Golongan obat antikonvulsi Golongan hidantoin Dalam golongan hidantoin dikenal tiga senyawa antikonvulsi, fenitoin (difenilhidatoin),mefinitoin dan etotoin dengan fenotoin sebagai prototipe. Fenitoin adalah obat utama untuk hampir semua jenis epilepsi, kecuali bangkitan lena. danya gugus fenil atau arom aromat atik ik lain lainny nyaa pada pada atom atom c pent pentin ing g untu untuk k efek efek penge pengenda ndali lian an bang bangki kita tan n toni tonik! k!kl klon onik ik,, sedangkan gugus alkilbertalian dengan efek sedasi, sifat yang terdapat pada mefenitoin dan barbiturat, tetapi tidak padafenitoin. danya gugus metal pada atom n akan mengubah spectrum aktivitas misalnyamefenitoin, dan hasil dimetilisasi oleh en"im mikrosom hati menghasilkan metabolit tidak aktif. Farmakologi Fenitoin berefek anntikonvulsi tanpa menyebabkan depresi umum ssp.dosis toksik menyebabkan eksitasi dan dosis letal menimbulkan rigditas deserebrasi.sifat antikonvulsi fenitoin didasarkan pada penghambatan penjalaran rangsang dari fokus ke bagianlain otak. #fek stabilitasi membran sel oleh fenitoin fenitoin juga terlihat terlihat pada saraf tepi dan membran membran sellainnya sellainnya yang juga mudah terpacu misal misalny nyaa sel siste sistem m konduks konduksii jantung. jantung. Fenitoi Fenitoin n mempeng mempengaru aruhip hiperp erpind indahan ahan ion melint melintasi asi membran sel, dalam hal ini khususnya dengan menggiatkan pompano $ neuron. Farmakokinetik bsorbsi fenitoin yang diperlukan berlangsung lambat, %&' daridosis oral diekskresikan melalui tinja dalam bentuk utuh. adar puncak dalam plasma dicapaidalam !%* jam. +ila dosis muatan (loading dose) perlu diberikan, &&!-&& mg, dalam dosisterbagi antara -!%* jam, kadar efektif plasma akan tercapai dalam * jam. /emberian fenitoinmengendap di tempat suntikan kira!kira 0 hari, dan absorbs berlangsung lambat. /engikatan fenitoin oleh protein, terutama oleh albumin plasma kira!kira 1&'. /ada orangsehat, termasuk wanita hamil dan wanita pemakai obat kontrasepsi kontrasepsi oral, fraksi bebas kira!kira%&', kira!kira%&', sedangkan pada pasien pasien dengan penyakit ginjal, penyakit hati atau penyakit hepatorenal danneonatus fraksi bebas bebas rata!rata di atas %0'. /ada pasien epilepsi, fraksi bebas berkisarantara 0,-'!%*,'. Fenitoin terikat kuat pada jaringan saraf sehingga kerjanya bertahan lebihlama tetapi mula kerja lebih lambat dari fenobarbital. 2nteraksi obat adar fenition dalam plasma plasma akan meninggi meninggi bila diberikan bersama kloramfeni kloramfenikol, kol, disulfiram disulfiram,, inh, inh, sime simeti tidi din, n, dikum dikumar arol ol,, dan dan beber beberapa apa sulf sulfon onam amid idee tert tertent entu, u, karn karnaa obat obat!o !obat bat ters tersebu ebutt mengambat mengambat biotransfor biotransformasi masi fenition, fenition, sedangkan sedangkan sulfisoksa" sulfisoksa"ol, ol, fenilbuta"on fenilbuta"on,, salisilat salisilat dan asam valpro valproat at akan akan mempeng mempengaru aruhi hi ikatan ikatan protei protein n plasma plasma fenitoin fenitoin sehing sehingga ga mening meninggik gikan an juga juga kadarnya dalam plasma. 3eofilin menurunkan kadar fenitoin bila diberikan bersamaan, diduga karena teofilin meningkatkan biotransformasi fenitoin juga mengurangi absorpsinya.
Dosis Fenitoin 4 Dd 4 && mg5hari Da 4 0 mg5hari et 4 dd 4 dosis dewasa Da4 dosis anak
6usunan saraf pusat #fek samping fenitoin tersering ialahdiplopia,ataksia,vertigo,nistagmus, sukar bebicara (slurred speech) disertai gejala lain,misalnya tremor, gugup, kantuk, rasa lelah, gangguan mental yang sifatnya berat ilusi,halusinasi sampai psikotik. Defisiensi folat yang cukup lama merupakan factor yang turut berperan dalam terjadinyagangguan mental. #fek samping ssp lebih sering terjaadi dengan dosis melebihi &,0 g sehari. 6aluran cerna dan gusi 7yeri ulu hati,anoreksia,mual dan muntah,terjadi karenafenitoin bersifat alkali.ploriferasi epitel dan jaringan ikat gusi dapat terjadi pada penggunaan kronik,dan menyebabkan hyperplasia pada *&' pasien. ulit #fek samping pada kulit terjadi pada *!0' pasien,lebih sering pada anak dan remaja yaitu beruparuam morbiliform. +eberapa kasus diantaranya disertai hiperpireksia,eosinofilia,dan terjadi ruam kulit sebaiknya pemberian obat dihentikan,dan diteruskan kembali dengan berhati! hati bila kelainan kulit telah hilang.pada wanita muda, pengobatan fenitoin secara kronik menyebabkan keratosis danhirsutisme,karena meningkatnya aktivitas korteks suprarenalis. 8ain!lain +ila timbul gejala hepatotoksisitas berupa ikterus atau hepatitis, anemia megaloblastik (antara lain akibat defisiensi folat) atau kelainan darah jenis lain,pengobatan perlu dihentikan. Fenitoin bersifat teratogenikkemungkinan melahirkan bayi dengan cacat kongnital meningkat menjadi kali, bila ibunya mendapatkan terapi fenitoin selama trimester pertama kehamilan. 9acat congenital yang menonjol ialah keiloskisis dan palatoskisis. /ada kehamilan lanjut, fenitoin menyebabkan abnormalitas tulang pada neonatus.penggunaan fenitoin pada wanita hamil tetap diteruskan berdasarkan pertimbangan bahwa bangkitan epilepsi sendiri dapat menyebabkan cacatpada anak sedang tidak semua ibu yang minum fenitoin mendapat anak cacat.
2ndikasi Fenitoin di indikasikan terutama untuk bangkitan tonik!klonik dan bangkitan persial atau fokal. +anyak ahli penyakit saraf di indonesia lebih menyukai penggunaan fenobarbital karena batas keamanan yang sempit, efek samping dan efek toksik, sekalipun ringantetapi cukup mengganggu terutama pada anak.indikasi lain fenitoin ialah untuk neuralgia trigerminal dan aritmia jantung. Fenitoin juga digunakan pada terapi renjatan listrik (ect) untuk meringankan konvulsinya dan bermanfaat pula terhadap kelainan ekstra piramidal iatrogenic. 6ediaan Fenitoin atau difenilhidantoin tersedia sebagai garam nadalam bentuk kapsul %&&mg dan tablet kunyah &mg untuk pemberian oral, sedangkan sediaan suntik %&&mg5*ml. Disamping itu juga tersedia bentuk sirup dengan takaran %*0mg50ml.harus diperhatikan agar kadar plasma optimal, yaitu berkisar antara %&!*&:g5ml. adardibawahnya kurang efektif untuk pengendalian konvulsi, sedangkan jika kadar lebih tinggi akan bersifat toksik. Dosis fenitoin selalu harus disesuaikan untuk masing!masing individu, patokankadar terapi antara %&!*&:g5ml bukan merupakan angka mutlak karena beberapa pasien menunjukan efektivitas fenitoin yang baik pada kadar -:g5ml, sedangkan pada pasien lain,nistagmus sudah terjadi pada kadar %0:g5ml.untuk pemberian oral, dosis awal untuk dewasa && mg, dilanjutkan dengan dosis penunjang antara &&!&&mg, maksimum &&mg sehari.anak diatas tahun, dosis awal sama dengan dosis dewasa, sedangkan untuk anak dibawah tahun, dosis awal %5 dosis dewasa, dosis penunjang ialah !- mg5kgbb sehari, maksimum &&mg. Dosis awal dibagi dalam *! kali pemberian. Dosis pemeliharaan dapat diberikan sebagai dosis tunggal harian tanpa mengurangi efektivitasnya, karena masa paruh fenitoin cukup panjang, tetapi pemberian dengan dosis terbagi akan mnghasilkan fluktuasi kadar fenitoin dalam darah yang minimal. /asien yang baru pertama kali mendapat fenitoin, tidak segera memperoleh efek, karena adanya tenggang waktu (time lag).oleh karena itu, terapi secara periodik umpamanya pada bangkitan yang berkaitan dengan haid, seyogyanya tidak menunggu sampai datangnya aura. ;ntuk mengganti terapi epilepsi dari fenobarbital menjadi fenitoin, penghentian fenobarbital juga harus berangsur!angsur, sebab penghentian secara tiba!tiba dapat menyebabkan bangkitan berupa status epileptikus yang berbahaya Golongan barbiturat 6elain bromida, fenobarbital merupakan obat antiepilepsi tertua yang tersedia saat ini.
imiawi 3erdapat turunan asam barbiturat yang digunakan sebagai obat anti kejang yaitu fenobarbital, mefobarbital, metabrital dan primidon. 3iga obat pertama sangat serupa satu sama lain sehingga dapat di bahas bersamaan.
, sampai >,1. Dengan demikian,sedikit perubahan pada keseimbangan asam basa normal dapat menyebabkan fluktuasi yang penting dalam rasio antara spesies yang terinisasi dan yang tidak. ?al ini khususnya penting untuk fenobarbital, yakni suatu barbital yang paling sering digunakan, yang memiliki pka serupa dengan plasma ph >,.
2nteraksi obat 2nteraksi febarbital dengan obat lain umumnya terjadi karena fenobarbital meningkatkan aktivitas en"im mikrosom en"im mikrosom hati. ombinasi dengan asam valporat akan menyebabkan kadar fenobarbital meningkat &'. #fek samping /enggunaan fenobarbital menyebabkan berbagai efek samping seperti sedasi, psikosis akut dan agitasi, sehingga yang lebih sering dipakai adalah turunan fenobarbital seperti metabarbital atau mefobarbital. Golongan oBa"olidinedione 3rimethadione, jenis senyawa oBa"odinedione yang pertama diperkenalkan sebagai obat anti sei"ure pada tahun %10 dan tetap merupakan obat pilihan sei"ure absen sehingga diperkenalkannya senyawa succinimide pada dekade %10&Can. /enggunaan o"alidinedione (trimedione, paramethadione, dan dimethadione) kini sangatlah terbatas. imia Ba"olidinedione mengandung satu cincin heterosiklik dan srtrukturnya mirip dengan obat!obat anti sei"ure lain yang diperkenalkan sebelum tahun %1&. 6trukturnya hanya meliputi substituen alkyl rantai pendek pada cincin heterosiklik, tanpa adanya grup phenyl.
induknya. lirens dimethadione adalah &,&- l5kg5hari= metabolit ini memiliki waktu paruh yang sangat panjang (*& jam). adar terapeutik dan dosis entang kadar plasma terpeutik untuk trimethadione belum dapat ditentukan, meski kadar trimethadione di dalam darah diatas *& :g5ml telah diduga. Dosis trimethadione sebesar & mg5kg5hari dibutuhkan untuk mencapai kadar tersebut pada orang dewasa. 2nteraksi obat 6edikit sekali interaksi obat meliputi oBa"olidinedione pernah dilaporkan, meskipan trimethadione mungkin secara kompetitif menghambat demetilasi obat lain seperti metharbital. 3oksisitas #fek samping yang bergantung dosis dan yang paling umum dan paling mengganggu dari oBa"olidinedione adalah sedasi. #fek yang tidak diinginkan yang tidak biasa adalah hemeralpia, efek silau yang tidak bisa diadaptasi oleh mata= efek ini bersifat reversible jika dilakukan penghentian pemakaian obat. kumulasi dimethadione pernah dilaporkan menyebabkan asidosis metabolic sedang. 3rimethadione dikaitkan dengan reaksi dermatologi idionsinkratik, seperti ruam dan dermatitis eksfoliativa, dan juga reaksi toksik yang melibatkan organ!organ pembentuk darah, yang tingkatnya dapat berkisar dari perubahan lainnya mencakup sindroma nefritis yang reversible, yang mungkin melibatkan reaksi imun terhadap obat tersebut, juga sindroma miastenia. bat ini sebaiknya tidak digunakan selama kehamilan. Golongan suksinimid ntiepilepsi golongan suksinimid yang digunakan di klinik adalah etosuksimid, metsuksimid dan fensuksimid.
lepasan muatan di korteks yang ritmik pada serangan absence. leh karena itu, inhibisi arus tersebut merupakan kerja terapeutik spesifik etosuksimid. Farmakokinetik bsorpsi terjadi dengan sempurna pada pemberian obat per oral. adar puncak tercapai dalam ! > jam setelah pemberian kapsul per oral. bat ini tidak terikat pada protein. #tosuksimid dimetabolisasi dengan sempurna, terutama melalui proses hidroksilasi, menjadi metabolit yang tidak aktif. +ersihan total etosuksimisd sangatlah rendah (&,*0 l5kg5hari). ?al ini sesuai dengan waktu paruhnya yang mencapai kurang lebih & jam, walaupun berbagai laporan menyebut antara %-!>* jam. adar dan dosis terapeutik adar terapeutik &!%&& mcg5 ml dapat dicapai pada orang dewasa menggunakan dosis >0&!%0&& mg5hari, meskipun dosis yang lebih rendah atau lebih tinggi mungkin diperlukan dan ditoleransi (hingga mencapai %*0 mcg5 ml) pada beberapa pasien. #tosuksimid mempunyai hubungan linear antara dosis dan kadar plasma dalam keadaan stabil. bat ini dapat diberikan sebagai dosis harian tunggal untuk menghindarkan terjadinya efek samping pada pencernaan= dosis umumnya adalah * kali sehari. 2nteraksi obat /emberian etosuksimid bersama asam valproat akan menurunkan bersihan etosuksimid dan meningkatkan konsentrasinya dalam keadaan stabil akibat penghambatan metabolismenya. #fek samping #fek samping umum yang terkait dengan dosis terapi adalah gangguan lambung, termasuk nyeri, mual, dan muntah. #fek samping lain lain yang terkait dengan dosis adalah letargi atau lelah sementara dan, agak jarang, nyeri kepala, pusing, cegukan dan euforia. /erubahan tingkah laku biasanya membaik dengan cepat. #fek samping yang tidak bergantung pada dosis atau idiosinkrasi jarang terjadi. pabila timbul lupus eritematosus terjadi kemungkinan ada obat lain yang ikut berperan dalam hal ini.gejala yang lebih berat berupa agranulositosis dan pansitopenia. #fek samping dapat diatasi dengan memberikan dosis rendah pada awalnya dan meningkatkan dosis secara perlahan. Golongan karbama"epin arbama"epin pertama!tama digunakan untuk pengobatan trigeminal neuralgia. emudian ternyata bahwa obat ini efektif terhadap bangkitan parsial kompleks dan bangkitan tonik!klonik. 6aat ini, karbama"epin merupakan antiepilepsi utama di amerika serikat untuk mengatasi berbagai bangkitan kecuali bangkitan lena. 6elain mengurangi kejang,efeknya nyata pada perbaikan psikis yaitu perbaikan kewaspadaan dan perasaan. /erbaikan psikis diduga
berdasarkan pengaruhnya terhadap amigdala karena memberikan hasil yang sama dengan amigdalatomi bilateral. arbama"epin memperlihatkan efek analgesik selektif misalnya pada tabes dorsalis dan neuropati lainnya yang sukar diatasi dengan analgesik biasa. arbama"epin tidak dianjurkan untuk mengatasi nyeri ringan yang dapat diatasi dengan analgesik biasa. #fek samping karbama"epin cukup sering terjadi. 6eperempat dari jumlah penderita yang diobati mengalami efek samping. #fek samping yang terjadi setelah pemberian obat jangka lama berupa pusing,vertigo,ataksia,diplopia,dan penglihatan kabur. Frekuensi bangkitan dapat meningkat akibat dosis berlebih. #fek samping lainnya dapat berupa mual,muntah,diskrasia darah yang berat (anemia aplastik,agranulositosis) dan reaksi hipersensitif (dermatitis,eosinofilia,limfadenopati,splenomegali). Gejala intoksikasi akut karbama"epin dapat berupa stupor atau koma, penderita iritabel, kejang dan depresi napas. #fek samping yang dapat muncul di kemudian hari berupa retensi air yang dapat menjadi masalah bagi penderita usia lanjut dengan gangguan jantung. /ada hewan, obat ini dilaporkan bersirat teratogenik dan karsinogenik. /ada manusia kedua efek ini perlu diselidiki lebih lanjut.karena potensinya untuk menimnulkan efek samping sangat luas, maka pada pengobatan dengan karbama"epin dianjurkan pemerikaan nilai basal dari darah dan melakukan pemeriksaan ulangan selama pengobatan. Fenobarbital dan fenotoin dapat meningkatkan kadar karbama"epin, dan biotransformasi karbama"epin dapat dihambat oleh eritromisin. onversi primidon menjadi fenobarbital ditingkatkan oleh karbama"epin, sedangkan pemberian karbama"epin bersama asam valproat akan menurunkan kadar asam valproat.
Dosis Dosis anak di bawah tahun, %&& mg sehari= dosis !%* tahun, * kali %&& mg sehari. Dosis dewasa4 dosis awal * kali *&& mg hari pertama, selanjutnya dosis ditingkatkan secara bertahap. Dosis penunjang berkisar antara -&&!%*&& mg sehari untuk dewasa atau *&!& mg5kgbb untuk anak. Dengan dosis ini umumnya tercapai kadar terapi dalam serum !- mcg5ml. sam valproat alproat (dipropilasetat, atau * propilpentanoat) terutama untuk terapi epilepsi tonik! klonik umum, terutama yang primer dan kurang efektif terhadap epilepsi fokal.kolerasi antara efektivitas dengan kadar di daerah dan di jaringan obat asal buruk. ?al ini menimbulkan pemikiran apakah metaboliknya yang aktif. alproat menyebabkan hiperpolarisasi potensial istirahat membran neuron akibat peningkatan daya konduksi membran untuk kalium. #fek
antikonvulsi valproat bersifat rumit a.l. Didasarkan meningkatnya kadar asam gama aminobutirat (gaba) di dalam otak. /emberian valproat per oral cepat diabsorbsi dan kadar maksimal serum tercapai setelah %! jam. &' dari dosis valproat di ekskresi di urin dalam * jam. 3oksisitas valproat berupa gangguan saluran cerna, sistem saraf, hati, ruam kulit, dan alopesia. Gangguan cerna berupa anoreksia, mual dan muntah terjadi pada % kasus. #fek terhadap ssp dapat berupa kantuk, ataksia, dan tremor, menghilang dengan penurunan dosis. Gangguan pada hati berupa peninggian aktivitas en"im!en"im hati, dan sesekali terjadi nekrosis hati yang sering berkibat fatal. ira!kira & kasus kematian telah dilaporkan akibat penggunaan obat ini. Dari suatu uji klinik yang terkendali, dosis valproat %*&& mg sehari, hanya menyebabkan kantuk, ataksia, dan mual selintas. 3erlalu dini untuk mengatakan bahwa obat ini aman dipakai karena penggunaan masih terbatas. alproat efektif terhadap epilepsi umum yakni bangkitan lena yang disertai oleh bangkitan tonik!klonik. 6edangkan terhadap epilepsi fokal lain efektifitasnya kurang memuaskan. 3etapi dimulai dengan dosis kali *&& mg5hari= jika perlu, setelah hari dosis dinaikkan menjadi kali && mg5hari. Dosis harian la"im, berkisar &,-!%, g. Dosis anak yang disarankan berkisar *&!& mg5kgbb sehari. sam valproat akan meningkatkan kadar fenobarbital sebanyak &' karena tejadi penghambatan hidroksilasi fenobarbital, dapat menyebabkan stupor sampai koma. 6edangkan interaksiya dengan fenitoin terjadi melalui mekanisme yang lebih kompleks. Fenitoin total dalam plasma akan turun, karena biotransformasi yang meningkat dan pergeseran fenitoin dari ikatan protein plasma, sedangkan fenitoin bebas dalam darah mungkin tidak dipengaruhi. ombinasi asam valproat dengan klone"epam dihubungkan dengan timbulnya status epileptikus bangkitan lena. ntiepilepsi lain Fenasemid Fenasemid merupakan senyawa turunan fenitoin (0!fenil!fenitoin).
/enghambat karbonik anhidrase seta"olamid,suatu penghambat karbonik anhidrase sebagai suatu diuretik akan menyebabkan asidosis ringan akibat kehilangan natrium dan kalium.
igabatrin
waktu paruh lamotrigin, sehingga pada pasien yang menggunakan asam valproat, dosis lamotrigin harus diturunkan *0mg5hari. 8amotrigin juga meningkatkan dosis karbama"epin. Gabapentin
Ionisamid
%&&mg5hari sampai dengan &&mg5hari. 6edangkan dosis anak!anak mg5hari sampai dengan %*mg5hari.efek samping "onisamid diantaranya adalah pusing dan gangguan kognitif. 8evetirasetam !kloro!%,! dihidro!%!metil!0!fenil!*h!%,!ben"odia"epin!*!on.
+en"odia"epin ultra short!acting
*.
+en"odia"epin short!acting, dengan waktu paruh kurang dari jam. 3ermasuk didalamnya tria"olam, "olpidem dan "opiclone.
.
+en"odia"epin intermediate!acting, dengan waktu paruh hingga * jam. 3ermasuk didalamnya esta"olam dan tema"epam. +en"odia"epin long!acting, dengan waktu paruh lebih dari * jam. 3ermasuk didalamnya flura"epam, dia"epam dan Jua"epam. 3erdapat * mekanisme antikonvulsi yang penting yaitu (%) dengan mencegah timbulnya letupan depolarisasi eksesif pada neuron epileptik dalam fokus epilepsi (*) dengan mencegah terjadinya letupan depolarisasi pada neuron normal akibat pengeruh fokus epilepsi. +agian terbesar antiepilepsi yang dikenal termasuk dalam golongan terakhir ini. ).
3abel interaksi obat
7 o
bat a
bat b
Fenitoin
8oBapine
®
K
% (dilantin )
( loxitane ) mepra"ol
*
#thotoin ( peganone®)
Fenobarbital ®
(bellaphen )
/rimidone (mysoline®)
9arbama"epine 0
( prilosec®)
#fek
65a5p
8oBapine diduga meningkatkan metabolisme fenitoin..
#fek fenitoin menurun sehingga tdak untuk epilepsi menurun
mepra"ole #thotoin akan tampaknya terakumulasi dalam menghambat tubuh metabolisme di hati
#stradiol ®
(estrace )
isperidone (risperdal ®)
®
(tegretol )
9imetidin Dia"epam
ral kontrasepsi dapat mengiduksi retensi air sehingga #fek pirimidon dapat menurun memperburuk sei"ures
arbama"epin dapat meningkatkan #fek risperidon metabolisme menurun risperidone.
(valium )
9lona"epam (klonopin®)
/enurunan metabolisme dari
9lona"epam
®
(tagamet ) ®
>
mepra"ol
( prilosec®) ben"odia"epin
Gabapentine ®
(neurontin )
sam valproat 1 ®
(depakene )
Felbamate ( felbatol ®)
/ersaingan untuk ekskresi di ginjal
edua obat tersebut saling meniadakan sehingga tidak efektif
Felbamate ( felbatol ®)
kumulasi asam valproik dan dapat bersifat toksik
Daftar pustaka
/
Fk ui.*&&>. farmakologi dan terapi. #disi 0.balai penerbit fk ui.jakarta at"ung, bertram g.*&%&. farmakologi dasar dan klinik.edisi %&.egc.jakarta Aibowo, samekto. *&&%. Farmakologi neurologi. #disi %. 6alemba medika. @akarta Gunawan, s.g. (*&&>). Farmakologi dan terapi. @akarta 4 universitas indonesia ee, j. (%11). Farmakologi 4 pendekatan proses keperawatan. @akarta 4fakultas kedokteran egc 3an, h.t. (*&&*). bat! obat penting. @akarta 4 penerbit pt. #leB media komputindo. 3atro, d. (*&&1). Drug interaction fact. Aulter kluwer healt.
