FARMASI PENGERTIAN FARMAKOLOGI MOLEKULER MOLE KULER
•
Far arma mak kol olog ogii mo molek lekule ulerr ad adala alah h ilm ilmu u ya yang ng me memp mpela elaja jari ri menge me ngenai nai tr trans ansduk duksi si si sign gnal al da dan n me mek kani anism sme e ak aksi si ob obat at pa pada da berb be rbag agai ai ta tarrge gett ak aksi si ob obat at,, me meli lipu puti ti kan anal al io ion, n, en enzi zim, m, da dan n reseptor.. Reseptor pada tingkat reseptor ti ngkat molekuler, ikatan obat-reseptor pada membran plasma dan sel, sistem enzim sebagai target aksimolek aksim olekul ul obat obat,, perubah perubahan-peru an-perubahan bahan biokim biokimia ia kar karena ena aksi obat, keragaman reseptor obat dan ekspresi gen yang berperan dalam m e k a n i s m e re s i s t e n s i obat.Sehingga memberikan penjelasan bagaimana aksi obat sampai level molekuler, sehingga banyak membantu dalam menjelaask menjela askan an bagaima bagaimana na mek mekanisme anisme aksi obat. Farm armak akologi ologi mole mo lek kul uler er me menj njad adii pe pent ntin ing g kar aren ena a in inte tera raks ksii ob obat at de deng ngan an target tar getnya nya ber bersifa sifatt komp omplek leks, s, mel melibat ibatka kan n sist sistem em selu seluler ler yan yang g dina di nami mis. s. Ter erja jadi di pa pada da ti ting ngk kat mo mole lek kul uler er da dan n me meli liba batk tkan an serangkaian proses biokimiawi di dalam sel untuk menimbulkan efek ef ek.. l lmu mu te ters rsebu ebutt su suda dah h be berk rkem emba bang ng pes pesat at di !r !rop opa a pad pada a abad ke-"#, dengan pioner seorang ilmuwan jerman bernama $%aul $% aul !hr !hrli& li&h' h' (") (")*+*+-"#" "#"*. *. ia men menyat yatak akan an oba obatt tid tidak ak ak akan an berkerja jika tidak berikatan degan target aksinya dalam tubuh. Sejak Seja k itu per perk kemb embang angan an far farmak makolo ologi gi mol molek ekuler uler san sangat gat pes pesat at sekali. %ada penemuan saat itu sangat fenomenal antara lain Thomas Renton !lliot (")//-"#0"dan Sir 1endri ale (")/*"#0) "#0 ) men menjela jelask skan an ten tentan tang g konse onsep p tra transm nsmisi isi sen senyaw yawaki akimia mia pada pa da se sell sa sara raff yan ang g mel elib ibat atk kan ne neur urot otrran ansm smit itte terr, su suat atu u senyawa yang memediasi transfer informasi dari satu sel saraf menuju sel saraf lainnya. %erkembangan penelitian farmakologi molekuler selanjutnya meliputi kloning gen pengkode beberapa reseptor, kanal ion, protein regulator, enzim metabolisme. ari penelitian tersebut dapat diketahui mekanisme nasib obat dan atau aksi obat dalam tubuh se&ara molekuler. molekuler.
•
%!23145432
6ekanisme 6ekanis me kerj erja a oba obatt lai lainny nnya a ada adalah lah ber berik ikata atan n deng dengan an reseptor karena sebagian besar obat berikatan dengan suatu
reseptor. Suatu reseptor dapat berinteraksi dengan suatu ligan, antara lain hormone-hormon endogen dan neurotransmitter, atau agen-agen pengatur lainnya. %ada umumnya obat atau ligan dapat bertindak sebagai agonis atau antagonis. 3gonis merupakan analog hormone endogen dan ne urotransmitter, artinya agonis menimbulkan suatu efek biologis, meskipun efek yang ditimbulkannya bias bersifat menstimulasi atau menghambat. 3gonis yang berbeda mengaktifkan reseptor dengan tingkat efektivitas yang berbeda pula. 3gonis yang menyebabkan atau menstabilkan proses konformasi yang kurang produktif disebut agonis parsial. Sebaliknya, obatobatan antagonis adalah agen-agen yang menghambat efekefek yang diperantarai oleh reseptor setelah dipi&u oleh hormone, neurotransmitter, atau obat-obat agonis melalui persaingan untuk mendapatkan reseptor. 7bat-obat antagonis adalah penghambat kompetitif bagi agonis dalam mendapatkan reseptor. 2amun, baru-baru ini, agen-agen antagonis ditemukan memiliki aktivitas intrinsi& negative, atau bertindak bertolak-belakang dengan agonis dan menurunkan aktivitas reseptor $basal' (tidak tergantung agonis atau &onstitutive.Sebagian antagonis menjadi perantara efek melalui interaksi dengan lokasi alosterik lain, bukan di tempat berikatannya suatu agonis aslinya (lokasiortosterik.
•
R!S!%T7R
Reseptor merupakan suatu molekul protein di dalam atau di membran sel yang fungsinya untuk berinteraksi dengan pembawa pesan kimia endogen di dalam tubuh (hormone, neurotransmitter, mediator kimia bagi system kekebalan tubuh, dan lain-lain sehingga dapat memi&u respons sel. Reseptor membantu mengoordinasikan respons dari sel-sel tubuh. 7batobatan yang digunakan dalam dunia kedokteran memanfaatkan 8sensor9 kimia ini-baik dengan &ara merangsangnya (obat-obatan ini disebut agonis atau dengan men&egah mediator endogen atau agonis untuk menstimulasi respons (obat-obatan ini di sebut antagonis. Terdapat + jenis reseptor berdasarkan perbedaan letaknya di membran sel dan transduksi sinyal. Reseptor tersebut adalah
". Reseptor yang menggandeng protein : (:%;R protein pengikat nukleotida guanine< juga dikenal sebagai protein metabotropi&< =. Reseptor yang terkait dengan kanal ion< juga dikenal dengan reseptor ionotropik atau kanal ion teraktivasi ligan< >. Reseptor yang mempengaruhi transkripsi :en< +. Reseptor yang terkait dengan enzim (mis., kinase guanilatsiklase, dll< reseptor ini kemungkinan besar memi&u kaskade kinase di dalam sel.
•
RESEPTOR YANG MENGGANDENG PROTEIN G
Reseptor yang menggandeng protein : (:%;R berjumlah lebih =? dari seluruh gen dalam genom manusia. :%;R dikenal karena keterlibatannnya dalam fungsi @sologis, termasuk neurotransmisi, pengliahatan, pen&iuman, aksi hormone, agregasi platelet, dan kemotaksis leukosit. nduksi fungsi biologis yang berbeda-beda ini terjadi karena aktivasi sejumlah protein : heterotrimerik, yang terdiri dari sub unit αdan sub unit β-y yang saling berkaitan. Sub-unit α bertanggung jawab terhadap pengikatan :T% pada :% serta hidrolisis :T%, sementara sub-unit βdan y berkaitan erat dengan suatu kompleks β-y. Aerumitan transduksi sinyal yang diinisiasi :%;R tergambar dengan banyaknya protein :, termasuk ") subunitα yang bias di kelompokkan menjadi empat, "= sub-unit β, dan * sub-unit y. %rotein : umumnya di kenali melalui subunit α-nya. Badi, kompleks heterotrimerik : memiliki α-:< :C memilikiα-:, dan seterusnya. 3da empat sub-familidari sub-unit y. :%;R diaktivasi oleh sejumlah stimulus, seperti hormone, kemokin, nukleotida, pembawa pesan yang berasal dari lipid, kation divalen, dan &ahaya. i antara mutasi alami :%;R yang menimbulkan penyakit pada manusia, retensi di dalam sel (intraseluler adalah defek yang paling lazim ditemukan untuk fenotip hilangnya fungsi. Retensi intraseluler pernah ditemukan pada rhodopsin (mutasi menimbulkan retinitis pigmentosa, reseptor vasopressin D= (mutasi menimbulkan penyakit 1irs&hprung, reseptor perasa kalsiumE&al&ium-sensing re&eptor (mutasi pada neonatus, reseptor hormone pelepas gonadotropin (mutasi menimbulkan
hipo-gonadisme hipogonadotropik idiopatik, lutropin, reseptor follitropin (mutasi menimbulkan infertilitas.
•
dan
KLASIFIKASI RESEPTOR PROTEIN G
Reseptor yang menggandeng protein : dapatdiklasi@kasikanmenjadi 0 kelas, antaralain Aelas 3 (atau " (mirip rhodopsin Aelas (atau = (kelompokreseptorsekretin Aelas ; (atau > (glutamate metabotropi&Eferomon Aelas (atau + (reseptorferomon Aelas ! (atau * (reseptor 36% siklik Aelas F (atau 0 (frizzledEsmoothened 1) KelasA : Reseptormirip ro!opsi" 3dalah kelompok :%;R terbesar dan kelompok yang paling banyak diteliti dari sudut pandang fungsional dan stru&tural. erikut adalah =" &ontoh reseptor mirip rhodopsin ". Reseptor adrenergi& =. Reseptor purinergik >. Reseptor *-hidroksitriptamin (serotonin +. Reseptor neuropeptide *. Reseptor hormone adrenokortikotropik (3;T1 0. Reseptor oreksin /. Reseptor bombesin ). Reseptor muskarini kasetilkolin #. Reseptor dopamine "G. Reseptor galanin "". Reseptor ei&osanoid "=. Reseptor kanabinoid ">. Reseptor kemokin "+. Reseptor kinin "*. Reseptor endotelin "0. Reseptor histamine "/. Reseptor melanokortin "). Reseptor lisofosfolipid "#. Reseptor vasopressin =G. Reseptor somatostatin =". Reseptor angiotensin
#) Kelas $: Reseptor se%reti" :%;R mirip sekretin di antaranya adalah sekretin, kalsitonin, peptide-peptida terkait hormone paratiroid, dan peptide
vasoaktif usus< semuanya mengaktifkan adenilil siklase dan jalur fosfatidil-inositol-kalsium. ". Reseptor ;!5SR =. Reseptor Aalsitonin >. Reseptor pelepasan 1ormon Aortokotropin +. Reseptor :lukagon *. Reseptor penghambat angiogenesis spesi@k 0. Reseptor !:F /. Reseptor %olipeptida ntestinal Dasoaktif ). Reseptor :1R1 #. Reseptor 1ormon %aratiroid
&) Kelas ' : Reseptor meta(otropi% l*tamat 3dalah suatu jenis reseptor glutamate yang aktif melalui suatu proses metabotropik tidak langsung. Reseptor ini adalah anggota keluarga :rup ; pada reseptor tergandeng %rotein : (:%;R. Sama halnya seluruh reseptor glutamat, m:luR berikatan dengan glutamat (suatu asam amino yang berfungsi sebagai neurotransmitter eksitasi. erikut adalah beberapa &ontoh kelas reseptor ini ". Reseptor perasa kalsium (&al&ium-Sensing Re&eptor, ;aSR =. Reseptor :33- +) Kelas F : Reseptor Fri,,le!-Smoote"e! Smoothene adalah suatu protein tergandeng protein : dan disandi oleh gen S67 di jalur hedgehog (landak yang terkonservasi dari lalat sampai manusia. Smoothened adalah sasaran molekuler siklopamin teratogen.
•
RESEPTOR INTI
Reseptor inti merupakan anggota suatu superfamili yang besar dari faktor transkripsi 23, yang mengatur program yang terlibat dalam suatu spe&trum fenomena @siologis yang luas. %enjajaran sekuen dan bangunan pohon @logenetik menghasilkan suatu klasi@kasi keluarga reseptor inti pada manusia menjadi enam kelompok evolusioner dengan ukuran yang tidak sama 1.
Aelompok yang besar memiliki TR, R3R, DR (2R""", dan %%3R, seperti R7R, Rev-erb, ;3R (2R"">, %HR (2R""=, 5HR, dan lain-lain<
2. 3.
4.
5.
6.
Aelompok yang termasuk RHR, ;74%-TF, dan 12F-+< Aelompok subfamily yang termasuk re&eptor steroid seperti !R, :R dan 3R, serta !RR< Aelompok ke&il yang memiliki kelompok klon yang diinduksi faktor pertumbuhan saraf dari reseptor, yaitu I2:F- (2R+3", 24RR" (2R+3=, dan 27R" (2R+3>J< Aelompok ke&il lainnya yang memiliki faktor steroidogenik " (2R*3" dan reseptor-reseptor yang terkait dengan roshopila FTK-F"< Subfamili yang hanya memiliki reseptor :;2F" (2R03"< Lang tidak begitu &o&ok dengan subfamily lainnya.
TRANSDUKSI SINYAL RESEPTOR INTI Reseptor inti dapat di kelompokkan kedalam dua kelas besar menurut mekanisme aksi serta distribusi subsel saat ligannya tidak ada. Senyawa lipo@lik ke&il, seperti hormone alami dapat melewati membrane sel dan dapat mengikat diri ke reseptor-reseptor inti yang terletak di sitosol (2R Tipe " atau nu&leus sel (2R Tipe = . 1al ini menyebabkan perubahan pada konformasi reseptor, yang dapat memi&u sejumlah kejadiankejadian hilir (tergantung kepada kelas mekanismenya, tipe atau tipe dan akhirnya menyebabkan upregulasi atau downregulasi ekspresi gen. Selain itu , dua kelas tambahan Tipe (yang merupakan varian tipe dan tipe D (yang mengikat 23 sebagai monomer juga telah diketahui. 7leh sebab itu , rseptor inti dapat di bagi lagi kedalam empat kelas mekanisme. 1. TIPE I %engikatan ligan ke reseptor inti tipe di dalam sitosol menyebabkan disosiasi atau pemisahan protein-protein homodimerisasi, translokasi atau perpindahan dari sitoplasma ke inti sel, dan pengikatan ke sekuen 23 spesi@k yang di kenal sebagai unsure respons hormone (hormone response element , 1R!. #. TIPE II erbeda denga tipe , selain mengikat diri ke 23 sebagai heterodimer (biasanya dengan RHR, reseptor tipe terdapat di dalam nu&leus. Bika ligan tidak ada, reseptor inti tipe seringkali membentuk kompleks dengan protein corepressor. •
&.
TIPE III Reseptor inti tipe (terutama subfamily = sama dengan reseptor tipe karena kedua kelas ini mengikat diri ke 23 sebagai homodimer. 2amun berbeda dari tipe . Reseptor inti tipe mengikat diri ke 1R! dire&t repeat, bukan ke 1R! inverted repeat. +. TIPE I/ Reseptor inti tipe D mengikat diri sebagai monomer atau dimer, namun hanya satu domain pengikatan 23 pada reseptor ini yang mengikat diri ke satu tempat ikatan 1R!. Reseptor tipe D ditemukan pada sebgaian besar subfamily reseptor inti. AKSI FARMAKOLOGIS LIGAN PADA RESEPTOR %otensi farmakoogis reseptor inti terletak pad kemampuan turunan sintetis untuk memprodusksi atau menghambat aktivitas ligan alami. Saat ini, agonis dan antagonis sintesis dari sejumlah reseptor inti digunakan sebagai obat antikanker pada kemoterapi leukemia promielositik akut (agonis retinoid, kanker prostat (antagonis androgen, dan kanker payudara (antagonis esterogen. Selanjutnya, glukokortikoid digunakan segbagai obat imunosupresi dan antiinMamasi. 2amun, penggunaan ligan alami untuk keperluan terapi seringkali terhalang oleh spesi@sitasnya yang rendah dan menimbulkan toksisitas ketika ligan ini digunakan dengan dosis terapi. •
RESEPTOR YANG TERKAIT TIROSIN KINASE Tirosin Ainase (TA adalah suatu kelas enzim tersendiri, yang bertanggung jawab terhadap fosforilasi residu tirosin pada protein sasaran. Reseptor tirosin Ainase (RTA memegang peranan penting dalam proses transduksi sinyal dan komunikasi antar sel. RTA bertindak sebagai reseptor permukaan sel untuk sejumlah faktor pertumbuhan dan hormone yang sangat penting. Selain peran penting yang dimainkan RTA ini sebagai pengatur (regulator proses sel normal, RTA juga memiliki sisi negative, yakni perannya dalam inisiasi dan perkembangan sejmlah sel kanker. %ada kanker tipe ini, translokasi (pemindahan gen menghasilkan penggabuan protein kinase disertai aktivitas yang terkontrol. RTA terdiiri dari empat domain i. omain pengikatan ligan ekstraseluler •
ii.
omain tirosin kinase intraseluler, dengan sekuens asam amino pada pengikatan 3T% dan daerah-daerah pengikatan substrat yang terpelihara oleh protein kinase yang tergantung &36%(;apk, %A3. iii. omain pengatur (regulatory intraseluler. iv. omain Transmembran.
TRANSDUKSI SINYAL RESEPTOR TIROSIN KINASE Reseptor kinase transmembran adalah enzim yang berperan di jalur transduksi sinyal intraseluler dengan meman&arkan sinyal dari reseptor membrane ke bagian dalam sel dan disandarkan ke membrane sel oleh suatu domain transmembran hidrofobik. Sinyal ekstraseluler diterima enzim ini melalui pengikatan ligan dngan wilayah luar reseptor membrane, yang merangsang aktivasi domain sitoplasmik. %roses aktivasi ini memiliki dua tahap yang sangat penting. Tahap pertama tergantung kepada dimerisasi reseptor yang menebabkan perubahan konformasi. %ada tahap kedua, TA di autofosforilasi, yang di atur oleh ligan pengatur. %roses ini menjadi pemi&u terjadinya kaskade reaksi fosforilasi yang mengaktifkan sejumlah protein hingga sinyal men&apai nu&leus dan menyebabkan perubahan ekspresi gen spesi@k yang menjadi target kerja. •
KLASIFIKASI RESEPTOR TIROSIN KINASE Reseptor Tirosin Ainase dapat di kelompokan ke dalam "G subfamili berikut Subfamili reseptor faktor pertumbuhan epidermal R:FR !:FR, !R=, !R+.< Subfamili reseptor insulin (nsR :F"R, 2SR< Subfamili reseptor faktor pertumbuhan dan platelet (%:FR F5T>< Subfamili faktor pertumbuhan endotel vaskuler (D!:FR AT, F5T", AR Subfamili reseptor faktor pertumbuhan @broblast (F:FR F:FR", F:FR=, F:FR> Subfamili reseptor faktor pertumbuhan hepatosit (6et 6!T< Subfamili !ph !%13",!%13=, !%13+, !%13), !%1=< Subfamili 6usk (Reseptor tirosin kinase spesi@k-otot< protein tirosin kinase yang menjangkau membrane 64SA< Subfamili Tie (tirosin kinase dengan domain hemologi lg dan !:F< protein tirosin kinase yang menjangkau membrane T!= •
". =. >. +. *. 0. /. ). #.
"G. Subfamili Trk (kinase terkait tropomisin TRA3, TRA, TRA;. 3FT3R %4ST3A3 r. Syamsudin, 6.iomed., 3pt.=G">. NFarmakologi 6olekulerN. !:;
