CAPÍTULO 1 Introdução Introdução ao uso clínico de anmicrobianos anmicrobianos 1. Introdução Até 1936, não havia tratamentos clínicos com medicamentos que fossem
realmente efevos no tratamento de bactérias, ocasionando milhares de mortes. A parr dessa data, estudos para o tratamento de infecções surgi ram com os primeiros sulfamídicos, que passaram a ser empregados para esse m. Em 1942, iniciou-se o uso de penicilina G na práca clínica, subs tância bactericida de síntese natural que havia sido descoberta por Alexan der Fleming em 1928. Novas substâncias com avidade microbicida foram sendo descobertas em seguida e, nalmente, na década de 1960, foram in troduzidos compostos sintécos e semissintécos, o que aumentou muito a capacidade de produção e o espectro de avidade das drogas anmicrobia nas. O impacto na sobrevida da população foi signicante, e a perspecva de erradicação de todas as infecções (agora com tratamentos possíveis) foi considerada. Tabela 1 - Histórico da descoberta de alguns anmicrobianos naturais e microrganismos dos quais foram extraídos
Descobertas 1929 1932 1938 a 1942 194 1941 1943 1944 1953 1956 1959
1960 a 1961
Contextos Alexander Fleming constata constata a avidade anbacteriana de uma substância produzida pelo fungo Penicillium notatum. notatum. Avidade an anbacteriana da das su sulfas in vivo. Surgimento de inúmeros derivados sulfamídicos com avidade anbacteriana (exemplos: sulfadiazina, sulfaazol e sulfamerazina). sulfamerazina). Uli Ulizzação ação da pen penic icil ilin ina, a, pela pela 1ª ve vez, z, em inf infec ecççõe õess hu humana manas. s. Uso te terapêuco da da pe penicili ilina na na pr práca cl clínica. Descoberta da estreptomicina, obda de culturas de um acnomi ceto, o Streptomyces Streptomyces griseus. griseus.
Descoberta da cefalosporina C, obda de culturas de Cephalosporium acremonium. acremonium.
Obtenção da vancomicina a parr de culturas de Streptomyces orientalis.
Início da produção dos anbiócos semissintécos, após a obten ção do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA) (6-APA) em laboratório. laboratório. Surgimento da mecilina e da oxacilina, avas contra os Staphylococcus produtores de penicilinase, importante causa de infecções intra-hospitalares intra-hospitalares naquele momento.
1962 1962 1963
Obt Obtenç enção da da 1ª 1ª ce cefalos alosp porin orinaa se semiss missin inttéca, ca, a ce cefalo alona. na. Obtenção da gentamicina, a parr de culturas de Micromonospora purpurea.
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Guia de Anbiocoterapia Anbiocoterapia
No entanto, o pensamento de uso inesgotável de anmicrobianos fez que houvesse aumento substancial da prescrição de anmicrobianos e, conse quentemente, quentemente, seu uso indiscriminado. O que se seguiu foi o inusitado surgimento de resistência bacteriana aos principais anmicrobianos, relacionado à pressão seleva imposta por seu uso abusivo e impreciso, dicultando pro gressivamente o tratamento de infecções, o que derrubou a falsa ideia de que estas desapareceriam da práca médica a parr da introdução daquela classe de medicamentos. No nal da década de 1940, por exemplo, já havia Staphylococcus beta-hemolícos, gonococos e pneumococos resistentes à sulfonamida.
A situação atual é a existência de bactérias com mecanismos de resistên cia, inclusive a fármacos fármacos de amplo espectro, e até mesmo resistência múlpla em uma mesma cepa bacteriana, o que implica grande diculdade terapêu ca e tem impacto na sobrevida. A presença das cepas resistentes, especialmente em ambiente hospitalar, tem consequências individuais e colevas. Para o paciente, ocorrem aumento da morbimortalidade, desenvolvimento de infecções crônicas crônicas ou recorrentes e maior incidência de sequelas. A disseminação de resistência bacteriana leva à piora de indicadores hospitalares e ao aumento do custo global, vinculados à maior necessidade de tratamento em unidades crícas, prolongamento prolongamento do período de internação internação e necessidade de uso de drogas de maior custo. O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de anbiócos evita a progressão da resistência bacteriana e diminui os custos do tratamen to das doenças infecciosas. A seguir, serão detalhados os principais conceitos que embasam o uso racional dessas drogas.
2. Denições
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Segundo o conceito original, anbiócos seriam substâncias capazes de matar agentes infecciosos ou de impedir seu crescimento, produzidas natu ralmente por seres vivos, em geral bactérias ou fungos. A seguir, essas subs tâncias foram estudadas em nível molecular, com determinação de seus sí os avos, reproduzidos em laboratório, originando fármacos sintécos ou semissintécos, que foram denominados quimioterápicos. Atualmente, o termo anmicrobiano refere-se a qualquer composto com avidade an-infecciosa, tanto de origem natural (anbiócos) quanto de síntese laboratorial (quimioterápicos).
3. Princípios básicos para o uso de anmicrobianos A ecácia terapêuca de um anmicrobiano está diretamente relacionada à escolha do anmicrobiano adequado, a ser feita com base em alguns prin cípios, relacionados tanto ao paciente quanto a caracteríscas do ambiente envolvido e das opções existentes.
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No entanto, o pensamento de uso inesgotável de anmicrobianos fez que houvesse aumento substancial da prescrição de anmicrobianos e, conse quentemente, quentemente, seu uso indiscriminado. O que se seguiu foi o inusitado surgimento de resistência bacteriana aos principais anmicrobianos, relacionado à pressão seleva imposta por seu uso abusivo e impreciso, dicultando pro gressivamente o tratamento de infecções, o que derrubou a falsa ideia de que estas desapareceriam da práca médica a parr da introdução daquela classe de medicamentos. No nal da década de 1940, por exemplo, já havia Staphylococcus beta-hemolícos, gonococos e pneumococos resistentes à sulfonamida.
A situação atual é a existência de bactérias com mecanismos de resistên cia, inclusive a fármacos fármacos de amplo espectro, e até mesmo resistência múlpla em uma mesma cepa bacteriana, o que implica grande diculdade terapêu ca e tem impacto na sobrevida. A presença das cepas resistentes, especialmente em ambiente hospitalar, tem consequências individuais e colevas. Para o paciente, ocorrem aumento da morbimortalidade, desenvolvimento de infecções crônicas crônicas ou recorrentes e maior incidência de sequelas. A disseminação de resistência bacteriana leva à piora de indicadores hospitalares e ao aumento do custo global, vinculados à maior necessidade de tratamento em unidades crícas, prolongamento prolongamento do período de internação internação e necessidade de uso de drogas de maior custo. O conhecimento dos princípios gerais que norteiam o uso de anbiócos evita a progressão da resistência bacteriana e diminui os custos do tratamen to das doenças infecciosas. A seguir, serão detalhados os principais conceitos que embasam o uso racional dessas drogas.
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Segundo o conceito original, anbiócos seriam substâncias capazes de matar agentes infecciosos ou de impedir seu crescimento, produzidas natu ralmente por seres vivos, em geral bactérias ou fungos. A seguir, essas subs tâncias foram estudadas em nível molecular, com determinação de seus sí os avos, reproduzidos em laboratório, originando fármacos sintécos ou semissintécos, que foram denominados quimioterápicos. Atualmente, o termo anmicrobiano refere-se a qualquer composto com avidade an-infecciosa, tanto de origem natural (anbiócos) quanto de síntese laboratorial (quimioterápicos).
3. Princípios básicos para o uso de anmicrobianos A ecácia terapêuca de um anmicrobiano está diretamente relacionada à escolha do anmicrobiano adequado, a ser feita com base em alguns prin cípios, relacionados tanto ao paciente quanto a caracteríscas do ambiente envolvido e das opções existentes.
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Antimicrobianos Toxicidade
Sensibilidade
Resistência
Metabolismo
Infecção Microrganismo
Hospedeiro Imunidade
Figura 1 - Interação entre o anmicrobiano, o microrganismo e o hospedeiro
Os aspectos clínicos envolvidos na escolha terapêuca dizem respeito a caracteríscas individuais do paciente a ser tratado e ao sío de infecção diagnoscado no momento. Como fator individual, pode-se destacar a gran de importância da idade, visto que, para a maioria das infecções, os agen tes eológicos possíveis variam com a faixa etária. Além disso, extremos de idade – lactentes e idosos – têm metabolização e toxicidade diferentes em relação à população geral, o que diminui a segurança de ulização de alguns anmicrobianos. A presença de comorbidades como diabetes, neoplasias e infecção por HIV suscita a possibilidade da presença de agentes especícos, que devem ser inclusos na cobertura anmicrobiana anmicrobiana escolhida. Insuciência renal ou hepáca pode exigir ajuste de doses de anmicrobianos ou até mes mo contraindicar contraindicar o uso de alguns deles. É importante conhecer a história terapêuca pregressa do indivíduo, vis to que o uso prévio de anmicrobianos pode ocasionar ou selecionar cepas resistentes, que podem ser responsáveis pela infecção vigente. A presença de disposivos invasivos – como cateteres venosos e sondas vesicais – pre dispõe a certos agentes eológicos, que devem ser considerados na escolha terapêuca. Tabela 2 - Bases para a escolha do tratamento empírico
- Estabelecer o diagnósco provável pela história clínica; - Conhecer os microrganismos microrganismos mais prováveis prováveis para determinada infecção; - Presumir a sensibilidade do patógeno aos anmicrobianos; - Eleger, empiricamente, o anmicrobiano mais adequado, considerando a ecácia em relação ao agente mais provável, a via de administração e o perl de toxicidade da droga; - Instaurar tratamento coadjuvante quando possível (por exemplo, drenagem de abscessos, sinusectomia e rerada de próteses quando possível); - Obter, antes do início do tratamento, amostras clínicas que permitam o isolamento do agente eológico.
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Com relação ao sío acomedo, é importante conhecer os agentes mais frequentes de infecção em determinado órgão ou sistema. Existem exemplos clássicos, como Streptococcus pneumoniae como causa de pneumonia; Sta phylococcus aureus como agente de infecção de partes moles e abscessos; Neisseria meningidis para meningites bacterianas; e bacilos Gram negavos e anaeróbios causando infecções abdominais. Essas informações permitem a escolha da anbiocoterapia empírica ecaz, até que se obtenham resulta dos de culturas, ou até mesmo nas situações em que não é possível isolar o agente. Além disso, a escolha de determinado anmicrobiano deve conside rar sua penetração e concentração no sío que se pretende tratar. Quanto aos aspectos microbiológicos, o melhor desempenho da terapia anmicrobiana é obdo quando é direcionada por resultados de culturas e testes de sensibilidade. Portanto, devem sempre ser coletadas amostras para tal análise, preferencialmente, antes da administração da 1ª dose do anmicrobiano, para evitar sua interferência na sensibilidade do teste. No entanto, a obtenção dos resultados não deve retardar o início da terapia, o que poderia comprometer o prognósco. Novamente, torna-se essencial o conhecimento dos agentes mais importantes para determinado órgão ou síndrome, para que se instua terapia empírica tão logo as amostras sejam colhidas, para posterior ajuste quando houver idencação do agente e seu perl de sensibilidade, se necessário. O ambiente em que foi adquirida a infecção – comunitário ou hospitalar – também deve inuenciar a seleção do anmicrobiano, uma vez que a o ra bacteriana presente em serviços de saúde em geral apresenta perl de sensibilidade disnto, com maior probabilidade de resistência às drogas de uso comum. Durante a permanência em ambiente hospitalar, o paciente é colonizado rapidamente por tais bactérias, que com frequência se tornam agentes de infecção invasiva e, neste caso, podem requerer anmicrobianos de amplo espectro para seu tratamento ecaz. Basicamente, considera-se a possibilidade de infecção de aquisição hospitalar a parr de 48 horas após a admissão em internação e ainda por 30 dias após a alta. É importante res saltar que não internados, porém frequentadores de serviços de saúde (in divíduos em quimioterapia ou hemodiálise, por exemplo) ou portadores de disposivos invasivos para uso domiciliar – como cateteres venosos de longa 4 permanência e sondas vesicais de demora –, podem apresentar infecções por agentes de origem hospitalar, mesmo estando, na maior parte do tempo, na comunidade.
Neste sendo, são fundamentais programas ecientes de vigilância e con trole de infecção hospitalar, para a obtenção de informação sobre os pers de resistência dos agentes presentes em determinado serviço de saúde, de maneira a nortear a instuição de terapia empírica para as infecções adqui ridas nesse ambiente. Tais programas devem estabelecer, ainda, medidas de controle de disseminação de resistência, de aspectos simples – como lava -
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gem das mãos e técnicas de anssepsia – a processos complexos, como es terilização de instrumental, controle de anmicrobianos e invesgação de surtos.
Analisados todos esses aspectos, alguns anmicrobianos podem parecer adequados ao tratamento do paciente em questão. Neste momento, é im portante estudar os aspectos farmacológicos de cada droga que gure como opção possível, para a determinação da melhor escolha. A seguir, conceitua remos esses aspectos principais.
- Aspectos farmacológicos a) Concentração sérica Quando uma dose-padrão de anmicrobiano é administrada por via intravenosa, sua concentração sérica aumenta rapidamente até angir a concen tração sérica máxima (Cmáx), que roneiramente se nomeia “pico”. À medi da que a droga se distribui pelos tecidos e é metabolizada e/ou eliminada, sua concentração diminui progressivamente até angir a concentração sérica mínima (Cmín), isto é, a concentração detectada antes da administração da dose seguinte, habitualmente denominada “vale”. A via intravenosa sempre produz a maior Cmáx possível para determinado anmicrobiano, quando comparada às vias oral e intramuscular para a mesma dose. O tempo de-
corrido entre a Cmáx e a Cmín varia de acordo com a natureza química da droga e sua interação com as proteínas e com os tecidos. A concentração sérica média é a concentração média alcançada quando doses sucessivas do anmicrobiano são administradas em intervalos regulares. A área sob a curva (AUC) é a área abaixo da curva em grácos que relacionam a concentração sérica e o tempo (Figura 2).
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Figura 2 - Relações farmacocinécas e farmacodinâmicas dos anmicrobianos
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- Exemplo de uso de concentração sérica O uso de vancomicina tem absorção erráca, principalmente em pacientes graves, mal perfundidos, idosos, obesos e com insuciência renal. Neste perl de população, a dosagem de vancocinemia é essencial, pois avalia a dose correta para o tratamento. A vancocinemia é realizada na concentração de vale (1 hora antes da dose seguinte, na 3ª dose). b) Índice de ligação proteica É a proporção do anmicrobiano que se liga às proteínas plasmácas, prin cipalmente a albumina, e inuencia diretamente a velocidade com que a droga se distribui pelos tecidos e líquidos orgânicos e ultrapassa membranas celulares, a intensidade de seu efeito anmicrobiano e sua velocidade de eli minação. Classicamente, considera-se que somente a fração livre do fármaco – não complexada com albumina – seja dotada de efeito anmicrobiano, pois o complexo é grande demais para penetrar a célula. No entanto, estudos in vivo demonstram que a ligação proteica pode favorecer a penetração tecidu al em algumas situações, visto que as áreas infectadas apresentam aumento da permeabilidade capilar local, com consequente auxo de proteínas ex travasadas com o plasma. Além disso, o complexo anmicrobiano-proteína pode ser responsável pelo efeito pós-anbióco de algumas drogas, isto é, a manutenção do efeito por um período após sua suspensão e eliminação do soro, em virtude dos complexos proteicos que permanecem no tecido infectado. Para a práca, é importante conhecer a penetração tecidual de cada anmicrobiano em determinado sío e a possibilidade de contar com o efeito pós-anbióco, para a determinação do tempo de tratamento. c) Meia-vida
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Corresponde ao tempo necessário para que a concentração sérica após a administração de uma dose de anmicrobiano se reduza à metade da Cmáx. Independe do valor absoluto da Cmáx alcançada e é inuenciada pela velo cidade de metabolização e/ou de excreção da droga, bem como pela rapidez de sua difusão tecidual. É um dos principais parâmetros de determinação dos intervalos preconizados para a administração do anmicrobiano em ques tão, que devem ser respeitados para a obtenção do efeito adequado. Por sua relação com metabolismo e excreção, pode estar alterada na presença de comorbidades, como insuciências renal e hepáca, o que pode requerer ajuste de dose e/ou intervalos de administração, para evitar o acúmulo de droga e de efeitos tóxicos. d) Biodisponibilidade É a proporção do anmicrobiano administrado que se encontra efeva mente disponível sob sua forma ava na circulação. Por denição, a biodispo nibilidade de uma droga após injeção intravenosa é de 100%, variável após a
Introdução ao uso clínico de anmicrobianos
administração por via oral, dependente de sua absorção e metabolismo de 1ª passagem. Deve ser considerada, em úlma análise, a biodisponibilidade no sío-alvo, que é inuenciada não só pela concentração sérica, mas também pela penetração tecidual, ligação proteica, solubilidade lipídica e passagem por barreiras, como a hematoencefálica. Esse conceito é diferente, ainda, para drogas cuja avidade depende da transformação em determinado me tabólito, ou seja, que se torna ava e disponível apenas após a metaboliza ção. e) Concentração Inibitória Mínima (CIM ou MIC) É a menor concentração do anbióco capaz de inibir o desenvolvimento visível de um microrganismo. É o parâmetro ulizado para a avaliação da sen sibilidade de dado microrganismo frente a determinado anbióco, a parr de valores de corte padrão, estabelecidos com base em grandes estudos en volvendo diversas cepas de um mesmo agente. Basicamente, são conside rados sensíveis a certo anbióco os agentes que apresentam valor de CIM baixo quando expostos à droga em cultura. Para a avidade adequada desse anmicrobiano in vivo, a concentração sérica média deve manter-se superior à CIM determinada para o agente infeccioso em questão, respeitados os da dos de biodisponibilidade e concentração tecidual no sío envolvido. f) Índice terapêuco É a relação entre a concentração tóxica de um fármaco, estabelecida por estudos prévios realizados, e sua concentração sérica média obda com do ses-padrão. Quanto mais próximas essas concentrações, menor o índice e, portanto, maior o risco potencial de toxicidade. O índice deve ser considerado para avaliações de segurança da droga, especialmente em pacientes que apresentem condições que diminuam sua capacidade de depuração. Com base nos conceitos descritos, chega-se a uma classicação dos anmi crobianos baseada em suas caracteríscas farmacodinâmicas. Pode-se dizer que existem os anmicrobianos tempo-dependentes e os concentração-dependentes.
Os anmicrobianos tempo-dependentes são aqueles cuja avidade depende fundamentalmente do tempo, durante o qual os agentes infecciosos permanecem expostos a suas concentrações séricas e teciduais. Sua ação não depende da Cmáx, mas do tempo em que as concentrações séricas e no tecido-alvo permanecem acima da CIM determinada para o agente infeccio so presente. Um exemplo dessa categoria são os anbiócos betalactâmicos. As estratégias de omização de efeito dessa classe pressupõem aumento de tempo de exposição, como fracionamento da dose ou infusão connua. Os anmicrobianos concentração-dependentes têm sua ação baseada na Cmáx, ou de “pico”, angida após a administração de uma dose, e à conse quente concentração tecidual obda. Em geral, a omização de seu efeito é
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possível com o aumento de doses individuais – respeitadas as doses tóxicas – e até mesmo com a administração de dose única diária, como é o caso dos aminoglicosídeos. A associação de tempo e concentração produz grácos que revelam um 3º parâmetro importante: a área sob a curva (ASC ou AUC) (Figura 2). Dessa forma, quanto maior a concentração máxima angida e maior o tempo de exposição, maior a área sob a curva acima da CIM (ASC:CIM), o que confere avidade máxima a um dado anmicrobiano. Como exemplos de anmicro bianos dependentes desse parâmetro, estão as uoroquinolonas frente aos pneumococos.
Os anmicrobianos podem ser classicados, ainda, em bactericidas ou bacteriostácos, de acordo com seu modo principal de ação contra os microrga nismos.
As drogas bactericidas são capazes de induzir a morte celular, com elimi nação da população bacteriana em tempo variável, dependendo de seu me canismo de ação e de potência e da espécie de bactéria envolvida. As bac teriostácas interferem apenas na reprodução das bactérias, impedindo sua proliferação. A erradicação da população bacteriana é, habitualmente, mais lenta e dependente da morte celular natural e dos mecanismos imunológicos do hospedeiro. Assim, como regra geral, infecções graves e/ou dissemina das pressupõem tratamento com anmicrobianos bactericidas para melhor prognósco. Tabela 3 - Classicação dos anbiócos de acordo com a ação anmicrobiana
Bacteriostácos Macrolídeos Tetraciclinas
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Sulfamidas
Bactericidas Betalactâmicos Glicopepdios Aminoglicosídeos
Oxazolidinonas
Quinolonas
Escolhido o anmicrobiano, devem ser considerados todos esses indi cadores para a determinação da dose, da via de administração e do tem po de tratamento. As doses devem respeitar as padronizações dos estudos de liberação da droga em questão, e para infecções graves se deve sempre ulizar a dose máxima permida, especialmente nos casos dos anbiócos concentração-dependentes, com ressalvas para as caracteríscas individuais do paciente (idade, peso, comorbidades e toxicidades). A via de administração está diretamente relacionada à biodisponibilidade. A via intravenosa oferece biodisponibilidade máxima e é primordial no trata mento de infecções graves – principalmente em casos de sepse – ou locali zadas em síos de dicil penetração tecidual. A via oral é a preferencial, pela possibilidade de autoadministração, dispensando procedimentos invasivos e hospitalização, mas só é possível quando a biodisponibilidade oral não está
Introdução ao uso clínico de anmicrobianos
compromeda por situações como choque, doenças disabsorvas, pós-ope ratório de cirurgias gastrintesnais, entre outras. Além disso, dependendo do sío-alvo, a biodisponibilidade propiciada pela administração oral pode não ser suciente para a concentração tecidual adequada, o que impõe a neces sidade de infusão parenteral, como é o caso de meningites e endocardites. O tempo de tratamento relaciona-se à penetração no sío tratado e às ca racteríscas do agente envolvido. Síos de dicil penetração requerem tem po prolongado de tratamento, para que se acumule quandade suciente da droga no alvo. Exemplos éis são as osteomielites, as endocardites e os abscessos em geral. Agentes eológicos que apresentem baixo metabolismo e mulplicação lenta – o que diculta os mecanismos de ação dos anmi crobianos – também exigem prolongamento de terapia, como é o caso da tuberculose, da hanseníase e das acnomicoses. A suspensão da anbiocoterapia deve ocorrer em momento preciso, para que não seja precoce – pos sibilitando o recrudescimento da infecção – nem tardia –, o que pode incorrer na seleção de ora resistente no indivíduo e/ou na indução de resistência no ambiente envolvido.
4. Falha terapêuca Assim como na escolha do anmicrobiano adequado, todos os fatores des critos devem ser reavaliados na ocorrência de falha terapêuca de um de terminado esquema. A falha de um anmicrobiano no tratamento de dada infecção ocorre não somente por questão de espectro inadequado, mas tam bém em virtude de doses subterapêucas; via de administração com biodisponibilidade insasfatória (por exemplo, via oral em paciente com distúrbio de deglução ou de absorção intesnal); intervalos inadequados entre as doses; falha de distribuição em pacientes edemaciados, chocados ou com grande porcentagem adiposa na composição corporal; penetração subóma no sío infectado; e tempo insuciente de tratamento. A condição imunológica também inuencia o sucesso terapêuco, uma vez que a avação da resposta imune funciona sinergicamente à droga para a eliminação dos agentes infecciosos. Especialmente em imunodeprimidos e em pacientes crícos, deve ser considerada a hipótese de superinfecção. Algumas situações requerem tratamento cirúrgico adjuvante, por exemplo, na existência de coleções fechadas com volume considerável e/ou de gran de quandade de tecido necróco, o que diculta a penetração tecidual. A presença de materiais inertes – sejam corpos estranhos em infecções secundárias a trauma, sejam disposivos médicos, como cateteres e próteses – pode requerer a remoção para tratamento ecaz da infecção, visto que esses materiais se comportam como refúgios para os agentes infecciosos, pois a ausência de irrigação sanguínea os torna imunes à penetração dos anmi crobianos.
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CAPÍTULO 2 Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos anmicrobianos e mecanismos de resistência de bactérias
1. Aspectos morfológicos das bactérias As bactérias são organismos unicelulares procariotas, isto é, sua célula é desprovida de membrana celular e de organelas membranosas. Seu material
genéco permanece imerso no citoplasma e é limitado, em geral constuído por um cromossomo único. Existem, ainda, fragmentos de ácido nucleico de conformação circular, chamados plasmídeos, que têm importância na repro dução sexuada e na variabilidade genéca desses microrganismos. Diferen -
ciam-se das células animais, entre outros aspectos, por possuírem parede celular localizada externamente à sua membrana plasmáca. O conhecimento de alguns aspectos morfológicos das bactérias é essen-
cial à compreensão dos síos de ação dos anmicrobianos, dos mecanismos pelos quais impedem a sobrevida ou a proliferação dessas células e para a elucidação das caracteríscas fenopicas que tornam algumas bactérias re sistentes a essas drogas.
A - Parede celular A parede celular é uma estrutura semirrígida que se dispõe externamente à membrana plasmáca da célula bacteriana, conferindo-lhe forma e prote ção a agressões mecânicas e a variações osmolares do meio. É composta por pepdoglicanos, responsáveis por sua consistência, em quandades e com caracteríscas moleculares variáveis de acordo com a espécie de bactéria. Os pepdoglicanos são compostos por 2 carboidratos principais – ácido N-acelmurâmico e N-acelglucosamina – ligados a oligopepdios de ami noácidos variados. Esses carboidratos dispõem-se alternadamente em con formação linear, formando cadeias interligadas por meio de pontes cruzadas
entre os oligopepdios, o que resulta na estrutura nal do pepdoglicano (em rede ou “paliçada”). Essas ligações covalentes, essenciais para a manu tenção da arquitetura da parede celular, são catalisadas por enzimas chama 10 das transpepdases. A síntese de pepdoglicanos inicia-se no citoplasma, onde seus precursores são produzidos separadamente e, em seguida, transportados para o meio
externo por meio de moléculas lipídicas através da membrana plasmáca. Na face extracitoplasmáca da membrana, organizam-se em cadeias linea res, interligadas pela reação de transpepdação, isto é, as ligações cruzadas entre os oligopepdios são catalisadas pela enzima transpepdase. A natureza da parede celular varia entre os diversos gêneros de bactérias, e é essa caracterísca que permite sua classicação pelo método de colo -
Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos anmicrobianos e mecanismos de resistência de bactérias
ração de Gram. As bactérias Gram negavas possuem 1 única camada de pepdoglicano na parede celular e 1 membrana externa, semelhante à membrana plasmáca, onde estão presentes proteínas de membrana denomina das porinas. Pela natureza delgada da parede, a impregnação por corantes
basolicos é pobre, e o aspecto nal à microscopia óca após a coloração é eosinolico (“rosa”). Membrana celular Constitui uma barreira de permeabilidade seletiva para o meio extracelular; alguns antimicrobianos provocam desestruturação dessa membrana, permitindo a saída de elementos vitais da bactéria, ocasionando a morte bacteriana. A membrana celular contém as proteínas ligadoras, como as PBPs (Penicillin-Binding Proteins ).
Parede celular Gram positivas
Gram negativas
Membrana externa As bactérias Gram positivas são desprovidas de membrana externa; nas bactérias Gram negativas, a membrana externa constitui um importante fator de virulência pela presença dos lipopolissacárides (LPSs); a membrana externa ainda apresenta proteínas denominadas porinas, importantes no mecanismo de ação e na resistência a determinados antimicrobianos.
A parede celular dos Gram positivos é composta por inúmeras camadas de peptidoglicanos, enquanto a parede celular dos Gram negativos é composta por apenas 1 camada; a parede celular permite que a bactéria sobreviva em ambientes com pressão osmótica menor que a de seu citoplasma.
Espaço periplásmico Este compartimento contém enzimas degradativas (proteases, nucleases, fosfatases) que agem em moléculas grandes e impermeáveis. Esse espaço contém enzimas que inativam antibióticos como as betalactamases. As bactérias Gram positivas não apresentam espaço periplásmico, mas secretam exoenzimas e realizam a digestão extracelular.
Figura 1 - Diferenças morfológicas do envelope de bactérias Gram posivas e Gram negavas
As bactérias Gram posivas apresentam várias camadas de pepdoglica nos em sua parede que, portanto, é mais espessa e permanece impregnada por corantes basolicos mesmo após as lavagens do método, com aspec to nal “azul” na coloração. São desprovidas de membrana externa. Essas diferenças são responsáveis por diferentes padrões de sensibilidade entre Gram posivos e Gram negavos às diversas classes de anmicrobianos, daí a importância do conhecimento da classicação pela coloração de Gram de determinada bactéria para a escolha terapêuca adequada. B - Membrana plasmáca e membrana externa
A membrana plasmáca da célula procarióca tem caracteríscas sico-químicas semelhantes às da célula eucarióca e constui-se basicamente de uma bicamada de fosfolipídios onde se ancoram proteínas transmem brana. Sua principal função é a permeabilidade seleva, isto é, a regulação de trocas de íons e outras substâncias entre o citoplasma e o meio extrace lular, de acordo com as necessidades da célula. Regula o equilíbrio osmó co entre os meios, protegendo a célula de lise em situações de variação de osmolaridade.
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A membrana externa está presente apenas em bactérias Gram negavas, disposta externamente à parede celular. Confere proteção adicional à célula, dada a fragilidade de sua parede, e parcipa das trocas entre meios, sobre tudo por intermédio de estruturas proteicas denominadas porinas. Por meio
do tamanho de seus poros e de sua polaridade elétrica, essas proteínas agem como reguladores da entrada de substâncias especícas no ambiente intra celular. São vias de acesso de alguns anmicrobianos à célula bacteriana. Na membrana externa, encontram-se, ainda, LPSs envolvidos na patogenicidade
de bactérias Gram negavas.
C - Ácidos nucleicos e síntese proteica O material genéco bacteriano é constuído por DNA, organizado num cro mossomo único. Este se encontra livre no citoplasma, pois a célula é despro-
vida de membrana nuclear. O DNA bacteriano duplica-se durante o processo de reprodução assexuada por biparção, e a célula-lha recebe um cromos somo que conserva uma ta de DNA da célula parental – replicação semicon servava do DNA. Parcipam desse processo as enzimas DNA-polimerase, helicase, ligase e topoisomerase, sendo a 1ª a mais importante. O subpo II da topoisomerase denomina-se DNA-girase e tem papel fundamental na manutenção da conformação espiralada do DNA na cromana bacteriana. Há, ainda, fragmentos de DNA em conformação circular, dispersos pelo citoplasma, que contêm informações genécas da bactéria, denominados plasmídeos. Estes constuem elementos genécos móveis, isto é, podem ser transferidos a outra bactéria da mesma espécie ou não, pela conjugação. A bactéria receptora pode, então, expressar caracteríscas fenopicas adquiri -
das a parr do material genéco obdo. Para a síntese proteica, ocorre a transcrição das informações genécas do DNA cromossômico para uma ta complementar de RNA-mensageiro (RNAm), por meio da enzima RNA-polimerase. São produzidos, ainda, RNA-transporta-
dor (RNAt) – responsável por carrear aminoácidos livres para serem integrados à cadeia proteica nascente – e RNA-ribossômico (RNAr), sío em que ocorre a tradução do RNAm com integração sequencial dos aminoácidos especícos, originando a molécula de proteína correspondente ao gene expresso. 12
2. Idenfcação das bactérias
A classicação das bactérias quanto às suas caracteríscas ntoriais, pelo método de Gram, fornece informações importantes sobre seu perl intrínse co de sensibilidade a anmicrobianos. No entanto, essa correlação é ainda mais precisa quando é possível a idencação do gênero e, em alguns casos, da espécie do agente eológico de uma infecção, visto que, mesmo dentro do mesmo grupo ntorial – Gram posivo ou Gram negavo –, existem varia ções interespecícas de sensibilidade natural e de capacidade de expressar mecanismos de resistência genecamente determinados.
Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos anmicrobianos e mecanismos de resistência de bactérias
A idencação laboratorial roneira de uma bactéria é possível a parr de seu crescimento em cultura. Após métodos de triagem, que incluem colora ção de Gram, incubação em condições de aerobiose ou anaerobiose e culvo em meios selevos para determinados grupos, são realizadas provas bioquí micas em série que permitem detectar caracteríscas fenopicas da bacté ria em análise, como capacidade de fermentação de açúcares, presença de
enzimas especícas, como a catalase e a coagulase, capacidade de ulização de certos aminoácidos, produção de hemólise quando culvados em meio próprio (ágar-sangue), entre outras. Os resultados dessas provas fornecem dados que, analisados em algoritmos taxonômicos previamente padroniza -
dos, permitem idencar a bactéria. Tabela 1 - Principais bactérias Gram posivas de importância médica
Morfologias
Espécies
Gêneros
- Coagulase-posivo: · S. aureus. Staphylococcus
- Coagulase-negavos: · S. epidermidis; · S. saprophycus; · S. lugdunensis.
- Βeta-hemolícos: · Grupo A: S. pyogenes; · Grupo B: S. agalacae.
- Não beta-hemolícos: · S. pneumoniae; · S. bovis.
Cocos Streptococcus
- Grupo Viridans: · S. milleri ; · S. mis; · S. mutans; · S. oralis; · S. salivarius; · S. sanguis. - E. faecalis;
Enterococcus
- E. faecium; - E. avium/E. gallinarum.
Bacillus Listeria
Bacilos aeróbios
Corynebacterium
- B. anthracis;
- B. cereus. - L. monocytogenes. - C. diphtheriae; - Corynebacterium sp. - N. asteroides;
Nocardia
- N. brasiliensis ; - N. farcinica.
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Morfologias
Espécies
Gêneros - C. tetanii ;
Bacilos anaeróbios
Clostridium
- C. botulinum; - C. dicile; - C. perfringens .
Acnomyces
- A. israeli.
Tabela 2 - Principais bactérias Gram negavas de importância médica
Morfologias
Gêneros e espécies - Escherichia coli ; - Klebsiella sp. (K. pneumoniae); - Enterobacter sp. (E. cloacae); - Citrobacter sp. (C. freundi ); - Proteus sp. (P. mirabilis);
Bacilos fermentadores
- Serraa sp.; - Salmonella sp. (S. typhi, S. paratyphi, S. typhimurium ); - Shigella sp. (S. shigellae); - Yersinia pess; - Helicobacter pylori ; - Campylobacter sp. (C. jejunii ). - Pseudomonas aeruginosa ; - Acinetobacter baumannii ;
Bacilos não fermentadores - Aeromonas sp.; - Stenotrophomonas maltophilia ; - Burkholderia cepacia. - Neisseria (N. meningidis, N. gonorrhoeae ); - Moraxella catarrhalis;
Cocos/cocobacilos
- Haemophilus sp. (H. inuenzae); - Brucella sp.; - Bordetella sp. (B. pertussis , B. parapertussis). - Leptospira interrogans ;
Espiroquetas
- Treponema pallidum; - Borrelia burgdorferi.
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Vibriões
- Vibrio cholerae; - Vibrio vulnicus.
Algumas bactérias não podem ser enquadradas na classicação de Gram, pois não possuem parede celular e, portanto, têm comportamento ntorial apico. Entre elas, podem-se destacar as espécies dos gêneros Legionella (L. pneumophila), Mycoplasma (M. pneumoniae) e Chlamydia (C. trachomas, C. pneumoniae e C. psiaci ).
Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos anmicrobianos e mecanismos de resistência de bactérias
O mesmo acontece com pequenas bactérias denominadas rickésias, que não crescem em meios de cultura, portanto não podem ser submedas a métodos de coloração. Por exemplo: Rickesia rickesii e Coxiella burne . As micobactérias (Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. avium-intracellulare, M. kansasii ) habitualmente não são classicadas pelo método de
Gram, e sim pelo método de Ziehl-Neelsen, que as caracteriza como bacilos álcool-ácido-resistentes.
A correlação clínica das bactérias patogênicas para o ser humano e seu perl de sensibilidade a anmicrobianos será feita ao longo dos capítulos seguintes. 3. Mecanismos de ação de anmicrobianos e de resistência bacteriana A - Anmicrobianos que agem sobre a parede celular
Alguns anmicrobianos interferem na síntese de pepdoglicanos, o que resulta na produção de parede celular defecva e frágil, com consequente lise da célula bacteriana. As drogas que agem por esse mecanismo são, portanto, bactericidas. As classes mais importantes com essa atuação são os betalactâmicos e os glicopepdios. Os betalactâmicos bloqueiam a fase de transpepdação do pepdoglicano, isto é, impedem as ligações entre os aminoácidos que conferem o arranjo molecular nal à estrutura da parede celular. Para isso, ligam-se ao sío a vo das enzimas transpepdases, catalisadoras desse processo. Por congu rarem o alvo de ação dessa classe de anmicrobianos, as transpepdases caram conhecidas como proteínas ligadoras de penicilina (PBP). As PBPs apresentam subpos enumerados de 1 a 6, cada betalactâmico com anida des diferentes, o que resulta em variação de sensibilidade entre as espécies de bactérias diante das várias drogas da classe. Tabela 3 - Anmicrobianos pertencentes à classe dos betalactâmicos
- Penicilinas; - Cefalosporinas; - Cefamicinas;
- Carbapenêmicos; - Monobactâmicos.
Os glicopepdios ligam-se ao terminal dos oligopepdios da cadeia em sín tese de pepdoglicanos, impedindo que a transpepdase se acople para a interligação dessas moléculas. Novamente, o resultado é uma parede celular de estrutura frágil, o que culmina em lise celular. Logo, são bactericidas, po -
rém de maneira muito mais lenta do que os betalactâmicos, e avos apenas contra Gram posivos, visto que não penetram na membrana externa de Gram negavos. As drogas pertencentes a essa classe disponíveis atualmente para uso clínico em nosso meio são a vancomicina e a teicoplanina.
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Tabela 4 - Tipos de resistência a anmicrobianos com ação na parede celular
Anmicrobianos
Tipos de resistência Alteração de PBP
(codicação cromossômica).
Betalactâmicos
Bactérias Gram
Alteração da estrutura da PBP alvo do betalac-
posivas
tâmico, impedindo sua ligação e ação.
Inavação por betalacGram tamase (codicação cronegavas mossômica e plasmidial).
Permeabilidade reduzida (codicação cromossômica).
Mecanismos
Gram
negavas
Produção de enzimas
que hidrolisam o sío avo (anel) do betalactâmico. Alteração da estrutura das porinas da membrana externa, impedindo a penetração do beta-
lactâmico até seu sío de ação. Produção de
“bombas de euxo”. Alteração de alvo (codi-
Glicopepdios
cação cromossômica e plasmidial).
Gram
posivas
Alteração dos aminoácidos do terminal do precursor de pepdoglicano onde se liga o
glicopepdio.
B - Anmicrobianos que agem na membrana plasmáca e externa
As polimixinas B e E são anbiócos com avidade sobre bactérias Gram negavas. Inicialmente, ligam-se aos LPS da membrana externa, e a seguir são internalizadas. Integram-se à estrutura fosfolipídica da membrana plas máca, gerando desconnuidades letais à célula, seja por desregulação dos mecanismos osmócos, seja por extravasamento de citoplasma, que culmi nam com lise celular.
C - Antimicrobianos que agem na síntese de ácidos nucleicos e
proteínas As sulfonamidas e trimetoprima inibem enzimas que parcipam da via de síntese de folatos a parr do ácido paraminobenzoico. Os produtos dessa via são importantes cofatores na síntese de DNA, que é intensamente prejudi 16
cada na presença dessas drogas. Sua apresentação clássica é a associação sulfametoxazol-trimetoprima, atuante sobre várias espécies de bactérias,
fungos e protozoários, com diversas indicações clínicas. As quinolonas são anmicrobianos bactericidas com avidade sobre Gram posivos e Gram negavos. Seu sío de ação principal é a enzima topoisome rase-II ou DNA-girase, responsável pela manutenção da conformação espira lada do DNA bacteriano. As drogas dessa classe ligam-se à topoisomerase de maneira a inibi-la, o que provoca a desconguração da estrutura espacial da molécula de DNA e a interrupção de sua duplicação, interferindo na expres são gênica e na síntese proteica da bactéria, com consequente morte celular.
Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos anmicrobianos e mecanismos de resistência de bactérias
Tabela 5 - Drogas pertencentes à classe das quinolonas
- Ácido nalidíxico; - Ciprooxacino; - Gaoxacino e trovaoxacino (rerados do mercado por toxicidade); - Levooxacino; - Moxioxacino; - Gemioxacino; - Nitrofurantoína; - Noroxacino. As rifamicinas ligam-se irreversivelmente à RNA-polimerase bacteriana,
impedindo a transcrição do DNA e, portanto, a síntese proteica, com ação bactericida. O principal representante dessa classe é a rifampicina.
Os aminoglicosídeos são drogas bactericidas avas contra bactérias Gram negavas aeróbias. Seu principal sío de ação é o RNA ribossômico, que se torna inibido para ligação ao RNAm e, desta forma, incapaz de iniciar a tra-
dução e a síntese proteica. Podem, ainda, provocar ligação errônea de RNAt, com pareamento inadequado de aminoácidos e produção de proteínas de fecvas e não funcionais. Sua penetração na célula bacteriana é dependente de energia de produção aeróbia, o que torna as drogas dessa classe inavas contra bactérias anaeróbias.
O cloranfenicol também age por meio da inibição ribossômica e pode ter ação tanto bacteriostáca quanto bactericida, dependendo do microrganis mo envolvido e das concentrações teciduais obdas. Tabela 6 - Drogas pertencentes à classe dos aminoglicosídeos
- Amicacina; - Estreptomicina; - Gentamicina; - Neomicina; - Tobramicina.
Os macrolídeos também têm, como sío principal de ação, o DNA ribos sômico, ao qual se ligam de maneira reversível, bloqueando a extensão da cadeia pepdica nascente. A reversibilidade da ligação torna seu efeito bac teriostáco. Avidade semelhante é observada nas lincosamidas, cujo princi pal representante é a clindamicina. Tabela 7 - Drogas pertencentes à classe dos macrolídeos
- Azitromicina; - Claritromicina; - Eritromicina; - Roxitromicina;
- Telitromicina (cetolídio).
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As tetraciclinas impedem a ligação do RNA transportador ao ribossomo, necessária para a agregação do aminoácido transportado ao pepdio nas cente. O mecanismo de ação é o mesmo para as glicilciclinas, representadas pela geciclina, droga de amplo espectro, inclusive sobre bactérias que ex -
pressam fenópos de resistência. Também relacionadas ao RNAt, as oxazolidinonas atuam como inibidores
compevos dos síos de ligação destas moléculas, bloqueando a 1ª ligação pepdica da tradução proteica. A 1ª droga desse grupo é a linezolida, ava contra Gram posivos, inclusive os resistentes a glicopepdios. O metronidazol é um composto azólico cujos metabólitos intracelulares são citotóxicos por lesão direta do DNA bacteriano. Tem ação anbacteria -
na, sobretudo contra bactérias anaeróbias, e anparasitária, principalmente contra protozoários. Tabela 8 - Tipos de resistência a anmicrobianos com ação em ácidos nucleicos e síntese proteica
Anmicrobianos
Tipos de
resistência
Bactérias Gram
Alteração de DNAposivas e -girase (codicação Gram negacromossômica). vas. Quinolonas Permeabilidade re-
Gram nega-
duzida (codicação vas. cromossômica).
Aminoglicosídeos
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Aminoglicosídeos (estreptomicina)
Mecanismos Mutação no gene codicador de DNA-girase, com alteração da estrutura da enzima, impedindo ligação
e a ação da quinolona. Alteração da estrutura e diminuição do número de porinas da membrana externa, impedindo a pene-
tração da quinolona até o seu sío de ação. Produção de “bombas de euxo”.
Inavação por Gram posimodicação enzivas e Gram máca (codicação negavas.
Produção de transferases
Redução de permeabilidade de mem- Gram nega-
Alteração dos mecanismos energécos aeróbios responsáveis pela penetração
plasmidial).
brana (codicação cromossômica).
vas.
Alteração de alvo (codicação cro-
Gram posi-
mossômica).
negavas.
vas e Gram
que alteram a molécula de aminoglicosídeo e a inavam.
do aminoglicosídeo. Alteração do sío ribossômico de ligação do aminoglicosídeo.
Alteração de alvo
Macrolídeos e
(codicação cromossômica e
lincosamidas
plasmidial).
Euxo.
Gram posivas.
Melação do sío de ligação no DNA-ribossômico.
Gram posi-
Produção de “bombas de
vas.
euxo”.
Aspectos morfológicos das bactérias: mecanismos de ação dos anmicrobianos e mecanismos de resistência de bactérias
D - Considerações sobre resistência bacteriana
A existência de resistência bacteriana precede o domínio dos anmicrobianos pelo homem. É importante lembrar que os anbiócos produzidos por microrganismos – a parr dos quais se desenvolveram todas as drogas subse quentes – estão presentes na natureza e ao longo da evolução induziram, nas bactérias, a mecanismos de evasão (por exemplo, bombas de euxo). Além disso, existe a resistência bacteriana intrínseca, caracterísca constucional das espécies de bactérias que as tornou naturalmente imunes aos mecanismos de ação de certos grupos de anbiócos. A resistência intrínseca pode ser expressa e potencializada durante o curso do tratamento com anmicrobianos. Isso acontece por 2 vias: a) Seleção de clones resistentes A população bacteriana de uma mesma espécie presente num determina-
do sío é naturalmente heterogênea, em virtude de mutações aleatórias que ocorrem durante a divisão celular, algumas delas capazes de ocasionar resis-
tência. Quando se instaura a terapia anmicrobiana, os clones resistentes, antes minoritários, são selecionados e se proliferam. Esses clones tornam-se
a população dominante, com consequente falha terapêuca. Como exemplo, podem-se citar as alterações de PBP e síos ribossômicos. b) “Desrepressão” de genes de resistência
Algumas bactérias possuem, intrinsecamente, genes relacionados à resistência a anmicrobianos, sobretudo por mecanismo de inavação enzimá -
ca. Esses genes encontram-se habitualmente reprimidos, para economia energéca. O contato com o anmicrobiano – substrato da enzima em ques tão – fornece sinalização intracelular que induz à expressão desses genes, e a enzima inavadora passa a ser produzida como mecanismo de defesa. É o caso de algumas betalactamases de codicação cromossômica. Existe, ainda, a resistência bacteriana adquirida. As bactérias são dotadas de elementos genécos móveis inclusos em seus plasmídeos que carreiam genes de resistência. Por meio de conjugação bacteriana, esses genes podem ser transferidos a outras bactérias de mesma espécie ou não, que passam a expressar a caracterísca fenopica responsável pela resistência. O exemplo mais comum são as betalactamases plasmidiais.
A determinação da resistência bacteriana pode ser feita por meio de mé todos fenopicos e genopicos. Os métodos fenopicos idencam mecanis mos de resistência já expressos pela bactéria, por meio da exposição da cepa ao anmicrobiano em análise. Após o culvo e a idencação da bactéria, a cultura é exposta a concentrações conhecidas de anmicrobianos-padrão: a inibição de crescimento signica sensibilidade, enquanto o crescimento man do reete resistência. Para tal, podem ser ulizados métodos de difusão em ágar (disco-difusão e E-test ) e métodos dilucionais, manuais ou automazados.
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Os métodos genopicos detectam o gene de resistência por meio de estu do do DNA bacteriano, mesmo que o mecanismo não esteja expresso. Para tal, são necessários métodos de Biologia molecular, como o PCR (Polimerase Chain Reacon – reação em cadeia da polimerase) e a PFGE ( Pulsed Field Gel Electrophoresis – eletroforese de campo pulsado). Essas técnicas não são
usadas roneiramente na práca clínica, mas em projetos de pesquisa e em estudos epidemiológicos. A pagem molecular é muito úl para invesga ção de surtos hospitalares – idencação de fonte comum e/ou transmissão cruzada.
Outro importante fator de resistência bacteriana é a capacidade de for mação de biolmes sobre supercies inertes. O biolme é constuído por múlplas colônias de bactérias – envolvidas por uma matriz amorfa por elas secretada – que se comunicam por sinalização hormonal e têm avidade me tabólica reduzida. Desta maneira, diminuem a expressão angênica e conse guem evadir a resposta imune do hospedeiro. Como benecio secundário, obtêm proteção sica contra a ação de anmicrobianos, que têm penetração reduzida neste ambiente, e ação diminuída pela baixa avidade metabólica e replicação das bactérias. Exemplos de biolme natural são as vegetações de endocardite e os sequestros ósseos em osteomielites crônicas. Os biolmes podem se formar sobre disposivos arciais, como cateteres e próteses. Essas considerações permitem compreender a importância do uso racio nal de anmicrobianos para evitar o desenvolvimento de resistência. O uso indiscriminado dessas drogas acelera os processos de seleção e expressão
de resistência intrínseca, até mesmo para drogas de desenvolvimento mais recente e amplo espectro de ação. A inobservância das medidas de controle de infecção – como isolamento de pacientes infectados por cepas resistentes – permite a disseminação das bactérias mutantes e o contato entre popula ções genecamente disntas, que podem permutar elementos genécos e expressar resistência adquirida. Nos capítulos seguintes, serão detalhadas as caracteríscas dos grupos de anmicrobianos, no que diz respeito às suas caracteríscas farmacológicas, ao espectro de ação, ao uso clínico e aos mecanismos de resistência associados.
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CAPÍTULO 3 Anmicrobianos betalactâmicos: penicilinas
1. Introdução Historicamente, os betalactâmicos foram os primeiros anbiócos pro duzidos em larga escala. A ulização da penicilina a parr da 2ª Guerra
Mundial marcou esse momento. Nas décadas seguintes, surgiram penicilinas com espectros diferenciados de cobertura anmicrobiana e com menor
toxicidade. As penicilinas constuem uma das mais importantes classes de anbió cos e são amplamente ulizadas no tratamento clínico de infecções cau -
sadas por diversas bactérias. A descoberta da penicilina é creditada ao Dr. Alexander Fleming, que em 1928, ao estudar variantes de estalococos em laboratório, observou que a cultura de um po de fungo, Penicillium notatum ,
produzia uma substância que inibia o crescimento bacteriano. Essa
substância recebeu o nome de penicilina, em função do microrganismo que lhe deu origem. Em virtude de diculdades na sua produção e puricação, a penicilina só foi usada no tratamento de infecções a parr de 1941, quan do o Dr. Howard W. Florey e colaboradores a produziram em quandades sucientes para uso clínico. Os primeiros ensaios clínico-terapêucos com o uso dessa classe de anbiócos em humanos foram conduzidos com su cesso nos EUA na década de 1940, objevando o tratamento de infecções estreptocócicas e gonocócicas. Desde então, a penicilina passou a ser u li zada no tratamento de diversas infecções. Com o tempo, foram necessárias alterações na sua estrutura química inicial por conta da emergência de bac térias resistentes e da necessidade de ampliação do seu espectro de ação anbacteriano. São drogas bastante seguras, bactericidas, com aplicação em infecções tanto comunitárias quanto hospitalares. Didacamente, podem-se dividir os betalactâmicos em 4 subfamílias:
- Penicilinas; - Cefalosporinas;
- Monobactâmicos; - Carbapenêmicos. Neste capítulo, abordaremos as penicilinas e suas principais ulizações na práca clínica.
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Tabela 1 - Caracteríscas gerais
Mecanismo de ação - Os betalactâmicos bloqueiam a fase de transpepdação do pepdoglicano, isto é, impedem as ligações entre os aminoácidos que conferem o arranjo molecular nal à estrutura da parede celular. Para isso, ligam-se ao sío avo das enzimas trans pepdases (PBPs), catalisadoras desse processo.
Farmacodinâmica
- Tempo-dependentes. Efeito anmicrobiano - Ação bactericida.
Resistência - Alteração das PBPs, determinando diminuição da anidade pelo betalactâmicos; - Produção de betalactamases, que inavam o anmicrobiano; - Redução de porinas, com consequente diminuição de permeabilidade.
A - Mecanismo de ação das penicilinas A parede celular das bactérias Gram posivas é composta por pepdogli canos, carboidratos que dão forma e estrutura às bactérias e são responsá veis pela proteção osmóca. A parede das bactérias Gram negavas, por sua vez, apresenta pepdoglicanos e lipopolissacarídeos (LPSs). O espaço entre a membrana citoplasmáca e a camada de LPS é denominado espaço pe riplásmico. Os pepdoglicanos precisam ser ligados de forma cruzada para
compor a parede.
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Embora o mecanismo de ação da penicilina ainda não tenha sido comple tamente determinado, sua avidade bactericida inclui a inibição da síntese da parede celular e a avação do sistema autolíco endógeno da bactéria. A ação da penicilina depende da parede celular que contém pepdogli cano na sua composição. Durante o processo de replicação bacteriana, a penicilina inibe as enzimas que fazem a ligação entre as cadeias pepdicas, impedindo, portanto, o desenvolvimento da estrutura normal do pepdo glicano. Essas enzimas (transpepdase, carboxipepdase e endopepdase) localizam-se logo abaixo da parede celular e são denominadas proteínas ligadoras de penicilina (Penicillin-Binding Proteins – PBPs). A habilidade de penetrar a parede celular e o grau de anidade dessas proteínas com a penicilina determinam a sua avidade anbacteriana. As bactérias, por sua vez, diferem entre si quanto ao po e à concentração de PBP e, conse -
quentemente, quanto à permeabilidade de suas paredes celulares ao anbióco. Assim, temos diferentes suscebilidades bacterianas à penicilina. Além da ação sobre a parede celular, considera-se que a penicilina age na avação do sistema autolíco endógeno da bactéria, determinando a sua
lise e consequente morte.
Anmicrobianos betalactâmicos: penicilinas
Nesse contexto, a ação bactericida dos anbiócos betalactâmicos requer: - Associação à bactéria; - Em Gram negavos, penetração através da membrana externa e do espa ço periplásmico; - Interação com as PBPs na membrana citoplasmáca; - Avação de uma autolisina que degrada o pepdoglicano da parede ce -
lular. B - Estrutura molecular Trata-se de um grupo de anbiócos que contêm o ácido 6-aminopenicilâ nico, tendo uma cadeia lateral ligada ao grupo 6-amino. O ácido aminopenici lânico é formado pela ligação dos anéis azolínico e betalactâmico. O núcleo de penicilina é o principal requisito estrutural para sua avidade biológica. O rompimento em qualquer ponto desse núcleo resulta na perda completa da ação anmicrobiana da droga. A estrutura de suas cadeias laterais determina muitas das caracteríscas anbacterianas e farmacológicas.
Figura 1 - Núcleo central das penicilinas
C - Reações adversas às penicilinas O principal efeito colateral dessa classe são as manifestações de hipersen sibilidade, que podem ser de pequena gravidade, destacando-se a urcária e outras erupções cutâneas, ou de gravidade maior, apresentando-se como choque analáco, edema de glote e síndrome de Stevens-Johnson. Esses efeitos alérgicos são causados pela própria penicilina, por produtos de de gradação ou por impurezas remanescentes do processo de obtenção. A ocorrência de efeitos de hipersensibilidade tardia é muito mais comum do que as reações graves imediatas.
As penicilinas apresentam hipersensibilidade cruzada com outros betalactâmicos (5 a 10% com cefalosporinas). Na práca, se um paciente já apresentou reação alérgica a penicilinas, também pode tê-la a outros derivados de penicilinas (cefalosporinas com maior frequência, mas ainda carbapenêmi -
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cos ou monobactâmicos). Por isso, a substuição por classe coirmã em casos
de alergia deve ser sempre cuidadosa. 2. Classicação As primeiras penicilinas foram obdas por meio da fermentação do Penicillium. Nesse processo, são produzidas várias penicilinas (F, G, K, O e V), mas somente são ulizadas as penicilinas G e V, por serem mais avas. As penicili nas semissintécas originam-se de um processo laboratorial em que modi cações químicas são introduzidas no radical básico da família (introdução de radicais). As outras penicilinas (anestalocócicas e an- Pseudomonas) são também consideradas semissintécas, porém com espectro diferenciado. Tabela 2 - Classicação das penicilinas
Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas - Penicilina G cristalina; - Penicilina G procaína; - Penicilina G benzana; - Penicilina V.
Aminopenicilinas
- Ampicilina; - Amoxicilina. Penicilinas resistentes às penicilinases - Oxacilina; - Mecilina.
Penicilinas de amplo espectro - Ureidopenicilinas (mezlocilina, piperacilina); - Carboxipenicilinas (carbenicilina, carcilina).
A - Penicilinas naturais As penicilinas naturais (benzilpenicilina ou penicilina G e penicilina V) são avas contra muitos cocos Gram posivos, incluindo a maioria dos Staphylococcus aureus e S. epidermidis não produtores de penicilinases, estreptoco cos, pneumococos de quase todos os grupos, Streptococcus viridans e algumas cepas de enterococos. São também avas contra alguns bacilos Gram 24 posivos, como Bacillus anthracis, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, alguns cocos Gram negavos – como a Neisseria meningidis – e, ainda, alguns bacilos Gram negavos, como o Haemophilus inuenzae . Muitos anaeróbios Gram posivos, o Treponema pallidum e alguns anaeró bios Gram negavos, são sensíveis a essas penicilinas. As Enterobacteriaceae e a Pseudomonas aeruginosa são sempre resistentes às penicilinas naturais. A benzilpenicilina ou penicilina G é o anmicrobiano de eleição para mui tas situações clínicas. Com meia-vida plasmáca de apenas 20 a 50 minu -
tos, deve ser administrada por via intravenosa ou intramuscular, a intervalos
Anmicrobianos betalactâmicos: penicilinas
muito curtos ou mesmo em infusão connua. A ulização de doses elevadas poderá originar alguns desequilíbrios eletrolícos porque a maioria das pe nicilinas se apresenta sob a forma de sais sódicos ou potássicos. Quando u lizadas doses elevadas, parcularmente em doentes com disfunção cardíaca ou renal, esse aporte de sódio ou potássio deve ser considerado. A penicilina cristalina é a única disponível para uso intravenoso. A penicilina G benzana e a penicilina G procaína são sais pouco solúveis de penicilina G formulados exclusivamente para administração por via intramuscular. A penicilina ben zana não tem boa concentração no sistema nervoso central nem em tecido pulmonar, portanto não deve ser usada para tratamentos nesses síos. Desse modo, é possível manter concentrações séricas de penicilina G por períodos prolongados (até 24 horas para a penicilina procaína e até 21 dias para a pe nicilina benzana). A penicilina V ou fenoximelpenicilina é um derivado da penicilina G resistente ao pH ácido do estômago, o que torna possível a sua administração por via oral. Não é, contudo, recomendado seu uso no trata mento de infecções graves, uma vez que sua avidade bactericida é bastante inferior à da penicilina G, e a sua biodisponibilidade é bastante variável. Tabela 3 - Penicilinas naturais: diferenças farmacocinécas relevantes
Drogas
Vias
Intervalos
Penicilina cristalina
IV
4 a 6 horas
Penicilina G procaína
IM
12 a 24 horas
Penicilina G benzana
IM
Dose única, semanal ou mensal
Penicilina V
VO
6 horas
Tabela 4 - Penicilina G cristalina – espectro: microbiota relevante
Estreptococos
- Streptococcus pneumoniae ; - Streptococcus pyogenes; - Streptococcus viridans . Enterococos (em associação a aminoglicosídeos) Anaeróbios
- Clostridium tetani ; - Outros anaeróbios; - Exceção: Bacteroides fragilis.
Neisserias
- N. meningidis. Espiroquetas
- Lepstospira sp.; - Treponema pallidum.
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Tabela 5 - Penicilina G cristalina: uso clínico relevante - Infecções de pele e partes moles: erisipelas e celulites;
- Meningites por N. meningidis e S. pneumoniae com sensibilidade comprovada; - Pneumonias comunitárias em áreas de baixa resistência de pneumococos;
- Endocardites; - Neurossílis. Tabela 6 - Penicilina G procaína: em desuso (IM, 12/12h) - Pouca ulização atualmente. Tabela 7 - Penicilina G benzana: nível sérico por 2 a 4 semanas
Usos - Tratamento de sílis, exceto neurossílis, pois não atravessa a barreira hematoen cefálica (Tabela 2); - Prolaxia na febre reumáca; - Prolaxia de erisipela em pacientes com insuciência vascular periférica e erisipela de repeção. Tabela 8 - Tratamento da sílis adquirida
Estadiamentos
Tratamentos
Primária
Penicilina G benzana 2.400.000UI, IM, dose única (1.200.000UI, IM, em cada glúteo).
Secundária e latente precoce (com menos de 1 ano de evolução)
Penicilina G benzana 2.400.000UI, IM, 1x/semana, por 2 semanas (dose total de 4.800.000UI).
Terciária ou latente tardia (com mais Penicilina G benzana 2.400.000UI, IM, 1x/ de 1 ano de evolução) ou com dura- semana, por 3 semanas (7.200.000UI, IM, ção ignorada em cada glúteo). Neurossílis
Penicilina cristalina, 3 a 4.000.000UI, IV, 4/4h, 10 a 14 dias.
Tabela 9 - Penicilina V (fenoximelpenicilina) - Absorção por via oral comparável à biodisponibilidade intravenosa – variável; - Com o surgimento das semissintécas, está em desuso; - Intolerância gastrintesnal como fator limitante na prescrição.
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B - Aminopenicilinas A ampicilina foi o 1º fármaco deste grupo a ser comercializado. A amoxicilina difere da ampicilina apenas pela presença de um grupo hidroxila na sua molé -
cula. É mais bem absorvida que a ampicilina quando administrada por via oral, e a sua biodisponibilidade não é alterada pelos alimentos, apresentando-se assim com vantagens sobre o outro fármaco. Além disso, seu espectro de a vidade é idênco ao da ampicilina. As aminopenicilinas são resistentes ao pH ácido do estômago, o que permite a sua administração por via oral.
Anmicrobianos betalactâmicos: penicilinas
As penicilinas semissintécas apresentam um espectro de avidade que inclui, além de cocos Gram posivos, um número signicavo de bactérias Gram negavas, como o Haemophilus inuenzae e várias cepas de E. coli , Proteus mirabilis, Salmonella e Shigella. São habitualmente resistentes à quase totalidade dos estalococos produtores de betalactamases, outras Enterobacteriaceae, Bacteroides fragilis e Pseudomonas. A ampicilina é mais ava contra Enterococcus e H. inuenzae do que a penicilina G. Atualmente, uma porcentagem signicava de E. coli é resistente à ampicilina e à amoxicilina. Por isso, na prescrição (terapêuca empírica) a doentes com infecção urinária, o conhecimento do padrão de sensibilidade aos an microbianos deverá ser considerado. Tabela 10 - Aminopenicilinas: indicações e reações adversas
Indicações Tratamento de infecções respiratórias, exacerbações da bronquite crônica e otes, habitualmente causadas por estreptococos ou Haemophilus e, ainda, infecções urinárias e gonorreia.
Reações adversas Além das já referidas na introdução às penicilinas, destacam-se as náuseas e a diar reia, que podem aparecer com alguma frequência. A ampicilina e a amoxicilina induzem comumente a erupções cutâneas, que não são, contudo, descritas como
resultado de uma verdadeira alergia às penicilinas. Tabela 11 - Aminopenicilinas: espectro relevante - Streptococcus; - Enterococcus;
- Neisseria; - Salmonella;
- Haemophilus; - Listeria;
- Enterobactérias. Tabela 12 - Ampicilina: usos clínicos mais frequentes
- Meningite bacteriana; - Enterococcia (em associação a aminoglicosídeo); - Tratamento de portador-são de Salmonella typhi; - Infecção por L. monocytogenes.
C - Penicilinas resistentes às penicilinases ou anestalocócicas Após a introdução das penicilinas naturais, o surgimento de cepas de es talococos produtores de betalactamases limitou a ulização dessas peni cilinas para infecções por esse agente. O mercado foi, então, em busca de um derivado de penicilina que vesse um anel resistente à degradação pela
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Guia de Anbiocoterapia
penicilinase. Na década de 1970, foram lançadas as chamadas penicilinas an estalocócicas, resistentes à ação enzimáca da betalactamase. O principal representante no Brasil é a oxacilina. Tabela 13 - Oxacilina - Avidade diminuída para os outros cocos Gram posivos; - Sem espectro de ação para bacilos Gram negavos. - Dose: · Sempre IV; · De 150 a 200mg/kg/d; · Concentração adequada no sistema nervoso central em pacientes com a barreira hematoliquórica inamada; · Não há formulação oral disponível no Brasil (dicloxacilina). Assim, uma opção te rapêuca oral para infecções estalocócicas de menor gravidade seriam as cefalosporinas de 1ª geração (cefalexina). Tabela 14 - Uso clínico
Estalococcia comunitária grave - Impego; - Celulites; - Broncopneumonia; - Osteomielite;
- Meningites; - Artrite sépca;
- Endocardite; - Sepse.
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Nas décadas de 1980 e 1990, a resistência aos Gram posivos surgiu como um grande problema nas infecções hospitalares. Os estalococos produzem betalactamase (penicilinase), codicada por plasmídio, que os torna resistentes às penicilinas naturais. A mecilina e as isoxazolilpenicilinas são resistentes a essa penicilinase. Tais estalococos são chamados de mecilino-sensíveis (MSSA) ou oxacilino-sensíveis (OSSA). Estalococos MSSA são frequentemente cepas comunitárias, e a droga de escolha para infecções causadas por essas cepas é a oxacilina. A resistência dos estalococos à mecilina e à oxacilina acontece por mu tação cromossômica e alteração de PBP. Estalococos mecilino-resistentes (MRSA) são frequentemente cepas hospitalares; às infecções causadas por elas, indica-se o tratamento com glicopepdios (vancomicina ou teicoplani na) ou linezolida.
D - Penicilinas de amplo espectro ou an- Pseudomonas No Brasil, as formulações disponíveis das penicilinas an- Pseudomonas são sempre associadas a inibidores de betalactamase. A carcilina (não dis ponível no Brasil) e a piperacilina são as mais ulizadas.
Anmicrobianos betalactâmicos: penicilinas
E - Penicilinas combinadas com inibidores de betalactamase Os inibidores de betalactamase são betalactâmicos com pouca avidade anbióca direta. Agem como inibidores por compeção: ligam-se à enzima como substrato e a tornam indisponível para se ligar a outro betalactâmico avo. São terapeucamente equivalentes, apesar de haver pequenas dife renças de potência e farmacocinéca. Os principais ulizados no Brasil são o clavulanato, o sulbactam e o tazobactam. O espectro de ação varia conforme a combinação ulizada: - A associação de amoxicilina a inibidor de betalactamase (amoxicilina-clavulanato) amplia o seu espectro para H. inuenzae resistentes, S. aureus, Neisseria sp. e anaeróbios; - A combinação ampicilina-sulbactam apresenta avidade anmicrobiana muito semelhante à apresentada pela associação amoxicilina-clavulanato, mas apresenta excelente avidade in vitro contra Acinetobacter baumannii . Excepcionalmente nessa circunstância, a avidade anmicrobiana do composto se deve ao sulbactam, que não apresenta avidade anmi -
crobiana importante contra outras espécies bacterianas. Da mesma forma, outros inibidores de betalactamase (clavulanato e tazobactam) não apresentam avidade anmicrobiana contra Acinetobacter baumannii . Mesmo cepas resistentes a carbapenéns, quinolonas e aminoglicosídeos podem ser sensíveis in vitro à ampicilina-sulbactam. Apesar de recentemente ter sido descrito seu uso para casos de A. baumannii mulrresistente, são necessários estudos clínicos para estabelecer o papel desse composto no tratamento de infecções por essa bactéria, especialmente se mulrresistente; - A combinação carcilina-ácido clavulânico apresenta avidade contra Pseudomonas, anaeróbios e enterococos; - A combinação piperacilina-tazobactam apresenta avidade contra Pseudomonas, anaeróbios e enterococos. Tabela 15 - Combinações de betalactâmico: inibidor de betalactamase e respecvas indicações clínicas
Combinações
Amoxicilina-clavulanato (Clavulin®)
Indicações clínicas Empregado na Ote Média Aguda (OMA) em crianças, sinusite, faringoamigdalite, exacerbação aguda da bronquite crônica, mordedura de animais com infecção secundária, infecções de partes moles com tecido necróco, estalococcia, infecções ginecológicas e infecções
intra-abdominais. Ampicilina-sulbactam (Unasyn®)
Ação contra Acinetobacter baumannii. Bom espectro de uso para infecções abdominais hospitalares, também por ação contra outros Gram negavos e anaeróbios.
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Guia de Anbiocoterapia
Combinações
Indicações clínicas
Ticarcilina-ácido clavulânico (Timen- Infecções abdominais e pneumonia adquirida em ambiente hospitalar. n®). Não disponível no Brasil Piperacilina-tazobactam (Tazocin®)
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Infecções abdominais e pneumonia adquirida
em ambiente hospitalar.
CAPÍTULO 4 Anbiócos betalactâmicos: cefalosporinas 1. Introdução
As cefalosporinas constuem um grupo de anmicrobianos semissintécos, cujo núcleo avo é o ácido 7-aminocefalosporânico, constuído por um anel betalactâmico ligado a um anel deidroazínico. Apesar da semelhança química com as penicilinas, a presença desse anel confere às cefalosporinas maior estabilidade perante as betalactamases que habitualmente inavam as penicilinas naturais. O ácido 7-aminocefalosporânico foi isolado em 1961, em culturas do fungo Cephalosporium, e a parr dele foram produzidas inúmeras cefalosporinas semissintécas, com grande importância médica até hoje. As drogas dessa classe estão entre as mais prescritas para tratamento an-infeccioso, pela sua ampla gama de indicações clínicas, sua baixa toxicidade, comodidade posológica e perl farmacocinéco favorável. As cefalosporinas sofreram manipulações laboratoriais ao longo do tempo, com adição e substuição de radicais ligados a seu núcleo principal, o que re sultou em ampliação progressiva de avidade anbacteriana. A manipulação de radicais no carbono 7 do núcleo principal leva a alterações no espectro de ação e na resistência à hidrólise por betalactamase, enquanto a manipula ção de radicais no carbono 3 provoca alterações de meia-vida e penetração tecidual. 2. Classicação
De acordo com a evolução cronológica dessas modicações, as cefalospori nas foram classicadas em “gerações”, enumeradas de 1ª a 4ª (recentemen te, com lançamento de uma 5ª geração), que agrupam drogas de espectro de ação semelhantes. As cefalosporinas de 1ª geração têm avidade direcionada basicamente para Gram posivos. Já as cefalosporinas de 2ª geração têm melhor avida de contra alguns Gram negavos em relação às de 1ª geração, e mantêm a avidade contra cocos Gram posivos. Neste grupo, estão inclusas as cefami cinas, notáveis por sua avidade anaerobicida. As cefalosporinas de 3ª geração têm importante avidade contra Gram negavos, bastante superior à das gerações anteriores. Em contraparda, algumas drogas têm espectro reduzido para Gram posivos. Cefalosporinas de 4ª geração apresentam o maior espectro de avidade de todo o grupo, visto que resgatam a ação contra Gram posivos das 2 primeiras gerações, mantendo a ampla avidade contra bacilos Gram negavos obda a parr da 3ª geração, inclusive contra cepas dotadas de mecanismos de resistência
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Guia de Anbiocoterapia
a betalactâmicos. O termo cefalosporina de 5ª geração surgiu com o apare cimento do ceobiprole, mas ainda não está consagrado como uma “nova geração”. Essa droga será descrita ainda neste capítulo, ao nal. Tabela 1 - Principais cefalosporinas em uso práco no Brasil
Uso IV
1ª geração
Cefazolina (Kefazol®) Cefalona (Kein®)
2ª geração
Cefuroxima (Zinacef®)
Cefamicinas
Cefoxina (Mefoxin®)
3ª geração
Cefotaxima (Claforan®) Ceriaxona (Rocen®) Ceazidima (Fortaz®)
4ª geração
Cefepima (Maxcef®)
32 5ª (?) geração
Ceftobipro le (não disponível no Brasil)
Uso VO
Indicações clínicas Infecções causadas por S. aureus oxacilino-sensíveis e Streptococcus, mais Cefalexina comumente em infecções de pele, partes (Keex®) moles, faringite estreptocócica; por sua Cefadroxila (Cefamox®) moderada avidade contra E. coli , podem ser ulizadas para infecção do trato urinário não complicada. Cefuroxima Maior avidade contra H. inuenzae, (Zinnat®) M. catarrhalis, N. meningidis, N. Cefprozila gonorrhoeae . Ulizadas em tratamento (Cefzil®) Cefaclor de otes médias, sinusites, ITU, infecções (Ceclor®) de pele, pneumonias. Por sua boa avidade contra anaeróbios, são indicadas para tratamento de úlcera de decúbito infectada, infecções intra--abdominais, pélvicas, ginecológicas, pé diabéco e infecções mistas de partes moles. Infecções por bacilos Gram negavos susceveis, infecções de feridas cirúrgicas, pneumonias, infecções complicadas do trato urinário; cefotaxima -e ceriaxona: meningites bacterianas; ceazidima: avidade contra P. aeruginosa no passado, atualmente discuvel. Conservam a ação contra Gram negavos, incluindo avidade an-Pseudomonas, -e apresentam avidade contra cocos Gram posivos, especialmente S. aureus oxacilino-sensível. Além da ação contra Gram negavos descrita anteriormente pela 4ª geração, -também tem ação contra Staphylococcus MRSA.
3. Aspectos farmacológicos
Cefalosporinas são anmicrobianos betalactâmicos, cuja ação bacteri cida ocorre pela inibição das enzimas transpepdases, responsáveis pelas ligações pepdicas que mantêm a estrutura da parede celular bacteriana.
Anbiócos betalactâmicos: cefalosporinas
Em consequência, é sintezada uma parede defecva e frágil, o que deter mina lise da célula bacteriana. Por serem alvo de ação dos betalactâmicos, as transpepdases receberam o nome de proteínas ligadoras de penicilinas (PBP – do inglês Penicillin-Binding Protein). Em geral, as cefalosporinas têm maior anidade pela PBP3. Sua avidade é bactericida, e habitualmente ocorre efeito pós-anbióco por várias horas para Gram posivos, porém o mesmo não ocorre para Gram negavos. São anmicrobianos tempo-dependentes, isto é, sua melhor avi dade depende do tempo pelo qual a concentração sérica permanece acima da concentração inibitória mínima para o agente em questão. A avidade pouco depende da concentração sérica máxima obda. As drogas desse grupo apresentam, em geral, boa biodisponibilidade oral – até 95% da dose administrada –, e apenas a 4ª geração não conta com apre sentação para uso por essa via. A estabilidade à temperatura ambiente per mite o uso intravenoso em infusão lenta e até mesmo connua, o que omi za a ação dessas drogas, em virtude de sua caracterísca tempo-dependente. As formulações parenterais estão disponíveis, ainda, para uso intramuscular, quando a gravidade da infecção assim o permir. As cefalosporinas se distribuem por pracamente todos os órgãos e teci dos, com boa penetração tecidual, e tendem a permanecer no líquido inters cial e a impregnar as membranas, porém não angem altas concentrações no meio intracelular, o que diculta o seu uso para o tratamento de infecções por agentes intracelulares. Nenhuma das drogas de apresentação oral desse grupo ange concentra ções terapêucas no liquor. O mesmo acontece com as cefalosporinas de 1ª e 2ª geração, com exceção da cefuroxima, que por esta razão é amplamente ulizada como prolaxia em neurocirurgia. Já as cefalosporinas de 3ª e 4ª ge ração angem concentrações terapêucas no Sistema Nervoso Central (SNC) e estão bem indicadas para o tratamento de infecções nesse sío. A maioria das cefalosporinas não é metabolizada e sofre excreção renal por meio de secreção tubular, de maneira que deve ter suas doses ajustadas em caso de disfunção renal. A ceriaxona tem alto índice de ligação proteica, por isso sofre eliminação preferencialmente hepáca, pela via biliar. Essa caracterísca reforça seu uso no tratamento de infecções de vias biliares e intes nais. No entanto, a correção de dose só é necessária quando há insuciências hepáca e renal concomitantes. 4. Espectro de ação
A maioria das drogas desse grupo tem boa avidade contra cocos Gram posivos. As cefalosporinas de 1ª e 2ª geração são bem avas contra os co cos Gram posivos que habitam a pele e o trato respiratório superior. Merece destaque a ação contra Streptococcus pyogenes. As de 1ª geração são úteis, ainda, para o tratamento de infecções leves e moderadas por Staphylococcus
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Guia de Anbiocoterapia
mecilino-sensíveis. Essa avidade anestalocócica é diminuída para as cefalosporinas de 3ª geração – especialmente a ceazidima – e volta a ser observada na 4ª geração. Ainda com relação aos cocos Gram posivos, chama a atenção a excelente avidade das cefalosporinas de 3ª e de 4ª geração contra o Streptococcus pneumoniae, inclusive aqueles resistentes à penicilina. Com essa caracterísca, destacam-se a ceriaxona e o cefepima. A avidade contra Gram negavos torna-se expressiva a parr da 2ª gera ção, cujas drogas são úteis no tratamento de infecções do trato respiratório alto, que envolvem Haemophilus inuenzae e Moraxella catarrhalis. As menores concentrações inibitórias mínimas para essas bactérias são obdas com as cefalosporinas de 3ª geração, que são, portanto, indicadas para o tratamento de infecções mais graves por esses agentes, como pneumonias e meningites. A parr da 2ª geração, obtém-se, também, espectro contra bactérias do gêne ro Neisseria, com máxima avidade na 3ª geração, o que torna a ceriaxona droga de 1ª linha no tratamento de infecções meningocócicas e gonocócicas. O maior espectro contra bacilos Gram negavos ocorre a parr da 3ª gera ção, que tem excelente avidade contra enterobactérias (família Enterobacteriaceae ). Pracamente todas as cefalosporinas têm avidade contra Escherichia coli , mesmo as de 1ª geração, que podem ser usadas em infecções não complicadas do trato urinário baixo. Porém, infecções mais graves por E. coli ou por outras enterobactérias devem ser tratadas com cefalosporinas de 3ª ou de 4ª geração. Essas drogas têm alta potência contra bactérias dos gêne ros Citrobacter , Enterobacter , Serraa e Proteus e são úteis no tratamento de infecções por Salmonella e Shigella. A ceazidima e o cefepima são altamente avos contra Pseudomonas aeruginosa sensíveis e fazem parte da 1ª linha de opções para o tratamento de infecções por esse agente. Entre as cefalosporinas de uso habitual no Brasil, somente elas têm tal avidade contra Pseudomonas que permita seu uso seguro para tal m. O uso de ceazidima para infecções causadas por Pseudomonas hospitalar deve ser atualmente evitado, dada a grande incidência de resistência desta bactéria à ceazidima recentemente. A associação de ceazidima a um aminoglicosídeo (habitualmente amicacina) para sinergis mo foi muito usada em passado recente para cobertura de Pseudomonas 34 hospitalar, mas não tem mais a mesma ação atualmente. Várias cefalosporinas são avas contra cocos Gram posivos anaeróbios, como peptoestreptococos, o que faz das drogas de 2ª geração escolhas para prolaxia em cirurgias de cabeça e pescoço, dadas suas avidades contra Gram posivos de pele, Gram negavos do trato respiratório e anaeróbios da cavidade oral. A cefuroxima é muito ulizada para esse m em nosso meio. Porém, quando se trata de bacilos Gram negavos anaeróbios, como Bacteroides fragilis, somente as cefamicinas – representadas pela cefoxina – têm avidade sasfatória.
Anbiócos betalactâmicos: cefalosporinas
As cefalosporinas não possuem avidade contra os gêneros Chlamydia, Legionella e Mycoplasma, visto que seu mecanismo de ação – ligado à síntese
de parede celular – é ineciente contra esses agentes, que não possuem essa estrutura com a composição pica da maioria das bactérias. 5. Mecanismos de resistência
São 4 os mecanismos de resistência bacteriana às cefalosporinas: - Hidrólise por enzimas betalactamases; - Alteração estrutural do sío de ação (PBP), resultando em diminuição de anidade; - Diminuição da permeabilidade da membrana externa por alteração das porinas; - Aumento do euxo da droga por mecanismo avo (bombas de euxo). Em geral, a resistência em uma dada população bacteriana deve-se a um único mecanismo, em contraparda é crescente o surgimento de cepas dota das de múlplos mecanismos de resistência associados. A produção de enzimas que hidrolisam o anel betalactâmico (betalacta mases) é o mecanismo de resistência às cefalosporinas predominante da maioria das bactérias Gram negavas. Essas enzimas são produzidas no cito plasma bacteriano e lançadas no espaço periplásmico – entre a membrana externa e a plasmáca –, o que permite a elas hidrolisar as drogas antes que alcancem seu alvo: as PBPs. Quase todos os Gram negavos são capazes de produzir betalactamases. No entanto, o po e a quandade de enzima produzida são variáveis. Cada po de betalactamase tem anidade e capacidade de hidrólise diferente em relação a cada droga do grupo. Além disso, os Gram negavos podem dimi nuir a permeabilidade da membrana externa à penetração de cefalosporinas, por meio da alteração da quandade e do po de porinas, ou até mesmo através do euxo da droga por processo avo ATP-dependente. Desta forma, a sensibilidade nal de uma bactéria Gram negava a determinada cefalos porina é a resultante da capacidade dessa droga em penetrar e permanecer no espaço periplásmico, e sua estabilidade diante da inavação enzimáca pela betalactamase presente. Essa resultante explica os diversos pers de sensibilidade de Gram negavos às diferentes cefalosporinas. Merecem destaque 2 pos de betalactamases que têm as cefalosporinas como substrato: AmpC e ESBL. A - Betalactamase do po AmpC
É codicada por gene cromossômico que se encontra reprimido quando a bactéria não está em contato com o anbióco substrato. Porém, quando a bactéria é exposta à cefalosporina, esse gene é rapidamente expresso, e inicia-se a produção enzimáca capaz de hidrolisar a droga em questão. A importância práca desse po de mecanismo de resistência deve-se a 2 fatores:
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Guia de Anbiocoterapia
- Cepas dotadas dessa caracterísca podem gerar falsos pers de sensibilidade em anbiogramas, visto que o tempo de exposição ao anbióco no teste de laboratório pode não ser suciente para a avação do gene e a produção de betalactamase em quandade suciente para a resistência; - Falha terapêuca durante o tratamento, pois a bactéria envolvida pode apresentar resposta sasfatória ao tratamento com cefalosporina, mas tornar-se resistente na vigência da droga por avação do gene AmpC e por produção tardia de betalactamase. A produção de betalactamase do po AmpC é pica dos gêneros Citrobacter , Enterobacter , Serraa, Proteus, Providencia e Pseudomonas. Logo, infecções por essas bactérias podem ser tratadas com cefalosporinas, dada a alta avidade usual de tais drogas contra esses agentes, no entanto devem suscitar cautela na interpretação do anbiograma e atenção para a possibili dade de falha terapêuca. B - Betalactamase de espectro estendido
A betalactamase de espectro estendido (ESBL, do inglês Extended-Spectrum Beta-Lactamases) é uma enzima cuja importância provém de sua gran de capacidade de hidrólise de cefalosporinas, inclusive de 3ª e de 4ª geração, que habitualmente são mais estáveis à inavação enzimáca. Tem como pe culiaridades a manutenção de sensibilidade às cefamicinas (cefoxina) e a inavação por inibidores de betalactamase (clavulanato, tazobactam), carac teríscas ulizadas nos testes de triagem realizados para sua detecção. Sua presença indica uso de outra classe de anmicrobianos para terapia – como carbapenêmicos e quinolonas – em virtude da alta probabilidade de resis tência a todas as cefalosporinas, mesmo às que se mostrem avas in vitro. Em termos epidemiológicos, a importância da ESBL reside no fato de que existem várias formas dessa enzima cuja codicação é plasmidial, isto é, pode ser transmida a bactérias de espécies – e até mesmo gêneros – diferentes, o que resulta em disseminação de resistência a cefalosporinas. A produção de ESBL foi detectada primariamente em Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae, porém já há descrição de sua presença em Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis e Enterobacter aerogenes . Já os estalococos produzem penicilinases, que têm pouca capacidade de hi 36 drolisar o anel cefêmico. A resistência dessas bactérias às cefalosporinas deve-se principalmente à alteração de PBP com diminuição de anidade pela droga. Esse é também o mecanismo responsável por resistência às cefalosporinas em Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inuenzae e Neisseria gonorrhoeae. 6. Uso clínico das drogas da classe
As doses das cefalosporinas de uso habitual no Brasil estão descritas na Tabela 2:
Anbiócos betalactâmicos: cefalosporinas
Tabela 2 - Dose das cefalosporinas de uso habitual no Brasil Cefalosporina
Adultos Dose usual
Crianças Doença grave
Dose usual
1ª geração
Cefazolina Cefalona
0,5 a 1g a cada 8 a 12h 0,5 a 1g a cada 6h
2g a cada 6 a 8h 2g a cada 4 a 6h
12,5 a 33mg/kg a cada 6 a 8h 20 a 25mg/kg a cada 6h
1ª geração – via oral
Cefalexina Cefadroxila
250 a 500mg a cada 6h 500mg a cada 12h
1g a cada 6h 1g a cada 12h
6,25 a 25mg/kg a cada 6h 15mg/kg a cada 12h
2ª geração
Cefuroxima
0,75 a 1,5g a cada 8h
1,5g a cada 8h
12,5 a 60mg/kg a cada 6 a 8h
2ª geração – via oral
250mg a cada 8h ou 8,3 a 16,7mg/kg a cada 500mg a cada 8h 375mg a cada 12h 8h 250 a 500mg a cada 500mg a cada 7,5 a 15mg/kg a cada Cefprozila 12h 12h 12h 250 a 500mg a cada 500mg a cada Axelcefuroxima 10 a 15mg/kg a cada 12h 12h 12h Cefaclor
Cefamicinas
Cefoxina
1 a 2g a cada 6h
2g a cada 4 a 6h
20 a 25mg/kg a cada 4 a 6h
3ª geração
Cefotaxima
1g a cada 8 a 12h
2g a cada 4 a 8h
Ceazidima
1g a cada 8 a 12h
Ceriaxona
1g a cada 12h
2g a cada 8h 2g a cada 12h (SNC)
25 a 30mg/kg a cada 4 a 6h 30 a 50mg/kg a cada 8h 50 a 100mg/kg a cada 24h
4ª geração
Cefepima
1g a cada 12h
2g a cada 12h 2g a cada 8h (SNC)
50mg/kg a cada 8h
A - 1ª geração
As cefalosporinas de 1ª geração que dispõem de apresentação oral são drogas de escolha para o tratamento de infecções de partes moles – de eo logia habitualmente estreptocócica e estalocócica – quando leves ou mode radas a ponto de permir tratamento ambulatorial. Podem ser ainda usadas no shi para a via oral, para conclusão do tratamento em pacientes que o iniciaram por via intravenosa, e devem mantê-lo por tempo mais prolongado após alta hospitalar, como no caso das piomiosites, dos abscessos drenados e das osteomielites. A desvantagem da cefalexina é a posologia (de 6/6h),
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porém o cefadroxila permite o uso a cada 12 horas, portanto mais cômodo. Não há avidade contra Pasteurella multocida, portanto não são indicadas no tratamento de infecções de partes moles relacionadas à mordedura de cão ou de gato. Por sua avidade contra Streptococcus pyogenes, podem eventualmente ser usadas em amigdalites purulentas, porém sua inavidade contra Haemophilus inuenzae e Moraxella catarrhalis e pneumococos resistentes à penicilina contraindica o uso em caso de sinusites, otes e pneumonias. Em todas essas situações, as aminopenicilinas – em especial a amoxicilina – são mais indicadas. A despeito de sua avidade limitada contra Gram negavos, podem ser usadas no tratamento de infecções não complicadas do trato urinário baixo, pois têm espectro adequado para E. coli mulssensível, principal agente dessas infecções. Todavia, seu uso só está juscado nas situações em que haja contraindicação a quinolonas (noroxacino, ciprooxacino), como gestação, dada a superioridade da ação dessas drogas contra E. coli e outros agentes de infecção urinária. As drogas de formulação parenteral – cefazolina e cefalona – são alterna vas razoáveis ao tratamento de infecções estreptocócicas e estalocócicas extensas. Apesar da avidade superior da penicilina e da oxacilina, respecvamente, as cefalosporinas de 1ª geração podem ser vantajosas para uso intravenoso em pacientes que tenham restrição de volume – como insuci ência cardíaca e renal –, uma vez que podem ser administradas em bolus em volume de diluição menor que as penicilinas. Podem ser consideradas em pacientes alérgicos à penicilina, caso não tenha ocorrido reação grave. A cefazolina é amplamente ulizada em nosso meio para prolaxia cirúrgi ca em cirurgias limpas ou de síos estéreis, cujos agentes responsáveis pela infecção da ferida operatória habitualmente pertencem à ora da pele. Nes se grupo, estão inclusas as seguintes cirurgias: pele não infectada; cabeça e pescoço, em que não haja abordagem de mucosa ou do SNC; colecistec tomia sem coleciste ou colangite; herniorraas e plasas; mamoplasa e mastectomia; histerectomia vaginal e abdominal; parto vaginal ou cirúrgico; cirurgias ortopédicas limpas (exceto revisão de artroplasa); cirurgia plásca; a maioria das cirurgias torácicas relacionadas ao pulmão; a maioria dos trau38 mas; cirurgias vasculares sem gangrena, entre outras. B - 2ª geração
As cefalosporinas de 2ª geração têm como principal caracterísca a sua a vidade aumentada contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inuenzae e Moraxella catarrhalis, quando comparadas às de 1ª geração. Tal espec tro as torna muito úteis no tratamento de infecções do trato respiratório, so bretudo as de tratamento ambulatorial que exigem drogas de apresentação oral, como amigdalites, sinusites, faringites e epiglotes. As de apresentação
Anbiócos betalactâmicos: cefalosporinas
parenteral podem ser opções, ainda, no tratamento de pneumonias e meningites (também avas contra Neisseria meningidis). Porém, nestas situações, foram amplamente substuídas pelas drogas de 3ª geração, em virtude da superioridade das úlmas em relação a pneumococos resistentes à penicili na. Por isso, as recomendações mais recentes de tratamento de pneumonia e meningite não incluem a cefuroxima como alternava. A cefuroxima tem aplicação proláca em nosso meio, nas cirurgias em que esteja indicado espectro de ação mais amplo que o da cefazolina. Entre estas, estão incluídas as cirurgias que seguem: cabeça e pescoço e otorrinolaringológicas que abordem mucosas; cardíaca; neurológica; cirurgias ortopé dicas em pacientes com risco aumentado de infecções por Gram negavos, como neutropênicos, diabécos, urológicos e pneumopatas (DPOC); revisão de artroplasa; transplante cardíaco e pulmonar, entre outras. As cefamicinas – em nosso meio, a cefoxina – têm avidade aumentada em relação ao restante das drogas de 2ª geração para enterobactérias, além de possuírem inédita ação contra bacilos Gram negavos anaeróbios, como Bacteroides fragilis. Logo, sua principal indicação refere-se à prolaxia cirúrgica em procedimentos de abordagem gastrintesnal, vias biliares e trato genital feminino. Apesar do espectro favorável, a segurança para o uso terapêuco em infecções por enterobactérias não é conrmada, pois apresentam grande potencial de indução de mecanismos de resistência nesses Gram negavos. C - 3ª geração
As cefalosporinas de 3ª geração são de grande importância no tratamento de um grande número de infecções, em virtude de seu amplo espectro, bai xa toxicidade, perl farmacocinéco favorável e concentrações adequadas no liquor. Sua principal ação se dá em relação aos bacilos Gram negavos, incluindo enterobactérias. Entretanto, esse uso vem encontrando limitações por causa do surgimento crescente de cepas produtoras de betalactamases capazes de inavar as drogas dessa classe. A ceriaxona e a cefotaxima têm importância fundamental no tratamento de infecções por pneumococos resistentes a penicilinas, com destaque para pneumonias adquiridas na comunidade, para as quais se tornaram droga de escolha. Sua avidade contra Gram negavos aumenta a ecácia no trata mento de pneumonias em pacientes com fatores de risco para esses agentes, como idosos, diabécos, portadores de DPOC e elistas. Em pneumonias graves, a associação a macrolídeos (claritromicina ou azitromicina) é recomen dada, para aumento da avidade contra pneumococos e cobertura ampliada para agentes como Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Legionella pneumophila. Por sua ação também contra Neisseria meningidis e Haemophilus inuenzae, além da avidade anpneumocócica, ceriaxona e cefotaxima são dro gas de eleição para o tratamento de meningite no adulto.
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Outras indicações importantes dessas drogas incluem infecções complica das do trato urinário, infecções abdominais e de vias biliares (em associação a drogas anaerobicidas, como o metronidazol) e infecções de pele com ora polimicrobiana, como as relacionadas a úlceras crônicas. Em todas essas situações, a resposta à terapia deve ser cuidadosamente avaliada, pela possibili dade de emergência de resistência relacionada à produção de betalactamase – ESBL ou AmpC. No Brasil, a ceriaxona é habitualmente mais ulizada, a despeito da se melhança de espectro com a cefotaxima. Esta úlma tem sido reservada para uso em crianças, hepatopatas e transplantados hepácos. A ceriaxona é indicada, ainda, para tratamento de infecções gonocócicas, em dose única em caso de uretrite; tratamento de febre foide, salmonelose não typhi e infecções por Shigella; endocardites estreptocócicas; e osteomielites de tratamento ambulatorial, pela possibilidade de dose única diária intramuscular. A ceazidima tem como principal caracterísca a pronunciada avidade an-Pseudomonas. Deve ser indicada sempre que há alta probabilidade de Pseudomonas como agente, como em descompensação infecciosa de pneu mopaa crônica, brose císca e pneumonia em usuários crônicos de cor costeroides. Ange elevadas concentrações no SNC e é droga de escolha no tratamento de meningites por Pseudomonas sensíveis, habitualmente associadas a válvulas de derivação. O emprego deve ser cauteloso, em ambientes de alta incidência de cepas resistentes produtoras de betalactamase. D - 4ª geração
No Brasil, o único representante deste grupo é a cefepima, que tem avi dade aumentada contra Gram negavos em relação à 3ª geração – dentre eles, Pseudomonas – associada a excelente avidade contra Gram posivos, incluindo pneumococos e Staphylococcus mecilino-sensíveis. É úl no tratamento de infecções hospitalares, visto que cerca de 70% dos bacilos Gram negavos resistentes à ceazidima mantêm sensibilidade ao cefepima. É indicado no tratamento de infecções da corrente sanguínea, pneumo nias, infecções complicadas do trato urinário e infecções de partes moles, to das adquiridas em ambiente hospitalar. Em nosso meio, é a droga de escolha para o tratamento empírico inicial da neutropenia febril. 40 A emergência de resistência durante o tratamento é mais rara com a cefe pima, mas deve ser considerada, situação em que se torna temeroso o uso de qualquer cefalosporina, mesmo que demonstre avidade em anbiograma. Nesse caso, a alternava mais segura é a substuição por carbapenêmico (imipeném ou meropeném). E - 5ª geração
Em 2009, o órgão que regulamenta o uso de drogas nos EUA (FDA) aprovou o uso de uma nova cefalosporina, o ceobiprole, apenas em adultos. Foi in -
Anbiócos betalactâmicos: cefalosporinas
tulada como uma nova classe (5ª geração) pelo fabricante, mas não houve consenso em se usar este termo. O ceobiprole apresenta ação contra Staphylococcus aureus mecilino-resistente (MRSA), o que até o momento nenhuma cefalosporina havia conseguido. Possui ainda ação contra Streptococcus pneumoniae penicilino-resistente, Pseudomonas aeruginosa e enterococos. Mudou o perl de tra tamento de algumas infecções, já que, segundo o laboratório fabricante, te ria o mesmo espectro de ação da associação de vancomicina e ceazidima para infecções de pele complicadas, por exemplo. 7. Reações adversas e toxicidades
As cefalosporinas são drogas de excelente perl de segurança e baixa toxi cidade. Os efeitos adversos mais comuns são as reações de hipersensibilidade, possíveis em até 7% dos pacientes, o que representa menor frequência quando comparadas às penicilinas. A reação mais frequente envolve rash cutâneo, às vezes acompanhado por febre e eosinolia. Reações mais graves, como doença do soro, analaxia e angioedema são bem mais raras. Até 5% dos alérgicos à penicilina podem apresentar reavidade cruzada a cefalosporinas. O uso em indivíduo com história pregressa de reação alérgica a outro betalactâmico dependerá da gravidade da reação anterior; em rea ções leves, pode ser considerado, avaliando o risco-benecio; e, caso tenha ocorrido reação grave – Steven-Johnson, analaxia, edema de glote –, o uso de cefalosporina é desencorajado. As reações gastrintestinais não são habituais. Geralmente, associam -se às drogas de apresentação oral e correspondem à intolerância, com náuseas, vômitos e diarreia. A ceftriaxona, por sua considerável parcela de excreção biliar, pode resultar em espessamento da bile (“lama biliar”), porém a relevância clínica desse fato permanece controversa. A incidên cia é maior em recém-nascidos, de maneira que seu uso é contraindicado nesse grupo. Sua indicação deve ser, ainda, cautelosa a hepatopatas, portadores de doenças crônicas da árvore biliar e transplantados hepáticos, razão pela qual habitualmente se prefere a cefotaxima à ceftriaxona, em virtude de seus perfis de atividade sobreponíveis, com maior segurança da 1ª em relação à 2ª. Pode ocorrer colite pseudomembranosa por Clostridium dicile relacionada ao uso de cefalosporinas, em especial com as drogas de amplo espectro e com o uso prolongado. Os efeitos hematológicos são muito raros. As citopenias, quando aconte cem, são imunomediadas. Alguns pacientes apresentam Coombs posivo durante o uso de cefalosporinas, contudo a ocorrência de anemia hemolíca com repercussão clínica é pouco signicava. Pode haver eosinolia durante o uso dessas drogas, mais frequente na vigência de reação alérgica.
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A despeito da excreção renal da maioria das cefalosporinas, sua nefrotoxi cidade é rara. Em geral, acontece por mecanismo imunomediado, com carac teríscas de nefrite interscial. Descreve-se neurotoxicidade relacionada às cefalosporinas, especicamente a cefepima. Essa reação adversa é representada por convulsões – até mesmo estado de mal convulsivo – e em geral ocorre em pacientes crícos, com insuciência renal, para quem não foi feito ajuste adequado da dose da droga. Ocorre acúmulo da droga por décit de excreção, com impregnação do SNC e desorganização da avidade elétrica. O eletroencefalograma é ca racterísco e sempre indicado na suspeita diagnósca que, se conrmada, deve suscitar a suspensão da cefepima.
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CAPÍTULO 5 Anbiócos betalactâmicos: carbapenéns
1. Introdução Os carbapenéns são anbiócos betalactâmicos derivados da enamicina, um composto produzido naturalmente pelo fungo Streptomyces caleya. São as drogas de maior amplo espectro entre os betalactâmicos e são está veis à hidrólise pela maioria das betalactamases, o que as torna drogas de es colha no tratamento de infecções graves, nosocomiais, causadas por agentes mulrresistentes. No Brasil, estão aprovados para uso clínico o imipeném, o meropeném e o ertapeném. Apesar de disponível em vários outros países, o doripeném ainda não é comercializado no Brasil, sendo que seu espectro é muito semelhante ao do meropeném.
2. Mecanismo e espectro de ação Assim como os demais betalactâmicos, betalactâmicos, os carbapenéns agem ligando-se às PBPs – transpepdases envolvidas na síntese de parede celular bacteriana –, levando a célula à lise. No entanto, entanto, têm alta anidade com PBP de alto peso molecular, o que os torna altamente avos contra Gram posivos e Gram negavos. Além disso, penetram a membrana externa de Gram negavos através de porinas especícas – diferentes das ulizadas por penicilinas e cefalosporinas –, o que permite auxo rápido e altas concentrações no espa ço periplásmico. Essa caracterísca diculta a hidrólise por betalactamases, que habitualmente já têm menor anidade pelas moléculas carbapenêmicas quando comparadas ao anel betalactâmico de penicilinas e ao anel cefêmico de cefalosporinas. Dessa forma, a maioria das cepas permanece sensível a carbapenêmicos mesmo quando resistentes a penicilinas e às cefalosporinas de 4ª geração. Além dos Gram posivos e Gram negavos habitualmente sensíveis a pe nicilinas e cefalosporinas, seu espectro inclui Staphylococcus Staphylococcus aureus, Escherichia coli , Enterobacter Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii , Proteus regeri , Serraa oxytoca, Pseudomonas aeruginosa e marcescens , Proteus vulgaris , Klebsiella oxytoca Bacteroides fragilis, bactérias frequentemente produtoras produtoras de penicilinases e betalactamases. Os carbapenéns têm espectros de ação semelhantes. O imipeném é leve mente mais avo contra Gram posivos, enquanto o meropeném e o ertape ném são ligeiramente ligeiramente mais avos contra Gram negavos negavos aeróbios. Todas as drogas são muito ecientes contra Streptococcus beta-hemolícos, Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus (aureus e epidermidis) mecilino-sensíveis. O imipeném apresenta avidade bacteriostáca contra Enterococcus faecalis sensíveis à penicilina, porém o mesmo não ocorre com
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as demais drogas da classe. Já o Enterococcus Enterococcus faecium é resistente a todos os carbapenêmicos. Neisseria gonorrhoeae e Neisseria meningidis são altamente sensíveis a carbapenêmicos. O mesmo ocorre com Haemophilus inuenzae, que tem concentração concentração inibitória mínima ainda menor para meropeném. As drogas dessa classe são muito avas contra Enterobacteriaceae , incluindo E. coli , Citrobacter , Enterobacter , Serraa, Providencia e Proteus. Habitualmente, esses gêneros apresentam concentrações inibitórias mínimas me nores para meropeném quando comparados ao imipeném. O meropeném é a droga mais ava da classe contra Pseudomonas aerugi nosa, no entanto o imipeném também pode ser usado com segurança e eci ência para infecções por esse agente. Tal avidade inclui cepas resistentes a cefalosporinas e penicilinas an-Pseudomonas. Já o ertapeném não é dotado de ação contra Pseudomonas. Outros bacilos Gram negavos não fermenta dores são sensíveis a tais drogas, como Acinetobacter baumannii , contudo Stenotrophomonas Stenotrophomonas maltophilia e Burkholderia cepacia são intrinsecamente resistentes a todos os carbapenêmicos. São drogas com espectro anaerobi cida, que inclui cocos Gram posivos e bacilos Gram negavos, entre estes Bacteroides fragilis e outras espécies do gênero. Além disso, são avas con tra Clostridium – com exceção de Clostridium dicile – e Fusobacterium. Outras caracteríscas dessas drogas com aplicação clínica são a avidade contra Nocardia sp. e Acnomyces sp. Têm graus variáveis de ação contra micobactérias, mas raramente raramente são usados com essa indicação.
3. Mecanismos de resistência Os mecanismos de resistência a carbapenêmicos são similares aos descri tos para os demais betalactâmicos, porém são muito menos comuns: - Hidrólise por enzimas (betalactamases (betalactamases ou carbapenemases); - Alteração estrutural estrutural do sío de ação (PBP), resultando em diminuição de anidade; - Diminuição da permeabilidade da membrana externa por alteração das porinas; - Aumento do euxo da droga por mecanismo avo (bombas de euxo). 44
As drogas desta classe são muito mais estáveis e resistentes à ação de betalac tamases. Somente 1 po desta enzima – a metalobetalactamase – é capaz de hi drolisar e inavar os carbapenêmicos. Nem todos todo s os Gram negavos são capazes capazes de produzir esse po de enzima, já descrito em Pseudomonas e Acine Acineto toba bact cter er . A alteração de PBP também é o principal mecanismo de resistência em Gram posivos. No entanto, entanto, como os carbapenêmicos apresentam apresentam alta ani dade por sua PBP especíca, a resistência é rara. A destruição pela produção de enzima carbapenemase (KCP) é assunto atual e de importância clínica, principalmente a parr de 2009. Essa enzima é
Anbiócos betalactâmicos: carbapenéns
produzida por bactérias enterofermentadoras. A Klebsiella pneumoniae foi a 1ª a produzir, levando ao termo Klebsiella produtora de KCP, KCP, muito divulgado d ivulgado na mídia como superbactéria. A produção de KCP não é exclusiva de Klebsiella, e cepas produtoras de KCP têm sido idencadas em outras enterobactérias, enterobactérias, como na Escherichia coli . A transmissão dessa capacidade de produção é também feita por plasmídeos, o que garante que a mutação possa ocorrer mesmo entre espécies diferentes de bactérias enterofermentadoras. A denição de superbactérias pela mídia ao termo KPC se jusca pela di culdade de resposta das enterofermentador enterofermentadoras as às polimixinas. A resistência a carbapenêmicos leva a poucas opções terapêucas restantes, tais como a geciclina ou ainda a associação de polimixinas e aminoglicosídeos.
4. Aspectos farmacológicos Os carbapenêmicos não apresentam biodisponibilidade oral adequada e só estão disponíveis para uso parenteral. O imipeném e o meropeném são de uso intravenoso, e o ertapeném pode ser usado também por via intra muscular. Todas as drogas são excretadas por via renal. O imipeném é instável ao metabolismo renal, por isso é formulado em associação à cilastana, que impede sua metabolização renal e prolonga sua meia-vida, permindo o uso clínico. Todos devem ter suas doses ajustadas em pacientes com disfunção renal. Os 3 representantes da classe angem boa concentração sérica e penetra ção tecidual. O imipeném tem meia-vida mais m ais curta e deve ser administrado a cada 6 horas, enquanto o meropeném pode ser administrado a cada 8 ho ras. O ertapeném tem meia-vida mais longa e pode ser feito em dose única diária, o que permite seu uso para tratamento tratamento ambulatorial de infecções não complicadas por agentes agentes mulrresistentes. mulrresistentes.
5. Uso clínico Por seu amplo espectro de ação, com avidade contra bactérias bactérias Gram posi vas, Gram negavas negavas e anaeróbias, os carbapenêmicos são indicados para o tratamento de diversas infecções, incluindo infecção da corrente sanguínea, infecções infecções de partes moles e osteoarculares, osteoarculares, infecções ginecológicas e puer perais, infecções complicadas do trato urinário, infecções intra-abdominais, pneumonia e sepse. Justamente pela variedade de indicações e por sua avidade contra bactérias dotadas de mecanismos de resistência, estas drogas devem ser reservadas ao tratamento de infecções nosocomiais, em que a resistência bacteriana seja al tamente provável ou esteja documentada por culturas e testes de sensibilidade. O imipeném e o meropeném são drogas de escolha para o tratamento de infecções causadas por bacilos Gram negavos ( Enterobacteriaceae ) resis-
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tentes a cefalosporinas, parcularmente Citrobacter , Enterobacter , Serraa e Providencia, por seu possível desenvolvimento de resistência durante o tratamento com cefalosporinas e falha terapêuca. Seu uso empírico deve ser evitado, exceto em infecções graves ainda sem eologia denida, em pacientes que tenham história de uso prévio de múlplos anmicrobianos, o que aumenta a probabilidade de infecção atual por agente resistente aos demais betalactâmicos. São indicados tam bém para tratamento empírico na neutropenia febril e podem ser usados, ainda, no tratamento de infecções polimicrobianas graves, considerando o risco-benecio do uso de esquemas combinados, por vezes mais tóxicos e custos elevados. O imipeném e o meropeném têm espectro e perl farmacocinéco sobreponível, o que permite igual indicação na maioria das infecções. Contudo, no que diz respeito a infecções no Sistema Nervoso Central (SNC) – como meningites e abscessos cerebrais –, é indicado o meropeném, de melhor penetração na barreira hematoliquórica e menor potencial de convulsões, risco mais relacionado ao uso do imipeném. O ertapeném está aprovado no Brasil para uso em infecções de partes mo les, infecção do trato urinário e abdominopélvicas que envolvam enterobactérias resistentes, produtoras de ESBL. Não está validado para outros síos, como infecção da corrente sanguínea, pneumonia, meningite ou sepse. Seu uso empírico é contraindicado a pacientes que apresentem fatores de risco para infecção por Pseudomonas – como neutropênicos, usuários de cor coides e pneumopatas crônicos (bronquiectasias e brose císca) – por sua inavidade contra esse agente. Tabela 1 - Principais carbapenéns em uso práco no Brasil
Doses usuais em adultos
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Vias de administração
Imipeném-cilastana (Tienam®)
500mg a 1g, 6/6h
IV
Meropeném (Meronem®)
500mg a 2g, 8/8h
IV
Ertapeném (Invanz®)
1g, dose única diária
IM
Indicações clínicas Ecácia no tratamento de pacientes graves com pneumonias, infecções abdominais, infecções no sistema nervoso central, de partes moles, no trato urinário, osteoarculares e ginecológicas; podem ser ulizados como terapêuca empírica em casos de neutropenia febril. Propriedades anmicrobianas similares às do imipeném, embora não tenha avidade contra P. aeruginosa; tem como vantagens a meia-vida prolongada e a possibilidade de dose única diária por via intramuscular.
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6. Efeitos adversos Os possíveis efeitos adversos dos carbapenêmicos são semelhantes aos provocados pelos demais betalactâmicos, e o mais frequente deles é a hi persensibilidade. Não há evidência de que os carbapenêmicos tenham maior propensão a causar nefrotoxicidade ou hepatotoxicidade. As alterações he matológicas também são similares. O imipeném pode provocar náuseas se infundido rapidamente. Descreve -se neurotoxicidade associada ao imipeném, manifestada por convulsões, geralmente em indivíduos que apresentam condição neurológica de base ou indivíduos com insuciência renal para os quais não foi feito ajuste de dose.
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CAPÍTULO 6 Quinolonas 1. Introdução As quinolonas são anmicrobianos sintécos, bactericidas, derivados do ácido nalidíxico – 1º fármaco desta classe, introduzido na práca clínica em 1962. As primeiras quinolonas veram uso limitado em razão das baixas con centrações séricas e da rápida emergência de resistência. No entanto, no nal da década de 1970, a manipulação laboratorial dessas drogas deu origem às uoroquinolonas (átomo de úor na posição 6), com melhor perl farma cocinéco e maior avidade bactericida. A parr daí, iniciou-se o amplo uso de quinolonas até os dias atuais. Tabela 1 - Caracteríscas gerais
Mecanismo de ação - Bloqueiam a avidade da topoisomerase po II em Gram negavos (também de nominadas DNA-girase) e po IV em Gram posivos; atuam em bactérias em fase de crescimento estacionário.
Farmacodinâmica - Concentração-dependentes. Efeito anmicrobiano - Ação bactericida.
Resistência - Mutações cromossômicas determinando menor anidade da DNA-girase; - Redução de porinas, com consequente diminuição de permeabilidade.
Propriedades - Efeito pós-anbióco. Tabela 2 - Drogas pertencentes à classe
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- Ácido nalidíxico; - Noroxacino; - Ciprooxacino; - Levooxacino; - Moxioxacino; - Gemioxacino; - Gaoxacino, grepaoxacino e trovaoxacino – rerados do mercado por toxicidade; - Clinaoxacino, esparoxacino – não usados habitualmente no Brasil.
2. Mecanismo de ação O sío de ação das quinolonas são as enzimas topoisomerases: po II em Gram negavos (também denominadas DNA-girase) e po IV em Gram po -
Quinolonas
sivos. Essas enzimas são responsáveis pelo espiralamento e pela manutenção da estrutura terciária do DNA bacteriano, assim como a estabilidade da molécula de DNA durante o processo de transcrição. Sua inibição por ligação à molécula de quinolona provoca alteração da estrutura “em hélice” e insta bilização da molécula do DNA e interrompe os mecanismos de transcrição e expressão gênica. O DNA desespiralado sofre degradação por exonucleases. Consequentemente, as quinolonas apresentam ação bactericida.
3. Mecanismos de resistência Os principais mecanismos de resistência acontecem por mutações cro mossômicas que levam à alteração estrutural do sío catalíco das topoiso merases, o que diminui sua anidade pela quinolona, que desta forma não consegue se ligar a seu alvo e perde a avidade. Em Gram negavos, esse mecanismo geralmente ocorre em associação à diminuição de permeabilida de, por redução de expressão e alteração de estrutura das porinas de mem brana externa, o que diculta a penetração da droga na célula bacteriana e o contato com seu alvo de ação. Tanto Gram negavos como Gram posivos podem produzir bombas de euxo que reram a droga do meio intracelular da bactéria, o que diminui amplamente sua ação. Esse mecanismo também é secundário, geralmente em associação a alteração estrutural da topoisomerase.
4. Aspectos farmacológicos As quinolonas angem boa concentração sérica e boa penetração na maio ria dos tecidos. São anmicrobianos concentração-dependentes. A biodis ponibilidade oral é variável, de 30 a 45% para noroxacino, 55 a 70% para ciprooxacino, 95% para ooxacino e 90 a 100% para levooxacino. Dessa forma, seu uso por via oral é bastante sasfatório, mesmo para infecções de maior gravidade, desde que estejam garandos o trânsito e a capacidade de absorção intesnal. A meia-vida também é extremamente variável: de 3 a 5 horas para nor oxacino, de 4 a 7 horas para ciprooxacino, de 6 a 8 horas para ooxaci no e levooxacino e 12 horas para moxioxacino. A meia-vida das úlmas permite o uso em dose única diária, o que favorece o perl concentração -dependente. As quinolonas são parcialmente metabolizadas pelo gado, e parte é ex cretada na forma original por via renal. Em geral, alcançam altas concentra ções urinárias, o que as torna muito úteis no tratamento de infecções deste sío. A metabolização hepáca determina concentração adequada em vias biliares, e alguns metabólitos são encontrados em grandes quandades nas fezes, o que favorece o uso para infecções em vias biliares e infecções por enteropatógenos.
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5. Espectro de ação e uso clínico O espectro de ação das quinolonas refere-se principalmente aos baci los Gram negavos aeróbicos, incluindo a maioria das Enterobacteriaceae. Inibem a maior parte das cepas de Escherichia coli , Klebsiella, Salmonella, Shigella, Morganella morganii , Proteus, Providencia, Citrobacter , Serraa e Yersinia enterocolica. Também atuam contra Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus infuenzae , Moraxella catarrhalis e Campylobacter sp. As quinolonas em geral são menos avas contra Pseudomonas aeruginosa em relação aos demais Gram negavos. Dentre as drogas, a que apresenta melhor avidade an-Pseudomonas é o ciprooxacino. O espectro contra bactérias Gram posivas inclui Staphylococcus (aureus e epidermidis), porém pode ocorrer rápido surgimento de resistência, principalmente em cepas mecilino-resistentes. Portanto, não podem ser consideradas drogas de 1ª escolha para o tratamento de infecções esta locócicas. A suscetibilidade para Streptococcus pyogenes , Streptococcus pneumo niae e Enterococcus é variável. As drogas mais recentes têm melhor avi dade anestreptocócica, e o levooxacino e o moxioxacino são os mais indicados para o tratamento de infecções pneumocócicas. As uoroquinolonas têm avidade, ainda, contra Legionella pneumophila, Chlamydia sp. e Mycoplasma pneumoniae , o que as torna ainda mais úteis para o trata mento de pneumonias. O uso indiscriminado de levooxacino para tratamento de infecções pul monares e do trato respiratório nos úlmos 10 anos ocasionou índices de resistência altos do S. pneumoniae a essa droga. Nos EUA existem trabalhos com até 60% de resistência para o pneumococo de comunidade. No Brasil, não existem trabalhos especícos sobre esse perl de resistência, mas em populações especícas (como brose pulmonar, DPOC etc.) a droga deve ser usada com cautela. A avidade de quinolonas contra o Vibrio cholerae é, em geral, sasfatória. São, ainda, drogas de 2ª linha no tratamento de infecções por Mycobacterium tuberculosis, principalmente ooxacino, levooxacino e ciprooxacino, 50 em pacientes que apresentem toxicidades às drogas de 1ª linha, como ri fampicina e isoniazida. De modo geral, os anaeróbios são resistentes a essa classe de anmicrobianos. As principais indicações clínicas das quinolonas são: infecções no trato urinário, na pele e em partes moles; infecções gastrintesnais e intra-ab dominais, geralmente em associação a drogas anaerobicidas; infecções respiratórias altas e pneumonias; infecções na corrente sanguínea por Gram negavos sensíveis; prostates e doenças sexualmente transmissíveis, com exceção da sílis.
Quinolonas
Tabela 3 - Principais quinolonas em uso clínico no Brasil
Doses usuais em adultos
Indicações clínicas - Infecções não complicadas do trato urinário;
Noroxacino 400mg, VO, 12/12h - Prolaxia da Peritonite Bacteriana Espon(Noroxacino®)
tânea (PBE) em cirrócos.
- Infecções complicadas do trato urinário; - Infecções de vias biliares, associadas à anaerobicida;
Ciprooxacino (Cipro®)
200 a 400mg, IV, - Osteomielite; 12/12h ou 500 a 750mg, VO, 12/12h - Ação an-Pseudomonas, exceto em sío pulmonar; -
Ooxacino (Ooxan®)
200 a 400mg, VO, 12/12h
Doenças sexualmente transmissíveis como o cancro mole e as uretrites.
- Terapêuca de 2ª linha no tratamento da tuberculose; - Uretrites/cervicites por Chlamydia. - Pneumonias adquiridas na comunidade; - Exacerbação infecciosa na DPOC;
Levooxacino (Levaquin®)
500 a 750mg, IV/ VO, dose única diária
- Rinossinusites bacterianas agudas; - Infecções complicadas do trato urinário; - Infecções intesnais; - Infecções de pele e partes moles. - Pneumonias adquiridas na comunidade;
Moxioxacino (Avalox®)
400mg, VO, dose única diária
- Exacerbação infecciosa na DPOC; - Rinossinusites bacterianas agudas; - Infecções de pele e partes moles.
6. Uso clínico das drogas especícas A - Noroxacino
O noroxacino foi uma das primeiras quinolonas lançadas no mercado, no início da década de 1980. Sua absorção oral é parcial, variando de 30 a 45%, e as concentrações plasmácas obdas são baixas. No entanto, a concentração urinária é muitas vezes maior do que a plasmáca. Essa caracterísca, junta mente com seu espectro de ação contra enterobactérias – incluindo E. coli –, resulta em sua principal indicação clínica: tratamento de infecções do trato urinário (não complicadas). Entretanto, as baixas concentrações séricas impedem seu uso em infec ções urinárias complicadas e pielonefrites, que podem ser acompanhadas de
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Guia de Anbiocoterapia
bacteremia e repercussões sistêmicas. Portanto, sua ulização restringe-se a infecções não complicadas do trato urinário baixo, na dose de 400mg de 12/12h por 3 a 7 dias. Por angir concentração razoável no líquido ascíco e por seu espectro de ação, o noroxacino tem sido ulizado na prolaxia de PBE em hepatopatas crônicos com ascite, que apresentem episódio de hemorragia digesva alta e/ou episódio pregresso de PBE. B - Ciprooxacino
O ciprooxacino é uma quinolona de apresentação parenteral e oral. Cerca de 70% da dose administrada por via oral são absorvidos, o que permite o uso ecaz por essa via. É indicada no tratamento de infecções por enterobac térias e outros Gram negavos sensíveis. Ange altas concentrações urinária e biliar, até 4 vezes a concentração plasmáca. É muito bem indicada para o tratamento de infecções do trato urinário – mesmo as pielonefrites e infecções complicadas – e de vias bilia res, neste caso associada a drogas anaerobicidas, como o metronidazol. Não tem boa penetração liquórica, o que contraindica seu uso para o trata mento de meningites, apesar da sua avidade contra agentes picos deste sío. Sua ação contra Staphylococcus e Streptococcus é modesta, e deniva mente não é a droga de escolha para tratamento de infecções por esses agentes, como infecções de partes moles e osteoarculares. Seu uso isola do para as úlmas, habitualmente por tempo prolongado, frequentemente induz a resistência. Exceção é feita para osteomielites associadas a úlceras crônicas e pé diabéco, que comumente envolvem a ora polimicrobiana, incluindo Gram negavos. Nesses casos, o ciprooxacino é úl por seu espectro para Gram negavos, mas deve ser associado a outra droga com melhor ação anestreptocócica e anestalocócica, como a clindamicina. Tem ação também contra a maior parte dos agentes Gram negavos de doenças sexualmente transmissíveis, como Haemophilus ducreyi e Neisseria gonorrhoeae. Para o tratamento de cancro mole, uretrite e procte gonocó cica pode ser usado em dose única. Entre as quinolonas, é a droga com melhor avidade an- Pseudomonas. No entanto, sua baixa penetração pulmonar não permite que seja usada ro 52 neiramente para pneumonias por esse agente. Pode, entretanto, ser usada para infecções em outros síos, como partes moles, ote externa maligna, bronquiectasia infectada e sinusite em pacientes predispostos, infecções secundárias do grande queimado (direcionada por cultura de swab posiva para Pseudomonas) e até mesmo infecção da corrente sanguínea quando há documentação de sensibilidade. A dose habitual de ciprooxacino é de 500 a 750mg de 12/12h VO; e 200 a 400mg de 12/12h VI. É necessário ajuste de dose em pacientes com insu ciência renal.
Quinolonas
C - Ooxacino
O ooxacino apresenta uma das melhores biodisponibilidades orais entre as quinolonas, razão pela qual está disponível apenas nessa formulação. Cerca de 90% da dose administrada são excretados sobre a forma ava na urina, o que lhe confere grande ulidade no tratamento de infecções urinárias. Seu espectro e indicações clínicas são muito similares aos do ciprooxacino, ex ceto pela menor avidade an- Pseudomonas. Em nosso meio, o ooxacino tem sido reservado para o tratamento de tu berculose, associada a outros tuberculostácos, em pacientes que necessi tem de esquema alternavo ao de 1ª linha, geralmente em virtude de hepa totoxicidade. Essa indicação é mais frequente em indivíduos que apresentem hepatopaa de base, de eologia alcoólica, viral ou outra. A dose habitual é de 200 a 400mg de 12/12h. D - Levooxacino
O levooxacino é a 1ª das chamadas quinolonas de “3ª geração”, com postos sintécos com radicais especícos para melhoria de espectro e perl farmacocinéco. Assim, foram lançadas drogas de administração em dose única diária, com melhor avidade contra cocos Gram posivos, incluindo Streptococcus pneumoniae; e com melhor concentração sérica e penetração pulmonar, permindo o seu uso em infecções das vias aéreas superiores e inferiores adquiridas na comunidade. O levooxacino corresponde ao isômero levógiro do ooxacino, com melhor perl farmacocinéco, que permite administração de dose única diária (500 a 750mg). A administração oral resulta em concentrações sé ricas muito semelhantes às obdas com a via intravenosa – biodisponibili dade oral de 100%. A eliminação é predominantemente renal (80%). Tem excelente distribuição por todos os tecidos e uidos do organismo, onde ange, habitualmente, concentrações superiores à sérica, com ênfase para a concentração pulmonar (2 a 5 vezes maior que a concentração sérica). Exceção é feita à concentração liquórica, que se situa em torno de 16% da sérica, o que não permite o uso roneiro para o tratamento de meningites bacterianas. Seu espectro de ação abrange quase todos os agentes eológicos de infec ções respiratórias adquiridas na comunidade, incluindo pneumococos resistentes à penicilina, Haemophilus infuenzae, Moraxella catarrhalis e agentes “apicos”, como Legionella, Chlamydia e Mycoplasma. Portanto, suas principais indicações clínicas são: pneumonias adquiridas na comunidade, exacerbações agudas de bronquite crônica e rinossinusites agudas e crônicas. Pode ser usada, ainda, nas infecções complicadas do trato urinário, nas infecções de pele e subcutâneo e nas infecções intesnais causadas por Salmonella, Shigella, Campylobacter jejunii e Yersinia enterocolica.
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Guia de Anbiocoterapia
E - Moxioxacino
O espectro de ação do moxioxacino é muito similar ao do levooxacino, assim como sua penetração nas vias aéreas superiores e inferiores. Está dis ponível para usos oral e parenteral, também em dose única diária (400mg), e não há necessidade de ajuste de dose em insuciência renal. Seu uso é seguro em pacientes com insuciência hepáca leve a moderada (Child A e B), porém não há dados de segurança disponíveis para hepatopaas terminais (Child C). As principais indicações clínicas são: pneumonias adquiridas na comunidade, exacerbações agudas de bronquite crônica, rinossinusites agudas e crô nicas e infecções de partes moles. A descrição inicial da ação contra alguns anaeróbios também indica o uso dessa droga a infecções de partes moles não tão simples, mas sem internação prévia. É importante ressaltar que esta droga pode provocar o prolongamento do intervalo QT, devendo ser usada com cautela em cardiopatas e evitada em pacientes com distúrbios de condução e do ritmo cardíaco.
7. Efeitos adversos Os efeitos adversos mais frequentes relacionam-se ao trato gastrintesnal e incluem anorexia, náuseas, vômitos, desconforto abdominal e diarreia, que podem ocorrer em 3 a 13% dos pacientes. Hepatotoxicidade ocorre mais ra ramente. Podem ocorrer efeitos neurológicos em 1 a 7% dos pacientes: cefaleia, tontura, sonolência, delírios, alucinações e, mais raramente, convulsões. Os efeitos mais graves, sobretudo delírio e alterações de nível de consciência, são mais habituais em idosos. As reações de pele são menos frequentes que em betalactâmicos e in cluem prurido, urcária e rash xo. Descreve-se o efeito tóxico de quinolonas sobre a carlagem episária, com degeneração e erosões prejudiciais ao crescimento, detectada em ani mais de laboratório. Por isso, as quinolonas habitualmente são contraindica das a recém-nascidos, lactentes e crianças de até 12 anos e durante a ges tação. Recentemente, foi comprovado por vários trabalhos que este risco é desprezível em crianças, mas seu uso ainda é evitado por pediatras nessa 54 faixa etária. Outros efeitos muito raramente citados são nefrite interscial, anemia, leucopenia, eosinolia, plaquetopenia, artrite e tendinite. Algumas quinolonas trazem alterações eletrosiológicas cardíacas, principal mente prolongamento do intervalo QT, como o moxioxacino. Deve ser uliza do com cautela em cardiopatas, e seu uso é desencorajado em indivíduos com alteração do ritmo cardíaco. O grepaoxacino foi rerado do mercado nos EUA em razão desse efeito adverso, com 7 óbitos por arritmia cardíaca em indiví duos que faziam uso da droga, durante o período em que foi comercializada.
Quinolonas
No Brasil, o gaoxacino foi amplamente ulizado, porém também foi re rado do mercado em virtude de alterações do metabolismo insulina/glicose, com episódios de hiperglicemia, hipoglicemia e descompensação diabéca em pacientes predispostos. Outra quinolona rerada do mercado foi o trova oxacino, por mais de 100 casos de hepatotoxicidade grave, incluindo 14 ca sos de insuciência hepáca aguda e 6 óbitos relacionados à droga, nos EUA.
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CAPÍTULO 7 Macrolídeos 1. Introdução Os macrolídeos, anmicrobianos com ação sobre a síntese proteica bacte riana, ligam-se ao RNA ribossômico, impedindo a extensão da cadeia pep dica nascente. Essa ligação é reversível, o que lhes confere avidade bacte riostáca. Os macrolídeos clássicos são a eritromicina e a espiramicina, e os mais novos, mais amplamente ulizados atualmente, são a claritromicina, a azitromicina e a roxitromicina. Em virtude de suas peculiaridades, neste capítulo será estudada cada droga separadamente. Tabela 1 - Caracteríscas gerais
Mecanismo de ação - Os macrolídeos ligam-se à subunidade 50S dos ribossomos, inibindo a síntese proteica.
Farmacodinâmica - Tempo-dependentes. Efeito anmicrobiano - Ação bacteriostáca; - Ação bactericida, dependendo de sua concentração, do microrganismo, do inóculo bacteriano e da fase de crescimento.
Resistência - Resistência intrínseca de enterobactérias; - Resistência adquirida: mediada por plasmídeos que codicam uma enzima capaz de modicar o RNA ribossômico, diminuindo a anidade da bactéria pelo anbióco; - Induzível: na presença do anbióco; - Constuva: cruzada para macrolídeos e clindamicina.
Propriedades - Efeito pós-anbióco. 56
2. Eritromicina A eritromicina foi o 1º macrolídeo introduzido na práca médica, em 1952, quando foi obda a parr de culturas do fungo Streptomyces erythreus. É um anbióco essencialmente bacteriostáco, podendo eventualmente ter a vidade bactericida em altas concentrações contra bactérias muito sensíveis. Pode ser usada por vias oral (base, sais estearato e estolato), intramuscular e intravenosa. Para a adequada absorção oral, deve ser formulada em cáp sulas que a protejam dos ácidos gástricos, pois é inavada em pH gástrico. A absorção ocorre no segmento superior do intesno delgado e é melhor
Macrolídeos
quando administrada longe das refeições, sobretudo para a base e o esteara to. A injeção intramuscular é extremamente dolorosa, e por via intravenosa frequentemente produz ebite. Por isso, tais formulações caíram em desuso e não estão disponíveis atualmente no Brasil. A maior parte da eritromicina ingerida é metabolizada no gado (80%), e apenas uma pequena parte é eliminada sob a forma original na urina. Metabolizada, ange altas concentrações nas vias biliares e é lançada com a bile na luz intesnal, onde parte é reabsorvida para a corrente sanguínea. Deve, portanto, ser evitada em pacientes com insuciência hepáca. Tem baixas concentrações liquóricas, não sendo úl para o tratamento de infecções no Sistema Nervoso Central (SNC), boa concentração na secreção brônquica e capacidade de penetrar no interior de macrófagos e neutrólos, inclusive do gado e do baço, beneciando o tratamento de organismos intracelulares. A eritromicina tem espectro contra grande número de microrganismos: Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus mecilino-sensíveis, Bordetella pertussis, Campylobacter jejunii , Corynebacterium diphtheriae, Coxiella burne , Chlamydia pneumoniae , Chlamydia trachoma s, Clostridium tetanii , Eikenella corrodens, Haemophilus ducreyi , Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningidis, Bartonella quintana, Bartonella henselae, Treponema pallidum e Ureaplasma urealycum. A
despeito do amplo espectro, as caracteríscas de absorção oral, intolerância gastrintesnal e penetração tecidual limitam o uso de eritromicina para tra tamento destes agentes nos mais diversos síos. Constui uma alternava para o tratamento de faringoamigdalites, impe go, erisipela e escarlana, causados por Streptococcus pyogenes, em alérgicos à penicilina. No entanto, tem sido substuída por macrolídeos mais novos para esses ns. Seu uso anterior para pneumonias comunitárias e exa cerbações infecciosas de pneumopaas crônicas tem se tornado limitado em virtude da emergência de pneumococos resistentes a penicilinas, que habitualmente também o são à eritromicina. Nesse sendo, tem sido substuída pelas uoroquinolonas. Mantém-se como droga de 1ª linha, juntamente com os macrolídeos mais novos, para o tratamento de cancro mole, coqueluche, dieria, gastroente rite por Campylobacter jejunii , legionelose e psitacose (Chlamydia psiaci ). Também é úl no tratamento de uretrites e linfogranuloma venéreo por Chlamydia trachomas e substui as tetraciclinas em crianças e gestantes, para as quais elas estão contraindicadas. Constui uma alternava razoável para o tratamento de sílis em alérgicos à penicilina. Não é úl no tratamento de neurossílis, pois não apresenta penetração liquórica adequada, situação em que o ceriaxona substui a penicilina. Pode ser usada em gestantes, porém, em virtude da baixa pene tração placentária, não garante a prevenção da transmissão materno-fetal, e
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Guia de Anbiocoterapia
o recém-nascido deverá ser tratado para sílis congênita ao nascimento. No caso do uso em gestantes, a formulação estolato de eritromicina é proibida, e a formulação estearato de eritromicina pode ser usada. A dose habitual de eritromicina é de 500mg de 6/6h, com tempo de trata mento variável de acordo com a infecção. Está disponível, ainda, em formu lações tópicas, amplamente ulizadas no tratamento da acne.
3. Espiramicina A espiramicina tem espectro semelhante ao da eritromicina, porém com menor avidade. Tem sido manda na práca médica em virtude de sua a vidade contra as formas vegetavas do Toxoplasma gondii , o que permite sua indicação durante a gestação para o tratamento de toxoplasmose aguda, com o objevo de prevenir a transmissão materno-fetal. Também é usada no tratamento do recém-nascido com toxoplasmose congênita. É usada por via oral e ange concentrações terapêucas em quase todos os tecidos e líquidos orgânicos, exceto no liquor e no tecido nervoso central. Al cança concentrações placentárias até 5 vezes maiores que a concentração sé rica na mãe, mas não ultrapassa a barreira adequadamente para angir o feto. A dose habitual na gestação para prevenir a transmissão materno-fetal de toxoplasmose é de 1g de 8/8h, até o m da gestação, ou até que seja docu mentada a infecção fetal. Nessa situação, a espiramicina deve ser substuída por sulfadiazina, pirimetamina e ácido folínico que, embora tenham maior potencial tóxico para o feto, são mais avos e penetram melhor o SNC e a rena. Essa substuição deve ser feita após o término do 1º trimestre de gestação. O tratamento de toxoplasmose congênita com espiramicina é feito na dose de 100mg/kg/d, divididas em 2 tomadas (12/12h), pelo período de 1 ano. Quando há manifestações da infecção, como encefalite e coriorrenite, a es piramicina deve ser alternada com sulfadiazina + pirimetamina + ácido folí nico, num esquema de 4 a 7 semanas de espiramicina seguido de 3 semanas de sulfa, até completar 1 ano. Em caso de coriorrenite com acomemento da mácula, é indicado o uso de prednisona associada. A espiramicina pode ser usada para o tratamento de toxoplasmose aguda no adulto, não gestante, quando muito sintomáca. No entanto, é contrain 58 dicado seu uso isolado na coriorrenite do adulto, por ser inecaz. É esporadicamente usada no tratamento de criptosporidíases em imunode primidos (Cryptosporidium parvum), porém sua ecácia não é comprovada.
4. Azitromicina A azitromicina possui espectro comparável ao da eritromicina contra Streptococcus e Staphylococcus, porém é evidentemente superior na avidade contra Haemophilus inuenzae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Neisseria gonorrhoeae,
Macrolídeos
Chlamydia trachomas , Ureaplasma urealycum e Campylobacter jejunii .
Tem melhor perl de tolerância e menor incidência de efeitos adversos. Além disso, a meia-vida é de aproximadamente 68 horas, e há acentuada e prolongada penetração tecidual, persisndo em concentrações elevadas em diversos órgãos e tecidos por até vários dias após a suspensão do tratamen to, com destaque para tonsila, pulmão e pele. Alcança altas concentrações nos macrófagos alveolares, persisndo até 4 dias após a úlma dose adminis trada. Essa caracterísca permite menor tempo de tratamento, sem prejuízo para avidade ou aumento do risco de recidiva. Sua biodisponibilidade por via oral é baixa (da ordem de 37%), porém sua boa penetração tecidual permite o uso por essa via. Já está disponível no Brasil para uso intravenoso e pode ser usada em ambas as vias em dose única diária de 500mg. Suas principais indicações clínicas são: infecções dos tratos respiratórios superior e inferior (500mg/d por 3 a 5 dias), uretrite não gonocócica e cancro mole (dose única de 1g) e uretrite gonocócica (dose única de 2g). Em pneu monias graves adquiridas na comunidade, com indicação de hospitalização, é indicada em associação à cefalosporina (ceriaxona ou cefotaxima), por via intravenosa, para ampliar a avidade anpneumocócica e o espectro para agentes “apicos”. Nesse caso, sua administração deve ser prolongada para 7 a 10 dias. Outras indicações incluem gastroenterite por Campylobacter jejunii ; erradicação do Helicobacter pylori ; infecções de pele e de partes moles; prolaxia de micobacteriose não tuberculose em pacientes HIV posivo intensamente imunodeprimidos, além de outras indicações, em fase experimental, como, toxoplasmose, brucelose, malária e pneumocistose. O uso de azitromicina deve ser evitado próximo às refeições por diminuir a absorção deste medicamento. É muito comum que infecções de orofaringe não sejam tratadas com azitromicina por conta de seu uso inadequado. A prescrição deve ser feita 1 hora antes das refeições ou 2 horas após.
5. Claritromicina A claritromicina tem espectro de ação muito semelhante ao da azitromi cina, inclusive nos aspectos em que esta se mostra superior à eritromicina. Além disso, tem avidade contra Mycobacterium leprae, Mycobacterium avium-intracellulare e Toxoplasma gondii . As indicações clínicas são bastante semelhantes às da azitromicina. Acres centa-se o tratamento das micobacterioses não tuberculose por micobactérias do complexo avium-intracellulare (MAC) em pacientes com AIDS, além de ou tras micobacterioses, como as causadas por M. abscessus e M. chelonae. É também mais ulizada do que a azitromicina para erradicação do H. pylori . Nas demais indicações, a escolha entre azitromicina e claritromicina deve considerar a relação custo-benecio (a claritromicina é habitualmente mais
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cara) e a comodidade posológica (azitromicina em dose única diária versus claritromicina em 2 tomadas diárias). O perl de tolerabilidade e a incidência de efeitos adversos são semelhantes. Alguns hospitais reservam a claritromi cina para micobacterioses e a azitromicina para as demais indicações. A dose habitual de claritromicina é de 250 a 500mg de 12/12h, VO ou VI, por tempo variável dependendo do agente e do sío. Tabela 2 - Principais macrolídeos em uso clínico no Brasil
Doses usuais em adultos
Indicações clínicas
- Pneumonias por Mycoplasma pneumoniae ou Chlamydia pneumoniae; - Infecções causadas por Legionella pneumophila; - Conjunvites e infecções pélvicas por Eritromicina (diversas Chlamydia; apresentações 250 a 500mg, VO, - Tratamento e prolaxia da coqueluche comerciais: 6/6h (Bordetella pertussis); Pantomicina®, - Infecção ou estado de portador de Eritrex®, Ilosone®) Corynebacterium diphtheriae ; - Cancro mole; - Linfogranuloma venéreo;
Espiramicina (Rovamicina®)
Azitromicina (Zitromax®)
60 Claritromicina (Klaricid®)
- Pacientes alérgicos à penicilina*. - Toxoplasmose aguda durante a gestação; 1g, VO, 8/8h - Toxoplasmose congênita. - Infecções dos tratos respiratórios superior e inferior; - Uretrites gonocócicas, não gonocóci cas e cancro mole; 500mg, VO/IV, - PAC grave, com necessidade de interdose única diária nação, associada à cefalosporina de 3ª geração; - Prolaxia de micobacteriose não tuberculose em pacientes com doença pelo HIV e CD4 <50/mm3. - Indicações anteriores e mais: · Tratamento de micobacterioses não 250 a 500mg, VO/ tuberculoses (como MAC em pacientes com AIDS); IV, 12/12h · Erradicação de H. pylori ; · Doença de Lyme.
* Em infecções do trato respiratório por Streptococcus do grupo A, prevenção de endocardite após procedimentos odontológicos, infecções de pele e partes moles, prolaxia da febre reumáca, tratamento de falência terapêuca para sílis primária em gestante, entre outros.
Macrolídeos
Tabela 3 - Terapêuca anmicrobiana com macrolídeos baseada no diagnósco eo lógico e síndrome clínica
Infecções em que os macrolídeos constuem a terapêuca de 1ª
Macrolídeos
Doses para adultos
escolha
500mg VO no dia 1, 250mg VO nos dias 2a5 (doença da arranhadura do gato) Eritromicina 1g a cada 6h IV por 7 a 14 dias Eritromicina 500mg de 6/6h VO por 12 semanas Bartonella henselae ou B. quintana 500mg 1x/d VO por 4 a 6 semanas Azitromicina (angiomatose bacilar) (endocardite: 4 a 6 meses) 40 a 50mg/kg/d (máximo 2g/d) de 6/6h, Eritromicina por 14 dias Bordetella pertussis Azitromicina 10mg/kg/d 1x/d por 5 dias Claritromicina 10mg/kg/d de 12/12h por 7 dias Eritromicina 250mg de 6/6h VO por 5 a 7 dias Campylobacter jejuni 500mg VO no dia 1, 250mg VO nos dias Azitromicina 2a5 500mg 1x/d VO/IV por 1 a 2 dias, a seguir Azitromicina 500mg VO 1x/d até 7 a 10 dias Chlamydia pneumoniae Claritromicina 250 a 500mg de 12/12h VO por 7 a 10 dias Eritromicina 500mg de 6/6h VO por 7 a 10 dias Eritromicina 50mg/kg/d VO de 6/6h por Chlamydia trachomas Eritromicina (tracoma) 14 dias Bartonella henselae
Azitromicina
Chlamydia trachomas
Eritromicina
50mg/kg/d VO de 6/6h por 14 dias
Chlamydia trachomas
Azitromicina
1g VO, dose única
Azitromicina
1g VO, dose única
(pneumonia) (tracoma)
Chlamydia trachomas
(uretrite ou cervicite) Dieria
Helicobacter pylori Haemophilus ducreyi
(cancro mole) Legionella spp. (pneumonia) Complexo
Mycobacterium avium
(MAC) – doença disseminada
Infecção: eritromicina Portador: eritromicina Claritromicina (+ amoxicilina + omeprazol) Azitromicina
125 a 500mg de 6/6h VO por 14 dias 250mg de 6/6h VO por 7 a 10 dias 500mg de 12/12h VO por 7 a 10 dias 1g, dose única
Azitromicina + 500mg 1x/d IV ou VO por 5 a 10 dias rifampicina Claritromicina 500mg VO de 12/12h por tempo (+ etambutol) indeterminado Azitromicina 500mg 1x/d VO por tempo indeterminado (+ etambutol)
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Infecções em que os macrolídeos constuem a terapêuca de 1ª
Macrolídeos
Doses para adultos
Azitromicina
1.200mg, semanal
Claritromicina Claritromicina (+ etambutol) Azitromicina (+ etambutol) Claritromicina (+ amicacina) Azitromicina Claritromicina Eritromicina
500mg de 12/12h 500mg de 12/12h VO por 1 ano após culturas de escarro negavas 500mg 1x/d VO por 1 ano após culturas de escarro negavas
Azitromicina
1g VO, dose única
Eritromicina
0,5g de 6/6h VO por 7 dias
escolha
Complexo Mycobacterium avium
– prolaxia Mycobacterium avium
– doença pulmonar Mycobacterium fortuitum/chelonae Mycoplasma
pneumoniae
Uretrite não gonocócica em homens (C. trachomas ou Ureaplasma urealycum )
500mg de 12/12h VO por 4 a 6 meses 500mg VO 1x/d por 5 a 10 dias 250mg VO de 12/12h por 14 dias 500mg de 6/6h VO por 14 a 21 dias
Tabela 4 - Agentes eológicos/síndromes clínicas em que os macrolídeos constuem terapêuca alternava
Agentes eológicos/
síndromes clínicas
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Posologias dos macrolídeos para adultos
Eritromicina 250 a 500mg de 6/6h VO Azitromicina 500mg VO no Streptococcus dos grupos dia 1; a seguir, 250mg VO A, C e G nos dias 2 a 5 Claritromicina 250mg de 12/12h VO Eritromicina 250 a 500mg de 6/6h VO Azitromicina 500mg de Streptococcus pneumoniae 6/6h VO Claritromicina 250 a 500mg de 12/12h VO Azitromicina 500mg VO no dia 1; a seguir, 250mg VO nos dias 2 a 5 Eritromicina 250 a 500mg Moraxella catarrhalis de 6/6h VO Claritromicina 250 a 500mg de 12/12h VO
Terapêucas de
escolha
Penicilina G ou V
Penicilina G, ceriaxona ou cefotaxima
Cefuroxima ou uoroquinolona
Macrolídeos
Agentes eológicos/
síndromes clínicas
Haemophilus inuenzae
(IVAS e bronquite)
Salmonella typhi Shigella
Prolaxia de doença reumáca Antrax Linfogranuloma venéreo Acne Borrelia burgdorferi
(doença de Lyme)
Posologias dos macrolídeos para adultos
Terapêucas de
escolha
Azitromicina 500mg VO no dia 1; a seguir, 250mg VO Sulfametoxazolnos dias 2 a 5 trimetoprima Claritromicina 250 a 500mg de 12/12h VO Azitromicina 500mg 1x/d Fluoroquinolona ou VO por 5 a 7 dias ceriaxona Azitromicina 500mg no dia 1; a seguir, 250mg nos Fluoroquinolona dias 2 a 5 Eritromicina 250mg de Penicilina G 12/12h VO Eritromicina 500mg de Ciprooxacino, doxiciclina, 6/6h VO por 10 dias penicilina G, amoxicilina Eritromicina 500mg de Tetraciclina 6/6h VO por 21 dias Eritromicina 250mg de Tetraciclina VO ou outros 6/6h VO ou formulação tópicos tópica Eritromicina 250mg de Doxiciclina 6/6h VO por 14 a 21 dias
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CAPÍTULO 8 Glicopepdios, oxazolidinonas e lipopepdios
1. Glicopepdios
Os glicopepdios são anmicrobianos semissintécos isolados e desenvolvidos a parr da década de 1950 e apresentam espectro de ação principal mente contra bactérias Gram posivas, inclusive as resistentes a betalactâ micos, sendo as infecções por essas cepas suas principais indicações clínicas. As drogas pertencentes a este grupo, disponíveis no Brasil, são a vancomi cina e a teicoplanina. A - Vancomicina
A vancomicina, o 1º glicopepdio introduzido na práca médica, em 1957, produzido a parr de culturas de Streptomyces orientales, foi lançada no mercado como alternava ao tratamento de infecções por estalococos pe nicilino-resistentes. No entanto, a alta toxicidade dos primeiros compostos produzidos e a disponibilização de novos betalactâmicos mais estáveis diante das penicilinases estalocócicas pracamente restringiram seu uso a pacien tes alérgicos a betalactâmicos. A parr da década de 1980, a emergência de cepas de estalococos mecilino-resistentes, que limitavam o uso de oxacilina para o tratamento de estalococcias nosocomiais, ocasionou a retomada do uso da vancomici na, uma vez que essas cepas mannham sensibilidade a glicopepdios, e as novas técnicas de puricação permiam a fabricação de compostos de vancomicina com menos efeitos adversos. Desde então, a vancomicina é amplamente ulizada, especialmente em infecções hospitalares, e já há relatos de emergência de resistência a glicopepdios, inicialmente por cepas de Enterococcus e, mais recentemente, a clones isolados de Staphylococcus aureus. a) Mecanismo de ação
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A vancomicina tem uma estrutura molecular complexa, composta por uma série de pepdios organizados em uma conformação tricíclica, ligados a um dipepdio constuído por glicose e vancosamina. Seu efeito bactericida baseia-se na inibição da síntese de parede celular em bactérias Gram posivas, e seu sío de ação são os pepdoglicanos que compõem a parede celular – N-melglicosamina e ácido N-acelmurâmico – e os pepdios que fazem as ligações cruzadas entre essas moléculas. Os monômeros que parcipam da síntese de pepdoglicano são produzidos no citoplasma. A seguir, atravessam a membrana celular para serem adiciona dos à cadeia nascente.
Glicopepdios, oxazolidinonas e lipopepdios
As ligações cruzadas entre as cadeias lineares ocorrem através de pontes pentapepdicas, em uma reação denominada transpepdação. Antes que essas reações ocorram, a vancomicina liga-se ao terminal D-alanina-D-alanina do pentapepdio e impede a ligação, o que inibe a síntese de parede celular e a fragiliza, passível de lise celular. Além disso, o complexo estável formado entre a vancomicina e o pentapepdio impede o acesso da transglicosilase, inibindo a adição de novas moléculas de pepdoglicano à cadeia nascente. b) Aspectos farmacológicos
Os glicopepdios não apresentam absorção oral sasfatória, portanto es tão disponíveis apenas para uso parenteral no Brasil. Eventualmente, pode ser usada a apresentação oral, quando se objeva ação tópica sobre bacté rias da luz intesnal, em situação bastante especíca (colite pseudomem branosa). Pode ser realizada infusão peritoneal em pacientes com infecções relacionadas a cateter de diálise peritoneal sem repercussão sistêmica. Não é recomendado o uso da ampola intravenosa por via oral nos casos de colite pseudomembranosa. A vancomicina apresenta ampla distribuição por tecidos e líquidos orgâ nicos e ange concentrações terapêucas no gado, nos pulmões, nos rins, no miocárdio, nas partes moles e nos líquidos pleural, pericárdico, sinovial e ascíco. A excreção é basicamente renal, sob a forma de droga ava inalterada, através de ltração glomerular, sem evidência de secreção ava ou reabsor ção. A excreção biliar não é suciente para que sejam angidas concentra ções terapêucas neste sío. A penetração no Sistema Nervoso Central (SNC) é bastante limitada, com concentrações liquóricas de apenas 5 a 10% da sérica. Há aumento de pene tração quando ocorre quebra de barreira em meninges inamadas (em média 14%), o que permite o uso de vancomicina para o tratamento de meningites. No entanto, é necessário o aumento da dose para o uso com essa nalidade. A dose habitual de vancomicina para adultos é de 1g, de 12/12h. É reco mendada a diluição em 100 a 250mL de soro siológico ou glicosado a 5%, e infusão lenta. A dose pode chegar a 3g/d em tratamento de infecções do SNC. Sempre deve ser realizado o ajuste de acordo com a função renal do paciente e, naqueles com décit importante de função, a monitorização da concentração sérica (vancocinemia) e a administração conforme a faixa te rapêuca. É recomendada dose de ataque a infecções graves, de 30mg/kg na 1ª dose (nunca ultrapassando 2g/dose) para melhor obtenção do nível terapêuco nestas situações. c) Espectro de ação
A vancomicina apresenta um amplo espectro contra bactérias Gram posi vas. Os estalococos – Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis,
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Guia de Anbiocoterapia
Staphylococcus saprophycus , Staphylococcus haemolycus , Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri e outros coagulase-negavos – são alta -
mente sensíveis à vancomicina, mesmo quando dotados de mecanismos de resistência a betalactâmicos, incluindo oxacilina. Os glicopepdios têm avidade contra enterococos – incluindo Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium –, porém são bacteriostácos mesmo contra as cepas mais susceveis desse gênero, que apresentam concentra ções bactericidas mínimas até 32 vezes maiores que as inibitórias mínimas. Em infecções graves, recomenda-se a associação de aminoglicosídeos para a obtenção do efeito sinérgico, visto que essas 2 classes de drogas apresentam mecanismos e síos de ação diferentes. Todas as cepas de Streptococcus pneumoniae e Streptococcus pyogenes são sensíveis à vancomicina, assim como o Streptococcus do grupo viridans, o Streptococcus bovis e o Streptococcus agalacae. Há descrição de aquisição de genes de resistência do po VanB por estreptococos do grupo bovis a parr de cepas resistentes de enterococos, porém ainda com relevância clínica a denir. Além dos cocos Gram posivos descritos, outras bactérias Gram posivas de importância médica apresentam sensibilidade à vancomicina, como Listeria monocytogenes, Bacillus sp. (Bacillus anthracis, Bacillus cereus), Corynebacterium sp. e Rhodococcus equi. A vancomicina é ava, ainda, contra alguns gêneros de Gram posivos anaeróbios, como Peptostreptococcus sp., Acnomyces spp. e Clostridium sp. Sua avidade contra Clostridium dicile é de ulidade no tratamento de infecções por esse agente quando não responsivas à droga de escolha (me tronidazol). A vancomicina não apresenta avidade contra bactérias Gram negavas, portanto não é indicada para o tratamento de infecções por agentes deste grupo. Exceção é feita para Neisseria meningidis, que apresenta sensibilidade in vitro à vancomicina, especialmente quando em associação à rifam picina. d) Mecanismos de resistência
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A resistência à vancomicina tem sido descrita principalmente em bactérias do gênero Enterococcus , classicada em 6 pos (VanA, VanB, VanC, VanD, VanE e VanG), de acordo com o gene envolvido. O genópo de resistência pode ser intrínseco ou adquirido. O fenópo resultante é a substuição do aminoácido nal do pentapepdio, diminuindo sua anidade com o glico pepdio, o que resulta em diminuição de sua capacidade de ligação ao sío de ação e, portanto, de inibição de síntese de parede celular. A resistência intrínseca à vancomicina é caracterísca das espécies Enterococcus gallinarum e Enterococcus casseliavus/avescens, que apresentam naturalmente genes do po VanC. A CIM de vancomicina para essas bactérias
Glicopepdios, oxazolidinonas e lipopepdios
é variável, de suscebilidade a resistência in vitro com falha clínica correspondente. A resistência adquirida relaciona-se aos genes VanA e VanB, prevalentes em cepas de E. faecium e E. faecalis. Habitualmente, enterococos da classe VanA apresentam alta resistência a glicopepdios, enquanto os da classe VanB apresentam sensibilidade reduzida para vancomicina e mantêm sensibilidade à teicoplanina. A prevalência de enterococos vancomicino-resistentes (VREs) é variável em nosso meio, e sua presença é mais frequente como colonizante do que como agente de infecção invasiva. A incidência de infecções invasivas por es ses agentes é diferente em cada instuição, e as mais comuns são infecções da corrente sanguínea e infecções relacionadas à cirurgia abdominal, habi tualmente em indivíduos internados por longos períodos e com exposição prévia à vancomicina. São recomendadas medidas de vigilância e isolamento de indivíduos colonizados por VREs, pois pode haver a disseminação do ge nópo de resistência através de elementos genécos móveis, inclusive para bactérias de outras espécies e gêneros. Tal transferência de resistência pode, virtualmente, acontecer para clones de Staphylococcus aureus. A resistência do Staphylococcus à vancomicina é rara e ainda não está bem esclarecida. A 1ª descrição de isolado clínico de S. aureus com sensibilidade intermediária à vancomicina (VISA) foi feita no Japão, em 1997. A parr daí, vários relatos foram feitos. As bactérias com essa caracterís ca apresentam parede celular bem mais espessa que aquela presente em variantes sensíveis, o que provavelmente se relaciona com o mecanismo de resistência. É possível que as camadas mais externas de pepdoglicano se liguem aos glicopepdios e impeçam a sua atuação nas camadas mais internas e próximas à membrana plasmáca, essenciais à manutenção da estrutura celular. Em 2002, foram descritos 2 isolados clínicos de S. aureus vancomicino-resistentes (VRSA), não epidemiologicamente relacionados, ambos dotados do gene VanA de enterococos. A disseminação desse po de resistência gera preocupação com relação às possibilidades terapêucas disponíveis. A automazação dos métodos de idencação de bactérias trouxe nova realidade ao tratamento por infecções por estalococos no ambiente hos pitalar. Sabe-se hoje que CIMs para vancomicina maiores que 2 para esta lococos coagulase-negavos são consideradas como intermediárias. Nesta situação, outra droga (linesulida ou daptomicina) deve ser escolhida se há indicação de tratamento. e) Uso clínico
A vancomicina é a droga de escolha para o tratamento de infecções cau sadas por bactérias Gram posivas resistentes aos betalactâmicos, especial mente estalococos mecilino-resistentes (oxacilino-resistentes) e enterococos ampicilino-resistentes.
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Dentre as indicações clínicas, encontram-se as infecções da corrente san guínea e endocardites por estalococos e enterococos resistentes a beta lactâmicos, relacionadas ou não a cateter venoso central ou prótese valvar. A vancomicina está recomendada no tratamento empírico de endocardites precoces relacionadas à prótese valvar (até 1 ano após o implante), por sua avidade tanto contra agentes importantes de comunidade – como Streptococcus do grupo viridans – quanto contra estalococos e enterococos resis tentes adquiridos em ambiente hospitalar. No tratamento de endocardites, recomenda-se a associação de aminoglicosídeo (habitualmente, gentamici na) para efeito sinérgico, durante as primeiras 2 semanas de tratamento, o que resulta em negavação mais precoce da bacteremia. Em caso de manu tenção da válvula protéca, a associação de rifampicina pode ser benéca. Nas meningites comunitárias, a vancomicina é a droga de escolha no tra tamento de meningites pneumocócicas em que seja detectada sensibilidade intermediária ou resistência de S. pneumoniae a betalactâmicos por meio de métodos dilucionais. Nesta situação, deve ser associada à ceriaxona ou à cefotaxima, pois, a despeito de sua melhor avidade, sua penetração limi tada contraindica o uso isolado. Em nosso meio, não está juscado o uso empírico no tratamento de meningite bacteriana comunitária, uma vez que a incidência de pneumococo com resistência de alto nível à penicilina (CIM >2) e sensibilidade reduzida à cefalosporina (CIM >1) é baixa. Portanto, o uso para esse m deve basear-se em isolamento microbiológico e teste de sensibilidade. Ainda em relação a infecções no SNC, a vancomicina deve ser usada no tratamento de meningites e ventriculites associadas à infecção de sío cirúrgico em neurocirurgia e infecção relacionada à derivação ventriculoperitoneal e ventri culoexterna, devido à alta incidência de estalococos ( S. aureus e S. epidermi dis) mecilino-resistentes nessas situações. São essenciais a rerada do dispo sivo infectado e a drenagem externa temporária, com reimplante do material denivo somente depois de documentada a esterilização do LCE. Infecções relacionadas a outros disposivos implantáveis – como próteses ortopédicas – também implicam uso de vancomicina até que se obtenham culturas. A vancomicina é úl no tratamento de infecções de partes moles – com plicadas ou não por abscesso e piomiosite – e osteomielites em que haja 68 resistência provável ou comprovada de agentes Gram posivos. Entre elas, encontram-se as infecções de sío cirúrgico, as infecções nosocomiais de grandes queimados e dermatopaas graves com solução de connuidade (pêngo, micose fungoide) e infecções relacionadas a úlceras crônicas com uso prévio e/ou prolongado de anmicrobianos. Deve-se atentar para a indi cação de drenagem ou debridamento em caso de coleções fechadas e áreas extensas de tecido desvitalizado. No tratamento empírico da sepse ainda sem foco infeccioso diagnosca do, a vancomicina deve fazer parte do esquema terapêuco inicial, quando
Glicopepdios, oxazolidinonas e lipopepdios
o indivíduo apresenta fatores de risco para infecção por Gram posivos re sistentes. O risco de resistência bacteriana está presente em hospitalizados há mais de 48 horas – especialmente em unidades crícas – ou, ainda, não hospitalizados que frequentem serviços de saúde (hospital-dia, serviços de diálise, unidades de quimioterapia) ou tenham recebido alta hospitalar nos úlmos 30 dias. Esse risco é ainda maior quando houve exposição recente a anmicrobianos. Dentre os fatores de risco para infecção por Gram posivos, é importante ressaltar: presença de cateter venoso central de curta ou longa permanência, venlação mecânica atual ou extubação recente, cirurgia re cente e lesão de pele como possível porta de entrada. A incidência de S. aureus como agente de pneumonia relacionada à ven lação mecânica é variável e pode ser elevada em algumas instuições. Em caso de incidência elevada, a vancomicina deve compor o esquema terapêu co empírico inicial até que estejam disponíveis análises microbiológicas de espécimes obdos de vias aéreas (cultura quantava de secreção traqueal, lavado ou escovado broncoalveolar), especialmente em pacientes que apre sentem instabilidade hemodinâmica. Deve ser associada a anmicrobianos com amplo espectro para Gram negavos, frequentes em pneumonia asso ciada à venlação mecânica e não cobertos por vancomicina (cefalosporina de 4ª geração ou carbapenêmico). No tratamento da neutropenia febril, a vancomicina deve ser associada quando o paciente mantém febre após 48 horas a parr do início do esque ma empírico inicial, para ampliação de espectro. A pacientes com fatores de risco para infecção por Gram posivo – cateter venoso central, mucosite, in fecção de pele e fâneros, foco em cavidade oral ou perianal –, recomenda-se a vancomicina desde o 1º momento. A tromboebite associada a acesso venoso periférico, em pacientes in ternados, comumente tem componente infeccioso, cujos principais agentes são S. aureus e S. epidermidis, com alta incidência de resistência à oxacilina. Quando há evidência de infecção, a vancomicina é indicada, juntamente com medidas locais (rerada do acesso, compressas quentes). Pode estar indica da ancoagulação, dependendo da extensão da trombose. É importante a coleta de hemoculturas em outro sío, para descartar a presença de infecção de corrente sanguínea associada. A colite pseudomembranosa é uma endade clínica causada pelas toxi nas A e B de Clostridium dicile. Pacientes colonizados por esse agente, quando expostos a anbiócos que favoreçam a seleção dessa bactéria no trato gastrintesnal, podem apresentar proliferação do Clostridium dici le, com intensa liberação de toxinas na luz intesnal, o que provoca colite com formação de pseudomembranas brinosas que recobrem a mucosa. O quadro clínico habitualmente inclui diarreia profusa, distensão abdomi nal e febre, e o diagnósco é conrmado pela detecção das toxinas A e B nas fezes, com ou sem isolamento do agente em coprocultura. Em caso
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conrmado, o tratamento deve ser instuído com metronidazol por via oral, para ação tópica na luz intesnal. Em pacientes que não respondem ao tra tamento com a droga de escolha, a vancomicina é uma opção e deve ser usada por via oral na dose de 125 a 500mg de 6/6h, até a resolução clínica e a ausência da toxina nas fezes. É recomendado o isolamento de contato do paciente durante todo o tratamento. O uso de vancomicina intravenosa não é indicado para tratamento de colite, pois ela pode inclusive causar colite em uso prolongado intravenoso. Aqueles em programas de diálise peritoneal que apresentem infecção es talocócica ou enterocócica relacionada a cateter de diálise, com cultura po siva de líquido peritoneal, sem repercussão sistêmica, podem ser tratados com vancomicina em inslação intraperitoneal. Caso haja qualquer manifes tação sistêmica, deve ser instuída terapia intravenosa. Por m, a vancomicina constui opção terapêuca para o tratamento de estalococcias e estreptococcias em alérgicos a betalactâmicos, independen te do perl de sensibilidade dos agentes. Tabela 1 - Principais indicações clínicas da vancomicina
Dose usual em adultos Vancomicina (Vancocina®) - 2 a 3g/24h, divididos em 12/12h.
Indicações conforme a síndrome clínica - Meningites pneumocócicas em que S. pneumoniae apresenta sensibilidade intermediária ou resistência a betalactâmicos; Sistema nervoso central - Meningites e ventriculites associadas à infecção do sío cirúrgico (neurocirurgia); - Infecções relacionadas a DVP e DVE. Cardiovascular - Endocardite infecciosa em prótese valvar. Trato respiratório inferior - Pneumonia associada à venlação mecânica (PAV). - Colite pseudomembranosa (em pacientes sem res posta ao tratamento com metronidazol; indicação de Trato gastrintesnal vancomicina VO). - Infecções por estalococos e estreptococos resisten Corrente sanguínea tes a betalactâmicos.
70 Partes moles
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Infecções de sío cirúrgico;
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Infecções em grandes queimados; Infecções em pacientes com dermatopaas graves; Infecções em úlceras crônicas; Tromboebites em pacientes internados. Osteomielites com resistência provável ou comprovada de agentes Gram posivos. Neutropenia febril, infecções de cateter de diálise peritoneal.
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Osteoarculares Outras
-
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Glicopepdios, oxazolidinonas e lipopepdios
f) Efeitos adversos
A principal toxicidade da vancomicina é a nefrotoxicidade, e sempre deve ser realizado ajuste de dose de acordo com o clearance de creanina. As primeiras formulações eram mais nefrotóxicas em virtude de impurezas no composto, porém as apresentações mais recentes são mais bem puricadas e veram esse efeito reduzido, porém ainda considerável. O efeito nefrotó xico é associado quando há junção de outras drogas com tal potencial, como os aminoglicosídeos. É recomendada a monitorização de nível sérico da droga para administra ção de doses conforme a necessidade para manutenção da faixa terapêuca, porém é importante ressaltar que não existem estudos sucientes para cor relação entre os valores de nível sérico e resposta clínica. Logo, a administra ção em dose plena deve ser feita sempre que possível. Os efeitos adversos mais frequentes da vancomicina são aqueles relaciona dos à sua infusão, podendo ocorrer de mal-estar inespecíco a pico febril. É descrita a “síndrome do homem vermelho”, representada por eritema de rá pido estabelecimento durante a infusão no tronco superior, no pescoço e na face, mais raramente associada a hipotensão e angioedema. O mecanismo provável é a liberação maciça de histamina e a degranulação de mastócitos induzida pela droga. O fenômeno não é considerado hipersensibilidade e em geral é resolvido com diminuição de velocidade de infusão e administração de an-histamínicos. A hipersensibilidade à vancomicina não é comum. Existe descrição de ototoxicidade relacionada à vancomicina, porém esse evento era frequente com as formulações angas de vancomicina, e rara mente registrado atualmente. A dosagem de vancomicina sérica (vancocinemia) deve ser realizada sem pre, a m de evitar efeitos colaterais sérios e realizar o tratamento na dose adequada com erradicação das bactérias almejadas de aniquilação. A vancocinemia roneiramente é indicada a pacientes acima de 60 anos, em insu ciência renal, obesos ou no uso prolongado da droga. É realizada por meio da dosagem no pico de vale da droga, 1 hora antes da 4ª dose (momento em que a concentração deve estar menor). B - Teicoplanina
A teicoplanina tem espectro de ação muito semelhante ao da vancomicina, e, portanto, indicações clínicas sobreponíveis. Exceção é feita às infecções do SNC, pois a teicoplanina não apresenta penetração liquórica que autorize o uso para esse m. As vantagens da teicoplanina em relação à vancomicina dizem respeito ao seu perl farmacocinéco, uma vez que apresenta meia-vida longa e boa con centração tecidual prolongada. Tais caracteríscas permitem seu uso em dose única diária, por via intravenosa ou intramuscular. Sendo assim, uma boa op ção para tratamento por tempo prolongado, ambulatorial ou em hospital-dia.
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Em geral, a teicoplanina tem menor incidência de efeitos adversos do que a vancomicina, inclusive nefrotoxicidade. Porém, a possibilidade desses efeitos deve ser considerada. Atenção especial deve ser dada à necessidade de dose de ataque nos pri meiros 2 a 4 dias para alcançar o steady state da droga, ou seja, a concentra ção adequada. Tabela 2 - Principais indicações clínicas da teicoplanina
Dose usual em adultos
- >12 anos: Teicoplanina (Targocid®)
· Ataque: 6mg/kg, IV, 12/12h por 2 a 4 dias; · Manutenção: 6mg/kg, IV/IM, dose única diária.
Indicações clínicas similares às indicações da vancomicina, exceto:
- A teicoplanina não é indicada nas infecções em SNC por não atravessar a barreira hematoencefálica; - É uma alternava à vancomicina nos casos de infecções por VREs fenópo VanB, ou seja, vancomicino-resistentes, mas sensíveis à teicoplanina.
2. Oxazolidinonas
As oxazolidinonas são anmicrobianos sintécos desenvolvidos por síntese orgânica laboratorial e têm ação bacteriostáca contra uma série de pató genos humanos – especialmente Gram posivos –, com destaque para es treptococos e estalococos, incluindo cepas resistentes a betalactâmicos e glicopepdios. Tal caracterísca fundamenta os principais usos clínicos desta classe de drogas. Várias oxazolidinonas encontram-se em estudo, no entanto, até o momen to, somente uma representante dessa classe está disponível para uso clínico: a linezolida, lançada no mercado em 1987 e disponível no Brasil há alguns anos. Sua estrutura molecular difere essencialmente das moléculas de be talactâmicos e glicopepdios, o que torna improvável a resistência cruzada entre linezolida e essas classes de drogas. A - Mecanismo de ação e resistência
A linezolida liga-se à subunidade 50S do ribossomo bacteriano, impedindo 72 a formação do complexo com a subunidade 30S, necessária para o início da síntese proteica. Dessa maneira, a síntese de proteínas é inibida em sua fase inicial, o que confere ação bacteriostáca a essa droga. Não há interferência na ligação do RNA transportador. A resistência à linezolida ainda é rara, e os casos descritos referem-se a es talococos mecilino-resistentes e VREs com mutações no RNA ribossômico. A maioria dos casos relacionava-se à exposição prévia à linezolida e/ou ao seu uso prolongado. Ainda há poucos dados sobre o impacto clínico desses mecanismos de resistência.
Glicopepdios, oxazolidinonas e lipopepdios
B - Aspectos farmacológicos
Existem apresentações de linezolida para uso intravenoso e por via oral. Esta úlma apresenta boa biodisponibilidade, com concentrações séricas máximas semelhantes às obdas após a administração intravenosa. Apresenta boa distribuição orgânica e concentração tecidual, especialmen te no parênquima pulmonar, uma vez que sua concentração no líquido alve olar pode corresponder a até 4,5 vezes a concentração sérica. A excreção é predominantemente renal, 30% sob a forma ava inalterada, e 50% sob a forma de metabólito por processo de oxidação. Cerca de 10% da droga são eliminados por via fecal. C - Espectro de ação
A linezolida é altamente ava contra a maioria das bactérias Gram posivas de importância médica, incluindo Staphylococcus aureus (sensíveis e oxacilino-resistentes), estalococos coagulase-negavos, Enterococcus faecium e Enterococcus faecalis (sensíveis e vancomicino-resistentes) e estreptococos (incluindo cepas de Streptococcus pneumoniae penicilino-resistentes). A despeito de sua avidade habitualmente bacteriostáca, há evidência de avidade bactericida contra cepas de S. pneumoniae e Streptococcus pyogenes. Outros Gram posivos que vêm adquirindo importância, especialmente em imunodeprimidos, demonstram sensibilidade à linezolida, como Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Bacillus sp. e Rhodococcus equi . Há evidência sobre a avidade da linezolida contra anaeróbios, incluindo Bacteroides fragilis, Clostridium dicile, Fusobacterium, e cocos Gram posi vos anaeróbios. O espectro de ação da linezolida contra bactérias Gram negavas e api cas é limitado, o que contraindica o seu uso com tal m de cobertura. Existe avidade comprovada contra uma série de micobactérias – entre elas M. tuberculosis –, entretanto ainda não está validada sua ulidade clínica para o tratamento de infecções por tais agentes. D - Uso clínico
O uso clínico da linezolida em nosso meio está diretamente relacionado ao seu potencial para tratamento de infecções por agentes resistentes a be talactâmicos e glicopepdios, especialmente em ambiente hospitalar. O alto custo da droga ainda limita seu uso em infecções não complicadas adquiridas na comunidade, a despeito de seu espectro compavel e da possibilidade de uso por via oral. Em geral, é indicada para o tratamento de infecções por estalococos me cilino-resistentes (MRSAs), VREs e Streptococcus pneumoniae.
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Tabela 3 - Principais indicações clínicas da linezolida
Linezolida (Zyvox®)
Dose usual em adultos - 600mg, IV/VO, 12/12h.
Indicações clínicas aprovadas Infecções por VREs, incluindo bacteriemia. Pneumonias adquiridas em ambiente hospitalar causadas por: - Staphylococcus aureus (MSSA e MRSA); - Streptococcus pneumoniae (cepas sensíveis à penicilina). Infecções não complicadas ou complicadas de pele e partes moles causadas por: - Staphylococcus aureus; - Streptococcus agalacae ; - Streptococcus pyogenes. Pneumonias adquiridas na comunidade causadas por: - Streptococcus pneumoniae (cepas sensíveis à penicilina); - Staphylococcus aureus (MSSA).
Em nosso meio, o uso para pneumonias adquiridas na comunidade não é corriqueiro, uma vez que a linezolida tem alto custo, e há diversas drogas e cientes e menos onerosas para esse m, como cefalosporinas de 3ª geração, uoroquinolonas e macrolídeos. Existem relatos de uso de linezolida no tratamento de infecções por Nocardia sp. e micobactérias não tuberculosis, em associação a outras drogas. No entanto, ainda há pouca experiência clínica nessa ulização. É importante ressaltar que a linezolida ainda não está aprovada para uso prolongado (superior a 2 semanas), em virtude de seus potenciais efeitos adversos, que carecem de estudos mais aprofundados, como plaquetopenia e neurite periférica ou ópca. E - Efeitos adversos
A linezolida, em geral, é bem tolerada, podendo ocorrer sintomas gastrin tesnais – como náuseas, vômitos e diarreia – tanto em seu uso por via oral quanto por via parenteral. 74 A toxicidade mais frequentemente relatada é a hematológica. Podem ocorrer citopenias isoladas de todas as séries e, mais raramente, pancitopenia. Entre as citopenias, a mais habitual é a plaquetopenia, que ange até 47% dos pacientes que fazem uso de linezolida por tempo superior a 10 dias. Sua gênese parece estar relacionada a mecanismos imunomediados. Há relatos de anemia isolada, causada aparentemente por inibição medular de eritro poese. A neutropenia isolada é rara. É recomendada a monitorização com hemograma de todos que fazem uso de linezolida, especialmente por tempo superior a 10 dias.
Glicopepdios, oxazolidinonas e lipopepdios
A linezolida é um potencial inibidor da enzima monoaminoxidase e pode causar alterações de pressão arterial em susceveis. Há relatos de crise se rotoninérgicas entre indivíduos que faziam uso concomitante de inibidores selevos de receptores de serotonina. Também há relatos de neurite ópca e periférica relacionada ao uso pro longado de linezolida, o que, juntamente com a plaquetopenia, tem contrain dicado seu uso no tratamento de infecções que exigem longos cursos de anbiocoterapia, como endocardites e osteomielites. 3. Lipopepdios
Esta é uma nova classe de anbiócos desenvolvida a parr do sapróta Streptomyces roseosporus, presente no solo. Tem como única representante a daptomicina, e o movo de ter sido inclusa neste capítulo é sua ação contra Gram posivos mulrresistentes. A daptomicina age ligando-se à membrana celular da bactéria, com rápi da despolarização da membrana e com subsequente perda desta, levando a inibição da síntese proteica, produção de DNA e consequente morte celular. Essa droga é ava com bactérias Gram posivas, mas tem ação apenas in vitro contra enterococos. Por esse movo é licenciada para tratamento de estalococcias, especialmente infecções da corrente sanguínea e de partes moles. Também foi aprovada pelo FDA para tratamento de endocardites por MRSA (inicialmente de valvas cardíacas direitas) e não tem concentração pul monar, nem no sistema nervoso central nem no urinário. Por isso, não deve ser usada para estes ns. A dose da medicação é de 4 a 6mg 1x/d, IV. Tem eliminação renal, por isso deverá ser corrigida para 48 horas se o clearance for <30mL/min. Os efeitos colaterais mais comuns são a cefaleia, conspação e aumento de creanofosfoquinase. O FDA descreveu em 2012 risco aumentado de pneu monia eosinolica com o uso dessa medicação, e observação deve ser feita no caso de uso.
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CAPÍTULO 9 Aminoglicosídeos 1. Introdução Os aminoglicosídeos são anbiócos naturais de um grupo cuja 1ª dro ga foi a estreptomicina, substância isolada em 1944, a parr de culturas do fungo Streptomyces griseus. Sua composição química envolve 2 ou mais ami nocarboidratos unidos por uma ligação glicosídica. A ação é bactericida, rela cionada à inibição de síntese proteica. As principais drogas desse grupo são a estreptomicina, a gentamicina, a neomicina, a tobramicina e a amicacina (um anbióco semissintéco). Tabela 1 - Caracteríscas gerais
Mecanismo de ação - Agem por meio da ligação ao RNA ribossômico (RNAr), inibindo o início da síntese proteica, e provocam a produção de proteínas defeituosas e não funcionais (in cluindo as proteínas da membrana celular), o que leva à lise celular e à consequente morte bacteriana.
Farmacodinâmica - Concentração-dependentes. Efeito anmicrobiano - Ação bactericida.
Resistência - Cromossômicas e extracromossômicas: · Mecanismos: * Alteração estrutural do sío de ação ribossômico; * Síntese de enzimas inavadoras.
Propriedades - Efeito pós-anbióco.
2. Mecanismos de ação 76
Os aminoglicosídeos agem por meio da ligação ao RNA ribossômico (RNAr), impedindo a ligação adequada ao RNA mensageiro (RNAm) para a tradução e o início da síntese proteica. Além disso, mesmo que seja iniciada a síntese proteica, a presença do aminoglicosídeo induz ao pareamento errôneo entre os códons do RNAm e ancódons do RNA transportador (RNAt), provocando a produção de proteínas defeituosas e não funcionais. Dentre essas proteí nas, estão inclusas as responsáveis pela estrutura da membrana celular, que se tornam anômalas e incapazes de mantê-la, o que leva à lise celular e à consequente morte bacteriana. Essa ação garante aos aminoglicosídeos efei to bactericida contra agentes sensíveis.
Aminoglicosídeos
Como seu sío de ação se encontra no meio intracelular, a avidade dos aminoglicosídeos depende de sua capacidade de penetrar a célula bacte riana, ou seja, ultrapassar as barreiras da parede celular e da membrana plasmáca – além da membrana externa, dos Gram negavos. A fase inicial de penetração da droga na célula é feita por transporte avo, com gasto de energia ATP-dependente, isto é, dependente de mecanismos aeróbios. Por essa razão, o grupo é avo apenas contra bactérias aeróbicas. A parr do momento em que as primeiras moléculas de aminoglicosídeos penetram a célula e alcançam seu sío de ação ribossômico, inicia-se a sín tese de proteínas defeituosas de membrana, o que promove alteração da permeabilidade celular, permindo a entrada de mais moléculas da droga por mecanismos passivos e garanndo sua ação bactericida. É importante ressaltar que a permeabilidade da célula a aminoglicosídeos é inuenciada pela osmolaridade e pelo pH do meio externo, o que signica que situações de desequilíbrio acidobásico e/ou eletrolíco – como cetoacidose diabéca ou, ainda, caracteríscas do interior de um abscesso – podem resultar na inavidade dessas drogas.
3. Mecanismos de resistência O principal mecanismo de resistência bacteriana a aminoglicosídeos é a alteração estrutural do sío de ação ribossômico, diminuindo sua anidade com o anbióco e impedindo, desta forma, a ação bactericida. Pode ocorrer, ainda, inavação enzimáca, por enzimas bacterianas que se ligam aos aminoglicosídeos e alteram sua conformação espacial, de maneira a inavá-los para sua ação nal. Não ocorre hidrólise da molécula – como com os betalactâmicos degradados por betalactamases –, porém, mesmo íntegras, as moléculas perdem sua capacidade bactericida ao se ligarem às enzimas.
- Aspectos farmacológicos Nenhuma das drogas deste grupo apresenta boa biodisponibilidade oral, pois não apresentam absorção adequada no trato gastrintesnal. No entan to, podem ser usadas por essa via somente com o objevo de descolonização ou redução de carga bacteriana do cólon, como no tratamento da encefalo paa hepáca. Quando administradas por via parenteral, apresentam entre si propriedades farmacológicas semelhantes. Os aminoglicosídeos alcançam altas concentrações séricas, próximas às concentrações tóxicas, e difundem-se rapidamente pelos líquidos inters ciais. Angem concentrações terapêucas no parênquima pulmonar, mas somente a estreptomicina apresenta concentração adequada também nas secreções brônquicas e no escarro. Todas as drogas alcançam concentrações terapêucas nos líquidos pleural, pericárdico, ascíco e sinovial. No entanto, não conseguem concentrar-se adequadamente no liquor, mesmo quando administradas em altas doses por via intravenosa.
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Guia de Anbiocoterapia
São anmicrobianos concentração-dependentes, logo seu uso em dose única diária se mostrou superior no tratamento de diversas infecções, com exceção da endocardite, para a qual ainda não existem estudos que validem a posologia. O uso em dose única diária também reduz a nefrotoxicidade, que parece estar mais relacionada ao tempo durante o qual permanece alta a concentração nos túbulos renais. A excreção acontece por via renal, através de ltração glomerular. As dro gas alcançam altas concentrações no parênquima renal – muito superior à concentração sérica – e são encontradas sob sua forma ava na urina. So mente a estreptomicina apresenta metabolização hepáca parcial. Assim, a presença de insuciência renal contraindica o uso de aminoglicosídeos, pois, além de aumentar o grau de disfunção por nefrotoxicidade, o acúmulo da droga ocasionado pela excreção diminuída pode resultar em aumento da in cidência de efeitos adversos, dada a proximidade entre as doses terapêucas e tóxicas.
4. Espectro de ação e uso clínico
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A toxicidade dos aminoglicosídeos – com destaque para nefrotoxicidade e ototoxicidade – tem limitado seu uso clínico, a despeito da grande ecá cia contra um grande número de bactérias aeróbias, especialmente as Gram negavas. Suas principais indicações clínicas relacionam-se à avidade contra Gram negavos, especialmente enterobactérias e Pseudomonas aeruginosa. Raramente, são ulizados em monoterapia. A associação a betalactâmicos, em infecções graves por esses agentes, resulta em efeito sinérgico. No entanto, ensaios clínicos e meta-análises mais recentes têm quesonado o real papel dessas associações, que nem sempre demonstraram superioridade, no resultado clínico, que jusque o aumento de toxicidade imposto pela associação. Em geral, as associações se juscam por ausência de novos fármacos com potência suciente sozinha. O exemplo mais recente é o da associação de polimixina com aminoglicosídeos na tentava de melhorar o efeito contra bactérias produtoras de carbapenemases (KPC é a mais famosa). Com relação a Pseudomonas, a superioridade só foi conrmada em infec ções do trato urinário, explicada pela alta concentração dos aminoglicosídeos nesse sío, porém com aumento da incidência de nefrotoxicidade, especial mente em pacientes crícos. Todas as drogas desse grupo têm alguma avidade contra Staphylococcus, porém não estão indicadas para uso isolado nas infecções por estas bactérias. O mesmo se aplica às infecções por Enterococcus, em que os aminoglicosídeos podem ser usados em associação à penicilina G ou ampicilina para obtenção de sinergismo, quando houver sensibilidade demonstrada por anbiograma. A amicacina e a estreptomicina têm avidades anmicobactérias. Habitual mente, a estreptomicina compõe o esquema alternavo para tratamento de
Aminoglicosídeos
tuberculose em hepatopatas (em associação ao etambutol e ao ooxacino), e a amicacina é reservada para o tratamento de infecções por micobactérias resistentes a outros tuberculostácos (tuberculose MDR, mas representa 2ª linha no tratamento da tuberculose). Outras bactérias de importância médica, como estreptococos ( S. pyogenes e S. pneumoniae), neisserias, treponema, clamídias, micoplasmas, riquétsias e bactérias anaeróbias em geral são intrinsecamente resistentes a aminogli cosídeos.
Tabela 2 - Principais indicações clínicas dos aminoglicosídeos
- Tratamento de infecções graves por Pseudomonas aeruginosa, em associação a penicilinas (piperacilina/tazobactam), cefalosporinas (ceazidima e cefepima) ou carbapenêmicos (imipeném e meropeném); - Tratamento de infecções graves por Staphylococcus , em associação a oxacilina, cefalona ou vancomicina (se houver conrmação de MRSA e for considerado o potencial nefrotóxico); - Tratamento de infecções graves – especialmente endocardites – por Enterococcus , em associação a ampicilina ou vancomicina (se houver conrmação de Enterococcus resistente à penicilina); - Tratamento de pneumonias graves por Klebsiella pneumoniae, em associação a cefalosporina (ceriaxona, cefotaxima, ceazidima ou cefepima); - Tratamento de infecções polimicrobianas abdominais e de partes moles com origem em úlcera crônica envolvendo Gram negavos sensíveis a aminoglicosídeos, associados a drogas com melhor avidade contra Gram posivos e espectro contra anaeróbicos (betalactâmicos associados a metronidazol ou clindamicina).
5. Uso clínico das drogas especícas
A - Estreptomicina A estreptomicina foi o 1º aminoglicosídeo introduzido na práca médica, em 1943, e está disponível para uso intramuscular. Até 30% da dose admi nistrada sofrem inavação hepáca, e cerca de 70 a 90% são excretados por via renal sob a forma ava. Altas concentrações são angidas no parênquima renal, entretanto também são encontradas em pequena quandade na bile. Atualmente, as indicações clínicas da estreptomicina são limitadas, entre as quais se podem citar: tratamento de tuberculose; tratamento de endocar dite por Streptococcus do grupo viridans ou Enterococcus sp., em associação a penicilina G ou ampicilina, respecvamente; tratamento de peste bubônica (Yersinia pess) e brucelose (Brucella sp.). No tratamento da tuberculose, a estreptomicina é indicada em 3 situações: - Como parte do esquema para tuberculose mulrresistente (TBMR), indicado nos casos de falência do esquema básico, com resistência à rifam picina + isoniazida ou rifampicina + isoniazida + outra droga de 1ª linha; - Como alternava a pacientes com intolerância à rifampicina ou à isoniazi da, com necessidade de terapêuca parenteral;
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Guia de Anbiocoterapia
- Em casos de hepatotoxicidade após o início do tratamento. Tabela 3 - Principais indicações clínicas
Dose usual em adultos Estreptomicina (Estreptomicina®)
Variável conforme a síndrome clínica
Indicações clínicas - Tuberculose (em >35kg: 1g, IM, dose única diária): · Como parte do esquema para tuberculose mulrresistente (TBMR), indicado aos casos de falência do esquema básico, com resistência à rifampicina + isoniazida ou rifampicina + isoniazida + outra droga de 1ª linha; · Como alternava a pacientes com intolerância à rifampicina ou à isoniazida e com necessidade de terapêuca parenteral; · Em casos de hepatotoxicidade após o início do tratamento. Em todos os casos de tratamento de tuberculose, é ulizada com dose diária de segunda a sexta-feira, inicialmente e posteriormente 3 vezes por semana. Tentava de diminuir toxicidade, dado tratamento prolongado. · Endocardites (15mg/kg nas 24 horas divididas em 2 doses diárias): * Por Enterococcus spp. sensível à penicilina, estreptomicina e vancomicina e resistente à gentamicina; * Tularemia (Francisella tularensis); * Peste (Yersinia pess); * Infecções graves por Brucella spp.; * Em associação às tetraciclinas.
B - Neomicina A neomicina foi isolada em 1949, a parr de culturas do fungo Streptomyces fradiae. É dotada de extrema nefrotoxicidade e ototoxicidade quan do administrada por via parenteral, de maneira que não é disponível para uso através dessa via. Por ela, tem ação tópica sobre a ora intesnal, porém não é absorvida em quandades sucientes para seu uso em infecções em outros síos. Dessa maneira, seu uso se limita basicamente a formulações tópicas – ha bitualmente, cremes ou pomadas – associadas a outros anmicrobianos e/ ou corcosteroides, para tratamento de infecções cutâneas leves e super ciais ou, ainda, prolaxia de infecções, como em queimaduras e feridas ope ratórias. 80 Existe também a solução oral, indicada para o preparo cirúrgico do cólon e no tratamento da encefalopaa hepáca. O uso pré-operatório é queso nável e dispensável quando realizada anbiocoprolaxia intravenosa ade quada na indução anestésica. Com relação à encefalopaa hepáca, seu uso objeva a redução da carga bacteriana na luz intesnal, de maneira a dimi nuir a produção de compostos nitrogenados por esses microrganismos, que acabam por ser absorvidos e, pela falta de metabolização hepáca adequa da, parcipam da siopatologia da encefalopaa. No entanto, a indicação está caindo em desuso, uma vez que o uso de lactulona isoladamente parece
Aminoglicosídeos
ter resultados superiores aos da neomicina, visto que mantém o paciente com hábito intesnal adequado – o que diminui a carga bacteriana – e tende a criar um pH ácido na luz intesnal, que favorece a proliferação de bactérias cujo metabolismo não determina a produção de compostos nitrogenados. Além disso, mesmo pequenas quandades de neomicina absorvidas podem ser nefrotóxicas para o hepatopata, já predisposto à disfunção renal e à sín drome hepatorrenal.
C - Gentamicina A gentamicina é obda a parr de culturas do fungo Micromonospora pur purea e foi introduzida na práca médica em 1969. Como os demais amino glicosídeos, tem alta concentração e eliminação renal sob a forma ava. Sua principal indicação clínica diz respeito ao fato de ser o aminoglicosídeo com melhor efeito sinérgico quando usado em associação a betalactâmicos ou glicopepdios no tratamento de infecções estreptocócicas e enterocócicas, especialmente endocardites. Está disponível tanto para uso intramuscular quanto intravenoso. Tabela 4 - Indicações clínicas da gentamicina e da estreptomicina nas endocardites infecciosas
Streptococcus do grupo viridans sensível à penicilina e Streptococcus bovis
- Penicilina cristalina ou ceriaxona + gentamicina 3mg/kg nas 24h, IV/IM em 1 dose diária durante 2 semanas. Streptococcus do grupo viridans e Streptococcus bovis relavamente resistente à penicilina
- Penicilina cristalina ou ceriaxona + gentamicina 3mg/kg nas 24h, IV/IM em 1 dose diária durante 2 semanas. Enterococcus spp. sensível à penicilina, gentamicina e vancomicina
- Ampicilina ou penicilina cristalina + gentamicina 3mg/kg nas 24h IV divididos em 3 doses diárias por 4 a 6 semanas; - Vancomicina + gentamicina 3mg/kg nas 24h IV divididas em 3 doses diárias por 6 semanas.
Enterococcus spp. sensível à penicilina, estreptomicina e
vancomicina e resistente à gentamicina - Ampicilina ou penicilina cristalina + estreptomicina 15mg/kg nas 24h IV/IM dividi das em 2 doses diárias por 4 a 6 semanas; - Vancomicina + estreptomicina 15mg/kg nas 24h IV/IM divididos em 2 doses diárias por 6 semanas.
Usada em associação a betalactâmicos – penicilina G para Streptococcus do grupo viridans e ampicilina para Enterococcus sp. – para o tratamento de endocardite, é recomendada uma dose de ataque de 2mg/kg, seguidas de 1,7mg/kg/dose de 8/8h, nas primeiras 2 semanas de tratamento. A mesma dose e duração estão recomendadas para a associação a glicopepdios (van -
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Guia de Anbiocoterapia
comicina ou teicoplanina), quando se trata de infecção por agente resistente a betalactâmico ou tratamento empírico de endocardite hospitalar ou preco ce em prótese valvar (menos de 1 ano após o implante). Outras indicações de gentamicina – hoje menos frequentes em virtude da superioridade e do melhor perl de toxicidade das cefalosporinas e quinolonas – incluem as infecções do trato urinário e as infecções abdomi nais, situações em que a posologia recomendada é de 5 a 7mg/kg/d em dose única. No caso das infecções abdominais, deve ser associada a drogas com melhor avidade contra Gram posivos e com avidade anaerobicida, como no esquema gentamicina associada à penicilina ou ampicilina e me tronidazol. Apresenta a maior penetração placentária entre os aminoglicosídeos, e 40% da concentração sérica na gestante são encontrados no sangue do feto, sucientes para provocar ototoxicidade. Assim, é contraindicado seu uso du rante a gestação.
D - Amicacina A amicacina é um aminoglicosídeo semissintéco produzido a parr da ca namicina, substância extraída de culturas do fungo Streptomyces kanamycecus. Foi introduzida na práca médica em 1976. Aproximadamente 90% da dose administrada são eliminados por ltração glomerular renal sob a forma ava. É o aminoglicosídeo mais estável diante da ação de enzimas bacteria nas inavadoras, portanto o número de cepas de Gram negavos sensíveis à amicacina é maior quando comparada às demais drogas do grupo, o que inclui Pseudomonas aeruginosa. É indicada apenas no tratamento de infecções graves por bactérias Gram negavas sensíveis, em associação a outras drogas (geralmente betalactâ micos), como sepse, pneumonia, pielonefrite, osteomielites, infecções intra -abdominais e outras infecções acompanhadas de bacteremia e comprome mento do estado geral. Sua avidade contra micobactérias permite sua inclusão em esquemas te rapêucos com múlplas drogas para tratamento de tuberculose provocada por bacilos resistentes às drogas de 1ª linha, principalmente rifampicina e isoniazida (tuberculose muldroga-resistente – MDR). Não deve ser ulizada 82 como 1ª opção na substuição de um esquema de tratamento de tuberculo se, pois tem menos efeito que a estreptomicina nesse caso. E - Tobramicina
A tobramicina foi descrita em 1971, a parr de culturas do fungo Streptomyces tenebrarium. Tem espectro e comportamento farmacocinéco se melhantes aos dos demais aminoglicosídeos quando em uso parenteral, porém no Brasil sua principal indicação é o tratamento de infecções oculares, para as quais existem formulações tópicas em colírio ou pomada oálmica.
Aminoglicosídeos
6. Efeitos adversos Os principais efeitos adversos dos aminoglicosídeos dizem respeito à sua nefrotoxicidade e ototoxicidade. O mecanismo de lesão renal por aminoglicosídeos é a necrose tubular por toxicidade direta, que ocorre em 5 a 25% dos pacientes que usam alguma droga parenteral deste grupo. Em contato com o aminoglicosídeo, ocorre morte das células tubulares renais, geralmente, relacionada ao processo de recaptação que se segue à ltração glomerular da droga. Esse efeito depende da dose administrada e do tempo de tratamento e parece ser minimizado quando a administração é feita em dose única diária. É mais frequente em idosos, nefropatas, diabécos, desidratados ou em uso concomitante de ou tras drogas nefrotóxicas. A ototoxicidade acontece por lesão direta das células cocleares e vesbula res em contato com a droga e é mais comum em indivíduos com insuciência renal, em função da excreção diminuída, que acarreta níveis séricos mais ele vados e prolongados. A lesão coclear manifesta-se por zumbido e hipoacusia para sons de alta frequência e pode evoluir para anacusia se mando uso por tempo prolongado. A lesão vesbular manifesta-se por vergem e, mais rara e tardiamente, por ataxia. O uso otológico tópico dos aminoglicosídeos também pode levar a essas lesões.
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CAPÍTULO 10 Polimixinas 1. Introdução As polimixinas são anbiócos naturais obdos a parr de culturas da bac téria Bacillus polymyxa. Das diversas substâncias produzidas por esse microrganismo, designadas pelas letras A, B, C, D, E e M, somente as polimixinas B e E são usadas na práca clínica, em razão de sua menor toxicidade. Foram disponibilizadas para uso médico em 1947, e sua estrutura química é constuída por polipepdios cíclicos com ação bactericida. Esses anbiócos foram amplamente ulizados entre as décadas de 1960 e 1980, especialmente em infecções por Pseudomonas aeruginosa. No entanto, a alta incidência de efeitos tóxicos, principalmente renais, levou as polimixinas a serem gradualmente substuídas por anmicrobianos de desenvolvimento mais recente, dotados de menor nefrotoxicidade. Seu uso foi retomado somente a parr da década de 1990, devido à emergência de bactérias Gram negavas mulrresistentes, que limitaram o uso de outras classes de anmicrobianos nessas situações, inclusive cefalosporinas e carbapenêmicos.
2. Mecanismo de ação e aspectos farmacológicos
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As polimixinas agem sobre a membrana plasmáca de bactérias Gram negavas, inicialmente, ligam-se aos LPSs da membrana externa e, a seguir, são internalizadas. Além disso, integram-se à estrutura fosfolipídica da membra na plasmáca, gerando desconnuidades letais à célula, seja por desregulação dos mecanismos osmócos, seja por extravasamento de citoplasma, que culminam em lise celular – são, portanto, anbiócos de ação bactericida. Por sua ação “detergente” nas membranas, é raro o desenvolvimento de re sistência bacteriana. No entanto, esse mesmo mecanismo é responsável pelas toxicidades des sas drogas. Como sua ação sobre as membranas é pouco seleva, ocorre também sobre as membranas celulares humanas, especialmente no rim, de terminando a nefrotoxicidade caracterísca das polimixinas. As polimixinas estão disponíveis apenas em apresentação parenteral e em algumas formulações para uso tópico, além de apresentarem meia-vida de 4 a 6 horas. A eliminação se dá pela via renal, razão pela qual devem sofrer ajuste em caso de insuciência renal. A polimixina E, sob a forma do sal colismetato, é também conhecida como colisna. É mais ulizada por apresentar menor potencial tóxico que a poli mixina B e está disponível em apresentações parenterais, com formulação em unidades ou miligramas. A dose habitual é de 3 a 5mg/kg/d, divididos a
Polimixinas
cada 8 ou 12 horas. A correspondência entre miligramas e unidades varia de acordo com o fabricante.
3. Espectro de ação e uso clínico As polimixinas são avas contra uma série de bactérias Gram negavas, no entanto a sua toxicidade potencial restringe o seu uso às infecções cuja resistência do agente impeça a ulização de qualquer outro anmicrobiano disponível. Mais especicamente, as polimixinas têm sido indicadas no tratamento de infecções por Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii mulrresistentes, inclusive a carbapenêmicos. Além disso, não possuem avidade contra os gêneros Proteus, Providencia e Serrata. A Klebsiella pneumoniae é um aspecto à parte no tratamento com polimi xinas e, por ser um enterofermentador como Proteus, Providencia e Serrata, não tem boa destruição com polimixina. No entanto, a ausência de anbió cos ecazes no tratamento de Klebsiella produtora de carbapenemase (KPC) obrigou o uso desse anbióco no tratamento de KPC. Deve-se lembrar que a droga não pode ser usada isoladamente para esse tratamento, pelo seu espectro ruim para a bactéria. A opção pela associação a aminoglicosídeos é coerente, mas o uso de outras drogas, como a geciclina, para síos adequa dos, deve ser preferido. Dentre as infecções para as quais podem ser empregadas, destacam-se as infecções da corrente sanguínea, a pneumonia associada à venlação mecâ nica e as infecções do trato urinário e de partes moles (sobretudo relaciona das a queimaduras). Sua penetração liquórica não é adequada para o tratamento de infecções no sistema nervoso central, porém, na ausência de alternava terapêuca, as polimixinas são usadas no tratamento de ventriculites e de meningites por Gram negavos, com destaque para as associadas à derivação ventriculope ritoneal ou ventriculoexterna, em que é alta a incidência de Pseudomonas. Existem formulações especiais de polimixina B para uso tópico, como cre mes, pomadas, soluções otológicas e colírios, em associação a outros an biócos de espectros diversos. Ainda são muito ulizadas no tratamento de otes e de conjunvites purulentas.
4. Efeitos adversos O principal efeito adverso das polimixinas é a nefrotoxicidade, que ocorre em graus variáveis na maioria dos pacientes que recebem essas drogas, es pecialmente pacientes crícos e aqueles que apresentem disfunção renal de base. Outros efeitos colaterais menos descritos são a neuropaa periférica e o bloqueio de placa neuromuscular, resultando em paresia global, também mais incidentes em pacientes graves, já predispostos à neuropaa dos pacientes crícos.
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CAPÍTULO 11 Tetraciclinas 1. Introdução As tetraciclinas são anbiócos naturais e semissintécos caracterizados pela presença de um anel tetracíclico em sua estrutura química. As primeiras tetraciclinas isoladas foram a aureomicina (clortetraciclina), em 1947, a par r de culturas de Streptomyces aureofaciens, e a terramicina (oxitetraciclina), em 1950, a parr de culturas de Streptomyces rimosus. Daí em diante, foi possível a idencação do núcleo avo comum a essas substâncias – a tetraciclina base –, que originou novos derivados, com espectro de ação e perl farmacocinécos mais favoráveis para uso clínico. Dentre os vários compostos semissintécos derivados da tetraciclina, os que estão disponíveis e são usados com mais frequência no Brasil são a mi nociclina e a doxiciclina, classicadas como tetraciclinas de longa ação, por apresentarem meia-vida mais prolongada, melhor penetração tecidual e maior espectro anmicrobiano. As tetraciclinas agem sobre a síntese proteica e impedem a ligação do RNA transportador ao ribossomo, necessária à agregação do aminoácido trans portado ao pepdio nascente. Tal mecanismo lhes confere ação bacteriostá ca. A resistência, quando ocorre, é causada por alteração de sío ribossômi co de ação e/ou bombas de euxo.
2. Aspectos farmacológicos
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As tetraciclinas estão disponíveis para usos oral e parenteral, e quase 100% da dose de doxiciclina ou minociclina administrada são absorvidos no estô mago e no intesno delgado, podendo chegar a 80% a absorção oral das de mais drogas do grupo. A meia-vida é variável, sendo a doxiciclina e a minociclina as de meia-vida mais prolongada: 18 e 20 horas, respecvamente. Têm boa penetração teci dual e alcançam altas concentrações no gado, no baço, na medula óssea, nos ossos e nos dentes, bem como no líquido sinovial e na mucosa dos seios paranasais. As concentrações também são terapêucas nos rins, nos múscu los, na pele, na saliva e no humor vítreo. Na bile, são encontradas em concen trações 5 vezes maiores que a sérica. A capacidade de penetração é maior para a doxiciclina e a minociclina, em virtude das suas caracteríscas de lipossolubilidade e hidrossolubilidade. Além de todos os síos já mencionados, concentram-se bem na secreção brônquica, nos órgãos genitais femininos e na próstata. A doxiciclina ange concentração pulmonar semelhante à do soro, enquanto a minociclina tem concentração superior na parede da vesícula biliar e nos intesnos. As tetraciclinas de ação curta (tetraciclina, oxitetraciclina e clortetraciclina) são excretadas pelos rins (60%) e pelas fezes (40%) e não devem ser adminis -
Tetraciclinas
tradas a pacientes com insuciência renal, sob o risco de acidose metabólica e uremia. Já a doxiciclina e a minociclina são metabolizadas parcialmente no gado. A doxiciclina tem eliminação basicamente fecal, sob a forma de um metabólito inavo sobre a ora intesnal, não reabsorvível. Somente 10% da dose administrada sofrem eliminação renal. As doses orais habituais de tetraciclina (sais cloridrato ou fosfato) para adultos são de 250 a 500mg a cada 6 horas. A doxiciclina e a minociclina de vem ser prescritas na dose de 100mg a cada 12 horas.
3. Espectro de ação e uso clínico As tetraciclinas são anbiócos de amplo espectro, com ação sobre um grande número de gêneros e espécies de bactérias. Seu uso atual é limitado pelos efeitos colaterais, especialmente intolerância gastrintesnal. No entan to, ainda há diversas indicações para as quais as tetraciclinas são drogas de escolha ou alternavas terapêucas. Tabela 1 - Principais indicações clínicas
Acne Por sua ação contra Propionibacterium acnes, bactéria envolvida nesta dermatopaa de causa mulfatorial, a doxiciclina e a minociclina podem ser inclusas em seu esquema terapêuco.
Brucelose A doxiciclina é a droga de escolha no tratamento das infecções por Brucella sp., em associação à estreptomicina nos primeiros 15 dias, de tempo total de 45 dias.
Cólera A gastroenterite grave provocada pelo Vibrio cholerae pode ser tratada com tetraciclina na dose de 500mg a cada 6 horas por 3 dias ou, ainda, doxiciclina em dose única de 300mg.
Doenças sexualmente transmissíveis As tetraciclinas – em parcular a doxiciclina – estão indicadas no tratamento do granuloma inguinal ou donovanose (Calymmatobacterium granulomas ) e do linfogranuloma venéreo (Chlamydia trachomas ) nas doses usuais, por pelo menos 21 dias; podem ser usadas nos tratamentos das infecções comuns por Chlamydia trachomas e Ureaplasma urealycum, como uretrites, vaginites, cervicites, epididimites e proctes, por um período de 7 dias; e podem ser inclusas nos esquemas terapêucos para doença inamatória pélvica feminina (ceriaxona + doxiciclina + metronidazol); além disso, constuem alternava terapêuca para sílis em alérgicos à penicilina, devendo ser usadas por 14 dias em doses habituais.
Peste bubônica ( Yersinia pests) Como alternava à estreptomicina em casos leves, por 14 dias.
Pneumonia por Chlamydia e Mycoplasma pneumoniae e psitacose ( Chlamydia psiaci ) Tetraciclina ou doxiciclina por 10 a 14 dias, em associação a droga anpneumocócica (cefalosporina).
Balantdíase (Ballantdium coli ) e dientamebíase ( Dientamoeba fragilis) A tetraciclina é uma das drogas de escolha para o tratamento destas protozooses, na dose de 500mg a cada 6 horas por 10 dias.
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Guia de Anbiocoterapia
Doença de Lyme Tanto a tetraciclina quanto a doxiciclina podem ser usadas no tratamento da fase aguda da doença de Lyme (Borrelia burgdorferi ), em doses usuais por 14 a 21 dias.
Infecções por Vibrio vulnifcus O tratamento das infecções de partes moles com rápida evolução para sepse relacionadas a traumas penetrantes por espinhas ou barbatanas de peixe deve incluir a doxiciclina no esquema terapêuco, pois habitualmente são provocadas por esse vibrião.
Infecções por Pasteurella multocida O tratamento de celulites e abscessos relacionados a mordedura de cão ou de gato deve contemplar este bacilo Gram posivo na cobertura, pois está presente na ora natural da boca desses animais. A tetraciclina constui alternava ao tratamento dessas infecções, para as quais a amoxicilina-clavulanato é a droga de escolha.
Malária A malária por Plasmodium falciparum tem, como principal causa de recrudescência pós-tratamento, as hemácias parasitadas que permanecem sequestradas nos capilares periféricos. A doxiciclina está indicada como esquizoncida sanguíneo de ação lenta para a erradicação dessas formas, após o uso de um esquizoncida de ação rápida para a redução da parasitemia, como quinino, meoquina ou derivados de artemisinina.
Febre maculosa Provocada pela Rickesia rickesii , esta febre purpúrica infecciosa tem a doxiciclina e o cloranfenicol como opções terapêucas. A doxiciclina pode, ainda, ser usada na prolaxia de febre maculosa em indivíduos picados por carrapatos em regiões onde estejam ocorrendo casos da doença.
Leptospirose A droga de escolha para o tratamento das infecções por Leptospira interrogans é a penicilina cristalina, porém a doxiciclina pode ser ulizada prolacamente em indivíduos que entraram em contato com águas potencialmente contaminadas por urina de ratos, como as vímas de enchentes.
4. Efeitos adversos
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Os principais efeitos adversos referem-se ao trato gastrintesnal, por into lerância por via oral. Podem ocorrer náuseas, vômitos e diarreia. A hepatotoxicidade é rara e relaciona-se com a esteatose microvesicular. As reações cutâneas podem ocorrer por hipersensibilidade, desde um exantema maculopapular fugaz até uma erupção xa com formação de vesí culas. A 1ª manifestação é mais comum e pode ser acompanhada por febre, mal-estar e linfadenomegalia. São descritas reações de fotossensibilidade, desencadeadas por exposição à luz ultravioleta, com lesões eritematosas, hi perpigmentadas e descamavas. Quadros extremos podem simular porria. As tetraciclinas são considera das os anmicrobianos com maior potencial fototóxico, porém a incidência desse efeito é menor com a doxiciclina e a minociclina quando comparadas às demais tetraciclinas. Um efeito adverso peculiar é o acúmulo na denna e no esmalte dentário, provocando pigmentação irreversível dos dentes e até mesmo hipoplasia de
Tetraciclinas
dentes em formação. Esse efeito é uma das razões da sua contraindicação a gestantes, lactantes e crianças menores de 8 anos. Nas primeiras, também têm risco aumentado de hepate e pancreate.
5. Glicilciclinas: tgeciclina As glicilciclinas são uma nova classe de anmicrobianos semissintécos derivados das tetraciclinas, de estrutura química semelhante à da minociclina, e foram desenvolvidas com o objevo de superar os mecanismos de resistên cia a tetraciclinas, por isso têm espectro de ação semelhante ao dessas dro gas, porém são avas mesmo contra agentes dotados de mecanismos de re sistência. A única droga dessa classe disponível até o momento é a geciclina. Além do espectro descrito para as tetraciclinas, as glicilciclinas têm-se mostrado avas in vitro contra Staphylococcus aureus mecilino-resistentes, Enterococcus resistentes à vancomicina e Streptococcus resistentes a penicilinas. No entanto, ainda são necessários estudos clínicos que validem deni vamente seu uso em infecções por esses agentes. A geciclina é administrada por via intravenosa, na dose inicial de 100mg e, sequencialmente, de 50mg, a cada 12 horas. Ange concentrações pulmona res muito superiores à sérica, o que lhe confere grande ulidade para o tratamento de infecções nesse sío. A penetração liquórica é bastante variável, e não há estudos sucientes que embasem seu uso para infecções do sistema nervoso central. O uso em infecções do trato urinário é contraindicado, pois a maior parte da droga é eliminada pelas fezes, portanto não ange concen trações urinárias terapêucas. Os efeitos colaterais são náuseas, vômitos e diarreia. Assim como as tetracicli nas, é contraindicada na gravidez e na lactação, pelas mesmas razões já descritas. Seu amplo espectro inclui Gram posivos, mesmo os resistentes já citados, além de enterobactérias e anaeróbios, inclusive Bacteroides fragilis. No entanto, seu uso como monoterapia empírica em infecções graves com potencial resistência é limitado, pela precária avidade contra Pseudomonas aeruginosa. Esta droga teve sua importância aumentada devido ao aumento da pre valência de Klebsiella produtora de carbapenemase (KPC), sendo uma droga ecaz contra essa bactéria. Entretanto, deve-se ter cuidado ao ulizá-la, já que os únicos síos onde a presença de KPC pode ser tratada por esse anbióco são pele e partes moles. Atualmente, a geciclina encontra-se aprovada pela agência regulatória norte-americana (FDA) para as seguintes indicações a adultos: infecções complicadas de pele e de partes moles e infecções intra-abdominais não complicadas. O uso em infecções intra-abdominais é sempre discuvel, dado a ausência de ação do anbióco contra Pseudomonas. O uso para pneumonia hospitalar não está aprovado em virtude da ina vidade contra Pseudomonas, e o uso para pneumonia de comunidade não se jusca, pois existem drogas muito úteis para tal m, com menor custo e maior histórico.
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CAPÍTULO 12 Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima
1. Introdução As sulfonamidas, as primeiras drogas com avidade anmicrobiana intro duzidas na práca médica, a parr de 1932, são compostos derivados da sul fanilamida, uma molécula de estrutura química muito semelhante à do ácido para-aminobenzoico (PABA), substrato requerido para a síntese de ácido fóli co em células bacterianas. O ácido fólico, por sua vez, é um cofator essencial na síntese de purinas e, em úlma análise, de DNA. Por sua semelhança com a molécula de PABA, as sulfonamidas inibem de forma compeva a enzima bacteriana deidropteroato-sintetase, que é res ponsável pela incorporação do PABA ao ácido deidrofólico (ácido fólico); des sa forma, bloqueia a síntese desse mesmo ácido e, consequentemente, a sín tese de ácido tetraidrofólico, metabolicamente avo (Figura 1). Tal inibição é altamente prejudicial à síntese bacteriana de ácidos nucleicos, uma vez que as bactérias, ao contrário de células eucariócas, não ulizam ácidos fólicos pré-formados e necessitam formá-los a parr do PABA.
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Figura 1 - Síntese do ácido tetraidrofólico a parr de PABA
Existem 6 grupos de sulfonamídicos, classicados de acordo com a sua ab sorção por via oral e a excreção (Tabela 1).
Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima
Tabela 1 - Derivados sulfonamídicos Caracteríscas
Tempos de ação
Sulfas solúveis de rápida absorção e excreção Sulfas solúveis de rápida absorção e excreção mais lenta Sulfas solúveis de rápida absorção e excreção lenta
Curto (6 horas) Intermediário (12 horas) Prolongado (24 horas)
Exemplos - Sulfadiazina. - Sulfametoxazol. - Sulfametoxipiridazina.
Sulfas solúveis de rápida absorção e ex- Ultraprolongado - Sulfadoxina; creção muito lenta (7 dias) - Sulfaleno. - Sulfaguanidinina; Sulfas não absorvíveis por via oral -- Sulfatalidina. - Sulfadiazina de prata; Sulfas de uso tópico -- Sulfassalazina.
Atualmente, os principais derivados sulfamídicos em uso terapêuco são a sulfadiazina e o sulfametoxazol, abordados a seguir.
2. Sulfadiazina A sulfadiazina é uma sulfapirimidina, de rápidas absorção por via oral e eliminação. Sua absorção é facilitada em pH alcalino. Distribui-se em todos os líquidos e tecidos orgânicos, inclusive no humor aquoso e no líquido cerebrospinal. A droga é eliminada pelo rim, principalmente por ltração glomerular, diminuindo a sua concentração sérica em 6 horas. A sulfadiazina é a sulfa mais ava contra o Toxoplasma gondii . A associação sulfadiazina e pirimetamina é a terapêuca de escolha para o tratamento das formas agudas graves de toxoplasmose (incluindo a toxoplasmose no sistema nervoso central em pacientes com doença pelo HIV). É ulizada também na prolaxia secundária da toxoplasmose no sistema nervoso central, agindo concomitantemente na prevenção de pneumonia por P. jiroveci (pneumocistose). Apresenta, ainda, avidade contra o fungo Paracoccidioides brasiliensis, embora não seja considerada droga de escolha para o tratamento da para coccidioidomicose no Brasil.
3. Sulfametoxazol-trimetoprima A associação sulfametoxazol-trimetoprima está disponível no Brasil nas apresentações sulfametoxazol(400mg)-trimetoprima(80mg) em comprimi dos para administração por via oral e em ampolas para uso intravenoso. Há ainda a apresentação sulfametoxazol(800mg)-trimetoprima(160mg) para ad ministração por via oral. O sulfametoxazol (SMX) é uma sulfonamida com mecanismo de ação já descrito, e o trimetoprima (TMP) é uma base fraca lipolica, com ação bacte -
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riostáca. Liga-se reversivelmente e inibe a enzima bacteriana deidrofolato -redutase, além de exercer o seu efeito num estado da biossíntese do folato imediatamente posterior ao estado em que atua o SMX, ocorrendo, assim, uma ação sinérgica. Isoladamente, essas drogas são bacteriostácas, porém o efeito sinérgico da associação lhes confere uma avidade bactericida. A associação apresenta boa biodisponibilidade oral, e essa via representa a maior parte de suas indicações. Está disponível também para uso intrave noso em infecções graves. Grandes quandades de TMP e pequenas quan dades de SMX passam da corrente sanguínea para os líquidos intersciais e outros líquidos orgânicos extravasculares. Entretanto, em associação, as concentrações de TMP e SMX são superiores às Concentrações Inibitórias Mínimas (CIMs) para a maioria dos agentes sensíveis. A metabolização é he páca, 20% do SMX e 50% do TMP sob a forma ava na urina. O espectro de ação do SMX-TMP é amplo, especialmente contra bactérias Gram negavas. No entanto, a resistência crescente vem limitando suas in dicações, em virtude do desenvolvimento de drogas mais avas e de maior estabilidade diante dos mecanismos de resistência. Tabela 2 - Principais bactérias que mantêm sensibilidade a SMX-TMP - Haemophilus inuenzae; - Moraxella catarrhalis; - Nocardia sp.; - Burkholderia cepacia; - Calymmatobacterium granulomas; - Stenotrophomonas maltophilia; - Yersinia enterocolica; - Escherichia coli ; - Salmonella typhi ; - Shigella sp.; - Listeria sp.
Na presença de agentes sensíveis, a associação pode ser feita no trata mento de infecções dos tratos respiratórios superior e inferior: exacerbações agudas de quadros crônicos de bronquite, bronquiectasia, faringite, sinusite, 92 ote média aguda em crianças; infecções do trato urinário: cistes agudas e crônicas, uretrites, prostates; infecções genitais em ambos os sexos, inclu sive uretrite gonocócica; infecções gastrintesnais, incluindo febre foide e parafoide, diarreia dos viajantes causada por Escherichia coli ; infecções da pele e tecidos moles: piodermite, furúnculos, abscessos e feridas infectadas. Vale ressaltar que é alta a incidência de resistência a SMX-TMP nessas si tuações, portanto seu uso empírico, sem documentação de sensibilidade, é limitado. Por mecanismos pouco estudados, a associação é ava contra o fungo Pneumocyss jiroveci . O tratamento da pneumocistose em infectados
Sulfonamidas: sulfadiazina e sulfametoxazol-trimetoprima
pelo HIV tornou-se a principal indicação clínica do SMX-TMP, por sua excelente avidade e a possibilidade de tratamento intravenoso em casos graves, que pode ser concluído por via oral. A associação é úl, ainda, na prolaxia primária de pneumocistose e neurotoxoplasmose em intensamente imuno deprimidos (CD4 <200 células/mm3) e na prolaxia secundária de pneumo cistose até a reconstuição da imunidade. Cabe destacar ainda que a associação constui uma das opções para o tra tamento das formas leves e moderadas de paracoccidioidomicose no Brasil. Outras indicações usuais estão listadas na Tabela 3. Tabela 3 - Indicações clínicas
- Isosporíase; - Nocardiose; - Infecções por Stenotrophomonas maltophilia; - Infecções por Burkholderia cepacia.
Os efeitos adversos mais frequentes são as reações de hipersensibilidade desencadeadas pelo SMX, geralmente caracterizadas por um exantema poli mórco, que tende a desaparecer após a suspensão da droga. Essas reações podem ser tardias após o início do tratamento. Podem ocorrer elevação de transaminases associada aos fenômenos alérgicos e, mais raramente, nefrite interscial. Um efeito comum, mas pouco lembrado das sulfas, é a deposição de cris tais de sulfa nos rins, especialmente em pacientes que fazem uso prolongado (como em prolaxias) ou em doses altas de sulfa (tratamento de toxoplas mose, pneumocistose etc.). Para esse perl, a m de evitar a deposição de cristais nos rins e a consequente liase renal por sulfa, orienta-se o uso diário de bicarbonato de sódio (1 colher/d) para a alcalinização da urina e a dimi nuição da deposição. Em pacientes com insuciência renal, existe grande diculdade na corre ção adequada de doses, e uma 2ª opção de tratamento deve ser discuda, especialmente nos tratamentos com doses altas de sulfa.
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CAPÍTULO 13 Anfúngicos
1. Introdução O reino Fungi ou ou Eumycota abrange organismos organismos uni ou pluricelulares, com-
postos por células eucariotas, isto é, com material genéco constuído por DNA envolto por membrana nuclear, e dotadas de organelas membranosas (complexo de Golgi, mitocôndrias e reculo endoplasmáco). A membrana plasmáca lipoproteica é rica em ergosterol. Esses organismos apresentam apresentam parede celular constuída por quina e são seres estritamente aeróbios, heterótrofos, desprovidos de cloroplastos e clo rola, portanto incapazes de realizarem fotossíntese. Além disso, nutrem-se a parr de absorção e armazenam glicogênio. As células fúngicas não formam tecidos verdadeiros. Há organismos uni celulares, que crescem em colônias, denominados leveduras, e organismos pluricelulares, que formam lamentos de células denominadas hifas e ema ranhados de hifas que constuem o micélio – são classicados como lamen tosos. Por m, algumas espécies se caracterizam por apresentarem a forma miceliana lamentosa quando no ambiente e a forma de levedura quando em parasismo – são fungos denominados dimórcos. Tabela 1 - Principais gêneros patogênicos
Leveduriformes - Candida; - Cryptococcus ; - Malassezia; - Pichia; - Rhodotorula; - Trichosporon .
Filamentosos - Aspergillus; - Cladosporium;
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- Fusarium; - Mucor ; - Penicillium; - Sporothrix .
Dimórcos - Coccidioidis; - Histoplasma; - Loboa; - Paracoccidioidis.
Anfúngicos
Dentre a grande variedade de fungos conhecidos, conhe cidos, cerca de 200 são capazes de provocar micoses. A grande maioria é de origem ambiental e infecta seres humanos por inalação, ingestão ou inoculação direta. Os fungos têm adquirido importância médica crescente à medida que au menta o número de indivíduos imunodeprimidos, como infectados por HIV, transplantados e usuários de drogas imunossupressoras. A esse fato se deve o aumento progressivo da incidência de infecções fúngicas oportunistas, por agentes clássicos e por agentes habitualmente não considerados patogêni cos para o homem. Além disso, o aumento de sobrevida de pacientes paci entes crícos, o uso crescente de disposivos invasivos e o uso indiscriminado de drogas anbacterianas de amplo espectro também contribuem para o surgimento de infecções fúngicas invasivas. A importância médica dos fungos e o número crescente de infecções por esses agentes levaram ao desenvolvimento progressivo de drogas anfúngi cas para uso clínico, com avanços signicavos recentes. As principais drogas anfúngicas de uso sistêmico serão estudadas neste capítulo. Tabela 2 - Classes de drogas antfúngicas
Poliênicos - Anfotericina B;
- Nistana. Azólicos
- Cetoconazol; - Miconazol; - Itraconazol; - Fluconazol; - Voriconazol; - Posaconazol. Pirimidinas uoradas - 5-uocitosina. Equinocandinas - Caspofungina;
- Anidulafungina; - Micafungina.
2. Anfotericina B
A anfotericina B é uma molécula lipolica poliênica produzida por Streptomyces nodosus , com importante propriedade anfúngica. É considerada o anfúngico com maior espectro de ação, agindo sobre um grande número de espécies de fungos leveduriformes e lamentosos de importância médi ca, portanto com diversas indicações clínicas para o tratamento de micoses superciais e invasivas. invasivas.
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A - Mecanismo de ação
Por sua caracterísca lipolica, a molécula da anfotericina B exerce sua a vidade anfúngica por meio da inserção na membrana plasmáca do fungo, ligando-se às moléculas de ergosterol. Em baixas concentrações da droga, esse mecanismo aumenta a avidade dos canais de potássio transmembrana e, em altas concentrações, forma poros na membrana celular. O resultado dessas alterações é a modicação da permeabilidade seleva da membrana plasmáca, o que compromete a sobrevida da célula. É importante ressaltar que a capacidade de ação da anfotericina sobre a membrana plasmáca plasmáca independe da divisão celular ou de qualquer avidade metabólica do fungo, visto que seu sío de ligação está permanentemente exposto. Essa caracterísca é crucial para a rápida e intensa avidade an fúngica da droga. B - Formulações
A 1ª formulação de anfotericina, licenciada desde 1959, foi a anfotericina B deoxicolato, que contém a droga ava associada ao sal deoxicolato de sódio. Essa formulação é insolúvel em água em pH siológico e, por sua caracterís caracterís ca lipolica e pela anidade por membranas, exerce avidade também em membranas celulares humanas, cuja expressão clínica mais importante é a nefrotoxicidade. Com o objevo principal de minimizar o efeito nefrotóxico da anfotericina, foram desenvolvidas formulações da droga com excipiente lipídico. Atual mente, estão disponíveis 3 desses compostos: anfotericina B dispersão coloi dal, complexo lipídico e lipossomal. A anfotericina B dispersão coloidal (ABCD – Amphocil®) é um composto composto de anfotericina B com sulfato de colesterol em quandades equimolares, for mando parculas coloidais. O resultado, deste modo, são moléculas da droga agregadas agregadas a moléculas lipídicas, formando uma dispersão lipolica. Já na anfotericina B complexo lipídico (ABLC – Abelcet®), as moléculas es tão complexas a moléculas de fosfadilcolina e fosfadilglicerol, formando uma suspensão lipídica em que cada molécula de anfotericina está ligada a uma molécula de excipiente. Por m, na anfotericina B lipossomal (LAmB – Ambisome®), a droga é 96 processada com várias moléculas de lecina-colesterol-fosfadilglicerol, de maneira a formar um lipossoma, isto é, uma vesícula lipolica unilamelar contendo a molécula de anfotericina em seu interior. Dessa maneira, toda a supercie da molécula está recoberta pelo excipiente excipiente lipídico, o que diminui o seu potencial de toxicidade. Essas formulações apresentam espectro de ação sobreponíveis, porém com pers farmacocinécos diferentes. Aparentemente, os resultados tera pêucos são similares, no entanto é necessária a validação de seu uso para cada indicação clínica da anfotericina. anfotericina.
Anfúngicos
A nefrotoxicidade e a hipocalemia das formulações lipídicas são signicavamente menores, todavia devem ser consideradas. Outros efeitos adversos da anfotericina não estão minimizados nas novas formulações. Apesar da menor toxicidade dessas apresentações, sua ecácia não é me lhor do que a da anfotericina B convencional. Como em apresentações lipos somais, a dose usada diariamente é maior, e a toxicidade renal não é muito diferente da apresentação convencional quando se uliza a medicação em longo prazo. C - Aspectos farmacológicos
A anfotericina B desprende-se do sal deoxicolato tão logo é infundida na corrente sanguínea e liga-se a proteínas plasmácas, principalmente a beta-lipoproteína, provavelmente complexa ao colesterol dessa molécula. Assim, é carreada até os tecidos, rapidamente deixa a corrente sanguínea, ligando -se às membranas celulares teciduais, e deposita-se no gado e em outros órgãos, de onde volta a ser liberada lenta e gradualmente na corrente sanguí nea. A maior parte é degradada in situ, e apenas parte sofre eliminação renal e biliar. Podem ocorrer até 40% de eliminação renal lentamente, à medida que há a recirculação da droga. Os níveis séricos permanecem detectáveis até 7 semanas após a suspensão. Há uma boa distribuição e penetração tecidual, inclusive em uidos orgânicos de síos inamados. A penetração liquórica é muito baixa. Também não há boa penetração em ossos e em músculos. A dose habitual de anfotericina B deoxicolato varia entre 0,3 e 1mg/kg/d, dependendo da infecção e do sío acomedo. A droga deve ser diluída em soro glicosado a 5% e administrada em infusão lenta, em dose única diária. As formulações lipídicas têm pers farmacocinécos diferentes entre si. Em geral, as concentrações séricas são mais altas e prolongadas, pois as dro gas levam mais tempo para se ligarem às membranas e deixarem a corrente sanguínea. As concentrações teciduais variam de acordo com o tecido, de 90% menores a 500% maiores quando comparadas à anfotericina B deoxi colato. Nos rins, a concentração é de 80 a 90% menor com as formulações lipídicas do que as observadas para o deoxicolato. O complexo lipídico ange as maiores concentrações pulmonares entre as formulações. A anfotericina lipossomal tem, como caracterísca, angir altas concentra ções no interior dos macrófagos, uma vez que os lipossomas são fagocitados por essas células. Essa caracterísca sugere uma grande ulidade no trata mento de infecções intracelulares. D - Espectro de ação e uso clínico
A anfotericina B é considerada o anfúngico de maior espectro, incluindo leveduras e fungos lamentosos, e está indicada no tratamento da maioria das micoses sistêmicas, especialmente as formas clínicas mais graves. Ape -
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sar de exisrem poucos estudos que demonstrem a equivalência clínica das formulações lipídicas, estas têm sido ulizadas com sucesso em indicações sobreponíveis ao deoxicolato. Tabela 3 - Indicações clássicas
Micoses sistêmicas
- Candidíase invasiva; - Criptococose; - Aspergilose; - Zigomicose;
- Formas graves de paracoccidioidomicose; - Formas graves de histoplasmose. Terapêuca empírica – neutropenia febril - Febre persistente por mais de 5 dias, em pacientes com suspeita de infecção fún gica resistente a uconazol ou uso recente de uconazol [pelo ulmo consenso de neutropenia febril (2011), a anfotericina lipossomal é a 3ª opção, atrás da caspo fungina e do voriconazol]. Micoses superciais - Refratárias ao tratamento com outros anfúngicos.
Existem alguns fungos com sensibilidade reduzida à anfotericina, como Candida lusitaneae, Fusarium sp., Trichosporon sp., além de alguns feo-hifomicetos (fungos pigmentados). E - Efeitos adversos
Reações adversas podem acontecer durante a infusão, não relacionadas à hipersensibilidade, provavelmente desencadeadas pela indução da síntese de mediadores inamatórios, como TNF, interleucina e prostaglandina E2. Essa reação é imediata e geralmente caracteriza-se por mal-estar, calafrios, até mesmo febre e dor torácica. Em geral, é contornada com uso de an-his tamínico, an-inamatórios não esteroides e corcoides em baixas doses, mas em algumas situações mova a suspensão da droga. A anfotericina é bastante irritava para o endotélio venoso e com fre quência causa tromboebite química, quando infundida em veia periférica. São necessários a remoção do disposivo de acesso venoso e o tratamento 98 com compressas quentes locais e an-inamatórios não esteroides. Alguns autores recomendam a heparina precedendo a infusão de anfotericina para a prevenção de tromboebite. Como descrito, a principal toxicidade da anfotericina B é a nefrotoxicidade. Ocorre diminuição da ltração glomerular dose-dependente, em virtude da diminuição de uxo sanguíneo por vasoconstrição da arteríola aferente por ação direta da droga. Há ainda lesão tubular direta, que gera uma tubulopaa perdedora de potássio. O resultado é a redução do clearance de creanina acompanhada de hipocalemia e, mais raramente, uremia e acidose tubular
Anfúngicos
renal. Em doses mais altas, podem ocorrer necrose tubular aguda, lesão de membrana basal e perda deniva da função do néfron. Recomendam-se a diluição máxima da droga e a expansão volêmica com solução salina em infusão rápida antes e depois da administração, o que tem algum efeito protetor para a nefrotoxicidade. Alguns estudos têm demons trado redução de toxicidade renal com infusão connua em 24 horas, mas essa forma de administração ainda não tem sido ulizada roneiramente. As formulações lipídicas apresentam menor toxicidade renal, especialmente a anfotericina lipossomal. Há ainda toxicidade hematológica, sobretudo sobre a série eritrocíca. A anemia deve-se tanto à redução de eritropoena consequente da toxicidade renal quanto à mielotoxicidade direta. A anemia isolada é o fenômeno he matológico mais comum, mas pode haver pancitopenia. Há descrição, ainda, de cardiotoxicidade, sobretudo alterações de condução, e mais raramente diminuição da contralidade miocárdica. As reações de hipersensibilidade são raras e, quando ocorrem, incluem broncoespasmo e taquidispneia. 3. Azólicos
Os azólicos são compostos sintécos caracterizados pela presença de um anel imidazólico em sua estrutura química, que lhes confere avidade an fúngica. Seu mecanismo de ação relaciona-se à inibição de síntese de ergosterol – componente essencial da membrana plasmáca fúngica – por meio da inibição da enzima C-14-alfa-lanosterol-demelase. Esse mecanismo lhes confere avidade fungistáca. O 1º derivado azólico desenvolvido foi o cetoconazol, e, a seguir, manipula ções do anel imidazólico deram origem a compostos denominados triazólicos, com menor toxicidade, menor interação com outras drogas e maior espectro. A seguir, as peculiaridades de cada droga deste grupo. A - Cetoconazol
O cetoconazol está disponível para uso por via oral, e sua biodisponibilida de é variável por essa via. É solúvel em pH ácido (<3) – situação em que apre senta melhor absorção –, por isso a sua biodisponibilidade é intensamente afetada pela integridade do trato gastrintesnal e pela alimentação do pa ciente. O uso concomitante de bloqueadores H2 ou de inibidores de bomba de prótons prejudica a absorção e a ecácia terapêuca do cetoconazol. Sua metabolização ocorre no gado, com eliminação biliar, e a eliminação renal é muito baixa, por essa razão apresenta importante hepatotoxicidade, seu principal efeito adverso. A distribuição e a penetração teciduais são variáveis e dependentes do ní vel sérico. Em geral, há boa concentração nos pulmões, na pele e na secreção vaginal.
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O espectro de ação é amplo e inclui leveduras, fungos lamentosos e dimórcos. Seu uso clínico tem diminuído em virtude de absorção errá ca, maior toxicidade e maior potencial de interação medicamentosa quan do comparado aos azólicos mais modernos. No entanto, seu baixo custo e a indisponibilidade de outras drogas em serviços de recursos limitados o mantêm na práca clínica. Ainda é amplamente ulizado em formula ções tópicas. Deve, no entanto, ser desencorajado para infecções habituais, exatamente pela toxicidade e pela inferioridade a outros azólicos, como o uconazol. As principais indicações clínicas são: - Doenças endêmicas em imunocompetentes, em suas formas mais leves e localizadas, como as formas crônicas mucosas unifocais ou pulmonares de paracoccidioidomicose, e a forma pulmonar da histoplasmose. Nessas indicações, vem sendo substuído pelo itraconazol; - Candidíase mucocutânea crônica e candidíase oral: quando indicado tratamento sistêmico para essas endades, é uma opção terapêuca. No entanto, por sua excelente avidade contra o gênero Candida e sua toxicidade bastante inferior, o uconazol tem sido muito mais empregado nessas situações. As formulações tópicas do cetoconazol estão indicadas nas dermatotoses (nhas e onicomicoses) e na piríase versicolor (Malassezia furfur ). B - Fluconazol
O uconazol apresenta diversas vantagens quando comparado ao cetoco nazol: está disponível em formulações por vias oral e intravenosa; a absorção oral é muito boa e estável e confere concentrações séricas semelhantes às obdas com administração intravenosa; não sofre metabolização hepáca, portanto tem potencial hepatotóxico muito menor; apresenta menor intera-
ção medicamentosa; tem excelente penetração no sistema nervoso central, com concentração liquórica de até 70% da sérica. O espectro principal diz respeito às leveduras. É a droga de escolha no tratamento de infecções por Candida, tanto superciais quanto invasivas. É importante ressaltar que algumas espécies desse gênero apresentam sensibilidade reduzida ao uconazol – como Candida glabrata –, e o sucesso 100 terapêuco, nesse caso, depende do aumento das doses administradas (sen sibilidade dose-dependente). A Candida krusei é intrinsecamente resistente ao uconazol. O tratamento empírico de infecções da cavidade abdominal relacionadas à cirurgia com transecção do trato gastrintesnal – inclusive, sepse de foco abdominal – pode requerer o uso de uconazol, dada a alta incidência de Candida como componente da ora polimicrobiana presente nessas infec ções. O mesmo pode acontecer em casos de choque sépco refratário a an microbianos de amplo espectro, em pacientes com fatores de risco para
Anfúngicos
candidemia, como internação em UTI, cirurgia gastrintesnal, colonização por Candida em múlplos síos, uso de dieta parenteral, neutropenia, pre maturidade e amniorrexis prematura. Em transplantados de medula óssea, a alta incidência de infecções por Candida jusca o uso como prolaxia primária delas. O uconazol também apresenta excelente avidade contra Cryptococcus neoformans e, por sua alta penetração liquórica, está recomendado no tra tamento de neurocriptococose, seja por via intravenosa na fase de indução – em pacientes que apresentem toxicidade importante com anfotericina –, seja por via oral nas fases de consolidação e manutenção. Quanto aos imuno deprimidos, a prolaxia secundária de criptococose é feita com essa droga. C - Itraconazol
O itraconazol apresenta espectro sobreponível ao do cetoconazol, porém com maior avidade, especialmente para fungos lamentosos, incluindo Aspergillus sp. Sua metabolização hepáca implica potencial hepatotóxico, porém minimizado em relação ao cetoconazol. Em todas as suas indicações clínicas, pode substuir o cetoconazol por via oral. A maior limitação de uso em nosso meio refere-se à apresentação farma cêuca disponível. Enquanto outros países contam com apresentações intra venosa e oral e suspensão, no Brasil está disponível apenas a apresentação oral em cápsulas. A absorção e a biodisponibilidade dessa apresentação são errácas – bastante inferiores à formulação em suspensão – e com níveis séricos imprevisíveis, não comparáveis aos obdos com a administração in travenosa. Essas caracteríscas dicultam o uso para infecções graves ou dis seminadas em nosso meio. As principais indicações clínicas referem-se às micoses endêmicas, como formas crônicas de paracoccidioidomicose, ou formas agudas moderadas; formas pulmonares de histoplasmose; esporotricose (Sporothrix schenckii ); cromomicose (Fonsecaea pedrosoi ); feo-hifomicoses (Exophiala , Phialophora, Cladosporium); eumicetomas. Pode ser usado, ainda, no tratamento de dermatotoses extensas ou cutâ neas disseminadas em pacientes com AIDS e na prolaxia secundária de his toplasmose em tais indivíduos. E, assim como a anfotericina B, tem avidade contra Leishmania sp. e constui-se em alternava no tratamento da leish maniose tegumentar. D - Voriconazol
O voriconazol é o mais moderno azólico disponível no mercado e apresenta diversas vantagens em relação aos já descritos. Diferentemente do cetoconazol e do itraconazol, conta com excelente biodisponibilidade oral, com níveis séricos comparáveis à administração intravenosa. A despeito da metaboliza ção hepáca, a incidência de hepatotoxicidade é baixa.
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Guia de Anbiocoterapia
Seu uso por via oral é limitado apenas a pacientes que não possuem, com integridade do trato gastrintesnal, os distúrbios de absorção intesnal. A formulação intravenosa é limitada a pacientes com insuciência renal, pois seu excipiente – a ciclodextrina – pode acumular-se e gerar toxicidades entre indivíduos com clearance de creanina <50. Não é contraindicado o uso da formulação oral nessa situação, desde que a gravidade da infecção e a condi ção clínica do paciente o permitam. O espectro é amplo contra leveduras, fungos lamentosos e dimorfos, in cluindo fungos de importância crescente em imunodeprimidos – como As pergillus, Fusarium e Scedosporium – e boa avidade contra espécies com sensibilidade à anfotericina intrinsecamente reduzida. Em relação ao espectro, a limitação diz respeito à sua inavidade contra zigomicetos (Mucor , Rhizopus , Absidia, Rhizomucor ) – fungos lamentosos responsáveis por infecções invasivas graves em neutropênicos. Desta forma, deve ser usado com cautela na terapia empírica de infecções invasivas por fungos lamentosos prováveis ou comprovados. Essa caracterísca vem mo vando ampla discussão cienca sobre a sua ulidade para a prolaxia de infecções fúngicas em neutropênicos e transplantados, pela possibilidade de aumento de incidência de infecções por zigomicetos. Tem sido ulizado, ainda, no tratamento de candidíases superciais não responsivas ao uconazol, e candidíase invasiva, incluindo candidemia. Segundo o consenso de neutropenia febril de 2011, da Sociedade Americana de Doenças Infecciosas (IDSA), o voriconazol é a 2ª opção no tratamento em pírico de infecções fúngicas em neutropênicos febris (atrás apenas das equi nocandinas). Em pacientes neutropênicos febris pós-transplante de medula óssea, passa a ser a 1ª opção pelo alto risco de aspergilose nessa população. Em nosso meio, o voriconazol ainda é limitado pelo alto custo. E - Posaconazol
Trata-se, provavelmente, do azólico mais potente já lançado, não disponí vel ainda no Brasil, mas com previsão de lançamento para 2012. Tem espec tro de ação semelhante ao do voriconazol, com maior potência em algumas leveduras. Também não trata adequadamente zigomicetos. Apresenta como maior inconveniente a apresentação apenas via oral, com 102 necessidade de uso em conjunto com alimentos para melhorar a absorção. Tem sido discudo seu uso em prolaxia pós-transplantes de medula, pelo uso via oral e pela boa cobertura para Aspergilose, Fusarium e Scedosporium. 4. Equinocandinas A - Caspofungina
A caspofungina (Cancidas®) foi a 1ª equinocandina licenciada para uso, inaugurando essa classe de anfúngicos. Trata-se de um lipopepdio cíclico
Anfúngicos
sintéco, com capacidade de inibir a síntese de 1-3-B-D-glucana, principal componente da parede celular da maioria dos fungos. A inibição da sínte se desse componente compromete a integridade da parede celular, altera a morfologia da célula fúngica e, em úlma análise, leva à sua lise. É uma droga de boa penetração tecidual e metabolização hepáca. Seu es pectro de ação principal é contra leveduras do gênero Candida, com excelente avidade, exceto para Candida parapsilosis e Candida guilliermondii , que apresentam sensibilidade reduzida, porém aparentemente sem relevância clínica nos estudos realizados até o momento. Tem avidade, ainda, contra Aspergillus sp., porém menos intensa que a da anfotericina e do voriconazol, pois só atua nas hifas em crescimento e não tem avidade sobre formas la tentes. Assim, as indicações clínicas resumem-se a infecções por Candida e As pergillus. A entrada no mercado de 2 novas equinocandinas fez despencar o custo desse anfúngico e o tornou mais acessível na práca diária. As equi nocandinas são a 1ª opção no tratamento de infecções fúngicas em neutro pênicos febris (pensando em candidemia como a infecção fúngica mais co mum nesta população), e, por ser a equinocandina mais anga e com maior experiência de uso, a caspofungina é recomendada pela IDSA como 1ª opção nesses casos. Além disso, não apresenta ação contra Cryptococcus e Trichosporon e não tem ação contra outros lamentosos além do Aspergillus. A droga é meta bolizada no gado. Não existem concentrações na urina nem no liquor de nenhuma equinocandina. Portanto, nessas situações, outra classe de an fúngicos deve ser usada. A caspofungina está liberada para uso em todas as idades, a parr de 3 meses de vida (poucos estudos em neonatos), e os efeitos adversos são míni mos. Não há toxicidade renal, e a hepatotoxicidade é rara, mas em pacientes com insuciência hepáca grave esta equinocandina deve ser evitada. Po dem ocorrer ainda reações de hipersensibilidade, mas também infrequentes. B - Anidulafungina
A anidulafungina (Ecalta®) foi a 2ª equinocandina aprovada no Brasil, de caracteríscas muito semelhantes à caspofungina. É um fungicida contra Candida, incluindo as espécies resistentes a outros anfúngicos, como C. glabrata e C. krusei . Também é inava contra Cryptococcus , Trichosporon e outros fungos lamentosos que não o Aspergillus, o qual consegue eliminar, e foi inicialmente liberada pelo FDA para tratamento da candidíase esofágica, candidemia e outras infecções complicadas causadas por Candida. É ulizada na dose de 200mg IV no 1º dia seguida de 100mg/d a parr do 2º dia para candidemias. No caso de candidíase esofágica, a dose é de 100mg no 1º dia e de 50mg a parr do 2º. Não é liberada para uso em crianças (ao contrário da caspofungina, que pode ser ulizada a parr de 3 meses) e,
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Guia de Anbiocoterapia
como todas as equinocandinas, não se concentra na urina e no liquor. Tem poucos efeitos colaterais, assim como todas as equinocandinas, e não tem contraindicação mesmo em se tratando de pacientes com insuciência hepáca grave, ao contrário da caspofungina. C - Micafungina
Equinocandina disponível no Brasil a parr do nal de 2011, a micafun gina tem as mesmas caracteríscas das equinocandinas anteriores no que diz respeito ao espectro de ação, no entanto apresenta custo de 3 a 4 vezes menor que a caspofungina, a mais custosa das equinocandinas, o que deve disseminar seu uso. As caracteríscas de concentração e de espectro de ação são as mesmas das 2 drogas anteriores, e ao contrário delas é liberada para uso mesmo em neonatos. A dose preconizada é de 150mg/d IV para esofagite por Candida. Sem dose de ataque, como as outras equinocandinas, para candidemias a dose preco nizada é de 100mg/d IV. No caso de prolaxia pós-transplante de medula, a dose é de 50mg/d IV. Tem interação apenas com nifedipino e sirolimo (aumenta os níveis de am bos se usada em conjunto).
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