Imunologi Infeksi HIV

IMUNOLOGI HIV/AIDS

dr . Soroy Lardo , SpPD Departemen Penyakit Dalam RSPAD RSP AD Gatot Gatot Soebroto Soebrot o Fakultas Kedokteran UPN Veteran Jakarta

BIO DATA Nama : dr. Soroy Lardo, SpPD Pangkat/Nrp : Letkol CKM/1920013110563 Kesatuan : Departemen Penyakit Dalam RSPAD Status : K-3 Riwayat Penugasan : Dokter Yonif 132/BS Kodam I/BB Pasiwatkes Rumkit Putri Hijau Kodam I/BB Ka Rumkitban Binjai Kodam I/BB Ka Bangsal Paviliun Rumkit Putri Hijau Kodam I/BB Riwayat Pendidikan : Fakultas Kedokteran UNPAD 1991 Spesialis Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran USU 2005

Imunologi infeksi HIV dan AIDS •  HIV : Human Immunodeficiency Virus Virus sitopatik, genus lentivirus lentivirus termasuk  termasuk virus RNA dengan BM 9,7 kb.  menimbulkan defisiensi sistem imun yang didapat. •  AIDS  Acquired Immune Deficiency Syndrome Syndrome  Kumpulan gejala penyakit  Defisiensi sistem imun berat yang disebabkan infeksi HIV  Manifestasi stadium akhir infeksi HIV. • Gejala : infeksi oportunistik, neoplasma, wasting syndrome dan degenerasi susunan syaraf pusat • CD4 : Molekul protein spesifik pada permukaan membran sel target (t/u limfosit T-CD4) tempat terjadinya perlekatan virus HIV.

Gambaran biologi dan molekuler virus HIV • 2 tipe virus HIV : HIV-1 dan HIV-2. HIV-1 paling sering  AIDS. HIV-2 berbeda struktur genom  klinis serupa. • Partikel HIV infeksius: 2 rantai RNA, di dalam nucleocapsid p24. Dikelilingi protein matriks p17  matriks  p17 . Seluruhnya dikelilingi selubung (envelope ( envelope)) 2 lapis membran fosfolipid yg didapat dari membran sel host  namun termasuk membran protein virus (gp ( gp 41 dan gp120 ) • Tiap untai RNA memiliki 9 gen (gag, pol, vif,vpu, env, rev, tat, nef) dan gen LTRs pada setiap ujung genom.

Morfologi Virus HIV

LTR

Integrasi DNA virus ke dalam genom sel host

gag

Membentuk protein-protein nucleocapsid dan matriks

pol

Membentuk enzim reverse transcriptase, protease, imtegrase dan ribonuclease

env

Menyusun protein virus pada envelope (gp120 dan gp 41) , memediasi ikatan dengan CD4 dan reseptor kemokin juga fusi membran

vif

Meningkatan infektivitas partikel virus

vpr

Mengatur masuknya DNA virus ke dalam inti sel host

tat

Diperlukan untuk elongasi transkripsi virus

rev

Mengatur keluarnya mRNA dan RNA genom virus yang belum lengkap dari inti sel host

vpu

Menekan ekspresi CD4 sel host dan memudahkan pengeluran virion baru dari sel host

nef

Menekan ekspresi CD4 sel host dan memudahkan pengeluaran virion baru dari sel host. Menekan ekspresi MHC klas I sel host

Siklus hidup virus HIV • Partikel virus terdapat dalam darah, cairan semen atau cairan tubuh individu pengidap HIV dan ditularkan pada individu lain melalui kontak seksual, tusukan jarum suntik atau jalur transplasenta (dari ibu pengidap HIV). Siklus hidup virus HIV sebagai berikut: 1. Perlekatan Virion HIV  pada permukaan sel host  Perlekatan sub unit gp 120 dengan molekul CD4. Ikatan diperkuat  ko-reseptor chemokine. Y ang terpenting: CC chemokine reseptor 5  (CCR5) dan CXC chemokine reseptor 4 (CXCR4). 2. Fusi membran virus . Ikatan dgn ko-reseptor  gp41  masuknya virus kedalam sel target. Membuka regio hidrofobik yang disebut peptida fusi  terjadi fusi antara membran virus dan membran sel target.

3. 4. 5.

•

Fusi  genom virus HIV masuk ke dalam sitoplasma sel host baru. (uncoating ) Genom RNA peran enzim reverse transcriptase membentuk DNA untai ganda (double stranded DNA). DNA yang terbentuk menyisip ke dalam DNA inti sel host dengan bantuan enzim integrase membentuk DNA provirus HIV. Provirus  dalam keadaan laten / replikasi lambat, tergantung pada aktivitas dan diferensiasi sel host (limfosit CD4) yang terinfeksi, sampai suatu saat terjadi stimulasi yang dapat memicu terjadinya percepatan replikasi virus. Stimulasi tersebut diduga terjadi karena aktivasi sitokin proinflamasi . Hal lain yang memicu replikasi adalah infeksi mikroba lain.

6. Replikasi genom: Adanya sitokin memicu nuclear factor B (NF-B) yang akan berikatan dengan LTR dan menginduksi replikasi DNA. Enzim polimerase mentranskrip DNA menjadi RNA yang secara struktur berfungsi sebagai RNA genom dan mRNA. 7. Sintesa protein virus: RNA genom keluar dari inti sel kemudian mRNA bertranslasi menjadi polipeptida. Polipeptida yang terbentuk bergabung dengan RNA membentuk inti virus baru. 8. Polipeptida berdiferensiasi fungsi   oleh enzim protease membentuk protein dan enzim yang fungsional yang membentuk struktur inti virion. 9. Inti virus baru dilengkapi bahan selubung (envelope) yaitu kolesterol dan glikolipid dari permukaan sel host. Sehingga terbentuk virus baru yang lengkap dan matur. Melalui proses budding, virus yang matur keluar dari sel target untuk menyerang sel target berikutnya.

Perkembangan klinis infeksi HIV • Stadium klinis infeksi HIV : Tahapan penyebaran HIV mulai dari tempat awal masuknya virus sampai ke seluruh jaringan limfoid diseluruh tubuh. 1. Infeksi primer   Masuknya virus kedalam sel-sel dalam darah atau mukosa. Sel-sel dendritik dalam epitel pada tempat masuknya virus  menangkap virus  ke kelenjar limfoid . Dalam kelenjar limfoid virus HIV dipaparkan pada sel-sel T CD4 dengan cara kontak langsung antar sel. Dalam beberapa hari sejumlah replikasi virus dapat dideteksi dalam kelenjar limfoid. • Replikasi yang terbentuk beredar dalam darah  Viremia sindroma infeksi akut HIV . Gambaran klinis infeksi akut ini dapat berupa demam, sakit kepala, sakit tenggorokan dengan faringitis, pembesaran kelenjar limfoid atau ruam-ruam.

•

Dalam masa viremia ini respon imun adaptif baik yang diperantarai sel dan humoral berusaha melawan antigen virus. Respon imun ini dapat mengontrol infeksi dan produksi virus sehingga viremia dapat ditekan pada level rendah dalam waktu 12 minggu setelah pemaparan awal. • Setelah infeksi akut HIV   ke fase kedua penyakit  dimana jaringan limfoid dan limpa merupakan tempat berlanjutnya replikasi virus dan destruksi sel. Pada fase ini sistem imun masih tetap kompeten dalam menghadapi infeksi mikroba oportunistik , tidak terdapat manifestasi klinis atau hanya minimal saja yang muncul. Oleh karena itu fase infeksi HIV ini disebut fase klinis laten. Periode ini bisa berlangsung bertahun-tahun. Virus HIV memang menghancurkan sel-sel T CD4 setiap harinya, namun tubuh masih mampu untuk membentuk sel-sel T CD4 yang baru. Jumlah sel-sel T CD4 berkurang secara bertahap. Selama fase ini terjadi  perkembangan penyakit yang kronik dan progresif . Akhirnya penderita menjadi rentan terhadap berbagai infeksi dimana perlawanan sistem imun terhadap infeksi ini akan menstimulasi produksi virus HIV dan mengakselerasi pengrusakan jaringan limfoid.

• Seperti yang sudah dijelaskan sebelumnya transkripsi gen HIV dapat ditingkatkan dengan adanya stimulus antigen mikroba lain dan berbagai jenis sitokin proinflamasi. Sehingga sistem imun yang digunakan untuk melawan mikroba justru didestruksi oleh virus HIV. Infeksi HIV berkembang menjadi fase akhir yang bersifat letal yang disebut AIDS, dimana destruksi jaringan limfoid perifer sudah menyeluruh dan jumlah sel-sel T CD4 dalam darah turun dibawah 200 sel/mm3 . Viremia HIV meningkat secara dramatis. Penderita AIDS mengalami berbagai kombinasi penyakit seperti infeksi oportunistik, neoplasma, kakeksia (sindroma wasting) gagal ginjal (nefropati HIV) dan degenerasi SSP (ensefalopati AIDS).

• PATOGENESIS Infeksi primer

Viremia

Berkembang pd limfosit T CD4 di kel. limfe

Sindroma akut

Respon imun terhadap HIV Sekuesterasi HIV di Jaringan limfoid

Penurunan viremia Fase laten klinis

Berkurangnya sel-sel T CD4+, destruksi limfoid

AIDS

Perjalanan Klinis Infeksi HIV.

TERINFEKSI

2-3 mgg

Acute Retroviral Syndrome 2-3 mgg

Sembuh Seroconvesion

1,3 TH

 AIDS

8 THN

 ASIMTOMATIK

Perjalanan Infeksi HIV dan respons immunologis

CD4

   f    i    t   a    l   e   r    i   s   a   r    t   n   e   s   n   o    K

 Anti-HIV Ab

Viral Load

Bulan

Sindroma Inf. HIV akut

Tahun

Infeksi Opportunistik

Perjalanan Tipikal infeksi virus HIV

Hubungan Gejala Klinik- Imunopatogenesis

1. Kerusakan imunitas dini (CD4>500/ L) a. Fase asimtomatik (sistem imun masih mampu menanggulangi infeksi dan proses keganasan) b. Terdapat pembesaran kelenjar limfe

2. Kerusakan imunitas intermediate (CD4 200500/L) a. Terjadi infeksi ringan (pe ↓ fungsi makrofag di kulit dan mukosa), oral kandidiasis dan sarcoma kaposi) b. Limphadenopathy (kerusakan kelenjar limfe)

3. Defisiensi Kelenjar imun berat (CD4< 200) Infeksi oportunistik dan keganasan tertentu

Korelasi antara jumlah CD4 dengan infeksi sekunder CD4 (sel/mm3)

Infeksi Sekunder

Penyulit non infeksi

>500

Sindrom retroviral akut Vaginitis kandidiasis

PGL Sindroma Guillan Barre, Miopati Meningitis aseptik

200-500

Pneumonia bakteril TB pulmoner Herpes zoster Kandidiosis oris

Neoplasma intraepiteial servikal Kanker serviks, Anemia, ITP Limfoma Hodgkins

<200

Pneumonia pneumokistik karinii

Wasting, Neuropati perifer

Histoplasmosis diseminata

Demensia, kardiomiopati

TB milier, ekstrapulmoner

Mielopati vaskuler Poliradikulopati progresif

<100

Herpes simpleks diseminata, Toksoplasmosis Kriptosporidioasis Kandidiasis esofagus

< 50

Infeksi CMV Diseminata Mikobakterium avium kompleks diseminata

LImfoma SSP

Perkembangan Virus pada Infeksi HIV Lamanya produktifitas sel yang terinfeksi 22 hari Produksi HIV total 10.3 x 109 virion/hari Minimal lamanya siklus hidup HIV 1,2 hari Lamanya hidup virus dalam plasma 0,3 hari Fase virus intraseluler 0,9 hari Rata-rata waktu pembentukan generasi HIV 2,6 hari Hubungan Viral load dg progresivitas infeksi HIV- AIDS

Kadar RNA HIV

Waktu paruh terjadinya AIDS

>36.270 copy/L

3,5 tahun

13.021-36.270 copy/ L

5,3 tahun

4.531 -13.021 copy/ L

7,7 tahun

< 4.530 copy/L

> 10 tahun

PEMERIKSAAN LABORATORIUM HIV : Standard : ELISA  (+)  Ulang  (+)  Western Blot (WB) WB (+)

 HIV

Metode lain :

(+)

Tidak tersedia WB? ELISA

3x

atau 3 metode

Dipstick / Rapid test, Radioimunopresipitat, HIV recombinant neutralization assay, Deteksi antigen HIV, Kultur HIV, Tes saliva, urin dan secret vagina

STADIUM HIV-AIDS MENURUT WHO Stadium 1 : Tanpa gejala, aktivitas normal. Stadium 2 : Penurunan berat badan < 10 % Diare tanpa sebab yang jelas > 1 bulan, Herpes zoster dalam 5 tahun terakhir Infeksi saluran nafas yang berulang.

Stadium 3 : Penurunan berat badan > 10 kg Demam > 1 bulan Leukoplakia siliari oral TBC paru dalam kurun waktu 1 tahun terahir. Stadium 4 :

 AIDS

Kriteria AIDS Dewasa: Umur > 12 tahun Gejala Mayor : 1. BB menurun > 10 % 2. Diare kronis > 1 bulan. 3. Demam > 1 bulan. 4. Kesadaran menurun + ggn neurologis 5. Demensia

2 mayor + 1 minor

Gejala minor: 1. Batuk > 1 bulan. 2. Dermatitis generalisata progresif 3. Herpes zooster berulang 4. Kandidiasis orofaring 5. Herpes simplex kronik& 6. Limfadenopati general. 7. Mikosis kelamin berulang

K riteria A IDS untu k anak (<12 tahu n) 

>18 bulan, HIV (+) <18 bulan, Ibu HIV (+) G ej a la m i n o r :  

G ej a la m a y o r :  

☺BB menurun/ tidak tumbuh. ☺ Diare >1 bulan. ☺ Demam > 1 bulan. ☺ Infeksi saluran pernafasan bawah parah atau menetap.

☺ Limfadenopati

generalisata atau Hepatosplenomegali. ☺ Kanddiasis oral ☺ Infeksi ringan yang berulang (otitis, faringitis) ☺ Batuk kronis ☺ Dermatis generalisata. ☺ Ensefalitis

PRINSIP PENGOBATAN •

•

Ditujukan pada daur hidup HIV ( menginfeksi makrofag menembus sawar darah otak  kerusakan neurologis



Sasaran intervensi tersebut adalah : Sasaran Potensial

Obat  obat yang dalam, sudah dan sedang diteliti

Pengikat sel

Antigen CD4

 – 

AL- 721 Tempat masuknya sel Transkripsi RNA mjd DNA

AZT ( Zidovudine) Dideoksisitidin (DDC) Dideokslinosin (DDI) Dideoksiadenosin (DDA) Asam Fosfonomorfiki `(Foscanet)

Hambatan pada messenger RNA, Bakal virus

Interferon Antibodi

Terapi anti retroviral (ART)

Viral protease

RNA

RNA Proteins

Reverse transcriptase

RT RNA RNA DNA RT DNA DNA

Provirus

Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTI) • Delavirdine mesylate (DLV), Rescriptor® • Efavirenz (EFV), Sustiva™ Nevirapine (NVP), Viramune®  •

Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors (NtRTI) • Tenofovir (TFV), Viread®

Protease Inhibitors (PIs) • Amprenavir (APV), Agenerase™ • Indinavir Sulfate (IDV), Crixivan® • Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV), Kaletra™* •

Nelfinavir Mesylate (NFV), Viracept® 

• Ritonavir (RTV), Norvir® • Saquinavir Mesylate (SQV),

Candidiasis Paru

  CMV

H e r  e p e s S i m p l e

Histoplasmosis

Virus Budding

 Abundance HIV

Hubungi: Pokdisus AIDS FKUI/RSUPN Jl .Diponegoro no. 71 RSUPN dr. Cipto Mangunkusumo G.3.Lt.2, Jakarta 10430. Telp. 3905250, 3903838; Fax: 316278 E-mail: [email protected] E-groups: [email protected]

Daftar Pustaka 1. Abbas AK, Lichtman AH. Human Immunodeficiency Virus and the Acqured Immunodeficiency Syndrome. In : Celluler and Moleculer Immunology 5th Edition. Elsevier Saunders 2005. p. 464-74 2. Atramentov A. HIV (Human Immunodeficiency Virus. Avalaible from http://msl/cs/uiuc.edu/yershova/bcb495/bcbProject-3htm: 1-13. 3.HIV-1 Moleculer Biology. Avalaible from : Cullen BR. J. Virol.65:1053, 1991 (Simplex VS complex retroviruses) Luciw, P. Chapter 60, Fields Virology, 3 rd Edition (HIV and their complication) Trono, D. Nature Medicine 4:1368,1998 & Cullen, Cullen ,B. Cell 93:685, 1998 (Accesory genes) Littman,D.R. Cell 93:677,1998 & Stewart, G Nature Med. 4:275, 1998 (Chemokine receptors)