BAB I PENDAHULUAN
1.1. Prinsip percobaan
1. zat konvulsi yang di suntikan secara i.p kepada mencit dapat menginduksi adanya
konvulsi
2. obat antikonvulsan digunakan untuk melawan kritis konvulsi yang timbul pada
hewan tersebut dan dapat menghambat kematian
yang di timbulkan
1.2. Tujuan percobaan
1. diharapkan mahasiswa dapat memahami akibat yang ditimbulkan karena srimulasi yang berlebihan pada sistem saraf 2. mahasiswa dapat memahami kerja obat antikolvulsai dan dapat memahami cara mengatasi konvulsi
BAB II TINJAUAN PUSTAKA
A. Kejang
Kejang merupakan respon terhadap muatan listrik abnormal di dalam otak. Secara pasti, apa yang terjadi selama kejang tergantung kepada bagian otak yang memiliki muatan listrik abnormal. Jika hanya melibatkan daerah yang sempit, maka penderita hanya merasakan bau atau rasa yang aneh. Jika melibatkan daerah yang luas, maka akan terjadi sentakan dan kejang otot di seluruh tubuh. Penderita juga bisa merasakan perubahan kesadaran, kehilangan kesadaran, kehilangan pengendalian otot atau kandung kemih dan menjadi linglung. (Medicastore, 2008) Konvulsi adalah gerak otot klonik atau tonik yang involuntar. Konvulsi dapat timbul karena anoksia serebri, intoksikasi sereberi hysteria, atau berbagai manifestasi epilepsi. Epilepsi ialah manifestasi gangguan otak dengan berbagai etiologi namun dengan gejala tunggal yang khas, yaitu serangan berkala yang disebabkan oleh lepas muatan listrik neuron kortikal secara berlebihan. (Mardjono, 1988) Kejang yang timbul sekali, belum boleh dianggap sebagai epilepsi. Timbulnya parestesia yang mendadak, belum boleh dianggap sebagai manifetasi epileptic. Tetapi suatu manifestasi motorik dan sensorik ataupun sensomotorik ataupun yang timbulnya secara tiba-tiba dan berkala adalah epilepsi. (Mardjono, 1988) Bangkitan epilepsi merupakan fenomena klinis yang berkaitan dengan letupan listrik atau depolarisasi abnormal yang eksesif, terjadi di suatu focus dalam otak yang menyebabkan bangkitan paroksismal. Fokus ini merupakan neuron epileptic yang sensitif terhadap rangsang disebut neuron epileptic. Neuron inilah yang menjadi sumber bangkitan epilepsi. (Utama dan Gan, 2007)
Pada dasarnya, epilepsi dapat dibagi menjadi 3 golongan yaitu : 1. Bangkitan umum primer (epilepsi umum)
Bangkitan tonik-konik (epilepsi grand mall)
Bangkitan lena (epilepsi petit mal atau absences)
Bangkitan lena yang tidak khas (atypical absences, bangkitan tonik, bangkitan klonik, bangkitan bangkitan infantile
2. Bangkitan pasrsial atau fokal atau lokal (epilepsy parsial atau fokal)
Bangkitan parsial sederhana bangkitan parsial kompleks Bangkitan parsial yang berkembang menjadi bangkitan umum
3. Bangkitan lain-lain (tidak termasuk golongan I atau II) (Utama dan Gan, 2007)
Mekanisme dasar terjadinya bangkitan umum primer adaalah karena adanya cetusan listrik di fokal korteks. Cetusan listrik tersebut akan melampaui ambang inhibisi neuron disekitarnya., kemudian menyebar melalui hubungan sinaps kortiko-kortikal. Kemudian, cetusan korteks tersebut menyebar ke korteks kontralateral melalui jalur hemisfer dan jalur nukleus subkorteks. Timbul gejala klinis, tergantung bagian otak yang tereksitasi. Aktivitas subkorteks akan diteruskan kembali ke focus korteks asalnya sehingga akan meningkatkan aktivitas eksitasi dan terjadi penyebaran cetusan listrik ke neuron-neuron spinal melalui jalur kortikospinal dan retikulospinal sehingga menyebabkan kejang tonik-klonik umum. Setelah itu terjadi diensefalon. (Utama dan Gan, 2007)
Sedangkan mekanisme dasar terjadinya bangkitan parsial meliputi eua fase, yakni fase inisiasi dan fase propagasi. Fase inisiasi terdiri atas letupan potensial aksi frekuensi tinggi yang melibatkan peranan kanal ion Ca++ dan Na+ serta hiperpolarisasi/hipersinkronisasi yang dimediasi oleh reseptor GABA atau ion K+. Fase propagasi terjadi peningkatan K+ intrasel (yang mendepolarisasi neuron di sekitarnya), akumulasi Ca++ pada ujung akhir pre
sinaps (meningkatkan pelepasan neurotransmitter), serta menginduksi reseptor eksitasi NMDA dan meningkatkan ion Ca++ sehingga tidak terjadi inhibisi oleh neuron-neuron di sekitarnya. Kemudian akan dilanjutkan dengan penyebaran dari korteks hingga spinal, sehingga dapat menyebabkan epilepsy umum/epilepsy sekunder. (Utama dan Gan, 2007)
B. Striknin
Striknin tidak bermanfaat untuk terapi, tetapi untuk menjelaskan fisiologi dan farmakologi susunan saraf, obat ini menduduki tempat utama diantara obat yang bekerja secara sentral. (Louisa dan Dewoto, 2007) Striknin bekerja dengan cara mengadakan antagonisme kompetitif terhadap transmiter penghambatan yaitu glisin di daerah penghambatan pascasinaps, dimana glisin juga bertindak sebagai transmiter penghambat pascasinaps yang terletak pada pusat yanng lebih tinggi di SSP. (Louisa dan Dewoto, 2007) Striknin menyebabkan perangsangan pada semua bagian SSP. Obat ini merupakan obat konvulsan kuat dengan sifat kejang yang khas. Pada hewan coba konvulsi ini berupa ekstensif tonik dari badan dan semua anggota gerak. Gambaran konvulsi oleh striknin ini berbeda dengan konvulsi oleh obat yang merangsang langsung neuron pusat. Sifat khas lainnya dari kejang striknin ialah kontraksi ekstensor yang simetris yang diperkuat oleh rangsangan sensorik yaitu pendengaran, penglihatan dan perabaan. Konvulsi seperti ini juga terjadi pada hewan yang hanya mempunyai medula spinalis. Striknin ternyata juga merangsang medula spinalis secara langsung. Atas dasar ini efek striknin dianggap berdasarkan kerjanya pada medula spinalis dan konvulsinya disebut konvulsi spinal. (Louisa dan Dewoto, 2007) Medula
oblongota
hanya
dipengaruhi
striknin
pada
dosis
yang
menimbulkan hipereksitabilitas seluruh SSP. Striknin tidak langsung mempengaruhi sistem kardiovaskuler, tetapi bila terjadi konvulsi akan terjadi perubahan tekanan darah berdasarkan efek sentral striknin pada pusat vasomotor. Bertambahnya tonus otot rangka juga berdasarkan efek sentral
striknin.pada hewan coba dan manusia tidak terbukti adanya stimulasi saluran cerna. Striknin digunakan sebagai perangsanmg nafsu makan secara irasional berdasarkan rasanya yang pahit. (Louisa dan Dewoto, 2007) Striknin mudah diserap dari saluran cerna dan tempat suntikan, segera meninggalkan sirkulasi masuk ke jaringan. Kadar striknin di SSP tidak lebih daripada di jaringan lain. Stirknin segera di metabolisme oleh enzim mikrosom sel hati dan Necel 4 diekskresi melalui urin. Ekskresi lengkap dalam waktu 10 jam, sebagian dalam bentuk asal. (Louisa dan Dewoto, 2007) Gejala keracunan striknin yang mula-mula timbul ialah kaku otot muka dan leher. Setiap rangsangan sensorik dapat menimbulkan gerakan motorik hebat. Pada stadium awal terjadi gerakan ekstensi yang masih terkoordinasi, akhirnya terjadi konvulsi tetanik. Pada stadium ini badan berada dalam sikap hiperekstensi (opistotonus), sehingga hanya occiput dan tumit saja yang menyentuh alas tidur. Semua otot lurik dalam keadaan kontraksi penuh. Napas terhenti karena kontraksi otot diafragma, dada dan perut. Episode kejang ini terjadi berulang; frekuensi dan hebatnya kejang bertambah dengan adanya perangsangan sensorik. Kontraksi otot ini menimbulkan nyeri hebat, dan pesien takut mati dalam serangan berikutnya. Kematian biasanya disebabkan oleh paralisis batang otak karena hipoksia akibat gangguan napas. Kombinasi dari adanya gangguan napas dan kontraksi otot yang hebat dapat menimbulkan asidosis respirasi maupun asidosis metabolik hebat; yang terakhir ini mungkin akibat adanya peningkatan kadar laktat dalam plasma. (Louisa dan Dewoto, 2007) Obat yang penting untuk mengatasi hal ini ialah diazepam 10 mg IV, sebab diazepam dapat melawan kejang tanpa menimbulkan potensial terhadap depresi post ictal, seperti yang umum terjadi pada penggunaan barbiturat atau obat penekan ssp non-selektif lain. Kadang-kadang diperlukan tindakan anastesia atau pemberian obat penghambat neuromuskular pada keracunan yang hebat. (Louisa dan Dewoto, 2007) Pengobatan keracunan striknin ialah mencegah terjadinya kejang dan membantu pernapasan. Intubasi pernapasan endotrakeal berguna untuk
memperbaiki pernapasan. Dapat pula diberikan obat golongan kurariform untuk mengurangi derajat kontraksi otot. Bilas lambung dikerjakan bila diduga masih ada striknin dalam lambung yang belum diserap. Untuk bilas lambung digunakan larutan KMnO4 0,5 ‰ atau campuran yodium tingtur dan air (1:250) atau larutan asam tanat. Pada perawatan ini harus dihindarkan adanya rangsangan sensorik. (Louisa dan Dewoto, 2007) C. Pentetrazol
Pentetrazol adalah obat yang dipakai sebagai stimulan peredaran darah dan pernafasan. Dosis tinggi menyebabkan kejang, seperti yang ditemukan oleh ahli saraf Hungaria-Amerika dan psikiater Ladislas J. Meduna tahun 1934. Telah digunakan dalam terapi kejang, tetapi tidak pernah dianggap efektif, dan efek samping seperti kejang yang sulit untuk dihindari. Pentetrazol
dianggap
sebagai
antagonis
GABA.
Mekanisme
aksi
epileptogenik dari pentetrazol pada tingkat saraf seluler masih belum jelas. Studi elektrofisiologi telah menunjukkan ia bertindak pada tingkat membran sel mengurangi waktu pemulihan antara potensial aksi dengan meningkatkan permeabilitas
kalium
dari
akson.
Studi-studi
lain
telah
menggejala
peningkatan arus membran beberapa ion lainnya, seperti natrium dan kalsium, yang menyebabkan peningkatan secara keseluruhan dalam rangsangan membran neuron. Pentetrazol telah digunakan secara eksperimental untuk mempelajari fenomena penyitaan dan untuk mengidentifikasi obat-obatan yang dapat mengontrol kerentanan kejang. Pentetrazol juga merupakan obat anxiogenic prototipikal dan telah banyak digunakan pada model binatang kecemasan. Pentetrazol menghasilkan stimulus diskriminatif handal yang sebagian besar dimediasi oleh reseptor GABA. Baru-baru ini, peneliti dari Universitas Stanford telah memperbaharui minat Pentetrazol sebagai calon pengobatan farmakologis sindrom Down. Diterbitkan dalam edisi April 2007 Nature Neuroscience, komunikasi singkat
mereka diuraikan percobaan yang dirancang untuk menguji teori yang mendasari diusulkan untuk menjelaskan kemanjuran yang diklaim sebagai GABA antagonis dalam memulihkan defisit memori deklaratif terkait dengan model tikus Down Syndrome manusia. Ts65Dn tikus yang disuntik dengan 2 minggu resimen salah satu dari dua senyawa picrotoxin atau bilobalide (keduanya antagonis GABA) menunjukkan perbaikan yang ditandai di kedua eksplorasi dan pengakuan benda baru atas kontrol disuntik dengan hanya garam. Hasil ini digandakan dalam percobaan kedua dengan tikus yang diberi susu baik polos atau kombinasi susu dan dosis non-epileptogenik pentetrazol setiap hari selama 17 hari. Tikus pentetrazol-makan mencapai skor tugas objek baru sebanding dengan tikus wild type (normal). Perbaikan ini berlangsung setidaknya
1
sampai
2
bulan
setelah
resimen
pengobatan.
Tidak
mengherankan khasiat senyawa 'disertai dengan normalisasi potensiasi jangka panjang dalam dentate gyrus satu bulan setelah akhir pengobatan, lanjut menunjukkan perbaikan obat dimediasi gigih dalam belajar dan memori.
BAB III METODE PERCOBAAN 3.1 Alat yang digunakan :
1. Timbangan mencit 2. Alat suntik 3. Sonde oral
3.2 Bahan yang digunakan
1. Pentetrazol larutan 0,75% 2. Fenitoin 100 mg 3. Na CMC 4. Luminal
3.3 Prosedur
1. Hewan ditimbang dan dikelompokan menjadi 4 kelompok, kelompok kontrol diberi pembawa ( Na CMC ), kelompok pembanding diberi obat fenitoin 100mg, kelompok uji 1 diberi luminal 30mg dan kelompok uji 2 di beri luminal 100mg 2. Semua kelompok diberi obat secara peroral catat waktu pemberian obat. 3. Setelah 30 menit hewan diberi zat penginduksi, konvulsi yaitu pentetrazol 4. Segera setelah pemberian zat penginduksi di catat waktu timbulnya konvulsi, rentang waktu timbulnya konvulsi, dan lamnya konvulsi yang terjadi, juga waktu terjadinya kematian hewan percobaan. 5. Data yang diperoleh ditabulasi dan di analisis secara statistik dengan menggunakan, analisis fariansi dan kebermaknaan antara kelompok kontrol dan kelompok uji dianalisis dengan student test 6. Buat grafik hasil percobaan 7. Bahas hasil percobaan anda.
BAB IV HASIL PERCOBAAN
TABEL HASIL PENGAMATAN DATA KELAS KELOMPOK UJI KONTROL
Onset (s)
Durasi (s)
Frekuensi
No
Bobot
Mencit
Badan (g)
1
31
180
0
0
Kejang, Mati
2
27
94
60
9
Kejang, Mati
3
23
232
163
5
Kejang, Mati
4
23
10
33
1
Kejang, Mati
5
26
339
1291
141
Kejang, Sehat
6
26
115.6
375
1
Kejang, Mati
7
21
562
23
1
Kejang, Mati
8
27
80
650
37
Kejang, Mati
324.375
24.375
Rata-rata
Keterangan
Kejang
201.575
KELOMPOK UJI PEMBANDING FENITOIN 100MG/DOSIS MANUSIA
Onset (s)
Durasi (s)
Frekuensi
No
Bobot
Mencit
Badan (g)
1
27
360
500
7
Kejang, Hidup
2
26
96
3602
64
Kejang, Sehat
3
24
440
733
8
Kejang, Sehat
4
27
120
600
2
Kejang, Mati
5
30
520
896
269
Kejang, Sehat
6
26
109.5
792.5
7
Kejang, Mati
7
26
472
746
26
Kejang, Sehat
8
18
90
945
27
Kejang, Hidup
275.9375
1101.8125
Rata-rata
Keterangan
Kejang
51.25
KELOMPOK UJI I LUMINAL 30MG/DOSIS MANUSIA
Onset (s)
Durasi (s)
Frekuensi
No
Bobot
Mencit
Badan (g)
1
27
600
960
13
Kejang, Hidup
2
26
82
1400
57
Kejang, Sehat
3
25
610
1020
15
Kejang, Sehat
4
28
72
74
2
Kejang, Mati
5
25
413
322
36
Kejang, Mati
6
26
178.5
892.5
5
Kejang, Mati
7
27
572
253
15
Kejang, Sehat
8
25
930
1831
16
Kejang, Hidup
Rata-rata
Keterangan
Kejang
432.1875
844.0625
19.875
KELOMPOK UJI II LUMINAL 100MG/DOSIS MANUSIA
Onset (s)
Durasi (s)
Frekuensi
No
Bobot
Mencit
Badan (g)
1
28
726
801
10
Kejang, Mati
2
27
0
0
0
Kejang, Sehat
3
28
742
818
11
Kejang, Sehat
4
25
358
105
1
Kejang, Mati
5
28
615
119
109
Kejang, Sehat
6
21
945
1605
17
Kejang Hidup
7
25
660
180
6
Kejang, Sehat
8
29
0
0
0
Kejang, Hidup
Rata-rata
Keterangan
Kejang
505.75
453.5
19.25
BAB V PEMBAHASAN
Pada praktikum kali ini dilakukan pengamatan efektifitas obat antikonvulsi terhadap rangsangan konvulsi yang diberikan. Obat yang di uji adalah Fenobarbital/Luminal dalam dua dosis yang berbeda yaitu 30 mg dan 100 mg. Sebagai pembandingnya digunakan Fenitoin 100 mg. Hasil dari percobaan ini didapatkan bahwa pembanding memiliki onset kejang yang lebih rendah dari pada obat uji dengan dosis yang sama, tetapi memiliki durasi kejang yang lebih panjang. Hal ini disebabkan oleh perbedaan mekanisme dan durasi kerja dari masing-masing obat yang bersangkutan. Fenitoin memiliki efek stabilisasi pada membran karena blokade kanal Na +. Fenitoin memiliki indeks terapi yang sempit, konsentrasi terapeutiknya dalam plasma darah adalah 5-20 µg/mL, konsentrasi maksimal dalam plasma setelah 3-12 jam, diabsorbsi lambat setelah pemberian oral sebanyak 70-90%, ikatan obat-protein plasma sekitar 90%. Karena obat ini termasuk obat kerja cepat, onset kejangnyapun lebih singkat dari obat uji yang merupakan obat kerja panjang. Pada hasil percobaan, obat ini dapat memberikan efek yang lebih cepat tetapi tidak bertahan lama. Fenobarbital/Luminal memiliki mekanisme kerja meningkatkan efek penghambatan GABA dengan cara berikatan pada kompleks reseptor GABAkanal klorida. Konsentrasi plasma terapeutik Luminal adalah 10-40 µg/mL, konsentrasi plasma maksimal setelah 6-18 jam. Lebih dari 80% obat diabsorpsi lambat setelah pemberian oral. Ikatan obat dengan protein plasma sekitar 50-60%. Obat ini dapat memberikan efek antikonvulsi yang lebih panjang karena sifatnya yang bertahan lebih lama dalam sirkulasi. Luminal dengan dosis oral 30 mg tidak berfungsi sebagai antikonvulsi, karena dosis yang memberikan efek antikonvulsi adalah 60-180 mg, dengan dosis awal 100 mg.
Dosis awal Fenitoin adalah 150-300 mg, dengan dosis pemeliharaan 100 mg setelah 6-8 jam. Diperlukan dosis pemeliharaan karena sifatnya yang bekerja cepat, sehingga perlu tambahan dosis untuk menjaga konsentrasi tetapnya dalam plasma. Dosis fenitoin yang diberikan dalam percobaan kurang tepat sehingga hasil percobaan menunjukkan fenitoin memberikan hambatan konvulsiv yang jauh lebih rendah dari fenobarbital. Pentetrazon (Pentylenetetrazol) adalah suatu stimulansia yang dalam dosis tinggi dapat menyebabkan kejang, obat ini dalam percobaan antikonvulsi digunakan sebagai penginduksi kejang, ia memiliki mekanisme sebagai antagonis GABA. Kelompok lain, melakukan induksi kejang terhadap hewan percobaan dengan Strichnin. Hasil yang diberikan yaitu; Strichnin memberikan efek kejang yang lebih ringan terhadap hewan percobaan dari pada Pentetrazol, hal ini mungkin disebabkan oleh mekanisme Strichnin yang hanya menyebabkan kejang otot berbeda dengan
Pentetrazol yang bersifat menghambat GABA secara
langsung (suatu neurotransmitter yang terdapat pada otak) atau mungkin juga karena perbedaan dosis yang diberikan.
BAB VI KESIMPULAN
Dari percobaan ini dapat disimpulkan bahwa : -
Obat
antikonvulsi
adalah
obat-obat
yang
dapat
menyebabkan
penghambatan terhadap kejang. -
Mekanisme dan durasi kerja obat antikonvulsi berbeda-beda.
-
Perbedaan
mekanisme
dan
durasi
kerja
obat
antikonvulsi
harus
diperhatikan untuk tujuan pengobatan terhadap jenis kejang/epilepsi yang berbeda, juga berguna untuk penentuan dosis pemakaian obat.
DAFTAR PUSTAKA
Katzung, BG. 1997. Farmakologi Dasar dan Klinik, edisi 6. EGC : Jakarta, hal. 354-356 Louisa M & Dewoto HR . 2007. Perangsangan Susunan Saraf Pusat . Dalam : Farmakologi dan Terapi, edisi 5. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia : Jakarta, hal. 247-248 Mardjono, M. 1988. Neurologi Klinis Dasar . Dian Rakyat : Jakarta, hal. 439-441; 444 Medicastore. 2008. Kejang . Apotek Online dan Media Informasi Obat Penyakit. (online), (http://www.medicastore.com, diakses 4 Mei 2008) Mycek, MJ dkk. 2001. Farmakologi Ulasan Bergambar . Widya Medika : Jakarta, hal. 90; 149 Utama H. & Gan. V . 2007. Antiepilepsi dan Antikonvulsi . Dalam : Farmakologi dan Terapi, edisi 5. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia : Jakarta, hal. 179-181; 186; 188 Farmakologi dan toksikologi
Oleh Gery Schmitz, Hans Lepper & Michael
Heidrich, EGC. At a Glance Farmakologi Medis, Erlangga. Farmakologi Oleh Joyce L. Kee, Evelyn R. Hayes, EGC http://medicatherapy.com/index.php/content/printversion/138 http://medicatherapy.com/index.php/content/printversion/140 9:58 11/04/13
LAMPIRAN
Pertanyaan 1. Mengapa diazepam masih dipilih sebagai obat antikonvulsi?
Jawab : Walaupun diazepam memiliki efek samping yang sangat berat dan termasuk kedalam obat psikotropika, namun diazepam masih digunakan dalam pengobatan antikonvulsan. Diazepam
untuk terapi konvulsi
rekuren, miksalnya status epileptikus. Obat ini juga bermanfaat untuk terapi bangkitan parsial sederhana misalnya bangkitan klonik fokal dan hipsaritmia yang refrrakter terhadap terapi lazim. Diazepam efektif pada bangkitan lena karena menekan 3 gelombang paku dan ombak yang terjadi dalam satu detik. Sangat penting untuk digunakan dalam menanggulangi kegawatdaruratan pada kejang eklamptik. Mempunyai waktu paruh yang pendek dan efek depresi SSP yang signifikan. Diazepam dapat melawan kejang tanpa menimbulkan potensial terhadap depresi post ictal, seperti yang umum terjadi pada penggunaan barbiturat atau obat penekan ssp nonselektif lain
2. Selain diazepam adakah obat lain yang dapat digunakan sebagai anti konvulsan?
Jawab: Selain diazepam masih ada golongan obat lain yang masih dapat digunakan sebagai obat antikonvulsan dan memiliki efek samping yang lebih rendah dibandingkan diazepam. a. Golongan Hidantoin Fenitoin (Difenilhidatoin), mefinitoin dan etotoin dengan fenotoin sebagai prototype.
Fenitoin adalah obat utama untuk hampir semua jenis epilepsy, kecuali bangkitan lena. Adanya gugus fenil atau aromatic lainnya pada atom C penting untuk efek pengendalian bangkitan tonik-
klonik, sedangkan gugus alkilbertalian dengan efek sedasi, sifat yang terdapat pada mefenitoin dan barbiturat, tetapi tidak padafenitoin. Adanya gugus metal pada atom N akan mengubah spectrum aktivitas misalnyamefenitoin, dan hasil N dimetilisasi oleh enzim mikrosom hati menghasilkan metabolit tidak aktif. Fenitoin berefek anntikonvulsi tanpa menyebabkan depresi umum SSP.Dosis
toksik
menimbulkan
menyebabkan
rigditas
eksitasi
dan
dosis
deserebrasi.Sifat antikonvulsi
letal
fenitoin
didasarkan pada penghambatan penjalaran rangsang dari fokus ke bagianlain otak. Efek stabilitasi membran sel oleh fenitoin juga terlihat pada saraf tepi dan membran sellainnya yang juga mudah terpacu
misalnya
sel
sistem
konduksi
jantung.
Fenitoin
mempengaruhiperpindahan ion melintasi membran sel, dalam hal ini khususnya dengan menggiatkan pompano +neuron. b. Golongan Barbiturat
Disamping sebagai hipnotik-sedatif, golongan barbiturate efektif sebagai obat antikonvulsidan yang biasa digunakan adalah barbiturate kerja lama (long acting barbiturates). Disini dibicarakan efek antiepilepsi prototip barbiturate yaitu fenobarbital dan pirimidon yang strukturkimia nya mirip dengan barbiturate.Sebagai antiepilepsi fenobarbital menekan letupan di fokus epilepsy. Barbiturat menghambattahap akhir oksidasi mitokondria,sehingga mengurangi pembentukan fosfat berenergi tinggi.Senyawa fosfat ini perlu untuk sintesis neurotransmitor misalnya Ach, dan untuk repolarisasimembrane sel neuron setelah depolarisasi. FENOBARBITAL
Fenobarbital, asam 5,5-fenil-etil barbiturate, merupakan senyawa organik pertama yangdigunakan dalam pengobatan antikonvulsi. Kerjanya membatasi penjalaran aktivitas bangkitan dan menaikkan
ambang rangsang. Dosis efektifnya relatif rendah. Efek sedatif, dalam hal ini dianggap sebagai efek samping, dapat diatasi dengan pemberian
stimulan
sentral
tanpa
mengurangi
efek
antikonvulsinya.Dosis dewasa yang biasa digunakan ialah dua kali 100mg sehari. Untuk mengendalikan epilepsy disarankan kadar plasma optimal. Berkisar antara 10-40µg/ml. Kadar plasma diatas40µg/ml sering disertai gejala toksik yang nyata. Penghentian pemberian fenobarbital harussecara bertahap guna mencegah kemungkinan
meningkatnya
frekuensi
bangkitan
kembali,
ataumalahan bangkitan status epileptikus.Interaksi fenobarbital dengan
obat
lain
umumnya
terjadi
karena
frnobrbital
meningkatkanaktivitas enzim mikrosom hati. Kombinasi dengan asam valproat akan menyebabkan kadarfenobarbital meningkat 40%. c. Golongan Oksazolidindion TRIMETADION
Trimetadion ( 3,5,5 trimetiloksazolidin 2,4,dion), sekalipun telah terdesak oleh suksinimid,merupakan prototip obat bangkitan lena. Trimetadion juga bersifat analgetik dan hipnotik. FARMAKODINAMIK. depresi
Pada
SSP,
pascatransmisi,sehingga
dihambat,
transmisi
impuls
trimetadion
transmisi satu
memperkuat
impuls per
berurutan
satu
tidak
terganggu.Trimetadion memulihkan EEG abnormal pada bagkitan lena. FARMAKOKINETIK.Trimetadion per oral mudah di absorbsi dari saluran
cerna
dan
didistribusi
ke
berbagai
cairan
badan.
Biotransformasi trimetadion terutama terjadi di hati dengan demetilasi yang menghasilkan didion (5,5, dimetiloksazolidin ,2,4,
dion ). Senyawa ini masihaktif masih aktif terhadap bangkitan lena, tetapi efek antikonvulsi nya lebih lemah. INTOKSIKASI & EFEK SAMPING.Intoksikasi dan efek samping trimetadion yangbersifat ringan berupa sedasi hemeralopia, sedang yang bersifat lebih berat berupa gejala padakulit,darah,ginjal dan hati. Gejala intoksikasi lebih sering ttimbul pada pengobatan kronik.Sedasi berat dapat diatasi dengan amfetamin tanpa mengurangi efek antiepilepsinya, bahkansesekali amfetamin dapat menekan bangkitan lena.Efek samping pada kulit berupa rua morbiliform dan kelainan akneform, lebih berat lagiberupa dermatitis eksfoliatif atau eritema multiformis. Kelainan darah berupa neutropenia ringan,tetapi anemia aplastik dapat bersifat fatal. Gangguan fungsi ginjal dan hati,berupa syndromenefrotik dan hepatitis, dapat menyebabkan kematian. INDIKASI. Indikasi utama trimetadion ialah bangkitan lena murni (tidak disertai komponenbangkitan bentuk lain). Trimetadion dapat menormalkan gambaran EEG dan meniadakankelainan EEG akibat hiperventilasi maksimal pada 70% pasien. Bangkitan lena yang timbul padaanak umumnya sembuh menjelang dewasa. Dalam kombinasi
dengan
trimetadion,
efek
sedasifenobarbital
dan
primidon dapat memberat. Sebaiknya jangan dikombinasikan denganmefenitoin, sebab gangguan pada darah dapat bertambah berat.Penghentian terapi trimetadion harus secara bertahap karena bahaya eksaserbasi bangkitandalam bentuk epileptikus, demikian pula obat lain yang terlebih dulu diberikan. KONTRAINDIKASI. Trimetadion di kontraindikasikan pada pasien
anemia,
kelainan n.opticus.
leucopenia,penyakit
hati,
ginjal
dan
d. Golongan Suksinimid
Antiepilepsi golongan suksinimid yang digunakan di klinik adalah etosuksimid,metsuksmid dan fensuksimid. Berdasarkan penelitian pada hewan, terungkap bahwaspectrum antikonvulsi etosuksimid sama dengan trimetadion. Sifat yang menonjol darietosuksimid dan trimetadion
adalah
mencegah
pentilentetrazol.Etosuksimid,
dengan
bangkitan sifat
konvulsi
antipentilentetrazol
terkuat, merupakan obat yang paling selektif terhadap bangkitan lena. Etosuksimid. Etosuksimid di absorbs lengkap melalui saluran
cerna. Setelah dosis tunggal oral,diperlukan waktu antara 1-7 jam untuk mencapai kadar puncak dalam plasma. Distribusimerata ke segala jaringan, dan kadar cairan serebrospina saa dengan kadar plasma. Efek samping yang sering timbul ialah mual, sakit kepala, kantuk
dan
ruam
agranulositosis
dan
kulit.
Gejala
yanglebih
pansitopenia.
berat
Dibandingkan
berupa dengan
trimetadion. etosuksimid lebih jarang menimbulkan diskrasia darah, dan nefrotoksisitas belum pernahdilaporkan, sehingga etosuksmid
umumnya
lebih
disukai
dari
pada
Trimetadion.Etosuksimid merupakan obat terpilih untuk bangkitan lena. Terhadap bangkitan lena padaanak, efektivitas etosuksimid sama
dengan
trimetadion,
50-70
%
pasien
dapat
dikendalikanbagkitannya. Obat ini juga efektif pada bangkitan mioklonik dan bangkitan akinetik.Etosuksimid tidak efektif untuk bangkitan parsial kompleks dan bangkitan tonik-klonik umum atau pasien kejang dengan kerusakan organik otak yang berat.
Karbamazepin
Karbamazepin
pertama-tama
digunakan
untuk
pengobatan
trigeminal neuralgia,kemudian ternyata bahwa obat ini efektif terhadap
bangkitan
tonik-klonik.
Saat
ini,
karbamazepin
merupakan antiepilepsi utama di Amerika Serikat.Karbamazepin memperlihatkan efek analgesic selektif, misalnya pada tabes dorsalis danneuropati lainnya yang sukar diatasi dengan analgesik biasa. Atas perhitungan untung-rugikarbamazepin tidak dianjurkan untuk nyeri ringan.Efek samping dari karbamazepin dalam pemberian obat jangka lama ialah pusing,vertigo, ataksia, diplopia, dan penglihatan kabur. Frekuensi baangkitan dapat meningkat akibat dosis berlebih. Karena potensinya untuk menimbulkan efek samping sangat luas, makapada pengobatan dengan karbamazepin dianjurkan pemeriksaan nilai basal dari darah danmelakukan pemeriksaan ulangan selama pengobatan.Fenobarbital dan fenitoin dapat
meningkatkan
kadar
karbamazepin,
dan
biotransformasikarbamazepin dapat dihambat oleh eritromisin. Konversi
primidon
menjadi
fenobarbital
ditingkatkan
oleh
karbamazepin,sedangkan pemberian karbamazepin bersama asam valproat akan menurunkan kadar asam valproat. Asam Valproat
Asam valproat merupakan pilihan pertama untuk terapi kejang parsial, kejang absens,kejang mioklonik, dan kejang tonik-klonik. Asam valproat dapat meningkatkan GABAdengan menghambat degradasi nya atau mengaktivasi sintesis GABA. Asam valproat jugaberpotensi terhadap respon GABA post sinaptik yang langsung menstabilkan membran serta mempengaruhi kanal kalium. Dosis penggunaan asam valproat 10-15 mg/kg/hari. Efek samping yang sering terjadi adalah gangguan pencernaan (>20%), termasuk
mual,muntah,anorexia dan peningkatan berat badan. Efek samping lain
yang
mungkin
ditimbulkan
adalah
pusing,
gangguan
keseimbangan tubuh, tremor, dan kebotakan. Asam valproat mempunyai efek gangguan kognitif yang ringan. Efek samping yang berat dari penggunaan asam valproat adalah hepatotoksik. e. Antiepilepsi Lain FENASEMID
Fenasemid suatu derivat asetilures,merupakan suatu analog dari 5 fenilhidantoin, tetapi tidak berbentuk cincin, efeknya baik digunakan terhadap bangkitan tonik-klonik. FARMAKIDINAMIK. Fenasemid memiliki antikonvulsi yang berspektrum peningkatan
luas,
mekanismekerja
ambang
fenasemid
rangsang
fokus
ialah
dengan serebral,
sehinggahipereksitabilitas dan letupan abnormal neuron sebagai akibat rangsang beruntun dapat ditekan. INTOKSIKASI & EFEK SAMPING. Fenasemid merupakan obat toksik, Efek sampingtesering ialah psikosis. Efek samping yang mungkin fatal ialah nekrosis hati, anemia aplastik,dan neutropenia. INDIKASI. Fenasemid efektif terhadap bangkitan tonik-klonik, bangkitan lena dan bangkitan parsial. Indikasi utama fenasemid ialah untuk terapi bangkitan parsial kompleks . DOSIS. Untuk orang dewasa ialah 1,5-5,0 g sehari, sedangkan untuk anak yang berumur antara5-10 tahun hasilnya sudah memuaskan dengan ½ dosis orang dewasa. Fenasemid sampai saat inibelum di pasarkan di Indonesia.
3. Menurut ada mengapa dalam percobaan ini dipilih strichnin dan pentetrazol sebagai zat penginduksi konvulsi ?
Jawab : Strichnin digunakan untuk menjelaskan fisiologi dan farmakologi
susunan saraf, obat ini menduduki tempat utama diantara obat yang bekerja secara sentral. Striknin mudah diserap dari saluran cerna dan tempat suntikan, segera meninggalkan sirkulasi masuk ke jaringan. Kadar striknin di SSP tidak lebih daripada di jaringan lain. Stirknin segera di metabolisme oleh enzim mikrosom sel hati dan diekskresi melalui urin. Ekskresi lengkap dalam waktu 10 jam, sebagian dalam bentuk asal. Strichnin bekerja dengan cara mengadakan antagonisme kompetitif terhadap transmiter penghambatan yaitu glisin di daerah penghambatan pascasinaps, dimana glisin juga bertindak sebagai transmiter penghambat pascasinaps yang terletak pada pusat yanng lebih tinggi di SSP. Strichnin menyebabkan perangsangan pada semua bagian SSP. Obat ini merupakan obat konvulsan kuat dengan sifat kejang yang khas. Pada hewan coba konvulsi ini berupa ekstensif tonik dari badan dan semua anggota gerak. Gambaran konvulsi oleh striknin ini berbeda dengan konvulsi oleh obat yang merangsang langsung neuron pusat. Sifat khas lainnya dari kejang striknin ialah kontraksi ekstensor yang simetris yang diperkuat oleh rangsangan sensorik yaitu pendengaran, penglihatan dan perabaan. Konvulsi seperti ini juga terjadi pada hewan yang hanya mempunyai medula spinalis. Striknin ternyata juga merangsang medula spinalis secara langsung. Atas dasar ini efek striknin dianggap berdasarkan kerjanya pada medula spinalis dan konvulsinya disebut konvulsi spinal. Medula
oblongota
hanya
dipengaruhi
striknin
pada
dosis
yang
menimbulkan hipereksitabilitas seluruh SSP. Striknin tidak langsung mempengaruhi sistem kardiovaskuler, tetapi bila terjadi konvulsi akan terjadi perubahan tekanan darah berdasarkan efek sentral striknin pada pusat vasomotor. Bertambahnya tonus otot rangka juga berdasarkan efek sentral striknin.pada hewan coba dan manusia tidak terbukti adanya
stimulasi saluran cerna. Striknin digunakan sebagai perangsanmg nafsu makan secara irasional berdasarkan rasanya yang pahit. Gejala keracunan striknin yang mula-mula timbul ialah kaku otot muka dan leher. Setiap rangsangan sensorik dapat menimbulkan gerakan motorik hebat.
Pada
stadium
awal
terjadi
gerakan
ekstensi
yang
masih
terkoordinasi, akhirnya terjadi konvulsi tetanik. Pada stadium ini badan berada dalam sikap hiperekstensi (opistotonus), sehingga hanya occiput dan tumit saja yang menyentuh alas tidur. Semua otot lurik dalam keadaan kontraksi penuh. Napas terhenti karena kontraksi otot diafragma, dada dan perut. Episode kejang ini terjadi berulang; frekuensi dan hebatnya kejang bertambah dengan adanya perangsangan sensorik. Kontraksi otot ini menimbulkan nyeri hebat, dan pesien takut mati dalam serangan berikutnya. Kematian biasanya disebabkan oleh paralisis batang otak karena hipoksia akibat gangguan napas. Kombinasi dari adanya gangguan napas dan kontraksi otot yang hebat dapat menimbulkan asidosis respirasi maupun asidosis metabolik hebat; yang terakhir ini mungkin akibat adanya peningkatan kadar laktat dalam plasma. Penthylenetetrazole (PTZ). PTZ disebut pula pentamethylenetetrazole
dan leptazol. PTZ memilikinama kimia 6, 7, 8, 9-tetrahidro 5-H tetrazolo (1, 5-a) azepin yang merupakan preparat stimulan SSP. C6H10N4 ini terdapat sebagai kristal berwarna putih,digunakan terutama untuk melawan kerja depresan, dengan pemberian peroral, intra vena dan sub cutan (Anonim, 1996 ).PTZ adalah bahan kimia konvulsan sering digunakan dalam modeleksperimental untuk induksi kejang. PTZ menimbulkan efek kejang denganmekanisme antagonis non-kompetitif GABAergik yang tidak berinteraksi dengan reseptor GABA, tapi memblok GABA dengan cara menghambat pemasukan ion Cl-. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa efek farmakologis dari PTZ adalah melalui interaksi dengan saluran ion darireseptor GABAA. Pemberian suntikan PTZ secara intraperitoneal padatikus dapat menyebabkan kejang tonik-klonik umum
4. Ada berapa tipe kejangan yang anda kenal ? Jelaskan !
Jawab : 1) Kejang Umum (generalized seizure) Kejang umum terjadi jika aktivasi pelepasan muatan listrik terjadi pd kedua hemisphere otak secara bersama-sama. Epilepsi umum dibagi menjadi empat, yaitu : a. Epilepsi Grand Mal / Epilepsi tonik klonik (GM) Epilepsi grand mal merupakan bentuk paling banyak terjadi, pasien tiba-tiba jatuh, kejang, nafas terengah-engah, kemudian keluar air liur, bisa terjadi sianosis, ngompol, atau menggigit lidah. Ini dapat berlangsung selama beberapa menit, kemudian diikuti lemah, kebingungan, sakit kepala atau tidur. Epilepsi grand mal terdiri dari dua fase yaitu : -
Fase tonik : tubuh kaku sehingga terjatuh, kemudian diikuti fase klonik
-
Fase klonik : kejang tangan, kaki, rahang dan muka.
b. Kejang Petit Mal / bangkitan lena (PM) Ini merupakan jenis yang jarang, umumnya hanya terjadi pada masa anak-anak atau awal remaja. Gejala dari epilepsy Petit Mal, yaitu : -
Keadaan termangu (pikiran kosong, kehilangan kesadaran dan respon sesaat)
-
penderita tiba-tiba melotot, atau matanya berkedipkedip,dengan kepala terkulai kejadiannya cuma beberapa detik, dan bahkan sering tidak disadari
-
Muka pucat
-
Pembicaraan terpotong
-
Mendadak berhenti bergerak. pasien normal
c. Myoclonic seizure Jenis ini biasanya terjadi pada pagi hari, setelah bangun tidur. Pasien mengalami sentakan yang tiba-tiba. Jenis yang sama (tapi non-epileptik) bisa terjadi pada pasien normal. d. Atonic seizure Jenis ini jarang terjadi. Pasien tiba-tiba kehilangan kekuatan. Otot jatuh, tapi bisa segera recovered. 2) Kejang Parsial Kejang parsial terjadi apabila pelepasan muatan listrik hanya terjadi pada sebagian otak saja. Epilepsi parsial terbagi menjadi dua, yaitu : a.
Simple partial seizures / Kejang Parsial Sederhana (PS) Pada jenis ini pasien tidak kehilangan kesadaran, terjadi sentakan-sentakan pada bagian tertentu dari tubuh.
b.
Complex partial seizures / Kejang Parsial Kompleks (PK) Pada jenis ini kesadaran pasien menurun, pasien melakukan gerakan-gerakan tak terkendali seperti gerakan mengunyah, meringis, dan yang lainnya tanpa kesadaran.
5. Syarat apa yang harus dipenuhi bila suatu zat dapat digunakan sebagai antikonvulsan ?
Jawab: Syarat yang harus dipenuhi bila suatu zat dapat digunakan sebagai antikonvulsan, yaitu :
Dapat bekerja cepat, memiliki onset pada hewan percobaan dalam waktu lama.
Dapat menahan kejang dalam jangka waktu lama, hingga menyembuhkan.
Dapat mengurangi frekuensi kejang.
Obat yang digunakan monoterapi lebih baik karena mengurangi potensi, adverse effect, meningkatkan kepatuhan pasien, tidak terbukti bahwa politerapi lebih baik dari monoterapi.
Harus sesuai dengan jenis epilepsy yang dihambat.
Memiliki efek samping yang dapat dihindari.
Memiliki toksisitas yang dapat dihindari.
Perhitungan dosis 1. Kontrol
Na CMC = 23/20 x 0,5mL = 0,575mL Pentetrazole = 23/1000 x 70mg = 1,61mg volume Pentetrazole 2,6mg/mL = 1,61mg : 2,6mg/mL = 0,619mL 2. Pembanding (Fenitoin 100mg/dosis manusia)
Fenitoin = 27/20 x (0,0026 x 100mg) = 0,351mg volume Fenitoin 0,52mg/mL = 0,351mg : 0,52mg/mL = 0,675mL Pentetrazole = 27/1000 x 70mg = 1,89mg volume Pentetrazole 2,6mg/mL = 1,89mg : 2,6mg/mL = 0,726mL 3. Uji I ( Luminal 30mg/dosis manusia)
Luminal = 28/20 x (0,0026 x 30mg) = 0,1092mg volume Luminal 0,52mg/mL = 0,1092mg : 0,52mg/mL = 0,21mL Pentetrazole = 28/1000 x 70mg = 1,96mg volume Pentetrazole 2,6mg/mL = 1,96mg : 2,6mg/mL = 0,754mL 4. Uji II (Luminal 100mg/dosis manusia)
Luminal = 25/20 x (0,0026 x 100mg) = 0,325mg volume Luminal 0,52mg/mL = 0,325mg : 0,52mg/mL = 0,625mL Pentetrazole = 25/1000 x 70mg = 1,75mg volume Pentetrazole 2,6mg/mL = 1,75mg : 2,6mg/mL = 0,673mL
Tabel Data Kelompok
No Mencit
1.
Bobot
Badan (s)
Kelompok
Kontrol
Onset
(Na
CMC )
(g)
Kejang
23
10
Durasi
Frekuensi
(s)
kejang
33
1
Pembanding 2.
(Fenitoin
27
120
600
2
28
72
74
2
25
358
105
1
100mg) 3.
4.
Uji I (Luminal 30mg) Uji II (Luminal 100mg)
Keterangan
Kejang, mati Kejang, mati Kejang, mati Kejang, mati
ANALISIS VARIANSI ONSET MULAI KEJANG (s) KONTROL PEMBANDING
UJI I
UJI II
180
360
600
726
94
96
82
0
232
440
610
742
10
120
72
358
339
520
413
615
115.6
109.5
178.5
945
562
472
572
660
80
90
930
0
TOTAL
1612.6
2207.5
3457.5
4046
Sumber
Derajat
Variasi
Bebas
Perlakuan
3
467747.2525
155915.7508
Galat
28
1982211.193
70793.25688
Total
31
2449958.445
Jumlah Kuadrat
Kuadrat Ratarata
TOTAL
11323.6
Statistik F
F= 2.202409632
DURASI KEJANG (s) KONTROL PEMBANDING
TOTAL
UJI I
UJI II
0
500
960
801
60
3602
1400
0
163
733
1020
818
33
600
74
105
1291
896
322
119
375
792.5
892.5
1605
23
746
253
180
650
945
1831
0
2595
8814.5
6752.5
3628
TOTAL
21790
Sumber
Derajat
Variasi
Bebas
Perlakuan
3
3060881.313
1020293.771
Galat
28
13553812.07
484064.7167
Total
31
16614693.38
Jumlah Kuadrat
Kuadrat Ratarata
Statistik F
F= 2.107763148
FREKUENSI KEJANG KONTROL PEMBANDING
UJI I
UJI II
0
7
13
10
9
64
57
0
5
8
15
11
1
2
2
1
141
269
36
109
1
7
5
17
1
26
15
6
37
27
16
0
TOTAL
195
410
159
154
Sumber
Derajat
Variasi
Bebas
Perlakuan
3
Jumlah Kuadrat 5555.125
Kuadrat Ratarata
Statistik F
1851.708333 F=
Galat
28
85373.75
Total
31
90928.875
3049.0625
0.607304158
TOTAL
918
ANALISIS STUDENT TEST KONTROL DAN PEMBANDING (ONSET)
NO.
KONTROL
PEMBANDING
D
D²
1
180
360
-180
32400
2
94
96
-2
4
3
232
440
-208
43264
4
10
120
-110
12100
5
339
520
-181
32761
6
115.6
109.5
6.1
37.21
7
562
472
90
8100
8
80
90
-10
100
Jumlah
1612.6
2207.5
-594.9
128766.21
Rata-rata
201.575
275.9375
Rata²Kontrol-Rata²pembanding
-74.3625
t -STUDENT
-1.657841585
KONTROL DAN UJI 1 (ONSET)
NO.
KONTROL
UJI 1
D
D²
1
180
600
-420
176400
2
94
82
12
144
3
232
610
-378
142884
4
10
72
-62
3844
5
339
413
-74
5476
6
115.6
178.5
-62.9
3956.41
7
562
572
-10
100
8
80
930
-850
722500
Jumlah
1612.6
3457.5
-1844.9
1055304.41
Rata-rata
201.575
432.1875
Rata²Kontrol-Rata²Uji 1 t -STUDENT
-230.6125 -1.795911702
KONTROL DAN UJI 2 (ONSET)
NO.
KONTROL
UJI 2
D
D²
1
180
726
-546
298116
2
94
0
94
8836
3
232
742
-510
260100
4
10
358
-348
121104
5
339
615
-276
76176
6
115.6
945
-829.4
687904.36
7
562
660
-98
9604
8
80
0
80
6400
Jumlah
1612.6
4046
-2433.4
1468240.36
Rata-rata
201.575
505.75
Rata²Kontrol-Rata²Uji 2
-304.175
t-STUDENT
-2.008237063
ONSET t PEMBANDING
-1.657841585
t UJI I
-1.795911702
t UJI II
-2.008237063
Student-t (onset) 0.000000000 t PEMBANDING
t UJI I
t UJI II
-0.500000000
-1.000000000 Series1 -1.500000000
-2.000000000
-2.500000000
KONTROL DAN PEMBANDING (DURASI)
NO.
KONTROL
PEMBANDING
D
D²
1
0
500
-500
250000
2
60
3602
-3542
12545764
3
163
733
-570
324900
4
33
600
-567
321489
5
1291
896
395
156025
6
375
792.5
-417.5
174306.25
7
23
746
-723
522729
8
650
945
-295
87025
2595
8814.5
-6219.5
14382238.3
324.375
1101.8125
Jumlah Rata-rata
Rata²Kontrol-Rata²pembanding t-STUDENT
-777.4375 -1.63999390
KONTROL DAN UJI 1 (DURASI)
NO.
KONTROL
UJI 1
D
D²
1
0
960
-960
921600
2
60
1400
-1340
1795600
3
163
1020
-857
734449
4
33
74
-41
1681
5
1291
322
969
938961
6
375
892.5
-517.5
267806.25
7
23
253
-230
52900
8
650
1831
-1181
1394761
2595
6752.5
-4157.5
6107758.25
324.375
844.0625
Jumlah Rata-rata
Rata²Kontrol-Rata²Uji 1
-519.6875
t-STUDENT
-1.682253104
KONTROL DAN UJI 2 (DURASI)
NO.
KONTROL
UJI 2
D
D²
1
0
801
-801
641601
2
60
0
60
3600
3
163
818
-655
429025
4
33
105
-72
5184
5
1291
119
1172
1373584
6
375
1605
-1230
1512900
7
23
180
-157
24649
8
650
0
650
422500
Jumlah
2595
3628
-1033
4413043
324.375
453.5
Rata-rata
Rata²Kontrol-Rata²Uji 2 t-STUDENT -0.491735137
-129.125 -0.491735137
DURASI t PEMBANDING
-1.63999390
t UJI I
-1.682253104
t UJI II
-0.491735137
Student-t (durasi) 0.00000000 -0.20000000
t PEMBANDING
t UJI I
t UJI II
-0.40000000 -0.60000000 -0.80000000 Series1 -1.00000000 -1.20000000 -1.40000000 -1.60000000 -1.80000000
KONTROL DAN PEMBANDING (FREKUENSI)
NO.
KONTROL
PEMBANDING
D
D²
1
0
7
-7
49
2
9
64
-55
3025
3
5
8
-3
9
4
1
2
-1
1
5
141
269
-128
16384
6
1
7
-6
36
7
1
26
-25
625
8
37
27
10
100
195
410
-215
20229
24.375
51.25
Jumlah Rata-rata
Rata²Kontrol-Rata²pembanding t-STUDENT
-26.875 -1.511650015
KONTROL DAN UJI 1 (FREKUENSI)
NO.
KONTROL
UJI 1
D
D²
1
0
13
-13
169
2
9
57
-48
2304
3
5
15
-10
100
4
1
2
-1
1
5
141
36
105
11025
6
1
5
-4
16
7
1
15
-14
196
8
37
16
21
441
195
159
36
14252
24.375
19.875
Jumlah Rata-rata
Rata²Kontrol-Rata²Uji 1
4.5
t-STUDENT
0.301553655
KONTROL DAN UJI 2 (FREKUENSI)
NO.
KONTROL
UJI 2
D
D²
1
0
10
-10
100
2
9
0
9
81
3
5
11
-6
36
4
1
1
0
0
5
141
109
32
1024
6
1
17
-16
256
7
1
6
-5
25
8
37
0
37
1369
195
154
41
2891
24.375
19.25
Jumlah Rata-rata
Rata²Kontrol-Rata²Uji 2 t-STUDENT
5.125 0.76253505
FREKUENSI t PEMBANDING
-1.511650015
t UJI I
0.301553655
t UJI II
0.76253505
Student-t (frekuensi) 1
0.5
0 t PEMBANDING
t UJI I
t UJI II
-0.5
Series1
-1
-1.5
-2
t-STUDENT
ONSET
DURASI
FREKUENSI
t PEMBANDING
-1.657841585
-1.63999390
-1.511650015
t UJI I
-1.795911702
-1.682253104
0.301553655
t UJI II
-2.008237063
-0.491735137
0.76253505
