Metabolismo de Glicoproteinas, Glicosaminoglicanos e Proteoglicanos

Metabolismo de Glicoproteínas, Glicosaminoglicanos e Proteoglicanos

Metabolismo de Glicoproteínas, Glicosaminoglicanos e Proteoglicanos Glicoproteínas −

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são o prot protei eina nass unid unidas as por por liga ligaçõ ções es co cova vale lent ntes es a Glicoproteinas : sã quanti quantidad dade e variável variável de oli oligos gossac sacárid áridos os (com (com menos menos de 15 res resíduo íduoss glicidicos cada) isolados ou dispersos ao longo da molécula proteica. Fazem parte dos glicoconjugados ou hidratos de carbono complexos. → moléculas com uma ou mais cadeias de hidratos de carbono ligada a uma proteína (glicoproteínas ou proteoglicanos) ou lípido (glicolípidos). Existem em quase todos os seres vivos. A percentagem de glícidos pode ir de 1% a 85% do peso. Exemplo Exemploss de glicop glicoprot roteína eínas: s: maiori maioria a das plasmá plasmátic ticas, as, na membran membrana a celular (ex.: determinantes dos grupos sanguíneos), hormonas,…

Funções ...dos resíduos glicidicos: −

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Orie Orient ntaç ação ão das das glic glicop opro rote teina inass e glic glicol olip ipid idos os nas nas me memb mbra rana nass (com (com resíduos glicidicos na membrana extracelular) Manutenção da assimetria da membrana Reconhecimento/identidade celular Modulação Modulação de propriedades propriedades fisicoquimic fisicoquimicas: as: solubilidad solubilidade, e, viscosidad viscosidade, e, carga, conformação, etc. Protege contra proteólise Afecta o desenvolvimento e diferenciação embrionária.

...das glicoproteinas: − − − − − − − − −

Estrutural (colagénio) Lubrificante (mucinas) Protecção (mucinas) Transporte molecular (transferrina) Imunológica (imunoglobulinas, antigenios) Enzimática Coagulação Sitio membranar (fixação – interacção – reconhecimento) Intercomunicação hormonal

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Classificação das Glicoproteínas Classificação é feita de acordo com as ligações entre os péptidos e os oligossacáridos:

1. Ligação O-glicosídica O-glicosídica : entre o OH de um resíduo de serina ou treonina e um açúcar como a N-acetilgalactosamina (GalNAc-Ser[Thr]) Serina ou Treonina + N-Acetilgalactosamina

2. Ligação N-glicosídica : entre o NH2 de um resíduo de asparagina e Nacetilglicosamina (GlcNAc-Asn) Asparagina + N-Acetilglicosamina N-Acetilglicosamina

3. Ligação entre o grupo carboxilo terminal da proteína, por um grupo fosfos fosfosilet iletano anolam lamina ina,, a um glican glicano, o, ligado ligado pela glicos glicosami amina na a fosfat fosfatidil idil inosit inositol ol (PI) (PI) → glicop glicoprot roteín eínas as ancorad ancoradas as a glicos glicosilfo ilfosfa sfatid tidilil-inos inosito itoll (GPI(GPIanchored ou GPI-linked) Proteína – Glicosilfosfatidiletanolamina-ino Glicosilfosfatidiletanolamina-inositol sitol

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Glicoproteínas contém vários tipos de ligações O-glicosídicas ligação GalNAc-Ser(Thr) é predominante. Ex. nas mucinas, predomina a ligação de Gal ou NeuAc a GalNAc. proteoglicanos possuem trissacáridos Gal-Gal-Xyl-Ser colagénio possui ligação Gal-hidroxilisina (Hyl) muitas proteínas nucleares (ex.: factores de transcrição) e citosólicas contêm cadeias laterais consistindo numa única GlcNAc ligada a um residuo de serina ou treonina treoni na (GlcNAc-Ser(Thr))

Generalidades

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Monossacáridos mais comuns Monossacárido Galactose Glicose Xilose NAcetilgalactosamina N-Acetilglicosamina Fucose Manose Ác. NAcetilneuraminico −

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Abreviatu ra G al Glc Xyl GalNAc

Açúcarnucleótido UDP-Gal UDP-Glc UDP-Xyl UDP-GalNAc

GlcNAc Fuc Man NeuAc

UDP-GlcNAc GDP-Fuc GDP-Man CMP-NeuAc

Ácido siálico siálico (N-acetiln (N-acetilneuramín euramínico) ico) encontra-se encontra-se normalmente normalmente no final das cadeias glicídicas, ligado a resíduos re síduos terminais de Gal ou GalNAc. Sulfato ocorre abundantemente, ligado a galactose, Nacetilgalactosamina ou N-acetilglicosamina.

Açúcares-nucleótido − − −

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Actuam como dadores de glícidos em reacções de biossíntese Muitas das reacções de glicosilação envolvem envolv em estes compostos A ligação anidrido entre o grupo fosfato e o açúcar é de alta energia, logo existe grande potencial de transferênc transferência ia de grupos, ou seja, estes compostos estão activados . Maio Maiori ria a dos dos glíc glícid idos os nucl nucleo eotí tídi dico coss es estã tão o no cito citoso sol, l, e resu result ltam am normalmente de reacções com o NTP correspondente. O CMP-ácido siálico (CMP-NeuAc) é formado no núcleo. UTP + glicose 1P

UDP-Glc pirofosfatase

UDP-Glc UDP-Glc epimerase −

−

UDP NDP fosfatase

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UDP-Glc

Como a maioria das glicosilações se dão no Golgi, existe um sistema transportador. Os enco encont ntra rado doss são anti antipo port rtes es,, em que que se troca roca um glíc lícidos idos nucleotídicos pelo nucleótido que resulta da hidrólise da ligação fosfato da ACh UDP-Gal + proteínaligação esterase

−

UDP-Glc + PP i

Proteína – Gal + UDP

UMP + Pi

O estu estudo do de glic glicop opro rote teín ínas as é faci facilit litad ado o pela pela exis existê tênc ncia ia de exoexo- e endoglicosidases Nos mamíferos, um receptor de assialoproteínas está envolvido na captaç captação ão de glicop glicoprot roteína eínass pelos pelos hepató hepatócit citos os → reconh reconhece ece a porção porção galactosil das glicoproteínas assialadas.

Lectinas: Página 3 de 13


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Podem se Podem serr usad usadas as para para purif purific icar ar glic glicop opro rote teín ínas as e estu estuda darr as suas suas funções. São proteínas que se ligam a glícidos localizados extracelularmente, que aglutinam células ou precipitam glicoconjugados, sendo muitas delas glicoproteínas Possuem dois locais de ligação a glícidos A sua especificidade é normalmente definida pelos açúcares que são melh me lho ores res a inib inibir ir a sua ca capa paccidad idade e de ca caus usar ar aglu agluttina inaçã ção o ou precipitação O receptor de assialoproteínas hepático é uma lectina Utilização de lectinas : purificação e análise de glicoproteínas, como ferramentas para sondar as superfícies celulares e para gerar células mutantes sem algumas enzimas da síntese de oligossacáridos.

Mucinas:

Mucinas são glicoproteínas que possuem 2 grandes particularidades: elevado conteúdo de ligações O-glicosídicas (mas também possuem ligações N-glicosídicas) exist existem em muit muitas as se sequ quên ênci cias as repe repeti titi tiva vass de am amino inoác ácid idos os na sua sua porção peptídica, ricas em serina, treonina e prolina •

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Existem mucinas: de membrana participam nas interacções célula-célula mascaram alguns antigéneos e de secreção (no muco gastrointestinal, respiratório e do sistema reprodutor) o muco é constituído por 94% água e 5% mucinas. esta es tass muc mucinas inas são norm normal alme ment nte e olig oligo omé méri riccas as,, com os monómeros unidos por ligações bissulfito. os muco mucoss poss possue uem m gran grande de visc viscos osida idade de pode podem m forma formarr gel, gel, devido à presença das mucinas (devido às fortes ligações não covalentes que se estabelecem entre as porções glicídicas e polipeptídicas entre as mucinas). a presença elevada de NeuAc e sulfato torna-as negativas funções: lubrificação, barreira de protecção física dos epitélios •

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Glicosilação não enzimática de proteínas: Fixação de monossacáridos à extremidade NH 2 dos aminoácidos Pode ser de duas formas: Lábil (base Schift ou aldimina) Cetoamina (estável) Em casos de hiperglicémia poderá ocorrer glicosilação não-enzimática de multiplos tipos de proteinas (celulares e circulantes) inibindo-as. − −

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Bios Biossí sínt ntes ese e glicosídicas −

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Glic Glicop opro rote tein inas as

com

ligações

O-

Transferência de açúcares provenientes de açucares-nucleótidos apro apropr pria iado dos, s, envol envolve vend ndo o um co conj njun unto to de glicosiltransferases de glicoprotein glicoproteina a ligadas ligadas à membrana membrana actuando actuando de forma sequencial; sequencial; cada transferase é geralmente Proteína específica específica para um tipo particular particular nxNDP-monossacáridos Glicosiltransferase de ligação s de glicoproteína As enzi enzima mass envo envolv lvid idas as es estã tão o localizadas em vários Glicoproteína subcom subcompar partim timent entos os do aparel aparelho ho de Golgi A O-glic licosilação ocorre pósRemodelação e alongamento dos olidossacáridos tradução, em deter eterm minados Localização intracelular ou exocitose resíduos de Ser ou Thr.

Bios Biossí sínt ntes ese e glicosídicas −

de

de

Glic Glicop opro rote tein inas as

com

ligações

N-

Glicoproteínas N-ligadas possuem uma ligação Asn-GlcNAc É a maior classe de glicoproteínas, sendo as melhores estudadas Inclui glicoproteínas de membrana e circulantes. A sua síntese é diferente da das glicoproteínas O-ligadas. Principais classes das N-ligadas : complexas híbridas ricas em manose • • •

Estas classes possuem em comum um pentassacárido Man3GlcNAc2, mas diferem nas restantes ramificações → no início, todas estas classes começam pela síntese deste pentassacárido



Fases da biossíntese:

A. Síntese e transferência transferência do oligossacá oligossacárido-PP-dol rido-PP-dolicol icol B. Processa Processamento mento da cadeia cadeia oligossac oligossacárida árida

A. Síntese e transferência do oligossacárido-PP-dolicol oligossacárido-PP-dolicol −

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Dolicol é um composto poliisoprenóide constituído por 17-20 unidades isoprenóides repetidas Primeiro este composto deve ser fosforilado, pela dolicol cinase :

partir ir de DolDol-P P e UDPUDP-Gl GlcN cNAc Ac co como mo 1. Forma-se GlcNAc-PP-dolicol a part doador. Este é um lípido que actua como aceptor de glícidos na síntese de oligossacárido-PP-dolicol, sendo sintetizado na membrana do RER resíduo íduo de Glc GlcNAc NAc é adic adicio iona nado do ao prim primei eiro ro,, pelo elo me mesm smo o 2. O 2º res mecanismo 3. 5 resíduos de Man são adicionados, utilizando GDP-Manose como doador 4. 4 resíduos de Man são adicionados utilizando Dol-P-Man como doador. Página 5 de 13


5. 3 resíduos de glicose são doados pelo Dol-P-Glc 6. Forma-se Glc3Man9GlcNAc2-PP-dolicol  Note-se que os 7 primeiros glícidos são transferidos de nucleótidos e os restantes 7 são do dolicol −

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O oligossacárido ligado ao dolicol é transferido em bloco para o resíduo Asn da proteína do lúmen do RER → pela oligossacárido:proteína transferase (enzima de membrana do RER), O resíduo Asn é de tripéptidos Asn-X-Ser/Thr (X é qualquer aminoácidos excepto prolina, aspartato e glutamato), Podem intervir outros factores na selecção do resíduo a glicosilar Proteinas de secreção e intrinsecas de membrana podem ser aceptoras do olissacárido (as citosólicas raramente são) Outro produto da reacção é o dolicol-PP que é convertido a dolico-P, por uma fosfatase, sendo reutilizável. Dolicol ATP ADP

Dolicol cinase

Dolicol P UDP-N-acetilglicosamina UMP

Glicosil transferase

N-Acetilglicosamina-dolicol N-Acetilglicosamina-dolicol PP PP UDP-N-acetilglicosamina UDP 2(N-Acetilglicosamina)-dolicol 2(N-Acetilglicosamina)-dolicol PP 5(GDP-Manose) 5 UDP 5(manose) 2(N-Acetilglicosamina)-dolicol PP 4(Dolicol P-Manose) 4 Dolicol-P 9(manose) 2(N-Acetilglicosamina)-dolicol 2(N-Acetilglicosamina)-dolicol PP 3(Dolicol P-Glicose) 3 Dolicol-P 3(glicose) 9(manose) 2(N-Acetilglicosamina)-dolicol 2(N-Acetilglicosamina)-dolicol PP Proteína Dolicol PP

Glicoproteína

Remodelação e alongamento dos olidossacáridos Localização intracelular ou exocitose

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B. Processamento da cadeia oligossacárida oligossacárida 1. Fase inicial

RE

AG

Reacções Cadeias ricas em em ma manose Cadeias co complexas reacção 2 remoção da glicose terminal pela glicosidase I reacção 3 remoç moção das 2 gl glicoses segu eguint intes pela gli gliccosidase IIII reac reacçã ção o4 Proc Proces essso pode pode para pararr aqu aqui, São removidos 4 resíduos ou podem ainda ser externos de manose por, pelo removidos 4 resíduos de reacção 5 menos, 2 manosidases manose Resíduo de GlcNAc a um reacção 6 resíduo de manose pela GlcNAc transferase I – Pela Golgi manosidase II, reacção 7 reduzem-se as manoses do núcleo para 3

As enzimas lisossomais: Reacção 4: remoção de um resíduo manose Reacção 5. um resíduo de GlcNAc-1-Para é adicionada ao carbono 6 de um resíduo de manose específico, pela GlcNAc fosfotransferase fosfotransferase: UDP-GlcNAc + Man–proteína → GlcNAc-1-P-6-Man–proteína + UMP

GlcNAc é removida por uma fosfodiesterase, deixando a 6-P-Man–proteína. Receptores Man-6P localizados no aparelho de Golgi ligam-se aos resíduos Man-6P dirigindo-se para os lisossomas. li sossomas.

2. Fase tardia → verifica-se a adição de outros açúcares

AG

Rea eaccção 8

Uma segunda GlcNAc é adicionada ao outro braço da ramificação glicídica, pela GlcNAc transferase II

Reacções 9, 10, 11

Adição de Fuc, Gal e NeuAc em locais específicos, catalizadas pelas fucosil, galactosil e sialil transferases A formação de N-Acetillactosamina necessita de mais GlcNAc transferases

Importância de alguns intermediários da N-glicosilação: −

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As grandes grandes cadeias cadeias glicídicas glicídicas N-ligadas N-ligadas presentes presentes nas glicoproteí glicoproteínas nas recém sintetizadas mantém a sua solubilidade no lúmen do RER Algu Alguma mass ca cade deia iass part partic icip ipam am no enro enrola lame ment nto o e na rete retenç nção ão de determinadas proteínas: Calnexina é uma chaperone do RER

Regulação Página 7 de 13


Os factores que influenciam a biossíntese de glicoproteinas: presença de locais que sejam aceptores adequados nas proteínas concentração de Dol-P actividade da oligossacárido transferase Tipo celular (diferenças nos perfis enzimáticos) Enzima Enzima prévia prévia (certa (certass glicos glicosiltr iltrans ansfera ferases ses actuar actuarão ão apenas apenas num oligossacárido) Desenvolvimento (conformação dos genes on/off) Localização intracelular Conformação da proteína (pode facilitar ou dificultar o acesso de enzimas processadoras a cadeias de oligossacarídeos) oli gossacarídeos) Cancro (as células cancerígenas podem exibir enzimas processadoras diferentes das normais) Inibição da N-glicosilação: Tunicamicina (inibe a GlcNAc-P transferase, na 1ª reacção da biossíntese do oligossacárido-PP-dolicol) Desoxinojirimicina (inibidor das glicosidades I e II) Swainsonina (inibidor da manosidase II) A extensão das cadeias O-ligadas pode ser inibida competitivamente pelo GalNAc-benzil, impedindo a adição de GalNAc.

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Âncoras de GPI (GlicosilPhosfatidilInositol) −

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As Âncoras de GPI (GlicosilPhosfatidilInositol) são cara ca ract cter erís ísti tica cass da ca cama mada da exte extern rna a das das membranas plasmáticas O primeiro elemento lipidico da âncora é uma molécula de fosfatidilinositol (PI). A unid unidad ade e inos inosit itol ol liga liga-s -se e a um núcl núcleo eo glicidico constituido por glicosamina e 3 residuos manose . A molécula de fosfatidiletanolamina liga-se através do grupo fosfato ao carbono 6 da manose. O grup grupo o am amina ina da fosfa fosfati tidi dilet letan anol olam amina ina forma forma uma uma ligaç ligação ão am amin ina a co com m o term termina inall ca carb rboxi oxilo lo de GPIGPI-lin linked ked Proteína↔ Proteína↔ etanolamina-P↔ man↔ man↔ man↔ GlcN↔ mio-inositolfosfolípido

proteins.

Funções da ligação : permite a ligação do sector hidrofóbico às proteinas da superficie externa aume aument nta a a mobi mobili lida dade de (lat (later eral al e rota rotaçã ção) o) desta destass prot proteí eína nass de membrana transdução de sinal sina sinaliz lizaç ação ão para para o domí domíni nio o apic apical al da me memb mbra rana na plas plasmá máti tica ca das das células epiteliais •

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Glicoproteinas e processos biológicos Fertilização: − −

Compõem grande parte da zona pelúcida do oócito (ZP 1, 2 e 3) A ZP3 é receptora do espermatozóide, na reacção acrossomal

Selectinas e o processo inflamatório: inflamatório: −

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Células endoteliais interagem com os leucócitos através de selectinas (tam (também bém atra através vés de inte integr grin inas as e imun imunog oglo lobu bulin linas as)) em am amba bass as membranas plasmáticas, aderindo entre si São proteínas transmembranares que se ligam ao Ca 2+, com vários domínios O seu terminal amino tem um domínio lectina, para se ligar a glícidos específicos

Aspectos Clinicos Hemoglobinúria Hemoglobinúria paroxismal paroxismal nocturna −

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É uma anemia ligeira, em que existe Hb na urina devido à hemólise dos erit eritró róci cito toss dura durant nte e o so sono no → dimi diminu nuiç ição ão do pH dura durant nte e o so sono no,, aumentando a susceptibilidade de lise pelo sistema complemento. É um defeito na enzima que liga a glicosamina + PI → GPI, em 2 proteínas (DAF – factor de aceleração de decaimento – e CD59) que inte intera rage gem m co com m o sist sistem ema a co comp mplem lemen ento to de modo modo a evit evitar ar ac acçõ ções es hemolíticas

Doenças das células I − − −

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É devido a problemas na sinalização das enzimas lisossomais origina atraso psico-motor e sinais físicos que podem conduzir à morte defe defeit ito o na enzi enzima ma GlcN GlcNAc Ac fosfo fosfotr tran ansf sfera erase se,, pelo pelo que que as enzi enzima mass lisossomais são secretadas (ex.: para o plasma) os lisossomas não vão possuir determinadas hidrolases. nem todas as células fazem sinalização de Man 6P para os lisossomas (ex. (ex.:: hepa hepató tóci cito to), ), nem nem toda todass as enzi enzima mass liso lisoss ssom omai aiss têm têm es esta ta sinalização

Defeitos genéticos em glicoproteínas glicoproteínas lisossomais lisossomais −

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provoca: provoca: manosidose, manosidose, fucosidose fucosidose,, sialisidose sialisidose,, aspartilglic aspartilglicosami osaminúria núria e doença de Schindler (acumulação da acetilgalactosamina) usua usualm lmen ente te exib exibem em reta retard rdo o me ment ntal al ou out outras ras anorm normal alid idad ades es neurológicas, poderá ocorrer visceromegalia.

Glic Glicop opro rote teína ínass tamb também ém part partic icip ipam am,, dire direct cta a ou indi indire rect ctam ament ente, e, na cont co ntam amin inaç ação ão por por Infl Influe uenz nza, a, HIVHIV-1, 1, artr artrit ite e reum reumat atói óide de,, infe infecç cçõe õess recorrentes,… (Harper’s págs 692/3)

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Proteoglicanos e glicosaminoglicanos Proteoglicanos: −

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Proteínas unidas por ligações covalentes a 1 ou + cadeias de glicosaminoglicanos. Existem associados a elementos estruturais dos tecidos (ósseo, cartilageneo, ...) A perc percen enta tage gem m de glíc glícid idos os é elev elevad ada, a, podendo atingir 95%. Variam de acordo com: distribuição pelos tecidos natu nature reza za do ce cent ntro ro prot protei eico co (“co (“core re protein”) glicosaminoglicanos ligados função • •

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Exemplo de Proteoglicano: Proteoglicano: Agrecano É muito grande, com estrutura em forma de escova Poss Po ssui ui uma uma long longa a ca cade deia ia de hialuronato , à qual se ligam não covalentemente proteínas de ligação (“link proteins”) Estas proteínas de ligação interagem não covalentemente a proteínas centrais (sulfato de queratano e sulfato de condroitina ) −

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Funções: Lubrificação de superfícies (ex.: córnea, articulações) Deformabilidade dos tecidos (ex.: cartilagem articular) Adesão Adesão interc intercelu elular lar (ex.: (ex.: tecido tecido conjun conjuntivo tivo à matrix matrix extrac extracelul elular) ar),, havend havendo o intera interacçã cção o com proteí proteínas nas adesin adesinas as como como fibron fibronect ectina ina e laminina. Suporte à proliferação celular (ex.: para factores de crescimento e proliferação) Manutenção do equilíb líbrio hidrossalino ino corporal (GAG são polianiónicos: ligam-se a policatiões, Na+ e K+ → atrai e retém água) Filt Filtra raçã ção o para para ma macr crom omol oléc écul ulas as na ma matr triz iz (são (são gel, gel, em baix baixas as concentrações) • • •

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Glicosaminoglicanos −

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Glic Glicid idos os co comp mple lexo xoss de elev elevad ado o peso peso mole molecu cula larr co cons nsti titu tuid idos os por por aminoaçúcares e uronatos, em sequências repetitivas de dissacáridos. Com excepção do hialuronato, todos os GAG são sulfatados Hilaruronat Hilaruronato o é também excepção excepção porque não se liga covalentemente covalentemente a proteínas Existem pelo menos 7 glicosaminoglicanos: Hialuronato sulfato de condroitina sulfatos de queratano I e II heparina sulfato de heparano • • • • •

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sulfato de dermatano.

Biossíntese de Glicosaminoglicanos 1. Síntese Síntese da proteína proteína centra centrall no RER RER 2. Ligação Ligação à proteína proteína centr central, al, no RER Ligação O-glicosídica entre xilose e serina → transfere-se uma Xyl da UDP-Xyl para a serina serina e adicionam-se adicionam-se mais 3 Gal → ser–xyl–gal ser–xyl–gal–gal– –gal– gal Ligação O-glicosídica entre GalNAc e Ser/Thr (sulfato de queratano II) → transfere -se uma GalNAc da UDP-GalNAc para a ser/thr Ligação N-acetilglicosamina entre GlcNAc e o grupo amina da Asn (síntese usa oligossacárido-PP-dolicol) AG, alongamen com m aç açúc úcar ares es de nucl nucleó eóti tido doss e 3. No AG, alongamento to da cadeia cadeia, co glicosil-transferases específicas → existe uma enzima para cada ligação criada 4. Terminação da cadeia: sulfatação e progressão da cadeia GAG em crescimento para fora do sítio membranar, ondo ocorre a catélise. 5. No AG, outras modificações : adicionar grupos sulfato a GalNAc (por sulfotransferases, usando 3’-fosfoadenosina-5’-fosfosulfato (PAPS) como dador de grupos sulfato) e epimerização de GlcUA a IdUA (por uma epimerase)

Diferenças entre GAG Diferem em: composição em açúcares aminados composição em ácido urónico ligações entre os componentes comprimento da cadeia de dissacáridos presença ou ausência de grupos sulfato ligação a proteínas centrais distribuição tecidual e subcelular função biológica • • • • • • • •

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Tipos Condroitinosulfato

Unidades re repetitivas em em sequência Glicuronato + N-acetilgalactosamina

Localização Cartilagem, tendões, ligamentos, locais de ossificação endocondral Córnea (I), cartilagem, osso Ubíq Ubíquo uo nas nas me mem mbra branas nas celulares, parede vascular

Queratanosulfato Heparanosulfato

Galactose + NAcetilglicosamina Glic Glicur uron ona ato + gli gliccosa osamina mina

Heparina

Iduronato + glicosamina

Mastocitos, anticoagulante e antilipemiante

Dematanosulfato

Iduronato(ou glicuronato) + N-acetilgalactosamina

Hialuronato

Glicuronato + NAcetilglicosamina

Pele, parede vascular, válvulas cardíacas, anticoagulante Humor vítreo, liquido sinovial, cordão umbilical

Funções Endoesqueleto de neurónios

Receptor Mediação do crescim. Comunicação intercel. Selectividade de cargas da filtração glomerular Liga-se à lipoproteína lipase → libertação para a circulação Função estrutural na esclera Migração celular (na morfogénese embrionária) Cicatrização Compressibilidade Compressibilidade da cartilagem

Aspecto Clinico Deficiências na degradação de GAG causam mucopolissacaridoses Exo e endoglicosidases degradam GAG, que são sujeitos a turn-over. GAG GAG são degra egrada dado doss por por hidro idrola lase sess lis lisos osssomai omaiss, com exoexo- e endoglicosidases e sulfatases. Quando não são degradados, os GAG acumulam-se, em particular no fígado, baço, osso, pele e SNC. Os defeitos genéticos que estão na base destas patologias são herdados de forma autossómica recessiva. Os mais estudados são os síndromes de Hurler e Hunter. Análises : urina (aumento de GAG), análise da actividade das enzimas em leucóc leucócito itos, s, fibrobl fibroblast astos, os, e sor soro, o, biópsi biópsia a tecidu tecidual, al, teste teste de DNA, DNA, diagnóstico pré-natal (células amnióticas ou vilosidades coriónicas). refere-s e-se e à ac acum umul ulaç ação ão de muco mucopo polis lissa saca cari rido dose sess e Mucolipidose refer esfingolipidoses. − −

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Hial ialuronidase é uma enzima ima muito imp importante envolv volvid ida a no meta me tabo boli lissmo do hialu ialuro rona nato to e sulfa ulfato to de co cond ndro roit itin ina a → é uma uma endoglicosidase que cliva ligações hexosamínicas

Associação com as grandes doenças e com o envelhecer Cancro: Hialuronato pode ser importante na migração tumoral. Diminuição do sulfato de heparano à superfície pode diminuir a adesividade entre as células. Aterosclerose: A camada íntima das artérias possui hialuronato, sulfato de cond co ndro roit itina ina,, sulfa sulfato to de derma dermata tano no e sulfa sulfato to de hepa hepara rano no → sulfa sulfato to de dermat dermatano ano liga-s liga-se e às LDL. LDL. É sintet sintetiza izado do em grande grandess quanti quantidad dades es pelo pelo músculo liso arterial → estas células proliferam na aterosclerose → aumento do sulfato de heparano → agravamento da doença. Página 12 de 13


Artrite: proteoglicanos podem agir como antigénios: sulfato de condroitina nas cartilagens diminui com a idade, sulfato de queratano e hialuronato aumentam.

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Metabolismo de Glicoproteinas, Glicosaminoglicanos e Proteoglicanos

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