Leukimia Granulositik Kronis pada Pasien Usia Lanjut
PENDAHULUAN
Leukem Leukemia ia Granulo Granulositi sitik k Kronis Kronis (LGK) (LGK) atau Leukem Leukemia ia Mielosi Mielositik tik Kronis Kronis (LML (LML))
atau atau
Chron hronic ic
Myel Myelo ogen genous ous
Leuke eukemi miaa
(CML (CML))
meru merup pakan akan
suat suatu u
Myeloproliferative Disorder (MPD) yang ditandai oleh proliferasi dari seri granulosit tanpa gangguan diferensiasi, sehingga pada apusan darah tepi dapat dengan mudah dilih dilihat at ting tingka kata tan n dife diferen rensi siasi asi seri seri gran granul ulos osit it,, mula mulaii dari dari prom promiel ielos osit it (ah (ahka kan n mielolas), mielolas), meta mielosit, mielosit, mielosit, mielosit, sampai granulosit! granulosit! LGK terutama terutama di"umpai di"umpai pada orang orang de#asa de#asa erusi erusiaa $% sampai sampai &' tahun, tahun, dengan dengan inside insiden n puncak puncak pada pada dekade dekade keempat dan kelima kehidupan! LGK merupakan % dari semua "enis leukemia! LGK merupakan kelainan klonal dari sel punca pluripoten! Diagnosis LGK diantu diantu dengan dengan adany adanyaa kromos kromosom om Philad Philadelp elphia hia (Ph) (Ph) yang yang khas! khas! Kromo Kromosom som ini merupakan translokasi antara kromosom * dan $$ seagai akiat agian dari onkogen +L erpindah ke gen C- pada kromosom $$ dan agian kromosom $$ erpindah ke krom kromos osom om *! Krom Kromos osom om Ph meng mengha hasil silka kan n gen gen chim chimeri ericc C-. C-.+ +L L yang yang mengkode suatu protein gaungan yang memiliki aktivitas tirosin kinase erleih! Pada seagian esar pasien kromosom Ph terlihat dengan pemeriksaan kariotip sel tumor tumor,, tetapi tetapi pada pada seagia seagian n kecil kecil kasus, kasus, anorm anormalit alitas as Ph tidak tidak tampak tampak dengan dengan mikrosk mikroskop, op, namun namun dengan dengan pemerik pemeriksaan saan molecul molecular ar kromo kromosom som ini dapat dapat tampak tampak dengan teknik yang leih sensitive yaitu fluorescent yaitu fluorescent in situ hybridization (/012) hybridization (/012) atau polymerase chain reaction reaction (PC-)! LGK dengan dengan Ph.negati Ph.negatiff C-.+L C-.+L memiliki memiliki klinis sama seperti LGK Ph.positif! 3leh karena kromosom Ph merupakan kelainan yang didapat pada sel punca hematopoietic, kelainan dapat terlihat pada kedua "alur aik myeloid (granulositik, eritroid, dan megakariositik) dan limfoid (sel dan 4)! Pada Pada LGK, LGK, "umlah "umlah leukos leukosit it dapat dapat mening meningkat kat demiki demikian an rupa rupa (iasa (iasanya nya er"um er"umlah lah %'!'''.$%'!'''5mm6), sehingga darah tampak er#arna keau.auan!
1
Kasus Skenario
1eorang laki.laki erusia &' tahun datang ke Poliklinik -1 7krida dengan keluhan utama lemas se"ak $ ulan seelum masuk rumah sakit! Rumusan Masalah
Laki.laki usia &' tahun keluhan lemas se"ak $ ulan lalu! Workin Dianosis
Leukimia Granulositik Kronis Dianosis !andin
! -eaksi Leukemoid $! Mielofirosis 6! Leukimia Mielomonositik kronis Hipotesis
Laki.laki usia &' tahun keluhan lemas se"ak $ ulan lalu karena menderita Leukimia Granulositik Kronis! "#
Anamnesis
+namnesis atau #a#ancara medis merupakan tahap a#al dari rangkaian pemeriksaan pasien! 2asil anamnesis ersifat su"ektif! Pen"elasan perihal keluhan utama pasien dan $erapa laman%a ! +namnesis pada kasus lemas atau lelah kronis
ini dapat dilakukan secara autoanamnesis denan pasien# 4anyakan pada pasien lelah seperti apa %an dimaksud& kapan pertama kali terjadi& dan duaan pemi'u ejala! +pakah lelah sepan"ang #aktu, sesak sehais melakukan aktivitas
erat yang menguras tenaga atau pikiran yang "enuh! +pakah sampai mengganggu aktivitas sehari.hari pasien! +dakah ejala (isik lain yang mengarahkan diagnosis ke penyakit fisik organik, seperti8 demam, penurunan erat adan, cepat kenyah dan egah serta hilangnya nafsu makan (anoreksia), pucat (anemis), keringat malam, nyeri perut spesifik termasuk onsetnya ge"ala! 7ntuk menyingkirkan kemungkinan dugaan adanya gangguan sistem urogenital, tanyakan apakah ada nyeri saat erkemih! 1elan"utnya pertanyaan pelengkap lainnya seperti ri#ayat penyakit dahulu (-PD)! Apakah pen%akitn%a ini hilan tim$ul atau menetap dan peno$atan apa %an telah dilakukan untuk menurani ejala)ejala terse$ut# Adakah ri*a%at pen%akit lain +seperti ,!-. atau masalah psikolois dalam hidupn%a +untuk
2
men%inkirkan dianosis pen%akit psikiatrik.# Penting untuk ditanyakan pula ri*a%at keluara& ri*a%at merokok atau terpapar radiasi& dan kondisi so'ial %an lenkap termasuk konsumsi makanan sehari)hari !,6 ""#
Pemeriksaan /isik
Langkah selan"utnya untuk mengetahui apakah informasi ersifat konfirmatif atau tidak, perlu dilakukan pemeriksaan fisik dan klinis pasien! Pemeriksaan fisik meliputi tingkat kesadaran pasien +tampak sakit rinan atau $erat& 'ompos mentis0apati0somnolen0sopor0koma. dan ,,1 +T, HR, RR& dan BP .!
1elan"utnya inspeksi agian kulit pasien apakah ada memar atau tanda) tanda pendarahan +ptekiae& ekimosis& purpura. ! Pasien dengan keluhan lelah
kronis #a"i dilakukan pemeriksaan mata +khususn%a konjunti2a dan s'lera. sea kuat dugaan pasien mengalami anemia, sekaligus untuk menyingkirkan differensial diagnosis kearah infeksi hepatoilier (sclera ikterik)! Mungkin "uga terdapat pendarahan retina pada pemeriksaan funduskopi! 1etiap pasien dengan keluhan hipermetaolisme atau gangguan pada saluran pencernaan aik hanya perasaan tidak enak di perut, nyeri, dan demam dilakukan palpasi hati dan limpa untuk menetahui apakah ada pem$esaran atau tidak !6,9 """#
Pemeriksaan Penunjan Pada pemeriksaan hematoloi rutin& kadar 2 umumnya normal atau
sedikit menurun yang menun"ukkan adanya anemia rinan (2:g5dl pada 56 pasien), leukositosis $erat antara $'.&'!'''5;L! Persentasi eosinofil dan asofil meningkat! 4romosit iasanya meningkat antara %''.&''!'''5;L, pada eerapa kasus dapat normal atau tromositopeni #alaupun "arang! 1ering "uga ditemukan hiperurikemia akiat peningkatan pertukaran sel dan dapat dicetuskan oleh terapi ototoksik! LD2 meningkat seagai akiat increased ineffective turn over of hemopoietic cells! Dapat ditemukan "uga peningkatan mencolok kadar dan kapasitas daya ikat vitamin $ serum karena peningkatan pementukan transkoalamin 0 oleh granulosit!$,% Sediaan Apus Darah ,epi mampu mem$edakan antara reaksi leukemoid denan LGK# Pada LGK, eritrosit seagian esar normokrom normositer, sering
ditemukan adanya polikromasi eritrolas asidofil atau polikromatofil! 4ampak seluruh tingkatan diferensiasi dan maturasi seri granulosit dengan pergeseran ke kiri, termasuk peningkatan promielosit, mielosit dan metamielosit! Persentasi eosinofil dan atau
3
asofil "uga meningkat! 1kor Leukosit +lkali /osfatase (L+P) netrofil rendah atau nol!$,% Pada sediaan apus sumsum tulan terlihat adanya peningkatan kedapatan
tulang (hiperseluler) akiat proliferasi dari sel.sel leukemia, sehingga rasio myeloid terhadap eritroid pun "uga meningkat! +ktivitas eritropoiesis menurun! 4romopoiesis ervariasi (iasanya menurun), megakaryosit tampak leih anyak! Dengan pe#arnaan retikulin, tampak ah#a stroma sumsum tulang mengalami firosis! 1umsum tulang dan limpa mungkin mengandung fagosit yang erisi glikolipid mirip sel Gaucher atau histiosit laut iru akiat peningkatan pertukaran glukosererosida dan sfingolipid yang mirip dengan penampakan pada +LL! $,%
Gam$ar3# Gam$aran Histiosit Laut)!iru dan sel Pseudo)Gau'her
(1umer8 Greer
s Clinical 2ematology! $th edition, $''*) Kar%otipik dahulu diker"akan dengan teknik pemitaan (G-banding technique),
saat ini digantikan oleh metoda /"SH +Fluorescen Insitu Hybridization. yang leih akurat! eerapa aerasi gen fusi C-.+L kromosom Philadelphia (Ph) ditemukan pada LGK adalah ?@, ?*, ?*, ?$, i(A)! 1ementara dengan pemriksaan Polymerase Chain -eaction (PC-) dapat terdeteksi penyakit residual minimal pada LGK dengan adanya m-B+ hyrid produksi CL.+-! Penggunaan teknik ini "uga dapat mengkonfirmasi diagnosis pada pasien yang tidak "elas apakah memiliki kromosom Ph atau tidak!$,%,&
4
Gam$ar4# Kariotipe Philadelphia saat Metaphase +pem$elahan. dan "nter(ase +diam.
(1umer8 2offrand +! Moss P+2! Kapita selekta hematologi! disi &, $'6) "1#
Dianosis Kerja Manifestasi klinis yang di"umpai dari hasil anamnesis adalah rasa lemas,
demam dan keringat malam, "uga sering merasa cepat kenyang dan egah memuat kita memikirkan adanya infeksi atau keganasan! Bamun ri#ayat atuk, nyeri erkemih, dan paparan radioaktif disangkal semakin mengarahkan diagnosis kearah adanya keganasan darah! elum lagi ditamah dengan adanya anemia, splenomegali, leukositosis, dan sel las mengarahkan diagnosis kearah Leukimia Granulositik Kronik (LGK) dengan diagnosis anding terdekatnya adalah reaksi leukemoid akiat suatu infeksi! Diagnosis LGK ergantung pada huungan mielopoiesis %an meninkat men'olok& splenomeali dan adan%a kromosom Philadelphia ! Pemeriksaan apus darah tepi dan sumsum tulan dapat meneakkan dianosis dalam (ase %an sesuai! 4erkadang diperlukan "uga pemeriksaan konfirmasi seperti kajian sitoenik denan adan%a kromosom Philadelphia t+5&44. pada 567 kasus& translokasi se$aian lenan panjan kromosom 44 ke lenan panjan kromosom 5& dan en a$unan !-R)A!L 3 pada pemeriksaan P-R +897 kasus.# Pemahaman
mekanisme ker"a gen C-.+L mutlak diketahui, mengingat esarnya peranan gen ini pada diagnostic, per"alanan penyakit, prognostic, serta implikasi terapetiknya! 3leh karena itu perlu diketahui sitogenetik dan ke"adiannya di tingkat molecular! iasanya LGK dapat diedakan dengan reaksi leukemoid yang erkaitan dengan 5
infeksi atau neoplasma dengan adanya kromosom Philadelphia, eosino(ilia& $aso(ilia& dan skor alkali (os(atase netro(il %an rendah# Metaplasia myeloid agnogenk
iasanya muncul dengan mielofirosis mencolok dan splenomegali tanpa adanya kromosom Philadelphia! $,%.A 1# Gejala Klinis Per"alanan penyakit LGK umumnya kronik dengan lama penyakitnya ervariasi! erdasarkan hal terseut, LGK diagi men"adi 6 fase, yaitu8 fase kronik, fase akselerasi, dan fase krisis las! Meskipun erlangsung kronis, pasien LGK "arang asimptomatik! Ge"ala a#al LGK pada fase kronik hampir sama seperti penyakit kronik lainnya yang memiliki manifestasi yang tidak khas, seperti8 rasa lemah, cepat lelah, penurunan erat adan, demam suferil, keringat malam dan peningkatan kadar
asam
urat!
Semua
keluhan
terse$ut
merupakan
am$aran
hipermeta$olisme aki$at proli(erasi sel)sel leukemia ! Pasien mungkin sa"a datang
tanpa ge"ala dan ditemukan leukositosis $erat +:399#9990;L. tanpa ejala in(eksi secara tidak senga"a (%' kasus) pada saat pemeriksaan darah rutin, screening kesehatan untuk persiapan pra.operasi, atau mengeluhkan rasa tidak enak di kuadran kiri atas, cepat kenyang akiat splenomegali yang mendesak lamung! Kadang "uga timul rasa nyeri seperti diremas di perut kanan atas! Splenomeali merupakan temuan (isik %an palin konsisten +<597 kasus. pada pasien LGK !$.%,@
Gam$ar=# Persentase Gejala dan ,anda Klinis pada Pasien LGK
(1umer8 Greer s Clinical 2ematology! $th edition, $''*) 1etelah $.6 tahun, eerapa pasien memasuki fase akselerasi dengan ciri khas leukositosis yang sukar dikontrol dengan oat.oatan mielosupresif, mielolas di perifer mencapai %.6', promielosit E6' dan tromosit :''!'''5;L! Pada fase
6
ini diduga limpa yang tadinya sudah mengecil dengan terapi kemali memesar (organomegali progresif), keluhan anemia ertamah erat, dan mungkin ter"adi pendarahan (ptekiae, ekimosis, purpura, atau pendarahan di retina) sehingga hasil laoratorium dapat ter"adi tromositopenia atau tromositosis! Mungkin "uga ada nyeri tulang atau nyeri akiat infark limpa! Ge"ala yang "arang timul adalah perdarahan retina yang mengakiatkan adanya gangguan penglihatan, pemesaran kelen"ar getah ening atau priapismus! $,9,%,A /ase krisis las (de novo blastic) erkaitan dengan ge"ala dan tanda leukemia akut yang sering disertai penyakit ekstrameduler meliputi adanya lesi tulang dan pansitopenia! /ase ini iasanya merupakan fase dengan ge"ala teruruk! +danya sel las pada darah tepi dan sumsum tulang (114) F$', meliputi myeloid (teranyak), erytroid, megakariolastik tergantung penampakan morfologi, sitokimia, dan immunologicnya! /ase ini tidak mempan dioati dengan imatini! 6,% 1"#
Dianosis $andin 3# Reaksi Leukemoid
-eaksi leukemoid merupakan leukositosis reaktif yang erleih dengan sel darah putih matur dan imatur meman"iri sirkulasi! Karena gamaran darah mirip dengan leukemia kronis, proses ini diseut reaksi leukemoid! Penyakit ini ukan penyakit primer sumsum tulang dan iasanya sekunder terhadap penyakit lain! Granulosit paling sering terliat, tetapi monositosis yang mencolok dapat ter"adi pada tuerkulosis, sedangkan limfositosis leukemoid pernah dilaporkan pada tuerculosis, atuk re"an, dan mononucleosis infeksiosa!& Granulositosis dengan proporsi leukemoid dapat menyertai tumor.tumor ganas dengan atau tanpa metastasis ke tulang, infeksi tuerculosis atau piogenik yang parah, keracunan logam erat, krisis sel sait, gangguan metaolik erat yang mengenai gin"al atau hati, dan ketoasidosis diaetes! Pasien yang aru pulih dari agranulositosis atau dari kemoterapi mungkin memperlihatkan produksi erleih sel darah putih menyerupai proliferasi pada leukemia, tetapi leukopoesis dengan kecepatan seperti ini "arang menetapkan leih dari seminggu!& +paila reaksi leukemoid ter"adi karena penyakit mendasar yang sudah "elas, pemedaan dengan leukemia tidak sulit! Bamun, perlu diingat ah#a leukemia dapat timul ersama dengan penyakit lain! Leukemia dan tuerculosis, misalnya, dapat timul ersama.sama, dan masing.masing memperparah yang lain! +paila penyakit
7
yang primer tidak "elas, gamarannya mengisyaratkan leukemia! Gamaran yang memedakan reaksi leukemoid dengan LGK diperlihatkan pada tale 9 di a#ah ini! & ,a$el ># Per$edaan Antara Rea ksi Leukemoid dan Leukemia Granulositik Kronik ?&@ Reaksi Leukemoid Leukosit iasanya :%'!'''5;L Granulasi toksik dan adan Dohle ?? asofilia dan eosinofilia tidak ada 1el atang menon"ol 4idak ada tromositopenia +nemia ringan atau tidak ada sama sekali +da hiperseluler sumsum tulang ritopoesis dan tromopoesis normal Leukocyte +lkali Phosphatase (L+P) meningkat (E'') Limpa iasanya tidak teraa 4idak terdapat kromosom Philadelphia 4#
Leukemia Granulositik Kronik Leukosit iasanya E%'!'''5;L Granulasi toksik 5 H ' 4erdapat asofilia dan eosinofilia, isa "uga tidak ada 1emua stadium ada, terutama mielosit 4erdapat tromositopenia +da anemia, iasanya erat +da hiperseluler sumsum tulang (leih erat) ritropoesis dan tromopoesis terhamat oleh leukopoesis L+P isa meningkat atau tidak meningkat Limpa iasanya memesar Kromosom Philadelphia terdapat pada *' kasus
Mielo(i$rosis denan Metaplasia Mieloid +MMM. 4
MMM merupakan suatu kelainan yang dihuungkan dengan adanya timunan sustansi kolagen erleih dalam sumsum tulang! Kelainan merupakan kelainan stem sel hematopoesis klonal, dihuungkan dengan chronic myeloproliferative disorders (CMPD), di mana adanya hematopoesis ekstramedular merupakan gamaran yang mencolok! MMM menyerang golongan umur menengah dan tua, rata.rata umur &' tahun, pria dan #anita memiliki kemungkinan yang sama! Pada $% kasus MMM erpenampilan asimtomatis! Diagnosis ditegakkan dengan adanya pemeriksaan darah yang anormal atau secara insidentil terdapat splenomegali! Ge"ala klinis pada umumnya adalah kelelahan otot dan penurunan erat adan (A.6*), sindrom hipermetaolik (%.$' pasien), pendarahan dan memar, kadang terdapat massa dalam perut, gout, dan kolik renal terdapat 9.&, diare dengan sea tidak "elas, dan nyeri susternal kadang diketemukan! ,a$el =# Kelainan Klinis untuk Dianosis Pasien de nan Mielo(i$rosis denan Metaplasia Mieloid 3 Sanat serin ditemukan +<897 kasus. Splenomeali& hepatomeali& (atiue& anemia& leukositosis& trom$ositosis Serin ditemukan +39)897 kasus. Asimtomatik& penurunan $erat $adan& kerinat malam& perdarahan& n%eri splenik& leukositopenia& trom$ositopenia Kuran serin ditemukan +B397 kasus. Edema peri(er& hipertensi portal& lim(adenopati& ikterik& out
1plenomegali yang cukup esar merupakan penemuan fisik yang utama! 2epatomegali ditemukan pada separuh pasien, $.& terdapat hipertensi portal, mungkin diikuti komplikasi8 asites, varises esophagus, perdarahan gastrointestinal, dan ensefalopatia hepatik!
8
syndrome dan mengalami hematopoesis ekstramedulare dermal, osteosklerosis yang seagian diikuti periostetis dengan nyeri tulang dan ketulian! ila permukaan serosa terliat dalam hematopoesis mungkin akan terdapat efusi pleura dan perikard atau asites! Kadang diikuti komplikasi neuroplogis erupa tekanan intracranial meningkat, delirium, koma, perdarahan sudural, kerusakan motorik, sensorik, dan paralisis! Pada pemeriksaan darah tepi, didapatkan sel eritrosit erentuk tear drop yang dihuungkan dengan adanya eritrosit erinti dalam sirkulasi, leukosit neutrofil imatur dan platelet esar anormal! -etikulosit meningkat8 eritrosit polikromasi, fragmentasi dan sel target "uga sering ditemukan!nanormalitas morfologi ini diakiatkan adanya peruahan hematopoesis, easnya sel leih a#al dari sumsum tulang dan hematopoesis ekstramedular! +nemia dengan 2 :' gr5dl, ditemukan &' kasus yang dapat ter"adi akiat hemodilusi akiat volume plasma yang meningkat, gangguan produksi sumsum tulang, dan hemolisis! 2apusan darah tepi didapat aniso.poikilositosis, oval dari eritrosit, reaksi leukomoid (samping granulosit terdapat metamielosit, promielosit, dan normolas)! Morfologi anemia tidak khas pada umumnya normositik normokromik, makrositik ila defisiensi asam folat dan mikrositik hipokromik ila defisiensi /e atau perdarahan gastrointestinal!
terutama pada kerangka aksial dan proksimal tulang pan"ang! Korteks tulang mengalami penealan dan pola normal traekula menghilang! 2ematopoesis terutama ter"adi di lien dengan adanya splenomegali! 2epar "uga dapat terliat dengan adanya hepatomegali! Proporsi eritroid leih tinggi pada sisi ekstramedular daripada dalam sumsum tulang! 2ematopoesis ekstramedular ada tendensi indeks mitosis rendah, sel imatur, dan megalolastik yang tinggi daripada hematopoesis medulare! =# Leukemia Mielomonositik kronik
Penyakit ini di tandai dengan peningkatan hitung asolut monosit di daerah perifer! anyak monosit yang termasuk atipikal atau imatur dan mungkin memperlihatkan nukleolus! 1umsum tulang "uga mungkin anyak memperlihatkan anyak sel terelah dan ercelah dengan inti sel seperti tapal kuda! Pasien "uga mungkin akan mengalami peningkatan lisoIim! 1""#
Epidemioloi Penyakit ini dapat mengenai laki atau perempuan (L8P H 98) dan semua usia,
usia puncak 9'.&' tahun! Bamun dapat "uga ter"adi pada anak.anak dan neonatus atau pada orang sangat tua dan iasanya leih progresif! 4idak ada faktor predisposisi tertentu, tetapi ke"adian meningkat pada koran yang selamat dari om atom 2iroshima Bagasaki di
10
untuk mementuk en (usi !-R) A!L t(*,$$)! Kromosom $$ yang mengalami translokasi inilah yang dinamakan kromosom Philadelphia! Gen fusi pada ini kromosom Philadelphia selan"utnya ditranskripsi men"adi mRNA h%$rid yang kemudian ditranslasikan, menkode dan mensintesis protein tirosin kinase denan $erat 439 kD +p439. yang sangat meningkat diandingkan produk +L normal dan
selan"unya erperan dalam leukemogenesis, menyeakan proliferasi erleihan sel induk pluripoten pada system hematopoiesis! Klon.klon ini, selain proliferasinya erleihan "uga dapat ertahan hidup leih lama dianding sel normal, karena gen C-.+L "uga ersifat anti.apoptosis! Dampak kedua mekanisme di atas adalah terentuknya klon anormal yang akhirnya mendesak sistem hematopoiesis lainnya! dengan demikian ter"adi ekspansi kompartemen precursor myeloid disertai oleh pementukan erleihan unsur.unsur myeloid matang! =alaupun pada GLK sel yang mengandung kromosom Ph mendominasi sumsum tulang, namun sel akal normal tetap ada tetapi tertekan oleh klon positif Ph! $,%,A
Gam$ar8# Proses Pem$entukan Kromosom Philadelphia (1umer8 0sselacher K<, et al! 2arrison prinsip.prinsip ilmu penyakit dalam! disi
6, $''') C#
Penatalaksanaan 4u"uan terapi adalah untuk mecapai remisi lengkap, aik hematologi,
sitogenik, maupun reaksi iomolekular! 7ntuk mencapai remisi hematologi digunakan oat.oatan yang ersifat mielosupresif! egitu tercapai, dilan"utkan dengan terapi interferon atau cangkok sum.sum tulang dengan indikasi usia :&' tahun, ada donor yang cocok, dan termasuk gologan risiko rendah menurut perhitungan 1okal! $ "matini$ mes%late +Gl%2e'. >99 m0hari p#' . inhiitor spesifik tirosin kinase yang dikode C-.+l dengan cara ersaing pada ikatan +4P! 3at ini 11
merupakan oat lini pertama dalam penatalaksanaan penyakit fase kronis, karena mampu mengontrol "umlah darah dan menyeakan sumsum men"di negative Ph! Penilaian terhadap respon dia*ali denan penilaian sumsum tulan se'ara teratur +=)? $ulanan. untuk menilai sitoenetik metaphase# Pasien dengan respon
optimal dimana hitung darah tepi normal, dan setidaknya respon sitogenetik minimal (Ph? :*% dalam 6 ulan, Ph? :6% dalam & ulan, atau Ph.dalam $ ulan) serta respon molecular mayor dengan setidaknya penurunan 6 log pada transkripsi C-. +L dalam @ ulan tetap melan"utkan terapi ini! 7ntuk yang gagal, dosis dapat dinaikkan men"adi &''.@'' mg5hari atau dioati dengan generasi keduanya (Dasatini atau Bilotini) atau ahkan sampai transplantasi sumsum tulang! Dosis harus diturunkan apaila ter"adi neutropeni erat (:%''5ml) atau tromositopeni erat (:%'!'''5ml) atau peningkatan 1G345P4 dan iliruin! fek samping yang mungkin timul mual, ruam kulit, nyeri kram otot, dan retensi cairan! &,A ,a$el3# Kriteria respon Peno$atan Pasien LGK >
Hidroksiurea +H%drea. =9 m0K!!0hari# +paila leukosit E6''!'''5ml,
dosis dinaikkan maks $,%g5hari dan dihentikan ila leukosit :@!'''5ml atau tromosit :''!'''5ml! !ila leukosit sanat tini dapat disertai hidrasi %an $aik dan alopurinol untuk men'eah hiperurisemia# 3at merupakan terapi terpilih untuk
induksi remisi hematologic pada LGK sea akan leih efektif dalam mengontrol peningkatan "umlah sel darah putih dan tidak menimulkan firosis paru atau supresi 114 erkepan"angan seperti pada penggunaan usulfan! leh karena itu& selama penunaan o$at harus dipantau H$& leukosit& trom$osit& (unsi injal& dan (unsi hati!$ )"nter(eron 4a atau 4$ =juta "U0m 40hari sampai ter"adi remisi sitogenetik
($ ulan pasca terapi)! 3at ini "uga dapat mengontrol leukosit sekaligus menunda 12
onset transformasi akut dan memperpan"ang harapan hidup keseluruhan men"adi .$ tahun! -esponder teraik terhadap 0/B men"adi Ph., tetapi iasanya tetap C-.+L ?!$,A 4ransplantasi sel stem alogenik (stem cell transplantation51C4) merupakan terapi definitive untuk LGK! 0ndikasi dilakukan "ika pasien erusia :%' tahun, pendonor erasal dari saudara kandung dengan 2L+ yang cocok dengan pasien! 4ransfuse limfosit donor dapat erharga dalam mengeliminasi sel C-.+L ? pada kasus pasca 1C4 relaps!A C"# Komplikasi 4ransformasi akut ($' atau leih las di sumsum tulang) dapat ter"adi cepat dalam eerapa hari atau minggu! Pada umumnya, pasien mempunyai fase akselerasi ersama dengan anemia, tromositopenia, dan peningkatan asofil, eosinofil, atau sel las di darah tepi dan sumsum tulang! Limpa dapat memesar meskipun hitung darah tepi terkontrol dan sumsum tulang dapat men"adi firosis! Pasien dapat erada dalam fase ini selama eerapa ulan, fase penyakit yang leih mudah dikontrol daripada saat fase kronik! Pada kedua fase, akselerasi maupun akut, anormalitas kromosom aru sering muncul! Pada sekitar seperlima kasus, transformasi akut men"adi limfolastik! Pada seagian esar kasus, transformasi yang ter"adi adalah men"adi leukemia myeloid akut (LM+) atau tipe campuran! 4ipe terseut leih sulit untuk dioati dan ketahanan hidup "arang meleihi eerapa ulan! 0matini sangat erguna dalam transformasi lastik, tetapi resistensi terhadap pengoatan iasa ter"adi dalam eerapa minggu! Masalah metaolik dapat ter"adi akiat cepatnya sitolisis yang akan mengakiatkan ter"adinya hiperurikemia, hiperkalemia, dan hiperfosfatemia! 2al ini dapat menyeakan gangguan keseimangan asam.asa dan isa erakhir pada renal failure! Peningkatan ekstrim dari leukosit dapat menyeakan komplikasi leukostatik pada eerapa organ, khususnya otak, paru, retina, dan penis! Perandingan leukosit dan eritrosit yang tidak seimang menyeakan peningkatan viskositas darah akiat peningkatan fraksi leukosit terseut! Myelolas merupakan sel yang leih kaku diandingkan dengan leukosit lain! Penurunan "umlah tromosit dalam darah (tromositopenia) pada LGK dapat mengganggu proses hemostasis! Keadaan ini dapat menyeakan pasien mengalami epistaksis, pendarahan dari gusi, dan ptechiae! 4romositopenia yang ekstrim dapat menyeakan pendarahan masif yang isa erakhir pada kematian!
13
Pada suatu fase LGK di mana ter"adi tromositosis, risiko ter"adinya clotting yang erleihan (eJcess clotting) men"adi meningkat! 4romositopoesis yang tidak terkendali akan menghasilkan tromosit dalam "umlah esar yang erpotensi mementuk ekuan dalam "umlah esar pula! ekuan yang terentuk dapat men"adi thromus yang menyumat pemuluh darah, terutama kapiler, sehingga esar kemungkinan untuk ter"adi infark "aringan! +ktivitas
hematopoesis
eJtramedular
yang
erleihan
menyeakan
akumulasi produk sel darah dalam "umlah yang sangat esar pada limpa dan hati, sehingga timul splenohepatomegali!
Lemah, sesak nafas, takikardi karena hipoksia yang diseakan oleh anemia erat! +nemia erat dapat erakhir pada heart failure oleh karena takikardi yang persisten!
•
LMK
Perdarahan, karena "umlah tromosit yang terlalu sedikit! sering
ter"adi
ersama.sama
dengan
myelofirosis
dan
akan
meningkatkan produksi kolagen pada sumsum tulang atau ter"adi penurunan degradasi kolagen! C""#
Pronosis
Dahulu kelangsungan hidup pasien sekitar 6.% tahun se"ak diagnosis ditegakkan! 1ekarang dengan adanya u"i klinis kominasi hydrea dan 0/B median
14
kelangsungan hidup men"adi &.* tahun! Meskipun 0matini leih memerikan hasil yang men"a"ikan, tetapi median kelangsungan hidup masih menunggu eerapa hasil u"i klinik yang saat ini masih erlangsung! /aktor yang dapat memperuruk prognosis pasien LGK adalah usia lan"ut, keadaan umum yang uruk, disertai ge"ala sistemik ditamah dengan hasil laoratorium yang menun"ukan adanya anemia, asofilia, eosinofilia, Ph., C-.+L.! 4erapinya leih lama (E6 ulan) untuk mencapai remisi serta memerlukan dosis tinggi, #aktu remisi yang singkat! $ 1eagian esar pasien LGK akan meninggal setelah memasuki fase akhir yang diseut krisis lastik! Gamarannya mirip dengan leukemia akut, yaitu produksi erleihan sel muda leukosit, iasanya erupa mielolas dan promielosit, disertai produksi neutrofil, tromosit, dan sel darah merah yang amat kurang! 6,9
Kesimpulan Pasien laki.laki usia &' tahun dengan keluhan lemas se"ak $ ulan lalu karena menderita Leukimia Granulositik Kronik (LGK)! Diagnosis LGK ergantung pada huungan mielopoiesis yang meningkat mencolok, splenomegali dan adanya kromosom Philadelphia! Pemeriksaan apus darah tepi dan sumsum tulang dapat menegakkan diagnosis dalam fase yang sesuai! 4erkadang diperlukan "uga pemeriksaan
konfirmasi
seperti
ka"ian
sitogenik
dengan adanya
kromosom
Philadelphia t(*,$$) pada *@ kasus, translokasi seagian lengan pan"ang kromosom $$ ke lengan pan"ang kromosom *, dan gen gaungan C-.+L pada pemeriksaan PC- (%' kasus)! Prognosis terrgantung keadaan a#al pasien saat terdiagnosis dan terapi yang dilakukan! 1aat ini hasil klinis sangat aik dan pasien dapat mengontrol penyakit dalam #aktu lama!
Da(tar Pustaka ! Gleadle s hematology and oncology! $ nd edition! 718 McGra#.2ill ducation $'6! ! uyukasik , 2aInedaroglu 0C, 3sman 0! Chronic "yeloid #eukimia$ %ractical issue in diagnosis& treatment and follo'-up! 0nternational
15
0sselacher K<, et al! 2arrison prinsip.prinsip ilmu penyakit dalam! s Clinical 2ematology! $th edition! Philadelphia8 Lippincott =illiams and =ilkins $''*!p!$''6.$'! *! 1udiono 2, 0skandar 0, d#ard 2, 2alim +L, 1antoso 1! Penuntun patologi klinik hematologi!
16
