LAPORAN PRAKTIKUM TEKNOLOGI TEKNOLOGI SEDIAAN LIQUIDA LI QUIDA DAN SEMISOLIDA Sediaan Salep Asam Salisilat 10%
“
”
Disusun oleh:
Nidia Puspaningrum P17335113050
POLITEKNIK KESEHATAN KEMENTRIAN KESEHATAN BANDUNG JURUSAN FARMASI 2013/2014
SEDIAAN SALEP ASAM SALISILAT 10%
I.
TUJUAN PERCOBAAN 1. Menentukan performulasi yang tepat dalam pembuatan salep asam salisil at
II.
PENDAHULUAN salep (unguenta) menurut FI edisi III adalah sediaa n setengah padat yang mudah dioleskan sebagai obat luar. Bahan obat harus terdispersi homogen ke dalam dasar salep yang cocok. Peraturan pembuatan salep menurut F. Van Duin : 1) Peraturan salep pertama “Zat-zat yang dapat larut dalam campuran lemak, dilarutkan ke dalamn ya, jika perlu dengan pemansan.” 2) Peraturan salep kedua “Bahan-bahan yang larut dalam air, jika tidak ada peraturan lain, dilarutkan lebih dahulu dalam air, asalkan jumlah air yang dipergunakan dapat diserap seluruhnya oleh basis salep danjumlah air yang dipakai, dikurangi dari basis salepnya.” 3) Peraturan salep ketiga “Bahan-bahan yang sukar atau hanya sebagian dapat larut dalam lemak atau air harus dileburkan lebih dahulu, kemudian diayak dengan pengayak no.60.” 4) Peraturan salep keempat “salep-salep yang dibuat dengan jalan mencairkan, campurannya harus digerus sampai dingin, bahan-bahan yang ikut dilebur, penimbangannya harus dilebihkan 10-20% untuk mencegah kekurangan bobot.”
Persyaratan salep menurut FI III :
Pemerian : tidak boleh berbau tengik Kadar : kecuali dinyatakan lain dan untuk salep yang mengandung obat keras atau obat narkotik, kadar bahan obat adalan 10%. Dasar salep : kecuali dinyatakan lain, sebagai bahan dasar salep digunakan vaselin putih. Tergantung dari sifat bahan obat dan tujuan pemakaian salep, dapat dipilih beberapa bahan dasar salep sebagai berikut: Dasar senyawa hidrokarbon (vaselin album, vaselin flavum, cera album (malam putih), dan cera flavum atau campurannya.) Dasar serap (lemak bulu domba, campuranmalam putih dan 86 bag vaselin putih atau campuranny) Dasar yang dapat dicuci dengan air atau dasar emulsi, misalnya emulsi o/w Dasar yang dapat larut dalam air, misalnya PEG atau campurannya.
Homogenitas : jika dioleskan pada sekeping kaca atau bahan transparan lain yang cocok, harus menunjukkansusunan yang homogen. Penandaan : pada etiket harus tertera obat luar.
Penggolongan salep. Menurut konsistensinya salep dapat dibagi :
Unguenta : salep yang mmepunyai konsistensi seperti mentega, tidak mencair pada suhu biasa, tetapi mudah dioleskan tanpa memakai tenaga. Cream (krim) : salep yang banyak mengandung air,mudah diserap kulit, suatu tipe yang dapat dicuci dengan air. Pasta : salep yang mengandung lebih dari 50% zat padat (serbuk), salep tebal, karena merupakan penutup atau pelindung bagian kulit yang diolesi. Cerata : salep berlemak yang mengandung presentase liin (wax) yang tinggi sehingga konsistensinya lebih keras Gelones.
Menurut sifat farmakologi/terapeutik dan penetrasinya salep dibagi menjadi :
Salep epidermis (epidermic ointment;salep penutup) guna melindungi kulit dan menghasilkan efek lokan, tidak diabsorpsu, k adang-kadang ditambahkan antiseptik, astringensia untuk meredakan rangsangan atau anestesi lokan. Dasar salep yang baik adalah dasar salep hidrokarbon. Salep endodermis : salep yang bahan obatnya menembus ke dalam kulit, tetapi tidak melalui kulit, terabsorpsi sebagian, digunakan untuk melunakkan kulit atau selaput lendir. Dasar alep yang baik adalah minyak lemak. Salep diadermis : salep yang bahanobatnya menembus ke dalam tubuh melalui kulit mencapai efek yang diinginkan, misalnya salep yang mengandung senyawa merkuri iodida, beladona.
Menurut dasar salepnya, salep dapat dibagi :
Salep hidrofobik, yaitu salep yang tidak suka air atau salep dengan dasar salep berlemak Salep hidrofilik, yaitu salep yang suka air atau kuat menarik air, biasanya tipe o/w.
Syarat salep yang baik adalah :
Stabil, tidak terpengaruh oleh suhu dan kelembapan dan selama dipakai harus bebas dari inkompatibilitas.
Lunak, harus halus dan homogen
Mudah dipakai
Dasar salepnya cocok
Dapat terdistribusi secara merata
(ILMU RESEP, p.63-66) Asam salisilat berkhasiat fungisid terhadap banyak fungi pada konsentrasi 3-6% dalam salep. Disamping itu, zat ini berkhasiat bakteriostatis lemah dan berdaya keratolisis, yaitu dapat melarutkan lapisan tanduk kulit pada konsentrasi 5-10% asam salisilat banyak digunakan dalam sediaan obat luar terhadap infeksi jamur ringan. Sering kali asam ini dikombinasi dengan asam benzoat dan belerang yang keduanya memiliki kerja fungistatis maupun bakteriostatis. Bila dikombinasi dengan obat lain, misalnya kortikosteroida, asam salisilat meningkatkan penetrasinya ke dalam kulit. Tidak dapat dikombinasi dengan sengoksida karena akan membentuk garam sengsalisilat yang tidak aktif. (OBAT-OBAT PENTING, p.105) Karena asam salisilat bekerja pada stratum korneum maka saya akan menjelaskan sedikit tentang struktur kulit manusia. Kulit termasuk ke dalam sistem integumen. Lapisan terluar dari kulit adalah epidermis. Bagian ini terususun dari jaringan epitel skuamosa bertin gkat yang mengalami keratinisasi; jaringan ini tidak memiliki pembuluh darah; dan selselnya sangat rapat. Bagian epidermis yang paling tebal dapat ditemukan pada telapak tangan dan kaki. 5 lapisan dari epidermis adalah : 1. Stratum basalis (lapisan tunggal sel-sel yang melekat pada jaringan ikat dari lapisan kulit di bawahnya, dermis. Pada sel ini berlangsung pembelahan sel yang cepat dan sel baru didorong ke lapisan selanjutnya.) 2. Stratum spinosum (lapisan sel spina atau sel tanduk. Spina adalah bagian penghubung intraselular yang disebut desmosom) 3. Stratum granulosum 4. Stratum lusidum (lapisan jernih dan tembus cahaya dari sel-sel gepeng tidak bernukleus yang mati atau hampir mati) 5. Stratum korneum adalah lapisan teratas, terdiri dari 25-30 lapisan sisik tidak hidup yang sangat terkeratinasi dan semakin gepeng saat mendekati permukaan kulit. Kemudian dibawah epidermis ada juga dermis dan hipodermis. Dermis mengandung reseptor sensorik taktil dan pembuluh darah. (ANATOMI DAN FISIOLOGI UNTUK PEMULA, p.85-86)
III.
FORMULASI 1. Bahan aktif
Zat Aktif
Asam salisilat
Struktur
(JP, p.1096) Rumus molekul
C7H6O3
Titik lebur
158-161 C
(JP, p.1096) o
(JP, p.1096) Pemerian
Hablur ringan tidak berwarna atau serbuk berwarna putih, hampir tidak berbau,rasa agak manis dan tajam. (FI III, p.56)
Kelarutan
Larut dalam 550 bag air dan dalam 4 bagian etanol, mudah larut dalam kloroform dan dalam eter; larut dalam larutan amonium asetat , dinatrium hidrogen, kalium sitrat dan natrium sitrat. (FI III, p.56)
Stabilitas
Stabil dalam udara bebas. Formulasi sediaan asam salisilat yang efektif adalah yang memiliki pH mendekati 2.97. (J.Indon Med ASSOC, vol : 62 nomor 7 juli 2012) (artikel pengembangan pendidikan keprofesian berkelanjutan)
Inkompabilitas
Asam salisilat tidak dapat dicampurkan ke dalam vanishing cream
sebab
cincin
sromatiknya
akan
menghancurka
komponen sabun yang diperlukan dalam pembentukan emulsi. Pencampuran
asam
salisilat
dengan
kalsiprotein
dianjurkan karena membuat senyawa tidak stabil. (J.Indon Med ASSOC, vol : 62 nomor 7 juli 2012)
tidak
(artikel pengembangan pendidikan keprofesian berkelanjutan) Keterangan lain
Digunakan sebagai zat aktif.
Penyimpanan
Dalam wadah terlindung dari cahaya. (FI III, p.56)
Kadar penggunaan
Digunakan 10% sebagai keratolitik. (OOP, p.105)
2. Antioksidan Zat
BHT (Butil Hidroksi Toluen)
Sinonim
Agidol; BHT; 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenol; butylhydroxytoluene; butylhydroxytoluenum; Dalpac; dibutylated hydroxytoluene; 2,6-di-tert-butyl-p-cresol; 3,5-di-tert-butyl-4hydroxytoluene; E321; Embanox BHT; Impruvol; Ionol CP; Nipanox BHT; OHS28890; Sustane; Tenox BHT; Topanol; Vianol. (HOPE 6th ed 2009, p.75)
Struktur
(HOPE 6th ed 2009, p.75) Rumus molekul
C15H24O
Titik lebur
70oC
(HOPE 6th ed 2009, p.75)
(HOPE 6th ed 2009, p.75)
Pemerian
Hablur padat, putih, bau khas. (FI III, p.664)
Kelarutan
Praktis tidak larut dalam air dan propilenglikol. Larut dalam alkohol, kloroform dan eter. (FI III, p.664)
Stabilitas
Bila terpapar cahaya dan suhu ekstrim dapat mengubah warna dan menyebabkan ketidakefektifan. (HOPE 6th ed 2009, p.76)
Inkompabilitas Inkompatibel dengan oksidator kuatseperti peroksida dan permanganat. menghilangkan
Garam
besi
aktivitas.
dapat
merubah
Pemanasan
warna
dengan
dan
katalis
menyebabkan peningkatan dekomposisi dengan keluarnya gas isobuten. (HOPE 6th ed 2009, p.76) Keterangan lain
Digunakan sebagai antioksidan pada sediaan kali ini.
Penyimpanan
Wadah tertutup rapat, sejuk, terlindung dari cahaya dan kering. (HOPE 6th ed 2009, p.76)
Kadar penggunaan
Digunakan 0,1% dalam sediaan ini. (HOPE 6th ed 2009, p.75)
3. Preservative Zat
Asam benzoat
Sinonim
Acidum benzoicum; benzenecarboxylic acid; benzeneformic acid; carboxybenzene; dracylic acid; E210; phenylcarboxylic acid; phenylformic acid. (HOPE 6th ed 2009, p.61)
Struktur
(HOPE 6th ed 2009, p.61) Rumus molekul
C7H6O2
Titik lebur
122oC (mulai menyublim pada suhu 100 oC)
(HOPE 6th ed 2009, p.61)
(HOPE 6th ed 2009, p.61) Pemerian
Serbuk putih atau kristal tidak berwarna. Tidak berasa dan berwarna, dengan bau khas benzoin. (HOPE 6th ed 2009, p.62)
Kelarutan
Kelarutan dapat ditingkatkan dengan penambahan asam sitrik dan asam asetat ke dalam larutan. Larut dalam 1:300 bagian air. 1:3,72 dalam etanol 76%. (HOPE 6th ed 2009, p.62)
Stabilitas
Larutan asam benzoat dapat disterilkan dengan autoclave atau filtrasi. 0,1% larutan yang mengandung asam benzoat dapat bertahan selama 8 minggu jika disimpan dalam wadah polivinil dan suhu ruangan. (HOPE 6th ed 2009, p.62)
Inkompabilitas
Bereaksi bila dicampur asam organik. Aktivitasnya sebagai pengawet dapat menurun bila dicampur kaolin. (HOPE 6th ed 2009, p.62)
Keterangan lain
Digunakan sebagai pengawet pada sediaan kali ini.
Penyimpanan
Disimpan di wadah tertutup rapat, sejuk dan kering. (HOPE 6th ed 2009, p.62)
Kadar penggunaan
Pada sediaan kali ini digunakan sebanyak 0,2% (HOPE 6th ed 2009, p.61)
4. Pelarut Zat
Etanol
Sinonim
Ethanolum (96 per centum); ethyl alcohol; eth yl hydroxide; grain alcohol; methyl carbinol. (HOPE 6th ed 2009, p.17)
Struktur
(HOPE 6th ed 2009, p.17) Rumus molekul
C2H6O
Titik lebur
-112oC
(HOPE 6th ed 2009, p.17)
(HOPE 6th ed 2009, p.18) Pemerian
Larutan jernih, tidak berwarna dengan karakter bau khas dan
rasa terbakar ketika memakainya. (HOPE 6th ed 2009, p.17) Kelarutan
Tidak larut dalam kloroform, eter dan gliserin, pada air juga apabila terjadi peningkatan suhu dan terjadi kontraksi volume (HOPE 6th ed 2009, p.17)
Stabilitas
Dapat disterilkan dengan autoclave. Stabil dalam panas. (HOPE 6th ed 2009, p.18)
Inkompabilitas
Dalam kondisi asam, etanol bereaksi dengan zat teroksidasi. Pencampuran dengan alkali dapat membuat warna keruh. Etanol tidak boleh disimpan di wadah alumunium dan dapat bereaksi dengan berbagai zat. (HOPE 6th ed 2009, p.18)
Keterangan lain
Digunakan untuk membuat ukuran partikel asam salisilat,
Penyimpanan
Di wadah sejuk.
BHT dan asam benzoat lebih kecil.
(HOPE 6th ed 2009, p.17) Kadar penggunaan
Pada sediaan ini digunakan secukupnya. (HOPE 6th ed 2009, p.17) 5. Basis salep Zat
Vaseline album
Sinonim
Merkur; mineral jelly; petroleum jelly; Silkolene; Snow White; Soft
White; vaselinum flavum; yellow petrolatum; yellow petroleum jelly. (HOPE 6th ed 2009, p.481) Struktur
-
Rumus molekul
-
Titik lebur
38-60oC (HOPE 6th ed 2009, p.482)
Pemerian
Massa lunak, lengket, bening, putih. Jika dicairkan tidak berbau, hampir tidak berasa. (FI III, p.633)
Kelarutan
Praktis tidak larut dalam air dan dalam etanol 95%. Praktis larut dalam kloroform pekat dan eter pekat dan eter minyak tanah pekat,larutan kadang-kadang beropalesensi lemah. (FI III, p.633)
Stabilitas
Petrolatum adalah zat yang stabil. Ketika terpapar cahaya zat ini dapat teroksidasi. Tingkat oksidasi bergantung kepada beberapa faktor. (HOPE 6th ed 2009, p.482)
Inkompabilitas Petrolatum adalah zat inert dengan inkompatibilitas yang sedikit. (HOPE 6th ed 2009, p.482) Keterangan lain
Digunakan sebagai basis.
Penyimpanan
Dalam wadah tertutup rapat, terlindung dari cahaya, sejuk dan kering. (HOPE 6th ed 2009, p.482)
Kadar penggunaan
Digunakan sebanyak 89,7 gram untuk 100 gram sediaan. (HOPE 6th ed 2009, p.482)
IV.
PERMASALAHAN FARMASETIK DAN PENYELESAIAN No.
1
Permasalahan
Penyelesaian
Zat aktif tidak larut dalam air
Ditetesi etanol terlebih dahulu sebelum dicampur basis untuk memperkecil ukuran molekul.
2
Sediaan dibuat dalam multiple Ditambahkan dose sehingga mudah ditumbuhi
asam
benzoat
sebagai preservative.
mikroorganisme lain.
3
Beberapa zat dalam sediaan ini Ditambahkan mudah teroksidasi.
V.
antioksidan
PENDEKATAN FORMULA No. Nama Bahan
Jumlah
Kegunaan
1
Asam salisilat
10%
Zat aktif.
2
BHT
0,1%
Antioksidan
3
Asam benzoat
0,2%
Pengawet
4
Etanol
q.s
Pelarut zat
5
Vaseline album
Ad 100%
Basis
BHT
sebagai
VI.
PENIMBANGAN Penimbangan
Dibuat sediaan 8 tube (@ 10 g) + 20%= 100 g
No.
VII.
Nama Bahan
Jumlah yang Ditimbang
1
Asam salisilat
10 g
2
Asam benzoat
0,2 g
3
BHT
0,1 g
4
Etanol
q.s
5
Vaseline album
89,7 g
PROSEDUR PEMBUATAN
1. Persiapan dan penimbangan a. Siapkan alat dan bahan yang diperlukan b. Timbang bahan-bahan
Asam salisilat (di perkamen) = 10 g
Asam benzoat (di perkamen) = 0,2 g
BHT (di perkamen)=0,1 g
Vaseline album (di perkamen)=89,7 g
2. Pembuatan salep asam salisilat 10% a. Dimasukkan asam salisilat sedikit demi sedikit ke dalam mortir 1, sambil ditetesi etanol, digerus sampai halus. b. Dimasukkan beberapa bagian basis (vas.album) ke dalam mortir 1, gerus ad homogen. c. Dimasukkan asam benzoat ke mortir 2, teteskan etanol, gerus ad homogen, tambahkan beberapa bagian basis ke dalam mortir 2, gerus adhomogen. d. Dimasukkan BHT ke dalam mortir 3, teteskan etanol, gerus sampai halus. e. Dimasukkan sedikit basis ke dalam mortir 3, gerus adhomogen. f.
Dicampurkan sediaan mortir 2 dan 3 ke dalam mortir 1, gerus adhomogen.
g. Dibagi sediaan menjadi 8 tube, masing-masing 10 gram. Sisa sediaan dimasukkan ke tube lain.
VIII. DATA PENGAMATAN EVALUASI SEDIAAN No
Jenis
Prinsip evaluasi
evaluasi
Jumlah
Hasil
sampel
pengamatan
Syarat
Tube 1 : Baunya tidak tengik, warnanya putih dan enak dipandang, penyebarann ya mudah.
1
Uji
Mengamati bau,
organolept
warna dan penyebaran
ik
sediaan di kulit.
3 tube
Tube 2:
Bau tidak
Baunya tidak
boleh
tengik,
tengik,
warnanya
warna
putih dan
harus pas
enak
dan enak
dipandang,
dipandang,
penyebarann
penyebaran
ya mudah.
di kulitnya
Tube 3 :
harus
Baunya tidak
mudah.
tengik, warnanya putih dan enak dipandang, penyebarann ya mudah. Status : LOLOS UJI. 2
Uji
Ketiga sampel yang
3 tube
Tube 1 :
Zat aktif
homogenit
dievaluasi dioleskan
terdispersi
harus
as
ke kaca arloji, dilihat
kecil, masih
terdispersi
apakah masih ada
tersisa
semua,
butir zat aktif yang
partikel
kalaupun
belum terdispersi.
padatnya.
ada yang
Walaupun masih ada
Tube 2 :
belum
yang tidak terdispersi,
terdispersi
terdispersi,
dispersinya harus
kecil, masih
ukuran
kecil dan tidak boleh
tersisa
partikelnya
terlalu besar ukuran
partikel
harus kecil,
partikelnya.
padatnya.
hingga
Tube 3 :
ketika
terdispersi
dioleskan
kecil, masih
di kulit
tersisa
tidak
partikel
menyebabk
padatnya.
an lecet karena ukuran partikelnya yang kasar menggores kulit.
3
Tube yang berisi
Tube 1 :
Hasil
sediaan ditimbang,
w0=2,973 g
penguranga
dicatat beratnya
w1=13,134 g
n dari m1
sebagai (m1), lalu
Isi minimum
dan m0
Uji isi
keluarkan isinya, cuci
tube 1 :
tidak boleh
minimum
tube dan keringkan
w1-w0=10,
kurang dari
161 g
jumlah
lalu timbang lagi
3 tube
dicatat volumenya
yang
sebagai (m0). Dari
Tube 2 :
tertera di
data tersebut dapat
w0=2,957 g
etiket.
ditentukan berapa
w1=13,030g
sediaan yang ada
Isi minimum
dalam tube.
tube 2 : w1w0=10,073 g
Tube 3 : w0=3,141 g w1=13,162 g Isi minimum tube 3 : w1w0=10,021 g
Memasukkan pH 4
Uji pH
meter ke dalam
3 tube
sediaan
IX.
pH
pH ketiga
tube 1 : 5
sampel
tube 2 : 5
harus
tube 3 : 5
seragam.
PEMBAHASAN
pada pembuatan sediaan kali ini digunakan asam salisilat 10% sebagai zat aktif, dimana fungsinya adalah sebagai antifungal dan antikeratolitik. Tidak perlu penambahan penetrant enhancer karena zat ini hanya bekerja di bagian terluar kulit (stratum korneum). Dipilih vaseline album sebagai basis karena bila memilih vaseline flavum warnanya akan kurang bagus, karena vaseline flavum yang berwarna kuning. Kebetulan vaseline album kompatibel dengan seluruh zat yang dipilih di sediaan ini. Vaseline album tidak perlu dipanaskan karena tidak ada kombinasi basis. Dipilih juga BHT sebagai antioksidan dan asam benzoat sebagai pengawet karena sediaannya dibuat multiple dose.
Semua zat tambahan di sediaan ini dipilih karena inkompatibilitas zat tambahan dengan zat aktif tidak terlalu banyak. Ketika pembuatan kami mengoptimasi beberapa kali, untuk melihat perbedaan sediaan yang basisnya dipanaskan terlebih dahulu dengan yang tidak, ternyata sediaan yang basisnya dipanaskan terlebih dahulu lebih mudah dibuat karena basis menjadi cair sehingga mudah terhomogenkan zat-zatnya namun teksturnya menjadi seperti krim. Kemudian kami membuat lagi optimasi dengan basis yang tidak dipanaskan, hasilnya zat-zat lebih lama untuk homogen tapi teksturnya persis seperti salep. Akhirnya kami memilih agar basisnya tidak dipanaskan karena memang hanya menggunakan vaseline album saja, tidak menggunakan kombinasi dengan basis yang lain. Seminggu kemudian dilakukan evaluasi terhadap sediaan yang telah kami buat, pertama uji organoleptik, pada uji ini yang diamati adalah bau, warna dan penyebarannya seperti apa, setelah dilakukan uji dengan 3 tube sediaan didapatkan hasil yang cukup baik, ketiganya memiliki bau yang tidak tengik, warna putih susu dan penyebaran di kulitnya relatif mudah. Sehingga sediaan kami dinyatakan lolos uji organoleptik. Uji yang kedua ialah uji homogenitas, uji homogenitas dimaksudkan untuk melihat apakah zat aktif tercampur homogen di dalam sediaan atau tidak, jika tidak maka efek terapi yang diberikan salep akan berlangsung lama selain itu juga kulit pasien tidak akan nyaman jika ukuran zat padat yang masih besar-besar mengenai kulit. Ketika dilakukan uji ini terhadap 3 tube sediaan dihasilkan bahwa ketiganya terdispersi kecil dan masih tersisa partikel padatnya, namun partikel padat yang tersisa masih bisa ditoleransi. Uji evaluasi ketiga yaitu uji isi minimum, uji isi minimum dilakukan dengan menimbang tube yang masih ada sediaannya lalu dicatat jumlahnya (w1), kemudian isi di dalam tube dikeluarkan, dicuci, dan dikeringkan lalu ditimbang lagi tube kosong bersama tutupnya, catat lagi sehingga menghasilkan w0, penghitungan isi minimum menggunakan rumus :
W1-W0=isi minimum Perhitungan untuk isi minimum 3 tube : 1. 13,134 g-2,973 g=10, 161 g 2. 13,030g -2,957 g=10,073 g
3. 13,162 g-3,141 g=10,021 g
Ketika uji pH, yang dijadikan ukuran lolos uji atau tidak adalah keseragaman pH. Ketiga sample yang diuji memiliki pH yang sama (5) maka itu dinyatakan lolos uji pH. X.
KESIMPULAN
Formulasi yang tepat untuk sediaan yang dibuat adalah sebagai berikut.
XI.
No. Nama Bahan
Jumlah
Kegunaan
1
Asam salisilat
10%
Zat aktif.
2
BHT
0,1%
Antioksidan
3
Asam benzoat
0,2%
Pengawet
4
Etanol
q.s
Pelarut zat
5
Vaseline album
Ad 100%
Basis
DAFTAR PUSTAKA
Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. Farmakope Indonesia edisi III . Jakarta. Rowe, Raymond C.2009. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th ed . London: pharmaceutical Press. Syamsuni, H. A. 2005, Ilmu Resep. Jakarta: EGC. Tjay,H.T dan Rahardja, Kirana. 2003. Obat-obat penting. Jakarta: elex Media Komputindo. J.Indon Med ASSOC, vol : 62 nomor 7 juli 2012 Japanese Pharmacopoeia Committee. 2006. The Japanese Pharmacopoeia. Edisi kelimabelas. Tokyo: The Ministry of Health, Labour and Welfare
