Leukimia Granulositik Kronik (LGK)
Vindi Nazhifa 102009250 Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jl. Arjuna Utara No.6, Jakarta Barat 11510
[email protected]
PENDAHULUAN Leukemia mielositik kronik atau sering disebut juga leukemia granulositik kronik adalah suatu penyakit klonal sel induk pluripoten yang digolongkan sebagai salah satu penyakit mieloproliferatif .Penyakit ini timbul pada tingkat sel induk pluripoten dan secara terus-menerus terkait dengan gen gabungan BCR-ABL. Penyakit proliferatif adalah penyakit yang ditandai oleh proliferasi dari seri granulosit tanpa gangguan diferensiasi, sehingga pada apusan darah tepi dapat terlihat tingkatan diferensiasi seri granulosit, mulai dari promielosit, sampai granulosit. Leukemia mielositik kronik yang paling umum adalah disertai dengan kromosom Philadelphia (Ph) Leukemia Granulositik Kronik
Leukimia granulositik kronik (LGK) (chronic granulocytic leukemia) dikenal juga dengan nama leukemia myeloid kronik (chronic myeloid leukemia) merupakan suatu jenis kanker dari leukosit. LGK adalah bentuk leukemia yang ditandai dengan peningkatan dan pertumbuhan yang tak terkendali dari sel myeloid pada sum-sum tulang, dan akumulasi dari sel-sel ini di sirkulasi darah. LGK merupakan gangguan stem sel sum-sum tulang klonal, dimana ditemukan proliferasi dari granulosit matang (neutrofil, eosinofil, dan basofil) dan prekursornya. Keadaan ini merupakan jenis penyakit myeloproliferatif dengan translokasi kromosom yang disebut dengan kromosom Philadelphia. Philadelphia.
Darah tepi (pewarnaan MGG) Leukemia Granulositik Kronik (LGK); leukositosis dengan shift kiri granulosit. Leukemia mielositik kronik adalah suatu pen yakit klonal sel induk pluripoten yang digolongkan sebagai salah satu penyakit mieloproliferatif. Penyakit ini timbul pada tingkat sel induk pluripoten dan secara terus-menerus terkait dengan gen gabungan BCR-ABL. Penyakit proliferatif adalah penyakit yang ditandai oleh proliferasi dari seri granulosit tanpa gangguan diferensiasi, sehingga pada apusan darah tepi d apat terlihat tingkatan diferensiasi seri granulosit, mulai dari promielosit, sampai granulosit. Kejadian leukemia mielositik kronik mencapai 20% dari semua leukemia pada dewasa, kedua terbanyak setelah leukemia limfositik kronik. pada umumnya menyerang usia 40-50 tahun, walaupun dapat ditemukan pada usia muda dan biasanya lebih progresif. Di Jepang kejadiannya meningkat setelah peristiwa bom atom d i Nagasaki dan Hiroshima, demikian juga di Rusia setelah reaktor Chernobyl meledak.2 Dalam perjalanan penyakitnya, leukemia mielositik kronik d ibagi menjadi 3 fase, yaitu: fase kronik, fase akselerasi, dan fase krisis blast. Pada umumnya, saat pertama kali diagnosis ditegakkan, pasien masih dalam fase kronik, bahkan seringkali diagnosis leukemia mielositik kronik ditemukan secara kebetulan, misalnya saat persiapan pra-operasi, dimana ditemukan leukositosis hebat tanpa gejala infeksi.3 Selanjutnya untuk penegakan diagnosis memerlukan pemeriksaan hapusan darah tepi, serta pemeriksaan sumsum tulang.1,3 Oleh karena pentingnya diagnosis penyakit ini, penulis menyusun makalah men genai leukemia mielositik kronik ini.
BAB 2
LEUKEMIA MIELOSITIK KRONIK 2.1 Definisi
Leukemia granulositik kronik atau Chronic Myelogenous Leukemia (CML) merupakan kelainan myeloproliferative yang ditandai dengan peningkatan proliferasi dari seri sel granulosit tanpa disertai gangguan diferensiasi, sehingga pada apusan darah tepi dapat ditemukan berbagai tingkatan diferensiasi seri granulosit, mulai dari promielosit (bahkan mieloblas), meta mielosit, mielosit, sampai granulosit.2
2.2 Epidemiologi
CML adalah salah satu dari beberapa kanker diketahui disebabkan oleh mutasi tunggal genetik tertentu. Lebih dari 90% kasus dihasilkan dari kelainan sitogenetika dikenal sebagai kromosom Philadelphia. CML menyumbang 20% dari semua leukemia mempengaruhi orang dewasa. Leukemia jenis ini sering menyerang individu setengah baya. Penyakit ini jarang terjadi pada individu yang lebih muda. Pasien yang lebih muda mungkin mengalami bentuk yang lebih agresif dari CML, seperti pada fase akselerasi atau krisis blast. Leukemia jenis ini dap at muncul sebagai penyakit onset baru pada orang tua.
2.3 Patofisiologi
CML adalah kelainan diperoleh yang melibatkan sel batang hematopoietik. Hal ini ditandai oleh kelainan sitogenetika terdiri dari translokasi timbal balik antara lengan panjang kromosom 22 dan 9 [t (9; 22)]. Hasil translokasi dalam kromosom, dipersingkat 22 pengamatan pertama dijelaskan oleh Nowell dan Hungerford dan kemudian disebut kromosom Philadelphia (Ph1).
Gambar 2.1 Kromosom Philadelphia
Seperti yang telah dijelaskan di atas, gen BCR-ABL pada kromosom Ph menyebabkan proliferasi yang berlebihan dari sel induk pluripoten pada system hematopoiesis. Klon-klon ini, selain proliferasinya berlebihan, juga dapat bertahan hidup lebih lama disbanding sel normal, karena gen BCR-ABL juga bersifat anti-apoptosis. Dampak kedu a mekanisme di atas adalah terbentusknya klon-klon abnormal yang akhirnya mendesak system hematopoiesis lainnya. Mekanisme terbentuknya kromosom Ph dan waktu yang dibutuhkan sejak terbentuknya Ph sampai menjadi CML dengan gejala klinis yang jelas, hingga kini masih belum diketahui secara pasti. Berdasarkan kejadian Hiroshima dan Nagasaki, didu ga Ph terjadi akibat pengaruh radiasi, sebagian ahli berpendapat akibat mutasi spontan. Sejak tahun 1980 diketahui bahwa translokasi ini menyebabkan pembentukan gen hybrid BCR-ABL pada kromosom 22 dan gen resiprokal ABL-BCR pada kromosom 9. Gen hybrid BCR-ABL yang berada dalam kromosom Ph ini selanjutnya mensintesis protein 210 kD yang berperan dalam lekemogenesis, sedangkan peran gen resiprokal ABLBCR tidak diketahui. Jadi sebenarnya gen BCR-ABL pada kromosom Ph (22q-) selalu terdapat pada semua pasien CML, tetapi gen BCR-ABL pada 9q+ hanya terdapat pada 70% pasien CML. Dalam perjalanan penyakitnya, pasien dengan Ph+ lebih rawan terhadap adanya kelainan kromosom tambahan, hal ini terbukti pada 60-80% pasien Ph+ yang mengalami fase krisis blas ditemukan adanya trisomi 8, trisomi 19, dan isokromosom lengan panjang kromosom 17i (17)q. dengan kata lain selain gen BCR-ABL, ada beberapa gen-gen lain yang berperan dalam patofisiologi CML atau terjadi abnormalitas dari gen supresor tumor, seperti gen p53, p16, dan gen Rb.
Gambar 2.2 Patofisiologi Leukemia Mielositik Kronik 2.4 Diagnosis 2.4.1 Anamnesis
Manifestasi klinis leukemia myelogenous kronis (CML) adalah membahayakan. Pen yakit ini sering ditemukan secara kebetulan dalam fase kronis, ketika didapatkan hitung leukosit meningkat pada pemeriksaan darah rutin atau adanya splenomegali pada pemeriksaan fisik umum. Gejala nonspesifik meliputi kelelahan dan penurunan berat badan dapat terjadi lama setelah timbulnya penyakit. Kehilangan energi dan penurunan toleransi latihan dapat terjadi selama fase kronis setelah beberapa bulan. Pasien sering memiliki gejala yang berkaitan dengan pembesaran limpa, hati, atau keduanya. Limpa besar dapat mengganggu pada lambung dan menyebabkan cepat kenyang sehingga asupan makanan berkurang. Nyeri perut kuadran kiri atas digambarkan sebagai nyeri dengan kualitas "mencengkeram" mungkin terjadi akibat infark limpa. Limpa yang membesar juga dapat dikaitkan dengan keadaan hipermetabolik, demam, penu runan berat badan, dan kelelahan kronis. Hati yang membesar dapat menyebabkan penurunan berat badan pasien. Beberapa pasien dengan CML memiliki demam ringan dan berkeringat berlebihan terkait
dengan hipermetabolisme. Pada beberapa pasien yang ada dalam fase akselerasi, atau fase akut dari penyakit (melewatkan fase kronis), perdarahan, petechiae, ekimosis dan mungkin merupakan gejala menonjol. Dalam situasi ini, demam biasanya berhubu ngan dengan infeksi. Nyeri tulang dan demam, serta peningkatan fibrosis sumsum tulang, merupakan p ertanda dari fase blast. 2.4.2 Pemeriksaan Fisik
Splenomegali adalah penemuan fisik yang paling umum pada pasien dengan leukemia myelogenous kronis (CML). Dalam lebih dari 50% pasien den gan CML, limpa berukuran lebih dari 5 cm di bawah batas kosta kiri pada saat penemuan. Ukuran limpa berkorelasi dengan hitungan granulocyte darah perifer, dengan limpa terbesar yang diamati pada pasien dengan jumlah leukosit yang tinggi. Sebuah limpa sangat besar biasanya pertanda transformasi menjadi bentuk krisis blast akut dari penyakit. Hepatomegali juga terjadi, meskipun kurang umum daripada splenomegali. Hepatomegali biasanya bagian dari hematopoiesis extramedullary terjadi di limpa. Temuan fisik leukostasis dan hiperviskositas dapat terjadi pada beberapa pasien, dengan ketinggian luar biasa leukosit mereka penting, lebih dari 300,000-600,000 sel/uL. Setelah funduscopy, retina dapat menunjukkan papilledema, obstruksi vena, dan perdarahan. Krisis blast ditandai oleh peningkatan dalam sumsum tulang atau ledakan jumlah darah perifer atau oleh perkembangan leukemia infiltrat jaringan lunak atau kulit. Gejala khas adalah karena trombositopenia, anemia, basophilia, limpa cepat memperbesar, dan kegagalan obat yang biasa untuk mengontrol leukositosis dan splenomegali. 2.4.3 Pemeriksaan Penunjang
Pemeriksaan untuk leukemia myelogenous kronis (CML) terdiri dari jumlah darah len gkap dengan hitung diferensial, apusan darah tepi, dan analisis sumsum tulang. Meskipun khas hepatomegali dan splenomegali dapat dicitrakan dengan menggunakan scan hati/limpa, kelainan ini sering begitu jelas secara klinis sehingga pencitraan radiologis tidak diperlukan. Diagnosis CML didasarkan pada temuan histopatologi dalam da rah perifer dan Philadelphia (Ph) kromosom dalam sel sumsum tulang. Kelainan laboratorium lainnya termasuk hiperurisemia, yang merupakan refleksi dari peningkatan selularitas sumsum tulang, dan peningkatan nyata serum vitamin B-12-binding protein (TC-I). Yang terakhir ini disintesis oleh granulosit dan mencerminkan tingkat
leukositosis.
Tabel 2.1 Klasifikasi CML Berdasarkan WHO
Fase CML Definisi WHO
Fase Kronik Stabil
Jumlah sel blast darah perifer kurang dari 10% pada darah dan sumsum tulang
Fase Akselerasi
Jumlah sel blasts 10-19% dari jumlah leukosit pada sel sumsum tulang nucleated dan atau perifer; trombositopenia persisten (< 100 × 109/L) tidak terkait dengan terapi atau trombositosis persisten (> 1000 × 109/L) tidak responsive terhadap terapi; peningkatan jumlah leukosit dan ukuran limpa tidak responsive terhadap terapi; bukti sitogenetik adanya clonal evolution
Krisis Blast
Jumlah sel blast perifer ≥ 20% dari leukosit darah tepi atau sel sumsum tulang nucleated; proliferasi blast ekstrameduler; dan focus atau kluster besar blast pada biopsy sumsum tulang
1. Hapusan Darah Tepi
Pada CML, peningkatan granulosit matang dan jumlah limfosit normal (persentase rendah karena dilusi dalam hitungan diferensial) menghasilkan jumlah leukosit total 20,000 -60,000 sel/uL. Kenaikan ringan pada basofil dan eosinofil terjadi dan menjadi lebih menonjol selama masa transisi ke leukemia akut. Proses apoptosis neutrofil matang/granulosit mengalami penurunan (kematian sel terprogram), mengakibatkan akumulasi sel berumur panjang dengan enzim yang rendah atau tidak ada, seperti alkalin fosfatase (ALP). Akibatnya, pada p engecatan alkali fosfatase leukosit sangat rendah bahkan tidak ada pada sebagian besar sel, menghasilkan skor rendah. Darah perifer pada pasien dengan CML menunjukkan gambaran darah khas
leukoeritroblastik, dengan sirkulasi sel dewasa dari sumsum tulang (Gambar 2.3).
Gambar 2.3 Hapusan Darah Tepi Pasien CML. fillm blood pada perbesaran 400x menunjukkan leukositosis dengan kehadiran sel-sel prekursor dari garis keturunan myeloid. Selain itu, basophilia, eosinofilia, dantrombositosis dapat dilihat. Fase transisi atau akselerasi CML ditandai dengan penurunan respon terhadap terapi obat myelosuppressive, munculnya sel-sel blast perifer (≥ 15%), promyelocytes (≥ 30%), basofil (≥ 20%), dan penurunan trombosit jumlah sampai kurang dari 100.000 sel/uL. Promyelocytes dan basofil ditunjukkan pada Gambar 2.4.
Gambar 2.4. Hapusan Darah Tepi Pasien CML Fase Transisi. Film Blood pada p erbesaran 1000X menunjukkan promyelocyte, eosinofil, dan basofil 3
Gambar 2.5 Hapusan Darah Tepi Pasien CML Fase Blast Film Blood pada perbesaran 1000X menunjukkan garis keturunan granulocytic keseluruhan, termasuk eosinofil dan basofil a. Courtesy of U. Tanda-tanda transformasi atau fase akselerasi pada pasien dengan CML adalah penurunan respon terhadap obat-obatan myelosupresi atau interferon, meningkatnya sel blast dalam darah tepi dengan basophilia dan trombositopenia tidak berhubungan dengan terapi, kelainan sitogenetika baru, dan meningkatnya splenomegali dan myelofibrosis. Di sekitar dua pertiga kasus, sel blast yang ditemukan adalah myeloid. Namun, pada sepertiga kasus sisanya, sel blast yang ditemukan me mperlihatkan fenotipe limfoid, bukti lebih lanjut dari sifat sel induk penyakit asli. Kelainan kromosom tambahan biasanya ditemukan pada saat fase blast krisis, termasuk tambahan Ph translokasi kromosom atau lainnya. Sel myeloid awal seperti myeloblasts, mielosit, metamyelocytes, dan berinti sel darah merah yang biasa hadir dalam hapusan darah, meniru temuan di sumsum tulang. Kehadiran sel-sel progenitor yang berbeda midstage membedakan CML dari leukemia myelogenous akut, di mana leukemic gap (maturation arrest ) atau hiatus ada dan menunjukkan adanya sel-sel ini. Anemia ringan sampai anemia sedang sangat umum pada saat diagnosis dan biasanya normokromik normositik dan. Jumlah trombosit pada diagnosis bisa rendah, normal, atau bahkan meningkat pada beberapa pasien (> 1 juta pada beberapa). 2. Analisis Sumsum Tulang
Sumsum tulang bersifat hypercellular, dengan perluasan lini sel myeloid (misalnya, neutrofil, eosinofil, basofil) dan sel progenitornya. Megakaryocytes (lihat gambar di bawah) yang menonjol dan dapat ditingkatkan. Fibrosis ringan sering terlihat pada pengecatan reticulin.
Gambar 2.6 Hapusan Sumsum Tulang Pasien CML. Sumsum tulang Film pada perbesaran 400x menunjukkan dominasi jelas granulopoiesis. Jumlah eosinofil dan megakaryocytes meningkat. Pemeriksaan sitogenetik pada sel sumsum tulang, dan darah bahkan perifer, harus mengungkapkan kromosom khas Ph1, yang merupakan translokasi resiprokal antara kromosom dari bahan kromosom 9 dan 22 (lihat gambar di bawah). Ini adalah ciri khas CML, ditemukan di hampir semua pasien dengan penyakit dan terdapat sepanjang perjalanan klinis seluruh CML.
Gambar 2.7 Philadelphia kromosom. Kromosom Philadelphia, yang merupakan kelainan karyotypic diagnostik untuk leukemia myelogenous kronis, akan ditampilkan dalam gambar ini dari kromosom banded 9 dan 22. Yang ditampilkan adalah hasil dari translokasi resiprokal 22q ke lengan bawah 9 dan 9q (c-ABL pada wilayah klaster breakpoint tertentu [bcr] kromosom 22 ditandai dengan panah). Selain itu, BCR chimeric / ABL messenger RNA (mRNA) yang menjadi ciri khas CML dapat dideteksi oleh polymerase chain reaction (PCR). Ini adalah tes sensitif yang han ya memerlukan beberapa sel dan berguna dalam memantau penyakit sisa minimal (MRD) untuk menentukan efektivitas terapi. BCR-ABL transkrip mRNA juga dapat diu kur dalam darah perifer Analisis karyotypic sel sumsum tulang memerlukan keberadaan sel yang membelah tanpa kehilangan viabilitas karena bahan mensyaratkan bahwa sel masuk ke mitosis untuk mendapatkan kromosom individu untuk identifikasi setelah banding . Proses pemeriksaan ini merupakan pemeriksaan yang memerlukan keahlian analis. Teknik baru fluoresensi hibridisasi in situ (IKAN) menggunakan probe yang be rlabel
hibridisasi baik kromosom metafase atau inti interfase, dan probe hibridisasi terdeteksi dengan fluorochromes. Teknik ini merupakan cara yang cepat dan sensitif untuk mendeteksi kelainan struktural numerik dan berulang. (Lihat gambar di bawah.)
Gambar 2.8 Fluoresensi hibridisasi in situ menggunakan unik-urutan, DNA probe ganda fusi untuk bcr(22q11.2) dengan warna merah dan c-ABL (9q34) gen daerah di hijau. Para bcr normal / ABL fusi hadir di Philadelphia kromosom-positif sel-sel dalam kuning (kanan panel) dibandingkan dengan kontrol (panel kiri). Dua bentuk mutasi BCR / ABL telah diidentifikasi. Ini bervariasi sesuai dengan lokasi dari daerah mereka bergabung pada domain bcr 3 '. Sekitar 70% pasien yang memiliki 5 'breakpoint DNA memiliki pesan RNA b2a2, dan 30% pasien memiliki 3' breakpoint DNA dan pesan RNA b3a2. Yang terakhir ini dikaitkan dengan fase kronis lebih pendek, kelangsungan hidup lebih pendek, dan trombositosis. CML harus dibedakan dari Ph1-negatif dengan hasil PCR negatif untuk BCR / ABL mRNA. Penyakit ini termasuk gangguan myeloproliferative lain dan leukemia myelomonocytic kronis, yang sekarang diklasifikasikan dengan sindrom m yelodysplastic. Kelainan kromosom tambahan, seperti kromosom Ph1-positif tambahan atau ganda atau trisomi 8, 9, 19, atau 21, 17 isochromosome, atau penghapusan kromosom Y, telah digambarkan sebagai pasien memasuki sebuah bentuk transisi atau fase percepatan krisis blast. Pasien dengan kondisi selain CML, seperti yang baru didiagnosis leukemia limfositik akut (ALL) atau leukemia nonlymphocytic, mungkin juga mempunyai kromosom Ph1. Beberapa menganggap pasien ini ada dalam fase blastic CML tanpa fase kronis. Kromosom ini jarang ditemukan pada pasien dengan gangguan myeloproliferative lain, seperti polisitemia vera atau thrombocythemia esensial, tetapi ini mungkin kondisi misdiagnosis leukemia myelogenous kronis (CML). Hal ini jarang diamati dalam sindrom myelodysplastic.
2.5 Diagnosis Banding
Diagnosis banding leukemia mielositik kronik meliputi: 2.6 Penatalaksanaan
Tujuan pengobatan leukemia myelogenous kronis (CML) telah berubah signifikan dalam 10 tahun terakhir meliputi: 1. Remisi hematologi (jumlah sel darah lengkap [CBC] normal dan pemeriksaan fisik normal [yaitu, tidak ada organomegali]) 2. Remisi sitogenetika remisi (kembali normal dengan sel kromosom Ph -positif 0%) 3. Remisi molekular ( hasil polymerase chain reaction negatif [PCR] untuk mutasi BCR/ABL mRNA), yang merupakan upaya untuk penyembuhan dan memperpanjang hidup pasien CML memiliki 3 fase klinis: fase kronis awal, selama proses penyakit mudah dikontrol, kemudian fase transisi dan tidak stabil (fase akselerasi), dan, akhirnya, tentu saja lebih agresif (blast krisis), yang biasanya berakibat fatal. Dalam semua 3 fase, terapi suportif dengan transfusi sel darah merah atau platelet dapat digunakan untuk meringankan gejala dan meningkatkan kualitas hidup. Di negara-negara Barat, 90% pasien dengan CML didiagnosis dalam tahap kronis. Jumlah sel darah putih pasien (WBC) biasanya dikontrol dengan obatobatan (remisi hematologi). Tujuan utama dari pengobatan selama fase ini adalah untuk mengendalikan gejala dan komplikasi akibat anemia, trombositopenia, leukositosis, dan splenomegali. Pengobatan standar pilihan sekarang mes ylate imatinib (Gleevec), yang merupakan molekul kecil inhibitor spesifik BCR / ABL dalam semua tahap CML. Fase kronis bervariasi dalam durasi, tergantung pada terapi pem eliharaan yang digunakan, biasanya berlangsung 2-3 tahun dengan terapi HU (Hydrea) atau busulfan, tetapi dapat berlangsung selama lebih dari 9,5 tahun pada pasien yang merespon dengan baik untuk terapi interferon-alfa. Selain itu, munculnya mesylate imatinib telah secara dramatis meningkatkan durasi hematologi dan, memang, remisi sitogenetik. Beberapa pasien dengan kemajuan CML pada fase transisi atau cepat, yang bisa berlangsung selama beberapa bulan. Kelangsungan hidup pasien yang didiagnosis pada tahap ini adalah 1-1,5 tahun. Fase ini ditandai dengan penurunan respon remisi dari jumlah darah dengan obat myelosuppressive dan munculnya sel blast perifer (≥ 15%), promyelocytes (≥ 30%), basofil (≥ 20%), dan jumlah trombosit kurang dari 100.000 sel / uL tidak berhubungan dengan terapi. Untuk mencapai remisi
hematologis diperlukan obat mielosupresif. Begitu tercapai remisi hematologis dilanjutkan dengan terapi interferon dan cangkok sumsum tulang. Terapi myelosuppressive dulunya adalah andalan pengobatan untuk mengkonversi pasien dengan CML dari presentasi awal yang tidak terkendali untuk satu dengan remisi hematologi dan normalisasi dari pemeriksaan fisik dan penemuan laboratorium. Namun, agen baru terbukti lebih efektif, dengan efek samping yang lebih sedikit dan kelangsungan hidup lebih lama. · HU HU (Hydrea), penghambat sintesis deoksinukleotida, adalah a gen myelosuppressive paling umum digunakan untuk mencapai remisi hematologi. Hitungan darah awal sel dimonitor setiap 2-4 minggu, dan dosis disesuaikan tergantung pada jumlah WBC dan platelet. Kebanyakan pasien mencapai remisi hematologi dalam waktu 1-2 bulan. Obat ini hanya menyebabkan durasi singkat myelosupresi, dengan demikian, bahkan jika jumlah sel lebih rendah daripada yang dimaksudkan, menghentikan pengobatan atau mengurangi dosis biasanya mengontrol jumlah darah. Dosis terapi pemeliharaan dengan HU jarang menghasilkan remisi sitogenetik. · Busulfan Busulfan (Myleran) merupakan agen alkylating yang secara tradisional telah digunakan untuk menjaga jumlah WBC di bawah 15.000 sel / uL. Namun, efek myelosuppressive dapat terjadi jauh di kemudian hari dan bertahan lama, yang membuat mempertahankan angka dalam batas normal lebih sulit. Penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan fibrosis paru, hiperpigmentasi, dan penekanan sumsum berkepanjangan yang berlangsung berbulan-bulan. · Imatinib mesylate (Gleevec) Mesylate imatinib (Gleevec) adalah inhibitor tirosin kinase yang menghambat tirosin kinase bcr-abl yang dihasilkan oleh Philadelphia (Ph1) kromosom. Imatinib menghambat proliferasi dan menginduksi apoptosis pada sel positif BCR / ABL. Dengan imatinib pada 400 mg / hari secara oral pada pasien dengan yang baru didiagnosis Ph1 positif CML dalam tahap kronis, tingkat respon sitogenetika lengkap adalah 70% dan tingkat kelangsungan hidup 3-tahun diperkirakan adalah 94%. Dengan dosis tinggi 800 mg / hari, tingkat sitogenetika lengkap respon meningkat menjadi 98%, tingkat respons
utama molekul adalah 70%, dan tingkat respon lengkap molekuler adalah 40-50%. Gambar 2.9 Mekanisme Kerja Gleevec Mekanisme molekuler untuk resistensi imatinib primer tidak diketahui. Mutasi kinase-domain BCR / ABL merupakan mekanisme yang paling umum dari resistensi sekunder atau diperoleh untuk imatinib, terhitung 50-90% kasus, 40 mutasi yang berbeda saat ini telah dijelaskan. Karena imatinib mengikat ke domain kinase ABL di konformasi tertutup atau tidak aktif untuk menginduksi perubahan konformasi, resistensi terjadi ketika mutasi mencegah domain kinase dari mengadopsi konformasi spesifik terhadap ikatan. · Leukapheresis Leukapheresis menggunakan pemisah sel dapat menurunkan jumlah WBC dengan cepat dan aman pada pasien dengan jumlah WBC lebih dari 300.000 sel / uL, dan dapat mengurangi gejala akut leukostasis, hiperviskositas, dan infiltrasi jaringan. Leukapheresis biasanya mengurangi jumlah WBC hanya sementara. Dengan demikian, sering dikombinasikan dengan kemoterapi Cytoreductive untuk efek lebih lama. · Interferon alfa Di masa lalu, interferon alfa adalah terapi pilihan u ntuk sebagian besar pasien dengan CML yang terlalu tua untuk transplantasi sumsum tulang (BMT) atau yang tidak memiliki sumsum tulang donor yang cocok. Dengan munculnya inhibitor tirosin kinase, interferon alfa tidak lagi dianggap terapi lini pertama untuk CML. Ini dapat digunakan dalam kombinasi dengan obat-obat baru untuk pengobatan kasus-kasus refrakter. Sebuah studi oleh Simonsson et al menemukan bahwa penambahan periode yang relatif singkat bahkan alfa2b pegylated interferon untuk imatinib meningkatkan tingkat respon utama molekul pada 12 bulan terapi. Dosis yang lebih rendah dari alfa2b pegylated interferon dapat meningkatkan toleransi sementara tetap mempertahankan efikasi dan dapat dipertimbangkan dalam penelitian selanjutnya. · Transplantasi Sumsum tulang alogenik transplantasi (BMT) atau transplantasi sel induk saat ini satu-satunya obat yang telah terbukti untuk CML. Idealnya, harus dilakukan dalam tahap kronis dari penyakit daripada pada fase transformasi atau krisis blast. Calon pasien harus ditawarkan prosedur ini jika mereka memiliki donor terkait cocok atau singleantigen-
cocok tersedia. Secara umum, pasien yang lebih muda umum lebih baik daripada pasien yang lebih tua. BMT harus dipertimbangkan dini pada pasien muda (<55 y) yang memiliki donor saudara kandung yang cocok. Semua saudara harus bertipe untuk antigen leukosit manusia (HLA)-A, HLA-B, dan HLA-DR. Jika tidak cocok, jenis HLA dapat dimasukkan ke dalam register sumsum tulang untuk donor yang tidak sepenuhnya cocok. BMT alogenik dengan donor yang cocok tidak berhubungan telah menghasilkan hasil yang sangat menggembirakan dalam penyakit ini. Prosedur ini memiliki tingkat yang lebih tinggi dari kegagalan graft awal dan akhir (16%), penyakit host graft akut kelas III-IV (50%), dan extensive chronic graft versus host disease (55%). Tingkat kelangsungan hidup secara keseluruhan berkisar dari 31% menjadi 43% untuk pasien yang lebih muda dari 30 tahun dan dari 14% menjadi 27% untuk pasien yang lebih tua. Manfaat dan risiko harus dinilai dengan hati-hati d engan setiap pasien. Angka kematian yang terkait dengan BMT adalah 10-20% atau kurang dengan saudara cocok dan 30-40% dengan donor yang tidak berhub ungan. Registri sumsum tulang mendekati angka kesembuhan untuk pasien dengan CML pada 50%. Transplantasi telah ditujunkan ke pasien yang tidak mencapai remisi molekular atau menunjukkan resistensi terhadap imatinib dan kegagalan generasi kedua bcr-abl inhibitor kinase seperti dasatinib. Paparan sebelumnya untuk imatinib sebelum transplantasi tidak mempengaruhi hasil posttransplant seperti kelangsungan hidup secara keseluruhan dan kelangsungan hidup bebas perkembangan. Sebuah analisis retrospektif yang mencakup 70 pasien dengan CML (44% pada fase akselerasi atau krisis blast) yang telah menerima imatinib sebelum transplantasi sel induk menunjukkan engraftment 90% dan diperkirakan transplantasi terkait kematian 44% dan mortalitas kambuh diperkirakan 24% pada 24 bulan . Graft versus host tingkat penyakit adalah 42% untuk% akut dan 17 untuk kronis. [35] Sebagian besar data berasal dari transplantasi alogenik dari donor yang cocok HLA-saudara dan transplantasi syngeneic beberapa dari saudara kembar identik. Data menunjukkan bahwa transplantasi alogenik memiliki hasil lebih baik dibandingkan transplantasi syngeneic karena beberapa efek graft versus leukemia. BMT adalah autologous yang diteliti, tetapi, relatif baru-baru ini, kemoterapi kombinasi
atau interferon telah ditemukan untuk menginduk si remisi sitogenetik dan memungkinkan pemanenan Ph-negatif CD34 sel induk hematopoietik dari darah perifer pasien. Munculnya terapi imatinib telah dibayangi transplantasi sel induk alogenik hematopoietik di CML baru didiagnosa. Namun, telah menyarankan bahwa pasien dengan skor Sokal miskin berisiko (lihat Prognosis), tetapi risiko yang baik untuk transplantasi sel induk alogenik hematopoietik ditransplantasikan awal atau dimuka. Tidak ada konsensus saat ini ada pada masalah ini. Namun, konsensus secara luas diterima adalah bahwa pasien yang kemajuan luar fase kronis pada imatinib harus ditawarkan transplantasi sel induk hematopoietik jika ini adalah pilihan. Dengan pasien dalam krisis ledakan yang belum terpapar imatinib, obat ini digunakan dalam kombinasi dengan rejimen induksi sama dengan yang digunakan di myelogenous akut atau leukemia limfoblastik. Namun, ka rena persentase yang tinggi dari imatinib-tahan mutasi ada pada pasien, kamb uh lebih sering terjadi dan pada waktu sebelumnya dari induksi. Dengan demikian, semua upaya yang dilakukan untuk melakukan transplantasi sel induk alogenik hematopoietik sesegera mungkin. Kebanyakan pasien dengan penyakit sisa minimal (MRD) setelah transplantasi membutuhkan terapi pemeliharaan interferon. Atau, mereka mun gkin memerlukan reinfusion sel T yang dikumpulkan dari donor. · Splenektomi Splenektomi dan radiasi limpa telah digunakan pada pasien dengan splenomegali, biasanya dalam tahap akhir dari CML. Ini jarang diperlukan pada pasien dengan CML yang terjaga. Beberapa penulis percaya bahwa splenektomi mempercepat terjadinya metaplasia myeloid di hati. Selain itu, splenektomi berhubungan dengan morbiditas perioperatif tinggi dan tingkat kematian karena perdarahan atau komplikasi trombotik. 2.7 Pemantauan Jangka Panjang
Respon sitogenetika dipantau setiap 3-6 bulan dengan karyotyping atau dengan hibridisasi in situ fluoresensi (IKAN) untuk menghitung persentase sel sumsum tulang dengan PH1-positif. Pemantauan jangka panjang menggunakan darah perifer untuk IKAN dan
kuantitatif reverse transcriptase PCR (RT-PCR) untuk BCR / ABL RNA tampakn ya metode yang handal untuk memantau respon terhadap terapi inhibitor tirosin kinase di semua fase CML [36]. Tujuannya adalah sel normal 100% setelah 1-2 tahun terapi. Pasien dengan MRD (BCR / ABL positif) harus mengikuti terapi pemeliharaan selama mereka terus men galami MRD. Perbaikan sitogenetika telah diamati pada 70% pasien yang diobati selama lebih dari 3 bulan, dengan rata-rata sel PH1-positif menurun dari 100% menjadi 65% (kisaran 0-95%). Penurunan lengkap dari kromosom PH1 diamati pada 20% pasien. Lebih dari 80% pasien yang baru didiagnosis dengan CML dalam tahap kronis akan mencapai respon sitogenetika lengkap dengan dosis standar 400 mg / hari imatinib. Probabilitas kelangsungan hidup sangat berkorelasi dengan tingkat respon, mendekati 100% pada pasien yang mencapai remisi molekular (pengurangan BCR / ABL mRNA oleh paling sedikit 3-log pada 12 bulan). Pada pasien dengan CML fase kronis yang telah gagal terapi interferon, respon sitogenetika lengkap adalah 41% pada 18 bulan dan 52% pada 40 bulan, dengan kelangsungan hidup 2 tahun adalah 76%. Pengembangan menjadi fase akselerasi atau krisis blast memiliki puncaknya pada 2 tahun sebesar 7,6%, namun kejadian tetap konstan selama bertahun -tahun dengan rata-rata 2%. Tonggak terapi standar yang ingin dicapai adalah sebagai berikut: 1. Pada 3 bulan: respon hematologi lengkap (normal hitung darah lengkap dan tidak ada bukti penyakit extramedullary) 2. Pada 6 bulan: kecil sitogenetika respon (36% sampai 65% sel PH1 +) 3. Pada 12 bulan: utama sitogenetika respon (0% sampai 35% PH1 +) 4. Pada usia 18 bulan: lengkap sitogenetika respon (0% PH1 +) Kebanyakan pasien dengan respon sitogenetika lengkap terus memiliki temuan RT-PCR positif, menunjukkan kehadiran MRD. Penghentian obat pada pasien ini biasanya diikuti oleh kambuh, menunjukkan bahwa imatinib gagal untuk membasmi sel-sel induk leukemia pada pasien ini. Awal intensifikasi dengan penggunaan dosis tinggi dari imatinib (800 mg / hari) atau
imatinib dalam kombinasi dengan sitarabin atau interferon alfa dapat menyebabkan tingginya tingkat RT-PCR negatif, tapi ini perlu dikonfirmasi dalam studi lebih lanjut. Kriteria respon molekul utama adalah ≥ 3-log pengurangan BCR / ABL mRNA, dan untuk respon molekul lengkap itu adalah negatif dengan RT-PCR. Karena hubungan yang baik terbentuk antara BCR / ABL mRNA dalam sumsum tulang dan darah tepi, ini dapat dipantau dari sampel darah perifer. Pasien harus diskrining untuk mutasi dari domain kinase BCR / ABL apabila terdapat indikasi hilangnya respon terhadap imatinib di tingkat man apun. Resistensi hematologi Utama untuk imatinib terjadi pada sekitar 5% pasien yang gagal mencapai remisi histologis lengkap, dan menunjukkan resistensi sitogenetika 15% primer dalam fase kronis. Resistensi sekunder atau didapat (hilangnya respon sebelumnya) adalah 16% pada 42 bulan dan meningkat menjadi 26% pada mereka yang sebelumnya diobati dengan interferon, dan 73-95% pada fase akselerasi atau fase blast. 2.8 Prognosa
Secara historis, kelangsungan hidup rata-rata pasien dengan CML adalah 3-5 tahun dari saat diagnosis. Saat ini, pasien dengan CML memiliki hidup rata-rata 5 tahun atau lebih dan 5 tahun tingkat kelangsungan hidup 50-60%. Peningkatan tersebut telah dihasilkan dari diagnosis dini, terapi ditingkatkan dengan interferon dan transplantasi sumsum tulang, dan perawatan suportif yang lebih baik. Sebagai pengobatan ditingkatkan, kebutuhan untuk tahap pasien menurut prognosis mereka menjadi perlu untuk membenarkan prosedur dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi, seperti transplantasi sumsum tulang. Pementasan pasien didasarkan pada beb erapa analisis menggunakan analisis variate beberapa antara asosiasi dari host pre treatment dan karakteristik sel leukemia dan tingkat kelangsungan hidup yang sesuai. Temuan dari studi ini mengklasifikasikan pasien ke dalam kelompok berikut: • Low-risk (kelangsungan hidup rata-rata 5-6 tahun) • Moderate-risk (kelangsungan hidup rata-rata 3-4 tahun) • High-risk (kelangsungan hidup rata-rata 2 tahun) Satu banyak digunakan indeks prognostik, skor Sokal, dihitung untuk pasien berusia 584 tahun dengan persamaan berikut: Tiga kategori dari skor Sokal adalah sebagai berikut:
1. Risiko rendah: skor <0,8 2. Menengah risiko: skor 0,8-1,2 3. Resiko tinggi: skor> 1,2 Skor Sokal berkorelasi dengan kemungkinan mencapai respon sitogenetika lengkap, sebagai berikut: • low-risk: 91% • Inter mediate-risk: 84% • high-risk: 69% Sebuah model prognostik gabungan, menggabungkan model-model sebelumnya seperti nilai Sokal, telah dirancang menggunakan jumlah orang miskin-prognosis karakteristik. Tahapan dalam model ini adalah sebagai berikut: • Tahap 1: 0 atau 1 karakteristik • Tahap 2: 2 karakteristik • Tahap 3: 3 atau lebih karakteristik • Tahap 4: diagnosis pada fase ledakan Prognosis buruk terkait dengan karakteristik termasuk faktor-faktor klinis dan laboratorium berikut: • Usia yang lebih tua • Simptomatis • Performance status buruk • Afrika Amerika keturunan • Hepatomegali • Splenomegali • Kromosom Ph Negatif atau BCR / ABL • Anemia Hazard ratio = exp 0.0116 (age - 43) + 0 .0345 (spleen size [cm below costal margin] - 7.5 cm) + 0.188 [(platelet count/700)2 - 0.563] + 0.0887 (% blasts in blood - 2.1) • Trombositopenia • Trombositosis • Penurunan megakaryocytes • Basophilia
• Myelofibrosis (reticulin ditambah atau kolagen) Terapi terkait faktor berikut mungkin menunjukkan prognosis buruk pada pasien dengan CML: • Lama waktu untuk remisi hematologi dengan terapi myelosupresi • Durasi remisi pendek • Dosis total tinggi dari HU atau busulfan • Supresi sel Ph-positif buruk dengan kemoterapi atau terapi interferon alfa Sebuah penelitian di Jerman dari 139 pasien berisiko rendah dengan CML, menurut skor Sokal, menunjukkan bahwa agen terapi baru telah membawa kemajuan dalam kelangsungan hidup. Hidup rata-rata sesuai perlakuan yang digunakan adalah sebagai berikut: • busulfan: 6 tahun (50 pasien) • HU: 6,5 tahun (55 pasien) • Interferon alfa: sekitar 9,5 tahun (34 pasien) Beberapa pasien dengan remisi molekuler dari interferon alfa dapat disembuhkan, tapi ini hanya dapat dibentuk dari waktu ke waktu. Para imatinib tirosin kinase inh ibitor telah menggantikan interferon sebagai terapi lini pertama, karena dikaitkan dengan tingkat respons yang lebih tinggi dan toleransi yang lebih baik dari efek samping. Jangka panjang tindak lanjut dari pasien yang menerima imatinib dalam pengobatan CML dan mencapai respon cytogenic lengkap 2 tahun setelah awal pengobatan menunjukkan bahwa kelangsungan hidup mereka secara statistik tidak signifikan berbeda dari masyarakat umum. [11] Manifestasi dari blast krisis serupa dengan leukemia akut. Hasil pengobatan tidak memuaskan, dan kebanyakan pasien menyerah pada penyakit sekali fase ini berkembang. Fase akut, atau krisis blast, mirip dengan leukemia akut, dan kelangsungan hidup adalah 3-6 bulan pada tahap ini. BAB 3 PENUTUP 3.1 Kesimpulan
1. CML adalah kelainan diperoleh yang melibatkan sel batang hematopoietik. Hal ini ditandai oleh kelainan sitogenetika terdiri dari translokasi timbal balik antara lengan panjang kromosom 22 dan 9 [t (9; 22)] 2. Diagnosis CML ditegakkan melalui pemeriksaan hapu san darah tepid an analisis
sumsum tulang. 3. Terapi CML tergantung pada fase penyakitnya, meliputi pemberian sitostatika, splenektomi, serta cangkok sumsum tulang.
