Monografia hipertensión arterial.

UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA Centro Universitario de Ciencias de la Salud

TITULO: “Hipertensión arterial. ” PROFESOR: Dr. Manuel García Delgadillo. MATERIA: Farmacología clínica.  ALUMNA: Emma Alejandra García Olivares.

JUSTIFICACIÓN La hipertensión arterial es una patología muy importante por su capacidad para reducir sustancialmente la duración y calidad de vida de quien la sufre y generar  complicaciones propias, principalmente cardiacas, renales y del sistema nervioso central, al ser un factor de riesgo y de aceleración Esta enfermedad se asocia a un ritmo de vida sedentario, al sobrepeso y la obesidad, entre otras cosas. La presión arterial de cada persona se regula según su actividad metabólica, cuando esta se sitúa por encima de 140/90 mmHg cuando la persona esta incluso en posición de descanso, no atravesado una situación de estrés, se dice que ésta es hipertensa. Ya que, es común que se produzca un aumento de la tensión de forma espontanea cuando esto sucede, pero no cuando nos encontramos en un estado pasivo. La hipertensión puede derivar en muchos problemas, entre ellos, problemas renales o cardiovasculares. Debido a esto es fundamental controlar y revisar la presión arterial periódicamente, en especial durante el embarazo. Ya que, durante este, un aumento de la tensión arterial puede provocar complicaciones para la madre y el bebé. La hipertensión constituye una de las principales causas de mortalidad en el mundo. Debido a esto resulta fundamental reducirla. Para lograrlo es preciso llevar  una buena alimentación, hacer ejercicio y llevar un control detallado sobre la presión. También es fundamental incentivar a los pacientes para que hagan cambios positivos en su vida. La hipertensión arterial es una epidemia que afecta a unas mil millones de personas en el mundo y que sigue en aumento. Esto puede prevenirse con hábitos alimenticios saludables, haciendo ejercicio, con una dieta sana y sobretodo, evitando el sedentarismo.

DEFINICIÓN La hipertensión arterial (HTA) constituye una elevación crónica de la presión arterial (PA) cuyos límites de normalidad pueden definirse desde dos puntos de vista: 

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Estadístico: La HTA es una variable continua que se ajusta a una distribución normal. En consecuencia, podremos definir la HTA, como aquellas cifras de presión arterial que se encuentran por encima de unos límites prefijados, utilizando para estos límites habitualmente dos veces la desviación estándar o el percentil 95. Epidemiológico: Nivel de presión arterial por encima del cual aumenta el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares y cerebrales. Se sabe que el riesgo se duplica cuando las cifras de presión arterial diastólica (PAD) se elevan por encima de 90 mmHg en comparación con la población con cifras inferiores a 90 mmHg.

EPIDEMIOLOGÍA En todo el mundo, ha quedado bien establecido que al menos el 33% de los pacientes con HAS no ha sido diagnosticado, por lo que los programas de salud tanto públicos como de organismos privados dedicados a la salud, tuvieron un importante retroceso, con lo que las curvas de mortalidad se aplanaron y detuvieron su tendencia favorable a disminuir y el número global de pacientes con HAS no tratada y complicaciones derivadas de ella, aumentó considerablemente. Estos hechos corren en paralelo con la situación, perfectamente bien definida, de que el 95% de los pacientes con HAS no tienen una etiología conocida cono cida y caen bajo el rubro de “causa primaria”, frecuentemente asociada a obesidad, síndrome metabólico, resistencia a la insulina y tabaquismo, situaciones que incrementan el riesgo global total, del que se debe tener un concepto integral. Esto tiene como consecuencia que las complicaciones letales vayan en aumento, por lo que ahora el número de pacientes con cardiopatía isquémica es mayor, el porcentaje de individuos con insuficiencia cardiaca se duplicó desde mediados de los años noventa y ha permanecido en aumento constante y el nivel de pacientes que incumplen con su tratamiento alcanza del 50 al 60%.

Esta tendencia ha sido observada también en nuestro país, asociada a un considerable cambio en el estilo de vida de los mexicanos en todas las edades, en donde no existe la cultura del ejercicio cotidiano y, en números globales, la cuarta parte de la población fuma; tenemos un consumo per cápita de 32 litros de etanol por año, uno de cada 10 mexicanos padece diabetes mellitus y el 70% padece sobrepeso u obesidad por tener muy malos hábitos nutricionales. Recordemos que hace 40 años en este país no había pizzas, salchichas ni frituras comerciales. Con esta premisa, el enfoque actual del manejo integral del paciente hipertenso debe estar dirigido al control del mayor número de factores de riesgo cardiovascular que sea posible, incluyendo microalbuminuria, dislipidemia, obesidad, tabaquismo y diabetes mellitus, además de prevenir y diagnosticar  tempranamente las complicaciones de la HAS en consideración a que cada hora mueren 8 individuos por problemas cardiovasculares, independientemente del nivel económico, social o religión.  Así, cada año unas 18 millones de personas mueren en el mundo por  padecimientos cardiovasculares, por lo que se ha considerado que habrá una menor expectativa de vida en todos los países para el presente siglo y algo particularmente grave es que al menos el 80% de esta mortalidad se presenta en países en desarrollo como el nuestro.

PATOGÉNESIS El mejor tratamiento de inicio de la hipertensión: los diuréticos tiazídicos a dosis bajas. Los diuréticos tiazídicos, como los b-bloqueantes, demostraron hace tiempo que eran eficaces en la prevención de enfermedad cardiovascular en los pacientes hipertensos, y por ello figuraban como fármacos recomendados como primer  escalón en el tratamiento de la hipertensión, en las principales guías. Fueron apareciendo nuevas familias de antihipertensivos que igualmente aportaban datos de eficacia frente a placebo, tal como exigían las agencias para su aprobación, pero la eficacia comparada entre todas las opciones se desconocía. La más fiable herramienta de que disponemos para medir la eficacia son los ensayos clínicos aleatorizados y controlados, pero la complejidad y el coste que supone la inclusión de varios tratamientos impide su realización, aunque, recientemente, fueron publicados los resultados principales del ALLHAT.

El mayor ensayo clínico realizado en hipertensión, que comparó un diurético tiazídico con un IECA, un calcioantagonista y un bloqueante, en más de 42.000 pacientes, de los que más de 33.000 fueron seguidos casi 5 años, y que mostró superioridad de los diuréticos frente a las otras tres clases. Este ensayo ha sido incluido en el "network metaanalysis" tras comprobar que sus resultados eran homogéneos con el resto de estudios. El clásico metaanálisis permite analizar  estudios que comparen los mismos tratamientos, sin embargo, el "network metaanalysis" forma una red de comparación en la que se pueden incluir estudios con un solo grupo de tratamiento común, siempre que la heterogeneidad de los resultados no sea excesiva. El trabajo de Psaty y colaboradores confirma que los diuréticos, a dosis bajas, son la mejor primera opción para, prácticamente, todos los enfermos hipertensos, especialmente por ser, además y con diferencia, la más barata, y se deberían convertir en el estándar de tratamiento frente al cual comparar las nuevas opciones terapéuticas en esta patología. Los b-bloqueantes parecen ser menos eficaces que los diuréticos y deberían ser utilizados como segunda línea de tratamiento antihipertensivo.

Atenolol en hipertensión: ¿Es una sabia elección?.

El efecto hipotensor del atenolol no es menor comparado con el de las otras drogas hipotensoras y sin embargo los resultados de los puntos finales han sido algo peores, excepto en la prevención de infarto agudo de miocardio que fue similar. Algunas características del atenolol pueden explicar los resultados de este meta análisis, como su bajo perfil lipofílico, el posible menor efecto sobre la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda y la falta de corrección del remodelamiento y la disfunción endotelial de las pequeñas arterias. Es por ello que las recomendaciones actuales no recomiendan la monoterapia con betabloqueantes en la población anciana, donde mostraron efectividad pero combinadas con otras drogas como las tiazidas.

Tratamiento de la hipertensión: de los alfa-bloqueantes a los ara-II, sin pasar por los diuréticos. La hipertensión es un factor de riesgo, no una enfermedad, y su tratamiento tendría que ser extremadamente cuidadoso para que el beneficio superara con creces los perjuicios. Los diuréticos y los beta-bloqueantes deberían ser los medicamentos de primera elección en el tratamiento de los pacientes hipertensos, pero a los médicos "no les gustan", y no es nuevo este rechazo irracional a medicamentos eficaces. Los médicos prefieren lo nuevo y caro [aquello de lo que hacen propaganda los laboratorios], como se demuestra en este trabajo, donde:  

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Los ARA y el amlodipino sustituyen a la doxazosina. Los diuréticos se abandonan, pese al resultado parcial y final que demuestra de nuevo sus ventajas. El impacto de la publicación del ensayo clínico se compensa parcialmente con la introducción y propaganda de la doxazosina genérica.

Para mayor contradicción ética, nunca ha habido ninguna duda de las ventajas de los diuréticos (clortalidona e hidroclorotiazida) y betabloqueantes. Los médicos ni se molestan en pedir perdón por su persistente ignorante acción perjudicial, como en el asunto de la cerivastatina .

Efecto de la ciclosporina sobre la presión arterial. La ciclosporina es un agente inmunosupresor que ya se había desarrollado en los años setenta. Su efecto está relacionado con la inhibición de la respuesta inmune dependiente de linfocitos T al interferir con la síntesis de la interleuquina-2. Se utilizó por primera vez para prevenir el rechazo en pacientes que habían recibido un trasplante. Las indicaciones de la ciclosporina se han expandido recientemente para incluir el tratamiento de enfermedades como la psoriasis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y la miastenia gravis, los efectos secundarios comunes asociados al tratamiento con ciclosporina son la nefrotoxicidad y la hipertensión. La expansión de las indicaciones del tratamiento con ciclosporina probablemente dará lugar a un número cada vez mayor de efectos secundarios. Las indicaciones oficiales de Canadá para la ciclosporina son el trasplante de órganos sólidos, el trasplante de médula ósea, la psoriasis, la artritis reumatoide y síndrome nefrítico (e-CPS 2008). Muchas otras enfermedades autoinmunes se están tratando con ciclosporina sin una indicación aprobada (3,8mg/kg/d).

No se conoce el mecanismo exacto por el cual aumenta la presión arterial con la ciclosporina, pero se han propuesto varias hipótesis. Algunos investigadores han sugerido que el aumento de la presión arterial con la ciclosporina es dependiente del sodio; dependiente del volumen o a causa de vasoconstricción directa.

Hidralazina para la hipertensión esencial. La hidralazina (1-hidrazinoftalazina) es un derivado de ftalazina con una fracción de hidrazina en la posición 1 del anillo. Fue uno de los primeros agentes antihipertensivos activos por vía oral y se ha usado para el tratamiento de la hipertensión desde 1950. La hidralazina se ha usado ampliamente en combinación con otros hipotensores, en particular los betabloqueantes y diuréticos. Una de las razones principales de esta combinación se relaciona con los efectos farmacológicos de la hidralazina, como la retención de líquidos y la taquicardia refleja. La lógica detrás de la inclusión de un diurético es la eliminación de la retención de líquidos, mientras el betabloqueante controla la taquicardia.  Además de estos efectos secundarios, la hidralazina también causa algunas reacciones inmunológicas graves como el síndrome tipo lupus inducido por  fármacos. Otros efectos adversos incluyen: enfermedad del suero, anemia hemolítica, vasculitis y glomerulonefritis rápidamente progresiva. En general se desconoce el mecanismo específico de estas reacciones autoinmunitarias.

Sintomatología de la hipertensión arterial           

Náuseas y vómito Dolor de cabeza Sensación de calor  Falta de aire Sangrado de nariz Enrojecimiento de la cara Derrames en los ojos Visión doble Dolor en la nuca Sudoración profusa Desmayos

DIAGNÓSTICO El diagnóstico de la hipertensión casi nunca es directo. El diagnóstico se realiza en base a las cifras de tensión arterial tomadas con un esfigmomanómetro. Se mide tanto la presión arterial sistólica o máxima, como la presión arterial diastólica o mínima. Es importante seguir una serie de consejos previos a la toma de la tensión arterial, ya que de lo contrario se puede estar realizando una sobrevaloración de la medición. Hay que evitar realizar ejercicio antes de la medición; es mejor que la toma de la tensión sea matutina y en ayunas; hay que descansar antes un mínimo de 10 minutos; no se debe tomar café ni fumar al menos media hora antes de la toma de la tensión arterial; y en el momento de la medición se debe estar relajado, con el brazo situado a la misma altura que el corazón y sin cruzar las piernas. Dentro de la población general hay individuos con tensión arterial baja, algunos con tensión arterial normal y otros que son diagnosticados como hipertensos, pero el punto que determina que una persona sea hipertensa no es fácil de definir. En general se puede decir que la hipertensión arterial consiste en un aumento desproporcionado de las cifras de la tensión arterial en relación con la edad del individuo. La mayoría de las guías sugieren que si una persona tiene una tensión diastólica superior a 90-100 mm Hg y una tensión sistólica superior a 140-160 mm Hg debería recibir tratamiento para disminuir la tensión arterial. Por lo general, la tensión arterial se mide varias veces antes de realizar el diagnóstico. Al mismo tiempo se analizan muestras de sangre y de orina, y se realiza un electrocardiograma para estudiar si existe una repercusión a nivel cardiaco.

Evaluación inicial del paciente hipertenso Tiene cuatro objetivos mayores: 

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Definir la severidad de la hipertensión incluyendo la presencia o ausencia de daño en órganos blancos. Determinar otros factores de riesgo cardiovascular; Evaluar pistas que sugieran causas secundarias de HTA y Confirmar que la hipertensión es sostenida repitiendo las mediciones en el consultorio y la casa.

Es indispensable, entonces, una historia clínica cuidadosa, examen físico completo, varias pruebas básicas de laboratorio y un electrocardiograma. Pistas para sospechar enfermedad secundaria: siempre debe sospecharse, especialmente en el caso de HTA acelerada o maligna.

Las más importantes son: 

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Falla renal crónica: se descarta por la ausencia de proteinuria y niveles normales de creatinina. Hipertensión renovascular: debe sospecharse si aparece la HTA en una persona mayor de 60 años, si se trata de un paciente menor de 12 años, incremento súbito y severo de la PA en un paciente previamente controlado, falla de triple terapia a dosis apropiadas y si hay soplo periumbilical con irradiación a flancos. Exceso de esteroides adrenales: sospechar del aldosteronismo primario sin el potasio sérico es consistentemente menor de 3,5 mEq por litro en ausencia de diuréticos o de 3 mEq por litro en presencia de diuréticos. Se debe sospechar del síndrome de Cushing en pacientes con obesidad abdominal, estrías purpúreas y química sanguínea alterada. Coartación de aorta: puede identificarse por la presencia de un soplo rudo y corto en el segundo espacio intercostal, ausencia o disminución de los pulsos femorales, marcas en la parte inferior de las costillas en la radiografía de tórax. Feocromocitoma: sospecharlo cuando hay historia de palpitaciones, sudoración, cefalea, pérdida de peso e hipotensión ortostática.

Aspectos específicos de la historia 

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Historia familiar: para determinar la urgencia del tratamiento es útil averiguar si hay una historia familiar fuerte de HTA. Síntomas generales: aunque se considera que los hipertensos son generalmente asintomáticos, los datos han demostrando mejoría en la sensación de bienestar cuando mejoran las cifras en hipertensos tratados, sugiere que los individuos hipertensos no viven tan libres de síntomas como siempre se ha creído. AINE y otros medicamentos: debe averiguarse sobre su uso ya que pueden causar elevación de la presión arterial o agravar la HTA existente. Entre los medicamentos han de tenerse en cuenta los siguientes: estrógenos a altas dosis, esteroides, antiinflamatorios no esteroideos, descongestionantes nasales, supresores del apetito, ciclosporina y antidepresivos tricíclicos. En algunos pacientes los inhibidores COX2 incrementan la presión arterial. Alcohol y adicciones: el abuso crónico del alcohol predispone a la hipertensión por mecanismos desconocidos; este tipo de HTA no responde al tratamiento habitualmente. El uso de estimulantes como cocaína o anfetaminas puede incrementar súbitamente la presión arterial.

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Historia del sueño: la apnea del sueño está comúnmente asociada a la hipertensión; debe sospecharse en pacientes obesos con patrón de sueño alterado. El ronquido es frecuente pero es mejor reportado por la esposa o los familiares, que por el mismo paciente. Hay somnolencia diurna y fatiga.

Examen físico 

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Presión arterial: en la primera visita es útil medir la PA en ambos brazos con la técnica estándar. Deben ser similares, aunque si hay un lapso de tiempo entre las dos mediciones pueden existir diferencias entre 5 y 10 mmHg. Si la diferencia entre los brazos es mayor de 15 a 20 mmHg en la sistólica puede haber una placa ateroesclerótica en la circulación del brazo que registra una menor cifra de presión. Siempre debe usarse el brazo con el valor más alto para los controles clínicos. Fondo de ojo: no es muy útil en la mayoría de pacientes con hipertensión leve, pero la presencia de cruces arteriales sugiere cronicidad de la HTA. Las hemorragias, exudados y el papiledema asociado a cifras altas de presión arterial, sugiere daño severo de órganos blanco y un pobre pronóstico a menos que se instaure una terapia rápidamente. Examen cardíaco: los latidos ectópicos no son raros en pacientes hipertensos, especialmente si presentan hipertrofia ventricular izquierda. También puede encontrarse fibrilación auricular. Puede haber hallazgos físicos de cardiomegalia con impulso apical fuerte. El segundo ruido aórtico está acentuado. Se encuentra cuarto ruido cuando hay crecimiento de la aurícula izquierda; si hay tercer ruido sugiere disfunción ventricular  izquierda. Pulsos periféricos: ayudan a evaluar enfermedad arterial periférica y a descartar coartación de aorta. Las carótidas también deben ser evaluadas para descartar soplos que indiquen placas ateroescleróticas a ese nivel. Abdomen: es importante auscultarlo para descartar soplos que sugieran estenosis de arterias renales y palparlo para descartar masas como en la enfermedad poliquística renal. Las pulsaciones vigorosas de la aorta pueden ser normales en jóvenes, pero en ancianos sugieren un aneurisma de aorta abdominal.

TRATAMIENTO No farmacológico El primer paso en el tratamiento, una vez confirmado el diagnóstico de HTA, será la adopción de medidas no farmacológicas. Está bien establecido cómo la adopción de cambios en el estilo de vida puede reducir las cifras de tensión arterial sistólica y diastólica entre 8 y 10 mmHg. La eficacia de algunas medidas está suficientemente contrastada por estudios bien controlados, mientras que otras no están bien demostradas.

Medidas dietéticas: 

Reducción de peso:

La obesidad se asocia al menos a un 30% de hipertensos y se correlaciona bien con elevación de la presión arterial.  Además la obesidad se asocia con hiperinsulinismo y mayor resistencia a la insulina que produce vasoconstricción y retención de sodio. Por ello, la disminución de peso está indicada en todos los hipertensos obesos, pudiendo suponer la pérdida de 10 kg un descenso de 10 mm Hg. Las recomendaciones generales son:    

Reducción de la ingesta de calorías Una dieta de 1.200 cal puede ser suficiente en la mayoría de los obesos hipertensos dependiendo de su actividad diaria. Se debe contemplar siempre un bajo aporte en grasas.

Dieta pobre en sodio: Se ha documentado su eficacia, en particular en individuos sensibles a la sal. Una dieta baja en Na no tiene efectos nocivos, sino más bien saludables, independientemente de los niveles de presión arterial.    

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Las recomendaciones generales las podemos resumir en: Restricción de ClNa por debajo de 6 g/día. Evitar alimentos ricos en Na: precocinados, enlatados y procesados. Fomentar la utilización de alimentos naturales: verduras y frutas. Estos alimentos además llevan cantidades mayores de potasio. Evitar añadir sal en la mesa.

Suplementos de potasio:  Aunque se ha comprobado que los suplementos de K reducen las cifras de presión arterial, habitualmente no son necesarios y basta con incorporar a la dieta alimentos naturales ricos en este elemento que a su vez suelen tener menor  contenido de Na.

Aumento de la fibra: Independientemente de un posible efecto reductor de la presión arterial no bien demostrado, suponen un efecto saludable para la dieta en general.

Restricción de alcohol: Su efecto crónico sobre la presión arterial es modesto. Sin embargo, la ingesta excesiva de alcohol incrementa el número de calorías, además de incidir sobre otros factores de riesgo cardiovascular. A su vez, pequeñas cantidades de alcohol tienen un efecto protector. Por ello puede ser recomendada la ingesta de pequeñas cantidades que no superen los 30 g/día.

Ejercicio: Tiene un efecto reductor de la presión arterial por diversos mecanismos:     

Vasodilatación a nivel de la musculatura. Reducción o escasa modificación de la presión diastólica. Mejora de la resistencia a la insulina y por lo tanto del hiperinsulinismo secundario. Mejora del metabolismo lipídico.

Por ello debe ser recomendado a todos los hipertensos reuniendo las siguientes características:       

Debe ser de carácter isotónico, con movilización de todos los grupos musculares: pasear, nadar, etc. Individualizarlo para cada individuo. Debe de realizarse periódicamente, 20-30 minutos 2-3 veces por  semana. Evitar ejercicios isométricos, ya que producen elevaciones de la presión arterial y por tanto elevan el consumo miocárdico de oxígeno.

Reducción del estrés: Esta medida, casi siempre difícil de llevar a la práctica, es útil ya que se conoce cómo la actividad y el estrés se correlacionan estrechamente con los niveles de presión arterial y los picos hipertensivos, cuyo significado aún no está totalmente establecido. Pueden asociarse diferentes técnicas de relajación, aunque su efecto hipotensor no se ha demostrado que vaya más allá de la duración del procedimiento.

Suprimir el hábito tabáquico: El hábito tabáquico supone un factor de riesgo cardiovascular de primer orden. La nicotina tiene un efecto presor directo agudo, si bien no parece que eleve la presión arterial crónicamente. No se conoce el significado de múltiples elevaciones tensionales tras cada cigarrillo en los fumadores. Por ello debe incluirse la supresión del hábito tabáquico en los cambios del estilo de vida del paciente hipertenso

Tratamiento farmacológico. Existen 5 clases principales de fármacos para el tratamiento de la HTA: diuréticos, betabloqueantes, calcioantagonistas, IECA y ARAII. Además, se dispone de alfabloqueantes, de fármacos de acción central y de vasodilatadores arteriales directos. Desde hace más de una década existe una clasificación histórica de los agentes antihipertensivos que los divide en fármacos clásicos (fundamentalmente diuréticos y betabloqueantes) y fármacos recientes o modernos (calcioantagonistas, IECA y ARAII). La información disponible hasta hace 10 años sobre la eficacia del tratamiento antihipertensivo para reducir la morbimortalidad asociada al síndrome hipertensivo procedió de estudios en los que se utilizaron fundamentalmente fármacos clásicos. Diuréticos y betabloqueantes son fármacos básicos en el manejo de la HTA y se consideran habitualmente como referencia en la evaluación de los fármacos modernos. En los últimos años se han publicado numerosos estudios que han comparado la morbimortalidad cardiovascular del paciente hipertenso según recibiera un fármaco moderno o placebo o un fármaco clásico o, incluso, otro fármaco moderno de distinto grupo.

Varios metaanálisis han evaluado estos estudios y han indicado que los fármacos modernos son útiles para reducir el riesgo cardiovascular relacionado con la HTA y que, al menos en el corto plazo de tiempo en el que suelen desarrollarse los ensayos clínicos, no existen diferencias fundamentales en el pronóstico del paciente hipertenso por el hecho de recibir un tipo u otro de fármaco antihipertensivo. A pesar de este hecho, existe un debate acerca de qué grupo de fármacos ha de considerarse como primera elección en el tratamiento de la HTA. Desde 1993 a 2003, en tres informes consecutivos del JNC se ha recomendado que el tratamiento inicial debiera ser un fármaco clásico, fundamentalmente un diurético tiazídico. En ese mismo período de tiempo, en las guías conjuntas de la OMS y la Sociedad Internacional de Hipertensión y en la guía de las Sociedades Europeas de Hipertensión y Cardiología (SEH-SEC) se ha establecido que cualquier fármaco de los grupos principales puede ser válido para el inicio del tratamiento antihipertensivo. La reciente “Guía Europea para la Prevención de las Enfermedades Cardiovasculares en la Práctica Clínica” y su corr espondiente adaptación española también indican que cualquier fármaco antihipertensivo de uno de los grupos principales puede ser útil para iniciar el tratamiento.

Fármacos antihipertensivos Diuréticos: son los fármacos antihipertensivos más antiguos y siguen siendo uno de los grupos de mayor utilidad. Son eficaces, económicos y generalmente bien tolerados a dosis bajas. Además, los diuréticos son los agentes de elección en las asociaciones de fármacos antihipertensivos. Muchos de sus efectos secundarios, como la depleción de potasio, la intolerancia a la glucosa y la impotencia, se asocian con el empleo de dosis altas, del orden de 50-100 mg/día de hidroclorotiazida o clortalidona, que se utilizaron antiguamente. Con las dosis recomendadas en la actualidad (12,5-25 mg/día) la incidencia de efectos secundarios es pequeña. En los ensayos clínicos clásicos se demostró la eficacia de los diuréticos en la prevención de las complicaciones cardiovasculares del paciente hipertenso. Los diuréticos tiazídicos están especialmente indicados en el tratamiento de la HTA sistólica aislada del anciano. Los pacientes mayores con HTA sistólica aislada y diabetes obtienen un beneficio especial con este tipo de tratamiento. Los diuréticos son fármacos básicos en el manejo de la insuficiencia cardíaca. La espironolactona a dosis bajas (25 mg/día) reduce la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardíaca moderada- grave tratada con IECA. Esta asociación debe conllevar una monitorización especial pues aumenta el riesgo de morbimortalidad por hiperpotasemia.

El papel de los diuréticos como tratamiento antihipertensivo de primera línea se ha visto actualizado en los últimos años tras la publicación del estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid- Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) en el que se observó una morbimortalidad por cardiopatía isquémica y una mortalidad total similar en los casos tratados con clortalidona que en los casos tratados con lisinopril o con amlodipino. En la mayoría de los ensayos clínicos publicados en los últimos años se ha evaluado la relación entre el tratamiento antihipertensivo y la aparición de nuevos casos de diabetes y se ha descrito que los pacientes que reciben tratamientos clásicos presentan un riesgo añadido de desarrollar esta complicación. Las consecuencias a largo plazo de este fenómeno no son bien conocidas, pero algunos trabajos han demostrado que podrían ocasionar un efecto deletéreo.

Betabloqueantes Los betabloqueantes son fármacos seguros, eficaces y económicos. Las indicaciones especiales de estos fármacos son las distintas formas clínicas de la cardiopatía isquémica y determinadas arritmias. La insuficiencia cardíaca se ha considerado una contraindicación clásica del tratamiento betabloqueante. Sin embargo, en varios ensayos clínicos realizados en los últimos años se ha demostrado la utilidad de la asociación de betabloqueantes al tratamiento básico con diuréticos, IECA y digoxina. El carvedilol, el bisoprolol, el metoprolol y recientemente el nebivolol han sido eficaces en reducir la mortalidad y morbilidad asociada a la insuficiencia cardíaca. El carvedilol también aumenta la supervivencia de pacientes que han sufrido un infarto de miocardio complicado con una disminución de la fracción de eyección. El tratamiento betabloqueante debe comenzarse con dosis mínimas que se aumentarán lentamente durante varias semanas con un control clínico estricto para detectar casos de empeoramiento3. Un documento de consenso reciente avalado por la Sociedad Europea de Cardiología refrenda el uso de los betabloqueantes como fármacos de primera línea en el tratamiento de la HTA. Como se ha comentado en el apartado de los diuréticos, se ha descrito un aumento del riesgo de desarrollo de diabetes asociado con el uso de betabloqueantes con respecto al observado cuando el tratamiento antihipertensivo se basa en fármacos modernos.

Calcioantagonistas Todos los subgrupos de calcioantagonistas son eficaces y bien tolerados como fármacos antihipertensivos.

Es recomendable el uso de sustancias de acción prolongada evitando el empleo de fármacos de acción rápida y corta. Las dihidropiridinas de acción prolongada son eficaces en pacientes de edad avanzada con HTA sistólica.  Al igual que se ha comentado para los diuréticos, los pacientes mayores con HTA sistólica y diabetes obtienen un beneficio especial al recibir este tipo de tratamiento. El uso de calcioantagonistas dihidropiridínicos como fármacos de primer escalón fue cuestionado basándose en un posible aumento del riesgo coronario en comparación con el de otros fármacos antihipertensivos. Esta hipótesis partió de estudios caso-control con calcioantagonistas dihidropiridínicos de acción corta, de ensayos clínicos con un número de pacientes relativamente bajo y de metaanálisis. Sin embargo, numerosos ensayos clínicos han demostrado que estos fármacos son eficaces para reducir la morbimortalidad asociada al síndrome hipertensivo. Existen estudios que demuestran la seguridad de utilizar amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca o con enfermedad coronaria y nifedipino OROS en casos con cardiopatía isquémica. En pacientes hipertensos de alto y muy alto riesgo cardiovascular el tratamiento basado en un calcioantagonista dihidropiridínico de acción larga ocasionó unos resultados de prevención de eventos cardíacos similares a los observados con un diurético, un IECA o un  ARAII. Varios estudios han demostrado que los calcioantagonistas presentan una especial capacidad antiaterosclerótica con respecto al tratamiento con fármacos clásicos. Un estudio reciente ha evidenciado este hecho en pacientes con cardiopatía isquémica y PA normal y en comparación con un IECA. Los calcioantagonistas no dihidropiridínicos, verapamil y diltiazem, también han ofrecido una eficacia similar a diuréticos y betabloqueantes en la prevención de las complicaciones cardiovasculares del síndrome hipertensivo. En pacientes hipertensos con cardiopatía isquémica establecida una estrategia de tratamiento basada en la asociación de verapamil con un IECA conllevó resultados similares a los conferidos por la asociación betabloqueante y diurético. En cualquier caso, verapamil y diltiazem están contraindicados en pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción ventricular.

Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina Los IECA son fármacos seguros y ofrecen una prevención cardiovascular primaria similar a los fármacos clásicos en el paciente hipertenso y probablemente superior  en casos con HTA y diabetes y en pacientes hipertensos de edad avanzada. En pacientes de alto riesgo cardiovascular, mayores de 55 años con antecedentes de episodios cardiovasculares o diabéticos con algún factor de riesgo añadido, los IECA disminuyen la morbimortalidad cardiovascular y total incluso en ausencia de HTA. Resultados similares se han comunicado en pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular o cardiopatía isquémica. Estos estudios no fueron ensayos comparativos entre dos estrategias antihipertensivas sino de uso de IECA contra placebo. En los grupos de tratamiento activo la PA fue ligeramente inferior, lo que ha hecho que se mantuviera el debate acerca del efecto vasculoprotector de los IECA independiente de su acción antihipertensiva. En un ensayo reciente con pacientes con enfermedad coronaria sin disfunción ventricular la administración de un IECA no modificó el pronóstico. Los IECA ofrecen una nefroprotección especial al ser eficaces en la prevención primaria, secundaria y terciaria de la nefropatía diabética, ya sea secundaria a diabetes tipo 1 como a diabetes tipo 2, y en diferir la progresión de la insuficiencia renal de etiología no diabética. Los IECA son el tratamiento básico de la insuficiencia cardíaca y presentan una especial eficacia en la prevención secundaria tras un infarto de miocardio, sobre todo en casos de disfunción ventricular. Por último, y asociados a un diurético, han confirmado la eficacia del tratamiento antihipertensivo en la prevención secundaria de la enfermedad cerebrovascular. El efecto secundario más frecuente de los IECA es la tos, que en muchas ocasiones obliga a suspender el tratamiento. La hipotensión de primera dosis se observa con frecuencia en casos de hipovolemia. El inicio de un tratamiento con IECA se realizará con dosis bajas que se aumentarán progresivamente. Es recomendable la monitorización de la creatinina y el potasio séricos a los 7-14 días de iniciado el tratamiento, para descartar  deterioro de función renal o hiperpotasemia, en pacientes de edad avanzada, diabéticos, con insuficiencia renal o cardíaca o con enfermedad aterosclerótica difusa.

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II Los ARAII tienen muchas características comunes con los IECA, radicando la principal diferencia en una mejor tolerabilidad. Durante los primeros años de uso de estos fármacos en la práctica clínica la principal indicación fue la sustitución de un tratamiento con IECA no tolerado por tos. Sin embargo, se han publicado numerosos ensayos clínicos en los que se demuestra que los ARAII tienen un papel propio como fármacos antihipertensivos de primera línea. El tratamiento con ARAII en pacientes con HTA e hipertrofia ventricular izquierda ha demostrado ofrecer una protección cardiovascular superior al tratamiento con betabloqueantes, especialmente en casos con diabetes. Este beneficio se obtuvo fundamentalmente por una reducción del riesgo de ictus. En pacientes con HTA sistólica aislada y en casos de edad avanzada también se han observado ventajas con el uso de ARAII en comparación con tratamientos basados en fármacos clásicos. En un ensayo clínico que incluyó pacientes hipertensos con riesgo cardiovascular añadido alto o muy alto la morbimortalidad de origen cardíaco fue similar en el grupo que recibió tratamiento basado en un ARAII y en el grupo con tratamiento basado en un calcioantagonista dihidropiridínico de acción prolongada. En la insuficiencia cardíaca se ha demostrado que los ARAII ofrecen una eficacia similar a los IECA tanto como alternativa como en casos con intolerancia previa a éstos. La asociación de un ARAII al tratamiento con IECA puede ocasionar un beneficio añadido en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Aunque en un ensayo clínico se describió un efecto deletéreo del triple bloqueo de los mecanismos compensadores con IECA-ARAII-betabloqueante387, este resultado desfavorable no se confirmó en estudios posteriores. En pacientes con disfunción ventricular tras un infarto de miocardio se ha demostrado que los ARAII pueden ser una alternativa al tratamiento con IECA, pero la asociación de ambos tipos de fármacos no ha ofrecido un beneficio añadido. La eficacia nefroprotectora de los ARAII se ha comprobado en estudios recientes sobre la prevención secundaria y terciaria de la nefropatía asociada a la diabetes tipo 2. Basándose en dichos estudios, la ADA (American Diabetes Association) estableció que los ARAII deben ser agentes de primera elección en enfermos hipertensos con diabetes tipo 2 que tengan insuficiencia renal y proteinuria. En nefropatías no diabéticas la administración de un ARAII produjo un efecto favorable en la proteinuria en comparación con un calcioantagonista dihidropiridínico pese a una reducción idéntica de la PA. Numerosos ensayos clínicos han valorado también la nefroprotección del denominado doble bloqueo del sistema renina-angiotensina tanto en enfermedad renal de origen diabético como en nefropatías no diabéticas.

Alfabloqueantes Las indicaciones clásicas del tratamiento antihipertensivo con alfabloqueantes son las asociaciones de HTA con hipertrofia benigna de próstata y de HTA con dislipidemia. La utilidad de los alfabloqueantes como tratamiento antihipertensivo de primer escalón ha sido objeto de debate tras la polémica suspensión precoz del grupo de pacientes que recibían doxazosina en el estudio ALLHAT por presentar  una incidencia de insuficiencia cardíaca superior a la observada en el grupo control que recibía clortalidona. La mayoría de las guías actuales establecen que la indicación fundamental de los alfabloqueantes es la terapia de combinación con otros fármacos. El principal efecto secundario es la hipotensión de primera dosis y la hipotensión postural, por lo que debe considerarse de forma especial su administración a pacientes con hipotensión ortostática y valorar su administración nocturna. Las formulaciones retardadas de doxazosina suelen ser mejor toleradas que las presentaciones previas o que el prazosín.

Tratamiento farmacológico combinado En los estudios de efectividad antihipertensiva, habitualmente llevados a cabo en pacientes hipertensos sin o con escasa repercusión orgánica, se comunican unas tasas de control con monoterapia que no se suelen corresponder con las conseguidas en la práctica clínica o con las observadas en los ensayos clínicos de morbimortalidad con pacientes de mayor riesgo. La monoterapia controla tan sólo a un 30%-50% de los pacientes con HTA, por lo que en la mayoría de los casos será preciso utilizar asociaciones. En pacientes de alto o muy alto riesgo cardiovascular derivado de presentar diabetes de larga evolución, enfermedad renal u otra enfermedad vascular establecida puede llegar  a ser necesario utilizar más de dos fármacos en aproximadamente un 25% de los casos. El tratamiento farmacológico combinado produce reducciones de la PA superiores a las obtenidas con cualquiera de los grupos de fármacos utilizados de forma aislada. Cuando la asociación tiene un efecto plenamente aditivo, la reducción de la PA puede ser el doble de la ocasionada por un solo fármaco. Además, las asociaciones alargan la duración del efecto antihipertensivo, permiten la utilización de dosis más reducidas que en monoterapia, lo que minimiza la incidencia de efectos secundarios, y mejora el cumplimiento terapéutico.

Tanto en el informe JNC-7 como en la Guía 2003 de las Sociedades Europeas de Hipertensión y Cardiología se indica incluso sobre la posibilidad de iniciar un tratamiento con una asociación de dos fármacos a dosis bajas. Esta aproximación puede ser útil cuando se prevea un control improbable con monoterapia como en los casos con una PAS ≥ 20 mmHg o con una PAD ≥ 10 mmHg por encima del objetivo o en pacientes con diabetes de larga evolución, enfermedad renal u otra enfermedad vascular establecida.

CONCLUSION La hipertensión arterial es un trastorno cardiovascular altamente frecuente en las poblaciones y con unas consecuencias epidemiológicas reconocidas. Los orígenes de la hipertensión, desde el punto de vista fisiopatológico, son múltiples y para entenderlos es necesario iniciar por una adecuada comprensión de la fisiología del control normal de la presión arterial (PA) y de los mecanismos propuestos que predisponen a individuos y a poblaciones a la hipertensión primaria. Una comprensión adecuada de la fisiopatología de la hipertensión es fundamental para entender los nuevos escenarios que buscan mejorar el diagnóstico y tratamiento de esta patología y para afinar las herramientas para su prevención. Las estrategias para un control óptimo de la hipertensión arterial involucran un abordaje hacia los sistemas mayores que controlan la presión arterial. Estas intervenciones tendrían más impacto en el inicio y mantenimiento de la hipertensión si se busca reducir simultáneamente el tono simpático elevado — betabloqueadores—, la tendencia a la expansión de volumen —diuréticos— y la reducción del tono vascular alto —vasodilatadores—con terapia combinada. Pero, adicionalmente, para un manejo óptimo de la hipertensión se debe utilizar toda la información epidemiológica que identifica a quienes tienen un mayor riesgo cardiovascular, para intervenirlos con terapias de cardio o nefroprotección con ciertos agentes específicos. Esta estrategia implica que se puede —por un lado— abordar en el hipertenso la susceptibilidad endógena a niveles altos de respuesta vascular, activación simpática y expansión del volumen intravascular, y, por otro lado, la predisposición a determinados daños de órganos blanco. Si se consideran estos componentes, el impacto sobre las cifras de presión arterial y sobre el riesgo cardiovascular sería más consistente y benéfico.

BIBLIOGRAFIA ATENOLOL EN HIPERTENSIÓN: ¿ES UNA SABIA ELECCIÓN? Artículo original: Waisman G. Atenolol en hipertensión: ¿es una sabia elección? Comentado de Carlberg B, Samuelsson O, LindholmLH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet2004;364:1684-89. PMID: 15530629 . Evid actual pract ambul 2005; 8: 71. OBJETIVO Revisar sistemáticamente el efecto del atenolol sobre la morbilidad y la mortalidad en pacientes hipertensos.

FUENTES DE DATOS Se realizo una revisión sistemática, en la que reunieron la información sobre este tema de las bases Cochrane, MEDLINE, libros de texto y se comunicaron personalmente con investigadores expertos en hipertensión arterial.

SELECCIÓN DE ESTUDIOS Incluyeron los ensayos clínicos aleatorizados que evaluaban morbimortalidad cardiovascular con atenolol en hipertensión arterial primaria tanto contra placebo como contra otros tratamientos activos.

RESULTADOS Se incluyeron cuatro estudios que comparaban el uso de atenolol con placebo o sin tratamiento y cinco en los que se lo comparó con otros fármacos antihipertensivos. Pese a las diferencias significativas registradas en el descenso de la presión arterial (PA), no se observaron diferencias en los puntos finales entre el uso de atenolol y placebo en 4 estudios (6825 pacientes con un seguimiento promedio de 4,6 años): mortalidad total (RR 1,01; IC95% 0,89-1,15), y sobre la mortalidad cardiovascular (RR 0,99; IC95% 0,83-1,19). El riesgo de presentar  accidente cerebrovascular (ACV) tendía ser más bajo en el grupo que recibió atenolol que en el grupo placebo (RR: 0,85; IC95%: 0,72-1,01), pero no fue significativo. El estudio que más influenció los resultados sobre el ACV fue el estudio HEP (Hypertension in Elderly Patients trial), donde el tratamiento activo redujo el riesgo de ACV en un 43%. No obstante, en este estudio se observan problemas metodológicos, tales como que la mayoría (60%) de los pacientes recibía otros fármacos antihipertensivos además de atenolol, menos del 20% de los pacientes del grupo atenolol recibieron éste fármaco como monoterapia y la diferencia de PA entre el grupo atenolol y el grupo que no recibió tratamiento fue considerable (18/11 mmHg).

 Al comparar atenolol con otros fármacos antihipertensivos, no se registraron diferencias importantes entre los distintos grupos de tratamiento en relación con la PA. Este meta análisis muestra una mayor mortalidad con el tratamiento con atenolol en comparación con otros antihipertensivos en 5 estudios que incluyeron a 17.671 pacientes con un seguimiento de hasta 4,6 años (RR 1,13; IC95% 1,021,25).  Asimismo, la mortalidad cardiovascular tendía ser mayor con el tratamiento con atenolol (RR 1,16; IC95% 1-1,34, p=NS) y el riesgo de ACV fue mayor en el grupo que recibió este fármaco (RR 1,3; IC95% 1,2-1,5) en comparación con otros fármacos antihipertensivos. Se realizó un análisis excluyendo al estudio LIFE, debido a que en este estudio se incluyó aproximadamente la misma cantidad de pacientes que los demás estudios de forma conjunta y además tuvo una mayor  incidencia estadística en el análisis. De cualquier forma, no se observaron cambios en el análisis con la inclusión del estudio LIFE o sin ella.

CONCLUSIÓN Los resultados cuestionan que el atenolol sea una droga recomendada como de primera línea para los pacientes hipertensos. Más aún cuestionan el uso del atenolol como droga de comparación de referencia en los ensayos clínicos de hipertensión.

COMENTARIO Los beta bloqueantes han sido largamente considerados drogas de primera línea en el tratamiento de la hipertensión arterial.1 Más aún, el atenolol es una de las drogas más ampliamente usadas en el tratamiento de la hipertensión arterial y ha sido droga de referencia en muchos de los ensayos clínicos aleatorizados.2-5 El efecto hipotensor del atenolol no es menor comparado con el de las otras drogas hipotensoras 6 y sin embargo los resultados de los puntos finales han sido algo peores, excepto en la prevención de infarto agudo de miocardio que fue similar. Algunas características del atenolol pueden explicar los resultados de este meta análisis, como su bajo perfil lipofílico, el posible menor efecto sobre la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda7 y la falta de corrección del remodelamiento y la disfunción endotelial de las pequeñas arterias.8-10 Es por  ello que las recomendaciones actuales no recomiendan la monoterapia con betabloqueantes en la población anciana, donde s?mostaron efectividad pero combinadas con otras drogas como las tiazidas.

CONCLUSIÓN DEL COMENTADOR  Aunque los beta bloqueantes son considerados como un grupo para el tratamiento de primera línea en las recomendaciones de las guías clínicas actuales, hoy en día no se recomiendan como monoterapia en la población mayor. En el resto de los hipertensos, habría que considerar las características hemodinámicas y

farmacológicas de cada una de ellas para recomendarlas como drogas de primera elección en su tratamiento.

REFERENCIAS - Guidelines Committee 2003 European Society of Hypertension- European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011-53. - RC Working Party, Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992;304:405-12. - UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 39. BMJ 1998;317:713-20. - Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan interevntion for endpoint reduction in hypertension study (LIFE). A randomized trial against atenolol. Lancet 2002;359:995-1003. - Sever P, Dahlof B, Poulter NR, et al. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial: a brief history, rational, and outline protocol. J Human Hypertens 2001:15 (suppl 1):S11-S12. - Law MR, Wald NJ, Jordan RE. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomized trials. BMJ 2003;326:1427-34. - Klingbeil AU, Schneider M, Martus P, Messerli FH, Schmeider RE. A metaanalysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension. Am J Med 2003;115:41-46. - Schiffrin EL, Deng LY, Larochelle P. Progressive improvement in the structure of  resistance arteries of hypertensive patients after 2 years of treatment with an angiotensin I-converting inhibitor. Comparison with effect of a beta-blocker. Am J Hypertens 1995;8:229-36. - Schiffrin EL, Park JB, Intengan HD, Touyz RM. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan. Circulation 2000;101:1653-59. - Taddei S, Virdis A, Ghiadini L, Sudano I, Salvetti A. Antihypertensive drugs and reversing of endothelial dysfunction in hypertension. Curr Hypertens Rep 2000;2:64-70.

AUTORES Dr. Waisman, Gabriel Clínica Médica Director  Unidad de Fisiología Clínica e Hipertensión Arterial Hospital Italiano de Buenos Aires Waisman G. Atenolol en hipertensión: ¿es una sabia elección? Comentado de Carlberg B, Samuelsson O, LindholmLH. Atenolol in hypertension: is it a wise

choice? Lancet2004;364:1684-89. PMID: 15530629. Evid actual pract ambul. 2005;8 :71..

2011 Número 1 ISSN 1745-9990

TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN: DE LOS ALFA-BLOQUEANTES A LOS ARA-II, SIN PASAR POR LOS DIURÉTICOS RESUMEN Marco Los médicos clínicos intentamos prescribir lo más adecuado al paciente y a su enfermedad. La decisión de prescribir, pues, tiene componentes de arte y de ciencia, como mínimo. El principio básico es elegir, si hay alternativa, el tratamiento más efectivo. ¿Respetamos este principio básico, elemental, ético y obligatorio? Objetivo Los autores se preguntan acerca de los factores que influyen en la decisión de prescribir en general, y tratan de valorar el efecto de la publicación de los resultados de un ensayo clínico (1) acerca de la eficacia de distintos medicamentos antihipertensivos que hubo que suspender parcialmente al demostrarse resultados mucho peores en los pacientes hipertensos tratados con un alfa-bloqueante (doxazosina), comparados con los tratados con un diurético (clortalidona). Tipo de estudio Observacional, con análisis de las prescripción, dispensación y uso de fármacos para el tratamiento de la hipertensión en EE.UU., antes-después de la publicación en abril de 2000 de los resultados de un brazo del ensayo clínico ALLHAT (1). Métodos Se obtuvieron datos de diversas fuentes para valorar la evolución del consumo de alfa-bloqueantes entre 1996 y 2002, de forma que se pudiera conocer 1/ el impacto de la publicación de los malos resultados con doxazosina y 2/ la modulación por otras circunstancias. Se obtuvieron datos de los siete años analizados acerca de a/ prescripciones y dispensaciones nuevas y repetidas en una muestra de farmacias, b/ las recomendaciones terapéuticas y los diagnósticos correspondientes de una muestra de médicos, c/ el precio de los alfa-bloqueantes, d/ la propaganda de los delegados de la industria farmacéutica (con datos sobre la compañía, el grupo terapéutico y el medicamento, recogidos de una muestra de médicos), e/ la introducción de genéricos (la doxazosina en octubre de 2000), f/ el uso de tamsulosina (como marcador del uso de los alfa-bloqueantes en la hipertrofia de próstata), y e/ el uso concomitante de otros antihipertensivos. Resultados

 Antes de la publicación precoz de los resultados del ALLHAT, aumentó sostenida y lentamente el uso de los alfa-bloqueantes como antihipertensivos, entre el 5 y el 15%, según la fuente, de 1996 a 1999. Tras la publicación de los resultados, el uso disminuyó un 54%, entre 1999 y finales de 2002. El análisis de todos los demás factores considerados no justifica este descenso, con la excepción de la disminución de la propaganda, que aumentó un 45% entre 1996 y 1999 (de 6,3 a 9,3 millones de dólares), y desapareció totalmente en el primer trimestre de 2001. La comercialización de doxazosina genérica pude explicar un cierto retraso en el abandono de los alfa-bloqueantes, por su mayor propaganda en el año 2000 y su menor precio. Como alternativa, se demuestra un aumento del uso de los antagonistas del receptor de angiotensina (ARA), del 14% en 2000, especialmente del valsartán. Bajó el uso de diuréticos, del 22% en 1996 al 19% en 2002. Se mantuvo estable el uso de beta-bloqueantes y de IECA. Aumentó el uso de amlodipino.

Conclusión La publicación de los malos resultados de la doxazosina comparada con la clortalidona, conllevó la disminución del uso de la primera, pero no el aumento del uso de la segunda. Financiación:  Agency for Healthcare Research and Quality, (EE.UU). Merk & Company Inc. e IMS HEALTH facilitaron el acceso a datos del estudio. Conflicto de intereses: no consta. Correspondencia: Randall S. Stafford, ([email protected]). COMENTARIO La hipertensión es un factor de riesgo, no una enfermedad, y su tratamiento tendría que ser extremadamente cuidadoso para que el beneficio superara con creces los perjuicios. Los diuréticos y los beta-bloqueantes deberían ser los medicamentos de primera elección en el tratamiento de los pacientes hipertensos, pero a los médicos "no les gustan", y no es nuevo este rechazo irracio-nal a medicamentos eficaces (2,3). Los médicos prefieren lo nuevo y caro [aquello de lo que hacen propaganda los laborato-rios], como se demuestra en este trabajo, donde 1/ los ARA y el amlodipino sustituyen a la doxazosina, 2/ los diuréticos se aban-donan, pese al resultado parcial y final que demuestra de nuevo sus ventajas (1,4), 3/ el impacto de la publicación del ensayo clí-nico se compensa parcialmente con la introducción y propaganda de la doxazosina genérica. Para mayor  contradicción ética, nunca ha habido ninguna duda de las ventajas de los diuréticos (clorta-lidona e hidroclorotiazida) y betabloqueantes (5). Los médicos ni se molestan en pedir perdón por su persistente ignorante acción perjudicial, como en el asunto de la cerivastatina (6). ¿A quién clamarán los pacientes dañados, incluso muertos, por el uso irra-cional de los alfa-bloqueantes?

JUAN GÉRVAS Médico de Canencia de la Sierra (Madrid), Equipo CESCA (Madrid)

REFERENCIAS

Stafford RS,Furberg CD,Finkelstein SN,Cockburn IM,Alehegn T,Ma J. Impact of  clinical trial results on national trends in a-blocker prescribing, 19962002. JAMA 2004;291:54-62.  ALLHAT Officers. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlortalidone. The Antihipertensive and Lipid -lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2000;283:1967-1975. Moser M. ¿Por qué los médicos no prescriben con más frecuencia diuréticos para el tratamiento de la hipertensión arterial? JAMA (ed. esp.) 1999;18:39-44. Gérvas J, Pérez Fernández M. Farmacoeconomía y Medicina General. En: Farmacoeconomía: evaluación económica de medicamentos. Sacristán JA; Badía X, Rovira J (ed). Madrid: EDIMSA; 1995:185-202..  ALLHAT Officers. Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2002;288:2981-2997. Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, Koepsell TD, Weiss NS, Heckbert SR et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. JAMA 1997;277:739-745. Gérvas J, Pérez Fernández M. El resultado intermedio como problema clínico y de salud pública. A propósito de la mortalidad por cerivastatina. Med Clín (Barc) 2002;119:254-259.

EFECTO DE LA CICLOSPORINA SOBRE LA PRESION ARTERIAL RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS El tratamiento con ciclosporina aumenta la presión arterial La ciclosporina es un agente inmunosupresor descubierto en 1972. Fue usado por  primera vez para prevenir el rechazo después del trasplante de órganos y, más recientemente, para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes. Los efectos secundarios comunes asociados al tratamiento con ciclosporina son la nefrotoxicidad y la hipertensión. Para observar la magnitud del aumento de la presión arterial a causa de la ciclosporina en comparación con un placebo, se realizaron búsquedas en la bibliografía científica disponible. Se identificaron 17 ensayos que cumplían con los criterios de inclusión de esta revisión y tenían datos extraíbles. Esta revisión sistemática halló un aumento importante de la presión arterial para los pacientes tratados con ciclosporina, con una mejor estimación de la magnitud

general de 7 mmHg. También se observó un efecto relacionado con la dosis, con un aumento promedio de la presión arterial media que variaba de 5 mmHg, con las dosis bajas, a 11 mmHg, con las dosis altas de ciclosporina. Este aumento es de importancia clínica e indica que los médicos que la prescriben deben tratar de encontrar la dosis eficaz más baja en todos los pacientes bajo tratamiento crónico.

ANTECEDENTES Descripción de la condición Es bien conocida la asociación entre la presión arterial elevada y el riesgo de eventos cardiovasculares. La hipertensión se describe como un efecto secundario muy común (≥ 10% cálculo d e frecuencia) del tratamiento con ciclosporina (e-CPS 2008). Este efecto secundario es de interés para los médicos y los pacientes. Se han realizado dos ensayos para estudiar la efectividad de los fármacos antihipertensivos para la hipertensión asociada con la ciclosporina (Van den Dorpel 1994, Bursztyn 1997). Sin embargo, se desconoce la incidencia y la magnitud del aumento de la presión arterial en diferentes poblaciones de pacientes tratadas con ciclosporina. Descripción de la intervención La ciclosporina es un agente inmunosupresor que ya se había desarrollado en los años setenta. Su efecto está relacionado con la inhibición de la respuesta inmune dependiente de linfocitos T al interferir con la síntesis de la interleuquina-2 (Hess 1982, Elliott 1984). Se utilizó por primera vez para prevenir el rechazo en pacientes que habían recibido un trasplante. Las indicaciones de la ciclosporina se han expandido recientemente para incluir el tratamiento de enfermedades como la psoriasis, la artritis reumatoide, la esclerosis múltiple y la miastenia gravis. Los efectos secundarios comunes asociados al tratamiento con ciclosporina son la nefrotoxicidad y la hipertensión. De qué manera podría funcionar la intervención La expansión de las indicaciones del tratamiento con ciclosporina probablemente dará lugar a un número cada vez mayor de efectos secundarios. Las indicaciones oficiales de Canadá para la ciclosporina son el trasplante de órganos sólidos, el trasplante de médula ósea, la psoriasis, la artritis reumatoide y síndrome nefrítico (e-CPS 2008). Muchas otras enfermedades autoinmunes se están tratando con ciclosporina sin una indicación aprobada (Tugwell 1990 (3,8mg/kg/d). No se conoce el mecanismo exacto por el cual aumenta la presión arterial con la ciclosporina, pero se han propuesto varias hipótesis. Algunos investigadores han sugerido que el aumento de la presión arterial con la ciclosporina es dependiente del sodio (Curtis 1988); dependiente del volumen (Porter 1990) o a causa de vasoconstricción directa (Xue 1987, Golub 1987).

Por qué es importante realizar esta revisión

Es esencial conocer la magnitud del aumento de la presión arterial asociado con la ciclosporina para tratar apropiadamente a los pacientes que reciben el fármaco. La variabilidad de la presión arterial medida en consultorios es amplia (Musini 2009), pero esta misma variabilidad hace difícil que los médicos puedan estar seguros si la ciclosporina aumenta la presión arterial en un paciente individual (en particular  si el aumento se encuentra en el rango de 2-10 mmHg). Aunque el aumento de la presión arterial inducido por la ciclosporina es un efecto secundario reconocido, no se han documentado o cuantificado en una revisión sistemática la magnitud y las características de este efecto secundario.

OBJETIVOS El objetivo primario de esta revisión sistemática es evaluar el efecto de la elevación de la presión arterial producida por la ciclosporina en comparación con un placebo en ensayos aleatorios. No se evalúan los eventos cardiovasculares adversos porque los ensayos son demasiado cortos.

MÉTODOS Criterios para la valoración de los estudios para esta revisión Tipos de estudios 

El diseño del estudio debía cumplir con los siguientes criterios: Ensayos aleatorios doble ciego, controlados con placebo, de diseño paralelo o cruzado (cross over). Para evaluar una medida sumamente variable como la presión arterial, es esencial un diseño riguroso. Duración de los estudios: mínimo un día. Tipos de participantes 

Todos los pacientes tratados con ciclosporina serán incluidos sin restricciones por  tipo de enfermedad. También se incluirán participantes saludables que ingresan a los estudios en forma voluntaria. Tampoco hay restricciones de edad y sexo. Tipos de intervenciones 

Ciclosporina comparada con placebo. Tipos de medida de resultado  Resultados primarios 

El resultado primario es la media del cambio en la presión arterial media (PAM). Si se informan los datos de la presión arterial sistólica y diastólica (PAS/PAD), la PAM se calculará con la siguiente fórmula: PAM = PAD + 1/3 (PAS - PAD). Si sólo se informa la PAS o PAD, se usará la media del cambio en la presión informada. Resultados secundarios  

Media del cambio de la PA sistólica

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Media del cambio de la PA diastólica

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Media del cambio en la frecuencia cardíaca. Estos resultados secundarios quizá proporcionen alguna indicación en cuanto al mecanismo del cambio en la PA. Media del cambio en la variabilidad de la presión arterial (desviación estándar).

Métodos de búsqueda para la identificación de los estudios Búsquedas electrónicas 

Se realizaron búsquedas de revisiones relacionadas en la Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE). Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas para localizar estudios primarios: 1. Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) 2. Bases de datos bibliográficas, incluyendo MEDLINE (2000-2008) y EMBASE (1980-2008) Se realizaron búsquedas en MEDLINE mediante una estrategia que combinaba la Estrategia de Búsqueda Cochrane de Alta Sensibilidad para identificar ensayos aleatorios en MEDLINE: con la versión de máxima sensibilidad (revisión de 2008), con términos MeSH seleccionados y términos de texto libres relacionados con la ciclosporina. La estrategia de búsqueda para MEDLINE se trasladó a las otras bases de datos mediante el uso de vocabulario controlado apropiado según se considerara pertinente. No se utilizaron restricciones de idiomas. Las estrategias de búsqueda completas para MEDLINE se muestran en el Apéndice 1 ), EMBASE ( Apéndice 2 ) y CENTRAL ( Apéndice 3 ). Búsqueda de otros recursos  

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Clinical Trials.gov y Current Controlled Trials Listas de referencias de todos los documentos y revisiones pertinentes identificados incluidos y excluidos, como Faerber 2001 Se estableció contacto con los autores de los ensayos con datos incompletos para obtener la información faltante. Se estableció contacto con los autores de los artículos pertinentes para solicitarles información con respecto a cualquier trabajo adicional publicado o no publicado

Obtención y análisis de los datos Se aceptaron las mediciones de la presión arterial en cualquier contexto y por  cualquier medio, incluido el método auscultatorio u oscilométrico. Si se informan

las mediciones en más de una posición, la medición usada se elegía según la siguiente jerarquía: 1) sentando, 2) parado, 3) supino. Los resultados de la presión arterial media se ingresaron como media del cambio del placebo y error estándar de la media (EEM). Si no se presentaba el error  estándar de la media, se calculaba a partir de la DE del cambio, el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) o el valor de p. Si la DE, el EE o los IC del 95% no estaban disponibles, se imputaba la DE a partir de valores promedios, y se calculaba el EEM como DE imputada dividida por la raíz cuadrada de N. Si se proporcionaban los datos de la presión arterial en diferentes puntos temporales después del inicio del tratamiento con ciclosporina, se utilizaba la media del cambio de la PA ponderada en comparación con el placebo de todas las mediciones. Selección de los estudios 

La selección de los estudios se basó en los criterios descritos anteriormente. Dos revisores independientes (NR y GW) evaluaron la elegibilidad de los ensayos y si hubo desacuerdo, se resolvió mediante un tercer revisor (JMW). Se tradujeron los estudios en idiomas distintos al inglés para determinar si podían ser incluidos. Para organizar las referencias, se usó el sistema informático Reference Manager  12. Extracción y manejo de los datos 

Dos revisores independientes (NR, GW) extrajeron los datos de forma independiente y los datos fueron verificados antes de introducirlos en el sistema informático Cochrane Review Manager, RevMan 5. Si había desacuerdo, se resolvió mediante un tercer revisor (JMW). Evaluación del riesgo de sesgo en los estudios incluidos 

Se realizó la evaluación del riesgo de sesgo mediante el uso de las tablas de Riesgo de Sesgo para cada ensayo, según las normas Cochrane y los siguientes criterios: 1. Generación de secuencia 2. Ocultación de la asignación 3. Cegamiento o evaluación objetiva de los resultados primarios 4. Datos de resultado incompletos 5. Informe selectivo de las medidas de resultado 6. Otras fuentes de sesgo Manejo de los datos faltantes 

En el caso de que faltara la desviación estándar del cambio en la presión arterial, se imputó la desviación estándar según la información presente en el mismo ensayo o en otros ensayos que utilizaban el mismo fármaco. Se utilizó la siguiente  jerarquía para imputar los valores de la desviación estándar: 1. desviación estándar del cambio en la presión arterial a partir de una posición diferente de la de los datos de la presión arterial 2. desviación estándar de la presión arterial al final del tratamiento 3. desviación estándar de la presión arterial al final del tratamiento, medida en una posición diferente de la de los datos de la presión arterial 4. Desviación estándar de la presión arterial inicial (excepto si esta medida se utilizó para los criterios de ingreso) 5. desviación estándar media del cambio en la presión arterial de otros ensayos que utilicen el mismo fármaco Cuando fue necesario, se solicitaron los datos faltantes a los autores. Evaluación de la heterogeneidad 

Para identificar la heterogeneidad estadística, se utilizó la estadística I 2 los valores >50% se consideraron heterogéneos, y en ese caso, se usó el modelo de efectos aleatorios para evaluar la significación estadística del efecto del tratamiento. Síntesis de los datos 

Los datos de la presión arterial se sintetizaron en tablas y gráficos mediante RevMan 5. Análisis de subgrupos e investigación de la heterogeneidad 

Se realizaron análisis de subgrupos del efecto de diferentes dosis, diferentes estados de las enfermedades y duraciones del tratamiento sobre el efecto del tratamiento. Análisis de sensibilidad 

La solidez de los resultados se evaluó mediante las siguientes características: 1. Ensayos con datos de presión arterial medidos después del tratamiento con ciclosporina a corto plazo versus a largo plazo 2. Ensayos con diseño paralelo versus cruzado (cross over) de pacientes asignados al azar  3. Ensayos con datos de presión arterial medida en posición sentada versus otras posiciones

RESULTADOS Descripción de los estudios Ver: Características de los estudios incluidos; Características de los estudios excluidos. La estrategia de búsqueda identificó 1340 citas, de las cuales 17 ensayos aleatorios controlados con placebo cumplieron con los criterios de inclusión y tuvieron datos extraíbles. Uno de los estudios incluidos estaba publicado en alemán (Engst 1989 (5mg/kg/d). El resto estaba en inglés. Un total de 15 de los estudios incluidos fueron patrocinados por la industria. La tabla Características de los estudios incluidospresenta cada estudio detalladamente. La ciclosporina se ha estudiado para muchas indicaciones diferentes, en varias dosis y durante duraciones variables. Lo que permitió analizar el efecto de la ciclosporina sobre la presión arterial de tres maneras diferentes. Primero, se crearon tres rangos de dosis según la administración de la dosis habitualmente recomendada por el fabricante y CPS (e-CPS 2008) y se asignaron los 17 ensayos incluidos al rango de dosis correspondiente. Esta clasificación permite la observación de la respuesta a la dosis, pero no tiene en cuenta la duración del ensayo. En segundo lugar, se separaron los ensayos sobre la base de si el fármaco era administrado como dosis única o dosis múltiples. Finalmente, se organizaron los ensayos según sus indicaciones. El número de pacientes de los estudios incluidos era en general pequeño, a excepción de un ensayo que incluyó a 522 pacientes (Wolinsky 1990 (6mg/kg/d). La tabla Características de los estudios excluidospresenta la razón por la cual los ensayos no fueron incluidos en esta revisión. La razón más común de la exclusión era la ausencia de informe de datos de la presión arterial utilizables.

Riesgo de sesgo en los estudios incluidos Figura 1 resume la calidad metodológica de los estudios incluidos. Ocho ensayos informaron una generación de la secuencia adecuada (Bendix 1996 (2,5mg/kg/d), De Lima 1998 (20mg/kd/d), Dougados 1988 (4,6mg/kg/d), Ellis 1986 14mg/kg/d, Ellis 1991, Reitamo 1993 (2,5mg/kg/d), Tugwell 1990 (3,8mg/kg/d),Wolinsky 1990 (6mg/kg/d). En sólo cuatro estudios se describió el método de ocultación de la asignación (De Lima 1998 (20mg/kd/d), Dougados 1988 (4,6mg/kg/d), Lock 1996 (5 mg/kg/d),Wolinsky 1990 (6mg/kg/d). Las otras publicaciones informaron sencillamente que el ensayo era "aleatorio", pero no aportaron detalles acerca del método de asignación al azar o del método de ocultación de la asignación.

En ocho estudios, se describió el método de cegamiento (Asberg 2000 (4mg/kg/d), De Lima 1998 (20mg/kd/d), Ellis 1991, Nizankowska 1995 (2,5mg), Reitamo 1993 (2,5mg/kg/d), Sowden 1991 (5mg/kg/d), Tugwell 1990 (3,8mg/kg/d),Wolinsky 1990 (6mg/kg/d). En el resto de los ensayos, se mencionó "doble ciego". Ya que la presión arterial era el resultado primario de esta revisión y no era el resultado principal de los ensayos, fue frecuente el informe incompleto de la presión arterial y la desviación estándar. (ver Características de los estudios incluidos: , tablas de Riesgo de sesgo) Muchos ensayos no informaron la presión arterial, posiblemente porque los valores supuestamente aumentaron. Este hecho se juzga como una causa potencial importante de sesgo en esta revisión.

Efectos de las intervenciones La revisión demuestra un gran aumento estadísticamente significativo de la presión arterial asociado con la ciclosporina. La mejor estimación de la magnitud general es 7,4 mmHg con un rango de 2,5 mmHg a 16,4 mmHg. También parece haber un efecto relacionado con la dosis, con dosis inferiores aumenta la PA en 5 mmHg (IC del 95%: 2,8 a 7,2) y con dosis mayores aumenta la PA en 11 mmHg (IC del 95%: 7,2 a 15,6). En el subgrupo de dosis bajas, una estadística I 2 del 20% indicó un bajo grado de heterogeneidad entre los ensayos (P para heterogeneidad = 0,28). En el subgrupo de dosis medias, los resultados fueron consistentes entre los diferentes estudios con una estadística I 2 del 0% y un valor de P para la heterogeneidad de 0,85. La heterogeneidad entre los ensayos en el subgrupo de dosis altas también fue baja, con una estadística I 2 del 23% y un valor de P para la heterogeneidad de 0,25.  Además, aunque sólo hay tres ensayos, el efecto de la ciclosporina sobre la PA parece ser similar después de una dosis única y después de un tratamiento crónico. La duración promedio del tratamiento con dosis múltiples fue de 13,6 semanas (Ver Tabla 1). Ver Tabla 1

DISCUSIÓN Resumen de los resultados principales Primero, los ensayos incluidos fueron clasificados según la dosis de ciclosporina administrada, baja, media y alta. Los ensayos que utilizaban dosis múltiples de ciclosporina (tratamiento crónico) fueron separados de los ensayos que utilizaban una dosis única. Se consideró la diferencia media al final del tratamiento entre la ciclosporina y el placebo. El aumento promedio de la PA media (7,4 mmHg) con la ciclosporina observado en esta revisión es clínicamente muy significativo. Es de una magnitud similar a la disminución promedio en la PA media de 6 mmHg observada con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y bloqueadores de los receptores de la

angiotensina (Heran 2008a; Heran 2008b). Con un tratamiento crónico, un aumento de 7 mmHg de la PA media aumentaría significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca y otros eventos cardiovasculares adversos asociados con la PA elevada. Esta observación además es importante porque debido a la alta variabilidad de la PA con una desviación estándar de al menos 14/9 mmHg en la mayoría de los contextos clínicos sería difícil de detectar con certeza un aumento de la PA y la magnitud de tal aumento (Musini 2009). De hecho, para evaluar la magnitud del aumento de la PA de un paciente individual causada por la ciclosporina se requieren al menos 20 mediciones de la PA al valor inicial y otras 20 mediciones de la PA durante el tratamiento. En la mayoría de los contextos clínicos, este requerimiento no es posible o práctico y el monitoreo domiciliario de la PA sería la manera más eficaz de lograr la cantidad necesaria de datos de la PA. Como segundo análisis, se clasificaron los ensayos incluidos según la indicación del tratamiento con ciclosporina para tratar de explorar el efecto de las diferentes duraciones de los ensayos y las diferencias de las poblaciones de los subgrupos (ver la Tabla 2). El número de ensayos en los diferentes subgrupos es inferior que en la comparación con los subgrupos de rangos de dosis. Pero en cada subgrupo que incluía dos o más ensayos, la diferencia de la PA media permanece con un aumento estadísticamente significativo en el grupo de ciclosporina comparado con el grupo de placebo. El aumento promedio de la PA media es también de 7 mmHg y es similar al primer análisis. Lo que indica que la duración de los ensayos no parece desempeñar una función importante en el aumento de la PA después de la administración de ciclosporina. Estos resultados indican que el efecto sobre la PA tiene probabilidad de ser clínicamente importante para todos los pacientes que reciben ciclosporina.__Ver Tabla 2

Compleción y aplicabilidad general de las pruebas  Al realizar esta revisión sistemática quedó claro que en la mayoría de los ensayos no se informó la PA. Este hecho es muy sorprendente ya que probablemente se haya registrado la PA dado que desde hace un tiempo se conoce que es posible que los pacientes que reciben ciclosporina experimenten un aumento en la PA. Es particularmente sorprendente que los ensayos con pacientes con trasplante renal no hayan informado la presión arterial. Esta falta de información indica que puede haber habido un sesgo por no informar deliberadamente sobre la PA cuando se elevó sustancialmente. De ser este el caso, el aumento clínicamente significativo de la PA documentado en esta revisión subestimaría el aumento real de la PA asociado con la ciclosporina. Calidad de las pruebas El número de pacientes en los ensayos incluidos era pequeño y varios ensayos no informaron el número de pacientes que se retiraron. No fue posible una evaluación minuciosa del riesgo de sesgo para cada ensayo porque faltaba mucha información. Sólo tres de 17 ensayos proporcionaron información sobre la ocultación de la asignación y ocho de 17 presentaron información sobre la generación de secuencias. En la mayoría de los ensayos, no fue posible evaluar la

calidad del doble ciego. Además, 15 de 17 ensayos informaron haber recibido apoyo del fabricante. Se notó una gran variabilidad en los cambios de presión arterial. En cada subgrupo, el IC del 95% es amplio por lo que el IC del 95% del subgrupo de dosis bajas y del subgrupo de dosis medias se superponen, así como el IC del 95% del subgrupo de dosis medias y del subgrupo de dosis altas. Por lo tanto, sólo se tiene seguridad de que la dosis alta causó un aumento estadísticamente significativo en la presión arterial media mayor que la dosis baja. La alta variabilidad del efecto puede deberse al pequeño número de pacientes en los diferentes ensayos y por la alta variabilidad de la PA. En general, la información sobre el dispositivo usado para medir la PA así como la posición en la que se midió y el tiempo de la medición no estaba disponible. Cada uno de estos diferentes factores puede tener  una influencia importante sobre la variabilidad de los resultados de la PA.

Sesgos potenciales en el proceso de revisión Habría sido preferible informar por separado el aumento en la PA sistólica y diastólica. Sin embargo, ya que algunos de los ensayos sólo informaron la PA arterial media, para agrupar todos los ensayos, todos los datos se convirtieron a PA media. En un ensayo, sólo se informó la PA diastólica, en ese caso fue el valor  usado. Sin embargo, es improbable que las conclusiones de esta revisión fueran diferentes si fuera posible informar el efecto sobre la PA sistólica y diastólica por  separado. Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones La búsqueda extensa y sistemática de esta revisión no identificó otras revisiones. Por lo tanto, se cree que este sería el primer intento en la bibliografía publicada por cuantificar el efecto de la ciclosporina sobre la PA. CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica Los profesionales de la salud que tratan pacientes con ciclosporina pueden esperar un aumento clínicamente significativo de la PA media de 5 mmHg con dosis bajas de ciclosporina (1-4 mg/kg/día) y de 11 mmHg con dosis altas de ciclosporina (>10 mg/kg/día). Por esta causa y otros posibles efectos tóxicos de la ciclosporina, los médicos que la prescriben deben tratar de encontrar la dosis eficaz más baja en todos los pacientes en tratamiento crónico. Para poder  evaluar la magnitud del aumento de la PA de un paciente individual a causa de la ciclosporina, se requieren al menos 20 mediciones de la PA al valor inicial y otras 20 mediciones de la PA durante el tratamiento. El monitoreo domiciliario de la PA

es la manera más eficaz para lograr la cantidad necesaria de datos de PA.

Implicaciones para la investigación No hay excusas para no informar datos precisos de la PA sistólica y diastólica en todos los ensayos aleatorios sobre ciclosporina. Es responsabilidad de los autores y los editores asegurar que estos datos estén incluidos en el diseño de los ensayos y los informes. Se necesitan ECA que comparen la ciclosporina con otros inmunosupresores y que midan la mortalidad por todas las causas, la morbilidad grave por todas las causas (eventos adversos graves totales), así como la presión arterial y otros parámetros para evaluar el efecto neto de los diferentes tratamientos sobre la salud.

DATOS Y ANÁLISIS Comparación 1. PAM dosis múltiples Título del subgrupo o resultado

Nº de Nº de Método estudios participantes estadístico

Tamaño del efecto

1 Dosis baja (1-4 mg/kg/día)

6

Diferencia de 4.99 medias [2.78, (efectos fijos, 7.20] IC del 95%)

2 Dosis media 7 (5-10 mg/kg/día)

Diferencia de 6.43 medias [4.81, (efectos fijos, 8.06] IC del 95%)

3 Dosis alta (> 2 10mg/kg/día)

Diferencia de 11.37 medias [7.15, (efectos fijos, 15.60]

IC del 95%)

Comparación 2. PAM Dosis Única Título del subgrupo o resultado

Nº de Nº de Método estudios participantes estadístico

Tamaño del efecto

1 Dosis baja (1-4 mg/kg/día)

1

Diferencia de 3.0 medias [0.06, (efectos fijos, 5.94] IC del 95%)

2 Dosis media 1 (5-10 mg/kg/día)

Diferencia de 10.9 medias [7.57, (efectos fijos, 14.23] IC del 95%)

3 Dosis alta (> 1 10mg/kg/día)

Diferencia de 4.0 [medias 2.87, (efectos fijos, 10.87] IC del 95%)

Comparación 3. Indicación Título del subgrupo o resultado

Nº de Nº de Método estudios participantes estadístico

Tamaño del efecto

1 Psoriasis

3

Diferencia de medias (efectos fijos, IC del 95%)

4.43 [0.37, 8.48]

2 Voluntarios saludables

4

Diferencia de medias (efectos fijos, IC del

9.95 [7.61, 12.29]

95%) 3 Artritis reumatoide

3

Diferencia de medias (efectos fijos, IC del 95%)

6.53 [3.47, 9.58]

4 Asma dependiente de corticosteroides

2

Diferencia de medias (efectos fijos, IC del 95%)

4.71 [0.41, 9.01]

5 Cirrosis biliar  primaria

1

Diferencia de medias (efectos fijos, IC del 95%)

1.0 [7.76, 9.76]

6 Pustulosis palmoplantar 

1

Diferencia de medias (efectos fijos, IC del 95%)

0.8 [4.92, 6.52]

7 Dermatitis atópica

1

Diferencia de medias (efectos fijos, IC del 95%)

6.8 [0.57, 14.17]

8 Receptores de 1 trasplantes renales

Diferencia de medias (efectos fijos, IC del 95%)

3.0 [0.06, 5.94]

9 Esclerosis múltiple

Diferencia de medias (efectos

7.07 [5.05,

1

fijos, IC del 95%)

APÉNDICES Appendix 1. MEDLINE search strategy Database: Ovid MEDLINE(R) <2000 to current> 1. Cyclosporine/ 2. cyclosporine$.tw. 3. 1 or 2 4. randomized controlled trial.pt. 5. controlled clinical trial.pt. 6. randomized.ab. 7. placebo.ad. 8. drug therapy.fs. 9. randomly.ab. 10. trial.ab. 11. groups.ab. 12. or/4-11 13. animals/not (humans/ and animals/) 14. 12 not 13 15. 3 and 14

Appendix 2. EMBASE search strategy 1. random$.mp. 2. crossover$.mp. 3. cross over$.mp.

9.09]

4. (doubl$ adj blind$).mp. 5. assign$.mp. 6. allocat$.mp. 7. Crossover Procedure/ 8. Double Blind Procedure/ 9. Randomized Controlled Trial/ 10. or/1-9 11. cyclosporin$.mp. or cyclosporine/ 12. placebo$.mp. or placebos/ 13. 11 and 12 14. 10 and 13

Appendix 3. CENTRAL search strategy 1. cyclosporin$.mp. or Cyclosporine/ 2. placebo$.mp. or Placebos/ 3. 1 and 2 4. Double-Blind Method/ or double-blind.mp. 5. 4 and 3

ANTECEDENTES Primera publicación del protocolo: Número 3, 2009 Primera publicación de la revisión: Número 1, 2010

CONTRIBUCIONES DE LOS AUTORES Nadege Robert tuvo el rol principal en la búsqueda, la identificación y la evaluación de los estudios, la extracción y los análisis de los datos y la redacción de la revisión. James Wright formuló la idea para el protocolo y desarrolló las bases para el protocolo con Nadege Robert y asistió con la interpretación de los datos y la redacción de la revisión.

Gavin Wong colaboró en el desarrollo de estrategias de búsqueda óptimas, la identificación de los ensayos, la evaluación de los estudios y la extracción de los datos.

FUENTES DE FINANCIACIÓN Recursos internos University of BC, Canada. 

Space, heat and light

Recursos externos CIHR grant to Hypertension group, Canada. 

Infrastructure support

INFORMACIÓN DE CONTACTO  Authors: Nadège Robert1, Gavin WK Wong 2, James M Wright 2 1

University of Bern, Institut of Social and Preventive Medicine, Finkenhubelweg 11, Bern, Switzerland 2

University of British Columbia, Department of Anesthesiology, Pharmacology and Therapeutics, 2176 Health Sciences Mall, Vancouver, Canada Contact: Nadège Robert1 [email protected][email protected]. Editorial group: Cochrane Hypertension Group (HM-HTN)

REFERENCIAS ( * indica la publicación principal del estudio)

REFERENCIAS DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS EN ESTA REVISIÓN Asberg 2000 (4mg/kg/d) {published data only}  Asberg A, Berg KJ, Hartmann A. Each administration of cyclosporin A enhances skin microvascular reactivity in renal transplant recipients. Microvascular research  2000; 60(2): 81-90. Bendix 1996 (2.5mg/kg/d) {published data only} Bendix G, Bjelle A. Adding low-dose cyclosporin A to parenteral gold therapy in rheumatoid arthritis: a double-blind placebo-controlled study. British journal of  rheumatology  1996; 35(11): 1142-9.

Dougados 1988(4.6mg/kg/d) {published data only} Dougados M, Awada H, Amor B. Cyclosporin in rheumatoid arthritis: a double blind, placebo controlled study in 52 patients. Annals of the Rheumatic Diseases  1988; 47(2): 127-33. Ellis 1986 14mg/kg/d {published data only} Ellis CN, David C. Gorsulowsky, Ted A. Hamilton, et al. Cyclosporine Improves Psoriasis in a Double-blind Study. JAMA 1986; 256(22): 3110-3116. Ellis 1991 {published data only} Ellis CN, Fradin Messana JM, Brown Siegel MT, Hartley AH, Rocher LL, Wheeler  S, et al. Cyclosporine for plaque-type psoriasis. Results of a multidose, doubleblind trial. The New England journal of medicine  1991; 324(5): 277-84. Ellis 1991 5mg-7.5mg/kg/d {published data only} Ellis 1991 A 3 mg/kg/d {published data only} Engst 1989 (5mg/kg/d) {published data only} Engst R. Results of cyclosporin treatment of severe, chronic psoriasis vulgaris. (German). Hautarzt  1989; 40(8): 486-9. Hansen 1997 (10mg/kg/d) {published data only} Hansen JM, FoghAndersen N, Christensen NJ, Strandgaard S. Cyclosporineinduced hypertension and decline in renal function in healthy volunteers. Journal of  hypertension  1997; 15(3): 319-26. Lock 1996 (5 mg/kg/d) {published data only} Lock SH, Kay AB, Barnes NC. Double-blind, placebo-controlled study of  cyclosporin A as a corticosteroid-sparing agent in corticosteroid-dependent asthma. American journal of respiratory and critical care medicine  1996; 153(2): 509-14. Minuk1988(5.1-6.4mg/kg/d) {published data only} Minuk GY, Bohme CE, Burgess E, Hershfield NB, Kelly JK, Shaffer EA, et al. Pilot study of cyclosporin A in patients with symptomatic primary biliary cirrhosis. Gastroenterology  1988; 95(5): 1356-63. Nizankowska 1995 (2.5mg) {published data only} Nizankowska E, Soja J, Pinis G, Bochenek G, Sladek K, Domagala B, et al. Treatment of steroid-dependent bronchial asthma with cyclosporin. The European  respiratory journal : official journal of the European Society for Clinical Respiratory  Physiology  1995; 8(7): 1091-9.

Reitamo 1993 (2.5mg/kg/d) {published data only} Reitamo S, Erkko P, Remitz A, Lauerma AI, Montonen O, Harjula K. Cyclosporine in the treatment of palmoplantar pustulosis. A randomized, double-blind, placebocontrolled study. Archives of Dermatology  1993; 129(10): 1273-9. Sowden 1991 (5mg/kg/d) {published data only}

Sowden JM, BerthJones J, Ross JS, Motley RJ, Marks R, Finlay AY, et al. Doubleblind, controlled, crossover study of cyclosporin in adults with severe refractory atopic dermatitis. Lancet  1991; 338(8760): 137-40.

Sturrock 1994 (15-20mg) {published data only} Sturrock NDC, Lang CC, Baylis PH, Struthers AD. Sequential effects of  cyclosporine therapy on blood pressure, renal function and neurohormones. Kidney international  1994; 45(4): 1203-10. Sturrock 1995 (10mg/kg/d) {published data only} Sturrock NDC, Lang CC, MacFarlane LJ, Dockrell MEC, Ryan M, Webb DJ, et al. Serial changes in blood pressure, renal function, endothelin and lipoprotein (a) during the first 9 days of cyclosporin therapy in males. Journal of hypertension  1995; 13(6): 667-73. Tugwell 1990 (3.8mg/kg/d) {published data only} Tugwell P, Bombardier C, Gent M, Bennett KJ, Bensen WG, Carette S, et al. Lowdose cyclosporin versus placebo in patients with rheumatoid arthritis. Lancet  1990; 335(8697): 1051-5. Wolinsky 1990 (6mg/kg/d) {published data only} Wolinsky JS, Scheinberg LC, Smith CR, Giesser BS, Traugott U, Aisen M, et al. Efficacy and toxicity of cyclosporine in chronic progressive multiple sclerosis: A randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trial. Annals of Neurology  1990; 27(6): 591-605.

EL MEJOR TRATAMIENTO DE INICIO DE LA HIPERTENSIÓN: LOS DIURÉTICOS TIAZÍDICOS A DOSIS BAJAS RESUMEN Objetivo  Analizar de forma conjunta los resultados de los diversos y variados ensayos clínicos que estudian la eficacia y la seguridad de los tratamientos antihipertensivos más frecuentemente utilizados como primera línea, evaluadas en términos de enfermedad cardiovascular y mortalidad por cualquier causa. Tipo de estudio De revisión, "network metaanalysis". Metanálisis previos, búsquedas en Medline y artículos de revisión, desde enero de 1995 hasta diciem-bre de 2002. Se eligieron aquellos ensayos clínicos de al menos un año de duración, aleatorizados y controlados, que medían enfermedad cardiovascular como variable principal de eficacia de 7 posibles opcio-nes de tratamiento en primera línea de la hipertensión: 1) placebo o grupo no tratado farmacológicamente, 2) diuréticos tiazídicos a dosis

bajas, 3) b-bloqueantes, 4) calcioantagonistas, 5) inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), 6) antagonistas de recep-tores de la angiotensina II (ARA), y 7) a-bloqueantes. La enfermedad cardiovascular  comprende infarto de miocardio (IAM), mortal o no mortal, mortalidad por  enfermedad coronaria, ictus mortal o no, insu-ficiencia cardíaca congestiva (ICC), y muerte por otra enfermedad car-diovascular. Se excluyeron aquellos ensayos que incluían pacientes con IAM o ICC previos. Asimismo, debían controlar el efecto de otros tratamientos que influyen sobre la enfermedad cardiovascular  (cese tabáquico, estatinas...).

Análisis Se utilizó una nueva técnica de meta-análisis, el "network metaanaly-sis", para poder combinar los resultados de comparaciones directas intraestudio, con los de comparaciones indirectas entre brazos de diferentes ensayos con un grupo de tratamiento en común. Resultados Se incluyeron 42 ensayos clínicos, que incluían 192.478 pacientes en conjunto, seguidos entre 3 y 4 años de media. Se realizó un metanálisis estándar que detectó diferencias entre tratamientos para algunas variables, frente a no tratamiento. En el "network metaanalysis" los diuréticos se asociaron a menor  riesgo respecto a los b-bloqueantes en enventos cardiovasculares; a los IECA en ICC, ictus y eventos cardiovasculares; a los calcioantagonistas en ICC y eventos cardiovasculares; sólo 3 ensayos estudian el efecto de los ARA, por lo que todos los intervalos de confianza al compararlos a los diuréticos incluyen la igualdad entre tratamientos; sólo el ALLHAT, el mayor estudio en HTA, compara los abloqueantes que se asocian con mayor riesgo de ICC y eventos cardiovasculares. Ningún tratamiento fue superior a los diuréticos tiazídicos a bajas dosis para ninguna variable. El control de las cifras tensionales fue parecido para todos los tratamientos. Conclusión Los diuréticos tiazídicos a bajas dosis son el tratamiento más eficaz en primera línea de tratamiento de la hipertensión arterial. Fuente de financiación: Becas de National Heart, Lung and Blood Institute, National Institute on Aging, America Heart Association. Algunos autores han recibido ayudas u honorarios de diversos laboratorios farmacéuticos. Correspondencia: Bruce M Psaty, e-mail: [email protected] COMENTARIO Los diuréticos tiazídicos, como los b-bloqueantes, demostraron hace tiempo que eran eficaces en la prevención de enfermedad cardiovascular en los pacientes hipertensos, y por ello figura-ban como fármacos recomendados como primer  escalón en el tratamiento de la hipertensión, en las principales guías (1). Fueron apareciendo nuevas familias de antihipertensivos que igualmente aportaban datos

de eficacia frente a placebo, tal como exigían las agencias para su aprobación, pero la eficacia comparada entre todas las opciones se desconocía. La más fiable herramienta de que disponemos para medir la eficacia son los ensayos clínicos aleatorizados y controlados, pero la complejidad y el coste que supone la inclusión de varios trata-mientos impide su realización, aunque, recientemente, fueron publicados los resultados principales del ALLHAT (2), el mayor ensayo clínico realizado en hipertensión, que comparó un diu-rético tiazídico con un IECA, un calcioantagonista y un a-blo-queante, en más de 42.000 pacientes, de los que más de 33.000 fueron seguidos casi 5 años, y que mostró superiori-dad de los diuréticos frente a las otras tres clases. Este ensa-yo ha sido incluido en el "network metaanalysis" tras compro-bar que sus resultados eran homogéneos con el resto de estu-dios. El clásico metaanálisis permite analizar estudios que comparen los mismos tratamientos, sin embargo, el "network meta-analysis" forma una red de comparación en la que se pueden incluir estudios con un solo grupo de tratamiento común, siempre que la heterogeneidad de los resultados no sea excesiva (3). El trabajo de Psaty y colaboradores confirma que los diuréticos, a dosis bajas, son la mejor primera opción para, prácticamen-te, todos los enfermos hipertensos, especialmente por ser, además y con diferencia, la más barata, y se deberían conver-tir en el estándar de tratamiento frente al cual comparar las nuevas opciones terapéuticas en esta patología. Los b-blo-queantes parecen ser menos eficaces que los diuréticos y de-berían ser utilizados como segunda línea de tratamiento antihi-pertensivo.

GUILL M FRONTERA JUAN Gabinete Técnico Gerencia Atención Primaria. Mallorca

REFERENCIAS Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH, Weiss NS. Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-line agents. JAMA 2003;289:2534-44. Joint National Committee The sixth report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. Arch Intern Med. 1997;157:2413-2446.  Antihypertensive Therapy and Lipid Lowering Heart Attack Trial (ALLHAT) Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs. chlorthalidone: the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. JAMA. 2000;283:19671975..

Lumley T. Network meta-analysis for indirect treatment comparisons. Stat Med. 2002;21:2313-2324.

HIDRALAZINA PARA LA HIPERTENSIÓN ESENCIAL Autores Michael R Kandler, Greg T Mah, Aaron M Tejani, Sarah N Stabler  Cómo citar la revisión: Kandler M, Mah G, Tejani A, Stabler S. Hidralazina para la hipertensión esencial. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Issue 8.  Art. No.: CD004934. DOI: 10.1002/14651858.CD004934 Versión reducida de la revisión. Puede consultar la versión completa en inglés PULSANDO AQUÍ RESUMEN Antecedentes La hipertensión se asocia con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca congestiva. La hidralazina es un vasodilatador de acción directa, que se ha usado para el tratamiento de la hipertensión desde los años cincuenta. Si bien ha sido ampliamente reemplazada por nuevos antihipertensivos que poseen perfiles de tolerabilidad más aceptables, su uso sigue siendo muy difundido en los países en desarrollo debido al bajo costo. Se necesita una revisión sobre la efectividad relativa comparada con placebo de los indicadores indirectos y los resultados clínicos. Objetivos Cuantificar el efecto de la hidralazina comparada con placebo en ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular, los eventos adversos graves, el infarto de miocardio, el accidente cerebrovascular, los retiros por efectos adversos y la presión arterial en pacientes con hipertensión primaria. Estrategia de búsqueda Se hicieron búsquedas en las siguientes bases de datos: Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (hasta el segundo trimestre 2009), MEDLINE (2005-junio 2009), International Pharmaceutical Abstracts (1970-junio 2009) y en EMBASE (2007-junio 2009). También se revisaron las citas bibliográficas de los estudios obtenidos. No se aplicó ninguna restricción en cuanto al idioma. Criterios de selección Se seleccionaron ECA que estudiaron el efecto de la hidralazina oral comparada con placebo oral en los pacientes con hipertensión primaria. Se excluyeron los estudios de pacientes con hipertensión secundaria o hipertensión gestacional. Obtención y análisis de los datos

Dos revisores extrajeron los datos de forma independiente y evaluaron la calidad de los ensayos con la herramienta de riesgo de sesgo. La síntesis y el análisis de los datos se realizaron con RevMan 5.

Resultados principales Con la estrategia de búsqueda no se identificó ningún ensayo controlado aleatorio que comparara la hidralazina con placebo para poder ser incluido en esta revisión. No hay suficientes datos para establecer conclusiones sobre los efectos de la hidralazina versus placebo en la mortalidad, morbilidad, en los retiros por efectos adversos, los eventos adversos serios o la presión arterial sistólica y diastólica.  Algunos de los efectos adversos relacionados con la hidralazina que se informaron en la bibliografía incluyen: taquicardia refleja, anemia hemolítica, vasculitis, glomerulonefritis y un síndrome similar al lupus. Conclusiones de los autores La hidralazina puede reducir la presión arterial cuando se la compara con el placebo en los pacientes con hipertensión primaria; sin embargo, estos datos se basan en estudios del tipo antes y después (before and after studies), no ECA.  Además, el efecto en los resultados clínicos sigue siendo incierto. RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS No se halló ningún ECA que comparase la hidralazina versus placebo para la hipertensión primaria La hidralazina se ha usado para el tratamiento de la hipertensión desde los años cincuenta. Si bien se cree que este fármaco reduce la presión arterial, existen preocupaciones relacionadas con los posibles efectos adversos asociados con el mismo. El objetivo de esta revisión fue determinar, en cuanto a la hidralazina, el grado en que reduce la presión arterial, la naturaleza del perfil de efectos adversos y determinar la repercusión clínica de su uso para la hipertensión. Lamentablemente, la búsqueda no reveló ningún ensayo controlado aleatorio que comparara la hidralazina con placebo como monoterapia para la hipertensión primaria; por lo tanto, no se pueden establecer conclusiones firmes con respecto a sus efectos sobre la presión arterial, los efectos adversos, o los resultados clínicos. Algunos de los efectos adversos relacionados con la hidralazina, que se informaron en la bibliografía, incluyen: taquicardia refleja, anemia hemolítica, vasculitis, glomerulonefritis y un síndrome similar al lupus. ANTECEDENTES Descripción de la condición La hipertensión se asocia con cambios estructurales en el corazón y los vasos sanguíneos que pueden llevar a morbimortalidad cardiovascular (es decir, enfermedades cardiovasculares, accidente cerebrovascular, vasculopatía periférica y enfermedad renal). La hipertensión suele definirse como la presencia de una presión arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg y una presión arterial diastólica

(PAD) ≥ 90 mmHg (CHEP 2008, Chobanian 2003). Cerca de mil millones de

personas padecen de hipertensión en todo el mundo (Chobanian 2003) y siete millones de muertes por año pueden atribuirse a la hipertensión (WHO 2003).  Además, por cada aumento de 20 mmHg en la PAS y de 10 mmHg en la PAD (dentro del rango de 115/75 a 185/115 mmHg) en pacientes entre 40 y 70 años, se duplica el riesgo de morbilidad por enfermedades cardiovasculares (Chobanian 2003). Este dato revela la importancia de hallar tratamientos seguros y efectivos para prevenir la morbimortalidad asociada en pacientes hipertensos.

Descripción de la intervención La hidralazina (1-hidrazinoftalazina) es un derivado de ftalazina con una fracción de hidrazina en la posición 1 del anillo (Brunton 2006). Fue uno de los primeros agentes antihipertensivos activos por vía oral y se ha usado para el tratamiento de la hipertensión desde 1950 (O'Boyle 1981). La hidralazina se ha usado ampliamente en combinación con otros hipotensores, en particular los betabloqueantes y diuréticos (Gifford 1977). Una de las razones principales de esta combinación se relaciona con los efectos farmacológicos de la hidralazina, como la retención de líquidos y la taquicardia refleja (Graves 1990). La lógica detrás de la inclusión de un diurético es la eliminación de la retención de líquidos, mientras el betabloqueante controla la taquicardia.  Además de estos efectos secundarios, la hidralazina también causa algunas reacciones inmunológicas graves como el síndrome tipo lupus inducido por  fármacos (Alarcon-Segovia 1967). Otros efectos adversos incluyen: enfermedad del suero, anemia hemolítica, vasculitis y glomerulonefritis rápidamente progresiva (Brunton 2006). En general se desconoce el mecanismo específico de estas reacciones autoinmunitarias.

De qué manera podría funcionar la intervención La reducción de presión arterial se logra mediante la relajación directa del músculo liso arteriolar. No se comprende del todo el mecanismo molecular por el cual la hidralazina relaja el músculo liso, pero puede incluir una disminución de la concentración intracelular de calcio (Brunton 2006). Por qué es importante realizar esta revisión Desde que se introdujo la hidralazina para la hipertensión, se han comercializado varios hipotensores más nuevos. Se considera que estos agentes son más eficaces y tienen un mejor perfil de efectos secundarios (Widgren 1986); sin embargo, la hidralazina todavía sigue siendo una opción de bajo costo para el tratamiento de la hipertensión.

El principal objetivo de esta revisión sistemática es evaluar la efectividad relativa de la hidralazina comparada con placebo para reducir la presión arterial y la morbimortalidad.

OBJETIVOS 1. Determinar el efecto de la hidralazina como monoterapia comparada con placebo en adultos (de edad y grupo étnico variables) con hipertensión primaria (esencial) (con y sin comorbilidades) con respecto a lo siguiente: 1. mortalidad 2. morbilidad 3. presión arterial sistólica y diastólica 2. Determinar si la hidralazina se asocia a una mayor incidencia de retiros por  efectos adversos comparada con el placebo.

MÉTODOS Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios 

Los estudios incluidos deben ser ensayos controlados aleatorios que comparen hidralazina con placebo, ambos administrados por vía oral. Se incluyeron los datos de los ensayos cruzados con asignación al azar. Tipos de participantes 

Participantes de ambos sexos mayores de 18 años, con hipertensión primaria (esencial) definida como una PA sistólica mayor que 140 mmHg o una PA diastólica mayor que 90 mmHg o ambas, sin indicios de causa secundaria de la hipertensión arterial. Los pacientes no deben presentar una insuficiencia renal significativa como la observada con niveles documentados de creatinina sérica mayores que 1,5 veces el nivel normal, lo que excluye a los pacientes con hipertensión secundaria a insuficiencia renal. Se excluyeron a los participantes que tomaban fármacos que afectan la presión arterial, excepto la hidralazina oral. No hubo restricciones de riesgo inicial u otros trastornos comórbidos para los participantes. Tipos de intervenciones 

La intervención de interés es la monoterapia con hidralazina oral. La intervención de comparación es el placebo. Tipos de medida de resultado 

Medidas de resultado principales  

Mortalidad por todas las causas

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Mortalidad cardiovascular 

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Mortalidad no cardiovascular 

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

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Número de pacientes que experimentaron al menos un evento adverso grave  Accidente cerebrovascular mortal y no mortal Infarto de miocardio mortal y no mortal

Medidas de resultado secundarias  

Número de pacientes que se retiraron debido a efectos adversos

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Número de pacientes con al menos un efecto adverso



Variación en la presión arterial sistólica



Variación en la presión arterial diastólica

RESULTADOS Y DISCUSIÓN Para una presentación detallada de los resultados y de los gráficos, ver la versión PDF en inglés de esta revisión. No aplicable

Resumen de los resultados principales Hasta donde se sabe, no existe ningún ensayo controlado aleatorio de grupos paralelos que compare la hidralazina con placebo, ni tampoco ensayos cruzados de hidralazina versus placebo. Como resultado, no hay pruebas suficientes para establecer conclusiones con respecto al efecto de la hidralazina versus placebo en la mortalidad, la morbilidad cardiovascular, los eventos adversos graves, las pérdidas debidas a los efectos adversos y la presión arterial sistólica y diastólica.  Aunque no están incluidos en esta revisión, existen seis ensayos cruzados no aleatorios, que compararon la monoterapia de hidralazina con placebo (Abraham 1986, , Junor 1979, O'Malley 1975, Persson 1976, , Saavedra 1975, Siitonen 1980). Estos ensayos informaron las lecturas de presión arterial durante un período de placebo y compararon esta información con las lecturas de presión arterial durante un período de hidralazina. Todos tenían pequeños tamaños muestrales (4 a 30 pacientes). La reducción informada de la presión arterial sistólica varió de cerca de 5 a 20 mmHg y la reducción de la presión arterial

diastólica varió entre cerca de 5 a 15 mmHg, después de tres a seis semanas de tratamiento con hidralazina. La hidralazina se ha usado como fármaco hipotensor desde los años cincuenta, y su uso para el control de la presión arterial fue común en los años setenta y ochenta. Si bien hoy en día ha sido ampliamente reemplazada por nuevos antihipertensivos con perfiles de tolerabilidad más aceptables, su uso sigue siendo muy difundido entre los países en desarrollo debido al bajo costo y, en casos especiales, como embarazo e insuficiencia cardíaca. Aunque esta revisión no dispone de suficiente información para establecer conclusiones sobre los efectos adversos, cabe destacar que los producidos por la hidralazina son frecuentes y pueden llegar a ser graves. Estos incluyen: taquicardia refleja, anemia hemolítica mediada por el sistema inmune, vasculitis, glomerulonefritis y un síndrome similar al lupus (hasta 10% después de tres años de tratamiento) (Brunton 2006, Cameron 1984). Por lo tanto, además de no que esta revisión no halló pruebas de beneficios en los resultados clínicos con el uso de hidralazina en pacientes con hipertensión primaria, los profesionales sanitarios deben saber que existen efectos secundarios potenciales graves asociados con el uso del fármaco.

Exhaustividad y aplicabilidad de la evidencia No aplicable Calidad de la evidencia Los autores no pueden valorar la calidad general de las pruebas para esta revisión porque no hay ningún ensayo aleatorio que compare la hidralazina con placebo para el tratamiento de la hipertensión primaria. Sesgos potenciales en el proceso de revisión No aplicable Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones No aplicable CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la práctica Dada la ausencia de pruebas que comparan la hidralazina versus placebo para la hipertensión primaria (esencial), este fármaco no debe recomendarse como monoterapia. Los médicos que desean indicar hidralazina a sus pacientes deben comprender que si bien reduce la presión arterial (según resultados de ensayos cruzados no aleatorios), hasta donde se sabe, no existe ningún estudio clínico que haya asociado el fármaco con una reducción de la mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. Además, a pesar del