BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Farmakokinetik menurut ilmu farmakologi sebenarnya dapat diartikan sebagai proses yang dilalui obat di dalam tubuh atau tahapan perjalanan obat tersebut di dalam tubuh. Proses farmakokinetik ini dalam ilmu farmakologi meliputi beberapa tahapan mulai dari proses absorpsi atau penyerapan obat, distribusi atau penyaluran obat ke seluruh tubuh, metabolisme obat hingga sampai kepada tahap ekskresi obat itu sendiri atau proses pengeluaran zat obat tersebut dari dalam tubuh. Fase-fase tersebut diantaranya adalah: 1. Absorpsi Absorpsi
adalah
pergerakan
partikel-partikel
obat
dari
saluran
gastrointestinalke dalam cairan tubuh melalui absorpsi pasif, absorpsi aktif, atau pinositosis. 2. Distribusi Distribusi adalah proses di mana obat menjadi berada dalam cairan tubuh dan jaringan tubuh. Distribusi obat dipengaruhi oleh aliran darah, afinitas (kekuatanpenggabungan) terhadap jaringan,dan efek pengikatan dengan protein. 3. Biotransformasi Fase ini dikenal juga dengan metabolisme obat, diman terjadi proses perubahan struktur kimia obat yang dapat terjadi didalam tubuh dan dikatalisis olen enzim. 4. Ekskresi atau eliminasi Rute utama dari eliminasi obat adalah melalui ginjal, rute-rute lain meliputi empedu, feses, paru-paru, saliva, keringat, dan air susu i bu. Adapun Mekanisme Kerja Farmakokinetika untuk melintasi membran sel ini ada dua cara: 1. Secara Pasif, artinya tanpa menggunakan energi. a. Filtrasi, melalui pori-pori kecil dari membran, misalnya air dan zat hidrofil.
1
b. Difusi, zat melarut dalam lapisan lemak dari membran sel. Contoh : ion anorganik. 2. Secara Aktif, artinya menggunakan energi. Pengangkutan dilakukan dengan zat hidrofil (makromolekul atau ion) pada enzim pengankut spesifik. Setelah melalui membran, obat dilepaskan lagi. Cepatnya penerusan tidak tergantung pada konsentrasi obat. Contoh : glukosa, asam lemak, garam besi, vitamin B1, B2 dan B12. Profil farmakokinetik dibagi menjadi dua yaitu linier dan non linier. 1. Farmakokinetik linier (first order) : proses eliminasi tidak tergantung pada konsentrasi obat. 2. Farmakokinetik non linier (zero order) : jumlah obat yang dieliminasi konstan seiring waktu.
B. Rumusan Masalah
1. Apa Penyebab Farmakinetika non-linear ? 2. Bagaimana Karakteristik kinetika non-linear ? 3. Apa Penyebab terjadinya kinetika non-linear ? 4. Bagaimana Kejenuhan pada proses absorpsi ? 5. Bagaimana Kejenuhan pada proses distribusi 6. Bagaimana Kejenuhan pada proses metabolisme ? 7. Bagaimana Kejenuhan pada proses klirens sreksi renal ?
C. Tujuan Makalah
Tujuan makalah ini di buat agar supaya menambah wawasan tentang farmakokinetika non linear.
2
BAB II PEMBAHASAN
Farmakokinetik linear yang menggunakan kinetika orde satu yang sederhana untuk menggambarkan perjalanan aksi obat. Adanya perubahan dosis tidak akan mengubah kosentrasi plasma dan AUC akan meningkat secara professional. Farmakokinetikan non linear adalah profil nasib obat dalam tubuh yang tergantung pada dosis. Kesemua proses adalah proses yang melibatkan system enzim atau system yang
di
perantarai
pembawa.
Dalam
beberapa
kasus,
kinetika
proses
farmakokinetik berubah dari yang cenderung orde 1 menjadi cenderung orde 0 dengan peningkatan dosis atau pengobatan jangka panjang. Pencampuran orde 1 dan orde 0 disebut mixed ordeminetics. Dikenal juga dengan nonlinear kinetics atau dose dependent kinectiks. Dose dependent kinetics yang berarti dengan naiknya dosis parameter farmakokinetik berubah. Sedangakan Capacity limitied pharmacokinetic berarti
parameter
farmakokinetik bergantung pada kapasitas enzim. A. Penyebab Farmakinetika non-linear 1. Jenuh Ekskresi obat melibatkan 3ystem enzim atau 3ystem yang diperantarai pembawa. Untuk beberapa obat yang diberikan pada kadar terpeutik, salah satu dari proses tersebut dapat menjadi jenuh. Contoh: penjenuhan ikatan protein plasma, penjenuhan 3ystem yang diperantarai pembawa 2. Perubahan patologis dalam absorpsi,distribusi dan eliminasi obat. Contoh: aminoglikosida dapat menyebabkan nefrotoksisitas renal, dengan demikian mengubah ekskresi obat lewat ginjal.
3
B. Karakteristik kinetika non-linear 1. Eliminasi obat tidak mengikuti kinetika orde pertama atau eliminasinya tidak linear. 2. Waktu paruh eliminasi berubah dengan peningkatan dosis. Biasanya waktu paruh eliminasi meningkat karena kejenuhan system enzim. Tapi waktu paruh eliminasi mungkin menurun karena terjadinya induksi sendiri oleh enzim biotransformasi pada hati seperti pada carbamazepine. 3. Area dibawah ( AUC ) tidak propesional dengan peningkatan dosis yang diberikan secara single dose. 4. Kosentrasi plasma saat steady state tidak propesional dengan dosis yang diberikan pada pengobatan dosis berganda. 5. Komposisi plasma/ rasio metabolit obat dapat berubah dengan perubahan dosis. C. Penyebab terjadinya kinetika non-linear Ketidaklinearan
terjadi
karena
adanya
perbedaan
kinetika
(
terjadinya
kejenuhan/saturasi ) pada kosentrasi obat yang tinggi terutama pada proses a. Absorpsi b. Distribusi c. Metabolism d. Eliminasi D. Kejenuhan pada proses absorpsi Absorpsi yang merupakan proses penyerapan obat dari pemberian, menyangkut kelengkapan dan kecepatan proses tersebut. Tetapi secara klinik, yang lebih penting ialah biovailabilitas. Istilah ini menyatakan jumlah obat, dalam persent terhadap dosis, yang mencapai sirkulasi sistemik. Sebagian akan di metabolism oleh enzim di dinding usus pada pemberian oral dan/ atau di hati pada lintasan pertamanya melalui organ-organ tersebut. Metabolism ini disebut eliminasi lintas pertama ( first pass metabolism or elimination ) atau eliminasi parasistemik.
Obat yang diabsorpsi melalui system penghantaran mengalami kejenuhan. Contoh : absorpsi amoxicillin akan menurun dengan peningkatan Dosis.
4
Bioavaibilitas amoxicillin dosis tunggal 375 mg peroral jauh lebih tinggi dari dosis 750mg, bahkan hampir 2x lipat dari dosis 3000 mg
Contoh obat yang menunjukkan kinetika non-linear
Penyebab
Obat
Absorpsi Saluran pencernaan
1. Saturasi Transporter
Amoksisilin,gabapentin,riboflavin, sefatrizin
2. Metabolisme Usus
Nikardipin, Propranolol, salisilamid
3. Kelarutan rendah pada dosis
Chorothiazide, griseofulvin.
besar
E. Kejenuhan proses Distribusi Terjadinya kejenuhan pada ikatan protein sehingga terjadi perubahan fraksi obat yang tidak terikat dengan protein pada plasma.
5
Fu
: Fraksi obat yg tdk terikat pada plasma
K
: Afinitas konstan utk terikat pada protein seperti albumin
P
: Konsentrasi protein bebas (yg tdk terikat)
Kosentrasi obat sangat tinggi sehingga terjadi kejenuhan pada bagian protein sehingga protein bebas menurun dan Fu meningkat dengan peningkatan dosis. Sehingga total peningkatan dengan peningkatan dosis.
Fu tidak mempengaruhi laju obat yang tidak terikat saat steady state. Artinya obat akan meningkat propersional dengan peningkatan dosis tapi total obat akan meningkat tidak propesional. Distribution
Penjenuhan dgn
Phenylbutazone, lidocaine, salicylic acid,
ikatan protein
ceftriaxone, diazoxide, phenytoin, warfarin,
plasma
disopyramide
Penjenuhan
Methotrexate (obat cancer)
transport ke dalam atau keluar jaringan
Penjenuhan bisa terjadi pada kondisi patologik atau tempat ikatan telah ditempati senyawa lain ( misalnya karena terjadi interaksi obat ), sehingga fraksi obat bebas makin besar.
6
Perubahan Albumin
Berkurang
Usia
Alfaid Glikoprotein
(bayi, Janin
Lipoprotein
Hipertiroid
Manula)
Sirosis hepatik
Luka
AIDS
Kontrasepsi oral
trauma
Tumor tidak ganas
Usia lanjut
Diabetes
Olah raga
Inflamasi
schizoprenia
Luka
Luka bakar Sirosis hepatik Lepra Kehamilan Gagal ginjal Pembedahan trauma Meningkat
Stres Trauma Leukemia Stroke merokok F. Kejenuhan pada proses metabolisme Obat-obat dengan rasio hepatic extraction yang tinggi, peningkatan dosis akan menyebabkan pejenuhan dalam metabolism oleh enzim, sehingga menurunkan klirens instrinsik. Sehingga kosentrasi obat saat steady state akan meningkat secara tidak propesional dengan dosis yang diberikan. Contohnya yaitu Aprenolol.
7
Hubungan laju metabolisme & konsentrasi obat berdasarkan kinetika MichaelisMenten. Laju maksimum metabolisme & konsentrasi dimana menghasilkan laju maksimum metabolisme ditunjukkan sebagai Vmax dan Km. Berdasarkan gambar :
Obat yang rendah, jumlah enzim > molekul obat. Jika obat meningkat, laju metabolism meningkat secara propesional.
Tapi setelah beberapa point, peningkatan dosis berbanding laju metabolism menjadi tidak propersional.
Saat obat sangat tinggi berbanding enzim yang tersedia,sehingga peningkatan dosis obat tidak akan meningkatkan laju metabolism ( Vmaks telah tercapai ).
Laju metabolisme berdasarkan persamaan kinetika Michaelis-Menten
Vmaks
: Laju metabolisme maksimum (mg/h)
Km
: Kostanta Michaelis-Menten
C
: Konsentrasi obat
8
≫ •
terjadi
kejenuhan
=
pada
•
enzim •
Laju
eliminasi=
setengah
Nilai K dapat diabaikan.
≪
dari
•
laju
maksimumnya
Laju eliminasi menjadi : Orde reaksi pertama
M •
Laju eliminasi konstan
•
-dc/dt = V
/2 max
Metabolisme
Penjenuhan metabolisme
Phenytoin, salicyclic acid, theophylline, valproic acid
keterbatasan enzim
Acetaminophen, alcohol
Induksi enzim
Carbamazepine
Perubahan tekanan darah ke
Propranolol, verapamil
hati Penghambatan metabolit
Diazepam
9
Contoh : Phenytoin Menunjukkan terjadinya penjenuhan pada terapetik range ( 10 mg-20 mg/L ). Sehingga peningkatan dosis akan meningkatkan saat steady state. Misalnya: 5 mg/L dan Vmaks 450 mg/hari. Kosentrasi steady state pada dosis 300, 360, dan 400 mg/ hari akan menjadi 10-20 mg/hari. Selain itu, karena klirens menurun, sehingga waktu paruh akan meningkat dari jam 12 jam pada saat kosntrasi rendah menjadi 1 minggu/ lebih pada kosentrasi tinggi. Artinya : waktu mencapai steady state dapat selama 1-3 minggu pada saat dekat dengan puncak range terapetik. Pada saat teraperatik range, phenytoin berfluktasi lebih dari 24 jam. Jika dosis dihentikan pada toxic range, fenitoin akan menurun dengan sangat lambat.
Hubungan Vmaks, Km dengan Enzim Vmaks bergantung pada jumlah enzim yang terlibat dalam proses metabolism. Induksi enzim akan meningkatkan jumlah ketersediaan enzim sehingga akan meningkatkan enzim sehingga akan meningkatkan Vmaks. Hal ini tidak mempengaruhi aktivitas obat untuk bereaksi dengan enzim sehingga tidak mempengaruhi nilai Km.
10
Km merupakan karakteristik bagaimana enzim berinteraksi dengan obat dan tidak tergantung pada kosentrasi enzim. Adanya inhibitor kompetitif terhadap enzim menyebabkan laju metabolism menjadi lebih lambat sehingga obat meningkat sesuai dengan penghambat tanpa mempengaruhi nilai Vmaks.
Eliminasi pada renal
Active secretion
Mezlocillin, para-aminohippuric acid
Tubular
Riboflavin, ascorbic acid, cephapirin
reabsorption Change in urine pH
Salicylic acid, dextroamphetamine
G. Kejenuhan dari klirens sekresi renal
Renal Klirens = Filtrasi + sekresi – reabsorpsi
Kejenuhan dapat terjadi pada proses sekresi obat, sehingga saat fitrasi meningkat dan makin lamanya proses sekresi akan menimbulkan efek non linear.
Active secretion
Eliminasi pada renal Mezlocillin, para-aminohippuric acid
Tubular reabsorption
Riboflavin, ascorbic acid, cephapirin
Change in urine pH
Salicylic acid, dextroamphetamine
11
BAB III PENUTUP
a. Kesimpulan
Adanya farmakokinetika nonlinier atau tergantung dosis,apakah karena kejenuhan proses absorpsi, metabolism lintas pertama, ikatan, atau ekskresi renal,
dapat
mempunyai
konsekuensi
klinik
yang
bermakna,
Tetapi
farmakokinetika nonlinier tidak diperhatikan pada penelitian yang menggunakan obat rentang dosis dekat pada pasien. Pada kasus ini, estimasi obat dapat menghasilkan peningkatan efek samping yang tidak sebanding, tetapi manfaat terapeutik tidak mencukupi.Farmakokinetika nonlinier dapat terjadi di atas, dalam,atau dibawah rentang terapeutik
12
DAFTAR PUSTAKA
https://www.google.com/search?q=farmakokinetika&ie=utf-8&oe=utf-8 http://saniabdul91.blogspot.co.id/2009_11_01_archive.html https://www.scribd.com/doc/190174389/1-Non-Linier-Farmakokinetik-2013-mata-kuliahbiofarmasi https://www.academia.edu/13245815/Farkin
13
