29 de noviembre del 2013
Monografía
TRABAJO REALIZADO POR:
Carrillo Padilla Jhansi Marisela Flores Ruvalcaba Ariana González Alvarez Manuel Alejandro Méndez Chávez Jorge Eduardo Solís Bañuelos Elba Lorena Velasco Rubio José Ramón
1. Introducción . . 2. Justificación . . 3. Desarrollo . . . a. Definición . . b. Epidemiología . c. Fisiopatología . d. Manifestaciones clínicas e. Diagnóstico . . f. Estudios para determinar B12 . . . g. Diagnóstico diferencial h. Tratamiento . . 4. Conclusiones . . 5. Agradecimientos . . 6. Referencias bibliográficas
. . . . . 2 . . . . . 3 . . . . . 4 . . . . . 5 . . . . . 5 . . . . . 5 . . . . . 11 . . . . . 12 causas de deficiencia de vitamina . . . . . 14 . . . . . 14 . . . . . 17 . . . . . 21 . . . . . 22 . . . . . 23
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En el siguiente trabajo se expone a manera de monografía el tema de anemia perniciosa, llevando así al lector a un conocimiento más especializado de esta patología, de tal manera que sirva como una fuente bibliográfica rica y basta.
Como ya se ha esclarecido, se cubrirá la temática de este particular tipo de anemia, donde se establece la ya conocida deficiencia de vitamina B12, conociendo a través de las subsecuentes páginas el por qué ocurre, dónde se origina, cómo se presenta, cómo tratarla, entre otros tantos puntos clave, para hacer de esta monografía un pilar de orientación médica a la hora de su diagnóstico y manejo oportuno.
Para llevarlo a cabo se recurrió a los mejores libros, a los que se tuvo acceso de Hematología, Medicina Interna, Terapéutica, e incluso, considerando las últimas y más novedosas investigaciones publicadas de revistas de renombre. Haciendo que este trabajo rinda frutos desde que se elaboró.
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Nuestro interés en este tema se despertó, al encontramos con una patología, que tiene generalmente un buen pronóstico tras su adecuado manejo tratamiento. Siendo así necesario buscar la adecuada manera de hacer su correcto, oportuno y pronto diagnóstico, que permita que cualquier paciente evite los estragos que de por sí ya la patología presenta.
Como objetivos adicionales para justificar el trabajo se mencionan el tratar a este patología de todos los ángulos posibles, y explicando a cada paso de la manera más explícita posible, plasmando tópicos clínicos, epidemiológicos, terapéuticos, fisiopatológicos y de discernimientos de patologías capaces de simular a la anemia perniciosa, u observando como ésta misma puede hacer mímica con las demás.
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1.
Definición
Esta denominación, (del lat. Perniciōsus , muy dañoso y perjudicial) que
obedece al grave pronóstico de los primeros casos descritos en un momento en que no se conocía su origen ni se disponía de tratamiento eficaz, resulta inadecuada en la actualidad. Una alternativa es designarla por sus epónimos anemias de Biermer o de Addison-Biermer. En ella, debido a una gastritis atrófica autoinmune, existe un déficit de factor intrínseco con la consiguiente falta de absorción de la vitamina B12. El déficit de vitamina B12 produce anemia megaloblástica y, en ocasiones, alteraciones neurológicas. En la forma habitual, adquirida y del adulto, conlleva un déficit del factor intrínseco y otras secreciones gástricas, como el CLH. Existe una rara forma congénita en la que sólo existe déficit en la secreción de factor intrínseco con secreción gástrica, por lo demás, indemne. 2.
Epidemiología
Todos los grupos etarios se ven afectados, sin embargo, la enfermedad afecta a adultos en torno a los 60-80 años, el 25% de los pacientes son menores de 50 años. Es más común en las personas con ascendencia africana o europea que en los de origen asiático. Dentro de los caucásicos es más frecuente en los de origen escandinavo y noreuropeo que en los del área mediterránea, aunque actualmente la diferencia no es tan grande. 3.
Fisiopatología
Las anemias megaloblásticas son un grupo de trastornos que se caracterizan por un patrón morfológico definido de las células hematopoyéticas, debidas a la síntesis defectuosa de DNA en los eritroblastos, generalmente por un déficit de vitamina B12, ácido fólico o interferencia en su metabolismo. Las células que más se afectan en alteraciones del DNA son aquellas que presentan una
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elevada actividad mitótica, entre las cuales es fácil deducir que se encuentran las células hematopoyéticas. La anemia perniciosa, también conocida como anemia de Biermer, es una forma
específica
de
anemia
megaloblástica
causada
por
una
gastritis
autoinmunitaria y el consecuente fracaso de producción del factor intrínseco, que provoca la deficiencia de la vitamina B12. Antes de abordar a la anemia perniciosa como tal, se expondrá someramente la importancia de la vitamina B12 y su implicación en el síndrome megaloblástico. La vitamina B12, también conocida como cobalmaina, es una vitamina hidrosoluble de estructura compleja, que se parece a la molécula del hemo, pero con sustitución del hierro por cobalto en el anillo central pirrólico. Las dosis diarias recomendadas de cobalamina tienen variaciones en cuanto a edad, sexo y estado fisiológico, en general se recomiendan 2,4 µg en varones y mujeres no gestantes, 2,6 µg en gestantes, 2,8 µg en mujeres lactantes y entre 1,5 y 2 µg en niños de 9 a 18 años. La cobalamina se sintetiza por microorganismos, y los humanos reciben este aporte exclusivamente a través de la dieta. Como ejemplo de la cantidad de cobalamina proporcionada por algunos alimentos se encuentran las carnes de órganos parenquimatosos, que poseen el máximo contenido en cobalamina: >10 µg/100 g de peso neto. Una dieta occidental no vegetariana en promedio con abundancia de carne, leche y derivados y huevos aporta 5-7 µg por día de cobalamina, lo que permite mantener la homeostasis de dicho compuesto. En las personas vegetarianas, el mayor aporte de cobalamina lo obtienen a partir del consumo de huevos, leche y derivados, ya que los vegetales contienen poca cobalamina, excepto la producida por la contaminación microbiana. Las dietas vegetarianas que aportan menos del 0,5 µg/día de cobalamina no permiten mantener el equilibrio de este compuesto. La cobalamina se almacena excepcionalmente bien en los tejidos. Del contenido corporal total de 2-5 mg en adultos, la mitad se encuentra en el hígado.
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Se tardan unos 3 a 4 años en agotar las reservas de cobalamina si de repente se produce una malabsorción de esta en la dieta. La cobalamina de los alimentos se suele encontrar en forma de coenzima (como desoxiadenosilcobalamina y metilcobalamina) y ligada a las proteínas. En el estómago, se requiere que ocurra la digestión péptica con pH bajo para la liberación de la cobalamina de las proteínas de los alimentos. Al ser liberada, se liga preferentemente a la proteína ligadora de cobalamina de alta afinidad, llamada proteína R o cobalofilinas, que se secreta en saliva y jugo gástrico. Este complejo, junto con el factor intrínseco producido por las células parietales gástricas, llegan a la segunda región del duodeno, donde las proteasas pancreáticas degradan la proteína R, lo que permite el paso de esta sustancia al factor intrínseco. El complejo factor intrínseco-cobalamina estable pasan a íleon donde se liga a receptores de membrana para este complejo, presentes en las microvellosidades. Una vez dentro de los enterocitos, la cobalamina se transfiere a la transcobalamina II, que la reparte a receptores de transcobalamina II, y es segregada hacia el plasma. La transcobalamina I se liga al 75% de la cobalamina sérica pero no participa en su transporte, parece ser una proteína de almacenamiento para la cobalamina en sangre. La transcobalamina III, se une a análogos de cobalamina que se eliminan en el hígado hacia las heces para su excreción fecal. Más del 95% de la cobalamina intracelular se liga a dos enzimas intracelulares: metilmalonil CoA mutasa y metionina sintasa. Existen dos reacciones en el ser humano que requieren la vitamina B12. En una de ellas la metilcobalamina sirve como cofactor esencial para conversión de homocisteína a metionina por la metionina sintasa.en el proceso, la metilcobalamina libera un grupo metil que es recuperado desde el ácido N5-metiltetrahidrofólico (N5-metil FH4), la forma principal de ácido fólico en plasma. En la misma reacción el N5metil FH4 se convierte en ácido tetrahidrofólico (FH4). El FH4 es esencial ya que es necesario para la conversión de desoxiuridina monofosfato (dUMP) a desoxitimidina monofosfato (dTMP), un precursor inmediato del DNA. 7
Se ha propuesto que la causa fundamental del deterioro de la síntesis de DNA en la deficiencia de la vitamina B12 es la menor disponibilidad del FH4, la mayor parte de la cual queda atrapada como N5-metil FH4. El déficit de FH4 puede exacerbarse aún más por deficiencia interna de folatos causada por el fracaso de la síntesis de las formas poliglutamiladas, metabólicamente activas. Este fracaso se debe a la necesidad de disponer de la vitamina B12 para la síntesis de metionina, lo que contribuye con el grupo de carbono necesario para las reacciones metabólicas que crean los poliglutamatos folatos. Sea cual sea el mecanismo, la ausencia de folatos es la cuasa última de la deficiencia de vitamina B12, ya que la anemia mejora con la administración de ácido fólico. La otra reacción dependiente de la vitamina B12 es la isomerización de la metilmalonil CoA a succinil CoA, para lo cual se requiere adenosilcobalamina como grupo protésico en la enzima metilmalonil-CoA mutasa. Por lo tanto, la deficiencia de la vitamina B12 aumenta las concentraciones en plasma y orina del ácido metilmalónico. La interrupción de esta reacción y la consecuente acumulación de metilmalonato y propionato (un precursor) podrían conducir a la formación e incorporación de ácidos grasos anómalos en los lípidos neuronales, lo cual se ha propuesto como mecanismo para la degeneración de la mielina, y por tanto, de las complicaciones neurológicas propias de la deficiencia de vitamina B12. Por lo expuesto en los párrafos anteriores se explica el por qué los individuos que presentan deficiencias de la vitambina B12, tienen un aumento de las concentraciones en sangre de homocisteína y ácido metilmalónico (MMA), lo cual constituyen una fuerte evidencia de un déficit de cobalamina. Además de los déficit nutricionales, otra de las causas de una deficiencia de cobalamina, y que es el objetivo de esta monografía, es la deficiencia del factor intrínseco como consecuencia de una atrofia de las células parietales gástricas, asociada a una secreción insuficiente de HCl, lo cual puede deberse a distintos factores, entre los cuales se encuentra la destrucción autoinmunitaria, o gastritis crónica atrófica, en la anemia perniciosa clásica. Otras causas: gastrectomía total 8
o parcial, destrucción de la mucosa gástrica por ingesta de cáusticos (lejía), y otras. En la anemia perniciosa, la alteración primaria es la destrucción autoinmunitaria con atrofia de las células parietales de la mucosa gástrica, lo que se traduce en una ausencia de factor intrínseco y HCL, que determina una malabsorción importante de cobalamina y su consecuente déficit. La gastritis autoinmunitaria que al final provoca una gastritis crónica atrófica, afecta al fondo y cuerpo gástrico. Se encuentran anticuerpos frente al factor intrínseco en el suero del 60% y en el jugo gástrico del 75% de los enfermos con esta patología. En muchos pacientes, aunque no en todos, se detectan tres tipos de autoanticuerpos: los anticuerpos frente al factor intrínseco de tipo I impiden que la cobalmina se una al factor intrínseco, presentes entorno al 75% de los casos, se encuentran en plasma y jugo gástrico; los de tipo II impiden la unión del complejo factor intrínseco-cobalamina a los receptores para este complejo en íleon y pueden interferir con las pruebas de absorción de cobalamina. Los anticuerpos de tipo III, presentes en el 85- 90% de los casos, reconocen las subunidades α y β de la bomba de protones gástrica, que normalmente se localizan en las microvellosidades del sistema canalicular de las células parietales gástricas. Los anticuerpos contra la H+/K+ ATPasa, disminuyen la secreción ácida en el estómago. Estos autoanticuerpos están presentes en las etapas tempranas de la enfermedad, pero no en estadios tardíos, por disminución de la masa de células parietales. Estos anticuerpos no son específicos de la anemia perniciosa o de otras enfermedades autoinmunes, y pueden encontrarse hasta en el 50% de los ancianos con gastritis crónica idiopática no asociada a anemia perniciosa. Los autoanticuerpos no parecen ser la causa primaria de la patología, más bien, parece ser una respuesta autorreactiva de linfocitos T que inicia la lesión de la mucosa gástrica y desencadena la formación de autoanticuerpos, lo que exacerba la lesión epitelial.
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En mujeres afroamericanas con anemia perniciosa, se ha detectado que un 96% presenta títulos elevados de anticuerpos bloqueantes, pero no anticuerpos contra células parietales. En la anemia perniciosa juvenil, la cual suele manifestarse hacia la segunda década de la vida, asociada a endocrinopatías, recientemente se ha descrito que presentan mutaciones en el factor intrínseco. Se observan con cierta frecuencia ciertos haplotipos de HLA (A2, A3, B7, B12, DRB1*03 y DRB1*04). La hematopoyesis megaloblástica, anómala, producirá finalmente anemia y a menudo otras citopenias debido a hematopoyesis ineficaz, fundamental por aborto intramedular. Como característica, las células medulares tendrán un núcleo grande, con cromatina laxa, ya que una buena parte de las células están en fase S (en vez de en fase de reposo, como suele suceder en la mayoría de las células medulares). Sin embargo, el RNA y la síntesis de proteínas citoplasmáticas no están alterados. Se producirán así células grandes con la característica disociación nucleocitoplasmática o asincronismo madurativo; es decir, el núcleo aparecerá más grande e inmaduro, mientras que el citoplasma corresponderá al estadio madurativo. La médula ósea es típicamente hipercelular con hiperplasia eritroide. La megaloblastosis eritroide es llamativa, con predominio de proeritroblastos y eritroblastos basófilos; su visión al microscopio óptico y con pequeño aumento en la tinción de May-Grünwald-Giemsa confiere el aspecto de «médula azul». Los hematíes que logran salir a la sangre son de gran tamaño y, frecuentemente, de forma oval (macroovalocitosis) y anisocíticos; la amplitud de la distribución eritrocitaria está aumentada. El VCM es igual o superior a 100 fL, y generalmente en torno a 120 fL. Aunque el principal mecanismo de la anemia es la eritropoyesis ineficaz, existe un componente de hemólisis extravascular al ser destruidos prematuramente los macroovalocitos. Todo ello explica la elevación moderada de LDH y bilirrubina indirecta aunque, a diferencia de las hemólisis, los reticulocitos no son altos como corresponde a una anemia arregenerativa. 10
La serie granulocítica también sufrirá cambios característicos, en la médula el ya citado asincronismo y con elementos de gran talla; son típicos los «metamielocitos gigantes». Si el aborto medular es grande, puede encontrarse leucopenia. En sangre, la principal característica es la hipersegmentación de neutrófilos o pleocariocitosis. Menos aparentes suelen ser las anomalías en los megacariocitos, como la hiperlobulación nuclear. Por último, otras células del organismo con alta actividad mitótica (mucosa oral, lengua, estómago, vagina y cuello uterino) pueden mostrar cambios megaloblásticos. 4.
Manifestaciones clínicas
Típicamente sigue una evolución insidiosa y progresiva a menos de que se interrumpa con tratamiento. Desde que el enfermo tiene los primeros síntomas hasta que acude al médico, suele pasar largo tiempo, un año y a veces más. Otra característica es que, en el momento del diagnóstico, la anemia frecuentemente es grave (en ocasiones, en torno a 5 g/dL de Hb), aunque tolerada por su lenta instauración que hace que los pacientes presenten aparente buen estado general para el grado de anemia. Aparte de la astenia propia del síndrome anémico son frecuentes las manifestaciones cutáneo-mucosas. La piel suele estar seca y sin elasticidad, y en casos graves toma un color pálido amarillento por la elevación discreta de la bilirrubina;
puede
haber
manchas
hipercrómicas,
a
veces
hipercromía
generalizada o, por el contrario, son aparentes las manchas hipocrómicas de un vitíligo concomitante. El pelo puede reflejar un encanecimiento precoz. Desde fases tempranas del déficit de B12 el enfermo puede tener molestias en la lengua y la boca, generalmente ardor. En la exploración se objetiva una lengua depapilada, «roja, lisa y brillante», la llamada glositis de Hunter. A veces, estas alteraciones sólo se aprecian en los bordes linguales. La glositis, como otras alteraciones de los epitelios, es común al fenómeno megaloblástico y no específica del déficit de cobalamina. Aunque el estado general no suele ser malo, en el interrogatorio puede desvelarse que el enfermo está anoréxico, tal vez ha
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perdido peso e incluso, en algunos casos, muestra un aumento de la temperatura corporal que se normaliza tras el tratamiento. A pesar de ser una enfermedad gástrica, no son frecuentes los síntomas dispépticos. Si existen suelen ser inespecíficos, fundamentalmente de digestiones pesadas y, a veces, diarrea. Hasta en un 3% de los casos se ha descrito esplenomegalia palpable leve, reversible con el tratamiento. Por su peculiaridad relacionada con el déficit de cobalamina merecen mención especial las manifestaciones neurológicas: aproximadamente hasta un 45% de los casos tienen algún síntoma neurológico en el diagnóstico. Los síntomas neurológicos guardan mala relación con el grado de anemia e incluso pueden aparecer sin esta. Las lesiones anatómicas se producen en los cordones posteriores y laterales de la médula espinal, lo que se considera el paradigma de la neuropatía asociada a este déficit (mielosis funicular o degeneración combinada subaguda), pero también puede afectarse la corteza cerebral, los ganglios celíacos, los plexos de Auerbach y Meissner y tal vez los nervios periféricos (aunque esto último podría ser secundario a las lesiones medulares). Clínicamente, las manifestaciones pueden ser: parestesias en pies y manos, falta de fuerza muscular, marcha atáxica, signo de Romberg, espasticidad, signo de Babinski, hiperreflexia, pérdida de memoria y, a veces, cuadro psicótico (psicoanemia de Weil). Las enfermedades autoinmunes que se asocian con más frecuencia son tiroiditis autoinmune, vitíligo y diabetes tipo 1. Algunos pacientes presentan un síndrome poliendocrino autoinmune tipo II. 5.
Diagnóstico
Para realizar el diagnóstico de anemia perniciosa es preciso demostrar al menos que existe déficit de vitamina B12 y que esta se debe a una gastritis atrófica con déficit de factor intrínseco para ocasionar la malabsorción de la vitamina. El hemograma y el análisis bioquímico mostrarán las alteraciones citadas en el síndrome megaloblástico (aumento de LDH, bilirrubina indirecta, etc.). El déficit de vitamina B12 se pondrá de manifiesto mediante su determinación en 12
suero. Solamente valores por debajo de 100 pg/ml (73,8 pmol/L) son inequívocos, mientras que pueden ser o no representativos de déficit real valores entre 150 pmol/L (110,7 pmol/L) y el nivel bajo de la normalidad. Los resultados falsos positivos y falsos negativos son comunes (por arriba del 50%) si se toman los valores bajos en el límite de la normalidad como deficiencia, por ello, los médicos no deberían utilizar estas cifras como un sustento para el diagnóstico. Un resultado de factor intrínseco por debajo de 200 U/h luego de la estimulación con pentagastrina es específica para anemia perniciosa y se considera el “gold estándar” para el diagnóstico.
En su lugar, otras pruebas pueden ayudar al diagnóstico: determinación de anticuerpos frente al factor intrínseco, dada su especificidad, corroborará el diagnóstico, aunque su negatividad no lo excluye, al ser poco sensibles. Por el contrario, los anticuerpos frente a células parietales y antibomba de protones (anti ATPasa H+/K+) son más sensibles, pero menos específicos. La determinación de ácido metilmalónico y la homocisteina total son de gran utilidad en el establecimiento del diagnóstico de deficiencia de vitamina B12 en pacientes que aún no reciben tratamiento. Los niveles de estos marcadores están considerablemente elevados en la vasta mayoría de los pacientes con esta deficiencia (>98%). Los niveles de ácido metilmalónico y homocisteina total descienden inmediatamente después del tratamiento, y pueden ser determinados nuevamente con la finalidad de documentar el adecuado reemplazo de vitamina B12. EL nivel elevado de ácido metilmalónico es razonablemente específico para la deficiencia de vitamina B12 y siempre desciende luego del tratamiento adecuado. Puede incrementarse ligeramente en presencia de fallo renal. El nivel de homocisteina total es menos específico, ya que este se encuentra también elevado en la deficiencia de folatos, homocistinuria clásica y fallo renal. El aspirado medular verifica el cambio megaloblástico, y aunque rara vez es imprescindible en la práctica, puede ser especialmente útil en casos en los que se plantee duda diagnóstica con un síndrome mielodisplásico.
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6.
Estudios para determinar la causa de la deficiencia de vitamina
B12
En pacientes con adecuada ingesta de vitamina B12 con datos clínicos sugestivos de deficiencia, la posibilidad de malabsorción puede presentarse. Un test positivo para anticuerpos anti factor intrínseco o anti células parietales es indicativa de anemia perniciosa, la vigilancia para enfermedades tiroideas autoinmunes es razonable en estos pacientes. La gastritis atrófica crónica puede diagnosticarse en base de una determinación de gastrina elevada en ayuno y pepsinógeno I sérico con niveles bajos. Algunos expertos recomiendan la endoscopía para confirmar la gastritis y descartar carcinomas gástricos. 7.
Diagnóstico Diferencial
El diagnóstico diferencial de la anemia perniciosa puede establecerse con otras causas de anemia macrocítica como lo son: Alcoholismo - El alcohol es una causa común de macrocitosis. Incluso
antes de que aparezca anemia, aproximadamente el 90 por ciento de los alcohólicos tienen una macrocitosis (VCM entre 100 y 110 fL) . Esta anomalía puede ser inducida por la ingestión regular de 80 gramos de alcohol cada día (por ejemplo, una botella de vino). Macrocitosis inducida por el alcohol - se produce a pesar de que los
pacientes tienen el ácido fólico y cobalamina repleta y no tienen enfermedad hepática. La abstinencia de alcohol da como resultado la resolución de la macrocitosis dentro de dos a cuatro meses. El retorno del MCV a la normalidad también confirma el diagnóstico. El mecanismo por el cual la ingestión de alcohol causa macrocitosis es desconocida, aunque se ha demostrado que el acetaldehído, un producto de degradación metabólica de alcohol , es capaz de inducir cambios de membrana en precursores de células rojas y células circulantes rojas de los alcohólicos con macrocitosis, a través de la producción in vivo de aductos aldehído. El acetaldehído también interfiere con la división celular in vitro , lo que resulta en un aumento en el volumen de las células en cultivo. Además, un estudio ha 14
demostrado una correlación significativa entre la MCV en bebedores pesados ( > 300 gramos de alcohol por semana) y el genotipo de la aldehído deshidrogenasa , la enzima responsable en gran medida para la determinación de los niveles sanguíneos de acetaldehído de acuerdo con la ingestión de etanol. Enfermedad hepática - especialmente si es causado por el alcohol, es otra
causa común de macrocitosis, que a menudo se acompaña de la formación de células diana (imagen inferior). El mecanismo no se conoce, pero el aumento de la deposición de lípidos en las membranas de glóbulos rojos puede estar implicado Interferencia con la síntesis de ADN – La macrocitosis puede ocurrir
como resultado de la interferencia con la síntesis de ADN. Esto puede ser el resultado de la deficiencia de folato o cobalamina (por ejemplo, la ingesta dietética inadecuada, mala absorción, trastornos congénitos de metabolismo de folato o cobalamina), o después del tratamiento con fármacos que inhiben la absorción de cobalamina o de folato en el tracto gastrointestinal, o que inhiben diversas enzimas necesaria para la síntesis de ADN. El folato y la deficiencia de cobalamina se asocian con hiperplasia eritroide megaloblástica, la presencia de macroovalocitos es un indicio de la eritropoyesis megaloblástica
subyacente.
La
última
base
para
la
producción
de
la
megaloblastosis es la conversión inadecuada de deoxyuridate de timidilato, que conduce a la ralentización de la síntesis de ADN y la maduración nuclear retardada. Drogas - Entre las causas de macrocitosis inducida por fármacos son
hidroxiurea (inhibición de la ribonucleótido reductasa), metotrexato (inhibición de la dihidrofolato reductasa), la zidovudina, la azatioprina (o 6 - mercaptopurina), capecitabina , y cladribina. En algunos hospitales, zidovudina se ha convertido en la causa más común de macrocitosis. El uso de algunos de estos agentes (especialmente hidroxiurea y zidovudina) está asociado de manera uniforme con macrocitosis, y la macrocitosis a menudo se ha utilizado para controlar la adhesión del paciente a regímenes que incluyen estos agentes. 15
Por otro lado, puede haber una predisposición genética a desarrollar macrocitosis y toxicidad de la médula ósea con azatioprina. Aproximadamente el 0,3 por ciento de los sujetos normales tienen niveles muy bajos de tiopurina metiltransferasa, una de las enzimas responsables del metabolismo de la azatioprina. Esta anormalidad se determina genéticamente y se asocia con un riesgo significativo de mielosupresión y una anemia macrocítica. La macrocitosis se ha observado tras el uso de imatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica o tumores del estroma gastrointestinal, así como en pacientes con carcinoma de células renales tratados con sunitinib. Ambos agentes son inhibidores de tirosina quinasa oralmente activos capaces de inhibir c-kit . El mecanismo es desconocido, aunque la interferencia con la vía de c -kit en un modelo de ratón produce anemia macrocítica. Los síndromes mielodisplásicos - Un alto porcentaje de los pacientes con
síndrome mielodisplásico (MDS) tendrán anemia macrocítica en la presentación, junto con diversos grados de neutropenia, monocitosis, circulando formas blásticas, reticulocitopenia y trombocitopenia MDS, en las primeras etapas, puede ser una causa común de macrocitosis inexplicable, sobre todo en pacientes adultos mayores. En un informe de nueve pacientes adultos mayores, ninguno de los cuales cumplieron con los criterios French- American- British (FAB) para MDS, ocho tenían
cambios
moleculares
y
citogenéticos
compatibles
con
displasia
hematológica. En un estudio de 313 pacientes con citopenia y / o macrocitosis sin explicación fueron sometidos a un examen de la médula ósea en donde el 32 por ciento fue diagnosticado con MDS y un 9 por ciento con sospecha de MDS. Un sistema de puntuación para la probabilidad post-test de MDS en esta población incluye cuatro característic as: la edad ≥ 65 años, MCV > 96 , distribución de células rojas (RDW) > 14,5 por ciento, y lactato deshidrogenasa (LDH ) > 250 unidades internacionales /L. La sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de MDS definidas o sospechosos en los que tienen dos o más de estas características eran 16
74 y 46 por ciento, respectivamente , y fueron 39 y 79 por ciento, respectivamente, para aquellos con tres o más de estas características. El hipotiroidismo - El mecanismo no está claro. Hay una incidencia de
anemia perniciosa en pacientes con hipotiroidismo 10 por ciento debido a la tiroiditis crónica autoinmune, que se asocia con anticuerpos parietales celulares, cambios megaloblástica en la médula ósea y alteración de la absorción de cobalamina. Error de laboratorio - Ciertos artefactos pueden provocar un tamaño
anormal de los glóbulos rojos resultando en un error por parte de la contadora de células automatizada. 8.
Tratamiento
El tratamiento tiene como objetivos, por un lado corregir la anemia y sus posibles alteraciones epiteliales y por otro reducir los trastornos neurológicos así como prevenir su aparición, normalizando los depósitos de vitamina B12. Por lo que va dirigido a reponer la deficiencia de vitamina B12. El requerimiento diario de Vitamina B12 se ha establecido a 2.4 microgramos, pero cantidades mayores de 4-7 ug por día que son comunes en las personas que consumen carne o toman una multivitamina diaria, se asocian con valores más bajos de ácido metilmalónico. Los adultos mayores sanos deben considerar tomar suplementos de vitamina B12 según lo recomendado por el Consejo de Alimentación y Nutrición. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con deficiencia clínica de vitamina B12 tienen malabsorción y requieren remplazo parenteral u oral a altas dosis. Una suplementación adecuada resulta en una resolución de la anemia megaloblástica y de la resolución o mejoría de la mielopatía.
Inyección de vitamina B12
Aproximadamente el 10% de la dosis inyecta (100 de 1000 ug) se conserva. Los pacientes con anomalías graves deben recibir inyecciones de por los menos 1 000 ug varias veces por semana durante 1-2 semanas, luego 17
semanalmente hasta que muestre una clara mejoría, seguida de inyecciones mensuales. La respuesta hematológica es rápida, con un aumento en el recuento de reticulocitos en 1 semana y la corrección de la anemia megaloblástica en 6-8 semanas. Los pacientes con anemia severa y síntomas cardíacos deben ser tratados con transfusión y agentes diuréticos, electrolitos y deben ser controlados. Los síntomas neurológicos pueden empeorar transitoriamente y luego desaparecer durante semanas o meses. La gravedad y la duración de las anomalías neurológicas antes del tratamiento influyen en el grado eventual de recuperación. El tratamiento de la anemia perniciosa es de por vida. En pacientes en los que la administración de suplementos de vitamina B12 se interrumpe después de la recuperación clínica, los síntomas neurológicos se repiten dentro de un período corto de aproximadamente 6 meses, y la anemia megaloblástica se repite en varios años.
Dosis altas de Tratamiento oral.
El tratamiento oral a altas dosis es eficaz y cada vez más popular. Un estudio realizado hace 45 años mostró que 0.5-4% de la vitamina B12 marcada radiactivamente y administrada por vía oral puede ser absorbida por difusión pasiva en ambos controles; normales y pacientes con anemia perniciosa. Por lo tanto, las dosis orales de 1000 ug dejan de 5-40 ug, incluso si se toman con alimentos. Un ensayo aleatorio comparó una dosis oral de 2000 ug al día con la terapia parenteral (siete inyecciones de 1000 ug de cianocobalamina durante un período de 1 mes, seguido de inyecciones mensuales) en los pacientes con anemia perniciosa, gastritis atrófica, o antecedentes de resección ileal, donde mostraron reducciones similares en el volumen corpuscular medio y aumentos en el hematocrito a los 4 meses en ambos grupos. Todos los participantes con 18
parestesias, ataxia o pérdida de memoria tenían resolución o mejoraron con el tratamiento. Sin embargo, los niveles de ácido metilmalónico después del tratamiento fueron significativamente menores con el tratamiento oral diario (169 nmol por litro, frente a 256 nmol por litro con el tratamiento parenteral) y los niveles de vitamina B12 fueron significativamente mayores (1005 pg por mililitro vs 325 pg por mililitro). Un ensayo más reciente, con un diseño similar que implica una preparación de vitamina B12 por vía oral también reveló niveles significativamente más bajos de ácido metilmalónico en el grupo de tratamiento oral en el seguimiento de 3 meses. En un ensayo aleatorio que compara la administración por vía oral con vitamina B12 intramuscular (dosis de 1000 microgramos, todos los días durante 10 días, luego semanalmente durante 4 semanas y después mensualmente), los dos grupos tuvieron mejorías similares en alteraciones hematológicas y los niveles de vitamina B12 en 90 días. Las series de casos de pacientes tratados con vitamina B12 por vía oral han dado resultados variables; se registraron niveles elevados de ácido metilmalónico, homocisteína, o ambos, en aproximadamente la mitad de los pacientes con mala absorción que fueron tratados con dosis orales dos veces por semana de 1000 ug, mientras que los niveles de homocisteína fueron normales en pacientes tratados con 1500 ug al día después de la gastrectomía. Se carece de datos de estudios a largo plazo para evaluar si el tratamiento oral es efectivo cuando las dosis se administran con menos frecuencia. Los estudios incluyeron a adultos mayores, muchos de los cuales tenían gastritis atrófica crónica, mostraron que el 60% requirió grandes dosis orales (> 500 ug al día) para corregir los niveles elevados de ácido metilmalónico. A manera de conclusión en el caso de iniciar tratamiento vía oral, solamente dosis muy elevadas de vitamina B12 oral pueden corregir el déficit de B12 en pacientes con déficit de FI. Si la causa es carencial, es necesario asociar una dieta con 50-150 mg de vitamina B12 al día. 19
El tratamiento vía intramuscular es de primera elección una vez confirmada la existencia de malabsorción. Existen varias pautas, la más adecuada consiste en administrar 1 mg de Vitamina B12, intramuscularmente, diariamente durante 1 semana, posteriormente semanal durante un mes y después mensualmente durante toda la vida. La eficacia del tratamiento se controla con la cifra de reticulocitos que alcanzan su valor máximo hacia el 10 º día tras la primera dosis. El paciente suele encontrar mejoría a las 48 horas de la instauración del tratamiento. En la anemia perniciosa el tratamiento corrige por completo las alteraciones hematológicas, no así las alteraciones neurológicas (que pueden persistir o no) ni la atrofia gástrica. Puesto que en la anemia perniciosa la deficiencia de vitamina B12 es secundaria a ausencia de factor intrínseco por atrofia gástrica
esta se debe
administrar en su formulación intramuscular, de forma profiláctica en pacientes gastrectomizados o sometidos a resección ileal. Por otro lado, debe realizarse un estudio endoscópico preferente ante la aparición de anemia ferropénica, dispepsia o cualquier otro síntoma sugestivo de alteración gástrica (4% de pacientes con anemia perniciosa desarrollan carcinoma gástrico a lo largo de su vida). El pronóstico de pacientes con anemia perniciosa generalmente es excelente con el tratamiento
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Viendo ahora de manera global el tema de la anemia perniciosa, nos podremos dar cuenta, que no se trata de una patología misteriosa, incapaz de ser valorada o incluso tratada, sino, que a través de lo anteriormente expuesto se exploró las bondades capaces de ser explotadas que permitan al paciente su correcta recuperación, con fármacos que anteriormente se pudo creer serían inexistentes o inalcanzables.
De esta manera se subraya la finalidad del trabajo, para que a final de cuentas sirva como una buena revisión bibliográfica del tema, para cualesquiera que sean las intenciones con ésta; porque como se vio plasmado ya por escrito, se procuró tratar a este patología como una enfermedad holística, integrada por un cúmulo de características que hacen de la anemia perniciosa una patología única, que presenta sus muy personal clínica, con su propia etiología y su personal tratamiento con el cual manejarla.
Por último se espera que el lector haya quedado complacido con estas páginas de conocimiento, ya sean muchas o pocas, pero que se realizaron con la intención de poner fin a las incertidumbres que se tenían del tema.
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Se hace un gran reconocimiento a la doctora Lira, que a través de esta semana nos brindó aunque fuera por una hora al día su conocimientos en estos temas hematológicos que tan frecuentemente se ven en la práctica clínica como médicos generales, permitiendo a nosotros que como futuros profesionales de la salud, seamos capaces de dar una buena impresión a los pacientes que tratemos.
De igual manera, se agradece a la doctora Esperanza Barrera Chaires por brindarnos de una adecuada aula y materiales didácticos, que facilitaron nuestra comprensión en la revisión de los temas vistos, siendo algo que se gratifica, porque no en muchas ocasiones se tiene el acceso a estos medios, haciendo incapacitante muchas veces el razonamiento de los temas a valorar. Al igual que agradecemos que haya elegido como expositora a la doctora Lira que nos dio conocimientos adecuados, apropiados y actualizados, que como médicos debemos conocer.
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Publicaciones periódicas
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Libros de Consulta
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