PEMBAHASAN Pada praktikum kali ini kami membuat sediaan tablet dengan cara Granulasi Kering. Tablet yang dibuat sebanyak 300 buah. Komposisi tablet yang akan kami buat adalah sebagai berikut : R/
Acetosal
100 mg
Amprotab
50 mg
Avicel
150 mg
Mg Stearat
1%
Talkum
1%
Amprotab
5%
Granulasi kering adalah proses pembentukan granul dengan cara menekan massa serbuk pada tekanan tinggi sehingga menjadi tablet besar, bongkahan kompak, ataulempengan yang tidak berbentuk baik, kemudian digiling dan diayak hingga diperolehgranul dengan ukuran partikel yang diinginkan. Prinsip dari metode ini adalah membuat granul yang dihasilkan secara mekanis, tanpa penambahan pelarut pengikat ke dalam massa serbuk, di mana ikatan partikel terbentuk melalui gaya adhesi dan kohesi partikel padat. Metode granulasi kering diterapkan pada pembuatan tablet dengan zat aktif yang memiliki dosis efektif terlalu tinggi untuk dikempa langsung, serta memiliki sifat aliran yang sukar mengalir, kompresibilitas kurang, tidak tahan lembab dan panas. Metode Granulasi Kering disebut juga slugging, merupakan salah satu metode pembuatan tablet dengan cara mengempa campuran bahan kering (partikel zat aktif dan eksipien) menjadi massa padat yang selanjutnya dipecah lagi untuk menghasilkan partikel yang berukuran lebih besar (granul) dari serbuk semula. Pada proses ini komponen-komponen tablet dikompakkan dengan mesin cetak tablet lalu ditekan ke dalam die dan dikompakkan dengan punch sehingga diperoleh massa yang disebut
slug, prosesnya disebut slugging, pada proses selanjutnya slug kemudian diayak dan diaduk untuk mendapatkan granul yang daya mengalirnya lebih baik dari campuran awal. Bila slug yang didapat belum memuaskan maka proses diatas dapat diulang. Keuntungan granulasi kering adalah:
Peralatan lebih sedikit karena tidak menggunakan larutan pengikat, mesin pengaduk berat dan pengeringan yang memakan waktu
Baik untuk zat aktif yang sensitif terhadap panas dan lembab
Mempercepat waktu hancur karena tidak terikat oleh pengikat
Kekurangan granulasi kering adalah:
Memerlukan mesin tablet khusus untuk membuat slug
Tidak dapat mendistribusikan zat warna seragam
Proses banyak menghasilkan debu sehingga memungkinkan terjadinya kontaminasi silang Pembuatan tablet metode granulasi kering adalah dalam proses pembuatan sama sekali
tidak memakai air. Hal pertama yang dilakukan adalah menimbang eksipen fase dalam dan fase luar. Yang termasuk fase dalam adalah acetosal, amprotab dan avicel. Dan yang termasuk fase luar adalah Mg stearat, talcum dan amprotab. Bahan-bahan yang telah ditimbang kemudian di ayak agar memperoleh partikel yang halus dan dilakukan untuk menghomogenkan ukuran serbuk dan menghindari adanya bahan-bahan yang menggumpal yang menyebabkan tidak meratanya jumlah bahan-bahan tersebut dalam setiap tablet yang dicetak nanti, sehingga menghasilkan tablet dengan kualitas yang beragam dan hal ini merupakan hal yang tidak diinginkan. Metode ini di pilih karena acetosal yang akan dipakai sebagai bahan utama akan terurai oleh air menjadi asam asetat dan asam salisilat. Asam asetil salisilat atau aspirin (asetosal) merupakan suatu antibiotik yang memiliki efek teurapetik berupa analgesik, antipiretik, dan antiinflamasi.Aspirin tidak stabil dalam kondisi panas dan lembap yang berlebihan, di mana adanya hidrolisis karena kelembapan dapat mengakibatkan asam asetil salisilat terurai menjadi asam salisilat danasam asetat.Penguraian ini dapat menyebabkan aspirin menjadi kehilangan efek teurapetik dan stabilitasnya. Oleh karena itu, untuk menjaga stabilitas aspirin, tidak hanya dari
proses penyimpanannya saja yang perlu diperhatikan, tetapi juga dalam proses formulasinya untuk diproduksi menjadi suatu bentuk sediaan farmasi. Pada percobaan ini, asam asetil salisilatakan dibuat menjadi bentuk sediaan tablet dan dipilih metode granulasi kering untuk menghindari proses yang dapat mengganggu stabilitasnya (panas dan kelembapan). Selain itu, penggranulan dalam metode granulasi kering ini juga diharapkan dapat meningkatkansifat aliran, kompresibilitas, dan kompaktibilitasnya pada saat proses pengempaan. Proses
pembentukan
granul
dapat
diperoleh
dengan
metode
slugging maupun penggunaan mesin roller compactor/chilsonator. Pada metode slugging, komponen-komponen tablet yang tadi telah dicetak dikompakkan dengan mesin cetak tablet lalu ditekan ke dalam die dan dikompakkan dengan punch sehingga diperoleh massa yang disebut slug. Setelah itu, slug diayak menggunakan ayakan dengan mesh no 14 untuk mendapatkan granul yang daya mengalirnya lebih baik dari campuran awal. Bila slug yang didapat sifat alirannya belum memuaskan, maka proses diatas dapat diulang.
Roller
compactor/chilsonator merupakan mesin pembentuk granul yang prinsipnya menggunakan dua penggiling/roda yang putarannya saling berlawanan antara yang satu dengan yang lainnya, dengan bantuan teknik hidrolik pada salah satu penggiling mesin sehingga dihasilkan tekanan tertentu pada bahan serbuk yang mengalir dintara penggiling. Bahan pengikat merupakan zat inert secara farmakologi yangditambahkan dalam formulasi tablet untuk meningkatkan kohesifitas antara partikel- partikel serbuk dalam massa tablet yang diperlukan untuk pembuatan granul dan membuatmassa granul menjadi kompak padat/tablet. Yang ingin dicapai adalah kompresibilitasnyayang baik. Jumlah/konsentrasi pengikat yang digunakan dan metode penambahan pengikatharus diperhatikan agar tablet tetap utuh saat ditelan dan saat disimpan, tetapi hancur saatmasuk dalam saluran cerna. Zat pewarna tidak dipergunakan dalam metode ini karena zat warna sukar homogen tanpa adanya bantuan air. Pembuatan metode ini tidak memerlukan bahan pengikat, hanya membutuhkan bahan pelicin dan bahan penghancur saja. Bahan pengikat berfungsi sebagai meningkatkan kekuatan ikatan antara bahan-bahan, dan perlu adanya bantuan air untuk memperkuat ikatan tersebut. Namun pembuatan metode granulasi kering untuk meningkatkan kekuatan ikatan tersebut dengan cara di kempa dengan tekanan yang besar yang kemudian dihancurkan untuk mendapatkan granul yang cukup keras dan tidak rapuh.
Untuk mempermudah hancurnya granul menjadi partikel halus yang mudah larut,maka digunakan penghancur/disintegran dalam di mana disintegran ini dicampur dengan bahan fasa dalam lainnya saat granulasi. Oleh karena itu, digunakan amprotab (amilum protablet) sebagai penghancur dalam pada formulasi tablet ini karena amprotab termasuk zat yang inert, kompatibel dengan komponen tablet lainnya, dan merupakan serbuk yangalirannya baik. Sifat hidrofilik yang dimiliki amprotab mampu menyerap air dan membentuk pori-pori dalam tablet. Hal ini akan menyebabkan penghancuran tablet menjadi lebih baik. Avicel disini berfungsi sebagai bahan penghancur tablet untuk mempercepat wakru hancur tablet setelah tablet diminum/digunakan. Penambahannya tidak membutuhkan air, hanya dicampurkan begitu saja sehingga tidak ada permasalahan yang mengganggu proses pembuatan metode granulasi kering ini. Untuk menunjang karakteristik aliran dari granul atau meningkatkan aliran granul dari hopper ke dalam die digunakan glidan. Glidan juga dapat meminimalisasi kecenderungan granul untuk memisah/ segregasi selama tahap vibrasi yang berlebihan. Dalam formulasi tablet ini digunakan talk sebagai lubrikan. Talk yang digunakan hanya 1%(hasil eksperimen) karena jika digunakan terlalu banyak, menyebabkan tablet menjadi capping. Talk dapat mengabsorbsi gas, sehingga meningkatkan sifat hidrofob bahan. Bahanyang hidrofob akan capping (terbelah) ketika dicetak. Pada fasa dalam diperlukan glidan karena selama proses granulasi kering, partikel digranulasi membentuk slug kemudian dialirkan pada mesin chilsonator. Untuk dapat mengalirkan granul sebelum dikempa, diperlukan glidan yang dapat melapisi granul sehingga dapat mengalir dengan baik. Lubrikan juga diperlukan pada fasa dalam untuk mengurangi friksi yang terjadi antara partikel dengan alat ketika partikel di-slugging dan menjaga supaya mesin tidak cepat rusak serta kehilangan massa yang banyak akibatgesekan Magnesium stearat berfungsi sebagai bahan pelicin untuk meningkatkan sifat alir granul sehingga akan dihasilkan tablet dengan bobot yang seragam serta mencegah melekatnya tablet pada cetakan. Untuk mengurangi gesekan atau friksi yang terjadi antara permukaan tablet dengan dinding die selama proses pengempaan dan penarikan tablet digunakan lubrikan. Penggunaan lubrikan juga cenderung meratakan distribusi tekanan pada saat pengempaantablet dan juga meningkatkan kepadatan partikel sebelum dikempa. Dalam formulasi tablet ini digunakan MgStearat sebagai lubrikan karena memiliki tidak mudah terhidrolisis, tahan panas dan lembab, serta kompatibel terhadap zat aktif. Mg-stearat juga memiliki kestabilan yang baik dalam kondisi
tekanan yang tinggi. Untuk pencampurannya hanya tambahkan begitu saja. Kemudian setelah dicampur dengan bahan yang lain di tumbling selama 5 menit supaya homogen. Proses pembuatan granulasi kering terbilang cepat dibanding granulasi basah karena tidak membutuhkan proses pemanasan untuk mengeringkan granul yang basah. Serta alat yang digunakan tidak sebanyak granulasi basah. Pada proses pengempaan pertama diperlukan tekanan yang besar pada waktu pengempaan masa menjadi slug (tablet dengan diameter besar) atau menjadi lempenganlempengan. Hal ini bertujuan supaya granul yang dihasilkan cukup keras/tidak rapuh. Setelah didapat cetakan tablet untuk mendapatkan granul dengan cara dihancurkan, ketika proses penghancuran sebaiknya tidak terlalu kuat. Hal ini bertujuan supaya granul yang dihasilkan tidak terlalu kecil bahkan menjadi serbuk kembali. Tapi jika pada proses pengempaan tekanannya kuat akan membantu meminimalkan hasil granul yang rapuh bahkan sampai menjadi serbuk. Kemudian di ayak menurut ukuran sesuai bentuk granul yang ingin dihasilkan. Setelah terbentuk granul, garanul dievaluasi kompresibilitas dimana granul dimasukan kedalam gelas ukur kemudian diketuk-ketukan dan setelah pengetukan selesai kami menghitung kompresibilitasnya. Diperoleh kompresibilitasnya sebesar
dengan memasukan data ke
persamaan kompresibilitas = ((kerapatan mampat - kerapatan longgar) / kerapatan mampat ) x 100%, kompresibilitas granul dengan nilai tersebut tergolong buruk karena standar kompresibilitas granul yang baik adalah < 20%. Selanjutnya dilakukan uji alir menentukan kecepatan alir dengan menggunakan metoda corong dan metoda istirahat. Dimana kecepatan alir dengan metoda corong dihitung dengan membagi bobot granul dan waktu yang dibutuhkan granul untuk melewati corong. Dihasilkan kecepatan alir rata-rata 10,13 g/detik. Hasil tersebut menunjukan aliran granul baik karena kecepatan alir > 4 g/ detik. Sedangkan metoda istirahat yaitu dengan menentukan sudut antara lereng dan dasar granul dan dihasilkan sudut θ = 23,96 ° yang menunjukkan bahwa aliran granul tidak mudah mengalir karena tidak berada pada range persyaratanya itu antara 25°-30°. Evaluasi granul yang dilakukan pertama kali adalah uji kadar air granul dengan menggunakan alat moisture analyzer dengan cara memasukkan granul sebanyak 20 g ke dalam alat LOD dan didapat kadar air granul sebesar 5,68 %. Kadar yang didapat buruk karena kurang dari 1%.
Setelah melewati tahap-tahap pengujian granul, selanjutnya granul tersebut dicetak dengan menggunakan mesin cetak tablet single punch. Granul yang terdiri dari fase luar dan fase dalam dimasukkan ke dalam hopper. Kemudian alat dihubungkan ke arus listrik. Punch atas diatur untuk mengatur kekerasan tablet dan punch bawah diatur untuk mengatur ukuran tablet. dan kekerasan sekitar 70-80 N. Setelah itu, tekan tombol on pada alat tersebut dan tablet pun tercetak dengan kecepatan yang diinginkan. Tablet yang terbentuk berukuran kecil yang berat rata-ratanya adalah 0,2908. Tablet tersebut dievaluasi dengan beberapa parameter, yaitu : uji keseragaman bobot, uji keseragaman ukuran, uji friabilitas, uji waktu hancur (disintegrasi) dan uji kekerasan. Uji yang pertama dilakukan adalah uji keseragaman bobot tablet. Prosedur untuk pengujian ini adalah tablet sebanyak 20 buah, ditimbang satu per satu diatas alat timbangan. Kemudian hasil dicatat dan dihitung rata-ratanya. Analisis keseragaman bobot tablet dengan membandingkan bobot tablet dalam rentang penyimpangan bobot rata-rata tablet. Evaluasi yang pertama dilakukan adalah Uji Keseragaman ukuran. Uji ini merupakan perbandingan antara diameter dan tebal tablet. Pertama-tama diambil secara acak 20 tablet, lalu diukur diameter dan tebalnya menggunakan jangka sorong. Digunakan jangka sorong karena alat ini memiliki ketelitian yang cukup bagus dan sesuai dengan pengukuran panjang dan tebal tablet. Ketelitian jangka sorong manual adalah 0,05 mm. Tablet tersebut kemudian dijepit di celah jangka sorong tersebut. Untuk mengukur tebal, tablet diletakkan secara datar dan untuk mengukur diameter, tablet diletakkan pada posisi tegak. Selanjutnya, dibaca skala kecil dan besar yang ditunjukkan oleh pengukur jangka sorong. Catat diameter dan tebal dari kedua puluh tablet tersebut. Menurut FI III diameter tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 1 1/3tebal tablet. Dari hasil perhitungan didapat diameter terbesar 10,09 cm dan diameter terkecil 10,03 cm. Sedangkan ketebalan paling tinggi adalah 4,22 cm dan tebal terendah 3,84 cm. Ketebalan suatu tablet dipengaruhi oleh volum dari bahan yang diisikan ke dalam cetakan, garis tengah cetakan, dan besarnya tekanan oleh punch. Oleh karena itu untuk mendapatkan tablet yang tebalnya seragam selama produksi harus selalu dilakukan pengawasan. Menurut Farmakope Indonesia, diameter tablet tidak lebih dari tiga kali dan tidak kurang dari 1 1/3 tebal tablet. Selanjutnya adalah Uji Kekerasan tablet. Uji ini bertujuan untuk menjamin ketahanan tablet terhadap gaya mekanik pada proses: pengemasan, penghantaran (shipping). Kekerasan
diukur berdasarkan luas permukaan tabletdengan menggunakan beban yang dinyatakan dalam kg. Tujuan dilakukan uji kekerasan tablet adalah untuk memperoleh gambaran tetang ketahanan tablet melawan tekanan mekanik (goncangan) dan tekanan pada saat pembungkuran, pengangkutan, dan penyimpanan. Selain ketebalan dan diameter, kekerasan tablet juga perlu diperhatikan karena pada umumnya tablet harus cukup keras agar tidak pecah saat pengemasan, pengapalan, dan saat penanganan normal, tetapi tablet ini juga harus cukup lunak untuk melarut akan menghancur dengan sempurna begitu digunakan orang atau dapat dipatahkan di antara jarijari bila memang tablet ini perlu dibagi untuk pemakaiannya. Kekerasan tablet dipengaruhi oleh sifat granul dan besarnya tekanan yang diberikan punch. Kekerasan tablet ini pun erat hubungannya dengan ketebalan tablet, bentuk dan waktu hancur tablet. Untuk menguji kekerasan tablet ini, pertama – tama dipilih secara acak sebanyak 20 tablet. Setelah itu masing – masing tablet diukur kekerasannya dengan menggunakan alat uji kekerasan. Alat tersebut dinyalakan, lalu tombol diputar sampai lampu menyala, dan pastikan angka menunjukkan pada angka 0. Tablet diletakkan diatas tempat tablet dengan posisi vertical pada jarum penekan, dudukan tablet dinaikkan dengan memutar sekrup yang ada dibawah dudukan tablet hingga menyentuh jarum penekan dan lampu indikator menyala. Lampu indikator menyala menandakan bahwa permukaan jarum penekan telah menyentuh tablet dan siap untuk ditekan. Alat lalu dijalankan. Angka yang ditunjuk pada skala pada saat tablet hancur di catat. Angka tersebut menunjukkan berapa berat beban yang dapat menghancurkan tablet. Tablet tersebut memiliki kekerasan tertinggi 36 N dan terendah 27,5 N. Selanjutnya adalah uji friabilitas.Parameter untuk menguji ketahanan tablet bila dijatuhkan pada suatu ketinggiantertentu. Friabilitas digunakan untuk mengukur ketahanan permukaan tabletterhadap gesekan yang dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman. Prinsip dari uji friabilitas adalah menentukan bobot yang hilang dari sejumlah tablet selama diputar dalam friabilator selama waktu tertentu. Pada proses pengukuran friabilitas, alat diputar sebanyak 100 kali putaran.Mula-mula tablet dibersihkan dahulu dari debunya kemudian ditimbang dengan seksama. Untuk tablet dengan bobot < 650 mg, timbang sejumlah tablet hingga beratnya mendekati 6,5 g. Untuk tablet dengan bobot > 650 mg, timbang tabletsebanyak 10 buah. Masukan seluruh tablet yang telah ditimbang ke dalamfriabilator lau dijalankan sebanyak 100 kali putaran. Setelah selesai, keluarkan tablet dari alat, bersihkan dari debu dan timbang dengan seksama. Hitung persentase bobot yang hilang selama pengujian. Untuk tablet
yang baik (dipersyaratkan di Industri), bobot yang hilang tidak boleh lebih dari 1 %. Setelah itu dihitung % friabilitas dengan rumus :
Setelah dihitung dengan menggunakan rumus diatas, didapatkan bahwa persen friabilitas adalah sebesar 0,985 %. Hasil ini menunjukkan hasil yang baik, karena lebih dari 1%. Sementara apabila presentase kehilangan massa tablet kurang dari 1 %, maka tablet tersebut dinayatakan tahan terhadap goresan ringan/ kerusakan dalam penanganan, pengemasan, pengapalan dan pengiriman. Uji yang terakhir adalah Uji waktu hancur atau uji disintegrasi. Uji ini dimaksudkan untuk melihat atau menentukan waktu hancur dari sediaan tablet dan menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang terteradalam masing- masing monografi. Uji waktu hancur tidak menyatakan bahwa sediaan atau bahan aktifnya terlarut sempurna. Sediaan dinyatakan hancur sempurna bila sisa sediaan yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan masa lunak yang tidak mempunyai inti yang jelas, kecuali bagian dari penyalut atau cangkang kapsul yang tidak larut. Waktu hancur tablet adalah waktu yang dibutuhkan untuk hancurnya tablet dalam media yang sesuai, sehingga tidak ada bagian tablet yang tertinggal diatas kasa. Faktor-faktor yang mempengaruhi : sifat fisik granul, kekerasan, porositas tablet & daya serap granul. Penambahan tekanan pada waktu penabletan menyebabkan penurunan porositas dan menaikkan kekerasan tablet. Dengan bertambahnya kekerasan tablet akan menghambat penetrasi cairan ke dalam poripori tablet sehingga memperpanjang waktu hancur tablet. Bagi tablet, langkah penting pertama sebelum melarut adalah pecahnya tablet menjadi partikel-partikel kecil atau granul agar komponen obat sepenuhnya tersedia untuk diabsorpsi dalam saluran pencernaan, langkah ini disebut disintregrasi atau daya hancur. Dalam hal ini daya hancur tablet memungkinkan partikel obat menjadi lebih luas untuk bekerja secara likal dalam tubuh. Pada uji ini digunakan air pada temperatur 370C. Dipilih suhu 37°C karena suhu tersebut mirip dengan suhu tubuh normal manusia. Sehingga hasil pengujian waktu hancur alat kemungkinan besar akan persis dengan waktu hancur pada manusia dengan suhu normal. Kemudian, diambil 6 tablet dan masing – masing dimasukkan ke dalam sumur – sumur yang ada pada alat tersebut. Lalu alat dirunning hingga tablet hancur semua dan catat waktunya. Dari percobaan yang dilakukan didapatkan
waktu hancur dari tablet – tablet tersebut adalah kurang dari 1 menit sehingga dapat disimpulkan terlalu cepat massa hancurnya. Waktu hancur ini dapat dikatakan baik apabila kurang dari 15 menit.
Kesimpulan 1. Praktikan dapat membuat tablet acetosal dengan metode granulasi kering 2. Praktikan dapat melakukan uji Quality Control (QC) terhadap tablet acetosal
