CPOB
Bangunan dan Fasilitas Industri
Disusun oleh :
Jurusan Profesi Apoteker
Fakultas Farmasi
Universitas Muhammadiyah Purwokerto
BAB I
PENDAHULUAN
Latar Belakang
Aspek yang diatur di dalam CPOB 2001 terdiri dari 10 bidang, sedangkan di CPOB 2006 terdiri dari 12 aspek dan 2012 terdiri dari 19 aspek, salah satu bidang tersebut adalah bangunan dan fasilitas industri (Premises). Bangunan industri adalah sesuatu yang didirikan oleh manusia (seperti: gedung, rumah, dan lain-lain) yang digunakan untuk mengolah barang dengan menggunakan sarana dan prasarana tertentu. Hal lain yang berhubungan dengan bangunan, yang juga diatur di dalam CPOB adalah fasilitas industri. Berbeda dengan bangunan industri, fasilitas industri dapat didefinisikan sebagai sarana yang digunakan untuk melancarkan fungsi dari suatu industri, misalnya: transportasi, media komunikasi, sumber tenaga listik, dan lain-lain.
Pengaturan mengenai persyaratan bangunan dan fasilitas (Premises) industri dalam CPOB merupakan bentuk kepedulian dan tanggung jawab pemerintah Indonesia yang dibebankan kepada seluruh industri farmasi yang ada di Indonesia agar dapat menghasilkan produk (obat) yang berkualitas (bermutu baik). Pencapaian produk bermutu tentunya tidak hanya dipengaruhi oleh bangunan dan fasilitas industri (Premises) saja, melainkan juga harus melibatkan aspek-aspek lain dalam CPOB secara berkesinambungan.
Tujuan
Adapun tujuan dari pada pembuatan makalah ini adalah sebagai pemenuhan tugas diskusi mata kuliah Farmasi Industri yang tentunya membahas mengenai CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik) dan lebih spesifiknya lagi adalah membahas mengenai salah satu aspek dari CPOB itu sendiri, yaitu Bangunan dan Fasilitas.
Diharapkan makalah ini nantinya dapat digunakan sebagaimana mestinya, serta dapat bermanfaat untuk sebagai bahan panduan dan referensi dalam perkuliahan dikemudian harinya.
Rumusan Masalah
Adapun rumusan masalah yang timbul dalam makalah yang membahas mengenai Bangunan dan Fasilitas ini adalah sebagai berikut,
Bagaimana ketentuan umum mengenai bangunan dan fasilitas?
Bagaimana syarat-syarat mengenai bangunan dan fasilitas yang memenuhi kriteria CPOB?
BAB II
PEMBAHASAN
Ketentuan umum
Letak bangunan hendaklah sedemikian rupa untuk menghindari pencemaran dari lingkungan sekelilingnya, seperti pencemaran dari udara, tanah dan air serta dari kegiatan industri lainya yang berdekatan. Jika lingkungan pabrik tidak dapat dihindarkan dari pencemaran karena perubahan struktur tanah atau perencanaan kota, hendaklah diambil tindakan sebagai berikut:
Lingkungan
Bentuk Cemaran
Tindakan Pencegahan
Udara
Berbagai jenis debu misalnya, debu dari industri lain dan partikel pestisida
Melengkapi sistem ventilasi dengan saringan udara awal dan saringan udara akhir yang masing-masing mempunyai efisiensi 30-40% dan 90-95%.
Tanah
Bekas timbunan sampah dan bahan kimia
- Konstruksi bangunan yang kokoh dan kedap air sesuai dengan peraturan bangunan yang berlaku;- Bebas dari rembesan air, serangga, binatang pengerat serta dari kontaminan lain; dan
- Dilengkapi dengan saluran pembuangan air yang efektif untuk mencegah banjir.
Air tanah
- Berkas timbunan bahan kimia
- Air sadah atau
- Air yang mengandung zat koloid
- Mikroba patogen
- Semua bekas timbunan bahan harus digali dan dibuang sesuai dengan peraturan pemerintah yang berlaku, bekas penimbunan ini hendaklah dinetralisasi (misal dengan kapur tohor);- Pelunakan air
- Sedimentasi dan penyaringan
- Disinfektan misal: dengan klorinasi
Bangunan dan fasilitas harus dikonstruksi, dilengkapi dan dirawat dengan tepat agar memperoleh perlindungan dari pengaruh cuaca, banjir, rembesan dari tanah serta masuk dan bersarangnya serangga, burung, binatang pengerat, kutu atau hewan lain. Sebaiknya tersedia prosedur untuk pengendalian binatang pengerat hama. Selain itu perlu diadakan sarana perlindungan seperlunya terhadap:
Lingkungan
Tindakan Pencegahan (antara lain)
Cuaca
- Memberikan cat tahan cuaca pada tembok;- Memasang alat penyerap kelembaban udara secara pendinginan atau secara penyerapan oleh bahan kimia yang higroskopis.
Banjir
- Mendesain letak bangunan dibuat lebih tinggi daripada permukaan air banjir;- Memasang saluran pembuangan air yang efektif.
Rembesan air
- Memasang saluran pembuangan air yang efektif;- Membuat pondasi dan lantai bangunan yang tahan rembesan air sesuai dengan teknik bangunan yang berlaku.
Masuk dan bersarangnya binatang kecil, tikus, burung, serangga dan hewan lain
- Memasang saringan udara pada alat pengendali udara;- Memasang kawat kasa dan atau tirai plastik;
- Melaksanakan pest control.
Tenaga listrik, lampu penerangan, suhu, kelembaban dan ventilasi hendaklah tepat agar tidak mengakibatkan dampak yang merugikan baik secara langsung maupun tidak langsung terhadap produk selama proses pembuatan dan penyimpanan, atau terhadap ketepatan dan ketelitian fungsi dari peralatan.
Desain dan tata letak ruang hendaknya memastikan kompatibilitas dengan kegiatan produksi lain yang mungkin dilakukan didalam sarana yang sama atau sarana yang berdampingan. Selain itu, pencegahan area produksi dimanfaatkan sebagai jalur lalu lintas umum bagi personil dan bahan atau produk atau sebagai tempat penyimpanan bahan atau produk selain yang sedang diproses. Area produksi area penyimpanan dan area pengawasan mutu tidak boleh digunakan sebagai jalur lalu lintas bagi personil yang tidak bekerja di area tersebut. Untuk mencegah hal tersebut, hendaknya disediakan koridor dimana tiap ruang produksi dapat dicapai tanpa harus melalui ruang produksi lain.
Rancang Bangun dan Tata Ruang
Area Penimbangan
Penimbangan bahan awal dan perkiraan hasil nyata produk dengan carapenimbangan hendaklah dilakukan di area penimbangan terpisah yang didesainkhusus . Area ini dapat menjadi bagian dari area penyimpanan atau area produksi.
Area Produksi
Usaha untuk memperkecil resiko bahaya medis yang serius akibat terjadinya pencemaran silang , suatu sarana khusus dan self-container hendaklah disediakan untuk produksi obat tertentu seperti produk yang dapat menimbulkan sensitif tinggi, produk lainya seperti antibiotik tertentu (misal penisilin). Produk hormone seks, produk sitotoksik, produk tertentu dengan bahna aktif berpotensi tinggi, produk biologi (misal: yang berasal dari mikroorganisme hidup ) dan produk non-obat hendaklah diprodukdsi di bangunan terpisah. Berikut dibawah ini gambar tata letak banguna pabrik.
Gambar 1. Tata Letak bangunan Pabrik
Sediaan BiologiSediaan BiologiProduk dari DarahProduk dari DarahBahan SitotoksikBahan SitotoksikHormon SeksHormon SeksPenisilinPenisilinSefalosporinSefalosporinKantorKantor
Sediaan Biologi
Sediaan Biologi
Produk dari Darah
Produk dari Darah
Bahan Sitotoksik
Bahan Sitotoksik
Hormon Seks
Hormon Seks
Penisilin
Penisilin
Sefalosporin
Sefalosporin
Kantor
Kantor
Non - SefalosporinNon - Sefalosporin
Non - Sefalosporin
Non - Sefalosporin
Tata-letak ruangan produksi sebaiknya dirancang sedemikian rupa untuk :
Memungkinkan kegiatan produksi dilakukan di area yang saling berhubungan antara satu ruangan dengan ruangan lain mengikuti urutan tahap produksi dan menurut kelas kebersihan yang di persyaratkan.
Mencegah kesesakan dan ketidakteraturan dan,
Memungkinkan terlaksananya komunikasi dan pengawasan yang efektif.
Luas area kerja dan area penyimpanan bahan atau produk yang sedang dalam proses hendaklah memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan dan bahan secara teratur dan sesuai dengan alur proses, sehingga dapat memperkecil resiko terjadi kekeliruan antara produk obat atau komponen obat yang berbeda, mencegah pencemaran silang dan memperkecil resiko terlewatnya atau salah melaksanakan tahapan proses produksi atau pengawasan.
Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan dimana terdapat bahan baku dan bahan pengemas primer, produk antara atau ruahan yamg terpapar ke lingkungan hendaklah halus, bebas retak dan sambungan terbuka. Konstruksi lantai di area pengolahan hendaklah dibuat dari bahan kedap air permukaannya rata dan memungkinkan pelaksanaan pembersihan yang cepat dan efisien apabila terjadi tumpahan bahan. sudut antara dinding dan lantai di area pengolahan hendaklah berbentuk lengkungan.
Pipa, fiting lampu, titik fentilasi dan instalasi sarana penunjang lain hendaklah dirancang sedemikian rupa untuk menghindari terbentuknya ceruk yang sulit dibersihkan. Pipa yang terpasang didalam ruangan tidak boleh menempel diding tetapi digantung dengan menggunakan siku-siku pada jarak cukup untuk memudahkan pembersihan menyeluruh. Pemasangan rangka atap, pipa dan saluran udara di dalam hendaklah dihindari. Lubang udara masuk dan keluar serta pipa-pipa dan salurannya hendaklah dipasang sedemikian rupa untuk mencegah pencemaran terhadap produk.
Saluran pembuangan air hendaklah cukup besar, dirancang dan dilengkapi dengan bak control serta ventilasi yang baik maupun mencegah aliran balik sedapat mungkin saluran terbuka dicegah tetapi bila perlu hendaklah cukup dangkal untuk memudahkan pembersihan dan disinfeksi.
Area produksi hendaklah diventilasi secara efektif dengan mengunakan sistem pengendalian udara termasuk filter udara dengan tingkat efisiensi yang dapat mencegah pencemaran dan pencemaran silang, pengendalian kelembaban udara sesuai kebutuhan produk yang diproses dan kegiatan yang dilakukan di dalam ruangan dan dampaknya terhadap lingkungan luar pabrik.
Area dimana dilakukan kegiatan yang menimbulkan debu misalnya pada saat pengambilan sempel, penimbangan bahan /produk, pencampuran dan pengolahan bahan atau produk pengemasan produk serbuk, memerlukan sarana penunjang khusus untuk mencegah pencemaran silang dan memudahkan pembersihan.
Tata letak ruang area pengemasan dirancang khusus untuk mencegah campur baur atau pencemaran silang. Area produksi hendaklah mendapat penerangan yang memadai, terutama penerangan di mana pengawasan visual dilakukan pada saat proses berjalan.
Pengawasan selama proses dapat dilakukan di dalam area produksi sepanjang kegiatan tersebut tidak menimbulkan resiko terhadap produksi obat. Pintu area produksi yang berhubungan langsung ke lingkungan luar, separti pintu bahaya kebakaran, hendaklah ditutup rapat. pintu tersebut hendaklah diamankan sedemikian rupa sehingga hanya dapat digunakan dalam keadaan darurat sebagai pintu keluar. Pintu dalam area produksi yang berfungsi sebagai barier terhadap pencemaran silang hendaklah selalu ditutup apabila sedang tidak digunakan.
Area Penyimpanan
Area penyimpanan hendaklah memiliki kapasitas yang memadai untuk menyimpan dengan rapi dan teratur berbagai macam bahan dan produk (seperti:bahan awal dan bahan pengemas), produk antara, produk ruahan dan produk jadi, produk dalam status karantina, produk yang telah diluluskan, produk yang ditolak, produk yang dikembalikan atau produk yang ditarik dari peredaran. Area penyimpanan hendaklah didesain atau disesuaikan untuk menjaminkondisi penyimpanan yang baik terutama area tersebut hendaklah bersih, kering dan mendapat penerangan yang cukup serta dipelihara dalam batas suhu yangditetapkan. Apabila kondisi penyimpanan khusus (misalnya: suhu dan kelembaban udara) dibutuhkan, kondisi tersebut hendaklah disiapkan, dikendalikan, dipantau dan dicatat.
Area penerimaan dan pengiriman barang hendaklah dapat memberikan perlindungan bahan dan produk terhadap cuaca. Area penerimaan hendaklah didesain dan dilengkapi dengan peralatan yang sesuai untuk kebutuhan pembersihan wadah barang bila perlu.
Apabila status karantina dipastikan dengan cara penyimpanan di area terpisah, maka area tersebut harus diberi penandaan yang jelas dan akses ke area tersebut terbatas bagi personil yang berwenang. Sistem lain untuk menggantikan sistem karantina barang secara fisik hendaklah memberi pengaman yang setara. Hendaklah disediakan area terpisah dengan lingkungan yang terkendali untuk pengambilan sampel bahan awal.
Area terpisah dan terkunci hendaklah disediakan untuk penyimpanan bahan dan produk yang ditolak, atau yang ditarik kembali atau dikembalikan. Bahan aktif berpotensi tinggi dan bahan radioaktif, narkotik, obatberbahaya lain, dan zat atau bahan yang mengandung risiko tinggi terhadappenyalahgunaan, kebakaran atau ledakan hendaklah disimpan di area yang terjamin keamanannya.
Area Pengawasan Mutu
Laboratorium pengawasan mutu hendaklah terpisah dari area produksi.Area pengujian biologi, mikrobiologi dan radioisotop hendaklah dipisahkan satu dengan lain. Laboratorium pengawasan mutu hendakalah didesain sesuai dengan kegiatan yang dilakukan. Luas ruang hendaklah memadai untuk mencegah campur baur dan pencemaran silang. Hendaklah disediakan tempat penyimpanan dengan luas yang memadai untuk sampel, baku pembanding (bila perlu dengankondisi suhu terkendali), pelarut, pereaksi dan catatan.
Suatu ruangan yang terpisah mungkin diperlukan untuk memberi perlindungan instrument terhadap gangguan listrik, getaran, kelembaban yangberlebihan dan gangguan lain, atau bila perlu untuk mengisolasi instrument. Desain laboratorium hendaklah memperhatikan kesesuain bahan bangunanyang dipakai, ventilasi dan pencegahan terhadap asap. Pasokan udara kelaboratorium hendaklah dipisahkan dari pasokan ke area produksi. Hendaklah dipasang unit pengendali udara yang terpisah untuk masing-masing laboratoriumbiologi, mikrobiologi dan radioisotop.
Sarana Pendukung
Ruangan istirahat dan kantin hendaklah dipisah dari area produksi dan laboratorium Pengawasan Mutu. Sarana untuk mengganti pakaian kerja, membersihkan diri dan toilet hendaklah disediakan dalam jumlah yang cukup dan mudah diakses . Toilet tidak boleh berhubungan langsung dengan area produksi atau area penyimpanan. Ruangan ganti pakaian hendaklah berhubungan langsung dengan area produksi namun letaknya terpisah.
Sedapat mungkin letak bengkel perbaikan dan perawatan peralatan terpisah dari area produksi . Apabila suku cadang, aksesoris mesin dan perkakas bengkel disimpan di area produksi, hendaklah disediakan ruangan atau lemari khusus untuk penyimpanan tersebut. Sarana pemeliharaan hewan hendaklah diisolasi dengan baik terhadap area lainya dan dilengkapi dengan akses hewan serta unit pengendali udara yang terpisah.
Bangunan dan Fasilitas Ruang Produksi Betalaktam dan Sefalosporin
Sesuai dengan peraturan yang terdapat dalam CPOB dalam aspek bangunan dan fasilitas bagian area produksi dalam point 3.10 menyebutkan : "hendaknya bangunan dan fasilitas pada area produksi untuk memperkecil resiko bahaya medis yang serius akibat terjadinya pencemaran silang, suatu sarana khusus dan self-contained hendaklah disediakan untuk produksi obat tertentu seperti produksi yang dapat menimbulkan sensitifitas tinggi. Produk lain seperti antibiotik tertentu (misal penisilin), produk hormon seks, produk sitotoksis, produk tertentu dengan bahan aktif berpotensi tinggi, produk biologi (misal: yang berasal dari mikroorganisme hidup) dan produk non obat hendaklah diproduksi di bangunan terpisah."
Proses produksi betalaktam dilakukan pada gedung yang terpisah dengan produksi non betalaktam dan produksi sefalosporin untuk menghindari terjadinya pencemaran silang. Gedung produksi betalaktam telah dilengkapi dengan system pengaturan udara (Air Handling System), air shower, air washer dan ruang penyangga (air lock). Lantai, dinding dan langit-langit dilapisi oleh bahan epoksi untuk memudahkan pembersihan.
Salah satu faktor yang menentukan kualitas obat adalah kondisi lingkungan tempat produk tersebut diproduksi. Kondisi lingkungan yang kritis terhadap kualitas produk antara lain adalah :
cahaya
suhu
Kelembaban relatif
Kontaminasi mikroba
Kontaminasi partikel
Sebagai upaya mengendalikan kondisi lingkungan tersebut, maka setiap farmasi diwajibkan memiliki Air Handling System (AHS). AHS tidak hanya mengatur dan mengontrol suhu ruangan (misalnya AC konvensional), melainkan juga kelembaban, tingkat kebersihan (sesuai dengan kelas ruangan yang dipersyaratkan), tekanan udara dll.
Luas area kerja dan area penyimpanan bahan atau produk yang sedang dalam proses hendaklah memadai untuk memungkinkan penempatan peralatan dan bahan secara teratur dan sesuai dengan alur proses, sehingga dapat memperkecil resiko terjadi kekeliruan antara produk obat atau komponen obat yang berbeda, mencegah pencemaran silang dan memperkecil resiko terlewatnya atau salah melaksanakan tahapan proses produksi atau pengawasan. Permukaan dinding, lantai dan langit-langit bagian dalam ruangan dimana terdapat bahan baku dan bahan pengemas primer, produk antara atau ruahan yamg terpapar ke lingkungan hendaklah halus, bebas retak dan sambungan terbuka. tidak melepaskan praktikulat, serta memungkinkan pelaksanaan pembersihan (bila perlu disinfeksi) yang mudah dan efektif.
Konstruksi lantai di area pengolahan hendaklah dibuat dari bahan kedap air permukaannya rata dan memungkinkan pelaksanaan pembersihan yang cepat dan efisien apabila terjadi tumpahan bahan. sudut antara dinding dan lantai di area pengolahan hendaklah berbentuk lengkungan.
Bangunan yang digunakan untuk pembuatan obat hendaknya dirancang dan dibangun dengan tepat untuk memudahkan pelaksanaan sanitasi yang baik. Bangunan hendaknya dilengkapi fasilitas sanitasi yang memadai seperti toilet, loker, bak cuci, tempat penyimpan bahan pembersih, insektisida, dan bahan fungigasi. Hendaknya disusun pula prosedur tetap untuk melaksanakan sanitasi dengan jadwal yang teratur, serta diuraikan dengan cukup rinci.
Menurut CPOB, bangunan yang digunakan dalam produksi dibedakan kedalam beberapa klasifikasi seperti yang tedapat dalam tabel dibawah ini :
ISO 14644-1 Class
At Rest
In Operation
Maksimum permitted number of particles/m³ equal to or above
0,5 µm
5 µm
0,5 µm
5 µm
Class 5 (UDF) IA
3,500
30
3,500
30
Class 5 (Turb) IB
3,500
30
35,000
300
Class 6
35,000
300
350,000
3,000
Class 7 IIC
350,000
3,000
3,500,000
30,000
Class 8 IIID
3,500,000
30,000
35,000,00
300,000
Class 9 IV E
35,000,000
300,000
Not Defined
Not Defined
Area pabrik dibagi menjadi 4 zona dimana masing-masing zona memiliki spesifikasi tertentu. Empat zona tersebut meliputi :
a. Unclassified Area
Area ini merupakan area yang tidak dikendalikan (Unclassified area) tetapi untuk kepentingan tertentu ada beberapa parameter yang dipantau. Termasuk didalamnya adalah laboratorium kimia (suhu terkontrol), gudang (suhu terkontrol untuk cold storage dan cool room), kantor, kantin, ruang ganti dan ruang teknik.
b. Black area
Area ini disebut juga area kelas E. Ruangan ataupun area yang termasuk dalam kelas ini adalah koridor yang menghubungkan ruang ganti dengan area produksi, area staging bahan kemas dan ruang kemas sekunder. Setiap karyawan wajib mengenakan sepatu dan pakaian black area (dengan penutup kepala)
c. Grey area
Area ini disebut juga area kelas D. Ruangan ataupun area yang masuk dalam kelas ini adalah ruang produksi produk non steril, ruang pengemasan primer, ruang timbang, laboratorium mikrobiologi (ruang preparasi, ruang uji potensi dan inkubasi), ruang sampling di gudang. Setiap karyawan yang masuk ke area ini wajib mengenakan gowning (pakaian dan sepatu grey). Antarablack area dan grey area dibatasi ruang ganti pakaian grey dan airlock.
d. White area
Area ini disebut juga area kelas C, B dan A (dibawah LAF). Ruangan yang masuk dalam area ini adalah ruangan yang digunakan untuk penimbangan bahan baku produksi steril, ruang mixing untuk produksi steril , background ruang filling , laboratorium mikrobiologi (ruang uji sterilitas). Setiap karyawan yang akan memasuki area ini wajib mengenakan pakaian antistatik (pakaian dan sepatu yang tidak melepas partikel). Antara grey area dan white area dipisahkan oleh ruang ganti pakaian white dan airlock.
Airlock berfungsi sebagai ruang penyangga antara 2 ruang dengan kelas kebersihan yang berbeda untuk mencegah terjadinya kontaminasi dari ruangan dengan kelas kebersihan lebih rendah ke ruang dengan kelas kebersihan lebih tinggi. Berdasarkan CPOB, ruang diklasifikasikan menjadi kelas A, B, C, D dan E, dimana setiap kelas memiliki persyaratan jumlah partikel, jumlah mikroba, tekanan, kelembaban udara dan air change rate.
Ruang kelas A terdiri dari Laminar Air Flow (LAF), dimana dilakukan pengisian ke dalam vial. Ruang kelas B meliputi locker, koridor kelas B, air shower dan ruang staging steril. Ruang kelas C meliputi ruang timbang, ruang staging, ruang campur, ruang cetak tablet, ruang karantina, ruang salut film, ruang penyetripan, ruang isi kapsul, ruang isi sirup kering, ruang cuci vial, ruang botol bersih, ruang simpan alat, ruang IPC, ruang janitor, loker kelas C wanita dan pria. Ruang kelas D meliputi ruang coding, ruang kemas, ruang karantina obat jadi, ruang gudang sejuk, ruang gudang botol/vial, ruang cuci botol, ruang simpan alat, ruang laundry dan loker kelas D wanita dan pria.
Kondisi ruangan di Betalaktam selalu diukur secara berkala untuk mengukur pertukaran udara, suhu udara, kelembaban dan jumlah partikel. Setiap personel yang masuk keruangan betalaktam diharuskan menggunakan pakaian khusus lengkap dengan aksesorisnya yang berupa masker, sepatu dan sarung tangan. Sebelum memasuki ruangan dan saat keluar dari ruangan diharuskan melewati air shower yang dimaksudkan untuk menghilangkan partikel-partikel pengotor yang melekat. Setelah selesai melaksanakan kegiatan produksi, setiap personel diharuskan untuk membersihkan diri dengan mandi.
KESIMPULAN
Aspek bangunan dan fasilitas industri yang diatur di dalam CPOB baik 2001, 2006 ataupun 2012 pada prinsipnya memiliki desain, konstruksi dan letak yang memadai, serta disesuaikan kondisinyadan dirawat dengan baik untuk memudahkan pelaksanaan operasi yang benar. Tujuannya adalah untuk memperkecil risiko terjadinya kekeliruan, pencemaran silang dan kesalahan lain dan memudahkan pembersihan, sanitasi dan perawatanyang efektif untuk menghindari pencemaran silang, penumpukan debu atau kotoran dan dampak lain yang dapat menurunkan mutu obat.
DAFTAR PUSTAKA
Badan Pengawas Obat dan Makanan RI. Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik. Jakarta: Badan POM RI. 2001. Hal. 14-19.
Badan Pengawas Obat dan Makanan RI. Petunjuk Operasional PenerapanCara Pembuatan Obat Yang Baik 2006. Jakarta: Badan POM RI. 2006. Hal. 17-25
Badan Pengawas Obat dan Makanan RI. Petunjuk Operasional PenerapanCara Pembuatan Obat Yang Baik 2012. Jakarta: Badan POM RI. 2012. Hal. 13-22
