Memoria Metabolica

Sociedad Peruana de Endocrinologia XIII Congreso Peruano de Endocrinologia Agosto 8 a 10, 2013. Lima-Perú

Memoria Metabólica: Ficción o realidad Dr. Jaime E. Villena Chávez Profesor Principal de Medicina. Universidad Peruana Cayetano Heredia Académico de Número. Academia Nacional de Medicina Medicina Presidente Sociedad Peruana de Endocrinología

Riesgo de complicaciones microvasculares vs A1C en Diabetes tipo 1 Resultados del DCCT 20 Progresion de Retinopatia Progresión de neuropatia Porgresión de micralbuminuria

15 R R 10

5

0 1

5

6

7

8 A1C (%)

9

10

11

12

DCCT: Terapia intensiva reduce y mantiene significativamente la HbA1c 11

Intensiva Convencional

Grupo convencional alentado a pasar al tratamiento intensivo| intensivo|

10 ) 9 % ( c 1

A b H

8 7 6 0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 DCCT

DCCT

1

2

Final

Año Adaptado de: N Engl J Med 1993;329:977–86, 1993;329:977–86, EDIC: JAMA 2002287:2563–9

3 4 EDIC

5

6

7

TIMI STUDY GROUP / HADASSAH MEDICAL ORG

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

Efecto persistente del control glucémico sobre la progresión de retinopatía

n s n a o p c t a s e e 3 t n e e d i c a n ó p i e s d e r g % o r p

60

Seguimiento a 4 años después del DCCT

50 40 30

Terapia intensiva

75% reducción de riesgo

76% reducción de riesgo

20

Terapia convencional

10 10

) 9 % ( C 8 1 A

7

Fin del DCCT

Fin del seguimiento

9.1 8.2

7.9

7.2

6 DCCT mediana a los 6.5 años

Mediana a los 4 años de seguimiento seguimiento

Reducción a largo plazo del riesgo microvascular en Diabetes tipo 1. DCCT-EDIC Intensivo 12 %

C 1 A

10 %

8%

6%

P <0.00 P <0.00 P =0.61 1 1 DCCT EDIC EDIC Fin de Año 1 Año 7 terapia

Convencional a i c n e d i c n i ( a í t a p o n i t e r e d n ó i s e r g o r P

Años en EDIC No. Evaluados Convencional Intensivo

169 191

203 222

220 197

581 596

158 170

192 218

200 180

DCCT-EDIC: Riesgo a largo plazo de complicaciones macrovasculares 12%

Cualquier desenlace CV Convencional Intensivo

C 1

A n10% i b o l g o m 8% e H 6%

P < 0.001 P < 0.001

DCCT EDIC Fin del Año 1 tratamiento randomizado

P = 0.61

EDIC Año 7

42% reducción del riesgo P = 0.02

0.12

e c 0.10 n e d i 0.08 c n I e 0.06 v i t a l u 0.04 m u C 0.02 0.00

Convencional

Intensivo

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Años desde el enrolamiento

*Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) finalizó y el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) empezó el año 10 n(1993). Media de seguimiento: 17 años.

DCCT/EDIC Research Group. JAMA. 2002;287:2563-2569. Copyright © 2002 American Medical Association.


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

Sustained Effect of Intensive Treatment of Type 1 Diabetes Mellitus on Development and Progression of Diabetic Nephropathy: The Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study

Micralbuminuria: " 28 µg/min, equivalente a 40 mg/24 horas


. A, Prevalence at the end of the Diabetes Controland Complications Trial (DCCT) and during the Epidemiology of Diabetes Interventionsand Complications (EDIC) study. The differences between the 2 treatment groupsare significant at each time point after DCCT closeout (P<.001). B, Cumulative incidence of new cases in the EDIC studyfor those participants in the intensive- and conventional-treatment groupswith normal albuminuria at the beginning and end of the DCCT. The differencein cumulative incidences is significant by the log-rank test (P<.001).


Albuminuria:

208 µg/min, equivalente a 300 mg/24 h

"


Albuminuria defined as albumin excretion rate " 208 µg/min,equivalent to 300 mg/24 h. A, Prevalence of clinical albuminuria at the endof the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) and during the Epidemiologyof Diabetes Interventions and Complications (EDIC) study. The differencesbetween the treatment groups are significant at each time point after DCCTclose-out (P<.01). B, Cumulative incidence ofnew cases in the EDIC study for those participants in the intensive- and conventional-treatmentgroups with either normoalbuminuria or microalbuminuria at the end of theDCCT. The difference in cumulative incidences is significant by the log-rank-test.(P<.001)


Hipertensión >140/90 mmHg


Prevalence of hypertension (defined as blood pressure >140/90 mmHg) at the end of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) andduring the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC)study for participants in the intensive vs conventional-treatment groups.The aggregate odds reduction with intensive vs conventional therapy of emergenthypertension during the EDIC study, adjusted for DCCT mean arterial pressure,was 40.4% (95% confidence interval, 33.7%-46.5%; P<.001).

Complicaciones Microvasculares : Seguimiento del EDIC

UKPDS: Carga de la diabetes tipo 2 Años de seguimiento

15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1

Complicaciones Ataque cardiaco ACV Retinopatia

27 pacientes 10 pacientes 23 pacientes

Mortalidad prematura Muerte por diabetes Expectativa de vida

28 pacientes 5-7 años

100 pacientes - edad 55


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

Riesgo de Eventos microvasculares vs HbA1c en Diabetes tipo 2 Resultados del análisis epidemiológico del UKPDS 10 8 o i t a r 6 d r a z a 4 H

Cambio en 37% por cada cambio de 1% de Hb A1C

2 0 5 10

6

7 A1C (%)

8

9

UKPDS: la disminución de HbA 1c da como resultado una reducción del riesgo relativo de complicaciones Cualquier parámetro relacionado con la diabetes c 1

A ) b % ( H o n v e i t % a 1 l e e r d o g a s d e í i a r c l a e d n u n n ó i o c c c u o d d a e i R c o s a

Muerte relacionada Cualquier Infarto Extracción Enfermedad Enfermedad causa de con la Accidente cedel vascular de diabetes mortalidad microvascular cataratas periférica¶ miocardio rebrovascular

0 -5 -10 -15 -20 -25

14% * 21% *

14% *

19%

21% *

*

-30 -35 -40

37 %

-45

*

-50

43% *

* p<0.0001 vs valor basal; § p=0.035 ¶ Amputación de extremidad inferior o enfermedad vascular periférica fatal

12% §


G% ,/ ,-+"7$4 RST!U -, 1/,1+4#$M1#4% 12#4D$>171>,%+, Y*FFF $%7$.$7"4- :4% %",.4 7$1&%Z-=:4 7, ![)Q 21#1 #,:$8$# +,#12$1 $%+,%-$.1 7, $%-"/$%1 4 <\;- I1&,%+,4#1/,- 0$24&/":,>$1%+,-J 4 21#1 /1 >47$9:1:$Z% :4%.,%:$4%1/ 7,/ ,-=/4 7, .$71? !,-2"]- 7, 6F 1^4-* /4- .1/4#,- 7, ;8<6: ,% /4- 74- &#"24- A",#4% B?FC 3 B?EC* #,-2,:=.1>,%+,?6 G/ 1%_/$-$- 7, /4- 71+4- 7,/ ,-+"7$4 RST!U >4-+#Z "%1 :4##,/1:$Z% ,%+#, /4- .1/4#,1/+4- 7, ;8<6: 3 ,/ 1/+4 #$,-&4 7, :4>2/$:1:$4%,- >$:#4 3 >1:#4.1-:"/1#,#,/1:$4%171- :4% /1 7$18,+,-?6 (171 6C 7, #,7"::$Z% 7,/ .1/4# 7, ;8<6: ,-+".4 1-4:$174 :4% "%1 #,7"::$Z% 7, Q6C 7,/ #$,-&4 #,/1=.4 7, :"1/`"$,# 21#_>,+#4 #,/1:$4%174 :4% /1 7$18,+,- I2aF?FFF6J?6? b1 #,7"::$Z% 7,/ #$,-&4 7, :4>2/$:1:$4%,- A", >134# 21#1 /1 ,%A,#>,717 >$:#4.1-:"/1# IXBC &/481/O !aF?FFF6J ,% :4>21#1:$Z% :4% /1 ,%A,#>,717 >1:#4.1-:"/1# I$%A1#+4 7,/ >$4:1#7$4 6YCO !aF?FFF6J? c4 -, 48-,#.Z "% ">8#1/ 21#1 ,/ :1>8$4 ,% ,/ #$,-&4 7, :4>2/$:1:$4%,-* 24# /4 `", :"1/`"$,# #,7"::$Z% ,% ,/ .1/4# 7, ;8<6: 2",7, #,7":$# ,/ #$,-&4 7, :4>2/$:1:$4%,-?6 U$% ,>81#&4* :4>4 /1 +,#12$1 $%+,%-$.1 #,7":, /1 0$2,#&/":,>$1 ,% >134# ® `", /1 +,#12$1 :4%.,%:$4%1/* -, #,:4>$,%71% /4- #,&d>,%,- $%+,%-$.4- 21#1 #,7":$# ,/ #$,-&4 7, :4>2/$:1:$4%,- 1 /1#&4 2/1M4?

UKPDS monitoreo post estudio 1997

2002

2007 # con datos disponibles

# Cohorte 2,118 Sulfonilurea/Insulina

Clínica

Cuestionario

1,010 Sulfonilurea/Insulina P

880 Convencional

Clínica

Cuestionario

379 Convencional

P 279 Metformina Edad media 62±8 años

Clínica

Cuestionario

136 Metformina

Mortalidad 44% (1,852) Perdidos 3.5% (146)

Cambios de HbA1c post finalización del UKPDS

Sulfonilurea/insulina vs Tto convencional Resultados UKPDS

Mean (95%CI)

UKPDS ptm: HR cualquier evento relacionado a diabetes. Control intensivo (Ins/SU)vs Convencional

HR (95%CI)

UKPDS ptm:HR Enfermedad Microvascular Tratamiento intensivo(SU/Ins) vs convencional

HR (95%CI)

UKPDS ptm: HR Infarto de miocardio Tratamiento intensivo(SU/Ins) vs convencional

HR (95%CI )

UKPDS ptm: HR mortalidad total Tratamiento intensivo(SU/Ins) vs convencional

HR (95%CI)

HR (95%CI)

UKPDS ptm: HR evento relacionado a diabetes Tratamiento intensivo (met) vs convencional

UKPDS 80. N Eng J Med 2008;359:1577-89

UKPDS ptm: HR Infarto de miocardio Tratamiento intensivo (met) vs convencional

HR (95%CI)

HR (95%CI) HR (95%CI)

HR (95%CI)

UKPDS ptm: HR Mortalidad total Tratamiento intensivo (met) vs convencional

HR (95%CI)

HR (95%CI)

UKPDS ptm: HR Enf. Microvascular Tratamiento intensivo (met) vs convencional

HR (95%CI) HR (95%CI)

Lograr un control metabólico tempranamente genera un legado metabólico bueno 9

) % ( c 1 8 A b H n a 7 i d e M

Convencional Metformina

Efecto de legado

6 0 UKPDS 1998

1997

Holman et al 2008

2007

La diferencia en HbA1c se perdió el 1er año pero los pacientes en el brazo intensivo aun tenían menor incidencia de : • Reducción de 24% en Co. microvasculares • Reducción del 15% en Infarto de Miocardio • Reducción del 13% en mortalidad por todas las causas. HbA1c=haemoglobin A1c. Diabetes Trials Unit. UKPDS Post Trial Monitoring. UKPDS 80 Slide Set. Available at: http://www.dtu.ox.ac.uk/index.php?maindoc=/ukpds/. Access ed


C8D2.92+, .7/;@ ,;@87.028 8*+-/*; 07@ ,.+./7-. 7 ,**? ;.,78@ .E.8-

eH% +0, RST!U* %,5/3 7$1&%4-,7 21=,%+- 5,#, 1--$&%,7 +4 :4%.,%=4%1/ 4# $%+,%-$., +0,#123 1#>-? )04-, $% +0, $%+,%-$., +0,#123 1#> 1:0$,.,7 ,1#/3 1%7 42=>1/ &/3:1,>$: :4%+#4/ I>,1% ;8<6: B?FC* :4>21#,7 5$+0 B?EC A4# :4%.,%=4%1/ +0,#123J? e!"#$%& +0, 24-+@+#$1/ A4//45 "2 A#4> 6EEBfQFFB* +0, 7$N,#,%:, $% ;8<6: /,.,/- 8,+5,,% +0, $%+,%-$., 1%7 :4%.,%=4%1/ 1#>- 51- /4-+ 1P,# K"-+ 6 3,1#? !,-2$+, +0$-* 21=,%+- 504 $%$=1//3 #,:,$.,7 $%+,%-$., +0,#123 017 1 /45,# $%:$7,%:, 4A 1%3 :4>2/$:1=4%? e)0$- -"&&,-+- +01+ -+#$:+ &/3:1,>$: :4%+#4/* ,1#/3 $% +0, 7$-,1-, :4"#-,* /,1.,- 1 8,%,9:$1/ /,&1:3 ,N,:+ 4A #,7":,7 #$-W 4A :4>2/$:1=4%- /1+,#? e)0,#,A4#,* $+ $- :#":$1/ +4 1:0$,., &/3:1,>$: +1#&,+- ,1#/3 $% +0, 7$-,1-,?

UKPDS: Efecto de Legado metabólico de la Terapia de la Glucosa “

”

g447 !$18,+,- :4%+#4/ A4# 6F 3,1#- 1P,# 7$1&%4-$- 5$// 2#,.,%+ /1+, :4>2/$:1=4%- ,.,% $A +0, :4%7$=4% 7,+,#$4#1+,- +0,#,1P,#? Después de una mediana seguimiento de 8.8 años post-estudio Desenlace agregado

1997

2007

Cualquier evento en relacion a DM

RRR: P:

12% 0.029

9% 0.040

Enfermedad microvascular

RRR: P:

25% 0.009

24% 0.001

Infarto de miocardio

RRR: P:

16% 0.052

15% 0.014

Mortalidad global

RRR: P:

6% 0.44

13% 0.007

RRR = Reducción del reisgo relativo P = Log Rank

Eficacia de la Intervención sobre múltiples factores de reisgo en sujetos de alto riesgo (DM-2 con Micralbuminu-ria): Steno-2 o t n ) e i % ( m a t s o a ñ r t a e 8 . d s 7 a t e d e a m i d n a e z m n a a c n l a u e a u o q v s i s e t n n e t e n i c i a P

Terapia Intensiva

80

Terapia Convencional P=0.21

P<0.001

70

P=0.19 60

P=0.001

50 40 30 20

P=0.06

10 0

Hb A1c <6.5%

Colesterol <175 mg/ dl

Triglicéridos PA Sistólica PA Diastólica <150 mg/dl <130 mm <80 mm Hg Hg


%F878@ *5 0:;=<;. /234 578-*/ 2+-./9.+=*+ 2+ D2,D$/234 3:BG.8-3 H-@<. A ?27B.-.3 I2-D 028/*7;B:02+:/27J' K-.+*$A )0, U+,%4@Q -+"73 -045,7 +0, ,N,:+ 4A 1 >"/=2/, #$-W A1:+4# $%+,#.,%=4% -+#1+,&3 $% 6hF -"8K,:+- 5$+0 +32, Q 7$18,+,- 5$+0 >$:#41/8">$%"#$1? "/=2/, #$-W A1:+4# $%+,#.,%=4% >13 1/-4 8, 0$&0/3 8,%,9:$1/ $% -"8K,:+- 5$+0 +0, >,+184/$: -3%7#4>,? U"8K,:+- $% +0, $%+,%-$., +0,#123 "2 5,#, +4 A4//45 1 #,7":,7@A1+ 7$,+ 1%7 ,D,#:$-, #,&"/1#/3* 4N,#,7 ->4W$%& :,--1=4% :4"%-,/$%&* 2#,-:#$8,7 1% 1%&$4+,%-$%@:4%.,#=%& ,%M3>, I<(GJ $%0$8$+4# 4# 1%&$4+,%-$% HHf#,:,2+4# 8/4:W,# I$% -"22/,>,%+1=4% 1%7 1-2$#$%O -+,25$-, 1%=&/3:,>$: 1%7 1%=032,#+,%-$4% >,7$:1=4%- 5,#, 1/-4 2#,-:#$8,7 1- 5,// 1- /$2$7@>47$A3$%& +0,#123 5$+0 1 -+1=% 1%7k4# 98#1+,? U"8K,:+- #,:,$.$%& $%+,%-$., +0,#123 5,#, >":0 >4#, /$W,/3 +4 #,1:0 +0,$# +4+1/ :04/,-+,#4/ &41/ Ia6BV >&k7bJ 1%7 -3-+4/$: 8/447 2#,--"#, &41/ Ia6XF >> ;&J 1%7 +4 #4"=%,/3 "-, <(G $%0$8$+4#- 4# ":0 >4#, 7$l:"/+ +4 1:0$,., -3-+4/$: 8/447 2#,--"#, &41/ +01% 7$1-+4/$: 8/447 2#,--"#, &41/? )0, 7$N,#,%:, 8,+5,,% $%+,%-$., 1%7 :4%.,%=4%1/ +0,#123 A4# 0,>4&/48$% <6: I&/3:4-3/1+,7 0,>4&/48$%J 51- 4%/3 F?hC?

Intervención multifactorial en DM-2: Steno-2 #$%&'(%)' *'$&'%+,%* -.$ !&/%)'* 0,'1 #234 *1.567 8% ,)7,9,75&66: '&,6.$%7 &;;.$7,)+ '. !&/%)'*< $,*=>-&;'.$ !$.?6%*@ &)7 &!!$.!$,&'% '$%&'(%)' '&$+%'* *1.567 8% 7%?)%7A

Intervención multifactorial en base a metas en 7.8 años Variable

Riesgo relativo (95% Cl)

P

Nefropatía

0.39 (0.17-0.87)

0.003

Retinopatía

0.42 (0.21-0.86)

0.02

Neuropatía Autonómica

0.37 (0.18-0.79)

0.002

Neuropatía Periferica

1.09 (0.54-2.22)

0.66

Enfermedad cardiovascular

0.47 (0.24-0.73)

0.008

Terapia Intensiva mejor

0

Terapia Convencional mejor

1.0

2.0

STENO-2: Reducción dramática en eventos CV en pacientes con DM-2 con intervención farmacológica 40 35

s s o t e n r e l a v u e c e s d a v o i r o e d r m a u C N

Terapia intensiva

30


25 20 15 10 5 0

ACV Muerte CV

Revascularización Infarto de Cirugia Miocardio Coronaria

Intervención coronaria percutánea

Amputación


K#%LM$A' L* M-D./ ";2+287; #/27; *5 N7=.+-3 O2-D #@<. A !27B.-.3 P73 KD*I+ K:8D 7 !/707=8 1.?:8=*+ 2+ "7/?2*9738:;7/ %9.+-3 O2-D 7 ND7/078*;*,28 &+-./9.+=*+ )0, 21=,%+- $% +0, U)Gc\@Q -+"73 017 A,5,# 7,1+0- A#4> :1#7$4.1-:"/1# 7$-,1-,* 017 A,5,# -+#4W,- 1%7 >34:1#7$1/ $%A1#:=4%-* 1%7 017 /,-- %,,7 A4# 8321-- -"#&,#3 4# 1%&$42/1-+3 1%7 #,.1-:"/1#$M1=4% 4# 1>2"+1=4%- 50,% :4>21#,7 +4 +0, 21=,%+- #1%74>$M,7 +4 +0, :4%.,%=4%1/@ +0,#123 "2?

Manejo intensivo de multiples factores de riesgo en pacientes con DM-2: STENO-2 60

) % ( 50 * o t s 40 e u p m30 o c l a 20 n i f o t 10 n u P

N=160; seguimiento= 7.8 años Terapia convencional

20% Reducción absoluta de riesgo Tratamiento agresivo de:

Terapia intemnsiva

0

0

12

24

36

48

60

72

Months of Follow-up

84

96

– Micralbuminuria con IECAS, ARA 2, combinacion – Hiperglicemia – Hypertension – Dislipidemia – Prevencion secundaria de ECV

Punto final compuesto: terapia convencional (44%) y tratamiento intensivo (24%). *Muerte CV,, IMA no fatal, CABG, PCI, Acv no fatal, amputación o cirugía por E. vascular periférica. †Modificación de comportamiento y terapia farmacológica.. Adaptado de Gaede P et al. N Eng J Med 2003;348:383–393.


&+-.+329. 0:;=<;. /234 578-*/ 07+7,.0.+- 2+ <7=.+-3 I2-D -@<. A ?27B.-.3' K#%LM$A )0, U)Gc\@Q -+"73 #1%74>$M,7 6h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mF?F6J?

Steno-2 Study: Intervencion multifactorial en DM-2 80

) Gaede P, et e % c ( al. N Engl J n t Med. e n d 2008;358:58 i e v c E 0–591. n I r Copyright a e l © 2008 v u Massachuset i t c a s ts Medical l u a v Society. All o m i rights u d reserved. C r a C

70


60 50

P<0.001 40 30

Terapia intensiva

20 10 0

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12 13

Años de seguimiento No. en riesgo Terapia intensiva 80 72 65 61 56 50 47 31 Terapia convencional 80 70 60 46 38 29 25 14 K-.+*$A K-:?@' 6:;=578-*/27; &+-./9.+=*+ 5*/ #@<. A !27B.-.3 )0, >"/=A1:+4#$1/ $%+,#.,%=4% "-,7 $% +0, U+,%4@Q -+"73 >1#W,7/3 $>2#4.,7 +0, :">"/1=.,

Comparación de 3 EC sobre control intensivo de glucosa y eventos CV ACCORD

ADVANCE

VADT

10,251

11,140

1,791

Edad

62

66

60

Dx de Dm, años

10

8

11.5

% varones

39

42

97

Historia de ECV %

35

32

40

IMC Kg/m2

32

28

31

Media de HbA1c, %

8.1

7.2

9.4

% en insulina

35

1.5

52

n

Adaptado de Skyler y col Diabetes care 2009;32:187

Caracteristicas clínicas y efectos del tratamiento intensivo de la DM vs el estandar en eventos CV y mortalidad ACCORD, ADVANCE VADT 10,251

11,140

1,791

Duración del estudio, años

3.5

5.0

5.6

Meta de Hb A1c, %

<6

! 6.5

! 6

Eventos CV, %

"10

" 6

" 13

Mortalidad total, %

! 22 *

" 7

!6.5

Mortalidad CV, %

! 35**

" 12

! 25

n

*p=0.04 ** p=0.02 Frier BM y col. Diabetes Care.2011; 34 (Supplement 2): S132-S137

Lograr un control metabolico tardio puede generar un legado metabolico malo, que puede aumentar las complicaciones. Antes de entrar al brazo intensivo de tratamiento del estudio VADT

Después de entrar al brazo intensivo de tratamiento del estudio.

9.5 9.0 8.5 8.0 ) 7.5 % ( c 7.0 1 A 6.5 b H

Generación de un legado metabólico malo puede

Ideal HbA1c

6.0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tiempo desde el diagnóstico (años)

HbA1c=haemoglobin A1c; T2DM=type 2 diabetes mellitus.

9

10

11

12

13

14

15

16

17


C8D2.92+, ;7-. ,;@87.028 8*+-/*; 07@ ,.+./7-. 7 B7? ;.,78@ .E.8-

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Progression of incipient diabetic retinopathy during good glycemic control. "

"

"

35 perros en 4 grupos: normales, diabéticos por aloxano con buen control por 5 años (BC) , mal control por 5 años (MC) y mal control por 2.5 años seguido de buen control por 2.5 años (MBC) Retinopatía desarrollaron durante los 5 años de mal control, la cual se previno si se instauraba un buen control a los 2 meses. En el grupo de MBC la retinopatía estuvo ausente a los 2.5 años, pero luego progresó a pesar del buen control subsiguiente.

Engerman Rl y col. Diabetes. 1987 Jul;36(7):808-12

Islet Transplantation Inhibits Diabetic Retinopathy in the Sucrose-fed Diabetic Cohen Rat "

"

"

Después de 26 semanas de diabetes las ratas desarrollan aumento de células endoteliales capilares, pérdida de pericitos, vasos acelulares ocluidos y microaneurismas Después de 6 semanas de diabetes el trasplante pancreático disminuye la perdida de pericitos (2950 ± 140 vs 2390 ± 40 en controles, P < 0.01). Persistían capilares acelulares ocluidos (31 ± 14 vs 8 ± 2, P < 0.01). El trasplante después de las 12 semanas solo parcialmente restaura la composición capilar y no previene la oclusión de vasos retinales

Hammes HP y col. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993;34:2092-2096.

Fisiopatología de la Memoria cardiometabolica "

"

Hay evidencia que el incremento del estrés oxidativo a nivel mitocondrial seria responsable de interactuar con proteínas de larga vida media, modificándolas en su estructura y función. Esto lleva a la formación de productos avanzados de glicosilación, condicionando progresión de complicaciones micro y macrovasculares.

Jermendy G. Medical Hypotheses 73 (2009) 73–79

Efecto de la hiperglicemia sobre el estrés oxidativo Hiperglicemia

Mitocondria Mitocondria

Núcleo

Cromatina

AGEs: Productos finales de glicosilacion; GAPDH, gliceraldehide 3-fosfato dehidrogenasa; H, histonas; M, metilacion; MCP-1, monocito chemoatractant protein-1; NF-# B, factor nuclear # B; PARP, poli(ADP-ribose) polimerasa; PKC, proteina kinasa C; RAGE:receptor de AGE; ROS: especies reactivas de; VCAM-1, molecula de adhesion vascular -1.


[,:01%$->- $%.4/.,7 $% +0, ,N,:+ 4A 032,#&/3:,>$1 4% -"2,#4D$7, 1%$4% 2#47":=4% $% +0, >$+4:04%7#$1 4A ,%74+0,/$1/ :,//- +01+ /,17 +4 4.,#1:=.1=4% 4A 21+0513- #,-24%-$8/, A4# +0, >,+184/$: >,>4#3 4A :4>2/$:1=4%- $% 7$18,+,-? G2$&,%,=: :01%&,- 2#47":,7 83 0$-+4%, >,+03/1=4% 7,2$:+,7 $% +0, /45,# #$&0+ :4#%,# 1/-4 :4%+#$8"+, +4 +0, >,+184/$: >,>4#3 I-,, +,D+ A4# A"// ,D2/1%1=4%J? ,+03/1=4%O [(T@6* >4%4:3+, :0,>41o#1:+1%+ 2#4+,$%@6O cp@ Kj* %":/,1# A1:+4# KjO T,#1-,O TS(* 2#4+,$% W$%1-, (O i4/,:"/,@6?

Mecanismos epigenéticos de la memoria metabólica Hiperglicemia Infeccion, drogas

Modulacion epigenetica Metilacion de DNA Metilacion de histonas Acetilacion de histonas Rna no codificante Reposicionamiento de nucleosomas

K.- Q

LSD1

DNMT1

Metabolismo: Estrés oxidativo MAPK Productos Avanzados de g;icosilacion (AGES)

Regulación de la expresión genética

Complicaciones micro y Macrovasculares, Aterosclerosis Falla orgánica terminal MAPK: Quinasa activada por nitrógenos, LSD1: demtilasa especifica de lisina: DNMT1: DNA metil trnsferasa


A model depicting the epigenetic mechanisms involved in metabolic memory. Environmental cues such as hyperglycemia can employ epigenetic mechanisms to alter gene expression, leading to diabetes-associated complications. Exposure to transient hyperglycemia is associated with metabolic changes including the engagement of the mitogen activated protein kinase (MAPK) pathway. The resulting nuclear translocation of Set7 influences gene expression as a consequence of interaction with DNA methyl transferase 1 (DNMT1), which in turn is influenced by lysine specific demethylase 1 (LSD1).

Memoria Metabolica

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