LAPORAN BIOFARMASETIKA “Kecepatan Disolusi Intrinsik ”
KELOMPOK 3 Disusun Oleh : Hefliannur
20144102A
Serliandi
20144103A
Ika Fatikhatun Nasikha
20144130A
Nuraini Maudini
20144141A
Venindya Khoirunnisa
20144143A
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SETIA BUDI SURAKARTA 2016
I.
JUDUL Kecepatan Disolusi Intrinsik
II.
TUJUAN PERCOBAAN Mengetahui pengaruh parameter jenis Kristal (polimorfi, hidrat, solvat) dari bahan (baku) obat terhadap kecepatan disolusi instrinsik sebagai preformulasi untuk bentuk sediaannya.
III.
DASAR TEORI Disolusi didefinisikan sebagai proses dimana suatu zat padat masuk ke dalam pelarut menghasilkan suatu larutan secara sederhana. Disolusi merupakan proses dimana zat padat melarut secara prinsip dikendalikan oleh afinitas antara zat padat dan pelarut. Karakteristik fisik sediaan, proses pembasahan sediaan kemampuan penetrasi media disolusi ke dalam sediaan, proses pengembangan, proses integrasi dan degadrasi. Sediaan merupakan sebagian dari faktor yang mempengaruhi karakteristik disolusi obat dari sediaan. Setelah pemberian secara insitu dapat timbul endapan zat aktif yang biasanya berbentuk amorf sebagai akibat perubahan pH dan endapan tersebut selanjutnya akan melarut lagi. Dengan demikian, pemberian sediaan larutan tidak selalu dapat mengakibatkan penyerapan yang segera. (Alache, 1998) Sebagian besar metode pelarutan berhubungan dengan produk obat, kadarnya suatu obat baru dapat diuji untuk pelarut tanpa pengaruh dari bahan tambahan atau dari proses fabrikasi. Pelarutan dari suatu serbuk obat dengan mempatahkan suatu luas permukaan yang tetap disebut pelarutan intrinsic. Pelarutan intrinsik biasanya dinyatakan dalam mg/cm2menit. Dalam salah satu metode “basket” disesuaikan untuk uji kelarutan serbuk dengan menempatkan serbuk dalam suatu cakram yang dicetakkan dengan menjepit ke dasar keranjang. Klirens intrinsik digunakan untuk menggambarkan kemampuan hati untuk menghilangkan obat dalam keadaan tidak adanya pembatasan aliran sebagai pencemaran aktivitas yang melekat dari mixed function oxidases. Klirens hepatis
berhubungan dengan faktor aliran darah, hati, dan klirens intrinsik hati. (Shargel, 1988) Laju disolusi intrinsik merupakan laju dimana suatu padatan melarut di dalam suatu pelarut dalam batasan kuantitatif. Bila suatu tablet sediaan obat lainnya dimasukkan ke dalam saluran cerna, obat tersebut mulai masuk ke dalam larutan dari bentuk padatnya. Jika obat tersebut tidak dilapisi polimer, matriks padatan juga mengalami disintegrasi menjadi granul-granul dan granul yang lain emngalami pemecahan menjadi partikel-partikel yang halus. Disintegrasi, deagregasi, dan disolusi bisa berlangsung secara serentak dengan melepasnya suatu obat dari bentuk dimana oat tersebut diberikan. (Voight, 1999) Pengujian disolusi sangat bermanfaat karena merupakan faktor pembatas dalam absorbsi obat. Pengujian disolusi digunakan untuk membuktikan kesesuaian dengan spesifikasi kampendial dan dapat merupakan persyaratan dalam registrasi obat. Disolusi digunakan pula selama pengembangan produk dan pengujian stabilitas sebagai bagian dari spesifikasi produk. Sebelum obat yang diberikan pada pasien tiba pada tujuannya dalam tubuh, yaitu tempat kerjanya atau “Target Site”, obat harus mengalami banyak proses. Dalam
garis besar proses proses ini dapat dibagi dalam tiga tingkat yaitu fase biofarmasetika, fase farmakokinetik dan fase farmakodinamik. Fase biofarmasetika dapat diuraikan dalam tiga tahap yaitu L.D.A yang berarti pelepasan (Liberasi), pelarutan (Dissolusi) dan penyerapan (Absorbsi). Fase biofarmasetiika dapat digambarkan sebagai berikut: L
D Dispersi padatan zat aktif
A Dispersi molekuler zat aktif
Darah
Obat = zat aktif+ zat pembawa Gambar 1. Fase Biofamasetika Pelepasan bahan aktif dari sediannya obat berupa tablet diawali dengan Liberasi yang memunculkan dispersi padatan zat aktif. Tahap selanjutnya adalah pelarutan
(disolusi) zat aktif, tahap ini merupakan suatu keharusan agar dapat terjadi absorbs.
Dan tahap absorbsi merupakan bagian dari fase biofarmasetika dan awal dari fase farmakokinetik. Jadi tahap ini benar-benar merpakan masuknya zat aktif dalam tubuh yang biasa disebut dengan ketersediaan hayati (bioavailabilitas) (Shargel.1998). Terdapat hubungan yang bermakna antara kecepatan disolusi berbagai bahan obat dari sediaanya dan absorbsinya. Partikel halus akan terdisolus (melaut) dan memungkinkan terjadinya transport bahan aktif telarut melalui proses difusi. Tahapan semacam ini bervariasi tergantung dari metode atau teknologi pembuatan obat. Obat obat yang memiliki kecepatan disolusi instrinsik kurang daro 0.1 mg/ menit cm2 biasanya menimbulkan masalah serius pada absorbsinya. Sedangkan obat-obat yang memiliki kecepatan disolusi instrinsik lebih besar dari 1.0 mg/ menit.cm2, pada umumnya kecepatan disolusi bukan menjadi langkah penentu, tetapi kecepatan absorbsinya (Kaplan, 1973) Studi kecepatan disolusi intrinsik ini sudah diawali sejak tahun 1897 oleh Noyes dan Whitney dengan menggunakan bahan asam benzoate dan timbal korida, yang kemudian diperoleh persamaan Noyes-Whitnney sebagai berikut:
= . . ( )
Dengan: dC/dt
= Kecepatan disolusi bahan obat
K
= Tetapan kecepatan disolusi
S
= Luas permukaan bahan obat yang terdisolusi
Cs
= Kelarutan bahan obat (jenuh)
C
= Kadar bahan obat yang terlarut dalam cairan medium
Dari persamaan tersebut terlihat vahwa kecepatan disolusi berbanding lurus dengan luas A=permukaan bahan obat dan kelarutannya. Persamaan ini merupakan turunan dari persamaan Fick pertama, yang secara matematik dinyatakan dengan
= .
Dengan: J
= Fluks bahan obat, yaitu jumlah bahan obat yang lewat per satuan waktu, melalui suatu satuan luas dengan arah tegak lurus (mg cm2 det-1)
D = Koefisien difusi = Gradien kadar Pada jarak (x) = h cm dari permukaan bahan obat yang terdisolusi akan brlaku persamaan:
−
=
Dengan memasukkan persamaan (3) ke persamaan (2) diperoleh persamaan: (−)
J= -
Selanjutnya persamaan (4) dapat diubah menjadi:
=
=
.
( ℎ =
. . ( )
=
ℎ . .
(Cs-C)
Pada persamaan (7) jika D/V.h diganti dengan K (karena masing-masing) merupakan tetapan) naka hasilnya akan identic dengan persamaan (1). Faktor
yang
mempengaruhi
kecepatan
disolusi
dikelompokkan menjadi: 1) Faktor terkait pada sifat fisika kimia obat 2) Faktor terkait pada formulasi obat 3) Faktor terkait dengan bentuk sediaan 4) Faktor terkait pada obat uji disolusi 5) Faktor terkait pada parameter pengujian disolusi Faktor terkait dengan sifat fisika kimia obat 1) Factor yang mempengaruhi kelarutan
suatu
obat
dari
sediaan
a. Polimorfisme merupakan sifat dimana suatu zat kimia tunggal bisa berada dalam lebih dari satu bentuk Kristal.
Bentuk Kristal yang berbeda akan memiliki kestbilan yang berbeda, serta titik lebur dan kelarutan yang juga berbeda sehingga kecepatan disolusinyapun berbeda.
Bentuk amorf umumnya memiliki kelarutan yang lebih baik dari pada bentuk kristalnya, sedangkan bentuk Kristal cenderung lebih stabil dari pada bentuk amorfnya. Karena diperlukan banyak energy untuk menyusun molekul dalam keadaan amorf yang tidak teratur.
Fenomena polimorfisa yang banyak terdapat dalam senyawa organik dan mineral mulai dikenal sejak temuan Huay.
b. Keadaan hidrasi Bentuk molekul hidrat / anhidrat juga mempengaruhi sifat kelarutan obat, dimana bentuk hidrat memiliki bentuk kelarutan yang lebih kecil disbanding bentuk anhidratnya.
Dengan kata lain senyawa anhidrat lebih larut dari bentuk trihidrat sehingga dengan demikian kadar obat didalam darah lebi cepat diperoleh dari bentuk anhidrat (Shargel, 1998).
Perbedaan bentuk Kristal inilah yang dipelajari dalam percobaan ini, yaitu dengan dilakukan proses rekristalisasi bahan obat dengan menggunakan jenis pelarut yang berbeda karena dapat menghasilkan bentuk Kristal yang berbeda juga.
c. Asam bebas, basa bebas, bentuk garam d. Pembentukan kompleks, larutan padat e. Ukuran partikel f. Surfaktan 2) Faktor yang mempengaruhi luas permukaan (tersedia) untuk disolusi
a. Ukuran partikel b. Variabel manufacturing
IV.
ALAT DAN BAHAN
Alat: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.
Beaker glass Gelas ukur Disolution tesster Spektrofotometer Jangka sorong Mesin pencetak tablet Timbangan analitik
Bahan: 1. 2. 3. 4. V.
Pelarut : etanol 95% Asetosal Vaselin Dapar asetat
CARA KERJA 1) Uji disolusi : Melakukan rekristalisasi asetosal dengan pelarut etanol 95% dan chloroform Mencetak hasil rekristalisasi menjadi tablet A (Hasil rekristalisasi dengan etanol 95% dan tablet B dengan chloroform). Mengukur diameter tablet dan menimbang bobot tablet yang diperoleh. Mengolesi tablet dengan vaselin pada seluruh permukaan kecuali satu bagian permukaan tablet Melakukan pengujian disolusi. Memasukan tablet hasil rekristalisasi asetosal kedalam dissolution tester dengan medim disolusi dapar asetat PH 4.5 sebanyak 500 ml. Sampling dilakukan tiap 15 menit sebanyak 10 ml, dan tiap kali sampling larutan dapar diganti dengan volume sama agar medium disolusi tetap 500 ml Sampel ditentukan kadarnya dengan spektrofotomter pada λ = 265 nm dengan blangko dapar acetat 2) Pembuatan kurva baku asetosal Menimbang 140 mg asetosal Melarutkan asetosal dengan alkohol 95% beberapa tetes dalam labu takar 50 ml, menambahkan dapar acetat ad tanda batas (larutan stock) Dengan pipet volume 1 ml: 1,5 ml: 2 ml: 2,5 ml: 3 ml: 3,5 larutan stock diatas. Masing-masing dimasukkan dalam labu takar 50 ml dan ditambahkan larutan dapar ad tanda batas.
VI.
Membaca absorbansi masing masing larutan pada λ= 265 nm dengan blanko
dapar acetat. Membuat persamaan kurva baku acetosal antara konsentrasi (x) vs absorbansi (y).
HASIL Tablet A : Asetosal pelarut etanop 95% Nama bahan obat : Asetosal Pelarut : etanol 95% Diameter tablet : 1,21 cm Bobot tablet : 0,498 g Medium disolusi : Dapar asetat pH 4,5 Kecepatan putar : 50 rpm Panjang gelombang : 265 λ
Data Sampling
No
Waktu (menit)
1 2 3 4
15 30 45 60
Absorbansi tablet A 0,138 0,151 0,191 0,236
0,137 0,152 0,190 0,236
0,138 0,151 0,191 0,234
Data Kurva Baku Konsentrasi mg% 17,85 26,78 35,71 44,64 53,57 6,5
Absorbansi Å 0,180 0,300 0,365 0,422 0,540 0,585
Data regresi linier hubungan konsentrasi (mg %) vs Absorbansi : a = 0,0384 b = 0,0089 r = 0,992 persamaan kurva baku y = 0,0384 + 0,0089x
Konsentrasi acetosal yang terdisolusi tiap kali sampling a. 15 menit
0,138 0,138 - 0,0384 x 0,137 0,137 - 0,0384 x
= 0,0384 + 0,0089x = 0,0089x = 11,191 mg/ml = 0,0384 + 0,0089x = 0,0089x = 11,079 mg/ml
0,138 0,138 - 0,0384 x
= 0,0384 + 0,0089x = 0,0089x = 11,191 mg/ml
b. 30 menit 0,151 0,151 - 0,0384 x 0,152 0,152 - 0,0384 x 0,151 0,151 - 0,0384 x
= 0,0384 + 0,0089x = 0,0089x = 12,652 mg/ml = 0,0384 + 0,0089x = 0,0089x = 12,764 mg/ml = 0,0384 + 0,0089x = 0,0089x = 12,652 mg/ml
c. 45 menit 0,191 0,191 - 0,0384 x 0,190 0,190 - 0,0384 x 0,191 0,191 - 0,0384 x
= 0,0384 + 0,0089x = 0,0089x = 25,798 mg/ml = 0,0384 + 0,0089x = 0,0089x = 26,584 mg/ml = 0,0384 + 0,0089x = 0,0089x = 27,371 mg/ml
d. 60 menit 0,236 0,236 - 0,0384 x 0,236 0,236 - 0,0384 x 0,234 0,234 - 0,0384 x
= 0,0384 + 0,0089x = 0,0089x = 22,202 mg/ml = 0,0384 + 0,0089x = 0,0089x = 22,202 mg/ml = 0,0384 + 0,0089x = 0,0089x = 21,978 mg/ml
Waktu (menit)
Kadar terdisolusi ̅ (mg/ml)
15
11,154
30
12,689
45
17,109
60
22,127
Kadar terkoreksi
Waktu (menit)
Kadar terkoreksi
Faktor koreksi
Kadar terkoreksi
15
11,154
0
11,154 + 0 = 11,154
30
12,689
45
17,109
60
22,127
5 500 5 500 5 500
11,154 = 0,112
12,689 + 0,112 = 12,801
12,689 = 0,127
17,109 + 0,127 = 17,236
17,109 = 0,171
22,127 + 0,171 = 22,298
Jumlah asetosal yang terdisolusi (k) K (mg/ml) 11,154
500
12,689
100 500
17,109
100 500
22,127
Perhitungan 11,154 mg = 55,768 mg 12,689 mg = 63,446 mg
17,109 mg = 85,543mg 100 500 22,127 mg = 110,637 mg 100
Grafik T sampling (menit) vs K (mg) 120 60, 110.637 100 45, 85.543
80
) g 60 m ( K
30, 63.446 15, 55.768
40 20 0 0
10
20
30
40
50
60
70
T (menit )
AUC trapezoid (, +) (−)
=
(, +,) (−) = ( ) (−) , +, =
= 418,256 mg.menit = 894,098 mg.menit =1117,414 mg.menit
(, +,) (−)
=
= 1471,346 mg.menit
AUC total = 3901,114 mg. menit
DE ( Dissolution Efficiency ) DE 60 = =
AUC
x 100 %
. , .
100% = 13,056 %
Kecepatan disolusi Waktu (menit)
Kadar terkoreksi
15
55,768
30
63,446
45
85,543
60
110,637
Kecepatan disolusi (mg/menit.ml) 55,768 15 . 1,21 ,
= 3,073
= 1,748
. ,
85,543 45 . 1,21 , .,
= 1,571
= 1,524
VII.
PEMBAHASAN
Disolusi merupakan proses dimana zat padat melarut secara prinsip dikendalikan oleh afinitas antara zat padat dan pelarut. Pelarutan suatu zat aktif sangat penting artinya karena ketersediaan suatu obat sangat tergantung dari kemampuan zat tersebut melarut ke dalam media pelarut sebelum diserap ke dalam tubuh. Laju disolusi intrinsik dapat didefinisikan sebagai laju disolusi dari suatu zat aktif murni yang diperoleh dengan menjaga kontsan kondisi-kondisi yang bisa mempengaruhi laju disolusi zat tersebut, yaitu luas permukaan, suhu, laju pengadukan, pH, dan kekuatan ionik dari medium disolusi yang digunakan. Dengan demikian besarnya laju disolusi intrinsik suatu zat aktif tidak dipengaruhi oleh faktor formulasi sehingga bisa dijadikan ukuran kelarutan inharen obat tersebut di dalam medium disolusi. Pelarutan intrinsik merupakan pelarutan dari suatu serbuk yang mempertahankan luas permukaan yang tetap, yang biasanya dinyatakan dalam mg/cm2 menit. Obat-obat tersebut umumnya meliputi obat-obat yang kecepatan disolusinya sangat lambat yang disebabkan oleh kelarutannya yang sangat lambat yang disebabkan oleh kelarutannya yang sangat kecil. Sampel yang digunakan pada praktikum ini yaitu asetosal, dengan medium disolusi 500 ml dan volume sampel yang digunakan 5 ml. Pemipetan dilakukan pada waktu-waktu yang berbeda yaitu pada 15 menit, 30 menit, 45 menit, dan 60 menit. Hal ini dilakukan untuk mengetahui pada menit ke berapa asetosal tersebut dapat terdisolusi dengan baik pada medium pelarutnya. Setelah asetosal di masukkan ke dalam alat disolusi larutan diambil pada interval waktu yang telah ditentukan, pemipetan terhadap sampel dilakukam pada waktu yang berbeda-beda untuk melihat kapan asetosal berdisolusi dengan optimal pada medium pelarut. Pada saat suatu sediaan obat masuk ke dalam tubuh, selanjutnya terjadi proses absorbsi ke dalam sirkulasi darah dan akan didistribusikan ke seluruh cairan dari jaringan tubuh. Apabila zat aktif pada sediaan obat tersebut memiliki pelarut yang cepat, berarti efek yang ditimbulkan juga akan semakin cepat begitu juga sebaliknya. Hasil yang diperoleh pada percobaan untuk persamaan kurva bakunya ialah y = 0,0384 + 0,0089x pada panjang gelombang 265 nm dengan larutan dapar acetat. Setelah dihitung
diketahui bahwa dari kurva tersebut jumlah obat yang terdisolusi tiap menit mengalami kenaikan, hal ini membuktikan bahwa semakin banyak waktu yang dibutuhka oleh suatu obat untuk berdisolusi maka semkain tinggi pula konsentrasi (kadar) zat tersebut dalam cairan (meida pelarut). Dilihat dari kecepatan disolusinya pada menit 15 = 3,073 mg/menit.ml, 30 = 1,748 mg/menit.ml, 45 = 1,571 mg/menit.ml, 60 = 1,524 mg/menit.ml semakin lama terdisolusi jumlah kecepatan disolusinya semakin menurun, artinya semakin besar kadar yang terkoreksi pada suatu obat maka kecepatan disolusinya akan menurun.
VIII.
KESIMPULAN Dari data hasil praktikum yang didapatkan yaitu : Tablet A rekristalisasi dengan etanol 95 % Kecepatan disolusi pada menit ke : 15 = 3,073 mg/menit.ml 30 = 1,748 mg/menit.ml 45 = 1,571 mg/menit.ml 60 = 1,524 mg/menit.ml Terjadi penurunan pada tiap menit percobaan.
IX.
DAFTAR PUSTAKA Buku panduan Praktikum Biofarmasetika Universitas Setia Budi Surakarta 2016