Universidad Central de Venezuela Facultad de Ciencias Veterinarias Cátedra de Bioquímica
Unidad 7 INTEGRACIÓN DEL METABOLISMO Curso 2011-2012
Profa. Emma Rueda de Arvelo
PONDERACIÓN DE LA UNIDAD 7 EXAMEN DE TEORIA = 1.4 PUNTOS SEMINARIO = 0.7 PUNTO TOTAL = 2.1 PUNTOS
PONDERACIÓN DE LA UNIDAD 7 EXAMEN DE TEORIA = 1.4 PUNTOS SEMINARIO = 0.7 PUNTO TOTAL = 2.1 PUNTOS
Objetivo específico Nº 1: Contenido: Generalidades de la integración metabólica Principales rutas metabólicas y puntos de regulación: Glucólisis Gluconeogénesis Glucogenosíntesis Ciclo del ácido cítrico Síntesis de aminoácidos Cadena respiratoria Síntesis de lípidos Fosforilación oxidativa Lipólisis β-Oxidación de ácidos grasos Catabolismo de aminoácidos y Ciclo de la urea Glucogenólisis Ruta de las pentosas fosfato
Esquema general de la interrelación entre las principales rutas y conexiones clave: Glucosa 6 fosfato; glutamato; Acetil CoA, ATP, NADH+H+ y NADPH+H+
Objetivo específico específico Nº 2: Contenido:
Mecanismos de control metabólico: a) Reguladores hormonales: Insulina, glucagon, adrenalina, noradrenalina b) Principales mecanismos de regulación enzimática: Alosterismo Modificación covalente reversible Inducción-represión Compartimentación
Objetivo específico Nº 3: Contenido: Funcio Func ione ness y co cont ntri ribu buci cion ones es me meta tabó bóli lica cass de de:: cerebro, músculo, hígado, tejido adiposo, sangre, intestino delgado
Ciclo Cic lo ay ayuno uno-al -alime imenta ntació ción. n. Def Defini inicio ciones nes..
Interrelación entre órganos y tejidos. Regulación integrada de las principales rutas metabólicas.
Altera eracio ciones nes fis fisiol iológi ógicas cas del cic ciclo lo Alt Alte tera raci cion ones es pa pato toló lógi gica cass Al
ayuno ay uno-al -alim iment entaci ación ón
dell ci de cicl clo o ay ayun unoo-al alim imen enta taci ción ón
Alimento Carbohidratos Proteínas
Lípidos
Digestión
glucosa aminoácidos ácidos grasos
Absorción Transporte glucosa aminoácidos ácidos grasos
Metabolismo
Metabolismo: Conjunto de reacciones químicas (anabólicas y catabólicas) que suceden en las células de los seres vivos. Puede subdividirse en las siguientes categorías: Catabolismo: Conjunto de reacciones bioquímicas en donde las moléculas complejas se degradan a moléculas simples liberando energía. Anabolismo : Conjunto de reacciones bioquímicas de síntesis de moléculas complejas a partir de moléculas simples, con consumo de energía. Rutas Anfibólicas: Conjunto de reacciones bioquímicas cuyos intermediarios pueden ser punto de partida para la síntesis de moléculas mas complejas o productos de la degradación de moléculas más complejas. Ruta: Es una secuencia específica de reacciones.
Estrategia básica del metabolismo: Formar:
ATP
Poder Reductor
Para: Biosíntesis
Precursores
Glicólisis
Glucosa 2 moleculas de piruvato
los productos netos son: 2 ATP ; 2 NADH y 2 piruvato
Ciclo del ácido cítrico:
Cadena de transporte de Electrones (Cadena respiratoria)
succinato
NADH+H+ FMN Fe-S CoQ I
Fe-S
+0.04
Fe-S Cit b
ATP
+0.07 +0.23
Cit c1 Cit c
III
+0.25 +0.29 +0.55
Cit a Complejo V ADP + Pi
Cit a3
ATP Complejo V ADP + Pi
-0.33 -0.30
Cit b
Complejo V ADP + Pi
FAD
Eº’
IV
O2
+0.82
38 ATP
Ruta de las pentosas fosfato Glucosa 6P Glucosa 6P deshidrogenasa
6fosfo gluconolactona
Lactonasa
-
6fosfo gluconato
6fosfogluconat deshidrogenasa
Ribulosa5P
Xilulosa 5-P
Ribosa 5-P Transcetolasa
Gliceraldehido 3-P
Sedoheptulosa 7-P Transaldolasa
Eritrosa 4-P
Esquema general del metabolismo de los lípidos Triacilglicerol Lipólisis
Esterificación Alimentación
Esteroides
Ácidos grasos Colesterol
Lipogénesis Carbohidratos Aminoácidos
β-Oxidación
Acetil-CoA
Ciclo del ácido cítrico Cuerpos Cetónicos
2 CO
Esquema del transporte de lípidos Transporte exógeno Intestino
Transporte endógeno
Transporte inverso de colesterol Tejidos extrahepáticos
Hígado LDL
Quilomicrones
IDL VLDL HDL
Tejidos extrahepáticos
Quilomicrones remanentes
Hígado
Tejidos extrahepáticos
Hígado
Visión general del metabolismo de los aminoácidos L-Glutamina NH4+
Urea
L-Aspartato
PROTEÍNAS DE LA DIETA
Oxalacetato
Cetoglutarato Aminoácido
SÍNTESIS
L-Glutamato Cetoácido
Gluconeogénesis Cetogénesis Síntesis de lípidos Oxidación
• •
• •
PROTEÍNAS ENDOGENAS
Bases nitrogenadas Colina Creatina Porfirinas Neurotransmisores Niacina Ácidos biliares Ciertas hormónas
•
• • •
• • •
•
Glutatión Otros pequeños péptidos
• •
• •
Neurotransmisores Poliaminas
Glucosa 6P glucólisis
Acidos grasos
gluconeogénesis
piruvato Descarboxilación oxidativa
-oxidación
Lipogénesis
Acetil CoA
aminoácidos Cuerpos cetónicos colesterol
Ciclo del ácido cítrico
Conexiones clave: Glucosa 6 fosfato Piruvato Acetil CoA
Glucosa Glucosa 6 fosfato
6 fosfogluconato Glucosa 1 fosfato Fructosa 6 fosfato Glucógeno
Piruvato
Ribosa 5 fosfato
Glucosa 6 fosfato
Lactato Piruvato
Oxalacetato
Alanina Acetil CoA
Colesterol Cuerpos cetónicos
CO2
Acidos grasos
CATABOLISMO Proteínas
Polisacáridos
Aminoácidos
Acidos Nucleicos Bases Pentosas
Glucosa
Lípidos Triacilgliceroles ácidos grasos
Glicerol ATP NADH
Piruvato Acetil CoA
NH3
Cuerpos cetónicos
NADH FADH2
ATP
CO2
ATP O
NADH FADH2
HO
ANABOLISMO Proteínas
Polisacáridos
Aminoácidos
Acidos Nucleicos
Bases Triacilgliceroles Isoprenoide Glucosa Pentosas ácidos grasos Glicerol NADPH
Piruvato Acetil CoA
NH3
ATP
Lípidos
NADH FADH2
ATP HO
Otras reacciones biosintéticas
VISIÓN GENERAL DEL METABOLISMO Proteínas
Polisacáridos
Aminoácidos
Acidos Nucleicos
Bases Triacilgliceroles Isoprenoides Glucosa Pentosas ácidos grasos Glicerol ATP
NADPH
NADH
Otras reacciones biosintéticas
Piruvato
NADH FADH2
Acetil CoA
NH3
Urea
ATP
Lípidos
Cuerpos cetónicos
NADH FADH2
ATP O
HO
CO
Reguladores hormonales del metabolismo energético Insulina Hormona de naturaleza proteica secretada por las Células del páncreas. Glucagón Hormona de naturaleza proteica secretada por las Células del páncreas. Adrenalina y Noradrenalina Cuando se liberan de las terminaciones nerviosas presinápticas actúan como neurotransmisores Cuando se liberan por la médula suprarrenal actúan como hormonas
Reguladores hormonales del metabolismo energético Insulina: Es característica del estado de alimentación Estimula el almacenamiento de combustibles y la síntesis de proteínas AL AUMENTAR: Síntesis de proteínas, ADN, ARN Síntesis de glucógeno y TAG Glicólisis hepática Entrada de glucosa en las células del músculo, Corazón, tejido adiposo, cerebro, bazo y leucocitos Captación de aminoácidos ramificados por el músculo DISMINUYE: La gluconeogénesis, la lipólisis, la degradación de proteínas y la concentración de glucosa en sangre
Reguladores hormonales del metabolismo energético Glucagón Es característica del estado de ayuno Estimula la liberación de glucosa del hígado y la degradación de combustibles AL AUMENTAR: Degradación de glucógeno del hígado Gluconeogénesis hepática Degradación de TAG en el tejido adiposo AUMENTA La concentración de glucosa en sangre Y, por el contrario: Inhibe la síntesis de glucógeno Inhibe la síntesis de ácidos grasos y la glicólisis
Reguladores hormonales del metabolismo energético Adrenalina y Noradrenalina Son características del estado de ayuno AUMENTAN: La concentración de AMPc en el músculo La degradación del glucógeno muscular La degradación y movilización de TAG en el tejido adiposo AUMENTAN La concentración de glucosa en sangre Y, por el contrario: Inhiben la captación de glucosa en el músculo Inhiben la síntesis de glucógeno y la secreción de insulina
Principales mecanismos de regulación metabólica: A. Regulando el número de moléculas de enzimas 1. Inducción-Represión de la síntesis enzimática. 2. Degradación de las enzimas. B. Regulando la eficiencia catalítica de las enzimas 1. Disponibilidad de sustratos y cofactores. - Compartimentación. - Asociaciones multienzimáticas. 2. Regulación alostérica. - Homoalosterismo. - Heteroalosterismo. 3. Modificación covalente. - Zimógenos o proenzimas - Fosforilación y desfosforilación
COOPERATIVIDAD ENTRE TEJIDOS u ORGANOS
eritrocitos
TEJIDO ADIPOSO
RIÑÓN
Cada tejido tiene una función especializada reflejada en su anatomía y actividad metabólica
INTESTINO DELGADO Función Digestión y absorción de nutrientes. Requerimientos energéticos Requieren grandes cantidades de energía para mantener el transporte activo y la síntesis de lipoproteínas. Utiliza como principal fuente de energía a la glutamina: exógena (durante la alimentación) o endógena (durante el ayuno).
Funciones
HÍGADO
Almacena glucosa en forma de glucógeno. Sintetiza glucosa por gluconeogénesis Síntetiza proteínas plasmáticas. Conversión del NH3 en úrea. Conjugación (desintoxicación) de moléculas tóxicas. Suministra nutrientes a los diferentes órganos Suministra combustible al cerebro, músculos y otros órganos periféricos. Sintetiza y esterifica ácidos grasos y forma VLDL Sintetiza cuerpos cetónicos (fuente de energía extrahepática) Cetoácidos derivados de la Principal fuente de energía degradación de aminoácidos
Digestión
Nutrientes en la dieta
Combustibles
Precursores HÍGADO ¿Qué sale del hígado? ¿Cuanto sale? Depende de varios factores:
Dieta Intervalo de tiempo entre comidas
Tejidos extrahepáticos ¿Cuál es la demanda en estos tejidos ? Depende de: El tejido y la actividad La flexibilidad metabólica le permite al hígado adaptarse a estas
Rutas metabólicas de la glucosa 6 fosfato en el hígado: Glucógeno hepático Glucosa 6 fosfato
Ruta de las pentosa fosfato
Glucólisis
TAG, fosfolípidos Acidos grasos Colesterol
Glucosa sanguínea NADPH+H+
Piruvato Acetil CoA
Ribosa 5 fosfato Nucleótidos Cadena de electrones Fosforilación oxidativa
CO
Metabolismo de aminoácidos en el hígado: Proteínas hepáticas Porfirinas, hormonas, nucleótidos Glucosa
Gluconeogénesis
Aminoácidos Piruvato
Proteínas tisulares
Aminoácidos en sangre NH3 Urea Ciclo de la urea
Cuerpos cetónicos Acetil CoA Glucosa
Cadena de electrones Fosforilación oxidativa
Metabolismo de ácidos grasos en el hígado: Lípidos hepáticos Ácidos grasos Sales Hormonas biliares esteroideas
Lipoproteínas plasmáticas Ácidos grasos en sangre
β-Oxidación
NADH+H+
Colesterol Acetil CoA
Cuerpos cetónicos (van a los tejidos extrahepáticos)
Cadena de electrones Fosforilación oxidativa CO
Funciones
CEREBRO
El cerebro procesa la información sensorial, controla y coordina el movimiento, el comportamiento y las funciones corporales homeostáticas, como los latidos del corazón, la presión sanguínea, el balance de fluidos y la temperatura corporal. El cerebro es responsable de la cognición, las emociones, la memoria y el aprendizaje.
Controla y coordina el metabolismo.
Requerimientos energéticos Principalmente utiliza glucosa como fuente de energía para mantener los potenciales de membrana para la transmisión del impulso nervioso. Utiliza cuerpos cetónicos como fuente de energía solo durante el ayuno prolongado. Órgano altamente aerobio, utiliza el 20% del oxígeno total consumido
Requerimientos energéticos del cerebro: En ayuno prolongado: Cuerpos cetónicos En alimentación: Glucosa
RIÑONES Funciones Filtración del plasma sanguíneo, eliminando productos hidrosolubles de desecho. Reabsorción de electrolitos, azúcares y aminoácidos del filtrado. Regulación del pH sanguíneo. Regulación del contenido de agua del cuerpo. Requerimientos energéticos: Glucosa (en alimentación) Acidos grasos (en ayuno prolongado)
MÚSCULO ESQUELÉTICO Función Trabajo mecánico
Requerimientos energéticos Principales combustibles: Glucosa, fosfocreatina ácidos grasos cuerpos cetónicos Tiene reserva de glucógeno y de fosfato de creatina. Intercambia lactato y alanina por glucosa con el hígado (Ciclo de Cori y Ciclo de la alanina)
Músculo esquelético En actividad anaeróbica: Glucógeno muscular En actividad aeróbica: Ácidos grasos Cuerpos cetónicos Glucosa sanguínea
fosfocreatina Actividad intensa:
creatina
MÚSCULO CARDIACO Función Bombear la sangre, por contracción, a través del sistema circulatorio.
Requerimientos energéticos Glucosa en la fase de alimentación. Ácidos grasos en el ayuno. Puede también utilizar cuerpos cetónicos, lactato y piruvato. Es completamente aeróbico. Tiene una pequeña reserva de energía en forma de fosfato de creatina.
Corazón
Organo completamente aeróbico Contiene numerosas mitocondrias Ácidos Grasos Cuerpos Cetónicos, Glucosa sanguínea
fosfocreatina (poca) Creatina
Contracción muscular
TEJIDO ADIPOSO Función Reserva energética.
Requerimientos energéticos Glucosa en el estado de buena alimentación Ácidos grasos durante el ayuno.
VLDL Glucosa (desde el hígado) (desde el hígado) Glucosa
Célula adiposa
Glicerol 3-fosfato
Acidos grasos Acil CoA graso
Triacilgliceroles Lipasa sensible a hormonas Glicerol
Acidos grasos
Complejo Glicerol Albúmina-ácido graso (va al hígado) (va al hígado)
TEJIDO SANGUINEO Función Transportar oxígeno, CO2, metabolitos, nutrientes, sustancias de defensa, reparación y desecho
Requerimientos energéticos Glucosa (en los eritrocitos ocurre glicólisis anaeróbica)
CICLO AYUNO-ALIMENTACIÓN Los animales consumen cantidades variables de combustible para cubrir la demanda metabólica y almacenar el exceso que luego será utilizado durante los periodos de no alimentación
Finalidad: Mantener una constante disponibilidad de combustibles oxidables en la sangre (homeostasis calórica)
Vision Global del ciclo ayuno-alimentación Entrada variable de combustible
Combustibles almacenados Demanda Metabólica Variable
Glucosa en sangre (mg/100 ml) 100 90 80 Rango normal 70 60 Signos neurológicos suaves; hambre Se libera glucagon, epinefrina,cortisol 50 Sudoración, temblores 40 Letargia,convulsiones,coma 30 20 Daños permanentes al cerebro (si es prolongada esta concentración) 10 Muerte 0
Alimentación: Máxima absorción de nutrientes desde el intestino ( 2 horas después de recibir alimento) Ayuno temprano: Inmediatamente al cesar la captación de combustible por el intestino (4 a 12 horas después de recibir alimento) Ayuno prolongado: No se recibe absolutamente ningún nutriente por el intestino (Después de 12 horas) Inanición: Más de tres días sin recibir alimento Renutrición: Estado inicial al llegar nutrientes provenientes del intestino
Papel central de la INSULINA y del GLUCAGÓN en la homeostasis calórica
Glucosa alta Glucosa baja
Páncreas sensor de glucosa
glucagon
Insulina
↑Glicemia ↑Glicemia
Insulina
↑glucogeno síntesis
↑glucogeno ↓Glicemia
Glucagón
lisis
↓Glicemia
Estado de alimentación Rutas hepáticas activas:
Glucogenogénesis (síntesis de glucógeno)
Glucólisis
Vía de las Pentosas fosfato
Lipogénesis hepática
Síntesis proteica
Síntesis de lipoproteínas
Estado de alimentación Insulina
Intestino Glucosa Amino ácidos
Vena porta
Hígado Amino acidos Síntesis proteinas lactato
grasa
glucógeno
glucosa piruvato
Quilomicrones linfáticos
grasa
Síntesis de proteínas
Cerebro
lactato Tejido adiposo
eritrocitos glucógeno
Tejido muscular
Estado de alimentación
H3N+
–
COO¯ l C H l CH3 –
Glucosa, aminoácidos y TAG disponibles por el hígado.
Destino de la glucosa:
Oxidación
y
Glicólisis Ruta de las pentosas fosfato
Estado de alimentación
Almacenamiento
Glucogenogénesis Lipogénesis
Destino de los aminoácidos:
Estado de alimentación
COO¯ l H3N+ C H l CH3 –
–
Síntesis de proteínas y compuestos nitrogenados en todos los tejidos Oxidación En los enterocitos y hepatocitos
Almacenamiento Lipogénesis
Destino de los TAG:
Oxidación Por el músculo
y
Estado de alimentación
Almacenamiento En el tejido adiposo
Regulación alostérica en el estado de alimentación Fructosa 6 fosfato Rutas activas: Glucolisis: Fosfofructoquinasa 1 Piruvato quinasa
+
+
Fructosa 2,6 bifosfato AMP
Fructosa 1-6 bifosfato
Glucogenogénesis: Glucógeno sintasa
Lipogénesis: Acetil CoA carboxilasa Piruvato Deshidrogenasa
+
Glucosa 6P Citrato
+ +
Piruvato
Regulación alostérica en el estado de alimentación Fructosa 1-6 bifosfato Rutas inhibidas: -
Fructosa 2,6 bifosfato AMP
Gluconeogénesis: Fructosa 1,6- bifosfatasa Glucogenolisis: Glucógeno fosforilasa
-
Glucosa
-Oxidación:Carnitina acil transferasa I
-
Malonil CoA
Regulación alostérica en el estado de alimentación Glucosa Glucosa 1P (-) Glucógeno UDP-glucosa(+) Fructosa 6P AMP Grasa Acidos grasos (-) Fructosa 2,6P2 Acil CoA (+) AMP de cadena Malonil CoA larga Fructosa 1,6 P2 (-) (+) Glucosa 6P
Gliceraldehído 3P
Acil graso carnitina
Acetil CoA
1,3 Bifosfoglicerato
citrato piruvato (+) Acetil CoA
citrato
Fosfoenolpiruvato (+) Piruvato
CO2
Regulación hormonal en el estado de alimentación Glucosa sanguínea Insulina: Entrada de glucosa en las células del músculo, Corazón, tejido adiposo, cerebro, bazo y leucocitos Glicólisis hepática Síntesis de glucógeno, TAG, proteínas, ADN, ARN Almacenamiento de combustibles y síntesis de proteínas. la gluconeogénesis, la lipólisis, la degradación de proteínas
Regulación por Modificación covalente reversible: Proteinquinasa dependiente De AMPc ADP ATP Enzima Fosforilada P
Enzima Desfosforilada
H20 Proteina fosfatasa Pi (+)
Insulina
En alimentación
Regulación por modificación covalente reversible en el estado de alimentación Rutas activas:
Glucolisis: Fosfofructoquinasa 2 Piruvato quinasa
Glucogenogénesis: Glucógeno sintasa Lipogénesis:
Piruvato Deshidrogenasa Acetil CoA carboxilasa HMG CoA reductasa DAG Acil transferasa CTP:fosfocolina citidil transferasa
Regulación por modificación covalente reversible en el estado de alimentación Rutas inhibidas: Gluconeogénesis: Fructosa 2,6 bifosfatasa
Glucogenolisis: Glucógeno fosforilasa Lipólisis: Lipasa sensible a hormonas
Regulación por modificación covalente reversible en el estado de alimentación Glucosa
≈
Glucosa 6P Fructosa 6P ≈
Glucosa 1P ≈ Glucógeno UDP-glucosa Glicerol TAG FTColina Acidos grasos DAG
≈
≈
≈
≈
Fructosa 2,6bp
Fructosa 1,6 P2 Gliceraldehído 3P 1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato
Acil CoA de cadena larga
Acil graso carnitina piruvato
citrato
≈
Acetil CoA
≈
Piruvato
Colesterol
CO
Malonil CoA
Mevalonato
≈
≈
Acetil CoA citrato
HMGCoA
Fructosa-6-fosfato
s i s e n é g o e n o c u l g
+ Proteinquinasa dependiente De AMPc ADP ATP F-2,6-Bpasa activa P PFK-2 inactiva H20
Insulina
Glucagon
+
F-2,6-Bpasa inactiva PFK-2 activa
Protein fosfatasa
Pi
Fructosa 2,6-bifosfato
s i s i l ó c i l g
Regulación por Inducción en el estado de alimentación GLUCOLISIS
Glucocinasa Piruvato quinasa
VIA PENTOSA P
Glucosa 6P DHasa 6Pgluconato DHasa
↑
↑
LIPOGÉNESIS
↑
Enzima málica Citrato liasa Acetil CoA carboxilasa HMGCoA reductasa Sintetasa de ácidos grasos 9-desaturasa
Regulación por Represión en el estado de alimentación GLUCONEOGÉNESIS
↓
Glucosa 6 fosfatasa Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
PROTEOLISIS
↓
Transaminasas
Regulación por inducción en alimentación Glucosa glucoquinasa 6FGDHasa G6PDHasa Ribulosa 5 fosfato Glucosa 6P 6-Fosfogluconato NADPH+H+
NADPH+H+
Fructosa 6P
Acil CoAde cadena larga
Fructosa 1,6 P2 Gliceraldehído 3P
Acil CoA insaturado
Mevalonato
Malonil CoA
AcetilCoA carboxilasa
Grasa malato
1,3 Bifosfoglicerato piruvato Fosfoenolpiruvato Piruvatoquinasa Piruvato
Acidos grasos Sintetasa de AG
9-desaturasa
Colesterol
HMGCoA reductasa
HMGCoA
Acetil CoA oxalacetato citrato
Acetil CoA CO2
Citrato liasa citrato
6-Fosfogluconato Glucosa
Ribulosa 5 fosfato Glucógeno
Glucosa 1P
UDP-glucosa
Glucosa 6P FTColina
Fructosa 6P
Glicerol
TAG DAG
Acidos grasos
Acil CoA cadena larga Fructosa 1,6 P2 Gliceraldehído 3P
piruvato
Piruvato
Malonil CoA
HMGCoA
Acil carnitina
1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato
Mevalonato
Acil CoA insaturado
malato
Colesterol
Acetil CoA
oxalacetato citrato Acetil CoA CO2
citrato
Estado de ayuno temprano •La Glucosa sanguínea
disminuye
•La Insulina disminuye y el glucagón incrementa •El glucagón es la señal del estado de ayuno •El glucagón dispara la movilización del glucógeno via AMPc • Lipogénesis está restringida • Lactato, piruvato y alanina: síntesis de glucosa(gluconeogénesis •Se activan el ciclo de Cori y el Ciclo de la Alanina •
Muy baja utilización de AA como fuente de energia
Resultado neto: Incrementan los niveles de glucosa en sangre
El Ciclo de Cori Glucosa
Glucosa
2 Piruvato
2 Piruvato
2 Lactato
2 Lactato
Sangre Hígado
Músculo
Ciclo de la alanina
Estado de ayuno temprano
AYUNO PROLONGADO Gluconeogénesis (lactato, glicerol, alanina)= hígado Glucólisis aeróbica (cerebro) Glucólisis anaeróbica (eritrocito) Proteólisis muscular con liberación de alanina, glutamina, glicina, piruvato, -cetoglutarato, valina e isoleucina Lipólisis Oxidación de ácidos grasos (músculo esquelético y cardiaco) Cetogénesis Interrupción de la proteólisis Agotamiento de los depósitos grasos Proteólisis
o n i t s e t n i
Hígado Cerebro Vena porta
Ac.grasos
Grasa Globulos rojos
Tejido adiposo
Ayuno prolongado
Regulación alostérica en el ayuno prolongado Glucosa Glucosa 6P Fructosa 6P
Grasa Acil CoA de cadena
Fructosa 1,6 P2
Acidos grasos Malonil CoA
larga
Gliceraldehído 3P
Lactato
1,3 Bifosfoglicerato Piruvato piruvato (-) Fosfoenolpiruvato oxalacetato
(-) Acetil CoA
Acil graso carnitina citrato
(+) Acetil CoA oxalacetato
CO
citrato
Regulación por Modificación covalente en ayuno prolongado =P
Glucosa
Glucógeno Glucosa 1P =P UDP-glucosa
Glucosa 6P
FDColina TAG P= DAG =P
Fructosa 6P P=
Fructosa 1,6 P2
Fructosa 2,6BP
Lactato
Acidos grasos Malonil CoA
=P
Acil graso carnitina
1,3 Bifosfoglicerato Piruvato =P piruvato Fosfoenolpiruvato =P oxalacetato
Colesterol
Acil CoA de cadena larga
Gliceraldehído 3P
oxalacetato
Grasa
Mevalonato
=P
Acetil CoA citrato
Acetil CoA CO
Cuerpos cetónicos
citrato
=P HMGCoA
ENZIMAS INDUCIDAS DURANTE EL AYUNO PROLONGADO
Glucosa 6 fosfatasa Fructosa 1,6 bifosfatasa Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa Aminotransferasas
Regulación por Inducción en Ayuno Prolongado Glucosa 6 fosfatasa
Fructosa 1,6 bifosfatasa
Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa
Aminotransferasas
Glucosa
6-Fosfogluconato
Glucosa 6P
Glucosa 1P
Ribulosa 5 fosfato Glucógeno
UDP-glucosa
Fructosa 6P
TAG
FTColina DAG
Fructosa 1,6 P2
Glicerol
Acil CoA cadena larga
Acidos grasos
Acil CoA insaturado
Gliceraldehído 3P
Colesterol
Mevalonato Malonil CoA
HMGCoA Acetil CoA
1,3 Bifosfoglicerato
malato
Fosfoenolpiruvato Piruvato
piruvato
oxalacetato citrato
Acetil CoA oxalacetato aminoácidos oxalacetato
citrato aminoácidos
USO DE CUERPOS CETÓNICOS
CUERPOS CETÓNICOS Inhibición degradación de proteínas
USO DE GLUCOSA
CONSERVACION DE PROTEINAS
ALANINA DEL MUSCULO
HOMEOSTASIS CALORICA
GLUCONEOGÉNESIS
Adaptación metabólica al ayuno prolongado .
Cambios hepáticos en el ciclo ayuno-alimentación Higado. Estado alimentado: • Glucogénico • Glucolítico • Lipogénico • Colesterolgénico Higado. Estado ayuno: • Glucogenolítico • Gluconeogénico • Cetogénico • Proteolítico
Vias para completar el cambio: 1. Suplencia de sustratos 2. Efectores Alostericos 3. Modificacion Covalente 4. Induccion-represion de enzimas
RENUTRICIÓN Continúa la Gluconeogénesis hepática
Se activa la Glucogenogénesis a partir de glucosa 6 fosfato, lactato y aminoácidos
Después de algunas horas se reestablecen las relaciones metabólicas propias del estado de alimentación
Disminuye la gluconeogénesis
El glucógeno hepático comienza a formarse directamente a partir de glucosa
Alteraciones del Ciclo Ayuno - Alimentación FISIOLÓGICAS
PATOLÓGICAS
Ejercicio aeróbico Ejercicio anaeróbico Rumiantes Preñez Lactancia Diabetes Enfermedad hepática
Alteraciones Fisiológicas del Ciclo del Ayuno-Alimentación
Ejercicio: Anaeróbico
Aeróbico
Ejercicio Anaeróbico Ejercicio Aeróbico Intenso y de corta duración Poca cooperación entre órganos Combustibles: *Reservas de Fosfocreatina * Reservas de glucógeno Principales rutas: *Glucogenólisis muscular *Glucólisis anaeróbica
Moderado y de larga duración Mayor cooperación entre órganos Combustibles: *Fosfocreatina *Reservas de glucógeno *Oxidación de ácidos grasos *Cuerpos cetónicos Principales rutas: *Glucogenólisis muscular *Glucólisis aeróbica *Lipólisis *Oxidación de AG *Cetogénesis
RUMIANTES En el rumen los CHOS se Fermentan hasta AGV: Acetato, propionato, butirato Succinil CoA Gluconeogénesis activa permanentemente
Glucosa
No poseen las enzimas Citrato liasa Y Malato deshidrogenasa (ambas citosólicas) Por lo que no pueden convertir Glucosa en grasas La síntesis de grasa ocurre a expensas del acetato y butirato
Glucosa glucoquinasa 6FGDHasa G6PDHasa Ribulosa 5 fosfato Glucosa 6P 6-Fosfogluconato NADPH+H+
NADPH+H+
Fructosa 6P
Acil CoAde cadena larga
Fructosa 1,6 P2 Gliceraldehído 3P 1,3 Bifosfoglicerato Fosfoenolpiruvato Piruvatoquinasa Piruvato
Acidos grasos Mevalonato
Sintetasa de AG
9-desaturasa
Colesterol
Acil CoA insaturado
Malonil CoA
AcetilCoA carboxilasa
Grasa
HMGCoA reductasa
HMGCoA
Acetil CoA
malato oxalacetato Malato DHasa citrato piruvato Acetil CoA CO2
Citrato liasa citrato
Glucosa
Acetato
Butirato
Glucosa 6 fosfatasa
Glucosa 6P
Fructosa 6P
Fructosa 1,6 bifosfatasa
P=
Fructosa 1,6 P2
Acetil CoA Fructosa 2,6BP
Malonil CoA
Gliceraldehído 3P 1,3 Bifosfoglicerato
Acidos grasos
Fosfoenolpiruvato
Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa oxalacetato Malato
Succinil CoA
Propionato
PREÑEZ EN FASE DE ALIMENTACIÓN Edo. Insulino resistente Lactógeno estradiol progesterona placentario INTESTINO
Glucosa Aminoácidos
Vena porta
Síntesis y energía
Glucosa Aminoácidos
Feto
Grasa
Placenta
Ácidos grasos
quilomicrones
VLDL
LDLc
Grasa Vasos linfáticos
lipólisis Grasa Otros tejidos
PREÑEZ en fase de ayuno o pobre alimentación Edo. Insulino resistente Lactógeno estradiol progesterona placentario
(+) Lactato
(+) Síntesis y energía
Glucógeno Glucosa
TAG CC
Glucosa Ácidos grasos Cuerpos cetónicos
Feto
Placenta
Aminoácidos
CO2 Proteínas
lipólisis
Grasa
CO2
Tejido Adiposo
Lactancia en fase de alimentación placenta Lactógeno placentario
Intestino
Lipoproteín lipasa
Glándula mamaria
Glucosa Aminoácidos
Lactosa Proteína
Glucosa Aminoácidos Vena porta
Triacilgliceroles
Grasa Ácidos grasos
Desarrollo de células y conductos galactóforos
Grasa Vasos linfáticos
Grasa Tejido Adiposo
Lactancia en fase de ayuno o en malnutrición placenta Lactógeno placentario
gluconeogénesis
Glándula mamaria Lactosa Proteína
Glucosa Aminoácidos
TAG
Grasa
proteólisis
Lipoproteín lipasa
Ácidos grasos
Desarrollo de células y conductos galactóforos
Grasa
lipólisis
Alteraciones Patológicas del Ciclo Ayuno-Alimentación
Diabetes mellitus Tipo 1 Juvenil ó Dependiente de insulina Tipo 2 No dependiente de insulina
Diabetes mellitus tipo 1 Tipo 1: Juvenil o diabetes dependiente de Insulina
Causa: destrucción de las celulas β-pancreáticas posiblemente debido a defectos auto-immunes o virales El páncreas no produce insulina o produce muy poca Tratada por terapia de reemplazo de insulina Ocurre en un 10% de todos los casos de diabetes
Diabetes mellitus Tipo 1 Los niveles de insulina permanecen bajos aunque la glucosa esté alta El hígado permanece constantemente en estado gluconeogénico y cetogénico El hígado pierde la flexibilidad metabólica y contribuye Aún más la hiperglicemia La incapacidad de algunos tejidos de captar Glucosa también contribuye a la hiperglicemia Lipólisis incontrolada en el tejido adiposo Ocurre reesterificación de AG en el hígado Hipertrigliceridemia Predomina el catabolismo típico del ayuno prolongado
Celula diabética Tipo 1
Diabetes mellitus dependiente de insulina INTESTINO
Páncreas (células α) Glucagón Glucógeno
Glucosa
Glucosa
Glucosa
(Se acumula)
Cuerpos cetónicos
Aminoácidos
Aminoácidos
≠
(Se acumulan)
Vena porta
Lactato Grasa
VLDL
Ácidos grasos (Se acumulan) Triacilgliceroles (Se acumulan)
Alanina Quilomicrones
Grasa Vasos linfáticos
Tejido Adiposo Adipos o
Proteína
Grasa
≠
Diabetes mellitus Ti Tipo 1 Sintomas • Poliurea • Polidipsia • Polifagia • Perdida de peso • Fatiga
Tratamiento • Insulina
Diab Di abet etes es me mellllit itus us Tip Tipoo 2 Tipo 2: Adulto. Diabetes No dependiente de Insulina La Insulina es producida normalmente pero las células diana no responden a ella (son resistentes a la insulina) La Causa no está bien establecida: Disminución o mal funcionamiento de los receptores de insulina Su incidencia ha aumentado proporcionalmente con la obesidad (~el 85-90% de los diabeticos tipo 2 son obesos) Varía en severidad •Tratamiento: *Control dietético (regular la ingestión de CHO)
*Ejercicio
Diabetes mellitus Tipo 2 Altos niveles de insulina Se produce hiperglicemia por que los tejidos No responden a la insulina Baja captación de glucosa por los tejidos periféricos No hay lipólisis incontrolada en el tejido adiposo No se produce cetoacidósis Hipertrigliceridemia como consecuencia de aumento en la síntesis de VLDL Celula diabética Tipo 2
Diabetes mellitus no dependiente de insulina INTESTINO
Páncreas (células ) Insulina Tejido Adiposo
Glucógeno Glucosa Aminoácidos
Glucosa
Glucosa Aminoácidos Grasa
(Se acumula)
≠ Grasa
VLDL
Triacilgliceroles (Se acumulan)
≠ ≠
Quilomicrones Grasa
Diabetes mellitus Tipo 2 Síntomas • Poliurea • Polidipsia • Polifagia • Fatiga • Heridas no sanadas • Infecciones • Aturdimiento, hormigueo • Visión borrosa
Tratamiento • Dieta • Ejercicio
Estado alimentado Obesidad/Diabetes •
• •
La Obesidad conduce a la resistencia a la insulina (# o afinidad de los receptores ↓ o hay una respuesta anormal del post-receptor en la via de transducción de la señal de la insulina). Los niveles de Insulina ↑ Resultando diabetes mellitus Tipo 2
La glucosa NO entra a la celula
