A. Patofi Patofisio siolog logii Edema Edema Edema adalah penimbunan cairan secara berlebihan diantara sel-sel tubuh atau didalam berbagai rongga tubuh. Keadaan ini sering dijumpai pada praktik klinik klinik seharisehari-har harii yang yang terjad terjadii akibat akibat ketida ketidakse kseimb imbang angan an faktor faktor-fa -fakto ktorr yang yang mengontrol perpindahan cairan tubh, anatara lain gangguan hemodinamik sistem kapi kapile lerr yang yang meny menyeb ebab abka kan n reten retensi si natri natrium um dan dan air, air, peny penyak akit it ginj ginjal al serta serta berpindahnya air dari intravskular ke interstisium. Volume cairan intertisial intertisial dipertahank dipertahankan an oleh hukum hukum starling. starling. enurut enurut hukum starling, kecepatan dan arah perpindahan air dan !at terlarut termasuk protein antara kapiler dan jaringan sangat dipengaruhi oleh perbedaan tekanan hidrostatik dan osmotik masing-masing kompartemen. "ekanan osmotik adalah tekanan yang dihasilkan molekul protein plasma yang tidak permeabel melalui membran kapiler. Proses perpindahan ini melalui proses difusi, ultrafiltrasi dan reabsorpsi. reabsorpsi. #aktor yang yang terlibat terlibat adalah perbedaan tekanan tekanan tekanan hidrostatik hidrostatik intr intrav avas asku kula larr
deng dengan an
ekst ekstra rava vask skul ular ar,,
perb perbed edaa aan n
teka tekana nan n
osm osmotik otik
dan dan
permeabilitas kapiler. Edema terjadi pada kondisi dimana terjadi peningkatan tekanan hidrostatik kapiler kapiler,, pening peningkat katan an permea permeabil bilita itass kapile kapilerr atau pening peningkat katan an tekana tekanan n osmoti osmotik k interstisial atau penurunan tekanan osmotik plasma. $injal mempunyai peranan sentral dalam mempertahankan homeostasis cairan tubuh dengan kontrol volume caira cairan n ekstr ekstrase aselu lula larr mela melalu luii peng pengatu aturan ran eksre eksresi si natr natriu ium m dan dan air. air. %orm %ormon on antidiuretik disekresikan sebagai respon terhadap perubahan dalam volume darah, tonisitas dan tekanan darah untuk mempertahankan keseimbangan cairan tubuh. Konsep volume darah arteri efektif &V'AE( didefiniskan sebagai volume darah arteri yang adekuat untuk mengisi keseluruhan kapasitas pembuluh darah arteri. arteri. V'AE V'AE yang yang norma normall terjad terjadii pada pada kondis kondisii dimana dimana rasio rasio curah curah jantung jantung terhadap terhadap resistensi resistensi pembuluh pembuluh darah perifer perifer seimbang. seimbang. V'AE dapat berkurang berkurang pada kondisi terjadi pengulangan volume darah arteri &perdarahan, dehidrasi(, penurunan curah jantung &gagal jantung(, atau peningkatan kapasitansi pembuluh
darah arteri &sepsis, sirosis hepatis( sehingga V'AE dapat berkurang dalam keadaan volume darah aktual rendah, normal atau tinggi. )ika V'AE berkurang maka ginjal akan memicu retensi natrium dan air, mekanisme ini melibatkan * +. Penurunan aliran darah ginjal Penurunan V'AE akan mengaktivasi reseptor volume pada pembuluh darah besar, termasuk lo preasure baroreceptor, intrarenal receptors sehingga terjadi peningkatan tonus simpatis yang akan menurunkan aliran darah ginjal. )ika aliran darah ginjal berkurang akan dikompensasi oleh ginjal dengan menahan natrium dan air melalui mekanisme * +( Peningkatan reabsorpsi garam dan air ditubulus Proksimalis ( Peningkatan reabsorpsi natrium dan air tubulus distalis . ekresi hormon Antidiuretik & A'% ( Penurunan V'AE akan merangsang reseptor volume pada pembuluh arteri besar dan hipotalamus aktivasi reseptor ini akan merangsang pelepasan A'% yang kemudian mengaikbatkan ginjal menahan air. /. Penyebab 0mum Edema Penyebab umum edema adalah * a. Penurunan tekanan osmotik * +( indrom nefrotik ( irosis hepatis 1( alnutrisi b. Peningkatan permeabilitas vaskular terhadap protein * +( Angioneurotik edema c. Peningkatan tekanan hidrostatik * +( $agal jantung kongestif ( irosis hepatis d. 2bstruksi aliran limfe * +( $agal jantung kongestif e. 3etensi air dan natrium * +( $agal ginjal ( indrom nefrotik
4. Pembentukan Edema pada indrom 5efrotik indrom nefrotik adalah kelainan golmerulus dengan karakteristik proteinuria &kehilangan protein melalui urin 61,7 g8hari(. %ipoproteinemia, edema dan hiperlipidemia. Pasien sindrome nefrotik juga mengalami
volume plasma yang meningkat sehubungan dengan defek interistik eksresi natrium dan air. %ipoalbuminemia pada sindrome nefrotik berhubungan dengan kehilangan protein sehingga terjadi penurunan tekanan osmotik menyebabkan perpindahan cairan intravaskuler ke interstisium dan memperberat pembentukan edema. Pada kondisi tertentu, kehilangan protein dan hipoalbumin dapat sangat berat sehingga volume plasma menjadi berkurang yang menyebabkan penurunan perfusi ginjal yang juga merangsang retensi natrium. '. Pembentukan Edema pada $agal )antung Kongestif $agal jantung kongestif ditandai dengan kegagalan pompa jantung, saat jantung mulai gagal memompa darah, darah akan terbendung pada sistem vena
dan pada saat yang bersamaan volume darah pada arteri mulai
berkurang. Pengurangan pengisian arteri ini &direfleksikan pada V'AE( akan direspon oleh reseptor volume pada pembuluh darah arteri yang akan memicu aktivasi sistem saraf simpatis yang mengakibatkan vasokontriksi sebagai usaha untuk mepertahankan curah jantung yang memadai. Akibat vasokontriksi tersebut maka suplai darah akan diutamkan ke pembuluh darah otak, jantung dan paru, sementara ginjal dan lainnya mengalami penurunan darah. Akibatnya V'AE akan berkurang sehingga ginjal akan menahan natrium dan air.. komdisi gagal jantung yang sangat berat juga kan menjadi hiponatremia, ini terjadi karena ginjal lebih banyak emnahan air dibanding natrium. Pada keadaan ini A'% akan meningkat dengan cepat dan akan terjadi pemekatan urin. E. "erapi edema "erapi edema harus menyangkut penyebab yang mendasarinya yang reversibel &jika memungkinkan(, pengurangan asupan sodium harus dilakukan untuk meminimalisir retensi air. "idak semua pasien edema memerlukan terapi farmakologis9 pada beberapa pasien terapi non farmakologis sangat efektif seperti pengurangan asupan natrium dan menaikkan kaki diatas level dari atrium kiri. Pada saat tertenti diuretik harus diberikan bersama dengan terapi non-farmakologis. Prinsip terapi edema * +( Penanganan penyakit yang mendasari
( engurangi asupan natrium dan air, baik dari diet maupun intravena 1( eningkatkan pengeluaran natrium dan air, 'iuretik hanya sebagai terapi paliatif bukan kuratif, tirah baring, local pressure :( %indari faktor yang memperburuk penyakit dasar * diuresis yang berlebihan menyebabkan pengurngan volume plasma, hipotensi, perfusi yang inadekuat, sehingga diuretik harus diberikan secara hati-hati. Pada pemberian furosemide oral, jumlah yang diabsrobsi sekitar +;-<;= , sementara bumetanide, dan torsemide diabsorpsi hampir sempurna yaitu berkisar <; > +;;=. 'iuretik golongan tia!id dan hidroklorotia!id memiliki aktu paruh yang panjang sehingga dpat diberikan +- kali dalam sehari, sementara loop diuretic seperti bumetanid mempunyai aktu paruh + jam, torsemide 1-: jam sehingga pemberiannya harus lebih. Plan * #armakologi * 38 hidrochlorothia!ide , 7 mg +? sehari top 3@ 5on farmakologi * +( 'iet natrium ( enaikkan kaki diatas level atrium kiri
Pembahasan * %idroklorotia!id mengandung tidak kurang dari <,;= 4B%<4l512: dihitung terhadap !at yang telah dikeringkan. Pemberian * serbuk hablur, putih atau praktis putih9 praktis tidak berbau. Kelarutan * sukar larut dalam air &C + dalam +;.;;;(, mudah larut dalam larutan natrium hidroksida, dalam n-butilamina, dan dalam
dimetilfornamida9 agak sukar larut dalam metanol9 tidak larut dalam eter, dalam kloroform, dan dalam asam mineral encer.
Peringatan * dapat menyebabkan hipokalemia9 memperburuk diabetes dan pirai9 mungkin memperburuk @E &eritema lupus sistemik(9 usia lanjut9 kehamilan dan menyusui9 gangguan hati dan ginjal &hindarkan bila berat(9 porifiria.
Kontraindikasi * hipokalemia yang refaktur9 hiponatremia9 hiperkalsemia9 gangguan ginjal dan hati yang berat9 hiperurikemia yang simtomatik9 penyakit addison.
'osis * edema, dosis aal +,7 > 7 mg sehari, untuk pemeliharaan jika mungkin kurangi9 edema kuat pada pasien yang tidak mampu untuk mentoleransi diuretika berat, aalnya B7 mg sehari.
%ipertensi dosis aal +,7 mg sehari jika perlu tingkatkan sampai 7 mg sehari..
Peringatan * penghentian pemberian thia!ida pada lansia tidak boleh secara mendadak, karena resiko timbulnya gejala kelemahan jantung dan peningkatan tensi. Efek samping *
a. %ipokalemia * yakni kekurangan kalium dalam darah. emua diuretik dengan titik kerja di bagian muka tubuli distal memperbesar ekskresi ion-KD karena ditukarkan dengan ion 5a akibatnya kadar kalium plasma dapat turun di baah 1,7 mmol8liter. $ejala kekurangan kalium ini berupa kelemahan otot, kejangkejang, obstipasi, anoreksia, kadang-kadang juga aritmia jantung tetapi gejala ini tidak selalu menjadi nyata. Pemakaian %4" hanya sedikit menurunkan kadar kalium.
b. %iperurikemia * terjadi akibat retensi asam urat. enurut dugaan, hal ini disebabkan oleh adanya persaingan antar diuretikum dengan asam urat mengenai transpornya ditubuli. c. %iperglikemia * dapat terjadi pada pasien diabetes, terutama pada dosis tinggi akibat dikuranginya metabolisme glukosa berhubung sekresi insulin ditekan. d. %ipernatriemia * kekurangan natrium dalam darah. $ejalanya berupa gelisah, kejang otot, haus, letargi &selalu mengantuk(, juga kolaps.
%idroklorotia!id akan menghambat reabsorpsi 5a pada cotransporter 5a4l di membran luminal. Penghambatan reabsorpsi ini akan mengurangi tekanan osmotic pada ginjal, sehingga lebih sedikit air yang direabsorpsi oleh collecting duct. Fni akan memacu peningkatan urin.
%idroklorotia!id G
bekerja
enghambat
sebagai co-transporter
diuretik
dengan
5aD
8
G
mekanisme* 4l Vasodilator
G enghambat en!im karbonat anhidrase Pembahasannya* G enghambat co-transporter 5aD 8 4l 2bat-obat diuretik bekerja dengan cara memblok reabsorpsi 5aD &termasuk reabsorpsi 4l- ( pada tubulus distal dengan menghambat ikatan membran
luminal
5aD84l-
cotransport
sistem.
Pada kondisi normal, terjadinya reabsorpsi 5aD 4l- dengan mekanisme sebagai berikut * pada tubulus distal, adanya cotransport 5a4l akan memindahkan 5acl dari cairan luminal menuju ke sel tubulus distal. 4airan luminal 4l akan dipindahkan ke atas, sedangkan cairan luminal 5a akan dipindahkan ke baah oleh cotransporter tersebut. 3eabsorpsi na terjadi secara lengkap ketika ikatan membran antiluminal 5a KD-A"Pase diaktifkan akan memompa 5a memasuki ke interstitium melalui antiluminal membran. 4l yang terdapat dalam intraseluler
akan berpindah ke interstitium melalui saluran yang terdapat di membran antiluminal. %idroklorotia!id akan menghambat reabsorpsi 5a pada cotransporter 5a4l di membran luminal. Penghambatan reabsorpsi ini akan mengurangi tekanan osmotic pada ginjal, sehingga lebih sedikit air yang direabsorpsi oleh collecting duct. Fni akan memacu peningkatan urin. Penurunan 5aD di otot polos menyebabkan penurunan sekunder pada 4aD intraseluler sehingga otot menjadi kurang responsif. %al ini akan menyebabkan relaksasi otot polos arterior sehingga akan menurunkan resistensi perifer yang menyebabkan penurunan tekanan darah. G enghambat en!im karbonat anhidrase enghambat en!im karbonat anhidrase sehingga mengalami ekskresi bikarbonat dari
cairan
tubuler
Karbonat anhidrase adalah en!im yang berada dalam epitel tubulus ginjal dan sel darah merah. En!im ini mengkatalisis reaksi yang nampaknya sederhana yang akan bergeser jauh ke kiri bila tanpa en!im* %2 D 42 H %421 H %421- D %12D. 'alam ginjal, proton pada %12D ditukar dengan ion 5aD yang akan diserap kembali. Karena itu, karbonat anhidrase berperan sangat penting dalam menjaga keseimbangan ion dan air antar jaringan dan kemih. /ila !at penghambat karbonat anhidrase menghalangi en!im tersebut di dalam ginjal, maka ion 5aD dalam filtrat tidak dapat dipertukarkan, 5aD diekskresikan beramasama
air
sebagai
akibat
hidrasi
ion
dan
efek
osmosis.
%idroklorotia!id mempunyai mekanisme aksi pada penghambatan kerja en!im karbonat anhidrase. Adanya en!im karbonat anhidrase pada sel tubulus akan mempermudah pembentukan ion bikarbonat. isi aktif dari en!im ini adalah terdapat pada ion nD. Fon ini akan berinteraksi dengan sisi 2 yang ada dalam ion
bikarbonat. Pada hidroklorotia!id, interaksi yang terjadi adalah pada sisi aktif en!im
karbonat anhidrase yaitu pada nD. Pada hidroklorotia!id terdapat atom 4l yang merupakan golongan halogen dimana golongan ini memiliki elektronegativitas
yang besar dibandingkan unsur golongan lain. 'engan kondisi baha nD memiliki kecenderungan elektropositif yang besar maka nD akan lebih memillih terikat dengan 4l daripada dengan 2. 0nsur 2 pada golongan VFA yang relatif kurang elektronegatif dibanding dengan 4l. Kemudian nD juga akan terikat pada 2 yang berikatan rangkap dengan secara koordinasi. 'engan demikian
nD
akan
membentuk
kelat
7
ikatan.
Ketika en!im karbonat anhidrase lebih beraktivitas pada hidroklorotia!id, maka ion bikarbonat yang terbentuk akan berkurang. Padahal ion ini yang akan berhubungan dengan keberadaan 5aD dalam tubulus, dan lebih jauh lagi akan cenderung bersifat menarik air. aat keberadaan 5aD berkurang di dalam tubuh maka
air
akan
banyak
dikeluarkan
leat
urin.
Adanya ben!en akan menstabilkan molekul. 'engan ikatan kovalen koordinasi nD pada 2 ikatan rangkap, maka juga akan dipengaruhi, maka ben!ena akan melakukan resonansi untuk kestabilan molekul itu sendiri. 'ilihat dari strukturnya yang nonpolar, hidroklorotia!id akan lebih larut dalam lipid dan kurang larut air sehingga bisa bekerja dengan lebih baik pada sel-sel tubulus distal.
