Manual de Ginecologia Endócrina - FEBRASGO

Manual de Ginecologia Endócrina Edição 2015

FEBRASGO - Manual de Ginecologia Endócrina

MANUAL DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA

DIRETORIA Presidente: Etelvino de Souza Trindade

Diretoria Administrativa: Vera Lúcia Mota da Fonseca

Vice-Presidente da Região Sul: Jorge Abi Saab Neto

Vice-Presidente Região Norte: Júlio Eduardo Gomes Pereira

Diretor Cientíco: Nilson Roberto de Melo

Vice-Presidente Região Nordeste: Olímpio Barbosa de Moraes Filho

Diretor Financeiro: Francisco Eduardo Prota

Vice-PresidenteRegiãoCentro-Oeste: Paulo Roberto Dutra Leão

Assessora da Diretoria: Hitomi Miura Nakagawa

Vice-Presidente Região Sudeste: Agnaldo Lopes da Silva Filho

Diretor de Defesa e Valorização Prossional: Hélcio Bertolozzi Soares

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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP) Preparada pela Biblioteca da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

Baracat, Edmund Chada Manual de Ginecologia Endócrina / Edmund Chada Baracat. — São Paulo: Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO), 2015. ISBN 978-85-64319-37-0 1.Ginecologia 2.Endocrinologia 3.Distúrbios menstruais 4.Anovulação 5.Estrogênios 6.Hiperprolactinemia

NLM WP505

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MANUAL DE GINECOLOGIA ENDÓCRINA

COMISSÃO NACIONAL ESPECIALIZADA EM GINECOLOGIA ENDÓCRINA Presidente: Edmund Chada Baracat (SP)

Membros: Alexandre Guilherme Zabeu Rossi (SP) Anaglória Pontes (SP) Cristina Laguna Benetti Pinto (SP) Gustavo Arantes Rosa Maciel (SP) José Arnaldo de Souza Ferreira (SP) José Gomes Batista (PB)

Vice Presidente: Sebastião Freitas de Medeiros (MT) Secretário: José Maria Soares Junior (SP)

Jules White Souza (ES) Iuri Donati Telles de Souza (SE) Marcos Felipe Silva de Sá (SP) Mario Gaspare Giordano (RJ) Mario Vicente Giordano (RJ) Mauri José Piazza (PR) Ricardo Mello Marinho (MG) Técia Maria de Oliveira Maranhão (RN)

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FEBRASGO - Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia Presidência SCES — Trecho 03 conjunto 06, sala 204 — Brasilia — DF e-mail: [email protected]

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Índice CAPITULO 1-

Fisiologia do ciclo menstrual. 1. Eixo hipotálamo hipóse-ovariano .................................................. 08

CAPÍTULO 2 - Fisiologia do ciclo menstrual. 2. Foliculogênese, ovulação, função lútea ......................................... 15 CAPÍTULO 3 - Insuciência Lútea ............................................................................... 22 CAPÍTULO 4 - Hiperprolactinemia ............................................................................... 31 CAPÍTULO 5 - Hirsutismo e hiperandrogenismo ........................................................ 40 CAPÍTULO 6 - Síndrome dos Ovários Policísticos ...................................................... 47 CAPÍTULO 7 - Amenorreias .......................................................................................... 58 CAPITULO 8 - Sangramento uterino disfuncional ...................................................... 69 CAPITULO 9 - Falência Ovariana Prematura .............................................................. 80 CAPITULO 10 - Deciência enzimática da suprarrenal de Início Tardio ..................... 87 CAPITULO 11 - Obesidade e Reprodução ..................................................................... 93

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CAPITULO 1 Fisiologia do ciclo menstrual. 1. Eixo hipotálamo-hipóse-ovariano

INTRODUÇÃO O eixo hipotálamo-hipóse-ovariano (HHO), funcionalmente, envolve neurônios do hipotálamo médio basal, gonadotropos hiposários e células teca-granulosas da unidade folicular ovariana. As gonadotronas sofrem variações qualitativas e quantitativas especícas em resposta às ações exercidas pelo hipotálamo, pela hipóse, pelos esteroides ovarianos e moduladores locais parácrinos, autócrinos e intrácrinos. Numa visão unicista, as modicações endócrinas deste eixo podem resultar diretamente em alterações clínicas: insuciência folicular, insuciência lútea, anovulação, alterações menstruais, infertilidade e hiperandrogenismo.

HIPOTÁLAMO O hipotálamo é parte do diencéfalo, assoalho e parte das paredes laterais do terceiro ventrículo. Limita-se anteriormente pelo quiasma óptico e lâmina terminalis, atrás pelos corpos mamilares, internamente pelo terceiro ventrículo, em cima pelo sulco hipotalâmico e externamente pelo subtálamo (Figura 1). Estruturalmente, é organizado nas regiões anteriores, tuberal e posterior, sendo cada uma delas compostas das áreas medial e lateral (Tabela 1). A área hipotalâmica lateral assegura a comunicação com o restante do cérebro. As áreas medial e anterior tem comunicações com o hipotálamo e a hipóse, via diferentes núcleos neuronais.

TABELA 1 - Núcleos hipotalâmicos Regiãoanterior

Áreamedial: 1. núcleo préótico medial 2. núcleo supraótico 3. núcleo paraventricular 4. núcleo hipotalâmico anterior 5. núcleo supra quiasmático Área lateral: 6. núcleo préótico lateral 7. núcleo lateral 8. núcleo supraótico (parte)

Regiãotuberal

Áreamedial: 1. núcleo hipotalâmico dorsomedial (DM) 2. núcleo ventromedial (VM) 3. núcleo arqueado Área lateral: 4. núcleo lateral 5. núcleo tuberal lateral

Regiãoposterior

Áreamedial: 1. núcleo mamilar (parte dos corpos mamilares, MB). 2. núcleo posterior (PN) Área lateral: 3. núcleo lateral

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Figura 1 - Estrutura do hipotálamo. Limites anatômicos. Células neurais peptidérgicas hipotalâmicas sintetizam e secretam peptídeos neuro-hormonais. Cerca de 800-3000 neurônios, capazes de sintetizar o hormônio liberador de gonadotronas (GnRH), estão distribuídos na área hiposiotrópica, pré-ótica medial, núcleo intersticial da estria terminal do hipotálamo anterior, núcleo arqueado e núcleos adjacentes periventriculares do hipotálamo médio basal. Estes neurônios constituem o pulso gerador de GnRH e são conectados entre si ou a outros neurônios dentro e fora do hipotálamo. Receptores para os aminoácidos aspartato e ácidos gama aminobutírico A e B (GABA), kisspeptina e esteroides sexuais são expressos neste conjunto neuronal. Todos estes elementos exercem funções autócrinas e parácrinas na secreção de GnRH. A secreção pulsátil do GnRH está ainda associada à existência de atividade elétrica episódica espontânea no hipotálamo1,2. Após sua síntese, o GnRH é transportado, via axônio, até a porção terminal da eminência média e, daí, é secretado na rede venosa capilar do sistema porta que banha a hipóse anterior. O sistema neural adrenérgico do tronco cerebral projeta-se diretamente aos neurônios GnRH e GABA, sendo que a noradrenalina tanto estimula o sistema GnRH quando atua diretamente, como inibe-o pela via neurônios GABA. Os neurônios com receptores para a kisspeptina, localizados no núcleo arqueado, têm função atenuada pelos estrogênios (retroalimentação negativa) e aqueles localizados nos núcleos periventriculares anteroventral, têm função amplicada pelos estrogênios (retroalimentação positiva)3,4 (Figura 2). A dopamina, neurotransmissor dopaminérgico, inibe a síntese e/ou liberação do GnRH na eminência média e circulação porta hiposária Noradrenalina, kisspeptina, acetilcolina e GABA, atuam como neurotransmissores

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excitatórios na modulação da liberação de GnRH. Dopamina, serotonina, endornas e melatonina inibem a liberação deste peptídeo5. O sistema opiodérgico, cujos neurônios estão localizados nos núcleos supraótico e paraventricular inibe o sistema GnRH. As ações dos esteroides sexuais nos neurônios-GnRH são intermediadas principalmente pelos neurônios GABA e kisspeptina3 mas a identicação recente de receptores esteroides nos próprios neurônios-GnRH sugere possível ação direta.

Figura 2 - Regulação da secreção de GnRH no sistema neuronal hipotalâmico. DA(dopamina), NE (noradrenalina), KP (kisspeptina), NPV (núcleo paraventricular anteroventral), NA (núcleo arqueado), E (estradiol), + (estimulo), –(inibição). No hipotálamo, a ação estrogênica depende da dose e tempo de ação. Em qualquer concentração, inibe a liberação de GnRH, porém quando seus níveis ultrapassam a 200 pg/ml e serem mantidos neste patamar por um período mínimo de 50 horas6 podem exercer retroalimentação positiva. A progesterona, em qualquer concentração, atua inibindo a secreção de GnRH, por alterar a sua pulsatilidade. Os androgênios exercem ação negativa nos neuronais secretores de GnRH, sendo 7. relevante a redução de testosterona em 5α-didrotestosterone

HIPÓFISE A hipó se ou glândula pituitária está localizada na fossa hiposária do osso esfenóide, a sela túrcica. Comunica-se com o hipotálamo pela haste hiposária. Estruturalmente, é formada pela hipóse anterior ou adeno-hipóse, de

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estrutura glandular e posterior ou neuro-hipóse, com aspecto de tecido nervoso 8. Topogracamente, a hipóse relaciona-se por cima com o quiasma óptico e por baixo com o seio intercavernoso e parte do teto do seio esfenoidal. Lateralmente, faz contato com os seios cavernosos e os as estruturas neles contidas. A neuro-hipóse contém bras nervosas amielínicas e axônios de neurônios hipotalâmicos secretores que conduzem e promovem ali a secreção de ocitocina e vasopressina. A adeno-hipóse libera seus produtos na corrente sanguínea através do sistema porta-hiposário, sendo responsável pela produção das gonadotronas (FSH, LH), prolactina (PRL), hormônio estimulante da tireóide (TSH), hormônio de crescimento (GH) e hormônio adrenocorticotróco (ACTH), em resposta a moduladores hipotalâmicos especícos. Os gonadotropos, localizados basicamente nas regiões laterais da glândula, sofrem modulação do GnRH via circulação porta-hiposária. Nesta célula, a molécula de GnRH liga-se a receptores especícos na membrana, induzindo a expressão de mRNA para a síntese das subunidades alfaglicoproteínas, ßLH e ßFSH (Figura 3). Estes receptores para o GnRH são regulados por muitos agentes como o próprio GnRH, esteroides sexuais, inibina, ativina e peptídeos da família dos fatores transformadores do crescimento9. A interação GnRH-receptor no gonadotropo altera o número dos receptores disponíveis e a própria sensibilidade do gonadotropo ao GnRH. Enquanto a exposição contínua ao GnRH dessensibiliza o gonadotropo, a exposição pulsátil previne a dessensibilização e aumenta a sensibilidade. Pulsos mais freqüentes de GnRH favorecem a secreção de LH ee pulsos maisdos esparsos secreção de com FSH. mudanças Flutuações locais cíclicasnanacapacidade amplitude frequência pulsosfavorecem de GnRH,acombinadas secretora do gonadotropo e níveis variáveis de esteroides sexuais, respondem pelo perl de secreção das gonadotronas.

Figura 3 - Regulação da secreção de LH e FSH no gonadotropo pelo GnRH (hormônio liberador de gonadotronas), (+) estímulo, (–) inibição. (↓) baixa concentração. Veja detalhes no texto.

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Na hipóse, os esteroides gonadais modulam a resposta do gonadotropo ao GnRH. O estradiol estimula a síntese e o armazenamento das gonadotronas, mas impede a liberação destas glicoproteínas na circulação sistêmica, promovendo, então, o acúmulo destas moléculas no interior das células 10. Atualmente, considera-se que o pico do LH na metade do ciclo menstrual possa constituir também uma resposta à ação direta do estradiol (retroalimentação positiva) sobre a hipóse anterior11. Embora o mecanismo dessa ação não seja totalmente conhecido, parece haver aumento na concentração dos receptores para o GnRH12. A progesterona imprime resposta bifásica, sendo capaz tanto de inibir como estimular a liberação de LH. Caso o gonadotropo tenha sido previamente exposto ao estradiol, e quando ainda em pequenas quantidades, favorece a síntese de FSH e LH. Em níveis maiores que 0,8-1,0 ng/ml, o estrogênio inibe a atividade do gonadotropo, e, em conjunto com a inibição os pulsos de GnRH em nível hipotalâmico, diminui a frequência dos pulsos de LH e FSH. A ação inibitória dos progestogênicos, marcante na secreção de LH, é mínima na síntese de FSH13. Os androgênios na hipóse, de modo geral, inibem a síntese de gonadotronas. Em resumo, como a secreção de FSH e LH pelo gonadotropo obedece aos pulsos de GnRH modulados pelos esteroides sexuais, a concentração das gonadotronas sofre variação segundo a fase do ciclo menstrual. Além da inuência dos esteroides sexuais a secreção de FSH, mas não a de LH, sofre modulação dos peptídeos ovarianos ativina, inibina e folistatina 14.

OVÁRIOS / OOGÊNESE Os folículos ovarianos são formados a partir da interação entre as células germinativas que alcançam a crista gonadal e as células somáticas da crista. Pouco antes da 20ª semana de gestação encerra-se a formação de novos folículos, tendo início consumo gradual da população previamente formada. A velocidade de consumo folicular, modulada por mecanismos endócrinos, parácrinos e intrácrinos, não é a mesma nos diferentes períodos da vida. A mulher nasce com um número determinado de folículos nos dois ovários, diminuindo gradualmente este número por atresia e/ou recrutamento para ovulação. Dos cerca de 6-7 milhões de folículos existentes em cada ovário na 20ª semana de vida intra-uterina, o feto feminino nasce com 1 a 2 milhões; este período de vida intrauterino é marcado por uma perda rápida, na ordem de 50.000 folículos diariamente entre a 20ª semana e o nascimento. Do nascimento à puberdade, a velocidade de consumo folicular é atenuada a 300-500 folículos/dia, permitindo que a mulher inicie sua vida reprodutiva com uma população de 300.000-500.000 folículos. Nos anos reprodutivos, a mulher consome cerca de 1.000 folículos a cada ciclo ou 30 folículos diariamente15. De modo que numa mulher de 50 anos, com ciclos menstruais ainda regulares, cada ovário contém entre 2.500-4.000 folículos residuais já insensíveis às gonadotronas16. A função ovariana basal é contínua eos ovários têm sua própria atividade e regulação local. Nos anos reprodutivos, a resposta ovariana aos pulsos de LH e FSH ocorre de maneira variável em ciclos de aproximadamente 28 dias. Essa ciclicidade sobrepõe-seà atividade basal gonadotrona-independente. Logo, hipotálamo e hipóse, via modicações

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nos níveis de LH e FSH, controlam e modulam apenas aetapa nal do crescimento folicular. À medida que diminui a reserva folicular, os níveis basais de FSH se elevam. Os níveis basais de LH, relevantes na fase folicular tardia, permanecem mais estáveis e elevam-se 16. Após sua secreção o alvo tardiamente na vida reprodutiva, já no período pré-menopausa para FSH é exclusivamente a célula da granulosa; já o LH, além das células da granulosa, têm múltiplos sítios-alvo, incluindo células da teça, estroma ovariano, células da granulosa do folículo periovulatório e vários tipos de células luteínicas .

LEITURA SUPLEMENTAR 1. Speroff L, Glass RH, Kase NG. Neuroendocrinologia. In: Endocrinologia Ginecológica Clínica e Infertilidade. São Paulo. Ed Manole. p.59-102, 1991 2. Knobil E, Neill D. The menstrual cycle and its neuroendocrine control. In: The physiology of reproduction. Hotchkiss, J, Knobil, E. New York, Raven Press. p. 711-49, 1994. 3. Dungan HM, Clefton DK, Steiner RA. Microreview: kisspeptin neurons as central processors in the regulation of gonadotropin-releasing hormone secretion. Endocrinology. 147(3):1154-8, 2006. 4. Halasz B, Kiss T, Molnar J. Regulation of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neuronal system: morphological aspects. J Steroid Biochem. 33(4B):663-8. 1989. 5. Mais V, Kazer RR, Cetel NS, Rivier J, Vale W, Yen SSC. The dependency of of lliculogenesis and corpus luteum function on pulsatile gonadotropin secretion in cycling women using a gonadotropin-releasing hormone antagonist as a prove. J Clin Endocrinol Metabol. 62(6)125063, 1986. 6. Fritz MA, Speroff L. The endocrinology of the menstrual cycle: The interaction of folliculogenesis and neuroendocrine mechanisms. Fertil Steril. 38(5): 509-35, 1982. 7. Stoffel-Wagner B. Neurosteroid biosynthesis in the human brain and its clinical implication. Ann N Y Acad Sci . 1007(1): 64-78, 2003. 8. Willin H D. The anterior pituitary. In Textbook of endocrinology. Wilson JD, Foster D W, Philadelphia. Ed Saunders. 568-75. 1991. 9. Blumenfeld Z, Ritter M. Inhibin, activin, and follistatin in human fetal pituitary and gonadal physiology. Ann N Y Acad Sci. 943:34-48, 2001. 10. Menon M, Peegel H, Katta V. Estradiol potentiation of gonadotropin releasing hormone responsiveness in the anterior pituitary is mediated by an increase in gonadotropin-releasing hormone receptors. Am J Obstet Gynecol. 151(4):534-9, 1985. 11. Mahesh VB, Brann DW. Neuroendocrine mechanism underlying the control of gonadotropin secretion by steroids. Steroids. 63(5-6):252-6, 1998. 12. Adams TE, Norman RL, Spies HG. Gonadotropin-releasing hormone receptor binding and

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pituitary responsiveness in estradiol-primed monkeys. Science. 213(4514):1388-90, 1981. 13. Martini L. Androgen metabolism in the brain and in the anterior pituitary: relevance for the control of sex differentiation, sex behavior and gonadotropin secretion. Mat Med Pol. 12(1-2): 80-4, 1980. 14. Bilezikijian LM, Blount AL, Leal AM, Donaldson CJ, Fischer WH, Vale WW.Autocrine paracrine regulation of pituitary function by activin, inhibin, and follistatin. Mol Cell Endocrinol. 225(12):29-36, 2004. 15. De Medeiros SF, Yamamoto MM. Mecanismos do consumo folicular ovariano. Reprod Clim. 13(1):18-27, 1998.

16. De Medeiros SF, Yamamoto MM. Modicações dos níveis de gonadotronas durante a vida reprodutiva. Rev Bras Gynecol Obstet. 29(1):48-55, 2007.

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CAPITULO 2 Fisiologia do ciclo menstrual. 2. Foliculogênese, ovulação, função lútea

INTRODUÇÃO A produção hormonal ovariana é dependente de duas estruturas distintas, atuando em diferentes fases do ciclo: o folículo, que sintetiza estrogênios a partir de precursores androgênicos (testosterona e androstenediona), na fase pré-ovulatória, e o corpo lúteo, que se forma no ponto da eclosão ovular, que fabrica estrogênios e progesterona a partir do colesterol. Portanto, para o correto funcionamento é indispensável a adequada maturação do folículo que resulte em ovulação e consequente formação do corpo lúteo. Os hormônios ovarianos lançados na circulação agem em diferentes níveis do organismo feminino, do cérebro à pele, mas têm a sua principal atuação no trato genital e nas mamas: os estrogênios propiciam o desenvolvimento das estruturas uterinas, da vagina, da vulva e dos ductos mamários, enquanto a progesterona exerce uma ação tróca nos alvéolos mamários e estimulam as alterações secretórias do endométrio, indispensáveis à implantação do ovo, além de inibir a contratilidade uterina, ação necessária à manutenção da integridade gestacional. Quando a gravidez não acontece, os níveis de estrogênios e de progesterona caem, devido à atresia do corpo lúteo, ocasionando a perda menstrual. A regulação do ciclo ovariano depende da complexa interação entre os diferentes , níveis de estímulo e controle da produção das gonadotronas e dos esteroides¹ ². O hormônio folículo-estimulante (FSH), como descreve o seu nome, propicia a maturação folicular e a produção de estradiol e receptores de LH no folículo. O hormônio luteinizante (LH) desencadeia a ovulação e estimula a síntese de precursores androgênicos pelas células tecais e de progesterona e estradiol pelo corpo lúteo. A prolactina, (PRL), é produzida pela hipóse em quantidade controlada pela dopamina sintetizada no cérebro e, emníveis siológicos, estimula a mama e a lactação, a síntese de esteroides pelo corpo lúteo e de testosterona pelo testículo. Quando aumentada, atua negativamente no retrocontrole de alça curta, na maturação do folículo e na fabricação de hormônios no corpo lúteo.

FISIOLOGIA OVARIANA No ovário, as funções endócrina e reprodutiva estão intimamente ligadas, pois a produção hormonal é dependente da maturação folicular, da qual decorre a ovulação, ao tempo em que a implantação do ovo depende da correta atuação do estradiol e da progesterona sobre o endométrio.

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Foliculogênese. As gonadotronas hiposárias, produzidas de forma cíclica, induzem, a

cada ciclo, o crescimento de um grupo de folículos, responsáveis pela fabricação de estrogênios na primeira fase do ciclo, um dos quais, denominado folículo dominante ou de Graaf, romper-se-á no meio do ciclo. Além dos hormônios, fatores parácrinos e autócrinos que ainda estão sendo identicados contribuem para a regulação deste processo³. Além dos hormônios esteroides, compostos peptídicos são fabricados pelos folículos ovarianos, a partir de diferentes estruturas celulares. • Precursores androgênicos secretados pelas células da teca: Testosterona e androstenediona • Hormônios estrogênicos fabricado s nas células dagranulosa e no corpo lúteo: Estradiol, estrona e progesterona • Hormônios polipeptídicos: Relaxina, inibina e ativina Os estrogênios ovarianos - estradiol e estrona - são produzidos pelo mecanismo conhecido como “das duas células”: 1. LH estimula a produção de androgênios na teca a partir do colesterol. 2. Precursores androgênicos penetram na granulosa por difusão passiva. Uma parte é lançada na corrente sanguínea e constitui a fração de androgênios circulantes de srcem ovariana. 3. FSH induz a aromatização dos androgênios em estrogênios. 4. Estrogênios entram na circulação. Uma parcela é secretada diretamente no líquido folicular (Figura 1).

LH Receptor de LH AT P

Colesterol

AMP C

Células da Teca Androgênios

Andr og ênios AT P

Es tr og ênio s

AMP C

Células da Granulosa

Aromatase Receptor de LH

FSH

Liquido Folicular

Figura 1 - Produção hormonal no folículo ovariano.

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Ovulação. A complexidade da ovulação impossibilita que sejam aqui registrados todos os

ventos que acontecem durante o seu curso. Descreveremos a seguir, de forma sucinta, os mais importantes passos desse processo: • Na fase pré-menstrual, em decorrência do aumento da freqüência de pulsos do GnRH, taxas crescentes de FSH iniciam o recrutamento dos folículos primordiais, cada um contendo um oócito parado na fase diplótena da primeira prófase meiótica, que se desenvolverão no próximo ciclo, um dos quais alcançará o estágio ovulatório, chamado de folículo dominante. • Concentrações séricas de inibina B são máximas nesta fase. Há também um rápido aumento na frequência pulsátil da liberação de GnRH, que sobe de um pulso a cada quatro horas na fase lútea tardia para um pulso a cada 90 minutos na fase folicular precoce.

• Os folículos em crescimento, muitos dos quais atingem o estágio antral, aceleram a síntese de estrogênios que auxiliam o FSH na fabricação de seus próprios receptores. • Estradiol elevado, atuando em conjugação com inibina A, deprime as concentrações de FSH e de LH, assim como a amplitude dos pulsos de LH. O LH ativa a síntese de androgênios na teca e inicia a luteinização e a produção de progesterona na camada granulosa.

• Ao mesmo tempo o gerador hipotalâmico acelera os pulsos de GnRH para uma freqüência média de um por hora, provavelmente devido à retroalimentação negativa da progesterona remanescente do ciclo anterior. • Na pré-ovulação, os níveis de estradiol e inibina A aumentam diariamente, causando a diminuição das concentrações de FSH e LH pelo mecanismo de retro-controle negativo. À medida que o folículo dominante é selecionado, aumenta a fabricação de receptores de LH no folículo e a secreção ovariana de fatores de crescimento intrauterinos, como o fator de crescimento semelhante a insulina (IGF-1). O folículo dominante cresce cerca de 2mm por dia, até alcançar o tamanho de 22 a 26mm, enquanto os demais param de crescer e sofrem atresia. Os níveis de androgênios locais e periféricos, provenientes dos folículos em crescimento, aumentam.

• Nesta fase, a frequência dos pulsos de LH continua em torno de um por hora, mas a amplitude aumenta acentuadamente. A concentração de estradiol se eleva continuamente ate atingir um pico no dia anterior à ovulação, quando detona a “onda” de LH, que aumenta cerca de 10 vezes. Outros fatores ovarianos parecem contribuir para o pico de LH. Elevação pré-ovulatória de progesterona facilita a ação de retro-controle positivo dos estrogênios e induz FSH máximo no meio do ciclo.

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• O surto de LH induz o término da divisão de redução do oócito contido no folículo dominante e condiciona a fabricação de ativador do plasminogênio e de outras citocinas envolvidas na ovulação. Prossegue a luteinização da granulosa e a produção de progesterona e de prostaglandinas. • Progesterona aumenta a atividade das enzimas proteolíticas responsáveis pela digestão e ruptura da parede folicular,

• Elevação de FSH libera o oócito das xações foliculares e assegura a produção de receptores de LH necessários para assegurar uma fase lútea adequada. • A ruptura do folículo acontece 36 horas após os surto de LH. A ovulação é seguida da queda nas taxas de estradiol, pela perda do grande promotor da sua produção, o folículo dominante.4 (Figura 2) A determinação da data e da real ocorrência da ovulação depende do manejo de exames precisos, que podem ser em pregados isoladamente, mas apresentam maior efetividade quando usados em conjuntos de dois ou mais procedimentos, como os abaixo citados:

• Escore do muco cervical: lância e cristalização • Curva de temperatura basal • Estradiol plasmático seriado seriada • Ultrassonograa transvaginal • Progesterona plasmática na segunda fase do ciclo • Histologia do endométrio na segunda fase do ciclo

Hipófise

FSHeLH

PRL

Ovário

Retrocontrole de alça longa Folículo

Estrogênio

Corpo lúteo

Regulação intra-ovariana

Progesterona

Endométrio

Figura 2 - Regulação normal do ovário.

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Corpo lúteo. Imediatamente após a ovulação as células da granulosa aumentam de

tamanho e são transformadas em células lúteas, que produzem estradiol e progesterona. Esses esteroides controlam a sua própria produção por um sistema regulatório intraovariano e pela interação com o hipotálamo ea hipóse, através da retro-ação dealça longa. A prolactina, em condições normais, não exerce efeitos positivos no folículo e no corpo lúteo. • Estradiol e progesterona voltam a crescer com o aumento da secreção do corpo lúteo, situação que se mantém até a regressão da estrutura, caso a fecundação não ocorra. Inibina A também é produzida pelo corpo lúteo e sua concentração sérica máxima é encontrada na fase lútea média. • Progesterona atinge taxas máximas cerca de oito dias após a ovulação e, além das ações sistêmicas, age no próprio ovário, impedindo o crescimento de novos folículos. Progesterona sinaliza o gerador hipotalâmico a diminuir a frequência dos pulsos de LH, que se espaçam progressivamente até o ritmo de um pulso a cada quatro horas na fase lútea tardia. • Queda gradativa da secreção de LH resulta na diminuição da produção de estradiol e progesterona pelo corpo lúteo na ausência de gestação. A involução do corpo lúteo completa-se em torno de 14 dias depois da ovulação, quando a menst ruação ocorre. baixaestimula de estradiol e progesterona libera o eixo do retro-controle negativo e a liberação•deA FSH a síntese de estradiol antes mesmo do início da menstruação.

CICLO ENDOMETRIAL Em condições normais, em um ciclo ovulatório, o endométrio é estimulado em seqüência pelo estradiol e pela progesterona secretados no ovário. (Figura 3).

Figura 3 - Diferenciação do endométrio sob a inuência dos hormônios ovarianos.

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Na fase folicular do ciclo, que começa com o início da menstruação e termina no dia do pico de LH, sob a inuência do estradiol e dos fatores de crescimento (vásculoendotelial, epidérmico, IGFs), o endométrio se regenera de forma bastante rápida, recobrindo inicialmente os cotos dos vasos abertos durante o sangramento menstrual e atingindo a espessura máxima em torno da ovulação. É a fase proliferativa, caracterizada por divisão celular intensa, pelo crescimento e aumento de calibre dos vasos e das glândulas, que se tornam bastante tortuosas, e pela presença de pequenas quantidades de secreção na luz das glândulas. Nela ocorre uma extensa formação de receptores de progesterona, indispensável para a atuação desse hormônio na fase seguinte. Após a ovulação, na fase lútea do ciclo, que se estende do dia do pico de LH até o início da próxima menstruação, a progesterona condiciona o aumento do comprimento e da tortuosidade das glândulas e dos vasos espiralados, que se acompanham do incremento na secreção glandular, constituindo a fase secretora. A mucosa não mais aumenta, devido à cessação das mitoses, pelo contrário, começa a sofrer compactação, que atinge o acme no pré-menstruo. Além dos esteroides ovarianos, o crescimento e funcionamento do endométrio são regulados por diversos fatores, endógenos e exógenos, o que explica a diferença de comportamentos da mucosa em situações semelhantes, a razão por que algumas mulheres em uso de estrogênios desenvolvem hiperplasia endometrial, enquanto outras não o fazem. Entre eles, destacamos as enzimas endometriais, os fatores reguladores da proliferação, as prostaglandinas e a relaxina. Avaliação endometrial.A camada basal, formada por células estromais recobertas por células epiteliais, é delgada, abriga glândulas curtas e é irrigada pelas artérias retas. É a partir dela que o endométrio se reconstitui a cada ciclo. A camada funcional, constituída de células epiteliais colunares, ciliadas e ricas em glicogênio, glândulas tortuosas e vasos espiralados, tem sua estrutura celular, glandular e vascular modicada em diferentes fases do ciclo menstrual com tamanha precisão que possibilita ao histologista “datar”o endométrio, ou 5 seja, determinar o dia do iclo c em que a mulher se encontra. As variações endometriais podem ser também observadas com a ultrassonograa. Partindo de um aspecto indistinto durante a menstruação, ele aparece ao ultrassom, tão logo cessa o uxo, como uma linha. Uma semana depois apresenta-se já mais espesso, com aumento do número de glândulas e formação de um padrão de “faixa tripla”. A contínua elevação do estradiol provoca o gradual aumento da espessura do endométrio, das glândulas e da proliferação vascular, que pode ser observada pela Dopplervelocimetria, atingindo o máximo imediatamente antes do pico de LH. Uma vez ocorrida a ovulação, a produção crescente deprogesterona provoca profundas mudanças na mucosa endometrial, caracterizada por cessação das mitoses e reorganização das glândulas: a imagem de“faixa tripla”desaparece e o endométrio torna-se uniformemente claro. Na fase luteal tardia, o decréscimo da síntese de estradiol de e progesterona resulta na compactação da mucosa, na diminuição acentuada da vascularização e início da desagregação endometrial, 6 . que prossegue até o início do uxo menstrual

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LEITURA SUPLEMENTAR 1. Filicori, M, Santoro, N, Merriam, GR, Crowley, WF Jr. Characterization of the physiological pattern of episodic gonadotropin secretion throughout the human menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1986; 62:1136-42. 2. Hall, JE, Schoenfeld, DA, Martin, KA, Crowley, WF Jr. Hypothalamic gonadotropin releasing hormone secretion and follicle-stimulating hormone dynamics during the luteal-follicular transition. J Clin Endocrinol Metab 1992; 74:600-11. 3. Gougeon, A. Dynamics of human follicular growth: A morphologic perspective.In: The Ovary. Adashi, EY, Leung, PCK (Eds), Raven Press, New York, 1993, p.21-27. 4. Tsafriri, A, Chun, SY, Reich, R. Follicular rupture and ovulation. In: The Ovary, Adashi, EY, Leung, PCK (Eds), Raven Press, New York, 1993, p. 227-31. 5. Noyes, RW, Hertig, AT, Rock, J. Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril 1950; 1:3-6. 6. Fleischer, AC, Kalemeris, GC, Entman, SS. Sonographic depiction of the endometrium during normal cycles. Ultrasound Med Biol 1985; 12:271-9.

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CAPITULO 3 Insuciência Lútea

CONCEITO / IMPORTÂNCIA / PREVALÊNCIA A fase lútea é o período compreendido entre a ovulação e o início da gravidez ou do uxo menstrual. O corpo lúteo (CL) segrega diversos hormônios e, fundamentalmente, a progesterona (P) e os estrogênios (E). Após a implantação, o blastocisto segrega gonadotrona coriônica humana (hCG) e a função desta gonadotrona é manter o corpo lúteo com a produção dos esteroides. Depreende-se a importância de uma função normal do corpo lúteo para a manutenção da gravidez. Experimentos clássicos, mostraram que a remoção do corpo lúteo nos primórdios da gravidez era acompanhada invariavelmente por abortamentos. Fundamental, pois, a importância da P e dos estrogênios segregados pelo CL. A progesterona atua no endométrio acoplando-se a receptores especícos induzidos pelo 17β estradiol. Na fase lútea do ciclo menstrual o CL é a única fonte produtora de progesterona e esta atividade perdura até que o trofoblasto inicie a atividade de secreção1.

A secreção cíclica de E de P induz modicações morfológicas e siológicas no endométrio facultando produção de inúmeras substâncias endometriais. Este preparo endometrial propicia o que foi denominado “janela de implantação” (cinco a 10 dias após o pico de secreção de LH) propiciando endométrio adequado para a implantação e início da gravidez. Estas modicações não ocorrem se a produção de P é inadequada. A insuciência lútea (IL) é caracterizada por ovulações imperfeitas e, consequentemente, corpo lúteo de má qualidade com preparo inadequado do endométrio seja para a nidação seja para o desenvolvimento do embrião. A incidência de IL em ciclos naturais com ovulações e em mulheres sem infertilidade é estimada em 8% 2. Contudo, em ciclos induzidos para fertilização “in vitro” (FIV), a IL está presente em praticamente todas as pacientes3.

ETIOPATOGENIA Diversas condições patológicas podem estar associadas à IL. Excluídas as causas de anovulação crônica (invariavelmente associadas com amenorreias ou oligomenorreias) enunciamos algumas condições determinantes de IL.

Causas centrais • Hiperprolactinemias • Estados crônicos de depressão, estresse com síntese inadequada de gonadotronas • Exercícios físicos intensos

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Causas ovarianas.

• Fase folicular encurtada • Ciclos ovulatórios induzidos para a FIV De acordo com Tavaniotou et al., 20014, na FIV os níveis de LH estão muito reduzidos após injeção de hCG e permanecem baixos em toda a fase lútea. Também em ciclos induzidos, com crescimento multifolicular, “endométrios avançados” apareceram em aproximadamente 50% dos casos, consequentes à depleção das células da granulosa5.

Nos ciclos em que se realiza a FIV a IL está relacionada com níveis suprasi ológicos de esteroides advindos domaior número de folículos e corpos lúteos aparecendo prematuramente e deprimindo os níveis de LH. Estudos mostraram a necessidade de serem mantidos os níveis de LH para o bom preparo endometrial. Estes níveis deprimidos de LH, como consequência, causam luteólise prematura6. Estes níveis baixos de LH foram vericados após uso de GnRH, agonista ou antagonista para induçõesde ovulação em ciclos deFIV. Depreende-se a importância da suplementação de P para o bom preparo endometrial. A progesterona, também, promove vasodilatação e a “quiescência” da musculatura uterina induzida pelo óxido nítrico sintetizado pela decídua. A contratilidade uterina inadequada poderá favorecer gravidezes ectópicas, abortamentos, sangramentos retrográdos com dismenorréia e endometriose 3.

CAUSAS ENDOMETRIAIS Os níveis circulatórios siológicos de P são importantes para produção de endométrios favoráveis à implantação. Alguns autores 7,8 mostraram correlação signicativa entre níveis baixos de P e endométrios defasados com maior número de abortamentos. Contudo, nem sempre níveis circulatórios adequados se correlacionam com endométrios favoráveis. Por quê? Em situações peculiares o desenvolvimento endometrial inadequado poderá ser secundário a defeitos nos receptores de P. Sabedores de que os receptores de P são induzidos pelo 17β estradiol na fase folicular, uma primeira fase defectiva não propiciará surgimento siológico de receptores de P. Depreende-se a importância de ciclos menstruais homogêneos, seja na fase folicular, seja na fase lútea9.

CAUSAS ENDÓCRINAS Qualquer alteração endócrina poderá srcinar ciclos com IL. Na prática clínica as alterações tireoidianas e das suprarrenais são as mais incidentes.

CAUSAS IMUNOLÓGICAS Em algumas situações o não reconhecimento materno dos antígenos fetais de srcem paterna (cerca de 50%), conduzirá a abortamentos repetidos.

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É complexa a análise das ações do intrincado sistema imunológico materno aceitando ou rejeitando o embrião. São produzidas citocinas e outros elementos endometriais no curso da gestação. Estudos mostram que a citocina das células Th2 favorece a evolução normal da gestação ao passo que a citocina Th1 conduz a abortamento 9. A progesterona exerce ações relevantes mediando as ações do sistema imunológico materno. Niveis defectivos de P não criam “ambiente adequado” às ações favoráveis do sistema imunológico materno. Foi identicado um fator bloqueador induzido pela progesterona (PIBF) que exerce ação de controle do sistema imunológico materno10. Níveis baixos de PIBF não exercem ação protetora tornando-se inevitáveis as interrupções prematuras da prenhez.

DOENÇAS GERAIS Qualquer comprometimento orgânico poderá srcinar ciclos ovulatórios defectivos. Pela frequência citamos a obesidade, o diabetes e as doenças debilitantes.

USO DE DROGAS Não nos referimos às drogas ilícitas que certamente determinam disfunções ovulatórias. O uso crônico de qualquer substância poderá exercer retrocontrole inadequado no eixo hipotálamo-hipóse-gônada srcinando seja anovulações seja a IL. Pela frequência citamos o uso crônico de anti-inamatórios, de antidepressivos e ansiolíticos, de fármacos hipotensores, entre outros.

EXTREMOS DA VIDA REPRODUTIVA Na puberdade e na transição para menopausa há, invariavelmente, ovulações imperfeitas. Na puberdade, pela imaturidade de eixo hipotálamo-hipóse-gônada e na transição para menopausa pela depleção folicular. A idade materna é fator etiopatogênico, seja de anovulação, seja de IL, independente da história reprodutiva pregressa 9.

INFERTILIDADE SEM CAUSA APARENTE Nem sempre ca evidente o fator determinante da anovulação ou da IL. Excluídas todas as numerosas e possiveis causas, remanescerão alguns casos rotulados de infertilidade sem causa aparente.

DIAGNÓSTICO As disfunções ovulatórias, de modo habitual, estão associadas com ciclos menstruais irregulares. Excluídas as causas clássicas de anovulação crônica, os ciclos com IL se associam comumente com polimenorreia, hipermenorreia e perdas sanguíneas

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esporádicas (“spotting”) no pré-mustruo, além, obviamente, de infertilidade. Como, pois, de modo prático e objetivo, detectarmos os ciclos com IL? Foram descritos diversos métodos de rastreio de ciclos ovulatórios. Estes mesmos métodos, corretamente interpretados, poderão ser usados para identicação de ciclos com IL.

CURVA TÉRMICA BASAL O método foi descrito de há muito e, embora criticado pela baixa sensibilidade servirá, em mulheres motivadas, para detecção de ciclos normo-ovulatórios, anovulatórios ou com IL. Classicamente a ascenção térmica (0,2 ou mais décimos de temperatura) no meio do ciclo, e a manutenção destes níveis até próximos à menstruação subsequente poderá servir de rastreio diagnóstico. Deduzimos que, se a temperatura não se modicar, ou se elevar tardiamente, poderá estar presente a IL.

DOSAGENS HORMONAIS Hoje, elas são imprescindíveis para rastreio de endocrinopatias, de ciclos ovulatórios, para controlar a indução da ovulação nos ciclos de FIV ou para rastrear eventual suspeita da síndrome de hiperestímulo ovariano, e, logicamente, para diagnóstico da IL. De modo prático, em mulheres sem indícios de endocrinopatias evidentes, a dosagem de FSH, LH e PRL (acreditamos até que a dosagem da insulina basal e da glicemia de jejum) sejam úteis na fase folicular inicial. Nesta fase os níveis circulatórios de FSH deverão ser levemente superiores aos de LH e a prolactina (PRL) não deverá exceder os 20 ng/ml. A insulina não deverá exceder os 15mU/ml e a relação glicose / insulina deverá ser inferior a 4,5 em jejum. Na fase lútea média é de fundamental importância a dosagem da P e, novamente, da prolactina plasmática.

Os autores divergem quanto aos níveis adequados de P. Analisando a literatura vemos que a maioria acredita que níveis inferiores a 10 ng/ml, na fase lútea média, não são compatíveis com bom corpo lúteo e bom preparo endometrial. Em estudo de metaanálise conduzido por Posaci et al (200011), cou patente que a maioria dos autores preceituam que níveis adequados de P, na fase lútea média, deverão ser iguais ou superiores a 10 ng/ml. Também, nesta fase, os níveis de PRL não deverão exceder os 20 ng/ml. Para alguns autores a dosagem do hormônio anti-mulleriano servirá de parâmetro para acompanhamento de boa resposta ovulatória em ciclos induzidos. Níveis baixos, na fase lútea média, não são indicativos de boa resposta ovulatória. O método, além de oneroso, não é de emprego habitual. Outros métodos são menos usuais na prática clínica. Entre outros, a dosagem da P na saliva, na fase lútea média, poderá, eventualmente, ser indicada.

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BIÓPSIA DO ENDOMÉTRIO O estudo do endométrio poderá, também, ser empregado para pesquisa de ciclos ovulatórios adequados. Após o famoso e clássico estudo de Noyes et al., 195012, datando o endométrio em relação ao esperado dia da ovulação, muitos autores empregaram o método para rastrear a ovulação. A defasagem endometrial de dois ou mais dias em relação ao ciclo padrão indicaria endométrios inadequados. Estudos recentes, porém, vericaram não ser el o “espelho endometrial” para diagnóstico de ciclos normo-ovulatórios ou com IL. Soma-se a isto o desconforto para coleta de fragmento endometrial na fase lútea média. Contudo, endométrios francamente incompatíveis com a fase lútea certamente indicarão endométrios defectivos.

ULTRASSONOGRAFIA SERIADA (USG) Hoje é método indispensável para os ciclos de reprodução assistida (RA). Logicamente se à USG não forem detectados folículos com diâmetro adequado, na fase peri-ovulatória, se aparecerem múltiplos pequenos folículos não haverá indício de ciclos ovulatórios adequados. Servirá o método para rastreio diagnóstico da temida entidade clínica: a síndrome de hiperestímulo ovariano.

TRATAMENTO Presentes distúrbios endócrinos possivelmente associados ou determinantes de IL a correção destes distúrbios será o passo inicial. Presente obesidade (ou magreza excessiva), hábitos de vida que possam inuenciar negativamente o ciclo ovulatório (exercícios físicos excessivos , fumo, alcoolismo), estes deverão ser corrigidos. Diagnosticada a IL, diversos fármacos poderão ser recomendados para que surja adequado ciclo ovulatório. Se a ovulação está presente, mas defectiva, nada mais lógico do que usar a substância, fundamental, sintetizada pelo corpo lúteo na segunda metade do ciclo menstrual, a progesterona.

Será sempre necessária a suplementação de P presente a IL? Em ciclos induzidos a suplementação de P está indicada. Erdem et al., 200913, em estudo bem conduzido, randomizado, placebo controlado (nível A) mostraram que em ciclos ovulatórios induzidos a suplementação de P mostrou resultados signicativamente superiores de gravidez. Penzias, 200214, em revisão da literatura mostrou que a suplementação de P está sempre indicada em ciclos de RA. Após quatro semanas, quando os níveis de P eram iguais ou superiores a 60 ng/ml, a suplementação foi interrompida sem efeitos adversos (nível B). Szekeres-Bartho & Balash, 20089, em estudo de metaanálise não conseguiram evidenciar a superioridade no emprego da P em pacientes com abortamentos de repetição (nível A). Pritts, 200215, em revisão sistemática, mostrou ser necessária a suplementação de P ou de hCG para suporte da fase lútea em mulheres

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com tratamentos de RA. (nível A). Revisão sistemática da Cochrane, 200416 – nivel A, mostrou resultados superiores de gravidez quando a P foi administrada (via vaginal ou IM) em ciclos de RA empregando o GnRH agonista.

Em síntese, quando presentes níveis baixos de P na fase lútea média há vantagem no suporte da fase lútea. Quando os níveis de P forem ≥ 10 ng/ml a literatura não é acorde sobre a conveniência da suplementação. Contudo, diversos autores seguem a máxima lósoca, sempre muito útil: “indubio pro reo” . Em casos de ESCA, com níveis baixos de P, os efeitos favoráveis da administração do fármaco sempre foram superiores.

AÇÃO FISIOLÓGICA DA PROGESTERONA A progesterona é o hormônio da gravidez. Ela prepara, adequadamente, o endométrio para a nidação exercendo ainda outros efeitos favoráveis de relaxamento da musculatura uterina e ações favoráveis sobre o sistema imunológico. O trabalho clássico de Csapo, 19741, mostrou que a retirada do corpo lúteo nos primórdios da gravidez era seguida, invariavelmente, pela perda da gestação.

TIPOS DE PROGESTERONA Os progestagênios podem ser divididos em dois grandes grupos: progesterona natural e derivados sintéticos. Devido ao metabolismo hepático e intestinal, a progesterona natural é rapidamente inativada quando utilizada par via oral. As duas progesteronas mais utilizadas são a própria progesterona e a diidroprogesterona. Entre os derivados sintéticos, elaborados para melhorar a biodisponibilidade, há a 17 hidroxiprogesterona.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DA PROGESTERONA A progesterona poderá ser administrada pela via oral, vaginal ou parenteral (IM). Como visto a via oral não é a preferencial. De acordo com alguns autores Posaci et al, (200011) 300 mg de progesterona micronizada oral (Utrogestan ® ou Evocanil®) teriam meia vida de cerca seis horas. Os mesmos 300 mg pela via vaginal, além da maior ecácia, teria meia vida de oito horas. Muito utilizado hoje o gel de progesterona via vaginal. Estudos realizados mostraram que 90 mg do gel (Crinone) teria meia vida de 24 hs. A P em comprimidos pela via vaginal, em doses de 200 a 600 mg/dia, têm os mesmos efeitos do gel a 8% (90 mg/dia). A administração parenteral de P oleosa (50 mg/dia) mostrou níveis suprasiológicos de P circulante. Pela via vaginal os níveis séricos foram inferiores porém a concentração endometrial foi 30 vezes superior17. Revisão sistemática da Cochrane16 mostrou resultados similares de gravidez com a administração de P seja pela via parenteral, seja via vaginal.

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Quando iniciar a administração de progesterona? Em ciclos naturais logo após identicada a ovulação à ultrassonograa (USG). Em ciclos de RA diversos estudos mostraram resultados similares de gravidez quando a administração de P teve início no dia da injeção de hCG, no dia da captação do óvulo ou no dia da transferência embrionária3. Considerando, porém, o efeito uterolítico da P há indicação de se iniciar a administração do fármaco precocemente. Para Fatemi et al., 20073, em ciclos de RA seria no dia da trasferência embrionária. Por quanto tempo deverá ser mantida a progesterona?

Também neste tópico não há consenso. Alguns autores recomendam o uso até que sejam detectados os batimentos cardiofetais. Para outros autores o uso deveria estender-se por todo o primeiro trimestre. Para Fatemi et al., 20073, a administração prolongada poderia favorecer retenção de abortos retidos. Deve-se associar estrogênios?

Alguns estudos mostraram resultados superiores de gravidez quando foram associados E à P na fase lútea. Ghanem et al., 200918, realizaram estudo prospectivo para comprovação da vantagem de se associar E à P na fase lútea (nível B). Em ciclos com uso prévio de agonistas de GnRH e ICSI houve resultado signicativamente superior de gravidez em confronto com o uso isolado de P ou de P associada com hCG. Contudo, Gelbaya et al., 200819 (metanálise – nível A) não mostraram superioridade na associação de E à P em ovulações induzidas para ICSI, pós-uso de GnRH agonista ou antagonista. Concluem, porém, que os estudos não denem ainda o tema. Também Kolibianakis et al., 200820, em estudo de metanálise (nível A) concluíram não haver vantagem na adição de estrogênios à progesterona para suplementação da fase lútea em ciclos de RA.

OUTRAS ASSOCIAÇÕES COM PROGESTERONA Em diversos estudos, alguns autores em conjunto com a administração de associaram outros fármacos, na tentativa de elevar os índices de sucesso em RA. Urman et al., 200921, associaram heparina de baixo peso molecular à progesterona, com início no dia seguinte à captação ovular. Houve discreta elevação, não signicativa, dos índices de nascidos vivos no grupo de estudo. O uso de aspirina (100 mg/dia) com a nalidade de tanto melhorar a circulação uterina quanto de inibir a contratilidade do miométrio 3

também não mostrou ganho. Não há, contudo, uniformidade de pensamento . Em grupo seleto de pacientes com doenças auto-imunes, com abortamentos de repetição, há indícios de resultados superiores com esta associação.

EFEITOS ADVERSOS DA PROGESTERONA / PROGESTOGÊNIO Alguns relatos isolados associaram o uso da hidroxiprogesterona com fendas palatinas, transposição dos grandes vasos e estenoses pulmonares.Posaci et al., 200011 analisaram os estudos e concluíram pela inexistência de efeitos teratogênicos com o

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uso de progestagênios comumente empregados no curso da gestação. A progesterona micronizada natural, via oral,é, provavelmente, a mais segura. Faltam estudos para melhor elucidação do tema.

GONADOTROFINAS Corpo lúteo de boa qualidade é fundamental para o desenvolvimento da gestação22. Advoga-se o uso de hCG para suplementação da fase lútea 11,3 vericaram resultados superiores de gravidez em confronto com o uso da P via vaginal. Contudo, muitos autores não vericaram superioridade de resultados quando usada a hCG para suplementação da fase lútea além de efeitos adversos como a síndrome de hiperestimulação ovariano.

OUTROS FÁRMACOS Presentes as disfunções ovulatórias seguidas de corpo lúteo de má qualidade algumas outras drogas poderão ser recomendadas. Nas hiperprolactinemias disfuncionais o uso de bromocriptina ou cabergolina no curso de ciclo menstrual poderá melhorar a ovulação com obtenção de corpo lúteo saudável. Alguns autores sugerem que antagonistas opióides (naloxona) elevam a secreção de LH com melhora tanto da ovulação quanto do corpo lúteo na 2ª fase. Contudo, observações posteriores não mostraram superioridade e ecácia desta substância3.

LEITURA SUPLEMENTAR 1.

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CAPITULO 4 Hiperprolactinemia

CONCEITO Prolactina (PRL) é um hormônio sintetizado e secretado por lactotrófos, células da hipóse anterior ou adeno-hipóse, com a principal função de estimular a lactação. Fisiologicamente, ossem níveis prolactina aumentam com a concepção, permanecendo altos durante a gestação, quedeocorra lactação devido aos altos níveis plasmáticos de estrógeno e progesterona que se opõem à sua ação na glândula mamária. Após o parto, com a queda nos níveis de estrógeno e progesterona, a lactação se inicia. Durante a amamentação, importante fator estimulador da secreção de prolactina é a sucção do mamilo.

A hiperprolactinemia não siológica tem como sintoma mais claro a galactorreia, podendo também causar irregularidades do ciclo menstrual, através da interferência na secreção pulsátil de GnRH comprometendo o funcionamento do eixo hipotálamo-hipóseovariano. Clinicamente expressa-se por ciclos menstruais encurtados, anovulação com espaniomenorreia e até amenorreia. Nos casos mais severos pode haver hipogonadismo hipogonadotróco. Vários outros locais do organismo manifestam receptores para a prolactina, como fígado, suprarrenais, linfócitos, mas as funções da PRL nestes locais ainda são mal elucidadas.

Diferente de outros hormônios hiposários, a prolactina tem sua secreção regulada predominantemente por mecanismo inibitório, sendo a dopamina o principal agente inibidor. Esta amina é sintetizada no hipotálamo, atingindo a hipóse através da circulação porta-hiposária, presente na haste ou infundíbulo. Outros fatores inibitórios da PRL são acetilcolina, GABA, GAP, histamina, todos com menor grau de atuação. Fatores estimulatórios como estrógeno, hormônio tireotróco (TRH), serotonina, polipeptídeo vasoativo intestinal e opiáceos endógenos têm menor papel na secreção de prolactina.

ETIOLOGIA De forma didática, as causas de secreção excessiva de prolactina podem envolver

mecanismos que interferem com a inibição da prolactina, e mecanismos que estimulam ou aumentam sua secreção e mecanismos que reduzem a eliminação daprolactina (Figura 1). Dentre as causas que estimulam siológicamente a secrecao da PRL temos a gestação e a lactação, além de atividade física. Em condições normais como no hipotireoidismo (com aumento do TRH) e na insuciência adrenal, também háestímulo na secreção de prolactina. Existe ainda uma associação entre síndrome dos ovários policísticos e hiperprolactinemia. Na insuciência renal e na insuciência hepática, por interferência com a eliminação, verica-se elevação dos níveis séricos de PRL.

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Núcleo paraventricular

Núcleo supraquiasmático

Hipotálamo Eminência média

Corpo mamilar

Artéria hiposária superior

Quiasma óptico Plexo capilar secundário

Infúndibulo Veia Porta

Células endócrinas

Artéria hiposária inferior

Plexo capilar hiposário

Neuro-hipóse Veia hiposária

Veia hiposária

Adeno-hipóse

Figura 1 - Sistema hipotalâmico-hiposário A síndrome da sela vazia e tumores hiposários produtores de prolactina, diagnosticados por exame de imagem e classicados como microadenoma quando menor do que 1cm e macroadenoma quando maior ou igual a 1cm, cursam com hiperprolactinemia. Outra causa de elevação da secreção de prolactina é a hiposite, porém por diculdade de diagnóstico acaba sendo incluída entre as hiperprolactinemias idiopáticas. Dentre as causas que interferem com o mecanismo inibitório da prolactina, temos tumores não produtores de prolactina que comprimem o infundíbulo, dicultando ou impedindo que a dopamina atinja a hipóse, as causas neurogênicas como cicatriz torácica, estímulo mamário e, cada vez com maior freqüência, a ação de medicações (Figura 2, Tabela 1 e Tabela 2).

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Hipotireoidismo Insuciência adrenal Medicação Causas de Hiperprolactinemia

Compressão do infundíbulo: tumores

Dopamina

TRH

Neurogênica: cicatriz, tórax, estímulo mamário, amamentação Quiasma óptico

Células hiposárias

Estrogênios

Neurohipóse Outras causas: mecanismo não claro

Prolactina

Causa siológica: gestação

?Eliminação PRL: Insuf. Renal Insuf. Hepática

?Produção PRL: SOP tumores (adenomas) hiposite S. sela vazia

Figura 2 - Causas de hiperprolactinemia.

Tabela1 - Hiperprolactinemia secundária a fármacos.

Antagonistas dopaminérgicos • Antipisicóticos/neurolépiticos: Fenotiazinas (clorpromazina), butirofenonas (haloperidol), antipsicóticos atípicos. • Antidepressivos: triciclicos e tetracíclicos, inibidores da MAO, inibidores da recaptação de serotonina, outros. • Benzamidas: metoclopramida, sulpiride, veralipride.

• H2 bloqueadores(?), inibidores de proteases (?).

Depleção de dopamina •Ação cardio-vascular: Alfa-metildopa, Reserpina, Verapamil.

Outros mecanismos •Estrogênios, Opiáceos, Cocaina.

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Tabela 2 - Principais modicações associadas ao aumento dos níveis da PRL Antipisicóticos PRL

Fenotiazinas Butirofenonas Risperidona Molindona

+++ +++ +++ ++

Antidepressivos

Amitriptilina Desipramina Clomipramina Nortriptilina

PRL

+ + +++ -

Tricíclicos

Imipramina Clozapine Quetiapine Ziprasidone

0 + 0

Aripripazole Olanzapine Pargiline, Clorgiline Inibidores da MAO Fluoxetina Inibidores recap. Paroxetina serotonina Citalopran Fluvoxamine Nefazodone, trazodone outros Bupropiona, Venlaaxina

Raramente (R) 0 + +++ (R)

+ + + 0 0

Adaptação de M.E. Molitch, 2005.

Quando nenhuma causa é diagnosticada, a hiperprolactinemia é dita idiopática.

INCIDÊNCIA DE HIPERPROLACTINEMIA A hiperprolactinemia está presente em 15 a 20% das mulheres com amenorreia, aproximadamente em um terço das mulheres com galactorreia e infertilidade e em até 75% daquelas com galactorreia e amenorreia. O tumor produtor de prolactina, prolactinoma, é considerado o tumor hiposário mais frequente, representando aproximadamente 40% de todos os tumores hiposários. Embora reportados na literatura em pacientes com idade entre 2 e 80 anos, os prolactinomas são muito mais freqüentes durante o menacme. Macroprolactinomas são menos freqüentes que microprolactinomas.

QUADRO CLÍNICO A hiperprolactinemia não siológica causa galactorreia, irregularidade do ciclo menstrual, que se manifesta com polimenorréia, espaniomenorreia ou amenorreia, e

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consequentemente esterilidade. Nos quadros de amenorreia com hipoestrogenismo prolongado, as mulheres podem apresentar queixas e sinais decorrentes do hipoestroge nismo, como dispareunia e secura vaginal devido a atroa genital. Pode manifestar-se ainda com sintomatologia neurológica: cefaléia e alteração visual. Das alterações visuais a mais característica é a perda de campo visual lateral. Queixa sexual, com redução da libido, importante no diagnóstico de hiperprolactinemia masculina, tem, na mulher interpretação dicil, mas não deve ser esquecida.

DIAGNÓSTICO A partir das queixas clínicas, deve-se investigar a presença de hiperprolactinemia, bem como de todas as suas possíveis causas. Para diagnóstico, os exames necessários são: dosagem de prolactina, TSH, FSH (em especial na presença de amenorreia), ressonância magnética ou tomograa computadorizada e exame de campo visual. A dosagem de prolactina deve ser realizada pela manhã, em jejum, preferencialmente após repouso de 30 minutos. A dosagem de TSH auxilia no diagnóstico de hiperprolactinemia em decorrência do hipotireoidismo. Havendo prolactina elevada, discute-se a realização de ressonância magnética ou, na impossibilidade desta, da tomograa computadorizada. O exame de campo visual deve ser solicitado na presença de grandes tumores.

Na história(Figura clínica3). deve-se investigar o uso de fármacos que possam causar hiperprolactinemia Irregularidade Menstrual Galactorreia, Infertilidade, Queixa neurológica, alteração campo visual Dosar Prolactina Prolactina normal

Prolactina

Investigar outras causas

Dosar TSH investigar uso de drogas que prolactina

TSH

TSH normal

Fármacos que PRL(+)

Investigação e tratamento hipotireoidismo

RNM ou TC

RNM/TC normal = hiperprolactinemia idiopática Tumor adenohipófise <1cm = microadenona Tumor adenohipófise >1cm = microadenona *#

Discutir caso a caso: troca/retirada da medicação Avaliar necessidade de RNM ou TC

Iniciar tratamento

Figura 3 - Algorítmo para investigação *lembrar da possibilidade de tumores não produtores de prolactina.

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TRATAMENTO O tratamento das hiperprolactinemias baseia-se principalmente na utilização de agonistas dopaminérgicos. Os lactotrófos hiposários apresentam receptores D 2 . Os agonistas dopaminérgicos como a bromocriptina e a cabergolina agem diretamente sobre estes receptores, inibindo a secreção de prolactina e reduzem o volume dos prolactinomas por redução do volume celular em consequência a menor secreção de prolactina e por redução da atividade mitogênica dos lactotrófos (Figura 4).

Iniciar tratamento Repetir dosagem de PRL a cada 4-6 semanas e rever dose: PRL normal = manter dose PRL = dose, repetindo passos a cada 4-6 sem até PRL normal

Hiperprolactinemia idiopática

Controle PRL cada 4-6 meses Manter tratamento 2 anos Retirada gradativa da medicação

Microadenona

Controle PRL cada 4-6ou meses RNM ou TC em 1 ano se dados clínicos indicarem Manter tratamento 2 anos Retirada gradativa da medicação

Macroadenona

Controle PRL cada 4-6 meses RNM ou TC em 1 ano ou se dados clínicos indicarem Tratamento - individualizar

Figura 4 - Tratamento e acompanhamento das mulheres com hiperprolactinemia. A bromocriptina tem meia vida cur ta, o que exige administração em duas vezes ao dia. Está disponível em comprimidos de 2,5mg. Deve-se iniciar o tratamento com doses baixas, aumentando lentamente a dose diária até controle da prolactina. As doses terapêuticas são geralmente de até 7,5mg/d, raramente sendo utilizada maior dosagem. Há também disponível a apresentação de bromocriptina SRO de 2,5 e 5mg, que pode ser utilizada em tomada única diária. A cabergolina tem potente e prolongada atividade na redução da prolactina, trazendo comodidade posológica, com administração uma a duas vezes por semana. Está disponível em comprimidos de 0,5mg e constitui atualmente droga de eleição nos estados hiperprolactinêmicos em mulheres não desejosas de gestação. Embora não se tenha demonstrado efeitos deletérios da bromocriptina ou da cabergolina na gestação ou no desenvolvimento fetal, a experiência mais longa com a bromocriptina torna seu uso mais recomendável em mulheres desejosas de gestação.

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Os efeitos colaterais mais relatados são náusea e vômito, vertigem, hipotensão postural, dor abdominal, constipação, depressão, rubor. Vários outros efeitos colaterais são referidos, em menor frequência. O tratamento deve ser iniciado com dose baixa da medicação, aumentando gradativamente de acordo com as dosagens de prolactina. O tempo para repetição da dosagem após ajuste de dose é variável. Embora a resposta seja rápida, deve-se repeti-lá em cerca de 4 a 6 semanas. Outro ponto que não apresenta consenso na literatura é o tempo de manutenção da medicação. Recente revisão sistemática da literatura e meta-

análise para a cabergolina encontrou que a probabilidade de sucesso no tratamento, com manutenção de normoprolactinemia é maior quando o tratamento tiver duração de 2 ou mais anos, embora apenas 21% das pacientes mantenham níveis de prolactina persistentemente normais. Para macroadenomas, a conduta de retirada ou manutenção do tratamento deve ser individualizada. Outras medicações como lisuride, pergolide, quinagolide, embora citadas na literatura, são raramente utilizadas. A indicação de tratamento cirúrgico ou radioterápico nos prolactinomas é cada vez menos frequente e está indicada para os casos de insucesso com a terapêutica clínica, seja por intolerância aos medicamentos ou resistência. Considera-se resistência quando o tratamento clínico adequadamente realizado falha em normalizar os níveis de

prolactina em reduzir em pelosua menos 50% o Outras volumeindicações do tumor. Há intolerância quando os efeitos ou colaterais impedem utilização. cirúrgicas relacionamse a sintomas visuais compressivos sem melhora com tratamento clínico, apoplexia, macroadenoma cístico com sintomas neurológicos. O tratamento radioterápico está reservado para os prolactinomas que não respondem aos agonistas dopaminérgicos, não são operáveis ou em raríssimos casos de prolactinoma maligno.

ARMADILHAS DIAGNÓSTICAS Duas situações conguram sinais de alerta durante o diagnóstico e tratamento das hiperprolactinemias: Pacientes com muitos sintomas e baixos níveis séricos de prolactina e pacientes com pouco ou nenhum sintoma e altos níveis de prolactina. Na primeira situação, avaliar a possibilidade de estar frente a um tumor não produtor de prolactina em que a compressão da haste hiposária diculta a ação da dopamina ou ainda a possibilidade de um macroprolactinoma com níveis muito elevados de prolactina que, por diculdade da técnica laboratorial, não é dosado (efeito gancho). Nestas duas circunstâncias, a ressonância magnética é imprescindível. Na paciente com pouco ou nenhum sintoma, pode-se estar frente a presença de macroprolactina que, embora detectada pela técnica laboratorial, não é capaz de trazer alterações clínicas e não requer tratamento.

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ANTICONCEPÇÃO NA HIPERPROLACTINEMIA Não há contra indicação ao uso de contraceptivo hormonal, não sendo demonstrada alteração substancial nos níveis de prolactina nem alargamento dos tumores.


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CAPITULO 5 Hirsutismo e hiperandrogenismo

INTRODUÇÃO Hiperandrogenismo ou excesso de androgênios compreende um grupo

heterogêneo de do alterações que exibem um fenótipo comum. é ade manifestação mais frequente hiperandrogenismo. Outros sinais clínicosHirsutismo de excesso androgênio inclui acne, alopecia androgênica, seborréia e, menos frequentemente, sinais de virilização tais como hipertroa do clitóris, alteração da tonalidade da voz, atroa do parênquima mamário e aumento de massa muscular. Pode vir associado a distúrbios menstruais, infertilidade e alterações metabólicas1. A presença do hirsutismo pode levar a consequências psicossociais signicativas que inuenciam negativamente na qualidade de vida2.

DEFINIÇÃO Hirsutismo é denido como crescimento excessivo de pêlos terminais na mulher, os quais têm distribuição típica de padrão masculino. Pode se manifestar isolado ou associado aos outros sinais de hiperandrogenismo 2.

EPIDEMIOLOGIA O hirsutismo é uma queixa frequente que afeta cerca de 5% – 10% das mulheres em idade reprodutiva3.

FISIOPATOLOGIA O hirsutismo resulta do aumento da produção de androgênio pelos ovários e/ou adrenais, aumento da sensibilidade da unidade pilosebácea aos androgênios circulantes ou alterações relacionadas ao transporte (produção hepática da globulina transportadora dos hormônios sexuais, SHBG) e metabolismo dos androgênios (conversão periférica

da testosterona em diidrotestosterona pela4 5αredutase) e subsequente ligação destas moléculas com os receptores androgênicos . O crescimento dos pêlos sexuais é inteiramente dependente da presença de androgênios. Os androgênios parecem induzir o pêlo velar em pêlos terminais os quais são mais grossos e mais escuros. O ciclo de crescimento dos pêlos são consideravelmente assincrônicos e a fase de crescimento (anágena) varia em diferentes áreas do corpo, cerca de três a seis meses na face, e quatro meses na região supra labial e dois a seis anos no couro cabeludo.

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Entre as causas de hiperandrogenismo inclui-se a síndrome dos ovários policísticos (a mais frequente), hiperplasia adrenal congênita de início tardio ou forma não clássica, síndrome de Cushing, síndrome de hiperandrogenismo com resistência insulínica e acantose nígricans (HAIR AN), tumores ovarianos ou adrenais secretores de and rogênios, 1. hiperprolactenemia, hirsutismo idiopático e o secundário ao uso de drogas androgênicas

DIAGNÓSTICO A história clínica, o exame físico e a investigação laboratorial são fundamentais para a avaliação correta do hirsutismo. A história deve incluir o início e a progressão do aumento de pêlos, o padrão do ciclo menstrual, o início do aumento do peso, o uso de drogas androgênicas tais como esteroides androgênicos anabólicos, ácido valproico, ciclosporina, metirapona e danazol entre outras5. Os sinais e sintomas do excesso de androgênios em geral se desenvolvem vagarosamente com início peri-puberal nos casos de síndrome dos ovários policísticos ou de hiperplasia adrenal de início tardio. Uma progressão rápida do hirsutismo associado a sinais de virilização como hipertroa de clitóris, aumento de massa muscular e engrossamento da voz pode ser observado em tumores secretores de androgênios de srcem ovariana ou adrenal. A avaliação e a severidade do hirsutismo deve ser feita utilizando-se o escore de Ferriman-Gallwey modicado6 (Figura 1). Um escore igual ou maior a oito pode ser usado para denir a presença de hirsutismo. É importante salientar que a resposta da unidade pilosebácea varia consideravelmente. O escore do hirsutismo não se relaciona com os valores de androgênios circulantes 2. Por outro lado, pacientes sem hirsutismo podem apresentar hiperandrogenemia.

Figura 1 - Escore semiquantitativo de Ferriman e Gallwey modicado6.

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Em pacientes com hirsutismo leve a moderado (escore entre 8 e 15) mantendo ciclos menstruais regulares não associados a outros sinais de hiperandrogenismo, ou seja, com hirsutismo isolado, o diagnóstico provável é de hirsutismo idiopático, sendo possível iniciar o tratamento sem exames laboratoriais 5 como sugerido pela “Endocrine Society Clinical Practice Guideline” (2008)4. As dosagens de testoterona total e SHBG para cálculo do índice androgênico livre (IAL) devem ser realizadas em pacientes com hirsutismo moderado a severo (>15) ou hirsutismo de qualquer grau quando associado a distúrbio menstrual, infertilidade, obesidade central, hipertroa do clitóris, ou acantose nigricans ou nos casos de hirsutismo de início súbito ou progressão rápida 4. O SHBG é geralmente reduzida em pacientes obesas com síndrome metabólica ou história familiar de diabetes7. O IAL = testosterona total (nmol/L) x 100 / SHBG nmol/L maior do que oito indica hiperandrogenemia 8. Para transformar a testosterona total de ng/dL para nmol/L multiplica-se o valor encontrado por 0,0347. A dosagem de testoterona total é recomendada como avaliação de primeira linha na investigação do hiperandrogenismo 7 e deve ser medida, se possível, na fase folicular do ciclo menstrual antes do tratamento, sem uso de medicações que interram na concentração de testosterona como anticoncepcionais orais, metformina, progestagênios e cetoconazol por pelo menos 30 dias. O método recomendado para dosagem de testosterona é o de radioimunoensaio seguido da extração ou extração + cromatograa dependendo da experiência com espectometria de massa7. Concentrações de testoterona total circulantes persistentes superiores a 200 ng/dL poderia se suspeitar de tumores produtores de androgênios e exames de imagem são necessários para localizar a srcem do tumor (ultrassonograa para tumores ovarianos e tomograa computadorizada para tumores adrenais). Entretanto, 10% a 20% dos tumores produtores de androgênios de srcem adrenal e ovariana têm níveis de testosterona abaixo desse valor. Se os valores de testoterona total são uma e meia a duas vezes maiores que o limite superior da normalidade ou há queixa de virilização rápida; a dosagem de sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) poderia ser realizada para identicar se a srcem da hiperandrogenemia é suprarrenal ou ovariana. Valores de DHEAS maiores que 700 mg/dL indicam tumor adrenal secretor de androgênios7. A dosagem de 17 hidroxiprogesterona basal ou após estímulo com ACTH curto pela manhã deve ser realizada para rastrear a hiperplasia adrenal congênita de início tardio por deciência da 21 hidroxilase. Acne persistente, estatura menor que o normal e hipertroa de clitóris são sinais comuns em pacientes com hirsutismo de srcem suprarrenal. Valores de 17 hidroxiprogesterona basal superiores a 5 ng/mL ou a 12 ng/ mL (para outros o ponto de corte é de 17 ng/mL)9, após 60 minutos do teste de estímulo com corticotrona em solução aquosa de 0,25 mg EV, são diagnósticos de hiperplasia adrenal congênita de início tardio. Se há suspeita clínica para síndrome de Cushing podese realizar o teste de supressão com 1 mg via oral de dexametasona às 23 horas e a dosagem de cortisol às 08 horas da manhã seguinte. Se o valor de cortisol for menor

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do que 1,8 µg/dL está afastada a hipótese de síndrome de Cushing 10. Na suspeita da disfunção de tireóide e hiperprolactinemia, dosa-se TSH e prolactina, respectivamente. A ultrassonograa transvaginal para avaliação dos ovários é recomendada para pacientes com distúrbios menstruais e hiperandrogenismo químico ou bioquímico, para se vericar a morfologia de ovários policísticos (≥ a 12 folículos com 2 a 9 mm de diâmetro e/ou volume ovariano em pelo menos um dos ovários maior que 10 cm 3, na ausência de folículo ou corpo lúteo maior que 10 mm). O exame ultrassonográco também é útil para detectar tumores ovarianos.

TRATAMENTO O tratamento do hirsutismo pode ser dividido em farmacológico e não farmacológico. Os objetivos da terapia farmacológica visa diminuir a produção de androgênios do ovário ou suprarrenal ou inibir o efeito dos androgênios a nível do receptor. A terapia farmacológica atua na produção e ação dos androgênios e a não farmacológica envolve métodos diretos de redução e remoção dos pêlos os quais incluem eletrólise e fotoepilação (com laser ou luz intensa pulsada). Os anticoncepcionais orais (ACO) são considerados a primeira linha para o tratamento de hirsutismo moderado e acne em mulheres em idade reprodutiva11; têm a vantagem de ser contraceptivo e regularizar o ciclo menstrual 2. O mecanismo pelo

qual o anticoncepcional melhora o hirsutismo inclui supressão da secreção do hormônio luteinizante, resultando na inibição dos androgênios ovarianos e estímulo da síntese hepática do SHBG com consequente diminuição na concentração dos androgênios livres circulantes os quais são biologicamente ativos. Lembrar que os anticoncepcionais orais são contra-indicados em mulheres com história de tromboembolismo venoso, hipertrigliceridemia, tabagistas acima de 35 anos, doenças malignas, doenças hepáticas. Os ACO recomendados são a combinação de etinil estradiol associado com 2 mg de acetato de ciproterona ou 3 mg de drospirenona. Outros ACO com progestogênios menos androgênicos como os norgestimato e desogestrel também podem ser usados; os ACO orais contendo levonorgestrel são mais androgênicos2. Não existe superioridade de um anticoncepcional sobre outro. Quando a opção for o uso de ACO, deve levar em consideração os efeitos metabólicos e risco cardiovascular. O acetato de ciproterona na dose de 50mg/dia por 20 dias associado ao estrogênio por 28 dias ou ACO é o tratamento de primeira linha no hirsutismo moderado a severo11. Entre os antiandrogênicos, o acetato de ciproterona é um progestogênio com atividade antiandrogênica que interfere com a ligação da dihidrotestosterona no receptor do androgênio e inibe a secreção de gonadotrona, reduzindo a produção androgênica ovariana e adrenal. A espironolactona associada ao contraceptivo pode ser proposta como a segunda linha de tratamento do hirsutismo, sendo útil no caso de efeitos colaterais ou

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contra-indicação para o acetato de ciproterona11. Esta droga não parece ser efetiva para o tratamento da acne vulgaris12 A espironolactona é um antagonista da aldosterona e atua inibindo os receptores androgênicos, a enzima 5αredutase e suprimindo a biosíntese de androgênios adrenais. A dose recomendada é de 100 mg/dia associada a um ACO. Deve se iniciar com dose progressiva pois pode ocorrer efeitos colaterais como alteração do ciclo menstrual, letargia, fadiga, mal estar gástrico e tonturas. É contra-indicado em pacientes com insuciência renal e hipercalemia. A espironolactona pode causar feminilização de fetos masculinos, fato que justica a associação do ACO.

A utamida é um atiandrogênio não esteróide puro que atua bloqueando receptores androgênicos. É utilizado na dose de 125 a 250 mg/dia. É hepatotóxico e ocasionalmente fatal; somente deve ser usado como terceira linha terapêutica em casos de hirsutismo severo associado a métodos contraceptivos11. A nasterida é um potente inibidor da 5αredutase e bloqueia a conversão da testosterona em dihidrotestosterona. É utilizada na dose 2,5 mg/dia. Pode levar a feminilização de fetos masculinos portanto deve se associar o uso de ACO. Assim como a utamida recomenda-se não engravidar por três meses após o término do uso. Os glicocorticóides estão indicados em casos de hirsutismo devido a hiperplasia adrenal congênita de início tardio por deciência da 21 hidroxilase, que tenham uma resposta subótima ou intolerância ao ACO e/ou antiandrogênico ou que desejem indução da ovulação4. Os glicocorticóides são utilizados em baixas doses de 0,25 a 0,5 mg de dexametasona à noite. Reduzem a secreção de andrógeno adrenal sem inibir signicativamente a secreção de cortisol.

O tratamento tópico com creme a 13,9% de hidroclorido de eornitina tem sido usado para a redução do hirsutismo facial com resultados satisfatórios observados entre seis e oito semanas. Efeitos colaterais como ardência, vermelhidão, irritação e pele seca podem ser observados. Métodos de remoção prolongada dos pêlos como laser, (diodo e alexandrita) são ecazes em pêlos com alta concentração de melanina4.

PROGNÓSTICO As pacientes com hirsutismo devem ser informadas que a resposta ao tratamento sistêmico é lenta e requer pelo menos seis meses para observar melhora e nove meses para o uma resposta máxima, devido ao ciclo de crescimento dos pêlos ser longo 4.

PERSPECTIVAS Evidências da ecácia dos antiandrogênios para o tratamento do hirsutismo são fracas. Novos estudos randomizados placebo controlados para avaliar a ecácia,

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benefícios a longo prazo, impacto metabólico e cardiovascular dos tratamentos para o hiperandrogenismo são necessários.

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CAPITULO 6 Síndrome dos Ovários Policísticos

INTRODUÇÃO A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é um distúrbio no eixo neuro-endócrinoreprodutor, associado a alteração morfológica ovariana e à produção androgênica elevada. Sua prevalência varia entre 6 a 8% da população feminina durante o período reprodutivo1, 2, 3. Deve-se salientar que a característica mais marcante nesta afecção é o hiperandrogenismo associado ao estado de anovulação crônica1, 3.

ETIOPATOGENIA A etiopatogenia da síndrome ainda é muito debatida. Enquanto alguns investigadores acreditam que seja uma resposta inadequada do ovário aos hormônios secretados pela hipóse para estimular a ovulação, outros sugerem que a produção 4, 5 . De fato, hiposária inadequada de gonodatronas seria o ponto crítico desta afecção são encontrados níveis altos de LH e baixos de FSH em algumas mulheres, havendo 4, 5 . relato de que muitas pacientes com SOP têm a relação LH/FSH superior a dois ou mais Mais recentemente, muitos autores apontam para um distúrbio do metabolismo de carboidratos envolvido nesta síndrome, principalmente resistência à insulina. Este fato está apoiado na alta prevalência de hiperinsulinemia nas mulheres com SOP, atingindo cifras de aproximadamente 70%4, 7. Para explicar a relação SOP e resistência à insulina, a teoria corrente seria que a hiperinsulinemia desencadeia o hiperandrogenismo. Os dados a favor desta hipótese baseiam-se na presença de receptores de insulina nos ovários e na ação da insulina sobre estes, com aumento da produção de androgênios. Auxiliando esta hipótese, estudo em mulheres magras com hiperandrogenismo e SOP apontou melhora da função ovariana após tratamento com medicamentos sensibilizadores do receptor de insulina 8. Por outro lado, há evidências da participação androgênica na queda da sensibilidade do receptor de insulina. A retirada de neoplasia ovariana produtora de androgênio em paciente com extrema resistência à insulina pode melhorar as manifestações hiperandrogênicas, bem como a resistência insulínica9,10. Contudo, há ainda controvérsias a respeito desta ação devido à complexidade desta síndrome com repercussões na esteroidogênese, na foliculogênese e no metabolismo ovariano. A sintomatologia pode sofrer variações desde a adolescência até a menopausa. Ressalta-se ainda que fatores comportamentais e psíquicos podem inuenciar o quadro clínico da SOP 10.

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Alguns investigadores apontam que esta afecção não seria determinada apenas após a primeira menstruação, mas seria um processo evolutivo com srcem no período neonatal10-13. Neste aspecto, estudos retrospectivos sugerem a existência de fatores de risco pré-natal, como desnutrição e retardo de crescimento intra-uterino, bem como prematuridade10-13, os quais poderiam inuenciar na produção anormal de insulina após o nascimento14-16. Além disso, dieta inadequada e sedentarismo durante a infância e a puberdade poderiam piorar a resistência insulínica. Em relação ao baixo peso ao nascimento, as evidências sugerem que estas crianças teriam hiperfunção da suprarenal, com incremento da produção de deidroepiandrosterona e androstenediona durante a infância. Este fato poderia também contribuir parao desequilíbrio endócrino e metabólico da SOP17. Por outro lado, a prole oriunda de gestação prolongada teria maior anomalias no controle do LH durante a adolescência. Estas seriam as pacientes magras, cuja relação com a resistência insulínica não seria tão evidente11,13. Há evidências de que na pubarca precoce por aumento de peso estaria relacionado com maior resistência insulínica e, após a menarca, estas mulheres teriam maior frequência de ciclos espaniomenorrêicos ou amenorreia. Além disto, estas meninas estariam mais sujeitas ao aparecimento de 18,22. hiperandrogenismo e de ovários micropolicísticos ao ultrassom

RISCOS DA SOP Os transtornos metabólicos da SOP representam grande preocupação,

principalmente quando o tratamento não foi iniciado durante a adolescência e a vida reprodutiva. Assim, a paciente com SOP tem risco aumentado para doença cardiovascular 23. Na transição menopausal e na pós-menopausa, há tendência para aumento do risco de obesidade e mudança da distribuição gordurosa corporal, com acúmulo de gordura na região abdominal. As alterações da composição e da distribuição gordurosa corpórea na mulher climatérica estão relacionadas com a diminuição do estrogênio circulante e, também, com o aumento da relação androgênio/estrogênio 24.

Salienta-se que mulheres com SOP e resistência periférica à insulina podem ter peso normal. A resistência insulínica caracteriza-se pela diminuição da sensibilidade dos tecidos à ação da insulina, gerando importantes implicações metabólicas. Nas mulheres com SOP, provocaria deterioração da função das células beta do pâncreas, levando à intolerância à glicose. Contudo, nem sempre é fácil identicar a paciente com resistência insulínica25. A exata natureza dos mecanismos nas alterações lipoproteicas da síndrome de resistência insulínica não está totalmente esclarecida, porém, a hiperinsulinemia tem papel central neste processo, visto que está implicada na modulação de enzimas-chaves do metabolismo lipídico26.

As condições que cursam com hiperinsulinemia, em geral, estão associadas à chamada tríade lipídica: aumento moderado de triglicerídeos, redução do HDL-colesterol

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e presença de níveis aumentados de LDL. No adipócito, a resistência insulínica causa aumento na liberação de ácidos graxos livres, enquanto no fígado determina menor supressão na síntese de VLDL. O resultado desse processo é a liberação de um excesso de partículas de VLDL, ricas em triglicerídeos, que, por sua vez, geram uma cascata de eventos de troca que culminam com a redução nos níveis de HDL. Outras alterações, como a redução da ação da lipoproteíno-lipase e aumento da ação da lipase hepática, são também necessárias para a completa expressão fenotípica da tríade lipídica, contribuindo tanto para a transformação de LDL em partículas de menor diâmetro e maior densidade, como para a manutenção de um estado de lipemia pós-prandial, com a circulação de lipoproteínas remanescentes ricas em colesterol27. O conceito de síndrome metabólica engloba, pois, um estado de anormalidades clínicas e laboratoriais associado ao maior risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares. O perl lipídico clássico dessa síndrome se caracteriza por elevação dos triglicerídeos e elevação dos níveis de LDL, bem como redução do HDL-colesterol. Essas condições somam-se aos demais componentes para determinar elevação do risco cardiovascular e morte prematura nas mulheres com síndrome de ovários policísticos, obesidade, resistência insulínica e síndrome metabólica28. Por estas razões, o adequado acompanhamento e aconselhamento das pacientes com SOP é fundamental para evitar as complicações e os eventuais riscos relacionados a essa síndrome. Além do risco cardiovascular, as mulheres com SOP também têm risco aumentado de sangramento disfuncional do endométrio, bem como risco aumentado para desenvolver hiperplasias e até o carcinoma endometrial29. A associação entre PCOS e carcinoma endometrial já foi sugerido em 1949. Desde então, vários estudos mostraram evidências sobre este aspecto da síndrome dos ovários policísticos. O mecanismo não está totalmente esclarecido, mas muitos especialistas acreditam que a anovulação crônica com estimulação estrínica contínua do endométrio, sem aposição da progesterona, seria o fator maior deste risco. Entretanto, a obesidade, a hiperinsulinemia e a hiperandrogenemia também participam na gênese da progressão das lesões proliferativas até o surgimento da neoplasia 29. Há ainda evidências de que os fatores de crescimento insulinoides também estariam envolvidos no maior risco de carcinoma endometrial30. O risco de câncer de mama aumentado na SOP é ainda tema contraverso. Apesar de pacientes com PCOS apresentarem destes fatores de risco para Ca de mama, evidências até o momento não puderam conrmar que a presença desta síndrome esteja relacionada a uma maior incidência de neoplasia mamária. As mulheres com PCOS apresentam concentrações locais de hormônios esteroides e fatores de crescimento que poderiam aumentar o risco para o carcinoma ovariano, principalmente, o epitelial. Contudo, ainda são parcos os estudos que avaliam a associação entre PCOS e câncer de ovário, e seus resultados são conitantes31,32. Quanto ao risco de câncer ovariano nas pacientes PCOS submetidas a tratamento com fármacos indutores de ovulação32, os dados da literatura são muito controversos33,34,35,36.

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Assim, as evidências atuais não permitem armar de forma conclusiva que haja associação entre uso de fármacos indutores de ovulação e câncer ovariano. Não há evidências de menor incidência de sintomas vasomotores ou de osteoporose em mulheres com SOP, apesar de que alguns estudos sugerem que o hiperandrogenismo poderiam interferir nestes distúrbios37.

DIAGNÓSTICO Em geral, o diagnóstico da síndrome dos ovários policísticos é clínico e laboratorial. Observa-se amenorreia em aproximadamente 55% dos casos e sangramento uterino anormal em 28%1,2. Hirsutismo pode estar presente em quase 50% das pacientes. Frequentemente, tanto o hirsutismo quanto as alterações menstruais têm início na adolescência. Em muitas mulheres estas alterações podem ser acompanhadas de aumento de peso38, mas esta característica não é determinante para o diagnóstico. A “acanthosis nigricans”, espessamento com escurecimento da pele em regiões de dobra, sugere a presença de hiperinsulinemia38. Salienta-se ainda que o exame ultrassonográco da pelve pode auxiliar na detecção de ovários com volume aumentado (>10 mL), uni ou bilateralmente. Além disso, deve-se durante o exame procurar imagens císticas ovarianas (número maior do que dez por ovário) com diâmetro menor que 10 mm. Algumas mulheres podem também ter hiperecogenicidade central que reete a 39

hiperplasia estromal . O diagnóstico nem sempre é simples de ser concluído, daí sugere-se o emprego de critérios de consenso. Ressalta-se o de Rotterdam (2003) que estabelece: a) história clínica de anovulação crônica (espaniomenorréia e/ou amenorreia); b) sinais clínicos ou laboratoriais de hiperandrogenismo; c) presença de ovários policísticos por exame de imagem. Assim, para intitular como SOP, a mulher deveria ter pelo menos dois dos três critérios. Alguns investigadores acreditam que a anovulação seja importante para o diagnóstico e que se deveriam excluir também outras afecções que pudessem ter quadro clínico semelhante38. Atualmente, aceita-se os critérios da sociedade de excesso de androgênicos e síndrome dos ovários policísticos (AES-PCOS) que postulam que as mulheres com SOP devem ter hiperandrogenismo. Dentre os exames complementares, o mais importante é a determinação da testosterona total para identicar a hiperandrogenemia38. Pode-se ainda avaliar as gonadotronas. Valores elevados de LH e índices baixos ou no limite inferior da normalidade de FSH auxiliam na identicação de anovulação e podem ser úteis para o tratamento da infertilidade. A relação LH/FSH pode ser maior do que dois ou três. Contudo, aproximadamente 15% dos casos não mostram níveis elevados de LH. A maioria das mulheres com SOP pode ter resistência à insulina e hiperinsulinemia

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compensatória38. Em mulheres normais, nas curvas de insulina e glicose o nível de insulina é, em geral, um terço da glicemia. Em mulheres com SOP, em vários pontos da curva haveria mais insulina do que glicose. Alguns autores sugerem que as dosagens isoladas de insulina e de glicemia seriam sucientes para o diagnóstico: a relação glicemia/insulina menor que 4,5 poderia diagnosticar hiperinsulinemia. Outra alternativa seria os cálculos matemáticos do HOMA-IR ou QUICKI38,40,41 . Contudo, muitos apontam que a indenticação de intolerância à glicose deve ser vericado em mulheres com SOP”. Portanto, sugere-se a ministração de glicose a 75 em mulheres em jejum e após duas horas, faz-se a coleta de sangue para determinar a glicemia. Valores superiores a 140mg/dl fecham o diagnóstico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Alguns investigadores sugerem a exclusão de outras afecções para se fechar o diagnóstico de SOP. Estas alterações determinam produção exagerada de androgênio e, consequentemente, incremento da síntese extraglandular de estrogênio (conversão periférica), simulando, pois, a síndrome dos ovários policísticos. Essas podem ter ou não disfunção gonadotróca. Destacam-se as manifestações na idade adulta da deciência das enzimas da suprarrenal (21-hidroxilase ou 3-β-ol-desidrogenase), distúrbios da tireóide, hiperprolactinemia, hipertecose ovariana, neoplasias do ovário produtoras de estrogênio, tumores de ovário ou da supra-renal produtores de androgênios, e síndrome de Cushing. Deve-se ainda salientar que o hirsutismo idiopático também deve ser excluído38 . Este último caracterizado por ciclos ovulatórios e níveis séricos normais de androgênios38.

O diagnóstico da deciência da enzima 21-hidroxilase é feita com o auxílio da dosagem da 17-hidroxiprogesterona. Níveis acima de 3ng/mL (para alguns investigadores, estes valores devem ser superior a 4 ng/mL) requerem avaliação pelo teste do estímulo com ACTH (ou com a cortrosina). Há estudos genéticos que também podem identicar as deciências enzimáticas da supra-renal. Níveis elevados de prolactina estão presentes em até 35% dos casos de SOP, provavelmente devido à estimulação dos lactótropos pela exposição crônica aos estrogênios. Contudo, pode ser a causa da anovulação crônica com hiperandrogenismo38,42. As pacientes com hipotiroidismo também apresentam sangramento menstrual irregular, mas geralmente acompanhado de outros sintomas que sugerem orenal diagnóstico. A exclusão de tumores produtorestotal de androgênios ovário ou da supraé realizada com dosagens de testosterona e sulfato de do deidroepiandrosterona 38 (DHEA-S). A dosagem do cortisol pode auxiliar na Síndrome de Cushing .

TRATAMENTO O tratamento depende das queixas e objetivos da paciente e do surgimento de co-morbidades como resistência insulínica e obesidade. Nas mulheres que desejam a gravidez, deve-se induzir a ovulação38. Medidas para o tratamento de infertilidade

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foram propostas recentemente43. Antes de qualquer intervenção, deve-se priorizar o aconselhamento sobre a importância de modicar o estilo de vida, principalmente a diminuição do tabagismo e do consumo de álcool e a redução de peso e aumento de exercícios físicos nas mulheres com sobrepeso ou obesas. Na indução da ovulação, recomenda-se o citrato de clomifeno como primeira linha de tratamento. Em mulheres não respondedoras ou que não consigam a gestação, a segunda opção seria o tratamento com gonadotronas exógenas ou tratamento cirúrgico do ovário (“drilling”). Caso não responda, os investigadores que participaram do consenso sugerem que o melhor “in vitro”. Além disso, o emprego de medicamentos sensibilizadores seria a fertilização do receptor de insulina deveria ser restrito a mulheres com intolerância à glicose ou resistência insulínica, não sendo recomendada como agente indutor da ovulação43.

Nas mulheres que não desejam a gestação, deve-se prevenir as co-morbidades como disfunção endotelial, dislipidemia e doença cardiovascular 44. Uma das grandes preocupações seria o combate à obesidade, presente em quase metade das pacientes com SOP, que aumenta o risco de desenvolver hipertensão arterial sistêmica, diabete melito do tipo 2, doença cardíaca, acidente vascular encefálico, colelítiase e cânceres da mama, pâncreas e do intestino grosso. Em adição, cerca de 60% dos homens e mulheres obesos têm a síndrome metabólica24. Esta, além de alto risco de diabete e doença cardiovascular, inclui três ou mais das seguintes características: hipertensão, hipertrigliceridemia, baixos níveis de HDL colesterol, obesidade abdominal e hiperglicemia. Esta seria a consequência mais nefasta para as mulheres com SOP. Portanto, a prevenção com a orientação nutricional adequada, a prática de exercícios físicos regulares e o emprego de agentes sensibilizadores do receptor de insulina é uma forma de evitar os riscos da disfunção endotelial e doença cardiovascular nesta população24. Parece que a perda do peso em 5% seria suciente para melhorar a função ovariana e a ovulação em algumas mulheres com SOP45, 46. Nas mulheres que não desejam a gestação, deve-se tratar os sinais e sintomas do hiperandrogenismo, bem como as repercussões da anovulação. O tratamento pode ser clínico ou, excepcionalmente, cirúrgico38. Nos casos de resistência insulínica associada, pode-se empregar agente sensibilizador do receptor de insulina 38. As pacientes candidatas à utilização da metformina devem apresentar funções hepática e renal normais. Com o objetivo de evitar os efeitos colaterais gastrointestinais, o medicamento deve ser administrado às refeições e deve-se iniciar o tratamento com dose mais baixa (500 mg por dia) e ir aumentando progressivamente (até 3000 mg por dia). Outra forma para amenizar os efeitos adversos gastrintestinais seria o emprego na forma de liberação lenta do medicamento. A utilização isolada da metformina (1500 mg/dia a 2000 mg/dia) promove a ovulação em 78% a 96% das pacientes 7 . O uso da rosiglitazona (2-8mg/dia) pode ter efeitos deletérios durante a gestação e, por esta razão, recomenda-se associar um método contraceptivo. A troglitazona, na dose de 400 mg/dia, melhora as taxas de ovulação e o hirsutismo, bem como, aumenta as taxas

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de ovulação em pacientes resistentes ao clomifeno, mas tem como desvantagem a hepatotoxicidade, exigindo monitorização constante da função hepática. Por este fato, deve-se dar preferência à utilização da metformina, destituída de efeitos teratogênicos47. Quanto à terapêutica do hirsutismo, utilizam-se anticoncepcionais hormonais contendo progestagênios de menor efeito androgênico: ciproterona, desogestrel, gestodeno e drosperinona. Os estrogênios diminuem os níveis androgênicos circulantes por meio de inibição da secreção de gonadrotronas, aumentam os níveis de SHBG e reduzem a atividade da 5α-redutase. Já os progestagênios inibem a síntese e a secreção

de gonadotronas hiposárias e também diminuem a atividade da 5α-redutase38. Pode-se ainda empregar espironolactona, utamida e nasterida, por via oral. Em alguns casos pode-se associar a via tópica. A eornitina pode ter boa ação no folículo piloso. O uso de agentes sensibilizadores do receptor de insulina também ajudaria no tratamento do hirsutismo junto com os medicamentos antiandrogênicos. Contudo, devese ter precaução no emprego de contraceptivos hormonais em mulheres com disfunção endotelial e obesidade devido ao maior risco de tromboembolismo. Nestes casos podese empregar progestagênios isoladamente48 . Outros fármacos muito empregados na SOP para as manifestações cutâneas do hiperandrogenismo são: 1) acetato de ciproterona, agente antiandrogênico, com ação central, antigonadotróca e periférica. Diminui a síntese de androgênios por bloquear a liberação de gonadotronas hiposárias. Perifericamente, atua na unidade pilo-sebácea impedindo a ligação da DHT aos receptores citosólicos ou, na pele, inibindo a enzima 5alfa-redutase; 2) espironolactona, antagonista da aldosterona, também possui ação antiandrogênica. Inibe a síntese de testosterona nas células produtoras de esteroides tanto na gônada quanto na supra-renal, além de competir perifericamente com os androgênios ocupando os mesmos receptores. É utilizada na dose de 50 a 200 mg diários, por período mínimo de 12 meses; 3) utamida, composto não esteróide, atua diretamente nos receptores androgênicos, reduz a síntese de androgênios e aumenta seu metabolismo em produtos inativos. Recomenda-se a dose de 250 mg ao dia; por via oral, associada aos anticoncepcionais orais. A função hepática deve ser monitorizada durante o tratamento visto que este fármaco pode promover alterações hepáticas importantes; 4) nasterida inibe a 5α-redutase, bloqueando seletivamente a produção de diidrotestosterona. A dose preconizada é de 5 mg ao dia, por via oral. Mas, trabalhos recentes mostraram que 2,5 mg ao dia também apresentam bons resultados 49. Adota-se, ainda, para combater o hirsutismo, medidas de ordem geral, tais como a depilação, a descoloração com água oxigenada e a eletrocoagulação do folículo piloso.

Em pacientes com menstruações irregulares e que não desejam engravidar, recomenda-se o uso de progestagênios ou contraceptivos hormonais combinados para prevenção do carcinoma de endométrio49.

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CAPITULO 7 Amenorreias

INTRODUÇÃO A menstruação é um importante marcador biológico na vida da mulher e resultante de uma perfeita integração de funções entre o eixo SNC-hipotálamo-hipóseovariano e o útero e quando presente serve para indicar à mulher “que ela não se encontra grávida”.

Portanto, para que ocorra o sangramento menstrual de forma regular, é necessário que a mulher apresente boa função do eixo hipotálamo-hipóse-ovário, e a integridade do trato genital (canalicular). O sistema reprodutivo é bastante sensível às variações da normalidade, psíquicas e/ou físicas, que podem ocorrer no funcionamento do organismo humano e os distúrbios menstruais correspondem a um sintoma que pode estar presente em decorrência de várias doenças que, direta ou indiretamente, acometem o eixo hipotálamohipóse-ovario-útero.

CONCEITO E CLASSIFICAÇÃO Amenorreia é a ausência ou cessação anormal da menstruação de forma temporária ou denitiva durante o período reprodutivo.

Amenorreia primária pode ser denida como ausência de menstruação espontânea aos 14 anos em pacientes sem caracteres sexuais secundários ou aos 16 anos em pacientes com desenvolvimento normal dos caracteres sexuais secundários. Amenorreia secundária é o intervalo entre menstruações igual ou maior que 180 dias, após apresentar períodos pregressos de uxos menstruais normais ou anormais, ou ausência de três ciclos consecutivos. classicação pode ser útil uma vez que as causas mais frequentes de um ou outro tipoAsão bastante distintas. Lembrar que existem as amenorreias siológicas que são decorrentes de situações naturais como a gravidez e lactação. Também merece menção a chamada criptomenorreia ou falsa amenorreia, quando as menstruações ocorrem, porém não se exteriorizam por obstrução canalicular causada por agenesia de porção mulleriana da vagina ou defeito do seio urogenital, como o hímen imperfurado, por exemplo, cando o material menstrual retido à montante do ponto de obstrução.

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A amenorreia pode aparecer de maneira abrupta ou ser insidiosa, precedida ou entremeada por períodos de outros distúrbios menstruais menos severos como a oligomenorreia ou polimenorreia. É considerada uma etapa mais avançada do bloqueio da função reprodutiva na mulher. A falta da menstruação pode ter signicados importantes do ponto de vista clínico, pois pode ser, como na maioria das vezes, um problema relativamente simples, ou então representar o primeiro sinal de uma doença mais grave. Por estas razões, o sintoma amenorreia não pode ser negligenciado e as pacientes que o apresentam merecem atenção médica, pois para o tratamento correto e eciente da doença causadora do sintoma, torna-se necessária uma investigação cuidadosa de cada caso. Por outro lado, a causa determinante da amenorreia prolongada pode levar a modicações irreversíveis no útero, interferindo de forma denitiva na função reprodutiva. Estas considerações ressaltam o valor da investigação diagnóstica e do tratamento precoces.

As amenorreias são relativamente frequentes nos consultórios e ambulatórios de ginecologia e correspondem a cerca de 5% dos casos atendidos.

ETIOLOGIA São variadas as causas de amenorreia e diferentes classicações etiológicas têm sido sugeridas. Abaixo está apresentada uma classicação simplicada onde não estão incluídas as pacientes que apresentam ambiguidade genital, que devem ser tratadas à parte. Tabela 1 - Classicação das amenorreias de acordo com a etiologia*. •Defeitos anatômicos do trajeto Agenesia Mulleriana 1 Feminização Testicular (Forma Completa)1 Outros •Hipogonadismo primário Disgenesia gonadal 1 Agenesia gonadal1 Deciências Enzimáticas Falência Ovariana Prematura (FOP) 2 •Causas Hipotalâmicas I Disfuncional Estresse2, Exercício físico2, Relativa ao estado nutricional 2 Pseudociese •Causas Hipotalâmicas II Outros distúrbios Deciência isolada de Gonadotronas (DIG) 1 Infecção Doenças crônicas debilitantes Tumores

• Causas Hipofsárias Tumores - Prolactinoma 2 Outros tumores Mutuações nos Receptores FSH/RLH Doenças auto-imunes • Outras doenças de grândulas endócrinas - I Adrenal HAC Adulto 2 Sindrome de Cushing Tireóide Hipotitroidismo Hipertireoidismo • Ovários Outras doenças de grândulas endócrinas - II Tumores funcionantes de ovários Lesões de hipófse e sela túrcica

Sela vazia Aneurisma compressivo S. Sheehan Pan-hipopituitarismo Processos inamatórios Mutações de ganodotronas Causas Hipotalâmicas II SOP2

1 Frequente causa de amenorreia primária 2 Frequente causa de amenorreia secundária

* Não inclui casos de ambiguiudades sexual

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Como se depara da tabela, nas amenorreias primárias predominam as causas genéticas e de malformações mullerianas e elas correspondem a mais de 2/3 das causas.

Já nas amenorreias secundárias as causas hipotalâmicas disfuncionais e a Síndrome dos Ovários Policísticos - SOP correspondem às mais frequentes. Esta última tem grande importância por suas complicações metabólicas de longo prazo e constituir um grande fator de risco para diabetes e doenças cardiovasculares.

ABORDAGEM DIAGNÓSTICA Em primeiro lugar, e como princípio básico da abordagem da mulher com amenorreia, por mais irregular que seja a sua história menstrual pregressa, cabe ao médico assistente excluir a possibilidade de uma gravidez.

1 – Anamnese Alguns elementos essenciais na história clínica da paciente precisam necessariamente ser abordados e constituem parte fundamental da propedêutica clínica.

a) Processo puberal É importante investigar se a telarca (aparecimento do botão mamário) e a pubarca (aparecimentos dos pêlos pubianos e axilares) ocorreram no período adequado e tiveram evolução satisfatória. Em geral, o aparecimento de pêlos pubianos e axilares são sinais clínicos da atividade androgênica das adrenais (adrenarca) e precedem em cerca de dois anos o estirão de crescimento. Paralelamente à adrenarca, ocorre a liberação das gonadotronas hiposárias. De início sua liberação pulsátil é apenas noturna e depois permanente, com resposta ovariana na produção de estrogênios, levando ao desenvolvimento do broto mamário. A presença de ambas, telarca e pubarca, mais o estirão de crescimento, caracterizam o processo puberal. Entre a telarca e a primeira menstruação (menarca) decorrem entre 2 a 4 anos. A falta do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários é indicativa de ausência de função ovariana, caracterizando o hipogonadismo. Sinais de hiperandrogenismo em menor ou maior grau (virilização) poderão sinalizar para a presença de alterações adrenais, pois neste período estas glândulas respondem por grande parte dos androgênios circulantes.

b) Amenorreia associada à lactação A amenorreia após um parto é considerada siológica e se estende por período variável, dependendo da lactação ou não. A presença de amenorreia e secreção de leite (galactorréia) fora deste período deve ser vista como anormal e deve ser investigada tendo como suspeita inicial uma síndrome hiperprolactinêmica. Nestes casos sempre deve haver a investigação do uso de drogas que aumentam a liberação de PRL. Causa

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importante e frequente de hiperprolactinemia são os adenomas hiposários secretores de PRL (prolactinomas), que correspondem a 50% dos adenomas daquela glândula.

c) Amenorreia associada a sintomas climatéricos A concomitância de amenorreia com ondas de calor, distúrbios do sono, secura vaginal e outros sintomas neurovegetativos, típicos do período climatérico, sugere deciência estrogênica (hipogonadismo) e poderá ser decorrente de falência ovariana prematura.

d) Prática dedas exercícios (tipo,exercícios duração, frequência) Cerca de 60% mulheres físicos que praticam físicos de forma intensa podem apresentar amenorreia. De um modo geral, os exercícios que mais levam aos distúrbios menstruais são aqueles associados ao baixo peso, como corredoras de maratona e bailarinas e que frequentemente também são mulheres que têm desvios nos hábitos alimentares, com baixa ingestão calórica.

e) Estado nutricional Anorexia e variações do peso devem ser consideradas. A anorexia nervosa, por exemplo, faz parte de um conjunto de situações que estão intimamente associadas ao estresse emocional e à desnutrição e que são causa importante da chamada amenorreia de srcem central ou psicogênica.

f) Doenças crônicas da tireóide, rins, diabetes Estas entidades mórbidas estão frequentemente associadas a ciclos anovulatórios e distúrbios menstruais. O hipotireoidismo primário pode desencadear hiperprolactinemia, assim como a insuciência renal e a diabetes tipo II está frequentemente associada à sindrome dos ovários policísticos.

g) Associação com sintomas neurológicos A presença de cefaléia, perda de campo visual, convulsões e outros sintomas neurológicos que acompanham a amenorreia podem ser indicativos de lesões expansivas do sistema nervoso central, com comprometimento da função do eixo hipotálamo-hipóse.

h) Uso de drogas Inúmeras drogas de uso frequente na prática médica podem interferir na ação dos neurotransmissores a nível do eixo SNC-hipotálamo. São exemplos os antidepressivos, anti-hipertensivos, ansiolíticos, metoclopramida, entre outros. Também o uso de hormônios esteroides poderá interferir com a função menstrual, como é o caso do uso de progestagênios em altas doses como anticoncepcionais que levam à amenorreia.

i) Procedimentos cirúrgicos ou irradiação sobre a pélvis Remoção cirúrgica total ou parcial do útero e/ou dos ovários e irradiação pélvica por lesões neoplásicas podem causar danos irreversíveis a estes órgãos.

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EXAME FÍSICO No que diz respeito ao exame físico,especial atenção deve ser dada aosseguintes aspectos:

a) Peso, altura e índice de massa corporal (IMC) Tanto o sobrepeso e a obesidade quanto o baixo peso estão associados aos distúrbios menstruais. Baixo peso é mais frequente nas pacientes com amenorreia de srcem hipotâmica, enquanto que sobrepeso e obesidade são encontrados em mais de 50% das pacientes com SOP. Perdas ou ganhos abruptos de peso também alteram a função do eixo hipotálamo-hipóse-ovariano.

b) Caracteres sexuais secundários e malformações genitais Caracteres sexuais ausentes ou pouco desenvolvidos são sinais de hipogonadismo e quando apresentam sinais de virilização (discordantes para o sexo feminino) sugerem ação de androgênios. Nas amenorreias primárias esta avaliação é fundamental para diagnóstico dos estados intersexuais. Queixa de dor cíclica no baixo ventre, de natureza progressiva, cujo aparecimento ocorreu após o processo puberal (aparecimento dos caracteres sexuais secundários) pode ser decorrente de obstrução do uxo menstrual por malformação no trato genital.

c) Sinais de hiperandrogenismo

A presença de acne, hirsutismo, oleosidade aumentada da pele e dos cabelos, calvície ou sinais de virilização como engrossamento da voz, aumento de massa muscular e hipertroa de clitóris representam, em maior ou menor grau, a ação de androgênios em excesso (hiperandrogenismo). Frequentemente estão associados à obesidade e cerca de 60 a 70 % destas pacientes são portadoras de SOP.

d) Acantose nigricans Manchas escuras e aveludadas na pele das regiões inguinais, axilas e pescoço, características da acantose nigricans , acompanhadas de quadro da SOP, são indicativos altamente especícos para a presença de resistência à insulina. e) Sinais de atrofa genital

Sinais de atroa genital, com queixas de dispareunia ou não, são importantes indicativos da falta de ação dos estrogênios encontradas nas amenorreias primárias ou secundárias. Nas primárias são causas frequentes as disgenesias gonadais, com ou sem estigmas de Turner (hipogonadismo hipergonadotróco) e as deciências isoladas de gonadotronas, conhecidas como Síndrome de Kallman (hipogonadismo hipogonadotróco). Já nas secundárias são comuns as formas graves de anovulação crônica hipotalâmica como a anorexia nervosa (hipogonadotrósmo) ou as falências ovarianas prematuras – FOP (hipergonadotrócas).

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f) Malformações genitais Estas são uma das causas mais frequentes da amenorreia primária, especialmente as agenesias útero-vaginais (Síndrome de Rokitansky-Mayer-Kuster-Hauser). Presença de massas ou hérnias na região inguinal podem ser indicativas da feminização testicular (Síndrome de Morris). Malformações dos genitais externos, especialmente com sinais de virilização, merecem investigação especializada multidisciplinar. Nestes casos, o diagnóstico deve

ser rmado o mais rapidamente possível para a denição do sexo da criança, pois a partir dos dois anos de idade o sexo psicológico começa a ser denir, cando cada vez mais difícil a tomada de decisão em eventual necessidade de cirurgias plásticas para a correção da genitália.

g) Malformações somáticas associadas É de grande importância no diagnóstico das disgenesias gonadais a presença de estigmas somáticos como a baixa estatura, encurtamento dos 4º/5º metacarpos ou metatarsos, pescoço alado, implantação baixa dos cabelos, palato em ogiva, malformações do trato urinário e outras, caracterizando o fenótipo de Turner. Anosmia associada à amenorreia primária sugere Síndrome de Kallman.

h) Descarga mamilar Secreção esbranquiçada, com aspecto de leite, fora do período de amamentação,

caracteriza a galactorréia. Cerca de 25% das pacientes com galactorréia tem prolactina elevada e quando ela está associada à amenorreia, esta porcentagem sobe para 60 a 70%. A galactorréia pode ser espontânea ou à expressão das mamas.

EXAMES COMPLEMENTARES Os exames complementares devem ser dirigidos na dependência dos sinais e sintomas associados à amenorreia. Considerando o exposto anteriormente, as pacientes com amenorreia primária merecem uma abordagem diferente daquelas com amenorreia secundária tendo em vista as diferenças nas etiologias de ambas.

Os exames complementares essenciais são: a) Dosagens Hormonais

Gonadotronas: Dosagem de FSH é muito útil para avaliação da reserva ovariana. Quando acima de 12-20mUI/ml indica baixa reserva folicular ovariana e valores acima de 40mUI/ml sugerem falência ovariana. O LH é pouco sensível às variações da reserva ovariana e não é indicado para tal avaliação.

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Prolactina: As hiperprolactinemias correspondem a uma das principais causas de amenorreia e a dosagem de PRL plasmática deve fazer parte da rotina da investigação das amenorreias secundárias. Raramente está associada à amenorreia primária.

TSH e T4 livre: Especialmente o TSH deve ser medido nas pacientes hiperprolactinêmicas, tendo em vista o hipotireoidsimo como importante causa de hiperprolactinemia.

Esteroides sexuais: Estrogênios: As dosagens

de estradiol têm pouca utilidade, tendo em vista a grande variabilidade de seus níveis plasmáticos. O exame físico da genitália (trosmo), a colpocitologia hormonal (índice de Frost) ou o teste da progesterona (administração de progestagênios VO por 5 a 10 dias e sua supressão fazem sangrar aquelas pacientes com bons níveis estrogênicos) podem ser indicativos indiretos dos níveis plasmáticos de estradio l. Progesterona: Não se justica a dosagem de progesterona plasmática em mulheres amenorréicas. A dosagem de 17OH progesterona está indicada nas pacientes suspeitas de Hiperplasia Adrenal Congênita -HAC, forma não clássica. Androgênios: Indicada a dosagem de testosterona total e DHEAS nas pacientes com sinais de hiperandrogenismo. Elevações de testosterona indicam, em geral, fonte

ovariana, porém a obesidade, quando presente, deve ser levada em consideração na interpretação do resultado já que o tecido gorduroso é importante fonte de testosterona nas mulheres. Já a DHEAS quando elevada indica srcem adrenal dos androgênios. Nas pacientes com francos sinasi de hiperandrogenismo, sem elevação da T total e DHEAS, justica-se a medida de Testoterona livre.

Insulina e glicemia de jejum: A SOP é uma das maiores causas de oligo-amenorreia. Em geral, mais de 60% das pacientes com SOP tem resistência à insulina (RI). Nas obesas este índice pode ultrapassar 90%. A investigação rotineira da RI é recomendada nas SOP obesas. São indicativos de RI a insulina de jejum maior que 10-12 uU/ml; relação G/I < 4,5 ou I/G > 0,19.Também são utilizados alguns índices que utilizam as dosagens da insulina e glicemia de jejum como o HOMA e o QUICKI.

Homeostasis model assessment (HOMA) HOMA = Ou HOMA =

G (mmol/L) x I (uU/mL) 22,5

(RI > 2,7)

G (mg/dL) x I (uU/mL) 22,5

(RI > 47,0)

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Quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) QUICKI =

1 (logG basal + log I basal)

(RI < 0,34)

b) Exames por Imagem

Ultrassom: Para pesquisa de massas em topograa de ovários e adrenais, de preferência com a realização de ultra-som Doppler para completar a caracterização da massa.

Terapia computadorizada e ressonância magnética: Complementar para identicar massas que não foram bem denidas ao exame de Ultra-som, principalmente massa adrenais.

OUTROS A colpocitologia hormonal (Índice de Frost) ainda tem seu lugar na propedêutica endócrina em ginecologia. Por exemplo, presença de células das camadas profundas (basais e parabasais) signica epitélio atróco, independente dos níveis de estradiol plasmático.

FLUXOGRAMAS

Seguem, de forma simplicada, os uxogramas de abordagem das pacientes com amenorreia primária e secundária (Figuras 2-6).

FSH PRL Falência Ovariana

<35a

FSH

FSH

FSH

PRL

PRL

PRL

ACC Grave

LH

TSH

RNM TC

>35a

Hiper PRL

Cariótipo ACC Leve

S OP

Hipotireoidismo SOP

RNM /TC Excluir Tu

Figura 2 - Algorítmo de investigação em mulheres com amenorreia secundária. ACC: Anovulação Crônica de srcem Central; RNM: Ressonância Nuclear Magnética;

SOP: Síndrome dos Ovários Policísticos; TC: Tomograa Computadorizada.

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Amenorreia Primária Abordagem Diagnóstica Amenorreia Primária

Criptomenorreia presente

Criptomenorreia ausente

Exame Clínico + US

Hímen imperfurado

Verificar caracteres sexuais 2

Septo vaginal

Agenesia Vaginal / Cervical

Presentes

os

Ausentes

Discordantes

Figura 3 - Algorítmo para diagnóstico de amenorreia primária.

Amenorreia Primária

CARACTERÍSTICAS SEXUAIS SECUNDÁRIAS

Com útero US

LH, FSH, PRL

Hiperprolactinemia SPO Disfunção Hipot. Hipof

Cromatina -

Pseudo Hermafrod. Masc.

Cromatina +

Agenesia Mulleriana

Sem útero

US = ultrassom pélvico

Figura 4 - Algorítmo para diagnóstico de amenorreia primária com caracteres secundários.

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CARACTERÍSTICAS SEXUAIS SECUNDÁRIAS AUSENTES

FSH

Elevado Falência Gonadal

Diminuido Falência Hipot. Hipof.

US Cariótipo Laparoscopia

CT/RNM Crânio e S. Túrcica Avaliação Função Hipofisária

Figura 5 - Algorítmo de investigação de amenorreia primária na ausência de caracteres sexuais secundários.


CARACTERÍSTICAS SEXUAIS SECUNDÁRIAS DISCORDANTES Pseudo Hermafrod. Masc. Pseudo Hermafrod. Fem. Tumor ovário / Suprarrenal SOP

US Cariótipo S-DHEA Testo 17 OHP Laparoscopia US = ultrassom pélvico

Figura 6 - Algorítmo de investigação de amenorreia primária com caracteres sexuais ambíguos.

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TRATAMENTO Amenorreia é apenas um sintoma e neste sentido o tratamento deve estar dirigido para a moléstia de base que lhe dá srcem e que serão tratadas nos diferentes capítulos deste Manual.

LEITURA SUPLEMENTAR 1. Bassol S, Carranza-Lira S, Celis-Gonzalez C, Santoyo S, Murillo A, Martinez N, Santos J, Llaca V, de la Loza FR, Zarain J, da Fonseca AM, Camargos AF, Baracat EC, da Sá MF, Bayo J, Adaro L, Gurucharri C, Murga M, Siseles N, Sayegh F, Tempone A, Tempone LM, Tozzini RI, Boccanera R, Naranjo C, Sanchez F, Gomez G, Blanco S, Reyes-Marquez R, Albrecht G, Rios PC. The impact of a monophasic continuous estro-progestogenic treatment on Latin American menopausal women. Maturitas. 2005;50(3):189-95. 2. Hayashida SA, Soares-Jr JM, Costa EM, da Fonseca AM, Maciel GA, Mendonça BB, Baracat EC. The clinical, structural, and biological features of neovaginas: a comparison of the Frank and the McIndoe techniques. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015;186:12-6. 3. Jamieson MA. Disorders of Menstruation in Adolescent Girls. Pediatr Clin North Am. 2015 Aug;62(4):943-61. 4. Khoury MY, Baracat EC, Pardini DP, Haidar MA, da Motta EL, de Lima GR. Polycystic ovary syndrome: clinical and laboratory evaluation. Sao Paulo Med J. 1996;114(4):1222-5.

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CAPITULO 8 Sangramento uterino disfuncional

INTRODUÇÃO Epidemiologicamente, o sangramento uterino resultante de ciclo menstrual normal tem como parâmetros ocorrer a intervalos regulares de 26-34 dias e persistir por 2 a 7 dias, em volume de 20-80ml 1,2,3. Alterações menstruais podem ocorrer nos parâmetros intervalo, duração, volume e aspecto físico ou forma do sangramento. Infelizmente, não há concordância em relação à terminologia utilizada para denir as diferentes alterações em nenhum destes parâmetros, principalmente em relação à forma de apresentação do sangramento 4,5,6. Neste texto, utiliza-se classicação de SeitzMedina (Tabela 1); procurando harmonizá-la com as tentativas de consenso atual em língua inglesa. De modo geral, classica-se o sangramento uterino anormal com base na etiologia (orgânico ou disfuncional), período de vida da mulher (adolescência, menacme, pré-menopausa) e função ovariana (ovulatório, não ovulatório). Os aspectos físicos, ou a forma do sangramento (sangramento, manchas), também são considerados neste manual, sempre que for relevante. Esta classicação, ainda que não universal, tem nossa preferência porque permite inferir os mecanismos siopatológicos e racionalizar tanto a 7

investigação quanto a conduta . Tabela 1 - Classicação dos distúrbios menstruais, comsangramento excessivo, segundo alterações nos parâmetros volume, intervalo e duração do sangramento*

Parâmetro

Tipo de sangramento

Características clínicas

Volume (20-80ml) Aumentado(>80)

Volume aumentado, coágulos, duração normal

Menorragia

Duração (2-7 dias)

Encurtamento (< 2 dias)

Hipomenorréia

Volume normal, poucos dias

Prolongamento (> 7 dias)

Hipermenorréia

Volume normal, prolongado

Ciclos15dias

Polimenorréia

Volumenormal,duraçãonormal

Ciclos 20-23 dias

Proiomenorréia

Volume normal, duração normal

Intervalo (26-34 dias)

Combinações

Hipermenorragia

Volumeeduraçãoaumentados

Polimenorragia

Volume aumentado, intervalo curto

Proiomenorragia

Volume aumentado, intervalo curto

Polihipermenorragia

Volume aumentado, prolongado, intervalo curto

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CONCEITOS Sangramento uterino excessivo pode ocorrer em várias condições clínicas hormonais, orgânicas ou bioquímicas locais, daí a terminologia sangramento uterino anormal (SUA) ser generalizada a todo tipo de sangramento 7,8. O termo sangramento uterino orgânico (SUO) é restrito aos sangramentos de causas orgânicas genitais e extragenitais e sangramento uterino disfuncional (SUD) é síndrome caracterizada por alterações dos mecanismos neuroendócrinos que controlam o ciclo menstrual. Este conceito de SUD só é atendido após excluir complicações da gravidez, causas iatrogênicas e doenças orgânicas sistêmicas ou genitais. Os conhecimentos atuais acerca dos mecanismos locais/endometriais envolvidos no sangramento menstrual normal e a possibilidade que possam estar alterados e serem causa de sangramento uterino anormal 9,10, ainda que não tenham causa endócrina, são freqüentemente incluídas nas publicações sobre SUD. Assim, as alterações em nível endometrial das prostaglandinas, brinolíticos ou enzimas líticas endometriais estão incluídas no texto. Atualmente, a FIGO sugere empregar os termos sangramento uterino estrutural (orgânico) e não estrutural (não orgânico).

PREVALÊNCIA Apenas 40%-45% das pacientes que procuram tratamento por excesso de sangramento perdem > 80mlDevido e quaseà metade daquelas armam sangramento aumentado perde < 40ml. percepção poucoque precisa dasterpacientes esta observação indica a necessidade de métodos mais precisos para medir o volume do sangramento menstrual11,12. Cerca de 15%-30% das mulheres em idade reprodutiva apresentam sangramento anormal, tendo maior prevalência em seus extremos. Em geral o sangramento é disfuncional entre 10%-80% dos casos13.

FISIOPATOLOGIA Em resposta orquestrada do eixo hipotálamo-hipóse-ovariano-uterino a menstruação normal ocorre a intervalos regulares de 26 a 34 dias, inicia-se abruptamente e prolonga-se entre 2 a 7 dias, com perda de sangue de aproximadamente 40ml. No SUD não há alteração nítida do eixo hipotálamo-hipóse-ovariano, sendo normais os níveis 14,15

ocorrer nos mecanismos basais de gonadotronas e estrogênios de retroalimentação com nível insuciente .dePodem estradiol para alterações promover efeito hipotalâmico positivo16, mas informações acerca da pulsatilidade do GnRHno SUD não são disponíveis. Na 17,18 sua gênese, tem-se ainda incluído alterações dos fatores luteolíticos locais , desequilíbrios 19, nas concentrações locais entre prostaglandinas vasocontritoras e vasodilatadoras 20 exacerbação do sistema bronolítico e maior densidade de receptores para estradiol e progesterona no endométrio15. Quando um ou mais dos processos siológicos responsáveis que controlam, regulam e limitam a menstruação (Tabela 2) for alterado à extensão em que a função normal possa ser prejudicada, ocorrerá o sangramento uterino excessivo

70


disfuncional8. Considera-se excessivo qualquer alteração em qualquer um dos parâ metros intervalo, duração ou volume. As alterações do parâmetro intervalo marcam a disfunção do eixo neuroendócrino, sendo esta manifestada por: (1) perturbação do desenvolvimento folicular ou disfunção lútea nos ciclos ovulatórios, quando comprometimento do eixo for menos severo ou (2) níveis insucientes de estradiol e LH para promover ovulação, nos quadros de disfunções com maior severidade.

Tabela 2 - Mecanismos responsáveis pelo início etérmino do uxo menstrual.

Início: •

Diminuição de estradiol e progesterona

•

Ruptura dos lisossomas célula endometrial pela queda da P4 no citoplasma e espaço intercelular

•

Digestão enzimática desmossomas e membranas celulares

•

Liberação de fosfolipase A e ciclo-oxigenase 2(COX2)

•

Utilização dos ácidos araquidônico e eicosanotrienóico das membranas celulares

•

Síntese de prostaglandinas , vasodilatação e vasoconstrição rítmicas

•

Contração intermitente das arteríolas espiraladas (em 24h)

•

Isquemia, ruptura vascular, diapedese, extravasamento de sangue

•

Ruptura da superfície epitelial do endométrio e descolamento da basal

Término: •

Vasoconstrição das arteríolas espiraladas da basal e radiais do miométrio

•

Foliculogênese normal com produção de estrogênios

•

Reepitelização do endométrio

•

Integridade miometrial

•

Área endometrial normal

•

Espessura endometrial normal

•

Grau de vascularização e edema mio-endometrial normais

•

Equilíbrio entre prostaglandinas vasoconstritoras e vasodilatadoras

•

Ecácia do sistema de coagulação

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CLASSIFICAÇÃO Com objetivo de facilitar a identicação das possíveis causas e racionalizar a conduta, pode-se classicar a SUD segundo período de vida/evolução genital (puberdade, anos reprodutivos, pré-menopausa) e etiologia (hipotalâmica, hiposária, ovariana). Classicação dos sangramento segundo a função ovariana (ovulatória, anovulatória) e formas de sangramento21 é mostrada na (Tabela 3). Recomenda-se que o aspecto do sangramento seja considerado no sistema de classicação4,5 como neste manual. Esta classicação ainda que não universal, tem nossa preferência7.

Tabela 3 - Classicação do sangramento uterino disfuncional, segundo a função ovariana, tipo de ciclo e características do sangramento.

Função ovariana

Característica do sangramento

Alteração ciclo

Ovulatória Fase folicular curta

Poli/proiomenorragia

Variável, volumoso, coagulos

Insuciência folicular

Opsohipermenorréia

Manchas pós-menstrual, prolongado

Insuciência lútea

Hipermenorréia

Manchas pré-menstrual

Atividade lútea prolongada

Opsohipermenorréia

Manchas pós-menstrual

Sangramento do meio

Polimenorréia

Manchas no meio do ciclo

Anovulatória Polimenorréia

Variável

Polimenorragia

Variável, volumoso, coágulos

Polihipermenorréia

Prolongado

Polihipermenorragia

Prolongado, volumoso,coágulos Adaptação de Field et al, 1988.

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CAUSAS Como visto anteriormente, o sangramento uterino é disfuncional quando, por alteração do eixo hipotálamo-hipóse-ovariano, há (1) desenvolvimento folicular anormal, (2) ausência do mecanismo de retroalimentação hipotálamo-estradiol positivo3, alteração funcional do corpo lúteo. Estas alterações podem ser conseqüência de:

• Disfunções da córtex cerebral, sistema límbico e hipotálamo Imaturidade persistente do sistema GnRH

Estresse psíquico, físico e nutricional Tumores, infecções, irradiação, cirúrgia

• Disfunções hiposárias Diminuição na secreção de FSH e LH Secreção de moléculas heterogêneas de FSH, LH Tumor secretor de FSH Irradiação, infarto hiposário

• Disfunções ovarianas Alteração na atividade das enzimas 17α-hidroxilase e 17-20 liase • Disfunções endometriais/locais Desequilíbrio das prostaglandinas Exacerbação da bronólise Alteração das enzimas proteolíticas

EXPRESSÃO CLÍNICA DO SUD Em ciclos ovulatórios com desenvolvimento folicular insuciente, o retardo no processo de reepitelização dá srcem ao prolongamento do sangramento menstrual, tanto com aumento (hipermenorragia) como sem aumento (hipermenorréia) aumento do volume22. Havendo foliculogênese acelerada o intervalo do ciclo pode ser mais curto em até uma (ciclos entre 20-26 dias, proiomenorréia) ou duas semanas (ciclos a cada 15 dias, polimenorréia) (D). Na insuciência folicular a foliculogênese retardada resulta em ciclo mais longos (35-45 dias, opsomenorréia) clinicamente traduzidos por manchas no pré-menstruo, prolongando o sangramento (opsohipermenorréia). Na ocorrência de fase lútea insuciente, pode-se observar ciclos tanto com intervalos normais, manifestandose por manchas antes do uxo e prolongamento de sua duração (hipermenorréia), como ciclos com intervalos curtos (proiomenorréia) (B). No comprometimento mais severo do eixo hipotálamo-hipóse-ovariano ocorre foliculogênese incompleta, duração variável do intervalo entre sangramentos e produção insuciente de estrogênios para promover retroalimentação hipotalâmica positiva e ovulação (A). Não havendo ovulação o sangramento ocorre por ruptura da superfície endometrial a intervalos irregulares

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(C). As manifestações clínicas marcantes são a polimenorréia ou os ciclos longos, com duração variável e uxo prolongado. Lembrar que na polimenorréia por anovulação não há modicações nas características físicas do uxo e que este fato permite diferenciálá dos ciclos ovulatórios com manchas no meio do ciclo. Ciclos longos (oligomenorréia na literatura inglesa e opso ou espaniomenorréia na alemã) podem não caracterizar alterações com excesso de sangramento 23.

DIAGNÓSTICO Avaliação minuciosa é essencial para excluir possíveis causas orgânicas, comprovar alteração nos mecanismos de controle da menstruação e rmar o diagnóstico de sangramento disfuncional (Tabela 4). Destacam-se pontos relevantes na investigação.

Tabela 4 - Objetivos para o diagnóstico de sangramento uterino disfuncional. •

Proceder anamnese e exame físico detalhadamente

•

Rastrear possível uso de medicamentos

•

Excluir possíveis complicações de gravidez

•

Identicar eventual doença sistêmica

•

Comprovar a normalidade estrutural dos órgãos pélvicos

•

Vericar a função do eixo hipotálamo-hipóse-ovariano-endometrial.

Na anamnese • Idade, estilo de vida, estresse excessivo (físico, psíquico, nutricional), perda do peso excessivo, vômitos. • Sinais de alteração hipotalâmica: sono, sede, apetite, olfato, regulação térmica, cefaléia, convulsões, mudanças comportamentais. • Sinais de alteração hiposária: galactorréia, restrição do campo visual • Sintomas de hipoestrogenismoou mudançasbruscas nosníveis deestrogênios: fogachos, sudorese noturna. • Características físicas do sangramento, existência de manchas no pré/pós mênstruo e intervalos irregulares entre os sangramentos. • Outros: crescimento de pêlos em excesso, adinamia, edema, pele seca, intolerância ao frio, obstipação.

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No exame físico • Conformação corporal: altura, peso, envergadura, razão cintura-quadril, índice de massa corporal. • Pulso: rápido (hipertiroidismo)ou lento (hipotireoidismo, estresse físico ou nutricional). • Pele: coloração amarelada (no hipotiroidismo e anorexia nervosa), sinais de hiperandrogenismo (acne, hirsutismo), sinais de resistência à insulina (acanthosis nigricans, acrocórdones). • Mamas: galactorréia.

• Genitais: trosmo, pilicação, tamanho clitóris

Na investigação complementar • Excluir uso de medicamentos anticoagulantes e hormônios que possam causar sangramento iatrogênico. • Excluir complicações de gravidez com dosagens de βhCG e ultra-sonograa.

• Considerar testes para identicar disfunções da tireóide, insuciência renal, insuciência hepática, hiperprolactinemia, diabetes mellitus, doença de von Willebrand (fator VIII, antígeno von Willebrand, teste de agregação plaqueária). • Comprovar a normalidade dos órgãos pélvicos: ultra-sonograa, histeroscopia, biópsia do endométrio, laparoscopia. • Investigar a função hiposário-hipotalâmica: FSH, LH, se necessário teste com GnRH, ressonância magnética. • Investigar a função hiposária: FSH, LH, PRL, teste com GnRH. • Examinar a duração e função da fase folicular: incremento do estradiol, acompanhamento do crescimento e ruptura folicular e modicações endometriais com ultra-sonograa seriada. Notar que a dinâmica do incremento dos níveis de estradiol em dosagens seriadas não está, ainda, padronizada.

• Examinar a duração da função lútea: identicação ecográca do dia da ovulação, vascularização do corpo lúteo, curva da progesterona, biopsia com dateamento do endométrio e, clinicamente, pelas características do inicio do uxo menstrual (presença ou ausência de manchas antes do aumento do uxo).

75


TRATAMENTO Diferenciar o tratamento segundo a(s): • Etiologia • Forma de apresentação clínica • Histologia endometrial • Metas da paciente Considerando estes aspectos, o tratamento poderá caracterizar ou não uma urgência médica, ser clínico ou cirúrgico, conservador ou radical.

A. Na urgência • Corrigir hipovolemia e manter hemodinâmica normal. • Parar o sangramento

1. Estrogênios: estrogênios conjugados 2,5 mg VO a cada 4-6 (A). Alternativa é usar etinilestradiol em altas concentrações 50mcg associado ao norderivado de 3 a 4 vezesaoaotratamento. dia. Não esquecer de prescrever antiemético e protetor gástrico associado

2. Curetagem: pode ser considerada em mulheres acima de 40 anos, uso prévio prolongado ou irregular de estrogênios, ou falha do estrogênio na tentativa de parar o sangramento.

B. Não urgência • Seguir protocolo diagnóstico para identicar a causa (Tabela 4). • Individualizar, segundo a causa e as metas das pacientes. • Considerar a histologia do endométrio, se disponível.

• Denir se clínico ou cirúrgico

1. Clínico • Ciclos ovulatórios anormais, ou anovulatórios, sem desejo de gravidez

Estabelecer ciclos articiais, estendidos ou não, com anticoncepcional hormonal combinado (oral, vaginal, transdérmico) (A)25.

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• Ciclos ovulatórios anormais ou anovulatórios com desejo de gravidez Assegurar foliculogênese, ovulação e fase lútea normais com indutores da ovulação (citrato de clomifeno, inibidores da aromatase) e/ou gonadotronas (FSH, LH) (A).

• Ciclos ovulatórios com alteração das prostaglandinas 13,26

Inibidores de síntese de prostaglandinas (↓ uxo 20%-40%) (A) Ácido mefenâmico: 500 mg-3x ao dia Piroxican: 20mg-2x ao dia Ibuprofeno: 600mg-2x ao dia

Inibidores de síntese de prostaglandinas e ↓ fragilidade plaquetária Etansilato: 500 mg-4 dias, 5 a 15 dias (A).

• Ciclos ovulatórios com exacerbação do sistema brinolítico Antibrinolíticos (↓ uxo 40%-60%) (A)27. Ácido aminocapróico: 250mg-2 cp 4x ao dia (B). Ácido tranexâmico: 250mg-2 cp 4x ao dia (A).

• Ciclos ovulatórios anormais, ou ovulatórios, sem desejo de gravidez DIU com progestogênio: (↓ uxo 65%-97%)28,29. Levonorgestrel (LNG): (↓65% A). Progesterona (P): (↓80% -97% A).

2. Cirúrgico • Independente do método (histerectomia, ablação, endométrio), considerá-lo apenas na mulher com prole completa e falha do tratamento clínico. Lembrar que as falhas no tratamento clínico são comuns na falha do diagnóstico das causas orgânicas.

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79


CAPITULO 9 Falência Ovariana Prematura

CONCEITO A Falência Ovariana Prematura (FOP), entidade caracterizada por MoraesRuehsen – Jones1 em 1967, é denida como quadro de senescência ovariana com manifestações clínicas amplas, amenorreia secundária hipoestrogênica e hipogonadismo hipergonadotróco, sendo de instalação prematura e antes dos 40 anos.

INCIDÊNCIA E EPIDEMIOLOGIA A sua incidênciaé variável, mas tem sido descrito que emmulheres genéticamente normais 46,XX seria de 1:1000 mulheres antes dos 30 anos, 1:250 em torno dos 35 anos e 1:100 aos 40 anos de idade. O seu inicio é irregular e as manifestações clínicas simultâneas também o são, sendo que muitas mulheres apresentam períodos de manifestações hipoestrogênicas, seguidos de outros períodos de normalidade menstrual e/ou reprodutiva.

ETIOLOGIA E CALSSIFICAÇÃO São múltiplas as causas e fatores causais, mas basicamente sucedem pela redução da população folicular dos ovários. Apesar das tentativas no estabelecimento de possíveis causas, muito frequentemente não se consegue estabelecer o fenômeno etiológico desencadeador.

CAUSAS DE FALÊNCIA OVARIANA PREMATURA Disgenesias Gonadais Síndrome de Turner Síndrome de Perrault Disgenesias Gonadais 46, XX ou 46, XY Doenças Genéticas

Falência Ovariana Familiar Galactosemia

Defeitos enzimáticos tipo P450c17 Premutação FRAXA Síndrome da Blefaromose,ptose e epicanto inverso Mutações dos genes dos receptores do FSH-LH

Doenças Autoimunes Síndromes autominunes poliendocrinopáticas 1 e 2 Associação com outras Doenças autoimunes Falência ovariana autoimune isolada

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Doenças Infecciosas

Iatrogênica

Ooforite viral pós-parotidite

Quimioterapia Radioterapia Cirurgias pélvicas

Causas ambientais

Hidrocarbonetos policíclicos Idiopática

Disgenesias Gonadais Dentre as disgenesias gonadais a síndrome de Turner ou monosomia do X, 45 X, tem manifestações clínicas e laboratoriais bastante evidentes. Suas gônadas disgenéticas são desprovidas de folículos, exceto em pequeno grupo de pacientes portadoras de mosaicismo com cariótipo 45, X/46,XX cujas gônadas poderão abrigar poucos folículos. Habitualmente estas gônadas são estrias conjuntivas brosas, sendo as mesmas remanescentes da crista germinal embrionária. Outras mulheres com cariótipos 46, XX ou 46, XY poderão ter gônadas disgenéticas e manifestarem-se sem o desenvolvimento puberal e deste modo portadoras de amenorreia primária hipoestrogenica, mas com níveis elevados das gonadotronas hiposárias. A segunda entidade, genéticamente 46, XY, é conhecida como síndrome de Swyer e possui as mesmas manifestações clinicas e laboratoriais, mas devido as gônadas serem testículos disgenéticos os mesmos deverão ser extirpados cirurgicamente após o diagnóstico

Causas Genéticas A trisomia do cromossomo X , dita também superfêmea com cariótipo 47, XXX, manifesta-se também pelos sinais de insuciência ovariana. No cromossomo X a região mais importante para o funcionamento normal dos ovários é a Xq13-q26 sendo que translocações nestas áreas induzem um maior grau de apoptose dos oócitos e deste modo perda da função ovariana2. Dois segmentos desta região contem “lócus” para a função ovárica e perda destes setores induzem a falência prematura. São FOP1 – que compreende perda no Xq26-quando a falência ovariana sucede em média entre 24 e 29 anos e o FOP 2 com perda no Xq13.3-Xq22 ,quando as manifestações clínicas serão mais precoces e entre 16 e 21 anos de idade 3 . A síndrome do X frágil é causada por repetições de CGC (citosina-guanina) na região 5 do gene FMR1 no braço longo do cromossomo X (Xq27.3) e estas repetições, sendo superiores a 200, irão cau sar uma hipermetilação da região promotora do gene FMR1 e assim haverá o silenciamento da sua transcrição.Poderá neste evento ocorrer também uma associação com retardo mental nestas pacientes. A investigação genética da FOP familial é necessária para caracterizar possível pré-mutação do gene FMR1, pois esta entidade poderá ser caracterizada em irmãs ou primas da paciente afetada 4.

81


As alterações dos genes autossômicos poderão estarpresentes em casos de FOP. A síndrome blefaromose-ptose e epicanto inversa é uma doença autossômica dominante devido a mutações do gene do fator de transcrição FOXL2 e no braço longo do cromossomo 3 (3q23) quando coexistem com FOP diversas anomalias faciaise das pálpebras5. A galactosemia é um erro inato do metabolismo causado pela mutação de 3 genes GALT : GALT-9p13, GALK-17q24 e GALE-1p36 que induzem alterações enzimáticas resultando na deciência da conversão da galactose em glicose, havendo deste modo, acúmulo de seus metabólitos em vários tecidos.Este acúmulo induz dano folicular que resulta na FOP6 . Também mutações em genes do receptor do FSH e LH foram determinados e por sua ações anormais há bloqueio das suas funções ativadoras ou mesmo bloqueadoras.Estas mutações dos exons do gene do FSHR induzem substituição de certos aminoácidos na proteína e deste modo alteram a composição protéica e interferem no receptor da superfície celular. O gene do FSHR e LHR localiza-se no lócus 21 do braço curto do cromossomo 2(2p21-p16)7 .

Doenças Autoimunes Doenças autoimunes simultâneas a FOP sucedem em torno de 10 a 30% destas mulheres, sendo mais comumente associada ao hipotireoidismo. Também poderão coexistir miastenia gravis, lúpus eritematoso, artrite reumatóide e doença de Crohn. As entidades conhecidas como síndromes poliendocrinopaticas autoimunes 1 e 2 são síndromes autossômico recessivas raras,mas quadros de insuciência das supra-renais,hipoparatireiodi 8 smo,diabete mellitus tipo 1 poderão se acompanhar de falência ovariana precoce .

Infecções Doenças Infecciosas, principalmente as doenças viróticas como a cachumba poderão induzir dano ovariano, tipo ooforite mumpica com processo ovariano destrutivo 9. Cerca de 2 a 8% das pacientes com FOP referem processo inamatório prévio como sua possível causa10.

Iatrogenia Entre as causas iatrogênicas o uso de quimioterápicos, agentes alquilantes, os procedimentos cirúrgicos ovarianos no tratamento das neoplasias benignas e ou malignas com maior radicalidade e a radioterapia são fatores danosos à estrutura dos ovários e, assim, desencadeadores FOP. Os efeitos adversos dos quimioterápicos da radioterapia dependerão das doses da empregadas, da idade da paciente e do tempo deeuso destes medicamentos. Por sua vez,as pacientes mais jovens e aindapossuidoras de maior população folicular nos ovários, têm maior possibilidade derecuperação espontânea.

Ambientais Como causas ambientais o fumo também é um fator causal da senescência ovariana, pois os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos são agentes indutores da destruição dos folículos ovariano s ¹¹.

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DIAGNÓSTICO DE FOP O diagnóstico clínico é caracterizado essencialmente pela história clínica pessoal e familiar. Os mênstruos e o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários ocorrem, geralmente, dentro das épocas normais na adolescência, embora alguns autores reram que em certas pacientes estes tenham apresentado menarca mais tardia. Na sequência os ciclos tornaram-se irregulares e depois ocorre a instalação da amenorreia secundária com manifestações de hipoestrogenismo, tipo fogachos noturnos-diurnos acompanhados de sudorese.As alterações do humor com quadros depressivos e de ansiesidade poderão suceder-se. Ao exame genital sinais evidentes do hipoestrogenismo com vagina seca, dispareunia associada e reduções das dimensões uterinas pela atroa genital. Estas manifestações em certas situações poderão ser transitórias e mesmo, dependendo do fator etiológico,existir o restabelecimento temporário dos ciclos menstruais e também reprodutivo. O diagnóstico laboratorial é estabelecido principalmente pelas determinações dos níveis séricos de FSH , LH, Prolactina e TSH. Níveis séricos de FSH superiores a 40 mUI/ml em duas ou três dosagens repetidas selam o diagnóstico 12. A ultrassonograa pélvica evidenciará a redução das dimensões do útero, dos ovários e a inexistência de crescimento de folículos intraováricos.No entanto, 25% a 40% destas pacientes poderão apresentar a ultrasonograa a presença de folículos intraovaricos ¹³. O papel da biópsia ovariana procedida por via laparoscópica é bastante discutível quanto a denição do prognóstico14, mas as características macroscópicas dos ovários com sua redução volumétrica e aspecto de esclero-atroa poderão auxiliar no diagnóstico e orientar quanto ao prognóstico reprodutivo,se folículos não forem evidenciados na análise anátomo-patológica da biópsia ovariana destas pacientes.

A análise citogenética com a determinação de anormalidades cromossômicas pelo cariótipo é recomendável, principalmente nas eventualidades de amenorreia secundária hipergonadotróca em mulheres com idade inferior a 30 anos. O cariótipo pode revelar deleções de fragmentos cromossômicos e possibilitar o aconselhamento genético,dependendo da anormalidade com vistas a sua repetição familiar15. Outros exames laboratoriais como avaliação de doenças autoimunes com comprometimento pluriglandular poderão ser necessários, principalmente com a detecção de anticorpos antitireoidianos, suprarenálicos e/ou antiovarianos. A sensibilidade e especicidade destes procedimentos são baixas.

TRATAMENTO E PROGNÓSTICO REPRODUTIVO A ocorrência e a detecção da FOP exige ação conveniente com o estabelecimento imediato de esquema de reposição hormonal substitutivo contendo estrogênio e progestogênios em doses siológicas. Torna-se fundamental o entendimento de que esta

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substituição hormonal deverá ser mantida até a idade cronológica de 50 a 52 anos, época da ocorrência da menopausa siológica16. Deste modo, e com este direcionamento evitase todos os fenômenos deletérios da falência ovariana precoce. A escolha do regime e dos agentes terapêuticos (estrogênio e progestogênio) dependerá ou não do desejo da manutenção dos uxos menstruais e da existência ou não do útero, mas parece mais recomendável a substituição hormonal cíclica e o emprego de estrogênios que não sejam supressores da ovulação. Deste modo, se ocorrer ocasionalmente e de modo infreqüente uma ovulação, esta paciente terá ainda a possibilidade de gestar.

As doses de estrogênio a serem administradas deverão ser superiores àquelas preconizadas à terapêutica hormonal em fase de climatério. Deste modo o estradiol ou outro estrogênio usado por qualquer via deverá atingir nível sistêmico adequado para induzir conveniente proliferação endometrial e na sequência com a adição de um progestogenio por 10 a 12 dias induzir o uxo menstrual. A progesterona e/ou progestogênio terá indicação essencial na existência de útero, evitando-se assim uma excessiva proliferação endometrial com quadros de hiperplasia-neoplasia nestas pacientes. A adição de androgênios a estas pacientes é discutível e não existem estudos sucientes quanto ao seu emprego,embora alguns autores tenham referido que os níveis plasmáticos de androgênio nas portadoras de FOP fossem menores 17, 18. Quanto ao grau de prevenção do ponto de vista cardiovascular e ósseo e ou maior risco a neoplasias das mamas, ainda não existem análises e estudos convenientes.Potencialmente teriam um risco maior para o desenvolvimento de processos degenerativos induzidos pelas alterações hormonais. Em vista disto, além da substituição hormonal outras medidas são recomendadas: atividade física diária, dieta alimentar adequada e rica em alimentos contendo cálcio e vitamina D, evitar-se situações que acelerem a perda óssea como tabagismo e uso excessivo de bebidas alcoólicas19. Quanto ao restabelecimento da fertilidade, esta situação é bastante controversa,mas ela espontaneamente poderá ocorrer em algumas poucas mulheres. A terapêutica hormonal substitutiva tem efeito neutro sobre o retorno da fertilidade 20. Nas pacientes portadoras de doenças autoimunes o uso de glicocorticóides podem ocasionalmente induzir o retorno da fertilidade 21, 22. Com novas técnicas de reprodução assistida, seja a ovo-doação e a tentativa de coleta de oócitos com criopreservação de fragmentos de tecido ovariano e seu emprego posterior nestas pacientes, novas perspectivas passaram a existir. Este deverá ser sempre o intuito, principalmente em pacientes jovens que por inúmeras indicações necessitem de terapêutica quimioterápica, evitando-se assim a destruição de todo o tecido ovariano.

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CAPITULO 10 Deciência enzimática da suprarrenal de início tardio

INTRODUÇÃO A Hiperplasia suprarrenal congênita (HSC), doença autossômica recessiva metabólica mais comum, resulta da deciência parcial da enzima 21-hidroxilase (CYP21). Pacientes com HAC apresentam quadro clínico variável, dependendo do grau de insuciência enzimática (Tabela 1); clinicamente, pela gravidade, pode ser dividida em 3 formas: perdedora de sal, virilização simples (produção adequada de aldosterona) e não clássica ou de inicio tardio. A primeira e a segunda estão associadas a pseudo-hermafroditismo ao nascimento e a terceira torna-se aparente na puberdade ou na vida adulta. Os casos mais graves, com alterações genéticas e deleções importantes, se apresentam como síndromes perdedoras de sal no período neonatal, por haver bloqueio acentuado da 21-hidroxilase resultando em níveis reduzidíssimos de aldosterona e cortisol. O acúmulo de precursores desloca a esteroidogênese no sentido da produção de androgênios, por isto mulheres com HSC podem apresentar pseudo-hermafroditismo (genitália externa masculinizada e cariótipo XX). Quando não há reposição imediata de corticosteróides e mineralocorticóides estes recém natos morrem logo após o nascimento. Formas de HSC com mutação mais branda levam apenas à virilização, condição com produção suciente de corticosteróides e com níveis de androgênios elevados.

A HSC de início tardio (HSC-IT) é a que se apresenta ao ginecologista, sendo a causa mais comum de hirsutismo de srcem adrenal. Os sinais e sintomas são geralmente leves, aparecendo mais freqüentemente na adolescência ou vida adulta. Na puberdade, com a ativação do eixo da adrenal e aumento da esteroidogênese, deciências leves da 21-hidroxilase podem se tornar aparentes. Na HSC-IT existe deciência parcial de 21-hidroxilase, e os sintomas reetem o acúmulo 17-OH-progesterona e seus metabólitos (C19 – androstenediona e testosterona). As manifestações mais comuns são hirsutismo (60%), oligomenorréia (54%), acne (33%)1. A HSC-IT faz parte do diagnóstico diferencial das pacientes com hirsutismo e com síndrome dos ovários policísticos. O diagnóstico é realizado pela dosagem de 17-OH-progesterona, e em alguns casos é necessário o teste de estímulo com Cortrosina. Os casos leves podem não necessitar tratamento. O hirsutismo tem boa resposta com antiandrogênios associados ou não ao bloqueio da supra-renal com corticosteróides (Tabela 1).

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Tabela 1 - Características clínicas da Hiperplasia Suprarrenal Congênita Clássica (HSC-C) e de início tardio (HSC-IT).

HCS-C

HSC-IT

Virilizaçãopré-natal

Presenteemmulheres

Ausente

Virilização pós-natal

Presente em homens e mulheres

Variável

Síndrome com perda de sal

≈ 75% dos casos

Ausente

Deciência de Cortisol

≈ 100% dos casos

Rara

Modicado de [2]

CONCEITO HAS-IT é designada também como hiperplasia adrenal congênita não clássica, leve ou adquirida. A forma assintomática é diagnosticada apenas pelos testes bioquímicos. Na HSC-IT existe deciência parcial de enzimas envolvidas na conversão do colesterol até cortisol: 21-hidroxilase (CYP-21 ou p450c21), 11-beta-hidroxilase (p450c11) ou 3-beta-hidroxiesteroide desidrogenase (Figura 1). A enzima deciente em mais de 90% dos casos é a 21-hidroxilase, deciências de 11β-hidroxilase e da 3β-hidroxiesteróide desidrogenase são bem mais raras.

Colesterol pregnenolona

3 ß-hidroxiesteroide deidrogenase

17-OH-pregnenolona

17-liase

DHEA

17 α-hidroxilase progesterona

3 ß-hidroxiesteroide deidrogenase

corticosterona

21-hidroxilase 11-desoxicorticosterona 11-desoxicortisol 11 ß-hidroxilase corticosterona

CORTISOL

ALDOSTERONA

glicocorticoides

17-liase

A4 17-hidroxiesteroide deidrogenase

Testosterona Esteroides sexuais

mineralocorticoides

Figura 1 - Diagrama simplicado da esteroidogênese adrenal. A deciência da enzima 21-hidroxilase faz com que haja acumulo de 17-OH-progesterona, e seus metabólitos, desviando a rota para síntese de androgênios.

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EPIDEMIOLOGIA A incidência da HSC-C em programas de screening neonatal em 13 países é descrita como 1:15.000 nascidos vivos, sendo 75% forma perdedora de sal³. A HSC-IT tem prevalência de 1:1000 na população branca, chegando à freqüência de 1 a 2,7% em populações de srcem hispânica, judaica ou da Europa oriental 4.

FISIOPATOLOGIA A siopatologia da HAC é relacionada ao grau de deciência da 21-hidroxilase. A produção de esteroides da supra-renal pode ser dividida em 3: mineralocorticóides, glicocorticóides e androgênios (Figura.1). O ACTH estimulando a enzima Star promove a entrada do colesterol da porção externa para a interna das mitocôndrias, sendo esta uma etapa limitante da esteroidogênese, resultando em pregnenolona, o principal substrato para a esteroidogênese. O sistema nervoso central controla a secreção de ACTH (sua variação diurna, os aumentos siológicos nas situações de estresse) através da secreção hipotalâmica do fator liberador de corticotrona (CRF). O controle hipotalâmico-hiposário-adrenal ocorre pelos níveis circulantes de cortisol que exerce retrocontrole negativo no CRF e na secreção de ACTH. O bloqueio da síntese de cortisol pela deciência de 21-hidroxilase na HAC provoca aumento da ACTH, que estimula a adrenal e gera acúmulo de produtos que deveriam ser metabolizados pela enzima deciente (21-hidroxilase), sendo o principal a 17-OH-progesterona. O excesso de 17-OH-progesterona é desviado pela rota metabólica intacta, que irá sintetizar androgênios, onde a enzima 17, 20 liase converte 17-OH-progesterona até androstenediona e após testosterona. A rota da síntese dos mineralocorticóides requer níveis mínimos de atividade da 21-hidroxilase, sendo a HSC com deciência de mineralocorticóides (síndrome perdedora de sal) a forma mais grave da doença. A HSC com virilização simples está associada a pseudo-hermafroditismo e virilização ao nascimento.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Mulheres com HSC-IT apresentam apenas deciência leve a moderada da enzima 21-hidroxilase, não têm deciência de cortisol e podem apresentar sinais de hiperandrogenismo tardiamente na infância, na puberdade ou precocemente na vida adulta. As pacientes jovens com HSC-IT podem apresentar pubarca precoce. Em algumas séries, 5 a 10% de meninas com pubarca precoce têm diagnóstico de HSCIT. Após a menarca a manifestação mais comum de apresentação é o hirsutismo (60%), oligomenorréia ou amenorreia (54%) com ovários policísticos e acne (33%). A menarca pode ser normal ou retardada e amenorreia secundária é comum. Em mulheres adultas o sintoma do excesso de androgênios inclui hirsutismo (causa

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mais comum de hirsutismo de srcem adrenal), queda de cabelo na região temporal e infertilidade. Virilização acentuada não é comum. A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma complicação secundária. Uma das hipóteses etiológicas da SOP é a “programação” inadequada do eixo hipotálamo-hipóse-ovário pela exposição a excesso de androgênios das adrenais que alteram a secreção de gonadotronas e têm também efeito direto sobre os ovários, levando à formação dos microcistos. Devido à superposição dos sintomas hiperandrogênicos é importante considerar HSC-IT no diagnóstico diferencial da SOP. A HSC-IT é diagnosticada em 2 a 10% das mulheres com sintomas de hiperandrogenismo. A infertilidade pode ser o primeiro sintoma da HSC-IT em mulheres até então assintomáticas. Algumas mulheres com HSC-IT são completamente assintomáticas, detectadas usualmente em estudos de famílias acometidas por HSC. A proporção de mulheres com HSC-IT sem sintomas não é conhecida, entretanto, ocasionalmente, os sintomas de hiperandrogenismo aparecem após os 45 anos¹. A frequência de HSC-IT em mulheres inférteis ou com sinais de hiperandrogenismo é de 1 a 2% 5 . Pacientes com HSC-IT têm densidade mineral óssea dentro da normalidade, entretanto o tratamento crônico com glicocorticóides aumenta o risco de osteoporose. As conseqüências da doença a longo prazo são a resistência à insulina, obesidade e doenças cardiovasculares 4 .

DIAGNÓSTICO O diagnóstico da deciência da enzima 21-hidroxilase pode ser conrmado pela dosagem de 17-OH-progesterona, o hormônio precursor à ação da enzima deciente. Uma dosagem alta de 17-OH-progesterona (> 500 ng/dl) é diagnóstica de HSC.

Teste do ACTH (da cortrosina): Realiza-se preferencialmente na fase folicular do ciclo em mulheres com ciclos regulares (mulheres anovuladoras em qualquer dia). Uma amostra de sangue para dosagens plasmáticas basais de 17-OH-P e cortisol é coletada. A seguir, injeta-se por via endovenosa (ou intramuscular) 250 mcg de ACTH sintético (Cortrosina) e obtém-se uma nova amostra de sangue após 60 minutos do estímulo para repetir a dosagem de cortisol e 17-OH-P. A produção de 17-OH-progesterona pós-estímulo inferiores a 500 ng/ dl, praticamente afastam o diagnóstico de hiperplasia adrenal de início tardio. Aumentos superiores a 1000 ng/dl são fortemente sugestivos do diagnóstico (Figura 2).

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≥ 500 ng/dl

HAC-IT

≥ 200 ng/dl

Normal

17-OH basal Teste do ≥ 200 ng/dl

ACTH 250 mcg cortrosina

≥ 1000 ng/dl

Normal

≥ 1000 ng/dl

HAC-IT

Figura 2 - Organograma do diagnóstico da HSC-IT: dosagem de ACTH basal e 60 min. após 250mcg de cortrosina. O teste é fundamental para o diagnóstico da forma de início tardio, pois os valores matinais basais de 17-OH-progesterona podem não ser sucientemente alterados para estabelecer o diagnóstico. Por exemplo: paciente com suspeita de HSC-IT tem uma dosagem basal de 17-OH-progesterona de 100 ng/dL, e após estímulo os valores são maiores que 2000 ng/dL, selando o diagnóstico apenas após estímulo. HSC- clássica tem teste de estímulo com dosagens de 17-OH-progesterona entre 20.000 to 100.000 ng/dL. Estudo de Bidet e cols. encontrou prevalência importante de mutação grave em pacientes com deciência de 21-hidroxilase de início tardio, levando ao questionamento de que nas pacientes que desejam gestar a genotipagem seria indicada6. Entretanto o risco de uma mulher com HSC-IT ter um lho com HSC grave é estimado em 2,5%, e o risco de apresentar HSC-IT é de aproximadamente 15%7.

TRATAMENTO Nas mulheres adultas com HAC-IT a utilização de antiandrógenos como acetato de ciproterona parece ser superior ao uso de glicocorticóides para o tratamento de hirsutismo e da acne 8. Anticoncepcionais orais, que suprimem os androgênios ovarianos, também diminuem o ACTH e os androgênios da suprarenal. Devido aos efeitos colaterais dos corticóides e a necessidade de tratamentos longos, o uso de anticoncepcionais e/ou antiandrogênios associados é o tratamento inicial padrão.

No tratamento da anovulação (oligo/amenorreia) quando a gestação não é desejada, o uso de ACO promove a regularização da menstruação. Os corticóides podem tornar os ciclos regulares, entretanto não fornecem contracepção e têm efeitos adversos importantes.

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Se a fertilidade é desejada, o uso de glicocorticóides pode restaurar a ovulação e os ciclos regulares. Dexametasona é geralmente indicada como tratamento inicial para induzir ovulação seguido do citrato de clomifeno. Quando se opta pelo tratamento com glicocorticóides, a dexametasona, dada antes de dormir, na dose de 0,25 a 0,75 mg, é o tratamento preferido para adolescentes e adultos após o fechamento das cartilagens de crescimento. Também a prednisona (5 a 7,5 mg) pode ser utilizada ao deitar. A menor dose capaz de controlar os sinais e sintomas deve ser usada. Não há necessidade de elevar a dose de glicocorticóides em momentos de estresse, exceto se estiver usando doses supra siológicas de corticóide. Como monitoramento do tratamento, em geral, as concentrações de 17-OHprogesterona, DHEA, androstenediona, e testosterona devem ser medidas regularmente. O objetivo é a normalização da testosterona, deixar a 17-OH-progesterona minimamente elevada (entre 200 e 1000 ng/dL) e normalizar os sintomas de acne e hirsutismo. Deve-se alertar a paciente quanto aos sinais e sintomas de síndrome de Cushing e orientar medidas para evitar a perda óssea.

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CAPITULO 11 Obesidade e Reprodução

INTRODUÇÃO As tendências de transição nutricional ocorridas no século passado convergem para uma dieta mais rica em gorduras, açucares, alimentos reduzidos em carboidratos

complexos e pobre em bras. Como conseqüência desta dieta e hábitos sedentários adquiridos, a obesidade tornou-se mais prevalente que a desnutrição e doenças infecciosas1. Na mulher, em condições normais, o teor de gordura é de 22% , podendo-se admitir a existência de obesidade quando a proporção de tecido adiposo ultrapassa 25% do peso corporal. Obesidade afeta aproximadamente 40% da população adulta no Brasil, sendo estimada em 38,6 milhões pelo Instituto Brasileiro de Geograa e Estatística (IBGE) em consenso com o Ministério da Saúde2. Segundo a localização da gordura corporal a obesidade pode ser denida como de tipo andróide ou ginecóide. Na obesidade andróide a gordura deposita-se no tronco e abdomen e na ginecóide distribui-se na região glúteofemural (quadril, nádegas, coxas e parte inferior do corpo). O tipo andróide traz maior risco, pois seus adipócitos têm comportamento bioquímico díspares. Estes adipócitos, localizados nos depósitos profundos (abdominais), são volumosos, ativos e respondem à adrenalina com aumento da atividade da lipase, quebra celular e liberação de ácidos graxos livres na circulação. Com esses ácidos graxos livres a via de sinalização da insulina ca bloqueada, resultando em resistência insulínica periférica.

ALTERAÇÕES HORMONAIS NA OBESIDADE O nível e a função de diversos hormônios encontram-se alterados na obesidade. Não se sabe se as modicações são adaptativas e siológicas ou se promovem algum papel na gênese ou perpetuação desta morbidade. O eixo hipotálamo-hipóse-adrenal é hiperresponsivo, havendo resposta aumentada do cortisol ao estimulo com ACTH. Há aumento na freqüência e diminuição na amplitude dos pulsos de ACTH, mantendo os níveis séricos basais dentro do normal3. O clearance metabólico do cortisol está aumentado 4 . Embora não haja e apresenta forte correlação com a quantidade de gordura abdominal hipercortisolismo bioquímico, há distribuição central de gordura, impondo maior atividade local da enzima β-hidroxiesteróide desidrogenase, catalisadora da cortisona a cortisol na célula alvo5. Na consideração do eixo hipotálamo-hipóse-ovariano, geralmente a obesidade não esta associada a alterações nos níveis das gonadotronas. No entanto, as concentrações de LH parecem estar inversamente relacionadas ao peso corporal, pelo efeito da obesidade diminuir a amplitude dos pulsos de LH e resposta do gonadotropo ao

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GnRH6 . Não existe alteração na resposta hiposária à administração de GnRH ou citrato de clomifeno. Em adição, diferenças na freqüência dos pulsos de LH não foram encontradas nas obesas. Nestes indivíduos a produção androgênica adrenal e ovariana encontra-se elevada e correlacionada com o índice de massa corporal (IMC).

IMPACTO DA OBESIDADE NA REPRODUÇÃO A obesidade interfere de maneira múltipla no eixo hipotálamo-hipóse-ovariano, resultando em alterações puberais, alterações menstruais, anovulação hiperandrogênica, hiperinsulinismo, diminuição na taxa de fecundidade, menopausa precoce, esterilidade e abortamento7,8. Sabe-se que crianças desnutridas não iniciam oportunamente os eventos puberais, sendo que crianças obesas iniciam a puberdade em idademais precoce. Parece 9 então haver associação entre evolução gonadal e nível de gordura corporal . A obesidade está relacionada à maior produção deestrogênios, sendo este aumento associado ao peso corporal e proporção de gordura10 e à diminuição de globulina carreadora dos esteroides sexuais (SHBG) como resultado do hiperisulinismo. O resultado é a maior exposição tissular ao estrogênio livre. Na obesa há menor 2-hidroxilação e maior produção de estrona, substrato de estrogênios mais ativos. Estas modicações resultam na elevação da proporção entre estrogênios ativos e inativos. Mesmo com estas modicações as dosagens de estradiol circulante mostram níveis dentro do normal ou pouco elevados11. Provavelmente o excesso de estrogênio permanece armazenado no tecido adiposo. Havendo maior disponibilidade de estrogênios, menor a probabilidade do individuo manifestar obesidade do tipo central. Adicionando-se a informação de que estrogênios diminuem a formação dos receptores dos androgênios, pode-se entender porque a obesa está protegida das manifestações androgênicas.

Ainda que a maioria das pacientes obesas não manifeste hiperandrogenismo, as pacientes com anovulação crônica hiperandrogênica/síndrome dos ovários policísticos (ACH/SOP) tendem a ser obesas. Comparando as pacientes obesas e não obesas com ACH/ SOP aprende-se que a obesidade tem papel siológico especíco, imprimindo alterações endócrino-metabólicas que predispõem o individuo a maiores riscos: amplicação da resistência à insulina, dislipidemia, alteração menstrual e anovulação com menor resposta aos indutores da ovulação6.12 . O adipócito, como unidade funcional, representa local de metabolismo e interconversão entre os androgênios devido ao conteúdo rico em 3β-hidroxiesteróide desidrogenase, 17-hidroxidesidrogenase e aromatases. Concentrações normais de androgênios e estrogênios em pacientes obesasreetem complexo mecanismo regulador entre taxas de produção e clearance. São múltiplos os mecanismos para explicar a associação entre obesidade, principalmente a abdominal, e alteração nos esteroides e sua proteína de ligação (SHBG). A diminuição de SHBG acontece principalmente pelo aumento da insulina circulante, diminuindo sua síntese hepática. A simples diminuição

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da SHBG determina o aumento do clearance metabólico de DHEAS, androstenediona, 13. Em paralelo a testosterona, diidrotestosterona (DHT) e seu metabólito androstenediol estas modicações, há elevação compensatória na taxa deprodução destes androgênios. No conjunto, estas alterações conguram o hiperandrogenismo dito funcional, relativo do obeso7.11. Há ainda maior deposição de androgênios no tecido adiposo, local também 14. capaz de produção ativa destes androgênios e conversão dos mesmos em estrogênios

ASSOCIAÇÃO ENTRE OBESIDADE E ANOVULAÇÃO CRÔNICA HIPERANDROGÊNICA / SINDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS

Dentre todas as repercussões da obesidade no sistema reprodutivo, a síndrome dos ovários policísticos é a mais importante. Cerca de 30%-75% das pacientes com anovulação crônica hiperandrogênica/síndrome dos ovários policísticos (ACH/SOP) são sobrepeso ou obesas15. Tendo início na puberdade, a obesidade nestas pacientes é principalmente central, resultando em hiperandrogenismo, resistência à insulina, alterações menstruais, amenorreia, anovulação e dislipidemia. Estas alterações são menos impactantes nas pacientes não obesas com ACH/SOP. No entanto, nas não obesas 16 o hiperandrogenismo não é funcional como ocorre na paciente com simples obesidade . Os mecanismos siopatológicos são distintos. Na ACH/SOP há hiperatividade nos pulsosed LH e hiperativação do sistema hipotalâmico, favorecendo o aumento da insulina e fatores de crescimento insulina símiles17,18, diminuição acentuada da SHBG, maior disponibilidade tissular de androgênios e estrogênios, foliculogênese incompleta, atresia folicular prematura e anovulação. Na siopatologia da ACH/SOP pode participar ainda a elevação da leptina sintetizada pelos adipócitos, resultando em efeito inibitório deste peptídeo sobre 19 a esteroidogênese teca-granulosa, foliculogênese incompleta e anovulação . Embora a participação da leptina na siopatologia da ACH/SOP seja ainda contraditória, não se pode 20 excluí-la. A leptina, além de interferir na foliculogênese, perturba a maturação do oócito e 21 regula a atividade do GnRH .

A elevação da insulina na ACH/SOP amplica a produção de androgênios pelos 22. folículos ovarianos e ainda favorece a secreção androgênica adrenal induzida pelo ACTH A hiperinsulinemia nas pacientes obesas com ACH/SOP deve-se (1) à elevação dos ácidos graxos livres, com diminuição da sensibilidade dos receptores da insulina e a da captação de glicose no músculo esquelético23 e (2) maior produção do TNF-α no adipócito, estimulando a fosforilação dos resíduos de serina do substrato 1 do receptor de insulina 24. (IRS-1) e inibindo a tirosinocinase na subuninidade beta do receptor de insulina

CONDUTA PARA MELHORAR A FUNÇÃO REPRODUTIVA EM PACIENTES OBESAS Como primeira medida ou pré-requisitos para posterior tratamento. Deve-se orientar para: atividade física regular, restrição de carboidratos na dieta e reduzir o peso.

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A simples redução calórica, ainda que sem perda de peso, tem-se mostrado capaz de melhorar a função menstrual25,26. A redução do peso tem-se mostrado ecaz nas obesas com SOP/ACH ou não. Nas pacientes com menstruações normais a redução do peso não modica os androgênios circulantes e não eleva a SHBG27. Nas pacientes com ACH/SOP as estratégias incluem mudanças de hábitos, dieta com restrição calórica, perda de peso, redução dos androgênios circulantes, redução da insulina,\ e garantia de ciclos ovulatórios28. A perda de 5%-10% no peso corporal destas pacientes reduz os níveis de insulina circulantes, melhora a sensibilidade dos receptores de insulina ao diminuir os androgênios, regulariza os ciclos menstru ais e favorece o resgate de ciclos ovulatórios, melhorando a fertilidade. Em relação aos hormônios reprodutivos, a 29,30 perda de peso diminui a testosterona total, a androstenediona e o LH, e eleva a SHBG . 31 Esta melhora pode ser atribuída à redução da hiperinsulinemia. Há estudo mostrando que nas pacientes em que a diminuição da insulina não ocorre, a função ovulatória não é normalizada32. Nas pacientes com ACH/SOP e resistência insulínica, o uso de sensibilizadores do receptor insulina, como a biguanida metformina, tem mostrado melhorar a sensibilidade das obesas à insulina, diminuindo seus níveis séricos. A metformina, na dose de 0,5g a 1,7g / dia tem mostrado capaz de diminuir os androgênios tanto de fonte ovariana como adrenal. Assim ocorre diminuição da testosterona total e livre, androstenediona, DHEAS e 17-hidroxiprogesterona. Há ainda diminuição nos níveis de LH e aumento de FSH e SHBG33.

LEITURA SUPLEMENTAR 1. World Health Organization. Preventing and managing the global epidemic of obesity: report of the Word Health Organization consultation on obesity. Geneva: Word Health Organization.

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Manual de Ginecologia Endócrina - FEBRASGO

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