Programación metabólica: causas y consecuencias El desarrollo normal programado de un organismo multicelular a partir de la célula germinal es una serie de eventos sincronizados impulsados por las instrucciones genéticas adquiridas durante la concepción. Durante los períodos críticos en los primeros primeros años de vida del organismo organismo también tienen tienen la capacidad capacidad de responder responder a situaciones ambientales que son ajenas al desarrollo normal por adaptaciones a nivel celular, molecular, y bioquímico. Tales adaptaciones iniciales al estímulo estr estrés és nutr nutric icio iona nall camb cambia ian n perm perman anen ente te la !isi !isiol olog ogía ía y el meta metabo boli lism smo o del del organismo y contin"an e#pres$ndose incluso en ausencia del estímulo estrés que les inició, un proceso denominado %programación %programación metabólica% metabólica% &'(. )e presenta presenta un breve resumen de los resultados de estudios en epidemiológicos en *umanos y animales, en apoyo al concepto de la programación metabólica inducida por las e#pe e#peri rien enci cias as nutr nutric icio iona nale les s dura durant nte e perí períod odos os crít crític icos os en el desa desarr rrol ollo lo con con consecuencias posteriores en la edad adulta. +ara los detalles se remite al lector a revisiones e#celentes sobre este tema &-(. Esta mini-revisión mini-revisión se centrar$ en la programación programación metabólica con re!erencia a un modelo de rata desarrollado en nuestro laboratorio.
La evidenc evidencia ia de la programac programación ión metabóli metabólica ca de los datos epidemio epidemiológic lógicos os en humanos /mplios *allazgos epidemiológicos indican que la programación metabólica se produce en los seres *umanos. 0ar1er &2( !ue el primero en sugerir a partir de estudi estudios os epidem epidemiol iológi ógicos cos que el tamaño tamaño desprop desproporc orciona ionado do del recién recién nacido nacido,, resultante de la desnutrición materna, esta relacionada con un mayor riesgo con resu result ltad ados os adve advers rsos os para para la salu salud d &*ip &*iper erte tens nsió ión, n, diab diabet etes es tipo tipo 33, 33, y las las en!e en!erm rmed edad ades es card cardio iova vasc scul ular ares es((
m$s m$s
adel adelan ante te en la vida vida adul adulta ta..
Esta Estas s
observaciones primarias dieron lugar a la a*ora reconocida *ipótesis %los orígenes !etales% en!atizando la importancia de la nutrición materna adecuada durante el embarazo &4(.
Pruebas para la programación metabólica de los animales 5a programación nutricional se *a demostrado en estudios con animales. En estudios pioneros con los roedores, 6c7ance &8( demostró mediante el ajuste del tamaño de la camada, que la cantidad de alimentos consumidos durante los primeros periodos de la vida postnatal tiene consecuencias sobre el crecimiento a largo plazo. 5as consecuencias de la malnutrición materna inducida por una dieta baja en proteínas o restricción calórica durante la gestación y la lactancia provocan importantes cambios en la estructura y !unción de varios órganos en la descendencia. 9atas embarazadas alimentadas con una dieta baja en proteínas producen crías con alteraciones en los islotes pancre$ticos &:, ;(. Estos incluyen la reducida vascularización de los islotes, la capacidad de proli!eración celular, y el tamaño de los islotes con cambios concrectos &disminución de la sensibilidad( en la secreción de insulina estimulada por glucosa, y la alteración de la sensibilidad a la insulina en el m"sculo &:, ;(. +or otra parte, el n"cleo *ipotal$mico est$ mal !ormado en estas ratas recién destetadas, esto se acompaña de vascularización reducida de la corteza cerebral en la descendencia &'<(. 5as capacidades metabólicas del *ígado, m"sculo y tejido adiposo est$n comprometidas por la restricción de proteínas en la madre durante la gestación y la lactancia con resultados adversos al comenzar la etapa adulta &''(. 7oncentraciones elevadas de
insulina
durante
los
períodos
críticos
del
desarrollo,
como
ocurre
perinatalmente en los *ijos de madres diabéticas gestantes, llevan a una mala organización permanente del n"cleo *ipotalamico ventromedial, seguido por la intolerancia a la glucosa en la vida adulta &'(. En conjunto, los resultados de modelos animales indican que incluso en breves períodos de manipulación de la dieta, a una edad temprana, tiene implicaciones en los resultados de mala salud, que se *acen evidentes sólo en la edad adulta.
Modelo de rata "Cachorro en una Copa" 5a mayoría de los estudios en animales citados anteriormente relacionados con la mal nutrición de la madre durante el embarazo, potencian el retraso del
crecimiento intrauterino y acompañan las adaptaciones en el !eto para la supervivencia en condiciones adversas. E#cepto por el e!ecto de sobre-nutrición causado por la reducción de tamaño de la camada, el e!ecto de una alteración de la nutrición durante el período de amamantamiento no se *a investigado ampliamente en la rata. Ello se debe a di!icultades e#perimentales *alladas para la crianza de crías de rata con una !órmula modi!icada de la lec*e !uera de madres lactantes. 5a técnica de cría arti!icial descrita por =all &'>( proporciona un medio para estudiar los e!ectos de la nutrición alterada durante el período de amamantamiento en la rata. =emos adaptado esta técnica para evaluar las consecuencias de un interruptor en la %calidad% de la nutrición &de una lec*e de rata muy rica en grasas a una !órmula de lec*e alta en carbo*idratos &=7(( durante el periodo de amamantamiento en la rata. El resultado es el modelo de rata %cac*orro en una copa% &también conocida como la rata =7( donde las ratas recién nacidas se crían en vasos de pl$stico !lotando en un baño de agua a temperatura controlada. 9atas de 4 días de edad se alimentan a través de c$nula intrag$stricas, y son criadas con una !órmula de lec*e =7 &2? de las calorías procedentes de carbo*idratos en comparación al :? de la lec*e de rata( *asta el día 4, y después de ser destetadas con alimento para ratas de laboratorio. 9atas de 4 días de edad criadas arti!icialmente con una !órmula de lec*e alta en grasa &composición macronutriente similar a la lec*e de rata para demostrar que la técnica arti!icial de crianza per se no tiene e!ectos sobre la programación metabólica( y los cac*orros criados por sus propias madres sirvieron como controles. El protocolo detallado seguido por nuestro laboratorio para los e#perimentos realizados utilizando el modelo de rata %ca*orro en una taza% se describe en otros lugares &'4, '(.
Las adaptaciones metabólicas inmediatas en el periodo de lactancia @n resultado inmediato de la intervención dietética =7 es el inicio de la *iperinsulinemia en 4 *oras, lo que persiste a lo largo del período de amamantamiento y la edad adulta, incluso después de retirar la !órmula de lec*e =7 en el momento del destete &', '2( . Durante el período de amamantamiento
no *ay di!erencias en el peso corporal y los niveles de glucosa en plasma entre los grupos =7 y los grupos control de igual edad &'8(. 5a sobreposición de la ventana crítica para el desarrollo del p$ncreas, después del parto, con la intervención nutricional alta en carbo*idratos en la rata =7, sugiere que el p$ncreas endocrino es un órgano blanco para adaptaciones signi!icativas. =emos observado alteraciones signi!icativas a niveles moleculares y bioquímicos en los islotes aislados de ratas neonatales =7 y también se *a observado la programación de estas adaptaciones en la edad adulta. 5as adaptaciones celulares inducidas por la intervención de la dieta durante el período de amamantamiento incluyen un aumento del n"mero de islotes de menor tamaño en el p$ncreas de =7 en comparación con los controles &':(. Estos islotes =7 tienen un $rea m$s grande inmunopositiva para insulina, resultando en un aumento neto de la masa que produce la insulina en islotes =7 &':(. /dem$s, la tasa de apoptosis y la e#presión del antígeno nuclear de células proli!erantes est$n inversamente alteradas en los islotes y el epitelio ductal de la rata de =7 &':(. @no de los !actores que contribuyen a la ontogenia alterada se *a atribuido al cambio en la e#presión del !actor-33 de crecimiento similar a insulina &':(. Aarias adaptaciones moleculares se observan en los islotes neonatales en respuesta a la intervención dietética =7. El aumento de la biosíntesis de la insulina y en la e#presión génica de preproinsulina se observan en los islotes de ratas neonatales =7 &';(. /dem$s, en p$ncreas los niveles de /9Bm de los !actores de transcripción como el duodenal *omeobo# !actor-' &+DC-', también conocido como somatostatin !actor o! transcriptión-'(, islots !actor-' &3sl-'(, upstream
stimulatory
!actor-',
!actor
de
regeneración->
®->( &';,
<(,
0etaBeuroD y el !actor-> nuclear de *epatocitos, aumentan signi!icativamente en el islote =7 neonatal. 5os niveles de /9Bm de protein 1inasa- &)/+-(, activados por estrés, !os!atidilinositol >-quinasa &+3>-quinasa(, la acetil-7o/ carbo#ilasa, transportador- de glucosa, y el substrato-' y del receptor de insulina también son signi!icativamente mayores en estos islotes =7 &';, <(. +DC-' es un transactivador importante del gen de la insulina y es un componente
esencial de los mecanismos mediante el cual la glucosa modula la actividad promotora de la insulina la &'(. )e *a propuesto que la actividad de unión del +DC-' al /DB es modulada por la glucosa a través de una cascada de !os!orilación involucrando a )/+- y +3> quinasa, lo que !acilita la translocación de la 42-1Da, !os!orilada activa del n"cleo, resultando en el aumento de la transcripción del gen de la insulina &'(. 5a posible relación entre los e!ectos observados de la intervención dietética en =7 en ratas neonatales y la transcripción de genes preproinsulin se muestra en la !igura. >. /dem$s +DC-' es un !actor de transcripción importante que entrega la progresión de la célula ductual pluripotente en una célula endocrina &(. El aumento signi!icativo en la e#presión de genes, la actividad de unión al /DB, y el contenido de proteínas de +DC-' en islotes neonatales =7 sugiere que desempeña un papel !undamental en las adaptaciones celulares, así
como
en la
aparición y
mantenimiento
de
*iperinsulinemia en este modelo de la rata &';(. 5os !actores de transcripción como 3sl-', 0etaBeuroD, reg->, y el !actor-> nuclear de *epatocitos también contribuyen a la organogénesis pancre$tica & - 4(. 5os aumentos en la e#presión génica de estos !actores sugieren que ellos también contribuyen a la modi!icación de la arquitectura del islote en ratas neonatales =7. El an$lisis de los arreglos de cDB/ *a indicado cambios signi!icativos en los patrones de e#presión génica global en los islotes de recién nacidos =7, así como en islotes =7 de adultos que sugieren que una amplia gama de alteraciones moleculares son esenciales para el inicio y la persistencia del !enotipo en ratas =7 &<(. / continuación se *ace un resumen de las adaptaciones bioquímicas signi!icativas que inician y mantienen la *iperinsulinemia en ratas neonatales =7. @n rasgo característico de las ratas neonatales =7 es un aumento de apro#imadamente 2 veces en la concentración de insulina circulante &'2, ( . =ay un cambio claro *acia la izquierda &aumento de la sensibilidad( en la respuesta secretora de insulina estimulada por la glucosa en los islotes =7 &ig. C), y esto se asocia con aumentos en la m baja de la actividad *e#oquinasa y un aumento en el contenido de la proteína- transportadora de glucosa &(. 5a secreción de
insulina por los islotes est$ regulada por tres vías &la vía dependiente del canal K /T+, vía de aumento independiente del canal /T+, y la vía de aumento independiente del canal 7aFF &2(, y estas vías est$n sobre-reguladas en los islotes =7 &8(. 5os niveles circulantes del péptido-' similar al glucagón &G5+-'( son signi!icativamente mayores en ratas =7 sugiriendo que los eventos mediados por G5+-'contribuyen signi!icativamente a la *iperinsulinemia de ratas =7 &8(. /dem$s de sus e!ectos insulinotrópicos, el G5+-' estimula la transcripción del gen +DC preproinsulin y +DC-' y también la proli!eración y neogénesis de células del epitelio ductal en los roedores &: - ><(. / la luz de lo anterior, el aumento signi!icativo en los niveles circulantes de G5+-' en ratas =7 de ' días de edad tiene implicaciones importantes para el !enotipo de ratas =7. Debido a la *iperinsulinemia crónica, mejora la capacidad de la lipogénesis *ep$tica en ratas neonatales =7 &'2(. Enzimas tales como la glucoquinasa y la enzima m$lica, que aparecen normalmente en el *ígado en el destete, son inducidas precozmente por este tratamiento dietetico, sugieriendo que su aparición no depende del desarrollo sino que est$ controlado por la presencia del estímulo &*iperinsulinemia inducida por la dieta( &'2(. Es evidente de lo anterior que las ratas alimentadas con una !órmula =7, en lugar de lec*e de la madre, durante el período de amamantamiento provoca alteraciones signi!icativas en las !unciones de los islotes, así como en las respuestas metabólicas de los tejidos peri!éricos, que son importantes para el desarrollo de la obesidad del adulto .
Programación de la Primera Aparición de Adaptaciones en la Edad adulta 5a *iperinsulinemia persiste en ratas =7 adultas a pesar de retirar la intervención nutricional en el día . 5as alteraciones en la ruta de secreción de insulina observadas en los islotes =7 neonatales se programan en los islotes de adultos &>', >(. 5os cambios moleculares &aumento en la transcripción del gen preproinsulina( observados en los islotes de ratas neonatales =7 también son observados en islotes =7 adultos &>(. =ay un aumento en la producción en masa de insulina del p$ncreas del adulto =7 &'8(. 5a *iperinsulinemia crónica es
acompañada por un aumento en el peso corporal de los animales a partir del día en adelante y llegan a la obesidad *acia el día '<< &'( . /unque la rata adulta =7 mantiene la normoglucemia, se observa una respuesta anormal a una prueba de tolerancia de glucosa en animales =7 en apro#imadamente el día 8 &'8( . /dem$s, el tejido *ep$tico y tejido adiposo muestran mayor capacidad de los tejidos lipogénicos en la edad adulta &'(. @n aumento en el tamaño celular del tejido adiposo del epidídimo re!leja la adiposidad observada en la edad adulta &'(. El contenido de glucógeno y la cascada de activación de la glucógeno sintasa son regulados a la baja en *ígado y m"sculo esquelético &>>( y sobre-regulados en el tejido adiposo del epididimo de ratas adultas =7 &>4(. En su conjunto estos resultados indican que las adaptaciones tempranas son programadas y van acompañados de cambios adicionales probablemente disparados por !actores que aparecen en el adulto.
Efecto generacional inducido nutricionalmente sobre la Programación metabólica @na inesperada consecuencia importante de la programación metabólica inducida nutricionalmente que se *a señalado anteriormente es la transmisión del !enotipo de la madre de =7 a la progenie. 5as ratas *embras alimentadas con una !órmula de lec*e de =7 durante su periodo de amamantamiento transmitieron espont$neamente sus características metabólicas a su progenie, sin que las propias crías tengan que someterse a cualquier tratamiento nutricional &>(. 5a segunda generación de ratas =7 muestra *iperinsulinemia y un patrón alterado en la secreción de insulina dentro de 4: *oras después del destete y posteriormente al alimento de ratas de laboratorio en el día 4. 5as adaptaciones moleculares &aumentos en los niveles de /9Bm de preproinsulina, +DC-', !actor-' de estimulación, )/+-, y +3> quinasa( también est$n programados en la segunda generación de ratas =7. El patrón de crecimiento de las ratas =7 en la segunda generación tiene paralelos con la primera generación de ratas =7 &>(. 5os e#perimentos de cría cruzada *an demostrado que sólo las *embras =7
transmiten estas características a la progenie, lo que sugiere que la e#periencia intrauterina puede ser esencial para la transmisión.
Los mecanismos potenciales de la programación metabólica 5a programación metabólica es un %proceso adaptativo% que se produce en respuesta a un estímulodaño nutricional durante un periodo vulnerable de susceptibilidad a temprana edad. 5a evidencia directa de los mecanismos responsables de la programación metabólica no est$n actualmente disponibles. 5os mecanismos potenciales *an sido discutidos por 5ucas &'(, Haterland y Garza &(. 5os e!ectos inmediatos de un estrés nutricional sobre el desarrollo estructural con consecuencias a largo plazo se *an demostrado en ratas &:, '<(. E#perimentalmente la *iperinsulinemia inducida en ratas recién nacidas durante el período crítico del desarrollo del cerebro, produce alteraciones en el peso corporal, presión arterial y el metabolismo de la glucosa en adultos debido a la desorganización del n"cleo *ipotalamico ventromedial &'(. 5a !órmula de lec*e =7 induce respuestas en los islotes pancre$ticos y el intestino delgado como se evidencia por el aumento en los niveles plasm$ticos circulantes de insulina y G5+' en ratas neonatales =7. En el conte#to de los in!ormes sobre los e!ectos de una modi!icación nutricional sobre el cerebro y los e!ectos de la intervención dietética sobre los islotes y el intestino en ratas neonatales =7, es tentador sugerir que se puede producir un di$logo cruzado entre el p$ncreas, el intestino delgado y el cerebro que resulta en la aparición y persistencia de la *iperinsulinemia en neonatos =7. 5os mecanismos epigenéticos que median !enómenos como la impronta genómica también pueden contribuir a la programación &>2(. 5a modi!icación epigenética es desencadenada por cambios en el entorno y puede ocurrir en linajes celulares germinales y som$ticos durante el desarrollo &>8(. 5a alteración de los patrones de metilación del /DB *an demostrado que es causada por de!iciencia de proteínas y $cido !ólico &>:(. /lteraciones nutricionales tempranas en la vida pueden modi!icar patrones de metilación de DB/ especí!icos de las células, que conducen a niveles alterados de la e#presión génica en tejidos
especí!icos. /dem$s, debido a la alteración de los patrones de metilación del /DB en células especí!icas se transmiten a las células *ijas por la replicación, las modi!icaciones iniciales son inmortalizadas.
Observaciones finales El modelo de rata %cac*orro en una copa% es "nico, en que programa de manera permanente el metabolismo de una rata adulta mediante la mera modi!icación de la composición de la lec*e alimentada a los animales durante su periodo de lactancia. /dem$s, este tipo de programación metabólica se transmite a la siguiente generación por la madre. Es evidente de nuestros estudios con ratas, que la naturaleza y el momento de los programas de tratamiento dietético en la aparición de estados patológicos en el adulto imitan a las principales en!ermedades metabólicas notadas en los seres *umanos, como la obesidad y la diabetes tipo 33. 5a evidencia apunta a la *iperinsulinemia inducida por la dieta como el evento principal en la programación metabólica en la rata de =7. En un in!orme reciente 6o1dad et al. &>;( *an señalado que la epidemia de la obesidad es una amenaza para la salud p"blica en Estados @nidos &casi uno de cada cinco estadounidenses es obeso(. Debido a que no *a *abido un cambio signi!icativo en la reserva genética en los Estados @nidos en las "ltimas décadas &>;(, es poco probable que los genes relacionados con la obesidad est$n implicados en el aumento de la incidencia en esta en!ermedad. También *a *abido un aumento del >>? en la incidencia de diabetes diagnosticada en la "ltima década, y esto *a sido muy correlacionado con el aumento de la incidencia de la obesidad, lo que sugiere que la obesidad es un !actor de riesgo para en!ermedades crónicas &>;(. )e est$ *aciendo evidente que los orígenes de las en!ermedades crónicas no est$n limitadas a sólo los genes *eredados y o estilos de vida sedentarios. 5os resultados del modelo de rata =7 sugieren que las e#periencias nutricionales de
los
lactantes
sobrealimentación
durante
la
de
!órmula
la
vida
posnatal y
la
inmediata introducción
tales
como
temprana
la de
suplementos alimenticios altos en carbo*idratos (por ejemplo, cereales, !rutas, zumos, etc( pueden contribuir a la programación metabólica que conduce a la aparición de en!ermedades de los adultos como la obesidad y la diabetes. El nuevo campo emergente de la programación metabólica o!rece una ruta adicional para e#aminar la etiología de las en!ermedades crónicas del adulto.
