Un intermediario en la biosíntesis de valina, el α -ceto-isovalerato es el
punto de inicio de cuatro reacciones posteriores que darán lugar a la leucina.
El piruvato que dará lugar a la valina sufre 4 reacciones antes de transformarse en α -ceto-isovalerato, donde puede sufrir una reacción
de transaminación por la enzima valina aminotransferasa para formar valina, o puede seguir una ruta de cuatro reacciones más para la creación de leucina. Cuando se va a formar leucina el α -ceto-isovalerato forma α-Isopropilmalato con la entrada de un Acetil-CoA y la acción de la α-Isopropilmalato sintasa, después este metabolito sufre una
isomerización por la isopropilmalato isomerasa cambiando la posición de un grupo hidroxilo dando lugar al β -Isopropilmalato en cual con la β Isopropilmalato deshidrogenasa se oxida a α -Cetoisocaproato con el
cofactor NAD+ liberando CO2 y NADH + H +, por último el isocaproato sufre una reacción de transaminación por la leucina aminotransferasa que tiene como resultado la leucina.( Nelson D. y Cox M., 2008)
Fig. 5. a La biosíntesis de la leucina comienza con un metabolito procedente de la biosíntesis de valina
Fig. 5. b Biosíntesis de la Leucina
Fig. 5. c Enzimas involucradas en la biosíntesis de la Leucina
DEGRADACION El metabolismo de los aminoácidos es bastante diferente en los distintos tejidos y órganos. La mayoría de los aminoácidos se metabolizan en el hígado, con la excepción de los aminoácidos ramificados, que son utilizados por el músculo y los tejidos periféricos. (Devlin T.2004) Hay reacciones capaces de separar el grupo amino de los aminoácidos y convertirlos en urea. Mientras que los grupos carbonados forman intermediarios metabólicos principales que puedan convertirse en glucosa u oxidarse en el ciclo del ácido cítrico. Los aminoácidos se pueden denominar como glucogénicos o cetogénicos, según el compuesto al que se degraden. Los glucogénicos son aquellos que pueden degradarse a piruvato, α -
Cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato u oxalacetato. Los cetogénicos son aquellos que se degradan a acetil-CoA o acetoacetil-CoA. Muchos aminoácidos son tanto glucogénicos como cetogénicos. Sin embargo la leucina y la lisina son exclusivamente cetogénicos.
Fig. 6 Degradación de los aminoácidos; cetogénicos o glucogénicos
Los aminoácidos valina, leucina e Isoleucina comparten varias características: su estructura química, que contiene un resto alifático ramificado, su carácter esencial y su catabolización energética preferente en el músculo y otros tejidos periféricos El metabolismo de los aminoácidos de cadena larga BCAA (branched chain aminoacids) es especial y se inicia en el musculo. Durante su metabolismo se forma NADH, por lo que constituye una excelente forma de energía. La BCAA aminotransferasa está presente en el musculo a una concentración mayor que en el hígado. (Hernández A. 2010). La leucina se transamina al correspondiente α -
cetoácido, el α -Cetoisocaproico (requiere PLP), el cual sufre una descarboxilación oxidativa que lo convierte en Isovaleril-CoA, esta reacción es realizada por el
Fig. 7 Reacciones llevadas a cabo en la degradación de la leucina
complejo deshidrogenasa de α -cetoácidos de cadena ramificada (α-cetoácidos de valina e
isoleucina también). Este complejo tiene su forma más activa en el hígado en estado de alimentación, y en el musculo en estado de inanición, reflejando el metabolismo de los BCAA de la dieta en el hígado y de los BCAA en el musculo para suministrar energía durante el ayuno. El complejo deshidrogenasa de los α-cetoacidos requiere TPP como cofactor. El isovaleril-CoA se deshidrogena hasta β -metilcrotonil-CoA, reacción catalizada por la isovaleril-CoA deshidrogenasa, en la que el aceptor de hidrogeno es el FAD. El β -metilcrotonilCoA se carboxila para formar β -metilglutaconil-CoA consumiendo un ATP reaccion que tiene como catalizador a la enzima β -metilcrotonil-CoA carboxilasa (requiere biotina) . Posteriormente β-metilglutaconil-CoA se hidrata con ayuda de la β -metilglutaconil-CoA y forma 3-Hidroxi-3-
metilglutaril-CoA (HMG-CoA), el cual se escinde en acetil-CoA y acetacetato por la HMG-CoA liasa.
Fig. 8 Reacciones terminales en la degradación de la leucina
El β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA es un intermediario en la síntesis citosolica de esteroides. Como
la degradación de los BCAA tiene lugar en las mitocondrias, las dos reservas no se mezclan. En la degradación de la leucina participan 7 coenzimas: PLP en la transaminación; TPP, lipoato, FAD y NAD+ en la descarboxilación oxidativa; FAD de nuevo en la deshidrogenación y biotina en la carboxilación. No se conocen derivados nitrogenados funcionalmente importantes de los aminoácidos ramificados Está claro que su destino metabólico principal es la producción directa o indirecta de energía.
EFECTOS EN LA SALUD Suplementos BCAA
Se aconseja una suplementación con BCAA en deportes de resistencia de larga duración porque evita la caída de aminoácidos en el plasma y se retrasa la aparición de fatiga. Además (Shiomura Y. y col.,) encontraron que administración de suplementos de BCAA antes y después
del ejercicio tiene efectos beneficiosos para disminuir el daño muscular inducido por el ejercicio y promueve la síntesis de proteínas musculares y perdida de grasa porque la estimulación de la oxidación de ácidos grasos parece estar vinculada a un incremento de oxidación de BCCA, que ocurren durante el ejercicio. Esto se debe a que los BCAA al ser transportados por la sangre, al igual que el triptófano, compiten por su transportador de albumina. Si la concentración de BCAA es mayor el organismo se encuentra en una fase de anabolismo. (Isidro F. 2007)
Beneficios de los suplementos de BCAA
Tienen un efecto anticatabólico importante
Favorecen la síntesis proteica
Favorecen la perdida de grasa en dietas hipocalóricas
Importante fuente de combustible durante los estados de agotamiento de carbohidratos
Fig. 9 Suplemento de BCAA
Enfermedad de jarabe de maple
Dado que la leucina, isoleucina y valina se metabolizan inicialmente, de forma similar: una transaminación seguida de una descarboxilación oxidativa por la acción del complejo deshidrogenasa de los α -cetoácidos que es la misma para todos los aminoácidos ramificados.
Una deficiente actividad de este complejo causa la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, en la que se acumulan los tres aminoácidos y α -cetoácidos ramificados (Fejerman N.
2007) en todos los líquidos corporales (plasma, orina)
Fig. 10 Los enfermos que padecen MSUD tienen una deficiente actividad de complejo deshidrogenasa de los α-cetoácidos
Al acumularse, sobre todo α -cetoácidos, estos se eliminan por vía renal y aportan a la orina el
olor característico que le ha dado a la enfermedad su nombre característico. La acumulación en la sangre produce encefalopatía neonatal grave con alto riesgo de secuelas neurológicas permanentes y de muerte sin tratamiento adecuado. El efecto principal de los metabolitos acumulados se produce en el cerebro, ocasionando en efecto tóxico directo' que se traduce en disfunción y eventualmente muerte de las neuronas. (Valladares P., 2012) Para identificar esta enfermedad es necesario realizar exámenes de orina. En recién nacidos lo ideal es hacer una tamiz metabólico neonatal el cual consiste en pinchar el talón del recién nacido para extraer la sangre. Se identifica la enfermedad por espectroscopia de masas de los α-cetoácidos o se emplean diferentes métodos como son pruebas bioquímicas, cromatografía
en capa fina, cromatografía en Tándem y cromatografía de gases acoplada a espectrometría de masa Es necesario diferenciar la fase en la que se encuentra el paciente (fase aguda o fase de mantenimiento). Los objetivos en la fase de descompensación metabólica aguda se basan en tres puntos:
Eliminar los metabolitos tóxicos: se consigue mediante diálisis peritoneal, hemodiálisis o exanguinotransfusión
Soporte nutricional: dieta permanente pobre en BCAA
Conseguir anabolismo. Tiamina
Otras alteraciones del metabolismo de la leucina Tabla 1 posibles enfermedades del metabolismo de aminoácidos ramificados. Acidosis orgánica Deficiencia enzimática Aspectos distintivos Leucinosis
Complejo deshigrogenasa
Orina con olor jarabe de arce. Acidosis α- y cetosis
de
cetoacidos Isovalérica
Isovaleril-CoA
Orina con olor a pie sudado
deshidrogenasa 3-Metil
3-metilcrotonil-CoA
Olor a orina de gato. Formas graves
crotonilglicinuria
carboxilasa
con hipoglucemia y acidosis
3-Metil glutaconica tipo
3-metilglutaconil
I
hidratasa
3-hidroxi-3-
3-hidroxi-3-metilglutaril
Hipoglucemia y acidosis sin cetosis.
metilglutarica
CoA liasa
Altera el catabolismo de la leucina y la
CoA Retraso en el lenguaje
síntesis de cuerpos cetónicos
Fig. 11 Catabolismo de los aminoácidos ramificados, se Indican puntos de bloqueo en los que se originan
las acidurias orgánicas más frecuentes de estas vías metabólicas. 1 = enfermedad del jarabe de arce; 2 = aciduria isovalérica; 3 = aciduria 3-metilcrotónica; 4 = aciduria 3-hidroxi-3-meti glutárica; 5 = alteración de la cetolísis; 6 = aciduria propiónica; 7 = aciduria metilmalónica,
El diagnostico de estas alteraciones del catabolismo tanto de la leucina como el de los otros aminoácidos ramificados se basa en el estudio de ácidos orgánicos en orina, ya que todas ellas muestran un perfil característico (Arderiu X. 1998)
Fig.12 Los exámenes de orina son útiles en la diagnostico de acidurias
BIBLIOGRAFÍA Libros
Hernández A. (2010). Tratado de nutrición: Bases fisiológicas y bioquímicas de la nutrición. Buenos Aires: Médica Panamericana. Arderiu X. (1998). Bioquímica clínica y patología molecular. España: Reverté. Fejerman N. (2007). Neurología Pediátrica. Buenos Aires: Medica Panamericana. Stryer L. (1995). Bioquímica. España: Reverté. Devlin T.(2004). Bioquímica libro de texto con aplicaciones bioquímicas. España: Reverté. Nelson D. y Cox M. (2008). Lehninger Principles of Biochemistry. U.S.A.: W.H. Freeman and Company. Isidro F. (2007). Manual del entrenador personal. España: Ed. Paidotribo Artículos
Yoshiharu S. y col (2004). Exercise Promotes BCAA Catabolism: Effects of BCAA Supplementation on Skeletal Muscle during Exercise. *Department of Materials Science and Engineering, Nagoya Institute of Technology, 5. 06/04/2015, De The Journal of Nutrition Base de datos. Valladares P. (2012). Enfermedad de orina en jarabe de arce clásica: La importancia del examen clínico en trastornos neurometabólicos: La detección precoz y manejo oportuno. Salud en tabasco, 18, 36-41. 06/04/2015, De Redalyc Base de datos. Páginas de internet
Vázquez E.. (04 de Octubre de 2003). Los aminoácidos cetogénicos. 03/04/2015, de UNAM Sitio web: http://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/aminoacidos%20cetogenicos.html
