Reading Assignment
Telah dibacakan
Divisi Penyakit Tropik Infeksi Dr. M. Fahmi Hidayat
INFEKSI OPORTUNISTIK SSP PADA PENDERITA HIV M.Fahmi Hidayat Divisi Penyakit Tropik Infeksi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU / RSUP H.Adam Malik Medan
PENDAHULUAN
Penyakit yang mengenai sistem syaraf pusat (SSP) merupakan komplikasi yang umum terjadi pada pasien-pasien dengan HIV. Kondisi ini merupakan konsekuensi langsung dari infeksi HIV atau merupakan akibat tidak langsung dari terjadinya penurunan CD4. Gambaran klinis komplikasi ini yang paling sering adalah adanya lesi yang mengambil ruang ( space space occupying lesion), lesion ), ensefalitis, meningitis, myelitis, penyakit pada akar spinal, ataupun neuropati (Tabel 1) yang dapat terjadi terpisah maupun bersamaan dengan infeksi lainnya terkait HIV.
Tabel 1. Differential diagnosis of HIV-related opportunistic infections
Infeksi oportunistik adalah infeksi yang timbul akibat penurunan kekebalan tubuh. Infeksi ini dapat timbul karena mikroba (bakteri, jamur, virus) yang berasal dari luar tubuh,
1
maupun yang sudah ada dalam tubuh manusia namun dalam keadaan normal terkendali oleh kekebalan tubuh. Infeksi oportunistik pada SSP menyebabkan resiko mortalitas dan morbiditas yang sangat tinggi. Beberapa faktor yang mempengaruhi etiologi yang spesifik adalah jumlah CD4, etnis, umur, kelompok resiko, riwayat profilaksis dan lokasi geografis. Evaluasi klinis dan pencitraan, seringkali disertai pemeriksaan analisa cairan spinal sangat penting di dalam menentukan etiologi dan penatalaksanaan yang tepat. .Penulisan makalah ini bertujuan untuk memberikan penjelasan mengenai toksoplasmosis serebral, meningitis kriptokokus, progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), dan ensefalitis sitomegalovirus.
CRYPTOCOCCUS NEOF ORM ANS
Kriptokokosis merupakan infeksi jamur sistemik yang paling sering pada kondisi imunosupresi pasien-pasien HIV dimana setelah pemakaian highly active antiretroviral therapy (HAART) maka prevalensi infeksi oportunistik ini telah mengalami penurunan. Spesies yang paling sering menyebabkan kriptokokosis terkait HIV adalah C. neoformans var. grubii ( serotype A) dan C. neoformans var. neoformans ( serotype D)1. Infeksi kriptokokus terjadi melalui inhalasi organisme dan apabila tidak diterapi secara adekuat maka jamur akan menyebar melalui aliran darah menuju SSP sehingga menyebabkan terjadinya meningitis kriptokokus, dengan progresifisitas yang cepat dari kriptokokemia hingga menjadi meningitis2.
Gambaran Klinis
Gejala klinis infeksi kriptokokosis bergantung pada lokasi infeksi yang terjadi. Meningitis kriptokokosis merupakan yang paling sering ditemukan dengan gejala sakit kepala dan demam. Peningkatan tekanan intra kranial juga dapat menyebabkan mual, muntah, kebingungan, dan koma. Meningitis kriptokokus juga dapat berhubungan dengan gejalagejala respiratorik yang disebabkan penyakit pada paru, atau dengan lesi kulit seperti papul atau lesi kulit mirip moluskum. Penyakit pada paru dapat terjadi tanpa disertai penyakit neurologis tetapi sangat jarang. Biasanya pasien datang dengan keluhan demam disertai batuk produktif maupun non-produktif dan sesak nafas. Gambaran radiologis paru bervariasi yaitu: infiltrat yang menyebar, noduler, abses terisolasi dan efusi pleura3.
2
Diagnosis
Tes
laboratorium
dipakai
untuk
menentukan
diagnosis
meningitis.
Tes
laboratorium ini memakai darah atau cairan sumsum tulang belakang. Darah atau cairan sumsum tulang belakang dapat dites untuk kriptokokus dengan dua cara. Tes yang disebut “CRAG” mencari antigen (sebuah protein) yang dibuat oleh kriptokokus. Tes “biakan” mencoba menumbuhkan jamur kriptokokus dari sampel. Tes biakan membutuhkan satu minggu atau lebih untuk menunjukkan hasil positif. Cairan sumsum tulang belakang juga dapat dites secara cepat bila diwarnai dengan tinta India (70% positif) dan ditemukan antigen kriptokokus dalam darah dan LCS (95-100% positif). LCS jumlah sel, glukosa, protein dapat terjadi tetapi tidak selalu. Kultur darah dan urin (+).
Faktor prognostik yang buruk adalah: kultur darah yang positif, jumlah leukosit yang rendah pada CSF (<20 sel/mL), titer antigen kriptokokus yang tinggi pada CSF (> 1:1024), kondisi kesadaran pasien yang mengalami kebingungan dan peningkatan tekanan intrakranial4.
Penatalaksanaan Fase Induksi
Terapi induksi yang umum pada meningitis kriptokokus adalah liposomal amphotericin B intravena 4 mg/kg/hari
yang dikombinasi dengan
flucytosine 100 mg/kg/hari.
Kombinasi fluconazole dan flucytosine atau penggunaan voriconazole atau posaconazole dapat dipertimbangkan apabila regimen standar gagal atau tidak dapat ditoleransi oleh pasien.
Fase Rumatan
Terapi rumatan sangat penting diberikan setelah fase induksi pada seluruh pasien yang mendapat infeksi kriptokokus oleh karena menurut suatu penelitian didapati lebih dari 1/3 pasien yang berhasil diterapi pada fase induksi mengalami relaps apabila hanya mendapat terapi rumatan plasebo 5.
Rejimen rumatan yang dipilih adalah fluconazole 400 mg sekali sehari, yang dimulai setelah fase induksi selama 2 minggu.
Dosis fluconazole kemudian diturunkan menjadi 200 mg sekali sehari setelah 10 hari.
3
Punksi lumbal yang dilakukan setiap 2 minggu selama mendapat terapi induksi hingga didapati kultur CSF yang negatif dapat dilakukan pada individu yang dipertimbangkan memiliki prognosis yang buruk pada saat sebelum mendapat terapi maupun pada pasien yang menunjukkan respon awal terapi induksi yang buruk.
Penanganan Peningkatan Tekanan Intrakranial
Manometri CSF harus dilakukan pada semua pasien pada saat dilakukan punksi lumbal diagnostik dan pada pasien yang mengalami perburukan fungsi neurologis, dan punksi lumbal serial atau prosedur bedah syaraf (pemasangan ventriculo-peritoneal shunt) harus dilakukan apabila tekanan pembukaan > 250 mmH2O.
Profilaksis
Profilaksis rutin terhadap infeksi kriptokokus tidak direkomendasikan.
Pemberian HAART
Semua pasien yang didiagnosa penyakit kriptokokus harus mendapat HAART (rekomendasi kategori IIb) yang harus diberikan lebih kurang 2 minggu setelah dimulai terapi induksi (atau tepat setelah terapi induksi selesai diberikan)
Waktu yang optimal untuk pemberian HAART pada pasien dengan meningitis kriptokokus hingga saat ini belum diketahui, sehingga dokter harus mempertimbangkan resiko progresifitas HIV dengan bahaya inisiasi HAART yaitu: toksisitas, efek samping, immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS) dan interaksi obat. Peningkatan mortalitas ternyata didapati pada pasien yang diinisiasi HAART dalam 72 jam setelah mendapat terapi induksi meningitis kriptokokus pada suatu penelitian skala kecil di Afrika 6.
TOXOPLASMA GONDI I
Disebabkan oleh parasit Toxoplasma gondii, yang dibawa oleh kucing, burung da hewan lain yang dapat ditemukan pada tanah yang tercemar oleh tinja kucing dan kadang pada daging mentah atau kurang matang. Transmisi pada manusia terutama terjadi bila memakan daging babi atau domba yang mentah yang mengandung oocyst (bentuk infeksi dari T.gondii). Bisa juga dari sayur yang terkontaminasi atau kontak langsung dengan feses kucing. Selain itu dapat terjadi transmisi lewat transplasental, transfuse darah dan tranplantasi organ. Abses toksoplasma
4
merupakan penyebab lesi berupa massa di otak yang paling sering pada pasien penderita HIV di dunia dengan jumlah CD4 < 200 sel/µL. Seropositif terhadap toksoplasma bervariasi di seluruh dunia dan bergantung pada umur, kebiasaan konsumsi makanan dan kedekatan dengan hewan kucing 7.
Gambaran Klinis
Gambaran klinis abses serebral akan mengalami perubahan dalam beberapa hari hingga minggu yaitu gejala dan tanda neurologis fokal hingga kejang. Peningkatan tekanan intrakranial akan menyebabkan pasien mengalami sakit kepala dan muntah-muntah. Tandatanda neurologis fokal yang dapat dilihat adalah hemiparesis atau hilangnya hemisensorik, defisit lapangan pandang, disfasia, sindroma serebelar dan berbagai gangguan gerakan oleh karena abses toksoplasma memiliki daerah predileksi pada ganglia basalis. Beberapa individu ditemukan dengan tanda-tanda ensefalitis difus disertai kebingungan, kejang dan perubahan tingkat kesadaran. Kondisi ini dapat berlanjut hingga terjadi koma dan kematian.
Diagnosis
Pemeriksaan Serologi Didapatkan seropositif dari anti T.gondii IgG dan IgM. Deteksi juga dapat dilakukan dengan indirect fluorescent antibody (IFA), aglutinasi atau enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Titer IgG mencapai puncak dalam 1-2 bulan setelah terinfeksi kemudian bertahan seumur hidup.
Pemeriksaan cairan serebrospinal Menunjukkan adanya pleositosis ringan dari mononuclear predominan dan elevasi protein.
Pemeriksaan Polymerase chain reaction (PCR) Mendeteksi DNA T.gondii. PCR untuk T.gondii dapat juga positif pada cairan bronkoalveolar dan cairan vitreus atau aquos humor dari penderita toksoplasmosis yang terinfeksi HIV. Adanya PCR yang positif pada jaringan otak tidak berarti terdapat infeksi aktif karena tissue cyst dapat bertahan lama berada di otak setelah infeksi akut.
CT scan Menunjukkan fokal edema dengan bercak-bercak hiperdens multiple disertai dan biasanya ditemukan lesi berbentuk cincin atau penyengatan homogeny dan
5
disertai edema vasogenik pada jaringan sekitarnya. Ensefalitis toksoplasma jarang muncul dengan lesi tunggal atau tanpa lesi 8
Apabila tidak terdapat kontraindikasi punksi lumbal yaitu lesi massa disertai peningkatan tekanan intrakranial, hasil analisa CSF yang positif T. gondii akan menolong untuk menetapkan diagnosa tetapi sensitivitas pemeriksaan ini masih dalam tingkat moderat10
Biopsi otak Diagnosis pasti ditegakkan melalui biopsi otak
Penatalaksanaan
Terapi lini pertama terhadap ensefalitis toksoplasma adalah pyrimethamine (loading dose: 200 mg, kemudian 50 mg/hari untuk berat badan < 60 kg dan 75 mg/hari untuk berat badan > 60 kg), sulphadiazine (1-2 g dibagi 4 dosis per hari atau 15 mg/kg/6 jam , dan folinic acid (15 mg/hari untuk mengatasi efek myelosupresi dari pyrimethamine) selama 6 minggu dilanjutkan dengan terapi fase rumatan atau profilaksis sekunder dengan menggunakan obat yang sama tetapi dengan dosis yang lebih rendah (pyrimethamine 25 mg/hari, sulphadiazine 500 mg/hari dibagi 4 dosis, dan folinic acid 15 mg/hari)
Pasien-pasien yang alergi atau intoleran terhadap sulphadiazine, obat alternatif yang dapat diberikan adalah klindamisin (600 mg/hari dibagi 4 dosis untuk fase awal, dan 300 mg/hari dibagi 4 dosis untuk fase rumatan)
6
Biopsi serebral diindikasikan apabila terdapat respon terapi yang tidak baik setelah pengobatan selama 2 minggu, perburukan klinis atau gambaran klinis yang tidak khas pada ensefalitis toksoplasma (adanya lesi massa di serebral dengan CD4 > 200 sel/µL) Profilaksis
Semua pasien HIV dengan CD4 < 200 sel/µL dan serologi toksoplasma positif harus diberikan profilaksis untuk mencegah ensefalitis toksoplasma (trimethoprim-sulphamethoxazole 480-960 mg/hari atau kombinasi dapsone 50 mg/hari dan pyrimethamine 50 mg/minggu apabila alergi terhadap TMPSMX) selama 6 bulan setelah supresi replikasi virus HIV tercapai dan CD4 meningkat > 200 sel/µL (rekomendasi kategori IIb)
Sebagai tambahan, semua pasien HIV dengan toksoplasma seropositif harus disarankan untuk menghindari konsumsi daging merah setengah matang, mencuci tangan setelah melakukan kontak dengan tanah, dan menghindari tempat penampungan kotoran kucing.
Pemberian HAART
Profilaksis primer dan sekunder dapat dihentikan apabila hasil pengukuran CD4 berulang > 200 sel/µL (rekomendasi level Ib)
Pemberian HAART pada pasien HIV dapat menurunkan insidensi ensefalitis toksoplasma dan sebaiknya kembali diberikan 2 minggu setelah pemberian terapi akut ensefalitis toksoplasma untuk mengurangi kemungkinan terjadinya IRIS terkait ensefalitis toksoplasma11.
PROGRESSI VE M ULT I F OCAL LEUK OENCEPHAL OPATH Y
(PML)
Pada awalnya diagnosa penyakit ini dinyatakan pada tahun 1958, dan pada tahun 1971 ditemukan bahwa penyakit ini merupakan suatu kondisi klinis yang disebabkan oleh infeksi oportunistik berupa virus yang pada saat itu disebut virus JC sesuai dengan nama pasien yang menderita penyakit tersebut.
Gambaran Klinis
Gambaran patologis PML yang juga menjadi proses dasar penyakit ini adalah terjadinya proses demyelinasi dari substansia putih di otak yang bersifat ireversibel. PML yang klasik ditandai dengan penyakit yang bersifat subakut tanpa disertai gejala-gejala
7
konstitusional pada pasien dengan imunodefisiensi yang berat. Gejala neurologi fokal yang bersifat progresif termasuk defisit motorik, perubahan status mental atau mood, ataksia atau gejala gangguan visual yang berkembang dalam beberapa minggu hingga beberapa bulan. Adanya gejala neurologis fokal akan membantu untuk membedakan sindroma kognitif yang disebabkan oleh ensefalopati HIV. Faktor-faktor yang berhubungan dengan prognosis penyakit yang buruk adalah faktor klinis (umur tua, keterlibatan batang otak, dan kesadaran yang menurun), virus (viral load virus JC yang tinggi dengan klirens yang lambat setelah pemberian HAART), dan radiologis (keterlibatan dini batang otak), dan imunologis (CD4 < 100 sel/µL) 12.
Diagnosis
Gambaran MRI otak (lesi bilateral asimetrik, non-enhancing T2 hyperintense T1 hypointense terbatas pada substansia putih dan tanpa edema). Pada CT Scan terdapat lesi berwarna putih pada parenkim otak dan deteksi virus JC pada pemeriksaan PCR sampel CSF adalah cukup untuk menegakkan diagnosa pada hampir seluruh kasus dan menghindari tindakan biopsi otak.
8
Pengobatan
HAART adalah satu-satunya intervensi yang dapat memperbaiki keadaan klinis pasien-pasien PML oleh karena kemampuan obat untuk melewati sawar darah-otak yang cukup baik 13.
CYTOM EGAL OVI RUS (CMV)
Cytomegalovirus merupakan virus DNA yang tergolong famili herpetoviridae. CMV merupakan pathogen oportunistik. Resiko CMV tertinggi adalah pada saat jumlah CD4 < 50 sel/µL. Penularan memerlukan kontak langsung dari orang ke orang. Virus mungkin dikeluarkan dalam urin, air liur, air susu dan sekresi servikal dan dibawa dalam sel darah putih yang bersirkulasi. Penyebaran secara oral dan pernafasan kemungkinan merupakan jalur utama penularan cytomegalovirus. Virus ini dapat menyebar melalui plasenta, transfuse darah, transplantasi organ dan melalui kontak seksual.
Gambaran Klinis
Tanda dan gejala klinis tidak sensitif dan temuan tersebut sulit dipakai untuk membedakan infeksi CMV dengan kompleks AIDS-dementia. Riwayat disorientasi progresif yang sub-akut, menarik diri, apatis, kelumpuhan syaraf kranial dan nistagmus adalah yang khas pada infeksi CMV, dimana gejala-gejala depresi dan kemunduran mental lebih sering ditemukan pada kompleks AIDS-dementia. Infeksi CMV bersifat lebih agresif dibandingkan penyakit otak akibat HIV. Infeksi CMV juga dapat menyebabkan poliradikulitis pada 9
lumbosakral dengan gambaran klinis nyeri, hemiparesis tipe flaksid dengan anestesia pada panggul, arefleksia, disfungsi sfingter dan retensi urin yang bersifat progresif.
Diagnosis
Pungsi Lumbal dan pemeriksaan cairan serebrospinal. Hasil pemeriksaan cairan menunjukkan cairan yang jernih, tekanannya tinggi, banyak mengandung sel darah putih dan protein, kadar gulanya normal.
Elektroensefalografi (EEG). Hasil EEG yang abnormal, kemungkinan adalah suatu ensefalitis, tetapi hasil EEG yang normal tidak bias menyingkirkan diagnosis ensefalitis.
Pemeriksaan CT Scan dan MRI dikerjakan untuk memastikan bahwa penyebab dari timbulnya gejala bukan karena abcess otak, stroke atau kelainan structural (tumor, hematoma, aneurisma) jika diduga suatu ensefalitis, CT Scan MRI ini dikerjakan sebelum pungsi lumbal untuk mengetahui adanya peningkatan intrakranial.
Biopsi otak
Pemeriksaan darah : Pemeriksaan serologis untuk mengukur kadar antibodi terhadap virus.
Plain CT Scan – HIV encephalitis Bilateral and symmetric diffuse hypodensity in the periventricular white matter without any mass effect.
10
Penatalaksanaan
Asiklovir (5 mg/KgBB 2 kali sehari parenteral selama 14-21 hari, selanjutnya 5 mg/KgBB sekali sehari dianjurkan sampai CD4 > 100 sel/µL)
HAART harus diberikan setelah pemberian terapi anti-CMV Profilaksis
Profilaksis terhadap ensefalitis/poliradikulitis CMV tidak diperlukan tetapi pemberian HAART akan cukup untuk menurunkan insidensi penyakit ini 16
Tabel 2. Obat-obatan untuk infeksi oportunistik dan interaksi dengan HAART
11
KESIMPULAN
1. IO merupakan penyebab utama dari morbiditas dan mortalitas pasien yang teinfeksi HIV. 2. Insidensi IO bergantung pada level imunosupresi (muncul pada CD4 < 200/mm 3 atau total lymphocyte count < 1200/mm 3), dan pada prevalensi endemik dari agen penyebab. 3. Infeksi oportunistik adalah infeksi yang timbul akibat penurunan kekebalan tubuh. Infeksi ini dapat timbul karena mikroba (bakteri, jamur, virus) yang berasal dari luar tubuh, maupun yang sudah ada dalam tubuh manusia namun dalam keadaan normal terkendali oleh kekebalan tubuh. 4. 31-60% pasien AIDS memiliki kelainan neurologis. Kelainan ini mengenai SSP dan sedikit ke sistem saraf tepi. Infeksi yang mengenai SSP pada AIDS yaitu infeksi HIV yang langsung tampil sebagai meningitis atau kompleks dementia AIDS, manifestasi ensefalitis HIV yang secara klinis dan biologis berjangkauan luas.
12
DAFTAR PUSTAKA
1. Mitchell TG, Perfect JR. Cryptococcosis in the era of AIDS – 100 years after the discovery of Cryptococcus neoformans. Clin Microbiol Rev 1995; 8: 515 – 548. 2. Shea JM, Kechichian TB, Luberto C, Del Poeta M. The cryptococcal enzyme inositol phosphosphingolipidphospholipase C confers resistance to the antifungal effects of macrophages and promotes fungal dissemination to the central nervous system. Infect Immun 2006; 74: 5977 – 5988. 3. Thomas R, Christopher DJ, Kurien S et al. Cryptococcal pleural effusion in acquired immune deficiency syndrome – Diagnosis by closed pleural biopsy. Respiratory Medicine Extra 2006; 2: 7 – 9. 4. Saag M, Powderly WG, Cloud GA et al. Comparison of amphotericin B with fluconazole in the treatment of acute AIDS-associated cryptococcal meningitis. The NIAID Mycoses Study Group and the AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1992; 326: 83 – 89. 5. Bozzette SA, Larsen RA, Chiu J et al. A placebocontrolled trial of maintenance therapy with fluconazole after treatment of cryptococcal meningitis in the acquired immunodeficiency syndrome. California Collaborative Treatment Group. N Engl J Med 1991; 324: 580 – 584. 6. Makadzange A, Ndhlovu C, Takarinda K et al. Early vs delayed ART in the treatment of cryptococcal meningitis in Africa. 16th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. San Francisco, CA, February 2009. [Abstract 36cLB]. 7. Hill D, Dubey JP. Toxoplasma gondii: transmission, diagnosis and prevention. Clin Microb Infect 2002; 8: 634 – 640. 8. Levy RM, Mills CM, Posin JP et al. The efficacy and clinical impact of brain imaging in neurologically symptomatic AIDS patients: a prospective CT/MRI study. J Acquir Immune Defic Syndr 1990; 3: 461 – 471. 9. Skiest DJ, Erdman W, Chang WE et al. SPECT thallium-201 combined with Toxoplasma serology for the presumptive diagnosis of focal central nervous system mass lesions in patients with AIDS. J Infect 2000; 40: 274 – 281. 10. Vidal JE, Colombo FA, de Oliveira AC, Focaccia R, Pereira-Chioccola VL. PCR assay using cerebrospinal fluid for di12agnosis of cerebral toxoplasmosis in Brazilian AIDS patients. J Clin Microbiol 2004; 42: 4765 – 4768.
13
11. Rodrı´guez-Rosado R, Soriano V, Dona C, Gonza´lez-Lahoz J. Opportunistic infections shortly after beginning highly active antiretroviral treatment. Antivir Therapy 1998; 3: 229 – 231. 12. Wyen
C,
Hoffmann
C,
Schmeisser
N
et
al.
Progressive
multifocal
leukoencephalopathy in patients on highly active antiretroviral therapy: survival and risk factors of death. J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 37: 1263 – 1268 13. Antinori A, Cingolani A, Lorenzini P et al. Clinical epidemiology and survival of progressive multifocal leukoencephalopathy in the era of highly active antiretroviral therapy: data from the Italian Registry Investigative Neuro AIDS (IRINA). J Neurovirol 2003; 9 (Supp.l 1): 47 – 53. 14. Griffiths P. Cytomegalovirus infections of the central nervous system. Herpes 2004; 11 (Suppl. 2): 95A – 104A. 15. Anduze-Faris B, Fillet AM, Gozlan J et al. Induction and maintenance therapy of cytomegalovirus central nervous system infection in HIV-infected patients. AIDS 2000; 14: 517 – 524. 16. Gazzard BG; BHIVA Treatment Guidelines Writing Group. British HIV Association Guidelines for the treatment of HIV-1-infected adults with antiretroviral therapy 2008. HIV Med 2008; 9: 563 – 608.
14
