MAKALAH STABILITAS OBAT

MAKALAH STABILITAS OBAT Terjemahan dari :

I C H H ar monise ni sed d Tr i par ti te G uid ui deline li ne : Quality Quali ty of B i otechno technolo logg i cal cal

“ 

Biological Products

” 

Disusun Oleh : Kelompok 4 Felix Hakim

(2014210090) (2014210090)

Gabrielle Lee

(2014210099) (2014210099)

Ghina Arifah

(2014210101) (2014210101)

Hanny Zahra

(2014210106) (2014210106)

Imelda Dian Alvita

(2014210113) (2014210113)

Irsya Nur Tri Wulandari

(2014210120) (2014210120)

Kelas : C

Fakultas Farmasi Universitas Pancasila Jakarta 2017

1. Pendahuluan

Panduan yang tercantum dalam pedoman kesepakatan tripartit  –   ICH "Uji Stabilitas Senyawa Obat dan Produk Baru" (27 oktober 1993) berlaku secara umum untuk produk  bioteknologi/biologis. Namun, produk bioteknologi/biologi memang memiliki perbedaan karakteristik yang harus dipertimbangkan dalam program pengujian yang dirancang dengan baik untuk memastikan stabilitasnya selama periode penyimpanan yang diinginkan. Untuk produk semacam itu, di mana komponen aktifnya biasanya adalah protein dan/atau  polipeptida, pemeliharaan konformasi molekul dan, sehingga aktivitas biologis, bergantung  pada gaya nonkovalen dan kovalen. Produk ini sangat sensitif terhadap faktor lingkungan seperti perubahan suhu, oksidasi, cahaya, kandungan ionik, dan pemisahan. Untuk memastikan pemeliharaan aktivitas biologis dan untuk menghindari degradasi, biasanya diperlukan kondisi yang ketat untuk penyimpanannya. Evaluasi stabilitas mungkin memerlukan metodologi analisis yang kompleks. Pengujian untuk aktivitas biologis, jika memungkinkan, harus menjadi bagian dari studi stabilitas yang sangat penting. Metode fisikokimia, biokimia dan imunokimia yang sesuai untuk analisis satuan molekuler dan deteksi kuantitatif produk degradasi juga harus menjadi bagian dari program stabilitas jika kemurnian dan karakteristik molekuler dari  produk dapat menggunaan metodologi ini. Dengan pertimbangan di atas, pemohon harus mengembangkan data stabilitas  pendukung yang tepat untuk produk bioteknologi/biologi dan mempertimbangkan banyak kondisi eksternal yang dapat mempengaruhi potensi, kemurnian dan kualitas produk. Data  primer untuk mendukung periode penyimpanan yang diminta untuk bahan obat atau produk obat harus didasarkan pada studi stabilitas jangka panjang, waktu dan kondisi sebenarnya. Dengan demikian, pengembangan program stabilitas jangka panjang yang tepat menjadi hal yang penting bagi keberhasilan pengembangan produk komersial. Tujuan dari dokumen ini adalah untuk memberikan panduan kepada pelamar mengenai jenis studi stabilitas yang harus disediakan dalam mendukung aplikasi pemasaran. Hal ini diketahui bahwa selama  proses pemeriksaan dan evaluasi, pembaharuan data stabilitas awal dapat terus terjadi.

2. Ruang Lingkup Lampiran

Panduan yang tercantum dalam lampiran ini berlaku untuk protein dan polipeptida, turunan dan produknya yang merupakan komponennya, dan yang diisolasi dari jaringan, cairan tubuh, kultur sel, atau diproduksi menggunakan teknologi rDNA. Dengan demikian, dokumen tersebut mencakup generasi dan pengajuan data stabilitas untuk produk seperti

sitokin (interferon, interleukin, faktor stimulasi koloni, faktor nekrosis tumor), eritropoietin, aktivator plasminogen, faktor plasma darah, hormon pertumbuhan dan faktor  pertumbuhan, insulin, monoklonal antibodi, dan vaksin yang mengandung protein atau  polipeptida. Sebagai tambahan, panduan yang diuraikan di bagian berikut mungkin berlaku untuk jenis produk lain, seperti vaksin konvensional, setelah berkonsultasi dengan pihak yang berwenang. Dokumen tersebut tidak mencakup antibiotik, ekstrak alergen, hepar, vitamin, darah utuh, atau komponen darah seluler.

3. Terminologi

Untuk istilah dasar yang digunakan dalam lampiran ini, pembaca dirujuk ke "Glosarium" dalam pedoman kesepakatan tripartit  –   ICH "Uji Stabilitas Senyawa Obat dan Produk Baru" (27 Oktober 1993). Namun, karena produsen produk bioteknologi/biologis terkadang menggunakan terminologi tradisional, istilah tradisional ditentukan dalam tanda kurung untuk membantu pembaca. Glosarium tambahan juga disertakan, yang menjelaskan  persyaratan tertentu yang digunakan dalam produksi produk bioteknologi/biologis.

4. Pemilihan Bets

4.1 Senyawa Obat (Bahan Dasar) Saat bahan dasar disimpan setelah pembuatan tetapi sebelum formulasi dan pr oses akhir  pembuatan, data stabilitas harus disediakan paling sedikit 3 bets dimana pembuatan dan  penyimpanannya merupakan perwakilan skala pembuatan dari produksi. Data stabilitas minimum enam bulan pada saat penyerahan harus diajukan jika penyimpanan lebih dari enam bulan diinginkan. Untuk senyawa obat dengan periode penyimpanan kurang dari enam bulan, jumlah minium data stabilitas pada pengiriman awal harus ditentukan  berdasarkan kasus per kasus. Data skala bets  pilot-plant   dari senyawa obat yang diproduksi pada pengurangan skala fermentasi dan kemurnian mungkin disediakan  pada saat dokumen diserahkan ke badan pengatur dengan komitmen menempatkan tiga  bets skala produksi pertama ke dalam program stabilitas jangka panjang setelah disetujui. Kualitas bets senyawa obat yang dimasukkan ke dalam program stabilitas harus mewakili kualitas bahan yang digunakan dalam studi praklinis dan klinis mengenai kualitas bahan yang akan dibuat pada skala pembuatan. Sebagai tambahan, senyawa obat yang dibuat pada skala  pilot-plant  harus diproduksi melalui proses dan disimpan dibawah kondisi yang mewakili penggunaannya pada skala pembuatan. Senyawa obat

yang masuk ke program stabilitas harus disimpan dalam wadah yang benar-benar mewakili wadah penahan sebenarnya yang digunakan selama pembuatan. Wadah dari ukuran yang dikurangi mungkin dapat diterima untuk uji stabilitas senyawa obat yang menunjukkan bahwa obat tersebut terbuat dari bahan yang sama dan menggunakan  jenis wadah/sistem penutupan yang sama yang dimaksudkan untuk digunakan selama  pembuatan.

4.2 Zat Antara (Intermediat) Selama pembuatan produk bioteknologi/biologis, kualitas dan pengendalian zat antara tertentu mungkin penting untuk produksi produk akhir. Secara umum, produsen harus mengidentifikasi zat antara dan menghasilkan data rumahan dan batas proses yang menjamin stabilitasnya dalam batas-batas proses yang dikembangkan. Sementara  penggunaan data skala  pilot-plant   diperbolehkan, pabrikan harus menetapkan kesesuaian data tersebut dengan menggunakan proses skala pembuatan. 4.3 Produk Obat (Wadah Akhir Produk) Informasi stabilitas harus disediakan paling sedikit 3 bets dari wadah akhir produk yang mewakili dapat digunakan dalam pembuatan. Jika memungkinkan, wadah akhir produk yang termasuk dalam pengujian Atability harus berasal dari batch material bulk yang  berbeda, Data minimum 6 bulan pada saat penyerahan harus dilakukan pemasukan dalam kasus dimana periode penyimpanan lebih dari 6 bulan diminta. Untuk produk obat dengan periode penyimpanan kurang dari 6 bulan, jumlah minimum data stabilitas dalam pemasukan awal harus ditentukan pada bak per kasus. Kedatangan produk kadaluwarsa akan didasarkan pada data aktual yang disampaikan dalam aplikasi. Sejak  berkencan didasarkan pada data suhu real-time / real nyata dimasukkan dalam review , terus memperbarui data stabilitas awal dapat terjadi selama proses review dan evaluasi. Keunggulan produk wadah akhir yang ditempatkan pada studi stabilitas harus dilakukan repententatif terhadap kualitas bahan yang digunakan dalam studi praklinis dan klinis. Data dari batch skala pilot-plant cf produk obat dapat diberikan pada saat  berkas diajukan ke badan pengatur dengan komitmen untuk menempatkan 3 batch skala menufscturing pertama ke dalam program stabilitas jangka panjang setelah mendapat  persetujuan. Apabila batch scale percontohan ditanam untuk menetapkan penanggalan untuk suatu produk dan, jika produk yang diproduksi pada skala manufaktur tidak memenuhi spesifikasi stabilitas jangka panjang selama periode deting atau tidak

mewakili bahan yang digunakan dalam praklinis dan etiket klinis, pemohon harus memberi tahu pihak berwenang yang berwenang untuk menentukan tindakan tindakan yang sesuai.

4.4 Seleksi Sampel Bila satu produk didistribusikan dalam jumlah yang berbeda dalam volume isi (misalnya 1 mililiter ml, 2 ml, atau 10 ml), unitage (misalnya, 10 unit, 20 unit, atau 50 unit, atau massa (misalnya 1 miligram mg, 2 mg, atau 5 mg) semples untuk dimasukkan ke dalam program stabilitas dapat dipilih berdasarkan sist em matriks dan / atau dengan  bracketing Matrixing, i e, desain statistik studi stabilitas dimana fraksi yang berbeda sampel diuji pada titik sampling yang berbeda, sebaiknya hanya diterapkan bila dokumentasi yang sesuai diberikan yang menegaskan bahwa stabilitas sampel yang diuji mewakili stabilitas semua sampel. Perbedaan sampel untuk produk obat yang sama harus diidentifikasi sebagai, untuk Misalnya, meliputi berbagai kelompok, kekuatan yang berbeda, ukuran yang berbeda dari penutupan yang sama dan mungkin, dalam beberapa kasus, sistem kontainer atau penutupan yang berbeda. Matrixing tidak  boleh diterapkan pada sampel dengan perbedaan yang dapat mempengaruhi stabilitas, seperti perbedaan kekuatan dan wadah / penutupan yang berbeda, dimana tidak dapat dipastikan bahwa produk tersebut merespons kondisi penyimpanan yang sama. dimana kekuatan yang sama dan wadah / sistem penutupan yang tepat digunakan untuk isi isi yang lebih atau isi, pabrikan dapat memilih hanya menempatkan ukuran wadah terkecil dan terbesar ke dalam program stabilitas, yaitu, bracketing. Desain protokol yang menggabungkan bracketing mengasumsikan bahwa kestabilan sampel kondisi menengah diwakili oleh yang ekstrem. Dalam kasus tertentu, data mungkin diperlukan untuk menunjukkan bahwa semua sampel benar-benar diwakili oleh data yang dikumpulkan untuk ekstrem.

5. Profil Indikasi Stabilitas

Secara keseluruhan, tidak ada stabilitas tunggal yang mengacu pada uji aau parameter yang mencirikan karakter kestabilan dari produk bioteknologi/biologi. Akibatnya manufaktur harus memberi tahu profil tentang kestabilan yang memberikan kepastian bahwa perubahan identitas, kemurnian dan potensi produk akan terdeteksi. Pada saat submisi, aplikan harus sudah validasi metode-metode yang meliputi profil indikasi stabilitas dan data harus tersedia untuk pemeriksaan. Penentuan tes mana yang

harus disertakan akan menjadi spesifik produk item yang ditekankan pada sub bagian  berikut tidak dimaksudkan untuk bersifat menyeluruh, namun mewakili karakteristik  produk yang biasanya harus didokumentasikan untuk menunjukkan stabilitas produk secara memadai. 5.1 Protokol Dosis yang menyertai permohonan otorisasi pemasaran harus mencakup protokol terperinci untuk penilaian stabilitas zat obat dan produk obat dalam mendukung kondisi  penyimpanan yang diusulkan dan masa berlaku kadaluwarsa. Protokol harus mencakup semua informasi yang diperlukan yang menunjukkan kestabilan produk bioteknologi /  biologis selama masa kadaluarsa yang diusulkan termasuk, misalnya, spesifikasi yang didefinisikan dengan baik dan interval uji. Metode statistik yang harus digunakan dijelaskan dalam pedoman tripartit tentang stabilitas.

5.2 Potensi Bila penggunaan produk dimaksudkan terkait dengan aktivitas biologis yang dapat diukur dan terukur, pengujian potensi harus menjadi bagian dari studi stabilitas. Untuk tujuan pengujian stabilitas terhadap produk yang diuraikan dalam pedoman ini, potensi adalah kemampuan atau kapasitas spesifik suatu produk untuk mencapai efek yang diinginkannya. Hal ini didasarkan pada pengukuran beberapa atribut produk dan ditentukan dengan metode kuantitatif yang sesuai. Secara umum, potensi produk  bioteknologi / biologi yang diuji oleh laboratorium yang berbeda dapat dibandingkan dengan cara yang berarti hanya jika dinyatakan dalam kaitannya dengan bahan referensi yang sesuai. untuk tujuan itu, bahan referensi yang dikalibrasi secara langsung atau tidak langsung terhadap bahan referensi nasional atau internasional yang sesuai harus disertakan dalam pengujian. Studi potensi harus dilakukan pada interval yang sesuai seperti yang didefinisikan dalam protokol stabilitas dan hasilnya harus dilaporkan dalam unit aktivitas biologis yang dikalibrasi, bila memungkinkan, terhadap standar nasional atau yang diakui secara internasional. dimana tidak ada standar referensi nasional atau internasional yang ada, hasil uji dapat dilaporkan pada unit turunan in-house menggunakan bahan referensi yang dicirikan. Dalam beberapa produk bioteknologi/biologis, potensi bergantung pada konjugasi bahan aktif ke bagian kedua atau mengikat adjuvant. disosiasi bahan aktif dari pembawa yang digunakan dalam konjugasi atau adjuvant harus diperiksa dalam

studi real-time / real-temperature (termasuk kondisi yang dihadapi selama pengiriman).  penilaian stabilitas produk semacam itu mungkin sulit karena, dalam beberapa kasus, uji in vitro untuk aktivitas biologis dan karakterisasi fisikokimia tidak praktis atau memberikan hasil yang tidak akurat. strategi yang tepat (misalnya menguji produk sebelum konjugasi / pengikatan menilai pelepasan senyawa aktif dari bagian kedua,  pengujian in vivo) atau penggunaan uji pengganti yang sesuai harus dipertimbangkan untuk mengatasi kekurangan pengujian in vitro.

5.3 Kemurnian dan karakterisasi molekul untuk tujuan pengujian stabilitas produk yang dijelaskan dalam pedoman ini, kemurnian adalah istilah relatif, karena efek glycoaylation, deamidation, atau heterogenetics lainnya, kemurnian mutlak produk  bioteknologi / biologis sangat sulit ditentukan. Dengan demikian kemurnian produk  bioteknologi / biologi harus secara khusus dinilai dengan lebih dari satu metode dan nilai kemurnian yang diperoleh bergantung pada metode. untuk tujuan pengujian stabilitas, pengujian kemurnian harus berfokus pada metode penentuan produk degradasi. Tingkat kemurnian, serta jumlah produk degradasi individual dan total dari  produk bioteknologi / biologis yang masuk ke dalam studi stabilitas, harus dilaporkan dan didokumentasikan bila memungkinkan. batas degradasi yang dapat diterima harus di bederived dari profil analisis batch zat obat dan produk obat yang digunakan dalam  penelitian praklinis dan klinis. penggunaan metodologi fisikokimia, biokimia, dan imunikimia yang relevan harus memungkinkan karakterisasi komperhensif zat obat dan / atau produk obat (misalnya ename molekul, muatan, hidrofobisitas) dan deteksi akurat  perubahan degradasi yang dapat diakibatkan dari deamidasi, oksidasi, sulfoksidasi, agregasi atau fragmentasi selama penyimpanan. Sebagai contoh, metode yang dapat menyebabkan hal ini termasuk elektroforesis (SDS-PAGE, Immunoelectrophoresis, Western blot, isoelectrofocusing), kromatografi resolusi tinggi (misal kromatografi fase  balik, filtrasi gel , pertukaran ion, kromatografi afinitas) dan pemetaan peptida. Bilamana perubahan kualitatif atau kuantitatif yang signifikan menunjukkan adanya formasi produk degradasi yang terdeteksi selama studi stabilitas jangka  panjang, akselerasi dan / atau stres, pertimbangan harus diberikan pada bahaya  potensial dan kebutuhan karakterisasi dan kuantifikasi produk degradasi dalam stabilitas jangka panjang. program. Batas yang dapat diterima harus diajukan dan  justifie, dengan mempertimbangkan tingkat yang diamati pada bahan yang digunakan

dalam penelitian klinis dan peclinis. untuk substace yang tidak dapat dikarakterisasi dengan benar atau produk dimana analisis kemurnian yang tepat tidak dapat ditentukan meskipun metode analisis rutin, pemohon harus mengusulkan dan membenarkan  prosedur pengujian alternatif.

5.4 Karakteristik Produk Lain karakteristik produk berikut, meskipun tidak secara khusus berkaitan dengan produk  bioteknologi/biologis, harus dipantau dan dilaporkan untuk produk obat dalam wadah terakhirnya: tampilan visual produk (warna dan opasitas untuk larutan / suspensi, warna, tekstur dan waktu disolusi untuk serbuk), partikulat terlihat dalam larutan atau setelah rekonstitusi serbuk atau lapisan liofilisasi , pH, dan tingkat kelembaban bubuk dan produk liofilisasi.  pengujian sterilitas atau alternatif (misalnya pengujian integritas kontainer /  penutupan) harus dilakukan minimal pada awalnya dan pada akhir masa simpan yang diusulkan. Additif (misalnya zat penstabil, pengawet) atau penambah dapat menurunkan selama masa produk obat. Jika ada indikasi selama studi stabilitas awal  bahwa reaksi atau degradasi bahan tersebut berdampak buruk terhadap kualitas produk obat, barang-barang ini mungkin perlu dipantau selama program stabilitas. wadah / penutupan memiliki potensi untuk mempengaruhi produk secara merugikan dan harus dievaluasi secara hati-hati

6. Kondisi Penyimpanan

6.1 Suhu Sejak produk akhir bioteknologi atau produkbiologi butuh suhu penyimpanan yang tepat, kondisi penyimpanan untuk studi stabilitas waktu nyata/suhu nyata mungkin terbatas untuk suhu penyimpanan yang dianjurkan.

6.2 Kelembaban Produk bioteknologi/biologi pada umumnya didistribusi didalam container untuk melindungi produk dari kelembaban. Oleh karena itu dapat dibuktikAn bahwa wadah yang dianjurkan (dan kondisi penyimpanan) mampu mencukupi perli ndungan terhadap kelembaban yang tinggi dan rendah, uji stabilitas pada kelembaban relatif yang berbeda  biasanya dapat diabaikan. Ketika wadah pelindung kelembaban tidak digunakan, data stabilitas yang sesuai harus tersedia.

6.3 Kondisi Dipercepat dan Kondisi Stress Masa kadaluarsa harus berdasarkan data waktu-nyata/suhu-nyata. Namun hal tersebut disarankan studi tersebut dilakukan pada substansi obat dan produk obat dibawah kondisi dipercepat dan kondisi stress. Studi dibawah kondisi dipercepat dan kondisi stress dapat menyediakan data yang bermanfaat untuk menentukan masa kadaluarsa. Juga dapat menyediakan informasi stabilitas produk untuk pengembangan produk (penilaian awal dari perubahan manufaktur yang diusulkan seperti perubahan formula), membantu dalam validasi dari metode analitik untuk program stabilitas, atau menghasilkan informasi yang dapat membantu menjelaskan profil degradasi

dari

substansi obat atau produk obat. Studi dibawah kondisi stress dapat bermanfaat dalam menentukan apakah paparan yang tidak diduga terhadap diluar kondisi dari yang dianjurkan dapat merusak produk dan juga untuk mengevaluasi uji parameter spesifik yang dapat menjadi indikator terbaik dari stabilitas produk. Studi dari paparan substansi obat atau produk obat terhadap kondisi ekstrim dapat membantu mengungkapkan pola degradasi; jika demikian, perubahan harus diamati dibawah kondisi penyimpanan yang dianjurkan. Sementara pedoman terhadap stabilitas mendeskripsikan studi kondisi dipercepat

dan kondisi stress, harus diperhatikan bahwa kondisi tersebut tidak

dianjurkan untuk produk bioteknologi/biologi. Kondisi harus dengan hati-hati dipilih terhadap basis kasus-per-kasus.

6.4 Cahaya Harus dikonsultasikan terhadap pihak berwenang yang tepat dalam basis kasus-perkasus untuk menentukan pedoman terhadap uji.

6.5 Wadah/Tutup Perubahan dari kualitas produk dapat terjadi karena interaksi antara formula produk  bioteknologi/biologi dan wadah. Dimana interaksi yang sedikit tidak dapat diabaikan dalam produk cair, studi stabilitas harus mencangkup pertahanan sampel pada posisi terbalik maupun horizontal, dan posisi tegak, untuk menentukan efek dari wadahterhadap kualitas obat. Data harus mencangkup seluruh kombinasi berbeda dari wadah yang akan dipasarkan. Disamping data standar, sangat penting untuk vial konvensional penggunaan-tunggal, harus dibuktikan bahwa tutup yang digunakan untuk vial dosis ganda mampu menahan kondisi insersi berulang dan penarikan

sehingga produk dapat mempertahankan potensi penuhnya, kemurnian, dan kualitas dari

periode

maksimum

spesifik

terhadap

instruksi

untuk

penggunaan

wadah,pengemasan dan insersi kemasan. Pelabelan harus sesuai dengan syarat regional/nasional yang relevan.

6.6 Stabilitas Setelah Rekonstitusi Dari Produk Freeze-Dried Stabilitas dari produk freeze-dried  setelah rekonstitusi harus dibuktikan untuk kondisi dan periode maksumum penyimpanan sepsifik terhadap wadah, pengemasan, dan insersi pengemasan. Pelabelan harus sesuai dengan syarat regional/nasional yang relevan.

7. Testing Frequency

Umur simpan produk bioteknologi/biologis mungkin berbeda dari beberapa hari sampai  beberapa tahun. Dengan demikian, sulit untuk merancang panduan seragam mengenai durasi studi stabilitas dan frekuensi pengujian yang akan berlaku untuk semua jenis produk  bioteknologi/biologi. Dengan beberapa pengecualian, shelf-lives untuk produk yang ada dan produk masa depan potensial akan berada dalam kisaran 0,5 sampai 5 tahun. Oleh karena itu, panduan ini didasarkan pada shelf-lives pada kisaran tersebut. Hal Ini memperhitungkan fakta bahwa degradasi produk bioteknologi/biologi mungkin tidak diatur oleh faktor yang sama selama interval waktu penyimpanan yang berbeda. Diusulkan bila umur simpan kurang dari 1 tahun atau kurang, studi stabilitas realtime harus dilakukan setiap bulan selama 3 bulan pertama dan pada interval 3 bulan setelahnya. Untuk produk dengan umur simpan yang diusulkan lebih dari 1 tahun,  penelitian harus dilakukan setiap 3 bulan selama tahun pertama penyimpanan, setiap 6  bulan selama tahun kedua, dan setiap tahun setelahnya. Sementara interval pengujian yang tercantum di atas mungkin sesuai pada tahap  pra-persetujuan atau pra-lisensi, pengujian yang dikurangi mungkin sesuai setelah  persetujuan atau lisensi dimana data tersedia yang menunjukkan stabilitas yang memadai. Bila ada data yang menunjukkan stabilitas produk tidak terganggu, pemohon dianjurkan untuk mengirimkan protokol yang mendukung penghapusan interval tes tertentu (misalnya  pengujian 9 bulan) untuk persetujuan pasca / pasca lisensi, studi jangka panjang

8. Spesifikasi

Meskipun produk bioteknologi atau biologi kemungkinan merupakan pokok dari  penghilangan aktivitas, perubahan fisika-kimia, atau penguraian selama penyimpanan,  peraturan internasional dan nasional telah menyediakan petunjuk untuk menunjukkan spesifikasi perilisan dan akhir dari waktu simpan. Rekomendasi untuk kehilangan aktivitas maksimum yang dapat diterima, batas perubahan fisika-kimia, atau penguraian selama waktu simpan yang telah diajukan belum dikembangkan untuk tipe individual atau grup dari produk bioteknologi atau biologi tetapi dipertimbangkan dalam dasar kasus demi kasus. Setiap produk harus menahan spesifikasinya dalam batas yang ditentukan untuk keamanan, kemurnian, dan potensi sepanjang waktu simpan produk yang telah diajukan. Spesifikasi-spesifikasi dan batas-batas ini harus diturunkan dari semua informasi yang ada menggunakan metode statistik yang sesuai. Penggunaan spesifikasi yang berbeda untuk  perilisan

dan

kadaluarsa

harus

didukung

dengan

data

yang

cukup

untuk

mendemonstrasikan bahwa aktivitas kliniknya tidak dipengaruhi seperti yang dibahas dalam pedoman tripartite pada stabilitas.

9. Pelabelan

Untuk kebanyakan produk obat dan substansi obat bioteknologi/biologi, direkomendasikan suhu penyimpanan yang tepat. Rekomendasi spesifik harus ditetapkan terutama untuk substansi obat dan produk obat yang tidak bisa mentolerir pembekuan. Kondisi tersebut direkomendasikan untuk perlindungan terhadap cahaya dan/atau kelembaban, pewadahan,  pengemasan

dan/atau

insersi

kemasan.

Pelabelan

harus

sesuai

dengan

syarat

regional/nasional yang relevan.

10. Glosarium 

Produk Konjugasi

Produk konjugasi terbuat dari bahan aktif (contoh: peptida, karbohidrat) terikat secara kovalen atau non-kovalen pada pembawa (contoh: protein, peptida, mineral anorganik) dengan tujuan untuk meningkatkan efikasi atau stabilitas produk.



Produk Degradasi

Molekul yang terbentuk dari perubahan substansi obat (bulk material ) yang terbawa arus waktu. Untuk tujuan pengujian stabilitas produk yang dideskripsikan dalam  pedoman ini, beberapa perubahan dapat terjadi sebagai akibat dari proses atau

 penyimpanan (contoh: seperti deamidasi, oksidasi, agregasi, proteolisis). Untuk produk  bioteknologi atau biologi beberapa produk degradasi dapat bersifat aktif.



Ketidakmurnian

Setiap komponen dari substansi obat (bulk material ) atau produk obat (produk dalam wadah akhir) yang bukan merupakan kesatuan kimia didefinisikan sebagai substansi obat, eksipien, atau bahan tambahan produk obat lainnya.



Perantara

Untuk produk bioteknologi atau biologi, bahan yang diproduksi selama proses  pembuatan yang bukan merupakan substansi obat atau produk obat namun pembuatan merupakan hal yang penting untuk pembuatan yang baik dari substansi obat atau  produk obat. Umumnya suatu perantara akan terkuantisasi dan spesifikasi akan dibuat untuk menentukan penyelesaian yang baik pada tahap pembuatan terlebih dahulu untuk melanjutkan proses pembuatan. Hal ini termasuk bahan yang dapat mengalami modifikasi molecular lebih lanjut atau ditahan untuk waktu yang lebih panjang untuk  proses lebih lanjut.



Produksi Skala Pembuatan

Pembuatan pada skala secara khas dijumpai dalam fasilitas yang diperuntukkan untuk  produksi produk yang akan dijual.



Skala Tanaman-Perintis

Produksi dari substansi obat atau produk obat dengan prosedur yang merepresentasi kan secara penuh dan mensimulasikan yang diaplikasikan pada skala pembuatan. Metode ekspansi sel, panen, dan pemurnian produk harus sama kecuali untuk skala produksi.