Pada praktikum kali ini dilakukan pembuatan tablet teofilin dengan metode granulasi kering. Tujuan dari percobaan ini adalah membuat sediaan tablet dengan metode granulasi kering dan mengevaluasi sediaan tablet dari pembuatan dengan metode granulasi kering. Prinsip dari percobaan ini yaitu metode granulasi kering dan evaluasi serbuk dan tablet yaitu loss on drying (LOD), tap density tester dan kompresibilitas, sieve tester dan distribusi partikel, laju alir dan sudut istirahat, uji kekerasan tablet, keseragaman bobot, keseragaman ukuran, uji waktu hancur, serta uji friabilitas.
Formula dari sediaan ini sendiri untuk satu tabletnya adalah : Teofilin
100 mg
Starch
200 mg
Amprotab
265 mg
Acedicel
50 mg
Talkum
4 mg
Mg stearat
1 mg
Selanjutnya bahan-bahan tersebut dikalkulasikan untuk pembuatan tablet sebanyak 700 tablet. Berarti formula diatas untuk semua bahan-bahannya dikalikan 700.
Granulasi kering merupakan proses dalam pembentukan granul yang caranya dengan menekan massa serbuk dalam tekanan tinggi sehingga menjadi tablet berukuran besar, terdiri dari bongkahan-bongkahan dalam kepal, atau lempengan yang tidak berbentuk baik namun kompak satu Sama lain, kemudian dikempa manual dan diayak hingga dipdapatkan granul dengan ukuran partikel yang sesuai produksi. Dalam metode ini, granulasi kering adalah pembuatan granul menggunakan mesin granulator tanpa penambahan bahan pengikat ke dalam massa serbuk. Ini dikarenakan krena pada granulasi kering di dalam bahan-bahannya ikatan partikel terbentuk melalui gaya adhesi dan kohesi partikel padat. Metode granulasi kering dipakai pada pembuatan tablet yang zat aktifnya memiliki dosis efektif terlalu tinggi untuk melalui metode kempa langsung dan memiliki sifat aliran yang sukar mengalir, memiliki kompresibilitas kurang, serta tidak tahan lembab dan panas. Bahan-bahan yang digunakan dalam pembuatan tablet metode ini harus memiliki daya ikat yang baik. Masing-masing tablet yang akan dibuat sebanyak 700 tablet mengandung 100 mg teofilin. Teofilin merupakan bronkodilator yang digunakan untuk pasien yang mengidap
asma dan penyakit paru kronik, namun tidak efektif dalam reaksi akut pada penyakit paru obstruktif kronik. Teofilin mempunyai risiko efek samping jika digunakan bersamaan dengan agonis reseptor beta, seperti munculnya hipokalemia. Teofilin dimetabolisme oleh hati. Penggunaan teofilin harus lah sesuai dengan petunjuk karena batas keamanan dosis yang cukup sempit. Dosis terapi dapat dicapai pada kadar 10-20 mg/liter, namun efek samping juga sudah muncul pada kadar tersebut dan lebih berat lagi pada kadar diatas 20 mg/liter.
Dosis penggunaan teofilin secara umum dosis 200-400 mg tiap 12 jam. Untuk anak 6-12 tahun : 125-200 mg tiap 12 jam Anak 2-12 tahun : 9mg/kg setiap 12 jam (maksimal 200 mg). Tablet ini dibuat dengan metode granulasi kering karena dosis atau volume zatnya cukup besar. Pertama-tama yang dilakukan dalam pembuatan tablet ini adalah dengan melakukan penimbangan. Teofilin ditimbang sebanyak 70 gr, starch ditimbang sebanyak 140 gr, amprotab sebanyak 185,5 gr, acedicel sebanyak 35 gr, talcum ditimbang sebagai 2,8 gr, dan Mg stearat ditimbang sebanyak 0,7 gr. Teofilin adalah zat aktif dalam sediaan kali ini yang merupakan obat asma. Starch digunakan sebagai pengisi (diluent) untuk membuat tablet dengan ukuran yang sesuai. Selain itu untuk memperbaiki da ya kohesi sehingga dapat dicetak atau untuk memperbaiki aliran dan dapat digunakan sebagai disintegrant atau penghancur karena mengandung amilum yang dapat menyerap air yang lebih banyak dan dapat mengembang hingga bisa menghancurkan tablet dan juga untuk mengisi rongga antar partikel kasar dalam zat sehingga laju alirnya baik. Talcum digunakan sebagai antiadheren untuk mencegah melengketnya punch dan die. Sifat talkum mudah melekat, melapisi granul, lembut jika disentuh dan bebas dari bongkahan kecil. Talkum menutupi partikel yang tidak beraturan, tidak lengket sehingga tablet mudah dicetak. Amprotab digunakan sebagai bahan penghancur. Mg-stearat digunakan sebagai lubrikan atau pelincir yaitu untuk memudahkan pengeluaran tablet agar tidak melekat pada punch dan die. Massa teofilin dalam satu tablet yaitu 100 mg. Sedangkan massa teoritis seluruh serbuk yaitu 0,62 g atau 620 mg. Bobot ini didapatkan dari perhitungan jumlah semua bahan dibagi banyaknya tablet yang akan dibuat. Bobot serbuk = jumlah berat seluruh bahan = 434 = 0,62 g = 620 mg Banyaknya tablet yg dibuat
700
Sehingga berat nyata yang didapatkan harus sekitar kurang lebih 5% dari berat teoritis tersebut yaitu 589 mg sampai 651 mg.
Setelah didapatkan perhitungan untuk berta kisaran per tablet yang akan dibuat, semua bahan dicampurkan dan diaduk sampai homogen. Selanjutnya dilakukan proses slugging yaitu campuran serbuk ditekan ke dalam cetakan yang besar dan dicetak dengan punch berpermukaan rata. Alat yang digunakan yaitu mesin pencetak tablet single punch. Massa yang diperoleh disebut slug. Slugging merupakan proses kompresi campuran serbuk menjadi tablet besar menggunakan tekanan tinggi 4-6 ton. Proses slugging ini dilakukan untuk meningkatkan kompresibilitas. Pada metode granulasi kering, granul dibentuk tanpa pelembapan atau penambahan bahan pengikat ke dalam campuran serbuk obat tetapi dengan cara memadatkan masa yang jumlahnya besar dari campuran serbuk, dan setelah itu memecahkannya dan menjadikan pecahan-pecahan ke dalam granul yang lebih kecil. Dengan metode ini, baik bahan aktif maupun pengisi harus memiliki sifat kohesi supaya masa yang jumlahnya besar dapat dibentuk. Metode ini khususnya untuk bahan-bahan yang tidak dapat diolah dengan metode granulasi basah, karena kepekaannya terhadap uap air atau karena untuk meringkasnya diperlukan temperatur yang dinaikkan. Setelah itu dilakukan pengayakan yang berfungsi untuk mengubah slug menjadi granul. Ayakan yang akan digunakan adalah ayakan nomor 10 karena ayakan lebih baik tidak terlalu kecil agar ukuran partikel yang dihasilkan cukup besar dan daya alirnya semakin baik. Persyaratan untuk granul yang dibuat adalah sedapat mungkin dalam bentuk homogen, mengandung komponen berbentuk serbuk dalam rentang 12 – 15%, dan memiliki daya alir yang baik. Pembuatan granul dapat menambah kelarutan sediaan sehingga akan lebih mudah proses absorpsinya dalam tubuh. Talkum dan Mg stearat dicampurkan ke dalam granul, lalu dihomogenkan. Kedua zat berfungsi sebagai pelincir. Talkum dan Mg stearat tidak ditambahkan saat pencampuran awal karena bahan-bahan akan menjadi hidrofobik dan akan sulit hancur. Kemudian seluruh serbuk kembali ditimbang. Setelah penimbangan dan pencampuran zat, dilakukan evaluasi – evaluasi yang betujuan untuk mengetahui kualitas bahan sampai kualitas sediaan tablet itu sendiri. Evaluasi yang dilakukan diantaranya adalah evaluasi serbuk yang meliputi loss on drying , laju alir serbuk, uji partikel serbuk dengan sieve tester dan tap density test . Pada evaluasi loss on drying adalah untuk mengetahui batas maksimal besarnya senyawa yang hilang pada saat proses pengeringan. Sebanyak 12,585 gram serbuk diletakkan diatas piringan ( granul dish) bersuhu 700 C yang tealah diset sebelumnya. Kemudian alat dinyalakan dan waktu diatur selama 10 menit. Setelah 10 menit bobot granul ditimbang kembali. berat akhir sebesar 12,003 gram.. Kemudian dari hasil perhitungan susut pengeringan didapatkan bahwa susut
pengeringan dari serbuk sebesar 4,6%. Hasil ini cukup baik karena proses hilangnya senyawa kecil sehingga tidak terlalu mempengaruhi bobot sekaligus membuktikan bahwa bahan tidak mengandung banyak air dan tidak lembab. Kelembaban bahan dapat menyebabkan mudahnya pertumbuhan mikroba dalam sediaan sehingga sediaan tidak akan bertahan lama. Kemudian dilakukan uji laju alir serbuk yang bertujuan guna melihat sifat alir serbuk. Sebanyak 25 gram campuran bahan ditimbang untuk dilakukan pengujian. Alat Powder Flow disiapkan. Corong ini disimpan pada ketinggian 10 cm. Diastikan terlebih dahulu bagian bawahnya telah tertutup dengan rapat dan diberi alas berupa kertas bersih pada bagian bawah alat tersebut untuk membuat plot diameter yang terbentuk. Kertas yang digunakan haruslah kertas yang putih untuk memudahkan pembuatan plot diameter yang terbentuk. Kemudian campuran bahan yang telah ditimbang dimasukkan ke dalam alat. Segera setelah bagian penutup bawah dibuka, segera catat waktu yang dibutuhkan oleh serbuk untuk mengalir. Dari hasil pengamatan laju alir dari campuran didapatkan waktu alir selama 20 detik. Lamanya laju alir dapat disebabkan karena kurangnya penambahan zat lubrikan dan distribusi granul yang kurang baik serta ukuran partikel yang sangat kecil. Diameter tumpukan serbuk adalah 9,33 cm dengan jari-jari sebesar 4,7 cm dan tinggi puncak serbuk sebesar 3,8 cm. Sudut istirahat dihitung dengan rumus Tan α =
didapati hasil bahwa Tan α adalah
0,817 maka sudut α adalah 30,240. Hasil sudut α masih tergolong baik, namun seharusnya sudut istirahat yang terbentuk adalah kurang dari 25 0. Selanjutnya yaitu pengujian distribusi ukuran partikel. Uji Ukuran Partikel ditentukan dengan menggunakan alat Sieve Tester dengan cara disusun saringan kawat (pengayak) pada alat Shaker Mekanik (mesh) dengan wadah terletak paling bawah. Susunan dimulai dari bawah ke atas, dimana ayakan dengan jumlah lubang yang paling banyak terletak pada susunan paling bawah, semakin ke atas jumlah lubangnya semakin sedikit. setelah ayakan tersusun sebanyak 4 buah, dimasukkan 25 gram serbuk ke dalam ayakan paling atas. Ditutup ayakan paling atas dengan penutup dan pastikan alat tertutup dengan erat dan pengayak tersusun kuat satu sama lainnya. Dipastikan susunan ayakan terkunci pada Shaker Mekanik, sehingga tidak terlepas pada saat shaker bekerja. Diatur waktunya selama lima menit, lalu dinyalakan mesinnya. Keluarkan hasil ayakan pada masing-masing pengayak, lalu ditimbang. Data Distribusi Ukuran Partikel Granul Jumlah Granul Mesh
Gram
12
5,27
14
8,19
16
8,22
18
1,62
Wadah
1,7
Total
25 gram
Selanjutnya dilakukan pengujian kerapatan curah dan kerapatan mampat (tap density test). Pengujian ini dilakukan untuk mengetahui kemampuan serbuk untuk dikempa. Ditimbang serbuk sampel sebanyak 25 gr, kemudian dimasukan kedalam gelas ukur pada alat tap density tester. Tercatat volume awal sebesar 46 mL. Dipasang timer selama 5 menit, dan nyalakan tap density tester. Setelah 5 menit, dimatikan powernya dan baca volume akhirnya, volume akhir tercatat sebesar 36 mL. Dari data Rasio Housner dan Kompresibilitas granul, diperoleh persentase kompresibilitas granul zat tersebut adalah 21,7 %.. Semakin kecil indeks pengetapan (dalam %), semakin baik sifat alirnya. Granul dengan indeks pengetapan kurang dari 20%, maka akan mempunyai sifat alir yang makin baik pula . Dari data yang diperoleh, kompresibilitas granul di atas batas 20%. Sehingga dapat disimpulkan bahwa granul memiliki sifat alir yang kurang baik. Hal ini dapat disebabkan karena zat pengikat yang terdapat pada granul teofilin cukup banyak dan mempengaruhi daya kompresibilitas zat tersebut. Dari hasil ini kemudian dihitung persen kompresibilitasnya. Setelah evaluasi serbuk selesai dilakukan, selanjutnya dilakukan proses pencetakan tablet. Tablet yang dihasilkan kemudian dievaluasi. Evaluasi tablet meliputi uji friabilitas, waktu hancur (disolusi), uji keseragaman bobot dan hardness test . Setelah itu dilakukan uji keseragaman bobot dan uji kekerasan. Disiapkan 20 tablet untuk diuji bobot, diameter dan tebal masing-masing tablet. Didapatkan rata-rata dari massa tablet sebesar 0,7075 gram. Dari hasil data bobot teoritis seharusnya bobot tablet sebsesar 0,62 gram, tetapi dari hasil nyata bobot tablet tidak sama dan tidak seragam hal ini disebabkan pengaruh dari sifat laju alir granul yang kurang baik. Metode evaluasi tablet selanjutnya yaitu uji keseragaman ukuran yang bertujuan mengetahui keseragaman ukuran. Sebanyak 20 tablet diukur diameter dan tebalnya dengan menggunakan micrometer. Setelah dilakukan pengukuran didapatkan ratarata tebal 4,723 mm dan rata-rata diameter 12,45 mm. Berdasarkan FI III disebutkan bahwa diameter tablet tidak boleh lebih dari 3x dan tidak kurang dari 11/3 tebal tablet. Dari hasil pengukuran diameter tidak melebihi 3x tebal tablet sehingga tablet memenuhi kriteria. Namun tablet memiliki rata-rata bobot yang tidak sesuai dengan yang seharusnya. Hal ini
disebabkan daya alir granul yang kurang baik sehingga pada proses pencetakan menghasilkan bentuk tablet yang tidak seragam. Setelah uji keseragaman tablet, selanjutnya dilakukan uji kekerasan tablet. Pengujian dilakukan terhadap 20 tablet, dengan cara 1 tablet diletakkan di antara ruang penjepit kemudian dijepit dengan memutar alat penekan, sehingga tablet kokoh ditempatnya dan penunjuk berada pada skala 0, melalui putaran pada sebuah sekrup, tablet akan pecah dan dibaca penunjukan skala pada alat tersebut. Dari hasil didapatkan bahwa rata- rata ketahanan tablet pada tekanan hanya sebesar 37,975 N. Nilai ini kecil sehingga menunjukkan bahwa tablet sangat mudah rapuh, kerapuhan tablet dapat disebabkan kurangnya zat pengikat pada formulasi. Selanjutnya dilakukan uji friabilitas yang bertujuan untuk mengetahui ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman. Kerapuhan diukur dengan menggunakan alat friabilator. Prinsipnya adalah menetapkan bobot yang hilang dari sejumlah tablet selama diputar dalam friabilator selama waktu tertentu. Pada uji kerapuhan dilakukan dengan cara memasukan beberapa tablet yang telah ditimbang sebelumnya sebanyak kurang lebih 6,65 gram dan dimasukkan ke dalam alat uji (friabilator) kemudian alat diputar dengan kecepatan konstan 25 rpm selama 4 menit. lalu dilakukan penimbangan kembali tablet-tablet yang masih utuh. Didapatkan berat ta blet yang masih utuh sebesar 5,8 gram dan nilai friabilitas sebesar 14,65% atau tablet setelah uji friabilitas hanya tersisa 85,34 % dari massa tablet sebelum pengujian. Nilai ini tergolong tidak memenuhi kriteria, karena berada diatas batas yang ditetapkan yaitu 5%. Hal ini menandakan bahwa tablet dapat mudah hancur saat dikepak. Ini dapat disebabkan masih kurangnya bahan pengikat tablet sehingga tablet yang dihasilkan sangat rapuh dan tidak ama n saat pengemasan dan pengangkutan. Selanjutnya dilakukan pengujian waktu hancur yang bertujuan sebagai simulator lamanya hancur suatu tablet yang telah diminum di dalam tubuh manusia. Alat yang digunakan adalah alat desintegrator yang di set pada suhu 37 c sebagai simulator suhu tubuh manusia. Dalam Farmakope Indonesia jilid III: kecuali dinyatakan lain semua tablet harus hancur tidak lebih dari 15 menit (untuk tablet tidak bersalut) dan tidak lebih dari dari 60 menit untuk tablet salut gula atau tablet salut selaput. Dari hasil pengamatan didapatkan waktu hancur tablet adalah 31,65 detik. Hasil ini memenuhi persyaratan pada farmakope. Dari hasil evaluasi-evaluasi yang didapatkan menunjukkan bahwa tablet yang telah dibuat tidak baik secara keseluruhan karena tablet yang dihasilkan sangat rapuh. Hal yang mungkin menyebabkan rapuhnya tablet yang dihasilkan adalah dari kualitas bahan-bahan
yang digunakan dan juga formulasi yang digunakan serta kurangnya zat pengikat pada bahan sediaan sehingga tablet yang dihasilkan kurang kompak saat dikempa. Selain itu, bisa juga disebabkan karena pencampuaran tablet sebelum di granulasi kering belum homogen. Ini dapat dilihat dari perbedaan daya hancur tablet saat uji kekerasan. . I.
Kesimpulan
Sediaan tablet dibuat dengan metode granulasi kering dengan cara mencampurkan zat aktif dan eksipien dan campuran serbuk serta membuatnya menjadi granul tanpa penambahan pengikat basah. Sebelum pencetakan tablet, dilakukan terlebih dahulu evaluasi terhadap kualitas serbuk campuran bahan yaitu uji kompresibilitas dengan hasil sebesar 21,7 %, LOD sebesar 4,6% , dan laju alir dengan sudut istirahat sebesar 30,24o. Setelah serbuk dicetak menjadi tablet dilakukan evaluasi kualitas tablet yaitu uji kekerasan tablet dengan hasil rata-rata 37,975 N, uji keseragaman bobot dan ukuran dengan massa rata-rata sebesar 0,7075 gram, uji friabilitas dengan hasil sebesar 14,65 %, dan uji waktu hancur selama 31,65 detik.
