PERTEMUAN 1 Stabilitas produk farmasi (menurut USP ): ): "sejauh mana produk tetap dalam batas
yang ditentukan" dan selama masa penyimpanan dan penggunaan sifat dan karakteristik yang dimiliki sama seperti saat diproduksi. Stabilitas obat : waktu dari tanggal pembuatan dan pengemasan dari formulasi sampai
ketetapan yang telah ditentukan dimana karakteristik fisika obat tidak terlalu berubah. •
Stabilitas : kemampuan suatu produk untuk bertahan sesuai dengan karakter
yang sama seperti seperti saat diproduksi, diproduksi, sehingga sehingga dapat menghantarkan menghantarkan obat beraksi beraksi secara terapetik dengan efektif. Identitas (komposisi Identitas (komposisi dan eksipien dalam produk obat) Potensi (kemampuan Potensi (kemampuan obat untuk menimbulkan efek) Kualitas (akseptabilitas Kualitas (akseptabilitas dan keamanan produk obat) Kemurnian (hasil Kemurnian (hasil degradasi zat aktif obat) •
spesifikasi yang Shelf life : periode waktu di mana produk tetap sesuai dengan spesifikasi
•
disimpan di bawah kondisi pasar (periode penggunaan dan penyimpanan) periodee waktu waktu yang yang dicetak dicetak pada kemasan kemasan obat obat yang yang Waktu Waktu kadaluarsa : period menandakan batasan obat untuk dikonsumsi secara aman.
Dampak neatif dari ketidakstabilan produk farmasi :
a. b. c. d. e. f. g. h. i. j.
Obat kehilangan kehilangan aktifitasnya aktifitasnya (akibat (akibat hasil hasil degradasi degradasi obat) obat) onsentrasi zat aktif meningkat akibat dari produk hasil degradasi obat !eru !eruba baha han n bioaa bioaaili ilibi bilit litas as ehila ehilanga ngan n keser keseraga agaman man kadar kadar obat obat #tatus keamanan keamanan mikrobiolo mikrobiologis gis menurun menurun (kadar (kadar mikroba mikroba dalam dalam obat mening meningkat) kat) ehilangan ehilangan keindahan keindahan produk produk dan dan aksepta akseptabilitas bilitas pasien menurun menurun !embentuka !embentukan n produk produk hasil degradasi degradasi yang bersifat bersifat toksik toksik ehila ehilanga ngan n integri integritas tas pengem pengemas as ual ualit itas as obat obat menu menuru run n $apat terjadi modifikasi fungsi obat
!ara Deradasi (kestabilan obat harus dipertimbangkan) dipertimbangkan)
%. #eca #ecara ra kim kimiaw iawi &isalnya: hidrolisis (dalam bentuk larutan)' oksidasi (kontak dengan udara) • . #eca #ecara ra fisi fisika ka
•
&isalnya: terjadi perubahan warna
ontoh:
*pinefrin (warna bening) saat teroksidasi berubah menjadi adenokrom (sangat berwarna) +. #ecara mikrobiologi ika terdapat mikroba pada produk obat, maka mikroba tersebut akan melepaskan senyawa kimia (misalnya enzim) yang dapat merusak obat. -. erapeutik /erhubungan dengan efek terapi obat setelah terdegradasi di dalam tubuh. 0. oksikologi #etelah obat diminum menghasilkan produk degradasi yang bersifat toksik. (&isalnya !aracetamol menghasilkan produk degradasi 12!34 yang bersifat hepatotoksik) 5. estabilan produk obat ontoh :
etrasiklin yang mengalami dehidrasi dan epimerisasi menghasilkan produk degradasi berupa epianhydrotetracycline (anhidro tetrasiklin) yang mengakibatkan 6anconi syndrome (kelainan pada tubulus proksimal ginjal).
!enisilin
menghasilkan
produk
degradasi
berupa
benzilpenisilin
dan
asam
benzilpenisilinat yang sangat reaktif terhadap tubuh dan dapat menyebabkan reaksi alergi.
!ralido7ime (untuk obat akibat toksisitas pestisida oragnoposfat). ika diberikan pada pasien dalam kondisi alkalosis, maka menyebabkan pralido7ime terdegradasi menjadi sianida yang bersifat toksik. Ruan linkup menenai stabilitas :
a. b. c. d. e. f. g. h.
!engujian bahan baku zat aktif dan eksipien 6ormulasi 89$ (8esearch and $eelopment) !engujian klinis bahan ntuk produk yang telah dipasarkan 8eformulasi , penentuan sistem ruang dan alat pembuatan obat, pengaduan #aluran distribusi obat (!/6) ontrol produk pada pasien #tabilitas in io
Alasan perlun"a u#i stabilitas :
a. b. c. d.
ntuk kesejahteraan pasien ntuk menjaga reputasi pabrik (produsen) #ebagai syarat /!O& ntuk menyediakan database untuk produksi obat di perusahaan lain.
S"arat sediaan farmasi "an baik : • • • •
*fikasi : tingkat terapi yang optimal untuk periode waktu tertentu. eamanan : tanpa efek samping atau efek samping yang minimum. 2ksepatbilitas : obat dapat diterima dengan baik oleh konsumen. #tabilitas : produk harus tahan selama penyimpanan.
$ kateori stabilitas berdasarkan bentuk %at obat :
%. #tabilitas dalam bentuk padatan ontoh : ristal oleum cacao terdiri atas - bentuk, yakni kristal bentuk ;, <, <= , dan Ɣ. 1amun untuk sediaan suppositoria menggunakan ol.cacao bentuk <= karena lebih stabil dan dapat meleleh pada suhu tinggi. . ompatibilitas antara zat aktif dengan eksipien ontoh : campuran menthol>camphora dan ol.cacao>kreosol dapat merusak obat. +. #tabilitas dalam bentuk cairan ontoh : amoksisilin dan ampisilin tidak stabil dalam bentuk larutan, maka jika ingin dibuat sirup, dibuat dalam bentuk dry sirup. Pentinn"a u#i stabilitas :
%. !engembangan formulasi optimum (studi preformulasi) . ntuk menentukan kondisi penyimpanan obat yang optimum (suhu, cahaya, kelembaban) +. 2gar dapat memilih pengemas obat yang tepat (pengemas glass?plastic' bening?buram' dan penutup kemasan) -. ntuk memprediksi shelf life dan waktu kadaluarsa obat 0. &engantisipasi interaksi yang terjadi antara zat aktif obat dengan eksipien. 5. ntuk menduga apakah obat tetap stabil setelah mengalamin degradasi. 1b. =@aju obat terdegradasi berbeda>beda. #emakin reaktif suatu struktur lebih mudah dan cepat terdegradasi.
PERTEMUAN &
A!*1B28C *4$2#2/4@21 O/2 *8C2$2! *6* 9 2@42#D 'etidakstabilan obat dan efekn"a : a( $egradasi kimia dari zat aktif
efek terapeutik
penurunan kuantitas dosis obat dan mengurangi
obat kehilangan efek.
1b. onsentrasi obat dengan jendela terapeutik yang sempit harus diperhatikan. b. Obat menghasilkan produk degradasi bersifat toksik toksik dalam tubuh. ontoh : etrasiklin epianhydrotetracycline (6anconi syndrome) p>aminosalicylic m>aminophenol (reaksi alergi yang kuat) c. !erubahan susbtansi obat dapat mengubah penampilan sediaan akseptabilitas menurun obat ditolak di pasaran
ontoh : perubahan warna (misalnya Eit. berwarna kuning jika teroksidasi jadi berwarna cokelat) !erubahan bau atau rasa (misalnya aspirin yang terdegradasi menjadi asam salisilat dan asam asetat yang akan menimbulkan bau cuka) d. $egradasi eksipien integritas dosis rusak kehilangan kualitas obat. ontoh: sediaan sustained release dapat mengalami dose dumping (jika obat dengan dosis besar langsung keluar semua dosisnya akibat eksipien yang rusak dan tidak dapat mengontrol pelepasan obat).
Rute Deradasi : A( DE)RADAS* SE!ARA '*M*A 1( +idrolisis Obat yang mengandung ester, amida, laktam, imida atau kelompok karbamat •
•
•
rentan terhadap hidrolisis. Cidrolisis dapat dikatalisis oleh ion hidrogen (katalis asam spesifik) atau ion hidroksil (katalisis basa spesifik). ara mencegah hidrolisis : a. &odifikasi pC dibuat dalam pC yang stabil b. $iubah konstanta dielektrik jumlah ion dalam larutan dibatasi atau ditambah pelarut bukan air (misalnya !*B, gliseril).
1(1( •
+idrolisis Ester ecepatan hidrolisis bergantung dari substituent (gugus samping)
ika substituen berupa gugus penarik electron F1O , 6, l, /r, 4, OC, 5C0>G
meningkatkan hidrolisis ika substituen berupa gugus pendonor electron F(C +)+>, (C+)C>, C+C>, C+G.
menghambat hidrolisis •
emampuan leaing grup substituen
#ubstituen berupa leaing grup hidrolisis cepat terjadi substituen tersebut akan memutuskan ikatannya atau mengganti dengan senyawa lain senyawa menjadi stabil &eruah (bulky) atau tidaknya substituent tersebut
•
#emakin panjang gugus alkil senyawa semakin meruah hidrolisis sulit terjadi. 1(&(
•
+idrolisis Amida
2tom 1 memiliki elektrofinitas yang kecil kemampuan hidrolisis kecil emampuan leaing grup gugus O8 (O>alkil) lebih baik dibandingkan 1C karbon karbonil pada amida lebih tidak elektrofil dibandingkan karbon karbonil pada ester.
ontoh : 2spirin (ester) s !aracetamol (amida) mudah terhidrolisis
lebih sulit terhidrolisis (karena ada atom N)
ontoh senyawa amida : asetaminofen' kloramfenikol, lincomycin, indomethacin, sulfacetamide. •
Cidrolisis antibiotic golongan <>laktam (penisilin dan sefalosporin) cincin
<>
laktam terbuka menjadi alkil biasa sifat antibiotiknya hilang
• •
&( Dehidrasi 5-(hydroxymethyl) furural. dehidrasi Bula dan laktosa ontoh : *ritromisin, prostaglandin, batanopride, streptoitacin 2 $( ,ksidasi Oksidasi terjadi jika : atom ? radikal elektronegatif yang tidak stabil merusak •
•
atom elektropositif. 2utooksidasi : karena senyawa tersebut memiliki atom oksigen senyawa tersebut teroksidasi sendiri (tanpa perlu dikatalisis) dengan proses oksidasi yang
•
lebih lambat. 8eaksi yang terjadi : inisiasi, propagasi, dan terminasi.
•
•
ontoh : steroid 9 sterol, asam lemak tak jenuh, fenotiazin, simastatin, dan antibiotic poliena yang mengandung ikatan rangkap ter konjugasi. ara untuk mencegah proses oksidasi : a. dengan menambah antioksidan b. dialiri gas nitrogen dan gas oksigen c. hindari obat kontak dengan metal?besi d. penyimpanan pada suhu dingin.
-( *somerisasi &erupakan proses perubahan obat menjadi bentuk isomer optikal atau isomer •
•
geometris, dimana sering mengurangi efek terapeutik obat. ontoh : adrenalin (epinefrin: rasemisasi dalam larutan asam), tetrasiklin (epimerisation dalam larutan asam), sefalosporin (isomerisasi katalis basa), itamin 2 (cis>trans isomerisasi), pilocarpine (epimerisasi oleh katalis basa),
•
tetrasiklin seperti rolitetrasiklin dan ergotamine (epimerisasi oleh katalis asam). ontohnya : 4buprofen F#G lebih aktif dibandingkan ibuprofen F8G
.( Rasemisasi 8asemisasi mengacu pada perubahan parsial satu enantiomer ke enantiomer lain. • ontoh:*pinefrin teroksidasi dan mengalami rasemisasi pada kondisi asam kuat. • /( 0otolisis 8usak akibat cahaya. • ontoh: fenotiazin, hidrokortison, prednisolon, riboflain, asam askorbat dan •
•
asam folat. 6otodekomposisi dapat terjadi tidak hanya pada saat penyimpanan, tetapi juga selama penggunaan produk. &isalnya, sinar matahari (sinar E) mampu berpenetrasi (menembus kulit) dan masuk ke pembuluh darah merusak obat yang ada dalam pembuluh darah, terutama pada kapiler darah dan pada mata
•
(obat mata). ara mencegah fotolisis: a. $engan ditambah C2@# (scaenger). 6ungsi : memulung bentuk obat yang tidak stabil (radikal), sehingga obat tidak dapat diserang oleh radikal dan obat kembali stabil. b. @apisi tablet dengan polimer film yang mengandung absorbers E (seperti o7anilide, hidroksifenil triazin) c. &enggunakan pengemas berupa botol cokelat? berwarna gelap. d. ntuk tablet dengan zat aktif? polimer yang mudah rusak oleh fotolisis ditambah absorbers E.
( Polimerisasi !olimerisasi : penggabungan dua senyawa?lebih dengan bentuk molekul yang •
•
identik?sama menjadi molekul kompleks. !olimerisasi banyak molekul kompleks yang terbentuk banyak obat dalam bentuk larutan mengendap dan proses pengembangan obat lama (kehilangan
•
fungsi eksipien). ontoh : amino>penisilin, seperti natrium ampisilin dalam larutan dan formaldehid. (#ehingga ampisilin dibuat dalam bentuk dry sirup).
2( Dekarboksilasi $ekarboksilasi : gugus karboksilatnya hilang. • Hat obat yang memiliki gugus asam karboksilat rentan terhadap dekarboksilasi. • ontoh : 2sam ->aminosalisilat dan 6oscarnet (mengalami dekarboksilasi dalam •
kondisi asam kuat). 3( DE)RADAS* SE!ARA 0*S*'A 1( Polimorfisme !olimorfisme : bentuk kristal berbeda karakteristiknya berbeda. • ontoh : ristal oleum cacao terdiri atas - bentuk, yakni kristal bentuk ;, <, <= , •
dan Ɣ. 1amun untuk sediaan suppositoria menggunakan ol.cacao bentuk <= karena lebih stabil dan dapat meleleh pada suhu tinggi. ortikosteroid memiliki 0 bentuk kristal berbeda hanya % kristal yang stabil. &( 3entuk hidrat &enunjukkan adanya molekul?kristal air ontoh : kelarutan ampisilin anhidrat lebih besar dibandingkan ampisilin hidrat (bentuk hidrat telah mengandung air pada molekulnya saat berikatan dengan
air hanya sedikit yang dapat terlarut kelarutannya dalam air berkurang) $( 'ristalisasi pada bentuk amorf ristal amorf berbentuk tak beraturan kelarutannya lebih baik karena •
•
energinya yang lebih besar. elarutan amorf lebih baik dibandingkan kelarutan kristal bentuk amorf lebih
•
stabil dibandingkan bentuk kristal. ontoh : 1ifedipin amorf mengalami kristalisasi parsial selama penyimpanan dibawah kondisi kelembaban yang tinggi. !erubahan ini menyebabkan kopresipitasi (pengendapan kembali)
-( Transisi bentuk 'ristal
•
•
!olimorf adalah bentuk kristal yang berbeda dari obat yang sama, tergantung pada kondisi suhu, transisi antara polimorf yang terjadi. ontoh : raclopride, teofilin, nitrofurantoin, sulfaguanidine, dan fenobarbital.
.( Pembentukan dan pertumbuhan kristal 4areasi kristal5 ristal dapat tumbuh atau mengalami penurunan ukuran jika terdapat media di •
mana molekul dapat melakukan perjalanan. &isalnya, obat zat dan eksipien dalam bentuk sediaan padat, seperti tablet dan butiran, dapat mengkristal ke •
permukaan bentuk sediaan selama penyimpanan (IwhiskerJ rystallization). ontoh : pada kafein anhidrat dan etenzamid. ablet carbamazepin mengandung asam stearat berbentuk column>shaped kristal pada permukaan tablet yang disimpan pada suhu tinggi.
/( +ilann"a keseraaman : a. #ublimasi #ublimasi : perubahan dari bentuk padat gas. • ontoh : 1itrogliserin (bahan dasar dinamit, dan sebagai obat jantung) •
dapat meledak pada suhu dan tekanan tinggi. b. 2dsorpsi 2dsorpsi K serapan pada permukaan padat • 2dsorpsi kelembaban diatur oleh sifat fisik bahan obat dan eksipien. #ebagai • contoh,
adsorpsi kelembaban oleh kristal
aspirin
ditingkatkan dengan
menambahkan eksipien hidrofilik.
(
Penuaan 4ain5 !enuaan : kehilangan estetika sediaan erjadi perubahan warna pada pengemas. ablet berubah menjadi keras disintegrasi dan disoulusi jelek
2( • •
onset dan
efek yang ditimbulkan menurun?jelek. Sedimentasi erbentuknya partikel yang tidak larut. ontoh : 6enitoin injeksi saat pC nya menurun sedimentasi (asam fenitoin K tidak larut)
!( DE)RADAS* SE!ARA M*'R,3*,6,)*
•
ontaminasi produk kadang>kadang dapat menyebabkan banyak kerusakan dan kadang>kadang mungkin tidak apa>apa. Cal ini tergantung pada jenis mikroba
•
dan tingkat toksisitas yang dihasilkan. ika kontaminasi pada sediaan parenteral dan optalmik kerusakan yang serius.
•
(sehingga sediaan parenteral dan optalmik harus steril) !irogen (produk metabolisme pertumbuhan bakteri) biasanya lipo>polisakarida yang dihasilkan oleh bakteri gram negatie masuk kedalam tubuh
•
menyebabkan menggigil dan demam. !encegahan kontaminasi mikroba : $itambahkan pengawet (anti mikroba) yang inert, tidak toksik, tidak berbau, stabil, dan kompatibel dengan zat aktif dan eksipien dalam sediaan.
