P r o b l e m a s c o m u n e s e n l a p r á c t i c a c l í n i c a 2 ª E D I C I Ó N
Edi t or es : MI GUELA.MONTORO J UAN CARL OSGARCÍ AP AGÁN
Edi t or esas oc i ados : AntoniCastel l s,FernandoGomol l ón,Fermí nMeari n, Jul i ánPanés,Javi erP.Gi sbert
Edi t ordei l us t r ac i ones : SantosSantol ari a
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© De los textos: Los autores, 2012 © De la maquetación y dibujos: Jarpyo Editores, 2012 Coordinación editorial: Jarpyo Editores, S.A. Avda. de Concha Espina, nº 9, 1º Dcha. 28016, Madrid. Tel. 91 314 43 38. Fax 91 314 44 99 Plaza de Eguilaz, nº 8 bis, 3º, 3. 08017 Barcelona. Tel. 93 203 04 46. Fax 93 203 02 62 e-mail:
[email protected] www.jarpyo.es Patrocinado por Almirall, S.A. Depósito Legal: ISBN: 978-84-92982-31-9 Las opiniones expresadas en este documento pertenecen a los autores y no necesariamente reflejan las opiniones y recomendaciones del laboratorio. Reservados todos los derechos de edición. Se prohíbe la reproducción total o parcial de los artículos, material fotográfico, dibujos o cuadros contenidos en el presente libro, ya sea por medio mecánico, de fotocopia o sistema de grabación, sin la autorización por escrito de los titulares del Copyright.
EDITORES Dirección y Coordinación
MIGUEL A. MONTORO HUGUET (Gastroenterología)
Unidad de Gastroenterología y Hepatología Hospital San Jorge. Huesca Departamento de Medicina Universidad de Zaragoza
JUAN CARLOS GARCÍA PAGÁN (Hepatología) Unidad de Hepatología Instituto de Enfermedades Digestivas y Metabólicas (IDIBAPS) Hospital Clinic Barcelona
Oncología gastrointestinal
Emergencias gastrointestinales
Antoni Castells
Julián Panés
Servicio de Gastroenterología Instituto de Enfermedades Digestivas y Metabólicas (IDIBAPS) Hospital Clinic Barcelona
Servicio de Gastroenterología Instituto de Enfermedades Digestivas y Metabólicas (IDIBAPS) Hospital Clinic Barcelona
Enfermedades inflamatorias del intestino
Enfermedades relacionadas con el ácido
Fernando Gomollón
Javier P. Gisbert
Servicio de Aparato Digestivo Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Zaragoza
Servicio de Gastroenterología Hospital Universitario La Princesa Madrid
Trastornos funcionales digestivos
Ilustraciones
Fermín Mearin Manrique
Santos Santolaria Piedrafita
Instituto de Trastornos Motores y Funcionales Digestivos Centro Médico Teknon Barcelona
Unidad de Gastroenteriología y Hepatología Hospital San Jorge Huesca
III
Dedicado a nuestras esposas, Casti y Esther y a nuestros hijos, Ana, Miguel y Jorge y Carla y Albert por todo el cariño que nos dispensan. También a nuestros padres, Antonio (q.p.d.) y Esperanza, y Juan y Agustina (q.p.d.), por habernos inculcado el valor del esfuerzo y el trabajo bien hecho. MIGUEL A. MONTORO JUNA CARLOS GARCÍA PAGÁN
AUTORES Y COLABORADORES Alcedo, Javier Unidad de Trastornos Motores y Funcionales Digestivos. Unidad Asistencial de Aparato Digestivo. Hospitales de San Jorge y Barbastro. Huesca. Andrade, Raúl J. Unidad de Gestión Clínica de Digestivo. Hospital Universitario Vírgen de la Victoria. Málaga. Arroyo, María Teresa Servicio de Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Arroyo, Vicente Unidad de Hepatología. Hospital Clinic. Barcelona. Universidad de Barcelona. IDIBAPS. CIBERehd. Aspuru Rubio, Kattalin Servicio Aparato Digestivo. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Augustin, Salvador Servicio de Medicina Interna-Hepatología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autónoma de Barcelona. Balaguer Prunés, Francesc Servicio de Gastroenterología. Hospital Clinic. Barcelona. Balboa, Agustín Instituto de Trastornos Funcionales y Motores Digestivos. Servicio de Aparato Digestivo. Centro Médico Teknon. Barcelona. Barberà Mir, Joan Alber Servicio de Neumología. Hospital Clínic de Barcelona. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Universidad de Barcelona, CIBER Enfermedades Respiratorias. Barcelona.
Bernal, Vanesa Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital de San Jorge, Huesca. Bixquert Jiménez, Miguel Servicio de Digestivo. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia. Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina de Valencia. Boixeda, Daniel Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. Bosch, Jaume Unidad de Hepatología. Instituto de Enfermedades Digestivas y Metabólicas IDIBAPS. CIBERehd Hospital Clinic. Barcelona. Universidad de Barcelona. Bruguera Cortada, Miguel Servicio de Hepatología. Hospital Clínic. Barcelona. Departamento de Medicina. Universidad de Barcelona. Bruix, Jordi Unidad de Oncología Hepática (BCLC). Servicio de Hepatología. Hospital Clínic.Barcelona. Universidad de Barcelona. IDIBAPS. CIBERehd. Cabré, Eduard Unidad de EII, Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Centro de Investigación Biomédica en Red. Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Barcelona. Casamayor, Menchu Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca Departamento de Medicina. Universidad de Zaragoza.
V
Autores y colaboradores Servicio de Cirugía General y Digestiva Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza. Castellano Tortajada, Gregorio Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Castells Garangou, Antoni Servicio de Gastroenterología. Hospital Clinic. Barcelona. Castellví Bel, Sergi Servicio de Gastroenterología. Hospital Clinic. Barcelona. Córdoba, Juan Servei de Medicina Interna-Hepatologia. Hospital Vall d’Hebron. Universitat Autònoma de Barcelona y Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Cortés, Luis Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital de San Jorge, Huesca. Departamento de Medicina y Psiquiatría. De La Mata García, Manuel Sección de Hepatología. Unidad de Gestión Clínica de Aparato Digestivo. Unidad de Trasplante Hepático. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. CIBERehd. IMIBIC. Del Pozo Rivas, Roberto Servicio de Neumología. Hospital Clínic. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Universidad de Barcelona. CIBER Enfermedades Respiratorias, Barcelona. De-Madaria Pascual, Enrique Unidad de Patología Pancreática Unidad de Gastroenterología y Endoscopia Digestiva. Hospital General Universitario de Alicante. Domènech, Eugeni Unidad de EII, Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona.
VI
Centro de Investigación Biomédica en Red. Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Barcelona. Domínguez, Manuel Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital de San Jorge, Huesca. Departamento de Medicina y Psiquiatría. Domínguez Muñoz, J Enrique Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago. Esteve Comas, María Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Mutua Terrassa. Barcelona Fabregat, Gemma Servicio de Geriatría. Hospital Sagrado Corazón de Jesús. Huesca. Fernández Bañares, Fernando Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Mutua Terrassa. Barcelona. Fernández Esparrach, Gloria Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona. Ferrández Arenas, Ángel Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Forner, Alejandro Unidad de Oncología Hepática (BCLC). Servicio de Hepatología. Hospital Clínic. Barcelona. Universidad de Barcelona. IDIBAPS. CIBERehd. García Egea, Jorge Servicio de Cirugía Digestiva. Hospital San Jorge. Huesca García López, Santiago Servicio Aparato Digestivo. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
Autores y colaboradores García Monzón, Carmelo Unidad de Investigación Hospital Universitario Santa Cristina. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Madrid. García-Gil, Agustín Servicio de Aparato Digestivo y Servicio de Cirugía. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. García-Pagán, Juan Carlos Laboratorio de Hemodinámica Hepática. Unidad de Hepatología. Institut de Malalties Digestives i Metabòliques. IDIBAPS. CIBERehd. Hospital Clínic. Barcelona. Gargallo Puyuelo, Carla Jerusalén Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Garrigues Gil, Vicente Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari i Politécnic La Fe. Valencia. Gassull, Miquel A. Instituto de Investigación en Ciéncias de la Salud Germans Trias i Pujol. Badalona. Gisbert, Javier P. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Gomollón García, Fernando Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Departamento de Medicina y Psiquiatría Universidad de Zaragoza. González Lama, Yago Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid. Guardia, Jaime Servicio de Medicina Interna-Hepatologia. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autónoma de Barcelona.
Guarner Aguilar, Carlos Unidad de Hepatología. Servicio Patología Digestiva. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Universitat Autònoma de Barcelona. Guevara, Mónica Unidad de Hepatología. Hospital Clinic. Barcelona. Universidad de Barcelona. IDIBAPS. CIBERehd. Guevara, Teresa Unidad Docente de MFyC. Hospital San Jorge. Huesca. Hernández-Guerra, Manuel Hospital Universitario de Canarias. Hervás, Antonio José Unidad Clínica de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. Hinojosa del Val, Joaquín Servicio Medicina Aparato Digestivo. Hospital Universitario de Manises. Valencia. Lanas, Ángel Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Departamento de Medicina y Psiquiatría. Universidad de Zaragoza. CIBERehd. IIS Aragón. Lera, Inmaculada Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca. Lorente Pérez, Sara Servicio de Aparato Digestivo y Servicio de Cirugía. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Lucena, María Isabel Servicio de Farmacología Clínica. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Barcelona. Maroto Arce, Nuria Servicio de Medicina Digestiva. Hospital de Manises. Valencia.
VII
Autores y colaboradores Martín de Argila, Carlos Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. Martínez Sempere, Juan F. Unidad de Patología Pancreática. Unidad de Gastroenterología y Endoscopia Digestiva. Hospital General Universitario. Alicante. Mas, Antoni Servicio de Hepatología. Unidad de Cuidados Intensivos del Instituto de Enfermedades Digestivas y Metabólicas, IDIBAPS. Hospital Clínic. Barcelona. Mearin Manrique, Fermín Servicio de Aparato Digestivo. Instituto de Trastornos Funcionales y Motores Digestivos. Centro Médico Teknon. Barcelona. Monés Xiol, Joan Unidad de Gastroenterología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universidad Autónoma de Barcelona. Montoro Huguet, Miguel A. Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca. Departamento de Medicina y Psiquiatría. Universidad de Zaragoza. Moreira Ruíz, Leticia Servicio de Gastroenterología Hospital Clínic. Barcelona. Moreno Otero, Ricardo Unidad de Hepatología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IP). Universidad Autónoma de Madrid. Centro de Investigaciones Biomédicas en Red (CIBERehd). Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Morillas, Rosa Mª Unidad de Hepatología, CIBERehd. Servicio de Aparato Digestivo. Universidad Autónoma de Barcelona. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.
VIII
Muñoz, Fernando Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial Universitario de León. Nicolás Pérez, David Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de Canarias. Nos Mateu, Pilar Servicio de Medicina Aparato Digestivo. Hospital Universitario La Fe. Valencia. Ordás, Ingrid Servicio Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona. Panés, Julián Servicio Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona. Parés, Albert Unidad de Hepatología. Hospital Clinic. Barcelona. Universidad de Barcelona. IDIBAPS, CIBERehd. Barcelona. Parra Blanco, Adolfo Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Central de Asturias. Pellisé Urquiza, María Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínic de Barcelona. Pérez Carreras, Mercedes Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. Pérez-Mateo Regadera, Miguel Hospital General Universitario. Alicante. Pertejo, Virginia Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari La Fe. Valencia. Piñol Sanchez, Virginia Servicio de Gastroenterología. Hospital Clinic. Barcelona. Planas, Ramón Unidad de Hepatología, CIBERehd. Servicio de Aparato Digestivo. Universidad Autónoma de Barcelona. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona.
Autores y colaboradores Poca Sans, María Unidad de Hepatología. Servicio Patología Digestiva. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Universitat Autònoma de Barcelona. Ponce, Julio Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario La Fe. Valencia. Unidad de Patología Digestiva. Hospital Quirón. Valencia. Ponce, Marta Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario La Fe. Valencia. Unidad de Patología Digestiva. Hospital Quirón. Valencia. Quintero, Enrique Hospital Universitario de Canarias. Rafael-Valdivia, Lourdes Servicio Hepatología. IDIBAPS, CIBERehd. Hospital Clínic. Barcelona. Reig, María Unidad de Oncología Hepática (BCLC). Servicio de Hepatología. Hospital Clínic. Barcelona. Universidad de Barcelona. IDIBAPS. CIBERehd. Ricart, Elena Departamento de Gastroenterología. CIBERehd. Hospital Clínic. Barcelona. Rimola, Antoni Servicio Hepatología. IDIBAPS, CIBERehd. Hospital Clínic. Barcelona. Rodés Teixidor, Joan Hospital Clinic. Barcelona. Rodríguez de Lope, Carlos Unidad de Oncología Hepática (BCLC). Servicio de Hepatología. Hospital Clínic. Barcelona. Universidad de Barcelona. IDIBAPS. CIBERehd. Rodríguez Perálvarez, Manuel L. Sección de Hepatología. Unidad de Gestión Clínica de Aparato Digestivo.
Unidad de Trasplante Hepático. CIBERehd. IMIBIC. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba. Rodríguez Roisin, Roberto Servicio de Neumología. Hospital Clínic. Barcelona. Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Universidad de Barcelona CIBER Enfermedades Respiratorias, Barcelona. Sáinz, Ricardo Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Salmerón, Javier Unidad Clínica de Aparato Digestivo. CIBERehd Hospital Universitario San Cecilio. Granada. Sánchez Puértolas, Ana Belén Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca. Sans Cuffí, Miquel Servicio de Gastroenterología. Centro Médico Teknon. Barcelona. Santolaria Piedrafita, Santos Unidad de Gastroenterología. Hospital San Jorge de Huesca. Sanz Puértolas, Patricia Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca. Seijo, Susana Laboratorio de Hemodinámica Hepática. Unidad de Hepatología. Institut de Malalties Digestives i Metabòliques. IDIBAPS. CIBERehd. Hospital Clínic. Barcelona. Sempere Robles, Laura Hospital General Universitario. Alicante. Serrano, Mª Trinidad Servicio de Aparato Digestivo y Servicio de Cirugía. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
IX
Autores y colaboradores Simón Marco, Miguel Ángel Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. Soriano, Antonio Servicio de Gastroenterología. Instituto de Enfermedades Digestivas y Metabólicas IDIBAPS. Hospital Clinic. Barcelona. Soriano Pastor, Germán Unidad de Hepatología. Servicio Patología Digestiva. Hospital Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Universitat Autònoma de Barcelona.
X
Trapero Marugán, María Unidad de Hepatología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IP). Universidad Autónoma de Madrid. Centro de Investigaciones Biomédicas en Red (CIBERehd). Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Vaquero Raya, Eva C. Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona. Villanueva, Càndid Servicio de Patología Digestiva. Hospital de la Santa Creu y de Sant Pau. Barcelona. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd).
PRÓLOGO
Fue en 1978 cuando animado por el Dr. López Zaborras compré la primera edición de un libro que llevaba por título “Tratado de Gastroenterología” firmado por Marvin H. Sleisenger y John S. Fordtran. El libro había sido editado en inglés por la W-B. Saunders Company, en Filadelfia (año 1973) y traducido al español por la Nueva editorial interamericana. Por entonces, estudiaba 5º curso de Medicina, ni siquiera sabía si algún día podría ser gastroenterólogo. Cuando escribo estas líneas, tengo sobre la mesa uno de los 3.300 ejemplares que se terminaron de imprimir el 14 de noviembre de 1978 en los talleres de Bdemex, S.A. de la calle 3, número 9-A, en la ciudad de Naucalpan de Juárez (Méjico). Es un libro de tapas rojas y letras doradas, sencillo, austero y editado a dos columnas. Creo que fue la primera vez que tuve la sensación de que un libro quería enseñarme algo importante, sin que tuviese que rendir cuentas de ello en un examen. Las horas se me hacían cortas con aquél libro; cuando veía una radiografía o el estudio histológico de una pieza de resección quirúrgica, me quedaba fascinado. En la página 707 hay un dibujo fantástico de la piloroplastia al estilo de Jaboulay (Fig 60.3). No he vuelto a ver uno semejante. En 1982, siendo residente de Gastroenterología, bajo la dirección del Profesor Sainz Samitier, adquirí la 3ª edición de la obra de Henry L. Bockus. El autor de uno de los capítulos de la presente edición de “Problemas Comunes”, Miguel Ángel Gasull, participó en la traducción de aquella edición. El Dr. Bockus había invitado al Dr. Vilardell, para participar
como uno de los coeditores de aquella obra. En el tomo II hay un capítulo dedicado a los síndromes de malabsorción secundarios, escrito por Martin H. Kalser. Uno asiste con perplejidad a un hecho insólito en las producciones editoriales del siglo XXI. El Dr. Kalser ilustraba los conceptos con casos clínicos. «Veámos el siguiente ejemplo, escribía… » y entonces, relataba un caso de la vida real, repartiendo al cincuenta por ciento, rigor científico y belleza literaria. Era prolijo en sus descripciones (incluía, por ejemplo, la letra pequeña de los informes anatomopatológicos y la descripción de la hoja operatoria), y respetuoso con todos aquellos que en algún modo habían intervenido, a quienes no dudaba en nombrar. Al final hacía un comentario del caso. Con el debido respeto, los gestores de hoy en día, deberían leer aquellas historias del Dr. Kalser. Tal vez entonces, comprenderían, que lo más barato es hacer bien las cosas… desde el principio. Aquellos libros, y aquellas historias, me han acompañado siempre, permanecen indelebles en mi corazón, a pesar del paso del tiempo. Nunca me abandonaron en los momentos de dificultad. “Problemas Comunes en la Práctica Clínica” (Copyright, 2012) es una producción española, escrita por gastroenterólogos y hepatólogos que comparten estos principios. Mi respeto, mi admiración y mi gratitud a todos ellos.
Miguel A. Montoro
XI
Agradecimientos
Deseo expresar mi gratitud, en primer lugar a mi coeditor Juan Carlos García Pagán. Él es el coeditor de los capítulos dedicados a las enfermedades del hígado. A través de él deseo testimoniar mi respeto y admiración al Servicio de Hepatología del Hospital Clinic de Barcelona. Los especialistas de mi generación estaremos siempre en deuda con Joan Rodés, Vicente Arroyo, Jaume Bosch, Miguel Bruguera y Jose María Sánchez Tapias. La mayoría de ellos, y buena parte de sus discípulos han tenido a bien colaborar en este libro. Toni Castells, es el editor de los capítulos dedicados a la oncología gastrointestinal, y a él agradezco la cuidadosa elección de los autores de cada uno de estos capítulos. El resultado es bien patente. Fernando Gomollón, un privilegio para mí contar con su amistad, es el editor de la sección de enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedades malabsortivas. Siempre está ahí, cuando se le necesita. Fermín Mearin, se ocupó de revisar todos los capítulos dedicados a los trastornos funcionales digestivos. Su condición humana y su cercanía, todo lo hacen fácil. El espíritu crítico y el rigor científico de Julián Panés, también ha quedado patente en esta obra, al igual que el sello de la evidencia científica que Javier P. Gisbert lleva siempre consigo. Santos Santolaria, -la joya de la Corona-, como lo llama mi buen amigo Ramón Guirao, es el responsable de ilustrar esta obra, con muy numerosas figuras, tratadas con gran devoción y meticulosidad. Quiera dejar patente mi gratitud a todos los autores senior y junior que asumieron el compromiso de redactar sus respectivos capítulos, a Miguel Bruguera por la amable cesión de algunas figuras de anatomía patológica, a Menchu Casamayor por
XII
haber sido capaz de detenerse en medio de una intervención quirúrgica para obtener algunas fotografías para esta edición, agradecimiento que hago extensible a otros cirujanos, como los Drs. Jiménez Bernadó y Agustín García Gil (Hospital Clínico de Zaragoza), el Dr. Placer (Hospital de Donostia) y el Dr. García Omedes (Hospital San Jorge de Huesca). Muchos de los conceptos expresados en este libro han sido reforzados por fotografías realizadas por expertos patólogos de nuestro hospital, así como del hospital 12 de octubre y del Royal Free de Londres. Gran parte del mérito de esta obra reside en la escuela de Patología Digestiva del hospital de la Santa Creu y Sant Pau de Barcelona. No en vano, fue en este hospital donde se formaron mis maestros, el Dr. López Zaborras y el Prof. Sainz Samitier. Todos los residentes de mi generación, incluyendo Eduardo Bajador, Ángel Lanas, Julio Ducons y Fernando Gomollón llevamos un sello de esta escuela. Eva Cepeda y José Mora, director editorial, son los responsables de la original tipografía de esta obra. Finalmente, Cristina García, Ángeles López y el Departamento Médico de Almirall, volvieron a confiar en esta obra. El importante coste de producción de la misma ha sido íntegramente asumido por esta entidad, muy querida para mí.
Miguel A. Montoro
ÍNDICE
SECCIÓN 1
SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES FRECUENTES
Capítulo 1
Disfagia y odinofagia..................................................................... 3
Marta Ponce, Julio Ponce
Capítulo 2
Náuseas y vómitos...................................................................... 17
Miguel A. Montoro, Inmaculada Lera
Capítulo 3
El enfermo con dispepsia............................................................ 37
Javier Alcedo, Teresa Guevara, Fermín Mearin
Capítulo 4
Hematemesis y melenas............................................................. 61
Càndid Villanueva, Antonio José Hervás
Capítulo 5
Hemorragia gastrointestinal oculta............................................. 81
Laura Sempere Robles, Miguel Pérez-Mateo Regadera
Capítulo 6
Dolor abdominal agudo.............................................................. 91
Miguel A. Montoro, Menchu Casamayor
Capítulo 7
Diarrea crónica.......................................................................... 125
Fernando Fernández Bañares, María Esteve Comas
Capítulo 8
Estreñimiento............................................................................ 147
Fermín Mearin, Agustín Balboa, Miguel A. Montoro
Capítulo 9
Rectorragia................................................................................ 171
Ingrid Ordás, Julián Panés
Capítulo 10 Ictericia y colestasis................................................................... 183
Joan Rodés Teixidor
SECCIÓN 2
ESÓFAGO
Capítulo 11 La enfermedad por reflujo gastroesofágico y sus complicaciones................................................................. 197
Javier Alcedo, Fermín Mearin
XIII
Índice Capítulo 12 Esofagitis infecciosas................................................................. 213
Luis Cortés, Vanesa Bernal
Capítulo 13 Esofagitis por cáusticos............................................................. 221
María Teresa Arroyo, Miguel A. Montoro
Capítulo 14 Cuerpos extraños...................................................................... 229
Santiago García López, Kattalin Aspuru
Capítulo 15 Trastornos motores del esófago................................................ 243
Carlos Martín de Argila, Daniel Boixeda
Capítulo 16 Tumores malignos del esófago.................................................. 251
Gloria Fernández Esparrach, Antoni Castells Garangou
SECCIÓN 3
ESTÓMAGO
Yago Gonzalez Lama, Javier P. Gisbert
Capítulo 17 Trastornos el vaciamiento gástrico. Gastroparesia. Atonía gástrica. Estenosis pilórica............................................. 261 Capítulo 18 Trastornos relacionados con la secreción gástrica ácida........... 271
Ángel Lanas, Ángel Fernández, Ricardo Sáinz
Capítulo 19 Infección por Helicobacter pylori.............................................. 281
Javier P. Gisbert
Capítulo 20 Tumores malignos del estómago.............................................. 291
Ignasi Elizalde, Antonio Soriano, Antoni Castells
SECCIÓN 4
INTESTINO DELGADO Y COLON
Capítulo 21 Nutrición en gastroenterología................................................. 301
Miguel A. Gasull, Eduard Cabré
Capítulo 22 Síndrome de malabsorción: fisiología y fisiopatología.............. 315
Fernando Gomollón
Capítulo 23 Enfermedad celíaca (sensibilidad al gluten).............................. 331
Fernando Gomollón
Capítulo 24 Sobrecrecimiento bacteriano.................................................... 347
XIV
Fernando Gomollón
Índice Capítulo 25 Síndrome de intestino corto. Fracaso intestinal........................ 357
Fernando Gomollón
Capítulo 26 Gastroenteropatía pierde-proteínas......................................... 365
Juan Monés
Capítulo 27 Oclusión y seudooclusión intestinal.......................................... 373
Nuria Maroto, Vicente Garrigues
Capítulo 28 Isquemia intestinal.................................................................... 383
Miguel A. Montoro, Jorge García Egea, Gemma Fabregat
Capítulo 29 Colitis isquémica....................................................................... 411
Miguel A. Montoro, Ana Belén Sánchez Puértolas, Patricia Sanz
Capítulo 30 Tumores del intestino delgado.................................................. 435
María Pellisé, Antoni Castells
Capítulo 31 Enfermedad inflamatoria intestinal. Enfermedad de Crohn............................................................... 443
Fernando Gomollón, Miquel Sans
Capítulo 32 Colitis ulcerosa.......................................................................... 459
Elena Ricart
Capítulo 33 Afectación perianal en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal.................................................. 473
Joaquín Hinojosa, Pilar Nos
Capítulo 34 Manifestaciones y complicaciones extraintestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal.................................. 483
Eduard Cabré, Eugeni Domènech
Capítulo 35 Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomoduladoras y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal............................................................... 497
Fernando Muñoz
Capítulo 36 Síndrome de intestino irritable................................................. 523
Fermín Mearin, Miguel A. Montoro
Capítulo 37 Megacolon congénito y adquirido............................................ 569
Miguel Bixquert
XV
Índice Capítulo 38 Enfermedad diverticular del colon............................................ 581
Adolfo Parra, David Nicolás
Capítulo 39 Diarrea aguda de naturaleza infecciosa.................................... 593
Santos Santolaria
Capítulo 40 Pólipos y poliposis colorrectales............................................... 607
Leticia Moreira, Antoni Castells, Sergi Castelví
Capítulo 41 Cáncer colorrectal..................................................................... 617
Francesc Balaguer, Virginia Piñol, Antoni Castells
SECCIÓN 5
PÁNCREAS Y VÍAS BILIARES
Capítulo 42 Pancreatitis aguda..................................................................... 629
Enrique de Madariaga, Juan F. Martínez Sempere
Capítulo 43 Pancreatitis crónica y sus complicaciones................................. 645
J. Enrique Domínguez
Capítulo 44 Tumores malignos de páncreas................................................. 657
Eva C. Vaquero, Antoni Castells
Capítulo 45 Cálculos biliares y sus complicaciones...................................... 667
Carla Jerusalén, Miguel Ángel Simón
Capítulo 46 Disfunción del esfínter de Oddi................................................. 683
Virginia Pertejo, Julio Ponce
Capítulo 47 Tumores de la vesícula y vías biliares........................................ 689
María Pellisé, Antoni Castells
SECCIÓN 6
HÍGADO
Capítulo 48 Datos de laboratorio: pruebas hepáticas alteradas.................. 701
Luis Cortés, Miguel A. Montoro
Capítulo 49 Hepatitis vírica aguda................................................................ 723
Miguel Bruguera
Capítulo 50 Hepatitis tóxica......................................................................... 735
XVI
Raúl J. Andrade, María Isabel Lucena
Índice Capítulo 51 Hepatitis autoinmune............................................................... 747
Rosa M. Morillas, Ramón Planas
Capítulo 52 Insuficiencia hepática aguda grave (hepatitis fulminante)........ 759
Antoni Más
Capítulo 53 Hepatitis B................................................................................. 769
Luis Cortés, Manuel Domínguez, Miguel Ángel Simón
Capítulo 54 Hepatitis C crónica.................................................................... 787
María Trapero, Ricardo Moreno
Capítulo 55 Hígado y alcohol........................................................................ 799
Mercedes Pérez Carreras, Gregorio Castellano
Capítulo 56 Enfermedad hepática grasa no alcohólica................................ 815
Carmelo García Monzón
Capítulo 57 Enfermedades metabólicas del hígado..................................... 825
Manuel Hernández-Guerra, Enrique Quintero
Capítulo 58 Infecciones sistémicas que pueden afectar al hígado: virus, bacterias, hongos y parásitos (incluyendo abscesos hepáticos)................................................................................. 837
Salvador Augustin, Jaime Guardia
Capítulo 59 Enfermedades vasculares del hígado........................................ 853
Susana Seijo, Juan Carlos García Pagán
Capítulo 60 Cirrosis hepática........................................................................ 867 Vanesa Bernal, Jaume Bosch Capítulo 61 Hemorragia digestiva por hipertensión portal.......................... 893
Juan Carlos García Pagán, Jaume Bosch
Capítulo 62 Ascitis y trastornos de la función renal del enfermo con cirrosis hepática............................................. 903
Mónica Guevara, Vicente Arroyo
Capítulo 63 Encefalopatía hepática.............................................................. 917
Luis Cortés, Juan Córdoba
Capítulo 64 Infecciones bacterianas en pacientes cirróticos ....................... 931
María Poca, German Soriano, Carlos Guarner
XVII
Índice
Capítulo 65 Patología vascular pulmonar en las enfermedades del hígado............................................... 943
Roberto del Pozo, Roberto Rodríguez Roisin, Joan Albert Barberà
Capítulo 66 Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria.......... 957
Albert Parés
Capítulo 67 Carcinoma hepatocelular.......................................................... 973
Carlos Rodríguez de Lope, Alejandro Forner, María Reig, Jordi Bruix
Capítulo 68 Indicaciones de trasplante hepático......................................... 987
Mª Trinidad Serrano, Sara Lorente, Agustín García-Gil
Capítulo 69 Complicaciones en el periodo precoz postrasplante hepático............................................................. 995
Manuel L. Rodríguez Perálvarez, Manuel de la Mata
Capítulo 70 Control del postrasplantado de hígado a largo plazo.............. 1005
Lourdes Rafael-Valdivia, Antoni Rimola
Capítulo 71 Enfermedades hepáticas durante la gestación....................... 1017
Javier Salmerón
Índice de palabras......................................................................................... 1025
XVIII
1
Disfagia y odinofagia Marta Ponce, Julio Ponce* Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari La Fe. Valencia *Unidad de Patología Digestiva. Hospital Quirón. Valencia
Introducción El término disfagia se refiere a la dificultad para la deglución1. Es un síndrome frecuente, cuya prevalencia aumenta con la edad, y que repercute de forma muy negativa sobre la calidad de vida. En los casos más graves puede causar deshidratación, pérdida de peso y desnutrición, así como complicaciones pulmonares por aspiración, e incluso la muerte. Con frecuencia requiere la participación de equipos médicos especializados y multidisciplinarios para su correcto diagnóstico y tratamiento. No obstante, la orientación diagnóstica realizada por el médico de familia es esencial para un manejo precoz y correcto. En este sentido, se ha indicado que la anamnesis y la exploración física permiten conocer la causa en el 80% de los casos. El esofagograma y la esofagoscopia son suficientes en muchos pacientes para confirmar la impresión clínica inicial. Sólo algunos casos requerirán pruebas diagnósticas complejas, disponibles únicamente en un ámbito especializado. Éstas incluyen estudios neurológicos, videorradiología, manometría y pHmetría esofágicas.
Fisiología de la deglución La deglución se divide en tres fases: oral, faríngea y esofágica1. La fase oral incluye la masticación, la formación del bolo alimenticio y su paso a la faringe. La fase faríngea consta de procesos altamente coordinados —cierre de la nasofaringe mediante el velo del paladar, elevación y cierre de la laringe, apertura del esfínter esofágico superior (EES) y contracción del músculo faríngeo— que hacen posible la incorporación del bolo al esófago a la vez que impiden su entrada en la vía respiratoria. La llegada del bolo al esófago inicia la fase esofágica, que permite la trasferencia del mismo al estómago gracias a la
Objetivos de este capítulo ❱❱
Identificar adecuadamente al paciente que presenta disfagia u odinofagia.
❱❱
Conocer los rasgos clínicos que ayudan a diferenciar disfagia orofaríngea o esofágica y las características que permiten distinguir una disfagia orgánica de otra de origen funcional.
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Proporcionar una guía adecuada para establecer el diagnóstico etiológico, así como las bases del tratamiento.
1.
Spechler SJ. AGA technical review on treatment of patients with dysphagia caused by benign disorders of the distal esophagus. Gastroenterology 1999; 117:233-254.
2.
Cook IJ, Kahrilas PJ. AGA technical review on management of oropharyngeal dysphagia. Gastroenterology 1999;116: 455-478.
3.
Ortiz V, Clavé P. Disfagia orofaríngea y trastornos motores esofágicos. En: Ponce J, ed. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas. Elsevier Doyma. Barcelona, 2011:3-17.
REFERENCIAS CLAVE
contracción peristáltica del esófago y la relajación coordinada del esfínter esofágico inferior (EEI).
Tipos de disfagia Desde un punto de vista eminentemente clínico y práctico, la disfagia se clasifica en dos tipos: orofaríngea y esofágica. En ambos casos puede haber causas de naturaleza orgánica o funcional. Dada
SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES FRECUENTES
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes la naturaleza de la musculatura que interviene en las fases de la deglución, cuando la disfagia tiene un origen funcional, se asume que la causa afecta al músculo estriado si se trata de una disfagia orofaríngea y al músculo liso cuando se trata de una disfagia esofágica. Las manifestaciones clínicas propias de estos dos síndromes, así como sus consecuencias y su tratamiento, tienen diferencias que justifican que deban ser consideradas por separado en la práctica clínica.
Valoración clínica inicial del paciente con disfagia El paciente con disfagia puede solicitar atención médica a varios niveles: asistencia primaria o especializada; en régimen ambulatorio u hospitalario. En cualquier caso, la valoración inicial debe comenzar intentado responder a dos preguntas: ¿Padece el paciente realmente una disfagia?; ¿se trata de una disfagia orofaríngea o de una disfagia esofágica?
¿Padece el paciente disfagia? Habitualmente, es fácil determinar que el motivo de consulta es la presencia de disfagia. El paciente suele describirla como dificultad para el inicio de la deglución o, lo que es más común, como sensación de parada del bolo o sensación de dificultad para el paso del mismo en algún lugar del cuello o de la región esternal. La presencia de otros síntomas relacionados, como la regurgitación o los síntomas respiratorios coincidentes con la deglución, pueden afianzar la impresión clínica, además de ayudar en el diagnóstico etiológico. En alguna ocasión, sin embargo, el enfermo puede referir sus síntomas de forma confusa, siendo necesario un interrogatorio meticuloso para obtener una conclusión clara. A este respecto, el motivo de confusión más habitual es el globo faríngeo1. Éste suele definirse como una sensación de ocupación que el paciente localiza en el cuello, de forma más o menos continua y sin relación con la deglución. De hecho, no es infrecuente que esta sensación
TABLA 1. Principales diferencias entre la disfagia orofaríngea y la esofágica
Disfagia orofaríngea
Disfagia esofágica
Etiología
Predominan las alteraciones
Alteraciones orgánicas
funcionales neuromusculares
y funcionales
• Localización
Cuello
Región esternal y/o cuello
• Acompañantes
Dificultad para la masticación
Regurgitación tardía
Escape de comida por la boca
Dolor torácico
Sialorrea
Pirosis
Deglución fraccionada
Disartria
Dificultad para iniciar la deglución
Deglución repetida
Regurgitación nasal
Regurgitación oral inmediata
Aspiración: tos, asfixia
Disfonía
Valoración riesgo deglución
Inmediata
Manifestaciones clínicas
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Generalmente, no inmediata
1. Disfagia y odinofagia desaparezca en el momento de la ingesta. La sensación de globo no se acompaña de un trastorno en el tránsito del bolo y su causa queda, habitualmente, desconocida, no requiriendo ningún tratamiento.
¿Es la disfagia orofaríngea o esofágica? Las diferencias existentes en cuanto a la causa, consecuencias y manejo diagnóstico y terapéutico entre estos dos síndromes hacen necesario alcanzar una respuesta clara a esta pregunta (tabla 1). El lugar donde el paciente localiza la detención del bolo es el primer dato que se debe investigar. Como regla general debe tenerse en cuenta que la sensación de parada se localiza en el mismo nivel donde asienta la alteración causante de la disfagia o por encima de aquél. Por lo tanto, si el trastorno es referido por debajo del hueco supraesternal debe sospecharse que la disfagia es de origen esofágico. Sin embargo, si éste es referido a la altura del cuello, deben investigarse otros datos que ayuden a diferenciar ambos trastornos, ya que tanto la orofaríngea como la esofágica pueden presentar esta localización para el paciente. La presencia o ausencia de síntomas acompañantes pueden ser de ayuda en estos casos. La disfagia oral puede ir acompañada de alteración en la formación del bolo, dificultad para iniciar la deglución, escape de comida por la boca, sialorrea, deglución fraccionada y disartria. La disfagia faríngea suele ocasionar sensación inmediata de parada del bolo, regurgitación nasal, deglución repetida, síntomas de aspiración como tos y asfixia coincidentes con la deglución y disfonía1. Además, la identificación de enfermedades que pueden cursar con disfagia ayuda en el diagnóstico diferencial. Ejemplos típicos son la coexistencia de una enfermedad neurológica o muscular (p. ej.: enfermedad de Parkinson), que apoyaría el diagnóstico de disfagia orofaríngea, o la presencia de síntomas previos de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), que sugiere un origen esofágico de la disfagia.
Disfagia orofaríngea Establecido el diagnóstico sindrómico de disfagia orofaríngea, la evaluación del paciente tiene por objetivos: 1) identificar la causa; 2) considerar el riesgo de aspiración; 3) valorar las alteraciones funcionales de la deglución y 4) decidir el tratamiento. En la figura 1 se esquematiza la actuación clínica en un paciente con disfagia orofaríngea.
Disfagia orofaríngea
Valoración etiológica Anamnesis Exploración física
Identificación Causa de causas con sin tratamiento tratamiento específico
Evaluación riesgo aspiración Evaluación alteraciones deglución Videorradiología Manometría
Decisión terapéutica
No se identifica ninguna causa
Valoración etiológica Endoscopia
Lesión orgánica
Figura 1. Algoritmo de actuación en la disfagia orofaríngea.
Buena parte de la información necesaria puede obtenerse mediante una historia clínica y una exploración física minuciosas. En muchos pacientes, sin embargo, se precisará la realización de exploraciones complementarias para completar la búsqueda etiológica y definir el tratamiento más adecuado. Entre ellas, las más habituales son la endoscopia, la videorradiografía de la deglución, la manometría esofágica y las pruebas de imagen del sistema nervioso central. El objetivo ideal de esta valoración diagnóstica y terapéutica debería ser la normalización o, al menos, una mejoría suficiente de la deglución, que permita una adecuada nutrición del paciente, evite o disminuya el riesgo de aspiración y, en definitiva, mejore la calidad de vida del enfermo, todo ello con el menor coste posible. Es necesario comprobar que, en muchos casos, estos objetivos sólo pueden obtenerse con la instauración
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes de una vía alternativa de nutrición, habitualmente mediante gastrostomía o alimentación por sonda; siendo la primera opción además de la más segura y efectiva2, la más cómoda tanto para el paciente como para su entorno familiar.
Identificar la causa de la disfagia Las causas más comunes de disfagia orofaríngea se refieren en la tabla 2. La importancia de su identificación viene determinada por el hecho de que para algunas existe tratamiento específico y eficaz.
Anamnesis Las características evolutivas de la disfagia pueden proporcionar pistas importantes para el diagnóstico1. Una disfagia de instauración brusca, a menudo asociada a otros síntomas y signos neurológicos, sugiere que la causa pueda relacionarse con un accidente vascular cerebral. En estos casos, la exploración puede revelar la existencia de hemiparesia o hemiplejia. Si la disfagia presenta una progresión rápida y se acompaña de pérdida de peso debe sospecharse una neoplasia. Si la evolución es lenta, las causas más probables son las miopatías inflamatorias y degenerativas, la miastenia grave y las enfermedades neurológicas no vasculares. Los síntomas asociados pueden ser también de utilidad diagnóstica. Si existe temblor o ataxia sugiere que el origen del problema puede ser la enfermedad de Parkinson. Un episodio brusco de pérdida de conciencia sugiere, nuevamente, un accidente vascular cerebral o tumor cerebral, especialmente del tronco del encéfalo. Las alteraciones del tronco de encéfalo se manifiestan por náuseas, vómitos, hipo, diplopía, vértigo y acúfenos. Una alteración generalizada de la función del músculo esquelético ocurre en las miopatías y en la miastenia gravis. La disfagia puede ser la primera y, durante mucho tiempo, la única manifestación de algunas enfermedades neuromusculares, como las distrofias musculares, la miastenia gravis y las miopatías metabólicas o inflamatorias. La anamnesis puede descubrir, a su vez, la toma de fármacos que pueden facilitar la aparición de disfagia orofaríngea. Entre ellos debe citarse los anticolinérgicos, psicofármacos o algunos que causan extrapiramidalismo, incluyendo ciertos antieméticos.
TABLA 2. Causas de disfagia orofaríngea ❱❱ Enfermedades orgánicas: • Divertículo de Zenker. • Neoplasias. • Membranas: síndrome de Plummer-Vinson. • Compresión extrínseca: osteófitos, bocio, adenomegalias.
❱❱ Yatrogenia: • Postquirúrgica. • Radiación. • Fármacos.
❱❱ Enfermedades infecciosas: • Bacterianas. • Víricas. • Candida. • Sífilis. • Botulismo.
❱❱ Enfermedades neurológicas: • Accidente vascular cerebral. • Enfermedad de Parkinson. • Traumatismo cráneoencefálico. • Tumor del tronco del encéfalo. • Demencia. • Esclerosis múltiple. • Esclerosis lateral amiotrófica. • Poliomielitis.
❱❱ Enfermedades musculares: • Miastenia gravis. • Miositis. • Conectivopatías. • Distrofias musculares. • Síndrome paraneoplásico.
❱❱ Enfermedades metabólicas: • Amiloidosis. • Hipertiroidismo. • Enfermedad de Wilson. • Síndrome de Cushing.
❱❱ Alteraciones funcionales: • Acalasia cricofaríngea. • Disinergia del esfínter esofágico superior.
Exploración física La exploración física, no sólo proporciona pistas útiles para el diagnóstico etiológico, sino que aporta
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información general relativa a las consecuencias de la disfagia (estado de hidratación y de nutrición,
1. Disfagia y odinofagia
Figura 2. Esofagograma baritado que muestra la imagen de un divertículo de Zenker (imagen lateral).
semiología respiratoria indicativa de complicaciones pulmonares por aspiración). Algunos datos de la exploración general pueden sugerir la existencia de hipertiroidismo, como exoftalmos, taquicardia, temblor y sudor. En la esclerodermia y otras conectivopatías, que a menudo se asocian a disfagia orofaríngea, existen alteraciones en la piel que pueden resultar diagnósticas, como eritema en alas de mariposa, púrpura, piel seca, telangiectasias o el fenómeno de Raynaud. La exploración neurológica es muy útil desde el punto de vista etiológico y, con frecuencia, debe ser realizada por un neurólogo que pueda evaluar con mayor precisión la existencia de alguna enfermedad neuromuscular. El temblor y las alteraciones del tono muscular sugieren enfermedad de Parkinson. La ptosis palpebral y la debilidad muscular hacen pensar en miastenia gravis. La pérdida focal de fuerza muscular sugiere enfermedad vascular neurológica. La exploración de la cabeza, de la boca y del cuello es también muy útil. Puede descubrirse una tumoración que protuye en el cuello y cuya compresión provoca regurgitación, un signo característico del divertículo de Zenker. Las cicatrices quirúrgicas, traqueostomía o la radiodermitis en el cuello indican el tratamiento previo de una lesión orgánica, por lo común neoplásica y sugieren que su recidiva o las
Figura 3. Esofagograma baritado. Membrana esofágica superior (síndrome de Plummer-Vinson).
secuelas relacionadas con el tratamiento pueden ser la causa de la disfagia.
Pruebas complementarias Aunque la anamnesis y la exploración física permiten descifrar la causa de la disfagia en muchos pacientes, con frecuencia se necesita realizar exploraciones complementarias para alcanzar el diagnóstico etiológico. Las pruebas de laboratorio son útiles en algunos casos. El hipertiroidismo se confirma mediante la determinación de los niveles de hormonas tiroideas. Las colagenosis producen elevación de los reactantes de fase aguda y positividad de determinados autoanticuerpos. El esofagograma baritado puede ser útil para descubrir lesiones orgánicas muy evidentes como el divertículo de Zenker y las membranas del esófago superior típicas del síndrome de Plummer-Vinson (figuras 2 y 3). Salvo en esos casos, en general, es más útil la videorradiología de la deglución que aporta, sobre todo, información funcional. La exploración endoscópica de la faringe, la laringe y el esófago superior es el mejor método para descubrir lesiones orgánicas que cursan con disfagia orofaríngea. Es necesario realizarla en todos los pacientes sin diagnóstico etiológico, siendo de primera elección si se sospecha una neoplasia tras la anamnesis.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes La manometría esofágica3 tiene unas indicaciones muy concretas en pacientes con disfagia orofaríngea. Su principal utilidad es la valoración de la capacidad de relajación del EES, alterada en la acalasia cricofaríngea que frecuentemente acompaña al divertículo de Zenker. Con la metodología habitualmente utilizada es poco fiable para medir la capacidad contráctil de la faringe, pero sí lo es para valorar su coordinación con la relajación del EES y la capacidad contráctil del esófago superior, que puede estar alterada en las miopatías. Actualmente, el empleo de la manometría de alta resolución permite caracterizar con mayor precisión las alteraciones funcionales de la región faringoesofágica.
Evaluación del riesgo de aspiración Éste es un aspecto importante de la valoración de la disfagia orofaríngea4. De la existencia de aspiración se deriva en buena manera el pronóstico del cuadro clínico, dada la posibilidad de complicaciones pulmonares, que pueden ser graves, y de muerte por asfixia. Otro factor importante para el pronóstico es la propia causa de la disfagia. Cuando existe riesgo significativo de aspiración, debe optarse por un cambio en la alimentación, bien sea por sonda o por gastrostomía. En principio, todo paciente con disfagia orofaríngea tiene riesgo de presentar complicaciones por aspiración. Algunos síntomas sugieren o confirman su presencia. Entre ellos, la tos o sensación de asfixia durante la deglución, así como el desarrollo de broncopatía crónica, neumonía o absceso pulmonar (figuras 4 y 5). Debe tenerse en cuenta que los síntomas infravaloran la presencia de aspiración. La videorradiología es la prueba adecuada para de-
A
Figura 4. Esofagograma baritado. Imagen de broncograma por penetración de bario en la vía respiratoria.
mostrar la aspiración, si bien, no detecta a todos los pacientes que la padecen.
Valoración de las alteraciones funcionales de la deglución Permite caracterizar mejor la enfermedad y establecer un pronóstico más cierto, a la vez que posibilita la toma de decisiones terapéuticas con mayor seguridad. La videorradiología es la prueba más adecuada para ello. Consiste en la grabación por video de la deglución administrando bolos de material radiopaco de diferente consistencia. Este procedimiento permite valorar: 1) la fase oral de la deglución, al analizar la masticación, la formación del bolo, la contención oral y el inicio de la deglución o trasferencia del bolo hacia la faringe; 2) la fase faríngea de la deglución, analizando la progresión del bolo hacia el EES, la regurgitación nasofaríngea, la aspiración a la vía respiratoria y la existencia de residuo faríngeo tras la deglución; y 3) la apertura
B
Figura 5. Rx de tórax que muestra la imagen de un absceso pulmonar con un nivel hidroaéreo, días después de un episodio de broncoaspiración. A) Proyección PA. B) Proyección lateral.
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1. Disfagia y odinofagia del EES, comprobando la facilidad para el paso del bolo hacia el esófago.
Decisión del tratamiento Algunas causas de disfagia orofaríngea son susceptibles de un tratamiento que puede mejorar e incluso hacer desaparecer las alteraciones de la deglución. Entre ellas, el hipertiroidismo; las miopatías inflamatorias y las colagenosis que mejoran con corticosteroides o inmunosupresores. En la enfermedad de Parkinson existe un disbalance entre la inervación colinérgica y dopaminérgica en favor de la primera, que mejora con anticolinérgicos o dopaminérgicos. En el ictus que cursa con disfagia suele producirse una mejoría de la deglución durante las dos primeras semanas tras el episodio agudo, lo que aconseja un compás de espera antes de tomar decisiones agresivas. Las lesiones neoplásicas pueden ser tratadas mediante resección quirúrgica, el divertículo de Zenker con diverticulotomía, diverticulopexia o miotomía del cricofaríngeo, la acalasia cricofaríngea mediante miotomía y las estenosis postquirúrgicas, postradioterapia y las membranas con dilatación endoscópica. Cuando no se ha identificado una etiología tributaria de tratamiento específico la estrategia terapéutica se basa en la rehabilitación de la deglución, la adecuación de las características del bolo, la gastrostomía endoscópica y la miotomía del cricofaríngeo4. El tratamiento rehabilitador consiste en enseñar posiciones favorables para la deglución, maniobras deglutorias específicas, incrementar la sensibilidad oral, así como cambios en el volumen y consistencia del bolo. Cuando se aplica en unidades con experiencia consigue resultados muy valiosos, siendo muy relevante el beneficio que se obtiene por disminuir el riesgo de aspiración. El estudio de las alteraciones de la deglución con videorradiología ayuda a decidir la dieta y la postura más apropiadas1. En general son mejores las dietas de consistencia semisólida con líquidos espesados, tomadas en pequeñas cantidades. La gastrostomía endoscópica es la mejor opción cuando fracasan las medidas anteriores y existe una esperanza de vida de al menos 3 meses. La miotomía del cricofaríngeo se reserva para pacientes en los que se ha documentado resistencia al tránsito faringoesófagico, por alteración de la apertura del esfínter esofágico superior y que conservan buena propulsión orofaríngea del bolo.
Disfagia esofágica La localización de la disfagia por debajo del hueco supraesternal, en ausencia de las manifestaciones propias de la disfagia orofaríngea, permite establecer que el paciente padece una disfagia esofágica. El primer objetivo es identificar su causa para poder indicar un tratamiento adecuado (tabla 3). La anamnesis y la exploración física son básicas para realizar el diagnóstico sindrómico y aportan información primordial para discernir si el origen reside en una causa orgánica o funcional. Finalmente, el diagnóstico será confirmado mediante la realización de esofagograma baritado, endoscopia digestiva alta o una manometría y pHmetría esofágicas en la mayoría de los casos.
Diagnóstico sindrómico La tabla 4 muestra las características de la disfagia que sirven de ayuda para establecer el origen orgánico o funcional, así como su naturaleza benigna o maligna.
TABLA 3. Causas de disfagia esofágica ❱❱ Enfermedad de la mucosa: • Enfermedad por reflujo gastroesofágico • Anillo esofágico inferior (anillo de Schatzki) • Esofagitis eosinofílica • Esofagitis infecciosa • Lesión por cáusticos • Esofagitis por fármacos • Lesión yatrogénica (tras escleroterapia, ligadura de varices, radiofrecuencia, etc.) • Esofagitis por radioterapia • Tumores esofágicos
❱❱ Enfermedades mediastínicas: • Compresión vascular • Tumores: linfoma, cáncer de pulmón • Infecciones: tuberculosis
❱❱ Trastornos motores: • Acalasia • Espasmo difuso esofágico • Esclerodermia • Otros trastornos motores esofágicos
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 4. Diagnóstico diferencial entre los diferentes tipos de disfagia esofágica
Funcional
Orgánica benigna
Maligna
Tipo de alimento
Sólidos o líquidos
Primero sólidos
Primero sólidos
indistintamente
Localización
Variable
Fija
Fija
Presentación
Intermitente
Constante
Constante
Progresión
Muy lenta
Media
Rápida
Repercusión
Nula o escasa
Escasa
Importante
El paradigma de disfagia funcional es la acalasia esofágica, un trastorno caracterizado por la ausencia de peristaltismo primario en el esófago y la ausencia o dificultad para la relajación del esfínter esofágico inferior. Todo ello conduce a una dilatación progresiva del esófago que, en fases avanzados, puede adquirir la morfología típica de un esófago sigmoide (figura 6). La disfagia es habitualmente paradójica, apareciendo indistintamente y de forma variable para sólidos y líquidos, pudiendo influir en ello las situaciones que provocan estrés. Su localización puede variar en un mismo paciente. Se presenta de forma intermitente, aunque en estadios avanzados la disfagia es con cada comida. En todo caso, la progresión suele ser lenta y la repercusión sobre el estado general puede ser nula o es-
a
b
casa durante años. Sin embargo, en estadios avanzados puede provocar pérdida significativa de peso. El paradigma de la disfagia orgánica benigna es la estenosis péptica del esófago. Se trata de una disfagia lógica, que aparece primero para alimentos sólidos y sólo si persiste durante muchos meses puede aparecer para semisólidos o, rara vez, para líquidos. Su localización es fija y su presentación, constante. Progresa en el tiempo con una velocidad intermedia y suele repercutir de forma escasa o moderada en el estado general del paciente. El carcinoma esofágico es el ejemplo más representativo de la disfagia de origen maligno. Aparece primero para sólidos y rápidamente también para alimentos semisólidos e incluso líquidos. Su localización es fija y su presentación constante. Se agrava rápidamente
c
Figura 6. La acalasia es un trastorno motor primario del esófago consistente en una ausencia de relajación del EEI y una ausencia del peristaltismo primario del esófago que conduce a una dilatación progresiva del esófago. a) Radiografía simple de tórax. Se observa un ensanchamiento del mediastino con un nivel en el mediastino superior debido a la presencia de un megaesófago secundario a acalasia esofágica. b) Esofagograma baritado. Dilatación esofágica moderada en un paciente con acalasia en sus estadios iniciales. c) Esofagograma baritado. Megaesófago en un paciente con acalasia en una fase avanzada.
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1. Disfagia y odinofagia y repercute significativamente en el estado general del paciente, provocando una pérdida de peso importante. Además de estos ejemplos típicos de disfagia esofágica, existen otras formas agudas o crónicas con características peculiares. La disfagia vascular o disfagia lusoria, provocada por alteraciones cardiovasculares como el aneurisma ventricular o aórtico o malformaciones vasculares, es constante y fija, aunque no progresa y no repercute en el estado general. Los anillos esofágicos y, en menor medida, la hernia hiatal provocan episodios repetidos de impactación de alimentos sólidos que, en ocasiones, requieren su extracción endoscópica. La esofagitis eosinofílica también puede cursar con episodios de impactación alimentaria que requieren, en ocasiones, la extracción endoscópica5. Otros tipos de esofagitis (infecciosa, por fármacos, por cáusticos) y los cuerpos extraños provocan disfagia de instauración brusca y evolución aguda, generalmente acompañada de odinofagia. La exploración física permite verificar la repercusión de la disfagia en el estado general del paciente, lo que puede ser de ayuda en el diagnóstico sindrómico.
Diagnóstico etiológico Anamnesis y exploración física Durante la valoración clínica inicial es posible obtener información que permita una aproximación al diagnóstico etiológico, aunque con frecuencia se deberá recurrir a pruebas diagnósticas confirmatorias. La presencia de pirosis y regurgitación ácida previas o simultáneas con la disfagia sugieren que la ERGE es la causa de la misma. La disfagia puede estar causada por alteraciones motoras secundarias al reflujo, por la existencia de esofagitis o por la presencia de estenosis péptica. Los antecedentes familiares o personales de neoplasia y los hábitos tóxicos como el tabaco y el alcohol incrementan el riesgo de carcinoma esofágico. El tratamiento previo de un carcinoma esofágico debe hacer sospechar recidiva tumoral, estenosis postquirúrgica o lesión por radioterapia. Debe investigarse la toma de cáusticos, fármacos y la ingestión de un cuerpo extraño, especialmente en niños y enfermos psiquiátricos y cuando la disfagia es de aparición brusca. En pacientes jóvenes con antecedentes de patología alérgica y episodios de impactación alimentaria o aquellos con sín-
tomas de ERGE que no responden al tratamiento con inhibidores de la bomba de protones se debe valorar la presencia de una esofagitis eosinofílica mientras que en los pacientes inmunodeprimidos debe considerarse la posibilidad de una esofagitis infecciosa (véase capítulo 12). Finalmente, el conocimiento o la sospecha de la existencia de una conectivopatía puede sugerir que ésta es la causa debido a una alteración motora o a la existencia de reflujo gastroesofágico concomitante. La diabetes mellitus provoca con frecuencia alteraciones motoras del músculo liso esofágico, que ocasionalmente pueden provocar disfagia.
Estudios radiológicos El esofagograma baritado proporciona, en general, información complementaria a la que puede obtenerse con la endoscopia. De hecho, es más útil que la endoscopia para valorar estenosis esofágicas con un diámetro superior a 10 mm (figura 7) y en algunos pacientes con acalasia en quienes la endoscopia puede ser normal. Además permite obtener información útil respecto al calibre y longitud de las estenosis identificadas en la endoscopia, así como valorar la presencia de una fístula esofágica. Igualmente posibilita el descubrimiento de una compresión extrínseca. La videorradiología de la deglución tiene poco rendimiento en la disfagia esofágica. Finalmente, en algunos pacientes pueden ser de utilidad tanto la radiografía simple de tórax como la tomografía axial computarizada.
Endoscopia Es la prueba más útil para evaluar la mucosa esofágica, permitiendo un diagnóstico preciso de las lesiones benignas y malignas (figuras 8 y 9). Permite tomar muestras para citología, cultivo y estudio anatomopatológico, necesarias para el diagnóstico de esofagitis infecciosa, eosinofílica y neoplasias. Además posibilita la dilatación para el tratamiento de las estenosis benignas y de la acalasia, la colocación de prótesis para el tratamiento de neoplasias y determinadas estenosis benignas y la extracción de cuerpos extraños impactados en el esófago. El desarrollo de nuevas técnicas y tecnologías endoscópicas (cromoendoscopia óptica y electrónica, endomicroscopia confocal, autofluorescencia), así como el uso cada vez más extendido de endoscopios de magnificación y alta definición ha supuesto un avance en el diagnóstico y caracterización de la mucosa esofágica y sus lesiones; así como facilitar la toma de biopsias dirigidas. Por el contrario, la
11
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes Figura 7. El esofagograma es una técnica que posee mayor sensibilidad que la endoscopia en la detección de la estenosis. Obsérvese la diferencia entre una estenosis péptica, secuela de la reparación cicatricial de una lesión benigna relacionada con el reflujo gastroesofágico, de contornos lisos, regulares y uniformes (a) y la estenosis abrupta, anfractuosa e irregular producida por un carcinoma del esófago (b y c).
a
b
Figura 8. Esofagoscopia. Esofagitis péptica. Puede observarse la presencia de mucosa ulcerada, como consecuencia del efecto lesivo de la secreción clorhidropéptica en un caso de enfermedad por reflujo.
cápsula endoscópica de esófago no tiene papel en la actualidad en el estudio de la disfagia, estando contraindicada ante la sospecha de estenosis esofágica6.
Manometría y pHmetría esofágicas La principal indicación de la manometría es la confirmación del diagnóstico de dismotilidad esofágica3 siendo la acalasia el paradigma (figura 10). La pHmetría esofágica ambulatoria de 24 horas es,
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c
Figura 9. Esofagoscopia. Imagen vegetante que protruye sobre la luz del esófago, correspondiente a un adenocarcinoma del esófago.
junto con la endoscopia, la prueba más sensible para el diagnóstico de la ERGE (figura 11). Su máximo rendimiento diagnóstico viene dado cuando la endoscopia es normal (ausencia de esofagitis) y en pacientes con síntomas atípicos de reflujo gastroesofágico (síntomas laríngeos, dolor torácico o asma de origen no aclarado). En los últimos años se han producido avances en las pruebas de evaluación de la función motora esofá-
1. Disfagia y odinofagia
Figura 10. Manometría esofágica de alta resolución. a) Normal: trazado de presión (izda.) y una imagen topográfica (dcha.) en los que se registra esfínter esofágico superior e inferior normales y cuerpo esofágico con una onda primaria de características normales. b) Trazado de presión y una imagen topográfica obtenidos en un paciente con acalasia esofágica. Se registran varias ondas terciarias y ausencia de relajación del esfínter esofágico inferior (izda.) y una imagen topográfica (dcha.) de un paciente con acalasia esofágica.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes Figura 11. pHmetría esofágica ambulatoria. La línea roja marca el valor de pH 4. Se observa reflujo gastroesofágico anormal en bipedestación y en decúbito.
gica con aparición de nuevas tecnologías como la impedancia y mejora de otras ya existentes, como la manometría de alta resolución7,8. La impedancia evita la radiación en la evaluación del tránsito del bolo mediante monitorización intraluminal de la resistencia y proporciona evidencia cualitativa del vaciamiento esofágico. Por otro lado, el desarrollo de la manometría de alta resolución ha permitido un mejor conocimiento de la fisiopatología esofágica lo que se ha traducido en una nueva clasificación de los trastornos motores esofágicos, la denominada clasificación de Chicago9.
Utilización racional de las pruebas diagnósticas Las pruebas descritas se emplean a menudo en el diagnóstico de pacientes con disfagia esofágica. Las figuras 12 y 13 muestran en forma de algoritmo el orden en que deben ser utilizadas en función de la sospecha clínica inicial (disfagia funcional u orgánica). Si la sospecha inicial es disfagia funcional, la primera exploración a realizar es un esofagograma. Si éste permite objetivar alteraciones compatibles con una lesión orgánica debe realizarse una endoscopia; y si se observan cambios sugerentes de una compresión extrínseca debe practicarse una radiografía de tórax o una tomografía computarizada. Cuando el esofagograma es normal o muestra alteraciones sugerentes de un trastorno motor esofágico debe indicarse una manometría esofágica. Ésta puede informar patrón de acalasia, en cuyo caso debe realizarse endoscopia para excluir cualquier indicio de malignidad. Si la manometría muestra otros patrones de alteración motora, (espasmo difuso esofágico, peristalsis sintomática o trastornos motores inespecíficos), debería realizarse pHmetría ambulatoria de 24 horas para descartar la implica-
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ción de la ERGE. Cuando la manometría es normal puede ser necesario realizar endoscopia o pHmetría según la evolución y características clínicas del paciente. Si la sospecha clínica es de disfagia orgánica el estudio debe iniciarse con una endoscopia. Cuando ésta confirma la existencia de una lesión orgánica, la mayoría de las veces debe ser biopsiada para conocer su naturaleza. Si se observa una lesión submucosa, la toma de biopsias endoscópicas no suele ser útil para obtener tejido de la lesión, debiendo realizar ecoendoscopia o tomografía computarizada. No hay que olvidar que en la esofagitis eosinofílica, la endoscopia puede ser aparentemente normal (aunque con frecuencia se identifican anillos circulares que confieren al esófago un aspecto similar al de la tráquea), por lo que para su diagnóstico se requiere un alto índice de sospecha clínica y la toma de biopsias a varios niveles. Cuando la exploración endoscópica es normal o muestra alteraciones sugerentes de trastorno motor, el esofagograma puede aportar información adicional con utilidad clínica, aunque generalmente deberá ser complementado con la manometría para evaluar la actividad motora del esófago. El esofagograma puede sugerir la existencia de una compresión esofágica extrínseca. Su naturaleza debe ser evaluada mediante una radiografía simple de tórax y una tomografía computarizada, si se considera necesario.
Decisión de tratamiento En primer lugar hay que garantizar una nutrición adecuada sin riesgo de complicaciones, en particular la aspiración pulmonar y la impactación esofágica. Para ello, en ocasiones sólo es necesario suprimir la ingesta de alimentos sólidos o compactos. En casos extremos es imperativo anular todo tipo de
1. Disfagia y odinofagia
Sospecha clínica de disfagia funcional
Sospecha clínica de disfagia orgánica
Esofagograma
Endoscopia
Normal/ sospecha de trastorno motor
Lesión orgánica
Rx tórax TAC
Manometría
Endoscopia
Acalasia
Otro trastorno motor
Normal
Compresión extrínseca
Endoscopia
pHmetría
Endoscopia
Rx tórax TAC
Compresión extrínseca
Lesión submucosa
Normal/ sospecha de trastorno motor
Lesión orgánica
Ecoendoscopia Esofagograma TAC
Sospecha de trastorno motor
Biopsia
Normal
Manometría
Figura 12. Algoritmo de actuación ante la disfagia de posible origen funcional.
Figura 13. Utilización racional de pruebas diagnósticas en la disfagia de posible causa orgánica.
ingesta e indicar nutrición artificial en tanto se arbitran medidas específicas para resolver el cuadro clínico, bien mediante la aplicación de un tratamiento efectivo, bien por la instauración de medidas terapéuticas paliativas.
tratamiento dilatador de la estenosis por cáusticos, la aplicación de prótesis en tumores esofágicos o la propia gastrostomía endoscópica.
En ocasiones, la disfagia tiene una etiología para la que existe tratamiento específico y eficaz10. Es el caso de la estenosis péptica (dilataciones y tratamiento antirreflujo), la acalasia (dilatación forzada del cardias, cardiomiotomía), la esofagitis infecciosa (antimicrobianos según el agente causal), esofagitis eosinofílica (corticoides), etc. En otros casos sólo es posible un tratamiento paliativo que permita la nutrición del paciente; ejemplos típicos son: el
La odinofagia se define como dolor durante la deglución. Oscila desde dolor leve retroesternal durante la deglución hasta dolor de intensidad extrema, referido como una puñalada que irradia hacia la espalda impidiendo la deglución de la propia saliva. Suele reflejar la presencia de una lesión esofágica ya sea por infiltración neoplásica, inflamación o ulceración; sin embargo, al igual que ocurre con la disfagia, puede ser secundaria a lesiones orofa-
Odinofagia
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes ríngeas. La etiología de la odinofagia es variable ocupando un papel importante las causas infecciosas. El lector puede ampliar información sobre este tópico en el capítulo 12.
Bibliografía 1. Cook IJ, Kahrilas PJ. AGA technical review on management of oropharyngeal dysphagia. Gastroenterology 1999;116:455-78. 2. Gomes CA Jr, Lustosa SA, Matos D, Andriolo RBm Waisberg DR, Waisberg J. Percutaneous endoscopic gastrostomy versus nasogastric tube feeding for adults with swallowing disturbances. Cochrane Database Syst Rev 2010;Nov 10;11:CD008096. 3. Pandolfino JE, Kahrilas PJ. AGA Technical review on clinical use of esophageal manometry. 2005;128:209-24. 4. Ortiz V, Clavé P. Disfagia orofaríngea y trastornos motores esofágicos. En: Ponce J, ed. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas. Elsevier Doyma. Barcelona, 2011:3-17. 5. Prasad GA, Talley NJ, Romero Y, Arora AS, Kryzer LA, Smyrk TC, Alexander JA. Prevalence and predictive factors of eosinophilic esophagitis in patients presenting with dysphagia: a prospec-
16
tive study. Am J Gastronterol 2007;102:262732. 6. Waterman M, Gralnek IM. Capsule endoscopy of esophagus. J Clin Gastroenterol 2009;43: 605-12. 7. Kahrilas PJ, Sifrim D. High-resolution manometry and impedance-pH/manometry: valuable tools in clinical and investigational esophagology. Gastroenterology 2008;135:756-69. 8. Wilson JA, Mainie I, Tutian R, Agrawal A, Castell DO. Multichannel intralunimal and esophageal manometry data for unrestricted swallowing: establishing normal values. Dis Esophagus 2008;21:51-6. 9. Kahrilas PJ, Ghosh SK, Pandolfino JE. Esophageal motility disorders in terms of pressure topography: the Chicago classification. J Clin Gastroenterol 2008;42:627-35. 10. Spechler SJ. American Gastroenterological Association medical position statement on treatment of patients with dysphagia caused by benign disorders of the distal esophagus. Gastroenterology 1999;117:229-33.
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Náuseas y vómitos Miguel A. Montoro*, Inmaculada Lera, Julio Ducons** *Departamento de Medicina. Universidad de Zaragoza Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca **Servicio de Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza.
Introducción Las náuseas y los vómitos constituyen un motivo muy frecuente de consulta en el ámbito de la atención primaria de salud, en los servicios de urgencias y en las consultas de gastroenterología. Los costes derivados de esta patología son importantes. Ello obedece tanto al consumo de recursos sanitarios, como a la pérdida de horas de trabajo (absentismo) y a la pérdida de productividad en el puesto de trabajo (presentismo). Dos ejemplos que apoyan estas afirmaciones son el coste que representa el tratamiento de los vómitos que acompañan a las infecciones entéricas (125.000 millones de dólares/año en los EEUU)1 y la pérdida de productividad laboral atribuible a las náuseas y vómitos del embarazo (8,5 millones de días de trabajo/año, en el Reino Unido)2. Los vómitos que acompañan a la quimioterapia para el tratamiento del cáncer y aquellos que aparecen en el curso de un postoperatorio constituyen nuevos ejemplos de condiciones que, al prolongar la estancia hospitalaria, gravan el coste sanitario. Los tres objetivos básicos del médico que asiste a un paciente con náuseas y vómitos son por este orden de prioridad: 1) identificar y tratar las complicaciones asociadas; 2) discernir la causa del síndrome con un consumo racional de recursos y 3) corregir los síntomas y el trastorno que los ha originado.
Definiciones La náusea se define como la sensación desagradable e inminente de vomitar. Se localiza vagamente en el epigastrio o la garganta y puede o no culminar en un vómito. El vómito se refiere a la eyección enérgica del contenido gastrointestinal a través de la boca, mediante contracciones involutarias de la musculatura de la pared torácica y abdominal. Las arcadas consisten en movimientos espasmódicos de la musculatura toracoabdominal en la que co-
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer las causas implicadas en la patogénesis de la náusea y el vómito.
❱❱
Subrayar la importancia de la historia clínica, examen físico y pruebas elementales de laboratorio para discernir el origen de los síntomas.
❱❱
Conocer las complicaciones asociadas al vómito y las distintas opciones terapéuticas.
1.
Quigley EM, Hasler WL, Parkman HP. AGA technical review on nausea and vomiting. Gastroenterology 2001:120:263-286.
2.
American Gastroenterological Association medical position statement: nausea and vomiting. Gastroenterology 2001:120;261263.
3.
Trost JR, Feldman M. El paciente con náuseas y vómitos. En: Montoro M, Bruguera M, Gomollón F, Santolaria P, Vilardell F, eds. Principios Básicos de gastroenterología para el médico de familia, 2.ª edición. Jarpyo Editores. Madrid, 2002:229-245.
REFERENCIAS CLAVE
existen una inspiración forzada contra un cierre de la boca y de la glotis, sin llegar a exteriorizar el contenido gástrico. Otros términos que deben ser tenidos en cuenta en el diagnóstico diferencial son la regurgitación y la rumiación3. La regurgitación consiste en el retorno del contenido gastrointestinal hacia la boca, sin el esfuerzo y la participación de la musculatura del abdomen y diafragma que caracterizan al vómito. Finalmente, la rumiación es una condición en la que el alimento, después de ha-
SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES FRECUENTES
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes ber sido regurgitado, es masticado y deglutido de nuevo, generalmente en el curso de una comida o después de ella. Incide con mayor frecuencia en niños y adultos con retraso mental, aunque también se ha descrito en adultos con inteligencia normal.
¿Cómo se produce el vómito? El acto del vómito obedece a un mecanismo motor complejo y bien coordinado que incluye el descenso de los diafragmas, acompañado de contracciones intensas y mantenidas de la musculatura abdominal, que elevan la presión intragástrica. Una contracción fásica y simultánea del píloro impide la propulsión caudal del contenido gástrico, forzando la apertura del esfínter esofágico inferior, tras la relajación simultánea del cuerpo y fundus gástrico. Todo ello permite la eyección anterógrada del contenido intragástrico que es expulsado por la boca. La elevación del paladar blando por los pilares posteriores de las fauces impide que el material expulsado penetre en la rinofaringe, en tanto que el cierre de la glotis impide la aspiración del contenido gástrico, a la vía respiratoria.
Fisiopatología del vómito Diversos estudios experimentales llevados a cabo en animales y extrapolados al ser humano han permitido conocer que el acto del vómito se describe como un complejo arco reflejo neural (figura 1). Los diferentes estímulos capaces de provocar vómitos responden, por lo general, a dos tipos de mecanismos.
área postrema, en el suelo del cuarto ventrículo e integra diversos receptores (D2, H1, M1 y HT3) que responden a diversos estímulos químicos, neurotransmisores endógenos y neuropéptidos. Entre ellos se incluyen, agentes quimioterápicos, diversas drogas y toxinas y la hipoxia. Los impulsos procedentes de la región vestibular y ciertas alteraciones metabólicas incluyendo la uremia y la cetoacidosis diabética también pueden inducir vómitos por este mecanismo (tabla 1). Se piensa que la ZGQ transmite la señal generada por estos estímulos directamente al centro del vómito. Una vez activado el CV, éste transmite señales eferentes a través del vago, nervio frénico y nervios espinales hacia el estómago, intestino delgado, diafragma y musculatura abdominal, responsables, en última instancia, de la secuencia final del vómito: el aumento de la presión intragástrica y la expulsión del contenido gastroesófágico hacia la boca. El conocimiento de los receptores que interaccionan con los estímulos descritos ha permitido el desarrollo de fármacos que al ejercer un efecto antagonista sobre los mismos resultan eficaces para tratar el vómito. Tal es el caso de las drogas antidopaminérgicas (p. ej.: metoclopramida, domperidona y haloperidol), o de los fármacos antagonistas de los receptores HT3 (ondansetrón, granisetrón) esenciales en el tratamiento del vómito asociado al uso de citostáticos3 (ver más adelante).
Diagnóstico diferencial
❱❱ Estímulos que influyen directamente sobre el centro del vómito (CV). Éste se localiza en la formación reticular del tronco del encéfalo y recibe impulsos aferentes viscerales procedentes del tracto gastrointestinal (faringe, estómago, intestino, conductos biliares, mesenterio y peritoneo) y de otros órganos como el corazón y sistema uroexcretor. La inflamación, isquemia, oclusión y perforación de estas estructuras genera impulsos que son conducidos por el vago y el simpático activando el CV. En este proceso se hallan implicados algunos neurotransmisores como la dopamina, histamina y serotonina que actúan a través de la interacción con sus respectivos receptores (D2, H1 y HT3, respectivamente).
El diagnóstico diferencial de las náuseas y vómitos es amplio e incluye un amplio espectro de condiciones clínicas (tabla 2). La mayoría de ellas pueden ser incluidas en cualquiera de estas categorías: 1) toxinas y fármacos, incluyendo la quimioterapia antineoplásica; 2) causas viscerales que engloban afecciones gastrointestinales, cardiovasculares y nefrourológicas; 3) enfermedades del sistema nervioso central (SNC) causantes de hipertensión endocraneal y/o trastornos vestibulares y 4) trastornos hormonales o endocrino-metabólicos, incluyendo el embarazo; una 5.ª categoría se reserva para una miscelánea de causas que incluyen las náuseas y vómitos que aparecen en el postoperatorio, el síndrome de los vómitos cíclicos, y las causas psicógenas.
❱❱ Estímulos que influyen sobre la zona gatillo quimiorreceptora (ZGQ). Ésta se localiza en el
❱❱ Medicaciones y agentes tóxicos: las náuseas y los vómitos figuran entre los efectos adver-
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2. Náuseas y vómitos TABLA 1. Estímulos que influyen sobre la zona quimiorreceptora ❱❱ Fármacos: • Agonistas de la dopamina. • Digoxina. • AINE. • Opiáceos. • Nicotina. • Antineoplásicos.
❱❱ Alteraciones metabólicas: • Uremia. • Cetoacidosis diabética. • Hipoxemia. • Hipercalcemia.
❱❱ Toxinas bacterianas: • Clostridium perfringens. • Bacillus cereus. • Estafilicoco aureus.
❱❱ Radioterapia.
sos de numerosos fármacos (tabla 3). En tal caso suelen aparecer precozmente tras iniciar el tratamiento, lo que constituye una pista impor-tante para establecer una relación causa-efecto. Muchos de estos fármacos son de uso muy frecuente. Entre ellos cabe destacar algunos agentes dopaminérgicos (L-dopa, bromocriptina), parches de nicotina, digoxina, diuréticos, antiarrítmicos y antihipertensivos, así como hipoglucemiantes orales, antiinflamatorios no esteroideos y anticonceptivos orales. Un subgrupo dentro de este apartado es el enfermo oncológico. Tanto los analgésicos opiáceos empleados para el control del dolor, como la propia quimioterapia antineoplásica pueden hallarse claramente implicados en la patogenia de los síntomas. En el último caso, los vómitos pueden aparecer de modo precoz (en menos de 24 h), tardío (en más de 24 h) o incluso antes de la administración del citostático, un hecho relativamente frecuente después de varios ciclos (“vómitos de anticipación”). La intoxicación por alcohol puede producir un episodio de náuseas y vómitos y los bebedores asiduos pueden experimentar náuseas a primera hora de la mañana. A su vez, la náusea y el vómito figuran entre la lista de efectos secundarios de muchos prepa-
rados de herbolarios. Por tanto, el médico debe obtener una historia minuciosa en relación con la toma de medicaciones, drogas ilícitas y uso de alcohol, incluyendo medicinas que se dispensan sin receta médica y remedios herbarios5. ❱❱ Causas viscerales de origen gastrointestinal o hepatobiliar, cardiovascular o nefrourológico: como ya se ha mencionado, la inflamación, isquemia, distensión o perforación de una víscera genera impulsos que son transmitidos por aferentes vagales o del sistema simpático hasta el centro del vómito. Por tanto, una amplia miscelánea de procesos que afectan a órganos tanto intraabdominales (estómago, intestino, hígado, páncreas y vias biliares y sistema uroexcretor), como extraabdominales (miocardio y arterias coronarias) puede manifestarse con náuseas y vómitos (tabla 2). Este punto es importante, dado que la presencia de náuseas y vómitos caracteriza tanto a la presencia de entidades propiamente gastrointestinales (colecistitopancreatitis, apendicitis, oclusión intestinal o isquemia mesentérica) como extraintestinales (pielonefritis, cólico renoureteral, angina de pecho o infarto de miocardio). La distensión de la cápsula de Glisson en el curso de una hepatitis aguda o de una insuficiencia cardiaca congestiva (hígado de estasis) puede provocar vómitos por este mecanismo. Un subgrupo de especial relevancia en este apartado, debido a su elevada prevalencia, es el de las infecciones gastrointestinales por virus y bacterias. Éstas son capaces de producir náuseas y vómitos por un doble mecanismo: activando mecanismos de inflamación en la mucosa del intestino (con implicación directa en la liberación de neurotransmisores serotoninérgicos) y liberando toxinas que ejercen un efecto directo sobre la zona gatillo quimiorreceptora. La gastroenteritis por virus produce además gastroparesia, un trastorno caracterizado por la incapacidad del estómago para aclarar su contenido. Muchos enfermos con gastroenteritis de etiología vírica refieren sensación nauseosa y vómitos por este mecanismo antes de presentar diarrea. Otros pacientes presentan náuseas y vómitos debido a la presencia de una gastroparesia y/o seudoobstrucción intestinal de curso crónico. Numerosas causas pueden estar implicadas en este síndrome (ver capítulo 25). La dispepsia funcional, un trastorno muy frecuente en las consultas de atención primaria, representa el paradigma de trastorno funcional
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 2. Diagnóstico diferencial de las náuseas y vómitos. ❱❱ Fármacos (Ver tabla 3) ❱❱ Causas infecciosas • Gastroenteritis vírica o bacteriana • Hepatitis • Ingesta de toxinas bacterianas • Infecciones no gastrointestinales – Otitis media – Meningitis – Pielonefritis ❱❱ Causas endocrinometabólicas • Embarazo • Uremia • Diabetes • Hiper- e hipoparatiroidismo • Hiper- e hipotiroidismo. • Enfermedad de Addison • Porfiria aguda intermitente ❱❱ Alteraciones del SNC • Migraña • Hipertensión endocraneal – Tumores cerebrales – Hemorragia cerebral o cerebelosa – Absceso cerebral – Hidrocefalia • Alteraciones vestibulares – Laberintitis aguda – Enfermedad de Meniere – Cinetosis – Tumores • Enfermedades desmielinizantes ❱❱ Alteraciones psiquiátricas • Trastornos ansiodepresivos • Trastornos de conducta alimentaria • Vómitos psicógenos • Dolor • Percepciones anómalas del olor y del sabor ❱❱ Causas viscerales ❱❱ 1. Extraintestinales • Nefrourológicas – Cólico nefrítico – Pielonefritis aguda – Hidronefrosis • Cardiovasculares – Síndrome coronario agudo – Insuficiencia cardiaca congestiva – Ablación con radiofrecuencia
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❱❱ 2. Intestino y peritoneo • Inflamación visceral – Gastroduodenitis – Úlcera péptica – Hepatitis aguda – Cólico biliar – Colecistitis aguda – Colangitis aguda – Pancreatitis aguda – Apendicitis aguda – Diverticulitis aguda – Enfermedad inflamatoria intestinal – Enfermedad pélvica inflamatoria – Salpingitis – Inflamación peritoneal de origen metabólico (fiebre mediterránea familiar, porfiria, intoxicación por plomo, déficit de C1-inhibidor esterasa, etc.) – Adenocarcinoma de páncreas • Obstrucción intestinal – Mecánica – Estenosis pilórica – Adherencias intraperitoneales – Hernias – Neoplasias – Vólvulo – Invaginación – Funcional – Gastroparesia (diabetes, vagotomía, etc.) – Seudoobstrucción intestinal crónica – Dispepsia funcional – Dismotilidad secundaria a trastornos sistémicos: amiloidosis, escleroderma • Isquemia intestinal – Isquemia mesentérica aguda – Isquemia mesentérica crónica – Colitis isquémica • Perforación a peritoneo libre
❱❱ Causas viscerales extraintestinales ❱❱ Miscelánea • Náuseas y vómitos postoperatorios • Síndrome de vómitos cíclicos
2. Náuseas y vómitos TABLA 3. Medicaciones de uso común que pueden producir náuseas y vómitos ❱❱ Quimioterápicos para el cáncer • Graves – Cisplatino – Dacarbacina – Mostaza nitrogenada • Moderados – Metrotexate – Citarabina • Leves – 5-fluorouracilo – Vinblastina – Tamoxifeno
❱❱ Analgésicos • Aspirina® • AINE • Analgésicos opiáceos • Antigotosos
❱❱ Medicaciones cardiovasculares • Digoxina • Antiarrítmicos (quinidina, amiodarona) • Antihipertensivos (b-bloqueantes, diuréticos, calcioantagonistas)
❱❱ Antibióticos/antivirales • Eritromicina • Tetraciclina • Sulfonamidas • Tuberculásticos (isoniacida) • Aciclovir
❱❱Antidiabéticos • Metformina
❱❱Antiparkinsonianos (agonistas dopaminérgicos) • Bromocriptina • Levodopa
❱❱Anticonvulsivantes • Fenitoína • Carbamacepina
❱❱Antiasmáticos • Teofilina
❱❱Anestésicos ❱❱Inmunosupresores • Azatioprina
❱❱Otros • Sulfasalacina • Nicotina • Abuso de alcohol • Hipervitaminosis
causante de náuseas y vómitos. Estos pacientes suelen referir dolor o malestar en la línea media superior del abdomen, de curso crónico e intermitente, que no puede atribuirse a una anomalía bioquímica o estructural del tracto digestivo. ❱❱ Enfermedades del sistema nervioso central y trastornos vestibulares. Diversas afecciones cerebrales pueden ser una causa de vómitos con o sin náuseas asociadas. Éstas incluyen fundamentalmente dos subgrupos. a) Aquellas que cursan con un cuadro de hipertensión endocraneal (tumores, malformaciones congénitas, infarto cerebral, hemorragia parenquimatosa o subaracnoidea e infecciones) y b) Aquellas que cursan con vértigo. En este subgrupo se incluyen la migraña, la cinetosis o sensación de mareo asociada al movimiento, la laberintitis, el síndrome o enfermedad de Ménière y la presencia de tumores de la fosa posterior. En el
último subgrupo, la náusea y el vómito resultan de la activación de receptores histaminérgicos H1 y muscarínicos M1 y no de receptores dopaminérgicos o serotoninérgicos, lo que debe ser tenido en cuenta a la hora de seleccionar el antiemético apropiado. ❱❱ Trastornos hormonales y endocrinometabólicos. Algunas enfermedades endocrinometabólicas pueden cursar con vómitos. Las más frecuentes son la uremia, la cetoacidosis y la hipercalcemia, que pueden producir náuseas y vómitos al activar la ZGQ del área postrema. Otras como el hipertiroidismo, hipotiroidismo e hipoparatiroidismo pueden ser causa de náuseas y vómitos al originar anomalías motoras en el tracto digestivo. El embarazo constituye probablemente, la causa endocrinológica más frecuente de náuseas y vómitos. De hecho, llega a afectar al 70% de las gestantes en el primer tri-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes mestre del embarazo. Aunque la patogenia de este trastorno no es clara, su mayor prevalencia entre las mujeres que presentan síntomas similares durante la toma de anticonceptivos orales sugiere una relación directa con los niveles de estrógenos y progesterona. Numerosos estudios coinciden en señalar que este trastorno es más frecuente entre las primigestas jóvenes con un nivel educativo más bajo y obesidad. Aunque la concomitancia de estos factores incrementa la probabilidad de náuseas y vómitos en el embarazo, éstas pueden aparecer en cualquier mujer gestante6. Como promedio, los síntomas aparecen y finalizan 39 y 84 días después de la pérdida de la menstruación. Si bien la mayoría presentan un curso leve y desaparecen en el segundo trimestre, entre un 1-5% de los casos desarrollan una hiperemesis gravídica, término que implica la aparición de anomalías hidroelectrolíticas y malnutrición que obligan a hospitalizar a la gestante. Los vómitos que aparecen en el tercer trimestre presentan connotaciones distintas y, a menudo, reflejan la existencia de una esteatosis gravídica. Ésta puede conducir a un estado de insuficiencia hepática, acompañado de coagulación intravascular diseminada y elevada morbimortalidad materno-infantil7. ❱❱ Miscelánea: aunque la mayoría de los pacientes con náuseas y vómitos pueden ser incluidos en cualquiera de las categorías señaladas, existen algunas condiciones específicas que deben ser igualmente consideradas. Éstas incluyen las náuseas y vómitos postoperatorios, el síndrome de vómitos cíclicos y los vómitos psicógenos. ■■
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Náuseas y vómitos postoperatorios: su prevalencia oscila según las series comunicadas con tasas promedio de 37% y 23% para las náuseas y vómitos respectivamente. Las mujeres jóvenes son más vulnerables. Otros factores que aumentan la probabilidad de este trastorno han quedado reflejados en la tabla 48. ómitos cíclicos: este síndrome conocido V también como “migraña” o “epilepsia” abdominal, consiste en la aparición de brotes episódicos de náuseas y vómitos, asociados a menudo con episodios de migraña, vértigo y atopia. Los ataques suelen durar un promedio de unas 20 horas y se repiten 6-8 veces por año. Suelen comenzar sobre los 5 años y afectan con mayor frecuencia al sexo feme-
TABLA 4. Factores que incrementan la probabilidad de náuseas y vómitos postoperatorios ❱❱ Historia previa de vómitos postoperatorios. ❱❱ Historia previa de cinetosis. ❱❱ Utilización de óxido nítrico en inhalación. ❱❱ Uso concomitante de opiáceos. ❱❱ Anestesia general (vs anestesia regional). ❱❱ Tiempo operatorio prolongado. ❱❱ Intervenciones sobre el oído medio. ❱❱ Intervenciones ginecológicas. ❱❱ Cirugía abdominal a cielo abierto (vs. laparoscópica).
nino9. Su patogenia parece relacionarse con una liberación incontrolada de prostaglandinas por parte de la hipófisis. ■■
ómitos psicógenos: algunos vómitos de V etiología no aclarada pueden tener su origen en conflictos psicológicos que conducen a estados de ansiedad o depresión mayor. Suelen afectar con mayor frecuencia a mujeres jóvenes, particularmente si muestran rasgos de dependencia emocional o una historia reciente o pasada de maltratos físicos, sexuales o psicológicos. Datos que apoyan esta etiología son a) la existencia de antecedentes familiares del mismo problema; b) una historia que data desde la infancia; c) su carácter matutino o inmediatamente postingesta, sin náuseas previas; d) la facilidad para contener o inducir el vómito y e) la escasa relevancia que el enfermo concede a su problema. Aunque el apetito suele estar conservado, a menudo coexiste un estado de adelgazamiento. Suelen responder mal a los tratamientos antieméticos, siendo más útil la adopción de medidas de apoyo anímico o afectivo y psicoterapia10.
Aproximación al paciente con náuseas y vómitos A pesar del amplio espectro de posibilidades etiológicas, una proporción mayoritaria de casos puede ser diagnosticada por los datos que proporciona la historia clínica, el examen físico y algunas pruebas elementales de laboratorio. En ciertos casos se hace necesaria la realización de algunas pruebas complementarias que varían en función del modo de presentación del síndrome (véase más ade-
2. Náuseas y vómitos
Arco neural del vómito
Impulsos aferentes
Impulsos aferentes
Centro del vómito
Vía eferente
(Receptores D2, H1, M1, 5HT3)
Faringe Estómago Intestino Conductos biliares Mesenterio Peritoneo
Zona quimiorreceptora
(Receptores D2, H1, M1, 5HT3)
Estímulos químicos Neurotransmisores endógenos Neuropéptidos Quimioaterápicos Toxinas Hipoxia
Corazón Riñón Vejiga
Impulsos de la región vestibular Uremia Cetoacidosis diabética
Figura 1. Estímulos y mecanismos implicados en la fisiopatología del vómito.
lante). La literatura médica abunda en diferentes modos de afrontar el diagnóstico3,5,11,12, pero pocas descripciones resultan tan ilustrativas como la de Mark Feldman et al.5.
Historia clínica Las cuestiones esenciales que deben ser investigadas son: ❱❱ Duración, frecuencia y gravedad de los síntomas. ❱❱ elación de los síntomas con las comidas. ❱❱ Características organolépticas del vómito. ❱❱ Síntomas asociados. Respecto al primer punto –duración de los síntomas– deben distinguirse claramente los vómitos de reciente instauración de aquellos de curso crónico (superior a 1 mes). Por lo general, cuando los síntomas se han iniciado hace uno o dos días como
máximo, debe pensarse en la posibilidad de una gastroenteritis infecciosa o en la prescripción de una medicación nueva, incluyendo la probabilidad de una tentativa de suicidio (intoxicación por paracetamol) y la administración de citostáticos. Una clave importante en el diagnóstico de las gastroenteritis infecciosas por virus o toxinas (Clostridium perfringens, Bacilus cereus, Estafilococo aureus) es su curso autolimitado (inferior a 5 días). La reciente aparición de náuseas y vómitos en una mujer fértil obliga a considerar la posibilidad de un embarazo. Otras entidades que cursan con vómitos de instauración aguda son aquellos procesos que cursan con hipertensión endocraneal, incluyendo traumatismos, hemorragia aguda, meningitis y abscesos cerebrales. El vómito suele formar parte del complejo sintomático del paciente que consulta por un dolor abdominal agudo. Algunos de estos pacientes requerirán una intervención quirúrgica para la resolución de sus síntomas. Una característica co-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Figura 2. Úlcera péptica cercana al canal pilórico.
mún a todos ellos es que el dolor abdominal suele preceder al vómito. Así ocurre, por regla general, en la apendicitis, colecistitis, pancreatitis, oclusión intestinal e isquemia mesentérica. Otras entidades como el infarto agudo de miocardio o el cólico nefrítico suelen acompañarse de náuseas y vómitos, aunque en todos estos casos, el vómito no es el síntoma guía o principal. Por supuesto, el vómito puede ser un síntoma que acompaña al comienzo de un trastorno endocrinometabólico como la uremia, cetoacidosis diabética y fallo suprarrenal. Algunos pacientes describen síntomas que se hallan presentes en el momento de su evaluación, pero que se iniciaron algunas semanas o meses atrás. En estos casos, no debe subestimarse la contribución de algún fármaco en su etiología, especialmente digoxina o teofilina, cuyos niveles plasmáticos deberían ser monitorizados. Los vómitos de curso crónico (superior a 1 mes) requieren una evaluación distinta e incluyen un amplio espectro de posibilidades diagnósticas, incluyendo fenómenos de dismotilidad gastrointestinal (gastroparesia y seudoobstrucción intestinal crónica) y causas psicógenas. Respecto al segundo punto –relación de los síntomas con las comidas– es un hecho admitido que la cronología del vómito y su ritmo prandial constituyen una valiosa ayuda para el diagnóstico. Deben distinguirse los vómitos matutinos, aquellos que ocurren durante o inmediatamente después de una comida, los que suceden en la primera hora postingesta y los vómitos tardíos (más de 12 horas).
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TABLA 5. Causas más frecuentes de vómitos matutinos. ❱❱ Embarazo. ❱❱ Alcoholismo. ❱❱ Uremia. ❱❱ Goteo postnasal. ❱❱ Aumento de la presión intracraneal. ❱❱ Vómitos postgastrectomía.
Las náuseas y vómitos matutinos (incluso antes del desayuno) ocurren básicamente en cuatro tipos de situaciones: el embarazo, el alcoholismo, la uremia y la hipertensión endocraneal (tabla 5). Los vómitos que aparecen durante o inmediatamente después de la ingesta deben sugerir una causa psicógena o la presencia de una úlcera cercana al canal pilórico (figura 2). Algunas condiciones inflamatorias que cursan con dolor abdominal como síntoma relevante (colecistitis, pancreatitis) suelen cursar con signos manifiestos de intolerancia alimenticia. En tal caso, el vómito suele aparecer en un intervalo inferior a una hora después de la ingesta. Finalmente, los vómitos que aparecen en un intervalo superior a 12 horas deben sugerir una obstrucción del píloro o un cuadro de dismotilidad. Un tercer punto, hace referencia a las características organolépticas del vómito. El contenido, sabor u olor del vómito, nuevamente proporciona pistas de interés para el diagnóstico (tabla 6). Existen dos extremos que merecen una mención especial; 1) la
2. Náuseas y vómitos
b
a
Figura 3. Obstrucción duodenal por mesenteritis retráctil (a) radiología baritada que permite ver una estenosis de la 3.ª porción duodenal. La fuga de bario a las vías biliares se explica por la existencia previa de una coledocoduodenostomía. (b) TAC abdominal que muestra la dilatación del estómago y el duodeno.
TABLA 6. Características organolépticas que pueden ser claves en el diagnóstico etiológico del vómito Alimentos ingeridos > 12 h Alimentos ingeridos > 24-48 h Alimentos no digeridos Presencia de bilis Olor fétido
presencia de alimentos no digeridos, más propia de la regurgitación que del vómito propiamente dicho, sugiere la presencia de una estasis de alimento en la luz del esófago, una circunstancia típica del divertículo de Zenker, la acalasia y la obstrucción mecánica del esófago. 2) La presencia de vómitos retencionistas (más de 12 horas desde que fueron ingeridos) sugiere poderosamente la presencia de una estenosis pilórica o un trastorno motor. Si además, el contenido del vómito es fecaloideo y de olor pestilente, debe sospecharse íleo, oclusión mecánica del intestino delgado o colon o fístula gastrocólica (figura 3). Otras propiedades sobre las que debe ser interrogado el paciente son la presencia de bilis
Gastroparesia Estenosis pilórica Obstrucción del intestino proximal Acalasia Divertículo-Zenker Excluye estenosis pilórica Obstrucción intestinal Íleo secundario a peritonitis Fístula gastrointestinal Sobrecrecimiento de bacterias
(excluye estenosis del píloro) y el hallazgo de restos hemáticos (sangre fresca o “poso de café”). Finalmente existe un cuarto punto que debe de ser minuciosamente investigado: la presencia de síntomas asociados. Mención especial requieren los siguientes: ❱❱ Dolor abdominal: por regla general, el dolor abdominal agudo tiene un peso específico de suficiente relevancia como para considerar al vómito como un síntoma secundario. En tal caso, el diagnóstico diferencial debe centrarse en el dolor abdominal y no en el vómito, dado que aquél es el motivo real de consulta. Algunas consideraciones pueden tener interés en este
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes punto. Ya se ha mencionado, por ejemplo, que el dolor abdominal suele preceder al vómito (y no al contrario) en la mayoría de los cuadros de dolor abdominal agudo que van a requerir laparotomía. El vómito suele aliviar el dolor propio de una úlcera péptica (probablemente al liberar al cráter ulceroso del efecto irritante del pH ácido). Ello no ocurre, sin embargo, en otros procesos abdominales como la colecistitis, la pancreatitis o la apendicitis, donde el vómito no logra aliviar los síntomas. Un alivio temporal del dolor, puede obtenerse, tras el vómito, cuando la causa del dolor guarda relación con una obstrucción intestinal. En el último caso, los vómitos suelen ser un síntoma importante si la obstrucción afecta a tramos proximales del intestino. En las oclusiones del colon, sin embargo, predomina la distensión abdominal y el vómito es menos frecuente y más tardío. El cólico nefrítico es una de las condiciones clínicas que puede cursar con vómitos paroxísticos como síntoma relevante. ❱❱ Fiebre: la presencia de fiebre obliga a considerar una enfermedad de naturaleza infecciosa, bien sea de origen intraabdominal o sistémica. En el primer caso, es obligado valorar la posibilidad de una gastroenteritis aguda, particularmente si existen mialgias, diarrea o afectación simultánea de otros familiares. La peritonitis como complicación evolutiva de un cuadro abdominal agudo explica la aparición de dolor abdominal, vómitos y fiebre en este orden cronológico. Los ejemplos más representativos de infecciones extraintestinales que cursan con vómitos son la pielonefritis, la otitis y la meningitis. ❱❱ Síntomas neurológicos: la cefalea constituye el síntoma guía de la migraña, un cuadro que suele cursar con náuseas y vómitos como síntomas asociados. La asociación de cefalea, rigidez de nuca y obnubilación debe sugerir de inmediato un cuadro de meningitis. Síntomas similares pueden aparecer en la hemorragia subaracnoidea y en tumores primarios o metastáticos así como en abscesos cerebrales que cursan con hipertensión endocraneal. Aunque se ha enfatizado el valor del “vómito en escopetazo” como síntoma sospechoso de hipertensión endocraneal, solo una proporción minoritaria de estos pacientes presentan vómitos de estas características. Los tumores de la fosa posterior pueden cursar con vértigo, un síntoma que acompaña a otros procesos otoneurológicos como el síndro-
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me de Ménière, el neurinoma del acústico y la laberintitis. ❱❱ Ictericia: cuando el vómito se asocia a ictericia y/o síntomas de colestasis, suele haber un cálculo impactado en el cístico o el colédoco distal. El adenocarcinoma de la cabeza del páncreas que obstruye el colédoco puede cursar con ictericia y vómitos, producidos tanto por la congestión biliar, como por un mecanismo de inhibición paraneoplásica de la motilidad antroduodenal causante de gastroparesia. La hepatitis aguda es una causa conocida de ictericia asociada a manifestaciones dispépticas que incluyen náuseas y vómitos. El fallo hepático fulminante puede producir vómitos debido a la liberación de toxinas en el torrente circulatorio y al aumento de la presión intracraneal que se observa en estos casos. En la mujer embarazada, la presencia de vómitos e ictericia en el tercer trimestre debe sugerir esteatosis gravídica y en algunos casos obliga a interrumpir la gestación. ❱❱ Pérdida de peso: este síntoma puede reflejar un estado de malnutrición secundario a la imposibilidad de alimentarse por vía oral, una circunstancia frecuente en la gastroparesia y en la obstrucción pilórica, o ser un síntoma que forma parte de la causa primaria del vómito (por ej: depresión, cáncer o hipertiroidismo). ❱❱ Otros síntomas asociados: algunos síntomas como el dolor precordial asociado a síntomas vegetativos, incluyendo náuseas y vómitos, forman parte del espectro sintomático del síndrome coronario agudo. El médico debe estar atento cuando los mismos síntomas afectan a un paciente con factores de riesgo coronario que no refiere dolor precordial, sino dolor en epigastrio, una característica no infrecuente en el infarto de cara diafragmática. Algunos síntomas sistémicos, pueden sugerir una condición endocrinometabólica, conectivopatía, amiloidosis que pueden estar implicados en la patogénesis de una seudoobstrucción intestinal crónica.
Exploración física El examen físico proporciona datos importantes, tanto para evaluar la repercusión de los vómitos sobre el organismo, como para determinar la causa del síndrome. Algunos datos de la exploración general poseen un gran valor, incluyendo la presencia de ictericia, bocio, linfadenopatias o alteraciones cutáneas. La presencia de alguno de estos signos
2. Náuseas y vómitos
a
b
c
Figura 4. Radiografía simple de abdomen que muestra tres condiciones clínicas causantes de náuseas y vómitos. a) Gastroparesia en el contexto de cetoacidosis diabética (obsérvese la atonía y dilatación del estómago cuya silueta se aprecia contrastada por gas). b) Imagen de estenosis pilórica con retención aérea en la luz del cuerpo gástrico y antro. c) Obstrucción del intestino delgado. En la imagen se aprecia una gran distensión de las asas del intestino delgado.
puede centrar el diagnóstico diferencial, limitando el espectro de posibilidades diagnósticas. Tres aspectos de la exploración requieren una especial consideración: ❱❱ Las constantes que informan sobre el estado hemodinámico. ❱❱ La exploración del abdomen. ❱❱ La exploración neurológica. Respecto al primer punto, es interesante observar que una tensión arterial y frecuencia cardiaca normales en decúbito supino no asegura un correcto estado de la volemia. No es infrecuente que al adoptar la sedestación durante 1-2 minutos se aprecie un incremento del pulso superior a 20x´ o un descenso de la PA sistólica > 20 mmHg o de la tensión diastólica > 10 mmHg. Estos signos sugieren efectivamente la presencia de una depleción significativa de volumen del compartimento extracelular. Por el contrario la evidencia de hipotensión ortostática, sin un incremento simultáneo de la frecuencia cardíaca, sugiere neuropatía autónoma. La exploración del abdomen debe seguir un orden meticuloso incluyendo la inspección, palpación, percusión y auscultación. Todas ellas pueden proporcionar pistas de gran valor. La inspección, por ejemplo puede mostrar un abdomen distendido con o sin peristaltismo visible de lucha. Estos da-
tos sugieren poderosamente la presencia de una oclusión intestinal. La presencia de una cicatriz de laparotomía previa o de una hernia abdominal posee un inusitado valor para relacionar la etiología de la oclusión con una brida postquirúrgica o una hernia incarcerada, respectivamente. La palpación cuidadosa del abdomen puede revelar la existencia de áreas de hipersensibilidad compatibles con un estado de inflamación visceral. Cuando ésta se circunscribe al epigastrio, debe considerarse la posibilidad de una úlcera péptica gastroduodenal. Otros diagnósticos posibles son la colecistitis, la pancreatitis, la apendicitis y la diverticulitis. En todos estos casos, la palpación descubre áreas de hiperalgesia en los cuadrantes abdominales correspondientes. La percusión (y la auscultación) pueden mostrar un sonido típico de “chapoteo” que resulta audible cuando el abdomen es movido de lado a lado –“signo del bazuqueo”-. Este signo solo tiene valor cuando han pasado al menos 4-6 horas desde la última ingesta y sugiere la presencia de una estasis gástrica asociada a un estado de gastroparesia, síndrome de estenosis pilórica u obstrucción del intestino delgado proximal (figura 4). El silencio abdominal indica íleo, que puede ser secundario a isquemia, inflamación peritoneal o trastornos electrolíticos, tales como hipopotasemia. Un tacto rectal puede ser de utilidad para demostrar la presencia de san-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes gre macroscópica u oculta, sugestivas de malignidad o isquemia.
pacientes que toman este tipo de medicaciones y presentan vómitos de un origen no aclarado.
La exploración neurológica, a menudo pasada por alto, es importante en el paciente con náuseas y vómitos. De hecho, puede aportar información crucial para el diagnóstico en los pacientes con hipertensión endocraneal, meningitis o vértigo. Una exploración sistemática de los pares craneales, así como la búsqueda intencionada de un edema de papila, rigidez de nuca o nistagmo, pueden ser de valiosa ayuda para el diagnóstico.
Pruebas complementarias
Exámenes de laboratorio En los casos agudos de curso autolimitado, las pruebas de laboratorio pueden ser innecesarias. Sin embargo en los casos más graves o de curso prolongado, los exámenes de laboratorio permiten conocer las consecuencias metabólicas y nutricionales del vómito, a la vez que proporcionan información útil para descifrar la etiología5. La evaluación inicial debe incluir determinaciones de glucemia, urea, electrolitos séricos, calcio y un análisis elemental de orina. Estas determinaciones permiten detectar enfermedades metabólicas, que pueden hallarse implicadas en la patogénesis de los vómitos como la diabetes, insuficiencia renal, hiper- o hipoparatiroidismo, a la vez que reflejan las consecuencias inherentes a la pérdida de electrolitos tales como hiponatremia, hipernatremia (hemoconcentración) o alcalosis hipoclorémica e hipopotasémica. El hemograma puede ser útil para detectar un estado de anemia consecutivo a condiciones inflamatorias o a una pérdida aguda o crónica de sangre. A su vez, la presencia de leucocitosis con desviación izquierda sugiere el padecimiento de una condición de naturaleza inflamatoria o infecciosa. Otras pruebas de laboratorio que proporcionan información de utilidad para el diagnóstico son el perfil hepático, incluyendo enzimas de citolisis (AST/ALT) y de colestasis (F. alcalina y GGT), una investigación de amilasas en sangre y orina, lipasa (cuando la elevación de amilasas no puede atribuirse con claridad a una pancreatitis aguda) y una determinación de hormona tiroestimulante (TSH) y de cortisol (particularmente si se ha detectado una hiponatremia significativa, que puede sugerir enfermedad de Addison). Todas estas pruebas deben solicitarse en un contexto clínico apropiado5,13. Un ejemplo claro es la necesidad de solicitar niveles plasmáticos de digoxina, teofilina o salicilatos en
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Aunque la historia clínica, el examen físico y las pruebas elementales de laboratorio pueden orientar el diagnóstico en una proporción importante de casos, otros necesitan de algunas pruebas complementarias para certificar el diagnóstico. Éstas incluyen, por regla general, pruebas de imagen o estudios de motilidad. La elección de unas u otras depende de la sospecha clínica. El protocolo suele ser distinto según la duración de los síntomas.
Vómitos de instauración aguda A menudo, la forma de presentación clínica y el contexto en que se desarrollan los síntomas son suficientemente claros y no se requieren pruebas complementarias (ej: vómitos que aparecen en el contexto de una intoxicación alimentaria o una gastroenteritis vírica con afectación simultánea de otros familiares o amigos cercanos). Para el resto de los casos, tiene un inusitado interés formativo seguir los siguientes pasos. ❱❱ Considerar la posibilidad de una causa yatrógena o un problema endocrinometabólico. En este punto deben investigarse fármacos de reciente prescripción (incluyendo remedios herbarios), citostáticos y problemas metabólicos (ej: diabetes). En una mujer en edad fértil debe valorarse siempre la posibilidad de embarazo. ❱❱ Considerar la posibilidad de un origen otoneurológico. Este apartado incluye problemas cerebrovasculares causantes de hipertensión endocraneal (tumores, traumatismos), infecciones (meningoencefalitis), o trastornos vestibulares causantes de vértigo. Las exploraciones deben dirigirse hacia la sospecha clínica y pueden incluir un examen del fondo de ojo, punción lumbar, TC cerebral, RMN y pruebas funcionales para evaluar el VIII par. ❱❱ Valorar la posibilidad de una causa visceral de origen extraintestinal: básicamente causas cardiovasculares y nefrourológicas, incluyendo la cardiopatía isquémica y el cólico renal. No es inhabitual atribuir los vómitos a un origen gastrointestinal, sin haber considerado estas posibilidades. ❱❱ Evaluar una condición propiamente gastroenterológica:
2. Náuseas y vómitos
Figura 5. Oclusión del intestino delgado, como causa de vómitos de instauración aguda. a) Asas del intestino delgado dilatadas a distintos niveles. b) En bipedestación se aprecian niveles hidroaéreos. La radiografía permite observar los clips metálicos de una laparotomía reciente (obstrucción por brida postoperatoria).
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P rimer paso: excluir obstrucción intestinal. La presencia de vómitos repetidos de aspecto bilio-fecaloideo, con o sin distensión, acompañados de dolor cólico y dificultad para la emisión de heces y gases debe sugerir un cuadro de oclusión mecánica del intestino. Si la oclusión es total, una Rx simple de abdomen puede mostrar niveles hidroaéreos típicos que avalan el diagnóstico (figura 5). La presencia de aerobilia debe sugerir íleo biliar (figura 6). Los casos en los que la obstrucción es parcial son más difíciles de diagnosticar y pueden beneficiarse de otros procedimientos de imagen como el tránsito intestinal con papilla baritada (la sensibilidad del procedimiento aumenta si se realiza enteroclisis) y la TAC del abdomen con contraste oral e intravenoso. Hoy en día, esta técnica resulta de elección para la detección y localización de la obstrucción intestinal, dado que proporciona información tanto de las causas intrínsecas como extrínsecas de oclusión (masas hepáticas, pancreato-biliares o retroperitoneales)14.
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S egundo paso: considerar la posibilidad de un íleo asociado a un cuadro abdominal agudo. La presencia de silencio abdominal a la auscultación y asas distendidas en la Rx simple de abdomen debe sugerir la presencia de una parálisis intestinal. Aunque existen causas extraintestinales de íleo (ej: fractura vertebral), ordinariamente el íleo es la consecuencia de un cuadro abdominal agudo asociado a perforación, isquemia mesentérica aguda, o inflamación visceral avanzada (colecistito-pancreatitis, apendicitis o diverticulitis). Estas condiciones son discutidas con mayor detalle en otras secciones de esta obra y casi siempre requieren una evaluación conjunta por médicos, cirujanos y radiólogos expertos en dolor abdominal agudo.
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T ercer paso: excluir enfermedad biliopancreática o gastroduodenal. El vómito es un síntoma que acompaña con frecuencia a las enfermedades del tracto biliar y a condiciones inflamatorias del aparato digestivo supe-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Figura 6. Rx simple de abdomen que muestra un asa de intestino delgado dilatada e imágenes de cálculos biliares en la luz del intestino (íleo biliar).
rior (enfermedad por reflujo gastroesofágico con esofagitis, úlcera gastroduodenal o gastroduodenitis). La elección del procedimiento (ecografía abdominal, endoscopia o radiología baritada) depende del contexto clínico.
Vómitos de curso crónico y recidivante Muchas de las causas implicadas en la etiopatogenia de los vómitos de instauración aguda pueden prolongarse en el tiempo justificando la aparición de síntomas de curso crónico. Por tanto, la historia clínica debe recabar información relativa al empleo de fármacos, quimioterapia, alteraciones endocrino-metabólicas conocidas o la posibilidad de un embarazo. Excluidas estas causas, el protocolo debe continuar explorando el tracto digestivo superior y la encrucijada hepatobiliar y pancreática. En este punto, el orden de las exploraciones debe estimarse en función de la orientación clínica. Probablemente no sea adecuado solicitar una gastroscopia en un paciente con sospecha de un cuadro biliar o una ecografía en un enfermo con sospecha de gastropatía por AINE. Tampoco debe olvidarse que la endoscopia y la radiología son exploraciones complementarias y no excluyentes. En algunos ca-
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sos, la duodenografía hipotónica proporciona información de utilidad para el diagnóstico de tumores insospechados del duodeno o el síndrome de la arteria mesentérica superior, un cuadro caracterizado por la aparición de plenitud postprandial y vómitos de carácter bilioso que aparecen como consecuencia de la compresión ejercida por la arteria mesentérica superior sobre la segunda porción duodenal. Los síntomas suelen venir precipitados por episodios de reposo prolongado y adelgazamiento, una cirugía abdominal previa o un estado de hiperlordosis lumbar y alivian de forma característica con la adopción del decúbito prono. Cuando las exploraciones mencionadas no proporcionan evidencias a favor de una dolencia orgánica gastrointestinal, el siguiente paso, es evaluar la posibilidad de una causa insospechada de origen extraintestinal. Éstas incluyen enfermedades del sistema nervioso central, trastornos vestibulares, trastornos metabólicos, hormonales o sistémicos y la disfunción autonómica (tabla 7). Descartadas estas opciones debe considerarse firmemente la posibilidad de un origen psicógeno del vómito, antes de someter al paciente a un protocolo de exploraciones dirigido a la búsqueda intencionada de un trastorno motor (gastroparesia o seudoobstrucción intestinal). En la gastroparesia existe un estado de hipomotilidad gástrica que provoca un retardo en el vaciamiento gástrico del alimento, parte del cual puede quedar retenido en su interior. A diferencia de la estenosis pilórica, no existe un obstáculo mecánico que dificulte el vaciamiento. Clínicamente se manifiesta por sensación de saciedad precoz, distensión postprandial, náuseas, vómitos y, en casos extremos, deterioro nutricional. Los vómitos pueden contener alimentos que han sido ingeridos diversas horas antes. Su diagnóstico se basa en la combinación de síntomas compatibles, la evidencia de un retraso en el vaciamiento gástrico demostrado por gammagrafía y la ausencia de patología obstructiva o de la mucosa demostrada por endoscopia o radiología. Con frecuencia existe una diabetes de larga evolución implicada en su etiopatogenia. La electrogastrografía, una técnica que permite el registro de la frecuencia y ritmo de la actividad mioeléctrica del estómago puede revelar en estos casos signos de taquigastria (superior a 4 ciclos/min) o de bradigastria (inferior a 2 ciclos/ min). Estos hallazgos también han sido comunicados en otras condiciones que cursan con náuseas y vómitos como la cinetosis o el embarazo. La seudoobstrucción intestinal es un síndrome originado por
2. Náuseas y vómitos TABLA 7. Pasos a seguir en el paciente con náuseas y vómitos de curso crónico 1.er paso
Historia, examen físico y analítica elemental, incluyendo hemograma, glucemia, urea, creatinina, ionograma (incluir calcemia) y hormonas tiroideas. Considerar desde el primer momento las siguientes etiologías:
• Consumo de fármacos o hierbas (monitorizar niveles de digoxina y teofilina).
• Quimio o radioterapia
• Alteración endocrino-metabólica conocida o sospechada.
• Probabilidad de embarazo.
2.º paso
Considerar la posibilidad de una dolencia orgánica gastrointestinal. Indicar pruebas complementarias dirigidas a excluir enfermedad del tracto digestivo superior o de la encrucijada bilio-pancreática. El orden de las exploraciones depende del contexto clínico.
• Gastroduodenoscopia y/o estudio gastroduodenal.
• Ecografía abdominal.
• Duodenografía hipotónica.
• Tránsito intestinal / TC abdominal.
3.er paso
Evaluar la posibilidad de una enfermedad extradigestiva insospechada.
• Trastorno del SNC ( TAC, angio-RMN).
• Enfermedad vestibular (exploración O.R.L.).
• Trastorno metabólico, hormonal o sistémico
• Disfunción autonómica (hipotensión ortostática sin taquicardia).
4.º paso
Investigar un posible origen psicógeno1.
5.º paso
Búsqueda intencionada de un trastorno motor: gastroparesia, seudoobstrucción intestinal crónica (Remitir a un centro especializado).
• Evaluar vaciado gástrico mediante gammagrafía, ecografía o comida de prueba con octanoico-13C.
• Manometría intestinal.
• Biopsia transmural de intestino delgado2.
(1): El contexto clínico puede sugerir un origen psicógeno desde el principio, evitando pruebas complementarias innecesarias. (2): Consultar capítulo 27 (“Oclusión y seudooclusión intestinal”).
la propulsión inefectiva del intestino, cuya función motora se ve comprometida por alteraciones del músculo liso, plexo mientérico o sistema nervioso extraintestinal (central, periférico o autónomo). Clínicamente se manifiesta por la aparición episódica de síntomas y signos de obstrucción intestinal, sin una causa mecánica que los justifique. Su diagnóstico requiere la confirmación de una manometría y obliga a una investigación exhaustiva para excluir causas secundarias antes de etiquetar el caso como idiopático. El lector puede encontrar una descripción más detallada de este síndrome en el capítulo 27. La tabla 8 muestra los pasos a seguir en el es-
tudio del paciente con náuseas y vómitos de curso crónico.
Complicaciones de las náuseas y vómitos El paciente con náuseas y vómitos puede desarrollar dos tipos de complicaciones: ❱❱ Trastornos hidroelectrolíticos y del estado de nutrición. El contenido del vómito es rico en hidrogeniones, sodio, potasio y cloro. Ello justifica que los vómitos reiterados puedan producir depleción de volumen (agravada por las pérdidas de sodio), y alcalosis hipoclorémica e hipopotasémica. El hiperaldosteronismo secun-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes dario a la hipovolemia contribuye a exacerbar la hipopotasemia. En casos de deshidratación grave el filtrado glomerular disminuye apareciendo signos de insuficiencia renal. En los casos más graves, la alcalosis inicial puede dar paso a una acidosis metabólica secundaria al propio fallo renal. La intolerancia alimenticia que acompaña al síndrome emético puede conducir a estados de malnutrición. ❱❱ Lesiones estructurales. La exposición repetida de la mucosa del esófago al efecto de la secreción clorhidropéptica puede provocar una esofagitis erosiva grave, un hallazgo habitual en el examen endoscópico del esófago de los pacientes con estenosis pilórica (figura 7). El vómito emitido con esfuerzo puede lacerar la unión de la mucosa esofagogástrica pudiendo resultar en una hematemesis significativa (figura 8). En casos más graves, el desgarro puede abocar a una rotura de la pared esofágica (síndrome de Böerhaave) que requiere de una atención quirúrgica urgente5.
Figura 7. Imagen endoscópica de esofagitis erosiva grave. Pueden observarse erosiones confluyentes y cubiertas de fibrina.
Tratamiento ❱❱ Objetivos del tratamiento: el tratamiento de las náuseas y vómitos debe cumplir tres objetivos esenciales: (1) corregir los disturbios hidroelectrolíticos y el estado de malnutrición resultantes del síndrome; (2) identificar y tratar la causa subyacente, cuando ello es posible; (3) conseguir el alivio de los síntomas. ❱❱ Principios generales. A menudo, la reposición de líquidos y electrolitos puede llevarse a cabo sin necesidad de hospitalizar al paciente, cuando la causa del vómito es banal y rápidamente reversible. El enfermo debería ser ingresado en las siguientes circunstancias; (1) cuando las perspectivas de alimentación oral son inciertas; (2) cuando el examen físico detecta una grave depleción de volumen con deshidratación; (3) ante la sospecha de una causa grave (p. ej.: hipertensión endocraneal o abdomen agudo); (4) en presencia de una complicación (broncoaspiración, síndrome de Mallory-Weiss, síndrome de Böerhaave). A su vez, la hospitalización debe de ser firmemente considerada en pacientes con diabetes de larga evolución, inmunosupresión y ancianos, una población especialmente predispuesta a la deshidratación. La reposición de las pérdidas puede llevarse a cabo con suero salino y suplementos de potasio. Los cálculos para la
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Figura 8. Imagen endoscópica de una laceración de la unión de la mucosa esofagogástrica (Mallory-Weiss), una complicación frecuente de las náuseas y vómitos repetidos.
corrección hemodinámica deben orientarse de acuerdo con la gravedad de la condición clínica. Debe considerarse que las glándulas salivares y el estómago segregan diariamente entre 1,5-2 litros de jugo y que estas pérdidas pueden verse acentuadas por la aspiración nasogástrica, una medida que, a menudo, resulta necesaria para el alivio sintomático. En algunas circunstancias, como en el caso del paciente con náuseas y vómitos relacionados con gastroparesia, pueden resultar de utilidad algunas medidas dietéticas, entre ellas, el consumo de comidas frecuentes y poco copiosas, la reducción del contenido en gra-
2. Náuseas y vómitos TABLA 8. Medicaciones utilizadas en el tratamiento de las náuseas y vómitos Grupo farmacológico/
Dosis
Indicaciones
Efectos adversos
500-1.000 mmg
Cinetosis
Estreñimiento
principio activo Anticolinérgicos Escopolamina1
Sequedad de boca
Antihistamínicos
Mezlicina
25 mg vo/i.m. o iv Cinetosis
Somnolencia
Difenhidramina
2 mg vo/8 h o 5 mg i.m. o iv
Trastornos laberínticos
Sequedad de boca
Ciclicina
2-4 mg vo en dosis única
Migraña
Estreñimiento
Fenotiacinas
Proclorperacina
5-10 mg vo i.m. o iv/6 h
Vómitos inducidos por
Sedación
Prometacina
12,5-25 mg vo/i.m/iv/6 h
anestésicos y fármacos
Cambios de humor
Clorpromacina
10-25 mg vo/i.m/iv/4 h
Gastroenteritis
Reacciones distónicas
Tietilperacina
6,5 mg vo o rectal cada 8-12 h
Trastornos laberínticos
Hiperprolactinemia
Benzamidas
Metoclopramida
10 mg vo/iv/6-8 horas
Gastroparesia
Distonías
Domperidona
5 mg vo/8 h
Dispepsia funcional
Hiperprolactinemia
Clebopride
500 mmg vo/8 h
Cinitaprida
1 mg vo/8 h
Cambios de humor
Antagonistas 5-HT3
Ondansetrón
8 mg vo/122
Vómitos inducidos
Cefalea
Granisetron
1 mg vo/12 h 3 mg iv/8-12 h
por quimioterapia
Dolor abdominal
Estreñimiento/diarrea
Cannabinoides
Dronabinol
15-25 mg/día
Vómitos incoercibles
Euforia Dependencia
Benzodiacepinas
Loracepán
1-5 mg vo/8-12 h
Vómitos asociados
Somnolencia
Alprazolán
0,25-2 mg vo/8-12 h
a ansiedad y depresión
Mareo
Temblor
Incoordinación
Irritabilidad
Corticoesteroides
Dexametasona
4 mg iv/8 h
Hipertensión
Euforia
Metilprednisolona
0,5-1 mg/kg vo o iv
endocraneal
Hipertensión arterial
Hiperglucemia
Butirofenonas
Haloperidol
Individualizar la dosis
Vómitos postanestesia
Sedación
Droperidol
en cada paciente
Trastornos psiquiátricos
Somnolencia
Taquicardia
(1) Disponible en parche transdérmico. Administrar 4-12 h antes del viaje. (2) En quimioterapia altamente emetógena administrar 8-32 mg iv inmediatamente antes de la quimioterapia.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Figura 9. Esofagograma que muestra extravasación del contraste del 1/3 inferior del esófago al mediastino. Corresponde a un paciente de 42 años con una pancreatitis aguda enólica que presentó rotura del esófago como consecuencia de vómitos emitidos con violencia.
o en el momento de presentarse los síntomas) o difenhidramina (vo o rectal). Debe conocerse que la mezlicina es teratógena y está contraindicada en el embarazo. Entre los segundos puede utilizarse escopolamina (parches transdérmicos de 500-1.000 mmg, 4-12 horas antes de emprender un viaje). Otros agentes antimuscarínicos más selectivos (antagonistas M2-M3) como zamifenacín parecen igualmente efectivos. Deben tenerse en cuenta los efectos secundarios de estos fármacos derivados de sus propiedades anticolinérgicas: sedación, sequedad de boca y ocular, estreñimiento y retención de orina.
sas y la eliminación de bebidas carbonatadas que contribuyen a incrementar la distensión gástrica. ❱❱ Tratamiento sintomático. Existen diversos fármacos que han demostrado su utilidad para el control de las náuseas y vómitos4. Éstos pueden agruparse en fenotiacinas, antihistamínicos, anticolinérgicos, agonistas dopaminérgicos y antagonistas de la serosonina. Otros fármacos que han demostrado propiedades antieméticas son butirofenonas, cannabinoides, benzamidas, esteroides y benzodiacepinas. La tabla 9 recoge sus indicaciones y efectos adversos principales. La mayoría actúan bloqueando los receptores para los neurotransmisores implicados en la vía del vómito. El conocimiento de su fisiopatología ayuda a seleccionar el antiemético más apropiado para una condición específica. Se citan, algunas de las más frecuentemente observadas en la práctica clínica: ■■
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C inetosis: La sensación de mareo o vértigo asociada al movimiento es modulada por receptores vestibulares histaminérgicos y muscarínicos. De ahí que los síntomas puedan prevenirse o tratarse con antihistamínicos –H1 y anti-muscarínicos. Entre los primeros, puede utilizarse mezlicina (25 mg vo/6 horas,
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Gastroparesia: en la gastroparesia y en los trastornos motores que producen retardo del vaciamiento gástrico (incluyendo un subgrupo de enfermos con dispepsia funcional), pueden resultar de utilidad los antieméticos con efectos procinéticos. Los más utilizados en el momento actual son los antidopaminérgicos, incluyendo la metoclopramida, domperidona, clebopride y cinitaprida. Su potencial beneficio debe ser contrastado con sus efectos adversos sobre el SNC (sedación, distonías), más frecuentes en niños y ancianos y dependientes
2. Náuseas y vómitos de la amplia distribución de muchos de estos receptores en diversos sistemas neuronales. La domperidona no atraviesa la barrera hematoencefálica y comporta menos riesgo de efectos extrapiramidales. Otro inconveniente de estos fármacos es que su utilidad terapéutica disminuye a largo plazo, lo que representa un problema en el manejo de los trastornos de curso crónico. La cisaprida actúa facilitando la liberación de acetilcolina en las neuronas del plexo mientérico, interviniendo como mediador un receptor HT4. Probablemente tenga además una débil acción antidopaminérgica. Su empleo ha demostrado ser de utilidad en el control de los síntomas de algunos pacientes con dispepsia funcional, gastroparesia y seudoobstrucción intestinal crónica. Sin embargo, su uso ha sido restringido debido a sus potenciales efectos inductores de arritmias ventriculares. Éstas se han descrito en el contexto de coterapias con otros fármacos que deterioran el metabolismo de la cisaprida o alargan el intervalo QT. Finalmente, la eritromicina a la dosis de 3 mg/kg /8 horas por vía iv seguida de su administración oral (250 mg/8 h), durante 5-7 días ha demostrado mejorar la tasa de vacia-miento gástrico en situaciones de atonía gástrica. En el momento actual se están investigando otros macrólidos sin propiedades antibióticas, desprovistos de los efectos adversos de la eritromicina4. ■■
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Vómitos del embarazo. Usualmente, no suelen prescribirse antieméticos antes de las 12 semanas de gestación. Aunque no existen claras evidencias de su efectividad, la piridoxina (25 mg/día) ha demostrado ser inocua. La presencia de hiperemesis obliga a hospitalizar a la gestante y llevar a cabo reposición hidroelectrolítica. El control de los síntomas puede obtenerse con tiamina iv. Los antieméticos que han demostrado ser efectivos en el manejo de la hiperemesis gravídica incluyen antihistamínicos como la mezlicina y fenotiacinas como la prometacina. Para los casos más graves puede indicarse proclorperacina parenteral, clorpromacina o metoclopramida. Un ensayo reciente ha demostrado la efectividad de la prednisolona oral15. Los casos auténticamente refractarios deben ser nutridos por vía parenteral o enteral. Vómitos inducidos por la quimioterapia. El ondansetrón y el granisetrón, antagonistas
selectivos de los receptores 5HT3 han demostrado ser eficaces en el tratamiento de las náuseas y de los vómitos inducidos por la quimioterapia. Los efectos secundarios incluyen cefalea, estreñimiento o diarrea y fatiga generalizada.
Resumen Las náuseas y vómitos constituyen un síntoma frecuente en la práctica clínica. El espectro de posibilidades etiológicas es amplio e incluye no solamente afecciones gastrointestinales, sino trastornos cerebrovasculares causantes de hipertensión endocraneal, trastornos vestibulares y una amplia miscelánea de alteraciones sistémicas, hormonales y endocrinológicas. El protocolo diagnóstico varía en función del tiempo de evolución e incluye una anamnesis dirigida que incluye la búsqueda intencionada sobre el consumo de fármacos de nueva prescripción, un examen físico que permite además evaluar las consecuencias nutricionales del vómito y algunos exámenes básicos de laboratorio. Las pruebas complementarias deben orientarse en función del contexto clínico. Rara vez será necesaria una evaluación exhaustiva. La definición de un trastorno motor puede requerir, sin embargo, la intervención de un equipo altamente especializado. El tratamiento debe dirigirse no solamente al control de los síntomas, sino al de la causa subyacente y al de las complicaciones asociadas. Algunas condiciones requieren un tratamiento específico. Tal es el caso de la cinetosis, el embarazo, la gastroparesia y las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia.
BIBLIOGRAFÍA 1. Garthright WE, Archer DL, Kvenberg JE. Estimates of incidence and costs of intestinal infectious diseases in the United States. Public Health Rep 1988;103:107-15. 2. Gadsby R. Pregnancy sickness and symptoms: your questions answered. Prof Care Mother Child 1994;4:16-7. 3. Quigley EM, Hasler WL, Parkman HP. AGA technical review on nausea and vomiting. Gastroenterology 2001;120:263-286. 4. American Gastroenterological Association medical position statement: nausea and vomiting. Gastroenterology 2001;120:263-286. 5. Trost JR, Feldman M. El paciente con naúseas y vómitos. En: Montoro M, Bruguera M, Gomollón F, Santolaria P, Vilardell F, eds. Principios
35
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes Básicos de gastroenterologia para el médico de familia, 2.ª edición. Jarpyo Editores. Madrid, 2002:229-245. 6. LaCroix R. Nausea and vomiting during pregnancy: A prospective study of its frecquency, intensity, and patterns of change. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2000;182 (4):931-7. 7. Salmerón J. Ruiz Extremera A, Palacios A. Enfermedades digestivas en el curso de embarazo. En: Montoro M, Bruguera M, Gomollón F, Santolaria P, Vilardell F, eds. Principios Básicos de Gastroenterología para el Médico de Familia, 2.ª edición. Jarpyo Editores. Madrid, 2002: 705-721. 8. Kenny GN. Risk factors for postoperative nausea and vomiting. Anaesthesia 1994;49:6-10. 9. Li BU, Murria RD, Heitlinger LA, Robbins JL, Hayes JR. Heterogeneity of diagnoses presenting as cyclic vomiting. Pediatrics 1998;102:583-7. 10. Olden KW, Drossman D. Psychosocial and psychiatric aspects of gastrointestinal disease. Medical Clinics of North America 2000;84: 1317-1324. 11. Hasler WL. Approach to the patient with nausea and vomiting. Textbook of Internal Medicine, Kelley WN et al. 1997;3:808-817. 12. Goroll AH, May LA, Mulley AG. Nausea and vomiting. Primary Care Medicine 1995;3:334-338. 13. Koch KL. Approach to the patient with nausea and vomiting. In: Yamada T, Alpers DH, Owyang C, Powell DW, Silverstein FE, eds. Textbook of Gastroenterology, 2.ª ed. Lippincott. Philadelphia, 1995:731-749. 14. Maglinte DD, Baltasar EJ, Kelvin FM, Megibow AJ. The role of radiology in the diagnosis of small-bowel obstruction. AJR Am J Roentgenol 1997;168:1171-80. 15. Safari HR, Fassett MJ, Souter IC, Alsulyman OM, Goodwin TM. The efficacy of methylprednisolone in the treatment of hyperemesis gravida-
36
rum: a randomized, double-blind, controlled study. Am J Obstet Gynecol 1998;179:921-924. 16. Adams PF, Hendershot GE, Marano MA. Current estimates from the National Health Interview Survey, 1996. Vital Health Statistics 1999;10:200. 17. Ahmed S, Gupta R, Brancato R. Significance of nausea and vomiting during acute myocardial infarction. American Heart Journal 1978;95: 671-2. 18. Banerjee S, LaMont JT. Treatment of Gastrointestinal Infections. Gastroenterology 2000;118: S48-S67. 19. Biggs J. Vomiting and pregnancy. Causes and management. Drugs 1975;9:299-306. 20. Borison H.L., and Wang, S.C. Physiology and pharmacology of vomiting. Pharmacology Review 1953;5:193. 21. Borison HL, Borison R, McCarthy LE. Role of the area postrema in vomiting and related functions. Fed Proc 1984;43:2955-8. 22. Grunberg SM, Hesketh AG. Control of chemotherapy-induced emesis. New England Journal of Medicine 1993;329:1790-6. 23. Hasler WL. Approach to the patient with nausea and vomiting. Textbook of Internal Medicine, Kelley WN et al. 1997;3:808-817. 24. Malagelada JR, Camilleri M. Unexplained vomiting: A diagnostic challenge. Annals of Internal Medicine 1984;101:211-8. 25. Mitchelson F. Pharmacological agents affecting emesis. A review. Drugs 1992;43:295-315. 26. Sahakian V, Rouse D, Sipes S, Rose N, Niebyl J. Vitamin B is effective therapy for nausea and vomiting of pregnancy: A randomised, doubleblind placebo controlled-study. Obstetrics and Gynecology 1991;78:33-6.
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El enfermo con dispepsia Javier Alcedo*, Teresa Guevara**, Fermín Mearin*** *Unidad de Trastornos Motores y Funcionales Digestivos. Unidad Asistencial de Aparato Digestivo de los Hospitales de San Jorge y Barbastro.Huesca ** Unidad Docente de MFyC. Hospital San Jorge. Huesca *** Servicio de Digestivo. Centro Médico Teknon. Barcelona
Introducción
Objetivos de este capítulo
La dispepsia —dolor o malestar localizado en la parte central del abdomen superior— es un problema muy común tanto en las consultas de atención primaria como especializada. Los estudios llevados a cabo en países occidentales, reflejan una prevalencia poblacional próxima al 25% (10-40%), estable a lo largo de las últimas décadas y sin diferencias en función del sexo1,2. Más de la mitad de los sujetos sintomáticos demandará asistencia médica por este motivo, lo que se traduce en un impacto muy acusado sobre el consumo de recursos sociosanitarios. En este apartado deben considerarse tanto los costes directos, derivados de visitas facultativas, exámenes complementarios y gasto farmacéutico (70% de los sujetos sintomáticos precisan algún tipo de medicación), como indirectos, dependientes de la pérdida de productividad laboral (absentismo y presentismo del 12%)3,4. No en vano, la clínica dispéptica suele ser persistente o recurrente y puede deteriorar de forma notable la calidad de vida relacionada con la salud. El presente capítulo expone la sistemática aconsejada para evaluar a un paciente con dispepsia, su diagnóstico diferencial y su tratamiento. El lector puede ampliar información sobre este tópico en la guía de práctica clínica sobre “Manejo del paciente con dispepsia” elaborada por la Asociación Española de Gastroenterología, la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria y el Centro Cochrane Iberoamericano (ver referencias clave).
❱❱
Conocer las diferencias conceptuales entre los términos “dispepsia”, “dispepsia orgánica vs dispepsia funcional” y “dispepsia no investigada”.
❱❱
Analizar las causas de dispepsia orgánica y el protocolo de actuación en un paciente con dispepsia no investigada.
❱❱
Conocer las bases para una aproximación coste-efectiva al paciente con dispepsia funcional.
1.
Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica sobre dispepsia. Manejo del paciente con dispepsia. Guía de práctica clínica. Barcelona. Asociación Española de Gastroenterología; Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria y Centro Cochrane Iberoamericano. 2012. Programas de elaboración de guías de práctica clínica en Enfermedades Digestivas. 3. http:// www. guiasgastro.net
2.
Delaney B, Ford AC, Forman D, Moayyedi P, Qume M. WITHDRAWN: Initial management strategies for dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD001961.
3.
Talley NJ, Vakil NB, Moayyedi P. American Gastroenterological Association Technical Review on the Evaluation of Dyspepsia. Gastroenterology 2005;129:1756–1780.
REFERENCIAS CLAVE
Definiciones y nomenclatura Etimológicamente el término dispepsia proviene de las palabras griegas dys ”malo” o “difícil”
SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES FRECUENTES
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes y “pepto”, “cocer” o “digerir”. Por lo tanto, su significado estricto es “mala digestión”. No obstante, en la actualidad el término dispepsia se utiliza para referirse a síntomas que no necesariamente se relacionan con la ingesta. Para los propósitos de este capítulo es esencial distinguir entre los términos: “dispepsia”, “dispepsia no investigada”, “dispepsia orgánica” y “dispepsia funcional”.
Dispepsia De acuerdo al consenso de expertos alcanzado en Roma en 1999, la dispepsia se define como cualquier dolor o molestia localizados en la parte central del abdomen superior. El término malestar/disconfort se refiere a una percepción negativa no dolorosa que engloba síntomas como la saciedad precoz, la pesadez postprandial y la sensación urente epigástrica, y otros menos específicos como la hinchazón abdominal, la necesidad frecuente de eructar y las náuseas. Los síntomas pueden ser continuos o intermitentes, y suelen estar relacionados con la ingesta aunque no es ésta una condición obligada. Es importante recordar que el dolor/molestia debe localizarse próximo a
la línea media abdominal y en su mitad superior, de tal forma que el dolor en los hipocondrios derecho o izquierdo, el dolor en hemiabdomen inferior y el dolor abdominal difuso no se consideran característicos de la dispepsia. La pirosis tampoco suele considerarse parte del concepto de dispepsia debido a su considerable especificidad para la enfermedad por reflujo gastroesofágico. Sin embargo, es frecuente la coexistencia de ambas entidades por lo que algunas guías de práctica clínica proponen su manejo conjunto, bajo una estrategia unificada.
Dispepsia no investigada Este término se aplica a aquellos pacientes que presentan síntomas de reciente aparición o de carácter recidivante pero que nunca han sido sometidos a una evaluación diagnóstica, no pudiendo, por tanto, excluir una causa específica de sus síntomas.
Dispepsia orgánica Concepto empleado en pacientes con síntomas dispépticos en los que logra identificarse una causa
Tabla 1. Criterios diagnósticos de dispepsia funcional (Roma III) 5 Deben cumplirse los dos criterios siguientes: 1º. Las condiciones que definen al menos a uno de los siguientes síndromes (ambos pueden coexistir) deben estar presentes durante los 3 meses previos, y los síntomas deben haberse iniciado un mínimo de 6 meses antes del diagnóstico: A. Síndrome del distrés postprandial: pesadez que provoca molestia tras una comida normal y/o saciedad precoz que impide finalizar una comida normal, cumpliendo: a. Deben ocurrir varias veces por semana. b. Pueden asociar hinchazón abdominal en la parte superior del abdomen, náuseas postprandiales o eructos excesivos. B. Síndrome del dolor epigástrico: dolor o sensación urente (ardor) localizada en epigastrio (no retrosternal), que cumple: a. Intensidad al menos moderada y un mínimo de una vez por semana. b. Presentación intermitente. c. No se generaliza ni se localiza en otra zona del abdomen o el tórax. d. No mejora con la emisión de heces o gases. e. No cumple criterios diagnósticos para los trastornos funcionales de la vesícula biliar o del esfínter de Oddi. f. Suele aparecer o mejorar tras la ingesta, pero puede ocurrir en ayunas. 2º. No existe evidencia de alteraciones estructurales (incluyendo la realización de una endoscopia digestiva alta) que puedan explicar los síntomas.
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3. El enfermo con dispepsia Tabla 2. Causas de dispepsia orgánica 1. Causas gastrointestinales comunes Úlcera péptica (úlcera gástrica, úlcera duodenal). Enfermedad por reflujo gastroesofágico. Diversos medicamentos (véase tabla 3). 2. Causas gastrointestinales menos comunes • Esófago, estómago e intestino delgado: – Cáncer de esófago. – Cáncer de estómago. – Cáncer del colon transverso. – Gastroparesia: diabética, postvagotomía, neurológica, metabólica, farmacológica e idiopática. – Seudoobstrucción intestinal. – Oclusión parcial del intestino delgado. – Estados malabsortivos: déficit de disacaridasas y enteropatía sensible al gluten. – Enfermedades infiltrativas del estómago: enfermedad de Crohn, Mènétrier, sarcoidosis, gastroenteritis eosinofílica, gastritis linfocítica, amiloidosis, linfoma. – Isquemia mesentérica crónica. – Infecciones: sífilis, TBC, CMV, hongos, Giardia, Strongyloides estercoralis. • Páncreas y vías biliares: – Colelitiasis y sus complicaciones. – Pancreatitis crónica. – Cáncer de páncreas. • Hígado: – Hepatitis aguda (vírica, tóxico-medicamentosa o alcohólica). – Hepatitis crónica. – Cirrosis hepática. – Hepatocarcinoma. 3. Enfermedades sistémicas y alteraciones endocrinometabólicas – Diabetes mellitus. – Uremia. – Enfermedades del tiroides (hipertiroidismo e hipotiroidismo). – Hiperparatiroidismo. – Insuficiencia suprarrenal. – Conectivopatías. – Isquemia miocárdica. – Insuficiencia cardiaca congestiva. – Neoplasia abdominal extradigestiva. – Embarazo.
orgánica, después de llevar a cabo una evaluación diagnóstica sistemática.
Dispepsia funcional Define aquellos casos en los que tras realizar las pruebas diagnósticas pertinentes (incluyendo endoscopia digestiva alta) no se encuentra una causa orgánica obvia que justifique los síntomas. Su diagnóstico firme se establece mediante el cumplimiento de una serie de criterios establecidos por
expertos en conferencias de consenso, cuya última actualización se llevó a cabo en Roma en el año 2006 (Criterios de Roma III)5 (ver tabla 1). Los mismos conceptos clínicos que forman parte del diagnóstico permiten además realizar una clasificación sindrómica de la dispepsia funcional en función del patrón sintomático dominante, pudiendo diferenciar entre los subtipos: ❱❱ Síndrome del distrés postprandial: cursa con sensación molesta de plenitud tras una comida
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes normal o saciedad precoz. Puede añadir otros síntomas del tipo hinchazón abdominal, náuseas y eructación excesiva. ❱❱ Síndrome del dolor epigástrico: caracterizado por dolor o ardor en epigastrio (no retroesternal). Esta subdivisión, aunque conceptualmente válida, es de una utilidad clínica relativa ya que en muchos casos los síntomas se superponen. En la práctica hasta un 40% de los pacientes no pueden ser clasificados definitivamente en una de las dos categorías. Además no se ha demostrado una clara relación entre las diferentes manifestaciones dispépticas y los mecanismos fisiopatológicos objetivables (tabla 4)22. Salvo en aspectos terapéuticos concretos, el subtipo sindrómico no se considera un criterio suficiente para establecer cambios en el abordaje clínico del paciente.
Dispepsia de causa orgánica Aproximadamente en un 30% de los pacientes que son investigados por presentar dispepsia se identifica una dolencia orgánica que puede justificar los síntomas. Así, cuando la sintomatología dispéptica es el rasgo clínico fundamental, las patologías identificadas con mayor frecuencia por la endoscopia son la esofagitis erosiva (10-13%) y la úlcera péptica (8-9%), mientras que la patología maligna es rara (inferior al 1%). Ahora bien, sólo la úlcera péptica es más frecuente en sujetos con dispepsia con respecto a aquellos asintomáticos, y su prevalencia es superior a la de la esofagitis (11% vs. 6%) en el subgrupo que cumple estrictamente los criterios de Roma para definir la dispepsia. La esofagitis muestra asociación estadística con la dispepsia sólo si existe presencia concomitante de pirosis, y su frecuencia aumenta considerablemente (hasta el 20%) conforme se es más laxo en los criterios que definen la dispepsia6,7. A continuación se mencionan y explican las entidades que con mayor frecuencia justifican los síntomas dispépticos (tabla 2).
Intolerancia a alimentos Contrariamente a la creencia popular, no existen estudios doble ciego que establezcan firmemente la responsabilidad de determinados alimentos en la patogénesis de la dispepsia. No obstante, se han descrito varios mecanismos que podrían explicar la relación existente entre la ingesta de ciertos nutrientes y la aparición de síntomas8. Entre ellos, el
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efecto irritante de ciertos aditivos alimentarios, la cafeína y el alcohol; la malabsorción que es capaz de provocar el consumo enólico crónico9; la distensión excesiva del estómago asociada a una ingesta copiosa; el retraso del vaciado gástrico inducido por alimentos con elevado contenido en grasas; y el incremento en la presencia de gas provocado por aerofagia, o por la ingestión de carbohidratos poco absorbibles, particularmente si existe déficit de disacaridasas. En raras ocasiones, se evidencian verdaderas alergias alimentarias. Mención aparte merecen el espectro de la enteropatía sensible al gluten (ESG) —incluye la enfermedad celiaca potencial, latente y definida, y la sensibilidad al gluten—, y el sobrecrecimiento bacteriano intestinal. En ambas situaciones, los carbohidratos no absorbidos son fermentados por la flora sacarolítica del colon o por las bacterias comensales migradas al intestino delgado produciendo elevadas concentraciones de gas (C02, metano e hidrógeno) que provocan distensión abdominal y disconfort10. La ESG es una enfermedad infradiagnosticada en cuya fisiopatología se han implicado factores genéticos, neuroendocrinos, inflamatorios, inmunológicos y motores, así como un aumento en la permeabilidad de la barrera intestinal11. En el adulto suele manifestarse de forma atípica y con carácter oligo- o monosintomático. La coexistencia de ferropenia u osteoporosis, de otros desórdenes autoinmunes, de alteraciones cutáneas y aftas orales, así como de antecedentes familiares de primer grado de enfermedad celiaca, incrementan las posibilidades de que esta patología sea la responsable de la “dispepsia”.
Intolerancia a fármacos Algunos medicamentos pueden producir síntomas dispépticos, como consecuencia de un efecto directo irritante de la mucosa, alteraciones de la motilidad, reflujo gastroesofágico u otros mecanismos idiosincrásicos. El ejemplo más clásico es la administración de Aspirina® u otros antiinflamatorios no esteroides (AINE) que pueden producir síntomas en hasta el 20% de los casos, incluso sin necesidad de que aparezcan lesiones. Otros fármacos potencialmente responsables de dispepsia se recogen en la tabla 38,12.
3. El enfermo con dispepsia TABLA 3. Medicamentos que suelen causar dispepsia • Etanol
• Aspirina®/AINEs*
• Glucocorticoides
• Digital
• Teofilina
• Tabletas de cloruro potásico
• Suplementos de hierro
• Colchicina
• Estrógenos
• Levodopa
• Mórficos
• Gemfibrozilo
• Orlistat
• Nitratos
• Diuréticos de asa
• Inhibidores de ECA**
• Antibióticos (macrólidos, metronidazol)
• Antidepresivos
*AINE: Antiinflamatorio no esteroide **ECA: Enzima conversor de angiotensina
Úlcera péptica La úlcera péptica (UP) constituye la causa más frecuente de dispepsia de naturaleza orgánica. La pro-
babilidad de encontrar una úlcera en un paciente con dispepsia es mayor cuando el enfermo tiene más de 40 años, es varón, consume AINE, o está infectado por Helicobacter pylori8.
TABLA 4. Mecanismos fisiopatológicos y factores etiológicos implicados en la dispepsia funcional y su asociación sintomática más frecuente Mecanismo fisiopatológico o factor etiológico.......... Síntoma asociado - Infección por H. pylori.............................................. Dolor epigástrico - Hipersensibilidad a la distensión gástrica................. Dolor epigástrico, eructación excesiva y pérdida de peso - Acomodación fúndica disminuida............................ Saciedad precoz y pérdida de peso* - Vaciamiento gástrico retardado............................... Pesadez postprandial, saciedad precoz, hinchazón y náuseas - Vaciamiento gástrico acelerado............................... Pesadez postprandial, hinchazón, náuseas y dolor epigástrico** - Contractilidad fásica fúndica persistente................. Hinchazón postprandial sin náuseas - Trastorno en el ritmo eléctrico gástrico................... No comunicado - Desorden nervioso autónomo................................. No comunicado - Hipersensibilidad duodenal a ácido o lípidos........... Náuseas y dolor epigástrico - Dismotilidad intestinal.............................................. No comunicado - Factores psicosociales.............................................. No comunicado - Alergia (eosinofilia tisular)........................................ Pesadez postprandial y saciedad precoz - Postinfeccioso (inflamación, permeabilidad ............ No comunicado de la barrera epitelial, hipersensibilidad visceral) * La asociación sintomática con la acomodación fúndica disminuida fue descrita inicialmente por Tack et al. —Gastroenterology 1998—, pero estudios posteriores no han podido confirmar estos datos (Kim et al. Am J Gastroenterol 2001 y Bredenoord et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2003). ** La asociación sintomática con el vaciamiento gástrico acelerado fue descrita por Delgado-Aros et al. —Gastroenterology 2004—, pero estudios posteriores no han podido confirmar estos datos (Bisschops et al. Gut 2008).
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 5. Polimorfismos genéticos con asociación descrita para dispepsia funcional Polimorfismos que incrementan el riesgo. • C825T del gen de la proteína GNβ3. • 779 de colecistoquinina 1-intron 1. • C159T del gen promotor CD14. • Val158met del gen COMT (catecol-O-metiltransferasa). • T1676C del gen promotor de la COX-1 (ciclooxigenasa 1). • CYP2C19 (variedad silvestre) del gen del citocromo P450. • C1291G del gen de la proteína α(2A) adrenérgica. • SLC6A4 del de la proteína transportadora de 5-HT. • Del 332-325 del gen de la proteína α(2C). • 7488T del gen de la IL-17. • 173C del gen del factor inhibidor de macrófagos (MIF). • G315C del gen del receptor de capsaicina/vanilloid1 (TRPV1).
Polimorfismos protectores: • C242T del gen de la proteína p22PHOX. • C28G del gen regulador de la expresión de linfocitos T (RANTES).
Enfermedad por reflujo gastroesofágico Es frecuente que los pacientes con dispepsia refieran entre sus síntomas la presencia concomitante de pirosis (sensación de quemazón retroesternal) o regurgitación, característicos de una enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Además, en un porcentaje relevante la endoscopia muestra como único hallazgo una esofagitis, lesión que se considera suficiente para justificar la clínica. En otras ocasiones, en las que no se observa daño mucoso, un estudio mediante pHmetría puede revelar la existencia de un reflujo ácido patológico cuyo papel etiopatogénico en la dispepsia es incierto. La mayor dificultad estriba en discernir si un paciente con clínica de dolor o ardor epigástrico, con o sin pirosis asociada, y con una endoscopia normal, debe ser directamente catalogado como dispepsia funcional
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o si debe antes investigarse la posibilidad de una ERGE no erosiva. Hoy en día la aproximación más coste-efectiva a este grupo de pacientes puede ser el tratamiento empírico con inhibidores de la bomba de protones.
Cáncer El cáncer del estómago o del esófago está presente en menos del 1% de los pacientes con dispepsia remitidos para la realización de una endoscopia6. Algunos signos y síntomas, considerados de “alarma” (ver tabla 6) constituyen formas habituales de presentación de una neoplasia en estadio avanzado, por lo que su identificación durante el manejo inicial de la dispepsia es fundamental para la toma de decisiones.
Enfermedad biliopancreática Aunque la colelitiasis suele ser incluida en el diagnóstico diferencial de la dispepsia, realmente las características del dolor de tipo biliar difieren notablemente del dolor/malestar referido por los pacientes con dispepsia. El dolor de tipo biliar se manifiesta clásicamente de forma episódica, en forma de crisis recortadas de dolor intenso, que si bien puede iniciarse en la línea media superior del abdomen, en general irradia al hipocondrio derecho y escápula, acompañándose a menudo de náuseas y vómitos. Una vez que la crisis se resuelve, el enfermo puede quedar asintomático hasta que ocurre un nuevo episodio. Es importante considerar estas diferencias, dado que debido a la elevada prevalencia de ambas —colelitiasis y dispepsia— no es infrecuente que un enfermo con colelitiasis asintomática presente a su vez clínica de dispepsia. En tal caso, la colecistectomía no resolverá los síntomas de dispepsia. Los ancianos constituyen un grupo de especial dificultad porque la intensidad de los síntomas biliares puede ser menor. Un paciente de edad avanzada y diabetes, por ejemplo, puede presentar una colecistitis gangrenosa con una expresión clínica poco florida que hace subestimar la verdadera gravedad del problema. La pancreatitis aguda no suele plantear dificultades en el diagnóstico diferencial dado el carácter abrupto del dolor, su acusada intensidad y su irradiación característica hacia la espalda. Más dificultades puede plantear el dolor crónico y recidivante de la pancreatitis crónica, que al igual que ocurre en la dispepsia funcional puede verse agravado o precipitado por la ingesta. El antecedente de ingesta etílica crónica puede ser un rasgo característico de am-
3. El enfermo con dispepsia TABLA 6. Datos clínicos de alarma en dispepsia ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Pérdida de peso significativa no intencionada. Vómitos recurrentes. Disfagia progresiva. Signos de sangrado digestivo: anemia, hematemesis o melenas.
❱❱ ❱❱
Dolor continuo y de intensidad relevante.
❱❱ ❱❱ ❱❱
Ictericia.
Presencia de masa abdominal palpable, linfadenopatías u organomegalias. Ascitis. Antecedentes familiares de cáncer gástrico.
bas entidades. Finalmente, el cáncer de páncreas o el de la región ampular a menudo se expresan con dolor en epigastrio de intensidad variable. Algunos síntomas como la ictericia, la anorexia y la pérdida de peso pueden ayudar a orientar el diagnóstico.
Otros problemas gastrointestinales Además de los descritos existen otros trastornos gastrointestinales que pueden cursar con dispepsia pero que, bien por su menor frecuencia o bien por un bajo índice de sospecha entre los clínicos, a menudo han sido “ignorados” en el diagnóstico diferencial de este síntoma. Brevemente se exponen en este apartado los siguientes: ❱❱ Entidades capaces de provocar un estado de gastroparesia, especialmente la diabetes mellitus, la vagotomía y aquellas implicadas en los estados de seudoobstrucción intestinal crónica. Estos pacientes, a menudo refieren clínica de naúseas, saciedad precoz, dolor postprandial y vómitos.
en un paciente generalmente de edad avanzada. ❱❱ Finalmente, existe un grupo de enfermedades infiltrativas potencialmente responsables de síntomas dispépticos (tabla 2), cuyo diagnóstico a menudo sólo es factible realizando una endoscopia con macrobiopsia gástrica.
Enfermedades sistémicas El dolor en el epigastrio puede ser también la expresión de un problema sistémico de naturaleza extraintestinal. Se incluyen en este apartado la cardiopatía isquémica, que puede ser causa de dolor epigástrico a menudo referido por los pacientes como sensación de “indigestión”, y alteraciones endocrinometabólicas como la uremia, el hiper- o hipotiroidismo, el hiperparatiroidismo y la enfermedad de Addison8.
Aproximación al paciente con dispepsia no investigada La prevalencia de dispepsia entre la población es muy alta y con las estrategias de manejo actuales hasta en un 70% de los enfermos investigados no se identifica una patología orgánica que justifique los síntomas. Realizar un estudio sistemático en todos los casos (incluyendo pruebas complementarias) probablemente no resultaría coste-efectivo y añadiría incomodidad y riesgo para el conjunto de los individuos evaluados. El médico que asiste a este tipo de pacientes debe proponerse, por tanto, seleccionar a aquellos con mayor probabilidad de presentar una dolencia orgánica, evitando generalizar la indicación de pruebas invasivas, molestas o de elevado coste. A continuación se exponen los factores que ayudan en la toma de decisiones y las exploraciones disponibles para orientar el diagnóstico.
Historia clínica
❱❱ Infecciones bacterianas, víricas, fúngicas y parasitarias del intestino, como la giardiasis, causante de malabsorción crónica y cuyo diagnóstico puede ser complejo.
La anamnesis proporciona datos claves para el manejo ulterior de los pacientes. Se revisa a continuación la información clínica de mayor valor que puede obtenerse de un interrogatorio bien orientado.
❱❱ La insuficiencia mesentérica crónica (angina intestinal), caracterizada por dolor abdominal postprandial que alivia 2-3 horas después de su comienzo. El diagnóstico viene sugerido por la asociación de este síntoma con la pérdida ponderal motivada por el temor a ingerir alimento,
❱❱ Edad. De acuerdo con estudios epidemiológicos sobre incidencia de cáncer gástrico en los diferentes tramos etarios y observando el resultado oncológico de aplicar diferentes puntos de corte13, la mayor parte de las guías clínicas han adoptado los 55 años como la edad a partir de
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes la cual es adecuado indicar la realización de una endoscopia precoz en el caso de que un individuo inicie síntomas dispépticos1. ❱❱ Síntomas y signos de alarma. Algunos datos clínicos (detallados en la tabla 6) sugieren la existencia de una patología orgánica. El médico debe realizar una búsqueda intencionada de cualquiera de estos antecedentes, signos y síntomas, pues su presencia constituye una clara indicación de endoscopia en las principales guías clínicas. Desafortunadamente, la sensibilidad de los síntomas de alarma en la detección de malignidad es muy baja (11-53%)14, lo que se ve parcialmente compensado por un excelente valor predictivo negativo ante la ausencia de todos ellos (99%). Es decir, es muy infrecuente que un paciente con dispepsia sin datos de alarma padezca un cáncer del tracto digestivo superior. ❱❱ Clínica de malabsorción. Los síntomas del tipo hinchazón abdominal recurrente y grave, meteorismo, diarrea y estreñimiento pertinaz; condiciones clínicas como anemia o ferropenia crónica, osteoporosis en edad temprana, dermatopatías, estomatitis, infertilidad, retraso pondoestatural; y antecedentes de enfermedad autoinmune, enolismo crónico, pancreatopatía y de familiares con enfermedad celiaca, conforman un escenario clínico que debe hacer sospechar al clínico la presencia de un proceso de mala asimilación de nutrientes debidos a una maldigestión o una malabsorción propiamente dicha que pueden ser la causa de la dispepsia. Cuando concurren las condiciones mencionadas parece recomendable orientar el proceso diagnóstico hacia la realización de técnicas diagnósticas específicas que permitan confirmar la presencia de patología relacionada con malabsorción (TAC o resonancia abdominal, biopsia intestinal con inmunotinción específica para linfocitos CD3, test de aliento para evaluar intolerancia a azúcares, estudio de grasa en heces, etc.). ❱❱ Factores psicosociales. La probabilidad de que los síntomas dispépticos sean debidos a un trastorno funcional es elevada, particularmente en personas jóvenes y sin datos de alarma. En estos casos la clínica puede debutar o agravarse coincidiendo con una situación de estrés vital. Incluir en la anamnesis algunas cuestiones dirigidas a explorar el entorno psicosocial del pa-
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ciente puede ser muy rentable en el manejo a largo plazo de una patología funcional. ❱❱ Uso de medicamentos. Como ya se ha mencionado, el consumo de determinados fármacos, especialmente Aspirina® y AINE, es responsable de la aparición de síntomas dispépticos. Por lo tanto es esencial no olvidar este aspecto en el interrogatorio. ❱❱ Comorbilidades. Finalmente, la anamnesis debe incluir una búsqueda intencionada de patologías concomitantes que por sí solas podrían explicar la naturaleza de los síntomas o ayudar a interpretarlos. Tiene interés no sólo el conocimiento de determinados antecedentes que puedan alterar la motilidad gastrointestinal (diabetes, vagotomía, conectivopatía), sino también la presencia de síntomas o diagnósticos firmes de patología psiquiátrica y funcional extradigestiva. Estos pueden deteriorar la calidad de vida relacionada con la salud y magnificar la intensidad percibida de la clínica dispéptica.
Exploración física El examen físico puede proporcionar información relevante para corroborar o sugerir la existencia de una dolencia orgánica. Así ocurre con la detección de signos de alarma (ver tabla 6). Incluso cuando el examen físico es normal, la exploración del abdomen tiene un efecto positivo en los pacientes con un trastorno funcional, dado que transmite al paciente seguridad y la sensación de que el médico ha tomado en serio sus síntomas.
Pruebas de laboratorio La probabilidad de que una analítica elemental pueda aportar información relevante en un paciente joven con dispepsia (especialmente si los síntomas son de larga evolución) y sin síntomas de alarma es muy baja, por lo que su indicación rutinaria no parece necesaria en estas circunstancias. Sin embargo, las pruebas de laboratorio pueden ser de utilidad en pacientes de más de 45-50 años, debido a que a partir de esta edad se incrementa la prevalencia de trastornos endocrinometabólicos o de enfermedades sistémicas que pueden influir en la aparición de síntomas dispépticos. También son aconsejables si el contexto clínico sugiere la posibilidad etiológica de una malabsorción. Los parámetros que suelen aportar información de valor incluyen la determinación de hemoglobina y valor hematocrito, metabolismo del hierro, recuento
3. El enfermo con dispepsia
Figura 1. La endoscopia digestiva alta permite descartar un origen orgánico de la dispepsia. A) úlcera duodenal; B) leiomioma gástrico ulcerado; C) poliposis gástrica; D) adenocarcinoma gástrico ulcerado.
y fórmula leucocitaria, perfil hepático, glucemia, función renal, electrolitos (incluyendo calcemia) y hormonas tiroideas.
Pruebas no invasivas para la detección de Helicobacter pylori Se trata de técnicas poco complejas (test de aliento con urea marcada con 13C, serología validada o determinación del antígeno en heces) con un elevado rendimiento clínico. De acuerdo a las conclusiones de modelos analíticos de decisión15 se acepta que en áreas con prevalencia alta o intermedia de infección por Helicobacter pylori (mayor de 20%), la estrategia de investigar la colonización digestiva por este germen y tratarlo cuando se detecta (test and treat) será la más coste-eficaz como abordaje inicial en pacientes sin clínica de alarma. La erradicación del germen consigue la curación de la mayor parte de las úlceras pépticas y la resolución de la sintomatología en un porcentaje menor de dispepsias funcionales, siendo su efecto terapéutico prolongado en el tiempo1,16. De esta manera se evita la indicación de numerosas pruebas invasivas innecesarias.
Test empírico con inhibidores de la bomba de protones La administración de un inhibidor de la bomba de protones (IBP), durante un plazo aproximado de dos semanas, para evaluar la respuesta sintomática
al fármaco es una estrategia alternativa a la investigación y erradicación de H. pylori en pacientes sin datos de alarma. Incluso, ha demostrado una mejor relación entre coste y efectividad en áreas con baja prevalencia de infección por el germen (menor de 20%), o si coexisten síntomas de ERGE1,15. Consigue una rápida mejoría o desaparición de los síntomas en el 80% de los pacientes, si bien una vez se suspenden la recidiva clínica a medio plazo es la norma. Los antagonistas de los receptores tipo 2 de la histamina (antiH2) y los antiácidos son menos efectivos16,17. Algunos algoritmos de manejo en dispepsia no investigada proponen estrategias híbridas consistentes en la aplicación secuencial y alternativa de uno u otro de los test expuestos (test and treat o test con IBP) recurriendo al contrario cuando ha fracasado el primero aplicado. En otras ocasiones es precisamente la buena respuesta al IBP la que sugiere el potencial beneficio de investigar y erradicar el H. pylori.
Endoscopia Las evidencias disponibles hasta el momento indican que la endoscopia precoz, realizada en condiciones favorables, es decir, sin tratamiento antisecretor previo que pueda haber resuelto las lesiones mucosas agudas, es discretamente más efectiva que las otras dos estrategias descritas —test and treat y test con IBP— en el abordaje inicial de la dispepsia no investigada, pero su coste es también superior (peor relación coste-efectividad), y en ge-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes neral es peor aceptada por los pacientes. Se considera, no obstante de elección cuando existe algún dato clínico de alarma (tabla 6), cuando la sintomatología se inicia después de los 55 años, o cuando se produce una respuesta insuficiente o nula al tratamiento empírico inicial (erradicación de H. pylori o terapia antisecretora)1,16 (figura 1). En situaciones en las que el paciente manifiesta excesiva preocupación por la naturaleza de sus síntomas también puede ser útil para reducir la ansiedad que genera la incertidumbre diagnóstica. Se ha comunicado que la realización de una endoscopia en la que no se evidencian lesiones posee un impacto positivo sobre la calidad de vida relacionada con la salud19. El examen endoscópico posee la ventaja añadida de facilitar la toma de biopsias gástricas para la realización de un test rápido de ureasa que investigue la colonización por H. pylori. También permite la obtención de muestras de la mucosa duodenal, cuyo examen con las técnicas inmunológicas adecuadas puede revelar signos sugerentes de malabsorción o patología infiltrativa. Estas entidades, cada vez con más frecuencia relacionadas con la dispepsia, pueden permanecer ocultas largo tiempo bajo una apariencia de funcionalidad (véanse capítulos 22 y 23). El descenso en el coste económico de la endoscopia, su mayor confortabilidad y seguridad por los progresos de la sedoanalgesia, las nuevas evidencias etiológicas, y la disminución en la tasa de infección por H. pylori en nuestra población, pueden favorecer que en un futuro las estrategias prioricen la opción de la endoscopia temprana sobre las estrategias alternativas actuales, o al menos adelanten su indicación. En este sentido, el Ministerio de Sanidad editó en el año 2008 un protocolo con las directrices para el diagnóstico precoz de la enfermedad celiaca en el que se propone la realización de endoscopia temprana con biopsia duodenal rutinaria y examen de las muestras mediante inmunotinción específica en todos aquellos pacientes que cumplan un determinado perfil clínico (véase más arriba apartado de “Clínica de malabsorción”) o serológico (anticuerpos antitransglutaminasa tisular humana) y muestren datos de predisposición genética (positividad de los haplotipos HLA DQ2 o DQ8)18.
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Estudios selectivos de motilidad/ percepción visceral Varias exploraciones avanzadas pueden ser de utilidad en casos seleccionados. Algunos autores aconsejan realizar una pHmetría ambulatoria de 24 horas a los pacientes con dolor epigástrico como síntoma dominante (sin pirosis) y endoscopia negativa, como único medio de asegurar que los síntomas no dependen de una enfermedad por reflujo gastroesofágico. Sin embargo, con toda probabilidad resulta más coste-efectivo tratar a estos pacientes con inhibidores de la bomba de protones (IBPs), una estrategia que ha demostrado una elevada sensibilidad para confirmar la sospecha clínica de ERGE. Un subtipo de enfermos con clínica de saciedad precoz y vómitos persistentes puede beneficiarse de una gammagrafía gástrica, de una resonancia magnética gástrica, o de un test de aliento con 13C-ácido octanoico, que confirmen la sospecha de gastroparesia, especialmente si se trata de personas con factores de riesgo (diabetes avanzada, vagotomía). La persistencia de vómitos, en ausencia de gastroparesia manifiesta y sin otra causa orgánica que los justifique puede obedecer a una neuropatía intestinal que conduce a un estado de seudoobstrucción intestinal crónica. En tal caso puede estar indicada una manometría intestinal para establecer el diagnóstico. También existen métodos para evaluar la acomodación gástrica y la sensibilidad visceral. Éstos incluyen básicamente el test de saciedad precoz, el barostato, y la tomografía por emisión de fotones (SPECT). Aunque en la actualidad su empleo suele circunscribirse al ámbito de la investigación, podrían tener indicación en casos seleccionados de pacientes con dispepsia inveterada, cuando los síntomas no dependen de un retardo en el vaciamiento gástrico. Finalmente, la electrogastrografía permite registrar la actividad mioeléctrica del estómago permitiendo el diagnóstico de disritmias (taqui- o bradigastria) que pueden alterar la motilidad gastroduodenal20. Por último, se dispone de pruebas de imagen convencionales como la ultrasonografía, la TAC o la resonancia magnética abdominal que pueden ser de utilidad para excluir organicidad biliopancreática en el curso de la evaluación del paciente con dispepsia. Una TC con técnica de multicorte (multidetector) permite evaluar con precisión los vasos del territorio esplácnico (tronco celiaco, mesentérica superior e inferior), lo que puede ser de indudable interés en pacientes ancianos con arterioesclerosis
3. El enfermo con dispepsia
Paciente con dispepsia no investigada
ERGE Sí
Anamnesis y exploración (fármacos) Gastroscopia con test ureasa +/– biopsia duodeno
¿Organicidad?
Clínica de alarma o datos sugerentes de enteropatía por gluten
Sí
No
No
Dispepsia funcional
Sí
No
IBP
No Preval. H. pylori >20%
Test IBP (+)
Test and treat
Fin estudio
Sí
¿Pirosis?
Preval. H. pylori <20%
Sí Dispepsia orgánica
No
¿Mejora?
No respuesta
Test and treat
(+) D. por Hp Test IBP
No respuesta Negativa
Gastroscopia
Gastroscopia
Figura 2. Estrategia de manejo para la dispepsia no investigada.
avanzada y dolor abdominal postprandial sugestivo de angina abdominal (capítulo 28).
Actitud en el enfermo con dispepsia Diseñar un algoritmo de actuación en el enfermo con dispepsia no es fácil. Como ya se ha mencionado, la prevalencia de dispepsia funcional es muy elevada y, a priori, realizar pruebas complementarias a todos los individuos sintomáticos no sería coste-efectivo. Numerosos factores influyen en la decisión de indicar exámenes invasivos, entre ellos la edad del paciente en el momento de presentación de los síntomas, la intensidad e impacto de éstos sobre su calidad de vida, la presencia o ausencia de datos de alarma, la coexistencia de síntomas o condiciones clínicas que sugieran malabsorción, la contribución del ambiente psicosocial, y el temor o la preocupación del enfermo a padecer una enfermedad maligna. Otros factores que influyen en la decisión de investigar o tratar de un modo empírico a estos pacientes son el coste y disponibilidad de la
endoscopia, la tasa de prevalencia de infección por H. pylori y el coste de los fármacos. Todos estos parámetros varían según el área geográfica estudiada,
TABLA 7. Estrategias propuestas con mayor frecuencia para el manejo de la dispepsia no investigada en pacientes sin síntomas de alarma
• Tratamiento empírico con medicamentos antisecretores.
• Tratamiento erradicador del Helicobacter pylori, sin confirmación previa de su presencia.
• Investigar la presencia de Helicobacter pylori y erradicar en caso positivo (test and treat).
• Investigar la presencia de Helicobacter pylori y realizar endoscopia en caso positivo (test and scope).
• Realizar endoscopia temprana a todos los pacientes.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes por lo que las conclusiones de un determinado estudio pueden no ser extrapolables con facilidad a otro medio. Teniendo en cuenta estas limitaciones se propone en la figura 2 un algoritmo de manejo sustentado en las recomendaciones de las sociedades científicas de mayor prestigio y en las revisiones sistemáticas de mayor calidad metodológica1,15-18. Los aspectos destacados de este algoritmo son: 1º. La exploración endoscópica de inicio está formalmente indicada cuando se descubran datos de alarma o el inicio de los síntomas sea posterior a los 55 años. Un contexto clínico sugestivo de malabsorción también aconsejaría seguir la misma actitud, con obtención de muestras duodenales en caso de ausencia de lesiones macroscópicas relevantes. 2º. Durante la anamnesis debe investigarse el consumo de fármacos que puedan relacionarse con la dispepsia (especialmente Aaspirina® o AINE, pero también cualquier otro de los incluidos en la tabla 3). Si están presentes lo óptimo sería suspender su administración, o en su defecto disminuir la dosis, pero a menudo no es recomendable por existir clara indicación para su prescripción. Afortunadamente, el tratamiento con medicamentos antisecretores consigue el control sintomático en la mayoría de los casos. La persistencia de los síntomas, a pesar de la adopción de estas medidas constituye una indicación añadida para la endoscopia. 3º. Una vez descartada la presencia de datos de alarma o de malabsorción, así como el consumo de fármacos que justifiquen los síntomas, debe considerarse si la sintomatología pudiera deberse a ERGE. Especialmente si coexisten síntomas típicos de reflujo (pirosis o regurgitación), resulta costeeficaz ensayar un tratamiento empírico con IBP17. También debe valorarse por la clínica y los antecedentes, la posibilidad de que intervengan causas menos frecuentes de dispepsia orgánica (tabla 2) que pudieran requerir de técnicas diagnósticas específicas (TAC, ultrasonografía, etc.). 4º. En ausencia de las posibilidades etiológicas descritas hasta el momento el debate se centra en la actitud a seguir en el paciente de menos de 55 años. Se han formulado numerosas propuestas que oscilan desde iniciar un tratamiento empírico con medicamentos antisecretores en todos los casos, administrar un tratamiento erradicador para el H. pylori, aun sin verificar su presencia, erradicar únicamente a los casos en los que la infección ha sido bien documentada con una prueba no invasiva (test and treat), realizar endoscopia sólo en aque-
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llos casos en los que se ha demostrado la presencia de H. pylori (test and scope), o llevar a cabo una endoscopia en todos los casos en el momento de presentación de los síntomas (tabla 7). Cada una de estas opciones tiene ventajas e inconvenientes que obligan a adecuar la decisión a las características individuales de cada paciente y al medio sociosanitario en el que desempeña el facultativo su labor1. En el algoritmo propuesto se adopta una estrategia combinada que recurre a test and treat y al uso empírico de antisecretores de forma secuencial y alternativa (se aplica uno de ellos y si no es eficaz existe la posibilidad de aplicar el otro método de manejo), en función de la prevalencia de la infección por H. pylori en la población. En España los datos poblacionales disponibles cifran en un 70% la tasa de colonización gástrica por el germen21, lo que hace recomendable empezar el abordaje mediante la opción test and treat. La ausencia de respuesta a ambos tratamientos nos conduce de nuevo a la necesidad de practicar una endoscopia. 5º. El subtipo clínico (distrés postprandial vs. dolor epigástrico) no determina diferencias en el manejo inicial de los pacientes con dispesia no investigada. 6º. La ausencia de organicidad tras completar el algoritmo de manejo conduce al diagnóstico de dispepsia funcional.
Dispepsia funcional Mecanismos fisiopatológicos En el momento actual no se conocen con exactitud las alteraciones fisiopatológicas responsables de la aparición de síntomas en la dispepsia funcional (DF). Numerosos estudios coinciden en señalar la existencia de alteraciones en la función motora del estómago, alteraciones en la sensibilidad y desórdenes neurohormonales. Las alteraciones de la motilidad incluyen tanto un retardo en el vaciamiento gástrico del alimento (23-59%) como un vaciamiento excesivamente rápido (41%), un fallo en los mecanismos de relajación adaptativa del fundus tras la ingesta (40-50%) y la aparición de contracciones fásicas postprandiales en el estómago proximal (15%). Se han descrito alteraciones mioeléctricas causantes de hipomotilidad antral y anomalías en la motilidad antroduodenoyeyunal que podrían participar en el retardo del vaciamiento gástrico y en un déficit del aclaramiento duodenal de ácido. Algunos pacientes presentan también manifestaciones de disfunción autonómica y un menor tono
3. El enfermo con dispepsia vagal eferente que pudiera ser el mecanismo responsable de la hipomotilidad antral y de la falta de acomodación tras la ingesta. La presencia de todas las alteraciones descritas ha sido constatada en numerosos estudios, pero su correlación con las manifestaciones clínicas de la DF es menos clara (tabla 4)22. Asimismo, el desarrollo de nuevas herramientas no invasivas para evaluar la función motora gastroduodenal, como la tomografía por rmisión de fotones (SPECT), ha permitido identificar nuevos parámetros relacionados con la aparición de síntomas dispépticos. Cabe destacar entre los mismos el volumen gástrico en ayunas, la reducción de este volumen postingesta y las dimensiones del antro, que podrían contribuir a explicar la variabilidad clínica entre pacientes. Las alteraciones de la sensibilidad se han encontrado en el 34-66% de los enfermos, e incluyen fenómenos de hiperalgesia visceral (percepción incrementada de estímulos fisiológicos) que afectan tanto a mecanorreceptores (hipersensibilidad a la distensión), como a quimiorreceptores (sensibilidad a los nutrientes y al ácido) situados en el estómago y el duodeno. Para la evaluación de la presencia de estos mecanismos el parámetro que de forma aislada ha mostrado mayor utilidad es la detección mediante barostato de hipersensibilidad gastrointestinal tras comida de prueba con nutrientes líquidos, que en una serie de pacientes con dispepsia estuvo presente en el 72% de los casos23. Entre los desórdenes neurohormonales descritos hasta el momento se aduce que un aumento de los niveles plasmáticos circulantes de colecistoquinina (CCK) en respuesta a la presencia de grasa en la luz duodenal, podría desempeñar un papel en la patogénesis de síntomas dispépticos, al ejercer un efecto inhibitorio sobre la motilidad gástrica23. La ghrelina es una hormona con actividad favorecedora de la motilidad antroduodenal, cuyos niveles plasmáticos podrían, así mismo, estar disminuidos en algunos pacientes con DF24.
Etiopatogenia No se conoce bien la causa inicial de las alteraciones fisiopatológicas mencionadas. Se ha investigado el papel del Helicobacter pylori y el de otras infecciones gastrointestinales, la relación con fenómenos alérgicos, la dieta, la intervención de factores psicosociales, y una posible base genética.
❱❱ Infección por Helicobacter pylori. La relación entre dispepsia funcional y H. pylori es aún hoy controvertida. De una parte, los pacientes con DF no poseen una mayor prevalencia de infección por H. pylori que la población general, y no se ha encontrado asociación estadística entre los síntomas y mecanismos implicados en la fisiopatología de la DF (retraso en el vaciado gástrico e hipersensibilidad gástrica) y la infección por el germen. Pero por otro lado se ha constatado que la erradicación de esta infección comporta una disminución en el riesgo relativo de DF del 10% y una mejoría sintomática en un subgrupo de pacientes25. Debe recordarse también que el H. pylori se ha relacionado con la aparición de enteritis linfocítica (superior al 25% linfocitos intraepiteliales en la mucosa duodenal), y que su erradicación se asocia en muchos casos a la regresión de la lesión histológica. La intervención de esta entidad en la patogenia de la dispepsia “funcional” no ha sido bien estudiada. Etiología postinfecciosa Existen evidencias epidemiológicas que prueban la asociación entre infecciones gastrointestinales agudas y la posterior aparición de síntomas de dispepsia26, y también se dispone de información prospectiva al respecto. En una cohorte de sujetos con antecedentes de gastroenteritis aguda por Salmonella que fue seguida durante el año posterior a la infección se describió la aparición de dispepsia en 1 de cada 7 casos, lo que suponía un aumento del riesgo relativo de 5 veces con respecto a individuos sin el citado antecedente27. Un fenómeno similar fue descrito tras la infección por Giardia lamblia, constatándose en este caso una elevación plasmática de colecistoquinina que guardaba una buena correlación con la aparición de síntomas dispépticos28. Recientes estudios han comunicado la migración y persistencia de células inflamatorias (macrófagos y agregados de linfocitos T) en la mucosa duodenal de los pacientes con dispepsia funcional postinfecciosa, habiendo podido establecerse relación directa entre el grado de duodenitis y la presencia de ardor epigástrico, y asociación entre la presencia de agregados linfocitarios y retraso en el vaciamiento gástrico29,30. Se especula con la posibilidad de que los propios mecanismos de la inflamación pudieran activar fenómenos de hipersensibilidad visceral, un fenómeno que también ha sido descrito en el síndrome del intestino irritable.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Dolor Plenitud Hinchazón Saciedad Náuseas Vómitos Eructación Ardor en epigástrico postpandrial precoz epigastrio
Figura 3. Frecuencia de síntomas en una serie de 438 pacientes diagnosticados de dispepsia funcional en un hospital terciario. Fischler B et al. Gastroenterology 2003:124:310-319.
❱❱ Fenómenos alérgicos Los resultados de varios estudios controlados han permitido concluir que los pacientes con DF tipo distrés postprandial presentan una elevación significativa de los eosinófilos en la mucosa duodenal y que ésta se asocia con procesos alérgicos concomitantes. El hallazgo podría traducir la intervención de reacciones de hipersensibilidad en la génesis de los síntomas de un subgrupo de pacientes.
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❱❱ Dieta Se sabe que la dieta es capaz de desencadenar la aparición de los síntomas o agravar su intensidad en la mayoría de los pacientes con DF, y especialmente en aquellos con síndrome de distrés postprandial32. No se conocen con detalle los mecanismos patogénicos que participan en este proceso, si bien el contenido de grasa parece tener un papel relevante y podría actuar favoreciendo la liberación de colecistoquinina33. ❱❱ Factores psicosociales Los pacientes con depresión padecen con mayor frecuencia síntomas gastrointestinales comparados con los individuos sin patología psiquiátrica. Además, entre los sujetos con clínica digestiva la demanda de ayuda médica por este motivo se incrementa si existe una depresión asociada (24 vs. 13% en controles no deprimidos), lo que posee un efecto magnificador de esta asociación34. En la
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misma línea, los pacientes con DF muestran con respecto a controles sin dispepsia niveles más elevados de psicopatología del tipo ansiedad, depresión, psicoticismo, fobia y somatización, así como estilos de afrontamiento (coping) centrados en la emoción (empleando estrategias tipo autocontrol, distanciamiento, huída y autoinculpación). La severidad de los síntomas digestivos se correlaciona positivamente, aunque en general de forma modesta, con la presencia e intensidad de los trastornos psíquicos. Así, algunos autores llegan a considerar que la gravedad de la clínica dispéptica puede atribuirse más a factores psicosociales que a la magnitud de los trastornos sensoriomotores implicados (expuestos en el apartado de fisiopatología)35-37. En relación al tipo sindrómico de dispepsia, sólo el distrés postprandial se asocia de forma independiente a los rasgos de patología psiquiátrica. Ahora bien, el solapamiento de síntomas de ambos síndromes (distrés postprandial y dolor epigástrico) se correlaciona con un malestar psicológico más acusado38. Por último en la evaluación médica inicial de un individuo con dispepsia funcional tiene especial interés la búsqueda intencionada de acontecimientos vitales estresantes que puedan explicar la aparición o agravamiento de los síntomas. Una historia de abusos físicos se ha relacionado con hipersensibilidad y trastornos en la acomodación gástrica39. ❱❱ Genética Se ha comunicado la existencia de cierto grado de agregación familiar en la DF, así como su asociación
3. El enfermo con dispepsia estadística con numerosos genes, pero se desconoce la vía por la cual éstos son capaces de generar los síntomas40. Una revisión de los polimorfismos genéticos relacionados con mayor frecuencia se recoge en la tabla 5.
Manifestaciones clínicas Los síntomas de la DF incluyen, dolor en la parte central y superior del abdomen y otros como plenitud postprandial, hinchazón, saciedad precoz, náuseas, vómitos, eructación y sensación de quemazón en epigastrio (figura 3). La diferenciación del patrón clínico en síndrome de distrés postprandial y síndrome de dolor epigástrico, cuando es posible (ya se ha mencionado que en la mayor parte de los casos existe solapamiento sintomático entre ambos síndromes), ayuda a la toma de decisiones en el abordaje terapéutico de la DF, ya que en el primero se aconseja ensayar inicialmente procinéticos y en el segundo empezar administrando inhibidores de la bomba de protones. Recordemos que este criterio no es válido para el manejo inicial de la dispepsia no investigada. Un elevado número de pacientes con DF presentan, a su vez, síntomas característicos de otros trastornos del tracto digestivo, siendo la ERGE y el síndrome de intestino irritable los observados con mayor frecuencia41. Otros pacientes pueden referir síntomas que constituyen la expresión de un trastorno somatomorfo global como migraña, fibromialgia, polaquiuria, dismenorrea y dispareunia. La presencia de síntomas de alarma sugiere más bien una causa orgánica, pero en cualquier caso la clínica posee baja sensibilidad y especificidad (50-70% y 40-80% respectivamente) para el diagnóstico de DF1.
Tratamiento de la dispepsia funcional La DF es una enfermedad de etiología no aclarada y de curso crónico. El objetivo primordial del tratamiento debería ser, por tanto, ayudar al paciente a comprender la naturaleza de su problema, a la vez que a aceptar sus síntomas, atenuar su intensidad y lograr con ello una mejora en su calidad de vida. La mayoría de los pacientes refieren síntomas leves y de curso intermitente que pueden responder a pequeñas modificaciones en el estilo de vida y a algunos consejos dirigidos a reducir la ansiedad y preocupación por los síntomas. El tratamiento farmacológico posee una eficacia limitada e implica un coste adicional por lo que debería reservarse para los casos refractarios a estas medidas iniciales. Una
aproximación coste-efectiva del paciente con dispepsia funcional puede ser la siguiente: 1ª Explicar la naturaleza de la enfermedad y obtener la confianza del enfermo: Como en cualquier trastorno funcional, el interés mostrado por el médico en esta fase es de importancia crucial para la evolución posterior del paciente. Deben considerarse los siguientes principios. ❱❱ Desde el primer momento, el enfermo percibe la actitud y el interés del médico por su caso concreto. No es infrecuente que el enfermo haya sido visitado anteriormente por uno o varios facultativos que “restaron importancia a su problema” aduciendo que no padecía ningún trastorno serio, una explicación que no resultó convincente para el paciente. Por este motivo, mostrar interés desde el principio realizando una historia clínica y una exploración física minuciosas, aumenta la credibilidad del médico y la confianza del paciente en el futuro plan terapéutico. ❱❱ Una vez establecido el diagnóstico, el enfermo debería recibir información acerca de la verdadera naturaleza de su enfermedad incluyendo una explicación sencilla y asumible sobre los mecanismos patogénicos implicados en su desarrollo. Términos como “hipersensibilidad visceral” o la influencia que el cerebro o la mente pueden llegar a ejercer sobre la función intestinal pueden llegar a ser bien entendidos por cualquier persona de una inteligencia o nivel cultural medios y, sin duda, ayudan al paciente a comprender la influencia que determinados factores ambientales pueden ejercer sobre sus síntomas. ❱❱ En un clima de cordialidad y empatía, el médico debería esforzarse en identificar la implicación de factores psicosociales. No es infrecuente que un acontecimiento vital estresante haya sido el detonante de los primeros síntomas o simplemente justifiquen la preocupación actual sobre síntomas crónicos hasta entonces infravalorados. ❱❱ En esta fase, el clínico debe transmitir al enfermo la sensación de que sus síntomas no son imaginarios, sino reales, pero, a la vez, subrayar que una percepción muy negativa sobre los mismos puede llegar a ser más seria que el problema en sí mismo. El enfermo debería ser cons-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 8. Alternativas farmacológicas propuestas para el manejo de la dispepsia funcional refractaria al tratamiento empírico con antisecretores (anti-H2, IBP) y/o procinéticos
Fármacos que relajan el fundus gástrico y favorecen la acomodación CisapridaN
Agonista receptores 5-HT4
TegaserodN
Agonista parcial rec. 5 HT4
SumatriptánN
Agonista receptores 5HT1D
Buspirona
Agonista parcial rec. 5HT1A
Tandospirona
Agonista receptor 5HT1A
N
Acotiamida (Z338)
Antagonista muscarínico M1 y M2
Nitratos
Donantes de óxido nítrico
N
Sildenafil
Inhibidor de 5-fosfodiesterasa
N
Fármacos que modulan la sensibilidad visceral Octreótrido
Análogo sintético de somatostatina
Alosetrón
Antagonista receptores 5HT3
N
Desloxiglumide
Antagonista receptores CCK
FedotozinaN
Agonista receptores ĸ opioides
N
Fármacos con acción mixta ClonidinaN
Agonista receptores a-2
Analgesia a nivel central Mianserina
Antidepresivo tricíclico
Paroxetina
Inhibidor recaptación serotonina
Estimulantes de la motilidad Eritromicina
Antibiótico macrólido (agonista de receptores de motilina)
N. No disponibles o indicación no aprobada para el tratamiento de la dispepsia funcional.
ciente de que el objetivo del tratamiento tal vez no sea la remisión completa y sostenida de los síntomas, sino una comprensión más realista de su naturaleza crónica y fluctuante, con independencia del alivio que puedan proporcionar determinados medicamentos. 2ª Medidas higienicodietéticas: Algunos pacientes con dispepsia funcional refieren además una clínica de reflujo gastroesofágico y pueden obtener alivio evitando algunos alimentos que aumentan la probabilidad de reflujo (café
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en exceso, alcohol de alto grado, grasas, bebidas carbónicas, cacao y chocolate). Evitar comidas muy copiosas o ricas en grasas puede ayudar al control de los síntomas cuando éstos tienen su origen en un fallo en la acomodación gástrica durante la fase postprandial o en un retraso en el vaciamiento gástrico. En todo caso, debemos tener en cuenta que ensayos clínicos bien diseñados no han conseguido demostrar un beneficio claro de las medidas higienicodietéticas sobre la calidad de vida del paciente42.
3. El enfermo con dispepsia 3º Erradicación de Helicobacter pylori: Una revisión sistemática reciente concluye que la erradicación de la infección por H. pylori comporta un beneficio escaso pero significativo en pacientes con DF (10% de reducción del riesgo relativo y necesidad de tratar a 14 pacientes para conseguir curar a uno de ellos). Un modelo económico sugiere que el procedimiento es además coste-efectivo43. 4º Tratamiento farmacológico: Establecer que un determinado medicamento es verdaderamente útil para el tratamiento de la dispepsia funcional no es fácil si se considera que la eficacia del placebo muestra un amplio rango de variabilidad según los estudios (32-80%), que éstos suelen realizar valoraciones de corta duración, sin considerar los efectos del medicamento a largo plazo sobre una patología de curso crónico, y que, a menudo, se mezclan subgrupos de pacientes bajo los que subyacen mecanismos fisiopatológicos diversos. La falta de uniformidad en los criterios para definir la DF, y la diversidad de herramientas para evaluar el impacto de un determinado tratamiento sobre la calidad de vida, han propiciado dificultades y sesgos metodológicos que obligan a interpretar con cautela las conclusiones de los metaanálisis y revisiones sistemáticas efectuadas con este propósito1,44-49. Numerosos fármacos empleados en la dispepsia no investigada y en la patología péptica han sido ensayados en pacientes con DF. La efectividad de los más usados fue objeto de una reciente revisión sistemática de la Cochrane Library44. En ella se concluye que el beneficio de antiácidos, bismuto y sucralfato no alcanza significación estadística; sin embargo, anti-H2, IBP y procinéticos sí obtienen ventaja con respecto al placebo para obtener la remisión o alivio de los síntomas. Sus indicaciones y resultados se exponen a continuación con mayor detalle, junto con los de otros fármacos que también pueden ser de utilidad. ❱❱ Antisecretores: Tienen su indicación fundamental en el grupo de pacientes en los que predomina el dolor o ardor epigástrico, especialmente si asocian pirosis, ya que los resultados son netamente superiores a los obtenidos en el subtipo con distrés postprandial, donde no han demostrado ser superiores al placebo. Esto se ha explicado porque la inhibición ácida no parece modificar la respuesta motora duodenal, y sin embargo sí afectaría a la actividad digestiva de la pepsina, lo que demoraría el vaciamiento gástrico46. Los IBP presentan la ventaja sobre los
anti-H2 de su mayor potencia antisecretora y de precisar dosis únicas diarias, pero no existen estudios que comparen la eficacia de ambos tipos de fármacos en DF. Tampoco parece que haya diferencias entre la dosis y el tipo de IBP administrado48. Puede utilizarse omeprazol 20 mg, lansoprazol 15-30 mg, pantoprazol 20-40 mg, rabeprazol 10-20 mg o esomeprazol 20-40 mg. Es conveniente advertir al paciente que tome la medicación entre 15 y 30 minutos antes de la ingesta y hacer hincapié en que la administración de IBP en situación de ayuno prolongado pierde efectividad. El tratamiento se mantiene durante cuatro semanas y se evalúa la respuesta. ❱❱ Procinéticos: Actúan favoreciendo el vaciado gástrico y la motilidad intestinal, por lo que se recomiendan esencialmente en los casos con distrés postprandial. Aunque su eficacia ha quedado demostrada con los estudios disponibles, se especula sobre la posibilidad de que se hayan producido sesgos de publicación45,47. Por otro lado, los mejores resultados se obtuvieron con cisaprida, un agonista de los receptores 5-HT4 cuyo uso ha sido restringido al medio hospitalario al comunicarse efectos cardiovasculares graves. Las alternativas son metoclopramida, clebopride, cinitaprida, levosulpirida o domperidona. Este último no atraviesa la barrera hematoencefálica y, por tanto, presenta menor riesgo de inducir síntomas extrapiramidales (temblor, distonía). ❱❱ Antidepresivos: La amitriptilina, un antidepresivo tricíclico, ha demostrado ser útil en un ensayo con escaso número de pacientes, aunque su mecanismo de acción es incierto (no parece influir en la sensibilidad visceral). Otros fármacos de este grupo no han podido confirmar estos resultados47,48. ❱❱ La tabla 8 resume otras alternativas farmacológicas que se han propuesto para el manejo de la dispepsia funcional refractaria47-49. 4º Intervención psicológica Los enfermos que no responden al tratamiento fármacológico podrían beneficiarse de un tratamiento psicológico. Según los resultados de una revisión sistemática50, la psicoterapia cognitivoconductual, las técnicas de relajación y la hipnoterapia, son aparentemente más efectivas que el placebo en el control de los síntomas a corto plazo y el beneficio se mantiene al cabo de un año. Sin embargo, los en-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Dispepsia funcional
Información Recomendaciones dietéticas Sí Erradicación H. pylori
¿Infección H. pylori? No
Tratamiento según síntoma predominante
¿Respuesta clínica?
Distrés postprandial, náuseas, hinchazón
Dolor epigástrico
Procinéticos con o sin antisecretores o evaluar antes vaciamiento gástrico (A)
Tratamiento antisecretor (IBP o anti-H2)
¿Refractariedad? (A): Test de aliento con 13C-Oclanato, gammagrafía o ecografría
Sí
Antidepresivos. Psicoterapia. Otros
IBP: Inhibidores de la bomba de protones Anti-H2: Antagonistas de receptores H2
Figura 4. Algoritmo de actuación en el paciente con dispepsia funcional.
sayos evaluados en esta revisión han incluido escaso número de pacientes y su potencia estadística es escasa, por lo que sus conclusiones no son firmes. 5º Otras terapias Desde las medicinas llamadas alternativas también se ha realizado una revisión sistemática de los posibles beneficios de productos de herboristería, productos naturales, acupuntura y homeopatía sugiriendo un posible beneficio del aceite de peppermint y del STW5 (una preparación europea con múltiples hierbas que incluye peppermint y caraway, también denominada Iberogast®), aunque la calidad de esta evidencia se puede considerar baja47,49.
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De acuerdo a lo expuesto y a la luz de las últimas evidencias se propone en la figura 4 un algoritmo de manejo para la dispepsia funcional. En él se sigue el esquema desarrollado en este apartado y se recomienda inicialmente aportar una información adecuada al paciente, explicándole la naturaleza de la patología que padece y ofreciéndole consejos higiénicodietéticos que pueden aliviar síntomas leves. Cuando estas medidas son insuficientes se aconseja la erradicación del H. pylori en los pacientes infectados. Se continúa el manejo farmacológico de los no infectados o no respondedores a la terapia mediante procinéticos o IBP, en función del subtipo sindrómico predominante (distrés postprandial vs. dolor epigástrico). Finalmente, en los casos graves y refractarios se ha de valorar la posi-
3. El enfermo con dispepsia
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Figura 5. Recuento de linfocitos intraepiteliales antes y después de instaurar un régimen sin gluten en una serie de pacientes con dispepsia tipo distrés postprandial (dismotilidad) y endoscopia negativa. Cortesía del Dr. Santolaria (Ref 74).
bilidad de usar antidepresivos, recurrir a intervenciones psicológicas o proponer el empleo de determinados remedios de herboristería.
Enteritis linfocítica La enteritis linfocítica (EL), también denominada duodenosis linfocítica (DL) es un término que hace referencia al incremento del número de linfocitos existentes en el epitelio de la mucosa intestinal (normal inferior a 7%). Se estima que un paciente presenta EL cuando el recuento de linfocitos intraepiteliales (LIE) es superior al 25% (25 linfocitos por cada 100 células epiteliales). Las tinciones habituales con hematoxilina-eosina (HE) a menudo infravaloran la verdadera densidad de LIE en la mucosa duodenal, siendo más preciso el contaje cuando se utilizan inmunotinciones específicas para linfocitos CD3. Hasta fecha muy reciente no se disponía de información fiable sobre la verdadera prevalencia de esta entidad en la población general. Un estudio prospectivo y controlado llevado a cabo en EE.UU.51 acaba de establecer que aproximadamente el 5% de la población general es portador de una duodenosis linfocítica. El papel que desempeña la EL en la patogenia de los síntomas dispépticos no ha sido
bien estudiado53-54, pero sí se conoce que puede ser el resultado de un conjunto muy heterogéneo de desórdenes, entre los que se incluyen la enteropatía sensible al gluten (ESG) (de hecho, el aumento de LIE es el primer cambio morfológico que se observa en las personas que presentan intolerancia al gluten)55-63, la alergia a las proteínas de la leche de vaca64,65, la infección por H. pylori62,66, diversos estados de malabsorción que aparecen como secuela de infecciones (gastroenteritis víricas, giardiasis, estados de sobrecrecimiento bacteriano)51,67, la toma de AINE, y otras como el déficit de inmunoglobulina A68, la enfermedad de Crohn52, la dermatitis herpetiforme69, la enteropatía autoinmune52 y el linfoma70. Todas estas entidades son tributarias de un tratamiento específico, pero la mayoría de ellas requieren el análisis histológico de la mucosa duodenal para su identificación. Un aspecto de especial relevancia, es la elevada prevalencia de casos bien documentados de ESG con lesiones histológicamente leves y serología negativa71-73. Ello conlleva que el único procedimiento para diagnosticar a estos pacientes es el análisis histológico del duodeno. Como ejemplo, baste citar un estudio retrospectivo que investigó a 154 pacientes con dispepsia tipo
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Figura 6. Imagen histológica de la mucosa intestinal de un paciente de 21 años que fue derivado al medio especializado por presentar saciedad precoz y plenitud postprandial de varios meses de evolución sin ningún síntoma de alarma. Ante la falta de respuesta al tratamiento empírico con procinéticos e inhibidores de la bomba de protones (IBP) se indicó una endoscopia para “tranquilizar al paciente sobre la naturaleza de los síntomas”. La endoscopia fue negativa, pero una biopsia de la 2.ª porción duodenal muestra una atrofia leve y focal de las vellosidades con un recuento de linfocitos intraepiteliales del 35% (n superior al 7%). El paciente presentaba el haplotipo DQA1*05 y DQB1*02 del sistema HLA con serología negativa para antitransglutaminasa. El enfermo presentó alivio de los síntomas tras instaurar un régimen sin gluten y un año después los cambios histológicos se habían normalizado apreciando restitución de la altura de las vellosidades y un descenso del n.º de linfocitos intraepiteliales hasta situarse en el 16%. En el campo superior de la imagen puede apreciarse la morfología de la mucosa duodenal con hematoxilina eosina (izda.) y el aspecto de los LIE tras aplicar inmunotinciones para CD3 (dcha.). En el campo inferior se aprecian los cambios ocurridos 12 meses después de iniciar la dieta sin gluten. Cortesía del Dr. Vera. Servicio de Anatomía Patológica del Hospital San Jorge de Huesca.
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3. El enfermo con dispepsia dismotilidad (distrés postprandial) y endoscopia negativa y que reunían, por tanto, criterios de Roma para un diagnóstico de dispepsia funcional. Este estudio encontró diferentes grados de lesiones histológicas duodenales en un 35% de los casos74. Aproximadamente la mitad de estos pacientes presentaban únicamente una EL en la biopsia duodenal. Aquellos pacientes que presentaban una serología positiva (6,7%) o bien los haplotipos DQ2-DQ8 del sistema HLA (84,1%) fueron invitados a retirar el gluten de la dieta durante un periodo no inferior a 1 año. Esta estrategia redundó en alivio o desaparición de los síntomas dispépticos en un 91,9% y en regresión o mejoría de la lesión histológica en un 87,5% (figura 5). Éste es sólo un ejemplo de otros muchos relativos a una amplia miscelánea de condiciones clínicas asociadas a síntomas dispépticos, cuya identificación sólo puede llevarse a cabo si se incorpora la biopsia duodenal en el protocolo de evaluación de la dispepsia no investigada, cuando se ha de realizar una endoscopia55-70. Es obvio que la relación coste-efectividad de este procedimiento ha de ser evaluada con rigor, sobre la base de evidencias sustentadas en estudios bien diseñados. Mientras tanto, es indudable que un subgrupo de pacientes que finalmente son diagnosticados de dispepsia funcional, probablemente padecen una EL (o incluso lesiones histológicas más avanzadas) y que sólo su detección por los procedimientos indicados proporciona la oportunidad de una investigación etiológica y un tratamiento específico (figura 6). Entretanto, y teniendo en cuenta el creciente número de enfermos con ESG bien documentada con serología negativa71-73 parece razonable, cuando menos, interrogar a los pacientes con dispepsia, acerca de aspectos, a menudo pasados por alto, por no tratarse de síntomas propiamente gastrointestinales, entre ellos, cualquier retraso de crecimiento en la infancia, la identificación de una osteoporosis a una edad temprana, la presencia de una ferropenia persistente y de origen incierto, o una historia de infertilidad, abortos o menopausia precoz. Otras cuestiones como la presencia de aftas orales frecuentes o lesiones cutáneas inespecíficas (psoriasis, acné, urticaria idiopática…) a menudo permanecen ocultas porque el enfermo no las manifiesta o el médico ha permanecido indiferente ante ellas. Sin embargo, forman parte de las manifestaciones extraintestinales frecuentemente observadas en la ESG. Todas estas consideraciones tienen un indudable interés porque configuran un escenario de sos-
pecha clínica bien fundada, y obligan a considerar firmemente la biopsia del duodeno en el protocolo de actuación de un enfermo con dispepsia no investigada. Debe subrayarse que la enteritis linfocítica comporta un daño estructural (microscópico) y por tanto, no puede ser incluida en la categoría de dispepsia funcional74-68.
Resumen y conclusiones La dispepsia es una de las causas más frecuentes de consulta tanto en atención primaria como en especializada. El 70% de los pacientes que son investigados por este motivo son finalmente catalogados de dispepsia funcional. La historia clínica constituye la piedra angular sobre la que debe sustentarse la toma de decisiones con respecto a la necesidad de investigar o tratar empíricamente al enfermo con dispepsia. La edad del enfermo, la presencia o ausencia de datos clínicos de alarma o de un escenario sugerente de malabsorción, y la preocupación del paciente por sus síntomas, son elementos primordiales para establecer la indicación de endoscopia. En los casos subsidiarios de manejo conservador la estrategia de investigar y en su caso tratar una infección por Helicobacter pylori (test and treat) puede ser la más apropiada de inicio. El tratamiento más coste-efectivo de la dispepsia funcional probablemente sea un abordaje integral del problema basado en una información adecuada al paciente y en un clima de confianza y de cordialidad con su médico. La administración de medicamentos antisecretores o procinéticos puede ser útil para el control de los síntomas durante los periodos de exacerbación. Los casos refractarios pueden requerir antidepresivos o una intervención psicológica para mejorar la calidad de vida. No debe olvidarse que detrás de una dispepsia “funcional” refractaria puede haber una ESG no adecuadamente investigada u otras entidades capaces de producir lesiones histológicamente leves, pero clínicamente relevantes.
Bibliografía 1. Talley NJ, Vakil NB, Moayyedi P. American Gastroenterological Association Technical Review on the Evaluation of Dyspepsia. Gastroenterology 2005;129:1756-80. 2. El-Serag, Talley NJ. Systematic review: the prevalence and clinical course of functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2004;19: 643-54.
57
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes 3. Piessevaux H, De Winter B, Louis E, Muls V, De Looze D, Pelckmans P, Deltenre M, Urbain D, Tack J. Dyspeptic symptoms in the general population: a factor and cluster analysis of symptom groupings. Neurogastroenterol Motil 2009;21:378-88. 4. Brook RA, Kleinman NL, Choung RS, Melkonian AK, Smeeding JE, Talley NJ. Functional Dyspepsia Impacts Absenteeism and Direct and Indirect Costs. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:498-503. 5. Tack J, Talley NJ, Camilleri M, Holtmann G, Hu P, Malagelada JR, Stanghellini V. Functional Gastroduodenal Disorders. Gastroenterology 2006;130:1466-79. 6. Ford AC, Marwaha A, Lim A, Moayyedi P. What is the prevalence of clinically significant endoscopic findings in subjects with dyspepsia? Systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:830-7. 7. Zagari RM, Law GR, Fuccio L, Pozzato P, Forman D, Bazzoli F. Dyspeptic symptoms and endoscopic findings in the community: the Loiano-Monghidoro study. Am J Gastroenterol 2010;105:565-71. 8. Tack J. Dyspepsia. En: Feldman M, Friedman LS and Brandt LJ, eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease: Pathophysiology, Diagnosis, Management. 9th ed. Saunders. Philadelphia, 2010:183-95. 9. Hope HB, Tveito K, Aase S, Messelt E, Utzon P, Skar V. Small intestinal malabsorption in chronic alcoholism determined by 13C-D-xylose breath test and microscopic examination of the duodenal mucosa. Scand J Gastroenterol 2010;45:39-45. 10. Vanderhoof JA, Young RJ. Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of bacterial overgrowth. This topic last updated: August 2007. Uptodate. http://www.uptodate.com/ home/index.html. 11. Verdu E, Armstrong D, Murray JA. Between Celiac Disease and Irritable Bowel Syndrome: The “No Man’s Land” of Gluten Sensitivity. Am J Gastroenterol 2009;104:1587-94. 12. Bytzer P. Dyspepsia as an adverse effect of drugs. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:109-20. 13. Canga C 3rd, Vakil N. Upper GI malignancy, uncomplicated dyspepsia, and the age threshold for early endoscopy. Am J Gastroenterol 2002;97:600-3. 14. Vakil N, Moayyedi P, Fennerty MB, Talley NJ. Limited value of alarm features in the diagnosis of upper gastrointestinal malignancy: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2006;131:390-401. 15. Landabaum U, Chey WD, Scheiman JM, Fendrick AM. Reappraisal of non-invasive management strategies for uninvestigated dyspepsia: a
58
cost-minimization analysis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1491-501. 16. Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica sobre dispepsia. Manejo del paciente con dispepsia. Guía de práctica clínica. Barcelona. Asociación Española de Gastroenterología; Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria y Centro Cochrane Iberoamericano. 2003. Programas de elaboración de guías de práctica clínica en Enfermedades Digestivas. 3. http:// www.guiasgastro.net. 17. Delaney B, Ford AC, Forman D, Moayyedi P, Qume M. WITHDRAWN: Initial management strategies for dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2009(7);(4):CD001961. 18. Ministerio de Sanidad y Consumo. Diagnóstico precoz de la enfermedad celiaca. Enero 2008. Disponible en: http://www.msc.es/profesionales/prestacionesSanitarias/publicaciones/ Celiaquia/enfermedadCeliaca.pdf. 19. Gutiérrez A, Rodrigo L, Riestra S, Fernández E, Cadahia V, Tojo R et al. Quality of life in patients with functional dyspepsia: a prospective 1-year follow-up study in Spanish patients. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:1175-81. 20. Szarka LA, Camilleri M. Methods for measurement of gastric motility. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2009;296:461–75. 21. Macenlle García R, Gayoso Diz P, Sueiro Benavides RA, Fernández Seara J. Prevalence of Helicobacter pylori infection in the general adult population of the province of Ourense. Rev Esp Enferm Dig 2006;98:241-8. 22. Camilleri M. Functional Dyspepsia: Mechanisms of Symptom Generation and Appropriate Management of Patients. Gastroenterol Clin N Am 2007;36:649-64. 23. Khoo J, Rayner CK, Feinle-Bisset C, Jones KL, Horowitz M. Gastrointestinal hormonal dysfunction in gastroparesis and functional dyspepsia. Neurogastroenterol Motil 2010;22:1270-8. 24. Ogiso K, Asakawa A, Amitani H, Inui A. Ghrelin: a gut hormonal basis of motility regulation and functional dyspepsia. J Gastroenterol Hepatol 2011 Apr;26(Suppl 3):67-72. 25. Fock KM. Functional dyspepsia, H. pylori and post infectious FD. J Gastroenterol Hepatol 2011;26 (Suppl 3):39-41. 26. Ford AC, Thabane M, Collins SM, Moayyedi P, Garg AX, Clark WF, Marshall JK. Prevalence of uninvestigated dyspepsia 8 years after a large waterborne outbreak of bacterial dysentery: a cohort study. Gastroenterology 2010;138:1727-36. 27. Mearin F, Pérez-Oliveras M, Perelló A, Vinyet J, Ibáñez A, Coderch J, Perona M. Dyspepsia and irritable bowel syndrome after a Salmonella gastroenteritis outbreak: one-year follow-up cohort study. Gastroenterology 2005;129:98104.
3. El enfermo con dispepsia 28. Dizdar V, Spiller R, Singh G, Hanevik K, Gilja OH, El-Salhy M, Hausken T. Relative importance of abnormalities of CCK and 5-HT (serotonin) in Giardia-induced post-infectious irritable bowel syndrome and functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:883-91. 29. Kindt S, Tertychnyy A, de Hertogh G, Geboes K, Tack J. Intestinal immune activation in presumed post-infectious functional dyspepsia. Neurogastroenterol Motil 2009;21:832-56. 30. Futagami S, Shindo T, Kawagoe T, Horie A, Shimpuku M, Gudis K, Iwakiri K, Itoh T, Sakamoto C. Migration of Eosinophils and CCR2-/CD68Double Positive Cells Into the Duodenal Mucosa of Patients With Postinfectious Functional Dyspepsia. Am J Gastroenterol 2010;105: 1835-42. 31. Walker MM, Salehian SS, Murray CE, Rajendran A, Hoare JM, Negus R, Powell N, Talley NJ. Implications of eosinophilia in the normal duodenal biopsy -an association with allergy and functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31:1229-36. 32. Bisschops R, Karamanolis G, Arts J, Caenepeel P, Verbeke K, Janssens J, Tack J. Relationship between symptoms and ingestion of a meal in functional dyspepsia. Gut 2008;57:1495-503. 33. Pilichiewicz AN, Feltrin KL, Horowitz M, Holtmann G, Wishart JM, Jones KL, Talley NJ, Feinle-Bisset C. Functional dyspepsia is associated with a greater symptomatic response to fat but not carbohydrate, increased fasting and postprandial CCK, and diminished PYY. Am J Gastroenterol 2008;103:2613-23. 34. Hillilä MT, Hämäläinen J, Heikkinen ME, Färkkilä MA. Gastrointestinal complaints among subjects with depressive symptoms in the general population. Aliment Pharmacol Ther 2008 (1);28:648-54. 35. Mujakovic S, de Wit NJ, van Marrewijk CJ, Fransen GA, Laheij RJ, Muris JW, Samsom M, Grobbee DE, Jansen JB, Knottnerus JA, Numans ME. Psychopathology is associated with dyspeptic symptom severity in primary care patients with a new episode of dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2009(1);29:580-8. 36. Jones MP, Sharp LK, Crowell MD. Psychosocial correlates of symptoms in functional dyspepsia. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:521-8. 37. Van Oudenhove L, Vandenberghe J, Geeraerts B, Vos R, Persoons P, Fischler B, Demyttenaere K, Tack J. Determinants of symptoms in functional dyspepsia: gastric sensorimotor function, psychosocial factors or somatisation? Gut 2008;57:1666-73. 38. Hsu YC, Liou JM, Liao SC, Yang TH, Wu HT, Hsu WL, Lin HJ, Wang HP, Wu MS. Psychopathology and personality trait in subgroups of functional dyspepsia based on Rome III criteria. Am J Gastroenterol 2009;104:2534-42. 39. Geeraerts B, Van Oudenhove L, Fischler B, Vandenberghe J, Caenepeel P, Janssens J, Tack J.
Influence of abuse history on gastric sensorimotor function in functional dyspepsia. Neurogastroenterol Motil 2009;21:33-41. 40. Oshima T, Toyoshima F, Nakajima S, Fukui H, Watari J, Miwa H. Genetic factors for functional dyspepsia. J Gastroenterol Hepatol 2011;26 (Suppl 3):83-7. 41. Ford AC, Marwaha A, Lim A, Moayyedi P. Systematic review and meta-analysis of the prevalence of irritable bowel syndrome in individuals with dyspepsia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:401-9. 42. Paré P, Lee J, Hawes IA. Counselling by primary care physicians may help patients with heartburn-predominant uninvestigated dyspepsia. Can J Gastroenterol 2010;24:189-195. 43. Moayyedi P, Soo S, Deeks JJ, Delaney B, Harris A, Innes M, Oakes R, Wilson S, Roalfe A, Bennett C, Forman D. WITHDRAWN: Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2011Feb (16);(2):CD002096. 44. Montoro MA, Santolaria S. Calidad de vida en los pacientes con dispepsia funcional. Gastroenterol Hepatol 2004;27:15-23. 45. Moayyedi P, Shelly S, Deeks JJ, Delaney B, Innes M, Forman D. WITHDRAWN: Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2011;16:CD001960. 46. Suzuki H, Okada S, Hibi T. Proton-pump inhibitors for the treatment of functional dyspepsia. Ther Adv Gastroenterol 2011;4:219-26. 47. Talley NJ, Choung RS. Whither dyspepsia? A historical perspective of functional dyspepsia, and concepts of pathogenesis and therapy in 2009. J Gastroenterol Hepatol 2009;24(Suppl. 3):S20-8. 48. Camilleri M, Tack JF. Current Medical Treatments of Dyspepsia and Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterol Clin N Am 2010;39:481-93. 49. Saad RJ, Chey WD. Review article: current and emerging therapies for functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:475-92. 50. Soo S, Moayyedi P, Deeks JJ, Delaney B, Lewis M, Forman D. WITHDRAWN: Psychological interventions for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2011 Feb 16;(2):CD002301. 51. Walker MM, Murray JA, Ronkainen J, Aro P, Storskrubb T,D’amato M et al. Detection of Celiac Disease and Lymphocytic Enteropathy by Parallel Serology and Histopathology in a Population-Based Study. Gastroenterology 2010;139:112-9. 52. Chang F, Mahadeva U, Deere H. Pathological and clinical significance of increased intraepithelial lymphocytes (IELs) in small bowel mucosa. APMIS 2005;113:385-399. 53. Kakar S, Nehra V, Murray JA, Dayharsh GA, Burgart LJ. Significance of intraepithelial lymphocytosis in small bowel biopsy samples with nor-
59
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes mal mucosal architecture. Am J Gastroenterol 2003;98:2027-33. 54. Mahadeva S, Wyatt JI, Howdle PD. Is a raised intraepithelial lymphocyte count with normal duodenal villous architecture clinically relevant? J Clin Pathol 2002;55:424-8. 55. Settakorn J, Leong AS. Immunohistologic parameters in minimal morphologic change duodenal biopsies from patients with clinically suspected gluten-sensitive enteropathy. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2004;12:198-204. 56. Collin P, Wahab PJ, Murray JA. Intraepithelial lymphocytes and coeliac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:341-50. 57. Giorgetti GM, Tursi A, Brandimarte G, Rubino E, Gasbarrini G. Dysmotility-like dyspeptic symptoms in coeliac patients: role of gluten and Helicobacter pylori infection. Dig Liver Dis 2000;32:73-4. 58. Vande Voort JL, Murray JA, Lahr BD, Van Dyke CT, Kroning CM, Moore SB et al. Lymphocytic duodenosis and the spectrum of coeliac disease. Am J Gastroenterol 2009;104:142-8. 59. Jarvinen TT, Kaukinen K, Laurila K, Kyrönpalo S, Rasmussen M, Mäki M, et al. Intraepithelial lymphocytes in coeliac disease. American Journal of Gastroenterology 2003;98:1332-37. 60. Settakorn J, Leong AS. Immunohistologic parameters in minimal morphologic change duodenal biopsies from patients with clinically suspected gluten-sensitive enteropathy. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2004;12:198-204. 61. Collin P, Wahab PJ, Murray JA. Intraepithelial lymphocytes and coeliac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:341-50. 62. Esteve M, Rosinach M, Fernandez-Bañares F, Farré C, Salas A, Alsina M et al. Spectrum of gluten-sensitive enteropathy in first-degree relatives of patients with coeliac disease: clinical relevance of lymphocytic enteritis. Gut 2006;55:1739-45. 63. Aziz J, Evans KE, Lewis NR, Peerally M, Imran M, Whiteley J et al. The largest systematic and prospective evaluation of seronegative villous atrophy doi:10.1136/gut.2011.239301.1 64. Stern M, Dietrich R, Muller J. Small intestinal mucosa in celiac disease and cow’s milk protein intolerance: morphometric and immunofluorescent studies. Eur J Pediatr 1982;139:101-5. 65. Phillips AD, Rice SJ, France NE et al. Small intestinal intraepithelial lymphocyte levels in cow’s milk protein intolerance. Gut 1979;20:509-12. 66. Memeo L, Jhang J, Hibshoosh H, Green PH, Rotterdam H, Bhagat G et al. Duodenal intraepithelial lymphocytosis with normal villous architecture: common occurrence in Helicobacter pylori gastritis. Mod Pathol 2005;18:1134–44.
60
67. Oberhuber G, Kastner N, Stolte M. Giardiasis: a histologic analysis of 567 cases. Scand J Gastroenterol 1997;32:48-51. 68. Klemola T, Savilahti E, Arato A, Ormälä T, Partanen J, Eland C et al. Immunohistochemical findings in jejunal specimens from patients with IgA deficiency. Gut 1995;37:519-23. 69. Kosnai I, Karpati S, Savilahti E, Verkasalo M, Bucsky P, Török E. Gluten challenge in children with dermatitis herpetiformis: a clinical, morphological and immunohistological study. Gut 1986;27:1464-70. 70. Van Overbeke L, Ectors N, Tack J. What is the role of celiac disease in enteropathy-type intestinal lymphoma? A retrospective study of nine cases. Acta Gastroenterol Belg 2005;68: 419-23. 71. Ozaslan E, Akkorlu S, Eskioglu E, Kayhan B Prevalence of silent coeliac disease in patients with dyspepsia. Dig Dis Sci 2007;52:692-7. 72. Rostami K, Kerckhaert J, von Blomberg BM, Meijer JW, Wahab P, Mulder CJ. SAT and serology in adult coeliacs, seronegative coeliac disease seems a reality. Neth J Med 1998;53:15-19. 73. Abrams JA, Diamond B, Rotterdam H, Green PH. Seronegative celiac disease: increased prevalence with lesser degrees of villous atrophy. Dig Dis Sci 2004;49:546-50. 74. Santolaria S, Alcedo J, Cuartero B, et al. Elevada prevalencia de formas leves de enteropatía sensible al gluten en pacientes con dispepsia funcional del tipo distrés postprandial. Gastroenterología y Hepatología 2010;33:2015. 75. Aziz I, Evans KE, Hopper AD, Green PH, Rotterdam H, Bhagat G. A prospective study into the aetiology of lymphocytic duodenosis. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:1392-7. 76. Kakar S, Nehra V, Murray JA, Dayharsh GA, Burgart LJ. Significance of intraepithelial lymphocytosis in small bowel biopsy samples with normal mucosal architecture. Am J Gastroenterol 2003;98:2027-33. 77. Tursi A, Brandimarte G. The symptomatic and histologic response to a gluten-free diet in patients with borderline enteropathy. J Clin Gastroenterol 2003;36:13-7. 78. Kapitany A, Toth L, Tumpek J, Csípo I, Sipos E, Woolley N et al. Diagnostic significance of HLADQ typing in patients with previous coeliac disease diagnosis based on histology alone. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1395-402.
4
Hematemesis y melenas Càndid Villanueva*, Antonio José Hervás** * Servicio de Patología Digestiva del Hospital de la Santa Creu y de San Pau, Barcelona Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd) ** Unidad Clínica de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba
Introducción
Objetivos de este capítulo
La hemorragia digestiva alta (HDA) es la pérdida sanguínea provocada por una lesión localizada en algún punto del esófago, estómago o duodeno. Esta entidad representa una de las condiciones clínicas más prevalentes en los Servicios de Urgencia hospitalaria y de Gastroenterología. Su incidencia varía, según el área estudiada, entre 48 y 160 casos de HDA por 100.000 habitantes/año y sus causa más frecuentes es la úlcera péptica, gástrica o duodenal. Entre otras causas frecuentes se cuentan las lesiones agudas de la mucosa gástrica, las varices esofagogástricas, los desgarros cardiales de Mallory-Weiss, la esofagitis y los tumores (tabla 1)1. En los últimos años se ha modificado el patrón epidemiológico de esta complicación. Se ha constatado en nuestro medio un discreto descenso de la incidencia de HDA y un aumento de la incidencia de HD baja2. La edad de los pacientes es cada vez más avanzada, y la úlcera gástrica se ha ido haciendo más frecuente en detrimento de la úlcera
TABLA 1. Causas de hemorragia digestiva alta no varicosa 1 Enfermedad Úlcera péptica Erosiones Desgarro de Mallory-Weiss Estómago en sandía
Frecuencia (%)
❱❱
Describir la forma de presentación de la hemorragia digestiva alta (HDA) y las claves clínicas para evaluar la magnitud del sangrado y el pronóstico del paciente.
❱❱
Conocer la pauta de actuación ante un paciente con HDA desde su admisión en el área de Urgencias hasta el momento del alta hospitalaria.
❱❱
Facilitar criterios para el manejo de la hemorragia digestiva de acuerdo con recomendaciones basadas en la evidencia.
1.
Barkun AN, Bardou M, Kuipers EJ, Sung J, Hunt RH, Martel M, Sinclair P. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2010;152:101-13.
2.
Gralnek IM, Barkun AN, Bardou M. Management of Acute Bleeding from a Peptic Ulcer. N Engl J Med 2008; 359:928-37.
3.
Palmer DR. Nonvariceal upper gastrointestinal haemorrhage: guidelines. Gut 2002;51(suppl 4):IV1-IV6.
4.
Lanas A, Calvet X, Feu F, Ponce J, Gisbert JP, Barkun A. Primer consenso español sobre el tratamiento de la hemorragia digestiva por úlcera péptica. Med Clin (Barc) 2010;135:608-16.
REFERENCIAS CLAVE
50 25-30 8 3-5
(Watermelon stomach) Carcinomas
1-5
Angiomas
1-2
Lesión de Dielafoy
1-2
Hemobilia
<1
Fístula aorto-entérica
<1
Otras
6-10
duodenal. Estos cambios se deben al envejecimiento progresivo de la población en los países desarrollados. En este grupo de edad es más prevalente la coexistencia de enfermedades asociadas graves y un mayor consumo de fármacos potencialmente
Síntomas gastrointestinales frecuentes
61
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes lesivos para la mucosa gastrointestinal, como el ácido acetilsalicílico y otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE)3. Estas circunstancias parecen ser la causa de que la mortalidad por HDA de origen no varicoso siga siendo considerable y se sitúe todavía entre el 5% y el 10%. Aunque esta mortalidad se ha reducido algo en la últimas décadas4, posiblemente lo haya hecho menos de lo previsible considerando los indudables avances terapéuticos introducidos en las dos últimas décadas, incluyendo la aparición de antisecretores cada vez más potentes o el conocimiento del papel del Helicobacter pylori en la fisiopatología de la enfermedad ulcerosa5-7. Todos los hospitales que atienden a pacientes de estas características deben disponer de protocolos que permitan un abordaje multidisciplinar de este problema, incluyendo la disponibilidad de un endoscopista con experiencia en técnicas de hemostasia y el apoyo de personal de enfermería entrenado. En el año 2010 el American College of Physicians publicó un Consenso de Recomendaciones para el manejo de los pacientes con HDA no varicosa5. En el mismo año se publicó en nuestro país el primer consenso sobre el tratamiento de la hemorragia digestiva por úlcera péptica8. En el presente capítulo se expondrá la sistemática a seguir en estos enfermos siguiendo la secuencia de actuación lógica desde el momento en que el enfermo es admitido en el hospital hasta que es dado de alta. La hemorragia digestiva por hipertensión portal no será tratada en el presente capítulo dado que ha sido expuesta con mayor detalle en la sección correspondiente a las enfermedades del hígado (capítulo 61).
Presentación clínica La HDA se manifiesta habitualmente en forma de hematemesis o deposiciones melénicas. Se denomina hematemesis al vómito de sangre fresca, coágulos sanguíneos o restos hemáticos oscuros (“posos de café”) y melena a la emisión de heces blandas, de color negro intenso y brillante y muy malolientes. La melena requiere de una extravasación de al menos 60-100 ml de sangre en el estómago. La hematoquecia es la exteriorización, a través del ano, de sangre roja fresca o de color rojo oscuro. El color de las heces no siempre es un indicador fiable del origen de la hemorragia. Así, la melena puede aparecer en hemorragias procedentes del intestino delgado o del colon derecho, especialmente si existe un tránsito lento. A su vez, la he-
62
matoquecia puede verse en hemorragias digestivas altas masivas (al menos 1.000 ml), generalmente asociadas a un tránsito rápido o la presencia de una hemicolectomía derecha. En una serie de pacientes con hematoquecia grave, el 74% tenían lesiones cólicas (angiodisplasias, divertículos y neoplasias), el 11% lesiones gastroduodenales y un 9% lesiones en el intestino delgado. En un 6% no logró demostrarse la lesión responsable del sangrado9. Con frecuencia variable y dependiendo de la cantidad de sangre extravasada, estos hallazgos se acompañan de los síntomas propios de la hipovolemia y de la anemia aguda posthemorrágica como palidez, taquicardia, sudor frío e hipotensión. Tampoco es excepcional que un paciente con HDA grave se presente con una clínica de síncope, ángor o disnea, antes de producirse la exteriorización hemorrágica. Esta forma de presentación traduce la existencia de un fallo de oxigenación cerebral, miocárdica o de insuficiencia respiratoria, que, por sí solas, son indicativas de gravedad. Tal situación debe sospecharse en cualquier paciente que presenta además de los signos mencionados, los típicos de una anemia aguda posthemorrágica. La ingesta previa o reciente de AINE aumenta la probabilidad de que estos síntomas sean debidos a una HDA todavía no exteriorizada.
Evaluación y manejo del paciente con hemorragia digestiva alta Actuación en el área de Urgencias Ante un paciente con sospecha de HDA debe llevarse a cabo una historia y examen físico minuciosos y una evaluación analítica elemental que permitan asegurar el cumplimiento de tres principios básicos: ❱❱ Confirmar la presencia de la hemorragia. ❱❱ Evaluar la magnitud del sangrado. ❱❱ Comprobar si la hemorragia persiste activa. Adicionalmente debe obtenerse información que resulte útil tanto para establecer una primera aproximación etiológica, como para identificar factores de reconocido valor pronóstico. No hay que olvidar que las medidas de reanimación prevalecen sobre cualquiera de estos puntos. De hecho, es la situación clínica del paciente la que determina las prioridades de actuación del médico que trata este proceso. Así, cuando la condición clínica del enfermo es óptima, se puede realizar una anam-
4. Hematemesis y melenas nesis detallada y una exploración clínica cuidadosa. Sin embargo, cuando se trata de una HDA masiva, que provoca un shock hipovolémico, el paciente no puede proporcionar información y además se encuentra en grave riesgo vital. En tal caso, es necesario iniciar las maniobras de reanimación, que restituyan la estabilidad cardiovascular y aseguren la perfusión adecuada de los órganos vitales, obteniendo los datos más relevantes a partir de los familiares o acompañantes del paciente10.
Confirmar que se trata de una HDA El médico de familia que atiende al paciente en su domicilio o el médico de urgencias que lo recibe en el hospital debe confirmar que se trata realmente de una HDA. El diagnóstico es evidente cuando el enfermo ha presentado una hematemesis cuantiosa, melenas recientes y abundantes o una pérdida de conciencia concomitante. Pueden plantearse dudas, sin embargo, cuando el enfermo refiere deposiciones “melénicas” no objetivadas por el médico, con poca o nula repercusión hemodinámica. En estos casos, la anamnesis y la exploración física deben descartar que se trate de deposiciones falsamente melénicas. Ciertas substancias alteran el color de las heces y pueden simular melenas. Así ocurre con la ingesta de determinados alimentos (morcilla, calamares en su tinta, etc.) o fármacos (sales de hierro, bismuto, regaliz, etc.). En caso de duda, antes de avisar al endoscopista, puede ser útil la búsqueda de evidencias más consistentes como la presencia de sangre en el aspirado nasogástrico, el propio tacto rectal o la elevación de los niveles de urea plasmática, un hallazgo frecuentemente observado en la HDA . Si bien la presencia de sangre roja o “posos de café” en el aspirado naso-
gástrico, aseguran el origen alto de la hemorragia, la presencia de un aspirado claro no excluye totalmente esta posibilidad. De hecho, entre un 15% y un 20% de los pacientes con HDA bien documentada por endoscopia presentan un aspirado nasogástrico limpio. Otro factor de confusión puede ser la presentación de epistaxis o hemoptisis. La sangre procedente de las fosas nasales o del territorio broncopulmonar, puede ser deglutida y posteriormente vomitada en forma de hematemesis fresca o en “posos de café”. Tampoco la existencia de anemia en la analítica puede ser considerada una prueba irrefutable de HDA, ya que puede tratarse de una anemia crónica. En estos casos puede ser útil la valoración del volumen corpuscular medio, que puede estar descendido en las situaciones de carencia crónica de hierro o aumentado en el caso de anemias por carencia de ácido fólico o cianocobalamina.
Valorar la magnitud del sangrado Una vez que se ha confirmado la existencia de una HDA, debe determinarse su magnitud. En este sentido, es tan importante la cantidad de sangre perdida como la velocidad a la que se ha producido. Un mismo volumen de hemorragia distribuido en el tiempo puede ser bien tolerado mientras que si se pierde bruscamente puede provocar un cuadro de shock hipovolémico. Para estimar la cuantía de las pérdidas hemáticas es básico proceder a una evaluación rápida de la situación hemodinámica determinando la tensión arterial y la frecuencia cardiaca (tabla 2). En general, puede afirmarse que la sensación de mareo y la presencia de una piel pálida, sudorosa y fría reflejan un estado neurovegetativo alterado como corresponde a una situación
TABLA 2. Parámetros clínicos que permiten evaluar la magnitud de la pérdida hemática
Gravedad
Síntomas y signos clínicos
HDA leve
Paciente asintomático, constantes normales, piel normocoloreada, templada y seca. Indica una pérdida de hasta un 10% de la volemia circulante
HDA moderada
TA sistólica > 100 mmHg, FC < 100 ppm, discreta vasoconstricción periférica (palidez, frialdad), signos posturales negativos. Pérdida de un 10-25% de la volemia
HDA grave
TA sistólica: < 100 mmHg, FC 100-120 ppm, intensa vasoconstricción periférica (palidez intensa, frialdad, sudoración, etc.), inquietud o agitación, oliguria, signos posturales positivos. Pérdida del 25-35% de la volemia
HDA masiva
Shock hipovolémico, intensa vasoconstricción periférica y colapso venoso, agitación, estupor o coma, anuria. Pérdida superior al 35% de la volemia
63
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes de inestabilidad hemodinámica. Por el contrario, la presencia de una piel caliente, normocoloreada y seca, supone un estado neurovegetativo intacto, equivalente a una situación de estabilidad hemodinámica. Los denominados signos posturales son positivos cuando al pasar de decúbito a la posición sentada se produce un incremento de la frecuencia cardiaca de más de 20 pulsaciones por minuto (ppm) y la tensión arterial (TA) sistólica desciende más de 10 mmHg. La presencia de estos signos también refleja un estado de compromiso hemodinámico. Estos signos son menos valorables en los ancianos, dado que pueden aparecer ante pequeñas pérdidas sanguíneas o en pacientes que toman b-bloqueantes, que pueden enmascarar la aparición de taquicardia en respuesta a la hipovolemia.
Averiguar si la hemorragia está activa Un tercer aspecto de la HDA que es importante conocer es si la hemorragia ya ha cesado o persiste activa en el momento de la evaluación. La hematemesis de sangre fresca, la presencia de peristaltismo intestinal aumentado o la hematoquecia son indicadores de que la hemorragia está activa. Aunque existen opiniones contrarias, algunos autores recomiendan colocar una sonda nasogástrica (SNG) en los casos en los que los hallazgos puedan tener valor diagnóstico o pronóstico (figura 1). En un estudio auspiciado por la American Society for Gastrointestinal Endoscopy11, el aspirado nasogástrico claro se asoció con un 6% de mortalidad, comparado con un 18% cuando el aspirado reveló la presencia de sangre roja y con un 30% cuando el aspirado y las heces mostraban sangre roja. Por otra parte,
Figura 1. Aspirado nasogástrico hemático.
64
la presencia de un aspirado normal no permite descartar la presencia de una hemorragia activa. De hecho, éste es un fenómeno posible en las úlceras duodenales sangrantes cuando existe un piloroespasmo asociado. La sonda debe retirarse tras evaluar las características del aspirado gástrico ya que no ha demostrado su utilidad, respecto al control clínico, para detectar la recidiva hemorrágica. Tampoco permite la limpieza de la cavidad gástrica como paso previo a la realización de la endoscopia, y el lavado con suero frío está contraindicado por ser ineficaz y constituir un riesgo para el paciente.
Obtener información clínica relevante para el diagnóstico etiológico Una vez cumplidos los objetivos prioritarios mencionados e iniciadas las medidas de estabilización, el clínico puede detenerse con mayor precisión para recabar información que pueda resultar útil para establecer un diagnóstico etiológico. Este punto adquiere una especial relevancia, si se considera que algunos tratamientos de elevado coste podrían ser iniciados ante la mera sospecha de hemorragia asociada al síndrome de hipertensión portal. Por consiguiente, resulta vital la búsqueda intencionada de cualquier dato sospechoso de una hepatopatía subyacente (ingesta enólica, infección crónica por el virus de la hepatitis B o C, estigmas cutáneos de hepatopatía crónica, etc.). Es igualmente importante interrogar al enfermo (o a sus familiares) acerca de la ingesta de: 1) fármacos potencialmente lesivos para la mucosa gastroduodenal como ácido acetilsalicílico (AAS) u otros antiinflamatorios no esteroideos (AINE); 2) medicamentos que pueden agravar la hemorragia (anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios) o 3) fármacos que dificultan la reanimación del paciente (b-bloqueadores, hipotensores, etc.). Hay que tener en cuenta que una gran mayoría de úlceras secundarias a la ingesta crónica de AINE son asintomáticas hasta que sangran. La anamnesis debe también recoger información concerniente al padecimiento de una úlcera péptica previa (o de síntomas sugerentes como dolor epigástrico postprandial y nocturno de aparición recurrente), clínica de enfermedad por reflujo gastroesofágico, disfagia, vómitos emitidos con esfuerzo, pérdida inexplicable de peso, cirugía gastrointestinal previa, tratamiento con quimioterápicos o citostáticos y cualquier antecedente relativo al padecimiento de discrasias sanguíneas, conectivopatías u otras enfermedades sistémicas (tabla 3).
4. Hematemesis y melenas TABLA 3. Valor de la anamnesis en el diagnóstico etiológico de la HDA
Síntomas
Diagnóstico sugerido
Dolor epigástrico postprandial que se calma con ingesta o alcalinos
Úlcera péptica
Historia de cirugía por úlcera péptica
Úlcera recurrente Úlcera de anastomosis
Síntomas de ERGE: pirosis, regurgitaciones...
Esofagitis
Disfagia progresiva para sólidos, pérdida de peso, anorexia
Neoplasia de esófago
Dolor epigástrico, repleción precoz, anorexia, pérdida de peso, vómitos
Neoplasia gástrica
Hematemesis tras varios vómitos violentos
S. de Mallory-Weiss
Historia de enolismo, estigmas de hepatopatía crónica
Varices esofágicas S. de Mallory-Weiss
Consumo reciente de AAS o AINE
Úlcera gástrica Úlcera duodenal Lesiones agudas de la mucosa
Antecedente de quemaduras, traumatismos, sepsis
Úlcera de estrés
By-pass aorto-femoral
Fístula aorto-duodenal
El examen físico debe ser igualmente concienzudo, no solo para determinar la presencia de inestabilidad hemodinámica (pulso, TA, coloración y temperatura de la piel), sino para detectar cualquier anomalía que pueda relacionar el origen del sangrado con la hipertensión portal asociada a cirrosis hepática (ictericia, hepatoesplenomegalia, circulación colateral, arañas vasculares, ascitis), una enfermedad cardiovascular relevante (cianosis, ingurgitación yugular) o una enfermedad sistémica potencialmente causante de la hemorragia (petequias del síndrome de Shönlein-Henoch, manchas melánicas peribucales del síndrome de PeutzJeghers, o telangiectasias del síndrome de RenduOsler-Weber).
Búsqueda de factores clínicos de importancia para el pronóstico La forma de presentación del cuadro, la edad del paciente y la coexistencia de enfermedades asociadas constituyen factores claramente implicados en el pronóstico. La hemorragia exteriorizada en forma de hematemesis de sangre roja o aquella que sitúa al paciente en una condición hemodinámica crítica se asocia, en general, a un peor pronóstico. La edad es un factor importante que también ensombrece el pronóstico. Otro aspecto relevante es la existencia de enfermedades asociadas que incrementan la mortalidad en la HDA. Así ocurre con de-
terminados procesos hepáticos, cardiovasculares, neumológicos, neurológicos, renales, neoplásicos y la propia diabetes. Todas estas condiciones clínicas agravan el pronóstico del paciente, al constituirse en un factor de riesgo adicional. De ahí que su búsqueda intencionada en el interrogatorio y el examen físico sea de importancia vital para la prevención de posibles descompensaciones6,7. La tabla 4 resume los factores asociados a un peor pronóstico en la HDA. En los últimos años se han desarrollado diversos sistemas que permiten ponderar el pronóstico de los pacientes con HDA. Entre ellos, cabe
TABLA 4. Factores asociados a un peor pronóstico en la HDA no varicosa 5 ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Edad > 60 años.
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Aspirado nasogástrico hemático (sangre roja).
Presencia de comorbilidades. Comienzo de la hemorragia en el hospital. Inestabilidad hemodinámica en la presentación clínica. Historia de hematoquecia o hematemesis. Necesidad de transfusiones múltiples (> 5 uds.). Necesidad de cirugía de emergencia. Hemorragia persistente o recidivante.
65
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 5. Índice de Rockall para evaluar el pronóstico de la HDA 10 Parámetro
Puntuación
< 60 años
0
60-79 años
1
> 80 años
2
Sin shock (PAS > 100; FC< 100)
0
Taquicardia (PAS > 100; FC >100)
1
Hipotensión (PAS < 100)
2
Sin enfermedades asociadas
0
Enfermedades asociadas graves
2
Insuficiencia renal, cirrosis, neoplasias
3
Sin lesiones ni signos de HR o M-W
0
Resto de lesiones
1
Neoplasias EGD
2
Sin signos de hemorragia, Forrest III e IIc
0
Sangre fresca, resto de Forrest
2
Riesgo bajo ≤ 2 puntos Riesgo intermedio: 3-4 puntos Riesgo alto ≥ 5 puntos.
destacar los índices de Rockall12 (tabla 5), de Baylor13 y el índice predictivo del Cedars-Sinai Medical Center14. Todos ellos requieren de la información proporcionada por la endoscopia. Blatchford et al. han desarrollado un sistema que permite estratificar el riesgo basándose exclusivamente en datos clínicos y de laboratorio15. El índice de Blatchford ha demostrado su utilidad en la selección de pacientes que pueden ser manejados con seguridad y de forma ambulatoria sin necesidad de realizar una endoscopia precoz.
Reanimación La primera medida terapéutica que debe establecerse en un paciente con HDA es recuperar su situación hemodinámica10,11. De ello dependerá que el paciente se mantenga con vida y evitará que se dañen órganos vitales por una inadecuada oxigenación tisular. Por tanto, las medidas diagnósticas como la endoscopia deben realizarse cuando el paciente ya se encuentra recuperado de la situación de shock, adecuadamente perfundido y bien oxigenado. Tan sólo en casos desesperados en los que, a pesar de establecer una adecuada reposición hemodinámica durante un tiempo juicioso, no se
66
logra que el paciente se remonte mínimamente debido a la gran magnitud de la hemorragia que está sufriendo, está justificado emprender una endoscopia con intención de practicar terapéutica endoscópica o, si ésta fracasa, intervenir quirúrgicamente al paciente de forma inmediata, aun asumiendo el grave riesgo que ello supone. En tales casos, es prudente realizar la endoscopia en el quirófano, con el enfermo intubado y en presencia del anestesista.
Sistemática de la reanimación hemodinámica ❱❱ Los pacientes con hemorragia activa que presentan hematemesis, especialmente si presentan alteración del nivel de consciencia, tienen un alto riesgo de sufrir una aspiración broncopulmonar. Por ello es conveniente colocar al paciente en posición de decúbito lateral y considerar la intubación en pacientes con deterioro del estado de conciencia y hemorragia activa o con alto riesgo de recidiva. Si además existe una grave alteración hemodinámica se debe incluso adoptar la posición de Trendelembourg para favorecer el flujo cerebral. Una vez recuperados es más adecuado mantenerlos en una posición semisentada que facilita los movimientos respiratorios. Otra medida que contribuye a mejorar la oxigenación es la administración de oxígeno, preferentemente mediante cánula nasal, ya que la mascarilla podría facilitar la aspiración pulmonar en caso de hematemesis. ❱❱ Se deben colocar dos catéteres venosos periféricos gruesos (calibre 16-18 G.) para iniciar la reposición de volumen. En general es más rápido obtener dos vías periféricas, lo que puede llevarse a cabo, si es preciso, por dos enfermeras simultáneamente, que tratar de conseguir puncionar una vía central. Por otra parte, un catéter grueso y corto permite una infusión de fluidos o sangre más rápida que una larga vía central. ❱❱ En las HDA graves o masivas, una vez mejorada la situación hemodinámica, se cateterizará una vía venosa central (nosotros preferimos colocar un catéter de doble luz en la vena yugular interna) que permita controlar la presión venosa central (PVC) y ajustar la velocidad de infusión a la situación cardiovascular del paciente. Naturalmente, en aquellos casos en que resulta difícil obtener una vía periférica (colapso venoso, grandes edemas, etc.) se intentará rápidamente la cateterización de la vía central. Del mismo
4. Hematemesis y melenas modo, es preceptivo practicar en estos casos sondaje vesical. ❱❱ Al tiempo que se logra obtener la primera vía venosa, y antes de iniciar la perfusión de líquidos, se extraerán muestras sanguíneas para hemograma completo (incluido recuento de plaquetas), urea/BUN, creatinina, glucosa, sodio, potasio, estudio de coagulación (tiempos de protrombina, INR y tiempo parcial de tromboplastina), gasometría/equilibrio ácido-base, determinación de grupo sanguíneo y pruebas cruzadas. Si la hemorragia es importante se deben reservar 4 unidades de concentrado de hematíes ya tipadas en el banco de sangre, que podrán ser utilizadas de forma inmediata si es necesario. ❱❱ Fluidoterapia: se iniciará con la administración rápida de soluciones cristaloides (solución salina fisiológica o Ringer Lactato) y, si el paciente lo requiere, expansores plasmáticos (gelatinas, dextranos, etc.). En determinados pacientes debe evitarse infundir cantidades importantes de soluciones salinas (hepatopatías crónicas, cardiopatías, presencia de edemas, etc.) aunque, si la situación clínica lo exige, tendrá prioridad la recuperación hemodinámica frente a otras consideraciones. La velocidad de infusión se debe adecuar a la gravedad de la hemorragia y a la recuperación de los indicadores hemodinámicos del paciente (TA, frecuencia cardiaca [FC], PVC, diuresis). ❱❱ Transfusión sanguínea: la decisión de transfundir sangre debe ser individualizada en cada paciente. Los valores iniciales del hemograma (hemoglobina [Hb], hematocrito [Hto]) no reflejan la verdadera magnitud de la pérdida hemática, y es necesario un tiempo de 48-72 horas necesario para completar el proceso de la hemodilución. Solo entonces puede llevarse a cabo una estimación real de las pérdidas. Inversamente, durante la reposición hemodinámica, una administración excesiva de fluidos puede hacer descender artificiosamente estos valores. El sentido común y la experiencia ayudan a encontrar un equilibrio entre el uso y el abuso de la transfusión. La tabla 6 muestra los parámetros que influyen en la toma de decisiones. Brevemente, en los enfermos de bajo riesgo, incluyendo personas jóvenes, sin enfermedades graves asociadas y con buena capacidad de adaptación hemodinámica se acepta
TABLA 6. Factores que influyen en la decisión de hemotransfusión en la HDA ❱❱ Situación hemodinámica del paciente. ❱❱ Magnitud y persistencia de la hemorragia
(hematemesis abundantes, aspirado hemático fresco, hematoquecia, shock, etc.).
❱❱ Capacidad de adaptación del paciente (cardiopatía isquémica, EPOC, etc.).
❱❱ Etiología (por ejemplo: varices esofágicas). ❱❱ Evidencia de estigmas de alto riesgo de recidiva (vaso visible, coágulo fresco).
❱❱ Terapéutica endoscópica efectuada con éxito. transfundir con niveles de hemoglobina por de bajo de 7 g/dl con un objetivo de hemoglobina entre 8 y 9 g/dl5,8. En los pacientes con alto riesgo, incluyendo a los ancianos y a los que presentan comorbilidades importantes como patología cardiovascular o respiratoria deberían recibir concentrados de hematíes para mantener unos niveles de hemoglobina de 10 g/dl. Otros parámetros que influyen en la decisión de transfundir son la actividad de la hemorragia y la información proporcionada por la endoscopia. ❱❱ Respecto al producto a transfundir, debe recordarse que el objetivo de la transfusión sanguínea es mejorar el transporte de oxígeno a los tejidos, por lo que deben transfundirse concentrados de hematíes. En general, no debe usarse sangre completa para la corrección de la situación hemodinámica, que puede llevarse a cabo aportando soluciones cristaloides y expansores plasmáticos. En pacientes con hemorragia activa y coagulopatía (tiempo de protrombina prolongado con INR superior a 1,7) o plaquetopenia (inferior a 50.000 cm3) deberá valorarse la transfusión de plasma fresco o plaquetas, respectivamente. Si el paciente presenta una coagulopatía específica (hemofilia, enfermedad de Von Willebrand, etc.) se reemplazarán los factores deficitarios. ❱❱ Trastornos de la coagulación: es recomendable corregir la coagulación en pacientes con valores de anticoagulación supraterapéuticos y en hemorragia grave, aunque existe escasa evidencia científica que analice este aspecto16. En estos casos, la utilización de crioprecipitados puede ser de utilidad, sin embargo, dicho tratamiento
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes no debe retrasar la realización de la endoscopia. De otra parte, no hay pruebas concluyentes sobre la utilidad de corregir la anticoagulación en pacientes con INR en el intervalo terapéutico. ❱❱ Monitorización: los pacientes con signos de hemorragia activa y grave inestabilidad hemodinámica (shock, hipotensión ortostática, alteración del nivel de conciencia y oliguria) deben ser ingresados en una unidad de cuidados intensivos para proceder a las medidas de estabilización y llevar a cabo una estrecha monitorización clínica, incluyendo el control de la FC, TA, PVC, ECG y pulsioximetría (figura 2). El control de la diuresis, mediante sonda vesical, es un excelente indicador de la perfusión tisular. Se registrará la aparición de nuevas hematemesis o melenas y el volumen y caracteres del aspirado gástrico en aquellos casos en los que el clínico estimó prudente tal procedimiento (ver apartado “Averiguar si la hemorragia está activa”). Las hemorragias leves o moderadas pueden ser observadas en una unidad de hospitalización convencional. La frecuencia de los controles viene determinada por la situación clínica del paciente, oscilando desde una monitorización constante de la FC y TA al inicio de la reanimación, hasta intervalos de 4 horas durante las primeras 24-48 horas tras la estabilización, y cada 8-12 horas durante los días posteriores hasta el momento del alta. ❱❱ Otras exploraciones: resulta pertinente obtener un ECG en el momento del ingreso a todos los pacientes con HDA. Así mismo, es aconsejable la obtención de una Rx de tórax, aunque no es imprescindible en un primer momento. Deben realizarse analíticas periódicas para controlar la evolución de la HDA y la concentración plasmática de electrolitos, calcio, equilibrio ácido-base, factores de la coagulación, etc., que pueden ser alterados por la fluidoterapia y las transfusiones. A menudo se observa una leucocitosis moderada y una elevación de urea o BUN con creatinina normal en ausencia de patología renal, al inicio de la hemorragia, normalizándose ambos valores cuando ha cesado. La elevación del BUN en las HDA tiene un origen mixto: por una parte la hipovolemia provocada por la hemorragia aguda y por otra, la absorción intestinal de los productos nitrogenados procedentes de la digestión de la sangre. ❱❱ Supresión de la secreción gástrica de ácido: diversos estudios han examinado el papel de la in-
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Figura 2. Enfermo con grave inestabilidad hemodinámica por HDA, asistido en una UCI.
hibición de la secreción gástrica de ácido antes y después de la endoscopia (con o sin intervención terapéutica). La administración de anti-H2 no ha demostrado reducir la tasa de recidiva en la úlcera péptica con signos de sangrado activo. Sin embargo, la administración de dosis altas de inhibidores de la bomba de protones (IBP) reduce de forma significativa la frecuencia de recidiva hemorrágica, por lo que su utilización está justificada, aun antes de obtener el diagnóstico etiológico de la lesión sangrante17-20. ❱❱ En HDA activas o con elevado riesgo de recidiva de acuerdo a las características de la lesión es preceptivo informar al Servicio de Cirugía de Guardia, por si es necesario practicar un tratamiento quirúrgico de urgencia en el curso de la evolución del paciente.
Endoscopia La endoscopia es, sin duda alguna, la prueba de elección para efectuar el diagnóstico de la lesión sangrante y debería ser llevada a cabo virtualmente en la práctica totalidad de los pacientes21. La endoscopia permite además estratificar el riesgo y adaptar las medidas terapéuticas de forma individualizada.
Consideraciones previas a la realización de la endoscopia La endoscopia debe ser llevada a cabo por un endoscopista asistido por personal de enfermería adiestrado en la realización de endoscopias terapéuticas y en una dependencia dotada del material necesario para realizar una reanimación urgente si es necesario (figura 3). Por otro lado, y especialmente en el paciente inestable y/o grave, debe contarse con personal médico adecuado para mo-
4. Hematemesis y melenas aquellos con aspirado de sangre fresca por SNG, inestabilidad hemodinámica y hemoglobina por debajo de 80 g/l23.
Figura 3. La endoscopia debe llevarse a cabo en una sala con el equipamiento necesario para garantizar una reanimación adecuada.
nitorizar la situación hemodinámica y respiratoria del paciente grave, administrar sedación si es necesario e iniciar maniobras de reanimación cuando sea preciso5,8. Algunas consideraciones importantes para optimizar los resultados y evitar complicaciones asociadas al procedimiento son las que se citan: ❱❱ Momento óptimo para realizar la endoscopia urgente. La mayoría de expertos coinciden en que la endoscopia debe realizarse precozmente ya que permite el tratamiento hemostático de forma temprana en pacientes de alto riesgo, a la vez que identifica un subgrupo de pacientes de bajo riesgo (seleccionado por criterios clínicos y endoscópicos) que probablemente no precisen ingreso hospitalario8. En este punto, existe consenso en que la endoscopia urgente debería realizarse dentro de las primeras 24 horas5,8. En la mayoría de los pacientes se podrá practicar una vez estabilizada la situación hemodinámica. Para evitar las complicaciones inherentes a la exploración debe ponderarse la relación riesgo-beneficio en las situaciones con más posibilidades de complicaciones. Es el caso del síndrome coronario agudo, la insuficiencia respiratoria o ante la sospecha de perforación. En situaciones de este tipo es preferible retrasar o diferir el procedimiento. En otros casos, sin embargo, es aconsejable que la endoscopia se realice con mayor precocidad, –dentro de las primeras 6-12 horas–, ya que ello puede acelerar el control de la hemorragia y disminuir los requerimientos transfusionales y la estancia hospitalaria22. Ello puede ser particularmente útil en pacientes con hemorragia grave, incluyendo
❱❱ Medidas previas que permiten optimizar los resultados de la endoscopia. La aspiración por sonda nasogástrica ha sido utilizada durante tiempo con el fin de mejorar la visión durante la endoscopia y disminuir el riesgo de broncoaspiración. Hoy en día, esta actitud se cuestiona en muchos ámbitos y probablemente existan métodos alternativos igualmente eficaces que causan menor malestar a los pacientes. Aunque no se ha demostrado la utilidad del empleo sistemático de agentes procinéticos antes de la endoscopia, se ha sugeridos que la eritromicina, un agonista de los receptores de la motilina con propiedades procinéticas, administrada en una dosis única de 3 mg/kg iv entre 30 y 90 minutos antes de la endoscopia, puede facilitar la evacuación de los restos hemáticos y mejorar notablemente la visibilidad y la calidad del examen endoscópico24. Un reciente metaanálisis sugiere efectivamente que los procinéticos reducen la necesidad de repetir la endoscopia, pero no mejoran la estancia hospitalaria, las unidades de sangres transfundidas, o la necesidad de cirugía25, por lo que su empleo de forma rutinaria no parece justificado. También existe consenso en que el tratamiento con IBP antes de la endoscopia es de utilidad para reducir la frecuencia de estigmas endoscópicos de alto riesgo y, consiguientemente, la necesidad de terapia endoscópica. Algunos datos sugieren que la perfusión endovenosa de IBP a dosis altas permite optimizar estos resultados26. Sin embargo esta actitud no mejora las tasas de mortalidad, recidiva hemorrágica o cirugía. Probablemente su empleo sea más relevante en aquellos centros en donde la endoscopia no pueda realizarse de forma precoz. ❱❱ Riesgos y contraindicaciones potenciales. Las complicaciones que pueden aparecer antes o durante la endoscopia incluyen la broncoaspiración (especialmente en pacientes agitados o con depresión del nivel de consciencia), la hipoventilación (generalmente asociada a sobresedación) y la hipotensión. El riesgo de broncoaspiración es más elevado durante la gastroscopia. Su prevención hace aconsejable la intubación orotraqueal en pacientes de alto riesgo, básicamente pacientes con obnubilación, coma o hemorragia masiva. En este
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes mismo escenario, es esencial conseguir una adecuada perfusión y oxigenación tisular21. Factores como la broncoaspiración, la hipovolemia mantenida o la multitransfusión pueden inducir un inadecuado intercambio gaseoso. Todo ello hace necesario disponer de gasometría arterial o de pulsioximetría, adecuando los controles y la periodicidad de los mismos a la situación clínica. La oxigenotrerapia y la fisioterapia respiratoria deberían formar parte del tratamiento cuando resulte necesario. Otras complicaciones como la inducción de hemorragia o la perforación pueden ser la conseuencia de la propia terapéutica endoscópica. Finalmente, el riesgo de la endoscopia es máximo en presencia de infarto agudo de miocardio, arritmias graves, insuficiencia cardiaca o respiratoria grave, abdomen agudo y en pacientes incapaces de cooperar. ❱❱ Corregir los trastornos de la coagulación. La utilización de crioprecipitados puede ser de utilidad en la corrección de la coagulación en casos de hemorragia masiva y alteración grave de la coagulación. En otras circunstancias puede bastar con la administración de una única dosis de 10 mg de vitamina K iv. Se ha sugerido que es posible realizar de forma segura una técnica endoscópica hemostática con un INR en rango terapéutico27, aunque en la mayoría de casos puede ser preferible su corrección previa a la exploración.
Optimizar el rendimiento de la endoscopia La endoscopia, además de identificar la etiología en el 95% de las HDA, tiene valor pronóstico al proporcionar información relativa a la presencia de sangrado activo o estigmas de hemorragia reciente (EHR), lo que permite estimar el riesgo de recidiva hemorrágica y, por tanto, seleccionar a los pacientes candidatos a hemostasia transendoscópica (figura 4). Brevemente, una lesión con sangrado activo tiene un riesgo de continuar sangrando o resangrar superior al 80%. Cuando se visualiza un vaso visible no sangrante el riesgo es del 50%. La probabilidad de recidiva disminuye si se observa un coágulo adherido (20-30%), mancha plana de hematina (signos indirectos, 5-10%) o un fondo de la lesión limpio (1-2%). La clasificación de Forrest, basada en estos parámetros, ha permitido sistematizar los EHR (tabla 7). El tratamiento hemostático no está indicado en pacientes con lesiones endoscópicas de bajo riesgo (úlcera limpia o signos indirectos)
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dado que su historia natural es favorable. Cuando se detecta un coágulo adherido a la úlcera, debe aplicarse lavado con objeto de desprenderlo y realizar, si es necesario, tratamiento endoscópico de la lesión subyacente. Se ha descrito que el lavado vigoroso del coágulo adherido al lecho de la úlcera (por ejemplo, con una bomba de agua) permite visualizar con éxito estigmas endoscópicos hasta en un 26-43% de los casos y que en un 70% de los casos logra identificar estigmas de alto riesgo28. Una vez liberado el coágulo se deberá actuar en función de los hallazgos endoscópicos: (1) En caso de que el coágulo no se desprenda con el lavado, el tratamiento endoscópico es seguro y podría reducir las tasas de recidiva hemorrágica. Sin embargo, actualmente no existen pruebas definitivas de que este tratamiento sea superior al tratamiento solo con IBP a dosis altas29,30. (2) Los pacientes con sangrado activo o vaso visible no sangrante tienen indicación de tratamiento endoscópico, ya que su eficacia ha sido constatada desde hace más de dos décadas. El metaanálisis ha demostrado que el tratamiento endoscópico en los pacientes de alto riesgo reduce el riesgo de resangrado, la necesidad de cirugía y la mortalidad31,32. Las figuras 5 y 6 ilustran ejemplos de úlceras sangrantes con estigmas de alto o bajo riesgo de recidiva. En aquellos casos en los que el tipo de lesión causal de la HDA lo requiera (úlcera gástrica, lesiones neoplásicas, etc.), deberán tomarse biopsias múltiples para estudio anatomopatológico. Si las características de la lesión desaconsejan su muestreo en el momento de la endoscopia diagnóstica, por el riesgo de precipitar un nuevo sangrado, el procedimiento debe diferirse para un momento ulterior, una vez el riesgo haya cesado.
Técnicas de hemostasia endoscópica En el momento actual se dispone de numerosas técnicas de hemostasia transendoscópica. Éstas incluyen básicamente técnicas de inyección (adrenalina, esclerosantes, pegamentos), procedimientos térmicos de contacto (electrocoagulación mono- o bipolar, termocoagulación) o no (láser, gas argón) y procedimientos mecánicos (hemoclips, ligadura con bandas) (figura 7). Mecanismos de acción Básicamente, el mecanismo por el que se obtiene la hemostasia es la formación de un trombo que ocluye el punto sangrante de la pared vascular. Éste es el objetivo común de todos los métodos
4. Hematemesis y melenas
EVALUACIÓN INICIAL Confirmar la presencia de hemorragia Evaluar la magnitud del sangrado Valorar signos de hemorragia activa Investigar factores que influyen de forma adversa en el pronóstico Reanimación Terapia antisecretora empírica Estratificar riesgo antes de la endoscopia (tabla 5)
Alto riesgo 1
Bajo riesgo
Endoscopia urgente 2
Endoscopia < 12-24 h
Estigmas de alto riesgo (hemorragia activa, vaso visible)
Estigmas de bajo riesgo
Coágulo adherido 3
Terapéutica endoscópica (UCI 1 día – Sala 48 h)
Ulcus con base limpia
Punto negro plano (flat spot) 4
Sala de hospitalización 3 días
Alta precoz (< 24 horas)
Valorar ingreso en UVI. Medidas para optimizar el resultado de la endoscopia (eritromicina iv). Aplicar terapéutica endoscópica si existen factores clínicos que gravan el pronóstico. 4 Valorar alta hospitalaria si no existen factores clínicos que agravan el pronóstico. 1 2 3
Figura 4. Algoritmo de actuación en la HDA no varicosa. (Adaptado de Huang CS, Lichtenstein DR. Gastroenterol Clin N Am 2003 (32): 1053-1078 [ref 4]).
TABLA 7. Riesgo de recidiva hemorrágica según los hallazgos del examen endoscópico (clasificación de Forrest) Grado de Forrest
Descripción
% de recidivas
Ia Ib IIa IIb IIc III
Sangrado activo arterial en forma de jet o chorro Sangrado en forma rezumante o “en sábana” Vaso visible en el lecho de la lesión Coágulo fresco adherido Coágulo oscuro o negro Lesión con base limpia, cubierta por fibrina
90% 60-80% 50% 25-30% 7-10% 3-5%
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
A
B
C
Figura 5. Estigmas de alto riego de recidiva hemorrágica: A) úlcera gástrica con sangrado activo arteria en “jet”; B) úlcera duodenal con sangrado activo en “sábana”. Se puede apreciar la prominencia del vaso sangrante en el fondo de la úlcera; C) úlcera duodenal con vaso visible en el fondo de la lesión.
A
B
C
Figura 6. Estigmas de bajo riesgo de recidiva hemorrágica: A) úlcera gástrica con un coágulo fresco adherido; B) úlcera gástrica con pequeños coágulos oscuros y puntos de hematina; C) úlcera gástrica con base limpia cubierta de fibrina.
expuestos, al actuar sobre los tejidos por distintas vías, incluyendo el estímulo químico (esclerosis), térmico (calor local) o mecánico33. También la inducción de vasoconstricción (principalmente con la inyección de adrenalina) y el propio edema que comprime el vaso sangrante contribuyen a obtener la hemostasia33. Para evitar complicaciones, es importante que el efecto del tratamiento quede confinado selectivamente a su lugar de acción y que no afecte a otras capas de la pared intestinal. En modelos experimentales de úlcera sangrante, los métodos térmicos han resultado mas efectivos que la inyección para conseguir una hemostasia completa. A su vez, entre los métodos térmicos, los de contacto han resultado más efectivos que los que actúan sin contactar con la pared vascular34. Los métodos térmicos de contacto utilizan el principio de coagulación coactiva: inicialmente, la sonda
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comprime el vaso favoreciendo el contacto de las paredes vasculares opuestas (hemostasia por compresión) y posteriormente se aplica el calor para obtener el sellado final35. Teóricamente la compresión física del vaso detiene el flujo sanguíneo lo que facilita la aplicación de calor y potencia su efecto. Cabe señalar que en los estudios experimentales, incluso los métodos térmicos han resultado escasamente efectivos para conseguir hemostasia en los vasos de mayor calibre (de más de 2 mm). Solo determinados métodos mecánicos, no disponibles en la práctica clínica rutinaria, parecen efectivos en los vasos de gran calibre. Sin embargo, los modelos de úlcera experimental no se adecuan suficientemente a la úlcera péptica crónica de los humanos. Es probable, por ejemplo, que el prolongado efecto compresivo que se consigue con la inyección de substancias, en un espacio escasamente expansi-
4. Hematemesis y melenas
A
B
C
Figura 7. Técnicas endoscópicas de hemostasia. A) Esclerosis de úlcera gástrica subcardial. B) Termocoagulación.C) Endoclip sobre el “vaso visible” en una úlcera duodenal.
ble, como el fondo fibrótico de una úlcera péptica, no se reproduzca en los modelos experimentales de úlcera, habitualmente inducidas en sacabocados y con escaso componente fibrótico. De hecho, en múltiples estudios clínicos comparativos no se han observado diferencias significativas entre los distintos tratamientos endoscópicos. En la práctica clínica los métodos de inyección son los más ampliamente disponibles, posiblemente debido a que constituyen la opción más simple, barata y fácil de ejecutar. Probablemente los métodos térmicos más empleados son la sonda de calor (heater probe) y la electrocoagulación bipolar o multipolar. Con los dispositivos de electrocoagulación bipolar, el electrodo positivo y el negativo que completan el circuito eléctrico están muy cerca entre sí (en la punta de la sonda) lo que produce un flujo puntual de corriente entre ambos35. Como consecuencia de ello tienen menor riesgo de inducir quemaduras profundas que la coagulación unipolar, y por lo tanto menor riesgo de perforación, además de otras ventajas como la de permitir la compresión mecánica previa y la aplicación tangencial de la sonda. Los dispositivos de electrocoagulación multipolar tienen tres pares de electrodos en la punta de la sonda, y cualquiera de ellos puede completar el circuito al contactar con el tejido, lo que facilita su empleo. En algunos modelos de electrocoagulación multipolar los electrodos se alternan en una disposición espiral en la punta de la sonda, lo que facilita su aplicación tangencial. Eficacia clínica Tanto los estudios controlados como su metaanálisis han constatado la eficacia de la inyección endoscópica en el control de la hemorragia por úlce-
ra31,32. Otros parámetros como los requerimientos transfusionales, la necesidad de rescate quirúrgico urgente y la duración de la estancia hospitalaria también mejoran significativamente con este tratamiento, mientras que el metaanálisis también ha demostrado que mejora la supervivencia31,32. Con la inyección endoscópica es posible conseguir la hemostasia inicial en más del 95% de las úlceras sangrantes36. Sin embargo, aunque también disminuye significativamente la tasa de recidiva hemorrágica, ésta alcanza todavía alrededor del 20% de los casos. La técnica más utilizada es la inyección de adrenalina sola o asociada a polidocanol o etanolamina. Incluso la inyección de suero salino ha resultado efectiva, aunque menos que otros métodos, lo que sugiere la trascendencia del efecto compresivo que ejerce sobre el vaso el volumen depositado en un espacio poco expansible como es el fondo ulceroso36. Cuando se emplean métodos térmicos, sean o no de contacto, se consiguen resultados similares a los observados con las técnicas de inyección37. A pesar de su eficacia, el metaanálisis de estudios aleatorizados demuestra que la inyección de adrenalina es subóptima y que su capacidad hemostática se puede mejorar significativamente añadiendo a ésta otras técnicas de tratamiento endoscópico38,41. Dicho metaanálisis, que en su conjunto incluye más de 1.000 pacientes, sugiere que la asociación de adrenalina con un segundo tratamiento endoscópico (esclerosante, térmico o clips) disminuye significativamente la incidencia de fracaso terapéutico y mejora la supervivencia38,39. La monoterapia con métodos térmicos, clips o inyección de esclerosantes, trombina o pegamentos consigue una hemostasia más efectiva que la inyección de adrenalina41.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes Por otra parte, el metaanálisis no ha demostrado que la combinación de un método térmico con la inyección de adrenalina mejore los resultados obtenidos empleando solo tratamiento térmico, ni que la combinación de clips con inyección de adrenalina mejore los resultados obtenidos empleando solo clips39,42. En consecuencia, en distintos foros se ha recomendado como opción válida de tratamiento el uso de termocoagulación o clips aislados, como alternativa al tratamiento endoscópico dual5,8. Sin embargo, existe un claro riesgo de error en ese metaanálisis, ya que el número de pacientes incluido resulta más de dos veces inferior al que se hubiera requerido para demostrar si la diferencia observada entre ambas aproximaciones tiene o no significación estadística43. Además, hay que considerar que la eficacia, sencillez, seguridad y rapidez de la inyección de adrenalina para conseguir la hemostasia inicial en una lesión con sangrado activo, están contrastadas y resultan compatibles con cualquier otro tratamiento sin añadir riesgo ni coste. En estudios no controlados se han utilizado con éxito las bandas elásticas para el tratamiento de lesiones como el Mallory-Weiss, malformaciones vasculares o la enfermedad de Dieulafoy21,36. Distintos estudios sugieren que el argón plasma, un método térmico que no requiere contacto y cuyos efectos en la pared gástrica son superficiales (lo que disminuye el riesgo de complicaciones), puede ser útil en el tratamiento de lesiones sangrantes de forma difusa como el watermellon o las lesiones actínicas. Recientemente, en algunos estudios controlados, se ha empleado también la termocoagulación con argón plasma en el tratamiento de la hemorragia por úlcera péptica. Sin embargo, los resultados no han mejorado los conseguidos empleando inyección u otros métodos térmicos44.
Fracaso de la hemostasia endoscópica A pesar del éxito de la hemostasia endoscópica inicial, aproximadamente un 10-15% de los pacientes presentarán signos de nuevo sangrado, habitualmente en el curso de las primeras 72 horas. Entre los factores que predicen con mayor probabilidad esta eventualidad se incluyen la presentación de la HDA con signos de shock, niveles de hemoglobina por debajo de 10 g/dl, la presencia de sangrado activo en el momento de la endoscopia y la presencia de úlceras de gran tamaño (>2 cm.)45-47. Las úlceras localizadas en la curvatura menor del estómago o en la cara posterior del bulbo también comportan
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mayor riesgo de recidiva. No se ha determinado si alguna medida terapéutica puede prevenir el fracaso en estos grupos de alto riesgo. En caso de fracaso del tratamiento endoscópico, es recomendable un segundo intento de terapéutica endoscópica, antes de plantear la cirugía. Esta actitud se sustenta en los resultados de un estudio prospectivo y aleatorizado, que evaluó de forma comparativa los resultados de la terapéutica endoscópica con los de la cirugía en un grupo de pacientes con signos de recidiva hemorrágica48. La endoscopia se asoció a una menor tasa de complicaciones que la cirugía, sin incrementar el riesgo de mortalidad.
Revisión endoscópica electiva “second look” En un intento de minimizar el riesgo de recidiva hemorrágica, hace ya unos años se propuso la posibilidad de llevar a cabo de forma electiva un segundo examen endoscópico precoz (en las primeras 24 horas) con el propósito de identificar lesiones de alto riesgo susceptibles de una segunda terapia endoscópica49. El metaanálisis de los estudios que han evaluado esta opción, incluyendo a más de 700 pacientes, demuestra que el “second-look” disminuye el riesgo de resangrado y de cirugía, pero no mejora la mortalidad ni disminuye de forma clara la necesidad de cirugía urgente50,51. Los mejores resultados se han obtenido cuando los pacientes se han seleccionados por su elevado riesgo50. También se ha sugerido que el empleo de termocoagulación en el “second-look” mejora la eficacia obtenida mediante la inyección de adrenalina52. Una cuestión a resolver es si el “second-look” es verdaderamente útil cuando el tratamiento farmacológico y endoscópico inicial se han optimizado al máximo.
Angiografía En aquellos pacientes con hemorragia persistente o recidivante, puede realizarse una arteriografía selectiva del tronco celiaco y de la arteria mesentérica superior. Esta exploración permite diagnosticar hemorragias arteriales o capilares si existe un extravasado sanguíneo mínimo de 0,5 ml/min, aunque no suele detectar sangrados venosos. La embolización arterial percutánea puede ser una alternativa a la cirugía cuando fracasa la terapia endoscópica, especialmente en pacientes de alto riesgo quirúrgico y/o en los centros que cuentan con un servicio de radiología vascular intervencionista experimentado53,54. Para la embolización de lesiones sangran-
4. Hematemesis y melenas
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Figura 8. Angiografía que muestra un punto de sangrado en el yeyuno (A y B) en un paciente de 38 años con una HDA de origen incierto. La inyección de un coil logra obtener la hemostasia (C). (Por cortesía del Dr. De Gregorio).
tes, se han utilizado esponjas de gelatina, alcohol polivinílico, pegamentos cianoacrílicos o “coils”. La angiografía también puede ser útil para diagnosticar lesiones que pueden pasar desapercibidas a la endoscopia, como tumores submucosos o lesiones vasculares (figura 8).
Tratamiento médico Medidas generales ❱❱ Dieta y régimen de vida: la evidencia disponible indica que el tiempo en reiniciar la alimentación no influye en el curso evolutivo, por lo que en pacientes con una úlcera de bajo riesgo puede hacerse de forma precoz tras la endoscopia. En casos de alto riesgo, sin embargo, parece prudente mantener una dieta líquida hasta transcurridas 24 horas libres de hemorragia por si se hace necesario un nuevo tratamiento. La actividad física se restablece de forma progresiva de acuerdo con el grado de anemia posthemorrágica existente. La reanudación de la actividad laboral dependerá de la recuperación de sus valores hemáticos y de las características del trabajo, pero habitualmente puede reinstaurarse entre 15 y 30 días, si no existen otros problemas que aconsejen prolongar el reposo. ❱❱ Ferroterapia: es aconsejable cursar un estudio del metabolismo férrico antes del alta y administrar suplementos de hierro en caso de que se requieran, por vía oral o endovenosa en caso de anemia grave y/o según comorbilidad. ❱❱ Criterios de alta hospitalaria: el paciente puede ser dado de alta cuando ya no existe riesgo apreciable de recidiva. Ya se ha mencionado
que los pacientes con lesión péptica de base limpia o con signos indirectos y con contexto clínico favorable, constituyen un subgrupo de bajo riesgo que puede ser dado de alta hospitalaria en un intervalo inferior a 24 horas5,8. Para que un tratamiento ambulatorio resulte seguro en este contexto se hace necesaria una evaluación minuciosa del riesgo en función de la comorbilidad, la edad y el apoyo familiar. Un reciente estudio epidemiológico demuestra que el alta precoz inadecuada se relaciona con un incremento de la mortalidad55. Dado que se precisan hasta 72 horas para que una lesión de alto riesgo evolucione a una de bajo riesgo56 y la mayoría de las recidivas ocurren en este periodo36, en los pacientes con úlceras que muestran criterios de alto riesgo es aconsejable prolongar la hospitalización al menos durante este periodo (72 horas).
Medidas específicas Inhibición de la secreción gástrica de ácido (SGA) La inhibición de la SGA sigue siendo un objetivo primordial en el tratamiento de la HDA debida a lesiones pépticas. Puede resultar beneficiosa por dos mecanismos: 1) la menor SGA favorece la cicatrización de las lesiones mucosas y 2) la inhibición de la secreción favorece la agregación plaquetaria y la formación y estabilización del coágulo. Se estima que para optimizar la hemostasia se debe mantener un pH intragástrico superior a 4, o mejor superior a 6 de forma sostenida, lo que consiguen con mayor eficacia dosis altas de IBP. En la actualidad, dada la eficacia probada de los IBP y el beneficio marginal de los antagonistas-H217, no se recomien-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes da la utilización de estos últimos en la HDA. Los estudios realizados a este respecto han proporcionado evidencias de que el tratamiento con dosis altas de un IBP endovenoso, tras el tratamiento endoscópico, reducen el riesgo de recidiva hemorrágica, aunque el efecto sobre el requerimiento de cirugía y la mortalidad es menos marcado19,57,58. Queda por establecer si dosis bajas de IBP endovenoso o dosis altas de IBP oral pueden también ser efectivas, especialmente en poblaciones de menor riesgo, como la asiática. Su empleo puede considerarse cuando el tratamiento con dosis elevadas por vía intravenosa no esté disponible. Dado que el riesgo de sangrado se reduce de forma significativa después de las primeras 72 horas, el tratamiento con IBP puede continuarse por vía oral hasta la cicatrización de la úlcera, para lo que puede ser suficiente una dosis estándar5,8. En la tabla 8 se muestra la dosificación de distintos IBP. Somatostatina y octreótido Se ha sugerido que el tratamiento con somatostatina u octreótido puede reducir el riesgo de resangrado cuando el paciente es tratado con antagonistas-H2 o placebo59, pero no se ha demostrado que mejoren la eficacia de los IBP, solos o asociados a tratamiento endoscópico60. Su empleo, por tanto, no está justificado de forma rutinaria en la hemorragia por úlcera péptica.
Tratamiento quirúrgico La cirugía está indicada cuando la hemorragia no se logra controlar con las medidas terapéuticas farmacológicas o endoscópicas habituales. En la hemorragia por úlcera péptica debe establecerse indicación quirúrgica en las siguientes situaciones: ❱❱ Hemorragia masiva o exanguinante: se define como aquella que provoca un estado de grave inestabilidad hemodinámica que no logra controlarse con una reposición vigorosa de la volemia incluyendo transfusión (generalmente más de 6 concentrados en un intervalo inferior a 12 h). ❱❱ Hemorragia persistente o recidivante: aunque no existe una definición unánimemente consensuada, los términos de persistencia o recidiva de la hemorrragia quedan englobados, hoy en día, en el concepto de “fracaso del tratamiento endoscópico inicial”. Este término se aplica a aquellos pacientes en quienes después del tratamiento inicial existen signos de hemo-
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TABLA 8. Fármacos antisecretores utilizados en la HDA no varicosa ❱❱ Bloqueadores de los receptores H2. • Ranitidina 50 mg/vía iv/cada 4 horas. • Famotidina 40 mg/vía iv/cada 12 horas.
❱❱ Inhibidores de la bomba de protones. • Omeprazol Bolo inicial de 80 mg iv.
Después 40 mg/vía iv/8 horas o infusión continua a 8 mg/h.
• Pantoprazol Bolo inicial de 80 mg iv.
Después 40 mg/vía iv/8 horas o infusión continua a 8 mg/h.
• Esomeprazol Bolo inicial de 80 mg.
Después 40 mg/iv/8 horas o infusión continua a 8 mg/h.
rragia (hematemesis o melenas) junto con inestabilidad hemodinámica y anemización (más de 20 g/l en un periodo inferior a 12-24 horas). La cirugía es obligada cuando el fracaso persiste tras dos intentos de hemostasia endoscópica. En el contexto de la emergencia, la cirugía de elección suele ser la sutura de la lesión sangrante asociada a una vagotomía y piloroplastia. Si la condición clínica del enfermo es muy precaria y el riesgo quirúrgico es prohibitivo, la angiografía con fines terapéuticos constituye una opción alternativa54. Un caso especial es el de la la hemorragia causada por una fístula aortoentérica. Ésta debe sospecharse en enfermos portadores de injerto aórtico, aneurisma de aorta, cuerpos extraños enclavados en esófago, etc. Ante la mera sospecha debe realizarse endoscopia urgente, y en caso de confirmación proceder a la cirugía urgente. No es infrecuente (de hecho, suele ser habitual) que la hemorragia inicial sea de escasa magnitud y de curso autolimitado, para dar paso en pocas horas a una hemorragia exanguinante, a menudo de curso fatal. En estos enfermos la tomografía axial computarizada puede contribuir al diagnóstico.
Prevención de la recidiva a largo plazo ❱❱ Todos los pacientes que han sufrido una HDA por úlcera péptica gastroduodenal deben recibir un tratamiento antisecretor hasta lograr la com-
4. Hematemesis y melenas pleta cicatrización de la lesión. En el caso de la úlcera gástrica es preceptivo realizar un control endoscópico en torno a las ocho semanas para confirmar la cicatrización y asegurar, mediante estudio histológico, el carácter péptico y benigno de la lesión. ❱❱ En pacientes con úlcera péptica sangrante se debe investigar, y en su caso tratar, la infección por H. pylori, así como confirmar la erradicación5,8. Las pruebas para H. pylori presentan una tasa muy elevada de resultados falsamente negativos, cuando se realizan durante el episodio de hemorragia. Por tanto, dichas pruebas deben repetirse siempre que los resultados iniciales sean negativos. ❱❱ La erradicación de H. pylori es más eficaz que el tratamiento con IBP en la prevención de recidiva hemorrágica por úlcera péptica61. Además, la tasa de recidiva hemorrágica es aún menor entre el subgrupo de pacientes con éxito en la erradicación. De hecho, el tratamiento empírico de la infección por H. pylori en estos pacientes, especialmente en el caso de úlcera duodenal, podría ser una alternativa en algunos casos. ❱❱ En todos estos casos resulta obligada la administración de antisecretores hasta confirmar la efectividad del tratamiento erradicador. Posteriormente no es necesario prolongar el tratamiento con IBP a largo plazo, salvo que el enfermo necesite gastroprotección por algún motivo. ❱❱ En pacientes con hemorragia previa por úlcera péptica que requieren AINE, tanto el tratamiento con un AINE tradicional junto con IBP, como la monoterapia con un inhibidor selectivo de la COX-2 se asocian a un riesgo residual alto de recurrencia hemorrágica. Con objeto de reducir al máximo la posibilidad de recurrencia hemorrágica, estos pacientes deben ser tratados con la combinación de un inhibidor selectivo de la COX-2 asociado a IBP5,8. ❱❱ Un punto importante a considerar en los pacientes que requieren AINE a largo plazo es el reconocimiento de que su empleo no solamente se asocia a riesgos gastrointestinales (véase capítulo 18), sino también cardiovasculares. Este riesgo puede estar incrementado con inhibidores COX-2 y también con AINE tradicionales62. ❱❱ En pacientes con hemorragia previa por úlcera péptica que requieren antiagregación por pato-
logía cardiovascular, la interrupción prolongada de AAS puede aumentar el riesgo de trombosis (la misma afirmación resulta válida para los dicumarínicos) y, de hecho, se ha constatado en estos casos un aumento significativo de la tasa de mortalidad63. Por este motivo, es recomendable reiniciar el tratamiento con AAS entre el tercer y el séptimo día del tratamiento endoscópico. Recientes estudios sugieren que el riesgo de resangrado es menor cuando se combinan AAS + IBP que cuando se emplea clopidogrel como antiagregante en monoterapia64. ❱❱ Si la úlcera péptica no está asociada a la presencia de H. Pylori ni a la toma de AINE, deben investigarse otras causas menos frecuentes de úlcera péptica gastroduodenal, incluyendo el gastrinoma (ver capítulo 18). Finalmente cuando la causa de la HDA es una esofagitis péptica o una úlcera esofágica, deberá instituirse tratamiento de mantenimiento con un IBP.
Resumen La hemorragia digestiva no varicosa constituye una de las emergencias más frecuentemente observadas en los servicios de urgencia hospitalaria. Todos los hospitales deben disponer de protocolos de actuación interdisciplinar orientados según la mejor evidencia científica. Las claves para un manejo eficiente y efectivo de estos enfermos incluyen una reanimación adecuada (objetivo prioritario en la evaluación inicial) y una endoscopia precoz que permita identificar la lesión responsable y estratificar el riesgo de resangrado. En los pacientes con sangrado activo o con un vaso visible en el estudio endoscópico debe aplicarse tratamiento endoscópico dual con inyección de adrenalina junto a un segundo método con inyección de esclerosante, termocoagulación o clips. Los IBP son, hoy en día, los fármacos de elección para inhibir la secreción ácida gástrica. Inicialmente es recomendable su administración en infusión iv continua a altas dosis. Sin embargo, después de un periodo de 48-72 horas libre de hemorragia pueden ser administrados con seguridad por vía oral. Los enfermos que no responden al tratamiento médico y endoscópico pueden requerir una intervención quirúrgica. La embolización transcatéter por vía angiográfica constituye una alternativa en enfermos de alto riesgo. Una vez superado el episodio de hemorragia debe establecerse un plan de prevención de la recidiva. Éste se basa en la mayoría de los casos en la erradicación de la infección por H. Pylori, o en
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes la gastroprotección permanente con IBP cuando el enfermo precisa tomar AINE o antiagregantes.
Bibliografía 1. Gupta PK, Fleischer DE. Nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Med Clin North Am 1993;77:973-92. 2. Lanas A, García-Rodríguez LA, Polo-Tomás M, Ponce M, Alonso-Abreu I, Pérez-Aisa MA, Pérez-Gisbert J, Bujanda L, Castro M, Muñoz M, Rodrigo L, Calvet X, Del-Pino D, García S. Time Trends and Impact of Upper and Lower Gastrointestinal Bleeding and Perforation in Clinical Practice. Am J Gastroenterol 2009;104: 1633-41. 3. Loperfido S, Baldo V, Piovesana E, Bellina L, Rossi K, Groppo M, Caroli A, Dal Bò N, Monica F, Fabris L, Salvat HH, Bassi N, Okolicsanyi L. Changing trends in acute upper-GI bleeding: a population-based study. Gastrointest Endosc 2009;70:212-24. 4. Crooks C, Card T, West J. Reductions in 28-Day Mortality Following Hospital Admission for Upper Gastrointestinal Hemorrhage. Gastroenterology 2011;141:62–70. 5. Barkun AN, Bardou M, Kuipers EJ, Sung J, Hunt RH, Martel M, Sinclair P. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2010;152: 101-13. 6. Peter DJ, Dougherty JM. Evaluation of the Patient With Gastrointestinal Bleeding: an Evidence Based Approach. Emerg Med Clin North Am 1999;17:239-61. 7. Huang CS. Lichtenstein DR. Nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin N Am 2003;32:1053-78. 8. Lanas A, Calvet X, Feu F, Ponce J, Gisbert JP, Barkun A. Primer consenso español sobre el tratamiento de la hemorragia digestiva por úlcera péptica. Med Clin (Barc) 2010;135:608-16. 9. Jensen DM, Machicado GA. Diagnosis and treatment of severe hematochezia. The role of urgent colonoscopy after purge. Gastroenterology 1998;95:1569-76. 10. Baradarian R, Ramdhaney S, Chapalamadugu, R. Skoczylas L, Wang K, Rivilis S, Remus K, Mayer I, Iswara K, Tenner S. Early intensive resuscitation of patients with upper gastrointestinal bleeding decreases mortality. Am J Gastroenterol 2004;99:619-22. 11. Silverstein FE, Gilbert DA, Tedesco FJ, Buenger NK, Persing J. The national ASGE survey on upper gastrointestinal bleeding. II. Clinical
78
prognostic factors. Gastrointest Endosc 1981; 27:80-93. 12. Rockall TA, Logan RF, Devlin HB, Northfield TC. Risk assessment after acute upper gastrointestinal haemorrhage. Gut 1996;38:316-21. 13. Saeed Z, Ramirez F, Hepps K, Cole R, Graham D. Prospective validation of the Baylor bleeding score for predicting the likelihood of rebleeding after endoscopic hemostasis of peptic ulcers. Gastrointest Endosc 1995;41:561-5. 14. Hay J, Lyubashevsky E, Elashoff J, Maldonado L, Weingarten S, Ellrodt. Upper gastrointestinal hemorrhage clinical guideline: determining the optimal hospital length of stay. Am J Med 1996;100:313-22. 15. Blatchford O, Murray W, Blatchford M. A risk score to predict need for treatment for upper gastrointestinal haemorrhage. Lancet 2000;356:1318-21. 16. Barkun A, Bardou M, Gralnek I, Shingina A, Razzaghi A, Rostom A. Impact of elevated INR and of low platelet count on outcomes in acute upper GI bleeding (UGIB). Gastroenterology 2009;136(Suppl1):A605. 17. Gisbert JP, González L, Calvet X, Roque M, Gabriel R, Pajares JM. Proton pump inhibitors versus H2-antagonists: a meta-analysis of their efficacy in treating bleeding peptic ulcer. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:917-26. 18. Kaviani MJ, Hashemi MR, Kazemifar AR, Roozitalab S, Mostaghni AA, Merat S, Alizadeh-Naini M, Yarmohammadi H. Effect of oral omeprazol in reducing re-bleeding in bleeding peptic ulcers:a prospective, double-blind, randomized, clinical trial. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:211-16. 19. Lau JY, Sung JJ, Lee KK, Yung MY, Wong SK, Wu JC et al. Effect of intravenous omeprazol on recurrent bleeding after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Eng J Med 2000;343:310-6. 20. Barkun AN, Cockeram AW, Plourde V, Fedorak RN. Acid Suppression in Non-Variceal acute Upper Gastrointestinal Bleeding. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1565-84. 21. Gralnek IM, Barkun AN, Bardou M. Management of Acute Bleeding from a Peptic Ulcer. N Engl J Med 2008;359:928-37. 22. Lin HJ, Wang K, Perng CL, Chua RT, Lee FY, Lee CH et al. Early or delayed endoscopy for patients with peptic ulcer bleeding - A prospective randomized study. Journal of Clinical Gastroenterology 1996;22:267-71. 23. Adamopoulos AB, Baibas NM, Efstathiou SP, Tsioulos DI, Mitromaras AG, Tsami AA et al.
4. Hematemesis y melenas Differentiation between patients with acute upper gastrointestinal bleeding who need early urgent upper gastrointestinal endoscopy and those who do not. A prospective study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:381-7. 24. Frossard JL, Spahr L, Queneau PE, Giostra E, Burckhardt B, Ory G et al. Ertromycin intravenous bolus infusion in acute upper gastrointestinal bleeding:a randomized, controlled, double-blind trial. Gastroenterology 2002;123: 17-23. 25. Barkun A, Bardou M, Gralnek I. Erythromycin and other prokinetics in acute upper gastrointestinal bleeding? A meta-analysis. Gastroenterology 2009;136(Suppl 1):A636. 26. Lau JY, Leung WK, Wu JCY, Chan FKL, Wong VWS, Chiu PWY et al. Omeprazole before endoscopy in patients with gastrointestinal bleeding. N Eng J Med 2007;356:1631-40. 27. Choudari CP, Rajgopal C, Palmer KR. Acute gastrointestinal haemorrhage in anticoagulated patients: diagnoses and response to endoscopic treatment. Gut 1994;35:464-6. 28. Laine L, Stein C, Sharma V. A prospective outcome study of patients with clot in an ulcer and the effect of irrigation. Gastrointestl Endosc 1996;43:107-10. 29. Laine L, McQuaid KR. Endoscopic therapy for bleeding ulcers: an evidence-based approach based on meta-analyses of randomized controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:33-47. 30. Kahi CJ, Jensen DM, Sung JJY, Bleau BL, Jung HK, Eckert G et al. Endoscopic therapy versus medical therapy for bleeding peptic ulcer with adherent clot: A meta-analysis. Gastroenterology 2005;129:855-62. 31. Sacks HS, Chalmers TC, Blum AL, Berrier J, Pagano D. Endoscopic Hemostasis -An Effective Therapy for Bleeding Peptic-Ulcers. JAMA 990;264:494-9. 32. Cook DJ, Guyatt GH, Salena BJ, Laine LA. Endoscopic therapy for acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: a meta-analysis. Gastroenterology 1992;102:139-48. 33. Rutgeerts P, Geobes K, Vantrappen G. Experimental studies of injection therapy for severe nonvariceal bleeding in dogs. Gastroenterology 1989;97:610-21. 34. Johnston JH, Jensen DM, Auth D. Experimental comparison of endoscopic yttrium-aluminumgarnet laser, electrosurgery, and heater probe for canine gut arterial coagulation: importance of compression and avoidance of erosion. Gastroenterology 1987;92:1101-8.
35. Laine L. Multipolar electrocoagulation in the treatment of active upper gastrointestinal tract hemorrhage: a prospective controlled trial. N Engl J Med 1987;316:1613-17. 36. Villanueva C, Balanzó J. A practical guide to the management of bleeding ulcers. Drugs 1997;53:389-403. 37. Laine L, Peterson WL. Bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 1994;331:717-27. 38. Calvet X, Vergara M, Brullet E, Gisbert JP, Campo R. Addition of a second endoscopic treatment following epinephrine injection improves outcome in high-risk bleeding ulcers. Gastroenterology 2004;126:441-50. 39. Marmo R, Rotondano G, Piscopo R, Bianco MA, D’Angella R, Cipolleta L. Dual therapy versus monotherapy in the endoscopic treatment of high-risk bleeding ulcers: A meta-analysis of controlled trials. Am J Gastroeneterol 2007;102:279-9. 40. Barkun AN, Martel M, Toubouti Y, Rahme E, Bardou M. Endoscopic hemostasis in peptic ulcer bleeding for patients with high-risk lesions: a series of meta-analyses. Gastrointest Endosc 2009;69:786-9. 41. Laine L, McQuaid KR. Endoscopic therapy for bleeding ulcers: anevidence-based approach based on meta-analyses of randomized controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:33-47. 42. Sung JY, Tsoi KF, Lai LH, Wu JCY, Lau JYW. Endoscopic clipping versus injection and thermo-coagulation in the treatment of non-variceal upper gastrointestinal bleeding: a meta-analysis. Gut 2007;56:1364-72. 43. Calvet J, Vergara M, Gisbert JP, Brullet E. Dual versus endoscopic monotherapy in bleeding peptic ulcers. Am J Gastroenetrol 2007;102:1826-7. 44. Villanueva C, Aracil C, Casas M, Busquets D. Tratamiento endoscopico de la hemorragia digestiva por úlcera péptica. En: Hemorragia Digestiva. ICG Marge. Barcelona, 2005:103-122. 45. Villanueva C, Balanzó J, Espinós JC et al. Prediction of therapeutic failure in patients with bleeding peptic ulcer treated with endoscopic injection. Dig Dis Sci 1993;38:2062-70. 46. Brullet E, Campo R, Calvet X, Coroleu D, Rivero E, Deu JS. Factors related to the failure of endoscopic therapy for bleeding gastric ulcers. Gut 1996;39:155-8. 47. Chung IK, Kim EJ, Lee MS et al. Endoscopic factors predisposing to rebleeding following endoscopic hemostasis in bleeding peptic ulcers. Endoscopy 2001;33:969-75.
79
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes 48. Lau JY, Sung JJ, Lam YH, Chan AC, Ng EK, Lee DW et al. Endoscopic retreatment compared with surgery in patients with recurrent bleeding after initial endoscopic control of bleeding ulcers. N Eng J Med 1999;340:751-6. 49. Villanueva C, Balanzó J, Torras X et al. Value of second-look endoscopy after injection therapy for bleeding peptic ulcer: a prospective and randomized trial. Gastrointest Endosc 1994;40:34-9. 50. Barkun A, Wyse J, Romagnuolo J, Gralnek I, Bardou M. Should we be performing routine second-look endoscopy in acute peptic ulcer bleeding in 2009? A meta-analysis. Gastrointest Endosc 2009;69:AB180. 51. Marmo R, Rotondano G, Bianco MA, Piscopo R, Prisco A, Cipolletta L. Outcome of endoscopic treatment for peptic ulcer bleeding: Is a second-look necessary? A meta-analysis. Gastrointest Endosc 2003;57:62-7. 52. Tsoi KKF, Chan HCH, Chiu PWY, Pau CYY, Lau JYW, Sung JLY. Second-look endoscopy with thermal coagulation or injections for peptic ulcer bleeding: A meta-analysis. J Gastroenterol & Hepatol 2010;25:8-13. 53. Loffroy R, Guiu B, Cercueil JP, Lepage C, Latournerie M, Hillon P et al. Refractory bleeding from gastroduodenal ulcers: Arterial embolization in high-operative-risk patients. J Clin Gastroenterol 2008;42:361-7. 54. Ripoll C, Bañares R, Beceiro I, Menchen P, Catalina MV, Echenagusia A et al. Comparison of transcatheter arterial embolization and surgery for treatment of bleeding peptic ulcer after endoscopic treatment failure. J Vasc Interv Radiol 2004;15:447-50. 55. Cooper GS, Kou TD, Wong RCK. Outpatient Management of Nonvariceal Upper Gastrointestinal Hemorrhage: Unexpected Mortality in Medicare Beneficiaries. Gastroenterology 2009;136:108-14. 56. Hsu PI, Lin XZ, Chan SH, Lin CY, Chang TT, Shin JS et al. Bleeding Peptic Ulcer Risk Factors for
80
Rebleeding and Sequential Changes in Endoscopic Findings. Gut 1994;35:746-9. 57. Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Proton pump inhibitor treatment for acute peptic ulcer bleeding. Cochrane Database Sys tRev 2006:CD002094. 58. Sung JJ, Barkun A, Kuipers EJ, Mossner J, Jensen DM, Stuart R et al. Intravenous esomeprazole for prevention of recurrent peptic ulcer bleeding: a randomized trial. Ann Intern Med 2009;150:455-64. 59. Imperiale TF, Birgisson S. Somatostatin or octreotide compared with H2 antagonists and placebo in the management of acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: a meta-analysis. Ann Intern Med 1997;127:1062-71. 60. Bardou M, Toubouti YM, haberou-Brun D, Rahme E, Barkun AN. High dose intravenous proton pump inhibition decrease both re-bleeding and mortality in high-risk patients with acute peptic ulcer bleeding: A series of meta-analyses. Gastroenterology 2003;124:A625. 61. Gisbert JP, Khorrami S, Carballo F, Calvet X, Gene E, Domínguez-Muñoz E. Meta-analysis: Helicobacter pylori eradication therapy vs. antisecretory non-eradication therapy for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:617-29. 62. Rostom A, Moayyedi P, Hunt R. Canadian consensus guidelines on long-term nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy and the need for gastroprotection: benefits versus risks. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2009; 29:481-96. 63. Sung JJY, Lau JYW, Ching JYL, Wu JCY, Lee YT, Chiu PWY et al. Continuation of Low-Dose Aspirin Therapy in Peptic Ulcer Bleeding A Randomized Trial. Ann Intern Med 2010;152:1-9. 64. Chan FKL, Ching JYL, Hung LCT, Wong VWS, Leung VKS, Kung NNS et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Eng J Med 2005;352:238-44.
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Hemorragia gastrointestinal oculta Laura Sempere Robles, Miguel Pérez-Mateo Regadera Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario. Alicante
Introducción La hemorragia gastrointestinal oculta (HGO) se define como la existencia de un test de sangre oculta en heces positivo o anemia ferropénica, sin que el paciente o el médico hayan evidenciado sangre macroscópicamente visible en las heces1. Cuando el origen de esta hemorragia no logra filiarse tras un estudio inicial con endoscopia alta, colonoscopia y estudio radiológico de intestino delgado, y el sangrado es persistente o recurrente, el término empleado es hemorragia gastrointestinal oculta de origen oscuro2. El sangrado gastrointestinal crónico constituye la causa más frecuente de anemia ferropénica, aunque no la única. Este hecho debe tenerse muy en cuenta al iniciar el estudio de una ferropenia, especialmente en hombres adultos y mujeres postmenopáusicas.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Definir los conceptos de hemorragia gastrointestinal oculta y hemorragia gastrointestinal oculta de origen indeterminado.
❱❱
Establecer las ventajas, inconvenientes y limitaciones de las diversas pruebas utilizadas para el diagnóstico etiológico de estas situaciones clínicas.
❱❱
Esquematizar el abordaje diagnóstico de un paciente con hemorragia gastrointestinal oculta y hemorragia gastrointestinal oculta de origen indeterminado. REFERENCIAS CLAVE
1.
Zuckerman GR, Prakash C, Askin MP, Lewis BS. American Gastroenterological Association (AGA) technical review on the evaluation and management of occult and obscure gastrointestinal bleeding. Gastroenterology 2000;118: 201-21.
2.
La aplicación de una estrategia diagnóstica adecuada ante un test de SOH positivo, obliga a conocer la fisiopatología de la HGO y también las ventajas, inconvenientes y limitaciones de las distintas técnicas de medición de SOH.
Raju GS, Gerson L, Das A, Lewis B. American Gastroenterological Association (AGA) Institute technical review on obscure gastrointestinal bleeding. Gastroenterology 2007;133:1697-717.
3.
Fisiopatología de la hemorragia gastrointestinal
Prevención del cáncer colorrectal. Guías de práctica clínica de AEG, SemFYC y Centro Cochrane Iberoamericano (n.º 4). Barcelona, SCM, Actualización año 2009. www.guiasgastro.net
4.
Rockey DC. Occult and obscure gastrointestinal bleeding: causes and clinical management. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2010;7:265-79.
En general, cuando el clínico se enfrenta ante un paciente con hemorragia gastrointestinal oculta objetivada por un test de sangre oculta en heces (SOH), la prueba ha sido solicitada en el contexto de un cribado de cáncer colorrectal (CCR) o de un estudio de anemia ferropénica.
En condiciones normales, durante el paso del bolo alimenticio se pierden 0,5-1,5 mg de hemoglobina por gramo de heces, lo que equivale a una pérdida digestiva de 0,25-0,75 mg de hierro elemental al día3. En un individuo sano,
SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES FRECUENTES
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 1. Origen de la HGO, metabolitos de la Hb en heces y test adecuados para su detección Localización hemorragia Hemorragia tracto Hemorragia Hemorragia colon oculta gastrointestinal superior colon derecho izquierdo y recto
Metabolitos en heces Test SOH adecuados
Hemoglobina – Globinas – Grupo Hem + DP +++ Test detección Hem y DP
Hemoglobina – Globinas + Grupo Hem + DP ++ Test detección Hem y DP
Hemoglobina + ó ++ Globinas +++ Grupo Hem +++ DP – ó + Test guayaco Test inmunoquímicos
*DP: Derivados porfirínicos
una mínima erosión localizada entre la boca y el ano puede provocar un sangrado autolimitado que lleve a un falso positivo en el test de SOH. Por el contrario, las lesiones orgánicas no autolimitadas del tracto gastrointestinal originan a veces hemorragias intermitentes que, junto con la distribución no uniforme de la sangre en las heces, condicionan la obtención de falsos negativos. La hemoglobina sufre procesos de transformación en la luz intestinal, produciendo diversos metabolitos que pueden o no ser detectados por los distintos test de medición de SOH4. Así, la hemoglobina se escinde en la luz intestinal dando lugar a cuatro cadenas polipeptídicas denominadas globinas y cuatro grupos Hem. Las globinas son digeridas en el intestino delgado por las proteasas, disminuyendo progresivamente su concentración en la luz. Además, cuando llegan al colon derecho también son metabolizadas por las bacterias intestinales. Ambos procesos son los responsables de que las globinas sólo se detecten en las heces de los pacientes con hemorragia procedente del colon izquierdo y del recto5. El grupo Hem no se metaboliza hasta llegar al colon derecho, donde las bacterias ejercen su acción produciendo derivados porfirínicos. Por lo tanto, al igual que las globinas, el grupo Hem sólo se detecta en hemorragias procedentes del colon izquierdo y del recto. En cambio los derivados porfirínicos en las heces
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están presentes en hemorragias del tracto gastrointestinal superior y colon derecho, descendiendo progresivamente en los sangrados procedentes de zonas más distales6 (tabla 1).
Test de sangre oculta en heces Existen tres tipos de test de detección de SOH: guayaco, inmunoquímico y el basado en la detección de Hem y derivados porfirínicos. Para la toma de la muestra, aunque existe controversia, a modo general no se recomienda realizarla mediante el tacto rectal, ya que pequeños traumatismos en la zona rectoanal pueden conducir a falsos positivos. Aun así, cuando llega a la consulta un paciente con test de SOH positivo con muestra obtenida por tacto rectal debemos incluirlo en el estudio de hemorragia gastrointestinal oculta3. Debido a que cada tipo de test determina componentes de la hemoglobina diferentes, su validez dependerá de la localización de la lesión en el tubo digestivo, del volumen de sangrado y de la motilidad intestinal3 (tabla 1). Los test de guayaco (Hemoccult®, Hemoccult II®, Hemoccult R®, Hemoccult Sensa®) son los antiguos y los más usados7. Es una prueba cualitativa, sencilla de realizar y de bajo coste. Detecta hemoglobina y grupo Hem, por lo que tiene una baja sensibilidad en la hemorragia oculta de trac-
5. Hemorragia gastrointestinal oculta TABLA 2. Lesiones halladas tras endoscopia alta y baja en paciente con HGO Lesiones % ❱❱ Lesiones gastroduodenales: 29-56% Úlcera péptica 7-19% Esofagitis 6-18% Gastritis 4-6% Angiodisplasia/ectasia vacular 0-8% Cáncer gástrico 1-4% Enf. celiaca 0-11% ❱❱ Lesiones en colon: 20-30% Cáncer colorrectal 5-11% Adenoma 5-14% Angiodisplasia 1-9% ❱❱ Lesiones sincrónicas: 1-17% Sin lesiones tras estudio: 29-52% Resultados según referencias 19-23
to gastrointestinal superior y colon derecho (tabla 1). Su fundamento es el cambio de coloración del sustrato en presencia de peróxido de hidrógeno y actividad peroxidasa o pseudoperoxidasa, propia de la hemoglobina y del grupo Hem. Por esta razón, algunos alimentos (determinadas frutas, vegetales, carne roja) y fármacos (p. ej.: cimetidina, sucralfato) pueden provocar falsos positivos ya que poseen actividad peroxidasa. Por el contrario, el consumo de ácido ascórbico o determinados antiácidos pueden conducir a resultados falsamente negativos. No hay razón por la que deban suspenderse los suplementos de hierro oral durante la realización de los test, ya que no conducen a falsos positivos8. Se puede aumentar la sensibilidad del test hidratando la muestra, pero no se recomienda esta técnica porque disminuye de forma significativa la especificidad. Actualmente hay una nueva generación de test denominado Hemoccult Sensa® que tiene una mayor sensibilidad, pero con una menor especificidad. La sensibilidad y la especificidad para la detección de cáncer colorrectal del Hemoccult II® no hidratado y del Hemoccult Sensa® es del 25-38% frente al 64-80% y del 98-99% frente al 87-90%, respectivamente. Los test imunoquímicos (HemoSelect®, Hemoccult ICT® y FECA®) se basan en la detección de hemoglobina humana en heces mediante anticuerpos específicos. Es una técnica relativamente barata y simple, que no se ve afectada por la ingesta de carne roja, alimentos con actividad peroxidasa o
fármacos9. Al igual que el guayaco, realizan una medición cualitativa y tienen una baja sensibilidad para hemorragias ocultas del tracto gastrointestinal superior y colon derecho. Su sensibilidad y especificidad para la detección de cáncer colorrectal es del 65-94% y del 96% respectivamente. El test basado en la detección de Hem y derivados porfirínicos (HemoQuant®) comporta mayor complejidad técnica. Identifican tanto grupo Hem, como derivados porfirínicos, por lo que son sensibles para hemorragias del tracto gastrointestinal alto y colon derecho, pero menos sensibles para las originadas en el colon izquierdo y recto10. A diferencia de las dos pruebas anteriores, realizan una medición cuantitativa. Sus resultados son significativos cuando hay más de 2 mg de hemoglobina por gramo de heces. Los únicos falsos positivos se pueden dar con la ingesta de carne roja. En la práctica clínica habitual del gastroenterólogo los test de SOH se utilizan para el cribado de cáncer colorrectal y no para el estudio de la anemia ferropénica. No existe evidencia científica que apoye su uso en la anemia ferropénica establecida, aunque desde el punto de vista teórico, por su capacidad de detectar lesiones en distintos tramos los únicos test que serían potencialmente útiles en este contexto serían los basados en la detección de grupo Hem y derivados porfirínicos2. En el cribado del cáncer colorrectal se prefieren los test de SOH sencillos, baratos y cualitativos (guayaco e inmunoquímicos).
Cribado de cáncer colorrectal El cribado de CCR en población de riesgo medio se fundamenta en la detección de SOH o en la endoscopia11. La sensibilidad de los test de SOH es del 30-90% y la especificidad del 96-98% para la detección de CCR, en función del test seleccionado. Una disminución del intervalo entre las pruebas incrementa la sensibilidad. Se ha demostrado que con la detección de SOH la mortalidad por CCR se ha reducido en un 16%12-14. La estrategia recomendada en la actualidad conlleva investigar a los sujetos de 50 años o mayores con un test de SOH, anual o bienal, o sigmoidoscopia cada 5 años o colonoscopia cada 10 años. El lector puede ampliar información sobre la prevención primaria y secundaria del cáncer colorrectal y síndromes de poliposis en los capítulos 40 y 41.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Figura 1. Lesiones en el tracto digestivo superior que a menudo son la causa de anemia ferropénica: A) esofagitis péptica; B) erosiones en el antro gástrico asociadas a la toma de AINE; C) úlcera gástrica; D) adenocarcinoma gástrico.
Anemia ferropénica Causas La anemia ferropénica se caracteriza por la presencia de una hemoglobina menor de 13 g/dL en los hombres y de 12 g/dL en las mujeres. Los hematíes tienen un volumen reducido (microcitosis) y tanto la saturación de transferrina como la ferritinemia están por debajo de los límites de la normalidad. Afecta a un 5-10 % de las mujeres premenopáusicas y a un 2-5 % de los hombres adultos y mujeres postmenopáusicas. Las causas que pueden explicar un estado de ferropenia son primordialmente tres: la disminución de la ingesta, las pérdidas crónicas
de sangre y la malabsorción intestinal. La causa más frecuente en países desarrollados es la pérdida crónica de sangre15. En las mujeres, las causas más frecuentes son las pérdidas de sangre de origen ginecológico y en los hombres, las originadas a nivel del tubo digestivo16. Aunque en las mujeres premenopáusicas la causa más frecuente es el sangrado de origen ginecológico, están descritas lesiones gastrointestinales responsables de la ferropenia entre un 12-27% en esta población (ver más adelante)17,18. Cuando se analiza a hombres y mujeres conjuntamente, tras realizar endoscopia oral y colonoscopia sólo se encuentran lesiones en el 48-71% de los pacientes. Como puede observarse en la tabla 2, entre el 29% y el 56% tienen un origen en el tracto digestivo superior, un 20-30% proceden del colon y un 1-17% tienen un doble origen19-23. En el tramo alto, las causas más frecuentes son las lesiones pépticas (figura 1), mientras que en el colon predominan las neoplasias (figura 2).
Sistemática de estudio El primer paso para estudiar una anemia ferropénica es realizar una anamnesis y exploración física especialmente orientadas hacia la búsqueda intencionada de causas potenciales de ferropenia. Cuestiones fundamentales a tener en cuenta son: ❱❱ La edad del enfermo: una edad superior a 50 años se asocia a un mayor riesgo de neoplasias digestivas. ❱❱ Los antecedentes familiares y personales de neoplasias que aumentan la probabilidad de padecer lesiones neoplásicas. ❱❱ Los síntomas. En este punto tan importante es valorar la existencia de un posible origen extradigestivo de sangrado (pérdidas ginecológicas,
Figura 2. La colonoscopia puede iniciar o completar el estudio diagnóstico del paciente con anemia ferropénica y sangre oculta en heces positiva: A) cáncer colorrectal; B) pólipos de colon; 3) angiodisplasias en colon derecho.
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5. Hemorragia gastrointestinal oculta epistaxis, hemoptisis...), como la de cualquier síntoma sospechoso de patología tumoral (pérdida de peso no justificada, disfagia, alteración del ritmo deposicional). La localización (alta o baja) del origen del sangrado no es fácil y a menudo la información clínica es confusa o poco fiable19-23. ❱❱ Examen físico. Una exploración minuciosa del abdomen y la realización de un tacto rectal, ayudan a delimitar la presencia de masas abdominales o rectales compatibles con neoplasias. La valoración de la piel y las mucosas además de aportar información sobre el grado de anemia, puede proporcionar otras pistas claves para sospechar el diagnóstico. Tal es el caso de la presencia de múltiples telangiectasias vasculares en labios y lengua características de una telangiectasia hereditaria hemorrágica (síndrome de Osler-Weber-Rendu). ❱❱ En las mujeres premenopáusicas debe considerarse firmemente la existencia de una posible causa digestiva de su ferropenia en aquellas con presencia de niveles de Hb menor de 10 g/dl, clínica digestiva, pérdida de peso, un test de SOH positivo o pérdidas de menstruales que no justifiquen la alteración analítica3,17. La analítica no suele aportar información relevante adicional salvo que en la actualidad, el umbral para sospechar enfermedad celiaca debe rebajarse y, por lo tanto, la determinación de anticuerpos antiendomisio o antitransglutaminasa resulta obligada para excluir una fuente potencial de ferropenia atribuible a malabsorción. No es excepcional que formas histológicamente leves de enteropatía sensible al gluten (ESG) cursen con serología negativa. En tales casos, la determinación de los haplotipos DQ2-DQ8 del sistema HLA, puede ser de valiosa ayuda, dado que su valor predictivo negativo es muy alto y un test genético negativo hace excepcional este diagnóstico (cap. 23). La infección por Helicobacter pylori, también se ha documentado como una causa reconocida de ferropenia que se resuelve tras la erradicación. Si la historia y examen físico y las pruebas de laboratorio no permiten orientar la causa de la ferropenia, probablemente en el momento actual no resulte adecuado continuar el estudio con un test de SOH, dada su baja sensibilidad en este contexto2. El estudio de la hemorragia gastrointestinal debe iniciarse con la exploración de los tramos accesi-
Figura 3. Histología de una enferma de 29 años con enteropatía inducida por el gluten. Obsérvese la dilatación de asas del intestino delgado y la atrofia severa de vellosidades. Cortesía de los Dres. Domínguez y Abascal.
bles a las técnicas endoscópicas básicas: endoscopia oral y la colonoscopia. La primera debe incluir la toma de biopsias de la segunda porción duodenal para excluir la enteropatía sensible al gluten (ESG) en cualquiera de sus formas histológicas. No es inhabitual que un paciente con anemia ferropénica inicialmente atribuida a pérdida de sangre oculta, acabe siendo diagnosticado de una entidad causante de malabsorción (ambas circunstancias no son excluyentes). En este punto es importante considerar la conveniencia de llevar a cabo inmunotinciones específicas para linfocitos CD3 en los especímenes remitidos al Servicio de Anatomía Patológica, con el fin de aumentar la sensibilidad para la detección de enteritis linfocítica, una entidad asociada no solamente a la ESG, sino a la infección por Hp, la toma de AINE, la propia enfermedad de Crohn o la giardiasis, entre otras. Todas estas entidades pueden conducir a grados variables de enteritis linfocítica con o sin atrofia vellositaria que hace deficitaria la absorción de hierro, conduciendo a un estado de anemia ferropénica (figura 3). Por su parte, la colonoscopia debe incluir la exploración del íleon. Ambas técnicas deben ser de alta calidad visualizando correctamente los puntos ciegos y con tiempos de exploración que permitan visualizar lesiones de pequeño tamaño del tipo de las angiodisplasias (figura 5). Respecto al orden de estas exploraciones, y salvo que los datos clínicos orienten hacia un origen hipotético en el tracto digestivo superior, la exploración debería iniciarse con una colonoscopia, por la mayor frecuencia de lesiones neoplásicas en colon, sobre todo si se trata de personas con una edad mayor de 50 años. Como siempre, el sentido común debe presidir las actuaciones clínicas y no debe cometerse el error de atribuir la ferropenia
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Anamnesis y exploración física completa Marcadores de enfermedad celiaca Localización probable de la lesión Alta
Baja o sin localización Colonoscopia
Endoscopia oral + ¿Justifica la anemia? Sí
Tratamiento
–
+
Endoscopia oral
Tratamiento
–
No
Colonoscopia +
Tratamiento
–
–
+
Inicio del estudio por test de SOH positivo sin ferropenia No
Sí Fin del estudio
Algoritmo 2 (figura 6)
Figura 4. Algoritmo 1 del diagnóstico de la hemorragia gastrointestinal oculta.
a causas banales, como divertículos o pequeñas erosiones no complicadas detectadas en una primera exploración, ignorando potenciales lesiones relevantes en el resto del intestino no investigado. Además, como se expresa en la tabla 2, existe la posibilidad de encontrar hasta un 17% de lesiones sincrónicas. Teniendo en cuenta estos hechos, nuestra propuesta ante un caso de HGO es seguir la secuencia diagnóstica reflejada en el algoritmo de la figura 4.
Los tramos del intestino delgado que han quedado sin explorar tras las endoscopias convencionales son la tercera porción duodenal, el yeyuno y el íleon proximal y medio. A este nivel, las lesiones que con más frecuencia causan hemorragia gastrointestinal oculta son las angiodisplasias (figura 5), seguidas de los tumores y de una miscelánea que incluye úlceras (AINEs, enfermedad de Crohn), divertículos, endometriosis y otras entidades menos frecuentes.
Después de llevar a cabo las exploraciones endoscópicas mencionadas (colonoscopia y endoscopia oral) entre el 29-52% de las hemorragias gastrointestinales ocultas siguen sin una clara filiación etiológica. Se continuará el estudio en todos los pacientes, salvo en aquellos en los que el estudio se haya iniciado por un test de SOH sin ferropenia asociada, en ellos el estudio puede ser interrumpido en ese momento24.
Para la exploración del intestino delgado, la técnica más sencilla y tradicional ha sido la radiología con bario, ya sea mediante un tránsito gastrointestinal o de una enteroclisis. Sin embargo, la sensibilidad de este procedimiento para detectar lesiones vasculares es nula. Ésta puede incrementarse para la detección de tumores, cuando se realiza la técnica de la enteroclisis, pero aun con todo no alcanza el 10%.
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5. Hemorragia gastrointestinal oculta hemorragias gastrointestinales ocultas de origen oscuro28. Su disponibilidad es cada vez mayor. Su principal inconveniente es la imposibilidad de tomar biopsias o realizar maniobras terapéuticas29. La figura 6 muestra la imagen de un tumor carcinoide obtenida por medio de una cápsula endoscópica (figura 5).
Figura 5. Pruebas diagnósticas para el diagnóstico etiológico de la hemorragia gastrointestinal oculta, cuando la gastroscopia y la colonoscopia no consiguen una clara filiación de su origen; 1) tránsito intestinal, en el que se observa una dilatación de asas de yeyuno en un paciente con un adenocarcinoma estenosante de intestino delgado; 2) angiodisplasia de yeyuno diagnosticada mediante enteroscopia; 3) cápsula endoscópica, que permite visualizar un tumor carcinoide en el íleon; 4) tumor estromal en yeyuno (flechas), diagnosticado mediante arteriografía.
La enterografía por TC o por RMN es una técnica de reciente desarrollo que permite una mejor visualización de la patología transmural del intestino delgado que el tránsito baritado. Su mayor aplicabilidad es en la detección de lesiones neoplásicas e inflamatorias (enfermedad de Crohn), pero tampoco son útiles en la detección de lesiones vasculares. La enteroscopia por pulsión examina hasta 150 cm distales al ángulo de Treitz. El desarrollo de la cápsula endoscópica, debido a su baja invasividad y su alto rendimiento, ha hecho que el uso de la enteroscopia por pulsión haya descendido en los últimos años. Aun así, es una técnica que “en el tramo explorado” tiene una alta sensibilidad y consigue el diagnóstico en un 20-75% del total de las hemorragias gastrointestinales ocultas de origen oscuro3,25-27. Además, permite la toma de biopsias y aplicar medidas terapéuticas. Si se carece de enteroscopia por pulsión una alternativa eficaz es la realización de endoscopia oral mediante un colonoscopio. La cápsula endoscópica ha supuesto una revolución en la hemorragia gastrointestinal de origen indeterminado. Es una prueba mínimamente invasiva que permite la valoración total del intestino delgado con una alta sensibilidad, sobre todo para lesiones vasculares. Detecta lesiones entre un 27-64% de las
La enteroscopia de doble balón permite, en la gran mayoría de los casos, examinar todo el intestino delgado y realizar terapéutica de las lesiones encontradas. Su rendimiento podría ser similar al de la cápsula endoscópica, pero su invasividad y su escasa accesibilidad hacen que se deba considerar como una técnica complementaria (terapéutica) y no competitiva a la cápsula endoscópica3,30. Las pruebas isotópicas no tienen un papel relevante en la investigación de este tipo de pacientes. La única excepción es la gammagrafía con pertecnetato Tc-99m en pacientes jóvenes, con el fin de descartar un divertículo de Meckel. La angioTC helicoidal permite identificar lesiones vasculares como malformaciones arteriovenosas o angiodisplasias a nivel intestinal. Es una técnica utilizada recientemente con este fin y que está pendiente de ser validada en la hemorragia gastrointestinal oculta31. Debería ayudarnos a localizar lesiones vasculares no visualizadas en el estudio realizado por la cápsula endoscópica. No obstante, la angiografía sigue siendo una buena técnica para el diagnóstico de angiodisplasias y de tumores hipervascularizados32 (figura 5). En definitiva, para el correcto manejo del paciente con hemorragia oculta cuyo origen no ha sido filiado tras la realización de la endoscopia oral y la colonoscopia, el clínico debería elegir las técnicas más adecuadas según las características del paciente, el equipamiento disponible y la experiencia del explorador. Es aconsejable que el estudio evalúe de un modo progresivo los escalones que han sido reflejados en el algoritmo de la figura 6. Éstos incluyen: ❱❱ Estudio radiológico de intestino delgado: transito intestinal ± enteroclisis por TC o RMN. ❱❱ Gammagrafía con pertecnetato Tc-99m en sujetos jóvenes. ❱❱ Exploración con la cápsula endoscópica. ❱❱ Por último, la realización de una angioTC helicoidal abdominal.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
HGO con endoscopia oral y colonoscopia normal
Estudio de intestino delgado (Tránsito baritado a enterografía por TC a RNM)
+
–
Tratamiento
Cápsula endoscópica*
Tratamiento Enteroscopia
+
AngioTC abdominal
Tratamiento
+
–
Respuesta a hierro oral ± transfusiones Reevaluar malabsorción
Tratamiento
+
* En jóvenes previamente a cápsula realizar una gammagrafía con pernectato Tc-99m
–
Enteroscopia intraoperatoria
Figura 6. Algoritmo 2 del diagnóstico de la hemorragia gastrointestinal oculta.
Si tras realizar estas pruebas todavía no se ha filiado la etiología, puede plantearse la observación del paciente prescribiendo tratamiento con hierro oral y siempre valorar la posibilidad de una malabsorción de hierro. En este punto, debe considerarse que la negatividad de los anticuerpos antigliadina y antiendomisio (o antitransglutaminasa) no excluye la enfermedad celiaca al 100% y que la biopsia del intestino delgado puede haber sido informada como “normal” en algunos enfermos con ESG. A menudo, un elevado índice de sospecha clínica y la revisión de la biopsia por un experto familiarizado en el diagnóstico de formas histológicamen-
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te leves (aunque clínicamente relevantes) de ESG, permite descubrir cambios mínimos compatibles que obligan a considerar la retirada del gluten de la dieta, especialmente si el paciente tiene antecedentes familiares de primer grado o presenta el haplotipo DQ2 o DQ8 del sistema HLA33,34. Si el paciente continúa con anemia ferropénica grave que requiere transfusiones periódicas, debe plantearse la realización de una laparotomía exploradora con enteroscopia intraoperatoria. En esta situación, la morbimortalidad de la intervención es inferior al beneficio diagnóstico, con un éxito en la localización de la lesión del 70-88%35-36.
5. Hemorragia gastrointestinal oculta
Bibliografía 1. Zuckerman GR, Prakash C, Askin MP, Lewis BS. AGA technical review on the evaluation and management of occult and obscure gastrointestinal bleeding. Gastroenterology 2000;118:201-21. 2. Raju GS, Gerson L, Das A, Lewis B. American Gastroenterological Association (AGA) Institute technical review on obscure gastrointestinal bleeding. Gastroenterology 2007;133:1697717. 3. Rockey DC. Occult and obscure gastrointestinal bleeding: causes and clinical management. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:265-79. 4. Ahlquist DA. Approach to the patient with occult gastrointestinal bleeding. En: Tadataka Yamada ed. Textbook of Gastroenterology, 4.ª edición. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia, 2003:724-38. 5. Harewood GC, McConnell JP, Harrington JJ, Mahoney DW, Ahlquist DA. Detection of occult upper gastrointestinal tract bleeding: performance differences in fecal occult blood tests. Mayo Clin Proc 2002;77:23-8. 6. Schwartz S, Dahl J, Ellefson M, Ahlquist D. The “HemoQuant” test: a specific and quantitative determination of heme (hemoglobin) in feces and other materials. Clin Chem 1983;29:20617. 7. Moeller DD. The odyssey of guaiac. Am J Gastroenterol 1984;79:236-7. 8. Laine LA, Bentley E, Chandrasoma P. Effect of oral iron therapy on the upper gastrointestinal tract. A prospective evaluation. Dig Dis Sci 1988;33:172-7. 9. Songster CL, Barrows GH, Jarrett DD. Immunochemical detection of fecal occult blood -the fecal smear punch-disc test: a new non-invasive screening test for colorectal cancer. Cancer 1980;45:1099-102. 10. Ahlquist DA, McGill DB, Schwartz S, Taylor WF, Ellefson M, Owen RA. HemoQuant, a new quantitative assay for fecal hemoglobin. Comparison with Hemoccult. Ann Intern Med 1984;101:297-302. 11. Prevención del cáncer colorrectal. Guías de práctica clínica de AEG, SEMFYC y Centro Cocchrane Iberoamericano (n.º 4). Barcelona, marzo 2009. www.guias gastro.net. 2009. 12. Mandel JS, Bond JH, Church TR, Snover DC, Bradley GM, Schuman LM et al. Reducing mortality from colorectal cancer by screening for fecal occult blood. Minnesota Colon Cancer Control Study. N Engl J Med 1993;328:1365-71.
13. Scholefield JH, Moss SM. Faecal occult blood screening for colorectal cancer. J Med Screen 2002;9:54-5. 14. Hewitson P, Glasziou P, Watson E, Towler B, Irwig L. Cochrane systematic review of colorectal cancer screening using the fecal occult blood test (hemoccult): an update. Am J Gastroenterol 2008;103:1541-9. 15. Cook JD, Skikne BS. Iron deficiency: definition and diagnosis. J Intern Med 1989;226:349-55. 16. Alonso Cotoner C, Casellas Jordá F, Chicharro Serrano ML, De Torres Ramírez I, Malagelada Benapres JR. [Iron deficiency: not always blood losses]. An Med Interna 2003;20:227-31. 17. Bini EJ, Micale PL, Weinshel EH. Evaluation of the gastrointestinal tract in premenopausal women with iron deficiency anemia. Am J Med 1998;105:281-6. 18. Vannella L, Aloe Spiriti MA, Cozza G, Tardella L, Monarca B, Cuteri A et al. Benefit of concomitant gastrointestinal and gynaecological evaluation in premenopausal women with iron deficiency anaemia. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:422-30. 19. Zuckerman G, Benítez J. A prospective study of bidirectional endoscopy (colonoscopy and upper endoscopy) in the evaluation of patients with occult gastrointestinal bleeding. Am J Gastroenterol 1992;87:62-6. 20. Rockey DC, Koch J, Cello JP, Sanders LL, McQuaid K. Relative frequency of upper gastrointestinal and colonic lesions in patients with positive fecal occult-blood tests. N Engl J Med 1998;339:153-9. 21. Rockey DC, Cello JP. Evaluation of the gastrointestinal tract in patients with iron-deficiency anemia. N Engl J Med 1993;329:1691-5. 22. Bampton PA, Holloway RH. A prospective study of the gastroenterological causes of iron deficiency anaemia in a general hospital. Aust N Z J Med 1996;26:793-9. 23. Kepczyk T, Kadakia SC. Prospective evaluation of gastrointestinal tract in patients with irondeficiency anemia. Dig Dis Sci 1995;40:1283-9. 24. Raju GS, Gerson L, Das A, Lewis B. American Gastroenterological Association (AGA) Institute medical position statement on obscure gastrointestinal bleeding. Gastroenterology 2007;133:1694-6. 25. Barkin JS, Lewis BS, Reiner DK, Waye JD, Goldberg RI, Phillips RS. Diagnostic and therapeutic jejunoscopy with a new, longer enteroscope. Gastrointest Endosc 1992;38:55-8. 26. Schmit A, Gay F, Adler M, Cremer M, Van Gossum A. Diagnostic efficacy of push-ente-
89
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes roscopy and long-term follow-up of patients with small bowel angiodysplasias. Dig Dis Sci 1996;41:2348-52. 27. Rutgeerts PB, Willemse L, Gevers P, Van Cutsem AM, Vantrappen EG et al. Push enteroscopy has a higher yield for the diagnosis of the source of occult bleeding then Sonde-type enteroscopy. Gastrointest Endosc 1993;39:257. 28. Varela LP, Ruano JA. Utilidad clínica de la cápsula endoscópica en el sangrado gastrointestinal de original de origen oscuro. Informes de las Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Iberoamericanas La Biblioteca Cochrane Plus2007 http://wwwbibliotecacochranecom/. 29. Lewis B, Goldfarb N. Review article: The advent of capsule endoscopy -a not-so-futuristic approach to obscure gastrointestinal bleeding. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:1085-96. 30. Fisher L, Lee Krinsky M, Anderson MA et al. The role of endoscopy in the management of obscure GI bleeding. Gastrointest Endosc ;72: 471-9. 31. Junquera F, Quiroga S, Saperas E, Pérez-Lafuente M, Videla S, Álvarez-Castells A et al. Accuracy of helical computed tomographic angiogra-
90
phy for the diagnosis of colonic angiodysplasia. Gastroenterology 2000;119:293-9. 32. Rollins ES, Picus D, Hicks ME, Darcy MD, Bower BL, Kleinhoffer MA. Angiography is useful in detecting the source of chronic gastrointestinal bleeding of obscure origin. AJR Am J Roentgenol 1991;156:385-8 33. Collin P, Wahab PJ, Murray JA. Intraepithelial lymphocytes and coeliac disease. Best Practice & Research Clinical. Gastroenterology 2005;19:341-350, 34. Monzón H, Forné M, González C, Esteve M, Martic JM, Rosinach M et al. Mild enteropathy as a cause of iron-deficiency anaemia of previously unknown origin. Dig Liver Dis 2011;43:448-53. 35. López MJ, Cooley JS, Petros JG, Sullivan JG, Cave DR. Complete intraoperative small-bowel endoscopy in the evaluation of occult gastrointestinal bleeding using the sonde enteroscope. Arch Surg 1996;131:272-7. 36. Ress AM, Benacci JC, Sarr MG. Efficacy of intraoperative enteroscopy in diagnosis and prevention of recurrent, occult gastrointestinal bleeding. Am J Surg 1992;163:94-8; discussion 8-9.
6
Dolor abdominal agudo Miguel A. Montoro, Menchu Casamayor* Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca *Servicio de Cirugía General y Digestiva Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza Departamento de Medicina. Universidad de Zaragoza
Introducción
Objetivos de este capítulo
El dolor se define como una experiencia localizada y desagradable que refleja la existencia de un daño tisular presente o inmediato. El término dolor abdominal agudo (DAA) se aplica a aquellos pacientes que presentan dolor abdominal de comienzo gradual o súbito, sin una causa conocida en el momento de su evaluación. La mayoría de los expertos coinciden en señalar las dificultades que comporta establecer un diagnóstico etiológico correcto en una situación de este tipo. No en vano, solo el 60% de los casos subsidiarios de ingreso son diagnosticados correctamente. El dolor abdominal agudo debe ser considerado, por tanto, como un auténtico desafío clínico1. Su evaluación requiere de un conocimiento básico de los posibles mecanismos responsables del dolor, así como del amplio espectro de entidades clínicas implicadas en su etiopatogenia, los patrones típicos de presentación y también de aquellas causas inusuales o de aquellos factores que con frecuencia conducen a error. Tres ejemplos representativos son el paciente anciano, el sexo femenino y la inmunosupresión2.
Bases anatomofisiológicas Receptores del dolor En el abdomen existe una serie de terminaciones libres o receptores del dolor situados específicamente tanto en el músculo liso de las vísceras huecas (vesícula y vías biliares, intestino, vejiga y uréteres), como en la cápsula de algunas vísceras sólidas (hígado, bazo y riñones), el peritoneo parietal y el mesenterio. Estos receptores responden tanto a estímulos mecánicos, como
❱❱
Comprender los mecanismos neurofisiológicos del dolor abdominal, incluyendo tipos de estímulos dolorosos, vías de transmisión y factores que modulan la percepción del dolor.
❱❱
Describir la semiología del dolor abdominal subrayando la importancia de la historia clínica y del examen físico para establecer una hipótesis diagnóstica.
❱❱
Conocer los principales síndromes que son causa de dolor abdominal agudo. REFERENCIAS CLAVE
1.
Cope, Z. Early Diagnosis of the Acute Abdomen, 2nd ed. Oxford. London, 1921.
2.
Kendall JL, Moreira M. Evaluation of the adult with abdominal pain in the emergency department. Uptodate, 2011 (www.uptodate. com).
3.
Montoro M. Dolor abdominal agudo. En: Montoro M, García Pagán JC, eds. Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología. Jarpyo Editores S.A. Madrid, 2010:79-91.
4.
Millham FH. Acute Abdominal Pain. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger & Fordtran. Gastrointestinal and Liver Disease, 9th edition. Saunders Elsevier. Philadelphia, 2010:151-62.
químicos. En contraste, los receptores existentes en la mucosa de las vísceras huecas únicamente responden a estímulos químicos. Otras estructuras como el peritoneo visceral o el epiplón, carecen de
SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES FRECUENTES
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes receptores, lo que explica la insensibilidad de estas estructuras.
TABLA 1. Factores que modifican el umbral del dolor
Tipos de estímulos dolorosos
❱❱ Disminuyen el umbral del dolor (el enfermo es más
Distensión o estiramiento Representa el principal mecanismo implicado en la nocicepción visceral. Puede tratarse de la distensión de una víscera hueca, como ocurre en el cólico hepático o renal o de la contracción vigorosa del músculo liso, tal como sucede en la obstrucción intestinal. Finalmente puede tratarse del estiramiento o tracción del peritoneo o la distensión de las cápsulas que envuelven las vísceras sólidas. Así ocurre en el hígado turgente y congestivo de la trombosis de las venas suprahepáticas que acompaña al síndrome de Budd-Chiari.
Inflamación o isquemia Tanto la inflamación como la isquemia pueden producir dolor abdominal por diversos mecanismos. Estos incluyen la liberación de mediadores como serotonina, bradiquinina, histamina, sustancia P y prostaglandinas que actúan directamente sobre el sistema nociceptivo, así como cambios en la temperatura y pH (asociados al metabolismo anaerobio en el caso de la isquemia). A su vez, ambos fenómenos (isquemia e inflamación) son capaces de disminuir el umbral del dolor aumentando la intensidad de percepción. Otros factores que pueden modular la intensidad del dolor han quedado reflejados en la tabla 1.
Bases neurológicas del dolor abdominal En presencia de un estímulo adecuado se produce la activación de las terminaciones libres específicas –receptores del dolor–, que forman parte de lo que se denomina “primera neurona”. Su cuerpo celular se sitúa en los ganglios de las raíces dorsales existentes en los agujeros vertebrales. La señal generada se transmite hasta la “segunda neurona” situada en el asta posterior medular, cuyo axón cruza al lado opuesto de la médula para constituir el haz espinotalámico. Este último establece conexión con la “tercera neurona” a nivel del tálamo. Desde allí, los axones se proyectan hacia la corteza somatosensorial permitiendo la percepción del estímulo y sus características: localización, intensidad y carácter. El aspecto emocional del dolor ocurre como consecuencia de las conexiones establecidas entre
92
sensible al dolor). • Ansiedad. • Depresión.
• Dolor recidivante. • Inflamación. • Isquemia.
❱❱ Aumentan el umbral del dolor (el enfermo manifiesta menos sensibilidad al dolor). • Demencia. • Somnolencia. • Concentración. • Estimulación simpática. • Hipnotismo. • Placebo-analgésicos.
las neuronas talámicas, el córtex frontal y el sistema límbico (figura 1).
Tipos de dolor abdominal Básicamente se describen tres tipos de dolor abdominal: dolor visceral, dolor referido y dolor parietal.
Dolor visceral Su origen se relaciona con la distensión o contracción violenta de la musculatura de una víscera hueca. El estímulo se transmite a través de las fibras C que forman parte de los nervios esplácnicos. Éstos transmiten impulsos de conducción lenta que dan lugar a un dolor mal delimitado, de comienzo gradual e intensidad creciente, denominado protopático. Así es el dolor referido por el paciente en el epigastrio, durante las fases iniciales de un cuadro apendicular. La cualidad del dolor es variable y oscila entre un dolor sordo y urente hasta un dolor manifiestamente cólico. Es un tipo de dolor que frecuentemente se asocia a síntomas vegetativos: inquietud, sudoración, palidez, náuseas y vómitos. No existen áreas de hiperalgesia ni de contractura muscular y, debido a que la inervación visceral alcanza ambos lados de la médula, su localización se sitúa en la línea media (figura 2).
6. Dolor abdominal agudo Tálamo Lóbulo frontal
Córtex somatosensorial
Estómago Duodeno Hígado Vesícula
Sustancia reticular Asta posterior medular Ganglio de raíz dorsal
Páncreas Haz espinotalámico Colon Médula espinal
Nervio espinal
Comunicante blanca
Colédoco
Víscera Ganglio abdominal esplácnico Simpático
Órganos pélvicos Intestino delgado Colon ascendente
Figura 2. Localización del dolor visceral verdadero en función del origen embriológico del órgano afectado.
Figura 1. Vías transmisoras del dolor abdominal.
Dolor referido En ocasiones, el dolor originado en una víscera es percibido como si procediese de una zona localizada a distancia del órgano afectado. Aparece cuando el estímulo visceral es más intenso o bien el umbral del dolor está disminuido. Su origen puede explicarse por la teoría de la convergencia-proyección. Así, las fibras que conducen los estímulos viscerales convergen en el asta posterior de la médula junto con las fibras que conducen los estímulos somáticos (p. ej: procedentes de la piel). Debido a que la densidad de estos últimos es muy superior y a que los impulsos procedentes de la piel son mucho más frecuentes, cuando un impulso de origen visceral es más intenso o el umbral del dolor está disminuido, las neuronas del asta posterior medular localizan erróneamente la procedencia del estímulo, situándolo en el área cutánea inervada por el mismo segmento medular. Por ejemplo, los impulsos nociceptivos procedentes de la vesícula entran en la médula entre las dorsales D5-D10 (figura 3). Cuando la vesícula es afectada por un proceso inflamatorio –colecistitis–, la inflamación hace descender
Cerebro
Figura 3. Fisiopatología del dolor referido. El haz espinotalámico proyecta los estímulos de las estructuras somáticas y viscerales que convergen en la misma neurona medular. El cerebro interpreta erróneamente el origen del estímulo localizado en las estructuras somáticas, debido a que las señales aferentes de estas estructuras (p. ej: la piel) son recibidas por el cerebro con mayor frecuencia que las procedentes de las mismas vísceras.
93
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes el umbral del dolor, justificando la aparición de un dolor referido a la escápula.
ANEURISMA DE AORTA ABDOMINAL (AAA)
Dolor parietal
El AAA es una dilatación permanente y focal de la aorta que implica a las tres capas de la pared arterial y que supera en un 50% su diámetro normal medido a la altura de la aorta renal (1,4-3,00 cm). Su incidencia oscila entre 30-40 casos por 100.000 habitantes y año y su prevalencia se estima en un 5-9% por encima de los 65 años y del 15-18% por encima de los 75 años. Factores de riesgo claramente asociados al AAA son la edad avanzada, la existencia de factores de riesgo vascular y la presencia de antecedentes familiares. La mayoría de los AAA permanecen quiescentes hasta su rotura, momento en el que aparecen las manifestaciones de una hemorragia exanguinante con profunda inestabilidad hemodinámica e hipotensión (figura 4). Otros pacientes refieren dolor abdominal o de espalda desde semanas o meses antes. Casi un 30% de los pacientes con rotura de AAA muestran una presentación atípica, que explica la elevada tasa de error diagnóstico. Así ocurre cuando la rotura del AAA es inicialmente contenida (taponada) en el retroperitoneo, contribuyendo al mantenimiento inicial de la TA, o cuando aparece hematuria conduciendo a un diagnóstico erróneo de nefrolitiasis4 .
Aparece en casos de peritonitis. En este caso el impulso álgido se transmite a través de fibras A D mielínicas, que se hallan integradas en los nervios somáticos o cerebroespinales. Son de conducción rápida, poseen pequeños campos de recepción y producen un impulso álgido y bien localizado. En definitiva, son responsables del denominado dolor epicrítico, como el que se describe en el punto de McBurney en un caso de apendicitis aguda avanzada. Este tipo de dolor se localiza exactamente en la zona estimulada, agravándose con la tos, la deambulación y la palpación de la zona afectada. En todos estos casos es característica la presencia de hiperalgesia y defensa muscular. La apendicitis aguda representa, probablemente, el ejemplo más representativo para ilustrar los tres tipos de dolor descrito, según la fase evolutiva de la enfermedad. En una etapa inicial, la distensión brusca del apéndice provocada por la oclusión del segmento proximal conduce a la aparición de un dolor visceral verdadero, localizado en la línea media superior del abdomen. En una fase ulterior, la inflamación de la mucosa disminuye el umbral de percepción justificando la aparición de un dolor referido a la fosa ilíaca derecha. Finalmente la extensión del proceso inflamatorio al peritoneo determina la aparición de un dolor epicrítico, de mayor intensidad, localizado exactamente en la zona estimulada, junto con un área de hiperestesia cutánea y de defensa abdominal.
Causas de dolor abdominal agudo Existe un amplio espectro de causas de DAA intra- y extraabdominales (tablas 2 y 3)1-4.
Causas de dolor abdominal que ponen en riesgo la vida del enfermo Se incluyen en esta categoría aquellas entidades que entrañan un riesgo vital inminente para el enfermo, para distinguirlas de aquellas otras que aun pudiendo tener un curso desfavorable (p. ej.: pancreatitis aguda necrotizante), éste no depende tanto de las consecuencias de un retraso en el diagnóstico, como de la propia naturaleza de su enfermedad y sus complicaciones.
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ISQUEMIA MESENTÉRICA AGUDA (IMA) Este término se aplica a aquellos pacientes que presentan las manifestaciones clínicas que siguen a la interrupción del flujo vascular dependiente del territorio de la arteria mesentérica superior (AMS) e incluye formas arteriales (embolia, trombosis e isquemia no oclusiva) y venosas (trombosis venosa aguda). La supervivencia de estos pacientes depende primordialmente del reconocimiento precoz del síndrome basado en un elevado índice de sospecha clínica (véase capítulo 28). A pesar de los avances en la fisiopatología, diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad su elevada mortalidad apenas se ha modificado en las últimas décadas debido fundamentalmente al retraso en el diagnóstico, cuando el infarto intestinal ya es una realidad irreversible (figura 5). La aparición de un dolor abdominal de intensidad extrema que contrasta con la escasa relevancia de los signos encontrados en la exploración del abdomen, debería suscitar rápidamente la sospecha clínica en un paciente con factores de riesgo4,57.
6. Dolor abdominal agudo TABLA 2. Causas intraabdominales de dolor abdominal agudo ❱❱ Estómago y duodeno • Úlcera péptica con penetración
❱❱ Bazo • Rotura de bazo
o perforación
• Infarto esplénico
• Vólvulo gástrico
❱❱ Aparato genital femenino
❱❱ Intestino delgado
• Rotura o torsión de quiste ovárico
• Gastroenteritis
• Salpingitis aguda
• Apendicitis
• Embarazo ectópico
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Rotura uterina
• Obstrucción
• Endometritis
• Perforación
• Piosalpinx
• Isquemia intestinal • Diverticulitis de Meckel
❱❱ Intestino grueso
• Amenaza de aborto
❱❱ Problemas urológicos • Cólico nefrítico
• Colitis infecciosa
• Pielonefritis
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Perinefritis
• Megacolon
• Absceso perirrenal
• Diverticulitis
• Torsión de testículo
• Perforación
• Retención urinaria
• Oclusión • Colitis isquémica
❱❱ Hígado • Hepatitis aguda • Síndrome de Budd-Chiari • Trombosis portal • Infarto hepático • Absceso hepático • Rotura o necrosis de tumor hepático
❱❱ Vias biliares y páncreas • Colangitis • Colecistitis • Pancreatitis
PERFORACIÓN DE VÍSCERA HUECA La causa más frecuente de perforación es la úlcera péptica gastroduodenal. La anamnesis retrospectiva suele revelar en la mayoría de estos casos síntomas previos compatibles con una enfermedad ulcerosa péptica, salvo en los casos de pacientes ancianos que toman antiinflamatorios no esteroi-
• Prostatitis
❱❱ Retroperitoneo • Rotura o disección de aneurisma
abdominal
• Hemorragia retroperitoneal
❱❱ Pared abdominal • Hematomas de los músculos rectos
❱❱ Peritoneo • Fiebre mediterránea familiar • Peritonitis bacteriana primaria
o espontánea
❱❱ Mesenterio • Linfadenitis mesentérica
deos (AINE), en cuyo caso la perforación puede ser la primera manifestación de la enfermedad (ver capítulo 18). La presentación típica es la de un dolor abdominal de comienzo súbito e intensidad extrema, que se acompaña de rápido deterioro del estado general con colapso periférico y signos de peritonismo. La desaparición de la matidez hepática no es un hecho constante en todas las perforaciones
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 3. Causas extraabdominales de dolor abdominal agudo ❱❱ Torácicas: • Infarto agudo de miocardio. • Pericarditis. • Miocarditis. • Endocarditis. • Neumonía basal. • Neumotórax. • Infarto pulmonar. • Rotura del esófago.
❱❱ Metabólicas: • Insuficiencia suprarrenal.
Figura 4. La rotura del aneurisma de la aorta abdominal es una causa de DAA que entraña un riesgo vital inminente para el paciente. La imagen corresponde a la rotura de un aneurisma de la aorta iliaca interna. Cortesía de la Dra. Casamayor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
• Hiperparatiroidismo. • Uremia. • Cetoacidosis diabética. • Porfiria aguda intermitente. • Hiperlipoproteinemia.
❱❱ Tóxicas: • Intoxicación por plomo. • Picaduras. • Deprivación de opiáceos.
❱❱ Hematológicas: • Crisis hemolíticas. • Leucemia aguda. • Hemocromatosis.
❱❱ Neurológicas: • Herpes zoster. • Tabes dorsal. • Causalgia. • Epilepsia abdominal.
Figura 5. La aparición de un dolor abdominal de intensidad extrema que contrasta con la escasa relevancia de los signos encontrados en la exploración del abdomen, debería suscitar rápidamente la sospecha clínica de isquemia mesentérica aguda, especialmente en un paciente con factores de riesgo. La imagen corresponde a la laparotomía de un paciente con una trombosis de la arteria mesentérica superior. Cortesía del Dr. Placer. Hospital de Donostia.
❱❱ Vertebrales: • Dolor radicular. • Íleo secundario a fractura vertebra.l
viscerales. Un retraso en el diagnóstico superior a 24 h se asocia a un incremento de la mortalidad4.
OBSTRUCCIÓN INTESTINAL La obstrucción intestinal con estrangulación (compromiso vascular) pone en riesgo la vida del paciente y, de hecho, la mortalidad de la oclusión intestinal se relaciona claramente con el tiempo
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transcurrido entre el comienzo de los síntomas y el momento de la cirugía (8% cuando la cirugía se lleva a cabo antes de las 36 horas y 25% cuando la cirugía se retrasa más de 36 horas). Síntomas habituales de oclusión son la aparición de dolor abdominal de carácter cólico, náuseas, vómitos y cierre abdominal con dificultad para la emisión de heces y gases (capítulo 27). Las obstrucciones del intestino delgado suelen provocar vómitos paroxísticos, episodios de dolor a intervalos de pocos minutos y escasa distensión abdominal. Cuando el dolor se hace persistente debe sospecharse compromiso vascular. Sus causas más frecuentes son las bridas
6. Dolor abdominal agudo peritoneales (50-70%) y las hernias incarceradas (15%). El íleo biliar es una etiología a considerar en el anciano (20%). En la obstrucción del colon predomina la distensión abdominal, el vómito aparece más tardíamente y el intervalo entre los episodios de dolor abdominal suele ser más prolongado. En sus fases iniciales, el “cierre abdominal” puede estar enmascarado por la evacuación de heces que permanecían retenidas en un punto distal a la oclusión. El vólvulo (ver más abajo) y el cáncer de colon constituyen las causas más frecuentes. La figura 6 muestra diferentes condiciones clínicas que conducen a fenómenos de obstrucción intestinal.
A
VÓLVULO La torsión del colon, bien sea en el nivel del ciego o del sigma, constituye una causa no infrecuente de dolor abdominal que pone en riesgo la vida del enfermo. El vólvulo del ciego suele asociarse a la presencia de adherencias congénitas o adquiridas (postcirugía) y su mortalidad alcanza el 12-17% (más del 65% en ancianos). El vólvulo de sigma es más frecuente y aparece con mayor frecuencia en pacientes con un uso abusivo de laxantes, medicaciones ansiolíticas y fármacos con propiedades anticolinérgicas, incluyendo los antiparkinsonianos. Típicamente cursan con una gran distensión asimétrica del abdomen asociada al dolor abdominal. Cuando éste se hace constante y se acompaña de fiebre, peritonismo o hipotensión, debe sospecharse estrangulación (figura 7). Los casos de más difícil diagnóstico corresponden a personas jóvenes. En ellos la presentación es más insidiosa con ataques frecuentes de dolor que se resuelven coincidiendo con la desvolvulación espontánea del colon.
B
EMBARAZO ECTÓPICO El embarazo ectópico se define como la implantación del huevo fertilizado fuera del útero y es una de las causas más frecuentes de morbimortalidad materna en el primer trimestre del embarazo. Algunos antecedentes como la enfermedad inflamatoria pélvica, el embarazo tubárico previo o la cirugía pélvica, así como el dispositivo intrauterino (DIU) constituyen claros factores de riesgo, pero realmente éstos solo aparecen en el 50% de los casos. La tríada típica: dolor abdominopélvico unilateral de comienzo brusco y de gran intensidad, sangrado vaginal y amenorrea aparece únicamente en la mitad de los casos. Un 30% de los casos, por ejemplo, cursan sin sangrado vaginal. El diagnóstico se basa en la determinación de los niveles de β-HCG (generalmente por debajo de lo que corresponde a
C
Figura 6. La oclusión intestinal con estrangulación constituye una emergencia quirúrgica frecuente. La imagen A corresponde a una isquemia focal segmentaria de intestino delgado secundaria a una brida postquirúrgica. Nótese la transición brusca entre el tejido isquémico y el tejido viable, consecuencia de la compresión extrínseca del intestino por la brida. La imagen B corresponde a otro caso de isquemia focal segmentaria debida a estrangulación del asa por una brida peritoneal. La imagen C corresponde a un vólvulo de sigma. Obsérvese la coloración rojo-violácea y el aspecto congestivo del intestino afectado por el compromiso vascular. Cortesía de la Dra. Casamayor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
A
B
Figura 7. El vólvulo del colon es la causa más frecuente de obstrucción del colon. La imagen corresponde a un vólvulo del colon transverso. (A) Gran distensión del colon derecho visible en la Rx simple de abdomen. (B) Imagen obtenida en el curso de la laparotomía que muestra una perforación diastásica del ciego.
su edad gestacional) y los datos que proporciona la ecografía endovaginal.
curso evolutivo puedan aparecer o no complicaciones de pronóstico incierto.
DESPRENDIMIENTO DE PLACENTA
GASTROINTESTINALES
El desprendimiento de placenta es una urgencia obstétrico-ginecológica que cursa con dolor abdominal o de espalda, acompañado de hemorragia vaginal y contracciones uterinas. Cuando el desprendimiento afecta al menos al 50% de la placenta, la vida de la madre y del feto están amenzadas. Típicamente aparece en mujeres hipertensas (al menos en un 40% de ocasiones). Otros factores de riesgo incluyen el abuso de cocaína o de alcohol, el hábito de fumar, traumatismos y la edad avanzada de la mujer gestante.
❱❱ APENDICITIS
INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO (IAM) A menudo el IAM puede presentarse de una forma atípica. Ello ocurre con más frecuencia en mujeres de edad superior a los 65 años. Aproximadamente en un tercio de estas formas atípicas, el IAM puede manifestarse como dolor abdominal, especialmente en su localización diafragmática.
Causas comunes de dolor abdominal agudo En esta categoría se incluyen causas frecuentes de DAA, que no entrañan un riesgo vital inminente para el enfermo, con independencia de que en su
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La apendicitis aguda (AA) constituye la urgencia quirúrgica más común (una de cada diez personas la padecerá a lo largo de su vida), afecta por igual a ambos sexos y es más frecuente en la adolescencia y más rara en lactantes y ancianos. Se trata de una inflamación del apéndice cecal condicionada por la obstrucción de su luz por fecalitos, parásitos o hiperplasia folicular linfoide. A la congestión inicial le sigue la apendicitis flemonosa, que puede regresar, o progresar a la supuración, gangrena y perforación. Típicamente, se inicia con dolor en epigastrio o periumbilical de tipo visceral que acaba desplazándose 3-6 horas después a la FID, donde aparece contractura muscular e irritación peritoneal. Síntomas comunes son las náuseas, vómitos, inapetencia y fiebre. Estos síntomas típicos, a menudo se ven modificados, debido a localizaciones atípicas del apéndice. Tal es el caso de la apendicitis retrocecal que puede cursar sin signos peritoneales o el de la apendicitis pelviana que puede cursar con síntomas urinarios o diarrea. En la mujer gestante, la FID sigue siendo la localización más frecuente del dolor apendicular, pese a que en algunos casos el desplazamiento del apéndice por el útero grávido pueda ser causa de dolor en hipocondrio derecho.
6. Dolor abdominal agudo La mortalidad de la AA es del 0,1% pero se eleva al 0,6-5% en las formas complicadas. Un caso especial es el de la apendicitis del anciano con tasas de mortalidad que pueden llegar a alcanzar hasta el 70%. ❱❱ VESÍCULA Y VÍAS BILIARES Los cálculos biliares y sus complicaciones constituyen una de las causas más frecuentes de dolor abdominal en el cuadrante superior derecho del abdomen. Típicamente los pacientes describen un dolor en la línea media superior del abdomen con irradiación al hipocondrio derecho y a la región subescapular, acompañado de náuseas, vómitos y anorexia. A menudo, el enfermo refiere una ingesta rica en grasas 1-2 horas antes y no es infrecuente el comienzo nocturno de los síntomas. Cuando el dolor se prolonga más de 5 horas debe sospecharse una colecistitis aguda. En tal caso, el dolor se hace más relevante (salvo en los ancianos) y puede aparecer fiebre. La impactación de un cálculo en el colédoco distal es un motivo muy frecuente de consulta en los Servicios de Urgencias. En tales casos es común la asociación de icteria, fiebre y elevación de los enzimas hepáticos (AST, ALT, F. alcalina y GGT) como expresión de colangitis (capítulo 45). ❱❱ PANCREATITIS La pancreatitis aguda es una condición inflamatoria del páncreas clínicamente caracterizada por dolor abdominal y elevación de los niveles plasmáticos de enzimas pancreáticos. En España se registra una incidencia de 350 casos por millón de habitantes y año, siendo la litiasis biliar y el abuso de alcohol las causas más frecuentes (80%). Su mortalidad global es del 5-10%, elevándose al 25-30% en las formas graves4. En su forma más típica, el enfermo describe un dolor inicialmente centrado sobre la línea media superior del abdomen o el mesogastrio, con irradiación (en banda o en cinturón) hacia ambos hipocondrios o región dorsal. El dolor suele adquirir una intensidad máxima en el curso de los primeros 20-30 minutos desde su comienzo y permanece al menos 48-72 horas. En los casos de mayor gravedad, el dolor es difuso y se acompaña de distensión abdominal, íleo y signos peritoneales. Excepcionalmente, la pancreatitis puede debutar con un cuadro de shock y coma, sin dolor abdominal (capítulo 42). ❱❱ ENFERMEDAD DIVERTICULAR La enfermedad diverticular del colon es una entidad frecuente cuya prevalencia aumenta con la edad. Consiste en protusiones de la mucosa cólica
(seudodivertículos) en las zonas de mayor debilidad de la pared intestinal. El sigma es la región más afectada debido a las mayores presiones endoluminales en este segmento. Aproximadamente un 15-25% de los pacientes desarrollarán una diverticulitis aguda (DA) consistente en una inflamación necrotizante de un divertículo que conduce a la micro o macroperforación del mismo (figura 8). La expresión clínica de la DA depende de la gravedad de la perforación y de la respuesta del organismo. La mayoría se limitan a una inflamación de la pared, quedando la perforación cubierta por la grasa epiploica (diverticulitis aguda no complicada). Un 25% presentarán complicaciones, incluyendo abscesos pericólicos o a distancia, fístulas en órganos vecinos, estenosis, obstrucción y perforación a peritoneo libre. La pileflebitis (trombosis séptica del árbol venoso portal) es una complicación infrecuente, pero grave. La presentación más común es el dolor en el cuadrante inferior izquierdo del abdomen (en casos de sigma redundante, el dolor puede estar centrado en hipogastrio e incluso en FID), acompañado de signos de peritonitis focal (no difusa), náuseas, anorexia y fiebre en grado variable. Algunos enfermos refieren disuria y polaquiria como expresión de irritación vesical por vecindad. El diagnóstico de DA es más probable cuando el enfermo lleva varios días con disconfort abdominal hasta que acude al hospital (aunque la presentación brusca con peritonitis difusa no es excepcional). No es infrecuente que el enfermo haya presentado 1-2 episodios previos de DA.
Figura 8. Pieza de laparotomía que muestra la imagen de una perforación de un divertículo del intestino delgado. Cortesía de la Dra. Casamayor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes ❱❱ ENFERMEDAD ULCEROSA PÉPTICA La úlcera péptica puede ser una causa de dolor abdominal agudo, especialmente cuando se trata de úlceras de gran tamaño con penetración visceral en el epiplon gastrohepático o el páncreas. En tales casos, el dolor pierde su ritmo habitual y se vuelve intenso y continuo, con frecuente irradiación a la región dorsal. La perforación de la úlcera ha sido tratada en el apartado de condiciones que ponen en riesgo la vida del paciente (ver más arriba).
❱❱ HEPATITIS
La incarceración de una hernia inguinal es una causa de DAA de intensidad relevante que requiere de una intervención quirúrgica precoz para evitar las consecuencias de la estrangulación. Con frecuencia el enfermo refiere desde varias semanas o meses antes un dolor en el hipogastrio que se exacerba con la tos y el esfuerzo de la defecación.
La hepatitis aguda, cualquiera que sea su etiología, puede producir dolor abdominal, centrado en el hipocondrio derecho, asociado a diversas manifestaciones dispépticas gastrointestinales (anorexia, náuseas, vómitos, diarrea) junto con fiebre generalmente de bajo grado. En general, se trata de un dolor de intensidad leve-moderada, con la excepción de la hepatitis alcohólica aguda que puede ser una causa de dolor relevante. La asociación de ictericia franca y fiebre puede crear confusión y conducir a un diagnóstico erróneo de colangitis aguda.
❱❱ ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL (EII)
❱❱ SÍNDROME DE BUDD-CHIARI
❱❱ HERNIA INCARCERADA
La historia natural de la EII implica el desarrollo de numerosas complicaciones que se acompañan de DAA. En la enfermedad de Crohn se incluyen la penetración transmural de una fisura, la oclusión intestinal debida al estrechamiento de la luz del intestino por el edema y los fenómenos de reparación cicatricial, la formación de un absceso y la perforación a peritoneo libre (capítulo 31). El megacolon tóxico representa la causa más frecuente de DAA en la colitis ulcerosa (capítulos 32 y 37). ❱❱ SÍNDROME DE INTESTINO IRRITABLE (SII) El SII es un cuadro caracterizado por dolor abdominal que alivia con la defecación y que se acompaña de un trastorno concomitante en la consistencia y/o frecuencia de las deposiciones. Aproximadamente un 10% de la población se ve afectada por este síndrome. En pacientes con un umbral bajo para el dolor, no es excepcional que la intensidad de los episodios de dolor conduzcan al paciente a un servicio de Urgencias. A diferencia de otras causas de DAA, en el SII la palpación del abdomen puede causar alivio del dolor. ❱❱ GASTROENTERITIS INFECCIOSA Los pacientes con una gastroenteritis infecciosa pueden presentar dolor abdominal de carácter cólico y relevante. Especial interés tienen aquellos casos de gastroenteritis producidos por gérmenes enteroinvasivos (Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia, E. coli enterohemorrágico, Entamoeba
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hystolitica). Estos agentes son causa de ulceración en la mucosa con exudación de moco, sangre y proteínas que justifican la aparición de una diarrea “inflamatoria”. Una complicación infrecuente, pero grave, en estos casos es la perforación de una úlcera transmural con peritonitis o el megacolon tóxico (capítulo 39).
La interrupción brusca del flujo venoso hepático por oclusión de las venas suprahepáticas o de la cava inferior es una causa de DAA relacionada con la distensión de la cápsula de Glisson por un hígado congestivo y turgente. La etiología más frecuente es la trombosis de las venas suprahepáticas. En más del 90% de estos pacientes existe un factor trombofílico siendo los síndromes mieloproliferativos crónicos la causa más común. El cuadro debe sospecharse ante la aparición de un DAA asociado a las manifestaciones de un síndrome de hipertensión portal con ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, síndrome hepatorrenal o hemorragia por varices. Algunos pacientes desarrollan un fallo hepático fulminante con encefalopatía (capítulos 52 y 59). ❱❱ PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA (PBE) La PBE es una complicación de la cirrosis hepática con hipertensión portal y ascitis. Aproximadamente un 20% de los pacientes cirróticos que ingresan en un hospital por presentar ascitis presentan signos de infección espontánea del líquido ascítico, por lo general asintomática. Otros casos, sin embargo, presentan un cuadro de dolor abdominal agudo con signos peritoneales, fiebre y rápido deterioro de la condición general asociado a insuficiencia renal, encefalopatía hepática y hemorragia digestiva (capítulo 64).
GENITOURINARIAS ❱❱Causas urológicas Una miscelánea de causas urológicas de DAA conducen a menudo a los pacientes a los Servicios de
6. Dolor abdominal agudo Urgencia hospitalaria. Entre ellas se incluyen el cólico renal, las infecciones del tracto urinario, el dolor testicular agudo (escroto agudo) y la retención vesical. El cólico renal es un cuadro clínico caracterizado por un dolor intenso, lancinante, paroxístico y agitante que no se alivia con el cambio postural ni posición antiálgica determinada y que es debido a la obstrucción del tracto urinario superior. El cólico “séptico” es una urgencia urológica, debida a la sobreinfección de la orina retenida. Cursa con fiebre y las alteraciones hemodinámicas propias de un proceso séptico con repercusión sistémica. Las infecciones del tracto urinario (ITU) comprenden una amplia variedad de patologías que tienen en común la colonización bacteriana progresiva de tejidos y vías que se extienden desde el meato uretral hasta la corteza renal. Se caracterizan por disuria, polaquiuria, micción urgente y, a menudo, van acompañadas de dolor suprapúbico, orina maloliente y, en ocasiones, hematuria. El síndrome de escroto agudo define una situación clínica de urgencia que se caracteriza por dolor testicular agudo de instauración brusca, acompañada habitualmente de signos locales y sistémicos. Su etiología es variable y precisa de una actuación quirúrgica urgente. Engloba una serie de patologías que incluyen la torsión del conducto espermático, la orquitis u orquioepididimitis, traumatismos y, en menor medida, varicocele, tumores e hidrocele. La torsión testicular tiene una incidencia anual de 1/4.000 varones menores de 25 años. Es característico encontrar un testículo elevado en posición horizontal (signo de Gouverneur), con dolor que aumenta al elevarlo (signo de Prehn), reflejo cremastérico abolido, edema periescrotal y dolor intenso que no disminuye con la elevación del testículo. La viabilidad del testículo depende del tiempo de evolución, siendo del 100% cuando el tiempo de evolución es inferior a 3 horas y del 0% cuando supera las 24 horas. En pacientes ancianos, diabéticos, alcohólicos o inmunocomprometidos, se ha descrito, rara vez, una fascitis necrotizante del testículo y tejidos perirrectales de etiología polimicrobiana que conducen a la esfacelación y gangrena (síndrome de Fournier) (figura 9). Finalmente, la retención y la obstrucción urinaria aguda son términos que se utilizan para definir la dificultad o impedimento al flujo de la orina en cualquier nivel del tracto urinario. En algunos casos, la retención vesical, provoca un cuadro seudoperitonítico que puede conducir al paciente al quirófano erróneamente, cuando el clínico ha pasado por alto los signos clínicos de un globo vesical.
❱❱ CAUSAS GENITALES EN EL SEXO FEMENINO Además de la apendicitis aguda, existen cinco entidades que cursan con dolor abdominopélvico en la mujer y que pueden ser causa de morbilidad relevante e incluso de mortalidad. Éstas incluyen la rotura de un embarazo ectópico (ya mencionada), la enfermedad pélvica inflamatoria (EPI), el absceso tuboovárico, la torsión de la trompa de Falopio y la rotura de un quiste de ovario, además de la endometriosis. La EIP es el resultado de la migración atraumática de microorganismos desde la vagina o el cérvix hacia estructuras superiores del aparato reproductor femenino y, potencialmente a la cavidad peritoneal. Típicamente cursa con dolor abdominopélvico, coitalgia, secreción o sangrado vaginal anormal y peritonitis. El dolor al movilizar el cuello uterino es un signo prácticamente constante. Debe sospecharse en mujeres jóvenes con múltiples parejas sexuales, especialmente si no utilizan métodos contraceptivos de barrera. Aunque poco frecuente, la EPI puede complicarse con un absceso tuboovárico. Aproximadamente un 10% de las pacientes con EPI desarrollan una perihepatitis encapsulante (síndrome de Fitz-Hugh Curtis). Dado que estas pacientes presentan dolor e hiperalgesia en el hipocondrio derecho, el síndrome puede simular las características de una colecistitis, una neumonía o una embolia pulmonar. La torsión del ovario se define como el giro del ovario alrededor de su pedículo vascular, ocasionando obstruc-
Figura 9. Escroto agudo con fenómenos de fascitis necrotizante perirrectal. Cortesía de la Dra. Casamayor. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes ción del drenaje venoso y linfático con necrosis progresiva del tejido. Típicamente debuta con un dolor abdominal de inicio brusco localizado en el hemiabdomen inferior, acompañado de náuseas y vómitos. Además del dolor, la palpación puede mostrar una masa anexial unilateral. Solo un 3% muestran signos de irritación peritoneal. La rotura de un quiste de ovario puede ser asintomática o asociada con un dolor de comienzo súbito en cualquiera de los cuadrantes abdominales inferiores. A menudo, el dolor se inicia coincidiendo con una intensa actividad física o durante las relaciones sexuales y se acompaña de discreto sangrado vaginal. La preeclamsia ocurre habitualmente en el último trimestre del embarazo y se define por la tríada: hipertensión, proteinuria y edema. Algunas de estas pacientes pueden presentar daño hepático concomitante con dolor en hipocondrio derecho. Finalmente, la endometriosis, entidad caracterizada por la aparición de tejido similar al endometrio fuera de la cavidad uterina puede ser causa de inflamación y de dolor en distintas localizaciones de la región pelviana. El dolor suele tener un curso crónico con frecuentes exacerbaciones durante el período menstrual o la ovulación. Son típicas la dismenorrea, la infertilidad y la dispareunia.
posible origen miocárdico del dolor (especialmente en ancianos).
Causas menos frecuentes (a menudo insospechadas) de DAA
❱❱DISFUNCIÓN DE LA RAIZ DEL NERVIO TORÁCICO
A menudo, el abdomen se comporta como “caja de resonancia” de diversas afecciones sistémicas que pueden manifestarse con dolor abdominal como síntoma principal o secundario. Se trata de causas “inusuales” de DAA que deben ser conocidas por el médico práctico, dado que su mera consideración evitará en algunos casos una laparotomía innecesaria.
CAUSAS TORÁCICAS ❱❱CARDIOVASCULARES Ya se ha mencionado el IAM como causa de dolor abdominal que puede poner en riesgo la vida del enfermo. Alrededor del 50% de los pacientes diagnosticados de un un síndrome coronario agudo (SCA) debutan con síntomas distintos al dolor torácico. De ellos, entre un 2% y un 15% presentan dolor abdominal comúnmente localizado en el epigastrio y asociado a náuseas y vómitos. Por lo tanto, la presencia de tabaquismo, diabetes mellitus, hipertensión arterial, dislipemia y antecedentes familiares de coronariopatía obliga a considerar un
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❱❱NEUMONÍA La neumonía puede asociarse a síntomas abdominales como naúseas, vómitos, diarrea, pérdida de peso, anorexia y dolor abdominal. El dolor abdominal se explica por la irritación pleural y, de forma típica, se agrava con la tos y la inspiración profunda. ❱❱EMBOLIA PULMONAR (EP) La EP puede ser una causa de dolor abdominal cuyo origen cabe relacionar con diversos mecanismos que incluyen la irritación pleural, el íleo secundario a la afectación pleurodiafragmática y la congestión hepática (hígado de estasis) debida al fallo ventricular derecho. ❱❱HERPES ZOOSTER El herpes zooster es una reactivación de una infección latente por el virus de la varicela zooster en un ganglio de la raíz dorsal que puede cursar con dolor abdominal, según el nivel (dermatoma) afectado por la infección. Debe conocerse que el dolor puede preceder en días o semanas a la aparición del rush. La disfunción de la raíz del nervio torácico puede cursar con dolor abdominal constante que empeora por la noche. Típicamente pueden desarrollar una hipoalgesia con pérdida de la sensibilidad al pinchazo (loss of pinprick sensation) sobre la pared abdominal.
INFECCIONES Y AGENTES TÓXICOS Ante un DAA de origen incierto debe tenerse en consideración la posible implicación de agentes infecciosos, tóxicos o farmacológicos capaces de provocar efectos deletéreos sobre el abdomen, incluyendo la aparición de ulceración, perforación y peritonitis. Algunas infecciones extraabdominales como la faringitis estreptocócica o la enfermedad de Lyme (además de la neumonía y la infección por el virus varicela zooster) pueden ser una causa de DAA. En este mismo apartado debe incluirse la linfadenitis mesentérica reactiva a una infección vírica o bacteriana, una causa no infrecuente de dolor en FID que puede imitar al de una apendicitis, la infección por Yersinia enterocolítica y por Yersinia paratuberculosis y la mononucleosis infecciosa. Un 50% de estos últimos presentan esplenomegalia. En este escenario, un dolor abdominal súbito lo-
6. Dolor abdominal agudo calizado en el cuadrante superior izquierdo o de forma difusa debería suscitar la sospecha acerca de una posible rotura del bazo. La ingesta de ácidos o metales pesados (hierro, mercurio), así como la ingesta de opiáceos o anticolinérgicos puede ser la causa de un íleo. Por su parte el abuso de cocaína o de anfetaminas puede provocar isquemia intestinal por vasoconstricción y la ingesta de paracetamol o de alcohol, daño hepático y pancreatitis, respectívamente. En este mismo contexto debe valorarse el envenenamiento por setas y los efectos de la picadura de la araña de la especie Lactodrectus mactans. El veneno de este arácnido estimula la liberación de acetilcolina a nivel periférico y central, apareciendo a las 6-8 horas de la picadura dolor abdominal y “vientre en tabla” aunque con ruidos intestinales preservados.
CAUSAS ENDOCRINOMETABÓLICAS Y SISTÉMICAS El DAA puede formar parte del espectro de presentación clínica de la acidosis metabólica que complica la evolución de la diabetes mellitus, la insuficiencia renal o el propio alcoholismo. De hecho, entre el 40-75% de los pacientes con cetoacidosis diabética presentan DAA. La presencia de una infección concomitante (factor que con mayor frecuencia precipita esta complicación), asociada a otros síntomas clásicos de la cetoacidosis, debería alertar al clínico sobre esta complicación. La persistencia del dolor abdominal, a pesar de las medidas terapéuticas adecuadas obliga a considerar un diagnóstico alternativo y plantea la posibilidad de que el DAA haya sido la causa y no la consecuencia de la descompensación hiperglucémica. La enfermedad de Addison puede ser la causa de un DAA asociado a la presencia de signos peritoníticos e inestabilidad hemodinámica. Siempre debe considerarse la supresión brusca del tratamiento con corticoides como factor causal. La tirotoxicosis puede originar DAA acompañado de pérdida de peso y diarrea. El estreñimiento, sin embargo, forma parte del espectro sintomático de la hipercalcemia debida a hiperparatiroidismo, que también es causa de episodios de DAA asociados a náuseas y vómitos. Finalmente, el feocromocitoma es un raro tumor secretor de catecolaminas, que puede cursar con episodios repetidos de DAA, asociados a náuseas y vómitos. La cefalea y las crisis hipertensivas concomitantes deben sugerir el diagnóstico. El síndrome de hiperestimulación ovárica es una emergencia ginecológica que puede ocurrir en mujeres que reciben tratamientos inductores de la ovulación en
el manejo de la infertilidad. En tales casos pueden aparecer múltiples y grandes quistes de ovario que conducen a situaciones de depleción de volumen y a un estado de shock asociado a dolor abdominal. ❱❱ La fiebre mediterránea familiar (FMF) es un trastorno hereditario (autonómico recesivo) caracterizado por episodios recidivantes de fiebre, asociada a peritonitis (95%), con o sin otras serositis concomitantes (pleuritis, pericarditis, sinovitis e incluso meningitis aséptica). Los brotes suelen empezar en edad temprana, duran 48-72 horas y ceden espontáneamente, permaneciendo asintomáticos durante las intercrisis. La colchicina previene de nuevas crisis y evita el desarrollo de amiloidosis. Otros síndromes autoinflamatorios incluyen la fiebre periódica familiar (síndrome TRAPS), la hiperinmunoglobulinemia IgD (HIDS) y el síndrome PFAPA (estomatitis aftosa, faringitis y adenitis). ❱❱ El angioedema hereditario, un trastorno originado por el déficit del C-1 inhibidor esterasa, es causa de ataques periódicos de dolor abdominal, provocados por el edema de la pared intestinal, asociados a vómitos, diarrea y, en ocasiones, signos de colapso periférico. La asociación de edema facial (sin prurito) y laríngeo (riesgo de asfixia) puede ser determinante para la sospecha clínica. El cuadro suele iniciarse en la adolescencia y es típica la aparición de pródromos (fatiga, exantema cutáneo). Las crisis pueden venir precipitadas por leves traumatismos o extracciones dentarias. Existen formas adquiridas de debut tardío, casi siempre asociadas a trastornos linfoproliferativos o autoinmunes. ❱❱ La drepanocitosis (anemia de células falciformes) y la porfiria aguda intermitente (PAI) son causas reconocidas de DAA de origen hematológico. En el primer caso, una forma defectuosa de hemoglobina (HbS) aumenta su adhesión a los capilares provocando oclusión de pequeños vasos y dolor adominal que, a menudo, simula un abdomen quirúrgico. La afectación simultánea del tórax y de las extremidades puede ser útil para aumentar la sospecha. Las crisis pueden precipitarse por infecciones respiratorias, estresores metabólicos y psicológicos. La PAI es un trastorno autonómico dominante que tiene su origen en una deficiencia de los enzimas responsables de la síntesis del grupo HEMO y es causa de dolor abdominal difuso, irradiado a espalda, glúteos o muslos. El dolor es refractario a
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes los analgésicos habituales. Con frecuencia asocia síntomas neuropsiquiátricos, vómitos e hiponatremia secundaria a síndrome de secreción inadecuada de ADH. Los brotes pueden venir precipitados por múltiples circunstancias (incluyendo fármacos) que interfieren con la síntesis del grupo hemo (estrógenos, barbitúricos, fenitoína, etanol, sulfonamidas, infecciones, ayuno y menstruación). ❱❱ La gastroenteritis eosinofílica es una entidad poco frecuente caracterizada por una densa infiltración eosinofílica de la pared intestinal (la eosinofilia periférica no es una constante). Sus manifestaciones clínicas dependen de la capa intestinal predominantemente afectada (mucosa, muscular propia o serosa). Los casos con afectación de la mucosa conducen a una diarrea crónica con malabsorción y enteropatía pierdeproteínas. Los casos con afectación de la muscular propia provocan episodios de obstrucción intestinal en relación con el engrosamiento de la pared muscular y pueden ser difíciles de diagnosticar. Los casos con afectación de la serosa cursan con episodios recidivantes de serositis con ascitis rica en eosinófilos.
NEOPLASIAS Diversas afecciones neoplásicas pueden expresarse por dolor abdominal, especialmente el cáncer de ovario y el cáncer colorrectal, este último asociado generalmente a cambios en el ritmo intestinal y rectorragia. Los pacientes con leucemia pueden presentarse con los síntomas de un abdomen agudo, debido a obstrucción funcional (seudoobstrucción) secundaria a disfunción autonómica, trastornos vasculares localizados o irritación peritoneal. La propia quimioterapia y la radioterapia pueden ser causa de dolor abdominal. La vincristina, por ejemplo, puede originar dolor abdominal cólico y relevante hasta 10 días después de su administración. Algunos pacientes con leucemia que reciben quimioterapia pueden presentar tiflitis o colitis necrotizante con afectación del ciego y apéndice.
VASCULITIS Y CONECTIVOPATÍAS El lupus eritematoso sistémico (LES) puede ser la causa de un DAA debido al padecimiento de diversas afecciones gastrointestinales relacionadas, incluyendo peritonitis, úlcera péptica, vasculitis mesentérica con infarto intestinal y pancreatitis aguda. La púrpura de Shönlein-Henoch (PSH) es una vasculitis mediada por mecanismos de hiper-
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sensibilidad más común en niños, aunque también puede afectar a adultos, caracterizada por púrpura, artralgias, hematuria secundaria a glomerulonefritis, dolor abdominal cólico, náuseas, vómitos y diarrea. La poliarteritis nodosa cursa con síntomas gastrointestinales en más del 50% de los casos y hasta 1/3 de los pacientes desarrollará complicaciones que pueden requerir una actuación quirúrgica (infarto intestinal, hemorragia y perforación).
CAUSAS PARIETALES Entre las causas de DAA no pueden olvidarse aquellas cuyo origen se sitúa en la propia pared abdominal (“dolor abdominal de origen parietal”). Aunque son pocos los escenarios donde la patología de la pared comporta un riesgo vital (hemorragia incoercible por hematoma de la vaina de los rectos abdominales, isquemia focal por incarceración y estrangulación herniaria), su identificación temprana es de importancia crucial para evitar un desenlace no deseado. Entre las causas de dolor abdominal de origen parietal deben destacarse el hematoma de la vaina de los rectos debido a la rotura súbita de los vasos epigástricos favorecido por el aumento de la presión intraabdominal (tos, embarazo) y la anticoagulación oral; la incarceración del omento de hernias abdominales (sin oclusión intestinal), el atrapamiento del nervio cutáneo anterior por edema (e isquemia), favorecido por los anticonceptivos orales, la radiculopatía sensorial compresiva (neuralgia abdominal parietal) (ver importancia del test de Carnett, más adelante) y la neuralgia postherpética, entre otras (tabla ).
SÍNDROME DE VÓMITOS CÍCLICOS (EPILEPSIA O MIGRAÑA ABDOMINAL) El síndrome de vómitos cíclicos (asocia dolor abdominal con frecuencia) cursa con episodios recidivantes de vómitos de comienzo abrupto y duración inferior a 1 semana. Se requieren al menos tres episodios en al año previo al diagnóstico y ausencia de náuseas y vómitos durante las intercrisis (criterios de Roma). Apoya el diagnóstico una historia familiar de migraña.
Diagnóstico del dolor abdominal agudo La evaluación del paciente que consulta por presentar un DAA reviste, a menudo, una gran complejidad y constituye un reto, incluso para los más expertos3. Aproximadamente un 25% de los pacientes que son dados de alta tras haber sido evaluados
6. Dolor abdominal agudo por presentar un DAA en los Servicios de Urgencia hospitalaria son diagnosticados finalmente de un dolor abdominal inespecífico; esta proporción aumenta hasta un 35-40% cuando los enfermos son ingresados por este mismo motivo5-7. Debe recordarse que existen causas intra- y extraabdominales y que el listado de aquellas es amplio (tablas 2 y 3). Los puntos esenciales sobre los que debe sustentarse el juicio diagnóstico son siempre una historia clínica concienzuda y un examen físico minucioso, así como la interpretación juiciosa de exámenes de laboratorio y algunas pruebas complementarias básicas o avanzadas. Otras claves que resultan de gran ayuda son el valor de la observación, la experiencia acumulada y el conocimiento de las etiologías más frecuentes4.
Historia clínica La historia clínica debería centrarse en tres puntos esenciales: los antecedentes clínicos del enfermo, la semiología del dolor y los síntomas asociados.
Antecedentes médico-quirúrgicos El conocimiento de los antecedentes clínicos del paciente aporta valiosa información para orientar el diagnóstico. Especial relevancia tiene la edad del enfermo. Así, la probabilidad de que el DAA obedezca a una causa grave (rotura de aneurisma de aorta abdominal, isquemia mesentérica, infarto agudo de miocardio) es netamente superior en el anciano. Por otro lado, la expresividad clínica de determinadas enfermedades, –como la colecistitis aguda–, puede ser diferente en edades avanzadas, donde el dolor abdominal a menudo es un síntoma menor o incluso inexistente8. La mujer en edad fértil también constituye un problema a la hora de interpretar el origen de un DAA, dado que ha de valorarse la posibilidad de un embarazo ectópico o una preeclampsia. Otras entidades como la salpingitis o la torsión de un quiste ovárico han de ser igualmente consideradas en el sexo femenino. El antecedente de inmunosupresión (p. ej.: sida) debe ser firmemente considerado en el paciente con DAA, dado que puede haber una infección oportunista o una complicación derivada del empleo de fármacos antirretrovirales (p. ej.: pancreatitis aguda), como causa del dolor. Igualmente importante es consignar el consumo crónico de alcohol o de antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En el primer caso porque el alcoholismo conduce al desarrollo de enfermedades que pueden cursar o debutar con DAA, incluyendo la pancreatitis aguda, o la peritonitis
bacteriana espontánea que complica la evolución de una cirrosis hepática. En el segundo caso, porque los AINE incrementan el riesgo de perforación de una úlcera péptica o del propio intestino. La presencia de factores de riesgo cardiovascular (p. ej.: arterioesclerosis), arritmias cardiacas o un estado de hipercoagulabilidad debe siempre despertar la sospecha de un cuadro de isquemia intestinal, en cualquiera de sus modalidades clínicas (ver capítulo 28). Es crucial pensar en esta entidad antes de que el infarto intestinal sea una realidad insoslayable y de pronóstico infausto (figura 5). Cualquier detalle de la historia clínica puede resultar de gran utilidad, por insignificante que pueda parecer. Por ejemplo, los corredores de grandes distancias o los consumidores de cocaína (un potente vasoconstrictor) tienen una probabilidad mayor de desarrollar episodios de isquemia cólica, lo mismo que aquellas personas que han sufrido una cirugía reciente de reemplazamiento aórtico o sesiones frecuentes de hemodiálisis. El antecedente de una laparotomía previa es importante, dado que la presencia de bridas intraperitoneales constituye la causa más frecuente de oclusión del intestino delgado, particularmente cuando la intervención se realizó sobre el apéndice, el útero o el colon pélvico (figura 6). Algunas enfermedades metabólicas como el hiperparatiroidismo o la hiperlipoproteinemia tipo I, IV o V se hallan implicadas en la etiopatogenia de algunos cuadros de pancreatitis. Otras como el hipotiroidismo, la diabetes o la enfermedad de Parkinson pueden provocar episodios de seudoobstrucción intestinal. La historia debe proporcionar detalles en relación con el uso de drogas ilícitas, alergias, viajes recientes, medicación inmunosupresora y datos psicosociales, incluyendo los antecedentes de violencia doméstica.
Semiología del dolor Localización La localización del dolor constituye una valiosa ayuda para reducir el espectro de posibilidades diagnósticas (tabla 4)9. El dolor de origen visceral tiende a localizarse de acuerdo con el origen embriológico del órgano afectado. Así, la afectación de órganos situados desde la boca hasta la porción proximal del intestino causa dolor en el abdomen superior, los órganos localizados desde el duodeno proximal hasta el colon transverso medio causan dolor en la región periumbilical y los localizados entre el colon transverso distal y el recto, producen dolor en el hemiabdomen inferior. Desde un punto de vista
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes práctico, el clínico debe considerar las siguientes posibilidades: ❱❱ Abdomen superior: el dolor localizado en el cuadrante superior derecho suele tener su origen en procesos hepatobiliares (hepatitis, colangitis, colecistitis) y otros como el infarto agudo de miocardio, la neumonía del lóbulo inferior derecho del pulmón y la embolia del lado
derecho del pulmón10. El dolor centrado en el epigastrio debería sugerir una enfermedad relacionada con el ácido (duodenitis, úlcera péptica gastroduodenal) o pancreática (pancreatitis aguda, crónica o cáncer de páncreas), en tanto que el dolor localizado en el hipocondrio izquierdo debería sugerir enfermedad pancreática o infarto esplénico, así como embolia del
TABLA 4. Causas comunes de DAA ordenadas en función de la localización predominante del dolor ❱❱ Hipocondrio derecho
❱❱ Hipocondrio izquierdo
• Hepatitis • Colecistitis • Colangitis • Pancreatitis • Síndrome de Budd-Chiari • Neumonía – empiema pleural • Abscesos subdiafragmáticos • Embolia pulmonar ❱❱ Fosa iliaca derecha
• Absceso esplénico • Infarto esplénico • Gastritis aguda • Úlcera gastroduodenal con penetración • Pancreatitis • Rotura de bazo • Infarto esplénico • Neumonía-empiema pleural • Embolia pulmonar ❱❱ Fosa iliaca izquierda
• Apendicitis • Salpingitis • Endometriosis • Embarazo ectópico • Torsión de ovario • Rotura de quiste ovárico • Hernia inguinal • Nefrolitiasis • Enfermedad inflamatoria intestinal • Linfadenitis mesentérica • Ileocecitis por Yersinia. ❱❱ Epigástrico • Úlcera gastroduodenal • Enfermedad por reflujo gastroesofágico • Gastritis aguda • Pancreatitis aguda • Infarto agudo de miocardio • Pericarditis • Rotura de aneurisma de aorta ❱❱ Periumbilical • • • •
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Apendicitis aguda (fase inicial) Gastroenteritis Obstrucción intestinal Rotura de aneurisma de aorta abdominal
• Diverticulitis aguda • Colitis isquémica • Salpingitis • Endometriosis • Embarazo ectópico • Torsión de ovario • Rotura de quiste ovárico • Hernia inguinal • Nefrolitiasis • Enfermedad inflamatoria intestinal • Síndrome de intestino irritable ❱❱ Difuso • • • • • •
Isquemia mesentérica aguda Obstrucción intestinal Peritonitis difusa aguda Gastroenteritis aguda Síndrome de intestino irritable Enfermedades sistémicas y endocrinometabólicas - Cetoacidosis diabética - Enfermedad de Addison - Fiebre mediterránea familiar - Edema angioneurótico - Porfiria aguda intermitente. - Etc. (ver texto)
6. Dolor abdominal agudo lado izquierdo del pulmón, neumonía o herpes zooster. ❱❱ Abdomen inferior: los procesos que con mayor frecuencia causan dolor en esta localización son la apendicitis aguda, la enfermedad diverticular del colon, los cálculos renoureterales y la enfermedad pélvica inflamatoria, entre otras causas ginecológicas como el embarazo ectópico, la rotura de un quiste ovárico, la torsión de las trompas de Falopio y la endometriosis. ❱❱ Dolor abdominal difuso: a diferencia de los anteriores –casi siempre expresión de un síndrome de inflamación visceral–, la localización difusa del dolor debe hacer considerar la posibilidad de entidades que pueden comprometer gravemente la vida del enfermo, entre ellas, la isquemia mesentérica aguda, la oclusión intestinal y la peritonitis difusa aguda. Otras entidades menos graves, pueden originar un dolor abdominal difuso, incluyendo la propia gastroenteritis (la intensidad del dolor es menor), la migraña abdominal y una miscelánea de causas endocrino-metabólicas o sistémicas de dolor abdominal: fiebre mediterránea familiar, enfermedad de Addison, hiperparatiroidismo, edema angioneurótico e intoxicación por plomo. En todo caso, basar el diagnóstico de presunción en la localización del dolor abdominal puede conducir a error. Un ejemplo típico es el caso de un paciente con apendicitis retrocecal, que puede referir el dolor en el cuadrante supe-
rior derecho del abdomen. Un estudio informó una tasa de errores de hasta el 30-40% cuando el diagnóstico se centró en el patrón del dolor11. Irradiación La irradiación del dolor a menudo proporciona información útil para el diagnóstico. La figura 10 muestra irradiaciones tipicas de algunos procesos abdominales frecuentes. Entre ellas deben mencionarse: ❱❱ El dolor irradiado al hipocondrio derecho y zona subescapular, típico del cólico biliar y la colecistitis. ❱❱ El “dolor en cinturón” que suele aparecer en individuos con bajo umbral frente al dolor, marcada distensión gástrica o intestinal o pancreatitis. ❱❱ El dolor irradiado a la espalda es característico de procesos biliopancreáticos, úlcera péptica con signos de penetración o perforación, patología renoureteral o vertebral y procesos ginecológicos. Nunca debe olvidarse el aneurisma de aorta abdominal, entre las causas de dolor abdominal agudo con irradiación a la espalda. ❱❱ La irradiación a la ingle es propia del cólico nefrítico, pero también del aneurisma disecante de aorta. Algunos pacientes han presentado muerte súbita después de haber sido diagnosticados de un cólico renoureteral, debido a que ambas entidades comparten, a menudo, características semejantes en la irradiación del dolor.
Irritación diafragmática
Cólico biliar
Cólico renal Aneurisma de aorta abdominal
Cólico biliar
Páncreas Útero
Figura 10. Irradiaciones más frecuentemente observadas en los procesos que cursan con dolor abdominal agudo.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes Forma de comienzo El modo de comienzo puede aportar datos interesantes para un diagnóstico precoz. Un dolor de comienzo súbito sugiere la perforación de una víscera hueca, una oclusión vascular mesentérica o la torsión de un quiste ovárico. El cólico nefrítico y la pancreatitis aguda también pueden originar un cuadro de dolor de comienzo brusco o que adquiere una intensidad extrema en pocos minutos. Ambas entidades, sin embargo, pueden manifestarse de un modo más insidioso, como ocurre, en general, en el síndrome de inflamación visceral. Calidad o carácter del dolor El matiz, carácter o calidad del dolor es con frecuencia difícil de precisar, particularmente cuando el paciente es poco colaborador, presenta deterioro cognitivo, hipoacusia o, simplemente, se muestra poco receptivo –entre otros factores por la sensación de disconfort que experimenta o por la necesidad de contestar una y otra vez a las mismas preguntas formuladas por distintos médicos–. Sin embargo, el carácter o calidad del dolor puede ser de valiosa ayuda para discernir el origen del cuadro. Ello es más probable cuando el paciente describe un dolor manifiestamente cólico –intensidad creciente hasta alcanzar una meseta y desaparición gradual hasta remitir totalmente, para repetir nuevamente después de un intervalo libre de algunos segundos o minutos–. Este tipo de dolor refleja el peristaltismo de lucha propio de la obstrucción intestinal (figura 11), el espasmo intestinal que acompaña a la gastroenteritis, la distensión del sistema uroexcretor por un cálculo renoureteral y, en ocasiones, el modo de comienzo de una oclusión embólica de la arteria mesentérica superior. El mal denominado “cólico hepático” no se comporta realmente como un dolor cólico, sino que se expresa de un modo continuo y con exacerbaciones, como también ocurre con la pancreatitis debida a la impactación de un cálculo en el esfínter de Oddi. Se han definido otros términos como “lancinante” para expresar el dolor de la disección de un aneurisma aórtico, “terebrante” para describir el dolor típicamente transfixivo de la pancreatitis aguda o de la úlcera penetrante, el dolor “en puñalada” de la úlcera péptica perforada o el dolor “gravativo” propio del disconfort experimentado por los pacientes portadores de una masa quística o tumoral. Sin embargo, la validez orientativa de estos términos no ha sido validada por estudios prospectivos. Resulta característico, sin embargo, el cambio de
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Figura 11. La presencia de una estenosis en el intestino justifica la aparición de un dolor abdominal manifiestamente cólico. La imagen revela la presencia de una onda peristáltica por delante de un segmento estenótico en un paciente con una yeyunoileítis ulcerativa no granulomatosa.
carácter del dolor típicamente descrito por el enfermo ulceroso cuando el ulcus evoluciona hacia la penetración en el epiplón gastrohepático o el páncreas. En tal caso, el dolor típicamente postprandial que alivia con la ingesta, se vuelve continuo y adquiere una mayor intensidad, justificando su irradiación a cualquiera de los hipocondrios o la región dorsal (véase fisiopatología del dolor referido). Intensidad del dolor La intensidad del dolor suele relacionarse con la gravedad del cuadro, particularmente cuando el comienzo de aquél es agudo. Las causas más frecuentes de dolor abdominal de intensidad “extrema” son el cólico biliar o renal, la peritonitis, la pancreatitis aguda y el aneurisma de aorta abdominal. Tiene interés conocer algunas patologías que pueden cursar con un dolor de intensidad desproporcionada en relación a los hallazgos encontrados en el examen físico. Éstas incluyen la isquemia mesentérica aguda, el aneurisma de aorta abdominal, el cólico renal y la porfiria. Circunstancias que agravan o alivian el dolor Es importante interrogar al paciente acerca de circunstancias que alivian o agravan el dolor, particularmente aquellas que se relacionan con la ingesta o la defecación. La úlcera gástrica y pilórica, así como las enfermedades pancreáticas y la “angina intestinal” son situaciones en las que el dolor abdominal típicamente se inicia o se agrava con la ingesta hasta el punto de que algunos pacientes refieren una pérdida ponderal progresiva secundaria al te-
6. Dolor abdominal agudo mor que suscita la ingesta del alimento –sitofobia–. De igual modo, el dolor abdominal dependiente de una oclusión intestinal de etiología inflamatoria o neoplásica se agrava con la ingesta de alimento como consecuencia del peristaltismo gastrointestinal. En estos casos resulta orientativo el tiempo que media desde la toma del alimento y la aparición del dolor. Así, las obstrucciones del íleon producidas por una enfermedad de Crohn, por ejemplo, provocan un dolor que aparece entre una y dos horas después de la ingesta. En otras ocasiones, el dolor se alivia típicamente con la ingesta. Ello es característico de la úlcera duodenal no complicada. En lo que concierne al hábito intestinal, el dolor abdominal que se alivia con la emisión de heces o gases es propio de enfermos con meteorismo, intestino irritable, obstrucción intestinal y enterocolitis. Otras circunstancias que influyen en la aparición o percepción del dolor son los cambios posturales, el ejercicio físico y la palpación del abdomen. Así, la flexión del tronco alivia en algunos casos el dolor pancreático. El dolor propio de la peritonitis se agrava con cualquier maniobra que implique movimiento del abdomen –tos, estornudo o deambulación– y alivia al mantener las piernas flexionadas sobre el abdomen. El ejercicio físico puede desencadenar o agravar el dolor de la isquemia miocárdica o intestinal o precipitar un cólico biliar o nefrítico en relación con la impactación súbita de un cálculo en el conducto cístico o el uréter. Finalmente, la palpación del abdomen suele agravar el dolor de la mayoría de los procesos abdominales, excepto el del síndrome de intestino irritable que puede aliviar con la propia maniobra de palpación. Una última reflexión debe plantearse en relación con la posibilidad de enmascarar datos esenciales para el diagnóstico cuando se administra un analgésico para aliviar el dolor. En la última década se han realizado algunos estudios controlados, aleatorizados y doble ciego10 que inducen a pensar que la administración de analgesia en los pacientes con dolor abdominal de origen incierto no enmascara los signos básicos del examen físico ni repercute negativamente sobre el diagnóstico final, por lo que su administración es segura y humana y debe ser firmemente considerada en este tipo de pacientes.
Síntomas asociados La anorexia es un síntoma frecuentemente observado en el dolor abdominal agudo. Aunque se trata de un síntoma inespecífico, su ausencia es prácticamente incompatible con el diagnóstico de apendi-
citis. Este hecho es importante, dado que algunos procesos urológicos o ginecológicos que, a menudo, pueden confundirse con un cuadro apendicular pueden cursar sin anorexia. Es habitual, igualmente, la presencia de náuseas y vómitos. El vómito es un síntoma inespecífico, pero su relación cronológica con el dolor puede ser de utilidad en determinados contextos. Así el vómito que aparece después del inicio del dolor abdominal responde, a menudo, a un proceso que requiere resolución quirúrgica. El vómito que acompaña al síndrome de inflamación visceral suele ser el resultado de una estimulación refleja del centro medular del vómito. Este tipo de vómitos no suele aliviar el disconfort del paciente. Distinta es la situación del vómito que acompaña a la oclusión mecánica del intestino, que puede aliviar temporalmente los síntomas. El carácter fecaloideo del vómito sugiere un cuadro de oclusión, pero también puede aparecer en el íleo secundario a un cuadro peritonítico. El estreñimiento es un síntoma que acompaña a la mayoría de los episodios de dolor abdominal agudo secundario a oclusión intestinal, isquemia mesentérica o inflamación visceral (con excepción de la gastroenteritis infecciosa, la enfermedad inflamatoria intestinal y la colitis isquémica). Por el contrario, la presencia de diarrea acuosa asociada al dolor sugiere gastroenteritis por mecanismo enterotóxico. La presencia de sangre y pus en la deposición sugiere colitis infecciosa, enfermedad inflamatoria intestinal o colitis isquémica. Una hemorragia de mayor relevancia es más propia de otras entidades como la enfermedad diverticular, angiodisplasia o la fístula aortoentérica. La presencia de un cuadro sincopal concomitante debe hacer pensar en un infarto de miocardio, aneurisma de aorta abdominal, embarazo ectópico, hemorragia gastrointestinal o rotura de bazo. La fiebre es un síntoma de alarma que acompaña con frecuencia al dolor abdominal agudo2. La tabla 5 muestra los cuadros de dolor abdominal asociados con mayor frecuencia a fiebre. Cuando aparece pocas horas después del comienzo del cuadro debe pensarse en un proceso neumónico, infección renal, biliar o enterocolitis. Por el contrario, la aparición de fiebre como síntoma tardío es más propia de entidades como la apendicitis, la diverticulitis o la colecistitis. Debe considerarse que algunas de estas entidades pueden cursar sin fiebre cuando se trata de enfermos ancianos o inmunodeprimidos. La presencia de ictericia y dolor abdominal debe sugerir un problema en la encrucijada hepatobilio-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 5. Cuadros de dolor abdominal agudo asociados a la presencia de fiebre ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Apendicitis. Colecistitis.
❱❱ Historia
Diverticulitis.
• Edad > 65 años.
Gastroenteritis.
• Alcoholismo (riesgo de pancreatitis, hepatitis y PBE).
Hepatitis. Enfermedad inflamatoria intestinal. Absceso tuboovárico. Absceso intraabdominal. Enfermedad pélvica inflamatoria. Neumonía. Pielonefritis o sepsis urinaria. Peritonitis bacteriana espontánea. Fiebre mediterránea familiar.
pancreática, sin olvidar el hígado de sepsis o las crisis hemolíticas. El enfermo también ha de ser interrogado acerca de la presencia de síntomas miccionales, respiratorios (disnea, tos), cardiovasculares y oculares (dolor ocular, visión borrosa). En el caso de la mujer en edad fértil es importante obtener información en relación con su historial obstétrico-ginecológico. La tabla 6 muestra un listado de datos proporcionados por la historia y el examen físico que sitúan al paciente en un contexto de alto riesgo.
• Inmunosupresión (VIH, cáncer, corticoides, quimioterapia). • Enfermedad cardiovascular (coronariopatía, hipertensión, fibrilación auricular). • Estados de hipercoagulabilidad. • Comorbilidades relevantes (diabetes, insuficiencia renal, cirrosis hepática). • Episodios previos de dolor abdominal asociados a cálculos biliares, enfermedad pancreática o diverticular o isquemia intestinal). • Cirugía previa o procedimientos instrumentales en fecha reciente (riesgo de obstrucción o perforación respectivamente). • Embarazo.
❱❱ Características del dolor abdominal • Comienzo súbito. • Intensidad extrema desde el comienzo. • El dolor abdominal precede a los vómitos. • Dolor constante y persistente de menos de dos días de duración.
❱❱ Examen físico
Examen físico
• Rigidez o contractura abdominal.
El examen físico proporciona información primordial para el diagnóstico del dolor abdominal agudo. Brevemente, el médico práctico no debe olvidar algunos principios esenciales:
• Signos de shock o inestabilidad hemodinámica.
❱❱ El examen físico debe comenzar con una evaluación del estado general. La actitud del enfermo (agitado en el cólico hepático o renal, inmóvil en el abdomen con peritonitis), el registro de las constantes (pulso, tensión arterial, frecuencia respiratoria y temperatura), así como la coloración de la piel y el estado de hidratación, proporcionan valiosa información para evaluar el impacto de la enfermedad sobre la condición general. Puede ser útil comprobar la presencia de cambios significativos en la frecuencia cardiaca y la tensión arterial con el ortostatismo (como indicadores de hipovolemia). Algunas condiciones como la oclusión intestinal, el infarto mesentéri-
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TABLA 6. Factores proporcionados por la historia y examen físico que aumentan la probabilidad de una causa potencialmente grave de DAA
• Defensa involuntaria.
PBE: Peritonitis bacteriana espontánea.
co y el íleo asociado a la peritonitis suelen asociarse a un secuestro importante de líquidos en el tercer espacio que pueden influir en la condición hemodinámica. La presencia de fiebre es un hecho relevante en el abdomen agudo. Su ausencia, sin embargo, no descarta una enfermedad de naturaleza inflamatoria o genuinamente infecciosa, particularmente en el enfermo anciano, inmunodeprimido o debilitado13-18. ❱❱ La inspección del abdomen resulta esencial para identificar la presencia de hernias y cicatrices quirúrgicas, a menudo implicadas en la patogénesis de la oclusión mecánica del intestino.
6. Dolor abdominal agudo ❱❱ La auscultación debería preceder a la palpación del abdomen. El fonendoscopio debe aplicarse al menos durante 2 minutos. La frecuencia de ruidos intestinales que reflejan el peristaltismo normal oscila entre 2-12 por cada minuto. La presencia de “silencio abdominal” durante más de 2 minutos debe sugerir un cuadro de peritonitis difusa aguda19. Por el contrario la existencia de ruidos hiperactivos de elevada tonalidad –peristaltismo de lucha– permite sospechar la presencia de una obstrucción intestinal en su fase más precoz. La identificación de soplos vasculares o de ruidos de fricción debe sugerir la presencia de un aneurisma de aorta o de un infarto esplénico, respectivamente, pero no siempre están presentes. ❱❱ La palpación del abdomen debe realizarse con especial cuidado, comenzando por el punto más alejado de la zona problema con el fin de no provocar una contractura abdominal que dificulte la palpación de otras áreas. La mayoría de los médicos han sido instruidos para identificar algunos signos como señales evidentes de irritación peritoneal (dolor intenso tras la descompresión brusca del abdomen, hipersensibilidad desencadenada por la tos o los movimientos bruscos del mismo, contractura abdominal y dolor significativo al percutir el área comprometida)20. La sensibilidad y especificidad de estos signos es variable en los diferentes estudios. Algunos autores abogan por suprimir la maniobra de descompresión abdominal, cuando el contexto clínico es claramente sugestivo de peritonitis, por considerar que aquella no hace sino incrementar el disconfort del enfermo suscitando recelo y desconfianza para ulteriores exploraciones. La aparición de dolor tras una percusión suave sobre el área del problema o tras algunas maniobras simples como la tos o la caída de los talones sobre el suelo a menudo proporcionan información suficiente y menos traumática21-23. ❱❱ La palpación de una masa pulsátil siempre debe sugerir la presencia de un aneurisma de aorta (AAA). En personas de más de 50 años debe realizarse siempre una búsqueda intencionada de este signo. La maniobra de flexionar las piernas sobre el abdomen con el paciente en decúbito supino puede facilitar esta maniobra al relajar la pared del abdomen. No obstante, la presencia de un AAA no siempre se expresa por una masa pulsátil24-26.
❱❱ Aunque poco sensibles, las maniobras del psoas, del obturador y de Rosving presentan una buena especificidad para el diagnóstico de apendicitis27. La maniobra del psoas resulta positiva si al extender pasivamente la cadera derecha del paciente –hallándose tumbado sobre su lado izquierdo– se produce exacerbación del dolor. Esta maniobra a menudo es positiva en la apendicitis retrocecal. El signo del obturador puede ser positivo en la apendicitis pelviana. En tales casos, la rotación interna del muslo flexionado despierta o exacerba el dolor. Finalmente, el signo de Rovsing consiste en provocar dolor en la fosa iliaca derecha del paciente cuando se ejerce presión sobre el lado opuesto (fosa iliaca izquierda). ❱❱ La maniobra de Murphy resulta positiva cuando el enfermo interrumpe bruscamente una inspiración profunda, mientras el explorador está palpando el hipocondrio derecho. Aunque esta maniobra debería sugerir el diagnóstico de colecistitis aguda, su sensibilidad puede estar muy disminuida en el anciano28. ❱❱ En ocasiones es difícil diferenciar un dolor visceral de un dolor parietal. Un ejemplo es el originado por una radiculopatía sensorial compresiva o neuralgia abdominal parietal, frecuente en mujeres afectadas por patología vertebral. En el último caso puede ser útil la maniobra de Carnett consistente en palpar la región abdominal afectada por el dolor (frecuentemente el hipocondrio o la fosa iliaca derecha) a la vez que se invita al paciente a contraer la prensa abdominal (incorporándose sobre la cama sin apoyarse con las manos). Cuando el dolor tiene un origen parietal, se incrementa notablemente de intensidad, con una exactitud diagnóstica del 95%29. ❱❱ La percusión sobre el área hepática proporciona valiosa infomación cuando sugiere la presencia de un neumoperitoneo (ausencia de matidez). Sin embargo, este hallazgo no es usual en las perforaciones de un divertículo o del propio apéndice. Su ausencia, no permite excluir, por consiguiente, esta complicación. A su vez, la percusión puede sugerir la presencia de líquido libre en el peritoneo (ascitis). Es importante considerar la posibilidad de un líquido ascítico infectado, circunstancia frecuentemente observada en el enfermo cirrótico con hipertensión portal.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes ❱❱ El examen del recto puede revelar una impactación fecal como causa responsable de los síntomas abdominales en un paciente anciano. Aunque tradicionalmente se ha dado un gran valor al tacto rectal para identificar un “apéndice inflamado”, su sensibilidad es ciertamente baja, encontrándose en menos de la mitad de los casos de apendicitis. La apendicitis retrocecal puede ser una excepción a esta regla. A su vez, el tacto rectal proporciona la posibilidad de extraer una muestra de heces para la detección de sangre oculta, un dato que puede ser importante en el abdomen agudo. ❱❱ Resulta imperativa una exploración ginecológica en toda mujer en edad fértil que presenta un cuadro abdominal agudo. La ayuda del espéculo puede ser valiosa para recoger muestras de la secreción vaginal para tinción de Gram y cultivo. En cualquier caso, tanto el examen de la pelvis, como de los testículos en los casos de dolor abdominal en hipogastrio conduce con frecuencia a errores de apreciación, cuando la exploración no es efectuada por expertos29,30. El lector puede encontrar más adelante algunas consideraciones acerca del examen físico del abdomen en el anciano, la mujer o el enfermo inmunodeprimido. ❱❱ Finalmente, en un paciente con DAA no puede obviarse una exploración general, incluyendo el tórax. La auscultación del corazón puede descubrir soplos o signos de fibrilación auricular que obligan a valorar la posibilidad de un accidente vascular intraabdominal (embolia o trombosis mesentérica). El examen del pulmón puede revelar la semiología típica de una condensación neumónica (una causa no infrecuente de dolor abdominal) o de una embolia pulmonar. La exploración del raquis y de la pelvis pueden descubrir anomalías esqueléticas implicadas en la patogénesis de un dolor radicular o procesos de naturaleza inflamatoria o séptica que afectan a la articulación de la cadera y explican la aparición de un dolor referido a la región inguinal. El dolor provocado por la percusión en los ángulos costovertebrales sugiere patología renoureteral, incluyendo la pielonefritis. Tampoco puede pasarse por alto la exploración de la piel que a menudo descubre la presencia de equimosis en la región periumbilical o en el flanco (signos de Turner y Grey-Turner), propios de una pancreatitis necrotizante, o la existencia de un herpes zooster, entidad que debe ser investigada siem-
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pre en el paciente anciano, donde es más frecuente.
Pruebas diagnósticas Aunque la historia clínica y el examen físico proporcionan información esencial para una correcta orientación diagnóstica, es indiscutible el peso específico de algunas pruebas complementarias en el estudio del dolor abdominal agudo31. Estas pueden clasificarse en pruebas básicas o elementales, de uso rutinario, y exploraciones avanzadas, que resultan de utilidad en casos muy concretos4. La complejidad de las pruebas diagnósticas suele aumentar en modo proporcional a la edad de los pacientes. En un 30% de estos casos el clínico encuentra dificultades para elaborar una historia clínica concienzuda debido a las taras biológicas inherentes a la edad (hipoacusia, deterioro cognitivo). A su vez, el enfermo anciano suele tener una menor sensibilidad visceral, hecho que contribuye a enmascarar los síntomas y signos32.
Datos de laboratorio La petición de cualquier prueba de laboratorio en el DAA en un individuo, por otra parte sano, debería ir orientada para confirmar o descartar una sospecha diagnóstica inicial o simplemente para obtener información que resulte de utilidad para discernir el origen de un dolor abdominal sin una etiología clara. El umbral para solicitar un amplio panel de pruebas analíticas debe reducirse en enfermos con comorbilidades relevantes como ocurre en el enfermo con cirrosis, diabetes, inmunodepresión, o cáncer. Una determinación de β-HCG en sangre o en orina resulta obligada en toda mujer en edad fértil con DAA. Es práctica común solicitar un hemograma en todo paciente con DAA, aunque ciertamente sus resultados no suelen alterar el manejo de los pacientes33-35. El recuento leucocitario, por ejemplo, suele estar alterado en el 70-80% de los casos de apendicitis aguda, pero también en el 70% de los pacientes con otras causas de dolor en la fosa iliaca derecha36. Es bien conocido, por otra parte, que el recuento de leucocitos es frecuentemente normal en el paciente anciano con DAA, en tanto que la leucocitosis es un hecho común en la mujer sana en estado de gestación37. La determinación de las enzimas hepáticas (AST, ALT, fosfatasa alcalina y GGT), es obligada ante todo paciente con DAA centrado en el cuadrante superior derecho del abdomen, epigastrio o región periumbilical, así como ante la sospecha de pileflebitis como compli-
6. Dolor abdominal agudo cación secundaria a un foco séptico-inflamatorio en otra región del abdomen (p. ej.: apendicitis, diverticulitis). La determinación de amilasa para confirmar la sospecha de pancreatitis aguda, encuentra la dificultad de su escasa especificidad, dado que este parámetro puede elevarse en otros procesos abdominales graves como la oclusión intestinal con estrangulación, la perforación de una úlcera gastroduodenal o la isquemia mesentérica aguda, además de algunas causas ginecológicas de dolor abdominal. La determinación de lipasa es más específica en este contexto (ver capítulo 42). Otras determinaciones analíticas como la glucemia, los parámetros de la función renal y los electrolitos resultan de utilidad para evaluar el impacto de la enfermedad causante de DAA sobre la condición general del paciente y su situación hemodinámica. Una marcada elevación de los niveles de glucosa obliga a considerar la cetoacidosis diabética como causa de DAA. La acidosis metabólica siempre es un marcador de gravedad en el DAA. Algunos parámetros como la elevación simultánea de LDH, fosfatasa alcalina, CPK y amilasa suelen reflejar la presencia de necrosis gangrenosa del intestino (capítulo 28). La elevación del dímero-D constituye un marcador de trombosis que puede ser de utilidad, en fases más precoces de isquemia mesentérica aguda. Un análisis elemental de orina puede aportar información de valor, pero también puede confundir al médico. Por ejemplo, el hallazgo de hematuria, piuria y proteinuria es común en la infección del tracto urinario (ITU), pero a menudo se observan en la apendicitis aguda. De hecho, entre el 20 y el 40% de los pacientes con apendicitis aguda muestran alteraciones en el sedimento urinario38-39 y la piuria es un hallazgo común en el anciano40. Todas estas circunstancias pueden inducir a error en la valoración diagnóstica.
Exploraciones de imagen Rx simple de abdomen Hoy en día, se desaconseja la realización de Rx simple de abdomen de forma indiscriminada, dado que su rendimiento diagnóstico es bajo en el DAA41,42. Su mayor utilidad sigue siendo la detección de signos de perforación o de obstrucción intestinal, aunque la ausencia de estos signos no excluye en modo alguno este diagnóstico. La demostración de aire libre intraperitoneal (neumoperitoneo) es diagnóstico de perforación de víscera hueca (salvo que el enfermo haya sido sometido recientemente a una laparoscopia). La sensibilidad de este signo
radiológico depende de la localización de la perforación, hallándose presente en 2/3 de los casos de perforación gastroduodenal y solo en 1/3 de los casos de perforación de intestino delgado o colon. La sensibilidad del procedimiento es menor cuando el paciente ha sufrido una intervención quirúrgica previa43 y aumenta cuando la Rx se obtiene en decúbito lateral (proyección aconsejada, por otra parte, cuando la condición clínica del paciente no permite la bipedestación). Esta proyección permite detectar hasta 1-2 cm3 de aire libre43,44. Otro recurso para incrementar la sensibilidad de la técnica es la inyección de aire (50 ml) o de contraste hidrosoluble a través de una sonda nasogástrica. Globalmente, la sensibilidad y especificidad de la Rx simple de abdomen para el diagnóstico de obstrucción intestinal es del 69 y 57%, respectívamente45. Signos característicos de oclusión son la distensión de las asas (más de 2,5 cm), la presencia de niveles hidroaéreos y el signo de la cuenta de rosarios (string of beads), resultante del atrapamiento de burbujas de gas que flotan en el líquido retenido sobre las válvulas conniventes (figura 12). Éste es el único signo patognomónico de obstrucción43. La presencia de íleo, impresiones dactilares (thumbprinting) o de gas intramural (neumatosis) o en el territorio venoso portal constituye un hallazgo inequívoco de gangrena. Un estudio demostró que la presencia de estos hallazgos radiológicos en un paciente con isquemia mesentérica aguda comporta una tasa de mortalidad superiro al 75%, frente a un 29% cuando la Rx simple de abdomen es normal (capítulo 28)46.
Ecografía abdominal El examen con ultrasonidos (US) puede ser llevado a cabo a la cabecera del paciente (lo que constituye un valor añadido en el enfermo en estado crítico) y constituye la técnica de elección en tres situaciones: 1) ante la sospecha de aneurisma de aorta abdominal (AAA); 2) cuando la clínica orienta hacia una enfermedad de la vesícula biliar y 3) en el embarazo. También proporciona información de utilidad en el cólico renal (permite evaluar hidronefrosis), la pancreatitis (informa sobre la presencia de cálculos biliares) y el hemoperitoneo. El registro con Doppler puede aportar, a su vez, datos a favor de una trombosis venosa en el territorio mesentérico-portal o suprahepático. Un estudio efectuado sobre una larga serie de pacientes en el que se utilizó como estrategia la realización de una ecografía abdominal y posteriormente una tomografía computarizada del abdomen, cuando el examen con US
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Figura 12. Rx simple de abdomen que muestra distensión de asas de intestino delgado en un caso de oclusión intestinal por adherencias postapendicectomía.
fue negativo o no concluyente, permitió reducir la exposición a la radiación en una elevada proporción de pacientes47.
Tomografía computarizada del abdomen (TC) A pesar de una considerable dosis de radiación (aspecto a considerar siempre), la TC del abdomen proporciona información de gran valor y a menudo definitiva en el diagnóstico del DAA48,49. De especial utilidad es en el anciano, donde la TC abdominal es capaz de establecer el diagnóstico de la causa en el 75% de los casos totales y en el 85% de aquellos que precisan una resolución quirúrgica48,49. Aunque la US es de elección en el paciente inestable con sospecha de rotura de AAA, en el paciente que permanece estable, la TC es excelente para delimitar el diámetro de la aorta y la extensión del aneurisma, así como para evidenciar signos de hemorragia retroperitoneal, sin necesidad de administrar contraste iv. Ni la presencia de gas, ni la obesidad constituyen un inconveniente para la TC en estos escenarios. En manos experimentadas, la TC ofrece una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de apendicitis aguda del 90-100% y del 83-97%, respectivamente y ha contribuído de forma notable a disminuir la tasa de apendicectomías negativas desde un 20 hasta un 4%50-56. De hecho, hoy en día, se considera el procedimiento diagnóstico de elección ante la sospecha de apendicitis y signos clíni-
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cos equívocos. Debe considerarse que los hallazgos más frecuentemente observados en la apendicitis son los cambios inflamatorios en la región pericecal y en la grasa periapendicular. Estos signos pueden pasar inadvertidos en pacientes jóvenes con poca grasa retroperitoneal y mesentérica. La TC abdominal es superior a la ecografía abdominal en la valoración de los enfermos con pancreatitis aguda (figura 13). Su indicación, sin embargo, queda restringida a los casos que exhiben signos biológicos predictivos de un curso grave o complicado. En estos casos es importante la angio-TC con el fin de
Figura 13. Imagen de una pancreatitis aguda obtenida por TC abdominal. Obsérvese el aumento difuso de la glándula pancreática con infiltración y desdibujamiento del plano graso peripancreático.
6. Dolor abdominal agudo confirmar la sospecha de pancreatitis necrotizante, un diagnóstico que modifica de forma sustancial el manejo de estos pacientes. La TC resulta de elección igualmente en el diagnóstico de la diverticulitis aguda y alguna de sus complicaciones (p. ej.: absceso peridiverticular), así como ante la sospecha de absceso hepático o intraabdominal de cualquier etiología. En tales casos, la TC añade la posibilidad de llevar a cabo un drenaje percutáneo y evitar con ello la cirugía.
Angiografía Aunque la TC con multidetector es un procedimiento sensible y fiable para el diagnóstico de la oclusión vascular mesentérica, la angiografía aporta como valor añadido importante, la posibilidad de perfundir papaverina intraarterial para neutralizar el vasoespasmo asociado a todas las formas de isquemia mesenterica aguda, así como la perfusión de agentes trombolíticos en casos seleccionados (véase capítulo 28)57. La angiografía, sin embargo, no puede llevarse a cabo en los pacientes en estado crítico. En tales casos, solo puede contribuir a retrasar peligrosamente el diagnóstico y únicamente puede plantearse de forma perioperatoria58.
Otras exploraciones complementarias La RMN, los estudios digestivos con contraste, especialmente el enema opaco, la gammagrafía con leucocitos o con HIDA, la urografía de eliminación, la ecografía transvaginal y la laparoscopia, constituyen procedimientos alternativos o complementarios que en determinados contextos resultan de utilidad en la evaluación de un paciente con DAA. Su indicación debe apoyarse siempre en un juicio clínico bien ponderado. Los estudios con contraste poseen limitadas indicaciones en el estudio del DAA. Un estudio gastroduodenal con contraste hidrosoluble puede demostrar signos de extravasación en un caso de perforación sin neumoperitoneo visible o una fístula gastroyeyunocólica. El enema opaco puede ser útil para discernir el origen mecánico o funcional de una obstrucción de colon. En algunos casos puede ser utilizado con fines terapéuticos, como ocurre con las invaginaciones cólicas o ileocólicas de los niños. El papel del enema opaco en el vólvulo de sigma y en la diverticulitis aguda (enema con baja presión) ha quedado relegado por la desvolvulación endoscópica y la TC abdominal, respectivamente. Otras exploraciones avanzadas en el estudio del DAA incluyen la citología peritoneal
(dirigida primordialmente al recuento de PMN), el lavado peritoneal (útil para investigar la rotura de una víscera maciza), la ecografía transvaginal cuyo valor en la detección de embarazo ectópico está supeditado a los niveles de β-HCG (superior a 1.0002.000 mlU/ml) y la laparoscopia. Esta última ofrece un rendimiento diagnóstico elevado en el estudio del dolor abdominal en FID o en la pelvis menor. Algunos autores preconizan su empleo en todas las mujeres jóvenes con dolor abdominopélvico agudo, dado el elevado porcentaje de error diagnóstico observado en este grupo59-62.
Otras claves para el diagnóstico EL VALOR DE LA OBSERVACIÓN Una proporción considerable de casos de dolor abdominal agudo se muestran de un modo oscuro en sus etapas iniciales. A pesar del esfuerzo y la sagacidad del clínico, su interpretación es difícil. En una situación de este tipo y en ausencia de signos de alarma, resulta aconsejable mantener al enfermo en un área de observación y repetir el examen clínico algunas horas después. Con gran frecuencia, este tiempo de espera permite una mejor definición de los síntomas y hace posible un diagnóstico63.
LA EXPERIENCIA ACUMULADA El interés por conocer el diagnóstico final, tras la evaluación personal del caso, ofrece la oportunidad de obtener una información que puede ser de gran utilidad en el futuro. Este aspecto contribuye, sin duda, a mejorar sensiblemente la capacidad diagnóstica del médico63.
CONOCER LAS CAUSAS MÁS FRECUENTES DE DOLOR ABDOMINAL AGUDO Un aspecto importante en la evaluación diagnóstica del DAA es el conocimiento de las causas más frecuentes de este síndrome. Es cierto que el espectro de posibilidades etiológicas es muy amplio. Sin embargo, en la práctica clínica, solo un número reducido de ellas es responsable del 90% de los casos2 (tabla 7).
Factores que aumentan la incidencia de error diagnóstico Algunos factores aumentan la incidencia de error diagnóstico: el sexo femenino, la edad avanzada y el tratamiento inmunosupresor.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 7. Causas más frecuentes de dolor abdominal agudo ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Dolor abdominal inespecífico. Apendicitis aguda. Colecistitis aguda. Obstrucción intestinal. Cólico nefrítico. Perforación de víscera hueca. Pancreatitis. Diverticulitis.
❱❱ El sexo femenino viene gravado por una elevada incidencia de errores diagnósticos. Algunas patologías como la salpingitis aguda, el embarazo ectópico y la torsión o rotura de un quiste de ovario pueden simular los síntomas de una apendicitis aguda65. De hecho, éste es un diagnóstico que se formula de forma errónea en una tasa importante de casos. Algunos datos como la fecha de la última menstruación, los antecedentes obstétricos y la historia sexual de la paciente tienen indudable interés para el diagnóstico. Igualmente tiene valor la presencia de leucorrea, una adecuada palpación de la pelvis (una masa anexial hipersensible debe sugerir embarazo ectópico) y la exploración vaginal (la aparición de dolor pélvico bilateral con el desplazamiento del cuello uterino debe sugerir enfermedad pélvica inflamatoria). En algunos casos puede ser necesaria una prueba de embarazo o el cultivo de las secreciones vaginales, asi como el análisis bacteriológico del líquido obtenido por punción del fondo de saco de Douglas. Una ecografía endovaginal o una laparoscopia pueden ser necesarias para completar el estudio. En todo caso, no debe olvidarse que la apendicitis aguda sigue siendo la causa más frecuente de dolor abdominal agudo en la mujer embarazada. Dos hechos deben ser tenidos en cuenta para reducir la posibilidad de error: 1) el fondo uterino desplaza progresivamente el apéndice desde su posición habitual hasta el vacío derecho (6.º mes) y región subcostal derecha (8.º mes), lo que debe ser tenido en cuenta a la hora de explorar a la mujer gestante con dolor abdominal; 2) el desplazamiento del apéndice por el útero grávido evita, a menudo, una irritación evidente del peritoneo parietal, lo que explica que los signos de peritonitis focal puedan estar ausentes en algunos casos2.
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❱❱ El dolor abdominal puede ser difícil de interpretar en niños y ancianos. La historia es difícil de obtener en ambas situaciones debido a los problemas de comunicación que representa el contacto con niños muy pequeños o ancianos con demencia o hipoacusia severa. La pared abdominal de los niños está poco desarrollada y los signos de peritonitis (defensa y contractura abdominal) pueden ser poco relevantes. Algunos signos biológicos como la fiebre o la leucocitosis resultan poco específicos por su elevada prevalencia en otras entidades. Algunas consideraciones deben realizarse en el enfermo anciano2,8,14,17,18,21,25,32,35,38: ■■
T anto la mortalidad como la probabilidad de error diagnóstico se incrementan de modo exponencial a partir de los 50 años.
■■
lgunos estudios demuestran que un dolor A abdominal generalizado (y no localizado) puede aparecer en un 14% de los pacientes de más de 50 años, con apendicitis, comparado con solo un 2%, entre los pacientes más jóvenes.
■■
La maniobra de descompresión puede ser negativa, con mayor probabilidad entre los pacientes de mayor edad.
■■
E ntre los ancianos es más probable el diagnóstico de una enfermedad de evolución fatal, incluyendo la isquemia mesentérica aguda, la rotura de un aneurisma de aorta, el propio infarto agudo de miocardio y la colecistitis gangrenosa (figura 14).
❱❱ Una categoría especial está constituída por el paciente inmunodeprimido65-68. Es el caso de pacientes con sida, enfermos de cáncer sometidos a tratamiento con citostáticos o pacientes que toman regularmente corticosteroides. En algunos pacientes, la neutropenia determina reacciones oligosintomáticas en respuesta a un proceso inflamatorio. De este modo, las primeras manifestaciones clínicas de una inflamación visceral pueden ser las de una sepsis evolucionada y de difícil control. En el paciente VIH, deben considerarse algunos diagnósticos, además de las causas habituales de dolor abdominal. Estos incluyen: 1) la enterocolitis aguda con diarrea y deshidratación; 2) la perforación del intestino grueso por CMV; 3) una obstrucción del intestino delgado por linfoma, sarcoma de Kaposi o micobacterias atípicas y 4) enfermedad
6. Dolor abdominal agudo
A
B
Figura 14. La colecistitis gangrenosa es una entidad que incide con mayor frecuencia en el paciente anciano. A menudo existe una desproporción entre la escasa relevancia de la semiología abdominal y el deterioro de la condición general, con evolución a shock séptico. El caso que se muestra corresponde a una colecistitis grave A): obsérvese la presencia de un nivel hidroaéreo en el cuadrante superior derecho del abdomen indicativo de la presencia de gas intraluminal (sobreinfección por anaerobios); B) pieza de colecistectomía.
del tracto biliar por CMV o criptosporidium. Finalmente se han descrito algunos casos de pancreatitis grave asociada al consumo de fármacos retrovirales. ❱❱ Analgesia como factor que induce a error. Durante mucho tiempo se pensó que la administración de analgésicos constituía una grave interferencia en la evaluación del DAA70. Numerosos estudios han cuestionado recientemente este concepto71-74. Hoy en día el proceso de diagnóstico del DAA ha avanzado considerablemente gracias al advenimiento de técnicas avanzadas de imagen, disponibles en todos los hospitales. Una vez registrada la información proporcionada por la historia y el examen físico, y teniendo en cuenta que en muchos casos el cirujano participa desde el principio en la evaluación del paciente, carece de sentido mantener al enfermo con dolor abdominal para no “enmascarar los síntomas”. El uso juicioso de analgésicos en este contexto no debería suponer un hándicap en la valoración del caso.
Actitud ante el enfermo con dolor abdominal agudo El dolor abdominal agudo representa un auténtico desafío para el médico práctico. Incluso los más expertos con frecuencia interpretan la condición clínica del paciente de un modo equívoco1-5,63. Ya se ha mencionado que el sexo femenino, el anciano y el enfermo inmunodeprimido comportan mayores probabilidades de error. Como siempre, en medicina, la probabilidad de orientar correctamente el cuadro aumenta con una historia clínica y un examen físico minucioso. El uso juicioso de algunas pruebas complementarias básicas o avanzadas, según los casos, permite confirmar o descartar la hipótesis inicial. El protocolo a seguir ha de ir orientado siempre a descartar en primer lugar cualquier patología que comporte riesgo vital inminente para el paciente. Dado que estas patologías inciden con mayor frecuencia en los pacientes de mayor edad, algunos autores abogan por establecer un algoritmo de actuación distinto, en función de la edad del paciente (mayor o menor de 50 años). En su excelente revisión, John L. Kendall y María E. Moreira69
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
No
Clínica y/o FR sugestivos de IAM
Clínica y FR sugestivos de AAA
ECG, enzimas cardiacos
No
No
Consulta quirúrgica US-cabecera del paciente/TC Consulta quirúrgica- TC/angiografía
Sí
Clínica sugestiva de obstrucción intestinal (vómitos persistentes, distensión y cierre abdominal) o de perforación (contractura + íleo) No ¿Dónde está el dolor localizado? ¿Epigastrio/hipocondrio derecho? Sí
No ¿Dolor en la FID? No
Sí
Sí
Rx simple de abdomen
“Neumo”
Obstrucción
Aire + obstrucción
Cirugía
TC
TC
US hepatobiliar Lipasa/enzimas hepáticos Rx tórax/ECG ¿Dolor en la FII?
Hombre “Signos de escroto agudo”
Exploración pélvica US/TC según los hallazgos
Sí
No
¿Elevada sospecha de apendicitis? No Observación activa vs. TC abdominal
Reanimación Consulta quirúrgica US-cabecera del paciente (evaluar aorta y hemoperitoneo) (Rx, ECG, lactato, lipasa, PFH)
Sí
Clínica y FR sugestivos de IMA [dolor abdominal desproporcionado en relación con el examen físico]
Mujer
Sí
Signos de toxicidad, shock o peritonitis
Sí Cirugía
FR: factores de riesgo; SCA: síndrome coronario agudo; AAA: aneurisma de aorta abdominal; IMA: isquemia mesentérica aguda; PFH: pruebas hepáticas.
Consulta urológica
No
Sí
Dolor en el hipocondrio izquierdo
Evaluar con el mismo protocolo que el paciente con dolor en FID
¿Síntomas/signos de mononucleosis infecciosa?
No Valorar infarto esplénico/ enfermedad pancreática/ neumonía/embolia pulmonar[lipasa, ECG, tórax, US hepatobiliar]
+ Sí
Considerar diverticulitis aguda
Valorar rotura de bazo [US/TC] Consulta quirúrgica
Figura 15. Algoritmo de actuación en el paciente con DAA con edad mayor de 50 años (modificado de Kendall J & Moreira ME. Ref-69).
118
6. Dolor abdominal agudo proponen el algoritmo de actuación que ha quedado expuesto en la figura 15.
Protocolo de actuación en el paciente con edad mayor de 50 años Brevemente, y considerando las entidades que comportan riesgo vital para el enfermo, el protocolo propuesto es el siguiente: ❱❱ En primer lugar el médico debería centrar su atención en la presencia de cualquier signo de inestabilidad hemodinámica, peritonitis o toxicidad sistémica. En tales casos, debe establecerse consulta quirúrgica de inmediato, a la vez que se inician las medidas de reanimación hemodinámica. Un examen con ultrasonidos (US) a la cabecera del paciente permite evaluar la aorta y la presencia de hemoperitoneo. Algunas pruebas analíticas elementales (lactato, lipasa y perfil hepático), un ECG y una Rx simple de abdomen pueden aportar información complementaria esencial. ❱❱ En ausencia de signos de compromiso hemodinámico o de peritonitis, la siguiente cuestión a plantear es si el paciente presenta síntomas, signos o factores de riesgo de AAA o de síndrome coronario agudo (SCA). Ante la sospecha de AAA es obligatorio solicitar una US a la cabecera del paciente, a la vez que se establece consulta quirúrgica. Una TC abdominal puede proporcionar información más precisa sobre el tamaño y características del aneurisma cuando el paciente está estable.
perforación (rigidez en la pared abdominal y ausencia de ruidos intestinales). En ambos casos, una Rx simple de abdomen puede demostrar la presencia de signos de obstrucción o aire libre en la cavidad peritoneal. En caso negativo, y si la sospecha clínica es razonable, debe indicarse una TC abdominal. ❱❱ Una vez que se han descartado la mayoría de las entidades que comportan riesgo vital para el paciente (IAM, AAA, IMA, oclusión con estrangulación y perforación), el diagnóstico puede orientarse en función de la localización predominante del dolor abdominal (tabla 4) y del sexo del paciente. ■■
Si el dolor está centrado en el epigastrio o el hipocondrio derecho, debe obtenerse una Rx tórax, ECG y US de la encrucijada hepatobilio-pancreática, así como pruebas analíticas que puedan certificar la existencia de cualquier complicación asociada a la presencia de cálculos biliares (lipasa y perfil hepático).
■■
Si el dolor está centrado en la fosa iliaca derecha, el protocolo depende en gran medida del sexo del paciente. Si el paciente es una mujer, además de considerar el diagnóstico de apendicitis aguda, el clínico debe valorar la posibilidad de una enfermedad ginecológica y proceder en consecuencia (examen pélvico y US o TC de la región abdomino-pélvica, según los casos). Si el paciente es del sexo masculino, el médico puede considerar cualquiera de las entidades que pueden conducir a un “escroto agudo”. Por lo tanto, si el enfermo presenta una masa escrotal sensible o dolor a la palpación o elevación del testículo, debe establecerse consulta urológica y en su caso, explorar el testículo con US. Cuando la historia y el examen físico no orientan hacia una patología urogenital, el diagnóstico de apendicitis aguda debe de ser firmemente considerado. Si la sospecha es elevada, el enfermo debe ser conducido al quirófano. Si los datos clínicos son equívocos, alternativamente puede recurrirse a la observación clínica activa o a la realización de una TC (valorar siempre el riesgo-beneficio de la radiación).
■■
Las consideraciones relativas a la posibilidad de una patología urogenital son igualmente aplicables cuando el dolor está centrado en la fosa iliaca izquierda. En estos casos, sin embargo, se valora la diverticulitis aguda en-
❱❱ Si el enfermo no presenta síntomas, signos o factores de riesgo de AAA, la siguiente cuestión a considerar es si la historia o el examen físico proporcionan evidencias en favor de una isquemia mesentérica aguda (IMA) (p. ej.: dolor de intensidad desproporcionada a los hallazgos del examen físico en un paciente con factores de riesgo). En caso positivo y, en ausencia de peritonitis, debe consultarse con cirugía, a la vez que se inician las medidas de reanimación y se planifican las pruebas de imagen que puedan certificar la naturaleza del accidente vascular. ❱❱ El siguiente paso en los pacientes sin signos de inestabilidad hemodinámica y sin evidencia alguna de IAM, AAA o IMA es preguntarse si la historia o el examen físico sugieren la presencia de una posible obstrucción intestinal (vómitos persistentes, distensión y cierre abdominal) o
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes tre los diagnósticos posibles. En tal caso, la exploración de elección es la TC abdominal, especialmente cuando se trata de un primer episodio o existe sospecha de una complicación supurativa (capítulo 38). ■■
Una cuestión a plantear cuando el dolor esta centrado en el hipocondrio izquierdo, es si el paciente presenta síntomas o signos de mononucleosis infecciosa, ya que en estos enfermos existe riesgo de rotura de bazo. La mejor opción en estos casos es un examen con US. Si éste es positivo (hemoperitoneo) se indica cirugía. Si es negativo, y la sospecha persiste se aconseja completar el estudio con una TC. Si la mononucleosis infecciosa no es considerada en el diagnóstico diferencial, cabe pensar en una enfermedad pancreática, infarto esplénico o una enfermedad del tórax (neumonía, embolia pulmonar) con repercusión abdominal y las exploraciones deben ir dirigidas con esta orientación (ECG, Rx tórax, lipasa, US-TC abdominal).
Protocolo de actuación en el paciente con edad menor de 50 años El protocolo de actuación en el paciente con edad inferior a 50 años es similar al descrito para el paciente con edad superior a 50 años, pero teniendo en cuenta que algunas entidades que ponen en riesgo la vida del enfermo como el AAA y la IMA son infrecuentes en este grupo etario y que el DAA en la mujer joven comporta una pauta de actuación específica, para disminuir la posibilidad de error (ver más arriba). El protocolo aconsejado para la mujer en edad fértil es el siguiente: ❱❱ En presencia de signos de shock o peritonitis, debe establecerse consulta quirúrgica de inmediato, a la vez que se inician las medidas de reanimación hemodinámica, se solicita un test de embarazo y se indica una US a la cabecera de la paciente para excluir la presencia de líquido libre en el peritoneo o signos de gestación. ❱❱ En las pacientes estables, resulta prioritario esclarecer cualquier posibilidad de embarazo, mediante una determinación cualitativa de β-HCG, para orientar la pauta a seguir. Si ésta es positiva, debe ordenarse una determinación cuantitativa, así como indicar un examen pélvico con medidas apropiadas de esterilidad (este último está contraindicado en presencia de sangrado
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vaginal en el 1/3 trimestre del embarazo) y un examen con US transabdominal o transvaginal. El decubrimiento de un embarazo ectópico obliga a establecer consulta ginecológica urgente. En las pacientes en quienes se demuestra un embarazo intrauterino no complicado, debe recordarse que la apendicitis aguda siendo siendo la enfermedad quirúrgica más frecuentemente encontrada en el embarazo. La US puede ser útil en este escenario, dado que la TC abdominal está formalmente contraindicada durante la gestación. ❱❱ Si el embarazo no es posible o probable y la determinación cualitativa de β-HCG es negativa, el siguiente punto a considerar es la existencia de dolor y sensibilidad a la palpación en cualquiera de las regiones anexiales. Si la respuesta es afirmativa, debe realizarse una US para descartar torsión o rotura de quiste ovárico. ❱❱ Si la exploración del abdomen no revela dolor a la palpación en una región anexial (unilateral), el clínico debe plantearse la posibilidad de una enfermedad pélvica inflamatoria (EPI). El diagnóstico diferencial puede ser difícil con la apendicitis aguda cuando el dolor se ha centrado más en la FID75. Dos signos que pueden ser de ayuda son el dolor a la movilización del cuello uterino (característico de la EPI) y el hecho de que en la apendicitis suele haber anorexia (un síntoma que no es constante ni obligado en la EPI). La conducta a seguir si se confirma la presencia de una EPI depende de la condición clínica de la paciente. En ausencia de vómitos o signos de toxicidad, el manejo puede realizarse con antibióticos por vía ambulatoria. En caso contrario, la enferma debe de ser hospitalizada y recurrir a la vía iv. ❱❱ Las pacientes que presentan como síntoma predominante dolor en la FID y no existen datos en la historia a favor de EPI, deben ser investigadas para descartar apendicitis aguda en primer lugar, sin olvidar otras entidades responsables de una clínica similar (nefrolitiasis, ITU, neoplasia intraabdominal y violencia doméstica, entre otras). Nuevamente la US y la TC pueden ser de utilidad en este contexto.
6. Dolor abdominal agudo
¿Puede seguir el enfermo su evaluación por vía ambulatoria? Un paciente puede ser derivado para efectuar un estudio ambulatorio cuando reúne las características de un proceso banal –dolor de intensidad leve o moderada, mal delimitado, no asociado a síntomas o signos relevantes (ver tabla 4), con un examen físico normal, al igual que el resto de exploraciones complementarias básicas. Algunos pacientes son dados de alta hospitalaria con un diagnóstico de “dolor abdominal inespecífico”. Generalmente se trata de pacientes jóvenes del sexo femenino, con un dolor abdominal localizado o difuso, sin signos de irritación peritoneal y con un tacto rectal normal. Su curso clínico suele ser autolimitado y su evolución incierta y heterogénea. Muchos acaban cumpliendo criterios de dolor abdominal funcional o de intestino irritable. En otros llega a descubrirse finalmente una patología orgánica. En cualquier caso, el alta de un paciente que ha sido evaluado en un Servicio de Urgencias por DAA debería ir acompañada de un documento con instrucciones concretas acerca del peligro potencial que comporta la aparición de cualquier cualquier síntoma o signo de alto riesgo que pueda aparecer en el intervalo de las siguientes 12-24 horas76.
Resumen El dolor abdominal representa el 5-10% de los pacientes evaluados en los Servicios de Urgencia hospitalaria y puede obedecer a una amplia miscelánea de causas intra- o extraabdominales. El abordaje diagnóstico de estos pacientes es complejo y puede orientarse según el órgano afectado por la enfermedad causal, según la localización del dolor o el riesgo vital que comporta. Sin embargo, ninguna aproximación acaba siendo tan eficiente como aquella basada en los datos proporcionados por una historia y examen físico efectuados con rigor. El valor de la observación, la experiencia acumulada y el conocimiento de las patologías que con mayor frecuencia son causa de DAA son determinantes a la hora de escoger aquellas exploraciones que con mayor probabilidad permiten confirmar o descartar una hipótesis diagnóstica. El sexo femenino, el anciano y el paciente inmunodeprimido son factores que incrementan la probabilidad de error, lo que debe ser tenido muy en consideración para no pasar por alto enfermedades cuyo pronóstico puede verse ensombrecido por un diagnóstico equívoco o tardío.
Bibliografía 1. American Collage of Emergency Physicians. Clinical Policy: critical issues for the initial evaluation and manage-ment of patients presenting with a chief complaint of non-traumatic acute abdominal pain. Ann Emerg Med 2000;36:40615. 2. García Cabezudo J. Montoro Huguet M et al. Aproximación al paciente con dolor abdominal agudo (I y II). En: Montoro M, Bruguera M, Gomollón F, Santolaria S, Vilardell F. Principios Básicos de Gastroenterología para Médicos de Familia; 2.ª edición. Jarpyo Editores. Madrid, 2002:751-82. 3. Kendall, JL, Moreira M. Evaluation of the adult with abdominal pain in the emergency department. Uptodate, 2011 (www.uptodate. com). 4. Montoro M. Dolor abdominal agudo. En: Montoro M, García Pagán JC, eds. Manual de Emergencias en Gastroenterología y Hepatología. Jarpyo Editores S.A. Madrid, 2010:79-91. 5. Irvin TT. Abdominal pain: a surgical audit of 1190 emergency admissions. Br J Surg 1989; 76:1121-5. 6. Jess P, Bjerregaard B, Brynitz S et al. Prognosis of acute nonspecific abdominal pain. A prospective study. Am J Surg 1982;144:338-40. 7. Lukens TW, Emerman C, Effron D. The natural history and clinical findings in undifferentiated abdominal pain. Ann Emerg Med 1993;22:6906. 8. Parker LJ, Vukov LF, Wollan PC. Emergency department evaluation of geriatric patients with acute cholecystitis. Acad Emerg Med 1997; 4:51-5. 9. Yamamoto, W, Kono, H, Maekawa, H, Fukui, T. The relationship between abdominal pain regions and specific diseases: An epidemiologic approach to clinical practice. J Epidemiol 1997; 7:27. 10. Thomas, SH, Silen, W, Cheema, F et al. Effects of morphine analgesia on diagnostic accuracy in emergency department patients with abdominal pain: A prospective, randomized trial. J Am Coll Surg 2003;196:18-31. 11. Kelso LA, Kugelmas M. Nontraumatic abdominal pain. AACN Clin Issues 1997;8:437-48. 12. Staniland JR, Ditchburn J, De Dombal FT. Clinical presentation of acute abdomen: study of 600 patients. Br Med J 1972;3:393-8. 13. Bugliosi TF, Meloy TD, Vukov LF. Acute abdominal pain in the elderly. Ann Emerg Med 1990; 19:1383-6.
121
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes 14. Fenyö G. Acute abdominal disease in the elderly: experience from two series in Stockholm. Am J Surg 1982;143:751-4. 15. Barone JE, Gingold BS, Arvanitis ML, Nealon TF Jr. Abdominal pain in patients with acquired immune deficiency syndrome. Ann Surg 1986; 204:619-23. 16. Yoshida D, Caruso JM. Abdominal pain in the HIV infected patient. J Emerg Med 2002; 23:111-6. 17. Hendrickson M, Naparst TR. Abdominal surgical emergencies in the elderly. Emerg Med Clin North Am 2003;21:937-69. 18. Cooper GS, Shlaes DM, Salata RA. Intraabdominal infection: differences in presentation and outcome between younger patients and the elderly. Clin Infect Dis 1994;19:146-8. 19. Eskelinen M, Ikonen J, Lipponen P. Contributions of history-taking, physical examination, and computer assistance to diagnosis of acute small-bowel obstruction. A prospective study of 1333 patients with acute abdominal pain. Scand J Gastroenterol 1994;29:715-21. 20. Moore SW. The physiological basis for diagnostic signs of an acute abdomen. Surg Clin NorthAm 1958;38:371-83. 21. Liddington MI, Thomson WH. Rebound tenderness test. Br J Surg 1991;78:795-6. 22. Bemelman WA, Kievit J. [Pysical examination-rebound tenderness]. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:300-2. 23. Bennett DH, Tambeur LJ, Campbell WB. Use of coughing test to diagnose peritonitis. BMJ 1994;308:1336. 24. Chervu A, Clagett GP, Valentine RJ et al. Role of physical examination in detection of abdominal aortic aneurysms. Surgery 1995;117:454. 25. MacSweeney ST, O’Meara M, Alexander C et al. High prevalence of unsuspected abdominal aortic aneurysm in patients with confirmed symptomatic peripheral or cerebral arterial disease. Br J Surg 1993;80:582-4. 26. Lederle FA, Simel DL. The rational clinical examination. Does this patient have abdominal aortic aneurysm? JAMA 1999;281:77-82. 27. Wagner JM, McKinney WP, Carpenter JL. Does this patient have appendicitis? JAMA 1996; 276:1589-94. 28. Adedeji OA, McAdam WA. Murphy’s sign, acute cholecystitis and elderly people. J R Coll Surg Edinb 1996;41:88-9. 29. Kamin RA, Nowicki TA, Courtney DS, Powers RD. Pearls and pitfalls in the emergency department evaluation of abdominal pain. Emerg Med Clin North Am 2003;21:61-72.
122
30. Thomson H, Francis DM. Abdominal-wall tenderness: A useful sign in the acute abdomen. Lancet 1977;2:1053-4. 31. Gupta M, Dupuy DE. Advances in imaging of acute abdomen. Surg Clin North Am 1997; 77:1245-63 32. De Dombal FT. Acute abdominal pain in the elderly. J Clin Gastroenterol 1994;19:331-5 33. Nagurney JT, Brown DF, Chang Y, Sane S, Wang AC, Weiner JB. Use of diagnostic testing in the emergency department for patients presenting with non-traumatic abdominal pain. J Emerg Med 2003;25:363-71. 34. Silver BE, Patterson JW, Kulick M, Schadt ME, Heller MB. Effect of CBC results on ED management of women with lower abdominal pain. Am J Emerg Med 1995;13:304-6. 35. Elangovan S. Clinical and laboratory findings in acute appendicitis in the elderly. J Am Board Fam Pract 1996;9:75-8. 36. Calder JD, Gajraj H. Recent advances in the diagnosis and treatment of acute appendicitis. Br J Hosp Med 1995;54:129-33. 37. Berry J Jr, Malt RA. Appendicitis near its centenary. Ann Surg 1984;200:567-75. 38. Paajanen H, Tainio H, Laato M. A chance of misdiagnosis between acute appendicitis and renal colic. Scand J Urol Nephrol 1996;30:3636. 39. Puskar D, Bedalov G, Fridrih S, VuckovićI, Banek T, Pasini J. Urinalysis, ultrasound analysis, and renal dynamic scintigraphy in acute appendicitis. Urology 1995;45:108-12. 40. Pomper SR, Fiorillo MA, Anderson CW, Kopatsis A. Hematuria associated with ruptured abdominal aortic aneurysms. Int Surg 1995;80:261. 41. Eisenberg RL, Heineken P, Hedgcock MW, Federle M, Goldberg HI. Evaluation of plain abdominal radiographs in the diagnosis of abdominal pain. Ann Surg 1983;197:464-9. 42. Kellow ZS, MacInnes M, Kurzencwyg D, Rawal S, Jaffer R, Kovacina B et al. The role of abdominal radiography in the evaluation of the nontrauma emergency patient. Radiology 2008; 248:887-93. 43. Billittier AJ, Abrams BJ, Brunetto A. Radiographic imaging modalities for the patient in the emergency department with abdominal complaints. Emerg Med Clin North Am 1996; 14:789-850. 44. Mindelzun RE, Jeffrey RB. Unenhanced helical CT for evaluating acute abdominal pain: a little more cost, a lot more information. Radiology 1997;205:43-5.
6. Dolor abdominal agudo 45. Maglinte DD, Reyes BL, Harmon BH, Kelvin FM, Turner WW Jr, Hage JE et al. Reliability and role of plain film radiography and CT in the diagnosis of small-bowel obstruction. AJR Am J Roentgenol 1996;167:1451-5. 46. Ritz JP, Runkel N, Berger G, Buhr HJ. [Prognostic factors in mesenteric infarct]. Zentralbl Chir 1997;122:332-8. 47. Laméris W, Van Randen A, Van Es HW, Van Heesewijk JP, Van Ramshorst B, Bouma WH et al. Imaging strategies for detection of urgent conditions in patients with acute abdominal pain: diagnostic accuracy study. BMJ 2009; 338:b2431. 48. Siewert B, Raptopoulos V, Mueller, Rosen MP, Steer M. Impact of CT on diagnosis and management of acute abdomen in patients initially treated without surgery. AJR Am Roentgenol 1997;168:173-8. 49. Hustey FM, Meldon SW, Banet GA, Gerson LW, Blanda M, Lewis LM et al. The use of abdominal computed tomography in older ED patients with acute abdominal pain. Am J Emerg Med 2005;23:259-65. 50. Balthazar EJ, Rofsky NM, Zucker R. Appendicitis: the impact of computed tomography imaging on negative appendectomy and perforation rates. Am J Gastroenterol 1998;93:768-66. 51. Balthazar EJ, Megibow AJ, Siegel SE, Birnbaum BA. Appendicitis: prospective evaluation with high-resolution CT. Radiology 1991;180:21-4. 52. DeArmond GM, Dent DL, Myers JG, Chopra S, Mumbower AL, Kumar A et al. Appendicitis: selective use of abdominal CT reduces negative appendectomy rate. Surg Infect (Larchmt) 2003;4:213-8. 53. Ege G, Akman H, Sahin A, Bugra D, Kuzucu K. Diagnostic value of unenhanced helical CT in adult patients with suspected acute appendicitis. Br J Radiol 2002;75:721-5. 54. Raman SS, Lu DS, Kadell BM, Vodopich DJ, Sayre J, Cryer H. Accuracy of nonfocused helical CT for the diagnosis of acute appendicitis: a 5-year review. AJR Am J Roentgenol 2002; 178:1319-25. 55. In’t Hof KH, Van Lankeren W, Krestin GP, Bonjer HJ, Lange JF, Becking WB et al. Surgical validation of unenhanced helical computed tomography in acute appendicitis. Br J Surg 2004; 91:1641-5. 56. Lee SY, Coughlin B, Wolfe JM, Polino J, Blank FS, Smithline HA. Prospective comparison of helical CT of the abdomen and pelvis without and with oral contrast in assessing acute abdominal pain in adult Emergency Department patients. Emerg Radiol 2006;12:150-7.
57. Brandt LJ, Boley SJ. AGA review on intestinal ischemia. Gastroenterology 2000;118:954-68. 58. Oldenburg WA, Lau L, Rodenberg TJ, Edmons HJ, Burher CD. Acute Mesenteric Ischemia. Arch Intern Med 2004;164:1054-62. 59. Caruso C, La Torre M, Benini B, Catani M, Crafa F, De Leo A et al. Is laparoscopy safe and effective in nontraumatic acute abdomen? J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2011;21:589-93. 60. Kirshtein B, Roy-Shapira A, Lantsberg L, Mandel S, Avinoach E, Mizrahi S. The use of laparoscopy in abdominal emergencies. Surg Endosc. 2003;17:1118-24. 61. Agresta F, Mazzarolo G, Ciardo LF, Bedin N. The laparoscopic approach in abdominal emergencies: has the attitude changed?: A single-center review of a 15-year experience. Surg Endosc 2008;22:1255-62. 62. Memon MA, Fitztgibbons RJ Jr. The role of minimal access surgery in the acute abdomen. Surg Clin North Am 1997;77:1333-53. 63. Silen, W. Cope’s Early Diagnosis of the Acute Abdomen. Oxford University Press. Oxford, 1990. 64. Westrom L, Mardh, PA. Epidemiology, etiology, and prognosis of acute salpingitis: A study of 1,457 laparoscopically verified cases. En: Nongonococcal Urethritis and Related Diseases, Hobson, D, Holmes KK, eds. Am Soc Microbiol, Washington DC, 1977:84-103. 65. Parente, F, Cernuschi, M, Antinori, S, Lazzarin A, Moroni M, Fasan M et al. Severe abdominal pain in patients with AIDS: Frequency, clinical aspects, causes and outcome. Scand J Gastroenterol 1994;29:511-5. 66. Slaven EM, López F, Weintraub SL, Mena JC, Mallon WK. The AIDS patient with abdominal pain: a new challenge for the emergency physician. Emerg Med Clin North Am 2003;21:9871015. 67. Barone JE, Gingold BS, Arvanitis ML, Nealon TF Jr. Abdominal pain in patients with acquired immune deficiency syndrome. Ann Surg 1986; 204:619-23. 68. Wilson SE, Robinson G, Williams RA, Stabile BE, Cone L, Sarfeh IJ. Acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Indications for abdominal surgery, pathology, and outcome. Ann Surg 1989;210:428-33. 69. Kendall JL, Moreira M. Evaluation of the adult with abdominal pain in the emergency department. Uptodate, 2011 (www.uptodate. com). 70. Cope Z. Early Diagnosis of the Acute Abdomen, 2nd ed. Oxford. London, 1921.
123
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes 71. Thomas SH, Silen W, Cheema F, R.eisner A, Aman S, Goldstein JN et al. Effects of morphine analgesia on diagnostic accuracy in Emergency Department patients with abdominal pain: a prospective, randomized trial. J Am Coll Surg 2003;196:18-31. 72. Pace S, Burke TF. Intravenous morphine for early pain relief in patients with acute abdominal pain. Acad Emerg Med 1996;3:1086-92. 73. Gallagher EJ, Esses D, Lee C, Lahn M, Bijur PE. Randomized clinical trial of morphine in acute abdominal pain. Ann Emerg Med 2006;48:15060.
124
74. Ranji SR, Goldman LE, Simel DL, Shojania KG. Do opiates affect the clinical evaluation of patients with acute abdominal pain? JAMA 2006; 296:1764-74. 75. Rothrock SG, Green SM, Dobson M, Colucciello SA, Simmons CM. Misdiagnosis of appendicitis in nonpregnant women of childbearing age. J Emerg Med 1995;13:1-8. 76. Graff L, Russell J, Seashore J, Tate J, Elwell A, Prete M et al. False-negative and false-positive errors in abdominal pain evaluation: failure to diagnose acute appendicitis and unnecessary surgery. Acad Emerg Med 2000;7:1244-55.
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Diarrea crónica Fernando Fernández Bañares, María Esteve Comas Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Mutua Terrassa Terrassa (Barcelona)
Introducción La diarrea crónica es un problema común tanto en las consultas de atención primaria, como en el ámbito especializado. Realizar un abordaje coste-efectivo de este problema conlleva la necesidad de conocer no solo las causas frecuentes de este síndrome, sino también las causas, a menudo insospechadas, de enfermedades cuyo descubrimiento puede modificar sustancialmente la calidad de vida del paciente. El presente capítulo se centrará en la descripción de aquellas claves que ayudan a diferenciar el origen orgánico o funcional de la diarrea y el protocolo a seguir en función de la orientación inicial proporcionada por una historia y examen físico minuciosos. La diarrea aguda (menos de 3-4 semanas de evolución) ha sido tratada en otra sección de esta obra.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Clarificar el concepto de diarrea crónica.
❱❱
Realizar un enfoque diagnóstico práctico y didáctico de la diarrea crónica.
❱❱
Plantear las posibilidades terapéuticas de un paciente con diarrea crónica. REFERENCIAS CLAVE
1.
Fine KD, Schiller LR. AGA technical review on the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology 1999;116:1464-86.
2.
Schiller LR, Sellin JH. Diarrhea. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management. Saunders Elsevier. Philadelphia, 2010:211-32.
3.
Schiller LR. Chronic diarrhea. Gastroenterology 2004;127:287-93
Definición Diarrea crónica Se define la diarrea como cualquier variación significativa de las características de las deposiciones, respecto al hábito deposicional previo del paciente, tanto en lo que se refiere a un aumento del volumen o de la frecuencia de las heces, como a una disminución de su consistencia. Hay que distinguir la diarrea de la pseudodiarrea en la que existe un aumento de la frecuencia pero con heces sólidas. En la literatura médica norteamericana se define diarrea por el peso de las heces (mayor de 200 g/día). Sin embargo, esta definición no tiene en cuenta que personas con una elevada ingesta de fibra insoluble pueden presentar un peso de la deposición elevado de forma habitual (tan alto como 300 g/día), pero con una consistencia normal. Por el contrario, algunos sujetos que consultan por diarrea presentan un peso de las heces normal, pero con
consistencia líquida. De forma arbitraria se considera que la diarrea es crónica cuando su duración es superior a las 4 semanas.
Malabsorción Conceptualmente, es útil separar el término de maldigestión del de malabsorción. Se entiende por maldigestión la alteración en la hidrólisis de los nutrientes. En cambio, la malabsorción se refiere, a la alteración en la absorción mucosa de los nutrientes. Actualmente el cuadro clínico clásico de malabsorción (paciente con deposiciones abundantes, pastosas, y espumosas, con desnutrición, y distension abdominal) es muy poco frecuente,
S Í N T O M A S G A S T R O I N T E S T I N A L E S F R E C U E N T E S 125
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes siendo lo más habitual encontrarse ante el diagnóstico diferencial de un cuadro de diarrea crónica acuosa o síntomas gastrointestinales inespecíficos, pérdida de peso, anemia o, simplemente, una alteración de una prueba de laboratorio. Aunque en el presente capítulo se abordarán ambos temas, el lector puede ampliar información sobre la fisiopatología de la digestión y absorción de nutrientes y los estados malabsortivos en el capítulo 22.
Fisiopatología y mecanismos de la diarrea Mientras la diarrea aguda puede entenderse como una respuesta protectora frente a una variedad de agresiones intestinales (agentes infecciosos, toxinas, etc.), la diarrea crónica es siempre inadecuada y perjudicial. En general, la diarrea implica la existencia de una alteración en el transporte de agua en el intestino. Normalmente, el intestino delgado y el colon absorben el 99% del líquido procedente no solo de la ingesta, sino de las secreciones endógenas salivares, gástricas, hepatobiliares y pancreáticas. Todo ello supone unos 10 litros de fluido al día. La reducción de la absorción de agua en tan solo un 1% de este volumen total, puede ser causa de diarrea. El transporte de agua intestinal está regulado por mecanismos muy precisos. Éstos comprenden un sistema complejo de comunicación de mensajeros extra- e intracelulares que contribuyen a mantener el equilibrio hídrico en un amplio abanico de condiciones fisiológicas1. Normalmente, en el intestino se produce tanto absorción como secreción de agua, aunque la primera es cuantitativamente superior. La diarrea puede surgir tanto por una disminución de la absorción, como por un aumento de la secreción. Este tipo de diarrea debida a la alteración del transporte epitelial de electrolitos y agua se conoce como diarrea secretora, aunque normalmente es debida a una disminución de la absorción y no a un aumento neto de la secreción. Diversas enfermedades afectan el transporte hidroelectrolítico a través de una alteración de los sistemas reguladores, inducida por el efecto de mediadores de la inflamación, citoquinas, hormonas y toxinas. Todo ello justifica que la lista de condiciones clínicas asociadas a diarrea secretora sea muy ampliaincluyendo la práctica totalidad de las entidades que conocemos como causa de diarrea crónica. La otra causa principal de diarrea es la ingesta de substancias no absorbibles y osmóticamente acti-
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vas que retienen fluido dentro de la luz intestinal, reduciendo con ello la absorción de agua. Este tipo de diarrea se denomina diarrea osmótica. Los ejemplos más característicos son la ingestión de carbohidratos no absorbidos (por ej.: lactosa, fructosa, sorbitol), y la ingestión de laxantes a base de magnesio, fosfato o sulfato. La característica esencial de la diarrea osmótica es que desaparece con el ayuno o al evitar la ingesta de la sustancia que la provoca. Esta circunstancia se ha utilizado en clínica para diferenciar la diarrea osmótica de la secretora, que típicamente continua después del ayuno, aunque puede disminuir algo de volumen debido a la disminución de secreciones endógenas. Aunque la clasificación de la diarrea en los subtipos mencionados es interesante desde un punto de vista fisiopatológico, esta diferenciación posee escasa aplicabilidad clínica. Una misma entidad es capaz de producir diarrea por múltiples mecanismos fisiopatológicos que comportan un aumento de secreción hidroelectrolítica y de la motilidad intestinal, incluyendo los efectos de sustancias liberadas por las células neuroendocrinas (paracrinas), citoquinas liberadas por células inmunológicas activadas localmente o a distancia, péptidos y hormonas liberados de forma periférica y la propia actividad del sistema nervioso entérico. Estos moduladores pueden actuar además sobre más de un efector (función epitelial, contracción muscular, vías paracelulares, etc.) ocasionando alteraciones simultáneas en el transporte de iones, la motilidad o la permeabilidad mucosa. Por otro lado, en cualquiera de estas entidades que causan secreción cólica la diarrea puede verse agravada por la ingesta de sustancias osmóticas. Un ejemplo claro de este concepto es la propia enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (figura 1), donde coexisten alteraciones de la motilidad, fenómenos exudativos debidos a la destrucción mucosa, el efecto de múltiples secretagogos liberados por las células inmunes sobre el enterocito, y el efecto de toxinas bacterianas sobre la función epitelial. Aunque la intolerancia a la lactosa no es más frecuente en la EII que en la población general (alrededor de un 40-50% de la población española presenta intolerancia a la lactosa), la frecuencia de los síntomas y su intensidad son mayores en los brotes de EII, ya que a todos los mecanismos descritos se suma la diarrea osmótica producida por la malabsorción de este carbohidrato. Otro ejemplo es la enferme-
7. Diarrea crónica
Figura 1. La enfermedad inflamatoria intestinal, un ejemplo de enfermedad en la que se produce una diarrea de origen multifactorial. a) Colitis ulcerosa. b) Enfermedad de Crohn (ver texto).
dad celiaca donde la diarrea es secretora por disminución de absorción de agua y electrolitos, pero también, osmótica por la alteración de la absorción de carbohidratos (monosacáridos y disacáridos), y asimismo, se han descrito alteraciones de la motilidad gastrointestinal en esta enfermedad.
Clasificación y enfoque diagnóstico del paciente con diarrea crónica La lista de causas que pueden ocasionar diarrea crónica es extensa (tabla 1). En la mayoría de los tratados clásicos de gastroenterología, el enfoque diagnóstico se realiza de acuerdo con la clasificación fisiopatológica de la diarrea crónica (inflamatoria, secretora, osmótica y por alteración de la motilidad). Sin embargo, como hemos mencionado en el apartado anterior, la mayoría de las causas de diarrea crónica producen alteraciones fisiopatológicas a diversos niveles, haciendo que esta clasificación sea irreal, y de hecho poco utilizada en la práctica clínica habitual. Desde un punto de vista práctico, tiene mucho más interés el enfoque diagnóstico basado en la presencia de una serie de características que permiten distinguir entre pacientes con una diarrea de probable origen funcional o de probable origen orgánico. Tal distinción es primordial para la selección de las pruebas diagnósticas pertinentes en cada circunstancia. Hay que considerar que algunas de las diarreas aparentemente debidas a un trastorno funcional, pueden, en realidad obedecer a una causa orgánica. A continuación se describen los puntos clave que permiten al clínico establecer estas diferencias.
Historia La historia clínica es la piedra angular para orientar el diagnóstico de un paciente con diarrea crónica. La historia debería recabar la información suficiente para establecer una primera aproximación tanto en lo que se refiere a la naturaleza de la diarrea (orgánica o funcional), como a la ubicación del trastorno que la produce (intestino delgado o colon). Es necesario realizar una anamnesis rigurosa y sistematizada teniendo en cuenta los siguientes aspectos:
Frecuencia de las deposiciones Debe consignarse el número de deposiciones en 24 horas, y los cambios respecto al hábito deposicional previo del paciente, que junto con la disminución de la consistencia de la heces permiten definir la presencia de diarrea.
Características de las heces El aspecto más importante es la disminución de la consistencia de la heces. Debe registrarse si se trata de heces líquidas o semilíquidas (diarrea crónica acuosa) o de heces pastosas (más frecuentes en pacientes con malabsorción o maldigestión). Otros aspectos como el volumen de la deposición o la presencia de productos patológicos pueden ayudar a discernir la naturaleza de la diarrea (orgánica vs. funcional), así como la ubicación del trastorno (colon vs. intestino delgado). En general, las heces pastosas, voluminosas, de coloración amarillenta, brillantes y que dejan un halo aceitoso a su alrededor sugieren la presencia de esteatorrea asociada
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 1. Causas de diarrea crónica agrupadas en orden a su mecanismo fisiopatológico 1
❱❱ Diarrea crónica acuosa 1. Osmótica • Laxantes osmóticos (Mg+2, PO-3, SO4-2) • Malabsorción de carbohidratos • Ingestión excesiva de carbohidratos poco absorbibles – Lactulosa – Sorbitol y manitol (chicles “sin azúcar”) – Fructosa (frutas, bebidas blandas) – Fibra (bran, frutas, vegetales) 2. Secretora • Clorhidrorrea congénita • Enterotoxinas bacterianas • Malabsorción de ácidos biliares • Enfermedad inflamatoria intestinal – Colitis ulcerosa – Enfermedad de Crohn – Colitis microscópica • Colágena • Linfocítica • Vasculitis • Abuso de laxantes estimulantes (tabla 7) • Fármacos (ver tabla 4) • Alergias alimentarias. • Envenenamiento por metales pesados • Alteraciones de la motilidad – Diarrea postvagotomía – Diarrea postsimpatectomía – Neuropatía autónoma diabética – Síndrome de intestino irritable – Impactación fecal – Incontinencia anal • Causa endocrinológica – Enfermedad de Addison – Hipertiroidismo – Gastrinoma – Vipoma – Somatostatinoma – Síndrome carcinoide – Mastocitosis
• • •
Otros tumores – Carcinoma de colon – Linfoma – Adenoma velloso Diarrea secretora idiopática Otras: amiloidosis
❱❱ Diarrea crónica inflamatoria • Enfermedad inflamatoria intestinal. – Colitis ulcerosa – Enfermedad de Crohn – Diverticulitis – Yeyunoileitis ulcerativa – Enfermedades infecciosas • Bacterias – Shigella, salmonella – Campylobacter, Yersinia – Clostridium diffícile – Virus – Herpes simple, CMV – Parásitos – Amebiasis, estrongyloides – Colitis isquémica – Colitis por radiación • Neoplasias – Cáncer de colon – Linfoma ❱❱ Diarrea crónica con esteatorrea • Síndromes de malabsorción (tabla 3) – Enfermedades de la mucosa • Celiaquía, Whipple – Síndrome de intestino corto – Sobrecrecimiento bacteriano – Isquemia mesentérica crónica • Síndromes de maldigestión (tabla 3) – Insuficiencia exocrina del páncreas – Concentración inadecuada de ácidos biliares en la luz del intestino
Adaptado de Schiller LR. Evaluation of Chronic Diarrhea. En Lichtenstein G and Wu GD, eds. The Requisites in Gastroenterology. Small and Large Intestine. Mosby. Philadelphia, 2004:31-51. 1
a un síndrome de maldigestión/malabsorción. Este patrón clásico, sin embargo, es hoy en día poco frecuente y su ausencia no excluye la presencia de un síndrome de malabsorción. Las heces profusamente acuosas y de gran volumen sugieren también un origen en el intestino delgado o en el
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colon proximal. Por el contrario, las heces semilíquidas, de pequeño volumen, generalmente acompañadas de tenesmo sugieren un origen en el colon izquierdo y recto. En ciertos pacientes con diarrea crónica es necesario medir el peso de las deposiciones en 24 horas (media de 3 días) para valorar la
7. Diarrea crónica se tanto en diarreas funcionales como orgánicas. Hay que interrogar acerca de las circunstancias que pueden agravar o inducir la aparición de diarrea, como la ingesta de sustancias osmóticas, bebidas con cafeína, fármacos o aparición de situaciones de estrés emocional, que pueden precipitar o agravar cualquier tipo de diarrea, tanto de base orgánica como funcional.
Síntomas asociados
Figura 2. Pólipo adenovelloso del colon.
importancia de la diarrea: un peso medio inferior a 300 g/día es más sugestivo de diarrea funcional, en cambio, un peso superior a 1.000 g/día, de consistencia líquida, obliga a descartar la existencia de un tumor neuroendocrino (ver más adelante). Por otro lado, la presencia de moco y sangre apoya un origen inflamatorio con afectación predominante del colon, pero también puede verse en pacientes con neoplasias de rectosigma. La presencia de moco con las heces sin sangre es inespecífica y tiene escaso significado patológico, sin embargo, la presencia de gran cantidad de moco puede observarse en los grandes adenomas vellosos del rectosigma (figura 2).
Tiempo de evolución Ya se ha mencionado que una diarrea de duración menor de 3 semanas es categorizada conceptualmente como diarrea aguda, aunque también puede tratarse del inicio de una diarrea crónica.
Modo de comienzo El comienzo abrupto de la diarrea debe sugerir una posible infección gastrointestinal como primer diagnóstico dado la frecuencia de esta entidad en la población. Sin embargo, diversas causas de diarrea crónica pueden iniciarse de un modo abrupto (EII, colitis microscópica, diarrea inducida por fármacos, etc.).
Curso de la diarrea El curso de la diarrea puede ser continuo o intermitente. Ambas formas de presentación pueden ver-
La presencia de fiebre y pérdida de peso asociada a una diarrea de curso crónico proporciona claves muy importantes que permiten su clasificación como de origen orgánico. Éstas incluyen la EII, el linfoma, la enfermedad de Whipple, la tuberculosis y la amebiasis, además de otras infecciones o neoplasias. Otros síntomas o signos que sugieren la presencia de una causa orgánica incluyen la estomatitis aftosa, la uveítis, el eritema nodoso y el pioderma gangrenoso, que se asocian con relativa frecuencia a la EII. Las aftas bucales son también características del esprúe celiaco (la palabra esprúe corresponde a un término holandés apruw que significa afta). La presencia de artralgias o artritis obliga a centrar la atención sobre una posible EII, un linfoma o una enfermedad de Whipple. Finalmente, el dolor abdominal que precede a la deposición es un síntoma que puede acompañar a la diarrea crónica, tanto de origen orgánico como funcional. Algunas características del dolor asociadas al aspecto de las deposiciones sugieren organicidad. Así, el dolor de tipo cólico de predominio periumbilical que acompaña a unas heces voluminosas, líquidas o pastosas, es más característico de la diarrea originada en una enfermedad del intestino delgado. En cambio, el dolor en hipogastrio o en zona sacra que se asocia a diarrea de escaso volumen con sangre y pus, a urgencia y tenesmo rectal (síndrome rectal) orientan hacia un origen en el colon.
Factores epidemiológicos El clínico debe de hacer una búsqueda intencionada de algunos datos epidemiológicos que pueden ser de valiosa ayuda para discernir el origen de la diarrea. Estos incluyen el antecedente de un viaje reciente, la procedencia urbana o rural, la profesión u ocupación habitual (trabajadores en guarderías, en mataderos, cuidadores en centros de día), y también las preferencias sexuales del paciente. Los homosexuales masculinos presentan mayor riesgo
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes de algunas enfermedades infecciosas que pueden ser causa de diarrea crónica (proctitis asociada a gonorrea, chlamidia, sífilis y amebiasis). A su vez las relaciones promiscuas (homo- o heterosexuales) constituyen un factor de riesgo de sida que también puede ser causa de diarrea crónica, ya sea por efecto del propio virus, como por otros gérmenes oportunistas (Criptosporidium, Isospora belli, Citomegalovirus y Mycobacterium avium). Finalmente, debe considerarse la ingesta de alcohol, que puede causar diarrea por múltiples mecanismos (ver más adelante), el consumo habitual de fármacos y el uso ilícito de drogas (la cocaína, por ejemplo, es un factor de riesgo de colitis isquémica, una entidad que en su forma más leve puede ser erróneamente interpretada como una enteritis de naturaleza infecciosa o inflamatoria).
Relación de la diarrea con la ingesta, el ayuno, y el sueño Tiene importancia conocer la relación de la diarrea con la dieta. Algunos enfermos relacionan el comienzo de sus síntomas con la ingesta de algunos alimentos (lácticos, frutas, zumos de frutas, alimentos dietéticos “sin azúcar”) que pueden ser causa de diarrea osmótica debido a su contenido en lactosa o fructosa y sorbitol. Otros pacientes refieren la aparición de diarrea tras la ingesta de alimentos potencialmente alergénicos, que junto con la aparición de otros síntomas de alergia (asma, rinitis, urticaria) permiten diagnosticar una alergia alimentaria. En la mayoría de las ocasiones la ingesta agrava la diarrea pero no es posible identificar ningún alimento específico como origen de la diarrea. Los efectos del ayuno deben ser igualmente considerados. Como ya se ha mencionado, la diarrea que cede totalmente con el ayuno sugiere un origen puramente osmótico. Finalmente, debe investigarse el comportamiento de la diarrea en relación con el sueño. La diarrea que despierta al paciente por la noche es sugestiva de organicidad.
Otras claves para el diagnóstico Algunos antecedentes patológicos son de especial importancia en la anamnesis de un paciente con diarrea crónica: ❱❱ Cirugía gastrointestinal previa: no es infrecuente que una enfermedad celiaca o una intolerancia a la lactosa debuten después de una gastrectomía. Las gastrectomías Billroth II con un asa aferente muy larga pueden ser una fuente
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de sobrecrecimiento bacteriano (síndrome de asa ciega). Por otro lado, el propio vaciamiento gástrico rápido postgastrectomía justifica la aparición de diarrea que puede, aunque no siempre, asociarse a síntomas de hipovolemia, hipotensión, palpitaciones y flushing (síndrome de Dumping). La diarrea postcolecistectomía es secundaria a malabsorción de ácidos biliares y mejora con colestiramina. Finalmente, las resecciones masivas del intestino delgado, debidas generalmente a enfermedad de Crohn, isquemia mesentérica o enterocolitis necrotizante pueden provocar diarrea crónica en el contexto de un síndrome de intestino corto (ver capítulo 25). ❱❱ Radioterapia: no es infrecuente la aparición de diarrea como secuela de una enteritis actínica en mujeres que han sido sometidas a irradiación pélvica después de una neoplasia ginecológica o en hombres después de una neoplasia de próstata. ❱❱ Enfermedades endocrinometabólicas: el conocimiento de enfermedades sistémicas de origen endocrinometabólico como la diabetes mellitus o el hipertiroidismo puede ser clave para descifrar el origen de una diarrea crónica.
Examen físico La exploración física proporciona nuevamente datos importantes para el diagnóstico. Es importante obtener una evaluación general del estado de hidratación (turgencia de la piel) y también del estado de nutrición. La hipotensión ortostática es un rasgo de neuropatía autónoma, a menudo asociada a diabetes mellitus de larga evolución. La exploración del tiroides puede descubrir un bocio que podría estar implicado en la patogénesis de la diarrea tanto si es hiper como hipofuncionante. La presencia de adenopatías múltiples asociada a diarrea y artropatía debe sugerir enfermedad de Whipple. Algunos hallazgos como la presencia de flushing obligan a considerar la posibilidad de un tumor carcinoide, un carcinoma medular del tiroides o un vipoma. Otros hallazgos como el eritema necrolítico migratorio deben sugerir que la diarrea tiene su origen en un glucagonoma. Ya se ha mencionado el valor del descubrimiento de aftas bucales, epiescleritis, eritema nodoso o pioderma gangrenoso y su asociación con la EII. La urticaria pigmentosa es característica de la mastocitosis. La exploración del tórax es igualmente importante. No
7. Diarrea crónica puede olvidarse que algunas enfermedades, como la enfermedad de Whipple, pueden afectar al miocardio, al pericardio y a la pleura. La exploración del abdomen tiene valor, especialmente cuando permite descubrir cicatrices de laparotomía, hepatoesplenomegalia y masas abdominales. La presencia de una masa palpable en el abdomen no solo debe sugerir neoplasia, sino también enfermedad de Crohn, tuberculosis intestinal y enfermedad de Whipple. La exploración debe incluir una inspección del ano que puede descubrir las manifestaciones perianales típicas de la EII (fisuras, abscesos y fístulas) y un tacto rectal con especial atención a la continencia de los esfínteres. Algunos pacientes que se quejan de diarrea, en realidad solo padecen una incontinencia anal con heces de volumen y consistencia normal.
Analítica elemental La evaluación inicial de un paciente con diarrea crónica debería de incluir una analítica que incluya hemograma completo, velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva (PCR), electrolitos séricos, incluyendo calcio y fósforo, función renal, función hepática, tasa de protrombina, proteínas totales, albúmina, colesterol y función tiroidea. Estas pruebas solicitadas de rutina proporcionan información del impacto de la diarrea sobre el estado general y nutricional del paciente y a menudo ofrecen pistas importantes para el diagnóstico. La existencia de anemia, trombocitosis, VSG elevada, PCR elevada, hipoproteinemia, hipoprotrombinemia o hipocolesterolemia constituyen claros indicadores de una enfermedad de base orgánica.
Estudios microbiológicos en heces En todos los pacientes debe realizarse un coprocultivo, estudio de parásitos en heces (3 muestras) y determinación en heces de toxina de Clostridium difficile. En los últimos años diversos estudios han sugerido que el test inmunológico que detecta antígenos específicos de Giardia (ELISA) es más sensible, rápido y coste-efectivo que el examen convencional para huevos y parásitos (microscopía) en la detección de Giardia lamblia en muestras de heces. La sensibilidad para el test convencional realizado en dos o tres muestras de heces es superior al 90% (67-80% en sólo 1 muestra), y la del test inmunológico es cercana al 100% (80-93% en 1 muestra). Su uso, sin embargo, debería restringirse a zonas geográficas donde la prevalencia de otros parásitos intestinales patógenos sea baja o nula4.
En muy raras ocasiones pueden encontrarse Campylobacter o Salmonella como origen de una diarrea persistente. Las infecciones por Candida albicans o Clostridium difficile pueden originar diarrea crónica sobre todo tras el uso de antibióticos de amplio espectro. Todas estas infecciones son más frecuentes en pacientes inmunodeprimidos. Hay que tener en cuenta que algunos pacientes presentan diarrea crónica tras un episodio de diarrea infecciosa que suele ceder de forma espontánea tras unos 2 meses de evolución. Se ha descrito que algunos pacientes desarrollan un síndrome de intestino irritable (SII) después de una infección gastrointestinal (SII postinfeccioso). Algunos de estos casos presentan, en realidad, un estado de sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI). Una vez obtenidos los datos proporcionados por la historia clínica, el examen físico, la analítica elemental, y los exámenes microbiológicos en las heces el clínico está en condiciones de establecer una orientación inicial y clasificar al paciente en dos grandes grupos: ❱❱ Diarrea crónica con características sugestivas de un origen funcional. ❱❱ Diarrea crónica con características sugestivas de organicidad. A continuación se describe la pauta de actuación en cada uno de estos grupos.
Diarrea crónica con características de funcionalidad La ausencia de síntomas o signos de alarma, de antecedentes familiares de interés (EII, celiaquía o cáncer de colon), la normalidad del examen físico y la ausencia de alteraciones en las determinaciones analíticas y microbiológicas mencionadas, sugieren la existencia de una diarrea de posible origen funcional (tabla 2). Sin embargo, hay que tener en cuenta que existen algunas enfermedades de base orgánica que producen un cuadro de diarrea crónica clínicamente indistinguible de la diarrea “funcional”. El enfoque diagnóstico en estos casos deberá dirigirse, por tanto, a descartar estas entidades de origen orgánico. Dentro del concepto de enfermedad funcional de intestino con diarrea deben distinguirse dos entidades. La primera es el síndrome de intestino irritable (SII) con predominio de diarrea y la segunda es la diarrea funcional. La diferencia entre ambas es que en el SII existe dolor o malestar abdominal que
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 2. Antecedentes, síntomas, signos y alteraciones analíticas que deben despertar la sospecha de un origen orgánico de la diarrea ❱❱ Antecedentes familiares • Antecedentes de cáncer o pólipos colorrectales. • Antecedentes de enfermedad celiaca. • Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal. ❱❱ Antecedentes personales • Historia de retraso de crecimiento o diarrea crónica en la infancia. • Menarquia tardía, infertilidad, abortos, menopausia precoz1. • Osteoporosis del adulto joven o historia de fracturas ante traumatismos banales1. • Coexistencia de una o varias enfermedades autoinmunes (diabetes tipo 1, hipotiroidismo…)1. • Antecedentes de trisomía (ej.: síndrome de Down)1. ❱❱ Características de la diarrea • Inicio de los síntomas a una edad mayor de 40 años. • Inicio reciente de los síntomas o cambio en sus características previas. • Diarrea que persiste tras el ayuno. • Diarrea nocturna. • Heces voluminosas, abundantes o de aspecto esteatorreico. • Volumen de las heces mayor de 400 ml/día. • Presencia de sangre en las heces. • Coexistencia de síntomas sistémicos: – Fiebre. – Pérdida progresiva de peso sin una causa que lo explique: por ej.: depresión. – Síntomas articulares. – Problemas oculares: blefaritis, blefaroconjuntivitis, epiescleritis, uveítis… ❱❱ Hallazgo en el examen físico • Aftas orales. • Adenopatías. • Eritema nodoso. • Pioderma gangrenoso. • Masa abdominal palpable. • Hepatoesplenomegalia. ❱❱ Datos de laboratorio • Anemia. • Macrocitosis. • Hipoprotrombinemia. • Hipoalbuminemia. • Hipocolesterolemia. • Anomalías electrolíticas. • Aumento de VSG. • Aumento de proteína C reactiva. • Hipogammaglobulinemia A. Obligan a realizar una búsqueda intencionada de enfermedad celiaca
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precede a la deposición y alivia tras la misma. Los criterios diagnósticos que permiten definir estas entidades se describen con detalle en el capítulo 36. Aunque hoy en día se plantea iniciar un tratamiento empírico basado en un “diagnóstico positi-
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vo” y no en un “diagnóstico por exclusión” en los pacientes con SII, en los casos con diarrea crónica el diagnóstico diferencial de esta entidad es más amplio.
7. Diarrea crónica Ante un paciente con diarrea acuosa de características funcionales, con o sin dolor abdominal, debería descartarse la presencia de colitis microscópica, diarrea inducida por malabsorción de ácidos biliares, intolerancia a la lactosa (y otros azúcares, como la fructosa y el sorbitol) y algunas formas de enfermedad celiaca, antes de catalogar al paciente como portador de una enfermedad funcional de intestino. Como ya hemos mencionado, el cuadro de diarrea crónica que originan estas entidades es clínicamente indistinguible del SII con predominio de diarrea o de la diarrea funcional7,9-11. Por otro lado, la importancia de estas entidades radica en que afectan a un número importante de pacientes, son de fácil diagnóstico y tienen un tratamiento específico. Las pruebas requeridas para su diagnóstico son sencillas y coste-efectivas, pero no se hallan plenamente difundidas, realizándose algunas de ellas tan solo en centros muy especializados. El siguiente protocolo permite realizar su diagnóstico.
Considerar firmemente la posibilidad de una enfermedad celiaca Deben determinarse anticuerpos antiendomisio (AAE) y antitransglutaminasa tisular (Ac t-TG) séricos junto con la dosificación de inmunoglobulina A (IgA) para descartar enfermedad celiaca. Los valores séricos de AAE y Ac t-TG tienen una sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de enfermedad celiaca con atrofia completa (grado IIIc de la clasificación de Marsh) cercanos al 95%. En sujetos con déficit selectivo de IgA hay que determinar los anticuerpos de tipo IgG. Sin embargo, hay que tener en cuenta que en las formas histológicamente menos graves (atrofia subtotal o parcial y enteritis linfocítica: grados I a IIIb de la clasificación de Marsh), los porcentajes de positividad de los autoanticuerpos específicos oscila entre el 30-70% dependiendo de la gravedad de la lesión (figura 3). Por tanto, si existe un alto índice de sospecha deben realizarse biopsias endoscópicas del duodeno (con cuatro muestras, pues la lesión puede ser parcheada), independientemente del resultado de los marcadores serológicos5. La positividad del estudio enético HLA-DQ2/HLA-DQ8 junto con una lesión compatible apoya fuertemente el diagnóstico de una enteropatía sensible al gluten. Es importante hacer énfasis en que la mayoría de los pacientes con celiaquía presentan formas poco sintomáticas de la enfermedad, de manera que el cuadro de malabsorción con heces esteatorreicas que describen los tratados de gastroenterología clásicos es excep-
Figura 3. Histopatología de la enfermedad celiaca según la clasificación de Marsh. La serología de enfermedad celiaca es positiva dependiendo del grado de lesión histológica: 30% en la lesión tipo Marsh I; 60-70% en la lesión tipo Marsh IIIIIa; y 90% en la lesión tipo Marsh IIIb-IIIc (imágenes cedidas por el Dr. Antonio Salas, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Mutua Terrassa; Marsh 0 y I: inmunotinciones antiCD3 para valorar la linfocitosis intraepitelial, Marsh II a IIIc: hematoxilina y eosina).
cional en la actualidad6. En este sentido, se considera que alrededor del 5% de los pacientes con síntomas sugestivos de SII con predominio de diarrea presentan en realidad una enfermedad celiaca. El diagnóstico de certeza se establece después de comprobar la respuesta clínica y serológica o histológica a la dieta sin gluten (véase capítulo 21). El lector puede acceder al protocolo de diagnóstico precoz de la enfermedad celiaca publicado por el Ministerio de Sanidad donde aparece un decálogo de recomendaciones para incrementar el índice de sospecha clínica para esta enfermedad en: http:// www.msps.es/profesionales/prestacionesSanitarias/publicaciones/DiagnosticoCeliaca.htm.
Excluir la colitis microscópica La colitis microscópica es causa de diarrea crónica acuosa y afecta a pacientes de cualquier edad, aunque es mucho más frecuente en pacientes de más de 50 años. Se aconseja realizar una colonoscopia total que, por otro lado es necesaria ante todo paciente de más de 40 años con un cambio del
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes mos mencionado, pueden presentarse en personas jóvenes, en ambas enfermedades se ha observado un pico de incidencia en mujeres de edad avanzada (mayores de 60 años). La respuesta al tratamiento y el pronóstico a largo plazo son excelentes, permaneciendo la mayoría de los pacientes sin síntomas una vez iniciado el tratamiento.
Evaluar una posible malabsorción idiopática de ácidos biliares
Figura 4. La toma de biopsias escalonadas de un colon macroscópicamente normal permite el diagnóstico de diferentes entidades que pueden ser causa de diarrea crónica. A) Colitis colágena (tinción de tricrómico), se observa una banda colágena subepitelial con un espesor superior a las 10 micras, infiltrado inflamatorio en lámina propia y desestructuración del epitelio de superficie; B) colitis colágena (inmunotinción con tenascina), en casos dudosos la inmunotinción con tenascina es de gran ayuda en la valoración del espesor de la banda colágena; C) colitis linfocítica (H y E), se observa un infiltrado linfocitario marcado en el epitelio de superficie (>20 linfocitos por 100 células epiteliales) y un infiltrado inflamatorio crónico en lámina propia; D) colitis linfocítica, aproximación del caso previo; E) espiroquetosis colónica (a-hematoxilina y eosina, b-tinción de PAS, c-tinción de plata). Se observan las espiroquetas sobre las vellosidades intestinales formando una empalizada. Imágenes cedidas por el Dr. Antonio Salas, Servicio de Anatomía Patológica, Hospital Mutua Terrassa.
ritmo deposicional para descartar una neoplasia de colon, con toma de biopsias escalonadas de la mucosa macroscópicamente normal. Ello permite establecer el diagnóstico de una colitis microscópica (colágena o linfocítica) (figura 4). En la colitis colágena y linfocítica la clínica es, en general, superponible a una diarrea funcional o a un SII y la analítica general suele ser normal7. Ambas se han considerado enfermedades raras, estando muchos clínicos y patólogos poco familiarizados con este diagnóstico. En España se ha observado una incidencia de colitis colágena menor que en países del norte de Europa y EE.UU., alrededor de 5 casos por 100.000 habitantes, aunque ha ido aumentando en los últimos años siendo en la actualidad de 2,6 casos por 100.000 habitantes8. Aunque, como ya he-
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La malabsorción idiopática de ácidos biliares (MAB tipo II) era considerada hasta hace poco como una entidad poco frecuente; sin embargo, una reciente revisión sistemática de la literatura demuestra que se trata de un problema frecuente en pacientes con diarrea crónica acuosa con características de funcionalidad (tipo “diarrea funcional” o “síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea”; ver capítulo 36)9. Estudios realizados en España muestran resultados similares a los de la literatura10. El diagnóstico se realiza mediante la prueba de retención abdominal de 75Se-homotaurocolato (SeHCAT) (figura 5). También puede observarse malabsorción de ácidos biliares como causa de diarrea tras la colecistectomía (MAB tipo III). En ambos casos, la diarrea mejora ostensiblemente con la administración de colestiramina. La respuesta a este fármaco es tan espectacular, que se ha considerado que una prueba terapéutica con colestiramina puede ser una alternativa para realizar el diagnóstico cuando no se dispone del test de SeHCAT.
Excluir malabsorción de azúcares La malabsorción de azúcares de la dieta como la lactosa, la fructosa y el sorbitol es relativamente frecuente, y puede considerarse como fisiológica en la población adulta sana. En estos individuos no suele asociarse a síntomas importantes de intolerancia. Sin embargo, la malabsorción de azúcares puede acompañarse de síntomas de intolerancia en forma de diarrea, meteorismo o dolor abdominal. La Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) recomienda realizar una prueba para descartar la intolerancia a la lactosa antes de hacer un diagnóstico de diarrea funcional. Probablemente, debería descartarse, también, la malabsorción de los otros azúcares mencionados, aunque este aspecto no se ha evaluado ampliamente. El diagnóstico es sencillo y se realiza mediante la prueba del aliento de hidrógeno (figura 6), que es una exploración simple, no invasiva y muy económica11. Como
7. Diarrea crónica
Lactosa
H2
75 Se-homotaurocolato
H2 CO2 CH4 Figura 5. Prueba de retención abdominal de 75Se-homotaurocolato (SeHCAT). Esta prueba se utiliza para valorar la absorción de ácidos biliares. El SeHCAT se comporta como una sal biliar endógena y pasa a formar parte de la circulación enterohepática. Una retención abdominal del radioisótopo al 7.º día inferior al 10% del valor basal se considera patológico e indicativo de malabsorción de ácidos biliares.
Figura 6. Prueba del aliento de hidrógeno. El carbohidrato administrado por vía oral que no es absorbido alcanza el colon, donde es fermentado por la flora bacteriana con producción de hidrógeno, que pasa al torrente sanguíneo y alcanza el pulmón donde es eliminado con el aire espirado. El aumento en la excreción de hidrógeno en el aire espirado tras la administración del carbohidrato implica que se ha producido malabsorción del mismo.
la malabsorción de azúcares es frecuente en la población general, puede encontrase asociada y agravar los síntomas de otras enfermedades causantes de diarrea crónica como la colitis colágena, la enfermedad celiaca o el SII. En estos casos, la diarrea persiste, a veces no tan intensa, después de iniciar una dieta sin los azúcares malabsorbidos.
Por otro lado, la normalidad de todas las pruebas descritas descarta con una razonable seguridad la existencia de una enfermedad orgánica y permite establecer el diagnóstico de SII con predominio de diarrea o de diarrea funcional.
Otras exploraciones La realización de un tránsito baritado de intestino delgado o una enterografía por resonancia permite evidenciar algunos casos de enfermedad de Crohn con patrones estenosantes puros que cursan con una analítica normal, o alteraciones anatómicas que se asocian a sobrecrecimiento bacteriano de intestino delgado (diverticulosis yeyunoileal). Una manometría anorectal puede confirmar la presencia de una incontinencia anal cuando éste es el síntoma dominante. Por último, se utiliza la prueba del aliento de hidrógeno administrando como substrato glucosa o lactulosa para descartar el sobrecrecimiento bacteriano en intestino delgado. Debe considerarse que en algunas situaciones pueden coexistir varias de las entidades mencionadas.
Diarrea crónica con características de organicidad Cuando la historia, el examen físico o las determinaciones elementales de laboratorio sugieren una causa orgánica (tabla 2), deben solicitarse pruebas complementarias dirigidas a establecer con seguridad la causa de la diarrea. Ya se ha mencionado que ésta puede tener su origen en el intestino delgado o en el colon, aunque a veces la distinción no es fácil. En general resultan válidas las siguientes recomendaciones:
Diarrea inflamatoria El enfermo suele referir heces líquidas o semilíquidas, escasas en volumen, con moco, sangre y pus. A menudo el enfermo refiere urgencia por la defecación, tenesmo y dolor en hipogastrio. No es infrecuente que presente fiebre y el examen de las
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 3. Enfermedades que causan malabsorción o maldigestión ❱❱ Fase luminal • Disminución de la disponibilidad de los nutrientes. – Deficiencia de cofactores (anemia perniciosa; cirugía gástrica). – Consumo de nutrientes (sobrecrecimiento bacteriano). • Alteración en la solubilización de las grasas. – Reducción de la síntesis de sales biliares (enfermedad hepatocelular). – Alteración en la secreción de sales biliares (colestasis crónica). – Inactivación de sales biliares (sobrecrecimiento bacteriano). – Alteración en la liberación de CCK (enfermedad de la mucosa). – Aumento en la pérdida de sales biliares (enfermedad del íleon terminal o resección). • Alteración en la hidrólisis de los nutrientes. – Inactivación de lipasas (síndrome de Zollinger-Ellison). – Deficiencia enzimática (insuficiencia pancreática o cáncer). – Mezcla inapropiada o tránsito rápido (resección; bypass; hipertiroidismo). ❱❱ Fase mucosa – Pérdida extensa de mucosa (resección o infarto). – Enfermedad difusa de la mucosa (celiaquía, esprúe tropical, enfermedad de Crohn, enteritis por radiación, infección –enfermedad de Whipple, enteropatía del sida, otras infecciones intestinales—, fármacos, infiltra ciones –mastocitosis, gastroenteritis eosinofílica, amiloidosis). – Alteración del enterocito (déficit de hidrolasas —lactasa, sacarasa-isomaltasa, trehalasa—, defectos de transporte –cistinuria de Hartnup, captación de folato y vitamina B12—, alteraciones en el procesamiento epitelial –abetalipoproteinemia). ❱❱ Fase de transporte – Insuficiencia vascular (ateromatosis, vasculitis). – Obstrucción linfática (linfangiectasia intestinal, radiación, pericarditis obstructiva, endometriosis intestinal, linfoma, mesenteritis retractil, tuberculosis y sarcoidosis mesentérica, enfemedad de Crohn, enfermedad de Whipple).
heces puede mostrar leucocitos abundantes. En la mayoría de estos casos el origen de la diarrea se halla en el colon y la íleocolonoscopia es la prueba de elección. Ésta puede proporcionar evidencias en favor de una EII, cáncer, colitis por radiación o colitis isquémica. Los enfermos con EII suelen presentar además marcadores biológicos de inflamación elevados (VSG, proteína C reactiva, fibrinógeno). No puede olvidarse que algunos gérmenes enteroinvasivos pueden ulcerar la mucosa provocando síntomas indistinguibles de los de la una EII. Éstos deben ser descartados mediante los estudios bacteriológicos correspondientes. Si el diagnóstico es concordante con EII, el estudio debe completarse con un tránsito baritado del intestino delgado y en algunas ocasiones con una TC del abdomen. Como se ha mencionado, la colonoscopia es la prueba de elección en los pacientes de más de 40 años que debutan con un cuadro de diarrea crónica, para descartar la existencia de una neoplasia de colon,
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especialmente si existen antecedentes familiares de cáncer colorrectal.
Sospecha de malabsorción/ maldigestión El perfil más típico es el de un paciente que refiere heces voluminosas, líquidas o pastosas y brillantes, generalmente acompañadas de dolor cólico periumbilical y pérdida ponderal progresiva. Con frecuencia el enfermo se queja además de flatulencia, borborigmos y ruidos hidroaéreos, así como deposiciones “explosivas”. Este cuadro de diarrea debe sugerir la presencia de un estado de maldigestión o malabsorción. El protocolo a seguir en estos casos ha sido descrito de forma más exhaustiva en el capítulo 22. Brevemente, ante una situación de este tipo, el clínico debe plantearse la posibilidad de una esteatorrea de origen pancreático, casi siempre en el contexto de un abuso crónico de alcohol, o de una enfermedad que lesiona la mucosa intestinal
7. Diarrea crónica y compromete la absorción de los nutrientes. En el primer caso, el diagnóstico puede confirmarse mediante pruebas de imagen como la TC abdominal o la resonancia del páncreas que pueden mostrar los hallazgos característicos de una pancreatitis crónica (cambios en el tamaño y densidad de la glándula pancreática, calcificaciones en fases avanzadas y wirsung arrosariado, con áreas estenósticas o pseudoquistes), así como pruebas dirigidas a explorar la función exocrina del páncreas (capítulo 43). En el segundo caso debe plantearse una gastroscopia con biopsias de la 2ª-3ª porción duodenal para excluir cualquier enteropatía causante de malabsorción. La lista de enfermedades causantes de malabsorción por afectación de la mucosa es extensa e incluye celiaquía, giardiasis, enfermedad de Crohn, linfoma intestinal, enfermedad de Whipple, gastroenteritis eosinofílica, linfangiectasia, a-b-lipoproteinemia, amiloidosis, mastocitosis y numerosas infecciones por parásitos, hongos, micobacterias y protozoos. La presencia de esteatorrea o sangre oculta en heces aumenta la probabilidad de realizar uno de estos diagnósticos durante la endoscopia alta. La tabla 3 muestra un listado de las causas de malabsorción según el mecanismo fisiopatológico responsable. Sin embargo, el cuadro clínico clásico de malabsorción es muy poco frecuente en la actualidad, probablemente porque los pacientes se diagnostican con anterioridad, al presentar cuadros de diarrea crónica acuosa. De hecho hasta un 40% de los pacientes con celiaquía clásica pueden presentar una absorción de grasas normal. En estos casos el clínico debe realizar una búsqueda intencionada de otros síntomas o signos que, por sí solos, sugieren la posibilidad de una enfermedad malabsortiva. Éstos incluyen, además de la diarrea, el retraso de crecimiento en niños, la pérdida de peso, la anemia ferropénica, las aftas bucales recidivantes, la presencia de macrocitosis con o sin anemia, o la disminución del tiempo de protrombina. En todos estos casos también está indicada la realización de una biopsia intestinal mediante gastroscopia (para descartar atrofia vellositaria) sin necesidad de realizar otras pruebas complementarias. Las pruebas de grasa fecal, no se encuentran disponibles en la mayoría de los hospitales, y su interpretación en casos con esteatorrea leve es dudosa. Hay que tener en cuenta que un nivel de grasa fecal elevado no tiene un valor diagnóstico en términos de la causa entérica, biliar o pancreática que lo origina, y que la
diarrea per se puede inducir una leve esteatorrea secundaria (7-14 g/día).
Diarrea acuosa Como ya se ha mencionado, la distinción entre una diarrea del colon o del intestino delgado no siempre es fácil. El caso más típico es el de un paciente con diarrea de consistencia acuosa, sin ninguna evidencia de malabsorción, ni por las características de la diarrea, ni por la presencia de síntomas asociados. Este tipo de diarrea puede confundirse con una diarrea funcional como se ha comentado en el apartado anterior. Mención especial merece la diarrea acuosa profusa, con volúmenes fecales superiores a un litro diario, frecuentemente asociados a hipopotasemia, deshidratación y en ocasiones acidosis metabólica. En estos casos debe sospecharse la presencia de un tumor neuroendocrino secretor de hormonas que estimulan la secreción de agua y electrolitos en la luz del intestino. Los más frecuentes son el vipoma, el carcinoma medular del tiroides, el gastrinoma, el tumor carcinoide y el feocromocitoma. Menos frecuentes son el somatostatinoma, el ganglioneuroma y el ganglioneuroblastoma. Con la excepción del gastrinoma que puede producir síntomas en presencia de un tumor de pequeño tamaño, la mayoría de los tumores mencionados solo producen diarrea cuando han adquirido un tamaño significativo o han producido metástasis a distancia. Por esta razón, ante la sospecha de tumor neuroendocrino se recomienda solicitar una TC de abdomen o una gammagrafía con octreótido antes de medir la concentración plasmática de los péptidos implicados en la patogénesis de la diarrea. Este criterio se sustenta en la frecuencia con que se producen falsos positivos con estas determinaciones. La diarrea acuosa profusa puede presentarse, también, en pacientes con diarrea ficticia, ya sea por ingesta de laxantes a escondidas o simplemente por añadir agua a las heces. El diagnóstico se realiza con facilidad al estudiar la osmolaridad y la concentración de electrolitos en las heces, así como, mediante la detección de laxantes en el agua fecal, como se comenta más adelante.
Otras Hay que considerar la posibilidad de una diarrea inducida por fármacos. Múltiples medicaciones pueden ocasionar diarrea, siendo ésta el efecto secundario descrito con mayor frecuencia (tabla
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 4. Fármacos que potencialmente pueden causar diarrea crónica ❱❱ Antibióticos y antivirales ❱❱ Antineoplásicos – 5-fluoracilo – Irinotecan – Alemtuzumab – Capecitabina – Cis-platinum – Doxorubicina – Imatinib ❱❱ Agentes antiinflamatorios y antiartríticos • AINE • Sales de oro • 5- aminosalicilatos • Colchicina • Leflunomida • D-penicilamina ❱❱ Antiadrenérgicos en acción periférica • Fentolamina • Fenoxibenzamina • Metirosina • Tolazolina
❱❱ Antiestrógenos • Tamoxifeno ❱❱ Antihipertensivos • I-ECA • ARA-II • b-bloqueantes • Hidralacina • Reserpina ❱❱ Antiácidos y antisecretores • Contienen magnesio • Anti-H2 • IBP ❱❱ Antiparkinsonianos y otros fármacos neurológicos • Entacapone • Acetato de glatiramer • Rilucole • Tolcapone ❱❱ Antiplaquetarios • Dipiridamol • Ticlodipina • Clopidogrel
❱❱ Antiarrítmicos • Quinidina • Digital Bifosfonatos • Alendronato • Etidronato
❱❱ Antirretrovirales
❱❱ Antiasmáticos • Aminofilina • Esteroides inhalados
❱❱ Agentes biológicos • Interferón • Eritropoietina • Vacunas
❱❱ Antidepresivos • ISRS ❱❱ Antidiabéticos • Acarbosa • Metformina • Repaglinida • Rosigilitazona • Sulfonilureas • Meglitinidas ❱❱ Extractos tiroideos ❱❱ Antiepilépticos • Lamotrigina • Tiagabina • Ácido valproico
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❱❱ Bifosfonatos • Alendronato • Etidronato
❱❱ Diuréticos • Amiloride ❱❱ Hipolipemiantes • Colestiramina • Gemfibrozilo • Estatinas (Inhibidores de la HMG-CoA reductasa) ❱❱ Tretinoína oral (ATRA)
❱❱ Inhibidores acetilcolinesterasa • Donezepilo • Galantamina • Tacrina ❱❱ Inhibidores de la fosfodiesterasa • Sildenafilo ❱❱ Inmunosupresores • Ciclosporina A • Micofenolato mofetilo • Sirolimus • Tacrolimus ❱❱ Prostaglandinas y análogos • Misoprostol ❱❱ Laxantes osmóticos • Lactulosa • Lactitol • Sorbitol • Polietilenglicol • Fosfato de magnesio • Fosfato sódico ❱❱ Laxantes estimulantes • Fenolfataleína • Bisacodilo • Aceite de ricino • Antraquinonas (áloe, cáscara, sen) ❱❱ Quelantes del fósforo • Sevelamero ❱❱ Progestágenos • Megestrol ❱❱ Broncodilatadores • Teofilina ❱❱ Pilocarpina ❱❱ Talidomida ❱❱ Metales pesados ❱❱ Vitaminas y suplementos minerales ❱❱ Productos de herboristería
7. Diarrea crónica TABLA 5. Factores implicados en la etiopatogenia de la diarrea inducida por alcohol
la espiroquetosis cólica (figura 3), la amiloidosis, la enfermedad de Whipple, infecciones granulomatosas, y la esquistosomiasis (en su forma crónica).
❱❱ Desarrollo de cirrosis hepática y pancreatitis
La tabla 6 muestra un listado de las exploraciones disponibles para el estudio de una diarrea crónica.
crónica1. Malabsorción de carbohidratos, lípidos, proteínas y vitaminas en el duodeno y yeyuno proximal2. Inhibición de la absorción de agua y sodio en el intestino proximal3. Alteraciones de la función motora del intestino delgado y del colon. Alteraciones de la función inmune de la mucosa intestinal. Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado.
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Induce malabsorción y maldigestión de nutrientes. Independiente de la presencia de cirrosis y o pancreatitis crónica. 3 Causa importante de diarrea en el alcohólico. 1 2
4). Las clases de medicamentos que con mayor frecuencia pueden originar diarrea son: antiácidos, antiarrítmicos, antibióticos, antidiabéticos orales, antineoplásicos, antihipertensivos, colchicina, colinérgicos, lactulosa, suplementos de magnesio y prostaglandinas. Aunque la diarrea suele aparecer pronto tras el inicio del fármaco o tras un aumento de la dosis, a veces se produce después de un tratamiento crónico con un fármaco sin haberse producido cambios de dosis. Asimismo, debe evaluarse la posibilidad de un consumo abusivo de alcohol. La ingesta crónica de grandes cantidades de alcohol se asocia con frecuencia a diarrea crónica por múltiples mecanismos, que no necesariamente implican la existencia de hepatopatía o pancreatopatía asociada, incluyendo un tránsito intestinal rápido y el propio déficit de disacaridasas. La tabla 5 enumera distintos factores implicados en la etiopatogenia de la diarrea inducida por alcohol. Además de la colitis microscópica existen otras entidades con afectación del colon, mucho más raras, que pueden ser causa de diarrea crónica y en las que la mucosa del colon puede ser macroscópicamente normal. Estas enfermedades solo se descubren cuando se toman biopsias múltiples de la mucosa del colon de forma rutinaria ante todo paciente en que se efectúa una colonoscopia para estudiar una diarrea crónica y en los que la mucosa es macroscópicamente normal. Éstas incluyen
Situaciones especiales Diarrea ficticia Vamos a empezar este apartado comentando un caso clínico: Se trata de una mujer de 30 años sin antecedentes patológicos de interés que ingresó por dolor abdominal, pérdida de peso, vómitos y diarrea. Se observó una antritis erosiva en la gastroscopia siendo todo el resto de pruebas normales. Se inició tratamiento con ranitidina con mejoría parcial, persistiendo diarrea crónica y aumentando la pérdida de peso. Desde hacía más de 6 meses refería 10-15 deposiciones líquidas al día sin sangre ni moco y dolor abdominal difuso no relacionado con la deposición. La exploración física mostraba signos de malnutrición, sin otras alteraciones. La analítica general de rutina, incluyendo proteína C reactiva y hormonas tiroideas fue normal. Asimismo, la serología de celiaquía fue normal, y el coprocultivo y estudio de parásitos en heces negativos. Se practicó una colonoscopia con biopsias múltiples del colon y un tránsito baritado del intestino delgado que fueron normales. Se observó malabsorción de ácidos biliares mediante la prueba de SeHCAT, pero el tratamiento con colestiramina no fue efectivo. Se valoró la absorción de lactosa, fructosa y sorbitol que fue normal. Se midió el peso de la deposición de 24 horas que fue superior a 1.000 g y se decidió su ingreso para completar el estudio. Se descartó definitivamente enteropatía mediante biopsias endoscópicas de duodeno distal que fueron normales. Se determinaron gastrina, cromogranina, serotonina, cortisol, glucagón y calcitonina séricas y 5-hidroxiindolacético en orina que fueron normales. El análisis del agua fecal para la concentración de electrolitos sugirió que se trataba de una diarrea secretora: Na+: 77 mmol/l; K+: 53 mmol/l; Osmotic gap ([290-(2 x ([Na+] + [K+])]): 30 mmol/l (menor de 50 mmol/l sugiere diarrea secretora y mayor de 100 mmol/l sugiere diarrea osmótica, entre ambos valores existe una “zona gris”). Una ecografía abdominal mostró un área dudosa de aumento de densidad en la cola del páncreas de 2 x 4 cm. Sin embargo, el TC abdominal y una colan-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes giografía retrógrada endoscópica fueron normales. Se determinó la concentración de VIP plasmático que, asimismo, fue normal. Se sospechó que podía existir una ingesta escondida de laxantes, que ella había negado con anterioridad. Su estado general se había deteriorado y la diarrea persistía igual. Apareció hipopotasemia que se corrigió con suplementos de potasio oral. No se apreció melanosis coli macroscópica en el colon y una búsqueda dirigida de la habitación de la paciente para laxantes fue negativa. Se practicó un análisis de orina para fenoltaleína y bisacodilo que fueron negativos y, por último, una determinación de laxantes en orina mediante espectrofotometría de masas fue positiva para antraquinonas (senósidos). Este caso ilustra la gran dificultad de diagnosticar este tipo de pacientes. La historia detrás de este abuso de laxantes fue bastante simple. La paciente había vivido más de 10 años con un hombre diez años más joven, y que ahora quería dejarla. Intentó, por ello, ganar su atención, simpatía y afecto poniéndose enferma. En general, se considera que hasta un 15% de los pacientes con diarrea crónica de origen incierto presenta abuso de laxantes1,12. Aunque, en general, se trata de un abuso voluntario, puede ser inadvertido ya que muchos preparados adelgazantes contienen laxantes. Esta entidad afecta, fundamentalmente, a mujeres, muchas veces con alteraciones psiquiátricas (fuertes rasgos psiconeuróticos, conducta histeriforme, tendencias obsesivas, trastornos de la alimentación). Existe una disociación entre la gravedad de los síntomas clínicos y el estado emocional, con una falta de preocupación casi completa por los mismos. La frecuencia de las deposiciones suele ser elevada, y pueden aparecer de modo nocturno. El peso de las deposiciones es también elevado, más de 1 litro en 24 horas. En principio, no tiene que haber sangre en las deposiciones, pero puede existir sangrado hemorroidal. La presencia de dolor abdominal es frecuente, así como la pérdida de peso, que puede ser importante. Puede existir esteatorrea (leve), alteración de la excreción de d-xilosa, malabsorción de ácidos biliares y pérdidas proteínicas intestinales. Existen algunas claves diagnósticas, por ejemplo, la hipopotasemia puede sugerir la ingesta de laxantes estimulantes como los senósidos; la melanosis coli observada durante la colonoscopia es sugestiva de ingesta crónica de laxantes antraquinónicos
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Figura 7. Melanosis coli. Aspecto endoscópico que demuestra la coloración marronácea de la mucosa del colon.
(senósidos, cáscara sagrada, áloe); un osmotic gap elevado puede sugerir la ingesta de magnesio13. La melanosis coli aparece 4 meses tras el inicio de la ingesta de laxantes, y puede desaparecer dentro del mismo periodo de tiempo o hasta 1 año después de suspenderlos (figura 7). Sin embargo, no aparece en todos los pacientes, incluso después de una ingesta crónica de laxantes. En estos casos, aunque el pigmento no sea detectable endoscópicamente, es posible observarlo histológicamente. El pigmento se halla confinado en los macrófagos, aunque en casos graves puede extenderse hasta la submucosa. Aunque su presencia es sugestiva de ingesta crónica de laxantes, también puede visualizarse en otras circunstancias. En sí, la melanosis coli, no tiene ningún significado patológico. Su importancia radica en que permite realizar el diagnóstico de ingesta de laxantes antraquinónicos. Otros laxantes (laxantes difenólicos: fenolftalaína, bisacodilo; laxantes osmóticos) no producen melanosis. La tabla 7 muestra la lista de laxantes más frecuentemente implicados en este trastorno. El diagnóstico definitivo se realiza mediante el análisis de una muestra de orina o de heces para la presencia de laxantes. La mayoría de los mismos pueden detectarse mediante espectrofotometría o cromatografía. La presencia de fenolftalaína en orina puede investigarse mediante alcalinización de la misma, que adquiere un color rosado. Algunos pacientes aumentan el volumen de las heces añadiendo agua u orina hipotónica. En este caso, la medición de la osmolaridad del agua fecal per-
7. Diarrea crónica TABLA 6. Pruebas que pueden ser necesarias para el diagnóstico de la diarrea crónica ❱❱ De utilización frecuente:
• Bioquímica general. • Hemograma y recuento. • Hormonas tiroideas. • Dosificación de inmunoglobulinas. • Anticuerpos antiendomisio y antitransglutami nasa tisular. • Coprocultivo. • Parásitos y huevos en heces. • Sangre oculta en heces. • Test cualitativo grasa fecal (tinción de Sudán). • Gastroscopia – Biopsias de duodeno. – Aspiración de jugo duodenal para parásitos y cultivo bacteriano cuantitativo. • Enteroscopia. • Ileocolonoscopia con biopsias escalonadas del colon e íleon. • Tránsito de intestino delgado. • Enema opaco. • Ecografía abdominopélvica. • Prueba de retención abdominal de 75SeHCAT (absorción de ácidos biliares). • Prueba del aliento de hidrógeno: – absorción de lactosa, fructosa y sorbitol; – absorción de glucosa (sobrecrecimiento bacte riano); – tiempo de tránsito boca-ciego (lactulosa). • Manometría rectal (si la incontinencia es un problema importante).
❱❱ De utilización menos frecuente:
• Gammagrafía con leucocitos marcados. • TAC abdominal. • Arteriografía mesentérica. • Osmolaridad, pH y electrolitos (sodio, potasio) en el agua fecal. • Determinación de laxantes en agua fecal (alcalinización para fenolftaleína). • Serología yersinia enterocolítica. • Test de grasa fecal cuantitativa o semicuantitativa (Test de Van de Kamer y esteatocrito). • Determinación en sangre de: – Gastrina. – Serotonina. – Cromogranina. – Histamina. – Glucagón. – Cortisol. – Péptido vasoactivo intestinal. – Calcitonina, • Determinación en orina de: – Ácido 5-hidroxiindolacético. – Ácido vanilmandélico/metanefrinas. – Histamina. Pruebas de función pancreática exocrina (elastasa fecal, triglicéridos).
mite demostrar unas heces diluidas (menor de 290 mmol/l). La búsqueda no autorizada de laxantes en la habitación del paciente debería ser evitada en lo posible, dados los problemas legales que puede comportar. En casos graves y con alta sospecha diagnóstica, debería realizarse por dos médicos y una enfermera para evitar reclamaciones de robo, y tener testigos del hallazgo. En esta situación, es importante confirmar que el paciente está tomando este laxante mediante el recuento de comprimidos en días sucesivos o mediante un nuevo análisis de laxantes en orina y heces. En caso de que se confirme, antes de hablar con el paciente y la familia, es importante realizar una consulta con Psiquiatría ya que algunos pacientes con abuso de laxantes podrían intentar suicidarse al verse descubiertos y necesitan consejo. El pronóstico final es incierto ya que muchos niegan la ingesta de laxantes y rechazan el tratamiento psiquiátrico. Con bastante frecuencia estos pacientes siguen tomando laxantes y consultan en otro centro por su problema. Algunos acaban incluso con laparotomías innecesarias.
Diarrea en el anciano La diarrea en el anciano es una causa importante de morbilidad y mortalidad. El diagnóstico precoz y el tratamiento son necesarios para prevenir la deshidratación, la pérdida de electrolitos y la alteración del estado nutricional. En el individuo joven las pérdidas hídricas importantes se compensan concentrando la orina y aumentando la ingesta de líquidos como respuesta a la sed. En cambio, en el anciano, la capacidad de concentración urinaria está generalmente disminuida en comparación con una persona joven con el mismo grado de deshidratación. Asimismo, los mecanismos que producen la sed están alterados. Es decir, las pérdidas hídricas pueden no traducirse en un deseo aumentado de beber. Por todo ello, las pérdidas de volumen circulante pueden producirse rápidamente y tener graves consecuencias en el paciente anciano que además es más vulnerable a la hipoperfusión de órganos vitales, al infarto y a las arritmias. En general, la diarrea crónica en el anciano es un tema que ha recibido poca atención en la literatura14. La mayoría de las enfermedades gastrointestinales que producen diarrea crónica o malabsorción se producen de forma similar en los ancianos y en los jóvenes. Algunas enfermedades, sin embargo, son más comunes en edades avanzadas, entre ellas la colitis microscópica, la impactación fecal, la colitis isquémica o la diverticulosis yeyunal múltiple.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 7. Laxantes habitualmente implicados en la diarrea ficticia (“simulada”) Laxantes causantes de diarrea osmótica
Laxantes causantes de diarrea secretora
• Lactulosa • Fenolftaleína
• Lactitol • Aceite de ricino
• Sorbitol1 • Antraquinonas
• Polietilenglicol
• Fosfato de magnesio
– Sen2
• Fosfato sódico
– Cáscara sagrada
– Áloe
• Laxantes difenólicos (bisacodilo)2 1
Contenido como edulcorante en los chicles “sin azucar” y en algunos medicamentos.
Pueden inhibir la absorción de nutrientes provocando esteatorrea leve y enteropatía pierde-proteínas con pérdida consiguiente de peso.
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Antes de comentar algunos aspectos de éstas y otras entidades es importante conocer los cambios fisiológicos que aparecen en la función gastrointestinal con la edad. Diversos estudios muestran que no existe disminución de secreciones salivares con la edad, aunque la respuesta de las glándulas salivares a los alimentos u otros estímulos puede estar alterada. La secreción ácida gástrica disminuye con la edad, en general, como consecuencia de la existencia de una gastritis atrófica. Hasta un 80% de los individuos ancianos sanos (entre 80 y 90 años) presentan aclorhidria y colonización bacteriana gástrica. En cambio, estudios en voluntarios de edades entre 61 y 78 años y controles a jóvenes no mostraron diferencias en la secreción pancreática de tripsina, quimiotripsina y lipasa después de estimulación con secretina o ceruleína. La evaluación de biopsias yeyunales de voluntarios sanos ancianos mostró que la arquitectura de las vellosidades intestinales no difiere de la hallada en los jóvenes, por tanto, la alteración de la misma es sinónimo de enfermedad y no de un fenómeno secundario a la edad. El porcentaje de sujetos con hipolactasia aumenta con la edad debido a una alteración genética, pero se trata de un aumento gradual que ya se inicia en los jóvenes. En general, no se han descrito cambios importantes en la absorción de lípidos ni carbohidratos en edades avanzadas. En cambio, sí que se ha descrito alteración en la absorción de algunos micronutrientes como calcio, folato, vitamina B12, hierro y, probablemente, otros, con una patogenia multifactorial.
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Aunque la diverticulosis intestinal es frecuente en sujetos ancianos, la frecuencia de diarrea o malabsorción por este motivo es baja. Hoy en día es bien conocido que la enfermedad celiaca se puede presentar a cualquier edad, incluso en pacientes de 80 años o más. Además, la posibilidad de que un linfoma complique la evolución de una enfermedad celiaca es superior en el anciano. Ya se ha comentado que la colitis microscópica presenta su pico de incidencia en mujeres de más de 60 años, con cifras de hasta 30 casos por cada 100.000 habitantes/ año. Por este motivo, es necesario realizar una colonoscopia con biopsias múltiples de colon en todo paciente de edad avanzada con diarrea crónica de causa no aclarada8. La impactación fecal puede ser un motivo de falsa diarrea (“diarrea por rebosamiento”) que empeora con la toma de antidiarreicos y que se diagnostica con facilidad mediante un tacto rectal. Aunque se ha sugerido que la isquemia intestinal crónica puede ser causa de atrofia vellositaria de la mucosa de intestino delgado con aparición de diarrea y malabsorción, no existen pruebas fehacientes que lo demuestren y el síndrome clínico de dolor abdominal y malabsorción asociado a la oclusión de las arterias mesentéricas es muy raro. Un síndrome único que puede estar restringido al anciano es el sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI) en ausencia de anomalías anatómicas intestinales14. Factores que contribuyen a su patogénesis incluyen (1) la propia inmunosenescencia, (2) la hipoclorhidria secundaria a la gastritis atrófica y a la frecuente administración de inhibidores de
7. Diarrea crónica la bomba de protones (IBP) y (3) el fallo de aclaramiento intestinal de bacterias inducido por cambios en la motilidad intestinal inherentes a la edad y las comorbilidades que conlleva (diabetes, hipotiroidismo, enfermedad de Parkinson). Con frecuencia el SBI es asintomático, pero puede ser una causa frecuente de diarrea y flatulencia en el anciano, especialmente tras la administración de antibióticos o el padecimiento de una gastroenteritis vírica. Estos casos pueden beneficiarse de la administración de ciclos intermitentes de rifaximina o metronidazol (en general, peor tolerado). Asimismo, el SBI es una causa frecuente de malabsorción de vitamina B12 que debe ser firmemente considerada en pacientes ancianos con clínica de parestesias, debilidad en EEII o macrocitosis en el hemograma (capítulo 24). En ausencia de síntomas o de déficit de vitamina B12, el SBI no requiere un tratamiento específico. En las personas ancianas la diarrea crónica inducida por fármacos es frecuente14,15. Los ancianos consumen un gran número de fármacos. El mecanismo de la diarrea inducido por fármacos es poco conocido aunque, probablemente sea multifactorial habiéndose descrito alteraciones en la absorción/secreción de líquidos (laxantes catárticos, misoprostol, olsalazina, digoxina, colchicina), fenómenos osmóticos (hidróxido de magnesio, lactulosa, sorbitol, acarbosa, propanolol), alteraciones en la motilidad gastrointestinal (anticolinérgicos: antidepresivos tricíclicos, propantelina: para la incontinencia urinaria; colinérgicos; inhibidores de la colinesterasa como la tacrina: para la enfermedad de Alzheimer; irinotecan: terapia del cáncer colorrectal), así como en la microbiota intestinal (antibióticos). En algunos casos causan una lesión directa, tanto sobre el intestino delgado (neomicina, colchicina, fármacos antineoplásicos, AINE) como del colon (sales de oro, agentes antimetabolitos para el tratamiento del cáncer, penicilamina, metildopa, antibióticos, AINE, flucitosina). Otros muchos fármacos podrían ser causa de diarrea. De hecho, este es uno de los efectos adversos más frecuentes con la toma de fármacos (tabla 4). Con frecuencia, el agente específico que produce la diarrea no queda claro debido a la toma de múltiples fármacos de forma concurrente. En la colitis microscópica se ha sugerido que diversos fármacos podrían ser la causa de la enfermedad o de la aparición de la diarrea. En tal caso, el primer paso en el tratamiento sería la supresión de la toma de los mismos. Los más frecuentemente implicados son: antiinflamatorios no esteroideos,
lansoprazol, sertralina, Aspirina® a dosis antiagregantes, ranitidina y fármacos venotónicos.
Diarrea crónica en la diabetes mellitus La diarrea es frecuente en pacientes con diabetes mellitus. Se estima que su prevalencia es de un 20%, aunque no existen estudios prospectivos que hayan evaluado este aspecto. Típicamente, la diarrea del enfermo diabético es crónica y se produce en pacientes con una historia larga de diabetes mellitus insulinodependiente. La diarrea puede ser muy importante con 20 a 50 deposiciones al día, acuosas, voluminosas, en ocasiones acompañadas de tenesmo. Con frecuencia es nocturna y se acompaña de incontinencia (sobre todo en ancianos). Los brotes de diarrea son, en general, episódicos alternando con deposiciones normales o incluso estreñimiento. En la mayoría de los pacientes se observa neuropatía periférica y neuropatía autonómica, que incluye hipotensión ortostática, impotencia, eyaculación retrógrada, sudores nocturnos, respuestas pupilares anormales, y disfunción de la vejiga urinaria. Algunos pacientes presentan, además, síntomas sugestivos de alteración del vaciado gástrico, es decir, saciedad precoz, distensión, náuseas y vómitos (capítulo 17). Pueden existir formas más leves de la enfermedad en pacientes ancianos con diabetes mellitus tipo 2 que requieren insulina. La patogénesis de la diarrea diabética no es bien conocida aunque probablemente tenga un origen multifactorial (tabla 8). Los pacientes con diabetes avanzada suelen padecer una disfunción autonómica, existiendo evidencias a favor de una neuropatía visceral asociada16,17. En algunos casos, las alteraciones de la motilidad asociadas a la neuropatía favorecen el sobrecrecimiento de bacterias, mejorando la diarrea con antibióticos de amplio espectro. Asimismo, estudios en el animal de experimentación sugieren que pueden existir alteraciones en la secreción y absorción intestinal debido a alteraciones en la regulación adrenérgica del transporte mucoso de electrolitos y fluidos. Por otro lado, la disfunción anorrectal es relativamente frecuente en pacientes con diabetes, apreciando incontinencia fecal en casi el 20% de los pacientes. Estos enfermos se quejan de “diarrea” aunque el volumen fecal y la consistencia de las heces son normales. Estudios funcionales sugieren que existe una disfunción del esfínter anal interno con disminución de la presión basal de reposo en los pacientes con incontinencia. Por otro lado, algunos fármacos utili-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 8. Mecanismos de diarrea crónica en pacientes con diabetes mellitus ❱❱ Causas asociadas a neuropatía autonómica: • Motilidad anormal del intestino delgado.
• Sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado. • Disfunción anorrectal. • Insuficiencia pancreática exocrina. • Alteración del transporte de fluidos y electrolitos.
❱❱ Causas asociadas a la diabetes mellitus: • Enfermedad celiaca.
• Malabsorción de ácidos biliares. • Alimentos dietéticos (malabsorción de fructosa y sorbitol). • Uso de algunos fármacos (metformina, acarbosa)
❱❱ Causas incidentales. zados en la diabetes, como la metformina y la acarbosa, pueden ser causa de diarrea crónica. Otro factor que puede explicar la presencia de diarrea en el enfermo diabético es la existencia de enfermedades asociadas. La disfunción pancreática exocrina suficientemente importante como para producir malabsorción es rara en los pacientes con diabetes mellitus. La enfermedad celiaca, sin embargo, comparte genes de predisposición con la diabetes mellitus tipo 1; la frecuencia de los antígenos de histocompatibilidad HLA-B8, HLA-DR3 y HLA-DQ8 está aumentada en ambas enfermedades en comparación con la población general. Estudios recientes sugieren que alrededor del 5% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 tienen celiaquía asociada, aunque en general es poco sintomática18. De todas maneras, se ha sugerido que la celiaquía silenciosa no tratada se asocia a un riesgo aumentado de hipoglicemia y que la dieta sin gluten mejora el control metabólico de la glucemia. La malabsorción ileal de ácidos biliares, probablemente secundaria a una motilidad ileal acelerada, puede ser causa de diarrea crónica en algunos pacientes con diabetes mellitus. Estos pacientes pueden mejorar con colestiramina. Por último, algunos diabéticos desarrollan diarrea osmótica en relación con un consumo excesivo de alimentos que contienen cantidades importantes de fructosa y sorbitol como edulcorantes11. En definitiva, aproximadamente el 50% de los enfermos diabéticos con diarrea presentan alteraciones en la motilidad o
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en la secreción intestinal como causa principal de sus síntomas. En el resto, la celiaquía, el sobrecrecimiento bacteriano y la incontinencia anal son las causas más frecuentes16,17. El tratamiento debe ser dirigido a la causa de la diarrea. Dieta sin gluten para la celiaquía, antibióticos de amplio espectro para el sobrecrecimiento bacteriano, técnicas de biorretroalimentación para la incontinencia fecal y colestiramina si existe malabsorción de ácidos biliares. En los pacientes con una causa no aclarada debe intentarse un tratamiento sintomático con loperamida, que disminuye el número de las deposiciones, sobre todo si la diarrea es secundaria a un tránsito intestinal rápido. La clonidina, a dosis de 0,1 a 0,3 mg cada 8 horas por vía oral, disminuye el número y volumen de las deposiciones en algunos pacientes con diarrea diabética, aunque los efectos secundarios pueden ser importantes (hipotensión ortostática, somnolencia, empeoramiento del vaciado gástrico). El octreótido administrado de forma subcutánea a dosis de 50 a 75 µg/8 a 12 horas, puede ser útil en estos pacientes19; sin embargo, puede inhibir la secreción pancreática exocrina y agravar la malabsorción de nutrientes.
Tratamiento empírico de la diarrea crónica El tratamiento de la diarrea crónica debe ser etiológico siempre que sea posible, es decir, dirigido a corregir la causa que la ocasiona. Se utiliza un tratamiento empírico de la diarrea crónica en tres situaciones: 1) tratamiento inicial o temporal hasta obtener el diagnóstico; 2) cuando las distintas pruebas diagnósticas no permiten realizar un diagnóstico definitivo; y 3) cuando se consigue obtener un diagnóstico preciso, pero no existe tratamiento específico o éste no resulta efectivo. Un tratamiento empírico con antibióticos podría ser considerado como la terapia inicial si la prevalencia de infecciones bacterianas o por protozoos es elevada en la comunidad o en una situación específica (por ej.: metronidazol ante la sospecha de giardiasis en personas que trabajan en guarderías infantiles). El tratamiento sintomático de la diarrea crónica se puede efectuar con varios fármacos. El opio y la morfina son agentes potentes para controlar la diarrea. Su eficacia es elevada excepto en los casos con diarreas de volumen elevado. La codeína es algo menos eficaz, y los derivados sintéticos difenoxilato y loperamida son con claridad de menor potencia. Dado el riesgo potencial de abuso y dependencia, se utilizan con mayor frecuencia los
7. Diarrea crónica fármacos menos activos, que resultan igualmente efectivos en el control de diarreas no intensas. Otra alternativa es el racecadotrilo, inhibidor de la encefalinasa, que disminuye la hipersecreción de agua y electrolitos sin efectos sobre la motilidad intestinal. Sin embargo, los narcóticos más potentes son, probablemente, infrautilizados en el tratamiento de la diarrea crónica grave. Por otro lado, el uso de este tipo de fármacos está contraindicado en pacientes con diarrea con sangre y fiebre (colitis bacterianas con cuadro disenteriforme, brotes graves de colitis ulcerosa o colitis granulomatosa) por el riesgo de desencadenar un megacolon tóxico. El octreótido es un análogo de la somatostatina que, administrado por vía subcutánea en varias inyecciones al día, ha sido efectivo para el control de la diarrea secundaria a síndrome carcinoide y a otros tumores neuroendocrinos, así como en la diarrea inducida por quimioterapia, en el síndrome de dumping y en la diarrea asociada al síndrome de intestino corto. Sin embargo, su uso prolongado favorece la formación de litiasis biliar y su precio es elevado. La fibra dietética (plántago, metilcelulosa) puede modificar la consistencia de la deposición pero no disminuye el peso de la misma; podría ser, por tanto, útil en algunos pacientes con diarrea funcional. Las soluciones de rehidratación que incluyen glucosa u otros nutrientes y sal son útiles para la reposición de fluidos corporales. Las soluciones de rehidratación a base de cereales se han utilizado en los últimos años, demostrando su eficacia en las diarreas agudas secretoras con deshidratación tales como el cólera, pero tienen poca utilidad en la mayoría de las diarreas crónicas.
Esquema terapéutico ❱❱ Tratamiento específico siempre que sea posible. Por ejemplo: dieta sin gluten en la celiaquía, metronidazol en la diardiasis, inmunosupresores en la enfermedad inflamatoria intestinal, etc. ❱❱ Tratamiento empírico: ■■
Antidiarreicos
Codeína (15-60 mg/6-8 h, vo), loperamida (0,03 mg/kg/8 h en niños, 2-4 mg/6-8 h en adultos, vo) y difenoxilato (2,5-5 mg/6-8 h, vo). Un ensayo clínico con diseño cruzado con un número reducido de pacientes demostró un efecto terapéutico similar de loperamida y codeína pero superior a difenoxilato (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B)20.
Racecadotrilo (1,5 mg/kg/8 h en niños, 100 mg/ 8 h en adultos, vo). Varios ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo o con loperamida han demostrado su eficacia, similar a loperamida en el control de la diarrea (nivel de evidencia 1a, grado de recomendación A)21. ■■
Octreótido (50-300 µg/8 h, sc)
Existen 12 ensayos clínicos controlados con placebo o con antidiarreicos en diferentes situaciones de diarrea refractaria (principalmente, diarrea postquimioterapia y diarrea asociada a sida) que han sido motivo de una reciente revisión sistemática22. Aunque la eficacia global de octreótido es elevada (porcentaje de respuesta del 64%; riesgo relativo de 0,5, IC95% de 0,27 a 0,91), existe una heterogeneidad significativa entre los estudios. Los estudios en diarrea asociada a SIDA fueron homogéneos, pero el octreótido fue menos efectivo. En cambio, el octreótido fue muy efectivo en la diarrea postquimioterapia, si bien hubo heterogeneidad (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B). ■■
Fibra
Su eficacia se ha evaluado en ensayos clínicos controlados con un escaso número de pacientes realizados generalmente en pacientes críticos o en individuos con un síndrome de intestino irritable. Los estudios demuestran en general la eficacia de la suplementación tanto con fibra soluble como insoluble (Plantago ovata o psilio: 10-20 g/día, vo) (nivel de evidencia 2b, grado de recomendación B). ■■
Soluciones de hidratación oral
En la diarrea crónica son poco útiles. La mayoría de los estudios publicados se han realizado en pacientes con diarrea aguda.
Resumen ❱❱ Definición de diarrea y malabsorción: Se define diarrea como cualquier variación significativa de volumen o consistencia de las deposiciones respecto al hábito deposicional previo del paciente. Se define maldigestión como la alteración en la hidrólisis de los nutrientes y malabsorción como la alteración en la absorción mucosa de los nutrientes. ❱❱ Clasificación y diagnóstico. Clásicamente se ha utilizado una clasificación de las causas de diarrea crónica basada en el mecanismo fisiopatológico que la ocasiona. Desde el punto de vista práctico tiene mayor interés distinguir entre pacientes con diarrea crónica con características que sugieren funcionalidad o que sugieren
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes organicidad. Esta distinción es importante pues el enfoque diagnóstico de ambas situaciones varía ostensiblemente. Algunos pacientes con criterios de aparente funcionalidad, presentan en realidad una causa orgánica subyacente. El cuadro clínico clásico de malabsorción (paciente con deposiciones abundantes, pastosas, y espumosas, con desnutrición, y distensión abdominal) es muy poco frecuente en la actualidad, siendo lo más habitual encontrarse ante el diagnóstico diferencial de un cuadro de diarrea crónica acuosa o síntomas gastrointestinales inespecíficos, pérdida de peso, anemia o, simplemente la malabsorción selectiva de un determinado nutriente. ❱❱ Tratamiento. Será etiológico siempre que sea posible (dieta sin gluten en la celiaquía, antibióticos en algunas formas de enterocolitis infecciosa, etc.). Se utiliza un tratamiento empírico de la diarrea crónica en tres situaciones: 1) tratamiento inicial o temporal hasta obtener el diagnóstico; 2) cuando las distintas pruebas diagnósticas no permiten realizar un diagnóstico definitivo; y 3) cuando se consigue obtener un diagnóstico preciso, pero no existe tratamiento específico o éste no resulta efectivo.
Bibliografía 1. Schiller LR, Sellin JH. Diarrhea. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management. Saunders-Elsevier. Philadelphia, 2010:211-32. 2. Fine KD, Schiller LR. AGA technical review on the evaluation and management of chronic diarrhea. Gastroenterology 1999;116:1464-86. 3. Schiller LR. Chronic diarrhea. Gastroenterology 2004;127:287-93 4. Aldeen W, Carroll K, Robison A, Morrison M, Hale D. Comparison of nine commercially available enzyme-linked immunosorbent assays for detection of Giardia lamblia in fecal specimens. J Clin Microbiol 1998; 36:1338-40. 5. Fernández Bañares F, Esteve M, Rosinach M. Cribado de la enfermedad celiaca en grupos de riesgo. Gastroenterol Hepatol 2005; 28:561-6. 6. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement on Celiac Disease, June 28-30, 2004. Gastroenterology 2005;128:S1-9. 7. Fernández Bañares F, Salas A, Esteve M, Espinos J, Forné M, Viver JM. Collagenous and lymphocytic colitis. Evaluation of clinical and histological features, response to treatment, and long-term follow-up. Am J Gastroenterol 2003; 98:340-7.
146
8. Fernández-Bañares F, Salas A, Esteve M, Pardo L, Casalots J, Forné M, Espinós JC, Loras C, Rosinach M, Viver JM. Evolution of the incidence of collagenous colitis and lymphocytic colitis in Terrassa, Spain: a population-based study. Inflamm Bowel Dis 2011;17:1015-20. 9. Wedlake L, A’Hern R, Russell D, Thomas K, Walters JR, Andreyev HJ. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed bySeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:707-17. 10. Fernández Bañares F, Esteve M, Salas A, Alsina M, Farré C, González C, Buxeda M, Forné M, Rosinach M, Espinós JC, Maria Viver J. Systematic evaluation of the causes of chronic watery diarrhea with functional characteristics. Am J Gastroenterol 2007;102:2520-8. 11. Fernández Bañares F, Esteve-Pardo M, De León R, Humbert P, Cabré E, Llovet JM, Gassull MA. Sugar malabsorption in functional bowel disease. Am J Gastroenterol 1993;88:2044-50. 12. Ewe K, Karbach U. Factitious diarrhoea. Clin Gastroenterol 1986;15:723-40. 13. Philips S, Donaldson L, Geisler K, Pera A, Kochar R. Stool composition in factitial diarrhea: A 6-year experience with stool analysis. Ann Intern Med 1995;123:97-100. 14. Holt PR. Diarrhoea and malabsorption in the elderly. Gastroenterol Clin North Am 2001;30:427-44. 15. Ratnaike RN, Jones TE. Mechanims of druginduced diarrhoea in the elderly. Drugs Aging 1998;13:245-53. 16. Valdovinos MA, Camilleri M, Zimmerman BR. Chronic diarrhea in diabetes mellitus: Mechanisms and a approach to diagnosis and treatment. Mayo Clin Proc 1993;68:691-702. 17. Gould M, Sellin JH. Diabetic diarrhea. Curr Gastroenterol Rep 2009;11:354-9. 18. Farré C. Enfermedad celiaca: marcadores serológicos y de predisposición genética, aspectos clínicos y poblaciones a riesgo. Tesis Doctoral, Universidad de Barcelona, 2002. 19. Peeters M, Van den Brande J, Francque S. Diarrhea and the rationale to use Sandostatin. Acta Gastroenterol Belg 2010;73:25-36. 20. Palmer KR, Corbett CL, Holdsworth CD. Doubleblind cross-over study comparing loperamide, codeine and diphenoxylate in the treatment of chronic diarrhea. Gastroenterology 1980; 79:1272-5. 21. Matheson AJ, Noble S. Racedacotril. Drugs 2000;59:829-35. 22. Szilagyi A, Shrier I. Systematic review: the use of somatostatin or octreotide in refractory diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15:1889-97.
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Estreñimiento Fermín Mearin, Agustín Balboa, Miguel A. Montoro Instituto de Trastornos Funcionales y Motores Digestivos Servicio de Aparato Digestivo. Centro Médico Teknon. Barcelona Unidad de Gastroenterología del Hospital de San Jorge. Huesca
Introducción El estreñimiento constituye un motivo muy frecuente de consulta entre los pacientes que acuden a centros de Atención Primaria. Aunque la mayoría de estos enfermos pueden ser tratados eficazmente por el médico de familia, algunos son derivados a servicios de Gastroenterología para recibir una atención especializada. Discernir qué tipo de pacientes será subsidiario de pruebas complementarias específicas, es una decisión importante que requiere de un juicio clínico bien ponderado. Éste debe de sustentarse en el conocimiento de las claves que proporciona la historia, el examen físico y algunas pruebas analíticas elementales. El objetivo del presente capítulo es proporcionar al lector los recursos necesarios para establecer un diagnóstico clínico eficiente y el modo en que estos pacientes pueden ser tratados de una manera coste-efectiva.
Definiciones y nomenclatura Para las sociedades occidentales, los límites normales del ritmo deposicional oscilan entre tres deposiciones diarias como máximo y tres deposiciones semanales como mínimo. Debe hacerse notar que estas frecuencias consideradas “normales” se hicieron públicas para atenuar la preocupación, a menudo obsesiva, de las sociedades occidentales por los hábitos defecatorios. Sin embargo, aunque el médico suele centrar su atención en la frecuencia del ritmo deposicional, los resultados de una encuesta realizada sobre población general demuestran que este síntoma tiene significados diversos para las personas1. Así, el 52% entiende por estreñimiento la necesidad de un esfuerzo defecatorio excesivo o desproporcionado; un 44% considera que padece estreñimiento cuando exterioriza heces duras y de escaso volumen y un 34%, cuando no
Objetivos de este capítulo ❱❱
Describir los tipos de estreñimiento y proporcionar las claves para una evaluación diagnóstica coste-efectiva.
❱❱
Conocer los recursos terapéuticos disponibles para el tratamiento del estreñimiento crónico funcional y las bases para un uso racional de los mismos.
❱❱
Describir someramente las complicaciones asociadas al estreñimiento y su pronóstico.
1.
Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, Houghton LA, Mearin F, Spiller RC. Functional Bowel Disorders. Gastroenterology 2006;130: 1480-91.
2.
Bharucha AE, Wald A, Enck P, Rao S. Functional anorectal disorders. Gastroenterology 2006;130:1510-8.
3.
Ford AC, Suares NC. Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopathicconstipation: systematic review and metaanalysis. Gut 2011;60:209-18.
REFERENCIAS CLAVE
consigue evacuar, a pesar de experimentar el deseo consciente de la defecación. Solo el 32% de la población define el estreñimiento como una baja frecuencia en el ritmo deposicional. Otras acepciones incluyen la sensación de evacuación incompleta o la simple ausencia de deseo por la defecación (tabla 1). Por lo tanto, desde la perspectiva global del médico y del paciente, una función defecatoria saludable es aquella en la que la persona realiza,
S Í N T O M A S G A S T R O I N T E S T I N A L E S F R E C U E N T E S 147
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 1. Distintas acepciones del estreñimiento para el paciente 1
litar la expulsión (extracción digital o compresión del suelo pélvico), o evacúa menos de tres veces por semana (tabla 2)2.
❱❱ Esfuerzo y/o dificultad excesivos para expulsar el
Estreñimiento funcional
❱❱ Heces de menor volumen y consistencia dura. ❱❱ Deseo de defecar sin conseguirlo. ❱❱ Disminución en la frecuencia de las
Los pacientes con un cuadro de estreñimiento que no puede ser atribuido a una patología orgánica reconocible o al efecto de un fármaco —estreñimiento secundario— se considera que padecen un trastorno primario o funcional de la función defecatoria. Como en cualquier trastorno funcional se trata de pacientes con un cortejo sintomático generalmente de curso crónico y recidivante que no puede ser atribuido a una alteración estructural o bioquímica. De acuerdo con los criterios de Roma III, la definición de estreñimiento funcional precisa que el paciente haya presentado en los últimos 3 meses y con un inicio de los síntomas al menos 6 meses antes del diagnóstico, dos o más de los síntomas asociados al estreñimiento expuestos con anterioridad (tabla 2). Además, las heces líquidas deben ser infrecuentes si no hay consumo de laxantes y el paciente no debe reunir criterios de síndrome del intestino irritable (SII) (no debe tener dolor abdominal relacionado con la deposición)2.
contenido fecal.
deposiciones.
❱❱ Sensación de evacuación incompleta. ❱❱ Ausencia de deseo de defecar.
al menos tres evacuaciones por semana, es indolora y se realiza sin un esfuerzo excesivo. Además el individuo debe alcanzar una sensación de desocupación completa del recto. Los criterios de Roma III han permitido conciliar la dispersión de criterios y acepciones, incorporando términos cuantitativos y cualitativos.
Estreñimiento Según los criterios de Roma III se considera que un paciente sufre estreñimiento cuando en más del 25% de las deposiciones, presenta dos o más de los siguientes síntomas: precisa de un esfuerzo excesivo, presenta heces duras o caprinas, no logra una sensación confortable de desocupación rectal, tiene sensación de obstrucción en el área anorrectal, utiliza maniobras manuales para faci-
Epidemiología La prevalencia de estreñimiento entre la población general oscila entre un 2% y un 28% según las fuentes consultadas3-6. Este amplio rango de variabilidad refleja, en gran medida, la diversidad de acepciones y definiciones de este síntoma (véase
TABLA 2. Criterios de Roma III para el diagnóstico de estreñimiento 2 ❱❱ 1. Debe reunir dos o más de los siguientes síntomas: • Esfuerzo defecatorio en más del 25% de las deposiciones. • Heces duras o caprinas en más del 25% de las deposiciones. • Sensación de evacuación incompleta en más del 25% de las deposiciones. • Sensación de obstrucción anorrectal en más del 25% de las deposiciones. • Necesidad de maniobras manuales para facilitar la defecación en más del 25% de las deposiciones • Menos de tres deposiciones por semana.
❱❱ 2. Heces líquidas infrecuentes si no hay uso de laxantes. ❱❱ 3. No debe reunir criterios para síndrome del intestino irritable. Estos criterios deben cumplirse en los últimos 3 meses, con inicio de los síntomas al menos 6 meses antes del diagnóstico.
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8. Estreñimiento más arriba). El estreñimiento es más frecuente en las clases sociales más bajas7. Durante la infancia es más frecuente en los niños, pero en la edad adulta afecta más al sexo femenino que al masculino, en una relación aproximada de 3:1. Por encima de los 65 años, la prevalencia aumenta en ambos sexos, de forma que un 34% de las mujeres y un 26% de los varones se autodefinen como estreñidos. Estas cifras aumentan en personas ancianas hospitalizadas o en instituciones geriátricas7.
Calidad de vida La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se ve notablemente deteriorada en los pacientes con estreñimiento funcional8. Su carácter crónico y recurrente y el disconfort propiciado por los síntomas referidos repercuten de manera clara y evidente sobre el bienestar psicológico9. Este hecho es más significativo entre los pacientes que muestran un tiempo de tránsito colónico normal (véase más adelante). En un estudio realizado sobre una población en la que se detectó una prevalencia de estreñimiento funcional del 7,8%, el estreñimiento llegó a afectar a la función mental en mayor medida que otros trastornos funcionales como la pirosis funcional, la dispepsia funcional y el SII10. Recientemente se ha validado en nuestro país un cuestionario específico de CVRS para pacientes con estreñimiento, una herramienta muy útil si queremos valorar por ejemplo el impacto de un tratamiento11.
Repercusiones económicas Aunque solo una minoría de los pacientes con estreñimiento llega a consultar con el médico (1,2%), solo en los EE.UU., esta cifra representa más de 2,5 millones de consultas facultativas anuales. Un 4% de estas personas (100.000/año) son derivadas a un medio especializado. El impacto económico de este problema viene condicionado por tres hechos: 1) el coste de los laxantes, que en los EE.UU. representa entre 350-400 millones de dólares, solo en productos dispensados sin receta médica; 2) el coste de las exploraciones complementarias. Por ejemplo, la colonoscopia, una exploración frecuentemente indicada para excluir una dolencia orgánica, implica un gasto aproximado de 150 € en nuestro país. Por lo tanto, es una grave responsabilidad del clínico determinar qué pacientes deben ser o no tributarios de una atención especializada. 3) Un tercer aspecto a considerar es el gasto imputable a las complicaciones, a menudo graves, asociadas al
estreñimiento. En los niños, las infecciones urinarias, la enuresis nocturna y el reflujo vesicoureteral; en los ancianos, la úlcera estercorácea, el prolapso rectal, la incontinencia y el vólvulo con isquemia. Muchos de estos problemas constituyen un factor determinante del traslado de pacientes de edad avanzada, desde sus hogares hasta instituciones cerradas, lo que también grava los costes sanitarios12,13.
Tipos de estreñimiento El tipo más frecuente de estreñimiento es el denominado estreñimiento crónico simple o “constipación idiopática”. Existen, sin embargo, otras causas de estreñimiento condicionadas por la presencia de alteraciones orgánicas o por un trastorno “secundario” de la función motora, cuyo origen puede relacionarse con el consumo de determinados fármacos o con la presencia de enfermedades sistémicas de naturaleza endocrinometabólica, neurógena o neuromuscular (tabla 3). Es importante discernir la presencia de cualquiera de estas afecciones, dado que su identificación y tratamiento ayudan a corregir el trastorno, evitando con ello incomodidad a los pacientes, pruebas complementarias superfluas y un coste inapropiado para las administraciones sanitarias13.
Estreñimiento secundario a una dolencia orgánica gastrointestinal ❱❱ Enfermedad del tracto digestivo superior: algunas circunstancias como la acalasia, la estenosis pilórica y las neoplasias, pueden provocar estreñimiento relacionado con un menor grado de vaciamiento del alimento (figura 1). ❱❱ Enfermedades que causan obstrucción del colon: la obstrucción de la luz intestinal determina la aparición de un estreñimiento, generalmente asociado a otros síntomas de cierre abdominal. Deben distinguirse las causas extraluminales de las intraluminales. Entre las primeras cabe citar algunas que pueden resolverse con tratamiento conservador (hernias reductibles, bridas, vólvulos) y otras que requieren una resolución quirúrgica (compresión extrínseca por tumores o mesenteritis retráctil). Respecto a las causas intraluminales, la mayoría de ellas obedecen a tumores o a procesos de naturaleza isquémica o inflamatoria que ocluyen la luz durante la fase
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 3. Causas secundarias de estreñimiento debidas a alteraciones de la función neuromuscular ❱❱ Enfermedades endocrinometabólicas:
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• Diabetes mellitus: acidosis, neuropatía. • Hipotiroidismo. • Uremia. • Hipercalcemia. • Porfiria. • Feocromocitoma. • Glucagonoma. • Panhipopituitarismo. • Intoxicación por plomo. Causas neurógenas: – Enfermedades que afectan al sistema nervioso entérico. • Enfermedad de Hirschsprung. • Hipoganglionosis. • Hiperganglionosis (displasia neuronal intestinal). • Ganglioneuromatosis. • Enfermedad de Chagas. • Neuropatía visceral paraneoplásica (Ca de pulmón, tumor carcinoide). – Trastornos que comprometen a la inervación extrínseca del colon. • Traumatismos medulares. • Mielomeningocele sacro. • Tabes dorsal. • Esclerosis múltiple. • Tumores. – Enfermedades que afectan al cerebro. • Demencia. • Accidentes vasculares cerebrales. • Esclerosis múltiple. • Enfermedad de Parkinson. • Neoplasias. – Trastornos psiquiátricos. • Depresión. • Psicosis. • Anorexia nerviosa Enfermedades que afectan al músculo liso intestinal: • Miopatías congénitas o adquiridas que originan pseudoobstrucción intestinal. • Miopatía hereditaria del esfínter anal interno. • Esclerosis sistémica progresiva. • Amiloidosis. • Distrofias musculares (por ej.: distrofia miotónica). Fármacos (véase tabla 5).
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cicatricial: diverticulitis, colitis isquémica o enfermedad inflamatoria. ❱❱ Alteraciones anorrectales: determinadas patologías que afectan al anorrecto como fisuras, hemorroides, fístulas o tumores pueden favorecer la aparición o agravamiento de un estreñimiento, al provocar una hipertonía del esfínter anal.
Estreñimiento secundario a enfermedades que alteran la función motora del colon ❱❱ Trastornos endocrinometabólicos: algunos trastornos metabólicos van acompañados de estreñimiento (tabla 3). Los más frecuentes son el hipotiroidismo y la diabetes mellitus. El hipotiroidismo provoca un trastorno motor que enlentece el ritmo eléctrico básico intestinal14. En la mayoría de los casos, éste se corrige al restituir la función tiroidea a la normalidad. La diabetes también puede provocar estreñimiento. De hecho, un 60% de los pacientes diabéticos muestran formas leves o moderadas de estreñimiento. El trastorno puede llegar a ser grave en los casos que cursan con neuropatía autónoma15. Dentro de este apartado debe considerarse igualmente la hipercalcemia que acompaña al hiperparatiroidismo, la sarcoidosis o el cáncer (hipercalcemia paraneoplásica). ❱❱ Enfermedades neurógenas: la actividad motora del colon depende de una adecuada coordinación de distintos sistemas que incluyen la inervación extrínseca (simpática y parasimpática) y el propio sistema nervioso entérico. Una disregulación de estos sistemas puede conducir a estados de constipación, bien por alteraciones del sistema nervioso central o del sistema nervioso periférico (tabla 3). ❱❱ Alteraciones del sistema nervioso entérico: el ejemplo más representativo de este trastorno es la enfermedad de Hirschsprung, caracterizada por una ausencia de células ganglionares intramurales, tanto en la submucosa como en el plexo mientérico. Este defecto anatómico determina un fallo en la relajación del esfínter interno del ano, en respuesta a la distensión rectal, y una dilatación progresiva del colon proximal. El diagnóstico viene sugerido por la manometría anorrectal al demostrar la ausencia del reflejo rectoanal inhibitorio, y se confirma mediante biopsia rectal. Aunque la mayoría de los casos
8. Estreñimiento TABLA 4. Factores que explican la aparición de estreñimiento en la enfermedad de Parkinson ❱❱ Inactividad física. ❱❱ Disminución del nº de neuronas que contienen dopamina en el plexo mientérico.
❱❱ Hipomotilidad secundaria al efecto anticolinérgico de las drogas antiparkinsonianas.
❱❱ Fallo en la relajación del músculo estriado del suelo pélvico.
La enfermedad de Parkinson, puede provocar estreñimiento de origen multifactorial16 (tabla 4). A su vez, la esclerosis múltiple, que puede afectar tanto al cerebro como a la médula, conduce a situaciones de constipación.
Figura 1. Algunos casos de estreñimiento están condicionados por un menor vaciado del alimento al intestino. La imagen corresponde a un esófago tortuosamente dilatado en un paciente con acalasia.
se descubren en los seis primeros meses de vida, algunos pacientes son descubiertos en edades más avanzadas, al estudiar un estreñimiento crónico inveterado. ❱❱ Enfermedades que afectan a la inervación extrínseca del colon: en este apartado se incluyen básicamente los traumatismos que provocan lesiones medulares, sobre todo los que inciden sobre los segmentos sacros de la médula. Debe considerarse que la integración neural, tanto del control esfinteriano, como de la actividad propulsora del recto-sigma, se localiza fundamentalmente en el nivel D5-S3. Una grave lesión medular a este nivel conduce a un estado de constipación grave asociada tanto a un estado de hipomotilidad, como a un descenso del tono y sensibilidad del recto. Otros trastornos que alteran la inervación extrínseca incluyen el mielomeningocele sacro, la tabes dorsal, la esclerosis múltiple y los tumores. ❱❱ Enfermedades del sistema nervioso central: los accidentes vasculares cerebrales, las neoplasias que afectan al cerebro y la demencia senil pueden alterar la percepción visceral o deteriorar la atención sobre el hábito regular de la defecación, abocando a estados de estreñimiento.
❱❱ Enfermedades psiquiátricas: en la depresión, la constipación puede ser una manifestación somática del trastorno afectivo o una consecuencia del efecto anticolinérgico de los antidepresivos. En una mujer joven con signos de adelgazamiento, el estreñimiento obliga a considerar la anorexia nerviosa en el diagnóstico diferencial. Finalmente, la constipación puede ser el primer motivo de consulta de un cuadro psicótico.
Enfermedades que alteran la musculatura lisa intestinal Algunas enfermedades pueden producir estreñimiento al alterar el músculo liso de la pared intestinal. Entre ellas deben citarse las miopatías congénitas o adquiridas que provocan cuadros de pseudoobstrucción intestinal, la miopatía hereditaria del esfínter anal interno, la esclerosis sistémica progresiva, en la que el músculo liso es sustituido por tejido fibroso y las distrofias musculares (incluyendo la distrofia miotónica), en las que puede existir afectación concomitante del músculo liso y estriado17.
Fármacos Se ha descrito una amplia miscelánea de fármacos causantes de estreñimiento. Entre ellos cabe destacar la utilización de opiáceos, frecuentes en el control del dolor crónico de pacientes oncológicos y los medicamentos con propiedades anticolinérgicas. Entre ellos, los antidepresivos tricíclicos, antiespasmódicos, fenotiacinas, utilizadas como agentes
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 5. Medicaciones de uso frecuente que pueden afectar a la función colónica y causar estreñimiento* Grupo farmacológico Indicaciones comunes Antiácidos
Alivio del ardor y la pirosis
Ejemplos
Fórmulas con aluminio
Bismuto Terapia anti-Helicobacter pylori
Subsalicilato de bismuto Ranitidina-bismuto
Anticolinérgicos
Alivio de los síntomas del Parkinson, depresión, ansiedad y nerviosismo
Diciclomina, amitriptilina, levodopa y carbodopa
Anticonvulsivantes
Antiepilépticos y trastornos vertiginosos Fenitoína, ácido valproico
Antidepresivos
Tratamiento de la depresión
Amitriptilina, imipramina
Antihipertensivos
Control de la hipertensión
Metildopa, clonidina
Antipsicóticos
Tratamiento de la esquizofrenia
Haloperidol, risperidona
Quelantes de las sales biliares Hipercolesterolemia
Colestiramina, colestipol
Calcioantagonistas
Tratamiento de la angina y de la hipertensión
Diltiazem, nifedipina, verapamilo
Suplementos de calcio
Osteopenia y osteoporosis
Carbonato cálcico, fosfato cálcico
Suplementos de hierro
Anemia y deficiencias de hierro
Sulfato ferroso
Opiáceos Alivio del dolor oncológico
Fármacos que contienen morfina o codeína
* Adaptado de Harmful Effects of Medicine on the Adult Digestive System. National Digestive Diseases Information Clearinghouse and Evaluation and Treatment of Constipation. Scott Harris, MD. IFFGD Publication nº 118. 2004.
neurolépticos y las drogas antimuscarínicas empleadas en el Parkinson. Los calcioantagonistas, los antiácidos que poseen aluminio en su composición y los recientemente incorporados antagonistas de los receptores de la serotonina, también deben ser considerados entre la lista de fármacos capaces de justificar la aparición de estreñimiento (tabla 5).
Trastornos anorrectales o del suelo pélvico Se trata de problemas que afectan de forma selectiva a la región anorrectal o el suelo pélvico generando una seria dificultad para completar la evacuación. Estos incluyen el rectocele o prolapso rectal, más frecuente en mujeres con antecedentes de histerectomía, el síndrome del periné descendente (debilidad de los músculos del periné), igualmente frecuente en mujeres con antecedentes de traumas obstétricos y el síndrome de la úlcera solitaria del recto. Todos estos problemas se asocian a un esfuerzo defecatorio excesivo, proctostasia, y sensación de evacuación incompleta. Algunos de ellos pueden beneficiarse de un tratamiento quirúrgico.
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Estreñimiento crónico idiopático (estreñimiento simple o primario) En la mayoría de los pacientes no logra identificarse una causa reconocible que explique los síntomas. Tales casos presentan un estreñimiento idiopático y su patogenia se relaciona con un trastorno primario de la motilidad colónica o anorrectal. Durante largo tiempo se ha estimado que las dietas pobres en fibra y la inactividad física ejercen una influencia determinante en la aparición de este trastorno. Sin embargo, no existen claras evidencias que sustenten estos postulados18-22. Algunos pacientes mejoran con el ejercicio físico y suplementos de fibra. Otros, sin embargo, no obtienen una mejoría consistente. La tabla 6 enumera los factores de riesgo tradicionalmente vinculados al estreñimiento crónico idiopático.
Fisiopatología Desde un punto de vista fisiopatológico el estreñimiento primario puede categorizarse en cuatro subgrupos12.
8. Estreñimiento TABLA 6. Factores ambientales que han sido relacionados con la aparición de estreñimiento ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Músculo puborrectal
Recto
Sexo femenino. Edad avanzada. Inactividad física. Ingesta baja en calorías. Ingesta deficitaria en fibra. Bajo nivel socioeconómico. Bajo nivel educativo. Consumo de fármacos (tabla 5). Depresión. Historia de abusos o maltratos físicos o psicológicos.
❱❱ Disfunción cólica o estreñimiento por tránsito lento. En este tipo se identifica una progresión lenta y defectuosa del contenido fecal desde el colon proximal hasta el colon distal y recto. Dentro de esta categoría se han descrito dos subtipos: a) Inercia cólica, propiamente dicha, cuya patogenia se relaciona con un descenso del número de ondas propulsivas de alta amplitud. Su ausencia determina un tiempo superior de permanencia del residuo fecal en el colon derecho. b) El segundo grupo está constituido por pacientes que presentan un incremento de la actividad motora descoordinada en el colon distal que, al oponer una resistencia al bolo fecal, favorece la retropropulsión de las heces. ❱❱ Obstrucción funcional distal. En esta categoría se incluyen un grupo heterogéneo de trastornos caracterizados por una disfunción anorrectal selectiva que provoca una dificultad para la eyección del bolo fecal. El más importante es la disinergia rectoesfinteriana o disfunción de los músculos del suelo pélvico. Básicamente consiste en una ausencia de la relajación o incluso contracción paradójica del músculo puborrectal y del esfínter externo durante la defecación (figura 2). Ello conduce a un esfuerzo defecatorio desproporcionado. Algunos pacientes presentan ambos trastornos (constipación de tránsito lento y obstrucción funcional distal). ❱❱ Percepción rectal anómala. Este subgrupo de pacientes no experimenta el deseo normal de la defecación porque cuando llegan las heces al recto no lo notan. En algunos casos, este fenó-
Esfínter anal interno
Canal anal
Esfínter anal externo Figura 2. Anatomía de la región rectoesfinteriana y puborrectal. En la disinergia rectoesfinteriana el esfínter externo no se relaja durante el esfuerzo de la defecación, sino que se contrae, de forma paradójica, aumentando la presión.
meno viene favorecido por el hecho de reprimir de forma voluntaria la defecación debido a condicionantes personales o de tipo social8. ❱❱ Disminución de la prensa abdominal. En algunos pacientes la expulsión de las heces se ve dificultada por la imposibilidad de aumentar la presión abdominal, y por ende la intrarrectal, durante la maniobra defecatoria. Este es el caso de los enfermos con lesiones medulares altas, con miopatías, o personas de edad avanzada.
Evaluación diagnóstica Historia clínica La anamnesis constituye la piedra angular para una aproximación coste-efectiva al paciente con estreñimiento. De hecho, en el ámbito de una consulta especializada, aquella debería ser guiada por un cuestionario dirigido con el fin de no soslayar ningún aspecto relevante13. A continuación se enumeran los aspectos que pueden proporcionar información crucial para el diagnóstico:
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes ❱❱ Edad. Como en otros trastornos funcionales, la edad debe ser justamente ponderada a la hora de evaluar la probabilidad de una lesión maligna. De hecho, el cáncer colorrectal debe de ser firmemente considerado en cualquier persona que consulta por este problema a partir de los 50 años. La sospecha adquiere mayor peso específico cuando existen antecedentes familiares de neoplasias colorrectales o cuando el enfermo refiere otros síntomas de alarma (véase más adelante). ❱❱ Comorbilidades. Como ya se ha mencionado, la coexistencia de determinadas enfermedades puede explicar la presencia de estreñimiento (tabla 3). Es importante, por consiguiente, recabar información acerca del padecimiento de enfermedades endocrinometabólicas como la diabetes o el hipotiroidismo, enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple, alteraciones medulares de naturaleza infecciosa, traumática o tumoral, especialmente si afectan a la cola de caballo, y alteraciones congénitas como el mielomeningocele sacro o la propia enfermedad de Hirschsprung, un diagnóstico que puede pasar desapercibido durante la infancia. Algunos cuadros como la enfermedad de Parkinson pueden producir estreñimiento, no solo por el impacto que ejercen sobre la actividad motora del colon, sino por las propiedades anticolinérgicas de algunos de los fármacos empleados para su tratamiento. ❱❱ Fármacos. Ya se ha insistido en la necesidad de verificar la posible influencia que cualquier medicación pueda ejercer sobre un estreñimiento de reciente aparición (tabla 5). En ocasiones, el paciente olvida mencionar la toma habitual o frecuente de algunos medicamentos de libre prescripción y de uso muy común incluyendo antiácidos que contienen calcio o aluminio en su composición o analgésicos que contienen codeína. ❱❱ Descripción del síntoma guía. Como en cualquier otro apartado de la medicina clínica, una correcta descripción del síntoma guía constituye una valiosa ayuda para orientar la etiología del trastorno. El clínico dispone de siete preguntas claves para cumplir este objetivo23. 1. ¿Cuándo comenzó el estreñimiento? La duración del problema guarda una relación inversa con la posibilidad de encontrar una
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causa orgánica. Así, con la excepción de la enfermedad de Hirschsprung, el estreñimiento de larga duración sugiere el padecimiento de un trastorno funcional idiopático. Por el contrario, un cambio reciente en el hábito intestinal, en un sujeto que ordinariamente presentaba un ritmo deposicional regular, debe hacer sospechar la existencia de una dolencia orgánica. 2. ¿En qué consiste realmente su estreñimiento?: ¿ausencia de deseo o esfuerzo excesivo durante la evacuación? El paciente que no experimenta la sensación espontánea de defecar, al menos de un modo frecuente y regular, probablemente padece una constipación originada por un trastorno de la motilidad (tránsito lento) o ha suprimido los reflejos defecatorios normales por falta de hábito (percepción rectal anómala). Por su parte, los pacientes que refieren dificultad para la evacuación (esfuerzo defecatorio excesivo, sensación de bloqueo anorrectal o de evacuación incompleta), pueden ser portadores tanto de un problema orgánico (impactación fecal, carcinoma de recto), como funcional. 3. ¿Ha observado un cambio reciente en el hábito deposicional? Aun en el caso de que se trate de un paciente con estreñimiento habitual, un cambio reciente en el hábito intestinal debe alertar sobre el padecimiento de una lesión orgánica. Una excepción a esta regla es el trastorno del ritmo deposicional que se inicia coincidiendo con un cambio en los hábitos higienicodietéticos, con la aparición de un suceso vital estresante o un viaje, o con la toma de determinados fármacos. 4. ¿Cada cuánto tiempo efectúa una deposición? Aunque los actuales criterios de Roma contemplan otras acepciones para definir el estreñimiento, la frecuencia del ritmo deposicional sigue siendo primordial para mensurar la magnitud del problema. Con frecuencia el paciente contesta con poca precisión a ésta y a otras cuestiones relacionadas con las características de las deposiciones. Este aspecto puede mejorar sensiblemente mediante la administración de un diario de síntomas donde el enfermo puede consignar con mayor detalle la información solicitada por el clínico.
8. Estreñimiento
Tránsito lento (por ej., 100 horas) Tipo 1
Figura 3. La escala de Bristol permite evaluar de forma sencilla el aspecto y características de las heces.
Tipo 2
Tipo 3
Tipo 4
Tipo 5
Tipo 6
Tipo 7
Completamente líquidas
Tránsito rápido (por ej., 10 horas)
5. ¿Cómo son las deposiciones?
7. ¿Tiene dolor coincidiendo con la deposición?
Debe interrogarse al paciente sobre la consistencia, aspecto y morfología de las deposiciones. Nuevamente, puede requerirse la ayuda de sistemas de apoyo visual como la escala de Bristol que ha demostrado ser una herramienta de gran valor para describir la forma y consistencia de las heces (figura 3).
El estreñimiento funcional rara vez se caracteriza por dolor importante. El dolor abdominal cólico de intensidad relevante, particularmente si se asocia con un estreñimiento de aparición reciente, sugiere obstrucción intestinal. Debe recordarse, no obstante, que el dolor cólico o el malestar abdominal que alivia tras la deposición constituye uno de los criterios de Roma III para el diagnóstico de SII. En este último caso, los síntomas suelen ser intermitentes y no de carácter progresivo, como ocurre en el enfermo con una neoplasia colorrectal estenosante. Finalmente el dolor anorrectal que aparece durante o después de la defecación sugiere la presencia de una patología del canal anal (fisura, hemorroides).
6. ¿Tiene la sensación de haber vaciado el intestino por completo? Una respuesta negativa implica la existencia de residuos fecales en la luz rectal (proctostasia) o una ausencia de relajación adecuada de los músculos rectales y pélvicos, tras la expulsión de las heces. La distinción puede hacerse fácilmente por examen digital o proctoscopia, dado que normalmente no existen heces en la luz rectal, salvo inmediatamente antes de la deposición.
❱❱ Síntomas de alarma. Algunos síntomas sugieren poderosamente la presencia de una dolen-
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes cia orgánica y obligan a realizar pruebas complementarias para certificar la sospecha clínica. Entre ellos tiene gran valor la pérdida de peso inexplicable y la presencia de sangre o pus en las heces. El moco no se considera un producto patológico, aunque a menudo está presente en las heces de pacientes con grandes pólipos vellosos del colon (figura 4). El dolor abdominal intenso en forma de crisis intermitentes debe de sugerir la posibilidad de una porfiria aguda intermitente o una intoxicación por plomo. El dolor abdominal postprandial cólico e intenso que se acompaña de distensión abdominal sugiere obstrucción. Debe tenerse en cuenta que cualquier antecedente familiar de cáncer colorrectal, enfermedad inflamatoria o enfermedad celiaca aumenta la probabilidad de una patología orgánica en estos pacientes (algunos enfermos con celiaquía padecen estreñimiento). Finalmente, el clínico debe de estar atento a cualquier síntoma sospechoso de hipotiroidismo, incluyendo la sensación de frío, el aumento de peso y la alopecia. ❱❱ Síntomas gastrointestinales asociados. No es infrecuente que un paciente con estreñimiento crónico de origen funcional presente otros síntomas gastrointestinales como pirosis, plenitud postprandial, saciedad precoz, náuseas, hinchazón o flatulencia. Ello refleja el padecimiento de un trastorno funcional que afecta a la globalidad del aparato digestivo. Algunos de estos pacientes deberán ser categorizados como portadores de un SII. ❱❱ Estilo de vida y hábitos dietéticos. Es importante recabar información sobre los hábitos dietéticos del paciente, incluyendo número de ingestas en las 24 h, aporte diario de fibra y volumen de líquidos ingerido. Algunos pacientes omiten voluntariamente el desayuno por diversas razones. Ello representa un inconveniente importante dado que el reflejo gastrocólico es más intenso por las mañanas, al despertarse o tras el desayuno. No ingerir alimento en un momento tan propicio es privar al colon de un importante estímulo fisiológico. ❱❱ Consumo de laxantes. Es igualmente importante interrogar al enfermo sobre la utilización habitual de laxantes debiendo consignar la formulación, dosis y periodicidad de la administración. A veces, existe una historia familiar de abuso de laxantes. ❱❱ Factores psicosociales. Antes de finalizar la historia clínica, el médico debería obtener información acerca del motivo que ha conducido al enfermo a consultar. No es infrecuente que un
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Figura 4. Imagen de un pólipo velloso en el sigma. Los pólipos adenovellosos pueden ser causa de pérdida de moco en la deposición.
suceso vital estresante ocurrido en los últimos meses (pérdida de un ser querido, separación conyugal, enfermedad grave) haya propiciado la aparición de los primeros síntomas o hacer que el enfermo comience a preocuparse por una clínica hasta entonces infravalorada. Debe observarse cualquier cambio en el estilo de vida o en el patrón de comportamiento, y buscar de forma intencionada síntomas que puedan sugerir el comienzo de una depresión; por ejemplo, insomnio, pérdida de energía o de vitalidad, falta de concentración, pérdida de autoestima o sentimientos de desesperanza o culpabilidad. No es raro que detrás de un estreñimiento grave y refractario exista una historia de abusos o maltratos físicos o sexuales en épocas anteriores (incluso en la infancia). Con frecuencia este tipo de información no es fácil de obtener en la primera visita, pero puede aflorar en visitas sucesivas, si el clínico ha sido capaz de ganar el crédito y la confianza de su paciente17,24.
Exploración física La exploración física puede proporcionar signos sugestivos de neuropatía, endocrinopatía o enfermedad sistémica. Algunos datos de la exploración abdominal pueden ser de valiosa ayuda. Tal es el caso de una cicatriz de laparotomía previa, la presencia de distensión o peristaltismo de lucha o la palpación de una masa en el abdomen. No es infre-
8. Estreñimiento cuente la palpación de heces duras en el cuadrante inferior izquierdo del abdomen. Es igualmente importante realizar un examen minucioso de la región perineal y del recto. La inspección anorrectal puede revelar escoriaciones, la presencia de fisuras o de hemorroides. Un ligero pinchazo en los cuatro cuadrantes de la región perianal permite comprobar la preservación del reflejo anal (contracción del esfínter). Su ausencia permite sospechar la presencia de una neuropatía. Finalmente, el tacto rectal puede detectar la presencia de una estenosis, una masa o sangre mezclada con las heces. Debe aprovecharse el tacto rectal para explorar la respuesta del esfínter anal externo al esfuerzo simulado de la defecación. Esta maniobra debería provocar la relajación del esfínter anal externo y del perineo descendente. La ausencia de este fenómeno sugiere obstrucción funcional o disinergia rectoesfinteriana (anismo)25.
Exámenes de laboratorio Una analítica elemental, incluyendo hemograma y VSG, así como las determinaciones bioquímicas habituales, calcemia y hormonas tiroideas pueden ser de utilidad, para evaluar la condición general del paciente, detectar signos de alarma (p. ej.: anemia microcítica) o una condición endocrinometabólica que pudiera explicar los síntomas (p. ej.: diabetes, hipotiroidismo). Otras investigaciones más avanzadas como el estudio de porfirinas en orina, niveles plasmáticos de cortisol, parathormona (PTH) o anticuerpos antinucleares deberían solicitarse únicamente sobre la base de una fundada sospecha
a
b
c
d
clínica. En algunas ocasiones puede ser de utilidad investigar la presencia de leucocitos o sangre oculta en las heces. De hecho, la colitis ulcerosa que afecta al colon izquierdo puede cursar con estreñimiento.
Pruebas complementarias Exploraciones para descartar lesiones estructurales ❱❱ Rx simple de abdomen: A menudo, una radiografía simple de abdomen proporciona pruebas en relación con una excesiva cantidad de heces en el colon y puede ser de utilidad en la valoración de pacientes ancianos con estreñimiento inveterado que requieren ser valorados en el área de urgencias. No es infrecuente que la propia Rx simple de abdomen muestre la imagen típica de un vólvulo de sigma o la presencia de una impactación fecal en la ampolla rectal. ❱❱ Enema opaco. El enema opaco es de escasa utilidad; permite evaluar el tamaño y morfología del colon y establecer el diagnóstico de un dolicocolon o un megacolon, pero pocas veces existe una relación entre la longitud o el diámetro del colon y la intensidad del estreñimiento. A su vez, el enema baritado puede descubrir una estenosis residual de origen isquémico o inflamatorio (colitis isquémica o enfermedad de Crohn) o la presencia de una neoplasia colorrectal que estenosa de forma parcial la luz del colon (figura 5). La diverticulosis es una condición que puede
Figura 5. El enema opaco permite apreciar una estenosis de origen neoplásico o inflamatorio. Estas últimas pueden originarse durante la fase de colagenización reparativa de una lesión ulcerativa de origen isquémico, actínico o inflamatorio. a) Visión radiológica de un carcinoma estenosante del colon ascendente. b) Imagen endoscópica del mismo tumor. c) Enema opaca que muestra una estenosis de origen inflamatorio en el ángulo esplénico en un paciente de 42 años con enfermedad de Crohn. d) Imagen endoscópica de una estenosis de naturaleza inflamatoria en un paciente con enfermedad de Crohn.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes estar o no asociada al estreñimiento y que se demuestra mejor en un estudio baritado (figura 6). ❱❱ Colonoscopia. El examen endoscópico del colon goza de una mayor sensibilidad para la detección de pólipos y neoplasias colorrectales, así como para la evaluación de condiciones inflamatorias (p. ej.: colitis ulcerosa) que, a menudo, cursan con estreñimiento y que pueden pasar desapercibidas en un estudio radiológico. A su vez, permite la toma de biopsias para el estudio anatomopatológico de estas enfermedades (figura 5).
Exploraciones para evaluar la función motora del colon El estudio funcional de la defecación y de la fisiopatología del estreñimiento es útil no solo desde un punto de vista diagnóstico, sino también terapéutico ya que en algunos casos permite la utilización de técnicas de reeducación (biofeedback). Las técnicas que aportan información acerca de la función y motilidad recto-cólica incluyen: la manometría anorrectal, la electromiografía del suelo pélvico, el estudio del tiempo de tránsito colónico, el estudio de la motilidad colorrectal y el estudio dinámico de la defecación. ❱❱ Manometría anorrectal. Es una técnica que permite obtener información tanto de la presión generada por la actividad contráctil del recto, como de la actividad de la región esfinteriana. A su vez, permite realizar una estimación de la sensación rectal, de su complianza y del funcionamiento del reflejo rectoanal. Este tipo de información es importante para excluir, por ejemplo, la disfunción observada en la enfermedad de Hirschsprung. Normalmente, la distensión provocada por un balón intrarrectal provoca una relajación del esfínter interno del ano, mediada por el reflejo mientérico. Esta respuesta refleja está ausente en la enfermedad de Hirschsprung. A su vez, la manometría permite evaluar la función anorrectal durante el acto de la defecación (figura 2). En condiciones normales, cuando el individuo experimenta el deseo consciente de la defecación, se eleva la presión del recto, a la vez que se inicia la fase de relajación del esfínter externo del ano. Este mecanismo sincrónico y voluntario forma parte de una conducta aprendida. La incapacidad para llevar a cabo este movimiento de forma coordinada constituye la piedra angular en la fisiopatología de la disinergia rectoesfinteriana. En este tras-
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Figura 6. La diverticulosis es una condición frecuentemente asociada a estreñimiento que se demuestra mejor en un estudio baritado. La imagen demuestra la presencia de numerosos divertículos en el colon descendente.
torno, el intento de la defecación se ve frustrado por una ausencia de relajación o incluso un incremento paradójico de la presión del esfínter externo provocando una verdadera obstrucción funcional distal25. Algunos de estos pacientes muestran, a su vez, un incremento en el umbral sensorial del recto, asociado en ocasiones, a un incremento en la complianza del recto. Este trastorno condiciona que el nivel de presión necesario para suscitar el deseo de la defecación sea más alto en estos enfermos. La manometría permite evaluar también este aspecto25. ❱❱ Electromiografía del suelo pélvico. La actividad eléctrica de los músculos del suelo pélvico se registra mediante electromiografía. Para ello se utilizan electrodos que recogen la actividad del esfínter anal y del músculo puborrectal tanto en reposo, como durante la contracción voluntaria y la defecación. Esta técnica es útil para el estudio del estreñimiento provocado por disinergia rectoesfinteriana. En estos casos, se registra un aumento de la actividad eléctrica de la musculatura esfinteriana y puborrectal durante el intento de defecación. Las molestias que ocasiona la electromiografía han hecho que su uso haya disminuido y se utilice más la manometría. ❱❱ Estudio del tiempo de tránsito colónico. Se trata de una técnica muy útil para determinar la velocidad del tránsito del contenido fecal a
8. Estreñimiento través del colon, soslayando la inexactitud con que los pacientes hacen referencia al ritmo y frecuencia de sus hábitos defecatorios (no es inhabitual, por ejemplo, que el tiempo de tránsito colónico sea normal en pacientes “severamente estreñidos” en los que subyace algún tipo de psicopatología). La medición del tiempo de tránsito colónico se realiza de acuerdo al método de Metcalf-Chaussade que permite el cálculo del tiempo de tránsito colónico y segmentario con la práctica de una única radiografía realizada al cuarto día y otra al séptimo día tras ingerir dos cápsulas que contienen 10 marcadores sólidos radiopacos durante tres días consecutivos (figura 7)26. ❱❱ Estudio de la motilidad colónica. El estudio de la motilidad colónica entraña numerosas dificultades técnicas por lo que es una técnica todavía con escasa aplicación clínica. Puede realizarse mediante registro de presiones intraluminales por manometría o de la actividad mioeléctrica por electromiografía. Su mayor utilidad es el registro de la actividad motora en niños con constipación grave. La ausencia de ondas propulsoras de gran amplitud es sinónimo de un trastorno grave de la motilidad y podría apoyar la indicación de una resección cólica segmentaria o total25.
❱❱ Estudio dinámico de la defecación. La dinámica de la defecación se puede estudiar mediante la observación de las maniobras de expulsión de un balón introducido en el recto, y también mediante técnicas radiológicas tales como el proctograma y la defecografía.
Durante las maniobras de expulsión del balón intrarrectal se pueden valorar, el comportamiento del esfínter anal, la capacidad expulsiva, así como el volumen intrarrectal, lo que puede ayudar a detectar pacientes estreñidos con disinergia del suelo pélvico27.
El proctograma utiliza un balón relleno de contraste que se introduce en el interior del recto. Posteriormente se practican radiografías del paciente sentado tanto en reposo como durante el intento de defecación. De esta forma se valora el ángulo anorrectal, el nivel de descenso perineal durante la defecación y la capacidad de expulsión del balón. Además, permite identificar posibles alteraciones de la pared rectal como el rectocele.
La defecografía se realiza introduciendo en el recto 150 ml de una solución de bario de consistencia similar a la de las heces, y observando a través de un sistema de vídeo al paciente en reposo y durante el intento de defecación. Con
Figura 7. Imagen radiológica de un estudio de tránsito colónico. Pueden verse los marcadores radiopacos distribuidos a lo largo del colon.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes esta técnica se valoran los mismos parámetros que con el proctograma y, además, se observa la apertura del canal anal y el vaciado del recto.
Algoritmo de actuación El manejo del enfermo estreñido comienza con una valoración global e individualizada de cada caso28. Este principio es importante dado que a menudo se dictan normas generales que pueden resultar inadecuadas para un paciente concreto. Como ya se ha mencionado, la historia y el examen físico proporcionan las claves esenciales para una correcta orientación. Los enfermos deben ser interrogados acerca de la frecuencia de sus movimientos intestinales, así como de la consistencia de las heces, el esfuerzo necesario para la defecación, la sensación de evacuación incompleta y la presencia de sangre en la deposición. El cáncer de colon, por ejemplo, debería sospecharse en cualquier paciente de más de 50 años que refiere un cambio reciente en el ritmo deposicional, con sangre visible en las heces, especialmente si presenta una historia
Considerar: • Fármacos • Gestación
Sospecha de patología anorrectal aguda (fisura anal, congestión hemorroidal, absceso)
Inspección anal Anuscopia
familiar positiva. Deben revisarse todos los fármacos que toma el enfermo, incluyendo aquellos de libre prescripción, y llevar a cabo una breve historia dietética que permita estimar la cantidad de fibra ingerida. El examen del recto permite explorar el tono del esfínter y la relajación voluntaria del músculo puborrectal, así como la presencia de masas o sangre en la ampolla rectal. Una analítica elemental puede descubrir condiciones subyacentes como la diabetes o el hipotiroidismo que pueden contribuir a la patogénesis de los síntomas. A su vez, una colonoscopia o un examen baritado del colon permiten excluir cualquier lesión estructural. Sin embargo, este tipo de exploraciones implican un coste adicional por lo que su indicación debería restringirse a los pacientes con síntomas o signos de alarma. Los estudios que permiten evaluar la función motora anorrectal se reservan para casos seleccionados (véase más arriba). Las figuras 8 y 9 muestran en forma de algoritmo la secuencia de actuación ante un paciente con estreñimiento de reciente aparición y la pauta recomendada para el diagnóstico del paciente con estreñimiento crónico29.
Anamnesis, exploración física, analítica elemental
Esfuerzo defecatorio excesivo - Sensación de bloqueo anorrectal
Signos de cierre abdominal
Cambio reciente en estilo de vida y/o dieta Suceso vital estresante
Tacto rectal Rectosigmoidoscopia Manometría anorrectal1
Rx simple de abdomen
Introducir cambios dietéticos/laxantes/ evaluar otros TFD3
Fecaloma impactado Neoplasia Obstrucción funcional distal
Oclusión mecánica/íleo2
Indicar según el contexto clínico Véase capítulo 25: “Oclusión y seudooclusión intestinales”. 3 TFD: trastornos funcionales digestivos. 1 2
Figura 8. Algoritmo diagnóstico en un paciente con estreñimiento de reciente aparición.
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Considerar: • Endocrinopatía • Depresión
8. Estreñimiento
Anamnesis, exploración física, Hemograma, VSG, glucemia, Ca, Mg, TSH
Considerar fármacos
Considerar enfermedad sistémica o endocrinometabólica
¿Síntomas de alarma? ¿Sospecha de daño estructural?
Sí
No
Enema opaca vs. colonoscopia
¿Criterios de intestino irritable?
Sí
No
Tratamiento
Sí
No
Evidencia de patología orgánica Estreñimiento crónico idiopático
Tratamiento
Ensayo terapéutico. Cambios de estilo de vida y dieta Ausencia de respuesta
Normal
Patrón de defecación infrecuente
Esfuerzo excesivo para la defecación
Tiempo de tránsito colónico (TTC)
Manometría anorrectal (MA) Test de expulsión con balón (TEB) Defecografía (DF)
Tránsito lento
Retención de radiomarcadores en el recto
Evaluación psicológica
• Disfunción del suelo pélvico • Defecto anatómico – Enfermedad de Hirschsprung – Prolapso (rectocele) • Sensación rectal disminuida – Alteración sensorial – Neuropatía
Figura 9. Algoritmo diagnóstico en un paciente con estreñimiento crónico.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Tratamiento El tratamiento del estreñimiento crónico primario o idiopático debe desglosarse en cuatro apartados: 1) Medidas higienicodietéticas y educativas; 2) Uso racional de laxantes; 3) Biorretroalimentación (biofeddback); y 4) Cirugía.
Medidas higienicodietéticas Educación El manejo integral del paciente con estreñimiento debería incluir una breve explicación sobre la fisiología de la defecación. Con frecuencia los médicos son instruidos en una serie de consejos que podrían ser beneficiosos para los pacientes, pero pocas veces el médico dispone del tiempo suficiente para explicar al enfermo la importancia de estas medidas educativas. Esta dificultad, podría soslayarse entregando al paciente una hoja informativa donde se razonen este tipo de medidas. Es importante que la información escrita pueda ser asumible por la mayoría de las personas con un nivel intelectual medio. Debe subrayarse que los consejos acerca de determinados hábitos dietéticos o del estilo de vida deberían apoyarse en una explicación fisiopatológica comprensible. La tabla 7 muestra un ejemplo que puede ser modificado o adaptado a cada entorno. Brevemente, los enfermos deberían ser instruidos sobre la importancia de un ejercicio regular, la necesidad de incrementar el contenido de fibra en la dieta, la ingesta de líquidos abundantes (1,5-2 litros/24 h) y el beneficio que comporta el adoptar un horario regular para la defecación (especialmente después del desayuno) y también el perjuicio que conlleva reprimir con frecuencia el deseo consciente de la evacuación.
Fibra dietética El promedio de consumo de fibra en el mundo occidental oscila entre 10-15 gramos por día. Un incremento de 15-20 gramos, hasta completar la cantidad de 30 gramos al día determina un aumento del volumen de las deposiciones, una disminución de su consistencia y una reducción del tiempo de tránsito colónico30. Este hecho es particularmente cierto en aquellos pacientes con estreñimiento y tránsito colónico normal. Los enfermos con un tiempo de tránsito enlentecido, obstrucción funcional distal o megacolon suelen empeorar al aumentar la ingesta de fibra. El salvado de trigo constituye la fuente principal de aporte de fibra (44 g/100 g). Algunos pacientes, sin embargo, re-
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chazan este suplemento, optando por otras formulaciones de mejor sabor. En este sentido, el enfermo debe de ser instruido para leer el etiquetado de los alimentos que incorporan fibra (p. ej.: cereales) para verificar su contenido porcentual (All-Bran®: 26,70%; Cornflakes®: 11%; Krispies®: 4,51%). Otros alimentos como las legumbres y algunas frutas como los kiwis o las ciruelas pasas poseen una cantidad de fibra considerable. Debe explicarse al paciente que el efecto terapéutico de la fibra no es tan inmediato como el obtenido con otros laxantes y que su administración, a menudo va acompañada por un cuadro transitorio de flatulencia debido al incremento en la producción de gas por parte de las bacterias intestinales. Por este motivo, se recomienda que el aporte de suplementos de fibra se realice de un modo gradual28.
Laxantes Los laxantes siguen siendo el recurso más utilizado para tratar el estreñimiento. Un informe mostró que solo en los EE.UU. el gasto en laxantes de libre prescripción, sin receta médica alcanzó la cifra de 821 millones de dólares. Su clasificación, mecanismo de acción y efectos secundarios han sido objeto de recientes revisiones sistemáticas y metaanálisis29,31,32. Uno de los mayores inconvenientes para evaluar de forma crítica los resultados de estos estudios es que la mayoría de ellos han empleado como parámetro de eficacia clínica la frecuencia de las deposiciones, obviando otros síntomas, igualmente importantes para el paciente, como el esfuerzo defecatorio, la emisión de heces duras o la sensación de evacuación incompleta, aspectos que deberían ser tenidos en consideración en investigaciones futuras. A continuación se resumen las propiedades, indicaciones y efectos adversos más frecuentes de los laxantes más utilizados.
Agentes formadores de volumen (mucílagos) Muchos pacientes no se sienten confortables con el suplemento de fibra en la dieta y el médico acaba prescribiendo preparados comercialmente disponibles conocidos como agentes formadores de volumen o mucílagos. Su mecanismo de acción es similar al de la fibra dietética y requieren ser administrados junto con abundante agua. Entre ellos se incluyen mucílagos naturales obtenidos a partir de la semilla del psilio (procedentes de plantas del género Plantago) o de algas marinas (agar-agar) y otros derivados semisintéticos de la fibra vegetal como la metilcelulosa y carboximetilcelulosa. La
8. Estreñimiento TABLA 7. Información escrita donde se explican las funciones del colon y la importancia de algunas medidas higienicodietéticas para evitar el estreñimiento
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El colon es un órgano cuya misión primordial es favorecer la propulsión (arrastre) del contenido procedente del intestino delgado y facilitar su expulsión a través del ano (defecación). Diariamente, entran en el colon unos 1.000 cm3 de líquido procedente de los jugos digestivos y de la propia ingesta. El colon es capaz de reabsorber la mayoría de este líquído, reduciendo la cantidad de agua de las heces a la décima parte aproximadamente (100 cc). La fibra que contiene la dieta retiene agua en las heces contribuyendo de este modo a que éstas aumenten de volumen, se vuelvan más blandas y se deslicen mejor a lo largo del intestino. Por la misma razón, ingerir un volumen de 1,5-2 litros diarios de agua puede ser beneficioso para mejorar la función intestinal. El colon descendente es un conducto a través del cual las heces son conducidas hasta el sigma, un segmento donde las heces son almacenadas, permitiendo que gran parte de su contenido acuoso se absorba a través de la mucosa. La incorporación del bolo fecal desde el sigma hasta el recto tiene lugar por medio de un movimiento peristáltico. Este último suele desencadenarse en respuesta al llenado del estómago, un fenómeno que conocemos como reflejo gastroentérico o gastrocólico. Éste suele ser más enérgico tras el desayuno, si bien algunas personas perciben esta sensación en la práctica totalidad de las comidas. Por esta razón, es buena costumbre adquirir el hábito regular de intentar la evacuación cuando el enfermo percibe esta sensación después de las comidas. Una vez que las heces alcanzan el recto, la distensión de sus paredes pone en marcha el deseo consciente de la defecación, al tiempo que se relaja el esfínter interno del ano. En este momento se inicia la fase voluntaria de la defecación. Durante esta fase tiene lugar la relajación de los músculos del suelo de la pelvis y del esfínter externo del ano (un músculo que en condiciones normales evita la salida espontánea de las heces o incontinencia). La contracción de las paredes del recto y de la propia musculatura abdominal y del diafragma permiten finalmente la exteriorización del bolo fecal. Del conocimiento de estos mecanismos se deducen tres importantes consecuencias prácticas: • El ejercicio físico permite fortalecer los músculos del abdomen haciendo más efectiva la prensa abdominal en el momento de la evacuación. • La fase voluntaria de la defecación es una conducta aprendida durante la infancia. Algunas personas, sin embargo, tienen dificultades para relajar el esfínter externo del ano y los músculos del suelo de la pelvis en el momento de la defecación. Incluso pueden experimentar una contracción paradójica y no deseada de estos músculos. Este fenómeno determina que el esfuerzo necesario para la defecación sea desproporcionado. De hecho, algunos pacientes experimentan una sensación de bloqueo anorrectal, precisando de maniobras manuales para favorecer la extracción de las heces. Es importante que este tipo de personas intenten relajarse durante el acto de la defecación, buscando un lugar cómodo y apropiado, evitando la sensación de urgencia y distrayendo su atención mediante la lectura de un texto relajante. En algunas clínicas especializadas se dispone de métodos de reeducación (biofeedback) para mejorar este tipo de estreñimiento. • Reprimir el deseo consciente de la defecación de forma frecuente o continuada acaba por alterar la coordinación de los mecanismos descritos y puede conducir a situaciones de estreñimiento crónico. En definitiva, el ejercicio regular, una ingesta adecuada de fibra y de líquidos, así como el adquirir el hábito de intentar la defecación cuando surge el deseo consciente y espontáneo de la misma (especialmente después del desayuno), así como procurar un ambiente cómodo y relajado, puede mejorar el estreñimiento de una proporción mayoritaria de los pacientes, evitando con ello un consumo excesivo o inadecuado de laxantes.
dosis debe incrementarse de un modo gradual, dado que poseen los mismos efectos secundarios que la fibra dietética.
Laxantes osmóticos Laxantes salinos Se trata de sales de magnesio (hidróxido, citrato o sulfato de magnesio) o de sodio (fosfato de sodio), este último reservado como solución evacuan-
te para la limpieza intestinal antes de un enema baritado o una colonoscopia. La eficacia de este tipo de laxantes se basa en que tanto el magnesio como el ion sulfato son escasamente absorbidos por el tubo digestivo, por lo que tienen un efecto osmótico dentro de la luz intestinal, incrementando con ello el contenido de agua de las heces y la frecuencia deposicional. Además de este mecanismo se les atribuye también un efecto mediado por
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes prostaglandinas (PGE2) o por hormonas (colecistoquinina). Debido a su bajo coste y eficacia, la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA) los recomienda como primer paso cuando las medidas higienicodietéticas no han sido suficientes. Las sales de magnesio se desaconsejan en casos de insuficiencia renal por su toxicidad.
uso debería reservarse para tratar episodios transitorios de estreñimiento intenso o cuando el enfermo no ha respondido a otro tipo de regímenes. La melanosis coli es una pigmentación característica de la mucosa del colon que aparece en personas que consumen regularmente derivados antraquinónicos (figura 10).
Azúcares no absorbibles
Agentes emolientes (reblandecedores de heces)
Cuando el tratamiento con fibra no es suficiente, otra de las opciones terapéuticas válidas son los azúcares no absorbibles. Estos incluyen el manitol, sorbitol, lactulosa, lactitol y polietilenglicol. Al llegar al colon intactos, son metabolizados por las bacterias del colon, formando por un lado, ácidos grasos de cadena corta que tienen un efecto osmótico y estimulante de la motilidad, y, por otro, anhídrido carbónico, que es el responsable de uno de los principales efectos secundarios de estos fármacos: la flatulencia. Por su aplicabilidad en la clínica destacan la lactulosa, el lactitol, y más recientemente, el polietilenglicol, que incluso ha demostrado ser más eficaz que la lactulosa tal como se comprueba en un reciente metaanálisis33. El polietilenglicol se emplea además como solución evacuante para limpiar el colon de forma rápida antes de efectuar un enema de bario o una colonoscopia. Al igual que los anteriores, este tipo de laxantes —de acción rápida— son de utilidad en todas aquellas condiciones en las que se desea evitar un esfuerzo defecatorio intenso como ocurre en patologías agudas del canal anal, después de la cirugía rectal o durante el embarazo. Su uso continuado se asocia a una pérdida de efectividad clínica, por lo que se aconsejan ciclos terapéuticos cortos e intermitentes. El lactitol y la lactulosa siguen siendo de elección en el enfermo cirrótico con encefalopatía hepática.
En este grupo se incluyen el dioctilsulfosuccinato sódico, también denominado docusato sódico y los aceites minerales incluyendo el aceite de parafina. Actúan como detergentes favoreciendo la mezcla del componente graso de las heces con el componente hidrófilo. El resultado es un reblandecimiento de las heces, por lo que resultan muy beneficiosos en personas encamadas, en ancianos que presentan frecuentes episodios de impactación fecal y en pacientes que reciben opiáceos para el tratamiento del dolor. El aceite de parafina ejerce además un efecto lubricante que favorece el deslizamiento de las heces. Cuando se administran aceites minerales existe el riesgo de neumonitis lipoideas por aspiración. Por este motivo resultan desaconsejables en pacientes encamados con dificultades para incorporarse o en personas con problemas neurológicos que hacen difícil la deglución. Se ha comunicado que el consumo crónico de aceite mineral produce malabsorción de vitaminas liposolubles. Sin embargo, este efecto solo ha sido descrito en niños que ingerían aceite mineral junto con las comidas. Se recomienda, por consiguiente, que su administración se lleve a cabo en momentos en que el estómago este vacío de alimento28.
Agentes de contacto (laxantes estimulantes) Los agentes de contacto también denominados laxantes estimulantes actúan sobre el plexo mientérico activando la peristalsis y promoviendo la secreción de agua y electrolitos. Bajo esta denominación se incluyen los derivados antraquinónicos (sen, cáscara sagrada o áloe) y los polifenólicos (fenolftaleína, bisacodilo y picosulfato sódico). Existe controversia acerca de los efectos nocivos que el uso continuado de estos agentes produce sobre el plexo mientérico29. En cualquier caso, se desaconseja un uso frecuente o prolongado de este tipo de laxantes por el riesgo de causar disturbios hidroelectrolíticos (hiponatremia, hipopotasemia). Su
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Figura 10. Imagen endoscópica de una melonosis coli.
8. Estreñimiento Preparados de uso rectal (enemas y supositorios) La administración de enemas debe de ser firmemente considerada como alternativa en pacientes con heces acumuladas en la región rectosigmoide, un hecho frecuente en pacientes con constipación crónica y en enfermos que permanecen internados en residencias geriátricas28. La administración de cualquiera de los laxantes mencionados con anterioridad suele producir dolor cólico y distensión abdominal en este tipo de pacientes. Pueden emplearse enemas de agua templada en un volumen no superior a 600 cm3 o enemas de fosfato sódico (igualmente efectivos). Se desaconseja, sin embargo, el uso de enemas de agua jabonosa dado que se han comunicado casos de colitis con necrosis mucosa y shock anafiláctico13. Glicerina Se utiliza en forma de supositorios y es de gran utilidad en niños y ancianos. Estimula la evacuación al promover la incorporación rápida de líquidos hacia la luz intestinal, ejerciendo además un efecto lubricante sobre las heces. Los supositorios de glicerina pueden ayudar a conseguir un hábito defecatorio, pero no son un buen tratamiento para el estreñimiento.
Estreñimiento difícil de tratar Estreñimiento con tránsito lento En condiciones ideales, el estreñimiento grave asociado a un tiempo de tránsito lento (inercia cólica) debería ser tratado con agentes procinéticos que estimulasen de forma selectiva el peristaltismo del colon. Desafortunadamente, y desde la retirada de la cisaprida o del tegaserod por sus efectos adversos cardiovasulares, tal agente no está disponible para su uso clínico. La tabla 8 muestra un listado de fármacos con efecto laxante que se han utilizado en pacientes que no han respondido al tratamiento con los laxantes comentados con anterioridad y otros nuevos laxantes cuyo desarrollo está ya muy avanzado34. Así, la colchicina (0,6 mg/8 h) o el misoprostol, en ensayos controlados y doble ciego han demostrado acortar el tiempo de tránsito colónico y mejorar la frecuencia del ritmo deposicional35. Entre los nuevos laxantes procinéticos, que son agonistas de los receptores 5HT4, la prucaloprida es el fármaco cuyo desarrollo está más avanzado, estando ya comercializada en algunos países euro-
TABLA 8. Agentes procinéticos y estimulantes de la secreción intestinal en el tratamiento del estreñimiento ❱❱ Parasimpaticomiméticos:
• Betanecol.
• Neostigmina.
❱❱ Agonistas de la motilina:
• Eritromicina.
❱❱ Antagonistas de la CCK:
• Dexloxiglumida.
❱❱ Estimulantes de la motilidad y la secreción:
• Misoprostol.
• Colchicina.
❱❱ Agonistas de los receptores 5-HT4:
• Prucaloprida.
• Velusetrag.
• ATI-7505.
❱❱ Estimulantes de la secreción:
• Lubiprostona.
• Linaclotida.
peos. En un reciente metaanálisis en el que se reunían datos de siete estudios clínicos se concluye que prucaloprida es significativamente más eficaz que el placebo en el control del estreñimiento32. Otros agonistas 5-HT4 que están siendo desarrollados son el velusetrag y el ATI-7505. Otra reciente opción de tratamiento son los laxantes estimulantes de la secreción, de los que hay ya dos fármacos desarrollados: la lubiprostona, comercializada en Estados Unidos de América, y la linaclotida que se encuentra en la fase final de desarrollo, y que muy probablemente se comercializará próximamente tanto en Europa como en Estados Unidos. Ejercen su acción estimulando la secreción intestinal de cloro lo que se acompaña de un aumento de la secreción de agua en la luz intestinal. Ambos fármacos han demostrado su eficacia en el control del estreñimiento, tanto aislado como asociado al SII en varios ensayos clínicos comparados con placebo32,36. Además linaclotida ha mostrado tener efecto antinociceptivo controlando no solo el estreñimiento sino también el dolor abdominal en pacientes con SII36. Estos nuevos laxantes probablemente puedan reemplazar en el futuro a los laxantes estimulantes, evitando con ello sus efectos deletéreos25.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes Obstrucción funcional distal Los casos de estreñimiento producidos por disfunción del suelo pélvico o disinergia rectoesfinteriana pueden responder al tratamiento con biorretroalimentación o biofeedback, una técnica cuyo objetivo es restablecer el patrón normal de la defecación mediante la utilización de un programa de reeducación basado en un sistema de apoyo visual que permite al paciente comprobar, en la pantalla de un ordenador, la adecuada relajación esfinteriana durante la maniobra defecatoria37. Mediante este procedimiento, el 60-70% de los pacientes pueden mejorar no solamente la disinergia rectoesfinteriana, sino el umbral de percepción sensorial rectal, deteriorado en el 60% de aquellos. A menudo se requieren varias sesiones para obtener buenos resultados38. Impactación fecal Algunos pacientes crónicamente estreñidos, frecuentemente encamados o de muy avanzada edad, presentan fenómenos de impactación fecal que requieren de una extracción digital del fecaloma (figura 11). Esta maniobra puede ser extremadamente molesta e incluso dolorosa, requiriendo de sedación e incluso anestesia. Tras la extracción deben adoptarse medidas para prevenir nuevos episodios. En algunos casos se hace necesaria la administración de supositorios de glicerina o de bisacodilo que pueden alternarse con enemas de agua templada o de fosfato sódico (véase más arriba). Alternativamente, algunos pacientes pueden beneficiarse de la administración de laxantes salinos u osmóticos. Un estudio multicéntrico y doble ciego ha demostrado que la administración de una solución de polietilenglicol (PEG-4000) a la dosis de 14,6 g dos veces al día mejora no solamente la frecuencia de las deposiciones, sino que disminuye su consistencia y el esfuerzo defecatorio39. Estreñimiento en el paciente con lesión medular La lesión medular es un problema médico, social y económico de primera magnitud. Estos pacientes tienen en muchas ocasiones dificultad de control de los esfínteres, de forma que el 77% requiere del uso de laxantes para conseguir una evacuación, el 68% precisa tacto rectal, y un 18% necesita más de una hora para la defecación40. Se han definido 3 patrones neuropatofisiológicos dependiendo de la altura del nivel de la lesión medular y de si los reflejos sacros están preservados o no: patrón A, en pacientes con lesión medular por encima de
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Figura 11. Imagen de un fecaloma impactado en la ampolla rectal con gran distensión del colon.
T7, que presentan muy frecuentemente estreñimiento (86%) con dificultad defecatoria, debido a incapacidad para aumentar la presión intraabdominal y a la ausencia de relajación anal durante la maniobra defecatoria; patrón B, en pacientes con lesión medular por debajo de T7 y con reflejos sacros preservados, en los que el estreñimiento no es tan frecuente (50%) pero tienen importante dificultad evacuatoria debida a que aunque en este caso pueden aumentar la presión intraabdominal, presentan un aumento de la resistencia anal y de la presión del esfínter anal externo que dificulta la defecación; y patrón C, en pacientes con lesión medular por debajo de T7 y sin reflejos sacros, en los que el estreñimiento no es tan frecuente pero sí lo es la incontinencia anal, debido fundamentalmente a una incapacidad para aumentar la resistencia anal y la presión del esfínter anal externo41. Según las características del paciente pueden necesitar laxantes orales o rectales, tacto rectal, enemas, e incluso inyección de toxina botulínica en el esfínter anal para lograr una evacuación satisfactoria.
Cirugía en el estreñimiento refractario La cirugía debería ser considerada como el último recurso para el tratamiento del estreñimiento
8. Estreñimiento crónico inveterado. Antes de considerar esta alternativa debe excluirse la presencia de un trastorno neuromuscular generalizado con afectación de la globalidad del intestino, siendo imprescindible realizar una manometría gastrointestinal25. Las opciones incluyen la colectomía segmentaria, la colectomía subtotal con anastomosis ileorrectal o la colectomía total con ileostomía. El advenimiento de la cirugía laparoscópica ha contribuído a disminuir el trauma operatorio. Es importante subrayar que la colectomía no mejorará los síntomas que dependen de una obstrucción funcional distal a menos que la disinergia haya sido corregida con anterioridad. Igualmente, la colectomía no proporciona alivio a los pacientes estreñidos con dolor abdominal o problemas psicosociales25,42,43.
Estreñimiento en el niño, el anciano y la mujer embarazada El estreñimiento que aparece en edades extremas de la vida o en el embarazo representa una situación especial cuyo abordaje escapa al propósito editorial de esta obra. Existen excelentes revisiones de los problemas gastrointestinales en la infancia, el enfermo anciano y el embarazo, donde el lector puede ampliar esta información44,45.
Complicaciones del estreñimiento Impactación fecal
Megacolon funcional adquirido Su prevalencia es superior entre niños trastornados y portadores de psicopatías. Su tratamiento consiste en la descompresión total y continuada del intestino dilatado en exceso (figura 12). La administración de varios enemas diarios asociados o no a un laxante suave puede ayudar al colon a recuperar su tono muscular.
Vólvulo de sigma Con frecuencia los pacientes con un dolicomegacolon funcional adquirido presentan fenómenos de torsión (vólvulo) del sigma que requieren de una desvolvulación endoscópica o quirúrgica para evitar la necrosis gangrenosa del asa comprometida (figura 13).
Resumen y conclusiones El estreñimiento constituye la causa más frecuente de consulta médica por síntomas gastrointestinales entre la población general. El consumo de laxantes y la utilización de recursos humanos y técnicos en el ámbito especializado elevan considerablemente los costes sanitarios para el manejo de este problema de salud. Por dicho motivo, es necesario seleccionar cuidadosamente a aquellos pacientes que serán tributarios de una evaluación especializada. La decisión de llevar a cabo una prueba comple-
Como ya se ha mencionado, ocurre con frecuencia en pacientes ancianos, debilitados o sometidos a encamamiento prolongado. La acumulación de las heces en la ampolla rectal es un fenómeno progresivo, que endurece paulatinamente el bolo fecal, dificultando su eliminación. La disquecia inicial va dando paso de forma paulatina a una ausencia de deseos por defecar, debido a la pérdida de tono muscular que implica la progresiva distensión de aquella. No es infrecuente la aparición de una diarrea paradójica con incontinencia, por rebosamiento de heces líquidas por encima del fecaloma. El diagnóstico no es difícil si se efectúa un tacto rectal. En los casos de duda puede procederse a una proctoscopia. Su tratamiento ha sido comentado más arriba.
Úlcera estercorácea Suele ser una consecuencia de la situación anterior y su patogénesis hay que buscarla en la necrosis isquémica secundaria a la compresión ejercida por el fecaloma. Su localización habitual es la cara posterior del recto.
Figura 12. Megacolon adquirido en un caso de constipación crónica.
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Bibliografía
Figura 13. Imagen del vólvulo de sigma. Obsérvese la típica imagen radiológica en “grano de café”.
mentaria para excluir una lesión estructural debe sustentarse en los datos que proporciona la historia clínica, el examen físico y una analítica elemental. El cáncer de colon es una causa rara de estreñimiento, siendo más probable en aquellos pacientes mayores de 50 años, que presentan un cambio reciente en el ritmo intestinal, particularmente si presentan síntomas de alarma, incluyendo la presencia de sangre en las heces, la pérdida de peso y la existencia de una historia familiar positiva. El tratamiento de un estreñimiento crónico idiopático incluye básicamente medidas educativas y un uso juicioso de laxantes. Aunque la mayoría de los pacientes responden a este tipo de medidas, algunos casos seleccionados requerirán una evaluación compleja de la función motora anorrectal y un manejo especializado del problema. La disinergia rectoesfinteriana puede beneficiarse de técnicas de biorretroalimentación (biofeedback), en tanto que la cirugía se reserva para casos muy seleccionados de constipación grave secundaria a inercia cólica. Antes de tomar una decisión de este tipo se hace necesaria una profunda evaluación psicológica del paciente.
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1. Sandler RS, Drossman DA. Bowel habits in young adults not seeking health care. Dig Dis Sci 1987;32:841-845. 2. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, Houghton LA, Mearin F, Spiller RC. Functional Bowel Disorders. Gastroenterology 2006;130: 1480-91. 3. Sonnenberg A, Koch TR. Epidemiology of constipation in the United States. Dis Colon Rectum 1989;32:1-8. 4. Everhart JE, Go VLW, Hohannes RS, Fitzsimmons SC, Roth HP, White LR. A longitudinal study of self-reported bowel habits in the United States. Dig Dis Sci 1989;34:1153-62. 5. Drossman DA, Li Z, Andruzzi E, Temple RD, Tailey NJ, Thompson WG et al. US householder survey of functional gastrointestinal disorders. Dig Dis Sci 1993;38:1569-80. 6. Stewart WF, Liberman JN, Sandler RS, Woods MS, Sternhagen A, Chee E et al. Epidemiology of cons-tipation (EPOC) Study in United States: relation of clinical subtypes to socioeconomic features. Am J Gastroenterol 1999;94:3530-9. 7. Mearin F. Estreñimiento en el anciano: ¡lo que faltaba! En: Mearin F. editor. Estreñimiento. Más importante de lo que parece. Ediciones Doyma S.L. Barcelona, 2000;87-91. 8. Puigdellivol C, Balboa A, Mearin F. Calidad de vida en los pacientes con estreñimiento funcional. Gastroenterol Hepatol 2004;27:32-8. 9. Glia A, Lindberg G. Quality of life in patients with different types of functional constipation. Scanf J Gastroenterol 1997;32:1083-9. 10. Koloski NA, Talley NJ, Boyce PM. The impact of functional gastrointestinal disorders on quality of life. Am J Gastroenterol 2000;95:67-71. 11. Perona M, Mearin F, Guilera M, Mínguez M, Ortiz V, Montoro M, Serra J, Casanova C, Rey E, Alarcón O, Bujanda L, Lima A, Andreu M, Castro M, López A, Carrillo R, Sempere L, Badía X. Study group on functional gastrointestinal disorders from the Spanish Association of Gastroenteroloy (AEG). Cuestionario específico de calidad de vida para pacientes con estreñimiento: desarrollo y validación del CVE-20. Med Clin (Barc) 2008;131:371-7. 12. Harris MS. Evaluation and treatment of constipation. International Foundation for functional Gastrointestinal Disorders. 2004. www.iffgd.org 13. Montoro M, Guirao R, Jiménez JC. Estreñimiento crónico y estreñimiento de nueva aparición. ¿Cómo enfocar el problema? En: Montoro M, Bruguera M, Gomollón F, Santolaria S, Vilardell
8. Estreñimiento F (eds). Principios Básicos de Gastroenterología para médicos de familia. 2.ª edición. Jarpyo editores. Madrid, 2002:327-353. 14. Shafer RB, Prentiss RA, Bond JH. Gastrointestinal transit in thyroid disease. Gastroenterology 1984:86:852-5. 15. Werth B, Meyer-Wyss B, Spinas GA, Drewe J, Beglinger C. Noninvasive assessment of gastrointestinal motility disorders in diabetic patients with and without cardiovascular signs of autonomic neuropathy. Gut 1992;33:1199-203. 16. Singaram C, Ashraf W, Gaumnitz EA, Torbey C, Sengupta A, Pfeiffer R, Quigley EM. Dopaminergic defect of enteric nervous system in Parkinson’s disease patients with chronic constipation. Lancet 1995;346:861-4. 17. Lennard-Jones JE. Constipation. En: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. 7.ª ed. Saunders Company. Philadelphia, 2002:181-210. 18. Simren M Physical activity and the gastrointestinal tract. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14:1053-6. 19. Meshkinpour H, Selod S, Movahedi H, Nami N, James N, Wilson A. Effects of regular exercise in management of chronic idiopathic constipation. Dig Dis Sci 1998;43:2379-83. 20. Voderholzer WA, Schatke W, Muhldorfer BE, Klauser AG, Birkner B, Muller-Lissner SA. Clinical response to dietary fiber treatment of chronic constipation. Am J Gastroenterol 1997;92:95-8. 21. Badiali D, Corazziari E, Habib FI, Tomei E, Bausano G, Magrini P, Anzini F, Torsoli A. Effect of wheat bran in treatment of chronic nonorganic constipation. A double-blind controlled trial. Dig Dis Sci 1995;40:349-56. 22. Sandler RS, Jordan MC, Shelton BJ. Demographic and dietary determinants of constipation in the US population. Am J Public Health 1990; 80:185-9. 23. Haubrich W. Estreñimiento. En: Berk JE, Haubrich WS, Kalser MH, Roth JLA, Schaffner F. Eds. Bockus, 4.ª edición. Salvat. Barcelona, 1987:125-128. 24. Wald A. Approach to the patient with constipation. En: Tadakata Yamada, ed. Textbook of Gas-troenterology, 3th edition; Chapter 41. Lippincott Wiliams & Wilkins. Philadelphia, 1999:910-926. 25. Rao SC. Constipation and treatment. Gastroenterol Clin N Am 2003;32:659-683. 26. Metcalf AM, Phillips SF, Zinsmeister AR, MacCarty RC, Beart RW, Wolff BG. Simplified asses-
ment of segmental colonic transit. Gastroenterology 1987;92:40-7. 27. Chaussade s, Roche H, Khyary A, Couturier D, guerre J. Mesure du temps de transit colique (TTC): description et validation d´une nouvelle technique. Gastroenterol Clin Biol 1986; 10:385-9. 28. Mínguez M, Herreros B, Sanchiz V, Hernández V, Almela P, Añón R, Mora F, Benages A. Predictive value of the balloon expulsion test for excluding the diagnosis of pelvic floor dyssynergia in constipation. Gastroenterology 2004; 126:57-62. 29. Harris SM. Evaluation and treatment of constipation. International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders. 2004. www.iffgd. org or www.aboutibs.org 30. Locke GR 3rd, Pemberton JH, Phillips SF. AGA technical review on constipation. American Gastroenterological Association. Gastroenterology 2000;119:1766-78. 31. Müller-Lissner SA. Effect of wheat bran on weight of stool and gastrointestinal transit time: a meta analysis. Br Med J 1988;296: 615-7. 32. Tramonte SM, Brand MB, Mulrow CD, Amato MG, O´Keefe ME, Ramirez G. The treatment of chronic constipation in adults: a systematic review. J Gen Intern Med 1997;12:15-24. 33. Ford AC, Suares NC. Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopathic constipation: systematic review and metaanalysis. Gut 2011;60:209-18. 34. Belsey JD, Geraint M, Dixon TA. Systematic review and meta analysis: polyethylene glycol in adults with non-organic constipation. Int J Clin Pract 2010;64:944-55. 35. Camilleri M, Bharucha AE. Behavioural and new pharmacological treatments for constipation: getting the balance right. Gut 2010;59: 1288-96. 36. Singh S, Rao SS. Pharmacologic management of chronic constipation. Gastroenterol Clin North Am 2010;39:509-27. 37. Johnston JM, Kurtz CB, Macdougall JE, Lavins BJ, Currie MG, Fitch DA et al. Linaclotide improves abdominal pain and bowel habits in a phase IIb study of patients with irritable bowel syndrome with constipation. Gastroenterology 2010;139:1877-86. 38. Rao SSC. Dyssynergic defecation: disorders of the anorectum. Gastroenterol Clin North Am 2001:31:97-114. 39. Battaglia E, Serra AM, Buonafede G, Dughera L, Chistolini F, Morelli A, Emanuelli G, Bassotti
169
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes G. Long-term study on the effects of visual biofeedback and muscle training as a therapeutic modality in pelvic floor dyssynergia and slowtransit constipation. Dis Colon Rectum 2004; 47:90-5. 40. DiPalma JA, DeRidder PH, Orlando RC, Kolts BE, Cleveland MB. A randomized, placebo-controlled, multicenter study of the safety and efficacy of a new polyethylene glycol laxative. Am J Gastroenterol 2000;95:446-50. 41. Vallès M, Tarré R, Guevara D, Portell E, Vidal J, Mearin F. Alteraciones de la función intestinal en pacientes con lesión medular: relación con las características neurológicas de la lesión. Med Clin (Barc) 2007;129:171-3. 42. Vallès M, Vidal J, Clavé P, Mearin F. Bowel dysfunction in patients with motor complete spinal cord injury: clinical, neurological, and
170
pathophysiological associations. Am J Gastroenterol 2006;101:2290-9. 43. Redmond JM, Smith GW, Barofsky I, Ratych RE, Goldsborough DC, Schuster MM. Physiological tests to predict long-term outcome of total abdominal colectomy for intractable constipation. Am J Gastroenterol 1995;90:748-53. 44. Nyam DC, Pemberton JH, Ilstrup DM, Rath DM. Long-term results of surgery for chronic constipation. Dis Colon Rectum 1997;40:273-9. 45. Martínez G. Casos especiales: estreñimiento en el niño, el anciano y la mujer embarazada. En: Mearin F, ed. Patologías digestivas en atención primaria. Módulo 1. Estreñimiento. Luzán S.A. de Ediciones. Madrid, 2003:27-31. 46. Montoro M, Bruguera M, Gomollón F, Saltolaria S, Vilardell F. Principios básicos de gastroenterología para médicos de familia, 2.ª edición. Jarpyo Editores, S.A. Madrid, 2002.
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Rectorragia Ingrid Ordás, Julián Panés Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínico de Barcelona IDIBAPS y CIBERehd
Introducción La rectorragia es un signo clínico que se define como la emisión de sangre roja por el ano de forma aislada o junto con las heces. La sangre emitida de forma aislada puede aparecer tanto en el papel higiénico, como directamente en el inodoro. La sangre junto con las heces puede aparecer recubriendo su superficie o mezclada con ellas.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Establecer la estrategia diagnóstica general ante un paciente con rectorragia.
❱❱
Identificar aquellos pacientes que requieren ser atendidos en un centro hospitalario por la gravedad de la hemorragia o morbilidad asociada.
❱❱
Detallar las pautas de actuación diagnósticas y terapéuticas para las causas más frecuentes de rectorragia en Atención Primaria.
1.
Kumar R, Mills AM. Gastrointestinal bleeding. Emerg Med Clin North Am 2011;29:239-52
2.
Barnert J, Messmann H. Diagnosis and management of lower gastrointestinal bleeding. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009;6:637-46.
3.
Peter DJ, Dougherty JM. Evaluation of the patient with gastrointestinal bleeding: an evidence based approach. Emerg Med Clin North Am 1999;17:239.
La hematoquecia se define como la emisión de sangre rojo-vinosa de forma aislada o junto con las heces. La melena es la emisión de sangre por vía anal en forma de heces pastosas de color negro, pegajosas, de aspecto brillante y malolientes debido a la presencia de sangre digerida. Requiere una pérdida mayor de 60 ml de sangre y una permanencia en el intestino de unas 8 horas. Bajo el término hemorragia digestiva baja se engloban aquellas pérdidas hemáticas que tienen su origen por debajo del ángulo de Treitz. Se puede manifestar en forma de rectorragia, hematoquecia o melenas dependiendo de su punto de origen y de la velocidad del tránsito intestinal. En este capítulo se consideran las causas, aproximación diagnóstica, y tratamiento de las causas más frecuentes de rectorragia y hematoquecia en atención primaria, cuando estos constituyen los síntomas primarios del paciente. El estudio y tratamiento de las manifestaciones de hemorragia digestiva baja asociados a otros síntomas, especialmente diarrea, se consideran en otra sección de esta misma obra (capítulo 38).
Epidemiología Diversos estudios epidemiológicos indican que a lo largo de la vida entre un 22% y un 33% de
REFERENCIAS CLAVE
los individuos presentarán algún episodio de rectorragia1. No obstante la verdadera frecuencia de la rectorragia probablemente sea más elevada ya que se ha estimado que sólo entre el 13% y el 45% de los pacientes con rectorragia consultan al médico1. Una revisión de estudios epidemiológicos indica que la frecuencia de rectorragia en las consultas de atención primaria en Europa es de un 4-6 por 1.000 anual2. Además se pone de manifiesto que durante
S Í N T O M A S G A S T R O I N T E S T I N A L E S F R E C U E N T E S 171
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes el año anterior a la realización del estudio la frecuencia de rectorragia en la población general era del 20%, en los últimos 6 meses del 7-16% y en las últimas 2 semanas del 2%.
Causas de rectorragia En atención primaria las causas más frecuentes son las hemorroides, la fisura anal y la inexistencia de causa aparente y con menor frecuencia, la diverticulosis, los pólipos, el cáncer colorrectal, y la enfermedad inflamatoria intestinal1. La distribución de las causas de rectorragia está condicionada por la edad. Cuando los estudios incluyen a pacientes mayores de 40 años, aunque el orden de las causas más frecuentes se mantiene, se observa un aumento de los pólipos, el cáncer colorrectal, los divertículos, la colitis isquémica y la angiodisplasia3. En los estudios realizados en las consultas de atención especializada, esta distribución de las afecciones graves aumenta y casi se triplica para el cáncer colorrectal, los pólipos y la enfermedad inflamatoria intestinal. Estos estudios reflejan obviamente una selección previa de los pacientes que han sido visitados en las consultas de atención primaria y ello justifica, por tanto, una mayor prevalencia de estas enfermedades1,4. A continuación se revisan los aspectos básicos de las enfermedades que son causas frecuentes de rectorragia en atención primaria, así como la estrategia de tratamiento de las dos causas más prevalentes y que pueden resolverse en la atención primaria sin necesidad de derivación hospitalaria: las hemorroides y la fisura anal.
Hemorroides La manifestación clínica más característica de las hemorroides es la aparición de sangre roja al final de la deposición o recubriendo las heces, y en ocasiones el goteo de sangre roja tras la deposición o manchando el papel higiénico. La prevalencia de la enfermedad hemorroidal según los diferentes estudios y la edad de la población estudiada es muy variable y oscila entre el 4% y el 86%5. Las hemorroides se clasifican en externas e internas. Las hemorroides externas se sitúan por debajo de la línea dentada y están cubiertas con epitelio escamoso (figura 1). Generalmente se presentan como uno o varios nódulos y suelen ser asintomáticos, pero a menudo causan prurito, dolor y, en ocasiones, cuando se trombosan, dolor intenso. En
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Figura 1. Exploración endoscópica del canal anal. Se observa un cordón hemorroidal a las 3 h que no tenía prolapso exterior (hemorroide interna grado I).
ciertos casos de hemorroides externas trombosadas, el coágulo de sangre puede eliminarse espontáneamente a través de una ulceración cutánea, pudiendo provocar un sangrado5. Las hemorroides internas se sitúan por encima de esta línea dentada y están cubiertas por mucosa. Los signos principales de las hemorroides internas son la rectorragia y el prolapso5. En ocasiones, a consecuencia de la irritación de la mucosa prolapsada, las hemorroides internas se acompañan de prurito o mucosidad asociada. Estas hemorroides raramente se manifiestan por una trombosis. Las hemorroides internas se clasifican de acuerdo con el grado de prolapso tal como se detalla en la tabla 1. El tratamiento inicial de las hemorroides consiste en medidas generales conservadoras (higiénicodietéticas y de estilo de vida), dirigidas principalmente a combatir el estreñimiento y disminuir los síntomas locales. Cuando las hemorroides no mejoran con estas medidas se dispone de tratamientos farmacológicos y quirúrgicos. Los resultados de diversos ensayos clínicos6 muestran que una dieta rica en fibra es superior al placebo en los pacientes con hemorroides, disminuyendo el dolor, el prolapso y el sangrado. El tratamiento con fibra dirigido a aumentar y reblandecer el bolo fecal disminuye el dolor, el prolapso y el sangrado de las hemorroides. Los laxantes formadores de bolo (Plantago ovata) pueden ser una alternativa a la dieta rica en fibra, puesto que su acción puede considerarse similar. La ingesta de líquidos, la higiene local y la actividad física diaria,
9. Rectorragia TABLA 1. Clasificación de las hemorroides internas según el grado de prolapso ❱❱ Grado I. Protrusión en el canal anal sin prolapso exterior.
❱❱ Grado II. Prolapso con resolución espontánea. ❱❱ Grado III. Prolapso con reducción manual. ❱❱ Grado IV. Prolapso continuo que se reproduce tras su reducción.
son medidas higiénico-dietéticas que pueden ser efectivas en el tratamiento de las hemorroides. Los preparados tópicos en forma de pomadas o cremas que contienen compuestos anestésicos y corticoides pueden aliviar la sintomatología, pero deben de aplicarse sólo durante unos pocos días (una semana aproximadamente), ya que pueden provocar pérdida de sensibilidad de la piel, irritación o alergias. El flebotónico diosmina parece disminuir el tiempo de duración del sangrado en los episodios agudos de hemorroides7. El tratamiento quirúrgico de las hemorroides internas está indicado en aquellas personas que no responden a las medidas conservadoras y en caso de hemorragia aguda grave o crónica persistente. Los métodos quirúrgicos consisten en técnicas de cirugía menor y hemorroidectomía quirúrgica. El objetivo de la cirugía menor es conseguir la fibrosis entre el esfínter anal interno subyacente y las hemorroides, evitando su deslizamiento, congestión y prolapso. En el caso de la hemorroidectomía, el objetivo es la escisión de las almohadillas vasculares mediante diferentes procedimientos quirúrgicos. Las técnicas de cirugía menor más utilizadas son la escleroterapia, la fotocoagulación con infrarrojos o con láser, la electrocoagulación, la criocirugía y la ligadura con banda elástica. Todas estas técnicas preservan el tejido hemorroidal y se pueden realizar sin necesidad de anestesia general. La ligadura con banda elástica se muestra superior al resto de técnicas de cirugía menor8. La hemorroidectomía, comparada con el resto de técnicas de cirugía menor, se muestra más eficaz para el tratamiento de las hemorroides. No obstante, la hemorroidectomía presenta un mayor número de complicaciones, como es el dolor postoperatorio8. Recientemente se está introduciendo la mucosectomía circunferencial con grapas9. Esta
técnica no extirpa las hemorroides, sino que las vacía al interrumpir la circulación arterial a través de la submucosa. La mucosectomía circunferencial se ha mostrado superior a la hemorroidectomía convencional en varios ensayos clínicos aleatorizados para las variables de dolor postoperatorio y tiempo de recuperación9,10. Las técnicas de cirugía menor están indicadas en las hemorroides internas grados I-III, mientras que la hemorroidectomía está indicada en las hemorroides de grado IV y en aquellos pacientes que no responden a las técnicas de cirugía menor.
Fisura anal La presencia de una fisura anal puede sospecharse a partir de síntomas característicos; el paciente refiere dolor intenso con el paso de las heces y la aparición de una escasa cantidad de sangre manchando el papel higiénico. Se trata de una lesión del canal anal de origen probablemente traumático, que suele aparecer en la pared posterior, debido a que el espacio subepitelial y el esfínter anal están poco vascularizados en esta región. Un elevado porcentaje de fisuras anales agudas se curan espontáneamente, aunque en ocasiones se cronifican. Se considera una fisura anal como crónica cuando se acompaña de una hemorroide centinela, una induración de los bordes de la fisura con exposición de las fibras musculares del esfínter anal interno en el suelo de la fisura, y una duración de los síntomas mayor de 4-8 semanas. La evolución a la cronicidad podría deberse a la hipertonía del esfínter y a la isquemia local11. La presencia de fisuras múltiples, muy dolorosas (aunque no es la norma), y en otras localizaciones debe hacernos sospechar la posible existencia de otras enfermedades, entre otras: enfermedad de Crohn, tuberculosis, sífilis y VIH12. El tratamiento debe basarse inicialmente en medidas higiénico-dietéticas (prevención del estreñimiento, baños de asiento tras la defecación, lavados con jabones neutros). Cuando las fisuras no mejoren con estas medidas, se ha de valorar el tratamiento farmacológico. Según la acción principal del fármaco se puede diferenciar en dos grupos. El primer grupo combate los síntomas de la fisura (anestésicos tópicos), mientras que el segundo grupo disminuye la hipertonía del esfínter anal (nitroglicerina, toxina botulínica, diltiazem) al producir una relajación del esfínter, durante el tiempo necesario para la cicatrización de las fisuras. Los nitratos
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Plexo hemorroidal interno
Recto
Columna de Morgagni
Esfínter interno
Cripta anal (glándula)
Conducto anal
Línea pectínea Anodermo
Plexo hemorroidal externo
Esfínter externo Figura 2. Esquema anatómico de la región anorrectal.
tópicos son superiores a los preparados de anestésicos en el tratamiento de las fisuras anales agudas, y son también eficaces en el tratamiento de las fisuras crónicas12,13. Entre sus efectos secundarios más frecuentes debe considerarse la cefalea (suele atenuarse a partir de 2-3 semanas) y la hipotensión ortostática. Como ocurre con otros nitratos, la administración de sildenafilo aumenta el riesgo de hipotensión, de manera que este principio activo no debería tomarse en las 24 h siguientes a la administración de nitroglicerina. La nifedipina o el diltiazem por vía oral (20 mg/12 h y 60 mg/12 h, respectivamente) o tópica (0,2%), durante 8 semanas, pueden ser de utilidad en algunos casos. El efecto secundario más frecuente es la incontinencia que puede observarse en algunos casos. La inyección de toxina botulínica en el esfínter anal es también un método altamente eficaz para el tratamiento de la fisura anal, que se ha mostrado incluso superior a la aplicación tópica de nitratos14; en la mayoría de casos se requiere una sola inyección para lograr la curación de la fisura. El tratamiento quirúrgico está indicado en aquellas personas con fisuras crónicas que no responden a las medidas higiénico-dietéticas ni al tratamiento farmacológico. La esfinterotomía lateral interna es la técnica quirúrgica más eficaz en el tratamiento de las fisuras crónicas, y en esta patología resulta
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superior a cualquiera de las opciones de tratamiento médico15.
Divertículos La diverticulosis del colon es una patología frecuente en el mundo occidental. Habitualmente afecta a personas mayores con una prevalencia estimada entre un 37% y 45%, incrementándose de forma lineal con la edad, de manera que aproximadamente el 50-60% de las personas de más de 80 años están afectas16. Se ha estimado que sólo una quinta parte de los individuos con divertículos en el colon desarrollará síntomas. Los divertículos del colon se definen como divertículos falsos por pulsión, compuestos por mucosa y serosa. Aparecen en áreas de debilidad estructural en la pared del colon, donde los vasos rectos penetran a través de la muscularis para irrigar la mucosa. Estos vasos discurren por la cúspide del divertículo. Se ha estimado que el riesgo de hemorragia no es superior al 5%16. Los divertículos sangran por ruptura de los vasos rectos en el cuello de la lesión, o cuando un fecalito erosiona un vaso en el vértice del divertículo. De forma característica el sangrado es de inicio brusco, indoloro y a menudo grave, ya que la hemorragia es de origen arterial (figura 2). La hemorragia puede ser intermitente o continua en un periodo
9. Rectorragia una tumoración rectal. El valor predictivo de estos síntomas para cáncer colorrectal aumenta también con la edad, el cambio del ritmo de las deposiciones (heces blandas y mayor número de deposiciones) y la presencia de sangre mezclada con las heces21,22.
Figura 3. Divertículos en el colon. Uno de los divertículos presenta hemorragia activa.
de varios días. La hemorragia cede de forma espontánea en el 80-90% de los pacientes17. Mientras que la mayoría de los divertículos se localizan en el colon izquierdo, la mitad de las hemorragias de origen diverticular se originan en el colon derecho. La hemorragia recurre en el 25% de los pacientes, pero tras una segunda hemorragia, el riesgo de recurrencia aumenta al 50%18. Existe alguna evidencia indicativa de que la ingesta de antiinflamatorios no esteroideos puede favorecer la hemorragia de origen diverticular19,20. El lector puede hallar más información sobre este tópico en el capítulo 38.
Cáncer y pólipos de colon La rectorragia, la presencia de sangre oculta en heces, y menos comúnmente la hematoquecia, son signos cardinales de la posible presencia de pólipos o adenocarcinoma de colon (figura 3). Ocasionalmente estas lesiones, cuando se sitúan en el colon derecho, pueden dar lugar a melenas como manifestación del sangrado. El valor predictivo de la rectorragia para los pólipos adenomatosos de recto y colon se estima del 3-8% en población general, alrededor del 7-12% en las consultas de atención primaria y del 8-32% en las consultas especializadas21. Por lo que se refiere al valor predictivo de la rectorragia para el cáncer colorrectal en la población general es muy bajo (menor del 1%). En las consultas de atención primaria se estima entre el 5% y el 15,4% y en las consultas de especialistas puede llegar a ser del 40%1. La presencia de otros signos y síntomas asociados a la rectorragia aumenta el valor predictivo: entre ellos los más destacables son la pérdida de peso, fatiga, astenia o la palpación de
El sangrado macroscópico después de una polipectomía endoscópica puede aparecer hasta 14 días tras la resección, y es responsable del 0,2-0,6% de todos los casos de hemorragia digestiva baja. El sangrado precoz tras la polipectomía se puede producir por una coagulación insuficiente de la base del pólipo o por la existencia de un vaso de calibre considerable en el pedículo. El sangrado tardío suele estar en relación con el desprendimiento del coágulo de la base de resección17. La no suspensión de la medicación antiagregante, antes de la polipectomía, comporta un riesgo no desdeñable de hemorragia, y los enfermos deben ser cuidadosamente advertidos en este punto.
Angiodisplasia La angiodisplasia es una ectasia vascular adquirida resultante de cambios degenerativos. La contracción muscular o aumento de la presión intraluminal hace que las venas perforantes del colon se obstruyan transitoriamente y tras episodios repetidos durante años las venas submucosas se dilatan haciéndose tortuosas. Más tarde, las venas y vénulas que drenan hacia las venas submucosas anormales se afectan de forma similar, el anillo capilar se dilata, haciéndose incompetente el esfínter precapilar, y provocando comunicaciones arteriovenosas. El ciego es la zona afectada con más frecuencia, posiblemente porque según la ley de Laplace soporta la mayor tensión de pared debido a su mayor diámetro23. La hemorragia por angiodisplasia representa un 2-6% de los casos de hemorragia digestiva baja17. Se concentra fundamentalmente en el segmento de población de más de 60 años. Las lesiones de angiodisplasia se suelen identificar sin problemas mediante angiografía. En exploraciones colonoscópicas se observan de forma incidental lesiones de angiodisplasia en individuos sin historia de hemorragia en un 2% de los pacientes mayores de 65 años24. Menos de un 10% de los pacientes con angiodisplasia van a sangrar (figura 4). En caso de hemorragia, suele manifestarse como pérdidas ocultas, anemia ferropénica, melena o hematoquecia. La hemorragia cede espontáneamente en
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Figura 4. Neoplasia del colon: lesión mamelonada que afecta a un tercio de la circunferencia. Se aprecia también un divertículo.
Figura 5. Angiodisplasia del colon. Se observan varias lesiones con dilatación de pequeños vasos, algunas con hemorragia activa.
el 80% de los pacientes pero recurre en un 85% de los casos25.
La enfermedad inflamatoria intestinal puede ser causa de rectorragia o hematoquecia. No es infrecuente, en estos casos, la asociación de otros síntomas como diarrea y emisión de moco (capítulo 31). La emisión de sangre sin otros productos patológicos puede ocurrir en la colitis ulcerosa con afectación limitada al recto (proctitis ulcerosa), en cuya situación puede existir incluso estreñimiento (capítulo 32). En la enfermedad de Crohn, una reducida proporción de pacientes (2-4%) puede presentar rectorragia o hematoquecia como manifestación principal o única debido a la existencia de úlceras profundas en la pared intestinal que pueden erosionar la pared de arteriolas de considerable calibre26 (figura 5).
sales o ante un aumento de la demanda asociado a la digestión, y la colitis isquémica en la que una deficiente irrigación sanguínea del colon resulta en grados variables de necrosis y manifestaciones sistémicas (figura 6). Esta última es la que se manifiesta con hematoquecia o rectorragia como uno de los síntomas principales (especialmente cuando se ve afectado el colon izquierdo), mientras que en las formas oclusivas el dolor abdominal suele ser el síntoma guía principal27. La colitis isquémica es la causa más frecuente de isquemia en el intestino y se presenta de forma mayoritaria en pacientes de edad avanzada, en estados de hipercoagulabilidad o tras reparaciones quirúrgicas de la aorta abdominal. Aunque la isquemia intestinal es una causa infrecuente de hemorragia digestiva baja, la rapidez en el diagnóstico de este proceso es clave en cuanto al pronóstico, y debe ser tenido siempre presente (capítulos 28 y 29).
Isquemia intestinal
Colitis por radiación
El espectro clínico de la isquemia intestinal comprende diversos síndromes que incluyen la isquemia mesentérica aguda que resulta de procesos embólicos, trombosis arterial o venosa, vasoconstricción asociada a síndromes de hipoperfusión, o procesos de compresión vascular extrínseca (p. ej.: hernia estrangulada), la isquemia intestinal crónica (también denominada ángor intestinal) debida a episodios transitorios y recurrentes de disminución del flujo sanguíneo de suficiente intensidad como para comprometer el mantenimiento de los requerimientos metabólicos, ya sea en condiciones ba-
Es responsable del 1-5% de los casos de rectorragia y suele presentarse en pacientes que han recibido irradiación pélvica en el contexto del tratamiento de neoplásicas ginecológicas o de próstata. La forma aguda raramente se manifiesta como rectorragia y la forma crónica suele cursar con diarrea sanguinolenta. La frecuencia del daño se asocia a la dosis de radiación y al volumen de intestino irradiado. La fisiopatología de la lesión crónica se debe a los cambios vasculares inducidos por la radiación y la respuesta inflamatoria. Inicialmente, se produce un edema de las células endoteliales en las arterio-
Enfermedad inflamatoria intestinal
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9. Rectorragia
Figura 6. Enfermedad de Crohn colónica. Ulceración profunda en el colon sigmoides, rodeada de mucosa de aspecto endoscópico normal.
Figura 7. Hemorragia digestiva baja por colitis isquémica. La colonoscopia demuestra en el sigma un área con mucosa marcadamente eritematosa y edematosa, con ulceraciones, exudado que forma seudomembranas y hemorragia activa.
las pequeñas; a continuación se produce una trombosis arteriolar y posteriormente, una progresiva endarteritis obliterativa que termina en fibrosis, ulceración y fisuración de la mucosa28 (figura 7).
Estrategia diagnóstica Características de la rectorragia y síntomas asociados El proceso diagnóstico de un paciente con rectorragia se esquematiza en el algoritmo de la figuras 8 y 9.
Figura 8. Proctitis actínica crónica. Se aprecia la existencia de múltiples telangiectasias y erosiones en la mucosa rectal.
Datos esenciales en la historia, incluyen la forma de presentación, las características del sangrado y la presencia de síntomas asociados. La anamnesis sobre las características de la rectorragia ayuda a discernir la naturaleza del sangrado. La presencia de sangre roja en el papel higiénico o el sangrado en forma de goteo después de la defecación se asocia, aunque no de forma exclusiva, con una afección anal benigna. La rectorragia acompañada de un cambio en el ritmo de las deposiciones (mayor número y consistencia más blanda) y en ausencia de quemazón, picor o dolor anal, se asocia más frecuentemente a cáncer colorrectal. Se debe incidir en la existencia de antecedentes recientes o remotos que puedan tener relevancia, como los episodios previos de sangrado, la cirugía abdominal o vascular, la polipectomía endoscópica o una historia de irradiación pélvica. Finalmente, hay que considerar la ingesta de medicamentos, como AINE, antiagregantes o anticoagulantes29.
Valoración de la gravedad La cuantía del sangrado estimada por la anamnesis no es un buen indicador de la gravedad de la hemorragia. La estimación de las pérdidas hemáticas se debe establecer en función de la repercusión hemodinámica. Un episodio se considera grave si la presión arterial sistólica es inferior a 100 mmHg, la frecuencia cardiaca es superior a 100 latidos/min, existen cambios en dichas constantes con el ortostatismo o se observan signos de baja perfusión tisular. La presencia de una presión arterial inferior a 100 mmHg y una frecuencia cardiaca superior a 100 lat/min, sobre todo si se acompaña de otros
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Rectorragia
Repercusión hemodinámica Sí
No
Derivación urgente hospital
Morbilidad asociada No
Sí
Posible origen alto (HDA)
Considerar derivación hospital Sí
No Historia familiar cáncer
Aspirado SNG Fibrogastroscopia Sí Colonoscopia
No Pruebas diagnósticas (figura 10)
Figura 9. Valoración inicial del paciente con rectorragia. La valoración del estado hemodinámico, morbilidad asociada e historia de cáncer, constituyen los aspectos básicos en la toma inicial de decisiones.
signos de baja perfusión, supone una pérdida estimada de más de 1.500 ml de sangre (30% del volumen circulante). La existencia de cambios ortostáticos, entendiéndose como tales un descenso de la presión arterial de más de 10 mmHg o un ascenso de la frecuencia cardiaca de más de 10 latidos/min, al colocar al enfermo en posición erguida, denota una pérdida hemática estimada de unos 800-1.000 ml (15-20% del volumen circulante). La hemorragia se considera leve si la presión arterial sistólica es superior a 100 mmHg, la frecuencia cardiaca es inferior a 100 latidos/min y no hay otros signos de compromiso hemodinámico30. Si se observa repercusión hemodinámica se debe iniciar una restauración del volumen intravascular que permita estabilizar al paciente y realizar un correcto traslado desde el centro de salud al hospital (figura 8). Para la reposición de la volemia se deben canalizar dos vías periféricas de grueso calibre (18 F, 16 F o 14 F) y reponer el volumen a una velocidad de perfusión elevada. Hay que reponer la volemia con soluciones isotónicas (suero salino isotónico o Ringer lactato). El uso de expansores plasmáticos
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está indicado en caso de hemorragia masiva. En general los fármacos vasopresores no están indicados, ya que la hipovolemia constituye habitualmente la causa de la hipotensión.
Enfermedades asociadas Los pacientes con enfermedades asociadas (alteraciones de la coagulación, cirrosis hepática, insuficiencia renal, polimedicación o fármacos de riesgo, como los anticoagulantes y los antiinflamatorios no esteroides), requieren una evaluación individualizada según su enfermedad de base. Esta valoración clínica junto con las preferencias de los pacientes permiten valorar las diferentes alternativas de forma individual. Las intervenciones a realizar, tanto diagnósticas como terapéuticas, dependerán de la gravedad de la enfermedad de base y de las posibilidades de su resolución en el ámbito de la atención primaria29 (figura 8).
Historia personal y familiar La historia personal, la historia familiar y la herencia han sido identificadas como factores de riesgo en el
9. Rectorragia
Inspección anal Tacto rectal
Masa rectal
Normal
Hemorroides/fisura
Anuscopia
No
Lesión causante de sangrado
Sí
No
Tratamiento médico inicial
Remisión rectorragia Sí Curación
No Colonoscopia
Persiste lesión causante de sangrado
Sí
Tratamiento especializado/cirugía
Figura 10. Estrategias diagnóstica y terapéutica del paciente con rectorragia en el ámbito extrahospitalario.
desarrollo del cáncer colorrectal31. Hay que identificar en especial las siguientes situaciones: 1) historia familiar de cáncer colorrectal o pólipos en un familiar de primer grado (padres, hermanos e hijos) menor de 60 años o en dos familiares de primer grado de cualquier edad; 2) historia familiar de síndromes de cáncer colorrectal hereditario (poliposis adenomatosa familiar y cáncer colorrectal hereditario no polipoide); 3) historia personal de cáncer colorrectal; 4) historia personal de pólipos adenomatosos; y 5) historia personal de enfermedad inflamatoria intestinal. A los pacientes que presenten historia familiar de cáncer colorrectal o situaciones de riesgo (pólipos adenomatosos tubulares, pancolitis ulcerosa), se les debe indicar una colonoscopia o derivar directamente al especialista (figura 8).
Exploración física El examen físico incluye no solamente (y de forma prioritaria) la evaluación hemodinámica del pacien-
te (ver más arriba), sino una exploración anorrectal y del abdomen. Brevemente, los pasos a seguir son los siguientes: 1) inspección general para valorar la apariencia cutáneo-mucosa, haciendo especial hincapié en la mucosa conjuntival para evaluar la posible presencia de anemia. La presencia de palidez cutáneo-mucosa es útil para predecir la presencia de valores de hemoglobina inferiores a 11 g/dl; 2) inspección abdominal para buscar signos de hepatopatía (telangiectasias, circulación colateral, etc.), asimetrías, cicatrices de intervenciones previas, etc.; y 3) palpación abdominal para evaluar la presencia de masas abdominales, hepatosplenomegalia, signos de peritonismo o ascitis. La presencia de alteraciones en la exploración física y la presencia de otros síntomas o signos asociados, como astenia importante o pérdida de peso, constituyen una valiosa ayuda para establecer la sospecha diagnóstica, a la vez que permiten el descubrimiento de comorbilidades relevantes, que por
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes sí solas hacen aconsejable la derivación del enfermo a un centro hospitalario.
Exclusión de un origen alto Hasta un 11% de las hematoquecias tienen su origen en el tramo digestivo superior, en relación con un tránsito acelerado debido a una hemorragia profusa. En estos casos existen, por lo general, signos de inestabilidad hemodinámica, de forma que una exteriorización hemática copiosa sin cambios en estas constantes orienta hacia un origen colorrectal. En la hemorragia digestiva alta puede encontrarse una elevación de la urea plasmática en relación con la cifra de creatinina (disociación urea/creatinina); sin embargo, existe una superposición entre casos de hemorragia digestiva baja y hemorragia de origen alto y su capacidad discriminatoria es más bien baja. En todo caso, su interpretación debe realizarse siempre en un contexto global32. En casos de duda, puede recurrirse a un aspirado nasogástrico. La presencia de un aspirado bilioso sin restos hemáticos hace muy poco probable la hemorragia alta. En los demás supuestos, incluso si el aspirado es líquido claro, pero no contiene bilis, no puede excluirse este origen dado que puede existir una lesión con sangrado activo asociada a un piloroespasmo. En tales casos, sólo la endoscopia alta puede excluir el origen alto de la hemorragia (figura 8). De hecho, muchos autores aconsejan, dadas las limitaciones de los otros indicadores, proceder a la endoscopia alta precoz en caso de dudas, sobre todo si hay una afección hemodinámica grave o ciertos antecedentes, como úlcera péptica, episodios de hemorragia digestiva alta, cirrosis hepática o ingesta de AINE33.
Exploración anorrectal Una vez evaluada la gravedad de la rectorragia y la existencia de enfermedades graves asociadas, a todo paciente con rectorragia, con independencia de la edad, se le debe realizar una exploración anal y un tacto rectal. En la inspección anal se ha de valorar la existencia de lesiones perianales, fístulas, fisuras, abscesos, hemorroides externas o procesos prolapsantes a través del canal anal (hemorroides internas prolapsadas, papila hipertrófica, pólipos pediculados del margen anal interno o papilar). Por otra parte, en el tacto rectal se ha de valorar la presencia de masas.
rrectal mediante anuscopia puede aportar datos definitivos para el diagnóstico. Esta técnica explora fundamentalmente el canal anal, mediante un tubo rígido de 7 cm de longitud. Es una técnica sencilla, no ocasiona grandes molestias al paciente y no requiere sedación. Se puede realizar sin preparación previa, aunque si se realiza esta preparación mediante la administración de una enema de escaso volumen (250 ml), mejora la visualización y facilita la aceptación de la prueba por parte del paciente34. Si la rectorragia se manifiesta sólo como sangre al limpiarse o mínimas gotas de sangre al final de la deposición con quemazón, prurito o dolor anal, se procede con la exploración anorrectal. Si se confirma la presencia de hemorroides o fisura anal, se inicia un tratamiento adecuado para cada una de éstas. Si después del tratamiento la rectorragia cesa, puede considerarse resuelto el episodio. Si a pesar del tratamiento el paciente sigue sangrando y es obvio que la hemorragia continúa siendo producida por las hemorroides o la fisura anal (sangrado espontáneo o provocado por el roce del dedo, hemorroides trombosadas o coágulos sobre la hemorroide), se debe derivar el paciente al cirujano o al especialista en coloproctología.
Colonoscopia La colonoscopia se realiza con un videoendoscopio diseñado para examinar la totalidad de la superficie de la mucosa del colon. Para considerarse completa debe llegar a ciego y visualizarse la válvula ileocecal. La visualización de la válvula ileocecal se consigue en el 80-95% de las colonoscopias35. La colonoscopia requiere la preparación del colon con laxantes antes de la exploración35. Puede realizarse con sedación profunda o con sedación superficial que mantenga al paciente consciente y le permita colaborar durante el procedimiento36. En algunos centros se realiza con anestesia general.
Anuscopia
Si bien se ha propuesto que ante una exploración rectal y anuscopia negativas, podría proseguirse el proceso diagnóstico del origen del sangrado bajo mediante sigmoidoscopia, esta técnica al no poder explorar completamente el colon, deja de diagnosticar un porcentaje importante de lesiones graves. Por otra parte, el enema opaco no se considera un método diagnóstico idóneo para las afecciones colorrectales en caso de rectorragia.
Cuando no se observan lesiones en la exploración anorrectal externa, la exploración de la región ano-
La colonoscopia resulta obligada en las siguientes circunstancias:
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9. Rectorragia ❱❱ Cuando existen dudas acerca de que la rectorragia provenga de una lesión anal (hemorroides o fisura). ❱❱ Si la rectorragia no se manifiesta como sangre al limpiarse o mínimas gotas de sangre al final de la deposición. ❱❱ Si no se observa ninguna lesión aparente en la exploración anorrectal y anuscopia. ❱❱ Si se detecta la presencia de una masa en el tacto rectal. ❱❱ En pacientes con historia familiar de cáncer según se ha detallado previamente.
Bibliografía 1. Sladden MJ, Thomson AN, Lombard CJ. Rectal bleeding in general practice patients. Aust Fam Physician 1999;28:750-4. 2. Fijten GH, Blijham GH, Knottnerus JA. Occurrence and clinical significance of overt blood loss per rectum in the general population and in medical practice. Br J Gen Pract 1994;44:3205. 3. Helfand M, Marton KI, Zimmer-Gembeck MJ, Sox HC, Jr. History of visible rectal bleeding in a primary care population. Initial assessment and 10-year follow-up. JAMA 1997;277:44-8. 4. Douek M, Wickramasinghe M, Clifton MA. Does isolated rectal bleeding suggest colorectal cancer? Lancet 1999;354:93. 5. Abramowitz L, Weyandt GH, Havlickova B, Matsuda Y, Didelot JM, Rothhaar A, Sobrado C, Szabadi A, Vitalyos T, Wiesel P. The diagnosis and management of haemorrhoidal disease from a global perspective. Aliment Pharmacol Ther 2010;31(1):1-58. 6. MacRae HM, McLeod RS. Comparison of hemorrhoidal treatments: a meta-analysis. Can J Surg 1997;40:14-7. 7. Misra MC, Parshad R. Randomized clinical trial of micronized flavonoids in the early control of bleeding from acute internal haemorrhoids. Br J Surg 2000;87:868-72. 8. Sneider EB, Maykel JA. Diagnosis and management of symptomatic hemorrhoids. Surg Clin North Am 2010;90:17-32, Table of Contents. 9. Corman ML, Gravie JF, Hager T, Loudon MA, Mascagni D, Nystrom PO, Seow-Choen F, Abcarian H, Marcello P, Weiss E, Longo A. Stapled haemorrhoidopexy: a consensus position paper by an international working party: indications, contra-indications and technique. Colorectal Dis 2003;5:304-10.
10. Rowsell M, Bello M, Hemingway DM. Circumferential mucosectomy (stapled haemorrhoidectomy) versus conventional haemorrhoidectomy: randomised controlled trial. Lancet 2000;355:779-81. 11. Lund JN, Scholefield JH. Aetiology and treatment of anal fissure. Br J Surg 1996;83:1335-44. 12. Herzig DO, Lu KC. Anal fissure. Surg Clin North Am 2010;90:33-44, Table of Contents. 13. Nelson RL. Operative procedures for fissure in ano. Cochrane Database Syst Rev 2010:CD002199. 14. Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med 1999;341:65-9. 15. Nelson R. A systematic review of medical therapy for anal fissure. Dis Colon Rectum 2004;47:422-431. 16. West AB, Losada M. The pathology of diverticulosis coli. J Clin Gastroenterol 2004;38:S11-S16. 17. Imdahl A. Genesis and pathophysiology of lower gastrointestinal bleeding. Langenbecks Arch Surg 2001;386:1-7. 18. McGuire HH, Jr. Bleeding colonic diverticula. A reappraisal of natural history and management. Ann Surg 1994;220:653-6. 19. Wilcox CM, Alexander LN, Cotsonis GA, Clark WS. Nonsteroidal antiinflammatory drugs are associated with both upper and lower gastrointestinal bleeding. Dig Dis Sci 1997;42:990-7. 20. Foutch PG. Diverticular bleeding: are nonsteroidal antiinflammatory drugs risk factors for hemorrhage and can colonoscopy predict outcome for patients? Am J Gastroenterol 1995;90:1779-84. 21. Norrelund N, Norrelund H. Colorectal cancer and polyps in patients aged 40 years and over who consult a GP with rectal bleeding. Fam Pract 1996;13:160-5. 22. Wauters H, Van CV, Buntinx F. Rectal bleeding and colorectal cancer in general practice: diagnostic study. BMJ 2000;321:998-9. 23. Bounds BC, Friedman LS. Lower gastrointestinal bleeding. Gastroenterol Clin North Am 2003;32:1107-25. 24. Fogel R, Valdivia EA. Bleeding Angiodysplasia of the Colon. Curr Treat Options Gastroenterol 2002;5:225-30. 25. Krevsky B. Detection and treatment of angiodysplasia. Gastrointest Endosc Clin N Am 1997;7:509-524.
181
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes 26. Pardi DS, Loftus EV, Jr, Tremaine WJ, Sandborn WJ, Alexander GL, Balm RK, Gostout CJ. Acute major gastrointestinal hemorrhage in inflammatory bowel disease. Gastrointest Endosc 1999;49:153-7. 27. Panés J, Piqué JM. Intestinal Ischemia. En: Yamada T, Kaplowitz N, Laine N, Owynag C, Powell DW, eds. Textbook of Gastroenterology. Volume 4. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, 2003:2741-59. 28. Molla M, Biete A, Piqué J, Panés J. Lesiones intestinales de la radioterapia. Gastroenterol Hepatol 2001;24:454-60. 29. Kumar R, Mills AM. Gastrointestinal bleeding. Emerg Med Clin North Am 2011;29:239-52, viii. 30. Zuccaro G, Jr. Management of the adult patient with acute lower gastrointestinal bleeding. American College of Gastroenterology. Pracce Parameters Committee. Am J Gastroenterol 1998;93:1202-08. 31. Borum ML. Colorectal cancer screening. Prim Care 2001;28:661-74, viii.
182
32. Chalasani N, Clark WS, Wilcox CM. Blood urea nitrogen to creatinine concentration in gastrointestinal bleeding: a reappraisal. Am J Gastroenterol 1997;92:1796-9. 33. Wilcox CM, Alexander LN, Cotsonis G. A prospective characterization of upper gastrointestinal hemorrhage presenting with hematochezia. Am J Gastroenterol 1997;92:231-5. 34. Pfenninger JL, Zainea GG. Common anorectal conditions: Part I. Symptoms and complaints. Am Fam Physician 2001;63:2391-8. 35. Winawer SJ, Fletcher RH, Miller L, Godlee F, Stolar MH, Mulrow CD, Woolf SH, Glick SN, Ganiats TG, Bond JH, Rosen L, Zapka JG, Olsen SJ, Giardiello FM, Sisk JE, Van Antwerp R, BrownDavis C, Marciniak DA, Mayer RJ. Colorectal cancer screening: clinical guidelines and rationale. Gastroenterology 1997;112:594-642. 36. Ransohoff DF, Sandler RS. Clinical practice. Screening for colorectal cancer. N Engl J Med 2002;346:40-4.
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Ictericia y colestasis Joan Rodés Teixidor Hospital Clinic, Barcelona
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Ictericia
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer las alteraciones del metabolismo de la bilirrubina que pueden explicar la aparición de ictericia.
❱❱
Facilitar al médico una guía de actuación para discernir el origen de una ictericia subrayando el valor de la historia, examen físico y pruebas de laboratorio.
❱❱
Conocer las pruebas complementarias necesarias para orientar el diagnóstico de la colestasis.
1.
Parés A, Rodés J. Colestasis. En: Vilardell F et al., eds. Enfermedades Digestivas. Jarpyo Eds. Madrid, 1998:1995-2007.
2.
Fevery J, Blanckaert N. Hiperbilirrubinemia. En: Rodés J, Benhamou JP, Bircher J, McIntyre N, Rizzetto M, eds. Tratado de Hepatología Clínica. Masson-Salvat. Barcelona, 1993:1147-1154.
La bilirrubina no conjugada es liposoluble, se deposita en la piel y en las mucosas, pero no puede filtrarse por el riñón; por este motivo, cuando se eleva su concentración plasmática no se observa coluria.
3.
Sherlock S. Disease of the liver and biliary sistem. Blackwell Scientific Publ. Londres, 1989.
La bilirrubina conjugada es hidrosoluble, se deposita preferentemente en la piel, la esclerótica, el velo del paladar y los vasos sanguíneos, y se filtra por el riñón. Por ello, en caso de hiperbilirrubinemia conjugada aparece coluria. En caso de obstrucción biliar completa o incompleta se observa una decoloración total (acolia) o parcial (hipocolia) de las heces2,3.
y elevación sérica de la fosfatasa alcalina, secundario a un trastorno excretor de la bilis y los aniones orgánicos. Si el lugar donde radica esta alteración es el hepatocito o las vías biliares situadas en el interior del parénquima hepático, la colestasis recibe el nombre de intrahepática; por el contrario, si la obstrucción es posterior a la salida de las vías biliares del hígado recibe el nombre de extrahepática. Las colestasis intrahepáticas se deben a una amplia variedad de causas que, a pesar de poseer un substrato morfológico muy diferente, tienen como rasgo común la reducción del flujo biliar. En cuanto
La ictericia constituye la traducción clínica de la acumulación de pigmento biliar en el organismo que confiere a la piel y también a las mucosas una coloración amarillenta. Su aparición es siempre consecutiva a una alteración del metabolismo de la bilirrubina y se detecta cuando su concentración plasmática es superior a 2 mg/dl. Cuando es incipiente se detecta mejor en el paladar o en la esclerótica. Debe distinguirse de la coloración cutánea amarillenta que se produce por la ingesta abundante de carotenos (naranjas, zanahorias, tomates), en la uremia, y en pacientes tratados con atebrina. En ninguna de estas situaciones se encuentra pigmentación amarilla de las escleróticas (figura 1). La orientación diagnóstica del paciente con hiperbilirrubinemia precisa, en primer lugar, del conocimiento de la fracción de la bilirrubina que está más elevada en el suero1. La hiperbilirrubinemia puede estar causada por un aumento de la fracción no conjugada, de la fracción conjugada o de ambas.
Colestasis La colestasis es un síndrome clínico y bioquímico caracterizado por la presencia de prurito, ictericia
REFERENCIAS CLAVE
SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES FRECUENTES
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Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes to de la producción de bilirrubina no conjugada. El diagnóstico se basa en la normalidad de la vida media de los hematíes, aumento de la sideremia y aceleración del ciclo metabólico del hierro.
Enfermedad de Crigler-Najjar
Figura 1. Obsérvese la ictericia conjuntival en un paciente con hepatitis alcohólica aguda.
a las colestasis extrahepáticas, presentan un mecanismo idéntico en todas sus formas, con independencia de su causa, y consiste en una obstrucción parcial o total de las vías biliares extrahepáticas que impiden el paso de la bilis hasta el duodeno. El término ictericia incluye todas las entidades nosológicas debidas exclusivamente a un trastorno del metabolismo de la bilirrubina. Pueden ser consecuencia del aumento de la sobrecarga de bilirrubina, de la alteración de su captación y/o de su conjugación o de un déficit en el transporte intrahepatocitario de la bilirrubina conjugada. Las ictericias metabólicas se dividen en tres grandes grupos: a) ictericia por aumento de la bilirrubina no conjugada, b) ictericia por aumento de la bilirrubina conjugada, y c) ictericia mixta (tabla 1).
Ictericias por aumento de la bilirrubina no conjugada Síndrome hemolítico En la hemólisis existe un exceso de producción de bilirrubina no conjugada debido a la destrucción intravascular o extravascular de hematíes circulantes. Los niveles de bilirrubina no acostumbran a superar los 4 mg/dl. El diagnóstico suele ser fácil en presencia de anemia, reticulocitosis, hipersideremia, disminución de los niveles plasmáticos de haptoglobina, proliferación eritroblástica de la médula ósea, y vida media de los hematíes acortada.
Eritropoyesis ineficaz Es un trastorno muy poco frecuente causado por la destrucción precoz de los hematíes en el interior de la médula ósea, lo que determina un aumen-
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La enfermedad de Crigler-Najjar, de herencia autosómica recesiva, se observa con rara frecuencia. Se inicia en los primeros días después del nacimiento, cursa con una intensa hiperbilirrubinemia no conjugada y aparece como consecuencia de un déficit muy acusado de glucuroniltransferasa (enzima responsable de la conjugación de la bilirrubina) que puede ser absoluto (enfermedad de Crigler-Najjar tipo I) o parcial (enfermedad de Crigler-Najjar tipo II).
Tipo I En el hígado destaca la ausencia absoluta de glucuroniltransferasa, por lo que no se detecta bilirrubina conjugada ni en la bilis ni en la sangre. Los pacientes alcanzan cifras elevadísimas, de hasta 30 mg/dl. Fallecen antes del primer año de vida afectos de ictericia nuclear o kernicterus.
TABLA 1. Clasificación de las ictericias Ictericia por aumento de la bilirrubina no conjugada.
❱❱ Aumento de la producción de bilirrubina. • Hemólisis. • Eritropoyesis ineficaz.
❱❱ Alteración de la conjugación de la bilirrubina. • Enfermedad de Gilbert. • Enfermedad de Crigler-Najjar. Ictericia por aumento de la bilirrubina conjugada.
❱❱ Sin colestasis. • Enfermedad de Dubin-Johnson. • Enfermedad de Rotor.
❱❱ Colestasis intrahepáticas. ❱❱ Colestasis extrahepáticas. Ictericias mixtas.
❱❱ Alteración de la función hepatocelular. • Daño hepatocelular agudo o subagudo. • Enfermedad hepatocelular crónica.
10. Ictericia y colestasis
Hiperbilirrubinemia no conjugada
Anemia Reticulocitosis Hipersideremia Haptoglobina Vida media de los hematíes acortada o normal
Hemólisis
Sin hemólisis
Bilirrubinemia moderada Prueba del ayuno positiva
Bilirrubinemia elevada
Enfermedad de Gilbert
Enfermedad de Crigler-Najjar
Eritropoyesis ineficaz
Figura 2. Algoritmo diagnóstico en la hiperbilirrubinemia no conjugada.
Tipo II Es más benigna que el tipo I y los enfermos pueden alcanzar la vida adulta. La glucuroniltransferasa está muy reducida en el hígado y, aunque presente, no puede detectarse en los exámenes bioquímicos habituales. Esta enfermedad no es siempre benigna, por lo que estos pacientes deben ser tratados con fenobarbital, de eficacia excelente, y con fototerapia para mantener las concentraciones de bilirrubina no conjugada por debajo de 26 mg/dl y evitar el desarrollo de trastornos neurológicos.
Síndrome de Gilbert Se define como un trastorno familiar, benigno, con aumento muy moderado de la bilirrubina no conjugada (menos de 5 mg/dl). No cursa con hemólisis y la función y la biopsia hepática son absolutamente normales. Es muy frecuente y afecta al 2-5% de la población. Se hereda de forma autosómica recesiva. La sospecha diagnóstica se establece tras una exploración médica de rutina o cuando se realiza un análisis de sangre por otro motivo. La ictericia es muy moderada e intermitente y puede ser más evidente durante un proceso infeccioso, en el embarazo o incluso durante la menstruación. El ayuno
prolongado favorece el aumento de la bilirrubina no conjugada. El diagnóstico se basa en el aumento moderado de la bilirrubina no conjugada, la ausencia de hemólisis y la normalidad rigurosa de la función hepática. Se puede confirmar mediante la prueba del ayuno (dieta famis de 24 horas), en la que se observa un aumento de la bilirrubina no conjugada del 50% por encima del valor basal. La figura 2 muestra en forma de algoritmo el esquema diagnóstico ante una hiperbilirrubina no conjugada.
Ictericias por aumento de la bilirrubina conjugada Síndrome de Dubin-Johnson Es poco frecuente, se hereda de forma autosómica recesiva y consiste en un defecto hereditario del transporte intrahepatocitario de la bilirrubina conjugada y de la bromosulftaleína, así como una alteración del metabolismo de las coproporfirinas (excreción urinaria del 90% del isómero I). Los valores plasmáticos de bilirrubina conjugada oscilan entre 2 y 5 mg/dl, siendo las pruebas de función hepática normales. El aclaramiento de la bromo-
185
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes TABLA 2. Etiología de las colestasis intrahepáticas Aguda.
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Hepatitis vírica. Hepatitis tóxica. Colestasis pura por fármacos. Colestasis benigna postoperatoria. Asociada a infecciones bacterianas. Crónica del adulto.
Figura 3. Imagen histológica de una enfermedad de DubinJohnson. Puede apreciarse el pigmento negruzco característico alrededor de la vena centrolobulillar.
sulftaleína es muy característico de la enfermedad y permite establecer el diagnóstico. Así, la inyección intravenosa de bromosulftaleína (5 mg/kg) es rápidamente eliminada del plasma, pero al cabo de 45-90 minutos se observa un aumento plasmático paradójico debido al reflujo de bromosulftaleína conjugada por un defecto metabólico en el transporte intrahepatocitario de este colorante. La biopsia hepática no suele ser necesaria y muestra un típico pigmento negruzco centrolobulillar (figura 3).
Síndrome de Rotor Se trata de un trastorno muy poco frecuente, de tipo familiar y de herencia autosómica recesiva, que se caracteriza por un aumento de la bilirrubina conjugada de tipo fluctuante. Los pacientes están asintomáticos. El aclaramiento de la bromosulftaleína es normal. Existe un incremento en la eliminación urinaria de coproporfirinas, con un ligero aumento de la proporción del isómero I frente al isómero III.
Colestasis Se entiende por colestasis la existencia de un bloqueo o supresión del flujo biliar que impide, total o parcialmente, la llegada de bilis al duodeno. Clínicamente la colestasis suele manifestarse por ictericia, coluria, acolia y ocasionalmente prurito intenso. En el suero se detecta un aumento de los productos normalmente excretados por las vías biliares: sales biliares, bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina, g-glutamiltransferasa, 5’nucleotidasa, colesterol total y esterificado. Según la localización, las colestasis se dividen en intrahepáticas o extrahepáticas. Cronológicamente también se pueden clasificar en agudas y crónicas. Desde el punto de vista etiológi-
186
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Cirrosis biliar primaria. Hepatitis autoinmune (forma colestásica). Colangitis esclerosante. Colangiocarcinoma. Crónica infantil.
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Atresia biliar. Déficit de α-1-antitripsina. Displasia arteriohepática. Enfermedad de Caroli. Enfermedad de Byler. Otras.
❱❱ Recurrente del embarazo. ❱❱ Idiopática recurrente benigna. Causas menos frecuentes.
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Sarcoidosis. Enfermedad de Hodgkin. Insuficiencia cardiaca. Amiloidosis.
co las colestasis pueden ser debidas a una amplia variedad de causas, tal como se muestran en las tablas 2 y 3. La figura 4 muestra el protocolo diagnóstico de una hiperbilirrubinemia conjugada4.
Ictericia mixta La aparición de una hiperbilirrubinemia mixta se presenta como consecuencia de una lesión hepatocelular en la que se alteran de forma simultánea varios pasos del metabolismo de la bilirrubina en el interior de la célula hepática. Así, se pueden alterar la captación, conjugación y excreción de la bilirrubina, por lo que se produce un aumento de bilirrubina conjugada y no conjugada. En estos pacientes la alteración de la función hepatocelular, puede ser aguda o subaguda, o bien crónica. Habitualmente la hiperbilirrubinemia que
10. Ictericia y colestasis TABLA 3. Etiología de las colestasis extrahepáticas Coledocolitiasis. Neoplasia de la cabeza del páncreas. Neoplasia de vías biliares. Lesiones inflamatorias de los conductos biliares. Pancreatitis. Causas menos frecuentes:
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Hemobilia. Parásitos. Quiste de colédoco. Divertículo duodenal.
se observa en las enfermedades hepatocelulares siempre va acompañada de una alteración de las pruebas hepáticas particularmente de las transaminasas. Los pacientes con lesiones agudas o subagudas acostumbran a presentar malestar general, un valor de las transaminasas superior a diez veces el valor normal y una moderada elevación de las enzimas de colestasis. En estos casos las cifras de bilirrubina son muy variables. Las causas más frecuentes de lesión hepatocelular aguda son las hepatitis víricas o tóxicas.
En las enfermedades hepáticas crónicas, como la hepatitis crónica activa y la cirrosis hepática de cualquier etiología, la hiperbilirrubinemia traduce un fallo hepatocelular y la cifra de bilirrubina suele estar en relación con el grado de insuficiencia hepática. En estos casos la hiperbilirrubinemia se acompaña de otras alteraciones biológicas como hipertransaminasemia, hipoalbuminemia, aumento de las gammaglobulinas, alargamiento del tiempo de protrombina que no mejora con la administración de vitamina K y signos de hiperesplenismo. El origen de cada una de estas alteraciones ha sido explicado con mayor detalle en el capítulo 43 “Pruebas hepáticas alteradas”. Estas alteraciones biológicas, unidas a otros datos clínicos como estigmas de hepatopatía crónica y hepatoesplenomegalia, y ecográficos, ayudan al diagnóstico que puede confirmarse mediante una biopsia hepática. En una cirrosis compensada la aparición de una hiperbilirrubinemia de forma brusca obliga a descartar un hepatocarcinoma. La figura 5 muestra la sistemática diagnóstica en un paciente con hiperbilirrubinemia mixta.
Aproximación al enfermo con ictericia La evaluación inicial debe incluir una anamnesis, una exploración física completa y estudios de la-
Hiperbilirrubinemia conjugada Colestasis (F. alcalina/GGT)
No
Sí
Bromosulftaleína Coproporfirinas Biopsia hepática
Ecografía
Intrahepática Enfermedd de Dubin-Johnson
Extrahepática
Enfermedad de Rotor Ver algoritmo figura 14
Figura 4. Actitud en la hiperbilirrubinemia conjugada.
187
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Hiperbilirrubinemia mixta Lesión hepatocelular
Moderada colestasis
Transaminasas < 10 veces normal Hipoalbuminemia Gammaglobulinemia Tasa de protrombina
Hepatitis aguda
Hepatopatía crónica
Transaminasas (> 10 veces normal)
Ecografía Vírica
Tóxica Biopsia hepática
Cirrosis
Hepatitis crónica
Figura 5. Algoritmo diagnóstico en la hiperbilirrubinemia mixta.
boratorio generales5. Dada la amplia difusión de la ecografía abdominal, esta técnica se incluye en la mayoría de los casos en la evaluación inicial. A partir de estos datos, los pacientes se estudiarán de forma distinta en función de si presentan hiperbilirrubinemia aislada o asociada a otros datos sugestivos de hepatopatía.
Anamnesis La forma de presentación de la ictericia puede ofrecer información diagnóstica. Así, en las hepatitis agudas suele ser brusca y progresiva; en la coledocolitiasis suele ser brusca y oscilante; en las colestasis crónicas, como en la cirrosis biliar primaria o la colangitis esclerosante primaria, de progresión muy lenta, y en las neoplasias de cabeza de páncreas, relativamente rápida. La coluria indica la existencia de una hiperbilirrubinemia conjugada. En la ictericia de causa hepatocelular no suele aparecer acolia, salvo en la primera semana de una hepatitis aguda. En la coledocolitiasis la acolia sue-
188
le ser intermitente, mientras que en las neoplasias habitualmente es continua. El prurito es frecuente en las enfermedades colestásicas, aunque también puede estar presente en las hepatopatías con afección predominantemente hepatocelular. Un cuadro de prurito que precede en meses o en años a la aparición de ictericia en una mujer de mediana edad permite sospechar el padecimiento de una cirrosis biliar primaria. El prurito puede ser, igualmente, un síntoma característico del tercer trimestre del embarazo. Los pródromos y la sintomatología acompañante también son de gran interés. Las hepatitis víricas van precedidas con frecuencia de malestar general, anorexia, náuseas o molestias abdominales. La pérdida de peso orienta hacia una etiología neoplásica, una elevada ingesta etílica o una hepatopatía terminal. La asociación de fiebre y escalofrios sugiere la presencia de colangitis, hepatitis vírica, un origen farmacológico o etílico o una leptospirosis icterohemorrágica. El dolor en el hipocondrio derecho sugiere litiasis biliar. El dolor del cáncer de páncreas
10. Ictericia y colestasis suele ser sordo e irradiado a la espalda, aumenta en decúbito supino y mejora con la flexión del tronco. No obstante, la colestasis que tiene su origen en una neoplasia del área periampular suelen ser de curso indoloro y progresivo, al menos en sus fases iniciales. Un dato que debe despertar la sospecha de ampuloma es la ictericia que desaparece tras un cuadro de anemización rápida con o sin melena aparente. La necrosis del tumor explica la anemización y la disminución o desaparición de la ictericia. La asociación de urticaria debe hacer sospechar la posibilidad de una hidatidosis hepática complicada. Es importante investigar la ingesta de alcohol y de fármacos potencialmente hepatotóxicos (tabla 4), así como los antecedentes epidemiológicos de posibles fuentes de contagio de hepatitis víricas o sida. El antecedente de otros fenómenos supuestamente autoinmunes debe hacer pensar en una hepatitis crónica autoinmune o en una cirrosis biliar primaria. Una historia familiar de ictericia leve puede sugerir la presencia de un síndrome de Gilbert, anemia hemolítica congénita, síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor o colestasis recurrente intrahepática. La tabla 5 resume algunos datos cuya búsqueda intencionada en la anamnesis puede ser de valiosa ayuda en el diagnóstico etiológico de la ictericia6.
Exploración física Ante todo se debe comprobar la existencia de ictericia tanto en piel como en mucosas. Además,
TABLA 5. Antecedentes que proporcionan claves importantes para el diagnóstico de la ictericia ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Consumo de fármacos. Consumo de alcohol. Exposición a drogas o estupefacientes. Exposición a productos tóxicos. Factores de riesgo de hepatitis. Historia de viajes recientes. Infección bien documentada por el VIH. Historia de operaciones abdominales, incluyendo cirugía de la vesícula o vías biliares.
❱❱ Cirugía reciente con politransfusión (ictericia benigna postoperatoria).
❱❱ Trasplante de médula ósea (enfermedad del injerto frente al huésped).
❱❱ Trasplante hepático (rechazo agudo o crónico, estenosis de las vías biliares).
❱❱ Malignidad conocida (p. ej.: compresión del hilio, hepático por adenopatías en la enfermedad de Hodgkin).
❱❱ Enfermedad granulomatosa conocida (tuberculosis, brucelosis, sarcoidosis).
❱❱ Infección reciente por Neumococo, Salmonella, E. coli, Leptospira.
❱❱ Biopsia hepática reciente (hemobilia). ❱❱ Historia previa de colitis ulcerosa (colangitis esclerosante primaria).
❱❱ Historia de enfermedades hereditarias incluyendo
trastornos hemolíticos y enfermedades del hígado.
TABLA 4. Fármacos que pueden ocasionar colestasis. Hepatitis colestásica
Colestasis pura
Clorpromacina y derivados
Metiltestosterona
Desipramina
Noretandrolona
Propoxifeno
Oximetalona
Hidantoínas
Metilestrenolona
Alopurinol
Etinilestradiol
Indometacina
Anovulatorios
Oxacilina
Nitrofurantoína
Cloranfenicol
Clorpropamida
Estolato de eritromicina
Tolbutamida
Oleandomicina Ácido paraaminosalicílico Sulfamidas Busulfán
pueden hallarse signos que orienten el diagnóstico etiológico, como la presencia de ascitis, circulación colateral abdominal, eritema palmar o arañas vasculares, telangiectasias, hipertrofia parotidea o Dupuytren que suelen indicar la presencia de una cirrosis hepática. Los antecedentes de punciones venosas o tatuajes pueden sugerir una hepatitis vírica por inoculación parenteral. Las lesiones de rascado, la presencia de xantomas o xantelasmas, coluria, hipocolia o acolia orientan hacia una colestasis de curso crónico. En el último caso, es característica una hiperpigmentación por rascado en la región dorsal. La hiperpigmentación debe sugerir igualmente la presencia de una hemocromatosis. Otros hallazgos como la observación del anillo corneal de Kayser-Fleischer sugieren el padecimiento de una enfermedad de Wilson.
189
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Figura 6. La palpación de una vesícula biliar distendida e indolora (signo de Curvoisier-Terrier) es muy característica de las lesiones neoplásicas localizadas por debajo de la unión del cístico y el hepático común. La imagen corresponde a una vesícula muy dilatada debida a la compresión del colédoco por una neoplasia de páncreas.
La palpación del abdomen puede revelar la existencia de hepatomegalia, cuyas características permiten, a veces, sospechar el padecimiento de una hepatitis aguda, una hepatopatía crónica o un hígado tumoral. La palpación de una vesícula biliar distendida e indolora (signo de Curvoisier-Terrier) es muy característica de las lesiones neoplásicas localizadas por debajo de la unión del cístico y el hepático común: cáncer de páncreas y con menor frecuencia un ampuloma (3)8.
Marcadores analíticos Ante un paciente ictérico, es importante saber combinar los datos de la evaluación clínica con los marcadores analíticos, puesto que proporciona una elevada probabilidad de obtener un enfoque diagnóstico. Los capítulos 48 y 49 exponen con mayor detalle la interpretación de los datos de laboratorio relacionados con el perfil hepático y los marcadores serológicos, respectivamente. En síntesis, la presencia de una hiperbilirrubinemia aislada, sin alteración de las demás pruebas de función hepática, es típica de la enfermedad hemolítica, eritropoyesis ineficaz o alteraciones aisladas del metabolismo de la bilirrubina, tal como ocurre en el síndrome de Gilbert. La presencia de hipertransaminasemia intensa (más de 1.000 U/l) es típica de la hepatitis aguda tóxica o vírica. En las hepatopatías alcohólicas e frecuente observar un cociente ASAT/ALAT superior a 2.
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Figura 7. Los cuadros que cursan con granulomas en el hígado pueden ser una causa de colestasis disociada. Las imágenes corresponden a granulomas hepáticos en un caso de fiebre Q.
En los pacientes con colestasis se produce una elevación de la concentración sérica de fosfatasa alcalina, GGT, colesterol y lípidos totales, sin que ningún patrón bioquímico permita identificar su naturaleza. Elevaciones muy marcadas de fosfatasa alcalina (más de 10 veces el límite superior de la normalidad) se producen en las colestasis por lesión de conductos intrahepáticos (cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria), enfermedades granulomatosas (figura 7) y colangiocarcinoma. Cuando la colestasis cursa con niveles normales de bilirrubina, hablamos de colestasis anictérica o disociada. La figura 8 muestra los hallazgos histológicos de una cirrosis biliar primaria una entidad que en sus estadios más incipientes puede cursar con una colestasis disociada. Otras enfermedades como la colangitis esclerosante primaria, los procesos expansivos intrahepáticos y la propia litiasis coledocal pueden expresarse, de igual modo, en forma de una colestasis anictérica. En las colestasis es frecuente el alargamiento del tiempo de protrombina, que se corrige con la administración de vitamina K por vía parenteral; esta corrección no se produce en los casos de disfunción hepatocelular grave tanto aguda como crónica (figura 9). El hallazgo de anemia es frecuente en casos de hemólisis, eritropoyesis ineficaz, neoplasias, infecciones crónicas o cirrosis. La elevación de la lactodeshidrogenasa, el descenso de la haptoglobina y la presencia de hemosideruria sugieren una hemólisis. El hiperesplenismo que acompaña a la cirrosis a menudo cursa con trombocitopenia o pancitope-
10. Ictericia y colestasis negativo al inicio de la hepatitis aguda por virus C (capítulos 49 y 54). Anticuerpos antitisulares Más del 90% de los pacientes con cirrosis biliar primaria presentan positividad de los anticuerpos antimitocondriales en suero; además, es frecuente en estos pacientes una elevación de la concentración de IgM (capítulo 66).
Figura 8. Imagen histológica de una cirrosis biliar primaria en estadio I.
Los pacientes con una hepatitis crónica autoinmune presentan positividad de los anticuerpos antinucleares, antimúsculo liso o antimicrosomas de hígado y riñón (anti-LKM) (capítulo 51). Aproximadamente el 75% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria presentan positividad de los anticuerpos frente a los neutrófilos del citoplasma, los denominados (ANCAS) (capítulo 66). Niveles de cupremia, ceruloplasmina y cupruria ante la sospecha clínica de la presencia de enfermedad de Wilson (capítulo 57). Niveles de ferritina, saturación de transferrina y sideremia ante la sospecha clínica de la presencia de hemocromatosis (capítulo 57). Determinación de la a-1-antitripsina.
Figura 9. El síndrome colestásico puede provocar malabsorción de grasas y vitaminas liposolubles. La vitamina K es esencial para la síntesis de protrombina, una proteína que contribuye a preservar los mecanismos de la coagulación. Obsérvese la presencia de numerosas equimosis y hematomas en el antebrazo de un paciente con colestasis de curso prolongado. La administración de vitamina K iv restituye los niveles de protrombina a niveles normales, salvo que exista un fracaso concomitante de la función hepatocelular.
Estudio de porfirinas.
nia leve. La leucocitosis con neutrofilia debe hacer pensar en hepatitis alcohólica, colangitis, hepatitis tóxica y leptospirosis. Puede encontrarse eosinofilia en las enfermedades parasitarias o de origen farmacológico y en los linfomas.
Exploraciones complementarias
Otras determinaciones analíticas específicas que pueden aportar información de utilidad en función de la evaluación inicial incluyen las siguientes: Serología del virus A,B,C,D Así, el diagnóstico de hepatitis aguda por el virus B, requiere de la positividad del antígeno de superficie (HBsAg) y/o de IgM anticore (anti-HBc). En la hepatitis A se positiviza el IgM frente al virus A. La presencia de los anticuerpos anti-VHC indica la presencia de hepatitis C, si bien el anti-C puede ser
La elevación de la a-fetoproteína es prácticamente exclusiva del hepatocarcinoma, aunque su determinación carece de la sensibilidad y especificidad adecuadas (capítulo 67). En los tumores de origen pancreático o digestivo y en los colangiocarcinomas es común la elevación de marcadores como el antígeno carcino-embrionario (CEA) o el CA-19.9.
Ecografía abdominal La ecografía es una exploración rápida, segura, efectiva, barata y fácilmente transportable, que permite apreciar la dilatación de la vía biliar en más del 95% de los casos de colestasis extrahepática8 y, además, detectar el lugar de la obstrucción en el 80% de los casos y su causa en el 40%; asimismo, permite descubrir la presencia de cálculos biliares. El patrón ecográfico del hígado puede sugerir la presencia de hepatitis crónica o cirrosis o detectar metástasis u otras lesiones focales (figura 10). La ecoendoscopia puede tener interés para visualizar el colédoco terminal y la ampolla de Vater. Hoy
191
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Figura 10. Ecografía abdominal: 1) dilatación de la vía biliar extrahepática. En el hilio hepático se observa la típica imagen en “cañón de escopeta” constituida por el conducto hepático común dilatado (VB) y la vena porta (P). 2) Dilatación de la vía biliar intrahepática. Se observa una imagen a nivel intrahepático de demasiados “tubos” (flechas) que en los cortes transversales pueden originar una imagen en “medusa”.
A
Figura 11. TAC abdominal que muestra una evidente dilatación del árbol biliar intrahepático.
en día, se considera una exploración importante para completar el estudio de procesos expansivos localizados en la encrucijada bilio-pancreática, obtener material para estudio histológico y contribuir a su correcta estadificación, como ocurre en las neoplasias periampulares o de la cabeza del páncreas. A su vez, añade mayor precisión y sensibilidad para la detección de cálculos coledocales que permanecen ocultos a otras exploraciones como la ecografía convencional o la colangiorresonancia.
Tomografía axial computarizada (TAC) La TAC permite descubrir la dilatación biliar en más del 95% de los casos (figura 11). Es superior a la
192
B Figura 12. La colangiografía retrógrada por vía endoscópica es una técnica muy eficaz para evaluar el estado de la vía biliar en los casos de colestasis extrahepáticas. Además permite la identificación y extracción de cálculos en el colédoco, una patología cuya prevalencia se ha incrementado en forma paralela al envejecimiento de la población. a) Momento de la canulación de la papila de Vater; b) puede observarse un defecto de repleción a la altura del colédoco medio correspondiente a una litiasis.
ecografía para localizar la obstrucción y su causa, sobre todo en caso de lesiones pancreáticas (figura 6). La TAC es, a su vez, la exploración de elección en
10. Ictericia y colestasis
B
A
Figura 13. Imágenes obtenidas por colangiorresonancia. A) Puede apreciarse una neoplasia de la cabeza del páncreas (flecha) que origina una dilatación manifiesta del colédoco y del Wirsung, así como de la vesícula. C: colédoco. W. Wirsung. B) Imagen de un colangiocarcinoma. Obsérvese la amputación brusca (stop) de la columna de contraste a nivel del conducto hepático común (tumor de Klaskin) y la marcada dilatación de las vías biliares intrahepáticas. (Cortesía del Dr. Jordi Aldomá).
los pacientes en quienes la ecografía es inadecuada y cuando se sospecha una neoplasia.
obtener imágenes pancreáticas, tanto normales como patológicas.
Colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE)
Su indicación más precisa en el momento actual es para aquellos pacientes en quienes la realización de una CPRE no tenga que acompañarse de un procedimiento terapéutico. En este sentido se ha señalado la utilidad de esta exploración tanto para el diagnóstico y extensión de la colangitis esclerosante primaria, como del colangiocarcinoma (figura 13).
Se trata de una técnica invasiva con un 95% de sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de la obstrucción biliar9. Además, es útil por sus ventajas terapéuticas, puesto que, permite realizar papilotomías, extracción de cálculos y colocación de drenajes biliares (figura 12).
Colangiografía transparietohepática (CTPH) Es equiparable a la anterior, en cuanto a la eficacia diagnóstica, y ofrece además la posibilidad de realizar un drenaje biliar, siendo preferible cuando se trata de lesiones obstructivas altas.
Resonancia magnética (RM) La RM ha evolucionando en los últimos años y permite evaluar de forma muy precisa el estado del árbol biliar intrahepático y extrahepático, así como
Biopsia hepática Se debe realizar cuando se sospecha una enfermedad hepatocelular difusa o colestasis intrahepática de etiología no clara. Es de máxima utilidad en la hepatitis alcohólica, la hepatitis crónica, la cirrosis biliar primaria y en las enfermedades sistemicas que afectan al hígado, incluyendo enfermedades granulomatosas, sarcoidosis y amiloidosis. También puede ser útil en las hepatopatías por fármacos. Ante la presencia de una masa hepática está indicado el estudio citológico a través de una punción con aguja fina bajo control ecográfico o de TAC. La figura 14 muestra el glosario de actuación ante un enfermo con colestasis.
193
Sección 1. Síntomas gastrointestinales frecuentes
Sospecha de colestasis Evaluación clínica y analítica Ecografía
Dilatación de la vía biliar
Intrahepática1
Sin dilatación Sospecha clíica de colestasis extrahepática
Extrahepática [con o sin dilatación intrahepática]
Colangiorresonancia [Colangiografía transparietohepática si la probabilidad de indicar un drenaje biliar es elevada]
Sí
Considerar CRMN como paso previo a CPRE (por ej.: si existen dudas acerca de la existencia de cálculos en el colédoco)2 CPRE
No Pruebas analíticas especiales
Considerar biopsia hepática
(1)
Posibilidad de TC
(2)
La CRMN puede no detectar cálculos coledocales < 2 mm
CPRE: colangiografía endoscópica CRMN: Colangiorresonancia nuclear magnética
Figura 14. Pruebas de imagen ante la sospecha de colestasis.
Bibliografía 1. Blanckaert N, Fevery J. Physyology and pathophysiology of bilirrubin metabolism. En: Zakim D, Boyer T, eds. Hepatology: A textbook of liver disease. WB Saunders. Filadelfia, 1990:245302. 2. Sherlock S. Disease of the liver and biliary sistem. Blackwell Scientific Publ. Londres, 1989. 3. Fevery J, Blanckaert N. Hiperbilirrubinemia. En: Rodés J, Benhamou JP, Bircher J, McIntyre N, Rizzetto M, eds. Tratado de Hepatología Clínica. Masson-Salvat. Barcelona, 1993:11471154. 4. Parés A, Rodés J. Colestasis. En: Vilardell F, et al., eds. Enfermedades Digestivas. Jarpyo Eds. Madrid, 1998:1995-2007.
194
5. Rodés J. El enfermo ictérico. En: Bruguera M, Bordas JM, Rodés J, eds. Técnicas de exploración y diagnóstico en Hepatología. Salvat Eds. Barcelona, 1990:139-145. 6. Chowdury NR, Chowdury JR. Diagnostic approach to the patient with jaundice or asymptomatic hyperbilirubinemia. Uptodate, 2004. 7. Sherlock S. Overview of chronic cholestasic conditions in adults. Terminology and definitions. Clin Liv Dis 1998;2:217-233. 8. Okuda K, Tsuchiya Y. Ultrasonography of the biliary tract. Prog Liv Dis 1982;7:285-297. 9. Barish MA, Soto JA. MR cholangiopancreatography: Techniques and clinical applications. Am J Roentgenol 1997;169:1295-1303.
SECCIÓN 2
ESÓFAGO
11
La enfermedad por reflujo gastroesofágico y sus complicaciones Javier Alcedo1, Fermín Mearin2 Unidad de Trastornos Motores y Funcionales Digestivos. Unidad Asistencial de Aparato Digestivo Hospitales de San Jorge y Barbastro. Huesca 2 Servicio de Aparato Digestivo. Instituto de Trastornos Funcionales y Motores Digestivos Centro Médico Teknon. Barcelona 1
Introducción La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es un trastorno altamente prevalente, tanto en el ámbito de la atención primaria, como en el entorno especializado. Su fisiopatología y clínica son muy heterogéneas y justifican variadas formas de presentación con y sin daño tisular esofágico, reflujo ácido patológico o manifestaciones extraesofágicas. El impacto de la ERGE sobre la calidad de vida de los pacientes y el elevado coste que representa su manejo (incluyendo el seguimiento del esófago de Barrett) justifican la necesidad de realizar un abordaje efectivo y eficiente basado en la mejor evidencia disponible.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Definir la enfermedad por reflujo gastroesofágico y conocer sus distintas formas de expresión clínica.
❱❱
Revisar los mecanismos fisiopatológicos implicados en su patogenia.
❱❱
Proporcionar recursos para un acercamiento coste-efectivo al manejo de esta entidad y de sus complicaciones.
1.
Richter JL. The Many Manifestations of Gastroesophageal Reflux Disease: Presentation, Evaluation, and Treatment. Gastroenterol Clin N Am 2007;36: 577-599.
2.
Richter JL, Friedenberg FK. Gastroesophageal Reflux Disease. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal And Liver Disease. Pathophysiology/Diagnosis/Management, 9.ª edition. Saunders Elsevier. Philadelphia, 2010:705-726.
3.
Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica sobre ERGE. Manejo del paciente con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Guía de Práctica Clínica. Actualización 2007. Asociación Española de Gastroenterología, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria y Centro Cochrane Iberoamericano; 2007. Programa de Elaboración de Guías de Práctica Clínica en Enfermedades Digestivas, desde la Atención Primaria a la Especializada: 1. http://www.guiasgastro.net.
REFERENCIAS CLAVE
Definición La definición de Montreal1 concibe la ERGE como “una condición que ocurre cuando el reflujo del contenido gástrico provoca síntomas molestos o complicaciones”. Esta definición es poco concreta con respecto a la fisiopatología del problema y a sus consecuencias, pero tiene la ventaja de incluir tanto a los pacientes que desarrollan una esofagitis péptica y sus complicaciones, como a aquellos que no han desarrollado lesiones pero manifiestan síntomas que deterioran su calidad de vida; y todo ello con independencia de la naturaleza del material refluido (ácido, débilmente ácido, alcalino o gaseoso).
Clasificación: síndromes que constituyen la enfermedad La ERGE se considera hoy una entidad constituida por numerosos síndromes de patogenia variada, que son diferenciables en función de su modo de
E S Ó FAG O
197
Sección 2. Esófago presentación clínica (figura 1). El tipo de síntomas permite establecer la primera distinción entre síndromes esofágicos (con manifestaciones del tipo pirosis o regurgitación y dolor torácico), y extraesofágicos (incluyen síntomas laríngeos, respiratorios, tos, etc.). Otras clasificaciones posibles las aportan los signos proporcionados por la endoscopia y los hallazgos de la pH-metría convencional de 24 h y la impedancia esofágica (tabla 1). La endoscopia permite clasificar a los pacientes con ERGE en función de la presencia o ausencia de esofagitis, mientras que la combinación de pH-metría e impedancia determina si el paciente presenta un reflujo ácido o no ácido patológico, y establece su correlación con el síntoma. En un grupo aparte se incluye a los pacientes con “pirosis funcional”, enfermos que no presentan esofagitis, ni signos de reflujo patológico, pero que padecen reiteradamente este síntoma. Su calidad de vida puede verse tan alterada como la de los individuos con reflujo patológico y/o esofagitis erosiva, y a menudo responden peor al tratamiento.
sexos, la esofagitis es dos veces más frecuente en el varón. A su vez, el esófago de Barrett y el adenocarcinoma son 2 y 7 veces más frecuentes en el hombre que en la mujer, respectivamente. Se han observado igualmente diferencias raciales, hasta el punto de que en los EE.UU., los individuos de raza blanca poseen un riesgo de esófago de Barrett y de adenocarcinoma 7 y 9 veces superior que los individuos de raza negra. En cuanto a la edad los datos no son definitivos pero parece que la ERGE podría ser más prevalente en ancianos, y en todo caso presenta mayor índice de complicaciones2,5.
Etiopatogenia La fisiopatología de la ERGE es compleja y obedece a un modelo multifactorial en el que parecen estar implicados mecanismos digestivos, respiratorios, neuroendocrinos y psicológicos diversos. Desde un punto de vista didáctico, deben clarificarse las siguientes cuestiones:
Epidemiología
¿Qué es el reflujo gastroesofágico (RGE)?
En el mundo occidental se estima que entre el 10% y el 30% de la población presenta síntomas típicos de ERGE al menos una vez por semana2. En España la última tasa calculada en población general es del 15%, y en este grupo los síntomas provocan deterioro grave de la calidad de vida en 1 de cada 10 pacientes3,4. Aunque la ERGE afecta por igual a ambos
El RGE es el escape del contenido gástrico o duodenal hacia la luz del esófago a través de un esfínter esofágico inferior (EEI) incompetente. A lo largo del día, todas las personas presentan relajaciones transitorias del EEI, un fenómeno que debe ser considerado como fisiológico y que ordinariamente no produce síntomas ni lesiones.
Síndromes esofágicos Sd. sintomáticos
Sd. con lesión esofágica
- Sd. típico - Sd. dolor torácico por reflujo
- Esofagitis por reflujo - Estenosis por reflujo - Esófago de Barrett - Adenocarcinoma esofágico
ERGE no erosiva (60%)
ERGE erosiva y complicada (35% y 5%)
Síndromes extraesofágicos Asociación establecida - - - -
Tos por reflujo Laringitis por reflujo Asma por reflujo Erosión dental por reflujo
Asociación propuesta - Faringitis - Sinusitis - Otitis media recurrente - Fibrosis pulmonar idiopática
Manifestaciones atípicas
Figura 1. Clasificación actual de la ERGE y su correspondencia con la nomenclatura previa. (Adaptado de referencia 1).
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11. La enfermedad por reflujo gastroesofágico y sus complicaciones TABLA 1. Clasificación de la ERGE en función del resultado de las pruebas diagnósticas EE* ENE‡ con reflujo ácido patológico Endoscopia Patológica§ Normal pH-metría Anormal Anormal Impedancia Anormal Anormal
ERGE con reflujo NO ácido patológico† Normal Normal Anormal
Pirosis funcional (sin reflujo patológico) Normal Normal Normal
EE: ERGE erosiva. ENE: ERGE no erosiva. † Incluye los conceptos de reflujo débilmente ácido (pH: 4 a 6,5), alcalino, duodenal y gaseoso. No causa lesión tisular en esófago. § Por endoscopia patológica se entiende aquella que muestra lesiones inflamatorias y/o sugestivas de metaplasia en esófago distal. * ‡
¿Cuándo se produce una esofagitis por reflujo? La esofagitis erosiva por reflujo es la consecuencia de un desequilibrio entre factores agresivos y defensivos de la mucosa. Entre los primeros debe citarse la secreción clorhidropéptica y la presencia de sales biliares y enzimas pancreáticos. Se ha postulado que éstos últimos podrían desempeñar un papel importante en la patogenia del esófago de Barrett y del adenocarcinoma. Debe aclararse que el ácido, por sí solo, no es el responsable de la lesión mucosa, sino un factor permisivo necesario para la activación de la pepsina. La acción proteolítica de esta última explica la solución de continuidad que aparece en la mucosa. Aunque no se ha demostrado una buena correlación entre la magnitud de la secreción gástrica de ácido y la severidad de las lesiones, es obvio que en algunas condiciones (por ej.: síndrome de Zollinguer-Ellison), la hipersecreción ácida juega un papel determinante. Los elementos defensivos incluyen la barrera antirreflujo, el aclaramiento esofágico y los factores defensivos intrínsecos del epitelio. Se detalla a continuación cada uno de ellos, así como los diferentes mecanismos que pueden desbordarlos y dar lugar a la ERGE6,7. ❱❱ La barrera antirreflujo está constituida por una zona de alta presión (10-30 mmHg) localizada en la unión esófago-gástrica que opone una resistencia natural al RGE. En algunas entidades como la esclerodermia existe una hipotonía del EEI que justifica la presencia de un reflujo significativo. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con ERGE la patogenia de la enfermedad se relaciona más con un incremento en el número de relajaciones transitorias espon-
táneas del EEI (RTEEI) que con una hipotonía propiamente dicha. Aunque la presencia de una hernia hiatal por deslizamiento no es una condición necesaria para el RGE, la disrupción anatómica del anclaje del EEI constituye un factor coadyuvante en algunos casos, habiéndose relacionado con un aumento de RTEEI y de relajaciones prolongadas tras la deglución, con hipotonía esfinteriana y con formas complicadas de ERGE (figura 2). Finalmente, el retraso en el vaciamiento gástrico podría favorecer el RGE en algunos pacientes, especialmente si el vaciamiento está seriamente comprometido como ocurre en la estenosis pilórica o en la diabetes con disautonomía avanzada. ❱❱ El aclaramiento esofágico del ácido es la capacidad del órgano para eliminar el volumen refluido y restaurar el pH esofágico normal tras un episodio de reflujo. Depende de una adecuada peristalsis, del efecto de la gravedad y de una adecuada secreción salivar. El aclaramiento esofágico es importante porque condiciona la duración de los episodios de reflujo. De hecho, el tiempo que la mucosa permanece expuesta a los efectos de la secreción ácido-péptica es más importante que la frecuencia de los episodios de RGE en la patogenia de la esofagitis. ❱❱ Los factores defensivos epiteliales incluyen una serie de elementos morfológicos y fisiológicos que impiden la retrodifusión de hidrogeniones. Todo ello depende de un adecuado flujo sanguíneo, de una correcta salivación, de la integridad de las “tight junctions” (uniones estrechas intercelulares) y de la producción de moco y bicarbonato por las células epiteliales.
199
Sección 2. Esófago
Ligamento frenoesofageal Cruce cardioesofageal
Esófago abdominal
Cardias Diafragma Estómago Saco peritoneal Ligamento frenoesofageal normal Peritoneo parietal Esófago abdominal Peritoneo visceral
Ligamento frenoesofageal atenuado Fundus Peritoneo
Pleura parietal Cardias
Figura 2. Hernia hiatal por deslizamiento y hernia parahiatal.
Los AINE deterioran estos mecanismos al inhibir la producción local de prostaglandinas con efecto mucoprotector.
¿Cuál es la patogenia de las manifestaciones extraesofágicas y del dolor torácico? La fisiopatología en estos casos es compleja y la vinculación etiopatogénica con el reflujo es cuestionable en muchos casos, especialmente en ausencia de sintomatología típica. La tos podría deberse a una irritación de la laringe por la secreción ácida, a fenómenos de aspiración del tracto respiratorio inferior y/o a hipersecreción de moco mediada por el vago. Pero a su vez la tos, que suele responder de forma deficiente o tardía al tratamiento antisecretor, podría estar vinculada al reflujo por procesos centrales y ser causa y no consecuencia del mismo. El asma se explicaría por la acción aislada o conjunta de tres mecanismos; un reflejo mediado por el vago y precipitado por la presencia de ácido en el esófago distal, un aumento de la reactividad bronquial y/o la microaspiración del contenido gástrico8. El dolor torácico debido al reflujo podría deberse a contracciones sostenidas de la fibra longitudinal o ser el resultado de una hipersensibilidad visceral.
200
¿Qué factores ambientales se han relacionado con la aparición de síntomas por reflujo? La obesidad central, propia de los varones, se ha asociado a mayor frecuencia y severidad del reflujo, lo que podría explicar que complicaciones como el esófago de Barrett y el adenocarcinoma sean más prevalentes en el sexo masculino9. Algunos alimentos, ciertos hábitos y determinados fármacos contribuyen a disminuir la presión del EEI favoreciendo el RGE (tabla 2).
¿Juega algún papel el Helicobacter pylori? Los estudios epidemiológicos poblacionales sugieren un papel protector de la infección por Helicobacter pylori (Hp) en la ERGE, e incluso en complicaciones tales como el esófago de Barrett y el adenocarcinoma esofágico. Sin embargo un reciente metaanálisis que incluyó ensayos de alta calidad metodológica no pudo demostrar una mayor incidencia de ERGE en pacientes sometidos a terapia erradicadora eficaz10. Por lo tanto, no existe evidencia suficiente que sustente la necesidad de
11. La enfermedad por reflujo gastroesofágico y sus complicaciones TABLA 2. Alimentos, hábitos y fármacos que pueden provocar disfunción del EEI
TABLA 3. Manifestaciones clínicas de la ERGE
❱❱ Alimentos.
❱❱ Síntomas típicos.
• Grasas. • Dulces. • Chocolate. • Cebolla. • Especias. • Menta. • Bebidas carbonatadas. • Cítricos. • Cafeína. • Alcohol. ❱❱ Hábitos. • Tabaquismo. • Ingestas voluminosas. • Comer deprisa. • Ejercicio físico intenso. • Decúbito postprandial. • Decúbito lateral derecho. • Anteflexión del tronco. ❱❱ Fármacos. • Benzodiacepinas. • Anticolinérgicos. • Agonistas b. • Antagonistas a. • Calcioantagonistas. • Dopamina. • Teofilina (aminofilinas). • Nitratos. • Serotonina. • Morfina. • Prostaglandinas E2 e I2. • Alendronato. • Progesterona. • Secretina.
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• Pirosis. • Regurgitación. Síntomas atípicos. • Tos. • Disfonía. • Asma. • Dolor torácico. Síntomas de alarma. • Disfagia. • Odinofagia. • Pérdida de peso. • Anemia. • Hematemesis o melenas. Manifestaciones atípicas asociadas a los efectos del RGE 1. • Laringitis péptica. • Neumonitis. • Sinusitis. • Laringoespasmo. • Caries. • Faringitis. • SAOS. • Otitis. • Rinitis. Otros síntomas gastrointestinales frecuentemente observados en los pacientes con ERGE2. • Sialorrea. • Hipo. • Eructación. • Náuseas. • Vómitos. • Dolor epigástrico. • Alteraciones del ritmo intestinal. Requieren un alto índice de sospecha clínica para relacionar su patogenia con los efectos del RGE. 2 Síntomas característicos de otros trastornos funcionales digestivos, incluyendo dispepsia funcional e intestino irritable, con los que existe solapamiento. 1
un cambio de actitud en el manejo de la infección por Hp en estos enfermos.
Manifestaciones clínicas En primer lugar, se ha de tener en cuenta que la severidad de la sintomatología (típica o atípica) no es un buen predictor de la intensidad del reflujo, ni de la existencia de lesiones. Sin embargo, la aparición de la denominada clínica de alarma sí puede orientar de manera fiable hacia la presencia de una complicación, y obliga a la realización de una endoscopia digestiva. Otro hecho de singular importancia es que aproximadamente un tercio de los
pacientes con pirosis presentan manifestaciones extraesofágicas relacionadas con el reflujo. Un listado de todos estos síntomas y manifestaciones se expone en la tabla 3. A continuación se definen y comentan algunos de los más importantes: ❱❱ Pirosis: sensación de ardor o quemazón que asciende desde el estómago hacia el cuello. Junto con la regurgitación es el síntoma más frecuente
201
Sección 2. Esófago de la ERGE. Se estima que cuando ambos están presentes la probabilidad de que el paciente presente un reflujo ácido patológico es del 70%. ❱❱ Regurgitación: retorno sin esfuerzo del contenido gástrico al esófago, o incluso hasta la boca. ❱❱ Disfagia esofágica: dificultad para la deglución a lo largo del órgano. Cuando es intermitente, e indistintamente para líquidos y para sólidos, sugiere un origen motor; mientras que cuando es progresiva y exclusiva para sólidos obliga a descartar una causa mecánica (estenosis). ❱❱ Odinofagia: dolor con la deglución. Si aparece en zona retroesternal suele traducir la presencia de ulceración. ❱❱ Dolor torácico de causa esofágica: puede ser indistinguible del coronario, e incluso no es infrecuente que coexistan. Por lo tanto es importante recordar que la demostración de un reflujo gastroesofágico no excluye por sí misma la existencia de isquemia miocárdica. ❱❱ Síntomas y manifestaciones respiratorias: son muy variados y enormemente prevalentes. Para el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva existen estudios de calidad que avalan la asociación con el reflujo, sin embargo, la evidencia de la asociación es más débil para la tos crónica, la laringitis y la disfonía11. A menudo, los pacientes con ERGE presentan síntomas propios de otros trastornos funcionales, in-
cluyendo la dispepsia funcional y el síndrome del intestino irritable, entidades que han sido tratadas en otras secciones de esta obra.
Calidad de vida en la ERGE La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) es un concepto que enfatiza el modo en que la enfermedad es percibida por el paciente y las consecuencias que de ella se derivan en su entorno sociolaboral, afectivo y personal. Hoy en día existen cuestionarios (tabla 4) que permiten mensurar todas estas dimensiones y evaluar no solo el impacto de la enfermedad sobre la CVRS sino también el resultado de las distintas opciones terapéuticas. Este último aspecto resulta primordial, en los casos de ERGE sin lesiones endoscópicas. Distintos estudios coinciden en señalar que la CVRS es peor en los pacientes con ERGE que en la población general, y también, en algunas dimensiones, cuando se compara con otras enfermedades altamente prevalentes como la diabetes mellitus, la hipertensión arterial, la cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardiaca e incluso la depresión. Es un hecho bien contrastado que la ERGE puede interferir con el sueño nocturno y ocasionar una pérdida de productividad laboral. El grado de lesión mucosa o la presencia de esófago de Barrett no parecen ser determinantes en el grado de deterioro de CVRS referido por el paciente. Sin embargo, otros factores como el sexo femenino, la obesidad, la intensidad con que se perciben los síntomas, la presencia de
TABLA 4. Principales cuestionarios de calidad de vida relacionada con la salud en la ERGE ❱❱ Genéricos SF-36 SIP PGWB
Medical Outcomes Study Short-Form-36 Health Survey Sickness Impact Profile Psychological General Well-Being index
❱❱ Específicos para síntomas gastrointestinales GSRS GIQLI
Gastrointestinal Sympton Rating Scale Gastrointestinal Quality of Life Index
❱❱ Específicos para ERGE GERD-HRQL GORQ HBQOL QOLRAD RQLS Reflux-Qual
202
GastroEsophageal Reflux Disease-Health-Related Quality-Of-Life Gastro-Oesophageal Reflux Questionnaire Heart- Burn-Specific Quality of Life Quality of Life in Reflux and Dispepsia Reflux Quality of Life Score (Reflux Questionnaire) Quality of Life Questionnaire in Gastroesophageal Reflux
11. La enfermedad por reflujo gastroesofágico y sus complicaciones clínica nocturna y el estrés psicológico parecen jugar un papel más relevante12.
Historia natural y complicaciones Inicialmente se ha de considerar a la ERGE como una enfermedad crónica de curso benigno y patrón clínico recurrente. Es controvertido que el grado de lesión tisular sea estable en el tiempo. Aunque existen datos discordantes, parece que la mayor parte de los pacientes sin esofagitis en el momento del diagnóstico no la desarrollarán nunca, pocos de los que presentan lesiones sufrirán un agravamiento de las mismas en el futuro y una parte sustancial de los que presentaron lesión tisular al inicio del cuadro regresarán hacia formas no erosivas. Sin embargo, en un porcentaje de los casos, que varía según diferentes estudios (0-25%)13 y según el fenotipo con el que debuta la enfermedad (ERGE no erosiva, esofagitis o esófago de Barrett) se produce una progresión de la enfermedad y pueden surgir complicaciones. ❱❱ La úlcera péptica esofágica es la complicación más frecuente. Suele asentar en el tercio inferior, sobre islotes de mucosa metaplásica, y se caracteriza por ser bastante más profunda que las que asientan sobre epitelio escamoso. Esta particularidad le confiere la capacidad de causar hemorragias graves, e incluso de perforar la pared del órgano. ❱❱ La estenosis péptica esofágica se produce cuando el reflujo ácido es grave y prolongado. En las fases iniciales se debe sobre todo al edema mucoso y al espasmo asociado, pero cuando el proceso inflamatorio alcanza la submucosa, se produce una estenosis fibrótica anular. Clínicamente se manifiesta por la aparición de disfagia mecánica y por la mejoría de la pirosis.
A
B
❱❱ La hemorragia digestiva derivada de la ERGE suele ser leve, aunque sostenida en el tiempo. Habitualmente se manifiesta por el hallazgo de una anemia microcítica y/o la positividad de un estudio de sangre oculta en heces. Raramente debuta como melenas o hematemesis. ❱❱ El esófago de Barrett (EB) supone una sustitución del epitelio escamoso que recubre el esófago normal por otro columnar especializado, de tipo intestinal. Obedece a un reflujo gastroesofágico grave y de larga evolución, en el que parece poseer un papel determinante el contenido bilio-pancreático. Además, suelen presentar disfunción esfinteriana y descenso en la amplitud de las ondas peristálticas esofágicas de forma más acusada que el resto de pacientes con reflujo pero sin metaplasia. Su principal interés estriba en su capacidad de generar cambios displásicos que conducen a la aparición de un adenocarcinoma. La prevalencia de esta lesión premaligna en sujetos sintomáticos (con pirosis) es de un 4% para segmentos superiores a 3 cm (EB largo) y de un 15% para segmentos de menor longitud (EB corto), aunque la presencia de estos últimos podría ser independiente de la existencia de síntomas. En población no seleccionada la prevalencia de EB oscila entre el 1% y el 7%. El riesgo de adenocarcinoma en estos pacientes es 40-50 veces superior que en el resto de la población, estimándose que el 0,5% maligniza anualmente14 (figura 3). ❱❱ El adenocarcinoma esofágico y/o de de la unión esófago-gástrica ha incrementado notablemente su incidencia en las últimas décadas. Se admite que más de la mitad de los adenocarcinomas de la unión, y prácticamente la totalidad de los esofágicos asientan sobre segmentos metaplásicos, por lo que la secuencia de malignización mayoritariamente aceptada es reflujo → esofagitis → e. de Barrett → displasia →
C
D
Figura 3. Esófago de Barrett largo (A) vs. corto (B) y circunferencial (C) vs. longital (D).
203
Sección 2. Esófago carcinoma. Varios estudios poblacionales y un metaanálisis reciente15 han demostrado que la clínica de reflujo frecuente, grave y de larga evolución es un importante factor de riesgo para el desarrollo de adenocarcinoma esofágico.
Diagnóstico En la ERGE no existe una exploración considerada como patrón de referencia (“gold standard”) para el diagnóstico de certeza. La principal herramienta disponible es la realización de una historia clínica completa. Hoy en día se considera que la presencia de síntomas típicos (pirosis y/o regurgitación) es suficiente para establecer el diagnóstico clínico de la enfermedad y, por lo general, no es preciso recurrir a exploraciones complementarias antes de iniciar el tratamiento. Cuando el paciente presenta síntomas de alarma es obligado recurrir al examen endoscópico para excluir la presencia de una complicación. En caso de que el paciente sea valorado por síntomas atípicos y/o manifestaciones extraesofágicas es recomendable llevar a cabo algunas pruebas diagnósticas para certificar que los síntomas guardan una relación inequívoca con el reflujo. A continuación se detallan las principales pruebas disponibles, así como sus indicaciones16-18.
sensibilidad es del 75-80%, y su especificidad del 55-85%, si bien el mayor valor diagnóstico del test se alcanza con dosis altas de IBP y en ensayos sobre pirosis o dolor torácico. En todo caso, se considera de primera elección en los pacientes sin clínica de alarma que presenten tanto sintomatología típica como atípica. ❱❱ Endoscopia digestiva alta (EDA): posee una baja sensibilidad en el diagnóstico de ERGE, aunque resulta de elección para determinar la presencia de esofagitis. Sus hallazgos no se correlacionan con la intensidad de la clínica percibida por el paciente. Su indicación es incuestionable cuando existen síntomas o signos de alarma y recomendable si se interpreta que el paciente va a requerir un tratamiento prolongado o cuando éste fracasa, pero no debe recomendarse de forma sistemática a todos los pacientes con síntomas de ERGE. Las lesiones endoscópicas se estratifican según su gravedad mediante el empleo de diversas clasificaciones. Las más empleadas son la de Savary-Miller y la de Los Ángeles, que posee menor variabilidad interobservador (tabla 5, figura 4).
❱❱ Cuestionarios de valoración sintomática: se han validado cuestionarios para el diagnóstico de la ERGE y su gravedad, en atención primaria y especializada. Su utilidad diagnóstica es moderada, con valores predictivos similares o inferiores a los que proporciona la mera opinión clínica del médico de familia o del gastroenterólogo. ❱❱ Tratamiento de prueba con IBP: consiste en la administración durante 2 a 4 semanas (hasta 12 semanas para algunas manifestaciones extraesofágica) de un IBP a dosis estándar o superior, para valorar la respuesta clínica al mismo. Con la pH-metría como patrón de referencia su
Figura 4. Esofagitis grave (clase D de Los Ángeles).
TABLA 5. Clasificaciones endoscópicas de la ERGE Savary-Miller (1977)
Los Ángeles (1999)
I. Eritema o erosión única o múltiple no confluente A. Una o más erosiones mucosas < 5 mm que no se II. Erosiones confluentes, no circunferenciales extienden entre dos pliegues mucosos III. Lesión circunferencial B. Ídem con tamaño > 5 mm IV. Lesiones crónicas: úlceras, estenosis, metaplasia C. La lesión supera el espacio entre dos pliegues, cilíndrica y braquiesófago pero no el 75% de la circunferencia D. La lesión afecta a más del 75% de la circunferencia
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11. La enfermedad por reflujo gastroesofágico y sus complicaciones ❱❱ pH-metría de 24 horas: no es una exploración suficientemente sensible para obtener el calificativo de “patrón oro” en el diagnóstico de la ERGE, aunque resulta muy útil para conocer si los síntomas se correlacionan con los episodios de reflujo ácido. El registro puede realizarse mediante un catéter habitualmente introducido a través de una fosa nasal, o bien mediante un sistema de cápsula con electrodo anclada endoscópicamente en el esófago, que transmite mediante ondas de radiofrecuencia los datos de pH a un receptor externo (sistema Bravo). Está indicada en los casos refractarios al tratamiento y con EDA negativa, y como paso previo a la realización de cirugía antirreflujo, o si reaparece la clínica tras la misma. También se recomienda en los pacientes con síntomas o atípicos, aunque en este caso debiera ir precedida de una endoscopia. Los casos con laringitis péptica a menudo requieren una pH-metría con catéter de dos electrodos, uno de ellos en la hipofaringe, para demostrar la presencia de reflujo a este nivel. La combinación del registro de pH con la medición de la impedancia esofágica intraluminal aporta teóricas ventajas sobre la pH-metría aislada convencional ya que es capaz de diagnosticar además de los episodios de reflujo ácido (pH <4), otros de reflujo débilmente ácido (pH entre 4 y 7) e incluso alcalino (pH >7), diferenciando además entre contenidos líquido y gaseoso. A su vez los eventos pueden correlacionarse con la presencia de síntomas. Estas prestaciones convierten a la prueba en el método más sensible para el diagnóstico del reflujo gastroesofágico tanto con síntomas típicos como atípicos; sin embargo su verdadera utilidad clínica aún no ha sido bien definida. ❱❱ Radiología con contraste: posee muy baja sensibilidad y especificidad, salvo para la detección de una estenosis péptica. ❱❱ Manometría esofágica: no está indicada en la evaluación de la ERGE no complicada, pero suele recomendarse para documentar la adecuada peristalsis esofágica antes de realizar una cirugía antirreflujo. Para este fin puede ser de utilidad añadir la determinación de la impedancia para evaluar el tránsito del bolo alimenticio por el esófago. Otros posibles usos de la manometría en el estudio de la ERGE son la localización del EEI previa a una pH-metría y descartar en algunos casos de pirosis funcional la presencia
de anomalías motoras que pudieran invalidar el diagnóstico. De acuerdo a la evidencia actual, un esquema de manejo diagnóstico recomendado para el manejo de la ERGE se expone en la figura 5.
Tratamiento En general, en el tratamiento de la ERGE se persigue un cuádruple objetivo: ❱❱ Control de la sintomatología. ❱❱ Curación de las lesiones. ❱❱ Prevención de la recidiva y de las complicaciones. ❱❱ Evitar la progresión hacia displasia y adenocarcinoma. Aunque la terapia óptima debería cumplir todas estas premisas, no todos los tratamientos disponibles logran el cumplimiento de estos objetivos en todos los pacientes. Se detallan las más importantes:
Medidas higiénico-dietéticas Incluyen una serie de consejos (se recogen en la tabla 6) de frecuente recomendación entre el colectivo médico y que, sin embargo, poseen en su gran mayoría un carácter empírico, contándose con evidencias científicas débiles o no concluyentes acerca de su verdadera utilidad17. Parece razonable por tanto, no ser excesivamente tajante en las restricciones dietéticas y solo recurrir a las mismas en subgrupos de pacientes en los que, por ejemplo, hay clara relación entre la aparición de la clínica de reflujo y el aumento del peso corporal, o la ingesta de determinados alimentos o fármacos. Para la modificación de ciertos hábitos higiénicos el colectivo que probablemente obtenga el mayor beneficio sea el de sujetos con reflujo nocturno o favorecido por el decúbito, gracias a medidas como la elevación de la cabecera de la cama, practicar cenas ligeras, o evitar acostarse inmediatamente tras la ingesta.
Fármacos Antiácidos y alginatos Actúan neutralizando la secreción ácida y creando un efecto barrera entre el contenido refluido y la mucosa esofágica. En general son menos eficaces que los antisecretores, aunque la asociación de
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Sección 2. Esófago
Síntomas de ERGE sin datos de alarma Test empírico IBP (dosis estándar o superior, 1 a 4 semanas) Sí
No
Clínica persistente
Diagnóstico clínico de ERGE
Implementar test IBP
Asegurar cumplimiento, aumentar dosis de IBP o cambiar tipo de IBP
Clínica persistente
Tratamiento
No
Sí Endoscopia*
Patológica
Normal pH-metría de 24 h y/o pH-impedancia con IBP §
ERGE no erosiva
(vs. otros diagnósticos)
Patológica
Normal
Diagnóstico de certeza de ERGE
Síntomas no atribuibles a ERGE o pirosis funcional *La realización de endoscopia tras el fallo del tratamiento de prueba con IBP en pacientes con clínica atípica es controvertida, aunque en general suele recomendarse antes de realizar pH-metría o pH-impedancia, y tras suspender el IBP, especialmente si los síntomas son ORL. En estos casos se ha descrito una frecuencia de esofagitis del 46% [Poelmans J, Tack J. Gut 2005(54):1492-9]. § La combinación de pH-impedancia hallándose el paciente en tratamiento con IBP ha demostrado aumentar el rendimiento diagnóstico con respecto a la pH-metría convencional en un 46% en los casos con síntomas típicos y/o atípicos refractarios [Mainie et al. Gut 2006;55(10):1398-402]. Figura 5. Estrategia general de manejo diagnóstico propuesta para el paciente con síntomas típicos o atípicos de ERGE, en ausencia de síntomas de alarma.
antiácido y alginato podría ser superior en la resolución de los síntomas a los anti-H2 empleados a demanda19. Su indicación se ciñe al control sintomático en los casos leves y al alivio de la clínica que pueda aparecer de forma esporádica, mientras el paciente es tratado con otros fármacos. Algunos expertos, considerando la frecuente utilización de antiácidos fuera de prescripción y también el alivio añadido que puede proporcionar su administración a demanda, sugieren su indicación ocasional como terapia adyuvante a los IBP, con el objetivo de mejorar el control de los síntomas típicos en casos en los que el antisecretor presente pérdidas esporádicas de eficacia.
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Sucralfato Ejerce un efecto citoprotector local uniéndose a los ácidos biliares y a la pepsina además de facilitar la cicatrización de las lesiones. No posee indicación específica en la ERGE, aunque pudiera ser de utilidad en casos en los que interese tratar de forma específica el reflujo alcalino.
Antisecretores Dentro de este grupo se incluyen los antagonistas de los receptores de la histamina 2 (anti-H2) y los inhibidores de la bomba de protones (IBP). En general son fármacos seguros y eficaces.
11. La enfermedad por reflujo gastroesofágico y sus complicaciones TABLA 6. Recomendaciones higiénico-dietéticas en la ERGE ❱❱ Evitar comidas copiosas. ❱❱ Evitar exceso de grasas, cacao, chocolate, dulces, cebolla y especias.
❱❱ Controlar el sobrepeso. ❱❱ Evitar el tabaco y el alcohol de alto grado. ❱❱ Disminuir la ingesta de café, cítricos y bebidas carbónicas.
❱❱ Considerar el efecto negativo de ciertos fármacos en los pacientes con ERGE (xantinas, sedantes, calcioantagonistas, nitritos, anticolinérgicos, b-agonistas, a-antagonistas, etc.).
❱❱ Evitar ejercicio físico intenso. ❱❱ Evitar el decúbito en las 1-2 horas postingesta. ❱❱ Dormir sobre el lado izquierdo y con la cabecera elevada.
❱❱ Anti-H2: son menos eficaces que los IBP en el control sintomático y en la resolución de la esofagitis, así como en la prevención de recidivas y complicaciones17. Mantienen su indicación como alternativa válida en las formas con sintomatología leve, y asociados a un IBP cuando existen síntomas nocturnos persistentes20. Hay que señalar que su eficacia no mejora al superar la dosis estándar (300 mg/d de ranitidina, 40 mg/d de famotidina, 800-1.000 mg/d de cimetidina, 300 mg/d de nizatidina, y 150 mg/d de roxatidina). ❱❱ IBP: son eficaces tanto en su administración a demanda, como de forma continua o intermitente, y con carácter empírico21. Sus tasas de curación mucosa inicial son próximas al 90%, pero la resolución completa de los síntomas cuando se emplean dosis estándar solo se alcanza en el 60-70% de los casos22. Las moléculas que constituyen este grupo, y las dosis estándar de las mismas son: omeprazol 20 mg/d, lansoprazol 30 mg/d, rabeprazol 20 mg/d, pantoprazol 40 mg/d y esomeprazol 40 mg/d. En algunos estudios, esomeprazol ha demostrado ser superior a omeprazol, si bien debe subrayarse la necesidad de incluir series muy largas de pacientes para detectar estas diferencias. Las pautas e indicaciones establecidas para el empleo de IBP en la ERGE son las siguientes: ■■ En la ERGE típica no complicada con síntomas leves puede ser adecuado informar sobre recomendaciones higiénico-dietéticas y emplear IBP a demanda. Si los síntomas son ya moderados, lo más coste-efectivo es dar un IBP a dosis
TABLA 7. Recomendaciones para optimizar el efecto terapéutico de los IBP en la ERGE refractaria ❱❱ Asegurar la adherencia al tratamiento. ❱❱ Aumentar dosis (dosis doble o superior). ❱❱ Administrar al menos la primera dosis antes del desayuno.
❱❱ Cambiar de IBP (empleo de isómeros o de IBP con metabolismo más lento o con mayor rapidez de acción).
❱❱ Realizar modificaciones higiénico-dietéticas. ❱❱ Suplementar con antiácidos, procinéticos, sucralfato,
anti-H2 (dosis nocturna) y baclofeno. Para su indicación es conveniente conocer el mecanismo que produce la refractariedad (reflujo ácido residual, reflujo no ácido, retraso en el vaciamiento gástrico, etc.).
❱❱ Introducir fármacos que modulan la percepción
visceral (antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la recaptación de serotonina). Especialmente indicados cuando se sospecha una pirosis funcional.
estándar durante 4 semanas (doblar la dosis y prolongar otras 4 semanas si no responde) y continuar con un tratamiento de mantenimiento basado en IBP a demanda o intermitente. Si la necesidad de tratamiento intermitente es superior a 3 ciclos anuales, una alternativa puede ser la administración de una terapia de mantenimiento a la menor dosis que resulte eficaz para el control sintomático. ■■ En la ERGE complicada (esofagitis grave) se recomienda emplear dosis dobles de IBP durante 8 semanas, y continuar con una terapia de mantenimiento a dosis estándar o inferior, en función del control sintomático. ■■ En la ERGE no erosiva la efectividad del tratamiento antisecretor es inferior con respecto a las formas con esofagitis. En caso de refractariedad a la dosis estándar de IBP es adecuado incrementar la dosis y prolongar su periodo de administración, o cambiar de IBP. Si estas medidas no obtienen respuesta debe plantearse la posibilidad de que el paciente padezca una pirosis funcional22. ■■ En pacientes con ERGE bien definida (endoscopia o pH-metría/pH-impedancia patológicas), pero refractaria a IBP, debe optimizarse el tratamiento mediante una serie de medidas que se recogen en la tabla 7. Si éstas no obtienen el resultado deseado, se procederá a una reevaluación diagnóstica que incluya
207
Sección 2. Esófago nueva endoscopia (especialmente si existía esofagitis previa) y/o nuevos registros de pHmetría o pH-impedancia bajo tratamiento antisecretor, e incluso estudios de motilidad y vaciamiento gástrico20,22. Esta actitud permite conocer el mecanismo responsable del fallo del IBP y seleccionar pacientes subsidiarios de nuevas terapias médicas (por ej.: baclofeno), o de cirugía antirreflujo. ■■ En el esófago de Barrett los IBP podrían poseer algún efecto protector frente a la degeneración neoplásica, aunque no se ha demostrado que su empleo comporte una reducción en el riesgo de adenocarcinoma23. Se desconoce cuál es la dosis adecuada de antisecretor en estos casos, ya que aquella capaz de controlar los síntomas típicos no suele ser suficiente para normalizar el pH esofágico y aún menos puede evitar el reflujo no ácido y duodenal que se han implicado en la patogenia de la metaplasia y la displasia. La tendencia actual es la de proponer dosis altas de IBP ya que algunos estudios sugieren que una supresión intensa y mantenida del ácido disminuye la progresión hacia displasia24. ■■
En los casos con clínica atípica se ha recomendado el empleo de dosis doble de IBP durante largos periodos de tiempo (más de 12 semanas), pero recientes revisiones sistemáticas y ensayos randomizados24 ponen en duda le efectividad de este manejo, especialmente en ausencia de clínica típica asociada.
❱❱ Procinéticos: actúan estimulando la motilidad esófagogástrica, aumentando el tono y reduciendo las relajaciones transitorias del EEI, y en algún caso también modificando el flujo y composición de la saliva y la secreción de bicarbonato por las glándulas esofágicas. La cisaprida es el fármaco mejor estudiado. Posee una eficacia similar a los anti-H2, pero su uso ha sido restringido por la aparición de efectos adversos graves cardiovasculares. El tegaserod, un agonista parcial de receptores 5-HT4, con efecto sobre la motilidad y citoprotector también fue retirado del mercado por razones de seguridad20. El resto de procinéticos (cinitaprida, levosulpirida, cleboprida, metoclopramida, domperidona y macrólidos como la eritromicina) han sido insuficientemente evaluados, aunque pudieran tener indicación, asociados a un IBP, en el subgrupo de pacientes con predominio de la regurgitación y con retraso del vaciamiento gástrico.
208
❱❱ Agentes antirreflujo: su acción se basa en contrarrestar los mecanismos fisiopatológicos que generan el reflujo. El baclofeno es un agonista de los receptores para el GABA capaz de incrementar la presión del EEI y reducir el número de eventos de reflujo, tanto ácido como no ácido. Los cannabinoides reducen el número de relajaciones transitorias del EEI. Ambos han visto limitada su aplicación por sus efectos adversos sobre el sistema nervioso central20. ❱❱ Moduladores de la sensibilidad visceral: no existen evidencias suficientes que permitan recomendar su empleo generalizado en la ERGE. Se piensa que los pacientes con pirosis funcional podrían beneficiarse de este heterogéneo grupo farmacológico que incluye, entre otros, antidepresivos tricíclicos, trazodona, e inhibidores de la recaptación de serotonina. ❱❱ Quimioprevención: la asociación de Aspirina® o AINE y antisecreción enérgica ha demostrado ser capaz de inhibir la proliferación celular en el esófago de Barrett. Datos preliminares con antioxidantes sugieren su beneficio sobre la prevención del daño mucoso provocado por el reflujo biliar20. Todavía es prematuro llevar a cabo una recomendación firme en este campo.
Cirugía La funduplicatura total o parcial constituye una alternativa al tratamiento médico en grupos seleccionados de pacientes. Su efectividad es similar o incluso superior al tratamiento médico en términos de control sintomático, de curación de esofagitis, y de calidad de vida medida al año de la intervención25. La posibilidad de realizar la intervención por vía laparoscópica comporta ventajas añadidas en términos de ahorro de costes, días de estancia hospitalaria y tiempo de incorporación al trabajo26. Sus indicaciones con mayor consenso son7: ❱❱ Pacientes jóvenes con buena respuesta sintomática a tratamiento farmacológico pero que, o bien prefieren la cirugía a la opción de un tratamiento médico crónico, o bien son intolerantes a éste. ❱❱ Síntomas persistentes debidos a regurgitación, y especialmente si aparecen complicaciones respiratorias. ❱❱ Estenosis pépticas esofágicas recurrentes en individuos jóvenes. Sin embargo, la morbilidad de este tipo de cirugía –imposibilidad para eructar o vomitar, disfagia,
11. La enfermedad por reflujo gastroesofágico y sus complicaciones saciedad precoz– se sitúa en torno al 10-20% y la mortalidad es aproximadamente del 0,5%. En algunas series, al cabo de 5 años más del 50% de los pacientes requieren nuevamente fármacos antisecretores27. Por estos motivos debe subrayarse la necesidad de que el abordaje quirúrgico sea llevado a cabo por un grupo con experiencia. En lo que se refiere a los pacientes con EB, comparado con el tratamiento médico la funduplicatura no ha demostrado firmemente ser capaz de mejorar la tasa global de degeneración neoplásica, aunque pudiera obtener ventaja en el subgrupo de pacientes en los que la intervención es eficaz y consigue un control mantenido del reflujo20. Finalmente, la esofaguectomía es una opción a considerar ante el hallazgo de displasia de alto grado (DAG), especialmente si ésta es multifocal, debido a que las posibilidades de degeneración carcinomatosa en este subgrupo son superiores al 50%. Ahora bien, la elevada morbilidad y mortalidad del procedimiento (40-50% y 2-15%, respectivamente)28 desaconsejan su aplicación cuando el equipo quirúrgico posee escasa experiencia y existen alternativas de tratamiento endoscópico. La cirugía será inevitable cuando se produzca un fallo en la terapia endoscópica o se constate la presencia de invasión submucosa profunda o metástasis linfáticas.
Tratamiento endoscópico La dilatación endoscópica de una estenosis péptica constituye un procedimiento rutinario en la mayoría de las Unidades de Endoscopia. Para el tratamiento del reflujo se han ensayado una amplia variedad de técnicas que incluyen la gastroplastia endoluminal (plicaturas y suturas), la radiofrecuencia (método de Stretta), la inyección de polímeros, y la colocación de prótesis expandibles de hidrogel. Ninguna ha obtenido indicación terapéutica por lo que su uso debe restringirse a un contexto de ensayos clínicos prospectivos29. El tratamiento endoscópico del esófago de Barrett incluye técnicas de resección mucosa y técnicas ablativas que pueden utilizarse de forma combinada. Entre estas últimas están la radiofrecuencia (método HALO), la terapia fotodinámica, la termocoagulación con argón plasma y la crioterapia. Si bien no son procedimientos exentos de efectos adversos (estenosis, fotosensibilización, sangrado, etc.), su seguridad es superior a la de la alternativa quirúrgica, y su relación entre coste y utilidad altamente favorable30. Aunque aún no se dispone de
resultados concluyentes sobre su eficacia a largo plazo se consideran alternativas válidas a la esofaguectomía en el tratamiento de la displasia de alto grado y el adenocarcinoma superficial del esófago. Se precisan más estudios para avalar su aplicación sistemática en pacientes con EB sin displasia31.
Seguimiento La ERGE no complicada no se considera subsidiaria de seguimiento endoscópico periódico. El seguimiento solo debe ser clínico salvo que aparezcan síntomas de alarma o refractariedad al tratamiento. La relación entre coste y efectividad no justifica la realización de esofagoscopias periódicas para evaluar el posible asiento de un esófago de Barrett o de un adenocarcinoma32. La presencia de estenosis y/o úlceras profundas en el esófago, obliga, sin embargo a la realización de endoscopias periódicas hasta la resolución de la lesión, con toma de biopsias repetidas para el despistaje de malignidad6. Se discute hoy en día si resulta “rentable” el seguimiento endoscópico de los pacientes con esófago de Barrett sin signos de displasia. Las guías de consenso proponen que se efectúe, con independencia de la longitud del segmento metaplásico, cada 3-5 años en ausencia de displasia, cada 6-12 meses si existe displasia de bajo grado, y en un plazo inferior a 3 meses si se ha detectado una displasia de alto grado33 (figura 6).
Resumen y conclusiones La ERGE es una enfermedad que produce síntomas de curso crónico y recidivante. Aunque la mayoría de los pacientes evolucionan de un modo benigno y se dispone de recursos terapéuticos altamente eficaces para su control, el clínico no puede subestimar la importancia de este problema de salud. No en vano, el impacto que produce sobre la calidad de vida y el reconocimiento de su potencial de malignidad convierten a esta enfermedad en un problema asistencial de primer orden y justifica la necesidad de un esfuerzo investigador permanente. Solo de este modo podrán resolverse las numerosas interrogantes que sigue suscitando, tanto en el ámbito de la atención primaria, como en los foros más especializados.
Bibliografía 1. Vakil N, van Zanten SV, Kahrilas P, Dent J, Jones R; Global Consensus Group. The Montreal de-
209
Sección 2. Esófago
1º sospecha endoscópica Esófago de Barret (diagnóstico inicial)
2º ¿Confirmación AP (MI)? No
3º Evaluación de displasia
Sí Sí
¿Confirmación AP (MI)? No Abandonar seguimiento
EDA en un año
(solo en diagnóstico inicial)
EDA en un año
Manejo según grado
DAG-CIS
EDA en 6-12 meses
EDA en 3 meses
Sin displasia
¿Persiste sin displasia? No
CID-DBG
Sin displasia
(confirmado a los 12 meses)*
ACE
Progresión
Confirmación
Manejo según grado
Terapia endoscópica vs. cirugía
(DAG-CIS-ACE)
Sí EDA cada 3 años
EDA: endoscopia digestiva alta. AP: anatomía patológica. MI: metaplasia intestinal. CID: cambios indefinidos para displasia. DBG: displasia abajo grado. DAG-CIS: displasia alto grado - carcinoma in situ. ACE: adenocarcinoma invasivo de esófago.
Cirugía *Si tras el diagnóstico de CID-DGB la EDA realizada a los 6-12 meses no encuentra displasia, el diagnóstico de ausencia de displasia debe confirmarse con una EDA en 1 año antes de pasar a seguimiento cada 3 años.
Figura 6. Estrategia de seguimiento para el esófago de Barrett.
finition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006;101:1900-20. 2. Dent J, El-Serag HB, Wallander MA, Johansson S. Epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: a systematic review. Gut 2005; 54;710-17. 3. Ponce J, Vegazo O, Beltrán B, Jiménez J, Zapardiel J, Calle D, Piqué JM, Iberge Study Group. Prevalence of gastro-oesophageal reflux disease in Spain and associated factors. Aliment Pharmacol Ther 2006(1);23:175-84. 4. Díaz-Rubio M, Moreno-Elola Olaso C, Rey E et al. Symptoms of gastro-esophageal reflux: prevalence, severity, duration and associated factors in a Spanish population. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:95-105. 5. Corley DA, Kubo A, Levin TR, Block G, Habel L, Rumore G, Quesenberry C, Buffler P. Race, eth-
210
nicity, sex and temporal differences in Barrett’s oesophagus diagnosis: a large community-based study, 1994-2006. Gut 2009;58:182-8. 6. Richter JL, Friedenberg FK. Gastroesophageal Reflux Disease. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal And Liver Disease. Pathophysiology/Diagnosis/Management, 9.ª edition. Saunders, Elsevier. Philadelphia, 2010:705-26. 7. Richter JL. The Many Manifestations of Gastroesophageal Reflux Disease: Presentation, Evaluation, and Treatment. Gastroenterol Clin N Am 2007:36;577-99. 8. Galmiche JP, Zerbib F, Bruley des Varannes S. Review article: respiratory manifestations of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2008(15);27:449-64.
11. La enfermedad por reflujo gastroesofágico y sus complicaciones 9. Anand G, Katz PO. Gastroesophageal reflux disease and obesity. Gastroenterol Clin North Am 2010;39:39-46. 10. Yaghoobi M, Farrokhyar F, Yuan Y, Hunt RH. Is there an increased risk of GERD after Helicobacter pylori eradication?: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2010;105:1007-13. 11. Hungin APS, Raghunath AS, Wiklund I. Beyond heartburn: a systematic review of the extraoesophageal spectrum of reflux-induced disease. Family Practice 2005;22:591-603. 12. Lippmann QK, Crockett SD, Dellon ES, Shaheen NJ. Quality of life in GERD and Barrett’s esophagus is related to gender and manifestation of disease. Am J Gastroenterol 2009;104:2695-703. 13. Hershcovici T, Fass R. Nonerosive Reflux Disease (NERD) - An Update. J Neurogastroenterol Motil 2010;16:8-21. 14. Spechler SJ. Barrett’s esophagus: Clinical issues. Gastrointest Endosc Clin N Am 2011;21:1-7. 15. Rubenstein JH, Taylor JB. Meta-analysis: the association of oesophageal adenocarcinoma with symptoms of gastro-oesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:1222-7. 16. Lacy BE, Weiser K, Chertoff J, Fass R, Pandolfino JE, Richter JE, Rothstein RI, Spangler C, Vaezi MF. The diagnosis of gastroesophageal reflux disease. Am J Med 2010;123:583-92. 17. Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica sobre ERGE. Manejo del paciente con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Guía de Práctica Clínica. Actualización 2007. Asociación Española de Gastroenterología, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria y Centro Cochrane Iberoamericano; 2007. Programa de Elaboración de Guías de Práctica Clínica en Enfermedades Digestivas, desde la Atención Primaria a la Especializada: 1. http:// www.guiasgastro.net. 18. Gawron AJ, Hirano I. Advances in diagnostic testing for gastroesophageal reflux disease. World J Gastroenterol 2010 Aug 14;16:3750-6. 19. Tran T, Lowry AM, El-Serag HB. Meta-analysis: the efficacy of over-the-counter gastro-oesophageal reflux disease therapies. Aliment Pharmacol Ther 2007(15);25:143-53. 20. Armstrong D, Sifrim D. New pharmacologic approaches in gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol Clin N Am 2010;39:393-418. 21. Van Pinxteren B, Sigterman KE, Bonis P, Lau J, Numans ME. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptor antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopy negati-
ve reflux disease. Cochrane Database Syst Rev 2010 10;(11):CD002095. 22. Fass R, Sifrim D. Management of heartburn not responding to proton pump inhibitors. Gut 2009;58(2):295-309. 23. Wassenaar EB, Oelschlager BK. Effect of medical and surgical treatment of Barrett’s metaplasia. World J Gastroenterol 2010 Aug 14; 16:3773-9. 24. Bansal A, Kahrilas PJ. Treatment of GERD complications (Barrett’s, peptic stricture) and extra-oesophageal syndromes. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:961-8. 25. Wileman SM, McCann S, Grant AM, Krukowski ZH, Bruce J. Medical versus surgical management for gastro-oesophageal reflux disease (GORD) in adults. Cochrane Database Syst Rev 2010 Mar 17;3:CD003243. 26. Peters MJ, Mukhtar A, Yunus RM, Khan S, Pappalardo J, Memon B, Memon MA. Metaanalysis of randomized clinical trials comparing open and laparoscopic anti-reflux surgery. Am J Gastroenterol 2009;104:1548-61. 27. Ruiz Tovar J, Díez Tabernilla M, Chames A, Morales V, Sanjuanbenito A, Martínez Molina E. Clinical outcome at ten years after laparoscopic fundoplication: Nissen versus Toupet. Am Surg 2010;76:1408-11. 28. Gockel I, Exner C, Junginger T. Morbidity and mortality after esophagectomy for esophageal carcinoma: A risk analysis. World Journal of Surgical Oncology 2005;3:37. 29. Vassiliou MC, Von Renteln D, Rothstein RI. Recent advances in endoscopic antireflux techniques. Gastrointest Endosc Clin N Am 2010;20:89-101. 30. Menon D, Stafinski T, Wu H, Lau D, Wong C. Endoscopic treatments for Barrett’s esophagus: a systematic review of safety and effectiveness compared to esophagectomy. BMC Gastroenterology 2010;10:111. 31. Rees JR, Lao-Sirieix P, Wong A, Fitzgerald RC. Treatment for Barrett’s oesophagus. Cochrane Database Syst Rev 2010 Jan 20:CD004060. 32. Barbiere JM, Lyratzopoulos G. Cost-effectiveness of endoscopic screening followed by surveillance for Barrett’s esophagus: a review. Gastroenterology 2009;137:1869-76. 33. American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association Medical Position Statement on the Management of Barrett’s Esophagus. Gastroenterology 2011;140:1084-91.
211
12
Esofagitis infecciosas Luis Cortés, Vanesa Bernal Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital de San Jorge, Huesca
Introducción Los mecanismos de defensa del esófago frente a la infección incluyen la salivación, el peristaltismo, los episodios aislados de reflujo ácido, la integridad del epitelio y un adecuado equilibrio entre la flora fúngica y la bacteriana (figura 1). Este último puede verse alterado tras la administración de antibióticos, al permitir la proliferación de microorganismos que forman parte de la flora habitual de la orofaringe. La inmunidad humoral y, sobre todo, la inmunidad celular tienen un papel primordial en la etiopatogenia de las infecciones esofágicas. De hecho, la mayoría de los pacientes que presentan una esofagitis infecciosa tienen una alteración del sistema inmune. Así ocurre con los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana1, aquellos en tratamiento quimioterápico o radioterápico y aquellos sometidos a trasplantes de órganos con tratamiento inmunodepresor. En este contexto, los agentes infecciosos más frecuentes son Candida albicans, virus herpes simple, Citomegalovirus y Mycobacterium tuberculosis. Estas infecciones también pueden aparecer en el paciente inmunocompetente, asociadas habitualmente a la presencia de alteraciones esofágicas subyacentes (que favorecen el estasis prolongado del contenido luminal), o al tratamiento con corticoesteroides tópicos inhalados. En este contexto, el agente infeccioso más frecuente es Candida albicans. Por otra parte, debe considerarse que no todos los problemas que inciden sobre el esófago de los pacientes inmunodeprimidos guardan relación con agentes infecciosos. Por ejemplo, algunos tumores como el sarcoma de Kaposi, el linfoma o el carcinoma escamocelular pueden afectar también al esófago de estos pacientes. A su vez, la toma de fármacos antirretrovíricos y
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer los factores que influyen en el desarrollo de infecciones en el esófago.
❱❱
Ayudar a identificar con precocidad los síntomas que sugieren la presencia de una esofagitis infecciosa.
❱❱
Conocer los microorganismos más frecuentemente implicados en el desarrollo de esofagitis infecciosas, así como los procedimientos diagnósticos disponibles y pautas de tratamiento.
REFERENCIAS CLAVE 1.
Baehr PH, McDonald GB. Esophageal infections: risk factors, presentation, diagnosis and treatment. Gastroenterology 1994; 106:509-32,
2.
Pappas PG, Kaufman CA, et al. Clinical Practice Guidelines for the management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. CID 2009; 48: 503-35,
3.
Genereau T, Lortholary O, Bouchaud O, Lacassin F, Vinceneux P, De Truchis P et al. Herpes simplex esophagitis in patients with AIDS: report of 34 cases. The Cooperative Study Group on Herpetic Esophagitis in HIV Infection. Clin Infect Dis 1996; 22:926-31.
otros medicamentos hace que aumente la incidencia de esofagitis medicamentosas. El presente capítulo se centra en la discusión de las tres infecciones más frecuentemente observadas en el esófago: 1) Candida albicans; 2) virus del herpes simple y 3) Citomegalovirus.
E S Ó F A G O 213
Sección 2. Esófago Equilibrio en la zona fúngica y bacteriana
Salivación Peristaltismo Inmunidad humoral Inmunidad celular
Integridad del epitelio Reflujo ácido fisiológico
Figura 1. Causas más frecuentes de hipoproteinemia.
Infecciones por hongos Epidemiología El hongo que con mayor frecuencia infecta el esófago es Candida albicans. Otras especies de Candidas como C. tropicales, C. glabrata y C. parapsilosis, son menos frecuentes. Aunque la esofagitis candidiásica puede aparecer sin un factor predisponente asociado, en la mayoría de los casos se puede observar al menos uno de los siguientes2: 1) enfermedades que producen estasis grave, como la acalasia o la esclerodermia (la supresión ácida sería un factor adicional en estos pacientes); 2) el consumo reciente de antibióticos de amplio espectro, que rompe el equilibrio natural entre hongos y bacterias favoreciendo la proliferación de levaduras; 3) glucocorticoides tópicos, que se administran por vía intranasal u oral para el asma o la rinitis; 4) fármacos inmunosupresores, que interfieren con la función de los leucocitos polimorfonucleares (corticosteroides, azatioprina, citostáticos); 5) condiciones sistémicas que deterioran la función inmune del huésped: diabetes mellitus, insuficiencia suprarrenal, edad avanzada, alcoholismo y malnutrición; 6) neoplasias en estado avanzado, especialmente hematológicas (leucemias, etc.); 5) trasplante de órganos (por ej., médula ósea) y 7) infección por VIH, particularmente cuando el recuento de CD4 es inferior a 200/cm3. El 40% de los pacientes con sida desarrollan esofagitis de naturaleza infecciosa. De
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ellos, el 50% son atribuibles a Candida albicans y el resto a otro tipo de microorganismos. Es importante considerar que, a menudo, coexisten distintos tipos de infecciones en un mismo individuo. Por tanto, la identificación de Candidas en un examen endoscópico no excluye una infección concomitante por CMV o VHS, particularmente en pacientes con inmunosupresión grave3 (tabla 1).
Manifestaciones clínicas Los síntomas característicos de la esofagitis por Candidas son la disfagia y la odinofagia. La intensidad de los síntomas es variable y puede oscilar desde una leve disfagia orofaríngea, hasta una grave dificultad para la deglución con signos de deshidratación y malnutrición. En ocasiones, la odinofagia únicamente se manifiesta con la deglución de bebidas muy calientes o muy frías. Hasta en un 25% de los casos, los síntomas pueden estar presentes en forma de infección leve, pacientes muy debilitados o enfermos con una candidiasis mucocutánea (CMC). En el último caso, los pacientes pueden presentar síntomas de insuficiencia suprarrenal –hipotensión e hiperpigmentación–, dado que la CMC puede formar parte de un síndrome MEN-1. En el otro extremo se sitúan los pacientes con graves neutropenias que pueden mostrar síntomas y
TABLA 1. Factores de riesgo para el desarrollo de esofagitis infecciosas ❱❱ Uso de antibióticos (alteran la flora normal). ❱❱ Estasis esofágica debida a un trastorno motor. • Acalasia. • Esclerosis sistémica progresiva. • Divertículos.
❱❱ Estenosis del esófago. ❱❱ Quimioterapia o radioterapia del esófago. ❱❱ Compromiso del sistema inmune. • Diabetes mellitus. • Edad avanzada. • Malnutrición. • Alcoholismo. • Abuso de drogas. • Cáncer avanzado (neoplasias hematológicas). • Uso frecuente de corticoides. • Estado postrasplante (por ej., médula ósea). • Sida.
12. Esofagitis infecciosas signos de sepsis, así como dolor abdominal debido a la formación de abscesos fúngicos en el hígado, bazo o riñón. En los pacientes con VIH, el muguet bucal suele predecir una esofagitis concomitante, con un valor predictivo positivo del 90% y un valor predictivo negativo del 82%.
Diagnóstico El método de elección para establecer el diagnóstico es la endoscopia digestiva alta que muestra típicas seudomembranas o placas blanquecinas adheridas a la mucosa esofágica (figura 2). Cuando éstas se desprenden, es característica la visión de una escara eritematosa y friable. En las formas graves las placas tienden a confluir, apareciendo úlceras y seudomembranas. El diagnóstico puede confirmarse mediante citología por cepillado (más sensible) o biopsias (permite excluir otras infecciones como VHS y CMV, especialmente en el enfermo con sida o neutropenia severa). El estudio histológico muestra la presencia de inflamación y de hifas junto con masas de hongos en desarrollo (que no suelen observarse cuando existe sólo colonización). El cultivo puede ser útil cuando se sospecha la presencia de Candidas resistente a los azoles, Mycobacterium tuberculosis, esofagitis bacterianas o infecciones por virus, en cuyo caso aquél goza de mayor sensibilidad que el propio examen histológico4. La endoscopia puede ser innecesaria en los pacientes con sida que presentan disfagia u odinofagia, si la orofaringe muestra la presencia de aftas. En tal caso, es lícito iniciar tratamiento antifúngico empírico, reservando la endoscopia para aquellos
A
B
que no responden al tratamiento o cuando se hace necesario descartar otra infección concomitante. Tal es el caso de los enfermos con síntomas graves: náuseas y vómitos persistentes, dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, tos, fiebre o diarrea; síntomas que sugieren la implicación de otros microorganismos en la patogenia del cuadro.
Tratamiento En el momento actual se dispone de terapias antifúngicas de reconocida eficacia. Éstas incluyen agentes poco absorbibles que ejercen un efecto tópico, como la nistatina y el cotrimazol, agentes que se absorben por vía oral como el ketoconazol, fluconazol e itraconazol, y agentes de uso parenteral como la anfotericina B, fluconazol e itraconazol. La tabla 2 muestra los agentes disponibles y las dosis recomendadas. La elección del mejor tratamiento depende primordialmente del grado de deterioro de la condición inmune, de la gravedad de la infección y de la capacidad para tolerar la vía oral5. En todos los casos es esencial identificar y corregir los posibles factores precipitantes. Resultan de utilidad las siguientes recomendaciones: ❱❱ En los pacientes inmunocompetentes se aconseja el uso de fluconazol por vía oral, a la dosis de 200-400 mg/día (3-6 mg/kg) durante 14-21 días. A diferencia del ketoconazol, la absorción del fluconazol no es pH dependiente, por lo que puede administrarse a pacientes con hiposecreción ácida debida a gastritis atrófica o a la administración de fármacos antisecretores (anti-H2 o IBP). El fluconazol aumenta los niveles séri-
C
D
Figura 2. Las figuras a y b corresponden a una esofagitis por Candidas. (A) Múltiples placas blanquecinas y seudomembranas distribuidas de forma irregular por toda la circunferencia del esófago; (B) las placas confluyen configurando extensos cordones que afectan longitudinalmente a todo el trayecto del esófago. Las figuras b y c corresponden a una esofagitis herpética; (C) las vesículas iniciales han dado paso a la aparición de úlceras (mucosa rojiza) de bordes geográficos y ligeramente sobreelevados (mucosa blanquecina); (D) en la mitad izquierda de la imagen se aprecia una amplia zona de mucosa superficialmente ulcerada. Las biopsias deben tomarse del borde de las lesiones cuando se sospecha esofagitis herpética y del fondo cuando se sospecha esofagitis por CMV.
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Sección 2. Esófago TABLA 2. Agentes disponibles para el tratamiento de las esofagitis fúngicas Agente
Dosificación
❱❱ Tópicos • Nistatina
1-3 millones de unidades (10-30 ml) 4-5 veces/día
• Clotrimazol
Una tableta de 10 mg, 5 veces al día
❱❱ Sistémicos • Ketoconazol
200-400 mg una vez al día, por vía oral
• Fluconazol
200-400 mg una vez al día, por vía oral o i.v.
• Caspofungina
50 mg una vez al día por vía i.v.
• Anfotericina B 0,3-0,6 mg/kg/día por vía i.v. • Voriconazol
200 mg dos veces al día, vía oral o i.v.
• Posaconazol vía oral
400 mg dos veces al día,
cos de algunos fármacos como la ciclosporina, frecuentemente utilizada para evitar el rechazo postrasplante, o la fenitoína y puede interaccionar con las warfarinas. Entre sus efectos adversos se incluyen la aparición de náuseas y toxicidad hepática. En caso de interacción farmacológica o desarrollo de efectos adversos, se pueden utilizar antimicóticos tópicos, como nistatina (1030 ml, 4-5 veces/día durante un máximo de 14 días) o clotrimazol (10 mg, 5 veces/día durante una semana). En caso de intolerancia a la vía oral se puede utilizar por vía intravenosa: fluconazol (400 mg/día), anfotericina B (0,3-0,7 mg/kg/día) o caspofungina (50 mg/día). ❱❱ Enfermos con deterioro del sistema inmunológico leve o moderado (por ejemplo, enfermos con sida y disminución de CD4, pero sin neutropenia). En estos casos, la mera presencia de lesiones en la orofaringe y síntomas esofágicos justifica el empleo de fluconazol (por vía oral o intravenosa según tolerancia) a la dosis de 200400 mg/día durante 14-21 días. Sólo si el enfermo no responde favorablemente en 72 horas debería realizarse una endoscopia con citología, biopsias y cultivo, para excluir una infección concomitante por otro microorganismo y/o la presencia de una cepa resistente al fluconazol.
216
Si todo ello se descarta, se debe sustituir por voriconazol (200 mg/12 horas, oral o intravenoso) o posaconazol (400 mg/12 h, solución oral). La duración habitual del tratamiento es de 2-3 semanas a partir del inicio de la mejoría clínica. Si el paciente no responde a esta pauta debe contemplarse la anfotericina B vía i.v.. ❱❱ Pacientes neutropénicos con riesgo de enfermedad diseminada y pacientes con resistencia a azoles. El fármaco de elección en estos casos es la caspofungina (50 mg/día, intravenoso, durante 14-21 días). La anfotericina B por vía i.v. (0,3-0,7 mg/kg/día) se asocia con una mayor toxicidad, principalmente renal, pero puede usarse en caso de infecciones multirresistentes, infecciones por otros hongos como Aspergillus flavus o Histoplasma capsulatum, o embarazo. La presentación liposomal (3-5 mg/kg/día) es mejor tolerada. Si el enfermo presenta insuficiencia renal, puede optarse por administrar fluconazol i.v. (eficacia del 80% vs 95% respecto a la anfotericina B). En este grupo de pacientes debe pautarse siempre una nutrición parenteral total y valorar el empleo de estimulantes de las colonias de neutrófilos.
Profilaxis Se debe considerar la profilaxis en pacientes con enfermedad VIH avanzada, neutropenia inducida por quimioterapia, receptores de trasplante de órgano sólido o de células madre, pacientes ingresados en UCI con algún riesgo de candidiasis invasiva o aquellos con antecedente de candidiasis grave o recurrente. En estos casos se aconseja el uso de fluconazol oral (200-400 mg/día).
Virus del herpes simple (VHS) Tanto el VHS tipo 1 como el tipo 2 son capaces de producir esofagitis, constituyendo la segunda causa más común de esofagitis infecciosa. El VHS puede afectar a personas sanas aunque es más frecuente que ello ocurra en pacientes que tengan comprometido el sistema inmune, especialmente en aquellos pacientes con trasplante de órgano sólido o de médula ósea que requieren fármacos o medidas inmunosupresoras significativas, sin olvidar a pacientes con tratamientos quimioterápicos o infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En las personas sanas, en las que es más frecuente el VHS tipo 1, se ha descrito después de un ejercicio
12. Esofagitis infecciosas físico extenuante o una situación de estrés, pudiendo tratarse de una infección primaria o de la reactivación de una infección latente. Los factores de riesgo son similares a los descritos en las esofagitis por Candidas debiendo incluir, además, la intubación orotraqueal y nasogástrica. Las manifestaciones clínicas de la esofagitis suelen agruparse en una tríada sintomática consistente en: fiebre, odinofagia y dolor retroesternal, que no siempre están presentes en todos los pacientes. El dolor puede faltar en pacientes muy debilitados o por el contrario ser muy intenso e irradiarse a la espalda, impidiendo la deglución y provocando disfagia. A menudo, coexisten signos de gingivoestomatitis y lesiones herpéticas nasolabiales. Los casos en los que exista un grave compromiso inmune pueden presentar signos de enfermedad diseminada con afectación de órganos como el pulmón, hígado y sistema nervioso central. El diagnóstico requiere la realización de una endoscopia. Los hallazgos endoscópicos en la esofagitis por VHS no difieren significativamente entre los pacientes inmunocompetentes o inmunodeprimidos. Estos hallazgos consisten en lesiones típicas localizadas en el esófago medio y distal, que evolucionan desde vesículas a úlceras aisladas o coalescentes (tabla 3), con bordes ligeramente sobreelevados, a diferencia de las úlceras provocadas por el CMV que tienden a ser profundas, lineales o longitudinales (figura 2). La probabilidad de confirmar el diagnóstico es mayor si las biopsias se toman del borde de las úlceras. El examen histológico puede mostrar células gigantes multinucleadas y cuerpos de inclusión intranucleares tipo Cowdry A. En ausencia de estos signos, tiene valor la identificación de agregados de grandes células mononucleares (macrófagos) con núcleos convoluted. Su presencia en el exudado adyacente al epitelio resulta sospechosa de esofagitis herpética y obliga a realizar técnicas de inmunohistoquímica e hibridación in situ para confirmar la presencia del VHS. El cepillado de la base de las úlceras puede revelar la presencia de Candidas, no siendo infrecuente que coexistan ambas infecciones en los pacientes inmunodeprimidos. Las pruebas serológicas son otro método complementario en caso de hallazgo de títulos elevados de IgM que revelan una primoinfección por el VHS. El diagnóstico diferencial de esta entidad debe hacerse con otras causas de esofagitis infecciosas (fundamentalmente Candida y CMV), sin olvidar la esofagitis secundaria a la toma de pastillas (pill esophagitis).
TABLA 3. Clasificación de las lesiones herpéticas en el esófago (grados) ❱❱ I. Aparición de vesículas de tamaño variable. ❱❱ II. Úlceras circunscritas, superficiales, de bordes ligeramente sobreelevados cubiertas de exudado fibrinoso. ❱❱ III. Úlceras confluyentes que afectan a extensas áreas del esófago.
El tratamiento difiere en función de la intensidad de los síntomas y el estado inmunológico del paciente. Aunque en muchos pacientes no inmunocomprometidos con síntomas leves la infección se resuelve espontáneamente en dos semanas, la mayoría recomienda tratar a los enfermos inmunocompetentes con aciclovir (Zovirax®) a la dosis de 400 mg v.o cada 8 horas, durante 7 días. En el caso de los pacientes inmunodeprimidos se recomienda ampliar dicho tratamiennto a los 14-21 días. Alternativamente puede utilizarse valaciclovir (1.000 mg v.o. tres veces al día) o el famciclovir (500 mg v.o. tres veces al día). En los pacientes con síntomas que impiden la deglución, se hace necesaria su hospitalización para rehidratar al paciente y valorar la necesidad de nutrición parenteral, así como instaurar medidas sintomáticas (tales como la administración de soluciones tópicas de lidocaína viscosa que pueden aliviar los síntomas orofaríngeos) e iniciar la administración de aciclovir por vía i.v. (5 mg/kg/día cada 8 horas) durante 7-14 días que puede pasarse a oral en el caso de que los síntomas reviertan. La administración de foscarnet (40 mg/kg i.v. cada 8 horas) es un tratamiento de mayor coste y efectos secundarios, por lo que debe reservarse para los casos resistentes 6,7. La profilaxis está indicada en los pacientes con sida y en los receptores de trasplante, con serología positiva para VHS, que presentan recidivas frecuentes. En estos casos puede administrarse aciclovir a la dosis de 400 mg v.o. dos veces al día.
Citomegalovirus (CMV) Las manifestaciones clínicas derivadas de la infección por CMV son muy diversas y dependen fundamentalmente del estado inmunológico del paciente. En la mayoría de las personas inmu-
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Sección 2. Esófago nocompetentes, la infección por CMV suele ser asintomática o producir un síndrome de mononucleosis. Por el contrario, en los pacientes inmunocomprometidos (especialmente trasplantados y VIH) puede producir una morbilidad y mortalidad significativa. El CMV es un herpes virus ampliamente distribuido con una proporción de seroprevalencia que varía entre el 40 y el 100% de la población adulta, siendo factores de riesgo la edad, la raza y el nivel de desarrollo socio-económico de la población. Ello explica la elevada prevalencia de transmisión del virus a través de transfusiones de sangre o con motivo de un trasplante, especialmente de pulmón o de corazón (75%). La probabilidad de desarrollar la enfermedad es alta si no se efectúa profilaxis cuando el donante es seropositivo y el receptor es seronegativo. La utilización de sueros antilinfocíticos para el tratamiento del rechazo también comporta un elevado riesgo de infección. En el enfermo con sida, el CMV representa la causa más frecuente de úlceras esofágicas, pudiendo también producir una enteritis o una colitis que se manifiestan por dolor abdominal y diarrea. Tales condiciones se desarrollan especialmente en pacientes con un recuento linfocitario de CD4 inferior a 50 /mm3, por lo que en la actualidad su incidencia ha disminuido notablemente desde la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). En el sujeto inmunocompetente, la enfermedad por CMV puede desarrollarse de forma primaria (primoinfección) o secundaria a la reactivación de una infección latente. Los síntomas de la esofagitis por CMV pueden ser indistinguibles de los encontrados en una esofagitis por Candida o VHS. Los enfermos suelen consultar por disfagia, odinofagia, dolor subesternal, fiebre, náuseas, vómitos y dolor abdominal. Los casos más graves pueden cursar con hematemesis, melenas y signos de perforación. No es inhabitual la formación de estenosis o fístulas como complicación evolutiva de las úlceras profundas. En el enfermo con sida puede aparecer una coriorretinitis por lo que es recomendable descartar dicha entidad mediante examen oftalmológico en aquellos casos diagnosticados de infección por CMV extraocular. El diagnóstico de la esofagitis por CMV puede realizarse por endoscopia. Ésta suele mostrar erosiones de bordes serpinginosos y no sobreelevados que se extienden por los tercios medio e inferior del esófago. En las formas más graves las erosiones pueden convertirse en úlceras profundas. A diferencia de la infección por el VHS, el CMV infecta los fibroblas-
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tos subepiteliales y las células del endotelio. De ahí que las biopsias deban tomarse del fondo y no del borde de las lesiones. Los signos típicos incluyen la presencia de inclusiones intranucleares y la aparición de un halo que, de forma característica, rodea el núcleo de las células. A diferencia de la infección herpética, también pueden apreciarse pequeños cuerpos de inclusión en el citoplasma. Los casos sospechosos sin estos hallazgos pueden beneficiarse de la inmunohistoquimia y la hibridación in situ. En algunos puede ser necesario el cultivo de las muestras obtenidas para demostrar el DNA por técnicas de PCR. Al igual que en los casos anteriores, el examen citológico y el histológico puede demostrar la infección simultánea por otros virus, hongos o bacterias (figura 3). El tratamiento de primera línea consiste en la administración de ganciclovir a la dosis de 5 mg/kg, por vía i.v. cada 12 horas durante 3-6 semanas como dosis de inducción, si la respuesta clínica es satisfactoria puede entonces ser sustituida por valganciclovir oral (900 mg v.o. dos veces al día) hasta com-
Paciente con sida y síntomas de esofagitis ¿Puede el enfermo tomar medicación por v.o.? Sí
No
Tratamiento empírico para Candida albicans (Fluconazol 100 mg v.o.)
Ausencia de mejoría 5-7 días
Endoscopia Cepillado (OHK, PAS, citología) Examen histológico Cultivo (inmunohistoquímica, hibridación, PCR)
Figura 3. Algoritmo diagnóstico en el paciente con sida y síntomas de esofagitis.
12. Esofagitis infecciosas pletar el periodo de tratamiento. Aunque no existe una recomendación formal, la administración de ganciclovir en pacientes trasplantados de alto riesgo (donante seropositivo, receptor seronegativo o administración de anticuerpos antilinfocíticos para el rechazo) pueden beneficiarse de la administración de ganciclovir oral o valgancoclovir, durante un período de 3-6 meses8. Los enfermos con sida que presentan infecciones recidivantes son tributarios de una terapia de mantenimiento con valganciclovir por vía oral. En estos casos debe considerarse el riesgo de mielosupresión, particularmente si van asociados antirretrovirales como la zidovudina y la aparición de resistencias. Los enfermos refractarios o resistentes pueden responder al foscarnet a la dosis de 90 mg/kg por vía i.v. dos veces al día, durante 2-3 semanas, seguidos de 90-120 mg/kg en dosis única diaria como terapia de mantenimiento. Si se utiliza foscarnet debe vigilarse la posible aparición de toxicidad renal. Otra alternativa es el cidofovir que, debido a su larga vida media, puede ser administrado una vez por semana.
a quimioterapia antineoplásica. Suele tratarse de bacterias procedentes de la flora orofaríngea (Streptococcus viridans, estafilococo) u otras que infectan con facilidad al enfermo con sida (Actinomyces, Bartonella, Nocardia). Estos gérmenes pueden colonizar la mucosa del esófago desvitalizada por la quimioterapia o radioterapia. La endoscopia suele mostrar una mucosa eritematosa y ulcerada con áreas de hemorragia submucosa y seudomembranas. La tinción de Gram y el cultivo permiten establecer el diagnóstico y orientar el tratamiento antibiótico.
Otras causas de esofagitis infecciosas
La mayoría de los pacientes con esofagitis tuberculosa no muestran signos de enfermedad pulmonar en la radiografía de tórax. El diagnóstico debe sospecharse ante la presencia de disfagia y síntomas respiratorios que, a menudo, sugieren la presencia de una fístula esofagobronquial y se confirma por el hallazgo endoscópico de áreas ulceradas y zonas estenóticas (figura 4). La biopsia y la citología por
Hongos Además de las infecciones por Candida, se ha comunicado la afectación del esófago por otros hongos incluyendo Histoplasma capsulatum, Aspergillus flavus, Blastomyces y mucormicosis.
Micobacterias La afectación del esófago por micobacterias es rara, y ocurre con más frecuencia con Mycobacterium tuberculosis que con Mycobacteriun avium 9. La esofagitis tuberculosa puede ocurrir en el contexto de una enfermedad pulmonar reactivada, al deglutir elevadas concentraciones de bacilos o, por extensión directa, desde el mediastino y/o ganglios linfáticos.
La infección por Histoplasma capsulatum puede ocurrir de forma primaria en pacientes inmunodeprimidos (diabéticos, tratados con corticoides o con sida) o de forma secundaria como complicación de una histoplasmosis pulmonar con extensión esofágica a través del mediastino. En el último caso, el diagnóstico suele efectuarse por TC torácica, dado que la endoscopia no suele mostrar alteración mucosa. Cuando el esófago se ve afectado de forma primaria, las biopsias endoscópicas demuestran la alteración del epitelio escamoso. Los pacientes pueden ser tratados con ketononazol, itraconazol o anfotericina B. Aspergillus flavus requiere altas dosis de anfotericina B 2.
Bacterias La esofagitis bacteriana es una entidad que debe ser considerada en cualquier paciente con fiebre y bacteriemia de origen no aclarado, particularmente en individuos con neutropenia secundaria
Figura 4. La tuberculosis esofágica es una entidad clínica poco frecuente, que habitualmente se presenta como una neoformación ulcerada de gran tamaño, semejando un carcinoma de esófago.
219
Sección 2. Esófago cepillado pueden mostrar granulomas caseificantes con o sin presencia de bacilos ácido-alcohol resistentes. El cultivo del esputo puede ser positivo incluso en pacientes con Rx de tórax normal. El tratamiento es idéntico al de la tuberculosis pulmonar e incluye generalmente la administración durante dos meses de isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. Posteriormente se completará el tratamiento con isoniacida y rifampicina durante cuatro meses más.
Bibliografía 1. Wilcox CM, Monkemuller KE. Diagnosis and management of esophageal disease in the acquired immunodeficiency syndrome. South Med J 1998; 91:1002-8.
220
2. Tortorano AM, Peman J, Bernhardt H, et al. Epidemiology of candidaemia in Europe: results of 28-month European Confederation of Medical Mycology (ECMM) hospital-based surveillance study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:317–22. 3. Darouiche, RO. Oropharyngeal and esophageal candidiasis in immunocompromised patients: treatment issues. Clin Infect Dis 1998; 26:259-72. 4. Baehr PH, McDonald GB. Esophageal infections: risk factors, presentation, diagnosis and treatment. Gastroenterology 1994; 106:509-32. 5. Pappas PG, Kaufman CA, et al. Clinical Practice Guidelines for the management of candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. CID 2009; 48: 503-35.
13
Esofagitis por cáusticos María Teresa Arroyo, Miguel A. Montoro Servicio de Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza *Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca *Departamento de Medicina y Psiquiatría. Universidad de Zaragoza
Introducción La ingestión de cáusticos representa un grave problema, a menudo de consecuencias devastadoras, tanto sobre el esófago como del estómago. A pesar de que los estudios epidemiológicos son escasos en nuestro medio, se calcula que la incidencia en nuestro país oscila en torno a 38,7 casos/100.000 habitantes. Los niños, adultos, generalmente alcohólicos, y pacientes con enfermedades psiquiátricas y tendencia autolítica, constituyen la población más vulnerable. Los productos domésticos en su forma líquida, y entre ellos la lejía, son los agentes que con mayor frecuencia se ingieren. En cambio, las lesiones son de mayor gravedad con los cáusticos ácidos. El conocimiento de unos puntos clave en el manejo inicial de la ingesta por cáusticos y el tratamiento multidisciplinar hospitalario son muy importantes porque inciden considerablemente en la disminución de la tasa de morbimortalidad1-3.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer el espectro de lesiones y síntomas que pueden aparecer en el tracto digestivo superior tras la ingestión de sustancias cáusticas.
❱❱
Adquirir un conocimiento básico del manejo de las lesiones esofagogástricas por cáusticos en el área de Urgencias.
❱❱
Conocer los factores que predicen el desarrollo de complicaciones a medio y largo plazo tras la ingesta de sus-tancias corrosivas. REFERENCIAS CLAVE
1.
Montoro M. Lesiones esofagogástricas por cáusticos. Gastroenterol Hepatol 2000;23:436-47.
2.
Ducons J, Peña A. Lesiones por cáusticos. Traumatismos esofágicos y cuerpos extraños. En: Ponce J, Castells A, Gomollón F, eds. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas, 3.º edición AEG. Doyma S.L. Barcelona, 2011:39-48.
3.
Ginsberg GG, Pfau PR. Foreign Bodies, Bezoars, and Caustic Ingestions. En: Feldman M, Friedman L, Brandt LJ. Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, 9.ª edition, 397-410.
4.
Zargar SA, Kochhar R, Nagi B, Metha S, Metha SK. Ingestion of corrosive acids. Spectrum of injury to upper gastrointestinal tract and natural history. Gastroenterology 1989;97:702-7.
Etiopatogenia Existen cuatro factores que determinan la extensión y gravedad de las lesiones esofagogástricas por cáusticos: ❱❱ El carácter fortuito o intencionado de la ingestión. ❱❱ Las propiedades corrosivas de la solución ingerida (álcali o ácido). ❱❱ El volumen, concentración y forma física del agente que se ha deglutido (sólido o líquido). ❱❱ El tiempo que el cáustico permanece en contacto con la mucosa del esófago o del estómago. Las ingestiones llevadas a cabo con fines suicidas comportan, por lo general, mayor gravedad al tratarse de soluciones de mayor volumen o concentración. Por el contrario, las ingestiones accidentales
E S Ó F A G O 221
Sección 2. Esófago donde causan el mayor grado de lesión. La tabla 1 muestra los cáusticos más frecuentemente identificados y sus utilidades.
que ocurren en los niños corresponden habitualmente a pequeños volúmenes de álcalis débiles y se asocian a una menor gravedad. Las soluciones alcalinas suelen penetrar rápidamente a través de la mucosa del esófago provocando necrosis por un mecanismo de licuefacción. La extensión transmural de la necrosis puede conducir a la perforación con mediastinitis. En el estómago, sin embargo, las soluciones alcalinas son tamponadas por la secreción ácida gástrica causando un menor grado de lesión. Aun con todo, cuando el volumen y/o la concentración son elevados, pueden provocar perforación con peritonitis. A diferencia de los cáusticos en solución líquida, los álcalis contenidos en baterías ejercen un efecto corrosivo local. Su elevada concentración, la descarga eléctrica que producen y la presión que ejercen sobre la mucosa explican la facilidad con que provocan perforación del esófago y justifican la necesidad de una endoscopia urgente para su extracción. Los ácidos provocan intenso dolor en la orofaringe, suscitando reflejos protectores que limitan su deglución. Sin embargo, una vez ingerida la solución y debido a su menor viscosidad alcanzan rápidamente el estómago, causando un menor daño en el esófago. El intenso espasmo pilórico que provocan condiciona que la solución quede retenida en el antro
Clasificación de las lesiones De manera similar a las quemaduras, las lesiones por cáusticos se dividen en tres grados: ❱❱ Lesiones de primer grado. Se caracterizan por la presencia de edema y eritema de la mucosa. Su pronóstico es benigno y no condicionan la aparición de estenosis. ❱❱ Lesiones de segundo grado. Se afectan las capas submucosa y muscular, con formación de úlceras profundas y lesiones exudativas. Los fenómenos de reparación cicatricial a menudo conducen a la aparición de estenosis únicas o múltiples dentro de las 8 primeras semanas. ❱❱ Lesiones de tercer grado. La afectación es transmural y conduce a la perforación.
Manifestaciones clínicas Síntomas precoces El espectro sintomático de las lesiones esofagogástricas por cáusticos es muy variado, desde casos
TABLA 1. Lista de cáusticos identificados con más frecuencia Tipo de agente Álcali Productos de limpieza doméstica en general Productos de limpieza para el horno Limpiatuberías Productos de limpieza para el inodoro Agentes blanqueadores Detergentes para su uso en lavavajillas Pilas (de botón) Líquidos utilizados para permanentes (peluquerías) Cosméticos y jabones Pasta dentífrica
Cloruro de amonio, hidróxido de amonio Hidróxido sódico Hidróxido sódico, hipoclorito sódico Cloruro de amonio Hipoclorito sódico, peróxido de hidrógeno, perborato sódico Carbonato y/o silicato sódico Hidróxido sódico, hidróxido potásico Hidróxido de calcio o de litio Hidróxido sódico y potásico Fosfato sódico
Ácido Productos de limpieza para el inodoro Limpiametales Productos para la limpieza de piscinas Productos antioxidantes Líquido de baterías Tintes Disolventes para pinturas Tintas para escritura
Ácido clorhídrico, sulfúrico Ácido clorhídrico Ácido clorhídrico Ácido clorhídrico, sulfúrico Ácido sulfúrico Ácido nítrico Ácido acético Ácido férrico
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Ingredientes de la sustancia cáustica
13. Esofagitis por cáusticos asintomáticos hasta situaciones que comprometen la vida del enfermo, y no siempre se correlaciona con la gravedad de las lesiones5. En el momento de ser evaluados, muchos pacientes pueden presentar lesiones en los labios, paladar y orofaringe. Se trata de seudomembranas, úlceras y exudado secundarias a la quemadura que induce el cáustico. La ausencia de lesiones orofaríngeas no excluye, sin embargo, la presencia de lesiones graves esofagogástricas (20-40% en series infantiles). No es inhabitual que el edema y la inflamación de la orofaringe se acompañen de sialorrea y dificultad para la deglución de las secreciones. La afectación de la epiglotis y de la laringe explica la aparición de estridor, ronquera y disfonía, síntomas a menudo premonitores de compromiso de la vía aérea. Los enfermos pueden referir dolor orofaríngeo, retroesternal o epigástrico, así como odinofagia, náuseas, vómitos y hematemesis. Un dolor retroesternal persistente o de intensidad relevante, con o sin irradiación a la espalda, debe sugerir perforación del esófago. En tal caso, puede aparecer enfisema subcutáneo y algunas horas después fiebre y taquicardia, signos sospechosos de mediastinitis. Si la perforación ocurre en el estómago o el duodeno, el síntoma más típico es el dolor terebrante irradiado a la región dorsal o al hombro, acompañado de signos de peritonitis y shock. El reconocimiento de estos síntomas resulta crucial, haciendo obligado el concurso del cirujano. Se han comunicado otras formas evolutivas graves incluyendo la aparición de una fístula traqueoesófago-aórtica con hematemesis masiva, y neumonía por aspiración con disnea, fiebre y obnubilación2.
Síntomas tardíos Los casos que sobreviven al episodio agudo pueden desarrollar una estenosis del esófago. Ello suele ocurrir hacia la 2.ª-3.ª semana, después de una fase latente de reparación. Otros casos se vuelven sintomáticos algunos meses o años después. El riesgo de desarrollar carcinoma escamoso a largo plazo es 1.000-3.000 veces superior al de la población normal. La mayoría de las lesiones ocurren al nivel de la carina, con un tiempo medio de latencia de alrededor de 40 años4. Su pronóstico suele ser menos infausto, debido a que incide en personas más jóvenes, la disfagia es más precoz (estenosis preexistente) y la colagenización previa del esófago hace más difícil la diseminación linfática. Otros pacientes desarrollan estenosis en el estómago, generalmente a nivel del antro. Los síntomas que sugieren esta complicación son la saciedaz precoz,
seguida un tiempo después de náuseas y vómitos de retención.
Diagnóstico Endoscopia La endoscopia constituye el “patrón oro” para delimitar la topografía, extensión y gravedad de las lesiones, permitiendo establecer un pronóstico y orientar la terapéutica. En ciertos casos, la endoscopia podría evitarse, cuando el paciente cumple todas y cada una de las siguientes condiciones: 1) la ingestión no ha sido voluntaria; 2) la solución ingerida es de escaso volumen y se trata de un álcali débil o un ácido en baja concentración; 3) el paciente no refiere síntomas y 4) existen garantías de que el paciente acudirá a un centro sanitario si desarrolla síntomas en los días posteriores4,6,7. A su vez, la endoscopia está contraindicada cuando el paciente muestra síntomas o signos de inestabilidad hemodinámica, perforación, distrés respiratorio o intenso edema de la orofaringe o de la glotis. En el resto de los casos debe realizarse un examen endoscópico del tracto digestivo superior tan pronto como sea posible (24-48 h). La intubación orotraqueal se reserva para los pacientes que no pueden cooperar o que presentan síntomas de distrés respiratorio. Si el enfermo presenta intenso edema de glotis, la intubación está contraindicada debiendo practicar traqueostomía. En el resto de los casos, la endoscopia puede realizarse sólo con una sedación consciente7-9. Los autores con mayor experiencia informan que la endoscopia es segura entre las 6-96 horas10. Sin embargo, durante la fase de reparación cicatricial (5-15 días), resulta desaconsejable, por el riesgo incrementado de perforación. Zargar11 propuso un sistema para clasificar las lesiones que permite predecir el curso evolutivo de los pacientes. Los dos factores pronósticos relacionados con perforación y desarrollo de estenosis son la profundidad de las lesiones y el grado de afectación circunferencial (tabla 2). Los pacientes con grados 0-IIa apenas presentan morbilidad y prácticamente ninguno desarrolla estenosis del esófago. Los pacientes con lesiones de tipo IIb o IIIa desarrollan estenosis entre el 70-100% de los casos. Los enfermos con lesiones de grado IIIb presentan una elevada tasa de mortalidad y la gran mayoría son tributarios de cirugía (figuras 1-4).
223
Sección 2. Esófago TABLA 2. Clasificación de Zargar, correlación evolutiva GRADO
Descripción endoscópica
Profundidad
0 Ninguna I Edema e hiperemia de la mucosa Mucosa IIa Exudados, erosiones y úlceras superficiales, Submucosa hemorragias IIb Úlceras circunscritas, profundas o circunferenciales Submucosa-muscular IIIa IIIb IV
Pronóstico Curación 100% Curación 100% Estenosis < 15% Estenosis >90%
Pequeñas áreas aisladas de necrosis (la mucosa aparece decolorada, mostrando un aspecto gris, Graves marronáceo o incluso negruzco) Transmural complicaciones Extensas áreas de necrosis Mortalidad Perforación
Figura 1. Tipo I (áreas de edema e hiperemia de la mucosa).
Figura 2. Tipo IIa (erosiones y úlceras superficiales).
Figura 3. Tipo IIb (úlceras profundas que afectan a toda la circunferencia del antro gástrico).
Figura 4. Tipo IIIa (necrosis extensa de todo el esófago tras ingesta voluntaria de ácido sulfúrico).
Figuras 1-4. Visión endoscópica de distintos grados de lesiones esofagogástricas por cáusticos.
224
13. Esofagitis por cáusticos Estudios radiológicos La radiografía simple del tórax y del abdomen permite excluir neumotórax, neumomediastino o aire libre subdiafragmático, expresión inequívoca de perforación. En los casos dudosos es lícito administrar contraste hidrosoluble. Sin embargo, la administración de bario no está indicada en la fase aguda. Si la endoscopia muestra extensas áreas de necrosis (Zargar IIIb) debe llevarse a cabo una TC toracoabdominal con contraste oral e iv para detectar precozmente la aparición de perforación o de complicaciones mediastínicas graves que requerirían actuación quirúrgica4. Un engrosamiento de la pared esofagogástrica superior a 9 mm se ha correlacionado con un mayor riesgo para el desarrollo de estenosis (figura 5).
Tratamiento Medidas prehospitalarias Durante el traslado del paciente a un hospital, el médico debe tener en consideración tres cuestiones esenciales: 1) la inducción del vómito está contraindicada dado que favorece una nueva exposición del esófago al agente corrosivo. Además, incrementa el riesgo de broncoaspiración. 2) El beneficio potencial de la administración de agentes neutralizantes (agua, leche o bicarbonato) es controvertido. Algunos estudios experimentales sugieren que el calor desprendido por la reacción exotérmica podría incluso incrementar el daño. Además, el efecto lesivo del agente corrosivo suele ser inmediato y el esfuerzo por atenuar sus efectos con una solución neutralizante suele ser fútil. 3) La maniobra de colocar una sonda nasogástrica para aspirar la solución ingerida a menudo provoca náuseas y vómitos, aumentando el riesgo de reexposición y perforación.
Actuación en el área de Urgencias Una vez que el enfermo llega al área de Urgencias, el médico debe centrar su atención en tres objetivos primordiales: 1) mantener al enfermo en ayunas; 2) asegurar la vía aérea y 3) estabilizar la situación hemodinámica2. Cumplidos estos objetivos el siguiente paso es obtener información en relación a la naturaleza, volumen y concentración de la solución ingerida, carácter intencional o fortuito de la ingestión, administración de soluciones neutralizantes y presencia de vómitos espontáneos o autoinducidos. Esta información es necesaria para
Figura 5. Correlación de hallazgos TC con desarrollo de estenosis esofágica y gástrica en paciente con ingesta autolítica de cáustico.
seleccionar a los pacientes que no van a requerir endoscopia. Ya se ha mencionado que pueden quedar exentos los pacientes asintomáticos que han ingerido un pequeño volumen de un álcali o ácido débil. Estos pacientes pueden ser dados de alta hospitalaria y ser revisados por vía ambulatoria. En el resto de los casos debe cumplirse el siguiente protocolo: ❱❱ Efectuar un examen físico completo, incluyendo pulso y tensión arterial, temperatura y frecuencia respiratoria. ❱❱ Efectuar una inspección minuciosa de la orofaringe comprobando si existen signos de edema, úlceras, exudado y/o seudomembranas grisáceas o áreas de necrosis. Ya se ha mencionado que su ausencia no excluye la presencia de lesiones esofagogástricas. Si aparecen signos de distrés respiratorio debe efectuarse una laringoscopia. Debe insistirse en que la presencia de un intenso edema de glotis hace desaconsejable la intubación, siendo preferible la traqueostomía. ❱❱ Iniciar medidas de reposición hidroelectrolítica y corrección de las pérdidas hemáticas cuando éstas han sido significativas. ❱❱ Obtener una muestra de sangre para analítica elemental. Debe investigarse la presencia de leucocitosis, acidosis metabólica o coagulopatía de consumo.
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Sección 2. Esófago ❱❱ Realizar una Rx simple de tórax y de abdomen para la búsqueda intencionada de neumotórax, neumomediastino o neumoperitoneo. En casos de duda, puede administrase contraste hidrosoluble o realizar una TAC toracoabdominal.
Tratamiento específico
❱❱ Aquellos pacientes que presentan un estado crítico y/o complicaciones con grave riesgo vital deben ser ingresados en una Unidad de Cuidados Intensivos. Es el caso de los enfermos con síntomas de mediastinitis, peritonitis, shock o distrés respiratorio.
❱❱ Los pacientes con un grado 0 no precisan medidas especiales, salvo aquellos con tentativa suicida que requieren una evaluación psiquiátrica.
❱❱ El resto de los casos deben ser sometidos a una endoscopia, una vez estabilizada la condición hemodinámica y asegurada la vía aérea. El informe endoscópico debe ser preciso y bien documentado para clasificar correctamente las lesiones e instaurar un tratamiento específico.
Tratamiento médico-conservador La actitud viene condicionada por el informe endoscópico7-11.
❱❱ Los enfermos con grados I o IIa únicamente requieren dieta líquida, introduciendo alimentación blanda, a partir de las 24-48 h, cuando el paciente no refiere odinofagia ni dificultad para la deglución de la saliva. ❱❱ Los pacientes con lesiones grado IIb (úlceras circunscritas profundas o circunferenciales) y IIIa (necrosis focal) requieren hospitalización, nutrición y medidas específicas para prevenir la estenosis (figura 6).
Ingesta de cáustico Estabilización hemodinámica Asegurar vía aérea Mantener situación de ayuno
RX SIMPLE DE TÓRAX Y ABDOMEN Analítica elemental No
Perforación
Sí
Endoscopia Cirugía urgente 0 - IIa
Tratamiento sintomático Valoración psiquiátrica si intento suicida
IIb-IIIa
Nutrición naso-enteral Prevención de la estenosis
Monitorización radiológica Cribado de cáncer de esófago a largo plazo
Figura 6. Algoritmo de actuación en las lesiones inducidas por cáusticos.
226
IIIb-IV
13. Esofagitis por cáusticos Nutrición La vía nasoenteral (NE), resulta más coste-efectiva, fisiológica y carece de las complicaciones sépticas, metabólicas y tromboembólicas ligadas al uso de la nutrición parenteral. Ésta debería quedar restringida a los casos que no toleran la NE o que exhiben un riesgo elevado de perforación, es decir, aquellos en los que la endoscopia revela lesiones de grado III generalmente relacionadas con la ingestión de una solución cáustica de gran volumen y/o elevada concentración Antibióticos Las infecciones graves son infrecuentes en las lesiones por cáusticos. En las lesiones de 1.er o 2.º grado los antibióticos son totalmente innecesarios. Sin embargo, en los pacientes con grave riesgo de perforación los antibióticos pueden ayudar a disminuir el riesgo de infección asociada a la mediastinitis o peritonitis. Prevención de la estenosis La estenosis aparece en el 50% y 100% de los pacientes con lesiones grados IIb y IIIa, respectivamente. Con el fin de disminuir este riesgo, se han propuesto diferentes medidas terapéuticas sin suficientes evidencias de eficacia. En las primeras series se abogaba por la utilización de corticosteroides gracias a sus propiedades inhibitorias de la fibrogénesis. Sin embargo, se conoce bien que éstos influyen negativamente sobre la reparación cicatricial, deterioran los mecanismos de defensa inmune, y enmascaran los signos de infección y perforación visceral. En la actualidad, a pesar de que algunos metaanálisis sugieren un modesto beneficio en las lesiones de 2.º grado, la mayoría de los expertos desaconsejan su uso porque los riesgos superan a los beneficios13,14. Algunos autores defienden la implantación precoz de un stent como método eficaz y seguro. Todavía son escasos los estudios controlados que apoyen su utilización y se requiere una alta experiencia endoscópica15,16. En cambio, el empleo de dilataciones no está justificado durante la fase aguda17. Finalmente, algunos estudios experimentales sugieren que la utilización de heparina subcutánea podría disminuir el riesgo de estenosis por sus propiedades antitrombóticas y sus efectos protectores del epitelio18.
Cirugía de emergencia La cirugía urgente no está indicada de forma generalizada en los pacientes con lesiones grado III, ya que puede no existir necrosis transmural y el riesgo de complicaciones y mortalidad es elevado. En los pacientes con graves complicaciones del tracto respiratorio, perforación, hemorragia masiva o extensa
esofagitis necrotizante la cirugía sí que representa una alternativa para rescatarlos de una situación dramática que comporta un pronóstico infausto4. La técnica de elección es la gastrectomía total con esofaguectomía subtotal, mediante un stripping, a través de un doble abordaje cervical y abdominal transdiafragmático, cierre del muñón duodenal, yeyunostomía de alimentación y drenajes supramesocólicos y mediastínicos. Esta técnica implica buenos resultados en términos de eficacia y seguridad12.
Tratamiento de las secuelas tardías Los sobrevivientes con lesiones grado IIb y III deben ser vigilados para detectar y tratar las estenosis retráctiles. Un primer estudio baritado puede realizarse dos semanas después del alta hospitalaria, con estudios secuenciales cada 15-20 días durante las 8 primeras semanas (figura 7). La identificación de un área estenótica puede ser tratada de forma alternativa con dilataciones anterógradas o mediante la implantación de un stent. La mayoría de los autores recomiendan comenzar con las sesiones de dilatación, tras la tercera-sexta semana, una vez iniciada la fase de cicatrización. En general, las estenosis cáusticas son más fibróticas, largas e irregulares que el resto de las estenosis benignas, y requieren un
A
B
Figura 7. Estudios baritados realizados a las dos y seis semanas de la ingesta de hipoclorito sódico. En el control de las seis semanas se aprecia una estenosis filiforme que requirió reparación quirúrgica.
227
Sección 2. Esófago mayor número de sesiones (habitualmente 5 o más) con una mayor tasa de refractariedad y de complicaciones (perforación 0,5%)3. El empleo temporal de un stent autoexpandible obtiene una elevada tasa de éxito terapéutico en las estenosis refractarias. Existen también estudios (no controlados y no aleatorizados) que preconizan la utilidad de inyecciones locales de dexametasona en el manejo de estas estenosis refractarias19. El fracaso del tratamiento conservador obliga a considerar una esofagoplastia, siendo preferible realizarla con el colon o el íleon, dado que el estómago suele presentar afectación concomitante y los resultados funcionales a largo plazo son mejores. Un cribado para la prevención del cáncer es obligado una vez cumplidos 20 años.
Mortalidad Afortunadamente la mortalidad de las lesiones por cáusticos ha decrecido considerablemente pudiendo estimarse en menos del 1% en el momento actual. Ello obedece a numerosos factores, entre ellos, la menor concentración de las soluciones cáusticas, la mejoría en las técnicas quirúrgicas y la disponibilidad de antibióticos más eficaces. Un avance importante ha sido la mejora en las técnicas de nutrición artificial. La mayoría de los fallecimientos sobrevienen como consecuencia de mediastinitis y/o peritonitis en pacientes con lesiones de tercer grado4.
Conclusiones El manejo de las lesiones esofagogástricas por cáusticos constituye un auténtico desafío para el clínico. El tratamiento no puede ser improvisado para cada paciente y se hace necesaria una guía consensuada por intensivistas, ORL, neumólogos, endoscopistas, expertos en nutrición y cirujanos con capacidad de efectuar un doble abordaje transtorácico y abdominal2-4. Este manejo interdisciplinar ha sido determinante a la hora de reducir la mortalidad de este evento.
Bibliografía 1. Kikendall JW. Caustic ingestion injuries. Gastroenterol. Clin North Am 1991;20:847-57. 2. Montoro M. Lesiones esofagogástricas por cáusticos. Gastroenterol Hepatol 2000;23:436-47. 3. Ducons J, Peña A. Lesiones por cáusticos. Traumatismos esofágicos y cuerpos extraños. En: Ponce J, Castells A, Gomollón F, eds. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas, 3.º edición AEG. Doyma S.L. Barcelona, 2011: 39-48. 4. Loeb PM, Núñez MJ. Caustic injury to the Upper Gastrointestinal tract. En: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger M, eds. Sleisenger & Fordtran. Gastrointestinal Disease. Pathophysiology, Diagnosis, Management. W.B. Saunders Company. Philadelphia, 2002:399-407.
228
5. Goldman LP, Weigert JM. Corrosive substance ingestion. A review. Am J Gastroenterol 1984; 79:85-90. 6. Christesen HB. Prediction of complications following unintentional caustic ingestion in children. Is endoscopy always necessary? Acta Paediatr 1995;84:1177-82. 7. Zargar SA, Kochhar R, Nagi B, Metha S, Metha SK. Ingestion of corrosive acids. Spectrum of injury to upper gastrointestinal tract and natural history. Gastroenterology 1989;97:702-7. 8. Di Costanzo J, Noirclerc M, Jouglard J, Escoffier JM, Cano N, Martin J, Gauthier A. New therapeutic approach to corrosive burns of the upper gastrointestinal tract. Gut 1980(21):370-5. 9. Berthet B, Bernardini D, Lonjon T, Assadourian R, Gauthier A. Treatment of caustic stenoses of the upper digestive tract. J Chir (París) 1996; 132:447-50. 10. Zargar AA, Kochhar R, Nagi B, Metha S, Mehta AK. Ingestion of strong corrosive alkalis: Spectrum of Injury to Upper. Gastrointestinal tract and natural history. Am J Gastroenterol 1992;87:337-41. 11. Zargar SA, Kochar R, Mehta S, Mehta SK. The role of fiberoptic endoscopy in the management of corrosive ingestion and modified classification of burns. Gastroint Endosc 1991;37:165-9. 12. Sans M. Lesiones cáusticas del esófago y del estómago. En: Vilardell F, ed. Enfermedades digestivas (1). Grupo Aula Médica. MadridBarcelona, 1998:407-11. 13. Anderson KD, Rouse MR, Randolph JGA. A controlled trial of corticosteroids in children with corrosive injury of esophagus. N Engl J Med 1990;6(323):637-40. 14. Howell JM, Dalsey WC, Hartsell FW, Butzin CA. Steroids for the treatment of corrosive esophageal injury: a statistical analysis of past studies. Am J Emerg Med 1992;10:421-5. 15. Berkovits RN, Bos CE, Wijburg FA, Holzki J. Caustic injury of the oesophagus. Sixteen years experience, and introduction of a new model oesophageal stent. J Laryngol Otol 1996;110:1041-5. 16. Broto J, Asensio M, Marhuenda C, Gil Vernet JM, Acosta D, Boix Ochoa J. Intraesophageal stent in the prevention of stenosis caused by caustic ingestion. Cir Pediatr 1999;12:107-9. 17. Broor SL, Raju GS, Bore PP, Lahoti D, Ramesh GN, Kumar A, Sood GK. Long-term results of endoscopic dilation for treatment of corrosive esophageal strictures. Gut 1993;34:1498-501. 18. Bingol-Kologlu M, Tanyel FC, Muftuoglu S, Renda N, Cakar N, Buyukpamukcu N et al. The preventive effect of heparin on stricture formation after caustic esophageal burns. J Pediatr Surg 1999;34:291-4. 19. Kochhar R, Suresh K. Intralesional steroid injection therapy in the management of resistant gastrointestinal strictures. World J Gastroenterol Endosc 2010:2;61-68.
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Cuerpos extraños Santiago García López, Kattalin Aspuru Servicio Aparato Digestivo, Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza
Importancia del problema La ingestión de cuerpos extraños (CE) constituye un importante problema de salud, tanto por su frecuencia, como por su morbilidad e incluso potencia mortalidad. En cuanto a la frecuencia, se estima que constituye actualmente la segunda causa de urgencia endoscópica en nuestros hospitales, siendo los niños la población más afectada (80% del total). Entre los adultos, la incidencia es mayor en determinados colectivos incluyendo personas con retraso mental, alteraciones psiquiátricas y reclusos. Una característica común en estas poblaciones es el carácter intencionado de la ingestión1. No obstante, la ingesta involuntaria es la más frecuente, especialmente en el anciano. Algunas circunstancias, como la mala dentición o una inadecuada masticación de los alimentos constituyen claros factores de riesgo. Las prótesis dentarias no consiguen suplir a la dentadura propia, comprometiendo la sensibilidad táctil discriminativa de la cavidad bucal. La mala visión constituye otro factor añadido que a menudo coexiste en estas personas. En cuanto a la morbimortalidad causada por la ingestión de CE, es importante, aunque no se dispone de datos fiables en nuestro medio. Globalmente, es cierto que el 80-90% de los CE ingeridos atravesarán todo el tubo digestivo y serán expulsados por vía rectal sin producir ningún problema2. No obstante, cuando el CE posee capacidad lesiva, por sus características (objetos punzantes, cortantes, de gran tamaño) o contenido, la situación es distinta, pudiendo aparecer complicaciones inherentes al cuerpo extraño, en sí mismo, o a las maniobras para su extracción. Por lo tanto, la presencia de un cuerpo extraño en el tubo digestivo nunca es una circunstancia banal y su gravedad potencial debe ser justamente ponderada.
REFERENCIAS CLAVE 1.
Pfau PR, Ginsberg GG. Cuerpos extraños y bezoares. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, Editores. Sleisenger y Fordtran. Enfermedades Digestivas y Hepáticas, Fisiopatología, Diagnóstico y Tratamiento. 8.ª Ed. Elsevier, Madrid, 2008:499-513.
2.
Elisen GM, Baron TH, Huerta F et al. Guidelines for the management of ingested foreign bodies. Gastrointest Endosc 2002;55:802-806.
Tipos de cuerpos extraños y su localización anatómica “Cualquier” CE es posible, desde los más habituales, como las monedas y el “bolo alimenticio impactado, hasta prácticamente cualquier otro objeto que podamos imaginar. La voluntariedad o no de la ingestión y la edad del paciente, condicionan en gran medida el tipo de CE. Así, mientras en los niños las monedas son uno de los más frecuentes, en los adultos lo son la impactación de un bolo alimenticio o la detención o enclavamiento de espinas de pescado o huesos de animales. En los adultos que han ingerido el CE de forma voluntaria, sobre todo reclusos que buscan salir temporalmente de la prisión, es frecuente la ingesta de múltiples CE, algunos especialmente peligrosos (cuchillas de afeitar, agujas, etc.). Las características del CE condicionan su potencial lesivo y, en gran medida, nuestra actitud terapéutica. En aras a homogeneizar su manejo, podríamos clasificar a los CE en: 1) “bolo alimenticio” (habitualmente comida fibrosa mal masticada), 2) objetos romos (el ejemplo típico son las monedas), 3) objetos cortantes o punzantes, 4) CE de contenido especialmente peligroso (paque-
E S Ó F A G O 229
Sección 2. Esófago tes de droga o pilas) y 5) material médico desplazado de su ubicación (prótesis dentarias, entéricas, cápsula endoscópica detenida, etc.). Respecto a la localización donde se ubica o detiene el CE, lo más frecuente son las estrecheces anatómicas fisiológicas del tubo digestivo. El esófago es la región más habitual, aunque cualquier otra es posible. En este capítulo nos centraremos en el manejo de los CE que se alojan en esófago, estómago y duodeno. En ocasiones nos referiremos a los objetos concretos más habituales, porque ello influye directamente en su manejo. Trataremos también aspectos técnicos endoscópicos, aunque no con demasiado detalle.
Evaluación inicial del paciente que ha ingerido un cuerpo extraño (algoritmo 1) Objetivos La evaluación inicial de un paciente que ha ingerido un CE incluye los siguientes objetivos secuencialmente: ❱❱ Excluir compromiso de la vía aérea. Debido a su importancia vital, éste es el primer aspecto a valorar, y puede obligar a una actuación urgente para mantener la vía aérea libre. En un paciente con sospecha de CE, la existencia de disnea, tiraje o estridor requiere la rápida presencia del otorrinolaringólogo para asegurar una adecuada ventilación. En ocasiones el CE puede estar alojado en una porción más distal de la vía aérea, siendo precisa la intervención del broncoscopista. ❱❱ Descartar complicaciones (fundamentalmente perforación). Su existencia condiciona por completo el manejo, contraindica formalmente la endoscopia y obliga a establecer consulta quirúrgica. ❱❱ Confirmar que el CE se ha detenido y localizarlo. Todos estos objetivos pueden ser cubiertos en el área de Urgencias del hospital, que debe coordinar todo el proceso asistencial, con la participación interdisciplinar de numerosas especialidades. No sólo el gastroenterólogo, sino el radiólogo, otorrinolaringólogo, neumólogo y cirujano pueden ser necesarios. Como siempre en medicina, una adecuada anamnesis y exploración física y el uso juicioso de algunas explora-
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ciones complementarias, serán determinantes en la pauta a seguir en cada caso concreto.
Anamnesis y exploración física Anamnesis Generalmente es el propio paciente quien nos explica que ha ingerido por error (menos frecuentemente de forma voluntaria) un objeto no deseado. En otras ocasiones refiere un cuadro de disfagia de instauración aguda durante la ingesta, con sensación de detención del bolo alimenticio o de los elementos contenidos en su interior, tales como espinas de pescado o huesos de animal. Debemos concretar detalladamente las características del CE para evaluar su potencial lesivo (tamaño, consistencia, bordes cortantes o punzantes, etc.). En ese sentido, si se trata de un bolo alimenticio se debe intentar averiguar si en él se hallan incluidos o no fragmentos de hueso o espinas. Debe obtenerse información acerca del momento de la ingestión, ya que el desarrollo de complicaciones guarda una estrecha relación con el tiempo de permanencia del CE en la luz del esófago. Algunos síntomas pueden orientar respecto a la presencia o no del CE y su localización. La presencia de disfonía, disfagia, odinofagia o sialorrea supone que el CE permanece alojado en la luz del tracto digestivo, al menos en el 80% de los casos. Por el contrario, si los síntomas son dolor faríngeo o retroesternal, este porcentaje disminuye hasta menos del 50%. En cuanto a la localización, el dolor cervical o faríngeo sugiere que el CE enclavado permanece alojado en la hipofaringe o el esófago cervical y no más distalmente. Sin embargo, el paciente con CE en el esófago medio o inferior también puede referir una sensación de “estorbo” en la zona cervical. La odinofagia o el dolor retroesternal de intensidad relevante y, por supuesto, la presencia de fiebre sugieren la existencia de una perforación. Es importante interrogar al paciente sobre episodios previos similares o antecedentes de enfermedades predisponentes, como reflujo gastroesofágico, esofagitis cáustica, trastorno motor esofágico o cirugía digestiva, entre otros3. En otras ocasiones, el diagnóstico no es tan sencillo y se precisa de un alto índice de sospecha. Es el caso de niños o pacientes psiquiátricos con síntomas compatibles, sialorrea o rechazo de la comida, pero incapaces de relatar o relacionar este hecho con la ingesta de un CE. Finalmente, en algunos casos, el CE se descubre de un modo accidental al explorar a un paciente con motivo de una perforación o una hemorragia digestiva secundarias a su ingestión inadvertida.
14. Cuerpos extraños Exploración física Aunque suele ser anodina, descartaremos la crepitación que implicaría la presencia de una perforación, contraindicando cualquier maniobra endoscópica. La fiebre es también un signo muy sugestivo de perforación, aunque más tardío. En el caso de los CE faríngeos, la simple inspección puede ponerlos de manifiesto.
Pruebas diagnósticas Estudios radiológicos El objetivo de la evaluación radiológica es confirmar y localizar el CE, además de descartar la existencia de una perforación. Debemos tener presente que la falta de visualización del CE no siempre descarta por completo su existencia. Es el caso de aquellos que no son radioopacos por naturaleza o, aun siéndolo, son de pequeño tamaño (huesos de pollo, espinas de pescado, astillas de madera, plásticos, cristales) o están localizados en zonas anatómicas de valoración especialmente compleja (cuello). En todo paciente con sospecha de CE alojado en tracto digestivo (o faringe) deben realizarse una o varias de las siguientes exploraciones radiológicas, en función de la sospecha clínica4:
Figura 1. Radiografía lateral de torax en la que se observa una tapa de lata alojada en el esófago inferior.
Radiología simple ❱❱ Región cervical, frontal (anteroposterior) y lateral, con técnica de partes blandas. Está indicada ante la sospecha de CE alojado en el área otorrinolaringológica o esófago superior (dolor cervical o sensación de cuerpo extraño faríngeo). Es una zona especialmente difícil de interpretar, por la existencia de calcificaciones fisiológicas (cartílagos laríngeos o tiroides, hueso hioides), que hace que su normalidad no excluya por completo la existencia de un CE, incluso radio-opaco5. ❱❱ Tórax posteroanterior y lateral (figura 1). Si el CE está alojado en el esófago, suele visualizarse mejor en la proyección frontal, ya que tienden a alinearse en ese plano. Sin embargo, aquellos que se localizan en la vía aérea se objetivan mejor en la radiografía lateral por su tendencia a orientarse en el plano sagital. Este hecho debe ser tenido en cuenta, especialmente en niños. ❱❱ Abdomen simple (decúbito, anteroposterior y lateral). Debe realizarse si sospechamos que el objeto ingerido puede estar localizado más allá del esófago y también para descartar CE múltiples. Se recomienda siempre en el caso de niños, pacientes psiquiátricos y presos. En estos últimos es conveniente que la radiografía de abdomen in-
cluya el área rectoanal, ya que no es excepcional la coexistencia de CE introducidos por vía anal. Tomografía computarizada (TC) cervical o abdominal La TC está especialmente indicada ante la ingesta de CE de alto riesgo, especialmente de naturaleza punzante o cortante (agujas, cuchillas, etc.), debido al elevado riesgo de perforación en estos casos. Una TC cérvico-torácica o abdominal sin contraste (oral ni intravenoso), además de ayudar a localizar el CE permite la detección precoz de una perforación (neumomediastino, enfisema subcutáneo, etc.) (figura 2). Resonancia magnética (RM) Aunque no suele realizarse, puede ser de utilidad en CE radiotransparentes que no han sido localizados por las técnicas previas. Como es lógico, nunca debe indicarse en caso de CE metálico, ya que en estos casos la fuerza del campo magnético lo podría desplazar, con consecuencias imprevisibles. Estudios con contraste En general no deben realizarse, por diversas razones: su valor diagnóstico es limitado, crea dificultades al endoscopista y, en algunos casos conlleva
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Sección 2. Esófago
Figura 2. Reconstrucción sagital de TC, que muestra enclavamiento en hígado de CE ingerido (“palillo”) y absceso perihepático, por perforación directa desde duodeno.
riesgo de aspiración respiratoria. Nunca debe indicarse si hay sospecha de perforación u obstrucción completa. La única situación en la que podría plantearse es ante la sospecha de CE punzante o cortante enclavado en esófago que no ha sido visualizado en la radiología simple. En tal caso debe evitarse el uso de bario, aconsejando el empleo de contraste hidrosoluble que interfiere menos con la endoscopia posterior y comporta un riesgo menor en caso de aspiración.
Estudios endoscópicos En los pacientes en los que persiste la sospecha de CE pero no ha podido ser demostrado por las pruebas radiológicas o la exploración del otorrinolaringólogo, está justificada la realización de una endoscopia alta. Por supuesto también debe realizarse si tras su localización se ha indicado su extracción por este método. El esquema global de esta evaluación inicial queda reflejado en el algoritmo 1.
Tratamiento del paciente que ha ingerido un cuerpo extraño Principios generales Una vez llevada a cabo esta evaluación diagnóstica inicial y descartada la existencia de una complicación, los factores esenciales para decidir el manejo de un CE son sus características y localización. Ambas circunstancias determinan la posibilidad de
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su paso espontáneo frente al riesgo de una complicación, así como la posibilidad de su extracción endoscópica, incluyendo el grado de dificultad y la seguridad. Otros factores a tener en cuenta son la clínica del paciente, la experiencia y capacitación del endoscopista y personal auxiliar de guardia y el beneficio o riesgo que comportaría demorar la endoscopia para realizarla en las mejores condiciones posibles. Todas estas consideraciones resultan determinantes a la hora de responder a las siguientes interrogantes: 1) ¿debe extraerse el CE o cabe esperar su expulsión espontánea? 2) ¿Debe realizarse la extracción con carácter urgente o puede ser demorada y durante cuanto tiempo? 3) ¿Qué procedimiento es el idóneo en este caso: endoscopia flexible, rígida o cirugía? Ninguna de estas preguntas puede responderse sobre la base de estudios controlados y la decisión se ha de sustentar en los datos proporcionados por estudios observacionales, la opinión y recomendación de expertos y la experiencia y sentido común del profesional. La demostración de una perforación obliga a establecer consulta quirúrgica y contraindica cualquier maniobra endoscópica, excepción hecha de la endoscopia intraoperatoria cuando ésta es requerida por el cirujano. La intervención del otorrinolaringólogo o del cirujano torácico o general vendrá condicionada por la localización de la perforación. Una vez descartada cualquier complicación, la conducta a seguir debe ser expectante cuando se trata de CE pequeños y romos. En el resto de los casos (tamaño grande o potencialmente lesivo) está indicada su extracción, al igual que en aquellos con bajo potencial lesivo pero que no progresan. El momento en que debe procederse a la extracción depende también de sus características, localización y síntomas que produce (ver más adelante). Finalmente, cuando se indica la extracción, lo ideal es realizarla mediante la maniobra menos invasiva, pero siempre que sea segura, principio que debe guiar siempre nuestra actuación. En general, la extracción endoscópica será preferible en la mayoría de los casos, por su menor invasividad, eficacia y seguridad, superiores al 95% en la mayoría de las series publicadas6. El endoscopista debe sentirse capacitado para realizar la técnica a la que se enfrenta con garantías razonables de éxito, minimizando el riesgo de que su propia actuación genere yatrogenia grave. En ocasiones puede ser preferible esperar la llegada de otro endoscopista más experimentado o desde el principio indicar una esofagoscopia rígida o inclu-
14. Cuerpos extraños
Evaluación inicial ante la sospecha de ingestión de un cuerpo extraño (CE)
Objetivos prioritarios: Evaluar permeabilidad vía aérea Descartar complicaciones Confirmar y localizar CE
Sí
¿Compromiso de la vía aérea1? No
Anamnesis dirigida + Exploración física + Estudio Rx2
Consulta urgente con ORL (ocasionalmente broncoscopista)
¿Complicación Sí
1
Disnea, tiraje estridor.
Simples, con contraste o tomografía computarizada según cada caso
2
No
Abstenerse de maniobras endoscópicas Consultar con cirugía
Decisión terapéutica según tipo de CE y localización (ver algoritmos 2 y 3)
Algoritmo 1. Evaluación inicial del paciente que ha ingerido un cuerpo extraño.
so una actuación quirúrgica, cuando la experiencia y el sentido común dictan este proceder. Con respecto a la extracción endoscópica de un CE, es importante destacar algunos aspectos. Antes de empezar la exploración informaremos al paciente de la situación, la necesidad de realizarla y sus ventajas y riesgos, y se obtendrá el consentimiento informado. Cuando se trate de un menor, éste debe ser informado con prudencia, así como su tutor legal, de quien debe obtenerse también el consenti-
miento. El tipo de sedación, la protección de la vía aérea, y el tipo de utillaje necesario para el caso, deben individualizarse (figura 3). Durante la endoscopia, la norma quizá más importante es no realizar ninguna maniobra intempestiva. Si durante el procedimiento no somos capaces de extraer el CE, o aparecen dificultades mayores de las esperadas que implican asumir un riesgo demasiado alto, lo mejor es desistir y dar paso al otorrinolaringólogo o al cirujano. Finalmente, tras la extracción del CE,
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Sección 2. Esófago es decisión del endoscopista, la pertinencia de revisar el tracto digestivo para evaluar la presencia de lesiones mucosas residuales o la existencia de una condición anatómica que predispone a la impactación. El momento del alta hospitalaria (inmediata o tras unas horas de observación) debe ser justamente ponderado de acuerdo a las características del CE extraído, la dificultad del procedimiento y el riesgo o sospecha de yatrogenia. Las tablas 1, 2 y 3 resumen todas estas recomendaciones.
Manejo clínico de las situaciones más frecuentes Cuerpo extraño en la hipofaringe Es una situación con la que con frecuencia tiene que enfrentarse el endoscopista, aunque habitualmente es responsabilidad del otorrinolaringólogo. El paciente suele referir sensación de cuerpo extraño o “estorbo” en la garganta y la simple inspección faríngea puede detectar el CE. En otras ocasiones se precisa de la radiología, a menudo difícil de interpretar y con frecuencia no diagnóstica y una laringoscopia indirecta (LI). Cuando la LI no consigue identificar un CE y la sospecha clínica es firme, puede ser necesaria una laringoscopia directa con anestesia general, con fines diagnósticos y a veces terapéuticos. También suele ser necesaria cuando el CE es cortante o punzante y difícil de extraer. Dicho esto, no es excepcional que al realizar una endoscopia flexible por sospecha de CE esofágico, éste se encuentre alojado en la hipofaringe, incluso sin que una LI previa lo haya detectado. Aunque es una zona difícil para la endoscopia, debemos intentar extraerlo siempre que sea posible.
Cuerpos extraños esofágicos (algoritmo 2) Como ya se ha mencionado, constituye la localización más frecuente donde se detiene un CE (75%). Ello suele ocurrir en las zonas de estrechamiento fisiológico (región del cricofaríngeo, arco aórtico, o por encima del cardias) o en cualquier estenosis patológica. La existencia de una alteración motora también constituye un factor determinante o coadyuvante. Clínicamente el paciente suele referir disfagia de instauración aguda, acompañada en ocasiones de sialorrea, odinofagia o dolor torácico o cervical. Algunos de estos síntomas pueden ser el resultado de la acción traumática del objeto ingerido sobre la mucosa, aunque no se haya detenido o enclavado.
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Figura 3. Accesorios para extracción endoscópica de CE. De izquierda a derecha y de arriba abajo: trípode, pinza de cocodrilo pequeña y grande, pinza de dientes de ratón, asa de polipectomía, cesta de dormia, asas de red de 30 y 20 mm de ancho respectivamente.
TABLA 1. Recomendaciones previas a la realización de una endoscopia en el paciente que ha ingerido un CE ❱❱ Plantearnos la pregunta ¿es seguro extraer endos-
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cópicamente este objeto concreto, por el personal de guardia disponible?, ¿existe otra alternativa mejor?, ¿es urgente o es preferible esperar a realizarla por personal más entrenado, en la siguiente sesión de trabajo normal?. Informar adecuadamente al paciente de los riesgos y beneficios, tranquilizarlo y posteriormente obtener siempre su consentimiento escrito. Revisar las pruebas radiológicas realizadas previamente, y comprobar que son recientes. Revisar el material endoscópico y accesorio (pincería, sobretubo, campana de extracción, etc.), verificando su correcto funcionamiento. Recomendable disponer de laringoscopio, pinzas de Magill y en casos concretos de la presencia del otorrinolaringólogo. Disponer de personal entrenado en extracción endoscópica de CE (conocimiento del manejo de las pinzas e instrumental endoscópico). Ensayar si es posible con un objeto similar al ingerido cuál es la pinza más adecuada para su extracción. Considerar cuál es la mejor sedación en ese caso concreto (no sedación, sedación superficial o profunda o incluso anestesia general, según previsible colaboración, dificultad de la extracción y existencia o no de alimento en el estómago). Si no sedamos al paciente, enfatizar la necesidad de su colaboración. Valorar intubación orotraqueal en caso de riesgo de conversión a CE bronquial (CE de difícil agarre). Recomendable ayunas en las 6 horas previas (obligatoria si sedación profunda o anestesia general).
14. Cuerpos extraños TABLA 2. Recomendaciones para el tratamiento endoscópico de un CE digestivo
TABLA 3. Recomendaciones tras la extracción endoscópica de un CE digestivo
❱❱ Introducir el endoscopio bajo visión directa, visua-
❱❱ Decidir si es necesario reintroducir el endoscopio
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lizando hipofaringe (sobre todo si sospecha de CE alojado en esófago cervical). Maniobras siempre “delicadas”, evitar brusquedad. Evaluar las características del CE a extraer; situación, posición, puntos de agarre, zonas punzantes y cortantes. No empujar el CE (en alguna ocasión, si comprobamos fehacientemente que hay adecuada luz distal, podría empujarse parcialmente desde la zona distal del CE). Si el CE es esofágico, realizar las maniobras con insuflación máxima. Decidir la zona de mejor agarre, comprobar que no está enclavado (si lo está el cuidado debe ser especialmente escrupuloso), orientarlo al eje más favorable respecto al del esófago, ayudarnos de las fases de relajación del músculo esofágico y en ocasiones realizar giros semicirculares para minimizar el daño mucoso. Detenernos ante la mínima resistencia. En objetos alargados, hiperextender el cuello cuando el CE atraviesa esófago superior/faringe. Considerar multiplicidad de objetos ingeridos. Vigilar en todo momento la posibilidad de yatrogenia.
Deben distinguirse dos situaciones completamente diferentes por su riesgo. La primera y más frecuente es la impactación de un bolo alimenticio, situación no banal pero con menos riesgo y manejo más sencillo. La segunda situación, mucho más grave y comprometida, es el enclavamiento de un CE punzante. En estos casos, el riesgo de complicaciones muy graves, como la perforación y subsiguiente mediastinitis o la hemorragia masiva por erosión de algún vaso periesofágico (aorta en el cayado aórtico o el tronco innominado), no es desdeñable. Además existe una tercera situación, quizá de riesgo intermedio, la detención de objetos romos, cuyo ejemplo tipo son las monedas. En cualquier caso, la permanencia del CE por más de 24 horas en el esófago aumenta de forma considerable la posibilidad de complicaciones7. A continuación se describe el manejo de situaciones concretas diferentes.
Bolo alimenticio esofágico (sin contenido óseo aparente) Es la situación más habitual en el adulto y suele ser secundaria a la coexistencia de patología esofágica, sobre todo estenosis por anillo de Schatzki o enfer-
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para evaluar los efectos de la extracción sobre la mucosa (siempre en CE cortantes/punzantes). Decidir alta directa u observación hospitalaria (en pacientes con alto riesgo de complicación). Decidir si es pertinente un tratamiento complementario tras la extracción (IBPs en caso de sospecha de ERGE, considerar antibióticos si hay lesión mucosa “importante”). Decidir si es oportuno remitir a su especialista de digestivo (si se sospecha TME, ERGE u otras enfermedades esofágicas, por ejemplo). Instrucciones para minimizar el riesgo de nuevos problemas con CE, según el caso concreto: comer despacio, masticar adecuadamente y evitar la deglución de alimentos que comportan especial riesgo.
medad por reflujo, o alteraciones motoras. Lo más frecuente es el “bolo de carne”. Siempre que no existan fragmentos óseos en él (la radiología ayuda en ese sentido), la urgencia para la extracción viene definida por la existencia o no de sialorrea, síntoma que diferencia una obstrucción completa de otra que no lo es. Si el paciente no presenta sialorrea (obstrucción incompleta) puede intentarse la administración intravenosa de glucagón (1,5-2 mg en bolo), fármaco que supuestamente reduce el espasmo esofágico reflejo y relaja el esfínter esofágico inferior. Su eficacia es escasa pero presenta muy pocos efectos adversos (náuseas y taquicardia leve, además de hiperglucemia momentánea) y puede facilitar la endoscopia8. Otra alternativa, aunque quizás menos recomendable, es el uso de diazepam (5-10 mg iv diluidos, en administración lenta). Si el cuadro no se resuelve antes de 12-24 horas, debe intentarse la extracción endoscópica. Si por el contrario el bolo se desimpacta con estas medidas y pasa al estómago (resolución completa de la clínica), el paciente podrá ser dado de alta desde urgencias, con la recomendación de que sea valorado por su gastroenterólogo para descartar un trastorno orgánico o motor subyacente. Si el paciente presenta sialorrea (obstrucción teóricamente completa) y por ende muy sintomático, debe intentarse la extracción endoscópica del bolo alimenticio de forma precoz (dentro de las primeras 6 horas), debido al riesgo de aspiración y a la
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Sección 2. Esófago
Cuerpo extraño en el esófago
¿Características del cuerpo extraño?
Bolo alimenticio
CE punzante o cortante 1,2
CE romo (monedas, etc.)1
¿Sialorrea? No Glucagón (o diacepam)
Sí Endoscopia precoz (<6 horas) (± glucagón)2
Endoscopia urgente3
¿Resolución clínica? (12 horas) Sí Endoscopia diferida (± otros estudios)
Endoscopia precoz (6 horas quizá en esófago cervical o medio y hasta 24 en distal)
¿fracaso o riesgo elevado? No Endoscopia (en 12 horas)2
Sí
No
Esofagoscopia rígica (ORL)
Observación clínica
1
Considerar la necesidad de intubación, si el CE es de difícil agarre (sobre todo en CE romos) y existe la posibilidad de que se suelte en hipofaringe y entre en la vía respiratoria.
2
Considerar el uso de sobretubo en CE especialmente peligrosos.
3
Si la extracción endoscópica no es posible o resulta demasiado arriesgada (por dificultad técnica o falta de experiencia del endoscopista o del personal auxiliar), desistir y reconsiderar alternativa (extracción por endoscopia rígida por el ORL)
Algoritmo 2. Manejo de los cuerpos extraños esofágicos.
intensidad de los síntomas. El empleo de glucagón iv antes de realizar la exploración, puede facilitar la endoscopia. La extracción endoscópica de un bolo alimenticio impactado entraña menos riesgo que otros procedimientos, pero es prudente seguir algunas recomendaciones. Como norma general debe evitarse
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empujar el bolo, salvo que con las maniobras endoscópicas se haya comprobado una adecuada permeabilidad esofágica distal. En tal caso puede intentarse con un golpe suave efectuado por la punta del endoscopio. Si con estas maniobras, siempre realizadas con insuflación “máxima”, el bolo alcanza el estómago, el cuadro agudo está resuelto. Si
14. Cuerpos extraños no es así, debe procederse a la extracción siendo los accesorios más útiles el asa de polipectomía, convencional o con red, o el trípode. Cualquiera de ellos, especialmente el asa de polipectomía, permite la extracción completa del bolo de una sola vez, especialmente si han pasado pocas horas desde la impactación. Si ha pasado más tiempo, el bolo se habrá macerado y la tracción hace que se fragmente, haciendo necesarias varias maniobras de introducción y extracción del endoscopio. En esos casos podría utilizarse un sobretubo, balanceando la ventaja de supone introducir el endoscopio a su través cuantas veces sea necesario, frente al riesgo esencial de este accesorio que es la lesión de la mucosa por “pellizcamiento”.
Cuerpo extraño cortante/punzante Es una situación muy diferente a la anterior y mucho más peligrosa. Las complicaciones graves pueden venir determinadas tanto por la acción traumática del propio CE, como por las maniobras endoscópicas efectuadas para su extracción. La variedad de CE de estas características es muy elevada. Los más frecuentes son los huesos de animales (conejo, pollo, codorniz...) y las espinas de pescado, aunque otros muchos son relativamente habituales (agujas, clavos, cuchillas de afeitar, etcétera) y “casi todos” posibles9. Estos CE siempre deben ser extraídos y de forma urgente, para minimizar las complicaciones. Aunque el procedimiento habitual para su extracción es la endoscopia flexible, en algunas circunstancias podrá ser aconsejable la endoscopia rígida. No puede olvidarse que esta última permite una mejor manipulación del CE enclavado, pero es compleja y comporta un elevado riesgo de perforación (hasta 10-12%). En todos los casos, es importante que la radiología realizada para descartar una perforación previa, sea muy reciente. Técnicamente, es en este tipo de CE donde la extracción endoscópica entraña mayor riesgo y dificultad debiendo aplicarse de forma rigurosa las recomendaciones descritas. Debe analizarse el CE, con sus zonas más peligrosas, evaluando si ya parece enclavado en la mucosa. Si es así la maniobra de desimpactación debe realizarse con sumo cuidado, habitualmente con una pinza con dientes, para después asirlo firmemente con la misma pinza o con un asa o dormia. La retirada será muy cuidadosa para evitar yatrogenia. Dependiendo de la forma del CE, éste puede ser alineado en el eje axial esofágico, orientado las zonas punzantes, si las hubiere, en
sentido contrario a la retirada, para proteger la mucosa. Por el mismo motivo puede ser útil aproximar contra el extremo del endoscopio alguna zona lesiva del CE, evitando contacto con la pared esofágica, sobre todo en el Killian. Realizar movimientos giratorios en ambos sentidos durante la extracción puede conseguir que las zonas que inevitablemente contacten con el CE, lo hagan por menos tiempo siendo así menos dañadas. En cualquier caso, nos detendremos si hay resistencia excesiva a la extracción. En algunas situaciones puede ser recomendable la utilización de un sobretubo, siempre que el tamaño del CE permita ser alojado en su interior. Este procedimiento minimiza el riesgo de lesión mucosa, protege la vía aérea y permite la extracción de CE múltiples. Algunos endoscopistas recomiendan como alternativa el capuchón de mucosectomía o el de ligadura si el CE es de pequeño tamaño y cabe en su interior.
Objetos romos El paradigma, por su elevada frecuencia, son las monedas, especialmente habituales en los niños. No obstante, las recomendaciones descritas a continuación son aplicables también para otros CE romos, a excepción de las pilas, sobre todo de las denominadas botón (véase más adelante). La extracción de una moneda alojada en el esófago debe ser intentada por endoscopia en un plazo de unas 12 horas, quizá menos si es en el esófago cervical o medio. La extracción de una moneda, al igual que ocurre con otros CE de difícil agarre, comporta el riesgo de que pueda deslizarse a las vías respiratorias. De ahí que deba disponerse del material necesario para solventar esta situación. En muchas ocasiones, la mejor forma de evitar esta complicación, sobre todo en niños o en presos, en los que la colaboración se prevé que no será la adecuada, es la intubación orotraqueal. El uso del asa con red, si el tamaño lo permite (ver más adelante), simplifica mucho la extracción y la hace segura. En caso contrario, las alternativas son las pinzas de ratón que permiten un adecuado agarre del borde con relieve de la moneda y la cesta de Dormia, especialmente útiles para asir monedas o CE redondeados y lisos, siempre que su tamaño lo permita.
Cuerpos extraños gástricos (algoritmo 3) En general, los CE que alcanzan el estómago no van a producir síntomas y habitualmente atraviesan el resto del tubo digestivo sin provocar complicacio-
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Sección 2. Esófago nes, salvo si son cortantes o punzantes o de gran tamaño. Los CE cortantes o punzantes pueden producir lesión de la mucosa gástrica, pero el peligro principal viene determinado por la lesión del intestino delgado, una vez atravesado el píloro, pudiendo ser causa de perforación (especialmente a la altura de la válvula ileocecal) o de hemorragia. En el caso de los CE romos grandes y alargados, el riesgo es la falta de progresión y su detención, especialmente en el duodeno. Todo ello justifica la extracción de estos tipos de CE. El uso de antisecretores como terapia adyuvante puede ser recomendable.
Objetos romos El tamaño y en menor medida la forma del CE, condiciona nuestra actitud. Veamos los diferentes supuestos y recomendaciones concretas. ❱❱ Objetos redondeados. El ejemplo tipo son nuevamente las monedas, aunque otros muchos son posibles. Si el diámetro de la moneda o de otro CE romo redondeado es inferior a 2-2,5 cm suele atravesar el píloro y posteriormente el resto del tubo digestivo sin causar más problemas. Este hecho se conoce bien por las descripciones previas a la introducción de la endoscopia, y ha sido confirmado recientemente. A modo de ejemplo, los diámetros de nuestras monedas mayores son: 2 euros (25,75 mm), 1 euro (23,25 mm), 50 céntimos (24,25 mm). Es discutible el tiempo que se debe esperar para permitir la progresión espontánea, antes de indicar la extracción por endoscopia. No obstante, la mayoría de los autores recomiendan control radiológico semanal, y si no se ha producido la progresión espontánea en 3-4 semanas, intentar su extracción. Por el contrario, si el diámetro es mayor de 2-2,5 cm, es probable que no atraviese el píloro por lo que resulta aconsejable intentar su extracción en las primeras 24 horas. ❱❱ Objetos esencialmente alargados. Una longitud superior a los 5-7 cm también aconseja la extracción, dentro de las primeras 24 horas9. Estas normas generales no son aplicables a los pacientes con estómagos intervenidos, o con patología conocida que dificulte la evacuación gástrica (estenosis pilórica básicamente). Técnicamente, en el caso de las monedas deben seguirse las recomendaciones descritas en el apartado previo. En cuanto a los CE alargados grandes, como pueden ser un cepillo de dientes o una cucharilla, además de las pautas descritas, se reco-
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mienda el uso de sobretubo, asir el CE con asa de polipectomía e hiperextender el cuello cuando el CE atraviesa la zona cervical.
Objetos punzantes/cortantes Al igual que en el caso del esófago, siempre deben ser extraídos y de forma urgente, para evitar complicaciones (figura 4). Podría recomendarse que el paciente con un CE punzante o cortante alojado en el estómago, permanezca en decúbito lateral izquierdo hasta que se practique la endoscopia, a fin de evitar en lo posible, su paso a través del píloro. Con la misma intención se puede administrar glucagón, que disminuye la motilidad gástrica9. Técnicamente, remitimos a lo descrito para este tipo de CE en el esófago, añadiendo la posibilidad de uso de una campana de látex como medida de protección de la mucosa durante la extracción. Dicha campana se fija en la punta del endoscopio mediante esparadrapo o seda para suturar, y se coloca evertida hacia atrás en la introducción del aparato. Una vez asimos el CE, al retirar el endoscopio en su paso por el cardias generalmente la campana se evierte hacia delante, protegiendo a la mucosa del contacto con el CE. Una dificultad añadida en los CE gástricos, sobre todo cuando son pequeños, puede ser encontrarlos en el estómago10.
Cuerpos extraños en duodeno Se trata de una situación infrecuente para la que resultan aplicables las mismas medidas y recomendaciones descritas para los CE alojados en el estómago. Por tanto, debe intentarse su extracción cuando se trata de un objeto cortante/punzante o alargado mayor de 5-7 cm con las mismas consideraciones técnicas mencionadas. La “C” rígida que forma el duodeno con sus dos rodillas, hace que un CE largo y rígido difícilmente pueda atravesarlo, con el riesgo de complicaciones.
Situaciones especiales Ingestión de pilas Las pilas pueden provocar lesión no sólo por la presión que ejercen sobre la pared, sino también por la quemadura eléctrica y por el escape de las sustancias que contienen (mercurio entre otras) que pueden ser la causa de intoxicación sistémica. Las pilas convencionales son menos peligrosas que las alcalinas y mucho menos que las “pilas botón”. Estas últimas contienen elementos altamente
14. Cuerpos extraños
Cuerpo extraño en el estómago1
¿Características del cuerpo extraño?
Romo1
Punzante o cortante1
Redondos: <2-2,5 cm (*) Alargados: <5-7 cm Sí
No
Control Rx2
¿Progresión en 2-4 semnas? Sí Actitud expectante
No Extracción endocópica electiva3
Extracción endocópica <24 horas3
Endoscopia urgente (± glucagón)
Algoritmo 3. Manejo de los cuerpos extraños gástricos.
cáusticos (hidróxido potásico, de aluminio, etc.) y pueden provocar perforación de la pared en pocas horas. Además algunas son pequeñas y fácilmente ingeridas por los niños. Es importante, sobre todo en el caso de los niños, diferenciar radiológicamente las pilas botón de las monedas, dado que éstas últimas permiten un mayor margen de espera. En visión frontal, una pila botón suele mostrar un halo radiolúcido en la periferia y un borde liso, sin estrías, a diferencia de la mayoría de las monedas. En visión lateral suele identificarse un mayor grosor en la zona central. No obstante, en algunas ocasiones, son indistinguibles radiológicamente. Con las pilas alcalinas y sobre todo con las convencionales, el riesgo de complicación es considerablemente inferior, salvo que se detengan en el esófago. A conti-
nuación se describen un conjunto de recomendaciones concretas11.
Esófago La existencia de una pila alojada en el esófago requiere una actuación urgente, especialmente si se trata de una “pila botón”. Su extracción es más difícil que la de las pilas convencionales cilíndricas que se agarran bien con el asa de polipectomía. Si su tamaño lo permite el material ideal para extraer una pila botón es el asa de red o en su defecto la cesta de dormia. Ambas atenúan considerablemente el riesgo de que se suelten al retirarlas. Sin embargo, si son más grandes o no disponemos de estos accesorios la extracción se complica mucho. El agarre con las diferentes pinzas es menos firme y el riesgo de que se suelten y puedan ir hacia la vía
239
Sección 2. Esófago
Figura 4. Imagen endoscópica de cuerpo extraño gástrico (punta de un compás) que ha provocado una hemorragia leve.
aérea es importante. Por ello, en esos casos parece recomendable la intubación orotraqueal. Si no es posible la extracción endoscópica, debe recurrirse a una esofagoscopia rígida y en última instancia a la cirugía dado que la permanencia del CE comporta un elevado riesgo de fistulización y estenosis.
Estómago Una vez atravesado el cardias, con gran probabilidad atravesarán el resto del tubo digestivo sin ocasionar problemas (sobre todo si su diámetro no es superior a 2-2,5 cm y su longitud inferior a 5-7 cm). No obstante, se ha descrito un caso de intoxicación por mercurio tras la ingestión de una pila. Se discute, por consiguiente, si la actitud más prudente es extraer toda pila ingerida alojada en el estómago, o si se debe permitir su progresión espontánea, bajo control radiológico, procediendo a la extracción sólo si no progresa en 24-48 horas. En el caso de pilas botón existe consenso en indicar la extracción endoscópica urgente-precoz. Aunque no hay ningún estudio que lo demuestre, parece razonable el empleo de antisecretores para minimizar el efecto de la agresión ácida sobre la pila.
Paquetes de droga Es relativamente frecuente el transporte ilegal de cocaína y otras drogas mediante la ingestión de pequeños paquetes, generalmente formados por preservativos de látex. En estos casos nunca debemos intentar la extracción endoscópica, ya que nuestras maniobras pueden romper el continente, liberar su contenido y provocar con ello la muerte por sobredosis. Debemos vigilar la progresión de la/s bolsa/s
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Figura 5.Radiografía simple de abdomen de un paciente (preso) que ingirió voluntariamente múltiples cuerpos extraños largos y punzantes.
(la mayoría de éstas son visibles radiológicamente) y permitir su expulsión por las heces de forma espontánea. Mientras el paquete con droga esté alojado en estómago, administraremos antisecretores. El uso de laxantes para acelerar el tránsito, es discutible. Si en un período de 48 horas el sujeto no ha expulsado la/s bolsa/s o aparece cualquier síntoma que sugiera la liberación y absorción de la droga, se debe intervenir quirúrgicamente12,13,14.
Material médico desplazado Nos referimos esencialmente al desplazamiento de prótesis esofágicas tras radio o quimioterapia en neoplasias de esófago. Lo habitual es que la prótesis se haya desplazado al estómago, de donde se debe extraer utilizando un asa de polipectomía, habitualmente sin requerir sobretubo/campana. Otra situación es la detención de la cápsula endoscópica, habitualmente en intestino delgado, debido a la existencia de una estenosis no sospechada. El manejo dependerá esencialmente de la etiología de la estenosis. En muchos pacientes se hace necesaria la enteroscopia de doble balón (como primera opción) o la cirugía. Para la extracción prematura de un balón de tratamiento endoscópico de la obesi-
14. Cuerpos extraños dad (por ejemplo, porque se ha objetivado su rotura accidental), se utilizarán siempre los accesorios específicos diseñados a tal efecto.
Cuerpos extraños en reclusos/presos Esta es una situación especial, con ciertas particularidades (figura 5): ❱❱ Frecuentemente se trata de CE múltiples, por lo que es mandatario realizar radiografías de tórax y abdomen que incluyan el recto. ❱❱ Habitualmente son CE de bordes cortantes, punzantes y de gran tamaño. A menudo han sido protegidos con silicona o cinta aislante, no visible en las radiografías, pero que puede desprenderse a lo largo del tubo digestivo. ❱❱ Es muy previsible la mala colaboración del paciente durante la extracción, lo que hace aconsejable la sedación profunda y en algunos casos la anestesia general con intubación. Esto es obligado en CE de difícil extracción o mal agarre, para minimizar el riesgo de yatrogenia. ❱❱ Durante el ingreso debe tomarse la precaución de no dejar al alcance de estos pacientes objetos que puedan ser ingeridos de nuevo, con la misma finalidad. En este sentido no es aconsejable permitir el acceso a instrumentos eléctricos como radios (pilas) o cualquier otro objeto que pueda ser deglutido.
Agradecimientos ❱❱ Dr. Miguel Ángel Simón Marco (Servicio Aparato Digestivo, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza). ❱❱ Dra. Pilar Cebollero Benito (Servicio de Cirugía General, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza). ❱❱ Dra. Elena Martínez Mombila (Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza).
Bibliografía 1. O’Sullivan ST, Reardon CM, McGreal GT, Hehir DJ, Kirwan WO, Brady MP. Deliberate ingestion of foreign bodies by institutionalised psychiatric hospital patients and prison inmates. Ir J Med Sci 1996;165:294-6. 2. Weiland ST, Schurr MJ. Conservative management of ingested foreign bodies. J Gastrointest Surg 2002;6:496-500.
3. Pfau PR, Ginsberg GG. Cuerpos extraños y bezoares. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, Editores. Sleisenger y Fordtran. Enfermedades Digestivas y Hepáticas, Fisiopatologia, Diagnóstico y Tratamiento. 8.ª Ed. Elsevier, Madrid, 2008:499-513. 4. Hunter TB, Taljanovic MS. Foreign Bodies. RadioGraphics 2003;23:731-757. 5. Karnwal A, Ho EC, Hall A, Molony N. Lateral soft tissue neck X-rays: are they useful in management of upper aero-digestive tract foreign bodies? J Laryngol Otol 2008;122:845-7. 6. Webb WA. Management of foreign bodies of the upper gastrointestinal tract: update. Gastrointest Endosc 1995;41:39-51. 7. Smith MT, Wong RK. Esophageal foreign bodies: types and techniques for removal. Curr Treat Options Gastroenterol 2006;9:75-84. 8. Sodeman TC, Harewood GC, Baron TH. Assessment of the predictors of response to glucagon in the setting of acute esophageal food bolus impaction. Dysphagia 2004 Winter;19:18-21. 9. Sung SH, Jeon SW, Son HS, Kim SK, Jung MK, Cho CM et al. Factors predictive of risk for complications in patients with esophageal foreign bodies. Dig Liver Dis 2011:3. [Epub ahead of print]. 10. Bertoni G, Pacchione D, Conigliaro R, Sassatelli R, Pedrazzoli C, Bedogni G. Endoscopic protector hood for safe removal of sharp-pointed gastroesophageal foreign bodies. Surg Endosc 1992;6:255-8. 11. Litovitz T, Schmitz BF. Ingestion of cylindrical and button batteries: an analysis of 2382 cases. Pediatrics 1992;89:747-57. 12. Mandava N, Chang RS, Wang JH, Bertocchi M, Yrad J, Allamaneni S et al. Establishment of a definitive protocol for the diagnosis and management of body packers (drug mules). Emerg Med J 2011;28:98-101. 13. Ducons García J, Peña Aldea A. Lesiones por cáusticos. Traumatismos esofágicos y cuerpos extraños. En: Julio Ponce Editor. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas, 3.ª edición. Elsevier Doyma, Barcelona, 2011:3947. 14. Elisen GM, Baron TH, Huerta F et al. Guidelines for the management of ingested foreign bodies. Gastrointest Endosc 2002;55:802-806.
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15
Trastornos motores del esófago Carlos Martín de Argila, Daniel Boixeda Servicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid
Introducción Los trastornos motores del esófago incluyen una serie de situaciones clínicas cuyos síntomas, especialmente la disfagia y el dolor torácico, se sospecha que tienen un origen esofágico y están relacionados con disfunciones de los esfínteres y/o alteraciones en la peristalsis del esófago. La mayoría de estos trastornos se localizan en los dos tercios inferiores del esófago (musculatura lisa), siendo infrecuentes los del tercio superior (musculatura esquelética). Existen diversas clasificaciones de estos trastornos. De todas ellas, probablemente la más útil desde el punto de vista práctico sea la que distingue entre trastornos motores primarios y secundarios (tablas 1 y 2)1. Estos últimos se producen en el contexto de enfermedades sistémicas como la diabetes, enfermedades del tejido conectivo, dermatomiositis, esclerodermia, amiloidosis, alcoholismo, enfermedad de Chagas y neoplasias (generalmente de esófago y estómago). La enfermedad por reflujo gastroesofágico es la situación clínica que con mayor frecuencia se asocia a alteraciones motoras del esófago. En todas estas enfermedades el trastorno motor del esófago es consecuencia de la enfermedad de base (neuropatía autonómica en la diabetes, reemplazamiento del músculo liso por tejido conectivo en la esclerodermia, irritación de la mucosa esofágica y cambios inflamatorios provocados por el reflujo en la enfermedad por reflujo gastroesofágico, etc.). Los trastornos motores primarios no tienen una clara etiología y se relacionan con alteraciones en el funcionamiento del esfínter esofágico inferior (EEI) y de la peristalsis de la pared esofágica. Un aspecto común a todos los trastornos motores del esófago es que es necesario hacer siempre una adecuada valoración desde el punto de vista cardiológico para descartar que el dolor torácico
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer el conjunto de los trastornos motores esofágicos de orígenes primario y secundario.
❱❱
Proporcionar los conocimientos básicos para sospechar el padecimiento de este tipo de trastornos y derivar al paciente a un ámbito especializado.
❱❱
Conocer los recursos diagnósticos disponibles y las posibilidades terapéuticas actuales.
REFERENCIAS CLAVE 1.
Richter JE. Oesophageal motility disorders. Lancet 2001;358:823-28.
2.
Mittal RK, Bhalla V. Oesophageal motor functions and its disorders. Gut 2004; 53:1536-1542.
3.
Mearín F. Trastornos motores esofágicos. En: Farreras P, Rozman C, eds. Medicina Interna. Barcelona: Mosby/Doyma, 2000.
4.
Francis DL, Katzka DA. Achalasia: Update on the disease and its treatment. Gastroenterology 2010;139:369-74.
(síntoma prácticamente presente en todos estos pacientes) sea de origen coronario y no esofágico.
Trastornos motores esofágicos primarios Acalasia La acalasia (“fallo en la relajación”) es el trastorno motor primario esofágico más representativo. Aunque su fisiopatología es bien conocida, su etiología
E S Ó F A G O 243
Sección 2. Esófago TABLA 1. Trastornos motores primarios del esófago 1. Trastorno motor
Hallazgos en la manometría
Acalasia clásica
Relajación inadecuada del EEI Trastornos atípicos de la relajación del EEI
Espasmo esofágico difuso Contracciones incoordinadas Esófago en cascanueces Hipercontracción EEI hipertenso Motilidad esofágica ineficaz
Hipocontracción
TABLA 2. Trastornos motores esofágicos secundarios y sus hallazgos manométricos 25. Enfermedad
Hallazgos en la manometría
Diabetes
Contracciones bicúspides de baja amplitud
Pseudoobstrucción crónica idiopática
Contracciones repetitivas, pérdida segmentaria de la peristalsis
Esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, artritis reumatoide y lupus sistémico diseminado
Baja presión del EEI y contracciones simultáneas de baja amplitud en los dos tercios distales esofágicos
Acalasia secundaria, enfermedad de Chagas
Evidencia de enfermedad sistémica, neoplasia, megauréter y megacolon
Amiloidosis, alcoholismo, mixedema y esclerosis múltiple
Contracciones de baja amplitud en el esófago distal
no está clara, habiéndose sugerido factores de carácter hereditario, degenerativo, autoinmune e infeccioso2. Se caracteriza por una infiltración inflamatoria del plexo mientérico de Auerbach que acaba provocando una degeneración neuronal en la pared del esófago. La afectación es predominantemente de las neuronas inhibitorias productoras de óxido nítrico y polipéptido intestinal vasoactivo: todo ello conduce a una actividad neuronal mantenida de la estimulación colinérgica que provoca un aumento de la presión basal del EEI, una insuficiente relajación del mismo tras la deglución y una aperistalsis esofágica por la pérdida del gradiente latente de presiones que permite las contracciones secuenciales (proceso mediado por el óxido nítrico en el esófago inferior)3,4. La incidencia de la acalasia es de 5 casos/100.000 habitantes/año y la prevalencia de 10 casos/100.000
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habitantes5. Clínicamente se manifiesta por la presencia de disfagia de larga evolución, tanto para sólidos como para líquidos, acompañada de intensa regurgitación de alimentos y saliva. No es infrecuente que en las fases iniciales sea intermitente y predominantemente para líquidos (disfagia paradójica). Algunos pacientes refieren pirosis, probablemente en relación con la producción de ácido láctico del alimento retenido en el esófago. Otros enfermos refieren dolor torácico, generalmente en las formas más leves. La imposibilidad de nutrirse adecuadamente conduce, en fases avanzadas, a estados de adelgazamiento y anemización. Otras complicaciones incluyen la aparición de neumonitis e incluso de abscesos pulmonares secundarios a episodios de broncoaspiración (figura 1). Éstos son debidos a la presencia de alimentos y secreción salival retenidos en la luz del esófago y suelen manifestarse
15. Trastornos motores del esófago A B Figura 1. Imágenes radiológicas características de la acalasia. a) Rx PA del tórax que muestra un nivel hidroaéreo en la parte superior del mediastino. b) Rx lateral del tórax que muestra niveles hidroaéreos en el lóbulo superior izquierdo del pulmón en un paciente con acalasia complicada con broncoaspiración y absceso del pulmón. c) Esofagograma de un paciente con acalasia que muestra un esófago moderadamente dilatado, sin peristalsis y con una terminación típicamente afilada (pico de ave o cola de ratón). d) Esófago tortuosamente dilatado en un paciente con acalasia avanzada.
C
por episodios de tos y sensación asfíctica de predominio nocturno. Algunos pacientes desarrollan un carcinoma escamoso del esófago a largo plazo. El diagnóstico viene sugerido por la clínica6. Ante la sospecha debe realizarse un estudio radiológico del esófago con bario que mostrará, en los estadios iniciales, un esófago de diámetro normal pero con pérdida de la perístasis fisiológica. En fases más avanzadas de la enfermedad, aparece una dilata-
D ción esofágica de aspecto tortuoso, con ausencia de vaciamiento del contraste y un nivel hidroaéreo superior irregular como consecuencia de los alimentos retenidos (figura 1). Es característico el afilamiento distal esofágico en forma de “pico de pájaro”. La presencia de un divertículo epifrénico en el esófago distal también es sugestiva de acalasia4. El diagnóstico debe confirmarse mediante una manometría esofágica (figura 2). Esta exploración
Peristalsis esofágica Paciente con acalasia
Deglución
Deglución
Deglución
100 mmHg Cuerpo esofágico
Figura 2. Manometría de un paciente con acalasia. Obsérvese la ausencia de respuesta motora a la deglución en el cuerpo del esófago.
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Sección 2. Esófago muestra la ausencia de peristaltismo primario en el cuerpo esofágico. Típicamente, las ondas de contracción suelen ser de amplitudes bajas (10-40 mmHg), salvo en la denominada “acalasia vigorosa”, en la que se observa aperistalsis, pero con amplitudes normales o aumentadas de las contracciones. La presión del EEI suele estar aumentada (nunca baja), si bien puede ser normal hasta en un 50% de los casos (10-45 mmHg). Es característica la relajación anormal del EEI que resulta corta e inadecuada. Hasta en un 70-80% de los enfermos no se produce con la deglución de líquidos o es incompleta7,8. La manometría de alta resolución y la impedanciometría intraluminal multicanal parecen tener una mayor sensibilidad diagnóstica que la manometría convencional en el diagnóstico de esta enfermedad; permitiendo, además, la identificación de subtipos de la enfermedad con valor pronóstico9. Dado que algunos tumores de la unión gastroesofágica pueden producir una pseudoacalasia, en todo paciente con sospecha de esta enfermedad debe realizarse una panendoscopia oral para valorar dicha región4. No existe ningún tratamiento de la acalasia que logre restaurar la normal peristalsis del esófago y la ausencia de relajación del EEI. Todos los tratamientos actualmente disponibles son de carácter paliativo y van dirigidos a reducir el gradiente de presión a través del EEI con el fin de facilitar el paso del alimento por el efecto de la gravedad, desde el esófago a la cavidad gástrica. ❱❱ Tratamiento farmacológico: la administración de nitratos o antagonistas del calcio antes de las comidas puede mejorar transitoriamente la disfagia, pero su eficacia real está limitada por los efectos adversos y la ausencia de efectividad a largo plazo. Estudios controlados no han mostrado beneficio de estos medicamentos cuando se comparan con placebo10. Estos tratamientos se indican en pacientes con sintomatología leve, en quienes no es posible otra opción terapéutica o la rechazan. Recientemente se ha propuesto el empleo del sildenafilo (inhibidor de la enzima responsable de la degradación del óxido nítrico) en pacientes con acalasia. Este fármaco relaja el EEI y reduce la amplitud de las contracciones esofágicas9,10. Sin embargo, aún no se dispone de estudios con este medicamento en la acalasia. La trazadona (ansiolítico) ha mostrado beneficio en estos pacientes en estudios controlados13.
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❱❱ Inyección de toxina botulínica: la inyección de toxina botulínica tipo A en el EEI por vía endoscópica es el tratamiento alternativo más reciente de la acalasia14,15. La toxina botulínica inhibe la liberación calcio-dependiente de acetilcolina desde las terminaciones neuronales compensando el efecto de la pérdida selectiva de inhibición mediada por neurotransmisores. Su eficacia es alta a corto plazo (80%); sin embargo, disminuye de modo considerable a los seis meses y al año de seguimiento (68% y 54%, respectivamente)16. La mejoría de la sintomatología parece ser más prolongada (más de 1,5 años) en pacientes mayores de sesenta años y en aquellos con acalasia vigorosa15. Si bien la realización previa de una miotomía o una dilatación neumática no parece disminuir la eficacia de la inyección de toxina botulínica, esta última terapia sí parece que puede dificultar y reducir la eficacia de la realización posterior de una miotomía17. El tratamiento con toxina botulínica es seguro; sin embargo, su eficacia transitoria condiciona que actualmente se reserve para pacientes con comorbilidad importante en los que se recomiende no utilizar tratamientos más agresivos18,19. ❱❱ Dilatación neumática del cardias: es el tratamiento no quirúrgico más efectivo de la acalasia5,20. Consiste en la rotura de las fibras musculares del EEI mediante la insuflación de un balón neumático que es introducido por vía endoscópica hasta el cardias. Se puede realizar de modo ambulatorio y la recuperación es rápida. La eficacia de esta técnica es elevada (60-85%) tras una primera dilatación, pero más del 50% de los enfermos requieren otro tratamiento (nueva dilatación o cirugía) en el transcurso de los cinco años de seguimiento21,22. Es menos eficaz en pacientes menores de cuarenta años y es más eficaz cuando la presión del EEI es menor de 10 mmHg23. La perforación es la principal complicación a corto plazo de esta técnica terapéutica y su incidencia es baja (2-6%)24. El reflujo gastroesofágico es la complicación más frecuente a corto y medio plazo, siendo bien controlado con el empleo de inhibidores de la bomba de protones. ❱❱ Cardiomiotomía quirúrgica: junto a la dilatación neumática son los únicos tratamientos que logran mejoría prolongada de la sintomatología y del vaciamiento esofágico en la acalasia. El tratamiento quirúrgico suele emplearse cuando ha fracasado o no ha podido emplearse
15. Trastornos motores del esófago la dilatación neumática. La miotomía del EEI estándar (miotomía de Heller), generalmente realizada por vía torácica, logra un excelente alivio de la sintomatología en un 70-90% de los pacientes25, con una prolongada efectividad en el tiempo (hasta 20 años)26. El abordaje laparoscópico de esta técnica, además de lograr también excelentes resultados, se acompaña de un menor tiempo de hospitalización y una más rápida recuperación postquirúrgica27. Dada la relativa frecuencia con que se produce la sintomatología de reflujo gastroesofágico (10%) tras la cardiomiotomía quirúrgica, algunos autores aconsejan añadir a esta técnica quirúrgica una funduplicatura24. Sin embargo, dada la alta efectividad de los inhibidores de la bomba de protones para controlar la sintomatología del reflujo, y el riesgo de que tras la funduplicatura se produzca una disfagia, actualmente muchos autores recomiendan la miotomía sin funduplicatura18,28. La figura 3 muestra, en forma de algoritmo, la secuencia de actuación terapéutica en la acalasia, que dependerá del riesgo vital
Enfermos con bajo riesgo quirúrgico
Dependiendo de las preferencias del paciente y la disponibilidad en técnicas terapéuticas del medio sanitario
Dilatación neumática Fracaso Repetir dilatación* Fracaso Miotomía
Miotomía Fracaso
del paciente, de la disponibilidad y experiencia local en las distintas técnicas terapéuticas, de la opinión del paciente y de la intensidad de los síntomas.
Espasmo esofágico difuso El espasmo esofágico difuso (EED) es un trastorno motor que se caracteriza por una peristalsis normal interrumpida de modo intermitente por las contracciones esofágicas simultáneas. Representa un 3-5% de los trastornos motores esofágicos. Aunque puede presentarse a cualquier edad, suele ocurrir en pacientes mayores de cincuenta años. Su etiología es desconocida. Se han descrito casos de asociación familiar. Los pacientes con este trastorno presentan una hipersensibilidad esofágica frente a estimulaciones con fármacos colinérgicos y pentagastrina, desarrollando contracciones esofágicas anormales y dolor torácico. Algunos estudios han encontrado relación entre la aparición de EED y situaciones de estrés o el propio reflujo gastroesofágico. Se piensa que esta hipersensibilidad esofágica puede estar mediada por un defecto en la
Enfermos con elevado riesgo quirúrgico o rechazo a cirugía
Tratamiento farmacológico y/o toxina botulínica Fracaso Reconsiderar manejo estándar/gastrostomía
Dilatación neumática Fracaso Resección esofágica
* Considerar cirugía tras tres sesiones de dilatación neumática sin éxito
Figura 3. Algoritmo de actuación en el paciente con acalasia 37.
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Sección 2. Esófago inhibición neuronal a lo largo del cuerpo esofágico, probablemente en relación con un descenso en la biodisponibilidad de óxido nítrico4. Clínicamente se caracteriza por dolor torácico de frecuencia, intensidad y localización variables, que generalmente tiene unas características difícilmente distinguibles del dolor anginoso de origen cardiaco y que además suele responder a la administración de nitratos. Este dolor suele desencadenarse con las comidas. El otro síntoma cardinal de este cuadro es la disfagia. La disfagia es intermitente, no progresiva, a sólidos y líquidos y suele desencadenarse con la ingestión de líquidos muy calientes, situaciones de estrés e ingesta rápida de alimentos. No es raro que este trastorno se asocie a sintomatología compatible con el síndrome del intestino irritable o disfunción urinaria y sexual en mujeres4,29. El diagnóstico del espasmo esofágico difuso se realiza mediante la manometría esofágica. El trazado típico es el de contracciones simultáneas intermitentes interrumpidas por trazados con peristalsis normal30. “La manometría de alta resolución ha permitido caracterizar mejor este trastorno motor”9. La radiografía con bario esofágica muestra imágenes muy dispares y diferentes según el momento en que se realiza la exploración (figura 4). Se pueden emplear pruebas de provocación del dolor torácico (distensión con balón, test del tensilon). La realización de una pH-metría de 24 horas es útil para identificar la presencia de una enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), presente en un 20-50% de estos pacientes4.
En el tratamiento es importante lograr convencer al enfermo de que el motivo de sus molestias no es de origen cardiaco, sino esofágico. No se dispone actualmente de medicamentos que logren una desaparición completa de la sintomatología en este trastorno esofágico. Los nitratos, bloqueantes del calcio y anticolinérgicos, reducen la amplitud de las contracciones pero no logran controlar de un modo efectivo la sintomatología. Es importante tratar eficazmente el reflujo gastroesofágico31-33. La dilatación neumática endoscópica, la inyección de toxina botulínica y la cirugía se han empleado en enfermos con sintomatología persistente no aliviada con las medidas anteriormente citadas34-36. Sin embargo, no se dispone de estudios controlados con estos tratamientos.
Esófago en “cascanueces” y EEI hipertenso Estos dos trastornos pueden englobarse en la denominación de esófago hipertenso. En el esófago “en cascanueces” se observan contracciones de gran amplitud (dos veces la desviación estándar observada en personas normales) que afectan al cuerpo esofágico. Cuando estas contracciones afectan al EEI se utiliza el término EEI hipertenso4. En ambas situaciones la peristalsis es normal. Con cierta frecuencia ambas alteraciones coinciden, en cuyo caso la denominación apropiada es esófago hipercontráctil37. La etiología de estos trastornos se desconoce. Como en el espasmo esofágico difuso, se aduce que pudieran estar en relación con situaciones de estrés y con reflujo gastroesofágico. Desde el punto de vista clínico, estos trastornos se caracterizan por la aparición de dolor torácico provocado por la gran amplitud de las ondas de contracción esofágica (peristalsis sintomática). Más rara es la presencia de disfagia. Aunque el diagnóstico puede venir sugerido por la clínica, su confirmación requiere de una manometría esofágica (tabla 1). La radiografía con bario es de poca utilidad dado que la peristalsis esofágica es normal. El tratamiento es similar al descrito en el espasmo esofágico difuso.
Motilidad esofágica ineficaz (esófago hipocontráctil) Figura 4. Radiografía baritada en un caso de espasmo esofágico difuso. Pueden observarse ondas de contracción simultáneas y no propulsoras.
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Es un trastorno motor esofágico caracterizado manométricamente por trazados de baja amplitud (< 30 mmHg), contracciones simultáneas en el esófago distal o peristalsis ineficaz (tabla 2). En el último caso, las ondas no atraviesan la extensión total del esófago distal6. La etiología de este trastorno es
15. Trastornos motores del esófago también de origen incierto; sin embargo, muchos de los pacientes con motilidad esofágica ineficaz tienen una ERGE, habiéndose sugerido que el trastorno motor esofágico pudiera ser consecuencia del daño crónico producido por el ácido en el esófago distal38. Desde el punto de vista clínico, la sintomatología más frecuente en estos pacientes es la pirosis y la regurgitación, siendo poco frecuente la disfagia (cuando aparece debe sospecharse de alguna complicación de la ERGE). El tratamiento debe ir dirigido fundamentalmente al control de la secreción clorhidropéptica mediante el empleo de inhibidores de la bomba de protones. No se dispone de ningún medicamento que actúe específicamente aumentando la amplitud de las contracciones. Un proquinético, la cisaprida, sería el medicamento más apropiado para este trastorno, pero su uso ha sido restringido por haberse relacionado con alteraciones del ritmo cardiaco. Una alternativa es la metoclopramida o la cinitaprida18.
Trastornos motores esofágicos secundarios Se trata de alteraciones de la motilidad que aparecen en relación con determinadas afecciones sistémicas. En la enfermedad de Chagas el origen es la infección por Trypanosoma cruzi, parásito que provoca un cuadro de pseudoacalasia. A diferencia de la acalasia primaria, en estos pacientes existe además otra serie de anomalías relacionadas con la acción del parásito en otros órganos y sistemas como son el megauréter, megacolon y cardiomiopatía, entre otras39,40. En los pacientes diabéticos la neuropatía autonómica puede producir un cuadro similar al del espasmo esofágico difuso41. Los pacientes con amiloidosis, alcoholismo, mixedema y esclerosis múltiple, pueden presentar un esófago distal hipocontráctil4. En pacientes con esclerodermia, artritis reumatoide, enfermedad mixta del tejido conectivo y lupus eritematoso sistémico, pueden encontrarse alteraciones en la manometría esofágica en forma de presiones bajas en el EEI junto a una motilidad esofágica distal inefectiva4,42. La hipotonía permanente del EEI en la esclerodermia puede favorecer el desarrollo de una enfermedad por reflujo gastroesofágico. La dermatomiositis provoca disfagia secundaria a la afectación del músculo estriado del tercio superior del esófago.
Conclusiones Los trastornos motores del esófago son entidades relativamente frecuentes que cursan generalmente con dos síntomas cardinales, la disfagia y el dolor torácico. Este último síntoma obliga siempre a descartar un posible origen cardiológico. De todos los trastornos motores, la acalasia es el más representativo, el que está mejor descrito y del que se conoce mejor su fisiopatología. Además, es el trastorno motor primario para el que se dispone de un tratamiento más eficaz, fundamentalmente la dilatación neumática por vía endoscópica y el tratamiento quirúrgico mediante la miotomía del EEI. No debe olvidarse que muchas enfermedades con afectación multisistémica pueden cursar con alteraciones motoras esofágicas como trastorno secundario. Éstas incluyen la diabetes, amiloidosis, enfermedad de Chagas, alcoholismo, mixedema, esclerosis múltiple y artritis reumatoide, entre otras.
Bibliografía 1. Spechler SJ, Castell DO. Classification of oesophageal motility abnormalities. Gut 2001; 49:145-51. 2. Birgisson S, Richter JE. Achalasia: what’s new in diagnosis and treatment? Dig Dis Sci 1997;15:1-27. 3. Holloway RH, Dodds WJ, Helm JF, et al. Integrity of cholinergic innervation to the lower esophageal sphincter in achalasia. Gastroenterology 1986;90:924-9. 4. Richter JE. Oesophageal motility disorders. Lancet 2001;358:823-28. 5. Francis DL, Katzka DA. Achalasia: Update on the disease and its treatment. Gastroenterology 2010;139:369-374. 6. Wong RKW, Maydonovitch CL. Achalasia. En: Castell DO, Richter JE, eds. The esophagus, 3ª edc. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins 1999;185-213. 7. Ergan GA, Kahrilas PJ. Clinical application of esophageal manometry and pH monitoring. Am J Gastroenterol 1996;91:1077-89. 8. Goldengerb SP, Burrel M, Fette GG, et al. Classic and vigorous achalasia: a comparison of manometric, radiographic and clinical findings. Gastroenterology 1991;101:743-48. 9. Kahrilas PJ. Esophageal motor disorders in terms of high-resolution esophageal pressure topography: What has changed? Am J Gastroenterol 2010;105:981-87. 10. Gelfond M, Rozen P, Gilat T. Isosorbide dinitrate and nifedipine treatment of achalasia: a clinical, manometric and radionuclide evaluation. Gastroenterology 1982;83:963-9. 11. Lee JI, Park H, Kim JH, et al. The effect of sildenafil on oesophageal motor function in
249
Sección 2. Esófago healthy subjects and patients with nutcracker oesophagus. Neurogastroenterol Motil 2003;15:617-23. 12. Bortolotti M, Mari C, Lopilato C, et al. Effects of sildenafil on oesophageal motility of patients with idiopathic achalasia. Gastroenterology 2000;118:253-7. 13. Clouse RE, Lustran PJ, Eckert TC, et al. Low-dose trazadone for symptomatic patients with oesophageal contraction abnormalities. A doubleblind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 1987;92:1027-36. 14. Pasricha PJ, Ravich WJ, Hendrix TR, et al. Intrasphincteric botulinum toxin for the treatment of achalasia. N Engl J Med 1995;322:774-78. 15. Pasricha PJ, Rai R, Ravich WJ, et al. Botulinum toxin for achalasia: long term outcome and predictors of response. Gastroenterology 1996;110:1410-5. 16. Gui D, Rossi S, Runfola M, Magalini SC. Review article: botulinum toxin in the therapy of gastrointestinal motility disorders. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:1-16. 17. Sharp KW, Khaitan L, Scholtz S, Holzman MD, Richards WO. 100 consecutive minimally invasive Heller myotomies: lesson learned. Ann Surg 2002;235:631-8. 18. Lind CD. Dysphagia: Evaluation and treatment. Gastroenterol Clin North Am 2003;32:553-575. 19. Moawad FJ, Wong RKH. Modern management of achalasia. Curr Opin Gastroenterol 2010;26:384-88. 20. Vaezi MF, Richter JE. Current therapies for achalasia: comparison and efficacy. J Clin Gastroenterol 1998;27:21-35. 21. Spechler SJ. AGA technical review on treatment of patients with dysphagia caused by benign disorders of the distal esophagus. Gastroenterology 1999;117:233-54. 22. Eckardt VF, Algnherr C, Bernhard G. Predictors of outcome in patients with achalasia treated by pneumatic dilation. Gastroenterology 1992;103:1732-8. 23. Katz PO, Gilbert J, Castell DO. Pneumatic dilatation is effective long-term treatment for achalasia. Dig Dis Sci 1998;43:1973-7. 24. Spiess AE, Kahrilas PJ. Treating achalasia: from whalebone to laparoscope. JAMA 1998; 280:638-42. 25. Little AG, Soriano A, Ferguson MK, et al. Surgical treatment of achalasia: results with esophagomyotomy and Belsey repair. Ann Thorac Surg 1988;45:489-94. 26. Ellis FH, Watkins E, Heatley GJ. Ten to 20 year clinical results after short esophagomyotomy without an antireflux procedure (modified Heller operation) for esophageal achalasia. Eur J Cardiothorac Surg 1992;6:86-90. 27. Hunter JG, Trus TL, Branum GD, et al. Laparoscopic Heller myotomy and fundoplication for achalasia. Ann Surg 1997;225:655-64.
250
28. Mittal RK, Bahlla V. Oesophageal motor functions and its disorders. Gut 2004;53:1536-42. 29. Clouse RE, Eckert TC. Gastrointestinal symptoms of patients with esophageal contraction abnormalities. Dig Dis Sci 1986;31:236-40. 30. Richter JE, Castell DO. Diffuse esophageal spasm: a reappraisal. Ann Intern Med 1984; 100:242-45. 31. Orlando RC, Bozymski EM. Clinical and manometric effects of nitroglycerin in diffuse esophageal spasm. N Engl J Med 1973;289: 23-25. 32. Davies HA, Lewis MJ, Rhodes J, Henderson AH. Trial of nifedipine for prevention of esophageal spasm. Digestion 1987;36:81-83. 33. Hongo M, Traube M, McCallum RW. Comparisson of effects of nifedipine, probantheline bromide, and the combination on esophageal motor function in normal volunteers. Dig Dis Sci 1984;29:300-5. 34. Ebert EC, Ouyang A, Wright SH, Cohen S. Pneumatic dilatation in patients with symptomatic diffuse esophageal spasm and lower esophageal sphincter dysfunction. Dig Dis Sci 1983;28:481-85. 35. Henderson RD, Ryder D, Marryatt G. Extended esophageal myotomy and short total fundoplication hernia repair in diffuse esophageal spasm: five-year review in 34 patients. Ann Thorac Surg 1987;43:25-31. 36. Bashashati M, Andrews C, Ghosh S, Storr M. Botolinum toxin in the treatment of difusse esophageal spasm. Dis Esophagus 2010;23: 554-60. 37. Waterman DC, Dalton CB, Ott DJ, et al. Hypertensive lower esophageal sphincter: what does it mean? J Clin Gastroenterol 1989;11:139-46. 38. Leite LP, Johnston BT, Barreto J, et al. Ineffective esopghageal motility (IEM): the primary finding in patients with non-specific esophageal motility disorder. Dig Dis Sci 1997;42:1853-58. 39. Prata A. Clinical end epidemiological aspects of Chagas disease. Lancet Infect Dis 2001;1:92100. 40. Pinazo MJ, Cañas E, Elizalde JI, et al. Diagnóstico, manejo y tratamiento de la afectación digestiva en la fase crónica de la enfermedad de Chagas en países no endémicos. Gastroenterol Hepatol 2010;33:191-200. 41. Hollis JB, Castell DO, Braddon RL. Esophageal function in diabetes mellitus and its relation to peripheral neurophaty. Gastroenterology 1977;73:1098-1102. 42. Ilzarbe Sánchez L, Gras Miralles B, DelgadoAros S. Afectación motora esofágica en las enfermedades sistémicas. GH Continuada 2010; 9:285-90.
16
Tumores malignos del esófago Gloria Fernández Esparrach, Antoni Castells Garangou* Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínic, Barcelona * IDIBAPS, CIBERehd
Epidemiología El cáncer de esófago (CE) es el octavo cáncer más frecuente en el mundo. En 2010, el número estimado de nuevos casos en Estados Unidos fue de 16.640 y el de muertes por CE de 14.500. Se trata de un cáncer endémico en muchos países desarrollados y su incidencia es de las más variables, siendo sesenta veces superior en las regiones con una incidencia más elevada. Las áreas de prevalencia más elevadas son el sudeste de África, Irán, India y China (el “cinturón asiático del cáncer de esófago”) con unas tasas de incidencia de hasta los 20-30 casos/105 habitantes. En determinadas regiones de esas áreas geográficas superan los 150 casos/105 habitantes. El riesgo aumenta con la edad, siendo la media de 67 años en el momento del diagnóstico. Más del 90% de los tumores malignos del esófago corresponden a carcinoma escamoso (CEE) y adenocarcinoma (AE). En raras ocasiones, otros carcinomas, melanomas, leiomiosarcomas, carcinoides y linfomas pueden asentar en la pared esofágica. Aproximadamente el 75% de los AE se localizan en el esófago distal mientras que el CEE suele afectar al tercio medio o distal. La incidencia global del CE en los países occidentales ha experimentado un incremento del 1520% durante las últimas tres décadas. Durante este período se ha producido, además, un cambio en el patrón histológico. En 1975, el 75% de los tumores malignos del esófago correspondían a CEE y el 25% restante a AE. Desde entonces, se ha observado un descenso de la incidencia del CEE, junto con un aumento de la del AE superior al 45%. En la actualidad, en EE.UU. se diagnostica un mayor número de casos de AE que de CCE1. Variaciones en el hábito tabáquico y dietético, así como la mayor prevalencia de obesidad
Objetivos de este capítulo ❱❱
Identificar los factores de riesgo del cáncer esofágico para establecer una profilaxis primaria adecuada.
❱❱
Reconocer los signos clínicos de sospecha y establecer la estrategia diagnóstica idónea.
❱❱
Proporcionar los conocimientos básicos de las pautas actuales de tratamiento.
1.
Enzinger PC, Mayer RJ. Esophageal cancer. N Engl J Med 2003;349:2241-52.
2.
Allum WH, Griffin SM, Watson A, ColinJones D; Association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain and Ireland; British Society of Gastroenterology; British Association of Surgical Oncology. Guidelines for the management of oesophageal and gastric cancer. Gut 2002;50:v1-v23.
3.
Scheppach W, Bresalier RS, Tytgat GN. Gastrointestinal and liver tumors. Berlín, Springer, 2004.
4.
NCCN Practice Guidelines in Oncology. Esophageal cancer. v.2.2010.
REFERENCIAS CLAVE
y el uso de algunos medicamentos pueden haber contribuido a estos cambios.
Etiología Los factores que constituyen un factor de riesgo común para el desarrollo de ambos tipos de tumores son2,3: ❱❱ Tabaco: el humo de los cigarrillos contiene un elevado número de nitrosaminas, hidrocarbu-
E S Ó F A G O 251
Sección 2. Esófago ros aromáticos policíclicos, aminas aromáticas, aldehídos y fenoles que pueden contribuir a la carcinogénesis esofágica. En este sentido, existe una asociación entre la duración del hábito tabáquico y la incidencia de CEE y AE.
Iocalizado en el cromosoma 17. Se caracteriza por hiperqueratosis palmoplantar y fragilidad de la mucosa oral. Este síndrome se asocia a un riesgo próximo al 95% de desarrollar CEE a los setenta años de edad.
❱❱ Radioterapia: la radioterapia a nivel del mediastino empleada en el tratamiento del cáncer de mama o linfoma predispone al CE. Éste puede aparecer al cabo de diez años o incluso más desde la exposición a la radiación.
❱❱ Otros: la incidencia del CEE es inversamente proporcional al estatus social, siendo mucho más frecuente en áreas geográficas desfavorecidas. Las dietas pobres en verdura fresca y frutas (a través de un déficit de riboflavina y vitamina A) y la presencia de aflatoxinas o nitrosaminas en determinados alimentos son también factores de riesgo. El síndrome de Plummer-Vinson, caracterizado por disfagia, anemia ferropénica y membranas esofágicas, es excepcional en el momento actual en nuestro medio debido a la mejora nutricional.
Otros factores comportan riesgo solo para un determinado tipo de tumor:
Carcinoma escamoso ❱❱ Irritación crónica: una ingesta importante de alcohol, especialmente en combinación con el tabaco, aumenta el riesgo de CEE, así como de neoplasias de cabeza y cuello. Otras causas de irritación crónica esofágica incluyen la acalasia y los divertículos esofágicos (en los últimos la comida queda retenida y sometida a fenómenos de fermentación bacteriana, desencadenando varios mecanismos de irritación química), el consumo de bebidas extremadamente calientes (café, té) y los cáusticos. En el último caso, el cáncer puede aparecer hasta 30-40 años después de la ingesta del agente corrosivo y, a menudo, asienta sobre una estenosis previa (capítulo 13). ❱❱ Predisposición genética: la tilosis o queratoderma palmoplantar no epidermolítico es una enfermedad autosómica dominante poco frecuente causada por mutaciones en un gen supresor
Adenocarcinoma ❱❱ Enfermedad por reflujo gastroesofágico: los individuos con síntomas recurrentes de reflujo poseen un riesgo ocho veces superior de desarrollar un AE. Los fármacos que relajan el esfínter esofágico inferior y favorecen el reflujo (anticolinérgicos, aminofilinas, betabloqueantes, etc.) pueden contribuir a su aparición. Se ha sugerido que la infección por Helicobacter pylori podría disminuir la probabilidad de presentar una enfermedad por reflujo gastroesofágico, pudiendo constituir un factor de protección para el desarrollo de AE. ❱❱ Sexo: el AE es más frecuente en hombres que en mujeres. Independientemente de la edad, el riesgo de una mujer con clínica de reflujo gastroesofágico de desarrollar AE es menor que el de un varón que no presenta síntomas de reflujo. ❱❱ Obesidad: el aumento de la obesidad en los países occidentales se ha relacionado con el incremento de la incidencia de AE. Se ha postulado que la obesidad incrementaría la presión intraabdominal y, consecuentemente, el reflujo gastroesofágico.
Figura 1. Imagen endoscópica de un paciente con un esófago de Barrett con una extensión circunferencial de 1 cm y máxima de 3 cm (clasificación de Praga C1M3).
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❱❱ Esófago de Barrett: el esófago de Barrett se caracteriza por la sustitución del epitelio escamoso del esófago distal por epitelio columnar gástrico con metaplasia intestinal (figura 1). Se presenta en un 5-10% de los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico aunque ocasionalmente puede aparecer en pacientes sin síntomas de reflujo. Los pacientes con esófago de
16. Tumores malignos del esófago Barrett poseen un riesgo elevado de AE (de 30 a 125 veces superior al de la población sana), con un índice anual de transformación neoplásica de 0,5%, aproximadamente. ❱❱ Factores genéticos: los cambios moleculares y genéticos que sustentan el desarrollo del esófago de Barrett y ulterior AE no están bien establecidos en la actualidad. Se han identificado diversos genes potencialmente implicados (COX2, Bcl-2, TP53, p16, p27, ciclina D1, RB, EGF, erb-2, alfa y beta catenina), así como pérdidas (4q, 5q, 9p y 18q) y ganancias (8q, 17q y 20q) cromosómicas y, en ocasiones, amplificaciones génicas (7, 8 y 17 q).
Presentación clínica Los síntomas más frecuentes en el momento del diagnóstico son disfagia, dolor y pérdida de peso. Estas manifestaciones acostumbran a traducir la presencia de una neoplasia avanzada. La disfagia suele ser de tipo mecánico y de carácter progresivo, primero para sólidos y posteriormente para líquidos. Muchos pacientes refieren sensación de enclavamiento tras la ingesta. Es frecuente el antecedente de sintomatología relacionada con el reflujo gastroesofágico. La disfonía debe sugerir afectación del nervio recurrente. Otros síntomas como hipo secundario a afectación diafragmática por invasión transmural, sialorrea, regurgitación, odinofagia y anorexia son manifestaciones que contribuyen a la desnutrición del paciente. La pérdida de más de un 10% de la masa corporal constituye un factor independiente de mal pronóstico. En estadios avanzados, el paciente puede referir dolor retroesternal o epigástrico de gran intensidad. Ello suele ser un sig-
Figura 2. La presencia de dolor torácico retroesternal suele ser síntoma de un tumor localmente avanzado. La imagen corresponde al TC torácico de un paciente con un carcinoma escamoso en esófago medio. Se observa un engrosamiento de la pared del esófago (flechas) junto con la presencia de adenopatías mediastínicas (A).
no inequívoco de invasión mediastínica (figura 2). Otros pacientes refieren sintomatología respiratoria secundaria a una fístula esofagotraqueal, o hemorragia digestiva. La presencia de dolores óseos obliga a descartar la presencia de metástasis óseas. El examen físico es habitualmente poco específico, siendo el signo más frecuente un grado variable de desnutrición. A menudo se observan adenopatías, particularmente en la fosa supraclavicular izquierda (ganglio de Virchow), hepatomegalia y derrame pleural. Todos ellos son indicadores de enfermedad metastásica.
Diagnóstico La endoscopia digestiva alta es la técnica diagnóstica de elección y debe realizarse ante cualquiera
Figura 3. Imágenes endoscópicas de cáncer de esófago. A) Adenocarcinoma sobre esófago de Barrett. Por ecoendoscopia se apreció infiltración de la submucosa (T1N0M0). B) Neoformación vegetante y estenosante en esófago distal (adenocarcinoma). C) Neoformación ulcerada en esófago medio (carcinoma escamoso).
253
Sección 2. Esófago
Figura 4. Imagen de un esófago de Barrett con Narrow Band Imaging (NBI): la exploración con luz azul realza los patrones mucoso y vascular que, en este caso, no muestran anomalías.
de los signos de alarma antes mencionados2,4. Esta exploración permite observar alteraciones en la superficie de la mucosa y obtener biopsias para la confirmación histológica (figura 3). Las técnicas de cromoendoscopia (azul de toluidina, solución yodada de Lugol y otras) y el Narrow Band Imaging (NBI) pueden ser útiles para el diagnóstico de lesiones precoces (figura 4). El esofagograma con bario permite establecer la extensión local de la lesión, en especial cuando existe una estenosis infranqueable con el endoscopio (figura 5).
La estadificación se realiza mediante tomografía computarizada toracoabdominal (TC), si bien esta exploración tiene limitaciones para evaluar la profundidad de la invasión tumoral local o la afectación ganglionar. Con el fin de soslayar estas limitaciones, en los pacientes con CE potencialmente resecable debe efectuarse una ultrasonografía endoscópica (UE). Esta técnica permite establecer el grado de penetración transmural con una precisión del 80-90% y la afectación de ganglios regionales con una precisión del 70-80% (figura 6). Ello es especialmente importante cuando se valora la posibilidad de realizar tratamientos neoadyuvantes. La probabilidad de detectar metástasis ganglionares aumenta con la utilización de la punción aspirativa con aguja fina guiada por UE (precisión diagnóstica del 90%). La broncoscopia es necesaria para descartar invasión traqueobronquial, especialmente cuando se contempla la opción quirúrgica o antes de realizar tratamiento quimioterápico o radioterápico, a fin de valorar el riesgo de inducir fístulas esofagotraqueobronquiales. La tomografía con emisión de positrones está siendo utilizada de forma creciente para detectar enfermedad metastásica. Estudios recientes sugieren que esta exploración puede detectar la presencia de metástasis en el 15% de los pacientes en los que se ha descartado esta eventualidad mediante las técnicas convencionales. Los marcadores tumora-
Figura 5. Imágenes radiológicas de un carcinoma del esófago. La imagen de la izquierda muestra un defecto de repleción en el esófago medio y una estenosis en el extremo distal. La imagen de la derecha muestra un segmento de bordes anfractuosos claramente sugestivos de infiltración neoplásica.
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16. Tumores malignos del esófago
A
B
C
Figura 6. Imágenes ecoendoscópicas de cáncer de esófago. A) El tumor afecta la mucosa y no se puede descartar afectación de la submucosa (T1). B) El tumor infiltra todas las capas hasta la muscular propia sin sobrepasarla (T2). C) Se aprecia infiltración de la pared gástrica del fundus hasta la serosa (T3).
les (antígeno carcinoembrionario, CA19-9 y CA125) poseen una baja sensibilidad y especificidad, por lo que son de poca utilidad en el cribado, predicción de la respuesta, valoración pronóstica y seguimiento del CE.
Estadio y pronóstico El estadio del CE se establece de acuerdo a la clasificación TNM (tabla 1), la cual tiene en cuenta las características del tumor primario, la afectación ganglionar y la presencia de metástasis a distancia5. Alrededor de un 50% de los pacientes presentan enfermedad irresecable o metastásica en el
momento del diagnóstico. Además, en menos del 60% de los pacientes con cáncer resecable va a ser posible realizar una resección curativa. De manera global, la supervivencia a cinco años es inferior al 20%. Tras una cirugía radical, la supervivencia a cinco años es del 95% en el estadio 0, 50-80% en el estadio I, 30-40% en el estadio IIA, 10-30% en el estadio IIB y 10-15% en el estadio III. Los pacientes con enfermedad metastásica (estadio IV) tratados con quimioterapia paliativa tienen una media de supervivencia inferior a doce meses. Entre las variables con valor predictivo en relación con la supervivencia destacan la pérdida de peso
TABLA 1. Clasificación TNM en el cáncer de esófago Clasificación TNM
Estadios
Tumor primario O T0 sin evidencia de tumor primario I Tis carcinoma in situ IIA T1 invasión de la lámina propia o de la submucosa T2 invasión de la muscular propia IIB T3 invasión de la adventicia T4 invasión de las estructuras adyacentes III Afectación ganglionar IVA N0 ausencia IVB N1 afectación de los ganglios regionales
Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 T1-4 T1-4
N0 M0 N0 M0 N0 M0 N0 M0 N1 M0 N1 M0 N1 M0 N0-1 M0 N0-1 M1a N0-1 M1b
Metástasis M0 ausencia M1a afectación de los ganglios celíacos o cervicales M1b presencia de metástasis a distancia
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Sección 2. Esófago superior al 10%, la disfagia, el tamaño del tumor, la edad avanzada y la presencia de micrometástasis ganglionares identificadas mediante técnicas inmunohistoquímicas. Recientemente, se ha propuesto un índice pronóstico que combina niveles de proteína C reactiva, peso perdido y estadio TNM.
Prevenciones primaria y secundaria Los dos pilares más importantes en la profilaxis primaria del CE son el abandono del hábito tabáquico y la moderación en el consumo de alcohol. En este sentido, el riesgo de CEE se reduce de forma significativa, diez años después del abandono del hábito tabáquico, mientras que son necesarios treinta años para que se observe un efecto similar en relación con el AE. Por otra parte, se ha sugerido que el consumo de frutas y vegetales frescos podría reducir el riesgo de CE. Excepto en áreas de alto riesgo, la relativa baja incidencia del CE, la ausencia de sintomatología precoz y la rareza de las formas hereditarias hacen inviable una estrategia de cribado poblacional. Distinto es el caso de los pacientes con esófago de Barrett que son claramente tributarios de un programa de cribado mediante la realización de un seguimiento endoscópico periódico ya que la incidencia de displasia de bajo grado, de alto grado y de cáncer es de 4%, 1% y 0,5% por año, respectivamente. La mayoría de las recomendaciones abogan por la realización de una endoscopia alta cada 2-4 años en ausencia de displasia epitelial, y más frecuentemente si se detecta displasia de bajo grado (ver capítulo 11: “La enfermedad por reflujo gastroesofágico y sus complicaciones”). Es bien conocido que la administración de inhibidores de la bomba de protones mejora los síntomas de la enfermedad por reflujo gastroesofágico y consigue una reparación completa de la mucosa de pacientes con esofagitis péptica, pero no es efectiva para revertir la metaplasia del tratamiento del esófago de Barrett. Por otro lado, y tal como se ha demostrado en un estudio retrospectivo reciente, el uso diario de dosis variables de Aspirina® durante un mínimo de cinco años ha demostrado reducir la mortalidad por AE (HR 0,36; rango 0,21-0,63). El tratamiento ablativo con radiofrecuencia consigue el restablecimiento de la mucosa esofágica normal casi en el 100% de los pacientes con esófago de Barrett a los cinco años del tratamiento inicial. La detección de displasia de alto grado (carcinoma in situ) en pacientes con esófago de Barrett es indica-
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ción de tratamiento resectivo. En los últimos años se ha demostrado la eficacia de la mucosectomía endoscópica y, más recientemente, del tratamiento ablativo con radiofrecuencia6. Este último, tiene menos complicaciones que la mucosectomía extensa y es igual de efectivo. Si no se efectúa ningún tratamiento, la probabilidad de CE invasivo a los tres años es del 50%.
Tratamiento del cáncer de esófago localizado El pronóstico global de los pacientes con CE no se ha visto modificado sustancialmente en los últimos años a pesar de la introducción de las nuevas modalidades terapéuticas. Ello se debe, fundamentalmente, a que el diagnóstico sigue efectuándose en fases avanzadas de la enfermedad5. Sin embargo, la morbilidad y mortalidad asociadas a la cirugía han disminuido sustancialmente gracias a la mejora en las técnicas de estadificación, selección de pacientes y experiencia quirúrgica. La resección quirúrgica es el tratamiento de elección en pacientes con tumores en estadios iniciales (T1-T2N0M0) siendo la modalidad más frecuente la esofaguectomía total o subtotal con linfadenectomía y reconstrucción del tránsito mediante una gastroplastia o coloplastia7. La morbimortalidad perioperatoria tiene relación con la experiencia del equipo quirúrgico. Un estudio reciente demuestra que la mortalidad oscila entre 3 y 12% en función del número de esofaguectomías realizadas (más o menos de cinco al año, respectivamente). La morbilidad operatoria oscila entre 30 y 50%. Las complicaciones más frecuentes son pulmonares (atelectasia, neumonías), cardiacas (arritmias, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca), infecciones y fugas del asa anastomótica. La mucosectomía endoscópica es una terapéutica mínimamente invasiva del tracto gastrointestinal y está siendo usada como tratamiento del CEE superficial en Japón aunque en los últimos años ha ganado aceptación en los países occidentales. Las indicaciones de mucosectomía incluyen CEE bien o moderadamente diferenciado limitado a la lámina propia y con ausencia de invasión venosa o linfática6. La radioterapia como alternativa al tratamiento quirúrgico ha sido evaluada en pacientes con CEE y contraindicaciones para la cirugía7. Una revisión de estudios no controlados sugería una supervivencia a los cinco años similar a la de los pacientes ope-
16. Tumores malignos del esófago rados. Sin embargo, era menos eficaz en el tratamiento de la disfagia y se asociaba a la aparición de fístulas esofagotraqueales. La utilidad de la quimioterapia preoperatoria7 (habitualmente cisplatino y 5-fluoruracilo) ha sido evaluada en dos estudios multicéntricos con resultados dispares. En uno de ellos realizado en EE.UU. no se observaron diferencias en la supervivencia, mientras que en un segundo estudio efectuado en Gran Bretaña se constató un incremento de la supervivencia a los dos años (34% con cirugía sola versus 43% con tratamiento combinado). Diversos ensayos clínicos aleatorizados han evaluado la utilidad del tratamiento neoadyuvante mediante combinación de radioterapia y quimioterapia previa a la cirugía, demostrando un beneficio en términos de resecabilidad, supervivencia libre de enfermedad y desarrollo de metástasis a distancia, pero no en relación con la supervivencia global. La quimioterapia y radioterapia postoperatoria se utilizan frecuentemente en pacientes con afectación de los márgenes de resección aunque no se ha demostrado de forma inequívoca un efecto beneficioso de esta estrategia.
Tratamiento del cáncer de esófago avanzado La braquiterapia es una modalidad de tratamiento paliativo con la que se consigue un control local del
tumor en el 25-35% de los casos con una supervivencia de aproximadamente cinco meses7. La quimioterapia mediante administración de 5-fluoruracilo o irinotecan consigue una respuesta parcial (reducción del 50% del tamaño tumoral) en el 1530% de los pacientes con CE avanzado. La combinación de cisplatino a estos fármacos podría incrementar la tasa de respuestas hasta el 35-55%. Otras combinaciones podrían incluso conseguir un mayor efecto antitumoral pero a expensas de una toxicidad muy elevada. Aunque el tratamiento quimioterápico puede paliar los síntomas en una proporción significativa de pacientes, no aporta ningún beneficio en términos de supervivencia6.
Tratamiento sintomático ❱❱ Disfagia y obstrucción. La cirugía ofrece la mejor paliación y la más rápida en el tratamiento de la disfagia en pacientes con CE localizado. En pacientes con enfermedad irresecable, la administración de quimioterapia parece ser tan eficaz como la radioterapia en la paliación de la disfagia, pudiendo ejercer además un efecto antitumoral a nivel metastásico. Con la quimioterapia cabe esperar una mejoría o resolución de la disfagia en el 70-90% de los pacientes tras 2-6 semanas de tratamiento. Otras alternativas que pueden paliar la disfagia incluyen la dilatación con balón, la terapia fotodinámica, la ablación con láser o la colocación de una prótesis esofágica (figura 7). Esta última representa la opción más costeefectiva. No obstante, las prótesis esofágicas
Figura 7. Prótesis enteral cubierta colocada para el tratamiento paliativo de la disfagia de un paciente con un adenocarcinoma de la unión gastroesofágica.
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Sección 2. Esófago pueden favorecer el reflujo ácido si se extienden más allá de la unión gastroesofágica. ❱❱ Fístula traqueoesofágica. La reciente introducción de las prótesis metálicas autoexpandibles recubiertas ha revolucionado el manejo de esta complicación, siendo en la actualidad el tratamiento de elección.
Resumen El cáncer del esófago es el octavo cáncer más frecuente en el mundo, siendo menos frecuente en la mujer. Su incidencia estimada en el 2010 en Estados Unidos fue de 16.640 y el número de muertes por CE de 14.500. Aunque el carcinoma escamoso sigue siendo el tipo histológico más frecuente, la incidencia de adenocarcinoma ha experimentado un crecimiento exponencial en los últimos años. Ello probablemente guarde relación con la elevada prevalencia de esófago de Barrett que complica la evolución de la enfermedad por reflujo gastroesofágico. El hábito de fumar y de beber alcohol constituyen reconocidos factores de riesgo para el desarrollo de carcinoma escamoso. El pronóstico de este tumor sigue siendo infausto, debido a que el diagnóstico suele efectuarse en estadios avanzados, cuando la exéresis quirúrgica ya no es viable. Evitar el consumo de tabaco y alcohol y llevar a cabo un cribado periódico del esófago de Barrett constituyen las mejores estrategias de prevención.
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Bibliografía 1. Daly JM, Fry WA, Little AG, Winchester DP, McKee RF, Stewart AK et al. Esophageal cancer: results of a American College of Surgeons Patient Care Evaluation Study. J Am Coll Surg 2000; 190:562-72. 2. Enzinger PC, Mayer RJ. Esophageal cancer. N Engl J Med 2003; 349:2241-52. 3. Rustgi AK. Gastrointestinal cancers. Filadelfia, Saunders, 2003. 4. Allum WH, Griffin SM, Watson A, Colin-Jones D. Association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain and Ireland; British Society of Gastroenterology; British Association of Surgical Oncology. Guidelines for the management of oesophageal and gastric cancer. Gut 2002; 50:v1-v23. 5. Rice TW, Adelstein DJ. Precise clinical staging allows treatment modifications of patients with esophageal carcinoma. Oncology 1997; 11:58-62. 6. McCann P, Stafinski T, Wong C, Menon D. The safety and effectiveness of endoscopic and non-endoscopic approaches to the management of early esophageal cancer: a systematic review. Cancer Treat Rev 2011;37:11-62. 7. NCCN Practice Guidelines in Oncology. Esophageal cancer. v.2.2010.
SECCIÓN 3
ESTÓMAGO
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Trastornos del vaciamiento gástrico. Gastroparesia. Atonía gástrica. Estenosis pilórica Yago González Lama*, Javier P. Gisbert** Servicio de Aparato Digestivo *Hospital Universitario Puerta de Hierro. Majadahonda, Madrid ** Hospital Universitario de La Princesa. Madrid. CIBERehd
Los trastornos del vaciamiento gástrico constituyen un grupo heterogéneo de entidades que al alterar la fisiología de la función motora del estómago abocan a diferentes estados patológicos. Estos pueden cursar con un retraso o con una aceleración del vaciado gástrico según las circunstancias. En el primero de los casos, el retardo del vaciamiento puede tener su origen en un trastorno motor propiamente dicho (ej.: gastroparesia) o en una estenosis de la región antropilórica o duodenal. En el segundo de los casos, existe una alteración anatómica postquirúrgica que ocasiona un vaciamiento rápido del alimento provocando síntomas gastrointestinales y sistémicos (síndrome de Dumping).
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer la fisiopatología de los trastornos del vaciamiento gástrico.
❱❱
Identificar las diferentes situaciones clínicas responsables de trastornos del vaciamiento gástrico.
❱❱
Realizar una adecuada aproximación terapéutica a los pacientes con patología motora gástrica.
1.
Quigley EM. Gastric motor and sensory function and motor disorders of the stomach. En: Feldman M, Friedman L, Sleisenger M, eds. Gastrointestinal and liver disease. 8.ª edición. Saunders. Philadelphia, 2008:999-1029.
2.
Mearin F, Perelló A, Balboa A. Functional and motor gastrointestinal disorders. Gastroenterol Hepatol 2008;31 Suppl. 4:3-17.
REFERENCIAS CLAVE
Trastornos de la función motora La función motora gastrointestinal es el resultado de una compleja cadena de acontecimientos que está controlada tanto por la inervación extrínseca desde el cerebro y la médula espinal, como por los plexos nerviosos que se encuentran en la pared intestinal o las aminas y péptidos que se liberan localmente. Alteraciones a cualquiera de estos niveles derivan en un retraso del vaciamiento gástrico. El término “gastroparesia” se reserva para aquellos casos de retraso del vaciamiento gástrico sin evidencia de obstrucción mecánica y cuya alteración de la motilidad gastrointestinal sea demostrable mediante exploraciones complementarias. Numerosos procesos resultan en disfunciones motoras de las diferentes regiones gástricas1:
Fundus ❱❱ Disfunción motora postvagotomía. Tras la vagotomía tanto el proceso de acomodación o relajación adaptativa del fundus postingesta, como la contractilidad fásica en respuesta a la distensión se encuentran abolidas, de tal forma que en algunos pacientes el paso hacia el intestino delgado de la porción líquida de los alimentos se produce de forma temprana, mientras
E S T Ó M A G O 261
Sección 3. Estómago que la parte sólida sufre estasis en la cavidad gástrica. ❱❱ Diabetes mellitus. En aquellos pacientes en que se desarrolla una neuropatía autónoma llegan a objetivarse alteraciones postprandiales tanto en la acomodación, como en la contracción del estómago proximal. ❱❱ Dispepsia funcional tipo dismotilidad (distrés postprandial). Se trata de un cuadro caracterizado por la presencia de epigastralgia, náusea, sensación de saciedad precoz y/o plenitud postprandial sin evidencia alguna de causa orgánica o trastorno bioquímico que justifique los síntomas. Se ha comprobado que algunos de estos pacientes tienen una capacidad de adaptación a la presión intraluminal (compliance) menor que los controles sanos, lo que podría justificar los síntomas. Además muchos de estos pacientes sufren un trastorno sensitivo que contribuye a la sintomatología (hipersensibilidad visceral)2.
Antro y coordinación antroduodenal Cuando la función antral o la coordinación antroduodenal no son adecuadas, la mezcla y triturado de los nutrientes es deficiente, así como el aclaramiento de las partículas sólidas. Las alteraciones motoras antrales pueden ser de varios tipos. Así, puede haber tanto un descenso de la frecuencia, como una reducción en la amplitud de las contracciones, (ej.: enfermedades infiltrativas). Por otro lado, la hipomotilidad antral puede ser el resultado de una disritmia del marcapasos gástrico, tanto por exceso (taquirritmia), como por defecto (bradirritmia). En algunos casos se ha descrito una mezcla de ambas (taquibradirritmia), como se ha descrito en la gastroparesia diabética o en la hiperemesis gravídica.
Píloro Existen dos cuadros asociados a la disfunción motora del píloro: la estenosis hipertrófica idiopática del píloro y la gastroparesia diabética. En el primer caso, la falta de neuronas inhibitorias conduce a una ausencia de relajación pilórica. En la gastroparesia el tono basal del píloro está aumentado, lo que contrasta con la hipomotilidad antral. No obstante, la alteración más frecuentemente relacionada con una dificultad para el vaciado gástrico es la estenosis pilórica (véase más adelante). La presencia de Helicobacter pylori juega un papel fundamental en muchos casos de estenosis pilóri-
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ca, por lo que su erradicación estaría indicada como primera aproximación terapéutica incluso cuando existe estasis gástrico o se sospecha que exista un componente fibrótico en la estenosis3.
Gastroparesia Se debe considerar el diagnóstico de gastroparesia en aquellos pacientes que presenten síntomas característicos de dificultad del vaciamiento gástrico, como son: náuseas (93%), epigastralgia (90%), vómitos (68%), sensación de saciedad precoz (86%), plenitud postprandial o de distensión abdominal, e incluso pérdida de peso, y padezcan además alguna enfermedad susceptible de tener esta complicación4, 5. Entre ellas deben citarse las siguientes: ❱❱ Diabetes mellitus. Se reconoce como la causa más frecuente de gastroparesia. De hecho, se ha observado retraso del vaciamiento gástrico en una importante proporción de pacientes con ambos tipos de diabetes, aunque la prevalencia de pacientes sintomáticos es mucho menor, en torno al 10%. La fisiopatología de este trastorno tiene su origen en la disfunción autonómica asociada a la neuropatía, típica de pacientes de larga evolución, con un mal control de la enfermedad. No es inhabitual que estos pacientes presenten, a su vez, otras complicaciones típicas de la diabetes avanzada (oftalmológicas, nefrológicas o neurológicas). Además, se ha comprobado que la hiperglucemia, en sí misma, enlentece la motilidad gástrica contribuyendo a un mal control de las glucemias. Así, en los pacientes con diabetes, el retraso en el vaciamiento gástrico del alimento puede resultar en un desfase entre el momento de la inyección de la insulina y la absorción del alimento, contribuyendo a la aparición de hipoglucemias. Estas consideraciones han propiciado el desarrollo de diferentes estrategias terapéuticas dirigidas a modular el vaciamiento gástrico con el propósito de alcanzar un adecuado control glucémico6, 7. ❱❱ Esclerodermia. Se trata de una enfermedad infiltrativa en la que el enlentecimiento del vaciamiento gástrico contribuye a empeorar la sintomatología esofágica, además de producir vómitos y en ocasiones malnutrición. La tabla 1 muestra los signos que permiten sospechar el padecimiento de esclerodermia. ❱❱ Alteraciones yatrogénicas. Existen numerosas causas, médicas y quirúrgicas, causantes de
17. Trastornos del vaciamiento gástrico TABLA 1 . Síntomas y signos que permiten sospechar el padecimiento de esclerodermia ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Fenómeno de Raynaud. Piel áspera en las manos. Telangiectasia facial y malar. Artropatía de pequeñas articulaciones. Síndrome de Sjogren. Crepitantes a la auscultación por afectación pulmonar.
❱❱ Signos de disfunción autonómica. • Ausencia de reacción pupilar a la luz. • Seudopupila de Argyll-Robertson.
gastroparesia. De especial importancia son los fármacos: antidepresivos, antibióticos, anticolinérgicos, dopaminérgicos… La cirugía gástrica previa suele producir estasis gástrico generalmente por denervación vagal, accidental o intencionada, lo que no se debe confundir con los cuadros suboclusivos secundarios a adherencias intestinales típicos de los pacientes con antecedentes de cirugía abdominal. De hecho, este problema se reconoce como la complicación más frecuente de la cirugía de diferentes procesos pancreáticos, que incluye pancreatoduodenectomía8. ❱❱ Enfermedades neurológicas. Numerosas enfermedades neurológicas tienen un componente de dismotilidad intestinal que se puede presentar como estasis gástrico con náuseas y vómitos. El control neurológico extrínseco, dependiente del nervio vago y la inervación simpática espinal se ven afectados en la esclerosis múltiple, patología cerebral vascular o tumoral, neuropatía diabética o amiloide, etc. En la enfermedad de Parkinson la gastroparesia forma parte de los múltiples síntomas digestivos que con frecuencia la acompañan, con la particularidad de que en estos casos no pueden administrarse ciertos fármacos antidopaminérgicos en su tratamiento9. ❱❱ Enfermedades psiquiátricas. En ocasiones, distinguir un trastorno del vaciamiento gástrico de un desorden alimentario que curse con vómitos puede ser difícil. Además, se han documentado disritmias en el tracto digestivo de pacientes con anorexia nerviosa. Es de capital importancia la historia clínica, especialmente en mujeres jóvenes, con pérdida de peso e indiferencia ha-
cia ello, o alteración en su percepción corporal. Algunos casos de anorexia pueden conducir a situaciones de atonía y dilatación aguda gástrica (ver más adelante).
Métodos diagnósticos El diagnóstico de gastroparesia requiere la demostración de un vaciamiento gástrico enlentecido mediante diferentes procedimientos diagnósticos. Habitualmente, estos se llevan a cabo en pacientes con síntomas importantes o que no responden al tratamiento médico inicial. ❱❱ Aproximación inicial. La anamnesis y la exploración física son primordiales para determinar no solo las características de los síntomas, sino aquellas enfermedades subyacentes que pueden cursar con gastroparesia. Una analítica general ayuda a identificar enfermedades asociadas y detectar alteraciones nutricionales. Por otra parte, la endoscopia digestiva alta permite excluir obstrucción mecánica o enfermedad mucosa responsable de los síntomas. ❱❱ Escintigrafía. El estudio del vaciamiento gástrico con radioisótopos constituye el patrón oro para diagnosticar este tipo de trastornos, siendo más eficaz cuando se emplea una g-cámara para múltiples isótopos, que permite evaluar el vaciamiento de sólidos (tecnecio), aparentemente más sensible que el de líquidos (indio). Este último queda reservado en principio para la evaluación del síndorme de Dumping o los trastornos postquirúrgicos10. Recientemente se han hecho esfuerzos por estandarizar este procedimiento, de forma que este test sea más uniforme, fiable y útil para la práctica clínica11. ❱❱ Otras exploraciones. La manometría gastrointestinal permite medir variaciones en la presión intraluminal y distinguir así entre trastornos miopáticos o neuropáticos. Existe la posibilidad de efectuar un registro de 24 horas que permite evaluar la actividad postprandial y nocturna. En los últimos años se ha desarrollado una cápsula que, una vez ingerida por el paciente, es capaz de medir el pH, la temperatura y la presión a la lo largo del tubo digestivo, lo que permite entre otras cosas medir el tiempo de vaciamiento gástrico. El procedimiento se correlaciona de forma fiable con los métodos escintigráficos, con la ventaja de que se trata de un método sencillo, ambulatorio y no radiactivo12. También se ha empleado el test del aliento con 13C13, la
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Sección 3. Estómago ultrasonografía abdominal (2D y 3D)14 e incluso la resonancia magnética15, pero su aplicabilidad clínica es menor.
pero cuya eficacia en este escenario no está tan clara, es la cinitaprida19. ■■
Eritromicina (3 mg/kg/8 h iv). Es un potente gastroquinético, que se usa de forma endovenosa en situaciones agudas20. También se puede emplear de forma oral21 aunque induce taquifilaxia e importantes efectos secundarios, tanto por su acción antibiótica (colitis seudomembranosa, resistencias bacterianas...), como por su toxicidad intrínseca (ototoxicidad).
■■
Levosulpirida (25 mg/8 h vo). Se trata de un antagonista dopaminérgico que a la vez es un agonista serotoninérgico, lo que le confiere un efecto colinérgico que acelera el vaciamiento gástrico y vesicular, con un perfil de seguridad aceptable22.
Tratamiento El tratamiento de la gastroparesia incluye tres medidas básicas: ❱❱ Corregir la deshidratación, las alteraciones electrolíticas y del equilibrio ácido-base y el estado nutricional. Se recomiendan ingestas frecuentes y poco copiosas, pobres en grasas y sin fibra. El hecho de comer de pie puede favorecer el vaciado gástrico debido a la fuerza de la gravedad. Si no se consigue un aporte oral adecuado, se puede intentar la alimentación a través de una sonda yeyunal. Probablemente, el dato que refleja compromiso nutricional de un modo más objetivo, es la pérdida de peso, por el cual se han de iniciar diferentes intervenciones nutricionales10. ❱❱ Control de la glucemia (puede mejorar la función motora gástrica). ❱❱ Tratamiento farmacológico: ■■
etoclopramida (10-20 mg/8 h vo, 20 min M antes de las comidas). Posee una acción antiemética y procinética. La formulación endovenosa resulta adecuada para pacientes hospitalizados. Su utilización se ve limitada por sus posibles efectos secundarios extrapiramidales, especialmente frecuentes con su uso a largo plazo.
■■
Domperidona (10-20 mg/8 h vo, 20 min antes de las comidas). Posee menos efectos adversos neurológicos ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Se ha demostrado una mejoría clínica tras su administración a largo plazo, pero ello no se ha podido relacionar con un mejor vaciamiento gástrico16.
■■
Cisaprida (10-20 mg/8 h vo, 20 min antes de las comidas). Tanto su administración oral como endovenosa ha conseguido mejorar el vaciamiento gástrico17. Su utilización, sin embargo, ha sido restringida por su potencial arritmiogénico al prolongar el segmento QT18. Este riesgo aumenta cuando se emplea junto a otros fármacos que también alargan el QT (b-bloqueantes, antiarrítmicos, antidepresivos...). Una alternativa oral más segura,
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Cabe llamar la atención sobre el hecho de que el papel que los inhibidores de la bomba de protones (IBP) pueden tener en este tipo de pacientes es controvertido, ya que en algunos casos pueden llegar a dificultar el vaciamiento gástrico23. Los IBP pueden, a su vez, agravar el sobrecrecimiento bacteriano, comúnmente observado en casos de seudoobstrucción intestinal. ❱❱ Marcapasos gástrico. La estimulación eléctrica gástrica, de alta frecuencia y con baja energía, ha demostrado mejorar la calidad de vida de estos pacientes, reducir los costes y aliviar los síntomas, incluidos los vómitos, las alteraciones nutricionales e incluso el mal control de la diabetes24. ❱❱ Tratamiento quirúrgico. Se han ensayado numerosos procedimientos como gastrostomía, yeyunostomía, gastrectomía... Aunque la experiencia en la literatura es muy limitada, parece que el procedimiento más eficaz es la gastrectomía completa, aunque la valoración quirúrgica de este tipo de pacientes ha de ser llevada a cabo con cautela25.
Dilatación aguda gástrica La dilatación aguda del estómago puede ser el resultado de una disfunción motora gástrica o de una obstrucción mecánica causante de una estenosis pilórica. En el último caso, la etiología más frecuente es una úlcera péptica, el cáncer de estómago o un tumor retroperitoneal. Cuando la atonía es la consecuencia de una disfunción motora, en
17. Trastornos del vaciamiento gástrico la mayoría de los casos suele identificarse una cetoacidosis diabética, un traumatismo o una cirugía abdominal reciente. En otros casos se detecta un problema neuropsiquiátrico, incluyendo la parálisis cerebral, la distrofia miotónica de Duchenne o la anorexia nerviosa. La tabla 2 expone las causas de dilatación aguda gástrica no asociadas a estenosis del píloro. La patogénesis de la dilatación aguda del estómago no está clara. En algunas ocasiones surge como consecuencia de un desequilibrio hidroelectrolítico (ej.: cetoacidosis diabética). En los trastornos neurológicos, el mecanismo responsable parece guardar relación con una denervación extrínseca del vago o en una degeneración del músculo liso. En los casos de anorexia nerviosa, la dilatación aguda puede ser el resultado de una atrofia de la capa muscular. En raras ocasiones la dilatación aparece como complicación de una técnica endoscópica, incluyendo la esclerosis de varices o la gastrostomía endoscópica.
TABLA 2 . Causas de dilatación aguda gástrica ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
A
Anorexia nerviosa. Parálisis cerebral. Distrofia miotónica de Duchenne. Aerofagia psicógena y bulimia. Gastroscopia. Esclerosis de varices. Gastrostomía percutánea.
broncoaspiración. En algunas ocasiones la presión intragástrica puede conducir a la perforación del órgano. La presentación clínica de la dilatación aguda gástrica es variable e incluye sensación de plenitud y malestar en el estómago, náuseas y vómitos y en las formas más graves los síntomas propios de cualquiera de las complicaciones mencionadas. En estos casos el examen físico muestra un paciente pálido y sudoroso con taquicardia o bradicardia. La percusión del abdomen puede mostrar timpanismo y chapoteo gástrico. El diagnóstico puede verificarse mediante una Rx simple de abdomen (figura 1). El tratamiento debe ir dirigido a la corrección del
En la dilatación aguda gástrica el estómago se distiende con gas provocando un incremento de la presión intragástrica (figura 1). La mucosa adquiere un estado congestivo con áreas de infiltración hemorrágica. La compresión que ejerce el estómago sobre la cava inferior disminuye el retorno venoso siendo causa de compromiso hemodinámico con taquicardia e hipotensión. La compresión sobre los diafragmas puede provocar insuficiencia respiratoria restrictiva y el vómito causar neumonitis por
Traumatismos y cirugía abdominal. Cetoacidosis diabética.
B
C
Figura 1. Radiografía simple de abdomen que muestra una dilatación aguda gástrica en relación con diferentes etiologías: A) Diabetes mellitus. B) Estenosis pilórica péptica. C) Estenosis pilórica neoplásica.
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Sección 3. Estómago factor precipitante y a la descompresión del estómago mediante aspiración nasogástrica.
Síndrome de Dumping El síndrome de Dumping se define como el conjunto de manifestaciones digestivas y sistémicas que surgen como resultado de un vaciamiento rápido de gran cantidad de líquidos, alimentos osmóticamente activos y sólidos. La mayoría de los casos aparecen como secuela de una cirugía gástrica (vagotomía y piloroplastia, gastroyeyunostomía, funduplicatura de Nissen), aunque se han descrito formas idiopáticas. Clínicamente se manifiesta por saciedad precoz, malestar abdominal, hipotensión e hipoglucemia. La hipotensión traduce una situación de hipovolemia que se explica por el trasvase de líquidos desde el compartimento vascular a la luz intestinal atraídos por la presencia de una carga osmótica importante en el intestino (fundamentalmente glúcidos). La liberación de péptidos intestinales con poder vasoactivo (neurotensina, VIP, serotonina, sustancia P y catecolaminas) es responsable de algunos síntomas sistémicos como palpitaciones, diaforesis y flushing. Con menor frecuencia los síntomas del Dumping aparecen algunas horas después de la ingesta. Ello obedece a la hipoglucemia que surge como consecuencia de la liberación pancreática de insulina en respuesta a la presencia de elevadas concentraciones de glucosa en la circulación portal, tras su absorción intestinal (Dumping tardío). La mayoría de los pacientes con Dumping responden a medidas dietéticas (comidas poco copiosas, ricas en grasas y proteínas y bajas en carbohidratos en el Dumping precoz y ricas en carbohidratos en los casos de Dumping tardío), las cuales se pueden reforzar con la adición de acarbosa, para los pacientes en los que predomina la hipoglucemia, o con goma de Guar o pectina para retardar el vaciamiento gástrico. En algunos casos, puede ensayarse un tratamiento con análogos de la somatostatina, habiéndose empleado preparados de liberación retardada con buenos resultados26. Los raros casos que no responden a estas medidas deben ser considerados para una cirugía que logre retardar el vaciamiento gástrico (por ejemplo, convertir una vagotomía y piloroplastia en una antrectomía con reconstrucción en Y de de Roux)27, o para diferentes formas de nutrición enteral, si bien los resultados de ambas alternativas son variables26.
Estenosis pilórica La estenosis pilórica es la menos frecuente de las complicaciones de la úlcera gastroduodenal (la
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gran mayoría son úlceras duodenales o del canal pilórico), especialmente desde el advenimiento de los fármacos capaces de producir una inhibición potente de la secreción ácida gástrica (SGA) y de nuestra capacidad para identificar y erradicar la infección por Helicobacter pylori interrumpiendo con ello la historia natural de la úlcera péptica, caracterizada por remisiones y recidivas. Otras causas incluyen el cáncer de la región antropilórica o algunos procesos que comprimen esta misma región de forma extrínseca (tumores o seudoquistes pancreáticos,etc.). En su patogenia intervienen algunos factores reversibles como el edema y el espasmo pilórico que acompañan a la inflamación y otros difícilmente reversibles como la fibrosis que surge como consecuencia del proceso de colagenización reparativa de la lesión. Es importante considerar estos dos elementos, porque el tratamiento médico-conservador basado en reposo digestivo, aspiración nasogástrica y fármacos antisecretores, logran revertir el componente inflamatorio y el espasmo asociado, resolviendo el componente reversible de la enfermedad. Sin embargo, cuando existe un componente fibrótico importante, puede ser necesaria una corrección quirúrgica. A menudo el primer síntoma de la estenosis pilórica es la hipoorexia. Llama la atención que pacientes que con anterioridad encontraban alivio de dolor ulceroso al taponar el pH ácido del estómago con el propio alimento, muestran ahora inapetencia y rechazo del alimento. Este síntoma, a menudo constituye el primer indicador de un problema para el vaciado gástrico. Otros síntomas que sugieren la presencia de una retención gástrica incluyen náuseas, saciedad precoz, disconfort o dolor epigástrico y finalmente vómitos y pérdida de peso. En las series más largas publicadas, el vómito constituye el síntoma de presentación más frecuente (80%). La presencia de vómitos que contienen alimentos ingeridos al menos 8-12 horas antes (vómitos “retencionistas”) no aparece siempre, pero su presencia apoya fuertemente el diagnóstico. La duración promedio de los síntomas suele ser de un mes, aunque un 30% de los casos presentan síntomas durante más de tres meses, antes del diagnóstico. No obstante, existe una amplia variabilidad en la forma de presentación. Así, algunos factores como la edad o la presencia de enfermedades asociadas pueden distorsionar el patrón típico de presentación. Los pacientes ancianos, por ejemplo, a menudo presentan un grado importante de hiposensibilidad visceral que determina una aparición tardía de los síntomas. El dolor llega a ser importante sólo en un grupo reducido de pacientes.
17. Trastornos del vaciamiento gástrico El examen físico puede revelar en formas avanzadas signos de malnutrición y deshidratación, con manifestaciones de hipovolemia: taquicardia e hipotensión. La percusión sobre el epigastrio puede revelar un bazuqueo o chapoteo gástrico característico (persistencia de ruidos hidroaéreos 4-6 horas después de la ingesta). Los exámenes elementales de laboratorio pueden mostrar un valor hematocrito falsamente normal o incluso aumentado, debido a la hemoconcentración asociada a situaciones de deshidratación o disminuido cuando el enfermo es portador de una lesión que ha provocado anemia por déficit de aporte de nutrientes (vómitos y anorexia) o por pérdidas de sangre oculta en las heces (más frecuentemente en neoplasias). Cuando los vómitos han sido cuantiosos y prolongados la hipovolemia determina un fallo en la presión de filtrado glomerular que conduce a una
insuficiencia renal con elevación de los niveles plasmáticos de urea y creatinina. A su vez, resulta característica la presencia de una alcalosis hipoclorémica e hipopotasémica, debida a las pérdidas de Na, Cl, K e hidrogeniones contenidos en el vómito. El riñón contribuye a mantener la homeostasis circulatoria reteniendo sodio (un fenómeno común a todas las situaciones de depleción del compartimento vascular) mediante la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona. En fases más avanzadas, el fallo renal puede abocar a una situación de acidosis metabólica. La Rx simple de abdomen puede mostrar un nivel hidroaéreo de retención con el paciente en bipedestación. La administración de papilla de bario revela la imposibilidad de vaciado gástrico y el examen endoscópico la naturaleza de la estenosis (benigna o maligna) (figura 2).
A
B
C
D
Figura 2. Imágenes endoscópicas de varias lesiones causantes de estenosis pilórica: A) Úlcera pilórica. B) Estenosis fibrótica bulbar postpilórica secundaria a la cicatrización de una úlcera duodenal. C) Neoformación ulcerada en antro gástrico prepilórico. D) Neoformación infiltrante en antro gástrico.
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Sección 3. Estómago
A
B
C
Figura 3. La dilatación endoscópica con balón es una opción terapéutica en los pacientes con estenosis péptica benigna, que puede evitar la cirugía.
El tratamiento incluye medidas generales (aspiración nasogástrica y reposición hidroelectrolítica) y medidas específicas dirigidas a la corrección del factor causal, lo que con frecuencia incluye la erradicación de la infección por Helicobater pylori. Las estenosis pépticas pueden revertir con fármacos antisecretores (inhibidores de la bomba de protones iv) cuando el componente reversible de la enfermedad (espasmo y edema) es el responsable principal de los síntomas. Cuando predomina el componente fibrótico se hace necesario el tratamiento quirúrgico. Las estenosis de origen maligno y aquellas originadas por compresión extrínseca de la región antropilórica o duodenal (tumores, seudoquistes, etc.) también requieren de la corrección del proceso causal y si ello no es posible de un bypass (gastroyeyunostomía). Por su parte, el desarrollo de las diferentes técnicas endoscópicas en los últimos años hace posible el uso de alternativas conservadoras en un grupo cada vez más nutrido de pacientes; así, la dilatación endoscópica con balón de las obstrucciones benignas al vaciamiento gástrico28, 29, o la colocación de prótesis metálicas autoexpandibles para salvar aquellas de naturaleza maligna30, han proporcionado buenos resultados con unas tasas de morbimortalidad muy inferiores a las esperables con procedimientos quirúrgicos (figura 3).
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Bibliografía 1. Quigley EM. Gastric motor and sensory function and motor disorders of the stomach. En: Feldman M, Friedman L, Sleisenger M, eds. Gastrointestinal and liver disease. 8.ª edición. Saunders, Philadelphia, 2008;999-1029. 2. Mearin F, Perelló A, Balboa A. Functional and motor gastrointestinal disorders. Gastroenterol Hepatol 2008;31 Suppl. 4:3-17. 3. Gisbert JP, Pajares JM. Review article: Helicobacter pylori infection and gastric outlet obstruction-prevalence of the infection and role of antimicrobial treatment. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1203-8. 4. Hoogerwerf WA, Pasricha PJ, Kalloo AN, Schuster MM. Pain: the overlooked symptom in gastroparesis. Am J Gastroenterol 1999;94: 1029-33. 5. Maia Bosca M, Martí L, Mínguez M. Diagnostic and therapeutic approach to patients with gastroparesis. Gastroenterol Hepatol 2007; 30:351-9. 6. Kashyap P, Farrugia G. Diabetic gastroparesis: what we have learned and had to unlearn in the past 5 years. Gut 2010;59:1716-26. 7. Chang J, Rayner CK, Jones KL, Horowitz M. Diabetic gastroparesis and its impact on glycemia. Endocrinol Metab Clin North Am 2010;39: 745-62.
17. Trastornos del vaciamiento gástrico 8. Traverso LW, Hashimoto Y. Delayed gastric emptying: the state of the highest level of evidence. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2008;15:262-9. 9. Wood LD, Neumiller JJ, Setter SM, Dobbins EK. Clinical review of treatment options for select nonmotor symptoms of Parkinson’s disease. Am J Geriatr Pharmacother 2010;8:294-315. 10. Parkman HP, Camilleri M, Farrugia G, et al. Gastroparesis and functional dyspepsia: excerpts from the AGA/ANMS meeting. Neurogastroenterol Motil 2010;22:113-33. 11. Abell TL, Camilleri M, Donohoe K, et al. Consensus recommendations for gastric emptying scintigraphy: a joint report of the American Neurogastroenterology and Motility Society and the Society of Nuclear Medicine. Am J Gastroenterol 2008;103:753-63. 12. Kuo B, McCallum RW, Koch KL, et al. Comparison of gastric emptying of a nondigestible capsule to a radio-labelled meal in healthy and gastroparetic subjects. Aliment Pharmacol Ther 2008;27:186-96. 13. Szarka LA, Camilleri M, Vella A, et al. A stable isotope breath test with a standard meal for abnormal gastric emptying of solids in the clinic and in research. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:635-643 e1. 14. Savoye-Collet C, Savoye G, Smout A. Determinants of transpyloric fluid transport: a study using combined realtime ultrasound, manometry, and impedance recording. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2003;285:G1147-52. 15. Ajaj W, Goehde SC, Papanikolaou N, et al. Real time high resolution magnetic resonance imaging for the assessment of gastric motility disorders. Gut 2004;53(9):1256-61. 16. Patterson D, Abell T, Rothstein R, Koch K, Barnett J. A double-blind multicenter comparison of domperidone and metoclopramide in the treatment of diabetic patients with symptoms of gastroparesis. Am J Gastroenterol 1999;94:1230-4. 17. McCallum RW, Prakash C, Campoli-Richards DM, Goa KL. Cisapride. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use as a prokinetic agent in gastrointestinal motility disorders. Drugs 1988;36:652-81. 18. Bran S, Murray WA, Hirsch IB, Palmer JP. Long QT syndrome during high-dose cisapride. Arch Intern Med 1995;155:765-8. 19. Portincasa P, Mearin F, Robert M, Plazas MJ, Mas M, Heras J. Efficacy and tolerability of cini-
tapride in the treatment of functional dyspepsia and delayed gastric emptying. Gastroenterol Hepatol 2009;32:669-76. 20. Richards RD, Davenport K, McCallum RW. The treatment of idiopathic and diabetic gastroparesis with acute intravenous and chronic oral erythromycin. Am J Gastroenterol 1993; 88:203-7. 21. Maganti K, Onyemere K, Jones MP. Oral erythromycin and symptomatic relief of gastroparesis: a systematic review. Am J Gastroenterol 2003;98:259-63. 22. Serra J. Levosulpiride in the management of functional dyspepsia and delayed gastric emptying. Gastroenterol Hepatol 2010;33:586-90. 23. Sanaka M, Yamamoto T, Kuyama Y. Effects of proton pump inhibitors on gastric emptying: a systematic review. Dig Dis Sci 2010;55: 2431-40. 24. Soffer E, Abell T, Lin Z, et al. Review article: gastric electrical stimulation for gastroparesisphysiological foundations, technical aspects and clinical implications. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:681-94. 25. Jones MP, Maganti K. A systematic review of surgical therapy for gastroparesis. Am J Gastroenterol 2003;98:2122-9. 26. Tack J, Arts J, Caenepeel P, De Wulf D, Bisschops R. Pathophysiology, diagnosis and management of postoperative dumping syndrome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009;6:583-90. 27. Eagon JC, Miedema BW, Kelly KA. Postgastrectomy syndromes. Surg Clin North Am 1992;72: 445-65. 28. Kochhar R, Kochhar S. Endoscopic balloon dilation for benign gastric outlet obstruction in adults. World J Gastrointest Endosc 2010;2: 29-35. 29. Cherian PT, Cherian S, Singh P. Long-term follow-up of patients with gastric outlet obstruction related to peptic ulcer disease treated with endoscopic balloon dilatation and drug therapy. Gastrointest Endosc 2007;66:491-7. 30. Boskoski I, Tringali A, Familiari P, Mutignani M, Costamagna G. Self-expandable metallic stents for malignant gastric outlet obstruction. Adv Ther 2010;27:691-703.
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Trastornos relacionados con la secreción gástrica ácida Ángel Lanas*, Ángel Fernández, Ricardo Sáinz** Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa * Departamento de Medicina y Psiquiatría. Universidad de Zaragoza. CIBERehd. IIS Aragón ** Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología. Universidad de Zaragoza
Introducción Una de las propiedades únicas de los estómagos de los mamíferos es la capacidad de secretar grandes cantidades de ácido clorhídrico y pepsina, que tienen por objeto digerir los alimentos y ser una de las primeras barreras antibacterianas del tubo digestivo. La secreción ácida es el proceso final de una serie de mecanismos reguladores. Dichos mecanismos tienen su origen tanto en el sistema nervioso central (fase cefálica) como en el periférico (fases gástrica e intestinal) y ponen en marcha diferentes vías nerviosas y hormonales, dentro de un proceso común que en muchas ocasiones se solapa1.
Secreción gástrica El estómago secreta agua, electrolitos (H+, K+, Na+, Cl+, HCO3-), enzimas como pepsina y lipasa gástrica y diferentes glicoproteínas, incluyendo factor intrínseco y mucinas. Existen además otros compuestos secretados en cantidades mucho menores como cinc, hierro, calcio y magnesio1. Los principales estimuladores de la secreción ácida gástrica son la acetilcolina, la gastrina y la histamina. La gastrina es el estimulante más potente de la secreción gástrica y es una hormona segregada por las células G situadas en el antro y en el bulbo duodenal. Tras su unión a los receptores específicos de las células parietales (receptor de gastrina/colecistocinina-2) se produce un estímulo de la bomba de protones (que es una ATPasa H/K) utilizando calcio iónico como segundo mensajero. La inhibición de esta enzima por benzoimidazoles, bloquea la secreción gástrica de ácido. Éste es el fundamento de la administración de inhibidores de la bomba de protones (IBP) para el control de la secreción ácida gástrica con fines terapéuticos y de gastroprotección. A su
Objetivos de este capítulo
❱❱
Conocer las afecciones gastrointestinales relacionadas con la secreción ácido-péptica.
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Conocer la fisiopatología y las principales entidades gastroduodenales relacionadas con la secreción clorhidropéptica, incluyendo la gastropatía por antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
❱❱
Reconocer los síntomas y manifestaciones clínicas relacionadas con los trastornos de la secreción clorhidropéptica. REFERENCIAS CLAVE
1.
Cryer B, Spechler SJ. Peptic Ulcer Disease. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology/Diagnosis/Management, 8.ª edition. Saunders Elsevier. 2006:1089-110.
2.
Chan FKL, Lau JYW. Treatment of Peptic Ulcer Disease. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology/Diagnosis/ Management, 8.ª edition. Saunders Elsevier. 2006:1111-37.
3.
Gisbert JP, Martin de Argila C. Úlcera péptica e infección por Helicobacter pylori. En: Ponce J, ed. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas. Editorial Elsevier España S.L. 2011:109-21.
vez, la liberación de gastrina también se encuentra regulada por factores estimulantes (estímulo vagal, bombesina, distensión antral y comidas ricas en proteínas, aminoácidos y calcio) e inhibitorios (somatostatina y secretina). La acetilcolina se libera por los nervios postganglionares, cuyos cuerpos celulares se encuentran en el
E S T Ó M A G O 271
Sección 3. Estómago plexo submucoso de Meissner, y provoca estímulo de la secreción gástrica al actuar sobre los receptores muscarínicos (M3) de las células parietales movilizando el calcio intracelular2. Los cuerpos celulares de las neuronas colinérgicas están inervados por fibras vagales preganglionares y también por otras neuronas entéricas implicadas en reflejos locales (p. ej.: distensión). La acetilcolina también puede estimular la secreción gástrica de manera indirecta al estimular la secreción de gastrina. Además, sensibiliza la célula parietal a los efectos de la histamina. Hay otros agentes implicados en esta vía como es el neuropéptido GRP, que parece ser un neurotransmisor en la vía colinérgica vagal a las células parietales3. La histamina es otro factor estimulador que es liberado por las células enterocromafines (ECL) de la mucosa oxíntica y los mastocitos. Las células ECL, a su vez, pueden ser estimuladas por acetilcolina, gastrina y colecistocinina, mientras que son inhibidas por la somatostatina, liberada por las células D. Las células ECL liberan la histamina, que actúa a nivel paracrino y activa la bomba de protones utilizando c-AMP como segundo mensajero tras actuar sobre el receptor H2 en la membrana4. La inhibición de la secreción ácida se produce fundamentalmente a dos niveles, gástrico e intestinal. La inhibición gástrica sucede cuando el pH antral desciende por debajo de 2,5. La inhibición intestinal depende de las enterogastronas que se liberan en respuesta a la presencia de diferentes sustancias. Los inhibidores de la célula parietal incluyen la secretina, la colecistocinina y sobre todo la somatostatina, liberada por las células D oxínticas y pilóricas. Estas hormonas ejercen un efecto inhibidor fundamentalmente sobre las células ECL y las células G. La colecistocinina tiene un efecto paradójico, ya que se une al mismo receptor que la gastrina, pero es un estimulante débil del ácido; sin embargo, también se fija a receptores colecistocinina-1 en las células D, que liberan somatostatina, una hormona que tiene un efecto inhibidor potente. Asimismo, las prostaglandinas (sobre todo las de la clase E) también provocan inhibición de la secreción ácida a través de receptores específicos de las células parietales1.
Úlcera péptica Definición La úlcera péptica (UP) es un defecto de la mucosa gastrointestinal que se extiende más allá de la
272
muscularis mucosae y que permanece como consecuencia de la actividad ácido-péptica. Se localiza principalmente en el bulbo duodenal y el estómago y raramente en el tercio inferior esofágico, duodeno distal o en lugares donde existe mucosa gástrica ectópica, como sucede en el divertículo de Meckel5.
Epidemiología Aunque la incidencia de la UP ha disminuido durante los últimos años, todavía es una enfermedad frecuente en países occidentales. La prevalencia actual de esta enfermedad se estima entre el 5% y el 10% de la población general. En las personas infectadas por Helicobacter pylori la prevalencia es del 10% al 20%, con una incidencia de aproximadamente el 1% anual. Se han observado notables variaciones regionales y raciales. De hecho, en los países occidentales es más frecuente la úlcera duodenal (UD) que la úlcera gástrica (UG), al contrario que en los países orientales, particularmente en Japón. La UD es 2 veces más frecuente en varones que en mujeres, mientras que la UG incide por igual en ambos sexos5.
Etiopatogenia Las dos causas más frecuentes de esta enfermedad son la infección por H. pylori y el consumo de AINE, incluido el ácido acetilsalicílico (AAS)6,7. Sin embargo, existen otras causas menos frecuentes que pueden producir una UP (tabla 1). El tabaco y el grupo sanguíneo 0 se consideran factores de riesgo para desarrollar una enfermedad ulcerosa. Aunque el tabaco no puede ser considerado como un factor etiológico primario de la UP, esta enfermedad es 2 veces más frecuente en fumadores. Además, el tabaco retrasa la cicatrización, favorece las recidivas e incrementa las complicaciones. Se han descrito también factores genéticos con una agregación familiar de la enfermedad ulcerosa péptica. No existen datos epidemiológicos ni experimentales que demuestren relación alguna entre cualquier tipo de dieta o consumo de alcohol y de café con la UP. La teoría de que los pacientes con problemas psíquicos crónicos desarrollan úlceras nunca ha sido confirmada, aunque sí es posible que factores psicosociales influyan en la percepción de los síntomas5. Diversas enfermedades se asocian con más frecuencia con UP (enfermedad por reflujo gastroesofágico, esófago de Barrett, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cirrosis, insuficiencia renal), mientras que en otras situaciones la incidencia de esta enfermedad es menor
18. Trastornos relacionados con la secreción gástrica ácida (gastritis atrófica tipo A, enfermedad de Addison, tiroiditis autoinmune, hipoparatiroidismo).
Clínica Los pacientes con una UP suelen describir un dolor de carácter urente, localizado en el epigastrio “a punta de dedo”. Típicamente aparece en ayunas, alivia con la ingesta o la toma de alcalinos y reaparece a las 2-3 horas. En algunos casos despierta al enfermo por la noche. Este “patrón clásico” carece de suficiente sensibilidad, ya que solo se observa en el 50-70% de los casos de UD y en menos del 50% de los casos de UG. De hecho, en la UG el dolor puede exacerbarse con la ingesta. Además, es poco específico, ya que pacientes con dispepsia y especialmente con enfermedad por reflujo gastroesofágico también pueden presentar estos síntomas. Debido a esta falta de especificidad, se plantea el diagnóstico diferencial con múltiples entidades pero, especialmente, con la dispepsia funcional, la enfermedad por reflujo gastroesofágico y el cáncer gástrico5.
TABLA 1. Etiologías poco frecuentes de la UP ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Hipersecreción ácida. Gastrinoma. Mastocitosis sistémica. Síndromes mieloproliferativos con basofilia. Hiperplasia-hiperfunción de células G antrales. Infecciones virales: VHS tipo I, CMV. Otras infecciones. Obstrucción intestinal (anillo congénito, páncreas anular).
❱❱ Insuficiencia mesentérica crónica:
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
• Abuso de tóxicos que causan isquemia de la mucosa (cocaína). Radiación. Quimioterapia (vía arterial). Amiloidosis tipo III. Síndrome de Neuhaser: tremor–nistagmus–úlcera. Porfiria cutánea tarda. Idiopática. UP: úlcera péptica. VHS: virus del herpes simple. CMV: citomegalovirus.
Como ya se ha comentado, los factores más importantes que explican la recidiva ulcerosa son la persistencia de la infección por H. pylori y el consumo de AINE. De hecho, la erradicación de H. pylori modifica radicalmente la historia natural de la enfermedad, evitando las recidivas. Este hecho explica que el curso natural de la enfermedad, caracterizado por periodos de exacerbación y remisión con una duración indefinida, sea excepcional hoy en día. Por su parte, suprimir el consumo de AINE supone también, en algunos casos, la curación de la enfermedad5,6,7.
Diagnóstico La generalización de la endoscopia como herramienta diagnóstica y terapéutica ha supuesto que apenas se utilicen otras técnicas como la radiología o técnicas de provocación5. La endoscopia permite además obtener biopsias que hacen posible el diagnóstico etiológico de otras patologías como tumores o diagnosticar la infección por H. pylori6,7 (capítulo 19). A pesar de que esta prueba permite una visión clara de la morfología, tamaño y profundidad de la lesión (figura 1), un 5% de las lesiones malignas ofrece un aspecto endoscópico de benignidad. Es por ello que, en el caso de las UG, se deben obtener sistemáticamente biopsias del borde y fondo de la lesión para descartar adecuadamente un proceso maligno. En el caso de la UD no es necesario biopsiar la lesión, dada la rareza de lesiones malignas en esa localización.
Complicaciones Las complicaciones de la UP son responsables de la morbimortalidad asociada a esta patología. Nuevamente, las estrategias de gastroprotección y las terapias erradicadoras de la infección por H. pylori han logrado disminuir de forma significativa su incidencia, en relación a la observada hace décadas8,9. Son más frecuentes en fumadores y en pacientes con consumo crónico de AINE5. Brevemente, destacan las siguientes:
Penetración Entre un 25-30% de las UD y un 15% de las UG penetran en órganos vecinos, fundamentalmente páncreas, hígado o epiplón5. En tales casos, el patrón del dolor suele cambiar y es frecuente que se haga continuo, no alivie con la ingesta (incluso empeora) y despierte al enfermo por la noche con mayor frecuencia. Es típica la irradiación a la espal-
273
Sección 3. Estómago
Figura 1. La endoscopia es el método de elección para el diagnóstico de la úlcera péptica, si bien la radiología puede aportar información adicional en diferentes situaciones. a) Úlcera gástrica con fondo de fibrina en curvatura menor de antro gástrico. b) Úlcera duodenal con un coágulo rojo en uno de los bordes indicativo de hemorragia reciente. c) Estudio radiológico en un paciente con una estenosis pilorobulbar (flechas) secundaria a una úlcera duodenal postpilórica. d) Úlcera duodenal penetrante en páncreas en un paciente con dolor abdominal en epigastrio irradiado a la espalda y elevación de amilasas en sangre y orina. e) Úlcera gástrica perforada. El estudio radiológico muestra la salida del contraste bariatado fuera de la cavidad gástrica (flechas).
da (penetración en páncreas) o al hipocondrio derecho (penetración en epiplón gastrohepático). Es esencial conocer estas características clínicas, dado que a menudo son los únicos indicadores de penetración. Las pruebas complementarias son poco sensibles en este escenario (figura 1).
Hemorragia Esta complicación constituye una urgencia potencialmente grave y aunque su incidencia ha disminuido continúa siendo una causa frecuente de ingreso en los servicios de Aparato Digestivo. La incidencia estimada en nuestro medio en el año 2005 fue de 47 casos por 100.000 habitantes, con una mortalidad asociada del 5,5%8-10. El 80-90% de las hemorragias digestivas altas son de origen no varicoso, siendo la UP la causa más frecuente (40-50%). La probabilidad de que ocurra esta complicación es mayor entre los pacientes que consumen AINE o ácido acetilsalicílico. En la mayoría de los casos, se manifiesta como hematemesis y/o melenas (capítulo 4).
274
Perforación Esta complicación se presenta hasta en un 5% de los ulcerosos. Las perforaciones suelen corresponder en un 60% de los casos a UD y en un 40% a UG. El diagnóstico debe ser clínico y no ha de sufrir retrasos en aras de determinaciones analíticas que poco contribuyen al diagnóstico. La clínica es de dolor epigástrico de comienzo brusco e intensidad extrema, que puede irradiarse a la espalda o hacerse difuso. Típicamente, el enfermo permanece inmóvil, a menudo con los muslos flexionados sobre el abdomen, y sensación de gravedad. Es habitual la presencia de signos de colapso periférico, así como respiración superficial y signos de peritonitis, incluyendo contractura abdominal, silencio auscultatorio y signo de Blumberg positivo. En el 70% de los casos se observa neumoperitoneo. Los principales factores etiológicos son el consumo de alcohol, el tabaco y, muy especialmente, la ingesta de AINE, ya que más de un tercio de las perforaciones están relacionadas con la administración de éstos, fundamentalmente en personas de edad avanzada5,11.
18. Trastornos relacionados con la secreción gástrica ácida Obstrucción Con los años, la estenosis pilórica ha pasado a ser una complicación infrecuente en la enfermedad ulcerosa (menos del 4%) y representa la consecuencia de los procesos de cicatrización y retracción de la UP pilórica o duodenal. Uno de los síntomas que anuncia esta complicación es la anorexia. Pacientes que anteriormente recurrían a la ingesta para aliviar el dolor epigástrico, comienzan a estar inapetentes y rechazan la comida. Un tiempo después, los pacientes refieren plenitud postprandial, sensación nauseosa y finalmente vómitos que contienen restos de alimentos ingeridos 1-2 días antes (vómitos de retención). La exploración puede mostrar signos de adelgazamiento y deshidratación, y en el abdomen se comprueba chapoteo gástrico hasta 4 horas después de la ingesta. En pacientes con vómitos incoercibles, la analítica revela signos de hemoconcentración, uremia prerrenal y alcalosis hipoclorémica. La sospecha clínica debe confirmarse mediante una endoscopia, que permite, a su vez, excluir el origen maligno de la estenosis (figura 1).
Tratamiento Tratamiento general El tratamiento de cualquier patología y, por ende, de la UP, debe ser –si es posible– el de su etiología6,12. Como se ha mencionado con anterioridad, las dos causas más frecuentes de UP son la infección por H. pylori y el consumo de AINE. El tratamiento de la primera se expone en otro capítulo y el de la segunda se detalla más adelante en este mismo capítulo. Sin embargo, aunque reducido, un pequeño grupo de pacientes precisan tratamiento fisiopatológico y son aquellos que presentan hipersecreción ácida o bien aquellos en quienes se desconoce su etiología. No existen fundamentos científicos para imponer cualquier tipo de dieta a los pacientes ulcerosos y, por lo tanto, pueden consumir café o alcohol en forma moderada. Sin embargo, debe restringirse el tabaco, recomendando al paciente el abandono de este hábito. En algunos casos no logra documentarse una infección por H. pylori y el paciente niega el consumo de AINE. En estos casos el diagnóstico diferencial incluye enfermedades subyacentes no pépticas, como el carcinoma en la UG6,12. Asimismo deben descartarse los estados hipersecretores, fundamentalmente cuando aparecen múltiples úlceras de evolución tórpida y localizaciones atípicas, y la enfermedad de Crohn en el caso de la UD. En pacientes con úlceras refractarias al tratamiento con-
vencional, siempre debe considerarse el consumo subrepticio de AINE5,13.
Tratamiento de las complicaciones Al igual que ocurría con el tratamiento general, las complicaciones deben tratarse etiológicamente. La penetración se trata de la misma forma que la úlcera convencional, dependiendo de la etiología. En la hemorragia es necesario priorizar la estabilización hemodinámica y aplicar hemostasia endoscópica cuando sea preciso (véase capítulo 4). Cuando estas medidas fracasan está indicada la cirugía. Los IBP resultan eficaces para evitar la recidiva. Una vez cesa la hemorragia, la UP debe tratarse etiológicamente. En este punto, debe recalcarse que la terapia de mantenimiento con IBP no está indicada en aquellos pacientes en los que se ha obtenido la erradicación del H. pylori y no precisan la toma de AINE. El tratamiento recomendado en la perforación es quirúrgico, preferiblemente por vía laparoscópica, aunque en algunos casos seleccionados se puede intentar tratamiento conservador13-17. En las estenosis debe considerarse que existe un componente reversible, dependiente del edema y espasmo asociado a la lesión, y un componente irreversible dependiente de la fibrosis retráctil. El tratamiento inicial, basado en medidas de reposo digestivo, aspiración nasogástrica, hidratación y administración de antisecretores, consigue en muchos casos repermeabilizar la estenosis al revertir su componente reversible. Posteriormente se procede a indicar el tratamiento etiológico (erradicar la infección por H. pylori, evitar el consumo de AINE). Los casos de evolución tórpida, donde los sucesivos fenómenos de reparación cicatricial han condicionado una estenosis infranqueable que no se resuelve con el tratamiento conservador, son subsidiarios de dilataciones endoscópicas o de cirugía, según los casos14.
Gastropatía por AINE Los AINE lesionan la mucosa gastrointestinal por dos mecanismos, tópico y sistémico, si bien se cree que el efecto sistémico es el más importante, pues las lesiones pueden ocurrir también tras la administración por vía parenteral. En la lesión directa de los AINE tienen gran importancia las características químicas del AINE, que dependen de la acidez (pKa) y la lipofilia del compuesto. En la luz gástrica y debido al pH ácido, estos fármacos se encuentran en forma no ionizada y pueden ser altamente liposolubles, favoreciendo con ello su migración hacia el interior de la célula epitelial, donde quedan atrapados al pasar a un pH neutro e inducen muerte celular18. Por otra parte, los AINE inhiben la síntesis de prostaglandinas, sustancias esenciales en el mante-
275
Sección 3. Estómago nimiento de la barrera mucosa. Hoy sabemos que los AINE también producen lesiones en la mucosa intestinal donde no existe ácido, pero la ruptura de la barrera mucosa permite a las bacterias, bilis y contenido intraluminal penetrar en la mucosa e inducir inflamación y ulceraciones (figura 2). Actualmente se estima que aproximadamente un 70% de los pacientes que consumen AINE presentarán en alguna medida un daño de la mucosa del tracto gastrointestinal (alto o bajo) y que hasta un 4% de los pacientes sufrirá complicaciones como hemorragia (o menos frecuentemente perforación u obstrucción) o UP sintomática. Un estudio reciente ha evidenciado una mortalidad de 1,2 casos por cada 10.000 en personas que consumen AINE en un periodo de al menos 2 meses al año. No todos los pacientes presentan el mismo riesgo de desarrollar complicaciones. Los factores de riesgo están bien establecidos, tal y como quedan recogidos en la tabla 2. Es por ello que la profilaxis de este tipo de complicaciones adquiere especial relevancia en el grupo de pacientes con factores de riesgo que precisan tomar AINE19 . Antes de abordar cuál es el tratamiento más efectivo y en qué pacientes debemos instaurarlo, la primera pregunta que nos debemos plantear es si el AINE es estrictamente necesario para el paciente. Un estudio reciente llevado a cabo en España ha puesto de manifiesto que más del 50% de los pacientes no recibe la prescripción adecuada a las recomendaciones de las guías actuales de práctica clínica20. Las recomendaciones actuales se basan en ensayos clínicos y básicamente señalan que los pacientes con uno o más factores de riesgo deben recibir AINE asociado a IBP a dosis plenas (20 mg/día de omeprazol, 40 mg de pantoprazol, 30 mg de lansoprazol, 20 mg de rabeprazol o 40 mg de esomeprazol) o bien misoprostol a dosis 200 mg cada 6-8 horas. Como alternativa se puede prescribir un inhibidor de la COX-2, que presenta una menor gastrolesividad. En este sentido, es importante señalar que celecoxib en monoterapia ha demostrado un perfil de seguridad superior al de AINE+IBP en el tracto gastrointestinal bajo21. En pacientes con muy alto riesgo (p. ej.: historia previa de hemorragia digestiva por UP) se recomienda administrar un inhibidor de la COX-2 junto con un IBP. Una vez que el daño mucoso ya está establecido, todos los fármacos antiulcerosos se muestran muy efectivos, alcanzando tasas de cicatrización próximas al 100% si se pueden suprimir los AINE. Desafortunadamente, suprimir el AINE no siempre es posible y, con frecuencia, es estrictamente necesario continuar su administración para que el paciente conserve una aceptable calidad de vida. En este caso, el tratamien-
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to más eficaz son los IBP a dosis convencionales y durante al menos 8-12 semanas, ya que la cicatrización es lenta. En cualquier caso, resulta prudente y adecuado comprobar endoscópicamente la evolución de la lesión. Una vez cicatrizadas las lesiones, y para prevenir su reaparición, puede indicarse un IBP (de elección) o misoprostol a dosis plenas (200 mg/6 h)19. La diarrea es un efecto secundario a tener en cuenta con la administración de prostaglandinas. El tratamiento con AAS se asocia también a un aumento del riesgo de UP y de hemorragia digestiva por UP. Los pacientes que presentan factores de riesgo y precisan AAS deben también recibir terapia de prevención con IBP. Finalmente se debe señalar que AINE y AAS originan lesiones mucosas en el intestino delgado y el colon pudiendo causar o precipitar complicaciones de la misma o de lesiones preexistentes (figura 3)22,23,24.
Helicobacter pylori y AINE La infección por H. pylori y el consumo de AINE son factores independientes pero interaccionan en el desarrollo de UP y de sus complicaciones. Existen múltiples estudios que han evaluado la interacción entre ambos agentes en el desarrollo de UP y las complicaciones de la misma. Muchos de ellos ofrecen conclusiones contradictorias. Un metaanálisis de datos epidemiológicos concluye que la infección por H. pylori en el paciente tratado con AINE incrementa el riesgo de padecer UP y hemorragia digestiva25. Igualmente se considera que H. pylori es un factor de riesgo para el desarrollo de hemorragia en el paciente que toma AAS a dosis bajas26. Los ensayos clínicos demuestran que la erradicación de H. pylori reduce el riesgo de UP y hemorragia por UP en los pacientes sin historia ulcerosa, infectados por H. pylori, que inician terapia con AINE27, pero no en los que ya estaban en tratamiento crónico con los mismos. En pacientes con UP activa, tratados con omeprazol y AINE, la erradicación de H. pylori no influye sobre la cicatrización y tampoco disminuye las recidivas ulcerosas ni los síntomas dispépticos28. Existe consenso en considerar que la erradicación de H. pylori en pacientes con historia previa de hemorragia digestiva por UP no es suficiente para reducir el riesgo de resangrado si el paciente necesita AINE o AAS29. En estos casos se debe evitar el tratamiento con AINE o AAS, pero si es estrictamente necesario se debe proceder a la erradicación de H. pylori e indicar la toma de IBP mientras dura el tratamiento29.
Síndromes de hipersecreción ácida Los síndromes de hipersecreción ácida son poco frecuentes. En la tabla 4 se exponen los síndromes
18. Trastornos relacionados con la secreción gástrica ácida
Figura 2. Los AINE pueden producir lesiones en la mucosa todo el tracto digestivo, si bien las localizadas a nivel gastroduodenal son las más frecuentes. El espectro de lesiones es amplio e incluye desde áreas de hiperemia y hemorragia submucosa, erosiones y úlceras, hasta complicaciones como hemorragia, perforación y estenosis. a) Áreas hiperémicas en antro gástrico. b) Erosiones en antro gástrico. c) Úlcera gástrica. d) Úlcera duodenal sangrante.
que causan UP por hipersecreción ácida gástrica secundaria a altos niveles de sustancias secretagogas, entre ellas la gastrina o la histamina. Destacaremos entre ellas la hipersecreción idiopática y el síndrome de Zollinguer-Ellison1.
Hipersecreción basal idiopática Es una rara entidad en la que los pacientes secretan elevadas cantidades de ácido sin evidenciarse una elevación en las concentraciones séricas de gastrina1. La base fisiológica de este trastorno parece depender de la activación del cAMP de las células parietales de forma independiente a la activación de los receptores H2 de la histamina. El tratamiento
de estos pacientes con antagonistas H2, e incluso con IBP, suele ser poco efectivo.
Síndrome de Zollinger-Ellison Se caracteriza por una concentración elevada de gastrina sintetizada ectópicamente por un tumor (gastrinoma). Esta anormal concentración hormonal provoca una hiperestimulación de las células parietales gástricas y, secundariamente, una hipersecreción ácida basal. Esta situación hipersecretora conduce a la aparición de múltiples úlceras de evolución tórpida y localizaciones atípicas. Además, estos pacientes pueden presentar otros síntomas derivados de la hipersecreción de ácido, incluyen-
277
Sección 3. Estómago TABLA 2. Factores de riesgo de lesiones GI por AINE y AAS Factor de riesgo
Evidencia
Recomendación
Historia previa ulcerosa.
Ib
A
Historia previa de HDA.
Ib
A
Edad > 65 años.
III
B
Dosis altas de AINE.
III
B
corticoides o anticoagulantes.
Ib
A
Enfermedad concomitante grave.
III
B
Uso concomitante de 2 AINE (AAS a dosis bajas)
HDA: hemorragia digestiva alta. AINE: antiinflamatorios no esteroideos. AAS: ácido acetilsalicílico.
TABLA 3. Estrategias de profilaxis de gastropatía por AINE 1. Como norma general: AINE menos lesivo a la menor dosis efectiva posible 2. Estrategia de prevención según grupo de riesgo Grupo
Estrategias
Comentarios
• Bajo riesgo (ningún factor de riesgo)
No precisa
–
• Riesgo moderado (1-2 factores de riesgo)
Añadir IBP o misoprostol
(misprostol = 200 mg/6-8 h)
• Alto riesgo (> 3 factor de riesgo o historia reciente de UP)
Coxib + IBP
Erradicar Hp si historia de UP
• Historia de hemorragia digestiva baja o lesiones potencialmente sangrantes en el tracto digestivo inferior
Celecoxib
do diarrea crónica, malabsorción (el pH ácido inactiva la lipasa pancreática), alcalosis metabólica, etc. Con frecuencia este síndrome se encuentra dentro de otro más amplio en el contexto de un síndrome neuroendocrino múltiple tipo I30.
Estados hiposecretores Hoy en día, la principal causa de hiposecreción ácida es el tratamiento farmacológico, fundamentalmente con fármacos antisecretores (IBP y anti-H2 principalmente). Existen otras patologías asociadas a la hipoclorhidria. Destaca por su frecuencia la gastritis crónica atrófica, entidad caracterizada por una destrucción de las células parietales y principales, que conduce a una reducción de la secreción ácidopéptica gástrica31. La destrucción celular asociada a esta enfermedad puede ser el resultado de un proceso autoinmune (gastritis autoinmune tipo A) o ser la consecuencia del proceso evolutivo de la
278
infección por H. pylori7. Si la situación de aclorhidria se prolonga en el tiempo y se asocia a una disminución del factor intrínseco (hecho muy frecuente en la gastritis crónica atrófica), puede conducir a la aparición de una anemia perniciosa por malabsorción de vitamina B12. La infección por el VIH también se asocia a hipoclorhidria, fundamentalmente en pacientes con sida. Asimismo, la reducción de la secreción gástrica se asocia a diferentes condiciones, como la propia UG, los pólipos gástricos y el cáncer gástrico. Situaciones menos comunes son las derivadas de tumores neuroendocrinos que segregan hormonas inhibitorias de la secreción ácida, como los VIPomas y los somatostatinomas. La hipocalcemia asociada al hipoparatiroidismo también es una causa de hiposecreción gástrica que es reversible tras la corrección del déficit metabólico30. La resección gástrica y la vagotomía reducen, obviamente, la secreción
18. Trastornos relacionados con la secreción gástrica ácida TABLA 4. Síndromes genéticos que cursan con hipersecreción Síndrome
Patogenia
Lesión
Herencia
Adenomatosis endocrina múltiple (MEN I)
Hipergastrinemia
UD
AD
Gastrinoma esporádico
Hipergastrinemia
UD
Esporádico
Mastocitosis sistémica
Exceso histamina
UD
AD-AR
Tremor-nistagmus-úlcera
Desconocido
UD
AD
AD: autonómica dominante. AR: autonómica recesiva.
Bibliografía
Figura 3. Imagen de la perforación de un divertículo del intestino delgado precipitada por la ingesta de AINE.
ácida gástrica. Las consecuencias de la hiposecreción (especialmente la malabsorción de hierro y la proliferación anormal de bacterias en el intestino delgado) han sido expuestas en los capítulos 22 y 24. En los enfermos ancianos a menudo coexisten varios factores responsables de hiposecreción, incluyendo la gastritis crónica atrófica asociada a la infección por H. pylori y la terapia de mantenimiento con IBP asociada al consumo de antiagregantes plaquetarios o AINE.
1. Shaw RS, Green TH. Massive Feldman M. Secreción Gastrica. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Enfermedades digestivas y hepáticas, 8.ª edición. Editorial Elsevier Saunders (versión española), Vol 1. Madrid, 2008: 1029-48. 2. Kijimura M, Reuben MA, Sachs G. The muscarinic receptor gene expressed in rabbit parietal cells is the M3 subtype. Gastroenterology 1992;103:870. 3. Manela FD, Ren J, Gao J et al. Clacitonin gen related peptide modulates acid-mediated regulation of somatostatin and gastrin release from gastric antrum. Gastroenterology 1995; 109:701. 4. Bechi P, Romagnoli P, Panula P et al. Gastric mucosal histamine storing cells: Evidence for different roles of mast cells and enterocromaffinlike cells in humans. Dig Dis Sci 1995;40:2207. 5. Cryer B, Spechler SJ. Peptic Ulcer Disease. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisinger & Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology/Diagnosis/Management. 8.ª edition. Saunders Elsevier. Philadelphia, 2006:1089-1110. 6. Gisbert JP, Martin de Argila C. Úlcera péptica e infección por Helicobacter pylori. En: Ponce J, ed. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas. Editorial Elsevier España, S.L., Barcelona, 2011:109-121. 7. Graham D, Sung J. Helicobacter pylori. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Enfermedades digestivas y hepáticas. 8.ª edición. Editorial Elsevier Saunders (versión española), Vol 1. Madrid, 2008:1049-66. 8. Lanas A, García-Rodríguez LA, Polo-Tomás M, Ponce M, Quintero E, Pérez-Aisa MA, Gisbert JP, Bujanda L, Castro M, Muñoz M, Del-Pino MD, García S, Calvet X. The changing face of hospitalisation due to gastrointestinal bleeding and perforation. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:585-91. 9. Lanas A, García-Rodríguez LA, Polo-Tomás M, Ponce M, Alonso-Abreu I, Pérez-Aisa MA,
279
Sección 3. Estómago Pérez-Gisbert J, Bujanda L, Castro M, Muñoz M, Rodrigo L, Calvet X, Del-Pino D, García S. Time trends and impact of upper and lower gastrointestinal bleeding and perforation in clinical practice. Am J Gastroenterol 2009;104: 1633-41. 10. Calvet X, Almela P. Hemorragia digestiva alta. En: Ponce J, ed. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas. Editorial Elsevier España, S.L., Barcelona, 2011:97-108. 11. Lanas A, Serrano P, Bajador E, Esteva F, Benito R, Sáinz R. Evidence of aspirin use in both upper and lower gastrointestinal perforation. Gastroenterology 1997;112:683-9. 12. Chan FKL, Lau JYW. Treatment of Peptic Ulcer Disease. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ editores. Sleisinger&Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology/ Diagnosis/Management, 8.ª edition. Saunders Elsevier, Philadelphia, 2006:1111-37. 13 Hirschowitz BI, Lanas A. Intractable upper gastrointestinal ulceration due to aspirin in patients who have undergone surgery for peptic ulcer. Gastroenterology 1998;114:883-92. 14. ASGE Standards of Practice Committee, Banerjee S, Cash BD, Dominitz JA, Baron TH, Anderson MA, Ben-Menachem T, Fisher L, Fukami N, Harrison ME, Ikenberry SO, Khan K, Krinsky ML, Maple J, Fanelli RD, Strohmeyer L. The role of endoscopy in the management of patients with peptic ulcer disease. Gastrointest Endosc 2010;71:663-8. 15. Lanas A, Calvet X, Feu F, Ponce J, Gisbert JP, Barkun A, en representación del Consenso sobre Hemorragia Digestiva por Úlcera Péptica. Consenso sobre Hemorragia Digestiva por Úlcera Péptica. Med Clin (Barc) 2010(6);135: 608-16. 16. Bertleff MJ, Halm JA, Bemelman WA, Van der Ham AC, Van der Harst E, Oei HI, Smulders JF, Steyerberg EW, Lange JF. Randomized clinical trial of laparoscopic versus open repair of the perforated peptic ulcer: the LAMA Trial. World J Surg 2009;33:1368-73. 17. Barkun AN, Bardou M, Kuipers EJ, Sung J, Hunt RH, Martel M, Sinclair P. International Consensus Upper Gastrointestinal Bleeding Conference Group. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2010(19);152:101-13. 18. Bjarnason I, Scarpignato C, Takeuchi K, Rainsford KD. Determinants of the short-term gastric damage caused by NSAIDs in man. Aliment Pharmacol Ther 2007(1);26:95-106. 19. Arroyo M, Lanas A. Gastroenteropatía por AINE. En: Ponce J, ed. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas. Editorial Elsevier España, S.L., 2011:123-132. 20. Lanas A, García-Tell G, Armada B, Oteo-Alvaro A. Prescription patterns and appropriateness of NSAID therapy according to gastrointestinal risk and cardiovascular history in patients
280
with diagnoses of osteoarthritis. BMC Med 2011:14;9:38. 21. Chan FK, Lanas A, Scheiman J, Berger MF, Nguyen H, Goldstein JL. Celecoxib versus omeprazole and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial. Lancet 2010 Jul 17;376(9736):173-9. Epub 2010 Jun 16. Erratum in: Lancet 2011(16);378(9787):228. 22. Lanas A, Wu P, Medin J, Mills EJ. Low Doses of Acetylsalicylic Acid Increase Risk of Gastrointestinal Bleeding in a Meta-Analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011:6. [Epub ahead of print]. 23. Sostres C, Lanas A. Gastrointestinal effects of aspirin. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011 Jun 7;8:385-94. 24. Chan FK, Cryer B, Goldstein JL, Lanas A, Peura DA, Scheiman JM, Simon LS, Singh G, Stillman MJ, Wilcox CM, Berger MF, Breazna A, Dodge W. A novel composite endpoint to evaluate the gastrointestinal (GI) effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs through the entire GI tract. J Rheumatol 2010;37:167-74. 25. Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal antiinflammatory drugs in peptic-ulcer disease: a meta-analysis. Lancet 2002 5;359(9300):14-22. 26. Lanas A, Fuentes J, Benito R, Serrano P, Bajador E, Sáinz R. Helicobacter pylori increases the risk of upper gastrointestinal bleeding in patients taking low-dose aspirin. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779-86. 27. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, Hunt R, Rokkas T, Vakil N, Kuipers EJ. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007;56:772-81. 28. Hawkey CJ, Tulassay Z, Szczepanski L, van Rensburg CJ, Filipowicz-Sosnowska A, Lanas A, Wason CM, Peacock RA, Gillon KR. Randomised controlled trial of Helicobacter pylori eradication in patients on non-steroidal anti-inflammatory drugs: HELP NSAIDs study. Helicobacter Eradication for Lesion Prevention. Lancet 1998(26);352(9133):1016-21. 29. Sostres C, Gargallo CJ, Arroyo MT, Lanas A. Adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:121-32. 30. Jensen RT, Norton JA. Tumores endocrinos del páncreas y tubo digestivo. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Enfermedades digestivas y hepáticas. 8.ª edición. Editorial Elsevier Saunders (versión española), Vol 1, Madrid, 2008:625-65. 31. Lee EL, Feldman M. Gastritis y gastropatias. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Enfermedades digestivas y hepáticas. 8.ª edición. Editorial Elsevier Saunders (versión española) Vol 1. Madrid, 2008:1067-87.
19
Infección por Helicobacter pylori Javier P. Gisbert Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid CIBERehd
Introducción La infección por H. pylori es la causa fundamental de la enfermedad ulcerosa gastroduodenal1 y constituye un cofactor primordial en el desarrollo del adenocarcinoma y linfoma gástricos (figura 1). El tratamiento erradicador de H. pylori ha supuesto una auténtica revolución en la gastroenterología al permitir no solamente la cicatrización de la úlcera péptica, sino su curación definitiva2. En el presente capítulo se exponen los métodos que deben ser empleados para un correcto diagnóstico3 y el tratamiento más adecuado para erradicar la bacteria4.
Infección por H. pylori como causa de úlcera péptica Nadie duda, hoy en día, que H. pylori representa el principal agente causal de la úlcera gastroduodenal. De hecho, los seis criterios postulados por Bradford-Hill en 1965 para establecer una relación de causalidad entre un agente y una enfermedad se cumplen en este caso1. ❱❱ Características de la asociación. La fuerza de la asociación puede considerarse elevada. De
Figura 1. Helicobacter pylori.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer los métodos disponibles para llevar a cabo el diagnóstico de la infección por H. pylori.
❱❱
Establecer una estrategia coste-efectiva para el diagnóstico de la infección por H. pylori en el paciente con dispepsia.
❱❱
Conocer las recomendaciones más actualizadas para el tratamiento de la infección por H. pylori.
1.
isbert JP, Calvet X, Gomollón F, Monés J. G Tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. Recomendaciones de la II Conferencia Española de Consenso. Med Clin (Barc) 2005; 125: 301-316.
2.
alfertheiner P, Megraud F, O’Morain M C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772-81.
3.
Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010; 59: 1143-53.
REFERENCIAS CLAVE
hecho, se han descrito prevalencias próximas al 100% entre los pacientes con úlcera duodenal. La solidez de la asociación es igualmente alta. No en vano, numerosos estudios realizados en los cinco continentes han constatado esta estrecha relación. Debe considerarse, no obstante, que la asociación entre H. pylori y úlcera péptica no es específica, dado que la bacteria se halla presente en una proporción importante de pacientes con dispepsia funcional y también en
E S T Ó M A G O 281
Sección 3. Estómago individuos asintomáticos. Ello refleja, con toda probabilidad, que la presencia de H. pylori es necesaria (en la mayoría de los casos), pero no suficiente para el desarrollo de una úlcera péptica. ❱❱ Relación temporal. Se ha establecido una clara relación entre el desarrollo inicial de una gastritis por H. pylori y la aparición posterior de una úlcera péptica. Aunque esta evolución no se cumple en todos los casos, la presencia de una gastritis asociada a la infección por H. pylori constituye, sin duda, un factor de riesgo para el desarrollo de úlcera péptica. ❱❱ Gradiente biológico. Se ha constatado una mayor densidad de H. pylori en la mucosa antral de los pacientes con úlcera en comparación con los individuos infectados sin enfermedad péptica. ❱❱ Explicación biológica. Se ha propuesto como hipótesis que la úlcera duodenal aparece en una zona del bulbo inicialmente afectada por una metaplasia gástrica, un requisito necesario para su colonización por H. pylori. El desarrollo de duodenitis activa y, finalmente, de úlcera péptica vendría favorecido por el deterioro de los mecanismos de defensa de la mucosa.
tración “directa” del microorganismo mediante el estudio de muestras obtenidas por biopsia gástrica. Son, por lo tanto, técnicas que precisan de una endoscopia, generando incomodidad al paciente. Los métodos indirectos se basan en el estudio y la detección de ciertas características de la bacteria (por ejemplo, la capacidad de hidrolizar la urea, propiedad en la que se basa la prueba del aliento) o de la respuesta del sistema inmunitario (medición de anticuerpos específicos). Su ventaja primordial es su carácter no invasor. A continuación se revisan brevemente y por separado los mencionados métodos diagnósticos.
Histología La presencia del germen puede reconocerse con la tinción habitual de hematoxilina-eosina, aunque se demuestra más fácilmente con otras tinciones como la de Giemsa (figura 2). La histología no solamente demuestra la presencia del microorganismo, sino que informa sobre los cambios morfológicos de la mucosa gástrica, lo que representa una ventaja en relación con otros procedimientos (figura 3). Razones de coste-beneficio aconsejan que el examen histológico quede reservado para los casos en los que el test rápido de ureasa (el método directo más barato) sea negativo.
❱❱ Efecto de la intervención. El argumento más sólido para establecer una relación causal entre H. pylori y úlcera péptica es el hecho bien contrastado de que la erradicación de la bacteria acelera la cicatrización de la úlcera y reduce de un modo drástico las recidivas y la tasa de complicaciones5. ❱❱ Coherencia entre los datos previos y posteriores al aislamiento de H. pylori. La hipótesis de que la úlcera péptica surge como consecuencia de un desequilibrio entre factores agresivos y defensivos de la mucosa no es incompatible con el papel etiopatogénico de H. pylori. De hecho, se ha comprobado que la bacteria altera algunos parámetros de la secreción gástrica ácida, a la vez que ejerce un efecto pernicioso sobre los mecanismos de defensa.
Métodos de diagnóstico de la infección por H. pylori Los métodos diagnósticos de la infección por H. pylori se han clasificado tradicionalmente en directos e indirectos 3,6-11. Los primeros se basan en la demos-
282
Figura 2. Obsérvense las formaciones bacilares de H. pylori adheridas a la luz glandular con la tinción de Giemsa. Cortesía del Dr. Abascal.
Cultivo Posee la ventaja de tipificar el organismo y determinar su sensibilidad frente a los agentes antibacterianos (figura 4). Ello tiene importancia tanto desde el punto de vista epidemiológico, como para conocer el patrón de resistencia frente a distintos regímenes terapéuticos. Se trata de un procedimiento relativamente complejo y de elevado coste,
19. Infección por Helicobacter pylori
Figura 3. La histología no sólo informa de la presencia de H. pylori sino que muestra el tipo de lesión mucosa que ha provocado. La imagen muestra una gastritis crónica superficial (hematoxilina-eosina). Cortesía del Dr. Vera.
Figura 4. El cultivo es un procedimiento altamente específico. Su utilidad fundamental es evaluar la sensibilidad del microorganismo a los diferentes antimicrobianos. Cortesía del Dr. Ferrero.
con una especificidad del 100% y una sensibilidad inferior a la de otras técnicas diagnósticas. Su empleo rutinario no resulta necesario si se considera la elevada eficacia del tratamiento empírico.
mente un protocolo europeo que utiliza el método simplificado con 13C-urea únicamente con dos muestras (basal y a los 30 minutos) y ácido cítrico (para retrasar el vaciamiento gástrico y optimizar la absorción de urea). La utilización de 13C comporta indudables ventajas, ya que se trata de un isótopo natural estable y no radiactivo, que puede utilizarse
Test rápido de ureasa Consiste en poner en contacto una muestra de la mucosa con un medio líquido que contiene urea y un indicador de pH; si existe actividad ureasa, el pH del medio se modifica, produciéndose un cambio de color (figura 5). Se trata de un método sencillo, barato y rápido (con frecuencia permite conocer la presencia de infección en tan sólo una hora). Su sensibilidad es menor cuando se utiliza para confirmar la desaparición de H. pylori tras haber administrado un tratamiento erradicador, por lo que en esta situación no debe emplearse como único método.
Prueba del aliento con urea marcada con 13C o 14C Se basa en la capacidad de la ureasa producida por H. pylori para hidrolizar una solución de urea previamente marcada con 13C o 14C. Si la bacteria está presente la actividad ureasa desdobla el enlace 13C-urea, incrementando la proporción del isótopo de carbono espirado (figura 6). Para reducir el coste y la duración de la prueba existe actual-
Figura 5. La actividad ureasa de H. pylori modifica el pH de un medio líquido que contiene urea, produciéndose un cambio de color. Cortesía del Dr. Ducons.
283
Sección 3. Estómago
C-urea
13
CO2 en aire espirado
Ureasa H. pylori
13
CO2 + NH3
13
Figura 6. Fundamento de la prueba del aliento con urea marcada con 13C.
tantas veces como sea necesario, incluso en niños y mujeres embarazadas. El empleo de antibióticos o inhibidores de la bomba de protones (IBP) en los días previos puede ser el origen de resultados falsos negativos. Por ello, se recomienda retrasar la prueba al menos un mes desde la finalización del tratamiento antibiótico, y al menos catorce días desde que concluya la administración de IBP. A diferencia de las pruebas serológicas, la prueba del aliento confirma de modo precoz la desaparición de H. pylori tras el tratamiento. De ahí que deba ser considerada como la técnica de elección para confirmar la erradicación.
Serología Las técnicas serológicas únicamente indican una exposición previa al microorganismo, pero no discriminan entre personas con infección activa y enfermedad e individuos sanos con exposición previa a la infección. La técnica del enzimoinmunoensayo (ELISA) es muy útil para realizar estudios epidemiológicos a gran escala. Sus inconvenientes son la difícil definición del “punto de corte” y la necesidad de su valoración en cada medio. De hecho, se ha recomendado que toda técnica serológica sea validada localmente antes de proceder a su uso rutinario. Otro inconveniente del método es la existencia de un prolongado tiempo de latencia entre la administración del tratamiento erradicador y la evidencia de un descenso significativo en los títulos de anticuerpos (aproximadamente seis meses). Ello limita considerablemente la utilidad de esta técnica para confirmar la erradicación. En contraste, los resultados de la serología no se ven afectados por un tratamiento reciente con antibióticos o IBP. Es un
284
hecho conocido que ambos pueden “aclarar” temporalmente la infección e inducir un falso resultado negativo cuando se utilizan otros métodos diagnósticos. Recientemente han aparecido los denominados métodos de serología rápida, que utilizan sangre capilar en lugar de suero, obtenida mediante punción digital. Aunque el procedimiento implica una mayor rapidez y facilidad de empleo, múltiples estudios han mostrado resultados subóptimos. A la luz de estos datos, y siguiendo las recomendaciones de diversas reuniones de consenso nacionales e internacionales, es cuestionable el uso generalizado de este método12-15.
Antígeno de H. pylori en heces La detección del antígeno de H. pylori en heces puede considerarse como un método fiable para el diagnóstico de la infección en pacientes no tratados16. Diversos estudios han demostrado que la técnica monoclonal es más exacta que la policlonal, tanto para el diagnóstico de la infección, como para la confirmación de la erradicación17. No se recomienda su empleo antes de que hayan transcurrido cuatro semanas desde la finalización del tratamiento antibiótico.
Elección entre los diferentes métodos de diagnóstico En el apartado anterior se han descrito los procedimientos disponibles para establecer el diagnóstico de infección por H. pylori. A continuación se expone la estrategia a seguir, en función de la condición clínica subyacente (figura 7). ❱❱ Paciente con antecedentes bien documentados de úlcera duodenal, en el que se desconoce si la infección está presente (porque el diagnóstico inicial se llevó a cabo por radiología o porque no se obtuvieron biopsias en la endoscopia). En este caso sería suficiente confirmar la infección mediante una técnica indirecta (prueba del aliento o serología validada), sin necesidad de realizar una endoscopia. Algunos autores sugieren que, en algunas circunstancias, se podría soslayar incluso la necesidad de una prueba diagnóstica. Aducen que H. pylori está presente prácticamente en el 100% de las úlceras duodenales no asociadas al consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y que, por tanto, no resulta coste-efectivo verificar la presencia de infección. Este pun-
19. Infección por Helicobacter pylori
Síntomas dispépticos
Antecedentes de úlcera duodenal bien documentada
Síntomas de reciente aparición
Test del aliento o serología validada
Síntomas de alarma (1) No
Sí
Estrategia test and treat Test indirectos
Endoscopia
Úlcera péptica
Test rápido de ureasa Histología
Cáncer
Tratamiento específico
Endoscopia normal (1) Los síntomas o factores de alarma constituyen clara indicación de endoscopia. Pueden considerarse como tales: pérdida de peso, disfagia, anemia, vómitos, hemorragia digestiva o masa abdominal.
Figura 7. Estrategia de diagnóstico en la infección por H. pylori.
to de vista es controvertido, pero su aplicación podría ser razonable cuando la accesibilidad a determinadas pruebas es limitada. ❱❱ Paciente que acude por presentar síntomas dispépticos de reciente aparición, sin antecedentes de úlcera duodenal. Ante este caso, debe considerarse en primer lugar que la naturaleza de los síntomas no permite discernir con precisión si el paciente padece una úlcera péptica, un carcinoma o una dispepsia funcional. Desde esta perspectiva, sólo la endoscopia proporciona una elevada seguridad en el diagnóstico. Si la endoscopia informa de la presencia de una úlcera duodenal, el test rápido de ureasa, o en su defecto la histología, confirmarán la presencia de H. pylori. Cabría preguntarse si la endoscopia es siempre necesaria en un paciente con dispepsia. Brevemente, la endoscopia está claramente indicada en los enfermos con síntomas de nueva aparición y edad superior a los 50-55 años, o ante cualquier síntoma de alarma (figura 7). En los enfermos más jóvenes y sin ningún síntoma de
alarma se ha planteado la posibilidad de ensayar una pauta distinta, basada en investigar la presencia de H. pylori mediante una prueba indirecta (serología o, preferentemente, prueba del aliento) y tratarla si se confirma la infección. Los argumentos a favor o en contra de esta estrategia denominada test and treat se discuten más adelante. Obviamente, los pacientes que rechazan la endoscopia o que presentan una contraindicación formal para la toma de biopsias son subsidiarios de una prueba indirecta (test del aliento o serología), si se desea confirmar la infección. Un aspecto a considerar es que el test rápido de ureasa posee una elevada tasa de resultados falsos negativos en presencia de sangrado activo. Por tanto, ante la presencia de una úlcera sangrante, el test rápido de ureasa no es totalmente fiable. Un resultado negativo en estas circunstancias debería ser verificado con un método indirecto. ❱❱ ¿Qué método diagnóstico se debe utilizar para confirmar la erradicación? La respuesta depende de
285
Sección 3. Estómago la enfermedad de base. Así, en la úlcera duodenal o en la dispepsia (en el supuesto de que estuviese indicada la erradicación) la prueba del aliento constituye el método de elección. Sin embargo, en los casos en que la endoscopia resulta obligada (úlcera gástrica y linfoma MALT) puede recurrirse a métodos directos basados en la toma de biopsias. ¿Debe confirmarse el éxito erradicador en todos los casos? La respuesta es claramente afirmativa en el caso de úlceras complicadas (puesto que si no se logra la erradicación, incluso tras varios intentos, habría que administrar tratamiento de mantenimiento con antisecretores), en la úlcera gástrica (ya que la endoscopia de control resulta obligada para confirmar la cicatrización y descartar malignidad) y en el linfoma MALT. Se ha sugerido que la confirmación de la erradicación no sería imprescindible en la úlcera duodenal no complicada y en el paciente dispéptico, en el que se resuelven los síntomas. Esta propuesta es discutible dado que todavía no se dispone de tratamientos con una eficacia del 100% y la persistencia de la infección implica un riesgo considerable de recidiva y de complicaciones ulcerosas. ❱❱ ¿Qué actitud debe adoptarse ante un paciente con úlcera duodenal que presenta persistencia o recidiva de los síntomas un tiempo después de confirmada la erradicación? En este caso es suficiente con efectuar una prueba del aliento y plantear una nueva terapia si se confirma la reaparición de la infección (no es necesaria la endoscopia).
Preguntas y respuestas sobre el tratamiento erradicador de H. pylori En el siguiente apartado se plantean una serie de cuestiones, de índole eminentemente práctica, que se responderán basándose en la mejor evidencia científica disponible.
¿Por qué y cuándo está indicado el tratamiento erradicador de H. pylori en la úlcera péptica? La indicación del tratamiento erradicador resulta incuestionable en la úlcera péptica. La desaparición del microorganismo ha demostrado acelerar la cicatrización de la úlcera y disminuir la tasa de recidivas, así como las complicaciones. Todo ello implica una reducción de costes. Por tanto, está indicado
286
investigar y tratar la infección por H. pylori en todos los casos de úlcera duodenal y gástrica activas, tanto en las formas no complicadas, como en las asociadas a complicaciones (hemorragia, perforación y estenosis). La erradicación también está indicada en los pacientes con antecedentes bien documentados de úlcera péptica, aunque se hallen asintomáticos en el momento de su evaluación.
¿Cuál o cuáles son los tratamientos erradicadores de elección en España? La combinación de un IBP junto con claritromicina y amoxicilina (tabla 1) ha sido la terapia más ampliamente utilizada en España. Desde la I Conferencia de Consenso Española se han publicado múltiples datos que confirman su eficacia, lo que explica que siga siendo considerada como la pauta de primera elección en las Reuniones de Consenso más recientes, incluida la II Conferencia de Consenso Español (publicada en el año 2005) y la III Conferencia de Consenso Europeo (publicada en el año 2007). No obstante, la eficacia de la mencionada terapia triple con claritromicina parece ir en descenso. Recientemente, se han publicado diversos estudios en los que la tasa de erradicación se encuentra por debajo del 80%. Este descenso en la eficacia de las terapias basadas en claritromicina se relaciona con el incremento en la tasa de resistencias de H. pylori a dicho antibiótico18,19 . Por tanto, si las tasas locales de resistencia de H. pylori a claritromicina son altas (superior al 15-20%) o bien la triple terapia obtiene tasas de curación inaceptablemente bajas (inferior al 80% “por intención de tratar”), deben evaluarse otras opciones de primera línea. Las alternativas al tratamiento triple con claritromicina son las siguientes: a) terapia cuádruple clásica incluyendo bismuto, b) terapia “secuencial” y c) terapia “concomitante”. La terapia cuádruple clásica (bismuto junto con un IBP, tetraciclina y metronidazol) (tabla 1) ha obtenido como tratamiento de primera línea resultados similares a los de la triple terapia, tanto en eficacia como en seguridad. La eficacia del tratamiento cuádruple con bismuto no depende de la resistencia a la claritromicina (ya que no incluye este antibiótico) y solamente disminuye ligeramente en presencia de resistencia al metronidazol20. No obstante, una desventaja de este tratamiento es la complejidad de su administración.
19. Infección por Helicobacter pylori TABLA 1. Tratamientos erradicadores de Helicobacter pylori de elección y de rescate Tratamiento 1.ª línea (de elección)
Fármacos IBP Claritromicina Amoxicilina*
Dosis y posología Dosis doble/12 h 500 mg/12 h 1 g/12 h
Duración (días) 10-14
IBP† Amoxicilina† Claritromicina† Metronidazol†
Dosis estándar/12 h 1 g/12 h 500 mg/12 h 500 mg/12h
10
2.ª línea (tras fracaso de IBP + claritromicina + amoxicilina)
IBP Amoxicilina Levofloxacino
Dosis estándar/12 h 10 1 g/12 h 500 mg/12-24h
3.ª línea
IBP Subcitrato de bismuto Tetraciclina clorhidrato Metronidazol
Dosis estándar/12 h 120 mg/6 h 500 mg/6 h 500 mg/8h
7-14
IBP: inhibidor de la bomba de protones. *En caso de alergia a la penicilina la amoxicilina deberá ser sustituida por metronidazol 500 mg/12 h. Otra opción es emplear una terapia cuádruple con bismuto. †En el tratamiento “secuencial” se administra inicialmente el IBP y la amoxicilina durante 5 días, seguido durante otros 5 días por el IBP, claritromicina y metronidazol; mientras que en el tratamiento “concomitante” se administran los 4 fármacos conjuntamente durante los 10 días.
La terapia “secuencial” consiste en una fase de “inducción” de cinco días con un tratamiento dual (un IBP y amoxicilina), seguido inmediatamente por una terapia triple durante cinco días (con un IBP, claritromicina y metronidazol)21. Los resultados parecen satisfactorios, con tasas de erradicación significativamente superiores a las de la terapia triple. No obstante, cuando existe resistencia doble frente a la claritromicina y frente al metronidazol la eficacia del tratamiento “secuencial” disminuye considerablemente. Por otra parte, un estudio inicial realizado en nuestro medio mostró una eficacia inferior al 90%22. Más recientemente, un segundo estudio español ha confirmado estos datos: aunque la terapia “secuencial” fue más eficaz que la triple clásica, los resultados fueron subóptimos, con cifras de erradicación de tan sólo el 77%23. Por tanto, la ventaja del tratamiento “secuencial” sobre el triple estándar debería confirmarse en nuestro medio antes de recomendar un cambio generalizado en la elección del tratamiento erradicador de primera línea. Por otra parte, una revisión sistemática de la literatura incluyendo los estudios que habían administrado IBP, amoxicilina, claritromicina y nitroimidazol concomitantemente (la denominada terapia
“concomitante” [tabla 1]), en lugar de secuencialmente, ha demostrado que con tan sólo cinco días de tratamiento (la mitad de los que precisa la terapia “secuencial”) se puede lograr una tasa de erradicación del 90%24. Además, un reciente estudio aleatorizado ha demostrado que las terapias “secuencial” y “concomitante” poseen una eficacia equivalente25. En resumen, ante la evidencia disponible y a la vista de los datos locales de eficacia y seguridad, se recomienda la terapia triple clásica (IBP, claritromicina y amoxicilina) como primera línea en áreas donde la tasa de resistencia a la claritromicina es baja (inferior al 15-20%) o este tratamiento continúa siendo eficaz, mientras que se debería añadir un cuarto antibiótico (metronidazol) o emplear bismuto en áreas donde la tasa de resistencia a la claritromicina sea alta (superior al 15-20%) o la terapia triple haya demostrado ser ineficaz (tabla 1).
¿Cuál es la duración más apropiada del tratamiento erradicador? Se han publicado cuatro metaanálisis que evalúan este aspecto de la duración del tratamiento, y todos ellos demuestran que la prolongación del
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Sección 3. Estómago tratamiento de siete a catorce días incrementa la eficacia erradicadora26-29. En dichos metaanálisis, la duración de diez días es superior a la de siete, y la de catorce días más eficaz que la de diez. Salvo excepciones (por ej. países como Suecia), la eficacia de los tratamientos de siete días de duración es claramente insatisfactoria. Por otra parte, es de destacar que ninguno de los cuatro metaanálisis ha demostrado diferencias en cuanto a la incidencia de efectos adversos entre las diferentes duraciones. Además, el incremento en el coste al aumentar la duración del tratamiento es pequeño comparado con el coste que supone un fracaso erradicador. Por todo ello, parece razonable recomendar el incremento de la duración del tratamiento a diez o catorce días, aunque el beneficio terapéutico esperable sea discreto. Por tanto, se recomienda una pauta de diez a catorce días en lugar de la previa de siete días.
¿Es necesario prolongar la administración de los antisecretores en la úlcera duodenal después de haber concluido el tratamiento antibiótico? La mayoría de los autores que empleaban IBP en las terapias erradicadoras iniciales prolongaban estos fármacos de dos a cuatro semanas más tras la conclusión del tratamiento antibiótico. Sin em-
bargo, diversos autores han demostrado que para obtener una elevada tasa de cicatrización ulcerosa duodenal es suficiente con el empleo de un IBP durante una semana, es decir, el perido de administración de los antibióticos30 (figura 8). Ello implica importantes beneficios, tanto económicos, como de sencillez terapéutica. En la úlcera gástrica, sin embargo, carecemos de información para establecer recomendaciones definitivas al respecto. Por otra parte, parece prudente que en una úlcera gastroduodenal que haya sufrido complicaciones se administren antisecretores hasta confirmar la erradicación de H. pylori.
¿Qué tratamiento de “rescate” debemos utilizar cuando fracasa un primer intento erradicador? Cuando ha fracasado el tratamiento de primera línea habitual (IBP, claritromicina y amoxicilina) se ha recomendado tradicionalmente como rescate la terapia cuádruple clásica (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol), con la que se ha logrado una eficacia erradicadora media del 80% aproximadamente. Más recientemente se han llevado a cabo diversos estudios empleando levofloxacino como tratamiento de rescate tras el fracaso de un primer intento erradicador, con resultados alentadores (tabla 1). Dos metaanálisis han comparado dicha pauta triple incluyendo levofloxacino con la terapia cuádruple clásica. Ambos demuestran una mayor eficacia y
% de cicatrización
100 75 50 25 0
Labenz et al
Labenz Misiewicz Adamek et al et al et al
Cicatrización global
Schutze et al
Jaup et al
Forné et al
Cicatrización en éxito erradicador
Figura 8. Estudios que evalúan la cicatrización ulcerosa con un IBP y dos antibióticos durante una semana.
288
Gisbert et al
19. Infección por Helicobacter pylori una menor incidencia de efectos adversos con la terapia triple basada en levofloxacino31,32. Por lo tanto, se puede concluir que la terapia de rescate con levofloxacino durante diez días tiene una elevada eficacia en la erradicación de H. pylori y representa una alternativa a la cuádruple terapia tras el fracaso de un primer intento erradicador, con la ventaja de ser un régimen sencillo y bien tolerado.
¿Estaría indicado en algún caso realizar tratamiento erradicador, ante un enfermo sintomático infectado, sin efectuar una endoscopia? Con la intención de reducir el número de endoscopias se ha propuesto recientemente una estrategia basada en el diagnóstico de la infección por H. pylori mediante métodos “indirectos”, como son la serología, la prueba del aliento o el test de antígeno en heces. Ante un paciente joven con síntomas dispépticos y en ausencia de signos de “alarma”, se ha propuesto que la primera exploración a realizar podría ser un test «indirecto» para el diagnóstico de H. pylori. Así, en la estrategia denominada test and treat (diagnosticar y tratar), los pacientes infectados recibirían tratamiento erradicador para H. pylori, mientras que en los enfermos no infectados se administraría tratamiento sintomático33. Obviamente, en caso de no observarse una mejoría sintomática sería necesario realizar una gastroscopia, con la intención de descartar otras patologías. Cada vez van apareciendo más argumentos, basados en estudios prospectivos y en modelos de análisis de decisión, que abogan por su uso, al demostrar que su aplicación implica una disminución en el número de endoscopias y un considerable ahorro económico. Los estudios de coste-efectividad demuestran que cuanto mayor es la prevalencia poblacional de H. pylori –y por tanto más pacientes se benefician del tratamiento erradicador– mayor es la relación coste-efectividad de la estrategia test and treat.
Bibliografía 1. Gisbert JP, Boixeda D, Martín de Argila C, García Plaza A. Helicobacter pylori y úlcera duodenal: ¿relación causal o mera asociación? Rev Clin Esp 1997; 197: 693-702. 2. Gisbert JP, Boixeda D, Martín de Argila C. ¿Por qué, cuándo y cómo tratar la infección por Helicobacter pylori en la enfermedad ulcerosa gastroduodenal? Rev Clin Esp 1996; 196: 610-621.
3. Gisbert JP. Diagnóstico de la infección por Helicobacter pylori. Rev Clin Esp 2000; 200: 370372. 4. Gisbert JP, Calvet X, Gomollón F, Monés J. Recomendaciones de la II Conferencia Española de Consenso. Med Clín (Barc) 2005; 125: 301-316. 5. Gisbert JP, Khorrami S, Carballo F, Calvet X, Gene E, Dominguez-Munoz JE. H. pylori eradication therapy vs. antisecretory non-eradication therapy (with or without long-term maintenance antisecretory therapy) for the prevention of recurrent bleeding from peptic ulcer. Cochrane Database Syst Rev 2003: CD004062. 6. Malfertheiner P, Chan FK, McColl KE. Peptic ulcer disease. Lancet 2009; 374: 1449-61. 7. Breslin NP, O’Morain CA. Noninvasive diagnosis of Helicobacter pylori infection: A review. Helicobacter 1997; 2: 111- 117. 8. Cohen H, Laine L. Endoscopic methods for the diagnosis of Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11 (Suppl. 1): 3-9. 9. De Boer WA. Diagnosis of Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 1997; 32 (Suppl. 223): 35-42. 10. Glupczynski, Y. Microbiological and serological diagnostic tests for Helicobacter pylori: an overwiew. Br Med Bull 1998; 54: 175-186. 11. Gisbert JP, Pajares JM. Review article: 13C-urea breath test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection: a critical review. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1001-17. 12. Mones J, Gisbert JP, Borda F, Domínguez-Muñoz E. Indicaciones, métodos diagnósticos y tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. Recomendaciones de la II Conferencia Española de Consenso. Rev Esp Enferm Dig 2005; 97: 348-74. 13. Howden CW, Hunt RH. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2330-2338. 14. Lam SK, Talley NJ. Helicobacter pylori Consensus Report of the 1997 Asia Pacific Consensus Conference on the management of Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol Hepatol 1998; 13: 1-12. 15. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C, Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut 2007; 56: 772-81. 16. Gisbert JP, Pajares JM. Diagnosis of Helicobacter pylori infection by stool antigen determination. A systematic review. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2829-2838.
289
Sección 3. Estómago 17. Gisbert JP, de la Morena F, Abraira V. Accuracy of monoclonal stool antigen test for the diagnosis of H. pylori infection: A systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1921-1930. 18. Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010; 59: 1143-53. 19. Megraud F. H pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53: 1374-84. 20. Gene E, Calvet X, Azagra R, Gisbert JP. Triple vs. quadruple therapy for treating Helicobacter pylori infection: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1137-43. 21. Gisbert JP, Calvet X, O’Connor A, Megraud F, O’Morain CA. Sequential therapy for Helicobacter pylori eradication: a critical review. J Clin Gastroenterol 2010; 44: 313-25. 22. Sánchez-Delgado J, Calvet X, Bujanda L, Gisbert JP, Tito L, Castro M. Ten-day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in clinical practice. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2220-3. 23. Molina-Infante J, Pérez-Gallardo B, FernandezBermejo M, Hernández-Alonso M, Vinagre G, Duenas C, et al. Clinical trial: clarithromycin vs. levofloxacin in first-line triple and sequential regimens for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther; 31: 1077-84. 24. Essa AS, Kramer JR, Graham DY, Treiber G. Meta-analysis: four-drug, three-antibiotic, nonbismuth-containing “concomitant therapy” versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2009; 14: 109-18. 25. Wu DC, Hsu PI, Wu JY, Opekun AR, Kuo CH, Wu IC, et al. Sequential and concomitant therapy with four drugs is equally effective for eradi-
290
cation of H. pylori infection. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 36-41. 26. Calvet X, Garcia N, Lopez T, Gisbert JP, Gene E, Roque M. A meta-analysis of short versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazole or amoxycillin for treating Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 603-9. 27. Ford A, Moayyedi P. How can the current strategies for Helicobacter pylori eradication therapy be improved? Can J Gastroenterol 2003; 17 Suppl B:36B-40B. 28. Fuccio L, Minardi ME, Zagari RM, Grilli D, Magrini N, Bazzoli F. Meta-analysis: duration of first-line proton-pump inhibitor based triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Ann Intern Med 2007; 147: 553-62. 29. Flores HB, Salvana A, Ang ELR, Estanislao NI, Velasquez ME, Ong J, et al. Duration of ProtonPump Inhibitor-Based Triple Therapy for Helicobacter pylori Eradication: a Meta-Analysis. Gastroenterology 2010; 138 (Suppl.1): M1138. 30. Pajares JM, Gisbert JP. ¿Es suficiente y seguro un tratamiento de una semana para cicatrizar la úlcera péptica? Rev Esp Enferm Dig 2000; 92: 1-4. 31. Gisbert JP, Morena F. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 35-44. 32. Saad RJ, Schoenfeld P, Kim HM, Chey WD. Levofloxacin-based triple therapy versus bismuth-based quadruple therapy for persistent Helicobacter pylori infection: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2006; 101: 488-96. 33. Gisbert JP, Pajares JM. Helicobacter pylori “test-and-treat” strategy for dyspeptic patients. Scand J Gastroenterol 1999; 7: 644-52.
20
Tumores malignos del estómago Ignasi Elizalde, Antonio Soriano, Antoni Castells* Servicio de Gastroenterología. Instituto de Enfermedades Digestivas y Metabólicas, IDIBAPS, Hospital Clinic. Barcelona * IDIBAPS, CIBERehd
Adenocarcinoma gástrico El cáncer gástrico es una de las causas fundamentales de mortalidad por cáncer. Este capítulo se centrará en el adenocarcinoma gástrico (AG), un subtipo que representa más del 90% de todos los tumores de estómago. Otras neoplasias gástricas menos frecuentes son el linfoma, el tumor carcinoide y los tumores del estroma.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Proporcionar los conocimientos básicos para comprender la patogénesis y los factores de riesgo que predisponen al desarrollo del cáncer gástrico.
❱❱
Conocer los síntomas que deben alertar sobre la presencia de un cáncer gástrico.
❱❱
Ayudar al médico práctico al manejo diagnóstico y terapéutico de los pacientes con este tipo de neoplasia.
1.
ustgi AK, Crawford JM, eds. R Gastrointestinal cancers. 2nd ed. Filadelfia, Saunders, 2003.
2.
Scheppach W, Bresalier RS, Tytgat GN. Gastrointestinal and liver tumors. Berlín, Springer, 2004.
Epidemiología El AG constituye el tercer tumor más frecuente y la segunda causa de muerte relacionada con el cáncer en el mundo 1. A pesar de ello, su incidencia y mortalidad han disminuido en los últimos cincuenta años, especialmente en los países desarrollados 2. Esta disminución puede explicarse por la mejora de las condiciones de vida, de la conservación de los alimentos, y por el incremento del consumo de frutas frescas, vitaminas y vegetales. El aumento de la supervivencia ha sido mayor en Japón, país donde los programas de cribado han permitido detectar hasta el 40% de los tumores en estadios precoces (en Europa suponen menos del 15%). El AG muestra una clara variación geográfica (su incidencia es mayor en Japón y otros países orientales), suele afectar a personas de edad avanzada (el 80% de los casos diagnosticados corresponde a personas mayores de 65 años), es más frecuente en hombres (casi el doble que en mujeres) y se asocia, de manera consistente, con un pobre estatus económico. Desde 1970 se está produciendo un cambio intrigante en la distribución anatómica del AG, con una tendencia a localizarse más en el estómago proximal, alrededor del cardias, y una reducción de su incidencia en el estómago distal 3,4. El aumento de los cánceres de cardias y de los adenocarcinomas esofágicos distales ha llevado a su-
REFERENCIAS CLAVE
gerir que estos tumores podrían estar asociados al reflujo gastroesofágico.
Etiología Los factores de riesgo para el desarrollo de AG están representados en la tabla 1. Su origen se encuentra en la compleja interacción entre la infección por Helicobacter pylori 5, la dieta y la predisposición genética. Se ha calculado que los factores ambientales son responsables del 62% de los cánceres gástricos, los factores hereditarios del 28% y que ambos lo son del 10%. Está plenamente aceptado que la infección por H. pylori es carcinógena para los humanos, siendo responsable de alrededor del 40% de todos los cánceres gástricos (figura 1). Su prevalencia en la población general es muy elevada, aunque parece que algunas cepas, como la cagA, están
E S T Ó M A G O 291
Sección 3. Estómago TABLA 1. Factores de riesgo para el desarrollo del adenocarcinoma gástrico ❱❱ Confirmados: se recomienda efectuar vigilancia. • Poliposis adenomatosa familiar. • Adenoma gástrico. • Displasia.
❱❱ Confirmados. • Infección por Helicobacter pylori. • Gastritis crónica atrófica. • Metaplasia intestinal. • Cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis. • Gastrectomía parcial previa. • Familiares de primer grado con cáncer gástrico.
❱❱ Probables. • Síndrome de Peutz-Jeghers. • Tabaco. • Anemia perniciosa. • Ingesta abundante de sal. • Toma escasa de Aspirina®. • Ingesta escasa de frutas y vegetales. • Ingesta escasa de ácido ascórbico.
❱❱ Posibles. • Estatus socioeconómico bajo. • Enfermedad de Ménétrier. • Úlcera gástrica.
❱❱ Cuestionados • Ingesta abundante de alcohol. • Pólipo hiperplásico/fúndico.
más implicadas en los procesos carcinogénicos. La proporción de población infectada en los países en vías de desarrollo es del 80-90%, aunque menos del 5% de estas personas desarrollarán un cáncer, lo que sugiere que la infección por sí misma no es suficiente. El efecto de la erradicación de H. pylori en la prevención del AG no se conoce, aunque ello elimina la presencia de gastritis crónica atrófica en alrededor del 50% de los pacientes. Los individuos con un familiar de primer grado afecto de AG tienen dos-tres veces más riesgo de padecer esta neoplasia. Las alteraciones genéticas más comunes son: la presencia de mutaciones en los genes TP53, APC (en el contexto de la poliposis adenomatosa familiar) y E-caderina. En 1965, Laurén describió dos subtipos histológicos de AG, intestinal y difuso, con diferencias epidemiológicas y pronósticas. El tipo intestinal se caracteriza por la formación de estructuras tubulares que recuerdan a glándulas intestinales, suele afectar la parte distal del estómago y es más frecuente en personas de edad avanzada. Se cree que se desarrolla a partir de la gastritis crónica atrófica, inducida por factores de riesgo ambientales y dietéticos. Esta forma de neoplasia tiende a ocurrir en regiones con una alta incidencia de cáncer gástrico y representa la forma de cáncer que está experimentando una disminución global. Por otra parte, el AG difuso no presenta ninguna estructura glandular. Es más frecuente en jóvenes y en personas del grupo sanguíneo A, no suele asociarse a lesiones precancerosas y poseen una mayor importancia los factores hereditarios. Su frecuencia es similar en cualquier parte del mundo y tienen un peor pronóstico que la forma intestinal.
Patogenia El desarrollo del AG de tipo intestinal es un proceso secuencial (figura 2) parecido al descrito en el cáncer colorrectal. Este modelo, desarrollado en gran parte por Correa et al, postula que existe una secuencia temporal de cambios premalignos que conducen al desarrollo del cáncer 6. A diferencia del cáncer de colon, en el AG no se conocen con precisión los genes implicados en las diferentes etapas. En la actualidad se desconoce si el AG de tipo difuso presenta una progresión histopatológica similar.
Clínica Figura 1. Microorganismos espirilados (H. pylori) en la superficie de la mucosa gástrica (tinción de Giemsa).
292
El cáncer gástrico, cuando es superficial y potencialmente curable, no suele producir síntomas. Por ello, la enfermedad suele estar localmente avan-
20. Tumores maligmos del estómago
Mucosa normal Helicobacter pylori Sal Nitratos/nitritos Ácidos biliares
Gastritis crónica atrófica APC/ß-catenina
TABLA 2. Síntomas-guía que deben motivar la remisión del paciente al especialista para descartar cáncer gástrico ❱❱ Disfagia. ❱❱ Dispepsia junto con uno o más de estos síntomas de alarma:
• Pérdida de peso. • Anemia. • Anorexia.
❱❱ Dispepsia en un paciente de edad igual o superior a 55 años con, al menos, una de las siguientes características de “alto riesgo”:
Atrofia gástrica
• Comienzo de la dispepsia hace menos de un año.
Metaplasia intestinal p53 Inestabilidad de microsatélites
Displasia de bajo grado
• Síntomas continuos desde el inicio.
❱❱ Dispepsia combinada con, al menos, uno de los siguientes factores de riesgo conocido:
• Historia familiar de cáncer gastrointestinal en más de un familiar de primer grado. • Esófago de Barrett. • Anemia perniciosa.
Displasia de alto grado
• Antecedente de cirugía gástrica hace 20 años o más. • Displasia conocida. • Gastritis atrófica.
Cáncer gástrico
Figura 2. Secuencia de acontecimientos en la patogenia del cáncer gástrico.
zada cuando el diagnóstico viene sugerido por la presencia de manifestaciones clínicas. En la tabla 2 se especifican los síntomas-guía que deben motivar la remisión del paciente al médico especialista. Es importante resaltar la eficacia de los inhibidores de la bomba de protones para cicatrizar úlceras malignas, por lo que se aconseja establecer un diagnóstico antes de que estos agentes sean usados para tratar a pacientes con factores de riesgo. En el momento del diagnóstico, el síntoma más frecuente es la pérdida de peso, que ocurre en el 62% de los pacientes, seguido del dolor abdominal (52%). Otros síntomas menos prevalentes son las náuseas, vómitos, anorexia, disfagia, melenas, saciedad precoz o síntomas de enfermedad ulcerosa. Algunos de los síntomas mencionados sugieren una localización determinada. Es el caso de la disfagia
• Metaplasia intestinal.
❱❱ Ictericia. ❱❱ Masa abdominal.
en los tumores que infiltran el cardias o la presencia de náuseas y vómitos “retencionistas” cuando el tumor llega a causar obstrucción parcial o total del píloro (figura 3). El examen físico es, usualmente, normal. En el momento del diagnóstico, el cáncer avanzado suele haber ocasionado metástasis, las cuales afectan con frecuencia al hígado (40%), pulmón, peritoneo y médula ósea.
Diagnóstico La técnica diagnóstica de elección ante la sospecha de cáncer gástrico es la endoscopia digestiva alta, que permite establecer la localización exacta de la lesión y tomar biopsias para el diagnóstico histológico (figura 4). El estudio baritado con doble contraste puede sugerir la presencia de una neoplasia cuando se observa un lecho ulceroso asimétrico, una masa o una úlcera dentro de la misma, pliegues irregulares o nodularidad y la pérdida de distensibilidad gástrica (figura 5).
293
Sección 3. Estómago
Carcinoma gástrico que infiltra el cardias
Carcinoma de estómago que causa estenosis del píloro
Figura 3. Algunos de los síntomas del cáncer de estómago sugieren una localización determinada. Es el caso de la disfagia en los tumores que infiltran el cardias o la presencia de náuseas y vómitos “retencionistas” cuando el tumor llega a causar obstrucción parcial o total del píloro.
Los estudios analíticos en el cáncer gástrico suelen ser normales hasta que la neoplasia está muy avanzada. La aparición de anemia (42% de los pacientes) indica un sangrado crónico por la lesión. La elevación de las enzimas hepáticas (26%) puede reflejar la invasión tumoral del hígado. Lamentablemente, no existen en la actualidad marcadores tumorales séricos específicos para este tipo de tumor.
A
Sin embargo, aunque la monitorización de los niveles del antígeno carcinoembrionario no es útil para el diagnóstico precoz de estos pacientes, sí puede servir en su seguimiento postoperatorio.
Diagnóstico de extensión La exhaustividad de la estadificación tumoral dependerá tanto de la situación clínica del paciente (valorada por su performance status) como de las posibilidades terapéuticas (figura 6). La tomografía computarizada (TC) helicoidal es útil para la detección de metástasis a distancia y para la evaluación de los ganglios linfáticos regionales (figura 7). Muchos grupos abogan por la realización de una TC torácica para la detección de metástasis pulmonares, en lugar de la radiografía de tórax. También se aconseja la realización de una TC toracoabdominal en los tumores de localización cardial. La ultrasonografía endoscópica (USE) es superior a la TC para la estadificación local del cáncer gástrico, ya que permite distinguir las diferentes capas que conforman la pared gástrica, lo que la convierte en la mejor modalidad de imagen para determinar la profundidad de la invasión tumoral (estadio T). Además, su capacidad para la detección de los ganglios perigástricos es comparable a la de la TC. Otra ventaja de esta técnica es que permite la punción aspirativa con aguja fina, con lo que puede obtenerse la confirmación citológica de adenopatías metastásicas y completar el estudio de lesiones submucosas. La laparoscopia permite establecer la resecabilidad del tumor con una exactitud diagnóstica superior al 90%, lo que consigue evitar hasta el 40% de laparotomías innecesarias. El lavado de la cavidad
B
C
Figura 4. Diversas formas endoscópicas de cáncer gástrico. a) Neoformación infiltrante en el antro gástrico prepilórico; b) neoformación vegetante en la curvatura mayor del cuerpo gástrico; c) neoformación ulcerada que afecta prácticamente a la totalidad del antro gástrico y al píloro.
294
20. Tumores maligmos del estómago
A
B
C
D
Figura 5. Imágenes radiológicas de diferentes formas de presentación del cáncer gástrico: a) Forma ulcerada. Se observa el nicho ulceroso (flecha blanca) y un defecto de repleción rodeándolo (menisco de Carman) (puntas de flecha). b) Forma polipoide localizada en la curvatura mayor gástrica. c) Forma vegetante localizada en el fundus gástrico, junto con infiltración del cuerpo gástrico (puntas de flecha). d) Forma infiltrante que origina una estenosis concéntrica del cuerpo gástrico. Cortesía del Dr. Domínguez.
Performance status <3
3-4
Radiografía de tórax TC abdominal helicoidal TC toracoabdominal (si hay tumor cardial)
Sin estadificación (tratamiento sintomático)
Metástasis (tratamiento de la enfermedad avanzada)
Sin metástasis
Disponibilidad del tratamiento neoadyuvante Sí
No Ultrasonografía endoscópica si: • Cáncer de la unión esófago-gástrica • Cáncer gástrico precoz • Sospecha de afectación pancreática Performance status (escala ECOG): 0. Actividad normal 1. Sintomático pero ambulante 2. En cama menos del 50% del tiempo diurno
Ultrasonografía endoscópica (± punción aspirativa) Laparoscopia
3. En cama más del 50% del tiempo diurno 4. Postrado en cama el 100% del tiempo
Figura 6. Algoritmo para la estadificación del cáncer gástrico.
295
Sección 3. Estómago
Figura 7. La tomografía computarizada helicoidal permite la detección de las metástasis hepáticas. En la imagen izquierda se observan múltiples lesiones focales hipodensas de diferentes tamaños (puntas de flecha) localizadas en el lóbulo derecho y en el izquierdo del hígado (H) compatibles con metástasis, junto con un engrosamiento de la curvatura menor (flechas) del estómago (E) que correspondía a un adenocarcinoma infiltrante. La imagen derecha corresponde al estudio radiológico gastroduodenal del mismo paciente, en el que se aprecia una rigidez de la curvatura menor del antro gástrico (flechas) en relación con la infiltración neoplásica. Cortesía del Dr. Domínguez.
peritoneal permite detectar la presencia de células tumorales en el peritoneo, lo que también posee valor pronóstico.
Pronóstico El pronóstico de los pacientes con AG se correlaciona con el estadio evolutivo del tumor. La supervivencia global del cáncer gástrico a los cinco años es del 19% en hombres y del 25% en mujeres, mientras que el del cáncer gástrico precoz (limitado a la mucosa o submucosa) puede ser superior al 90%. Sin tratamiento, la supervivencia media de los pacientes con metástasis hepáticas es de cuatro a seis meses, y la de aquellos con carcinomatosis peritoneal, de cuatro a seis semanas.
Tratamiento El tratamiento depende tanto de la situación clínica del paciente (performance status) como del estadio, tipo histológico y localización del tumor (figura 8). La resección quirúrgica constituye el único tratamiento potencialmente curativo para el AG avanzado. Además, proporciona la paliación más efectiva de los síntomas. Por ello, debe ofrecerse el tratamiento quirúrgico a la mayoría de los pacientes. Sin embargo, si existe linitis plástica, enfermedad metastásica, invasión retroperitoneal o el paciente padece enfermedades graves, el pronóstico empeora notablemente, lo que cuestiona el beneficio de la cirugía. En EE.UU. y Europa, la tasa de resecabilidad media es del 50%, y sólo en la mitad de estos casos puede realizarse una gastrectomía con pretensión curativa.
296
La extensión de la resección gástrica es controvertida. En general, el cáncer gástrico proximal debe ser tratado mediante gastrectomía total. Sin embargo, se considera apropiada la realización de una gastrectomía subtotal en un tumor precoz o T2 si su margen proximal está a más de 2 cm del cardias. En el supuesto de que el tumor sea más infiltrante, el tumor debe estar a una distancia de 5 cm del cardias para poder realizar una resección subtotal. Se recomienda realizar una gastrectomía total si la distancia al cardias es menor de 5 cm o el tumor es difuso e infiltra la submucosa. En el AG distal (antral), la gastrectomía subtotal debería ser el tratamiento de elección, ya que se asocia a una mejor capacidad nutricional y a una mayor calidad de vida. Las resecciones gástricas limitadas sólo están indicadas con fines paliativos o en personas muy ancianas. En relación con la extensión de la linfadenectomía, la experiencia de autores japoneses demuestra que la extirpación del tumor primario y de los dos primeros niveles de ganglios linfáticos (ganglios perigástricos –N1–, y ganglios del tronco celiaco, de la arteria hepática común, de la arteria esplénica y del hilio esplénico –N2–) se asocia a un mejor pronóstico. Esta linfadenectomía recibe el nombre de linfadenectomía D2 en contraste con la linfadenectomía D1 (extirpación exclusiva de los ganglios perigástricos) que es la más empleada en los países occidentales. Sin embargo, los dos estudios multicéntricos y aleatorizados realizados en los países occidentales no han confirmado la superioridad de la linfadenectomía D2 en relación con la D1 en términos de supervivencia e incluso se ha observado un aumento de la mortalidad, sobre todo en
20. Tumores maligmos del estómago
Performance status <3
3-4 Tratamiento sintomático
Cáncer gástrico precoz
Cáncer gástrico localmente avanzado resecable
T in situ/T1 mucosa
T1 submucosa
Resección mucosa endoscópica
Cirugía + Linfadenectomía D1
Cirugía + Linfadenectomía D2 + Quimioterapia complementaria (mitomicina C + tegafur)
Cáncer gástrico no resecable
Quimioterapia de enfermedad avanzada (epirrubicina + cisplatino + 5-fluoruracilo) +/Cirugía paliativa, prótesis endoscópica...
Figura 8. Actitud terapéutica en el cáncer de estómago.
pacientes en los que fue necesaria la resección esplénica y de parte de la glándula pancreática para poder extirpar todos los ganglios afectos 7,8. En este sentido, el beneficio de la linfadenectomía D2 parece confinado a los estadios tumorales II y IIIA, por lo que la Asociación Internacional de Cáncer Gástrico aconseja la realización de esta resección en todos los pacientes con AG potencialmente resecable sin asociar esplenectomía ni resección del páncreas distal, a excepción de que exista invasión directa de estos órganos o que haya ganglios afectos en el hilio esplénico. La esofagoyeyunostomía en Y de Roux es la anastomosis de elección para la reconstrucción tras la gastrectomía total, tanto por prevenir el reflujo del contenido intestinal al esófago como por su sencillez técnica.
La mortalidad asociada a la gastrectomía total (inferior al 10% en centros especializados) es del doble que la de la gastrectomía subtotal/parcial (inferior al 5%). Dada la influencia de la experiencia del grupo en relación con la mortalidad operatoria, es importante que los pacientes con AG sean derivados a centros especializados en su tratamiento, donde puedan ser atendidos por equipos multidisciplinarios. A pesar de realizar una cirugía radical (R0), el 3550% de los pacientes desarrollan recidiva de la enfermedad neoplásica. El patrón de recidiva tras una cirugía correcta es, sobre todo, peritoneal (3446%) o a distancia (26-31%) y, en menor medida, locorregional (19-32%). Por ello, el tratamiento complementario más utilizado es la quimioterapia adyuvante. Aunque los resultados de un metaanálisis sugieren una discreta ventaja en términos de supervivencia para los pacientes tratados con
297
Sección 3. Estómago quimioterapia postoperatoria, en la actualidad no existe suficiente evidencia para indicarla como tratamiento estándar en los pacientes con AG 9. De manera similar, la quimioterapia intraperitoneal, la quimioterapia preoperatoria o la quimiorradioterapia precisan de más estudios que evalúen su verdadera eficacia. La importancia del tratamiento paliativo es fácil de comprender si tenemos en cuenta la gran proporción de pacientes que son diagnosticados en fases avanzadas de su enfermedad. En estos casos pueden emplearse diversas combinaciones que incluyen fluoropirimidinas y cisplatino aunque recientemente se ha demostrado que cuando existe sobreexpresión tumoral de HER2 la adición de trastuzumab mejora significativamente la supervivencia10. Los métodos endoscópicos como la dilatación cardial, la colocación de prótesis y la fotoablación con láser constituyen otras alternativas de tratamiento. El seguimiento de los pacientes con AG tratado es controvertido ya que no existe consenso en relación a qué exploraciones debe incluir ni cuál debe ser la duración e intensidad del mismo. En la actualidad no hay evidencia de que el seguimiento intensivo promueva una detección más precoz de la recurrencia tumoral.
Resumen El AG sigue siendo una de las causas más frecuentes de muerte por cáncer en el mundo. No obstante, se ha observado un descenso significativo de su prevalencia en el mundo occidental. Es probable que ello guarde relación con la mejora de las condiciones de vida, las técnicas de conservación de los alimentos y el aumento en el consumo de frutas frescas, vitaminas y minerales. La infección por Helicobacter juega un papel etiológico incuestionable, pero de escasa relevancia en relación con la tasa de población colonizada por esta bacteria. El clínico debe estar atento a los pacientes con dispepsia y síntomas de alarma. Aun con todo, en la mayoría de las ocasiones, la presencia de síntomas se asocia a un estadio localmente avanzado del tumor. La endoscopia suele ser el procedimiento diagnóstico más utilizado. Aunque la TC toracoabdominal es útil para detectar la presencia de adenopatías, la ecoendoscopia se ha convertido en el mejor procedimiento para delimitar la profundidad del tumor en las capas del estómago y valorar la presencia de adenopatías perigástricas. Sólo el tratamiento quirúrgico implica posibilidades curativas, si bien el 35-50% de los casos presentarán recidiva neoplásica. La supervivencia global oscila entre el 19-25% a los cinco años del diagnóstico.
298
Bibliografía 1. Koh TJ, Wang TC. Tumors of the stomach. En: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, eds. Sleisenger and Fordtran’s gastrointestinal and liver disease: pathophysiology, diagnosis, management. 7ª ed. Saunders. Filadelfia, 2002; 829-855. 2. Hohenberger P, Gretschel S. Gastric cancer. Lancet 2003;362:305-15. 3. Allum WH, Griffin SM, Watson A, Colin-Jones D; Association of Upper Gastrointestinal Surgeons of Great Britain and Ireland; British Society of Gastroenterology; British Association of Surgical Oncology. Guidelines for the management of oesophageal and gastric cancer. Gut 2002;50:v1-23. 4. Kelsen DP. Gastric Cancer. En: Kelsen DP, Daly JM, Kern SE, Levin B, Tepper JE, eds. Gastrointestinal Oncology: principles and practice. Filadelfia, Lippincott Williams, 2002: 309-422. 5. Suerbaum S, Michetti P. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2002; 347:1175-86. 6. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process -the first American Cancer Society award lecture on cancer epidemiology and prevention. Cancer Res 1992; 52:6735. 7. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J, Joypaul V, Sydes M, Fayers P. Patient survival after D1 and D2 resections for gastric cancer: long-term results of the MRC randomized surgical trial. Surgical Co-operative Group. Br J Cancer 1999; 79:1522-30. 8. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako Van de Velde CJ. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. Dutch Gastric Cancer Group. N Engl J Med 1999; 340:908-14. 9. Mari E, Floriani I, Tinazzi A, Buda A, Belfiglio M, Valentini M, Cascinu S, Barni S, Labianca R, Torri V. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials. A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente). Ann Oncol 2000; 11:837-43. 10. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, Chung HC, Shen L, Sawaki A, Lordick F, Ohtsu A, Omuro Y, Satoh T, Aprile G, Kulikov E, Hill J, Lehle M, Rüschoff J, Kang YK; ToGA Trial Investigators. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010 Aug 28;376(9742):687-97.
SECCIÓN 4
INTESTINO DELGADO Y COLON
21
Nutrición en gastroenterología Miquel A. Gassull*, Eduard Cabré** * Instituto de Investigación en Ciéncias de la Salud “Germans Trias i Pujol”, Badalona ** Unidad de EII, Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario Germans Trials i Pujol, Badalona Centro de Investigación Biomédica en Red, Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Barcelona
Introducción La malnutrición energético-proteica (MEP) es una situación frecuente en los pacientes hospitalizados, entre los cuales los enfermos gastroenterológicos no son una excepción. A pesar de ello, durante años se ha prestado escasa atención al diagnóstico y tratamiento de la MEP. Es más, alguna de las medidas terapéuticas más habituales en estos enfermos (v. gr. ayuno “terapéutico”) contribuían a la aparición o empeoramiento de la misma, de tal manera que la hospitalización era per se un factor de riesgo nutricional. Afortunadamente, esta tendencia ha ido revirtiendo en los últimos años, a medida que el interés de los médicos por los problemas nutricionales ha aumentado y las técnicas de nutrición artificial (parenteral y, sobre todo, enteral) han experimentado un importante desarrollo.
Malnutrición en las enfermedades digestivas La patología digestiva es una de las que más contribuye a la alta prevalencia de MEP en los hospitales. Ciertas enfermedades contribuyen especialmente a este hecho. Por ejemplo, entre el 80% y el 100% de los pacientes con cirrosis avanzada presenta MEP1-3. Algo parecido sucede con los pacientes con neoplasias digestivas, especialmente del tracto superior y el páncreas4,5. La colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn también se asocian a MEP hasta en un 80% de los pacientes hospitalizados6. Otras situaciones como la pancreatitis crónica grave o los síndromes de malabsorción se asocian casi siempre a MEP. Aunque hasta hace unos años se han considerado enfermedades relativamente poco frecuentes, actualmente, como ocurre en otras enfermedades de base inmune y debido al avance en los recursos y criterios diagnosticos utilizados ha aumentado el número de diagnósticos y por ende el de pacientes con riesgo de malnutrición.
Objetivos de este capítulo
❱❱
Poner de relieve la importancia clínica de los trastornos nutricionales en las enfermedades digestivas y sus mecanismos causales.
❱❱
Establecer las indicaciones y contraindicaciones de las diferentes modalidades de nutrición artificial en patología digestiva, así como los conceptos básicos para su aplicación práctica.
❱❱
Introducir el concepto de farmacología nutricional como la posibilidad de que los nutrientes puedan ejercer efectos terapéuticos primarios, más allá de su mera acción nutricional.
1.
Cabré E, Gassull MA. Nutrición y hepatopatía crónica. Nutr Hosp 1999;14(Supl 2):62S-70S.
2.
Cabré E, Gassull MA. Nutrición en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal. En: Gil A, ed. Tratado de Nutrición (vol. 4 - Nutrición Clínica), 2.ª ed. Editorial Panamericana. Madrid, 2010:669-687.
3.
Lochs H, Dejong CHC, Hammarqvist F, Hébuterne X, León-Sanz M, Schütz T et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Gastroenterology. Clin Nutr 2006;25:260-274.
4.
Plauth M, Cabré E, Riggio O, Assis-Camilo M, Pirlich M, Kondrup J. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Liver Disease. Clin Nutr 2006;25:285-294.
5.
Meier R, Ockenga J, Pertkiewicz M, Pap A, Milinic N, Macfie J et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Pancreas. Clin Nutr 2006;25:275-284.
6.
Weimann A, Braga M, Harsanyi L, Laviano A, Ljungqvist O, Soeters P et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Surgery including organ transplantation. Clin Nutr 2006;25:224-244.
7.
Van Gossum A, Cabré E, Hebuterne X, Jeppesen P, Krznaric Z, Messing B et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Gastroenterology. Clin Nutr 2009;28:415-427.
8.
Plauth M, Cabré E, Campillo B, Kondrup J, Marchesini G, Schutz T et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Hepatology. Clin Nutr 2009;28:436-444.
9.
Gianotti L, Meier R, Lobo DN, Bassi C, Dejong CH, Ockenga J et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Pancreas. Clin Nutr 2009;28:428-435.
10.
Braga M, Ljungqvist O, Soeters P, Fearon K, Weimann A, Bozzetti F. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Surgery. Clin Nutr 2009;28:378-386.
REFERENCIAS CLAVE
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 301
Sección 4. Intestino delgado y colon El nivel de serotonina en el hipotálamo depende sobre todo de la disponibilidad de su precursor triptófano en el SNC. Tanto en el cáncer como en otras situaciones, como la cirrosis o la insuficiencia renal, existe un aumento de los niveles plasmáticos de triptófano libre respecto a los del resto de aminoácidos neutros que compiten con aquél en su paso a través de la barrera hematoencefálica10. Otro mecanismo, posiblemente sinérgico con el anterior, está mediado por algunas citokinas, como la interleukina-1 o el factor de necrosis tumoral, cuya producción está aumentada en diversas situaciones como las infecciones, el cáncer y la inflamación. Estas citokinas modularían la actividad de los centros hipotalámicos del apetito y la saciedad, bien directamente o a través de otros mediadores como las prostaglandinas9.
Figura 1. Lesiones histológicas características en un paciente con enteropatía sensible al gluten. Arriba, puede observarse la atrofia focal, leve y segmentaria de las vellosidades intestinales (hemtaxilina-eosina). Abajo, puede apreciarse un notable incremento de la población de linfocitos intraepiteliales visibles con las inmunotinciones para CD3.
Etiopatogenia En términos generales, la MEP se puede originar por un déficit en la incorporación de nutrientes al organismo, por pérdidas excesivas de los mismos, por un aumento en su utilización o, lo que es más habitual, por combinaciones de estos mecanismos. La disminución de la ingesta es muy frecuente en los pacientes con patología digestiva. En el hospital ésta puede alcanzar hasta el 50% de la ingesta esperada7, en especial en pacientes con cáncer, cirrosis y pancreatitis aguda. La mala ingesta suele deberse a factores yatrogénicos (dietas poco apetitosas, ayuno “terapéutico”, preparación para pruebas diagnósticas) y especialmente a la anorexia asociada a estas enfermedades7. La falta de apetito es un fenómeno presente en muchas enfermedades agudas y crónicas, la patogenia de la cual probablemente sea común en todas ellas8,9. Un mecanismo patogénico importante es el aumento de la actividad serotoninérgica cerebral que desequilibraría los centros hipotalámicos del apetito y la saciedad en favor de este último10.
302
La malabsorción y la maldigestión son causas obvias de MEP en las enteropatías difusas como la enfermedad celiaca (figura 1), en la resección intestinal extensa, o en la insuficiencia pancreática exocrina. En enfermedades segmentarias del intestino delgado como la enfermedad de Crohn, sólo se produce malabsorción significativa cuando la afectación es muy extensa. Una causa potencial de malabsorción que hay que tener siempre en cuenta es el sobrecrecimiento bacteriano intestinal que puede ocurrir en presencia de estenosis o trastornos de la motilidad intestinal. La enteropatía perdedora de proteínas es una situación que característicamente acompaña a ciertas enfermedades digestivas, algunas poco frecuentes como la enfermedad de Menetrier (figura 2) o la linfangiectasia intestinal primaria11. En estos casos, la pérdida proteica intestinal es la causa principal de malnutrición proteica. En otras enfermedades digestivas, en las que este factor etiológico normalmente no es tenido en cuenta, las pérdidas proteicas a través del tracto gastrointestinal también contribuyen a la MEP. En este sentido, cabe señalar que enfermedades que cursen con ulceración de la mucosa intestinal (v. gr. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, gastroenteritis eosinofílica), aumento del recambio celular vellositario (v. gr. enfermedad celiaca) o dificultades de drenaje linfático esplácnico, con hipertensión portal asociada (v. gr. cirrosis) o sin ella (v. gr. enfermedad de Crohn, linfoma intestinal), pueden presentar pérdidas proteicas intestinales aumentadas11. Es bien conocido que el gasto energético se encuentra aumentado en los pacientes críticos (sép-
21. Nutrición en gastroenterología
Figura 2. Patrón de pliegues gruesos en una enfermedad de Menetrier, uno de los ejemplos paradigmáticos de gastroenteropatía pierde-proteínas. En la imagen histológica (hematoxilina-eosina x 20) puede observarse con detalle la dilatación quística glandular y un discreto infiltrado linfocitario en la lámina propia.
ticos, traumáticos, postoperados). Los pacientes con enfermedades digestivas sufren con frecuencia infecciones graves o han de ser operados, todo lo cual puede aumentar su consumo de energía y la degradación proteica, contribuyendo a su depleción nutricional. Además, algunas enfermedades digestivas pueden cursar –al menos en ciertos periodos de su evolución– con hipermetabolismo y aumento del catabolismo proteico. Por ejemplo, alrededor del 20% de los enfermos de una serie amplia de cirróticos no infectados presentaban un aumento del gasto energético12. El aumento del catabolismo proteico también se ha documentado en la cirrosis estable13. Estos fenómenos contribuyen de forma importante a la MEP en la cirrosis, espe-
cialmente si se tiene en cuenta que, además, estos pacientes oxidan preferentemente lípidos y proteínas, en lugar de carbohidratos, para la obtención de energía14,15. También los brotes de EII cursan con aumento del consumo energético16,17 e incremento del recambio proteico18. Ambos fenómenos parecen correlacionarse directamente con la gravedad del brote17,18.
Consecuencias La MEP tiene consecuencias importantes sobre la estructura y función de todos los órganos de la economía y condiciona negativamente el pronóstico de los pacientes19. En los pacientes digestivos, son
303
Sección 4. Intestino delgado y colon especialmente relevantes los efectos sobre el hígado, el sistema inmune y el intestino, en tanto que contribuyen a empeorar la función hepática de los enfermos hepatópatas, aumentar la susceptibilidad a las infecciones y autoperpetuar la MEP3,6. Estas consecuencias morfológicas y funcionales de la MEP, invitan a pensar que ésta influya negativamente sobre la morbimortalidad de los pacientes. Éste es un concepto ya tradicional, que se ha puesto especialmente de relieve en los enfermos con cirrosis y/o hepatitis alcohólica3. El impacto de la MEP sobre la evolución de los pacientes justifica una actitud proactiva para prevenirla y/o tratarla. En una mayoría de pacientes, este objetivo se consigue optimizando la dietoterapia. Sin embargo, en pacientes especialmente desnutridos o con dificultades para subvenir sus necesidades nutricionales con dieta convencional, debe recurrirse al empleo de técnicas de nutrición artificial.
Nutrición artificial: ¿enteral o parenteral? En la década de 1970, los pacientes gastroenterológicos candidatos a nutrición artificial eran tratados con nutrición parenteral (NP), pues se creía que con toda probabilidad no iban a tolerar la nutrición enteral (NE). La década siguiente proporcionó evidencias que desmintieron este concepto, de manera que actualmente la NE ya se considera la modalidad de nutrición artificial de elección, incluso en pacientes con enfermedad del tracto gastrointestinal20,21 el hígado22,23 y el páncreas24,25. En los últimos años, se ha introducido el concepto de que, en determinadas enfermedades, la NE tiene propiedades terapéuticas más allá de la simple repleción nutricional. La identificación de los nutrientes específicos responsables de estas acciones terapéuticas (lo que se conoce como “farmacología nutricional”) ha sido un floreciente campo de investigación nutricional en las dos últimas décadas, y lo seguirá siendo en el futuro. Siempre que no exista una contraindicación formal, o se documente una intolerancia manifiesta a ésta, la NE debe ser la técnica de nutrición artificial de elección. Este concepto, que es aplicable a cualquier paciente, también lo es a los enfermos gastroenterológicos20,21. Consideraciones económicas aparte (la NE es más barata que la NP), las razones para preferir NE son básicamente dos: a) la NE im-
304
plica un menor riesgo de complicaciones graves, y b) la NE posee efectos tróficos sobre el tracto gastrointestinal de los que carece la NP. En general, la frecuencia de complicaciones potencialmente graves es mayor con NP que con NE. Hasta hace unos años, la diferencia fundamental entre ambos tipos de nutrición artificial radicaba en el riesgo de sepsis por catéter, inherente a la NP. Aunque últimamente dicho riesgo se ha minimizado, todavía existen diferencias de morbilidad a favor de la NE, sobre todo por lo que se refiere a trastornos metabólicos o alteraciones hepáticas relacionados con la nutrición artificial que son más frecuentes y graves con la NP26. Estudios experimentales acerca de la capacidad de adaptación del intestino residual tras la resección intestinal parcial han demostrado que la presencia de nutrientes en la luz del tubo digestivo (lo que se conoce como “nutrición luminal”) es un factor clave en el mantenimiento del trofismo de la mucosa intestinal27,28. La nutrición luminal produce dicho efecto trófico por mecanismos diversos, tales como la estimulación de las secreciones biliares y pancreáticas o la liberación de hormonas gastrointestinales (gastrina, enteroglucagón, glucagon-like peptide 2, péptido YY, neurotensina y bombesina)27,28. De todos los principios inmediatos (lípidos, proteínas, hidratos de carbono) los lípidos parecen poseer la mayor capacidad trófica. Por otra parte, determinados nutrientes, como la glutamina, son sustratos específicos para las células del epitelio digestivo, por lo que son particularmente importantes en el mantenimiento del trofismo intestinal29. El papel de la inclusión de fibra soluble en las fórmulas enterales destinadas a enfermos con patología digestiva es todavía motivo de controversia30.
Indicaciones y contraindicaciones de la nutrición enteral en Gastroenterología Sentado el concepto de que la NE es la modalidad de nutrición artificial de elección, hablar de indicaciones de nutrición artificial equivale a hablar de indicaciones de NE. La razón tradicional para administrar NE a un enfermo (sea o no gastroenterológico) es la existencia de MEP moderada o grave, o el riesgo de desarrollarla en poco tiempo, sobre todo si los requerimientos nutricionales no se pueden cubrir con dieta oral convencional, bien porque estén aumentados o porque la ingesta oral sea difícil
21. Nutrición en gastroenterología TABLA 1. Indicaciones de la nutrición enteral en gastroenterología ❱❱ Como tratamiento nutricional • MEP o riesgo elevado de desarrollarla/imposibilidad de cubrir los requerimientos con dieta oral:
– Enfermedad inflamatoria intestinal (Colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn).
– Síndromes de malabsorción/maldigestión.
– Síndrome de intestino corto (como coadyuvante a la NP).
– Cáncer digestivo.
– Cirrosis hepática avanzada.
– Hepatitis alcohólica grave.
– Pre y postoperatorio de cirugía digestiva.
• Necesidad de mantener en reposo determinados tramos del tubo digestivo:
– Fístulas digestivas altas y bajas.
– Pancreatitis aguda grave.
❱❱ Como tratamiento primario de determinadas enfermedades digestivas • Encefalopatía hepática crónica. • «Inmunonutrición». • Enfermedad de Crohn activa. MEP: malnutrición energético-proteica; NP: nutrición parenteral.
o imposible. En la tabla 1 se recogen las enfermedades digestivas que con mayor frecuencia conducen a esta indicación. Una segunda razón para administrar NE en enfermedades digestivas es la necesidad de mantener “en reposo” determinados tramos del tracto gastrointestinal (tabla 1). Así mismo, la NE precoz está indicada, como complemento a la NP total, para favorecer la adaptación intestinal en el intestino corto quirúrgico (tabla 1). Por último, una indicación todavía controvertida de la NE es el tratamiento primario de ciertas enfermedades digestivas (tabla 1). Las contraindicaciones absolutas para la NE (y por tanto indicaciones de NP si se cumple alguna de las condiciones descritas anteriormente) son la perforación gastrointestinal libre y la oclusión completa del tubo digestivo (tabla 2). Hay que tener presente que las estenosis intestinales que no son totalmente obstructivas, como las que ocurren en la enfermedad de Crohn, no contraindican a priori la administración de NE. Otra contraindicación importante es el megacolon tóxico, que, salvo en casos muy incipientes, debe ser manejado con NP total (tabla 2). Aunque la mayor parte de fístulas digestivas pueden tratarse con NE, ello no es posible en aquellas originadas en el yeyuno medio, en las que no es factible infundir la solución
TABLA 2. Contraindicaciones de la nutrición enteral ❱❱ Perforación gastrointestinal libre. ❱❱ Oclusión intestinal completa (las estenosis y oclusiones incompletas no son, a priori, una contraindicación).
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Megacolon tóxico. Fístulas medioyeyunales. Hemorragia digestiva aguda activa. Intolerancia manifiesta a la nutrición enteral.
nutritiva en un punto suficientemente alejado del origen de la fístula (tabla 2). Por último, la hemorragia digestiva aguda es una contraindicación relativa (mientras persista el sangrado activo) para administrar NE (tabla 2).
Medidas para optimizar la tolerancia a nutrición enteral en gastroenterología La descripción pormenorizada de los diferentes métodos de acceso enteral, selección de la dietafórmula y técnicas de administración más ade-
305
Sección 4. Intestino delgado y colon cuadas para favorecer la tolerancia, y prevenir las complicaciones de la NE en patología digestiva31, está fuera del propósito del presente capítulo. Con todo, conviene apuntar algunas directrices generales al respecto. El éxito de la NE, sobre todo en patología digestiva, depende en gran medida de nuestra capacidad para prevenir la diarrea asociada a ésta (tabla 3). Prolongar al máximo el tiempo de contacto de los nutrientes con la superficie absortiva intestinal es fundamental para conseguirlo. Ello requiere la infusión continua de la NE, a débito suficientemente lento, con la ayuda de una bomba peristáltica. Además, hay que evitar que la dieta sea excesivamente osmolar. En este sentido, es importante remarcar que la inmensa mayoría de los pacientes podrán recibir una “dieta polimérica estándar” a base de proteína entera (sin hidrolizar), triglicéridos de cadena larga y maltodextrina u otro tipo de hidrato de carbono complejo como fuentes de principios inmediatos, todas ellas con escaso poder osmótico. Sólo en raras ocasiones habrá que recurrir a dietas con péptidos o triglicéridos de cadena media que son más osmolares. El sobrecrecimento bacteriano intestinal es causa frecuente de diarrea asociada a NE que hay que sospechar y tratar. Cualquier aumento súbito e inadvertido de la velocidad de infusión de la dieta en un paciente con enfermedad intestinal puede provocar diarrea, sobre todo si la infusión se realiza directamente en el duodeno o el yeyuno, en lugar de en el estómago, donde existe el efecto regulador de la válvula pilórica. Por tanto, la infusión pospilórica no parece en general recomendable, excepto en enfermos con elevado riesgo de reflujo gastroesofágico, regurgi-
tación y broncoaspiración, tales como aquéllos con depresión del nivel de consciencia o gastroparesia severa.
Nutrición enteral como tratamiento nutricional en patología digestiva (figura 3) Enfermedad inflamatoria intestinal Hasta hace algunos años, la nutrición artificial de elección en estos pacientes era la NP total. Esta práctica se basaba en el concepto de que el “reposo intestinal absoluto” y la reducción drástica de la carga antigénica intraluminal en el intestino afectado eran básicos en el tratamiento de estos pacientes (figura 4). En los últimos 30 años, ha prevalecido el concepto de que el reposo intestinal absoluto no es imprescindible para el manejo de la enfermedad inflamatoria intestinal, ya que no se han demostrado diferencias en la respuesta al tratamiento específico de los brotes agudos tratados con NP, NE o dieta oral convencional32,33. Estudios controlados comparando NE frente a NP como coadyuvante al tratamiento esteroideo en pacientes con colitis grave demuestran que ambas son equiparables en cuanto a efecto nutricional y respuesta del brote al tratamiento. Sin embargo, la incidencia de complicaciones postquirúrgicas de aquellos pacientes que requieren colectomía es menor en los enfermos que reciben NE34.
TABLA 3. Posibles causas de diarrea asociada a nutrición enteral y su prevención Causa Prevención Velocidad de infusión excesiva Utilización de bomba peristáltica Infusión intragástrica* Excesiva osmolaridad de la dieta-fórmula Evitar sustratos hiperosmolares (péptidos, MCT, etc.) Administración concomitante de laxantes o procinéticos Evitar dichos fármacos Sobrecrecimiento bacteriano intestinal Metronidazol oral (250 mg/8 h) en los casos en que éste sea probable (estenosis, asas ciegas, dismotilidad) Contaminación bacteriana de la dieta-fórmula Utilizar dietas preparadas comercialmente, en contenedores de gran volumen (para minimizar la manipulación) *A menos que exista riesgo de broncoaspiración. MCT: triglicéridos de cadena media.
306
21. Nutrición en gastroenterología
1
Anorexia asociada a enfermedades gastrointestinales (cirrosis, cáncer, etc.)
2
Síndrome de malabsorción/maldigestión
3
Gastroenteropatía pierde-proteínas
4
Enfermedad inflamatoria intestinal
5
Sobrecrecimiento bacteriano intestinal
6
Síndrome de intestino corto
7
Cirrosis hepática
8
Pancreatitis aguda necrotizante/ pancreatitis crónica
9
Cáncer digestivo
Malnutrición energético-proteíca
(1) La anorexia es consecuencia de muy numerosas condiciones gastrointestinales (cirrosis hepática, cáncer) y contribuye a la malnutrición y caquexia. (2) La malabsorción/maldigestión conduce a la malasimilación de los nutrientes. (3) La gastroenteropatía pierde-proteínas es la consecuencia de numerosas enfermedades digestivas, incluyendo enfermedad de Menetrier, linfoma, gastroenteritis eosinofílica, linfangiectasia y colitis ulcerosa, entre otras. (4) La EII lleva a malnutrición por múltiples mecanismos (malabsorción, enteropatía pérdida de proteínas, sobrecrecmiento bacteriano…). (5) El sobrecrecimiento bacteriano (SBI) es una causa de atrofia focal de las vellosidades, contribuye a la malabsorción de azúcares por un déficit secundario de disacaridasas, consume vit. B12 y provoca desconjugación de sales biliares con diarrea secretora, esteatorrea y malabsorción de vitaminas liposolubles. (6) El síndrome de intestino corto es una causa de malabsorción, además de favorecer el SBI. (7) La cirrosis hepática lleva a estados de anorexia, favorece el SBI, disminuye la síntesis de proteínas y a su vez favorece la pérdida de grasas por disminuir el pool de sales biliares en la luz intestinal. (8) La pancreatitis aguda grave genera un estado hipercatabólico asociado al fallo multiórgano. La pancreatitis crónica es causa de maldigestión. (9) El cáncer conduce a un estado de anorexia e hipercatabolismo.
Figura 3. Enfermedades y condiciones gastrointestinales que pueden conducir a situaciones de malnutrición energético-proteica.
Los pacientes con enfermedad de Crohn, que a menudo presentan un curso insidioso con actividad inflamatoria persistente, pueden necesitar nutrición artificial durante largo tiempo. En estos casos, la implantación de un acceso digestivo alternativo a la sonda nasoenteral convencional (p. ej.: gastros-
tomía endoscópica percutánea) y la administración de la NE a domicilio pueden ser útiles6. Los niños con enfermedad de Crohn, una de cuyas complicaciones es el retraso de crecimiento y desarrollo, son particularmente susceptibles de ser tratados con NE a largo plazo6. La posibilidad de utilizar NE como
307
Sección 4. Intestino delgado y colon utilizar dietas peptídicas en lugar de fórmulas con proteína entera37.
Figura 4. Imagen endoscópica de un paciente con una colitis ulcerosa grave y marcada hipoalbuminemia.
tratamiento primario del proceso inflamatorio en la enfermedad de Crohn se discutirá más adelante.
Fallo intestinal-síndrome de intestino corto Bajo el concepto de “fallo intestinal” se incluyen aquellas situaciones clínicas en las cuales la función absortiva intestinal es incapaz de subvenir las necesidades nutricionales del individuo. El paradigma de fallo intestinal es el síndrome de intestino corto (SIC) que se produce tras la resección intestinal extensa (figura 5). Sin embargo, algunas enteropatías difusas graves pueden considerarse también como un verdadero SIC “no quirúrgico”, de tal modo que su manejo nutricional no difiere, en términos generales, de aquél. Algunas consideraciones de especial relevancia en el manejo de estos pacientes son las siguientes: ❱❱ Durante las fases iniciales del SIC es indudable que la nutrición del paciente debe confiarse a la NP total, pero también existe unanimidad en indicar que el aporte de nutrientes en forma de NE, siquiera en pequeñas cantidades, debe iniciarse lo antes posible para favorecer la adaptación del intestino residual35-37. ❱❱ Durante la administración de NE en los casos de SIC se deben extremar las precauciones mencionadas anteriormente, encaminadas a prevenir la diarrea asociada a NE. ❱❱ A pesar de que la función pancreática no tiene por qué verse comprometida, a veces hay que
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❱❱ El aporte relativo de lípidos e hidratos de carbono dependerá, sobre todo, de la presencia o ausencia de colon37. En los pacientes con colon (capaz de fermentar los hidratos de carbono no absorbidos y aprovecharlos desde el punto de vista energético en forma de ácidos grasos de cadena corta) una dieta rica en hidratos de carbono disminuye las pérdidas energéticas fecales, comparada con una dieta rica en grasas, por lo que aquélla está particularmente indicada. Además, la absorción cólica de los ácidos grasos de cadena corta favorece la absorción de sodio y agua, mejorando así la diarrea de estos pacientes. ❱❱ En cambio, en los pacientes sin colon la dieta rica en hidratos de carbono incrementa el débito por la ostomía. En este caso, la fuente lipídica preferida deben ser los triglicéridos de cadena larga que son los nutrientes con mayor efecto adaptativo27. No obstante, los ácidos grasos de cadena larga malabsorbidos poseen efecto catártico a su llegada al colon. Por ello, en los pacientes con colon in situ puede ser útil sustituir parte del aporte lipídico por triglicéridos de cadena media, cuya absorción es más fácil e independiente de la formación de micelas. ❱❱ En estudios de perfusión intestinal se ha demostrado que existe una secreción neta de sodio en el intestino residual de estos pacientes que sólo revierte cuando la concentración intraluminal de sodio alcanza los 80-90 mmol/l. Por ello, se ha recomendado la adición de cloruro sódico a la dieta enteral de estos pacientes en cantidad suficiente para alcanzar dicha concentración. ❱❱ La utilidad de la adición de determinados tipos de fibra dietética (p. ej.: pectina) para enlentecer el tránsito intestinal no ha sido suficientemente demostrada en el SIC. Así mismo, la utilización de glutamina, hormona de crecimiento y, especialmente, de analógos del glucagon-like peptide-2 como factores coadyuvantes de adaptación intestinal está en fase de investigación clínica con resultados prometedores38,39.
Hepatopatía crónica ❱❱ Aunque no existen estudios que comparen ambas modalidades nutricionales, la NE es preferible a la NP en los cirróticos descompensados no
21. Nutrición en gastroenterología
Figura 5. Imágenes correspondientes a un paciente con isquemia mesentérica aguda que fue sometido a una extensa exéresis de intestino delgado, una causa habitual de fallo intestinal. (izda.) Imagen obtenida durante la laparotomía; (dcha.) pieza operatoria (hemicolon derecho y extenso segmento ileal). Cortesía del Dr. Placer.
sólo por las razones de carácter general mencionadas anteriormente, sino porque: a) el riesgo de complicaciones sépticas es especialmente elevado en estos enfermos, y b) la carga osmótica de los nutrientes intravenosos obliga a un aporte hídrico relativamente alto que dificulta el manejo de la ascitis3. ❱❱ Por el contrario, una dieta enteral hiposódica y con restricción hídrica (y, en consecuencia, relativamente hiperosmolar) es usualmente bien tolerada (siempre y cuando se administre a débito continuo y con ayuda de una bomba peristáltica) y no dificulta el manejo de la ascitis en comparación con la dieta oral convencional3. ❱❱ Así mismo, la colocación de una sonda nasoenteral fina no parece predisponer a la rotura de varices esofágicas, incluso en enfermos con hemorragia reciente por esta causa. ❱❱ La mayoría de dietas enterales destinadas a los pacientes hepatópatas tienen su fuente proteica enriquecida en aminoácidos de cadena ramificada, con objeto de mejorar la tolerancia a las proteínas y prevenir el desarrollo de encefalopatía hepática. No obstante, es posible que la mayoría de cirróticos puedan tolerar dietas enterales con aporte proteico estándar. ❱❱ En estudios controlados, la NE se ha mostrado nutricionalmente más efectiva que la dieta oral convencional en cirróticos hospitalizados22. El beneficio nutricional de la NE en estos pacientes puede ser debido, al menos en parte, a que la NE administrada mediante sonda garantiza una
ingesta dietética adecuada en pacientes como los cirróticos en los que ésta es extraordinariamente deficitaria. ❱❱ En algún estudio, además, la administración de NE se acompañó de una disminución significativa de la mortalidad intrahospitalaria con respecto al grupo alimentado con dieta convencional40.
Cáncer digestivo Los pacientes neoplásicos, especialmente aquellos con determinados tipos de cáncer digestivo (esófago, estómago, páncreas), presentan con frecuencia MEP que, en ocasiones, puede ser extremadamente grave (caquexia neoplásica). Sin embargo, el papel de la nutrición artificial en el manejo de estos pacientes es todavía motivo de controversia, puesto que no se han podido documentar efectos beneficiosos de manera inequívoca, e incluso la NP se ha asociado a un incremento de la tasa de infecciones. Los estudios controlados que evalúan los posibles beneficios de la NE en el tratamiento de los pacientes con cáncer son particularmente escasos y heterogéneos para obtener conclusiones definitivas41. De la información de que se dispone se podría inferir que la NE, utilizando fórmulas convencionales, no tiene un efecto nutricional apreciable en pacientes neoplásicos sometidos a quimioterapia, mientras que parece frenar la pérdida ponderal asociada a radioterapia. No obstante, todos los estudios publicados hasta la fecha han utilizado NE de corta duración. Es posible que la administración de NE a largo plazo, y quizás utilizando dietas enterales con
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Sección 4. Intestino delgado y colon cambios cualitativos en su formulación, sea beneficiosa en determinados pacientes con cáncer digestivo. No existen estudios controlados con NE convencional que hayan evaluado dicha posibilidad. Existen datos que sugieren que, cuando son bien tolerados, los suplementos nutricionales enriquecidos en ácidos grasos omega-3 son superiores a los suplementos estándar en la caquexia neoplásica42.
Preoperatorio y postoperatorio de cirugía digestiva El soporte nutricional perioperatorio es una de las indicaciones principales de nutrición artificial. En los últimos años, se ha llegado al consenso de que los pacientes quirúrgicos gravemente desnutridos necesitan nutrición artificial preoperatoria. Ésta está así mismo indicada en el postoperatorio si la ingesta de alimentos se va a demorar más de 7 días43,44. Sin embargo, como en otras situaciones clínicas, las indicaciones relativas de NP y NE en el paciente quirúrgico se están redefiniendo, de modo que la NE ha ido ganando terreno43,44. De hecho, existen pruebas de que, desde el punto de vista nutricional, la NE y la NP son equivalentes tanto si se administran en el pre- como en el postoperatorio. La utilización de vías de acceso enteral postpilórico, como la colocación de una sonda nasoyeyunal o de una yeyunostomía a catéter durante el acto quirúrgico ha facilitado la administración de NE en el postoperatorio inmediato a pesar del íleo gástrico de los pacientes laparotomizados.
Pancreatitis aguda y sus complicaciones Uno de los principios en que se basa el tratamiento de la pancreatitis aguda es el mantenimiento del páncreas “en reposo”. Se acepta, en general, que la estimulación de la secreción pancreática es mínima o nula con NP. Por estas razones, la pancreatitis aguda siempre se había considerado una contraindicación para la NE. En teoría, para minimizar el estímulo pancreático con NE, ésta debe infundirse en el yeyuno y, aun así, existe controversia de que esto pueda conseguirse. Sin embargo, en los últimos años se han publicado estudios, tanto controlados como no controlados, que indican que la NE puede ser tan útil como la NP en la pancreatitis aguda. Un reciente metaanálisis de los 8 estudios controlados publicados hasta la fecha concluye que, comparada con la NP, la NE disminuye significativamente la mortalidad, el riesgo de infecciones sistémicas
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y de fallo multiorgánico, así como las necesidades de cirugía en la pancreatitis aguda25. De hecho, las guías clínicas más recientes incorporan la recomendación de utilizar NE como técnica de elección en la pancreatitis aguda grave24,45.
Posible efecto terapéutico primario de la nutrición enteral en patología digestiva En los últimos años, ha tomado cuerpo la idea de que determinados nutrientes o formas de NE pueden tener efectos terapéuticos más allá de la prevención y tratamiento de los déficit nutricionales. Algunos autores han acuñado para este concepto el término de “farmacología nutricional”. A continuación se discuten algunas de las situaciones en las que este concepto ha sido evaluado.
Aminoácidos de cadena ramificada (AACR) en la encefalopatía hepática El uso de mezclas de AACR (valina, leucina, isoleucina), tanto por vía parenteral como enteral, en el tratamiento de la encefalopatía hepática puede considerarse el primer intento serio de “farmacología nutricional”. La eficacia de las soluciones parenterales de AACR en el tratamiento de los episodios de encefalopatía aguda es bien conocida, aunque no superior a la del tratamiento estándar (mucho más barato) con lactulosa46,47. La administración de suplementos enterales de AACR a largo plazo para el tratamiento y prevención de las formas crónicas de encefalopatía hepática tiene a priori más sentido. Con todo, los estudios realizados hasta ahora no permiten obtener conclusiones definitivas, dada su heterogeneidad48. Desgraciadamente, en muchos de los estudios, un porcentaje variable de enfermos recibía al mismo tiempo lactulosa. Hasta la fecha, no se han llevado a cabo estudios que comparen AACR por vía enteral frente a lactulosa o lactitol en pacientes con encefalopatía crónica. Otros autores han propuesto el uso de suplementos de AACR a largo plazo en los cirróticos, no tanto por su potencial efecto sobre el desarrollo de encefalopatía, sino por la acción anticatabólica de estos aminoácidos. Un estudio controlado demuestra que la administración durante un año de este tipo de suplementos es superior a la administración de cantidades isocalóricas de maltodextrina o isonitrogenadas de lactalbúmina, en mejorar la evolución global de los pacientes (definida por el fallecimiento, la entrada en lista de espera para trasplante o el
21. Nutrición en gastroenterología desarrollo de complicaciones)49. Además, la tasa de hospitalización fue significativamente inferior con AACR que en los otros dos grupos49.
Nutrientes “inmunomoduladores” De algunos nutrientes, se tiene evidencia experimental de su capacidad para modular la respuesta inmune. Entre éstos cabe citar la arginina, la glutamina, los nucleótidos y los ácidos grasos poliinsaturados omega-3 (derivados de los aceites de pescado). Sobre esta base, se ha estimulado el desarrollo de dietas enterales enriquecidas en estos componentes. Los primeros estudios controlados frente a NE estándar en pacientes quirúrgicos, críticos o neoplásicos, sugieren que estas dietas mejoran la respuesta inmune y disminuyen la frecuencia de complicaciones infecciosas. Este efecto es particularmente evidente en pacientes quirúrgicos (sobre todo neoplásicos)50, mientras que es mucho menos consistente en pacientes críticos51. Todos estos resultados deben ser, sin embargo, corroborados y ampliados a otras enfermedades antes de poder recomendar en firme el uso de estas dietas.
Nutrición enteral como tratamiento primario de la enfermedad de Crohn En 1984, se publicó un estudio controlado que demostraba como la administración de una dieta elemental era tan eficaz como los corticosteroides en inducir la remisión en la enfermedad de Crohn activa52. Desde entonces, se han hecho varios estudios con dietas elementales (a base de aminoácidos libres), peptídicas y poliméricas con resultados dispares. Todos los metaanálisis de los estudios controlados realizados hasta la fecha han coincidido en señalar que, globalmente, el tratamiento esteroideo es superior a la NE para curar los brotes de la enfermedad53. Sin embargo, es de destacar que la tasa de remisión global obtenida con NE se acerca al 60%, cifra muy superior al porcentaje de remisión espontánea de la enfermedad de Crohn tratada con placebo. Además, la tasa de respuesta es especialmente favorable en pacientes pediátricos, tanto con enfermedad activa54 como en remisión55. Todo ello sugiere que la NE tiene un efecto terapéutico primario, al menos en determinados enfermos. Este efecto no parece depender del grado de hidrólisis de las proteínas (aminoácidos, péptidos, proteína entera). Por otro lado, las dietas utilizadas son muy heterogéneas en cuanto al contenido de otros nutrientes, y bien podría ser que este efecto terapéutico primario se debiera a ingredientes distintos
de la fuente proteica. Estudios recientes, recientemente revisados56, sugieren que el contenido y tipo de los lípidos de la dieta es probablemente el factor clave en el efecto primario de la NE en la enfermedad de Crohn57, aunque la identificación de la composición lipídica idónea todavía está por definir. La caracterización del subgrupo de pacientes con enfermedad de Crohn susceptibles de responder a la NE y la identificación del nutriente o nutrientes responsables del efecto terapéutico primario son los retos de futuro en este campo.
Resumen Los déficits nutricionales son comunes en los pacientes afectos de enfermedades digestivas, sobre todo cirrosis hepática, enfermedad inflamatoria intestinal y determinadas neoplasias del tracto gastrointestinal y el páncreas. La administración de NE en muchos pacientes con patología digestiva pone a prueba los conocimientos del gastroenterólogo sobre fisiología y fisiopatología de las enfermedades gastrointestinales, para poder aprovechar al máximo las capacidades absortivas del intestino enfermo y optimizar la tolerancia a la dieta enteral. A pesar de estas dificultades y de que, en algunas situaciones, faltan estudios controlados que demuestren su preponderancia, la NE debe considerarse como la técnica de nutrición artificial de elección, incluso en estos enfermos. Existen razones de orden fisiológico (efecto trófico intestinal), de seguridad (menor morbilidad) y económico (menor coste) que así lo aconsejan. La investigación de las posibles capacidades de la NE, o de determinados nutrientes, como agentes terapéuticos primarios en determinadas situaciones patológicas, está abriendo nuevas perspectivas a la NE, particularmente en las enfermedades intestinales. Es de esperar que ello permita, en años venideros, ampliar la lista de indicaciones de la NE en gastroenterología.
Bibliografía 1. Italian Multicentre Cooperative Project on Nutrition in Liver Cirrhosis. Nutritional status in cirrhosis. J Hepatol 1994;21:317-25. 2. Caregaro L, Alberino F, Amodio P, Merkel C, Bolognesi M, Angeli P et al. Malnutrition in alcoholic and virus-related cirrhosis. Am J Clin Nutr 1996;63:602-9. 3. Cabré E, Gassull MA. Nutrición y hepatopatía crónica. Nutr Hosp 1999;14(Supl 2):62S-70S.
311
Sección 4. Intestino delgado y colon 4. Cabré E, Montserrat A, Vilar L, Abad A, Gassull MA. Prevalencia de malnutrición energéticoproteica (M.E.P.) en pacientes gastroenterológicos. Rev Esp Enf Ap Digest 1986;70:241-6. 5. Cooperman AM, Chivati J, Chamberlain RS. Nutritional and metabolic aspects of pancreatic cancer. Curr Opin Clin Nutr Metabol Care 2000;3:17-21. 6. Cabré E, Gassull MA. Nutrición en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal. En: Gil A, ed. Tratado de Nutrición (vol. 4 - Nutrición Clínica). 2.ª ed. Editorial Panamericana, Madrid, 2010:66987. 7. Gassull MA, Cabré E, Vilar L, Montserrat A. Nivel de ingesta alimentaria y su posible papel en el desarrollo de malnutrición calórico-proteica en pacientes gastroenterológicos hospitalizados. Med Clin (Barc) 1985;85:85-7. 8. Body JJ. The syndrome of anorexia-cachexia. Curr Opin Oncol 1999;11:255-60. 9. Plata-Salamán CR. Anorexia during acute and chronic disease. Nutrition 1996;12:69-78. 10. Cangiano C, Laviano A, Muscaritoli M, Meguid MM, Cascino A, Rossi-Fanelli F. Cancer anorexia: New pathogenic and therapeutic insights. Nutrition 1996;12:S48-S51. 11. Greenwald DA. Protein-losing gastroenteropathy. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Sleisenger & Fordtrand’s Gastrointestinal and Liver Disease, 8.ª ed. Saunders Elsevier. Philadelphia, 2006:557-64. 12. Müller MJ, Lautz HU, Plogmann B, Bürger M, Körber J, Schmidt FW. Energy expenditure and substrate oxidation in patients with cirrhosis: The impact of cause, clinical staging and nutritional state. Hepatology 1992;15:782-94. 13. Marchesini G, Zoli M, Angiolini A, Dondi C, Bianchi FB, Pisi E. Muscle protein breakdown in liver cirrhosis and the role of altered carbohydrate metabolism. Hepatology 1981;1: 294-99. 14. Owen OE, Trapp VE, Reichard GA, Mozzoli MA, Moctezuma J, Paul P et al. Nature and quantity of fuels consumed in patients with alcoholic cirrhosis. J Clin Invest 1983;72:1821-32. 15. Riggio O, Merli M, Romiti A, Pinto G, Fanella R, Attili AF et al. Early postprandial energy expenditure and macronutrient use after a mixed meal in cirrhotic patients. JPEN 1992;16:44550. 16. Klein S, Meyers S, O’Sullivan P, Barton D, Leleiko N, Janowitz HD. The metabolic impact of active ulcerative colitis. Energy expenditure and nitrogen balance. J Clin Gastroenterol 1988;10:34-40.
312
17. Rigaud D, Cerf M, Alberto LA, Sobhani I, Carduner MJ, Mignon M. Augmentation de la dépense énergétique de repos lors des poussées de la maladie de Crohn. Gastroenterol Clin Biol 1993;17:932-7. 18. Powell-Tuck J, Garlick PJ, Lennard-Jones JE, Waterlow JC. Rates of whole body protein synthesis and breakdown increase with the severity of inflammatory bowel disease. Gut 1984;25:460-4. 19. Norman K, Pichard C, Lochs H, Pirlich M. Prognostic impact of disease-related malnutrition. Clin Nutr 2008;27:5-15. 20. Lochs H, Dejong CHC, Hammarqvist F, Hébuterne X, León-Sanz M, Schütz T et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Gastroenterology. Clin Nutr 2006;25:260-74. 21. Van Gossum A, Cabré E, Hebuterne X, Jeppesen P, Krznaric Z, Messing B et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Gastroenterology. Clin Nutr 2009;28:415-27. 22. Plauth M, Cabré E, Riggio O, Assis-Camilo M, Pirlich M, Kondrup J. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Liver Disease. Clin Nutr 2006;25:285-94. 23. Plauth M, Cabré E, Campillo B, Kondrup J, Marchesini G, Schutz T et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Hepatology. Clin Nutr 2009;28:436-44. 24. Meier R, Ockenga J, Pertkiewicz M, Pap A, Milinic N, Macfie J et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Pancreas. Clin Nutr 2006;25: 275-84. 25. Al-Omran M, Albalawi ZH, Tashkandi MF, AlAnsary LA. Enteral versus parenteral nutrition for acute pancreatitis. Cochrane Database Syst Rev 2010;CD002837. 26. Cabré E, Gassull MA. ¿Nutrición parenteral o nutrición enteral en gastroenterología? Razones para una elección. En: Rodés J, Arroyo V, Piqué JM, eds. Controversias en Gastroenterología. Ediciones Doyma, S.A., Barcelona, 1992:395-9. 27. DiBaise JK, Young RJ, Vanderhoof JA. Intestinal rehabilitation and the short bowel syndrome: part 1. Am J Gastroenterol 2004;99:1386-95. 28. Ziegler TR, Evans ME, Fernández-Estívariz C, Jones DP. Trophic and cytoprotective nutrition for intestinal adaptation, mucosal repair, and barrier function. Annu Rev Nutr 2003;23: 229-61. 29. Alpers DH. Is glutamine a unique fuel for small intestinal cells? Curr Opin Gastroen 2000;16:155-9.
21. Nutrición en gastroenterología 30. Cabré E. Fibre supplementation of enteral formula-diets: a look to the evidence. Clin Nutr Suppl 2004;1:63-71. 31. Cabré E, Gassull MA. Complications of Enteral Nutrition. En: Buchman AL, ed. Clinical Nutrition in Gastrointestinal Disease. Thorofare: Slack Inc., 2006:475-84. 32. Lochs H. Has total bowel rest been a beneficial effect in the treatment of Crohn’s disease? Clin Nutr 1983;2:61-4. 33. Greenberg GR, Fleming CR, Jeejeebhoy KN, Rosenberg IH, Sales D, Tremaine WJ. Controlled trial of bowel rest and nutritional support in the management of Crohn’s disease. Gut 1988;29:1309-15. 34. González-Huix F, Fernández Bañares F, Esteve Comas M, Abad Lacruz A, Cabré E, Acero D et al. Enteral versus parenteral nutrition as adjunct therapy in acute ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1993;88:227-32. 35. American Gastroenterological Association. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Short Bowel Syndrome and Intestinal Transplantation. Gastroenterology 2003;124:1105-10. 36. Buchman AL, Scolapio JS, Fryer J. AGA technical review on short bowel syndrome and intestinal transplantation. Gastroenterology 2003;124:1111-34. 37. DiBaise JK, Young RJ, Vanderhoof JA. Intestinal rehabilitation and the short bowel syndrome: part 2. Am J Gastroenterol 2004;99:1823-32. 38. Ling L, Irving M. The effectiveness of growth hormone, glutamine and a low-fat diet containing high-carbohydrate on the enhancement of the function of remnant intestine among patients with short bowel syndrome: a review of published trials. Clin Nutr 2001;20:199-204. 39. Jeppesen PB, Gilroy R, Pertkiewicz M, Allard JP, Messing B, O’Keefe SJ. Randomised placebo-controlled trial of teduglutide in reducing parenteral nutrition and/or intravenous fluid requirements in patients with short bowel syndrome. Gut 2011;60:902-14. 40. Cabré E, González-Huix F, Abad A, Esteve M, Acero D, Fernández Bañares F et al. Effect of total enteral nutrition on the short-term outcome of severely malnourished cirrhotics: a randomized controlled trial. Gastroenterology 1990;98:715-20. 41. Scolapio JS, Buchman AL. Nutrition and Gastrointestinal Oncology. En: Buchman AL, ed. Thorofare: Slack Inc., 2006:307-13. 42. Fearon KC, Von Meyenfeldt MF, Moses AG, Van GR, Roy A, Gouma DJ et al. Effect of a protein
and energy dense N-3 fatty acid enriched oral supplement on loss of weight and lean tissue in cancer cachexia: a randomised double blind trial. Gut 2003;52:1479-86. 43. Weimann A, Braga M, Harsanyi L, Laviano A, Ljungqvist O, Soeters P et al. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Surgery including organ transplantation. Clin Nutr 2006;25:224-44. 44. Braga M, Ljungqvist O, Soeters P, Fearon K, Weimann A, Bozzetti F. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: surgery. Clin Nutr 2009;28: 378-86. 45. Gianotti L, Meier R, Lobo DN, Bassi C, Dejong CH, Ockenga J et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Pancreas. Clin Nutr 2009;28:428-35. 46. Berlin JA, Chalmers TC. Meta-analysis of branched-chain amino acids in hepatic encephalopathy. Gastroenterology 1989;97:1043-51. 47. Naylor CD, O’Rourke K, Detsky AS, Baker JP. Parenteral nutrition with branched-chain amino acids in hepatic encephalopathy. A meta-analysis. Gastroenterology 1989;97:1033-42. 48. Fabbri A, Magrini N, Bianchi G, Zoli M, Marchesini G. Overview of randomized clinical trials of oral branched-chain amino acid treatment in chronic hepatic encephalopathy. JPEN 1996;20:159-64. 49. Marchesini G, Bianchi G, Merli M, Amodio P, Panella C, Loguercio C et al. Nutritional supplementation with branched-chain amino acids in advanced cirrhosis: a double-blind, randomized trial. Gastroenterology 2003;124:1792801. 50. Marik PE, Zaloga GP. Immunonutrition in highrisk surgical patients: a systematic review and analysis of the literature. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2010;34:378-86. 51. Marik PE, Zaloga GP. Immunonutrition in critically ill patients: a systematic review and analysis of the literature. Intensive Care Med 2008;34:1980-90. 52. O’Moráin C, Segal AW, Levi AJ. Elemental diet as primary treatment of acute Crohn’s disease: a controlled trial. Br Med J 1984;288:1859-62. 53. Zachos M, Tondeur M, Griffiths AM. Enteral nutritional therapy for inducing remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD000542. 54. Dziechciarz P, Horvath A, Shamir R, Szajewska H. Meta-analysis: enteral nutrition in active Crohn’s disease in children. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:795-806. 55. Yamamoto T, Nakahigashi M, Umegae S, Matsumoto K. Enteral nutrition for the maintenan-
313
Sección 4. Intestino delgado y colon ce of remission in Crohn’s disease: a systematic review. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22: 1-8. 56. Gassull MA, Cabré E. Nutrición enteral como tratamiento primario de la enfermedad de Crohn. Evidencias, posibles mecanismos terapéuticos e indicaciones. En: Cabré E, Gassull MA, eds. Terapia Nutricional en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal/Nutritional. Therapy
314
in Inflammatory Bowel Disease. ENE Editores, Madrid, 2010:167-74. 57. Gassull MA, Fernández-Bañares F, Cabré E, Papo M, Giaffer MH, Sánchez-Lombraña JL et al. Fat composition may be a clue to explain the primary therapeutic effect of enteral nutrition in Crohn’s disease: results of a double blind randomised multicentre European trial. Gut 2002;51:164-8.
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Síndrome de malabsorción: fisiología y fisiopatología Fernando Gomollón Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Lozano Blesa. Zaragoza. Departamento de Medicina y Psiquiatría. Universidad de Zaragoza. CIBERehd
Fisiología general de la absorción. Introducción Por motivos didácticos, es frecuente simplificar y atribuir a cada órgano una única función fisiológica. Si ese fuera el caso real, el intestino sería el encargado de la absorción de nutrientes. Sin embargo, el intestino es un órgano con funciones inmunológicas, neurológicas, excretoras, y endocrinas, entre otras, y no es fácil separarlas: todas ellas se realizan de forma coordinada e interrelacionada, sin que un esquema sencillo permita ni siquiera esbozar la complejidad de los fenómenos biológicos que allí se desarrollan. No obstante, resulta evidente que la absorción de nutrientes es una misión esencial del intestino. Basta observar su organización estructural, para comprobar que siguiendo un complejo modelo matemático de fractales la mucosa intestinal se pliega, se divide en vellosidades, y éstas en microvellosidades, lo que proporciona una superficie de contacto con el exterior de alrededor de 400 m2. La mucosa intestinal tiene que conseguir absorber lo necesario, excretar lo preciso, e impedir el paso de moléculas o agentes infecciosos dañinos, mientras colabora activamente con la microbiota intestinal (mutualismo). En la luz intestinal se acumulan una mezcla de substancias externas (los alimentos), secreciones internas (esofágicas, gástricas, intestinales, hepáticas, y pancreáticas), y agentes vivos (algunos externos y sobre todo la microbiota intestinal). Los fenómenos de absorción intestinal se producen en este ambiente, condicionados por las leyes físicas, químicas y biológicas. Quizás, de todas las propiedades del proceso, cabe destacar especialmente la extraordinaria capacidad de reserva. Todos los componentes mencionados son precisos para una correcta función fisiológica global, pero el sistema intestinal puede suplir casi cualquier déficit que pueda producirse por fenómenos patológicos, excepto en las situaciones más ex-
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer los fundamentos básicos de la fisiología general de la absorción intestinal.
❱❱
Establecer los conceptos de maldigestión y malaborción, tanto en términos generales como en referencia a nutrientes, vitaminas y oligoelementos específicos.
❱❱
Identificar los puntos esenciales para la sospecha y diagnóstico de los síndromes de malabsorción en clínica humana.
1.
Johnson LR. Physiology of the Gastrointestinal Tract. New York. Raven Press. 1987.
2.
Farell JJ. Digestion and absorption of nutrients and vitamins. En Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ. (eds) Gastrointestinal and Liver Diseases. 9ª Edition. WB Saunders. Philadelphia. 2010: 1695-733.
3.
Högenhauer C, Hammer HF. Maldigestion and malabsorption. En Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (eds). Gastrointestinal and Liver Diseases. 9ª Edition. WB Saunders. Philadelphia. 2010: 1735-67.
REFERENCIAS CLAVE
tremas. Así, por ejemplo, un paciente gastrectomizado puede llevar una vida prácticamente normal, y, a menudo, no observaremos nada clínicamente evidente hasta que haya desaparecido el 85% de la secreción pancreática exocrina. Este punto nos indica que, en muchos casos, hace falta un alto índice de sospecha clínico o una correcta interpretación de sutiles datos analíticos para considerar la posibilidad de una malabsorción. En algunos casos, la probabilidad de que se esté produciendo una ma-
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 315
Sección 4. Intestino delgado y colon labsorción subclínica inicialmente, hace que nuestra actitud haya de ser preventiva, no meramente terapéutica: por ejemplo, la probabilidad de que años después de una gastrectomía total se produzca una osteoporosis por malabsorción de calcio es muy alta, pero es un fenómeno que podemos evitar si lo tenemos en cuenta desde el mismo momento de la intervención. Otro punto general que hay que señalar inicialmente, es que en algunos casos concretos hay nutrientes o oligoelementos cuya absorción está regulada de forma muy compleja: por ejemplo en el caso del hierro, elemento cuya absorción debe estar regulada de forma muy estricta puesto que el organismo es susceptible tanto a un déficit como a un superávit, como más adelante veremos. Como fundamento de los conocimientos fisiopatológicos básicos, repasaremos brevemente los mecanismos fisiológicos de la absorción intestinal, y paralelamente las alteraciones más frecuentes que se presentan en la clínica diaria. Sólo nos detendremos en algunos puntos esenciales o ejemplarizantes, debiendo el lector recurrir a las referencias básicas que facilitamos para un abordaje más exhaustivo. No está de más señalar, cómo del conocimiento cada vez más profundo de los mecanismos de malabsorción, se derivan también técnicas terapéuticas, dándose la paradoja de que, en el mundo subdesarrollado la malabsorción sea una de las patologías más frecuentes mientras que en los países occidentales desarrollados, se apliquen técnicas quirúrgicas sofisticadas para provocar malabsorción en el tratamiento de la obesidad mórbida.
Absorción intestinal de agua y electrolitos A través del intestino delgado proximal (yeyuno) se estima que circulan a lo largo del día entre 8.000 y 9.000 cc de líquido, mientras que por las heces se excretan entre 100 y 200 cc. Aunque factores dietéticos pueden hacer variar el volumen final (por ejemplo con la dieta típica de un país subdesarrollado, como Senegal, los volúmenes medios de las heces pueden llegar a ser de 400 cc) la mayor parte del volumen procede de líquidos generados endógenamente, que son reciclados a través de complejos mecanismos de secreción y absorción, estrechamente regulados. El movimiento de los iones y del líquido (nótese que el resultado neto es la suma de fenómenos activos y pasivos de absorción y secreción) se produce por diversos mecanismos paracelulares (en este caso sobre todo pasivos, regulados por los mecanismos físicos osmóticos) y transcelula-
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res (en este caso activos y pasivos, regulados sobre todo a través de los mecanismos de transporte de los iones fundamentales, especialmente el sodio). La complejidad de estos mecanismos trasciende claramente este capítulo, y basta señalar que están implicados muy diversos transportadores de sodio, cloro, bicarbonato y ácidos grasos de cadena corta; en unos casos independientes y en otros ligados a la absorción de otros nutrientes, como por ejemplo la glucosa o los aminoácidos. Estos mecanismos no sólo son complejos, sino que son variables a lo largo del tracto intestinal, que tiene activadas funciones relativamente específicas en cada tramo. Así, la mucosa del yeyuno es fisiológicamente la más permeable, y la del colon la más impermeable; y los mecanismos de transporte de sodio ligados a glucosa son más activos en el yeyuno proximal, mientras que los transportadores de ácidos grasos de cadena corta son mucho más activos en el colon proximal. Todo el proceso está regulado por péptidos locales y sistémicos: hormonalmente, inmunológicamente (las citoquinas, por ejemplo, pueden modificar el transporte de electrolitos a través de la mucosa), y por la microbiota intestinal: las bacterias intestinales influyen directamente en varios mecanismos de absorción, e indirectamente a través de sus efectos metabólicos o reguladores de la situación inflamatoria de la mucosa. Desde el punto de vista clínico, cabe destacar que hay algunos reguladores de la absorción de agua y electrolitos con especial repercusión. Así, cabe citar que los glucocorticoides son (globalmente) fármacos que favorecen la absorción de sodio y agua, por lo que parte de sus efectos clínicos en las enfermedades inflamatorias intestinales se deben a un efecto neto favorecedor de la absorción de sodio. Los opioides son los fármacos antidiarreicos más potentes: parte de su efecto se debe a que inhiben la secreción a la luz de iones y electrolitos. El racecadotrilo es un fármaco que se ha desarrollado como inhibidor de la degradación de las encefalinas, análogos naturales de los opiáceos, y que tiene un efecto antidiarreico en diversas circunstancias patológicas precisamente al inhibir la hipersecreción de electrolitos y agua a la luz intestinal. Por el contrario, hay péptidos endógenos que tienen un efecto neto secretor, como el VIP y que pueden expresarse clínicamente como un síndrome diarreico con un balance muy negativo de líquidos; y el mecanismo fisiopatológico fundamental en muchas diarreas inducidas por gérmenes viene mediado por enterotoxinas que interfie-
22. Síndrome de malabsorción: fisiología y fisiopatología ren con los mecanismos de secreción intestinales. El paradigma es el efecto de la toxina colérica, que bloquea la absorción de cloruro sódico y estimula la secreción de cloro, creando un balance de secreción de agua hacia la luz intestinal muy potente. Es precisamente el cólera el ejemplo clínicamente más relevante de la complejidad de los mecanismos de absorción y secreción intestinales, y de la importancia clínica que puede tener una buena base fisiopatológica. Aunque la toxina provoca un efecto neto de secreción, otros mecanismos de absorción de sodio (y por lo tanto de agua, que difundirá pasivamente siguiendo mecanismos osmóticos) siguen funcionando íntegramente durante la infección. En particular, los mecanismos de transporte de sodio ligados a glucosa y a aminoácidos continúan funcionando; por lo tanto, si se suministran por vía oral glucosa o aminoácidos junto con sodio y agua, los mecanismos de absorción pueden equilibrar las grandes pérdidas de líquido a la luz intestinal, hasta que el sistema inmunológico elimina a la bacteria dañina. Este concepto fisiopatológico es el fundamento básico de la rehidratación oral, el tratamiento más efectivo de la diarrea aguda, y, probablemente, el concepto médico que más vidas ha salvado (literalmente) en los últimos decenios .
Absorción de grasas Los lípidos son substancias grasas que pueden extraerse por solventes orgánicos como el alcohol, el éter, o el benceno; y los lípidos dietéticos más importantes son los triglicéridos, colesterol, fosfolípidos y vitaminas liposolubles. Los lípidos, y en este caso sobre todo los triglicéridos, representan habitualmente el 40% de las calorías en la dieta occidental. En condiciones fisiológicas, la mayor parte de la absorción de los lípidos se lleva a cabo en el yeyuno proximal y medio. Aunque el paso final a través de la membrana y la célula intestinal es, muy probablemente, en gran parte pasivo (se han descrito también procesos de difusión facilitada por ejemplo para el ácido linoleico); para que ocurra, los lípidos tienen que llegar en concentraciones altas y condiciones bioquímicas adecuadas, al borde acuoso de la membrana. En el proceso de absorción de los triglicéridos intervienen el pH local, la lipasa gástrica, la lipasa y colipasa pancreáticas, y las sales biliares; todo ello con la mezcla adecuada de todas las substancias, con los fenómenos de emulsión y formación de micelas como pasos intermedios necesarios. La absorción de grasas es, por tanto, muy sensible a cualquiera de
los procesos patológicos: una gastrectomía impedirá la mezcla adecuada, una pancreatitis crónica reducirá la presencia de lipasa y colipasa y acidificará el medio, un problema de drenaje biliar dificultará la presencia de cantidades adecuadas de sales biliares, un sobrecrecimiento bacteriano puede modificar la concentración de sales biliares, y así en múltiples situaciones patológicas. A pesar de la complejidad del proceso, el intestino normal es capaz de extraer hasta el 99% de la grasa presente en la dieta. Sin embargo, este sistema tan eficiente es dependiente de la integridad de tantos factores que prácticamente en todas las patologías puede verse afectado. Aunque no todas las vitaminas liposolubles son igualmente dependientes de la integridad del sistema (por ejemplo, sólo la absorción de vitamina K depende de la presencia de sales biliares luminales), sus mecanismos de transporte intracelulares pueden estar ligados a la formación de quilomicrones y otras lipoproteínas, y por lo tanto ser sensibles a las alteraciones en la absorción de lípidos. La dependencia de la integridad de diversos factores, hace que la medición de la absorción de grasas sea el método preferido para evaluar la integridad general del proceso de absorción intestinal. A pesar de su dificultad técnica, durante muchos años el test de Van de Kamer, que mide la absorción intestinal de grasas, fue la prueba de referencia clínica en el estudio de la absorción intestinal (figura 1).
Absorción de hidratos de carbono Los carbohidratos son también una base calórica fundamental en la dieta, representando la fuente más importante (tal vez el 45% de las calorías) tanto en Occidente como en países subdesarrollados. Quizás no tan compleja como la absorción de lípidos, la asimilación de los glúcidos no deja de ser un proceso biológico difícil de aprehender. Gran parte de los hidratos de carbono dietéticos son azúcares complejos, algunos no asimilables por el organismo humano como la celulosa, otros dependientes de las acciones fisiológicas de la microbiota intestinal; y muchos precisan su transformación previa en disacáridos a través de la acción de las amilasas salivar y pancreática; para después ser el blanco de la acción de las disacaridasas presentes en el borde en cepillo de la mucosa intestinal, porque sólo los monosacáridos serán transportados por la célula intestinal para completar el proceso de absorción. Entre ellas, cabe destacar a la lactasa, maltasa, sacarasa y trehalasa. El proceso de absorción no está sólo influido por la microbiota intestinal, el pH, o
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Figura 1. A pesar de su dificultad técnica, durante muchos años el test de Van de Kamer, que mide la absorción intestinal de grasas, fue la prueba de referencia clínica en el estudio de la absorción intestinal.
la integridad de la función pancreática y de la propia mucosa: también varía con la edad y la raza. El ejemplo más citado es la actividad de la lactasa, disacaridasa que se expresa ya en el período fetal, para alcanzar su máxima actividad durante el período de lactancia. Posteriormente su actividad se reduce muy significativamente, quizás hasta un 5 a un 10% de la presente en el neonato, y en dependencia de la etnia esta disminución es todavía mayor, provocando una intolerancia a la lactosa, un fenómeno especialmente común en algunas poblaciones. La introducción en los últimos siglos de los azúcares refinados y preprocesados en la alimentación de los países occidentales, hace que una gran parte de la absorción fisiológica de glúcidos sea dependiente únicamente de la inte-gridad
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de la mucosa intestinal, ya que las propias células mucosas sintetizan las disacaridasas. De hecho, la base de los tests que se dirigen a diferenciar los síndromes de malabsorción con origen en anomalías de la mucosa es medir la absorción de azúcares simples como la D-Xilosa. Un factor que no debemos olvidar, es que la acción de la microbiota intestinal es especialmente llamativa en el caso de los azúcares. Las bacterias utilizan los carbohidratos como sustratos nutritivos y de su metabolismo se derivan gran parte de los efectos más evidentes de la microbiota intestinal.
Absorción de proteínas Las proteínas representan una parte proporcionalmente menor de la ingesta calórica, en la gran
22. Síndrome de malabsorción: fisiología y fisiopatología mayoría de las poblaciones, entre un 10 y un 20% aproximadamente. Sin embargo, su variabilidad en composición y estructura es enorme, de hecho son el fundamento básico de la gran biodiversidad vegetal, animal y del resto de los seres vivos. Su pieza básica son los veinte aminoácidos, para los cuales existen varios transportadores específicos en la célula intestinal. En este caso, la célula intestinal no sólo es capaz de absorber los aminoácidos simples sino que, además, puede absorber dipéptidos o incluso tripéptidos; lo que le proporciona una capacidad mucho mayor de reserva.
Aunque podemos encontrar a menudo hipoproteinemia, en la mayoría de los casos, ésta es más una consecuencia de defectos de síntesis hepática o de enteropatía pierdeproteínas, que de un verdadero fallo en la absorción intestinal. Sólo en casos extremos de fallo de función pancreática o de síndrome de intestino corto, la absorción de péptidos estará gravemente comprometida, gracias a la capacidad de reserva y redundancia del sistema.
El proceso digestivo de las proteínas depende de un conjunto de enzimas, que van transformando las estructuras complejas en moléculas progresivamente más sencillas. Las pepsinas gástricas, críticamente dependientes en su acción del pH del medio, inician el proceso; que continúan las peptidasas pancreáticas, y posteriormente las peptidasas del borde en cepillo e intracelulares. Como una prueba más de las múltiples interacciones presentes fisiológicamente, cabe mencionar el papel clave de la enteroquinasa, un enzima presente en el borde en cepillo de la mucosa intestinal, que activa el tripsinógeno a tripsina, un punto clave para a continuación iniciar la cascada de funcionamiento del resto de peptidasas pancreáticas. La enteroquinasa es liberada, paso necesario para poder ejercer su acción, por los ácidos biliares; un ejemplo más de la interdependencia entre los diversos mecanismos de absorción de nutrientes. Dado que varios de los aminoácidos son esenciales, es decir, el organismo por sí mismo es incapaz de sintetizarlos, no es muy sorprendente que existan sistemas aparentemente redundantes de absorción de péptidos. Asimismo, desde un punto de vista fisiopatológico, conviene resaltar como en condiciones de enfermedad puede facilitarse el proceso de asimilación de los péptidos administrándolos parcialmente digeridos, en forma de aminoácidos, dipéptidos, tripéptidos o péptidos no muy complejos; obviando parte del proceso previo necesario antes del transporte transcelular. Ello constituye el fundamento de las nutriciones elementales (aminoácidos simples) o poliméricas (péptidos sencillos). Este sistema no sólo facilita la asimilación al no requerir un proceso digestivo complejo, sino que además reduce la “carga antigénica”, puesto que no se administran proteínas estructuralmente íntegras, que pueden constituir determinantes antigénicos fácilmente reconocibles por el sistema inmunológico intestinal.
Absorción de vitaminas
Absorción de vitaminas. Absorción de ácido fólico. Absorción de vitamina B12 La absorción de vitaminas es esencial para la vida, y también es un conjunto de fenómenos en los que interviene, además, de forma muy activa la microbiota intestinal. En algunos casos se absorben por difusión pasiva, en otros por mecanismos activos que pueden implicar mecanismos de hidrólisis previa además de un transportador específico de membrana. El déficit de vitaminas es parte esencial de muchas de las entidades clínicopatológicas en las que se produce malabsorción. No podemos revisar específicamente todas ellas, pero por su importancia en muchos síndromes de malabsorción: el ácido fólico y la vitamina B12.
Absorción de ácido fólico La mayor parte del ácido fólico dietético está en realidad en forma de poliglutamatos, presentes especialmente en las espinacas, nueces, cacahuetes, la carne de hígado, o el zumo de naranja. La cocción prolongada reduce considerablemente el valor en folatos de los alimentos. Estos poliglutamatos deben ser primero hidrolizados en la luz intestinal y el borde en cepillo, un proceso que es interferido por el alcohol etílico; para luego ser absorbido por el enterocito con un mecanismo activo, que es selectivamente inhibido por algunos fármacos como la sulfasalazina. La ingesta diaria de folatos es, en muchas personas, muy próxima a la cantidad diaria mínima recomendada (200 mg, 400 en el embarazo), y las bacterias intestinales son ávidas consumidoras de ácido fólico; por lo que es muy frecuente el déficit de ácido fólico en muchos procesos de malabosorción.
Absorción de la vitamina B12 El organismo humano es capaz de extraer de la dieta cantidades mínimas de vitamina B12: de hecho
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Alimentos Pepsina Vitamina B12 Proteína R (saliva) Complejo B12 – proteína R Tripsina (páncreas) B12 libre Factor intrínseco (estómago) Complejo B12 – Factor intrínseco
Receptores específicos en íleon terminal
Absorción en íleon terminal
Almacenamiento en hígado
Sangre B12 – transcobalamina
Figura 2. Absorción de la vitamina B12.
la cantidad mínima recomendada en la ingesta diaria es de 1,5 µg (nótese microgramos). Probablemente ello es debido a su escasez en los alimentos, y a la competición con las bacterias intestinales o parásitos (situación frecuente en países subdesarrollados). Para que este mecanismo sea tan eficaz, selectivo y exacto, se precisa la integridad de varios órganos y funciones: la presencia de proteínas R (salivares, esofágicas y gástricas), la secreción de factor intrínseco por parte del estómago, la acción de las peptidasas pancreáticas (que disminuyen la afinidad de la B12 por las proteínas R y la aumentan por el factor intrínseco), la ausencia de parásitos o sobrecrecimiento bacteriano, la integridad anatómica del ileon terminal, y la presencia de receptores específicos en las células ileales encargadas del transporte del complejo factor intrínsecocobalamina. En resumen, la vitamina B12 presente en el alimento se une primero a las proteínas R, un complejo que no se absorbería. El factor intrínseco
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producido por las células oxínticas, tiene menos afinidad por la B12 hasta que la acción de la quimotripsina pancreática cambia la situación; formándose complejos factor intrínseco-B12. Estos complejos, si no son degradados o utilizados por parásitos o bacterias presentes en la luz intestinal, llegan al ileon, donde son reconocidos por receptores específicos, y luego absorbidos (figura 3). Por tanto, muy diversas patologías pueden provocar una deficiente absorción de la vitamina B12, que es crítica para la síntesis de mielina, así como para la constante regeneración de células sanguíneas. En la gastritis atrófica autoinmune, la deficiente producción de factor intrínseco lleva a la anemia perniciosa por déficit de vitamina B12; en la pancreatitis crónica avanzada el déficit de B12 es muy frecuente; en el sobrecrecimiento bacteriano puede ser una característica clave; y es una consecuencia frecuente de la enfermedad de Crohn, bien por daño estructural del íleon, bien por su
22. Síndrome de malabsorción: fisiología y fisiopatología
Déficit B12 en suero
Ingesta inadecuada B12 Origen no digestivo: • Embarazos • Fármacos • Enf. hematológica
Anemia perniciosa
Sobrecrecimiento bacteriano
NEG
Test Schilling POS Malabsorción B12
NEG
NEG
Test Schilling + Factor intrínseco Sob. bacteriano Ins. pancreática Afectación íleon Test Schilling + Antibióticos POS
Insuficiencia pancreática Afectación íleon
NEG POS
Test Schilling + En. pancreáticas
Ins. pancreática Afectación íleon
Figura 3. Test de Schilling para el diagnóstico de malabsorción de vitamina B12.
resección quirúrgica. Siendo todos estos hechos relativamente bien conocidos, vale la pena citar algunos datos recientes que son del máximo interés clínico. En primer lugar, se han descrito múltiples variantes genéticas que pueden llevar a un déficit de B12 (citamos un ejemplo). En segundo lugar, y probablemente mucho más importante desde el punto de vista epidemiológico y clínico, la deficiencia de vitamina B12 puede ser mucho más frecuente de lo que pensábamos, especialmente en la, cada vez más numerosa, población anciana de los países occidentales. En tercer lugar, y curiosamente, probablemente aprovechando mecanismos de difusión pasiva, el tratamiento antes necesariamente intramuscular o intranasal, puede hacerse por vía oral siempre que se utilicen dosis muy elevadas, de 0,5 a 1 mg (nótese miligramos) diarios . Por otra parte, la complejidad del sistema también es la base de las diversas variantes del Test de Schilling, con el cual se mide la absorción de vitamina
B12: aislado, con administración previa de factor intrínseco (para confirmar la atrofia gástrica como origen), de enzimas pancreáticos (para confirmar la insuficiencia pancreática), o de antibióticos (para confirmar el sobrecrecimiento bacteriano) (figura 4).
Absorción de minerales y oligoelementos: hierro y calcio Absorción de hierro No es necesario resaltar la importancia biológica del hierro. Su absorción intestinal está estrechamente regulada por una serie de mecanismos locales y sistémicos, muchos de ellos de conocimiento muy reciente. El hierro está presente en la alimentación en cantidades variables, en Occidente entre 20 y 30 mg/diarios; pero en muchos países subdesarrollados en áreas con alimentación predominantemente vegetariana la cantidad es substan-
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Sección 4. Intestino delgado y colon siendo uno de los nexos entre inflamación y anemia, conexión sobre la que se ha avanzado significativamente en los últimos 10 años. Deliberadamente he obviado hasta este momento que la absorción de hierro es, fisiológicamente, casi exclusivamente duodenal. Esta localización precisa hace de la absorción de hierro la principal damnificada en las enfermedades predominantemente duodenales, como la enfermedad celíaca (la anemia ferropénica es la manifestación más común de la enfermedad en el adulto, ver capítulo 23) y todas aquellas intervenciones quirúrgicas, por fortuna cada vez menos frecuentes, que evitan el paso del bolo alimenticio por el duodeno. El estudio del hierro, y de los datos analíticos que reflejan su metabolismo es esencial en la clínica de la malabsorción. La ferritina refleja bien, en ausencia de inflamación, los depósitos de hierro, y el receptor soluble de transferina puede ser un índice de déficit tisular de hierro .
Absorción de calcio Figura 4. Aftas en la mucosa orofaríngea de un enfermo con celiaquía (el término esprue se deriva de la palabra holandesa “apruw”, que significa afta).
cialmente menor. En dependencia de la edad (los requerimientos son mucho mayores durante el proceso de crecimiento, por ejemplo) y las circunstancias fisiológicas (embarazo, menstruación, pérdidas por enfermedad o heridas) la capacidad de absorción intestinal puede modificarse, multiplicándose hasta por 10 con respecto a la absorción normal. La proteína transportadora DMT-1 presente en el enterocito es clave en el proceso, y su expresión y función están regulados estrechamente. Además del gen HFE, claramente implicado en la hemocromatosis (enfermedad en la que la absorción de hierro sería anómalamente excesiva); un cúmulo de datos recientes demuestran que un péptido conocido como hepcidina es probablemente una substancia reguladora clave en el metabolismo del hierro; controlando su absorción en función no sólo de la situación de los depósitos de hierro, sino también de la presencia o ausencia de inflamación. En este punto es donde queríamos señalar como la absorción intestinal puede estar influida no sólo por factores estructurales (daño tisular directo, por ejemplo) sino por la situación general del organismo. A través de la expresión de la hepcidina, la IL6 (interleucina 6) producida en un proceso inflamatorio puede limitar seriamente la absorción de hierro,
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El calcio se absorbe por un doble mecanismo: activo, casi exclusivamente duodenal; y pasivo, a lo largo de todo el intestino delgado. Ambos mecanismos, pero especialmente el activo duodenal, presentan gran variabilidad a lo largo de la vida del sujeto, siendo especialmente activos en el neonato o en el embarazo, y menos eficientes en el anciano. En ambos casos, la vitamina D regula el proceso a través de su acción sobre la concentración intracelular de calbindina. Además de por el calcio dietético, por otros factores endoluminales como la concentración de oxalatos, y por la vitamina D; vale la pena recordar, como en el caso del hierro, la importancia de la integridad duodenal en la absorción de calcio; factor a tener en cuenta en los pacientes celíacos o con intervenciones quirúrgicas gástricas.
Fisiopatología: maldigestión y malabsorción El objetivo de este capítulo no es llevar a cabo una revisión general de las diferentes enfermedades que pueden causar malabsorción (una lista parcial se facilita en la tabla 1), y algunas de las entidades más importantes constituyen capítulos completos de este libro (referencias cruzadas). Clásicamente se distinguen, desde un punto de vista fisiopatológico dos grandes tipos de síndromes: maldigestión cuando la alteración fundamental reside en la digestión intraluminal de los alimentos (el prototipo sería una pancreatitis crónica) y malabsorción cuando el defecto primario reside en la propia
22. Síndrome de malabsorción: fisiología y fisiopatología mucosa intestinal (ejemplos en la tabla 2). Si bien desde un punto de vista estrictamente fisiopatológico, y en ocasiones para orientar parte del proceso diagnóstico, la distinción puede tener interés; desde el punto de vista estrictamente clínico resulta más práctico agrupar las distintas entidades clínicas como causantes de malabsorción, concepto que englobaría ambos. De hecho, en muchas circunstancias clínicas aparentemente puras, finalmente se da una mezcla de alteraciones. Así, el prototipo de enfermedad mucosa que causaría malabsorción y no maldigestión sería la enfermedad celíaca, en la que el daño primario reside en la mucosa intestinal. Sin embargo, hay varias circunstancias que hacen que también exista maldigestión. La deficiente absorción hace que la mezcla de los diversos componentes necesarios para la absorción sea deficiente, hay una mayor contenido luminal de sustratos para el metabolismo bacteriano y, sobre todo, la destrucción de la mucosa repercute en daño también en los receptores que tienen que activarse para liberar secretina y colecistoquinina; hormonas que intervienen directamente en la secreción biliar y pancreática, necesarias para la «digestión».
Malabsorción de grasas La malabsorción de grasas puede depender de diversos factores: 1) mezcla inadecuada del contenido intestinal con las secreciones biliar y/o pancreática (habitualmente tras intervenciones quirúrgicas); 2) falta de sales biliares con dificultad en la formación de micelas (por ejemplo por obstrucción biliar); 3) falta de hidrólisis de las grasas por reducción o ausencia de secreción pancreática; 4) anomalías estructurales en la mucosa que impidan el tránsito por la célula intestinal normal; y 5) obstrucción linfática que dificulte el transporte de quilomicrones y lipoproteínas. La propia complejidad de la absorción de los lípidos hace que numerosas enfermedades puedan repercutir en una malabsorción de grasas, que, de hecho, es el factor común más frecuente en la mayoría de los trastornos malabsortivos. Además del déficit en la ingesta calórica, puede acompañarse de absorción inadecuada de vitaminas liposolubles. Por otra parte, los lípidos que quedan libres en la luz intestinal son sustratos para el metabolismo bacteriano, lo cual puede producir otra serie de efectos en los tramos intestinales más bajos. La esteatorrea es tan común en los síndromes de malabsorción, que en algunos textos los términos llegan a confundirse. En términos generales, sin
TABLA 1. Causas frecuentes (*) de malabsorción ❱❱ Enfermedades intestinales • Enfermedad de Crohn • Enfermedad celíaca • Sobrecrecimiento bacteriano • Síndrome de inmunodeficiencia adquirida • Síndromes de intestino corto • Tuberculosis intestinal • Enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado • Giardiasis
❱❱ Enfermedades pancreáticas • Pancreatitis crónica • Fibrosis quística
❱❱ Enfermedades gástricas • Gastritis atrófica • Cirugía gástrica
❱❱ Enfermedades hepáticas y biliares • Cirrosis hepática • Cirrosis biliar primaria • Obstrucción biliar tumoral
❱❱ Enfermedades sistémicas • Enfermedades endocrinas - Diabetes mellitus - Hipertiroidismo e hipotiroidismo • Enfermedades cardiacas - Insuficiencia cardíaca congestiva • Enfermedades inmunológicas - Esclerodermia (*) Un listado exhaustivo incluiría más de 100 enfermedades diferentes, algunas muy infrecuentes en la práctica clínica diaria. Hemos escogido para la tabla aquellas muy frecuentes o que constituyen un ejemplo paradigmático. Son las causas de malabsorción más frecuentes en países occidentales. En los países subdesarrollados las parasitosis, el esprue tropical y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, son las causas más frecuentes. American Association for the Study of Liver Diseases. Tavil AS, ed. Hepatology 2001, 33: 1321.
embargo, la esteatorrea es mucho más intensa y manifiesta en los cuadros de maldigestión que en las enfermedades propiamente mucosas. De hecho, la enfermedad que cursa con una esteatorrea clínicamente más relevante, incluso en el aspecto
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 2. Ejemplos de maldigestión y malabsorción. ❱❱ Maldigestión • Esteatorrea por insuficiencia pancreática exocrina • Esteatorrea por obstrucción biliar tumoral • Malabsorción de vitamina B12 por sobrecrecimiento bacteriano • Intolerancia a la lactosa por deficiencia congénita de lactasa
❱❱ Malabsorción • Esteatorrea por enfermedad celíaca • Malabsorción de vitamina B12 por enfermedad de Crohn ileal • Esteatorrea por linfangiectasia intestinal
de las heces, es la pancreatitis crónica (figura 4). En las enfermedades primariamente mucosas, la gran capacidad de reserva del intestino hace que, salvo en casos extremos, la esteatorrea sea mucho menos manifiesta. Así, cuando se utiliza el test de van de Kamer, que cuantifica la excreción de triglicéridos, si las cifras son muy extremas (normal hasta 7 gramos/ día), por ejemplo 40 ó 50 gramos/día; el cuadro es muy probablemente de origen pancreático; mientras que los cuadros mucosos suelen repercutir en elevaciones moderadas (10-20 gramos día).
Malabsorción de hidratos de carbono En este caso la causa puede estar en una hidrólisis defectuosa bien sea debida a insuficiencia pancreática o a un déficit concreto de una disacaridasa (la deficiencia de lactasa es la más frecuente); o en la anomalía estructural de la mucosa. Como en el caso de las grasas, puede repercutir en una menor ingesta calórica, con lo que el organismo ha de utilizar otros mecanismos para obtener energía; pero además causa síntomas indirectamente por proporcionar un sustrato a la microbiota de los tramos más bajos del intestino. La fermentación de los carbohidratos no aborbidos por las bacterias provoca, por una parte, un incremento en la producción de gas (CO2, H2 e incluso gas metano) responsable de la flatulencia y el carácter “explosivo” de las heces de estos pacientes, y por otra, de ácidos grasos de cadena corta, responsables en gran medida del componente secretor de la diarrea.
Malabsorción de proteínas La malabsorción de proteínas puede producirse por la hidrólisis defectuosa debida a insuficiencia pan-
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creática exocrina, o por alteraciones estructurales de la mucosa intestinal. Además hay un número importante de alteraciones congénitas de transportadores intestinales de aminoácidos concretos, que resultan en enfermedades específicas.
Malabsorción de otros nutrientes, vitaminas y oligoelementos Cada uno de los nutrientes específicos puede resultar afectado en diversas entidades, con repercusiones clínicas no siempre fáciles de identificar en el contexto de una enfermedad compleja. La malabsorción de vitamina K puede llevar a trastornos de coagulación, la de vitamina D a alteraciones en el metabolismo óseo, la de vitamina B12 a anemia macrocítica y neuropatías periféricas y centrales, la de calcio a osteopenia e incluso osteoporosis y un largo etcétera. En la clínica diaria, sin embargo, no son frecuentes los cuadros puros, porque la mayoría de las entidades que causan malabsorción son complejas. Por ejemplo, la enfermedad de Crohn puede causar malabsorción por múltiples mecanismos: daño mucoso, daño pancreático, sobrecrecimiento bacteriano, alteración del ciclo de las sales biliares, déficit de absorción de B12 por daño ileal, trastorno en la motilidad intestinal, etc. Además de los tests específicos, recalcamos una vez más la necesidad de una historia clínica muy detallada: en el caso del paciente con enfermedad de Crohn habrá que conocer sus antecedentes quirúrgicos, farmacológicos, y preguntar no sólo sobre síntomas intestinales, sino también generales.
Clínica y diagnóstico general de malabsorción (Es recomendable consultar el capítulo de diarrea crónica). Sin lugar a dudas, el punto esencial del diagnóstico es mantener siempre un alto índice de sospecha. En las últimas décadas se ha producido un considerable cambio en los países desarrollados: es mucho menos frecuente encontrar síndromes de malabsorción muy “floridos”, siendo cada vez más común llegar al diagnóstico a partir de la detección de anomalías analíticas, a veces muy sutiles. El paradigma de este fenómeno es la enfermedad celíaca del adulto, que hoy se detecta más frecuentemente por el estudio de cambios analíticos (ferropenia especialmente) o por estudios en familiares directos de pacientes afectos, que porque los pacientes presenten una esteatorrea o un edema por hipoproteinemia. Desde el punto
22. Síndrome de malabsorción: fisiología y fisiopatología de vista clínico los síndromes que más a menudo llevan al diagnóstico son la diarrea crónica y la pérdida no explicada de peso. Analíticamente, pueden sugerir la presencia de malabsorción la presencia de anemia micro o macrocítica, la hipocolesterolemia, la hipoalbuminemia, una hipocalcemia, o alteraciones en la coagulación; por ejemplo. Es probable que en ancianos sean mucho más frecuentes de lo aparente diversos cuadros de malabsorción, como el sobrecrecimiento bacteriano o el déficit de vitamina B12. Es probable que en los próximos años tengan que desarrollarse estrategias activas de búsqueda de estos trastornos en las revisiones de salud de los pacientes de más de 70 años. Desde otro punto de vista, determinados diagnósticos establecidos por otros criterios deben sugerir la presencia de malabsorción. Un ejemplo es la pancreatitis crónica diagnosticada por criterios morfológicos, tras una evaluación por dolor abdominal crónico o dispepsia. Tradicionalmente se ha recomendado un esquema que incluiría tres pasos: a) sospecha de malabsorción por criterios clínicos o analíticos; b) demostración de la presencia de malabsorción mediante tests específicos; y c) búsqueda de la enfermedad causal de la malabsorción. Esta sería, podríamos decir, una aproximación fisiopatológica al diagnóstico. Si bien en ocasiones puede resultar práctica, hoy en día es una estrategia raramente utilizada en la clínica. Como se detalla en el capítulo de diarrea crónica, resulta mucho más efectivo utilizar un esquema basado en la frecuencia epidemiológica de las enfermedades en el área concreta, buscando primero la etiología, y confirmando y cuantificando en su caso la malabsorción más adelante; especialmente con vistas al seguimiento del paciente.
Evaluación diagnóstica de la malabsorción Ante la sospecha de una malabsorción disponemos básicamente de tres tipos diferentes de exploraciones que pueden resultar útiles: a) exploraciones para valorar la situación nutricional general o de un nutriente, mineral u oligoelemento específico; b) exploraciones dirigidas al diagnóstico específico de una enfermedad concreta que causa la malabsorción; y c) tests específicos para valorar la absorción intestinal. Los escenarios clínicos posibles son múltiples y variados, lo que hace imposible una sistematización; teniendo en cuenta que la accesibilidad y el coste de algunas deteminaciones no permiten su uso más que en algunos pacientes y en algunos
centros de referencia. Podemos citar algunos ejemplos reales: ❱❱ Un hermano de un paciente con enfermedad celíaca acude a nuestra consulta. El examen físico descubre aftas en la mucosa oral (figura 4). En su análisis general todo es normal excepto la hemoglobina (12,5 g/dl; normal a partir de 13 g/dl) y la ferritina (2 ng/ml; normal a partir de 12 ng/ml). En este caso, la probabilidad de enfermedad celíaca es tan alta, que directamente hemos de proceder a realizar tanto una biopsia duodenal, como una determinación de anticuerpos antitransglutaminasa. No tendría ningún sentido clínico llevar a cabo tests de absorción, ni otras determinaciones complejas. ❱❱ Un paciente con enfermedad de Crohn ileocólica acude a su revisión anual: está asintomático, mantiene el peso, y no refiere diarrea. La probabilidad de malabsorción es clínicamente tan baja, que no es preciso hacer tests de absorción de ningún tipo. Sin embargo, la analítica de control debe incluir ácido fólico y vitamina B12. El déficit subclínico de vitamina B12 es frecuente en la enfermedad de Crohn, puede ser incluso un marcador de actividad inflamatoria persistente en el íleon. Si la vitamina B12 está baja, no podremos instituir tratamiento hasta conocer el status del ácido fólico. ❱❱ Un paciente con pancreatitis crónica acude a la consulta porque sufre diarrea, a pesar del tratamiento con enzimas pancreáticos orales. En este caso serán necesarios varios tests: a) generales para conocer el estado nutricional del paciente (ferritina, vitamina B12, ácido fólico, proteínas, triglicéridos, colesterol); b) específicos (TC para descartar un carcinoma complicando el proceso); y c) si el TC es normal: tests específicos de absorción, en concreto van de Kamer o test de trioleína marcada con 13C mientras el paciente continúa con los enzimas para valorar los requerimientos de nuevos tratamientos y tests para descartar otras causas de malabsorción, en concreto un sobrecrecimiento bacteriano. La gran variabilidad clínica marcará nuestras decisiones diagnósticas. No obstante, sí podemos hacer algunas generalizaciones útiles. ❱❱ En el caso de los tests generales, son especialmente importantes la ferritina, la vitamina B12, el ácido fólico, triglicéridos, colesterol total, albúmina, proteínas totales, calcio, y el hemogra-
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 5. El tránsito intestinal es una prueba diagnóstica de utilidad cuando se sospecha una enfermedad intestinal. a) Hiperplasia nodular difusa en un paciente con sobrecrecimiento bacteriano; b) Imagen en “empedrado” en ileon terminal en un paciente con una enfermedad de Crohn; c) Linfoma intestinal. Se observan múltiples segmentos estenóticos con irregularidad y especulación de la mucosa.
ma (hemoglobina, volumen corpuscular medio, linfocitos). La valoración del estado nutricional puede requerir tests específicos, como por ejemplo una densitometría ósea para valorar la posible osteopenia/osteoporosis en un paciente gastrectomizado. ❱❱ En el caso de los tests específicos de cada enfermedad, en la práctica hay que mencionar dos grandes posibilidades. Cuando se sospecha una enfermedad intestinal, la demostración morfológica tanto de anomalías inespecíficas que sugieren malabsorción (segmentación, fragmentación, floculación, imagen en nevada), y específicas de alguna entidad (diverticulosis de intestino delgado, signos de enfermedad de Crohn, linfoma, tuberculosis, etc.), hacen que el estudio radiológico (tránsito) del intestino delgado conserve un importante valor en el proceso diagnóstico (figura 5). En los últimos años se ha demostrado, además, que la cápsula intestinal puede aumentar el rendimiento, proporcionando imágenes patológicas en pacientes con enfermedad celíaca o enfermedad de Crohn con radiologías normales, y en ocasiones tiene que completarse con una enteroscopia para la obtención de biopsias de la mucosa. ❱❱ Cuando se sospecha una enfermedad pancreática, es indispensable disponer de información morfológica del páncreas, y en la mayoría de los centros lo más práctico es realizar una TC, aun-
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que a veces hay que completar la información con una resonancia pancreática previo estímulo con secretina i.v. (mayor sensibilidad que la TC), una ecoendoscopia o una ERCP (ver capítulo 43). El diagnóstico diferencial implica excluir, en lo posible, el carcinoma en todos los casos. En el caso específico de los tests de absorción intestinal, su uso más frecuente en la práctica actual se da en la valoración (y cuantificación) del trastorno de la absorción, fundamentalmente para servir posteriormente como guía del tratamiento en algunas de las enfermedades. Clásicamente los tests más empleados eran la prueba de van de Kamer (cuantificación de la grasa en heces); y el test de la D-Xilosa (valoración de la absorción de este monosacárido no metabolizable por el ser humano, aunque sí por la microbiota intestinal). Básicamente, la prueba de van de Kamer se indicaba como una prueba general de absorción intestinal, puesto que sea cual sea la causa de la malabsorción, salvo excepciones muy limitadas, la absorción de grasas está afectada. Una prueba de van de Kamer anormal era considerada como el punto de referencia para definir la malabsorción en muchos centros. Si se demostraba malabsorción, a continuación se indicaba una prueba de D-Xilosa: si ésta era anormal, el trastorno se localizaba en la mucosa intestinal, si era normal el trastorno era una maldigestión. Además de estos tests, se utiliza-
22. Síndrome de malabsorción: fisiología y fisiopatología ban en circunstancias más concretas, tests más específicos como el test de tolerancia a la lactosa, por ejemplo. El paradigma de test más fisiopatológico, es sin embargo el test de Schilling, en el cual se administra una pequeña dosis radioactiva de B12 oral y simultáneamente una dosis grande intramuscular de B12 no marcada (con objeto de rellenar los depósitos, lo que hará que la vitamina B12 que se absorba de la dosis oral sea eliminada por vía urinaria). Si la cantidad recuperada en la orina de B12 radiactiva es pequeña (menos del 10% de la administrada por vía oral), podemos afirmar que existe una deficiente absorción de vitamina B12. Un repaso de los conceptos fisiológicos resumidos anteriormente nos indica, no obstante, que la alteración puede residir en múltiples puntos, por lo que localizar el punto exacto puede requerir modificaciones sucesivas del tests: con administración simultánea de factor intrínseco (detectar la gastritis atrófica), con preadministración de antibióticos (detectar el sobrecrecimiento bacteriano), o con administración simultánea de enzimas pancreáticos (detectar la insuficiencia pancreática). ❱❱ En los últimos años, se han producido varios cambios en esta estrategia. En primer lugar, prácticamente cualquier test de absorción intestinal puede ser modificado para realizarse como un test del aliento, lo que hace las pruebas más cómodas para el paciente y también para el laboratorio. Una revisión exhaustiva de este tipo de exploraciones ha sido publicada recientemente30. Aunque no están disponibles en todos los laboratorios, es muy posible que vayan substituyendo poco a poco a los tests tradicionales. Así, en la evaluación de la pancreatitis crónica, el test de la trioleína marcada con 13C está adquiriendo la posición de referencia en las Unidades de Pancreatología, porque la prueba de van de Kamer, si bien muy precisa, es muy difícil de llevar a cabo correctamente por el paciente (especialmente cuando hay que repetirla a lo largo del seguimiento) y muy incómoda para el laboratorio. En segundo lugar, numerosos estudios, particularmente en el ámbito de la enfermedad celíaca (ver capítulo correspondiente) han demostrado que los tests tradicionales, incluso la prueba de van de Kamer, tienen una sensibilidad muy baja para detectar malabsorción, y muchos pacientes sufren de consecuencias clínicas, incluso graves, como anemia ferropénica u osteopo-
rosis, aún con resultados normales de los tests de absorción intestinal. La gran capacidad de reserva del intestino, previamente mencionada, es la responsable de este fenómeno: el daño selectivo duodenal puede provocar malabsorción de hierro y calcio; y el resto del intestino absorber las grasas con la eficiencia suficiente para que la prueba de van de Kamer de un resultado normal. ❱❱ En todo caso, la multiplicidad de tests aplicables en circunstancias clínicas muy específicas, hace que muchos de ellos estén disponibles únicamente en Unidades de Referencia. La figura 6 muestra distintos ejemplos del rendimiento de las pruebas de imagen en el diagnóstico de la malabsorción.
Tratamiento general del síndrome de malabsorción Además del tratamiento causal, es esencial recuperar lo antes posible una situación nutricional normal. Evidentemente un tratamiento efectivo tiene que estar guiado por un conocimiento previo de los déficits presentes. La mayoría de los déficits de oligoelementos, minerales y vitaminas pueden tratarse con los complejos vitamínicos disponibles en el mercado. Pueden ser muy útiles los diversos preparados de nutrición enteral, por varias razones. En primer lugar pueden ser fáciles de tomar para pacientes en condiciones precarias, además de no contener gluten ni lactosa, lo que es importante en circunstancias específicas. En segundo lugar pueden tener valor terapéutico intrínseco en algunas circunstancias, como la enfermedad de Crohn. En tercer lugar, al proporcionar las proteínas en forma de péptidos simples puede facilitar la asimilación, en algunos procesos. Y, en cuarto lugar, contienen oligoelementos y vitaminas, lo que disminuye la necesidad de utilizar otros suplementos. Algunos puntos pueden requerir atención específica, y recordamos algunos que nos parecen especialmente importantes: ❱❱ El calcio hay que suministrarlo con vitamina D, y la tolerancia a los diversos productos es tan individual que es bueno asegurarse de la respuesta individual de cada paciente para garantizar una buen cumplimiento terapéutico. ❱❱ El hierro se administra a menudo en dosis excesivas insistiendo en que el paciente tome los preparados en ayunas, o utilizando productos
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 6. El tránsito intestinal es una prueba diagnóstica de utilidad cuando se sospecha una enfermedad intestinal. a) Hiperplasia nodular difusa en un paciente con sobrecrecimiento bacteriano; b) Imagen en “empedrado” en ileon terminal en un paciente con una enfermedad de Crohn; c) Linfoma intestinal. Se observan múltiples segmentos estenóticos con irregularidad y especulación de la mucosa.
nuevos teóricamente mejor tolerados que las sales tradicionales: muchos pacientes abandonan el hierro si se prescribe como es tradicional. Una dosis única de sulfato ferroso después de la comida principal suele ser suficiente y es tan bien tolerada como cualquier preparado, con lo que se consigue una mejor adherencia al tratamiento. Además, en caso de necesidad de efecto rápido por la situación clínica, o intolerancia al hierro oral, el hierro intravenoso es una alternativa excelente. ❱❱ La vitamina B12 puede adminitrarse por vía oral siempre que el producto escogido contenga al menos 500 µg (0,5 mg). Muchos polivitamínicos contienen cantidades mínimas, que no son eficaces en las entidades que causan malabsorción de vitamina B12 como la enfermedad de Crohn o el sobrecrecimiento bacteriano.
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❱❱ El ácido fólico es muy a menudo deficitario en los cuadros malabsortivos, y a corto plazo hay que suministrarlo específicamente, aunque a medio y largo plazo las recomendaciones dietéticas pueden resultar muy útiles.
Bibliografía 1. Madara JL, Traer JS. Functional morphology of the mucosa of the small intestine. En: Johnson LR. Physiology of the Gastrointestinal Tract. New York. Raven Press 1987:1209-49. 2. Ali MR, Fuller WD, Choi MP, Wolfe BM. Bariatric surgery outcomes. Surg Clin North Am 2005;85:835-52. 3. Sellin JH. Intestinal electrolyte absorption and secretion. En: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH. Gastrointestinal and Liver Diseases. 7th Edition. WB Saunders. Philadelphia. 2002:1693-1714.
22. Síndrome de malabsorción: fisiología y fisiopatología 4. Arstromg WM. Cellular mechanisms of ion transport in the small intestine. En: Johnson LR. Physiology of the Gastrointestinal Tract. New York. Raven Press 1987:1251-66. 5. Powell DW. Intestinal water and electrolyte transport. En: Johnson LR. Physiology of the Gastrointestinal Tract. New York. Raven Press 1987:1267-305. 6. Cooke HJ. Neural and humoral regulation of small intestinal electrolyte transport. En: Johnson LR. Physiology of the Gastrointestinal Tract. New York. Raven Press 1987:1307-50. 7. Matheson AJ, Noble S. Racecadotril. Drugs 2000;59:829-35. 8. Wang HH, Shieh MJ, Liao KF. A blind, randomized comparison of racecadotril and loperamide for stopping acute diarrhea in adults. World J Gastroenterol 2005;11:1540-3. 9. Warner RR. Enteroendocrine tumors other than carcinoid: a review of clinically significant advances. Gastroenterology 2005;128:1668-84 10. De Haan L, Hirst TR. Cholera toxin: a paradigm for multifunctional engagement of cellular mecanisms. Mol Membr Biol 2004;21:77-92. 11. Field M, Fromm D, al Awqati Q et al. Effect of cholera enterotoxin on ion transport across isolated ileal mucosa. J Clin Invest 1972;51:796802. 12. Sentongo TA. The use of oral rehydration solutionsin children and adults. Curr Gastroenterol Rep 2004;6:307-13. 13. Shiau YF. Lipid digestion and absorption. En: Johnson LR. Physiology of the Gastrointestinal Tract. New York. Raven Press 1987:1527-56. 14. Farell JJ. Digestion and absorption of nutrients and vitamins. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ. Gastrointestinal and Liver Diseases. 9ª Edition. WB Saunders. Philadelphia. 2010:1695-733. 15. Alpers DH. Digestion and absorption of carbohydrates and proteins. En Johnson LR. Physiology of the Gastrointestinal Tract. New York. Raven Press. 1987:1469-87. 16. Matthews SB, Waud JP, Roberts AG, Campbell AK. Systemic lactose intolerance: a new perspective on an old problem. Postgrad Med J 2005;81:167-73. 17. Nordstrom C. Release of enteropeptidase and other brush enzymes from the small intestine wall in the rat. Biochem Biophysics Acta 1972; 289:376-80. 18. Donaldson RM. Intrinsic factor and the transport of cobalamin. En Johnson LR. Physiology of the Gastrointestinal Tract. New York. Raven Press 1987:960-73.
19. Tanner SM, Li Z, Perko JD et al. Hereditary juvenile cobalamin deficiency caused by mutations in the intrinsic factor gene. PNAS 2005;102:4130-3. 20. Carmel R, Green R, Rosenblatt DS, Watkins D. Update on cobalamin, folate, and homocysteine. Hematology 2003:62-81. 21. Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R et al. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficidency: a dose-finding trial. Arch Intern Med 2005;165:1167-72. 22. Fleming RE, Bacon BR. Orchestration of Iron Homeostasis. N Engl J Med 2005; 352:1741-4. 23. Ganz T. Hepcidin, a key regulator or iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2003;102:783-8. 24. Weiss G, Goodnough LT. Medical progress: anemia of chronic disease. N Engl J Med 2005; 352:1011-1023 25. Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood 2011;117:4425-33. 26. García-López S, Gomollón F, Ortega Zayas MA. Uso terapéutico del hierro intravenoso en patología digestiva. Gastroenterología y Hepatología Continuada 2004;3:25-9. 27. Högenhauer C, Hammer HF. Maldigestion and malabsorption. En:Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ. Gastrointestinal and Liver Diseases. 9ª Edition. WB Saunders. Philadelphia. 2010: 1735-67. 28. Deprez PH, Sempoux C, De Saeger C et al. Expression of cholecystokinin in the duodenum of patients with coeliac disease: respective role of atrophy and lympocytic infiltration. Clin Sci (Lond) 2002;103:171-7. 29. Dubcenco E, Jeejeebhoy KN, Petroniene R et al. Capsule endoscopy findings in patients with established and suspecte small-bowel Crohn´s disease: correlation with radiologic, endoscopic, and histologic findings. Gastrointestinal Endosc 2005;62:538-44. 30. Gisbert JP, González-Lama Y. Breath tests in the diagnosis of gastrointestinal diseases. Gastroenterol Hepatol 2005;28:407-16. 31. Domínguez-Muñoz JE, Iglesias-García J, Iglesias-Rey M et al. Effect of the administration Schedule on the therapeutic efficacy of oral pancreatic enzyme supplements in patients with exocrine pancreatic insufficiency: a randomized, three-way crossover study. Aliment Pharmacol Ther 2005;15:993-1000.
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Enfermedad celíaca (sensibilidad al gluten) Fernando Gomollón Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Departamento de Medicina y Psiquiatría, Universidad de Zaragoza. CIBERehd
Introducción La enfermedad celíaca es un trastorno inmunológico, cuyo desencadenante es el contacto de la mucosa intestinal con determinados péptidos presentes en el trigo, la cebada y el centeno. Aparece en algunas de las personas con un haplotipo HLA DQ2 o DQ8, con un riesgo diferente según los alelos presentes y otros factores genéticos y ambientales sólo parcialmente conocidos, con un espectro muy variable de manifestaciones clínicas que van desde la completa ausencia de síntomas hasta una malabsorción muy evidente. En los últimos años se han producido grandes avances en nuestra comprensión de esta entidad, avances que contradicen algunos tópicos que, por desgracia, todavía forman parte del acervo cultural de muchos médicos, y que impiden en demasiadas ocasiones una aproximación clínica correcta al problema. Entre ellos deberían subrayarse los siguientes: ❱❱ La enfermedad celíaca es frecuente, llegando en algunos estudios epidemiológicos occidentales a una cifra de prevalencia del 1% o incluso superior. No es, por tanto, una entidad rara. ❱❱ La enfermedad celíaca afecta por igual a los adultos y a los niños. Además, hoy por hoy es incurable No es, por tanto, una enfermedad infantil. ❱❱ La enfermedad celíaca puede causar sintomatología muy variada (tablas 1 y 2), y no es infrecuente que el estado nutricional del paciente sea aparentemente bueno. De hecho, en muchos casos la enfermedad es asintomática. Por tanto, no es siempre una causa de malabsorción obvia. Estas premisas hacen especialmente relevante el papel del médico de familia y del gastroenterólogo general. Al tratarse de una enfermedad frecuente en la población adulta, pero clínicamente inaparente en muchos casos, se requiere de un alto índice de sospecha por parte del clínico, en las circuns-
Objetivos de este capítulo ❱❱
Reconocer la enfermedad celíaca como una entidad común, frecuente en la población adulta, y con un patrón de presentación heterogéneo.
❱❱
Conocer el proceso diagnóstico que lleva desde la sospecha clínica hasta el diagnóstico final, con el uso juicioso de los marcadores serológicos, el test genético y la biopsia intestinal.
❱❱
Comprender la importancia de la dieta sin gluten, la dificultad de su cumplimiento y el importante papel que desempeñan las asociaciones de pacientes en este contexto. REFERENCIAS CLAVE
1.
Marsh M. Coeliac Disease. Blackwell Scientific Publications. Oxford, 1992.
2.
DiSabatino A, Corazza GR. Coeliac Disease. Lancet 2009;73:1480-1493. Vivas S, Santolaria S. Enfermedad celíaca. En: Ponce J, ed. Tratamiento de las Enfermedades Gastroenterológicas (AEG). Elsevier. Barcelona, 2011:265-278.
3.
tancias adecuadas, para establecer el diagnóstico. La importancia de un diagnóstico precoz es obvia teniendo en cuenta que la identificación precoz del problema puede evitar el desarrollo a largo plazo de complicaciones graves e incluso mortalidad.
Epidemiología En los países occidentales, en los que el trigo es el cereal esencial en la alimentación, diversos estudios epidemiológicos poblacionales demuestran
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 331
Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 1. Manifestaciones clínicas de la enfermedad celíaca en el niño
TABLA 2. Manifestaciones clínicas de la enfermedad celíaca en adultos
❱❱ Patrón clásico de presentación.
❱❱ Diarrea. ❱❱ Anorexia. ❱❱ Dispepsia. ❱❱ Náuseas y vómitos. ❱❱ Estreñimiento. ❱❱ Anemia ferropénica. ❱❱ Anemia megaloblástica. ❱❱ Astenia. ❱❱ Debilidad muscular. ❱❱ Miopatía. ❱❱ Edema periférico. ❱❱ Tendencia hemorrágica. ❱❱ Osteopenia/osteoporosis. ❱❱ Parestesias. ❱❱ Ataxia. ❱❱ Irregularidad menstrual. ❱❱ Infertilidad no explicada. ❱❱ Dermatitis herpetiforme. ❱❱ Estomatitis aftosa. ❱❱ Déficit de ácido fólico. ❱❱ Déficit de vitamina B12.
• Distensión abdominal. • Anorexia. • Diarrea crónica. • Vómitos. • Fallo del crecimiento. – Retraso puberal. – Sin ganancia de peso. • Debilidad muscular. • Irritabilidad. • Edemas.
❱❱ Otras formas de presentación (“atípica”). • Artritis. • Estomatitis aftosa. • Estreñimiento. • Anemia ferropénica. • Hipertransaminasemia. • Neuropatía periférica. • Dolor abdominal crónico.
que la prevalencia real de la enfermedad celíaca se sitúa entre el 0,33% y el 1%, siendo en muchas series más frecuente en mujeres con un relación 2:1. La enfermedad celíaca es más frecuente entre los familiares de primer grado de una persona afecta (entre un 5% y un 15%), y se asocia significativamente con otras entidades de naturaleza inmunológica como la deficiencia selectiva de IgA, la tiroiditis autoinmune o la diabetes mellitus de tipo I (ver tabla 3). Estas asociaciones deben tenerse en cuenta a la hora de la sospecha diagnóstica.
Etiología y fisiopatología básicas Todavía desconocemos puntos clave del mecanismo, pero la enfermedad aparece sólo en personas con determinados haplotipos del sistema HLA (HLA DQ2 o HLA DQ8). Los pacientes homocigotos para el HLA DQ2 son mucho más susceptibles que los heterocigotos para la enfermedad. Sin embargo, la gran mayoría de personas con dichos haplotipos no presentan la enfermedad, por lo que resulta evidente la necesaria contribución de otros facto-
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res ambientales y/o genéticos. La importancia de otros factores genéticos parece clara si tenemos en cuenta que la concordancia para la enfermedad es del 80% en gemelos univitelinos, mientras que es similar a la del resto de los familiares de primer grado en los gemelos bivitelinos. En las personas susceptibles, el contacto con unos determinantes antigénicos presentes en las proteínas de algunas familias de cereales (trigo, cebada, centeno) y ausentes en otras (arroz, maíz, soja), desarrollan una lesión mediada inmunológicamente, en la que intervienen tanto mecanismos de inmunidad innata, como de inmunidad adquirida. En el trigo estas fracciones “tóxicas” están presentes en las proteínas solubles en alcohol, que se conocen genéricamente como gluten, concepto que por extensión se suele aplicar a todos los desencadenantes del trastorno. En su variante más conocida, la lesión afecta a la mucosa intestinal, sobre todo la más proximal. Los síntomas “clásicos” de la entidad obedecen fundamentalmente al daño en la absorción intes-
23. Enfemedad celíaca (sensibilidad al gluten)
Figura 1. Dermatitis herpetiforme.
tinal (ver capítulo 22). Sin embargo, algunas de las manifestaciones de la enfermedad son consecuencia de fenómenos inflamatorios e inmunológicos que tienen repercusión sistémica. Las lesiones, y por tanto la clínica, presentan una enorme variabilidad, inter- e intraindividual. Ello se cumple tanto para el momento de aparición de los síntomas (desde pocos meses tras la introducción del gluten hasta la década de los 90), como para la intensidad del daño (desde la más sutil infiltración anómala linfocítica hasta la destrucción total de la mucosa), y la extensión de las lesiones (desde sólo el duodeno proximal, incluso en forma discontinua o parcheada, hasta todo el intestino delgado incluyendo el íleon terminal, de forma más difusa). Es más, en algunos pacientes en los que la lesión intestinal es a veces mínima, la sensibilidad al gluten se expresa en la piel con un trastorno bien definido clínica e histológicamente: la dermatitis herpetiforme (figura 1). El grado de lesión intestinal se valora utilizando la clasificación de Marsh, de la cual se han propuesto varias modificaciones, la más utilizada de las cuales es la de Oberhuber
Clínica La descripción más típica de la enfermedad celíaca es la de un síndrome de malabsorción, que aparece pocos meses después de la introducción del gluten en la dieta, con diarrea crónica, detención del crecimiento, abombamiento abdominal, edemas (por hipoproteinemia), y deterioro progresivo que acababa en la muerte1. Esta patrón “clásico” de presentación es, hoy en día, excepcional en la población de adultos, donde es más frecuente la presentación asintomática: el paciente no nota ningún síntoma,
y en segundo término las formas oligosintomáticas a menudo caracterizadas por síntomas gastrointestinales poco específicos frecuentemente caracterizados como un trastorno funcional digestivo (ver tablas 1 y 2). No es frecuente encontrar en adultos una enfermedad celíaca con una sintomatología muy florida. Ello subraya la necesidad de un buen médico a la hora de establecer el diagnóstico. Aunque es obvio que la enfermedad celíaca constituye una de las entidades a descartar en un paciente con diarrea crónica, existen tres situaciones frecuentes en el ámbito de la atención primaria que siempre deberían suscitar el interés del clínico. La primera de ellas es la anemia ferropénica, especialmente cuando el estudio de sangre oculta en las heces es negativo y no existe una causa aparente que pueda explicar una carencia crónica de hierro (erróneamente atribuida a hipermenorrea en muchos casos). La segunda es la osteopenia o la osteoporosis. La enfermedad celíaca debería ser valorada en el diagnóstico de esta entidad, especialmente cuando afecta a personas jóvenes o se asocia a otros síntomas sugestivos como la presencia de aftas bucales, depresión o flatulencia. Finalmente la distensión abdominal, la propia flatulencia y el meteorismo, síntomas altamente prevalentes en el medio de atención primaria. A menudo estos síntomas son atribuidos a un síndrome de intestino irritable (ver capítulo 36). No puede olvidarse que el celíaco suele presentar déficits asociados de disacaridasas que explican, por sí solos, un incremento en la producción de H2 y CO2, derivado de la fermentación de los azúcares no absorbidos (ver capítulo 22). Cuando estos síntomas se asocian a otros como lasitud, astenia, depresión y frecuentes despeños diarreicos, la intolerancia al gluten debe ser considerada en el diagnóstico diferencial. No es infrecuente que un enfermo celíaco haya sido evaluado en distintos departamentos de un hospital, sin alcanzar un diagnóstico definitivo. La figura 2 muestra las lesiones histológicas de una mujer celíaca de 28 años que había sido evaluada sucesivamente en los Servicios de Neurología (epilepsia), Ginecología (infertilidad), Psiquiatría (depresión) y Hepatología (hipertransaminasemia) hasta que el propio médico de familia solicitó una determinación de antitransglutaminasa que fue positiva. Hoy en día, el cribado de enfermedad celíaca se impone en cualquier caso de hipertransaminasemia de origen no aclarado.
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 3. Enfermedades asociadas a la enfermedad celíaca ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Figura 2. Enfermedad celíaca. a) Radiología baritada del intestino delgado que muestra dilatación de las asas intestinales. Cortesía del Dr. Domínguez. Hospital San Jorge. b) Imagen histológica de la mucosa intestinal con atrofia total de las vellosidades. Cortesía del Dr. Marigil. Hospital San Jorge.
Enfermedades asociadas e historia natural 10 En la tabla 3 se relacionan las entidades más importantes en las que se ha probado una asociación con la enfermedad celíaca. En unos casos (p. ej.: el síndrome de Down) la asociación se debe probablemente a compartir algún determinante genético no identificado. En otros casos, las enfermedades asociadas se observan con mayor frecuencia en la enfermedad celíaca no tratada, lo que sugiere que son consecuencia de la propia entidad, al menos en parte. Así, en diversos estudios epidemiológicos se ha observado un mayor riesgo de diversos cánceres: linfoma T intestinal, adenocarcinoma de intestino delgado, y carcinomas orofaríngeos; tumores que no son más frecuentes que en la población general en los pacientes correctamente tra-
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Diabetes mellitus tipo I. Tiroiditis. Colitis microscópica (colitis linfocítica). Síndrome de Sjögren. Púrpura trombocitopénica idiopática. Nefropatía por IgA. Enfermedad de Addison. Hepatopatía autoinmune. Miocardiopatía dilatada. Trastornos neurológicos (neuropatía, ataxia y otros). Linfoma intestinal. Déficit selectivo de IgA. Síndrome de Down. Síndrome de Turner. Síndrome de Williams.
tados. La figura 3 muestra el caso de un paciente celíaco no tratado que debutó con un linfoma del intestino delgado. Asimismo, se observan con más frecuencia infertilidad, osteoporosis, trastornos del crecimiento, y varias enfermedades autoinmunes. Algunos estudios sugieren incluso una relación cuantitativa entre el tiempo que se ha tomado el gluten y la frecuencia de alteraciones autoinmunes (a más tiempo de exposición al gluten, mayor frecuencia); aunque no es un hallazgo constante. La figura 2 muestra el caso de una paciente que a lo largo de un período de 20 años fue diagnosticada de hipotiroidismo autoinmune, cirrosis biliar primaria, poroqueratosis folicular, síndrome de Sjögren y finalmente enfermedad celíaca.
Diagnóstico El diagnóstico de la enfermedad celíaca sólo se puede confirmar si se demuestra la presencia de una lesión típica en la mucosa de intestino delgado, lesión que mejora hasta prácticamente desaparecer si se elimina el gluten de la dieta. La muestra se obtiene mediante una endoscopia, y más raramente con una cápsula de biopsia peroral. Sin embargo, el clínico dispone de más herramientas que son extraordinariamente útiles y que vamos a considerar de forma práctica4.
23. Enfemedad celíaca (sensibilidad al gluten)
Figura 3. El linfoma puede complicar la evolución del paciente con enfermedad celíaca. Radiología baritada de un paciente celíaco afectado por un linfoma. Cortesía del Dr. Domínguez. Hospital San Jorge.
Sospecha diagnóstica Se debe excluir la presencia de una enfermedad celíaca en: a) familiares de primer grado de un paciente con enfermedad celíaca y/o dermatitis herpetiforme; b) síndromes de malaborción; c) anemia crónica, especialmente la ferropénica; d) enfermedades asociadas (ver tabla 3), particularmente el déficit selectivo de IgA y la diabetes mellitus autoinmune, especialmente cuando asocian síntomas gastrointestinales “inespecíficos”. En realidad la posibilidad de enfermedad celíaca debería ser considerada en muchas otras circunstancias (tablas 1, 2 y 3), especialmente en la osteoporosis idiopática ya mencionada. La figura 4 muestra el árbol genealógico de varios casos de enteropatía sensible al gluten diagnosticados a partir de un caso índice con osteoporosis “idiopática” del adulto joven. El lector dispone de un decálogo de recomendaciones editado por el Ministerio de Sanidad y Consumo para incrementar el índice de sospecha para esta enfermedad en: http://www. msps.es/profesionales/prestacionesSanitarias/publicaciones/DiagnosticoCeliaca.htm.
Estudios analíticos Los datos analíticos generales (anemia, ferropenia, déficit de B12, hipoalbuminemia) sólo nos sirven
para establecer la sospecha y/o valorar la gravedad. Se han descrito una serie de marcadores serológicos que pueden ser de utilidad: los anticuerpos (IgG e IgA) antigliadina, antireticulina, antitransglutaminasa, y antiendomisio. Los más útiles son los antitransglutaminasa y los antiendomisio. Por la facilidad de su determinanción y su fiabilidad, en la mayoría de los laboratorios se están imponiendo como test de referencia los anticuerpos antitransglutaminasa. No hay que olvidar que la enfermedad celíaca se asocia con el déficit selectivo de IgA. En tal caso, las determinaciones basadas en la titulación de este anticuerpo podrían ser falsamente negativas. Por lo tanto, se hace necesario titular en todos los casos la IgA total para interpretar correctamente los resultados (muchos laboratorios sólo estudian los anticuerpos IgA en la rutina). Se están desarrollando sistemas de detección de estos anticuerpos en sangre total con tiras rápidas que facilitarán de forma notable su uso. Las determinaciones de anticuerpos tienen dos grandes indicaciones clínicas: a) descartar el posible diagnóstico en situaciones de muy baja prevalencia (población general por ejemplo) o en casos de alta prevalencia en los que el paciente se niegue al estudio histológico, y b) confirmar que las alteraciones histológicas del intestino delgado se deben a una enfermedad ce-
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 4. Criterios propuestos por Catassi para el diagnóstico de la enfermedad celíaca (a menos 4 de 5 o 3 de 4 si no se ha realizado el test genético) ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Síntomas típicos de enfermedad celíacaa Presencia de autoanticuerpos de tipo IgA de enfermedad celíaca a títulos altosb Genotipos HLA DQ2 o DQ8c Enteropatía celíaca en la biopsia del intestino delgadod Respuesta a la dieta sin glutene Notas: • Una historia familiar de enfermedad celíaca añade evidencias al diagnóstico. • En pacientes asintomáticos, especialmente en niños, es aconsejable confirmar la seropositividad en 2 o más muestras de sangre con intervalos de 3 meses. • En casos seleccionados puede ser necesaria una prueba de provocación, al menos 2 años después de la retirada del gluten, para confirmar el diagnóstico. (a) Ejemplos de síntomas típicos pueden ser diarrea crónica con emaciación, retraso de crecimiento en niños, anemia con carencia de hierro. (b) IgA antiendomisio o antitransglutaminasa o IgG antiendomisio o antitransglutaminasa, en pacientes con déficit de IgA. La presencia de IgG anti-gliadina añade evidencia al diagnóstico. (c) La positividad para el haplotipo DQ2 del sistema HLA incluye la presencia de la mitad del heterodímero (DQB1*02). (d) Incluye las lesiones catalogadas como Marsh 3 o aquellos con lesiones Marsh 1-2 asociadas a serología positiva o con lesiones tipo Marsh 1-3 con serología negativa y demostración de depósitos subepiteliales de IgA. (e) La respuesta histológica es esencial en pacientes con serología negativa o déficit asociado de IgG.
líaca. El estudio del HLA puede servir para excluir el diagnóstico en casos puntuales, especialmente con histología conflictiva. Por otro lado, y dado el elevado valor predictivo negativo del test genético, la determinación de los haplotipos DQ2-DQ8 del HLA puede ser de valiosa ayuda para seleccionar qué pacientes con una sospecha clínica bien fundada y serología negativa pueden ser tributarios de una biopsia intestinal.
bacteriano intestinal (SBI) favorecido por un mal aclaramiento de bacterias consecutivo al estado inflamatorio de la mucosa. En tales casos, la demostración de SBI (por ejemplo, mediante un test de lactulosa) puede contribuir al alivio sintomático tras administrar una pauta antibiótica apropiada (rifaximina, metronidazol) (ver más adelante).
Estudios de absorción
La histología es esencial (aunque no suficiente) para el diagnóstico, pero conlleva la realización de una técnica molesta y con riesgos (bajos pero presentes). Es muy importante obtener un número adecuado (mínimo de cuatro muestras) de la zona adecuada (2.ª porción duodenal) y es esencial la colaboración de un patólogo con un profundo conocimiento de las variantes leves de la enfermedad, para no excluir incorrectamente el diagnóstico. En casi todos los centros la biopsia se obtiene, hoy en día, mediante la realización de una endoscopia que puede mostrar, además, signos macroscópicos muy sugerentes. Se utiliza la clasificación de Marsh, en la que se distinguen varios estadios (0, I, II, III) de
Los tests de absorción intestinal (D-Xilosa, prueba de Van de Kamer, test de lactulosa/manitol; y otros) pueden ser útiles a la hora de valorar algunos pacientes, en el contexto de clínicas especializadas, y particularmente en los casos atípicos en su evolución clínica o con mala respuesta al tratamiento convencional. Un ejemplo son aquellos pacientes que tras retirar el gluten de la dieta persisten con clínica de flatulencia, meteorismo y diarrea a pesar de un buen cumplimiento del régimen sin gluten. Casi 2/3 de los pacientes con enteropatía sensible al gluten presentan un estado de sobrecrecimiento
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Biopsia
23. Enfemedad celíaca (sensibilidad al gluten) menor a mayor grado lesional. Sólo el estadio III es el descrito clásicamente (atrofia de vellosidades, hiperplasia de criptas, infiltración de células inflamatorias), pero los demás estadios pueden tener la misma relevancia diagnóstica, como se ha demostrado en estudios en nuestro medio. En este punto es esencial que el patólogo lleve a cabo inmunotinciones específicas para linfocitos CD3 para cuantificar correctamente la población de linfocitos intraepiteliales. Una población superior al 25% LIE es concordante con la existencia de una duodenitis linfocítica (Marsh 1), entidad que puede incluirse en el espectro de una enteropatía sensible al gluten, especialmente en presencia de una serología positiva o la demostración de un depósito subepitelial de IgA (tabla 4). Si la serología es negativa (aun con un test genético positivo), la presencia de una duodenitis linfocítica no es suficiente para establecer el diagnóstico y el clínico ha de valorar minuciosamente otras entidades capaces de incrementar la población de LIE para no sobrediagnosticar casos de ESG que realmente no lo son (tabla 5). Algunos autores proponen que la relación vellosidad-cripta siga siendo el criterio esencial, porque de hecho permitiría identificar todos los estadios de la clasificación de Marsh con su análisis cuidadoso. En todo caso, el diagnóstico definitivo de una ESG exige la regresión o mejoría de las lesiones histológicas tras la retirada del gluten de la dieta.
TABLA 5. Enfermedades que pueden acompañarse de un aumento en el recuento de linfocitos intraepiteliales (> 25%) ❱❱ Enteropatía sensible al gluten. ❱❱ Gastritis por Helicobacter Pylori. ❱❱ Consumo de antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
❱❱ Duodenitis péptica. ❱❱ Sobrecrecimiento bacteriano intestinal. ❱❱ Intolerancia a proteínas de la leche de vaca o del huevo.
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Postgastroenteritis vírica. Infestación por Giardia lamblia. Enfermedad de Crohn. Colitis microscópica. Enteropatía autoinmune. Esprúe tropical.
En la práctica diaria, por tanto, nos enfrentamos al menos a dos tipos de situaciones:
Estrategia diagnóstica
❱❱ Escenario clínico con baja probabilidad (inferior al 5%) de enfermedad celíaca, pero en el que es necesario descartarla (por ejemplo una paciente con infertilidad, un familiar de segundo grado, o el caso clínico más común del síndrome de intestino irritable). En este caso se debe realizar analítica general con determinación de ferritina, vitamina B12, proteínas, albúmina y colesterol; así como anticuerpos antitransglutaminasa IgA (o antiendomisio IgA), y determinación de IgA total. Si no hay alteraciones analíticas, y los anticuerpos antitransglutaminasa son negativos la probabilidad de enfermedad celíaca es muy baja (inferior al 1/1.000) por lo que queda razonablemente excluida. Si hay un déficit selectivo de IgA, hay que titular los anticuerpos IgG. En casos seleccionados estaría indicada una biopsia duodenal para aumentar el valor predictivo negativo hasta prácticamente el 100%.
La utilización de las herramientas disponibles depende del caso concreto, y de un correcto conocimiento del valor predictivo positivo y negativo de los tests, y de su utilización conjunta en casos seleccionados. Es esencial para la elección de los tests una evaluación clínica previa de la probabilidad basal de enfermedad celíaca en el caso concreto.
❱❱ Escenario clínico con una alta probabilidad (superior al 5%) de enfermedad celíaca. En este caso el valor predictivo negativo de los anticuerpos es relativamente bajo. Por ello, sería recomendable hacer tanto una biopsia intestinal como una determinación de anticuerpos, además de los análisis generales señalados pre-
Cápsula endoscópica y enteroscopia La cápsula permite la demostración de una atrofia de la mucosa, incluso en casos raros con poca afección duodenal. La enteroscopia permite no sólo la visualización de la mucosa, sino también la obtención de muestras para el estudio histológico.
Densitometría ósea Cuando se establezca el diagnóstico de enfermedad celíaca, un paciente adulto debe ser sometido a una densitometría ósea para, en su caso, ser tratado de osteopenia u osteoporosis.
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Sección 4. Intestino delgado y colon viamente. Básicamente nos podemos encontrar con cuatro tipos de resultados: ■■
Histología positiva y anticuerpos antitransglutaminasa (o antiendomisio) positivos. En este caso el diagnóstico puede establecerse, aunque la confirmación definitiva se obtendrá mediante la demostración de mejoría de las lesiones (y/o negativización de los anticuerpos) en el seguimiento.
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istología positiva y anticuerpos negativos. H En este caso es esencial excluir otras posibles causas de cambios histológicos compatibles, con lo que el diagnóstico definitivo debe esperar en cualquier caso a la evaluación de la respuesta a la dieta sin gluten. Resulta pertinente recordar que la sensibilidad de los anticuerpos disminuye conforme la lesión histológica es menor: desde un 90% a un 100% cuando la lesión es de tipo Marsh III hasta un 30% cuando es de tipo I. El estudio del HLA puede ser de utilidad diagnóstica en estos pacientes. Debe considerarse que algunas entidadades como la giardiasis o la intolerancia a las proteínas de la leche de vaca y otras como la enfermedad del injerto contra el huésped o el propio sobrecrecimiento bacteriano pueden cursar con atrofia de vellosidades.
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istología negativa y anticuerpos positivos. H Los anticuerpos antitransglutaminasa (o los antiendomisio) son tan específicos, que muchos expertos consideran que se trata de una enfermedad celíaca latente. Probablemente estos casos deban ser seguidos en una unidad especializada. El estudio del HLA es especialmente útil en estos casos, porque si el paciente no es ni DQ2 ni DQ8, la enfermedad celíaca queda prácticamente excluida. Sin embargo, si es DQ2 o DQ8 se deben seguir los siguientes pasos: a) evaluación de la biopsia por un experto en enfermedad celíaca, puesto que reconocer los estadios 0 o I de Marsh no es siempre sencillo; y b) en caso de considerarse la histología normal, seguimiento clínico con realización de una nueva biopsia en uno o dos años. istología y anticuerpos negativos. En este H caso la enfermedad celíaca queda excluida.
No siempre es fácil en la práctica situar a un paciente en uno de estos dos grupos. Un familiar de
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primer grado, por ejemplo, tiene un 10-15% de probabilidades de tener una enfermedad celíaca (25-30% si es positivo para DQ2-DQ8), por lo que deberíamos hacer anticuerpos y biopsia. Es probable, sin embargo, que muchos pacientes, e incluso muchos clínicos acepten, en ausencia de clínica y alteraciones analíticas, un margen de un 5% de error de unos anticuerpos negativos en esas circunstancias. En todos los casos es preciso un período de observación por parte del clínico. La determinación del haplotipo HLA puede ser de utilidad en estos casos. El seguimiento de reglas sencillas como las que proponemos, es más práctico en la clínica diaria que el uso de algoritmos complejos. Un error muy común es sugerir una dieta sin gluten en aquellos casos de diagnóstico dudoso. La dieta sin gluten sólo debe instituirse una vez establecido completamente el diagnóstico. Los anticuerpos pueden negativizarse rápidamente tras instaurar la dieta, y un paciente con una histología relativamente poco llamativa y anticuerpos negativos plantea unas dudas diagnósticas, que no existirían si el anticuerpo fuera positivo. No hay prisa para poner la dieta en un paciente, salvo en la circunstancia excepcional de la crisis celíaca, en la cual la malabsorción suele ser muy evidente. Por otra parte, la enfermedad celíaca no es la única manifestación de sensibilidad al gluten, por lo que el diagnóstico no puede ser sustentado nunca en la sola respuesta a la dieta, debiendo cumplirse los criterios que hemos indicado.
Tratamiento La parte esencial del tratamiento es eliminar el gluten de la dieta, es decir eliminar aquellos alimentos que contengan trigo, cebada o centeno. En la práctica, conviene eliminar también los productos con avena, porque muchas veces están contaminados con trigo, aunque se ha demostrado que la avena por sí misma no es lesiva. Este primer párrafo es aparentemente muy simple. Sin embargo, el trigo se utiliza de forma ubicua en la industria alimentaria, como nutriente, como espesante, o incluso como adhesivo: una dieta sin gluten no equivale a eliminar el pan de la dieta. Cualquier médico práctico debería hacer el ejercicio de intentar ajustarse a una dieta sin gluten durante 24 horas: es difícil y caro. Se suele mencionar en los textos la importancia del dietista en este punto. En la realidad española, lo más importante es poner en contacto al paciente con la asociación
23. Enfemedad celíaca (sensibilidad al gluten) de pacientes más cercana. Gracias al esfuerzo voluntario de muchos afectados, las asociaciones de pacientes disponen de la experiencia y los recursos realmente útiles para el paciente (y su familia). Por supuesto, la tecnología facilita también el acceso a la información en esta área, y gran parte de los recursos están disponibles de forma gratuita en la red. Una dirección especialmente útil para los pacientes es www.celiacos.org. En los primeros meses del tratamiento puede ser necesario suprimir la lactosa, y añadir suplementos de hierro, calcio y vitaminas. La dieta sin gluten normaliza hasta tal punto la situación del paciente, que las diferencias con la población no celíaca tienden a desaparecer: así, por ejemplo, la enfermedad se asocia con problemas en el desarrollo fetal, que no se pueden demostrar en las pacientes que llevan correctamente la dieta sin gluten. El papel del médico no acaba con el diagnóstico y el tratamiento del caso individual y la recomendación del estudio de todos los familiares de primer grado. Además, debe ser un agente socialmente activo promoviendo el conocimiento de la enfermedad, y presionando a la administración para que se avance en la legislación para el etiquetado correcto de los productos, la regulación de la disponibilidad de dietas sin gluten en comedores escolares, medios de trasporte, restaurantes; además de apoyar a las asociaciones de pacientes en su trabajo y su labor social.
Control y seguimiento Tras instituir el tratamiento se deben realizar análisis y estudios serológicos, y en ocasiones es preciso comprobar la mejoría de las lesiones mediante una segunda biopsia a realizar entre un año (niños) y 2 años (adultos) después del diagnóstico inicial. Posteriormente se debe evaluar a los pacientes anualmente. Es conveniente reforzar la idea de que la dieta sin gluten deberá mantenerse durante toda la vida, vigilar el peso y también los niveles circulantes de hierro. Algunos pacientes requieren suplementos de hierro por vía oral, a pesar de una aparente buena respuesta clínica. Igualmente es pertinente vigilar la aparición de otras enfermedades comúnmente asociadas a la enfermedad celíaca, especialmente entidades autoinmunes.
Actitud ante la falta de respuestas a la dieta sin gluten (protocolo de actuación) [figura 5] Algunos pacientes que han sido diagnosticados de una ESG no responden adecuadamente a la dieta sin gluten (DSG). Antes de etiquetar el caso como una enfermedad celíaca refractaria (aproximadamente un 1% de los pacientes celíacos) deben considerarse firmemente tres posibilidades: 1) El enfermo no ha sido correctamente diagnosticado; 2) el paciente no cumple bien la dieta sin gluten (DSG) y 3) existe una condición asociada que explica la persistencia de los síntomas. En este punto, los expertos aconsejan seguir los siguientes pasos y recomendaciones16: ❱❱ El primer paso debe ser revisar cuidadosamente las pruebas sobre las que se ha sustentado el diagnóstico, dado que si éste es erróneo no cabe esperar una mejoría tras la retirada del gluten (asumiendo incluso, el efecto placebo de cualquier dieta). Este paso es especialmente importante en aquellos pacientes con serología negativa en el momento de la presentación o enteropatías bordeline. En circunstancias de este tipo puede tener interés la revisión de la biopsias por un patólogo experto con el fin de buscar posibles alternativas al diagnóstico. ❱❱ La causa más frecuente de no respuesta a la DSG es la ingestión inadvertida o subrepticia de gluten en la dieta. Se dispone de pruebas objetivas que demuestran que en muchos pacientes, ínfimas cantidades de gluten pueden provocar alteraciones en la absorción intestinal (la elevación de antitransglutaminasa en el suero es un indicador sensible de exposición de la mucosa intestina al gluten)17. Por tanto, antes de llevar a cabo nuevas pruebas complementarias es importante que la dieta sea revisada por un nutricionista. En este punto, es igualmente importante revisar el contenido de lactosa en la alimentación, dado la frecuente coexistencia de déficit de disacaridasa, una causa frecuente de persistencia de diarrea18. ❱❱ Si los síntomas persisten a pesar de haber revisado la dieta, algunos autores consideran esencial repetir la biopsia del duodeno y comparar los hallazgos con los encontrados en la biopsia pretratamiento (se aconsejan al menos 6 meses desde el comienzo de la DSG). En este punto existen dos posibilidades:
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Sección 4. Intestino delgado y colon
PADR
No
3
Hijo (CASO ÍNDICE) (55 años) Retraso de crecimiento en infancia/osteoporosis idiopática grave de adulto joven Serología negativa DQA1*05
Osteoporosis en edad temprana Menarquía tardía/menopausia precoz
MAD
HERMANO Osteoporosis en edad temprana
Hijo [NI]
Hijo [NI]
Hijo [NI]
4
Hermano
Hermano
Hija [32 años] Dolor abdominal + diarrea de 1 año de evolución Serología positiva (Anti-TG: 70 UI) DQA1*05/DQB1*02
Hija [45 años] Púrpura trombocitopénica Síndrome de Sjogren Serología negativa DQA1*05/DQB1*02
2
2
Hijo [25 años] Síntomas gastrointestinales precipitados por estrés Serología negativa DQA1*05/DQB1*02
Hijo [30 años] Infertilidad Osteoporosis del adulto joven Serología negativa DQA1*05/DQB1*02 Marsh 1 con 35%
3
Figura 4. Diagrama de una familia con varios casos de enteropatía sensible al gluten investigados por diferentes motivos. En lo que se ha dado en llamar “EL NUEVO ROSTRO DE LA ENFERMEDAD CELÍACA” se distinguen 4 patrones de presentación y/o motivos diferentes por los que estos pacientes son investigados. (1) patrón clásico (por ej.: diarrea crónica con emaciación); (2) patrón de síntomas gastrointestinales inespecíficos (por ej: dispepsia, meteorismo, flatulencia, dolor abdominal inespecifíco, diarrea crónica sin emaciación; (3) patrón de manifestaciones extraintestinales (se refiere a síntomas extraintestinales que fueron el motivo de la investigación: anemia ferropénica, osteoporosis, infertilidad…). (4) Cuando la investigación se realiza en un programa de cribado por tratarse de familiares de primer grado o por la presencia de enfermedades asociadas (generalmente autoinmunes) asociadas o no a manifestaciones digestivas inespecíficas, a menudo descubiertas en un interrogatorio dirigido. El diagrama muestra las numeraciones correspondientes a los motivos que llevaron a la investigación de cada paciente. ■■
L a enteropatía ha curado o existe una mejoría notable de las lesiones: en este caso deben considerarse una serie de condiciones clínicas frecuentemente asociadas a la ESG que pueden explicar la persistencia de los síntomas y que deben ser razonablemente excluidas19-24. Éstas incluyen básicamente la
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colitis microscópica –CM– (en presencia de diarrea debería realizarse una colonoscopia con biopsias múltiples y escalonadas del colon para cuantificar la población de linfocitos T y las características del epitelio de revestimiento)19, el sobrecrecimiento bacteriano intestinal20 (puede realizarse un test de lac-
23. Enfemedad celíaca (sensibilidad al gluten)
Clínica e histología sugestiva de ESG + falta de respuesta a la dieta sin gluten (DSG)
NIVEL 1
NIVEL 2
NIVEL 3
NIVEL 4
Considerar un posible error en la evaluación diagnóstica (Especialmente en pacientes con serología negativa y/o enteropatía bordeline) Revisar dieta (nutricionista) Valorar posible ingestión inadvertida de gluten Valorar niveles séricos de anti-G (indicador de exposición al gluten Valorar cumplimiento de régimen sin lactosa
Evaluar respuesta histológica después de 6 meses de DSG
Histología normal o notable mejoría
Sin cambios histológicos relevantes
Considerar condiciones clínicas asociadas SII Sobrecremiento bacteriano Intolerancia a fructosa Colitis microscópica Insuficiencia pancreática exocrina Intolerancias alimentarias
Considerar otras causas de lesiones histológicas similares a la ESG Sobrecremiento bacteriano Postgastroenteritis Giardiasis Estados de inmunodeficiencia Enfermedad de Crohn Esprúe tropical Gastroenteritis eosinofílica Enteropatía autoinmune
CELÍACA REFRACTARIA
(Condiciones excluidas)
Descartar yeyunoileítis ulcerativa y linfoma (tránsito intestinal, TC abdominal, enterografía por RMN, enteroscopia, cápsula endoscópica...) Descartar linfoma intracríptico (LIE aberrantes)
Tipo I
Tipo II
Figura 5. Niveles de actuación ante la falta de respuesta a la dieta sin gluten en un paciente con características clínicas e histológicas sugestivas de enteropatía sensible al gluten (ESG).
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 6. Yeyunoileítis ulcerativa. Las imágenes radiológicas muestran áreas de estenosis y dilatación del intestino delgado. Obsérvese la estenosis del intestino delgado durante la laparotomía. Cortesía de los doctores Domínguez y Ligorred. Hospital San Jorge.
tulosa o ensayar un tratamiento empírico con antibióticos –rifaximina o metronidazol–) o la insuficiencia exocrina del páncreas (la atrofia de la mucosa repercute en el estímulo de la secreción pancreática debido a una menor liberación de secretina). Todas estas condiciones poseen un tratamiento específico21-24. Otras entidades como el síndrome de intestino irritable (presente en el 10% de la población) pueden coexistir con la ESG y hacen especialmente difícil la interpretación de la persistencia de los síntomas. Finalmente, aproximadamente un 1% de los pacientes con ESG presentan otras alergias alimentarias o intolerancias. En nuestro laboratorio realizamos un test de fructosa a estos pacientes. ■■
Las alteraciones histológicas duodenales persisten o apenas se han modificado. En una
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situación de este tipo, debe plantearse la posibilidad de una celiaquía refractaria. Antes, sin embargo, es preciso considerar otras entidades que comparten algunos rasgos histopatológicos similares a los de una enfermedad celíaca, básicamente: sobrecrecimiento bacteriano intestinal, hipogammaglobulinemia, esprúe tropical, infecciones (giardiasis)25, enfermedad de Crohn, gastroenteritis eosinofílica, y enteropatía autoinmune21,22,26,27. La demostración de una giardiasis puede hacer necesario el cultivo del aspirado duodenal y el diagnóstico de enteropatía autoinmune, la presencia de anticuerpos antienterocito y anti-goblet cell antibodies y la demostración de hallazgos histológicos característicos, incluyendo atrofia subtotal de vellosidades, infiltración de la lámina propia por linfocitos y células
23. Enfemedad celíaca (sensibilidad al gluten) plasmáticas y relativamente poca cantidad de linfocitos intraepiteliales. Excluidas todas estas posibilidades, el clínico debe considerar firmemente la posibilidad de una enfermedad celíaca refractaria23.
Celiaquía refractaria Se considera que un paciente sufre una enfermedad celíaca refractaria cuando los síntomas o las manifestaciones histológicas (por lo general atrofia grave de vellosidades) persisten (o recidivan tras una aparente respuesta inicial), a pesar de una DSG durante al menos 12 meses, y no pueden ser explicadas por otras condiciones capaces de provocar atrofia vellositaria28-30. Desde un punto de vista inmunológico, este síndrome se subdivide en tipo I y tipo II, según se identifiquen linfocitos intraepiteliales (LIE) inmunofenotípicamente normales o aberrantes, respectivamente. En el tipo II, la expansión clonal de linfocitos intraepiteliales aberrantes, que no expresan receptores de superficie CD3, CD4 y CD8, pero sí expresan CD3 en el citoplasma, puede conducir al desarrollo del linfoma intracríptico de células T asociado a enteropatía. Este proceso puede ser lento y podría verse influido por la secreción de una citocina proinflamatoria (IL-15) que segrega interferón γ, dotando a esta población de linfocitos de un fenotipo citotóxico capaz de destruir células epiteliales, provocando inicialmente ulceración y finalmente la transformación linfomatosa de la mucosa31,32. Este tipo de linfoma puede ocurrir hasta en el 60-80% de los casos de celíaca refractaria tipo II, en los 5 años siguientes al diagnóstico, con una tasa de supervivencia del 15%33,34. En un estudio reciente, la cladribina (2-chlorodeoxyadenosine), un agente que induce apoptosis, necrosis e inhibición de la síntesis de DNA-RNA, y que ha mostrado su eficacia en determinadas leucemias y en la esclerosis múltiple, ha proporcionado resultados alentadores en pacientes con enfermedad celíaca refractaria tipo II cuando se adeministra precozamente34. Los pacientes con celíaca refractaria tipo I presentan un curso más benigno y pueden responder a un ciclo de tratamiento con corticoides (prednisona, budesonida) o inmunomoduladores (azatioprina, ciclosporina).
Yeyunoileítis ulcerativa La yeyunoileítis ulcerativa (enterocolitis ulcerativa no granulomatosa) es una rara pero grave complicación de la enfermedad celíaca consistente en la
aparición de úlceras irregularmente distribuidas por el yeyuno e íleon (con menos frecuencia) y estenosis de extensión variable que pueden afectar a diversos segmentos del intestino. Aparece con mayor frecuencia entre la 5.ª-6.ª década de la vida, predomina en la mujer y es más probable en aquellos pacientes que no siguen el régimen sin gluten. Típicamente conduce a un cuadro de malabsorción grave con diarrea, enteropatía pierdeproteínas y adelgazamiento progresivo. Otros síntomas incluyen fiebre y dolor abdominal. En otras ocasiones debuta con una complicación grave, incluyendo hemorragia, perforación u obstrucción. La figura 6 muestra el caso de un paciente esquizofrénico que hubo de ser intervenido por una obstrucción intestinal secundaria a una yeyunoileítis ulcerativa complicando la evolución de una enfermedad celíaca. Si bien algunos pacientes evolucionan a un linfoma de células T, esta complicación no es constante. La sobrevida a los 5 años es inferior al 5%. Algunos pacientes responden al régimen sin gluten. La respuesta a los corticoides o la azatioprina es variable35-38.
Cribado La enfermedad celíaca es muy frecuente en la población general (hasta un 1%) y puede tener consecuencias importantes a lo largo de la vida del paciente (aumento de la mortalidad global, aumento del riesgo de tumores, osteoporosis, enfermedades autoinmunes, etc.); por lo que se ha llegado a plantear la posibilidad del cribado poblacional. Teniendo en cuenta las ventajas e inconvenientes de un programa poblacional de cribado, por el momento no hay acuerdo general ni de autoridades sanitarias ni de asociaciones científicas para recomendar este procedimiento45.
Estrategias futuras Disminuir la incidencia de la enfermedad y sus consecuencias, así como facilitar su tratamiento son objetivos de gran importancia social dado que entre el 0,5% y el 1% de la población occidental padece el trastorno. No se ha probado que las estrategias de cribado poblacional sean efectivas. En parte, la dificultad reside en que el tratamiento es complejo, por lo que convencer a una persona asintomática de asumirlo es complicado. Sin embargo, sí parece razonable la búsqueda selectiva en los grupos de riesgo, particularmente a partir de los pacientes afectos de enfermedad celíaca o de enfermedades asociadas a la misma.
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Sección 4. Intestino delgado y colon Se ha sugerido el uso de peptidasas que al digerir los péptidos impidieran su efecto en la mucosa intestinal, pero parece una estrategia muy compleja para llevar a cabo en grandes poblaciones. Asimismo, se está investigando en el cultivo de variedades de trigo que, conservando la capacidad de producir una harina de gran calidad, no contengan los péptidos dañinos. Sin embargo, resulta muy complejo porque las variedades actuales de trigo tienen una estructura genética compleja poliploide, que puede producir gliadinas tóxicas a partir de múltiples áreas del genoma. Hay, además, estudios en otras áreas para tratar de bloquear alguno de los pasos alterados en el control inmunológico local en la mucosa46.
Resumen La enfermedad celíaca (ESG) es una enteropatía mediada por el sistema immune y desencadenada por la ingestion del gluten en individuos genéticamente susceptibles. Su distribución es mundial y afecta al menos al 1% de la población46. El daño histológico característico de esta enfermedad es la consecuencia de una reacción anómala del sistema inmune que comprende tanto alteraciones de la inmunidad innata, como de la respuesta inmune adaptativa frente a las prolaminas contenidas en el gluten. El perfil clínico de la ESG ha experimentado cambios notables en las últimas décadas. Así, el debut como un cuadro de malabsorción florido es, hoy en día, excepcional, siendo más frecuente la presentación como síntomas gastrointestinales inespecíficos o como manifestaciones extraintestinales (anemia ferropénica, osteoporosis, infertilidad). Es creciente el descubrimiento de esta enfermedad al investigar a familiares de primer grado o a personas con otras dolencias autoinmunes concomitantes. Por todo ello, se precisa un elevado índice de sospecha clínica para el diagnóstico de la enfermedad. De acuerdo con Catassi C et al.48 (tabla 6), el reconocimiento de que formas leves de enteropatía pueden cursar con síntomas igualmente relevantes, hace necesario reconsiderar algunos de los criterios diagnósticos todavía vigentes (EPSGAN, 1990).
Bibliografía 1. Marsh M. Coeliac Disease. Blackwell Scientific Publications. Oxford, 1992. 2. Tack GJ, Verbeek WHM, Schreurs MWJ, Mulcer CJJ. The spectrum of celiac disease: epidemio-
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logy, clinical aspects and treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:204-13. 3. DiSabatino A, Corazza GR. Coeliac Disease. Lancet 2009;373:1480-93. 4. Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, Not T, Colleti RB, Drago S et al. Prevalence of celiac disease in at-risk and not-at-risk groups in the United States: a large multicenter study. Arch Intern Med 2003;163:286-92. 5. Lewis NR, Holmes GKT. Risk of morbidity in contemporary celiac disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2010;4:767-80. 6. Ludvigsson JF, Montgomery SN, Ekbom A, Brandt L, Granath F. Small-intestinal histopathology and mortality risk in celiac disease. JAMA 2009;302:1171-8. 7. Cassinotti A, Brindelli S, Clerici M, Trabattoni D, Lazzaroni M, Ardizzone S et al. HLA and Autoimmune Digestive Disease: a clinically oriented review for gastroenterologists. Am J Gastroenterol 2009;104:195-217. 8. Arranz E, Garrote JA. Inmunología de la enfermedad celíaca. Gastroenterol Hepatol 2010; 33:643-51. 9. Jabri B, Sollid LM. Tissue-mediated control of immunopathology in coeliac disease. Nature Reviews Immunology 2009;9:858-70. 10. Murray JH, Rubio-Tapia A, Van Dyke CT, Brogan DL, Knipscheld MA, Lahr B et al. Mucosal atrophy in celiac disease: extent of involvement, correlation with clinical presentation, and response to treatment. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:186-93. 11. Enzari A. Gluten-sensitive enteropathy (celiac disease). Controversies in diagnosis and classification. Arch Pathol Lab Med 2010;134: 826-36. 12. Vivas S, Santolaria S. Enfermedad celíaca. En: Ponce J, ed. Tratamiento de las Enfermedades Gastroenterológicas (AEG). Elsevier. Barcelona, 2011:265-78. 13. Drut R. Contribución del patólogo en el diagnóstico de la enfermedad celíaca. Comentario sobre recientes avances. Rev Esp Patol 2011;44:179-181. 14. Wong RCW, Steele RH, Reeves GEM, Wislon RJ, Pink A, Adelstein S. Antibody and genetic testing in celiac disease. Pathology 2003;35: 285-304. 15. Catassi C, Fasano A. Celicac disease diagnosis: simple rules are better than complicated algorithms. Am J Med 2010;123:691-3. 16. Biesiekierski JR, Newnham ED, Irwing PM, Barrett JS, Haines M, Doecke JD et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects
23. Enfemedad celíaca (sensibilidad al gluten) without celiac disease: a double-blind randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2011;106:508-14. 17. Farrell RJ, Kelly CP. Celiac disease and refractory celiac disease. En: Feldman M, Friedmann L, Brandt LJ, eds. Sleisenger & Fordtran, 9.ª edition. Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology, Diagnosis and Management. Saunders-Elsevier. Philadelphia, 2010:1797820. 18. Ciacci C, Mazzacca G. Unintentional gluten ingestion in celiac patients. Gastroenterology 1998;115:243. 19. Abdallah H, Leffler D, Dennis M, Kelly CP. Refractory celiac disease. Curr Gastroenterol Rep 2007;9:401-5. 20. Fine KD, Lee EL, Meyer RL. Colonic histopathology in untreated celiac sprue or refractory sprue: is it lymphocytic colitis or colonic lymphocytosis? Hum Pathol 1998;29:1433-40. 21. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti G. High prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in celiac patients with persistence of gastrointestinal symptoms after gluten withdrawal. Am J Gastroenterol 2003;98:839-43. 22. Leffler DA, Dennis M, Hyett B, Kelly E, Schuppan D, Kelly CP. Etiologies and predictors of diagnosis in nonresponsive celiac disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:445-50. 23. Abdulkarim AS, Burgart LJ, See J, Murray JA. Etiology of nonresponsive celiac disease: Results of a systematic approach. Am J Gastroenterol 2002;97:2016-21. 24. Krauss N, Schuppan D. Monitoring nonresponsive patients who have celiac disease. Gastrointest Endosc Clin N Am 2006;16:317-27. 25. Fine KD, Meyer RL, Lee EL. The prevalence and causes of chronic diarrhea in patients with celiac sprue treated with a gluten-free diet. Gastroenterology 1997;112:1830. 26. Müller N, von Allmen N. Recent insights into the mucosal reactions associated with Giardia lamblia infections. Int J Parasitol 2005;35: 1339-47. 27. Akram S, Murray JA, Pardi DS, Alexander GL, Schaffner JA, Russo PA, Abraham SC. Adult autoimmune enteropathy: Mayo Clinic Rochester experience. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1282-90. 28. Piñero Pérez C, Velasco Guardado A, Fernández Pordomingo A, Tejedor Cerdeña M, Prieto Vicente V, Álvarez Delgado A et al. Autoimmune enteropathy in an adult patient. Gastroenterol Hepatol 2010;33:704-8.
29. Daum S, Cellier C, Mulder CJ. Refractory coeliac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:413-24. 30. Farrell RJ, Kelly CP. Celiac sprue. N Engl J Med 2002;346:180-8. 31. Green PH, Cellier C. Celiac disease. N Engl J Med 2007;357:1731-43. 32. Verbeek WH, Goerres MS, Von Blomberg BM, Oudejans JJ, Scholten PE, Hadithi M et al. Flow cytometric determination of aberrant intraepithelial lymphocytes predicts T-cell lymphoma development more accurately than T-cell clonality analysis in Refractory Celiac Disease. Clin Immunol 2008;126:48-56. 33. Daum S, Hummel M, Weiss D, Peters M, Wiedenmann B, Schäper F et al. Refractory sprue syndrome with clonal intraepithelial lymphocytes evolving into overt enteropathytype intestinal T-cell lymphoma. Digestion 2000;62:60-5. 34. Al-Toma A, Verbeek WH, Hadithi M, von Blomberg BM, Mulder CJ. Survival in refractory coeliac disease and enteropathy-associated T-cell lymphoma: retrospective evaluation of singlecentre experience. Gut 2007;56:1373-8. 35. Bishton MJ, Haynes AP. Combination chemotherapy followedby autologous stem cell transplant for enteropathyassociated T cell lymphoma. Br J Haematol 2007;136:111-113. 36. Tack GJ, Verbeek WH, Al-Toma A, Kuik DJ, Schreurs MW, Visser O. Evaluation of Cladribine treatment in refractory celiac disease type II. World J Gastroenterol 2011(28);17:506-13. 37. Enns R, Lay T, Bridges R. Use of azathioprine for nongranulomatous ulcerative jejunoileitis. Can J Gastroenterol 1997;11:503. 38. Biagi F, Lorenzini P, Corazza GR. Literature review on the clinical relationship between ulcerative jejunoileitis, coeliac disease, and enteropathy-associated T-cell. Scand J Gastroenterol 2000;35:785-90. 39. Koutroutsos K, Tsiachris D, Papatheodoridis GV, Tiniakos DG, Zafiropoulou R, Archimandritis AJ. Simultaneous diagnosis of ulcerative jejunoileitis and coeliac disease in an elderly man. Digestion 2006;73:20-4. 40. Méndez Sánchez IM, García Fernández G, Pereda Salguero T, González Chamorro A, Obispo Entrenas A, Rivera Irigoín R et al. Acute abdomen in celiac disease: ulcerative jejunoileitis. Rev Esp Enferm Dig 2007;99:360-2. 41. Freeman HJ. Update on collagenous sprue. World J Gastroenterol 2010(21);16:296-8. 42. Weinstein WM, Saunders DR, Tytgat GN, Rubin CE. Collagenous sprue —an unrecognized
345
Sección 4. Intestino delgado y colon type of malabsorption. N Engl J Med 1970;283: 1297-301. 43. Freeman HJ. Collagenous sprue associated with an extensive T-cell lymphoma. J Clin Gastroenterol 2003;36:144-6. 44. Freeman HJ, Davis JE, Myers DM. Complete histological resolution of collagenous sprue. Can J Gastroenterol 2004;18:333-6. 45. Medlicott SA, Beck PL, Loken S, Crabtree T. Synchronous collagenous sprue and enteropathytype T cell lymphoma: variants of the same disease. Can J Gastroenterol 2004;18:329-32. 46. Freeman HJ, Berean KW. Resolution of paraneoplastic collagenous enterocolitis after resection of colon cancer. Can J Gastroenterol 2006;20:357-360.
346
47. Fernández-Bañares F, Esteve-Comas M, Rosinach M. Cribado de la enfermedad celíaca en grupos de riesgo. Gastroenterol Hepatol 2005;28:561-6. 48. Shuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac disease: from pathogenesis to novel therapies. Gastroenterology 2009;137:1912-33. 49. Mustalahti K, Catassi C, Reunanen A, Fabiani E, Heier M, McMillan S et al. The prevalence of celiac disease in Europe: results of a centralized, international mass screening project. Ann Med 2010;42:587-95. 50. Ribes-Koninckx C, Mearin M, Korponay-Szabó I, Shamir R, Husby S, Ventura A et al. Coeliac disease diagnosis: espghan 1990. Criteria or need for a change? Results of a questionnaire. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2011:28.
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Sobrecrecimiento bacteriano Fernando Gomollón Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario. Zaragoza Departamento de Medicina y Psiquiatría. Universidad de Zaragoza. CIBERehd
Introducción: las bacterias intestinales Con casi total seguridad, los lectores de este capítulo recordarán los conceptos básicos que estudiaron en Biología: evolutivamente primero aparecieron organismos unicelulares, para posteriormente surgir los pluricelulares. El hombre sería un ejemplo de ser pluricelular, cuya base de organización es una célula eucariota que en un número de aproximadamente 1013, y, eso sí con una enorme diversidad, se agruparía en tejidos y órganos formando un organismo reconocible como una entidad única, definida básicamente por un genoma único presente en cada una de las células, tal vez con unos 30.000 genes1. Sin embargo, aunque nos pueda causar problemas de identidad, la biología y la evolución son mucho más complejas2. Ya en el siglo XVII Antón van Leuwenhoek demostró la presencia de microorganismos en los raspados de la superficie dental. Posteriormente se fue reconociendo la presencia de bacterias en la piel, el aparato respiratorio, el tracto urogenital, e incluso la leche materna3. Conforme los avances tecnológicos lo han ido permitiendo se ha reconocido que la presencia de bacterias y otros organismos como algunos hongos; éstos forman parte del organismo que, metafísicamente, identificamos como el yo. Es más, sólo las bacterias presentes en el tracto intestinal son mucho más numerosas que las células eucariotas del organismo (se suele estimar su número en 1014), y, sobre todo, su variabilidad genética es muchísimo mayor: entre 500 y tal vez hasta 800 especies y 7.000 cepas diferentes con al menos 700.000 genes diferentes3,4. Creemos que vale la pena resumir algunos conceptos que el lector puede encontrar mucho más desarrollados en las magníficas revisiones de Xaus y Tannock que hemos citado, además de recomendar al lector revisar textos microbiológicos, para recordar los conceptos biológicos y ecológicos más básicos5.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Describir de forma básica la importancia fisiológica de las bacterias intestinales.
❱❱
Conocer el concepto de consenso actual y práctico de sobrecrecimiento bacteriano.
❱❱
Resumir el proceso diagnóstico y terapéutico actual del sobrecrecimiento bacteriano.
1.
Xaus J. Papel fisiológico de las bacterias comensales. Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día 2004;3:82-89. (Accesible gratuitamente en www.geteccu.org).
2.
O’Mahoney S, Shanahan F. Enteric microbiota and small intestinal bacterial overgrotwth. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ, eds. Gastrointestinal and Liver Disease, 9.ª edición. Saunders. Philadelphia, 2010:1769-78.
3.
Singh VV, Toskes Ph P. Small bowel bacterial overgrowth: presentation, diagnosis, and treatment. Current Gastroenterology Reports 2003;5:365-372. (Accesible gratuitamente previo registro en www. gastrosource.com).
REFERENCIAS CLAVE
En el intestino humano vive una microbiota muy compleja, de la que probablemente sólo hemos identificado una parte relativamente pequeña, compuesta por números ingentes de bacterias con una variabilidad genética enorme6. En cada área del intestino la flora es muy diferente, siendo especialmente abundante en el colon. En el esófago, es-
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Sección 4. Intestino delgado y colon tómago, y la parte proximal del intestino delgado, tanto el número como la variabilidad de las bacterias es considerablemente menor, cuando se compara con el intestino delgado distal, y sobre todo el intestino grueso, en condiciones fisiológicas. Aunque la relación entre la microbiota intestinal y el huésped se ha descrito en diferentes momentos como simbiosis, comensalismo, o incluso parasitismo; probablemente el concepto biológico que mejor la define es “mutualismo”7. Se han identificado diversas funciones de la microbiota3: nutritiva, trófica, protectora e inmunológica: ❱❱ Así, es conocido que las bacterias intestinales son capaces de metabolizar sustratos nutritivos previamente “inútiles” para el huésped, transformándolos en substancias con valor energético, además de ser esenciales en la síntesis de algunas vitaminas; tanto en el ser humano como en otros animales: es conocida su importancia en los rumiantes. Los ratones que crecen con una microbiota normal tienen en la vida adulta un 40% más de grasa que los animales que crecen sin gérmenes (germ-free)5. ❱❱ Los ácidos grasos de cadena corta, producidos a partir del metabolismo bacteriano de los polisacáridos, son esenciales para el crecimiento normal de las células del epitelio intestinal, y el factor nutritivo fundamental del colonocito. ❱❱ La presencia de una microbiota normal ejerce una función protectora al impedir o dificultar la colonización por gérmenes con capacidad patógena: el mejor ejemplo clínico es la infección por Clostridium difficile, un problema con cada vez mayor entidad epidemiológica en los hospitales, asociado claramente a las modificaciones de las bacterias ocasionadas por el uso de antibióticos de amplio espectro8. ❱❱ Quizás el punto más interesante, desde el punto de vista clínico, es que las bacterias intestinales son esenciales para el desarrollo de un sistema inmunológico adecuado. Sin el estímulo de las bacterias son probables alteraciones en los mecanismos de tolerancia oral y de defensa; lo que puede favorecer la aparición posterior de enfermedades inflamatorias o alérgicas9. Curiosamente, la microbiota de una misma persona es, exceptuando en los primeros años de la vida, muy estable a lo largo del tiempo, a pesar de factores externos nutricionales o de otra índole. Además, la gran complejidad genética y el
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extraordinario número de especies y cepas, no impide que en realidad haya algunas especies claramente dominantes, y que sean identificables algunas funciones básicas que, en cierto modo, son independientes de la variabilidad: ocurren de forma similar en diversos sujetos con microbiotas no exactamente idénticas. Así, es posible que una sola molécula como el PSac (polisacárido asociado a Bacteroides fragilis) desempeñe una importantísima función inmunomoduladora determinando varias funciones inmunológicas esenciales: entre ellas el predominio de la vía Th110. Estas nuevas vías sugieren que aunque actualmente sólo estamos capacitados para modificar la microbiota con herramientas relativamente toscas por su escasa selectividad (antibióticos, prebióticos y probióticos), en el futuro un mejor conocimiento de los mecanismos y moléculas implicados puede llevar a terapéuticas mucho más eficaces11. En este contexto, resulta claro que la presencia de anomalías en la complejísima relación entre la microbiota intestinal, el huésped, y el medio ambiente es más que probable durante la vida. También es claro que la propia velocidad con la que se están produciendo los avances en este terreno de la biología, haga obsoletos los próximos párrafos en pocos años. Sin embargo, tenemos que resumir la situación de un modo que resulte práctico para el clínico en el día a día.
Sobrecrecimiento bacteriano: concepto y fisiopatología 12 Convencionalmente hablamos de sobrecrecimiento bacteriano (SB) cuando se diagnostica un síndrome de malabsorción atribuido a un número excesivo de bacterias en el intestino, habitualmente en el intestino delgado13. Ya a finales del siglo XIX se identificó esta posibilidad al asociarse la presencia de anemia a estenosis del intestino delgado. Posteriormente, se han ido identificando situaciones que tienen como denominador común una alteración anatómica o funcional del intestino, que al dificultar el tránsito favorecen el sobrecrecimiento y la aparición de síntomas de malabsorción (véase más adelante). Es muy probable que, hoy por hoy, sólo seamos capaces de identificar las alteraciones más groseras de la microbiota intestinal, ya que las propias dificultades conceptuales y metodológicas hacen imposible definir con exactitud la normalidad. Por otra parte, algunos datos indican que el sobrecrecimiento podría ser, incluso, el responsa-
24. Sobrecrecimiento bacteriano ble de cuadros clínicos tan frecuentes como el síndrome de intestino irritable14. En la práctica médica actual se reconocen, no obstante, algunas situaciones claves (figura 1) en las que es probable una anomalía en la distribución de la microbiota intestinal10 (tabla 1). Éstas incluyen:
Estasis del intestino delgado Hay una serie de trastornos estructurales (sobre todo postquirúrgicos) y funcionales (pseudoobstrucción intestinal) que dificultan el tránsito intestinal. Una serie de evidencias indirectas obtenidas en seres humanos y en animales de experimentación, sugieren fuertemente que en estos casos la microbiota del intestino delgado aumenta en número y se asemeja en fenotipo a la presente habitualmente en el colon. El prototipo de este mecanismo es el síndrome de asa ciega en el que tras una cirugía un asa queda aislada del tránsito intestinal normal, con lo que la microbiota aumenta en número y diversidad. Cabe recordar aquí, que por diversos mecanismos fisiopatológicos, el trastorno motor del intestino es especialmente común en una pa-
tología muy frecuente: la diabetes. Por otro lado, se ha identificado SB hasta en 2/3 de los pacientes con enfermedad celiaca, probablemente debido a un fallo de aclaramiento intestinal favorecido por el estado inflamatorio de la mucosa. Es importante considerar este fenómeno, porque algunos pacientes que no responden a la dieta sin gluten, mejoran finalmente tras la administración de tandas intermitentes de antibióticos (rifaximina, metronidazol…) (véase capítulo 23). El hipotiroidismo y la neuropatía que acompañan a la enfermedad de Parkinson, también pueden llegar a comprometer el aclaramiento (barrido) intestinal de bacterias, contribuyendo a la proliferación de bacterias en la luz del intestino.
Rotura de barreras anatómicas naturales con el colon En este caso, bien sea por una cirugía en la que se extirpa la válvula ileocecal, o bien por la aparición de una fístula enterocólica —el caso más habitual es el de la enfermedad de Crohn— se rompe la barrera natural anatómica y peristáltica entre el intes-
Figura 1. Deficit IgA. Tránsito intestinal con hiperplasia nodular difusa, en un paciente con deficit de IgA y sobrecrecimiento bacteriano. En las imágenes histopatológicas se observa una atrofia vellositaria con infiltrado inflamatorio en la lámina propia. Cortesía de los doctores Domínguez y Abascal. Hospital San Jorge.
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 1. Trastornos asociados a sobrecrecimiento bacteriano ❱❱ Estasis intestinal
1. Alteraciones anatómicas: • Diverticulosis del intestino delgado. • Asas ciegas postcirugía. • Estenosis (enfermedad de Crohn, radioterapia, cirugía). 2. Anomalías motoras del intestino delgado: • Diabetes. • Esclerodermia. • Pseudoobstrucción intestinal idiopática. • Enteritis por radiación. • Amiloidosis. ❱❱ Comunicaciones anómalas entre el tracto gastrointestinal proximal y el distal • Fístula gastrocólica o yeyunocólica. • Resección de la válvula ileocólica. ❱❱ Causas multifactoriales • Hipoclorhidria (gastritis atrófica, medicaciones antisecretoras)1. • Estados de inmunodeficiencia (sida, inmunodeficiencia común variable, malnutrición grave) • Pancreatitis crónica. • Cirrosis. • Alcoholismo. • Insuficiencia renal terminal. • Edad avanzada. Clínicamente no suele ser significativa, salvo que exista un trastorno asociado de la motilidad intestinal. Adaptado de: Vanderhoof JA, Young RJ. Pathogenesis and clinical manifestations of bacterial overgrowth. UpToDate. 2005 (www.uptodate.com). 1
tino delgado y el colon, con el consiguiente cambio de la microbiota.
Hipoclorhidria La secreción de ácido gástrico se ha mantenido evolutivamente probablemente por su efecto limitante para la colonización por algunas especies de bacterias, hongos y parásitos. Tanto por enfermedad (gastritis atrófica), como por resecciones quirúrgicas (vagotomía, gastrectomía) o por el uso de fármacos antisecretores (sobre todo los inhibidores de la bomba de protones) la secreción ácida puede estar muy disminuida, lo que favorece la colonización bacteriana de los tramos altos del intestino.
Inmunodeficiencia En los pacientes con inmunodeficiencia común variable y, con menos intensidad, en aquellos con un déficit selectivo de IgA son comunes las infecciones intestinales, incluso por gérmenes normalmente no agresivos (figura 2).
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Tratamiento antibiótico Es indudable que el uso de los agentes antibióticos modernos tiene una profunda influencia en la biota intestinal, especialmente cuando se utilizan agentes con amplio espectro que incluye a las bacterias anaerobias dominantes en el colon fisiológicamente.
Cirrosis hepática La cirrosis hepática puede ser también un factor de riesgo para el sobrecrecimiento bacteriano. Es bien conocida la influencia que este factor desempeña en la patogenia de la peritonitis bacteriana espontánea del cirrótico con hipertensión portal (véase capítulo 64). Me detengo, no obstante, en dos ejemplos clínicos de gran interés. En la enfermedad de Crohn se pueden producir varias de las circunstancias referidas: estasis por la presencia de estenosis, fístulas que rompen las barreras anatómicas normales, intervenciones que eliminen la válvula de Bahuin, uso de inhibidores de la bomba de protones y an-
24. Sobrecrecimiento bacteriano
Figura 2. Imágenes radiológicas de diversas situaciones asociadas a sobrecrecimiento bacteriano. A) Divertículos de gran tamaño en yeyuno (flechas). B) Paciente con anastomosis ileoanal tras colectomía total por colitis ulcerosa que presenta estenosis de la misma con importante dilatación del íleon. C) Estenosis actínica del intestino delgado con dilatación de asas del yeyuno. D) Adenocarcinoma en anastomosis Billroth II con dilatación del asa aferente. E) Fístulas enteroentéricas (flechas) en paciente con enfermedad de Crohn. Cortesía del Dr. Domínguez. Hospital San Jorge.
tibióticos, y situación de inmunodeficiencia real provocada por los fármacos utilizados como los corticoides. Como vemos, prácticamente todas las circunstancias favorecedoras de un sobrecrecimiento se pueden dar en la enfermedad de Crohn. El segundo ejemplo es mucho más relevante para el médico práctico. Se trata del paciente con edad avanzada. En estas personas concurren varias de las circunstancias fisiopatológicas implicadas en la patogenia del sobrecrecimiento bacteriano. Entre ellas deben incluirse: deficiencias en la motilidad intestinal, antecedentes quirúrgicos intestinales, el uso frecuente de inhibidores de la bomba de protones y la exposición frecuente al uso de antibióticos. La inmunosenescencia comporta, por sí misma, un factor de riesgo para el desarrollo de SB.
El exceso de microbiota, su localización anómala, o una combinación de ambos factores pueden resultar en estados de maldigestión o malabsorción. Las bacterias anaerobias se adhieren a la membrana del enterocito y liberan enterotoxinas que provocan un daño directo en la mucosa. A su vez, las bacterias aerobias liberan enzimas que también provocan daño epitelial. Estos mecanismos conducen a estados de malasimilación de los nutrientes16.
Malabsorción de grasas Las bacterias presentes en el intestino delgado desconjugan las sales biliares favoreciendo su absorción en el yeyuno. Ello conduce a una concentración insuficiente de aquellas en la luz intestinal y consiguientemente a una maldigestión que provoca esteatorrea y pérdida de vitaminas liposolubles.
351
Sección 4. Intestino delgado y colon Por otra parte, los ácidos biliares libres (hidroxilados) ejercen un efecto tóxico sobre la mucosa incrementando la secreción de agua y electrolitos a la luz intestinal. Ello explica el carácter acuoso de la diarrea en muchos casos. El ácido litocólico, un producto de la degradación bacteriana de las sales biliares resulta igualmente tóxico para el epitelio intestinal, contribuyendo a la malabsorción de grasas y de otros nutrientes.
Malabsorción de hidratos de carbono La malabsorción de los carbohidratos obedece básicamente a dos mecanismos. ❱❱ La degradación intraluminal de los azúcares por las propias bacterias. ❱❱ El déficit de disacaridasas secundario al daño del enterocito (ver más arriba). Todo ello conduce a la aparición de un contenido hiperosmolar en la luz intestinal que explica la aparición de diarrea, al atraer fluido desde el compartimento vascular (diarrea osmótica). Por otra parte, los azúcares no absorbidos son producto de la actividad fermentativa de las bacterias explicando la aparición de elevadas cantidades de gas (CO2, H2 y metano). Ello justifica la distensión y la flatulencia que padecen a menudo estos pacientes. A su vez, la degradación de los carbohidratos por las bacterias produce elevadas concentraciones de ácidos grasos de cadena corta (butirato, propionato, lactato y acetato) que incrementan la excreción de agua y electrolitos en la luz del colon.
Malabsorción de proteínas El daño del epitelio intestinal conduce a un déficit en la produción mucosa de aminoácidos. Además, algunos precursores de las proteínas presentes en la luz intestinal son degradados por las bacterias. Se ha descrito una enteropatía pierde-proteínas reversible asociada al SB.
Malabsorción de cobalamina (vitamina B12) Aunque las bacterias intestinales sintetizan vitamina B12, algunas cepas ejercen un efecto competitivo con los mecanismos de absorción de la cianocobalamina determinando finalmente una malabsorción de esta vitamina.
352
Malabsorción de ácido fólico El consumo bacteriano del ácido fólico puede igualmente impedir su absorción intestinal normal.
Otras alteraciones fisiopatológicas En el enfermo cirrótico con hipertensión portal, el sobrecrecimiento de bacterias contribuye a la degradación de proteínas y urea y su conversión en amonio, un factor inductor de encefalopatía hepática. En los pacientes con bypass yeyunoileal para el tratamiento de la obesidad mórbida, la producción de toxinas por las bacterias podría estar implicada en la patogenia de la esteatohepatitis que aparece en algunos pacientes. La inflamación de la mucosa intestinal debida al efecto tóxico de las bacterias puede propiciar en algunos casos una reacción inmune aberrante que explica la aparición de algunas manifestaciones sistémicas, incluyendo una artropatía que se asemeja a la observada en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Finalmente, el sobrecrecimiento bacteriano puede abocar a un estado de acidosis D-láctica.
Manifestaciones clínicas Las consecuencias clínicas de estos trastornos pueden ir desde una simple astenia, hasta un síndrome de malabsorción muy florido, especialmente en algunos cuadros postquirúrgicos de síndrome de asa ciega. Sin duda, los textos clásicos recogen los cuadros más llamativos, y se mencionan como síntomas la diarrea, a menudo con características esteatorreicas (heces muy abundantes, brillantes, y pegajosas), la distensión abdominal, el dolor, y la pérdida de peso; junto con alteraciones clínicas en relación con déficits vitamínicos específicos (ceguera nocturna, osteomalacia, polineuropatías) o incluso manifestaciones clínicas de la hipoproteinemia: edemas e incluso ascitis. Es claro que en presencia de antecedentes que aumenten el riesgo (tabla 1) cualquiera de estos síntomas debería indicar la sospecha clínica de sobrecrecimiento bacteriano. Sin embargo, si esperamos a la aparición de cuadros clínicos tan llamativos es probable que por una parte dejemos de tratar gran parte de los casos, y por otra que en el momento del tratamiento se hayan producido daños difíciles de mejorar como una osteoporosis o una neuropatía por déficit de vitamina B12.
24. Sobrecrecimiento bacteriano Es muy probable que hoy en día lleguemos al diagnóstico la mayor parte de la veces con dos condiciones: a) un alto índice de sospecha, tanto en pacientes con factores de riesgo generales (ancianos, diabéticos) como en aquellos con riesgos más específicos (cirugía abdominal, tratamiento crónico con inhibidores de la bomba de protones, enfermedad de Crohn, celiaquía, radioterapia abdominal) y b) prestar la debida atención a las determinaciones analíticas. La anemia macrocítica, la hipoproteinemia, una cifra de colesterol relativamente baja para la edad del paciente, o más directamente los niveles bajos de ácido fólico o vitamina B12; deben hacernos sospechar la posibilidad de un sobrecrecimiento bacteriano. La tabla 2 recoge un listado de las manifestaciones clínicas y biológicas que pueden observarse en el sobrecrecimiento bacteriano.
Diagnóstico Es difícil establecer el diagnóstico de SB con certeza. En primer lugar, el método de referencia teórico es el cultivo del aspirado yeyunal. Sin embargo, nadie ha definido todavía con exactitud cuáles son los parámetros de normalidad del cultivo yeyunal, que por otra parte no se practica fuera del contexto de la investigación clínica prácticamente en ningún centro. Por ello, resulta inútil dedicarle más espacio. Más sencillos y generalizados son los tests de hidrógeno, como el test de glucosa y el test de lactulosa. En estos tests se mide la concentración de hidrógeno en el aire espirado del paciente, tras administrarle por vía oral una cantidad estándar de glucosa o de lactulosa. En el primer caso las bacterias presentes en el delgado metabolizan la glucosa antes de ser absorbida y se produce un pico precoz de hidrógeno en el aire espirado, y en el segundo la lactulosa es metabolizada por las bacterias y los monosacáridos resultantes también son metabolizados aumentando el hidrógeno en aire espirado de forma similar. Son pruebas muy sencillas, pero con gran cantidad de falsos positivos (tal vez por un tránsito rápido) y, sobre todo, de falsos negativos, puesto que no en todas las personas la biota intestinal es productora de hidrógeno. Además es difícil identificar sobrecremientos de la porción baja del intestino con estos tests. Se ha informado en algún estudio de una sensibilidad tan baja como un 16%13, por lo que resulta discutible, cuando menos, su utilidad real. Más interesante es el test de D-Xilosa marcada con 14C. En este test se evalúa la presencia de 14C en el aliento del paciente en los primeros 30-60 minutos tras administrar
TABLA 2. Alteraciones clínicas y biológicas del sobrecrecimiento bacteriano. ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Flatulencia y distensión abdominal Náuseas Diarrea acuosa Astenia Pérdida de peso Retraso del crecimiento en la infancia Neuropatía por déficit de cianocobalamina Ataxia 1 Delirium 1 Tetania 2 Osteopenia/osteoporosis Hemeralopía Dermatitis Artritis Esteatosis 3 Encefalopatía hepática 4 Anemia 5 Tras ingestión de carbohidratos debido a
1
acidosis D-láctica. En casos asociados a síndrome del intestino
2
corto. Tras bypass yeyunoileal.
3 4
En la cirrosis hepática con hipertensión portal.
Generalmente macrocítica por déficit de Vit B12. Puede ser microcítica si asocia ulceración del intestino delgado. 5
la D-Xilosa, y se ha sugerido que es mucho más sensible y específico que cualquier otro test del aliento utilizado para este fin, al menos cuando se compara con el estándar del cultivo, y con otros datos clínicos13. Además de la dificultad inherente al uso de un isótopo radiactivo, lo que limita su uso a centros con Servicio de Medicina Nuclear, no es un test disponible con carácter general. El mismo principio puede utilizarse, no obstante, utilizando 13 C como átomo marcado, no radiactivo, detectable con el mismo espectrómetro de masas que se usa para el test del aliento con urea en el caso de la infección por Helicobacter pylori. A pesar de su sencillez teórica, el test no está todavía muy difun-
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Sección 4. Intestino delgado y colon dido en la práctica. Es posible que otros tests, como el que utiliza 13C-sorbitol sean útiles en el futuro. Es evidente que si queremos avanzar en el conocimiento clínico de este síndrome es preciso estandarizar métodos diagnósticos sencillos, asequibles y generalizables. En los pacientes con déficit de vitamina B12, el test de Schilling modificado con un tratamiento antibiótico puede confirmar la presencia del sobrecrecimiento. En la mayoría de las ocasiones, no obstante, el clínico práctico tiene que conformarse con establecer el diagnóstico por un conjunto de factores: a) presencia de uno o más factores de riesgo de sobrecrecimiento bacteriano; b) clínica o alteraciones analíticas compatibles y c) una buena respuesta clínica al tratamiento médico.
Tratamiento El tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano debe ser multifactorial. Por supuesto, lo más importante es corregir el factor desencadenante cuando ello es posible. En ocasiones el montaje quirúrgico que ha dado lugar al problema clínico puede reconstruirse, puede eliminarse una estenosis en una enfermedad de Crohn, o puede eliminarse una fístula. Además, en algunos trastornos motores un tratamiento médico efectivo podría cambiar la situación, mediante el uso de proquinéticos (cisapride, eritromicina, octreótido), por ejemplo. No obstante, estos fármacos son poco potentes o han sido retirados del mercado como en el caso del cisapride, por lo que tienen una utilidad real muy limitada en la práctica. Algunos autores proponen el uso de “lavados” periódicos intestinales con laxantes osmóticos (polietelinglicol), y es teóricamente posible que en algunos trastornos de motilidad, su uso prudente y periódico pudiera modificar la microbiota de forma suficiente para influir en la situación clínica. En la mayoría de los pacientes, no es posible actuar con eficacia sobre el factor o factores causales. En todos ellos hay dos puntos esenciales: el uso de antibióticos y la corrección de los déficits nutricionales.
Corrección de déficits nutricionales Es claro que si se detectan déficits deben suministrarse los nutrientes, vitaminas u oligoelementos necesarios. Muchas veces es útil atender a la nutrición general del paciente, administrando además agentes polivitamínicos que contienen los requerimientos de oligoelementos y minerales. Es preciso, además, en la mayoría de los pacientes utilizar hie-
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rro, calcio, vitamina D, y ácido fólico. Si se detecta déficit de vitamina B12, el tratamiento es urgente, pero no necesariamente intramuscular o subcutáneo, con la dosis adecuada (en torno al miligramo, no al microgramo) la vitamina B12 oral es eficaz y sencilla de administrar.
Antibióticos El punto clave del tratamiento es el uso de antibióticos. Por una parte son el tratamiento más eficaz, y por otra parte las dificultades diagnósticas hacen que en la práctica clínica diaria la respuesta clínica al uso de antibióticos sea el dato con más valor en el diagnóstico. El tratamiento ha sido objeto de una revisión exhaustiva reciente18. Los textos clásicos recomendaban la utilización de tetraciclina (250 mg cuatro veces al día), pero estudios recientes sugieren que esta pauta es eficaz en menos de la mitad de los pacientes. Se han utilizado por diversos autores amoxicilina y clavulánico; trimetoprim-sulfametoxazol, metronidazol solo o asociado a un b-lactámico, quinolonas (ciprofloxacina, ofloxacina), cloranfenicol, rifaximina y otros antibióticos. Aunque la experiencia clínica con algunos de estos fármacos es muy grande, hay una carencia manifiesta de ensayos clínicos, y es muy difícil objetivar diferencias reales dadas las dificultades diagnósticas y de seguimiento: muchas veces la simple respuesta clínica es el único indicador que tenemos de respuesta al tratamiento. Curiosamente, no es raro que, en ausencia de alteraciones estructurales postquirúrgicas graves, un ciclo de 7 a 14 días de tratamiento se siga de respuesta prolongada, algo que sugiere que el tratamiento ha permitido restaurar el nicho ecológico previo (los nichos ecológicos para ser más exactos biológicamente). Sin embargo, en muchos pacientes son necesarios ciclos de tratamiento prolongados. De forma empírica, se tiende a rotar fármacos utilizando las dosis mínimas eficaces, y existe interés en comprobar si la eficacia de un agente no absorbible y con escasísima toxicidad como la rifaximina se mantiene en el tiempo y es comparable a otras pautas, puesto que su perfil farmacodinámico (casi nula absorción intestinal, escasa generación de resistencias) lo hace un buen candidato para el tratamiento de este síndrome. No hay dosis ni duraciones del tratamiento estandarizadas, debiendo considerarse siempre que el tratamiento puede causar por sí mismo nuevos problemas, incluso similares a los que se trata de combatir. Se recomienda, también de forma empírica, rotar los fármacos para evitar generar resistencias.
24. Sobrecrecimiento bacteriano Teóricamente el uso de prebióticos/probióticos sería una aproximación lógica al tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano. Sin embargo, carecemos de estudios controlados que nos permitan recomendar su uso sistemático en estos pacientes. Es probable que en el futuro se utilicen al menos como coadyuvante del tratamiento antibiótico, tratando de dirigir el efecto sobre la microbiota al deseado por todo clínico: aumento de las bacterias antiinflamatorias y disminución de las proinflamatorias (o sus productos metabólicos respectivos).
Otras terapias Existen algunos informes aislados sugiriendo que en algunos casos graves el uso de antiinflamatorios como corticoides puede ser útil, tal vez porque el sobrecrecimiento haya desencadenado en la mucosa un proceso inflamatorio que sea en parte responsable de la clínica. En casos seleccionados de sobrecrecimiento bacteriano refractario a otras medidas, especialmente en pseudoobstrucciones graves debidas a neuropatía intestinal o en situaciones de inmunodeficiencia (figura 1) ha demostrado ser útil el empleo de análogos de la somatostatina como el octreótido, (Sandostatín LAR®; ampollas de 10, 20 y 30 mg) que puede administrarse por vía im cada 28 días. Es probable que el lanreotido (Somatulina Autogel®; ampollas de 60, 90 y 120 mg) pueda ser útil en el mismo escenario, con la ventaja adicional que conlleva la posibilidad de su administración subcutánea en pacientes que toman dicumarínicos para la prevención de accidentes tromboembólicos. Un inconveniente de ambos productos es su elevado coste y la posibilidad de favorecer el desarrollo de colelitiasis a largo plazo, generalmente asintomática. Ambos fármacos disminuyen los niveles plasmáticos circulantes de ciclosporina, lo que debe ser tenido en consideración en pacientes en tratamiento con este inmunosupresor. Su utilización requiere el permiso del Ministerio de Sanidad (uso compasivo)17.
Bibliografía 1. Cavalli-Sforza LL. The human genome diverstity project: past, present and future. Nat Rev Genet 2005;6:333-340. 2. Gould SJ. La Estructura de la Teoría de la Evolución. Ed. Tusquets. Barcelona, 2004. 3. Xaus J. Papel fisiológico de las bacterias comensales. Enfermedad Inflamatoria Intestinal al Día 2004;3:82-8.
4. Tannock GW. New perceptions of the gut microbiota: implications for future research. Gastroenterol Clin N Am 2005;34:361-82. 5. Baquero F. Microflora normal del hombre. En: Perea E, ed. Enfermedades Infecciosas. Doyma. Barcelona, 1991:31-45. 6. Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende DR et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011;29:415-20. 7. Bäckhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA, Gordon JI. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005;307:1915-20. 8. Hull MW, Beck PL. Clostridium dificcile associated colitis. Can Fam Physician 2004;50:1536-1540. 9. MacDonald TT, Monteleone G. Immunity, inflammation, and allergy in the gut. Science 2005; 307:1920-25. 10. Mazmanian SK, Liu C-H, Tzianabos AO, Kasper DL. An immonomodulatory molecule of symbiotic bacteria directs maturation of the host immune system. Cell 2005;122:107-18. 11. Fiocchi C. One comensal bacterial molecule— all we need for health? N Engl J Med 2005; 353:2078-80. 12. O’Mahoney S, Shanahan F. Enteric microbiota and small intestinal bacterial overgrotwth. En Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ. Gastrointestinal and Liver Disease. 9.ª edición. Saunders. Philadelphia, 2010:1769-78. 13. Li E. Bacterial Overgrowth. En: Yamada T, ed. Textbook of Gastroenterology. Lippincot Williams and Wilkins. Philadelphia, 1999:1697-703. 14. Lin HC. Small intestinal bacterial overgrothw: a framework for understanding irritable bowel síndrome. JAMA 2004;292:852-8. 15. Morencos FC, De las Heras G, Martín L, López MJ, Ledesma F, Pons F. Small bowel bacterial overgrowth in patients with alcoholic cirrhosis. Dig Dis Sci 1995;40:1252-6. 16. Singh VV, Toskes PP. Small bacterial overgrowth: presentation, diagnosis and treatment. Current Gastroenterology Reports 2003;5:365-72. 17. Riordan SM, McIver CJ, Walter BM et al. The lactulose breath hydrogen test and small bacterial intestinal overgrowth. Am J Gastroenterol 1996;91:1795-803. 18. Desai A, Toskes PP. Bacterial overgrowth síndrome. Curr Treta Opt Infect Dis 2003;5:189-96. 19. Soudah HC, Hasler WL, Owyang C. Effect of octreotide on intestinal motility and bacterial overgrowth in scleroderma. N Engl J Med 1991; 21;325:1461-7.
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Síndrome de intestino corto. Fracaso intestinal Fernando Gomollón Servicio de Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza Departamento de Medicina y Psiquiatría. Universidad de Zaragoza. CIBERehd
Introducción El concepto de síndrome de intestino corto solía referirse a aquellos cuadros de malabsorción resultantes de resecciones previas del intestino (cuadros adquiridos), o de su ausencia por malformación (cuadros congénitos). Sin embargo, cada vez resulta más práctico utilizar el concepto de fracaso intestinal que incluye todas las entidades que pueden causar un defecto de la función intestinal, como la seudoobstrucción intestinal crónica, ya que plantean los mismos problemas de diagnóstico y manejo. Si se aplica de forma restrictiva (longitud de intestino delgado remanente menor de 200 cm), el síndrome de intestino corto es una patología infrecuente1; sin embargo, resecciones menores se siguen a menudo de alteraciones de la absorción cuya repercusión a largo plazo sobre el paciente puede ser significativa2.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Definir la importancia epidemiológica del síndrome de intestino corto.
❱❱
Reconocer los diversos subtipos y grados del síndrome de intestino corto.
❱❱
Conocer las bases fundamentales del tratamiento del síndrome de intestino corto.
1.
Buchman AL. Short Bowel Syndrome. En Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (editors) Gastrointestinal and Liver Disease. 9ª edición. Saunders. Philadelphia, 2010:17791795.
2.
Shatnawei A, Parekh NR, Rhgoda KM et al. Intestinal failure management at the Cleveland Clinic. Arch Surg 2010;145:521-527.
3.
Fishbein TM. Intestinal Transplantation. N Engl J Med 2009;361:998-1008.
REFERENCIAS CLAVE
Epidemiología La falta de acuerdo sobre la definición del síndrome hace difícil obtener las cifras de incidencia o prevalencia. Se suele estimar indirectamente la frecuencia a través del número de personas que reciben Nutrición Parenteral Total (NPT) domiciliaria a causa de este síndrome. La incidencia y prevalencia de NPT se sitúa en 3 y 4 por millón respectivamente, en algunos estudios no demasiado recientes2. Alrededor de 1/3 de estos pacientes tienen un síndrome de intestino corto. Hay que tener en cuenta que menos de la mitad de los pacientes con intestino corto requieren NPT, y que la indicación de NPT puede variar sustancialmente según las zonas geográficas. No obstante, en su expresión más completa el síndrome de intestino corto es una patología infrecuente. En Suecia, por ejemplo, con una población de 9.000.000 de habitantes, hay unos 400 pacientes3. Ello implicaría unos 2.000 casos en España, si la prevalencia fuera similar a la de Suecia. Debe subrayarse que los avances en el tratamiento
de algunas enfermedades como la enfermedad de Crohn han reducido de forma considerable la necesidad de exéresis del intestino delgado, disminuyendo la incidencia de intestino corto. Sin embargo, los avances en el manejo de otras entidades, como la isquemia intestinal, las malformaciones o los traumatismos condicionarán, probablemente en un futuro próximo, un aumento de su prevalencia, al aumentar la supervivencia de estos pacientes.
Etiología En el adulto las causas más frecuentes de síndrome de intestino corto son la isquemia intestinal, la enfermedad de Crohn (figura. 1), las resecciones tras
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 1. Causas de intestino corto ❱❱ En adultos • Accidentes vasculares graves del territorio mesentérico. -
Embolia de la arteria mesentérica superior
-
Trombosis de la arteria mesentérica superior.
-
Trombosis venosa mesentérica.
• Seudoobstrucción intestinal crónica* • Resección intestinal por neoplasia. • Vólvulo del intestino delgado. • Resecciones múltiples por enfermedad de Crohn. • Enteritis por radiación* • Esprúe refractario*. • Esclerodermia y enfermedades del tejido conectivo* • Traumatismos.
❱❱ En el niño Figura 1. La enfermedad de Crohn sigue siendo la causa más frecuente de intestino corto postquirúrgico. La imagen (cortesía del Dr. Crespo) corresponde a una enfermedad de Crohn con extensa afectación del intestino delgado. Pueden apreciarse áreas estenóticas, seudidivertículos y fístulas enteroentéricas.
accidentes y el daño por radiación. En los niños las causas más frecuentes son diversas malformaciones congénitas y la enteritis necrotizante2 (tabla 1).
Fisiopatología y clasificación La falta o pérdida del intestino resulta en una obvia disminución de funcionalidad. Aunque lo más evidente es la pérdida de capacidad de absorción intestinal, también se ven afectadas las funciones endocrinas, neurológicas, e inmunológicas del intestino; funciones que no sólo repercuten también en el propio proceso de absorción, sino que también tienen consecuencias sistémicas. Es claro que la longitud del segmento remanente es extremadamente importante, y así si el único intestino remanente lo constituyen menos de 1 metro de yeyuno, la respuesta secretora ante la comida desaparece, por ejemplo4. Cuando se extirpa una porción relevante de intestino interviene además un fenómeno de adaptación5 paulatino que trata de normalizar los procesos de absorción intestinal. Este proceso es complejo, progresivo, y dura
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• Atrofia vellositaria congénita* • Aganglionosis extensa* • Gastrosquisis • Atresia yeyunal o ileal • Enterocolitis necrotizante * No debida a amputación anatómica, sino a déficit grave de la función intestinal.
en el ser humano adulto al menos entre uno y dos años. No se produce a expensas de un aumento de longitud, sino a través de un proceso de ensanchamiento de las asas, con aumento del tamaño de las vellosidades tanto en diámetro como en altura, como se demuestra en experimentos animales y se confirma en observaciones clínicas radiológicas en humanos. Resulta curioso cómo la hiperfagia también puede ser una parte importante del fenómeno de adaptación6. En este punto, resulta esencial distinguir dos tipos de síndrome de intestino corto: aquellos en los que se ha resecado también el colon y aquellos en los que persiste el colon. En aquellos pacientes que conservan el colon (o al menos una porción significativa del mismo que viene a cifrarse en unos 50 cm), éste puede transformarse en un órgano con importantes capacidades de absorción que remedan en muchos aspectos al intestino delgado perdido7, por lo que la situación clínica será mucho más benigna. Aunque existe
25. Síndrome de intestino corto. Fracaso intestinal
Figura 2. Uno de los factores determinantes de la diarrea en el síndrome de intestino corto es la presencia o ausencia de válvula íleo-cecal tras la resección y la persistencia o no de enfermedad en el intestino remanente. La imagen corresponde a una pieza de resección del ciego e íleon terminal en un paciente con enfermedad de Crohn. (Reproducida con permiso de Propuestas Informáticas, S.L. Atlas de Patología Digestiva (I). R. Sáinz Samitier, M. Montoro, M.A. Simón, eds. Barcelona, 1997.).
una clara correlación entre la longitud remanente y la gravedad del cuadro8, hay otros muchos factores a tener en cuenta, como la pérdida de zonas con receptores concretos, de zonas especializadas en la producción de diversos péptidos u hormonas, así como la desaparición o no de la válvula ileocecal en el proceso quirúrgico, o el daño persistente en el intestino remanente (figura 2). Algunos de estos fenómenos pueden ejemplificarse claramente en la enfermedad de Crohn. En la resección ileal, la más común en esta entidad, desaparecen receptores esenciales en la absorción normal de la vitamina B12 y de las sales biliares, a menudo es extirpada la válvula ileocecal, favoreciendo la migración y colonización de bacterias procedentes del colon, y además es muy probable que siga existiendo enfermedad en el segmento de intestino remanente. De forma más general, la resección del yeyuno se sigue de pocos defectos en la absorción de macronutrientes o líquidos (figura 3), pero determina un estado de hipersecreción gástrica, a menudo transitorio, y un cierto grado de insuficiencia pancreática. El primer fenómeno es debido a un fallo en la liberación de hormonas intestinales con capacidad para inhibir la secreción gástrica (enterogastronas), siendo una causa conocida de hipergastrinemia. La insuficiencia exocrina obedece a un déficit en la excrección de enzimas al disminuir la señal que estimula su secreción durante la digestión. Por el contrario, la resección del íleon tiene menos efectos hormonales, pero causa malabsorción de grasas
Figura 3. La exéresis de extensiones variables de intestino delgado provoca diferentes síntomas y complicaciones atribuídas al “fracaso intestinal”. Campo operatorio correspondiente a dos cuadros de isquemia mesentérica aguda con extensa necrosis intestinal (Cortesía del Dr. Placer. Hospital de Donostia).
y vitamina B12, además de afectar indirectamente a otros procesos mediante una aceleración del tránsito. Obviamente, las resecciones más extensas se siguen de ambos tipos de consecuencias. En los pacientes con resecciones masivas las principales alteraciones fisiopatológicas incluyen no sólo la malabsorción de macro y micronutrientes, sino la hipersecreción gástrica secundaria a la hipergastrinemia (presente al menos 6 meses) y las pérdidas de líquidos y electrolitos que acompañan a la aceleración del tránsito intestinal. Estas alteraciones son particularmente intensas en las primeras semanas, hasta que los fenómenos de adaptación intestinal consiguen corregir al menos parcialmente esta situación. La situación es mucho más complicada, cuando también falta el colon. En este caso, las pérdidas de sodio, magnesio, calcio y otros iones son mucho más difíciles de equilibrar por vía oral. Por supuesto, el primer período de una o dos semanas tras la cirugía es crítico, y resulta muy difícil compensar la situación hidroelectrolítica.
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 4. El síndrome de intestino corto constituye un factor de riesgo para el desarrollo de colelitiasis y de litiasis renal. En la imagen de la arriba pueden apreciarse varios cálculos radiotransparentes (litiasis de colesterol). En la imagen de abajo se aprecia una litiasis renal coraliforme bilateral (cortesía del Dr. Arenas. Hospital 12 de Octubre. En: Montoro M, et al (ed). Principios Básicos de Gastroenterología 2ª edición. Madrid 1997. Reproducida con permiso de Jarpyo editores S.A.).
Otro punto a recordar, como ejemplo de las consecuencias indirectas de una resección intestinal, es que la defectuosa absorción de grasas deja que el calcio dietético se una de forma preferente a los ácidos grasos libres. El oxalato incorporado en la dieta queda libre y se absorbe en cantidades desproporcionadas en el colon. La consiguiente hiperoxaluria puede favorecer la aparición de cálculos en el riñón9. A su vez, la malabsorción de sales biliares repercute directamente sobre el círculo enterohepático, disminuyendo la excrección biliar de aquéllas, un factor que sobresatura la bilis de colesterol, favoreciendo la aparición de litiasis biliar (figuras 4 y 5 ). En orden al pronóstico y tratamiento posterior resulta práctico distinguir tres grandes tipos de síndrome de intestino corto2: 1) pacientes con una anastomosis yeyunoileal que no tienen colon; 2) pacientes con una yeyunostomía terminal; y 3) pacientes con una anastomosis yeyuno o ileocólica con preservación del colon. Aunque en todos los grupos la longitud del intestino remanente será determinante en el pronóstico y la necesidad o no de nutrición parenteral a medio y largo plazo, el último grupo, que es el más común en adultos, comporta un mejor pronóstico. Una consecuencia a tener en cuenta, asimismo, es que también pueden dejar de absorberse correc-
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tamente los fármacos que el paciente necesita por otros motivos, por lo que hay que reconsiderar las dosis y vías de administración, en cada caso.
Manifestaciones clínicas y diagnóstico Las manifestaciones clínicas típicas del síndrome de intestino corto son indistinguibles de las de otros síndromes de malabsorción e incluyen primordialmente la diarrea y la esteatorrea, en grados variables, junto con los síntomas resultantes de déficits de macro y micronutrientes. Por supuesto, la intensidad de los síntomas depende de la extensión de la resección, de la afectación o no del colon, y del área anatómica específicamente afectada. El tiempo transcurrido desde la intervención también constituye un factor modulador de los síntomas. El diagnóstico resulta sencillo en los casos que aparecen en personas adultas, puesto que el antecedente quirúrgico es claro. No obstante, siempre resulta de ayuda estimar radiológicamente la longitud del segmento intestinal remanente. La citrulina es un aminoácido que producen los enterocitos, y se ha sugerido que puede ser un marcador de la función de absorción intestinal. Aunque sólo lo ha sugerido un grupo, parece que una concentración baja (menor del 20 µmol/l) tiene una alta sensibilidad y especificidad para detectar los casos con un fallo de absorción definitivo, que requerirán nutrición
25. Síndrome de intestino corto. Fracaso intestinal parenteral10. Es preciso, por supuesto, valorar la situación nutricional del paciente mediante las determinaciones clínicas y analíticas, no olvidando valorar objetivamente proteínas, albúmina, colesterol, vitamina B12, ferritina, ácido fólico, hemoglobina, calcio, magnesio y todos aquellos parámetros que resultan de utilidad para el seguimiento del caso tras establecer el tratamiento. Parte de la clínica puede provenir de un sobrecrecimiento bacteriano que aparece frecuentemente.
Tratamiento ❱❱ En los casos con una resección ileal limitada (menos de 100 cm), la situación más habitual en la práctica diaria en la enfermedad de Crohn, el control postoperatorio inmediato no suele presentar grandes dificultades, y la mayoría de los pacientes toleran con facilidad la reinstauración progresiva de la dieta oral. Sin embargo, en el curso de días o semanas pueden desarrollar una diarrea de difícil control. Una vez descartada la etiología inflamatoria del cuadro, la diarrea puede relacionarse bien con los efectos de los ácidos biliares hidroxilados por las bacterias o bien por esteatorrea. Ésta suele aparecer sobre todo en resecciones superiores a 100 cm. En exéresis más limitadas, el déficit de absorción de sales biliares logra ser compensado por un incremento de su íntesis hepática evitando en gran medida la maldigestión de las grasas. Cuando la diarrea depende básicamente del efecto secretagogo de las sales biliares hidroxiladas, puede ser de utilidad la administración de un quelante, como la colestiramina o el colestipol, que puede proporcionar una mejoría de los síntomas. En ocasiones, sin embargo, especialmente si la resección es extensa o con hemicolectomía, la colestiramina es poco eficaz. No es excepcional, además, que la colestiramina sea simplemente mal tolerada. Aunque sólo son datos no controlados, se ha sugerido que otro agente quelante de sales biliares, el colesevelam, podría ser útil para mejorar la diarrea con menos efectos secundarios en estos pacientes11. Una dieta pobre en grasas y rica en hidratos de carbono puede atenuar la diarrea en los casos de esteatorrea. En estos casos, resulta apropiado incorporar en la dieta grasas en forma de triglicéridos de cadena media (MCT)2. Además de la propia molestia clínica de la diarrea, de forma perceptible o imperceptible, puede producirse además un déficit de vitamina B12, un balance negativo de
calcio, y probablemente también de magnesio. Es importante controlar analíticamente la situación real del paciente, porque tanto el déficit de vitamina B12, como el de calcio pueden tener consecuencias negativas a medio o largo plazo para el paciente. La vitamina B12 puede administrarse, en contra del dogma establecido, por vía oral12; y el calcio debe administrarse junto con vitamina D. Muy probablemente, lo más práctico sea administrar como suplementos la vitamina B12 y el calcio con vitamina D en todos estos pacientes. Además de otras evaluaciones, es probable que una densitometría ósea sea recomendable, puesto que además del calcio y la vitamina D algunos pacientes se beneficiarán del uso de fármacos que aumentan la masa mineral ósea (según el caso bisfosfonatos, derivados de estroncio, o teriparatida). ❱❱ En los casos con resección intestinal extensa sin colectomía o con colectomía sólo parcial, el objetivo es conseguir a medio plazo una alimentación sólo oral, pero en el postoperatorio la situación puede ser en extremo complicada. Inicialmente suele requerirse la nutrición parenteral, junto con la rehidratación por la misma vía. La reintroducción de la alimentación oral será paulatina pero precoz (ya que el efecto trófico de la nutrición enteral u oral es esencial para el fenómeno de adaptación), y parece que lo más adecuado es utilizar una dieta baja en grasas y rica en proteínas con un aporte controlado de hidratos de carbono, aumentando y diversificando el contenido de forma paulatina. Hay que evitar los alimentos hiperosmolares, porque inducirán diarrea con facilidad, inicialmente usar nutrición enteral controlada por sonda, y posteriormente nutrición oral en pequeños volúmenes repetidos; para ir poco a poco normalizando la situación en lo posible. Se discute si es necesario restringir la lactosa, algo que puede intentarse de forma individual. Además de los suplementos de vitaminas, calcio, magnesio, y otros oligoelementos; hay varios grupos de fármacos que pueden resultar útiles, en dependencia de las circunstancias clínicas.
Tránsito intestinal muy acelerado Pueden ser de utilidad agentes que inhiben la motilidad: loperamida, difenoxilato, codeína, clonidina u octreótido. El fármaco y las dosis dependerán de la respuesta inicial a cada uno de ellos. De elección es la loperamida, que se puede dar hasta en dosis
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Sección 4. Intestino delgado y colon de 16 mg/día; pero no es infrecuente que se requiera codeína. Sólo si estos fármacos fracasan se utilizará el octreótido, cuyo mecanismo de acción no es bien comprendido, pero que ha mostrado ser eficaz al menos en estudios no controlados. Se ha informado, en casos aislados, de una posible eficacia de la clonidina para lentificar el tránsito en algunos pacientes13.
Hipersecreción gástrica Puede controlarse con inhibidores de la bomba de protones. Aunque en los textos tradicionales se mencionan los antiH2, la superioridad de los IBPs junto con su facilidad de administración, los hacen preferibles en la mayoría de los casos. No obstante, en algunos pacientes también puede haberse dañado la capacidad de absorción de los IBPs, que puede, además, estar comprometida paradójicamente por la misma hipersecreción (dado que son moléculas ácidosensibles). Por ello, puede ocurrir que se necesiten dosis muy altas, similares a las necesarias en la esofagitis refractaria o en el síndrome de Zollinger-Ellison.
Sobrecrecimiento bacteriano En este caso deben emplearse antibióticos apropiados: se han utilizado sobre todo tetraciclinas, metronidazol, rifaximina, ciprofloxacina y otros antibióticos; a veces acompañados o alternando con probióticos. Es probable que en algunos pacientes se necesiten cambios de fármacos. Se desconoce la posible utilidad del uso de prebióticos en esta indicación, pero es probable que se trate de una indicación “ideal” para este tipo de aproximación, tratando de favorecer la recuperación de una flora intestinal más “fisiológica”. La escasa fiabilidad de los tests habitualmente utilizados hace que en ocasiones sea razonable instaurar el tratamiento empíricamente, y decidir según la respuesta clínica.
Insuficiencia exocrina del páncreas Los suplementos con enzimas pancreáticos pueden ser de utilidad en algunos pacientes en los que la resección yeyunal causa una falta de secreción pancreática. Un alto índice de sospecha ayuda a diagnosticar el proceso, algo no siempre fácil en estas circunstancias. ❱❱ Finalmente, en aquellos casos con una resección intestinal extensa con colectomía, la situación más grave, todos los pacientes necesitan nutrición parenteral inicialmente. Además, en
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la mayoría de los casos con menos de 100 cm de longitud remanente será preciso instaurar nutrición parenteral de forma indefinida, aunque deben recibir en cuanto sea posible una parte de la nutrición por vía oral. En estos casos puede ser difícil incluso mantener el equilibrio del agua, el sodio y el potasio; especialmente en el período del postoperatorio inmediato. Cuando la situación se estabiliza, van apareciendo poco a poco las complicaciones que limitan el uso a largo plazo de la nutrición parenteral: la infección, la trombosis, y la esteatohepatitis. Por supuesto, pueden ser necesarias y útiles las medidas farmacológicas que hemos esbozado en el tratamiento del subtipo anterior. Es claro que, sea cual sea el subtipo de síndrome de intestino corto que padece el paciente, es preciso un manejo dietético que tiene que ser personalizado y muy especializado. Debe atenderse al contenido calórico, a la composición en macro y micronutrientes y al contenido en oxalatos. Igualmente debe considerarse el contenido en lactosa, la proporción de triglicéridos de cadena media entre las grasas administradas, y la cantidad de fibra soluble14. Este aspecto requiere una asistencia muy especializada, con un objetivo claro: conseguir una buena situación nutricional si es factible sin nutrición parenteral, para alcanzar una calidad de vida lo más próxima a la normal15. En muchos casos, a pesar de todo, no se puede evitar el requerimiento de una nutrición parenteral a largo plazo: es probable que estos pacientes se beneficien de un tratamiento en centros específicos de referencia. Las medidas terapéuticas exigen, además, de considerables esfuerzos educacionales, puesto que la tasa de complicaciones de la NPT es críticamente dependiente no sólo de los profesionales, sino también del manejo por parte del propio paciente o de sus familiares en los casos infantiles. Considerando la posible importancia de las complicaciones infecciosas, no se deben escatimar medios en la formación. En algunos de estos pacientes, la única solución a largo plazo pasa por un trasplante intestinal. Sus resultados van mejorando poco a poco, aunque el número de adultos trasplantados de intestino sigue siendo muy bajo porque, aunque es factible, se asocia con una tasa muy alta de complicaciones y mortalidad. No obstante, los últimos informes demuestran que podría ser una aproximación con un porcentaje relativamente alto de éxitos16. Hay, también, varias líneas experimentales que tratan de favorecer, acelerar y extender el proceso natural de
25. Síndrome de intestino corto. Fracaso intestinal adaptación intestinal, utilizando GH (hormona del crecimiento) o análogos del Glucagon-like peptide 2 (GLP-2): los resultados con este fármaco (teduglutide) no son uniformemente positivos, pero parece claro que en algunos pacientes permite volver a la nutrición oral, y mejora significativamente la situación clínica, lo que se ha comprobado en un ensayo multicéntrico reciente17. En el futuro, será posible regenerar tejido intestinal, como sugieren estudios muy recientes18.
Bibliografía 1. Buchman AL. Short Bowel Syndrome. En Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ (editors) Gastrointestinal and Liver Disease. 9ª edición. Saunders. Philadelphia. 2010:1779-95. 2. Shatnawei A, Parekh NR, Rhgoda KM et al. Intestinal failure management at the Cleveland Clinic. Arch Surg 2010;145:521-7. 3. Kurlberg G, Forssell H, Aly A. Nacional registry of patients with short bowel síndrome. Transplant Proc 2004;36:253-4. 4. Nightingale JMD, Lennard-Jones JE, Walter ER, Farthing MJ. Jejunal efflux in short bowel syndrome. Lancet 1990;336:765-8. 5. Weale AR, Edwards AG, Bailey M, Lear PA. Intestinal adaptation after massive intestinal resection. Postgrad Med J 2005;81:178-84. 6. Creen P, Morin MC, Joly E, Penven S, Thuillier F, Messing B. Net digestive absorption and adaptative hyperphagia in adult short bowel patients. Gut 2004;53:1279-86. 7. Norgaard I, Hansen BS, Mortensen PB. Colon as a digestive organ in patients with short bowel. Lancet 1994;343:373-6. 8. Carbonnel F, Cosnes J, Chevret J, Beaugerie L, Ngo Y, Malafosse M et al. The role of anatomic factors in nutriotional autonomy after extensive small bowel resection. JPEN 1996;20:27580. 9. Nightingale JMD, Bartram CI, Lennard-Jones JE, Gertner DJ, Word SR, Bartran CI. Colonic preservation reduces need for parenteral therapy,
increases incidence of renal stones, but does not change high prevalence of gallstones in patients with a short-bowel. Gut 1992;33:1493-7. 10. Crenn P, Coudray-Lucas C, Thuillier F, Cynober L, Messing B. Postaborptive plasma cirtulline concentration is a marker of absorptive enterocyte mass and intestinal failure in humans. Gastroenterology 2000;119:1496-505. 11. Puleston J, Morgan H, Andreyev J. New treatment for bile salt malabsorption. Gut 2005; 54:441-2. 12. Nyholm E, Turpin P, Swain D, Cunningham B, Daly S, Nightingale P, Fegan C. Oral vitamin B12 can change our practice. Postgrad Med J 2003; 79:218-20. 13. McDoniel K, Taylor B, Huey W, Eiden K, Everett S, Fleshmann J et al. Use of clonidine to decrease intestinal fluid losses in patients with high-ouput short-bowel syndrome. JPEN 2004; 28:265-8. 14. Grau Carmona T, Bonet Saris A, Fernández-Ortega F. Nutrición artificial en el fallo intestinal: síndrome de intestino corto. Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Nutr Hosp 2005;20(Suppl 2):31-3. 15. Brown CR, DiBaise JK. Intestinal rehabilitation: a management program for short-bowel síndrome. Prog Transplant 2004;14:290-6. 16. Fishbein TM. Intestinal Transplantation. N Engl J Med 2009;361:998-1008. 17. Jeppesen PB, Gilroy R, Pertkiewicz M, Allard JP, Messing B, O’Keefe SJ. Randomised placebo-controlled trial of teduglutide in reducing parenteral nutriction and/or intravenous fluid requirements in patients with Short-Bowel syndrome. Gut 2011;60:902-14. 18. Spence JR, Mayhew CN, Rankin SA, Kuhar MF, Vallance JE, Tolle K et al. Directed differentiation of human pluripotent stem cells into intestinal tissue in vitro. Nature 2011;470:105-109.
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Gastroenteropatía pierde-proteínas Juan Monés Unidad de Gastroenterología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Universidad Autónoma de Barcelona
Concepto y definición El término gastroenteropatía pierde proteínas (GEPP) incluye a un grupo de enfermedades poco frecuentes que tienen en común una excesiva pérdida de proteínas por el tubo digestivo provocando un estado de hipoproteinemia en la mayoría de los pacientes, que a su vez puede acompañarse de edemas, ascitis, derrame pleural y pericárdico. Hasta los años 1950 se pensaba que el origen de la hipoproteinemia se basaba en un defecto de síntesis, pero Citrin et al1 observaron que tras la administración endovenosa de 131Ialbúmina en pacientes con gastritis hipertrófica o enfermedad de Ménétrier se producía una pérdida excesiva de proteínas en el jugo gástrico, pudiendo ser éste el mecanismo de la hipoproteinemia. Dicha hipótesis fue confirmada en diferentes patologías tras el marcaje de diversas proteínas, objetivándose la existencia de pérdidas excesivas de proteínas en el tracto gastrointestinal, configurando el síndrome de GEPP también llamado gastroenteropatía proteinorreica o pierde proteínas. En situaciones fisiológicas la pérdida gastrointestinal de albúmina y, en general, la de proteínas representa el 10% de su catabolización2. En pacientes con GEPP las pérdidas de proteínas por el tracto gastrointestinal pueden llegan a representar el 50-60% del total, quedando tanto los depósitos de albúmina como su vida media disminuidos debido a que la síntesis de albúmina y proteínas no pueden compensar el exceso de pérdidas, aún a pesar de que la capacidad de síntesis puede permanecer en niveles normales (0,15 g/ kg/día) e incluso estar discretamente incrementada. Su diagnóstico se basa en demostrar concentraciones altas de alpha-1-antitripsina en heces.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer la conducta a seguir ante un paciente con edemas e hipoproteinemia, sin evidencia de proteinuria ni hepatopatía avanzada.
❱❱
Cómo confirmar la pérdida de proteínas por el tubo digestivo, sobre todo con la determinación del aclaramiento de α1 antitripsina.
❱❱
Proporcionar información acerca del diagnóstico etiológico, clínica y aspectos generales del tratamiento.
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REFERENCIAS CLAVE Pérez-Mateo M. Malabsorción intestinal. En: Medicina Interna. Farreras, Rozman. Ed: Elsevier España S.A. 15ª Edición, 2004. Pag 198-211. Monés Xiol J. Medidas generales en diarrea crónica y malabsorción. En: Tratamiento de las enfermedades gastroenterólogicas. Asociación Española de Gastroenterología. Ediciones Doyma, Madrid: 2001. Pag 149-55. Karen E Kim. Gastroenteropatía perdedora de proteínas. En Enfermedades gastrointestinales y Hepáticas. Editorial Médica Panamericana..7ª edición. 2004. Pag 477-84. Umar SB, DiBaise JK, Protein-Losing enteropathy: Case illustrations and clinical Review. The American Journal of Gastroenterology 2010;105:43-9 Marjet JA, Braamskamp M, Doman KM, Tabberts MM. Protein-Losing enteropathy in children. Eur J Pediatr 2010;169:1179-85.
Etiopatogenia El excesivo paso de proteínas a la luz gastrointestinal, se puede producir por tres mecanismos:
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 365
Sección 4. Intestino delgado y colon ❱❱ Incremento de la permeabilidad gastrointestinal en mucosa macroscópicamente normal.
Las principales enfermedades que pueden producir GEPP están resumidas en la tabla 1 y agrupadas según los tres mecanismos citados con anterioridad (figura 1). Dependiendo de la enfermedad causal, la pérdida de proteínas puede ser autolimitada, tal como ocurre en la gastroenteritis aguda3 o la neumonía en niños4, o bien mantenida en el tiempo si no se instaura un tratamiento adecuado, como sucede en la Enfermedad de Whipple o la celiaquía, en la que la enfermedad es crónica y puede ser de difícil control5. Las enfermedades más importantes de GEPP según el mecanismo productor son:
de células parietales (hipoclorhidria). Algunas de las etiologías que se le atribuyen son la infección por citomegalovirus y por Helicobacter pylori. El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune que provoca isquemia intestinal, edema y alteración de la permeabilidad vascular intestinal por la vasculitis asociada, provocando una pérdida de proteínas a la luz gastrointestinal, que puede incrementarse en el caso de que desarrollen úlceras mucosas. También la gastroenteritis eosinofílica puede dar este síndrome, sobre todo en niños, debido a que la enorme infiltración de eosinófilos en el tejido gastrointestinal incrementa la permeabilidad de la mucosa, así como la púrpura de Schönlein Henoch en la que la hipoalbuminemia se debe a un aumento de la permeabilidad capilar. A veces se observa el síndrome de GEPP en la celiaquía y Enfermedad de Whipple.
❱❱ Incremento de la permeabilidad gastrointestinal secundaria a daño microscópico o pérdidas celulares, pero sin erosiones ni ulceraciones. La entidad más conocida, es la infrecuente enfermedad de Ménétrier o gastropatía hipertrófica gigante, en la que las glándulas gástricas normales son reemplazadas por numerosas células secretoras de moco con la subsiguiente reducción
❱❱ Erosiones o ulceraciones de la mucosa gastrointestinal que producen exudación. Tanto la colitis ulcerosa como la enfermedad de Crohn son ejemplos clásicos de GEPP secundaria a erosiones o ulceraciones de la mucosa, no obstante, el desarrollo de linfangiectasias que a veces acompaña a la enfermedad inflamatoria intestinal puede también aumentar la pérdida de pro-
❱❱ Erosiones o ulceraciones de la mucosa gastrointestinal. ❱❱ Obstrucción linfática.
Enfermedad de Ménétrier Parasitosis
Gastritis eosinófila
Amiloidosis
Gastritis erosiva
Yeyunoileítis ulcerativa
Cáncer de estómago
Linfoma intestinal
Linfoma
Sobrecrecimiento bacteriano Enfermedad celíaca Enfermedad de Whipple Linfangiectasia Amiloidosis
Colitis ulcerosa
Enfermedad de Crohn
Enfermedad de Crohn Cáncer de colon
Figura1. Enfermedades que con mayor frecuencia producen gastroenteropatía pierde-proteínas.
366
26. Gastroenteropatía pierde-proteínas teínas. Se ha descrito el síndrome de GEPP en enfermedades tales como la amiloidosis, enfermedad del injerto contra el huésped, el síndrome carcinoide y ocasionalmente en carcinomas gastrointestinales. También puede aparecer el síndrome de GEPP de manera habitual en infecciones bacterianas (Salmonella, Shigela,etc.), parásitos (Giardia liamblia) o virus (Rotavirus), especialmente en niños y de forma autolimitada al periodo de la enfermedad. ❱❱ Obstrucción linfática. Provoca pérdida de proteínas en el tubo digestivo a consecuencia de pequeñas roturas de los conductos linfáticos con pérdida de linfa. Hay una causa primaria muy infrecuente, la linfangiectasia intestinal que se caracteriza por una dilatación difusa de los vasos linfáticos intestinales, con acúmulo e incremento de presión de la linfa que conduce a una eventual ruptura de algunos de ellos y la llegada de linfa a la luz intestinal. Hay linfangiectasias secundarias, como sucede en aquellas situaciones en las que la presión venosa central está elevada (insuficiencia cardiaca congestiva, pericarditis constrictiva) o se produce una obstrucción de los vasos linfáticos por patologías tales como linfoma o sarcoidosis, en las que se produce una congestión de los vasos linfáticos de la pared intestinal con una pérdida secundaria de la linfa a la luz intestinal. Una causa específica de GEPP aparece en pacientes intervenidos de la operación de Fontan, que se realiza en complejas enfermedades congénitas cardiacas (atresia tricúspide o pulmonar, hipoplasia del corazón izquierdo, etc). En estos niños intervenidos se produce una hipertensión venosa y en algunos (5-10%) se acompaña de linfangiectasia y GEPP de causa no bien aclarada. Algunos autores la relacionan con procesos infecciosos postintervención quirúrgica incluyendo enteritis por rotavirus, amigdalitis estreptocócica, etc6, donde la GEPP se asocia con una alta mortalidad de hasta el 50%. En la GEPP, el paso de proteínas a la luz del tubo digestivo es independiente de su peso molecular, a diferencia del síndrome nefrótico (principal síndrome a considerar en el diagnóstico diferencial) en el que preferentemente se produce una pérdida urinaria de proteínas de bajo peso molecular. Por otro lado se produce una disminución más acusada de los niveles sanguíneos de las proteínas de vida media más larga como la albúmina o las inmunoglobulinas (IgG, IgM e IgA), siendo el descenso menos
marcado en las proteínas de vida media más corta como la transferrina, el fibrinógeno, la insulina o la IgE. En los niveles de proteínas séricas también pueden influir otros factores a tener en cuenta tales como la síntesis hepática y la degradación endógena. La hipoproteinemia no es la única alteración analítica presente en el síndrome GEPP, pudiendo coexistir en ocasiones una hiposideremia, niveles reducidos de lípidos y de algunos oligoelementos, así como linfopenia por pérdida entérica de linfocitos debida a la obstrucción y rotura de los vasos linfáticos, asociando generalmente anomalías de la inmunidad celular.
Manifestaciones clínicas La variedad de procesos que pueden conducir a una GEPP, permite intuir la diversidad de las manifestaciones clínicas. La hipoproteinemia es la causa de un síntoma y un signo común: el edema, que se origina debido a la disminución de la presión osmótica del plasma y al aumento de trasudación del espacio intravascular (capilares) al intersticio. Los edemas suelen aparecer en las extremidades inferiores, aunque en algunos pacientes (sobre todo en la linfangiectasia intestinal) se observa también edema facial o de extremidades superiores. Un estado de anasarca es poco frecuente. En la GEPP hay hipoproteinemia. El descenso de proteínas séricas, excepto de albúmina, pocas veces tiene consecuencias clínicas relevantes. Por ejemplo la hipogammaglobulinemia (descenso de IgA, IgG e IgM) no suele predisponer a la aparición de infecciones, y el descenso de los factores de coagulación no necesariamente condiciona la aparición de diátesis hemorrágica. A su vez la disminución de proteínas fijadoras o transportadoras de hormonas produce una reducción analítica de sus niveles, pero no de su actividad, ya que se mantienen dentro de la normalidad hormonas libres no unidas a proteínas, como las tiroideas o el cortisol. Hay algunos pacientes con GEPP que pueden presentar una malabsorción de grasas o hidratos de carbono, lo que puede conducir al desarrollo de una diarrea osmótica y a déficits de vitaminas liposolubles, con sus correspondientes manifestaciones clínicas. En la obstrucción linfática (linfangiectasia, intervención quirúrgica de Fontan, esclerosis mesentérica, pericarditis, etc.), existe una linfocitopenia con alteraciones de la inmunidad celular. Este tipo de pacientes con obstrucción linfática y GEPP
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Sección 4. Intestino delgado y colon parece que están más predispuestos al desarrollo de infecciones.
Déficit de ingesta
Diagnóstico El diagnóstico de la GEPP debe considerarse en todo paciente con hipoproteinemia (con o sin edemas), en el que razonablemente se ha descartado malnutrición proteica, síndrome nefrótico (proteinuria e hipercolesterinemia) y enfermedad hepática crónica avanzada (figura 2).
Insuficiencia hepática crónica
Hipoproteinemia
Síndrome nefrótico
Gastroenteropatía pierde-proteínas El hallazgo bioquímico por excelencia es la hipoproteinemia. Un estudio7 ha demostrado cómo un grupo de pacientes con GEPP muestran niveles Figura 2. Causas más frecuentes de hipoproteinemia. bajos de proteínas totales (x: 4,3 g/dl), de albúmina (x: 2,1 g/dl) y de IgG (x: 226 mg/dl) así como de proteínas de su actividad antiproteolítica no es digerida por las vida media larga, mientras que se mantenían en proteasas intestinales, excretándose mayoritarialos limites normales las proteínas de vida media mente por las heces. Por lo tanto, la cuantificación corta como la prealbúmina o la transferrina. En la de esta proteína en heces durante tres días es una GEPP los niveles plasmáticos de colesterol pueden forma indirecta, pero fiable, de conocer las pérdiencontrarse normales o disminuidos. Estas diferendas de proteínas por el tubo digestivo9. Sin embarcias en la distribución de las diferentes proteínas no go, tiene un mayor rendimiento si también se cuanse observan en los otros dos grandes grupos que tifica su aclaramiento en plasma tras la recogida pueden provocar hipoproteinemia y edemas (sínde heces durante tres días. Un aclaramiento de α1 drome nefrótico y hepatopatía crónica avanzada). antitripsina superior a 24 ml/día en un paciente sin Además, en el síndrome nefrótico los niveles de diarrea o de 56 ml/día en los pacientes con diarrea, colesterol en el plasma están elevados. En la linfanes claramente indicativo de pérdida patológica de giectasia intestinal (pacientes con edema y diarrea proteínas en tubo digestivo10. Los pacientes con hepor esteatorrea) además de la hipoproteinemia, se morragia digestiva o con prueba de sangre oculta observa linfopenia y un descenso de las IgG, IgM en heces positiva pueden tener un aclaramiento de e IgA, pero no de la IgE. Casi la mitad tienen disα1 antitripsina anormal, sin que necesariamente se minuidos los niveles plasmáticos de fibrinógeno y deba interpretar como GEPP. Si hay sospecha de Entransferrina. La constatación de estas peculiaridafermedad de Menétriér se recomienda la medición des analíticas justifica la realización de pruebas más de proteínas en jugo gástrico, que están elevadas. específicas. Una vez establecido el diagnóstico mediante la La prueba más fiable y usada en el pasado, pero no cuantificación de la α1 antitripsina, es necesario en la actualidad, es la determinación en heces de investigar la enfermedad de base, realizando las 131 53 una macroproteína marcada con I, Tc-99m, o Cr exploraciones complementarias adecuadas en que ha sido previamente inyectada por vía endovefunción de la orientación clínica del caso (tabla 1). nosa8. Sin embargo, este método es complejo (reSi se repasan las diferentes etiologías de este sínquiere la recogida de heces durante al menos una drome es fácil deducir que en un notable número semana), caro y conlleva asociado una irradiación de pacientes será necesaria la práctica de una endel paciente. doscopia digestiva alta con biopsias gástricas (sospecha de Menétriér, gastroenteritis eosinofílica, La α1 antitripsina (alpha 1 antitripsina) es una glienfermedad del injerto contra el huésped, etc…) o coproteina sintetizada por el hígado cuya función duodenales (celiaquía, linfangiectasia, enfermedad principal es inhibir las proteasas. Tiene un peso de Whipple, etc…). A menudo es necesario realizar molecular similar al de la albúmina (50.000 d) y por
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26. Gastroenteropatía pierde-proteínas
Figura 3. Paciente varón de 38 años que ingresa por cuadro clínico de epigastralgia, vómitos, edemas periféricos e hipoalbuminemia. El estudio radiológico puso de manifiesto la existencia de un engrosamiento de los pliegues gástricos. La realización de una macrobiopsia gástrica permitió establecer el diagnóstico de enfermedad de Ménétrier. En la imagen histológica se observa un engrosamiento de la mucosa, con hiperplasia foveolar y dilatación quística de las glándulas próximas a la submucosa (puntas de flechas). Cortesía de los Drs. Domínguez y Abascal.
Figura 4. La gastroenteritis eosinofílica es otra entidad que puede cursar con enteropatía pierde-proteínas. En el estudio radiológico gastroduodenal se observa un engrosamiento de los pliegues gástricos y en las imágenes histológicas obtenidas tras la realización de una macrobiopsia gástrica observamos un infiltrado de eosinófilos de la submucosa y muscularis mucosae (foto superior) y la infiltración por eosinófilos de la pared de una arteriola (arteriolitis eosinófila) (foto inferior). Cortesía de los Drs. Domínguez y Vera.
una macrobiopsia de la mucosa para obtener un diagnóstico etiológico (figuras 3, 4 y 5). La resonancia magnética es capaz de detectar los linfáticos dilatados y prominentes de la linfangiectasia y puede confirmar la sospecha diagnóstica sin necesidad de realizar pruebas más invasivas como la enteroscopia con biopsia11.
Tratamiento El enfoque terapéutico de la gastroenteropatía pierde proteínas debe orientarse principalmente al tratamiento de la enfermedad de base, así como a la mejoría de la hipoproteinemia y del edema. Se considerarán los siguientes principios:
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 5. Macrobiopsia de un pliegue gigante.
❱❱ Son útiles las dietas basadas en disminución de lípidos, incremento de las proteínas y suplementos con triglicéridos de cadena media (MCTs), sobre todo en entidades que cursan con obstrucción linfática como la linfangiectasia intestinal, la tuberculosis o sarcoidosis mesentérica y la enfermedad de Whipple. ❱❱ Para el tratamiento del edema, pueden utilizarse diuréticos, aunque tienen un valor limitado. Para el edema de las extremidades inferiores se recomiendan medidas externas como medias elásticas y cuidados especiales para prevenir la celulitis. ❱❱ Los corticoides pueden ser de utilidad en algunos casos, sobre todo con elevados marcadores serológicos o histológicos de inflamación. En casos especiales como los secundarios a lupus y en algunos idiopáticos se han documentado remisiones completas a los dos años12. Se han publicado algunos pacientes con lupus y GEPP rebelde a corticoides, con buena respuesta a ciclofosfamida13. ❱❱ El octreótido es un fármaco que se ha utilizado en este síndrome en los que la enfermedad de base es intratable constatando mejorías en unos pocos pacientes14. ❱❱ Se han publicado casos de enfermedad de Menétriér que se han resuelto mediante diferentes enfoques terapéuticos, tales como la erradicación de H. pylori15, el tratamiento con cetuximab o la administración de ganciclovir en población infantil 16.
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❱❱ Se han comunicado casos de niños con intervención de Fontan y GEPP, en los que el tratamiento con calcio y vitamina D para la hipocalcemia normalizó las proteínas plasmáticas y los edemas. Su supresión supuso recidiva y el retratamiento una nueva normalización. Se especula que el ión calcio podría actuar en la membrana celular formando una unión con la carga negativa de las cadenas proteicas, impidiendo su pérdida en el intestino17. ❱❱ Recientemente se ha publicado un estudio de nueve niños intervenidos con la técnica de Fontan y con GEPP, en los que la administración de budesonida incrementó los niveles de albúmina a los 6 meses, incluso utilizando dosis de budesonida inferiores a las habituales que conllevó a una menor tasa de efectos secundarios. Sin embargo al cesar el tratamiento hubo recidiva de la hipoproteinemia18. ❱❱ Finalmente la cirugía puede ser necesaria en aquellos procesos localizados y sin posibilidades médicas (cáncer de estómago o colon, Enfermedad de Menétriér rebelde a tratamiento médico, pericarditis constrictiva, etc.). Recientemente se han comunicado varios casos de niños con intervención de Fontan y GEPP resueltos totalmente después de trasplante cardiaco19-20.
Bibliografía 1. Citrin Y, Sterlling K, Halsted JA. Mechanisms of hypoproteinemia associated with giant hypertrophy of gastric mucosa. N Engl J Med 1957;257;906-12.
26. Gastroenteropatía pierde-proteínas 2. Florent C, L’Hirondel C, Dexmazures C et. al. Intestinal clearance of α1-antitrypsin. A sensitive method for the detection of protein-losing enteropathy. Gastroenterology 1981;81:777-80. 3. Weizman Z, Binsztok M, Fraser D, Deckelbaum RJ, Granot E. Intestinal protein loss in acute and persistent diarrhea of early childhood. J Clin Gastroenterol 2002;34:427-9. 4. Marjet JA, Braamskamp M, Doman KM, Tabberts MM. Protein-Losing enteropathy in children. Eur J Pediatr 2010;169:1179-85. 5. Umar SB, DiBaise JK, Protein-Losing enteropathy: Case illustrations and clinical Review. The American Journal of Gastroenterology 2010;105:43-9. 6. Klar A, Shoseyov D, berkun Y, et al. Intestinal protein loss and hypoalbuminemia in children with pneumonia. J Pediatr Gastroenterol 2003;37:120-3. 7. Elinav E, Korem M, Ofran Y, et al. Hyperplasic gastropathy as a presenting manifestation of systemic lupus erytematosus. Lupus 2004;13:60-3. 8. Lenz D, Hambsch J, Schnneider P, et al. Proteinlosing enteropathy in patients with Fontan circulation: Is it triggered by infection? Crit Care 2003;7:185-90. 9. Takeda H, Ishihama K, Fufui T, et al. Significance of rapid turnover proteins in proteinlosing gastroenteropathy. Hepatogastroenterology 2003;50:1963-5. 10. Kiratli PO, Erbas B, Ozen H, Kocak N. Tc99m dextran scintigrafy in the diagnosis of protein losing enteropathy. Ann Nucl Med 2001;15:153-5. 11. Liu HF, Lu Q, Wang CG, et al. Magnetic resonance imaging as a new method to diagnose protein losing enteropathy. Lymphol 2008;41:111-5. 12. Dupont E, Cleuziou A, Gendre JP, Cenac A. Early and lasting remission of protein-losing
enteropathy with corticosteroids. Presse Med 2002;31:1081-2. 13. Werner de Castro GR, Appenzeller S, Bertolo MB, Costallat LT. Protein-losing enteropathy associated with systemic lupus erythematosus: response to cyclophosphamide. Rheumatol Int. 2005;25(2):135-8. 14. Toubia N, Schubert MI. Menetrier disease. Current Treatment Options in Gastroenterology 2008;11:103-8. 15. Di Vita G, patti R, Aragona F, Leo P, Montalto G. Resolution of Menétriér’s disease after Helicobacter pylori eradicating therapy. Dig Dis 2001;19:179-83. 16. Hoffer V, Finkelstein Y, Balter J, Feinmesser M, Garty BZ. Ganciclovir treatment in Menétiér’s disease. Acta Paediatr 2003;92:983-5. 17. Kim SJ, Park IS, Song JY, Lee JY, Shim WS. Reversal of protein-losing enteropathy with calcium replacement in a patient after Fontan operation. Ann Thorac Surg 2004;77:1456-7. 18. Thacker D, Patel A, Dodds K, Goldberg DJ, Semeao E, Rychik J. Use of oral budesonide in the management of protein-losing enteropathy afther the Fontan operation. Ann Thorac Sur 2010;89:837-42. 19. Rueda J, Zoiro E, Arnau MA, Osa A, Martinez L, Almenar L, Palencia MA, Salvador A. Resolución de enteropatía pierde proteínas tras el trasplante cardiaco en pacientes jóvenes. Rev Esp Cardiol 2009;62:937-940. 20. Gamba A, merlo M, Fiocchi R, et al. Heart transplantation in patients with previous Fontan operations. J Thorac Cardiovasc Surg 2004;127:555-62.
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Oclusión y seudooclusión intestinal Nuria Maroto1, Vicente Garrigues2 Servicio de Medicina Digestiva. Hospital de Manises. Valencia Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitari i Politécnic La Fe. Valencia
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Conceptos básicos y etiología La interrupción de la progresión distal del contenido intestinal recibe el nombre de íleo. Existen dos grandes grupos, el íleo mecánico u obstructivo y el íleo paralítico o adinámico. ❱❱ La oclusión intestinal o íleo obstructivo es un cuadro clínico caracterizado por la alteración en la progresión caudal del contenido intestinal debido a una obstrucción de su luz originada por una causa mecánica (tabla 1). La obstrucción puede ser completa, cuando la imposibilidad para el tránsito intestinal es total; o incompleta —suboclusión intestinal— cuando el tránsito intestinal está dificultado, pero persiste. La estrangulación consiste en la existencia de un compromiso de la vascularización intestinal, ocasionada por la oclusión. ❱❱ La seudooclusión intestinal, íleo paralítico o adinámico consiste en un compromiso del tránsito sin una causa mecánica que lo justifique atribuyéndose, por tanto, a una alteración de la función motora del intestino. La causa más frecuente es la cirugía abdominal previa (tabla 2). Es habitual reservar el término de íleo paralítico para la seudooclusión intestinal aguda que afecta globalmente al intestino delgado y al colon. Existen dos formas clínicas de seudooclusión intestinal que merecen una consideración específica: el síndrome de Ogilvie y la pseudoobstrucción intestinal crónica.
La seudoobstrucción cólica aguda (síndrome de Ogilvie) Se caracteriza por una dilatación masiva del colon, de instauración aguda, en ausencia de obstrucción mecánica (ver capítulo 37). Las causas que lo desencadenan son múltiples1. Las más frecuentes incluyen cirugía digestiva, ginecológica, cardiaca u
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer los términos que definen los diferentes tipos de oclusión y seudooclusión intestinal.
❱❱
Proporcionar recursos para realizar un diagnóstico diferencial de la oclusión intestinal.
❱❱
Realizar las indicaciones terapéuticas adecuadas a cada situación clínica. REFERENCIAS CLAVE
1.
Accarino A, Malagelada JR. Obstrucción intestinal, íleo y seudoobstrucción intestinal crónica. En: Berenguer ed. Gastroenterología y Hepatología. Harcourt. Madrid, 2002:280-9.
2.
Cappell MS, Batke M. Mechanical obstruction of the small bowel and colon. Med Clin North Am 2008;92:575-97.
3.
Kahi CJ, Rex DK. Bowel obstruction and pseudo-obstruction. Gastroenterol Clin North Am 2003;32:1229-47.
ortopédica previa; traumatismos; fármacos y determinadas condiciones clínicas que por diferentes mecanismos contribuyen a paralizar la actividad motora del colon, entre ellas, la sepsis, el hipotiroidismo, enfermedades neurológicas, infecciones virales y alteraciones hidroelectrolíticas (tabla 2).
La seudoobstrucción intestinal crónica Es un cuadro clínico caracterizado por episodios recurrentes de oclusión o suboclusión intestinal, sin una alteración anatómica mecánica que pueda explicarlos. Las causas implicadas en la aparición de este síndrome son diversas, aunque un análisis
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 1. Causas más frecuentes de oclusión intestinal.
TABLA 2. Causas de íleo paralítico.
❱❱ A. Extrínsecas
❱❱ Causa intraabdominal
• Hernias
• Laparotomía
• Vólvulos
• Traumatismo abdominal
• Adherencias
• Peritonitis
• Masas: abscesos, hematomas, tumores
• Perforación víscera hueca
❱❱ B. Intrínsecas
• Patología retroperitoneal
• Congénitas
• Colecistitis
- Atresias
• Pancreatitis aguda
- Estenosis congénitas
• Isquemia intestinal
- Divertículo de Meckel
• Hemorragia intraperitoneal
• Inflamatorias
❱❱ Causa extraabdominal
- Diverticulitis
• Infecciones extraabdominales
- Enfermedad de Crohn
• Síndrome coronario agudo
- Actínica
• Cirugía torácica
- Neoplásicas
• Fracturas pélvicas y de columna vertebral
• Intraluminales
• Trastornos hidroelectrolíticos
- Pólipos
• Uremia
- Bezoares
• Hipotiroidismo
- Litiasis
❱❱ Fármacos
- Cuerpos extraños
• Mórficos
- Fecalomas
• Antiepilépticos
• Otras
• Fenotiacidas
- Intususcepción
• Antidepresivos tricíclicos
- Hematomas
• Anticolinérgicos
- Endometriosis
pormenorizado de todas ellas escapa del ámbito editorial de esta obra2. Brevemente, es posible detectar, a menudo, una causa, neurológica (enfermedad de Parkinson, tumores cerebrales) o muscular (miositis, esclerodermia, amiloidosis). No es infrecuente, asimismo, identificar una enfermedad endocrinológica (hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, feocromocitoma) o el consumo reciente o habitual de determinados fármacos (opiáceos y psicolépticos). Finalmente, en algunos casos no logra identificarse una causa aparente, considerándose estas formas como idiopáticas. Entre ellas deben distinguirse esencialmente dos cuadros: la miopatía visceral y la neuropatía visceral. En la miopatía visceral existe una alteración en la musculatura lisa del intestino, caracterizada por una degeneración de las células musculares lisas y su sustitución por tejido fibroso. Puede afectar a
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una o más capas del tejido muscular y se traduce en una contractilidad intestinal ordenada, aunque débil e inefectiva. La neuropatía visceral engloba procesos que pueden afectar a cualquier eslabón de la regulación nerviosa del intestino: desde el plexo mientérico hasta el SNC. Se caracteriza por presentar contracciones de magnitud normal pero con un patrón desorganizado y, por tanto, inefectivo en la propulsión.
Diagnóstico En la valoración de los pacientes con síntomas y signos sugerentes de un síndrome obstructivo se debe, en primer lugar, confirmar el diagnóstico sindrómico y, en segundo lugar, precisar si se trata de una oclusión mecánica o de una pseudooclusión. En el caso de la oclusión verdadera, algunos datos pueden ayudar a discernir si se trata de una oclu-
27. Oclusión y seudooclusión intestinal sión alta o baja, completa o incompleta. Un objetivo básico, aunque no siempre posible, es identificar la causa, lo que, sin duda, constituye una valiosa ayuda para orientar el tratamiento específico.
Anamnesis El dolor abdominal, la distensión y las náuseas y vómitos son los síntomas más habituales, prácticamente constantes, que definen la presencia de un síndrome oclusivo intestinal. Con frecuencia existe estreñimiento e incluso ausencia en la emisión de heces y gases por el ano. No obstante, el cierre intestinal no es constante, e incluso puede existir diarrea en las primeras horas. Típicamente, estos síntomas aparecen de forma aguda, estableciéndose el síndrome completo en pocas horas. El cambio de las características del dolor, de cólico a continuo, acompañado de fiebre y deterioro del estado general sugieren la posibilidad de estrangulación. Algunos aspectos clínicos pueden diferenciar la oclusión de la seudooclusión, aunque esto no siempre es posible. En la oclusión mecánica, el dolor es típicamente cólico, muy intenso, reflejando el peristaltismo de lucha que, en la primera fase del cuadro, pretende vencer la obstrucción. La distensión y los vómitos son de intensidad variable, en función del nivel de la obstrucción (véase más adelante) y el cierre intestinal puede tardar en instaurarse, dado que con frecuencia tiene lugar primero la expulsión del contenido intestinal distal al punto de la oclusión. En la pseudooclusión, el dolor suele ser menos intenso, más generalizado y de carácter constante y no cólico, ya que se produce por la distensión de las asas; la distensión abdominal y los vómitos suelen ser marcados, así como el cierre intestinal. Habitualmente, la pseudooclusión aguda aparece en un paciente ingresado, que ha sido intervenido recientemente o que padece una patología grave de instauración aguda —sepsis, insuficiencia cardiorrespiratoria, etc.—, o que presenta un trastorno hidroelectrolítico (p. ej.: hipopotasemia). Por el contrario, la instauración de un síndrome oclusivo en un paciente no hospitalizado, sin patología asociada de interés, debe sugerir una oclusión mecánica. Algunos datos clínicos ayudan a establecer el nivel de la obstrucción, en el caso de una oclusión mecánica, y discernir, a su vez, si se trata de una oclusión incompleta. Todo ello puede ser de valiosa ayuda para orientar el diagnóstico etiológico y tomar decisiones acerca del momento más apropiado para indicar la cirugía. En las oclusiones más altas, por ejemplo, la
distensión abdominal es menor y las náuseas y vómitos más intensos que en las más bajas (íleon o colon). La existencia de vómitos fecaloideos indica oclusión baja. En los pacientes con oclusión incompleta, el cuadro clínico característico suele resolverse de forma espontánea una vez transcurridas unas horas desde el inicio. En tales casos, es muy típico que el paciente presente un despeño diarreico que precede al alivio del dolor y la distensión abdominal. Los antecedentes personales del paciente y, en menor medida, los familiares pueden ayudar, asimismo, al diagnóstico etiológico. Una intervención quirúrgica muy reciente, de tipo abdominal, cardiaca u ortopédica apoya fuertemente que se trate de una seudooclusión. Del mismo modo, la coexistencia de una sepsis, un trastorno hidroelectrolítico o una insuficiencia cardiorrespiratoria sugieren una seudoobstrucción aguda. El encamamiento prolongado, sobre todo en ancianos, es una causa frecuente de fecalomas, que pueden producir oclusión intestinal por impactación, habitualmente rectal. Una cirugía intestinal o ginecológica previa a menudo es la causa de adherencias que pueden manifestarse clínicamente, desde unos días a muchos años después de la intervención. Un diagnóstico previo de hernia o de enfermedad de Crohn obliga igualmente a considerar estas enfermedades como una posible causa. Algo similar ocurre con el antecedente de radioterapia abdomino-pélvica, incluso muchos años antes. La aparición de episodios oclusivos repetidos debería hacer pensar en una causa mecánica responsable de suboclusión intestinal, incluyendo las adherencias postquirúrgicas, la enfermedad de Crohn, la enfermedad diverticular del colon, las hernias y los vólvulos. Si estas causas se excluyen, el clínico debe considerar también la posibilidad de una pseudoobstrucción intestinal crónica secundaria o idiopática3,4. En estos pacientes, los períodos intercríticos pueden estar libres de síntomas o cursar con alteración del ritmo intestinal y dolor. La anamnesis debe incluir la búsqueda intencionada de antecedentes familiares de cáncer colorrectal o de otras enfermedades en las que la herencia pueda desempeñar un papel etiológico, especialmente neuromusculares.
Exploración física La exploración física proporciona información primordial, no solamente para establecer un diagnóstico sindrómico y etiológico, sino para estimar la gravedad. Este último aspecto puede ser impor-
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Sección 4. Intestino delgado y colon tante para establecer las prioridades en el tratamiento, en cuanto a la rapidez de actuación. Así, la exploración general permite apreciar la existencia de deshidratación, desnutrición, anemia o ictericia, signos que ayudan a cumplir con los objetivos mencionados. La anemia debe hacer pensar en la presencia de un adenocarcinoma intestinal o en cualquier condición que curse con pérdida de sangre oculta en las heces o malabsorción (p. ej.: linfoma que complica la evolución de una enfermedad celíaca). La ictericia debe sugerir la posibilidad de una litiasis biliar responsable de un íleo biliar y la desnutrición en una enfermedad neoplásica, una enfermedad de Crohn o una seudoobstrucción intestinal crónica. Algunos signos, como la presencia de fiebre, taquicardia, sudoración o hipotensión, siempre reflejan una situación de gravedad debida probablemente a la existencia de una sepsis secundaria a estrangulación de un asa intestinal o al secuestro de líquidos en el tercer espacio, característico del íleo paralítico. Algunas lesiones cutáneas (eritema nodoso, pioderma gangrenoso) facilitan el diagnóstico de enfermedades sistémicas o de una enfermedad inflamatoria intestinal que puede ser causa de oclusión intestinal. La inspección del abdomen permite confirmar la distensión abdominal. En ocasiones, el predominio de la distensión en alguna región abdominal ayuda a establecer el nivel de la oclusión. Es típica, por ejemplo, la distensión asimétrica del abdomen en el vólvulo de sigma. Igualmente importante es la búsqueda de cicatrices de laparotomía previa y de hernias. La palpación permite detectar hernias inguinoescrotales, crurales o masas que pueden corresponder a una neoplasia, absceso o diverticulitis. También permite identificar la existencia de signos de peritonitis —defensa muscular y dolor a la descompresión (signo de Blumberg)— que anuncian la presencia de estrangulación o de perforación de una víscera hueca, ambas indicativas de la necesidad de tratamiento quirúrgico urgente. La percusión permite descubrir el acúmulo excesivo de aire en las asas intestinales, al escucharse un sonido timpánico. Su principal interés es el diagnóstico diferencial con la ascitis. La auscultación debe realizarse de forma minuciosa, en los cuatro cuadrantes abdominales. En la obstrucción mecánica, los ruidos hidroaéreos están aumentados y reflejan el peristaltismo de lucha. Es típica su tonalidad metálica y su cadencia por sal-
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vas, coincidiendo con los episodios de dolor3. Si la obstrucción se ha prolongado varios días o existe estrangulación con isquemia, peritonitis y necrosis suele haber silencio abdominal. En el íleo paralítico existe silencio abdominal o disminución de los ruidos hidroaéreos, desde el principio. Sin embargo, en el síndrome de Ogilvie se pueden detectar ruidos procedentes del intestino delgado, que mantiene su movilidad, en ocasiones incluso incrementada.
Exámenes de laboratorio Su utilidad para el diagnóstico etiológico del íleo es limitada, pero son importantes para valorar la gravedad del cuadro clínico y necesarios para programar adecuadamente el tratamiento, sobre todo la reposición hidroelectrolítica. En las fases iniciales de la enfermedad la analítica suele ser normal. Sin embargo, a medida que el proceso avanza se hace patente la deshidratación y la hipovolemia secundaria al secuestro de líquidos. Tode ello se traduce en hemoconcentración y elevación del nitrógeno ureico, siendo también frecuentes las alteraciones en los niveles de potasio y del equilibrio ácido-base secundarias a la presencia de vómitos y diarrea. La leucocitosis y neutrofilia son frecuentes, aun en ausencia de infección. Si se produce isquemia intestinal debido a la existencia de estrangulación, puede detectarse aumento de los niveles de amilasa y otras enzimas presentes en la pared intestinal (LDH y fosfatasa alcalina). La presencia de anemia hipocroma-microcítica puede sugerir neoplasia intestinal.
Radiografía simple La radiografía simple del abdomen es esencial para el diagnóstico de la oclusión y seudooclusión intestinal; puede ayudar en el diagnóstico diferencial entre causa mecánica y dinámica; y puede sugerir la etiología del cuadro. Cuando la obstrucción intestinal es completa, la radiografía simple de abdomen puede ser suficiente para el diagnóstico. En estos casos, es típica la aparición de asas de intestino delgado dilatadas en la parte proximal a la obstrucción (figura 1) y la ausencia o disminución de aire en la zona distal a ésta. La radiografía realizada con el paciente en bipedestación, o con el paciente en decúbito lateral y rayo horizontal, muestra niveles hidroaéreos (figura 2). En fases más avanzadas de la oclusión, la luz del intestino delgado se dilata y las válvulas
27. Oclusión y seudooclusión intestinal
Figura 2. Niveles hidroaéreos en un paciente con oclusión intestinal.
Figura 1. Dilatación gástrica y del intestino delgado en un paciente con íleo biliar. Nótese la presencia de neumobilia y de una imagen radioopaca en la pelvis, correspondiente a un gran cálculo biliar.
conniventes se hacen patentes. En fases tardías, si existe estrangulación, el edema de la mucosa y submucosa, asociados a la necrosis determinan la aparición de imágenes con aspecto de impresiones dactilares. La presencia de aire subdiafragmático en bipedestación o aire libre en la cavidad peritoneal en decúbito lateral izquierdo es diagnóstico de perforación intestinal. En el íleo paralítico es característico que la dilatación de las asas afecte o pueda afectar a todo el intestino. Sin embargo, la presencia de niveles hidroaéreos hace difícil su diferenciación de la oclusión intestinal. En el síndrome de Ogilvie se aprecia una dilatación del colon ascendente y transverso (figura 3). Se considera diagnóstico cuando el calibre del colon ascendente es superior a 9 cm. Si supera los 12 cm, el riesgo de perforación es muy elevado. La Rx simple de abdomen realizada durante los episodios agudos de seudoobstrucción crónica idiopática muestra una dilatación de asas de delgado similar a los casos de obstrucción mecánica, o dila-
tación de intestino delgado y grueso indistinguible del íleo paralítico. En ocasiones, la radiografía simple del abdomen puede aclarar la causa de una oclusión intestinal. Así, en pacientes con íleo biliar se observa la presencia de aire en la vía biliar —neumobilia o aerobilia— e incluso puede objetivarse la imagen de un cálculo biliar radioopaco impactado en alguna zona del tracto intestinal (figura 1). En pacientes con vólvulo intestinal, la imagen radiográfica, en grano de café, suele ser suficientemente expresiva para permitir el diagnóstico (figura 4). En los pacientes con oclusión intestinal debe indicarse además una Rx de tórax. Esta exploración permite identificar otras patologías como una neumonía que puede ser tanto la causa del íleo como una consecuencia del mismo (por aspiración). Además es útil para valorar el estado cardiopulmonar, previo a una intervención y facilita la detección de aire libre infradiafragmático.
Radiología con bario La diferenciación entre oclusión y seudooclusión intestinal no siempre es posible con una radiografía simple del abdomen, por ello los estudios radiológicos con bario o con contraste hidrosoluble (Gastrografín) pueden utilizarse si la valoración de los
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Sección 4. Intestino delgado y colon Otras pruebas complementarias ❱❱ La ecografía del abdomen suele ser poco útil dada la interferencia que supone el incremento de gas abdominal; sin embargo, en casos seleccionados, como en pacientes con una masa abdominal, puede resultar de alguna utilidad diagnóstica. ❱❱ La tomografía axial computarizada (TC) puede aportar información relevante en pacientes con íleo. Permite valorar el retroperitoneo, el sistema urinario y la pelvis, posibilitando la detección de patología que pudiera tener relación con el cuadro oclusivo. Esta prueba permite valorar la existencia y características de masas abdominales, así como el grosor de la pared intestinal, los cambios de calibre entre asas proximales y distales, o si éstas presentan una dilatación difusa y uniforme1. Figura 3. Dilatación cólica masiva en un paciente con síndrome de Ogilvie
datos clínicos no aclara el diagnóstico diferencial y el estado clínico del paciente lo permite. Los estudios de tránsito intestinal deberían realizarse con contraste hidrosoluble si existe la posibilidad de oclusión completa y no debe administrarse bario si se sospecha la existencia de estrangulación o perforación intestinal. El estudio del tránsito mediante contraste hidrosoluble es una prueba útil para el diagnóstico de suboclusión si aparece contraste en el colon. También puede detectarse el paso de contraste hidrosoluble al colon mediante TC 5. La radiografía baritada que con mayor frecuencia se realiza es la enema opaca, en pacientes con dilatación del colon o del intestino delgado más distal, en quienes se duda del carácter obstructivo o funcional del cuadro clínico. Esta exploración posee también utilidad terapéutica en pacientes, sobre todo niños, con vólvulo de sigma. El estudio baritado del intestino delgado durante la fase aguda es poco útil y no está exento de riesgos. En pacientes con obstrucción intestinal incompleta de causa desconocida, las pruebas radiológicas baritadas, como la enema opaca y, sobre todo, el tránsito baritado intestinal se realizan tras la resolución del episodio oclusivo.
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❱❱ La angiografía mesentérica (o la propia TC con técnica de multicorte) pueden ser necesarias si se sospecha una isquemia intestinal. En estos casos, la presencia de un íleo establecido es una señal inequívoca de gangrena (véase capítulo 28). ❱❱ La colonoscopia es la prueba diagnóstica más eficaz para valorar la existencia de lesiones en el colon. En pacientes con sospecha o diagnóstico cierto de síndrome de Ogilvie se puede realizar durante el episodio agudo, con el fin de descartar lesión orgánica. Además permite realizar una descompresión terapéutica del colon, cuando la descompresión farmacológica (neostigmina) no ha dado buenos resultados (capítulo 37). ❱❱ En pacientes con sospecha de seudoobstrucción intestinal crónica idiopática, la manometría intestinal y la biopsia intestinal con estudios especiales del tejido muscular y nervioso pueden ser de valiosa ayuda para establecer un diagnóstico etiológico (neuropatía o miopatía visceral).
Tratamiento Oclusión intestinal El tratamiento de la oclusión intestinal debe ser médico-quirúrgico. Sus objetivos generales son corregir las alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico y ácido-base que pudieran existir3; evitar o tratar las complicaciones sépticas; eludir el obstáculo que obstruye el intestino y, en definitiva, recuperar la motilidad intestinal.
27. Oclusión y seudooclusión intestinal
Figura 4. Vólvulo de sigma. La Rx simple de abdomen muestra el típico signo del “grano de café”. En el campo operatorio aparece un sigma enormemente distendido con signos de isquemia focal segmentaria (cortesía de la Dra. Casamayor).
El tratamiento quirúrgico es obligado en la mayoría de pacientes con oclusión intestinal completa. Ante un diagnóstico de certeza, la cirugía debe realizarse lo antes posible, una vez controladas las alteraciones de volumen plasmático, electrolíticas y del equilibrio ácido-base. Los retrasos innecesarios en la cirugía incrementan el riesgo de estrangulación intestinal, que no siempre puede preverse tras la valoración del paciente, y la morbimortalidad. En pacientes con oclusión intestinal incompleta, suele ser posible diferir el tratamiento quirúrgico hasta que las pruebas complementarias proporcionan información concluyente sobre la etiología y naturaleza del proceso.
Bridas y adherencias Constituyen la causa más frecuente de obstrucción intestinal y aparecen tras una laparotomía previa, como respuesta a materiales extraños (talco, suturas, contenido intestinal). Aunque se han estudiado numerosos métodos experimentales para tratar de prevenirlas, la mayoría de ellos no han demostrado ningún beneficio4. El tratamiento quirúrgico se indica ante la sospecha de estrangulación intestinal
y cuando el episodio no se resuelve tras 48-72 horas de tratamiento conservador. Se basa en liberar las asas intestinales e identificar los segmentos intestinales no viables, realizando resecciones y anastomosis primarias de los segmentos isquémicos no recuperables6. Los pacientes con episodios repetidos de oclusión intestinal secundaria a bridas pueden ser candidatos a intervenciones quirúrgicas más complejas, encaminadas a fijar las asas intestinales.
Vólvulos El tratamiento general es la devolvulación quirúrgica y la resección del segmento intestinal afectado, si procede (figura 4). No obstante, el tratamiento del vólvulo sigmoide es inicialmente la devolvulación mediante enema opaca o colonoscopia, aunque esta prueba está contraindicada si existe perforación o estrangulación. En todo momento debe considerarse que la tasa de recurrencia es del 50%; por lo que en enfermos con buen estado de salud se debe programar la cirugía resectiva, que presenta baja tasa de morbimortalidad y recidivas.
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Sección 4. Intestino delgado y colon Neoplasia de colon
Íleo paralítico
El adenocarcinoma de colon es el responsable de más del 75% de las obstrucciones de colon malignas7.
La evolución del íleo paralítico depende principalmente de la naturaleza de la enfermedad que lo produce y de su curso evolutivo. En este punto, es esencial la identificación y corrección precoz de cualquier factor implicado en su patogenia. Se precisan determinaciones de laboratorio repetidas para detectar y tratar las alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico y ácido base, que pudieran ser causa o la consecuencia del íleo. En ocasiones, especialmente en casos de insuficiencia prerrenal, la reposición hemodinámica hace aconsejable el ingreso del paciente en una unidad de cuidados intensivos con el objeto de garantizar una adecuada monitorización. Aunque es habitual realizar una descompresión intestinal mediante aspiración nasogástrica, hasta el momento actual no se ha demostrado que este recurso terapéutico sea útil para mejorar la evolución del cuadro clínico. Sin embargo, en pacientes con náuseas y vómitos significativos, el uso apropiado de la aspiración nasogástrica puede aliviar la sintomatología del paciente y evitar complicaciones como la aspiración pulmonar.
La oclusión intestinal por cáncer de colon plantea tres problemas: conseguir la descompresión, eliminar el tumor, y restaurar el tránsito intestinal. En las últimas décadas el tratamiento resectivo primario frente a la colostomía de entrada y resección posterior se ha consolidado como tratamiento electivo siempre que las condiciones del paciente lo permitan10. La restauración del tránsito en los tumores de colon derecho se realiza con una anastomosis ileotransversa; sin embargo, en los tumores de ángulo esplénico, colon descendente o sigma es algo más compleja. La opción más aceptada hoy en día es la resección tumoral con exteriorización de los extremos proximal y distal del colon (colostomía y fístula mucosa, respectivamente), o bien el cierre del muñón rectal (operación de Hartmann) con reconstrucción en un segundo tiempo. El tratamiento siempre debe individualizarse en función de las características del enfermo, la experiencia del cirujano y la dotación del centro hospitalario10. Siempre ha de tenerse en cuenta la existencia de pacientes con elevado riesgo quirúgico que son malos candidatos a la cirugía por diferentes motivos: enfermedad metastásica avanzada en el momento del diagnóstico, edad avanzada, o patología grave avanzada. La colostomía de descarga urgente tiene una mortalidad de más del 10% y una morbilidad de más del 40%8. Por ello, en los últimos años se han desarrollado técnicas endoscópicas alternativas a la cirugía urgente: descompresión mediante tubos o prótesis metálicas autoexpandibles, y ablación tumoral9. La colocación de prótesis metálicas autoexpandibles es una alternativa a la descompresión quirúgica en la obstrucción cólica, obteniendo buenos resultados en centros con experiencia, fundamentalmente en neoplasias del colon derecho. Las prótesis pueden constituir un tratamiento puente hasta la cirugía definitiva, evitando así la morbimortalidad de la colostomía de urgencia; y aportando tiempo adicional para mejorar el estado del paciente. También pueden valorarse como tratamiento paliativo para pacientes con alto riesgo quirúrgico.
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Seudooclusión aguda del colon (Síndrome de Ogilvie) El tratamiento de la seudoobstrucción cólica aguda se basa en medidas conservadoras, fármacos y descompresión endoscópica o quirúrgica2.
Medidas conservadoras El enfermo debe permanecer a dieta absoluta, con sonda nasogástrica y rectal para favorecer la descompresión abdominal. Se deben suplir todos los déficits nutricionales y electrolíticos que presente el paciente, incluso con nutrición parenteral total si fuera necesario. Igualmente deben suspenderse los fármacos que pudieran inhibir la movilidad intestinal, como los narcóticos y anticolinérgicos, y tratar las posibles causas que han desencadenado el cuadro. La posición en decúbito prono con una almohada bajo las caderas puede favorecer la expulsión de gases y la defecación espontánea. Esta posición debe alternarse con el decúbito lateral izquierdo y derecho si es posible. Estas medidas pueden mantenerse un intervalo de 24-48 horas, siempre que el enfermo permanezca estable y no presente síntomas de peritonitis u otros signos de alarma (fiebre, hipotensión, leuco-
27. Oclusión y seudooclusión intestinal citosis o acidosis metabólica) indicativos de isquemia o perforación. En todo caso, es prudente vigilar el diámetro cecal mediante estudios radiográficos cada 12–24 horas11. La probabilidad de perforación e isquemia aumentan cuando el diámetro del ciego es mayor de 10-12 cm, sobre todo si la evolución ha sido rápida, y cuando la duración de la distensión abdominal es mayor de 6 días12.
Tratamiento farmacológico La neostigmina es el único fármaco que ha demostrado ser beneficioso en el tratamiento del síndrome de Ogilvie2. Se trata de un inhibidor reversible de la acetilcolinesterasa, enzima que metaboliza a la acetilcolina, con lo que se consigue incrementar el efecto colinérgico. Se administra por vía iv (bolo de 2-2,5 mg), obteniendo con ello un aumento la actividad contráctil gastrointestinal. Está contraindicada en casos de obstrucción urinaria e intestinal. Otras contraindicaciones relativas son la acidosis, el asma, el infarto de miocardio reciente y la terapia concomitante con b-bloqueantes2. Los efectos adversos incluyen bradicardia, hipotensión, miosis, náuseas, vómitos, sudación y diarrea. En algunos casos se ha observado asistolia. La toxicidad se trata con atropina.
Tratamiento descompresivo Los pacientes con contraindicaciones a la neostigmina o aquellos en los que falla el tratamiento médico, son candidatos a la descompresión intestinal por vía endoscópica o quirúrgica. La primera es el método de elección13,14. De hecho, se han comunicado elevadas tasas de éxito en diferentes series, aunque también se ha descrito la recurrencia (sobre todo cuando no se deja una sonda de aspiración hasta el ciego tras el procedimiento). Su eficacia no se ha valorado en ensayos clínicos aleatorizados. La cecostomía o colectomía quirúrgica presenta mayor mortalidad que la descompresión colonoscópica y se reserva para aquellos pacientes en los que han fracasado las medidas anteriores o para los que han desarrollado complicaciones como perforación y peritonitis.
Seudoobstrucción intestinal crónica Los objetivos del tratamiento son garantizar el estado de nutrición, mejorar la propulsión intestinal y evitar complicaciones, además de aliviar los síntomas. Para ello, se dispone de soporte dietético, agentes farmacológicos, y tratamiento quirúrgico15.
Soporte nutricional Como norma general, la alimentación oral debe mantenerse el mayor tiempo posible, corrigiendo los déficits de vitaminas y oligoelementos. La alimentación líquida o semilíquida es mejor tolerada en aquellos enfermos con alteración del vaciamiento gástrico. Las formas leves y moderadas pueden beneficiarse de la ingesta de alimentos pobres en lactosa y fibra, suplementos de Fe, folatos, calcio y vitaminas D, K, y B12. Cuando la alimentación oral es insuficiente, pueden beneficiarse de nutrición enteral, al presentar una capacidad absortiva intestinal normal. En fases más avanzadas de la enfermedad suele requerirse nutrición parenteral total.
Sobrecrecimiento bacteriano El sobrecrecimiento bacteriano secundario a estasis crónico intestinal se trata con pautas cíclicas de 7-10 días al mes de diferentes antibióticos de amplio espectro, como las tetraciclinas, ciprofloxacino, metronidazol y cotrimoxazol. La rifaximina puede ser una alternativa eficaz. A pesar de que los beneficios no han sido documentados por la evidencia científica, en algunos pacientes se obtiene una clara mejoría.
Tratamiento farmacológico El tratamiento farmacológico se basa fundamentalmente en potenciar un efecto colinérgico, aunque este tipo de fármacos no son muy efectivos en la práctica clínica debido a la corta duración de su acción y sus potenciales efectos secundarios a largo plazo16. La cisaprida, agonista de los receptores 5-HT4, se administra a una dosis de 5-20 mg antes de las comidas y al acostarse. Con ello, se consigue mejorar el vaciamiento gástrico y el tiempo de tránsito intestinal17. Su efecto secundario principal es la toxicidad cardiaca en forma de arritmias ventriculares que se manifiestan como síncopes o presíncopes. La cardiotoxicidad es más frecuente en pacientes añosos, cardiópatas, o en tratamiento con fármacos que utilizan la misma vía metabólica1 (antiarrítmicos, eritromicina, ketoconazol). La eritromicina es un macrólido agonista de la motilina que induce fases III del complejo motor interdigestivo acortando el tiempo orocecal. Aunque ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la gastroparesia, sus efectos sobre la seudoobstrucción intestinal crónica no han sido claramente establecidos.
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Sección 4. Intestino delgado y colon El octreótrido y otros análogos de la somatostatina, como el lanreótido, también tiene acción sobre la motilidad gastrointestinal. En enfermos con seudoobstrucción intestinal puede provocar la aparición de fases III —frentes de actividad motora—, que mejoran la propulsión intestinal y el aclaramiento de bacterias, contribuyendo a mejorar los síntomas del sobrecrecimiento bacteriano. Existen fórmulas de liberación retardada que permiten la administración de estos fármacos por vía im o subcutánea profunda con periodicidad mensual.
Tratamiento quirúrgico La cirugía diagnóstica está indicada en aquellos pacientes en quienes no es posible excluir, mediante la valoración clínica e instrumental, la existencia de una causa mecánica. Si durante la intervención no se objetivan lesiones que justifiquen el cuadro oclusivo, se deben tomar biopsias transmurales de diferentes tramos del intestino delgado para un análisis histológico. La cirugía terapéutica sólo está indicada en los pacientes con pseudoobstrucción intestinal crónica con afectación segmentaria, debiendo realizarse una resección lo más limitada posible, en el contexto de un análisis individualizado.
Bibliografía 1. Eisen G, Baron TH, Dominitz JA, Faigel DO, Goldstein JA, Johanson JF. Acute colonic pseudoobstruction. Gastrointest Endosc 2002;56; 789-92. 2. Accarino A, Malagelada JR. Obstrucción intestinal, íleo y seudoobstrucción intestinal crónica. En: Berenguer ed. Gastroenterología y Hepatología. Madrid, Harcourt 2002;280-9. 3. Figueroa JM, Meneu JC, Hidalgo M, Moreno E, Gómez R, Santoyo J. Obstrucción intestinal. En: Vilardell ed. Enfermedades digestivas. Madrid, Aula Médica 1998:1315-26. 4. Weibel NA, Majno G. Peritoneal adhesions and their relations to abdominal surgery. Am J Surg 1973;126;345-7. 5. Abbas S, Bissett IP, Parry BR. Contraste hidrosoluble oral para el tratamiento de la obstrucción del intestino delgado por adherencias (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http:// www.update-software.com. (Traducida de The
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Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). 6. Silen W, Hein MF, Gadman L. Strangulation obstruction of the small intestine. Arch Surg 1962;85:121-9. 7. Buechter KJ, Boustany C, Caillouette R, Cohn I Jr. Surgical management of the acutely obstructed colon. A review of 127 cases. Am J Surg 1988;156:163-8. 8. Ascanelli S, Navarra G, Tonini G, Feo C, Zerbinati A, Pozza E et al. Early and late outcome after surgery for colorrectal cancer: elective versus emergency surgery. Tumori 2003;89:36-41. 9. ASGE Standards of Practice Committee, Harrison ME, Anderson MA, Appalaneni V, Banerjee S, Ben-Menachem T, Cash BD et al. The role of endoscopy in the management of patients with known suspected colonic obstruction and pseudoobstruction. Gastrointest Endosc 2010;71:669-79. 10. Fielding LP, Wells BW: Survival after primary and after stageal resection for large bowel obstruction caused by cancer. Br J Surg 1986;73:360-3. 11. SloyerAF, Panella VS, Demas be, Shike M, Lightdale CJ, Winawer SJ et al. Ogilvie´s syndrome: successful management without colonoscopy. Dig Dis Sci 1988;33:1391-6. 12. Caner H, Baybeck M, Albayrak A, Calisanellar T, Altinors N. Ogilvie´s syndrome as a rare complication of lumbar disc surgery. Can J Neurol Sci 2000; 27:77-8. 13. Jetmore AB, Timmcke AE, Gathright JB, Hicks TC, Ray JE, Baker JW. Ogilvie´s syndrome: colonoscopic decompression and analysis of predisposing factors. Dis Colon Rectum 1992;35:1135-42. 14. Geller A, Petersen BT, Gostout CJ. Endoscopic decompression for acute colonic pseudo-obstruction. Gastrointest Endosc 1996;44:144-50. 15. Accarino A, Malagelada JR. Pseudoobstrucción intestinal. En: Vilardell ed. Enfermedades digestivas. Madrid, Aula Médica, 1998:914-19. 16. Phillips SF. Motility disorders of the colon. En: Yamada T ed. Textbook of Gastroenterology. Philadephia: JB Lippincott Co. 1995;1856-75. 17. Camilleri M, Malagelada JR, Abell TL, Brown ML, Hench V, Zinsmeister AR. Effect of six weeks of treatment with cisapride in gastroparesis and intestinal pseudoobstruction. Gastroenterology 1989;96:704.
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Isquemia intestinal Miguel A. Montoro Huguet*, Jorge García Egea**, Gemma Fabregat*** * Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge, Huesca Departamento de Medicina y Psiquiatría, Universidad de Zaragoza ** Servicio de Cirugía Digestiva. Hospital San Jorge, Huesca *** Servicio de Geriatría. Hospital Sagrado Corazón de Jesús, Huesca
Introducción Un equipo de cirujanos de Dusseldorf publicó en 2002 los resultados de 20 años de experiencia en el manejo de pacientes con isquemia mesentérica aguda en su institución, un hospital terciario, universitario y con programa de trasplante. En su artículo “The acute mesenteric ischemia -not understood or incurable?”, se subraya el hecho de que el 59% de sus pacientes fueron diagnosticados en la mesa de operaciones, mientras que solo el 41% disponían de un diagnóstico sustentado en pruebas complementarias, incluyendo angiografía o tomografía computarizada. Menos de 1/3 de los pacientes sobrevivieron al accidente vascular y la mortalidad se relacionó claramente con el tiempo transcurrido entre el comienzo de los síntomas y la actuación quirúrgica1. Éste es solo un ejemplo de los muchos que abundan en la literatura, procedentes de países tan diversos como EE.UU.2-5, Finlandia6, Alemania1, Irán7, Tailandia8, México9 o España10-12. La sentencia, desafortunadamente clásica en la literatura anglosajona “Delayed diagnostic and operation caused higher mortality…” pretende llamar la atención a un colectivo muy heterogéneo de profesionales que intervienen en el manejo clínico de estos pacientes. Médicos generales, especialistas en medicina de urgencia, gastroenterólogos, expertos en radiología vascular, cirujanos digestivos y vasculares, intensivistas y expertos en nutrición, debieran actuar de forma coordinada para garantizar una asistencia de calidad, acorde con el estado actual del conocimiento en esta materia, y sobre todo con la necesaria celeridad para que el pronóstico de estos pacientes deje de ser infausto13. Las claves para un manejo eficiente de este síndrome se sustentan en tres principios: un elevado índice de sospecha clínica, una adecuada selección de las técnicas de imagen disponibles para el diagnóstico y un conocimiento de los factores que aumentan la eficacia de la cirugía cuando ésta está indicada12.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Describir las distintas formas clínicas de isquemia intestinal.
❱❱
Proporcionar recursos para establecer un diagnóstico precoz.
❱❱
Facilitar las claves para un manejo eficiente de este síndrome y disminuir la mortalidad.
REFERENCIAS CLAVE 1.
Brandt LJ, Boley SJ. AGA technical review on intestinal ischemia. American Gastrointestinal Association. Gastroenterology 2000;118:954-68.
2.
American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Guidelines on Intestinal Ischemia. Gastroenterology 2000;118:951-953.
3.
Menke J. Diagnostic accuracy of multidetector CT in acute mesenteric ischemia: systematic review and meta-analysis. Radiology 2010;256:93-101.
4.
Humar S, Sarra MG, Kamath PS. Mesenteric venous thrombosis. N Eng J Med 2001;345: 1683-88.
5.
Oldenburg W.A. Lau L, Rodenberg TJ, Edmons HJ, Burher CD. Acute Mesenteric Ischemia. Arch Intern Med 2004;164:1054-62.
6.
Kougias P, Lau D, El Sayed HF, Zhou W, Huynh TT, Lin PH. Determinants of mortality and treatment outcome following surgical interventions for acute mesenteric ischemia. J Vasc Surg 2007;46:467-74.
7.
Eltarawy IG, Etman YM, Zenati M, Simmons RL, Rosengart MR. Acute mesenteric ischemia: the importance of early surgical consultation. Am Surg 2009;75:212-9.
8.
Rawat N, Gibbons CP; Joint Vascular Research Group. Surgical or endovascular treatment for chronic mesenteric ischemia: a multicenter study. Ann Vasc Surg 2010;24:935-45.
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 383
Sección 4. Intestino delgado y colon
Hígado
Aorta
Esófago
Arteria hepática
Tronco celíaco Arteria gástrica izquierda
Arteria gástrica derecha
Bazo
Arteria gastroepiploica derecha
Arteria esplénica Estómago
Arteria mesentérica superior
Arteria gastroepiploica izquierda
Arteria cólica media
Arteria mesentérica inferior
Arteria cólica derecha Arteria ileocólica
Arteria cólica izquierda
Ramas yeyunales Colon descendente
Ramas ileales Colon ascendente
Arteria sigmoidea
Intestino delgado
Arteria ilíaca común
Arteria rectal superior
Recto
Figura 1. Anatomía vascular del tracto intestinal.
Concepto La isquemia intestinal es la condición clínica que aparece cuando el flujo sanguíneo del territorio mesentérico resulta insuficiente para satisfacer los requerimientos del intestino. Su prevalencia ha aumentado debido al envejecimiento progresivo de la población y en el momento actual representa 1 de cada 1.000 ingresos hospitalarios y en algunas series hasta el 5% de la mortalidad hospitalaria14,15. De acuerdo con la clasificación propuesta por la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA), la isquemia intestinal se subdivide en tres formas clínicas bien diferenciadas: isquemia mesentérica aguda, isquemia mesentérica crónica y colitis isquémica. Esta clasificación tiene utilidad conceptual y práctica, dado que el origen y mecanismo de la isquemia, su expresión clínica y su manejo clínico difieren de forma sustancial (ver más adelante). El presente capítulo se centra en la descripción de la isquemia mesentérica aguda y crónica. La colitis
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isquémica, forma más frecuente de isquemia intestinal, es tratada en el capítulo 29.
Anatomía de la circulación esplácnica El eje celíaco, la arteria mesentérica superior (AMS) y la arteria mesentérica inferior (AMI) proporcionan la mayor parte del flujo sanguíneo del tracto gastrointestinal (figura 1). En conjunto, el flujo vascular del territorio esplácnico representa el 20% del gasto cardiaco. Los volúmenes de flujo en cada uno de estos territorios se incrementan en mayor o menor medida durante la digestión, alcanzando el 35% del gasto cardiaco16. ❱❱ El tronco celíaco surge de la aorta anterior y de él surgen tres ramas principales: la arteria gástrica izquierda, la arteria hepática común y la arteria esplénica. Este sistema proporciona el flujo vascular al hígado, estómago, parte del páncreas y la porción más proximal del duodeno. Su flujo basal es de 800 cm3/min, pero
28. Isquemia intestinal después de una comida, se incrementa un 30% (1.100 cm3/min).
arcada pancreatoduodenal que también hace a este órgano menos vulnerable al daño vascular.
❱❱ La arteria mesentérica superior (AMS) surge asimismo de la aorta anterior y su diámetro es similar al del tronco celíaco. Desde ella surgen 5 vasos principales: las ramas pancreaticoduodenales anterior y posterior, las arterias cólica media y cólica derecha y las arterias ileocólicas, así como diversas ramas yeyunoileales. El sistema dependiente de la AMS irriga la parte distal del duodeno, el intestino delgado íntegro y el hemicolon derecho. Su flujo es de 500 cm3 ml/min, pero se incrementa en un 150% tras una comida, alcanzando volúmenes de 1.400 ml/min.
❱❱ Algunas áreas del colon (colon derecho, ángulo esplénico y flexura sigmoidea) son más sensibles a los efectos de la isquemia por razones anatómicas (véase capítulo 29). El recto, que también recibe un doble soporte vascular, es afectado con menor frecuencia18.
❱❱ Finalmente la arteria mesentérica inferior (AMI) surge de la aorta, 3-4 cm por encima de su bifurcación y desde la arteria cólica izquierda se subdivide en una rama ascendente que irriga el colon transverso distal, ángulo esplénico y colon descendente y una rama descendente de donde surgen las ramas sigmoideas y la arteria rectal superior, que irriga el recto proximal. El recto distal es irrigado por ramas de la arteria ilíaca interna (hipogástrica). La AMI posee un calibre inferior al de la AMS. Algunos sistemas anastomóticos (arco de Riolano y arteria central) dan lugar a una conexión entre la AMS y la AMI que proporciona flujo vascular indistintamente a ambos territorios, en condiciones de isquemia. De ahí la importancia en determinar la dirección del flujo sanguíneo de este sistema colateral, antes de proceder a la ligadura de la AMI en el curso de una cirugía de reemplazamiento aórtico, ya que este circuito es esencial para preservar el flujo al intestino delgado cuando existe una oclusión de la AMS (ver capítulo 29)17. ❱❱ Algunos órganos como el hígado reciben el flujo de dos sistemas vasculares: la vena porta, que suministra entre un 70-80% del flujo y la arteria hepática que aporta el 20-30% restante. En condiciones basales, el flujo venoso portal es de 1.200 ml/min, pero llega a incrementarse hasta 2.000 ml/min después de una comida. Esta doble vascularización hace al hígado relativamente resistente a la isquemia, salvo en situaciones de bajo gasto. Lo mismo ocurre con el duodeno que recibe un doble soporte vascular de la arteria pancreaticoduodenal superior (procedente del tronco celíaco) y de la pancreaticoduodenal inferior (procedente de la AMS), configurando la
Fisiopatología (mecanismos de isquemia) El suministro de oxígeno a las células depende de una compleja interacción de factores: ❱❱ El flujo de sangre que circula por los vasos principales. ❱❱ La concentración de hemoglobina y su saturación de oxígeno. ❱❱ La distribución de sangre en la pared intestinal. ❱❱ El intercambio de oxígeno entre la capa más basal de la mucosa y la porción más distal constituida por las vellosidades. ❱❱ El balance entre las demandas metabólicas y el aporte real de oxígeno y nutrientes en la mucosa. ❱❱ La capacidad de las propias células para utilizar el oxígeno. Con independencia del mecanismo que desencadena la isquemia, en todos los casos aparece una misma secuencia de acontecimientos. Éstos son debidos tanto a la isquemia propiamente dicha, como a la reperfusión del órgano cuando se restablece el flujo vascular. Inicialmente, el aporte disminuído de oxígeno causa una depleción del ATP intracelular que altera la homeostasis favoreciendo la retención de agua y electrolitos. Este incremento del volumen intracelular aboca finalmente a un estado de necrosis. Las células necróticas desencadenan una respuesta inflamatoria con liberación de diversas citoquinas, que al modificar la permeabilidad de las uniones intercelulares, alteran la función de barrera epitelial, permitiendo la fuga de bacterias a los ganglios linfáticos del mesenterio (translocación bacteriana). Desde allí se incorporan al torrente circulatorio, siendo causa de bacteriemia. Una vez que se restaura el flujo vascular (reperfusión) el oxígeno entra en el tejido isquémico desencadenando una serie de fenómenos18-22: ❱❱ El oxígeno es rápidamente reducido por la xantina oxidasa (XO) que contienen las células epi-
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 1. Factores fisiológicos y farmacológicos que regulan el flujo vascular mesentérico 24 Hacen descender el flujo sanguíneo
Aumentan el flujo sanguíneo
Factores humorales (Endógenos y exógenos) Epinefrina (altas dosis)
Epinefrina (dosis bajas)
Norepinefrina (dosis moderadas a altas)
Noerpinefrina (dosis bajas)
Dopamina (altas dosis)
Dopamina (dosis bajas)
Felilefrina Dobutamina Vasopresina
Nitroprusiato sódico
Angiotensina II
Papaverina
Digoxina
Óxido nítrico Factores neurales
Receptores a-adrenérgicos Receptores b-adrenérgicos Receptores dopaminérgicos
teliales en especies reactivas de oxígeno (ERO) que ejercen una actividad oxidativa tanto sobre el DNA, como sobre enzimas y fosfolípidos de la membrana. Como consecuencia de ello, la integridad de la membrana celular se pierde apareciendo nuevos fenómenos de necrosis16. ❱❱ A su vez, la xantina oxidasa promueve la activación de células proinflamatorias que atraen leucocitos polimorfonucleares (LPMN). Éstos contienen enzimas que reducen las moléculas de oxígeno a aniones superóxido que promueven la producción de ácido hipoclórico, una fuente para la formación de nuevas especies reactivas de oxígeno (ERO)20. ❱❱ Además, durante la reperfusión se activa la fosfolipasa A2 incrementando la producción de lisofosfolípidos citotóxicos dentro del tejido isquémico que modulan al alza la producción de leucotrienos y prostaglandinas21. ❱❱ El daño producido en el DNA por las ERO activa una serie de enzimas reparadoras incluyendo la poli-ADP-ribosa sintetasa (PARS) y la poli-ADPribosa polimerasa (PARP). La activación de estas enzimas conduce a una grave depleción de energía que contribuye a la necrosis celular. De este modo, el efecto de las ERO acaba siendo peor que el de la propia isquemia, favoreciendo la expansión de la necrosis hacia zonas contiguas16.
386
❱❱ En las formas más leves, las ERO logran ser depuradas por barredores endógenos como el glutation, catalasa, superóxido dismutasa y el óxido nítrico, que poseen una alta afinidad por estos radicales. Sin embargo, en los casos más graves, la acción de estas sustancias depuradoras se ve desbordada por la producción masiva de ERO. En estos casos, la incorporación de citoquinas y de neutrófilos activados a la circulación general acaba provocando daño en otros órganos a distancia como el hígado o el pulmón, en el contexto de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica con fallo multiorgánico22. Los avances en el conocimiento del papel de la reperfusión en el daño isquémico pueden proporcionar nuevas oportunidades en el manejo de estos pacientes, basadas en el empleo de agentes farmacológicos como el captopril23 o el carvedilol24. Así, el carvedilol, un nuevo bloqueador b-adrenérgico con capacidad para aclarar radicales libres ha demostrado ejercer un efecto protector de las células endoteliales del territorio esplácnico en modelos experimentales de reperfusión24. La tabla 1 muestra los factores fisiológicos y farmacológicos que regulan el flujo mesentérico24,25. El tipo de lesiones que aparece en el curso de una isquemia intestinal depende de numerosos factores, incluyendo el tipo de vaso afectado, el grado de oclusión, el mecanismo de la isquemia (oclusiva o no oclusiva), su duración y la presencia de circu-
28. Isquemia intestinal TABLA 2. Tipos e incidencia aproximada de isquemia intestinal Colitis isquémica
70-75%
Isquemia mesentérica aguda
25-30%
Isquemia mesentérica crónica
5%
Isquemia focal segmentaria
5%
Trombosis venosa mesentérica1
Incluida en la IMA
1
Existen formas agudas, subagudas y crónicas. La forma aguda queda incluida en la isquemia mesentérica aguda.
lación colateral. La mucosa y la submucosa, que en condiciones normales reciben el 70% del flujo vascular son las capas más vulnerables a los efectos de la hipoxia. De ahí que las lesiones iniciales asienten en la mucosa donde se aprecian áreas de edema y hemorragia submucosa, ulceración y finalmente necrosis. Solo si la isquemia persiste, la afectación llega a hacerse transmural con posibilidad de perforación, sepsis y peritonitis.
Formas clínicas de isquemia intestinal La isquemia intestinal engloba tres condiciones clínicas bien diferenciadas: 1) isquemia mesentérica aguda (IMA); 2) isquemia mesentérica crónica (IMC) y colitis isquémica (CI). La tabla 1 muestra datos en relación con la frecuencia de las distintas formas clínicas, obtenidos fundamentalmente de la literatura anglosajona13-15,21,27.
ISQUEMIA MESENTÉRICA AGUDA (IMA) Concepto Surge como consecuencia del déficit de aporte sanguíneo dependiente de la arteria mesentérica superior (AMS) pudiendo afectar, por tanto, al intestino delgado y/o al colon derecho (irrigado por la AMS). Representa aproximadamente un tercio de todas las formas de isquemia intestinal y su evolución suele ser dramática debido a que el diagnóstico suele realizarse tarde, cuando el infarto intestinal ya es una realidad irreversible. Su incidencia ha aumentado en los últimos 20 años y a pesar de los avances en el conocimiento de su fisiopatología, sigue gravada con una elevada mortalidad (60-70%). Solo un diagnóstico y tratamiento precoces pueden reducir significativamente estas cifras.
Tipos de isquemia mesentérica aguda (tabla 2) IMA de orgen arterial ❱❱ Embolia de la arteria mesentérica superior (EAMS) La EAMS representa aproximadamente el 40-50% de los episodios de IMA25-26. La mayoría de las émbolos se originan en la aurícula o ventrículo izquierdos, o en una lesión valvular. Las arritmias son el factor precipitante más común y con menor frecuencia la cardioversión y el cateterismo. La endocarditis, miocardiopatías y aneurismas ventriculares también constituyen factores de riesgo28. Un dolor abdominal de comienzo súbito en estos contextos debe despertar la sospecha de EAMS. Casi en 1/3 de los casos existe una historia previa o concomitante de embolismos en otras localizaciones (figura 2). Cuando el émbolo queda impactado muy cerca del origen de la AMS (15%) la afectación intestinal puede ser extensa. Aproximadamente en el 50% de los casos, el émbolo se aloja distalmente al origen de la arteria cólica media que es la primera rama mayor de la AMS28,29. Cuando el émbolo se aloja por encima de la bifurcación de la arteria ileocólica se utiliza el término “embolia mayor”. En contraste, si el émbolo se aloja por debajo de esta bifurcación o en cualquiera de las ramas distales de la AMS, se habla de “embolia menor”. Esta distinción es importante en la estrategia terapéutica. Con frecuencia, el diagnóstico de EAMS se realiza durante el acto operatorio al comprobar la distribución del intestino isquémico. Debido a que la mayoría de las embolias ocurren distalmente al origen de la arteria cólica media, quedando preservado el flujo de la rama pancreaticoduodenal inferior, el yeyuno proximal puede estar indemne, mientras el resto del intestino aparece isquémico o infartado.
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 2. Con frecuencia la embolia de la arteria mesentérica superior va acompañada de embolismos sincrónicos en otras localizaciones. La figura corresponde a una paciente de 56 años de edad que presentó una embolia menor (por debajo de la inserción de la arteria ileocólica), que se resolvió con descoagulación sistémica. La presencia de cefalea y ligera desorientación motivó la indicación de una TC cerebral que muestra un infarto isquémico en el lóbulo frontal derecho.
❱❱ Trombosis de la arteria mesentérica superior (TVMS) La TAMS representa el 20-30% de los casos de IMA y afecta a pacientes de edad avanzada con marcada arterioesclerosis12,28-30. El desarrollo de la enfermedad arterioesclerótica es lento, permitiendo con ello el desarrollo de circulación colateral. Por este motivo, las oclusiones mayores de la AMS pueden ser relativamente bien toleradas, hasta que las arterias viscerales remanentes o una colateral de grueso calibre se ve afectada por la oclusión24. No es inhabitual, en este contexto, que el enfermo refiera una historia de angina intestinal en las semanas o meses que preceden al episodio trombótico. De hecho, hasta en un 50% de los casos, la TAMS representa la culminación de una isquemia mesentérica crónica. La vasculitis, las enfermedades trombogénicas y el aneurisma de aorta constituyen también factores de riesgo. La trombosis suele ocurrir en los 2 cm proximales al origen de una rama arterial importante y sus efectos suelen ser devastadores al afectar extensas áreas del intestino, desde el duodeno hasta el colon transverso
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(figura 3). La elevada mortalidad perioperatoria, estimada entre el 70-100%28-30 se explica por el retraso habitual en el diagnóstico, la extensión de la necrosis y la mayor complejidad en los procedimientos de revascularización. ❱❱ Isquemia mesentérica no oclusiva (IMNO) La IMNO es responsable del 20-30% de los episodios de IMA31,32 y surge como consecuencia de la vasoconstricción esplácnica debida al efecto de sustancias vasoactivas liberadas en respuesta a una situación de bajo gasto. Factores de riesgo en este contexto incluyen el shock de cualquier etiología, el infarto agudo de miocardio, la insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias, bypass cardiopulmonar, insuficiencia hepática o renal y cirugía cardiaca o abdominal mayor. En todas estas circunstancias, el organismo libera sustancias vasoactivas como la endotelina que provocan una intensa vasoconstricción en el territorio esplácnico, con el propósito de desviar la sangre hacia otros órganos vitales como el corazón, el cerebro o el riñón. Esta “autotransfusión” deja al intestino transitoriamente privado del flujo vascular ocasionando hipoxia tisular e inclu-
28. Isquemia intestinal IMA de origen venoso ❱❱ Trombosis venosa mesentérica (TVM)
Figura 3. Pieza de exéresis masiva del intestino delgado afectado por un infarto extenso debido a una trombosis mesentérica aguda de origen arterial. Por cortesía del Dr. Jiménez Bernardo. Servicio de Cirugía B. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza.
so infarto15,21. Algunos agentes vasoactivos como la digital, han sido implicados en la patogenia de algunos casos de IMNO debido a sus propiedades vasoconstrictoras33. En otros casos no logra identificarse ningún factor de riesgo32,34. El clínico debe conocer que esta complicación puede no ser inmediata y aparecer horas o incluso días después de haber desaparecido el factor causal. Una forma inusual de IMNO ha sido descrita en pacientes que han sufrido el estrés de un procedimiento quirúrgico o un traumatismo y que permanecen ingresados en la UCI con una sonda de nutrición enteral. La incidencia de IMA comunicada en este escenario oscila entre el 0,3-8,5%. Se aduce que en estos casos puede existir un desequilibrio entre las demandas (creadas por la propia nutrición enteral) y la oferta de flujo, disminuida por la hipoperfusión sistémica y la vasoconstricción esplácnica24. La mayoría de estos pacientes desarrollan un cuadro de distensión abdominal y sepsis con una mortalidad superior al 50%. Es importante diferenciar la IMNO de otras formas de IMA dado que su reconocimiento precoz proporciona una oportunidad al manejo médicoconservador basado en la perfusión intraarterial de agentes vasodilatadores (ver más adelante) y evitar con ello una laparotomía13,14. ❱❱ Isquemia focal segmentaria (IFSA) En la IFS de origen arterial, un corto segmento de intestino se ve comprometido por circunstancias diversas: embolias de colesterol, vasculitis, traumatismos o lesiones por radiación. Éstas no suelen conducir a un deterioro clínico tan dramático debido a la rápida aparición de circulación colateral.
La TVM incluye tres variantes: aguda, subaguda y crónica. La extensión, localización y rapidez con que se forma el trombo determinan la evolución de los pacientes. Solo las formas “agudas” se comportan clínicamente como una IMA y representan el 10-15% de los casos26,34-39. Las formas subagudas cursan con dolor abdominal, pero la velocidad con que se forma el trombo permite el desarrollo de colaterales que evitan el infarto intestinal13,16. Las formas crónicas suelen ser indoloras y a menudo se descubren accidentalmente o en el curso de una hemorragia digestiva por varices esofagogástricas. La trombosis puede ser primaria cuando se debe a un trastorno de coagulación (30%) y secundaria cuando obedece a otros mecanismos, incluyendo la trombosis que complica el curso de un proceso inflamatorio intraabdominal por pileflebitis (apendicitis, diverticulitis, pancreatitis) o la propia hipertensión portal que, por sí sola, constituye un factor de riesgo de trombosis portal (tabla 3). Hoy en día, menos del 10% de los casos son clasificadas como idiopáticas26,34-39. La TVM es usualmente segmentaria y se manifiesta por edema y hemorragia en la pared intestinal y desprendimiento de la mucosa. En las formas primarias, el trombo suele afectar inicialmente a las arcadas venosas y desde allí se propaga en sentido proximal. El infarto hemorrágico únicamente aparece cuando se ven afectados los vasos intramurales. El trombo suele palparse en el acto operatorio cuando afecta a la vena mesen-
TABLA 3. Causas e incidencia aproximada de isquemia mesentérica aguda 1 Embolia de la arteria mesentérica superior
40-50%
Trombosis de la arteria mesentérica superior
20-30%
Isquemia mesentérica no oclusiva
10-20%
Trombosis venosa mesentérica
10%
Isquemia focal segmentaria
5%
Nótese que el término isquemia intestinal no equivale al de isquemia mesentérica aguda. Esta es solo una de las tres formas clásicas de isquemia intestinal que engloba a tres formas clínicas: isquemia mesentérica aguda, crónica y colitis isquémica.
1
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Sección 4. Intestino delgado y colon lación a los hallazgos del examen físico. Así, en las fases iniciales, el abdomen es blando y no se aprecian signos peritoneales. La deshidratación y el secuestro de líquidos en el tercer espacio conducen a un estado de confusión mental, taquicardia, taquipnea y signos de colapso circulatorio. Algunos pacientes presentan las manifestaciones de un embolismo sincrónico en otras áreas del organismo (figura 2).
Figura 4. Imagen obtenida en el curso de una laparotomía correspondiente a un vólvulo de sigma. Un ejemplo de isquemia focal segmentaria de origen venoso. Por cortesía de la Dra. Casamayor.
térica superior (VMS)40. La afectación de la vena mesentérica inferior (VMI) es inusual. A diferencia de lo que se observa en las isquemias de origen arterial, en las venosas, la transición entre tejido isquémico y no isquémico es más gradual. La mortalidad depende del carácter agudo o crónico de la isquemia y de la extensión del segmento afectado. Las formas agudas con afectación de la VMS o de la vena porta presentan una mortalidad a los 30 días, del 30%. La sobrevida a largo plazo oscila entre el 30-40% en las formas agudas y del 80% en las formas de curso crónico36. ❱❱ Isquemia focal segmentaria (IFSV) La IFS de origen venoso aparece en la oclusión intestinal con estrangulación (figura 4).
PRESENTACIÓN CLÍNICA Los síntomas y signos de la IMA difieren según la forma clínica. En general, los pacientes con embolia o trombosis de la AMS muestran un comienzo más agudo y un deterioro rápido de la condición general, mientas que los afectados por una IMNO o una TVM presentan un comienzo más gradual y un curso clínico más prolongado. ❱❱ Embolia. El comienzo de los síntomas es usualmente dramático, debido a la falta de circulación colateral, y se manifiesta por un dolor de comienzo súbito e intensidad relevante e implacable. A menudo el dolor se sigue de un deseo urgente por la defecación, que puede ir mezclada con sangre (especialmente si se afecta el colon derecho), así como de náuseas y vómitos. Tradicionalmente, el dolor es de una intensidad desproporcionadamente alta en re-
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❱❱ Trombosis. La oclusión trombótica de la AMS conduce a síntomas igualmente dramáticos que los observados en la EAMS, cuando se presentan de forma aguda. Sin embargo, y debido a que los pacientes con marcada arterioesclerosis suelen presentar abundante circulación colateral, algunos enfermos presentan un cuadro subagudo y tardan más tiempo en consultar con el médico. En aproximadamente el 30% de los casos, el accidente vascular ha venido precedido de una clínica de angina abdominal de semanas o meses de duración que anuncian o preceden al accidente agudo (angina intestinal: véase más adelante). ❱❱ Isquemia mesentérica no oclusiva. El escenario habitual de la IMNO es el de un anciano críticamente enfermo (frecuentemente en UCI) con severa arterioesclerosis mesentérica que presenta un evento hemodinámico agudo. Con frecuencia se trata de pacientes intubados y sedados y, por consiguiente, incapaces de expresar la presencia de dolor abdominal. En tales circunstancias, la isquemia intestinal puede no hacerse patente hasta pasadas unas horas o días tras el comienzo del accidente hemodinámico inicial. Ello es particularmente importante en pacientes con hipotensión grave y sostenida que han sido tratados con agonistas a-adrenérgicos. En estos casos, tanto la hipotensión como el tratamiento administrado constituyen factores predisponentes. Con frecuencia la aparición de una distensión abdominal no explicable por otra causa, o una hemorragia gastrointestinal inesperada, constituyen las primeras manifestaciones clínicas. Cualquier deterioro clínico, después de una aparente recuperación del cuadro que motivó su ingreso, debería hacer sospechar esta complicación. ❱❱ Trombosis venosa. Salvo en las formas fulminantes de curso agudo, la mayoría de los pacientes presentan un curso inicialmente indolente y pueden tardar 1-2 semanas (o incluso más) en
28. Isquemia intestinal consultar. Los enfermos refieren un dolor abdominal inespecífico de carácter difuso, asociados a anorexia y en ocasiones diarrea. Cuando el dolor es más localizado, suele estar centrado en el hemiabdomen inferior. La fiebre, la distensión abdominal y la presencia de sangre oculta en la deposición son frecuentes en la TVM. Por otra parte, la ascitis hemorrágica y el secuestro de líquidos en el tercer espacio contribuyen a la deshidratación y la hipotensión, favoreciendo la extensión de la trombosis y el agravamiento de la isquemia. No debe olvidarse que los síntomas de la TVM a menudo vienen precedidos de los secundarios a un foco de inflamación visceral intraabdominal (diverticulitis, pancreatitis, colecistitis) y que el solapamiento entre ellos puede hacer difícil la interpretación del cuadro. Todas las formas clínicas descritas de IMA pueden conducir a un infarto intestinal. Hallazgos comunes en tales casos son la presencia de signos peritoneales, inestabilidad hemodinámica y sepsis con fallo multiórgano24.
DIAGNÓSTICO Índice de sospecha Muchos de los síntomas y signos asociados con la IMA son comunes a otras condiciones clínicas intraabdominales, tales como la pancreatitis o la diverticulitis aguda, la obstrucción del intestino delgado o la propia colecistitis (especialmente las formas graves). Este hecho, unido a la elevada mortalidad que comporta un diagnóstico tardío en la IMA obliga a tener un elevado índice de sospecha clínica para esta entidad29,30,41. La sobrevida de un paciente con IMA es aproximadamente del 50% cuando el diagnóstico se establece dentro de las 24 horas que siguen al comienzo de los síntomas, y desciende a menos del 30% cuando el diagnóstico se retrasa28. Algunos postulados pueden ser de valiosa ayuda para elevar la capacidad del clínico para sospechar IMA. ❱❱ Considerar siempre los factores de riesgo. El conocimiento de los diferentes escenarios que predisponen al desarrollo de una IMA es de importancia crucial para sospechar el cuadro. Una IMA debería ser considerada en el diagnóstico diferencial de cualquier paciente mayor de 60 años con una historia previa de fibrilación auricular, infarto reciente de miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, embolia arterial o una clínica previa de dolor abdominal postprandial
TABLA 4. Causas de trombosis venosa mesentérica ❱❱ Primaria (30%).
• Deficiencia de antitrombina III.
• Deficiencia de proteína C.
• Deficiencia de proteína S.
• Policitemia vera.
• Trombocitosis.
• Neoplasias.
• Anticonceptivos orales.
• Embarazo.
• Esplenectomía.
• Anemia de células falciformes.
• Síndrome mieloproliferativo.
❱❱ Secundaria (60%).
• Procesos sépticos intraabdominales: apendicitis, diverticulitis, colangitis, perforación gastrointes tinal, abscesos.
• Pancreatitis aguda y crónica.
• Enfermedad inflamatoria intestinal.
• Hipertensión portal.
• Gastroenteritis aguda.
• Neoplasia.
• Traumatismo abdominal.
y pérdida de peso durante las semanas o meses previos al episodio actual. Otros factores de riesgo para el desarrollo de IMNO y de TVM (incluyendo cualquier estado de hipercoagulabilidad) han sido descritos más arriba. ❱❱ No subestimar la importancia del cuadro por la inexpresividad de la exploración abdominal. Casi todos los pacientes con IMA presentan inicialmente un dolor abdominal agudo de intensidad desproporcionada en relación a los hallazgos detectados en el examen físico. Solo cuando la oclusión se prolonga durante horas, aparece un vasoespasmo que al agravar la hipoxia conduce a la necrosis gangrenosa con peritonitis. Este principio es esencial y su omisión es la causa de errores graves en la evaluación inicial de estos pacientes en los Servicios de Urgencia hospitalarios. ❱❱ El dolor puede estar ausente hasta en un 25% de los casos con isquemia no oclusiva (IMNO)13,27. En tal caso, los únicos signos podrían ser la pre-
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Sección 4. Intestino delgado y colon sencia de una distensión abdominal no explicada por otra causa, una hemorragia gastrointestinal o el agravamiento del estado clínico del paciente tras una aparente recuperación inicial del evento que ha precipitado el vasoespasmo. ❱❱ A estos tres postulados, podría añadirse uno más: en los pacientes ancianos, el cuadro clínico puede estar enmascarado por un estado de confusión mental (un 30% de los ancianos muestran deterioro cognitivo, hipoacusia u obnubilación, que dificultan la interpretación de la semiología clínica). Laboratorio En el momento de la admisión, un 75% de los pacientes con IMA muestran una leucocitosis superior a 15.000 cel/mm3, a menudo con desviación izquierda, y alrededor del 50% una acidosis metabólica. La ausencia de estos marcadores no permite, por tanto, descartar el diagnóstico. Por otra parte, las elevaciones de algunas enzimas (fosfatasa alcalina, lactodeshidrogenasa, creatinfosfokinasa y amilasa), reflejan la presencia de una necrosis intestinal establecida4. Aunque no se ha descrito un marcador sérico específico para establecer un diagnóstico precoz, la elevación del dímero-D resulta sugestiva en un contexto apropiado. Su sensibilidad y especificidad son variables43-45, pero unos niveles plasmáticos en el rango normal hacen poco probable el diagnóstico de IMA oclusiva. Rx simple de abdomen Los hallazgos proporcionados por la Rx simple de abdomen en la IMA son inespecíficos46-49. Nótese que en las fases iniciales de la enfermedad la Rx simple de abdomen puede ser rigurosamente normal (un error frecuente es ignorar esta observación en la sala de emergencias). De hecho, un estudio alemán demostró que la mortalidad de la IMA en un momento en que la Rx simple era normal alcanzaba el 29%, comparada con un 78%, cuando la Rx simple mostraba hallazgos “inespecíficos”50. Ello es así, porque habitualmente la presencia de hallazgos radiológicos, tales como distensión de asas o “huellas de dedo” (thumbprinting) es concordante con la presencia de un segmento intestinal infartado13,16,24. Tales signos únicamente se observan en el 40% de los casos en el momento de la presentación24. Otros signos, como la presencia de gas en el territorio portal sugieren un pronóstico infausto. En la práctica, la Rx simple de abdomen resulta de utilidad para descartar otras causas de abdomen
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agudo como oclusión intestinal o perforación de una víscera hueca (figura 5). US-Doppler La ultrasonografía con registro Doppler-color puede ser utilizada para evaluar a los pacientes con sospecha de IMA51-53. Sin embargo, esta técnica está limitada por las siguientes razones16: ❱❱ Únicamente las porciones proximales de los vasos esplácnicos mayores pueden ser exploradas con fiabilidad, pero no así los vasos periféricos. ❱❱ La detección de una oclusión vascular no establece con seguridad el diagnóstico de IMA, dado que también pueden estar presentes en pacientes asintomáticos. ❱❱ El flujo de la AMS y sus ramas es muy variable (300-600 ml/min), lo que hace difícil la interpretación de los registros. ❱❱ Finalmente, los pacientes con IMNO, que representan hasta un 25% de los casos de IMA, no pueden ser diagnosticados de forma fiable por este procedimiento. No obstante, en manos experimentadas52,53, el registro Doppler-color del intestino delgado proporciona información acerca de la presencia de asas intestinales aperistálticas con retención de líquido, engrosamiento de la pared (más de 3 mm) y flujo intramural (preservado o ausente) que pueden ser de valiosa ayuda para tomar la decisión de operar o no a un paciente. Tomografía computarizada del abdomen (TC) Los avances de los últimos años han hecho de la TC una técnica primordial ante la sospecha de IMA16,24,54-65. Habitualmente resulta necesaria una combinación de hallazgos para establecer el diagnóstico51. Los hallazgos de mayor especificidad son la presencia de gas intramural (neumatosis), gas en el territorio venoso mesentérico-portal y la ausencia de realce de la pared intestinal tras la inyección de contraste iv59-61 (debe subrayarse que la inyección de contraste está contraindicada en presencia de shock o insuficiencia renal con niveles de creatinina mayores de 2 mg/dl). Hallazgos de menor especificidad son el engrosamiento de la pared, la congestión de las venas mesentéricas y la presencia de ascitis16,51. Hasta muy recientemente, el mayor rendimiento de la TC era el diagnóstico de la TVM (sensibilidad y especificidad próximas al 90100%)37,39,58. De hecho, existía (y sigue existiendo) la
28. Isquemia intestinal
Figura 5. En la isquemia intestinal, el hallazgo de asas dilatadas y la visión de impresiones dactilares (thumbprinting) en el colon reflejan la presencia de infarto y una mortalidad elevada (más del 70%).
recomendación expresa de solicitar una TC abdominal en todo paciente con dolor abdominal y una historia de trombosis venosa profunda, o de hipercoagulabilidad13,16. Hoy en día, la TC con técnica de multicorte (multidetector) permite obtener imágenes de gran precisión, tanto de los vasos de grueso, como de pequeño calibre y en manos de radiólogos experimentados ofrece un rendimiento “diagnóstico” similar al de la angiografía clásica para establecer la causa y el nivel de la oclusión, tanto arterial como venosa, con una sensibilidad y especificidad del 92-100%, respectivamente62-65. Probablemente el valor predictivo de esta técnica no sea tan alto en ámbitos menos especializados16, pero es indudable que la TC multicorte en dos fases, se ha convertido en un procedimiento esencial ante la sospecha clínica de IMA (figura 6). Una limitación de la TC es que podría no discernir determinados procesos abdominales que en fases avanzadas pueden imitar el comportamiento clínico y radiológico de la isquemia intestinal, incluyendo procesos infecciosos, inflamatorios o de carácter infiltrativo. Resonancia nuclear magnética Posee una elevada sensibilidad y especificidad para detectar estenosis u oclusión de la AMS o del tron-
co celíaco, así como para la identificación de una TVM (sensibilidad del 100%, especificidad del 98%). Sin embargo, no es útil para el diagnóstico de las formas no oclusivas o para la identificación de oclusiones en las ramas distales. Su principal ventaja frente a la tomografía es la ausencia de toxicidad renal, al no precisar contrastes yodados13,16,24,66,67. Angiografía mesentérica La sensibilidad y especificidad de la angiografía en el diagnóstico de la IMA es de 90-100% y del 100%, respectivamente13. Un valor añadido de esta técnica (importante) es que permite la perfusión intraarterial de agentes vasodilatadores (p. ej.: papaverina) o de sustancias trombolíticas (ver más adelante). De hecho, los centros que incorporan este principio en el manejo de la IMA han demostrado una mejora en las tasas de supervivencia, cuando se emplean de un modo precoz28,40,68. Otra ventaja importante de la angiografía es que proporciona un mapa quirúrgico idóneo para la revascularización13,16. Ello es posible cuando la técnica proporciona imágenes en dos planos distintos. La proyección anteroposterior (AP) permite una mejor visión del flujo mesentérico distal y de las colaterales, en tanto que la visión lateral es mejor para visualizar el origen de los grandes
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 6. Paciente de 85 años con antecedente de insuficiencia cardiaca y fibrilación auricular, que presentó una isquemia mesentérica aguda posiblemente de origen embólico. El diagnóstico se confirmó mediante la realización de una angio-TC, que demostró la existencia de una obstrucción completa y abrupta de la arteria mesentérica superior (AMS), a unos 7 cm de su salida de la aorta. a) Salida de la AMS de la aorta (círculo). Se observa aerobilia en conductos biliares intrahepáticos (flechas); b) AMS a su paso por detrás del páncreas (círculo). Se aprecia dilatación de asas intestinales con engrosamiento de sus paredes; c) AMS con obstrucción abrupta de su luz (círculo); d) Dilatación de asas intestinales con engrosamiento de sus paredes.
vasos, que en la proyección AP quedan superpuestos sobre la aorta. La angiografía permite distinguir con relativa facilidad el tipo de IMA (embolia, trombosis o IMNO). El émbolo se localiza habitualmente en el punto donde la AMS se estrecha, es decir, justamente por detrás de su primera rama mayor, la arteria cólica media (ver más arriba). En contraste, la enfermedad trombótica suele localizarse en el origen de la AMS y se caracteriza por la ausencia total de opacificación de la arteria en la proyección lateral del aortograma, y en un retraso en la opacificación de las colaterales prominentes en la proyección AP24. Por su parte, en la TVM se aprecia un enlentecimiento generalizado del flujo arterial (superior o igual a 20 seg) y una ausencia de repleción del territorio venoso afectado por la trombosis (mesentérico o portal). Este fenómeno es segmentario, a diferencia de lo que se observa en la IMNO donde se aprecia un estrechamiento difuso y generalizado del árbol arterial, que muestra un aspecto arrosariado (“string of
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sausages sign”) y un flujo venoso preservado. Tanto la TVM como la IMNO pueden mostrar en el angiograma contraste que refluye hacia la aorta. La angiografía mesentérica presenta algunos inconvenientes que deben ser debidamente ponderados: 1) en pacientes en estado crítico resulta impracticable y su realización, una vez obtenida la estabilización del enfermo, contribuye a retrasar el diagnóstico; 2) el mismo comentario es aplicable a cualquier retraso debido a la ausencia de un angiografista experto y disponible; 3) finalmente, la presencia de claros signos de peritonitis hace desaconsejable cualquier maniobra que comporte retraso a la actuación quirúrgica. Todas estas circunstancias deben ser firmemente consideradas, dado que configuran un escenario desfavorable para la angiografía preoperatoria. Sin embargo, los beneficios potenciales de la angiografía mesentérica, especialmente los derivados de la infusión de papaverina intraarterial para tratar el vasoespasmo
28. Isquemia intestinal
Sospecha de IMA
Presencia de signos de peritonitis
Sí
Angiografía mesentérica intraoperatoria
No Hallazgos sugestivos de IMA
TC-multidetector
Ausencia de evidencias radiológicas de IMA Exploración del abdomen
Observación/tratamiento conservador
Figura 7. Algoritmo diagnóstico y tratamiento en pacientes con sospecha de IMA (isquemia mesentérica aguda). Adaptado de Kougias P et al. Division of Vascular Surgery and Endovascular Therapy. Baylor College of Medicine VA Medical Center. Houston, Tex. EE.UU.4.
concomitante, hacen que aquella pueda plantearse de forma intraoperatoria. La figura 7 muestra en forma de algoritmo un modo realista de abordar el problema y responde de un modo eficiente al dilema planteado acerca de la técnica más adecuada (TC-multidetector y/o angiografía mesentérica) en función de las características individuales del caso4. Laparoscopia La peritoneoscopia puede ser de utilidad en determinados contextos, especialmente en la TVM36. El escenario más típico es el de un paciente mayor de edad, con dolor abdominal de origen oscuro, hemoconcentración, leucocitosis y presencia de líquido serosanguinolento en la cavidad abdominal24,36. En algunos casos, sin embargo, la laparoscopia puede conducir a error, dado que la apariencia de la serosa a menudo no es concordante con la existencia de isquemia (e incluso de necrosis) en la mucosa. Ello es debido a que en presencia de isquemia aparecen shunts que desvían la sangre desde la mucosa hacia la serosa proporcionando un aspecto externo “normal”. Por otro lado, la peritoneoscopia es potencialmente peligrosa dado que el aumento de la presión intraperitoneal por encima de 20 mmHg disminuye el flujo sanguíneo mucoso16.
TRATAMIENTO Los fundamentos del tratamiento de la IMA se basan en las recomendaciones de la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA)13,14, y en la opinión de expertos, tanto en el ámbito de la gastroenterología16, como de la cirugía vascular y digestiva4,5,8,10,24,68-70. Por su parte, la radiología vascular e intervencionista ha abierto nuevas expectativas en el manejo de estos pacientes con relevantes contribuciones en las dos últimas décadas13,71-83. Antes de exponer los principios en el manejo de estos pacientes, deben tenerse en consideración dos observaciones importantes: ❱❱ El tiempo transcurrido desde el comienzo de los síntomas hasta que el paciente es conducido al quirófano es un factor determinante en la mortalidad. En este punto, tan importante es incrementar el índice de sospecha de los clínicos, como evitar dilaciones innecesarias en el proceso diagnóstico durante la estancia del paciente en el departamento de emergencias (un fenómeno que ha comenzado a tener implicaciones médico-legales)24,69. Una revisión retrospectiva reciente, efectuada por cirujanos vasculares en EE.UU., comunicó una tasa de mortalidad del 16% cuando el tiempo transcurrido desde el comienzo de los síntomas hasta la revascularización fue inferior a 12 h4. Como ha sido reflejado
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Sección 4. Intestino delgado y colon en el algoritmo de la figura 7, un paciente con signos claros de peritonitis y una firme sospecha de IMA, debe ser conducido a la sala de operaciones y en todo caso obtener un angiograma preoperatorio4,24. ❱❱ La vasoconstricción del territorio esplácnico es un hecho fisiopatológico común a todas las formas de IMA (no solamente a los casos de IMNO) y es frecuente que se prolongue un tiempo después de restablecer el flujo mesentérico. Por lo tanto, las terapias endovasculares basadas en la perfusión de agentes vasodilatadores constituyen un valor añadido en el manejo integral de este proceso13,16,24,84,85. El tratamiento incluye una serie de medidas generales, dirigidas esencialmente a estabilizar la condición hemodinámica del paciente, y un conjunto de medidas específicas para cada una de las formas clínicas descritas (ver más abajo). Medidas generales ❱❱ Estabilización hemodinámica La estabilización hemodinámica es primordial antes de indicar cualquier maniobra invasiva, incluidas la angiografía y la laparotomía. Las medidas básicas incluyen una adecuada reposición hidroelectrolítica con soluciones cristaloides y la restauración del equilibrio ácido-base. Un uso juicioso de la reposición de líquidos puede requerir la colocación de un catéter de Swan-Ganz, especialmente en los pacientes en estado crítico. Ello permite un adecuado control del gasto cardiaco y de la presión pulmonar. En cualquier caso, se aconseja una reposición de líquidos tan alta como de 100 ml/kg. Es esencial optimizar la función cardiaca y normalizar, en lo posible, la hipovolemia, dado que los estados de hipotensión exacerban la vasoconstricción del territorio esplácnico. En este punto, debe recordarse que algunos fármacos de uso común poseen un efecto vasoconstrictor (p. ej.: digital). ❱❱ Descompresión intestinal Los casos que cursan con distensión abdominal pueden beneficiarse de medidas de descompresión intestinal (sonda nasogástrica) y atenuar con ello el efecto negativo de la presión endoluminal sobre la perfusión del intestino. ❱❱ Antibioterapia Existe consenso en la administración de antibióticos de amplio espectro (levofloxacino, metronidazol, piperacilina-tazobactán, etc.) para cubrir tanto gérmenes gramnegativos como anaerobios, dada la
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elevada tasa de hemocultivos positivos registrados en la IMA. Se ha demostrado que la administración precoz de antibióticos puede reducir la extensión y la gravedad del daño isquémico en modelos animales16,86. ❱❱ Anticoagulación El uso de anticoagulación en la IMA es controvertido. Algunas opiniones expertas13,16 sugieren no descoagular al paciente antes de la cirugía, salvo en los casos de TVM, por el riesgo de causar hemorragia intestinal o intraperitoneal y aconsejan esperar al menos 48 horas después de la embolectomía o la reconstrucción arterial (momento en que el riesgo de trombosis es más alto) para iniciar la anticoagulación con heparina. Otros grupos con acreditada experiencia y excelentes resultados en el manejo de la IMA4,24 aconsejan el empleo de heparina sódica tan pronto como el diagnóstico es sospechado, a la dosis necesaria para mantener el tiempo parcial de tromboplastina dos veces por encima del valor normal. Sustancias vasodilatadoras por vía iv. Una vez obtenida la estabilización hemodinámica del paciente e iniciada la anticoagulación (ver punto anterior acerca de ventajas e inconvenientes de la descoagulación), los esfuerzos deben ir dirigidos a reducir el vasoespasmo del territorio mesentérico. Si el diagnóstico de IMA se ha llevado a cabo sin angiografía, puede administrarse glucagón iv. a una dosis inicial de 1 µg/kg por minuto, dado que su administración puede ayudar a disminuir el vasoespasmo. En cualquier caso, las mayores evidencias acerca del beneficio potencial de la administración de sustancias vasodilatadoras, se han basado en su administración intraarterial (ver punto siguiente). Cateterismo arterial percutáneo Si la condición clínica del paciente lo permite, antes de la laparotomía resulta de utilidad obtener una visión angiográfica del territorio esplácnico por una serie de razones: 1) en primer lugar, permite confirmar el diagnóstico (especialmente en los casos en los que no ha sido posible la realización de una TC abdominal por el estado crítico del paciente); 2) en segundo lugar, la angiografía proporciona información crucial para el cirujano vascular, en relación a la afectación de 1 o de 2 vasos. Este punto es importante para delinear la estrategia de revascularización y ello puede acortar el tiempo operatorio; 3) disponer de un catéter en la AMS permite iniciar la perfusión de sustancias vasodilatadoras (p. ej.: papaverina). La papaverina intraarterial resulta de utilidad tanto para tratar la vasoconstricción de la IMNO, como para aliviar el vasoespasmo que acompaña a las formas oclusivas. Debe recordarse
28. Isquemia intestinal que este último suele persistir varios días después de haber repermeabilizado el vaso ocluido y ser responsable de un infarto mesentérico tardío. Por lo tanto, muchos expertos recomiendan mantener la perfusión antes, durante y después del acto quirúrgico hasta obtener un angiograma normal. Se recomienda utilizar una concentración de 1 mg/ ml y una velocidad de perfusión de 30-60 mg/h. El tratamiento no puede administrarse en casos de shock y debe suspenderse de inmediato si aparece una caída repentina de la TA (sustituir por suero glucosado o salino). En este caso se aconseja indicar una radiografía de abdomen para comprobar la correcta colocación del catéter13,16,27,87. Los pacientes con insuficiencia hepática también pueden presentar episodios de hipotensión debido a un fallo de aclaramiento hepático del fármaco vasodilatador. Finalmente, determinadas formas de embolia o trombosis mesentérica pueden beneficiarse además del uso de agentes trombolíticos, especialmente en ausencia de signos de peritonitis75,77-92 (p. ej.: urokinasa: bolus de 2 x 105 U intraarterial seguidos de perfusión de 60.000-200.000 U/h) (véase más adelante). Tratamiento quirúrgico El propósito de la cirugía es evaluar la viabilidad del intestino93, repermeabilizar la luz del vaso y extirpar el tejido necrótico. Algunas consideraciones son de aplicación general a todas las formas de IMA y de hecho, la probabilidad de éxito aumenta si se respetan los siguientes principios: ❱❱ Mantener la perfusión de papaverina, antes, durante y después de la cirugía y no retirarla hasta que haya revertido el vasoespasmo. ❱❱ La revascularización (embolectomía, trombectomía, endarterectomía o bypass) debería preceder a la evaluación de la viabilidad intestinal ya que con frecuencia este gesto se acompaña de una espectacular mejoría de un segmento intestinal aparentemente infartado. ❱❱ Si se aprecian extensas áreas de intestino de dudosa viabilidad, extirpar únicamente el tejido claramente necrótico realizando un second look en las siguientes 12-24 h. Este intervalo permite precisar mejor el límite del tejido viable y recuperar intestino, como resultado de la perfusión de fármacos vasodilatadores y de las medidas de reanimación. Algunos grupos abogan por la laparoscopia para llevar a cabo la revisión de la cavidad abdominal, evitando con ello los efectos deletéreos de una segunda cirugía a cielo abierto en un intervalo de tiempo tan corto94-98. Un estudio reciente que evaluó los resultados de la cirugía abierta frente a la cirugía laparos-
cópica en este contexto, puso de relieve que el abordaje mínimamente invasivo presenta claras ventajas en un escenario tan delicado para estos pacientes95. ❱❱ Algunos pacientes requerirán un programa de nutrición parenteral domiciliaria para paliar las consecuencias nutricionales de un síndrome de intestino corto13,16,99. ❱❱ Finalmente, es importante disponer de anestesistas expertos en el control de pacientes ancianos en estado crítico, como ha señalado un reciente informe100. Manejo de las formas específicas de IMA ❱❱ Embolia de la arteria mesentérica superior (EAMS) El tratamiento de la EAMS depende de la presencia o ausencia de peritonitis, del grado de oclusión arterial (total o parcial) y de la localización del émbolo, por encima o por debajo de la inserción de la arteria ileocólica (embolia mayor o menor, respectivamente)16. En ausencia de signos peritoneales, existen tres alternativas a la cirugía, siempre y cuando se trate de una embolia menor (en la embolia mayor la cirugía sigue siendo obligada, salvo en casos de elevado riesgo quirúrgico). Una primera opción es la infusión intraarterial de fármacos vasodilatadores como la papaverina. Esta opción puede ser válida si tras la inyección de un bolus de vasodilatador se demuestra una buena perfusión del lecho vascular distal a la oclusión13,16,28. Una segunda modalidad es la perfusión transcatéter de agentes trombolíticos (p. ej.: urokinasa: bolus de 2 x 105 U intraarterial seguidos de perfusión de 60.000-200.000 U/h). Algunos estudios prospectivos y metaanálisis han demostrado que la trombólisis puede ser efectiva en resolver el trombo, aliviar los síntomas y evitar la cirugía90-92. Los mejores resultados de esta terapia se obtienen cuando la oclusión es parcial y el intervalo de tiempo transcurrido desde el comienzo de los síntomas es inferior a 12 horas. La desaparición del dolor en la hora siguiente a la fibrinólisis es un buen indicador de que el procedimiento ha tenido éxito101. Estudios llevados a cabo en animales, han demostrado como la administración de estreptoquinasa (especialmente si se asocia a papaverina) también puede ser útil en estos casos16. En cualquier caso, la experiencia comunicada en la literatura con la fibrinólisis es relativamente corta, y el procedimiento no está exento de complicaciones90,101-103. Finalmente, la propia descoagulación sistémica con heparina sódica iv. puede proporcionar buenos resultados en algunos casos de embolia menor, con un tiempo de evolución corto, desde el comienzo de los síntomas
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 8. Imagen angiográfica de una embolia mesentérica, por debajo de la inserción de la arteria ileocólica (embolia menor).
(figura 8). Las terapias mencionadas (papaverina intraarterial, trombolisis transcatéter y/o descoagulación sistémica) también pueden ser una alternativa en pacientes con embolia mayor (sin peritonitis) y elevado riesgo quirúrgico13,16. En presencia de signos peritoneales, la laparotomía es obligada para repermeabilizar el vaso y proceder a la exéresis del tejido necrótico. En algunos casos, es probable que la mejoría de los parámetros hemodinámicos debida a las medidas de reanimación preoperatoria proporcione una falsa sensación de “seguridad”. Sin embargo, el infarto intestinal, la sepsis y el fallo multiórgano harán acto presencia de forma ineludible si el enfermo no es sometido a una laparotomía, confundidos por esta falsa apariencia de recuperación. La embolectomía debe efectuarse a través de una arteriotomía transversa en la porción proximal de la AMS (solo ante la duda de trombosis debe efectuarse arteriotomía longitudinal)24,26,29,41. Después de la embolectomía se procede al cierre de la arteriotomía con sutura no absorbible de polipropileno. Una vez efectuada la revascularización es momento de evaluar la viabilidad del intestino. La simple inspección de las asas intestinales puede no ser fiable, dado que puede haber áreas infartadas en la mucosa, sin signos de isquemia en la serosa. Más fiable es la detección de latido arterial en los pequeños vasos yeyunales y la recuperación del peristaltismo en las asas intestinales. El uso de fluoresceína intravenosa y la inspección con una lámpara de hendidura es un procedimiento sensible para estratificar la viabilidad del intestino. Una distribución uniforme de la fluoresceína sugiere generalmente un estado de viabilidad intestinal; cuando la distribución es parcheada el segmento intestinal es dudosamente recuperable y una clara
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indicación para un second look104. La US-Doppler es un procedimiento alternativo y puede ser empleado de forma intraoperatoria105, pero los estudios efectuados al respecto no han demostrado una clara superioridad respecto a la valoración clínica106. Una vez evaluada la viabilidad intestinal, el cirujano procede a la exéresis (si es necesaria) del o de los segmentos intestinales claramente necróticos. La decisión de efectuar una revisión del campo operatorio (second look) algunas horas después de la repermeabilización, tanto si se ha realizado resección como si no, es una decisión que el cirujano toma de acuerdo con una evaluación global del caso25,60. En todo caso, la política de revascularizar antes de resecar y de extirpar únicamente el tejido claramente necrótico, puede evitar las consecuencias de un síndrome de intestino corto (figura 9)24. ❱❱ Trombosis de la arteria mesentérica superior (TAMS) La actitud ante una TAMS difiere según la presencia o ausencia de peritonitis y el riesgo quirúrgico del paciente. En presencia de peritonitis debe indicarse laparotomía con la doble finalidad de efectuar revascularización (no es suficiente la simple trombectomía, sino que debe asociarse una derivación mediante reimplantación de la arteria ocluída, bypass o injerto) y exéresis del tejido necrótico, siguiendo los mismos principios enumerados con anterioridad: infusión intraarterial de papaverina, antes, durante y después de la intervención, no resecar intestino antes de repermeabilizar el vaso y explorar el campo operatorio 12-24 horas después si en el acto operatorio se descubren áreas de intestino de dudosa viabilidad. Algunos detalles técnicos deben ser subrayados107,108; 1) en contraste con la embolectomía, es preferible el acceso mediante arteriotomía longitudinal (no transversal), ya que este gesto facilita la anastomosis en el caso de precisar la colocación de un bypass24. Si el flujo vascular se ha restablecido sin necesidad de recurrir a un bypass, la arteriotomía longitudinal puede ser cerrada mediante una angioplastia (patch angioplasty) para asegurar que el diámetro de la luz del vaso no se verá comprometido24. 2) Existen diferentes procedimientos para revascularizar el vaso afectado por arterioesclerosis4. Éstos incluyen el injerto autólogo con vena safena (una buena opción para evitar contaminación en casos de necrosis gangrenosa con perforación), la colocación de una endoprótesis, la reimplantación de la arteria mesentérica superior, la angioplastia (patch angioplasty) y la endarterectomía; 3) el procedimiento para la realización de un injerto puede ser anterógrado o retrógrado. El bypass anterógrado conlleva mayor dificultad, pero utiliza como vaso donante la aorta supracelíaca que suele estar relativamente libre de
28. Isquemia intestinal
Actuación en la embolia de la arteria mesentérica superior Signos de peritonitis
Sí
No
Embolectomía + exéresis del tejido necrótico1 (second Look).
Embolia mayor
Mantener perfusión de papaverina intraarterial antes, durante y 12 - 24 horas después de la cirugía.
Elevado riesgo quirúrgico
Control angiográfico del vasoespasmo antes de retirar el catéter.
No
Embolia menor
Sí Alternativas
Papaverina intraarterial2
Trombólisis3
Heparina iv.4
La heparinización es aconsejable después de 48 horas de la cirugía. En el paciente con embolia mayor, sin signos de peritonitis y alto riesgo quirúrgico, la papaverina intraarterial puede ser útil si se demuestra buena perfusión del lecho distal tras administrar un vasodilatador. 3 La perfusión intraarterial de drogas trombolíticas tiene mayor probabilidad de éxito en pacientes con oclusión parcial y/o un tiempo de evolución < 12 h. 4 Es necesaria la anticoagulación a largo plazo para prevenir la recurrencia. 1 2
Figura 9. Algoritmo de actuación en una embolia mesentérica.
arterioesclerosis. El bypass retrógrado es técnicamente más sencillo y rápido, lo que representa una ventaja en los enfermos inestables o con marcada obesidad. Sin embargo, el empleo de la aorta infrarrenal o de la arteria ilíaca como vaso donante conllevan riesgos derivados de la existencia de extensas calcificaciones (frecuentes en la arteria ilíaca) y/o de la torsión del injerto4; 4) en todo caso, y siempre que ello sea posible, el flujo vascular debería ser restaurado en al menos 2 vasos mesentéricos para asegurar una completa revascularización y prevenir futuros accidentes isquémicos69,106. Algunos investigadores sugieren que la revascularización de la AMS sola es una alternativa aceptable que ofrece los mismos buenos resultados con una menor morbilidad postoperatoria24,69. Al igual que en la embolia, después de la revascularización debe
evaluarse la viabilidad del intestino (valoración clínica, fluoresceína y/o US-Doppler) y en su caso proceder a la exéresis del tejido necrótico, reservando para el second look la actitud a seguir en las zonas dudosamente viables. La perfusión de agentes vasodilatadores permite neutralizar los efectos deletéreos del vasoespasmo y debería mantenerse hasta la obtención de un angiograma normal en el postoperatorio. Si el enfermo no ha sido heparinizado antes, debería serlo, una vez pasadas 48 horas para evitar el riesgo de trombosis en el injerto. Especial dificultad comporta la actitud en el paciente sin signos peritoneales. Con frecuencia, los enfermos con oclusiones arterioescleróticas de los vasos esplácnicos han desarrollado extensas colaterales para preservar el flujo. En un enfermo con dolor abdominal agudo y sospecha de IMA que no
399
Sección 4. Intestino delgado y colon presenta signos peritoneales, es crucial disponer de la opinión de un angiografista experto. Aquellos pacientes en los que se visualizan colaterales bien replecionadas (no afectadas por vasoespasmo reflejo) es improbable que la clínica de dolor abdominal tenga su origen en un fenómeno trombótico agudo y en tales casos es lícito adoptar una conducta expectante y/o evaluar un diagnóstico alternativo. Por el contrario, si el estudio angiográfico no permite demostrar colaterales o la repleción de éstas es pobre debido a la presencia de intenso vasoespasmo, es más verosímil la presencia de una trombosis arterial como causa de los síntomas. En tales casos debe procederse con el mismo protocolo descrito para el paciente con signos de peritonitis (vasodilatadores, revascularización y exéresis del tejido necrótico). Dentro de este subgrupo, los enfermos con alto riesgo quirúrgico, podrían beneficiarse de una revascularización no quirúrgica, basada en angioplastia percutánea (con o sin stent) o trombólisis endosvascular, aunque la experiencia en este campo es limitada109-111. La figura 10 muestra la visión angiográfica de una trombosis de la AMS en un paciente que sobrevivió a la cirugía. ❱❱ Isquemia mesentérica no oclusiva (IMNO) El tratamiento inicial debe ir dirigido a la corrección del factor precipitante. Cualquier intento de mejorar la perfusión intestinal resulta estéril si persiste una situación de bajo gasto. Por otro lado, muchos casos de IMNO sobrevienen como consecuencia de los tratamientos administrados para el control de la situación hemodinámica, incluyendo el uso de fármacos con propiedades a-adrenérgicas que ejercen un potente estímulo vasoconstrictor sobre el territorio esplácnico. Con ello se crea un escenario complejo y difícil de revertir, al hacer prevalecer el control de la situación hemodinámica, sobre el flujo vascular mesentérico. El diagnóstico angiográfico de IMNO exige el cumplimiento de 4 criterios: (1) el estrechamiento marcado del origen de las ramas de la AMS; (2) irregularidades en las ramas intestinales; (3) espasmo de las arcadas y (4) fallo de repleción de los vasos intramurales16. Cuando estos 4 signos están presentes, en ausencia de shock, fármacos vasopresores o pancreatitis aguda, puede considerarse que el enfermo presenta una IMNO. La piedra angular del tratamiento se basa en la administración intraarterial de fármacos vasodilatadores13,16,24. Cuando la papaverina es utilizada como único tratamiento para la IMNO (casos sin peritonitis), debe mantenerse al menos durante 24 horas y repetir el angiograma 30 minutos después de interrumpir la perfusión del vasodilatador y ser sustituido por suero salino. Los angiogramas pueden repetirse diariamente hasta comprobar la ausencia de cualquier evidencia radiológica de va-
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soconstricción. La aparición de peritonitis en cualquier momento de su evolución constituye indicación de cirugía. ❱❱ Trombosis venosa mesentérica (TVM) El tratamiento de una TVM difiere según la presencia o ausencia de síntomas. En algunos casos, la TVM se descubre accidentalmente al realizar una TC abdominal por otra causa. En tales casos puede optarse por iniciar anticoagulación durante 3-6 meses o mantener una actitud expectante. En presencia de síntomas, el protocolo depende de la existencia o no de peritonitis. En ausencia de signos peritoneales el tratamiento consiste en la descoagulación sistémica con un bolus inicial de 5.000 UI de heparina seguido de la infusión continua de 1.000 UI/h, ajustando la dosis para mantener el TTP alargado 2-2,5 veces respecto al control. Esta pauta se mantiene durante 7-14 días, iniciando posteriormente la administración de cumarínicos, al menos durante seis meses. Un estudio que comparó esta actitud “conservadora” con el manejo quirúrgico demostró que el tratamiento médico es una opción razonable en este grupo de pacientes36,112. El tratamiento debe prolongarse indefinidamente en aquellos casos en los que se descubre un estado de trombofilia. Los casos con peritonitis al ingreso son subsidiarios de laparotomía y resección del segmento infartado. Cuando se aprecian extensas áreas de intestino de dudosa viabilidad, el paciente puede beneficiarse del efecto combinado de la revascularización (trombectomía) y la perfusión de papaverina intraarterial. Si la papaverina consigue aliviar el vasoespasmo, es rentable esperar unas horas y decidir en un second look si la resección intestinal es realmente necesaria. Tras la cirugía debe procederse de inmediato a la heparinización por vía iv. durante 7-10 días. Esta actitud ha demostrado disminuir la mortalidad del 26% al 14% y la tasa de recurrencias del 59% al 22%35,36,113. Hoy en día, la radiología vascular e intervencionista ofrece la posibilidad de llevar a cabo la revascularización por medio de una trombectomía endovascular. El procedimiento puede llevarse a cabo por vía anterógrada a través de la AMS79,82,83,114, por vía transparietohepática80,81, o por vía retrógrada transyugular115,116. Estos procedimientos de trombólisis intravascular están contraindicados si se sospecha infarto intestinal24. El tratamiento de la TVM crónica consiste en el control de la hemorragia por varices mediante escleroterapia, ligadura con bandas, shunts portosistémicos quirúrgicos o transyugulares (TIPS) o procedimientos de desvascularización (véase capítulo 61). El empleo de b-bloqueantes no selectivos y de
28. Isquemia intestinal anticoagulación ha demostrado mejorar la supervivencia en estos pacientes117. Manejo postoperatorio y pronóstico El postoperatorio de los pacientes que han sufrido una intervención por IMA debe llevarse a cabo en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI). Aspectos primordiales en el control postoperatorio son la corrección de la acidosis metabólica y de la hiperkaliemia. La existencia de la acidosis (en ausencia de fallo renal) permite sospechar la persistencia de un segmento intestinal isquémico o infartado. La reposición de volumen es igualmente esencial para evitar las consecuencias de una hipoperfusión mesentérica. Es bien conocido el síndrome de fuga capilar mesentérica tras la revascularización (mesenteric capillary leak sindrome). Los pacientes que padecen este síndrome pueden requerir de 10-20 l de soluciones cristaloides durante las primeras 24-48 h tras la cirugía24. Si la revascularización ha tenido éxito, los esfuerzos deberían dirigirse a evitar cualquier daño añadido derivado de la reperfusión, ya que ésta puede conducir a un estado de isquemia persistente o incluso infarto. En este contexto, y si la condición hemodinámica del paciente lo permite, el enfermo puede beneficiarse de la administración de sustancias vasodilatadoras (glucagón iv. o papaverina intraarterial). Otros fármacos que pueden disminuir el daño inducido por la reperfusión son el alopurinol, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y otras sustancias con capacidad para aclarar radicales libres de oxígeno24. En muchos pacientes con IMA pueden aparecer las manifestaciones de la sepsis y del fallo multiórgano118. El manejo de tales complicaciones es similar al descrito para otras causas. Sin embargo, se recomienda especial precaución con el empleo de vasoopresores que pueden empeorar la isquemia en los márgenes de intestino viable. Las mejores opciones en esta situación son la dopamina (3-8 µg/kg por minuto) y la epinefrina (0,050,10 µg/kg por minuto). Los a-adrenérgicos puros deberían ser evitados, en lo posible13,16,24,58. La tasa de complicaciones ocurridas en el postoperatorio de un paciente con IMA supera el 70%, siendo las más frecuentes la neumonía (14%), la insuficiencia renal (creatinina superior a 2 mg/dl) (11%) y la sepsis (10%)4. Otras complicaciones comúnmente observadas incluyen la necesidad de intubación prolongada (en algunos casos traqueostomía), complicaciones cardiovasculares, íleo postoperatorio prolongado, hemorragia gastrointestinal, infecciones del tracto urinario, colecistitis acalculosa, y accidentes vasculares cerebrales. La mortalidad perioperatoria en los pacientes sometidos a una revascularización oscila entre el 44%
Figura 10. Visión angiográfica de una trombosis cercana al ostium de la arteria mesentérica. El cuadro debutó con un dolor abdominal agudo asociado a un íleo con signos de peritonitis. El enfermo sobrevivió a una resección extensa del intestino delgado y colon derecho.
y el 90% (superior al 75% cuando el tiempo transcurrido entre el comienzo de los síntomas y la intervención es mayor de 12 h)4,118-120. En algunas series, sin embargo, se han descrito tasas de mortalidad a los 30 días de la revascularización “tan bajas” como del 30%, cuando la IMA ha sido tratada de un modo precoz y “agresivo”4. Algunos parámetros que se asocian con un incremento de la mortalidad incluyen la insuficiencia renal, la edad, la acidosis metabólica, la duración de los síntomas y la necesidad de una segunda resección en el second look. La mayoría de los estudios que incorporan análisis multivariables para evaluar el pronóstico de estos pacientes, indican que la edad superior a 70 años y la duración prolongada de los síntomas constituyen variables independientes asociadas a una mayor mortalidad4. Un estudio llevado a cabo en nuestro país, demostró, de nuevo, que la viabilidad del intestino afectado por una embolia mesentérica tenía una relación directa con el tiempo transcurrido desde el comienzo de los síntomas hasta el momento de la revascularización (100% por debajo de 12 horas; 54% entre 12-24 h; 18% por encima de 24 h)121. Todos los expertos realzan este concepto, subrayando la importancia en no retrasar los procedimientos diagnósticos (o malgastar tiempo en pruebas innecesarias) abogando por el uso liberal, precoz y no restringido de la angiografía, siempre que sea posible. Por otro lado, una estabilización hemodinámica pobre o inadecuada (un hecho común y frecuente cuando el enfermo pasa demasiado tiempo en observación) conduce a graves depleciones de volumen, acidosis metabólica y fallo renal y, lo que es peor, contribuye a exacerbar el daño por reperfusión, una vez que el flujo visceral se ha restablecido. En estas circunstancias, el desarrollo de una respuesta inflamatoria local y sistémica contribuye al desarrollo de un fracaso en la función de
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Sección 4. Intestino delgado y colon órganos a distancia como el pulmón, hígado, riñones y corazón122-126. Existen pocos datos relativos a tasas de supervivencia a largo plazo de pacientes que han sufrido una cirugía de revascularización por IMA. En general, el pronóstico es menos favorable cuando la IMA ha sido la culminación de un síndrome de insuficiencia vascular mesentérica de curso crónico (ver siguiente apartado). Aunque la recurrencia de IMA es inusual, cuando ocurre su pronóstico es desfavorable. Una pequeña proporción de pacientes que sobreviven a un infarto masivo desarrollarán un síndrome de intestino corto requiriendo alimentación parenteral a largo plazo o un trasplante de intestino delgado.
Isquemia mesentérica crónica (IMC) Concepto La IMC es una causa inusual pero relevante de dolor abdominal crónico y aparece cuando en el curso de la digestión ocurre una manifiesta desproporción entre las demandas de O2 en el intestino y el flujo real proporcionado por el sistema vascular. Aparece en personas con marcada arterioesclerosis y representa menos del 5% de los casos de isquemia intestinal127-129.
Etiología La arterioesclerosis es la causa habitual de este síndrome, aunque se han descrito otras entidades como enfermedades vasculares del colágeno o vasculitis que pueden ser el origen de estenosis de los vasos del territorio mesentérico. No existe una asociación específica entre el tabaco y la IMC, pero se ha descrito que hasta un 75% de los pacientes con IMC refieren el antecedente de un hábito de fumar130.
Fisiopatología La IMC surge como consecuencia del “robo” del flujo sanguíneo desde el intestino delgado hasta el estómago, una vez que el alimento ha sido ingerido131. Esta razón resulta más verosímil que la explicación clásica de que un flujo mesentérico limitado por las estrecheces anatómicas de los vasos, es incapaz de adaptarse al incremento de las demandas metabólicas que ocurren en el intestino delgado en el curso de la digestión16,131. La enfermedad puede tener un curso indolente durante años, debido a que la arterioesclerosis de los vasos mesentéricos conduce normalmente a la aparición de extensas colaterales en el territorio esplácnico que mantienen la circulación. Por esta razón, los síntomas no aparecerán hasta que al menos dos vasos principales estén ocluidos o presenten estenosis de alto grado. Este punto es importante para entender
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que el hallazgo de estenosis de grado variable en los vasos esplácnicos no siempre se acompaña de síntomas y viceversa, la aparición de dolor abdominal postprandial en un paciente con arterioesclerosis avanzada no siempre es sinónimo de IMC, dado que el dolor puede tener su origen en otras enfermedades que típicamente cursan con dolor postprandial (véase más adelante).
Manifestaciones clínicas Los pacientes con IMC desarrollan un cuadro clínico característico denominado “angina abdominal”, consistente en dolor abdominal que aparece precozmente tras la ingesta, incrementándose de modo gradual hasta llegar a desaparecer en el plazo de 2-3 horas. Con el paso de las semanas, el dolor conduce a una situación de sitofobia (temor a la ingesta), que explica el adelgazamiento progresivo de estos pacientes. Esta asociación (dolor postprandial y adelgazamiento progresivo) es muy típica y en un anciano siempre debería suscitar la sospecha clínica de IMC. Finalmente, el dolor, anteriormente provocado por la ingesta, se vuelve continuo y pertinaz, un signo inequívoco de que un accidente trombótico agudo está cercano. Otras presentaciones poco frecuentes, pero dignas de tener en consideración, son la aparición de úlceras antrales132-135 o duodenales136 no asociadas a la infección por Helicobacter pylori y que no curan con antisecretores, la colecistitis acalculosa137,138 y la gastroparesia que se resuelve con la revascularización139.
Diagnóstico El diagnóstico de IMC no es sencillo por tres razones fundamentalmente: (1) el síntoma cardinal de la angina intestinal, —dolor postprandial precoz— no es exclusivo de la IMC y es común observarlo en la úlcera gastroduodenal con signos de penetración visceral, enfermedades del páncreas (básicamente cáncer y pancreatitis crónica), así como en la colelitiasis sintomática, (2) no existe ninguna prueba complementaria específica para este síndrome y (3) la demostración de una o varias estenosis en los vasos del territorio mesentérico por US-Doppler, angio-TC o angiorresonancia, no aseguran una relación causa-efecto entre la limitación anatómica del flujo esplácnico y la naturaleza de los síntomas. La elevación de la velocidad sistólica pico determinada por registro Doppler en la AMS y el tronco celíaco del orden de 275 y 200 cm/seg, respectivamente, es un signo fiable de que estos vasos están afectados por una estenosis de más del 70% de su luz141. La tonometría gástrica tras el ejercicio (GET) es un test que permite medir la concentración de CO2 en la luz gástrica y la sangre arterial, antes, durante y después del ejercicio. Requiere, por tanto, la colocación de una sonda nasogástrica (antes de
28. Isquemia intestinal la medición deben administrarse inhibidores de la bomba de protones) y la colocación de un catéter en una arteria periférica. La demostración de un incremento en el gradiente entre la concentración de CO2 existente en la luz gástrica y el observado en la sangre arterial, después del ejercicio, constituye un signo de isquemia intestinal. Algunas opiniones expertas sugieren que el uso combinado del registro de la circulación esplácnica mediante US-Doppler y la tonometría postejercicio (GET), presentan una sensibilidad que se aproxima al 100% para el diagnóstico de IMC, por lo que cabe pensar en que ésta sea una estrategia útil en un futuro142. Hoy en día, el diagnóstico de IMC se sustenta en tres criterios: (1) presencia de una clínica compatible con angina abdominal; (2) demostración angiográfica de obstrucción de los vasos esplácnicos, y 3) exclusión de otras patologías, que puedan explicar síntomas similares (figuras 11 y 12). El diagnóstico es más verosímil si se demuestra la oclusión de al menos dos de los tres vasos principales. En un estudio de revisión de casos, se demostró que el 91% de los pacientes con IMC tenían oclusión de al menos dos vasos y que un 55% tenían afectación de los tres. Únicamente un 7% y un 2% tenían oclusión aislada de la AMS o del tronco celíaco, respectivamente130.
Tratamiento Los pacientes que reúnen criterios diagnósticos de IMC (ver más arriba) requieren una revascularización. El método más utilizado hasta el momento ha sido la revascularización quirúrgica (RQ). Los procedimientos incluyen el bypass mediante injerto por vía retrógrada o anterógrada, la reimplantación de la AMS en la aorta y la endarterectomía mesentérica transarterial13,128. Los resultados de esta modalidad de revascularización dependen, en gran medida, del tipo de intervención, del número de vasos repermeabilizados y de si se llevan a cabo otras técnicas concomitantes, como la reconstrucción aórtica. Del análisis de múltiples series de pacientes llevado a cabo por autores con experiencia16, se desprende que el éxito de la RQ alcanza un 90%, con una tasa de mortalidad por debajo del 10% y una tasa de recurrencia inferior al 10%. La supervivencia acumulada a los 5 años del procedimiento oscila entre el 80% y el 90%. A lo largo de las tres últimas décadas, la radiología vascular e intervencionista ha comenzado a ofrecer soluciones alternativas a la RQ, incorporando la angioplastia percutánea transluminal (APT) y la implantación de un stent, en lo que se ha dado en llamar terapia endovascular (TEV). El alivio sintomático proporcionado por la ATP oscila entre el 63-100%, según las series, con muy bajas tasas de mortalidad142,143. El procedimiento, sin embargo, viene gravado por elevadas tasas de recurrencia que oscilan entre el
10% y el 67%19. La técnica combinada (angioplastia + stent), mejora estos resultados en términos de recidiva sintomática a largo plazo. En la última década se han llevado a cabo diversos estudios comparando los resultados de la RQ y de la APT + stent. El resultado de la mayoría de las series analizadas sugiere que ambas estrategias ofrecen excelentes resultados en términos de repermeabilización eficiente de los vasos estenóticos y de alivio sintomático precoz144-155. Una revisión reciente basada en una recopilación de artículos publicados en lengua inglesa entre los años 1990 y 2010 y que incluyó un total de 1993 pacientes (edad media de 65 años) mostró los siguientes resultados; (1) el alivio sintomático fue 2,4 veces más probable con la RQ comparada con la TEV (95% CI 1,5 a 3,6; p < 0,001); (2) el período libre de síntomas a los 5 años fue 4,4 veces mayor con la RQ que con la TEV (95% CI 2,8 a 7,0; p < 0,001); (3) la tasa de complicaciones para la RQ fue 3,2 veces superior, comparada con la observada en la TEV (95% CI 2,5 a 4,2; p < 0,001). La diferencia en la mortalidad de ambos procedimientos no fue significativa (p = 0,75)154. Otro estudio que revisó un conjunto de artículos relevantes obtenidos de la base MEDLINE observó una menor tasa de mortalidad y una estancia hospitalaria más corta en los pacientes sometidos a TEV comparada con la registrada con la RQ, pero, nuevamente, una mayor tasa de recurrencia a largo plazo155. Este hecho, que es una constante en la literatura, ha sido atribuido a que los procedimientos de RQ a menudo logran repermeabilizar dos vasos, lo que constituye una mayor garantía de buena perfusión esplácnica a largo plazo144,145. Algunos autores sugieren que esta estrategia debería ser igualmente incorporada en las técnicas de TEV, aunque existen opiniones contrarias149. Entre tanto y a la luz de los niveles de evidencia disponibles, resulta razonable recomendar como primera opción la RQ en aquellos pacientes con un riesgo operatorio razonablemente bajo, y reservar la TEV para aquellos pacientes con comorbilidades relevantes y/o una expectativa de vida más corta145.
Resumen y conclusiones La isquemia intestinal es la condición clínica resultante de la deprivación de oxígeno y nutrientes necesarios para mantener la integridad del intestino. Deben distinguirse tres formas clínicas bien diferenciadas: isquemia mesentérica aguda, isquemia mesentérica crónica y colitis isquémica. La IMA surge como consecuencia del déficit de aporte sanguíneo dependiente de la AMS, pudiendo afectar, por lo tanto, al intestino delgado y al colon derecho. Incluye formas arteriales (embolia, trombosis e isquemia no oclusiva) y venosas. Tanto las formas
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Actitud ante la sospecha de IMC Síntomas compatibles Factores de riesgo de arterioesclerosis Considerar otras causas de dolor abdominal postprandial Alta probabilidad de IMC No
Sí
Pruebas no invasivas (US-Doppler, angio-RMN)
Angiografía1
Normal 1
Anormal
Especialmente si se prevé la necesidad de aplicar terapia intervencionista angioplastia o stent.
Figura 11. Algoritmo de diagnóstico ante la sospecha de isquemia mesentérica crónica.
Opciones terapéuticas en la IMC Síntomas compatibles Demostración angiográfica de oclusión de los vasos esplácnicos1 Exclusión de otras patologías
Riesgo quirúrgico apreciable Sí Angioplastia percutánea transluminal con o sin stent
No2 Cirugía de revascularización
1
El diagnóstico es más verosímil si la angiografía demuestra oclusión de al menos 2 vasos.
2
La angioplastia con stent puede ser el tratamiento del futuro si estudios prospectivos demuestran que la tasa de reestenosis es similar o inferior a la de la revascularización quirúrgica.
Figura 12. Opciones terapéuticas en la isquemia mesentérica crónica.
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28. Isquemia intestinal arteriales como la forma aguda de la trombosis venosa comportan un riesgo vital para el paciente, debido a que el diagnóstico suele efectuarse tarde, cuando el infarto intestinal es ya una realidad insoslayable. Disminuir esta elevada mortalidad obliga a considerar una serie de recomendaciones que deben iniciarse en la atención primaria identificando y tratando a los pacientes con fibrilación auricular (descoagulación) y a los enfermos con síntomas claros de angina intestinal premonitores de trombosis. En los servicios de Urgencias debe incrementarse el índice de sospecha clínica, piedra angular para establecer un diagnóstico precoz. Hoy en día, la TC con técnica multicorte permite la identificación de la mayoría de estos pacientes, pero solo la angiografía convencional permite la administración de fármacos vasodilatadores o de agentes trombolíticos. El tratamiento agresivo de la hipovolemia y el bajo gasto que aparece con frecuencia en pacientes en estado crítico, es igualmente esencial para evitar las consecuencias del efecto vasoconstrictor esplácnico de aquellas sustancias vasoactivas liberadas para mantener la homeostasis circulatoria. La perfusión de papaverina intraarterial puede revertir en estos casos el vasoespasmo y evitar una laparotomía. Aquellos casos que resultan subsidiarios de cirugía deben seguir un protocolo básico que incluye la necesidad de revascularizar antes de resecar y mantener la perfusión de vasodilatadores hasta que el vasoespasmo revierte en su totalidad. El second look permite rescatar intestino de dudosa viabilidad en la primera intervención y evitar con ello un síndrome de intestino corto. La IMC es una forma inusual, pero clínicamente relevante, de isquemia intestinal. Aquellos pacientes que manifiestan clínica evidente de angina abdominal, oclusión de al menos dos vasos del territorio esplácnico y ninguna otra enfermedad que pueda explicar los síntomas, deben ser sometidos a un procedimiento de revascularización, preferiblemente quirúrgico. Los enfermos con alto riesgo operatorio o con una expectativa de vida corta pueden beneficiarse, hoy en día, de técnicas mínimamente invasivas.
Bibliografía 1. Luther B, Moussazadeh K, Müller BT, Franke C, Harms JM, Ernst S et al. The acute mesenteric ischemia -not understood or incurable? Zentralbl Chir 2002;127:674-84. 2. Boley SJ. Brandt LJ, Sammartano, BS. History of mesenteric ischemia. The Evolution of a Diagnosis and Management 1997;77:275-87. 3. Edwards MS, Cherr GS, Craven TE, Olsen AW, Plonk GW, Geary RL et al. Acute Occlusive Mesenteric Ischemia: Surgical Management and Outcomes Ann Vasc Surg 2003;17:72-9.
4. Kougias P, Lau D, El Sayed HF, Zhou W, Huynh TT, Lin PH. Determinants of mortality and treatment outcome following surgical interventions for acute mesenteric ischemia. J Vasc Surg 2007;46:467-74. 5. Eltarawy IG, Etman YM, Zenati M, Simmons RL, Rosengart MR. Acute mesenteric ischemia: the importance of early surgical consultation. Am Surg 2009;75:212-9. 6. Jrvinen O, Laurikka J, Salenius JP, Tarkka M. Acute intestinal ischaemia. A review of 214 cases. An Chir Gynaecol 1994;83:22-5. 7. Haghighi PH, Lankarani KB, Taghavi SA, Marvasti VE. Acute mesenteric ischemia: causes and mortality rates over sixteen years in southern Iran. Indian J Gastroenterol 2008;27:236-8. 8. Nonthasoot B, Tullavardhana T, Sirichindakul B, Suphapol J, Nivatvongs S. Acute mesenteric ischemia: still high mortality rate in the era of 24-hour availability of angiography. J Med Assoc Thai 2005 Sep;88 Suppl 4:S46-50. 9. Sánchez Fernández P, Mier, Díaz J, Blanco-Benavides R. Acute mesenteric ischemia. Profile of an aggressive disease. Rev Gastroenterol Mex 2000;65:134-40. 10. Acosta Merida MA, Marchena Gómez J, Hemmersbach Miller M, Roque Castellano C, Hernández Romero JM. Identification of risk factors for perioperative mortality in acute mesenteric ischemia. World J Surg 2006;30: 1579-85. 11. Marchena Gómez J, Acosta Merida MA, Hemmersbach Miller M, Conde Martel A, Roque Castellano C, Hernández Romero J. The age-adjusted Charlson Comorbidity Index as an outcome predictor of patients with acute mesenteric ischemia. Ann Vasc Surg 2009;23:458-64. 11. Sitges Serra A, Mas X, Roqueta F, Figueras J, Sanz F. Mesenteric infarction: an analysis of 83 patients with prognostic studies in 44 cases undergoing a massive small-bowel resection. Br J Surg 1988;75:544-8. 12. Florian A, Jurcut R, Lupescu I, Grasu M, Croitoru M, Ginghină C. Mesenteric ischemia —a complex disease requiring an interdisciplinary approach. A review of the current literature. Rom J Intern Med 2010;48:207-22. 13. Brandt LJ, Boley SJ. AGA technical review on intestinal ischemia. American Gastrointestinal Association. Gastroenterology 2000;118: 954-68. 14. American Gastroenterological Association Medical Position Statement: Guidelines on Intestinal Ischemia. Gastroenterology 2000;118: 951-3. 15. Colman JJ, Mensink PBF. Non-oclusive mesenteric ischaemia: a common disorder in gastroenterology and intensive care. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2003;17:457-73.
405
Sección 4. Intestino delgado y colon 16. Brandt LJ, Feuerstadt P. En: Feldman M, Friedmann L, Brandt LJ, eds. Sleisenger-Fordtran. Intestinal ischemia, 9.ª edición. Saunders Elsevier. Philadelphia, 2010:2027-48. 17. Schoenberg MH, Beger HG. Reperfusion injury after intestinal ischemia. Crit Care Med 1993;21:1376-86. 18. Zimmerman BJ, Grisham MB, Granger DN. Role of oxidants in ischemia/reperfusioninduced granulocyte infiltration. Am J Physiol 1990;258:G185-G190. 19. Zimmerman BJ, Granger DN. Reperfusion induced leukocyte infiltration: role of elastase. Am J Physiol 1990;259:H390-H394. 20. Koike K, Moore EE, Moore FA, Read RA, Carl VS, Banerjee A. Gut ischemia/reperfusion produces lung injury independent of endotoxin. Crit Care Med. 1994;22:1438-44. 21. Reilly Pm, Wilkins KB, Fuh KC, Haglund U, Bulkey GB. The mesenteric hemodynamic response to circulatory shock. Shock 2001;15: 329-43. 22. Buyukgebiz O, Aktan AO, Yegen C, Yalçin AS, Haklar G, Yalin R et al. Captopril increases endothelin serum concentrations and preserves intestinal mucosa after mesenteric ischemia- reperfusion injury. Res Exp Med (Berl) 1994;194:339-48. 23. Christopher TA, Lopez BL, Yue TL, Feuerstein GZ, Ruffolo RR Jr, Ma XL. Carvedilol, a new beta- adrenoreceptor blocker, a vasodilator and free-radical scavenger, exerts an antishock and endothelial protective effect in rat splanchnic ischemia and reperfusion. J Pharmacol Exp Ther 1995;273:64-71. 24. Oldenburg W.A. Lau L, Rodenberg TJ, Edmons HJ, Burher CD. Acute Mesenteric Ischemia. Arch Intern Med 2004;164:1054-62. 25. Lock G. Acute intestinal ischaemia. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:83-98. 26. Bradbury AW, Brittenden J, McBride K, Ruckley CV. Mesenteric ischaemia: a multidisciplinary approach. Br J Surg 1995;82:1446-59. 27. Brandt LJ. Isquemia intestinal. En: Montoro M, Bruguera M, Gomollón F, Santolaria S, Vilardell F, eds. Principios básicos de gastroenterología para médicos de familia. Jarpyo editores. Madrid, 2002:849-62. 28. Boley SJ, Feinstein FR, Sammartano R, Brandt LJ, Sprayregen S. New concepts in the management of emboli of the superior mesenteric artery. Surg Gynecol Obstet 1981;153:561-9. 29. Stoney RJ, Cunningham CG. Acute mesenteric ischemia. Surgery 1993;114:489-90. 30. Mansour MA. Management of acute mesenterio ischemia. Arch Surg 1999;134:328-30. 31. Wilcox MG, Howard TJ, Plaskon LA, Unthank JL, Madura JA. Current theories of pathogenesis and treatment of nonocclusive mesenteric ischemia. Dig Dis Sci 1995;40:709-16.
406
32. Howard TJ, Plaskon LA, Wiebke EA, Wilcox MG, Madura JA. Nonocclusive mesenteric ischemia remains a diagnostic dilemma. Am J Surg 1996;171:405-8. 33. Mikkelsen E, Andersson KE, Pedersen OL. Effects of digoxin on isolated human mesenteric vessels. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1979;45:25-31. 34. Vicente DC, Kazmers A. Acute mesenteric ischemia. Curr Opin Cardiol 1999;14:453-58. 35. Abdu RA, Zakhour BJ, Dallis DJ. Mesenteric venous thrombosis: 1911 to 1984. Surgery 1987;101:383-8. 36. Rhee RY, Gloviczki P, Mendonca CT, Petterson TM, Serry RD, Sarr MG et al. Mesenteric venous thrombosis: still a lethal disease in the 1990s. J Vasc Surg 1994;20:688-97. 37. Humar S, Sarra MG, Kamath PS. Mesenteric venous thrombosis. N Eng J Med 2001;345: 1683-88. 38. Acosta S. Epidemiology of mesenteric vascular disease: clinical implications. Semin Vasc Surg 2010;23:4-8. 39. Harnik IG, Brandt LJ. Mesenteric venous thrombosis. Vasc Med 2010;15:407-18. 40. Schuler JJ. Acute mesenteric ischemia. In: Cameron JL, ed. Current Surgical Therapy. 5.ª ed. Mo: Mosby-Year Book Inc. St Louis, 1995: 740-5. 41. Kaleya RN, Boley SJ. Acute mesenteric ischemia: an aggressive diagnostic and therapeutic approach: 1991 Roussel Lecture. Can J Surg 1992;35:613-23. 42. Panés J, Serrano A. Isquemia mesentérica aguda. Fisiopatología y diagnóstico. GH continuada 2002(3):103-9. 43. Chiu YH, Huang MK, How CK, Hsu TF, Chen JD, Chern CH et al. D-dimer in patients with suspected acute mesenteric ischemia. Am J Emerg Med 2009;27:975-9. 44. Akyildiz H, Akcan A, Oztürk A, Sozuer E, Kucuk C, Karahan I. The correlation of the D-dimer test and biphasic computed tomography with mesenteric computed tomography angiography in the diagnosis of acute mesenteric ischemia. Am J Surg 2009;197:429-33. 45. Acosta S, Nilsson TK, Björck M. D-dimer testing in patients with suspected acute thromboembolic occlusion of the superior mesenteric artery. Br J Surg 2004;91:991-4. 46. Clark ET, Gerwitz BL. Mesenteric ischemia. En: Hall JB, Schmidt GA, Wood LD, eds. Principles of Critical Care. McGraw-Hill Co. New York, 1998:1279-1286. 47. Lund EC, Han SY, Holley HC, Berland LL. Intestinal ischemia: comparison of plain radiographic and computed tomographic findings. Radiographics 1988;8:1083-108. 48. Smerud MJ, Johnson CD, Stephens DH. Diagnosis of bowel infarction: a comparison of plain
28. Isquemia intestinal films and CT scans in 23 cases. AJR Am J Roentgenol 1990;154:99-103. 49. Wolf EL, Sprayregen S, Bakal CW. Radiology in intestinal ischemia: plain film, contrast, and other imaging studies. Surg Clin North Am 1992;72:107-124. 50. Ritz JP Runkel N, Berger G, Buhr HJ. Prognostic factors in mesenteric infarct. Zentrabalt Chir 1997;122:332-338. 51. Umphrey H, Canon CL, Lockhart ME. Differential diagnosis of small bowel ischemia. Radiol Clin North Am 2008;46:943-52. 52. Danse EM, Kartheuser A, Paterson HM, Laterre PF. Color Doppler sonography of small bowel wall changes in 21 consecutive cases of acute mesenteric ischemia. JBR-BTR 2009;92:202-6. 53. Danse EM, Van Beers BE, Goffette P, Dardenne AN, Laterre PF, Pringot J. Diagnosis of acute intestinal ischemia by color Doppler sonography. Color Doppler sonography and acute intestinal ischemia. Acta Gastroenterol Belg 1996;59:140-2. 54. Taourel PG, Deneuville M, Pradel JA, Regent D, Bruel JM. Acute mesenteric ischemia: diagnosis with contrast-enhanced CT. Radiology 1996;199:632-6. 55. Furukawa A, Kanasaki S, Kono N, Wakamiya M, Tanaka T, Takahashi M et al. CT diagnosis of acute mesenteric ischemia from various causes. AJR Am J Roentgenol 2009;192:408-16. 56. Bartnicke BJ, Balfe DM. CT appearance of intestinal ischemia and intramural hemorrhage. Radiol Clin North Am 1994;32:845-60. 57. Saba L, Mallarini G. Computed tomographic imaging findings of bowel ischemia. J Comput Assist Tomogr 2008;32:329-40. 58. Desai SR, Cox MR, Martin CJ. Superior mesenteric vein thrombosis: computed tomography diagnosis. Aust N Z J Surg 1998;68:811-2. 59. Wiesner W, Mortelé KJ, Glickman JN, Ji H, Ros PR. Pneumatosis intestinalis and portomesenteric venous gas in intestinal ischemia: correlation of CT findings with severity of ischemia and clinical outcome. AJR Am J Roentgenol 2001;177:1319-23. 60. Kriegshauser JS, Reading CC, King BF, Welch TJ. Combined systemic and portal venous gas: sonographic and CT detection in two cases. AJR Am J Roentgenol 1990;154:1219-21. 61. Kernagis LY, Levine MS, Jacobs JE. Pneumatosis intestinalis in patients with ischemia: correlation of CT findings with viability of the bowel. AJR Am J Roentgenol 2003;180:733-6. 62. Romano S, Romano L, Grassi R. Multidetector row computed tomography findings from ischemia to infarction of the large bowel. Eur J Radiol 2007;61:433-41. 63. Aschoff AJ, Stuber G, Becker BW, Hoffmann MH, Schmitz BL, Schelzig H et al. Evaluation of acute mesenteric ischemia: accuracy of bipha-
sic mesenteric multi-detector CT angiography. Abdom Imaging 2009;34:345-57. 64. Laghi A, Iannaccone R, Catalano C, Passariello R. Multislice spiral computed tomography angiography of mesenteric arteries [letter]. Lancet 2001;358:638-9. 65. Türkbey B, Akpinar E, Cil B, Karçaaltincaba M, Akhan O. Utility of multidetector CT in an emergency setting in acute mesenteric ischemia. Diagn Interv Radiol 2009;15:256-61. 66. Burkart DJ, Johnson CD, Reading CC, Ehman RL. MR measurements of mesenteric venous flow: prospective evaluation in healthy volunteers and patients with suspected chronic mesenteric ischemia. Radiology 1995;194:801-6. 67. Ha HK, Rha SE, Kim AY, Auh YH. CT and MR diagnoses of intestinal ischemia. Semin Ultrasound CT MR 2000;21:40-55. 68. Grace PA, Da Costa M, Qureshi A, Sheehan S, Burke P, Bouchier-Hayes D. An aggressive approach to acute superior mesenteric arterial ischemia. Eur J Vasc Surg 1993;7:731-2. 69. Park WM, Gloviczki P, Cherry KJ Jr, Hallett JW Jr, Bower TC, Panneton JM et al. Contemporary management of acute mesenteric ischemia: Factors associated with survival. J Vasc Surg 2002;35:445-52. 70. Wyers MC. Acute mesenteric ischemia: diagnostic approach and surgical treatment. Semin Vasc Surg 2010;23:9-20. 71. Wainn RA, Hines G. Surgical management of mesenteric occlusive disease: a contemporary review of invasive and minimally invasive techniques. Cardiol Rev 2008;16:69-75. 72. Berland T, Oldenburg WA Acute mesenteric ischemia. Curr Gastroenterol Rep 2008;10:3 41-6. 73. Cortese B, Limbruno U. Acute mesenteric ischemia: primary percutaneous therapy catheter. Cardiovasc Interv 2010;75:283-5 74. Hawkins BM, Khan Z, Abu-Fadel MS, Exaire JE, Saucedo JF, Hennebry TA. Endovascular treatment of mesenteric ischemia. Catheter Cardiovasc Interv 2011Apr26.doi:10.1002/ ccd.23098. 75. Demirpolat G, Oran I, Tamsel S, Parildar M, Memis A. Acute mesenteric ischemia: endovascular therapy. Abdom Imaging 2007;32:299-303. 76. Gartenschlaeger S, Bender S, Maeurer J, Schroeder RJ. Successful percutaneous transluminal angioplasty and stenting in acute mesenteric ischemia. Cardiovasc Intervent Radiol 2008;31:398-400. 77. Yamaguchi T, Saeki M, Iwasaki Y, Ishikawa M, Hayakawa M, Sakuyama K et al. Local thrombolytic therapy for superior mesenteric artery embolism: complications and long-term clinical follow-up. Radiat Med 1999;17:27-33. 78. Do N, Wisniewski P, Sarmiento J, Vo T, Aka PK, Hsu JH, Tayyarah M. Retrograde superior mesenteric artery stenting for acute mesenteric
407
Sección 4. Intestino delgado y colon arterial thrombosis. Vasc Endovascular Surg 2010;44:468-71. 79. Lee H, Kim TH, Oh HJ, Kim JI, Park SH, Han JY et al. Portal and superior mesenteric venous thrombosis treated with urokinase infusion via superior mesenteric artery. Korean J Gastroenterol 2006;48:46-50. 80. Lopera JE, Correa G, Brazzini A, Ustunsoz B, Patel S, Janchai A, Castaneda-Zuniga W. Percutaneous transhepatic treatment of symptomatic mesenteric venous thrombosis. Vasc Surg 2002;36:1058-61. 81. Guglielmi A, Fior F, Halmos O, Veraldi GF, Rossaro L, Ruzzenente A et al. Transhepatic fibrinolysis of mesenteric and portal vein thrombosis in a patient with ulcerative colitis: A case report. World J Gastroenterol 2005(7);11:2035-8. 82. Kim HS, Patra A, Khan J, Arepally A, Streiff MB. Transhepatic catheter-directed thrombectomy and thrombolysis of acute superior mesenteric venous thrombosis. J Vasc Interv Radiol 2005;16:1685-91. 83. Sasaki S, Ueda N, Nakano T, Urade M. Portal and superior mesenteric venous thrombosis treated with thrombolytic therapy via the superior mesenteric artery and vein. Nihon Shokakibyo Gakkai Zasshi 2011;108:59-67. 84. Frishman WH, Novak S, Brandt LJ, Spiegel A, Gutwein A, Kohi M et al. Pharmacologic management of mesenteric occlusive disease. Cardiol Rev 2008;16:59-68. 85. Sommer CM, Radeleff BA. A novel approach for percutaneous treatment of massive nonocclusive mesenteric ischemia: tolazoline and glycerol trinitrate as effective local vasodilators. Catheter Cardiovasc Interv 2009;73:152-5. 86. Jamieson WG, Pliagus G, Marchuk S, De Rose G, Moffat D, Stafford L et al. Effect of antibiotic and fluid resuscitation upon survival time in experimental intestinal ischemia. Surg Gynecol Obstet 1988;167:103-8. 87. Gangadharan SP, Wagner RJ, Cronenwett JL. Effect of intravenous glucagon on intestinal viability after segmental mesenteric ischemia. J Vasc Surg 1995;21:900-7. 88. Burns BJ, Brandt LJ. Intestinal Ischemia. Gastroenterol Clin N Am 2003;32:1127-43. 89. Michel C, Laffy P, Leblanc G, Riou JY, Chaloum S, Maklouf M, Le Guen O, Pitre J. Intraarterial fibrinolytic therapy for acute mesenteric ischemia. J Radiol 2001;82:55-8. 90. Schoenbaum SW, Pena C, Koenigsberg P, Katzen BT. Superior mesenteric artery embolism: treatment with intraarterial urokinase. J Vasc Interv Radiol 1992;3:485-90. 91. Hollingshead M, Burke CT, Mauro MA, Weeks SM, Dixon RG, Jaques PF. Transcatheter thrombolytic therapy for acute mesenteric and portal vein thrombosis. J Vasc Interv Radiol 2005; 16:651-61.
408
92. Schoots IG, Levi MM, Reekers JA, Lameris JS, van Gulik TM. Thrombolytic therapy for acute superior mesenteric artery occlusion. J Vasc Interv Radiol 2005;16:317-29. 93. Horgan PG, Gorey TF: Operative assessment of intestinal viability. Surg Clin North Am 1992; 72:143-55. 94. Tola M, Portoghese A, Maniga AM. Laparoscopic second-look in acute intestinal ischemia. Minerva Chir 1997;52:527-30. 95. Anadol AZ, Ersoy E, Taneri F, Tekin EH. Laparoscopic “second-look” in the management of mesenteric ischemia. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 2004;14:191-3. 96. Yanar H, Taviloglu K, Ertekin C, Ozcinar B, Yanar F, Guloglu R et al. Planned second-look laparoscopy in the management of acute mesenteric ischemia. World J Gastroenterol 2007(28);13:3350-3. 97. Leduc FJ, Pestieau SR, Detry O, Hamoir E, Honoré P, Trotteur G et al. Acute mesenteric ischaemia: minimal invasive management by combined laparoscopy and percutaneous transluminal angioplasty. Eur J Surg 2000;166:345-7. 98. Seshadri PA, Poulin EC, Mamazza J, Schlachta CM. Simplified laparoscopic approach to “second look” laparotomy: a review. Surg Laparosc Endosc Percutan Tech 1999;9:286-9. 99. Sreenarasimhaiah J. Diagnosis and management of intestinal ischaemic disorders. BMJ 2003;326:1372-6. 100. Vitin AA, Metzner JI. Anesthetic management of acute mesenteric ischemia in elderly patients. Anesthesiol Clin 2009;27:551-67. 101. Simó G, Echenagusia AJ, Camúñez F, Turégano F, Cabrera A, Urbano J. Superior mesenteric arterial embolism: local fibrinolytic treatment with urokinase. Radiology 1997;204:775-9. 102. Ramírez P, Felices JM, Sánchez Bueno F, Luján J, Leal R, Pellicer E et al. Intra-arterial infusion with urokinase for embolism of the superior mesenteric artery. Rev Esp Enferm Dig 1990;77:441-3. 103. Echenique Elizondo M. The sequelae following thrombolysis in mesenteric embolism. Gastroenterol Hepatol 2000;23:104-5. 104. Galandiuk S, Fazio VW, Petras RE. Fluorescein endoscopy: a technique for noninvasive assessment of intestinal ischemia. Dis Colon Rectum 1988;31:848-53. 105. Bulkley GB, Zuidema GD, Hamilton SR, O’Mara CS, Klacsmann PG, Horn SD. Intraoperative determi nation of small intestinal viability following ischemic injury: a prospective, controlled trial of two adjuvant methods (Doppler and fluorescein) compared with standard clinical judgment. Ann Surg 1981;193:628-37. 106. Ballard JL, Stone WM, Hallett JW, Pairolero PC,Cherry KJ. A critical analysis of adjuvant te-
28. Isquemia intestinal chniques used to assess bowel viability in acute mesenteric ischemia. Am Surg 1993;59:30911. 107. Cho JS, Carr JA, Jacobsen G, Shepard AD, Nypaver TJ, Reddy DJ. Long-term outcome after mesenteric artery reconstruction: a 37-year experience. J Vasc Surg 2002;35:453-60. 108. McMillan WD, McCarthy WJ, Bresticker MR, Pearce WH, Schneider JR, Golan JF et al. Mesenteric artery bypass: objective patency determination. J Vasc Surg 1995;21:729-40. 109. VanDeinse WH, Zawacki JK, Phillips D. Treatment of acute mesenteric ischemia by percutaneous transluminal angioplasty. Gastroenterology 1986;91:475-8. 110. Johnston KW, Lindsay TF, Walker PM, Kalman PG. Mesenteric arterial bypass grafts: early and late results and suggested surgical approach for chronic and acute mesenteric ischemia. Surgery 1995;118:1-7. 111. Brountzos EN, Critselis A, Magoulas D, Kagianni E, Kelekis DA. Emergency endovascular treatment of a superior mesenteric artery occlusion. Cardiovasc Intervent Radiol 2001;24:57-60. 112. Brunaud L, Antunes L, Collinet-Adler S, Marchal F, Ayav A, Bresler L et al. Acute mesenteric venous thrombosis: case for nonoperative management. J Vasc Surg 2001;34:673-9. 113. Grieshop RJ, Dalsing MC, Cikrit DF, Lalka SG, Sawchuk AP. Acute mesenteric venous thrombosis. Revisited in a time of diagnostic clarity. Am Surg 1991;57:573-7. 114. Train JS, Ross H, Weiss JD, Feingold ML, Khoury- Yacoub A, Khoury PT. Mesenteric venous thrombosis: successful treatment by intraarterial lytic therapy. J Vasc Interv Radiol 1998;9:461-4. 115. Rivitz SM, Geller SC, Hahn C, Waltman AC. Treatment of acute mesenteric venous thrombosis with transjugular intramesenteric urokinase infusion. J Vasc Interv Radiol 1995;6: 219-223. 116. Sehgal M, Haskel ZJ. Use of transjugular intrahepatic portosystemic shunts during lytic therapy of extensive portal splenic and mesenteric venous thrombosis: long-term follow-up. J Vasc Interv Radiol 2000;11:61-5. 117. Orr DW, Harrison PM, Devlin J, Karani JB, Kane PA, Heaton ND et al. Chronic mesenteric venous thrombosis: evaluation and determinants of survival during long-term follow-up. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:80-6. 118. Deehan DJ, Heys SD, Brittenden J, Eremin O. Mesenteric ischaemia: prognostic factors and influence of delay upon outcome. J R Coll Surg Edinb 1995;40:112-5. 119. Christensen MG, Lorentzen JE, Schroeder TV. Revascularisation of atherosclerotic mesenteric arteries: experience in 90 consecutive patients. Eur J Vasc Surg 1994;8:297-302.
120. Wyers MC, Powell RJ, Nolan BW, Cronenwett JL. Retrograde mesenteric stenting during laparotomy for acute occlusive mesenteric ischemia. J Vasc Surg 2007;45:269-75. 121. Lobo Martínez E, Meroño Carvajosa E, Sacco O, Martínez Molina E. Embolectomy in mesenteric ischemia. Rev Esp Enferm Dig 1993;83:351-4. 122. Cuzzocrea S, Chatterjee PK, Mazzon E, Dugo L, De Sarro A, Van de Loo FA et al. Role of induced nitric oxide in the initiation of the inflammatory response after postischemic injury. Shock 2002;18:169-76. 123. Horie Y, Yamagishi Y, Kato S, Kajihara M, Kimura H, Ishii H. Lowdose ethanol attenuates gut ischemia/reperfusion-induced liver injury in rats via nitric oxide production. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:211-7. 124. Vinardi S, Pierro A, Parkinson EJ, Vejchapipat P, Stefanutti G, Spitz L et al. Hypothermia throughout intestinal ischemia-reperfusion injuryattenuates lung neutrophil infiltration. J Pediatr Surg 2003;38:88-91. 125. Rothenbach P, Turnage RH, Iglesias J, Riva A, Bartula L, Myers SI. Downstream effects of splanchnic ischemia-reperfusion injury on renal function and eicosanoid release. J Appl Physiol 1997;83:530-6. 126. Cerqueira NF, Hussni CA, Yoshida WB. Pathophysiology of mesenteric ischemia/reperfusion: a review. Acta Cir Bras 2005;20:336-43. 127. Sreenarasimhaiah J. Chronic mesenteric ischemia. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:283-95. 128. Montoro M. Isquemia intestinal crónica. Tratamiento. GH continuada 2002;1:116-23: 129. Cunningham CG, Reilly LM, Rapp JH, Schneider PA, Stoney RJ. Chronic visceral ischemia. Three decades of progress. Ann Surg 1991;214: 276-87. 130. Moawad J, Gewertz BL. Chronic mesenteric ischemia. Clinical presentation and diagnosis. Surg Clin North Am 1997;77:357-69. 131. Poole JW, Sammartano RJ, Boley SJ. Hemodynamic basis of the pain of chronic mesenteric ischemia. Am J Surg 1987;153:171-6. 132. Rodríguez-Perálvarez ML, Jurado-García J, Benítez-Cantero JM, Vignote-Alguacil M, González-Galilea A, Pleguezuelo-Navarro M et al. Fulminant ischemic gastropathy: the final stage of a difficult-to-diagnose disease. Gastroenterol Hepatol 2010;33:700-3. 133. Vrolijk JM, Van Noord D, Verhagen HJ, Pattynama PM, Mensink PB. A giant antral ulceration evoked by a rare cause of single-vessel chronic GI ischemia. Gastrointest Endosc 2010;72: 211-3. 134. Kaptik S, Jamal Y, Jackson BK, Tombazzi C. Ischemic gastropathy: an unusual cause of abdominal pain and gastric ulcers. Am J Med Sci 2010;339:95-7.
409
Sección 4. Intestino delgado y colon 135. Somin M, Korotinski S, Attali M, Franz A, Weinmann EE, Malnick SD. Three cases of chronic mesenteric ischemia presenting as abdominal pain and Helicobacter pylori-negative gastric ulcer. Dig Dis Sci 2004;49:1990-5. 136. Gómez-Rubio M, Opio V, Acín F, Guilleuma J, Moyano E, García J. Chronic mesenteric ischemia: a cause of refractory duodenal ulcer. Am J Med 1995;98:308-10. 137. Ori Y, Korzets A, Neyman H, Herman M, Baytner S, Gafter U et al. Celiac territory ischemic syndrome in a patient on chronic hemodialysis. Clin Nephrol 2007;68:253-7. 138. Koea JB, Blair RD, Burcher TV. Chronic mesenteric ischaemia presenting as acute acalculous cholecystitis. N Z Med J 1996;109:167-8. 139. Trinidad-Hernandez M, Keith P, Habib I, White JV. Reversible gastroparesis: functional documentation of celiac axis compression syndrome and postoperative improvement. Am Surg 2006;72:339-44. 140. Gentile AT, Moneta GL, Lee RW Masser PA, Taylor LM Jr, Porter JM. Usefulness of fasting and postprandial duplex ultrasound examinations for predicting high-grade superior mesenteric artery stenosis. Am J Surg 1995;169:476-9. 141. Otte JA, Geelkerken RH, Huisman AB, Kolkman JJ. What is the best diagnostic approach for chronic gastrointestinal ischemia? Am J Gastroenterol 2007;102:2005-10. 142. Roberts Jr L, Wertman Jr DA, Mills SR, Moore AV Jr, Heaston DK. Transluminal angioplasty of the superior mesenteric artery: an alternative to surgical revascularization. AJR Am J Roentgenol 1983;141:1039-42. 143. Sarac TP, Altinel O, Kashyap V, Bena J, Lyden S, Sruvastava S et al. Endovascular treatment of stenotic and occluded visceral arteries for chronic mesenteric ischemia. J Vasc Surg 2008; 47:485-91. 144. Kougias P, Huynh TT, Lin PH. Clinical outcomes of mesenteric artery stenting versus surgical revascularization in chronic mesenteric ischemia. Int Angiol 2009;28:132-7. 145. Hawkins BM, Khan Z, Abu-Fadel MS, Exaire JE, Saucedo JF et al. Endovascular treatment of
410
mesenteric ischemia. Catheter Cardiovasc Interv 2011Apr26.doi:10.1002/ccd.23098. 146. Peck MA, Conrad MF, Kwolek CJ, LaMuraglia GM, Paruchuri V, Cambria RP. Intermediateterm outcomes of endovascular treatment for symptomatic chronic mesenteric ischemia. J Vasc Surg 2010;51:140-7. 147. Zeller T, Macharzina R. Management of chronic atherosclerotic mesenteric ischemia. Vasa 2011;40:99-107. 148. Schoch DM, LeSar CJ, Joels CS, Erdoes LS, Sprouse LR, Fugate MW et al. Management of chronic mesenteric vascular insufficiency: an endovascular approach. J Am Coll Surg 2011;212:668-75. 149. Malgor RD, Oderich GS, McKusick MA, Misra S, Kalra M, Duncan AA et al. Results of singleand two-vessel mesenteric artery stents for chronic mesenteric ischemia. Ann Vasc Surg 2010;24:1094-101. 150. Wain RA, Hines G. Surgical management of mesenteric occlusive disease: a contemporary review of invasive and minimally invasive techniques. Cardiol Rev 2008;16:69-75. 151. Indes JE. Commentary: endovascular versus open revascularization for chronic mesenteric ischemia: power in numbers from experienced centers. J Endovasc Ther 2010;17:554-5. 152. Rawat N, Gibbons CP. Joint Vascular Research Group. Surgical or endovascular treatment for chronic mesenteric ischemia: a multicenter study. Ann Vasc Surg 2010;24:935-45. 153. Sivamurthy N, Rhodes JM, Lee D, Waldman DL, Green RM, Davies MG. Endovascular versus open mesenteric revascularization: immediate benefits do not equate with short-term functional outcomes. J Am Coll Surg 2006;202:859-67. 154. Gupta PK, Horan SM, Turaga KK, Miller WJ, Pipinos II. Chronic mesenteric ischemia: endovascular versus open revascularization. J Endovasc Ther 2010;17:540-9. 155. Assar AN, Abilez OJ, Zarins CK. Outcome of open versus endovascular revascularization for chronic mesenteric ischemia: review of comparative studies. J Cardiovasc Surg (Torino) 2009;50:509-14.
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Colitis isquémica Miguel A. Montoro*, Ana Belén Sánchez Puértolas**, Patricia Sanz Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca * Departamento de Medicina y Psiquiatría. Universidad de Zaragoza **Servicio de Urgencias. Hospital San Jorge. Huesca.
Introducción En 1953 Robert S. Shaw y Thomas H. Green publicaron el caso de un paciente de 66 años oriundo de Lituania, que presentó un infarto mesentérico masivo tras ligar la arteria mesentérica inferior (AMI) en el curso de una resección de colon por carcinoma1. Diez años después, en 1963, Scott Boley et al2 comunicaron una serie de 5 casos afectados por una entidad que denominaron «oclusión vascular reversible del colon» subrayando el curso benigno de algunos de estos pacientes. En el mismo año Bernstein WC et al.3 describen el primer caso de un paciente que desarrolla un cuadro de colitis persistente tras una agresión isquémica del colon. El término “colitis isquémica (CI)” es acuñado por vez primera por un cirujano londinense, Adrian Marston, en 1966, englobando con este término, tanto las formas oclusivas como no oclusivas4. Gran parte de nuestro conocimiento de esta enfermedad se sustenta en la experiencia publicada por el propio Scott Boley y Lawrence J. Brandt2,5-7 a lo largo del tiempo. En su manuscrito, «Colonic ischemia», que recoge la experiencia del Hospital Montefiori de Nueva York, se anuncia que «el número de casos de CI aumentará en las próximas décadas, en la medida que aumente la población de más de 65 años y también nuestra capacidad para sospechar y diagnosticar esta enfermedad». Estas previsiones han empezado a hacerse realidad en nuestro país, donde el 25% de la población alcanza ya una edad igual o superior a los 65 años. La mayoría de la información relativa a esta entidad se ha basado a lo largo de los años en la opinión de expertos, así como en la descripción de casos y series retrospectivas. Dos estudios recientes, uno de carácter retrospectivo7 y otro de carácter prospectivo8 han proporcionado información de gran valor para conocer los diferentes patrones clínico-evolutivos de estos pacientes, los factores que predicen un curso desfavorable y su mortalidad.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer la anatomía vascular del colon y la existencia de áreas vulnerables a los efectos de la isquemia.
❱❱
Describir los factores de riesgo para el desarrollo de una colitis isquémica y las alteraciones fisiopatológicas que explican la naturaleza de los síntomas.
❱❱
Proporcionar información sobre la presentación clínica, procedimientos diagnósticos y terapéuticos y factores que predicen una evolución desfavorable. REFERENCIAS CLAVE
1.
Brandt LJ, Feuerstadt P, Blaszka MC. Anatomic Patterns, Patient Characteristics, and Clinical Outcomes in Ischemic Colitis: A Study of 313 Cases Supported by Histology. Am J Gastroenterol 2010;105:2245-52.
2.
Montoro M, Brandt LJ, Santolaria S, Gomollón F, Sánchez-Puértolas AB, Vera J et al. Clinical patterns and outcomes of ischaemic colitis: Results of the Working Group for the Study of Ischaemic Colitis in Spain (CIE study). Scand J of Gastroenterol 2011;46:236-246.
3.
Baixauli J, Kiran RP, Delaney CP. Investigation and management of ischemic colitis. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2003;70:920-934.
Concepto y clasificación La CI representa la forma más frecuente de isquemia intestinal (el 60-70%) y surge cuando el colon se ve transitoriamente privado del flujo vascular debido a una alteración de la circulación sistémica
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 411
Sección 4. Intestino delgado y colon o a un problema local de naturaleza anatómica o funcional. Su presentación oscila entre las formas leves y transitorias con afección de la mucosa y la submucosa, y las formas fulminantes que conducen a un estado de necrosis gangrenosa con perforación, peritonitis y muerte. De acuerdo con la clasificación propuesta por Brandt y Boley5 la CI se clasifica en las siguientes formas clínicas.
Colopatía reversible (25-35%) Consiste en la aparición de edema y hemorragia intramural o submucosa. La hemorragia subepitelial típicamente se reabsorbe en los 3 primeros días o bien el epitelio se ulcera evolucionando a una colitis transitoria.
Colitis transitoria (25-40%) Consiste en la aparición de erosión o ulceración con síntomas que se resuelven habitualmente en las dos primeras semanas, aunque algunos casos permanecen con ulceración asintomática que persiste varios meses hasta su resolución.
Colitis isquémica segmentaria crónica (15-20%) Aparece ulceración que implica a un segmento aislado del colon, flanqueado por dos áreas indemnes, con síntomas que persisten por un tiempo superior a 2 semanas. Este subgrupo puede presentar a su vez distintos patrones evolutivos que incluyen: ❱❱ Diarrea con sangre, pus y colopatía pierdeproteínas con hipoalbuminemia que imita el curso de una enfermedad inflamatoria intestinal (EII). ❱❱ Sepsis recurrente con fiebre y leucocitosis (debida a fenómenos de translocación bacteriana). ❱❱ Estenosis cicatricial (puede no producir síntomas o causar oclusión intestinal).
Colitis gangrenosa (8-12%) Los pacientes pueden presentar hipersensibilidad, fiebre y signos de peritonitis sugestivos de infarto. El diagnóstico viene sugerido por la presencia de íleo, hipotensión y acidosis metabólica y se confirma en la laparotomía o en la necropsia.
Colitis fulminante universal (< 5%) Comienzo súbito de un cuadro de pancolitis con signos de toxicidad y peritonitis rápidamente pro-
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gresiva. El diagnóstico se confirma por laparoscopia, laparotomía o en la autopsia. Estudios recientes llevados a cabo en nuestro país han corroborado la utilidad práctica de esta clasificación que resulta determinante en el manejo clínico de los pacientes y también en su pronóstico8. Igualmente importante es considerar la localización anatómica del segmento afectado por la isquemia, debiendo distinguirse los casos con afectación aislada del colon derecho de aquellos en los que la isquemia afecta a cualquier otro segmento del colon. Esta distinción también posee importantes connotaciones, dado que la presentación clínica difiere considerablemente en ambos subgrupos, al igual que su evolución y pronóstico, registrando mayores tasas de cirugía o mortalidad en los pacientes del primer grupo (colon derecho)6-12.
Epidemiología La incidencia estimada de CI en la población general oscila entre 4,5 y 44 casos por 105 habitantes y año según se desprende de revisiones sistemáticas13. Datos obtenidos de centros que han comunicado series largas de pacientes sugieren que la CI constituye el diagnóstico primario de 1-3 de cada 1.000 ingresos hospitalarios en un hospital terciario y de 1-1,5 de cada 100 colonoscopias7,8. En nuestro país se ha documentado un incremento en el número de casos hasta situarse en 20-25 casos por 100.000 habitantes y año14 (figura 1). Todas estas estimaciones posiblemente no reflejan la realidad de esta enfermedad, dado que muchas formas leves pasan desapercibidas al no ser motivo de consulta o ser erróneamente interpretadas como colitis de naturaleza infecciosa o inflamatoria15-16. En otros casos el diagnóstico es una mera hipótesis dado que los procedimientos diagnósticos se efectúan en un momento en el que las lesiones han desaparecido y ya no es posible identificarlas (casos posibles)17. Datos obtenidos del estudio CIE (Colitis Isquémica en España) señalan que la colonoscopia se llevó a cabo dentro de las primeras 48 horas, desde el comienzo, de los síntomas únicamente en un 25% de los casos8. La CI es 1,5 veces superior en la mujer y su incidencia aumenta con la edad18. Aunque se han documentado casos en personas de menos de 60 años (probablemente en relación con trombofilia, vasculitis, o abuso de sustancias con propiedades vasoconstrictoras como la cocaína), la edad media de presentación se sitúa en torno a los 70 años y aproximadamente el 85% aparecen a una edad superior a 65 años7,8,10.
29. Colitis isquémica
Figura 1. Incidencia de colitis isquémica registrada entre los años 2000 y 2010 en el Hospital San Jorge de Huesca (nº de casos/105 habitantes y año.
De hecho, las comorbilidades más frecuentemente identificadas en estos pacientes son enfermedades propias de edades avanzadas tales como la hipertensión arterial (63%), la diabetes mellitus (27%), dislipemia (28%) y la propia enfermedad coronaria (24%)7,8-10. Existen datos fiables acerca de la incidencia de CI entre los pacientes que han sufrido cirugía de reemplazamiento de aorta abdominal19. Un 10% de estos pacientes presentan grados variables de isquemia en el colon en el curso postoperatorio. Se ha observado igualmente una mayor incidencia de CI entre pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva13 y probablemente entre los enfermos con síndrome de intestino irritable (SII), donde se ha documentado una incidencia 3,4 veces superior de CU, cuando se compara con la observada en población general20.
Anatomía vascular y áreas de riesgo del colon El colon recibe la irrigación de dos sistemas vasculares principales (figura 2). La arteria mesentérica superior (AMS) proporciona el flujo vascular al colon derecho y al colon transverso proximal, por medio de tres arterias (cólica media, cólica derecha e íleocólica). Estas tres arterias se hallan interconectadas entre sí por un sistema de arcadas que configuran la arteria marginal de Drummond. Desde esta arteria, el flujo vascular es conducido a través de los vasos rectos hasta el colon derecho. La arteria marginal de Drummond está pobremente desarrollada en el 50% de la población y además una o más de las tres ramas principales de la AMS puede estar
ausente hasta en el 20% de la población. Ello explica que el colon derecho sea uno de los tres puntos más vulnerables a los efectos de la hipoxia, especialmente en situaciones de bajo gasto21. El colon izquierdo está irrigado por tres ramas de la arteria mesentérica inferior (AMI) (cólica izquierda, sigmoidea y rectal superior). Éstas se hallan igualmente interconectadas entre sí por la arteria marginal de Drummond. Existe un sistema de colaterales conocido como arco de Riolano que une la AMS y la AMI mediante una conexión entre la arteria cólica media y la cólica izquierda. Este sistema garantiza el aporte de flujo en condiciones de isquemia al ángulo esplénico del colon. Sin embargo, hasta en un 30% de la población, el soporte vascular proporcionado por el arco de Riolano y la arteria marginal de Drummond es pobre o inexistente, haciendo del ángulo esplénico (punto de Griffith) un punto especialmente vulnerable a la isquemia22. Existe un tercer punto de riesgo en la unión rectosigmoidea, donde ramas de la arteria sigmoidea se unen con la arteria rectal superior (punto de Sudek). La circulación a este nivel también es pobre haciéndola especialmente sensible a los efectos de la hipoxia (figura 2). Aun cuando los tres puntos descritos (colon derecho, flexura esplénica y flexura rectosigmoidea) son especialmente vulnerables, realmente, cualquier área del colon, incluido el recto, puede verse afectada por una colitis isquémica6. En una serie de 364 casos comunicada en España, el colon izquierdo fue el más comúnmente afectado [sigma (69,5%), colon descendente (58%)], apreciando afectación del colon derecho en el 16,5%, del colon transverso en el 22,9% y una pancolitis en
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Vasos rectos
4
5
Arteria marginal de Drummond El colon derecho es una zona vulnerable especialmente en estados de bajo flujo, debido a que la arteria marginal de Drummond está poco desarrollada en este segmento en alrededor del 50% de la población
6
Flexura esplénica (punto de Griffith). Es un punto vulnerable debido a que en esta zona la arteria marginal de Drummond puede ser tenue e incluso ausente (5%). Además puede haber áreas de 1,2-2,8 cm2 carentes de vasos rectos Vasos rectos
3 2
1
1. Arteria mesentérica inferior 2. Arteria ileocólica 3. Arteria cólica derecha 4. Arteria cólica media
Arteria marginal de Drummond Unión rectosigmoidea (punto de Sudek). Es vulnerable debido a que es un punto distal a las últimas conexiones colaterales con las arterias proximales
5. Arteria mesentérica superior 6. Arteria cólica izquierda
Figura 2. Representación esquemática de la anatomía vascular del colon. La figura muestra las tres áreas más vulnerables a los accidentes isquémicos: el colon derecho, la flexura explénica (punto de Griffith) y la flexura rectosigmoidea (punto de Sudeck).
el 2,8%. El recto, un órgano muy bien vascularizado, fue afectado en el 15% de los casos8. Datos similares han sido comunicados en EEUU7. Finalmente, se ha comprobado que en los ancianos se aprecia una mayor tortuosidad en los vasos que irrigan el colon. Este factor anatómico incrementa el riesgo de accidentes vasculares al aumentar la resistencia vascular1.
Etiología La CI puede ser el resultado de una enfermedad oclusiva o no oclusiva (tabla 1). En el primer caso, la isquemia cólica aparece como consecuencia de la obstrucción mecánica de una de las ramas vasculares que irrigan el colon. Ello puede ocurrir en el curso de una embolia, una trombosis (casi siempre
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arterial) o un traumatismo. El ejemplo más característico de isquemia cólica secundaria a un trauma es la cirugía de reconstrucción aórtica19. Se han comunicado episodios de isquemia cólica en el 3-7% de los casos de cirugía aórtica electiva y hasta en el 60% de los pacientes que son sometidos a cirugía de emergencia por rotura de un aneurisma de aorta23. En estos casos, la CI surge tras la ligadura de la AMI, en pacientes con pobre circulación colateral (véase más arriba). La oclusión de pequeños vasos puede obedecer a estados de hipercoagulabilidad o vasculitis24-26. Por su parte, las formas no oclusivas pueden aparecer de forma espontánea o como consecuencia de la vasoconstricción esplácnica que aparece en situaciones de bajo gasto secundario a shock27, insuficiencia cardiaca, hemorragia, sepsis o deshidratación. En tal caso, el colon derecho suele
29. Colitis isquémica TABLA 1. Causas de isquemia en el colon. ❱❱ Arterioesclerosis.
• Otras
❱❱ Estados de hipovolemia o bajo gasto
– Amiloidosis
• Insuficiencia cardiaca • Arritmias • Sepsis • Hemorragia
– Lesiones por radiación
– Causas yatrogénicas
• Quirúrgicas – Aneurismectomía – Reconstrucción aortoilíaca
• Deshidratación
– Bypass arterial coronario
• Hemodiálisis
– Enema de bario
❱❱ Oclusión de grandes vasos (AMS, AMI)
– Colectomía con ligadura de la arteria mesentérica inferior
• Trombosis mesentérica arterial • Trombosis venosa mesentérica • Embolia de colesterol
– Bypass cólico
– Colonoscopia
– Operaciones ginecológicas
❱❱ Oclusión de pequeños vasos
• Estados de hipercoagulabilidad
• Medicaciones y drogas (consultar tabla 2)
– Déficit de proteína C
❱❱ Obstrucción del colon
– Déficit de proteína S
• Tumores
– Déficit de antitrombina III
• Adherencias
– Aortografía lumbar
– Mutación del gen de la protrombina 20210A
• Vólvulo
– Factor V de Leyden
• Diverticulitis
– Síndrome anticardiolipina
• Otras enfermedades hematológicas
– Anemia de células falciformes
• Hernia estrangulada • Invaginación • Impactación de fecaloma
❱❱ Procesos inflamatorios intraabdominales • Pancreatitis
– Policitemia vera
❱❱ Infecciones
• Bacterias (E. coli O157/H7)
– Hemoglobinuria paroxística nocturna
– Purpura trombocitopénica • Vasculitis y vasculopatías
– Enfermedad de Buerguer
– Granulomatosis de Wegener
– Displasia fibromuscular
– Enfermedad de Kawasaki
– Poliarteritis nodosa
– Vasculitis reumatoidea
– Lupus eritematoso sistémico
– Arteritis de Takayasu
• Parásitos (Angiostrongylus costaricensis, Entamoeba hystolítica) • Virus (Norovirus, Virus de la hepatitis B, Citomegalovirus)
❱❱ Rotura de embarazo ectópico ❱❱ Feocromocitoma ❱❱ Corredores de larga distancia ❱❱ Vuelos en aeroplano ❱❱ Síndrome de intestino irritable ❱❱ Constipación ❱❱ Alergia ❱❱ Idiopática
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 2. Medicaciones y drogas relacionadas con isquemia en el colon. ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Alosetrón Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Cocaína Danazol Digital Ergotamina Fenilefrina Flutamida Enemas de glicerina Sales de oro Polietilenglicol (solución evacuante) Inmunosupresores Interferón alfa Metanfetamina Penicilina Pseudoefredina Progestinas Picotropos Laxantes salinos Sumatriptán Tegaserod Vasopresina
con oclusión del colon por una neoplasia o por una impactación fecal asociada a un estreñimiento intenso17. En estos casos, la distensión que aparece en el segmento proximal provoca un incremento de la presión intramural que conduce a un estado de hipoxia relacionada con el éstasis venoso. Numerosos estudios coinciden en señalar que casi 1/3 de los pacientes con un episodio de CI han presentado estreñimiento en los días o semanas previas al episodio8,35. Algunos informes de la literatura parecen relacionar el SII con una mayor incidencia de CI. No está claro si ello obedece a la existencia de una relación patogénica clara o si los síntomas referidos por estos pacientes obedecían desde el principio a manifestaciones de isquemia en el colon36. Por otro lado, se ha documentado una asociación entre el empleo de agentes serotoninérgicos y una mayor incidencia de CI. El alosetrón, un antagonista de los receptores HT3 que ha demostrado su efectividad para el control de la diarrea en casos graves de SII fue retirado del mercado en EE.UU. por su asociación con casos de CI bien documentada37. Hoy en día se permite su uso con restricciones. Igualmente se han documentado casos de CI tras la aprobación del Tegaserod, un agonista de los receptores HT4 indicado para el tratamiento del estreñimiento asociado a SII38. Algunas infecciones por bacterias, virus o parásitos pueden ser causa de isquemia en el colon (ver más adelante).
Fisiopatología ser el órgano más sensible al vasoespasmo. Los casos de isquemia no oclusiva que aparecen de forma espontánea (los más frecuentes) no suelen estar asociados a un factor precipitante claro, pero debe conocerse que son más frecuentes entre las personas que exhiben factores de riesgo vascular como la diabetes, la hipertensión arterial o los enfermos en diálisis15,28,29. Algunos fármacos se han implicado en el desarrollo de colitis isquémica30,31, entre ellos la digital, diuréticos, estrógenos, seudoefedrina, antiinflamatorios no esteroideos, y fármacos psicotropos (tabla 2). Entre los pacientes jóvenes, debe hacerse una búsqueda intencionada del uso de cocaína30-32,33, un potente vasoconstrictor, o la práctica de atletismo (corredores de largas distancias)34. Nuevamente, en estos casos, la importante vasodilatación asociada al ejercicio extenuante y la deshidratación pueden desviar la sangre del territorio esplácnico hacia los órganos vitales (autotransfusión) provocando isquemia en el colon. La CI puede igualmente complicar la evolución de los pacientes
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La isquemia cólica aparece como resultado de un flujo vascular inadecuado para responder a las demandas metabólicas del intestino39. Cuando este fenómeno surge como consecuencia de la oclusión o de la hipoperfusión de un vaso de grueso calibre, la afección suele ser transmural y conduce a un estado de necrosis gangrenosa39-40. Por el contrario, cuando la isquemia es el resultado de la oclusión o baja perfusión de los vasos de pequeño calibre, los cambios morfológicos quedan limitados a la mucosa y muscular mucosa (infarto mural) o exclusivamente a la mucosa (infarto mucoso) y el pronóstico es más favorable41. La respuesta intestinal a la isquemia se caracteriza inicialmente por un estado de hipermotilidad. Esta intensa respuesta motora explica el dolor intenso experimentado por el paciente en las fases inciales, así como la urgencia por la defecación, un fenómeno que aparece incluso en los casos en que la isquemia queda limitada a la mucosa. A medida que la isquemia progresa, la actividad motora cesa y la permeabilidad del intesti-
29. Colitis isquémica no aumenta, apareciendo fenómenos de translocación bacteriana. En las formas graves, la extensión transmural de la isquemia permite el desarrollo de inflamación parietal, apareciendo signos de peritonitis y un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) con fallo multiórgano42.
Anatomía patológica Los cambios morfológicos ocurridos tras un episodio de isquemia en el colon dependen de la causa que provoca la interrupción del flujo vascular, así como de su intensidad y duración. ❱❱ En las formas leves, generalmente asociadas a fenómenos de hipoperfusión por vasoespasmo, la mucosa aparece edematosa, con áreas de hemorragia submucosa, erosión y, en ocasiones, ulceración. El análisis histológico muestra fenómenos de congestión y dilatación vascular con extravasación de hematíes, y fenómenos de necrosis hemorrágica en las capas más superficiales de la mucosa que pueden extenderse en algunos casos a las capas submucosa y muscular mucosa. En algunos casos la necrosis celular conduce a la aparición de componentes dispersos de la membrana citoplasmática sin contenido en su interior (ghost cells o células sombra). La contaminación bacteriana del colon puede favorecer la aparición de fenómenos inflamatorios con formación de seudomembranas, ase-
A
mejando a los cambios observados en la colitis seudomembranosa43. En fases más avanzadas pueden aparecer típicos macrófagos cargados de hemosiderina y áreas de fibrosis que reflejan los fenómenos de reparación cicatricial (figura 3). En las formas totalmente reversibles la mucosa tiende a recuperar su aspecto normal con restitutio ad integrum de las lesiones, aunque algunos casos pueden desarrollar una estenosis como secuela de la colagenización reparativa de úlceras profundas. ❱❱ Los casos de infarto transmural usualmente son debidos a la oclusión de vasos de grueso calibre (embolia o trombosis), o a fenómenos de vasoespasmo intenso y prolongado secundarios a shock o bajo gasto. En tales casos, el intestino presenta una apariencia congestiva, con áreas de coloración negruzca o rojo púrpura con focos de equimosis submucosa y subserosa. A medida que la enfermedad progresa la pared del colon se vuelve edematosa y aparece engrosada y de aspecto hemorrágico. La luz del intestino puede contener moco y sangre en su interior. Cuando la oclusión es arterial es característica la presencia de un límite abrupto y bien definido entre el intestino infartado y el resto de las áreas intestinales bien vascularizadas. En las oclusiones venosas, sin embargo, la demarcación entre tejido viable y no viable es menos clara. El análisis histológico revela sufusión en la pared intestinal
B
Figura 3. A) Imagen correspondiente a una colitis isquémica que muestra erosión/ulceración con atrofia de las criptas y fenómenos de regeneración, así como fibrosis y tejido de granulación en la lámina propia, (HE, x 50). Compárese con B) Criptas normales con adecuada capacidad de mucosecrecion, (HE, x50). Cortesía del Dr. Marigil. Servicio de Anatomía Patológica del hospital San Jorge de Huesca.
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Sección 4. Intestino delgado y colon que puede enmascarar los fenómenos de necrosis isquémica subyacente. Más tarde, en el curso de la enfermedad, aparecen fenómenos de infiltración inflamatoria de la pared y sobrevienen fenómenos de esfacelación y ulceración, En esta etapa, la contaminación bacteriana es un hecho frecuente y la perforación del intestino ocurre dentro de los 3-4 días desde el comienzo de los síntomas44.
Evaluación diagnóstica Índice de sospecha El diagnóstico de CI requiere un elevado índice de sospecha clínica. Una evaluación retrospectiva de una serie de 62 casos, que analizó el grado de concordancia entre los diagnósticos emitidos al ingreso y al alta hospitalaria, mostró que sólo en el 8,1% de los casos considerados como definitivos o probables, de acuerdo con los criterios de Brandt, se había consignado esta posibilidad en el informe emitido en la sala de urgencias14. Estos datos han sido validados en un estudio prospectivo de carácter multicéntrico al confirmar en distintas áreas geográficas que el índice de sospecha clínica para esta entidad en los servicios de Urgencia hospitalaria es del 24%8. Este bajo índice se explica por dos razones fundamentalmente: a) en la CI coexisten manifestaciones de tres grandes síndromes, el dolor abdominal agudo, la diarrea y la rectorragia. Todos estos síntomas constituyen la expresión de numerosas enfermedades que pueden afectar al colon, y b) el peso específico de cada uno de estos síntomas varía considerablemente de unos casos a otros. Mientras que en algunos pacientes el proceso patológico se inicia con un cuadro de dolor abdominal agudo de extrema gravedad, otros únicamente presentan un cuadro de diarrea aguda indolora y de curso autolimitado (con o sin sangre en las heces). Esta heterogeneidad en el patrón de presentación unido a que los factores de riesgo vascular son altamente prevalentes en la población de más de 65 años (por tanto, carecen de valor discriminante), explican en gran medida, la dificultad para establecer la sospecha clínica.
Presentación clínica La forma de presentación de la CI es heterogénea y varía en función de la causa y la extensión de la oclusión vascular, el tiempo que el colon permanece privado del flujo vascular, el grado de circulación colateral y las comorbilidades asocia-
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das19,17,21,41,42,45,46. La localización del segmento afectado por la isquemia también resulta determinante en la expresión clínica6-9. Deben distinguirse las siguientes formas de presentación:
Formas no gangrenosas En su forma más típica, el paciente presenta un cuadro de dolor abdominal cólico, a menudo referido al hemiabdomen izdo, de intensidad moderada, seguido de urgencia por la defecación y por la emisión de heces mezcladas con sangre de color rojo brillante u oscura en las 12-24 h siguientes a la presentación del dolor5-9,17. En nuestra experiencia esta tríada (dolor abdominal, urgencia defecatoria y diarrea sanguinolenta) aparece en el 56,8 y 49,1% de los casos de colopatía reversible y colitis transitoria, respectivamente, en tanto que únicamente está presente en el 25% de los casos de colitis gangrenosa8. Un rasgo clínico interesante es la intensidad leve-moderada de la rectorragia7,8,17. De hecho, sólo una minoría de los pacientes presenta anemia con valores de hemoglobina inferiores a 12 g/dl al tercer día del ingreso. Ello ocurre con mayor probabilidad en los casos con afectación aislada del colon derecho8. En general, una hemorragia de gran magnitud que requiere hemotransfusión debería sugerir otro diagnóstico17,47. Algunos pacientes no presentan la tríada característica y únicamente refieren un cuadro de rectorragia sin dolor abdominal previo (5-12%) o un cuadro de diarrea no sanguinolenta que hace pensar en una colitis de naturaleza infecciosa (1-6%). En las formas no gangrenosas, la palpación del abdomen puede mostrar una moderada hipersensibilidad sobre el área afecta, sin signos de peritonismo (35-45%). Este patrón de presentación (forma no gangrenosa) incluye a los casos de colopatía reversible y colitis transitoria que representan globalmente al 75-80% de los pacientes. De ellos, aproximadamente el 80-85% evolucionan a la curación con restitutio ad íntegrum de las lesiones, en tanto que el 15-20% restante desarrollará síntomas compatibles con una colitis ulcerativa crónica (ver más adelante).
Formas gangrenosas Alrededor de un 10% de los pacientes muestran signos de peritonitis en el momento de la presentación. Se trata de los casos de afección transmural que conducen al infarto y necrosis gangrenosa del colon. En tales casos, el paciente suele presentar anorexia, náuseas, vómitos y distensión abdominal como expresión de íleo. Otros síntomas de alarma incluyen fiebre mayor de 38 ºC, obnubilación e hi-
29. Colitis isquémica potensión, además de los signos de irritación peritoneal. Su evolución natural es hacia la perforación con peritonitis, sepsis y fracaso multiorgánico, con una tasa de mortalidad del 30-35%7,8,45,48. Una evaluación prospectiva sobre una larga serie de pacientes8 ha proporcionado información de gran utilidad para incrementar el índice de sospecha clínica en las formas gangrenosas: ❱❱ La rectorragia sólo está presente en el 36,1% de los casos de las colitis gangrenosas. ❱❱ La tríada característica (dolor abdominal, urgencia por la defecación y diarrea sanguinolenta) sólo está presente en un 25%. ❱❱ A diferencia de lo observado en las formas no gangrenosas, hasta un 75% de los pacientes presentan niveles de hemoglobina menor de 12 g/dl. Varios estudios han demostrado que la prevalencia de colitis gangrenosa es superior entre los pacientes con afectación aislada del colon derecho6-9.
❱❱ Diarrea frecuentemente acompañada de sangre y pus, que imita el curso habitual de una EII. A menudo va acompañada de una colopatía con pérdida de proteínas con hipoalbuminemia. ❱❱ Episodios recidivantes de fiebre alta acompañada de leucocitosis. Estos casos se explican por la presencia de un corto segmento ulcerado desde donde se producen fenómenos de translocación bacteriana. ❱❱ Síntomas de oclusión intestinal debidos a la aparición de una estenosis cicatricial.
Pruebas complementarias Datos de laboratorio
Este término se aplica a un subgrupo (menor del 5%) caracterizado por síntomas de curso rápidamente progresivo similares a los observados en una colitis ulcerosa grave con diarrea profusa y signos de toxicidad: fiebre, taquicardia, hipotensión, obnubilación, deshidratación, alteraciones hidroelectrolíticas, anemia, leucocitosis (mayor de 15.000 leucocitos/μl) e hipoalbuminemia. Su evolución natural es también hacia la perforación con peritonitis. Este subtipo puede ser erróneamente interpretado como una colitis de naturaleza infecciosa, especialmente cuando la sangre no está presente en las heces (22%) o incluso como el inicio de una enfermedad inflamatoria intestinal (EII), con el riesgo sobreañadido que comporta el empleo de corticoides en estos casos. Su mortalidad es muy elevada.
Desafortunadamente, no hay un marcador sérico que pueda establecer de una forma precoz y fiable el diagnóstico de CI. Una leucocitosis moderada (superior a 15 x 109/l) se observa en el 30% de los casos8,17. Como ya se ha mencionado, menos del 30-40% de los pacientes presentan anemia con valores de hemoglobina inferior a 12 g/dl. Igualmente, puede apreciarse una elevación de la urea y alteraciones en los electrólitos séricos en los pacientes que muestran deshidratación. La elevación de la creatinfosfocinasa, la fosfatasa alcalina y la lactato deshidrogenasa, sugiere la presencia de una necrosis gangrenosa. En estos casos suele haber una acidosis metabólica, un marcador de mal pronóstico. Algunos estudios indican que los valores plasmáticos de D-lactato, un producto del metabolismo bacteriano del colon, aumentan de un modo precoz49.Ello se explica por el aumento de la permeabilidad de la pared intestinal en condiciones de hipoxia. Una gran proporción de los pacientes con CI presentan una elevación de los valores del dímero D en el momento del ingreso. Por lo tanto, este parámetro tiene valor en un contexto clínico apropiado. Globalmente, un 23% de los pacientes muestran hipoalbuminemia (menor de 2,8 g/dl), siendo más frecuente en las formas gangrenosas (60% frente al 20% en formas no gangrenosas).
Colitis ulcerativa crónica
Rx simple de abdomen
Este subgrupo de pacientes (15-18%) se caracteriza por la aparición de un patrón ulcerativo crónico que afecta a una extensión variable del colon. Es importante conocer este patrón evolutivo, dado que no es excepcional que los síntomas del episodio inicial hayan pasado desapercibidos17,42 y el paciente consulte por primera vez por cualquiera de las siguientes manifestaciones:
En el momento de la presentación, especialmente en las formas que cursan con un abdomen agudo, la radiografía simple de abdomen permite descartar otras afecciones clínicas, como la oclusión o la perforación. En las formas leves, los hallazgos que proporciona la radiografía simple son inespecíficos e incluyen asas moderadamente dilatadas, pérdida de haustración y engrosamiento de la pared50. Aproximadamente un 20% de los pacientes mues-
Colitis fulminante universal
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Sección 4. Intestino delgado y colon tran típicas impresiones dactilares (thumbprinting) que reflejan la presencia de edema y hemorragia submucosa en la pared del colon. La presencia de neumatosis coli, neumoperitoneo o gas en el territorio venoso portal puede aparecer en formas gangrenosas y sugiere un pronóstico infausto.
Enema opaco El enema opaco con doble contraste tiene una mayor sensibilidad que la radiografía simple de abdomen para mostrar impresiones dactilares (signo de las huellas de dedo) y otros signos de colitis segmentaria51. Sin embargo, el bario representa un problema en los casos en que se precisa una angiografía (ver más adelante), y supone una dificultad añadida en el caso en que sea necesario planificar una laparotomía. Hoy en día, es una exploración en desuso.
Colonoscopia La colonoscopia ofrece ventajas en relación con otras pruebas de imagen debido a su mayor sensibilidad para evaluar las alteraciones de la mucosa y
a la posibilidad de tomar biopsias5,17,47. Existen algunas recomendaciones al respecto. En primer lugar, la exploración debería realizarse sin preparación (las soluciones de polietilenglicol pueden agravar la isquemia). En todos los casos debe evitarse una insuflación excesiva, dado que la distensión disminuye el flujo sanguíneo mucoso52. Por otro lado, el momento ideal para su realización es en un tiempo inferior a 48 h desde el comienzo de los síntomas, momento en que es más probable la presencia de los típicos nódulos rojo-violáceos característicos de la enfermedad (figura 4). Cuando la colonoscopia se realiza 5-7 días después, la apariencia de la mucosa refleja la evolución natural de la enfermedad: restitutio ad integrum de la mucosa o aparición de un patrón de ulceración segmentaria que hace difícil su distinción con otras entidades. Finalmente, aunque la colonoscopia ha demostrado ser un procedimiento seguro8, está formalmente contraindicada en presencia de peritonitis. Igualmente, la identificación de áreas de mucosa gangrenosa obliga a interrumpir la exploración por el riesgo de
Figura 4. Diferentes patrones endoscópicos de colitis isquémica. a) nódulos rojo violáceos, b) erosión; c) ulceración; d) necrosis.
420
29. Colitis isquémica
Figura 5. a) Colon single-stripe sign. Lesión consistente en una línea de eritema, erosión o ulceración orientada a lo largo del eje longitudinal del colon La presencia de este signo se correlaciona con la presencia de un daño isquémico del colon en un 75% de los casos y además refleja una menor gravedad que la existencia de un daño circunferencial (b).
perforación (figura 4). Existen tres hallazgos que sugieren poderosamente la existencia de una colitis isquémica: la indemnidad del recto (aunque existen casos de proctitis isquémica bien documentados7,8,53), el carácter segmentario de la lesión (flanqueada por dos áreas de mucosa indemne) y la presencia de nódulos hemorrágicos (áreas de hemorragia mucosa y submucosa equivalentes a las impresiones dactilares observadas en los exámenes radiológicos (thumbprinting). Este hallazgo tan característico (no patognomónico) se aprecia en el 47,1% de los casos cuando la colonoscopia se realiza dentro de las primeras 48 horas8. Sin embargo, cuando la exploración se realiza entre los 3 y 5 días, su incidencia se reduce al 33,3% de los casos, apreciándose en menos del 10% una vez han pasado más de 5 días desde el comienzo de los síntomas8. En los últimos años se ha descrito la presencia de una lesión consistente en una línea de eritema, erosión o ulceración orientada a lo largo del eje longitudinal del colon (colon single-stripe sign) (figura 5). La presencia de este signo se correlaciona con la presencia de un daño isquémico del colon en un 75% de los casos y además refleja una menor gravedad que la existencia de un daño circunferencial54. Otros hallazgos del examen endoscópico incluyen edema y friabilidad de la mucosa, presencia de ulceraciones de profundidad variable, estrechamiento endoluminal y estenosis,
sangre en la luz del colon y finalmente áreas de mucosa de coloración grisáceo-negruzca o azulada sugestivas de gangrena (figura 3). Ninguna de estas alteraciones, salvo la presencia de gangrena, permite asegurar la presencia de isquemia; de ahí que un diagnóstico definitivo o de certeza sólo pueda establecerse mediante el análisis histológico de las biopsias tomadas en el curso de una endoscopia, de la laparotomía o de una necropsia. Es importante, tomar varias biopsias, tanto de las zonas afectadas por la isquemia, como de las zonas sanas que sirven de control al anatomopatólogo (importante en estudios de investigación). Respecto a la ulceración, ésta puede o no estar presente, en dependencia del momento en que se lleva a cabo la exploración (ver más arriba). Generalmente éstas se resuelven en un corto período de tiempo (6-7 días) aunque en ocasiones pueden prolongarse hasta 6 meses, sin causar síntomas.
Análisis morfológico Los cambios morfológicos observados en las biopsias obtenidas por colonoscopia varían con la duración y gravedad del daño isquémico e incluyen edema y hemorragia submucosa, congestión vascular, pérdida de células epiteliales, distorsión de las críptas, edema intersticial, infiltración por células inflamatorias, seudomembranas, tejido
421
Sección 4. Intestino delgado y colon de granulación, hialinización de la lámina propia y trombos plaquetarios intravasculares. La presencia de infarto de la mucosa y de ghost cells (únicos signos patognomónicos de isquemia ) se aprecian en el 7,7 y 5,5%, de las biopsias endoscópicas y en el 64 y 20% de las biopsias quirúrgicas, respectivamente8. Otros hallazgos característicos como la presencia de macrófagos cargados de hemosiderina, aparecen de forma infrecuente (10%). Cuando la muscular propia es reemplazada por tejido fibroso puede aparecer una estenosis. En algunos casos, las consecuencias del daño provocado por la isquemia simulan a las observadas en la enfermedad inflamatoria intestinal apareciendo fenómenos de ulceración crónica, abscesos crípticos y seudopólipos. Las formas más graves evolucionan a un infarto transmural43,47.
TC abdominal Cuando la endoscopia está contraindicada, la tomografía computarizada (TC) del abdomen puede ser de utilidad, al mostrar el engrosamiento de la pared y la extensión del segmento afectado. En algunos casos, incluso, puede ser la exploración inicial, con independencia de la gravedad siempre que el observador sea un radiólogo experimentado (ver más adelante)55. En cualquier caso, la TC abdominal no permite establecer un diagnóstico definitivo o de certeza, dado que éste requiere una confirmación histológica. Se ha establecido que el engrosamiento de la pared permite graduar la CI como leve (3-6 mm), moderada (6-12 mm) y grave (superior a 12 mm). Es bien conocido que algunos signos tomográficos, como el signo del «doble halo», la presencia de líquido libre en el peritoneo, la neumatosi coli o el gas en el territorio venoso portal, comportan gravedad55. La tabla 3 muestra los hallazgos que sugieren el padecimiento de una CI en la TC del abdomen.
US-Doppler Recientes estudios indican que la ultrasonografía (US) Doppler aporta datos de interés en el diagnóstico de la CI, especialmente cuando se plantea el diagnóstico diferencial con la EII. Su especificidad oscila entre el 92 y el 100%, aunque su sensibilidad es inferior. La ausencia de flujo vascular en la pared del colon no sólo permite establecer el diagnóstico, sino que constituye un marcador de mal pronóstico56-58.
422
TABLA 3. Criterios para el diagnóstico de CI por medio de la tomografía computarizada del abdomen (ref. 55) ❱❱ Engrosamiento segmentario de la pared del colon (> 3 mm de diámetro con la luz del colon parcialmente distendida). La pared muestra un aspecto festoneado e irregular debida al edema submucoso.
❱❱ Realce de la mucosa, consistente con un proceso
agudo, pérdida de la haustración cólica y grados variables de espiculación o bien engrosamiento simétrico de la pared que muestra atenuación de sus contornos y límites bien definidos entre el área afectada por la isquemia y el resto del colon.
❱❱ Otros hallazgos que pueden asociarse: • Anillos concéntricos (signo del doble halo) • Líquido libre en la cavidad peritoneal en cantidad (volumen escaso o moderado)* • Presencia de líquido de densidad sugestiva de contenido hemático* • Presencia de aire en el territorio venoso portal o en sus ramas intrahepáticas* (*) Estos signos reflejan mayor gravedad.
Angiografía abdominal La angiografía mesentérica no está recomendada como parte de la evaluación de la CI debido a que en el momento de la presentación de los síntomas, típicamente el flujo sanguíneo del colon ya se ha restablecido. Dos excepciones potenciales a esta regla son cuando la presentación clínica no permite hacer una clara distinción entre la CI y una isquemia mesentérica aguda (IMA), y en los casos de afectación aislada del colon derecho. En estos casos la mayor preocupación es la exclusión de una obstrucción de la arteria mesentérica superior (AMS), antes de que las consecuencias de este accidente sean irreversibles. Otras exploraciones Se han propuesto algunas técnicas pare evaluar la viabilidad de los márgenes mucosos antes de proceder a la exéresis del colon afectado, cuando se plantea una indicación quirúrgica. En estos casos debe subrayarse que el aspecto de la serosa puede ser engañoso y no concordante con la presencia de signos de infarto en la mucosa. Se han descrito numerosas técnicas intraoperatorias para verificar
29. Colitis isquémica este aspecto, incluyendo la US-Doppler, la fotopletismografía y la medición del gradiente de oxígeno transcólico por tonometría21,59,60. Desde un punto de vista práctico, la colonoscopia intraoperatoria puede ser suficiente en la mayoría de los casos21.
Protocolo diagnóstico El protocolo de actuación ante la sospecha de CI depende primordialmente de la presencia o ausencia de peritonitis61.
El paciente no presenta signos de peritonitis En ausencia de peritonitis, el protocolo depende en gran medida de las características del paciente y la disponibilidad de equipamiento de los centros. En hospitales dotados de TC con tecnología helicoidal o multicorte, la TC puede proporcionar una información rápida que a menudo es suficiente para orientar el diagnóstico en el área de Urgencias. No obstante, los cambios observados en la TC en las formas leves suelen ser muy inespecíficos o incluso ausentes y sólo la visión de la mucosa obtenida en el examen endoscópico ofrece un diagnóstico de seguridad. Por lo tanto, si la condición clínica del paciente lo permite, es recomendable llevar a cabo una colonoscopia. Esta exploración permite: 1) establecer la localización del segmento afectado por la isquemia; 2) clasificar la forma clínica (el informe endoscópico debe consignar claramente la presencia de colopatía reversible, colitis transitoria, colitis ulcerativa segmentaria o gangrena) y 3) obtener la confirmación histológica. Debe considerarse que el informe anatomopatológico no siempre aporta datos concluyentes y que únicamente algunos rasgos, como el infarto de la mucosa o la presencia de ghost cells, son patognomónicos de CI. Por esta razón, tanto el clínico como el endoscopista deben tener muy en consideración otras opciones en el diagnóstico diferencial (véase más adelante). Las tablas 4 y 5 muestran los criterios de Brandt y Boley
para establecer el diagnóstico de CI como posible, probable o de certeza en función de los hallazgos proporcionados por la clínica, la endoscopia y la anatomía patológica y los criterios propuestos por Longstreth GF et al.9 para estratificar los grados de evidencia basados en los hallazgos proporcionados por la clínica, la colonoscopia y la TC.
El paciente presenta signos de peritonitis En presencia de peritonitis, la endoscopia está contraindicada y debe indicarse cirugía. Antes de proceder a la laparotomía, puede realizarse una US-Doppler o una TC abdominal que, en manos experimentadas, aportan una valiosa información para confirmar el diagnóstico. Las mayores dificultades estriban en el paciente cuyos síntomas no permiten discernir con claridad si el caso corresponde a una CI grave (forma gangrenosa) o a una IMA (dependiente de la AMS). En el último caso puede haber una afección concomitante del intestino delgado y del colon derecho que requieren de medidas específicas. El protocolo recomendado en esta situación es el siguiente: ❱❱ Si no existe contraindicación para realizar una TC multicorte con contraste iv (p. ej.: shock o fallo renal con niveles de creatinina mayores de 2 mg/dl), esta exploración goza de una sensibilidad muy alta para la detección de oclusiones, no sólo de los vasos de grueso calibre, sino de los vasos distales (si bien no ofrece las posibilidades terapéuticas de la angiografía). ❱❱ Si la TC confirma la presencia de una IMA con afectación concomitante del intestino delgado, mientras se prepara el quirófano, el enfermo puede ser conducido a la sala de radiología vascular para colocar un catéter en la mesentérica superior que permitirá la infusión intraarterial de fármacos vasodilatadores para neutralizar el vasoespasmo del territorio esplácnico, antes,
TABLA 4. Criterios de Brandt para el diagnóstico de colitis isquémica. Diagnóstico
Clínica
Colonoscopia
Anatomia Patológica
Definitivo
+
+
+
Probable
+
+
No disponible o negativa > 24 h
Posible
+
No realizada o negativa > 24 h
No realizada o negativa > 24 h
423
Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 5. Niveles de evidencia (a) para el diagnóstico de CI basados en la combinación de síntomas y exámenes complementarios (sistema propuesto por George F. Longstreth y Manis F. Yao [ Clinical Gastroenterol Hepatol 2009;7: 1075-1080]). Aparición de dolor abdominal, rectorragia o diarrea dentro de los 10 días que preceden a la hospitalización más: Nivel 1
Hallazgos endoscópicos e histológicos compatibles CI o hallazgos de isquemia cólica documentados en la pieza de resección quirúrgica o en la autopsia17,21,39.
Nivel 2
Colonoscopia con hallazgos típicos de colitis isquémica, sin confirmación histológica8,82.
Nivel 3
Hallazgos radiológicos obtenidos por TAC abdominal típicos o compatibles con colitis isquémica55 (ver tabla 3).
Nivel 4
Episodio con características clínicas similares a las observadas en evento anterior que cumplió un nivel 1 de evidencia para el diagnóstico.
(a) Se requiere además ausencia de pruebas a favor de una etiología distinta para la colitis (ej.: infecciosa).
durante y después de la operación y en algunos casos la infusión de agentes trombolíticos (ver capítulo 28). Si la TC no confirma la presencia de una IMA con participación del intestino delgado, no es necesaria la angiografía y el enfermo puede ser conducido directamente a la sala de operaciones. La figura 6 resume en forma de algoritmo el protocolo de actuación68.
Diagnóstico diferencial Como ya se ha mencionado, la coexistencia de tres síntomas que, a su vez, forman parte de tres grandes síndromes (dolor abdominal agudo, hemorragia gastrointestinal y diarrea aguda) hace difícil orientar el diagnóstico, que obliga necesariamente a situar el cuadro en un contexto determinado. La cronología de los síntomas (dolor abdominal, urgencia por la defecación y rectorragia) y la presencia de factores de riesgo son críticos para establecer el diagnóstico17,47,62 (tabla 1). Las dificultades aumentan cuando los síntomas inciden en pacientes ancianos, en quienes son más prevalentes algunas entidades, como la enfermedad diverticular, la colopatía por AINE y el cáncer colorrectal. Las siguientes consideraciones pueden ayudar en el diagnóstico diferencial:
Colitis de naturaleza infecciosa Algunos factores, como las deficiencias del sistema inmune del anciano (inmunosenescencia), aumen-
424
tan la probabilidad de que una colitis hemorrágica tenga su origen en una infección bacteriana del colon63,64. Por este motivo, resulta pertinente solicitar pruebas para la detección de gérmenes enteroinvasivos, incluidos Salmonella, Shigella, Campylobacter y, muy especialmente, el serotipo 0157:H7 de E. coli. Este último puede hallarse en la carne (p. ej.: hamburguesas poco hechas o ternera poco cocinada) y en vegetales y hortalizas contaminados y puede originar un cuadro indistinguible de una CI e incluso ser causa de isquemia cólica65. Otros agentes microbianos implicados como posibles causantes de CI son algunos parásitos (Entamoeba histolytica y Angiostrongylus costaricensis) y algunos virus (citomegalovirus). La toxina de Clostridium difficile debe investigarse en especial si el paciente ha recibido antibióticos o permanece hospitalizado en el momento de aparecer los síntomas. La endoscopia muestra en estos casos típicas placas de coloración blanco-amarillenta de 7-9 mm de diámetro firmemente adheridas a la mucosa (seudomembranas).
Enfermedad inflamatoria intestinal Un estudio de Brandt et al.29 demostró que una proporción significativa de pacientes diagnosticados de EII a una edad superior a los 50 años (segundo pico de incidencia de la EII) correspondía en realidad a casos probables o definitivos de CI. La
29. Colitis isquémica
Sospecha clínica
Peritonitis
Sí
No
US-Doppler/TC
Colonoscopia + biopsias
Sospecha clínica de IMA1 Necrosis gangrenosa No
Sí Sí
No
Angiografía2
Laparotomía
Determinar topografía y extensión
Evaluar opciones en el diagnóstico diferencial
(1) IMA: Isquemia mesentérica aguda (interrupción del flujo vascular dependiente de la arteria mesentérica superior) (2) Únicamente si el procedimiento puede realizarse con celeridad y en ausencia de shock y/o fracaso renal Figura 6. Algoritmo diagnóstico en la colitis isquémica.
distinción con la colitis ulcerosa suele ser más fácil, dado que la afección del recto es habitual en la colitis ulcerosa y una excepción en la CI (10-15% de los casos). Otros rasgos que apoyan colitis isquémica frente a colitis ulcerosa son el carácter segmentario de la lesión, la transición abrupta entre la mucosa normal y la mucosa afectada por la isquemia y la resolución más rápida de las lesiones. La distinción con la enfermedad de Crohn puede ser más difícil debido a la concomitancia de algunas características, como el carácter segmentario y la indemnidad macroscópica del recto. Algunos rasgos apoyan la enfermedad de Crohn, incluida la afección del íleon, la presencia de fisuras, fístulas o abscesos,
así como la infiltración grasa o la demostración de granulomas en el examen histológico.
Cáncer colorrectal En algunos casos, la isquemia puede originar un aspecto seudotumoral17. La rápida regresión de las lesiones en la CI y el examen histológico contribuyen a resolver el diagnóstico en los casos de duda. Se ha descrito la coexistencia de ambas entidades cuando el carcinoma provoca estenosis. En estos casos, es característica la interposición de un segmento de colon con mucosa normal entre la neoformación y el segmento afectado por la isquemia.
425
Sección 4. Intestino delgado y colon Enfermedad diverticular La enfermedad diverticular complicada puede ser difícil de distinguir de algunas formas leves de CI, especialmente cuando la diarrea o la rectorragia están presentes. La colitis segmentaria asociada a diverticulosis, una entidad bien reconocida, cuya patogenia podría relacionarse con fenómenos inflamatorios inducidos por la proliferación de bacterias en el residuo fecal (especialmente Aeromona sp.), puede provocar un cuadro clínico, endoscópico e histológico similar al de una EII. Los rasgos histológicos de esta entidad, incluida la depleción de células caliciformes, la infiltración por células inflamatorias crónicas y los abscesos crípticos, difieren de los observados en la CI49. La diverticulitis suele originar dolor e hipersensibilidad en el cuadrante inferior izquierdo del abdomen. La TC del abdomen ayuda a diferenciar ambos procesos. Así, el engrosamiento de la pared, puede acompañarse de signos de espasticidad, inflamación pericólica, fístulas, microperforación y absceso. La asociación entre CI y diverticulitis aguda también es posible17.
Megacolon tóxico Aunque puede aparecer como complicación de una CI, es más habitual que ocurra en el escenario de una colitis ulcerosa.
Pancreatitis aguda La pancreatitis puede provocar, en casos graves, íleo y una marcada dilatación del colon. El diagnóstico de una pancreatitis viene sugerido por el antecedente de alcoholismo, episodios previos similares o colelitiasis. El dolor suele estar centrado en el epigastrio o en el cuadrante superior izquierdo y se agrava con la ingesta. Los pacientes con cálculos biliares a menudo presentan alteraciones del perfil hepático, lo que resulta infrecuente en la CI (salvo aquellos casos complicados con una pileflebitis o gangrena con sepsis generalizada). El diagnóstico se confirma por la demostración de niveles séricos elevados de amilasa o lipasa, así como por el hallazgo de pancreatomegalia y signos de inflamación peripancreática en la TC del abdomen.
Tratamiento Médico El tratamiento médico se aplica a los pacientes sin signos de peritonitis al ingreso y se basa en los siguientes principios:
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❱❱ Se recomienda reposo intestinal para reducir los requerimientos de O2 al intestino e hidratación endovenosa. Los enfermos con malnutrición, diarrea profusa o que presentan un curso prolongado deben ser alimentados de forma artificial. Lo mismo es aplicable para aquellos en los que se prevé una lenta mejoría y son pobres candidatos a la cirugía. ❱❱ Los enfermos con distensión abdominal pueden beneficiarse de una sonda rectal, dado que el aumento de la presión en el colon puede agravar la isquemia y favorecer la perforación. ❱❱ Debe optimizarse la función cardiaca, controlar cualquier situación de bajo gasto y retirar los fármacos vasoconstrictores, incluyendo la digital, cuando ello es posible. Si la condición del enfermo es crítica, el balance de líquidos puede requerir una adecuada monitorización de la presión venosa central y un control estricto de la diuresis. ❱❱ El empleo de antibióticos de amplio espectro se apoya en evidencias experimentales que sugieren un hipotético beneficio, al acortar el tiempo de evolución de la enfermedad y neutralizar la translocación bacteriana, un fenómeno muy común en la mucosa intestinal afectada por la hipoxia. No existen estudios controlados y aleatorizados que hayan comprobado fírmemente esta hipótesis69. Los corticoesteroides no juegan ningún papel en el tratamiento de la CI. Igualmente se desaconseja el uso de narcóticos y agentes catárticos. ❱❱ Una vez iniciado el tratamiento el enfermo debe de ser estrechamente monitorizado para identificar cualquier signo de deterioro clínico. Parámetros que resultan útiles en el seguimiento son los niveles de hemoglobina, leucocitos, electrolitos séricos, LDH, equilibrio ácido-base y albúmina. El desarrollo de acidosis metabólica o de hipoalbumimemia se relaciona con una peor evolución70. ❱❱ En el curso de la hospitalización debería plantearse una evaluación cardiológica, incluyendo un electrocardiograma, un ecocardiograma y en caso necesario un registro Holter del ritmo cardíaco, para descartar cualquier condición predisponerte al desarrollo de embolismos. Un estudio realizado sobre una serie de pacientes con colitis segmentaria no gangrenosa, demostró que esta aproximación permite identificar factores de riesgo de enfermedad cardiaca en una
29. Colitis isquémica TABLA 6. Parámetros que deben investigarse ante la sospecha de un estado de hipercoagulabilidad *. ❱❱ Hemograma ❱❱ Bioquímica (incluye perfil lípidico, glucemia y ácido
úrico)
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Balance de hemostasia Tiempo de protrombina Actividad de protrombina INR Tiempo de tromboplastina parcialmente activado Fibrinógeno Plaquetas Tiempo de trombina Anticoagulante lúpico Anticuerpos anticardiolipina IgG Anticuerpos anticardiolipina IgM Antitrombina III (funcional) Proteína C (funcional) Resistencia a la proteína C activada Proteína S libre (funcional) Plasminógeno Inhibidor de la plasmina Factores coagulantes: VII, VIII
Genética de las mutaciones trombofílicas más frecuentes:
❱❱ Mutación FVR506Q (factor V Leiden) ❱❱ Mutación G20210A de la protrombina ❱❱ Mutación C677T de la MTHFR (valorándola
únicamente como factor de riesgo protrombótico si se asocia a déficit de fólico o vitamina B12, no relacio- nado con los déficits por falta de ingesta)
❱❱ Homocisteína ❱❱ Lipoproteína (a) ❱❱ Vitamina B12 y ácido fólico En el caso de deficiencia funcional de proteína C, S o AT III, debe realizarse estudio antigénico para establecer el tipo de deficiencia. *Cortesía de la Dra. Lezaun, del Servicio de Hematología del Hospital San Jorge.
proporción 2,5 veces superior a la observada en una población control71. Este hallazgo puede ser importante para prevenir futuros episodios tromboembólicos en otras localizaciones.
❱❱ Es recomendable una colonoscopia entre 7-14 días después del ingreso (probablemente no sea necesaria en casos de colopatía reversible o colitis transitoria) para certificar la curación de las lesiones o documentar la evolución a una colitis ulcerativa segmentaria. En el último caso, es obligado un seguimiento para determinar si la enfermedad se resuelve, evoluciona a colitis persistente o se complica con una estenosis17,68. ❱❱ Un estudio de hipercoagulabilidad puede ser necesario en aquellos pacientes que han presentado un episodio de colitis isquémica antes de los 60 años, sin una causa reconocible (tabla 6).
Quirúrgico Al ingreso del paciente, constituyen indicaciones de cirugía inmediata la presencia de hemorragia masiva, gangrena con perforación o colitis fulminante universal. Otras indicaciones de cirugía incluyen: ❱❱ Aparición de neumoperitoneo en las pruebas de imagen o signos sugestivos de gangrena en la exploración endoscópica (figura 4). ❱❱ Sepsis persistente y activa a pesar de tratamiento médico. ❱❱ Signos de deterioro clínico durante el curso de la hospitalización, incluyendo la presencia de fiebre no explicada por otra causa, maniobra de descompresión positiva, marcada leucocitosis, íleo, hipotensión o acidosis metabólica. Todos estos signos constituyen una señal inequívoca de gangrena (figura 7). ❱❱ Diarrea persistente con sangre o colopatía pierde proteínas que se prolonga más de 2 semanas. Estos casos suelen evolucionar hacia la perforación con peritonitis y también son tributarios de laparotomía17. La probabilidad de éxito de la cirugía aumenta si se respetan los siguientes principios. ❱❱ Evaluar la extensión real del daño mucoso. En el momento de la intervención, el daño mucoso suele ser extenso, debiendo subrayar que el aspecto de la serosa puede ser engañoso y no concordante con la presencia de signos de infarto de la mucosa. Generalmente el segmento infartado muestra una apariencia engrosada y aperistáltica. La extensión de la resección debería guiarse bien por la distribución de las lesiones evidenciadas en los estudios preoperato-
427
Sección 4. Intestino delgado y colon rios, bien por los hallazgos de una colonoscopia intraoperatoria o mediante la comprobación de los bordes de resección tras abrir la pieza de colectomía en la sala operatoria. Si los márgenes de resección están afectados, debe procederse a ampliar la exéresis hasta comprobar la viabilidad de los límites de resección (figura 7). ❱❱ Áreas de dudosa viabilidad. A diferencia de lo aconsejable para el intestino delgado, las áreas de dudosa viabilidad en el colon son habitualmente extirpadas. Únicamente en el caso de afectación concomitante del intestino delgado (ello puede ocurrir cuando se interrumpe el flujo de la arteria mesentérica superior) se respetan las áreas de dudosa viabilidad, reservando la decisión para un second look a las 12-24 h (ver capítulo 28). ❱❱ Anastomosis. Usualmente no se lleva a cabo una anastomosis primaria por el riesgo implícito de dehiscencia de suturas. El extremo proximal se exterioriza a través de una colostomía y el extremo distal puede exteriorizarse mediante una fístula mucosa (recomendable si se comprueba una pobre perfusión del margen de resección) o mediante su cierre por el procedimiento de Hartmann. No considerar estos principios comporta una mayor morbimortalidad en el postoperatorio21. Circunstancias especiales incluyen la pancolitis fulminante que requiere de una pronta colectomía total con ileostomía y la isquemia cólica que aparece en el postoperatorio de una cirugía de aorta abdominal. El descubrimiento de una CI en este contexto obliga a interrumpir la alimentación por vía oral y a la administración de antibióticos. La cirugía debe indicarse ante cualquier signo de deterioro clínico, debiendo proceder a la extirpación de todo el colon isquémico (ver más adelante)47.
Curso clínico y factores pronósticos La CI presenta un curso favorable en más de 2/3 de los pacientes7,8. Los síntomas se resuelven habitualmente en 2-3 días y las lesiones curan en 1-2 semanas. Menos del 5% presentan una recidiva a largo plazo. Cuando el daño ha sido más intenso, las lesiones pueden tardar en desaparecer hasta 6 meses, aunque el paciente suele permanecer sin síntomas a lo largo de este tiempo. La mortalidad de la CI se relaciona directamente con la forma clínica que caracteriza a la enfermedad. En el único estudio que ha evaluado de un modo prospectivo
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este aspecto sobre una larga serie de pacientes8, ésta alcanzó una tasa global del 7,7%, con una frecuencia diferente para cada subtipo evolutivo (0% para los casos de colopatía reversible, 3,1% para la colitis transitoria; 4,6% para los casos de colitis ulcerativa crónica y 30,5% para las formas gangrenosas), demostrando la utilidad pronóstica de esta clasificación. En el mismo estudio, la mortalidad de los casos de colitis fulminante universal alcanzó el 100%8, aunque se han descrito porcentajes menores7. Algunos estudios han evaluado los factores demográficos y las comorbilidades que gravan el pronóstico de los pacientes con CI. De los datos proporcionados por estos estudios, se estima que la comorbilidad que mayor impacto tiene sobre la mortalidad en la CI es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)7. La CI que aparece en el postoperatorio de una cirugía de reemplazamiento aórtico también comporta un peor pronóstico. Otro estudio demostró que la ausencia de flujo vascular en la pared del colon evidenciable por US-Doppler constituye una variable independiente predictora de mortalidad71. Un estudio multicéntrico encontró que la presencia de signos peritoneales, el dolor abdominal sin rectorragia, la diarrea no sanguinolenta y los niveles de Hb menor de 12 g/dl se asociaron de forma independiente a una mayor probabilidad de evolución desfavorable, definida por la necesidad de cirugía o mortalidad8. En el mismo estudio, se demostró cómo la afectación aislada del colon derecho se relacionaba con una mayor frecuencia de evolución desfavorable, cuando se comparaba con la afectación de cualquier otro segmento del colon (40,9% frente a 10,3%). De forma interesante, la mayoría de los pacientes con dolor abdominal sin rectorragia y de diarrea no sanguinolenta como forma de presentación, presentaron afectación aislada del colon derecho comparados con aquellos con afectación de cualquier otro segmento del colon (59,1% frente 11,3% [p menor de 0,001] y 18,2 frente a 5,4% [p menor de 0,05]). Todo ello sugiere que la presencia de dolor abdominal sin rectorragia o de diarrea no sanguinolenta, no solamente conlleva un peor pronóstico en los pacientes con CI, sino que en estos casos la localización del segmento afectado por la isquemia es más probable que corresponda al colon derecho8. Otros estudios de carácter retrospectivo coinciden en señalar que la afectación aislada del colon derecho comporta un curso más desfavorable y una mayor mortalidad6,7,9,10,48,73. Igualmente, los síntomas que persis-
29. Colitis isquémica
Figura 7. Imágenes correspondientes a un enfermo psiquiátrico que presentó un episodio de colitis isquémica tras un cuadro de impactación fecal. El enfermo desarrolló un cuadro de distensión abdominal que se complicó con un episodio de fibrilación auricular con hipotensión. El paciente tomaba fármacos psicotropos. El cuadro evolucionó a una necrosis gangrenosa, falleciendo en el postoperatorio debido a complicaciones sépticas intraabdominales. a) Obsérvese la enorme distensión del colon en el momento de la laparotomía. b) Imagen macroscópica de la pieza operatoria que muestra una tonalidad negruzca típica de la necrosis. Obsérvese que el borde de la resección muestra signos de isquemia, un signo que predice mala evolución en el postoperatorio. c y d) Imágenes microscópicas de la pieza operatoria. Cortesía de los Drs Baqué y Vera de los Servicios de Cirugía Digestiva y Anatomía Patológica del hospital San Jorge de Huesca.
ten más de 2 semanas también se asocian a una mayor incidencia de complicaciones e irreversibilidad, incluyendo gangrena y perforación, colitis crónica y estenosis. Ya se ha mencionado que entre el 15-20% de los pacientes con CI desarrollarán una colitis segmentaria crónica debido a la persistencia de ulceración segmentaria en el colon (figura 8). Este tipo evolutivo afecta con mayor frecuencia a pacientes con enfermedad vascular arterioesclerótica y plantea un problema importante en su manejo, aunque aproximadamente un 60% evolucionan a la curación espontánea8,45. Los corticoesteroides pueden producir un agravamiento de los síntomas en estos pacientes. Se ha comunicado un hipotético beneficio con la administración de ácidos grasos de cadena corta en forma de enema (observaciones no publicadas), probablemente debido a sus efectos
Figura 8. Ulceración segmentaria que persiste varias semanas después de un episodio de isquemia en el colon. El enfermo desarrolló diarrea persistente con colopatía pierdeproteínas e hipoalbuminemia.
429
Sección 4. Intestino delgado y colon tróficos y antiinflamatorios sobre la mucosa del colon, pero no existen datos contrastados acerca de su eficacia. Tampoco se dispone de información sobre el hipotético beneficio de la mesalazina (en todo caso, no contraindicada) o de la administración de sucralfato en forma de enemas. Indicaciones claras de cirugía en la colitis isquémica segmentaria crónica incluyen: ❱❱ La aparición de picos febriles recurrentes atribuibles a fenómenos de translocación bacteriana. En tal caso, sólo la exéresis quirúrgica resuelve las bacteriemias. ❱❱ La presencia de una estenosis que causa síntomas de obstrucción. Algunos autores han informado resultados favorables tras la colocación de una prótesis autoexpandible, evitando con ello la cirugía74. Esta situación debe diferenciarse de otros casos de estenosis asintomática que pueden resolverse de forma espontánea en el curso de 6-18 meses (figura 9).
Circunstancias especiales Lesiones obstructivas en el colon Es bien conocido que el estreñimiento y aquellas medicaciones que son causa de constipación constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de CI35. A su vez, aquellas lesiones que son causa de obstrucción en el colon, tales como el carcinoma, la diverticulitis o la impactación fecal, pueden originar isquemia en el colon. Se aduce en estos casos que el aumento de la presión en la luz del colon condiciona un desvío de la sangre desde la mucosa hacia la serosa (mucosal-to-serosal shunting) provocando hipoxia76. Aunque infrecuentes, es importante excluir la presencia de tales lesiones en cualquier paciente que presenta una CI, y viceversa, considerar la posibilidad de isquemia ante la presencia de una lesión causante de obstrucción en el colon distal. En el último caso, la anastomosis sobre el tejido isquémico, tras la exéresis de la lesión obstructiva, conduce a un alto riesgo de dehiscencia.
Cirugía de aorta abdominal La CI aparece como una complicación en el 7% de las operaciones electivas de aorta y hasta en un 60% de las operaciones debidas a rotura de un aneurisma de aorta abdominal, siendo la responsable de hasta un 10% de las muertes tras la cirugía de reemplazamiento aórtico77. Los factores que
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Figura 9. Estenosis segmentaria del sigma visible por enema opaco en un paciente que presentó una colitis isquémica con ulceración profunda.
contribuyen a este fenómeno incluyen la hipotensión grave y prolongada que ocurre tras la rotura del aneurisma, el trauma operatorio del colon y otros, como la hipoxemia, arritmias, un tiempo prolongado de clampaje, o un inapropiado manejo de la arteria mesentérica inferior durante la aneurismectomía. La determinación del pH intramural del sigma por tonometría antes y después del clampaje de la aorta ha sido utilizado con éxito para predecir qué pacientes desarrollarán una CI tras la aneurismectomía78. Los casos de CI que aparecen en el postoperatorio de una cirugía de aorta abdominal suelen ser graves y difíciles de diagnosticar de un modo precoz23. Algunos autores sugieren que debería realizarse una colonoscopia a los 2-3 días de haber llevado a cabo una cirugía de reemplazamiento aórtico, tras la rotura de un aneurisma de aorta, o al menos en aquellos pacientes con un tiempo de clampaje prolongado o la demostración de un flujo no pulsátil en las arterias hipogástricas durante la cirugía. Así mismo, es indicación de colonoscopia la aparición de diarrea o rectorragia en el curso postoperatorio47. Un estudio reciente informa una mortalidad del 20% cuando el diagnóstico se realiza dentro de los primeros 4 días desde la intervención, elevándose al 70% a partir de este tiempo79.
Colitis isquémica en la enfermedad inflamatoria intestinal La presentación clínica y los cambios morfológicos que aparecen en una CI pueden asemejar a aquellos vistos en la enfermedad inflamatoria intestinal
29. Colitis isquémica (EII). Ello no debe de sorprender, dado que el colon, al igual que ocurre con otros órganos, puede expresar el daño originado por diversos agentes de una manera muy similar, con ulceración, friabilidad, fibrosis y estenosis. Es bien conocido que la EII es inusual en personas mayores de 50 años. Brandt et al.29 publicaron hace 30 años un estudio en el que demostraron cómo aproximadamente ¾ partes de los pacientes de más de 50 años que ingresaron por un cuadro de colitis, mostraban criterios clínicos, radiológicos y anatomopatológicos compatibles con una CI. Al menos un 50% de estos pacientes, sin embargo, habían sido diagnosticados de una colitis ulcerosa, una enfermedad de Crohn o una colitis inespecífica en el momento del alta hospitalaria. A pesar de la naturaleza retrospectiva de este estudio (y su limitada capacidad para evaluar causas infecciosas de colitis) demostró la frecuencia con que una CI es erróneamente interpretada como una EII. Esta confusión podría explicar por qué algunas colitis atribuidas a una EII poseen un comportamiento tan diferente en jóvenes y ancianos, incluyendo casos que se resuelven definitivamente después de un único episodio o aquellos otros que al no responder a ningún tratamiento requieren finalmente de una colectomía47. Indudablemente, estas características “atípicas” de EII en el anciano, responden bien a los rasgos de una CI y es más que probable que muchos de los casos incluidos en el clásico 2º pico de incidencia de EII se trate, en realidad de casos de CI o de naturaleza infecciosa. Por otro lado, algunos casos de CI no se resuelven y acaban desarrollando síntomas propios de una colitis de curso crónico (ver más arriba). Las razones para este fenómeno no están claras, pero podrían sustentarse en una base inmunológica80. Un estudio que evaluó la prevalencia de marcadores de biológicos de EII en el suero de una cohorte de pacientes diagnosticados de CI de curso crónico o recurrente encontró que el 56% de los pacientes con CI recurrente y el 88% de los pacientes con CI de curso crónico presentaban positividad de uno o más marcadores del tipo anti-C-Bir-1 o pANCA. Todo ello sugiere que la seropositividad para marcadores autoinmunes no solamente es común en los casos de CI de curso crónico o recurrente, sino que apoyaría la hipótesis de un mecanismo autoinmune en su patogénesis81.
Resumen La CI es la forma más frecuente de isquemia intestinal (70%) y surge cuando el colon se ve privado
transitoriamente del flujo vascular, debido a una alteración de la circulación sistémica o a una alteración local de naturaleza anatómica o funcional. Aunque no se conoce bien el factor precipitante de un episodio de isquemia cólica, es interesante conocer que el flujo sanguíneo del colon es inferior al de cualquier otro segmento intestinal, desciende con la actividad motora y se ve afectado, en gran medida, por la estimulación autónoma. Estos factores, unidos al hecho de que los pequeños vasos afectados por la arteriosclerosis responden exageradamente a los estímulos vasoconstrictores hacen que el colon de los pacientes mayores de 65 años, diabéticos, hipertensos o en diálisis sean más vulnerables a este tipo de accidentes. El diagnóstico de CI requiere de un elevado índice de sospecha clínica, dado que en su presentación coexisten manifestaciones de tres grandes síndromes: dolor abdominal, diarrea y rectorragia, que a su vez constituyen la expresión de otras enfermedades que afectan al colon. En ausencia de peritonitis, la colonoscopia proporciona información de gran valor respecto a la localización anatómica del segmento afectado por la isquemia y la forma clínico-evolutiva de la enfermedad. Si la condición clínica del enfermo no lo permite o el enfermo presenta signos de peritonitis, es mejor indicar una TC que, en manos experimentadas, proporciona información fiable para orientar el diagnóstico. La angiografía se reserva para aquellos casos con afectación aislada del colon derecho o cuando la presentación clínica no permite diferenciar claramente el cuadro de una IMA. La presencia de dolor abdominal sin rectorragia, diarrea no sanguinolenta o la presencia de signos peritoneales constituyen variables que predicen de forma independiente un curso desfavorable definido por la necesidad de cirugía o de mortalidad. Estas variables son significativamente más frecuentes en los pacientes con afectación aislada del colon derecho. Hoy en día, la mortalidad global de la CI se estima en menos del 10%, elevándose al 30% en las formas gangrenosas80.
Bibliografía 1. S haw RS, Green TH. Massive mesenteric infarction following inferior mesenteric artery ligation in resection of the colon for carcinoma. N Eng J Med 1953:248:890-1. 2. Boley SJ, Schwartz S, Lash J, Sternhill V. Reversible vascular obstruction of the colon. Surg Gynecol Obstet 1963;116:53-60.
431
Sección 4. Intestino delgado y colon 3. Bernstein WC, Bernstein EF: Ischemic ulcerative colitis following inferior mesenteric artery ligation. Dis Colon Rectum 1963;6:54-61. 4. Marston A, Pheils MT, Thomas ML, Morson BC. Ischemic colitis Gut 1966;7:1-15. 5. Brandt LJ, Boley SJ. Colonic ischemia. Surg Clin North Am 1992;72:203-29. 6. Sotiriadis J, Brandt LJ, Behin DS, Southern W. Ischemic colitis has a worse prognosis when isolated to the right side of the colon. Am J Gastroenterol 2007;102:2247-52. 7. Brandt LJ, Feuerstadt O. Blaszka M.C. Anatomic patterns, patient characteristics and clinical outcomes in ischemic colitis: a study of 313 cases supported by histology. Am J Gastroenterol 105:2245-52. 8. Montoro M, Brandt LJ, Santolaria S, Gomollon F, Sánchez-Puértolas AB, Vera J et al. Clinical patterns and outcomes of ischaemic colitis: Results of the Working Group for the Study of Ischaemic Colitis in Spain (CIE study). Scand J Gastroenterol 2011;46:236-46. 9. Flobert C, Cellier C, Berger A, Berger A, Ngo A, Cuillier E et al. Right colonic involvement is associated with severe forms of ischemic colitis and occurs frequently in patients with chronic renal failure requiring hemodialysis. Am J Gastroenterol 2000;95:195-8. 10. Longstreth GF, YAO JF. Epidemiology, Clinical Features, High-Risk Factors and Outcome of Acute Large Bowel Ischemia. Clinical Gastroenterol Hepatol 2009;7:1075-80. 11. Longo WE, Ward D, Vernava AM 3rd, Kaminski DL. Outcome of patients with total colonic ischemia. Dis Colon Rectum 1997;40:1448-54. 12. Medina C, Vilaseca J, Videla S, Fabra R, Armengol J.R, Malagelada JR. Outcome of patients with ischemic colitis: review of fifty-three cases. Dis Colon Rectum 2004;47:180-4. 13. Higgins PDR, Davis KJ, Laine L. Systematic review: the epidemiology of ischaemic colitis. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:729-38. 14. Sánchez Puértolas B, Santolaria S, Delgado P, Alcedo J, Vera J, Montoro MA. Clinical characteristics and outcome of ischemic colitis: a disease with a low index of suspicion at admission Gut 2005;20:141. 15. Green BT, Tendler DA. Ischemic colitis: a clinical review. South Med J 2005;98:217-22. 16. Eisenberg RL, Montgomery CK, Margulis AR. Colitis in the Elderly: ischemic colitis mimicking ulcerative and granulomatous colitis. AJR 1979; 133:1113-8. 17. Brandt LJ, Feuerstadt P. Intestinal Ischemia. En: Feldman M, Friedman L, Brandt LJ (eds).
432
Sleisenger-Fordtran. Gastrointestinal and Liver Disease. Pathophysiology, Diagnosis and Management. 9th edition. Saunders-Elsevier. Philadelphia, 2010:2027-48. 18. Binns JC, Isaacson. Age-related changes in the colonic blood supply: their relevante to ischemic colitis. Gut 1978;19:384-90. 19. Hunter GC, Guernsey JM. Mesenteric ischemia. Med Clin North Am 1988;72:1091-115. 20. Cole JA, Cook SF, Sands BE, Ajene AN, Miller DP, Walker AM. Occurrence of colon ischemia in relation to irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2004;99:486-91. 21. Baixauli J, Kiran RP, Delaney CP. Investigation and management of ischemic colitis. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2003;70:920-34. 22. Griffiths JD. Surgical anatomy of the blood supply of the distal colon. Ann R Coll Engl 1956; 19: 241-56. 23. Maupin GE, Rimar SD, Villalba M. Ischemic colitis following abdominal aortic reconstruction for ruptured aneurysm. A 10-year experience. Ann Surg 1989;55:378-80. 24. Cappell MS. Intestinal (mesenteric) vasculopathy. II. Ischemic colitis and chronic mesenteric ischemia. Gastroenterol Clin North Am 1998; 27:827-60. 25. Midian-Singh R, Polen A, Durishin C, Crock RD, Whittier FC, Fahmy N. Ischemic colitis revisited: a prospective study identifying hypercoagulability as a risk factr. South Med J 2004;97:120-3. 26. Koutroubakis IE, Sfiridaki A, Theodoropoulou A, Kouroumalis EA. Role of acquired and hereditary thrombotic risk factors in colon ischemia of ambulatory patients. Gastroenterology 2001;121:561-5. 27. Reilly Pm, Wilkins KB, Fuh KC, Haglund U, Bulkey GB. The mesenteric hemodynamic response to circulatory shock. Shock 2001;15: 329-43. 28. Brandt LJ, Boley SJ, Mitsudo S. Clinical characteristics and natural history of colitis in the elderly. Am J Gastroenterol 1982;77:382-6. 29. Brandt LJ, Boley S. Goldberg L, Mitsudo S, Berman A. Colitis in the Elderly. A reappraisal. Am J Gastroenterol 1981;76:239-45. 30. Hass DJ, Kozuch P, Brandt LJ. Pharmacologically Mediated Colon Ischemia. Am J Gastroenterol 2007;102:1-16. 31. Cubiella J, Núñez L, González E, García MJ, Alves MT, Martínez I, Fernández J. Risk factors associated with the development of ischemic colitis. World J Gastroenterol 2010(28);16:4564-9.
29. Colitis isquémica 32. Niazi M, Kondru A, Levy J, Bloom AA. Spectrum of ischemic colitis in cocaine users. Dig Dis Sci 1997;42:1537-41. 33. Linder JL, Mönkemüller KE, Birmingham Ala, Raijman I, Johnson L, Audrey, Lazenby AJ. Cocaine-Associated Ischemic Colitis. South Med J 2000;93:909-13. 34. Lucas W, Schroy III PC. Reversible Ischemic Colitis in a High Endurance Athlete. Am J Gastroenterol 1998;93:2231-4. 35. Walker AM, Bohn RL, Cali C, Cook SF, Ajene AN, Sands BE. Risk factors for colonia ischemia. Am J Gastroenterol 2004;99:1333-7. 36. Brandt LJ. On the relationship colon ischemia, irritable bowel syndrome, and serotoninerg therapy of irritable bowel sindrome. Medscape Gastroenterology. 2004;6:1-5. Disponible en: http://www. medscape.com/viewarticle/488174. 37. Chang L, Chey WD, Harris L, Olden K, Surawicz C, Schoenfeld P. Incidence of ischemic colitis and serious complications of constipation among patients using alosetron: Systematic review of clinical trials and post-marketing surveillance data. Am J Gastroenterol 2006;101: 1069-79. 38. Brinker AD, Mackey AC, Prizont R. Tegaserod and ischemic colitis. N Engl J Med 2004;351:1361-2. 39. Brandt LJ, Boley SJ. AGA technical review on intestinal ischemia. Gastroenterology 2000; 118:954-68. 40. Brandt LJ. Isquemia intestinal. En: Montoro M, Bruguera M, Gomollón F, Santolaria S, Vilardell F, eds. Principios Básicos de Gastroenterología para médicos de familia. 2.ª edición. Jarpyo editores. S. A Madrid, 2002:849-62. 41. Stamatakos M, Douzinas E, Stefanaki CH, Petropoulou C, Arampatzi H, Safioleas GG et al. Ischemic colitis: Surging wawes of uptodates. Tohoku J Exp Med 2009;218:83-92. 42. MacDonald PH. Ischaemic colitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2002;16: 51-61. 43. Carpenter HA, Talley NJ. The importance of clinicopathological correlation in the diagnosis of inflammatory conditions of the colon histological patterns with clinical implications. Am J Gastroenterol 2000;95:878-96. 44. Stamatakos M, Stefani C, Mastrokalos D, Arampatzi H, Safioleas P, Chaticonstantinou C et al. Mesenteric ischemia: still a deadly puzzle fir the medical community. Tohoku J Exp Med 2008;216:197-204.
45. Longo WE, Ballantyne GH, Gusberg RH. Ischemic colitis: patterns and prognosis. Dis Col Rectum 1992;35:726-30. 46. Scharff JR, Longo WE, Vartanian SM, Jacobs DJ, Bahdursingh AN, Kaminski DL. Ischemic colitis: spectrum of disease and outcome. Surgery 2003;134:624-30. 47. Feuerstadt P, Brandt LJ. Colon Ischemia: Recent Insights and Advances. Curr Gastroenterol Rep 2010;12:383-90. 48. Medina C, Vilaseca J, Videla S, Fabra R, Armengol-Miro JR, Malagelada JR. Outcome of patients with ischemic colitis: review of 53 cases. Dis Colon Rectum 2004;47:180-4. 49. Poeze M, Froon AHM, Greve JWM, Ramsay G. D-lactate as an early marker of intestinal ischemia after ruptured abdominal aortic aneurysm repair. Br J Surg 1998:85:1121-4. 50. Sreenarasimhaiah J. Diagnosis and management of ischemic colitis. Curr Gastroenterol Reports 2005;7:421-6. 51. Iida M, Matsui T, Fuchigani Y, Iwashita A, Yao T, Fujishima M. Ischemic colitis: serial changes in double-contrast barium enema examination. Radiology 1986;159:337-41. 52. Church JM. Ischemic colitis complicating flexible endoscopy in a patient with connective tissue disease. Gastrointest Endosc 1995;41:181-2. 53. Nassif M, Ameer A, Meterissian SH, and NaregMeguerditchian A. A Case of Unresectable Rectal Necrosis. Case Report Med 2011:2011-3. 54. Zuckerman GR, Prakash C, Merriman RB, Sawhney MS, DeSchryver-Kecskemeti K, Clouse RE. The colon single-stripe sign and its relationship to ischemic colitis. Am J Gastroenterol 2003;98:2018-22. 55. Balthazar EJ, Yen BC, Gordon RB: Ischemic colitis: CT evaluation of 54 cases. Radiology 1999;211:381-8. 56. Ripollés T, Simo L, Martínez-Pérez MJ, Pastor MR, Igual A, López A. Sonographic findings in ischemic colitis in 58 patients. AJR 2005; 183:777-85. 57. Shirahama M, Ishibashi H, Onohara S, Dohmen K, Miyamoto Y. Color Dopples ultrasound for the evaluation of bowel wall thickening. Br J Radiol 1999;72:1164-9. 58. Danse E, Van Beers M, Jamart J, Hoang P, Laterre P, Thys F et al. Prognosis of ischemic colitis: comparison of color Doppler sonography with early clinical and laboratory findings. AJR 2000;175:1151-4. 59. Horgan PG, Gorey TF. Operative assesment of intestinal viability. Surg Clin North Am 1992; 72:143-55.
433
Sección 4. Intestino delgado y colon 60. Schiedler MG, Cutler BS, Fiddian-Green RG. Sigmoid intramural pH for prediction of ischemic colitis during aortic surgery. Arch Surg 1987;122: 881-6. 61. Montoro M, Sans M. Isquemia intestinal. En: Ponce J et al., eds. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas. Asociación Española de Gastroenterología (AEG). Elsevier-Doyma. Barcelona, 2011:389-412. 62. Brandt LJ. Isquemia intestinal. En: Montoro M, Bruguera M, Gomollón F, Santolaria S, Vilardell F, eds. Principios básicos de gastroenterología. 2.ª ed. Jarpyo editores S.A. Madrid, 2002:84962. 63. Brandt LJ. Bloody diarrhea in an elderly patient. Gastroenterology 2005;128:157-63. 64. Katz A, Malnick SH. Chronic ischaemic bowel diseases in the aged: go with the flow. Age Ageing 2005;34:10-6. 65. Su C, Brandt LJ, Sigal SH et al. The immunohistological diagnosis of E. coli 0157:H7 colitis: possible association with colonic ischemia. Am J Gastroenterol 1998;92:1055-60. 66. Koutroubakis I, Antoniou P, Tzardi M, Kouroumalis E. The spectrum of segmental colitis associated with diverticulosis. Int J Colorectal Dis 2005;20:28-32. 67. American Gastroenterological Association Medical Position Statement. Guidelines on intestinal ischemia. Gastroenterology 2000;118:951-3. 68. Díaz-Nieto R, Varcada M, Ogunbiyi OA, Winslet MC. Systematic review on the treatment of ischaemic colitis. Colorectal Dis 2011;13:744-7. 69. Feuerstadt P, Brandt LJ. S1273 Standard admission lab values as predictors of outcome in patients with colon ischemia (CI), Crohn’s disease (CD), and Clostridium difficile associated disease (CDAD). Gastroenterology 2008;134:A215A216. 70. Hourmand-Ollivier I, Bouin M, Saloux E, Morello R, Rousselot P, Piquet MA et al. Cardiac sourcesof embolism should be routinely screened in ischemic colitis. Am J Gastroenterol 2003;98:1573-77.
434
71. Danse E, Van Beers M, Jamart J, Hoang P, Laterre P, Thys F et al. Prognosis of ischemic colitis: comparison of color Doppler sonography with early clinical and laboratory findings. AJR 2000;175:1151-4. 72. Guttormson NI, Bubrick MP. Mortality from ischemic colitis. Dis Colon Rectum 1989;32: 469-72. 73. Del Río P, Casali L, Pelli M, Sianesi M, Dell’abate P. Self-expanding metal stent for benign colonic stricture. A rare case of long-term follow-up in a patient with ischemic colitis due to abdominal aortic aneurysm rupture. Minerva Chir 2011;66:167-8. 74. Boley SJ, Agrawal GP, Warren AR, Veith FJ, Levowitz BS, Treiber W et al. Pathophysiologic effects of bowel distention on intestinal blood flow. Am J Surg 1969;117:228-34. 75. Zelenock GB, Strodel WE, Knol JA, Messina LM, Wakefield TW, Lindenauer SM et al. A prospective study of clinically and endoscopically documented colonic ischemia in 100 patients undergoing aortic reconstructive surgery with aggressive colonic and direct pelvic revascularization, compared with historic controls. Surgery 1989;106:771-779; discussion 779-80. 76. Schiedler MG, Cutler BS, Fiddian-Green RG. Sigmoid intramural pH for prediction of ischemic colitis during aortic surgery. A comparison with risk factors and inferior mesenteric artery stump pressures. Arch Surg 1987;122:881-6. 77. Necpal R, Sefránek V, Slysko R, Tomka J. Ischemic colitis following AAA procedures. Rozhl Chir 2011;90:31-6. 78. Ibrahim CB, Aroniadis OC, Brandt LJ. On the role of ischemia in the pathogenesis of IBD: a review. Inflamm Bowel Dis 2010;16:696-702. 79. Boley SJ Colonic ischemia – 25 years later. Am J Gastroenterol 1990;85:931-4. 80. Cappell MS. Intestinal (mesenteric) vasculopathy II. Gastroenterol Clin N Am 1998;27:827-60.
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Tumores del intestino delgado Maria Pellisé, Antoni Castells Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínic de Barcelona
Introducción
Objetivos de este capítulo
Los tumores del intestino delgado son raros y suelen dar síntomas vagos e inespecíficos. Es por ello por lo que su diagnóstico suele realizarse en un estadio avanzado cuando las expectativas terapéuticas son más limitadas y el pronóstico más incierto. Es importante, por consiguiente, incrementar el índice de sospecha clínica para este tipo de tumores. Existen estudios que demuestran como el retardo en el diagnóstico depende fundamentalmente de una interpretación errónea de los síntomas o de las pruebas diagnósticas por parte del clínico. Estos factores son responsables de un retraso de 8-12 meses en el diagnóstico de este tipo de tumores. En contraste, el retraso diagnóstico atribuido a la falta de reconocimiento de los síntomas por parte del paciente sólo es de dos meses1.
❱❱
Describir los diferentes tumores benignos y malignos del intestino delgado.
❱❱
Reconocer los signos clínicos de sospecha y establecer la estrategia diagnóstica más adecuada.
❱❱
Proporcionar los conocimientos básicos de las pautas actuales de tratamiento.
1.
Scheppach W, Bresalier RS, Tytgat GN. Gastrointestinal and liver tumors. Springer. Berlín, 2004.
2.
Rustgi AK, Crawford JM, eds. Gastrointestinal cancers. 2.ª ed. Saunders, Filadelfia, 2003.
Los síntomas más habituales son: dolor abdominal que suele ser cólico e intermitente, pérdida de peso y anorexia. A ellos deben añadirse las manifestaciones clínicas propias de las complicaciones del tumor, incluyendo la hemorragia, la obstrucción y la perforación. En caso de sospecha se debe realizar una historia clínica y exploración física completos y una prueba de sangre oculta en heces. Los estudios de laboratorio deben incluir un hemograma, bioquímica básica y perfil hepático. No existe ningún método de diagnóstico ideal para el estudio del intestino delgado. La opciones son radiológicas (tomografia computarizada, enteroclisis, tránsito intestinal y resonancia magnética) o endoscópicas (cápsula endoscópica, enteroscopia de pulsión y enterosocopia de balón simple y de doble balón). La mejor estrategia y secuencia diagnóstica no está todavía establecida. Sin embargo, se considera que cuando existe una sospecha alta se deben realizar como mínimo dos pruebas para poder descartar la existencia de un tumor.
3.
Edge, SB, Byrd, DR, Compton, CC et al., eds. AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer staging Manual, 7.ª edición, Springer, New York, 2010:181, 285,175.
REFERENCIAS CLAVE
Tumores benignos Los tumores benignos del intestino delgado representan algo menos del 5% del total de tumores del tubo digestivo. Suelen ser asintomáticos y su diagnóstico se realiza, en la mayoría de las ocasiones, de forma accidental en el curso de una laparotomía o de un estudio necrópsico. Su incidencia es similar en varones y mujeres, y pueden diagnosticarse a cualquier edad, aunque es más frecuente en edades avanzadas. Cuando ocasionan síntomas, los más frecuentes son los derivados de la obstrucción que producen al tránsito intestinal por sí mismos o al provocar una invaginación, en cuyo caso se manifiestan con dolor abdominal intermitente
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 435
Sección 4. Intestino delgado y colon de tipo cólico y distensión abdominal. Otra forma de presentación clínica es la hemorragia digestiva aguda o, con mayor frecuencia, la anemia crónica por pérdida de sangre oculta en las heces. A diferencia de los tumores benignos del colon, fácilmente detectables por colonoscopia, los del intestino delgado suelen ser de difícil diagnóstico y pueden pasar inadvertidos en la exploración radiológica convencional. Los tumores duodenales o del íleon terminal pueden diagnosticarse mediante técnicas endoscópicas convencionales. Para el diagnóstico de los tumores del yeyuno e íleon proximal debe recurrirse a técnicas radiológicas o endoscópicas específicas. La cápsula endoscópica, es una de las técnicas diagnósticas con mayor rendimiento para el diagnóstico de estos tumores, especialmente para aquellos casos que se presentan en forma de pérdidas ocultas de sangre2,3. Los adenomas, leiomiomas y lipomas son los tumores benignos más frecuentes del intestino delgado. De forma excepcional pueden encontrarse también hamartomas, fibromas, angiomas y tumores neurogénicos. Los adenomas se pueden localizar en cualquier tramo del intestino delgado aunque su localización más frecuente es el duodeno o el íleon. Estos tumores representan 1/3 de todos los tumores benignos del intestino delgado. Histológicamente se
A
dividen en tubulares, vellosos y tubulovellosos. Los adenomas vellosos son menos frecuentes. Suelen localizarse en la segunda porción duodenal y, en general, son sesiles, de mayor tamaño y con signos de degeneración maligna en un 40-45% de los casos en el momento del diagnóstico. El tratamiento consiste en la resección local. Es importante realizar un seguimiento posterior, especialmente en el caso de los adenomas vellosos, dada su elevada capacidad de recurrencia. También resulta prudente realizar una colonoscopia para descartar la presencia concomitante de adenomas o cáncer en el colon. La poliposis adenomatosa familiar es la enfermedad que se asocia más frecuentemente con la aparición de adenomas en el intestino delgado, principalmente en el duodeno. Los leiomiomas son los segundos tumores benignos más frecuentes del intestino delgado y pueden hallarse en cualquier localización. Inciden por igual en ambos sexos y suelen diagnosticarse en edades avanzadas por síntomas de obstrucción intestinal o hemorragia (figura 1). Los lipomas representan el 8-20% de todos los tumores benignos del intestino delgado y se localizan predominantemente en el íleon. Su tamaño en el momento del diagnóstico suele ser grande y los síntomas son similares a los de otros tumores benignos. Cuando son asintomáticos no se deben tratar.
B
Figura 1. Hemorragia digestiva secundaria a un leiomioma del yeyuno. A) Arteriografía realizada en un paciente con una hemorragia digestiva de etiología no filiada, que pone de manifiesto la existencia de extravasación de contraste en ramas de la arteria mesentérica superior (flechas). B) La laparotomía exploradora puso de manifiesto la existencia de una tumoración de aspecto benigno en el yeyuno cuyas características histológicas se correspondían con un leiomioma.
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30. Tumores del intestino delgado
Tumores malignos Aproximadamente dos tercios de los tumores del intestino delgado son malignos por lo que representan el 1,1-2,4% de los tumores malignos gastrointestinales. Los tumores malignos más frecuentes del intestino delgado son el adenocarcinoma, el linfoma, el sarcoma y el tumor carcinoide. De forma excepcional pueden encontrarse tumores metastásicos, en especial secundarios a melanoma, cáncer de mama o hipernefroma (figuras 2 y 3).
Adenocarcinoma Es el tumor maligno más común del intestino delgado y suele originarse en un adenoma. Más del 90% de ellos se localizan en el duodeno distal y en la parte proximal del yeyuno. Su frecuencia es mayor en varones y en la sexta década de la vida. La incidencia del adenocarcinoma intestinal aumenta en pacientes afectos de diversas enfermedades intestinales. Ello incluye a los síndromes de cáncer hereditario como el síndrome de Lynch que se considera responsable de un 5-10% de los adenocarcinomas de intestino delgado, la poliposis adenomatosa familiar que se suele asociar a múltiples pólipos duodenales de predominio en la zona ampular y el síndrome de Peutz-Jeghers donde la incidencia de adenocarcinoma del intestino delgado es también más elevada que en la población general. Por otro lado, este tipo de tumor incide con mayor frecuencia en áreas del intestino afectadas por un estado de inflamación crónica. Es el caso de la ileítis terminal (enfermedad de Crohn), que presenta un riesgo incrementado de desarrollo de adenocarcinoma, especialmente en los segmentos crónicamente afectados por la inflamación y en aquellos donde se ha llevado a cabo una derivación de una zona inflamatoria estenótica. Este riesgo guarda una correlación clara con la extensión y duración de la enfermedad. Este tumor suele afectar a un segmento intestinal corto. Su crecimiento suele ser anular y con frecuencia causa estenosis y ulceración. Los síntomas más frecuentes se derivan de la presencia de obstrucción intestinal y de la hemorragia macroscópica u oculta. Los adenocarcinomas duodenales localizados en la proximidad de la ampolla de Vater pueden provocar, a su vez, ictericia obstructiva clínicamente indistinguible de la causada por otros tumores periampulares.
Figura 2. Pieza de resección quirúrgica de la metástasis de un melanoma en el intestino delgado.
Figura 3. Laparoscopia realizada en un paciente con un cuadro de obstrucción intestinal a nivel del intestino delgado que puso de manifiesto la existencia de una tumoración estenosante a nivel del íleon que histológicamente se correspondió con una mestástasis de un carcinoma de células gigantes del pulmón.
La endoscopia con biopsia suele ser diagnóstica en el adenocarcinoma duodenal (figura 4). En localizaciones más distales, la radiología convencional con bario o la enteroclisis suelen mostrar un segmento intestinal estenosado, e irregular, con pérdida completa del patrón mucoso y dilatación preestenótica. Aunque puede observarse nodulación y/o ulceración, estos signos son más frecuentes en los linfomas y leiomiosarcomas. La tomografía computarizada (TC) del abdomen es la técnica radiológica de más utilidad para la diagnóstico de estos tumores. Su sensibilidad para el diagnóstico es del 70% al 80% y además, proporciona datos sobre la posible extensión locorregional4,5. Actualmente la enterografía obtenida TC o por resonancia magnética representa un avance muy importante en el diagnóstico y aunque no disponible en todos los cen-
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Sección 4. Intestino delgado y colon regionales en la laparotomía; e) hígado y bazo no afectos, a excepción del compromiso por contigüidad. Factores de riesgo para su desarrollo incluyen la infección por Helicobacter pylori, la enfermedad celiaca, la enfermedad inflamatoria intestinal (su incidencia es 2-3 veces superior a la observada en población general y 5 veces superior si el paciente toma fármacos inmunomoduladores) y los estados de inmunosupresión asociados a la infección por VIH o al trasplante de órganos sólidos.
Figura 4. Adenocarcinoma del duodeno (ángulo de Treitz). A) y B) imágenes de una neoplasia de la 4.ª porción duodenal, obtenidas por cápsula endoscópica. C) Gran defecto de repleción indicativo de la presencia de una neoplasia vegetante en el duodeno distal.
tros, se anuncia como una técnica verdaderamente prometedora en la patología inflamatoria o tumoral del intestino delgado6-8. La cápsula endoscópica, la cual se ha erigido como técnica de elección para el estudio de los pacientes con hemorragia digestiva oculta, también ha demostrado ser de gran utilidad para la detección de estos tumores2,3. Sus principales limitaciones son la incapacidad para obtener biopsias y la posibilidad de quedarse impactada en el caso de que el tumor haya causado una estenosis. El tratamiento es quirúrgico y requiere la práctica de resecciones amplias del segmento afecto, incluyendo el mesenterio y las zonas linfáticas contiguas. El pronóstico es malo dado que alrededor del 80% de los casos tienen diseminación metastásica en el momento del diagnóstico. No en vano, la supervivencia a los 5 años de la resección quirúrgica es inferior al 20%. La utilidad de la quimioterapia o la radioterapia no está bien establecida.
Linfoma intestinal El linfoma primario del intestino delgado tiene su origen en el tejido linfoide de la mucosa y submucosa y, en su mayoría, corresponde a un linfoma de células B grandes. Para considerarlo primario debe cumplir los siguientes requisitos: a) ausencia de ganglios palpables; b) ausencia de linfoadenopatías mediastínicas en la radiografía de tórax; c) extensión de sangre periférica normal; d) afección exclusiva de intestino y ganglios linfáticos
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El linfoma intestinal primario representa un espectro de distintas entidades que se pueden categorizar en tres grupos principales: 1) linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT): dentro de este grupo se encuentra la enfermedad immunoproliferativa del intestino delgado también denominada linfoma mediterráneo (o enfermedad de cadenas pesadas a o enfermedad de Seligman); 2) linfoma de células T asociado a enteropatía por intolerancia al gluten; 3) otros tipos de linfomas (como el linfoma difuso de células B, linfoma del manto, linfoma de Burkitt o linfoma folicular). La enfermedad inmunoproliferativa del intestino (EIPID) (también llamado linfoma mediterráneo) es una enfermedad casi exclusiva de árabes y judíos del área mediterránea. Este tipo de linfoma suele afectar a varones jóvenes con nivel socioeconómico bajo. Se asocia a una alta tasa de infestación parasitaria endémica, enteritis infecciosa infantil, así como a factores genéticos (asociación con HLA-Aw19, -B12, haplotipos -A9) e infección por Campilobacter. Afecta de forma difusa al intestino delgado y se caracteriza por infiltración de linfocitos y células plasmáticas de la lámina propia y a la aparición de un clon productor de una cadena pesada a (IgA). El linfoma asociado a enteropatía es más común en áreas con alta prevalencia de celiaquía, como son el oeste de Irlanda y norte de Europa y afecta con mayor frecuencia a varones en la sexta década de la vida. Su verdadera prevalencia no es bien conocida y sin duda es inferior a la comunicada en series históricas relativas a pacientes procedentes de hospitales terciarios con especial dedicación a la enfermedad celiaca. Muchos de los casos descritos en esta época fueron descubiertos de forma concomitante a la enfermedad. Estudios más recientes realizados sobre amplias cohortes de pacientes seguidos de forma prospectiva durante años, indican que si bien la prevalencia de linfoma intestinal es hasta 40 veces superior a la observada en la po-
30. Tumores del intestino delgado blación general, el número de casos en términos cuantitativos es muy bajo (1 caso por cada 5.648 pacientes y año) 9. La localización más frecuente es el yeyuno proximal y su pronóstico es poco favorable debido a las complicaciones y a las recurrencias, con una supervivencia media de tres meses, llegando a los 5 años menos del 25% de los casos. La clínica del linfoma intestinal depende de la localización y extensión del tumor. El cuadro clínico de los linfomas localizados no difiere del de otras neoplasias del intestino delgado. Suelen presentarse con dolor abdominal tipo cólico, náuseas, vómitos, pérdida de peso, alteración del ritmo intestinal y, a menudo, síndrome anémico. La perforación intestinal causada por la tendencia ulcerativa del crecimiento tumoral se produce en el 20-25% de los casos. Dadas las características del crecimiento de este tumor, con poca tendencia a ocluir la luz intestinal, los síntomas de obstrucción completa suelen ser más tardíos que en otras neoplasias. Sin embargo, es frecuente la hemorragia, en general de forma intermitente y poco cuantiosa, que origina anemia ferropénica por pérdidas crónicas en las heces. En los linfomas difusos que se diagnostican en los países occidentales la afección predomina por lo general en el íleon, mientras que en la EIPID la afección suele ser más intensa en el duodeno y el yeyuno. En ambos casos los síntomas más frecuentes son mal estado general, fiebre, dolor abdominal y síntomas de malabsorción, como diarrea, pérdida de peso, edemas y anemia. En el síndrome inmunoproliferativo es muy frecuente hallar una acropaquia manifiesta en la exploración física (figura 5). A menudo resulta difícil establecer el diagnóstico de linfoma intestinal. Los recursos disponibles para el diagnóstico ante la sospecha clínica incluyen la TC del abdomen, radiología con contraste, endoscopia convencional y cápsula endoscópica. La laparotomía exploradora con resección del intestino implicado se considera indicada cuando la presentación inicial sea en forma de obstrucción, perforación o hemorragia masiva. Los hallazgos de la TC del abdomen son variables e incluyen múltiples tumores, segmentos intestinales estenosados, dilatados o ambos, y nódulos mesentéricos que pueden originar el clásico “signo en hamburguesa” cuando rodean los vasos mesentéricos10. La radiología con contraste proporciona información útil para el diagnóstico en una elevada proporción de casos (figura 6). En el linfoma localizado suele apreciarse una masa infiltrante que no reduce excesivamente la luz intestinal. El diagnóstico diferencial
Figura 5. La acropaquia es un hallazgo característico en la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado.
radiológico debe hacerse con la enteritis regional y otras neoplasias. La tuberculosis debe ser considerada en aquellos casos con afección de la región ileocecal. En el linfoma difuso la imagen radiológica puede ser similar a la del esprúe, con fragmentación y floculación de la columna de bario, o bien puede observarse engrosamiento de los pliegues intestinales junto con infiltración transmural de la pared y defectos nodulares múltiples, con un patrón radiológico similar al de otras enfermedades del intestino (linfangiectasia intestinal, hiperplasia nodular linfoide, amiloidosis, etc.). La endoscopia convencional es útil en el linfoma de localización duodenal, pero en el linfoma difuso debe recurrirse a los distintos tipos de enteroscopia para poder conseguir una biopsia intestinal.
B
C
A Figura 6. Linfoma del intestino delgado. A) Tránsito intestinal en el que se observan asas irregulares de intestino delgado con mucosa espiculada (flechas) y zonas de estenosis (puntas de flecha) junto con dilatación preestenótica. B) TC abdominal en el que se observa un asa de yeyuno con pared engrosada (puntas de flecha). C) Gammagrafía con galio con captación a nivel hepático y asas de intestino delgado.
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Sección 4. Intestino delgado y colon En los casos de linfoma difuso pueden ser de utilidad pruebas dirigidas a la identificación de estados de malabsorción (grasa en heces, D-xilosa) y/o sobrecrecimiento bacteriano. En este tipo de linfomas se detecta habitualmente un notable incremento de la actividad de la fosfatasa alcalina en suero. Aproximadamente en el 40% de los pacientes con EIPID se detectan cadenas pesadas de inmunoglobulinas en sangre, orina y jugo duodenal, así como una banda anómala entre las α2-globulinas y las β-globulinas. Antes de decidir el tratamiento es necesario determinar el estadio de la enfermedad con el fin de establecer el pronóstico y la utilidad de la cirugía. Ello incluye la necesidad de obtener tejido de la pared del intestino delgado por medio de laparotomía o laparoscopia, así como biopsia hepática y estudio de la médula ósea. Existe controversia respecto a las indicaciones del tratamiento quirúrgico en el linfoma intestinal localizado. Deben intervenirse los linfomas que provocan obstrucción, perforación o hemorragia. En los linfomas no complicados, con tumores de pequeño tamaño, histología de bajo grado y ausencia de diseminación, puede ensayarse quimiorradioterapia. En los tumores de mayor tamaño y extensión suele ser precisa la cirugía. Como tratamiento complementario a la cirugía puede indicarse la poliquimioterapia tipo CHOP. En el linfoma difuso con malabsorción, pueden adoptarse medidas dirigidas a paliar la desnutrición incluyendo la administración de triglicéridos de cadena media, suplementos de hierro y vitaminas. En la enfermedad inmunoproliferativa en sus estadios iniciales, se han descrito buenas respuestas al tratamiento con tetraciclinas, a la dosis de 2 g/día, administradas durante periodos prolongados. Este hecho refleja, probablemente, la mejoría del síndrome de sobrecrecimiento bacteriano frecuentemente asociado.
Sarcoma Los sarcomas son tumores malignos de origen diverso (tumor del estroma, leiomiosarcoma, fibrosarcoma, liposarcoma, angiosarcoma y neurofibrosarcoma). El más frecuente es el tumor del estroma gastrointestinal (GIST), que representa el 83-86% de los casos10. El 80% de los GIST presentan mutaciones activadoras en el protooncogen KIT. Esto conlleva una sobreexpresión de c-kit, un receptor tirosina quinasa que se puede detectar mediante
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immunohistoquímica. Estos tumores presentan un apariencia morfológica muy similar al leiomiosarcoma por lo que antes de la identificación de los GIST por sus características moleculares, fueron muy a menudo confundidos. Los GIST se localizan mayormente en la pared del yeyuno y del íleon y suelen presentarse en forma de dolor, pérdida de peso, hemorragia, perforación o masa palpable. Teniendo en cuenta que su crecimiento suele ser extraluminal, no suelen presentarse en forma de obstrucción. Se presentan con igual frecuencia en ambos sexos y suelen diagnosticarse entre la quinta y séptima décadas de la vida. Por lo general, los GIST son tumores de gran tamaño, con tendencia a la ulceración central. En la radiografía con bario suele observarse una masa de notable tamaño que desplaza las asas intestinales próximas y que presenta a menudo un cráter ulceroso en su parte central. Debido a su localización yeyunal o ileal, el diagnóstico histológico debe obtenerse mediante laparotomía o laparoscopia. El tratamiento de elección es la resección quirúrgica en bloque. Hasta 2001, la cirugía era la única opción terapéutica por lo que en aquellos pacientes con enfermedad no resecable (el 50% de los casos) el pronóstico era muy desalentador, rondando los 10-23 meses de supervivencia media. Actualmente existen unos fármacos específicos que son inhibidores de la tirosina quinasa (imatinib), que han logrado resultados espectaculares en el control de la enfermedad metastásica y el rescate de tumores no resecables.
Tumor carcinoide Los tumores carcinoides intestinales se desarrollan a partir de las células enterocromafines de las criptas de Lieberkühn. Son neoplasias de bajo grado de malignidad que, junto con los adenocarcinomas, constituyen los tumores malignos más frecuentes del intestino delgado. De hecho, en los últimos años se ha evidenciado un incremento notable en la prevalencia de estos tumores de forma que en algunos casos llega a superar a la de los adenocarcinomas11. Su localización más frecuente es en los 60 cm distales del íleon, el apéndice y el recto, aunque también pueden localizarse en el esófago, estómago, colon, páncreas u órganos extradigestivos como pulmón y ovario. Se caracterizan por su pequeño
30. Tumores del intestino delgado tamaño, su localización preferente en la submucosa y por su potencial multifocalidad (en 30% de los casos). Tienden a infiltrar la pared intestinal llegando a afectar la serosa y provocar una marcada reacción desmoplástica. Pueden adoptar una forma polipoide, y microscópicamente se caracterizan por la proliferación de células pequeñas y uniformes con núcleos redondos hipercromáticos y citoplasma granular que se tiñe con anticuerpos dirigidos contra componentes de los gránulos de neurosecreción como la cromogranina. Los localizados en apéndice y recto raramente metastatizan, mientras que los localizados en intestino delgado pueden hacerlo, fundamentalmente en función de su tamaño. Dado su pequeño tamaño, los tumores carcinoides suelen ser asintomáticos. Por ello, su diagnóstico a menudo es casual (localización apendicular). En otras ocasiones el diagnóstico se realiza a partir del estudio de un dolor abdominal recurrente de origen incierto y de larga evolución. En un 25% de los casos puede presentarse en forma de obstrucción intermitente. Este cuadro puede ser secundario al crecimiento intramural del tumor, pero a menudo, es debido a la distorsión y torsión del mesenterio provocado por la invasión tumoral y respuesta desmoplástica. El síndrome carcinoide tiene lugar como consecuencia de la liberación de sustancias vasoactivas tales como serotonina, bradicinina, histamina, catecolaminas y prostaglandinas a la circulación sistémica. Ello puede ser debido a la diseminación metastásica del tumor al hígado, la presencia de enfermedad retroperitoneal extensa o la presencia de un tumor primario extraintestinal. Este síndrome se presenta de manera episódica en forma de palpitaciones, sudoración, enrojecimiento facial (flushing), diarrea acuosa y dolor abdominal. En casos graves se acompaña de hipotensión y diarrea explosiva. También puede aparecer broncospasmo con crisis asmáticas, disnea y soplos cardiacos por afección de las válvulas cardiacas afectadas por fibrosis subendocárdica. Las manifestaciones del síndrome carcinoide pueden desencadenarse por el ejercicio físico, el estrés o la ingesta de alcohol o ciertos alimentos como quesos fermentados. A su vez, la anestesia, cirugía o quimioterapia pueden desencadenar las denominadas crisis carcinoides que son habitualmente refractarias al tratamiento con expansores y drogas vasoopresoras. El diagnóstico de la tumoración primitiva suele ser difícil y sólo en casos avanzados es posible detectar lesiones polipoides o rigidez e irregularidades de algún segmento intestinal en la radiología con bario.
La endoscopia sólo es útil en los casos localizados en el estómago y el duodeno en los de localización alta, y en el recto y el colon en los de localización baja. A menudo, sólo la laparotomía permite detectar la tumoración primitiva (figura 7), aunque ésta puede ser localizada preoperatoriamente en algunos casos mediante gammagrafía con anticuerpos dirigidos contra los receptores de somatostatina (figura 8). Actualmente la cápsula endoscópica ha demostrado ser una técnica de gran utilidad para la detección de estos tumores12. Los análisis de laboratorio pueden revelar alteración del perfil hepático como consecuencia de la infiltración metastásica del hígado. En este caso la TC del abdomen y la arteriografía pueden ser de utilidad, ya que las metástasis hepáticas de este tumor son muy vascularizadas. La TC del abdomen también puede contribuir al diagnóstico en pacientes con masas retroperitoneales. El tratamiento del tumor carcinoide no metastásico es siempre quirúrgico. En la localización de intes-
Figura 7. Pieza de resección de un carcinoide en la válvula ileocecal.
Figura 8. Gammagrafía con octreótido en un paciente con un tumor carcinoide con metástasis pulmonares y hepáticas. En la proyección posteroanterior (PA) se observa captación a nivel pulmonar y hepática, mientras que en la proyección anteroposterior (AP) se aprecia captación en pulmón, hígado, intestino delgado y riñón izquierdo (paciente monorreno).
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Sección 4. Intestino delgado y colon tino delgado, donde el diagnóstico suele realizarse en tumores de un cierto tamaño, está indicada una intervención oncológica reglada con extirpación de la cadena ganglionar regional. Lamentablemente en el 45% de los casos existe diseminación metastásica en el momento del diagnóstico, en cuyo caso el beneficio de la cirugía sólo está bien establecido en pacientes con metástasis hepáticas únicas o limitadas. En estos casos es imprescindible administrar octreótido, un análogo de la somatostatina, antes de la cirugía, para evitar la aparición de crisis carcinoides. La embolización de la arteria hepática también es una alternativa válida en los pacientes con metástasis hepáticas no resecables, en especial si son sintomáticas. La utilidad de la quimioterapia no está bien establecida, aunque puede obtenerse una tasa de respuesta del 15-30% y contribuir al control de los síntomas del síndrome carcinoide. Los fármacos más utilizados son 5-fluoruracilo, adriamicina y ciclofosfamida, utilizados en diferentes combinaciones y en general asociados a estreptozotocina. El octreótido tiene también un cierto efecto antimicótico. En la mayoría de los pacientes con síndrome carcinoide, la administración de octreótido a dosis de 150 μg/8 horas por vía subcutánea permite paliar los síntomas derivados del exceso de sustancias vasoactivas. La supervivencia global del tumor carcinoide a los cinco años es del 50%, aproximadamente. Sin embargo, el pronóstico depende de la localización del tumor, siendo la supervivencia superior en los tumores localizados en el apéndice (85%) o en el recto (72%).
Bibliografía 1. Maglinte DD, O’Connor K, Bessette J, Chernish SM, Kelvin FM. The role of the physician in the late diagnosis of primary malignant tumors of the small intestine. Am J Gastroenterol 1991; 86:304-8.
442
2. Cobrin GM, Pittman RH, Lewis BS. Increased diagnostic yield of small bowell tumors with capsule endoscopy. Cancer 2006; 107:22-7. 3. Lewis BS, Eisen GM, Friedman S. A pooled analysis to evaluate results of capsule endoscopy trials. Endoscopy 2005;37:960-5. 4. Laurent F, Raynaud M, Biset JM, BoisserieLacroix M, Grelet P, Drouillard J. Diagnosis and categorization of small bowel neoplasm: role of computed tomography. Gastrointest Radiol 1991;16:115-9. 5. Horton KM, Fishman EK. Multidector-row computed tomography imaging of small bowel neoplasms: current concept in diagnosis. J Comput Assist Tomogr 2004;28:106-16. 6. Paulsen SR, Huprich JE, Fletcher JG, Booya F, Young BM, Fidler JL et al. CT enterography as a diagnostic tool in evaluating small bowel disorders: review of clinical experience over 700 cases. Radiographics 2006;26:641-62. 7. Masselli G, Polettini E, Casciani E, Bertini L, Vecchioli A, Gualdi G. Small-bowel neoplasms: prospective evaluation of MR enteroclysis. Radiology 2009;251:743-50. 8. Van Weyenberg SJ, Meijerink MR, Jacobs MA, Van der Peet DL, Van Kuijk C, Mulder CJ et al. MR enteroclysis in the diagnosis of small bowel neoplasms. Radiology 2010;254:765-73. 9. Card TR, West J, Holmes GKT. Risk of malignancy in diagnosed coeliac disease: a 24-year prospective, population-based, cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:769-75. 10. Ghai S, Pattison J, Ghai S, O’Malley ME, Khalili K, Stephens M. Primary gastrointestinal lymphoma: spectrum of imaging findings with pathologic correlation. Radiographics 2007;27:1371-88. 11. Bilimoria KY, Bentrem DJ, Wayne JD, Ko CY, Bennett CL, Talamonti MS. Small bowel cancer in the United States: changes in epidemiology, treatment and survival over the last 20 years. Ann Surg 2009;249:63-71. 12. Forner A, Mata A, Puig M, Varela M, Rodríguez F, Feu F et al. Ileal carcinoid tumor as a cause of massive lower gastrointestinal bleeding. The role of capsule endoscopy as a diagnostic procedure. Gastrointest Endosc 2004;60:483-5.
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Enfermedad inflamatoria intestinal. Enfermedad de Crohn Fernando Gomollón, Miquel Sans* Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza Departamento de Medicina y Psiquiatría – Universidad de Zaragoza. CIBERehd *Servicio de Gastroenterología. Centro Médico Teknon. Barcelona
Concepto El término enfermedad inflamatoria intestinal (EII) incluye a un grupo de entidades clínicas que se caracterizan por ser procesos inflamatorios crónicos1 de etiología desconocida, y afectar primordialmente, aunque no de forma exclusiva, al intestino. En estos momentos se reconocen varias entidades que se engloban en este concepto: colitis ulcerosa (CU), enfermedad de Crohn (EC)2,3, colitis inclasificada (CI), colitis microscópica (CM), y reservoritis. Hemos adoptado en este capítulo las últimas recomendaciones de la Organización Mundial de Gastroenterología (OMGE), dadas a conocer en el Congreso de Montreal de septiembre de 20054. La heterogeneidad de estas entidades justifica que en los tratados más modernos se hable de las “enfermedades inflamatorias intestinales” en plural1. ❱❱ La colitis ulcerosa afecta sólo al colon, es una enfermedad predominantemente mucosa, su síntoma fundamental es la rectorragia, y puede clasificarse en dependencia de su extensión (proctitis, colitis izquierda, y colitis extensa) y de su gravedad: silente, leve, moderada, o grave. Profundizamos en detalle en el capítulo 32. ❱❱ La enfermedad de Crohn puede afectar a cualquier tramo del intestino, aunque su localización más frecuente es el íleon. En este caso se trata de una enfermedad transmural y sus síntomas fundamentales son la diarrea y/o el dolor abdominal. Su clasificación debe realizarse en orden a su localización (ilecólica, ileal, cólica, perianal, o de otras localizaciones), de su patrón clínico (inflamatorio, estenosante o fistulizante), y de su gravedad (leve, moderada, grave). La clasificación de Montreal4 se ha generalizado y aceptado en los consensos internacionales2 (tabla 1). ❱❱ La colitis inclasificada es una entidad inflamatoria del colon que no puede llegar a clasificarse
Objetivos de este capítulo ❱❱
Describir el concepto de enfermedad inflamatoria intestinal (EII), su clasificación y su importancia epidemiológica.
❱❱
Describir el concepto de enfermedad de Crohn (EC), con especial atención a su diagnóstico.
❱❱
Proporcionar la información fundamental acerca de los recursos terapéuticos disponibles en la enfermedad de Crohn teniendo en cuenta la diversidad de escenarios posibles, incluyendo las complicaciones más frecuentes. REFERENCIAS CLAVE
1.
Gassull MA, Gomollón F, Obrador A, Hinojosa J, eds. Enfermedad Inflamatoria Intestinal, 2.ª edición. Ergon. Madrid, 2002.
2.
Van Assche G, Dignass A, Panés J, Beaugerie L, Karagiannis J, Allez M et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease. J Crohns Colitis 2010;4:7-27.
3.
Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, Lémman M, Söderholm J, Colombel JF et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease. Current management. J Crohns Colitis 2010;4:28-62.
claramente como CU o EC. Representa alrededor del 10% de los casos de afección inflamatoria crónica idiopática. El concepto colitis indeterminada (utilizado más a menudo en la literatura) debe reservarse para aquellas colitis
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 443
Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 1. Clasificación de Montreal de la enfermedad de Crohn (*) ❱❱ Edad al diagnóstico (A) A1 16 años o menos A2 17-40 años A3 > 40
❱❱ Localización (L) L1 Íleon terminal
L1+L4 (íleon terminal+tracto digestivo alto)
L2 Colon
L2+L4 (colon+tracto digestivo alto)
L3 Ileocólica
L3+L4 (ileocólica+tracto digestivo alto)
L4 Tracto digestivo alto
❱❱ Patrón clínico (B) B1 No estenosante, no fistulizante(**), o inflamatorio
B1p (inflamatorio con afección perianal asociada)
B2 Estenosante
B2p (estenosante con afección perianal asociada)
B3 Fistulizante
B3p (fistulizante con afección perianal asociada)
(*) Esta clasificación es una versión modificada de la CLASIFICACIÓN DE VIENA que se ha utilizado durante los últimos años (ver referencias). Las diferencias substanciales son añadir el grupo A1, separando los pacientes con inicio antes de los 16 años, añadir el modificador de tracto digestivo superior (L4) a las demás localizaciones, y no incluir la forma perianal en las penetrantes sino considerarlo un modificador de cualquiera de los subtipos. Sólo el tiempo permitirá conocer si esta clasificación se impone, aunque la hemos reflejado por ser la recomendada por la Organización Mundial de Gastroenterología. (**) Utilizamos el término fistulizante, aunque el original es penetrante. Este patrón de comportamiento clínico se considera transitorio, porque la historia natural lleva casi siempre a los patrones B2 o B3, o mixtos.
intervenidas quirúrgicamente en las que sea imposible establecer definitivamente si se trata de EC o CU3. ❱❱ La colitis microscópica engloba un grupo de trastornos histopatológicamente diferentes, y probablemente muy comunes (colitis linfocítica, colitis colágena), pero que afectan a la mucosa, causando diarrea crónica. Este tipo de enfermedades a menudo sólo son evidentes tras un estudio cuidadoso de la biopsia. ❱❱ La reservoritis (pouchitis) es una entidad mucosa, inflamatoria, que afecta aproximadamente al 30-50% de los reservorios ileales que se crean artificialmente para mantener la función esfinteriana después de una colectomía total con anastomosis ileonanal para el tratamiento de la EII, especialmente de la CU y con menor frecuencia de la EC y la CI.
Epidemiología Hasta no hace mucho tiempo las EII se consideraban entidades “raras” en muchos textos, espe-
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cialmente cuando se hacía mención de los países mediterráneos o los del sur de Europa. Los datos poblacionales más actuales indican, sin embargo, que al menos 300 de cada 100.000 personas padecen una de estas entidades en España1. Ello significa que el médico de familia medio debe atender a 4 o 5 pacientes con EII. Aunque algunos datos recientes, escandinavos, sugieren que la CM puede ser muy común, en nuestro medio la CU es la entidad más frecuente, si bien la incidencia de la EC ha ascendido de forma particularmente importante en muchas áreas de España en los últimos años, como se había descrito anteriormente en otros países desarrollados. Estas enfermedades suelen debutar en la juventud, sobre todo entre los 15 y los 30 años, pero se observan casos nuevos a cualquier edad, y llama la atención la incidencia en la infancia, sobre todo en el caso de la EC1. Parece que cuando se alcanzan altas cifras de incidencia, los casos infantiles son incluso más frecuentes1. Hay en España en este momento (octubre de 2011) más de 20 unidades de enfermedad inflamatoria intestinal que atienden a más de 1.000 pacientes, y el Grupo Español de Trabajo de Crohn y Colitis Ulce-
31. Enfermedad inflamatoria intestinal. Enfermedad de Crohn rosa tiene 487 miembros: estamos hablando de un problema numéricamente muy importante en los países desarrollados y en un claro aumento en los subdesarrollados.
Etiología Las EII son entidades de origen complejo, en las que la interacción de factores genéticos y ambientales es particularmente interesante, desde el punto de vista científico5. Sobre todo en la EC existe evidencia de que diversas alteraciones genéticas puntuales (al menos 71 hasta la fecha) influyen no sólo en su aparición, sino además en su fenotipo clínico, y en otras variables como la respuesta a determinados tratamientos6. El modelo de transmisión es poligénico, y por tanto complejo. Entre los genes identificados hasta la fecha queremos destacar en primer lugar el NOD2/CARD15 7. Se han identificado tres mutaciones presentes en este gen, que codifica una proteína que está implicada en la respuesta inmunológica innata a las bacterias, que son mucho más frecuentes en los pacientes con EC que en la población general, particularmente en las poblaciones de origen caucásico. Aunque la mayoría de los pacientes no las presentan, y en algunas poblaciones (origen asiático) ni siquiera se observan; su asociación con la EC es muy clara, e incluso cuantitativa: el riesgo es mayor para los homocigotos para una alteración y los heterocigotos compuestos, que en los heterocigotos simples. Las mutaciones del gen NOD2/CARD15 son específicas de la EC, y no se observan en la CU. Experimentalmente se pueden reproducir fenotipos muy similares a la EC humana mediante la interacción de variantes genéticas como las descritas e infecciones víricas en presencia de la microbiota intestinal habitual, en un complejo proceso de interacción que, seguramente, será muy similar al que ocurre en los humanos8. En la mayoría de las ocasiones, las mutaciones y alteraciones identificadas sólo parecen ser factores contribuyentes, pero en algún caso particular, la mutación puede ser determinante como se ha descrito en un caso infantil. Un cambio en la funcionalidad de la IL10 por una alteración genética puntual, determinaba una enfermedad que apareció en el primer año de vida, muy agresiva, sin respuesta a los tratamientos convencionales. En este caso clínico concreto, el hallazgo por un gran equipo internacional de investigación llevó a la decisión de indicar un trasplante de médula ósea9, lo que (al menos durante el primer año de seguimiento) resolvió la
situación del paciente10. Por el momento sólo es un caso aislado, pero puede marcar una línea interesante de investigación genética con aplicación clínica en el futuro. Entre los factores ambientales, es indudable la contribución de la microbiota intestinal11,12. Un gran número de evidencias experimentales confirman que la presencia de bacterias es una condición sine qua non para la aparición y mantenimiento de las lesiones, pero estamos en los albores del estudio de una población ingente (superior a la de células eucariotas del organismo), con una enorme diversidad (al menos 500 especies, con mucha más variabilidad genética que el propio anfitrión). Los datos procedentes de varios modelos experimentales confirman que el papel de la flora es importante, y que se observan respuestas diferentes con las diversas especies, pero no ha sido posible aislar un único germen como responsable potencial, ni tampoco un determinante antigénico único5. Curiosamente, muchas de las variantes genéticas asociadas con el riesgo de EC descritas en los últimos años, se relacionan con los mecanismos de defensa frente a las bacterias, y muy particularmente en torno a la autofagia5, un mecanismo clave en la relación entre virus, bacterias, y células eucariotas, y cuyos fallos pueden resultar en fenotipos muy similares a la EC como ya hemos citado8. Relevante es también el papel del tabaquismo, que constituye un factor de riesgo doble (aumenta su incidencia y empeora su curso clínico) para la EC; y sin embargo, disminuye la incidencia y mejora la evolución de la CU. Especialmente llamativos son algunos hallazgos que se observan al estudiar hermanos con la enfermedad: en las parejas discordantes el fumador tiene EC y el no fumador CU13. El modelo etiopatogénico de las enfermedades inflamatorias intestinales es de gran relevancia conceptual para toda la medicina porque ejemplifica las complejas relaciones entre genética y ambiente, demostrando además que el factor ambiental responsable de más mortalidad evitable en el mundo desarrollado (el tabaco), podría ser puntualmente beneficioso para una persona concreta, una prueba evidente de que la variabilidad y complejidad de la biología no son compatibles con un modelo simplista o reduccionista (una causa-una enfermedad)5.
Clínica En la EC, la clínica es muy proteiforme, puesto que aunque la diarrea y el dolor abominal son muy fre-
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Sección 4. Intestino delgado y colon cuentes, ambos pueden ser variables y atípicos1. El dolor, en concreto, puede ser de localizaciones y características muy diversas, y de patrón inflamatorio u obstructivo. La localización más frecuente (fosa ilíaca derecha) facilita la sospecha, pero en los cuadros agudos iniciales complica especialmente el diagnóstico diferencial con cuadros tan comunes como la apendicitis aguda y la enfermedad inflamatoria pélvica. La aparición de un dolor abdominal de carácter cólico, entre 60-90 minutos después de la ingesta y que alivia tras una fase de borborigmos y expulsión de gases puede sugerir la presencia de una estenosis en el íleon, una de las complicaciones más comunes en la EC (figura 1). Ésta puede ser debida al edema de la mucosa, a la fibrosis consecutiva a la reparación cicatricial o a la compresión extrínseca de un asa intestinal por una masa inflamatoria o un absceso. Con mucha frecuencia la estenosis es la consecuencia de una combinación de varios factores. Es importante diferenciar este tipo de situaciones dado que el tratamiento puede ser distinto para cada una de las causas (véase más adelante). La diarrea también puede ser de muchos tipos, no sólo por las localizaciones variables del
proceso, sino también porque puede deberse a malabsorción, sobrecremiento bacteriano, la propia inflamación, trastornos motores y/o malabsorción de sales biliares. No es rara la fiebre, y casi un tercio de los pacientes presenta manifestaciones “perianales”, amplio concepto que engloba fisuras, fístulas, abscesos, estenosis anales y otras complicaciones. La rectorragia no es tan frecuente como en la CU, pero no es en modo alguno excepcional. En niños, las manifestaciones suelen ser especialmente atípicas, y no hay que olvidar estas entidades en el diagnóstico diferencial de los procesos inflamatorios articulares, los procesos febriles de origen no claro, y el retardo no explicado del crecimiento. La EC puede cursar con complicaciones extraintestinales, alguna de las cuales pueden abocar a un grave deterioro de la condición clínica del paciente (tabla 2). Algunos pacientes desarrollan complicaciones debidas a la afectación del intestino delgado, entre ellas la ureterohidronefrosis no calculosa, la litiasis biliar y la nefrolitiasis. La amiloidosis es una complicación hoy infrecuente de difícil tratamiento. La osteopenia y la osteoporosis son particularmente interesantes, puesto que pueden aparecer
B
C
A
Figura 1. Imágenes de un paciente con enfermedad de Crohn con un patrón fibroestenosante que hubo de ser intervenido por una obstrucción del íleon terminal. A) Radiología baritada que muestra una estenosis filiforme del íleon terminal. B) Imagen de campo operatorio, previa a la resección. C) Pieza de resección. Cortesía del Dr. Jiménez Bernadó. Servicio de Cirugía B. Hospital Clínico Lozano Blesa de Zaragoza.
446
31. Enfermedad inflamatoria intestinal. Enfermedad de Crohn TABLA 2. Complicaciones extraintestinales asociadas a la EII que pueden presentarse como una emergencia ❱❱ Tromboembólicos. • Trombosis venosa profunda. • Tromboflebitis. • Embolia pulmonar. • Trombosis venosa portal o hepática. • Trombosis venosa cerebral. • Trombosis venosa retiniana. • Trombosis venosa gonadal.
❱❱ Oculares. • Epiescleritis. • Uveítis (puede conducir a ceguera). • Cataratas subcapsulares (complicación del tratamiento con corticosteroides).
❱❱ Hepatobiliares. • Colangitis esclerosante primaria. • Colelitiasis. • Hepatitis.
incluso en fases con inflamación muy silente14, pero además pueden agravarse como consecuencia del uso de corticosteroides, algo muy común en la EC. En este punto conviene recordar que los tratamientos utilizados no son inocuos y pueden ser, igualmente, responsables de complicaciones como las infecciones ligadas a los inmunosupresores o la obstrucción por adherencias secundarias a la cirugía. Otra complicación de extraordinaria importancia es la predisposición a los fenómenos tromboembólicos que si bien es mucho mayor en las fases de actividad inflamatoria, puede observarse también en las fases relativamente silentes15. La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una complicación extraintestinal más frecuente en la CU, pero también puede apreciarse en la EC. La figura 2 corresponde a un paciente con EC que fue diagnosticado de una CEP tras el descubrimiento de una colestasis disociada.
Diagnóstico El clínico dispone de diversas herramientas para el diagnóstico, y debe decidir la estrategia de su uso en dependencia de las circunstancias del paciente concreto y también del medio (muchas exploraciones son observador-dependientes). Los objetivos
Figura 2. La colangitis esclerosante primaria puede ser una complicación extraintestinal en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. Imágenes de una colangiografía por RMN en un paciente joven con enfermedad de Crohn y colestasis disociada en la que se observan múltiples estenosis del árbol biliar intrahepático alternando con dilataciones saculares preestenóticas, compatible con colangitis esclerosante. Cortesía del Dr. Víctor Villacampa. Centro de Diagnóstico por Imagen (CDI). Huesca
que debe cumplir el proceso diagnóstico son (por este orden)2: ❱❱ Excluir las enfermedades infecciosas. ❱❱ Obtener datos que tengan un valor predictivo (positivo o negativo) para respectivamente confirmar o excluir una EII. ❱❱ Valorar la extensión y la gravedad de la EII, caso de estar presente, además de excluir complicaciones. En el caso de un brote de EC, por ejemplo, a menudo es primordial excluir el absceso. Sin todos estos datos, la aproximación terapéutica será siempre difícil e incluso arriesgada. ❱❱ Evaluar factores de riesgo individuales que pueden predisponer a una mayor toxicidad del tratamiento, con especial énfasis en la prevención de algunas complicaciones infecciosas. La analítica es esencial en el diagnóstico diferencial con el síndrome de intestino irritable (SII) (por definición la analítica ha de ser normal en el SII), pero su utilidad mayor reside en valorar la gravedad y las complicaciones de las EII, y en ocasiones la seguridad de los tratamientos. Son indispensables estudios microbiológicos que excluyan una causa infecciosa del cuadro, dado que las consecuencias de
447
Sección 4. Intestino delgado y colon nes; b) obtener muestras para estudio histológico; y c) excluir la presencia de un cáncer de colon que, particularmente en el paciente mayor de 50 años, constituye una preocupación frecuente. Sin ánimo de reproducir todas las posibles situaciones clínicas, sí nos gustaría resumir lo más habitual en las dos grandes entidades:
un tratamiento erróneo podrían ser catastróficas. En este punto, debe insistirse en que muchos laboratorios no hacen una búsqueda intencionada del serotipo O157:H7 del E. coli enterohemorrágico, si no se especifica en la petición. Ello es importante en las ileítis o ileocolitis derechas de instauración aguda que cursan con dolor en la FID, fiebre y diarrea con sangre, especialmente si existen datos epidemiológicos favorables para el desarrollo de esta infección (ver capítulo 33: “Infecciones agudas del tracto gastrointestinal”). En este mismo contexto, es importante no olvidar la determinación de la toxina de Clostridium difficile, infección cuya frecuencia y gravedad está aumentando espectacularmente en los países occidentales. En los casos iniciales de ileítis, es también importante llevar a cabo una serología de Yersinia. No se puede establecer un diagnóstico de EC sin asegurar la negatividad de esos datos, especialmente cuando se trata de un primer brote inflamatorio. Se pueden utilizar además: colonoscopia, gastroscopia, ecografía transabdominal (sin o con contraste), tc abdominal, tránsito intestinal, resonancia nuclear magnética, ecografía transanal (endosópica), exploración anal y perineal bajo anestesia, gammagrafía con leucocitos marcados, cápsula endoscópica, enteroscopia, enema opaco y otras técnicas puntualmente útiles. La ileocolonoscopia es esencial en todos los casos que se sospeche EC. En el resto de las pruebas, en los últimos años han ganado en aplicabilidad las relacionadas con la ecografía, TC, y resonancia16,17, además de las endoscópias avanzadas como la cápsula o la enteroscopia. Sin embargo, han perdido relevancia los estudios radiológicos tradicionales como el tránsito intestinal o el enema opaco que sólo se realizarán en indicaciones muy puntuales o en centros que todavía no dispongan de las técnicas más avanzadas. Es muy importante tratar de progresar en la elaboración de índices semicuantitativos al menos, objetivos, que permitan comparar entre dos pacientes y, sobre todo, entre dos momentos diferentes de la evolución del mismo paciente, como se está haciendo con la enterorresonancia por un grupo de nuestro país17. Las indicaciones dependen de la enfermedad que se sospeche, y del momento clínico. Así, por ejemplo, la presencia de rectorragia obliga a realizar una ileocolonoscopia con el propósito de: a) valorar directamente la mucosa y la extensión de la lesión obteniendo datos positivos en caso de existir lesio-
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❱❱ Ante la sospecha de una EC, en la gran mayoría de los casos el estudio se inicia con una colonoscopia que incluye a ser posible el estudio del íleon, y la toma correspondiente de biopsias (figura 3). Es obligatorio, además, estudiar el intestino delgado, inicialmente mediante un estudio radiológico, tanto para establecer el diagnóstico en los casos de afección exclusiva del delgado, como para valorar la extensión en los casos con afección baja (figura 4). La cápsula endoscópica es claramente superior al tránsito intestinal en la evaluación del intestino delgado. Sin embargo, su coste y disponibilidad limitan hoy por hoy su uso. Además, para evaluar morfológicamente el intestino delgado, la enterorresonancia está encontrando un papel cada día más relevante puesto que: a) permite valorar las lesiones luminales y la actividad inflamatoria, b) permite valorar a la vez las lesiones extraluminales, y c) no radia al pacien-
A
B
C
D
Figura 3. La ileocolonoscopia suele ser la prueba diagnostica inicial en los casos que se sospeche una enfermedad de Crohn. A) EC úlceras en empedrado; B) úlceras en “rastrillo”; C) úlceras aftoides en colon; D) estenosis ileal.
31. Enfermedad inflamatoria intestinal. Enfermedad de Crohn
A
B
C
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Figura 4. El tránsito intestinal tiene utilidad en el diagnóstico de aquellos casos en los que existe afectación del intestino delgado. A) Ileítis (“empedrado”); B) afectación extensa de íleon; C) estenosis en íleon terminal (“signo de la cuerda”); D) estenosis de la anastomosis ileocólica en paciente con resección ileocecal previa. Hoy en día ha perdido relevancia a favor de la entero-RMN y técnicas endoscópicas avanzadas como la cápsula o la enteroscopia. Cortesía del Dr. J.I. Domínguez. Hospital Sagrado Corazón de Jesús. Huesca.
te. Si hay síntomas altos, se debe realizar una gastroscopia, en la que se tomarán biopsias de estómago y duodeno incluso cuando macroscópicamente no se detecten alteraciones. En muchas ocasiones, y de forma casi obligatoria en los brotes graves, está indicado hacer una TC. Esta permite detectar lesiones extraintestinales, y, sobre todo identificar abscesos. En el caso de la enfermedad perianal, además de la exploración física, la ecografía endoanal y la RMN son las exploraciones esenciales. El uso juicioso de las exploraciones complementarias, tiene como objetivos: establecer el diagnóstico, valorar la actividad, valorar la extensión y valorar las complicaciones2. ❱❱ Pero el proceso no se detiene aquí. Es también fundamental llevar a cabo una evaluación de los riesgos de complicaciones del tratamiento, que debe incluir: determinación de la actividad de la TPMT (tio-purin-metil-transferasa), encuesta epidemiológica del riesgo de tuberculosis, prueba de Mantoux (y en caso de estar inmunosuprimido Booster), radiografía de tórax, y serología de hepatitis B; como mínimo. En realidad, es recomendable un estudio algo más exhaustivo, si seguimos los consensos europeos18 pero hemos seleccionado los puntos clave que no pueden olvidarse. Es recomendable hacer un mínimo checklist de estos puntos en la historia clínica de todo paciente con EC, si es posible en el momento del diagnóstico.
Desde el punto de vista práctico, cabe señalar que si bien el valor predictivo positivo de la presencia de alteraciones típicas en la colonoscopia es muy grande, el valor predictivo negativo es bajo cuando la enfermedad de Crohn afecta al intestino delgado. No se puede descartar una EC sin un estudio adecuado del intestino delgado, que en algunos casos puede hacerse con enterorresonancia, y en otros requiere del uso de la cápsula endoscópica. La variabilidad de la enfermedad a lo largo del tiempo nos obliga a desarrollar el concepto de actividad. No siempre es factible disponer de datos complementarios, y sería demasiado costoso y arriesgado tener que llevar a cabo nuevas exploraciones en cada valoración del paciente. Tanto en los ensayos clínicos, como en la consulta del día a día, son precisos índices clínicos de actividad para un mejor seguimiento de los pacientes. Hay, literalmente, decenas de índices. Sin embargo, el más sencillo y práctico (y que puede valorarse en gran parte incluso telefónicamente) es el índice de Harvey-Bradhsaw (tabla 3).
Tratamiento Para el tratamiento de las EII el clínico dispone de muchas herramientas que incluyen: manipulaciones dietéticas, fármacos y tratamiento quirúrgico. Cada paciente requiere en cada momento una aproximación diferente. Antes de esbozar los conceptos esenciales cabe recordar algunos principios básicos. Además de en la literatura que citaremos específica-
449
Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 3. Índice de Harvey-Bradhsaw ❱❱ Estado general • Muy bueno
0
• Regular
1
• Malo
2
• Muy malo
3
• Terrible
4
❱❱ Dolor abdominal • Ausente
0
• Leve
1
• Moderado
2
• Intenso
❱❱ Número de deposiciones al día ❱❱ Masa abdominal
3 =
• No
0
• Dudosa
1
• Definida
2
• Dolorosa
3
❱❱ Complicaciones • Artralgia
1
• Uveítis
1
• Eritema nodoso
1
• Aftas
1
• Pioderma
1
• Fístula anal
1
• Absceso
1
• Otras fístulas
1
Se suman todos los puntos, y en general < 5 es inactivo, 6 o más es activo, > 10 es grave.
mente, recomendamos al lector revisar los capítulos de enfermedad inflamatoria de la tercera edición del Manual de Tratamiento de la Asociación Española de Gastroenterología19,20, accesible de forma libre en Internet (www.manualgastro.es). Conviene recordar algunos principios generales que pueden aplicarse a toda EII, y después detallaremos algunos aspectos clave de la EC. ❱❱ Se trata de enfermedades crónicas, incurables, por lo que a menudo el paciente requiere tratamiento en periodos asintomáticos. En estos periodos es especialmente difícil una buena adherencia al tratamiento y una buena relación médico-paciente, con una información detalla-
450
da, es uno de los puntos clave para conseguirla. El paciente debe “interiorizar” la necesidad de un tratamiento continuo de mantenimiento. Debemos enfrentar la enfermedad con el paciente y no hacia el paciente. El médico es un cooperador necesario para el éxito del tratamiento, pero la clave está en el propio paciente. ❱❱ En ocasiones el mejor tratamiento es, por el contrario, ningún tratamiento. Algunos pacientes no requieren ninguna medicación. En muchas ocasiones, en enfermedades crónicas, el médico se siente inquieto si no prescribe ningún tratamiento como consecuencia del proceso educativo al que ha sido sometido en la Facultad (cada clase acaba con una prescripción). Sólo deben utilizarse tratamientos avalados científicamente o bien en el contexto de ensayos clínicos. Los tratamientos sin evidencia son los más caros: se paga mucho por nada. ❱❱ No se trata de enfermedades psicosomáticas, y ningún tipo de terapia psíquica o ansiolítica cura estas entidades. Sólo son precisos los psicofármacos en aquellos pacientes diagnosticados de trastornos bien identificados, exactamente igual que en el resto de la población. ❱❱ Las soluciones mágicas (a menudo conocidas como “alternativas”) no funcionan, y su antigüedad o inocuidad no son pruebas de eficacia, sino de que la ignorancia y la superstición abundan incluso en el tecnificado siglo XXI. Además, no son inocuas, no sólo por sus posibles efectos adversos, sino además porque, a menudo, dificultan o impiden que el paciente reciba el tratamiento adecuado. Sólo hay dos medicinas: la buena y la mala. No existen “alternativas” como no existen “alternativas” a la física. La realidad es suficientemente maravillosa sin buscarle explicaciones misteriosas21. ❱❱ La historia clínica previa de cada paciente es nuestra mejor aproximación actual a lo que será la farmacogenómica en el futuro: la historia clínica sigue siendo la herramienta esencial del clínico, y no puede ser sustituida por ningún instrumento diagnóstico por sofisticado que parezca. ❱❱ El tratamiento debe ser individualizado, y es muy conveniente establecer en cada caso no sólo un plan a corto, sino también a medio y largo plazo para el tratamiento integral del pa-
31. Enfermedad inflamatoria intestinal. Enfermedad de Crohn ciente. Este plan debe ser consensuado con el paciente, y a menudo con sus allegados. ❱❱ La cirugía no es el tratamiento para los casos desesperados: tiene sus indicaciones precisas, y en esos casos retrasar su uso puede representar un considerable daño (y riesgo) para el paciente. Especialmente importante resulta recordar este punto no sólo en el tratamiento de los brotes graves de colitis ulcerosa, sino especialmente en la enfermedad de Crohn con clínica obstructiva.
Tratamiento de la enfermedad de Crohn En la EC el tratamiento depende de la extensión, el fenotipo clínico y la gravedad; siendo esencial el abandono del tabaquismo 3,19,20. En este punto, la intervención del médico no debe limitarse al simple consejo. Además de una información exacta y detallada sobre la influencia del tabaquismo en la evolución de la EC, sería conveniente facilitar al paciente
el contacto con programas activos de deshabituación. En la EC los fármacos que han demostrado eficacia en ensayos clínicos son los corticoides (tanto los llamados sistémicos como la budesonida), azatioprina (o mercaptopurina), metotrexato, infliximab, adalimumab, certolizumab, natalizumab y en determinadas circunstancias los antibióticos (en concreto metronidazol y ciprofloxacina)13,14 (tabla 4). Además se ha demostrado, particularmente en niños, un efecto terapéutico primario de la nutrición enteral (del que, por cierto, carece la nutrición parenteral). A pesar de su uso tan habitual, no hay datos convincentes que demuestren la eficacia de los aminosalicilatos en la EC y, por tanto, su utilización no tiene una justificación clínica en la mayoría de las circunstancias. Las circunstancias clínicas potenciales en la EC son mucho mayores que en la CU, pero vamos a tratar de sintetizar las más comunes.
Brote leve En el brote leve ileal o ileocecal el fármaco más útil es la budesonida (9 mg al día, en una única dosis
TABLA 4. “Check list” previo al tratamiento con agentes biológicos ❱❱ Comprobaciones obligatorias: 1) Se ha descartado infección activa
SÍ
NO
2) Se ha descartado absceso abdominal y/o perineal
SÍ
NO
3) Se ha descartado tuberculosis latente
SÍ
NO
3bis) Se ha confirmado tuberculosis latente pero está siendo correctamente tratada
SÍ
NO
4) Se ha descartado infección activa por virus de la Hepatitis B
Sí
NO
4bis) Hay infección por virus B pero está siendo tratada con antivirales
SÍ
NO
5) Se ha descartado una enfermedad desmielinizante
SÍ
NO
6) Se ha descartado una insuficiencia cardiaca avanzada
SÍ
NO
❱❱ Comprobaciones recomendadas 7) Se han valorado los antecedentes de cáncer y/o linfoma del paciente
SÍ
NO
8) Se ha reevaluado todo el calendario vacunal del paciente
SÍ
NO
8bis) Se ha completado el proceso de vacunación para inmunosuprimidos
SÍ
NO
9) Se ha descartado un embarazo
SÍ
NO
10) Se ha descartado una infección por VIH del paciente
SÍ
NO
11) Se ha descartado un antecedente de Lupus eritematoso
SÍ
NO
Interpretación: cualquier NO en las comprobaciones obligatorias contraindica de forma ABSOLUTA el uso del agente biológico hasta no ser solucionado el problema. Cualquier NO en las comprobaciones recomendadas implica reevaluar los pros y los contras del uso del agente biológico, y valorar de nuevo la indicación con un conocimiento exacto de los riesgos por el paciente.
451
Sección 4. Intestino delgado y colon preferiblemente matinal), que también puede ser de utilidad en los brotes moderados de estas localizaciones. Con pocos efectos secundarios, es claramente superior al placebo. En algunos casos, lo más razonable es mantener una actitud expectante, y algunos datos sugieren que en la afección leve del colon el metronidazol (1 gramo al día en dos dosis de 500 mg) y/o la ciprofloxacina (1 gramo al día en dos dosis de 500 mg) pueden ser eficaces, con escasos riesgos. A menudo sólo es preciso, no obstante, el tratamiento sintomático. Es prudente reevaluar al paciente, tanto clínica como analíticamente, y si en dos a cuatro semanas no hay mejoría, se debe tratar como un brote moderado.
Brote moderado En el brote moderado, sea cual sea la localización, los esteroides son, probablemente, la mejor alternativa. En los brotes ileales o ileocecales se puede empezar con budesonida, y si en dos semanas no se observa ninguna mejoría o la enfermedad se localiza en el colon, se debe utilizar prednisona (o equivalente) a una dosis de 1 mg/kg/día, para reevaluar al paciente en unas dos semanas. Si se objetiva una clara respuesta se comenzará el descenso de la dosis, tras mantener la dosis alta dos a tres semanas, y lo más sencillo es quitar 10 mg de la dosis diaria cada 7 días hasta llegar a una dosis de 30 mg/día, para luego continuar descendiendo la dosis a razón de 5 mg/día cada semana. Una alternativa, especialmente útil en niños, es administrar una nutrición enteral completa, lo que ha demostrado ser superior al placebo. La nutrición parenteral no tiene este efecto, y sólo está indicada cuando es necesaria por la situación nutricional del paciente. Si en ocasiones anteriores el paciente no ha respondido a los esteroides y/o se ha producido toxicidad significativa, el infliximab o el adalimumab pueden ser una buena opción para inducir la remisión. El infliximab se utiliza habitualmente a una dosis de 5 mg/kg de peso por vía intravenosa, y cuando se inicia el tratamiento se recomienda una pauta de “inducción” con dosis los días 1, 14 y 42; para a partir de ese momento establecer una pauta de mantenimiento cada 8 semanas22,23. El adalimumab se inicia a una dosis de 160 mg subcutáneos el primer día, 80 mg el día 14 y 40 mg cada dos semanas a partir de la tercera dosis22,23. Utilizar el tratamiento con estos agentes “biológicos” implica conocer la respuesta a diversos interrogantes, muy cambiantes en cada paciente, con una evidencia que se acumula muy rápidamente y que obliga a estar al
452
tanto de las últimas recomendaciones3,22,23. Es importante saber de antemano qué se puede esperar con el tratamiento, cuáles son las tasas de respuesta, remisión, y el tiempo medio hasta alcanzarlas24. Algunos datos recientes sugieren fuertemente que estos cambios en el tratamiento sí que están teniendo efectos positivos en la historia natural de la EC25. Otros estudios, sin embargo, demuestran que salirse de las normas establecidas fuera del contexto de los ensayos clínicos podría tener consecuencias muy negativas a largo plazo para el paciente26.
Brote grave En ocasiones, no siempre fáciles de definir, el paciente presenta una situación de gravedad que requiere ingreso hospitalario. En la EC es obligatorio descartar, en esa circunstancia, una complicación infecciosa, porque los síntomas del absceso (dolor abdominal y fiebre) son indistinguibles de los de la enfermedad primaria. Es más, muy a menudo los síntomas dependen de la acción conjunta de la enfermedad y una complicación infecciosa simultáneamente. El tratamiento del brote grave se basa en los esteroides (probablemente sea mejor utilizar la vía intravenosa en estos casos para asegurar la ausencia de problemas de biodisponibilidad), prevenir las complicaciones, y en el uso de agentes biológicos y/o la cirugía en casos concretos. Las circunstancias de cada caso indican qué alternativa es la más correcta: es absolutamente precisa una completa evaluación diagnóstica antes de recomendar las decisiones. Se pueden dar tantos escenarios, que es imposible revisarlos todos, por ello las recomendaciones contenidas en los consensos de la ECCO (European Crohn and Colitis Organization) son muy numerosos3. La publicación que los resume es de acceso libre en internet (www.ecco-ibd.eu). Debemos mencionar como particularmente importante, por su influencia en la mortalidad intrahospitalaria, que es absolutamente clave la prevención de la trombosis venosa profunda15.
Complicaciones intraabdominales Casi un 25% de los pacientes con EC presentarán un absceso intraabdominal como complicación evolutiva a lo largo de su vida. La historia natural de esta complicación suele iniciarse con una fisura profunda que al penetrar a lo largo de la pared, llega a alcanzar la serosa provocando finalmente una perforación cubierta. El paso de contenido intestinal y de gérmenes entéricos por este trayecto y su
31. Enfermedad inflamatoria intestinal. Enfermedad de Crohn posterior colonización condicionan la aparición de la complicación supurativa. En algunos pacientes la colección acaba fistulizando en otra asa intestinal, en una víscera hueca o en la piel (figura 5). Ya se ha mencionado la dificultad que comporta el diagnóstico de esta complicación ya que la fiebre y el dolor abdominal son síntomas que también aparecen en el curso de un brote de exacerbación de la enfermedad. Por otro lado, en los pacientes que están recibiendo corticosteroides la fiebre puede ser inexistente o de bajo grado. La realización de una TC del abdomen puede ayudar a discernir ambas situaciones (figura 6). Si se confirma la presencia de un absceso deben indicarse antibióticos útiles en las infecciones intraabdominales y proceder a su drenaje percutáneo. Ello resulta factible en muchos casos con la guía proporcionada por ultrasonidos o TC. No obstante, casi el 50% de los pacientes sometidos a drenaje percutáneo acabarán requiriendo cirugía para extirpar el segmento afectado. En España, podemos recomendar una combinación de cefotaxima y metronidazol, ciprofloxacina y metronidazol, o el uso de imipenem como alternativas más razonables en cuanto a la antibioterapia en estos pacientes. La obstrucción intestinal es un problema igualmente frecuente en los pacientes con EC. Aunque se han descrito en múltiples localizaciones, la más habitual es la que afecta al íleon. La mayoría de los pacientes se presentan con síntomas recurrentes que reflejan la presencia de una obstrucción parcial del intestino (suboclusión) más que de una obstrucción completa. En estos casos es frecuente la aparición de episodios de dolor abdominal cólico de intensidad relevante que se acompañan de distensión abdominal, náuseas, vómitos y dificultad para la emisión de gases (véase más arriba). A menudo, el episodio se resuelve después de una diarrea “explosiva” que traduce el paso rápido del contenido intestinal. El manejo de la obstrucción intestinal incluye medidas de reposo intestinal, hidratación iv y la descompresión del abdomen mediante sonda nasogástrica. La obstrucción debida a una EC prácticamente siempre se resuelve con medidas conservadoras en la fase aguda. La administración de corticosteroides por vía iv puede ayudar a resolver la obstrucción al revertir el componente inflamatorio (edema) que contribuye a la oclusión, aunque a menudo es innecesaria. En tal caso, la mejoría es ostensible en 24-48 horas. Cuando la estenosis es el resultado de la colagenización reparativa de una lesión inflamatoria recurrente (fibrosis), el cuadro clínico
Figura 5. Complicaciones supurativas de la enfermedad de Crohn. Las imágenes corresponden a un paciente con una fístula compleja tras resección del colon por una perforación. En las imágenes radiológicas del enema opaco se observa el trayecto fistuloso complejo (F) que comunica con un asa de yeyuno, cavidad abscesificada en región subfrénica izda. (A) y piel. En la TC abdominal se observa la colección abscesificada localizada en la región subfrénica izda. (flechas). H: hígado; B: bazo; A: aorta. Cortesía del Dr. Uribe. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital San Jorge. Huesca.
recidiva rápidamente en las siguientes semanas o meses, y en estos casos el tratamiento quirúrgico es la medida más eficaz. Nuevamente, la enterografía por enterorresonancia ayuda a establecer cuál es el componente predominante en una estenosis que complica la evolución de una enfermedad de Crohn: inflamatorio o fibrótico (figura 7). Algunos casos de estenosis cortas situadas en la región piloroduodenal o en el colon pueden beneficiarse de una dilatación endoscópica con balón18.
Prevención de recaídas y/o recurrencias Al entrar el paciente en remisión, su evolución a largo plazo es imprevisible. ❱❱ Si se ha producido resistencia a esteroides, o el paciente presenta esteroidependencia, o hay una enfermedad fistulizante está indicado el tratamiento de mantenimiento con azatioprina a una dosis media de 2,5 mg/kg de peso19,
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Sección 4. Intestino delgado y colon
A
B
C
D
Figura 6. La TC abdominal es una prueba diagnóstica necesaria en los brotes graves. Permite detectar lesiones extraintestinales, y, sobre todo identificar abscesos: A) estenosis en íleon terminal (flechas) (CA: colon ascendente); B) imágenes en “peine” en un paciente con una enfermedad de Crohn extensa. Se visualizan los vasos mesentéricos muy claros (flecha) por la intensa vascularización que corresponde a la inflamación aguda; C) absceso de psoas derecho (flechas). El paciente acudía por impotencia funcional en la extremidad inferior derecha y dolor abdominal. D) Absceso de psoas izdo. (flecha) en contigüidad con un absceso pericólico. Cortesía de los Drs. Freire y Benito. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital Clínico Lozano Blesa. Zaragoza.
aunque puede variar mucho en algunos pacientes (la mercaptopurina a una dosis de 1 a 1,5 mg/kg es una alternativa igualmente razonable a la azatioprina). ❱❱ Una alternativa en casos de toxicidad o intolerancia es el metotrexato, que para la inducción se utiliza a una dosis de 25 mg subcutáneos semanales, y para el mantenimiento (habitualmente tras cuatro meses) se pauta a 15 mg subcutáneos semanales.
Figura 7. La enterorresonancia permite valorar las lesiones luminales y extraluminales, así como valorar la actividad inflamatoria. En esta paciente con una enfermedad de Crohn de localización ileal se observa un engrosamiento mucoso concéntrico, con hipercaptación de Gadolinio, en íleon terminal (flechas), así como afectación de dos segmentos cortos de íleon, con engrosamiento mucoso que condiciona ligera estenosis de la luz. Cortesía del Dr. Jordi Aldomá. Centro de Diagnóstico por Imagen (CDI). Huesca.
454
❱❱ Si estos fármacos fracasan, los agentes biológicos como infliximab y adalimumab constituyen la alternativa más razonable. aunque en algunas circunstancias clínicas la cirugía es más válida. La respuesta a los agentes biológicos no siempre se mantiene en el largo plazo, y a menudo es preciso intensificar el tratamiento; lo que en el caso del infliximab significa utilizar una dosis de 10 mg/kg de peso y/o acortar los intervalos entre infusiones, y en el caso del adalimumab implica pasar a 40 mg semanales o incluso hasta
31. Enfermedad inflamatoria intestinal. Enfermedad de Crohn 80 mg semanales en algunos casos más infrecuentes.
y/o infliximab para aumentar las garantías de éxito terapéutico.
❱❱ La cirugía no representa una curación y lo habitual es que la enfermedad “recurra”, por lo que en muchos pacientes operados también es prudente el tratamiento de mantenimiento, siendo, probablemente, la mejor opción la azatioprina indefinida, combinada con metronidazol los tres primeros meses. Aunque limitados por su coste, y en menor grado por sus riesgos, los agentes biológicos están adquiriendo un papel cada vez más preeminente en el tratamiento de la EC. De hecho, se tiende a utilizarlos cada vez más precozmente, y en el caso del infliximab sus indicaciones se han extendido a la enfermedad pediátrica y la prevención de la recurrencia (y probablemente se extenderán al adalimumab en un futuro próximo).
❱❱ Si la fístula no ha cerrado tras el tratamiento agudo la administración de azatioprina o mercaptopurina a largo plazo ha demostrado una eficacia contrastada, aunque escasa puesto que sólo en el 40% de los pacientes se produce un cierre definitivo de las fístulas.
❱❱ Algunos datos sugieren, como se ha demostrado en la artritis reumatoide, que el uso más precoz de estos agentes puede modificar la historia natural de la enfermedad disminuyendo las complicaciones a largo plazo22,24. No obstante, a pesar de los 11 años que hemos utilizado estos agentes todavía hay muchas cosas por definir que hacen bastante difíciles algunas decisiones3,23.
Enfermedad perianal La enfermedad perianal exige de una aproximación específica y un tratamiento personalizado para cada paciente20. Deben tenerse en cuenta las siguientes recomendaciones: ❱❱ Los abscesos perianales pueden drenarse mediante una pequeña incisión en la piel con anestesia local. ❱❱ Una inspección completa del trayecto fistuloso exige un examen minucioso con anestesia general. ❱❱ Una vez que el absceso ha sido drenado debe instaurarse un tratamiento médico que favorezca el cierre de la fístula. El paso inicial suele ser la administración de metronidazol y ciprofloxacina. ❱❱ En este punto es esencial conocer además si existe actividad o no de la enfermedad intestinal. Si el recto presenta inflamación activa, se precisa tratamiento simultáneo con esteroides
❱❱ Los casos refractarios o intolerantes a la azatioprina (hepatitis tóxica, supresión de la médula ósea, anemia o pancreatitis) pueden responder al infliximab. De hecho, en ocasiones es prudente instaurar desde el principio el tratamiento con infliximab, para dejar tiempo a que la azatioprina sea efectiva. ❱❱ El tacrolimus puede ser eficaz en algunos pacientes, y existen datos que sugieren que el adalimumab también puede ser una alternativa. ❱❱ Los casos refractarios a todas estas medidas, incluyendo el desbridamiento quirúrgico pueden ser subsidiarios de una resección del recto y colon afectados por la enfermedad con una colostomía o ileostomía terminal (figura 8). Una revisión más exhaustiva de la enfermedad perianal puede ser consultada en el capítulo 33. El capítulo 5 expone de forma detallada los riesgos y complicaciones inherentes al tratamiento con inmunomoduladores y terapias biológicas y el capítulo 21 el papel de la nutrición en estas enfermedades. Probablemente los puntos esenciales en los que puede contribuir el médico de familia son: ❱❱ Alto índice de sospecha diagnóstica (particularmente si hay antecedentes familiares). ❱❱ Insistencia en la adherencia al tratamiento en las fases crónicas de la enfermedad. ❱❱ Detección precoz de los brotes e inicio del tratamiento lo antes posible. ❱❱ Educación permanente del paciente. ❱❱ Control de los pacientes en tratamiento médico continuo con inmunosupresores y biológicos. ❱❱ Contribuir al abandono del hábito tabáquico. ❱❱ Actuar como contacto con el equipo de la Unidad de Enfermedad Inflamatoria. A menudo los médicos de familia se muestran reticentes a instaurar cualquier tratamiento médico
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 8. La RMN pélvica es una prueba de gran utilidad diagnóstica en la evaluación de la enfermedad perianal. En esta paciente con varias fístulas complejas tratadas quirúrgicamente mediante la colocación de setones o sedales en los trayectos fistulosos, se observa la presencia de un absceso isquioanal (puntas de flecha), una fístula transesfinteriana y una fístula rectovaginal. Cortesía de los Drs. Victor Villacampa (CDI-Huesca) y Luis Escribano. Servicio de Cirugía A. Hospital Clínico Lozano Blesa. Zaragoza.
a estos pacientes por el temor a causar un daño al enfermo. Sin embargo, los problemas de salud de un paciente con EII pueden ser abordados como en cualquier otra persona. Aproximadamente un 20% de los pacientes sufren de brotes cuando son tratados con AINE, y se han descrito exacerbaciones tras el uso de algunos antibióticos de amplio espectro (amoxicilina y clavulánico, por ejemplo) aunque no se dispone de datos controlados: de hecho los estudios poblacionales de mejor calidad no reflejan un aumento de riesgo de brotes con el uso de antibióticos y/o AINE27. Es más que lógico pensar que los pacientes con EII se beneficiarán de una mejor comunicación entre el médico de familia y el gastroenterólogo. Existen algunas de las herramientas (teléfono, correo electrónico), y esperamos que exista la historia clínica única informatizada en un próximo futuro, pero no las utilizamos suficientemente, aunque ya existen ex-
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periencias que demuestran que el manejo del paciente puede mejorarse de forma substancial con estas herramientas28. Es labor de la administración y de las sociedades científicas mejorar en esta área. Por el momento, se puede obtener información adicional muchas veces útil en www.geteccu.org (página web oficial del Grupo Español de Trabajo de Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa) y en www.aegastro.es. Se dispone de recursos útiles para el médico (información, revisiones, revisiones Cochrane) y para el paciente (folletos informativos sobre muy diversos aspectos de las EII). No está de más que un clínico que ve pacientes con EII visite alguna vez www.accuesp.com y valore un poco más la perspectiva del paciente, que también obtendrá informaciones muy valiosas si visita www.ccfa.org. El punto de vista del paciente no siempre es el del médico, y la EC causa un daño considerable en la capacidad de trabajo, y en otros aspectos de la vida personal, familiar y social de los pacientes que no conviene olvidar29. Aunque sea muy brevemente, debemos mencionar que dada la edad de comienzo de esta enfermedad, se plantean a menudo dudas sobre el embarazo y la fertilidad, que pueden resolverse en gran parte consultando las guías europeas específicas30. Finalmente, tenemos que recordar que nuestra formación continuada es absolutamente imprescindible para tratar bien a estos pacientes, y que aunque aparentemente los médicos que responden encuestas demuestran un buen conocimiento teórico de las guías31, si vamos a la realidad del trabajo diario muchos indicadores son todavía subóptimos32: nuestro trabajo debe incluir formación y educación constantes.
Bibliografía 1. Gassull MA, Gomollón F, Obrador A, Hinojosa J, eds. Enfermedad Inflamatoria Intestinal, 2.ª edición. Ergon. Madrid, 2002. 2. Van Assche G, Dignass A, Panés J, Beaugerie L, Karagiannis J, Allez M et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease. J Crohns Colitis 2010;4:7-27. 3. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, Lémman M, Söderholm J, Colombel JF et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease. Current management. J Crohns Colitis 2010; 4:28-62. 4. Silverberg M, Satsangi J, Ahmad T, Arnott I, Bernstein Ch, Brandt SR et al. Toward and integrated clinical, molecular, and serological clas-
31. Enfermedad inflamatoria intestinal. Enfermedad de Crohn sification of inflammatory bowel disease: report or a working party of the Montreal World Congress of Gastroenterology. Can J Gastroenterol 2005;19(Suppl A):5A-36A. 5. Khor B, Gardet A, Xavier RJ. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2011;474:307-317. 6. Franke A, McGovern DPB, Barrett JC, Wang K, Randford-Smith GL, Ahmad T et al. Genomewide meta-analysis increases to 71 the number of confirmed Crohn’s disease susceptibility loci. Nat Genetics 2010;42:1118-1126. 7. Aldhous MC, Nimmo ER, Satsangi J. NOD2/ CARD15 and the Paneth cell: another piece in the genetic jigsaw of inflammatory bowel disease. Gut 2003;52:1533-1535. 8. Cadwell K, Patel KK, Maloney NS, Liu TCh, Ng ACY, Storer ChE et al. Virus-Plus-Susceptibility Gene Interaction Determines Crohn’s Disease Gene Atg16L1 Phenotypes in Intestine. Cell 2010;141:1135-1145. 9. Burt RK, Craig RM, Milanetti F, Quigley K, Gozdziak P, Bucha J. Autologous nonmyeloablative hematopoietic stem cell transplantation in patients with severe anti-TNF refractory Crohn disease: long-term follow-up. Blood 2010; 116:6123-6132. 10. Glocker E-O, Kotlarz D, Boztug K, Gertz EM, Schäffer AA, Noyan F et al. Inflammatory Bowel Disease and Mutations Affecting the Interleukin-10 receptor. N Engl J Med 2009;361: 2033-2045. 11. Guarner F. Bacterias intestinales: papel fisiológico y potencial terapéutico. En Gassull MA, Gomollón F, Obrador A, Hinojosa J, eds. Enfermedad inflamatoria intestinal: update 2004. Adalia. Madrid, 2004:49-60. 12. Guarner F. Microbiota intestinal y enfermedades inflamatorias del intestino. Gastroenterol Hepatol 2011;34:147-154. 13. Bridger S, Lee JCW, Bjarnason I, Lennard Jones JE, Macpherson AJ. In siblings with similar genetic susceptibility for inflammatory bowel disease, smokers tend to develop Crohn´s disease and non-smokers develop ulcerative colitis. Gut 2002;51:21-25. 14. Oostlander AE, Bravenboer N, Sohl E, Holzmann PJ, Van der Woulde CJ, Dijkstra G et al. Histomorphometric analysis reveals reduced bone mass and bone formation in patients with quiescent Crohn’s disease. Gastroenterology 2011;140:116-123. 15. Grainge MJ, West J, Card TR. Venous thromboembolism during active disease and remission in inflammatory bowel disease: a cohort study. Lancet 2010;375:657-663.
16. Panés J, Bouzas R, Chaparro M, García-Sánchez V, Gisbert JP, Martínez de Guereñu B et al. Systematic review: the use of ultrasonography, computed tomography, and magnetic resonance imaging for the diagnosis, assessment of activity and abdominal complications of Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2011;34: 125-145. 17. Rimola J, Ordás I, Rodríguez S, García-Bosch O, Aceituno M, Llach J et al. Magnetic Resonance Imaging for Evaluation of Crohn’s disease: validation of parameters of severity and quantitative index of activity. Inflammatory Bowel Dis 2011;17:1759-1768. 18. Rahier J, Ben-Horin S, Chowers Y, Conlon C, De Munter P, D’Haens G et al. European evidencebased consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2009;3:47-91. 19. Nos P, Clofent J. Enfermedad de Crohn. En Ponce J (editor) Tratamiento de las Enfermedades Gastroenterológicas. AEG. Elsevier. Barcelona, 2010:293-304. 20. Hinojosa J, Roig JJ. Afectación perianal en la enfermedad de Crohn. En: Ponce J,ed. Tratamiento de las Enfermedades Gastroenterológicas. AEG. Elsevier. Barcelona, 2010:306-318. 21. Dawkins R. The magic of reality. How we know what’s really true. Bantan Press. London, 2011. 22. Rutgeerts P, Vermeire S, Van Assche G. Biological therapies for inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2009;136:1182-1197. 23. D´Haens G, Panaccione R, Higgins PDR, Vermeire S, Gassull M, Chowers Y et al. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohn’s and Colitis Organization: when to start, when to stop, which drug to use, and how to predict response? Am J Gastroenterol 2011;106:199-212. 24. Peyrin-Biroulet L, Lémann M. Review article: remission rates achievable by current therapies for inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:870-879. 25. Peyrin-Biroulet L, Oussalah A, Williet N, Pillot C, Bresler L, Bigard MA. Impact of azathioprine and tumor necrosis factor antagonists on the need for surgery in newly diagnosed Crohn’s disease. Gut 2011;60:930-936. 26. Van Assche G, Vermeire S, Ballet V, Gabriels F, Noman M, D’Haens G et al. Switch to adalimumab in patients with Crohn’s disease controlled by maintenance infliximab: prospective randomised Switch trial. Gut 2011; in press (10.1136/gutjnl-2011-300755).
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Sección 4. Intestino delgado y colon 27. Singh S, Graff LA, Bernstein ChN. Do NSAIDs, Antiobiotics, Infections or Stress Trigger Flares in IBD? Am J Gastroenterol 2009;104:12981313. 28. Elkjaer M, Shuhaibar M, Burishc J, Bailey Y, Scherfig H, Laugessen B et al. E-health empowers patients with ulcerative colitis: a randomised controlled trial of the web-guided Constant-Care approach. Gut 2010;59:16521661. 29. Bernklev T, Jahnsen J, Henriksen ; Lygren I, Aadland E, Sauar J et al. Relationship between sick leave, unemployment, disability, and Health-Related quality of life in patients with Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis 2006;12:402-412.
458
30. Van der Woude CJ, Kolacek S, Dotan I, Oresland T, Vermeire S, Munkholm P et al. European evidence-based consensus on reproduction in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2010; 4:493-510. 31. Gisbert JP, Gomollón F, Hinojosa J, López San Román A. Adherence of gastroenterologist to European Crohn’s and Colitis Organisation consensus on ulcerative colitis: a real-life survey in Spain. J Crohns Colitis 2010;4:567-574. 32. Wasan SK, Coukos JA, Farray FA. Vaccinating the inflammatory bowel disease patient: deficiencies in Gastroenterologist Knowledge. Inflamm Bowel Dis 2011; in press, doi: 10.1002/ ibd21667.
32
Colitis ulcerosa Elena Ricart Departamento de Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona IDIBAPS y CIBERehd
Colitis ulcerosa: diagnóstico y clasificación La colitis ulcerosa (CU) es una enfermedad inflamatoria intestinal crónica que afecta a la mucosa del colon. La afectación se inicia en el recto y, de forma continua, puede alcanzar una extensión variable en sentido proximal hasta el ciego. Típicamente, cursa en forma de brotes de actividad inflamatoria durante los cuales el paciente presenta la sintomatología clásica de la enfermedad (diarrea, rectorragia y dolor abdominal) acompañada o no de síntomas sistémicos (dependiendo de la extensión de la CU y de la gravedad del brote) y/o de manifestaciones extraintestinales. Estos periodos se siguen de períodos de inactividad (remisión) en los que los pacientes se hallan asintomáticos.
❱❱
Objetivos de este capítulo Definir los criterios diagnósticos de la colitis ulcerosa, así como su clasificación y gravedad con el objetivo de establecer la estrategia terapéutica adecuada para cada situación clínica.
❱❱
Proporcionar información acerca del arsenal terapéutico disponible hoy en día para el tratamiento de la colitis ulcerosa, tanto en lo que concierne a recursos médicos como quirúrgicos.
❱❱
Subrayar los factores de riesgo para el desarrollo de cáncer colorrectal y displasia, en la colitis ulcerosa; establecer pautas para su detección precoz y profilaxis.
No existe ningún síntoma ni ningún hallazgo en las exploraciones complementarias que sea patognomónico o exclusivo de la CU, por lo que para llegar a un diagnóstico definitivo suele ser necesaria la combinación de hallazgos clínicos, biológicos, endoscópicos, radiológicos e histológicos sugestivos de la entidad. Los criterios más comúnmente utilizados son los de Lennard-Jones, que incluyen criterios clínicos, endoscópicos, radiológicos y anatomopatológicos1 (tabla 1).
1.
El cuadro clínico depende de la extensión de la enfermedad y del grado de actividad. El síntoma más característico es la diarrea con sangre. Por lo general, el paciente consulta cuando ya han pasado varias semanas desde el comienzo de los síntomas. Aunque la instauración lenta e insidiosa es característica de la CU, también puede presentarse como un cuadro de instauración aguda simulando una colitis infecciosa. El número de deposiciones se incrementa y su volumen disminuye en la mayoría de los pacientes debi-
4.
2.
3.
5.
REFERENCIAS CLAVE Lennard-Jones JE. Classification of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol Suppl 1989;170:2-6. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. Br Med J 1955;2:1041-8. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994;330:1841-5. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005;353:2462-76. AGA technical review on the diagnosis and management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2010;138:746-774.
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 459
Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 1. Criterios diagnósticos de Lennard-Jones para la colitis ulcerosa ❱❱ Criterios clínicos. • • • •
Rectorragias. Diarrea crónica (en un 10% de los casos puede haber estreñimiento). Dolor abdominal. Manifestaciones extraintestinales.
❱❱ Criterios endoscópicos. • • • • •
Mucosa eritematosa, granular, edematosa y/o friable. Exudados o ulceraciones. Friabilidad espontánea o al roce. Pseudopólipos y pólipos. Lesiones continuas y con afectación prácticamente constante del recto.
❱❱ Criterios radiológicos. • • • •
Cambios mucosos: mucosa granular, úlceras espiculares o en botón de camisa, pseudopólipos. Cambios de calibre, aumento del espacio recto-sacro. Acortamiento del colon. Pérdida de haustración.
❱❱ Criterios histológicos . • Mayores: inflamación exclusiva de la mucosa, úlceras superficiales, distorsión de las criptas, microabscesos, depleción de células caliciformes. • Menores: infiltrado inflamatorio crónico difuso, aumento de la vascularización mucosa, metaplasia de células de Paneth, atrofia mucosa, hipertrofia linfoide.
do a la inflamación del recto. Cuando la afectación rectal es intensa se produce la emisión frecuente de pequeñas cantidades de sangre y moco, aisladas o junto a pequeña cantidad de heces líquidas. Asimismo, estos pacientes pueden presentar el denominado “síndrome rectal”, término que incluye urgencia, incontinencia y tenesmo rectal. Algunos pacientes con colitis izquierda presentan estreñimiento en lugar de diarrea durante los brotes. Se aduce, en estos casos, que la actividad inflamatoria provoca un estado de espasticidad que enlentece el tránsito. La falta de especificidad de las alteraciones analíticas que se pueden presentar en la CU hace que los estudios de laboratorio no sean herramientas muy útiles a la hora de establecer el diagnóstico de esta enfermedad pero sí para valorar la actividad clínica de la misma. Así, mientras los pacientes que debutan con una enfermedad leve no suelen mostrar alteraciones en los valores de laboratorio, aquellos que presentan brotes moderados o graves pueden cursar con anemia de mayor o menor intensidad
460
y/o un déficit de hierro, así como hipoalbuminemia y elevación de reactantes de fase aguda2. La colonoscopia con toma de biopsias es la exploración complementaria que permite confirmar el diagnóstico de CU. La afectación macroscópica de la mucosa es difusa y continua (sin áreas interlesionales aparentemente sanas), afectando desde el recto en sentido proximal. Las lesiones varían en función de la gravedad del brote. En los casos más leves aparece disminución o desaparición del patrón vascular, edema y eritema mientras que en casos más graves aparecen úlceras de diversos tamaños y sangrado espontáneo al roce3 (figura 1). El examen histológico permite obtener datos de gran valor para el diagnóstico de CU. No obstante, los hallazgos no son exclusivos de esta entidad y están en estrecha relación con el grado de actividad inflamatoria. En los brotes agudos la mucosa presenta un importante infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos y células plasmáticas, junto a neutrófilos que aparecen predominantemente en las criptas, formando abscesos crípticos muy
32. Colitis ulcerosa
A
B
C
Figura 1. Hallazgos endoscópicos en la CU según su gravedad de las lesiones de la mucosa: A) Leve (eritema, disminución del patrón vascular, discreta friabilidad); B) Moderada (marcado eritema, ausencia del patrón vascular, friabilidad y erosiones); C) Grave (exudado y hemorragia espontánea, úlceras profundas).
característicos, pero no patognomónicos. Durante las fases de remisión desaparece el infiltrado inflamatorio y los abscesos crípticos; sin embargo, las criptas permanecen distorsionadas. La extensión de las lesiones en la CU tiene una implicación pronóstica y terapéutica muy importante. Tradicionalmente, la CU se ha clasificado en: ❱❱ Proctitis ulcerosa: afectación circunscrita al recto (15 cm desde el esfínter anal). Representa entre el 25-30% del global de la CU. ❱❱ Rectosigmoiditis y colitis izquierda: se incluyen los pacientes con afectación de recto, sigma y colon descendente hasta el ángulo esplénico. En ocasiones la rectosigmoiditis se agrupa en esta denominación y pueden llegar a representar el 40- 45 % de las colitis ulcerosas. ❱❱ Colitis extensa: la inflamación rebasa el ángulo esplénico, extendiéndose desde el recto hasta el ángulo hepático, incluyendo el colon transverso. ❱❱ Pancolitis: afectación de todo el marco cólico. Este grupo representa el 10-15 % del total de CU. Más recientemente, la CU se ha clasificado según su extensión y su gravedad en la denominada clasificación de Montreal4 (tabla 2).
Índices de actividad de la colitis ulcerosa La gran dificultad para evaluar la gravedad y la actividad de la CU, debido principalmente a su gran heterogeneidad y al hecho de ser un proceso inflamatorio que cursa con periodos de actividad y de remisión, ha llevado al desarrollo de diferentes índices de actividad que, basándose en variables concretas y objetivas, permiten establecer la gravedad del brote y evaluar la eficacia de los tratamientos. Los más utilizados, tanto en la práctica clínica, como, especialmente, en los estudios controlados, incluyen el índice de Truelove-Witts5 y el índice de actividad de la Clínica Mayo6 (tablas 3 y 4). A pesar de que la mayoría de los índices desarrollados posteriormente no han logrado desplazar al de Truelove-Witts, éste comporta una serie de problemas o deficiencias. En primer lugar, no es capaz de reflejar con exactitud la gravedad y, de modo inexacto, pacientes con gran repercusión clínica son clasificados como moderados. En segundo lugar, presenta una tendencia a sobrevalorar algunos brotes distales que, sin tener una grave repercusión general, suelen presentar un elevado número de deposiciones, la mayoría con sangre. El índice de actividad de la Clínica Mayo es otro de los índices de actividad más utilizados en la práctica clínica y se ha convertido en el índice de elección de los grandes ensayos clínicos en la CU6. Una ventaja importante de este índice es la incorporación
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 2. Clasificación de Montreal de la colitis ulcerosa ❱❱ Extensión (E). • E 1 • E 2 • E 3
Proctitis ulcerosa: afección limitada al recto (el límite superior de la inflamación no supera la unión rectosigmoidea). Colitis izquierda (o colitis distal): afección limitada al colon izquierdo (el límite superior de la inflamación no supera el ángulo esplénico). Colitis extensa (pancolitis): afección que se extiende más allá del ángulo esplénico.
❱❱ Gravedad (S) • S 0 • S 1 • S 2 • S 3
Colitis en remisión (colitis silente): no hay síntomas de la enfermedad. Colitis leve: presencia de cuatro o menos deposiciones al día con sangre, sin fiebre, leucocitosis, taquicardia, anemia ni aumento de la VSG. Colitis moderada: criterios intermedios entre leve y grave, siempre con signos de afección sistémica leves. Colitis grave: presencia de seis o más deposiciones diarias con sangre, fiebre, leucocitosis, taquicardia, anemia y aumento de la VSG, a menudo con signos de afección (“toxicidad”) sistémica grave.
TABLA 3. Índice de Truelove-Witts. Clínica
Grave (3)
Moderado (2)
Leve (1)
Número deposiciones Sangre en heces Hemoglobina V (g/ l) H Albúmina (g/ l) Fiebre (ºC) Taquicardia VSG Leucocitos (x 1.000) Potasio
> 6 +++ < 10 < 10 < 3 > 38 > 100 > 30 > 13 < 3
4 - 6 + 10 - 14 10 - 12 3 – 3,2 37 – 38 80 – 100 15 – 30 10 – 13 3 – 3,8
<4 – > 14 > 12 > 3,2 < 37 < 80 < 15 < 10 > 3,8
Inactiva: 9- 10 Leve: 11- 15 Moderada: 16- 21 Grave: 22- 27
de hallazgos endoscópicos en la valoración, de gran utilidad para evaluar con mayor objetividad la respuesta a diversos tratamientos farmacológicos. Otros índices de actividad de la CU incluyen el índice de Seo7 y la escala de Lichtiger 8. En niños puede ser de utilidad el índice PUCAY, el único que ha sido sometido a un proceso de valoración formal 9.
Tratamiento médico de la colitis ulcerosa El manejo de la CU incluye tanto el tratamiento de los brotes de actividad (inducción de la remisión) como la prevención de los mismos (mantenimiento
462
de la remisión). Aunque la indicación del tratamiento viene determinada fundamentalmente por el grado de actividad y la extensión de la enfermedad, existen otros factores que deben tenerse en cuenta cuando se trata de prescribir uno u otro fármaco o incluso indicar tratamiento quirúrgico. La edad, el tiempo de evolución de la CU, la comorbilidad y la disposición del paciente para adherirse al tratamiento son algunos de los factores que inducen a escoger una u otra opción terapéutica. A continuación se describen las diferentes opciones farmacológicas disponibles tanto para inducir la remisión
32. Colitis ulcerosa TABLA 4. Índice de Mayo (UCDAI) Variable
Puntuación
1. Frecuencia defecatoria Normal 1-2 dep/día más de lo habitual 3-4 dep/día más de lo habitual > 4 dep/día más de lo habitual
0 1 2 3
2. Sangrado rectal Ninguno Hilos hemáticos en menos de la mitad de las deposiciones Sangrado visible en la mayoría de las deposiciones Rectorragias sin heces
0 1 2 3
3. Apariencia endoscópica de la mucosa Normal Enfermedad leve Enfermedad moderada Enfermedad grave
0 1 2 3
4. Valoración médica Normal Leve Moderado Grave
0 1 2 3
Remisión: UCDAI < 2 Enfermedad grave: UCDAI > 9
de un brote, como para prevenir y/o disminuir el riesgo de recidiva. El lector puede consultar en la tabla 5 pautas concretas de actuación en función de la gravedad de los brotes. Especialmente en los casos en que el brote debuta con diarrea (a menudo sanguinolenta) resulta prudente considerar la posibilidad de una infección gastrointestinal concomitante, mediante el examen bacteriológico de las heces, con el fin de excluir la presencia de un patógeno entérico subsidiario de tratamiento específico. Éstos incluyen básicamente la toxina de Clostridium difficile, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Aeromonas, Escherichia coli 0157:H7 y enfermedades de transmisión sexual en pacientes con proctitis.
Inducción de la remisión Aminosalicilatos Tanto la salazopirina como los aminosalicilatos (5ASA) son superiores al placebo para la inducción de la remisión tanto, clínica como endoscópica, en la
CU activa leve o moderada y son los fármacos de elección en esta situación clínica10,11. A pesar de que los 5-ASA tienen un coste económico más elevado, su mejor perfil de seguridad se ha traducido en una reducción progresiva de la utilización de la salazopirina en la práctica clínica aunque esta última podría ser de elección para aquellos pacientes con manifestaciones articulares de la enfermedad y buena tolerancia al fármaco. Entre los compuestos de 5-ASA, la mesalazina es la única utilizada en nuestro medio ya que otras moléculas no están disponibles, bien por haber sido retiradas del mercado español (olsalazina), bien por no haber sido comercializadas (balsalazida). La mesalazina se halla disponible tanto para administración oral (comprimidos, gránulos) como tópica (supositorios, enemas líquidos o en espuma). Este aspecto es altamente relevante teniendo en cuenta que los compuestos de 5-ASA tienen efecto tópico y que una vez absorbidos son rápidamente acetilados, dando lugar a metabolitos inactivos.
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 5. Pautas recomendadas para el tratamiento de los brotes de la CU ❱❱ Brote leve–moderado. a. b.
Proctitis ulcerosa. • Salicilatos tópicos [los supositorios se toleran mejor que los enemas]. Colitis distal y extensa [tratamiento combinado por vía sistémica y tópica]. • Salicilatos sistémicos vía oral. – 5-ASA ≥ 3 g/día. – Alternativas al 5-ASA. - Sulfasalazina [2-4 g/día] si buena tolerancia. Considerar especialmente en pacientes con síntomas articulares concomitantes. - Dipropionato de beclometasona, 5 mg vo/24h. Considerar especialmente en pacientes que llevaban terapia de mantenimiento con 5-ASA a dosis > 2 g/día. No es una alternativa al 5-ASA sino una terapia complementaria. • Tratamiento tópico – Enemas de 5-ASA (1-4 g/día) ( > efectividad que los enemas de esteroides). – Alternativas a los enemas de 5-ASA. - 5-ASA en espuma (1-4 g/día). - Enemas de budesonida (2 mg/12-24h). - Espuma de acetato de triamcinolona (1-2 aplicaciones/día). • En caso de no respuesta después de 2-4 semanas: – Corticoesteroides de acción sistémica (1 mg/kg de prednisona o dosis equivalente de otros esteroides). • En ausencia de respuesta después de 3-5 días tratar al paciente como si sufriera un brote grave.
❱❱ Brote grave Medidas generales: • Nutrición: – Mantener la dieta oral siempre que sea posible. – En el caso de precisar nutrición artificial, es de elección la vía enteral (más fisiológica, más económica y con menos efectos adversos). – Reservar la nutrición parenteral exclusivamente para casos de intolerancia a la nutrición enteral o complicaciones locales graves, incluyendo obstrucción intestinal, hemorragia masiva, megacolon tóxico o sospecha de perforación. • Efectuar siempre Rx simple de abdomen para obtener una aproximación inicial a la extensión de la colitis (las heces no se localizan habitualmente en la mucosa inflamada) y descartar megacolon tóxico, gas intramural (premonitorio de perforación) o neumoperitoneo. Monitorizar la evolución radiológica cada 24-48 h durante el seguimiento del brote1. • Solicitar cultivos para la detección de gémenes enteroinvasivos, incluyendo parásitos y la toxina de Clostridium difficile. • Efectuar rectosigmoidoscopia sin preparación y con baja insuflación y tomar biopsias de la mucosa para excluir sobreinfección por CMV. • Profilaxis de tromboembolismo con heparina (excepto en casos de hemorragia masiva). Medidas específicas: • Corticoesteroides sistémicos: – 1 mg/kg/día de prednisona o 0,8 mg/kg/día de metilprednisolona o dosis equivalente de otros esteroides (dosis única, perfusión continua o dosis fragmentadas son igualmente eficaces). – Administración de suplementos de calcio (1-1,5 g/día) y Vit D (800 ui/día) como prevención de la pérdida de masa ósea. • Enemas (o espuma) de 5-ASA (1-2 dosis diarias) cuando los síntomas rectales son prominentes. • Los pacientes que no toleran los enemas de 5-ASA pueden beneficiarse de un goteo intrarrectal de hidrocortisona (100 mg en 200 cc de agua) cada 8-12 h.
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32. Colitis ulcerosa TABLA 5. Pautas recomendadas para el tratamiento de los brotes de la CU (continuación)
•
Si el paciente presenta corticorrefractariedad con falta de respuesta a los 3-5 días, puede plantearse tratamiento con ciclosporina iv o infliximab: – Opción 1: tratamiento con CyA iv. - Dosis inicial de 2 mg/kg/día dividida en dos dosis fraccionadas. - Medir niveles de CyA cada 2-3 días y ajustar posteriormente la dosis para mantener niveles plasmáticos de CyA entre 150-250 ng/ml (efectuar la extracción antes de administrar el fármaco). - Control estricto de las cifras de presión arterial, control de la función renal cada 2-3 días y niveles de colesterolemia (por debajo de 120 mg/dl aumenta la probabilidad de temblor y convulsiones). - Prolongar el tratamiento un mínimo de 7 días durante los cuales deben mantenerse los corticoesteroides a las mismas dosis. - Opcionalmente puede llevarse a cabo profilaxis de neumonía por Pneumocistis jiroveci con cotrimoxazol, tres veces por semana (igualmente efectiva que la dosis diaria y con menor probabilidad de aumentar la nefrotoxicidad por CyA1). - Si se documenta la existencia de una sobreinfección por CMV administrar de forma simultánea ganciclovir a la dosis de 5 mg/kg/día por vía iv. Alternativamente puede emplearse vanganciclovir a la dosis de 900 mg/día. Ambas estrategias son eficaces y contribuyen a prevenir además infecciones por otros herpesvirus como el VHS y el VEB, a la vez que disminuyen el riesgo de bacteriemias e infecciones fúngicas, cuya prevalencia aumenta en presencia del CMV debido a sus propiedades inmunomoduladoras. – Opción 2. Infliximab a la dosis de 5 mg/kg/iv. - Especialmente en pacientes con insuficiencia renal, hipertensión arterial o niveles plasmáticos de colesterol < 120 mg, en los que la CyA está contraindicada. - Antes es imprescindible disponer del estado de infección por VHB (HBsAg, AcHBc) y descartar tuberculosis activa o latente y/o contactos recientes mediante anamnesis dirigida, Rx tórax, test de tuberculina y/o test de producción de interferón gamma.
El lector puede ampliar información sobre el megacolon tóxico y los criterios para su diagnóstico (criterios de Jalan) en el capítulo 37. 2 Green H, Paul M, Vidal L, Leibovici L. Profilaxis para la neumonía por Pneumocystiscarinii (NPC) en pacientes inmunocomprometidos sin infección por VIH (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 4. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley&Sons, Ltd.). 1
La eficacia de 5-ASA en la inducción de la remisión depende de la dosis utilizada, por lo que se recomienda la utilización de dosis no inferiores a 3 gramos/día cuando se administra por vía oral. Sin embargo, estos resultados no se han reproducido en estudios específicamente diseñados para comparar distintas dosificaciones de 5-ASA en la CU activa. La administración de dosis más elevadas podría conseguir un efecto más rápido sin aumentar la incidencia de efectos adversos12. En el caso de la administración tópica, la dosificación utilizada en los distintos estudios ha sido muy variable, oscilando entre 1-4 gramos/día, sin haberse asociado la eficacia a la dosis utilizada. Diversos estudios coinciden en señalar que, si bien la eficacia en inducir la remisión no aumenta, el tiempo para obtener la respuesta (en especial para obtener el cese de la
rectorragia) es inferior cuando se utiliza una terapia combinada (oral y tópica) que cuando se prescribe monoterapia. Los aminosalicilatos son más eficaces que los esteroides rectales, por lo que éstos deben constituir el tratamiento tópico de elección como monoterapia o como adyuvante a 5-ASA oral o esteroides sistémicos. Se considera que el efecto terapéutico de los 5-ASA debe verificarse tras 1-2 semanas de tratamiento y, aunque no se ha establecido una duración mínima, se aconseja mantener la misma dosis durante unas seis semanas si se evidencia respuesta clínica. En este punto es importante informar al paciente de que la mejoría o desaparición de los síntomas suele preceder en el tiempo a la desaparición de las lesiones y que un abandono precoz del tratamiento puede favorecer la aparición de una recidiva precoz.
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Sección 4. Intestino delgado y colon El perfil de seguridad de mesalazina es muy bueno, siendo infrecuentes los efectos adversos a corto plazo. Entre éstos, la cefalea (especialmente cuando se utilizan dosis elevadas), la diarrea, el dolor abdominal o la dispepsia son los más frecuentes. Se ha descrito la nefritis intersticial por mesalazina, aunque es altamente infrecuente.
Corticoides Los corticoides son el tratamiento de elección de los brotes de actividad moderada a grave5. La principal ventaja de los corticoides reside en su rapidez de acción. Los estudios epidemiológicos más recientes coinciden en señalar que aquellos pacientes con un brote moderado-grave de CU que no mejoran tras tres días de tratamiento con corticoides endovenosos presentan un elevado riesgo de colectomía, por lo que es posible decidir qué pacientes son candidatos a iniciar tratamientos de rescate de una forma precoz, evitando de este modo su deterioro nutricional y reduciendo los efectos adversos secundarios al uso prolongado de corticoides13. La eficacia de los corticoides sistémicos para inducir la remisión se sitúa alrededor del 50-80% según distintas series. Tras un primer curso de corticoides por un brote de actividad de CU, un 28% de los pacientes presentan corticorrefractariedad y un 22%, corticodependencia. Por tanto, los corticoides son realmente útiles sólo en el 50% de los pacientes tratados. La eficacia no parece depender del tipo de corticoide utilizado (ACTH, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona) o de la forma de administración. Aunque el manejo de los corticoides varía de forma significativa de un país a otro, en general se considera que una vez se decide iniciar corticoterapia ésta debe pautarse a dosis plenas (1 mg/kg/día, o en su defecto un mínimo de 40-60 mg/día de prednisona o equivalente). En los brotes moderados pueden administrarse por vía oral, siendo aconsejable la administración endovenosa en los brotes graves. Una vez se obtiene respuesta clínica, se inicia una pauta de retirada progresiva que suele durar de seis a diez semanas (dependiendo de la dosis inicial y del ritmo de retirada). La aparición de efectos adversos a las dosis y pautas utilizadas habitualmente en la CU es prácticamente constante. Acné, obesidad troncular, hirsutismo, estrías cutáneas o miopatía esteroidea son efectos secundarios muy frecuentes y especialmente mal tolerados por estos pacientes, en general jóvenes y activos tanto social como laboralmente. Otros efectos adversos menos frecuentes pero más alar-
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mantes desde el punto de vista médico son: la osteonecrosis aséptica, osteoporosis, hiperglucemia, dislipemia, cataratas, psicopatía (manía corticoidea), trastornos del sueño, concentración o conducta o el retraso del crecimiento en niños. Dado el efecto prácticamente constante (especialmente en los primeros días de tratamiento) de los esteroides sobre la pérdida de masa ósea, es aconsejable la administración de calcio (1-1,5 g/día) y vitamina D (800 ui/día) de forma concomitante.
Ciclosporina La ciclosporina A (CyA) es un inhibidor de la calcineurina que actúa bloqueando de forma directa la proliferación de linfocitos T. La CyA ha representado, durante los años previos a la introducción de infliximab, la única alternativa a la proctocolectomía en los pacientes con CU grave refractaria a corticoides. Desde la publicación del único estudio controlado con placebo de Lichtiger et al 8, que demostró la eficacia de CyA administrada por vía endovenosa en dosis de 4 mg/kg/día en pacientes con CU refractaria al tratamiento con corticoides endovenosos, numerosos estudios retrospectivos y series de pacientes han corroborado que la CyA es eficaz para el tratamiento del brote grave de CU y evita la colectomía urgente en un 60-70% de los casos 14. La limitación más importante del uso de ciclosporina es su toxicidad. En este sentido, un estudio controlado demostró que CyA administrada a dosis inferiores (2 mg/kg/día) es igual de eficaz que la considerada como estándar de 4 mg/kg/día, con menor frecuencia de efectos adversos, aunque la dosis final debe ajustarse siempre a los niveles plasmáticos del fármaco (150-250 ng/ml) y a la aparición de efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentes incluyen: neurotoxicidad (especialmente en pacientes con niveles de colesterol inferiores a 120 mg/ dl), hiperplasia gingival, hirsutismo, nefrotoxicidad y riesgo de infecciones oportunistas. En este punto es importante la toma de biopsias del colon para la exclusión de una sobreinfección por citomegalovirus (CMV) antes de comenzar el tratamiento. Su presencia no contraindica el empleo de CyA iv pero obliga a incorporar el ganciclovir de forma concomitante. Otra precaución a tomar en aquellos pacientes tratados con CyA en el contexto de un brote grave, aunque sin un nivel de evidencia importante que permita sustentar la recomendación, es la prevención de la neumonía por Neumocistis jirovecii (trimetropinsulfametoxazol). La tabla 5 incluye algunos aspectos complementarios que deben ser firmemente consi-
32. Colitis ulcerosa derados en el manejo de un brote grave (figura 2). Finalmente, en pacientes con buena respuesta a CyA endovenosa no parece necesario el cambio a CyA en microemulsión oral durante 3-6 meses como puente a las tiopurinas (como se había aconsejado clásicamente), de forma que al acortar del tiempo de tratamiento puede mejorar de forma significativa el perfil de seguridad15. En un estudio controlado, CyA se mostró tan eficaz como los esteroides convencionales en la inducción de la remisión en CU activa grave. Por tanto, en pacientes con intolerancia, antecedentes de efectos adversos graves o situaciones en las que sea desaconsejable el uso de esteroides (p.e. osteoporosis), debe tenerse en cuenta la posibilidad
A
C
de administrar CyA en monoterapia para el control de brotes moderados o graves. Por último, la experiencia con el uso de CyA en microemulsión oral es todavía escasa, aunque los datos publicados la convierten en una opción atractiva en pacientes con respuesta parcial a esteroides o sin respuesta a éstos pero con actividad moderada. Una dosis oral de 4-6 mg/kg/día equivale a una dosis de 2 mg/kg/día administrada por vía endovenosa. Existen datos similares con el uso de otro calcineurínico, el tacrolimus o FK 506, procedentes de series retrospectivas o de estudios abiertos, más utilizado que CyA en algunos países del centro de Europa por su manejo más fácil a medio y largo plazo.
B
D
Figura 2. Un paciente de 62 años con un brote grave de colitis ulcerosa con criterios de corticorrefractariedad fue tratado con CyA endovenosa. El enfermo presentó una hemorragia grave que obligó a realizar una colectomía total. El análisis de la pieza operatoria mostró la presencia de citomegalovirus y el enfermo falleció finalmente por una neumonía postoperatoria que fue la causa de un distrés respiratorio. El lavado broncoalveolar demostró la presencia de Pnemocystiis jiroveci. (a) Gran inclusión intranuclear en una célula del revestimiento vascular (H-E, 100x); (b) La tinción inmunohistoquímica para citomegalovirus muestra tinción nuclear y también citoplasmática (CMV, 100x). (c). Rx Tórax PA-L que muestra infiltrados retículo-nodulares y acinosos de distribución preferentemente central y media en ambos pulmones. (d) Los cortes de TAC de alta resolución confirman la afectación parenquimatosa e intersticial y la ausencia de compromiso mediastínico o pleural. La presentación radiológica es característica de infección por Pneumocistis speciaes. El lavado broncoalveolar confirmó la presencia de Pneumocistis jirovecci. Imágenes cedidas con permiso por los Drs. Jesús Vera (patólogo) y Jose María Marín (neumólogo).
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Sección 4. Intestino delgado y colon Infliximab Infliximab (IFX) es un anticuerpo quimérico monoclonal anti-TNF α aprobado para el tratamiento de la CU. La eficacia de infliximab en CU fue evaluada por Järnerot et al16 en 45 pacientes hospitalizados por un brote moderado-grave de CU sin respuesta clínica tras cuatro días de tratamiento con corticoides endovenosos. Los pacientes recibieron una dosis única de infliximab 5 mg/kg o placebo observándose una mayor tasa de colectomías a los noventa días en los pacientes tratados con placebo (67%) que en aquellos que recibieron infliximab (29%). Los pacientes con criterios de CU fulminante presentaron peor respuesta que los pacientes con CU moderada-grave. Los estudios ACT-I y ACT-II, han demostrado que IFX es superior a placebo para inducir la remisión –incluso en pacientes con fracaso a otros fármacos como 5-ASA, corticoides o tiopurinas– con una eficacia a corto plazo que oscila entre el 66 y el 85% de los pacientes con CU grave6. Una revisión sistemática reciente que incluyó 34 estudios con 896 pacientes con CU demostró que infliximab es superior a placebo para el tratamiento de la CU grave, no solo a corto plazo, sino también para evitar la colectomía a largo plazo (a los nueve meses de haber iniciado el tratamiento un 40% de pacientes mantenían la remisión sin colectomía). Recientemente, se han presentado los resultados de un estudio aleatorizado en el que se comparaban ciclosporina e infliximab para inducir la remisión en brotes moderados-graves de CU refractaria a corticoides endovenosos sin hallar diferencias entre ambos fármacos17. Tanto ciclosporina como infliximab son fármacos eficaces en el tratamiento del brote grave de CU refractario a corticoides y la decisión de usar uno u otro debe individualizarse. En términos generales, en aquellos pacientes que no han recibido nunca azatioprina y presentan un brote grave de CU el uso de ciclosporina y mantenimiento posterior de la remisión con azatioprina puede ser una buena alternativa terapéutica. En cambio, aquellos pacientes con fracaso previo a azatioprina se benefician más del tratamiento con infliximab, especialmente por la posibilidad de mantener la remisión. La presencia de hipocolesterolemia, hipomagnesemia, insuficiencia renal o HTA de difícil control también favorece el empleo de infliximab como la decisión más prudente.
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Mantenimiento de la remisión Aminosalicilatos Tres cuartas partes de los pacientes que entran en remisión presentan recidiva en el transcurso de los siguientes doce meses si no siguen ningún tratamiento. Además, diversos estudios retrospectivos coinciden en señalar que el tratamiento a largo plazo con 5-ASA se asocia a una reducción en el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal y/o displasia en pacientes con CU de larga evolución. Tanto los nuevos derivados de 5-ASA como la salazopirina son superiores a placebo en el mantenimiento de la remisión de la CU18. No existen evidencias sobre cuál es la dosis óptima para obtener una mejor prevención de la recidiva, si bien se recomiendan dosis iguales o superiores a 1 g/día. La administración tópica de 5-ASA es otra alternativa eficaz para el mantenimiento de la remisión en pacientes con CU distal. Al igual que ocurre con la inducción de la remisión, no existe una clara asociación entre eficacia y dosis utilizada y algunos estudios han demostrado que 5-ASA administrado dos o tres veces por semana en forma de enema o supositorio, es superior a placebo en pacientes con proctosigmoiditis o proctitis. Es muy importante concienciar al paciente sobre la necesidad de realizar un tratamiento de mantenimiento, bien oral o tópico, ya que la falta de adherencia está directamente relacionada con la aparición de nuevos brotes. En la actualidad se dispone de nuevas formas de liberación de los 5-ASA que permiten la administración del tratamiento por vía oral en tomas únicas diarias, facilitando un mayor cumplimiento terapéutico a largo plazo.
Tiopurinas (azatioprina/mercaptopurina) Las principales indicaciones de las tiopurinas en la CU incluyen la corticodependencia (indicación en la que constituyen el fármaco de elección, con una eficacia del 65%) y como tratamiento de mantenimiento tras alcanzar la remisión con CyA endovenosa. La dosis recomendada es 2,5-3 mg/kg/d para azatioprina y 1-1,5 mg/kg/d para mercaptopurina. Las tiopurinas presentan una incidencia de efectos adversos/intolerancia considerable, que obliga a la retirada del tratamiento en el 20% de los pacientes tratados. Ciertos efectos adversos, como la mielotoxicidad, pueden aparecer en cualquier momento del tratamiento, lo que obliga a la realización de
32. Colitis ulcerosa controles hematológicos y de la función hepática de forma trimestral mientras se mantiene el tratamiento. Otro factor limitante de estos fármacos es su inicio de acción lento, considerándose que su efecto terapéutico se hace patente entre los dos y seis meses.
tiva para pacientes pediátricos o pacientes con intolerancia a múltiples fármacos.
Infliximab
A pesar de los avances en el tratamiento médico, aproximadamente un 30-40% de pacientes con CU requieren tratamiento quirúrgico para el control de su enfermedad.
Infliximab es un fármaco eficaz para mantener la remisión en la colitis ulcerosa. Los estudios ACT-I y ACT-II mostraron que un 35-40% de los pacientes se mantenía en remisión a los seis meses del inicio del tratamiento y que un 20-25% de los pacientes que recibían tratamiento con corticoides en el momento de la inclusión en el estudio se mantenían en remisión y sin esteroides6. Series posteriores de pacientes que reflejan la realidad de la práctica clínica diaria han corroborado esta eficacia con tasas de remisión más elevadas.
Otras alternativas Al igual que ocurría con el tratamiento para inducir la remisión, existen pocas alternativas a aminosalicilatos y tiopurinas para mantener la remisión en la CU. Se dispone de datos prometedores con el uso de probióticos como E. coli Nissle 1917 o de algunos prebióticos como Plantago ovata, que se han mostrado tan eficaces como la mesalazina en estudios controlados. Existe mucha controversia sobre el uso de metotrexato en la CU corticodependiente con fracaso previo o intolerancia a tiopurinas, los datos al respecto son todavía escasos y discordantes, por lo que son necesarios estudios controlados correctamente diseñados19,20. Igualmente, los datos acerca de la eficacia de la leucocitoaféresis en el tratamiento de la CU son controvertidos. Tras múltiples estudios no controlados que demostraban su eficacia en series abiertas de pacientes, el estudio randomizado procedente de los Estados Unidos no mostró diferencias significativas entre la leucocitoaféresis con Adacolumn® y las columnas simuladas (placebo)21. No obstante, se están llevando a cabo nuevos estudios controlados para establecer el papel que puede desempeñar este tipo de terapia, especialmente en la CU corticodependiente. La principal ventaja de este tratamiento es su perfil de seguridad difícilmente mejorable, con una incidencia de efectos adversos atribuibles a la técnica casi inexistente, lo que la convierte en una alternativa terapéutica muy atrac-
Tratamiento quirúrgico de la colitis ulcerosa
Las indicaciones quirúrgicas en el tratamiento de la CU incluyen: megacolon tóxico, perforación, hemorragia grave, refractariedad al tratamiento médico y displasia/cáncer. Retrasar la cirugía en pacientes refractarios al tratamiento médico aumenta el riesgo de complicaciones postoperatorias. Esto pone de manifiesto la importancia de valorar al paciente conjuntamente con el equipo quirúrgico y no retrasar la colectomía más de lo necesario, especialmente en los brotes graves. La intervención quirúrgica recomendada en un brote grave de CU es la colectomía con ileostomía manteniendo el recto in situ. La cirugía reconstructiva del tránsito intestinal mediante proctectomía y reservorio ileoanal se realiza habitualmente tras unos meses de la cirugía inicial, siendo el reservorio ileoanal en J el más utilizado (figura 3). En los casos electivos, en los que el paciente presenta un buen estado general, nutricional y con bajos requerimientos de medicación, la intervención puede realizarse en un solo tiempo quirúrgico. La realización de una proctocolectomía total con reservorio ileoanal está contraindicada en pacientes con disfunción esfinteriana grave, en pacientes con irradiación pélvica previa y en pacientes con discapacidad psíquica importante, por los malos resultados en cuanto a calidad de vida. También deben considerarse contraindicaciones relativas la edad superior a sesenta-setenta años y la obesidad importante. La cirugía laparoscópica presenta una serie de ventajas respecto a la cirugía convencional, ventajas que aparecen principalmente en el periodo postoperatorio y que están relacionadas con la menor agresión quirúrgica que supone este tipo de cirugía. Estas ventajas incluyen: menor dolor postoperatorio, menor incidencia de íleo paralítico, menor incidencia de complicaciones y una movilización más rápida del paciente, todo lo cual deriva en una recuperación más rápida del paciente y una incorporación más precoz a sus actividades habituales.
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Íleon
Reservorio ileal Ano
Manguito rectal Esfínter anal
Figura 3. Reservorio ileoanal en J.
Otra de las ventajas de la cirugía laparoscópica, que tiene gran relevancia en el tratamiento de enfermedades benignas (como la CU que afecta a población joven), es el mejor resultado estético. A largo plazo, la cirugía laparoscópica se asocia también a una menor formación de adherencias postoperatorias.
Displasia y cáncer colorrectal: prevención y diagnóstico La relación entre CU y cáncer colorrectal está bien establecida. Aunque los estudios iniciales, basados en series hospitalarias y de grandes centros de referencia, tenían sesgos de selección que proporcionaron estimaciones del riesgo de cáncer colorrectal inicialmente más elevadas, estudios más recientes sugieren una menor incidencia tanto en EE.UU como en Europa. Las razones para esta observación pueden ser: el uso más generalizado de programas de vigilancia endoscópica, quimioprotección atribuible a aminosalicilatos y mejor control de la inflamación. A pesar de ello, existe consenso acerca de la conveniencia de realizar programas de vigilancia para realizar el diagnóstico precoz del cáncer colorrectal o de la lesión histológica preneoplásica conocida como displasia. El tiempo de evolución, la extensión de la enfermedad, la coexistencia de colangitis esclerosante primaria, la historia familiar de cáncer colorrectal, el diagnóstico a edades tempranas y la gravedad de la inflamación son factores predisponentes de displasia y cáncer en la CU22.
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La administración de 5-ASA de forma regular y a una dosis mínima de 1,2 g/d se asocia a una disminución del riesgo de cáncer colorrectal y del riesgo de displasia y cáncer si se consideran como una variable conjunta. En pacientes con CU y colangitis esclerosante primaria debe considerarse la prevención de cáncer colorrectal mediante la administración de ácido ursodesoxicólico a una dosis mínima de 13-15 mg/kg/día. Algunos datos recientes sugieren que los inmunomoduladores también se asocian a una disminución del riesgo de CCR. Ello constituye un argumento más para incentivar el cumplimiento terapéutico en estos pacientes. Respecto a los agentes biológicos anti-TNFα, no se dispone todavía de información relevante, la evidencia es escasa y son necesarios más estudios que evalúen este aspecto de forma directa. El programa de despistaje debe iniciarse a los ocho o diez años del diagnóstico y repetirse periódicamente (cada uno o dos años). Si existe una colangitis esclerosante primaria asociada, el programa debe iniciarse desde el diagnóstico de la CU. Clásicamente, el despistaje de displasia en la CU se realizaba mediante la toma de biopsias tomadas al azar (cuatro biopsias cada 10 cm) y biopsias dirigidas de las lesiones visibles. Sin embargo, múltiples estudios han demostrado que la cromoendoscopia con índigo carmín o azul de metileno permite un mayor grado de detección de displasia. Aunque no se conoce el impacto real que ello puede suponer sobre la práctica clínica, es la técnica de elección
32. Colitis ulcerosa para la detección de displasia en pacientes con CU de larga evolución23.
Bibliografía 1. Lennard-Jones JE. Classification of inflammatory bowel disease. Scand J Gastroenterol Suppl 1989; 170: 2-6. 2. Vermeire S, Van Assche G, Rutgeerts P. Laboratory markers in IBD: Useful, magic or unnecesary toys? Gut 2006; 55: 426-31. 3. Lee SD, Cohen RD. Endoscopy in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 2002; 31: 119-32. 4. Satsangi J, Siverberg MS, Vermeire S, Colombel JF. The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications. Gut 2006; 55: 1-15. 5. Truelove SC, Witts LJ. Cortisone in ulcerative colitis; final report on a therapeutic trial. Br Med J 1955; 2: 1041-8. 6. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, Reinisch W, Olson A, Johanns J, et al. Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med 2005; 353: 2462-76. 7. Seo M, Okada M, Yao T, Ueki M, Arima S, Okumura M. An index of disease activity in patients with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1992; 87: 971-6. 8. Lichtiger S, Present DH, Kornbluth A, Gelernt I, Bauer J, Galler G, et al. Cyclosporine in severe ulcerative colitis refractory to steroid therapy. N Engl J Med 1994; 330: 1841-5. 9. Turner D, Olley AR, Mack D, Hyams J, Bruljne J, Uusoue K et al. Development, validation, and evaluation of a pediactric ulcerative colitis activity index: a prospective multicenter study. Gastroenterology 2007; 133: 423-432 10. Kornbluth AA, Salomon P, Sacks HS, Mitty R, Janowitz HD. Meta-analysis of the effectiveness of current drug therapy of ulcerative colitis. J Clin Gastroenterol 1993; 16: 215-8. 11. Sutherland LR, May GR, Shaffer EA. Sulphasalazine revisited: A meta-analysis of 5-aminosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis. Ann Int Med 1993; 118: 540-9. 12. Bergman R, Parkes M. Systematic review: the use of mesalazine in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 841-55. 13. Ho GT, Mowat C, Goddard JR, Fennell JM, Shah NB, Prescotts RJ. Predicting the outcome of severe ulcerative colitis: development of a novel risk score to aid early selection of patients for second-line medical therapy or surgery. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 1079-87.
14. García-López S, Gomollón-García F, Pérez-Gisbert J. Cyclosporine in the treatment of severe attack of ulcerative colitis: a systematic review. Gastroenterol Hepatol 2005; 28: 607-614. 15. Domènech E, García-Planella E, Bernal I, Rosinach M, Cabré E, Fluvià L, et al. Azathioprine without oral cyclosporine in the long-term maintenance of remission induced by intravenous cyclosporine in steroid-refractory severe ulcerative colitis. Aliment Ther Pharmacol 2002; 16: 2061-5. 16. Järnerot G, Hertervig E, Friis-Liby I, Blomquist L, Karlén P, Grännö C, et al. Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomised, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005; 128: 1805-11. 17. Laharie D, Bourielle A, Branche J, Allez M, Bouhnik Y, Filippi J, et al. Cyclosporine versus infliximab in severe acute ulcerative colitis refractory to intravenous steroids: a randomized study. JCC 2011. 18. Sutherland L, Roth B, Beck P, May G, Makiyama K. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. The Cochrane Databse for Systematic Reviews 2002, Issue 4. Art. Nº: CD 000544. DOI: 10.1002/14651858. CD000544. 19. Oren R, Arber N, Odes S, Moshkowitz M, Keter D, Pomeranz I, et al. Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a double-blind, randomized, multicenter Israeli trial. Gastroenterology 1996; 110: 1416-1421. 20. Paoluzzi OA, Pica R, Marcheggiano A, Crispino P, Iacopini F, Iannoni C, et al. Azathioprine or methotrexate in patients with steroid-dependent or steroid-resistant ulcerative colitis: results of an open-label on efficacy and tolerability in inducing and maintaining remission. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1751-9. 21. Sands BE, Sandborn WJ, Feagan B, Löfberg R, Hibi T, Wang T, et al. A randomized, doubleblind, sham-controlled study of granulocyte/ monocyte apheresis for active ulcerative colitis. Gastroenterology 2008; 135: 400-9. 22. AGA technical review on the diagnosis and management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2010; 138: 746-74. 23. Marion JF, Waye JD, Present DH, Israel Y, Bodian C, Harpaz N, et al. Chromoendoscopy-targeted biopsies are superior to standard colonoscopic surveillance for detecting dysplasia in inflammatory bowel disease patients: a prospective endoscopic trial. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2342-9.
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Afectación perianal en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal Joaquín Hinojosa*, Pilar Nos** * Servicio de Medicina Aparato Digestivo. Hospital Universitario de Manises. Valencia ** Servicio de Medicina Aparato Digestivo. Hospital Universitario La Fe. Valencia. CIBERehd
Definición y clasificación de las lesiones Con la denominación de enfermedad perianal (EPA) se incluyen aquellas anomalías anorrectales (fisura, fístula o absceso, los repliegues cutáneos y la maceración perianal) presentes en los pacientes con enfermedad de Crohn (EC) de cualquier otra localización y también aquellos hallazgos anorrectales compatibles con dicha enfermedad aunque todavía no exista evidencia objetiva de la misma en otras áreas del intestino1. Aunque hasta en un 80% de los pacientes con EC puede existir alguna anomalía perianal a lo largo de su evolución, en la gran mayoría de los casos ésta no se acompaña de síntomas. Sin embargo, en aproximadamente uno de cada diez pacientes, el primer brote de la enfermedad se asocia a manifestaciones perianales clínicamente relevantes. En algunos casos la EPA precede al resto de manifestaciones, incluso en años; y en raras ocasiones es la única manifestación. La incidencia global varía mucho según las series, entre un 20% y un 80%, siendo en general un poco más comunes cuando está afectado el colon; pero podemos estimar que son clínicamente relevantes en aproximadamente uno de cada cuatro pacientes1,2. La historia natural de la EPA sólo es conocida muy parcialmente, y es muy variable según el tipo de lesión y su gravedad. En un estudio de cohorte de inicio (1970-1993) que recoge la totalidad de los pacientes con EC del condado de Olmsted (Minnesota, EE.UU.) el 20% desarrollaron fístulas perianales en el seguimiento, siendo el riesgo acumulativo a los 10 y 20 años del 21% y 26%, respectivamente. En uno de cada tres
Objetivos de este capítulo
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Describir los tipos de lesiones perianales característicos de la enfermedad inflamatoria intestinal.
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Conocer los procedimientos disponibles para la correcta identificación y clasificación de estas lesiones.
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Proporcionar recursos terapéuticos y pautas concretas de actuación ante la enfermedad perianal en cualquiera de sus manifestaciones clínicas. REFERENCIAS CLAVE
1.
Dignass A, Van Asschee L, Lindsay JO, Lemann M, Söderholm J, Colombel JF et al. Second European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current managements. J Crohn´s Colitis 2010;4:28-62.
2.
Van Assche G, Dignass A, Panes J, Beaugerie L, Karagiannis J, Allez M et al. Second European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: definitions and diagnosis. J Crohn´s Colitis 2010;4:7-27.
3.
Van Assche G, Dignass A, Reinisch W, Van der Woude JC, Sturm A, De Vos M et al. Second European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Special situations. J Crohn´s Colitis 2010:63-101.
4.
Keshaw H, Foong K, Forbes A, Day R. Perainal fistulae in Crohn´s disease: current and future approaches to treatment. Inflamm Bowel Dis 2010;16:870-880.
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 473
Sección 4. Intestino delgado y colon casos, las fístulas fueron recurrentes, ocho de cada diez fueron sometidos a algún tipo de tratamiento quirúrgico, y en uno de cada cuatro se practicó, además, una resección intestinal. En este sentido una revision realizada en nuestro país que incluye 2.391 pacientes con EC, y un seguimiento medio de 12 años, confirma que uno de cada cuatro pacientes desarrolla fístulas clínicamente relevantes, la mitad de las cuales son complejas, asociándose con gran frecuencia a complicaciones como abscesos y estenosis anal. La EPA incluye tres tipos de lesiones: primarias, secundarias y concomitantes o casuales (tabla 1). Las lesiones primarias derivan del proceso patológico primario encontrado en el intestino y reflejan la actividad general de la propia EC. Las lesiones secundarias son complicaciones mecánicas o infecciosas de las lesiones primarias, más que una manifestación directa de la EC. Las lesiones concomitantes (o casuales), no relacionadas directamente con la EC, hacen referencia a cualquiera de las lesiones anteriores que pueden preceder a la aparición de la enfermedad con independencia de ésta1.
Manifestaciones clínicas El diagnóstico de EPA es relativamente fácil si el paciente ya está diagnosticado de EC. Sin embargo, si las manifestaciones anales son los primeros síntomas de la enfermedad el diagnóstico de EII puede ser difícil o pasar desapercibido. La EPA se manifiesta como erosiones superficiales, repliegues cutáneos, fisura, fístula, absceso o estenosis anal. Algunas características sugieren una EC como son: multiplicidad de las lesiones, localización lateral de las fisuras, úlceras anales y/o perianales profundas,
estenosis anal, múltiples orificios fistulosos, o escasa sintomatología a pesar de un llamativo aspecto macroscópico1-3. Las fístulas en la EC son la segunda manifestación en orden de frecuencia después de los repliegues cutáneos muy típicos, pero de escasa importancia. Pueden originarse en una fisura penetrante o en una glándula anal infectada y es frecuente que existan varios orificios fistulosos externos no sólo en la región perianal, sino en zonas más alejadas como los glúteos, muslos o genitales (figura 1). Estas fístulas son crónicas e indoloras, salvo cuando existe infección activa. La mayoría suelen ser bajas y simples, pero no son raras las fístulas complejas. Es importante el clasificarlas adecuadamente, puesto que el tratamiento es muy diferente en cada tipo de lesión. En la actualidad el sistema más aceptado, por su precisión anatómica, sencillez y utilidad clínica es la clasificación de Parks. En ella se utilizan el esfínter anal interno y externo como referencias, y admite cinco tipos diferentes de fístulas: superficial, interesfinteriana, transesfinteriana, supraesfinteriana y extraesfinteriana. De una forma más esquemática pueden ser englobadas en dos grandes grupos: fístulas simples y fístulas complejas (tabla 2)3. Los abscesos anorrectales son la principal causa de dolor en el paciente con EPA (figura 2). Alrededor del 78% suelen ser abscesos simples, mientras que el 22% son complejos y/o en herradura. Las estenosis deben ser siempre estudiadas, ya que pueden ocultar un absceso o una neoplasia del canal anal. En el caso de que se trate de estenosis fibrosas cortas, pueden ser tratadas por dilatación con anestesia, seguida de autodilataciones.
TABLA 1. Clasificación de las lesiones en la enfermedad perianal Lesiones primarias
Lesiones secundarias
Fisuras anales Fístulas perianales Úlceras cavitadas Fístulas ano/rectovaginales Colgajos cutáneos edematosos
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Fístulas rectouretrales Estenosis anal Absceso perianal Colgajos cutáneos
Lesiones concomitantes Todas las anteriores con independencia de la propia enfermedad
33. Afectación perianal en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal
Figura 1. Fístulas complejas.
TABLA 2. Clasificación general de las fístulas perianales ❱❱ Fístulas simples • Fístulas superficiales • Fístulas interesfinterianas • Fístulas transesfinterianas bajas
❱❱ Fístulas complejas • • • •
Fístulas transesfinterianas altas Fístulas supraesfinterianas Fístulas extraesfinterianas Fístulas con orificio interno por encima de la línea dentada • Fístulas con múltiples orificios externos
❱❱ Fístulas en herradura • Cualquier fístula asociada a incontinencia • Fístulas ano/rectovaginales
Aunque en un paciente con EC puede aparecer una fisura anal típica idiopática, lo habitual es que aparezcan úlceras relacionadas con la enfermedad y con unas características especiales, entre las que se incluyen las siguientes: 1) suelen ser de gran tamaño y profundas; 2) en un tercio de los casos se trata de lesiones múltiples; 3) alrededor del 70% son asintomáticas; 4) la mayoría se sitúan en la línea media posterior y son poco sintomáticas: de hecho, cuando aparecen síntomas hay que pensar en una infección subyacente (figura 2). Todas estas lesiones deben ser tratadas, ya que pueden profundizar y lesionar los esfínteres, con el riesgo consiguiente de incontinencia. Se carece de estudios específicos, pero se suelen aplicar los mismos medios que para el tratamiento de las fisuras. En el caso de las fisuras anales no relacionadas con la enfermedad de Crohn, la manometría anal mostrará generalmente hipertonía de esfínteres. El tratamiento quirúrgico
Úlcera
Absceso
Figura 2. Úlcera con fístula asociada (izquierda) y absceso con orificios fistulosos.
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Sección 4. Intestino delgado y colon de estas fisuras debe hacerse por parte de un cirujano especializado, para no comprometer más la función esfinteriana.
Diagnóstico En la evaluación inicial de la EPA es fundamental realizar una correcta exploración de la región anal y perianal así como del periné. Sería aconsejable hacer esta exploración conjuntamente gastroenterólogo y cirujano. No es sencilla, y de hecho muy a menudo se debe realizar con anestesia general. En realidad, la exploración anal con anestesia realizada por una persona experta es el patrón “oro” de referencia para la valoración de las fístulas perianales. Dado que por otra parte, la exploración con anestesia permite en muchas ocasiones llevar a cabo los primeros gestos terapéuticos, siempre debe considerarse como el primer procedimiento, especialmente si la EPA es muy sintomática4,5. No se puede obviar, por otra parte, un examen endoscópico del recto para valorar la existencia de actividad inflamatoria; una información que es fundamental a la hora de plantear la estrategia terapéutica. Además, es importante el establecer la existencia de actividad inflamatoria y definir la gravedad del brote intestinal mediante los criterios clínicos (índices de actividad) y biológicos (marcadores de inflamación) habituales (ver capítulos 31 y 32). Las técnicas complementarias son muchas, pero en realidad sólo las técnicas ecográficas y la RNM son realmente relevantes. Así, por ejemplo, la fistulografía tiene una baja sensibilidad diagnóstica (50-60%), por lo que no es clínicamente útil. La ecografía endoanal, sin embargo, es una técnica de gran ayuda, no sólo por su valor diagnóstico (abscesos, trayectos fistulosos, integridad esfinteriana, detección de carcinoma), sino también por su potencialidad terapéutica (drenajes de colecciones purulentas, colocación de sedales). Su sensibilidad y especificidad es superior en la evaluación de los abscesos que en la de las fístulas (100% y 77% frente a 89% y 66%, respectivamente). La ultrasonografía endoscópica (USE), que combina la técnica endoscópica con la ecográfica, ha demostrado una seguridad diagnóstica similar a la de la RM en la evaluación de las complicaciones perianales y/o perirrectales de la EC (abscesos, fístulas) y en la valoración de la región anorrectal en los pacientes con estenosis del canal anal. En estos pacientes, a
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menudo hay que completar la exploración con una ecografía perineal5-7. La tomografía computarizada (TC) podría ser útil para identificar abscesos, fístulas u otras complicaciones no sospechadas (infiltración grasa del mesenterio y retroperitoneo, sinus, adenopatías, etc.); pero en la valoración de la enfermedad perianal, especialmente en los trayectos fistulosos localizados en pelvis menor y canal anal, su sensibilidad es muy baja (24-60%), por lo que no se lleva a cabo habitualmente5-7. La RM de la pelvis, sin embargo, es de gran ayuda en la mayoría de los casos, siendo especialmente útil para valorar las colecciones purulentas de la pelvis menor, así como en la demostración de fístulas ocultas, en la evaluación de la extensión de la enfermedad proximal y en la delimitación del nivel de la fístula, especialmente en los pacientes con sepsis perianal y con síntomas recurrentes refractarios al tratamiento5,6. La combinación de dos de las tres técnicas (exploración efectuada con anestesia, la ecografía endoanal y la RMN) permite clasificar de forma adecuada el 95-100% de las lesiones8. En los pacientes con enfermedad perianal complicada debería realizarse una exploración con anestesia junto con alguna técnica de imagen para poder establecer el tratamiento médico-quirúrgico más adecuado. La elección de las técnicas está fuertemente condicionada por la experiencia y disponibilidad locales.
Valoración de la actividad y gravedad de las lesiones El índice de actividad clínica de la enfermedad de Crohn (CDAI) no es capaz de reflejar la gravedad de las lesiones perianales, siendo necesario el uso de índices específicos como el índice de actividad de la enfermedad perianal (PDAI)9-10. Una alternativa es el índice de Present-Rutgeerts que valora el número de orificios que supuran tanto de forma espontánea, como a la presión digital en la región perianal (figura 3) (tabla 3).
Tratamiento médico El tratamiento de la EPA en los pacientes con EC debe ser siempre individualizado y en general lo más conservador posible. Los objetivos del tratamiento son obtener la mejoría sintomática y prevenir las complicaciones, recordando siempre que
33. Afectación perianal en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal
Pacientes con enfermedad de Crohn Con clínica de EPA
Sin clínica de EPA
Exploración región anal y perianal
Patología Intentar clasificar las lesiones Calcular el PDAI Absceso Fístula
Fisura Úlcera
A,B "C,D
Estenosis
Colgajo
E/B/F " C " D?
Drenaje Simple
Compleja
A/B " C " D?
E " A+C
Figura 3. Aproximación al diagnóstico de las lesiones perianales. A: ecografía endoanal; B: ecografía transperineal; C: resonancia magnética; D: tomografía de pelvis; E: exploración anestesia, F: ultrasonografía endoscópica.
una cirugía agresiva inoportuna puede tener consecuencias indeseables (y a veces definitivas) y que es aconsejable realizarla siempre en periodos de inactividad de la enfermedad (excepto el drenaje de abscesos). En la tabla 4 se indican los principios que deben regir el tratamiento médico y quirúrgico de la EPA1,3,6.
Tratamiento de la actividad intestinal No hay estudios controlados que analicen la eficacia de los aminosalicilatos en el tratamiento de la EPA: no es probable que sean muy activos. Solamente un estudio abierto sugiere que los pacientes con EC rectal mejoran al ser tratados con supositorios de 5-ASA; por lo tanto, administrados por vía rectal (supositorios, enemas, espuma) pueden mejorar las lesiones cólicas distales. Los corticoides sistémicos no están indicados como opción única en el tratamiento de la EPA, pero pueden ser necesarios para controlar la actividad intestinal. Los corticoides tópicos (triamcinolona,
metilprednisolona) pueden usarse en el tratamiento de la enfermedad activa del recto distal y/o del canal anal.
Tratamiento farmacológico de la enfermedad perianal En el tratamiento de la EPA se han utilizado diferentes agentes farmacológicos4,6,11.
Antibióticos El metronidazol es un antibiótico que, a pesar de la inexistencia de ensayos clínicos controlados, se considera eficaz en el tratamiento de la EPA, ya que reduce significativamente el drenaje de las fístulas. La dosis recomendada es de 10-20 mg/kg/día durante 8-12 semanas. Es mejor ajustar las dosis a la baja, porque las dosis altas disminuyen la tolerancia y suponen un riesgo de neurotoxicidad. Tras su supresión se suele producir (60%) una recidiva precoz de los puntos de drenaje con una buena respuesta al retratamiento. Actualmente se considera
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 3. Índice de actividad de la enfermedad perianal (PDAI)
TABLA 4. Principios generales del tratamiento médico y quirúrgico de la enfermedad de Crohn perianal
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0. Ausente. 1. Mínimo mucoso. 2. Moderado. 3. Importante. 4. Incontinencia fecal. Dolor/restricción actividades: 0. No restricción actividades. 1. Escaso disconfort, no restricción. 2. Moderado disconfort, no restricción. 3. Marcado disconfort, algunas limitaciones. 4. Severo dolor y limitación. Grado de induración: 0. No induración. 1. Induración mínima. 2. Induración moderada. 3. Induración marcada. 4. Fluctuación/absceso. Restricción actividad sexual: 0. No restricción actividad sexual. 1. Restricción leve. 2. Limitación moderada. 3. Limitación marcada. 4. Limitación total. Tipo de enfermedad perianal: 0. Ausente/colgajos cutáneos. 1. Fisura anal o desgarro mucoso. 2. Menos de tres fístulas perianales. 3. Tres o más fístulas perianales. 4. Ulceración esfínter anal. Irvine EJ. J Clin Gastroenterol 1995;20:27-32.
al ciprofloxacino (500 mg/12 h) como un tratamiento alternativo al metronidazol. Por otra parte, asociado al metronidazol (750 mg/día) en pacientes refractarios a éste, conduce a la remisión o mejoría de las lesiones hasta en un 65% de los pacientes.
Inmunomoduladores ❱❱ Azatioprina/mercaptopurina: un metaanálisis de cinco estudios controlados frente a placebo que analizó la eficacia de la azatioprina o MP en el tratamiento de la EC confirmó la eficacia de
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Tratamiento individualizado. Tratar sólo síntomas y complicaciones. Clasificar las lesiones. Establecer si hay afectación rectal. Tratamiento médico de la enfermedad de Crohn intestinal activa.
❱❱ Evitar cirugía en presencia de proctitis. ❱❱ Evitar grandes heridas quirúrgicas. ❱❱ Preservar la función esfinteriana.
estos fármacos en la inducción de la remisión en los pacientes con EPA (OR: 4,44; IC95%1,5013,20). Por ello, las tiopurinas se consideran indicadas en pacientes con EPA que no han respondido al tratamiento antibiótico combinado, que presentan una recidiva precoz, o incluso al principio si la fístula es compleja12. ❱❱ Infliximab (IFX). Es un anticuerpo monoclonal dirigido al factor de necrosis tumoral α (TNFα) y sus receptores específicos, que resulta eficaz en la EC refractaria y/o fistulosa. Ha demostrado ser significativamente superior a placebo en la obtención del cierre de las fístulas y en la reducción de los puntos de drenaje (55% y 68% frente a 13% y 26% del grupo placebo, respectivamente)13. La dosis recomendada es de 5 mg/kg (perfusión endovenosa) administrada basalmente y a las 2 y 6 semanas. La mayoría de los pacientes responden después de la primera y segunda dosis, y los que no lo hacen es poco probable que lo hagan a la tercera; en estos casos puede administrarse una dosis adicional de 10 mg/kg. Los resultados del estudio ACCENT-II confirman la eficacia de los tratamientos repetidos a intervalos de 8 semanas en el mantenimiento de la remisión en los pacientes con enfermedad de Crohn fistulosa (48% en el grupo de infliximab frente a 27% en el de placebo) (nivel de evidencia 1b, grado de recomendación A)14. Por otra parte, se ha observado que si se suspende el tratamiento de mantenimiento con IFX al cabo de un año en los pacientes con fístulas complejas en remisión clínica, la probabilidad de recidiva es del 60% a los seis meses de la suspensión, lo que sugiere la necesidad de pro-
33. Afectación perianal en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal rrogar el tratamiento más allá de este periodo de tiempo en este subgrupo de pacientes: muy probablemente muchos pacientes lo requerirán de forma indefinida. La inyección de infliximab en el orificio interno y externo de la fístula y a lo largo del trayecto fistuloso puede facilitar el control de la actividad y el cierre del trayecto en pacientes con fístulas complejas que no han respondido al tratamiento con IFX parenteral15,16. La complicación más común asociada al IFX consiste en la aparición de abscesos, más probables si el drenaje de la fístula (o fístulas) no es el más adecuado, por lo que siempre hay que valorar el tratamiento combinado con técnicas quirúrgicas, especialmente mediante la colocación de sedales (ver más abajo)17. Cuando se pierda la respuesta, cabe la posibilidad de aumentar las dosis, o disminuir los periodos entre las administraciones, o ambas cosas, lo que se suele incluir en el concepto de “intensificación”. Sin embargo, ante cualquier posible cambio del tratamiento, se debería reevaluar la situación local para descartar otras causas de refractariedad, como la presencia de una estenosis fibrosa, por ejemplo. Ante una pérdida de respuesta a infliximab, la primera alternativa es el adalimumab. La dosis de inducción es de 160 mg el primer día y 80 mg a las dos semanas, evaluando la respuesta a las 4 semanas del inicio del tratamiento. En los respondedores debe continuarse el tratamiento (40 mg/2 semanas) teniendo presente que un porcentaje de pacientes variable (40-60%) pueden requerir ajustes de dosis a 40 mg/semana18. ❱❱ Ciclosporina: su indicación principal es el tratamiento de la enfermedad perianal activa y el de las fístulas refractarias al tratamiento médico convencional y siempre como tratamiento puente hacia la utilización de azatioprina o MP. La vía intravenosa es la más adecuada, la dosis óptima es de 5 mg/kg/día y el tiempo de cierre varía entre 4 días y 4 semanas con una mediana de respuesta de 2 semanas. El cierre inicial de las fístulas es del 76% (0-100%) y el cierre mantenido del 55% (0-100%), no observándose diferencias entre los diferentes tipos de fístulas6. ❱❱ Tacrolimus: en los pacientes no respondedores a agentes biológicos (infliximab/adalimumab) y antes de plantear una ileostomía puede utilizarse como tratamiento de rescate tacrolimus oral
(0,2 mg/kg/día). Inconvenientes para su empleo son la necesidad de monitorizar los niveles plasmáticos circulantes, sus efectos secundarios frecuentes (HTA, función renal) y la rápida pérdida de respuesta, todo lo cual limita su empleo6. Recientemente, se ha notificado que el tacrolimus administrado tópicamente (preparado para solución tópica a partir de la oral o intravenosa obteniendo una concentración final de 0,5 mg/g) puede ser una alternativa en los pacientes con úlceras perineales. ❱❱ El papel de los biomateriales (fibrina biológica o materiales basados en el colágeno) así como el uso combinado de células madre autólogas y biomateriales (fibrina y microesferas) requiere validación en ensayos clínicos controlados19.
Oxígeno hiperbárico Se ha utilizado en el tratamiento de la EC asumiendo que existe una alteración en la oxigenación tisular que facilita la proliferación de anaerobios. La elevación de la presión parcial del O2 durante un periodo de tiempo de 90 minutos en cámara hiperbárica (2,5 atmósferas absolutas) ha demostrado su eficacia en la inducción de la remisión en pacientes con EC perianal crónica refractaria a otros tratamientos o como complemento de la cirugía. No hay datos procedentes de estudios controlados1,3,6.
Tratamiento quirúrgico Las diferentes y múltiples formas de presentación de las lesiones anales y las posibles combinaciones de cada una de ellas con la EC intestinal con sus diversos grados de actividad hacen que el enfoque del tratamiento deba ser analizado de forma individualizada y en permanente colaboración entre paciente, gastroenterólogo y cirujano. Con estas premisas sólo entre un 3% y un 5% de pacientes con EC perianal van a ser candidatos a cirugía1,3,6.
Lesiones perianales: indicaciones y técnicas quirúrgicas Las alteraciones perianales propias de la EC que pueden requerir intervención quirúrgica son variables e incluyen los pliegues cutáneos hipertróficos, abscesos perianales, fístulas, fisuras, úlceras del canal anal, estenosis e incontinencia por destrucción esfinteriana, aunque esta última puede ser yatrogénica en un gran porcentaje de estos pacientes. Además, pueden aparecer otros procesos anales de modo concomitante que también pueden tener indicación de cirugía como las hemorroides, la hidrosadenitis supurativa y el carcinoma anal.
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Sección 4. Intestino delgado y colon Desde un punto de vista práctico se puede resumir que la cirugía en la EC perianal puede ser de dos tipos: cirugía local, más o menos compleja, para el tratamiento específico de las lesiones perianales, y cirugía mayor o radical, mucho menos frecuente y reservada para casos graves y complejos de EPA. En función del tipo de lesión anal variará la indicación y la técnica quirúrgica (tabla 5).
de buenos resultados11,12. Si existiera proctitis limitada o riesgo de incontinencia puede emplearse un sedal blando de drenaje a través de todo el recorrido de la fístula o un colgajo de avance mucoso asociado a la exéresis del trayecto desde el orificio fistuloso externo hasta el esfínter. Si existe proctitis en actividad el tratamiento médico puede completarse con un sedal de drenaje.
Cirugía local
En las fístulas complejas, el manejo varía en función de la presencia o ausencia de proctitis. Si no existe proctitis o ésta es limitada, el colgajo de avance mucoso, con exéresis y drenaje del trayecto fistuloso, es una buena opción con resultados satisfactorios entre el 60% y el 75%, pudiendo volverse a realizar en caso de fracaso; sin embargo, es preferible el empleo de sedales anudados laxamente para que actúen de drenaje. Lo habitual, sin embargo, es que estas fístulas se acompañen de afectación rectal, en cuyo caso el tratamiento de elección es el sedal de drenaje asociado a la terapia biológica11,12,17.
Los repliegues cutáneos rara vez son subsidiarios de extirpación y, sólo si interfieren seriamente la higiene local, se puede proceder a su exéresis mediante anestesia local. El tratamiento del absceso se basa en el drenaje quirúrgico y el empleo simultáneo de antibióticos. El drenaje debe llevarse a cabo lo más precozmente posible. Si se trata de cavidades grandes puede ser útil dejar en su interior una sonda tipo Pezzer para facilitar el drenaje e incluso para poder hacer irrigaciones. Entre el 45% y el 56% de los abscesos drenados recidivarán con posterioridad. Si tras la intervención la herida no cicatriza debe pensarse en la existencia de una fístula subyacente en la mayoría de los casos. El tratamiento antibiótico concomitante se basa en la administración de ciprofloxacino y metronidazol, a las dosis indicadas con anterioridad. El éxito del tratamiento quirúrgico de las fístulas se correlaciona con la ausencia de enfermedad rectal y con la inactividad de la EC en cualquier tramo del tubo digestivo. Por ello, es esencial y prioritario el manejo médico preoperatorio de la EC intestinal (tabla 6). Las fístulas simples pueden tratarse de forma adecuada mediante la administración de antibióticos y el control de la actividad intestinal. La fistulotomía es la técnica de elección con un 80%
El tiempo de retirada del sedal permanece en discusión17. En las fístulas simples realmente la fistulotomía es la elección y por lo tanto el sedal se retirará en ese momento en el supuesto de que se hubiese colocado antes. En las fístulas complejas el problema es distinto. Si la tolerancia por parte del enfermo es buena la tendencia es a mantenerlo. No obstante, el tratamiento con infliximab propociona la oportunidad de retirar el sedal si la respuesta es satisfactoria, lo que suele ocurrir después de la segunda o tercera dosis. En ocasiones el atrapamiento del sedal puede indicar inicio de fibrosis y marcar el momento de la retirada (figura 4). Las fístulas anovaginales o rectovaginales aparecen en un 9% de las pacientes. Los mismos principios que se aplican para el tratamiento de las fístulas perianales sirven para este tipo de fístulas20.
TABLA 5. Aproximación al tratamiento quirúrgico de las lesiones propias de la EPA en las que ha fracasado el tratamiento médico Tipo de lesión
Proctitis
Repliegues cutáneos No operar Fisura anal No operar Abscesos Drenaje Estenosis Dilatación digital Fístula simple (baja) Sedal Fístula compleja (alta) Sedal Fístula rectovaginal Sedal + ileostomía derivativa Sepsis perianal Ileostomía vs. proctectomía
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Sin proctitis Operar sólo si dificultan la higiene Esfinterotomía en casos muy seleccionados Drenaje Dilatación digital Fistulotomía Colgajo de avance endorrectal Colgajo cutáneo, rectal o vaginal Asociar o no estoma derivativo Estoma derivativo y tratar fístulas
33. Afectación perianal en la enfermedad inflamatoria crónica intestinal TABLA 6. Principios del tratamiento de las fístulas en la enfermedad de Crohn perianal ❱❱ Definir actividad intestinal: • Gravedad del brote. • Tratamiento médico específico.
❱❱ Fístula con dolor asociado: • Evaluación cirujano. • Descartar absceso. - Exploración bajo anestesia. - Drenaje + sedal (sobre todo si fístula compleja). - Posteriormente RNM pelvis. • Tratamiento antibiótico. - Metronidazol + ciprofloxacino.
❱❱ Fístula con supuración activa sin dolor: • Tratamiento antibiótico. - Metronidazol y/o ciprofloxacino.
Las fisuras suelen curar espontáneamente (80% de los casos) por lo que sólo se planteará la cirugía si la fisura es muy dolorosa y ha fracasado el tratamiento médico convencional (aplicación de nitroglicerina tópica, diltiazem al 2% en pomada, cremas con anestésicos locales e incluso teóricamente la toxina botulínica, aunque con ésta no existe experiencia documentada en la EC. De todos modos, en un paciente con EC que tenga una fisura anal dolorosa a pesar de todas estas medidas, y en el que se vaya a realizar cirugía, resulta obligado descartar otras causas de dolor como el absceso interesfinteriano. Si la cirugía se indica, la técnica de elección es la esfinterotomía lateral interna, preferentemente cerrada, si no hay proctitis en actividad.
Las hemorroides internas son muy poco frecuentes y en la mayoría de ocasiones el tratamiento local con esteroides o pomadas anestésicas es suficiente. Si provocan rectorragia es muy difícil discernir si se debe a las propias hemorroides o a la inflamación mucosa de la EC. En estas circunstancias la esclerosis hemorroidal puede ser diagnóstica y terapéutica. Rara vez se prolapsan y en estos casos se pueden emplear con gran cautela las ligaduras elásticas o la fotocoagulación por infrarrojos. Sin embargo, la posibilidad de que estos métodos provoquen úlceras, sepsis y estenosis debe balancearse frente a sus potenciales beneficios. Aunque la conclusión es que hay que ser lo más conservadores posibles por los problemas mencionados, algún autor ha obtenido buenos resultados con la hemorroidectomía.
Cirugía mayor o radical La ileostomía derivativa debe ser el primer paso a considerar ante una sepsis perianal grave, en caso de ulceraciones profundas recurrentes y en fístulas complejas o rectovaginales21. Con esta técnica se consiguen hasta el 80-90% de remisiones a corto plazo, pero un 70% acabarán en proctectomía por recurrencia de los síntomas a lo largo del tiempo. Sólo entre un 10% y un 22% tendrán la posibilidad de reconstruir la continuidad intestinal. Los mejores resultados se obtienen cuando el recto no está afectado y la EC intestinal está inactiva. El procedimiento de Hartmann se suele realizar como paso intermedio a la proctectomía definitiva en un paciente con proctitis y enfermedad anorrectal grave. Aproximadamente el 9-18% de pacientes con EC perianal acabarán con una proctectomía e ileostomía definitiva. Sus indicaciones más habituales son la sepsis perianal grave refractaria al tratamiento mé-
Figura 4. Fístulas con sedal.
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Sección 4. Intestino delgado y colon dico-quirúrgico descrito, la estenosis rectal grave, las úlceras rectales progresivas con gran destrucción tisular y la incontinencia por destrucción esfinteriana secundaria a la EPA grave. Tras la protectomía puede quedar una herida o sinus perineal persistente (30%) que es una fuente de morbilidad considerable.
Tratamiento general En cada caso, y considerando cuidadosamente las alternativas, el cirujano, el gastroenterólogo y el paciente deben consensuar el sistema de tratamiento más adecuado; que a menudo requiere de una combinación de los procedimientos y medidas referidas. Durante muchos años se ha recomendado una aproximación en “escalera”, iniciando el tratamiento por los fármacos más sencillos (antibióticos), y progresando sucesivamente en caso de falta de respuesta, hasta llegar a los tratamientos más “agresivos”. En muchos pacientes esta estrategia supone meses de sufrimiento inútil, con la dificultad añadida de que las lesiones más evolucionadas pueden ser más difíciles de tratar. En algunos tipos de lesión (la mayoría de las fístulas complejas, por ejemplo) es mucho más razonable una actitud mucho más intervencionista al principio, utilizando pronto los tratamientos biológicos que, además, deben combinarse con medidas quirúrgicas locales y con inmunosupresores en muchos casos. Lo realmente “agresivo” es tardar en utilizar el tratamiento, lo que puede tener consecuencias muy negativas y definitivas.
Bibliografía 1. American Gastroenterological Association Clinical Practice Committee. American Gastroenterological Association medical position statement: perianal Crohn’s disease. Gastroenterology 2003;125:1503-15077. 2. Singh B, McC Mortensen NJ, Jewell DP, George B. Perianal Crohn’s disease. Br J Surg 2004;91:801-14. 3. Sandborn WJ, Fazio VW, Feagan BG, Hanauer SB. AGA technical review on perianal Crohn’s disease. Gastroenterology 2003;125:1.508-30. 4. Dignass A, Van Asschee L, Lindsay JO, Lemann M, Söderholm J, Colombel JF et al. Second European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current managements. J Crohn´s Colitis 2010; 4:28-62. 5. Van Assche G, Dignass A, Panes J, Beaugerie L, Karagiannis J, Allez M et al. Second European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: definitions and diagnosis. J Crohn´s Colitis 2010;4:7-27. 6. Van Assche G, Dignass A, Reinisch W, Van der Woude JC, Sturm A, De Vos M et al. Second European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Special situations. J Crohn´s Colitis 2010;63-101.
482
7. Ardizzone S, Maconi G, Cassinotti A, Massari A, Porro GB. Imaging of perianal Crohn’s disease. Dig Liver Dis 2007;39:970-978. 8. Schwartz DA, Wiersema MJ, Dudiak, KM et al. A comparison of endoscopic ultrasound, magnetic resonance imaging, and exam under anesthesia for evaluation of crohn’s perianal fistulas. Gastroenterology 2001;121:1064-72. 9. Irvine EJ. Usual therapy improves perianal Crohn’s disease as measured by a new disease activity index. McMaster IBD Study Group. J Clin Gastroenterol 1995;20:27-32. 10. Hughes LE. Clinical classification of perianal Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 1992; 35:92832. 11. Keshaw H, Foong K, Forbes A, Day R. Perainal fistulae in Crohn´s disease: current and future approaches to treatment. Inflamm Bowel Dis 2010;16:870-880. 12. Pearson DC, May GR, Fick GH, Sutherland LR. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn´s disease. A meta-analysis. Ann Intern Med 1995;123:132-42. 13. Present DH, Rutgeerts P, Targan S et al. Anti-TNF for the treatment of fistulas in patients with Crohn´s disease. N Engl J Med 1999;340:1398-1405. 14. Sands B, Abderson F, Bernstein C et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004;350:876-84. 15. Lichtiger SI. Healing of perianal fistulae by local injections of antibody TNF. Gastroenterology 2008;120(suppl):A 3154 16. Poggioli G, laureti S, Pierangeli F et al. Local injection of infliximab for the treatment of perianal Crohn´s disease. Dis Colon rectum 2005; 48:768-774. 17. Buchanan GN, Owen HA, Torkington J, Lunniss PJ, Nicholls RJ, Cohen CR. Long-term outcome following loose seton technique for external sphincter preservation in complex anal fistula. Br J Surg 2004:91;476-80. 18. Hinojosa J, Gomollón F, García S, Bastida G, Cabriada JL, Saro C, Ceballos D, Peñate M, Gassull MA. Spanish Scientific Group on Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis. Efficacy and safety of short-term adalimumab treatment in patients with active Crohn’s disease who lost response or showed intolerance to infliximab: a prospective, open-label, multicentre trial. Aliment Pharmacol Ther 2007 Feb 15;25(4):409-18. 19. García-Olmo D, Herreros D, Pascual I, Pascual JA, Del Valle E, Zorrilla J et al. Expanded adipose-derived stem cells for the treatment of complex perianal fistula: a phase II clinical trial. Dis Colon Rectum 2009;52:79-86. 20. Radcliffe AG, Ritchie JK, Hawley PR, LennardJones JE, Northover JMA. Anovaginal and rectovaginal fistulas in Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 1988;31:94-9. 21. Yamamoto T, Allan RN, Keighley MRB. Effect of fecal diversion alone on perianal Crohn’s disease. World J Surg 2000;24:1258-63.
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Manifestaciones y complicaciones extraintestinales de la enfermedad inflamatoria intestinal Eduard Cabré, Eugeni Domènech Unidad de EII, Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona. Centro de Investigación Biomédica en Red – Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), Barcelona
Introducción La enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) son las principales entidades incluidas bajo el concepto de enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Ambas enfermedades deben considerarse como trastornos sistémicos, ya que con frecuencia aparecen síntomas y signos extraintestinales, que no siempre coinciden con la actividad de la EII de base. Los órganos más frecuentemente afectados son las articulaciones, la piel, los ojos y la vía biliar. La afectación extraintestinal en la EII depende de varios factores y, a veces, es difícil distinguir las verdaderas manifestaciones extraintestinales (afectación sistémica primaria) de las complicaciones extraintestinales propias de la enfermedad, bien sean secundarias a la inflamación crónica, a la malnutrición o a los efectos adversos de los fármacos1. Aunque algunas manifestaciones extraintestinales (por ejemplo: colangitis esclerosante primaria (CEP,) espondilitis anquilosante) tienen un curso independiente de la enfermedad intestinal, en general las manifestaciones extraintestinales siguen el curso de la enfermedad de base y pueden tener un impacto importante en la calidad de vida, morbilidad y mortalidad de estos pacientes. En diferentes series de la literatura, la frecuencia de las manifestaciones extraintestinales de la EII
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Objetivos de este capítulo Describir las manifestaciones y complicaciones extraintestinales más importantes de la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Proporcionar información acerca de los síntomas y/o signos que permiten sospechar el diagnóstico. Describir las líneas maestras de su tratamiento. REFERENCIAS CLAVE
1.
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3.
4. 5.
6.
Rothfuss KS, Stange EF, Herrlinger KR. Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2006;12:4819-4831. Danese S, Semeraro S, Papa A, Roberto I, Scaldaferri F, Fedeli G, et al. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2005;11:7227-7236. Larsen S, Bendtzen K, Nielsen OH. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: epidemiology, diagnosis, and management. Ann Med 2010;42:97-114. García-Planella E, Domènech E. Osteopenia y osteoporosis en la enfermedad inflamatoria intestinal. Gastroenterol Hepatol 2004;27:417-424. Danese S, Papa A, Saibeni S, Repici A, Malesci A, Vecchi M. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: The clot thickens. Am J Gastroenterol 2007;102:174-186. Gomollón F, Gisbert JP. Anemia and inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2009;15:4659-4665.
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 483
Sección 4. Intestino delgado y colon oscila entre el 10% y el 50%2,3. Por otro lado, el desarrollo de una manifestación extraintestinal parece incrementar la susceptibilidad a padecer otras. Enfermedades como la artritis periférica, el eritema nodoso, la CEP y la uveítis muestran una especial propensión a solaparse, lo cual hace pensar en un mecanismo patogénico común. Se ha sugerido la existencia de una reacción autoinmune frente a una isoforma de la tropomiosina (tropomyosin related peptide) que se expresaría en el ojo (epitelio ciliar no pigmentario), la piel (queratinocitos), las articulaciones (condrocitos) y el epitelio biliar e intestinal4,5. La elevada concordancia de manifestaciones extraintestinales de la EII en familiares de primer grado sugiere una base genética común1,6. Tanto la CU como la EC son trastornos poligénicos y determinados genes de susceptibilidad en el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) parecen ligados al desarrollo de manifestaciones extraintestinales. En la EC, la comorbilidad extraintestinal es más frecuente en pacientes con HLA-A2, HLA-DR1 y HLA-DQw5, mientras que en la CU los genotipos HLA-DRB1*0103, HLA-B27 y HLA-B58 estarían relacionados con manifestaciones articulares, cutáneas y oculares. Entre el 50% y el 80% de pacientes con espondilitis anquilosante son positivos para el HLAB27. Además, el haplotipo HLA-B8/DR3 se asocia con CEP y otras enfermedades autoinmunes en pacientes con CU. Finalmente, los polimorfismos del gen NOD2/CARD15 en la EC no sólo se asocian a afectación ileal sino a la presencia de sacroileítis. En este capítulo se repasan las manifestaciones y complicaciones extraintestinales de la EII más frecuentes, haciendo hincapié en sus aspectos clínicos y terapéuticos.
Manifestaciones articulares 1, 6-9 Los trastornos articulares son, probablemente, la manifestación extraintestinal más frecuente de la EII. Estas artropatías se incluyen en el grupo de las llamadas espondiloartropatías seronegativas, bajo la denominación de artropatía enteropática. Ésta puede adoptar dos formas clínicas principales: la artritis periférica y la artritis axial, además de un variado grupo de otras manifestaciones periarticulares (tabla 1). La patogenia de la artropatía enteropática no se conoce con exactitud. Las dos hipótesis más verosímiles (y no mutuamente excluyentes) son: a) la activación de los mecanismos de inflamación articular a causa de la llegada por vía
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sistémica de antígenos procedentes de la luz del intestino (sobre todo de origen bacteriano) que penetrarían a través de un epitelio intestinal con una función de barrera disminuida, y b) un desbordamiento de la respuesta inflamatoria intestinal que encontraría en las articulaciones otra localización donde manifestarse. La artropatía enteropática se asocia estrechamente con el HLA-B27, aunque esta asociación es variable en los diferentes tipos de artropatía e incluye asociaciones con otros marcadores del HLA.
Artritis periférica La artritis periférica puede presentarse en dos formas: a) tipo 1 o pauciarticular. Se caracteriza por afectar a menos de cinco articulaciones, cursar en forma de brotes agudos autolimitados (menos de diez semanas) que, en general, coinciden con los brotes de la EII y su frecuente asociación con otras manifestaciones extraintestinales como eritema nodoso y uveítis; y b) tipo 2 o poliarticular. En este subtipo la artritis afecta a cinco o más articulaciones, sus síntomas persisten durante meses o años con independencia del curso de la EII y puede asociarse a uveítis pero no a otras manifestaciones extraintestinales. Las articulaciones más frecuentemente afectadas son las rodillas (55%), los tobillos (35%) y las articulaciones de los dedos de las manos y los pies (18%). Es frecuente la presencia de manifestaciones pe-
TABLA 1. Clasificación de la artropatía enteropática ❱❱ Artritis periférica. • Tipo 1 (pauciarticular). • Tipo 2 (poliarticular).
❱❱ Artritis axial. • Sacroileítis. • Espondilitis anquilosante.
❱❱ Otras manifestaciones. • Artralgias. • Entesitis. • Tendinitis. • Periostitis. • Osteopatía hipertrófica. • Lesiones granulomatosas articulares.
34. Manifestaciones y complicaciones extraintestinales de la EII riarticulares como entesitis o dactilitis. A diferencia de la artritis reumatoide, las artritis periféricas asociadas a EII no suelen ser erosivas ni deformantes, y radiológicamente cursan sin destrucción articular. Aunque el momento de aparición es variable, usualmente se presentan con posterioridad al diagnóstico de la EII (entre el 45% y el 75% de los casos, según las series).
de las veces son de características mecánicas sin que sea fácil demostrar una relación con la EII. La entesitis es la presencia de signos inflamatorios en la inserción ósea de los tendones, en ausencia de infección o traumatismo. En la EII la forma más frecuente de entesitis es la del tendón de Aquiles. Otras localizaciones son la fascia plantar y la inserción del tendón del cuádriceps.
Artritis axial
Tratamiento de la artropatía enteropática
La afectación axial en la EII se comporta como una espondilitis anquilosante idiopática o como una sacroileítis asintomática. La espondilitis anquilosante enteropática (EAE) difiere de la idiopática en que puede presentarse a cualquier edad (la idiopática es más frecuente antes de los 40 años) y no muestra predominio de sexo (la idiopática es 2,5 veces más frecuente en varones). Clínicamente, la EAE se manifiesta con dolor de espalda de características inflamatorias, dolor en las nalgas de carácter esporádico y alternante o dolor torácico. Típicamente evolucionan a una anquilosis ósea generalizada y progresiva desde la región lumbar a la columna cervical. Los cambios radiológicos de la EAE son semejantes a los de la forma idiopática y consisten en un acortamiento de los cuerpos vertebrales y disminución de su densidad, seguidos de calcificación ligamentosa (“columna en caña de bambú”). El curso de la EII y el inicio de la afectación articular axial son generalmente independientes, y con frecuencia los síntomas preceden en varios años a la afectación intestinal. Esta cronología es prácticamente la regla en el caso de la CU y aparece en aproximadamente el 50% de los casos asociados a EC. La asociación con uveítis, entesitis y artritis periférica es mayor en los casos de EII y espondilitis anquilosante que en ausencia de esta última. La sacroileítis radiológica es mucho más frecuente que la espondilitis anquilosante y su frecuencia es similar en la CU y en la EC, sobre todo en pacientes con enfermedad de larga evolución. En la mayoría de los casos, la sacroileítis es asintomática, no produce dolor ni reducción de la movilidad y no se asocia a artritis periférica.
Otras manifestaciones articulares Las artralgias, caracterizadas por dolor articular sin signos inflamatorios asociados, ocurren en una tercera parte de los pacientes con EII. La mayor parte
Cuando existe EII conocida o activa, el tratamiento de ésta es prioritario porque en muchos casos –sobre todo cuando se trata de artritis periférica– mejorará el problema articular. En el caso de la espondilitis anquilosante –que, como se ha mencionado, precede con gran frecuencia a la EII– es importante determinar si esta última está presente ya que el empleo de AINE puede conducir a la aparición o empeoramiento de los síntomas (figura 1). Cuando el tratamiento de la EII no mejora el cuadro artropático, debe aplicarse el mismo tratamiento que en las espondiloartropatías primarias. Medidas generales incluyen un adecuado equilibrio entre reposo y actividad física, mediante programas de ejercicios apropiados y regulares, fisioterapia, hidroterapia y estiramientos pasivos de las articulaciones. Los AINE tienen un papel relevante en el tratamiento de las espondiloartropatías en general, ya que muchas veces son el único tratamiento capaz de controlar el dolor y la rigidez producidos por la afectación axial. Por tanto, su empleo puede resultar inevitable también en la artropatía enteropática. Sin embargo, debe considerarse que estos fármacos comprometen los mecanismos de defensa de la mucosa gastrointestinal y pueden causar lesiones –tanto gastroduodenales como íleocólicas– hasta en el 65% de pacientes que los consumen. Por otro lado, el tratamiento frecuente o continuado con AINE produce lesiones como enteritis, colitis o estenosis intestinales, que pueden remedar una EII. Se ha argumentado que los AINE pueden desencadenar o reactivar la EII, si bien los datos disponibles al respecto son controvertidos. Los AINE inhibidores selectivos de la Cox-2 producen menos daño intestinal y en algunos casos pueden ser tan eficaces como los AINE no selectivos, por lo que pueden ser una alternativa válida a estos últimos. La sulfasalazina es un fármaco ampliamente utilizado para el tratamiento de las espondiloartropatías, dados sus conocidos efectos beneficiosos en la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Espondilitis anquilosante (probabilidad de EII 5-10%
Sí
¿Síntomas intestinales? (diarrea, sangre en heces, dolor abdominal)
No
Realizar ileocolonoscopia
No realizar ileocolonoscopia No
¿Colitis ulcerosa? ¿Enfermedad de Crohn?
¿Inflamación intestinal subclínica?
No
Sí Sí Tratar la EII Evitar AINEs Infliximab si es necesario
Tratar la EA: - ¿AINEs? - Infliximab si es necesario - Esteroides locales
Figura 1. Algoritmo de manejo de la espondilitis anquilopoyética en función de la afectación intestinal (modificado de referencia 8).
idiopática y la propia EII. Sin embargo, estudios controlados más recientes indican que su papel en el tratamiento de las espondiloartropatías está restringido a la artritis periférica7. El papel de la mesalazina en la artropatía enteropática no ha sido evaluado. Los corticoides sistémicos sólo son útiles para el control de la enfermedad intestinal, y quizás para el manejo de la artritis periférica, pero no para la artropatía axial. Su administración intrarticular puede ser útil si hay pocas articulaciones afectadas. Los inmunosupresores (azatioprina, metotrexato) no son útiles en la artropatía enteropática. Finalmente, los agentes anti-TNF son una alternativa terapéutica válida en casos rebeldes de artropatía enteropática. El infliximab se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la artritis, tanto axial como periférica en pacientes con EII, por lo que su uso puede ser recomendable en casos refractarios a
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otras medidas 10. También el etanercept ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la espondilitis anquilosante. Sin embargo, su falta de eficacia en la EII constituye una limitación importante para su empleo en los casos de espondiloartropatía enteropática11.
Manifestaciones dermatológicas 1,6,9,12 Aproximadamente una tercera parte de las manifestaciones extraintestinales de la EII afectan a la piel y las mucosas. Estas manifestaciones incluyen básicamente a las siguientes:
Pioderma gangrenoso El pioderma gangrenoso es una dermatosis neutrofílica ulcerativa grave de carácter no infeccioso. Es más frecuente en la CU (entre el 1% y el 10% de
34. Manifestaciones y complicaciones extraintestinales de la EII los pacientes lo presentan en algún momento de su evolución) que en la EC. También puede asociarse a otras enfermedades, como síndromes mieloproliferativos o enfermedades reumatológicas. Alrededor del 30% de los casos ocurre en pacientes sin ninguna otra enfermedad de base. La patogenia del pioderma gangrenoso no es bien conocida, aunque se cree que es debida a un trastorno de la inmunidad celular que conduce a una función anormal de los neutrófilos. Se han descrito cuatro variantes de pioderma gangrenoso (figura 2): 1) ulcerado, 2) pustuloso, 3) ampolloso, y 4) vegetante. Las formas ulceradas y pustulosas son las que se asocian a EII, enfermedades reumatológicas o neoplasias; las formas ampollosas suelen relacionarse con síndromes mieloproliferativos, mientras que el pioderma gangrenoso vegetante no suele asociarse a enfermedad de base alguna. El pioderma gangrenoso puede preceder, coincidir o seguir al diagnóstico de EII. En su forma más típica, se inicia con dolor, seguido de una pústula que rápidamente evoluciona a úlcera, con un centro necrótico estéril rodeado de un borde violáceo. La localización más habitual son las extremidades inferiores, pero puede aparecer en cualquier localización. El pioderma gangrenoso es un diagnóstico de exclusión y el examen histológico, aunque no es específico, permite descartar otras etiologías. La tabla 2 muestra un listado de las enfermedades a considerar en el diagnóstico diferencial de esta entidad. El tratamiento del pioderma gangrenoso debe dirigirse tanto a las lesiones cutáneas, como a
A
B
la enfermedad de base. Respecto al primer punto, el manejo local de las lesiones debe ir encaminado a prevenir la sobreinfección, mediante la aplicación de apósitos húmedos. Por otra parte, los corticoesteroides sistémicos, se consideran, en general, como el tratamiento de elección12. Para los casos refractarios, la administración de ciclosporina A, a la dosis de 3 a 5 mg/kg/día ha demostrado ser eficaz sola o asociada a corticoesteroides 12. El infliximab se ha utilizado en los últimos años con buenos resultados 13, 14.
Eritema nodoso El eritema nodoso es la causa más habitual de nódulos inflamatorios en las extremidades inferiores. Alrededor del 10% de los casos de eritema nodoso se asocian a EII, tanto CU como EC, aunque con mayor frecuencia se asocia a otras situaciones patológicas como: infecciones estreptocócicas, fármacos, sarcoidosis, etc. El eritema nodoso es seis veces más frecuente en mujeres que en varones, con un pico de edad de incidencia entre los veinte y los treinta años. Se atribuye a una reacción de hipersensibilidad con depósito de inmunocomplejos en las vénulas de los septos de tejido conectivo del tejido celular subcutáneo. Clínicamente se caracteriza por la aparición brusca de nódulos subcutáneos múltiples, bilaterales, simétricos, calientes, dolorosos y de coloración rojoviolácea. Estas lesiones ocurren más a menudo en la cara anterior de la pierna, pero pueden aparecer en las pantorrillas, el tronco o la cara. A veces puede haber sintomatología sistémica en forma de
C
D
Figura 2. Variantes de pioderma gangrenoso: ulcerado (A), pustuloso (B), ampolloso (C) y vegetante (D).
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 2. Diagnóstico diferencial del pioderma gangrenoso ❱❱ Infecciones. • Bacterianas. • Micobacterianas. • Fúngicas. • Parasitarias. • Víricas.
❱❱ Síndrome de Sweet. ❱❱ Picaduras de araña. ❱❱ Neoplasias. • Carcinoma espinocelular. • Carcinoma basocelular. • Linfoma cutáneo de células T.
❱❱ Halogenoderma (yodo, bromo). ❱❱ Vasculopatía periférica. • Insuficiencia arterial o venosa. • Síndrome antifosfolípido. • Tromboflebitis con gangrena.
❱❱ Enfermedades sistémicas. • Lupus eritematoso sistémico. • Artritis reumatoide. • Enfermedad de Behçet. • Granulomatosis de Wegener.
fiebre, quebrantamiento y artralgias. Habitualmente, las lesiones evolucionan en tres a seis semanas sin producir ulceración y no dejan cicatriz, aunque las manchas residuales –semejantes a equimosis– pueden permanecer durante meses. En pacientes con EII los brotes de eritema nodoso se asocian a menudo con brotes de la enfermedad intestinal, con independencia de su localización y gravedad. El diagnóstico de eritema nodoso es casi siempre clínico. De ser necesaria, la biopsia debe interesar siempre el tejido celular subcutáneo, pues de otro modo el diagnóstico histológico es imposible. Cuando se asocia a EII, el eritema nodoso habitualmente se resuelve con el tratamiento del brote intestinal, y recurre con las recidivas de la enfermedad. En casos particularmente intensos, la administración de yoduro potásico por vía oral se ha demostrado útil. Aunque el empleo de Aspirina® y otros AINE es eficaz para el eritema nodoso, su uso
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en pacientes con EII debe restringirse por su capacidad para empeorar el cuadro intestinal.
Síndrome de Sweet El síndrome de Sweet es una dermatosis neutrofílica poco frecuente que, en ocasiones, se asocia a la EII. Descrita originalmente como una manifestación cutánea que puede acompañar a estados febriles agudos (70% de los casos), también se ha descrito asociada a neoplasias (10% de casos), EII (15% de casos) o al embarazo (5% de casos). Habitualmente afecta a adultos con edades comprendidas entre treinta y sesenta años, predominantemente mujeres (3:1). Las lesiones características son placas eritematosas, dolorosas, de bordes bien definidos, de entre 2 y 10 cm de diámetro, que se distribuyen –habitualmente de manera asimétrica– en cara, cuello, parte superior del tronco y extremidades. El inicio es abrupto y las lesiones crecen rápidamente. Son frecuentes la fiebre, mialgias, artritis, conjuntivitis, leucocitosis y afectación renal. Desde el punto de vista histológico es característica la presencia de un denso infiltrado neutrofílico perivascular sin signos de vasculitis. El tratamiento de elección consiste en la administración de corticosteroides por vía sistémica.
Manifestaciones orales Las manifestaciones orales asociadas a EII incluyen la estomatitis aftosa, la nodularidad mucosa (empedrado) y la pioestomatitis vegetante. Estas manifestaciones aparecen en alrededor del 10% de los pacientes con EII (sobre todo, EC) y pueden preceder al diagnóstico de esta última.
Manifestaciones oculares 1,6,9,15 Las manifestaciones oculares de la EII son raras (menos del 10% de casos) pero con frecuencia son ignoradas o confundidas con trastornos banales frecuentes, a pesar de que pueden comportar problemas graves, incluida la ceguera. El examen oftalmológico debería formar parte de las exploraciones de rutina en los pacientes con EII. Los síntomas oculares en la EII son a menudo inespecíficos y su relevancia puede pasar por alto, tanto al paciente como al médico. Es importante recordar que estas manifestaciones pueden preceder al diagnóstico de CU o EC y que a menudo coexisten con otras manifestaciones extraintestinales de la EII, en especial artritis y eritema nodoso. Dicha asociación podría ser debida a las similitudes entre la micro-
34. Manifestaciones y complicaciones extraintestinales de la EII vasculatura sinovial y la de la úvea, ambas con gran capacidad de presentación de antígenos, migración leucocitaria y activación de citocinas. Como ya se ha mencionado, otros apuntan a la existencia de una proteína específica del colon (una isoforma de la tropomiosina) con reactividad cruzada en el tejido ocular, articular, cutáneo y de las vías biliares. La tabla 3 ofrece un listado de la manifestaciones oftalmológicas asociadas a EII.
TABLA 3. Manifestaciones oculares de la enfermedad inflamatoria intestinal ❱❱ Frecuentes. • Episcleritis. • Escleritis. • Uveítis.
❱❱ Raras.
Episcleritis
• Queratitis.
La inflamación de la episclera –la capa ricamente vascularizada justo por debajo de la conjuntiva– es la complicación ocular más frecuente de la EII. Típicamente, aparece coincidiendo con un brote de inflamación intestinal y muchas veces se resuelve con el tratamiento del mismo.
• Uveítis intermedia (pars planitis).
Se debe sospechar una episcleritis en pacientes con EII que presenten un enrojecimiento ocular agudo con sensación de irritación o quemazón. El dolor, ya sea espontáneo o a la palpación, es frecuente. No existe pérdida de visión, fotofobia, ni reactividad anormal de la pupila. La episcleritis puede confundirse con la mucho más frecuente conjuntivitis, la cual suele debutar en un solo ojo y es mucho menos sintomática que la episcleritis. El examen oftalmológico muestra enrojecimiento focal o difuso y es posible observar áreas blancas de esclerótica rodeadas de vasos episclerales dilatados que desaparecen tras la aplicación tópica de fenilefrina. El tratamiento depende de la gravedad de los síntomas. La aplicación de compresas frías y colirios de corticoides puede ser suficiente (además del tratamiento de la enfermedad de base). En algunos casos pueden ser necesarios los AINE, aunque deben utilizarse con precaución ya que pueden exacerbar la enfermedad intestinal.
Escleritis La escleritis es un trastorno ocular más grave que la episcleritis, ya que puede disminuir la visión. Los pacientes a menudo aquejan dolor ocular intenso asociado a dolor a la palpación. En la escleritis, además de los vasos episclerales y conjuntivales, están inyectados los vasos esclerales profundos. Los vasos esclerales ingurgitados no “desaparecen” con la fenilefrina tópica. Ocasionalmente, la escleritis puede afectar al polo posterior del globo ocular. En tal caso, el paciente aqueja dolor ocular profundo de moderado a in-
• Retinitis. • Enfermedad marginal de la córnea. • Escleromalacia perforans. • Enfermedad inflamatoria orbitaria. • Oclusión de las arterias retinianas. • Oclusión de la vena central de la retina. • Neuritis óptica. • Vasculitis de los vasos de la retina.
tenso, con discreto enrojecimiento anterior. Esta situación es potencialmente grave ya que puede desembocar en un desprendimiento de retina o en un edema papilar. La escleritis debe tratarse agresivamente con corticosteroides sistémicos, AINEs o inmunosupresores, con objeto de prevenir la pérdida de visión. La sospecha de este diagnóstico requiere la consulta urgente con un oftalmólogo.
Uveítis Esta afección comporta la inflamación de la capa vascular del ojo, ya sea en su porción anterior –el iris y el cuerpo ciliar– como posterior, afectando al vítreo, la coroides e incluso la retina. Con frecuencia, la uveítis asociada a EII se acompaña de manifestaciones cutáneas y articulares. Los pacientes con uveítis anterior presentan dolor ocular, visión borrosa y fotofobia. En casos graves, la pupila está miótica y con escasa respuesta a la luz. El enrojecimiento ocular en la uveítis se caracteriza por la presencia de flush ciliar, caracterizado porque el enrojecimiento es más intenso en la zona perilímbica (figura 3A). Ante una disminución marcada de la agudeza visual debe sospecharse la existencia de uveítis posterior con posible afectación retiniana (figura 3B). Ello comporta una verdadera
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Sección 4. Intestino delgado y colon
A
B
Figura 3. Uveítis anterior (A) y posterior (B) con afectación retiniana.
urgencia oftalmológica. El diagnóstico definitivo se establece mediante examen con lámpara de hendidura. Como en el caso de la espondilitis anquilosante, la uveítis relacionada con la EII se asocia con frecuencia a la presencia de HLA-B27. La uveítis puede aparecer durante los brotes de EII, en periodos de remisión, e incluso antes del diagnóstico de la misma. La complicación más importante a largo plazo de la uveítis es la formación de adherencias intraoculares debidas al proceso inflamatorio, que pueden conducir al desarrollo de glaucoma secundario o cataratas. También se pueden producir anomalías pupilares y disfunción macular. El tratamiento de la uveítis se basa en la aplicación de ciclopléjicos y esteroides tópicos. Con frecuencia son también necesarios los esteroides sistémicos o el uso de inmunosupresores. Las experiencias con agentes biológicos deben considerarse todavía muy preliminares16. En determinados casos de gravedad extrema, la uveítis ha respondido a la colectomía.
Manifestaciones hepatobiliares Las enfermedades hepatobiliares son frecuentes en los pacientes con EII. De hecho, la frecuencia de alteraciones de las pruebas de función hepática en series amplias de pacientes oscila entre el 10% y el 50%. En muchos casos, sin embargo, estas alteraciones pueden ser atribuidas a alguno de los medicamentos utilizados para el tratamiento de la enfermedad, a trastornos nutricionales asociados a la misma o al uso de nutrición parenteral (sin ol-
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vidar las causas habituales de hepatopatía crónica en la población general: virus hepatotropos, alcohol, etc.). En otras ocasiones, la alteración hepática tiene una base inmunológica y puede considerarse una verdadera manifestación extraintestinal de la EII. La más frecuente de las manifestaciones hepatobiliares de base inmune en estos pacientes es la colangitis esclerosante primaria (CEP), pero también se han descrito hepatitis autoinmunes y síndromes de overlap.
Colangitis esclerosante primaria17, 18 La CEP es una hepatopatía crónica colostásica caracterizada por inflamación y fibrosis de los conductos biliares intra- y extrahepáticos que conduce inexorablemente a cirrosis. La mayor parte de casos de CEP se asocian a EII, la cual casi siempre precede al desarrollo de la hepatopatía. En Europa y Estados Unidos, se estima que entre el 70% y el 80% de los pacientes con CEP padecen también EII, predominantemente CU. La frecuencia de CEP entre los pacientes con EII es, sin embargo, relativamente baja. De hecho, sólo la llegan a padecer el 2-4% de los enfermos con CU, y el 1,5-3,5% de los pacientes con EC. Una descripción más pormenorizada de esta enfermedad puede consultarse en el capítulo 66. Brevemente, un número sustancial de pacientes (entre el 15% y el 40%) se encuentran asintomáticos en el momento del diagnóstico y la sospecha se establece por la alteración de las pruebas de laboratorio. Es importante señalar que hasta un 17% de pacientes asintomáticos pueden tener signos histológicos de cirrosis en el momento del diagnóstico.
34. Manifestaciones y complicaciones extraintestinales de la EII Otros pacientes presentan síntomas como astenia, prurito, fiebre, ictericia o pérdida de peso, que pueden remontarse hasta dos años antes del diagnóstico. La probabilidad de supervivencia es menor con respecto a la de la población general de su misma edad y sexo incluso en pacientes asintomáticos, y aún más en los sintomáticos (96% vs. 75% vs. 56% a 8 años, respectivamente)19. El hallazgo de laboratorio más característico es la elevación de la fosfatasa alcalina y de la γ-GT séricas. De hecho, en el 95% de los casos la fosfatasa alcalina se encuentra entre tres y diez veces por encima del límite superior de normalidad. Los niveles de ALT y AST también presentan habitualmente elevaciones más modestas (de dos a tres veces el valor normal). Las cifras de bilirrubina pueden estar elevadas, pero son normales en hasta el 60% de los casos en el momento del diagnóstico. La presencia de hiperbilirrubinemia marcada es un signo de alarma ya que puede indicar enfermedad avanzada, existencia de coledocolitiasis sobreañadida o el desarrollo de un colangiocarcinoma (ver más adelante). Los niveles séricos de albúmina y el tiempo de protrombina sólo se alteran en la enfermedad avanzada con insuficiencia hepatocelular grave. La colangiografía se considera el “estándar de oro” en el diagnóstico de CEP. La fibrosis segmentaria de los conductos biliares con dilataciones saculares de las zonas respetadas produce una imagen característica de “cuentas de rosario” que puede verse en los casos más floridos. En otras ocasiones el cuadro radiológico no es tan abigarrado. La afectación de los conductos biliares intrahepáticos ocurre prácticamente en el 100% de los casos y en la mayoría de ellos tanto la vía biliar intra- como extrahepática están afectadas. Se identifica colelitiasis, a menudo asintomática, en alrededor del 20% de casos. Las técnicas colangiográficas más ampliamente utilizadas en el diagnóstico de CEP han sido la colangiografía retrógrada endoscópica y, en menor medida, la colangiografía transparietal. Cada vez se utiliza más la colangiografía mediante técnicas de resonancia magnética nuclear, que ha mostrado tener una precisión diagnóstica superior al 90%, aunque con esta técnica la longitud de las estenosis puede sobreestimarse. Entre las ventajas de esta técnica cabe citar: la posibilidad de visualizar los conductos biliares proximales a las zonas obstruidas, una mayor facilidad –al menos teórica– para detectar la transformación neoplásica y la capaci-
dad de valorar el parénquima hepático y las estructuras vasculares en busca de signos de cirrosis y/o hipertensión portal. Dada la sensibilidad de la colangiografía para el diagnóstico, la biopsia hepática sólo se hace necesaria para evaluar el estadio histológico de la enfermedad. El dato histológico más característico, como es la colangiopatía fibroobliterante, se ve raramente, siendo más frecuente la observación de fibrosis periductal con inflamación, la proliferación ductular y la ductopenia. La tabla 4 muestra los diferentes estadios histológicos de la enfermedad. Una de las limitaciones de la biopsia hepática es el error de muestreo, dado el carácter no uniforme de la afectación biliar. Además de la EII, la CEP puede asociarse a otras enfermedades. Las más frecuentes son: pancreatitis crónica (10% a 25%), diabetes mellitus (5% a 15%), y tiroiditis autoinmune (3% a 5%). Otras asociaciones más raras se enumeran en la tabla 5. Entre un 10-15% de los pacientes con CEP sintomática desarrollan cálculos en las vías biliares que a menudo obligan a llevar a cabo técnicas de descompresión biliar, especialmente cuando aparecen en etapas tempranas de la enfermedad. Siempre que sea factible, ésta se llevará a cabo por vía endoscópica o percutánea. En caso contrario es necesario recurrir a técnicas quirúrgicas de extracción de cálculos o anastomosis bilioentérica.
TABLA 4. Estadios histológicos de la colangitis esclerosante primaria ❱❱
Estadio I o portal. • Inflamación en la membrana limitante,
habitualmente sin fibrosis. ❱❱ Estadio II o periportal.
• Inflamación y edema que sobrepasa la membrana limitante. • Aumento del tamaño de los espacios porta. • Es frecuente la presencia de fibrosis concéntrica alrededor de los ductos biliares.
❱❱ Estadio III o septal. • Presencia de fibrosis septal o en puentes, junto a necrosis en puentes.
❱❱ Estadio IV. • Presencia de cirrosis biliar secundaria bien establecida.
491
Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 5. Enfermedades asociadas a CEP (además de la EII) ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Pancreatitis. Diabetes mellitus. Tiroiditis autoinmune. Síndrome de Sjögren. Púrpura trombocitopénica inmune. Anemia hemolítica autoinmune. Gromerulonefritis membranosa. Enfermedad celiaca. Artritis reumatoide. Fibrosis retroperitoneal. Esclerosis sistémica. Enfermedad de Peyronie. Lupus eritematoso sistémico. Vasculitis.
Hasta un 5-10% de los pacientes con CEP pueden desarrollar una marcada estenosis de la vía biliar. Su presencia debe sospecharse ante un aumento relativamente brusco de los enzimas de colostasis o de la bilirrubina, ictericia progresiva, o colangitis bacteriana. Su manejo exige la administración de antibioterapia empírica por vía sistémica y la posterior dilatación de la estenosis, mediante balón o mediante la colocación de una prótesis. En todos estos casos se hace necesaria una citología por cepillado y biopsia para descartar el colangiocarcinoma que es la complicación más temible de la enfermedad. Su prevalencia oscila entre el 4% y el 20% en centros de referencia. Debe subrayarse que del 30% al 50% de los colangiocarcinomas se diagnostican durante los dos primeros años tras el diagnóstico de CEP. Después, el incremento de riesgo anual se estima en el 0,5-1,5%. No se conocen bien los factores de riesgo de colangiocarcinoma, aunque se ha sugerido una relación estrecha con el tabaquismo. Algunos estudios señalan una cierta coincidencia entre el desarrollo de colangiocarcinoma y de displasia o cáncer colorrectal en pacientes con CU. El diagnóstico de colangiocarcinoma es difícil. Marcadores tumorales como el CA 19-9 son de dudosa utilidad y las técnicas de imagen como la ecografía, la TC o la RMN son poco sensibles para distinguir entre CEP con y sin un colangiocarcinoma injertado. Por otro lado, la eficacia de nuevas técnicas de imagen como la tomografía de emisión de positro-
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nes (TEP) está por demostrar. Finalmente, la biopsia endoscópica y la citología por cepillado son muy específicas pero poco sensibles para la detección de este tumor. Probablemente debido a todas estas dificultades, las opciones terapéuticas en el colangiocarcinoma son limitadas. Si la enfermedad está avanzada, la radioterapia y/o quimioterapia son poco eficaces y el trasplante hepático con intención curativa no suele tener éxito, salvo en pacientes muy seleccionados. Diversos estudios sugieren la existencia de un incremento en el riesgo de desarrollar displasia y cáncer colorrectal (CCr) en pacientes con CU y CEP, respecto a los que padecen sólo CU. La incidencia acumulada de CCr a los 10, 20 y 25 años se ha estimado el 5%, 30% y 50% respectivamente en los primeros, frente al 2%, 5% y 10%, respectivamente en los segundos. No todos los estudios, sin embargo, coinciden en señalar estas diferencias. El tratamiento de la CEP puede ser consultado en el capítulo 66. Brevemente, incluye: ❱❱ Medidas terapéuticas específicas para el control de los síntomas y la progresión de la enfermedad. ❱❱ Abordaje endoscópico/quirúrgico de las estenosis significativas. ❱❱ Trasplante hepático en los estadios avanzados de la enfermedad. Este último comporta tasas de supervivencia que oscilan entre el 90% y el 97% a un año, y entre el 83% y el 88% a los cinco años. Indicaciones claras de trasplante son: ❱❱ Colangitis bacteriana recurrente a pesar de tratamiento médico y endoscópico. ❱❱ Obstrucción grave de la vía biliar extrahepática que no se pueda reparar quirúrgicamente. ❱❱ Hemorragia incontrolada por varices periostomales (en pacientes portadores de colectomía total e ileostomía). El prurito intratable puede ser también una indicación de trasplante hepático. Un hecho destacable es el aumento de la actividad inflamatoria intestinal observado en el 30-50% de pacientes trasplantados por CEP, algunos de los cuales han requerido proctocolectomía. Asimismo, la frecuencia de inflamación del reservorio íleo-anal parece superior en pacientes portadores de trasplante hepático. Por otra parte, cada vez hay más evidencia de que la CEP puede recurrir tras el trasplante hepático (has-
34. Manifestaciones y complicaciones extraintestinales de la EII ta entre un 10% a 20% de casos). Se ha descrito un aumento de la actividad inflamatoria intestinal en el 30-50% de pacientes trasplantados por CEP, algunos de los cuales han requerido proctocolectomía. Asimismo, la frecuencia de inflamación del reservorio íleo-anal parece superior en pacientes portadores de trasplante hepático. Datos recientes, que requieren verificación, sugieren que la colectomía previa podría proteger de la recurrencia de la enfermedad hepática.
Osteopatía metabólica 20 La EII se asocia a un riesgo incrementado de osteopenia y osteoporosis. Las tasas de prevalencia oscilan entre el 2% y el 30% para la osteoporosis, y entre el 40% y el 50% para la osteopenia. Sin embargo, esto no se traduce en un aumento uniforme del riesgo de fractura espontánea en los tres estudios de base poblacional publicados hasta la fecha21-23 (tabla 6). La pérdida de masa ósea es un proceso de etiología multifactorial. Además de las causas que operan en la población general (edad avanzada, sexo femenino, sedentarismo, tabaquismo, etc.), en los pacientes con EII existen factores nutricionales (malnutrición, ingesta pobre de calcio, déficit de vitamina D y vitamina K), factores yatrogénicos (relacionados con el uso de corticosteroides) y factores relacionados con la propia inflamación intestinal.
El tratamiento de la osteopenia asociada a los pacientes con EII no es fácil porque en estos pacientes no se han llevado a cabo ensayos clínicos en los que el objetivo primario sea la prevención de fracturas. Por otra parte, la extrapolación de los resultados de ensayos llevados a cabo primariamente en pacientes con osteopenia/osteoporosis no es posible, ya que estos estudios incluyen un gran número de mujeres postmenopáusicas, cuyas características no son semejantes a las de los pacientes con CU o EC. La figura 4 muestra una propuesta de enfoque diagnóstico y terapéutico de la osteopatía metabólica en la EII20. Un estudio controlado con pocos pacientes sugiere que un año de tratamiento con alendronato mejora la densidad mineral ósea espinal en pacientes con EII. Asimismo, la azatioprina parece tener cierto grado de eficacia en retardar la pérdida de masa ósea en estos pacientes (cuando menos, su uso supone un ahorro de esteroides). Las recomendaciones de los expertos en cuanto al tratamiento de la osteopatía metabólica en la EII no difieren demasiado de las que se aplican a la población general. Se recomienda el uso de suplementos de calcio y vitamina D en pacientes de más de sesenta años, tratamiento con bifosfonatos si existe osteoporosis o fracturas osteoporóticas y terapia hormonal sustitutiva en casos de menopausia precoz o hipogonadismo masculino, etc.
TABLA 6. Riesgo de fractura ósea en la EII en estudios de base poblacional
Autor, año
n
EII
Grupo
RR (IC 95%)
Vestergaard, 2000
817 pac.
CU
Todos
1,1 (0,8-1,6)
635 con.
EC
Todos
1,7 (1,2-2,3)*
Mujeres
2,5 (1,7-3,6)*
Mujeres premen.
2,9 (1,8-4,8)*
Mujeres postmen.
1,8 (1,0-3,3)
22
Varones
0,6 (0,3-1,3)
Bernstein, 200021
CU+EC
Todos
1,4 (1,3-1,6)*
EC
Todos
0,9 (0,6-0,4)
6.027 pac.
60.270 con.
Loftus, 200223
238 pac.
238 con.
*p < 0,05
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Sección 4. Intestino delgado y colon
EII + factores de riesgo de osteoporosis en la población general (¿También al diagnóstico de EII?) Densitometría ósea
Normal
Osteopenia
Medidas higiénico-dietéticas Valorar suplementos de calcio
Osteoporosis
Completar estudio etiológico (Vit. D, hormonas tiroideas, paratohormona, Ca, P, gonadotrofinas) Rx columna si hay dolor, cifosis o disminución de talla
Tratar según etiología y tipo de paciente
Repetir densitometría si aparecen factores de riesgo, o en doce meses si recibe esteroides
Repetir densitometría en 12-24 meses
Repetir densitometría en 12-24 meses
Figura 4. Algoritmo de manejo diagnóstico y terapéutico de la osteopatía metabólica en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (modificado de referencia 20).
Enfermedades tromboembólicas 24
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Los pacientes con EII presentan un riesgo aumentado de fenómenos trombóticos –tanto arteriales como venosos– que pueden desembocar en accidentes cerebrovasculares, trombosis arteriales periféricas o trombosis venosa profunda con o sin tromboembolismo pulmonar asociado. La frecuencia de fenómenos tromboembólicos asociados a EII oscila entre el 1,2% y el 6%, pero en series necrópsicas puede llegar al 40%.
cientes que no la padecen. El riesgo de esta complicación no depende del tipo de EII ni del sexo. El estudio de factores predictivos mediante análisis multivariante ha demostrado que la EII es un predictor independiente del desarrollo de fenómenos tromboembólicos que serían, por tanto, una característica específica de la enfermedad. De hecho, estos fenómenos no ocurren en otras enfermedades inflamatorias crónicas como la artritis reumatoide, ni en otro tipo de enteropatías crónicas como la enfermedad celiaca.
De todos éstos, el más frecuente es el tromboembolismo pulmonar secundario a trombosis venosa profunda. En los pacientes con EII estos fenómenos se producen a edad más temprana que en los pa-
Es cierto que los pacientes con EII están expuestos a los factores de riesgo de trombosis clásicos: inmovilidad, cirugía, tratamiento con corticosteroides, colocación de catéteres venosos centrales, uso de
34. Manifestaciones y complicaciones extraintestinales de la EII anticonceptivos o de terapia hormonal sustitutiva, tabaquismo, etc. Sin embargo, estos factores no explican completamente el aumento de riesgo de padecer tromboembolismo de estos enfermos. Es bien conocido que en los pacientes con EII existe un desequilibrio entre coagulación y fibrinolisis a favor de la primera y que este desequilibrio puede estar influido por el proceso inflamatorio24. En todo caso, la actividad inflamatoria no es el único determinante ya que alrededor del 30% o 40% de las trombosis tienen lugar durante periodos de remisión de la enfermedad intestinal, y la proctocolectomía no ha demostrado tener un efecto protector del desarrollo de trombosis en pacientes con CU. Sea cual fuere la etiología de los fenómenos tromboembólicos en la EII, es aconsejable su prevención, mediante la administración de heparina de bajo peso molecular en pacientes con brotes de actividad moderados o graves que requieran hospitalización y/o tratamiento quirúrgico. En caso de producirse un episodio trombótico, probablemente esté indicada una evaluación de los diferentes parámetros de coagulación y una investigación de las mutaciones genéticas más frecuentes.
Anemia 25 Alrededor de una tercera parte de los pacientes con EII muestran anemia. Si bien en los casos leves es infrecuente, más de dos tercios de los pacientes hospitalizados la presentan. La anemia de estos pacientes es con frecuencia de características mixtas, lo cual refleja los múltiples factores que intervienen en su patogenia. Entre ellos cabe destacar: la hemorragia gastrointestinal crónica, el bloqueo de la eritropoyesis y de la eritropoyetina por los mediadores de la inflamación , la malabsorción de hierro, vitamina B12 o ácido fólico y el efecto mielotóxico de algunos fármacos. Dada la trascendencia de la presencia de anemia en la EII, los niveles de hemoglobina, el estatus de hierro, vitamina B12 y ácido fólico deben formar parte de la evaluación rutinaria periodica de estos pacientes. Además del tratamiento de la propia EII, debe considerarse la corrección de los déficits presentes utilizando hierro intravenoso, hierro oral, vitamina B12, ácido fólico y en ocasiones incluso transfusiones. Si con estas medidas no se corrige la anemia debe tomarse en consideración la administración de eritropoyetina. Aquellos pacientes que presentan ferropenia persistente a pesar de un largo periodo de remisión clínica de la enfermedad, sin evidencia de sangre oculta en la deposición
y en quienes no logra identificarse ninguno de los factores mencionados, deben ser investigados para excluir una enteropatía sensible al gluten dado que excepcionalmente ambas enfermedades pueden incidir en un mismo paciente (capítulo 23).
Bibliografía 1. Rothfuss KS, Stange EF, Herrlinger KR. Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2006;12:4819-31. 2. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P, Yu N. The prevalence of extraintestinal diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Am J Gastroenterol 2001;96:111622. 3. Mendoza JL, Lana R, Taxonera C, Alba C, Izquierdo S, Díaz-Rubio M. Manifestaciones extraintestinales en la enfermedad inflamatoria intestinal. Diferencias entre la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Med Clin (Barc ) 2005;125:297-300. 4. Bhagat S, Das KM. A shared and unique peptide in the human colon, eye, and joint detected by a monoclonal antibody. Gastroenterology 1994;107:103-8. 5. Geng X, Biancone L, Dai HH, Lin JJ, Yoshizaki N, Dasgupta A, et al. Tropomyosin isoforms in intestinal mucosa: production of autoantibodies to tropomyosin isoforms in ulcerative colitis. Gastroenterology 1998;114:912-22. 6. Danese S, Semeraro S, Papa A, Roberto I, Scaldaferri F, Fedeli G, et al. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2005;11:7227-36. 7. Paredes JM, Barrachina MM, Roman J, Moreno-Osset E. Patología articular en la enfermedad inflamatoria intestinal. Gastroenterol Hepatol 2005;28:240-49. 8. Rudwaleit M, Baeten D. Ankylosing spondylitis and bowel disease. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20:451-71. 9. Larsen S, Bendtzen K, Nielsen OH. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease: epidemiology, diagnosis, and management. Ann Med 2010;42:97-114. 10. Zochling J, van der Heijde D, Burgos-Vargas R, Collantes E, Davis JC, Jr., Dijkmans B, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442-52. 11. Braun J, Baraliakos X, Listing J, Davis J, van der Heijde D, Haibel H, et al. Differences in the incidence of flares or new onset of inflammatory
495
Sección 4. Intestino delgado y colon bowel diseases in patients with ankylosing spondylitis exposed to therapy with anti-tumor necrosis factor alpha agents. Arthritis Rheum 2007;57:639-47. 12. Trost LB, McDonell JK. Important cutaneous manifestations of inflammatory bowel disease. Postgrad Med J 2005;81:580-5. 13. Regueiro M, Valentine J, Plevy S, Fleisher MR, Lichtenstein GR. Infliximab for treatment of pyoderma gangrenosum associated with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2003;98:1821-6. 14. Brooklyn TN, Dunnill MG, Shetty A, Bowden JJ, Williams JD, Griffiths CE, et al. Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut 2006;55:505-9. 15. Mintz R, Feller ER, Bahr RL, Shah SA. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2004;10:135-9. 16. Suhler EB, Smith JR, Giles TR, Lauer AK, Wertheim MS, Kurz DE, et al. Infliximab therapy for refractory uveitis: 2-year results of a prospective trial. Arch Ophthalmol 2009;127:819-22. 17. Portincasa P, Vacca M, Moschetta A, Petruzzelli M, Palasciano G, van Erpecum KJ, et al. Primary sclerosing cholangitis: Updates in diagnosis and therapy. World J Gastroenterol 2005;11:716. 18. Talwalkar JA, Lindor KD. Primary sclerosing cholangitis. Inflamm Bowel Dis 2005;11:62-72.
496
19. Wiesner RH, Grambsch PM, Dickson ER, Ludwig J, MacCarty RL, Hunter EB, et al. Primary sclerosing cholangitis: natural history, prognostic factors and survival analysis. Hepatology 1989;10:430-6. 20. García-Planella E, Domènech E. Osteopenia y osteoporosis en la enfermedad inflamatoria intestinal. Gastroenterol Hepatol 2004;27:41724. 21. Bernstein CN, Blanchard JF, Leslie W, Wajda A, Yu BN. The incidence of fracture among patients with inflammatory bowel disease. A population-based cohort study. Ann Intern Med 2000;133:795-9. 22. Vestergaard P, Krogh K, Rejnmark L, Laurberg S, Mosekilde L. Fracture risk is increased in Crohn’s disease, but not in ulcerative colitis. Gut 2000;46:176-81. 23. Loftus EV, Jr., Crowson CS, Sandborn WJ, Tremaine WJ, O’Fallon WM, Melton LJ, III. Longterm fracture risk in patients with Crohn’s disease: a population-based study in Olmsted County, Minnesota. Gastroenterology 2002;123:468-75. 24. Danese S, Papa A, Saibeni S, Repici A, Malesci A, Vecchi M. Inflammation and coagulation in inflammatory bowel disease: The clot thickens. Am J Gastroenterol 2007;102:174-86. 25. Gomollón F, Gisbert JP. Anemia and inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2009;15:4659-65.
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Riesgo y complicaciones de las terapias inmunomoduladoras y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal Fernando Muñoz Servicio de Aparato Digestivo. Complejo Asistencial Universitario de León
Introducción En esta revisión nos centraremos en los efectos secundarios de los fármacos inmunomoduladores utilizados en la enfermedad inflamatoria intestinal (EEI). El hablar exclusivamente de seguridad puede condicionar la falsa impresión de que se trata de tratamientos con una relación riesgo-beneficio desfavorable o condicionar reticencias para su empleo. Sin embargo, en los pocos estudios en que se ha valorado esta relación, los beneficios siempre han superado a los riesgos1,2 y por otro lado el emplearlos precozmente cuando son necesarios, no solo conlleva una mayor eficacia3 sino que además posiblemente consiga prevenir el desarrollo de complicaciones con un número probablemente inferior de efectos adversos4 mejorándose la eficiencia global. Por tanto, no hay motivo para retrasar su introducción ni mucho menos para evitar o limitar su empleo. Para intentar mejorar la seguridad global de estos tratamientos no solo es necesario conocer los efectos secundarios y su frecuencia de aparición, sino también la monitorización más adecuada con objeto de detectar precozmente su aparición, tratarlos pronto y así limitar sus consecuencias. Por último es fundamental proporcionar una información adecuada, veraz e inteligible a los pacientes sobre estos aspectos del tratamiento.
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Objetivos de este capítulo Describir los principales riesgos y efectos secundarios de los inmunosupresores y biológicos empleados en la enfermedad inflamatoria intestinal. Conocer las medidas preventivas que pueden adoptarse para evitar su aparición o minimizar sus consecuencias. Proporcionar las recomendaciones de monitorización de estos fármacos para detectar precozmente la aparición de un efecto secundario. REFERENCIAS CLAVE Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y, Conlon C, De Munter P, D’Haens G et al. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn’s and Colitis. [doi: DOI: 10.1016/j.crohns.2009.02.010]. 2009;3(2):47-91. Gisbert JP. Safety of immunomodulators and biologics for the treatment of inflammatory bowel disease during pregnancy and breast-feeding. Inflamm Bowel Dis 2010 May;16:881-95. Siegel CA, Sands BE. Review article: practical management of inflammatory bowel disease patients taking immunomodulators. Aliment Pharmacol Ther 2005;1;22:1-16. Viget N, Vernier-Massouille G, SalmonCeron D, Yazdanpanah Y, Colombel JF. Opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease: prevention and diagnosis. Gut 2008;57:549-58.
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 497
Sección 4. Intestino delgado y colon
Inmunomoduladores tiopurínicos La frecuencia de aparición de efectos adversos (EA) con estos fármacos, fundamentales en el manejo de la EII, se sitúa en un 10% en el global de ensayos clínicos5 siendo la causa de la retirada del fármaco en un 6%. Globalmente, el número de pacientes a tratar para que aparezca daño (NND) es de 20. Sin embargo, el seguimiento en los ensayos clínicos es limitado y se trata de una población seleccionada (exclusión de tramos de edad, comorbilidad, etc.) que no necesariamente representa el riesgo en un entorno clínico habitual. Por estos motivos, probablemente sea más adecuado valorar la seguridad en series abiertas amplias o sobre todo en estudios basados en registros o bases de datos. En España, en una reciente revisión de la base de datos ENEIDA con 3.900 pacientes tratados con estos fármacos seguidos durante una media de 44 meses, la incidencia acumulada de efectos adversos fue de un 26% lo que representa un 7% por paciente y año de tratamiento6, siendo el motivo de la retirada del fármaco en un 17% de los pacientes. Los EA de las tiopurinas los podemos clasificar en dos grupos diferenciados (tabla 1). Los EA idiosincrásicos se caracterizan por aparecer precozmente, generalmente en las primeras 3-4 semanas, y con independencia de la dosis administrada. La reexposición es habitual que reproduzca el mismo EA. En este grupo se incluyen la pancreatitis, el síndrome pseudogripal, los vómitos, y la intolerancia digestiva. Los EA no alérgicos pueden aparecer en cualquier momento del seguimiento, generalmente son dosis-dependientes y son consecuencia del acúmulo de metabolitos tóxicos o de su capacidad inmunomoduladora. Globalmente los EA más frecuentes son las náuseas y vómitos (tabla 2) y al igual que otros idiosincrásicos, como el síndrome pseudogripal o las artralgias, el cambio a otro inmunosupresor tiopurínico, generalmente de azatioprina a mercaptopurina, consigue rescatar en torno a un 60% de pacientes7,8.
Pancreatitis Esta complicación aparece en un 2-4% de los casos y generalmente lo hace de forma precoz, en las primeras 2-4 semanas del inicio del tratamiento, aunque se han descrito casos excepcionales de aparición tardía (hasta 6 meses)9. Se ha propuesto que sería más frecuente en la enfermedad de Crohn (EC) que en otros procesos, sin embargo esto no se ha confirmado10. Excepcionalmente hay casos
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TABLA 1. Clasificación de los efectos adversos de los inmunosupresores tiopurínicos ❱❱ Alérgicos - idiosincrásicos: • Pancreatitis. • Fiebre. • Exantema. • Artralgias. • Malestar. • Vómitos. • Diarrea. • Dolor abdominal. • Hepatitis colestásica.
❱❱ No alérgicos: • Acúmulo metabolitos tóxicos.
– Leucopenia.
– Trombopenia.
– Hepatitis.
• Inmunomodulación.
– Infecciones.
– Tumores.
graves, siendo lo habitual que se resuelva rápidamente (1-11 días) tras la retirada del fármaco, por lo que es fundamental la adecuada educación del paciente sobre esta complicación. Si el antecedente de este EA no se recoge correctamente existe el riesgo de reexponer al paciente a estos fármacos, en cuyo caso, la recidiva es constante, de ahí que sea importante constatar su presencia ante un cuadro compatible y no limitarse a retirar el fármaco sin más. Se han intentado diferentes estrategias para reintroducir las tiopurinas en pacientes con esta complicación como pautas de desensibilización o cambio a mercaptopurina sin que se hayan demostrado eficaces, por la que la aparición de este EA supone la retirada definitiva del fármaco.
Mielotoxicidad La leucopenia leve (entre 3 y 4 x 109/l) es frecuente durante el tratamiento con estos fármacos (5-25%). También la linfopenia es frecuente, aunque en general no conlleva riesgo de infecciones oportunistas y en la mayoría de los casos se resuelve espontáneamente11. La mielosupresión es la complicación más temida de las tiopurinas siendo la neutropenia (neutrófilos menor de 1,5 x 109/l) la forma más frecuente, seguida de la trombope-
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal TABLA 2. Efectos adversos más frecuentes de los inmunosupresores tiopurínicos Global ensayos clínicos15 ENEIDA
n=1.000 n=3.900
Vómitos
1,3% 8%
Leucopenia 3,6% 4% Pancreatitis
1,7%
4%
Reacciones alérgicas
1,5%
-
Hepatotoxicidad 0,5%
4%
Infecciones 3,5% Mortalidad atribuible
1 caso
-
Hepatotoxicidad
Leve
Moderada-grave (sin ictericia)
Colestasis grave (ictericia)
Dosis al 50%
Retirada definitiva
Mantener Sí
No ¿Bioq. hepática normal?
Cambiar a 6-MP
Biopsia hepática
Figura 1. Manejo de la hepatotoxicidad por tiopurinas24.
nia y la aplasia medular. En una reciente revisión sistemática, la incidencia de esta complicación se sitúa aproximadamente en un 3% por paciente y año de tratamiento, siendo grave (neutrófilos menor de 0,5 x 109/l) en menos de un 1% por paciente y año. La mortalidad acumulada por esta complicación es muy baja (0,06%) y el riesgo de muerte en pacientes que desarrollan mielosupresión oscila alrededor del 1%12. Puede aparecer en cualquier momento, habiéndose descrito tan pronto como a los 12 días del inicio, como después de 27 años de tratamiento. La monitorización continua resulta obligada, aunque la incidencia de mielosupresión, sobre todo de la grave, es mayor en las primeras
semanas por lo que en este periodo los controles analíticos deben ser más frecuentes13 (figura 2). Clásicamente se consideraba que ambos fármacos, azatioprina y mercaptopurina, tenían el mismo riesgo de desarrollo de mielosupresión. Sin embargo, en una revisión retrospectiva de los EA de estos fármacos en la base de datos española ENEIDA, con casi 4.000 pacientes tratados, la mercaptopurina se asociaba con un riesgo 5 veces superior (OR=5; 2,5-11)14. El manejo de esta complicación depende de su gravedad. Dado que el riesgo de infección está más estrechamente relacionado con el recuento de neu-
499
Incidencia (100 personas-mes)
Sección 4. Intestino delgado y colon
1,3 1,2 1,1 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
Leucopenia leve Leucopenia grave
< 8 sem. 9-26 sem. > 26 sem.
Figura 2. Momento de aparición de la leucopenia con tiopurínicos.
trófilos que con los leucocitos totales, la actitud a tomar depende de este valor. Así, si la neutropenia es leve (entre 1,0 y 1,5 x 109/l) la reducción de la dosis (p. ej.: un 50%) será suficiente en la mayoría de los casos. Sin embargo, cuando la neutropenia es grave, la suspensión de la medicación es la medida más adecuada. Una vez resuelta se puede reintroducir el fármaco, pero siempre a una dosis inferior a la que provocó el EA, puesto que a las mismas dosis la recidiva es la regla. La reaparición con dosis inferiores supone la retirada definitiva del tratamiento12.
Utilidad de la determinación de TPMT y metabolitos En el metabolismo de las tiopurinas participan varios enzimas con actividad relativamente constante en la población salvo la tiopurina-metil-transferasa (TPMT) que tiene una distribución trimodal, de forma que en los pacientes con actividad baja el metabolismo se deriva hacia la producción de nucleótidos 6-tioguanina que son los farmacológicamente activos, pero también los responsables de la mielosupresión. El conocimiento de la actividad de esta enzima permitiría por un lado evitar el tratamiento en aquellos pacientes con actividad muy baja (0,3% de la población; 1 de cada 300 pacientes), dado que en estos casos la mielosupresión es precoz y prácticamente constante, y por otro lado ajustar la dosis (un 50% menor) en caso de activi-
500
dad intermedia (11% de la población) para intentar minimizar el riesgo de leucopenia que en estos pacientes está aumentado 4 veces con respecto a la actividad normal. Sin embargo, aunque de utilidad, aún se discute si es imprescindible su determinación sistemática antes de iniciar el tratamiento o si es necesario el ajuste de dosis en función de su actividad. Partidarios de la determinación obligatoria son la FDA y la Asociación Americana de Gastroenterología (AGA)15. Además, dos estudios de coste-eficacia con modelos simulados apoyan su rentabilidad16,17. Sin embargo, otras organizaciones como la ECCO (European Crohn´s and Colitis Organization), la consideran como opcional puesto que existe una amplia experiencia previa en el empleo de estos fármacos con un margen de seguridad razonable. Por otra parte, aunque en los pacientes con actividad intermedia el riesgo de leucopenia es mayor, la mayoría de ellos no la desarrollarán y el utilizar dosis más bajas de las habituales puede restar eficacia. Además, solo una cuarta parte de los pacientes que desarrollan mielotoxicidad tienen una actividad TPMT baja, de forma que no evita realizar en todos los pacientes la monitorización aconsejada. Por último, en un pequeño estudio (29 pacientes) que compara la estrategia clásica de aumento progresivo de dosis frente a la determinación de la TPMT con ajuste según su actividad concluye que el conocer la actividad TPMT no evita la aparición de EA y supone un incremento de los costes18. En nuestra opinión se sobrevaloran los costes de una determinación que hay que hacer una sola vez en cada paciente y que cuesta menos de 50 €. También se ha propuesto la determinación de los metabolitos 6-TG y 6MMP tanto para predecir respuesta en caso del primero, como para valorar la posibilidad de EA, ya que se correlacionan con mielotoxicidad el primero de ellos y con hepatotoxicidad el segundo. De esta forma podemos identificar en cuál de las posibles ventanas terapéuticas que se muestran en la figura 4 se sitúa el paciente. Sin embargo, su capacidad predictiva dista mucho de ser perfecta. En una revisión sistemática19 la correlación de los nucleótidos 6-TG con la eficacia es significativa (OR=3,1; 1,77-5,62) pero con una sensibilidad y especificidad del 60% y 58% respectivamente, claramente insuficiente para tener utilidad clínica real. Resultados muy similares se obtienen posteriormente en el estudio prospectivo español METAZA20. Por otro lado, también la capacidad de predicción de hepatotoxicidad con los metabolitos
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal 6-metil mercaptopurina ribonucleótidos
6-metil mercaptopurina TPMT Azatioprina
6-mercaptopurina 84%
TPMTHH 88,6% TPMTHL 11,1% TPMTLL 0,3%
HGPRT
TPMT 6-TIMP IMPDH
XO
Ácido 6-tioúrico
6-tioguanina Nucleótidos
Catabólica
Anabólica
Metil-4nitroimidazol
Figura 3. Esquema del metabolismo de las tiopurinas.
6-MMP (pmol/8x108 RBC)
AZA Resistencia
Respuesta clínica
Riesgo de Hepatotoxicidad
Riesgo de Hepatotoxicidad
5.700 Dosis insuficiente Falta de adherencia
Disminuir dosis Riesgo de Hepatotoxicidad y mielotoxicidad Disminuir dosis
Respuesta clínica
Riesgo de mielotoxicidad Respuesta clínica poco Venta terapéutica ideal Probable déficit de probable TPMT 235 450 Nucleótidos 6-TG (pmol/8x108 RBC) Figura 4. Utilidad potencial de la determinación de metabolitos 6-MMP y 6-TG.
6-MMP es incompleta, porque hasta el 90% de los pacientes con niveles superiores a los considerados de riesgo no desarrollarán esta complicación y a la inversa, hasta un 40% de pacientes con alteración de la bioquímica hepática tienen niveles normales21. Por tanto la utilidad real de estos metabolitos es limitada. Algunas de las posibles aplicaciones clínicas donde podrían tener un mayor rendimiento son: detectar falta de adhesión al tratamiento, vigilar interacciones como en la coadministración de tiopurinas con alopurinol o identificar la situación de metabolismo preferencial hacia la producción de 6-MMP, donde la asociación con alopurinol podría mejorar los resultados, aunque la evidencia
disponible aún es escasa. Además, el alopurinol es un fármaco con numerosas interacciones que pueden dificultar el tratamiento global de estos pacientes.
Monitorización aconsejada Los controles analíticos deben concentrarse al inicio del tratamiento, cuando el riesgo de mielosupresión es mayor. Las recomendaciones de la ficha técnica incluyen analíticas semanales durante las 8 primeras semanas y posteriormente con una periodicidad no inferior a 3 meses. Sin embargo esta pauta conservadora (no basada en la evidencia) contrasta con la recomendada por la
501
Sección 4. Intestino delgado y colon FDA con analítica cada 15 días hasta el ajuste de la dosis y controles trimestrales después15 o con las recomendaciones de la Sociedad Canadiense de Gastroenterología22 que aconseja controles en las semanas 1, 2, 4, 6, 8, 12 y después cada 8 semanas de forma indefinida. No está definida cuál es la mejor pauta de monitorización, pero en cualquier caso debe extenderse a lo largo de todo el periodo de tratamiento ante la posibilidad de leucopenias de aparición tardía. La dosificación inicial del fármaco también está sujeta a controversia. Se ha propuesto que en ausencia de disponibilidad de la TPMT el tratamiento pueda iniciarse con dosis bajas (25-50 mg) con posteriores incrementos semanales hasta alcanzar la dosis objetivo en un intento de evitar la aparición precoz de mielotoxicidad, sobre todo en los pacientes con actividad TPMT muy baja. Sin embargo, con esta pauta retrasamos el inicio de acción del fármaco y no evitamos la aparición de otros EA no dosisdependientes. Además con la dosis de 25-50 mg no evitamos la aparición de esta complicación en homocigotos y, por otra parte, el primer control analítico suele realizarse antes del momento previsible de aparición más precoz de la leucopenia (12 días) con lo que se podría detectar a tiempo. En este sentido, el porcentaje de descenso de leucocitos en el primer recuento realizado con respecto a los niveles basales se correlaciona con el riesgo de leucopenia precoz grave13, incluso aunque se encuentre dentro de límites normales. Esto permite identificar un subgrupo de pacientes de mayor riesgo. Queda por determinar la rentabilidad diagnóstica de este parámetro. Es importante además instruir al paciente sobre los posibles síntomas de alarma como fiebre, hematomas, etc., así como de las posibles interacciones con otros fármacos de especial riesgo, destacando al alopurinol y la ribavirina23.
Hepatotoxicidad Definida como un aumento de transaminasas 2 veces por encima de los valores normales, una reciente revisión sistemática24 sitúa la prevalencia de este EA en un 3,4%, con una incidencia anual del 1% aproximadamente, aunque si se consideran elevaciones menores la frecuencia puede alcanzar al 7% de los pacientes tratados25. La mayoría de los estudios incluidos son retrospectivos y en el único estudio prospectivo publicado, la incidencia es mucho más alta, alcanzando el 10% en un seguimiento
502
limitado a 9 meses, por lo que podría ser incluso mayor26. Por tanto, la hepatotoxicidad es una complicación frecuente, cuando se busca de forma intencionada. Puede aparecer en cualquier momento, pero al igual que otros EA, es más frecuente en los primeros 5 meses del inicio del tratamiento y constituye el motivo de retirada del fármaco en un 3,5% de los pacientes25. Como factor predictivo de esta retirada se ha propuesto una elevación de la GGT por encima de 4 veces el límite superior de la normalidad (LSN) al inicio de la alteración enzimática26. Existen tres posibles síndromes de lesión hepática inducida por tiopurinas. La forma más frecuente es un patrón hepatocelular citolítico, dosis-dependiente y provocado por el acúmulo de metabolitos tóxicos (6MMP). También puede aparecer un síndrome de hipersensibilidad con colestasis importante y elevaciones menores de las transaminasas . Suele ser de aparición precoz, a las 2-3 semanas, y aparece independientemente de la dosis utilizada. Por su gravedad conlleva la retirada definitiva del fármaco24. El tercer síndrome engloba varias entidades mediadas por una posible lesión endotelial, dependiente de la dosis administrada, e incluyen a la enfermedad venooclusiva hepática, la hiperplasia nodular regenerativa (HNR) y la peliosis hepática. Estos cuadros tienen en común la aparición de hipertensión portal (HTP) que en ocasiones puede no acompañarse de alteraciones analíticas. Por este motivo, es obligada la realización de una biopsia hepática ante un cuadro de HTP en un paciente en tratamiento con tiopurinas, independientemente de la existencia de alteraciones analíticas o no. Afortunadamente, la incidencia de estos cuadros es baja con tasas acumuladas de HNR a los 10 años del 1,28%. Se ha identificado a la resección intestinal como un factor de riesgo27. El manejo de los pacientes con hepatotoxicidad por tiopurinas se muestra en la figura 1. La mayor parte de los pacientes con elevaciones leves de las transaminasas (menor de 5 veces el LSN) son transitorias y se puede mantener la dosis del fármaco. Cuando las cifras superan estos valores, la actitud será disminuir la dosis en un 50% y reevaluar al paciente. En el caso de persistir la alteración, lo aconsejable sería retirar el fármaco, al igual que en el caso de aparición de colestasis grave. Una opción antes de retirar el fármaco es intentar el cambio de azatioprina a mercaptopurina, actitud que viene refrendada por algún estudio retrospectivo (31 pacientes) donde pudo observarse que la alteración
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal Incidencia anual (por 100 PY)
6
5,41
5 4 3
2,58
2 1 0,37 0
0 0
< 50 años
1,88 1,68
0,66 0,4 50 - 65 años
> 65 años
Tiopurinas actual Tiopurinas retiradas Nunca tiopurinas Figura 5. Incidencia de linfoma con tiopurinas. Estudio CESAME.
bioquímica (incluyendo formas colestásicas) no reapareció hasta en un 87% de pacientes.
Infecciones Los inmunosupresores tiopurínicos aumentan el riesgo de infecciones graves en otras indicaciones como la artritis reumatoide. En un amplio estudio casos-control anidado29 con más de 23.000 pacientes estos fármacos se asociaban con un riesgo aumentado de infecciones que requerían hospitalización (RR=1,52; 1,18-1,97), aunque inferior al observado con corticoides (RR=2,56; 2,29-2,89). Sin embargo, los datos no son tan claros en la EII. En los ensayos clínicos, las infecciones no eran superiores a las observadas en el grupo placebo y en series abiertas esta complicación aparece en aproximadamente un 7% de los pacientes tratados (1,8% graves)30, aunque sin poder valorar la influencia de otros factores, dada la ausencia de grupo control. En los registros publicados (TREAT) tampoco se observa un aumento de las infecciones31; sin embargo se han descrito infecciones graves en el 6,5% de los pacientes con leucopenias12 y diversas infecciones oportunistas no asociadas a mielotoxicidad como herpes zoster, listeriosis, etc.15, constituyendo globalmente la principal causa de mortalidad atribuida a estos fármacos, aunque el riesgo es muy bajo. Entre las infecciones no graves se ha encontrado un aumento de las producidas por el virus del herpes simple o genital y de verrugas cutáneas,
aunque no de infecciones respiratorias virales32. Al contrario que los corticoides, la administración de tiopurínicos, no comporta un riesgo aumentado de abscesos intraabdominales33. En cuanto a las complicaciones infecciosas postquirúrgicas no parece que estos fármacos las favorezcan. Únicamente un estudio34 de los 4 publicados34-37 muestra un mayor riesgo. Sin embargo, el metaanálisis de los estudios llevados a cabo no muestra una asociación (OR=1,17; 0,81-1,69; I2=43%).
Neoplasias La administración de tiopurinas no comporta un mayor riesgo de tumores, cuando éstos se consideran de un modo global, como se deriva de un metaanálisis que incluyó 9 estudios con más de 4.000 pacientes tratados38. Sin embargo, hay tres neoplasias que podrían estar relacionadas con el tratamiento con tiopurinas: el linfoma, el cáncer de piel no melanoma y la displasia cervical. La relación entre linfoma y tiopurinas se conoce desde hace años y se fundamenta en la comunicación de casos aislados de localización atípica, excepcionales fuera de una situación de inmunosupresión, como el linfoma cerebral primario, por el hecho de estar asociado frecuentemente a la presencia del VEB, de forma análoga a la enfermedad linfoproliferativa postrasplante y por último por casos aislados de regresión espontánea tras la retirada del fármaco. Sin embargo, son dos los estudios que han establecido firmemente esta relación y su magnitud. El primero es un metaanálisis39 que incluye 6 estudios con 11 casos de linfoma frente a los 2,63 esperados lo que supone un riesgo relativo de 4,18 (2,07-7,51). El segundo es un estudio de cohortes poblacional con casi 20.000 pacientes seguidos durante una media de 3 años en el que encontraron 23 linfomas (1 linfoma de Hodgkin y 22 LNH), de los cuales 15 fueron diagnosticados en pacientes que recibían tratamiento con tiopurinas: en 2 casos las habían tomado previamente y en 5 nunca las habían recibido. La hazard ratio no ajustada con respecto a los pacientes no tratados fue de 3,45 (1,34-8,89), para los que recibían el fármaco y de 0,74 (0,15-3,68), para quienes lo habían tomado con anterioridad. En el análisis multivariante se encontraron como factores de riesgo, la edad mayor de 65 años, el sexo masculino y el empleo actual (no pasado) de tiopurinas con una HR=5,26 (2,20-12,6; p=0,0002).
503
Sección 4. Intestino delgado y colon
La incidencia del cáncer de piel no melanoma (CPNM) parece estar aumentada en pacientes con EII, como se observa de forma constante en los 3 estudios epidemiológicos de cohortes retrospectivos publicados40 con tasas de incidencia ajustadas que oscilan entre 1,4 y 2,2 con respecto la población general. Uno de los factores predisponentes es la inmunosupresión, como se ha comprobado en el caso de los trasplantes de órgano sólido, y de forma particular el tratamiento con tiopurinas. Éstas tienen la capacidad de incorporarse al ADN de la piel, favoreciendo la aparición de metabolitos mutagénicos, en presencia de radiación ultravioleta A (UVA). Existen datos recientes que apoyan la asociación entre tiopurinas y este tipo de neoplasia en la EII. El primer estudio con un diseño de casos control anidado incluyó a 742 pacientes con EII y CPNM y encontró una incidencia mayor de este tumor en pacientes con empleo reciente (OR=2,07; 1,28-3,33) o continuado de tiopurinas (OR=4,27; 3,08-5,92)41. Nuevamente, la evidencia más sólida de la aporta el estudio CESAME42 ya mencionado. Éste informó la aparición de 32 casos de CPNM, mostrando una incidencia mayor en pacientes con empleo actual o pasado de tiopurinas, diferencias que aumentaban con la edad (figura 6). Los factores asociados al desarrollo de CPNM fueron tres: tratamiento actual con tiopurinas (OR=7,3), tratamiento pasado (OR=5,1) y la edad (OR=1,1). Finalmente, se discute la relación entre la administración de tiopurinas y la probabilidad de desarrollar una displasia cervical. De hecho, se ha encontrado una incidencia aumentada de citologías patológicas con respecto a la población general en varios estudios de casos-control43-46 aunque en el que incluye un mayor número de pacientes47 no se encuentra esta asociación. Por tanto, la asociación, caso de existir, es débil con unos riesgos relativos discretos (1,4-1,5). Conceptualmente, esta asociación es posible, dado el origen vírico de este tipo de tumores, además de haberse descrito la regresión de este tumor tras la retirada de la inmunosupresión44. Por este motivo, es recomendable la vacunación cuando corresponda y las revisiones
504
6 Incidencia (por 1.000 PY)
Este riesgo plantea la duda de si existe una adecuada relación riesgo-beneficio para estos fármacos y en el único estudio que lo valora a través de un modelo teórico existe un beneficio claro a favor de tratar, mayor cuanto más dure el tratamiento y cuanto más joven sea el paciente1.
5,06
5
4,04
4 3
2,59 1,96
2 1 0
0,59 0,5
0,6
0,84
0
< 50 años
50 - 65 años
> 65 años
Tiopurinas actual Tiopurinas previas No tiopurinas Figura 6. Incidencia de cáncer de piel no melanoma con tiopurinas. Estudio CESAME.
ginecológicas aconsejadas para pacientes inmunodeprimidos, generalmente anuales.
Gestación y lactancia Estos fármacos están incluidos dentro de la categoría D de la FDA, es decir que este organismo asume que hay evidencia de riesgo, pero los beneficios pueden superar a los riesgos. Sin embargo, las datos sobre su teratogenicidad se basan en modelos experimentales animales donde las dosis utilizadas son mucho más elevadas que las empleadas en la clínica habitual. De hecho, en animales no se observan alteraciones por debajo de una dosis de 5 mg/kg48. Por otro lado, aunque la azatioprina pase la placenta, el hígado fetal carece de la enzima encargada de la conversión a mercaptopurina (inosinato fosforilasa) protegiendo al embrión en el periodo de organogénesis de la exposición a estos fármacos49. Algunos estudios publicados han encontrado una asociación entre bajo peso al nacer y prematuridad50,51 y el empleo de azatioprina en pacientes con EII durante la gestación. En general se acepta que ello puede ser más bien la consecuencia de la propia actividad de la enfermedad que del fármaco en sí y, de hecho, esta asociación no se recoge en otros estudios52-54. En cuanto a si estos fármacos aumentan el riesgo de malformaciones, los datos de la mayoría de los estudios52,53,55,56, destacando el de cohortes pros-
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal TABLA 3. Efectos adversos más frecuentes del metotrexate
Leves Graves
Gastrointestinales
Mielotoxicidad
Náuseas y vómitos
Leucopenia
Diarrea Trombopenia
Estomatitis
Rash
Macrocitosis
Hepatotoxicidad
Alopecia
Toxicidad pulmonar
Toxicidad neurológica
Teratogenicidad
pectivo realizado dentro del proyecto CESAME54, muestran una incidencia similar a la observada en la población general y en pacientes no tratados. Únicamente en el Registro Médico Sueco de Nacimientos50 que recoge 300 gestaciones de mujeres tratadas con azatioprina (la mayor serie en la actualidad) se encuentra una tendencia a una mayor frecuencia de malformaciones (6,2% vs. 4,7%; OR=1,41; 0,98-2,04) y una asociación significativa con defectos septales auriculares o ventriculares (OR=3,18; 1,45-6,04). Sin embargo, el riesgo global es bajo y probablemente sean necesarios más estudios prospectivos y multicéntricos para establecer con mayor precisión este riesgo. A pesar de este potencial y pequeño riesgo de estos fármacos hay que tener presente que el principal condicionante del resultado de la gestación en la EII es la actividad de la enfermedad y en este sentido las principales sociedades científicas57,58 recomiendan continuar con su administración durante el embarazo porque los beneficios superan claramente a los riesgos. En cuanto a la lactancia, a pesar de estar desaconsejada por la ficha técnica del fármaco, la administración de tiopurinas probablemente sea segura puesto que no se ha detectado en la leche materna59 o bien a concentraciones mínimas, estimadas en un nivel inferior a 0,008 mg/kg/día, en el lactante60, probablemente de consecuencias nulas o irrelevantes. De hecho, en un pequeño estudio de casos-control realizado sobre 11 lactantes de madres en tratamiento con azatioprina no se encontró un aumento del riesgo de infecciones61. La concentración de mercaptopurina en la leche materna es más alta durante las 4 horas siguientes a su administración, por lo que una medida a considerar se-
ría la administración del fármaco en una dosis única nocturna, procediendo a la evacuación de la leche excretada en las 4 horas siguientes60. En definitiva, con los datos actuales podemos recomendar a la paciente mantener el fármaco durante la gestación y la lactancia.
Metotrexato Este fármaco se emplea con menos frecuencia en la EII y prácticamente se limita a la enfermedad de Crohn, como alternativa a los inmunosupresores tiopurínicos. Los EA con este fármaco son frecuentes, al menos en series abiertas62, donde hasta un 79% de los pacientes experimentan algún efecto secundario obligando a la retirada del fármaco en el 33%. Esto contrasta claramente con los resultados de los ensayos clínicos presentados donde los EA son poco frecuentes y con retiradas excepcionales63. En la tabla 3 se enumeran los EA relacionados con este fármaco, destacando por su frecuencia los gastrointestinales (náuseas y vómitos, diarrea y estomatitis) y los relacionados con toxicidad hepática. La hepatotoxicidad debida a la administración crónica de metotrexato consiste en una infiltración grasa con grados variables de inflamación que pueden conducir a necrosis celular y finalmente a fibrosis-cirrosis. La progresión a cirrosis depende de la dosis administrada y puede ocurrir en ausencia de alteraciones analíticas. Por este motivo, y dada la elevada incidencia encontrada en otras indicaciones (7%), fundamentalmente en pacientes con psoriasis, se ha aconsejado la realización de una biopsia hepática a partir de una determinada dosis acumulada (mayor de 1,5 g)64. La frecuencia de fibrosis observada en la biopsia hepática de pacientes con otras enfermedades como la artritis reumatoide65 es claramente inferior (0,5%) aunque ello contraste con la frecuencia con la que se observan alteraciones de las enzimas hepáticas (31% en 3 años). A menudo éstas se resuelven de forma espontánea o tras disminuir la dosis del fármaco. La información disponible en la enfermedad de Crohn es más pobre pero probablemente se acerque más a la incidencia observada en la artritis reumatoide (AR). Así, en una serie de 20 pacientes66 con una dosis acumulada media de 2.633 mg únicamente un paciente mostraba fibrosis grave en la biopsia, asociando en este caso otros factores de riesgo como diabetes y obesidad. Por este motivo, la biopsia hepática no se aconseja67 en función de una dosis acumulada del fármaco, aunque es posible que métodos no invasivos de valoración de fibrosis
505
Sección 4. Intestino delgado y colon
Intolerancia a AZA/6-MP
STOP
Sí Bio
psia
hep
Obesidad Alcoholismo Diabetes Hepatopatía átic
a
No
Anticoncepción
Metrotexate + Ác. fólico
Dosis
GOT/GPT x 3 VN
Monitorización Hemograma + 1/mes x2 Albúmina + 1/4-8 sem. Transaminasas
Albúmina Fibroscan < 7,3 GOT/GPT en 5/9
Biopsia hepática
Figura 7. Manejo y monitorización aconsejada del metrotexato.
como el Fibrotest® o el Fibroscan® puedan ser de utilidad en la monitorización de estos pacientes68,69. Las recomendaciones para evitar esta complicación15 son las propuestas por el American College of Rheumatology (ACR)65 y consisten en evitar el empleo de este fármaco en pacientes con factores de riesgo de esteatosis como diabetes, obesidad, ingesta elevada de alcohol o hipertransaminasemia basal. Los controles bioquímicos aconsejados (figura 7) son mensuales debiendo reducir la dosis del fármaco al 50% cuando se observa una elevación de las transaminasas superior a 3 veces el LSN. La biopsia hepática estaría indicada en caso de hipertransaminasemia persistente (5 de 9 determinaciones en 12 meses), sobre todo si se acompaña de hipoalbuminemia. En todos los casos, se aconseja la administración de ácido fólico, dado que reduce en un 80% el riesgo de hipertransaminasemia, además de mejorar la tolerancia digestiva70 sin disminuir su eficacia. Otro EA a tener en cuenta por su gravedad es la toxicidad pulmonar. Su forma más representativa es la neumonitits intersticial que aparece con una frecuencia de 2-3 casos/100 pacientes-año. Suele aparecer en el primer año de tratamiento y se caracteriza por tos seca, disnea y fiebre, además de la aparición de un infiltrado intersticial en la radiología de tórax. Es importante reconocerla precozmente y tratarla con corticoides y retirada del fár-
506
maco lo antes posible, porque tiene una mortalidad elevada (17%)71. Respecto al riesgo de neoplasia, y en particular de linfoma, no hay datos de que este fármaco esté relacionado con el desarrollo de este tumor72. En cuanto a los efectos inmunosupresores, el riesgo de infecciones está mínimamente aumentado y es poco probable que aumente el riesgo de infecciones oportunistas. Aunque la experiencia en la EII es limitada, en la AR existen amplios estudios que lo corroboran. Así, un estudio casos-control anidado con más de 23.000 pacientes informó un riesgo de neumonía discretamente aumentado (RR=1,6; 1,02-1,33) pero no se registraron infecciones graves u oportunistas. Por último, recordar que es un fármaco que está formalmente contraindicado en el embarazo al ser abortígeno y teratógeno, habiéndose descrito una embriopatía por metotrexato que incluye malformaciones craneofaciales, del tubo neural y alveolitis fibrosante. Las recomendaciones en este sentido15,58 son las de adoptar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y retirar el fármaco al menos 3-6 meses antes de la concepción.
Ciclosporina La ciclosporina es un fármaco cuya indicación en la EII está limitada al brote grave de colitis ulcerosa
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal TABLA 4. Efectos adversos de la ciclosporina 75 Leves
Gastrointestinales:
Náuseas y vómitos (6%).
Dispepsia. Diarrea. Hepatotoxicidad (3%). Metabólicas:
Hiperglucemia.
Hiperpotasemia. Neurotoxicidad:
Parestesias.
Temblor (7%).
Cefalea (5%).
Hiperplasia gingival (2%). Hirsutismo (13%).
Graves
Neurotoxicidad:
Convulsiones (1%).
Encefalopatía.
Nefrotoxicidad (6%). Hipertensión (11%). Alergia. Infecciones (3%). Neoplasias.
(CU) donde en la actualidad los fármacos anti-TNF constituyen una alternativa con una eficacia similar73 y una monitorización más sencilla (aunque con un coste notablemente superior), por lo que es un fármaco que probablemente tienda a emplearse con menos frecuencia en el futuro. Los EA más frecuentes han quedado reflejados en la tabla 4. Globalmente son frecuentes, apareciendo en un 31-67% de los pacientes, aunque generalmente son leves. El principal riesgo son las infecciones oportunistas, un hecho que debe de ser firmemente considerado, especialmente en el contexto de un brote grave, donde es utilizado con mayor frecuencia. Aunque en alguna serie constituye la causa principal de mortalidad asociada a este fármaco (2,8%)74, la tasa de mortalidad global de todas las series publicadas, con más de 1.200 pacientes tratados, se situaría en el 1%. El riesgo de infección aumenta con la dosis y con las asociaciones con otros inmunosupresores, algo habitual en el brote grave de CU, donde los
pacientes reciben además corticosteroides. Para intentar minimizar este riesgo se aconseja utilizar, sobre todo en situaciones de triple inmunosupresión, profilaxis frente al P. jiroveci (P. carinii) con trimetoprim-sulfamatoxazol (160/800 3 veces/semana)75. Por otro lado, es posible que se pueda evitar la recomendación de prolongar el tratamiento con ciclosporina 3-6 meses evitando la triple inmunosupresión, dado que los resultados en cuanto a eficacia podrían ser similares76. También es importante utilizar las dosis mínimas eficaces y en este sentido la utilización de 2 mg/kg con ajuste posterior para conseguir unos niveles de ciclosporinemia entre 150-250 ng/ml es tan eficaz como el empleo de las dosis inicialmente aconsejadas de 4 mg/kg77. En este punto, es primordial el poder disponer de una monitorización adecuada con determinación de sus niveles cada 48 horas o bien diarios, si no se encuentran dentro del rango aconsejado. Especial importancia tiene la monitorización de algunos parámetros como la función renal y los valores de colesterol y de magnesio, dado que la probabilidad de neurotoxicidad parece mayor cuando están disminuidos. De hecho se aconseja no iniciar el tratamiento si el colesterol es inferior a 120 mg/dl (una aseveración que se repite constantemente en la literatura, sin que pueda sustentarse en evidencias consistentes). Es bien conocido que la ciclosporina puede elevar los niveles de tensión arterial y la glucemia.
Biológicos: anti-TNF En el presente apartado se comentan los EA de los dos agentes biológicos autorizados para el tratamiento de la EII, infliximab y adalimumab y de otros relacionados con alguno de los que puede utilizarse con la nomenclatura de fármaco fuera de indicación, entre los que se incluyen el certolizumab, golimumab, natalizumab y ustekinumab. Los EA de los fármacos anti-TNF se pueden clasificar en 3 grupos en dependencia de su especificidad (tabla 5): específicos de clase, esto es comunes a todos los fármacos; específicos de fármaco, en este caso vinculados al empleo de un biológico concreto, con opción a cambiar a otro agente sin riesgo de que reaparezca el EA y específicos de la enfermedad, es decir que favorecerían la aparición de infecciones dependientes de la enfermedad, aunque este punto no está suficientemente aclarado. La frecuencia de EA en todas las indicaciones, no solo en la EII, se ha establecido en un reciente
507
Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 5. Efectos adversos de los fármacos anti-TNF. Específicos de la enfermedad
E.S. de clase
E.S. específicos de cada fármaco
Infecciones intracelulares
Autoinmunidad
Neoplasias (linfoma)
Inmunogenicidad
Sepsis abdominal
Insuficiencia cardiaca
Alergias
Enfermedad desmielinizante
Hepatotoxicidad
Hematológicos Raros: Broncoespasmo, retinopatía, mialgias
metaanálisis78 que incluyó a más de 60.000 pacientes en 163 ensayos clínicos y 46 estudios de extensión. Globalmente, los EA son más frecuentes en el grupo tratado que en los controles, aunque con una magnitud muy discreta (OR=1,19; 1,09-1,3). De hecho, el número de pacientes a tratar para que aparezca daño (NNH) es de 37. Similares resultados se obtienen para la retirada de la medicación por EA, con una OR de 1,32 (1,06-1,64) y un NNH de 37. Es decir que los EA de estos fármacos aparecen con una frecuencia ligeramente superior al placebo o a los tratamientos clásicos, si bien es cierto que algunos de ellos pueden ser graves (véase más adelante).
Infecciones Si bien el riesgo global de infección asociado al empleo de anti-TNF está bien establecido en la artritis reumatoide79, en la EII no es tan evidente, al no haberse documentado un aumento de infecciones frente a los controles, ni en los ensayos clínicos, ni en los registros publicados. Además, los resultados en las indicaciones reumatológicas no son necesariamente extrapolables a la EII, porque en general los pacientes son más jóvenes y con una menor comorbilidad. En el metaanálisis de Peyrin-Biroulet80 que engloba todos los ensayos clínicos publicados con IFX en la EC hasta ese momento, no se detectaron diferencias en la prevalencia de infecciones graves cuando se comparó con la observada en sujetos control. Los resultados con otros fármacos anti-TNF como el adalimumab81 o el certolizumab82 son similares. Probablemente los ensayos clínicos no son capaces de detectar diferencias porque la propia enfermedad puede predisponer a las infecciones, el seguimiento es corto, el número de pacientes incluidos es relativamente pequeño, en comparación con otros diseños como los registros,
508
y sobre todo porque la comorbilidad y el riesgo de infección en general pueda ser más bajo que el existente en un “entorno real”83. Sin embargo, tampoco los registros TREAT y ENCORE encontraron en el análisis multivariante un aumento en la tasa de infecciones graves con respecto a los controles31,84. Esto ha cambiado recientemente, ya que en la última actualización del registro TREAT85 se encuentra un aumento discreto pero significativo del riesgo de infección (HR=1,44; 1,03-2,01). En cifras absolutas, el riesgo es bajo en las series publicadas. En la más numerosa de Lovaina86 con 734 pacientes y un seguimiento medio de 58 meses, el porcentaje de pacientes que desarrolló infecciones era del 6% frente al 9% en el grupo control, lo que representaba una tasa de 1,6 eventos/paciente-año. En series iniciales como la de la Clínica Mayo la frecuencia es superior con un 4% de infecciones graves y hasta un 0,8% de mortalidad, aunque es cierto que prácticamente todos los fallecimientos tuvieron lugar en pacientes mayores de 60 años, en un momento en el que no se conocía por completo el perfil de seguridad del fármaco (insuficiencia cardiaca, tuberculosis, etc.). En definitiva, y a título orientativo, la tasa de infecciones graves asociadas al empleo de estos fármacos y que se mantiene de forma relativamente constante y llamativa en todos los registros y revisiones sistemáticas, se sitúa en alrededor de 5/100 pacientes-año79,4,81,87,88 incluyendo un 0,8-2% de infecciones oportunistas. El tratamiento combinado con inmunomoduladores, no parece incrementar el riesgo de infecciones (globalmente consideradas) en los pacientes con EII, a la luz de los datos proporcionados por estudios que han evaluado la tasa de infecciones en pacientes con monoterapia, frente a tratamiento combinado, tanto en ensayos clínicos89, como en series abiertas86 o estudios poblacionales90. Sin em-
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal
No solo los fármacos y su asociación aumentan el riesgo de infección, existen otros factores que debemos tener en cuenta en la toma de decisiones, unos dependientes de la enfermedad como la duración, gravedad, malnutrición, etc. y otros dependientes del individuo, como las comorbilidades existentes o la edad. En este sentido el empleo de fármacos anti-TNF aumenta no solo las infecciones graves en pacientes mayores de 65 años, sino también la mortalidad94. Son múltiples las infecciones que se han descrito con estos fármacos y no es posible hacer una revisión de todas ellas, por ello nos centraremos en las que son susceptibles de medidas preventivas eficaces.
Infecciones bacterianas: tuberculosis Aunque han sido los fármacos anti-TNF los que han despertado la alarma sobre esta infección, ya en la era prebiológicos los pacientes con EII presentaban un riesgo aproximadamente doble de sufrir esta enfermedad95, posiblemente en relación con la exposición a corticoides, entre otros factores. Con los anti-TNF el riesgo de tuberculosis (TBC) está claramente aumentado. En áreas de baja prevalencia, la probabilidad de desarrollar esta infección es entre 4 y 8 veces superior a la observada en la población no expuesta96,97, sin embargo en áreas endémicas como España el riesgo es mucho mayor, con una incidencia de hasta 90 veces la esperada98. Además, la presentación es agresiva, con predominio de formas extrapulmonares (60%) y diseminadas (24%)99 y con una mortalidad que oscila entre el 0,9% y el
20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
Pacientes (%)
bargo, el riesgo de infecciones oportunistas sí parece que aumente con la asociación. En el estudio de casos-control de Toruner et al.91 la OR para un inmunosupresor en monoterapia es de 2,9 (1,5-5,3) frente a 14,5 (4,9-43) para la asociación de 2-3 fármacos. Por otra parte, el perfil de infecciones es diferente para cada medicación, así los corticoides se asocian más con infecciones fúngicas, los anti-TNF con procesos granulomatosos y los inmunomoduladores con infecciones víricas, aunque con mucho solapamiento entre ellos. A pesar de que algunos estudios sugieren que la combinación con inmunosupresores podría aumentar el riesgo de infecciones92,93, (figura 8) en condiciones de ensayo clínico controlado (las más rigurosas) esto no es realmente así. Mención aparte, los corticoides aumentan los riesgos en muchos estudios (Toruner, TREAT, el registro europeo de infliximab, etc.).
p=0,005 p=0,064
p=0,034 8,9
11,6
9,9
5,7
ADA ADA + IMM ADA + Cx ADA + IMM + Cx
Figura 8. Aumento del riesgo de infecciones con la asociación de biológicos con IMM y corticoides. Global de ensayos clínicos con adalimumab en la enfermedad de Crohn93.
13%100. Los casos de TBC aparecen precozmente tras el inicio del tratamiento. En el caso del IFX, la mayoría ocurren tras la 2ª-3ª dosis, por tratarse de reactivaciones de formas latentes. Las medidas propuestas por las principales sociedades científicas15,101,102 van dirigidas a la identificación de estas formas latentes, ya que en estos casos el tratamiento adecuado ha demostrado ser eficaz. De hecho, tras la implantación de estos programas de prevención, las tasas de incidencia han llegado a igualarse con las de la población general103. Estas medidas incluyen la realización de Mantoux, que en caso de resultar negativo hay que repetir entre 1-8 semanas después (Booster) (especialmente en pacientes con tratamiento inmunosupresor), radiología de tórax y una detallada investigación relativa a la exposición con posibles contactos. En caso de un Mantoux positivo (induración mayor o igual a 5 mm), radiología compatible o contacto comprobado reciente, debe descartarse la existencia de una TBC activa y realizar quimioprofilaxis con alguna de las pautas existentes, aunque la más frecuentemente empleada es la isoniazida durante 9 meses102. Es prioritario seguir estas recomendaciones puesto que un seguimiento incompleto conlleva un riesgo 7 veces superior de tuberculosis, algo que se detecta en cerca del 40% de los tratamientos iniciados104. Una vez hecho el estudio inicial, no hay que relajar la atención sobre esta infección puesto que ni la quimioprofilaxis tiene una eficacia completa100, ni podemos descartar contactos futuros. Aunque no hay recomendaciones en este sentido, en algunos centros se realiza Mantoux anual que permitiría identificar en el seguimiento
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Sección 4. Intestino delgado y colon
EII Serología VHB Ac HBc +
Ag HBs +
DNA
DNA y GOT/GPT
VHB crónica DNA> 2000 UI/ml ↑GOT/GPT
VHB inactivo
VHB inactivo DNA>50 UI/ml
Tratamiento Profilaxis antiviral • Tenofovir • ¿Interferón? (EC) • Entecavir • Tenofovir • Lamivudina si • Entecavir tto. corto (< 1 año)
Al diagnóstico
Ag HBs y Ac HBc –
Anti HBs + Vacunación previa
VHB resuelto DNA<50 UI/ml
Vigilancia
Anti HBs –
Vacunar
Anti HBs < 10 mUI/ml
Revacunar
Figura 9. Manejo de la hepatitis B en la EII151.
hasta un 8% anual de nuevos diagnósticos de TBC latente105 (nuevos contactos o falsos negativos de las determinaciones iniciales). Además es importante la vigilancia de contactos y síntomas para diagnosticar y tratar precozmente los casos que se produzcan. Los IGRA (Interferon-Gamma Release Assays), cuando están disponibles, aportan varias ventajas, incluyendo su comodidad y rapidez (no es necesario acudir de nuevo a la lectura), su mayor especificidad, al no interferir con la vacunación, y su mayor sensibilidad al conseguir un 10-20%106 más de diagnósticos de TBC latente. Sin embargo, es difícil que sustituyan al Mantoux puesto que son pruebas diagnósticas que tienen una baja concordancia entre sí (k=0,2-0,3) y sobre todo porque su capacidad diagnóstica está limitada en un contexto de inmunosupresión107,108. Por este motivo, probablemente, y al menos en áreas como la nuestra, deban emplearse conjuntamente.
Otras infecciones bacterianas Dentro de las infecciones bacterianas cabe destacar a las infecciones granulomatosas83 como la listerio-
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sis, nocardiosis o la infección por micobacterias no tuberculosas. De todas ellas, debe subrayarse a la primera, dada su gravedad y su tasa de mortalidad, que puede alcanzar hasta un 30%, a pesar del tratamiento antibiótico102. Medidas dietéticas de carácter preventivo incluyen el evitar la leche y queso no pasteurizados, carnes poco cocinadas o vegetales crudos.
Infecciones víricas: Hepatitis B En el año 2004 se describe por primera vez la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en dos pacientes con EII tratados con IFX que eran portadores del antígeno de superficie de la hepatitis B (AgHBs), uno de los cuales fallece. Ya se había descrito con anterioridad esta situación en enfermedades reumatológicas110,111. La probabilidad de reactivación quedó bien patente en el estudio prospectivo español REPENTINA112, cifrándose en un 36% de los pacientes con AgHBs que se hallaban en tratamiento inmunosupresor. El único factor predictivo de que este hecho ocurriera fué la asociación de 2 o más IMM. A partir de ese momento, se consideró
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal obligado evaluar la situación con respecto a la infección por el VHB antes de iniciar el tratamiento con anti-TNF, aunque estas recomendaciones se puedan generalizar al empleo de fármacos con potencial inmunosupresor. En el caso de detectarse una hepatitis crónica o la presencia del AgHBs, es obligado iniciar tratamiento antiviral, al menos 3 semanas antes del biológico y prolongarlo al menos 3 meses después de abandonarlo102, siempre que el estado de la infección virológica lo permita. Se ha descrito un único caso de reactivación en ausencia de AgHBs y con AcHBc positivo113 tras tratamiento con IFX. Sin embargo, este hecho parece excepcional y en una serie reciente que incluyó a 72 pacientes con este patrón de infección, no logró demostrarse la replicación del virus B en ninguno de ellos tras el tratamiento con IFX114. Por este motivo, no se recomienda en la actualidad realizar profilaxis sistemática en pacientes con AcHBc positivo y AgHBs negativo, aunque esto no excluye una vigilancia cuidadosa de los marcadores y del DNA viral. Finalmente, en todos los pacientes con EII es aconsejable la vacunación frente al VHB, idealmente en el momento del diagnóstico. En todos los casos se aconseja una vigilancia monitorizando los títulos de anti-HBs con periodicidad, ya que hasta un 57% de los pacientes pierden la protección al cabo de un año de seguimiento115. En la figura 9 se describe el manejo de la hepatitis B en pacientes con EII. En la hepatitis C no parece que los inmunomoduladores tengan un efecto deletéreo sobre la replicación viral, por lo que estos tratamientos se pueden iniciar o continuar si es preciso102. En el caso particular de los fármacos anti-TNF tampoco parece que influyan sobre la evolución de la hepatitis C, aunque el número de pacientes recogido en la literatura (85 pacientes en 11 publicaciones) es todavía escaso116. Dentro de las infecciones víricas habría que destacar a la reactivación del virus JC con aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), tal como se ha observado tras el tratamiento con algunos biológicos como natalizumab, efalizumab y rituximab117. Ninguno de ellos está aprobado para el tratamiento de la EII, aunque el natalizumab está disponible en Europa bajo la fórmula de tratamiento fuera de indicación (uso compasivo) pero sometido a un estrecho programa de vigilancia (TOUCH prescibing program). La legislación obliga en este supuesto a su administración en monoterapia, aunque esto no evita que pueda aparecer la LMP118. La incidencia estimada es de 1 caso/1.500 pacientes
tratados119 y su pronóstico es infausto en la mayoría de los casos, aunque recientemente se ha publicado un enfermo tratado con éxito y sin secuelas graves120. Virus como el HHV-6, Epstein-Barr y CMV no parecen tener un papel destacado tras el tratamiento con biológicos121. Destacar al VVZ con el que se han descrito casos de infecciones graves tanto con corticoides, como con inmunomoduladores o biológicos122. Por este motivo, ante la aparición de una infección por este virus se aconseja retirar la inmunosupresión temporalmente e iniciar tratamiento antiviral102.
Infecciones fúngicas y parasitarias Son múltiples las infecciones descritas102 aunque poco frecuentes. Deben destacarse la infección por P. Jiroveci (anteriormente P. Carinii) por su elevada mortalidad (hasta un 27%)123. Es posible utilizar tratamiento quimiopreventivo (cotrimoxazol 160800 mg 3 veces/semana, p.o) que adoptaremos en función de la prevalencia local. En general, se aconseja en caso de triple inmunosupresión cuando uno de los fármacos corresponde a un anti-TNF102 o ciclosporina como ya se ha mencionado.
Neoplasias De forma global las neoplasias no se han encontrado con más frecuencia en los pacientes en tratamiento con anti-TNF en los diferentes tipos de estudios: ensayos clínicos80, registros124, estudios de cohortes125 o series abiertas86. En la artritis reumatoide (AR), un metaanálisis de los ensayos clínicos publicados hasta ese momento, encontraba un riesgo aumentado de neoplasia en pacientes que recibían dosis altas79 del fármaco. De nuevo, estos datos no son necesariamente extrapolables a la EII por el diferente riesgo basal de neoplasia en ambas patologías o por una edad media superior en la AR. Recientemente la European Medicines Agency ha publicado un metaanálisis con 22.000 pacientes en 74 ensayos clínicos en todas las indicaciones posibles y con todos los fármacos anti-TNF, encontrando un riesgo de neoplasia similar al de los controles126 salvo para el cáncer de piel no melanoma (CPNM) con un riesgo relativo de 2,02 (1,11-3,95). Un riesgo similar encuentran en el estudio de casos-control anidado127 comentado a propósito de los tiopurínicos, por lo que las recomendaciones de prevención para estos fármacos son extensivas a los anti-TNF.
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Sección 4. Intestino delgado y colon El linfoma es la neoplasia que más preocupación ha suscitado, no solo por un riesgo aumentado, sino por la descripción de formas especialmente graves como el linfoma hepatoesplénico. El único metaanálisis128 que valora este aspecto y que incluye cerca de 9.000 pacientes con un seguimiento medio de 74 semanas, encuentra una incidencia de 6,1 casos/10.000 persona-año (PA) frente a los 2 casos/10.000 de la población general, lo que la hace tres veces superior (SIR=3,23; 1,5-6,9) y similar a la encontrada con las tiopurinas. Datos procedentes del registro prospectivo francés RATIO que incluye a pacientes de todas las indicaciones, no solo EII, apoyan estos resultados al encontrar una incidencia de 4,2 casos/10.000 PA doblando a la de la población general129. El linfoma hepatoesplénico es una entidad excepcional habiéndose descrito 36 casos en la EII130, habitualmente asociado a inmunosupresores tiopurínicos o bien a la utilización conjunta de éstos con fármacos anti-TNF. Su incidencia calculada aproximada se situaría en torno a 1:22.000 pacientes con tratamiento combinado y algo menor (1:45.000) para la monoterapia con tiopurinas. Aparece generalmente en pacientes varones y menores de 35 años, aunque hay casos descritos por encima de dicha edad. Su pronóstico es generalmente infausto, lo que ha llevado a la recomendación de evitar la asociación de tiopurinas y anti-TNF en pacientes jóvenes67. Existen menos datos que con los fármacos tiopurínicos sobre el papel de los anti-TNF en la displasia cervical. Un único estudio casos-control45 encuentra una incidencia discretamente elevada con respecto a la población general (1,82; 1,39-2,39), pero no con respecto a pacientes con EII y sin esta medicación (1,25; 0,65-2,40), por lo que los resultados son contradictorios. En todo caso, la magnitud de la asociación es pequeña y no cambia la recomendación de las revisiones ginecológicas que establezcan las sociedades correspondientes. El cáncer de pulmón se ha encontrado con una frecuencia mayor de la esperada en alguna serie abierta (hasta un 23% en pacientes fumadores mayores de 65 años), incluso con algún caso de regresión espontánea tras la retirada del anti-TNF, lo que apoya la responsabilidad del fármaco en su aparición. Además, en un ensayo clínico con infliximab realizado sobre 157 pacientes con EPOC se detectaron 9 casos de este tipo de tumor en el grupo tratado y 2 casos más en el seguimiento posterior, frente
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a un solo caso en el grupo control. Por este motivo, aunque el abandono del hábito tabáquico resulta prioritario en todos los casos, cobra más importancia, si cabe, cuando el paciente está siendo tratado con tratamiento inmunosupresor o biológico.
Reacciones locales e infusionales La administración de proteínas exógenas tiene el potencial de inducir inmunogenicidad con aparición de anticuerpos frente al fármaco que estemos administrando, bien anticuerpos antiinfliximab (ATI) o antiadalimumab (AAA). Estos anticuerpos se han correlacionado con pérdida de respuesta al fármaco y la aparición de reacciones infusionales131 o reacciones locales132 aunque no se encuentran en todos los pacientes que experimentan este tipo de EA. De hecho, su valor predictivo positivo es solo del 36%133. Las reacciones infusionales se presentan hasta en un 27% de los pacientes cuando el tratamiento es episódico y en un 4-6% en el caso de que el tratamiento de mantenimiento sea continuo. Menos de un 3% de los pacientes tratados se ven obligados a interrumpir o abandonar la terapia por esta razón. En el caso del adalimumab, las reacciones locales serían el equivalente y se presentan hasta en un 19% de los pacientes tratados, si bien es excepcional que motiven la sustitución del fármaco (menor de 1%)134. Las reacciones infusionales pueden ser agudas (aparecen durante la infusión o poco después de retirarla) o retardadas. Son similares a una reacción anafiláctica de intensidad variable y se manifiestan por síntomas como palpitaciones, sudoración, mareo, con o sin hipotensión, dolor torácico, disnea, urticaria y fiebre en casos graves. La administración concomitante de inmunosupresores o la premedicación con corticoides tienen un papel protector135. Sin embargo, se consideran reacciones anafilactoides al no tener las características de una reacción de hipersensibilidad tipo I, y no estar medidas por la IgE. Su tratamiento consiste en detener la infusión y reintroducirla a ritmo creciente, junto con la administración de antihistamínicos y corticoides en los casos graves. En las siguientes infusiones la mayoría de los autores recomiendan premedicación (sobre todo si la reacción fue grave), aunque existe escasa evidencia al respecto133. Las reacciones infusionales retardadas aparecen entre 3-12 días después de la infusión y se caracterizan por mialgias, artralgias, rash, fiebre o urticaria. Generalmente aparecen cuando ha existido un periodo más o menos largo sin administración del fármaco.
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal TABLA 6. Efectos adversos de base inmune como complicación del tratamiento con anti-TNF
Switch
Sistémicas • Lupus medicamentoso
+
• Vasculitis
?
• Sarcoidosis
+
Órgano-específicos • Cutáneos→Psoriasis
–
• Enf. desmielinizantes y polineuropatías
?
• Uveítis
?
• Hepatitis
+
• Renales (Sd. nefrótico y glomerulonefritis) ? • Neumonitis intersticial
?
aunque si se buscan intencionadamente pueden aparecer hasta en un 62%140. Las lesiones pueden ser muy variadas: vasculitis leucocitoclástica, piel seca, pustulosis, infecciosas, etc., siendo las más características las lesiones inflamatorias eczematiformes y psoriasiformes. En general, bien por su extensión limitada o por buena respuesta al tratamiento tópico solo obligan a suspender el anti-TNF en un 1% de los pacientes, aunque en el caso de las lesiones inflamatorias este porcentaje asciende a un 22-34%140,141. Las localizaciones más frecuentes de las lesiones psoriasiformes son el cuero cabelludo, las flexuras (“psoriasis inversa”) y la pustulosis palmoplantar, esta última muy característica. La retirada del fármaco consigue el control de las lesiones en la mayoría de los casos, pero tras la reintroducción o el cambio a otro anti-TNF es habitual que reaparezca la sintomatología141.
Manifestaciones neurológicas Fenómenos autoinmunes Existen múltiples manifestaciones de base inmune que se han asociado al empleo de fármacos antiTNF (tabla 6). Todos ellos aparecen con una frecuencia excepcional, salvo las manifestaciones cutáneas, y en la mayoría de los casos son específicas de grupo, es decir que el cambio a otro anti-TNF conlleva la reaparición del EA. Sin embargo, en algunos casos como la sarcoidosis, hepatitis autoinmune o el lupus, el cambio a otro fármaco del mismo grupo permite continuar el tratamiento136,137. La aparición de marcadores de autoinmunidad durante el tratamiento es muy frecuente con aparición de ANAs hasta en un 44-56%138,139. Aunque este fenómeno suele ocurrir generalmente de forma precoz, no conllevan un riesgo elevado de lupus medicamentoso, por lo que su determinación sistemática no está recomendada. En series abiertas138,139, se sitúa en un 1% aproximadamente, predominando la afectación articular y cutánea. La afectación visceral, sin embargo, es excepcional. Los factores de riesgo que se asocian a la aparición de este EA son la edad avanzada y unos niveles de anti-DNA mayores o iguales a 9 U/ml. Los IMM, por el contrario, parecen tener un papel protector138.
Lesiones cutáneas Las lesiones cutáneas asociadas al tratamiento con fármacos anti-TNF se observan hasta en un 20% de los pacientes tratados en series retrospectivas86
Se ha descrito la aparición o exacerbación de enfermedades desmielinizantes previas, principalmente esclerosis múltiple, por lo que se debe evitar en este grupo de pacientes. La frecuencia estimada es de 1/1.000 PA y los síntomas más frecuentes son parestesias, alteraciones visuales, confusión y alteraciones de la marcha. La retirada del fármaco conlleva la resolución de los síntomas en casi todos los casos, aunque no siempre142. Es cierto que la esclerosis múltiple podría estar aumentada en la EII143 pero la secuencia temporal y sobre todo la resolución tras la retirada apoya el papel de los fármacos anti-TNF en la aparición de este EA. Se han descrito muchos otros EA neurológicos, aunque con una frecuencia excepcional, entre los que se incluyen: síndrome de Guillain-Barré144, neuritis óptica o neuropatía desmielinizante.
Gestación y lactancia Los estudios más amplios publicados49 con infliximab que incluyen las gestaciones recogidas en el registro TREAT (66) o las de la base de datos Infliximab Safety Database (96) no detectan un aumento del riesgo de abortos o prematuridad con este fármaco. Con adalimumab, los resultados del estudio OTIS son similares, aunque en este caso se observa un aumento de abortos espontáneos que pudieran explicarse más por la actividad de la enfermedad que por el propio fármaco. En estas series no se ha detectado un aumento de malformaciones, aunque en una revisión de más de 120.000 EA con anti-TNF registrados en la base de datos de la FDA
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 7. Medidas preventivas a adoptar ya desde el diagnóstico para prevenir complicaciones del tratamiento Evaluación previa al tratamiento inmunosupresor
Educación
❱❱ Historia clínica
•
Aprendizaje de síntomas de alarma
• Antecedentes de viajes o estancias en áreas tropi cales
•
Evitar exposición solar
•
Listeria: evitar leche no pasteurizada y comidas procesadas (patés, embutidos)
• Antecedentes de infecciones bacterianas o fúngi cas (intertrigo, candidiasis vaginal u oral) • Antecedentes de contactos con pacientes con tuberculosis • Vacunación BCG • Antecedente de infección tuberculosa latente o activa • Historia de infecciones víricas: VVZ, VHB, VHS • Vacunaciones previas: DTP, VHB, etc.
❱❱ Examen físico • Investigar la presencia de infecciones activas locales o sistémicas
• Salmonella: evitar huevos y carnes poco cocina das Vacunaciones
❱❱ Contraindicadas si inmunosupresión (administrar antes, idealmente al diagnóstico)
•
Varicela
•
Sarampión, rubeola y parotiditis (bajo riesgo en adultos en países industrializados)
•
Tifoidea oral, cólera oral o fiebre amarilla en caso de viajes a países endémicos
❱❱ Aconsejadas en inmunodeprimidos
• Evaluación de la salud bucodental
•
Papilomavirus
• Visita ginecológica y citología cervical
•
DTP cada 10 años
❱❱ Laboratorio
•
Gripe anualmente
• Proteína C reactiva
•
Neumococo cada 5 años
• Sedimento/urocultivo en pacientes con síntomas antecedentes de infecciones urinarias
•
VHB (3 dosis)
• Serologías: VVZ, CMV, VHC, VHB, HIV
• Antituberculosa: contactos recientes, pacientes PPD positivos (≥ 5 mm) o signos TBC residual no tratada en Rx tórax
• Examen de heces y serología estrongiloides en pacientes con estancias en áreas tropicales
❱❱ Otros • Intradermorreacción tuberculínica o PPD • Radiología de tórax
Quimioprofilaxis
• Anti-pneumocistis jiroveci: considerar en función de la prevalencia local en caso de 2 o más IMM o CD4 ≤ 300/μl Tratamiento de infecciones víricas subyacentes • VHB: iniciar tratamiento antiviral al menos 3 meses antes (sobre todo del biológico) • VIH: considerar tratamiento anti-TNF solo si CD4≥500/μl
se encontraron 61 malformaciones congénitas, la mayoría con alguna de las incluidas en la asociación conocida como VACTERL (anomalías vertebrales, atresia anal, defecto cardiaco y anormalidades renales, traquoesofágicas o de las extremidades)145. Sin embargo, no se conoce la incidencia real, que probablemente sea muy baja, y además la malformación completa solo estaba presente en un niño. Datos no publicados de un estudio español multicéntrico demuestran que los biológicos, como las tiopurinas, son fármacos seguros en el embarazo,
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en un estudio de más de 600 embarazos y sus correspondientes controles (Gisbert JP et al., comunicación personal). Tanto el infliximab como el adalimumab experimentan un paso activo por la placenta detectándose niveles en el recién nacido hasta 6 meses después del parto por lo que se ha recomendado evitar su administración, siempre que sea posible, a partir de la semana 30 de la gestación para el infliximab y de la 32-34 para el adalimumab y así evitar inter-
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal TABLA 8. Vacunaciones recomendadas en pacientes con EII. Vacuna
Dosis Comentarios Recomendaciones ECCO
Papilomavirus
0,1-2,6
9 a 26 años
Neumococo
1 dosis
Repetir cada 3-5 años Comprobar eficacia
VHB
0,1,6
Gripe
1 dosis
Anual
Varicela
2 dosis
No en inmunodep.
Otras recomendaciones (British Society of Rheumatology)
Haemophilus B Única
-
Meningococo C
Única
-
Zoster*
Única
> 50 años
0,6
Booster 10 años
VHA
ferencias con las vacunaciones, fundamentalmente rotavirus y BCG que son las que están elaboradas con gérmenes vivos. La lactancia probablemente sea segura, al no detectarse niveles de infliximab146 o mínimos de adalimumab147.
Otros efectos secundarios Insuficiencia cardiaca Del empleo de anti-TNF a en dos ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia cardiaca se desprende que estos fármacos están contraindicados en grados avanzados de la enfermedad (NYHA III y IV) al encontrarse un aumento de la mortalidad133. La incidencia de este tipo de complicación es de 3/1.000 PA de forma global, siendo mucho menor en pacientes menores de 50 años (1/3.333 PA). Hay que tener presente que hasta en un 50% de los casos puede aparecer en pacientes sin insuficiencia cardiaca o factores de riesgo cardiovascular, siendo lo habitual la resolución del cuadro tras la retirada del biológico142.
Comunicación de riesgos al paciente La comunicación al pacientes de las complicaciones del tratamiento es fundamental que se haga de forma adecuada para que la percepción del riesgo sea la correcta, sin infraestimar ese riesgo. Existen pocos datos publicados al respecto, pero en una entrevista realizada por el Dr. Siegel a pacientes en una reunión de la CCFA, hasta un 45% de ellos no recordaban la conversación con su médico sobre los riesgos de la medicación y una proporción im-
portante (47%) los infraestimaba148. Por este motivo, es importante proporcionar la información de una forma adecuada, utilizando riesgos absolutos en lugar de relativos y evitando porcentajes pequeños poco intuitivos (p. ej.: 0,01%) o términos imprecisos como “raro”. Suele ser de utilidad expresar estos riesgos en forma de gráfica o ponerlos en relación con situaciones de riesgo percibido conocidas149. Por último, siempre hay que destacar que la relación de riesgo-beneficio en los pocos estudios que hay publicados es favorable al fármaco2.
Medidas preventivas Es importante incorporar como parte fundamental del manejo de los pacientes con EII una serie de medidas preventivas encaminadas a evitar complicaciones, fundamentalmente infecciosas, derivadas del tratamiento o de la propia enfermedad. Este tipo de medidas hay que adoptarlas de forma ideal desde el mismo momento del diagnóstico, no solo porque no vamos a retrasar la introducción de fármacos con potencial inmunomodulador, cuando sean necesarios, sino porque van a ser más eficaces, especialmente las vacunas, cuando estos tratamientos aún no se han introducido. Entre las actuaciones a realizar se incluyen (tabla 7): ❱❱ Una evaluación previa del riesgo del paciente. ❱❱ Medidas preventivas propiamente dichas que incluyen quimioprofilaxis cuando corresponda (tuberculosis, P. Jiroveci, hepatitis B), vacunaciones (tabla 8) y educación del paciente sobre
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Sección 4. Intestino delgado y colon síntomas de alarma, evitar exposición solar, o consejos dietéticos. ❱❱ Dado que las medidas recomendadas son muchas y que es relativamente frecuente su incumplimiento150 puede ser de utilidad la adopción de listas de comprobación o checklist. En http:// gow.im/w5 se pone a disposición del lector un ejemplo. ❱❱ Por último, para intentar minimizar riesgos es importante una monitorización estrecha de estos pacientes para intentar un diagnóstico y tratamiento precoz de los EA, cuando se producen, disminuyendo al máximo sus consecuencias. Finalmente debe optimizarse la relación de riesgo-beneficio para cada paciente, teniendo en cuenta no solo los EA del tratamiento, sino las características particulares de cada paciente.
Bibliografía 1. Lewis JD, Schwartz JS, Lichtenstein GR. Azathioprine for maintenance of remission in Crohn’s disease: benefits outweigh the risk of lymphoma. Gastroenterology 2000;118:1018-24. 2. Siegel CA, Hur C, Korzenik JR, Gazelle GS, Sands BE. Risks and benefits of infliximab for the treatment of Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1017-24; quiz 976. 3. Sandborn WJ, Panaccione R, Thakkar R, Lomax KG, Chen N, Chao J et al. Crohn’s Disease Mucosal Healing in Adalimumab-Treated Patients is Affected by Disease Duration: Results From Extend. Gastroenterology 2010;138(5, Supp1):S-164. 4. Burmester GR, Mease PJ, Dijkmans BA, Gordon K, Lovell D, Panaccione R et al. Adalimumab safety and mortality rates from global clinical trials of six immune-mediated inflammatory diseases. Ann Rheum Dis 2009 Jan 15. 5. Prefontaine E, Sutherland LR, Macdonald JK, Cepoiu M. Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2009(1):CD000067. 6. Chaparro M, Ordas I, Cabre E, García V, Bastida G, Penalva M et al. Safety of Thiopurine Therapy in Inflammatory Bowel Disease (IBD): Long-Term Follow-up Study of 3.900 Patients. Gastroenterology 2010;138(5, Supp1):S-671. 7. Hindorf U, Johansson M, Eriksson A, Kvifors E, Almer SH. Mercaptopurine treatment should be considered in azathioprine intolerant patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2009(15);29:654-61. 8. Lees CW, Maan AK, Hansoti B, Satsangi J, Arnott ID. Tolerability and safety of mercaptopurine in azathioprine-intolerant patients with in-
516
flammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2008(1);27:220-7. 9. Haber CJ, Meltzer SJ, Present DH, Korelitz BI. Nature and course of pancreatitis caused by 6-mercaptopurine in the treatment of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 1986;91:982-6. 10. Van Geenen EJ, de Boer NK, Stassen P, Linskens RK, Bruno MJ, Mulder CJ et al. Azathioprine or mercaptopurine-induced acute pancreatitis is not a disease-specific phenomenon. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:1322-9. 11. Al Rifai A, Prasad N, Shuttleworth E, McBurney H, Pushpakom S, Robinson A et al. Natural history of azathioprine-associated lymphopenia in inflammatory bowel disease patients: a prospective observational study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011;23:153-8. 12. Gisbert JP, Gomollón F. Thiopurine-induced myelotoxicity in patients with inflammatory bowel disease: a review. Am J Gastroenterol 2008;103:1783-800. 13. Lewis JD, Abramson O, Pascua M, Liu L, Asakura LM, Velayos FS et al. Timing of myelosuppression during thiopurine therapy for inflammatory bowel disease: implications for monitoring recommendations. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:1195-201; quiz 41-2. 14. López-Martín C, Chaparro M, Espinosa L, Bejerano A, Maté J, Gisbert JP. Adverse events of thiopurine immunomodulators in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol 2011 May 24. 15. Lichtenstein GR, Abreu MT, Cohen R, Tremaine W. American Gastroenterological Association Institute medical position statement on corticosteroids, immunomodulators, and infliximab in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2006;130:935-9. 16. Dubinsky MC, Reyes E, Ofman J, Chiou CF, Wade S, Sandborn WJ. A cost-effectiveness analysis of alternative disease management strategies in patients with Crohn’s disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Am J Gastroenterol 2005;100:2239-47. 17. Winter J, Walker A, Shapiro D, Gaffney D, Spooner RJ, Mills PR. Cost-effectiveness of thiopurine methyltransferase genotype screening in patients about to commence azathioprine therapy for treatment of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2004(15);20:593-9. 18. Sayani FA, Prosser C, Bailey RJ, Jacobs P, Fedorak RN. Thiopurine methyltransferase enzyme activity determination before treatment of inflammatory bowel disease with azathioprine: effect on cost and adverse events. Can J Gastroenterol 2005;19:147-51. 19. Gisbert JP, González-Lama Y, Maté J. [Monitoring of thiopurine methyltransferase and thiopurine metabolites to optimize azathioprine
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal therapy in inflammatory bowel disease]. Gastroenterol Hepatol 2006;29:568-83. 20. González-Lama Y. Lack of Usefulness of Systematic Determination of Azathioprine (AZA) Metabolites During Follow-Up of Inflammatory Bowel Disease (IBD) Patients Under Thiopurinic Therapy: Final Results of the Metaza Study. Gastroenterology 2009;136(5,Supplement 1):A-88. 21. Shaye OA, Yadegari M, Abreu MT, Poordad F, Simon K, Martin P et al. Hepatotoxicity of 6-mercaptopurine (6-MP) and Azathioprine (AZA) in adult IBD patients. Am J Gastroenterol 2007;102:2488-94. 22. Wallace TM, Veldhuyzen van Zanten SJ. Frequency of use and standards of care for the use of azathioprine and 6-mercaptopurine in the treatment of inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature and a survey of Canadian gastroenterologists. Can J Gastroenterol 2001;15:21-8. 23. Peyrin-Biroulet L, Cadranel JF, Nousbaum JB, Oussalah A, Seddik M, Canva V et al. Interaction of ribavirin with azathioprine metabolism potentially induces myelosuppression. Aliment Pharmacol Ther 2008(15);28:984-93. 24. Gisbert JP, González-Lama Y, Maté J. Thiopurine-induced liver injury in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review. Am J Gastroenterol 2007;102:1518-27. 25. Gisbert JP, Luna M, González-Lama Y, Pousa ID, Velasco M, Moreno-Otero R et al. Liver injury in inflammatory bowel disease: long-term followup study of 786 patients. Inflamm Bowel Dis 2007;13:1106-14. 26. Bastida G, Nos P, Aguas M, Beltrán B, Rubin A, Dasi F et al. Incidence, risk factors and clinical course of thiopurine-induced liver injury in patients with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2005(1);22:775-82. 27. Seksik P, Mary JY, Beaugerie L, Lemann M, Colombel JF, Vernier-Massouille G et al. Incidence of nodular regenerative hyperplasia in inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine. Inflamm Bowel Dis 2011;17:56572. 28. Bermejo F, López-Sanromán A, Algaba A, M VAD, Gisbert JP, García-Garzón S et al. Mercaptopurine rescue after azathioprine-induced liver injury in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:120-4 29. Bernatsky S, Hudson M, Suissa S. Anti-rheumatic drug use and risk of serious infections in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1157-60. 30. Present DH, Meltzer SJ, Krumholz MP, Wolke A, Korelitz BI. 6-Mercaptopurine in the management of inflammatory bowel disease: short- and long-term toxicity. Ann Intern Med 1989(15);111:641-9.
31. Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, Salzberg BA, Diamond RH, Chen DM et al. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn’s disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:621-30. 32. Seksik P, Cosnes J, Sokol H, Nion-Larmurier I, Gendre JP, Beaugerie L. Incidence of benign upper respiratory tract infections, HSV and HPV cutaneous infections in inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine. Aliment Pharmacol Ther 2009(15);29:110613. 33. Agrawal A, Durrani S, Leiper K, Ellis A, Morris AI, Rhodes JM. Effect of systemic corticosteroid therapy on risk for intra-abdominal or pelvic abscess in non-operated Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3:1215-20. 34. Myrelid P, Olaison G, Sjodahl R, Nystrom PO, Almer S, Andersson P. Thiopurine therapy is associated with postoperative intra-abdominal septic complications in abdominal surgery for Crohn’s disease. Dis Colon Rectum 2009;52:1387-94. 35. Colombel JF, Loftus EV, Jr., Tremaine WJ, Pemberton JH, Wolff BG, Young-Fadok T et al. Early postoperative complications are not increased in patients with Crohn’s disease treated perioperatively with infliximab or immunosuppressive therapy. Am J Gastroenterol 2004;99:87883. 36. Mahadevan U, Loftus EV Jr., Tremaine WJ, Pemberton JH, Harmsen WS, Schleck CD et al. Azathioprine or 6-mercaptopurine before colectomy for ulcerative colitis is not associated with increased postoperative complications. Inflamm Bowel Dis 2002;8:311-6. 37. Page MJ, Poritz LS, Kunselman SJ, Koltun WA. Factors affecting surgical risk in elderly patients with inflammatory bowel disease. J Gastrointest Surg 2002;6:606-13. 38. Masunaga Y, Ohno K, Ogawa R, Hashiguchi M, Echizen H, Ogata H. Meta-analysis of risk of malignancy with immunosuppressive drugs in inflammatory bowel disease. Ann Pharmacother 2007;41:21-8. 39. Kandiel A, Fraser AG, Korelitz BI, Brensinger C, Lewis JD. Increased risk of lymphoma among inflammatory bowel disease patients treated with azathioprine and 6-mercaptopurine. Gut 2005;54:1121-5. 40. Long MD, Kappelman MD, Pipkin Ca. Nonmelanoma skin cancer in inflammatory bowel disease: A review. Inflammatory bowel diseases 2011;17:1423-7. 41. Long MD, Herfarth HH, Pipkin CA, Porter CQ, Sandler RS, Kappelman MD. Increased risk for non-melanoma skin cancer in patients with inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:268-74. 42. Peyrin Biroulet L, Khosrotehrani K, Carrat F, Bouvier AM, Chevaux JB, Carbonnel F et al. Risk of squamous and basal cell carcinomas in
517
Sección 4. Intestino delgado y colon patients with inflammatory bowel disorders exposed to thiopurines: The Cesame National Cohort Study. Journal of Crohn’s and Colitis 2011;5:S10. 43. Bhatia J, Bratcher J, Korelitz B, Vakher K, Mannor S, Shevchuk M et al. Abnormalities of uterine cervix in women with inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2006(14);12:6167-71. 44. Kane S. Abnormal Pap smears in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2008;14:1158-60. 45. Marehbian J, Arrighi HM, Hass S, Tian H, Sandborn WJ. Adverse events associated with common therapy regimens for moderate-tosevere Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2009;104:2524-33. 46. Singh H, Demers AA, Nugent Z, Mahmud SM, Kliewer EV, Bernstein CN. Risk of cervical abnormalities in women with inflammatory bowel disease: a population-based nested case-control study. Gastroenterology 2009;136:451-8. 47. Lees CW, Critchley J, Chee N, Beez T, Gailer RE, Williams AR et al. Lack of association between cervical dysplasia and IBD: a large case-control study. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1621-9. 48. Platzek T, Bochert G. Dose-response relationship of teratogenicity and prenatal-toxic risk estimation of 6-mercaptopurine riboside in mice. Teratog Carcinog Mutagen 1996;16:169-81. 49. Gisbert JP. Safety of immunomodulators and biologics for the treatment of inflammatory bowel disease during pregnancy and breastfeeding. Inflamm Bowel Dis 2010;16:881-95. 50. Cleary BJ, Kallen B. Early pregnancy azathioprine use and pregnancy outcomes. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85:647-54. 51. Norgard B, Pedersen L, Christensen LA, Sorensen HT. Therapeutic drug use in women with Crohn’s disease and birth outcomes: a Danish nationwide cohort study. Am J Gastroenterol 2007;102:1406-13. 52. Francella A, Dyan A, Bodian C, Rubin P, Chapman M, Present DH. The safety of 6-mercaptopurine for childbearing patients with inflammatory bowel disease: a retrospective cohort study. Gastroenterology 2003;12:9-17. 53. Moskovitz DN, Bodian C, Chapman ML, Marion JF, Rubin PH, Scherl E et al. The effect on the fetus of medications used to treat pregnant inflammatory bowel-disease patients. Am J Gastroenterol 2004;99:656-61. 54. Coelho J, Beaugerie L, Colombel JF, Hebuterne X, Lerebours E, Lemann M et al. Pregnancy outcome in patients with inflammatory bowel disease treated with thiopurines: cohort from the CESAME Study. Gut 2011;60:198-203. 55. Goldstein LH, Dolinsky G, Greenberg R, Schaefer C, Cohen-Kerem R, Diav-Citrin O et al. Pregnancy outcome of women exposed to azathio-
518
prine during pregnancy. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2007;79:696-701. 56. Langagergaard V, Pedersen L, Gislum M, Norgard B, Sorensen HT. Birth outcome in women treated with azathioprine or mercaptopurine during pregnancy: A Danish nationwide cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2007(1);25: 73-81. 57. Van Assche G, Dignass A, Panes J, Beaugerie L, Karagiannis J, Allez M et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Definitions and diagnosis. Journal of Crohn’s and Colitis [doi: DOI: 10.1016/j.crohns.2009.12.003]. 2010;4(1):7-27. 58. Van der Woude CJ, Kolacek S, Dotan I, Oresland T, Vermeire S, Munkholm P et al. European evidenced-based consensus on reproduction in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2010;4:493-510. 59. Sau A, Clarke S, Bass J, Kaiser A, Marinaki A, Nelson-Piercy C. Azathioprine and breastfeeding: is it safe? BJOG 2007;114:498-501. 60. Christensen LA, Dahlerup JF, Nielsen MJ, Fallingborg JF, Schmiegelow K. Azathioprine treatment during lactation. Aliment Pharmacol Ther 2008(15);28:1209-13. 61. Angelberger S, Reinisch W, Messerschmidt A, Miehsler W, Novacek G, Vogelsang H et al. Long-term follow-up of babies exposed to azathioprine in utero and via breastfeeding. J Crohns Colitis 2011;5:95-100. 62. Hausmann J, Zabel K, Herrmann E, Schroder O. Methotrexate for maintenance of remission in chronic active Crohn’s disease: long-term single-center experience and meta-analysis of observational studies. Inflamm Bowel Dis 2010;16:1195-202. 63. Patel V, Macdonald JK, McDonald JW, Chande N. Methotrexate for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2009:CD006884. 64. Whiting-O’Keefe QE, Fye KH, Sack KD. Methotrexate and histologic hepatic abnormalities: a meta-analysis. Am J Med 1991;90:711-6. 65. Visser K, Van der Heijde DM. Risk and management of liver toxicity during methotrexate treatment in rheumatoid and psoriatic arthritis: a systematic review of the literature. Clin Exp Rheumatol 2009 Nov-Dec;27:1017-25. 66. Te HS, Schiano TD, Kuan SF, Hanauer SB, Conjeevaram HS, Baker AL. Hepatic effects of longterm methotrexate use in the treatment of inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2000;95:3150-6. 67. Dignass A, Van Assche G, Lindsay JO, LÈmann M, Sˆderholm J, Colombel JF et al. The second European evidence-based Consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: Current management. Journal of
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal Crohn’s and Colitis [doi: DOI: 10.1016/j.crohns.2009.12.002]. 2010;4:28-62. 68. Laharie D, Seneschal J, Schaeverbeke T, Doutre MS, Longy-Boursier M, Pellegrin JL et al. Assessment of liver fibrosis with transient elastography and FibroTest in patients treated with methotrexate for chronic inflammatory diseases: a case-control study. J Hepatol 2010;53:1035-40. 69. Laharie D, Zerbib F, Adhoute X, Boue-Lahorgue X, Foucher J, Castera L et al. Diagnosis of liver fibrosis by transient elastography (FibroScan) and non-invasive methods in Crohn’s disease patients treated with methotrexate. Aliment Pharmacol Ther 2006(1);23:1621-8. 70. Ortiz Z, Shea B, Suárez Almazor M, Moher D, Wells G, Tugwell P. Folic acid and folinic acid for reducing side effects in patients receiving methotrexate for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000(2):CD000951. 71. Fraser AG. Methotrexate: first-line or secondline immunomodulator? Eur J Gastroenterol Hepatol 2003;15:225-31. 72. Wolfe F, Michaud K. The effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy on the risk of lymphoma in rheumatoid arthritis in 19,562 patients during 89,710 person-years of observation. Arthritis Rheum 2007;56:1433-9. 73. Laharie D, Bourreille A, Branche J, Allez M, Bouhnik Y, Filippi J et al. Cyclosporin Versus Infliximab in Severe Acute Ulcerative Colitis Refractory to Intravenous Steroids: A Randomized Trial. Gastroenterology 2011;140(5, Supp1):S-112. 74. Moskovitz DN, Van Assche G, Maenhout B, Arts J, Ferrante M, Vermeire S et al. Incidence of colectomy during long-term follow-up after cyclosporine-induced remission of severe ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:760-5. 75. Siegel CA, Sands BE. Review article: practical management of inflammatory bowel disease patients taking immunomodulators. Aliment Pharmacol Ther 2005(1);22:1-16. 76. Domenech E, García-Planella E, Bernal I, Rosinach M, Cabre E, Fluvia L et al. Azathioprine without oral ciclosporin in the long-term maintenance of remission induced by intravenous ciclosporin in severe, steroid-refractory ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:2061-5. 77. Van Assche G, D’Haens G, Noman M, Vermeire S, Hiele M, Asnong K et al. Randomized, double-blind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/ kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis. Gastroenterology 2003;125:1025-31. 78. Singh JA, Wells GA, Christensen R, Tanjong Ghogomu E, Maxwell L, Macdonald JK et al. Adverse effects of biologics: a network metaanalysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev 2011;2:CD008794.
79. Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006(17);295:2275-85. 80. Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, De Suray N, Branche J, Sandborn WJ, Colombel JF. Efficacy and safety of tumor necrosis factor antagonists in Crohn’s disease: meta-analysis of placebocontrolled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:644-53. 81. Colombel JF, Sandborn WJ, Panaccione R, Robinson AM, Lau W, Li J et al. Adalimumab safety in global clinical trials of patients with Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2009;15:1308-19. 82. Shao LM, Chen MY, Cai JT. Meta-analysis: the efficacy and safety of certolizumab pegol in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2009(15);29:605-14. 83. Raychaudhuri SP, Nguyen CT, Raychaudhuri SK, Gershwin ME. Incidence and nature of infectious disease in patients treated with anti-TNF agents. Autoimmun Rev 2009;9:67-81. 84. D’Haens G, Colombel J-F, Hommes DW, Panes J, Rutgeerts PJ, Ekbom A et al. Corticosteroids Pose An Increased Risk for Serious Infection: An Interim Safety Analysis of the ENCORE Registry. Gastroenterology [doi: DOI: 10.1016/S00165085(08)60652-6]. 2008;134(4, Supp1):A-140. 85. Lichtenstein G, Cohen RD, Feagan BG, Salzberg B, Turner M, Mink D et al. Safety of Infliximab and Other Crohn’s Disease Therapies: TREAT(TM) Registry Data With 27, 762 Patient-Years of Follow-up. Gastroenterology 2010;138(5, Supp1):S-475. 86. Fidder HH, Schnitzler F, Ferrante M, Noman M, Katsanos K, Segaert S et al. Long-Term Safety of Infliximab for the treatment of Inflammatory Bowel Disease: A Single Center Cohort Study. Gut 2009;58:501-8. 87. Dixon WG, Watson K, Lunt M, Hyrich KL, Silman AJ, Symmons DP. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving anti-tumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006;54:2368-76. 88. Listing J, Strangfeld A, Kary S, Rau R, von Hinueber U, Stoyanova-Scholz M et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005;52:340312. 89. Lichtenstein GR, Diamond RH, Wagner CL, Fasanmade AA, Olson AD, Marano CW et al. Clinical trial: benefits and risks of immunomodulators and maintenance infliximab for IBD-subgroup analyses across four randomized trials. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:21026.
519
Sección 4. Intestino delgado y colon 90. Schneeweiss S, Korzenik J, Solomon DH, Canning C, Lee J, Bressler B. Infliximab and other immunomodulating drugs in patients with inflammatory bowel disease and the risk of serious bacterial infections. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:253-64. 91. Toruner M, Loftus EV, Jr., Harmsen WS, Zinsmeister AR, Orenstein R, Sandborn WJ et al. Risk factors for opportunistic infections in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008;134:929-36. 92. D´Haens G, Reinisch W, Satsangi J, Loftus EV, Panaccione R, Tokimoto D et al. Pyramid registry: Observational Study of adalimumab in Crohn´s disease at year 2. 2010 Advances in inflammatory bowel diseases Crohn´s & Colitis Foundation´s Clinical & Research Conference; Hollywood. Florida, 2010. 93. Sandborn WJ, Colombel JF, Lewis JD, Osterman MT, Robinson A, Huang B et al. Concomitant Use of Adalimumab and Immunomodulators or Corticosteroids Compared With Adalimumab Alone: Pooled Safety Analysis. 2010 Advances in inflammatory bowel diseases Crohn´s & Colitis Foundation´s Clinical & Research Conference; Hollywood. Florida, 2010. 94. Cottone M, Kohn A, Daperno M, Armuzzi A, Guidi L, D’Inca R et al. Advanced age is an independent risk factor for severe infections and mortality in patients given anti-tumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease. Clinical gastroenterology and hepatology: The Official Clinical Practice Journal of the American Gastroenterological Association 2011;9:30-5. 95. Aberra FN, Stettler N, Brensinger C, Lichtenstein GR, Lewis JD. Risk for active tuberculosis in inflammatory bowel disease patients. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:1070-5. 96. Askling J, Fored CM, Brandt L, Baecklund E, Bertilsson L, Coster L et al. Risk and case characteristics of tuberculosis in rheumatoid arthritis associated with tumor necrosis factor antagonists in Sweden. Arthritis Rheum 2005;52:1986-92. 97. Wolfe F, Michaud K, Anderson J, Urbansky K. Tuberculosis infection in patients with rheumatoid arthritis and the effect of infliximab therapy. Arthritis Rheum 2004;50:372-9. 98. Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk: a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 2003;48:2122-7. 99. Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001(11);345:1098-104. 100. Sichletidis L, Settas L, Spyratos D, Chloros D, Patakas D. Tuberculosis in patients receiving
520
anti-TNF agents despite chemoprophylaxis. Int J Tuberc Lung Dis 2006;10:1127-32. 101. López-San Román A, Obrador A, Fortun J, Muñoz P, Gassull MA. [Recommendations on tuberculosis and treatment of inflammatory bowel disease with infliximab. 2006 update]. Gastroenterol Hepatol 2006;29:81-4. 102. Rahier JF, Ben-Horin S, Chowers Y, Conlon C, De Munter P, D’Haens G et al. European evidence-based Consensus on the prevention, diagnosis and management of opportunistic infections in inflammatory bowel disease. Journal of Crohn’s and Colitis. [doi: DOI: 10.1016/j. crohns.2009.02.010]. 2009;3(2):47-91. 103. Carmona L, Gómez-Reino JJ, Rodríguez-Valverde V, Montero D, Pascual-Gómez E, Mola EM et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005;52:1766-72. 104. Gómez-Reino JJ, Carmona L, Ángel Descalzo M. Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum 2007(15);57:756-61. 105. Taxonera C, Barceló M, Mendoza JL, Cruz-Santamaría DM, Alba A, López-Palacios N et al. Serial tuberculin skin tests to detect latent tuberculosis in inflammatory bowel disease patients receiving infliximab therapy. Journal of Crohn’s and Colitis 2011;5(1):S35. 106. Kwakernaak AJ, Houtman PM, Weel JF, Spoorenberg JP, Jansen TL. A comparison of an interferon-gamma release assay and tuberculin skin test in refractory inflammatory disease patients screened for latent tuberculosis prior to the initiation of a first tumor necrosis factor alpha inhibitor. Clin Rheumatol 2011;30: 505-10. 107. Papay P, Eser A, Winkler S, Frantal S, Primas C, Miehsler W et al. Factors impacting the results of interferon-gamma release assay and tuberculin skin test in routine screening for latent tuberculosis in patients with inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis 2011;17:84-90. 108. Del Tedesco E, Roblin X, Laharie D, Peyrin Biroulet L. Does anti-TNF therapy influence the performance of mycobacterium tuberculosis antigen-specific interferon-gamma assays? A French multicenter experience. Inflammatory bowel diseases 2011:21602. 109. Esteve M, Saro C, González-Huix F, Suárez F, Forne M, Viver JM. Chronic hepatitis B reactivation following infliximab therapy in Crohn’s disease patients: need for primary prophylaxis. Gut 2004;53:1363-5. 110. Michel M, Duvoux C, Hezode C, Cherqui D. Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with hepatitis B virus treated for an adult onset still’s disease. J Rheumatol 2003;30:1624-5.
35. Riesgos y complicaciones de las terapias inmunomodulares y biológicas de la enfermedad inflamatoria intestinal 111. Ostuni P, Botsios C, Punzi L, Sfriso P, Todesco S. Hepatitis B reactivation in a chronic hepatitis B surface antigen carrier with rheumatoid arthritis treated with infliximab and low dose methotrexate. Ann Rheum Dis 2003;62:686-7. 112. Loras C, Gisbert JP, Mínguez M, Merino O, Bujanda L, Saro C et al. Liver dysfunction related to hepatitis B and C in patients with inflammatory bowel disease treated with immunosuppressive therapy. Gut 2010;59:1340-6. 113. Madonia S, Orlando A, Scimeca D, Olivo M, Rossi F, Cottone M. Occult hepatitis B and infliximab-induced HBV reactivation. Inflamm Bowel Dis 2007;13:508-9. 114. Caporali R, Bobbio-Pallavicini F, Atzeni F, Sakellariou G, Caprioli M, Montecucco C et al. Safety of tumor necrosis factor alpha blockers in hepatitis B virus occult carriers (hepatitis B surface antigen negative/anti-hepatitis B core antigen positive) with rheumatic diseases. Arthritis Care Res (Hoboken). 2010;62:749-54. 115. Chaparro MC, Rodríguez-Nogueiras J, Villagrasa J, Gisbert JP. Kinetics of the Anti-HBs titers after vaccination against hepatitis B virus (HBV) in patients with inflammatory bowel disease (IBD). Journal of Crohn’s and Colitis 2011;5(1):S108. 116. Domm S, Cinatl J, Mrowietz U. The impact of treatment with tumour necrosis factor-alpha antagonists on the course of chronic viral infections: a review of the literature. Br J Dermatol 2008;159:1217-28. 117. Carson KR, Focosi D, Major EO, Petrini M, Richey EA, West DP et al. Monoclonal antibody-associated progressive multifocal leucoencephalopathy in patients treated with rituximab, natalizumab, and efalizumab: a Review from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project. Lancet Oncol 2009;10:816-24. 118. Linda H, Von Heijne A, Major EO, Ryschkewitsch C, Berg J, Olsson T et al. Progressive multifocal leukoencephalopathy after natalizumab monotherapy. N Engl J Med 2009(10);361:1081-7. 119. Yousry TA, Major EO, Ryschkewitsch C, Fahle G, Fischer S, Hou J et al. Evaluation of patients treated with natalizumab for progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med 2006(2);354:924-33. 120. Schroder A, Lee DH, Hellwig K, Lukas C, Linker RA, Gold R. Successful Management of Natalizumab-Associated Progressive Multifocal Leukoencephalopathy and Immune Reconstitution Syndrome in a Patient With Multiple Sclerosis. 2010;67:1391-4. 121. Torre-Cisneros J, Del Castillo M, Castón JJ, Castro MC, Pérez V, Collantes E. Infliximab does not activate replication of lymphotropic herpesviruses in patients with refractory rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2005;44:1132-5.
122. Afif W, Loftus EV, Jr. Safety profile of IBD therapeutics: infectious risks. Gastroenterol Clin North Am 2009;38:691-709. 123. Kaur N, Mahl TC. Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumonia after infliximab therapy: a review of 84 cases. Dig Dis Sci 2007;52:1481-4. 124. Lichtenstein GR, Cohen RD, Feagan BG, Salzberg BA, Turner M, Mink D et al. Safety of Infliximab and Other Crohn’s Disease Therapies: Treat(TM) Registry Data With a Mean of 5 Years of Follow-up. Gastroenterology 2011;140(5, Supp1):S-773. 125. Biancone L, Petruzziello C, Orlando A, Kohn A, Ardizzone S, Daperno M et al. Cancer in Crohn’s Disease patients treated with infliximab: A long-term multicenter matched pair study. Inflamm Bowel Dis 2011;17:758-66. 126. Askling J, Fahrbach K, Nordstrom B, Ross S, Schmid CH, Symmons D. Cancer risk with tumor necrosis factor alpha (TNF) inhibitors: meta-analysis of randomized controlled trials of adalimumab, etanercept, and infliximab using patient level data. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011;20:119-30. 127. Long MD, Herfarth HH, Pipkin C, Porter CQ, Sandler RS, Kappelman M. Increased Risk for Non-Melanoma Skin Cancer in Patients With Inflammatory Bowel Disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:268-74. 128. Siegel CA, Marden SM, Persing SM, Larson RJ, Sands BE. Risk of lymphoma associated with combination anti-tumor necrosis factor and immunomodulator therapy for the treatment of Crohn’s disease: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:874-81. 129. Mariette X, Tubach F, Bagheri H, Bardet M, Berthelot JM, Gaudin P et al. Lymphoma in patients treated with anti-TNF: results of the 3-year prospective French RATIO registry. Ann Rheum Dis 2010 ;69:400-8. 130. Kotlyar DS, Blonski W, Diamond RH, Wasik M, Lichtenstein GR. Hepatosplenic T-cell lymphoma in inflammatory bowel disease: a possible thiopurine-induced chromosomal abnormality. Am J Gastroenterol 2010;105:2299-301. 131. Baert F, Noman M, Vermeire S, Van Assche G, G DH, Carbonez A et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med 2003(13);348:601-8. 132. Bender NK, Heilig CE, Droll B, Wohlgemuth J, Armbruster FP, Heilig B. Immunogenicity, efficacy and adverse events of adalimumab in RA patients. Rheumatol Int 2007;27:269-74. 133. Miehsler W, Novacek G, Wenzl H, Vogelsang H, Knoflach P, Kaser A et al. A decade of infliximab: The Austrian evidence based consensus on the safe use of infliximab in inflammatory bowel disease. J Crohns Colitis 2010;4:221-56. 134. Karmiris K, Paintaud G, Noman M, Magdelaine-Beuzelin C, Ferrante M, Degenne D et al.
521
Sección 4. Intestino delgado y colon Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-term outcome of adalimumab therapy in Crohn’s disease. Gastroenterology 2009;137:1628-40. 135. Domenech E, Zabana Y, Manosa M, GarcíaPlanella E, Cabre E, Gassull MA. Infliximab reintroduction is not associated to a higher rate of immune-related adverse effects in patients with inflammatory bowel disease initially treated with a three-infusion induction regimen. J Clin Gastroenterol 2010;44:34-7. 136. Ramos-Casals M, Roberto Pérez A, Díaz-Lagares C, Cuadrado MJ, Khamashta MA, Group BS. Autoimmune diseases induced by biological agents: a double-edged sword? Autoimmun Rev 2010;9:188-93. 137. Subramanian S, Yajnik V, Sands BE, Cullen G, Korzenik JR. Characterization of patients with infliximab-induced lupus erythematosus and outcomes after retreatment with a second anti-TNF agent. Inflamm Bowel Dis 2010 Jul 13. 138. Beigel F, Schnitzler F, Paul Laubender R, Pfennig S, Weidinger M, Goke B et al. Formation of antinuclear and double-strand DNA antibodies and frequency of lupus-like syndrome in antiTNF-alpha antibody-treated patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2011;17:91-8. 139. Vermeire S, Noman M, Van Assche G, Baert F, Van Steen K, Esters N et al. Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn’s disease: a prospective cohort study. Gastroenterology 2003;125:32-9. 140. Baumgart DC, Grittner U, Steingraber A, Azzaro M, Philipp S. Frequency, phenotype, outcome, and therapeutic impact of skin reactions following initiation of adalimumab therapy: Experience from a consecutive cohort of inflammatory bowel disease patients. Inflamm Bowel Dis 2011 Feb 23. doi: 10.1002/ibd.21643. 141. Rahier JF, Buche S, Biroulet LP, Bouhnik Y, Duclos B, Louis E et al. Severe Skin Lesions Cause Patients with Inflammatory Bowel Disease to Discontinue Anti-Tumor Necrosis Factor Therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:1048-55.
522
142. Reddy JG, Loftus EV, Jr. Safety of infliximab and other biologic agents in the inflammatory bowel diseases. Gastroenterol Clin North Am 2006;35:837-55. 143. Gupta G, Gelfand JM, Lewis JD. Increased risk for demyelinating diseases in patients with inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2005;129:819-26. 144. Bouchra A, Benbouazza K, Hajjaj-Hassouni N. Guillain-Barre in a patient with ankylosing spondylitis secondary to ulcerative colitis on infliximab therapy. Clin Rheumatol 2009;28(Suppl 1):S53-5. 145. Carter JD, Ladhani A, Ricca LR, Valeriano J, Vasey FB. A safety assessment of tumor necrosis factor antagonists during pregnancy: a review of the Food and Drug Administration database. J Rheumatol 2009;36:635-41. 146. Kane S, Ford J, Cohen R, Wagner C. Absence of infliximab in infants and breast milk from nursing mothers receiving therapy for Crohn’s disease before and after delivery. J Clin Gastroenterol 2009;43:613-6. 147. Ben-Horin S, Yavzori M, Katz L, Picard O, Fudim E, Chowers Y et al. Adalimumab drug level in breast milk. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:475-6. 148. Siegel CA, Levy LC, Mackenzie TA, Sands BE. Patient perceptions of the risks and benefits of infliximab for the treatment of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2008;14:1-6. 149. Siegel Ca. Review article: explaining risks of inflammatory bowel disease therapy to patients. Alimentary pharmacology & therapeutics 2011;33:23-32. 150. Melmed GY, Ippoliti AF, Papadakis KA, Tran TT, Birt JL, Lee SK et al. Patients with inflammatory bowel disease are at risk for vaccinepreventable illnesses. Am J Gastroenterol 2006;101:1834-40. 151. Hou JK, Velayos F, Terrault N, Mahadevan U. Viral hepatitis and inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2010;16:925-32.
36
Síndrome de intestino irritable Fermín Mearin1, Miguel A. Montoro2 Instituto de Trastornos Funcionales y Motores Digestivos. Centro Médico Teknon. Barcelona Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca 2 Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología. Universidad de Zaragoza 1 2
Introducción El síndrome de intestino irritable (SII) representa el paradigma de los trastornos funcionales digestivos (TFD) en el campo de la patología digestiva. Ninguna otra enfermedad suele suscitar mayores discrepancias entre el modo en que el facultativo transmite al enfermo el origen de su problema y las expectativas reales que el enfermo había depositado en su médico. Realmente, la percepción que tiene el paciente de su dolencia es muy distinta: al enfermo casi nunca le interesa saber cuál es la causa de su daño, ni si existe un trastorno orgánico o funcional, lo que le importa es que se alivien sus síntomas. Durante años, en las consultas médicas se ha venido repitiendo la expresión “Doctor, a mí me duele – Tranquilo, Vd. no tiene nada”. Solo se consideraba como enfermo a aquél en el que había una causa demostrable de sus molestias, mientras que el resto (¡una multitud!) eran etiquetados de hipocondríacos, “quejicas”, psicópatas o somatizadores. Urge, por consiguiente, transmitir una nueva filosofía al médico práctico y adecuar el nivel de nuestros conocimientos a las expectativas de nuestros pacientes1. Nunca puede olvidarse que los trastornos funcionales producen un deterioro de la calidad de vida, superior incluso, al observado en otras dolencias orgánicas2. Más de 2.000 artículos relacionados con este tópico se han publicado en revistas de gastroenterología a lo largo de los últimos 5 años (SI Web of Knowledge), por lo que parece obligado proporcionar al lector una actualización del capítulo que se publicó en la primera edición de esta obra en 2006.
Definición ¿Qué es un SII? El SII es un TFD caracterizado por la presencia de dolor o molestia abdominal asociado a cambios en la frecuencia y/o consistencia de las deposiciones.
1. 2.
3.
4.
REFERENCIAS CLAVE Chey WD. Irritable bowel síndrome. Gastroenterology Clinics 2011;40(1): 1-264. American College of Gastroenterology Task Force on Irritable Bowel Syndrome, Brandt LJ, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, Schiller LR, Schoenfeld PS, Spiegel BM et al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2009;104(Suppl 1):S1–35. Longstreth, GF. Thompson WG, Chey WD, Houghton LA, Mearin F, Spiller RC et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006;130:1480-91. Mearin F. Síndrome de intestine irritable. En: Ponce J, Castells T, Gomollón F, Esteve M, Martín de Argila C, Molero X, Vázquez Sequeiros E, eds. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas, 3.ª edición. Elsevier España. Barcelona, 2011:155-66.
Como tal trastorno funcional, se asume que el paciente con un SII no presenta ninguna alteración bioquímica o estructural que pueda justificar la naturaleza de los síntomas3. A lo largo del tiempo, se han propuesto diversos criterios que permitiesen establecer un diagnóstico positivo basado en la presencia de síntomas, evitando con ello pruebas superfluas. El hecho de que algunos de estos síntomas sean compartidos por numerosas dolencias orgánicas, explica la dificultad para establecer un consenso a la hora de establecer qué síntoma o combinación de síntomas gozan de un mayor valor predictivo positivo, sensibilidad y especificidad para el diagnóstico. Desde los criterios iniciales de Manning formulados en 19784, se han realizado distintas propuestas. En los últimos años, la mayoría de los clínicos han utilizado los denominados criterios de Roma, fruto de una labor llevada a cabo
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 523
Sección 4. Intestino delgado y colon por comités de expertos que se reúnen periódicamente en Italia. En 1992 se publicaron los criterios de Roma I5, en 1999 los criterios de Roma II6,7 y en 2006 los criterios de Roma III8. En todos los casos, es condición sine qua non la presencia de dolor o molestia abdominal (sin el cual no puede establecerse el diagnóstico), asociado a un cambio en la frecuencia o consistencia de las deposiciones (al menos 3 días al mes) por un periodo no inferior a 3 meses, y un comienzo de los síntomas al menos 6 meses antes del diagnóstico. Dentro de esta categoría se reconocen 4 subtipos: 1) SII con predominio de estreñimiento (SII-E); 2) SII con predominio de diarrea (SII-D); 3) SII con patrón alternante y 4) SII con patrón indefinido. Algunos síntomas como la urgencia defecatoria, la sensación de evacuación incompleta, así como la hinchazón abdominal, la emisión de moco en al deposición o el esfuerzo defecatorio excesivo, apoyan el diagnóstico, pero no son imprescindibles para establecerlo (tabla 1)8.
¿Qué no es un SII? La propia definición de SII permite establecer claras diferencias con otras condiciones clínicas con las que frecuentemente se confunde. Diversas consideraciones deben ser tenidas en cuenta. ❱❱ Los síntomas tienen que aparecer durante un periodo mínimo de tiempo (12 semanas/año, no necesariamente consecutivas). Se excluyen, por consiguiente, periodos cortos de alteraciones del ritmo intestinal acompañadas de malestar abdominal, propiciadas por circunstancias diversas (viajes, estrés, transgresiones dietéticas) que constituyen un hecho frecuente en la población general. ❱❱ La presencia de diarrea o estreñimiento crónico, sin una causa orgánica identificable no puede atribuirse a un SII si no existe además dolor abdominal. Aquellos entran en la categoría de diarrea o estreñimiento crónico funcional. ❱❱ Inversamente, la presencia de dolor abdominal crónico sin alteraciones concomitantes en la frecuencia o consistencia de las deposiciones no puede ser categorizada como SII, sino como dolor abdominal crónico funcional. ❱❱ Un paciente con dolor abdominal centrado en el hemiabdomen superior, a menudo definido como plenitud o pesadez postprandial, no puede ser incluido tampoco en el término SII. Estos pacientes probablemente padecen una dispepsia funcional (si logra excluirse una dolencia or-
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TABLA 1. Criterios de Roma III para el diagnóstico de SII Dolor o disconfort1 abdominal recidivante al menos 3 días al mes durante los últimos tres meses2 que se asocia a dos o más de los siguientes:
❱❱ Mejoría con la defecación. ❱❱ El comienzo se asocia a un cambio en la frecuencia de las deposiciones 3.
❱❱ El comienzo se asocia con un cambio en la forma (consistencia) de las deposiciones 3.
El término disconfort se refiere a una sensación desagradable que no se describe como dolor. Para estudios de investigación fisiopatológica y ensayos clínicos, se requiere que el dolor o disconfort abdominal aparezca al menos 2 días por semana durante el periodo de cribado de los casos.
1
Los síntomas deben cumplirse al menos durante tres meses y haber comenzado al menos 6 meses antes del diagnóstico.
2
Los requerimientos para establecer las diferentes categorías de SII son los siguientes:
3
a. SII con predominio de estreñimiento: heces duras ≥ 25% de las ocasiones/heces “sueltas” o acuosas ≤ 25% de las ocasiones. b. SII con predominio de diarrea: heces “sueltas” o acuosas ≥ 25% de las ocasiones/heces duras < 5% de las defecaciones. c. Patrón mixto: heces duras ≥ 25% de las ocasiones/heces “sueltas” o acuosas ≥ 25% de las ocasiones. d. Patrón indefinido: anormalidad insuficiente de la consistencia de las deposiciones para reunir los criterios expuestos para el resto de las categorías. • Síntomas que apoyan el diagnóstico pero que no forman parte de los criterios de Roma III son: a. Frecuencia de las deposiciones ≤ 3 veces por semana o > 3 veces por día. b. Esfuerzo defecatorio excesivo. c. Urgencia defecatoria. d. Sensación de evacuación incompleta. e. Emisión de moco en la deposición. f. Sensación de hinchazón abdominal.
gánica). No obstante, en algunos enfermos coexisten ambos trastornos (dispepsia funcional y SII).
36. Síndrome de intestino irritable ❱❱ Algunos pacientes, especialmente mujeres, con flatulencia como síntoma principal, son etiquetados de SII, sin que reúnan plenamente los criterios necesarios para el diagnóstico de este síndrome. Con frecuencia estos pacientes padecen otro trastorno funcional, como aerofagia o presentan un incremento real en la producción de gas intestinal en relación con una intolerancia a lactosa o fructosa, un síndrome de sobrecrecimiento bacteriano o incluso una enfermedad celíaca. ❱❱ Por último, aquellos pacientes en los que llega a identificarse un trastorno endocrinometabólico (por ej.: diabetes o hipertiroidismo) y que consultan por síntomas gastrointestinales concordantes con el padecimiento de un SII no pueden ser categorizados como tal en un sentido estricto, dado que conceptualmente, en todo paciente con un TFD se exige la ausencia de anomalías bioquímicas que puedan explicar los síntomas.
Epidemiología Prevalencia La prevalencia de SII oscila entre el 5-15%, en dependencia de los criterios empleados para el diagnóstico9,10. Un estudio, por ejemplo, encontró que únicamente el 31% de los pacientes con SII diagnosticados por criterios de Roma II, cumplían los criterios de Roma III para el mismo diagnóstico11. El 70% restante padecían otro tipo de trastornos funcionales digestivos (TFD) incluyendo estreñimiento o diarrea funcional o hinchazón funcional. Otras variables que influyen en la prevalencia incluyen la edad, el sexo, la procedencia geográfica y la población que es objeto de estudio (población general o población que consulta con el médico)10. Así, la prevalencia de SII estimada en los países occidentales oscila entre el 10-18%12,13, mientras que en Asia se cifra entre un 1-9%14,15. La prevalencia encontrada en España es del 7,8%16. Un aspecto notable es que la relación mujer/hombre observada en el mundo occidental (2:1) no se ha constatado en los países asiáticos. Por otro lado, el SII es más prevalente en edades más jóvenes16,17, aunque se ha descrito un segundo pico de incidencia en edades avanzadas. Talley et al., encontraron una prevalencia de SII del 8% entre los pacientes con edades comprendidas entre 65 y 75 años, elevándose hasta el 12% entre las personas de más de 85 años17. Indudablemente estas cifras son diferentes entre la población de
personas que consultan al médico. De hecho, el SII explica el 10-15% de las consultas de atención primaria y entre el 25-30% de los pacientes derivados a las consultas de gastroenterología18. Estas cifras son el resultado de estudios basados en un “diagnóstico positivo” basado en síntomas. En todo momento debe considerarse que cualquier estrategia basada en la búsqueda intencionada de organicidad “diagnóstico por exclusión”, reduciría con toda probabilidad estos valores al identificar enfermedades con una base orgánica cuya presentación clínica puede simular, en gran medida, a la de un TFD, como han sugerido algunos autores19.
Incidencia La incidencia de SII no es fácil de determinar, ya que a menudo el comienzo de los síntomas se desarrolla de forma insidiosa y el enfermo puede tardar en consultar10. Estudios de base poblacional realizados en EE.UU. y en Europa sugieren que el SII aparece en 200-300 personas por cada 100.000 habitantes y año19-21. Debe considerarse que estas estimaciones se basan en el resultado de estudios en pacientes que consultan por sus síntomas. Una evaluación más realista, considerando la proporción de pacientes que no llegan a consultar nunca con el médico, permite estimar, que la verdadera incidencia de SII en población general probablemente doble estas cifras, alcanzando la cifra de 400 casos por cada 100.000 habitantes y año, valores que se ajustarían más a una prevalencia estimada del 12%. Por otro lado, en determinados subgrupos de pacientes, como aquellos que han sufrido una gastroenteritis infecciosa, la incidencia de SII puede alcanzar el 10% (IC 95%: 9,5-85,6)22.
Concomitancia con otros TFD Estudios de base poblacional y revisiones sistemáticas demuestran la existencia de un solapamiento entre el SII y otros TFD, de manera que la probabilidad de que un paciente con SII presente además clínica de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) o de dispepsia alcanza el 47% y el 15-42%, respectivamente, prevalencias muy superiores a las observadas en población general24-26. En un estudio, Locke et al. informaron que entre el 4-9% de la población general presenta síntomas de al menos 2 TFD y que de un 1% a un 4% manifiesta clínica de al menos 3 TFD, lo que ha hecho considerar una base patogénica común en estos trastornos27.
525
Sección 4. Intestino delgado y colon Concomitancia con otras manifestaciones extraintestinales
o peor que la observada en enfermedades de curso crónico, incluyendo la ERGE, diabetes, insuficiencia renal, depresión, o artritis reumatoide33,36.
La presencia de síntomas extraintestinales es más común entre los pacientes con SII, incluyendo fatiga crónica y dolor abdomino-pélvico, entre otros28. Así mismo, entre los pacientes con SII, se ha comunicado una mayor prevalencia de síntomas psiquiátricos, incluyendo ansiedad, depresión y neuroticismo. En un estudio controlado que incluyó una serie de 3.153 pacientes, ajustados por sexo y edad, Whitehead et al.28 demostraron una prevalencia de morbilidad psiquiátrica de hasta el 94%, entre los pacientes con SII. Con toda probabilidad, rasgos de psiconeuroticismo, ansiedad y depresión contribuyen a modular al alza la percepción de los síntomas y resultan determinantes de la frecuencia con que estos pacientes visitan al médico.
Cuestionarios de calidad de vida en el SII
Historia natural Aproximadamente la mitad de los pacientes con SII permanecen estables y no modifican el fenotipo de su comportamiento clínico (predominio de diarrea, de estreñimiento o patrón alternante)29. El otro 50% puede mostrar un cambio en su patrón de síntomas dominantes30.
Mortalidad El SII es una entidad que no viene gravada por una mayor tasa de mortalidad en relación a la observada en la población general. Un estudio que investigó la evolución de una serie de pacientes seguidos por un periodo de 29 años, no demostró diferencias en relación a la mortalidad esperada31 y ello ha sido corroborado por otros autores32. Pese a ello, es un hecho constatado que si bien el SII no “mata” puede hacer la vida insoportable y algunos informes sugieren un aumento en el riesgo de suicidio, así como en la necesidad de cirugía37.
Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) La CVRS de los pacientes con SII está notablemente alterada debido a importantes repercusiones físicas, emocionales, sociales y económicas, como reflejan las revisiones sistemáticas33, y existen excelentes revisiones al respecto34,35. Datos consistentes revelan que los pacientes con SII presentan scores más bajos en las 8 escalas del SF-36, cuando se comparan controles sanos34 y que su CVRS es igual
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Además del SF-36 (cuestionario genérico de calidad de vida) se han diseñado diversos cuestionarios específicos para evaluar el impacto del SII, tanto sobre la condición física, como del bienestar emocional y las repercusiones sociales de la enfermedad sobre el individuo. La mayoría de ellos (IBS-QOL, IBSQOL y IBS HRQOL)38-40 proporcionan información exhaustiva sobre todas estas variables, pero tienen el inconveniente de su difícil implementación en los 10-12 minutos de que dispone habitualmente un gastroenterólogo general para ver a un paciente en su consulta. Spiegel et al.41, crearon un cuestionario corto específicamente diseñado para su empleo rutinario en la práctica clínica. El cuestionario consta únicamente de 4 preguntas (tabla 2) y está pensado para su cumplimentación en menos de 1 minuto, mientras el paciente permanece en la sala de espera. Una enfermera calcula el score final en un tiempo no superior a 30 segundos y lo entrega al médico antes de recibir al paciente. El cuestionario denominado BEST-score proporciona información sobre 4 cuestiones esenciales: 1) gravedad de los síntomas intestinales, tal como son percibidos por el paciente; 2) impacto de los síntomas sobre la capacidad de disfrutar de las cosas cotidianas; 3) percepción del enfermo acerca del padecimiento de una enfermedad seria o potencialmente grave y 4) repercusión de los síntomas sobre el estado de ánimo y el humor del enfermo. Los autores cotejaron los resultados proporcionados por el BEST-score en una serie de 59 pacientes con SII, con otro instrumento de medición de CVRS específico de SII (IBS-QQL score), constituido por 34 parámetros, encontrando un elevado grado de concordancia entre ambas medidas y subrayando el valor de esta nueva herramienta en la toma de decisiones en el escenario de la práctica clínica habitual (busy clinics)41.
Repercusiones económicas Los costes asociados al SII son importantes. Baste citar que solo en los EE.UU. consultan anualmente por este problema 3,5 millones de personas. Ello supone un gasto anual de 20 billones de dólares42. Por otro lado, se ha estimado que los pacientes con
36. Síndrome de intestino irritable TABLA 2. Cuestionario BEST para evaluar el impacto de los síntomas de un intestino irritable sobre la CVRS 1. Durante las últimas 4 semanas, ¿Cómo se ha sentido en relación a su hábito de defecar? • Muy bien: mis deposiciones han sido normales. • Bien: apenas ha habido alteraciones en mi ritmo intestinal y, de hecho, las he ignorado. • Regular: no he podido ignorar las alteraciones en mi ritmo intestinal. • Mal: las alteraciones de mi ritmo intestinal han llegado a afectar a mi estilo de vida. • Muy mal: las alteraciones del ritmo intestinal han afectado gravemente a mi estilo de vida. 2. Lea Vd. la siguiente declaración y diga lo que opina sobre ella: “Los síntomas intestinales que estoy sufriendo significan que algo muy serio está ocurriendo en mi cuerpo”. • No, de ninguna manera. • Sí, quizás en algún momento, pero muy pocas veces. • Sí, algo sí. • Sí, bastante. • Sí, mucho. 3. Durante las últimas 4 semanas, ¿con qué frecuencia sus síntomas intestinales han hecho que se sienta tenso o profundamente afectado? • La mayoría del tiempo. • En muchas ocasiones. • Solo muy de vez en cuando. • En ningún momento. 4. Díganos lo que piensa sobre la siguiente frase: “Debido a los síntomas intestinales que sufro, durante las últimas 4 semanas no he podido disfrutar de las cosas que antes me divertían”. • De ninguna manera me ha ocurrido esto. • Sí, quizás en algún momento, pero muy pocas veces. • Sí, algo sí. • Sí, bastante. • Sí, mucho. Las respuestas a estas preguntas se miden en una escala de 0 (el mejor estado de salud) a 100 (el peor estado de salud). La calificación final asignada de acuerdo a un algoritmo estándar se entrega al médico, antes de que éste entre en la consulta. [Spiegel BMR, Naliboff, Mayer E, et al. Development and initial validation of a concise point-of-care IBS severity index: the 4-item BEST questionnaire. Gastroenterology 2006;130:S1040].
SII consumen un 50% más de recursos sanitarios que los controles sanos44,45. Ello obliga a reflexionar acerca de la solicitud, a menudo reiterada, de pruebas y exámenes complementarios que siguiendo las recomendaciones de las guías de práctica clínica45 probablemente no estén justificados, en pacientes en quienes podría establecerse un diagnóstico positivo, basado en la presencia de síntomas compatibles y la ausencia de signos de alarma (ver apartado de diagnóstico). Este pensamiento debe balancearse con el criterio de aquellos que preconizan que el gasto imputable a esta patología, se reduciría a largo plazo, si en la valoración inicial pudiese descartarse cualquier otra patología orgánica que a menudo se manifiesta con criterios de “aparente funcionalidad”. Así ocurre con algunos casos de colitis microscópica, enteropatía sensible al gluten, intolerancia a carbohidratos (lactosa, fructosa) o malabsorción idiopática de sales biliares. Todas
estas entidades son potencialmente curables con un tratamiento específico19. Otra fuente importante de gasto sanitario en estos pacientes son las frecuentes visitas facultativas derivadas del padecimiento de síntomas extraintestinales, fruto de diversas somatizaciones. Finalmente, se estima que un tercio de los costes imputables al SII se derivan de la pérdida de productividad laboral (absentismo y presentismo laboral). Los empleados que sufren de SII presentan una merma de su productividad laboral estimada en un 26-31%, tasas que exceden en un 20% a las observadas en controles sanos46,47. Esta pérdida de productividad laboral se concentra mayoritariamente entre los pacientes que presentan comorbilidades asociadas, incluyendo fatiga crónica y fibromialgia, entre otras48. A todo ello deben sumarse los costes intangibles atribuibles al sufrimiento personal.
527
Sección 4. Intestino delgado y colon
Fisiopatología En la actualidad no se conoce con precisión cuáles son los mecanismos por los que se produce el SII. No parece probable que una sola causa pueda ser el motivo de todas las molestias en un síndrome tan heterogéneo. Se han postulado alteraciones de la motilidad, fenómenos de hipersensibilidad visceral, factores psicológicos, mecanismos inflamatorios y una disfunción del eje cerebrointestinal, entre otros49-58.
Alteraciones de la función sensorio-motora Motilidad Se han comunicado numerosas alteraciones de la motilidad en el SII incluyendo una aceleración del tránsito tanto en el intestino delgado como en el colon en el SII-D, y un enlentecimiento de aquél en el SII-E49. A su vez, los pacientes con SII muestran contracciones intestinales intensas y anormalmente prolongadas, tanto en el íleon como en el colon, en respuesta a diversos estímulos exógenos, incluyendo la inyección de colecistoquinina (CCK), la ingesta de alimento, el estrés psicológico y la distensión del colon con balón50. Estas alteraciones podrían explicar la aparición de síntomas después de las comidas o la exacerbación de aquellos en periodos de estrés. Igualmente, en el SII coexisten, a menudo, trastornos de la motilidad gastroduodenal (retardo del vaciamiento gástrico) y biliar (retardo en el vaciamiento de la vesícula y relajación insuficiente del esfínter de Oddi tras la inyección de CCK). En algunos pacientes (especialmente en el SII-E) se detecta defecación disinérgica51 y en otros, alteraciones en el tono del músculo detrusor de la vejiga y fenómenos de hiperreactividad bronquial en respuesta a la inyección de metacolina, todo lo cual ha hecho suponer a algunos autores la existencia de una disfunción generalizada del músculo liso49. La investigación, sin embargo, ha demostrado que las alteraciones descritas, no están presentes en todos los pacientes y que la correlación entre aquellas y la aparición de los síntomas es pobre52.
Sensibilidad Numerosas evidencias han demostrado que algunos enfermos (no todos) con SII presentan una sensibilidad incrementada a ciertos estímulos (hiperalgesia visceral)49. Las sensaciones abdominales son mediadas por vías aferentes activadas por estímulos que actúan sobre mecanorreceptores (detectan cambios producidos por la distensión), nociceptores mesentéricos (detectan estímulos do-
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lorosos) y quimiorreceptores (detectan cambios en la osmolaridad, temperatura y pH). La información de estos receptores es transmitida al cerebro donde tiene lugar la percepción consciente. La hipersensibilidad puede presentarse en forma de hiperalgesia (percepción incrementada del dolor ante un estímulo determinado, comparada con la población general), alodinia (el enfermo siente dolor ante un estímulo que en condiciones normales no sería percibido como tal), hipervigilancia (exceso de atención a los estímulos nociceptivos), y exagerada percepción del dolor referido (percepción de dolor fuera de las regiones anatómicas habitualmente estimuladas). La hipersensibilidad puede ser la consecuencia de fenómenos de sensibilización de las neuronas del asta posterior medular o de un anormal procesamiento de la información transmitida por las vías aferentes en el sistema nervioso central (SNC)53. Numerosos estudios han permitido documentar que la insuflación con balón en distintos segmentos del intestino es percibida por los enfermos con SII con una intensidad desproporcionada cuando se compara con controles sanos (figura 1)54,55. Ello permitiría explicar la urgencia defecatoria que los pacientes describen ante leves incrementos de la presión endoluminal en respuesta al estrés o al propio reflejo gastrocólico. Es un hecho admitido por la mayoría de los clínicos que la palpación del abdomen suele mostrar un área de hipersensibilidad en la región donde se sitúa el sigma en muchos pacientes con SII y que la insuflación del colon sigmoide durante la realización de una colonoscopia produce un dolor, probablemente excesivo, en los pacientes con SII. Nuevamente, sin embargo, estos fenómenos no se registran en todos los pacientes con SII y la correlación de estos hallazgos con la gravedad de los síntomas es incierta52,56.
Gas y distensión abdominal La sensación de hinchazón y la distensión abdominal forman parte del espectro de síntomas y signos referidos habitualmente por los pacientes con SII, especialmente de aquellos con un patrón predominante de estreñimiento. El empleo de técnicas basadas en pletismografía con impedancia, gammagrafía y tomografía computarizada (TC) sugieren que algunos pacientes con SII muestran dificultades para aclarar el gas perfundido en el yeyuno y retención de gas en el intestino delgado tras la perfusión endoluminal de ácidos grasos57-59. Otros autores han relacionado la distensión abdominal con fenómenos de disfunción anorrectal asociados a propulsión retardada del bolo fecal y heces duras60. Finalmente, estudios realizados en nuestro país, han permitido documentar por TC alteraciones en
36. Síndrome de intestino irritable
Figura 1. Hiperalgesia visceral. El umbral de percepción en el SII es más bajo que en los sujetos normales. Un estímulo de una determinada magnitud es percibido con una intensidad desproporcionada en relación al observado en sujetos normales.
los movimientos del diafragma y de la musculatura de la pared abdominal, debiendo distinguir entre aquellos que presentan una verdadera retención de gas debida a una dismotilidad del intestino delgado, asociada a migración del diafragma en sentido craneal y protusión de la pared abdominal anterior, de aquellos otros con hinchazón “funcional” que no presentan retención de gas propiamente dicha, sino un fenómeno de migración caudal del diafragma asociado igualmente a protusión de la pared anterior del abdomen61,62.
Disfunción autonómica Algunos estudios han demostrado la existencia de fenómenos de disfunción autónoma (predominio de tono simpático en el SII-D y predominio de tono vagal en el SII-E) que persisten incluso durante el sueño, sugiriendo que se trata de un fenómeno intrínseco asociado a la enfermedad y no una consecuencia de la misma63.
Disfunción del eje cerebrointestinal La normalidad de la función gastrointestinal es el resultado de una adecuada coordinación entre los impulsos sensoriales procedentes del intestino y la respuesta motora del tubo digestivo. En ella juega un papel primordial la integración de estos mecanismos a nivel central y la intervención del sistema nervioso autónomo. El sistema nervioso central ejerce una actividad moduladora de todos estos mecanismos y, de hecho, puede modificar tanto la percepción sensorial, como la respuesta motora. Es-
tudios realizados con resonancia magnética cerebral o tomografía de positrones han puesto de manifiesto, por ejemplo, que la respuesta cerebral a los estímulos viscerales es muy distinta en los pacientes con SII, en comparación con personas sanas, incluyendo los aspectos emocionales y la respuesta autonómica a la distensión49,64. Se ha postulado igualmente que una anomalía en las concentraciones de neurotransmisores que regulan la función del sistema nervioso entérico podría desempeñar también un papel primordial en la patogénesis de los diferentes subtipos de SII (tabla 3)65,66. De hecho, la investigación en este campo ha hecho posible el desarrollo de agentes serotoninérgicos (antagonistas 5-HT3 y agonistas HT4) que han demostrado su efectividad en formas graves de SII asociado a diarrea o estreñimiento, respectivamente (ver más adelante).
TABLA 3. Neurotransmisores que participan en la regulación de la función intestinal ❱❱ Encefalinas. ❱❱ Sustancia P. ❱❱ Polipéptido relacionado con el gen de la calcitonina. ❱❱ Óxido nítrico. ❱❱ Serotonina (5-hidroxitriptamina). ❱❱ Colecistoquinina. ❱❱ Somatostatina. ❱❱ GABA.
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Sección 4. Intestino delgado y colon Factores psicosociales Aunque los criterios de Roma no requieren de la presencia de factores psicosociales para establecer el diagnóstico, numerosos estudios han demostrado que los pacientes con SII padecen con mayor frecuencia diversos trastornos psiquiátricos, incluyendo síndromes de ansiedad generalizada, pánico, neuroticismo, alteraciones del estado de ánimo (distimia, depresión) y diversos trastornos somatomorfos. Se han comunicado igualmente elevadas tasas de fenómenos de adaptación ineficiente a situaciones dramáticas67,68. Así, no es infrecuente que un acontecimiento grave en la vida del paciente constituya el punto de partida de los primeros síntomas o agrave un cortejo sintomático hasta entonces infravalorado por el propio paciente69. Es bien conocido, por ejemplo, el comienzo de los síntomas en tiempos de guerra70. A su vez, el suicidio es 2-4 veces más frecuente entre los pacientes con SII37 y la probabilidad de que los pacientes con SII tomen ansiolíticos, antidepresivos, antipsicóticos o sedantes es dos veces superior a la observada en la población normal71. Aunque no todos los estudios coinciden, todos estos trastornos se ven con independencia de que los enfermos hayan o no consultado por sus síntomas y la mayoría de éstos ya estaban presentes o resultan coincidentes con el comienzo de la clínica de SII, lo que sugiere que el trastorno emocional no es la consecuencia del disconfort gastrointestinal67,68.
sentimientos de culpa y ocultación de los hechos por parte de las pacientes afectadas75-78.
Genética Diversos estudios sugieren la existencia de una agregabilidad familiar en el SII en forma similar a lo que ocurre en otras enfermedades gastrointestinales como la enfermedad inflamatoria o la enfermedad celíaca79. De hecho, estudios bien diseñados permiten concluir que los familiares de un paciente con SII presentan una probabilidad 2-3 veces mayor de presentar un trastorno similar y que el trastorno afecta también con mayor frecuencia a gemelos homo- y heterocigotos80-82. Los resultados de estos estudios sugieren que la contribución de la genética es razonablemente elevada en el SII79. Estos mismos estudios señalan que tanto en los pacientes con SII (casos), como en los familiares afectados por la misma enfermedad, es más prevalente el antecedente de una infección gastrointestinal (9% vs. 5%), una historia de abusos (35% vs. 25%) y un cuadro de ansiedad o de depresión (44% vs. 22%) cuando se comparan con los controles80. Estos hallazgos proporcionan evidencias a favor de una interacción entre factores hereditarios y ambientales en la patogénesis del SII.
Maltratos y abusos físicos y sexuales
Se ha postulado que el SII podría responder a un modelo de trastorno genético complejo poligénico multifactorial79. La investigación en este campo se ha centrado en el estudio de genes que codifican proteínas implicadas en la regulación de procesos biológicos relacionados con el sexo, con el control o modulación de la sensación a nivel periférico y central o la motilidad, e incluso la regulación de la respuesta cerebral al estrés83. Una preocupación que añade incertidumbre en estos estudios es la presencia de cualquier otra enfermedad de base genética que al cursar con síntomas gastrointestinales similares o parecidos pueda estar contribuyendo falsamente a la “agregabilidad familiar” observada en el SII79. Tal es el caso de la enfermedad de Crohn, la enfermedad celíaca o la intolerancia a lactosa o fructosa que deben ser razonablemente excluidas en estos casos.
En las últimas décadas se ha acumulado una evidencia creciente acerca de una mayor prevalencia de maltratos y abusos sexuales tanto durante la infancia como a lo largo del resto de la vida, entre los (las) pacientes con SII77-78. Entre ellas se incluyen diversas formas de agresión verbal, exhibicionismo, acoso y violación, a las que también se añaden los
Hasta la fecha se han evaluado cerca de 60 genes para determinar la influencia de variantes genéticas en el SII. Los genes estudiados han sido seleccionados debido a su potencial implicación en la regulación proteica de la función motora y sensorial del intestino, tanto a nivel central como periférico (incluyendo la mediación serotoninérgica y adre-
Sueño Entre los pacientes con SII son más frecuentes los trastornos del sueño, tales como el insomnio interdormiccional, sensación de no haber descansado al despertar por la mañana, y prolongación de las fases 3 y 4 del sueño evidenciadas en los estudios polisomnográficos73. Estudios realizados en enfermeras demuestran que los síntomas del SII son más pronunciados en aquellas que realizan turnos de noche comparadas con las que únicamente trabajan por el día74.
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36. Síndrome de intestino irritable
SII
SII [predominio de diarrea]
SII [mixto] • FAAH • OPRM1
• TDO2 • HTR2A • HTR3B • HTR7 • IL10 • TNFα • IL1R
• HTR2A • HTR3A • HTR3C • HTR3E • SCN5A SLC6A4
SII [predominio de estreñimiento] • HTR4 • HTR7
ADRA2C COMT
SII + Alteraciones psiquiátricas •
BDNF
IL6 POSTINFECCIOSO TLR9 CDH1
Figura 2. Asociaciones genéticas en el síndrome de intestino irritable en función del fenotipo. Puede observarse cómo algunas asociaciones genéticas son compartidas por diferentes subtipos de SII y otras son exclusivas de un subtipo determinado.
nérgica) o por su papel regulador de la respuesta inmunológica del intestino frente a la infección microbiana (función de barrera)83-88. La figura 2 muestra un listado de los genes que se han identificado hasta el momento como potenciales marcadores de susceptibilidad al padecimiento de SII, debiendo subrayar la existencia de una diferente base genética para los casos esporádicos o familiares y para los casos de SII postinfeccioso versus no infeccioso79. Genes que han sido implicados en el desarrollo del SII incluyen el HTR2A, HTR3E, IL10 e IL6. A su vez los genes IL-6, CDH1 y TLR9 pueden representar un locus de susceptibilidad para el desarrollo del SII postinfeccioso. En última instancia, y al igual que sucede en la enfermedad de Crohn, la susceptibilidad genética solo es un factor que contribuye al desarrollo del síndrome, pero sin duda es necesaria la contribución de otros factores ambientales.
Inflamación y microflora Microbiota intestinal En el tracto digestivo conviven más de 500 especies diferentes de bacterias en una relación simbiótica con el huésped. En los últimos años se ha postulado la hipótesis de que alteraciones en la microbiota pueden desempeñar un papel relevante en la
patogénesis del SII89. Los argumentos más sólidos para sustentar esta hipótesis surgen de una serie de evidencias: ❱❱ Cambios en la composición de la microflora en las heces. Por medio de cultivos de las heces se ha establecido que la concentración de algunas especies de bacterias (Lactobacillus y Bifidobacterium) está disminuida en los pacientes con SII comparada con la observada en controles sanos90,91. ❱❱ Sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI). Los metaanálisis efectuados han informado una prevalencia de SBI, medida tanto por test de lactulosa como por cultivos del aspirado yeyunal, significativamente más elevada entre los pacientes con SII comparada con los controles [odds ratio 9,64 (IC) 5 4,26–21,82)]92,93. Al menos 5 estudios controlados y aleatorizados coinciden en señalar que la administración de antibióticos mejora los síntomas de los pacientes con SII, en la misma medida que normaliza los resultados de los test del aliento94-95. La razón por la que los pacientes con SII desarrollan SBI podría guardar relación con un fallo de aclaramiento de bacterias debido a un enlentecimiento del tránsito propiciado por una disminución de la fase III del complejo motor migratorio in-
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Sección 4. Intestino delgado y colon terdigestivo (CMMI)96. Dada la relevancia de las células intersticiales de Cajal en la preservación de estos mecanismos, es probable que una inflamación de bajo grado en los plexos mientéricos (ver más adelante) pueda ser el punto de partida de este trastorno. ❱❱ SII postinfeccioso: diversas investigaciones han llamado la atención acerca del desarrollo de un SII tras un episodio de gastroenteritis infecciosa (GI). Al menos 2 metaanálisis han confirmado estos hallazgos informando de que un 10% de los pacientes que sufren de una GI desarrollan síntomas compatibles con un SII [odds ratio: 6-7]97,98. Factores de riesgo implicados en el desarrollo de SII-PI incluyen la duración y gravedad de los síntomas, el estrés psicológico relacionado con acontecimientos vitales traumáticos y una personalidad neurótica99,100. De forma interesante, las biopsias rectales de estos pacientes muestran un incremento en la población de linfocitos intraepiteliales y de células enteroendocrinas101,102 que persisten hasta 12 meses y una elevada expresión de citocinas proinflamatorias (IL-1b) tanto en biopsias rectales como ileales103. Queda por definir si el desarrollo de un SII-PI guarda relación con la activación de mecanismos de inflamación de bajo grado o con un estado de disbiosis (alteración en la composición de la microbiota intestinal)89.
Inflamación A lo largo de los últimos 20 años se han acumulado evidencias que sugieren la presencia de cambios inflamatorios en la mucosa de los pacientes con SII. La mayoría de los estudios se han centrado en el papel de los linfocitos, los mastocitos y las citocinas. ❱❱ Linfocitos. Una infiltración por linfocitos intraepiteliales ha sido observada no solamente en la mucosa rectal de pacientes con SII-PI101, sino en los ganglios del plexo mientérico de pacientes con formas refractarias de SII-D. Los autores de este estudio, sugieren que esta mienteritis podría contribuir a explicar la hipersensibilidad observada en diferentes segmentos del intestino en el SII, hipótesis que requiere de una validación futura103. ❱❱ Mastocitos. Unos pocos estudios han detectado un incremento en la población de mastocitos y de triptasa en la mucosa del intestino, próximos a la cercanía de las terminaciones de los nervios
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entéricos, sugiriendo igualmente un papel en el desarrollo de los mecanismos de hipersensibilidad ya mencionados en esta población104. ❱❱ Inmunidad innata. Los estudios que han evaluado el balance entre citocinas pro- y antiinflamatorias en el SII sobre series amplias de pacientes muestran un incremento en los niveles de IL-6, así como de IL-1b y factor de necrosis tumoral a (TNF-a), pero no de IL-10 o de IL-12 en pacientes con SII-D comparados con controles sanos, pacientes con SII-E y con SII-mixto105. Otros autores han encontrado una elevación de Il-1b. TNF-a y mRNA en la mucosa rectosigmoidea e ileal de pacientes con SII-PI89. De forma interesante, un estudio ha demostrado un incremento de los niveles fecales de defensinas (proteínas innatas que intervienen en el control de la flora intestinal por medio de sus propiedades antimicrobianas) en los pacientes con SII-D, proporcionando nuevas evidencias en la interacción microbiota-sistema inmune106. ❱❱ Terapia antiinflamatoria. Aunque la prednisona no proporciona mejoría de los síntomas en los pacientes con SII, algunos estudios han proporcionado evidencias en favor de un efecto beneficioso de la mesalazina en términos de reducción de síntomas y de mastocitos en la mucosa intestinal comparados con placebo108. A su vez, el ketotifeno, un estabilizador de los mastocitos, consigue reducir tanto los síntomas, como la hipersensibilidad visceral de los pacientes con SII108. En ambos casos se requieren estudios a mayor escala para validar estos resultados.
Diagnóstico Historia clínica La historia clínica es esencial en el diagnóstico del SII. De hecho, en ausencia de “síntomas de alarma” la presencia de una clínica compatible permite llevar a cabo un “diagnóstico positivo” sin necesidad de pruebas complementarias. Este enfoque presenta ventajas e inconvenientes (ver apartado “Criterios diagnósticos basados en síntomas”). En todo caso, resulta crucial que el clínico disponga del tiempo necesario para recabar cualquier información que pueda ser relevante en la toma de decisiones. ❱❱ Edad. La edad del paciente es un factor primordial. La probabilidad de que un paciente con síntomas compatibles con un SII presente una
36. Síndrome de intestino irritable dolencia orgánica aumenta a partir de los 50 años. Ello probablemente justifique la necesidad de llevar a cabo algunas exploraciones en este subgrupo (por ej.: colonoscopia) con el propósito de asegurar la ausencia de una patología potencialmente grave (ej.: cáncer de colon). Esta consideración es particularmente cierta cuando los síntomas son de reciente aparición. ❱❱ Sexo. El sexo femenino comporta mayores probabilidades de que la causa de los síntomas obedezca a un SII, especialmente en el grupo de pacientes que consultan de forma reiterada por sus síntomas. ❱❱ Antecedentes familiares. La presencia de antecedentes familiares de cáncer de colon, enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o enfermedad celíaca obliga a considerar firmemente cualquiera de estas patologías en el diagnóstico diferencial. De hecho cualquiera de estos antecedentes es considerado como un dato de “alarma”. ❱❱ Síntomas característicos de SII. Típicamente, los pacientes con SII refieren dolor o malestar abdominal que alivia con la defecación y trastornos en el patrón de evacuación. El dolor suele ser descrito como “retortijones” y de forma característica alivia con la deposición. Aunque su localización más frecuente es la parte baja del abdomen, no es inhabitual una localización difusa. A su vez, el enfermo con un SII refiere alteraciones en el ritmo intestinal y/o cambios en la forma de las deposiciones. Los pacientes en los que predomina la diarrea, suelen referir heces blandas, semilíquidas o acuosas. Es habitual que el enfermo presente en estos casos 3-6 deposiciones diarias, emitidas con imperiosidad. Con frecuencia, la urgencia por la defecación se manifiesta ya en el momento de despertarse o bien después de cada ingesta o ante situaciones de estrés, momentos en los que la actividad motora del colon es más intensa. Sin embargo, es excepcional que el enfermo se despierte por la noche con necesidad de evacuar. Los pacientes en los que predomina el estreñimiento, suelen quejarse de un esfuerzo defecatorio excesivo, a menudo acompañado de una sensación “frustrante” de evacuación incompleta. Síntomas como sensación de hinchazón, flatulencia o distensión abdominal son más frecuentes en este subgrupo. Otros pacientes refieren un ritmo deposicional fluctuante alternando periodos de estreñimiento con fases de diarrea. Estos tres patrones de comportamiento pueden no ser estables en el tiempo y tanto los pacientes
con un patrón predominante de diarrea, como aquellos en los que predomina el estreñimiento pueden abocar a un ritmo alternante110. El moco es un componente, frecuente, si no habitual con independencia del patrón defecatorio predominante. ❱❱ Síntomas de alarma. La anamnesis debe incluir preguntas dirigidas a la búsqueda intencionada de cualquier semiología sospechosa de una causa orgánica del problema (figura 3). Estos síntomas de alarma incluyen la pérdida de peso no explicable por otra causa, la fiebre y la presencia de sangre en las heces. Otros síntomas o antecedentes que deben alertar al clínico son: 1) en caso de diarrea: la toma reciente de antibióticos, el antecedente reciente de un viaje a una zona endémica de causas infecciosas de diarrea y los antecedentes familiares de celiaquía o EII. 2) En el caso de estreñimiento: el antecedente personal o familiar de cáncer colorrectal (véase más arriba). Finalmente, debe considerarse que una patología orgánica puede aparecer también en cualquier paciente con un SII previo. En este contexto, el clínico debería estar atento a cualquier cambio en la naturaleza de los síntomas, especialmente si existen antecedentes familiares de cáncer de colon o de enfermedad inflamatoria intestinal. ❱❱ Síntomas que refuerzan el diagnóstico: como ya se ha mencionado, los pacientes con SII presentan con frecuencia un conjunto de síntomas inherentes a otros trastornos motores y funcionales digestivos, especialmente pirosis y dispepsia tipo dismotilidad o distrés postprandial. Por otro lado no es inhabitual la coexistencia de manifestaciones extraintestinales como urgencia miccional, fibromialgia, fatiga crónica, cefalea o dismenorrea (tabla 4) y comorbilidades psiquiátricas como ansiedad, depresión o un trastorno por somatización. Ya se ha mencionado la relevancia de una historia de maltratos y abusos físicos o sexuales. A menudo, la concomitancia de estos rasgos psicológicos resulta determinante de consultas frecuentes y reiteradas que pueden hacer necesaria una intervención psicológica.
Exploración física Al igual que la anamnesis, el examen físico puede proporcionar algunos datos de incuestionable valor para establecer la sospecha de una dolencia orgánica. Tal es el caso de la presencia de lesiones cutáneas (ej.: eritema nodoso), signos de artritis, bocio o linfadenopatía. La palpación de una masa en el
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Historia • Pérdida de peso no explicable por otra causa • Fiebre • Diarrea o estreñimiento crónico severo • Sangre en las heces • Ingesta previa de antibióticos (diarrea) • Comienzo de los síntomas después de los 50 años • Historia familiar de cáncer de colon, EII o enfermedad celíaca • Antecedentes personales de cáncer de colon • Escenario favorable o sospechoso de ESG – Retraso de crecimiento en la infancia – Osteoporosis a una edad temprana – Ferropenia o anemia de origen incierto – Historia de infertilidad, abortos o menopausia precoz – Coexistencia de otras enfermedades inmunológicas (diabetes tipo 1, hipotiroidismo, Sjögren, psoriasis)
Examen físico Hallazgos sospechosos de patología orgánica asociada (eritema nodoso, pioderma gangrenoso, artritis, bocio, adenopatías).
Laboratorio • Anemia. • Leucocitosis. • VSG elevada. • Hormonas tiroideas alteradas.
Figura 3. Síntomas y signos que deberían sugerir una patología orgánica en pacientes que cumplen criterios de Roma para el diagnóstico de intestino irritable.
TABLA 4. Síntomas extraintestinales comúnmente asociados al SII ❱❱ Urgencia miccional. ❱❱ Dispareunia. ❱❱ Dismenorrea. ❱❱ Dolor de espalda. ❱❱ Fibromialgia. ❱❱ Cefalea. ❱❱ Insomnio. ❱❱ Fatiga crónica. ❱❱ Vértigo.
abdomen es un claro signo de alarma. Otros signos típicos del SII como la palpación de una cuerda cólica hipersensible en la fosa ilíaca izquierda son, sin embargo, muy inespecíficos. Debe subrayarse que aunque el contexto clínico sea altamente sugestivo para el diagnóstico de un intestino irritable, no debe subestimarse el efecto positivo que representa para el paciente que su médico “ponga las manos sobre el abdomen”. El tacto rectal puede aportar información valiosa para el diagnóstico
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de una disfunción del suelo pélvico (ver capítulo 9: “estreñimiento”).
Criterios diagnósticos basados en síntomas El empleo de los criterios de Roma, basados exclusivamente en la información proporcionada por la historia y examen físico, permite establecer una aproximación diagnóstica razonablemente fiable y segura, sin necesidad de recurrir a otras pruebas y exámenes complementarios. Esta política (“diagnóstico positivo basado en síntomas”) es concordante con las recomendaciones del American College of Gastroenterology and the British Society of Gastroenterology45,112,113 y puede ser de gran utilidad en el ámbito de las consultas de atención primaria y gastroenterología general, en oposición a la estrategia del diagnóstico por exclusión. Las tablas 5 y 6 muestran escalas de síntomas y signos que han demostrado una razonable sensibilidad para el diagnóstico de SII, mediante el cálculo de un score sencillo que puede ser aplicado de forma eficiente en cualquier ámbito (asistencia primaria y especializada)109. Algunas consideraciones deben realizarse en relación a las ventajas e inconvenientes de estos criterios109:
36. Síndrome de intestino irritable TABLA 5. Modelo propuesto por Bellentani et al. para el cálculo de un score indicador de la presencia de un SII (una puntuación < 0 define un SII) (ref. 125) Parámetro Puntuación 1 Distensión visible del abdomen 2 Familiares de primer grado afectos de colitis 3 Sensación subjetiva de distensión (hinchazón)
-39 -35 -34
4 El enfermo padece flatulencia
-33
5 Irregularidades en el patrón de evacuación
-26
6 VSG < 17 mm/1.ª h
+134
7 Historia de sangre en las heces
+112
TABLA 6. Modelo propuesto por Hammer et al . para el diagnóstico de SII basado en síntomas 115. A diferencia de otras escalas que aplican un score basado en la presencia de determinados síntomas o signos, la escala de Hammer calcula el score a través de la odds ratio . Una odds ratio < 1 (IC 95%) apoya el diagnóstico de un SII (ref. 126) Odds ratio
95% IC
Edad > 50 años
2,96
1,47-5,94
Sexo femenino
0,43
0,22-0,86
Sangre al limpiarse tras la evacuación
2,19
1,06-4,52
Dolor abdominal intenso
0,85 0,42-1,74
8 Edad > 45 años
+ 95
9 Leucocitosos > 10.000/cm3
+ 85
Dolor abdominal ( > 6 veces en el último año)
10 Temperatura entre 37-38 ºC
+ 74
Dolor irradiado
11 Historia de cáncer en familiares de primer grado
+ 33
Dolor/heces de consistencia más blanda
0,47
Diarrea
2,69 1,03-7,02
Pirosis
0,36 0,13-0,98
❱❱ El uso de criterios basados en síntomas, sin necesidad de recursos complementarios, supone un ahorro de costes que en los EE.UU. se ha estimado en 364 dólares por paciente. Algunos estudios longitudinales sugieren que la realización de pruebas complementarias en fases más avanzadas no descubrirá una causa orgánica de los síntomas en la mayoría de los casos114. ❱❱ La estandarización de los criterios basados en síntomas permite clasificar a los pacientes en orden al patrón clínico dominante y establece una homogeneidad en la selección de pacientes para su inclusión en ensayos clínicos. Tal es el caso de los estudios que se han realizado con alosetrón, tegaserod, lubiprostona y linaclotide115-118. ❱❱ A pesar de las bondades de estos criterios para la inclusión de pacientes en ensayos clínicos, su utilidad en la práctica clínica y su exactitud en la exclusión de una dolencia orgánica sigue siendo especulativa109. Estos criterios fueron desarrollados por gastroenterólogos de hospitales secundarios y terciarios y su aplicación en el ámbito de la atención primaria ha sido escaso, como reflejan algunos estudios119,120. Por otro lado, en los últimos años han aparecido en la li-
0,21
0,08-0,52
0,38
0,16-0,88 0,23-0,96
teratura numerosos e inquietantes estudios que alertan sobre la existencia de organicidad oculta en pacientes previamente diagnosticados de un SII. Tal es el caso de entidades como la colitis microscópica19, el sobrecrecimiento bacteriano 121, la malabsorción de sales biliares19,122, la enteropatía sensible al gluten (ESG)19,123 y la insuficiencia exocrina del páncreas124, entidades que pueden manifestarse con criterios de aparente funcionalidad. Ello obligará en un futuro a considerar entre los “síntomas de alarma”, no solamente aquellos que permiten sospechar la presencia de un cáncer de colon o de una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (fiebre, rectorragia, pérdida de peso), sino cualquier síntoma o signo que pueda despertar la sospecha de una ESG, incluyendo una historia de retraso de crecimiento en la infancia, osteoporosis que debuta a una edad temprana, infertilidad o aftas orales recurrentes (ver más adelante). Algunos rasgos característicos del SII como el predominio en el sexo femenino, la elevada concomitancia de intolerancia a lactosa y sobrecrecimiento bacteriano y su asociación a otras entidades como la fatiga crónica, fibromialgia y el distrés psicológico son también compartidas por la enfermedad
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Sección 4. Intestino delgado y colon celíaca del adulto, que a su vez también asocia síntomas de otros trastornos funcionales digestivos (pirosis, dispepsia, flatulencia), al igual que se describe en el SII.
Rendimiento de las pruebas y exámenes complementarios en el SII Una encuesta realizada en 2006 puso de relieve que el 53% de los médicos generales, un 63% de los internistas y un 24% de los gastroenterólogos se sentían confortables con la estrategia de un diagnóstico positivo de intestino irritable basado en síntomas compatibles en la primera visita127. Sin embargo, en otra encuesta un 75% de los clínicos opinaba que al diagnóstico de SII solo podía llegarse por exclusión de cualquier patología orgánica128. Ello sigue poniendo de manifiesto que el debate entre ambas estrategias sigue abierto entre el médico práctico. Como afirma Furman DL en su excelente revisión129, la preocupación del clínico que evalúa a un paciente con SII es el despistaje de un conjunto de enfermedades (algunas de pronóstico incierto) que pueden ser susceptibles de un tratamiento específico. Éstas incluyen básica y primordialmente el cáncer colorrectal, infecciones entéricas, trastornos hormonales y estados malabsortivos, especialmente la enfermedad celíaca. Sin duda, la relación coste-efectividad de cualquier prueba indicada con este objetivo depende de la probabilidad pretest de que se cumpla la condición clínica que se desea excluir (tabla 7)129. Éste es el papel que desempeñan los “síntomas de alarma”, entendiendo como tales el comienzo de los síntomas a partir de los 50 años, la presencia de sangre en las heces, la pérdida no intencionada de peso (superior a 4,5 kg),
la fiebre, la diarrea con un volumen superior a 300 cm3/24 h, la diarrea nocturna o el antecedente de una historia familiar de cáncer, EII o EC (figura 3). Basados en esta estrategia, las revisiones sistemáticas efectuadas entre los años 1980 y 2001 concluyeron que el empleo de una batería sistemática de pruebas diagnósticas fuera de este contexto, no era coste-efectiva y que la probabilidad pretest de detectar una causa orgánica como cáncer colorrectal, disfunción tiroidea o intolerancia a lactosa no era diferente entre los pacientes con síntomas de intestino irritable y la población normal. Un único estudio mostró una prevalencia ligeramente superior de EC130-134. Un resumen de las pruebas más empleadas en el diagnóstico diferencial del SII se expone a continuación (figura 4, tabla 8).
Analítica elemental La petición de un hemograma y una bioquímica elemental, incluyendo velocidad de sedimentación globular y proteína C reactiva (PCR) y un sedimento urinario, forma parte de la práctica clínica habitual en un paciente que consulta por síntomas gastrointestinales en un medio especializado. Estudios realizados en distintos ámbitos coinciden en señalar que en ausencia de síntomas de alarma la probabilidad de identificar una causa orgánica con estas determinaciones no es mayor en el SII comparado con los controles sanos133,135.
Despistaje de la enfermedad celíaca Los síntomas de un SII y de una enfermedad celíaca pueden ser indistinguibles. Una encuesta efectuada sobre una serie de 1.032 miembros de la Celiac Disease Foundation informó que muchos pacientes
TABLA 7. Probabilidad pretest y prevalencia de enfermedades orgánicas frecuentemente excluidas en pacientes con SII y población normal Enfermedad Colitis/EII Cáncer colorrectal Disfunción tiroidea Infección gastrointestinal Maldigestión a lactosa Enfermedad celíaca
Prevalencia entre personas con SII (%) 0,51-0,98 0-0,5 4 0-1,5 38 0,4-4
Prevalencia en la población general (%) 0,3-1,2 0-6 5-9 N/A 26 0,7
N/A: no aplicable. Datos obtenidos de Cash BD, Schoenfeld PS, Chey WD. The utility of diagnostic tests in irritable bowel syndrome patients: a systematic review. Am J Gastroenterol 2002;97:2812-9.
536
36. Síndrome de intestino irritable
Presencia de síntomas típicos (Criterios de Roma) Historia, examen físico, laboratorio Sí
Síntomas/signos de alarma (tabla 3)
Investigar según patrón clínico dominante
No
Diagnóstico de SII Tratar como SII 4-6 semanas
Causa orgánica detectada Respuesta Sí
No
No respuesta Reevaluar (tabla 8)
Figura 4. Aproximación al paciente con síntomas sugestivos de SII
TABLA 8. Diagnóstico diferencial del SII. ❱❱ Efecto secundario de fármacos: ❱❱ ❱❱ ❱❱
❱❱
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
• Fármacos inductores de diarrea (por ej.: laxantes que contienen magnesio, antiácidos, colchicina). • Fármacos inductores de estreñimiento (por ej.: opiáceos para el control del dolor, sales de aluminio). Enfermedad metabólica: • Diabetes o disfunción tiroidea (hiper- o hipofunción tiroidea). Infecciones gastrointestinales (por ej.: Giardia, Entamoeba hystolítica, Yersinia enterocolítica…)1. Enfermedad inflamatoria intestinal: • Colitis ulcerosa. • Enfermedad de Crohn. • Colitis microscópica (linfocítica o colágena). Síndromes de malabsorción/maldigestión: • Enteropatía sensible al gluten y sensibilidad al gluten. • Intolerancia a la lactosa, fructosa o sorbitol. • Malabsorción de sales biliares. • Insuficiencia exocrina del páncreas. • Sobrecrecimiento bacteriano intestinal. Alergias alimentarias. Neuropatía o miopatía intestinal. Malignidad: cáncer de páncreas y cáncer colorrectal. Tumores neuroendocrinos (por ej.: vipoma, gastrinoma, carcinoma medular de tiroides, carcinoide). Pólipos adenovellosos 1 y carcinoma colorrectal2.
1 Para descartar Giardia lambia puede ser necesario un cultivo del aspirado yeyunal. 2 Los pólipos adenovellosos grandes pueden provocar dolor abdominal cólico y moco abundante en la deposición.
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Sección 4. Intestino delgado y colon presentaban síntomas similares a los de un SII, y, de hecho, éste había sido el diagnóstico inicial en muchos casos, hasta el descubrimiento de su enfermedad136. Ello no debe de sorprender porque la enfermedad celíaca suele cursar con dolor abdominal (77%), hinchazón (73%), diarrea (52%), estreñimiento (7%) y un patrón alternante en el ritmo de evacuación (24%), alcanzando una prevalencia de alrededor del 1% en países del mundo occidental137. Rasgos comunes a ambas enfermedades incluyen su predominio en la mujer, el hecho de que los síntomas puedan venir precipitados por un acontecimiento estresante de la vida y la frecuente concomitancia de distimia, depresión, fatiga crónica, fibromialgia y manifestaciones de otros TFD (pirosis funcional, dispepsia). Sanders et al.135 al efectuar un cribado de 300 pacientes consecutivos que reunían criterios de Roma II para el diagnóstico de SII y compararlos con una población control, ajustada por sexo y edad, identificaron una EC en 14 casos en el grupo de SII (4,6%) y solamente en 2 (0,7%) en el grupo control (OR, 7,0; p: 0,04). En un reciente metaanálisis, que incluyó a 4.202 pacientes, la prevalencia de EC en individuos con sospecha de SII fue 4 veces superior a la encontrada en una población control138. De acuerdo con estas observaciones, la ACG Task Force declara que el cribado de la EC mediante serología, y en caso positivo, biopsia duodenal, resulta coste-efectivo en pacientes con síntomas de SII no asociado a estreñimiento, dado que la probabilidad pretest de esta estrategia excede del 1%129. Debe considerarse que esta estrategia establece la indicación de biopsiar el duodeno únicamente en aquellos pacientes con una serología positiva (anticuerpos antiendomisio o antitransglutaminasa), dada la elevada sensibilidad y especificidad de esta determinación. Esta afirmación, sin embargo, se basa en estudios en los que el diagnóstico de EC se sustentó en el hallazgo de una atrofia severa de las vellosidades (Marsh 3c). Hoy en día, sin embargo, es creciente el reconocimiento de formas histológicamente leves de enfermedad que abarcan desde la presencia de un infiltrado de linfocitos intraepiteliales (superior al 25%) en la mucosa duodenal (Marsh 1), hasta formas de atrofia leve (Marsh 3a)139-144. Estas formas histológicamente leves (pero clínicamente relevantes) pueden cursar con serología negativa y en tales casos, la determinación de los haplotipos DQ2–DQ8 del sistema HLA puede ayudar a tomar una decisión respecto a la necesidad de ensayar una dieta sin gluten, tras haber realizado un correcto diagnóstico diferencial (no existe una lesión patognomónica de
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enteropatía sensible al gluten)19,143. Nuevamente, la historia clínica puede proporcionar información de gran valor en este punto. Cualquier antecedente familiar de ESG, la coexistencia de otros desórdenes autoimunes (diabetes tipo 1, Sjögren, hipotiroidismo) o el antecedente de retraso de crecimiento, infertilidad, osteoporosis o ferropenia de origen no aclarado deberían probablemente ser incluidos entre los “síntomas de alarma” en las estrategias futuras de cribado (figura 5).
Colonoscopia La probabilidad de que un paciente con SII sea sometido a una colonoscopia es del 50%. De hecho, en los EE.UU., el 25% de las colonoscopias se realizan en pacientes con síntomas de SII145. Diversos estudios llevados a cabo en pacientes con SII, sin clínica de alarma, a quienes se les realizó una colonoscopia no lograron evidenciar patología orgánica alguna que pudiese explicar la naturaleza de los síntomas146,147. Estudios más recientes de carácter prospectivo y retrospectivo que incluyen series largas de pacientes confirman estos resultados, si bien alertan del hallazgo de diferentes lesiones (divertículos, pólipos, angiodisplasias, hemorroides) que si bien no explican la naturaleza de los síntomas, permiten establecer un diagnóstico que en algunos casos puede tener relevancia a largo plazo (no debe olvidarse que el enfermo consultó, y probablemente consultará de forma reiterada por la misma sintomatología)148-150. Un caso particular es el hallazgo de una colitis microscópica (CM). Estudios realizados en diferentes países sugieren que la estrategia de llevar a cabo biopsias escalonadas en diferentes segmentos del colon (desde el recto hasta el colon derecho) permite detectar casos de CM, una entidad englobada hoy en día en el concepto de la EII y potencialmente curable con un tratamiento específico19. La probabilidad de detectar una CM en pacientes con síntomas compatibles con un SII-D y edad mayor de 45 años es superior al 5%149. Por otro lado, una revisión retrospectiva comprobó que el 56% de los pacientes diagnosticados de CM reunían criterios de Roma II de SII y que hasta un tercio de ellos había sido diagnosticado previamente de un SII149. Por este motivo la ACG IBS Task Force establece la recomendación de biopsiar el colon a diferentes niveles a los pacientes con SII con edad superior a 50 años (figura 6). La recomendación se extiende a pacientes de cualquier edad en quienes se indica una colonoscopia por sospecha de SII-D45. El íleon terminal debería ser incluido para el des-
36. Síndrome de intestino irritable
A
B
Figura 5. Mucosa intestinal observada tras aplicar inmunotinciones para linfocitos CD3 antes y después de iniciar una dieta sin gluten en una paciente que fue inicialmente catalogada de SII-D. Se trataba de una mujer de 43 años de edad que refería desde tres años antes, episodios frecuentes de diarrea con emisión de hasta 8-10 deposiciones diurnas y nocturnas, precedidas de dolor abdominal que aliviaba tras la deposición. Con frecuencia refería pesadez y plenitud postprandial, vómitos ocasionales, regurgitaciones frecuentes y flatulencia, así como astenia y pérdida de peso. Analítica elemental normal. Tras excluir otras causas de enteritis linfocítica, se retiró el gluten de la dieta, desapareciendo toda la sintomatología gastrointestinal. A) Aspecto de la mucosa con un aumento de la población de linfocitos intraepileliales (28%), sin atrofia vellositaria, antes de la DSG. B) La enteritis linfocítica ha revertido un año después de haber retirado el gluten de la dieta (8% de linfocitos intraepiteliales). La enferma mostraba una serología negativa (IgA-anti-transglutaminasa) y un test genético positivo (DQA1*05 + / DQB1*02 -). Un tiempo después, una hermana de la paciente, de 35 años de edad, con antecedentes de conjuntivitis, rinitis vasomotora, depresión y trastorno de pánico, fue diagnosticada de ESG (Marsh 1) tras una clínica de dolor abdominal y alternancia en el ritmo deposicional, asociada a dispepsia, vómitos frecuentes y lesiones descamativas en la piel. En alguna ocasión se había detectado ferropenia. Todos sus síntomas habían sido atribuídos a estrés psicológico. Cortesía de los Drs. Vera y Marigi.
A
B
Figura 6. La colitis microscópica (colágena o linfocítica) debe ser incluida en el diagnóstico diferencial del paciente con SII y diarrea refractaria al tratamiento. A) Imagen histológica de una colitis colágena; B) colitis linfocítica. Cortesía de los Drs. Abascal y Prats.
pistaje de casos de una nueva entidad emergente: ileítis colágena151.
Test respiratorios de Malabsorción de carbohidratos La hinchazón (bloating) es uno de los síntomas más frecuentes referidos por los pacientes con SII (75%). Ciertamente y con independencia de los
trastornos motores mencionados (ver apartado sobre gas y distensión abdominal), es probable que algunos pacientes con síntomas de “intestino irritable”, presenten en realidad una dolencia orgánica con aumento de la producción de gas. Ello podría obedecer bien a la presencia de un sobrecrecimiento de bacterias en el intestino delgado (SBI), bien a la existencia de una maldigestión de azúcares (un
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Sección 4. Intestino delgado y colon sustrato utilizado por las bacterias para la producción de H2, CO2 o gas metano) o por la coexistencia de ambos fenómenos129. Respecto al primer punto, una revisión sistemática y un metaanálisis de 12 series de casos y de estudios caso-control informaron que la prevalencia de SBI observada en un total de 2.000 pacientes que reunían criterios de SII, oscilaba entre el 4-64%, según el test empleado121. Esta amplia variabilidad, confirmada en otros estudios, llevó a la ACG Task Force a declarar que no existe suficiente evidencia para recomendar el empleo rutinario del test del aliento para la detección de SBI en estos pacientes45. Por su parte, la maldigestión de lactosa y de fructosa es un hecho frecuente entre los pacientes que han sido diagnosticados de SII (66% vs. 33%, respectivamente)152,153 y aquellos que se adhieren a una dieta restrictiva en estos carbohidratos mejoran su sintomatología después de un año de seguimiento153. Incluso aquellos pacientes en quienes el test del aliento no demuestra una maldigestión de carbohidratos, suelen obtener una mejoría de los síntomas, cuando limitan la ingesta de azúcares154 o, alternativamente, son tratados con antibióticos o probióticos que modifican el microbioma del huésped. Este hecho, unido a la preocupación sobre la validez de las pruebas respiratorias (pobre especificidad) ha suscitado la necesidad de plantearse si realmente ésta es una estrategia coste-efectiva o si resulta más racional y pragmática, la recomendación de reducir la ingesta de aquellos carbohidratos que el enfermo identifica claramente como agentes que empeoran su sintomatología154,155 o la administración de un régimen empírico de antibióticos dirigidos a reducir bacterias coliformes, estrategia que ha demostrado ser efectiva en la reducción de síntomas en pacientes con SII no asociado a estreñimiento93,94.
Pruebas en heces La probabilidad de detectar una infección gastrointestinal mediante un cultivo de las heces es muy baja entre los pacientes con síntomas de SII (menos del 2%)132,133. De ahí que la ACG Task Force no recomiende el uso rutinario de los estudios de heces en ausencia de una historia de viajes a zonas endémicas de parasitosis o ante la presencia de síntomas de alarma (diarrea intensa e incontrolable, hematoquecia o pérdida de peso)45. En un estudio, prácticamente en la mitad de los cultivos positivos se aisló Blastocystis hominis que ha sido implicado en la patogénesis de algunos casos de SII, aunque el significado clínico de esta observación es incierto129,156. La determinación de diversas proteínas
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derivadas de neutrófilos, tales como lactoferrina, calpropectina y elastasa leucocitaria, establece el carácter inflamatorio de una diarrea157. Su elevado valor predictivo negativo para descartar inflamación es la causa de que algunos clínicos utilicen este marcador como prueba no invasiva para el despistaje de una EII en pacientes con síntomas de intestino irritable. No se ha evaluado, sin embargo, la relación coste-efectividad de este procedimiento158.
Biomarcadores en el SII Un biomarcador es un indicador de un estado fisiológico o patológico que puede ser objetivamente medido y evaluado. Una de las principales aplicaciones de estos marcadores biológicos es la de identificar el tratamiento más apropiado para un individuo concreto, en dependencia del mecanismo fisiopatológico implicado en la patogénesis de sus síntomas (alteración de la motilidad, hipersensibilidad visceral, respuesta anormal al estrés o inflamación)159,160. La tabla 9 expone múltiples biomarcadores potenciales que reflejan diferentes aspectos de la fisiopatología del SII. Algunos de estos indicadores han permitido evaluar la respuesta de los diversos subtipos de SII a diferentes agentes farmacológicos que influyen sobre la motilidad, la secreción intestinal, la sensibilidad visceral o la inflamación. Por diversas razones, esencialmente relacionadas con el coste, el carácter invasivo de algunas técnicas y el amplio rango de variabilidad en los resultados, es difícil definir, hoy en día, un biomarcador que reúna todas las condiciones exigibles para su generalización en la práctica clínica159. Por otro lado, muchas de las alteraciones fisiopatológicas descritas para el SII no se cumplen en una proporción muy importante de pacientes, lo que constituye per se un sesgo importante a la hora de evaluar los resultados de una determinada intervención terapéutica en un paciente concreto. En un estudio reciente, por ejemplo, únicamente se registraron anomalías en el tránsito en 38 de 118 pacientes con SII161. Otro estudio demostró que las alteraciones de la sensibilidad neurosensorial tradicionalmente descritas en el SII, únicamente reflejan un bajo umbral para el dolor de cualquier estímulo162 y que en un mismo paciente, el umbral de sensibilidad a la distensión con balón puede variar a lo largo del tiempo, como se ha demostrado en estudios longitudinales163. Por su parte, una determinación negativa de calpropectina fecal apoya el diagnóstico de SII, pero no excluye en su totalidad la presencia de una EII dado que hasta un 11% de estos pacientes pueden dar un falso negativo159. El panel serológico Prometeus
36. Síndrome de intestino irritable TABLA 9. Biomarcadores potenciales y su relación con posibles mecanismos de enfermedad en el SII (ref. 159) Mecanismo
Biomarcador potencial
Trastornos de la motilidad y de la secreción intestinal que conducen a alteraciones del tránsito en la forma y consistencia de las heces
Manometría Tiempo de tránsito colónico (TTC) con marcadores radioopacos Gammagrafía intestinal Cápsula inalámbrica de medición de pH-motilidad Gráficos de las heces
Hipersensibilidad visceral
Barostato
Disfunción autónomica
Registro de las variaciones de la frecuencia cardiaca en respuesta a estímulos nociceptivos
Respuesta al estrés
Determinación de cortisol en respuesta a estímulos viscerales
Inflamación de la mucosa
Análisis histológico de la mucosa
Evidencias de activación inmune
Medición de células mononucleares en sangre periférica/producción de citocinas
Incremento de proteasas fecales
Pruebas en heces
Alteraciones en el microbioma
DNA en heces/cultivos/evaluación de metabolitos bacterianos
Alergia alimentaria
Skin prick test, medición de anticuerpos séricos
Polimorfismos genéticos
Ensayos de polimorfismos de nucleótidos simples
combina una batería de test, entre los que se incluyen los anticuerpos antitransglutaminasa de la enfermedad celíaca, los anticitoplasma de los neutrófilos (p-ANCA) y los anticerevisiae Saccharomyces, presentes en la EII, y otros dirigidos contra el TNF-α, la interleucina-1b o la flagelina bacteriana, todos ellos sugestivos de un estado de infección previa o de inflamación activa160. Otros biomarcadores propuestos incluyen aquellos que evalúan un estado de alergia alimentaria (ver más adelante). De hecho, los pacientes con reacciones inmunoalérgicas a alimentos comparten alguna de los síntomas propios del SII, como el dolor abdominal y la diarrea. Sin embargo, los pacientes con una verdadera alergia alimentaria suelen presentar urticaria164,165. Ciertamente, solo un 3,6% de los pacientes remitidos a clínicas especializadas en SII presentan datos objetivos de alergia alimentaria164. Un estudio demostró que en el SII podían detectarse títulos de IgG4 significativamente más elevados contra el trigo, carne de ternera, cerdo y cordero, comparados con los observados en controles167, hallazgos
que no fueron reproducidos en otro estudio, salvo para el caso del trigo. En un estudio, la presencia de una prueba cutánea positiva para ciertos alimentos (skin prick test) incrementó las posibilidades de respuesta al cromoglicato disódico167, pero estos resultados no se han reproducido y no hay claras evidencias de que el skin prick test aporte un valor añadido en la evaluación de un paciente con SII. Finalmente, algunos estudios sugieren que el estudio de algunos polimorfismos de enzimas que intervienen en el metabolismo de fármacos o de los genes transportadores de serotonina podrían predecir la respuesta al tratamiento con antagonistas de los receptores HT3 (ej.: alosetrón) o los agonistas HT4 (ej.: tegaserod)159.
Alimentos y síndrome de intestino irritable En los últimos años se ha acumulado una evidencia creciente acerca de la influencia de algunos constituyentes de la dieta sobre los síntomas del SII. De hecho, más de un 60% de los pacientes con SII re-
541
Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 10. Beneficios potenciales de los psicofármacos en el manejo del SII ❱❱ Efectos centrales • Modulan la percepción central de los síntomas: analgesia o antihiperalgesia. • Efectos terapéuticos sobre el humor y el estado de ánimo: mejoran la ansiedad, hipervigilancia, agorafobia y la respuesta exagerada al estrés. • Tratamiento de trastornos psiquiátricos asociados: depresión, trastorno por estrés postraumático, somatización. • Tratamiento de los trastornos del sueño.
❱❱ Efectos periféricos • Efectos analgésicos periféricos: alteran la señal aferente visceral. • Efectos sobre la fisiología gastrointestinal (motilidad y secreción) a través de vías serotoninérgicas, colinérgicas y adrenérgicas. • Efectos sobre el músculo liso visceral, ej.: relajación del fundus gástrico.
fieren un empeoramiento de los síntomas tras las comidas168. Un estudio de base poblacional comunicó una tasa de intolerancia a alimentos percibida por el paciente superior al 50% entre los sujetos con SII, una tasa 2 veces superior a la observada en una población control169. Muchos pacientes identifican algunos alimentos específicos como claros desencadenantes de los síntomas, especialmente productos lácteos, alimentos ricos en fructosa, productos derivados del trigo y cafeína. Sin embargo, la prevalencia de verdaderas alergias alimentarias (A-Alim.) entre los pacientes con SII es ciertamente baja170-172. Una encuesta dirigida a más de 1.200 pacientes con SII encontró que una proporción importante de pacientes habían iniciado cambios de estilo de vida que incluían restricciones a determinados alimentos en el 69% de los casos [comidas grasas en el 64%, productos lácteos en el 54%, carbohidratos en el 43%, alimentos con elevado contenido en proteínas, tales como carnes rojas en el 21%]. En el mismo estudio, un 58% de los pacientes habían aumentado el consumo de fibra en la dieta173. Brevemente, se comentan a continuación los siguientes apartados.
Alergias e intolerancias alimentarias Hasta un 25% de la población piensa que padece algún tipo de A-Alim., pero en realidad una verda-
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dera A-Alim. solo ocurre en aproximadamente un 4-8% de los niños y un 1-4% de los adultos174. Una verdadera A-Alim es una reacción adversa, mediada inmunológicamente, tras la exposición de un alimento determinado en un huésped susceptible. La tabla 11 expone la clasificación de las A-Alim. en función del mecanismo fisiopatológico implicado. De todas ellas, las que mejor se han caracterizado son aquellas medidas por anticuerpos de tipo IgE como es el caso de la alergia a las proteínas de la leche de vaca, huevos, cacahuetes, nueces y mariscos. Su diagnóstico requiere de una cuidadosa historia clínica y se sustenta en la demostración de una sensibilización mediada por anticuerpos de tipo IgE (skin prick test o por test in vitro) y la reproducción de los síntomas ante la exposición al alimento implicado (oral food challenge). Los dos criterios son necesarios. El espectro de alergias alimentarias incluye también enfermedades de comienzo tardío o medidas por la inmunidad celular, entre las que se citan las gastroenteropatías eosinofílicas (esofagitis, gastroenteritis y colitis), diversos síndromes de enterocolitis asociadas a proteínas alimentarias (más propias de niños) y la dermatitis atópica inducida por alimentos. Deben citarse además el síndrome pollen food y el síndrome de alergia cruzada al látex. Ambas pueden manifestarse por síntomas gastrointestinales, así como por síntomas cutáneos, broncoespasmo y anafilaxia. Las intolerancias alimentarias son reacciones adversas a determinados alimentos, no medidas inmunológicamente y que son debidas a agentes farmacológicos contenidos en los alimentos (histamina, sulfitos y cafeína), deficiencias enzimáticas inherentes al huésped (déficit de lactasa), trastornos metabólicos (galactosemia e intolerancia al alcohol) o respuestas idiosincrásicas por mecanismos desconocidos.
Alergia e intolerancia alimentaria en el SII La prevalencia de síntomas semejantes a los del SII está aumentada entre los pacientes con síntomas alérgicos como rinitis y asma y viceversa, lo que podría sugerir una relación entre atopia y síntomas gastrointestinales175. A este respecto, algunos estudios han documentado una relación entre atopia, presencia de inflamación de bajo grado en la mucosa intestinal y alteraciones en la función de barrera (permeabilidad) del intestino, proponiendo un nuevo subgrupo de SII “atópico” con una clara implicación de los mastocitos en la fisiopatología de este síndrome175. La relación entre síntomas de
36. Síndrome de intestino irritable TABLA 11. Clasificación fisiopatológica de las reacciones adversas a los alimentos Inmunopatología
Trastorno
Mecanismo alérgico Dependiente de IgE (comienzo agudo) Asociadas a anticuerpos IgE/mediadas por células (comienzo tardío/crónico)
Urticaria/angioedema Síndrome alérgico-oral (pollen-food related) Asma, rinitis Anafilaxia Dermatitis atópica Gastroenteropatías eosinofílicas
Mediadas por inmunidad célular (comienzo tardío/crónico)
Enterocolitis por proteínas de la dieta Proctitis por proteínas de la dieta Enfermedad celíaca
No inmunológico Tóxico Metabólico
Infección/intoxicación alimentaria Cafeína, histamina, tiramina, glutamato monosódico
Farmacológico
Galactosemia, intolerancia al alcohol, intolerancia a lactosa
Eswaran S, Tack J, Chey WD. Food: the forgotten factor in the irritable bowel syndrome. Gastroenterol Clin N Am 2011;40:141-162. Cianferoni A, Spergel JM. Food allergy: review, classification and diagnosis. Allergol Int 2009;58:457-66.
intestino irritable e hipersensibilidad a alimentos constituye, hoy en día, un campo abierto a la investigación. Nuevas técnicas basadas en la determinación de anticuerpos específicos de tipo IgE o IgG4, la prueba de activación de basófilos in vitro, así como el resultado de pruebas de provocación siguiendo la técnica de doble ciego (esencial en este tipo de estudios) o las más recientes pruebas de provocación mediadas por la instilación de alérgenos a través de una colonoscopia, permitirán esclarecer en un futuro gran parte de las interrogantes planteadas77-180.
Restricción de gluten La enfermedad celíaca (EC) o enteropatía sensible al gluten (ESG) es un trastorno mediado inmunológicamente que aparece como consecuencia de la exposición de la mucosa intestinal al gluten contenido en el trigo, cebada y centeno, en individuos genéticamente susceptibles. Los pacientes con este trastorno sufren una variedad de síntomas como dolor abdominal, hinchazón y diarrea (no es excepcional el estreñimiento) y desarrollan una lesión
histológica característica, pero no específica de la enfermedad. Típicamente, los síntomas mejoran rápidamente tras retirar el gluten de la dieta, a la vez que se produce una lenta regresión de las lesiones. Estudios procedentes de diferentes áreas geográficas revelan que algunos pacientes con síntomas de intestino irritable, padecían en realidad una ESG (ver más arriba)135-138; 181-183. Otros estudios han puesto de manifiesto que una proporción de pacientes con SII que no reúnen los criterios de una EC presentan sin embargo, sensibilidad al gluten (gluten sensitivity) (SG). Este término incorpora una variedad de escenarios clínicos e inmunopatológicos que han sido recientemente descritos184. Éstos incluyen casos de diarrea sensible al gluten, cambios inmunológicos en la mucosa intestinal en familiares de pacientes celíacos, personas con serología persistentemente positiva en ausencia de enteropatía y cambios inmunopatológicos sutiles en el intestino expuesto al gluten (linfocitosis intraepitelial, depósitos subepiteliales de IgA, cambios en el borde de las microvellosidades y quizá un incremento en la secreción de anticuerpos dirigidos
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Sección 4. Intestino delgado y colon contra la gliadina). Todos estos desórdenes ocurren típicamente en individuos portadores de los haplotipos DQ2-DQ8 del sistema HLA. Un estudio demostró como la instilación de gluten en el recto de niños parientes de enfermos celíacos, provocaba una respuesta inmune, en ausencia de atrofia vellositaria, apoyando el concepto de que en la SG puede ocurrir una respuesta inmune sin ninguna evidencia morfológica de la enteropatía que caracteriza a la enfermedad185,186. En otro estudio, se demostró como 8 de 10 pacientes con síntomas sugestivos de enfermedad celíaca únicamente mostraban cambios mínimos (Marsh 1 o 2) y que tanto síntomas como lesiones mejoraron tras retirar el gluten de la dieta. Todos estos pacientes tenían DQ2 o DQ8187. Estos mismos hallazgos han sido refrendados por otros autores, señalando a la SG como una entidad emergente, caracterizada por la presencia de síntomas, a menudo con cambios inmunopatológicos mínimos que revierten tras la retirada del gluten de la dieta188-190. El concepto de SG incluye también a aquellos pacientes con serología negativa (ausencia de anticuerpos antitransglutaminasa) que muestran una enteritis linfocítica tras una prueba de provocación con gluten184. Todas estas consideraciones deben ser tenidas en cuenta, dado que entre los pacientes con SII-D, existe un subgrupo de enfermos DQ2-DQ8 positivos, con serología negativa y Marsh 0-1, cuya sintomatología podría revertir tras retirar el gluten de la dieta (figura 5). Un hecho a tener muy en cuenta es que la duodenitis linfocítica es una lesión inespecífica compartida por otras entidades (infección por Helicobacter pylori, infestación por Giardia lamblia, toma de AINE o estados de sobrecrecimiento bacteriano) y que su identificación en un paciente DQ2-DQ8 no es criterio suficiente para establecer el diagnóstico de SG. La identificación de depósitos subepiteliales de IgA o de anticuerpos antigliadina en el jugo duodenal, la respuesta clínica y morfológica a la retirada del gluten y en algunos casos la reaparición de la lesión tras una prueba de provocación pueden ser de valiosa ayuda para asegurar el diagnóstico184.
Restricción de carbohidratos La malabsorción de carbohidratos es una causa potencial de síntomas en los pacientes con síntomas de SII. La lactosa es un disacárido que es hidrolizado en el borde en cepillo del enterocito liberando sus dos constituyentes: glucosa y galactosa. El déficit de lactasa conlleva que la lactosa sea presentada a la flora del colon donde es fermentada,
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dando lugar a la producción de ácidos grasos de cadena corta, hidrógeno, anhídrido carbónico y gas metano. Una reciente revisión sistemática encontró que más de un tercio de los pacientes con SII presentaban intolerancia a la lactosa y que este fenómeno era más frecuente que en una población control45. Las consecuencias clínicas de la intolerancia a la lactosa probablemente son percibidas con mayor intensidad en los pacientes con SII debido a las anormalidades subyacentes que presentan en la función motora y sensorial de su intestino168. Todo ello explica que entre el 40-85% de los pacientes con SII e intolerancia a lactosa experimenten una mejoría de sus síntomas tras la restricción de lactosa en la dieta. La fructosa es otro azúcar que ha sido implicado como un potencial desencadenante de síntomas en los pacientes con SII. Se encuentra en elevadas concentraciones en la miel, frutas y azúcar de mesa, así como en el jarabe de maíz, principal edulcorante empleado en la manufacturación de bebidas blandas y otros muchos alimentos preparados en el mundo occidental. El organismo carece de enzimas específicos para la hidrólisis de fructosa y su absorción va ligada a los transportadores de glucosa (GLUT 5 y GLUT 2). Una carga excesiva de fructosa genera un gradiente osmótico que puede ser causa de diarrea con abundante gas. La literatura sugiere que la malabsorción de fructosa (MF) es similar en voluntarios sanos y pacientes con trastornos funcionales digestivos. Nuevamente, sin embargo, los síntomas derivados de la MF se manifiestan de un modo más intenso en los pacientes con SII. Debe considerarse que los resultados del test respiratorio de fructosa pueden sobrevalorar la verdadera incidencia de este trastorno, tanto en población general, como en pacientes con SII, dado que la prueba emplea fructosa de forma aislada y no combinada con glucosa, como ocurre en la dieta ordinaria de las personas, donde fructosa y glucosa suelen ir mezcladas (la presencia de glucosa facilita la absorción de fructosa). Ello explica, probablemente, la elevada prevalencia de malabsorción de fructosa observada tanto en controles sanos (11-70%), como en pacientes con SII (40-80%)193. Ciertamente, la restricción de alimentos ricos en fructosa, puede mejorar algunos síntomas (especialmente diarrea, flatulencia), a la vez que mejora el humor y el estado de ánimo en pacientes con diversos trastornos funcionales digestivos, incluyendo el SII194,195. Las mismas consideraciones relativas a la lactosa y fructosa deberían hacerse con otros azúcares ingeridos en exceso, como el sorbitol o el manitol.
36. Síndrome de intestino irritable
Tratamiento Medidas generales Sin duda alguna el “mejor tratamiento” del SII es asegurar que los síntomas del paciente no obedecen en realidad a una dolencia orgánica y grave. En este punto, tan importante es llevar a cabo una búsqueda intencionada de cualquier síntoma o signo de alarma, como la firme consideración de que bajo la apariencia de un trastorno con criterios de “aparente funcionalidad” a menudo subyace una enfermedad de base orgánica19,184. No tener en cuenta esta premisa puede abocar al enfermo a multitud de visitas facultativas, exámenes o terapias psicológicas que no eran necesarias, y un desorbitado consumo de fármacos no desprovistos de potenciales y desagradables efectos adversos. Para los pacientes en quienes se ha descartado de un modo “coste-efectivo” una dolencia orgánica, el tratamiento puede variar en dependencia de varios factores: 1) la frecuencia e intensidad de los síntomas; 2) la preocupación que suscitan en el enfermo; 3) la repercusión sobre la calidad de vida; 4) el tipo de síntoma predominante y 5) la posible existencia de trastornos psicológicos concomitantes. Todas estas variables influyen en las decisiones terapéuticas. Algunos pacientes pueden beneficiarse de medidas terapéuticas sencillas, incluyendo consejos dietéticos o cambios en el estilo de vida. Otros pacientes requerirán tratamiento farmacológico para atenuar la intensidad de los síntomas en periodos de exacerbación. Finalmente, algunos pacientes requerirán un tratamiento psiquiátrico. ❱❱ Relación médico-paciente. En el tratamiento del SII es muy importante obtener la confianza del enfermo. No es inhabitual que el paciente haya visitado a otros médicos con un nivel de conocimientos adecuado pero con poco tiempo disponible para explicar al paciente la naturaleza de su problema. El hecho de que el paciente haya visitado a distintos facultativos, a menudo suscita prejuicios en el médico y una percepción muy negativa sobre el enfermo. Debe comprenderse, sin embargo que algunas expresiones como “Vd. no tiene nada”, no resultan apropiadas y en absoluto responden a las expectativas de los pacientes. Una aproximación centrada en el paciente debería comenzar por una explicación somera, pero eficiente, acerca de los mecanismos que contribuyen a explicar sus síntomas, utilizando términos asumibles y fáciles de com-
prender. Algún tipo de explicación sobre las posibles alteraciones en los movimientos de su intestino o sobre una excesiva sensibilidad de éste puede ayudar al paciente a entender el origen de sus molestias, pero sin preocuparlo en exceso. A su vez, el enfermo debe asumir que aunque el pronóstico de su enfermedad es bueno, con frecuencia presentará periodos de exacerbación de los síntomas –a menudo precipitados por situaciones de estrés–. Mostrar interés por ciertos aspectos relacionados con el entorno familiar, laboral o emocional, aumentan sin duda la confianza del enfermo en su médico, al percibir que se está haciendo un abordaje integral de su problema de salud. Es igualmente importante permitir al paciente preguntas sobre cuestiones que pueden parecer banales, pero que en cierta medida son un reflejo de la preocupación e incertidumbre del enfermo. El hándicap que representa para muchos médicos el escaso tiempo del que disponen podría soslayarse, al menos en parte, proporcionando al paciente información escrita que pueda resolver muchas de sus interrogantes y evitar con ello preguntas, a menudo tediosas y repetitivas que restan eficiencia a las visitas sucesivas. Todo este tipo de medidas tienen un impacto muy positivo, al disminuir la ansiedad del paciente y además proporcionan al médico argumentos convincentes para evitar exploraciones innecesarias. ❱❱ Dieta. Proporcionar al paciente un diario de síntomas, puede ayudar a identificar qué alimentos pueden estar ejerciendo una influencia negativa en un paciente concreto. Intervenir sobre la dieta puede resultar clave cuando el origen de los síntomas guarda relación con una intolerancia a la lactosa o la fructosa o una “sensibilidad al gluten” (ver más arriba). Otros pacientes refieren una clara mejoría al excluir algunos alimentos que favorecen la producción de gas (cebollas, apio, zanahorias, pasas, plátanos, albaricoques, ciruelas, coles de Bruselas, galletas y panecillos). El aporte de fibra puede ser beneficioso en algunos pacientes con SII-E. En estos casos, la evidencia apoya más el empleo de suplementos de fibra soluble como ispaghula o psillium196-198. La pauta recomendada es comenzar con dosis bajas que pueden ir incrementándose a lo largo de varias semanas, hasta alcanzar un máximo de 20-30 g de fibra en las 24 h. Incluso un uso excesivo de la fibra puede exacerbar algunos de los síntomas del SII como la flatulencia. No es
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Sección 4. Intestino delgado y colon prudente, sin embargo, transmitir al paciente la idea de que su enfermedad requiere de rigurosas medidas restrictivas, dado que éstas podrían deteriorar su calidad de vida o comprometer el estado de nutrición. ❱❱ Estilo de vida. Algunos pacientes pueden obtener un beneficio tangible, adquiriendo hábitos saludables como el ejercicio físico regular o el hecho de dedicar un tiempo por las mañanas para realizar la evacuación, momento en el que el reflejo gastroentérico es más intenso (en los casos de estreñimiento). ❱❱ Factores psicosociales. El tratamiento de un paciente con SII debería incluir la consideración de cualquier factor psicosocial que pueda estar modulando la percepción sintomática. Aunque la intervención psicológica por un experto se valora como una posibilidad terapéutica en el SII (ver más abajo), la enorme prevalencia de este trastorno entre la población general hace inviable esta opción en todos los pacientes. Sin embargo, el médico práctico puede hacer una introspección en el entorno psicosocial del enfermo con el propósito de identificar factores ambientales que puedan ejercer una influencia negativa sobre los síntomas y también evaluar posibles indicadores de maladaptación a la enfermedad. Estos indicadores incluyen la incapacidad del paciente para comprender su dolencia, la dificultad para expresar sus sentimientos, o el sentimiento de frustración exacerbada (“catastrofismo”) ante determinados síntomas (“cuando percibo dolor abdominal a primera hora de la mañana, pienso que me espera un día terrible”). Es igualmente importante considerar cualquier comorbilidad psiquiátrica (ansiedad, depresión, neuroticismo), el antecedente de una historia de maltratos o abusos y, por supuesto, cualquier carencia en términos de apoyo sociofamiliar. Algunas páginas para pacientes proporcionan información veraz y honesta que ayuda a obtener un equilibrio entre sus expectativas y el curso real de la enfermedad (www.uptodate.com/patients) 45. ❱❱ Terapias psicosociales: determinados pacientes con síntomas graves pueden beneficiarse de terapias cognitivo-conductuales o psicodinámicas, biofeedback e incluso hipnosis, especialmente cuando logran identificarse acontecimientos estresantes y/o niveles elevados de ansiedad o neurosis (grado 2C).
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Tratamiento farmacológico Agentes que actúan a nivel periférico ANTIDIARREICOS Los pacientes con un SII-D pueden beneficiarse del empleo de antidiarreicos como la loperamida o el difenoxilato, especialmente durante los periodos de exacerbación. Solo la loperamida ha sido evaluada en diferentes estudios, metodológicamente poco plausibles. Un metaanálisis de estos estudios permite concluir que la loperamida a dosis comprendidas entre 2-8 mg/24 horas consigue mejorar la consistencia y frecuencia de las deposiciones (grado 2C), aunque no resulta más eficaz que placebo para el control del dolor y los síntomas globales de la enfermedad.
ANTIESPASMÓDICOS La participación del músculo liso en la patogénesis de los síntomas del SII ha conducido al empleo de agentes con propiedades relajantes del músculo liso con la intención de obtener alivio del dolor espasmódico que caracteriza a la enfermedad. Una limitación importante de estos agentes es la aparición de efectos adversos inherentes a sus propiedades anticolinérgicas, incluyendo sequedad de boca, vértigo, visión borrosa, retención urinaria, confusión (especialmente en ancianos) y estreñimiento. La revisión sistemática más reciente sobre la eficacia y seguridad de estos fármacos fue llevada a cabo por la ACG-IBS Task Force45. Las conclusiones obtenidas del análisis de 22 estudios que incluyeron a 1.778 pacientes fueron que los antiespasmódicos (incluyendo los más empleados en nuestro país, como octilonio bromuro y mebeverine) logran un modesto beneficio en el control del dolor a corto plazo cuando se comparan con placebo (grado 2B) (RR relativo a la persistencia del dolor: 0,64 [95% IC 0,57-0,81]), siendo menos consistente la evidencia de esta mejoría a largo plazo (grado 2C). El riesgo relativo de presentar un efecto adverso asociado a la medicación fue de 1,62 (95% IC 1,05-2,50). Una revisión sistemática sobre el efecto del mebeverine en el tratamiento del SII que incluyó 8 ensayos aleatorizados (6 comparados con placebo) con un total de 555 pacientes de todos los subtipos de SII (63% mujeres), no permitió establecer diferencias significativas en términos de alivio global y sintomático cuando se comparó con placebo, aunque la medicación fue bien tolerada199. Finalmente, un metaanálisis que evaluó
36. Síndrome de intestino irritable el efecto de los antiespasmódicos en 23 estudios aleatorizados, concluyó que los relajantes del músculo liso proporcionan mejoría global y alivio del dolor en 56% y 53% de los casos, respectivamente, comparado con el 38% y 41%, respectivamente en el grupo placebo (p < 0,001)200.
SEROTONINÉRGICOS La serotonina (5-HT) es un neurotransmisor que es sintetizado y almacenado en las células enterocromafines del epitelio intestinal (95% del contenido corporal total de 5-HT) con importantes funciones reguladoras de las funciones secretora, absortiva, motora y sensorial del intestino. Recientes observaciones han identificado una actividad serotoninérgica anómala en el SII (incremento de la actividad serotoninérgica en el SII-D y descenso de la actividad en el SII-C). Entre los diferentes subtipos de receptores de la serotonina, los receptores 5-HT1p, 5HT3, 5HT4 y 5HT7 resultan clínicamente relevantes para la función intestinal. Los antagonistas de los receptores 5-HT3 causan un enlentecimiento del tránsito y de la secreción intestinal, a la vez que disminuyen el tono y tránsito cólicos. En contraste, los agonistas de los receptores HT4 son capaces de acelerar el vaciamiento gástrico, mejorar la acomodación del fundus, acelerar el tránsito del intestino delgado y del colon y posiblemente disminuir la sensibilidad visceral201.
ALOSETRON El alosetrón es el único antagonista de los receptores HT3 aprobado por la US Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento del SII-D. Numerosos estudios controlados y aleatorizados han demostrado que alosetrón proporciona un adecuado alivio del dolor y/o disconfort abdominal, un descenso en la sensación de urgencia defecatoria, una reducción en la frecuencia de los movimientos intestinales y un incremento en la consistencia de las heces, significativamente superiores a placebo201. Una revisión sistemática basada en la evidencia publicada por la ACG Task Force concluyó que alosetrón es más efectivo que placebo a la hora de proporcionar un alivio sintomático global en hombres (grado 2B) y mujeres (grado 2A) con SII-D, con una calidad de evidencia alta45. Estos datos han sido confirmados por un metaanálisis reciente que recopiló información de 11 ensayos clínicos con un total de 7.216 pacientes, tratados con alosetrón o cilansetrón (producto que no llegó a comercializarse), informando un RR de persistencia de síntomas en el grupo tratado con antagonistas HT3 de 0,78 (95% IC 0,71-0,86) com-
parado con placebo202. Alosetrón fue retirado del mercado en noviembre de 2000 debido a la aparición de efectos adversos significativos incluyendo casos de colitis isquémica (CI) y otras complicaciones asociadas al estreñimiento con una incidencia significativamente superior a la observada en los controles (0,15% vs. 0,0%; p:0,03). En junio de 2002, debido, en gran medida, a la demanda de muchas pacientes con formas graves e invalidantes de SII-D, la FDA volvió a aprobar el empleo de alosetrón para formas graves de SII-D refractarias a otras formas de tratamiento. Alosetrón se prescribe inicialmente a la dosis de 0,5 mg una o dos veces al día, dosis que puede incrementarse al cabo de 4 semanas hasta 1 mg cada 12 horas, siempre que resulte bien tolerado y sea realmente necesario para el control de los síntomas. El tratamiento debe ser interrumpido si después de este tiempo no se ha obtenido una respuesta satisfactoria. Los datos de seguridad comunicados en relación con más de 200.000 prescripciones para 30.000 pacientes indican que con esta pauta sigue existiendo un riesgo bajo, pero real de CI. Los casos comunicados hasta la fecha son formas leves, de corta duración, que mejoran rápidamente tras la retirada del alosetrón, no habiéndose comunicado casos de isquemia mesentérica, perforación intestinal, necesidad de cirugía, megacolon tóxico o muerte203.
TEGASEROD Tegaserod fue el único agonista HT4 disponible en Norteamérica para el tratamiento de mujeres con SII-E hasta que fue voluntariamente retirado del mercado en 2009. Los ensayos controlados y aleatorizados disponibles proporcionaron claras evidencias en favor de una superioridad del tegaserod frente a placebo, tanto para el alivio global de los síntomas, como para el control del dolor abdominal, la frecuencia y consistencia de las heces, el esfuerzo defecatorio y la hinchazón204-205. Los efectos adversos más frecuentemente observados en los ensayos clínicos fueron cefalea, diarrea y dolor abdominal y aunque no se comunicaron casos de CI durante los ensayos, datos obtenidos en el periodo postmarketing permitieron observar una tasa de 7-8 casos de CI para una población calculada de 100.000 habitantes. En marzo de 2007, las ventas y el marketing de tegaserod se suspendieron tras verificar en un subanálisis retrospectivo una incidencia inesperada de accidentes vasculares cerebrales y miocárdicos (13 accidentes vasculares: 3 infartos agudos de miocardio, 1 caso de muerte súbita, 6 casos de angina inestable y 3 accidentes
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Sección 4. Intestino delgado y colon cerebrovasculares) en 11.614 pacientes tratados con tegaserod comparados con un evento en 7.031 pacientes que recibieron placebo. Aunque la tasa de accidentes vasculares fue baja (0,1% en el grupo de tegaserod comparada con 0,01% en el grupo placebo), la diferencia fue estadísticamente significativa (p: 0,02). Aunque las razones de esta incidencia no están aclaradas, el efecto de tegaserod sobre los receptores 5HT4 podría activar la agregación plaquetaria203. Estudios posteriores de alta calidad metodológica, no han logrado reproducir estos hallazgos206,207, pese a lo cual tegaserod fue retirado definitivamente del mercado en 2009 y por el momento ha dejado de estar disponible.
LUBIPROSTONA Lubiprostona es un ácido graso bicíclico derivado de la prostaglandina E1 que ejerce una potente y selectiva activación de los canales de cloro de tipo 2 (CC-2), localizados en el extremo apical de las células epiteliales del intestino humano. La activación dosis-dependiente de estos canales promueve un flujo neto de ion cloro a través de la membrana apical de las células epiteliales y secundariamente un movimiento pasivo de ion sodio y de agua que redundan en un incremento de la secreción en la luz del intestino203. Los ensayos iniciales con lubiprostona mostraron un incremento del número de movimientos intestinales espontáneos semanales, así como una mejoría significativa en la consistencia de las deposiciones, el esfuerzo defecatorio y la sensación de hinchazón en los pacientes con SII-E, cuando se comparó con placebo, siendo las náuseas, la cefalea y la diarrea los efectos adversos más frecuentes208-210. Posteriormente, dos ensayos controlados, aleatorizados, doble ciego, muy bien diseñados para atenuar al máximo el efecto placebo, demostraron como lubiprostona a la dosis de 8 µg, dos veces al día, lograba reducir de forma significativa la intensidad del estreñimiento, a la vez que mejorar la CVRS, el dolor abdominal, el esfuerzo defecatorio y la hinchazón en los pacientes con SII-E, apreciando nuevamente diferencias significativas frente a placebo211-212. Los resultados de estos estudios fueron determinantes para que la FDA aprobase en abril de 2008 la indicación de lubiprostona para el tratamiento del SII-C en mujeres de edad igual o superior a 18 años. Estudios posteriores publicados en forma de abstract confirmaron estos hallazgos. Finalmente, una revisión crítica de la ACG IBS Task Force, basada en la evidencia, permitió concluir que lubiprostona a una dosis de 8 µg dos veces al día es más eficaz que placebo en
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aliviar la sintomatología global de las pacientes con SII-C (grado 1B)45. Este fármaco está contraindicado en casos de obstrucción mecánica del intestino y debería ser evitado en pacientes con diarrea preexistente. Además de otros efectos adversos como náuseas y cefalea (menos del 5% de los casos), cabe destacar la aparición de “opresión en el pecho” o “sensación de falta de aire” que pueden aparecer en la hora siguiente a la toma de la dosis, resolviéndose de forma paulatina a lo largo de las siguientes horas. Este efecto se observó con mayor frecuencia en pacientes que recibieron dosis de 24 µg que en aquellos que recibieron la dosis de 8 µg (2,5 vs. 0,4%, respectivamente). Lubiprostona ha sido clasificada en la categoría C para pacientes en estado de gestación, existiendo la firme recomendación de disponer de una prueba de embarazo negativa antes de iniciar el tratamiento, así como la prescripción de medidas de contracepción si se ha de tomar este medicamento203.
Agentes que actúan a nivel central SII Y MODELO BIOPSICOSOCIAL DE LA ENFERMEDAD El SII es uno de los paradigmas de modelo biopsicosocial de la enfermedad (figura 7)213. El desarrollo de técnicas de imagen avanzadas del cerebro y el mejor conocimiento del papel de los neurotransmisores en la regulación de la motilidad y de la percepción visceral, ha permitido desarrollar el concepto de que determinados agentes que actúan sobre el SNC, tanto a niveles espinales como supraespinales, pueden resultar en disfunciones de la actividad motora y sensorial del intestino. El desencadenante puede ser periférico (ej.: infección gastrointestinal, cirugía) o central (por ej.: historia de abusos o maltratos). Existen claras evidencias de que los factores psicosociales pueden desempeñar un papel importante en cualquiera de los estadios de la historia natural de la enfermedad, pudiendo ser corresponsables de la predisposición, precipitación o perpetuación de los síntomas, así como del comportamiento del individuo ante la enfermedad. Un ejemplo es el SII postinfeccioso, en el que se ha demostrado cómo la presencia de distrés psicológico en el momento de adquirir la infección constituye una variable predictiva independiente en su desarrollo215. Un estudio puso de relieve cómo hasta un 75% de los pacientes que fueron referidos a un centro terciario por síntomas de intestino irritable presentaban un trastorno psiquiátrico, esencialmente ansiedad o depresión214. Por otro lado,
36. Síndrome de intestino irritable
NIVEL COGNITIVO Actitud ante la enfermedad Capacidad de adaptación
NIVEL EMOCIONAL Ansiedad Depresión
NIVEL CONDUCTUAL (Factores ambientales estrés psicológico)
SII
NIVEL FISIOLÓGICO Respuesta a diferentes estímulos (dieta, infecciones, estrés) Respuesta neuroendocrina Respuesta inmune Inflamación de bajo grado Mecanismos moduladores del dolor Control autonómico de la motilidad
Figura 7. Heterogeneidad fisiopatológica en el SII. Implicación del modelo biopsicosocial. Adaptado de Mayer EA. Em J Med 1999; 107(5A):12S-19S. En: Digestive Health Matters 2004;13:4-11. IFFGD.
la maladaptación ante circunstancias adversas de la vida ejerce una influencia determinante en la intensidad con que se perciben los síntomas y la visión excesivamente negativa del enfermo acerca de su enfermedad (“catastrofismo”). Por esta razón, el uso juicioso de fármacos psicotropos o la intervención psicológica pueden cumplir un papel coadyuvante en el manejo de estos pacientes.
AGENTES PSICOTROPOS Y TERAPIAS CONDUCTUALES El uso de psicofármacos comporta numerosos beneficios potenciales inherentes a sus propiedades reguladoras tanto a nivel central, como periférico (tabla 11). Su empleo ha sido suficientemente testado en ensayos clínicos y el resultado de metaanálisis sugiere que el riesgo de persistencia de los síntomas tras el empleo de antidepresivos disminuye de forma significativa (OR: 2,6-4,2), apreciando, a su vez, unas tasas de cumplimiento terapéutico superiores al obtenido con otros fármacos216. A su vez, se ha comunicado recientemente que el empleo de antidepresivos (y posiblemente de la intervención psicológica) puede atenuar los efectos
de la neuroplasticidad (pérdida neuronal atribuida a un trauma psíquico), mejorando la neurogénesis (capacidad de regenerar las neuronas), contribuyendo de forma determinante a la recuperación del bienestar psicológico217.
AGENTES PSICOTROPOS En el SII se han ensayado cuatro tipos diferentes de psicofármacos: antidepresivos tricíclicos, inhibidores de recaptación selectiva de la serotonina, inhibidores de recaptación de serotonina-noradrenalina y antipsicóticos atípicos. Antidepresivos tricíclicos (ATC) Los ATC son los psicofármacos que han sido más ampliamente estudiados en el manejo de los pacientes con SII215,219. Sus efectos beneficiosos se derivan de su capacidad para modular la percepción del dolor a nivel central y, de hecho, disminuyen la hipersensibilidad rectal inducida por el estrés. Sus efectos secundarios más frecuentes se derivan de sus propiedades anticolinérgicas (estreñimiento, taquicardia, retención urinaria y xerostomía) y de sus efectos centrales (insomnio, agitación y
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Sección 4. Intestino delgado y colon pesadillas nocturnas). Estos efectos son menos frecuentes y pronunciados cuando se utilizan aminas secundarias (ej.: desipramina, nortriptilina) en comparación con las aminas terciarias (amitriptilina, imipramina) debido a su menor poder antihistamínico y anticolinérgico30,215. Inhibidores de recaptación selectiva de serotonina (IRSS) El principal mecanismo de acción de los IRSS es la inhibición selectiva de la recaptación de 5-HT y el bloqueo de la proteína transportadora de 5HT al nivel de las terminaciones nerviosas presinápticas, incrementando con ello la concentración sináptica de 5HT. Los ISRS pueden ser de utilidad en los trastornos funcionales digestivos debido a diversas razones220-223: a) mejoran la sensación de bienestar global; b) poseen propiedades ansiolíticas; c) potencian el efecto analgésico de otros agentes como los propios ATC y d) permiten el tratamiento de otras comorbilidades psiquiátricas. Dado que los ISRS pueden producir diarrea, la paroxetina puede ser de elección en los enfermos con SII-D debido a sus mayores propiedades muscarínicas. La fluoxetina posee una vida media más larga y menos efectos secundarios tras su retirada, resultando de elección en pacientes con pobre cumplimiento terapéutico. Inhibidores de recaptación de serotoninanoradrenalina (IRSN) Este grupo terapéutico incluye la venlafaxina, duloxetina y desvenlafaxina. De todos ellos, solo la duloxetina ha sido estudiada en pacientes con SII. A dosis de 60 mg/día demostró su efectividad en el control del dolor y mejoró la consistencia de las deposiciones, con un efecto positivo sobre la CVRS y la productividad laboral. Algunos pacientes abandonaron el estudio por presentar estreñimiento como efecto secundario224. La venlafaxina es un IRSN que mejora la acomodación postprandial y disminuye la sensibilidad rectal a la distensión225. Las dosis pueden ajustarse según los resultados de la terapia (37,5 a 75 mg). Su principal efecto secundario es la náusea215. El milnaciprán es un IRSN que podría ser empleado en pacientes con SII asociado a fibromialgia. Antipsicóticos atípicos Algunos antipsicóticos a dosis más bajas que las empleadas para el tratamiento del trastorno bipolar y la esquizofrenia pueden ser de utilidad en el tratamiento de trastornos funcionales digestivos
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(solos o en combinación con otros antidepresivos) debido a sus propiedades analgésicas y sus efectos sedantes y ansiolíticos. La quetiapina es un agente antipsicótico atípico con efectos dopaminérgicos que a dosis de 25-100 mg/día logra mejorar los síntomas de intestino irritable y de dolor abdominal funcional en pacientes que no han respondido al tratamiento con otros antidepresivos226.
TERAPIAS CONDUCTUALES Diferentes modalidades de terapias conductuales, tienen su aplicación en pacientes con SII con síntomas incapacitantes y refractarios a otras medidas. Entre ellas se incluyen las terapias cognitivoconductuales227-230, técnicas de relajación231-232, terapias psicodinámicas interpersonales233-235, meditación e hipnoterapia236-243. Todas ellas incluyen entre sus objetivos establecer un modelo racional de enfermedad, atenuar los efectos de una respuesta exagerada al estrés, modificar las respuestas psicológicas maladaptativas (ansiedad, catastrofismo, sentimientos de culpa o vergüenza) y modificar los comportamientos negativos ante los síntomas (agorafobia, búsqueda persistente de pruebas diagnósticas, etc.). Todas estas terapias han tenido éxito en el manejo de síntomas graves y refractarios, y a diferencia de los psicofármacos que logran reducir la intensidad del dolor percibido y la CVRS, la intervención psicológica consigue además disminuir los costes sanitarios a largo plazo233-235. Todas estas modalidades de tratamiento, requieren de una clara implicación del paciente, así como de estrategias bien delineadas para favorecer la adherencia a los programas. Se han publicado excelentes guías al respecto244.
Terapias dirigidas a la microbiota e inflamación La hipótesis de que alteraciones en la microbiota intestinal y/o estados de inflamación de bajo grado puedan desempeñar un papel relevante en la patogénesis de los síntomas en determinadas subpoblaciones de pacientes con SII (ver apartado sobre fisiopatología), ha conducido al desarrollo de nuevas estrategias en el manejo de estos enfermos. Antibióticos, prebióticos, probióticos, simbióticos y fármacos con propiedades antiinflamatorias forman ya parte del armamentario terapéutico disponible para estos enfermos 245.
36. Síndrome de intestino irritable PROBIÓTICOS El término probiótico se aplica a organismos vivos que ingeridos en cantidades apropiadas, ejercen un efecto beneficioso sobre la salud. Los más comúnmente empleados son bacterias productoras de ácido láctico y levaduras no patógenas. Se ha propuesto el empleo de probióticos para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades infecciosas, neoplásicas y trastornos alérgicos. El reconocimiento de que el SII puede ser inducido por una gastroenteritis infecciosa, la observación de importantes cambios cualitativos y cuantitativos en la microbiota de estos pacientes y las crecientes evidencias a favor de una disfunción inmune en este trastorno, han propiciado el uso de probióticos también para el SII246-249. Sus beneficios potenciales residen no solamente en sus efectos antivíricos y antibacterianos (en el caso del SII-PI), sino en su capacidad para disminuir la producción de gas, promover cambios en la conjugación de las sales biliares, y otros, basados en sus propiedades estimulantes de la motilidad, de la secreción de moco e incluso antiinflamatorias245. Se ha comprobado cómo algunos microorganismos, incluyendo Lactobacilus GG, L. plantarum, L. acidophilus, L. casei, así como el cocktail VSL-3 y Bifidobacterium animalis, proporcionan alivio de algunos síntomas aislados del SII tales como hinchazón, flatulencia y estreñimiento. Pocos productos, sin embargo, han demostrado ser capaces de proporcionar un alivio sintomático global, especialmente del dolor abdominal. Entre ellos, destacan los ensayos realizados con Bifidobacterium infantis 35.624. A una dosis de 108, B. infantis ha demostrado su superioridad frente a Lactobacilus y placebo en todos los parámetros evaluados (dolor/disconfort abdominal; hinchazón/distensión y dificultad para la evacuación)250,251.
PREBIÓTICOS Y SIMBIÓTICOS Un prebiótico se define como un alimento no digerible que al ser fermentado estimula de forma selectiva y preferencial el crecimiento y la actividad de un número limitado de especies bacterianas del colon (básicamente, aunque no de modo exclusivo, lactobacilos y bifidobacterias), que ejercen un efecto beneficioso sobre la salud245. Los oligosacáridos contenidos en la leche materna constituyen el prototipo de sustancias con propiedades prebióticas, explicando, en gran medida, los enormes beneficios de la lactancia materna. Algunos prebióticos como los fructanos del tipo inulina, o los propios
oligosacáridos, abundan en frutas y vegetales comestibles, tales como trigo, cebolla, achicoria, ajo, puerros, alcachofas y plátanos. Una vez que alcanzan el colon, su fermentación por bacterias autóctonas genera ácido láctico y ácidos carboxílicos de cadena corta. La mayoría de las evidencias en favor del empleo de prebióticos proceden de estudios experimentales en animales y series cortas de pacientes, aduciendo un beneficio potencial en el SII252-253. Debe recordarse, en este escenario, que los suplementos de fibra, así como la lactulosa y las soluciones de polietilenglicol poseen propiedades prebióticas254. Los simbióticos se definen como una combinación de un probiótico y un prebiótico y su objetivo es aumentar la sobrevida y la actividad de los prebióticos in vivo, a la vez que estimular la producción endógena de bifidobacterias y lactobacilus. Datos preliminares sugieren un potencial y prometedor efecto beneficioso en el SII255-258.
ANTIBIÓTICOS El papel que pudiera desempeñar el SBI en la patogénesis de los síntomas de un paciente con SII, ha llevado a algunos autores a ensayar el empleo de antibióticos poco absorbibles en el tratamiento de estos enfermos. Numerosos estudios, aleatorizados y controlados frente a placebo, han demostrado cómo la administración de rifaximina, un antibiótico pobremente absorbible (menos del 1%), administrado a la dosis de 550 mg, tres veces al día, durante 14 días, mejora tanto los síntomas globales (ganancia terapéutica del 8-13%), como la hinchazón (ganancia terapéutica del 4-8%) en los pacientes con SII con predominio de diarrea93,96,259. Estos resultados han sido reproducidos e incluso mejorados en estudios multicéntricos posteriores efectuados sobre series largas de pacientes96. Es probable que el beneficio de los antibióticos no absorbibles resida no solamente en el control del SBI, sino en la reducción de bacterias cólicas con capacidad para fermentar carbohidratos260. Nuevamente, debe recordarse, que la prevalencia de intolerancia a carbohidratos (lactosa, fructosa) es elevada tanto en población general, como en sujetos con SII45,193-95. Una limitación de esta estrategia terapéutica es la duración limitada de sus efectos, que obliga en muchos casos a repetidos ciclos terapéuticos, cuya seguridad a largo plazo no ha sido bien estudiada.
ANTIINFLAMATORIOS En otra sección de este capítulo se han discutido diferentes teorías que inducen a pensar que en el SII
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Sección 4. Intestino delgado y colon puede haber, en realidad, un estado de inflamación de bajo grado. Para algunos investigadores, este fenómeno inmunológico representa la respuesta del huésped al contenido intraluminal, incluida la propia microbiota, como también se aduce para la EII. Evidencias experimentales que apoyan este concepto incluyen una activación de los mastocitos104, así como de determinadas poblaciones linfocitarias101,103, alteraciones en la permeabilidad83-88, alteraciones en los genes relacionados con citocinas79, desregulación del TLRs e incrementos en las b-defensinas106. Hoy por hoy, las evidencias sobre el beneficio de agentes antiinflamatorios en el SII son escasas. Un estudio doble ciego y controlado frente a placebo demostró como mesalazina, administrada a dosis de 2,4 g/día durante 8 semanas resultó en un descenso significativo de las células inmunes de la mucosa, especialmente mastocitos, y en una mejoría del bienestar global, pero no modificó de forma significativa el dolor, la hinchazón o los hábitos intestinales107. Igualmente se ha investigado el papel del ketotifeno, un estabilizador de los mastocitos y antagonista de los receptores de histamina-1, en un estudio aleatorizado y controlado frente a placebo demostrando un beneficio tangible, en términos de reducción de síntomas y de la hipersensibilidad visceral108. Pocos autores han investigado el papel del cromoglicato disódico en el SII. A una dosis de 1.500 mg/día durante un mes se obtuvieron resultados favorables, especialmente en aquellos en quienes logró identificarse una relación de los síntomas con la dieta261,262.
yendo las agencias reguladoras del medicamento, las industrias farmacéuticas, y por supuesto, médicos y pacientes. Por otro lado, y aunque el SII es una condición que no pone en riesgo la vida del paciente y, por tanto, las cotas de seguridad que se exigen a cualquier nuevo medicamento son muy elevadas, no es menos cierto que la CVRS de algunos pacientes, puede llegar a verse muy deteriorada en función de la gravedad de los síntomas y el modo en que éstos son percibidos por el/la paciente. Este factor condiciona mucho el nivel de riesgo capaz de ser asumido por los pacientes, en función de la intensidad y gravedad de aquellos (baste citar como ejemplo que la FDA volvió a aceptar la dispensación de alosetrón en respuesta a la multitud de cartas y llamadas telefónicas de muchas mujeres con un SII-D invalidante, que se sentían decepcionadas por la retirada del mercado de este fármaco).
TERAPIAS EMERGENTES PARA EL SII-E Entre las terapias emergentes para el tratamiento del SII-E se citan algunos moduladores de los receptores de la serotonina incluyendo agonistas de los receptores 5-HT4 (prucalopride y mosapride), agonistas parciales 5-HT3 (prumosetrag –MKC-733, DDP-733), los agonistas del receptor C de la guanilato-ciclasa (linaclotide [MD-1100] y plecanatide [SP-304]), moduladores de los ácidos biliares (CDCA e inhibidores del transportador de ácidos biliares [A3309]) y los antagonistas dopaminérgicos (itopride) (tabla 12). De todos ellos, mencionaremos específicamente la prucalopride y el linaclotide, por la fase de desarrollo avanzado en que se encuentran.
Terapias emergentes en el SII
PRUCALOPRIDA
Durante los últimos años, la investigación se ha centrado en el desarrollo de moléculas capaces de controlar alguno de los mecanismos más íntimos que subyacen en la patogenia de los síntomas. Alosetrón, tegaserod y lubiprostona han sido los primeros ejemplos. Las tablas 12 y 13 muestran un listado de estas nuevas moléculas, las fases en que se encuentra su desarrollo y su mecanismo de acción. Siempre debe tenerse en cuenta que el SII no es una enfermedad propiamente dicha, sino un síndrome definido por un conjunto de síntomas que responden a muy diversos trastornos fisiopatológicos. Ello explica, en gran medida, que el éxito obtenido con cualquiera de estas moléculas sea siempre parcial y que la ganancia terapéutica obtenida frente a placebo, a menudo no responda de forma totalmente satisfactoria a las expectativas “irreales” depositadas por todas las partes implicadas, inclu-
Prucaloprida es un agonista de los receptores 5-HT4 más selectivo que cisaprida y tegaserod. Aunque todos ellos comparten sus propiedades procinéticas, cisaprida y tegaserod interactúan tanto con el gen K+ “human Ethera go-go”, como con los canales 5-HT1b, lo que según se ha postulado podría ser la causa del desarrollo de efectos adversos cardiovasculares. Prucaloprida carece de esta interacción. La eficacia de prucaloprida ha sido establecida en estudios doble ciego controlados con placebo de hasta tres meses de duración, para pacientes con estreñimiento crónico idiopático265-267. 2.700 pacientes fueron tratados en el contexto de diferentes ensayos clínicos. De ellos casi 1.000 pacientes recibieron una dosis de 2 mg al día, mientras que aproximadamente 1.300 pacientes fueron tratados con 4 mg de prucaloprida diarios. La proporción de pacientes que consiguieron 3 o más deposiciones
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36. Síndrome de intestino irritable TABLA 12. Terapias emergentes en el síndrome de intestino irritable (Ref 263 Gastroenterol Clin N Am 2011; 40 223-43) Tipo de fármaco
Nombre
Moduladores de los receptores de la serotonina
Prucaloprida, mosaprida, pumosetrag
Agonistas de los receptores C de la guanilato-ciclasa
Linaclotida, plecanatida
Moduladores de los ácidos biliares
Ácido quenodesoxicólico (CDA), A3309
Agonistas dopaminérgicos
Itoprida
Mecanismo de acción
Efectos terapéuticos
Los agonistas 5-HT4 y 5-HT3 aceleran el tránsito gastrointestinal y pueden alterar la sensación visceral
Prucaloprida: tres ensayos clínicos de fase III en EC mostraron beneficios en frecuencia de las deposiciones y otros síntomas relacionados con el estreñimiento a dosis de 2 y 4 mg. Mosapride: ensayo de fase III (inclusión completada en Oriente Medio) Pumosetrag: ensayo de fase II, un estudio con dosis escalonadas en 14 pacientes con EC mostró mejoras en los síntomas de estreñimiento y en el tránsito colónico
Agonista de la guanilato ciclasa C: estimula la secreción luminal de cloruro y la difusión pasiva de sodio y agua, así como efectos secundarios sobre el peristaltismo
Linaclotida: los ensayos de fase III en SII-E muestran una superioridad frente a placebo en el alivio del dolor e hinchazón abdominal, así como en la frecuencia y consistencia de las deposiciones y el esfuerzo defecatorio (objetivos primario y secundario del ensayo) Plecanatide:estudio en fase IIa en pacientes con EC: demuestra alivio sintomático
A3309 (inhibidor del transportador intestinal de ácidos biliares): Los ácidos biliares aceleran el tiempo de tránsito colónico, el índice de motilidad y la secreción.
CDA: tránsito intestinal acelerado, hasta un 45% de pacientes desarrollaron calambres/dolor abdominal A3309: ensayo de fase IIb de A3309, 5 10 y 15 mg/d, una vez al día mostró efectos dosis-dependientes en la frecuencia de las deposiciones y otros resultados positivos secundarios relacionados con el estreñimiento
Antagonistas dopaminérgicos con efectos procinéticos
Fase II. La evaluación de la eficacia de itoprida (50 y 100 mg) ha sido completada, pero no se han informado los resultados)
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 13. Terapias emergentes en el síndrome de intestino irritable (ref. 263 Gastroenterol Clin N Am 2011;40 223-43) Tipo de fármaco SII-E Moduladores de los receptores de la serotonina
Nombre
Mecanismo de acción
Efectos terapéuticos
Prucaloprida, mosaprida, pumosetrag
Los agonistas 5-HT4 y 5-HT3 aceleran el tránsito gastrointestinal y pueden alterar la sensación visceral
Prucaloprida: tres ensayos clínicos de fase III en EC mostraron beneficios para la frecuencia de las deposiciones y otros síntomas relacionados con el estreñimiento a dosis de 2 y 4 mg Mosaprida: ensayo de fase III (inclusión completada en Oriente Medio Pumosetrag: ensayo de fase II, un estudio con dosis escalonada en 14 pacientes con EC mostró mejoras en los síntomas de estreñimiento y en el tránsito colónico
Agonistas de los receptores C de la guanilato-ciclasa
Linaclotida, plecanatide
El agonista de la guanilato ciclasa C: estimula la secreción de cloruro luminal con la difusión pasiva de sodio y agua, y efectos secundarios sobre el peristaltismo
Linaclotida: los ensayos de fase III en SII-E muestran una superioridad frente a placebo en el alivio del dolor e hinchazón abdominal así como en la frecuencia y consistencia de las deposiciones y el esfuerzo defecatorio (objetivos primario y secundario del ensayo) Plecanatide: estudio en fase IIa en pacientes con EC: alivio sintomático
Moduladores de los ácidos biliares
Ácido quenodesoxicólico (CDA), A3309
Agonistas dopaminérgicos
Itoprida
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A3309 (ácido biliar intestinal inhibidor del transportador): los ácidos biliares aceleran el tiempo de tránsito colónico y aumentan el índice de motilidad y de secreción
Antagonista dopaminérgico con efecto procinético
CDA: tránsito intestinal acelerado, hasta un 45% de pacientes desarrollaron calambres/dolor abdominal A3309: ensayo de fase IIb de A3309, 5, 10 y 15 mg/d, una vez al día mostró efectos dosis-dependientes en la frecuencia de las deposiciones y otros resultados secundarios relacionados con el estreñimiento Fase II la evaluación de la eficacia de itoprida (50 y 100 mg) ha sido completada, pero no se ha informado de los resultados
36. Síndrome de intestino irritable TABLA 13. (Continuación) Tipo de fármaco
Nombre
SII-D o SII no asociado a estreñimiento Agonista de Asimadoline los receptores k-opioides
Mecanismo de acción
Efectos terapéuticos
Activa los receptores opioides, que pueden reducir la percepción visceral
El estudio en fase II mostro un efecto global en SII, pero su eficacia se demostró en el SII-D con un mínimo de intensidad moderada, y en menor medida, en el SII-A
Asimadolina
Activa los receptores opioides, ejerciendo un efecto reductor de la percepción visceral
Un estudio en fase II no mostró un beneficio global en el SII pero sí mostró eficacia en el SII-D de intensidad moderada-grave y, en menor grado en el SII-M
Adsorbentes basados en el carbono
AST-120
Absorbe las sustancias luminales, incluyendo serotonina y ácidos biliares
Los ensayos de fase II mostraron que AST-120 se asoció con una mayor proporción de pacientes respondedores (porcentaje de pacientes que informaron de una reducción del 50% de días con dolor) y una mayor reducción en la intensidad de la hinchazón frente a placebo después de 4 semanas
Oligomeros de proantocianidina
Crofelemer
Reduce la secreción de iones de cloruro a través de los canales de CFTR y CaCC
Fase IIa demostró que los pacientes con SII-D, en particular las mujeres, tenían más dolor y molestias los días libres, pero no se observó efecto sobre la consistencia de las heces u otros síntomas de SII
Antagonistas CRF
Pexacerfont, GW876008
Bloquea los receptores RCF1 para disminuir la motilidad gastrointestinal y la sensibilidad visceral
Un estudio de fase IIa no mostró ningún efecto significativo en el tránsito gastrointestinal o los síntomas del SII. Un ensayo clínico inicial con GW876008 sugiere que este medicamento no es eficaz en SII, aunque es probable que el diseño del estudio no responda adecuadamente a sus objetivos
Modulador 2,3-Benzodiacepina
Dextofisopam
Modula las respuestas autonómicas
Un estudio de fase IIb demostró un beneficio más significativo en pacientes con
SII-D Agonistas de los receptores kapaopioides
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 13. (Continuación) Tipo de fármaco
Nombre
Mecanismo de acción
Efectos terapéuticos SII-D/A en el primer mes de tratamiento que en el segundo y tercer mes
Inhibidor de la triptófano hidroxilasa-1
LX1031
Reducción de los niveles de serotonina gastrointestinal
Un ensayo de fase II demostró que una mayor dosis de LAX1031 (1000 mg cuatro veces al día) mejora significativa y globalmente los síntomas y la consistencia de las heces durante un periodo de 4 semanas en el SII no asociado a estreñimiento. La mejoría de los síntomas se correlaciona con los niveles de 5-HIAA orina de 24 horas
Antagonista 5HT3
Ramosetrón
Bloquean los receptores 5-HT3 para frenar el tránsito gastrointestinal y disminuir la percepción visceral
Un ensayo de fase II mostró que ramosetrón 5 y 10 mg proporciona un alivio global de los síntomas frente a placebo
Rose-010
Inhibe la motilidad del intestino delgado
Una alta proporción de pacientes manifestó alivio del dolor > 50% con dosis de 100 y 300 mg frente a placebo
Dolor abdominal Análogo del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1)
semanales fue de 28,4%; 30,9% y 12,0% para quienes tomaron 4 mg, 2 mg o placebo, respectivamente. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia han sido cefalea y síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas o diarrea) ocurriendo cada una de ellas en aproximadamente un 20% de los pacientes. Las reacciones adversas ocurren principalmente al inicio de la terapia y suelen desaparecer al cabo de unos pocos días sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Un estudio realizado en ancianos con antecedentes de eventos cardiovasculares, no demostró una mayor incidencia de efectos proarrítmicos o prolongación del intervalo QT entre los pacientes que tomaron prucaloprida, comparados con placebo268. Su eficacia en el manejo del SII-E permanece a la espera.
LINACLOTIDE Linaclotide pertenece al grupo de antagonistas del receptor C de la guanilato-ciclasa que poseen una
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estructura similar a la enterotoxina estable en calor de Escherichia coli y otras bacterias entéricas que son causa de diarrea secretora. Se trata de péptidos que al unirse a estos receptores estimulan la producción de monofosfato de guanosina cíclica, que, a su vez, activa una cascada de acontecimientos intracelulares que resultan finalmente en la secreción transepitelial de iones Cl- y K+ desde los enterocitos, aumentando con ello el arrastre pasivo de agua a la luz del intestino. Linaclotide es un péptido de 14 aminoácidos que muestra gran avidez por los receptores C de la guanilato-ciclasa (C-GC) y que ejerce un efecto local, ya que tras su administración por vía oral no se detectan niveles sistémicos. Linaclotide incrementa el flujo de electrolitos a través de la pared intestinal, acelera el tiempo de tránsito intestinal y, de forma interesante, reduce la hiperalgesia visceral provocada por diferentes modelos de estrés. De todas estas propiedades se deriva un potencial beneficio de linaclotide en el tratamien-
36. Síndrome de intestino irritable to de los pacientes con SII-E. En un primer estudio llevado a cabo en 39 mujeres con SII-C, linaclotide a la dosis de 1.000 µg/día aceleró el tiempo del primer movimiento intestinal, disminuyó la consistencia de las heces y consiguó disminuir el esfuerzo defecatorio269. En otro estudio piloto, controlado y doble ciego, sobre 42 pacientes con estreñimiento crónico, linaclotide a la dosis de 100, 300 o 1.000 mg, una vez al día durante 14 días mejoró la consistencia y frecuencia de las heces e igualmente disminuyó el esfuerzo defecatorio270. Más recientemente, en un estudio aleatorizado y doble ciego frente a placebo de fase IIa sobre 310 pacientes con estreñimiento crónico, linaclotide, empleado a dosis de 75, 150, 300 y 600 mg consiguió mejorar el número de deposiciones semanales (objetivo primario) y otros objetivos secundarios asociados al estreñimiento, incluyendo la consistencioa de las heces, el esfuerzo defecatorio (efecto dosis-dependiente) y la sensación de hinchazón abdominal271, redundando además en una mejoría en la CVRS, comparado con placebo272. La frecuencia global de efectos adversos comunicados con linaclotide fue similar a placebo271, siendo la diarrea el efecto adverso más frecuentemente observado. Los resultados de los ensayos en fase IIb fueron confirmados por dos estudios de fase III que aleatorizaron a más de 1.200 pacientes con estreñimiento crónico para recibir linaclotide a la dosis de 133 mg o 266 mg, o placebo, una vez al día, durante 12 semanas272,273, y otros estudios en fase III en los que se aleatorizaron 1.600 pacientes con SII-C para recibir linaclotide a una dosis de 266 mg frente a placebo durante 26 semanas274,275. Nuevamente, la administración de linaclotide mejoró de forma significativa el dolor e hinchazón abdominal y los síntomas intestinales (p < 0,001).
Terapias emergentes para el SII-D A este grupo pertenecen los agonistas de los receptores opioides como asimadoline, el adsorbente de carbón oral AST-120, al antagonista del receptor tipo 1 del factor liberador de corticotropina, los inhibidores de la secreción de ion cloro (crofelemer) y una benzodiacepina atípica (dextofisopam). También forman parte de este grupo el inhibidor de la triptófano-hidroxilasa-1 LX1031 y el antagonista de los receptores 5-HT3: ramosetrón (tabla 13).
Resumen El intestino irritable no puede conceptuarse como una enfermedad propiamente dicha, sino como un síndrome constituido por un conjunto de síntomas bien caracterizados que, hoy en día, pueden ser estratificados según el patrón dominante (SII-E; SII-D; SII-M). En las últimas décadas se han ido sumando evidencias a favor de una etiología multifactorial que podría abocar a un estado de inflamación de bajo grado, responsable, en gran medida, de las alteraciones motoras y de la sensibilidad visceral que caracterizan a este síndrome. Determinados estados psicológicos podrían modular al alza la magnitud y percepción de los síntomas, configurando un paradigma de modelo biopsicosocial de la enfermedad. Recientes investigaciones, sugieren que al igual que ocurre en la enfermedad inflamatoria, el sistema inmune del huésped podría responder de forma anormal (en individuos genéticamente susceptibles), a un conjunto de factores incluyendo determinados componentes de la dieta, infecciones entéricas o el propio estrés. Alteraciones en la microbiota intestinal podrían desempeñar un papel
GENES Sexo Neurobiología Personalidad Inmunidad
F. AMBIENTALES Dieta Infección Estrés Traumas
Función motora y sensorial del intestino
Fenotipo de SII Patrón Patrón Patrón de SII-D de SII-E mixto
Otros trastornos funcionales digestivos
Figura 8. Representación esquemática de un modelo integrado de factores genéticos y ambientales en la patogénesis del SII. Las combinaciones entre genes implicados y factores de riesgo ambiental pueden ser múltiples y de su interacción surgen las diferentes expresiones fenotípicas de la enfermedad (ref. 79).
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Sección 4. Intestino delgado y colon determinante al interaccionar con todos estos mecanismos (figura 8). El debate acerca de una estrategia diagnóstica basada en la presencia de síntomas (diagnóstico positivo) frente a la estrategia de un diagnóstico por exclusión, volverá a ser motivo de controversia en la próxima reunión del Comité de Expertos de la Fundación Roma. En todo caso, el clínico debe ponderar la relación coste-efectividad de ambas estrategias y valorar el impacto a largo plazo de un diagnóstico equívoco, en pacientes con criterios de “aparente funcionalidad” y organicidad subyacente. En este punto, valdría la pena insistir en que los síntomas de alarma no deben ir exclusivamente orientados a la exclusión de malignidad, sino a cualquier rasgo que pueda suscitar una razonable sospecha de otras entidades altamente prevalentes en la población general, incluida la enteropatía sensible al gluten276.
Bibliografía 1. Chey WD. Irritable bowel syndrome. Gastroenterology Clinics 2011;40:1-264. 2. Mearin F. Perelló A. Perona M. Calidad de vida en los pacientes con síndrome de intestino irritable. Gastroenterol Hepatol 2004;24-31. 3. Drossman DA, Camilleri M, Mayer EA, Whitehead WE. AGA technical review on irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002;123: 2108-31. 4 . Manning AP, Thompson WG, Heaton KW et al. Towards a positive diagnosis of the irritable bowel. BMJ 1978;2(6138):653-4. 5. Thompson WG, Creed F, Drossman DA, Heaton KW, Mazzacca G. Functional bowel disease and functional abdominal pain. Gastroenterology International 1992;5:75-91. 6 . Drossman D, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE. Rome II: a multinational consensus document on functional gastrointestinal disorders. Gut 1999;45(suppl II):1-81. 7. Hammer J, Talley NJ. Diagnostic criteria for the irritable bowel syndrome. Am J Med 1999; 107:5S-11S. 8. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, Houghton LA, Mearin F, Spiller RC et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006;130:1480-91. 9. Mearin F, Roset M, Badía X, Balboa A, Baró E, Ponce J et al. Splitting irritable bowel syndrome: from original Rome to Rome II criteria. Am J Gastroenterol 2004;99:122-30. 10. Mearin F, Badía X, Balboa A, Baró E, Caldwell E, Cucala M et al. Irritable bowel syndrome prevalence varies enormously depending on the employed diagnostic criteria: comparison of Rome II versus previous criteria in a gene-
558
ral population. Scand J Gastroenterol 2001;36: 1155-61. 11. Seon Choung RS, Locke III GR. Epidemiology of IBS. Gastroenterol Clin N Am 2011;40:1-10. 12. Jung HK, Halder S, McNally M, Cho SW. Overlap of gastro-oesophageal reflux disease and irritable bowel syndrome: prevalence and risk factors in the general population. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:453-61. 13. Olafsdottir LB, Gudjonsson H, Jonsdottir HH, Thjodleifsson B. Stability of the irritable bowel syndrome and subgroups as measured by three diagnostic criteria—a 10-year followup study. Aliment Pharmacol Ther 2010;32: 670-80. 14. Sorouri M, Pourhoseingholi MA, Vahedi M, Safaee A, Moghimi-Dehkordi B, Pourhoseingholi A et al. Functional bowel disorders in Iranian population using Rome III criteria. Saudi J Gastroenterol 2010;16:154-60. 15. Dong YY, Zuo XL, Li CQ, Pre Yu YB, Zhao QJ, Li YQ. valence of irritable bowel syndrome in Chinese college and university students assessed using Rome III criteria. World J Gastroenterol 2010;16:4221-6. 16. Drossman DA, Li Z, Andruzzi E, Temple RD, Talley NJ, Thompson WG et al. U.S. householder survey of functional gastrointestinal disorders. Prevalence, sociodemography, and health impact. Dig Dis Sci 1993;38:1569-80. 17. Talley NJ, O’Keefe EA, Zinsmeister AR, Melton LJ 3rd. Prevalence of gastrointestinal symptomsnin the elderly: a population-based study. Gastroenterology 1992;102:895-901. 18. Talley NJ, Zinsmeister AR, Van Dyke C et al. Epidemiology of colonic symptoms and the irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1991;101:927-34. Melton LJ 3.ª 19. Fernández-Banares F, Esteve M, Salas A, Alsina M, Farré C, González G et al. Systematic Evaluation of the Causes of Chronic Watery Diarrhea With Functional Characteristics Am J Gastroenterol 2007;102:1-9. 20. Locke GR 3rd, Yawn BP, Wollan PC, Melton LJ 3rd, Lydick E, Talley NJ. Incidence of a clinical diagnosis of the irritable bowel syndrome in a United States population. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:1025-31. 21. Ruigómez A, Wallander MA, Johansson S, García Rodríguez LA. One-year follow-up of newly diagnosed irritable bowel syndrome patients. Aliment Pharmacol Ther 1999;13:1097-102. 22. Halder SL, Locke GR 3rd, Schleck CD Zinsmeister AR, Melton LJ 3rd, Talley NJ. Natural history of functional gastrointestinal disorders: a 12year longitudinal population-based study. Gastroenterology 2007;133:799-807. 23. Thabane M, Kottachchi DT, Marshall JK. Systematic review and meta-analysis: The incidence and prognosis of post-infectious irritable
36. Síndrome de intestino irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:535-44. 24. Kennedy TM, Jones RH, Hungin AP, O’flanagan H, Kelly P. Irritable bowel syndrome, gastrooesophageal reflux, and bronchial hyper-responsiveness in the general population. Gut 1998;43:770-4. 25. Nastaskin I, Mehdikhani E, Conklin J, Park S, Pimentel M. Studying the overlap between IBS and GERD: a systematic review of the literature. Dig Dis Sci 2006;51:2113-20. 26. Ford AC, Marwaha A, Lim A, Moayyedi P. Systematic review and meta-analysis of the prevalence of irritable bowel syndrome in individuals with dyspepsia. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:401-9. 27. Locke GR 3rd, Zinsmeister AR, Fett SL, Melton LJ 3rd, Talley NJ. Overlap of gastrointestinal symptom complexes in a US community. Neurogastroenterol Motil 2005;17:29-34. 28. Whitehead WE, Palsson OS, Levy RR, Feld AD, Turner M, Von Korff M. Co morbidity in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2007;102:2767-76. 29. El-Serag HB, Pilgrim P, Schoenfeld P. Systemic review: natural history of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2004;19: 861–70. 30. Guilera M, Balboa A, Mearin F. Bowel habit subtypes and temporal patterns in irritable bowel syndrome: systematic review. Am J Gastroenterol 2005;100:1174-84. 31. Owens DM, Nelson DK, Talley NJ. The irritable bowel syndrome: long-term prognosis and the physician-patient interaction. Ann Intern Med 1995;122:107-12. 32. Chang JY, Locke GR 3rd, McNally MA, Halder SL, Schleck CD, Zinsmeister AR et al. Impact of functional gastrointestinal disorders on survival in the community. Am J Gastroenterol 2010;105:822-32. 33. El-Serag HB, Olden K, Bjorkman D. Health-related quality of life among persons with irritable bowel syndrome: a systematic review. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1171-85. 34. Mearin F, Perelló A, Perona M. Calidad de vida en los pacientes con síndrome de intestino irritable. Gastroenterol Hepatol 2004;24-31. 35. Olden KW. Irritable bowel syndrome. En: Anil K, Rutsgi, Lichtenstein G, WU. GD, eds. The Requisites in Gastroenterology: Small and large intestine. Mosby. Philadelphia, 2004:243-55. 36. Gralnek IM, Hays RD, Kilbourne A, Naliboff B, Mayer EA. The impact of irritable bowel syndrome on health-related quality of life. Gastroenterology 2000;119:654-60. 37. Spiegel B, Schoenfeld P, Naliboff B. Systematic review: the prevalence of suicidal and behaviour in patients with chronic abdominal pain and irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:183-93.
38. Patrick DL, Drossman DA. Comparison of IBS36 and IBS-QOL instruments. Am J Gastroenterol 2002;97:3204. 39. Patrick DL, Drossman DA, Frederick IO, DiCesare J, Puder KL. Quality of life in persons with irritable bowel syndrome: development and validation of a new measure. Dig Dis Sci 1998;43:400-11. 40. Drossman DA, Patrick DL, Whitehead WE, Toner BB, Diamant NE, Hu Y, Jia H et al. Further validation of the IBSQOL: a disease-specific quality-of-life questionnaire. Am J Gastroenterol 2000;95:999-1007. 41. Spiegel BMR, Naliboff, Mayer E et al. Development and initial validation of a concise point-ofcare IBS severity index: the 4-item BEST questionnaire. Gastroenterology 2006;130:S1040. 42. Everhart JE, Ruhl CE. Burden of digestive diseases in the United States part 2: lower gastrointestinal diseases. Gastroenterology 2009;136:741-54. 43. Talley NJ, Gabriel SE, Harmsen WS, Zinsmeister AR, Evans RW. Medical costs in community subjects with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1995;109:1736-41. 44. Longstreth GF, Wilson A, Knight K, Wong J, Chiou CF, Barghout V et al. Irritable bowel syndrome, health care use, and costs: a US managed care perspective. Am J Gastroenterol 2003;98:600-7. 45. American College of Gastroenterology Task Force on Irritable Bowel Syndrome, Brandt LJ, Chey WD, Foxx-Orenstein AE, Schiller LR, Schoenfeld PS, Spiegel BM et al. An evidence-based position statement on the management of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2009;104(Suppl 1):S1-35. 46. Pare P, Gray J, Lam S, Balshaw R, Khorasheh S, Barbeau M et al. Health-related quality of life, work productivity, and health care resource utilization of subjects with irritable bowel syndrome: baseline results from LOGIC (Longitudinal Outcomes Study of Gastrointestinal Symptoms in Canada), a naturalistic study. Clin Ther 2006;28:1726-35. 47. Dean BB, Aguilar D, Barghout V, Kahler KH, Frech F, Groves D et al. Impairment in work productivity and healthrelated quality of life in patients with IBS. Am J Manag Care 2005;11:S17-26. 48. Spiegel BMR, Harris L, Lucak S et al. Predictors of work productivity in irritable bowel syndrome (IBS): results from the PROOF cohort. Gastroenterology 2008;134:AB157. 49. Hasler WL. Traditional thoughts on the pathophysiology of Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterol Clin N Am 2011;40:21-43. 50. Deiteren A, Camilleri M, Burton D, McKinzie S, Rao A, Zinsmeister AR. Effect of meal ingestion on ileocolonic and colonic transit in health and
559
Sección 4. Intestino delgado y colon irritable bowel syndrome. Dig Dis Sci 2010;55: 384-91. 51. Suttor VP, Prott GM, Hansen RD, Kellow JE, Malcolm A. Evidence for pelvic floor dyssynergia in patients with irritable bowel syndrome. Dis Colon Rectum 2010;53:156-60. 52. Camilleri M, McKinzie S, Busciglio I, Low PA, Sweetser S, Burton D et al. Prospective study of motor, sensory, psychologic, and autonomic functions in patients with irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6: 772-81. 53. Anand P, Aziz Q, Wilbert R, Van Oudenhove L. Peripheral and central mechanisms of visceral sensitization in man. Neurogastroenterol Motil 2007;19:29.46. 54. Mertz H, Naliboff B, Munakata J, Niazi N, Mayer EA. Altered rectal perception is a biological marker of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1995;109:40-52. 55. Posserud I, Syrous A, Lindstrom L, Tack J, Abrahamsson H, Simrén M. Altered rectal perception in irritable bowel syndrome is associated with symptom severity. Gastroenterology 2007;133:1113-23. 56. Sabate JM, Veyrac M, Mion F, Siproudhis L, Ducrotte P, Zerbib F et al. Relationship between rectal sensitivity, symptoms intensity and quality of life in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:484-90. 57. Serra J, Azpiroz F, Malagelada JR. Impaired transit and tolerance of intestinal gas in the irritable bowel syndrome. Gut 2001;48:14-9. 58. Salvioli B, Serra J, Azpiroz F, Lorenzo C, Aguade S, Castell et al. Origin of gas retention and symptoms in patients with bloating. Gastroenterology 2005;128:574-9. 59. Salvioli B, Serra J, Azpiroz F, Malagelada JR. Impaired small bowel gas propulsion inpatients with bloating during intestinal lipid perfusion. Am J Gastroenterol 2006;101:1853-7. 60. Shim L, Prott G, Hansen RD, Simmons LE, Kellow JE, Malcolm A. Prolonged balloon expulsion is predictive of abdominal distension in bloating. Am J Gastroenterol 2010;105:883-7. 61. Serra J, Villoria A, Azpiroz F, Lobo B, Santos J, Accarino A et al. Impaired intestinal gas propulsion in manometrically proven dysmotility and in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2010;22:401-6. 62. Accarino A, Pérez F, Azpiroz F, Quiroga S, Malagelada JR. Abdominal distention results from caudoventral redistribution of contents. Gastroenterology 2009;136:1544-51. 63. Thompson JJ, Elsenbruch S, Harnish MJ, Orr WC. Autonomic functioning during REM sleep differentiates IBS symptom subgroups. Am J Gastroenterol 2002;97:2865-71. 64. Kwan CL, Diamant NE, Pope G, Mikula K, Mikulis DJ, Davis KD. Abnormal forebrain activity in
560
functional bowel disorder patients with chronic pain. Neurology 2005;65:1268-77. 65. O’Mahony SM, Bulmer DC, Coelho AM, Fitzgerald P, Bongiovanni C, Lee K et al. 5-HT(2B) receptors modulate visceral hypersensitivity in a stress-sensitive animal model of brain-Gut axis dysfunction. Neurogastroenterol Motil 2010;22:573-8. 66. Atkinson W, Lockhart S, Whorwell PJ, Keevil B, Houghton LA. Altered 5-hydroxytryptamine signaling in patients with constipation- and diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2006;130:34-43. 67. Jones R, Latinovic R, Charlton J, Gulliford M. Physical and psychosocial co-morbidity in irritable bowel syndrome: a matched cohort study using the General Practice Research Database. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:879-86. 68. Nicholl BI, Halder SL, MacFarlane GJ, Thompson DG, O’Brien S, Musleh M et al. Psychosocial risk markers for new onset irritable bowel syndrome–results of a large prospective population-based study. Pain 2008;137:147-55. 69. Whitehead WE, Crowell MD, Robinson JC, Heller BR, Schuster MM. Effects of stressful life events on bowel symptoms: subjects with irritable bowel syndrome compared with subjects without bowel dysfunction. Gut 1992;33: 825-30. 70. Klooker TK, Braak B, Painter RC, De Rooij SR, Van Elburg RM, Van den Wijngaard RM et al. Exposure to severe wartime conditions in early life is associated with an increased risk of irritable bowel syndrome: a population- based cohort study. Am J Gastroenterol 2009;104: 2250-6. 71. Canavan JB, Bennett K, Feely J, O’Moráin CA, O’Connor HJ. Significant psychological morbidity occurs in irritable bowel syndrome: a case-control study using a pharmacy reimbursement database. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:440-9. 72. Heitkemper M, Charman AB, Shaver J, Lentz MJ, Jarrett ME. Self-report and polysomnographic measures of sleep in women with irritable bowel syndrome. Nurs Res 1998;47:270-7. 73. Nojkov B, Rubenstein JH, Chey WD, Hoogerwerf WA. The impact of rotating shift work on the prevalence of irritable bowel syndrome in women. Am J Gastroenterol 2010;105:842-7. 74. Drossman DA, Talley NJ, Leserman J, Olden KW, Barreiro MA. Sexual and physical abuse and gastrointestinal illness. Reviews and recommendations. Ann Intern Med 1995;123:782-94. 75. Talley NJ, Fett SL, Zinsmeister AR, Melton LJ 3rd. Gastrointestinal tract symptoms and selfreported abuse: a population-based study. Gastroenterology 1994;107:1040-9. 76. Alander T, Heimer G, Svärdsudd K, Agréus L. Abuse in women and men with and without
36. Síndrome de intestino irritable functional gastrointestinal disorders. Dig Dis Sci 2008;53:1856-64. 77. Drossman DA. Irritable bowel syndrome and sexual/physical abuse history. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:327-3. 78. Ali A, Toner BB, Stickless N, Gallop R, Diamant NE, Gould MI et al. Emotional abuse, self-blame, and self-silencing in women with irritable bowel syndrome. Psychosom Med 2000;62: 76-82. 79. Saito YA. The Role of Genetics in IBS Gastroenterol. Clin N Am 2011;40:45-67. 80. Saito YA, Petersen GM, Larson JJ, Atkinson EJ, Fridley BL, de Andrade M et al. Familial aggregation of irritable bowel syndrome: a family case-control study. Am J Gastroenterol 2010;105:833-41. 81. Mohammed I, Cherkas LF, Riley SA, Spector TD, Trudgill NJ. Genetic influences in irritable bowel syndrome: a twin study. Am J Gastroenterol 2005;100:1340-4. 82. Kapeller J, Houghton L, Monnikes H, Walstab J, Möller D, Bönisch H et al. First evidence for an association of functional variant in the microRNA-510 target site of the serotonin receptor-type 3E gene with diarrhea predominant irritable bowel syndrome. Hum Mol Genet 2008;17:2967-77. 83. Villani A-C, Lemire M, Thabane M, Belisle A, Geneau G, Garg AX et al. Genetic risk factors for post-infectious irritable bowel syndrome following a waterborne outbreak of gastroenteritis. Gastroenterology 2010;138:1502-13. 84. Gonsalkorale WM, Perrey C, Pravica V, Whorwell PJ, Hutchinson IV et al. Interleukin 10 genotypes in irritable bowel syndrome: evidence for an inflammatory component? Gut 2003;52:91-3. 85. Camilleri M, Busciglio I, Carlson P et al. Candidate genes and sensory functions in health and irritable bowel syndrome. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;295:G219-25. 86. Niesler B, Kapeller J, Fell C, Atkinson W, Möller D, Fischer C et al. 5-HTTLPR and STin2 polymorphisms in the serotonin transporter gene and irritable bowel syndrome: effect of bowel habit and sex. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010; 22:856-61. 87. Barkhordari E, Rezaei N, Ansaripour B, Larki P, Alighardashi M, Ahmadi-Ashtiani HR et al. Proinflammatory cytokine gene polymorphisms in irritable bowel syndrome. J Clin Immunol 2010;30:74-9. 88. Saito YA, Locke GR 3rd, Zimmerman JM, Holtmann G, Slusser JP, De Andrade M et al. A genetic association study of 5-HTT LPR and GNbeta3 C825T polymorphisms with irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol Motil 2007;19:465-70. 89. Pimentel M, Chang C. Inflammation and Microflora. Gastroenterol Clin N Am 2011;40:69-85.
90. Kerckhoffs AP, Samsom M, Van der Res ME, De Vogel J, Knol J, Ben-Amor K et al. Lower Bifidobacteria counts in both duodenal mucosaassociated and fecal microbiota in irritable bowel syndrome patients. World J Gastroenterol 2009;15:2887-92. 91. Malinen E, Rinttila R, Kajander K, Mättö J, Kassinen A, Krogius L et al. Analysis of the fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients and healthy controls with real-time PCR. Am J Gastroenterol 2005;100:373-82. 92. Shah ED, Basseri RJ, Chong K, Pimentel M. Abnormal breath testing in IBS: a metaanalysis. Dig Dis Sci 2010;55(9):2441-9. 93. Posserud I, Stotzer PO, Bjornsson ES, Abrahamsson H, Simrén M. Small intestinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2007;56:802-8. 94. Pimentel M, Park S, Mirocha J, Kane SV, Kong Y. The effect of a nonabsorbed oral antibiotic (rifaximin) on the symptoms of the irritable bowel syndrome: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;145:557-63. 95. Pimentel M, Lembo A, Chey WD, Zakko S, Ringel Y, Yu J et al. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med 2011;364:22-32. 96. Sharara AI, Aoun E, Abdul-Baki H, Mounzer R, Sidani S, Elhajj I. A randomized double-blind placebo controlled trial of rifaximin in patients with abdominal bloating and flatulence. Am J Gastroenterol 2006;101:326-33. 97. Nieuwenhuijs VB, Verheem A, Van Dujvenbode-Beumer H, Visser MR, Verhoef J, Gooszen HG et al. The role of interdigestive small bowel motility in the regulation of Gut microflora, bacterial overgrowth, and bacterial translocation in rats. Ann Surg 1998;228:188-93. 98. Halvorson HA, Schlett CD, Riddle MS. Postinfectious irritable bowel syndrome—a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2006;101:1894-9. 99. Thabane M, Kottachchi DT, Marshall JK. Systematic review and meta-analysis: the incidence and prognosis of post-infectious irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:535-44. 100. Neal KR, Hebden J, Spiller R. Prevalence of gastrointestinal symptoms six months after bacterial gastroenteritis and risk factors for development of the irritable bowel syndrome: postal survey of patients. BMJ 1997;314 (7083):779-82. 101. Gwee KA, Leong YL, Graham C, McKendrick MW, Collins SM, Walters SJ et al. The role of psychological and biological factors in post infective Gut dysfunction. Gut 1999;44:400-6. 102. Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, Hebden JM, Wright T, Skinner M et al. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased Gut permeability following acute
561
Sección 4. Intestino delgado y colon Campylobacter enteritis and in post-dysenteric irritable bowel syndrome. Gut 2000;47:804-11. 103. Gwee KA, Collins SM, Read NW, Rajnakova A, Deng Y, Graham JC et al. Increased rectal mucosal expression of interleukin 1beta in recently acquired post-infectious irritable bowel syndrome. Gut 2003;52:523-6. 104. Tornblom H, Lindberg G, Nyberg B, Veress B. Full-thickness biopsy of the jejunum reveals inflammation and enteric neuropathy in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2002; 123:1972-9. 105. Guilarte M, Santos J, De Torres I, Alonso C, Vicario M, Ramos L et al. Diarrhoea-predominant IBS patients show mast cell activation and hyperplasia in the jejunum. Gut 2007;56:203-9. 106. Liebregts T, Adam B, Bredack C, Röth A, Heinzel S, Lester S et al. Immune activation in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2007;132:913-20. 107. Langhorst J, Junge A, Rueffer A, Wehkamp J, Foell D, Michalsen A et al. Elevated human beta-defensin-2 levels indicate an activation of the innate immune system in patients with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2009;104:404-10. 108. Corinaldesi R, Stanghellini V, Cremon C, Gargano L, Cogliandro RF, De Giorgio R et al. Effect of mesalazine on mucosal immune biomarkers in irritable bowel syndrome: a randomized controlled proofof- concept study. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:245-52. 109. Klooker TK, Braak B, Koopman KE, Welting O, Wouters MM, Van der Heide S et al. The mast cell stabiliser ketotifen decreases visceral hypersensitivity and improves intestinal symptoms in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2010;59:1213-21. 110. Moayyedi P, Ford AC. Diagnostic criteria for Irritable Bowel Syndrome: the more things change, the more they stay the same. Gastroenterol Clin N Am 2011;40:87-103. 111. Mearin F, Baró E, Roset M, Badía X, Zárate N. Clinical patterns over time in irritable bowel syndrome: symptom Instability and severity variability. Am J Gastroenterol 2003;99:113-121. 112. Locke III GR, Weaver AL, Melton III LJ, Talley NJ. Psycochocial factors in functional gastrointestinal disorders. Am J Gastroenterol 2004; 99:350-357. 113. National Institute for Health and Clinical Excellence. Irritable bowel syndrome in adults: diagnosis and management of irritable bowel syndrome in primary care. Availale at: http:// guidance.nice.org.uk/CG61/NICEGuidance/ pdf/English. Accessed January 21, 2011. 114. Spiller R, Aziz Q, Creed F, Emmanuel A, Houghton L, Hungin P et al. Guidelines on the irritable bowel syndrome: mechanisms and practical management. Gut 2007;56:1770-98.
562
115. Adeniji OA, Barnett CB, Di Palma JA. Durability of the diagnosis of irritable bowel syndrome based on clinical criteria. Dig Dis Sci 2004;49:572-4. 116. Camilleri M, Northcutt AR, Kong S, Dukes GE, McSorley D, Mangel AW. Efficacy and safety of alosetron in women with irritable bowel syndrome: a randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2000;355:1035-40. 117. Chey WD, Pare P, Viegas A, Ligozio G, Shetzline MA. Tegaserod for female patients suffering from IBS with mixed bowel habits or constipation: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2008;103:1217-25. 118. Johanson JF, Drossman DA, Panas R, Wahle A, Ueno R. Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation. Aliment Pharmacol Ther 2008;27: 685-96. 119. Johnston JM, Kurtz CB, MacDougall JE, Lavins BJ, Currie MG, Fitch DA et al. Linaclotide improves abdominal pain and bowel habits in a phase IIb study of patients with irritable bowel syndrome with constipation. Gastroenterology 2010;139:1877-86. 120. Rubin G, De Wit N, Meineche-Schmidt V, Seifert B, Hall N, Hungin P. The diagnosis of IBS in primary care: consensus development using nominal group technique. Fam Pract 2006;23:687-92. 121. Thompson WG, Heaton KW, Smyth GT, Smyth C. Irritable bowel syndrome: the view from general practice. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997;9:689-92. 122. Ford AC, Spiegel BM, Talley NJ, Moayyedi P. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:1279-86. 123. Wedlake L, A’Hern R, Russell D, Thomas K, Walters JR, Andreyev HJ. Systematic review: the prevalence of idiopathic bile acid malabsorption as diagnosed by SeHCAT scanning in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:707-17. 124. Ford AC, Chey WD, Talley NJ, Malhotra A, Spiegel BM, Moayyedi P. Yield of diagnostic tests for celiac disease in subjects with symptoms suggestive of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2009;169:651-8. 125. Leeds JS, Hopper AD, Sidhu R, Simmonette A, Azadbakht N, Hoggard N et al. Some patients with irritable bowel syndrome may have exocrine pancreatic insufficiency. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:433-8. 126. Bellentani S, Baldoni P, Petrella S, Tata C, Armocida C, Marchegiano P et al. A simple score for the identification of patients at high risk of organic diseases of the colon in the family
36. Síndrome de intestino irritable doctor consulting room. The Local IBS Study Group. Fam Pract 1990;7:307-12. 127. Hammer J, Eslick GD, Howell SC, Altiparmak E, Talley NJ. Diagnostic yield of alarm features in irritable bowel syndrome and functional dyspepsia. Gut 2004;53:666-72. 128. Lacy BE, Rosemore J, Robertson D, Corbin DA, Grau M, Crowell MD. Physicians’ attitudes and practices in the evaluation and treatment of irritable bowel syndrome. Scand J Gastroenterol 2006;41:892-902. 129. Spiegel BM, Farid M, Esrailian E, Talley J, Chang L. Is irritable bowel syndrome a diagnosis of exclusion? A survey of primary care providers, gastroenterologists and IBS experts. Am J Gastroenterol 2010;105:848-58. 130. Furman DL, Brooks DC. The role of diagnostic testing in irritable bowel syndrome. Gastroenterol Clin N Am 2011;40:105-19. 131. Cash BD, Schoenfeld PS, Chey WD. The utility of diagnostic tests in irritable bowel syndrome patients: a systematic review. Am J Gastroenterol 2002;97:2812-9. 132. Whitehead WE, Palsson OS, Feld AD, Levy RL, Von Korff M, Turner MJ. Utility of red flag symptom exclusions in the diagnosis of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:137-46. 133. Hamm LR, Sorrells SC, Harding JP, Northcutt AR, Heath AT, Kapke GF et al. Additional investigations fail to alter the diagnosis of irritable bowel syndrome in subjects fulfilling the Rome criteria. Am J Gastroenterol 1999;94:1279-82. 134. Tolliver BA, Herrera JL, DiPalma JA. Evaluation of patients who meet clinical criteria for irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 1994;89:176-8. 135. MacIntosh DG, Thompson WG, Patel DG, Barr R, Guindi M. Is rectal biopsy necessary in irritable bowel syndrome? Am J Gastroenterol 1992;87:1407-9. 136. Sanders DS, Carter MJ, Hurlstone DP, Pearce A, Ward AM, McAlindon ME et al. Association of adult coeliac disease with irritable bowel syndrome: a case-control study in patients fulfilling the ROME II criteria referred to secondary care. Lancet 2001;358:1504-8. 137. Zipser RD, Patel S, Yahya KZ, Baisch DW, Monarch E et al. Presentations of adult celiac disease in a nationwide patient support group. Dig Dis Sci 2003;48:761-4. 138. Fasano A, Berti I, Gerarduzzi T, Not T, Colletti RB, Drago S. Prevalence of celiac disease in atrisk and not at-risk groups in the United States. A large multicenter study. Arch Intern Med 2003;163:286-92. 139. Ford AC, Chey WD, Talley NJ, Malhotra A, Spiegel BM, Moayyedi P. Yield of diagnostic tests for celiac disease in individuals with symptoms suggestive of irritable bowel syndrome. Arch Intern Med 2009;169:651-8.
140. Van de Voort JL, Murray JA, Lahr BD, Van Dyke CT, Kroning CM, Moore SB et al. Lymphocytic duodenosis and the spectrum of coeliac disease. Am J Gastroenterol 2009;104:142-8. 141. Jarvinen TT, Kaukinen K, Laurila K, Kyrönpalo S, Rasmussen M, Mäki M et al. Intraepithelial lymphocytes in coeliac disease. American Journal of Gastroenterology 2003;98:1332-37. 142. Settakorn J, Leong AS. Immunohistologic parameters in minimal morphologic change duodenal biopsies from patients with clinically suspected gluten-sensitive enteropathy. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2004;12: 198-204. 143. Collin P, Wahab PJ, Murray JA. Intraepithelial lymphocytes and coeliac disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19:341-50. 144. Esteve M, Rosinach M, Fernández-Bañares F, Farré C, Salas A, Alsina M et al. Spectrum of gluten-sensitive enteropathy in first-degree relatives of patients with coeliac disease: clinical relevance of lymphocytic enteritis. Gut 2006;55:1739-45. 145. Aziz J, Evans KE, Lewis NR, Peerally M, Imran M, Whiteley J et al. The largest systematic and prospective evaluation of seronegative villous atrophy doi:10.1136/Gut.2011.239301.1 146. Lieberman D, Holub J, Eisen G, Kraemer D, Morris CD. Utilization of colonoscopy in the United States: results from a national consortium. Gastrointest Endosc 2005;62:875-83. 147. Vanner SJ, Depew WT, Paterson WG, DaCosta LR, Groll AG, Simon JB. Predictive value of the Rome criteria for diagnosing the irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 1999;94: 2912-7. 148. Akhtar AJ, Shaheen MA, Zha J. Organic lesions in patients with irritable bowel syndrome. Med Sci Monit 2006;12:363-7. 149. Chey WD, Nojkov B, Rubenstein JH, Dobhan RR, Greenson JK, Cash BD et al. The yield of colonoscopy in patientswith non-constipated irritable bowel syndrome: results from a prospectivecontrolled US trial. Am J Gastroenterol 2010;105:859-65. 150. Limsui D, Pardi DS, Camilleri M, Loftus EV Jr, Kammer PP, Tremaine WJ et al. Symptomatic overlap between irritable bowel syndrome and microscopic colitis. Inflamm Bowel Dis 2007;13:175-81. 151. Gu HX, Zhang YL, Zhi FC, Jiang B, Huang Y. Organic colonic lesions in 3,332 patients with suspected irritable bowel syndrome and lacking warning signs, a retrospective case-control study. Int J Colorectal Dis 2011;26:935-40. 152. O’Brien BH, McClymont K, Brown I. Collagenous ileitis: a study of 13 cases. Am J Surg Pathol 2011;35:1151-7. 153. Vernia P, Di Camillo M, Marinaro V. Lactose malabsorption, irritable bowel syndrome and
563
Sección 4. Intestino delgado y colon self-reported milk intolerance. Dig Liver Dis 2001;33:234-9. 154. Choi YK, Kraft N, Zimmerman B, Jackson M, Rao SS. Fructose intolerance in IBS and utility of fructose-restricted diet. J Clin Gastroenterol 2009;42:233-8. 155. Law D, Conklin J, Pimentel M. Lactose intolerance and the role of the lactosebreath test. Am J Gastroenterol 2010;105:1726-8. 156. Suárez FL, Savaiano DA, Levitt MD. A comparison of symptoms after theconsumption of milk or lactose-hydrolyzed milk by people with selfreported severe lactose intolerance. N Engl J Med 1995;333:1-4. 157. Stark D, Van Hal S, Marriott D, Ellis J, Harkness J. Irritable bowel syndrome: a review on the role of intestinal protozoa and the importance of their detection and management. Int J Parasitol 2007;37:11-20. 158. Schoepfer AM, Trummler M, Seeholzer P, Seibold-Schmid B, Seibold F. Discriminating IBD from IBS: comparison of the test performance of fecal markers, blood leukocytes, CRP, and IBD antibodies. Inflamm Bowel Dis 2008;14:32-9. 159. Poullis A, Foster R, Mendall MA, Fagerhol MK. Emerging role of calprotectin in Gastroenterology. J Gastroenterol Hepatol 2003;18:756-62. 160. Robin C. Spiller. Potential Biomarkers Gastroenterol Clin N Am 2011;40:121-39. 161. Lembo AJ, Neri B, Tolley J, Barken D, Carroll S, Pan H. Use of serum biomarkers in a diagnostic test for irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:834-42. 162. Camilleri M, Bharucha AE, Di LC, Hasler WL, Prather CM, Rao SS et al. American NeuroGastroenterology and Motility Society consensus statement on intraluminal measurement of gastrointestinal and colonic motility in clinical practice. Neurogastroenterol Motil 2008;20:1269-82. 163. Dorn SD, Palsson OS, Thiwan SI, Kanazawa M, Clark WC, Van Tilburg MA et al. Increased colonic pain sensitivity in irritable bowel syndrome is the result of an increased tendency to report pain rather than increased neurosensory sensitivity. Gut 2007;56:1202-9. 164. Naliboff BD, Berman S, Suyenobu B, Labus JS, Chang L, Stains J et al. Longitudinal change in perceptual and brain activation response to visceral stimuli in irritable bowel syndrome patients. Gastroenterology 2006;131:352-65. 165. Bischoff SC, Herrmann A, Manns MP. Prevalence of adverse reactions to food in patients with gastrointestinal disease. Allergy 1996;51:811-8. 166. Neri M, Laterza F, Howell S, Di Gioacchino M, Festi D, Ballone E et al. Symptoms discriminate irritable bowel syndrome from organic gastrointestinal diseases and food allergy. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000;12:981-8. 167. Zar S, Benson MJ, Kumar D. Food-specific serum IgG4 and IgE titers to common food an-
564
tigens in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2005;100:1550-7. 168. Paganelli R, Fagiolo U, Cancian M, Sturniolo GC, Scala E, D’Offizi GP. Intestinal permeability in irritable bowel syndrome. Effect of diet and sodium cromoglycate administration. Ann Allergy 1990;64:377-80. 169. Eswaran S, Tack J. Chey WD. Food: the forgotten factor in the Irritable bowel syndrome. Gastroenterol Clin N Am 2011;40:141-162. 170. Locke GR, Zinsmeister AR, Talley NJ, Fett SL, Melton LJ. Risk factors for irritable bowel syndrome: role of analgesics and food sensitivities. Am J Gastroenterol 2000; 95:157-65. 171. Niec AM, Frankum B, Talley NJ. Are adverse food reactions linked to irritable bowel syndrome? Am J Gastroenterol 1998;93:2184-90. 172. Zar S, Benson MJ, Kumar D. Food-specific serum IgG4 and IgE titers to common food antigens in irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2005;100:1550-7. 173. Zar S, Kumar D, Benson MJ. Food hypersensitivity and irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:439-49. 174. Halpert A, Dalton CB, Palsson O, Morris C, Hu Y, Bangdiwala S et al. What patients know about irritable bowel syndrome (IBS) and what they would like to know. National survey on patient educational needs in IBS and development and validation of the Patient Educational Needs Questionnaire (PEQ). Am J Gastroenterol 2007; 102(9):1972-82. 175. Cianferoni A, Spergel JM. Food allergy: review, classification and diagnosis. Allergol Int 2009;58:457–66. 176. Tobin MC, Moparty B, Farhadi A, DeMeo MT, Bansal PJ, Keshavarzian A. Atopic irritable bowel syndrome: a novelsubgroup of irritable bowel syndrome with allergic manifestations. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100:49-53. 177. Lillestol K, Helgeland L, Arslan Lied G, Florvaag E, Valeur J, Lind R et al. Indications of ‘atopic bowel’ in patients with self-reported food hypersensitivity. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:1112-22. 178. Ohman L, Simren M. Pathogenesis of IBS: role of inflammation, immunity and neuroimmune interactions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7:163-73. 179. Atkinson W, Sheldon TA, Shaath N, Whorwell PJ. Food elimination based on IgG antibodies in irritable bowel syndrome: a randomised controlled trial. Gut 2004; 53:1459-64. 180. Carroccio A, Brusca I, Mansueto P, Pirrone G, Barrale M, Di Prima L et al. A cytologic assay for diagnosis of food hypersensitivity in patients with irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:254-60. 181. Bischoff SC, Mayer J, Wedemeyer J, Meier PN, Zeck-Kapp G, Wedi B et al. Colonoscopic allergen provocation (COLAP): a new diagnostic
36. Síndrome de intestino irritable approach for gastrointestinal food allergy. Gut 1997;40:745-53. 182. Saito Loftus Y, Almazar Elder A, Larson J et al. ROME Criteria for Irritable Bowel Syndrome (IBS) should be a quantitative trait and not a qualitative trait. Am J Gastroenterol 2008;103 (Suppl 1):S472. 183. Wahnschaffe U, Schulzke JD, Zeitz M et al. Predictors of clinical response to gluten-free diet in patients diagnosed with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:844-50. 184. Wahnschaffe U, Ullrich R, Riecken EO et al. Celiac disease-like abnormalities in a subgroup of patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2001;121:1329-38. 185. Verdu EF, Armstrong D, Murray JA. Between celiac disease and irritable bowel syndrome: the “no man’s land” of gluten sensitivity. Am J Gastroenterol 2009;104:1587-94. 186. Troncone R, Franzese A, Mazzarella G et al. Gluten sensitivity in a subset of children with insulin dependent diabetes mellitus. Am J Gastroenterol 2003;98:590-5. 187. Marsh MN. Gluten, major histocompatibility complex, and the small intestine. A molecular and immunobiologic approach to the spectrum of gluten sensitivity (‘celiac sprue’). Gastroenterology 1992;102:330-45. 188. Kaukinen K, Maki M, Partanen J, Sievänen H, Collin P. Celiac disease without villous atrophy: revision of criteria called for. Dig Dis Sci 2001;46:879-87. 189. Mino M, Lauwers GY. Role of lymphocytic immunophenotyping in the diagnosis of glutensensitive enteropathy with preserved villous architecture. Am J Surg Pathol 2003;27:1237-42. 190. O´Mahony S, Vestey PJ, Ferguson A. Similarities in intestinal humoral immunity in dermatitis herpetiformis without enteropathy and in celiac disease. Lancet 1990;335:1487-90. 191. Salmi TT, Collin P, Jarvinen O et al. Immunoglobulin A autoantibodies against transglutaminase 2 in the small intestinal mucosa predict forthcoming coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:541-52 . 192. Heizer WD, Southern S, McGovern S. The role of diet in symptoms of irritable bowel syndrome in adults: a narrative review. J Am Diet Assoc 2009;109:1204-14. 193. Corlew-Roath M, Di Palma JA. Clinical impact of identifying lactose maldigestion or fructose malabsorption in irritable bowel syndrome or other conditions. South Med J 2009;102: 1010-2. 194. Gibson PR, Newnham E, Barrett JS et al. Review article: fructose malabsorption and the bigger picture. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:349–63. 195. Ledochowski M, Widner B, Bair H, Probst T, Fuchs D. Fructose- and sorbitol-reduced diet im-
proves mood and gastrointestinal disturbances in fructose malabsorbers. Scand J Gastroenterol 2000;35:1048-52. 196. Fernández-Banares F, Rosinach M, Esteve M, Forné M, Espinós JC, María Viver J. Sugar malabsorption in functional abdominal bloating: a pilot study on the long-term effect of dietary treatment. Clin Nutr 2006;25:824-31. 197. Ford AC, Talley NJ, Spiegel BM et al. Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008;337:a2313. 198. Francis CY, Whorwell PJ. Bran and irritable bowel syndrome: time for reappraisal. Lancet 1994;344(8914):39-40. 199. Bijkerk CJ, De Wit NJ, Muris JW et al. Soluble or insoluble fibre in irritable bowel syndrome in primary care? Randomised placebo controlled trial. BMJ 2009;339:b3154. 200. Darvish-Damavandi M, Nikfar S, Abdollahi M. A systematic review of efficacy and tolerability of mebeverine in irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol 2010;16:547-53. 201. Poynard T, Regimbeau C, Benhamou Y. Metaanalysis of smooth muscle relaxants in the treatment of irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:355-61. 202. Saad RJ, Peripherally acting therapies for the treatment of irritable bowel syndrome. Gastroenterol Clin N Am 2011;40:163-182. 203. Ford AC, Brandt LJ, Young C, Chey WD, FoxxOrenstein AE, Moayyedi P. Efficacy of 5-HT3 antagonists and 5-HT4 agonists in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2009;104(7):1831-43. 204. Chang L, Tong K, Ameen V. Ischemic colitis and complications of constipation associated with the use of alosetron under a risk management plan: clinical characteristics, outcomes, and incidences. Am J Gastroenterol 2010;105:866-75. 205. Muller-Lissner SA, Fumagalli I, Bardhan KD, Pace F, Pecher E, Nault B et al. Tegaserod, a 5-HT(4) receptorpartial agonist, relieves symptoms in irritable bowel syndrome patients with abdominal pain, bloating and constipation. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:1655-66. 206. Novick J, Miner P, Krause R, Glebas K, Bliesath H, Ligozio G et al. A randomized, double-blind, placebo controlled trial of tegaserod in female patients suffering from irritable bowel syndrome with constipation. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:1877-88. 207. Anderson JL, May HT, Bair TL, Muhlestein JB, Horne BD, Carlquist JF. Lack of association of tegaserod with adverse cardiovascular outcomes in a matched case-control study. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2009;14:170-5. 208. Loughlin J, Quinn S, Rivero E, Wong J, Huang J, Kralstein J et al. Tegaserod and the risk of cardiovascular ischemic events: an observatio-
565
Sección 4. Intestino delgado y colon nal cohort study. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2010;15:151-7. 209. Johanson JF, Ueno R. Lubiprostone, a locally acting chloride channel activator,in adult patients with chronic constipation: a doubleblind, placebo-controlled,dose-ranging study to evaluate efficacy and safety. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1351-61. 210. Johanson JF, Morton D, Geenen J, Ueno R. Multicenter, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of lubiprostone, a locally-acting type-2 chloride channel activator, in patients with chronic constipation. Am J Gastroenterol 2008;103:170-7. 211. Barish CF, Drossman D, Johanson JF, Ueno R. Efficacy and safety of lubiprostone in patients with chronic constipation. Dig Dis Sci 2010;55:1090-7. 212. Johanson JF, Drossman DA, Panas R, R, Wahle A, Ueno R. Clinical trial: phase 2 study of lubiprostone for irritable bowel syndrome with constipation. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27:685-96. 213. Drossman DA, Chey WD, Johanson JF, Fass R, Scott C, Panas R. Clinical trial: lubiprostone inpatients with constipation-associated irritable bowel syndrome–results of two randomized, placebo-controlled studies. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:329-41. 214. Grover M, Drossman DA. Centrally acting therapies for irritable bowel syndrome. Gastroenterol Clin N Am 2011;40:183-206. 215. Lydiard RB. Irritable bowel syndrome, anxiety, and depression: what are the links? J Clin Psychiatry 2001;62(Suppl 8):38-45. 216. Drossman DA. Mind over matter in the postinfective irritable bowel. Gut 1999;44:306-7. 217. Ford AC, Talley NJ, Schoenfeld PS. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Gut 2009;58:367-78. 218. Brunoni AR, Lopes M, Fregni F. A systematic review and meta-analysis of clinical studies on major depression and BDNF levels: implications for the role of neuroplasticity in depression. Int J Neuropsychopharmacol 2008;11:1169-80. 219. Thoua NM, Murray CD, Winchester WJ et al. Amitriptyline modifies the visceral hypersensitivity response to acute stress in the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:552-60. 220. Drossman DA, Toner BB, Whitehead WE, Diamant NE, Dalton CB, Duncan S et al. Cognitivebehavioral therapy versus education and desipramine versus placebo for moderate to severe functional bowel disorders. Gastroenterology 2003;125:19-31. 221. Vahedi H, Merat S, Rashidioon A, Ghoddoosi A, Malekzadeh R. The effect of fluoxetine in patients with pain and constipation-predominant irritable bowel syndrome: a double-blind ran-
566
domized-controlled study. Aliment Pharmacol Ther 2005;22:381-5. 222. Tack J, Broekaert D, Fischler B, Van Oudenhove L, Gevers AM, Janssens J. A controlled crossover study of the selective serotonin reuptake inhibitor citalopram in irritable bowel syndrome. Gut 2006;55:1095-103. 223. Talley NJ, Kellow JE, Boyce P, Tennant C, Huskic S, Jones M. Antidepressant therapy (imipramine and citalopram) for irritable bowel syndrome: a double-blind, randomized, placebo controlled trial. Dig Dis Sci 2008;53:108–15 224. Masand PS, Pae CU, Krulewicz S, Peindl K, Mannelli P, Varia IM et al. A double-blind, randomized, placebo controlled trial of paroxetine controlled-release in irritable bowel syndrome. Psychosomatics 2009;50:78-86. 225. Brennan BP, Fogarty KV, Roberts JL, Reynolds KA, Pope HG Jr, Hudson JI. Duloxetine in the treatment of irritable bowel syndrome: an open-label pilot study. Hum Psychopharmacol 2009;24:423-8. 226. Chial HJ, Camilleri M, Ferber I, Delgado-Aros S, Burton D, McKinzie S et al. Effects of venlafaxine, buspirone, and placebo on colonic sensorimotor functions in healthy humans. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1:211-8. 227. Grover M, Dorn SD, Weinland SR, Dalton CB, Gaynes BN, Drossman DA et al. Atypical antipsychotic quetiapine in the management of severe refractory functional gastrointestinal disorders. Dig Dis Sci 2009;54:1284-91. 228. Moss-Morris R, McAlpine L, Didsbury L, Spence MJ. A randomized controlled trial of a cognitive behavioural therapy-based self-management intervention for irritable bowel syndrome in primary care. Psychol Med 2010;40:85-94. 229. Lackner JM, Gudleski GD, Keefer L, Krasner SS, Powell C, Katz LA. Rapid response to cognitive behaviour therapy predicts treatment outcome in patients with irritable bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:426-32. 230. Reme SE, Kennedy T, Jones R, Chalder T. Predictors of treatment outcome after cognitive behavior therapy and antispasmodic treatment for patients with irritable bowel syndrome in primary care. J Psychosom Res 2010;68:385-8. 231. Lackner JM, Jaccard J, Krasner SS, Katz LA, Gudleski GD, Blanchard EB. How does cognitive behavior therapy for irritable bowel syndrome work? A mediational analysis of a randomized clinical trial. Gastroenterology 2007;133: 433-44. 232. Van der Veek PP, Van Rood YR, Masclee AA. Clinical trial: short- and long-term benefit of relaxation training for irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:943-52. 233. Lahmann C, Rohricht F, Sauer N, Noll-Hussong M, Ronel J, Henrich G et al. Functional relaxation as complementary therapy in irritable bowel syndrome: a randomized, contro-
36. Síndrome de intestino irritable lled clinical trial. J Altern Complement Med 2010;16:47-52. 234. Guthrie E, Creed F, Dawson D, Tomenson B. A controlled trial of psychological treatment for the irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1991;100:450-7. 235. Hamilton J, Guthrie E, Creed F, Thompson D, Tomenson B, Bennett R. A randomized controlled trial of psychotherapy in patients with chronic functional dyspepsia. Gastroenterology 2000;119:661-9. 236. Hyphantis T, Guthrie E, Tomenson B, Creed F. Psychodynamic interpersonal therapy and improvement in interpersonal difficulties in people with severe irritable bowel syndrome. Pain 2009;145:196-203. 237. Whorwell PJ, Prior A, Faragher EB. Controlled trial of hypnotherapy in the treatment of severe refractory irritable-bowel syndrome. Lancet 1984;2(8414):1232-4. 238. Whitehead WE. Hypnosis for irritable bowel syndrome: the empirical evidence of therapeutic effects. Int J Clin Exp Hypn 2006;54:7-20. 239. Gonsalkorale WM, Miller V, Afzal A, Whorwell PJ. Long term benefits of hypnotherapy for irritable bowel syndrome. Gut 2003;52:1623-9. 240. Gonsalkorale WM, Houghton LA, Whorwell PJ. Hypnotherapy in irritable bowel syndrome: a large-scale audit of a clinical service with examination of factors influencing responsiveness. Am J Gastroenterol 2002;97:954-61. 241. Lea R, Houghton LA, Calvert EL, Larder S, Gonsalkorale WM, Whelan V et al. Gut-focused hypnotherapy normalizes disordered rectal sensitivity in patients with irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:635-42. 242. Palsson OS, Turner MJ, Johnson DA, Burnett CK, Whitehead WE. Hypnosis treatment for severe irritable bowel syndrome: investigation of mechanism and effects on symptoms. Dig Dis Sci 2002;47:2605-14. 243. Gonsalkorale WM, Toner BB, Whorwell PJ. Cognitive change inpatients undergoing hypnotherapy for irritable bowel syndrome. J Psychosom Res 2004;56:271-8. 244. Ljotsson B, Andreewitch S, Hedman E, Rück C, Andersson G, Lindefors N. Exposure and mindfulness based therapy for irritable bowel syndrome—an open pilot study. J Behav Ther Exp Psychiatry 2010;41:185-90. 245. Chang L, Drossman DA. Optimizing patient care: the psychosocial interview in the irritable bowel syndrome. Clin Perspect Gastroenterol 2002;5:336-41. 246. Quigley EMM. Therapies aimed at the Gut microbiota and inflammation: antibiotics, prebiotics, probiotics, synbiotics, anti-inflammatory therapies. Gastroenterol Clin N Am 2011;40: 207-222. 247. McFarland LV, Dublin S. Meta-analysis of probiotics for the treatment of irritable bowel
syndrome. World J Gastroenterol 2008;14: 2650-61. 248. Hoveyda N, Heneghan C, Mahtani KR, Perera R, Roberts N, Glasziou P. A systematic review and metaanalysis: probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome. BMC Gastroenterol 2009;9:15. 249. Moayyedi P, Ford AC, Talley NJ, Cremonini F, Foxx-Orenstein AE, Brandt LJ et al. The efficacy of probiotics in the therapy of irritable bowel syndrome: a systematic review. Gut 2010;59:325-32. 250. Brenner DM, Moeller MJ, Chey WD, Schoenfeld PS. The utility of probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Am J Gastroenterol 2009;104:1033-49. 251. O’Mahony L, McCarthy J, Kelly P, Hurley G, Luo F, Chen K et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind comparison of the probiotic bacteria Lactobacillus and Bifidobacterium in irritable bowel syndrome (IBS): symptom responses and relationship to cytokine profiles. Gastroenterology 2005;128:541-51. 252. Whorwell PJ, Altringer L, Morel J, Bond Y, Charbonneau D, O’Mahony L et al. Efficacy of an encapsulated probiotic Bifidobacterium infantis 35624 in women with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2006;101:326-33. 253. Vos AP, M’Rabert L, Stahl B, Boehm G, Garssen J. Immunomodulatory effects and potential working mechanisms of orally applied nondigestible carbohydrates. Crit Rev Immunol 2007;27:97-140. 254. Silk DBA, Davis A, Vulevic J, Tzortzis G, Gibson GR. Clinical trial: the effects of a transgalactooligosaccheride on faecal microbiota and symptoms in irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:508-18. 255. Bouhnik Y, Neut C, Raskine L, Michel C, Riottot M, Andrieux C et al. Prospective, randomized, parallel-group trial to evaluate the effects of lactulose and polyethylene glycol-4000 on colonic flora in chronic idiopathic constipation. Aliment Pharmacol Ther 2004;19:889-99. 256. Andriulli A, Neri M, Loguercio C, Terreni N, Merla A, Cardarella MP et al. Clinical trial on the efficacy of a new symbiotic formulation, Flortec, in patients with irritable bowel syndrome: a multicenter, randomized study. J Clin Gastroenterol 2008;42:S218-23. 257. Colecchia A, Vestito A, La Rocca A, Pasqui F, Nikiforaki A, Festi D et al. Effect of a symbiotic preparation onthe clinical manifestations of irritable bowel syndrome, constipationvariant. Results of an open, uncontrolled multicenter study. Minerva Gastroenterol Dietol 2006;52:349-58. 258. Tsuchiya J, Barreto R, Okura R, Kawakita S, Fesce E, Marotta F. Single-blind follow-up study on the effectiveness of a symbiotic preparation in irritable bowel syndrome. Chin J Dig Dis 2004;5:169-74.
567
Sección 4. Intestino delgado y colon 259. Dughera L, Elia C, Navino M et al. Effects of symbiotic preparations on constipated irritable bowel syndrome symptoms. Acta Biomed 2007;78:111-6. 260. Lembo A, Zakko SF, Ferreira NL. Rifaximin for the treatment of diarrhea associated irritable bowel syndrome: short-term treatment leading to longterm sustained response. Gastroenterology 2008;134:A-545. 261. Dear KL, Elia M, Hunter JO. Do interventions which reduce colonic bacterial fermentation improve symptoms of irritable bowel syndrome? Dig Dis Sci 2005;50:758-66. 262. Lunardi C, Bambara LM, Biasi D, Cortina P, Peroli P, Nicolis F et al. Double-blind crossover trial of oral sodium cromoglycate in patients with irritable bowel syndrome due to food intolerance. Clin Exp Allergy 1991;21:569-72. 263. Stefanini GF, Saggioro A, Alvisi V, Angelini G, Capurso L, Di Lorenzo G et al. Oral cromolyn sodium in comparisonwith elimination diet in the irritable bowel syndrome, diarrheic type. Multicenter study of 428 patients. Scand J Gastroenterol 1995;30:535-41. 264. Maneerattanaporn M, Chang L, Chey WD Emerging pharmacological therapies for the irritable bowel syndrome. Gastroenterol Clin N Am 2011;40:223-43. 265. Lacy B, Everhart K, Weiser K et al. Medication risk taking behavior in IBS patients. Am J Gastroenterol 2009;104:S489. 266. Camilleri M, Kerstens R, Rykx A, Vandeplassche L. A placebo-controlled trial of prucalopride for severe chronic constipation. N Engl J Med 2008;358:2344-54. 267. Tack J, Van Outryve M, Beyens G, Kerstens R, Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives. Gut 2009;58: 357-65. 268. Quigley EM, Vandeplassche L, Kerstens R, Ausma J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation—a 12-week, randomized, double-blind, placebocontrolled study. Aliment Pharmacol Ther 2009;29:315-28. 269. Camilleri M, Kerstens R, Beyens G et al. A Double-blind, placebo-controlled trial to eva-
568
luate the safety and tolerability of prucalopride oral solution in constipated elderly patients living in a nursing facility. Gastroenterology 2009;136:A46. 270. Andresen V, Camilleri M, Busciglio IA et al. Effect of 5 days linaclotide on transitand bowel function in females with constipation-predominant irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2007;133:761-8. 271. Johnston JM, Kurtz CB, Drossman DA, Lembo AJ, Jeglinski BI, MacDougall JE et al. Pilot study on the effect of linaclotidein patients with chronic constipation. Am J Gastroenterol 2009;104:125-32. 272. Lembo AJ, Kurtz CB, Macdougall JE, Lavins BJ, Currie MG, Fitch DA et al. Efficacy of linaclotide for patients with chronic constipation. Gastroenterology 2010;138:886-95, e881. 273. Carson RT, Tourkodimitris S, MacDougall JE, et al. Effect of linaclotide on quality of life in adults with chronic constipation: results from 2 randomized, double blind, placebocontrolled phase III trials. Gastroenterology 2010;139:e19. 274. Lembo AJ, Schneier H, Lavins BJ et al. Efficacy and safety of once daily linaclotide administered orally for 12-weeks in patients with chronic constipation: results from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trials [abstract#286]. Gastroenterology 2010;138:S53. 275. Forest Laboratories I, Ironwood Pharmaceuticals I. Ironwood and forest announce positive linaclotide results from second phase 3 trial in patients with irritable bowel syndrome with constipation. Available at: http://www. ironwoodpharma.com/newsPDF/IRWD.FRX. Ph3.MCP-103-302.11.01.10.pdf. Accessed December 2, 2010. 276. Biesiekierski JR, Newnham ED, Irving PM, Barrett JS, Haines MJ, Doecke JD et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized placebo-controlled trial. Am J Gastroenterol 2011;106:508-14.
37
Megacolon congénito y adquirido Miguel Bixquert Jiménez Servicio de Digestivo. Hospital Arnau de Vilanova. Valencia. Departamento de Medicina de la Facultad de Medicina. Valencia
Conceptos básicos, etiopatogenia y fisiopatología El término megacolon (del griego “colon grande”) hace referencia a la dilatación masiva del intestino grueso no causada por una obstrucción mecánica; cuando se limita al recto hablamos de megarrecto. Este problema se define en función del diámetro observado en la Rx simple de abdomen, de forma que si el cecal es mayor de 12 cm o el del colon izquierdo de 8 cm, se considera megacolon. Se habla de megarrecto cuando el diámetro de la región rectosigmoidea es superior a 6,5 cm. La dilatación rectal puede ser un hallazgo aislado (en particular en niños o ancianos con estreñimiento crónico), aunque a menudo se asocia a megacolon. Megacolon y megarrecto son términos descriptivos, sin implicaciones etiológicas ni patogénicas. El concepto de megacolon no incluye la elongación simple del colon (dolicocolon), que carece de importancia clínica. Los dos tipos principales etiopatogénicos de megacolon son el congénito o enfermedad de Hirschsprung, generalmente diagnosticado en la infancia temprana, y el adquirido, que puede afectar a niños o adultos, pero es más frecuente en ancianos. A su vez, el adquirido puede ser agudo (incluye el megacolon tóxico y el síndrome de Ogilvie) y crónico (incluye básicamente la enfermedad de Chagas y el megacolon idiopático). El megacolon es adquirido cuando se verifica que la dilatación actual del colon no estaba presente anteriormente, y puede aparecer como complicación del estreñimiento crónico, por lo que se supone que una base común para cualquiera de sus tipos es la inercia cólica. Algunos autores hablan en conjunto de seudoobstrucción intestinal para referirse a un síndrome clínico caracterizado por el deterioro de la propulsión intestinal en ausencia de causa mecánica obstructiva que pueda justificarla (sea intraluminal, intra-
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer el megacolon congénito, su frecuencia, sus diferentes tipos y su manejo diagnóstico y terapéutico.
❱❱
Reconocer los factores que pueden influir en el desarrollo del megacolon adquirido, agudo o crónico.
❱❱
Identificar precozmente el megacolon tóxico y sus complicaciones para establecer el tratamiento adecuado.
1.
Gamarra RM, Manuel DM, Piper MH. Megacolon, Acute. emedicine.com/gastroenterology. April 2008.
2.
Manuel DM, Piper MH, Gamarra RM, Ko CY. Chronic megacolon. emedicine.com/gastroenterology. February 2010.
3.
Devuni D, Rossi L, Wu GY, Liu JH, Ko C Y. Megacolon, Toxic. emedicine.com/gastroenterology. April 2009.
REFERENCIAS CLAVE
parietal o extrínseca). Se distinguen dos formas: la crónica, que afecta típicamente, aunque no de forma exclusiva, al intestino delgado, y la aguda, asociada a dilatación del intestino grueso y megarrecto. El megacolon agudo no tóxico llamado asimismo síndrome de Ogilvie representa la seudoobstrucción aguda del colon por excelencia. Éste aparece típicamente en pacientes médicos y quirúrgicos gravemente enfermos, y debe distinguirse del íleo paralítico.
Megacolon congénito1,2,3,4 La enfermedad de Hirschsprung (EH) o megacolon agangliónico es una entidad de causa desconocida,
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 569
Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 1. Criterios de toxicidad sistémica en el megacolon tóxico
TABLA 2. Factores precipitantes de megacolon tóxico en la EII
❱❱ 1) Dos o más de los criterios siguientes:
❱❱ Mayor gravedad del brote agudo o extensión de la
a. temperatura superior a 38,6 ºC
b. frecuencia cardiaca superior a 120 lm
c. leucocitosis > a 10.500/mm3
d. Hb o Hcto < en un 60% o más a los valores normales
❱❱ 2) Uno o más de los siguientes criterios:
a. deshidratación
b. hipotensión
c. alteraciones electrolíticas
d. estado mental alterado (confusión, letargia, agitación)
colitis.
❱❱ Interrupción brusca de la medicación antiinflamatoria (mesalazina, corticosteroides)
❱❱ Fármacos con efectos sobre la motilidad del colon: opiáceos inluyendo loperamida, anticolinérgicos incluyendo anti-H1, espasmolíticos, ansiolíticos y antidepresivos
❱❱ Hipokaliemia, hiponatremia, hipocloremia, uremia (precaución con diuréticos)
❱❱ Exploraciones complementarias (enema opaco,
colonoscopia), incluyendo la preparación previa con sales de fosfato o polietilenglicol.
❱❱ Sobreinfección bacteriana o vírica concomitante (por ejemplo, CMV)
que se caracteriza por la ausencia de células ganglionares y fibras nerviosas de la parte distal del colon, generalmente desde los 3 a los 40 cm. En el 10% de los casos, se afecta un segmento de colon más largo, y excepcionalmente la totalidad del órgano. Habitualmente se utilizan ambos términos —megacolon congénito y EH— como sinónimos. Se presenta en aproximadamente 1 de cada 5.000 nacidos vivos, aunque sólo el 7% son prematuros, y puede ser esporádico o heredofamiliar (2,5-8% de los casos en las formas cortas, 20% en las largas). En las formas cortas hay un neto predominio masculino (3-4:1) pero ello no ocurre en las formas largas. El rasgo heredado es autosómico y puede ser dominante o recesivo, de tal forma que la coincidencia de EH en hermanos es del 2-16%. Con cierta frecuencia se asocia al síndrome de Down (2% de los pacientes con EH tienen Down). En el segmento afectado por la enfermedad no hay peristaltismo propulsivo ni relajación muscular, lo que hace que se comporte como una obstrucción funcional. El intestino grueso previo al segmento afecto se contrae con mayor frecuencia y energía para empujar su contenido en dirección distal, por lo que las capas musculares aumentan de espesor. Dado que la eficacia de este mecanismo compensador es sólo parcial y la zona paralizada lo hace en contractura por hiperactividad colinérgica (ley de Cannon), una gran parte del contenido permanece en su luz y el colon se distiende de forma progresiva, llegando a adquirir en algunos casos propor-
570
ciones enormes1. No es infrecuente que la EH se asocie a otras anomalías como hidrocefalia, ependimoma del IV ventrículo, agenesia renal, criptorquidia, divertículo de Meckel y útero hipoplásico; también con el síndrome de Mowat-Wilson, descrito en 1998 y caracterizado por incapacidad mental grave, microcefalia, enfermedad cardiaca congénita, hipospadia, anomalías urológicas, agenesia del cuerpo calloso y estatura corta2.
Megacolon adquirido El megacolon adquirido puede ser agudo o crónico. El megacolon tóxico (MT) es una de las dos formas de megacolon agudo, y representa el término clínico que empleamos para referirnos a la colitis aguda con signos de toxicidad y dilatación del intestino grueso, sea segmentaria o total. Este cuadro fue reconocido por vez primera como entidad clínica en 1950 en el curso de la colitis ulcerosa. Los signos de toxicidad sistémica fueron descritos por Jalan et al.5 en 1969 (tabla 1). Debe subrayarse que las manifestaciones de colitis inflamatoria pueden existir desde 6-8 días antes de que se desarrolle la dilatación del colon. El MT ocurre aproximadamente en el 5-8% de los brotes graves de colitis ulcerosa (CU), aunque puede también complicar la evolución de la colitis granulomatosa (1-4% de los casos), las colitis infecciosas causadas por Clostridium difficile, Salmone-
37. Megacolon congénito y adquirido
Figura 1. Visión histopatológica de la pared del colon tras realizar una colectomía subtotal por un megacolon tóxico. Obsérvese la existencia de una fisura profunda que llega hasta la muscular propia, confirmando la afectación tansmural (a). A la derecha de la imagen puede apreciarse la reacción inflamatoria de la serosa peritoneal (b). (Cortesía del Dr. Vera).
lla, Shigella, Campylobacter o CMV (en particular en pacientes con SIDA) y también las isquémicas, postirradiación y las secundarias a quimioterapia antineoplásica o ciertos fármacos (sales de oro, estrógenos o metotrexate). En el caso de la CU están afectados ambos sexos por igual y suelen ser adultos jóvenes (20-40 años), sin que la incidencia se vea afectada por la raza. Aunque no se conoce bien el factor que precipita un megacolon tóxico se sabe que hay algunos factores predisponentes, especialmente en la enfermedad inflamatoria intestinal. Éstos incluyen: hipokaliemia, uso de opiáceos y otros antidiarreicos, fármacos anticolinérgicos en general (espasmolíticos, antihistamínicos antiH1, ansiolíticos, antidepresivos tricíclicos, etc.), y también la insuflación excesiva que puede acompañar al enema opaco o la colonoscopia (tabla 2). No es infrecuente que un MT aparezca un tiempo después de haber retirado bruscamente el tratamiento con sulfasalazina, 5-ASA o corticoesteroides6,7,8,9. Respecto a su patogenia, se aduce que en el contexto de una colitis grave, la inflamación habitualmente limitada a la mucosa se extiende de forma transmural afectando a la capa muscular (figura 1). Los mediadores de la inflamación y ciertos productos bacterianos estimulan la producción de óxido nítrico sintetasa inducible incrementando la concentración de óxido nítrico (NO), inhibidor del tono de la musculatura lisa, que a elevadas concentraciones sería el responsable de la dilatación consiguiente y progresiva del colon8,9. El peligro fundamental del MT es la perforación y la subsiguiente peritonitis estercorácea, que tiene una mortalidad significativa.
La forma de megacolon agudo no tóxico es el síndrome de Ogilvie, descrito por vez primera en 1948, y que presenta un discreto predominio masculino (1,5:1). Aunque su patogenía no es bien conocida, se ha relacionado con algunos factores o causas desencadenantes incluyendo el infarto agudo del miocardio, ACVA, enfermedad de Parkinson, infección grave y fractura de cadera o vertebral. Otros factores coadyuvantes incluyen la hiperglucemia, deshidratación e hipokaliemia. En general se trata de una enfermedad del anciano. De hecho, en los más jóvenes sólo se presenta en relación con trastornos o traumatismos de la médula espinal. La mortalidad oscila del 15 al 50%, en relación con la causa subyacente. Las causas del megacolon crónico adquirido son muy variadas (tabla 3). Su patogenia es multifactorial y en gran parte desconocida. Ningún segmento del colon es agangliónico. Con frecuencia existe una afectación neurológica o del músculo liso intestinal que suele ser secundaria a trastornos neurológicos, sistémicos (incluyendo síndrome paraneoplásico) o metabólicos.
Diagnóstico Megacolon congénito1,4 Aunque el diagnóstico puede sugerirlo la clínica (se precisa un alto índice de sospecha), la confirmación requiere de algunas pruebas complementarias. ❱❱ Sospecha clínica: en el 90% de los casos los síntomas aparecen en la primera infancia. Es típico el retraso en la expulsión del meconio, el llanto
571
Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 3. Causas de megacolon crónico no congénito. ❱❱ 1) Adquirido:
a. Enfermedades neurológicas y musculares: • disfunción autonómica familiar • parálisis cerebral por anoxia durante el parto • neuropatía diabética • distrofia miotónica • demencia • lesiones de la médula espinal* b. Enfermedades endocrino-metabólicas: • hipotiroidismo • feocromocitoma • porfiria • hipokaliemia, hiponatremia, hipocloremia • hipercalcemia por hiperparatiroidismo u otras causas c. Enfermedades sistémicas: • esclerodermia y otras colagenosis • amiloidosis primaria • miopatía visceral con seudoobstrucción intestinal crónica d. Enfermedades infecciosas: infestación por Tripanosoma cruzi (enfermedad de Chagas) e. Suboclusión mecánica (postirradiación, postcolitis isquémica, fibrosis parietal en EIIC) f. Fármacos que causen dismotilidad intestinal o estreñimiento: • anticolinérgicos espasmolíticos, ansiolíticos antidepresivos tricíclicos, anti-H1 • analgésicos, sobre todo opiáceos, incluyendo tramadol; también AINE • antitusígenos derivados de codeína • antihipertensivos: inhibidores de los canales del calcio, b-bloqueantes • diuréticos • antiparkinsonianos antimuscarínicos • antiepilépticos derivados de la hidantoína • calcitonina • antiácidos: sales de calcio, sucralfato • ciertos citostáticos como vinscristina
❱❱ 2) Idiopático (complica el estreñimiento crónico funcional):
a. estreñimiento crónico funcional del anciano con disquecia b. ¿estreñimiento psicogéno?
*El 73% de los pacientes con trauma espinal crónico (7-33 años después de la lesión) desarrollan megacolon crónico (52% con estreñimiento grave). Los factores de riesgo para megacolon crónico en estos casos son: 1) edad avanzada; 2) cronicidad del padecimiento; 3) síntomas de distensión abdominal; 4) antecedentes de cirugía uretral, vesical o prostática; y 5) toma de anticolinérgicos o antiácidos con sales de calcio.
e irritabilidad durante la ingesta con intensos ruidos abdominales y un estreñimiento crónico característico (a menudo se requiere la estimulación rectal para lograr una defecación efectiva). Otros síntomas incluyen la hinchazón abdominal progresiva, la inapetencia o sitofobia y la malnutrición. Todos ellos conducen a un retraso del crecimiento. Es característico que el niño haga una defecación enorme y explosiva cuando el pediatra retira el dedo tras hacer un tacto
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rectal. Igualmente es indicativo el peristaltismo de lucha en sentido derecha-izquierda, llegando a palparse, a menudo, un colon transverso muy dilatado. Ambos signos desaparecen cuando se consigue que el niño defeque, para volver a aparecer cuando se vuelve a estreñir. Pese a la presencia de un cuadro como el descrito, hasta un 25% de los infantes no son diagnosticados hasta más allá de los tres meses de vida, y pueden pasar a veces varios años hasta que
37. Megacolon congénito y adquirido se plantea la sospecha de EH. El 75% de estos pacientes manifiestan además de estreñimiento crónico, diversas combinaciones de vómitos, distensión abdominal y cuadros esporádicos de diarrea fétida, líquida, explosiva, con fiebre, que se deben a enterocolitis graves por Clostridium difficile, Rotavirus u otros gérmenes1,5. La desnutrición y la caquexia contrastan con un tórax y vientre abombados. ❱❱ Exploraciones complementarias: permiten establecer un diagnóstico de certeza y determinar la extensión de la zona agangliónica. ■■
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R adiología: la Rx simple de abdomen es fundamental y debe hacerse antes del tacto rectal o cualquier maniobra de evacuación intestinal. Se observa el patrón radiográfico de oclusión intestinal baja, con recto vacío y dilatación del colon más proximal. En ocasiones se aprecian especulaciones o improntas en “huella de pulgar”. A continuación, sin preparación, se introduce papilla de bario en el recto de forma lenta hasta evidenciar la zona en “embudo” de transición y la zona dilatada supraestenótica. No es preciso, y puede tener ciertos riesgos, llenar todo el colon. A las 24 h debe realizarse una nueva Rx simple de abdomen que suele mostrar la persistencia del bario en la zona supraestenótica. El examen radiológico proporciona información acerca de la extensión de la enfermedad, al delimitar con precisión la transición entre el segmento afectado y el resto del colon sano. En los lactantes, esta diferenciación puede ser difícil. anometría: es típica la ausencia del reflejo M rectoanal inhibitorio. Este reflejo no se desarrolla hasta después de las 2-3 semanas de vida y consiste en la relajación transitoria del esfínter anal interno, con descenso de la presión anal en reposo, al producirse la dilatación rectal. Esta exploración no es fácil en lactantes y puede dar resultados equívocos en el 25% de los niños de menos de un mes de vida. istología: el diagnóstico definitivo de EH lo H proporciona la biopsia rectal. Ésta debe de ser profunda e incluir los plexos neurológicos submucoso y mioentérico; en niños mayores puede ser precisa la biopsia quirúrgica, pues tienen la mucosa engrosada. Las técnicas de tinción normal deben complementarse con
TABLA 4. Diagnóstico diferencial de la enfermedad de Hirschsprung en relación con la edad del paciente. ❱❱ 1. Recién nacido:
• a) tapón meconial.
• b) íleo meconial.
• c) síndrome del colon descendente estrecho transitorio (hijos de diabéticas insulindepen dientes)
• d) atresia/imperforación anal
❱❱ 2. Lactante:
• a) estenosis orgánicas rectales o cólicas
• b) fibrosis quística (mucoviscidosis)
• c) otros cuadros de estreñimiento crónico funcional
❱❱ 3. Niño mayor:
• a) fibrosis quística
• b) estreñimiento crónico/recidivante por disquecia (imposibilidad para defecación), por ejemplo, por fisura anal crónica
• c) estreñimiento psicogéno, con frecuencia asociado a encopresis
histoquímica para acetilcolinesterasa, que demuestra gran actividad en la EH (en sujetos sanos es prácticamente indetectable). En el curso de la intervención quirúrgica se pueden realizar biopsias extemporáneas para asegurar la extensión de la zona agangliónica. La tabla 4 muestra las entidades con que debe establecerse el diagnóstico diferencial de EH, en función de la edad del paciente.
Megacolon adquirido Megacolon tóxico (MT) El diagnóstico de sospecha clínico se basa en los antecedentes recientes: el enfermo tiene síntomas y signos de colitis aguda, que puede ser refractaria al tratamiento inicial. Cerca del 15% de los enfermos en brote agudo de CU sufren una colitis aguda grave o fulminante. Las manifestaciones incluyen: vómitos, diarrea, rectorragia, tenesmo, dolor abdominal y fiebre superior a 37,8ºC; el paciente suele estar ya diagnosticado de enfermedad intestinal inflamatoria (EII) u otro tipo de colitis aguda,
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Paciente con colitis infecciosa o EII en brote, que comienza con dolor y distensión abdominales, fiebre y mal estado general Rx simple de abdomen
¿diámetro del colon transverso > 6,5 cm? Sí
No no >> gas
no es MT
sí >> gas
vigilar estrechamente
> 38º C 120 lpm anemia leucocitosis con neutrofilia (1) alteraciones electrolíticas
al menos 3
+
No
¿deshidratación? ¿hipotensión? ¿alteraciones noivel de conciencia?
al menos 1
Sí (1) La neutropenia debe ser igualmente considerada
Megacolon tóxico
¡comenzar tratamiento!
Figura 2. Actitud ante la sospecha de megacolon tóxico.
aunque el MT puede ser la forma de presentación inicial de la EII. La anamnesis debe incluir la búsqueda sistemática de: viajes recientes a países exóticos, posibles contagios (incluyendo sexuales), empleo de antibioterapia (sobre todo quinolonas, cefalosporinas y macrólidos), administración de quimioterapia anti-neoplásica o de agentes inmunosupresores. Los pacientes con colitis fulminante están muy enfermos, con fiebre alta, taquicardia, deshidratación, estupor, dolor abdominal espontáneo (que no cede con la defecación) y sensibilidad difusa a la palpación del vientre. Puede haber incluso peritonismo. Entre el 10-20% de los casos de colitis fulminante pueden empeorar y progresar a MT. Un dato fundamental que debe alertar sobre
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ello es el cese de la diarrea cuando ésta ha sido la manifestación inicial (falsa mejoría). En estos casos, el enfermo deja de emitir heces y también gases. Los criterios diagnósticos de Jalan y cols. (tabla 1) siguen siendo útiles para guiar el diagnóstico ante la sospecha clínica (figura 2). El examen físico muestra fiebre elevada, taquicardia, taquipnea e hipotensión; puede haber signos físicos de malnutrición (delgadez, atrofia muscular, disminución del pliegue subtricipital) y deshidratación (pliegue cutáneo positivo, lengua seca). Si el paciente estaba recibiendo corticosteroides, en el contexto de un brote agudo de EII, los signos físicos pueden ser mínimos, si bien en el MT el abdomen aparece distendido y los ruidos abdominales están
37. Megacolon congénito y adquirido
Figura 3. El síndrome de Ogilvie puede ocasionar también una dilatación de todo el colon. Sin embargo, a diferencia del megacolon tóxico (a) en el que desaparece la haustración, en el síndrome de Ogilvie (b) ésta suele estar conservada.
disminuidos o ausentes. El médico debe de estar atento a los signos sospechosos de perforación: dolor selectivo, ausencia de movilidad abdominal al respirar, rigidez abdominal y dolor al rebote a la palpación o percusión, porque es la principal complicación del MT8. Suele haber leucocitosis, incluso más de 20.000 leucocitos/mm3, con neutrofilia y desviación izquierda. La ausencia de leucocitosis o incluso leucopenia con neutropenia no descartan MT, y más aún si el paciente recibía corticoesteroides o tratamiento inmunosupresor. El enfermo suele tener anemia normocítica si la rectorragia es reciente o microcitaria si es crónica/recidivante. Son comunes las alteraciones electrolíticas: hipokaliemia, hiponatremia, hipocloremia, debidas a la diarrea y el empleo previo de esteroides. La VSG y la PCR están habitualmente elevadas. Finalmente puede haber hipoalbuminemia, relacionada con la malnutrición (en cuyo caso se asocia a hipocalcemia) o con la propia colopatía pierde proteínas. Todos estos datos biológicos apoyan el diagnóstico, pero son inespecíficos.
El diagnóstico del MT precisa de la radiología. De hecho, los datos que aporta la Rx simple de abdomen permiten distinguir la “colitis fulminante” del “megacolon tóxico”, propiamente dicho. Así, un paciente puede presentar las manifestaciones de toxicidad típicas de un brote fulminante (fiebre alta, obnubilación, hipotensión, alteraciones hidroelectrolíticas, etc.) pero no presentar signos de megacolon (y viceversa). La Rx simple de abdomen muestra un colon transverso de más de 6 cm o un ciego de más de 9 cm de diámetro, con pérdida de la haustración normal del colon, como sucede en el íleo paralítico, pero al contrario que en el síndrome de Ogilvie, en el que las haustras están conservadas (figura 3). Otros hallazgos radiológicos posibles son: a) presencia de “huellas de pulgar” por edema submucoso (que también pueden aparecer en la colitis isquémica), b) existencia de masas de tejido blando intraluminales, por ejemplo, seudopólipos, y c) neumoperitoneo (se ve mejor en la Rx de tórax con el paciente en bipedestación, o en la Rx simple de abdomen con el enfermo en decúbito lateral izquierdo y rayo horizontal)9. La figura 4 muestra
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 2. Signos radiológicos que pueden aparecer en el megacolon tóxico: a) Dilatación difusa de todo el colon con desaparición de la haustración. b) Impresiones dactilares en la pared del colon (puntas de flecha); c) La presencia de neumoperitoneo (puntas de flecha) indica la evolución natural del megacolon hacia la perforación.
diversas alteraciones radiológicas observadas en el megacolon tóxico. Es muy útil comparar las radiografías con anteriores, y repetirlas al menos cada 12 horas. Se deben evitar los estudios baritados, ya que el potencial de perforación es elevado. Si hay dudas acerca de la posibilidad de un absceso intraabdominal (más frecuente en la enfermedad de Crohn que en la CU), debe indicarse una TAC abdominal, que tiene la ventaja adicional de poder diagnosticar perforación local o cubierta del colon, o absceso intraabdominal. La colonoscopia suele estar contraindicada en estas circunstancias por el riesgo de septicemia o perforación.
Síndrome de Ogilvie (Seudoobstrucción aguda del colon) Entre las manifestaciones clínicas del Síndrome de Ogilvie (SO), destacan: distensión abdominal (90100%), dolor abdominal espontáneo (80%), náuseas y vómitos (60-80%) y dolor abdominal a la palpación (65%). Los ruídos abdominales están ausentes en el 50-60% de los casos, pero pueden estar aumentados hasta en un 30-40%; hay ausencia de defecación o ventoseo en 50-60% de los pacientes, aunque puede haber defecación espontánea, habitualmente de pequeñas cantidades, y ventoseo en cerca del 40%. El diagnóstico diferencial debe hacerse frente al íleo adinámico o paralítico, también más frecuente en ancianos polimedicados. En este caso nunca hay dolor abdominal, no hay ruidos abdominales, ni tampoco defecación espontánea o ventoseo. Por otro lado, la RX simple de abdomen proporciona una clave importante. Así, mientras en el íleo pa-
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ralítico la dilatación afecta de forma global a todo el colon, y apenas se dibujan las haustras, en el SO la dilatación predomina en el colon ascendente y transverso y las haustras son visibles10.
Megacolon crónico (MC) La mayor parte de estos enfermos se presentan con estreñimiento crónico indoloro, aunque pueden tener episodios de dolor abdominal cólico, que alivia al defecar. Si hay megarrecto y está distendido por heces, el paciente puede aquejar seudodiarrea por rebosamiento o incluso incontinencia anal. En general, el MC se ha categorizado en dos grupos, de acuerdo al comienzo de los síntomas: el tipo de MC congénito (EH), ya mencionado, debuta con estreñimiento antes del año de edad, mientras que el MC adquirido desarrolla los síntomas a partir de los 10-15 años de edad, o en la ancianidad. Es importante tener en cuenta que, aunque la enfermedad de Chagas (ECh) estuvo originalmente confinada en Centro y Sudamérica, en el momento presente han comenzado a detectarse un número creciente de seropositivos en los países occidentales (por ejemplo, en los EEUU entre 350-400.000 personas), un tercio de los cuales tiene enfermedad de Chagas crónica, con megaesófago, megacolon y megauréteres11. La inmigración a España de personas oriundas de países del cono andino, Colombia, Brasil y Argentina, plantea este mismo problema en nuestro entorno, habiendo resaltado la prensa que sólo en la región de Murcia hay más de 300 casos diagnosticados. Debe, asimismo, considerarse que en la población adulta es particularmente importante excluir una obstrucción mecánica completa o parcial, especialmente por cáncer.
37. Megacolon congénito y adquirido El examen físico revela un abdomen distendido, timpánico de forma difusa, y que puede o no estar tenso; el estado general suele ser bueno. El tacto rectal puede demostrar un recto vacío o lleno de heces y un calibre aumentado; a veces se palpa una masa dura fecal (fecaloma) por encima del anillo anorrectal, y el paciente refiere episodios de impactación fecal previos. Algunos exámenes complementarios son de utilidad ante la sospecha de este cuadro: ❱❱ Laboratorio: un hemograma y bioquímica básicos permiten excluir entidades como la diabetes, a menudo relacionadas con cuadros de seudoobstrucción. Igualmente útil puede ser la determinación de iones, incluyendo Na, K, Cl, Ca y Mg y el estudio de la función tiroidea, para descartar hipotiroidismo. ❱❱ Técnicas de imagen: se comienza con una Rx simple de abdomen, que revela el megacolon; a continuación se indica un enema con medio de contraste soluble en agua, cuya utilidad es triple: 1) define la anatomía, 2) ayuda a diferenciar si hay megacolon, megarrecto o ambos, y 3) valora adecuadamente el tamaño del colon. En ocasiones se plantea una colonoscopia completa para descartar lesión estenosante, o una TAC abdominal para descartar lesión compresiva extrínseca. Para distinguir el estreñimiento crónico por hipomotilidad (inercia cólica) de la disquecia por obstrucción a la salida, el test más sencillo y apropiado es la medida del tiempo de tránsito colónico (TTC) con marcadores radiopacos: se ingieren 20 marcadores (2 cápsulas con 10 marcadores) cada día durante tres consecutivos, y se realiza una Rx simple de abdomen los días 4º y 7º desde el comienzo; el TTC en minutos lo da directamente la suma del total de marcadores ambos días, multiplicado por 1,2 (rango 17-71 h). Los pacientes con inercia cólica tienen los marcadores distribuidos a través de todo el colon, mientras que los enfermos con disquecia los tienen acumulados en el recto. ❱❱ Otros tests: dependiendo de los hallazgos previos puede ser necesario solicitar un test de expulsión de balón rectal, manometría anorrectal, electromiografía anorrectal o defecografía. Estos estudios morfo-funcionales se reservan para las unidades de motilidad digestiva, altamente especializadas4.
Tratamiento Enfermedad de Hirschsprung El tratamiento definitivo es siempre quirúrgico, aunque en los casos de segmento ultracorto puede intentarse una dilatación anal forzada o miotomía extramucosa. El manejo se realiza en dos etapas, la primera consiste en descomprimir el colon mediante enemas de limpieza periódicos. Si la descompresión falla o si los enemas de limpieza no son posibles o el paciente presenta una enterocolitis grave no controlable por enemas puede realizarse una colostomía o ileostomía en casos de Hirschprung cólico con afectación global del colon. La segunda etapa consiste en la cirugía correctora. El objetivo es resecar el máximo del segmento agangliónico, restableciendo la continuidad intestinal con preservación de la función esfinteriana anal. Las técnicas quirúrgicas clásicas (intervenciones de Swenson, Duhamel, Soave o de Rehben) que requerían un doble abordaje abdominal y endoanal, han dado paso finalmente al abordaje endoanal, técnica de elección en el momento actual para la mayoría de los casos. Éste implica una resección de la mucosa rectal hasta entrar en la cavidad peritoneal, liberación de los vasos mesentéricos, sin entrar en la cavidad abdominal, y descenso del intestino sano (pull-through) con anastomosis directa inmediatamente proximal a la línea pectínea. Si el segmento agangliónico es más largo, puede completarse la disección del mesenterio por laparoscopia o laparotomía. Hoy en día, la mayoría de los casos pueden ser intervenidos en los primeros meses de vida con buenos resultados en el 85% de los casos y una mortalidad global inferior al 5%. Entre un 10-40% de los enfermos desarrollan a largo plazo (7-17 años) incontinencia fecal, sea cual fuere el tipo de aganglionosis, rectosigmoidea o total1,4,13.
Megacolon tóxico Las medidas generales del tratamiento del MT, y las específicas para el que se presenta en la EII, han quedado expuestas en la tabla 56,8,9. Si el MT se presenta en un paciente con EII u otro tipo de colitis, sin estar previamente tratado, se puede intentar el tratamiento médico durante 24-48 horas. La ausencia de mejoría o cualquier deterioro clínico durante el tratamiento debe ser motivo de consulta quirúrgica. La cirugía está indicada igualmente cuando el MT se presenta en el curso de un brote grave de EII (colitis fulminante) (figura 5).
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 5. Tratamiento del megacolon tóxico establecido ❱❱ Medidas generales:
• Ingreso en UCI.
• Dieta absoluta, sonda nasogástrica o, mejor, nasoyeyunal. Suspender toda medicación que pueda ser responsable de dismotilidad intestinal.
• Maniobra de rolling: adoptar los cuatro decúbitos (supino, lateral derecho e izquierdo y prono) cada 15 minutos (una hora/total para completar la secuencia).
• NPT sólo en casos de enfermedad de Crohn; no ha demostrado eficacia en la colitis ulcerosa.
• Sueroterapia de corrección del desequilibrio hidroelectrolítico y acidobásico.
• Profilaxis de HDA por LAMG con IBP parenterales (omeprazol o pantoprazol).
• Profilaxis de tromboembolismo con heparina de bajo PM, subcutánea.
• Antibioterapia de amplio espectro para Gram-neg y anaerobios (por ejemplo, cefalosporina + metronidazol). Si la causa es Clostridium difficile el antibiótico de elección es vancomicina.
❱❱ Medidas específicas:
• En la colitis ulcerosa: corticoides por vía ev a dosis de 1-1,2 mg/kg de peso/día. Si fallan en 3-5 días, pasar a ciclosporina A ev a dosis de 3-5 mg/kg de peso/día.
• En la enfermedad de Crohn: NPT + corticoides a dosis altas por vía ev (no se ha demostrado beneficio con ciclosporina A).
• Si fallan ambos o se demuestra perforación del colon → cirugía (32-50% de los casos). American Association for the Study of Liver Diseases. Tavil AS, ed. Hepatology 2001;33:1321.
Síndrome de Ogilvie6 Medidas esenciales en el manejo del síndrome de Ogilvie (SO) es corregir cualquier factor precipitante incluyendo: infección, hipoxemia, hipovolemia y desequilibrios acidobásicos e hidroelectrolíticos, especialmente las concentraciones de K y Ca. Deben retirarse los opiáceos y los fármacos con efecto anticolinérgico. Los enemas de limpieza pueden ser efectivos ocasionalmente, pero hay que tener cuidado con el riesgo de perforación. Se ha empleado la neostigmina con cierto éxito (bolo de 2-2,5 mg), pero en los ancianos existe un mayor riesgo de efectos colinérgicos como bradicardia, hipotensión, sudoración, salivación excesiva y dolor abdominal. Especialmente en ancianos se debe monitorizar la función cardiovascular y disponer de atropina por si se producen bradiarritmias. La neostigmina está contraindicada en casos de bronquitis asmática. La naltrexona se ha utilizado cuando el SO ha sido precipitado por metadona o analgésicos narcóticos. Si las medidas mencionadas no son eficaces en un plazo de 48-72 horas se puede emplear la descompresión rectal, mediante una cánula anal, que puede ser útil si el sigma está dilatado, o la endos-
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cópica, mediante colonoscopia con aspiración y descompresión en todos los niveles del colon. En algunos casos es necesario repetir el procedimiento en varias ocasiones. La última posibilidad es la cecostomía no quirúrgica, por vía percutánea que tiene una morbilidad significativa, aunque menor que la cecostomía quirúrgica, que comporta riesgos adicionales10.
Megacolon crónico El enfoque del MC es siempre multidisciplinar e integra los cuidados del médico de atención primaria, dietista, gastroenterólogo, y en ocasiones un cirujano experto en colopatías. El tratamiento varía en función de la condición clínica del paciente en el momento de ser evaluado. En situaciones de “emergencia” con una marcada dilatación del colon, debe descartarse en primer lugar una perforación. En ausencia de perforación, el tratamiento inicial debe de ser conservador. Si existe impactación fecal deben establecerse las medidas oportunas para la desimpactación y la profilaxis de su recidiva. Pueden ser necesarios una sonda nasogástrica para descompresión del tracto digestivo superior y prevenir los vómitos (y la broncoaspiración), y la
37. Megacolon congénito y adquirido
Figura 5. La aparición de un megacolon tóxico en el contexto de un brote grave de una enfermedad inflamatoria constituye una indicación de cirugía. En la figura se observan el ciego y colon ascendente muy dilatados (izqda). Puede observarse la imagen macroscópica de la pieza de colectomía y una imagen microscópica con fenómenos de congestión vascular y hemorragia mucosa (véase también la figura 1).
descompresión del colon mediante colonoscopia. Esta última medida debe meditarse bien por dos razones: 1) tras la descompresión, la recidiva de la dilatación es la norma, y 2) una colonoscopia sin preparación del paciente tiene muchos riesgos. La sonda rectal o el tubo de descompresión por vía colonoscópica pocas veces vale la pena, ya que suele obstruirse por detritus o heces y deja de funcionar con rapidez. Una vez resuelto el episodio agudo deben excluirse posibles causas subyacentes y retirar o sustituir los medicamentos que causen dismotilidad o estreñimiento (ver tabla 3).
tes osmóticos como sales de magnesio, soluciones de fosfato o polietilenglicol o estimulantes como los derivados antraquinónicos o polifenólicos; 4) eventualmente pueden ser necesarios enemas pautados de limpieza (preferentemente de suero fisiológico) 2-3 veces por semana, para evitar que pasen más de 3 días sin defecar con el riesgo consiguiente de impactación de fecalomas. La colectomía total con anastomosis ileorrectal o ileostomía de descarga sólo debe indicarse en casos que no responden a ningún tratamiento y en circunstancias extremas.
En un paciente estable con MC el régimen terapéutico ambulatorio recomendado es el siguiente6: 1) reeducación esfinteriana por biorretroalimentación anorrectal cuando por manometría anorrectal se haya evidenciado un trastorno expulsivo; 2) instruir al paciente en medidas preventivas del estreñimiento (líquidos, fibra, rehabilitación musculatura abdominal); 3) uso juicioso de procinéticos y laxantes. Entre estos últimos pueden administrarse de un modo gradual y escalonado mucílagos como el plántago ovata (no aconsejable en ancianos), laxan-
Enfermedad de Chagas La ECh o Trypanosomiasis americana es una enfermedad parasitaria causada por Trypanosoma cruzi, protozoo flagelado, que se transmite comúnmente a los humanos por un insecto vector, un tipo de chinche que se alimenta de la sangre de los animales mamíferos. Si no se trata la fase aguda (lo que consigue curaciones del 60-90%), se desarrolla la fase crónica, asintomática para el 60-80% de los individuos infectados de por vida. Entre un 20-40%
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Sección 4. Intestino delgado y colon de los infectados crónicos desarrollan graves trastornos cardiovasculares y digestivos a lo largo de su existencia. Entre éstos destacan el megaesófago y el megacolon. Si la enfermedad crónica no es tratada puede resultar mortal por las complicaciones cardiovasculares, además de alterar gravemente la calidad de vida de los pacientes debido a la disfagia, el estreñimiento y la distensión abdominal11. El diagnóstico, basado en la sospecha clínica, es de laboratorio (inmunoanálisis) y parasitológico. Dado que no se dispone todavía de una vacuna, la única prevención es la lucha contra el vector; ello incluye tener en cuenta la posibilidad de transmisión por sangre contaminada o por órganos, en el curso de un trasplante. En España los donantes son evaluados mediante cuestionario, y los sospechosos de estar infectados, mediante tests de cribado de la enfermedad. El tratamiento de la E. de Chagas no se limita a los casos agudos. Los fármacos de elección son derivados nitroazólicos como benznidazol o nifurtimox, que aunque sólo consiguen menos del 60% de curaciones, pueden hacer que se enlentezca la progresión del daño cardiovascular, esofágico y cólico11-12. El problema de ambos fármacos es la gran frecuencia de efectos secundarios que comporta su administración. Así, el benznidazol puede ser causa de neuropatía periférica y supresión medular. Por su parte, el nifurtimox puede originar vómitos, dolor abdominal, inquietud, insomnio, desorientación y polineuritis, que son casi la regla dado que el tratamiento se administra durante 60-90 días. Estos efectos secundarios remiten tras finalizar el tratamiento12.
Bibliografía 1. Bixquert M. Estreñimiento. Enfermedad de Hirschsprung. En: Berenguer J, eds. Gastroenterología y Hepatología, 3ª ed. Elsevier, Madrid, 2002:268-79. 2. Mowat DR, Wilson MJ, Goosens M. Mowat-Wilson syndrome. J Med Genet 2003;40:305-10.
580
3. Boix J, Marhuenda C. Enfermedad de Hirschsprung. En: Vilardell F, ed. Enfermedades Digestivas, 2.ª ed. Aula Médica. Madrid, 1998:92025. 4. Kahn E, Daum F. Anatomía, histología, embriología y anomalías congénitas del intestino delgado y grueso, en Sleisenger & Fordtran, eds. 8.ª ed. En español, Elsevier-Saunders, Madrid, 2008:2061-91. 5. Jalan KN, Sircus W, Card WI. An experience of ulcerative colitis. I. Toxic dilation in 55 cases. Gastroenterology 1969;57:68-82. 6. Su Ch, Lichtenstein GR. Colitis ulcerosa, en Sleisenger & Fordtran, eds. Enfermedades digestivas y hepáticas, 8.ª ed. en español. ElsevierSaunders. Madrid, 2008:2499-548. 7. Camilleri M. Seudoobstrucción aguda y crónica. En: Sleisenger & Fordtran, eds. Enfermedades digestivas y hepáticas, 8.ª ed. en español. Elsevier-Saunders. Madrid, 2008:2679-702. 8. Hinojosa J, Nos P. Colitis Ulcerosa. En: Berenguer J, ed. Gastroenterología y Hepatología, 3.ª ed. Elsevier. Madrid, 2002:328-46. 9. Stenson WF, Korzenik J. Inflammatory bowel disease, en Yamada T, ed. Textbook of Gastroenterology, 4.ª ed. Williams & Wilkins. Lippincott, 2003:1699-759. 10. Remy P, Kumbum K, Carpenter S, Holmstrom B. Ogilvie syndrome. Emedicine/gastroenterology. December 2009. 11. Neva FA. Tripanosomiasis Americana (enfermedad de Chagas), en Cecil Tratado de Medicina Interna, 23.ª ed. en español. Elsevier España.Madrid, 2009:2383-87. 12. Wikipedia.org/wiki/Chagas disease, February 2011. 13. Serra J, de Diego M. Megacolon congénito y adquirido. En: Ponce J et al., ed. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas. 3.ª edición. Elsevier España S,L. Barcelona, 2011:167-74.
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Enfermedad diverticular del colon Adolfo Parra*, David Nicolás** *Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Central de Asturias **Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de Canarias. Tenerife
Concepto y epidemiología Los divertículos son protrusiones saculares (herniaciones) de la mucosa y submucosa a través de la capa muscular del colon. Estas saculaciones miden habitualmente entre 5-10 mm, aunque en ocasiones pueden alcanzar los 20 mm. La mayoría de los divertículos son falsos o de pulsión y están constituidos por mucosa y muscularis mucosae. El modo de expresión clínica de la enfermedad oscila desde la ausencia completa de síntomas, hasta el desarrollo de complicaciones diversas que incluyen la diverticulitis, la hemorragia digestiva baja y la perforación. La diverticulosis es la enfermedad cólica más frecuente en Occidente y llega a afectar al 10% de la población. Las personas mayores son más vulnerables. De hecho, el 50% de la población de más de 50 años presenta divertículos, siendo más frecuente en el sexo femenino. En menos del 5% se presenta antes de los 40 años, en cuyo caso es más frecuente en varones obesos (tabla 1). A diferencia del mundo occidental donde los divertículos afectan predominantemente al colon izquierdo (menor del 15% presentan divertículos en el colon derecho), en Oriente, donde la enfermedad es menos frecuente, la localización predominante (70%) es el hemicolon derecho.
Etiopatogenia Los divertículos se forman en los puntos débiles de la musculatura circular del colon, en el lugar de inserción de los vasa recta intramurales. No se conoce bien el mecanismo responsable de este trastorno, pero en su patogenia intervienen probablemente alteraciones anatómicas intrínsecas del colon y trastornos de la función motora1,2. En la mayoría de pacientes con diverticulosis izquierda, tanto las tenias (capas musculares longitudinales externas) como la capa muscular circular se encuentran engrosadas, debido a un exceso de
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer la epidemiológica, etiopatogenia y manifestaciones clínicas de la enfermedad diverticular del colon.
❱❱
Adquirir un conocimiento básico para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad diverticular no complicada.
❱❱
Facilitar recursos para un correcto manejo clínico de sus complicaciones: diverticulitis aguda y hemorragia.
1.
Hall J, Hammerich K, Roberts P. New paradigms in the management of diverticular disease. Curr Probl Surg 2010;47:680-735.
2.
Touzios JG, Dozois EJ. Diverticulosis and acute diverticulitis. Gastroenterol Clin North Am 2009;38:513-25.
3.
Barnert J, Messmann H. Diagnosis and management of lower gastrointestinal bleeding. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009;6:637-46.
REFERENCIAS CLAVE
elastina3. Al mismo tiempo, se ha documentado un aumento de la actividad motora en el colon. Ambos fenómenos condicionan un aumento de la presión intraluminal y un incremento de la segmentación intestinal (deformidad denominada miocosis). Esta excesiva segmentación condiciona un retraso en el transporte intestinal y un aumento de la absorción intestinal de agua. El aumento de la presión intraluminal propiciada por estos mecanismos facilitaría la transmisión del trabajo motor sobre la pared del colon dando lugar a la herniación de la mucosa. No todos los pacientes con diverticulos presentan segmentación colónica y aumento de la presión intra-
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 581
Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 1. Prevalencia de la diverticulosis en función de la edad y el género.
No complicada (75-80 %)
❱❱ Prevalencia según la edad
< 40 años
5%
40-60 años
30%
60-80 años
65%
Asintomática
❱❱ Prevalencia según el género < 50 años
Más frecuente en el sexo masculino
50–70 años
Ligeramente más frecuente en el sexo femenino
> 70 años
Más frecuente en el sexo femenino
Síntomas inespecíficos
Diverticulosis
No complicada (75-80 %) luminal, por lo que es posible que otros factores todavía desconocidos intervengan en la patogenia de esta enfermedad. Recientemente se ha propuesto una hipótesis alternativa4 en la que se postula que los divertículos se forman como consecuencia de una denervación vagal, trastorno que se ha relacionado con el envejecimiento. Como efecto compensatorio se produciría una hipersensibilidad colinérgica y una disfunción de la musculatura lisa del colon, facilitando la formación de los divertículos. Se ha sugerido que los síntomas persistentes tras la resolución de una diverticulitis pueden ser secundarios a una hipersensibilidad visceral, probablemente debida a lesión neural e hiperinervación tras regeneración neural. El hecho de que la enfermedad diverticular del colon afecte con mayor frecuencia a las sociedades industrializadas del mundo occidental ha hecho considerar que un bajo consumo de fibra constituye un factor de riesgo. Los consumos de dietas refinadas con bajo contenido en fibra se asocian a un tránsito lento (≈ 80 horas) y a un escaso volumen de heces (≈ 110 g/día). Una hipótesis atractiva es considerar que el aumento de la presión intracólica favorecida por estos mecanismos aumentaría el riesgo de herniación de la mucosa. Algunos estudios experimentales llevados a cabo en ratas sugieren efectivamente que una dieta con bajo contenido en fibra comporta un mayor riesgo de desarrollo de divertículos (50% vs 9%). Por otro lado, se ha observado que las alteraciones motoras descritas en pacientes con diverticulosis se normalizan con la ingesta de fibra.
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Asintomática
Síntomas inespecíficos
Figura 1. Presentación clínica de la enfermedad diverticular.
Otros factores de riesgo asociados al desarrollo de divertículos son el sedentarismo y la obesidad3. Aunque existe una asociación clara con la edad, la aparición de divertículos en personas de menos de 50 años comporta un mayor riesgo de diverticulitis con necesidad de cirugía. Otras complicaciones como la hemorragia diverticular inciden con mayor frecuencia en el varón.
Diverticulosis no complicada Clínica Aproximadamente el 75-80% de los pacientes con divertículos en el colon permanecen asintomáticos (figura 1). Un porcentaje indeterminado de pacientes con diverticulosis no complicada presentan síntomas inespecíficos como dolor abdominal de localización predominante en el hipogastrio y en hemiabdomen izquierdo, flatulencia o cambios del hábito intestinal, preferentemente estreñimiento5. El dolor suele exacerbarse con las comidas y mejorar tras la defecación. El cuadro padecido por estos pacientes es superponible, en gran medida, al de
38. Enfermedad diverticular del colon
Figura 2. El diagnóstico de diverticulosis no complicada, habitualmente asintomática, se suele efectuar durante la realización de un enema opaco (a) o una colonoscopia (b y c).
los pacientes con síndrome de intestino irritable (SII). La exploración del abdomen es normal y las determinaciones analíticas elementales no reflejan signos de alarma. Por esta razón, a menudo es difícil atribuir los síntomas de estos enfermos a la presencia de divertículos. Algunos autores consideran, de hecho, que ambas enfermedades pueden estar relacionadas.
Diagnóstico Durante muchos años el enema opaco fue la técnica de imagen más utilizada para el diagnóstico de la diverticulosis colónica (figura 2). Este procedimiento proporciona información sobre el número de divertículos y su localización. Muchos pacientes
son diagnosticados casualmente en el curso de un estudio radiológico para el diagnóstico de síntomas abdominales no relacionados con la diverticulosis. Sin embargo, el enema opaco es una prueba poco precisa y con una alta tasa de falsos negativos y positivos para el diagnóstico de pólipos o neoplasia cólica, tumores cuya incidencia aumenta también a partir de la quinta década de la vida. Por ello, actualmente se recomienda la realización de una colonoscopia a todos los pacientes con diverticulosis sintomática, con la intención de descartar la presencia de una neoplasia. Aunque hace años se consideraba que la colonoscopia podía incrementar el riesgo de perforación en pacientes con diver-
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Sección 4. Intestino delgado y colon tículosis no complicada, no existe ninguna prueba que permita sustentar esta afirmación (figura 2).
Tratamiento Algunos estudios longitudinales sugieren que una dieta rica en frutas y vegetales reduce de forma significativa el riesgo de complicaciones en los pacientes con enfermedad diverticular. No obstante, los niveles de evidencia son escasos y el grado de recomendación no puede basarse en estudios controlados y aleatorizados. En cualquier caso, existe un fundamento fisiopatológico para ofrecer este consejo a los pacientes, dado que la dieta rica en fibra induce un aumento del volumen fecal, disminuye la presión en la luz del colon y acelera el tránsito intestinal, lo que podría prevenir el engrosamiento de la capa muscular y la segmentación del colon (para lograr este efecto se aconseja consumir un mínimo de 32 g al día de fibra). Así, se debe mencionar el estudio de Aldoori y colaboradores6, donde la hipótesis del papel fisiopatológico de la fibra se vio notablemente reforzada tras incluir a 47.888 sujetos masculinos sanos y controlados durante un período de 4 años. La incidencia general de enfermedad diverticular fue del 0,75% y las dietas ricas en fibra tuvieron un efecto protector para el desarrollo de la enfermedad (RR de 0,63). El diagnóstico incidental de una diverticulosis no requiere tratamiento farmacológico ni seguimiento clínico alguno. La administración de antiespasmódicos o anticolinérgicos puede ser útil en el alivio de los síntomas superponibles a los de un SII. Sin embargo, no existen estudios controlados que avalen su utilización en diverticulosis asintomática. Por otra parte, se ha propuesto el empleo de rifaximina (antibiótico no absorbible) en la diverticulosis sintomática no complicada. Su utilización se justificaría porque algunos de los síntomas (dolor, distensión abdominal) pueden deberse a la presencia de gas intraluminal producido por la fermentación bacteriana. Existe evidencia proveniente de dos estudios abiertos que sugieren una mejoría sintomática con rifaximina administrada de forma intermitente durante 1 año (400 mg/12 h 7 días cada mes)7,8. Otros tratamientos ensayados incluyen el uso de prebióticos y mesalazina, en monoterapia o en combinación. En un estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y controlado, se evaluó la eficacia y la seguridad de la mesalazina, con o sin Lactobacillus casei (L. casei) en la prevención de la recurrencia de la diverticulosis sintomática. Tras la re-
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misión de un episodio sintomático de diverticulosis no complicada, 90 pacientes consecutivos fueron asignados aleatoriamente a tomar mesalazina, L. casei o mesalazina suplementada con L. casei. Tras 12 meses de tratamiento, todos los pacientes que llevaron el tratamiento combinado se encontraban asintomáticos en comparación con el 76,7% de los pacientes incluidos en los grupos con monoterapia, y tanto L. casei como mesalazina eran efectivos en mantener la remisión clínica9. Se ha sugerido que la administración de mesalazina en monoterapia durante 10 días al mes y durante un año puede aliviar la sintomatología de la enfermedad diverticular no complicada10,11.
Diverticulosis complicada Diverticulitis La diverticulitis es la complicación más frecuente de la enfermedad diverticular (10-25%) y ocurre cuando la abrasión de la mucosa, debida generalmente a la acción de fecalitos, conduce a una inflamación necrotizante de un divertículo12 (figura 3). Aproximadamente 1-2% de los sujetos con diverticulosis requerirán en algún momento un ingreso por este motivo y casi la mitad de éstos precisarán en algún momento un tratamiento quirúrgico. Se considera que la diverticulitis es no complicada cuando el cuadro se limita a la aparición de una peridiverticulitis, un flemón (o ambos) y complicada cuando aparecen signos de obstrucción, absceso, fístula o perforación libre a peritoneo. La clasificación de Hinchey diferencia cuatro estadios: estadio I, absceso pericólico localizado; estadio II, absceso
Figura 3. Divertículos en el colon sigmoide con fecalitos en su interior.
38. Enfermedad diverticular del colon
Figura 4. El enema opaco constituyó durante muchos años la prueba de imagen más empleada para el diagnóstico de diverticulitis aguda, si bien actualmente la tomografía computarizada es la prueba de elección. En la figura se observa un enema opaco con un segmento de sigma con divertículos y una estenosis secundaria al espasmo y edema de la mucosa. En la TC se observa un engrosamiento de la pared del sigma, y zonas de afectación inflamatoria de la grasa pericólica (flechas).
a distancia (retroperitoneal o pélvico); estadio III, peritonitis purulenta por rotura de un absceso pericólico, y estadio IV, peritonitis fecal con perforación libre de un divertículo13.
Clínica En la diverticulitis sigmoide, el síntoma más común es el dolor en la fosa iliaca izquierda, aunque este síntoma puede faltar en pacientes inmunodeprimidos. No es infrecuente que el paciente acuda al médico cuando han pasado 48-72 h desde el comienzo de los síntomas. En la diverticulitis derecha, el cuadro es generalmente superponible al de una apendicitis aguda. La fiebre es frecuente, aunque sólo en los casos más graves aparecen signos de shock. Otros síntomas que pueden aparecer son la diarrea, el estreñimiento y las náuseas. El estreñimiento puede deberse al atrapamiento de asas de intestino delgado en el tejido inflamatorio, a irritación peritoneal, o a la formación de una estenosis.
No es inhabitual la aparición de síntomas miccionales. Éstos pueden ser debidos a la irritación de la vejiga por el proceso inflamatorio adyacente o a la aparición de una fístula colovesical (véase más adelante). Algunas de las manifestaciones de la diverticulitis aguda sólo aparecen en los casos con complicaciones. Tal es el caso de los pacientes que desarrollan un absceso intraabdominal. Éstos presentan fiebre alta y persistente a pesar del tratamiento antibiótico y a menudo una masa palpable e hipersensible en el abdomen. Los enfermos que desarrollan una fístula colovesical o colovaginal pueden referir neumaturia o fecaluria y los enfermos con estenosis, clínica de cierre abdominal. Esta última es más frecuente en los pacientes que han presentado episodios previos. En estos casos se suman el efecto del espasmo y edema propios de la inflamación aguda y la fibrosis retráctil que acontece después de la colagenización reparativa de episodios de in-
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Sección 4. Intestino delgado y colon flamación previa. La compresión extrínseca por un absceso peridiverticular también puede provocar estenosis. En tal caso el enfermo desarrolla un cuadro de distensión abdominal, náuseas y dificultad para la emisión de heces y gases. La perforación a peritoneo libre es infrecuente.
Diagnóstico El diagnóstico de diverticulitis aguda se basa primordialmente en los datos proporcionados por la clínica. La exploración suele revelar la presencia de dolor a la palpación superficial y profunda con signos de irritación peritoneal o empastamiento con efecto de masa. Más del 50% de los casos muestran leucocitosis y algunos pacientes presentan piuria cuando hay inflamación próxima a las vías urinarias y bacteriuria en caso de fístula colovesical. La Rx simple de abdomen puede mostrar distensión de asas y niveles hidroaéreos en caso de íleo u oclusión y neumoperitoneo en los raros casos de perforación. La radiografía de tórax aporta información complementaria de la condición cardiopulmonar en pacientes de edad avanzada. Cuando existen dudas en el diagnóstico, la tomografía computarizada (TC) constituye, hoy en día, la modalidad de imagen de elección para la diverticulitis aguda debido a su especificidad y sensibilidad. La TC está igualmente indicada ante la sospecha de diverticulitis complicada, en pacientes graves o en caso de deterioro clínico importante14. El examen debe realizarse, en lo posible, con contraste hidrosoluble por vía oral, y con contraste iv. La TC puede valorar patología cólica intra- y extraluminal, evaluar los tejidos circundantes, definir la afectación de órganos adyacentes y descartar otras patologías, como la apendicitis o afecciones ginecológicas (figura 4). Otro aspecto que hace de la TC la prueba de elección en la diverticulitis aguda es la posibilidad de intervención terapéutica, como el drenaje percutáneo de abscesos (ver más adelante)15. La ecografía es una técnica igualmente útil en el diagnóstico de la diverticulitis aguda (especialmente en personas delgadas), y puede demostrar signos de engrosamiento mural y abscesos. Además permite guiar drenajes percutáneos de estos últimos. Sus ventajas principales son su bajo coste y su carácter no invasivo. Además permite el diagnóstico diferencial con patología ginecológica en mujeres. Su mayor inconveniente es que se trata de una técnica operador-dependiente.
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El enema opaco (EO) fue durante años la técnica de elección para el diagnóstico de la diverticulitis aguda. Sin embargo, debe considerarse que la diverticulitis es un proceso eminentemente extraluminal y que la ECO/TC proporcionan mayor información. Además no está exento de riesgos. En caso de realizarse se recomienda con contraste hidrosoluble y con baja presión. Los hallazgos sugestivos de diverticulitis son la presencia de divertículos, engrosamiento de pliegues mucosos, espasmo local, rigidez de la pared colicaica, extravasación del contraste y la presencia de trayectos fistulosos3. La colonoscopia está contraindicada ante la sospecha de una diverticulitis aguda por el riesgo de perforación. Una vez que el episodio inflamatorio cede puede realizarse para descartar otras patologías, especialmente el cáncer colorrectal que puede debutar con un episodio de inflamación visceral secundario a la abscesificación del tumor y plantear un problema de diagnóstico diferencial. Se han descrito igualmente episodios de colitis isquémica secundarios a la oclusión del colon por diverticulitis. La presencia de rectorragia debe despertar la sospecha clínica en tales casos, especialmente en los pacientes con factores de riesgo vascular. Otros procesos que deben ser considerados en el diagnóstico diferencial son la apendicitis aguda, la enfermedad pélvica inflamatoria, la enfermedad inflamatoria intestinal, el SII, colitis isquémica, pielonefritis, absceso tubo-ovárico, litiasis ureteral, torsión ovárica, vólvulo del colon y endometriosis3.
Tratamiento (figura 5) Diverticulitis no complicada En la diverticulitis no complicada (75%) es posible realizar en ocasiones el tratamiento de forma ambulatoria. Éste puede ser aplicado a los enfermos que presentan síntomas leves, toleran la vía oral, y no muestran ninguna evidencia de enfermedad diverticular complicada15. Estos pacientes pueden ser tratados con dieta líquida, para mantener una adecuada hidratación, y antibióticos por vía oral con actividad frente a bacilos Gramnegativos y anaerobios (fundamentalmente Escherichia Coli y Bacteroides fragilis). El tratamiento debe mantenerse durante 7-10 días. Remitimos al lector a una revisión reciente donde puede consultar las pautas antibióticas más adecuadas de acuerdo a una guía de consenso16. Los opiáceos deben evitarse por aumentar la presión intracólica. Los enfermos que
38. Enfermedad diverticular del colon no mejoran después de un período de 48-72 h o aquellos que presentan deterioro clínico deben ser hospitalizados así como llevar a cabo exploraciones que permitan descartar la presencia de complicaciones. En los pacientes ingresados con signos inflamatorios de mayor intensidad se procederá al reposo intestinal, sueroterapia y antibioterapia intravenosa. Las pautas antibióticas suelen incluir metronidazol o clindamicina para cubrir anaerobios, y una cefalosporina de tercera generación, un aminoglucósido o una quinolona para los Gramnegativos. Al mejorar el cuadro inicial se puede ir aumentando la consistencia de los alimentos ingeridos. Una vez pasado el episodio agudo, existe la recomendación de llevar a cabo una colonoscopia en un intervalo de 6-8 semanas con el objetivo de descatar la presencia de una neoplasia (Grado 2B), especialmente si se trata de un primer episodio. A su vez suele recomendarse aumentar el consumo de fibra, ya que algunos datos sugieren que ésta reduce el riesgo de recurrencia de la diverticulitis y previene la aparición de nuevos divertículos. Ensayos clínicos recientes han demostrado que la asociación entre fibra y rifaximina no sólo disminuye los síntomas asociados de la diverticulosis, como la distensión o el dolor abdominal, sino que esta asociación disminuye el riesgo de desarrollar un episodio de diverticulitis Por otro lado, la rifaximina potencia los efectos beneficiosos de la fibra, al evitar su degradación por la flora bacteriana. En estos estudios, se observó que la administración del antibiótico a largo plazo fue segura y bien tolerada por los pacientes, confirmando la utilidad de esta estrategia terapéutica7,8,17-20. No se ha demostrado que la mesalazina administrada en monoterapia pueda disminuir la incidencia de diverticulitis a largo plazo11. Clásicamente se ha postulado que tras un segundo episodio de diverticulitis aguda no complicada, resulta recomendable un tratamiento quirúrgico entre 4 y 6 semanas después de la resolución de la inflamación (figura 5). Esta recomendación en basa en que los episodios recurrentes responden peor al tratamiento conservador y tienen mayor mortalidad. Ciertamente, se carece de estudios que hayan comparado esta estrategia con otras más conservadoras. Por lo tanto, la decisión de someter a un paciente a tratamiento quirúrgico debe hacerse de forma individualizada considerando diversos factores como la edad, las comorbilidades asociadas, la gravedad y la frecuencia de los episodios de diverti-
culitis, así como la presencia de síntomas continuos tras la resolución de un episodio agudo15. El tratamiento quirúrgico electivo comprende la exéresis del colon afecto (generalmente el sigmoides) por vía abierta o laparoscópica. El abordaje laparoscópico ofrece menor incidencia de infección de la herida quirúrgica y de íleo postoperatorio, así como menores requerimientos transfusionales21. En los pacientes inmunodeprimidos se recomienda tratamiento quirúrgico después del primer episodio, ya que el diagnóstico puede ser difícil, siendo más frecuente la necesidad de tratamiento quirúrgico, el riesgo de perforación y la mortalidad22. También se ha recomendado la resección quirúrgica en los pacientes que han presentado un primer episodio de diverticulitis antes de los 40 años. Esta actitud se basa en que la enfermedad suele ser más agresiva (mayor del 60% cursan con complicaciones), el riesgo de recurrencia es mayor y la cirugía tiene poco riesgo (menor tasa de comorbilidades)23.
Diverticulitis complicada Absceso El absceso constituye la complicación supurativa de un flemón y debe sospecharse cuando persisten la fiebre y la leucocitosis, a pesar del tratamiento antibiótico, o ante la presencia de una masa en la exploración. El diagnóstico puede realizarse por ecografía o TC. Los abscesos de pequeño tamaño pueden ser manejados de forma conservadora con antibióticos iv. Si el enfermo no responde a esta medida o el absceso tiene un tamaño superior a 4-5 cm debe indicarse su drenaje percutáneo guiado por ecografía o por tomografía computarizada. Hoy en día, sólo los abscesos de difícil abordaje, multiloculados o refractarios al drenaje percutáneo son tributarios de cirugía. En el resto de los casos, el abordaje debe de ser conservador, procediendo a la retirada del drenaje cuando el débito es mínimo (menor de 10 cm3).
Fístula Las fístulas más frecuentes son las colovesicales. Éstas predominan en varones por la protección que ejerce el útero en las mujeres; de hecho en la mitad de los casos de mujeres existe el antecedente de una histerectomía24. Los síntomas más frecuentes son la neumaturia y la fecaluria, siendo extraordinaria la eliminación de orina con las heces. Le siguen en frecuencia las fístulas colovaginales, coloentéricas, y colouterinas. La TC es útil en el estu-
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Diverticulitis
Aislada y no complicada*
Recurrente y no complicada**
Complicada***
Quiescente***
Antibioterapia Observación
Considerar cirugía
Antibioterapia
Antibioterapia cirugía
Grupos de alto riesgo • Inmunocomprometidos • Intervalos cortos entre episodios
Obstrucción o estenosis • Considerar prótesis • Cirugía
Fístula • Cirugía tras resolución del proceso inflamatorio
Absceso • Drenaje percutáneo • Cirugía tras resolución del proceso inflamatorio
Perforación • Cirugía urgente
* Episodio aislado de diverticulitis aguda. ** Episodios múltiples de diverticulitis aguda. *** Diverticulitis aguda asociada a absceso, obstrucción, fístula o perforación. **** Diverticulitis aguda asociada a sintomatología continua, crónica.
Figura 5. Algoritmo terapéutico de la diverticulitis (modificada de Touzios y Dozois15)
dio de las fístulas colovesicales, ya que además de mostrar neumaturia permite evaluar la extensión y grado de la inflamación pericólica. El enema opaco confirma la existencia de divertículos, pero sólo muestra la fístula en la mitad de los casos. La cistoscopia permite detectar anomalías vesicales en la mayoría de ellos. El tratamiento de las fístulas suele ser quirúrgico. En las colovesicales suele ser suficiente con la resección de la zona diverticular,
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pudiendo preservar la vejiga en la mayoría de las ocasiones.
Obstrucción Ésta puede ser una complicación tanto aguda como crónica de la diverticulitis aguda. Ya se ha mencionado que su etiología puede ser multifactorial. Cuando la oclusión es el resultado del edema y espasmo asociados a la inflamación, los síntomas se resuelven al desaparecer el proceso inflamatorio. Si
38. Enfermedad diverticular del colon la estenosis es debida a la compresión extrínseca de un absceso peridiverticular, habitualmente se requiere de su drenaje percutáneo o quirúrgico. Finalmente cuando la oclusión es el resultado de una estenosis retráctil secundaria a la reparación cicatricial de episodios previos (a veces subclínicos) puede ser necesaria la exéresis quirúrgica del segmento afectado. La cirugía está igualmente indicada cuando existen dudas acerca de la naturaleza benigna de la estenosis. En este punto debe considerarse que la colonoscopia puede no resolver el diagnóstico diferencial en aproximadamente la tercera parte de los casos. La inserción de prótesis metálicas autoexpandibles, con el fin de evitar la cirugía urgente y en dos fases, ha sido descrita como una alternativa terapéutica permitiendo posteriormente la cirugía electiva25.
Perforación libre Es inhabitual y acontece de forma más frecuente en los pacientes inmunocomprometidos. El tratamiento consiste en la cirugía urgente (figura 6).
Tratamiento quirúrgico en la enfermedad diverticular del colon Como ya se ha mencionado, tradicionalmente el tratamiento quirúrgico electivo se ha venido indicando en pacientes que han presentado al menos un episodio de diverticulitis aguda complicada o dos o más ataques de diverticulitis aguda no complicada. Sin embargo, las evidencias más recientes sugieren que esta aproximación puede no ser apropiada para todos los casos, debiendo ponderar siempre el riesgo-beneficio de la indicación sobre una base individualizada. El margen proximal de resección debe incluir las zonas con engrosamien-
to anómalo de la pared cólica, no siendo necesario extirpar todos los segmentos con divertículos. El margen distal debe llegar al recto para reducir la recidiva postoperatoria (que ocurre en el 10% de los pacientes)26. La técnica más frecuente es la resección y anastomosis primaria, siendo contraindicaciones relativas la contaminación intraabdominal y la incapacidad para realizar el lavado prequirúrgico del colon proximal. En el tratamiento urgente de la diverticulitis complicada, la técnica más empleada a lo largo del tiempo ha sido la resección con colostomía sigmoidea y cierre del muñón rectal (procedimiento de Hartmann), procediendo a restablecer la continuidad intestinal y retirar la colostomía en un tiempo aproximado de 3-6 meses. Hoy en día se aboga por la resección segmentaria con anastomosis en grupos seleccionados en pacientes, hallándose formalmente contraindicado en aquellos que presentan signos de peritonitis purulenta o fecaloidea (estadíos III y IV de Hinchey), así como en los enfermos con malnutrición, inmunosupresión o comorbilidades graves. En estos subgrupos, la aproximación tradicional (Hartmann) sigue siendo la mejor opción.
Historia natural El 75% de los casos de diverticulitis cursa sin complicaciones (peridiverticulitis con o sin flemón). La gran mayoría de estos pacientes pueden ser manejados con tratamiento conservador. En un 30% de ellos aproximadamente se producirá a lo largo de su vida un segundo episodio de diverticulitis, en cuyo caso la sintomatología recurrente es la tónica, salvo que el segmento afectado sea extirpado quirúrgicamente. De los pacientes que no experimentan un segundo ataque de diverticulitis (70%),
Figura 6. Imagen de una diverticulitis con perforación a peritoneo libre.
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Sección 4. Intestino delgado y colon la mitad presentarán dolor abdominal recurrente. El 25% de las diverticulitis cursan con complicaciones (véase más arriba) y son subsidiarias, por lo tanto, de tratamiento quirúrgico (una excepción son los abscesos que logran ser drenados por vía percutánea). Un 10% de los pacientes con diverticulitis complicada presentarán nuevos episodios de inflamación en los divertículos que permanecen en las áreas no extirpadas o que aparecen de nuevo.
Hemorragia diverticular La hemorragia diverticular se produce por la rotura de los vasa recta a nivel de la cúpula o del cuello del divertículo. Aunque se han observado alteraciones estructurales en la pared de dichos vasos, la inflamación es escasa o nula. Aparece en 3-5% de pacientes con diverticulosis, y es responsable de hasta el 40% de episodios de hemorragia digestiva baja27. Muchos episodios de hemorragia diverticular vienen precedidos de la ingesta de AINE, hasta el punto de haberse considerado como un cofactor responsable o determinante del sangrado. Un aspecto interesante es que la lesión responsable de la hemorragia se localiza en el colon proximal en la mitad de las ocasiones, a pesar de que los divertículos se localizan con mayor frecuencia en el colon distal. Se ha postulado que ello puede deberse a que los divertículos proximales son más anchos, quedando los vasa recta más expuestos a las agresiones. La hemorragia suele ser de volumen abundante y en una tercera parte requiere de soporte transfusional. Cede espontáneamente en 75% de los casos, pero una tercera parte de éstos experimentan recidiva hemorrágica. En la figura 7, se presenta la aproximación al manejo de la hemorragia digestiva baja (incluida la diverticular). En los pacientes con sangrado activo por diverticulosis y hemodinámicamente estables, se ha propuesto la realización de una colonoscopia a la mayor brevedad posible (tras un lavado rápido con solución de polietilenglicol) e idealmente dentro de las primeras 12-24 horas. Ello permite detectar con mayor probabilidad el origen del sangrado y aplicar en muchos casos un tratamiento hemostático (inyección de adrenalina, métodos térmicos o clips hemostáticos), cuando logra visualizarse un estigma de sangrado activo o reciente (figura 6). Aunque existen estudios que parecen demostrar que este proceder comporta una reducción en el número de recidivas precoces14, recientes datos obtenidos de un modo prospectivo y aleatorizado no permiten concluir que la endoscopia “urgente”
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comporte diferencias significativas en términos de mortalidad, estancia hospitalaria, requerimientos transfusionales, tasas de recidiva y necesidad de cirugía28. Tampoco existen estudios suficientemente amplios y con seguimiento prolongado como para poder afirmar que la intervención endoscópica tenga efecto sobre las tasas de sangrado a largo plazo. En todo caso, las recomendaciones deben tener en cuenta la experiencia, disponibilidad y equipamiento del medio en que son atendidos estos pacientes28. Finalmente, la angiografía selectiva permite localizar la hemorragia y aplicar tratamiento hemostático farmacológico o mediante embolización con microcoils, con una eficacia del 80% en manos expertas29. Para poder localizar la hemorragia mediante esta técnica se requiere un débito mínimo de 1 ml/min. El empleo de la videocápsula endoscópica se reserva para los casos en los que un examen mediante gastroscopia y colonoscopia han sido negativos, a fin de descartar la posibilidad de que el origen de la hemorragia digestiva se encuentre en el intestino delgado, lo que ocurre en aproximadamente el 5% de las hemorragias digestivas. Esta técnica y la enteroscopia de doble balón son complementarias permitiendo la segunda el tratamiento de lesiones detectadas con la videocápsula30. La cirugía urgente permite controlar el sangrado diverticular en el 90% de los casos, y se reserva para aquellos pacientes con inestabilidad hemodinámica que no responden a las medidas habituales, politransfundidos (menor de 2 litros), o con hemorragia recurrente masiva. Están justificados todos los esfuerzos razonables para localizar preoperatoriamente la lesión hemorrágica, porque el pronóstico de la colectomía a ciegas en la hemorragia masiva es sombrío, con tasas de mortalidad de hasta el 30%31,32.
Bibliografía 1. Bassotti G, Chistolini F, Morelli A. Pathophysiological aspects of diverticular disease of colon and role of large bowel motility. World J Gastroenterol 2003;9:2140-2. 2. Stollman N, Raskin JB. Diverticular disease of the colon. Lancet 2004;363(9409):631-9. 3. Hall J, Hammerich K, Roberts P. New paradigms in the management of diverticular disease. Curr Probl Surg 2010;47:680-735. 4. Yun AJ, Bazar KA, Lee PY. A new mechanism for diverticular diseases: aging-related vagal withdrawal. Med Hypotheses 2005;64:252-5.
38. Enfermedad diverticular del colon
Hematoquecia
¿Estabilidad hemodinámica? No Estabilización del paciente No posible
Colonoscopia
Posible Lesión sangrante detectada
Gastroscopia
Sin lesiones sangrantes
No Localización de la lesión sangrante
Tratamiento endoscópico
Gastroscopia
Si fracaso terapéutico
Lesión sangrante no detectada
Arteriografía + embolización Cirugía
Enteroscopia con videocápsula
Sí Tratamiento endoscópico
Imposibilidad de localización del punto sangrante por hemorragia grave
Lesión en intestino delgado
Enteroscopia de doble balón
Ausencia de lesión sangrante
Observación
Figura 7. Algoritmo diagnóstico y terapéutico de la hemorragia digestiva baja (modificada de Barnet y Messmann33)
5. Papaconstantinou HT SC. Diverticular disease of the colon. In: Weinstein WM HC, Bosch J, ed. Clinical Gastroenterology and Hepatology: Elsevier Mosby; 2005:463-72. 6. Aldoori WH, Giovannucci EL, Rimm EB, Wing AL, Trichopoulos DV, Willett WC. A prospective study of diet and the risk of symptomatic diverticular disease in men. Am J Clin Nutr 1994;60:757-64.
7. Latella G, Pimpo MT, Sottili S et al. Rifaximin improves symptoms of acquired uncomplicated diverticular disease of the colon. Int J Colorectal Dis 2003;18:55-62. 8. Papi C, Ciaco A, Koch M, Capurso L. Efficacy of rifaximin in the treatment of symptomatic diverticular disease of the colon. A multicentre double-blind placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:33-9.
591
Sección 4. Intestino delgado y colon 9. Tursi A, Brandimarte G, Giorgetti GM, Elisei W. Mesalazine and/or Lactobacillus casei in preventing recurrence of symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon: a prospective, randomized, open-label study. J Clin Gastroenterol 2006;40:312-6. 10. Comparato G, Fanigliulo L, Cavallaro LG et al. Prevention of complications and symptomatic recurrences in diverticular disease with mesalazine: a 12-month follow-up. Dig Dis Sci 2007;52:2934-41. 11. Gatta L, Di Mario F, Curlo M et al. Long-term treatment with mesalazine in patients with symptomatic uncomplicated diverticular disease. Intern Emerg Med 2011. 12. Ludeman L, Warren BF, Shepherd NA. The pathology of diverticular disease. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2002;16:543-62. 13. Hinchey EJ, Schaal PG, Richards GK. Treatment of perforated diverticular disease of the colon. Adv Surg 1978;12:85-109. 14. Stollman NH, Raskin JB. Diagnosis and management of diverticular disease of the colon in adults. Ad Hoc Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1999;94:3110-21. 15. Touzios JG, Dozois EJ. Diverticulosis and acute diverticulitis. Gastroenterol Clin North Am 2009;38:513-25. 16. Tellado J, Sitges-Serra A, Barcenilla F et al. Pautas de tratamiento antibiótico empírico de las infecciones intraabdominales. Emergencias 2005;17:221-7. 17. Rocco A, Compare D, Caruso F, Nardone G. Treatment options for uncomplicated diverticular disease of the colon. J Clin Gastroenterol 2009;43:803-8. 18. Colecchia A, Vestito A, Pasqui F et al. Efficacy of long term cyclic administration of the poorly absorbed antibiotic Rifaximin in symptomatic, uncomplicated colonic diverticular disease. World J Gastroenterol 2007;13:264-9. 19. D’Inca R, Pomerri F, Vettorato MG et al. Interaction between rifaximin and dietary fibre in patients with diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:771-9. 20. Kasturi KS, Mummadi RR, Jaganmohan S. Cyclical rifaximin for symptomatic, uncomplicated diverticular disease: a metaanalysis. Gastroenterology 2008;134(suppl 1):A399.
592
21. Siddiqui MR, Sajid MS, Qureshi S, Cheek E, Baig MK. Elective laparoscopic sigmoid resection for diverticular disease has fewer complications than conventional surgery: a meta-analysis. Am J Surg 2010;200:144-61. 22. Schoetz DJ, Jr. Uncomplicated diverticulitis. Indications for surgery and surgical management. Surg Clin North Am 1993;73:965-74. 23. Aydin HN, Remzi FH. Diverticulitis: when and how to operate? Dig Liver Dis 2004;36:435-45. 24. Woods RJ, Lavery IC, Fazio VW, Jagelman DG, Weakley FL. Internal fistulas in diverticular disease. Dis Colon Rectum 1988;31:591-6. 25. Small AJ, Young-Fadok TM, Baron TH. Expandable metal stent placement for benign colorectal obstruction: outcomes for 23 cases. Surg Endosc 2008;22:454-62. 26. Kohler L, Sauerland S, Neugebauer E. Diagnosis and treatment of diverticular disease: results of a consensus development conference. The Scientific Committee of the European Association for Endoscopic Surgery. Surg Endosc 1999;13:430-6. 27. Elta GH. Urgent colonoscopy for acute lower-GI bleeding. Gastrointest Endosc 2004;59:402-8. 28. Green BT, Rockey DC, Portwood G et al. Urgent colonoscopy for evaluation and management of acute lower gastrointestinal hemorrhage: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2005;100:2395-402. 29. Funaki B, Kostelic JK, Lorenz J et al. Superselective microcoil embolization of colonic hemorrhage. AJR Am J Roentgenol 2001;177:829-36. 30. Ladas SD, Triantafyllou K, Spada C et al. European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE): recommendations (2009) on clinical use of video capsule endoscopy to investigate small-bowel, esophageal and colonic diseases. Endoscopy 2010;42:220-7. 31. Chapman J, Davies M, Wolff B et al. Complicated diverticulitis: is it time to rethink the rules? Ann Surg 2005;242:576-81; discussion 81-3. 32. McGuire HH, Jr. Bleeding colonic diverticula. A reappraisal of natural history and management. Ann Surg 1994;220:653-6. 33. Barnert J, Messmann H. Diagnosis and management of lower gastrointestinal bleeding. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009;6:637-46.
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Diarrea aguda de naturaleza infecciosa Santos Santolaria, Ramón Guirao*, Blanca Belloc* Unidad de Gastroenterología. Hospital San Jorge, Huesca *Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge, Huesca
Introducción La diarrea aguda infecciosa es un síndrome caracterizado por la inflamación o disfunción del intestino producida por un microorganismo o sus toxinas, que aparece en una persona hasta ese momento asintomática. Clínicamente se caracteriza por la aparición de diarrea aguda (menos de 14 días), definida por la realización de 3 o más deposiciones diarias de menor consistencia, acompañada frecuentemente de otros síntomas como sensación nauseosa, vómitos, dolor abdominal y fiebre. La forma de adquisición suele ser por contagio de persona a persona o más frecuentemente por la ingesta de alimentos o agua contaminada, y en la mayoría de los casos el cuadro clínico cede espontáneamente en el transcurso de varios días 1. La diarrea aguda infecciosa representa la primera o segunda causa de muerte en la mayoría de los países en vías de desarrollo, fundamentalmente en niños como consecuencia de estados de deshidratación, y constituye una patología muy prevalente. En Estados Unidos, se ha estimado que existen entre 200-300 millones de nuevos casos de diarrea aguda cada año y esta cifra podría incluso estar infraestimada debido a que la mayoría de los episodios son autolimitados y los pacientes no solicitan asistencia médica. La repercusión económica de estas infecciones no es menos importante ya que a los costes médicos se deben añadir los derivados de la pérdida de productividad laboral que podrían alcanzar los 23 billones de dólares/año en Estados Unidos 2. La mayoría de los episodios de diarrea aguda infecciosa van a ser autolimitados y no van a precisar un estudio diagnóstico específico. La historia
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer las causas más frecuentes de diarrea de naturaleza infecciosa en la comunidad.
❱❱
Subrayar la importancia de la semiología clínica para un abordaje correcto del síndrome.
❱❱
Establecer las claves para un manejo costeefectivo del paciente con diarrea aguda. REFERENCIAS CLAVE
1.
Montoro M. Gastroenteritis infecciosas. En: Farreras-Rozman (ed.). Medicina interna, 16ª edición. Elsevier. Barcelona, 2008:222-230.
2.
Guerrant RL, Van Gilder T, Steiner TS, Thielman NM, Slutsker L, Tauxe RV, et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin Infect Dis 2001;32: 331-51.
3.
Thielman, NM, Guerrant RL. Acute infectious Diarrhea. N Engl J Med 2004;350: 38-47.
clínica y la exploración clínica constituyen elementos primordiales en el manejo de estos pacientes ya que nos permiten identificar aquellos casos que debido a su gravedad sí van a precisar de un estudio diagnóstico y un tratamiento específico 3.
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 593
Sección 4. Intestino delgado y colon
Aproximación al paciente con diarrea aguda Se define como diarrea la emisión de heces líquidas o de menor consistencia, lo que ordinariamente se acompaña de un incremento en la frecuencia del ritmo deposicional. Este síntoma expresa una alteración en la función normal del intestino, que se traduce en un mayor contenido de agua en las evacuaciones (más de 200 cm3/24 h). El término diarrea aguda lleva implícita la consideración de un tiempo de evolución inferior a 2-3 semanas. Aunque existen múltiples causas que pueden ocasionarla (tabla 1), la mayoría de las veces va a tener un origen infeccioso. Básicamente se considera que existen cuatro mecanismos implicados en la fisiopatología de la diarrea: 1) aumento de la osmolaridad del contenido luminal (diarrea osmótica); 2) disminución de la absorción o aumento en la secreción intestinal (diarrea secretora); 3) alteraciones en la motilidad; 4) exudación de sangre, moco y proteínas (diarrea inflamatoria). La mayoría de las infecciones del tracto gastrointestinal van a causar diarrea por un mecanismo secretor (bacterias enterotoxígenas) o inflamatorio (bacterias enteroinvasivas, Entamoeba hystolitica, etc.). Las toxinas bacterianas se pueden clasificar en citotónicas (Vibrio, E. coli enterotoxigénico, etc.) y citotóxicas (Shigella, E. coli enterohemorrágico, etc.). Las primeras aumentan la secreción intestinal por activación de enzimas intracelulares (como la adenilato ciclasa) sin producir daño en la superficie epitelial, mientras que las segundas inducen la secreción por daño directo sobre el enterocito. En ocasiones, puede existir una diarrea osmótica en relación con una malabasorción de disacáridos como consecuencia de una afectación de las vellosidades intestinales (Giardia lamblia, virus) 2.
Historia clínica y examen físico La primera cuestión que debe plantearse es si el paciente tiene realmente una diarrea, porque no es infrecuente que se interpreten como diarrea frecuentes emisiones de escíbalos o simplemente varias deposiciones de consistencia normal. Si el paciente presenta efectivamente una diarrea, el siguiente paso a realizar es evaluar su gravedad. Ésta depende fundamentalmente de dos factores: la virulencia del agente patógeno y el estado inmunitario del paciente. En relación con el primero de los factores mencionados, debemos distinguir la diarrea inducida por agentes enterotoxígenos, de
594
TABLA 1. Causas de diarrea aguda ❱❱
Infecciosa.
•
Bacterias.
– Enteroinvasivas.
– Enterotoxígenas.
•
Virus.
– Norovirus (Norwalk) , rotavirus, adenovirus, astrovirus.
– Citomegalovirus. Parásitos: Giardia lamblia, Cryptosporidium, Microsporidium, Enamoeba histolytica.
•
• Hongos: Candida albicans, Histoplasma.
•
Fármacos.
•
Aditivos alimentarios.
•
Tóxicos.
•
Colitis isquémica.
•
Enfermedad inflamatoria intestinal*.
•
Enteritis rádica.
•
Sepsis generalizada.
•
Inflamación pélvica.
•
Impactación fecal.
•
Estrés psicológico.
❱❱
No infecciosa.
* Aunque se conceptúa como causa de diarrea de curso crónico y recidivante, se debe considerar esta posibilidad ante cualquier episodio de diarrea aguda de características exudativas, dado que puede tratarse de un primer brote de la enfermedad.
aquella producida por gérmenes enteroinvasivos. Los primeros provocan pérdidas importantes de agua y electrolitos con deshidratación, en tanto que los segundos conducen a un estado inflamatorio de la mucosa con exudación de moco, sangre y proteínas, así como presencia de leucocitos polimorfonucleares en las heces (tabla 2). En relación con el segundo punto, las edades extremas de la vida, la existencia de algún estado de inmunosupresión (VIH, tratamiento inmunosupresor, enfermedades autoinmunes, etc.) o enfermedades crónicas graves (insuficiencia hepática, insuficiencia renal crónica, insuficiencia cardiaca y/o respiratoria) agravan el pronóstico de la diarrea. Aquellos pacientes porta-
39. Diarrea aguda de naturaleza infecciosa TABLA 2. Microorganismos asociados a diarrea inflamatoria ❱❱
Virus Citomegalovirus 1.
•
•
Shigella 1.
•
E. coli enteroinvasivo 2.
•
E. coli enterohemorrágico.
•
Plesiomona shigelloides 1.
•
Clostridium difficile 1.
•
Campylobacter jejuni 1,2.
•
Vibrio parahemolítico
•
Salmonella tiphy.
•
Salmonella enteritidis.
•
Yersinia enterocolítica 1.
•
Trichenella espirales.
•
Spirilum.
❱❱
Bacterias
❱❱
De una forma general, los signos asociados a una mayor gravedad de la diarrea son: ❱❱ Duración superior a tres días. ❱❱ Síntomas y/o signos de deshidratación (sed intensa, sequedad de piel y mucosas, hipotensión ortostática y/o disminución del ritmo de diuresis). ❱❱ Carácter inflamatorio de la diarrea. La presencia de alguno de estos signos justifica la necesidad de llevar a cabo una investigación del agente etiológico y a menudo obliga a tratar al paciente en un medio hospitalario (tabla 4).
Parásitos
•
Entamoeba histolytica .
•
Balantidium coli.
•
Schistosoma.
3
Puede causar diarrea acuosa o mucosanguinolenta.
1 2
El carácter inflamatorio de la diarrea es importante por tres razones: 1) con frecuencia constituye un marcador de gravedad; 2) ayuda a localizar topográficamente el tramo intestinal afecto y 3) permite orientar el diagnóstico etiológico. Habitualmente la diarrea inflamatoria asienta en el colon y se acompaña de tenesmo rectal, sensación de urgencia defecatoria y dolor cólico en el hemiabdomen inferior. Las heces, poco voluminosas, tienen un aspecto mucosanguinolento y el enfermo suele estar febril (tabla 3).
Inicialmente puede provocar diarrea acuosa.
Considerar sobre todo en países en vías de desarrollo. 3
dores de una prótesis valvular constituyen también un grupo de mayor riesgo ya que la bacteriemia que puede acompañar a la diarrea puede aumentar el riesgo de endocarditis 4,5.
Además del tiempo de evolución de la diarrea, el número de deposiciones en las 24 horas y la presencia o ausencia de productos patológicos, la historia clínica debe consignar cualquier información relativa a la afectación simultánea de otros miembros de la familia, antecedentes de toma de antibióticos y/o viajes recientes al extranjero. La infección por ciertos parásitos es más frecuente en países tropicales (Entamoeba histolytica) o en algunos países del Este (Giardia, Criptosporidium y Ciclospora). La relación temporal con el consumo de algún alimento puede orientar hacia la causa de la diarrea. Así, un inicio precoz de los síntomas
TABLA 3. Características clínicas de la diarrea inflamatoria
Inflamatoria
No inflamatoria
Diarrea Aspecto de las heces Dolor abdominal Fiebre Sensación de urgencia Tenesmo o dolor rectal Localización
Frecuente y poco voluminosa Mucosanguinolentas Hipogastrio/difuso/FII* Frecuente Sí Frecuente (si existe proctitis) Preferentemente colon
Voluminosa Acuosas Mesogastrio/difuso Poco frecuente No No Preferentemente I. delgado
*FII: Fosa iliaca izquierda.
595
Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 4. Criterios de ingreso hospitalario
❱❱ Intolerancia a líquidos por vómitos que no ceden a pesar del tratamiento antiemético.
❱❱ Dolor abdominal de intensidad relevante. ❱❱ Síntomas y signos de deshidratación grave. ❱❱ Alteración analítica o signos de complicaciones en las pruebas complementarias.
❱❱ Diarrea aguda moderada-grave que no mejora en 2-3 días a pesar de realizar un tratamiento adecuado.
❱❱ Diarrea inflamatoria. En pacientes ancianos (mayores de 70 años) o en los que coexista un estado de inmunosupresión o enfermedad crónica grave se deberá considerar el ingreso hospitalario según la situación clínica del paciente.
(antes de 8 horas) sugiere la ingesta de una toxina preformada (Estafilococus aureus, Bacillus cereus o Clostridium perfringens) 6.
TABLA 5. Manifestaciones extraintestinales de la diarrea aguda infecciosa Signo o síntoma
Agente causal
Tos-coriza
Shigella, Campylobacter
Exantema
Shigella, Yersinia
Artritis reactiva Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia enterocolítica Eritema nodoso 1
Yersinia enterocolítica
Signos peritoníticos 2
Clostridium difficile
E. coli enterohemorrágico
El examen físico, por su parte, permite comprobar el grado de deshidratación, nivel de conciencia, evidencia de distensión abdominal, dolor o signos de irritación peritoneal y la presencia de signos extraintestinales que también proporcionan claves interesantes para el diagnóstico (tabla 5, figura 1).
Pruebas de laboratorio En todos los pacientes que requieren una valoración médica específica debe procederse a la realización de algunas determinaciones analíticas elementales, incluyendo un hemograma completo y bioquímica, con determinación de iones, función renal y perfil hepático. Un estudio de coagulación puede ser obligado en los casos que exhiben signos de toxicidad o bacteriemia persistente, para detectar precozmente una coagulopatía de consumo asociada a sepsis. Las determinaciones anteriores deben ser completadas con una investigación de leucocitos (o de lactoferrina fecal) y sangre oculta en las heces 4,5. Se requiere la documentación de, al menos, tres leucocitos por campo para que el examen sea positivo. En este último caso, la diarrea puede etiquetarse sindrómicamente como inflamatoria y su ubicación más probable será el colon. Por el contrario, un resultado negativo sugiere que nos hallamos ante una diarrea no inflamatoria, de probable ubicación en el intestino delgado. Existen casos particulares que requieren una consideración especial. Así, en casos de salmonelosis, infección por Yersinia, Vibrio parahemolítico o Clostridium difficile, la presencia de leucocitos en heces es variable, dependiendo
Dolor abdominal en FID* Yersinia enterocolítica Sd. hemolítico urémico E. coli enterohemorrágico, Shigella, Campylobacter (raro) Sd. Guillain-Barré Campylobacter jejuni (raro) 1 Aunque más raramente puede asociarse también a Salmonella, Shigella y Campylobacter. 2 Pueden aparecer en cualquier caso de diarrea infecciosa que evolucione a megacolon tóxico *FID: Fosa iliaca derecha.
596
Figura 1. El eritema nodoso es una lesión dermatológica que se presenta como nódulos subcutáneos de coloración rojo violácea localizados típicamente en la región pretibial, que puede asociarse a la infección intestinal por Yersinia enterocolítica y otras bacterias como Salmonella, Shigella y Campylobacter.
39. Diarrea aguda de naturaleza infecciosa de la virulencia de la cepa y de la mayor o menor afectación cólica. Otras bacterias, como Shigella y Escherichia coli enterohemorrágico pueden cursar inicialmente sin leucocitos en las heces. Por lo tanto, un resultado positivo establece de forma concluyente el carácter inflamatorio del proceso, pero la negatividad del test no lo excluye de forma fehaciente. En este último caso, las características clínicas de la diarrea resultan determinantes en la orientación sindrómica del proceso. Las características epidemiológicas y clínicas de la diarrea aguda causada por las bacterias enterotoxígenas, enteroinvasivas así como por los virus y parásitos más frecuentes se muestran en las tablas 6, 7, 8. La presencia de sangre suele ir asociada a los leucocitos fecales. Sin embargo, en ocasiones, existe una marcada disociación entre estos dos tipos de células. Un ejemplo lo constituyen las infecciones por Entamoeba histolytica, Salmonella, Yersinia o Clostridium difficile que pueden cursar con gran cantidad de hematíes y escaso número de leucocitos en heces.
Exploraciones avanzadas Actualmente se dispone de una amplia gama de test microbiológicos, serológicos y endoscópicos dirigidos a investigar el agente causal. La elección de estos procedimientos depende de la sospecha clínica. En última instancia debe considerarse que, hasta en un 40% de los casos, no llega a obtenerse un diagnóstico etiológico.
Examen microbiológico de las heces La utilización sistemática del coprocultivo ha sido cuestionada, debido fundamentalmente al carácter autolimitado de muchos episodios de diarrea y al coste del procedimiento. Si se tiene en cuenta la sensibilidad del procedimiento, el valor de un coprocultivo positivo se estima en torno a los 900 €. Por ello, es necesario restringir su solicitud a aquellos casos donde el resultado tiene más posibilidades de ser positivo, influyendo con ello en la toma de decisiones respecto a la terapia a seguir. Teniendo en cuenta este aspecto y basándonos en la historia clínica, el examen físico y la investigación de células inflamatorias en heces, se debería limitar la solicitud del coprocultivo a las siguientes situaciones 3: ❱❱ Diarrea de más de tres días de evolución con leucocitos positivos en las heces.
❱❱ Criterios de diarrea grave y presencia de células inflamatorias en heces, con independencia del tiempo de evolución. ❱❱ Pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal en quienes resulta esencial la distinción entre un brote o una sobreinfección bacteriana. ❱❱ Pacientes con evidencia o sospecha elevada de sida u homosexualidad. ❱❱ Manipuladores de alimentos que requieren la confirmación de un cultivo negativo antes de reincorporarse al trabajo. La muestra debe ser remitida inmediatamente para su procesamiento o guardarla en una nevera para evitar la proliferación de la flora intestinal y así, reducir la tasa de falsos negativos. Es habitual que los laboratorios únicamente determinen un reducido número de bacterias (Shigella, Salmonella, Campylobacter), por lo que aquellos deben ser informados cuando se sospeche de la presencia de determinado tipo de agentes microbianos (ej: serotipo 0157 de E. coli enterohemorrágico). Esta infección debe ser sospechada en pacientes con clínica de dolor en hemiabdomen derecho, fiebre y diarrea, con o sin sangre en heces, particularmente si existen antecedentes recientes de ingesta de carne de cerdo o de ternera poco cocida o comidas de preparación rápida (hamburguesas, etc.) en restaurantes. Por supuesto, debe investigarse la toxina de C. difficile si la diarrea aparece en el contexto de una hospitalización o el enfermo ha recibido recientemente un tratamiento antibiótico. La investigación de parásitos requiere ser llevada a cabo al menos en tres muestras tomadas en días distintos dado que su emisión suele ser intermitente. Son indicaciones claras de parasitocultivo 5: ❱❱ Diarrea que se prolonga durante más de 14 días. ❱❱ Antecedente de viaje a un país tropical (Entamoeba histolytica) o a Rusia y Nepal (Giardia, Criptosporidium y Ciclospora). ❱❱ Paciente homosexual (Giardia, Entamoeba histolytica) o afectado por el sida (Cryptosporidium, Microsporidium). ❱❱ Diarrea prolongada en niños de guarderías (Giardia, Criptosporidium). ❱❱ Diarrea mucosanguinolenta con leucocitos escasos o ausentes en las heces (Entamoeba histolytica).
597
598
Microorganismo Incubación Vía de contagio Manifestaciones Tratamiento antibiótico Indicación Recomendado Alternativa Shigella 48-72 h Agua, verduras Dolor abdominal y diarrea inflamatoria. En casos moderados Ciprofloxacino TMP-SMZ y leche En ocasiones manifestaciones extraintestinales: y graves 500 mg/12 h (5 días) 160-800 mg/12 h exantema, coriza, artritis, trombocitopenia, (5 días) reacciones leucemoides y sd. hemolítico-urémico Salmonella 6-48 h Huevos, leche, Forma gastroenterítica: dolor abdominal, vómitos En casos graves, edades Ciprofloxacino TMP-SMZ no tifoidea pollo y diarrea de coloración verdosa extremas, prótesis valvulares, 500 mg/12 h (5 días) 160-800 mg/12 h Forma cólica: dolor abdominal y diarrea inflamatoria anemia hemolítica o (5 días) inmunosupresión Ampicilina 1 g/8 h (7 días) Campylobacter 24-48 h Carne, leche o Dolor abdominal, tenesmo y diarrea acuosa o inflamatoria En casos graves o diarrea Eritromicina Ciprofloxacino jejuni contacto con En ocasiones manifestaciones extraintestinales: colecistitis, prolongada 250 mg/6 h (5 días) 500 mg/12 h animales pancreatitis, cistitis, Guillain-Barré, glomerulonefritis (5 días) contaminados y artritis Yersinia 24-72 h Leche o contacto Dolor abdominal y diarrea inflamatoria En casos graves, adenitis TMP-SMZ Tetraciclina enterocolítica con animales En niños puede ocasionar ileítis y adenitis mesentérica o manifestaciones 160-800 mg/12 h 500 mg/6 h contaminados En ocasiones manifestaciones extraintestinales: exantema, extraintestinales (7 días) (7 días) eritema nudoso, artritis y faringitis E. coli Agua, leche Similar a Shigella En casos graves Ciprofloxacino TMP-SMZ enteroinvasivo o alimentos 500 mg/12 h 160-800 mg/12 h contaminados (5 días) (5 días) –––– –––– E. coli 3-4 días Hamburguesas o Vómitos, dolor abdominal cólico, diarrea acuosa No indicado 1 enterohemorrágico agua en y posteriormente sanguinolenta contenedores Puede asociarse a sd. hemolítico urémico Listeria 24 h Agua, verduras, Diarrea acuosa, vómitos, fiebre, mialgias y artralgias En casos moderados Ampicilina TMP-SMZ monocytogeness y alimentos Diarrea grave con riesgo de bacteriemia y meningoencefalitis y graves 2 g iv/4h 10-20 mg/kg procesados en inmunosupresión, neonatos, ancianos y embarazadas (14-28 días) 2 iv/24 h (carne, lácteos, etc.) TMP-SMZ: trimetropim-sulfametoxazol 1 La utilización de quinolonas o TMP-SMZ en pacientes infectados por el serotipo 0157 del E. coli enterohemorrágico que puede inducir la aparición de un síndrome urémico-hemolítico. 2 En pacientes con inmunosupresión asociar gentamicina 3 mg/kg iv /24 horas (en tres dosis).
TABLA 6. Epidemiología, clínica y tratamiento antibiótico de la diarrea aguda infecciosa por bacterias enteroinvasivas
Sección 4. Intestino delgado y colon
Microorganismo Incubación Vía de contagio Manifestaciones Tratamiento antibiótico Indicación Recomendado Alternativa Vibrio cholerae 2-7 días Agua Diarrea acuosa que conduce a la deshidratación Siempre Doxiciclina 300 mg dosis única Tetraciclina Ciprofloxacino 500 mg/6 h 500 mg/12 h (3-5 días) (3-5 días) Vibrio 24-72 Pescado Diarrea autolimitada En casos graves = Vibrio cholerae –– parahemolítico horas o marisco crudo Aeromonas 24-72 Agua y mariscos Diarrea autolimitada (en ocasiones diarrea inflamatoria) En casos graves Ciprofloxacino TMP-SMZ y plesiomonas horas 500 mg/12 h 160-800 mg/12 h (3-5 días) (3-5 días) E. coli 24-48 Agua Diarrea del viajero En casos graves Ciprofloxacino TMP-SMZ enterotoxigénico horas Diarrea acuosa y dolor abdominal 500 mg/12 h 160-800 mg/12 h (3-5 días) (3-5 días) Estafilococo 2-4 Nata y crema, Vómitos, dolor abdominal y diarrea autolimitados No indicado –– –– aureus horas jamón, carne en 24-48 horas enlatada Bacillus cereus 8-10 Carne, patatas, Dolor abdominal y diarrea autolimitada en 24 horas No indicado –– –– horas pasta, crema, arroz frito Clostridium 2-8 Carne precocinada Dolor abdominal y diarrea autolimitada en 24-36 horas No indicado –– –– perfringens horas y recalentada Clostridium Variable Toma reciente Colitis sin seudomembranas: diarrea acuosa, Siempre 2 Metronidazol Vancomicina oral 3 difficile de antibióticos1 dolor abdominal y fiebre 500 mg/8 h oral 125 mg/6 h Colitis seudomembranosa: diarrea inflamatoria y fiebre (10-14 días) (10-14 días) Puede evolucionar a megacolon tóxico TMP-SMZ: trimetropim-sulfametoxazol 1 Clindamicina, ampicilina/amoxicilina, cefalosporinas, neomicina, metronidazol, quinolonas. 2 Retirar siempre el antibiótico responsable del cuadro clínico. 3 Indicada en casos graves (leucocitosis, fiebre alta, etc). En caso de evolución desfavorable (hipotensión, acidosis, megacolon toxico, etc) vancomicina 500 mgr/ 6 horas oral (o por sonda nasogastrica) asociada a metronidazol 500 mg iv/8 horas.
TABLA 7. Epidemiología, clínica y tratamiento antibiótico de la diarrea aguda infecciosa por bacterias enterotoxígenas
39. Diarrea aguda de naturaleza infecciosa
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TMP-SMZ: trimetropim-sulfametoxazol.
Microorganismo Incubación Vía de contagio Manifestaciones ❱❱ Virus Norkwalk (norovirus) 24-48 h Contacto personal, agua, marisco Causa más frecuente de diarrea aguda en adultos Vómitos, diarrea acuosa, cefalea y mialgias Rotavirus 48-72 h Contacto personal, agua, marisco Causa más frecuente de diarrea aguda en niños Afecta habitualmente a niños menores de 2 años Vómitos, diarrea acuosa, cefalea y mialgias Adenovirus tipo 40 y 41 48-72 h Contacto personal Afecta habitualmente a niños Vómitos, diarrea acuosa, cefalea y mialgias Citomegalovirus Variable Asociado a inmunosupresión Dolor abdominal, diarrea acuosa o inflamatoria ❱❱ Parásitos Giardia lamblia 1-2 semanas Contacto personal o agua Causa frecuente de diarrea en los países del Este de Europa y Nepal Dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea acuosa Puede ocasionar también diarrea crónica Entamoeba histolytica 1-3 semanas Agua Causa frecuente de diarrea en India, África, México y Sudamérica Diarrea inflamatoria Riesgo de absceso hepático Otros: Criptosporidium 7-10 días En pacientes inmunodeprimidos Dolor abdominal cólico y diarrea con malabsorción La diarrea por Criptosporidium en pacientes con inmunosupresión severa puede ocasionar deshidratación Microsporidium Variable En pacientes inmunodeprimidos Isospora belli Variable
TABLA 8. Epidemiología, clínica y tratamiento de la diarrea aguda infecciosa por virus y parásitos
Albendazol 400 mg/12 h (21 días) TMP-SMZ 160-800 mg/12 h (7-14 días)
Paromomicina 500 mg/6 h (14 días) y octreótido 100-200 mcg/8-12 h
Metronidazol 750 mg/8 h (10 días)
Metronidazol 250-750 mg/8 h (7-10 días)
Ganciclovir 5 mg/kg/12 h (2-3 semanas)
No requiere
No requiere
No requiere
Tratamiento específico
Sección 4. Intestino delgado y colon
39. Diarrea aguda de naturaleza infecciosa ❱❱ Brote epidémico que se ha transmitido por aguas sin higienizar (Giardia, Cryptosporidium).
200 y cultivos negativos la endoscopia con toma de biopsias puede aportar información valiosa como la presencia de las típicas inclusiones citoplasmáticas características del citomegalovirus. Éste también puede estar presente en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con corticoides, explicando la refractariedad al tratamiento (capítulo 32).
Al igual que en el caso anterior, la sospecha de determinado tipo de agentes implica la necesidad de una comunicación especial con el laboratorio. Así ocurre ante la sospecha de Criptosporidium, Microsporidium e Isospora belli, que requieren medios de cultivo específicos. No es el caso de Giardia lamblia o Entamoeba histolytica.
❱❱ En el paciente homosexual masculino con clínica de proctitis. En estos pacientes la afectación de los últimos 15 cm sugiere infección por herpes-virus, gonococo, clamidias o sífilis. Si la colitis se extiende más proximalmente debe pensarse en una infección por Campylobacter, Shigella, Clostridium difficile o Clamydia.
Endoscopia La exploración endoscópica del intestino grueso, generalmente combinada con la biopsia para cultivo y/o estudio histológico, es un procedimiento útil en aquellos pacientes con clínica de proctitis (tenesmo, dolor rectal, presencia de moco y pus en la deposición). En estos casos constituye una valiosa ayuda para establecer un diagnóstico diferencial con otras entidades que cursan con diarrea inflamatoria, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa o la colitis isquémica (figura 2). Otras situaciones en las cuales la sigmoidoscopia tiene especial utilidad son las siguientes 3:
Con menor frecuencia, se utilizan el aspirado duodenal o la panendoscopia oral con biopsia. Su contribución puede ser importante cuando existe sospecha clínica de infecciones por Giardia, Microsporidium, Criptosporidium o Mycobacterium avium. La figura 3 resume en forma de algoritmo los conceptos primordiales respecto al diagnóstico y tratamiento de la diarrea aguda infecciosa.
❱❱ Cuando se sospecha una colitis por C. difficile; en este caso la demostración de seudomembranas permite adoptar medidas terapéuticas, antes de recibir el resultado de los cultivos.
Tratamiento Los principios básicos del tratamiento son: prevenir o corregir la deshidratación, mejorar los síntomas y controlar la infección.
❱❱ En el huésped inmunodeprimido. En los enfermos con sida, con un recuento de CD4 inferior a
A
B
C
Figura 2. La sigmoidoscopia, combinada con la toma de biopsias, permitirá establecer un diagnóstico diferencial con otras entidades que pueden cursar con diarrea inflamatoria, como por ejemplo la enfermedad inflamatoria intestinal, la colitis isquémica o la colitis seudomembranosa.
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Diarrea aguda Considerar: Toxiinfección alimentaria Abuso dietético Fármacos, en especial antibióticos Estrés psicológico
Valorar: Enfermedades asociadas Viajes recientes Homosexualidad Estado de inmunodeficiencia
< 2-3 días Ausencia de toxicidad
> 2-3 días Ausencia de toxicidad
Tratamiento sintomático
Investigar leucocitos en heces
Cede
Persiste
< 3/campo
Toxicidad (deshidratación, fiebre, diarrea inflamatoria)
Hospitalización Coprocultivos Parasitocultivos Sigmoidoscopia
> 3/campo
Fluidoterapia Antibioterapia empírica (ciprofloxacino o TMP-SMZ)
Tratamiento sintomático
Cede
Persiste > 7-10 días
Coprocultivos Parasitocultivos
Negativos
Positivos
Valorar repetir cultivos o ensayo terapéutico
Tratamiento específico
Persiste la diarrea
Derivar para estudio de diarrea crónica
Figura 3. Algoritmo de actuación ante el paciente con sospecha de diarrea aguda infecciosa.
602
39. Diarrea aguda de naturaleza infecciosa Reposición hidroelectrolítica La reposición de líquidos es el tratamiento común a todos los episodios de diarrea. La forma de administración, oral o intravenosa, así como su composición dependen de la condición general del enfermo4. ❱❱ Los pacientes sin signos apreciables de deshidratación –frecuencia cardiaca y TA, normales–, no requieren otra medida que un aporte líquido en forma de caldos elaborados con hidratos de carbono, zumos, cola o té sin cafeína. Pueden ser útiles algunas bebidas isotónicas, ordinariamente utilizadas por muchos deportistas, como procedimiento de reposición energética e hidroelectrolítica. En la medida en que el enfermo mejore, puede iniciarse paulatinamente una dieta a base de alimentos blandos y astringentes (arroz, jamón cocido, carne de pollo o pescado blanco al vapor, patata y manzana cocida, pan tostado), incorporando posteriormente proteínas y finalmente grasas. Como es obvio, deben evitarse aquellas bebidas que pueden agravar la diarrea, como el alcohol y los productos que contienen sorbitol, así como los alimentos ricos en fibra. La leche y otros productos lácteos, a excepción del yogur, también deben evitarse dado que tanto los virus como ciertas bacterias suelen provocar un déficit transitorio de lactasa en el intestino. ❱❱ Si el enfermo muestra moderados signos de deshidratación –hipotensión ortostática o taquicardia en decúbito– debe recurrirse a soluciones para la rehidratación oral (SRO), elaboradas según las recomendaciones de la OMS: 3,5 g de ClNa; 2,5 g de CO3HNa; 1,5 g de ClK y 20 g de glucosa (o 40 g de sacarosa), procediendo a la disolución de todo ello en 1 litro de agua. Esta fórmula, sin embargo, estaba calculada para una pérdida alta de sodio (90 meq/l de sodio) por lo que en estos momentos se aconsejan soluciones con menor cantidad de este ion y menor osmolaridad (inferior a 250 mOsm/ kg). Estos productos están comercializados por la industria farmacéutica, pero pueden ser elaborados en el propio domicilio diluyendo en un litro de agua el zumo de un limón, media cucharadita (1,8 g) de sal fina, media cucharadita (1,8 g) de bicarbonato y 4 cucharadas soperas (40 g) de azúcar. Los refrescos comerciales no son recomendables en esta situación debido a
su alta osmolaridad y al exceso de azúcares que aportan. ❱❱ Si existen signos de deshidratación severa –hipotensión en decúbito o alteraciones en el nivel de conciencia– o vómitos persistentes que impiden la ingesta oral se utilizará la ruta intravenosa para rehidratar.
Tratamiento sintomático Los antidiarreicos, como la loperamida, difenoxilato y codeína, suelen disminuir el número de deposiciones y limitan las pérdidas acuosas y electrolíticas. Estos fármacos ejercen su acción reduciendo la motilidad y enlenteciendo el tránsito intestinal, aunque tienen también una mínima acción reduciendo la secreción intestinal. La loperamida es el más comúnmente utilizado, debiéndose realizar una toma inicial de 4 mg y posteriormente tomas de 2 mg después de cada deposición líquida, sin llegar a sobrepasar los 16 mg/día. Existe cierta controversia sobre el papel que una inhibición profunda de la motilidad pudiera desempeñar en la patogénesis del megacolon tóxico, de ahí que deban ser utilizados con precaución o incluso no emplearse en los casos de diarrea inflamatoria 7. Otros fármacos con potencial antidiarreico son el subsalicilato de bismuto y el racecadotrilo. El subsalicilato de bismuto tiene un efecto antibacteriano directo, estimula la reabsorción de sodio y agua y fija enterotoxinas bacterianas. La posología empleada es de 524 mg (2 comprimidos) cada hora hasta el cese de la diarrea o un máximo de 8 tomas. El racecadotrilo actúa inhibiendo la encefalinasa intestinal, reduciendo la secreción de agua y electrolitos a la luz intestinal, por lo que tiene su utilidad en el tratamiento de la diarrea aguda acuosa o secretora. Diversos estudios randomizados con placebo y loperamida han confirmado su eficacia y seguridad tanto en niños como en adultos. La administración de 100 mg/8 horas ha demostrado acortar el periodo sintomático de la diarrea, disminuir el número de deposiciones y reducir la necesidad de rehidratación 8.
Antibióticos El tratamiento antibiótico en la diarrea infecciosa es controvertido. La mayor parte de los cuadros de diarrea aguda infecciosa van a ser leves y autolimitados en el tiempo, por lo que no precisan tratamiento antibiótico. Además, la antibioterapia puede retrasar la eliminación de la salmonela en heces,
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Sección 4. Intestino delgado y colon favorecer el desarrollo de resistencias bacterianas, alteraciones en la microbiota intestinal, y aumentar el riesgo de desarrollar un síndrome hemolítico urémico en pacientes infectados por el serotipo 0157 del E. coli enterohemorrágico 5. La indicación de iniciar tratamiento antibiótico en una diarrea aguda depende de dos factores: el microorganismo responsable y el tipo de paciente sobre el que incide la infección. Las tablas 6, 7 y 8 exponen las indicaciones de tratamiento antibiótico en función de la etiología, especificando el antibiótico de elección 5,9. Respecto al paciente, existe consenso en que determinadas circunstancias son subsidiarias de tratamiento antibiótico con independencia del agente causal: 1) diarrea aguda con criterios de gravedad (tabla 4); 2) edades extremas (lactantes o ancianos); 3) inmunosupresión o enfermedad crónica grave; 4) prótesis valvular cardiaca; 5) anemia hemolítica. En estos casos, se puede utilizar empíricamente una quinolona via oral (ciprofloxacino 500 mg/12 h; norfloxacino 400 mg/12 h; o levofloxacino 500 mg/24 h) hasta disponer del resultado del coprocultivo. En caso de alergia o sospecha de infección por Campylobacter resistente a quinolonas, se puede utilizar azitromicina (500 mg/24 h) trimetropim-sulfametoxazol (160-800 mg/12 h). El empleo de probióticos del género Lactobacillus podría acortar la duración de la diarrea. Sin embargo, no está claro si estos modestos beneficios justifican el uso rutinario de los mismos en una patología que en la mayoría de los casos cede espontáneamente en 2-3 días.
Situaciones especiales Diarrea del viajero La prevalencia de diarrea en turistas del mundo occidental que viajan por áreas subdesarrolladas o en vías de desarrollo se cifra en alrededor del 40%. En general, se trata de un proceso leve y autolimitado, pero puede tener ciertas consecuencias en pacientes con enfermedades de base, y no deja de ser un trastorno de notable magnitud al distorsionar un periodo vacacional o un viaje de trabajo. La mayoría de los episodios son producidos por cepas de E. coli, especialmente enterotoxígenas. Otros agentes implicados son las bacterias del genero de Salmonella y Shigella y parásitos como Giardia lamblia y Entamoeba histolytica. En todos los casos, la transmisión es fecal oral, a través de
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alimentos o bebidas contaminadas. La diarrea suele aparecer varios días después de haber llegado a la zona y, en ocasiones, incluso después del regreso al país de origen 10. Dado que la mayoría de los episodios se resuelven de un modo espontáneo, no se requiere un tratamiento específico, y basta con adoptar medidas dietéticas y de rehidratación oral y administrar un antidiarreico, como loperamida. El tratamiento antibiótico con quinolonas (ciprofloxacino 500 mg/12 h o norfloxacino 400 mg/12 h durante 3 días) o azitromicina (500 mg o 1.000 mg en una sola dosis) ha demostrado acortar la duración de los síntomas cuando éste se administra en las primeras 24 h. Sin embargo, solamente se debe emplear en aquellos casos de afectación más grave (más de 4 deposiciones/día, o bien fiebre o presencia de moco, sangre y pus en las heces) o cuando existe una enfermedad sistémica de base (enfermedad cardiovascular, insuficiencia renal o inmunosupresión) 7. Rifaximina a la dosis de 200 mg/8 horas durante 3 días ha demostrado ser eficaz en la diarrea acuosa no disenteriforme (90% de los casos de diarrea del viajero) 11.
Clostridium difficile y diarrea relacionada con antibióticos (DRA) La diarrea es un síntoma que aparece en el 5% de los pacientes tratados con antibióticos, especialmente cefalosporinas, clindamicina y ampicilina. Los mecanismos que pueden explicar este síndrome son diversos y no siempre guardan relación con la proliferación de Clostridium difficile. Éste es un bacilo anaerobio, presente en menos del 3% de los sujetos sanos, que llega a identificase en el 10% de los casos de DRA registrados en la comunidad y en el 60% de los ocurridos en pacientes hospitalizados. Deben distinguirse tres formas clínicas: 1) diarrea leve sin colitis (forma más frecuente). Este tipo evolutivo no siempre se relaciona con la proliferación de C. difficile, pudiendo tratarse, en algunos casos, de una diarrea osmótica relacionada con un déficit en la fermentación de carbohidratos en el colon; 2) otro subgrupo desarrolla colitis sin seudomembranas. Suelen presentar diarrea acuosa, dolor abdominal y fiebre de bajo grado; 3) el tercer grupo incide en personas mayores, a menudo hospitalizadas, con comorbilidades y deterioro de la condición inmune. Este grupo desarrolla con frecuencia colitis seudomembranosa con diarrea mucosanguinolenta, fiebre alta y leucocitosis (figura 2). Pueden presentarse complicaciones graves
39. Diarrea aguda de naturaleza infecciosa como deshidratación, hipoalbuminemia y acidosis y se han descrito casos de megacolon tóxico, perforación y sepsis con peritonitis 12. El diagnóstico debería sospecharse ante cualquier paciente que desarrolle diarrea durante el curso de un tratamiento antibiótico o en las 6-8 semanas siguientes a su interrupción y puede ser confirmado mediante la investigación de la toxina de C. difficile en las heces (80-95% sensibilidad; 99% especificidad) o por cultivo tisular. La colonoscopia debe reservarse para los casos dudosos o que requieren un diagnóstico rápido debido a su condición de gravedad. La mucosa suele mostrar un aspecto eritematoso, granular y friable con ulceración y seudomembranas típicas. Hasta un 30% no muestra seudomembranas o éstas quedan limitadas al colon derecho. El metronidazol y la vancomicina, en los casos en que el primero fracasa, administrados por vía oral constituyen el tratamiento de elección 13 (tabla 8). En la última década se ha aislado una nueva cepa de Clostridium difficile caracterizada por un mayor grado de virulencia, resistencia a fluoroquinolonas y mayor morbimortalidad. Esta cepa, denominada NAP1/BI/027, expresa una toxina binaria, similar a la de Clostridium perfringens, y carece del gen que regula de forma negativa la expresión de las toxinas A y B. Se la ha relacionado con una mayor frecuencia de casos de megacolon tóxico, reacciones leucemoides, shock, necesidad de colectomía y fallecimientos. En estos casos, el tratamiento de elección es vancomicina 125 mg/6 horas vía oral, que se puede aumentar a 500 mg/6 horas y asociar metronidazol 500 mg/8 horas si existe una evolución desfavorable (hipotensión, acidosis láctica, megacolon tóxico) 13.
Escherichia coli O157/H7 El serotipo O157/H7 del E. coli enterohemorrágico (productor de toxina Sigha) es una causa frecuente de casos epidémicos y esporádicos de diarrea infecciosa y representa un serio problema de salud pública debido a las complicaciones potencialmente letales que comporta. La mayoría de los brotes se relacionan con el consumo de carne de ternera poco cocinada. Otros vehículos son la leche, así como frutas, hortalizas y agua contaminada. Una pequeña cantidad de inóculo puede causar una enfermedad clínicamente relevante, pero solo un 20% de las personas afectadas llega a consultar con el médico. Algunos pacientes presentan dolor en la fosa ilíaca derecha imitando el curso de una apen-
dicitis y se han descrito casos de colitis isquémica. Dos hechos deben despertar la sospecha clínica: la ausencia de fiebre y el predominio de sangre en las heces (E- coli O157/H7 es la causa más frecuente de diarrea con sangre de origen infeccioso). Entre un 5%-15% desarrollan un síndrome urémicohemolítico, caracterizado por la triada: anemia microangiopática, fallo renal (50% requieren diálisis) y trombocitopenia. Su mortalidad es del 5%. Un serotipo distinto del O157/H7, el O104:H4 fue el causante de la epidemia ocurrida en el norte de Alemania en el año 2011 donde la frecuencia de síndrome urémico-hemolítico se elevó al 25% con una tasa de mortalidad del 3,3% 14.
Diarrea en pacientes inmunodeprimidos Aquellos pacientes con enfermedades que conllevan un estado de inmunosupresión tienen un riesgo aumentado de infección por patógenos entéricos. Dentro de este grupo, los pacientes con sida tienen un riesgo especialmente alto. Hasta un 60% de estos pacientes desarrollan diarrea en los países desarrollados y hasta un 95% en los países en vías de desarrollo. Una investigación de bacterias y parásitos está indicada en cualquier paciente con sida o inmusupresión de otro origen que presente diarrea. Su finalidad es la identificación de microorganismos más comunes y la búsqueda intencionada de Criptosporidium, Microsporidium, Isospora belli, Mycobacterium avium intracelular, Chlamydia y Giardia. Si los cultivos son negativos se debe realizar una sigmoidoscopia con toma de biopsias, que puede revelar colitis por citomegalovirus, colitis isquémica o sarcoma de Kaposi. Si ésta no muestra alteraciones, puede llevarse a cabo una panendoscopia oral con biopsia y un aspirado y cultivo del jugo duodenal que puede demostrar la presencia de Giardia lamblia y Norovirus entre otros. El tratamiento de estos pacientes vendrá condicionado por el agente causal 7 (tabla 8).
Bibliografía 1. Thielman NM, Guerrant RL. Acute infectious diarrhea. N Engl J Med 2004;350:38-47. 2. Montoro M. Gastroenteritis infecciosas. En: Farreras-Rozman (ed.). Medicina interna. 16ª edición. Elsevier, Barcelona 2008;222-230. 3. Blesa E, Montoro MA. ¿Cuándo debo solicitar un coprocultivo y cuándo una exploración endoscópica? En: Piqué J.M (ed.). Claves para un
605
Sección 4. Intestino delgado y colon abordaje efectivo de la diarrea. Scientific Comunication. Barcelona, 2004;21-27. 4. Aranda-Michel J, Giannella RA. Acute diarrhea: a practical review. Am J Med 1999;106:670-6. 5. Guerrant RL, Van Gilder T, Steiner TS, Thielman NM, Slutsker L, Tauxe RV, et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin Infect Dis 2001;32:331-51. 6. Wanke CA. Approach to the adult with acute diarrhea in developed countries. Up to date 2011;19 (1). 7. Bujanda L, Barrio J. Diarrea Aguda. En: Ponce J (ed.). Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas, 3.ª edición. Doyma. Barcelona, 2011;201-212. 8. Lecomte JM. An overview of clinical studies with racecadotril in adults. Int J Antimicrob Agents 2000;14:81-7. 9. Pawlowski SW, Warren CA, Guerrant R. Diagnosis and treatment of acute or persistent diarrhea. Gastroenterology 2009;136(6):1874-86. 10. DuPont HL. Systematic review: the epidemiology and clinical features of travellers’ diarr-
606
hoea. Aliment Pharmacol Ther 2009;30(3):18796. 11. Layer P, Andresen V. Review article: rifaximin, a minimally absorbed oral antibacterial, for the treatment of travellers’ diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2010;31(11):1155-64. 12. Sánchez-Puértolas AB, Montoro MA. ¿Cuáles son los fármacos que causan diarrea con mayor frecuencia? En: Piqué JM (ed.). Claves para un abordaje efectivo de la diarrea. Scientific Comunication. Barcelona, 2004;13-19. 13. Bauer MP, Kuijper EJ, Van Dissel JT. European society of clinical microbiology and infectious diseases (ESCMID): treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect 2009;15:1067-1079. 14. Frank C, Werber D, Cramer JP, Askar M, Faber M, Heiden MN et al. Eng J Med; 2011: Epidemic Profile of Shiga-Toxin–Producing Escherichia coli O104:H4 Outbreak in Germany — Preliminary Report June 22, 2011 (10.1056/NEJMoa1106483).
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Pólipos y poliposis colorrectales Leticia Moreira, Antoni Castells, Sergi Castelví Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona
Pólipos colorrectales Se denomina pólipo a todo tumor circunscrito que protruye desde la pared hacia la luz intestinal. La definición obedece, por tanto, a una descripción macroscópica, con independencia de las características histológicas de la lesión. Según la superficie de fijación a la pared intestinal, los pólipos pueden ser pediculados o sesiles (figura 1). En relación con el número de lesiones pueden ser únicos o múltiples; cuando el número de pólipos es muy elevado se habla de poliposis intestinal (véase más adelante). Los pólipos colorrectales se clasifican según sus características histológicas en adenomatosos (6070%), hiperplásicos o serrados (10-30%) y una miscelánea (10-20%) que incluye pólipos inflamatorios, juveniles, hamartomatosos y otras lesiones no mucosas1.
Etiopatogenia Diversos estudios epidemiológicos y de intervención han demostrado de manera inequívoca que el adenoma del colon constituye una lesión premaligna. Además, se han podido establecer las alteraciones genéticas que participan en la secuencia adenomacarcinoma (véase Cáncer colorrectal). La probabilidad de transformación carcinomatosa aumenta en relación con el tamaño de la lesión, la proporción del componente velloso y la edad (figura 2).
Anatomía patológica Pólipos adenomatosos Los pólipos adenomatosos o adenomas constituyen una proliferación no invasiva de células epiteliales. El 85% son adenomas tubulares (menos de un 20% de componente velloso), el 10% son tubulovellosos y el 5% son vellosos (más de un 80% de componente velloso). En función de las anormalidades citológicas y estructurales pueden ser de bajo o alto gra-
Objetivos de este capítulo ❱❱
Establecer las estrategias de cribado y vigilancia en pacientes con pólipos y poliposis colorrectales.
❱❱
Identificar los factores de riesgo asociados a la transformación carcinomatosa. REFERENCIAS CLAVE
1.
Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica de prevención del cáncer colorrectal. Guía de práctica clínica de prevención del cáncer colorrectal. Barcelona, Asociación Española de Gastroenterología, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria, y Centro Cochrane Iberoamericano, 2009.
2.
Andreu M, Ferrández A. Pólipos colorrectales y poliposis intestinal. En: Ponce J, ed. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas. Barcelona, Doyma, 2011:345-358.
do de displasia. Esta última situación no es distinta del carcinoma in situ (pTis de la clasificación TNM), en el cual los focos neoplásicos no superan la capa muscularis mucosae y, por tanto, posee una nula capacidad de diseminación (figura 3). Es importante diferenciar esta entidad del pólipo maligno (pT1), el cual representa un adenoma con áreas de transformación carcinomatosa que se extienden a la capa submucosa y, en consecuencia, constituye un carcinoma invasivo precoz, con capacidad de diseminación.
Pólipos hiperplásicos o serrados Los pólipos hiperplásicos constituyen el 10-30% de todos los pólipos del colon, lo que los convierte
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 1. Los pólipos pueden ser pediculados o sesiles, según la superficie de fijación a la pared intestinal. La figura muestra ejemplos de pólipos pediculados (arriba) y sesiles (abajo)
en los pólipos no neoplásicos más frecuentes. Son más prevalentes en personas de edad avanzada y suelen localizarse en la parte distal del colon y en el recto. En general, los pólipos son pequeños, habitualmente inferiores a 5 mm. Sin embargo, su aspecto macroscópico es indistinguible del de los adenomas1. Tradicionalmente se ha considerado que los pólipos hiperplásicos no tienen potencial de malignización, sin embargo, estudios recientes han demostrado que algunos subtipos de los llamados pólipos hiperplásicos (actualmente de-
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nominados pólipos serrados) pueden progresar a cáncer colorrectal. Los pólipos serrados comprenden un grupo heterogéneo de lesiones con una característica común: la presencia de una arquitectura en “dientes de sierra” en el epitelio de la cripta, con o sin la presencia de displasia citológica2. Existen cuatro tipos de pólipos serrados: 1) pólipos hiperplásicos, 2) adenomas serrados sesiles, 3) adenoma serrados tradicionales y 4) adenomas mixtos. Los pólipos serrados que no tienen displasia son los pólipos hiperplásicos y los adenomas
40. Pólipos y poliposis colorrectales
Edad
siendo estas ultimas dos variables, las de mayor importancia.
Tamaño
Pólipos inflamatorios Se forman como consecuencia del proceso regenerativo de un foco inflamatorio, por lo que carecen de potencial de degeneración neoplásica. Pueden alcanzar un tamaño notable y se encuentran en la enfermedad inflamatoria intestinal, la esquistosomiasis crónica, la colitis amebiana o la disentería bacilar, entre otras.
Potencialidad de transformación maligna
% componente velloso
Pólipos hamartomatosos Son consecuencia de la proliferación de células maduras de la mucosa. Se presentan principalmente en elcontexto de dos entidades clínicas: la poliposis juvenil y el síndrome de Peutz-Jeghers.
Figura 2. Factores que influyen en la transformación maligna de un pólipo adenomatoso.
Manifestaciones clínicas serrados sesiles, mientras que los pólipos serrados que característicamente presentan displasia citológica incluyen a los adenomas serrados tradicionales y a los adenomas mixtos. El adenoma serrado sésil se considera la lesión precursora de cáncer colorrectal a través de la llamada vía serrada de carcinogénesis3. La prevalencia de pólipos serrados es alta a expensas de los pólipos hiperplásicos distales (25,7%), descendiendo hasta 7,9% al considerar sólo los situados en colon derecho y a 1,4-2,3% si se trata de pólipos serrados mayores a 1 cm4,5. El riesgo de malignización está condicionado por las características histológicas, el número de pólipos, el tamaño mayor a 1 cm y la localización proximal,
La mayoría de pólipos son detectados en el transcurso de exploraciones endoscópicas indicadas por motivos diversos y corresponden a pólipos hiperplásicos o adenomas tubulares de pequeño tamaño, los cuales no tienen traducción clínica. En los casos sintomáticos, la presencia de anemia por pérdidas crónicas en heces y la rectorragia constituyen las manifestaciones más frecuentes. Los adenomas localizados en el recto suelen manifestarse con tenesmo y emisión rectal de sangre y moco. En ocasiones, los adenomas vellosos en esta localización liberan cantidades elevadas de moco rico en potasio que pueden conducir a hipopotasemia y alcalosis metabólica.
Mucosa Muscular mucosae Submucosa Muscular Serosa
Figura 3. Diferencias entre carcinoma in situ y carcinoma “invasivo”
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 4. Imagen de un pólipo sésil. Procedimiento de la polipectomía con el asa de diatermia.
Diagnóstico El método diagnóstico de elección es la colonoscopia, ya que no sólo consigue determinar el número, tamaño y localización de los pólipos, sino que además permite la obtención de biopsias para su evaluación histológica y realizar su exéresis. Sin embargo, a pesar de ser la mejor técnica disponible, hasta un 15% de las lesiones de tamaño inferior a 1 cm pueden pasar desapercibidas. La colonoscopia virtual es una técnica de reciente introducción que posee un rendimiento diagnóstico similar a la colonoscopia para las lesiones superiores a 8 mm. El uso de nuevas técnicas endoscópicas como la cromoendoscopia, NBI (de alta resolución) no está aún protocolizado y debe considerarse de forma individualizada (por ejemplo, para la delimitación de pólipos planos).
a
b
Tratamiento El tratamiento de elección de los adenomas colorrectales es la polipectomía endoscópica (figura 4). Mediante este procedimiento, que puede realizarse con asa o pinzas cauterizantes, es posible efectuar la exéresis completa de más del 90% de las lesiones. En un porcentaje reducido de casos, el tratamiento de los adenomas colorrectales incluye la resección quirúrgica, ya sea convencional o por vía laparoscópica. En la mayoría de ocasiones, ello se debe a la existencia de pólipos sesiles o planos, con una base de implantación amplia. En los casos en los que ha sido posible efectuar la polipectomía endoscópica y el análisis histológico revela la presencia de focos de displasia de alto
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Figura 5. Imágenes histológicas de pólipos adenomatosos (a). Pólipo pediculado revestido de mucosa normal. En la parte cefálica se aprecia proliferación adenomatosa de seudoglándulas tubulares que no invaden el tallo (b). Pólipo malignizado que en el margen lateral superficial conserva un área de adenoma residual y en el centro infiltra la mucosa y muscular propia. Cortesía del Dr. Ortego.
grado o carcinoma in situ (pTis), la resección endoscópica debe considerarse suficiente. Sin embargo, cuando el estudio anatomopatológico demuestra la existencia de un carcinoma invasivo (afectación de
40. Pólipos y poliposis colorrectales la submucosa), habitualmente debe procederse a una colectomía segmentaria, ya que hasta un 10% de estos pacientes presentan extensión de la enfermedad más allá de los márgenes de resección o en ganglios locorregionales (figura 5). No obstante, si coexisten varios factores de buen pronóstico (margen de resección libre de enfermedad, carcinoma bien o moderadamente diferenciado y ausencia de afectación vascular o linfática) el tratamiento endoscópico puede ser suficiente6.
Vigilancia postpolipectomía Los pacientes que han desarrollado un adenoma en el colon tienen una mayor probabilidad de presentar otros pólipos durante el seguimiento. Ello sucede con mayor frecuencia cuando la lesión inicial es múltiple, mayor de 1 cm o con componente velloso7. Por ello, una vez comprobada la extirpación de todas las lesiones, los pacientes deben ser incluidos en programas de vigilancia endoscópica. La periodicidad de las exploraciones dependerá de las características y número de pólipos, la edad de presentación y la existencia de antecedentes familiares de adenoma o cáncer colorrectal8. Brevemente, pueden establecerse las siguientes recomendaciones: ❱❱ En los pacientes con un adenoma con áreas de carcinoma invasivo tratado mediante polipectomía endoscópica y que cumple todos los criterios de buen pronóstico mencionados debe realizarse una colonoscopia con toma de biopsias en un periodo de 3 meses con el fin de confirmar la resección completa de la lesión. ❱❱ Así mismo, en pacientes con adenomas sesiles de más de 2 cm resecados de forma fragmentada, se recomienda una nueva colonoscopia en un periodo de 3-6 meses para confirmar la resección completa. ❱❱ En los pacientes con más de 10 adenomas se debería realizar una colonoscopia en menos de 3 años y valorar la posibilidad de un síndrome polipósico. ❱❱ En los pacientes que presentan adenomas múltiples (3-10) o un adenoma avanzado (> 10 mm, con componente velloso o displasia de alto grado), el intervalo desde la exploración basal hasta la primera colonoscopia de seguimiento debería ser de 3 años. ❱❱ En los pacientes con 1 ó 2 adenomas tubulares de pequeño tamaño (menor de 10 mm) y dis-
TABLA 1. Clasificación de los síndromes de poliposis intestinal ❱❱ Hereditarios • Adenomatosos – Poliposis adenomatosa familiar – Poliposis adenomatosa familiar atenuada – Poliposis asociada al gen MYH – Síndrome de Gardner – Síndrome de Turcot • Hamartomatosos – Síndrome de Peutz-Jeghers – Poliposis juvenil – Neurofibromatosis – Síndrome de Cowden – Síndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley
❱❱ No hereditarios • Síndrome de Cronkhite-Canada • Poliposis serrada
plasia de bajo grado, este intervalo puede ser de 5 ó 10 años. ❱❱ En pacientes con pólipos hiperplásicos rectales de pequeño tamaño se recomienda la siguiente colonoscopia a los 10 años. La frecuencia de sucesivas exploraciones dependerá de los hallazgos de la colonoscopia previa6.
Pólipos colorrectales Las poliposis intestinales pueden clasificarse en dos grandes categorías en función de que sean o no hereditarias9. A su vez, las primeras pueden subdividirse según la estirpe histológica de los pólipos (tabla 1).
Poliposis adenomatosa familiar (PAF) La PAF es el síndrome polipósico más frecuente, con una incidencia de 1 caso por cada 20.000 habitantes. Se trata de una enfermedad hereditaria autosómica dominante caracterizada por la presencia de múltiples pólipos adenomatosos (mayor de 100) a lo largo de todo el intestino grueso (figura 6). El desarrollo de pólipos suele iniciarse a partir de la pubertad, aunque habitualmente no ocasionan sintomatología hasta los 30-35 años de edad. Se trata de una enfermedad con un alto potencial de malig-
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Sección 4. Intestino delgado y colon Anatomía patológica Como su nombre indica, los pólipos son de estirpe adenomatosa, pudiendo coexistir en el intestino las tres variedades (tubulares, túbulo-vellosos y vellosos). En general, son pólipos de pequeño tamaño (inferiores a 5 mm) que cubren difusamente la mucosa del colon.
Figura 6. Pieza de resección de una poliposis adenomatosa familiar. Obsérvese la proliferación de cientos de pólipos que emergen de la mucosa
nización, de manera que si no se efectúa tratamiento quirúrgico, la práctica totalidad de pacientes desarrollarán un carcinoma colorrectal antes de los 40 años de edad9. Así mismo, presentan también un riesgo aumentado de neoplasias extracólicas.
Etiopatogenia La presencia de una mutación germinal en el gen APC -adenomatous polyposis coli-, localizado en el cromosoma 5q, es responsable de la mayoría de los casos de PAF. La existencia de mutaciones germinales en este gen permite el diagnóstico molecular de la enfermedad y, consecuentemente, su aplicación en el cribado familiar de la misma. La localización de la mutación determina el espectro clínico de la enfermedad. En este sentido, se ha descrito una variante denominada poliposis adenomatosa familiar atenuada (PAFA) que se caracteriza por un inicio más tardío y un menor número de pólipos localizados de manera preferente en el colon derecho, y cuya alteración molecular consiste en la presencia de mutaciones en el extremo 5’ del gen APC. En estos casos, el desarrollo de cáncer colorrectal no suele producirse hasta la quinta década de la vida y desde un punto de vista fenotípico a menudo se plantea el diagnóstico diferencial con otras formas familiares de cáncer colorrectal, como el cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis. En general, se encuentra una mutación en el gen APC en el 85% de las familias con PAF clásica y tan sólo en el 20-30% de los casos de PAFA. Recientemente se ha implicado al gen MUTYH como el segundo responsable de esta enfermedad. Las mutaciones en este gen explican 10-20% de los casos de PAF clásica y 30% de los casos de PAFA (ver apartado siguiente de Poliposis asociada al gen MYH).
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La mayoría de los pacientes presentan lesiones gastroduodenales asociadas. Mientras que los pólipos gástricos suelen ser no neoplásicos (hiperplasia glandular fúndica), los pólipos duodenales son de naturaleza adenomatosa, se localizan preferentemente en la región periampular y su incidencia aumenta con la edad. Los pólipos duodenales se pueden clasificar en 4 estadios de acuerdo a la clasificación de Spiegelman, tomando en cuenta sus características endoscópicas e histológicas, siendo el estadio IV el que tiene mayor riesgo de cáncer (tabla 2).
Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas son inespecíficas. Los síntomas más frecuentes son rectorragia o hematoquecia, dolor abdominal y diarrea. Sin embargo, las manifestaciones de esta enfermedad no se hallan limitadas al colon y recto, sino que pueden ser debidas a la existencia de pólipos gastroduodenales o a la presencia de tumores de partes blandas (desmoides, fibromas), quistes dentarios, y osteomas en maxilares, cráneo y huesos largos (figura 7). La asociación con estas manifestaciones extracolínicas se denomina síndrome de Gardner, y constituye una variante de la poliposis adenomatosa familiar. Es frecuente observar hipertrofia congénita del epitelio pigmentario de la retina1.
Diagnóstico El hallazgo de una mucosa colónica tapizada de múltiples pólipos de diversos tamaños es casi patognomónico de la PAF. No obstante, es necesario comprobar su naturaleza adenomatosa mediante estudio histológico. El diagnóstico de PAFA debe sospecharse cuando un individuo presenta 10 o más adenomas en una o en sucesivas colonoscopias. Dada la posible existencia de manifestaciones extraintestinales, una vez establecido el diagnóstico de PAF es necesario realizar una fibrogastroscopia, un examen del fondo de ojo y una ortopantomografía. Posteriormente se recomienda realizar una
40. Pólipos y poliposis colorrectales TABLA 2. Clasificación de Spiegelman de los adenomas duodenales en la poliposis adenomatosa familiar.
1 2
Número 1-4 Tamaño (mm)
1-4
3
5-20
>20
5-10
>10
Histología Tubular
Túbulo-velloso
Velloso
Displasia
Moderada
Alto grado
Bajo grado
Estadio I: 4 puntos; Estadio II: 5-6 puntos; Estadio III: 7-8 puntos; Estadio IV: 9-12 puntos.
endoscopia gastroduodenal con visión lateral cada 4-5 años a partir de los 25-30 años. La identificación del gen APC como responsable de esta enfermedad ha permitido desarrollar técnicas moleculares para el diagnóstico presintomático de la misma. Si no se encuentra mutación en el gen APC se procede a analizar el gen MUTYH. En el caso de PAFA, especialmente si el patrón de herencia es recesivo, se recomienda iniciar el estudio genético por el gen MUTYH y en caso negativo continuar con el gen APC. Una vez identificada la mutación, se recomienda realizar el test genético en el resto de miembros de la familia, indicándose a partir de los 10-12 años, previo al desarrollo de los síntomas.
Tratamiento El tratamiento de la PAF es siempre quirúrgico y debe realizarse sin demora en los pacientes que han sobrepasado los 25 años de edad. La elección de la técnica quirúrgica (colectomía con anastomosis ileorrectal, o proctocolectomía con reservorio ileal y anastomosis ileoanal) dependerá de la edad de diagnóstico de la enfermedad, del fenotipo de la misma y de la historia familiar, así como del propio paciente tras recibir una información exhaustiva de los beneficios y riesgos de cada una de ellas. Tras la cirugía, se recomienda realizar un seguimiento endoscópico con una periodicidad de 6-12 meses para aquellos pacientes con remanente rectal y de 3 años para aquellos con reservorio ileal6. En la PAFA en ocasiones el tratamiento puede ser endoscópico y sólo si éste no es posible se lleva a cabo el tratamiento quirúrgico similar a la PAF clásica.
Existen evidencias consistentes de la regresión de los adenomas mediante un tratamiento prolongado con antiinflamatorios no esteroideos (sulindaco y celecoxib, entre otros)10,11. Sin embargo, es importante señalar que los pólipos reaparecen al interrumpir el tratamiento y que la administración de este fármaco no elimina el riesgo de transformación neoplásica. Además estos fármacos se asocian a un aumento del riesgo cardiovascular, gastrointestinal y renal. Por este motivo, su administración únicamente está aceptada como terapia adyuvante a la cirugía en pacientes con pólipos residuales y nunca como alternativa a la misma. En el momento actual, no está justificada su administración en pacientes con adenomas duodenales, en la prevención primaria en pacientes portadores de mutaciones en el gen APC, ni en la prevención de la recurrencia tras el tratamiento quirúrgico6.
Poliposis asociada al gen MYH La poliposis asociada al gen MYH (PAM) es una entidad de herencia autosómica recesiva debida a la presencia de mutaciones germinales bialélicas en el gen MUTYH (previamente conocido como MYH), localizado en el brazo corto del cromosoma 1. Las características clínicas suelen ser similares a la PAF atenuada, es decir, los pacientes presentan habitualmente entre 10 y 100 adenomas, y las manifestaciones extracólicas son muy poco frecuentes. Es posible identificar una mutación bialélica en el 30% de los casos de poliposis atenuada sin mutación en el gen APC y en alrededor del 10% de los casos de poliposis clásica sin mutación en el gen APC, sobre todo en aquellos casos en los que existe un patrón de herencia recesivo12. Además, existe hasta un 30% de casos de cáncer colorrectal en el contexto de la mutación de MUTYH sin poli-
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 7. Imagen radiológica de un osteoma craneal en un síndrome de Gardner.
posis asociada. Así, en los pacientes con un fenotipo de PAFA, la estrategia diagnóstica en el estudio genético depende de la historia familiar; si presenta un patrón familiar dominante, se debe empezar con el estudio de APC y si éste es negativo, continuar con el gen MYH. Por el contrario, si el patrón familiar es recesivo, el estudio debe empezarse por MYH y continuar con APC en caso de no encontrar mutación. Dado que los pólipos comienzan a desarrollarse a partir de la segunda o tercera década de la vida, se aconseja realizar una primera colonoscopia a los 20-25 años y continuar cada 1-2 años, asociando una endoscopia gastroduodenal cada 4-5 años. Los individuos con mutación en un solo alelo del gen no parecen presentar un riesgo incrementado de cáncer colorrectal. El tratamiento depende del número de pólipos, reservándose el abordaje quirúrgico (colectomía total con anastomosis ileorrectal o proctocolectomía total con reservorio ileal y anastomosis ileoanal si el recto está afectado) cuando no es posible un control endoscópico.
Síndrome de Turcot Esta enfermedad hereditaria autosómica dominante fue inicialmente descrita como una asociación de PAF y tumores del sistema nervioso central. Sin embargo, recientemente, se ha descrito la presencia de mutaciones germinales tanto en el gen APC como en genes responsables de la reparación del ADN, por lo que estos tumores también pueden considerarse dentro del espectro de neoplasias asociadas al cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis13. El número de adenomas suele
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ser menor que en los casos de poliposis adenomatosa familiar y el tratamiento es el mismo que para esta enfermedad. No hay guías que establezcan la frecuencia ni la forma de realizar el cribado de tumores cerebrales en estos pacientes.
Síndrome de Peutz-Jeghers Es un síndrome autonómico dominante causado por la mutación germinal en el gen STK11 (también conocido como LKB1) y la incidencia se estima entre 1 en 50.000 y 1 en 200.000 nacidos vivos. Consiste en la asociación de pólipos gastrointestinales múltiples de tipo hamartomatoso con pigmentación melánica de la mucosa bucal, labios, manos, pies y región perianal (figura 8). Las lesiones polipoideas son de diferentes tamaños y se hallan difusamente distribuidos por todo el tracto digestivo, con predominio en el intestino delgado (60-90%) y colon (50-64%). Histológicamente se caracterizan por poseer un eje conectivo fino y muy ramificado que contiene músculo liso y les confiere un aspecto arborescente. Las pigmentaciones melánicas características no tienen potencial de malignización y se hallan presentes en las mucosas desde el nacimiento, mientras que las de la piel acostumbran a aparecer durante la pubertad. Las lesiones de la piel pueden involucionar con el tiempo, pero las de la mucosa suelen persistir. El síntoma predominante es el dolor abdominal recidivante de tipo cólico debido a episodios intermitentes de invaginación intestinal. El tratamiento es la polipectomía endoscópica. Dada la distribución difusa de la poliposis, no está indicado el
40. Pólipos y poliposis colorrectales tratamiento quirúrgico. Sin embargo, en ocasiones es necesario efectuar una resección intestinal segmentaria debido a complicaciones asociadas a los pólipos, como sangrado crónico con anemia secundaria, invaginación y obstrucción intestinal. En el síndrome de Peutz-Jeghers, existe una incidencia superior de cáncer en relación al observado en población general. De hecho, diferentes estudios han descrito un riesgo global de cáncer a lo largo de la vida de hasta el 93%, siendo los más frecuentes los cánceres de mama y colon, seguidos de páncreas, estómago, ovario y testículos15. Se aconseja iniciar el cribado en la infancia, enfocándose en la identificación de rasgos fenotípicos característicos, como la hiperpigmentación melánica. Se recomienda realizar una primera exploración gastrointestinal a los 8 años de edad, por medio de una endoscopia gastroduodenal, así como una cápsula endoscópica o un tránsito baritado. A partir de los 18 años de edad se aconseja la realización de colonoscopia, gastroduodenoscopia y tránsito baritado o cápsula endoscópica cada 2-3 años, así como examen ginecológico anual. A partir de los 25 años de edad se recomienda añadir la realización de una mamografía o resonancia magnética anual. Hasta el momento no existe evidencia que apoye medidas de cribado de cáncer de páncreas.
Poliposis juvenil Es una enfermedad con herencia autonómica dominante con penetrancia variable, con una incidencia de 1 en 100.000 nacimientos. En su patogenia se han visto implicados diversos genes, entre los que destacan SMAD4 y BMPR1, y en menor grado ENG y PTEN. Suele diagnosticarse durante la infancia y se caracteriza por la existencia de pólipos hamartomatosos a lo largo de todo el tracto gastrointestinal. En general, los pólipos presentan un tamaño superior a 2 cm y se distinguen por contener glándulas con dilatación quística y un infiltrado inflamatorio en la lámina propia. A pesar de que estas lesiones no poseen un potencial intrínseco de malignización, en un elevado porcentaje de casos (10-60%) se asocian a neoplasias gastrointestinales. El tratamiento consiste en la polipectomía endoscópica, debido a su tendencia a la hemorragia y a la obstrucción. La resección quirúrgica está indicada en casos de pólipos múltiples o cuando existe hemorragia grave, obstrucción intestinal o invaginación16. Como medidas de cribado para los familiares se recomienda la realización de una colonoscopia a partir de los 15-18 años cada 1-2 años, asociándose
Figura 8. Pigmentación melánica peribucal en una paciente con síndrome de Peutz-Jeghers. Cortesía de la doctora Yolanda Gilaberte, (hospital San Jorge, Huesca)
una endoscopia gastroduodenal y un tránsito baritado o cápsula endoscópica a partir de los 25 años.
Poliposis hamartomatosas asociada al gen PTEN Término que incluye un conjunto heterogéneo de síndromes con mutación germinal en el gen PTEN, abarcando el síndrome de Cowden y el síndrome de Bannayan-Ruvalcaba-Riley.
Síndrome de Cowden Es una entidad muy poco frecuente, con una incidencia estimada de 1 en 300.000 habitantes, con herencia autosómica dominante, con penetrancia variable. Dentro de las manifestaciones clínicas, el 90% de los pacientes presentan unas lesiones cutáneas características, los triquilemomas faciales, la queratosis acra y los fibromas orales. A nivel gastrointestinal presentan múltiples pólipos hamartomatosos, sin mayor riesgo de cáncer colorrectal, pero sí de cáncer de tiroides, endometrio y principalmente de mama. También pueden presentar alteraciones craneales en forma de macrocefalia o dolicocefalia. El 80% de los casos presentan una mutación en el gen PTEN.
Síndrome de BannayanRuvalcaba-Riley Es una entidad muy rara, de herencia autosómica dominante. Se caracteriza por la presencia de pólipos hamartomatosos localizados en tracto gastrointestinal, retraso mental, macrocefalia, lipomas y máculas pigmentadas en el pene. El 60% de los casos presentan una mutación en el gen PTEN17.
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Sección 4. Intestino delgado y colon Poliposis serrada Es una entidad de reciente descripción (conocida también como poliposis hiperplásica) caracterizada por la presencia de pólipos hiperplásicos (ahora denominados globalmente pólipos serrados), principalmente en colon derecho, y un aumento del riesgo de cáncer colorrectal. De acuerdo a los criterios de la OMS se define como: 1) 5 o más pólipos serrados proximales al colon sigmoides, dos de ellos mayores a 10 mm de diámetro; 2) cualquier número de pólipos serrados proximales al sigma en individuo con antecedentes familiares de primer grado de poliposis serrada, o 3) más de 30 pólipos serrados de cualquier tamaño, distribuidos a lo largo del colon. Tan sólo el 50% de los pacientes con esta poliposis tienen historia familiar de cáncer de colon y no se ha confirmado hasta el momento una base hereditaria, aunque existe una evidencia sustancial de un componente de etiología genética. Se ha observado una alta frecuencia de mutación de BRAF y fenotipo metilador en las lesiones serradas y metilación aberrante inclusive en la mucosa normal, sugiriendo un defecto de regulación epigenético. No se sabe con exactitud el riesgo real de cáncer colorrectal en este síndrome, sin embargo, con la información actual, se estima una incidencia entre 40-50%18. Se requieren más estudios, pero dada su estrecha asociación con cáncer colorrectal, se recomienda la realización de una colonoscopia cada 1-3 años, y colectomía en aquellos pacientes con pólipos de difícil manejo endoscópico. En cuanto a los familiares de primer grado, es aconsejable una colonoscopia de cribado a partir de los 35-40 años o 10 años antes de la edad del familiar diagnosticado más joven.
Bibliografía 1. Castells A, Bessa X. Pólipos y poliposis intestinal. En: Ponce J, ed. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas. Barcelona, Doyma, 2000:247-56. 2. Leggett B, Whitehall V. Role of the serrated pathway in colorectal cancer patogénesis. Gastroenterology 2010;138(6):2088-100. 3. East JE, Saunders BP, Jass JR. Sporadic and syndromc hyperplastic polyps and serrated adenoma of the colon: classification, molecular genetics, natural history, and clinical management. Gastroenterol Clin North Am 2008:37:25-46,v. 4. Hioraka S, Kato J, Fujiki S, Kaji E, Morikawa T, Murakami T et al. The presence of large serrated polyps increases risk for colorectal cancer. Gastroenterology 2010;139:1503-10. 5. Schreiner MA, Weiss DG, Lieberman DA. Proximal and large hyperplastic and nondysplastic serrated polyps detected by colonoscopy are
616
associated with neoplasia. Gastroenterology 2010;139:1497-502. 6. Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica de prevención del cáncer colorrectal. Guía de práctica clínica de prevención del cáncer colorrectal. Barcelona, Asociación Española de Gastroenterología, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria, y Centro Cochrane Iberoamericano, 2009. 7. Atkin WS, Morson BC, Cuzick J. Long-term risk of colorectal cancer after excision of rectosigmoid adenomas. N Engl J Med 1992;326:658-62. 8. Winawer S, Fletcher R, Rex D, Bond J, Burt R, Ferrucci J et al. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationaleUpdate based on new evidence. Gastroenterology 2003;124:544-60. 9. Rustgi AK. Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis syndromes. N Engl J Med 1994;331:1694-702. 10. Giardiello FM, Hamilton SR, Krush AJ, Piantadosi S, Hylind LM, Celano P et al. Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 1993;328:1313-6. 11. Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, Wallace MH, Hawk E, Gordon GB et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000;342:1946-52. 12. Nielsen M, Hes FJ, Nagengast FM, Weiss MM, Mathus-Vliegen EM, Morreau H et al. Germline mutations in APC and MUTYH are responsible for the majority of families with attenuated familial adnomatous poliposis. Clin Genet 2007;71:427-33. 13. Hamilton SR, Liu B, Parsons RE, Papadopoulos N, Jen J, Powell SM et al. The molecular basis of Turcot’s syndrome. N Engl J Med 1995;332: 839-47. 14. Giardiello FM, Brensinger JD, Tersmette AC, Goodman SN, Petersen GM, Booker SV et al. Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome. Gastroenterology 2000;119: 1447-53. 15. Beggs A, Latchford A, Vasen H, Moslein G, Alonso A, Aretz S et al. Peutz-Jeghers síndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut 2010;59:975-86. 16. Dunlop MG. Guidance on gastrointestinal surveillance for hereditary non-polyposis colorectal cancer, familial adenomatous polypolis, juvenile polyposis, and Peutz-Jeghers syndrome. Gut 2002;51:V21-7. 17. Blumenthal GM, Dennos PA. PTEN hamartoma tumor síndromes. Eur J Hum Gen 2008;16:1289-300. 18. Huang C, Farraye F, Yang S, O´Brien M. The Clinical Significance of Serrated Polyps. Am J Gastroenterol 2011;106:229-40.
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Cáncer colorrectal Francesc Balaguer, Virginia Piñol1, Antoni Castells Servicio de Gastroenterología. Hospital Clinic, Barcelona. 1 Servicio de Gastroenterología. Hospital Universitari Dr. Josep Trueta, Girona
Epidemiología El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias más prevalentes en los países occidentales. En nuestro país representa la segunda causa más frecuente de cáncer en hombres y mujeres detrás del cáncer de pulmón y de mama, respectivamente. En España, su incidencia se estima en 26.000 nuevos casos/año, y constituye la segunda causa de muerte por cáncer. La incidencia del CCR varía en función de la edad, incrementándose de forma notoria a partir de los 50 años1. Existen numerosos factores dietéticos, del estilo de vida y hereditarios implicados en el desarrollo de CCR. En cuanto a la dieta, a pesar de la constatación de este hecho desde hace décadas, aun no ha sido posible determinar inequívocamente qué alimentos o nutrientes están involucrados, aunque existen estudios que muestran una asociación inversa entre el consumo de fibra, vegetales y fruta, y el riesgo de CCR, y una relación directa con el consumo de carne roja y grasas. En cuanto al estilo de vida se estima que el ejercicio físico regular reduce el riesgo de CCR en un 40%, mientras que el consumo de tabaco y alcohol lo incrementan1. Por otra parte, está bien establecido el efecto de los factores hereditarios en el desarrollo del CCR (figura 1)2-5. Ciertamente, aunque en la mayoría de casos de CCR no se identifican factores de riesgo relacionados con la historia familiar (denominado CCR esporádico), en el 2-3% de los casos, este tumor aparece en el contexto de una enfermedad hereditaria que incluye el síndrome de Lynch o cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis (CCHNP), el CCR asociado a mutaciones en el gen MUTYH y la poliposis adenomatosa familiar u otros síndromes polipósicos2, 4, 6. En un porcentaje menor de casos (< 1%), el CCR complica una enfermedad inflamatoria intestinal de larga evolución. Por último, en una proporción aun no bien definida (10-30%), existen diversos grados de agregación familiar, aunque sin llegar a cumplir los criterios
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer los factores de riesgo asociados al desarrollo de cáncer colorrectal.
❱❱
Reconocer los signos clínicos de sospecha y establecer la estrategia diagnóstica idónea.
❱❱
Proporcionar los conocimientos básicos para su tratamiento y prevención.
REFERENCIAS CLAVE 1.
Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica de prevención del cáncer colorrectal. Guía de prática clínica de prevención del cáncer colorrectal. Barcelona. Asociación Española de Gastroenterología, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria, y Centro Cochrane Iberoamericano, actualización 2009.
2.
Scheppach W, Bresalier R, Tytgat G. Gastrointestinal and liver tumors. Berlin, Springer, 2004.
3.
Castells A, Pique JM. Tumores intestinales. En: Farreras V, Rozman C, eds. Medicina interna. Volumen I. 16ª ed. Madrid: Harcourt, 2009:231-240.
establecidos para las formas hereditarias citadas, denominado CCR familiar1, 4, 7.
Patogenia Independientemente de la naturaleza hereditaria o esporádica del CCR, diversos estudios epidemiológicos y de intervención han permitido conocer la historia natural de esta neoplasia. En este sentido, ha sido posible establecer que el adenoma o pólipo adenomatoso es una lesión premaligna que precede en la mayoría de ocasiones a la aparición del cáncer, de manera que su extirpación reduce o incluso anula el riesgo de desarrollar esta neoplasia8, 9. Con
I N T E S T I N O D E L G A D O Y C O L O N 617
Sección 4. Intestino delgado y colon
CCR esporádico Enfermedad inflamatoria intestinal Poliposis adenomatosa familiar CCR asociado a MUTYH Síndrome de Lynch CCR familiar
Figura 1. Distribución porcentual de las formas heredofamiliares de cáncer colorrectal en relación con las formas esporádicas. CCR: cáncer colorrectal.
independencia de su importancia clínica, la constatación de la secuencia adenoma-carcinoma ha sido fundamental en la caracterización de los mecanismos moleculares que participan en el desarrollo del CCR10. Existen tres vías de carcinogénesis bien caracterizadas en el CCR, la vía supresora (o inestabilidad cromosómica), la vía mutadora (o inestabilidad de microsatélites), y el fenotipo CIMP (CpG Island Methylator Phenotype)11, 12. La vía supresora es la más frecuente y se caracteriza por la presencia de anomalías cromosómicas con pérdidas y ganancias alélicas. Estas alteraciones promueven la carcinogénesis mediante la inactivación de genes supresores de tumores (APC, SMAD4, DDC y TP53) y el aumento del número de copias de oncogenes10. La vía mutadora supone una vía alternativa a la supresora, en la que el mecanismo de carcinogénesis es el acúmulo de mutaciones en el genoma por un defecto en el llamado sistema de reparación del ADN, compuesto por cuatro genes (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). Estas mutaciones tienden a ocurrir con mayor frecuencia en secuencias repetitivas cortas del ADN (microsatélites), lo que comporta el acúmulo de mutaciones en determinados genes claves en el ciclo celular que contienen dichos microsatélites (ej. TGFBR2, BAX). Esta alteración molecular constituye el marcador fenotípico del síndrome de Lynch, en el que existe una mutación germinal en uno de los cuatro genes reparadores del ADN2, 12. Por último, la inactivación transcripcional mediada por metilación de las citosinas localizadas en las llamadas islas CpG del promotor de determinados genes supresores de tumores es un mecanismo importante en la carcinogénesis humana. Así, en el CCR se ha descrito un subtipo de tumor que presenta fre-
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cuentemente hipermetilación de múltiples genes supresores de tumores, conocido como fenotipo CIMP o fenotipo metilador13. De hecho, la inactivación de MLH1 mediada por metilación es la causa más frecuente de tumores con inestabilidad de microsatélites, presente hasta en el 10-15% de todos los CCRs. Este grupo de tumores presentan un fenotipo clínico, patológico y molecular característico, tal como la localización proximal del tumor, el sexo femenino, pobre diferenciación, y asociación con mutaciones somáticas en el oncogen BRAF. Esta vía de carcinogénesis se ha asociado recientemente a la vía serrada de carcinogénesis, en la que la lesión precursora del CCR es el pólipo serrado en lugar del adenoma convencional14.
Anatomía patológica Más del 95% de los cánceres colorrectales son adenocarcinomas, con presencia de estructuras glandulares más o menos diferenciadas que producen diferentes cantidades de moco (figura 2). Los tumores indiferenciados, que son alrededor del 20% de los adenocarcinomas de colon, presentan una menor diferenciación glandular y tienen peor pronóstico que los bien diferenciados. La presencia de células en «anillo de sello», caracterizadas por la presencia de vacuolas de mucina que desplazan al núcleo, es típica del síndrome de Lynch, de las formas asociadas a la colitis ulcerosa y del CCR de individuos jóvenes15. El carcinoma de células escamosas es el tumor más frecuente de la unión anorrectal (80%), si bien también es posible hallar carcinomas originados a partir del epitelio de transición (carcinoma cloacogénico)
41. Cáncer colorrectal y melanomas. El carcinoma de células escamosas se caracteriza por su extensión local y ganglionar, hallándose en un 30% afectación ganglionar abdominoperineal, y en un 20% afectación de ganglios inguinales. Las metástasis a distancia ocurren en un 10% de los pacientes15. El pronóstico de los pacientes con CCR depende fundamentalmente de la profundidad de la afectación transmural y de la extensión de la afectación ganglionar. La extensión a través de la pared intestinal y a los órganos vecinos se clasifica de acuerdo al sistema TNM (tabla 1). Las vías de diseminación más frecuentes del CCR son: ❱❱ Linfática: habitualmente sigue un orden anatómico ascendente a través de los ganglios que acompañan a los vasos cólicos. Alrededor del 40% de los casos presentan afección ganglionar en el momento del diagnóstico. ❱❱ Hematógena: ocurre a través de los vasos de la pared colorrectal y, mediante el drenaje venoso portal, al hígado, que es el órgano más frecuentemente afectado por metástasis en el cáncer de colon. Los tumores del tercio inferior del recto drenan en la cava inferior, por lo cual pueden causar metástasis pulmonares, óseas, cerebrales, etc., en ausencia de metástasis hepáticas. ❱❱ Por contigüidad: puede determinar invasión y/o fistulización de órganos vecinos como asas intestinales (figura 3), vejiga urinaria, vagina, etc; ❱❱ Peritoneal: poco frecuente pero de pronóstico infausto9.
Clínica La edad de presentación habitual del CCR esporádico se sitúa entre la sexta y la octava décadas de la vida, a diferencia de las formas hereditarias en las que el diagnóstico suele ser antes de los 50 años. Excepto en los casos de CCR que se desarrollan por la vía mutadora, en la que la carcinogénesis está acelerada12, el CCR es un tumor de crecimiento lento, por lo que puede estar presente varios años antes de realizarse el diagnóstico. La forma de presentación depende, en gran medida, de la localización del tumor (figura 4). Así, los tumores del colon izquierdo se manifiestan en general en forma de rectorragia y/o cambios en el ritmo deposicional (estreñimiento o falsa diarrea), condicionados por la reducción de la luz del colon. En algunos casos la manifestación inicial es la de un cuadro de obstrucción intestinal (figura 5). Los tumores del colon derecho acostumbran a causar hemorragia ocul-
Figura 2. Adenocarcinoma de colon moderadamente diferenciado. Corte histológico con tinción de hematoxilina eosina en el que se observan glándulas neoplásicas con cantidades variables de mucina.
ta y los síntomas referidos por el paciente son los atribuibles a la anemia crónica secundaria, aunque también es posible que se manifieste en forma de enterorragia. Los tumores en estadios avanzados pueden producir dolor abdominal inespecífico o la presencia de una masa palpable. Una complicación poco frecuente del cáncer de colon pero que empeora el pronóstico es la perforación intestinal, que conduce a una peritonitis fecal o la formación de un absceso (figura 6)1, 9, 15. El cáncer de recto puede manifestarse por un síndrome anorrectal, con urgencia rectal, tenesmo y diarrea con moco y sangre. No es infrecuente, en este contexto, la emisión de heces acintadas. Cuando el tumor invade órganos de vecindad, el paciente puede presentar síntomas urinarios atribuibles a afectación vesical, como hematuria y polaquiuria, o incluso neumaturia, e infecciones urinarias recidivantes si se ha establecido una fístula rectovesical. Asimismo, puede existir invasión de la vagina, con emisión de heces a través de ésta. Además de los síntomas locales, el CCR causa a menudo síntomas generales, como astenia, anorexia, pérdida de peso o fiebre, y también síntomas dependientes de la presencia de metástasis a distancia.
Diagnóstico El CCR debe sospecharse ante todo paciente que presenta un cambio reciente del ritmo deposicional (especialmente cuando ello ocurre en edades avanzadas, sin una causa aparente), rectorragia, hematoquecia, o anemia crónica atribuída a la presencia de sangre oculta en las heces. Todos estos síntomas o signos son comunes en otras entidades clínicas con las que debe establecerse un diagnóstico diferencial. Éstas incluyen la enfermedad inflamatoria intesti-
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Sección 4. Intestino delgado y colon TABLA 1. Estadificación del cáncer colorectal (TNM). ❱❱ Categoría T para el cáncer colorrectal (extensión del tumor en la pared del colon y recto) • Tx: No se puede determinar la extensión tumoral por falta de información. • Tis: El cáncer se encuentra en la fase más precoz (in situ), afectando exclusivamente a la mucosa. El tumor no ha crecido más allá de la muscularis mucosa (capa muscular interna). • T1: El cáncer ha crecido a través de la muscularis mucosa y se extiende hasta la submucosa. • T2: El cáncer ha crecido a través de la submucosa y se extiende hasta la muscular propia (capa muscular externa). • T3: El cáncer ha crecido a través de la muscular propia y afecta a las capas más externas del colon o recto, sin atravesarlas. No existe afectación de órganos vecinos. • T4a: El cáncer ha crecido a través de la serosa (también conocido como el peritoneo visceral), la capa más externa del colon y recto. • T4b: El cáncer ha crecido a través de la pared del colon o del recto y se existe invasión de órganos o tejidos vecinos. ❱❱ Categoría N para el cáncer colorrectal (afectación de ganglios linfáticos regionales) • Nx: No se puede determinar la afectación ganglionar por falta de información. • N0: Ausencia de afectación de ganglios linfáticos. • N1: Presencia de células tumorales en 1-3 ganglios linfáticos regionales. N1a: Células tumorales en 1 ganglio linfático regional. N1b: Células tumorales en 2-3 ganglios linfáticos regionales. N1c: Depósitos de células tumorales en la grasa alrededor de los ganglios linfáticos regionales, pero no en los ganglios linfáticos. • N2: Presencia de células tumorales en 4 o más ganglios linfáticos regionales N2a: Células tumorales en 4-6 ganglios linfáticos regionales. N2b: Células tumorales en 7 o más ganglios linfáticos regionales. ❱❱ Categoría M para el cáncer colorrectal (afectación de órganos o ganglios linfáticos a distancia) • M0: Ausencia de metástasis a distancia. • M1a: El cáncer se ha extendido un órgano o paquete de ganglios linfáticos a distancia. • M1b: El cáncer se ha extendido a más de un órgano o paquete de ganglios linfáticos a distancia, o se ha propagado a partes distantes del peritoneo.
Clasificación por estadios del cáncer colorrectal Estadio 0 I IIA IIB IIC IIIA IIIB IIIC IVA IVB
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Clasificación TNM Tis, N0, M0 T1-T2, N0, M0 T3, N0, M0 T4a, N0, M0 T4b, N0, M0 T1-T2, N1, M0 T1, N2a, M0 T3-T4a, N1, M0 T2-T3, N2a, M0 T1-T2, N2b, M0 T4a, N2a, M0 T3-T4a, N2b, M0 T4b, N1-N2, M0 cualquier T, cualquier N, M1a cualquier T, cualquier N, M1b
41. Cáncer colorrectal nal, angiodisplasias, diverticulitis, colitis actínica, isquémica o infecciosa, y tuberculosis intestinal. Casi todas ellas se descubren a través de una colonoscopia, por lo que resulta imperativo llevar a cabo esta exploración que además de confirmar la neoformación, permite la toma de biopsias para su diagnóstico histológico (figura 7). En el caso de la diverticulitis, la exploración puede efectuarse algunas semanas después del episodio agudo. No seguir esta recomendación (especialmente después de un primer y único episodio) puede pasar por alto la presencia de una neoformación que puede debutar con fenómenos de necrosis y abscesificación expresados con síntomas superponibles a los de una diverticulitis (cap 38). La endoscopia permite además la identificación de potenciales lesiones sincrónicas. Cuando el grado de estenosis provocado por el tumor no permite la progresión del endoscopio, es recomendable completar la exploración con una colonografía por tomografía computarizada (figura 8) o, en su defecto, mediante un enema opaco, con el fin de descartar la presencia de lesiones sincrónicas. En los casos en los que el CCR se presenta de manera aguda con síntomas de obstrucción o perforación intestinal, el diagnóstico habitualmente se realiza durante una intervención quirúrgica urgente. En ocasiones, si la situación clínica del paciente lo permite, puede realizarse un enema opaco con contraste soluble a baja presión con el fin de disponer de un diagnóstico preoperatorio. Una vez establecido el diagnóstico de CCR, y dado que un elevado porcentaje de pacientes presen-
Anemia crónica
Figura 3. Enema baritado que muestra extravasación de contraste producido por fistulización de un carcinoma de colon al yeyuno (cortesía del Dr. Domínguez. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital San Jorge).
ta diseminación locorregional o a distancia, debe efectuarse la estadificación del tumor. Las exploraciones complementarias para el diagnóstico de extensión incluyen una radiografía de tórax con el fin de descartar metástasis pulmonares, y una ultrasonografía o tomografía computarizada abdominal para investigar la existencia de metástasis hepáticas (figura 9). La precisión diagnóstica de ambas técnicas para esta finalidad es similar, pero la tomografía computarizada es superior en relación con la afección mesentérica, ganglionar y pélvica.
Cambios en el ritmo intestinal Seudodiarrea
Masa palpable en FID
Rectorragia Síntomas de oclusión
Figura 4. Las manifestaciones clínicas del cáncer colorrectal dependen en gran medida de su localización. Los tumores del colon izquierdo suelen manifestarse por cambios en el ritmo de evacuación, seudodiarrea, rectorragia y oclusión. Las neoplasias del colon derecho suelen producir anemia crónica por pérdida de sangre oculta en la deposición y/o una masa palpable en la FID.
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Sección 4. Intestino delgado y colon
Figura 5. Rx simple de abdomen que muestra dilatación de asas intestinales y niveles hidroaéreos producidos por un cáncer localizado en el hemicolon izquierdo.
A
B
Figura 6. A) Enema opaco que muestra un gran defecto de repleción en el ciego. B) En la FID se aprecia una protusión asimétrica con una piel eritematosa que refleja el proceso inflamatorio. (Cortesía del Dr. Domínguez. Servicio de Radiodiagnóstico. Hospital San Jorge).
La ultrasonografía intraoperatoria es útil para detectar metástasis hepáticas profundas y de pequeño tamaño que resultan difíciles de identificar por palpación durante la intervención quirúrgica. Otras exploraciones como la gammagrafía ósea, la cistoscopia o la ultrasonografía ginecológica sólo deben realizarse cuando exista sospecha de afectación de un determinando órgano a partir de los datos obtenidos en la anamnesis o en la exploración física. En el momento actual se desconoce el beneficio real de la tomografía por emisión de positrones en la estadificación de la lesión inicial, por lo que su indicación queda limitada a situaciones en las que se sos-
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pecha una recidiva neoplásica y las exploraciones complementarias habituales no son concluyentes. En las neoplasias rectales es conveniente efectuar una ultrasonografía endoscópica y/o una RM pélvica (figura 10) para conocer el grado de infiltración de la pared intestinal y la existencia de adenopatías locales, en especial cuando se plantea la realización de tratamiento neoadyuvante. Los niveles séricos del antígeno carcinoembrionario (CEA) tienen una reducida sensibilidad y especificidad para el diagnóstico del CCR. Sin embargo, su determinación posee valor pronóstico en el momento del diagnóstico y su monitorización es útil
41. Cáncer colorrectal Figura 7. Imágenes endoscópicas de cáncer colorrectal.
A
B
Figura 8. Imágenes de un pólipo sésil y de un carcinoma colorrectal obtenidos por colonografía por tomografía computarizada. Imágenes cedidas por de Judy Yee. Hospital Universitario de California. San Francisco. (Cortesía de Jonathan Terdiman).
Figura 9. Metástasis hepáticas visibles por TC.
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Sección 4. Intestino delgado y colon para el seguimiento de los pacientes tras la resección quirúrgica9.
Tratamiento Tratamiento quirúrgico El tratamiento de elección es la cirugía. La resección con finalidad curativa debe incluir el segmento cólico afecto por la neoplasia, con ampliación de unos 4-5 cm de intestino sano en cada uno de los extremos, y los ganglios linfáticos regionales. El tipo de tratamiento quirúrgico varía en función de la localización del tumor y de la presencia o no de complicaciones asociadas (perforación, obstrucción). En los tumores situados en el ciego y colon ascendente es obligado efectuar una hemicolectomía derecha con ileotransversostomía, mientras que en los del colon descendente o sigmoide puede efectuarse una hemicolectomía izquierda o una resección segmentaria (sigmoidectomía). En el cáncer de recto, la resección del segmento afecto y la anastomosis término-terminal es siempre la intervención deseable. Ello depende de la distancia que separa el tumor del margen anal. Por ello, y aunque la seguridad de la anastomosis ha mejorado notablemente con el uso de la sutura mecánica, en tumores situados en el tercio distal del recto puede ser necesario efectuar una amputación anal con colostomía definitiva (operación de Miles). En la cirugía del cáncer de recto, la escisión total del mesorrecto ha demostrado reducir la recurrencia local y aumentar la supervivencia libre de enfermedad16. Existen algunas situaciones concretas que requieren un abordaje quirúrgico diferenciado. Los pacientes afectos de poliposis adenomatosa familiar son tributarios de proctocolectomía total con realización de un reservorio y anastomosis ileoanal, o colectomía total con anastomosis ileorrectal, en función de la afectación del recto. De manera similar, los pacientes pertenecientes a familias con síndrome de Lynch que desarrollen CCR podrían beneficiarse de una colectomía total con anastomosis ileorrectal, dado el elevado riesgo de presentar lesiones metacrónicas.
realizarse por esta vía de abordaje, con garantías de efectuar una resección oncológicamente correcta. En este sentido, se ha demostrado que la cirugía laparoscópica se asocia a una menor morbilidad y estancia hospitalaria, con una supervivencia y recurrencia como mínimo similares a los de la cirugía convencional (figura 11) 17.
Tratamiento complementario del CCR no metastásico En los pacientes en los que la resección quirúrgica ha sido radical y no hay evidencia de diseminación a otros órganos, es conveniente efectuar un tratamiento complementario con el fin de reducir la tasa de recidiva locorregional o a distancia y, consecuentemente, mejorar la supervivencia. El tratamiento complementario incluye la quimioterapia y/o la radioterapia. En relación con el cáncer de colon, la administración intravenosa de 5-fluoruracilo (5-FU) modulado con ácido folínico y asociado a oxaliplatino mejora tanto el intervalo libre de enfermedad como la supervivencia especialmente en pacientes con tumores en estadio III de la clasificación TNM, y aquellos en estadio II denominados de alto riesgo (análisis anatomopatológico de < 12 ganglios; tumores pobremente diferenciados; invasión vascular o linfática; presentación en forma de obstrucción o perforación, y estadios T4). De manera similar, en los pacientes con cáncer de recto, la radioterapia, ya sea preoperatoria o postoperatoria, asociada a la quimioterapia favorece el control local de la enfermedad e incrementa la supervivencia 18.
Tratamiento del CCR metastásico El tratamiento óptimo del CCR con diseminación metastásica requiere habitualmente un enfoque multidisciplinar y se basa en la quimioterapia. Diversos estudios demuestran que la administración intravenosa de 5-FU modulado con ácido folínico aumenta significativamente la supervivencia de los
En los casos de laparotomía urgente por perforación u obstrucción con compromiso vascular, la resección cólica debe acompañarse de una colostomía de descarga provisional (operación de Hartmann). En ocasiones, es posible efectuar un lavado quirúrgico que permita la realización de una anastomosis termino-terminal. La introducción de la cirugía laparoscópica ha permitido que las intervenciones mencionadas puedan
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Figura 11. Cirugía laparoscópica del cáncer colorrectal. (Cortesía del Dr. Lacy. Hospital Clinic de Barcelona).
41. Cáncer colorrectal pacientes con enfermedad diseminada. Además, su administración precoz enlentece la progresión de la enfermedad, prolonga la duración del período asintomático y, en consecuencia, mejora la calidad de vida. La administración de 5-FU en infusión continua consigue una mayor tasa de respuesta (superior al 30%) con una buena tolerancia. La combinación de 5-FU/folínico/oxaliplatino (FOLFOX) o 5-FU/ folínico/irinotecan (FOLFIRI) se asocia a una mayor tasa de respuestas y mejor supervivencia libre de progresión que los esquemas en monoterapia con 5-FU. FOLFOX y FOLFIRI presentan una actividad similar, con un perfil de efectos secundarios diferente: mayor frecuencia de alopecia y diarrea con irinotecan, y mayor frecuencia de polineuropatía asociada a oxaliplatino9. Los esquemas con capecitabina (5-FU oral) son una alternativa a la vía intravenosa. Recientemente han aparecido anticuerpos monoclonales dirigidos contra dianas claves de la carcinogénesis colorrectal como el factor de crecimiento endotelial (VEGF, vascular endothelial growth factor) o el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, epidermal growth factor receptor). Bevacizumab (anti-VEGF), o cetuximab/ panitumumab (anti-EGFR) en combinación con 5-FU/oxaliplatino o irinotecan han demostrado aumentar la supervivencia libre de progresión en pacientes con CCR metastásico, pero no la superviencia global. La actividad de los anticuerpos anti-EGFR está confinada a los tumores sin mutación somática en KRAS19. En los pacientes en los que las metástasis hepáticas constituyen el único foco tumoral extracólico es conveniente plantearse su resección quirúrgica. La indicación dependerá de las posibilidades de realizar una extirpación radical del tumor primario, del número de nódulos y su localización, y del estado general del paciente. En general, la mayoría de grupos consideran candidatos a resección quirúrgica de las metástasis aquellos pacientes en los que se confirma la ausencia de diseminación extrahepática y que presentan un número limitado de nódulos (habitualmente menos de 4). En estas mismas condiciones, una alternativa terapéutica a la resección quirúrgica en pacientes con contraindicaciones para la cirugía es la ablación mediante radiofrecuencia. Esta técnica consiste en la punción del tumor con una aguja fina bajo control ecográfico continuo y la administración de calor mediante un aparato generador de ondas de radiofrecuencia, con lo que se consigue la destrucción del nódulo9. En pacientes con metástasis hepáticas resecables, la administración perioperatoria de quimioterapia con FOLFOX ha demostrado mejorar la supervivencia libre de progresión19.
Pronóstico El análisis de la supervivencia en los pacientes diagnosticados de CCR en el período 2000-2002 a partir de los datos provenientes de los registros que participan en el estudio EUROCARE-4 (European Cancer Registry Study of Survival and Care of Cancer Patients) muestran que la supervivencia media a los cinco años ajustada por edad para el CCR en España es del 61,5%, situándose por encima de la media europea, que es del 56,2% y más baja que la de Estados Unidos, que se estima en un 65,5% 1. La supervivencia del CCR depende fundamentalmente del estadio tumoral en el momento del diagnóstico. Así, en los pacientes con estadio I, II, III y IV, de acuerdo con la clasificación TNM, la supervivencia a los cinco años es del 95-100%, el 70-85%, el 50-70% y el 5-15%, respectivamente1. Se han descrito otros factores asociados a un peor pronóstico. Éstos incluyen la edad (diagnóstico antes de los 40 años o después de los 70 años), la presencia de complicaciones relacionadas con el tumor (perforación, obstrucción) o de comorbilidades, el estado general del paciente, el tamaño del tumor, la afectación de órganos adyacentes, el grado de diferenciación tumoral, la presencia de invasión vascular, linfática o perineural, la concentración sérica de CEA basal, y la presencia de alteraciones moleculares como la aneuploidia, sobreexpresión de p53, pérdidas alélicas en el cromosoma 18q e hipometilación de LINE-1.
Prevención El mayor conocimiento de la historia natural y de los factores patogénicos implicados en el CCR ha permitido la instauración de programas preventivos dirigidos a evitar su aparición (profilaxis primaria), detectarlo precozmente (profilaxis secundaria) o minimizar su impacto en el pronóstico del paciente (profilaxis terciaria). Las medidas de profilaxis primaria comprenden moderar el consumo de carne roja, carne procesada y carne cocinada en contacto directo con el fuego, ingerir una dieta rica en leche y productos lácteos, realizar ejercicio físico regular, y evitar el sobrepeso, la obesidad y el consumo de tabaco y de alcohol1. En cuanto a la profilaxis secundaria o cribado se ha demostrado que en los individuos mayores de 50 años sin antecedentes personales ni familiares de CCR o adenomas (denominada población de riesgo medio), la realización de determinación de sangre oculta en heces anual o bienal, sigmoidoscopia cada 5 años o colonoscopia cada 10 años disminuye
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Sección 4. Intestino delgado y colon la incidencia y la mortalidad por CCR1, 5, 20. En población de riesgo elevado (antecedente de adenomas o CCR, síndromes hereditarios y CCR familiar), los programas de cribado son más intensivos que en población general de riesgo medio y requieren una evaluación adecuada en unidades de alto riesgo de CCR21. Así, por ejemplo, a parte del consejo y estudio genético, a los individuos pertenecientes a familias con poliposis adenomatosa familiar se les recomienda la realización de una sigmoidoscopia a partir de la pubertad, debiéndose realizar una colectomía/proctocolectomía total en el momento de detectarse la aparición de pólipos. En familias con síndrome de Lynch debe realizarse una colonoscopia anual o bienal a partir de los 20-25 años. Por último, en el grupo de CCR familiar, la estrategia de cribado dependerá del número, grado de parentesco y edad de diagnóstico de los familiares afectos1. Las medidas de profilaxis terciaria o vigilancia contemplan la realización de un seguimiento diferenciado de los pacientes con antecedentes de adenoma colorrectal, CCR o enfermedad inflamatoria intestinal1, 5, 22.
Bibliografía 1. Grupo de trabajo de la guía de práctica clínica de prevención del cáncer colorrectal. Guía de prática clínica de prevención del cáncer colorrectal. Barcelona. Asociación Española de Gastroenterología, Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria, y Centro Cochrane Iberoamericano, actualización 2009. 2. Rustgi AK. Hereditary gastrointestinal polyposis and nonpolyposis syndromes. N Engl J Med 1994;331:1694-702. 3. Jasperson KW, Tuohy TM, Neklason DW, Burt RW. Hereditary and familial colon cancer. Gastroenterology 2010;138:2044-58. 4. Piñol V, Andreu M, Castells A, Paya A, Bessa X, Rodrigo J. Frequency of hereditary non-polyposis colorectal cancer and other colorectal cancer familial forms in Spain: a multicentre, prospective, nationwide study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16:39-45. 5. Levin B, Lieberman DA, McFarland B, Andrews KS, Brooks D, Bond J, et al. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: a joint guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology. Gastroenterology 2008;134:1570-95. 6. Balaguer F, Castellvi-Bel S, Castells A, Andreu M, Muñoz J, Gisbert JP, et al. Identification of MYH mutation carriers in colorectal cancer: a multicenter, case-control, population-based study. Clin Gastroenterol Hepatol 2007;5:379-87.
626
7. Castells A, Castellvi-Bel S, Balaguer F. Concepts in familial colorectal cancer: where do we stand and what is the future? Gastroenterology 2009;137:404-9. 8. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, O’Brien MJ, Gottlieb LS, Sternberg SS, et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup. N Engl J Med 1993;329:1977-81. 9. Castells A, Pique JM. Tumores intestinales. In: Farreras V, Rozman C, eds. Medicina ínterna. Volume I. 16ª ed. Madrid: Harcourt, 2009:231240. 10. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 1990;61:759-67. 11. Ogino S, Goel A. Molecular classification and correlates in colorectal cancer. J Mol Diagn 2008;10:13-27. 12. Boland CR, Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology 2010; 138:2073-2087 e3. 13. Toyota M, Ahuja N, Ohe-Toyota M, Herman JG, Baylin SB, Issa JP. CpG island methylator phenotype in colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96:8681-6. 14. Leggett B, Whitehall V. Role of the serrated pathway in colorectal cancer pathogenesis. Gastroenterology 2010;138:2088-100. 15. Scheppach W, Bresalier R, Tytgat G. Gastrointestinal and liver tumors. Springer, 2004. 16. Heald RJ, Ryall RD. Recurrence and survival after total mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1986;1:1479-82. 17. Lacy AM, Garcia-Valdecasas JC, Delgado S, Castells A, Taura P, Pique JM, et al. Laparoscopyassisted colectomy versus open colectomy for treatment of non-metastatic colon cancer: a randomised trial. Lancet 2002;359:2224-9. 18. Labianca R, Nordlinger B, Beretta GD, Brouquet A, Cervantes A. Primary colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, adjuvant treatment and follow-up. Ann Oncol 2010; 21 Suppl 5:v70-7. 19. Van Cutsem E, Nordlinger B, Cervantes A. Advanced colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for treatment. Ann Oncol 2010; 21 Suppl 5:v93-7. 20. Winawer S, Fletcher R, Rex D, Bond J, Burt R, Ferrucci J, et al. Colorectal cancer screening and surveillance: clinical guidelines and rationale-Update based on new evidence. Gastroenterology 2003;124:544-60. 21. Balaguer F, Ocana T, Garrell I, Ferrandez A. Clínicas de Alto Riesgo: un nuevo concepto de prevención del cáncer colorectal. Med Clin (Barc) 2008;131:382-6. 22. Castells A, Bessa X, Daniels M, Ascaso C, Lacy AM, García-Valdecasas JC, et al. Value of postoperative surveillance after radical surgery for colorectal cancer: results of a cohort study. Dis Colon Rectum 1998;41:714-23; discussion 723-4.
SECCIÓN 5
PÁNCREAS Y VÍAS BILIARES
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Pancreatitis aguda Enrique de Madaria, Juan F. Martínez Sempere Unidad de Patología Pancreática. Unidad de Gastroenterología y Endoscopia Digestiva. Hospital General Universitario. Alicante
Introducción La pancreatitis aguda es un proceso inflamatorio agudo que afecta a la glándula pancreática. Producido por una gran variedad de causas, tiene la característica de que con cierta frecuencia es capaz de activar una serie de sistemas inflamatorios y antiinflamatorios de efectos sistémicos que conducen a la aparición de fallo orgánico cuyas consecuencias pueden ser fatales. Su síntoma guía es un dolor abdominal agudo cuya intensidad obliga al paciente a acudir prácticamente en todos los casos a un Servicio de Urgencias determinando su ingreso hospitalario. De acuerdo con la aparición o no de complicaciones el episodio de pancreatitis aguda se clasifica como grave o leve respectivamente. Ello quedó establecido en la reunión de expertos en Atlanta 19921. En esta reunión se consensuó una clasificación de acuerdo con criterios clínicos y evolutivos, reconociéndose 2 tipos de PA: leve y grave, caracterizada esta última por la presencia de fallo orgánico o complicaciones locales (necrosis, absceso o seudoquiste) (tabla 1). Actualmente esta clasificación está siendo revisada dado que el pronóstico que confiere la aparición de complicaciones locales difiere del observado en los pacientes que desarrollan fallo orgánico2.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Describir el concepto, las causas y la fisiopatología de la pancreatitis aguda.
❱❱
Conocer los recursos disponibles para el diagnóstico y las claves para diferenciar esta entidad de otras causas de dolor abdominal agudo.
❱❱
Aprender a detectar las posibles complicaciones que pueden aparecer en el curso de la pancreatitis aguda y revisar las medidas terapéuticas recomendadas para el manejo de la enfermedad en función de su gravedad. REFERENCIAS CLAVE
1.
Forsmark CE et al. AGA Institute technical review on acute pancreatitis. Gastroenterology 2007;132:2022-44.
2.
Navarro S et al. Recomendaciones del Club Español Bilio-pancreático para el tratamiento de la pancreatitis aguda. Conferencia de consenso. Gastroenterol Hepatol 2008;31:366-87.
3.
Bradley EL, III. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis. Arch Surg 1993;128:586-90.
4.
Gravante G et al. Prediction of mortality in acute pancreatitis: a systematic review of the published evidence. Pancreatology 2009;9:601-14.
5.
Van Santvoort HC et al. A step-up approach or open necrosectomy for necrotizing pancreatitis. N Engl J Med 2010;362:1491502.
Epidemiología La pancreatitis aguda constituye un problema sanitario frecuente si tenemos en cuenta los ingresos hospitalarios. No existen datos recientes en nuestro país, pero en Estados Unidos supone la tercera causa de ingreso en Unidades de Gastroenterología y representa la quinta causa de muerte por enfermedades no malignas3. No existen datos recientes sobre su frecuencia en España. No obstante, se estima que la incidencia es aproximadamente 35-40 casos por cada 100.000 habitantes y año4. En cuanto a las variables demográficas, la incidencia de la pancreatitis aguda según el sexo está condicionada
P Á N C R E A S Y V Í A S B I L I A R E S 629
Sección 5. Páncreas y vías biliares TABLA 1. Clasificación de Atlanta: definición de gravedad en la pancreatitis aguda ❱❱ Pancreatitis aguda leve: disfunción orgánica mínima del páncreas con buena respuesta al tratamiento y recuperación sin complicaciones.
❱❱ Pancreatitis aguda grave: episodio de pancreatitis aguda que cursa con alguna de las siguientes complicaciones: • Fallo orgánico: definido por la existencia de alguna de las siguientes situaciones: – Insuficiencia respiratoria: PaO2 < 60 mmHg. – Insuficiencia renal. Creatinina plasmática > 2 mg/dl. – Shock: presión arterial sistólica < 90 mmHg. – Hemorragia digestiva alta con emisión de > 500 ml de sangre en 24 h. • Complicaciones locales: – Necrosis: tejido pancreático no viable que se asocia con frecuencia a necrosis grasa peripancreática y que en un TC dinámico afecta al menos a un 30% de la glándula. – Seudoquiste: colecciones de jugo pancreático rodeadas por una pared de tejido de granulación o fibroso que se desarrolla como consecuencia de una pancreatitis aguda, pancreatitis crónica o traumatismo pancreático. – Absceso pancreático: colección de pus bien definida intraabdominal, habitualmente en la proximidad del páncreas, conteniendo escasa o nula cantidad de necrosis y que se desarrolla tras una pancreatitis aguda o un traumatismo pancreático.
por la etiología de la enfermedad. Así, la pancreatitis aguda alcohólica es más frecuente en hombres reflejando un consumo mayor de alcohol en este sexo mientras que la pancreatitis aguda biliar es ligeramente más común en mujeres debido a su mayor tasa de colelitiasis. También la etiología explica las diferencias observadas por grupos de edad. La pancreatitis alcohólica tiene un pico de incidencia alrededor de los 45-55 años, con disminución progresiva posteriormente, mientras que la incidencia de la pancreatitis aguda biliar se incrementa con la edad. Durante la infancia también pueden aparecer episodios de pancreatitis aguda aunque se suelen desarrollar en el contexto de enfermedades sistémicas. No existe una influencia estacional reconocida. Al parecer, la incidencia de pancreatitis aguda está aumentando progresivamente en las últimas décadas4. Desafortunadamente, los datos epidemiológicos de esta enfermedad no son completamente fiables debido a la existencia de casos no diagnosticados, diferentes criterios diagnósticos en distintos centros, variables sistemas de codificación de la enfermedad y diferencias en la inclusión o no de pacientes con pancreatitis aguda recurrente. En la figura 1 se muestran datos ordenados en el tiempo extraídos de una revisión sistemática de 18 estudios, todos ellos europeos5, en los que se observa una tendencia hacia un incremento en la
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frecuencia de la enfermedad. Probablemente ello se deba a un incremento en la tasa de obesidad de la población general con el consiguiente aumento de la prevalencia de colelitiasis. Sin embargo, el consumo de alcohol se ha estabilizado o incluso en algunos países ha sufrido un decremento. En estos mismos estudios europeos se informa de una disminución progresiva de la mortalidad atribuible a la pancreatitis aguda pese a este incremento en su incidencia. La explicación de esta aparente discordancia estriba en un diagnóstico más temprano de la enfermedad y a una más estricta monitorización de los pacientes en las primeras horas de evolución de la enfermedad.
Etiología En nuestro medio, las causas más frecuentes de pancreatitis aguda son la litiasis biliar (50%), y el consumo de alcohol (15-20%). Sin embargo, hasta en un 15-25% de los casos no logra identificarse una causa reconocible.
Litiasis biliar La incidencia de litiasis biliar está aumentada en ciudadanos añosos, en mujeres, en ciertas razas (algunos grupos de nativos americanos), en embarazadas, obesos, pacientes que pierden peso rápidamente, pacientes que consumen ciertos fár-
42. Pancreatitis aguda
Hospitalizaciones por 100.000 habitantes
100 80 60 40 20 0
1985-1987 1988-1990 1991-1993 1994-1996 1997-1999 2000-2002 2003-2005
Años Figura 1. Evolución epidemiológica de la pancreatitis aguda5.
macos (estrógenos, clofibrato, nutrición parenteral, ceftriaxona u octreótido) y en ciertas enfermedades (hipertrigliceridemia, cirrosis, anemias hemolíticas, resección ileal). El desarrollo de pancreatitis aguda depende de que la litiasis, formada generalmente en la vesícula, recorra el conducto cístico y colédoco hasta producir una obstrucción a la salida del jugo pancreático; por ello en general las litiasis causantes de pancreatitis aguda son de un tamaño inferior a 5 mm. La microlitiasis o barro vesicular y la colesterolosis de la pared de la vesícula son una causa reconocida de pancreatitis aguda6, y, en el primer caso, se estima que explica una proporción importante de las pancreatitis inicialmente etiquetadas como idiopáticas tras el estudio realizado durante el ingreso hospitalario. Dado que el desarrollo de pancreatitis aguda de origen biliar supone el paso al colédoco de una litiasis, se debe tener en cuenta en todo momento la posibilidad de que la coledocolitiasis persista, con el riesgo que ello supone para el desarrollo de colangitis aguda y recidiva de la pancreatitis.
Alcohol En general el paciente que desarrolla una pancreatitis aguda de origen etílico toma 4 o más consumiciones de bebidas alcohólicas al día7 a lo largo de al menos 2 décadas, de forma continuada. Se estima que un 10% de los alcohólicos crónicos llega a padecer una pancreatitis aguda. Con el tiempo, una proporción importante de pacientes con pancreatitis aguda etílica que continúan consumiendo alcohol desarrollan pancreatitis crónica. El consumo
ocasional de grandes cantidades de alcohol no suele producir pancreatitis. No se conoce claramente la patogenia de la pancreatitis etílica.
Obstrucción al flujo pancreático no relacionado con litiasis Existe una multitud de causas obstructivas que pueden producir pancreatitis aguda de forma infrecuente. Cualquier tumor pancreático, de colédoco intrapancreático o papila puede causarla. Es muy típico el paciente con pancreatitis aguda recidivante y dilatación focal o total del Wirsung o sus ramas, que en realidad padece una neoplasia mucinosa papilar intraductal (tumor que tapiza el sistema ductal y que produce moco como causa de obstrucción al flujo pancreático normal). Alteraciones estructurales de la encrucijada biliopancreática pueden producir pancreatitis. Es el caso de entidades como el páncreas divisum, páncreas anular, divertículos duodenales y coledococele, entre otros. En algunos casos, la hipertonía o fibrosis del esfínter de Oddi puede ser una causa de difícil diagnóstico de pancreatitis. Raramente un parásito que migra al colédoco o al Wirsung puede producir pancreatitis (Ascaris).
Yatrogenia Las principales causas de yatrogenia son la manipulación de la encrucijada biliopancreática (generalmente secundaria a CPRE, en ocasiones por CTPH o cirugía) y los fármacos8. Entre éstos, cabe destacar a los diuréticos (del asa o tiazidas) y a los emplea-
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Sección 5. Páncreas y vías biliares
Pancreatitis aguda
Anamnesis Analítica Ecografía abdominal Biliar Alcohol Hipercalcemia Hipertrigliceridemia Fármacos Yatrogénica Infecciosa Hereditaria Tumores Pancreatitis crónica Alteraciones anatómicas Microlitiasis
Sí ¿Positivo?
Sí
¿Positivo?
No
No
Pruebas de imagen: TAC, USE, Colangio-RMN
Valorar: Pancreatitis autoinmune Pancreatitis de causa genética Disfunción de esfínter de Oddi
Figura 2. Estudio etiológico de la pancreatitis aguda.
dos en la enfermedad inflamatoria intestinal: azatioprina y mesalazina.
quística y del inhibidor de la proteasa sérica Kazal tipo 1 (SPINK-1)9.
Metabólicas
En raros casos la pancreatitis puede tener un origen autoinmune (pancreatitis autoinmune). Puede orientar a esta etiología la asociación con otras enfermedades autoinmunes (a destacar la enfermedad inflamatoria intestinal) y la elevación de IgG4 en sangre, así como la existencia concomitante de lesiones en pulmones, riñones, glándulas salivales o vía biliar, así como la respuesta de cualquiera de estas lesiones a los corticoides10.
La hipertrigliceridemia, a partir de un nivel de 500 mg/dl, pero sobre todo a partir de 1.000 mg/dl, puede producir una pancreatitis aguda. Se debe sospechar cuando la sangre presenta un aspecto lipémico, el enfermo muestra xantelasmas y los niveles de amilasa sérica se hallan en el rango normal. En tales casos es conveniente determinar los niveles de triglicéridos en los primeros días de evolución para evitar que un ayuno prolongado los disminuya. Respecto a la hipercalcemia, se ha relacionado con episodios de pancreatitis en casos de hiperparatiroidismo, pero no se ha comprobado la misma relación con hipercalcemias de otra etiología.
Otras etiologías Varias mutaciones se han relacionado con pancreatitis aguda de origen genético, sobre todo la del gen del tripsinógeno catiónico (PRSS1), de la fibrosis
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La isquemia pancreática puede desencadenar una pancreatitis. Ello ocurre con mayor probabilidad tras una cirugía abdominal o en relación con vasculitis. Ciertas infecciones se han relacionado con pancreatitis, incluyendo los virus de la parotiditis, o de la hepatitis B y micoplasma. La incidencia de pancreatitis está igualmente aumentada en pacientes en diálisis, sobre todo peritoneal, pero también en hemodiálisis. Finalmente, la pancreatitis puede tener su origen en un traumatismo o contusión abdominal.
42. Pancreatitis aguda Estudio etiológico En todo paciente con pancreatitis aguda debe investigarse la etiología de la enfermedad con el fin de prevenir una recidiva en el futuro. En aquellos casos en los que el estudio inicial (anamnesis, analítica y ecografía abdominal) no descubre una causa aparente, lo primero a considerar es que la pancreatitis tenga una etiología frecuente pero oculta: microlitiasis vesicular no detectada por ecografía o consumo no confesado de alcohol. La analítica inicial puede proporcionar pistas valiosas. Una elevación de ALT (GPT) mayor de 150 mg/dl orienta hacia una etiología biliar; en tanto que la elevación aislada de GGT-AST (GOT), VCM, ferritina y transferrina deficiente en carbohidratos orienta claramente hacia una etiología etílica. La esteatosis hepática ecográfica es casi universal en pacientes con etilismo importante. Se debe reinterrogar acerca del consumo de fármacos, sobre todo los esporádicos que frecuentemente se obvian en la anamnesis inicial, y si el paciente tiene antecedentes familiares de pancreatitis. En la figura 2 se resume el estudio etiológico de la pancreatitis aguda. No está claro cuánto se debe profundizar en el estudio etiológico de un episodio único de pancreatitis aguda en lo que se refiere a pruebas complementarias. Siempre debe tenerse en consideración la posibilidad de que la pancreatitis sea producida por un tumor, particularmente en pacientes mayores de 40 años, con síndrome constitucional o diabetes de reciente comienzo11.
Presentación clínica El dolor abdominal es casi universal en la pancreatitis aguda. Puede no ser aparente en los raros casos de pancreatitis postquirúrgica o isquémica (por ejemplo pacientes que permanecen ingresados en UCI o reanimación con sedación) o en pacientes trasplantados. En la mayor parte de los casos el paciente describe un dolor de inicio súbito o rápido en epigastrio irradiado a ambos hipocondrios y espalda “en cinturón”, continuo y de intensidad relevante. En otras ocasiones el dolor es generalizado en el abdomen. Con el paso de las horas, el dolor puede localizarse en zonas donde se están formando colecciones agudas como la fosa renal. En tal caso, la presencia de líquido en la fascia pararrenal anterior, puede asociarse a puñopercusión renal positiva. A su vez, la acumulación de líquido en la gotiera parietocólica puede ser causa de dolor en el vacío y fosa ilíaca derecha. La presencia de náuseas y vómitos es muy frecuente en las primeras
24 h de evolución. Además del delirium tremens que puede complicar la evolución de la enfermedad en pacientes alcohólicos, en raros casos la pancreatitis unida a la presencia de dolor, al uso de analgésicos opiáceos y a la respuesta inflamatoria sistémica puede cursar con síntomas psiquiátricos (incluso en pacientes no alcohólicos) que varían desde la obnubilación hasta la agitación, alucinaciones y alucinosis; ello se ha denominado encefalopatía pancreática. También se ha descrito una afectación retiniana (retinopatía de Purtscher por oclusión de la arteria retiniana posterior). La exploración del abdomen muestra dolor e hipersensibilidad a la palpación predominantemente en el hemiabdomen superior y mesogastrio. Algunos pacientes presentan un marcado síndrome de respuesta inflamatoria sistémica ya desde etapas precoces de la enfermedad, con fiebre, taquicardia y taquipnea. Un subgrupo de estos pacientes puede tener fallo orgánico desde su primera evaluación en urgencias (anuria, shock, insuficiencia respiratoria), asociándose a una mortalidad elevada. En ocasiones, tras una mejoría inicial del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, éste se presenta de nuevo a partir de la 2.ª semana de evolución de la enfermedad, lo que sugiere infección nosocomial o de la necrosis pancreática. Es frecuente el íleo paralítico, que puede prolongarse varios días. En tales casos, el abdomen aparece distendido y sin evidencia de peristaltismo. En pancreatitis necrotizantes, en raras ocasiones el exudado hemorrágico diseca planos anatómicos hasta alcanzar el tejido subcutáneo, produciendo un tinte violáceo de la piel de flancos (signo de Grey-Turner, (figura 3) o en la región periumbilical (signo de Cullen); estos signos se asocian a mal pronóstico. Es típico pero muy infrecuente el desarrollo de paniculitis subcutánea por acción de las enzimas pancreáticas.
Diagnóstico El diagnóstico de una pancreatitis aguda puede realizarse sobre la base de datos clínico-biológicos en el propio Servicio de Urgencias. Las determinaciones analíticas deben incluir un hemograma y bioquímica con amilasemia, enzimas hepáticas, glucosa, función renal, calcio, sodio y potasio. La lipasa puede ser particularmente útil sobre todo cuando el cuadro lleva varios días de evolución (ya que tiene un aclaramiento plasmático más lento que la amilasa) y cuando existe una hipertrigliceridema (que puede interferir con la determinación de la amilasemia, no así con la amilasuria). Aunque la
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Sección 5. Páncreas y vías biliares pancreatitis aguda se caracteriza por un incremento de las enzimas pancreáticas, no se ha establecido con precisión un rango definido a partir del cual pueda establecerse el diagnóstico de forma inequívoca. No obstante, se acepta que una elevación de al menos tres veces el límite superior de la normalidad (LSN), junto con un cuadro clínico sugestivo sirve para el diagnóstico de la enfermedad. Debe considerarse que otras enfermedades pueden cursar con dolor abdominal e hiperamilasemia incluyendo la colecistitis aguda, colangitis, isquemia mesentérica aguda, perforación de víscera hueca, cetoacidosis diabética, obstrucción intestinal, apendicitis aguda, y embarazo ectópico. En todos estos casos, la magnitud de la elevación de la amilasa es considerablemente más baja que la observada en los casos habituales de pancreatitis y una historia y examen físico minuciosos ayudan a orientar el diagnóstico. En caso de duda, una prueba de imagen como la ecografía abdominal (que además proporciona información sobre la posible etiología biliar de la pancreatitis) o una TC confirmarán el diagnóstico de la mayoría de estos cuadros. La figura 4 muestra un algoritmo diagnóstico de la pancreatitis aguda.
Clasificación y predicción de gravedad Escalas multifactoriales Como se ha comentado, la clasificación de Atlanta define la PA como leve o grave según presente o no complicaciones (tabla 1). Estas complicaciones pueden aparecer tardíamente. Por este motivo, se han diseñado diversos sistemas que pretenden estratificar o predecir el riesgo de evolución hacia una pancreatitis grave. Existen varias escalas que tienen en común un elevado valor predictivo negativo, pero con un bajo valor predictivo positivo. La escala más contrastada es el APACHE II12 (tabla 2). A diferencia del sistema clásico de Ranson (tabla 3) cuyo cálculo no puede completarse hasta que no han pasado 48 horas desde el ingreso, el sistema APACHE II permite establecer el score en cualquier momento evolutivo. Su principal desventaja es que precisa de la recogida de 14 factores. Un punto de corte de 8 puntos parece razonable para mantener el objetivo de un valor predictivo negativo elevado y así evitar subestimar la gravedad. Un índice de masa corporal mayor de 30 kg/m2 se asocia a una mayor frecuencia de PA grave y de mortalidad15. De hecho, añadiendo la obesidad a la escala de APACHE II se ha confeccionado la escala APACHE-O que también ha
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Figura 3. Signo de Grey-Turner.
demostrado tener valor pronóstico. Recientemente se ha publicado el sistema BISAP13 que recoge solo cinco variables (tabla 4). Con un valor predictivo similar al APACHE II, supone una gran simplificación y también es aplicable al inicio de la enfermedad.
Datos analíticos Un factor predictivo de gravedad ampliamente utilizado es la proteína C reactiva (PCR)14. Su pico en suero se alcanza al menos 48 horas después del inicio de la enfermedad. Sus valores séricos se han correlacionado con la presencia de necrosis pancreática con un punto de corte de 150 mg/l. Por su parte, la ausencia de hemoconcentración (hematocrito menor del 44%) al ingreso del paciente y la falta de elevación del mismo a las 24 h también hacen improbable la presencia de necrosis. Un BUN aumentado al ingreso (mayor de 20 mg/dl) o que se eleva a las 24 h se ha asociado con una mayor mortalidad.
Fallo orgánico La aparición de FO es el mejor marcador de gravedad y mortalidad, sobre todo si es persistente (duración mayor de 48 h) o multiorgánico16. Éste suele estar precedido de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (definido en pie de tabla 4), que también es un marcador de gravedad, sobre todo si es persistente.
42. Pancreatitis aguda TABLA 2. Escala APACHE para la valoración del paciente crítico. La puntuación de esta escala se realiza mediante la suma de los puntos de las doce variables, a los que se suman los correspondientes a la edad (≤ 44 años: 0 puntos; 45-54: 2; 55-64: 3; 65-74:5; ≥ 75: 6) y a las enfermedades crónicas previas (pacientes no quirúrgicos o en postoperatorios tras cirugía urgente: 5 puntos; postoperatorios tras cirugía programada: 2 puntos) Intervalo anormal alto Intervalo anormal bajo Variable 4 3 2 1 0 1 2 3 4 Tª rectal ºC ≥41 39-40,9 38,5-39,9 36-38,4 34-35,9 32-33,9 30-31,9 ≤29,9 PA media (mmHg) ≥160 130-159 110-129 70-109 50-69 ≤49 Frecuencia cardiaca ≥180 140-179 110-139 70-109 55-69 40-54 ≤39 Frecuencia respiratoria ≥50 35-49 25-34 12-24 10-11 6-9 ≤5 Oxigenación (mmHg) FIO2≥ 0,5: ≥500 350 a 499 200 a 349 <200 pAO2/FIO2 FIO2< 0,5: >70 61 a 70 55 a 60 <55 pO2 pH arterial ≥7,7 7,6-7,69 7,5-7,59 7,33-7,49 Na sérico (nmol/l) ≥180 160-179 155-159 150-154 130-149 K sérico (nmol/l) ≥7 6-6,9 5,5-5,9 3,5-5,4 3-3,4 Creatinina sérica ≥3,5 2-3,4 1,5-1,9 0,6-1,4 Hematocrito (%) ≥60 50-59,9 46-49,9 30-45,9 (mg/100 ml) Leucocitos (x1.000/ml) ≥40 20-39,9 15-19,9 3-14,9 Glasgow*: 15-Glasgow actual *Escala de Glasgow Apertura de los ojos: Respuestas motoras: Espontánea 4 Obedece órdenes 6 Al sonido 3 Localiza dolor 5 Al dolor 2 Retirada 4 Ausente 1 Flexión 3 Extensión 2 Ausentes 1
Datos radiológicos La presencia de derrame pleural en la radiografía de tórax realizada en Urgencias predice una evolución más desfavorable. La TC tiene un papel fundamental en la confirmación de la gravedad de una PA ya que es el patrón oro para el diagnóstico de complicaciones locales, especialmente la necrosis. El procedimiento debe realizarse con contraste ya que la necrosis se define radiológicamente como la ausencia de realce de la glándula pancreática en la fase parenquimatosa 1. Además permite caracterizar la presencia de colecciones líquidas, así como su posible evolución a seudoquistes. La TC únicamente está indicada en aquellos pacientes con una PA potencialmente grave estimada por los factores expuestos con anterioridad y no antes de las primeras 72 horas desde el
7,25-7,32 7,15-7,24 <7,15 120-129 111-19 ≤110 2,5-2,9 <2,5 <0,6 20-29,9 <20 1-2,9
<1
Respuestas verbales: Orientado 5 Confuso 4 Incoherente 3 Ininteligible 2 Ausente 1
inicio de los síntomas, ya que podría subestimar la gravedad de la PA. La gradación de la gravedad de la PA por TAC se basa en las escalas de Balthazar e índice TC (tabla 5). Con todos estos datos, muy recientemente, el Club Español Pancreático ha publicado un consenso sobre el manejo de la PA en el que se afirma que “la combinación de dos o más de los factores pronósticos actualmente disponibles es útil para predecir la gravedad”17. ❱❱ En las primeras 24 horas: impresión clínica, APACHE II o APACHE-O mayor de 8. ❱❱ A las 48 horas: criterios de Ranson o Glasgow mayor de 3, PCR mayor de 150 mg/l y hematocrito y su modificación con la fluidoterapia.
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Sección 5. Páncreas y vías biliares TABLA 3. Escala multifactorial de Ranson
Al ingreso: • Edad • Leucocitos • Glucemia • LDH • AST A las 48 horas: • Descenso valor hematocrito • Aumento de BUN • Calcemia • paO2 • Déficit de bases • Secuestro estimado de líquidos
PA alcohólica
PA biliar
>55 años > 16.000/mm3 > 200 mg/dl > 350 u/l > 250u/l
>79 años >18.000/mm3 > 200 mg/dl > 400 u/l > 250 u/l
> 10% > 5 mg/dl < 8 mg/dl <60 mmHg > 4 meq/l >6 l
>10% > 2 mg/dl < 8 mg/dl – > 5 meq/l >4 l
0-2 criterios: predice PA leve; > 3 criterios: predice PA grave.
TABLA 4. Sistema BISAP Blood Urea Nitrogen (BUN) BUN >25 mg/dl Impaired mental status Alteración de la consciencia Systemic inflammatory Presencia de criterios Response Syndrome de SRIS Age Edad >60 años Pleural Effusion Presencia de derrame pleural en radiografía de tórax SIRS: síndrome de respuesta inflamatoria sistémica: presencia de 2 o más criterios: 1) frecuencia cardiaca >90 lpm, 2) Tª>38 o <36 ºC, 3) frecuencia respiratoria >20 respiraciones por minuto o PaCO2 <32 mmHg, 4) leucocitos >12.000 o <4.000/mm3 o >10% inmaduros
❱❱ Al cuarto día: TC dinámica con contraste, además de la cuantificación de fallo orgánico en cualquier momento.
Tratamiento Medidas de soporte Al ingreso, todo paciente con PA debe ser estrechamente monitorizado, tanto en lo que concierne a sus constantes vitales, como en los parámetros analíticos mencionados (figura 5). Todo ello permite 1) detectar precozmente FO (desaturación, oliguria, deterioro de la función renal, hipotensión); 2) guiar el aporte de fluidos (hemoconcentración, aumento de BUN); y 3) detectar complicaciones (hipocalcemia, hiperglucemia)17. En pacientes con
TABLA 5. Índice TC
Colecciones agudas (escala de Balthazar) Balthazar Puntos
Necrosis
A 0 % Necrosis Puntos B 1 0 0 C 2 0-30% 2 D 3 30-50% 4 E 4 >50% 6 El índice TC se obtiene mediante la suma de los puntos obtenidos de la escala de Balthazar y los del porcentaje de necrosis. Escala de Balthazar: A) Páncreas normal. B) Páncreas aumentado de tamaño. C) Rarefacción de la grasa peripancreática. D) Una colección. E) Más de una colección.
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42. Pancreatitis aguda
Paciente con sospecha de pancreatitis aguda
Anamnesis Exploración física Analítica de sangre Radiografía de tórax y abdomen
¿Cumple ambos criterios? 1. Amilasemia >x3 LSN 2. Dolor abdominal Sí ¿Tiene clínica atípica? No Pancreatitis aguda
LSN: límite superior de la normalidad
No
Sí
Prueba de imagen: TAC y/o ecografía abdominal
Sí ¿Cumple 2 de los siguientes criterios? 1. Amilasemia >x3 LSN 2. Dolor abdominal 3. Prueba de imagen compatible
Figura 4. Algoritmo diagnóstico en la pancreatitis aguda.
riesgo de sobrecarga de fluidos (cardiopatía, hemodiálisis, oliguria que no responde a sobrecarga de fluidos) puede ser necesaria la medición de la presión venosa central o incluso la colocación de un catéter de Swan-Ganz para la medición de la precarga. A pesar del postulado ampliamente aceptado de la necesidad de una administración precoz y abundante de fluidos para prevenir el FO y probablemente la necrosis pancreática, no se ha demostrado su beneficio ni existe evidencia directa alguna para recomendar pautas concretas18. Por ello y ante la carencia de pautas basadas en la evidencia, pueden recomendarse una serie de medidas orientativas: 1) Dado que la PA se asocia con frecuencia a secuestro de líquido en retroperitoneo, vasodilatación, vómitos e incremento de pérdidas insensibles, todo paciente (salvo aquellos con riesgo elevado de edema agudo de pulmón) debe recibir unos aportes diarios de fluidos superiores a los normales (al menos entre 3 y 4 l diarios según el caso). 2) Aquellos pacientes que al ingreso presentan signos de deshidratación, un hematocrito
elevado (mayor del 44%), niveles elevados de urea plasmática (mayor de 43 mg/dl) o de BUN (mayor de 20 mg/dl) o que a las 12-24 horas de ingreso presentan un incremento de los mismos, se beneficiarían de una carga extra de fluidos. 3) La diuresis es extraordinariamente útil en el manejo de los fluidos. El objetivo es lograr una diuresis de 40-50 ml/h (aproximadamente 400 ml cada 8 h). Una diuresis menor requiere un mayor aporte de fluidos (bolus de suero fisiológico comprobando diuresis y valorar la posibilidad de aumentar el volumen de líquido prefundido en las 24 h. 4) En el caso de no obtener respuesta a una fluidoterapia abundante se debe sopesar la medición de la presión venosa central. Un error común es el inicio de diuréticos antes de una adecuada expansión de volumen. Cada vez que se explora al paciente debe monitorizarse cualquier signo de sobrecarga (ingurgitación yugular, crepitantes, edemas)19.
Analgesia El principal síntoma del paciente es un dolor abdominal de intensidad relevante. Por este motivo, un
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Sección 5. Páncreas y vías biliares
Paciente con pancreatitis aguda Monitorización de constantes (A) Analíticas de control (B) Fluidoterapia (C) Analgesia ¿Predicción de gravedad? APACHE II o APACHE-O≥8 Ranson o Imrie≥3 Fallo orgánico múltiple o persistente SRIS persistente PCR>150 mg/l a partir de 48 h Hto>44% BUN>20 mg/dl No
Pancreatitis sin predicción de gravedad Dieta oral Valorar tratamiento etiológico
Sí Pancreatitis potencialmente grave Valorar ingreso en UCI (D) TAC abdominal a partir 72 h (E) Soporte nutricional (F) Valorar profilaxis TVP-TEP (G) Valorar indicación CPRE
(A): Se medirá la temperatura, frecuencia cardiaca, respiratoria, presión arterial y diuresis idealmente cada 4 horas hasta la estabilización del paciente. Monitorizar saturación de O2 de forma continua los primeros días; en pacientes con saturación de oxígeno baja (<95%), taquipneicos, con trabajo respiratorio o disnea se debe realizar una gasometría arterial. (B): Idealmente en urgencias, a las 12 horas (para ver evolución de hto y BUN-urea con fluidoterapia) y diarias hasta estabilización del paciente. (C): Guiada por exploración física, diuresis y analítica. (D): Se debe considerar el ingreso en UCI de aquellos pacientes con FO o altas probabilidades de desarrollarlo. (E): Evitar contraste si creatinina >1,5 mg/dl. (F): La indicación de soporte nutricional en la mayoría de estudios de calidad fueron APACHE II >8 puntos, Glasgow o Ranson >3 puntos o proteína C reactiva>150 mg/l. (G): TVP-TEP: trombosis venosa profunda-tromboembolismo pulmonar. Figura 5. Algoritmo terapéutico en la pancreatitis aguda.
objetivo primordial del tratamiento es mantener al enfermo libre de este síntoma, mediante una pauta analgésica que resulte eficaz. Para ello existe un amplio arsenal de recursos farmacológicos.
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El metamizol es probablemente el analgésico más empleado, pero existen otras alternativas. No se ha demostrado que los opiáceos empeoren el curso de la pancreatitis aguda al producir hipertonía del
42. Pancreatitis aguda esfínter de Oddi. De hecho, en un estudio piloto frente a metamizol se concluyó que la utilización de morfina no producía un deterioro en la evolución de la PA, aunque paradójicamente el dolor se controlaba mejor con metamizol20. También se dispone de anestésicos por vía intravenosa (procaína), AINE y anestesia epidural. En ausencia de estudios controlados que demuestren una superioridad de un determinado fármaco frente al resto, una pauta recomendable es la siguiente: a) primer escalón: metamizol 2 g cada 6-8 h, con rescates de meperidina (50-100 mg) o morfina (5-10 mg) subcutáneas cada 4 h, si es necesario; b) segundo escalón: bomba de analgesia de 6-8 g de metamizol + 30 mg de morfina a los que se puede asociar metoclopramida como antiemético en 500 cm3 suero fisiológico en infusión continua para perfundir en 24 h (20 ml/h) —adicionalmente pueden emplearse rescates de morfina o meperidina subcutáneas—; c) tercer escalón: analgesia epidural.
Soporte nutricional La PA leve no requiere soporte nutricional, ya que el paciente puede comenzar la alimentación oral en pocos días. En general, el momento de probar la tolerancia a la dieta oral es cuando el paciente está asintomático, con presencia de peristaltismo. Se puede reiniciar la ingesta oral con una dieta blanda pobre en grasa (en un estudio aleatorizado no se encontraron ventajas al comenzar la dieta de un modo más gradual, con tolerancia inicial a líquidos). La PA grave, sin embargo, sitúa al paciente en un estado de gran catabolismo. Este hecho, unido al íleo paralítico, el dolor abdominal y la compresión del tubo digestivo por colecciones, además de la posibilidad (no demostrada) de un empeoramiento del cuadro al estimular el páncreas con alimentos, hacen aconsejable el soporte nutricional. Existe evidencia científica para recomendar la nutrición enteral por sonda nasoyeyunal (colocando el extremo de la sonda al menos en el ángulo de Treitz) antes que la nutrición parenteral ya que se asocia a un menor coste, y comporta una menor tasa de complicaciones sépticas, metabólicas (hiperglucemia) y tromboembólicas, a la vez que una menor estancia hospitalaria y una menor probabilidad de cirugía. En un metaanálisis reciente también se describe una menor mortalidad en pacientes con nutrición enteral frente a parenteral21. No se ha demostrado que la nutrición por sonda nasoyeyunal sea superior a la nasogástrica en dos ensayos aleatorizados, aunque hay cierta polémica respecto al
diseño de dichos estudios. Tampoco se ha demostrado que diferencias en la composición de la nutrición enteral comporten ventajas adicionales. En condiciones ideales el inicio de la nutrición enteral debe ser precoz, en las primeras 48 h. En caso de no ser posible la nutrición enteral, se debe optar por la parenteral. En tal caso, se recomienda empezar la NPT a los 5 días del ingreso para minimizar el riesgo de hiperglucemia e infecciones.
Complicaciones de la PA Necrosis pancreática y sus complicaciones La necrosis pancreática es un marcador de gravedad, ya que se asocia al desarrollo de FO precoz (por la propia PA) y tardío (asociado a la infección de necrosis). Sin embargo, no todo paciente con PA necrotizante desarrolla FO, ni todo paciente con FO tiene esta complicación16. El beneficio de la profilaxis antibiótica de la infección cuando existe necrosis pancreática solo se ha demostrado en ensayos clínicos de baja calidad metodológica22. Los estudios de alta calidad y los últimos metaanálisis23 no muestran ninguna ventaja que apoye su utilización, por lo que actualmente no se pueden recomendar. Se debe sospechar infección de la necrosis cuando persiste la respuesta inflamatoria sistémica del paciente más allá de la 1.ª-2.ª semana de evolución o bien cuando tras una mejoría inicial de la misma, el paciente empeora apareciendo de nuevo leucocitosis, aumento de la frecuencia cardiaca o respiratoria o fiebre. Ante un paciente de estas características se deben descartar focos infecciosos nosocomiales frecuentes como flebitis-infección de catéter, neumonía o infección urinaria. Si la fiebre no tiene su origen en un foco aparente, debe llevarse a cabo una punción-aspiración con aguja fina de la necrosis, guiada por ecografía o por TC y efectuar tinción de Gram y cultivo de la muestra, al tiempo que se inicia tratamiento antibiótico empírico17. Se puede utilizar un carbapenem (imipenem o meropenem 1 g cada 8 horas iv) o bien ciprofloxacino asociado o no a metronidazol. Si el análisis del material obtenido por punción informa la presencia de gram negativos, se recomienda mantener el mismo régimen antibiótico, hasta disponer de los resultados del antibiograma; en caso de ser Gram-positivos se recomienda vancomicina iv. Si la punción es aparentemente estéril y el paciente persiste con el cua-
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Sección 5. Páncreas y vías biliares dro inflamatorio, el procedimiento puede repetirse en una semana. Clásicamente, el abordaje de la necrosis pancreática infectada ha venido siendo la cirugía abierta (necrosectomía y drenaje con lavados postquirúrgicos), que debe demorarse si es posible a la 3.ª-4.ª semana de evolución, dado que la mortalidad de la cirugía es muy elevada en estadios más precoces. Recientemente se ha publicado un ensayo clínico aleatorizado y multicéntrico24 en el que se compara la cirugía abierta con un tratamiento escalonado basado en primer lugar en el drenaje percutáneo o endoscópico de la necrosis y en caso de mala evolución proceder a la necrosectomía retroperitoneal videoasistida (técnica mínimamente invasiva) con drenajes. Esta última estrategia se asoció a varias ventajas: un tercio de los pacientes pudo evitar la cirugía (el drenaje fue suficiente), la tasa de complicaciones fue menor, tanto a corto, como a largo plazo, y el coste global fue de la estrategia fue inferior comparado con la cirugía abierta desde el principio. Otras opciones, no estudiadas en ensayos aleatorizados, son la necrosectomía endoscópica (ver más adelante) o el drenaje percutáneo intensivo. En la práctica clínica es altamente recomendable un manejo multidisciplinario de la necrosis infectada con la intervención de gastroenterólogos, cirujanos y radiólogos teniendo en cuenta básicamente 3 factores: el tiempo de evolución, el estado del paciente y la experiencia local.
Colecciones abdominales y retroperitoneales Tras un episodio de pancreatitis aguda se pueden formar colecciones líquidas, que pueden resolverse de forma espontánea. En caso contrario, a medida que pasan las semanas acaban siendo encapsuladas por el tejido inflamatorio circundante formando un quiste sin pared epitelial (seudoquiste). En el contexto de una pancreatitis aguda necrotizante, pueden formarse además colecciones constituidas por restos de parénquima necrosado “necrosis organizada”. El manejo de estas complicaciones depende de un conjunto de factores que incluyen: (1) tiempo de evolución (la cirugía debe evitarse cuando el tiempo de evolución es inferior a 4 semanas ya que todavía no existe una pared bien definida, siendo preferible el drenaje percutáneo o endoscópico); (2) la presencia en su seno de necrosis (los restos semisó-
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lidos hacen que el drenaje endoscópico o percutáneo no sea tan efectivo, con el riesgo consiguiente de sobreinfección. En tales casos debe optarse por un drenaje quirúrgico o una necrosectomía endoscópica) y (3) la existencia de comunicación con el Wirsung (en tales casos, sobre todo si se identifica una estenosis en el Wirsung, el drenaje percutáneo se asociará invariablemente al desarrollo de una fístula pancreática a piel y es preferible plantear un abordaje endoscópico o quirúrgico).
Papel de la endoscopia intervencionista avanzada en las colecciones abdominales y retroperitoneales Hoy en día, la endoscopia intervencionista avanzada ofrece alternativas a la cirugía para el manejo de las colecciones, con elevadas tasas de eficacia y una baja tasa de complicaciones25. Debe subrayarse que únicamente está indicada cuando provocan síntomas o complicaciones. Las indicaciones para el abordaje endoscópico serían: (1) la presencia de una colección o seudoquiste infectado; (2) la aparición de síntomas derivados de la compresión de órganos vecinos (duodeno, vía biliar) o afectación de vasos circundantes (seudoaneurisma, trombosis esplenoportal) y (3) la presencia de una necrosis organizada cuando ésta provoca síntomas o aparecen signos de infección atribuibles a esta complicación.
Manejo de las colecciones líquidas y seudoquistes La vía de abordaje endoscópico puede ser transpapilar o transmural (gástrico o duodenal según la localización del seudoquiste: quistogastrostomía o quistoduodenostomía). Siempre es prudente evaluar el estado del conducto pancreático principal mediante pancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o por resonancia (CPRMN) para descartar la presencia de una rotura o estenosis del Wirsung. En tal caso, se recomienda la colocación de una endoprótesis para garantizar un buen drenaje y evitar, en lo posible, la recurrencia. El drenaje transpapilar se recomienda en seudoquistes de pequeño tamaño en comunicación con el Wirsung (50%). El procedimiento cursa con una baja tasa de complicaciones (10%) y una eficacia del 85%. El drenaje transmural se utiliza con más frecuencia y requiere que el seudoquiste esté situado a menos de 1 cm de la pared. En condiciones ideales la punción debería llevarse a cabo guiada por ecoendoscopia (USE) dado que se
42. Pancreatitis aguda atenúa considerablemente el riesgo de complicaciones (hemorragia, perforación). Una vez efectuada la punción, sin retirar la aguja y a través de una guía de 0,035” se avanza un cistotomo/esfinterotomo de aguja con corriente de diatermia o un balón de dilatación hidroneumático (6-10 mm). Con ello se consigue crear una fístula entre el quiste y la luz del estómago/duodeno, por la que drenará el contenido del seudoquiste. Para evitar que la fístula se cierre, se aconseja la colocación de una o varias prótesis plásticas o en su defecto una prótesis metálica autoexpandible totalmente recubierta. La respuesta del seudoquiste se suele monitorizar mediante TAC abdominal y las prótesis se suelen retirar a los 3-6 meses. La tasa de recidiva oscila entre el 10-15%.
Necrosis organizada También en estos casos, el acceso endoscópico es una alternativa a la cirugía debido a la alta tasa de mortalidad de la última (20-35%). En todo caso, la tasa de éxito es menor y oscila entre el 26-95%, según las series consultadas. Existen dos procedimientos, el desbridamiento por lavado y la necrosectomía (figura 6). El primero consiste en la creación de un fístula de gran tamaño (15-18 mm), a través de la cual se colocan 3-4 prótesis plásticas. El drenaje se lleva a cabo a través de un catéter nasoquístico conectado a una bomba de perfusión que permite la irrigación continua de la cavidad con suero salino a una velocidad de 20-40 ml/h (500-1.000 cm3/24 h). La necrosectomía puede llevarse a cabo creando una comunicación amplia (hasta 20 mm) a través de la cual se introduce un endoscopio convencional en el retroperitoneo. Posteriormente se realiza un desbridamiento activo retirando inicialmente el material sólido mediante asas, cestas o balones. Una vez evacuados los detritus sólidos se lava abundantemente. La necrosectomía activa es más eficaz y efectiva que el lavado sin desbridamiento (88 vs. 45%). De hecho, la necesidad de una actuación quirúrgica posterior en ambos procedimientos es del 0% y 50%, respectivamente. La única serie larga de pacientes descrita hasta el momento describe un éxito inicial y a largo plazo de la necrosectomía del 80% y 68% respectivamente, con una aceptable tasa de complicaciones (26%) y de mortalidad (7,5%)26.
Tratamiento de la PA biliar: utilidad de la colangiopancretografía retrógrada endoscópica (CPRE) y momento de la colecistectomía Todo paciente con PA en el que se demuestra coledocolitiasis precisa una CPRE para su extracción aunque existe controversia sobre el momento en que debe realizarse la técnica. Lógicamente es imprescindible realizar la CPRE urgente en pacientes con PA asociada a colangitis aguda. Los primeros ensayos clínicos aleatorizados mostraban un beneficio para la CPRE precoz (primeras 72 horas) en la PA con criterios predictivos de gravedad. Sin embargo, en estudios posteriores, de mayor calidad metodológica, y en un metaanálisis27 no se ha demostrado ningún beneficio en la CPRE precoz en PA biliar. No obstante se deben individualizar los casos: un paciente con PA biliar y coledocolitiasis que presenta de forma precoz FO puede necesitar una CPRE siempre que exista elevada sospecha de obstrucción biliar ante la posibilidad de que la mala evolución se deba a una sepsis biliar. Por otro lado, todo paciente con PA biliar precisa algún tipo de profilaxis de nuevos episodios, ya que la recidiva ocurre en un 25% en un periodo de 6 meses, a lo que se añade otro 25% de complicaciones biliares no pancreáticas (cólico biliar, colecistitis aguda, coledocolititasis y colangitis). Por tanto, en pacientes con riesgo quirúrgico asumible se debe realizar una colecistectomía, idealmente con colangiografía intraoperatoria para descartar coledocolitiasis asociada, aunque se puede realizar previamente una colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM). En general, la colecistectomía debe ser realizada lo antes posible, idealmente en el mismo ingreso hospitalario en PA leve. Estudios retrospectivos sugieren que aquellos pacientes con PA biliar con colecciones se benefician de una colecistectomía diferida (menor incidencia de complicaciones). Lo habitual en estos casos es hacer un seguimiento de las colecciones por técnicas de imagen e intervenir al paciente cuando éstas se reabsorben o no son clínicamente relevantes. Alternativamente puede realizarse junto al tratamiento quirúrgico de aquellas si está indicado28. En pacientes con alto riesgo quirúrgico se puede optar por una CPRE con esfinterotomía como profilaxis de nuevos episodios, ya que disminuye eficazmente la posibilidad de recidiva. Por último en pacientes que rechacen todo tratamiento invasivo o de muy alto
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Sección 5. Páncreas y vías biliares Figura 6. La necrosectomía puede llevarse a cabo creando una comunicación amplia (hasta 20 mm) a través de la cual se introduce un endoscopio convencional en el retroperitoneo. Posteriormente se realiza un desbridamiento activo retirando inicialmente el material sólido mediante asas, cestas o balones. Una vez evacuados los detritus sólidos se lava abundantemente. La imagen muestra diferentes momentos del procedimiento (Cortesía del Dr. Enrique Vázquez Sequeiros).
riesgo se puede optar por el ácido ursodeoxicólico (10 mg/kg al día en 2 tomas), aunque su utilidad en la profilaxis de la PA no ha sido bien estudiada.
Resumen La PA es un proceso inflamatorio que afecta a la glándula pancreática. Aunque su etiología es multifactorial, en nuestro medio, suele tener su origen en la presencia de cálculos biliares o en el abuso de alcohol (70%). Suele debutar de forma aguda con la presencia de un dolor abdominal intenso que prácticamente siempre hace acudir al paciente a un Servicio de Urgencias hospitalario. Criterios diagnósticos son la presencia de un dolor abdominal característico, la elevación sérica de enzimas pancreáticas o la evidencia de inflamación pancreática (y en ocasiones peripancreática) en pruebas de imagen. El manejo de la PA difiere según la gravedad del episodio. Ésta se clasifica de acuerdo con la presencia (grave) o no (leve) de complicaciones locales o sistémicas. La PA grave ocurre hasta en un 20% de los casos. Las complicaciones locales incluyen la presencia de necrosis estéril o infectada, el seudoquiste y el absceso, en tanto que las sistémicas consisten en la aparición de fallo orgánico, un factor claramente determinante de mortalidad cuando es persistente o múltiple. La utilización de escalas multifactoriales o datos analíticos aislados
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como el valor hematocrito o la proteína C reactiva ayudan a predecir si un paciente puede desarrollar complicaciones (pancreatitis potecialmente grave). La realización de una TC dinámica confirma la presencia de las complicaciones locales. La PA leve se trata mediante analgésicos, ayuno y fluidoterapia. La alimentación oral se introduce cuando el paciente ya no refiere dolor y existe peristaltismo normal. Sin embargo, en la PA potencialmente grave o con fallo orgánico ya establecido, la monitorización ha de ser mucho más estrecha (incluso en ocasiones es indispensable su ingreso en UCI). Además de la analgesia precisa de fluidoterapia abundante con monitorización invasiva si fuera necesario, un soporte nutricional artificial preferentemente en forma de nutrición nasoenteral y antibioterapia si existen signos sépticos. Si la etiología es biliar y existen signos de colangitis o de manifiesta obstrucción biliar está indicada la realización de una CPRE urgente. El tratamiento invasivo está reservado a las complicaciones locales pudiendo ser endoscópico (de primera elección en manos experimentadas), percutáneo o quirúrgico.
Bibliografía 1. Bradley EL, III. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis. Arch Surg 1993;128:586-90.
42. Pancreatitis aguda 2. Bollen TL, van Santvoort HC, Besselink MG et al. The Atlanta Classification of acute pancreatitis revisited. Br J Surg 2008;95:6-21. 3. Everhart JE, Ruhl CE. Burden of digestive diseases in the United States Part III: Liver, biliary tract, and pancreas. Gastroenterology 2009;136:1134-44. 4. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Sullivan T. The changing character of acute pancreatitis: epidemiology, etiology, and prognosis. Curr Gastroenterol Rep 2009;11:97-103. 5. Yadav D, Lowenfels AB. Trends in the epidemiology of the first attack of acute pancreatitis: a systematic review. Pancreas 2006;33:323-30. 6. Alexakis N, Lombard M, Raraty M et al. When is pancreatitis considered to be of biliary origin and what are the implications for management? Pancreatology 2007;7:131-41. 7. Irving HM, Samokhvalov AV, Rehm J. Alcohol as a risk factor for pancreatitis. A systematic review and meta-analysis. JOP 2009;10:387-92. 8. Nitsche CJ, Jamieson N, Lerch MM, Mayerle JV. Drug induced pancreatitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:143-55. 9. Martínez SJ, Pérez-Mateo M. Pancreatitis hereditaria. Gastroenterol Hepatol 2004;27(1):2734. 10. De-Madaria E, Martínez J. Pancreatitis autoinmune. La sospecha clínica. GH Continuada 2009;8(4):173-5. 11. Forsmark CE, Baillie J. AGA Institute Technical Review on Acute Pancreatitis. Gastroenterology 2007;132:2022-44. 12. Gravante G, Garcea G, Ong SL et al. Prediction of mortality in acute pancreatitis: a systematic review of the published evidence. Pancreatology 2009;9:601-14. 13. Wu BU, Johannes RS, Sun X et al. The early prediction of mortality in acute pancreatitis: a large population-based study. Gut 2008;57:1698-703. 14. Rau B, Schilling MK, Beger HG. Laboratory markers of severe acute pancreatitis. Dig Dis 2004;22:247-57. 15. Martínez J, Johnson CD, Sánchez-Payá J et al. Obesity is a definitive risk factor of severity and mortality in acute pancreatitis: an updated meta-analysis. Pancreatology 2006;6:206-9. 16. De-Madaria E, Soler-Sala G, López-Font I et al. Update of the atlanta classification of severity of acute pancreatitis: should a moderate category be included? Pancreatology 2010;10:613-9. 17. Navarro S, Amador J, Argüello L et al. Recomendaciones del Club Español Biliopancreático para el tratamiento de la pancreatitis aguda.
Conferencia de consenso. Gastroenterol Hepatol 2008;31:366-87. 18. Gardner TB, Vege SS, Pearson RK, Chari ST. Fluid resuscitation in acute pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1070-6. 19. De-Madaria E, Soler-Sala G, Sánchez-Payá J, López-Font I, Martínez J, Gómez-Escolar L, Sempere L, Sánchez-Fortuna C, Pérez-Mateo M. Influence of Fluid Therapy on the Prognosis of Acute Pancreatitis: a Prospective Cohort Study. American Journal of Gastroenterology 2011; en prensa. 20. Peiró AM, Martínez J, Martínez E et al. Efficacy and Tolerance of Metamizole versus Morphine for Acute Pancreatitis Pain. Pancreatology 2008;8:25-9. 21. Petrov MS, Van Santvoort HC, Besselink MG et al. Enteral nutrition and the risk of mortality and infectious complications in patients with severe acute pancreatitis: a meta-analysis of randomized trials. Arch Surg 2008;143:1111-7. 22. De-Madaria E, Martínez Sempere JF. Tratamiento antibiótico en pancreatitis aguda. Gastroenterol Hepatol 2009;32:502-8. 23. Bai Y, Gao J, Zou DW, Li ZS. Prophylactic antibiotics cannot reduce infected pancreatic necrosis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: evidence from a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol 2008;103:104-10. 24. Van Santvoort HC, Besselink MG, Bakker OJ et al. A step-up approach or open necrosectomy for necrotizing pancreatitis. N Engl J Med 2010;362:1491-502. 25. González-Panizo Tamargo F, Juzgado Lucas D, Vázquez-Sequeiros E . Manejo Endoscópico de las complicaciones locales de la pancreatitis aguda. GH Continuada 2011: en prensa. 26. Seifert H, Biermer M, Schmitt W, Jürgensen C, Will U, Gerlach R et al. Transluminal endoscopic necrosectomy after acute pancreatitis: a multicentre study with long-term follow-up (the GEPARD Study). Gut 2009; 58:1260-6. 27. Petrov MS, Van Santvoort HC, Besselink MG et al. Early endoscopic retrograde cholangiopancreatography versus conservative management in acute biliary pancreatitis without cholangitis: a meta-analysis of randomized trials. Ann Surg 2008;247:250-7. 28. De-Madaria E. ¿Cuál es el momento de hacer la colecistectomía a un paciente que ha pasado una pancreatitis aguda de origen biliar y ha desarrollado colecciones abdominales? Gastroenterol Hepatol 2008;31:464-5.
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43
Pancreatitis crónica y sus complicaciones J. Enrique Domínguez Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario de Santiago
Concepto La pancreatitis crónica se define como una enfermedad inflamatoria crónica del páncreas, con fibrosis del parénquima y pérdida de tejido funcional que comporta en fases avanzadas insuficiencia exocrina y endocrina de la glándula. Clásicamente se considera la pancreatitis crónica como una lesión irreversible, que persiste e incluso progresa a pesar de eliminar el factor etiológico primario. No obstante, el conocimiento más profundo de la enfermedad, sobre todo de sus distintas etiologías, obliga a aceptar la posibilidad de reversibilidad del proceso en determinados casos, con la aplicación de las medidas terapéuticas oportunas. El ejemplo más claro en este sentido lo constituye la pancreatitis crónica autoinmune, cuyas lesiones pueden mejorar e incluso desaparecer con el tratamiento esteroideo, y la pancreatitis crónica obstructiva, que puede mejorar tras el tratamiento de la obstrucción del conducto pancreático. Desde el punto de vista histológico, la pancreatitis crónica está definida por la presencia de un infiltrado inflamatorio crónico, fibrosis del parénquima y pérdida progresiva de tejido exocrino, con relativa preservación de islotes de Langerhans y del epitelio ductal. La aparición de calcificaciones y atrofia glandular constituye el estadio final de la enfermedad.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer la patogenia y los factores de riesgo involucrados en el desarrollo de la pancreatitis crónica.
❱❱
Describir las características clínicas de la pancreatitis crónica y los procedimientos disponibles para su diagnóstico.
❱❱
Facilitar guías para un enfoque terapéutico de los pacientes con pancreatitis crónica y sus complicaciones.
1.
Domínguez Muñoz JE. Diagnosis of chronic pancreatitis: Functional testing. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010.
2.
Domínguez Muñoz JE. Chronic pancreatitis and persistent steatorrhea: What is the correct dose of enzymes? Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:541-6.
3.
LaRusch J, Whitcomb DC. Genetics of pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol 2011;27:467-74.
4.
Braganza JM, Lee SH, McCloy RF, McMahon MJ. Chronic pancreatitis. Lancet 2011;377:1184-97.
REFERENCIAS CLAVE
Epidemiología La pancreatitis crónica puede permanecer asintomática durante años, por lo que basar su diagnóstico en síntomas sugestivos conlleva inexorablemente un infradiagnóstico de la enfermedad. Aunque el abuso de alcohol sigue siendo la causa más frecuente, cerca de la mitad de los pacientes diagnosticados presentan una etiología distinta al alcohol1. Debe conocerse, por otra parte, que la susceptibilidad del páncreas al alcohol muestra una importante variabilidad interindividual, de forma
que sujetos que ingieren cantidades socialmente aceptadas de alcohol pueden igualmente padecer la enfermedad. A todas estas dificultades hay que añadir la escasa sensibilidad de los métodos diagnósticos no invasivos, tanto funcionales como de imagen, que limitan la relevancia de cualquier resultado epidemiológico poblacional. Todos estos factores condicionan en gran medida la exactitud de los datos publicados. En España, por ejemplo, la incidencia de pancreatitis crónica alcanza cifras
P Á N C R E A S Y V Í A S B I L I A R E S 645
Sección 5. Páncreas y vías biliares de 14 nuevos casos por 100.000 habitantes y año y una prevalencia de unos 18 casos por 100.000 habitantes. Sin embargo, estudios en autopsias demuestran la presencia de pancreatitis crónica en más del 70% de sujetos alcohólicos que fallecen por causas no relacionadas con el alcoholismo. Al ser una enfermedad incurable, la prevalencia de la pancreatitis crónica, depende de la incidencia de la enfermedad y de la supervivencia de los pacientes. Estudios publicados demuestran una supervivencia media desde el momento de diagnóstico de entre 12 y 20 años. Aceptando la incidencia de 14 nuevos casos por 100.000 habitantes y año, aunque muy probablemente está infravalorada en función de los datos expuestos más arriba, y una supervivencia media de 16 años, la prevalencia real de la enfermedad es superior a los 200 casos por 100.000 habitantes.
Clasificación etiopatogénica Se conocen distintos factores predisponentes para el desarrollo de pancreatitis crónica. Según la clasificación actual TIGAR-O, éstos pueden ser divididos en tóxico-metabólicos, idiopáticos, genéticos, autoinmunes, pancreatitis aguda grave y recurrente y obstructivos (tabla 1)2. El avance producido en los últimos años en el conocimiento etiopatogénico de la pancreatitis crónica hace que progresivamente vayan disminuyendo los casos alcohólicos e idiopáticos, mientras aumentan básicamente los casos autoinmunes y, sobre todo, aquellos relacionados con mutaciones genéticas1: ❱❱ En los países industrializados, el alcohol es la causa del 50-70% de los casos de pancreatitis crónica. El daño pancreático inducido por al-
TABLA 1. Clasificación etiológica TIGAR-O de la pancreatitis crónica ❱❱ Tóxico-metabólica. • Alcohol, tabaco. • Hipercalcemia, insuficiencia renal crónica.
❱❱ Idiopática. ❱❱ Genética. • Mutaciones del PRSS1, SPINK1, CFTR.
❱❱ Autoinmune. ❱❱ Recidivante. • Pancreatitis aguda grave o recidivante.
❱❱ Obstructiva.
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cohol es probablemente multifactorial, incluyendo fenómenos de hipertensión intraductal, disminución del flujo sanguíneo pancreático, estrés oxidativo, toxicidad directa sobre la célula acinar, cambios en la síntesis proteica, incremento de la respuesta inflamatoria, y/o estimulación de la fibrogénesis pancreática. ❱❱ Distintas mutaciones genéticas se han relacionado con la activación intracelular del tripsinógeno (PRSS1), que es causa de pancreatitis hereditaria, con la disminución de la capacidad de inactivación de tripsina intracelular (SPINK1) y con la alteración de la secreción de bicarbonato (CFTR), que predisponen al desarrollo de pancreatitis crónica3. ❱❱ En la actualidad se reconocen dos tipos de pancreatitis autoinmune. El tipo 1 se asocia a afectación autoinmune de otros órganos (colangitis esclerosante, enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) y elevación de los niveles séricos o tisulares de IgG4; por el contrario, el tipo 2 afecta exclusivamente al páncreas y presenta niveles séricos de IgG4 normales4. El reconocimiento de esta etiología autoinmune es de suma importancia por su buena respuesta al tratamiento esteroideo. ❱❱ Los cambios de reparación producidos tras un episodio de pancreatitis aguda grave o tras episodios de pancreatitis aguda recidivante pueden conducir a la aparición de fibrosis pancreática, fenómenos obstructivos y de atrofia glandular, factores que determinan la progresión hacia pancreatitis crónica. ❱❱ Por último, cualquier obstrucción del conducto pancreático puede favorecer el desarrollo de atrofia glandular en los segmentos proximales.
Manifestaciones clínicas El diagnóstico de la pancreatitis crónica se ve limitado porque el índice de sospecha clínica en ausencia de alcoholismo crónico suele ser bajo. Los síntomas y signos de pancreatitis crónica son inespecíficos. La edad de presentación clínica está en relación con la etiología de la enfermedad. En la pancreatitis crónica alcohólica los síntomas aparecen frecuentemente entre la tercera y la quinta década de la vida. Las formas hereditarias, sin embargo, suelen debutar en las primeras dos décadas de la vida, en forma de episodios de pancreatitis aguda recidivante. Las formas idiopáticas y otras formas pueden debutar en edades más tardías. ❱❱ El dolor abdominal es el síntoma más frecuente. Habitualmente se localiza en epigastrio y frecuentemente irradia a la espalda o al hipo-
43. Pancreatitis crónica y sus complicaciones condrio izquierdo. Es muy frecuente que el dolor no guarde una clara relación con la ingesta. Ello obedece a que la causa más frecuente de dolor es la infiltración inflamatoria de los nervios intrapancreáticos. Cuando el dolor es de predominio postprandial, debe sospecharse un proceso obstructivo ductal pancreático. El dolor secundario a pancreatitis crónica puede ser más o menos continuo, pero frecuentemente aparece de forma recidivante, con ausencia de dolor entre las crisis. La pancreatitis crónica supone hasta el 3% de los pacientes con dispepsia no investigada y la cuarta parte de los pacientes diagnosticados de dispepsia funcional tipo síndrome de dolor epigástrico, lo que da una idea de su elevada prevalencia real5. Ocasionalmente, la primera manifestación clínica de una pancreatitis crónica es un episodio de pancreatitis aguda. Contrariamente a lo que ocurre en la pancreatitis crónica de inicio precoz, en la de comienzo tardío, el dolor es poco frecuente y de intensidad menos relevante. ❱❱ La presencia de diarrea crónica con esteatorrea es una manifestación tardía de la enfermedad, y requiere de la pérdida de más de un 90% de la función exocrina pancreática. Sin embargo, y debido al retraso diagnóstico de muchos pacientes, hasta un tercio de los casos presentan insuficiencia pancreática exocrina en el momento del diagnóstico de la enfermedad. La pérdida de la función exocrina se produce de forma progresiva, a lo largo de muchos años. Esto hace que el paciente con pancreatitis crónica adapte progresivamente su dieta, a menudo de un modo inconsciente, evitando comidas ricas en grasa, lo que justifica la ausencia de diarrea en muchos casos. De hecho, no es inhabitual encontrar pacientes con insuficiencia pancreática exocrina y estreñimiento. Es interesante reseñar que alrededor del 6% de los pacientes diagnosticados de síndrome de intestino irritable con predominio de diarrea presentan en realidad pancreatitis crónica con insuficiencia pancreática exocrina y, de hecho, el tratamiento enzimático sustitutivo se asocia a la desaparición de los síntomas6. ❱❱ La insuficiencia pancreática endocrina se manifiesta en forma de hiperglucemia y diabetes mellitus insulinodependiente. Este hallazgo es, lógicamente, poco específico de pancreatitis crónica, pero cualquier diabetes de difícil control, con tendencia a la hipoglucemia, debe hacer sospechar la presencia de esta enfermedad. No es infrecuente que una pancreatitis crónica idiopática de inicio tardío debute como diabetes
mellitus en un sujeto en la sexta década de la vida. ❱❱ La pancreatitis crónica se asocia a alteraciones de la motilidad gastrointestinal que son la causa de síntomas dispépticos, de predominio postprandial. Son frecuentes la hinchazón abdominal y el meteorismo por sobrecrecimiento bacteriano, así como la pesadez postprandial. Estos síntomas dispépticos “tipo dismotilidad” pueden constituir la única manifestación clínica de una pancreatitis crónica. ❱❱ La pérdida de peso es una manifestación muy tardía de la pancreatitis crónica y su origen es multifactorial, pudiendo estar involucrada una reducción de la ingesta condicionada por las molestias abdominales postprandiales, la maldigestion secundaria a insuficiencia pancreática exocrina y el alcoholismo crónico.
Métodos diagnósticos Las dificultades clásicas asociadas a la toma de biopsias del páncreas han limitado el papel de la histología en el diagnóstico de la pancreatitis crónica. Aunque el advenimiento y desarrollo de la ecografía endoscópica y la punción guiada por la misma pueden y deben cambiar esta situación en un futuro, el diagnóstico de la pancreatitis crónica sigue basándose en la demostración de los cambios morfológicos y/o funcionales que son consecuencia de las lesiones histológicas.
Pruebas de imagen La pancreatitis crónica determina la aparición de lesiones histopatológicas de curso progresivo que condicionan alteraciones tanto ductales, como parenquimatosas. Las primeras pueden detectarse por colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) o ultrasonografía endoscópica (USE). Las segundas pueden demostrarse por USE, tomografía computarizada (TC) o resonancia nuclear magnética (RNM). Tanto unas como otras pueden definirse de acuerdo con la clasificación de Cambridge (tabla 2). En la actualidad se considera la USE como el método más sensible y eficaz para el diagnóstico de pancreatitis crónica mediante la valoración de los criterios que se muestran en la tabla 37. La CPRM con secretina (sCPRM) asociada a la RNM con gadolinio ofrecen una eficacia diagnóstica similar a la USE. La decisión de realizar USE o sCPRM+RNM en pacientes con sospecha de pancreatitis crónica depende básicamente de la disponibilidad de estas técnicas en los diferentes ámbitos y de la experiencia del explorador en la evaluación
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Sección 5. Páncreas y vías biliares pancreática. La TC muestra una sensibilidad claramente inferior a la USE y a la sCPRM/RNM en casos no avanzados de la enfermedad, mientras que la CPRE en la actualidad ha perdido en gran medida su papel diagnóstico. Tanto la ecografía abdominal como la radiografía simple de abdomen muestran una sensibilidad muy baja para el diagnóstico de pancreatitis crónica, limitándose prácticamente a los casos avanzados de calcificaciones pancreáticas.
Papel de la USE (figura 1) La USE permite el estudio con alta definición tanto del parénquima pancreático como del conducto principal y sus colaterales7. Su sensibilidad es muy alta para la detección de cambios precoces de pancreatitis crónica. Una ventaja adicional es la posibilidad de llevar a cabo una punción guiada del parénquima pancreático para su estudio histopatológico. Los criterios ecoendoscópicos de pancreatitis crónica se resumen en la tabla 3. Aunque
los estudios de eficacia diagnóstica en pancreatitis crónica siempre están limitados por la ausencia de un patrón oro aceptado, la presencia de 3 o más criterios ecoendoscópicos de pancreatitis crónica es muy sugestiva de la presencia de esta enfermedad, con una especificidad que aumenta progresivamente a medida que se incrementa el número de criterios8. De hecho, el diagnóstico es altamente probable en casos con 5 o más criterios, mientras que es dudoso en casos con 3-4 criterios. Además, los estudios que emplean la histología como patrón oro demuestran que la pancreatitis crónica en estadios iniciales puede presentarse con menos de 3 criterios ecoendoscópicos de la enfermedad. Más recientemente, y con el fin de optimizar la eficacia diagnóstica de esta técnica, un grupo de expertos ha dividido los criterios ecoendoscópicos en mayores y menores en la denominada clasificación de Rosemont (tabla 3)7. No obstante esta clasificación no ha sido todavía adecuadamente validada.
TABLA 2. Criterios para el diagnóstico morfológico de la pancreatitis crónica mediante CPRE o sCPRM (criterios ductales) y TC o RNM (criterios parenquimatosos)
Criterios ductales
Criterios parenquimatosos
Cambios equívocos CPP normal y < 3 ramas colaterales anormales Cambios leves CPP normal y > 3 ramas colaterales anormales Cambios moderados CPP irregular y/o ligeramente dilatado Cambios graves CPP marcadamente irregular y dilatado, y/o calcificaciones intraductales
Ligero aumento del tamaño glandular Ligero aumento del tamaño glandular y parénquima heterogéneo Contorno glandular irregular, y/o quistes < 10mm, y/o pancreatitis focal Calcificaciones, y/o quistes > 10 mm, y/o afectación de órganos vecinos
CPRE = colangiopancreatografía retrógrada endoscópica; sCPRM = colangiopancreatografía por resonancia magnética tras inyección iv de secretina; TC = tomografía computarizada; RNM = resonancia nuclear magnética; CPP = conducto pancreático principal.
TABLA 3. Criterios ecoendoscópicos de pancreatitis crónica Criterios parenquimatosos
Criterios ductales
Puntos hiperecogénicos con sombra acústica Lobularidad con o sin patrón en panal de abeja Puntos hiperecogénicos sin sombra acústica Quistes Bandas hiperecogénicas
Cálculos en conducto pancreático principal Contorno irregular del conducto pancreático principal Dilatación de ramas colaterales Dilatación del conducto pancreático principal Márgenes hiperecogénicos del conducto pancreático principal
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43. Pancreatitis crónica y sus complicaciones
A
B
D
C
tre el 83-100% en la detección de dilatación ductal, el 70-92% en la identificación de estenosis, y el 92-100% en la detección de defectos de repleción intraductal, según las series. La sensibilidad de la sCPRM en el diagnóstico de pancreatitis crónica es cercana al 90%, con un valor predictivo negativo de enfermedad de hasta de un 98%. La sCPRM permite, por último, disponer de información indirecta sobre la capacidad funcional del páncreas exocrino mediante la evaluación del volumen de secreción. Otras ventajas de la sCPRM frente a la CPRE son el hecho de ser una prueba no invasiva y, por tanto, no asociada a la morbilidad de aquélla y su capacidad para evaluar los segmentos proximales a una obstrucción total del conducto pancreático.
Las alteraciones ductales que definen la presencia de pancreatitis crónica se resumen en la tabla 2. La eficacia de la CPRM para el estudio del sistema ductal pancreático es muy elevada. No obstante, es imprescindible el estudio pancreático basal y tras inyección intravenosa de secretina para obtener unas cifras de sensibilidad diagnóstica adecuadas9. Sin el empleo de secretina, el valor de la CPRM es claramente inferior a la de otras técnicas de imagen para el estudio del sistema ductal pancreático y su uso no es recomendable. Teniendo esto en cuenta, la concordancia entre la CPRE y la sCPRM en el diagnóstico de pancreatitis crónica oscila en-
Las alteraciones parenquimatosas que caracterizan a la pancreatitis crónica se muestran en la tabla 2. El papel de la TC en el diagnóstico de pancreatitis crónica es muy limitado. Su utilidad en la práctica clínica se centra básicamente en la detección de las complicaciones de la enfermedad. La eficacia de la RNM es muy similar a la de la TC pero, sin embargo, permite evaluar el grado de fibrosis parenquimatosa a través del estudio dinámico de la intensidad de señal pancreática tras la inyección intravenosa de gadolinio. Una relación de intensidad de señal pancreática tras gadolinio vs basal inferior a 1,7 en la fase arterial, y/o un pico retrasado de realce tras la inyección de gadolinio presenta una sensibilidad cercana al 80% y una especificidad del 75% en el diagnóstico de pancreatitis crónica precoz, comparado con una sensibilidad del 50% obtenida mediante el análisis de las alteraciones morfológicas del parénquima pancreático9. Estas características, junto a la posibilidad de realizar la sCPRM en la misma sesión, hacen de la RNM un método óptimo
Figura 2.Colangiopancreatografía por resonancia magnética tras inyección de secretina en un paciente con pancreatitis crónica. Irregularidad del conducto pancreático principal con dilatación de colaterales y presencia de un pequeño cálculo prepapilar (flecha).
Figura 3.Resonancia nuclear magnética con gadolinio de un paciente con pancreatitis crónica. Relación intensidad máxima de contraste vs basal menor a 1,7. Máximo realce del parénquima pancreático obtenido en fase venosa tardía.
Figura 1. Hallazgos ecoendoscópicos de pancreatitis crónica. A) Lobularidad del parénquima pancreático. B) Puntos y bandas hiperecogénicas. C) Calcificaciones pancreáticas. D) Pseudoquiste.
CPRM con secretina asociada a RNM con gadolinio (figuras 2 y 3)
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Sección 5. Páncreas y vías biliares para el diagnóstico por imagen de pancreatitis crónica, claramente superior a la TC.
Pruebas de función pancreática Las pruebas que permiten evaluar la función exocrina del páncreas incluyen básicamente métodos que requieren intubación duodenal, métodos orales y métodos en heces (tabla 4). La eficacia diagnóstica de estas pruebas es muy variable, lo que obliga a una elección adecuada de las mismas en función de su indicación. El diagnóstico funcional de la pancreatitis crónica en fases iniciales solo es posible mediante los métodos de intubación duodenal. Por el contrario, otras pruebas como la cuantificación de grasa fecal y el test del aliento con 13C-triglicéridos mixtos son de elección para el diagnóstico de insuficiencia pancreática exocrina con maldigestión grasa en pacientes previamente diagnosticados de pancreatitis crónica. Entre ambos extremos se sitúa el test de elastasa fecal, cuya utilidad se centra en el diagnóstico de pacientes con pancreatitis crónica moderada o grave.
Tests de intubación duodenal Se basan en la cuantificación de la secreción pancreática de enzimas y/o bicarbonato en muestras de jugo duodenal obtenidas mediante intubación duodenal durante la estimulación submáxima del páncreas con secretina y/o CCK o ceruleína. El test clásico de secretina-CCK es el más eficaz para el diagnóstico de pancreatitis crónica, con cifras de sensibilidad y especificidad que alcanzan el 95%10. No obstante, este test tiene los inconvenientes de su invasividad (requiere de la colocación de una sonda nasoduodenal), complejidad, elevado coste y falta de estandarización, por lo que su empleo queda reducido a unidades especializadas en enfermedades del páncreas. Más recientemente ha sido desarrollado el test endoscópico de función pancreática que, a diferencia del test clásico, obtiene el jugo pancreático mediante la aspiración del contenido duodenal tras la inyección de secretina en el curso de una endoscopia digestiva alta10. El futuro del diagnóstico funcional de la pancreatitis crónica pasa probablemente por el test endoscópi-
co (cuantificación de la concentración de bicarbonato tras inyección de secretina) durante la realización de una ecoendoscopia en casos en los que los hallazgos ecoendoscópicos no sean concluyentes.
Test de insuficiencia pancreática exocrina-maldigestión La cuantificación de grasa fecal (test clásico de Van de Kamer) sigue siendo el patrón oro para el diagnóstico de insuficiencia pancreática exocrina con maldigestión grasa. Se basa en el cálculo del coeficiente de absorción grasa mediante el conocimiento de la grasa ingerida y excretada durante 72 horas consecutivas. Este método tiene importantes inconvenientes tanto para el paciente (dieta estricta con una cantidad concreta de grasa durante 5 días y recolección de la cantidad total de heces excretadas durante los últimos 3 días) como para el personal de laboratorio (trabajo con un volumen elevado de heces). Este hecho, unido al desarrollo del test de aliento con 13C-MTG, hace de la cuantificación de grasa fecal un test poco adecuado para la práctica clínica diaria. El objetivo del test de aliento con 13C-MTG es el diagnóstico de insuficiencia pancreática exocrina con maldigestión grasa como alternativa al test de cuantificación fecal de grasa en pacientes con pancreatitis crónica conocida. Tras la administración de una comida de prueba con 13C-MTG se evalúa mediante espectrometría de masas o infrarrojos el porcentaje de 13CO2 recuperado en aire espirado, que es proporcional a la cantidad de grasa digerida (normal > 29% a las 6 horas)10. Este test, que permite reemplazar a la cuantificación de grasa fecal en la práctica clínica, es muy eficaz en el diagnóstico de maldigestion grasa, así como en el control de la eficacia del tratamiento enzimático sustitutivo.
Tests en heces Dentro de la cuantificación de enzimas pancreáticas en una muestra aislada de heces, la quimotripsina fecal se ha visto claramente superada por la cuantificación de elastasa fecal. La elastasa es más sensible y específica que la quimotripsina y es un buen test de cribado de pancreatitis crónica en pacientes
TABLA 4. Test de función pancreática con aplicabilidad clínica actual Test de intubación duodenal
Test orales
Test de secretina-CCK Test de aliento con 13C-MTG Test endoscópico MTG = triglicéridos mixtos; CFA = coeficiente de absorción grasa.
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Test en heces Cuantificación de grasa fecal (CFA) Elastasa fecal Quimotripsina fecal
43. Pancreatitis crónica y sus complicaciones con sospecha clínica de esta enfermedad. El test de elastasa fecal es muy simple y fácilmente aplicable a la práctica clínica. Los pacientes con cambios moderados o graves de pancreatitis crónica tienen típicamente una concentración fecal de elastasa inferior a 200 µg/g10. La cuantificación de la actividad de quimotripsina fecal muestra una baja eficacia en el diagnóstico de pancreatitis crónica. Su uso ha quedado relegado al control del cumplimiento terapéutico con suplementos pancreáticos.
Diagnóstico de pancreatitis crónica en la práctica clínica (figura 4) La clave diagnóstica en pancreatitis crónica es una adecuada sospecha clínica. La situación de menor dificultad la constituye el paciente con pancreatitis aguda recidivante o de una pancreatitis aguda alcohólica o idiopática, dado que todas estas condiciones requieren de una exploración adecuada del páncreas. La presencia de dolor epigástrico que no cede con inhibidores de la bomba de protones o que se irradia a la espalda, o incluso de un dolor de espalda (dorsal bajo o lumbar alto) sin patología osteoarticular o renal que lo justifique, obligan a sospechar enfermedad pancreática. Lo mismo ocurre con el paciente que refiere una historia de “intolerancia” a las comidas grasas, la aparición de una diabetes mellitus de difícil control con tendencia a la hipoglucemia (en este caso es imprescindible descartar un cáncer de páncreas), o la presencia de episodios de diarrea crónica o de repetición, especialmente si se asocian a la ingesta de grasa o de
pérdida de peso. Todas estas circunstancias obligan a descartar patología pancreática (pancreatitis crónica o cáncer de páncreas). Un elevado nivel de sospecha debe tenerse igualmente en pacientes con enfermedades asociadas de origen autoinmune. En caso de sospecha elevada, el primer método diagnóstico a aplicar es la ecoendoscopia o la sCPRM/RNM. En el resto de casos con sospecha clínica de pancreatitis crónica es adecuado comenzar el estudio con una ecografía abdominal y la cuantificación de elastasa fecal. La sensibilidad de la ecografía abdominal para el diagnóstico de pancreatitis crónica es muy baja, pero la demostración de calcificaciones y/o marcada dilatación del Wirsung es altamente específica de la enfermedad. La elastasa fecal debe ser utilizada en asociación a la ecografía abdominal. Si la sospecha clínica persiste y la ecografía abdominal es normal, debe realizarse una USE o, como alternativa, la sCPRM+RNM en función de la disponibilidad y de la experiencia local. La normalidad de estas pruebas permite descartar la presencia de enfermedad pancreática. La realización de USE o sCPRM+RNM es igualmente necesaria en pacientes diagnosticados de pancreatitis crónica mediante ecografía y/o test de función para una adecuada caracterización y estadificación de la enfermedad. Tras el diagnóstico, es necesaria la realización de un test de aliento con 13C-MTG o cuantificación de grasa fecal para detectar insuficiencia pancreática exocrina y, en su caso, establecer la indicación de tratamiento enzimático sustitutivo.
Sospecha clínica de pancreatitis crónica Ecoendoscopia o sCPRM/RNM
Diagnóstico de pancreatitis crónica
Diagnóstico etiológico
Ecografía abdominal + elastasa fecal
Estudios normales, persiste sospecha clínica
Diagnóstico distinto a pancreatitis crónica
Descartar insuficiencia pancreática exocrina y endocrina
Figura 4. Algoritmo diagnóstico de pancreatitis crónica en la práctica clínica.
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Sección 5. Páncreas y vías biliares De suma importancia es realizar un diagnóstico etiológico, ya que el enfoque terapéutico depende en gran medida del mismo. El estudio debe de incluir una adecuada anamnesis (consumo de alcohol y tabaco, enfermedades asociadas, antecedentes de enfermedades pancreáticas y autoinmunes), estudios apropiados de imagen del páncreas y, en determinados casos, la realización de estudios de inmunidad y genéticos.
Enfoque terapéutico El tratamiento de la pancreatitis crónica incluye tres aspectos primordiales: identificar y corregir la causa de la enfermedad, controlar sus manifestaciones clínicas (dolor, maldigestion y diabetes mellitus) y tratar las complicaciones (ver más adelante). Respecto al tratamiento etiológico, resulta obligada la abstinencia absoluta de alcohol y de tabaco en todos los casos independientemente de la etiología de la enfermedad. El tratamiento con corticoides es de elección en pancreatitis crónica de etiología autoinmune, mientras que el tratamiento endoscópico o quirúrgico de un proceso obstructivo ductal está indicado en pancreatitis obstructiva. En ambos casos, es posible la reversibilidad o mejoría de la lesión pancreática.
Tratamiento del dolor Existen cuatro causas básicas de dolor abdominal en pancreatitis crónica. Cada una de ellas puede tener un enfoque terapéutico diferente:
puesta clínica, mediante la resección quirúrgica de la misma. ❱❱ Hipertensión intraductal e intrapancreática: el dolor secundario a hipertensión intrapancreática presenta típicamente un predominio postprandial. En estos casos, el tratamiento debe ir dirigido a reducir la secreción postprandial pancreática. La administración de derivados de somatostatina, el tratamiento endoscópico de obstrucciones del conducto pancreático principal, o las intervenciones de derivación quirúrgica del conducto pancreático constituyen el armamentario terapéutico global en este escenario. El tratamiento de elección lo constituye el drenaje quirúrgico (pancreaticoyeyunostomía laterolateral), que consigue una mayor eficacia analgésica y calidad de vida que el drenaje endoscópico11. No obstante, la respuesta analgésica al drenaje endoscópico mediante la colocación de un stent plástico puede permitir predecir la respuesta a la derivación quirúrgica, por lo que puede ser empleado como técnica inicial para una mejor selección del paciente candidato a la cirugía. ❱❱ Complicaciones: pseudoquistes pancreáticos crónicos, obstrucción del colédoco intrapancreático o de segmentos duodenales pueden causar dolor abdominal en pacientes con pancreatitis crónica. Aunque el papel de estas complicaciones en la patogenia del dolor en estos pacientes es discutible, su presencia requiere en todo caso de un tratamiento adecuado.
❱❱ Inflamación aguda del páncreas: estos pacientes presentan episodios recidivantes de reagudización de la pancreatitis crónica, hallándose frecuentemente asintomáticos entre los episodios. Clínicamente los episodios de reagudización se comportan como pancreatitis aguda, habitualmente leve y, por tanto, el tratamiento del dolor en estas circunstancias es similar al del proceso agudo. Algunos autores recomiendan el tratamiento con antioxidantes de mantenimiento en un intento de disminuir la frecuencia de las reagudizaciones, aunque la evidencia científica al respecto es muy limitada.
El primer paso en el tratamiento del dolor en pancreatitis crónica lo constituye siempre la abstinencia absoluta de bebidas alcohólicas y tabaco. Esta medida consigue eliminar el dolor incluso en más de un 50% de los pacientes. Una dieta pobre en grasas con el fin de reducir la estimulación postprandial de la secreción pancreática solo tiene sentido en pacientes con dolor de predominio postprandial en los que, en cualquier caso, el tratamiento de descompresión endoscópica o quirúrgica es de elección.
❱❱ Infiltración inflamatoria de las terminaciones nerviosas intrapancreáticas: la inflamación neural y perineural es una constante en pancreatitis crónica y probablemente la causa más relevante y frecuente de dolor en estos pacientes. En estos casos la administración de analgésicos es la base del tratamiento. La presencia de una masa inflamatoria, habitualmente de cabeza de páncreas, causante de dolor, puede ser tratada adecuadamente, con una buena res-
La administración mantenida de antioxidantes (selenio 600 mg/día + vitamina C 540 mg/día + b-caroteno 9.000 U/día + vitamina E 270 U/día + metionina 2 g/día) es recomendable en todo paciente con pancreatitis crónica, no solo por su efecto positivo sobre el dolor, sino también en un intento de frenar la progresión del proceso inflamatorio. La evidencia científica sobre el papel de los antioxidantes en la progresión de la enfermedad es, sin embargo, inexistente.
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43. Pancreatitis crónica y sus complicaciones El tratamiento analgésico se realiza siguiendo el protocolo habitual escalonado: 1) analgésicos no opioides, 2) asociación de analgésicos no opioides con un opioide suave (p. ej.: tramadol), 3) opioides potentes (p. ej.: morfina, buprenorfina, parches de fentanilo) (tabla 5). Paracetamol y metamizol son los fármacos de elección en el tratamiento inicial del dolor por pancreatitis crónica. En determinados casos en los que se sospecha un importante componente inflamatorio, puede ser de utilidad asociar un antiinflamatorio no esteroideo a los analgésicos anteriores. La evidencia científica actual permite recomendar el uso de analgésicos habitualmente empleados en el tratamiento del dolor neuropático (pregabalina) en pacientes con respuesta insuficiente al tratamiento analgésico inicial y antes de prescribir un fármaco opioide12. La inhibición de la secreción pancreática mediante altas dosis de enzimas pancreáticas puede ser de utilidad en algunos pacientes con dolor de predominio postprandial, pero su eficacia es, al menos, controvertida. El uso de derivados de la somatostatina en el tratamiento del dolor en la pancreatitis crónica está limitado a casos concretos, como prueba del papel patogénico de la secreción pancreática en el origen del dolor. Ello ayuda a seleccionar pacientes para tratamientos más invasivos, básicamente quirúrgicos. Los casos de dolor secundario a obstrucción del conducto pancreático principal por estenosis, pseudoquiste o cálculos, pueden beneficiarse del tratamiento endoscópico de dichos procesos. La eficacia de estos procedimientos (esfinterotomía pancreática, dilatación con balón del Wirsung, colocación de endoprótesis, extracción de cálculos, etc.) es controvertida y depende de una adecuada selección de los pacientes11.
El tratamiento quirúrgico mediante resección de una masa inflamatoria de páncreas y/o el drenaje del conducto pancreático principal mediante pancreaticoyeyunostomía latero-lateral es muy efectivo en el alivio del dolor secundario a pancreatitis crónica (figura 5)13. No obstante, su eficacia disminuye a largo plazo, por lo que nuevamente es fundamental una buena selección, tanto del candidato quirúrgico como de la técnica a realizar. En este sentido, la adecuada respuesta analgésica a la descompresión endoscópica es un buen factor predictivo de respuesta a la descompresión quirúrgica. Por último, señalar como alternativa temporal el bloqueo del plexo celiaco mediante inyección percutánea o guiada por ecoendoscopia de corticoides básicamente en pacientes con adicción a los opiáceos, en un intento de suspender dicho tratamiento. Algunos autores proponen el uso de radioterapia a bajas dosis como tratamiento del dolor grave e intratable por los métodos anteriores en pacientes con pancreatitis crónica sin dilatación ductal ni masa inflamatoria y, por tanto, sin clara indicación quirúrgica. La figura 6 resume las distintas opciones terapéuticas para el tratamiento del dolor en pancreatitis crónica en función de su probable etiopatogenia.
Tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina La insuficiencia pancreática exocrina define la situación en la cual el páncreas no es capaz de mantener su función digestiva normal. Por tanto, y por definición, la insuficiencia pancreática exocrina se asocia a maldigestión y cualquier paciente con
TABLA 5. Analgésicos empleados para el tratamiento del dolor en pancreatitis crónica y su dosis Tipo de fármaco
Nombre
Dosis habitual
Analgésicos no opioides
Paracetamol Metamizol
0,5-1 g/6-8 h 500 mg/6-8 h
Antiinflamatorios no esteroideos
Diclofenaco Naproxeno
50-100 mg/8-12 h 250-500 mg/12 h
Antiepilépticos
Pregabalina
150-300 mg/12 h
Opioides de baja potencia
Tramadol
50-100 mg/6-8 h
Opioides potentes
Fentanilo Buprenorfina Morfina
25-50 μg/h (parche transdérmico) 35-52,5 μg/h (parche transdérmico) 5-10 mg/4-8 h
653
Sección 5. Páncreas y vías biliares dilatación del conducto pancreático principal, se asocian muy frecuentemente a insuficiencia pancreática exocrina14.
insuficiencia pancreática exocrina requiere tratamiento enzimático sustitutivo independientemente de su modo de expresión clínica. La esteatorrea clínicamente evidente no es frecuente en la pancreatitis crónica, ya que la reducción progresiva de la función pancreática a lo largo de los años hace que el paciente adapte su dieta limitando la ingesta de grasas, frecuentemente de manera inconsciente. Así, no es raro encontrar pacientes con maldigestion grasa y estreñimiento. La pérdida de peso como manifestación de insuficiencia pancreática exocrina es un signo demasiado tardío. Es frecuente la presencia de datos bioquímicos de malnutrición, por maldigestion, en pacientes por otra parte asintomáticos. Por ello, es importante descartar la presencia de insuficiencia pancreática exocrina mediante un test de aliento con 13C-MTG o cuantificación del coeficiente de absorción grasa en todo paciente diagnosticado de pancreatitis crónica13. Como alternativa, una adecuada valoración nutricional antropométrica y bioquímica permite detectar pacientes con un estado nutricional deficiente y, por tanto, con alta probabilidad de insuficiencia pancreática exocrina. Del mismo modo, hallazgos morfológicos compatibles con pancreatitis crónica avanzada, como la presencia de calcificaciones y la
El tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina se basa en la administración de preparados enzimáticos en minimicroesferas (con el fin de asegurar el vaciamiento gástrico de las enzimas en paralelo con el de la comida), y con cubierta entérica con el fin de evitar la inactivación de la lipasa mediada por el ácido gástrico. Se recomienda la ingesta de estos preparados junto con las comidas principales. La dosis inicial debe ser de 40.000-50.000 Eur.Ph.U. de lipasa en cada comida y 20.000-25.000 Eur.Ph.U. con la merienda15. Esta dosis es suficiente para normalizar la digestión en más de la mitad de los casos de insuficiencia pancreática exocrina secundaria a pancreatitis crónica16. En caso de respuesta insuficiente, demostrada bien por test de aliento o por la no normalización del estado nutricional, la asociación de un inhibidor de la bomba de protones a dosis doble (antes de desayuno y cena) permite normalizar la digestión grasa en la mayoría de los pacientes, al elevar el pH en intestino proximal y así facilitar la liberación de la lipasa en los tramos proximales del intestino y evitar la precipitación de
A
C
B
D
E
Figura 5. Intervención de Puestow. A) Puede apreciarse el Wirsung tortuosamente dilatado en un paciente con una pancreatitis crónica y dolor intratable (wirsungrafía preoperatoria). B) TC abdominal en la que se aprecia la dilatación del Wirsung. C) Pancreatectomía longitudinal. D) Imagen del yeyuno con el que se va a realizar la anastomosis. E) Cierre de la anastomosis pancreaticoyeyunal. Por cortesía de los Drs. Omedes y Ligorred.
654
43. Pancreatitis crónica y sus complicaciones las sales biliares17. En caso de respuesta insuficiente debe incrementarse progresivamente la dosis de enzimas hasta 80.000-100.000 Eur.Ph.U. en cada comida (40.000-50.000 Eur.Ph.U. con la merienda), así como descartarse causas extrapancreáticas de maldigestion, básicamente sobrecrecimiento bacteriano. Las medidas dietéticas, salvo la abstinencia alcohólica, juegan un papel secundario en el tratamiento de la insuficiencia pancreática exocrina. Salvo en pacientes con dolor de predominio postprandial, la restricción de la grasa en la dieta no es necesaria. Solo en los casos excepcionales de esteatorrea incontrolable mediante las medidas comentadas anteriormente se recomienda la sustitución de las grasas de la dieta por triglicéridos de cadena media.
Tratamiento de la insuficiencia pancreática endocrina Aunque la insuficiencia pancreática endocrina secundaria a pancreatitis crónica debe ser tratada por endocrinólogos, conviene conocer sus hechos diferenciales con respecto a la diabetes mellitus primaria. Básicamente, la diabetes secundaria a pancreatitis crónica se asocia a alteración de la síntesis y liberación tanto de insulina como del resto de hormonas de los islotes de Langerhans, como el glucagón. Por ello, estos pacientes presentan una importante tendencia a los episodios de hipoglucemia, que dificultan el tratamiento insulínico.
Complicaciones y su tratamiento Todo paciente diagnosticado de pancreatitis crónica debe ser sometido a revisiones periódicas. Como norma general, un control analítico anual incluyendo hemograma y bioquímica habitual, y una ecografía abdominal son suficientes junto con la anamnesis y la exploración física para descartar complicaciones relevantes. Otras exploraciones más invasivas o costosas, como la ecografía endoscópica, la sCPRM+RNM o la TC deben reservarse a situaciones de duda diagnóstica o para planificar la terapéutica más adecuada en cada caso. Las complicaciones relevantes que deben ser descartadas en cada control, se muestran en la tabla 6. Las complicaciones más frecuentes de la pancreatitis crónica incluyen los pseudoquistes pancreáticos y la estenosis del colédoco intrapancreático con ictericia obstructiva secundaria. Hasta un tercio de los pacientes con pancreatitis crónica desarrollan pseudoquistes, habitualmente únicos y frecuentemente asintomáticos. Un pseudoquiste pancreático crónico debe tratarse solo en caso de producir síntomas (habitualmente dolor o intolerancia ali-
Abstinencia de alcohol y tabaco Antioxidantes Probable origen obstructivo Descompresión endoscópica
–
Analgésicos no opioides/AINE
+ Descompresión quirúrgica
Pregabalina
Analgésicos opioides
Resección quirúrgica
Figura 6. Tratamiento del dolor abdominal secundario a pancreatitis crónica. El paso al siguiente escalón terapéutico está justificado en caso de fracaso del tratamiento aplicado. (+) Descompresión endoscópica eficaz en términos de alivio del dolor. (-) Descompresión endoscópica ineficaz en términos de alivio del dolor.
menticia) o si se complica (infección, rotura, pseudoaneurisma). El tamaño del pseudoquiste per se no es indicación de tratamiento. Siempre que sea posible, un pseudoquiste pancreático debe drenarse endoscópicamente, bien a través de la papila, si existe comunicación entre el quiste y el conducto pancreático, o mediante drenaje transgástrico o transduodenal guiado por USE, en caso contrario. El drenaje percutáneo o quirúrgico es la alternativa en caso de fracaso o imposibilidad de drenaje endoscópico. La erosión de una arteria por el quiste con producción de un pseudoaneurisma es una complicación grave. El tratamiento de elección en estos casos lo constituye la embolización del vaso afecto guiada por radiología vascular. La progresión del proceso fibrótico del parénquima pancreático conlleva la estenosis del colédoco intrapancreático en hasta la mitad de los casos de pancreatitis crónica, y su tratamiento es quirúrgico.
655
Sección 5. Páncreas y vías biliares En estos casos, el tratamiento de drenaje biliar endoscópico mediante la colocación de endoprótesis solo puede considerarse como un tratamiento provisional en aquellos casos en los que el tratamiento quirúrgico definitivo se retrase por cualquier motivo. Otras complicaciones poco frecuentes (menos del 5%) incluyen la trombosis de la vena esplénica o trombosis portal, cuyo tratamiento es el de sus complicaciones (hemorragia digestiva alta por varices esofágicas o gástricas), la estenosis duodenal, cuyo tratamiento es quirúrgico, o el absceso pancreático. No debe olvidarse que la pancreatitis crónica supone un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de páncreas, que alcanza hasta el 4% a los 20 años tras el diagnóstico de la enfermedad18. Por último, los pacientes con pancreatitis crónica son frecuentemente bebedores y fumadores, por lo que presentan el riesgo de las enfermedades extrapancreáticas propias de estos hábitos.
Bibliografía 1. Pezzilli R. Etiology of chronic pancreatitis: has it changed in the last decade? World J Gastroenterol 2009;15:4737-40. 2. Etemad B, Whitcomb DC. Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments. Gastroenterology 2001;120:682707. 3. Derikx MH, Drenth JP. Genetic factors in chronic pancreatitis; implications for diagnosis, management and prognosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:251-70. 4. Sugumar A, Chari ST. Autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:1368-73. 5. Lee YT, Lai AC, Hui Y, Wu JC, Leung VK, Chan FK, Chung SC, Sung JJ. EUS in the management of uninvestigated dyspepsia. Gastrointest Endosc 2002;56:842-8. 6. Leeds JS, Hopper AD, Sidhu R, Simmonette A, Azadbakht N, Hoggard N, Morley S, Sanders DS. Some patients with irritable bowel syndrome may have exocrine pancreatic insufficiency. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:433-8. 7. Catalano MF, Sahai A, Levy M, Romagnuolo J, Wiersema M, Brugge W et al. EUS-based criteria for the diagnosis of chronic pancreatitis: the Rosemont classification. Gastrointest Endosc 2009;69:1251-61. 8. Stevens T. Update on the role of endoscopic ultrasound in chronic pancreatitis. Curr Gastroenterol Rep 2011;13:117-22. 9. Balci C. MRI assessment of chronic pancreatitis. Diagn Interv Radiol 2011;17:249-54. 10. Domínguez Muñoz JE. Diagnosis of chronic pancreatitis: Functional testing. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010.
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TABLA 6. Complicaciones de la pancreatitis crónica ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Pseudoquiste pancreático. Absceso pancreático. Estenosis biliar. Obstrucción duodenal. Cáncer de páncreas. Trombosis de la vena esplénica y/o portal. Pseudoaneurisma. Enfermedades extrapancreáticas.
11. Cahen DL, Gouma DJ, Laramée P, Nio Y, Rauws EA, Boermeester MA et al. Long-term Outcomes of Endoscopic Versus Surgical Drainage of the Pancreatic Duct in Patients With Chronic Pancreatitis. Gastroenterology 2011;141:1690-5. 12. Olesen SS, Bouwense SA, Wilder-Smith OH, van Goor H, Drewes AM. Pregabalin reduces pain in patients with chronic pancreatitis in a randomized, controlled trial. Gastroenterology 2011; 141:536-43. 13. Domínguez-Muñoz JE, Iglesias-García J. Oral pancreatic enzyme substitution therapy in chronic pancreatitis: is clinical response an appropriate marker for evaluation of therapeutic efficacy? JOP 2010;11:158-62. 14. Domínguez-Muñoz JE, Álvarez-Castro A, Lariño-Noia J, Nieto L, Iglesias-García J. Endoscopic ultrasonography of the pancreas as an indirect method to predict pancreatic exocrine insufficiency in patients with chronic pancreatitis. Pancreas 2011 (in press). 15. Domínguez-Muñoz JE. Pancreatic enzyme therapy for pancreatic exocrine insufficiency. Curr Gastroenterol Rep 2007;9:116-22. 16. Domínguez-Muñoz JE, Iglesias-García J, Vilariño-Insua M, Iglesias-Rey M. 13C-mixed triglyceride breath test to assess oral enzyme substitution therapy in patients with chronic pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5:484-8. 17. Domínguez-Muñoz JE, Iglesias-García J, Iglesias-Rey M, Vilariño-Insua M. Optimising the therapy of exocrine pancreatic insufficiency by the association of a proton pump inhibitor to enteric coated pancreatic extracts. Gut 2006; 55:1056-7. 18. Raimondi S, Lowenfels AB, Morselli-Labate AM, Maisonneuve P, Pezzilli R. Pancreatic cancer in chronic pancreatitis; aetiology, incidence and early detection. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010;24:349-58.
44
Tumores malignos del páncreas Eva C. Vaquero, Antoni Castells Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínic. Barcelona
Introducción Más del 90% de tumores pancreáticos corresponden al adenocarcinoma ductal de páncreas (ADP), en el cual se centrará el presente capítulo. El resto de neoplasias pancreáticas corresponde mayoritariamente al adenocarcinoma acinar, tumores neuroendocrinos, tumores quísticos, carcinoma pseudopapilar y pancreatoblastoma.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer los factores predisponentes, identificar los grupos de riesgo y saber cuándo y cómo realizar el cribado de cáncer de páncreas.
❱❱
Reconocer las manifestaciones clínicas del cáncer de páncreas.
❱❱
Definir la actitud diagnóstica, establecer el diagnóstico de extensión y exponer el esquema terapéutico del cáncer de páncreas.
Epidemiología La incidencia del ADP es de 8-10 casos por 100.000 habitantes/año, representa el segundo tumor maligno gastrointestinal en frecuencia y es la cuarta causa de muerte por cáncer en adultos. Su incidencia aumenta a partir de los 45 años, es más frecuente en hombres que en mujeres (ratio 1,3:1) y en la raza negra. Se considera uno de los cánceres humanos más letales y uno de los más difíciles de tratar. En el año 2000 la incidencia mundial fue de 217.000 nuevos casos y la mortalidad de 213.000, por lo que se calcula que el número anual de nuevos casos equipara al de fallecidos.
1.
Factores pronósticos La supervivencia a los 5 años de los pacientes diagnosticados de ADP es inferior al 5%. Si se analiza considerando la extensión inicial del tumor, la supervivencia es de 12-20 meses en el ADP localizado y resecado quirúrgicamente (inferior al 20% de los casos), de 6-10 meses en el ADP localmente avanzado (40% de los casos) y de 3-6 meses en el ADP metastático (30-40% de los casos). Los factores que se asocian a un mejor pronóstico son el tamaño tumoral inferior a 3 cm, la ausencia de invasión ganglionar y perineural, la existencia de márgenes de resección libres de neoplasia y la alta diferenciación tumoral.
Factores de riesgo (tabla 1) Factores ambientales El tabaco, ciertos factores dietéticos (bajo consumo de frutas y verduras), el consumo calórico
2. 3.
4.
REFERENCIAS CLAVE Navarro S, Vaquero E, Maurel J, Bombí JA, de Juan C, Feliu J, Fernández-Cruz L, Ginés A, Girela E, Rodríguez R, Sabate L, en representación del Grupo Español de Consenso en Cáncer de Páncreas, Club Español Biliopancreático (CEBP), Grupo Español Multidisciplinar de Cáncer Digestivo (GEMCAD), Sociedad Española de Diagnóstico por Imagen del Abdomen (SEDIA), Sociedad Española de Endoscopia Digestiva (SEED) y la Sociedad Española de Anatomía Patológica (SEAP). Recomendaciones para el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento del cáncer de páncreas (parte I y II). Med Clin 2010:134;643-55 y 692-702. Hidalgo M. Pancreatic cancer. N Engl J Med 2010;362:1605-17. Ghaneh P, Costello E, Neoptolemos JP. Biology and management of pancreatic cancer. Postgrad Med J 2008;84:478-97. AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer staging Manual, 7.ª ed. Edge SB, Byrd DR, Compton CC et al., eds. Springer, New York, 2010(201); 211;285-96.
elevado, la obesidad y la actividad física reducida se han identificado como factores de riesgo del cáncer de páncreas. El tabaco incrementa al menos 1,5 veces el riesgo de desarrollar ADP. Este riesgo
P Á N C R E A S Y V Í A S B I L I A R E S 657
Sección 5. Páncreas y vías biliares disminuye progresivamente tras cesar el consumo de tabaco, siendo nulo a los 10-15 años de haber abandonado el hábito tabáquico. Se estima que la eliminación del consumo de tabaco evitaría un 25% de ADP en Estados Unidos. Respecto al consumo de café y alcohol, no existe una demostración clara sobre su contribución como factor de riesgo de ADP. En el caso del alcohol, los datos son difíciles de interpretar porque a menudo se asocia al consumo de tabaco.
Diabetes mellitus Diversos estudios epidemiológicos han mostrado una clara asociación entre la existencia de diabetes mellitus y el desarrollo de ADP, con un riesgo relativo de 2,1 respecto a los individuos no diabéticos1. Algunos datos sugieren que la diabetes mellitus es la consecuencia y no la causa del ADP, ya que a menudo tiene una evolución inferior a 2 años y en muchos casos (57%) se resuelve tras la resección del tumor.
Pancreatitis crónica Independientemente de la etiología, la pancreatitis crónica no hereditaria incrementa en torno a un 15-25% el riesgo de ADP, siendo mayor el riesgo en los casos con más de 20 años de evolución2. El riesgo aumenta hasta un 70% en la pancreatitis hereditaria, especialmente en pacientes fumadores y con diabetes mellitus3.
Factores hereditarios En un 5-10% de los casos existe un componente hereditario. Se habla de cáncer de páncreas hereditario cuando existen mayor o igual de 2 familiares de primer grado con ADP o mayor o igual de 2 familiares de segundo grado, uno de los cuales haya sido diagnosticado antes de los 50 años. En estas familias el riesgo de desarrollar ADP es 4 ve-
TABLA 1. Factores de riesgo del cáncer de páncreas. ❱❱ Edad avanzada ❱❱ Tabaco ❱❱ Obesidad ❱❱ Diabetes mellitus de inicio tardío sin factores de riesgo de diabetes
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Cáncer de páncreas hereditario Pancreatitis hereditaria Pancreatitis crónica Síndromes familiares de cáncer hereditario (tabla 2)
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ces superior cuando existe 1 familiar afecto, 6,4 veces con 2 familiares afectos y 32 con 3 familiares afectos4. El riesgo es especialmente alto cuando existe un familiar de menos de 50 años con ADP5. El riesgo de ADP es mayor en ciertos síndromes hereditarios con elevada frecuencia de neoplasias, como son el síndrome de Peutz-Jegers (riesgo 120 superior), el melanoma lunar múltiple atípico familiar, el cáncer de mama familiar con mutaciones de BRCA1 y BRCA2, y la ataxia-telangectasia (tabla 2). El grupo sanguíneo ABO es también una condición hereditaria que condiciona el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas. Según dos estudios independientes de cohortes realizados en un gran número de sujetos, los individuos del grupo A, B y AB presentan un mayor riesgo de ADP que los del grupo O6.
Vigilancia en pacientes con riesgo de desarrollar ADP Actualmente no está recomendado el cribado poblacional de ADP. Sólo se aconseja realizar vigilancia de ADP precoz en pacientes con factores hereditarios asociados a un riesgo alto de ADP. Se desconoce cuál es la estrategia de cribado más adecuada así como su eficacia real en términos de supervivencia, por lo que el seguimiento de estos pacientes debe realizarse en centros especializados y como parte de programas de investigación. La recomendación actual más aceptada es realizar ecoendoscopia cada 1-3 años a partir de los 35 años en pacientes con pancreatitis crónica hereditaria o 10-15 años antes de la edad del caso más joven sucedido en la familia7,8.
Patogenia El ADP es el resultado de la acumulación de mutaciones genéticas sucesivas originadas en el epitelio ductal pancreático9. Se ha propuesto un modelo secuencial que describe la carcinogénesis del ADP basado en los cambios genéticos e histológicos desarrollados (figura 1). El epitelio ductal pancreático progresa desde la normalidad hacia grados sucesivos de neoplasia intraepitelial pancreática (PanIN 1A y 1B: displasia mínima; PanIN 2 y 3: displasia grave) y finalmente hasta el carcinoma invasivo. Paralelamente se producen acúmulos mutacionales que incluyen la activación del encogen KRAS (presente en el 90% de los casos) y la inactivación de los genes supresores de tumores CDKN2A (95%), p16 (95%), p53 (50-75%), y DPC4 o Smad4 (55%). La base genética del cáncer de páncreas es muy compleja y heterogénea y se estima que el ADP contiene una media de 63 mutaciones genéticas10.
44. Tumores malignos de páncreas TABLA 2. Síndromes hereditarios asociados a un riesgo elevado de ADP. ❱❱ Riesgo bajo (< 5 veces) • Poliposis adenomatosa familiar • Cáncer de colon familiar no polipósico (síndrome de Lynch) • Ataxia telangiectasia
❱❱ Riesgo moderado (5-10 veces) • Cáncer de páncreas hereditario (2 familiares de primer grado afectos) • Fibrosis quística
❱❱ Riesgo elevado (> 10 veces) • Cáncer de páncreas herediario (≥ 3 familiares de primer grado afectos) • Síndrome de Peutz-Jeghers • Melanoma lunar múltiple atípico familiar • Pancreatitis hereditaria
❱❱ Riesgo variable según el tipo de mutación genética • Cáncer de mama y ovario familiar con mutaciones del gen BRCA1 y BRCA2
El 0,5-1% de la masa tumoral pancreática corresponde a células madre neoplásicas, las cuales se caracterizan por su capacidad de auto-renovación ilimitada, de generar células más diferenciadas capaces de reproducir el tumor, y de ser altamente resistentes a la quimio y radioterapia. Estas características justifican la ineficacia de los tratamientos actuales del cáncer
Normal PanIN-1A
PanIN-1B
de páncreas y señalan la necesidad de desarrollar terapias dirigidas a eliminar esta población celular11.
Clínica Los síntomas del ADP están condicionados principalmente por la localización y extensión del tumor.
PanIN-2
PanIN-3
Adenocarcinoma invasivo
K-ras, p21, HER2/neu, acortamiento telomerasa Ciclina D1, p 16, COX-2, Notch 1 P53, BRCA2, DPC4/Smad4
Figura 1. Cambios histológicos y principales alteraciones moleculares que suceden durante el desarrollo del adenocarcinoma pancreático. El epitelio ductal pancreático progresa por diferentes grados de PanIN hasta finalmente el adenocarcinoma invasivo. Ello se acompaña de una sucesión de mutaciones genéticas que se van acumulando durante la progression histológica.
659
Sección 5. Páncreas y vías biliares especificidad del 90%. Es especialmente útil para valorar la respuesta terapéutica y para la identificación precoz de recurrencia tumoral tras el tratamiento, sin embargo, su determinación no está indicada como marcador de cribado de ADP. El CA 19.9 puede hallarse falsamente elevado en la ictericia obstructiva de cualquier etiología y en la pancreatitis crónica y es indetectable en sujetos con el antígeno Lewis a o b (10% de los pacientes con ADP).
Técnicas de imagen Figura 2. Imagen obtenida mediante tomografía computarizada multicorte que muestra un adenocarcinoma ductal de páncreas localizado. Se observa una masa en cabeza de páncreas (flecha amarilla) que contacta con la vena mesentérica superior (VMS) pero que no invade la arteria mesentérica superior (AMS). Este tumor es considerado resecable y por tanto tributario de tratamiento quirúrgico y quimioterapia adyuvante.
La mayoría de estos tumores se desarrolla en la cabeza pancreática, y ello comporta con frecuencia colestasis obstructiva por compresión del colédoco. Los tumores de cuerpo y cola pancreática son de presentación más insidiosa, por lo que su diagnóstico suele ser más tardío. El dolor abdominal intenso en epigastrio, típicamente irradiado en cinturón o hacia la espalda, es un síntoma frecuente, así como su carácter nocturno. Inicialmente puede manifestarse como dolor abdominal vago y náuseas que a menudo no levantan sospecha durante meses. Las manifestaciones de afectación sistémica, como la astenia, anorexia y pérdida de peso, son también manifestaciones tempranas frecuentes.
La ecografía transabdominal es una técnica de bajo coste que puede ser de utilidad en el estudio inicial de pacientes con ictericia. Con ella se pueden detectar tumores mayores de 2 cm, dilatación de la vía biliar y del conducto del Wirsung y metástasis hepáticas. Sin embargo, no es útil en el estadío precoz, cuando no existe dilatación de la vía biliar o en enfermos obesos. La tomografía computarizada (TC) multicorte con administración de contraste es la técnica de elección en el diagnóstico y estadificación de ADP (figura 2). Esta técnica consigue el diagnóstico de ADP en el 97% de los casos y suele ser suficiente para confirmar la existencia de una masa pancreática y para orientar la actitud a seguir. Las limitaciones de la TC son la detección de metástasis hepáticas inferiores a 1 cm y de los implantes peritoneales. La ultrasonografía endoscópica ha supuesto una mejora sustancial en el diagnóstico del ADP (figura 3). Esta técnica posibilita una gran proximidad del transductor al páncreas, lo que hace posible obtener imágenes de alta resolución que permiten detectar lesiones de 2-3 mm. Su valor predictivo negativo es muy alto, de modo que si no detecta lesión
El 15-20% de los pacientes presentan diabetes mellitus al inicio del diagnóstico y hasta un 80% desarrolla diabetes durante la evolución de la neoplasia. El ADP puede debutar también como una pancreatitis aguda. Por ello, el diagnóstico diferencial de la diabetes mellitus de nuevo diagnóstico (menos de 2 años de evolución en pacientes sin historia familiar de diabetes mellitus) y la pancreatitis aguda deben incluir el ADP. Otras manifestaciones menos frecuentes incluyen la trombosis venosa superficial, la paniculitis, la obstrucción gástrica, la alteración de las pruebas de función hepática, la obstrucción gástrica y la depresión.
Diagnóstico (figura 5) Marcadores tumorales El CA 19.9 es el marcador de mayor utilidad en la práctica clínica. Su sensibilidad es del 70-90% y su
660
Figura 3. Imagen obtenida por ecoendoscopia de un adenocarcinoma ductal de páncreas. Se observa una masa en cabeza de páncreas (flecha amarilla) que no invade el eje mesentérico-portal, pero que causa una gran dilatación del colédoco.
44. Tumores malignos de páncreas en el páncreas la posibilidad de ADP es prácticamente nula. Además la USE permite la adquisición de una muestra de tejido pancreático mediante punción-aspiración con aguja fina. La sensibilidad y especificidad de la USE son superiores al 95%. Esta técnica está indicada en casos de alta sospecha de ADP en los que la TC no confirma el diagnóstico y cuando sea necesaria la obtención de una muestra pancreática. Con la disponibilidad de la TC y la USE, la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica ha quedado relegada del diagnóstico y limitada al tratamiento paliativo de la ictericia obstructiva mediante la colocación de prótesis biliares. La resonancia magnética abdominal no aporta ningún beneficio adicional a la TC en el diagnóstico de ADP. Ésta puede ser útil en casos de alergia al contraste utilizado en la TC o cuando los resultados de la TC y la USE son indeterminados. La tomografía por emisión de positrones no añade información adicional a los resultados de la TC.
Confirmación citológica Es imprescindible la confirmación citológica en todos los pacientes con tumor irresecable que hayan de iniciar tratamiento oncológico con quimio y/o radioterapia. La citología puede obtenerse a partir de una metástasis, habitualmente hepática, o de la lesión pancreática mediante punción aspirativa guiada por ecografía transabdominal, TC o USE. En
T1
T3
T4
T2
N1
los tumores resecables no está indicada la confirmación citológica salvo en caso de duda diagnóstica de otro tipo de lesión, como pueden ser el linfoma, la pancreatitis autoinmune o una metástasis.
Diagnóstico de extensión (figura 5) Estadificación mediante el sistema TNM La estadificación o diagnóstico de extensión del tumor es fundamental para determinar la resecabilidad del tumor, lo cual representa el único tratamiento potencialmente curativo del ADP. El sistema más utilizado para realizar la estadificación del ADP se basa en la clasificación TNM (TumorNode-Metastasis) establecida por la American Joint Comité on Cancer (figura 4, tabla 3). Este sistema clasifica el tumor en estadío I o II (tumor localizado, resecable), estadío III (localmente avanzado, no resecable) o estadío IV (metastásico, no resecable). T1, T2 y T3 corresponden a tumores resecables en tanto que los T4, en los que la arteria mesentérica superior o el tronco celíaco están afectados, son tumores irresecables. La afectación de la vena mesentérica superior, la vena porta o la vena esplénica se clasifica como T3, ya que estas estructuras vasculares pueden ser resecadas y reconstruidas. No obstante, existen pocos datos sobre el pronóstico de la invasión venosa. La distinción entre T3 y T4 refleja la diferencia entre potencialmente resecable (T3) y localmente avanzado (T4), a pesar de que ambos muestran afectación extrapancreática.
Tumor primario T0 Sin evidencia de tuor Tis Carcinoma in situ (incluye Pan IM III) T1 Tumor intrapancreático, < 2 cm T2 Tumor intrapancreático, ≥ 2 cm T3 Tumor que se extiende más allá del páncreas sin afectar TC ni AMS T4 Tumor que afecta TC o AMS (irresecable) Ganglios linfáticos N0 No hay afectación ganglionar N1 Ganglios linfáticos afectados Metástasis a distancia M0 No hay metástasis M1 Existen metástasis
Figura 4. Definición TMN establecida por la American Joint Comité on Cancer. TC: Tronco celíaco. AMS: Arteria mesentérica superior.
661
Sección 5. Páncreas y vías biliares Un 5% de los ADP se clasifican como tumor borderline o potencialmente resecable. Este subgrupo de tumores corresponde a aquellos que contactan con la arteria mesentérica superior en menos de 180º de su circunferencia, envuelven o comprimen la arteria hepática sin alcanzar el tronco celíaco, y aquéllos que ocluyen el tronco venoso mesentérico-portal en un segmento corto que permite su reconstrucción.
Técnicas de imagen La TC multicorte es la técnica de elección en la estadificación tumoral y en la valoración de la resecabilidad del ADP. Respecto a la TC helicoidal ofrece mejor resolución espacial y temporal y permite reconstrucciones multiplanares de alta calidad, ofreciendo una mayor precisión en la evaluación de metástasis, de invasión vascular y de la extensión de la infiltración. La TC permite la evaluación del tamaño del tumor primario y de la invasión locorregional, adenopática, vascular y a distancia (figura 6). Una limitación de la TC es la dificultad para identificar pequeñas metástasis peritoneales y hepáticas (inferiores a 1 cm) y de diferenciar las adenopatías inflamatorias de las metastásicas. Hasta un 5-7% de pacientes clasificados como resecables mediante TC presentan invasión tumoral en la cirugía. La introducción de la USE ha supuesto una importante aportación en el diagnóstico de extensión del ADP, en especial para la evaluación de tumores de pequeño tamaño (inferiores a 2 cm) y la afectación adenopática. Las principales limitaciones de la USE son la valoración de la afectación vascular (sensibilidad del 73% y especificidad del 90%) y su incapacidad para examinar el hígado en su totalidad. La combinación de TC y USE es, a menudo, la estrategia recomendada para la estadificación del ADP. La USE es más precisa en la valoración de tumores pequeños y de la invasión ganglionar y la TC es mejor a la hora de evaluar la invasión vascular, la extensión locorregional y la existencia de metástasis12. La laparoscopia es útil para identificar metástasis en la superficie hepática o peritoneales, las cuales existen hasta en un 10% de los tumores considerados resecables tras estudio por TC. Sin embargo, la laparoscopia no está indicada de forma rutinaria, y su uso se limita a casos en los que exista alta sospecha de enfermedad avanzada no confirmada mediante TC o USE.
Tratamiento (figura 7) El tratamiento del ADP depende de si se trata de un tumor localizado, y, por tanto, potencialmente
662
TABLA 3. Estadificación del cáncer de páncreas. ESTADIO IA T1
N0
M0
IB T2
N0
M0
IIA T3
N0
M0
IIB
N1
M0
T1, T2 o T3
III
T4
Cualquier N
M0
IV
Cualquier T
Cualquier N
M0
resecable, de un tumor localmente avanzado o metastásico, en ambos casos irresecable.
ADP localizado La resección quirúrgica es el único tratamiento potencialmente curativo del ADP. Sin embargo, sólo el 15-20% de los pacientes son tributarios de cirugía resectiva. La tabla 4 describe las contraindicaciones absolutas y relativas de la resección quirúrgica del ADP. La existencia de metástasis y la invasión de estructuras arteriales mayores (tronco celíaco, arteria hepática y arteria mesentérica superior) son criterios de irresecabilidad incuestionables. La existencia de adenopatías metastásicas no contraindica la cirugía, pero si no pueden ser resecadas en bloque junto con el tumor primario, la recidiva tumoral será la norma. La técnica quirúrgica más habitual para el tumor de la cabeza pancreática es la duodenopancreatectomía cefálica (intervención de Whipple) con o sin preservación pilórica. Los tumores localizados en el cuerpo o en la cola pancreática requieren una pancreatectomía distal con esplenectomía. La pancreatectomía total no ha demostrado mejores resultados frente a resecciones más limitadas. La concentración de esta cirugía compleja en manos de expertos ha llevado a que la mortalidad de la duodenopancreatectomía cefálica se haya reducido, pasando de un 20% hace dos décadas a menos del 3% en la actualidad, con una disminución concomitante de las complicaciones. A pesar de la resección tumoral en pacientes adecuadamente seleccionados, el 80% de los pacientes recidivan a los 5 años, la mayoría de ellos durante los 2 primeros años. Por ello, aunque existen dudas en relación con su efecto sobre la supervivencia, se recomienda la realización de tratamiento adyuvante. Esta estrategia persigue el tratamiento de la enfermedad mínima residual, lo que debería traducirse en una disminución de la recidiva tumoral. Al-
44. Tumores malignos de páncreas
Sospecha clínica y/o ecográfica de cáncer de páncreas
TCMC
¿Diagnóstico inequívoco de CP?
Sí
No
Lesión dudosa o no evidencia de lesión
Estadificación Sí
¿Metástasis?
USE (+/– PAAF)
No
¿CP resecable?
No
Sí
No
Sí Punción metástasis o masa pancreática
Sí
RMN
¿Masa atípica? Sí
No ¿Confirmación histológica de CP?
No
Sí
CP metastásico
Continuar estudio (1)
¿Diagnóstico concluyente?
¿Diagnóstico concluyente? No
CP localizado
CP localmente avanzado
Control del paciente (2)
Ir a algoritmo terapéutico
Figura 5. Diagrama del algoritmo de diagnóstico y diagnóstico de extensión del cáncer de páncreas (CP). TCMC: Tomografía computerizada multicorte; USE: Ultrasonografía endoscópica; PAAF: Punción aspirativa con aguja fina; RM: Resonancia magnética. Reproducción autorizada por Elseviere (Navarro et al. 2010. Recomendaciones para el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento del cáncer de pancreas (Parte I). Med Clin 2010:134;643-55.
gunos grupos recomiendan la quimiorradioterapia como tratamiento adyuvante13. Sin embargo, un estudio reciente en el que se incluyen un número
muy elevado de pacientes demuestra que sólo la quimioterapia adyuvante mejora de manera significativa la supervivencia, y que la quimiorradiotera-
663
Sección 5. Páncreas y vías biliares
Figura 6. Angio-TC de abdomen, que muestra una extensa tumoración (T) a nivel de cuello y cuerpo de páncreas (P) de aproximadamente 5 x 3 x 3 cm, con infiltración posterior que afecta la raíz del tronco celiaco (TC) y la arteria mesentérica superior (AMS).(H: hígado; B: bazo).
TABLA 4. Criterios de irresecabilidad quirúrgica del cáncer de páncreas. ❱❱ Absolutos: • Metástasis a distancia (hepáticas, peritoneales, omentales, extraabdominales) • Invasión arterial del tronco celíaco, de la artería hepática o de la arteria mesentérica superior
❱❱ Relativos: • Invasión venosa de la vena porta o de la vena mesentérica superior • Invasión por contigüidad de órganos adyacentes (estómago, colon)
pia puede ser incluso perjudicial14. Los quimioterápicos utilizados son el 5-fluoracilo y la gemcitabina.
ADP localmente avanzado En este grupo se engloban los tumores irresecables por invasión del tronco celíaco o infiltración de la arteria mesentérica superior en más de 180º de la circunferencia. El tratamiento de estos pacientes es la quimioterapia con gemcitabina o 5-fluoracilo, la cual puede combinarse con RT. Sin embargo, no existen datos concluyentes sobre una mayor eficacia de la quimiorradioterapia frente a la quimioterapia en este tipo de situación. Este tratamiento permite un mejor control del dolor. Sin embargo,
664
su eficacia en términos de supervivencia es controvertida. En los tumores clasificados como borderline, aunque la experiencia es limitada, se recomienda realizar tratamiento neoadyuvante con quimiorradioterapia para reducir la masa tumoral y valorar posteriormente la posibilidad de cirugía.
ADP metastásico Antes de decidir si el enfermo es tributario de tratamiento quimioterápico es necesario valorar su capacidad funcional o performance status. El objetivo de la quimioterapia en estos pacientes es puramente paliativa, habiéndose demostrado que la gemcitabi-
44. Tumores malignos de páncreas
Tumor localizado (TNM I o II) 15-20%
Cirugía resectiva + QT adyuvante
Tumor localmente avanzado (TNM III) 15-20%
¿PS(1)≤2? Sí
No
Tumor metastásico (TNM IV) 50-60%
Tratamiento de soporte (supervivencia <2 meses)
No
¿PS≤2? Sí QT
¿Tumor border-line? (<5%)
No
Sí
Sí
QT-RT neoadyuvante
Tumor irresecable (10-15%)
¿Tumor resecable?
QT o QT-RT
No QT Tratamiento presuntamente curativo Supervivencia media 5 años: 10-20%
Tratamiento paliativo Supervivencia media: 4-10 meses
Figura 7. Diagrama del algorritmo de tratamiento del cáncer de páncreas. QT: quimioterapia; RT: Radioterapia. Reproducción autorizada por Elseviere (Navarro et al. 2010. Recomendaciones para el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento del cáncer de páncreas (Parte II). Med Clin 2010:134;692-702.
na es más ventajosa que 5-fluoracilo en el control del dolor, la calidad de vida y la supervivencia (9 meses con gemcitabina frente a 4 meses con 5-FU)15. Se han evaluado múltiples fármacos en combinación con gemcitabina, pero ninguno de ellos ha mostrado un beneficio aditivo. El único fármaco que ha demostrado una pequeña aunque significativa mejoría al combinarlo con gemcitabina es erlo-
tinib, un inhibidor de EGFR (epidermal growth factor receptor). El desarrollo de rash cutáneo predice una mejor respuesta al tratamiento con erlotinib.
Tratamiento de soporte El dolor de ADP es intenso y de difícil control con fármacos analgésicos (paracetamol, AINES, antide-
665
Sección 5. Páncreas y vías biliares presivos tricíclicos opiáceos). Cuando el dolor no es controlable, la neurolisis del plexo celíaco mediante punción percutánea o dirigida por USE y la esplacnicectomía transtorácica pueden ser una opción útil. La ictericia y la obstrucción duodenal son otras manifestaciones en tumores no resecables que precisan tratamiento paliativo además del control del dolor. La derivación biliar (colecistoyeyunostomía o coledocoyeyunostomía) es una técnica efectiva para tratar la ictericia. Durante el mismo acto operatorio, y de manera preventiva, puede efectuarse una gastroyeyunostomía para evitar la obstrucción duodenal y un bloqueo del plexo celíaco para el control del dolor. La colocación de prótesis biliares por vía endoscópica o percutánea es una alternativa menos agresiva para el tratamiento de la ictericia obstructiva. La obstrucción duodenal, que tradicionalmente ha precisado de tratamiento quirúrgico, también puede tratarse mediante la colocación de prótesis metálicas autoexpandibles. Por último, un 25% de los pacientes sometidos a una operación de Whipple desarrollan malabsorción, con diarrea y esteatorrea, que responde a la suplementación con enzimas pancreáticos.
Bibliografía 1. Everhart J, Wright D. Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic cancer. A meta-analysis JAMA 1995;273:1605-1609. 2. Malka D, Hammel P, Maire F, Rufat P, Madeira I, Pessione F, Lévy P, Ruszniewski P. Risk of pancreatic adenocarcinoma in chronic pancreatitis. Gut 2002;51:849-852. 3. Rebours V, Boutron-Ruault MC, Schnee M, Férec C, Maire F, Hammel P, Ruszniewski P, Lévy P. Risk of pancreatic adenocarcinoma in patients with hereditary pancreatitis: a national exhaustive series. Am J Gastroenterol 2008;103:111119. 4. Klein AP, Brune KA, Petersen GM, Goggins M, Tersmette AC, Offerhaus GJ, Griffin C, Cameron JL, Yeo CJ, Kern S et al. Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic cancer kindred’s. Cancer Res 2004;64:2634-2638. 5. Brune KA, Lau B, Palmisano E, Canto M, Goggins MG, Hruban RH, Klein AP. Importance of age of onset in pancreatic cancer kindreds. J Natl Cancer Inst 2010;102:119-126. 6. Wolpin BM, Chan AT, Hartge P, Chanock SJ, Kraft P, Hunter DJ, Giovannucci EL, Fuchs CS. ABO blood group and the risk of pancreatic cancer. J Natl Cancer Inst 2009;101:424-431. 7. Navarro S, Vaquero E, Maurel J, Bombí JA, de Juan C, Feliu J, Fernández-Cruz L, Ginés A, Girela E, Rodríguez R, Sabate L. Recomendaciones para el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento del cáncer de páncreas (parte I). Med Clin 2010:134;643-655.
666
8. American gastroenterological association medical position statement: epidemiology, diagnosis, and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma. Gastroenterology 1999;117: 1463-1484. 9. Hruban RH, Goggins M, Parsons J, Kern SE. Progression model for pancreatic cancer. Clin Cancer Res 2000;6:2969-2972. 10. Jones S, Zhang X, Parsons DW, Lin JC, Leary RJ et al. Core signaling pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic analyses. Science 2008(26);321:1801-1806. 11. Ischenko I, Seeliger H, Kleespies A, Angele MK et al. Pancreatic cancer stem cells: new understanding of tumorigenesis, clinical implications. Langenbecks Arch Surg 2010;395:1-10. 12. Soriano A, Castells A, Ayuso C, Ayuso JR, de Caralt MT, Ginès MA, Real MI, Gilabert R, Quintó L, Trilla A, Feu F, Montanyà X, Fernández-Cruz L, Navarro S. Preoperative staging and tumor resectability assessment of pancreatic cancer: prospective study comparing endoscopic ultrasonography, helical computed tomography, magnetic resonance imaging, and angiography. Am J Gastroenterol 2004;99:492-501. 13. Klinkenbijl JH, Jeekel J, Sahmoud T, van Pel R, Couvreur ML, Veenhof CH et al. Adjuvant radiotherapy and 5-fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and periampullary region: phase III trial of the EORTC gastrointestinal tract cancer cooperative group. Ann Surg 1999;230:776-782. 14. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H, Bassi C, Dunn JA, Hickey H et al; European Study Group for Pancreatic Cancer. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. N Engl J Med 2004;350:200-210. 15. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, Green MR, Rothenberg ML, Modiano MR, Cripps MC, Portenoy RK, Storniolo AM, Tarassoff P, Nelson R, Dorr FA, Stephens CD, Von Hoff DD. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15:2403-2413. 16. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, Figer A, Hecht JR, Gallinger S, Au HJ, Murawa P, Walde D, Wolff RA, Campos D, Lim R, Ding K, Clark G, Voskoglou-Nomikos T, Ptasynski M, Parulekar W; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960-1906.
45
Cálculos biliares y sus complicaciones Carla Jerusalén, Miguel Ángel Simón* Servicio de Aparato Digestivo Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza *Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología. Universidad de Zaragoza.
Introducción La litiasis biliar es una de las principales enfermedades digestivas en la actualidad. Su prevalencia en los países occidentales oscila entre el 10% y el 20%, siendo mayor en edades avanzadas y mujeres. Aunque la mayoría de las litiasis biliares son silentes, en un 20% de los casos aparecen síntomas o complicaciones. En función de su composición podemos diferenciar tres tipos de cálculos: 1) cálculos de colesterol que representan el 75% de los cálculos en los países occidentales, 2) cálculos de pigmentos marrones (20%) formados fundamentalmente por sales de calcio de bilirrubina no conjugada y 3) cálculos de pigmentos negros (5%) que se asocian típicamente a hemolisis crónica, cirrosis y pancreatitis y cuyo componente principal es el bilirrubinato cálcico1,2. Los cálculos de colesterol y los de pigmentos negros se forman en la vesícula, mientras que los cálculos de pigmentos marrones pueden originarse en el árbol biliar y en la vesícula, siendo el resultado de infecciones anaerobias de la bilis e infestaciones parasitarias. Aunque los cálculos biliares se pueden localizar en cualquier punto del árbol biliar, la localización más frecuente es la vesícula (85%). El 10% de los individuos presentan coledocolitiasis concomitante y en unos pocos sólo hay cálculos en la vía biliar. La existencia de cálculos en las vías intrahepáticas es excepcional en países occidentales3.
Epidemiología La prevalencia de colelitiasis tiene una variabilidad geográfica y étnica importante. Las prevalencias más elevadas se observan en las poblaciones con ancestros amerindios, siendo
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer las causas, historia natural y complicaciones de la litiasis biliar.
❱❱
Conocer los recursos disponibles para establecer el diagnóstico de la litiasis biliar y sus complicaciones.
❱❱
Proporcionar criterios para el tratamiento de las complicaciones de la litiasis biliar.
1.
Martín L, Vázquez J. Litiasis biliar. En: Ponce J, Gomollón F, Martín de Argila C, Mínguez M, Miño G, eds. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas (AEG), DOYMA, S.L., Barcelona, 2001.
2.
Horton JD, Bilhartz LE. Litiasis biliar y sus complicaciones. En: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger M, eds. Sleisenger & Fordtran. Enfermedades gastrointestinales y hepáticas. Fisiopatología, diagnóstico y tratamiento, 7.ª Ed. Editorial Médica Panamericana, S.A., Buenos Aires, 2004:1126-1152.
REFERENCIAS CLAVE
particularmente frecuente en Chile, y en las poblaciones escandinavas. Prevalencias intermedias se observan en poblaciones afroamericanas y las más bajas corresponden a las poblaciones negras del África subsahariana y a la población del Este Asiático. También existen diferencias en cuanto a la composición de los cálculos. En los países occidentales, los cálculos de colesterol son los más frecuentes, mientras que en Asia oriental, los cálculos pigmentarios marrones son los predominantes1.
P Á N C R E A S Y V Í A S B I L I A R E S 667
Sección 5. Páncreas y vías biliares
Factores de riesgo y factores protectores (tabla 1) Existen tres factores de riesgo principales para el desarrollo de cálculos biliares. En primer lugar, la edad. A medida que avanza la edad, la bilis se vuelve más litogénica aumentando la prevalencia de cálculos. El sexo femenino (probablemente por influencia de los estrógenos) también aumenta el riesgo. Finalmente la obesidad que se asocia a un aumento en la producción y posterior eliminación de colesterol por las vías biliares2. No es infrecuente, en este contexto, la aparición de un cólico biliar tras una dieta de adelgazamiento con pérdida acelerada de peso, debido a la eliminación masiva de colesterol por las vías biliares.
Entre los factores protectores deben destacarse el ácido ascórbico o la vitamina C, el consumo moderado de café y el consumo de proteínas vegetales.
Historia natural Colelitiasis asintomática En la mayoría de los pacientes (60-80%), la colelitiasis es asintomática y se diagnostica incidentalmente al indicar una ecografía por otros motivos (figura 1). El riesgo medio anual de desarrollar síntomas es del 2% y la incidencia anual de complicaciones y cáncer de vesícula es 0,3% y 0,02% respectivamente4. Por ello, no es necesario realizar colecistectomía profiláctica a todos los pacientes. Existen varias excepciones a esta recomendación2,4: ❱❱ Pacientes con alto riesgo de desarrollar cáncer de vesícula:
TABLA 1. Factores de riesgo asociados a la formación de litiasis biliar
■■
E xistencia de pólipos vesiculares con crecimiento rápido o mayor de 1 cm.
■■
Vesícula en porcelana.
cálculos de colesterol.
■■
Cálculo mayor de 3 cm.
• Edad.
■■
Mujer joven de origen amerindio.
❱❱ Factores de riesgo asociados a la formación de
• Sexo femenino. • Obesidad. • Pérdida de peso rápida. • Nutrición parenteral total. • Embarazo. • Multiparidad.
❱❱ Pacientes con riesgo mayor de desarrollar síntomas: ■■
J oven con anemia drepanocítica. En estos pacientes las crisis de dolor abdominal podrían hacer difícil el diagnóstico diferencial con un cólico biliar o una colecistitis aguda.
• Fármacos. – Estrógenos exógenos. – Anticonceptivos orales. – Clofibrato. – Octreótido. – Ceftriaxona. • Hipertrigliceridemia o niveles bajos de HDL. • Diabetes resistente a la insulina. • Enfermedades del íleon terminal. – Enfermedad de Crohn. • Lesiones en la médula espinal. • Etnia (nativos americanos y escandinavos).
❱❱ Factores de riesgo asociados a la formación de cálculos de pigmentos negros.
• Anemia hemolítica crónica. • Cirrosis hepática y pancreatitis.
668
Figura 1. Imagen ecográfica de litiasis biliar. El cálculo (C ) se observa como una imagen hiperecogénica en el interior de la vesícula biliar (VB) que deja una sombra acústica (S) bien definida. LHD: lóbulo hepático derecho.
45. Cálculos biliares y sus complicaciones ❱❱ Otro subgrupo de pacientes que podría beneficiarse de una colecistectomía profiláctica serían aquellos en los que se realiza cirugía abdominal por otro motivo, especialmente si es cirugía bariátrica, y en el transplante cardiaco.
Colelitiasis sintomática no complicada: cólico biliar simple Aproximadamente, el 65% de los pacientes sintomáticos presentarán recurrencia clínica en los dos primeros años con una incidencia anual de complicaciones del 1-2%.
Clínica El único síntoma atribuible a la colelitiasis es el dolor biliar. Se produce por la obstrucción intermitente del conducto cístico por un cálculo y se manifiesta como un episodio de dolor visceral, localizado en el epigastrio-hipocondrio derecho. En un 50% de los casos el dolor irradia hacia el hombro derecho o la escápula, y se manifiesta como un dolor constante, que aumenta gradualmente durante 15 minutos-1 hora, se mantiene durante 1 hora o más y desaparece lentamente. Cuando el dolor se prolonga por un tiempo superior a 5-6 horas, debe sospecharse la posibilidad de una colecistitis aguda. A menudo se acompaña de diaforesis, náuseas, vómitos e inquietud. El gas, la distensión abdominal, la flatulencia y la dispepsia no están relacionados con los cálculos en sí mismos. Estos síntomas se encuentran con una frecuencia parecida en pacientes sin colelitiasis y, por tanto, no cabe esperar que la colecistectomía resuelva estos síntomas. La exploración física suele ser normal en el curso de un cólico biliar simple, mostrando únicamente ligera hipersensibilidad a la palpación en el hipocondrio derecho.
Diagnóstico Los parámetros de laboratorio son normales en un cólico biliar que no se acompaña de complicaciones. El patrón oro para el diagnóstico es la ecografía abdominal, única exploración necesaria para certificar la presencia de cálculos en la vesícula biliar (figura 1). Se trata de una técnica inocua, de bajo coste y disponible en la mayoría de los centros con una sensibilidad y especificidad superior al 95% para los cálculos de tamaño superior a 4 mm2. Típicamente detecta cálculos móviles, declives y con sombra acústica posterior. Cuando la sospecha clínica es elevada y la ecografía es negativa, puede indicarse una ecoendoscopia.
La colecistografía oral se utiliza, fundamentalmente, cuando la vesícula biliar no se puede identificar mediante ecografía (por ejemplo: cuando está llena de cálculos y contraída) y para valorar la motilidad vesicular y la permeabilidad del cístico antes de iniciar un tratamiento de disolución oral o litotricia. La tomografía computarizada del abdomen (TC) y la resonancia magnética (RMN) no son necesarias en ausencia de complicaciones.
Tratamiento Durante el episodio de cólico biliar se aconseja reposo digestivo, calor local y analgesia. Se recomienda el uso de AINE, ya que además de aliviar los síntomas, pueden prevenir la progresión del cuadro hacia una colecistitis aguda5. Tras la presentación de un primer episodio de cólico biliar se debe proponer la realización de colecistectomía diferida. La colecistectomía laparoscópica o la de pequeña incisión permite una menor estancia hospitalaria que la colecistectomía abierta, sin que existan diferencias significativas en cuanto a la tasa de complicaciones o mortalidad6. El tratamiento no quirúrgico presenta baja eficacia y altas tasas de recurrencia. Por ello, sólo debería ofrecerse a aquellos pacientes con alto riesgo quirúrgico o que no deseen someterse a cirugía6 (figura 2). El tratamiento médico más usado actualmente es el tratamiento oral disolutivo. Se utiliza ácido ursodesoxicólico (a dosis de 8-10 mg/kg de peso/día, antes de acostarse). Este ácido disuelve los cálculos, disminuyendo la secreción biliar de colesterol y desaturando la bilis. El tratamiento se mantiene hasta que se comprueba la disolución de los cálculos en dos ecografías consecutivas realizadas en un intervalo de un mes y se debe interrumpir si no es bien tolerado por el paciente, si presenta complicaciones de la colelitiasis durante el mismo o si los cálculos no se han disuelto en 6 meses. En el hipotético caso de que la disolución sea parcial después de 6 meses, el tratamiento puede prolongarse hasta 2 años, interrumpiendo el mismo si no se logra la disolución total de los mismos. Este tratamiento únicamente es aplicable a pacientes muy seleccionados (menos del 15% de los pacientes sintomáticos) (tabla 2). El tratamiento disolutivo tiene éxito en un 20-70% de los pacientes tratados, con un riesgo de recidiva del 50% a los 5 años. En los cálculos de tamaño superior a 10 mm se puede asociar litotricia extracorpórea.
669
Sección 5. Páncreas y vías biliares
Paciente con colelitiasis
¿Sintomático?
No
- Colecistectomía profiláctica en situaciones especiales (ver texto)
Sí
¿Riesgo quirúrgico aceptable?
- Actitud expectante
No
Sí Colecistectomía laparoscópica
¿Cálculos radiolucentes? ¿≤ 10 mm? ¿Vaciamiento vesicular correcto? ¿Cístico permeable?
Tratamiento sintomático
Sí Tratamiento disolutivo oral ± litotricia extracorpórea
Figura 2. Algoritmo terapéutico para colelitiasis sintomática.
Actualmente, se encuentran en fase de investigación otros fármacos que podrían ser útiles: ezetimiba, estatinas o moduladores de los receptores nucleares involucrados en la secreción biliar de lípidos.
Colelitiasis sintomática con complicaciones Las complicaciones de la colelitiasis incluyen: colecistitis aguda, coledocolitiasis que puede producir colangitis o pancreatitis aguda biliar, fístulas bilia-
TABLA 2. Criterios para el tratamiento disolutivo de litiasis biliar ❱❱ Características necesarias para administrar tratamiento disolutivo oral.
• Colelitiasis sintomática y sin complicaciones (preferiblemente cólicos biliares leves y poco frecuentes). • Conducto cístico permeable, comprobado mediante colecistografía oral, y vaciamiento de la vesícula correcto. • Cálculos de colesterol de pequeño tamaño (diámetro < 10 mm, preferiblemente < 6 mm).
670
res, síndrome de Mirizzi, vesícula en porcelana y la neoplasia vesicular.
Colecistitis aguda La colecistitis aguda (CA) es una entidad clínica caracterizada por la inflamación de la pared vesicular. Su mortalidad global está en torno al 10%, siendo mayor en las formas acalculosas, en pacientes con una edad igual o superior a los 75 años y en presencia de ciertas comorbilidades (diabetes, inmunodeprimidos…)7.
Etiopatogenia La litiasis biliar es la causante del cuadro en el 90% de los pacientes. Dos factores determinan la progresión a CA: el grado y la duración de la obstrucción. Si la obstrucción del conducto cístico es parcial y de corta duración el paciente experimenta un cólico biliar. Si la obstrucción es completa y duradera se produce un aumento en la presión intravesicular que asociado a la irritación mucosa, la activación de la respuesta inflamatoria aguda y la disminución del flujo vascular de la pared, secundario a la distensión, conducen a la aparición de esta complicación7. La infección de la bilis probablemente tiene un papel aditivo, pero secundario,
45. Cálculos biliares y sus complicaciones al desarrollo de CA, ya que sólo el 50% de los pacientes la presentan. Los microorganismos hallados más comúnmente son: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterobacter spp y Streptococcus faecalis. En los casos más graves pueden encontrarse también anaerobios como Bacteroides fragilis o Clostridium perfringens8.
Criterios diagnósticos (tabla 39) Clínica El síntoma principal es el dolor abdominal agudo, constante, en HCD, de duración mayor de 5 horas, típicamente irradiado a espalda, y que se acompaña frecuentemente de náuseas, vómitos y fiebre que oscila entre 37,5 ºC y 39 ºC. En la exploración física destaca un área de hipersensibilidad en HCD y la palpación manual durante la inspiración profunda a ese nivel produce dolor y cese inspiratorio (signo de Murphy). En pacientes ancianos, especialmente si son diabéticos, el cuadro clínico puede no ser típico y no es inhabitual que el enfermo no manifieste dolor, por lo que es preciso un elevado índice de sospecha. En algunos de estos casos, la CA puede expresarse por las manifestaciones de una sepsis con hipotensión. Algunos signos, como inestabilidad hemodinámica, fiebre alta, acidosis metabólica o íleo indican mayor gravedad y obligan a considerar la presencia de una colecistitis gangrenosa o una perforación de la vesícula. Pruebas de laboratorio En un paciente con CA, el laboratorio suele informar de la presencia de una leucocitosis con neutrofilia (puede observarse neutropenia en casos de sepsis grave) y un incremento de la proteína C reactiva (PCR). En algunos casos puede observarse un leve incremento de la actividad aminotransferasa y de los niveles de amilasa, habitualmente inferiores a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN),y hasta en un 20% de casos, sobre todo en pacientes con CA grave, ictericia con niveles de bilirrubina inferiores a 4 mg/dl. Ello refleja la inflamación y edema de la vía biliar o a la compresión directa de la vía por la vesícula distendida. Sin embargo, concentraciones superiores deben hacer sospechar coledocolitiasis o síndrome de Mirizzi (ver más adelante). Pruebas de imagen La técnica de elección es la ecografía abdominal y es suficiente para confirmar el diagnóstico en la
TABLA 3. Criterios diagnósticos para colecistitis aguda ❱❱ A. Signos locales de inflamación. 1. Signo de Murphy. 2. Dolor, masa o sensibilidad en HCD.
❱❱ B. Signos sistémicos de inflamación. 1. Fiebre. 2. Elevación de PCR (≥ 3mg/dl). 3. Leucocitosis.
❱❱ C. Hallazgos de imagen característicos de CA. Ver descripción en tabla 4. Diagnóstico definitivo (1) Un ítem en A y un ítem en B son positivos. (2) C confirma el diagnóstico de sospecha. NOTA: Nivel PCR ≥3 mg/dl con imágenes ecográficas compatibles tiene una sensibilidad y especificidad de 97% y 76% respectivamente, y un valor predictivo positivo de 95%.
mayoría de los casos (figura 3). Su sensibilidad y especificidad son del 88% y 80% respectivamente, y a pesar de que es una técnica operadordependiente, tiene un valor predictivo positivo del 92%. Los signos ecográficos que apoyan el diagnóstico han sido enumerados en la tabla 4. Una gammagrafía con derivados del ácido iminodiacético (HIDA) marcado con Tc puede ser de utilidad cuando existe duda diagnóstica a pesar de la exploración ecográfica. La TC abdominal sólo es necesaria si se sospechan complicaciones (figura 4).
TRATAMIENTO Medidas generales El manejo de la CA precisa de ingreso hospitalario, reposo en cama, dieta absoluta, fluidoterapia, antibioterapia y analgesia. ❱❱ Analgesia. Se recomienda el uso de AINE que además de aliviar el dolor, pueden alterar la historia natural del cuadro como se ha explicado previamente. ❱❱ Antibioterapia (ATB). El tratamiento con ATB es aconsejable salvo en aquellos pacientes con un cuadro leve en quienes la observación y el tratamiento con AINE pueden ser suficientes.
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Sección 5. Páncreas y vías biliares
Figura 3. Diagnóstico ecográfico de colecistitis aguda. A) Vesícula biliar (VB) con presencia de múltiples cálculos en su interior y un engrosamiento con laminación de su pared. LHD: lóbulo hepático derecho; B) barro biliar con varias litiasis en su seno. Marcado engrosamiento parietal. Ecos en la zona superior vesicular que corresponden a gas intravesicular. Cortesía del Dr. Juan Nerín. Unidad de Ecografía Digestiva del HCU Lozano Blesa de Zaragoza.
TABLA 4. Criterios ecográficos para el diagnóstico de colecistitis aguda ❱❱ Signo de Murphy ecográfico: dolor con el transductor colocado.
❱❱ Engrosamiento de la pared vesicular > 4 mm (si el paciente no tiene hepatopatía crónica y/o ascitis y/o insuficiencia cardiaca derecha).
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
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Aumento del diámetro vesicular > 8 cm. Demostración de litiasis biliar. Colecciones líquidas pericolecísticas. Presencia de barro biliar. Trilaminación de la pared vesicular.
modificar la pauta. En los casos leves-moderados puede ser suficiente con una monoterapia con piperacilina-tazobactam (4/0,5 g iv/ 6 horas) o una cefalosporina de primera o segunda generación. En los casos más graves se debe administrar ATB de mayor espectro. De primera elección serían las cefalosporinas de tercera o cuarta generación asociadas a metronidazol8. Es importante tener en cuenta que el uso inapropiado de ATB de amplio espectro puede incrementar las resistencias antibióticas. En la tabla 5 se muestran varias pautas empíricas eficaces en este contexto.
Banda intermedia continua y focal hiperecogénica.
Tratamiento quirúrgico
Los factores que se deben tener en cuenta en el momento de elegir la antibioterapia son: la actividad antimicrobiana contra los gérmenes más frecuentes, la gravedad de la CA, la presencia de insuficiencia renal o hepática, la toma previa de ATB por el paciente y las resistencias locales. El coste es una variable importante a considerar. Inicialmente, se comienza con una pauta empírica y se realizan hemocultivos y cultivos biliares siempre que sea posible. Si se reciben cultivos positivos para algún germen no cubierto se debe
La colecistectomía es el tratamiento de elección para la CA (figura 5). Ello es así por diversas razones, pero fundamentalmente por el hecho de que aquellos casos que finalmente se resuelven con tratamiento médico-conservador (50% aproximadamente), precisarán un reingreso por un evento similar, al menos en el 20% de los casos. Todo ello comporta morbilidad, pérdida de calidad de vida (y en algunos casos de productividad laboral) y un elevado coste sanitario. El “cómo” y el “cuándo” realizar la colecistectomía ha sido tema de debate durante años.
45. Cálculos biliares y sus complicaciones
Figura 4. La TC abdominal está indicada si se sospechan complicaciones. A) Absceso perivesicular en relación con una colecistitis aguda. Se observa una colección líquida heterogénea que capta contraste en su periferia (flechas) adyacente a la vesícula biliar (VB). LHD: lóbulo hepático derecho; LHI: lóbulo hepático izquierdo; A: aorta; E: estómago; B: bazo. B) Colecistitis enfisematosa. Se observa la presencia de abundante gas en el lecho vesicular (flechas). Cortesía del Dr. Francisco Uribe. Servicio de Radiología. Hospital San Jorge de Huesca.
TABLA 5. Opciones de tratamiento antibiótico empírico para cubrir gérmenes gram negativos y anaerobios ❱❱
Monoterapia.
• Ampicilina-sulbactam (3 g/6 h).
• Piperacilina-tazobactam (4,5 g/6 h).
• Ticarcilina-clavulánico (3,1 g/4 h).
• Cefalosporina de 3.ª gen. (ej: ceftriaxona 1 g/24 h) + metronidazol (1,5 g/24 h iv).
• Fluorquinolona ( ej: levofloxacino/24 h) + Metronidazol ( 1,5 g/24 h iv).
• Monoterapia con carbapenem (imipenem 500 g/6 h, meropenem 1 g/8 h o ertapenem 1 g/24 h).
❱❱
Terapia combinada
❱❱
Pautas alternativas (de segunda elección).
❱❱ ¿Cuándo es el momento óptimo para realizar la colecistectomía en los casos de CA? Varios RCT han demostrado que la colecistectomía por vía abierta de forma temprana (en los primeros 7 días desde la aparición de los síntomas) no incrementa la morbi-mortalidad respecto a la cirugía diferida (a partir de la 6.ª semana) y presenta una menor estancia hospitalaria y un menor tiempo operatorio. Sin embargo, la cirugía diferida incrementa el riesgo de nuevas complicaciones de origen biliar en el tiempo de espera10.
Figura 5. La colecistectomía es el tratamiento de elección de la colecistitis aguda. Cortesía del Dr. Lamata. Servicio de Cirugía General. Hospital Clínico de Zaragoza.
A pesar de los resultados de algunos estudios preliminares que informaban elevadas tasas de conversión a cirugía abierta cuando los enfermos eran tratados de un modo precoz por laparoscopia, los resultados de metaanálisis posteriores han demos-
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Sección 5. Páncreas y vías biliares trado que estos temores eran infundados. Una revisión sistemática11 que evaluó los resultados de la colecistectomía laparoscópica precoz frente a diferida en la CA ha permitido establecer las siguientes conclusiones: ■■
o hay diferencias significativas entre ambos N procedimientos en lo que se refiere a complicaciones o tasas de conversión a colecistectomía abierta.
■■
L a estrategia precoz disminuye la estancia hospitalaria y evita el riesgo de cirugía de urgencia por episodios no resueltos o recurrentes, que además presentan altas tasas de conversión.
■■
n 17,5% de los casos de cirugía diferida U acaban precisando cirugía de urgencia en el tiempo de espera, cifra que probablemente sea mayor en la práctica clínica habitual ya que en muchas ocasiones el tiempo de espera es superior a las doce semanas.
■■
l comparar los resultados de los casos inA tervenidos en los primeros 4 días y los intervenidos en los primeros 7 días tampoco se encuentran diferencias. Sin embargo, ningún RCT ha evaluado el tratamiento quirúrgico óptimo de la CA según la gravedad del cuadro.
❱❱ ¿Colecistectomía abierta o laparoscópica? A pesar de que desde hace años la colecistectomía laparoscópica es el tratamiento de elección en la colelitiasis sintomática, existían dudas acerca de su indicación en el caso de la CA, debido a la elevada tasa de lesiones de la vía biliar principal (entre el 1,3% y el 5,5%, según las series) que presentaba. Sin embargo, la experiencia adquirida ha hecho que la incidencia de estas lesiones en la actualidad esté alrededor del 0,4%, por lo que hoy en día es considerada como el tratamiento de elección de la CA. Se ha comprobado que la tasa de mortalidad es similar a la de la cirugía abierta, siendo la morbilidad incluso algo menor en el caso de la colecistectomía laparoscópica. En pacientes con CA grave, debe ser realizada por un cirujano experto. Si las condiciones anatomoquirúrgicas son difíciles, no se debe dudar en convertir a cirugía abierta, o incluso a colecistostomía, con el propósito de prevenir posibles lesiones12.
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❱❱ ¿Cuándo realizar colecistostomía? En los pacientes de alto riesgo quirúrgico con enfermedades graves, como insuficiencia hepática, pulmonar o cardiaca, es preferible la colecistostomía que la colecistectomía. Tras resolverse el cuadro se debería realizar colecistectomía laparoscópica si el estado general del paciente lo permite. Por todo ello podemos concluir que la colecistectomía laparoscópica en los primeros 7 días desde la aparición de los síntomas es el tratamiento de elección en la colecistitis aguda en los pacientes promedio (figura 6).
Paciente con colecistitis aguda (CA)
Dieta absoluta Fluidoterapia Analgesia Antibioterapia
¿> 7 días de evolución?
Sí
Colecistectomía electiva
No ¿Riesgo quirúrgico No aceptable?
Colecistectomía percutánea
Sí ¿CA acalculosa?
Sí
Colecistectomía percutánea
No Colecistectomía laparoscópica
Figura 6. Diagrama de decisión terapéutica para colecistitis aguda.
45. Cálculos biliares y sus complicaciones Colecistitis aguda alitiásica Alrededor del 10% de las CA ocurren en ausencia de cálculos biliares. En la mayoría de las ocasiones sucede en pacientes en estado crítico, o bien asociada a diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal terminal o sida. La tasa de mortalidad está en torno al 30 %, debido, en gran medida, a su rápida evolución a gangrena y perforación. Dada la inespecificidad del cuadro clínico es preciso un alto grado de sospecha en pacientes en estado crítico, con hallazgos clínicos compatibles con sepsis o ictericia sin ninguna otra causa que lo justifique. Aunque la colecistectomía ha sido históricamente el tratamiento de elección, actualmente la colecistostomía percutánea se ha convertido en una alternativa eficaz y mínimamente invasiva, sobre todo en pacientes de alto riesgo quirúrgico. En el caso de no obtener una mejoría a las tres semanas de la colocación del drenaje, se debería reconsiderar el diagnóstico, y en caso de confirmación, realizar una colecistectomía de forma urgente.
Colecistitis enfisematosa Es una entidad poco frecuente, con una mortalidad en torno al 15%. Es más prevalente en el sexo
masculino y en pacientes con diabetes mellitus y enfermedad vascular periférica. La ecografía posee una sensibilidad y una especificidad menores que la radiografía simple o que la TC (figura 7). Los gérmenes aislados con mayor frecuencia son Clostridium y E. coli. La colecistectomía inmediata es el tratamiento de elección (figura 5).
Coledocolitiasis (CDL) Se define como la presencia de cálculos en los conductos biliares.
ETIOPATOGENIA Los cálculos de la vía biliar pueden provenir de la vesícula biliar o formarse en el conducto. En los países occidentales, el 95% de los pacientes con CDL tienen también colelitiasis. A la inversa, solo el 1015% de los pacientes con colelitiasis tienen una CDL concomitante3.
CLÍNICA Aproximadamente el 10% de los pacientes con CDL permanecen asintomáticos durante años, pero las pruebas disponibles indican que su evolución natural no es tan benigna como en las colelitiasis asintomáticas.
Figura 7. Colecistitis enfisematosa o gangrenosa en un un paciente con diabetes mellitus. El diagnóstico se sospechó tras observar en la radiografía simple de abdomen una imagen redondeada de densidad aérea en el cuadrante superior derecho (flechas). Debido a la presencia de gas en la pared vesicular, en la ecografía abdominal no se puede identificar correctamente la vesícula, apareciendo únicamente un arco hiperecogénico (puntas de flecha).
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Sección 5. Páncreas y vías biliares La obstrucción biliar por cálculos suele ser incompleta. Cuando se produce de forma aguda, el paciente presenta dolor, similar al del cólico biliar simple, aunque generalmente más prolongado, e ictericia, habitualmente moderada y de curso intermitente. Si la obstrucción se desarrolla gradualmente se puede manifestar como prurito o ictericia solamente. En las obstrucciones de larga duración (más de 5 años) puede producirse una cirrosis biliar secundaria.
DIAGNÓSTICO Pruebas de laboratorio Las alteraciones de laboratorio observadas en la CDL reflejan la dificultad para la excreción del flujo biliar y explican la elevación de los enzimas de colestasis (fosfatasa alcalina y GGT), presentes en el 94% y 91% de los pacientes, respectivamente. Cuando la obstrucción es parcial, los niveles de bilirrubina plasmática no están elevados (colestasis anictérica o disociada). No es infrecuente, sin embargo, encontrar elevaciones transitorias de la bilirrubina cuya magnitud suele ser proporcional al grado de obstrucción. No es inhabitual detectar niveles en torno a 2 y 5 mg/dl y generalmente no superiores a 12 mg/dl. Los “picos” transitorios de aminotransferasas o amilasa indican paso del cálculo del colédoco al duodeno2.
❱❱ Ecoendoscopia y colangiorresonancia Ambas tienen una sensibilidad y especificidad para detectar CDL comparables con la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). Su principal inconveniente es que carecen de posibilidades terapéuticas. ❱❱ CPRE Hoy en día, es considerada el patrón oro para el diagnóstico y tratamiento de la CDL y tiene una sensibilidad y especificidad del 95% aproximadamente. Sin embargo, la posibilidad de causar yatrogenia explica que cuando la probabilidad de CDL es baja, deban realizarse primero otros estudios menos invasivos (figura 8). ❱❱ Colangiografía transhepática percutánea Se trata de una prueba en desuso, limitada a situaciones especiales. Se realiza principalmente cuando la CPRE no está disponible o no ha tenido éxito técnicamente, aunque actualmente se utiliza la ecoendoscopia para facilitar la exploración.
TRATAMIENTO La coledocolitiasis se asocia a una elevada tasa de complicaciones graves, incluso en pacientes asintomáticos por lo que se recomienda realizar tratamiento en casi todos los casos.
Pruebas de imagen La obstrucción de la vía biliar produce dilatación que se puede detectar mediante pruebas de imagen. Sin embargo, hay que tener en cuenta, que en pacientes que han tenido ataques recurrentes de colangitis o en aquellos en quienes la obstrucción es poco intensa o intermitente, el conducto puede no aparecer dilatado. ❱❱ Ecografía abdominal El examen con ultrasonidos es la prueba de elección para iniciar la investigación de un paciente con sospecha de CDL, aunque sólo llegan a visualizarse en el 50% de los casos. Sin embargo, su sensibilidad para detectar la dilatación del colédoco (superior a 6 mm en pacientes con vesícula y a 8 mm en colecistectomizados) es de un 75% aproximadamente2. ❱❱ TC abdominal La TC convencional tiene mayor sensibilidad en la detección de la CDL que la ecografía (70-90%) pero su disponibilidad es menor y comporta mayor coste y radiación para el paciente.
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Figura 8. Coledocolitiasis. La CPRE permite el diagnóstico y la extracción de los cálculos del colédoco tras la realización de una esfinterotomía. Colangiografía en la que se observan varios defectos de repleción redondeados en el interior del colédoco compatibles con coledocolitiasis. Imagen endoscópica de una esfinterotomía endoscópica y de la extracción de un cálculo del colédoco con ayuda de la cesta de Dormia, una vez realizada la esfinterotomía
45. Cálculos biliares y sus complicaciones Existen varias opciones terapéuticas que incluyen el tratamiento de disolución, las técnicas de intervención radiológicas y endoscópicas y la cirugía. La estrategia más adecuada dependerá de muchos factores: presentación clínica, comorbilidad del paciente, experiencia de los especialistas, técnicas disponibles... (figura 9). CPRE terapéutica Generalmente es el tratamiento de elección. La esfinterotomía es el tratamiento que más se emplea en la CLD y tiene éxito en más del 90% de los casos (figura 8). Consiste en la sección del esfínter biliar de la papila y el infundíbulo papilar. Una vez abierto, los cálculos pueden salir de forma espontánea, o bien se extraen mediante cestas de alambre o un balón de oclusión. La CPRE terapéutica presenta una tasa de mortalidad inferior al 1% y una tasa de complicaciones del 5-10%, que incluyen hemorragia digestiva, pancreatitis, colangitis y perforación retroduodenal. Su aplicación está limitada en pacientes con divertículos duodenales, en pacientes con coledocoyeyunostomía en Y de Roux, en gastrectomizados con reconstrucción tipo Billroth II y cuando existen cálculos de gran tamaño (mayores de 2 cm)6. En ocasiones, cuando no se pueden extraer los cálculos, la inserción de una prótesis biliar plástica o un catéter nasobiliar es un tratamiento “puente” en espera del tratamiento definitivo. Incluso, hay varios estudios que muestran, que los cálculos dis-
minuyen su tamaño permitiendo la extracción posterior con CPRE. El tratamiento definitivo con prótesis sólo debería ser considerado en pacientes con importante comorbilidad y esperanza de vida corta. En pacientes con coledocolitiasis de gran tamaño se emplean métodos alternativos como la litotricia mecánica, litotricia piezomecánica, litotricia con láser o litotricia extracorpórea con ondas de choque tras colocar un drenaje endoscópico. Recientemente se ha introducido la dilatación neumática forzada con balones de más de 15 mm tras realizar esfinterotomía endoscópica con buenos resultados. La litotricia mecánica es una opción terapéutica cuando la extracción de cálculos mediante CPRE es técnicamente difícil por diversos factores: cálculos de gran tamaño, impactación del cálculo en colédoco no dilatado, litiasis sobre estenosis… Tiene éxito en el 90-95% de los casos. Cualquiera que sea el abordaje terapéutico de la CDL debe proponerse la colecistectomía ulterior de forma programada, salvo en ancianos con otras comorbilidades graves.
COMPLICACIONES DE LA COLEDOCOLITIASIS Colangitis aguda (CLA) Es una infección sistémica que tiene como origen la infección del árbol biliar. ❱❱ Etiopatogenia2, 7
Coledocolitiasis (CDL)
CDL conocida antes de la colecistectomía
CPRE/EE preoperatoria y colecistectomía laparoscópica
Colecistectomía laparoscópica + Exploración intraoperatoria del colédoco
CDL identificada durante la colecistectomía
Conversión a colecistectomía abierta + Exploración del colédoco y extracción del cálculo
Colecistectomía laparoscópica + CPRE/EE postoperatoria
CDL en colecistectomizados
CPRE/EE
Si tubo de Kehr: extracción radiológica del cálculo
Figura 9. Algoritmo diagnóstico en la coledocolitiasis.
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Sección 5. Páncreas y vías biliares Para que se produzca una CLA es necesaria la combinación de dos factores: 1) infección biliar, y 2) incremento de la presión intraductal en la vía biliar. La forma de colonización bacteriana de la vía biliar más frecuente es la vía ascendente desde el duodeno, pero existe otra vía más inusual que es la vía portal. Generalmente, esta colonización en ausencia de obstrucción no suele progresar a CLA. Sin embargo, si hay incremento de presión intrabiliar, aumenta la permeabilidad del epitelio, permitiendo la traslocación bacteriana al sistema vascular venoso hepático (reflujo colangiovenoso) y finalmente la bacteriemia. Así, la CLA progresa desde una infección biliar local a un cuadro de infección sistémica. La coledocolitiasis es la causa más frecuente de CLA (85%), pero hay muchas otras causas de obstrucción (estenosis biliares benignas o malignas, infecciones parasitarias, anomalías congénitas de los conductos biliares…) que pueden producirla. Cuando la obstrucción es completa, como suele ocurrir en las estenosis malignas, es más difícil que se produzca reflujo duodenobiliar de bacterias, siendo menos frecuente la aparición de CLA en estos casos. Sin embargo, hay que tener en cuenta, que el grado de regurgitación de las bacterias de la bilis hasta la sangre venosa es directamente proporcional a la presión biliar, y por tanto, al grado de obstrucción. Por ello, las manipulaciones instrumentales de una vía biliar con un grado de obstrucción elevado se infectan con frecuencia. Generalmente, las bacterias aisladas en la bilis tienen un origen gastrointestinal. Las bacterias aeróbicas aisladas más frecuentemente son Echerichia coli, Klebsiella, Enterococcus y Enterobacter, Streptococcus spp, Pseudomona y Proteus son menos frecuentes. También se aíslan a menudo bacterias anaeróbicas, como Clostridium y Bacteriodes, pero en la mayoría de estos pacientes se trata de infecciones polimicrobinas junto a gérmenes aerobios. No debe olvidarse que en las CLA nosocomiales, sobre todo las relacionas con intervenciones quirúrgicas previas o manipulaciones instrumentales, son frecuentes las bacterias multirresistentes (Stafilococcus meticilinresistente, Enterococcus meticilinresistente, Pseudomona…). ❱❱ Clínica La CLA se caracteriza clínicamente por dolor abdominal en hipocondrio derecho o epigastrio, fiebre, generalmente alta y con escalofríos, e ictericia (tríada de Charcot). Cuando se añade confusión mental
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y shock se denomina pentada de Reynolds, generalmente asociada a una CLA grave y alta mortalidad. La fiebre y el dolor abdominal son los signos más frecuentes, presentando una incidencia cada uno de ellos del 80% o más. Sin embargo, la ictericia sólo se observa en un 60-70% de los casos. La incidencia de la tríada completa es menor del 70% y la de la pentada de Reynolds es extremadamente rara (3,5-7,7% de los pacientes). En pacientes de edad avanzada, diabéticos o en tratamiento con corticoesteroides los cuadros de CLA se presentan frecuentemente de manera atípica. Por ello, es importante un alto grado de sospecha para no retrasar el diagnóstico y el comienzo del tratamiento. Los pacientes con historia de litiasis biliar, cirugía biliar previa o inserción de prótesis biliar tienen más probabilidades de desarrollar una CLA. Las CLA pueden clasificarse en función de su gravedad, de manera que los casos en los que responden de forma satisfactoria al tratamiento son clasificados como leves y aquellos en los que se detecta disfunción multorgánica son categorizados como graves. La ausencia de ambos criterios indicaría un grado moderado 13. La mortalidad global se sitúa en el 10-30%. En pacientes con CLA grave que ha pasado desapercibida pueden producirse abscesos intrahepáticos como complicación tardía. ❱❱ Diagnóstico El diagnóstico de CLA se basa en la asociación de signos y síntomas de infección con los propios de una obstrucción biliar. ■■
Pruebas de laboratorio
Los hallazgos de laboratorio indican inflamación (leucocitosis y elevación de proteína C reactiva) y colestasis (hiperbilirrubinemia y elevación de transaminasas, fundamentalmente GGT y FA). Se objetiva elevación de FA y GGT en más del 90% de los casos. No es infrecuente la elevación de las transaminasas (AST y ALT) que refleja un aumento en la permeabilidad de la membrana de los hepatocitos, fenómeno común en la obstrucción biliar acompañada de infección. De ahí la frecuencia con que el perfil hepático muestra un patrón mixto de citolisis y colestasis en una colangitis aguda. En todos los pacientes con sospecha de CLA deben obtenerse hemocultivos y cultivos de bilis, si es posible. La tasa de hemocultivos positivos oscila entre
45. Cálculos biliares y sus complicaciones el 21-71% y generalmente, los gérmenes aislados son los mismos que se encuentran en la bilis13. ■■
Pruebas de imagen
La ecografía y la TC permiten valorar la existencia de dilatación de vía biliar, generalmente secundaria a obstrucción, o la etiología de la misma. También nos permiten detectar posibles complicaciones como los abscesos hepáticos. El resto de las pruebas ya han sido comentadas con anterioridad. ❱❱ Tratamiento El tratamiento de la CLA se dirige hacia los dos componentes etiológicos del cuadro: la obstrucción y la infección. Así, se basa en la combinación de antibioterapia y el drenaje biliar. ■■
Tratamiento antibiótico (ATB)
En todos los pacientes en los que se sospeche una CLA se debe comenzar tratamiento antibiótico empírico tan pronto como sea posible y siempre tras la extracción de hemocultivos. La duración del tratamiento antibiótico dependerá de la gravedad del cuadro y de la respuesta clínica al tratamiento. En las formas leves, 2 ó 3 días de ATB pueden ser suficientes. En las formas moderadas o graves, el tratamiento antibiótico debería mantenerse como mínimo durante 5-7 días. Algunos casos necesitan un tratamiento más prolongado, ante la presencia de bacteriemia o mala respuesta clínica al mismo (persistencia de fiebre, no descenso de leucocitosis o niveles de PCR…). Para la elección del tratamiento antibiótico intravenoso se deben tener en cuenta los mismos factores que en el caso de colecistitis aguda. Además, un factor en controversia actualmente es la penetración biliar del antibiótico, ya que se sabe que en presencia de obstrucción la eliminación biliar de los antibióticos es prácticamente nula. El contexto clínico también es importante ya que, por ejemplo, se conoce que los anaerobios son más frecuentes en los cuadros graves. De la misma manera, las CLA nosocomiales en muchas ocasiones son causadas por gérmenes multirresistentes como se ha explicado previamente. La pauta más aceptada en el momento actual es la combinación de una penicilina de amplio espectro con un inhibidor de b-lactamasa, como por ejemplo: piperacilina-tazobactam 4-5 g/6 horas. Además, la combinación piperacilina-tazobactam sería de elección si Pseudomona spp fuese el organismo
causante. El uso de cefalosporinas de tercera o cuarta generación (ej: ceftriaxona 1 g/24 h) asociado a metronidazol (1,5 g/24 h) también es un régimen antibiótico adecuado y bastante extendido. No obstante, hay que tener en cuenta que no cubre el espectro de los enterococos. Si los antibióticos de primera elección no son efectivos o no se pueden utilizar por la existencia de alergias, las fluorquinolonas o los carbapenems constituyen una buena alternativa (tabla 5). En aproximadamente un 80% de los casos, la infección se controla mediante tratamiento médico (el estado del paciente mejora en 6-12 horas), permitiendo una evaluación etiológica y un manejo electivo similar a los casos de ictericia sin colangitis. Sin embargo, en un 15% de los casos el estado clínico empeora y es obligado realizar un drenaje biliar precoz14. ■■
Drenaje biliar15
Métodos de drenaje El drenaje biliar se puede realizar mediante CPRE, colangiografía transparietohepática (CTPH), drenaje guiado por ecoendoscopia o cirugía abierta. Los dos primeros métodos son los más usados. No hay ensayos clínicos aleatorizados y controlados que los comparen. Sin embargo, la CTPH presenta una mayor tasa de complicaciones, mayor gravedad de las mismas, hospitalización más larga y es más agresiva para el paciente. Por ello, la CPRE sigue siendo el método de elección y, sólo en el caso de que no esté disponible o fracase en la resolución del cuadro, se realiza CPTH. Mediante CPRE se pueden colocar prótesis o drenajes nasobiliares que serían suficientes para lograr un adecuado drenaje biliar. La adición de esfinterotomía es recomendable, si las condiciones del paciente lo permiten, ya que en muchas ocasiones será el tratamiento definitivo. La utilización de drenaje mediante ecoendoscopia todavía está poco extendida y el drenaje quirúrgico urgente se reserva para aquellos pacientes en quienes han fallado los métodos anteriores o no han resultado factibles. ¿Cuándo realizar el drenaje? Si la CLA es grave o moderada debería realizarse lo antes posible. Para los casos leves, que responden favorablemente al tratamiento médico, se recomienda llevarlo a cabo en las primeras 24-48 horas. Como siempre, la colecistectomía está indicada tras la resolución de la colangitis aguda de origen biliar.
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Sección 5. Páncreas y vías biliares Profilaxis La manipulación de una vía biliar obstruida conlleva un riesgo elevado de provocar colangitis aguda. Se recomienda tratamiento antibiótico siempre que no se consiga un drenaje biliar completo hasta que se logre el mismo. Más controvertido es el uso de dosis única previa.
Complicaciones menos frecuentes Fístula colecistoentérica e íleo biliar (figura 10) Se produce una fístula colecistoentérica cuando un cálculo de la vesícula biliar (generalmente situado en el cuello) atraviesa su pared y se introduce en una víscera hueca El duodeno es el punto de entrada más frecuente. Inicialmente los síntomas son similares a los de una colecistitis aguda, aunque a veces son asintomáticas. Si el cálculo es mayor de 20 mm de diámetro puede producir obstrucción al entrar y migrar por el intestino produciéndose un íleo biliar. Esta complicación de la colelitiasis es más frecuente en mujeres ancia-
nas. La obstrucción suele ser intermitente, lo que dificulta el diagnóstico. No es infrecuente que estas pacientes presenten una clínica de vómitos paroxísticos recidivantes con intervalos libres de síntomas de duración variable hasta que se produce la impactación definitiva. Ésta suele ocurrir con mayor frecuencia en el área ileocecal por ser la más estrecha (60%). Cuando la obstrucción se produce en la salida gástrica recibe el nombre de síndrome de Bouveret. Sólo entre un 50% y 70% de los pacientes tienen datos clínicos de obstrucción de intestino delgado. La ictericia acompaña al cuadro en un 15% de los pacientes. La prueba diagnóstica de elección es la Rx de abdomen. Los datos característicos son: obstrucción intestinal, neumobilia y visualización de un cálculo biliar en localización aberrante. Hay que destacar que sólo de un 10% a un 20% de los cálculos son radioopacos. La resolución del cuadro es, prácticamente siempre, quirúrgica. Se centra en extraer el cálculo para solucionar la obstrucción. Generalmente, y ante la naturaleza urgente de la técnica, la edad avanzada de los pacientes y la complejidad de la fístula colecistoentérica, se realiza inicialmente enterotomía
Figura 10. Íleo biliar. Radiografia simple de abdomen con una imagen cálcica de unos 3 cm en cuadrante inferior izquierdo y discreta distensión de asas de intestino delgado. Corte sagital de la TC en el que se visualiza el cálculo impactado a nivel de un asa de intestino delgado. Corte transversal de la TC en el que se observa la presencia de aire en el interior de la vesícula, así como aerobilia (flechas), consecuencia de la fístula colecistoduodenal formada.
680
45. Cálculos biliares y sus complicaciones quirúrgica para extraer el cálculo y revisión del intestino para descartar la presencia de más cálculos. Posteriormente, en un segundo tiempo, se realiza una colecistectomía programada con reparación de la fístula.
Síndrome de Mirizzi (figura 11) Existen dos tipos de síndrome de Mirizzi. En el tipo I, un cálculo situado en el cuello de la vesícula o en el cístico comprime extrínsecamente al colédoco produciendo obstrucción. En el tipo II, un cálculo se ha introducido en el colédoco a través de una fístula colecistocoledocócica produciendo obstrucción. Clínicamente se manifiesta por episodios repetidos de dolor abdominal, fiebre e ictericia.
Vesícula en porcelana Es una calcificación intraparietal de la pared vesicular, generalmente asociada a cálculos. No produce síntomas por sí misma, pero incrementa el riesgo de carcinoma de la vesícula hasta un 20%, sobre todo si la calcificación es focal. Por ello, es recomendable la realización de una colecistectomía profiláctica. En las radiografías de abdomen o en la
TC se puede visualizar la calcificación intraparietal característica.
Bibliografía 1. Tazuma S. Gallstone disease: Epidemiology, pathogenesis, and classification of biliary stones (common bile duct and intrahepatic). Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006;20:1075-83. 2. Browning J, Sreenarasimhaiah J. Colelitiasis. En: Feldman M, Friedman L, Brandt L, eds. Sleisenger & Fordtran. Enfermedades digestivas y hepaticas. Fisiopatología, diagnostico y tratamiento, 8.ª Ed. Elsevier España S.A., Madrid, 2008:1387-1418. 3. Naranjo Rodríguez A, Rodríguez Ramos C. Litiasis biliar, colangitis aguda y colecistitis aguda. En: Ponce J, Castells A, Gomollon F, editores. Tratamiento de las enfermedades gastroenterológicas, 3.ª Ed. Elsevier España S.A.,2011:415-426. 4. Portincasa P, Moschetta A, Petruzzelli M, Palasciano G, Di Ciaula A, Pezzolla A. Gallstone disease: Symptoms and diagnosis of gallbladder stones. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20:1017-29.
Figura 11. Síndrome de Mirizzi. Colangiografía con la presencia de dos defectos de repleción (flechas) en el conducto cístico que hacen impronta en el colédoco. Colangiografía con un defecto de repleción asimétrico y fijo en el colédoco (flechas) que se correspondió con la existencia de un gran cálculo impactado en el conducto cístico.
681
Sección 5. Páncreas y vías biliares 5. Akriviadis E, Hatzigavriel M, Kapnias D, Kirimlidis J, Markantas A, Garyfallos A. Treatment of biliary colic with diclofenac: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Gastroenterology 1997;113:225-31. 6. Glasgow R y Mulvihill S. Tratamiento de la colelitiasis. En: Feldman M, Friedman L, Brandt L, eds. Sleisenger y Fordtran. Enfermedades digestivas y hepáticas. Fisiopatología, diagnóstico y tratamiento, 8.ª Ed. Elsevier España S.A., Madrid, 2008:1419-1442. 7. Kimura Y, Takada T, Kawarada Y, Nimura Y, Hirata K, Sekimoto M et al. Definitions, pathophysiology, and epidemiology of acute cholangitis and cholecystitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007;14:15-26. 8. Yoshida M, Takada T, Kawarada Y, Tanaka A, Nimura Y, Gomi H et al. Antimicrobial therapy for acute cholecystitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007;14:83-90. 9. Hirota M, Takada T, Kawarada Y, Nimura Y, Miura F, Hirata K et al. Diagnostic criteria and severity assessment of acute cholecystitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007;14:78-82. 10. Papi C, Catarci M, Ambrosio D,Gili L, Koch M, Grassi GB et al. Timing of cholecystectomy for
682
acute calculous cholecystitis: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2004;99:147-55 11. Gurusamy K, Samraj K, Gluud C, Wilson E, Davidson BR. Meta-analysis of randomized controlled trials on the safety and effectiveness of early versus delayed laparoscopic cholecystectomy for acute cholecystitis. Br J Surg 2010 Feb;97:141-50. Review. Erratum in: Br J Surg 2010;97:624. 12. Yamashita Y, Takada T, Kawarada Y, Nimura Y, Hirota M, Miura F et al. Surgical treatment of patients with acute cholecystitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007; 14:91-7. 13. Wada K, Takada T, Kawarada Y, Nimura Y, Miura F, Yoshida M et al. Diagnostic criteria and severity assessment of acute cholangitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007;14:52-8. 14. Tanaka A, Takada T, Kawarada Y, Nimura Y, Yoshida M, Miura F et al. Antimicrobial therapy for acute cholangitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007;14:59-67. 15. Nagino M, Takada T, Kawarada Y, Nimura Y, Yamashita Y, Tsuyuguchi T et al. Methods and timing of biliary drainage for acute cholangitis: Tokyo Guidelines. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2007;14:68-77.
46
Disfunción del esfínter de Oddi Virginia Pertejo, Julio Ponce* Servicio de Medicina Digestiva. Hospital Universitario La Fe. Valencia *Unidad de Patología Digestiva. Hospital Quirón. Valencia
Introducción El término de disfunción del esfínter de Oddi (EO) engloba a un grupo heterogéneo de pacientes con un síndrome clínico caracterizado por dolor abdominal, similar al cólico biliar o al dolor pancreático, atribuido a alteraciones motoras del EO que causarían una obstrucción del flujo de la bilis y del jugo pancreático. Incluye dos entidades: la discinesia —anomalía estrictamente funcional— y la estenosis papilar benigna —alteración estructural de naturaleza inflamatoria que pueden afectar sólo al segmento biliar del EO (disfunción biliar), sólo al pancreático (disfunción pancreática) o a ambos—. La disfunción del EO se manifiesta por, episodios de dolor abdominal intenso, localizado en epigastrio e hipocondrio derecho en la disfunción de tipo biliar o en la zona media del hemiabdomen superior irradiado a la espalda en la disfunción de tipo pancreático que, de acuerdo con los criterios de Roma III1, tienen una duración de al menos 30 minutos, con intervalos libres de dolor, con un episodio o más en los últimos doce meses y en ausencia de alteraciones estructurales que puedan explicarlo. Puede acompañarse de náuseas y vómitos y coexistir una elevación sérica moderada y transitoria de bilirrubina, transaminasas, fosfatasa alcalina o amilasa/ lipasa. La presencia de fiebre o escalofríos es excepcional. El dolor no alivia con fármacos específicos para la enfermedad ácido-péptica o el síndrome de intestino irritable, y la ingesta y los narcóticos pueden desencadenarlo. La sospecha clínica se establece por el síndrome clínico compatible, en ausencia de patología biliar orgánica que lo justifique, así como en pacientes con pancreatitis recurrente de causa desconocida2. Las características del dolor y las alteraciones analíticas, si ocurren, permiten diferenciar clínicamente entre disfunción de tipo biliar y de tipo pancreático. Clásicamente se ha distinguido tres tipos de disfunción,
Objetivos de este capítulo ❱❱
Definir el síndrome clínico de la disfunción del esfínter de Oddi.
❱❱
Exponer los métodos diagnósticos para confirmar la sospecha clínica de disfunción del esfínter de Oddi.
❱❱
Conocer las opciones actuales para su tratamiento.
1.
Behar J, Corazziari E, Guelrud M, Hogan W, Sherman S, Toouli J. Functional gallbladder and sphincter of Oddi disorders. Gastroenterology 2006;130:1498-1509.
2.
Petersen BT. An evidence-based review of sphincter of Oddi dysfunction: part I, presentations with “objetive” biliary findings (types I and II). Gastrointest Endosc 2004;59:525-34.
3.
Petersen BT. Sphincter of Oddi dysfunction, part 2: Evidence-based review of the presentations, with “objective” pancreatic findings (types I and II) and of presumptive type III. Gastrointest Endosc 2004;59:67087.
REFERENCIAS CLAVE
tanto biliar como pancreática, según la presencia o ausencia de datos objetivos asociados al dolor: alteraciones analíticas o determinados hallazgos objetivables durante la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). Esta clasificación se ha simplificado en aras de una mejor aplicabilidad clínica, prescindiendo de valorar parámetros objetivos mediante CPRE, acorde con la limitación que
P Á N C R E A S Y V Í A S B I L I A R E S 683
Sección 5. Páncreas y vías biliares TABLA 1. Tipos de disfunción del esfínter de Oddi. Tipo disfunción
Definición
Biliar tipo I Clásica Roma III3 Biliar tipo II Clásica Roma III3 Biliar tipo III Pancreático tipo I Clásica Roma III3 Pancreático tipo II Clásica Roma III3 Pancreático tipo III
Dolor + elevación enzimas hepáticos* + VB dilatada (>12 mm)** + retraso del drenaje (>45 minutos)** Dolor + elevación enzimas hepáticos* + VB dilatada (>8 mm) en US Dolor + 1 o 2 de: elevación enzimas hepáticos* + VB dilatada (>12 mm)** + retraso drenaje (>45 minutos)** Dolor + elevación enzimas hepáticos* o VB dilatada (>8 mm) en US Dolor biliar sólo Dolor + elevación enzimas pancreáticos* + VP dilatada (> 6 mm en cabeza o >5 mm en cuerpo)** + retraso drenaje (>8 minutos)** Dolor + elevación significativa enzimas pancreáticos + VP dilatada Dolor + 1 o 2 de: elevación enzimas pancreáticos* + VP dilatada (>6 mm en cabeza o >5 mm en cuerpo)** + retraso drenaje (>8 minutos)** Dolor + elevación significativa enzimas pancreáticos o VP dilatada Dolor pancreático sólo
EO: esfínter de Oddi VB: vía biliar VP: vía pancreática * Elevación de enzimas ≥ 2 veces el límite superior de la normalidad, al menos en 2 episodios de dolor. ** Dilatación de la VB o VP y retraso del contraste del conducto biliar o pancreático en la CPRE.
se recomienda en el consenso de Roma III sobre la realización de CPRE1,3,4 (tabla 1). Es mucho más frecuente en mujeres de mediana edad y colecistectomizadas, aunque también puede aparecer en hombres y en pacientes con árbol biliar íntegro. Su prevalencia en pacientes con sospecha clínica de disfunción del EO se estima en un 55% para la vía biliar y un 66% para la vía pancreática y se calcula que el 0,5-1% de los pacientes colecistectomizados sufrirán una disfunción biliar5. La figura 1 muestra un esquema de la anatomía del esfínter de Oddi.
Diagnóstico Clínicamente es muy difícil diferenciar la disfunción del EO de otras enfermedades biliopancreáticas, especialmente la litiasis, así como de otros trastornos digestivos funcionales. Las mayores dificultades estriban en la disfunción tipo III cuya única manifestación es el dolor, sin otros datos objetivos que apoyen su origen biliar o pancreático (por ejemplo, alteraciones del perfil hepático en las pruebas de laboratorio o dilatación de la vía biliar).
684
La estrategia diagnóstica se debe iniciar con un estudio analítico que incluya la determinación de bilirrubina y enzimas hepáticos, así como de amilasa/lipasa, tanto en situación basal como en las crisis dolorosas. Igualmente debe realizarse una ecografía transabdominal. Es imprescindible demostrar la ausencia de litiasis biliar y de lesiones orgánicas biliopancreáticas y de la papila de Vater. Para ello se aconsejan exploraciones de imagen con una sensibilidad diagnóstica superior o igual a la CPRE, pero menos invasivas6, como la colangiopancreatografía (CP) obtenida por resonancia magnética (CPRM) (figura 2) o la ultrasonografía endoscópica (USE), y en su defecto la CP por tomografía helicoidal o la tomografía axial computarizada. En ciertos casos será necesario descartar la existencia de una microlitiasis, mediante estudio microscópico de la bilis o por USE. En pacientes con pancreatitis recurrente es obligado además excluir otras causas de pancreatitis: pancreatitis crónica subclínica por abuso de alcohol, metabólicas (hipertrigliceridemia, hiperparatiroidismo), farmacológicas, anomalías anatómicas (páncreas divisum), neoplásicas u otras más infrecuentes (fibrosis quística, pancreatitis hereditaria).
46. Disfunción del esfínter de Oddi
Vía biliar principal
Conducto pancreático principal
Figura 1. Anatomía de la unión colédoco-duodenal en el hombre.
Excluida la presencia de patología orgánica biliopancreática y demás causas citadas se reafirma la sospecha diagnóstica de disfunción del EO, siendo la manometría del EO la técnica de elección para confirmarla y guiar el tratamiento. Es el único método actual que permite estudiar directamente la actividad motora del EO y detectar sus alteraciones7. Aunque se pueden registrar diferentes alteraciones motoras, el criterio unánimemente aceptado para el diagnóstico de disfunción del EO es el hallazgo de una presión basal anormalmente alta (mayor de 40 mm Hg) (tabla 2). La manometría del EO está gravada por un elevado riesgo de complicaciones (25%), en especial pancreatitis aguda en los pacientes con disfunción de EO 8,9. Se ha probado que la inserción de una prótesis pancreática reduce significativamente el riesgo de pancreatitis y su gravedad10,11. Por este riesgo, la indicación de manometría se debe limitar a los pacientes con sospecha formal de disfunción, valorando individualmente la relación riesgo-beneficio, y siempre que exista intención terapéutica sustentada en la demostración objetiva de dismotilidad del EO. Se han buscado métodos diagnósticos no invasivos alternativos basados en técnicas de imagen radiológicas (ultrasonografía abdominal, CPRM, USE) e isotópicas (escintigrafía hepatobiliar) en asociación
Figura 2. Ante la sospecha de disfunción del esfínter de Oddi debe excluirse la presencia de una coledocolitiasis. La figura corresponde a una colangio-RMN que muestra un colédoco permeable en una paciente de 36 años con crisis recurrentes de dolor abdominal de tipo biliar, sin alteraciones del perfil hepático y sin dilatación del árbol biliar (tipo III).
con la administración de estímulos de la secreción biliar y pancreática, con resultados controvertidos.
Tratamiento El objetivo del tratamiento de la disfunción del EO es vencer la resistencia que ofrece el EO al flujo de la bilis o del jugo pancreático al duodeno. Se ha probado la administración de fármacos con acción relajante de la musculatura lisa con pobres resultados. Sólo se aconseja en pacientes con disfunciones de tipo II poco sintomáticos y de tipo III como primera opción terapéutica antes de aplicar tratamientos invasivos, como es la esfinterotomía, por sus riesgos. La inyección de toxina botulínica ha mostrado buenos resultados a corto plazo en el 5080% de pacientes y sin complicaciones graves, pero su efecto transitorio la excluye como tratamiento definitivo12,13. La evidencia científica disponible sugiere que la esfinterotomía biliar, sola o asociada a la esfinterotomía pancreática, es el tratamiento más efectivo en pacientes con disfunción del EO seleccionados
685
Sección 5. Páncreas y vías biliares TABLA 2. Etiología más probable, prevalencia (%) de anomalía motora (presión basal del EO > 40 mm Hg) y utilidad de la manometría en los distintos tipos de disfunción del EO. Tipo disfunción Etiología probable P. basal > 40 mm Hg Manometría
I
II
III
Orgánica > 70 Opcional
Orgánica/funcional 50-55 Necesaria
Funcional 10-30 Obligada
Figura 3. Esfinterotomía endoscópica.
trovertido si la doble esfinterotomía debería realizarse en todos los pacientes o sólo cuando tras la sección del segmento biliar persisten los síntomas.
(figura 3). Su eficacia en la disfunción biliar tipo I, que en opinión mayoritaria corresponde a una estenosis orgánica, se estima en un 90-95%, aceptándose que en este subgrupo la indicación de esfinterotomía es clara. En tales casos, la manometría no parece útil o necesaria para la toma de decisiones terapéuticas3. En el tipo II, los estudios realizados confirman que la esfinterotomía biliar es un tratamiento eficaz en los pacientes con presión basal del EO elevada (mayor de 40 mm Hg) y no es superior al placebo cuando la presión basal es normal14-16. Por lo tanto, la presión basal elevada tiene, en este grupo, un valor predictivo de buena respuesta a largo plazo a la esfinterotomía, con buenos resultados en el 85% de casos. De ahí la importancia de realizar la manometría en este grupo de pacientes (tabla 2).
Bibliografía
En la disfunción pancreática la evidencia científica es menor. Los datos disponibles sugieren que la esfinterotomía pancreática o biliar puede beneficiar a pacientes con pancreatitis recurrente y disfunción del EO tipo I y II y que en presencia de un esfínter pancreático hipertensivo la práctica de una doble esfinterotomía, biliar y pancreática, parece ofrecer mejores resultados que la esfinterotomía biliar aislada, con una tasa de éxitos del 73%17. Resulta con-
1. Behar J, Corazziari E, Guelrud M, Hogan W, Sherman S, Toouli J. Functional gallbladder and sphincter of Oddi disorders. Gastroenterology 2006;130:1498-509. 2. Elta GH. Sphincter of Oddi dysfunction and bile duct microlithiasis in acute idiopathic pancreatitis. World J Gastroenterol 2008;14:1023-6. 3. Petersen BT. An evidence-based review of sphincter of Oddi dysfunction: part I, presen-
686
El tipo III, biliar y pancreático, es el grupo que ofrece más dificultades en su diagnóstico y en las decisiones terapéuticas. En ellos es imposible diferenciar clínicamente si la causa de los síntomas es una disfunción del EO o es la expresión de otros trastornos funcionales. Además, la manometría en este grupo tiene una menor sensibilidad diagnóstica para predecir el éxito terapéutico de la esfinterotomía y la tasa de buena respuesta en pacientes con presión basal elevada es mucho menor que en los tipos I y II4.
46. Disfunción del esfínter de Oddi tations with “objetive” biliary findings (types I and II). Gastrointest Endosc 2004;59:525-34. 4. Petersen BT. Sphincter of Oddi dysfunction, part 2: Evidence-based review of the presentations, with “objective” pancreatic findings (types I and II) and of presumptive type III. Gastrointest Endosc 2004;59:670-87. 5. Allescher H. Clinical significance of sphincter of Oddi dyskinesia. Curr Gastroenterol Rep 2003;5:164-170. 6. Sgouros SN, Pereira SP. Systematic review: sphincter of Oddi dysfunction –non-invasive diagnostic methods and long-term outcome after endoscopic sphincterotomy. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:237-46. 7. Ponce J, Pertejo V. Manometría del EO. GH Continuada 2003;2:271-4. 8. Freeman ML, DiSario JA, Nelson DB, Fennerty B, Lee JG, Bjorkman DJ et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a prospective multicenter study. Gastrointest Endosc 2001;54:425-34. 9. Cheng Ch L, Sherman S, Watkins JL, Barnett J, Freeman M, Geenen J et al. Risk factors for post-ERCP pancreatitis: a prospective multicenter study. Am J Gastroenterol 2006;101:13947. 10. Singh P, Das A, Isenberg G, Wong RCK, Sivak MV, Agrawal D et al. Does prophylactic pancreatic stent placement reduce the risk of post-ERCP acute pancreatitis? A meta-analysis of controlled trials. Gastrointes Endosc 2004;60:544-50. 11. Rashdan A, Fogel EL, McHenry L, Sherman S, Themtik M, L, Lehman A. Improved stent characteristics for prophylaxis of post-ER-
CP pancreatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:322-9. 12. Wehrmann T, Seifert H, Seipp H, Lembcke B, Caspary WF. Endoscopic injection of botulinum toxin for biliary sphincter of Oddi dysfunction. Endoscopy 1998;30:702-7. 13. Wehrmann T, Schmidt TH, Amdt A, Lembcke B, Caspary WF, Seifert H. Endoscopic injection of botulinum toxin in patients with recurrent acute pancreatitis due to pancreatic sphincter of Oddi dysfunction. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1469-77. 14. Geenen JE, Hogan WJ, Dodds WJ, Toouli J, Venu RP. The efficacy of endoscopic sphincterotomy after cholecystectomy in patients with suspected sphincter of Oddi dysfunction. N Engl J Med 1989;320:82-87. 15. Toouli J, Roberts-Thomson IC, Kellow J, Dowsett J, Sacone GT, Evans P et al. Manometry based randomised trial of endoscopic sphincterotomy for sphincter of Oddi dysfunction. Gut 2000;46:98-102. 16. Craig AG, Toouli J. Esfinterotomía para la disfunción biliar del esfínter de Oddi. (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2006, Número 1. Oxford: Update Software Ltd. 17. Park SH, Watkins JL, Fogel EL, Sherman S, Lazzell L, Bucksot L et al. Long-term outcome of endoscopic dual pancreatobiliary sphincterotomy in patients with manometry-documented sphincter of Oddi dysfunction and normal pancreatogram. Gastrointest Endosc 2003;57:48391.
687
47
Tumores de la vesícula y vías biliares Maria Pellisé, Antoni Castells Servicio de Gastroenterología. Hospital Clínic de Barcelona
Tumores benignos de la vesícula biliar Los tumores benignos más habituales de la vesícula biliar son los pólipos, que suelen corresponder a adenomas. Suelen diagnosticarse de forma incidental en una ecografía o en la pieza de resección de la colecistectomía. Al no ser posible asegurar su benignidad por métodos no invasivos, se aconseja el tratamiento quirúrgico cuando son mayores de 1 cm. La colesterolosis o pseudotumor consiste en una infiltración de la lámina propia por macrófagos repletos de colesterol, lo que confiere una imagen característica de “vesícula en fresa”. En ocasiones pueden llegar a formarse pseudopólipos (figura 3). La adenomiomatosis vesicular está caracterizada por una proliferación de la mucosa y una hipertrofia de la capa muscular subyacente. No se conoce su etiología pero se aduce que puede ser secundaria a una dismotilidad de la vesícula por obstrucción o malfuncionamiento del conducto cístico.
Tumores malignos de la vesícula biliar
Objetivos de este capítulo ❱❱
Reconocer los signos clínicos que permiten sospechar la presencia de un tumor en las vías biliares.
❱❱
Establecer la estrategia más idónea para confirmar el diagnóstico.
❱❱
Proporcionar los conocimientos básicos acerca de las pautas actuales de tratamiento. REFERENCIAS CLAVE
1.
Rustgi AK, Crawford JM, eds. Gastrointestinal cancers. 2nd ed. Filadelfia, Saunders, 2003,
2.
Scheppach W, Bresalier RS, Tytgat GN. Gastrointestinal and liver tumors. Berlín, Springer, 2004,
3.
AJCC (American Joint Committee on Cancer) Cancer staging Manual, 7th ed, Edge, SB, Byrd, DR, Compton, CC, et al (Eds), Springer, New York 2010. p.201; 211;219;227,
Epidemiología y clínica El cáncer de la vesícula biliar es el quinto cáncer más común del tracto digestivo y el más frecuente de los tumores del árbol biliar1. Suele aparece en edades avanzadas y es de tres a cuatro veces más frecuente en mujeres que en hombres. Este tumor se ha asociado a diversos factores como la existencia de litiasis vesicular (80-90% de los pacientes con cáncer presentan colelitiasis), la vesícula en porcelana y el hecho de que los conductos pancreático y biliar presenten una desembocadura común (figura 1). En el 80% de los casos se trata de un adenocarcinoma, siendo más raros el carcinoma escamoso, cistoadenocarcinoma, carcinoma de células pequeñas y adenoacantomas.
La presentación clínica de los tumores de la vesícula biliar puede desarrollarse en cuatro posibles escenarios: 1) sospecha clínica por síntomas; 2) hallazgo incidental con una técnica de imagen abdominal realizada por otro motivo; 3) hallazgo incidental durante una cirugía de colecistectomía por presunta patología benigna; 4) hallazgo incidental en la pieza quirúrgica después de la colecistectomía simple. La presentación clínica más habitual es indistinguible de la que aparece en la patología benigna de la vesícula incluyendo el cólico biliar y la colecistitis aguda. De hecho, sólo un 50% de los tumores de vesícula son diagnósticados antes de la
P Á N C R E A S Y V Í A S B I L I A R E S 689
Sección 5. Páncreas y vías biliares
Figura 1. La colelitiasis constituye un factor de riesgo para la aparición del adenocarcinoma de la vesícula biliar.
Figura 2. TC abdominal en el que se observa una neoformación de la vesícula biliar (VB) que infiltra el hígado adyacente (flechas).
cirugía2. El crecimiento del tumor puede producir ictericia por obstrucción del conducto hepático común. Desafortunadamente, la analítica suele ser normal en las fases iniciales. Los marcadores tumorales CEA y CA 19-9 suelen estar elevados pero no son útiles para el diagnóstico ya que carecen de sensibilidad y especificidad.
estadificación de las lesiones avanzadas3 (figura 2). La colangiografía endoscópica retrógrada (CPRE) y percutánea (CTPH) quedan reservadas para los casos en los que es necesario colocar una prótesis biliar.
Diagnóstico Los hallazgos de las exploraciones radiológicas difícilmente permiten diferenciar las patologías benigna y maligna de la vesícula biliar, salvo en estadíos avanzados. Por este motivo, el diagnóstico acostumbra a establecerse en el momento de estudiar la pieza de resección quirúrgica. Sin embargo, se ha visto que al revisar de forma retrospectiva la ecografía, que es el método de elección para el estudio de las litiasis vesiculares, a menudo se puede identificar algún signo altamente sugestivo de neoplasia como son: engrosamiento de la pared o calcificación, masa que protuye a la luz, pérdida de interfase entre la vesícula y el hígado o infiltración hepática. La ultrasonografía endoscópica (USE) presenta una alta sensibilidad para la detección de estos tumores y además permite realizar el estudio de extensión locoregional y puede ser capaz de predecir la histología y obtener material citológico. La resonancia magnética (RM) y la colangiografía por resonancia magnética (CRM) permiten diferenciar los tumores benignos y malignos siendo la RM especialmente útil para establecer el grado de invasión a nivel del ligamento hepatoduodenal, del marco portal y para el estudio ganglionar. La tomografía computarizada (TC) permite llegar al diagnóstico y es especialmente necesaria para la
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La clasificación de los tumores malignos de la vesícula biliar se puede hacer siguiendo la clasificación de Nevin descrita en 1976 o la clasificación TNM, que es la más empleada. Está última ha sido modificada recientemente de forma que la nueva clasificación del 2010 incluye los siguientes cambios: 1) se han incluido los tumores del conducto cístico; 2) se diferencian las adenopatías regionales hiliares (N1) y a distancia (N2); 3) se han reagrupado los estadíos de forma que la resecabilidad y el pronóstico quedan mejor correlacionados y, 4) los tumores T4 (localmente irresecables) pasan del estadio III al IVA.
Tratamiento El tratamiento del carcinoma de la vesícula biliar depende de la forma de presentación y del estudio de extensión. Tres situaciones distintas deben ser tenidas en cuenta: hallazgo incidental en pieza de resección de una colecistectomía, tumor resecable, o tumor irresecable avanzado. La cirugía es el único tratamiento potencialmente curativo por lo que debe ser la primera opción a considerar4,5. Cuando se sospecha su existencia en un paciente que va a ser sometido a una colecistectomía por patología litiásica, debe evitarse el abordaje laparocópico ya que se han descrito implantes en los orificios de los trócares y diseminación peritoneal.
47. Tumores de la vesícula y vías biliares
Figura 3. La colangitis esclerosante primaria, frecuentemente asociada con la colitis ulcerosa, constituye un factor de riesgo para el desarrollo del colangiocarcinoma. En la figura se observa la imagen endoscópica de un brote grave de colitis ulcerosa y una colangiorresonancia magnética de una paciente de 37 años con una colangitis esclerosante primaria. En ésta existe una estenosis corta localizada a nivel del conducto hepático común (flecha) con discreta dilatación del árbol biliar intrahepático izquierdo (VBII). El árbol biliar intrahepático derecho (VBID), así como la vía biliar principal (VBP) y la vesícula biliar (VB), son normales.
La extensión de la resección es controvertida. En tumores en estadio I (T1N0M0), la colecistectomía simple es suficiente, siempre que los márgenes se encuentren libres de enfermedad. En cambio, en los tumores T2 y T3 debe acompañarse de una resección no anatómica del lecho hepático (segmentos IV y V) y de linfadenectomía radical de los territorios periportales, coledocales, hiliares y pancreáticos altos, dado que la probabilidad de afectación ganglionar es del 33% y 69%, respectivamente. En tumores T4, la supervivencia es tan baja que se cuestiona la conveniencia de la cirugía. Sin embargo, la mayoría de los grupos aconsejan esta opción teniendo en cuenta un discreto incremento en la supervivencia (de 28% hasta 31-65%) a expensas de una mortalidad peroperatoria aceptable (4%). Cuando no es posible realizar un tratamiento radical y el paciente presenta ictericia obstructiva, debe plantearse el drenaje de la vía biliar ya sea por vía endoscópica, percutánea o quirúrgica6 . El carcinoma de vesícula biliar es resistente a la mayoría de los agentes quimioterápicos. El más
empleado es el 5-fluoracilo con tasas de respuesta del 5-30%. Los beneficios de la radioterapia son modestos ya que no se pueden emplear dosis altas debido a la cercanía de estructuras radiosensibles (hígado, riñón y médula). La braquiterapia y radioterapia externa intraoperatoria podrían ser alternativas válidas pero existen pocos datos hasta la fecha.
Pronóstico Globalmente, la supervivencia de los pacientes con neoplasias de vesícula biliar es menor del 5% a los 5 años, con una supervivencia media inferior a 6 meses, ya que la mayoría de ellos se diagnostican en estadios avanzados.
Tumores de vía biliar extrahepática Los tumores benignos de la vía biliar son extremadamente infrecuentes e incluyen adenomas, leiomiomas, lipomas, carcinoides, angioleiomiomas y fibromas. Son indistinguibles de los tumores malignos por lo que deben ser resecados. El presente
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Figura 5. La colangiorresonancia magnética es, en la actualidad, la técnica no invasiva de elección para el estudio de la vía biliar. Figura 4. Imagen radiológica obtenida mediante CPRE de un colangiocarcinoma perihiliar o tumor de Klastkin, en la que se observa una estenosis asimétrica a nivel del conducto hepático común (flechas) y dilatación de la vía biliar intrahepática.
capítulo se centrará en los tumores malignos, más concretamente en el colangiocarcinoma.
Epidemiología y clínica Se trata de un tumor infrecuente que se origina en el epitelio biliar. En Estados Unidos su incidencia es de 1 caso por 100.000 habitantes1. Según su localización se clasifican en tres tipos: intrahepáticos, perihiliares o distales. Los colangiocarcinomas intrahepáticos son los más infrecuentes y se comportan como tumores primarios hepáticos por lo que no se tratarán en este capítulo. Los tumores perihiliares o de Klatskin son los más frecuentes y constituyen el 60-80% de los colangiocarcinomas. Los factores de riesgo asociados al desarrollo de este tipo de tumor son: colangitis esclerosante primaria7, colitis ulcerosa, quistes coledocales, infección biliar por Clonorchis Sinensis y presencia de coledocolitiasis (figura 4). Hasta en un 30% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria puede detectarse este tumor en la autopsia.
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La presentación clínica depende básicamente de la localización del tumor aunque más de un 90% de los casos presentan ictericia obstructiva. Otros síntomas frecuentes son la colangitis (habitualmente por manipulación previa de la vía biliar), pérdida de peso, dolor abdominal inespecífico, prurito y alteraciones en el perfil hepático. En el momento del diagnóstico, suelen apreciarse alteraciones del perfil hepático, con elevación de la bilirrubina, fosfatasa alcalina y gamma-glutamiltranspeptidasa. Las transaminasas pueden encontrarse discretamente aumentadas. Los marcadores tumorales CEA y CA 19-9 suelen encontrarse elevados, aunque ninguno de ellos posee suficiente sensibilidad ni especificidad para ser utilizados en el diagnóstico precoz. La primera técnica de imagen suele ser la ecografía abdominal. Los hallazgos dependen de la localización del tumor. Los de localización distal son más difíciles de distinguir y pueden confundirse con neoplasias primarias pancreáticas o periampulares. Los colangiocarcinomas hiliares no suelen cursar en forma de masa, sino que típicamente provocan dilatación de la vía biliar intrahepática y colapso de la extrahepática. La TC puede ayudar a identificar el tumor y permite la estadificación del mismo. La CRM es, en la actualidad, la téc-
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Figura 6. Prótesis biliar expandible para el tratamiento paliativo de la ictericia obstructiva por colangiocarcinoma. En la colangiografía se observa una estenosis neoplásica localizada en el colédoco medio (flechas) con una importante dilatación del conducto hepático común y la vis biliar intrahepática. Tras la realización de una esfinterotomía biliar, así como citología de la estenosis, se colocó una prótesis expandible como se aprecia en la imagen radiológica y endoscópica.
nica no invasiva de elección para el estudio de la vía biliar, ya que proporciona información simultánea tanto de la anatomía biliar como de la extensión locorregional8,9 (figura 5). La USE puede ser de gran utilidad, en especial en los tumores del tercio distal ya que no solo permite establecer un diagnóstico de sospecha sino que permite realizar el estudio de extensión locorregional y la obtención de material citológico mediante punción con aguja fina10. La colangiografía retrógrada endoscópica y la percutánea, que años atrás eran las técnicas de elección para el diagnóstico de estos tumores, quedan actualmente reservadas para el tratamiento paliativo
Tipo I
Tipo II
Tipo IIIa
de la ictericia obstructiva mediante la colocación de prótesis biliares (figura 7). Actualmente se están desarrollando distintos sistemas de colangioscopia peroral que permiten observar directamente la vía biliar y mejorar el rendimiento diagnóstico así como plantear la posibilidad de tratamientos locales11. También existe una minisonda con un microscopio confocal miniaturizado que permite obtener imágenes microscópicas (1.000 aumentos) de la mucosa biliar in vivo. Estos sistemas podrían ser de especial utilidad para el estudio de las estenosis indeterminadas dónde la confirmación histológica es primordial para la toma de decisiones.
Tipo IIIb
Tipo IV
Figura 7. Los tumores perihiliares se han subdividido clásicamente en 4 tipos en función de su extensión siguiendo la clasificación de Bismuth-Corlette. Las zonas en amarillo indican la extensión del tumor (modificado de Groen PC, Gores GJ, LaRusso NF, et al. N Engl J Med 1999;341:1368).
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Sección 5. Páncreas y vías biliares
Figura 8. Imagen endoscópica y radiológica (CPRE) de un ampuloma. En la imagen de la derecha se observa la dilatación uniforme de la vía biliar extrahepática y del Wirsung.
La clasificación de los colangiocarcinomas es controvertida y compleja. Los tumores perihiliares, se han subdividido clásicamente en 4 tipos en función de su extensión y tipo de resección quirúrgica siguiendo la clasificación de Bismuth-Corlette (figura 8). El grupo de trabajo del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center ha propuesto una clasificación que se correlaciona mejor con el pronóstico, pero que es muy compleja y no tiene en cuenta los conceptos actuales de resecabilidad. Recientemente, un grupo internacional de trabajo ha diseñado un nuevo sistema que todavía ha de ser validado12. En el 2010, el American Joint Committee on Cancer (AJCC) revisó el sistema TNM para el colangiocarcinoma procurando que éste se ajustase más a los criterios de resecabilidad y pronóstico. Para ello, ha separado en dos clasificaciones diferentes los colangiocarcinomas perihiliares y los de la vía biliar distal.
Tratamiento La resecabilidad viene determinada por la ausencia de metástasis incluyendo ganglios retropancreáticos y paracelíacos, ausencia de invasión de los grandes vasos y posibilidad de realizar una resección quirúrgica con márgenes libres. Algunos gru-
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pos aconsejan realizar una laparotomía exploradora previa a la indicación de la cirugía con el fin de descartar diseminación intraabdominal. La colocación de una prótesis biliar previo a la cirugía es controvertido. Mientras algunos grupos consideran que mejora la ictericia, permite obtener biopsias y facilita el acceso a la vía biliar después de la cirugía, otros postulan que favorece la aparición de complicaciones (colangitis). El tipo de resección depende de la localización del tumor8. En los colangiocarcinomas distales se efectúa una duodenopancreatectomía cefálica. Ésta debería realizarse en un centro de referencia para minimizar la morbilidad peroperatoria (30%). En las lesiones hiliares, la resección debe individualizarse en función de la extensión del tumor. Habitualmente debe efectuarse una resección hepática que incluya los segmentos IV y V, ampliándola en función de la extensión del tumor con el fin de obtener un margen de resección libre de enfermedad. Éste es, en definitiva, el principal factor pronóstico. El trasplante hepático no es una opción terapéutica debido a la elevada tasa de recidivas. En caso de irresecabilidad, es aconsejable drenar la vía biliar por vía endoscópica o percutánea. La vía endoscópica es seguramente más fácil y segura,
47. Tumores de la vesícula y vías biliares sin embargo en el caso de los tumores proximales a menudo es más eficaz el abordaje percutáneo. La complicación a corto plazo más frecuente es la colangitis que se puede evitar administrando antibióticos profilácticos. A largo plazo la complicación más frecuente es la obstrucción de la prótesis ya sea por progresión tumoral o por detritus biliares o alimenticios6. Un único estudio prospectivo demuestra que la radioterapia no mejora la supervivencia de estos pacientes. Asimismo, la quimioterapia no es una opción empleada habitualmente ya que no existen datos que demuestren inequívocamente su eficacia. Por último, se ha sugerido que este tumor sería sensible a la radioquimioterapia, aunque hasta la fecha no existe ningún estudio prospectivo que lo confirme.
Pronóstico y prevención El pronóstico de los tumores biliares es malo. Los tumores hiliares suelen diagnosticarse en fases avanzadas cuando ya existe infiltración hepática, vascular o metástasis, lo que contraindica la cirugía. La supervivencia media es de 12-24 meses. Los tumores distales tienen un mejor pronóstico con una supervivencia de 15-25% a los 5 años. No se ha demostrado la efectividad del cribado de este tumor. Sin embargo, en los pacientes con colangitis esclerosante se aconseja realizar una vigilancia mediante técnicas de imagen (colangiorresonancia) y determinación de los niveles séricos de CA 19-9, aunque ninguna de estas dos técnicas es suficientemente específica.
Tumores de la papila de Vater La papila de Vater es un área anatómica compleja que representa la unión entre el duodeno y el sistema ductal pancreático y biliar. Aunque su área es menor a 1 cm, esta zona tiene la mayor incidencia de tumoraciones del intestino delgado. Los tumores pueden ser benignos (adenomas, lipomas, tumores estromales o neuroendocrinos) o malignos. El presente capítulo se centrará en los más frecuentes que son los adenomas y adenocarcinomas.
Epidemiología y clínica El adenocarcinoma es el tumor más frecuente en la papila de Vater. Su incidencia es de 2,9 casos por millón de habitantes. Se origina en las células de la capa mucosa y sigue una progresión adeno-
ma-carcinoma idéntica a la del cáncer colorrectal. Tan sólo un 5% de los ampulomas son adenomas puros. El resto son carcinomas o presentan focos de degeneración. Las enfermedades de riesgo para la aparición de estos tumores son la poliposis adenomatosa familiar (60% de ellos presentan un ampuloma) y el síndrome de Peutz-Jeghers. La clínica de presentación habitual es la ictericia (80%), la pérdida de peso (75%) y el dolor abdominal (50%)8. Un tercio de los pacientes presentan pérdidas ocultas de sangre en heces. De forma ocasional, el tumor se presenta en forma de pancreatitis aguda debida a obstrucción del conducto de Wirsung o a disfunción del esfínter de Oddi.
Diagnóstico y estadificación Inicialmente, las pruebas de laboratorio suelen mostrar un incremento de la concentración sérica de fosfatasa alcalina seguida de hiperbilirrubinemia, a medida que el tumor obstruye la vía biliar. No existen marcadores tumorales específicos para los tumores ampulares. El diagnóstico precoz de este tumor requiere un elevado grado de sospecha clínica. La primera prueba diagnóstica ante un paciente con ictericia obstructiva suele ser la ecografía abdominal, que, en este caso, pondrá de manifiesto una dilatación uniforme de todo el árbol biliar. La CPRE permite obtener biopsias o efectuar un cepillado (figura 9). En ocasiones, sin embargo, se detectan focos aislados de displasia de distinto grado, lo que puede conducir a un diagnóstico falso-negativo. En los tumores que se originan en la zona intraampular es necesario realizar una esfinterotomía para poder acceder al tumor. La TC helicoidal con doble contraste es la técnica más informativa y más coste-efectiva para el diagnóstico de estos tumores. Esta técnica es capaz de detectar masas superiores a 1 cm, estudiar su relación con los órganos de vecindad y descartar metástasis hepáticas. La CRM aunque es una técnica precisa para el estudio de la vía biliar y permite también realizar el estudio de extensión, es poco sensible para la detección de tumores pequeños intraduodenales. La ultrasonografía endoscópica ha demostrado ser la técnica más precisa para la detección de estos tumores (incluso para lesiones menores de 1 cm) y para el estudio de extensión locorregional, ya que establece el grado de afectación de las capas de la pared e informa sobre la presencia de adenopatías o afectación de estructuras vecinas10,13-15.
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Sección 5. Páncreas y vías biliares
a
b
Figura 9. La duodenopancreatectomía cefálica (intervención de Whipple) es el tratamiento de elección de los tumores ampulares y del colangiocarcinoma distal. a) Campo operatorio; b) Incisión sobre el páncreas.
Tratamiento La resección local de los tumores ampulares está reservada para los adenomas benignos, tumores neuroendocrinos y adenocarcinomas superficiales (T1N0M0) o cuando el riesgo quirúrgico es demasiado elevado. En el caso de los adenocarcinomas, la USE es la técnica de elección para discernir aquellos que podrían ser candidatos a tratamientos locales. Sin embargo, teniendo en cuenta que hasta un 10% de los tumores en estadio T1 presenta diseminación ganglionar, la mayoría de grupos prefieren optar por el tratamiento quirúrgico radical para minimizar el riesgo de recidiva local. Los tratamientos locales pueden efectuarse por vía endoscópica mediante polipectomía cuando se trata de un pólipo adenomatoso pediculado, o papilectomía cuando se trata de un pólipo sesil. Estas técnicas sólo permiten realizar una resección local, presentan un riesgo de resección incompleta no despreciable y además, a menudo, no logran obtener una única pieza de resección para poder establecer los márgenes con seguridad. Otra posibilidad es la ampulectomía quirúrgica que consiste en resecar el tumor incluyendo la pared duodenal y la desembocadura de los conductos biliopancreáticos. La duodenotomía se reconstruye y los conductos se reimplantan en el duodeno. El riesgo de recidiva local no es despreciable por lo que se aconseja un seguimiento endoscópico anual con toma de biopsias. La duodenopancreatectomía cefálica (intervención de Whipple) es el tratamiento de elección16. Esta incluye colecistectomía, resección del conduc-
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to hepático común por debajo de la bifurcación, transección de la porción del páncreas situada a la izquierda de los vasos meséntericos superiores, resección de 15 cm de yeyuno a partir del ángulo de Treitz y linfadenectomía completa de las regiones perimesentéricas, portales y adyacentes a la arteria hepática común, aorta y vena cava inferior. Habitualmente se realiza una variante de esta intervención en la que se preservan 2-3 cm del duodeno postpilórico, con lo que se evita la resección gástrica (preservación pilórica), disminuyendo con ello la morbimortalidad asociada. En centros de referencia, esta intervención se asocia a una mortalidad inferior al 5% y una morbilidad del 25-50%, sobretodo a expensas de fístulas pancreáticas (figura 10). Hasta la fecha existen pocos datos en la literatura que demuestren la utilidad de la quimioterapia y de la radioterapia. Al ser una patología poco frecuente es difícil realizar estudios prospectivos aleatorizados para evaluar su eficacia. Sin embargo, si se extrapolan los resultados obtenidos en pacientes con cáncer de páncreas, parece que estos tratamientos podrían ser útiles en pacientes con tumores irresecables. Los fármacos más empleados son 5-fluoruracilo, mitomicina y doxorrubicina. En más del 85% de los pacientes es posible realizar tratamiento quirúrgico con intención curativa. En los tumores no resecables por afectación metastásica o vascular está indicado efectuar una derivación biliar, siendo la vía endoscópica la más recomendable6.
47. Tumores de la vesícula y vías biliares Pronóstico y seguimiento En los pacientes con enfermedad irresecable, el pronóstico es similar al del cáncer de páncreas, con una supervivencia media de 5-9 meses. Sin embargo, cuando puede efectuarse la resección, la supervivencia a los 5 años oscila entre el 25 y el 55%. Los factores de mal pronóstico establecidos en la mayoría de estudios son la afectación adenopática, la presencia de afectación del margen de resección y el grado de diferenciación tumoral.
Bibliografía 1. Randi G, Malvezzi M, Levi F et al. Epidemiology of biliary tract cancers: an update. Ann Oncol 2009;20:146. 2. Duffy A, Capanu M, Abou-Alfa GK et al. Gallbladder cancer (GBC): 10-year experience at Memoral Sloan-Kettering Cancer Centre (MSKCC). J Surg Oncol 2008;98:485. 3. Gore RM, Yaghmai V, Newmark GM, Berlin JW, Miller FH. Imaging benign and malignant disease of the gallbladder. Radiol Clin North Am 2002;40:1307-23 4. Onoyama H, Ajiki T, Takada M, Urakawa T, Saitoh Y. Does radical resection improve the survival in patients with carcinoma of the gallbladder who are 75 years old and older? World J Surg 2002;26:1315-8. 5. Wakai T, Shirai Y, Hatakeyama K. Radical second resection provides survival benefit for patients with T2 gallbladder carcinoma first discovered after laparoscopic cholecystectomy. World J Surg 2002;26:867-71. 6. Piñol V, Castells A, Bordas JM, Real MI, Llach J, Montana X et al. Percutaneous self-expanding metal stents versus endoscopic polyethylene endoprostheses for treating malignant biliary obstruction: randomized clinical trial. Radiology 2002;225:27-34. 7. Burak K, Angulo P, Pasha TM, Egan K, Petz J, Lindor KD. Incidence and risk factors for cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2004;99:523-6. 8. Khan SA, Davidson BR, Goldin R, Pereira SP, Rosenberg WM, Taylor-Robinson SD, Thillainayagam AV, Thomas HC, Thursz MR, Wasan H; British Society of Gastroenterology. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: consensus document. Gut 2002;51:7-9.
9. Khan SA, Thomas HC, Davidson BR, Taylor-Robinson SD. Cholangiocarcinoma. Lancet 2005; 366:1303. 10. Fernández-Esparrach G, Ginès A, Sánchez M, Pagés M, Pellisé M, Fernández-Cruz L, LópezBoado MA, Quintó L, Navarro S, Sendino O, Cárdenas A, Ayuso C, Bordas JM, Llach J, Castells A. Comparison of endoscopic ultrasonography and magnetic resonance cholangiopancreatography in the diagnosis of pancreatobiliary diseases: a prospective study. Am J Gastroenterol 2007;102:1632-9. 11. Choi HJ, Moon JH, Ko BM, Min SK, Song AR, Lee TH, Cheon YK, Cho YD, Park SH. Clinical feasibility of direct peroral cholangioscopy-guided photodynamic therapy for inoperable cholangiocarcinoma performed by using an ultra-slim upper endoscope (with videos). Gastrointest Endosc 2011;73:808-13. 12. DeOliveira ML, Schulick RD, Nimura Y, Rosen C, Gores G, Neuhaus P, Clavien P. New Staging System and a Registry for perihilar cholangiocarcinoma. Hepatology 2011;53:1363-68. 13. Rivadeneira DE, Pochapin M, Grobmyer SR, Lieberman MD, Christos PJ, Jacobson I, Daly JM. Comparison of linear array endoscopic ultrasound and helical computed tomography for the staging of periampullary malignancies. Ann Surg Oncol 2003;10:890. 14. Martin JA, Haber GB. Ampullary adenoma: clinical manifestations, diagnosis, and treatment. Gastrointest Endosc Clin N Am 2003;13:649-69. 15. Soriano A, Castells A, Ayuso C, Ayuso JR, de Caralt MT, Ginès MA et al. Preoperative staging and tumor resectability assessment of pancreatic cancer. Prospective study comparing endoscopic ultrasonography, helical computed tomography, magnetic resonance imaging and angiography. Am J Gastroenterol 2004;99:492501. 16. Sommerville CA, Limongelli P, Pai M, Ahmad R, Stamp G, Habib NA, Williamson RC, Jiao LR. Survival analysis after pancreatic resection for ampullary and pancreatic head carcinoma: an analysis of clinicopathological factors. J Surg Oncol 2009;100:651.
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SECCIÓN 6
HÍGADO
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Datos de laboratorio: pruebas hepáticas alteradas Luis Cortés, Miguel A. Montoro* Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital de San Jorge, Huesca *Departamento de Medicina y Psiquiatría
Las alteraciones del perfil hepático constituyen una de las anomalías más frecuentemente observadas, tanto en los pacientes que son asistidos en el ámbito hospitalario, como en las consultas de atención primaria. En el último caso, es muy frecuente que las alteraciones del perfil hepático constituyan un hallazgo casual en un paciente asintomático o que consulta por síntomas banales o inespecíficos, pudiendo detectarse hasta en aproximadamente en el 8-10% de los análisis rutinarios realizados. En el ámbito hospitalario, las anomalías de la función hepática suelen tener connotaciones distintas y, a menudo, aparecen en el contexto de condiciones clínicas bien definidas (tabla 1). Discernir el origen de las anomalías de la “función hepática” obliga a centrar la atención en tres claves importantes: 1) la magnitud de la alteración; 2) la duración del problema y 3) el contexto clínico en el que aparecen. De acuerdo con la mayoría de los autores1, este último tiene una importancia primordial dado que la elevación de transaminasas en el suero constituye un hecho inespecífico propio de numerosas condiciones clínicas. Es importante, por consiguiente, consignar las circunstancias que acompañan a su descubrimiento. Un ejemplo que ilustra la importancia de estas tres claves es el de un paciente que permanece ingresado en una unidad de cuidados intensivos y que presenta un estado de colapso cardiocirculatorio que conduce a un estado de hipoxia y necrosis hepatocelular aguda. En una situación de este tipo se produce una elevación muy marcada de la actividad aminotransferasa (> 40-50 veces el rango superior de la normalidad) que tiende a retornar a la normalidad en un intervalo corto de tiempo. La magnitud en la elevación de las transaminasas, su duración (2-3 días) y las circunstancias en las que aparece el trastorno (shock) permiten orientar la etiología del problema hacia una hepatitis isquémica.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Ayudar al médico práctico a interpretar las anomalías de laboratorio más frecuentemente observadas en el perfil hepático.
❱❱
Proporcionar una guía práctica y costeefectiva para investigar el origen de una elevación crónica y moderada de transaminasas.
❱❱
Adquirir un conocimiento básico de algunas condiciones clínicas inusuales que pueden alterar el perfil biológico hepático. REFERENCIAS CLAVE
1.
Kaplan MM. Approach to the patient with abnormal liver function tests. UpToDate 2010®.
2.
Sánchez Tapias JM. El enfermo con hipertransaminasemia. Interpretación y actitud a seguir. En: Montoro M, Bruguera M, Gomollón F, Santolaria S, Vilardell F. Principios Básicos de Gastroenterología para Médicos de Familia. 2ª edición. Jarpyo Editores. Madrid, 2002: 511-526.
3.
Green RM, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002; 123:1367–1384.
¿Qué entendemos por pruebas hepáticas alteradas? Los términos de pruebas hepáticas alteradas o alteración de las pruebas de función hepática (PFH) tienen una gran difusión tanto en la práctica clínica habitual como en la literatura médica. No obstante estas expresiones son imprecisas y pueden conllevar
H Í G A D O 701
Sección 6. Hígado TABLA 1. Circunstancias en las que suelen detectarse pruebas hepáticas alteradas. ❱❱ Descubrimiento accidental en el curso de un análisis rutinario, una donación de sangre o un estudio preoperatorio.
❱❱ Enfermos en los que se ha solicitado una analítica por presentar síntomas banales o inespecíficos.
❱❱ Enfermos con hepatitis aguda asociada a la presencia de marcadores virales.
❱❱ Elevación de transaminasas asociada al consumo de
fármacos, productos de herboristería o contacto con tóxicos industriales.
❱❱ Enfermos remitidos por presentar ictericia y/o colangitis aguda.
❱❱ Alteraciones descubiertas en el contexto de otras situaciones clínicas: • Alcoholismo. • Enfermedades metabólicas: obesidad, diabetes, enfermedad tiroidea o suprarrenal. • Coexistencia con enfermedad autoinmune. • Coexistencia con enfermedad sistémica o hematológica. • Enfermedad celíaca. • Enfermedades infecciosas. • Problemas cardiocirculatorios. • Miopatías. • Embarazo. Adaptado de Sánchez Tapias, JM. El enfermo con hipertransaminasemia. Actitud a seguir. En: Miguel A. Montoro et al, ed. Principios Básicos de Gastroenterología. Jarpyo. Madrid. 2002: 511-526.
a errores conceptuales debido a que las PFH no reflejan con precisión la función del hígado, pueden estar alteradas por enfermedades extrahepáticas o pueden ser normales en pacientes con hepatopatía avanzada. A pesar de sus limitaciones son ampliamente utilizadas en la práctica clínica ya que: 1) Proporcionan un método no invasivo para la detección de enfermedades hepáticas, 2) Pueden ser utilizadas para valorar la eficacia de tratamientos (por ejemplo los inmunosupresores en la hepatitis autoinmune) o monitorizar la evolución de las enfermedades del hígado, 3) Pueden ayudar a establecer valores pronósticos de hepatopatías crónicas como es el caso de la clasificación de ChildPugh, la determinación del MELD o los índices de fibrosis hepática.
702
Las PFH engloban a una serie de determinaciones analíticas, frecuentemente utilizadas en la práctica clínica, tales como las aminotransferasas, enzimas de colostasis (fosfatasa alcalina y gammaglutamiltranspeptidasa), bilirrubina, tiempo de protrombina y albúmina, representando estos dos últimos parámetros una aproximación a la función sintética del hígado. A continuación vamos a describir brevemente sus características más importantes: ❱❱ Aminotransferasas séricas o transaminasas: las enzimas más frecuentemente determinadas son la alanino aminotrasferasa (ALT o transaminasa glutámico pirúvica sérica –SGPT–) y la aspartato aminotransferasa (AST o transaminasa glutámico oxalacética sérica –SGOT–). Mientras que la ALT se encuentra predominantemente en el parénquima hepático, la AST se encuentra en diferentes localizaciones además del hígado tales como el miocardio, el músculo esquelético, páncreas y pulmones, siendo por lo tanto menos específico que la ALT para enfermedades hepáticas. La elevación de los niveles séricos de transaminasas suele indicar una lesión o necrosis de los hepatocitos; no obstante la magnitud de dicha elevación no se correlaciona con la gravedad o extensión de la misma y generalmente no tiene un valor pronóstico. El cociente sérico AST/ALT suele tener un valor de 0,8. En algunas ocasiones la variación del mismo puede sugerirnos un determinado origen, de tal manera que la presencia de una relación AST/ALT de al menos 2:1 es sugestiva de hepatopatía alcohólica, y una relación AST/ALT > 1 puede sugerir la presencia de cirrosis hepática establecida en pacientes con hepatopatía crónica viral. ❱❱ Enzimas de colostasis (fosfatasa alcalina –FA– y gammaglutamiltranspeptidasa –GGT–). Mientras que la GGT es una enzima presente en los hepatocitos y epitelio biliar, la FA se localiza en el hígado, hueso, intestino y placenta, de manera que su elevación puede ser producto de la alteración en dichos territorios o por un gran estímulo de los mismos, como ocurre en las mujeres embarazadas en las que pueden doblarse sus valores o en los adolescentes en crecimiento que pueden triplicar los valores normales séricos. Tal como se menciona más adelante, la utilidad de la determinación de ambas enzimas proviene del hecho bien documentado de que
48. Datos de laboratorio: pruebas hepáticas alteradas una elevación simultánea de ambas refleja un estado de colestasis ❱❱ La bilirrubina es un producto de la degradación en el catabolismo de la hemoglobina que está presente en el suero de manera no conjugada (bilirrubina indirecta, liposoluble), o conjugada (bilirrubina directa, hidrosoluble) una vez metabolizada en el retículo endoplásmiso liso del hepatocito debido a la intervención de la glucuroniltransferasa. El origen de su elevación puede deberse a etiologías y mecanismos muy dispares, que engloban desde alteraciones en la captación y transporte intrahepatocitario del pigmento, problemas en la glucuronoconjugación o alteraciones en la excrección. ❱❱ El tiempo de protrombina nos aporta información acerca de la función sintética del hígado ya que depende de la actividad de los factores de coagulación de la vía extrínseca (II, V, VII y X) sintetizados en el hígado. El diagnóstico diferencial de una prolongación del tiempo de protrombina incluye: 1) La investigación del déficit de vitamina K que puede ser motivada por malnutrición, malabsorción intestinal (incluido el déficit de sales biliares secundario a una obstrucción biliar) o uso de antibióticos. 2) Tratamiento anticoagulante oral. 3) Coagulopatía de consumo o déficit congénito de los factores de coagulación. En los casos de insuficiencia hepática aguda, puede valorarse la función sintética del hígado midiendo el tiempo de protrombina o controlando los niveles de factor VII al tener una semivida más corta que el resto de factores de coagulación. ❱❱ La albúmina es una proteína sintetizada por el hígado con una vida media de 20 días por lo que no es útil como indicador de síntesis hepática en el fallo hepático agudo. Los niveles de albúmina pueden estar disminuidos en pacientes con cirrosis hepática, no obstante existen otras muchas causas extrahepáticas que pueden afectar sus niveles séricos, tales como la desnutrición, neuropatías, enteropatías pierdeproteínas, síndrome nefrótico o trastornos hormonales. Por dicho motivo la hipoalbuminemia no es un indicador específico de disfunción hepática aunque puede utilizarse como indicador pronóstico en los pacientes con cirrosis hepática
Aproximación al paciente con pruebas hepáticas alteradas Historia clínica La historia clínica constituye, sin duda, la parte más importante en la evaluación del paciente con pruebas hepáticas alteradas2. De hecho, la investigación de estos pacientes debe iniciarse con una anamnesis exhaustiva (tabla 2). Mención especial requieren las siguientes consideraciones: ❱❱ La edad y sexo del enfermo. Algunas entidades, como la hepatitis aguda de etiología vírica o autoinmune o la propia enfermedad de Wilson, son más frecuentes en pacientes de menos de 30 años. Otras, como la colestasis que acompaña a la obstrucción del colédoco por litiasis o cáncer de la región ampular, suelen incidir en
TABLA 2. Anamnesis en la investigación del paciente con pruebas hepáticas alteradas. ❱❱ Edad y sexo. ❱❱ Profesión u ocupación. ❱❱ Alergias. ❱❱ Fármacos o productos de herboristería. ❱❱ Ingesta de alcohol. ❱❱ Hábitos sexuales. ❱❱ Drogadicción. ❱❱ Antecedentes médico-quirúrgicos con riesgo de transmisión nosocomial.
• Intervenciones quirúrgicas. • Procedimientos endoscópicos. • Transfusión de sangre o hemoderivados. • Tatuajes, piercings o acupuntura. ❱❱ Antecedentes familiares de hepatopatía o enfermedad autoinmune
❱❱ Enfermedades sistémicas conocidas • Endocrinometabólicas: diabetes, obesidad, enfermedad tiroidea, insuficiencia suprarrenal. • Hematológicas: policitemia vera, anemia hemolítica, leucemia, linfoma, estados de hipercoagulabilidad. • Conectivopatías: poliarteritis nodosa, etcétera • Infecciosas: tuberculosis, brucelosis, fiebre Q, SIDA. • Enfermedad autoinmune. • Cardiovasculares: insuficiencia cardiaca. ❱❱ Síntomas asociados: ictericia, coluria, acolia, prurito, fiebre, rush, artromialgias, anorexia, pérdida de peso.
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Sección 6. Hígado edades más avanzadas. La cirrosis biliar primaria es mucho más frecuente en la mujer. Otras enfermedades causantes de colestasis crónica, como la colangitis esclerosante primaria, inciden con mayor frecuencia en el sexo masculino. ❱❱ Hábitos tóxicos y/o conductas de riesgo. El consumo crónico de alcohol se halla implicado en una proporción importante de pacientes en los que se detectan anomalías biológicas que reflejan daño necroinflamatorio hepático. Un consumo diario de 60-80 g de alcohol en el varón y de 2040 g en la mujer durante un período de 10-12 años puede ser suficiente para producir un daño hepático irreversible. Igualmente importante es interrogar al paciente acerca del consumo ilícito de drogas por vía endovenosa o intranasal, así como del antecedente de promiscuidad sexual, a menudo implicados en la transmisión de virus hepatotropos. ❱❱ Profesión u ocupación. Es importante consignar cualquier detalle que pueda proporcionar pistas en relación con posible toxicidad derivada del contacto con metales pesados, tetracloruro de carbono o disolventes orgánicos, a menudo implicados en la etiopatogenia de las hepatitis tóxicas. ❱❱ Antecedentes médico-quirúrgicos. El antecedente de transfusión de sangre o hemoderivados, hemodiálisis, así como los antecedentes de procedimientos quirúrgicos o endoscópicos, acupuntura, piercing o tatuajes a menudo se hallan implicados en la inoculación de virus causantes de hepatitis crónica. Particular interés tiene el conocimiento de enfermedades metabólicas. La
obesidad y la diabetes, por ejemplo, son encontradas con frecuencia en el enfermo con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). La disfunción tiroidea o la insuficiencia suprarrenal pueden, a su vez, explicar una elevación de transaminasas en el suero. La anamnesis debe consignar igualmente el padecimiento de cualquier enfermedad de naturaleza infecciosa o hematológica, miopatías o conectivopatías, así como la existencia de insuficiencia cardiaca. El conocimiento de cualquiera de estas entidades debería centrar la atención del clínico sobre una posible relación patogénica entre la enfermedad sistémica y las alteraciones biológicas detectadas (figs. 1 y 2). Deben incluirse en este apartado las enfermedades autoinmunes, dada la frecuente asociación entre este tipo de entidades. ❱❱ Fármacos. El listado de fármacos capaces de provocar alteraciones en las pruebas de “función hepática” es muy amplio y casi la práctica totalidad de los mismos puede alterar la biología hepática, bien sea por un mecanismo de toxicidad directa (dosis dependiente) o por un mecanismo de hipersensibilidad o idiosincrasia metabólica (dosis independiente). Es muy importante, por tanto, reflejar en el expediente clínico del enfermo cualquier medicamento de uso frecuente o continuado, especificando el momento en que se inició la toma del fármaco, la dosis, principio activo y vía de administración. En este apartado deben incluirse los productos de herboristería, cuya “inocuidad” debe ser cuestionada dada la creciente incidencia de casos de hepatotoxicidad, a menudo grave, comunicados en la literatura médica3.
El conocimiento de cualquier enfermedad sistémica debería centrar la atención del clínico sobre una posible relación patogénica entre la enfermedad padecida y las alteraciones en el perfil hepático. Figura 1. Sarcoidosis: granulomas epitelioides intralobulillares (cortesía de la Dra. Morandeira).
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Figura 2. Leishmaniasis con afectación del hígado (cortesía del Dr. Vera).
48. Datos de laboratorio: pruebas hepáticas alteradas ❱❱ Síntomas asociados. La presencia de determinados síntomas puede proporcionar claves importantes para la orientación diagnóstica. Así, la aparición de artromialgias o de un rush cutáneo que precede a un cuadro de ictericia debe sugerir hepatitis vírica o tóxico-medicamentosa. Sin embargo, cuando la ictericia viene precedida de dolor de instauración aguda en el hipocondrio derecho, fiebre y escalofríos, el diagnóstico de mayor probabilidad es la colangitis aguda secundaria a la presencia de una litiasis coledocal. La presencia de anorexia es característica de los estados necroinflamatorios de evolución aguda, incluyendo la hepatitis viral, medicamentosa o alcohólica. Cuando la anorexia se asocia a una pérdida de peso significativa, el diagnóstico sugerido es el de un proceso neoplásico que asienta en el propio hígado (por ej., hepatocarcinoma injertado sobre una hepatopatía crónica), en las vías biliares (por ej., colangiocarcinoma) o en el páncreas. En el último caso el perfil hepático alterado suele reflejar una reducción del flujo biliar debido a la presencia de un obstáculo que impide la llegada de bilis al duodeno. La fiebre es un signo que limita el espectro de posibilidades diagnósticas. Ya se ha mencionado la importancia de este signo en la sospecha de colangitis secundaria a coledocolitiasis, un problema cuya incidencia ha experimentado un crecimiento exponencial en la última década, particularmente entre ancianos con o sin antecedentes de colecistectomía. La aparición de fiebre de bajo grado es común en la hepatitis aguda de
etiología vírica o alcohólica, en el hepatocarcinoma y en una miscelánea de enfermedades sistémicas que pueden originar granulomas en el hígado, tanto en el enfermo inmunocompetente, como en el huésped inmunodeprimido (por ej., sarcoidosis, tuberculosis, fiebre Q, linfoma). La historia clínica debe reflejar, a su vez, cualquier cambio de coloración de la orina o de las heces. La presencia de coluria o de acolia (o hipocolia) refleja, por regla general, la existencia de una colestasis (figs. 3 y 4). Discernir su origen intra o extrahepático tiene una importancia crucial (veáse más adelante). Mención especial tiene la existencia de prurito, un síntoma que debe sugerir colestasis de curso prolongado (por ej., cirrosis biliar primaria o colangitis esclerosante), colestasis propia del embarazo (tercer trimestre) o inducida por fármacos (por ej., anovulatorios). El prurito puede aparecer en el paciente con enfermedad de Hodgkin con repercusión hepática por un mecanismo distinto de la colestasis.
Examen físico La exploración física puede mostrar signos que revelan tanto la presencia de una enfermedad hepatocelular como de una enfermedad sistémica que altera la biología hepática. Especial interés tienen las siguientes consideraciones: ❱❱ La presencia de emaciación muscular o signos de malnutrición sugiere siempre malignidad o
Figuras 3 y 4. La presencia de coluria en un paciente con pruebas hepáticas alteradas refleja, por lo general, la presencia de una dificultad para la excreción del pigmento biliar y su posterior filtrado glomerular. La figura corresponde a un paciente con una colestasis extrahepática debida a la compresión del colédoco por un tumor en la cabeza del páncreas. Obsérvese la ictericia conjuntival y la coloración de la orina.
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Sección 6. Hígado una enfermedad degenerativa del hígado en un estado avanzado (por ej., cirrosis) (capítulo 50). ❱❱ Los denominados “estigmas de hepatopatía crónica”, incluyendo la presencia de ginecomastia, eritema palmar, telangiectasias y spiders o arañas vasculares (dilataciones vasculares a partir de una arteriola central que adopta la forma de una araña), así como el signo de Cruveilhier-Baumgarten permiten sospechar el padecimiento de una hepatopatía crónica con hipertensión portal (fig. 5). ❱❱ Otros signos, como la contractura de Dupuytren, la hipertrofia de parótida o la atrofia testicular pueden orientar a la cirrosis hepática de etiología alcohólica (fig 6). ❱❱ La presencia de ictericia es compatible tanto con la presencia de una enfermedad que llega a comprometer la función hepatocelular (por ej., hepatitis alcohólica o cirrosis avanzada), como con cualquier enfermedad que deteriora los mecanismos de excreción o drenaje biliar, bien se trate de entidades puramente parenquimatosas (por ej., cirrosis biliar primaria), como de procesos que afectan a las vías biliares extrahepáticas (por ej., cáncer de cabeza de páncreas). En el último caso, resulta muy orientativa la palpación de una vesícula distendida e indolora que se desplaza bien con los movimientos respiratorios (signo de Courvoisier-Terrier). Este signo puede no aparecer si las paredes de la vesícula han perdido su elasticidad como ocurre en los casos de escleroatrofia, que acompaña a la colecistitis crónica secundaria a litiasis biliar. ❱❱ En las colestasis de curso crónico es característica la presencia de lesiones de rascado y la aparición de depósitos lipídicos en el ángulo interno de los ojos (xantomas y xantelasmas). ❱❱ Es esencial la búsqueda intencionada de adenopatías, especialmente cuando el perfil hepático alterado es consistente con una colestasis anictérica (elevación de fosfatasa alcalina y GGT con bilirrubina normal). Este patrón puede aparecer, entre otras circunstancias, en el hígado metastásico. La presencia de una adenopatía supraclavicular izquierda (ganglio de Virchov) o de un ganglio periumbilical (nódulo de la hermana María José) sugieren la presencia de un cáncer gástrico avanzado como primera posibilidad. ❱❱ La exploración del abdomen puede aportar información de gran valor para descifrar la etiología de las alteraciones del perfil hepático. El
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Figura 5. Las arañas vasculares –spider– son dilataciones vasculares a partir de una arteriola central que adoptan esta forma peculiar.
clínico debe centrar su atención sobre el tamaño y características del hígado, la presencia o ausencia de esplenomegalia y la coexistencia de masas abdominales, semiología de ascitis y/o circulación colateral. ❱❱ La palpación de una hepatomegalia difusamente dolorosa de superficie lisa y consistencia turgente sugiere la presencia de un hígado congestivo. En tal caso, la presencia de un reflujo hepatoyugular positivo (marcada ingurgitación yugular al comprimir el área hepática) debe sugerir insuficiencia cardiaca derecha o congestiva (por ej., pericarditis constrictiva). La ausencia de reflujo hepatoyugular en un paciente con hepatomegalia sensible y congestiva es compatible con un bloqueo del drenaje de las venas suprahepáticas por trombosis (síndrome de Budd-Chiari). Ello puede ocurrir con mayor probabilidad en el paciente con policitemia vera o hemoglobinuria paroxística nocturna, así como en la mujer embarazada o que toma anovulatorios. ❱❱ La presencia de una hepatomegalia dolorosa de superficie nodular o irregular debe sugerir la
Figura 6. Contractura de Dupuytren en ambas manos de un paciente con cirrosis hepática de etiología enólica.
48. Datos de laboratorio: pruebas hepáticas alteradas presencia de un tumor primario o metastásico en el hígado. ❱❱ Cuando la hepatomegalia no es dolorosa las posibilidades diagnósticas son distintas en función del carácter liso o irregular de su superficie. En el primero de los casos deben incluirse las enfermedades granulomatosas del hígado y las anomalías por depósito (por ej., esteatosis, glucogenosis o amiloidosis). En el segundo de los casos (superficie irregular), deben plantearse como opciones más plausibles la cirrosis hepática y el hígado metastásico (fig. 7). ❱❱ Finalmente, en el paciente con pruebas hepáticas alteradas, la existencia de hepatomegalia proporciona una clave importante para el diagnóstico cuando ésta se asocia a otros síntomas o signos, entre ellos la presencia de fiebre, ascitis o esplenomegalia. ❱❱ La presencia de fiebre constituye una pista importante, dado que el hígado actúa, en ocasiones, como caja de resonancia de un proceso sistémico de naturaleza granulomatosa (sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin) o genuinamente infecciosa (tuberculosis, brucelosis, fiebre Q). En estos casos, la fiebre es un exponente del cuadro séptico y la hepatomegalia, un signo de afectación secundaria del hígado. Ya se ha mencionado la importancia de este síntoma en el enfermo con SIDA. En tal caso deben entrar en consideración otras infecciones oportunistas: Mycobacterium avium, Citomegalovirus, Coxiella burnetti (fiebre Q) y Candida albicans, entre otros. ❱❱ La esplenomegalia es un signo del examen físico que es más fácil de obtener con el paciente en decúbito lateral derecho. Su presencia es típica del enfermo con cirrosis hepática e hipertensión portal, que presenta, a su vez, signos de hiperesplenismo. Entre la población de inmigrantes, no puede olvidarse la consideración diagnóstica de un paludismo (esplenomegalia tropical) o de una esquistosomiasis, una entidad que causa hipertensión portal con una frecuencia similar a la cirrosis hepática en determinadas áreas geográficas. ❱❱ Finalmente es importante consignar la presencia de ascitis. Su presencia viene sugerida por el signo de la oleada o por la existencia de una matidez a la percusión que cambia con los decúbitos. En nuestro medio, la aparición de asci-
Figura 7. Metástasis hepáticas visibles en la tomografía computarizada del abdomen.
tis constituye con frecuencia el primer signo de descompensación de una cirrosis hepática hasta entonces insospechada. La carcinomatosis peritoneal es la segunda causa de ascitis en nuestro medio y, a menudo, tiene su origen en la extensión peritoneal de un tumor gastrointestinal o del aparato genital femenino. Este diagnóstico debe ser firmemente considerado cuando el resultado del análisis del líquido ascítico obtenido por paracentesis muestra un gradiente seroascítico de albúmina (diferencia entre la concentración sérica de albúmina y la del líquido ascítico) inferior a 1 (fig 8).
Figura 8. Imagen de un tumor de la cola pancreática asociado a la presencia de líquido libre perihepático y periesplénico (ascitis). El análisis del líquido ascítico mostraba un gradiente seroascítico de albúmina < 1, característico de carcinomatosis.
Pruebas de laboratorio Después de la historia clínica y el examen físico, el clínico debe centrar su atención en el tipo de anomalía biológica detectada en las determinaciones
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Sección 6. Hígado analíticas. Desde un punto de vista didáctico y también desde un punto de vista académico, resulta útil clasificar el caso en cinco categorías en función de la magnitud de la alteración y del patrón bioquímico dominante: ❱❱ Patrón predominante de citólisis en el rango de necrosis hepatocelular aguda. ❱❱ Elevación moderada de transaminasas de curso crónico y recurrente. ❱❱ Elevación aislada de bilirrubina.
Hepatitis tóxica En este epígrafe deberían incluirse, no solamente los fármacos capaces de provocar daño hepatocelular por un mecanismo de toxicidad directa, dependiente de la dosis (por ej., paracetamol), o por un mecanismo idiosincrásico, independiente de la dosis (por ej., tuberculostáticos, antiepilépticos, AINEs)4 , sino también determinados productos de herboristería que contienen alcaloides de pirrolicina (té de Jamaica), tóxicos industriales como el cloruro de vinilo o amatoxinas altamente hepatotóxicas como las contenidas en la Amanita phalloides.
❱❱ Elevación aislada de fosfatasa alcalina y/o GGT.
Hepatitis alcohólica
❱❱ Patrón predominante de colestasis.
La hepatitis alcohólica aguda constituye un ejemplo de daño necroinflamatorio agudo que, sin embargo, no suele cursar con una elevación marcada de la actividad aminotransferasa (fig. 9). De hecho, el nivel de AST rara vez se eleva por encima de 300 ui/L. No es infrecuente que el paciente manifieste un cuadro de dolor en hipocondrio derecho, fiebre (38-38,5º C) y leucocitosis (75%). Estos signos podrían sugerir el padecimiento de una colangitis secundaria a una litiasis coledocal. Este hecho podría añadir dificultades al diagnóstico, particularmente cuando el paciente niega el consumo crónico de alcohol y el clínico carece de esta importante información epidemiológica. Algunos datos apoyan de forma típica el diagnóstico de hepatitis alcohólica: 1) la presencia de una relación AST/ALT al menos de 2:1 (en las hepatitis víricas o tóxicomedicamentosas, la ALT suele ser superior a la AST). 2) Una elevación marcada de GGT, un signo inespecífico pero de indudable valor en un contexto clínico apropiado. 3) La elevación del VCM de los hematíes, expresión del déficit de ácido fólico que acompaña a los estados de alcoholismo crónico.
Patrón predominante de citólisis en el rango de una necrosis hepatocelular aguda En esta categoría se incluyen aquellos pacientes que muestran una marcada elevación de la actividad aminotransferasa. Incrementos en los niveles de aspartato-aminotransferasa (AST) y de alaninoaminotransferasa (ALT) por encima de 15-20 veces el rango superior de la normalidad, sugieren el padecimiento de una hepatitis aguda. No es infrecuente que esta elevación pueda superar, incluso, 50 veces el nivel normal. A menudo, este incremento se asocia a una elevación simultánea de los enzimas de colestasis como fosfatasa alcalina y GGT e incluso de la bilirrubina, de tal modo que el paciente puede presentar ictericia franca. Este rasgo, sin embargo, no es necesario para estimar la presencia de un daño necroinflamatorio intenso. Una situación de este tipo debe hacer pensar en las siguientes posibilidades:
Hepatitis vírica aguda No siempre existe un ambiente epidemiológico sugestivo de contagio o inoculación de virus hepatotropos, por lo que resulta obligado realizar una investigación serológica para descartar esta enfermedad, salvo que el contexto clínico oriente desde el principio hacia una etiología distinta. En el momento actual el despistaje de una hepatitis vírica debería incluir a los virus de las hepatitis A, B, C, D y E (el capítulo 49 muestra una guía para la correcta interpretación de los marcadores serológicos de las hepatitis víricas).
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Figura 9. Hepatitis alcohólica aguda. La imagen muestra signos de necrosis e infiltración polimorfonuclear centrolobulillar asociada a esteatosis en el citoplasma de los hepatocitos (cortesía del Dr. Vera).
48. Datos de laboratorio: pruebas hepáticas alteradas Hepatitis isquémica Los estados de bajo gasto que acompañan a situaciones de hipotensión prolongada (shock séptico o hipovolémico), o insuficiencia cardiaca pobremente controlada llegan a comprometer la irrigación de órganos vitales. En situaciones de este tipo, el organismo regula el flujo cerebral, miocárdico y renal, sustrayendo una porción significativa de la volemia del territorio esplácnico (autotransfusión). Ello conduce a una situación de hipoxia y de necrosis hepatocelular que se acompaña de una elevación muy marcada de los niveles de ALT y AST (a menudo más de 50 veces por encima del límite superior de la normalidad)5. No es infrecuente que la hepatitis isquémica vaya acompañada de ictericia, deterioro de la función hepatocelular e hipoglucemia. Muchos casos muestran signos de insuficiencia renal. La mayoría de estos signos revierten en poco tiempo, una vez estabilizada la condición hemodinámica del paciente.
cuente, por tanto, observar una elevación transitoria de los enzimas de “citólisis”, en un rango de “hepatitis aguda” después de un episodio agudo de impactación litiásica de la vía biliar principal. Este hecho es más notable cuando existe un componente colangítico asociado. Ordinariamente se trata de elevaciones transitorias que oscilan entre 10-25 veces el rango normal y que tienden a normalizarse en poco tiempo, una vez resuelto el episodio de oclusión (fig. 10).
Hepatitis autoinmune La hepatitis autoinmune es una entidad infrecuente en nuestro medio, que afecta predominantemente a la mujer y que puede manifestarse con signos de necrosis hepatocelular aguda. Su diagnóstico exige un alto índice de sospecha y debe fundamentarse en la existencia de marcada hipergammaglobulinemia, autoanticuerpos (ANA, ASMA, anti-LKM1; anti-LC1) y la exclusión de otras etiologías. Siempre debe considerarse esta etiología ante un cuadro de hepatitis fulminante en la que no llegan a identificarse marcadores virales, fármacos o toxinas.
Figura 10. Imagen de cálculos coledocales obtenida por colangiografía endoscópica. La impactación de un cálculo en el colédoco distal representa la causa más frecuente de colangitis en nuestro medio y una causa habitual de elevación de transaminasas y de enzimas de colestasis. Obsérvese la presencia de cálculos en el interior de la vesícula.
Enfermedad de Wilson La enfermedad de Wilson debe ser considerada dentro del espectro de entidades capaces de provocar una hepatitis aguda. La probabilidad aumenta cuando se trata de enfermos de menos de 40 años de edad y existe una anemia hemolítica asociada. Algunos casos evolucionan hacia la insuficiencia hepática aguda grave (IHAG).
Colangitis aguda La impactación brusca de un cálculo en el colédoco distal genera un incremento de la presión endoluminal en las vías biliares que, además de comprometer el flujo biliar, elevando la concentración plasmática de los enzimas de colestasis (F. alcalina y GGT), incrementa la permeabilidad de la membrana de los hepatocitos permitiendo el escape de enzimas intrahepatocitarios (AST/ALT). No es infre-
Elevación moderada y persistente de transaminasas En el ámbito de la atención primaria, se plantea con frecuencia la necesidad de evaluar a un paciente que presenta una elevación moderada y sostenida de transaminasas (< 250 ui/L; > 6 meses). Se han postulado distintas estrategias para estudiar este tipo de situaciones. MM Kaplan y Daniel S. Pratt2,6, propone una pauta de actuación que resultaría coste-efectiva en una proporción mayoritaria de casos, teniendo en consideración la prevalencia de las enfermedades que pueden estar implicadas en su patogenia (fig. 11). Los pasos propuestos se desglosan en cuatro niveles o etapas de actuación.
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Sección 6. Hígado Algoritmo de actuación ante hipertransaminasemia crónica (< 250 ui/L > 6 meses) NIVEL 1
Evaluar causas frecuentes de hipertransaminasemia
Revisar consumo de fármacos, tóxicos o drogas, incluyendo enolismo
Evaluar posible hígado graso
Solicitar marcadores de VHB y VHC
Cribado general de hematocromatosis
Anamnesis Exploración física Hallazgos en los análisis (AST/ALT, GGT,VCM)
ECO abdominal
HBsAg, Ac HBc, Ac VHC
Metabolismo del hierro
NIVEL 2
Evaluar posible origen extrahepático de la hipertransaminasemia
Enfermedades musculares
Patología tiroidea
Aldolasa CPK
TSH T3, T4
NIVEL 3
Hepatopatía autoinmune
Inmunoglobulinas Autoanticuerpos (ANA, ASMA, Anti-LKM…)
NIVEL 4
Insuficiencia suprarrenal
Cribado de enfermedad celíaca
Cortisol plasmático basal Estimulación rápida ACTH
Determinación IgA total Ac antitransglutaminasa
Evaluar enfermedad autoinmune o error innato del metabolismo
Enfermedad de Wilsom
Ceruloplasmina Excrección urinaria de cobre Anillo de Kayser-Fleischer ¿Determinación de cobre en el tejido hepático?
Déficit de alfa-1-antitripsina
Niveles ± fenotipo de alfa-1-antitripsina
Plantear biopsia hepática
Figura 11. Pasos a seguir en la evaluación de un paciente con elevación moderada de transaminasas (< 250 ui/l) de curso prolongado (> 6 meses).
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48. Datos de laboratorio: pruebas hepáticas alteradas Primer nivel Las causas más frecuentes de una elevación crónica y moderada de transaminasas se relacionan con el abuso de alcohol, la toxicidad inducida por fármacos, la hepatitis vírica crónica y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA). Por tanto, la investigación inicial de estos pacientes debería valorar estas posibilidades etiológicas. Algunos autores proponen incluir en este nivel el estudio del metabolismo del hierro dada la elevada prevalencia de hemocromatosis primaria en el mundo occidental. Hepatopatía alcohólica El abuso del alcohol constituye una de las causas más frecuentes de elevación asintomática de las transaminasas7. El médico de familia debe estar atento a esta posibilidad etiológica y considerar que con frecuencia los pacientes niegan este extremo. Ya se ha mencionado la importancia que tienen algunas claves para emitir este juicio diagnóstico, entre ellas la existencia de una relación AST/ALT > 2,0, un fenómeno que incide en más del 90% de los pacientes con hepatopatía alcohólica documentada histológicamente. Debe considerarse, no obstante, que una relación AST/ALT > 2,0 puede encontrarse también en casos de EHNA y en algunos casos de hepatopatía crónica por VHC cuando alcanzan el estadio de cirrosis hepática. Aunque la elevación aislada de GGT es un hecho que posee poca especificidad, su elevación dos veces por encima del rango superior de la normalidad en un paciente con un cociente AST/ALT > 2 sugiere fuertemente el diagnóstico de hepatopatía alcohólica. Finalmente, los pacientes con lesiones hepáticas inducidas por alcohol a menudo presentan una infección concomitante por el VHC o el VHB, por lo que su investigación se hace necesaria incluso en el paciente con historia de abuso de alcohol. Fármacos El listado de fármacos capaces de provocar lesión hepatocelular es muy amplio4. Algunos de ellos son de uso muy frecuente en el ámbito de la atención primaria de salud, incluyendo AINEs, tuberculostáticos, algunos antibióticos, y fármacos antiepilépticos. Ya se ha mencionado la importancia de no subestimar el riesgo de hepatotoxicidad de productos de herbolario y de algunas drogas de diseño. Establecer una relación causa-efecto entre la toma de un fármaco y la aparición de lesión hepatocelular puede no ser fácil, particularmente cuando el enfermo toma múltiples fármacos, ingiere alcohol
de forma continuada o presenta otras patologías sistémicas que pueden alterar las pruebas hepáticas. En general, la relación se establece con mayor probabilidad cuando se reúnen tres condiciones: 1) existe constancia de que el enfermo no presentaba anomalías bioquímicas previas a la toma del fármaco. 2) Existen evidencias claras de que las pruebas hepáticas se han alterado inmediatamente (o algún tiempo después) de la ingestión del medicamento, y 3) las anomalías desaparecen o mejoran de un modo significativo tras la retirada del fármaco. Con frecuencia, el clínico se enfrenta al dilema de si debe continuar o no con un tratamiento que considera imprescindible para su enfermo. En una situación de este tipo debe balancearse el riesgobeneficio del tratamiento, evaluando, en lo posible, la magnitud y posible progresión del daño hepatocelular. En algunos casos puede hacerse necesaria una biopsia hepática para discernir este punto. Hepatitis B y C Los virus de las hepatitis B y C constituyen una causa frecuente de transaminasas elevadas en nuestro medio. En los centros de salud es cada día más frecuente la asistencia de inmigrantes que proceden de regiones de Asia, África subsahariana y Europa del este, donde existe una elevada prevalencia de infección por VHB. Atribuir la causa de una hipertransaminasemia a una infección crónica por el VHB implica un conocimiento amplio del significado de los marcadores virales (tabla 3). Especial mención requieren las siguientes consideraciones: ❱❱ La presencia de antiHBs y/o antiHBc con HBsAg negativo implica una infección pasada y un estado de inmunidad permanente. Debe buscarse otra causa que explique la elevación de transaminasas. ❱❱ La presencia de HBsAg y antiHBc en el suero refleja la presencia de una infección crónica por el VHB. En tal caso se hace necesario determinar HBeAg, antiHBe y DNA-VHB para orientar la situación concreta de un paciente determinado. La positividad del DNA-VHB es compatible con un estado de replicación viral activa, con independencia de la positividad o negatividad del HBeAg. De hecho, existe una variante, conocida como hepatitis B mutante o mediterránea, en la que una mutación en la región precore del genoma impide que el HBeAg se exprese en el plasma. Estos pacientes (HBeAg negativo, antiHBe positivo) presentan, no obstante, DNA-VHB (+), expresión inequívoca de replicación viral.
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Sección 6. Hígado TABLA 3. Patrones serológicos hepatitis B. Ag HBs – + + + + – – –
Ac-HBs – – – – + – + +
Ac-HBc IgM IgM IgG IgG + IgG IgG –
Ag HBe +/- + + – +/- – – –
Ac- HBe +/- – – + +/- +/- +/- –
Hepatitis aguda B, periodo ventana Hepatitis aguda B, muy contagiosa Hepatitis crónica B Remisión Hepatitis crónica B o variante mediterránea (confirmar que no hay replicación de DNA-VHB) Seroconversión en curso o HBsAg de un subtipo y anti Hbs heterotípico (infección por dos subtipos distintos) Ex portador, o portador a titulos bajos Remisión hepatitis aguda B Hepatitis curada o postvacunal
Adaptado de García Caamaño M. Marcadores de hepatitis. Guías Clínicas. 2010 [Internet]. Disponible en: http://www.fisterra.com/guias2/mhepatitis.asp
❱❱ Finalmente, un paciente con HBsAg (+) pero que no muestra ningún marcador de replicación viral (HBeAg y DNA-VHB negativos) sólo puede considerarse un portador asintomático (el genoma del VHB se ha integrado en el genoma de los hepatocitos, explicando la codificación y síntesis del HBsAg). La elevación de transaminasas en un paciente de estas características no puede atribuirse a la replicación del VHB, debiendo investigarse otra etiología (fig. 12).
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considerablemente en las últimas décadas, pero debe seguir siendo sospechada en poblaciones de riesgo (por ej., adíctos a drogas por vía iv) (fig. 13).
❱❱ El virus de la hepatitis D (VHD) precisa del VHB para su replicación. Por este motivo, en un paciente HBsAg positivo con elevación de transaminasas, aun sin evidencia de actividad replicativa (DNA-VHB negativo), deberían solicitarse anticuerpos anti-D, dado que una sobreinfección insospechada por el VHD podría ser la causa de las anomalías biológicas detectadas. La prevalencia de esta infección ha disminuido
La hepatitis C representa un problema de primera magnitud a escala mundial8. Se estima que alrededor de un 3% de la población está infectada crónicamente por el VHC. De ahí, que esta etiología deba ser firmemente considerada en cualquier paciente con una elevación sostenida o fluctuante de transaminasas. Aunque la probabilidad de infección aumenta en pacientes con antecedentes de hemotransfusión, diálisis o drogadicción, no debe subestimarse el riesgo de contagio a través de punciones percutáneas inaparentes o insospechadas. La transmisión nosocomial a través del contacto con material médico-quirúrgico no desechable es un hecho claramente reconocido en el momento actual. El diagnóstico precoz de esta enfermedad es impor-
Figura 12. Antígeno del core del VHB en el núcleo de los hepatocitos.
Figura 13. HBsAg en el citoplasma de los hepatocitos. Su presencia es obligada para permitir una sobreinfección por el virus delta (cortesía del Dr. Marigil).
48. Datos de laboratorio: pruebas hepáticas alteradas tante dado que en la actualidad se dispone de tratamientos eficaces que logran erradicar la infección en muchos pacientes. En los no respondedores es igualmente importante establecer un programa de vigilancia que permita identificar las complicaciones a largo plazo de la enfermedad, incluyendo la cirrosis hepática con hipertensión portal, la insuficiencia hepática y el hepatocarcinoma. Ante la sospecha de infección crónica por VHC, el primer paso debería ser solicitar anticuerpos antiVHC. La sensibilidad del procedimiento oscila entre el 92 y el 97%, y su positividad permite confirmar el diagnóstico en los pacientes con factores de riesgo. En los pacientes sin factores de riesgo conocido, debería asegurarse la relación entre la elevación de la actividad aminotransferasa y la infección por el VHC, demostrando la presencia del genoma del virus en la sangre (RNA-VHC) por PCR. En ambos casos (con o sin factores de riesgo) la actividad necroinflamatoria del hígado podría depender de otro factor etiológico (por ej., alcoholismo, enfermedad metabólica o autoinmune), de ahí la importancia en excluir estas etiologías antes de imputar la responsabilidad del trastorno al virus C. Finalmente, la negatividad de los anticuerpos anti-VHC no excluye al 100% la presencia de una infección activa por VHC. Por tanto, en los pacientes con factores de riesgo reconocidos y anti-VHC negativo debería asegurarse la ausencia de infección mediante la determinación del RNA-VHC por PCR. Esteatosis y esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) La esteatosis y (la EHNA) se han convertido en la tercera causa de elevación crónica y moderada de transaminasas en el mundo occidental. Ambas entidades pueden elevar la actividad aminotransferasa, generalmente en un rango inferior a cuatro veces el límite superior de la normalidad e inciden con mayor frecuencia en poblaciones que exhiben algunos factores de riesgo, entre ellos el sexo femenino, la diabetes mellitus y la obesidad. El diagnóstico viene apoyado por el resultado de algunas pruebas de imagen, incluyendo la ultrasonografía, la tomografía computarizada del abdomen y la resonancia magnética. Aunque la sensibilidad de la ecografía es menor, su coste es inferior y no comporta radiación por lo que resulta preferible en primera instancia. Ninguna de las pruebas mencionadas permite distinguir entre esteatosis y esteatohepatitis (en la última existe un componente inflamatorio asociado al depósito de grasa). Discernir entre ambas
situaciones obliga a considerar la realización de una biopsia cuyo resultado podría modificar el planteamiento terapéutico de estos pacientes. Por esta razón, los autores con mayor experiencia únicamente aconsejan biopsiar a los pacientes con mayor probabilidad de presentar formas avanzadas de enfermedad9. Éstos incluyen a los enfermos con estigmas de hepatopatía crónica, esplenomegalia o citopenia (el diagnóstico de cirrosis es más probable en este grupo) o aquellos con un mayor potencial de desarrollar este tipo de lesión, entre ellos los pacientes de más de 45 años de edad con diabetes, obesidad importante o que han sufrido un bypass intestinal para el tratamiento del sobrepeso (fig. 14).
Figura 14. Esteatohepatitis no alcohólica (cortesía del Dr. Vera).
Hemocromatosis hereditaria La hemocromatosis hereditaria (HH) engloba varios trastornos hereditarios del metabolismo que provocan una absorción inapropiadamente alta de hierro, conduciendo a un anormal depósito de hierro en los tejidos y al desarrollo progresivo de complicaciones que incluyen el desarrollo de artropatía, diabetes, hipogonadismo, hiperpigmentación cutánea, miocardiopatía y cirrosis hepática (presentando un mayor riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma). Estas manifestaciones suelen debutar a partir de los 40 años en el varón y algún tiempo después en la mujer (la absorción inapropiada de hierro es parcialmente compensada por las pérdidas menstruales, los embarazos y la lactancia en la mujer). La forma más frecuente de HH es la hemocromatosis asociada a mutaciones del gen HFE (HH-HFE) que presentan una herencia autonómica recesiva, siendo el trastorno genético más frecuentemente observado entre la población caucasiana. No obstante dichas mutaciones tienen una penetrancia inferior al 33%, por lo que es necesario documen-
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Sección 6. Hígado tar la existencia de un aumento de los depósitos de hierro para poder establecer el diagnóstico de HH-HFE. La bases fisiopatológicas de dicha enfermedad se basan en el desarrollo de una mutación del gen de una proteína (HFE) localizado en el cromosoma 6 que, en condiciones normales, frena la incorporación del hierro transportado por la transferrina a las células, produciéndose por lo tanto una disfunción que condiciona un aumento en los depósitos de hierro del organismo. Básicamente existen dos variantes genéticas de este trastorno: 1) el estado homocigoto para la mutación C282Y de los dos alelos del cromosoma 6 (C282Y +/+), que constituye la variante genética más frecuentemente asociada (representa más del 80% de las HH-HFE). 2) El estado heterocigoto en el que uno de los componentes se ve afectado por la mutación C282Y y el otro por la mutación H63D (dobles heterocigotos); no obstante la asociación con la HH-HFE es menor y deben considerarse otras causas de hiperferritinemia más exhaustivamente antes de establecer el diagnóstico de HH10. El diagnóstico de la HH-HFE se basa en la presencia de variantes genéticas compatibles (especialmente homocigosidad para C282Y) en el contexto de un aumento de los depósitos de hierro del organismo, independientemente de la existencia o ausencia de manifestaciones clínicas. En la actualidad pueden utilizarse diferentes estrategias diagnósticas y terapéuticas que han quedado expuestas con mayor detalle en el capítulo 57 de esta obra. Desde el ámbito de la atención primaria de la salud hay que tener en cuenta diversas consideraciones de gran importancia: ❱❱ La elevada prevalencia de este trastorno en la población general. ❱❱ La probabilidad de diagnosticar el problema en un estadío subclínico, cuando el enfermo se halla todavía asintomático y la única manifestación de la enfermedad es una elevación moderada de las transaminasas. La hemocromatosis representa el 3% de las causas de una elevación sostenida y moderada de las transaminasas. ❱❱ El tratamiento de dicho trastorno se basa habitualmente en la realización de flebotomías o en determinados casos en la utilización de quelantes del hierro, de manera que su indicación precoz puede evitar el desarrollo de la enfermedad y de los síntomas asociados.
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❱❱ La expresión plurisintomática de la enfermedad que puede afectar a diversos órganos, incluyendo el hígado, páncreas, articulaciones, corazón, hipófisis y gónadas. Estas cuatro consideraciones obligan a implementar en el médico práctico un elevado índice de sospecha clínica, incluyendo, a los familiares de primer grado del caso índice. La Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado (AASLD) recomienda llevar a cabo una búsqueda intencionada de esta enfermedad en los grupos de población descritos en la tabla 4 y describe la pauta de actuación en estos casos 11. En resumen, la hemocromatosis debe ser firmemente considerada como una posibilidad diagnóstica ante todo paciente con elevación moderada y asintomática de transaminasas, debiendo incluir en la batería de pruebas iniciales el índice de saturación de transferrina y los niveles de ferritina sérica para valorar los depósitos de hierro del organismo. Si finalmente se llega al diagnóstico de HH-HFE
TABLA 4. Grupos de población en los que se recomienda la búsqueda intencionada de hemocromatosis primaria. ❱❱ Pacientes sintomáticos • Signos de enfermedad hepatocelular de causa no aclarada que muestran anomalías en uno o más marcadores del metabolismo del hierro. • Diabetes mellitus tipo II particularmente cuando se asocia a hepatomegalia, elevación de transaminasas, enfermedad cardiaca atípica o disfunción sexual de comienzo precoz. • Artropatía de comienzo precoz, enfermedad cardiaca y disfunción sexual en el varón.
❱❱ Pacientes asintomáticos • Conocimiento de un pariente de primer grado con hemocromatosis confirmada. • Personas que presentan alteraciones en el metabolismo del hierro descubiertas de modo casual o accidental. • Personas con elevación inexplicada de los enzimas hepáticos, hepatomegalia de causa no aclarada o ausencia de realce adecuado del parénquima hepático en el curso de una TAC abdominal después de la administración de contraste. American Association for the Study of Liver Diseases. Tavil AS, ed. Hepatology 2001, 33: 1321.
48. Datos de laboratorio: pruebas hepáticas alteradas en algunas miopatías congénitas o adquiridas (polimiositis) o bien inmediatamente después de un trabajo muscular considerable como ocurre en los corredores de grandes distancias. En todas estas circunstancias suele existir una elevación simultánea de CPK, aldolasa y LDH. Su determinación puede ser útil para excluir un origen muscular del trastorno.
Figura 15. Imagen histológica de una hemocromatosis. La biopsia hepática es necesaria en los pacientes homocigotos que presentan una edad > 40 años, ferritina > 1.000 o elevación de la actividad aminotransferasa y en los casos en los que no se logra identificar la mutación característica del gen HFE, cuando se hace necesario diferenciar esta entidad de otras condiciones que cursan con hemosiderosis (hemocromatosis secundaria).
debe realizarse un cribado de los familiares de primer grado, especialmente en los hermanos e hijos dado el riesgo de padecer dicho trastorno genético
Segundo nivel Las causas más frecuentes de hipertransaminasemia moderada (ALT < 250 ui/L) incluyen, como ya se ha mencionado, el alcoholismo, la toxicidad farmacológica o por drogas, los virus de las hepatitis B y C, la esteatosis y la hemocromatosis. Una vez exploradas estas posibilidades, se plantea la disyuntiva de si evaluar otras enfermedades hepatocelulares infrecuentes o investigar otras fuentes insospechadas de elevación de transaminasas. Éstas incluirían básicamente algunas enfermedades frecuentes del músculo estriado y del tiroides y, menos frecuentemente, la enfermedad celíaca y la insuficiencia suprarrenal2. Todas estas entidades pueden elevar la actividad aminotransferasa, por distintos mecanismos, y podrían pasar desapercibidas, incluso en un medio especializado en que la atención suele centrarse exclusivamente en la detección de enfermedades específicas del hígado (véase más adelante). El médico de familia, que posee una visión de conjunto del problema (y de los antecedentes del enfermo) sería, por tanto, el más idóneo para considerar las siguientes posibilidades, antes de derivar el caso a una consulta de hepatología. ❱❱ Enfermedades que afectan al músculo. El músculo estriado es una fuente, a menudo insospechada, de elevación de transaminasas, especialmente de la AST, motivo por el cual suele acompañarse de una relación AST/ALT > 1. Así ocurre
❱❱ Patología tiroidea: tanto el hipotiroidismo como el hipertiroidismo pueden elevar la actividad aminotransferasa. La determinación de la TSH y de las hormonas tiroideas está plenamente justificada en esta etapa de la investigación. ❱❱ La enfermedad celíaca es un trastorno genéticamente determinado que provoca cambios morfológicos en la mucosa intestinal que conducen a un estado de malabsorción. Aunque su prevalencia es alta y llega a afectar a 1 de cada 100 personas en determinadas áreas geográficas, su expresión clínica puede ser oligosintomática o asintomática, requiriendo un elevado índice de sospecha clínica para su detección y diagnóstico. Elevaciones moderadas de transaminasas (2-4 veces el límite superior de la normalidad) han sido descritas en los enfermos celíacos, por lo que existe acuerdo unánime en investigar esta posibilidad en todo paciente con elevación inexplicable de estos enzimas y, muy en particular, ante cualquier rasgo clínico sospechoso (por ej., anemia ferropénica de larga evolución, aftas bucales, diabetes tipo 1, depresión u osteoporosis). El cribado puede realizarse de un modo sencillo mediante la determinación de anticuerpos antiendomisio de tipo IgA y antitransglutaminasa. La negatividad de estas determinaciones serológicas no excluye el diagnóstico de enfermedad celíaca. De hecho, en determinados estadíos histológicos (Marsh 0, I y II) es muy frecuente que estos marcadores sean negativos. En tal caso, si la sospecha clínica es fundada, es pertinente investigar los haplotipos DQ2 y DQ8 del sistema HLA. Si éstos son compatibles, debería solicitarse una biopsia del duodeno para determinar la presencia o ausencia de rasgos histológicos característicos de celiaquía. La «hepatitis celíaca» mejora notablemente e incluso llega a desaparecer cuando se retira el gluten de la dieta. ❱❱ La insuficiencia suprarrenal debida a enfermedad de Addison u otras causas pueden elevar el nivel de transaminasas entre 1,5 y 3 veces, normali-
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Sección 6. Hígado
Figura 16. La enfermedad celíaca debe ser considerada en los pacientes con elevación no aclarada de transaminasas, particularmente si existen otros rasgos sospechosos (retraso del crecimiento en la infancia, diarrea, ferropenia, osteoporosis o depresión). La figura muestra el caso de una mujer de 24 años que presentaba una hipertransaminasemia de curso prolongado asociada a diarrea, ferropenia y déficit de folato. Obsérvese el patrón radiológico característico de un estado malabsortivo con dilatación y fragmentación de asas y la atrofia grave de las vellosidades en el examen histológico.
zándose poco tiempo después de haber iniciado el tratamiento adecuado. Otros datos de laboratorio como la existencia de una hiponatremia o hiperpotasemia no explicadas, así como la determinación del cortisol plasmático basal y la estimulación rápida con ACTH pueden confirmar la sospecha diagnóstica. ❱❱ En pacientes con anorexia nerviosa se ha descrito un aumento de aminotransferasas hasta en un 12% de los casos, habitualmente relacionado con aquellas situaciones con un bajo índice de masa corporal.
Tercer nivel Una vez excluidas las causas frecuentes de hepatopatía crónica y las causas de hipertransaminasemia no hepática, el siguiente paso en la investigación es considerar la posibilidad de una enfermedad autoinmune y algunas causas de hepatitis crónica de base genética, la enfermedad de Wilson y el déficit de alfa-1-antitripisina. Esta fase de la investigación debe llevarse a cabo en un medio especializado. Hepatitis autoinmune La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad inflamatoria crónica del hígado de causa desconocida en la que se postula que la conjunción de desencadenantes ambientales, la alteración de mecanismos de inmunotolerancia y una predisposición genética inducen una respuesta mediada por linfocitos T contra antígenos hepáticos, producien-
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do una reacción necroinflamatoria y fibrótica del parénquima hepático. La HAI es una entidad rara, pero no excepcional, con una prevalencia estimada de 11-17 casos/ por cada 100.000 habitantes y una incidencia de 1,9 casos por 100.000 habitantes/año en los países del norte de Europa. Esta patología debe ser considerada en cualquier paciente que muestra pruebas hepáticas alteradas de origen no aclarado dado el amplio espectro clínico de esta entidad, abarcando desde formas asintomáticas hasta cuadros de insuficiencia hepática aguda. Es importante sospechar esta condición clínica, dado que su mortalidad puede alcanzar hasta el 40% en los seis meses siguientes al diagnóstico cuando se trata de formas graves sin tratamiento. Entre los que sobreviven, el 40% llegan a desarrollar una cirrosis hepática con hipertensión portal, lo que justifica que la hepatitis autoinmune represente entre 2-4% de las indicaciones de trasplante hepático en Europa. El diagnóstico de HAI entraña serias dificultades. De hecho, en algunos casos, el diagnóstico puede establecerse con seguridad mientras que en otros, únicamente puede formularse un diagnóstico de probabilidad y recurrir a métodos de puntuación o scores. Basados en las recomendaciones del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune y en las guías de práctica clínica de la AASLD12,13, el diagnóstico de hepatitis crónica autoinmune puede establecerse con seguridad cuando se reúnen las siguientes condiciones:
48. Datos de laboratorio: pruebas hepáticas alteradas ❱❱ La presencia de síntomas y signos clínicos compatibles.
un capítulo monográfico a la hepatitis autoinmune (cap 51).
❱❱ Pruebas hepáticas alteradas con un patrón predominante de citólisis y una elevación policlonal de gammaglobulinas (o de IgG) > 1,5 veces el valor normal.
Enfermedad de Wilson
❱❱ Presencia de ANA, ASMA, anti-LKM-1,o antiLC1. ❱❱ Histología compatible: evidencia de necrosis erosiva periportal con o sin aumento de células plasmáticas en el espacio porta y ausencia de lesiones biliares, granulomas o alteraciones claramente sugestivas de una entidad distinta. ❱❱ Exclusión de otras causas de daño necroinflamatorio hepatocelular, incluyendo: 1. Errores innatos del metabolismo: enfermedad de Wilson, déficit de alfa-1-antitripsina y hemocromatosis. 2. Ausencia de infección por los virus de las hepatitis A, B y C. 3. Ingesta diaria de alcohol < 25 g y ausencia de contacto reciente con fármacos hepatotóxicos. De acuerdo con estos criterios, la recomendación en cualquier paciente con transaminasas elevadas, sin otra causa evidente que la explique, es solicitar niveles de gammaglobulina en el suero (80% de los pacientes presentan hipergammaglobulina). Si éstos se hallan elevados 1,5-2 veces por encima del rango normal deberían solicitarse ANA, ASMA y anti-LKM1. Los pacientes con hipergammaglobulinemia y elevación de autoanticuerpos deberían ser biopsiados para confirmar el diagnóstico. Los pacientes (especialmente mujeres) sin marcadores serológicos de infección vírica, que no muestran hipergammaglobulinemia ni elevación de autoanticuerpos también deberían ser biopsiados, dado que hasta un 20% de los casos de hepatitis autoinmune no muestran autoanticuerpos en el momento de su presentación. Numerosos estudios controlados y aleatorizados han demostrado que la administración de corticoesteroides asociados o no a azatioprina logran mejorar tanto los síntomas, como las anomalías de laboratorio, los hallazgos histológicos y la supervivencia. Otros tratamientos como la budesonida pueden incorporarse progresivamente en la práctica clínica debido a la menor tasa de efectos secundarios en comparación con los corticoides clásicos. La presente edición dedica
La enfermedad de Wilson es una entidad genéticamente determinada (mutaciones del gen ATP7B) que provoca un déficit en la excreción biliar de cobre conduciendo a un acúmulo progresivo de cobre en el hígado y en otros órganos. Clínicamente puede manifestarse como una hepatopatía (con un amplio espectro clínico), una enfermedad neurológica progresiva o una enfermedad psiquiátrica. Aunque su prevalencia es baja (30 casos por millón de habitantes), debe ser sospechada en todo paciente de edad inferior a 55 años que presenta elevación crónica de transaminasas sin otra causa aparente. El diagnóstico viene sugerido por la presencia de niveles de ceruloplasmina inferiores a 20 mg/dL (85% de los casos), la demostración de una excreción urinaria de cobre superior a 100 µg (> 40 µg comienza a resultar sospechoso) y la existencia del anillo corneal de Kayser-Fleischer (su ausencia no excluye la enfermedad). La determinación de cobre en el tejido hepático es la prueba más fiable, por lo que debe practicarse en todos los casos en que el diagnóstico no sea incuestionable y en todos los pacientes jóvenes, siguiendo las recomendaciones de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades del Hígado14. Los pacientes con enfermedad de Wilson presentan una concentración de cobre superior a 250 µg/g de tejido hepático. Algunas enfermedades, como la cirrosis biliar primaria (c.b.p), pueden provocar un acúmulo de cobre en el parénquima hepático similar al observado en la enfermedad de Wilson (habitualmente entre 50 y 250 µg/g de tejido hepático). En estos casos pueden ser necesario el estudio de mutaciones del gen ATP7B. No obstante, en la c.b.p. suele existe una colestasis crónica que constituye un claro rasgo diferencial. Déficit de alfa-1-antitripsina El déficit de alfa-1-antitripsina (α1-AT) es una causa inusual de enfermedad hepática crónica. Sin embargo, debe ser incluida entre las enfermedades a considerar entre los pacientes que presentan pruebas hepáticas alteradas de causa no aclarada. Se trata de un trastorno hereditario que determina la presencia de niveles descendidos de α1-AT, un inhibidor de la elastasa polimorfonuclear cuyo déficit permite a esta última la destrucción de la elastina en el pulmón, siendo causa de enfisema. Se estima que una proporción no despreciable de
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Sección 6. Hígado enfermos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica padecen este trastorno sin haber sido diagnosticados. Entre las manifestaciones extrapulmonares de la enfermedad se incluyen la afectación del hígado, de la piel (paniculitis) y del riñón (glomerulonefritis). La enfermedad hepática no tiene la misma patogenia que la enfermedad pulmonar y no depende de la ausencia del efecto inhibidor de la α1-AT sobre proteasas, sino de su acúmulo intrahepatocitario. Éste puede abocar a distintas formas de expresión clínica, incluyendo hepatitis neonatal, cirrosis y hepatocarcinoma. Aunque la mayoría de los casos inciden en la población infantil y en adultos jóvenes, se han llegado a diagnosticar casos en edades más avanzadas (fig. 17). El diagnóstico debe sospecharse ante las siguientes situaciones: 1) personas con enfisema pulmonar de menos de 45 años, especialmente si no existe una historia de abuso de tabaco (o su consumo es mínimo); 2) historia familiar de enfisema y/o enfermedad hepática, especialmente cirrosis o hepatoma, sin una etiología clara, y 3) signos o síntomas de hepatopatía crónica sin causa aparente. Ante la presunción diagnóstica deben solicitarse niveles de α1-AT: su concentración plasmática habitual oscila entre 20 y 53 µmol (150350 mg/dl). Niveles por debajo de 11 µmol (80 mg/ dL) son compatibles con un déficit severo de α1-AT con riesgo elevado de originar enfisema pulmonar. En los casos en los que se detecte un descenso de los niveles de α1-AT debe estudiarse el fenotipo para poder establecer un diagnóstico si se detecta un fenotipo PiZZ 15. La realización de una biopsia hepática, aunque no se recomienda de manera universal, proporciona información de gran valor para conocer el estadio de la enfermedad, pudiendo observarse el acúmulo de alfa-1-AT en forma de inclusiones globulares PAS-positivas (fig. 17).
Figura 17. Déficit de alfa-1-antitripsina. Pueden observarse típicas inclusiones globulares PAS positivas en los hepatocitos periportales (cortesía del Dr. Vera).
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Biopsia hepática Con alguna frecuencia se plantea la disyuntiva de recurrir a una biopsia hepática o seguir una conducta expectante ante un paciente con alteración de las pruebas hepáticas de causa no aclarada tras la realización una historia clínica y un examen físico detallado, estudios bioquímicos, serológicos y pruebas de imagen que no han logrado esclarecer el diagnóstico. Aunque resulta admisible mantener una conducta expectante en aquellos pacientes con elevaciones muy discretas de las transaminasas (< 2 veces), a menudo el médico acaba por indicar una biopsia hepática para descartar otras causas insospechadas de enfermedad hepática. No es infrecuente, en este contexto, descubrir una alteración sistémica que altera el perfil hepático o entidades inusuales como la dilatación aislada de los sinusoides hepáticos, a menudo asociada al consumo de anovulatorios (fig. 18), la hiperplasia nodular regenerativa (frecuentemente asociada a una elevación de fosfatasa alcalina), e incluso una EHNA no detectada con anterioridad. No obstante deben sopesarse cuidadosamente los riesgos y beneficios de una biopsia hepática, indicando su realización de manera individualizada16.
Elevación aislada de bilirrubina La elevación aislada de la bilirrubina constituye un hallazgo que se observa con relativa frecuencia en determinados pacientes a quienes se les ha indicado un análisis rutinario. No es infrecuente que este hallazgo suscite una inquietud desmedida, no solamente en el paciente, sino en su propio médico. Realmente, una elevación aislada de la bilirrubina, sin otras pruebas hepáticas alteradas, traduce, en la gran mayoría de los casos, una alteración menor
Figura 18. Dilatación sinusoidal perivenular en una paciente de 30 años que había tomado anovulatorios por tiempo prolongado y que mostraba elevaciones discretas de AST y ALT no explicadas por otra causa.
48. Datos de laboratorio: pruebas hepáticas alteradas relacionada con el metabolismo hepático de este pigmento. Brevemente, las elevaciones de bilirrubina en el plasma pueden obedecer a una producción excesiva o a un fallo en los mecanismos de captación, transporte y conjugación del pigmento. El primer paso ante una elevación de bilirrubina plasmática es determinar si la hiperbilirrubinemia es predominantemente conjugada o no conjugada. Las hiperbilirrubinemias no conjugadas pueden explicarse por una sobreproducción de bilirrubina que desborda la capacidad de los mecanismos de conjugación hepatocelular, como ocurre en las anemias hemolíticas o en los casos de eritropoyesis ineficaz (niveles generalmente inferiores a 5 mg/ dL) o por un problema en los mecanismos de captación y/o conjugación del pigmento en el retículo endoplásmico liso, como ocurre en la enfermedad de Gilbert o en la enfermedad de Criggler-Najjar en sus dos variantes (I y II). Cuando lo hiperbilirrubinemia se desarrolla a expensas de la fracción conjugada, únicamente cabe pensar en un problema en el transporte intrahepatocitario desde el retículo endoplásmico hasta el polo biliar del hepatocito (síndromes de DubinJohnson y Rotor) o en una dificultad en la excreción y drenaje de la bilis (colestasis). En el último caso asistimos a una elevación simultánea de algunos enzimas que ordinariamente se eliminan a través de las vías biliares (fosfatasa alcalina y GGT). Una descripción más detallada de estas condiciones clínicas se describe en el capítulo 10 (ictericia/colestasis).
Elevación aislada de fosfatasa alcalina y/o gammaglutamil transpeptidasa Fosfatasa alcalina La elevación de fosfatasa alcalina (FA) en el suero no siempre traduce un trastorno hepatocelular. De hecho, existen otras fuentes de producción de esta enzima (isoenzimas), incluyendo el hueso, el intestino, la placenta y algunos tumores. Es habitual encontrar elevaciones de fosfatasa alcalina en el suero de la mujer embarazada durante el tercer trimestre del embarazo reflejando el paso de la FA placentaria a la sangre. Los adolescentes en fase de crecimiento y las mujeres en edad menopáusica también presentan elevaciones plasmáticas de la fosfatasa alcalina de origen óseo. A su vez, la isquemia mesentérica aguda puede cursar con elevaciones de la fosfatasa alcalina cuando la hipoxia intestinal ha evolucionado hacia la necrosis
gangrenosa del intestino. En tal caso suele haber una elevación de otras enzimas como la LDH y la amilasa, así como una leucocitosis llamativa. Afirmar que una elevación de FA tiene su origen en un problema hepático requiere la demostración, por electroforesis, de que corresponde al isoenzima específico o demostrar la coexistencia de un incremento de otras enzimas de colostasis como la 5´nucleotidasa o la gammaglutamiltranspeptidasa, que se elevan de forma paralela cuando el origen del trastorno se localiza en el hígado; en caso contrario deberá investigarse la posibilidad de patología ósea como causante de dicha elevación (enfermedad de Paget, hiperparatiroidismo, metástasis óseas, etc.). La tabla 5 muestra las causas más frecuentes de elevación de FA de origen hepatobiliar. Éstas incluyen la litiasis coledocal, la colangitis esclerosante primaria y los procesos infiltrativos del hígado, incluyendo las metástasis y la presencia de granulomas. El protocolo a seguir una vez confirmado el origen hepatobiliar comienza con la realización de una ecografía hepatobiliar y una determinación de anticuerpos antimitocondriales (AMA) (especialmente en la mujer). La positividad de los AMA obliga a considerar el diagnóstico de una cirrosis biliar primaria y realizar una biopsia hepática. El examen
TABLA 5. Causas frecuentes de elevación de la fosfatasa alcalina de origen hepatobiliar.
❱❱ Lesiones ocupantes de espacio en el parénquima hepático.
• Tumores primarios o metastásicos. • Lesiones quísticas. • Hiperplasia nodular regenerativa. ❱❱ Obstrucción total o parcial de la vía biliar principal (por ej., litiasis coledocal).
❱❱ Colangitis esclerosante primaria. ❱❱ Cirrosis biliar primaria. ❱❱ Presencia de granulomas en el hígado. • • • • • • • • • • • •
Sarcoidosis. Enfermedad de Hodgkin. Tuberculosis. Brucelosis. Fiebre Q. Tularemia. Infección por Salmonella. Sífilis. Histoplasmosis. Mononucleosis infecciosa. Infección por CMV. Candidiasis.
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Sección 6. Hígado con ultrasonidos puede informar de la presencia de una dilatación del árbol biliar. En tal caso deben indicarse otras pruebas de imagen (TC, colangio-RMN o CPRE, según los casos) para discernir la naturaleza y nivel de la obstrucción. Cuando el origen del problema es un cálculo coledocal, puede llevarse a cabo su extracción a través de una esfinterotomía endoscópica. A menudo, la obstrucción del colédoco es suficiente para reflejar cambios enzimáticos en el plasma, pero no para provocar una dilatación visible por US. Por tanto, la ausencia de dilatación de las vías biliares no excluye al 100% la presencia de un obstáculo en las mismas y, a menudo, se requiere comprobar su permeabilidad mediante colangio-RMN o colangiografía endoscópica, antes de sugerir la realización de una biopsia hepática. En otras ocasiones, el examen con US indica la presencia de un proceso infiltrativo (por ej., metástasis hepáticas) que justifican la elevación de FA. Otros procesos infiltrativos de naturaleza granulomatosa (por ej., sarcoidosis, enfermedad de Hodgkin o TBC) pueden demostrarse por el examen histológico del hígado. En definitiva, la biopsia del hígado sólo debe plantearse ante la presencia de AMA positivos, para confirmar el padecimiento de cirrosis biliar primaria, y en aquellos casos en los que el contexto clínico y el examen ecográfico no apoyan la presencia de un obstáculo mecánico en el árbol biliar (por ej., litiasis coledocal o cáncer de páncreas).
Gammaglutamiltranspeptidasa La gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) es una enzima que se encuentra en los hepatocitos y en las células epiteliales de los conductos biliares. De ahí su elevada sensibilidad para la detección de problemas hepatobiliares. Sin embargo carece de especificidad, no siendo infrecuente encontrar elevaciones moderadas de esta enzima en otras condiciones clínicas (tabla 6). A menudo, la elevación de GGT constituye un signo de inducción enzimática que aparece en respuesta a la administración de determinados fármacos, entre ellos algunos barbitúricos y antiepilépticos como fenitoína. Igualmente, la elevación de GGT permite sospechar abuso de alcohol, en un contexto apropiado. Ciertamente, la ingesta alcohólica es más probable si el enfermo muestra otros marcadores positivos como una elevación concomitante de AST o una relación AST/ALT > 1,5. Ya se ha mencionado la importancia de una elevación de la GGT para confirmar el origen hepático de una elevación de fosfatasa alcalina. Fuera
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de estos contextos, una elevación aislada de GGT no constituye un fiel reflejo de daño hepatobiliar.
Patrón predominante de colestasis La colestasis es un término que traduce la existencia de un bloqueo o supresión del flujo biliar que impide de forma total o parcial la llegada de bilis al duodeno. En estos casos el perfil hepático constituye un reflejo de la dificultad existente para la excreción biliar de aquellos productos que en condiciones normales son eliminados por la bilis: sales biliares, bilirrubina conjugada, fosfatasa alcalina, 5´nucleotidasa, GGT y colesterol. La elevación aislada de fosfatasa alcalina y de GGT sin hiperbilirrubinemia (colestasis anictérica o disociada) traduce la existencia de un bloqueo parcial en la excreción biliar y limita el espectro de posibilidades etiológicas a procesos infiltrativos (metástasis hepáticas, enfermedades granulomatosas), obstrucciones parciales del colédoco por litiasis, colangitis esclerosante y cirrosis biliar primaria (véase el apartado anterior: elevación aislada de FA y GGT). La elevación concomitante de bilirrubina determina que el paciente con un síndrome colestásico presente síntomas o signos clínicos más expresivos incluyendo la aparición de ictericia, coluria y acolia o hipocolia, signos que ordinariamente no aparecen en las colestasis disociadas. En estos casos el diagnóstico diferencial es más amplio y el objetivo primordial es comprobar si la causa que subyace en el trastorno reside en el hígado (colestasis intrahepática) o en las vías biliares extrahepáticas (colestasis extrahepática). Discernir este punto constituye un reto importante que requiere de una historia y examen físico minuciosos y de una adecuada interpretación del resto de las pruebas complementarias incluyendo las
TABLA 6. Causas frecuentes de elevación de gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) en el suero
❱❱ Enfermedades del páncreas ❱❱ Infarto agudo de miocardio ❱❱ Insuficiencia renal ❱❱ Enfermedad pulmonar obstructiva crónica ❱❱ Diabetes ❱❱ Alcoholismo ❱❱ Medicaciones • Fenitoína • Barbitúricos
48. Datos de laboratorio: pruebas hepáticas alteradas pruebas de laboratorio y pruebas de imagen apropiadas. Como ya se ha mencionado, el examen con ultrasonidos constituye la piedra angular del estudio inicial, debiendo orientar el resto de las exploraciones en función del contexto clínico y los datos aportados por la ecografía. Debe insistirse en que la ausencia de dilatación del árbol biliar no excluye totalmente un origen extrahepático. De hecho, es habitual este hallazgo en los casos de obstrucción parcial del colédoco por litiasis o cuando existe un componente fibrótico periductular que impide la dilatación de las vías biliares como ocurre en la cirrosis hepática o la colangitis esclerosante primaria. Estas entidades pueden ser causa de falsos negativos en casos de colestasis extrahepática. Por este motivo, la evaluación de un enfermo con un patrón de colestasis debe ponderar en su justa medida todos los datos proporcionados por la historia y examen físico, antes de decidir la conducta a seguir en cada caso concreto (fig. 19). El lector encontrará
información más amplia de las condiciones clínicas responsables de este síndrome en el capítulo correspondiente.
Resumen La alteración de las pruebas de laboratorio relacionadas con el perfil hepático es un hecho muy común tanto en el ámbito de la atención primaria como en el ámbito hospitalario. La probabilidad de obtener un diagnóstico preciso aumenta con la realización de una historia clínica bien documentada y la consideración de las circunstancias que acompañan a su descubrimiento. La magnitud de la alteración, así como la duración del problema y el patrón bioquímico predominante (citólisis o colestasis), son esenciales para orientar la estrategia a seguir en cada caso. La hepatitis vírica, la toxicidad por fármacos, el abuso de alcohol y la esteatohepatitis no alcohólica constituyen, hoy en día, las causas más
Algoritmo de actuación en el enfermo con un patrón bioquímico de colestasis.
Revisar fármacos Ecografía
Vías biliares no dilatadas
Vías biliares dilatadas
Anticuerpos antimitocondriales (AMA)
Evaluar naturaleza y nivel de la obstrucción mediante pruebas de imagen (TAC-Colangio-RMN, CPRE)
+
Biopsia hepática
–
Contexto clínico sugestivo de colestasis extrahepática
No
Sí
Figura 19 Algoritmo de actuación en el enfermo con un patrón bioquímico de colestasis.
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Sección 6. Hígado frecuentes de pruebas hepáticas alteradas en el ámbito de la atención primaria de salud 17,18.
Bibliografía 1. Sánchez Tapias JM. El enfermo con hipertransaminasemia. Interpretación y actitud a seguir. En: Montoro M, Bruguera M, Gomollón F, Santolaria S, Vilardell F (eds). Principios Básicos de Gastroenterología para Médicos de Familia. 2ª edición. Jarpyo editores. Madrid, 2002: 511-26. 2. Kaplan MM. Approach to the patient with abnormal liver function tests. UpToDate 2010®. 3. Larrey D. Hepatotoxicity of herbal remedies. J Hepatol 1997; 26 Suppl 1:47-51. 4. Lewis JH. Drug Induced Liver Disease. Gastroenterol Clin North Am 1995; 24: 739-1094. 5. Strassburg CP. Shock liver. Best Practice and Research Clinical Gastroenterology 2003;17: 36981. 6. Pratt DS, Kaplan MM. Exámenes básicos de laboratorio. En: Montoro M, Bruguera M, Gomollón F, Santolaria S, Vilardell F (eds). Principios Básicos de Gastroenterología para Médicos de Familia. 2ª edición. Jarpyo Editores. Madrid, 2002:57- 70. 7. Arteel G, Marsano L, Méndez C, Bentley F, McClain CJ. Advances in alcoholic liver disease. Best Practice and Research. Clinical Gastroenterology 2003: 17: 625-47. 8. Alberti A, Benvegnù L. Management of hepatitis C. Journal of Hepatology 2003; 38: S104S118. 9. American Gastroenterological Association medical position statement: nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;123:1702-4. 10. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for HFE Hemo-
722
chromatosis. J Hepatol (2010). doi: 10.1016/j. jhep.2010.03.001 11. Tavill AS; American Association for the Study of Liver Diseases; American College of Gastroenterology; American Gastroenterological Association. Diagnosis and management of hemochromatosis. Hepatology 2001;33:1321-8. 12. Álvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999; 31:929-38. 13. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EL, Mieli-Vergani G, Vergani D, Vierling JM; American Association for the Study of Liver Diseases. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010;51:2193-213. 14. Roberts EA, Schilsky ML; American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology 2008; 47:2089-111. 15. Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in alpha 1-antitrypsin deficiency: a review. Am J Gastroenterol 2008; 103(8):2136-41. 16. Rockey DC, Caldwell SH, Goodman ZD, Nelson RC, Smith AD; American Association for the Study of Liver Diseases. Liver biopsy. Hepatology 2009; 49:1017-44. 17. Green RM, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002; 123:1367–84. 18. American Gastroenterological Association medical position statement: Evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002; 123: 136-46.
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Hepatitis vírica aguda Miguel Bruguera Servicio de Hepatología. Hospital Clínic, Barcelona Departamento de Medicina. Universidad de Barcelona
La hepatitis vírica aguda es una enfermedad infecciosa del hígado causada por distintos virus que replican en los hepatocitos, caracterizada por necrosis hepatocelular e inflamación. El cuadro clínico y las lesiones histológicas originadas por los diferentes agentes etiológicos son prácticamente idénticos, aunque existen diferencias en el mecanismo de transmisión de la infección, el periodo de incubación y la evolución de la enfermedad y, sobre todo, en los marcadores serológicos que permiten reconocer el agente responsable.
Etiología En la actualidad se conocen 5 tipos etiológicos de hepatitis vírica causada por virus hepatotropos: hepatitis A, hepatitis B, hepatitis D (delta), hepatitis C y hepatitis E (tabla 1). Otros virus pueden afectar al hígado y causar en ocasiones manifestaciones de hepatitis, aunque estos agentes afectan primariamente otros órganos. Entre ellos se incluyen el virus de Epstein-Barr, el citomegalovirus, el virus del herpes simple, el virus varicela-zóster y el parvovirus B 19.
Virus de la hepatitis A (VHA) Pertenece al género Heparnavirus (de HepaRNA-virus) y contiene un RNA lineal y un único antígeno. A diferencia de otros enterovirus, no tiene replicación intestinal, sino sólo en el citoplasma de los hepatocitos. El virus se excreta por la bilis y, por tanto está presente en las heces de los pacientes infectados desde el final del periodo de incubación hasta los primeros días después de la aparición de los síntomas.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Describir someramente los agentes causales de hepatitis vírica y la respuesta serológica que inducen en la persona infectada.
❱❱
Proporcionar recursos para efectuar el diagnóstico clínico de una hepatitis aguda y la identificación del agente causal.
❱❱
Facilitar criterios de prevención y tratamiento.
1.
K off RS. Hepatitis A. Lancet 1998;351: 16431649.
2.
L ee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997;337:1733-1745.
3.
P oynard T, Yuen M-F, Ratziu V, Lai CL. Viral hepatitis C. Lancet 2003;362:2095-2100.
REFERENCIAS CLAVE
Virus de la hepatitis B (VHB) Pertenece a una categoría de virus animales denominada Hepadnavirus (de Hepa-DNA-virus) junto al virus de la hepatitis de la marmota, el de la hepatitis de la ardilla terrera y el de la hepatitis del pato de Pekín. Se caracterizan por poseer una envoltura lipoproteínica (antígeno de superficie de la hepatitis B, HBsAg) y una nucleocápside (antígeno del core de la hepatitis B, HBcAg). En el interior de ésta se sitúa una doble cadena helicoidal de DNA, que posee 4 genes, y una DNA-polimerasa. La infección por el VHB determina no sólo la producción en el hígado de viriones completos, sino también una gran producción de partículas in-
H Í G A D O 723
Sección 6. Hígado TABLA 1. Características de los virus de la hepatitis Virus
Ácido Familia Transmisión nucleico
Cronicidad
VHA RNA picornavirus (heparnavirus)
fecal – oral (agua, comida contacto personapersona)
4 semanas (2 a 7)
no
VHB DNA hepadnavirus
parenteral y sexual
10 semanas (4 a 24)
5% (recién nacidos 90%)
VHC RNA flavivirus
parenteral y sexual
5 semanas (3 a 12)
70%
VHD
RNA
virus satélite
igual queVHB
igual que VHB
sí en sobreinfección
VHE
RNA
calicivirus
fecal – oral
6 semanas
no (2 a 9)
completas (con capacidad inmunogénica pero no infecciosa) constituidas exclusivamente por HBsAg y la liberación a la sangre de un antígeno soluble ligado al HBcAg, denominado antígeno E (HBeAg). Existe una variante del VHB que no produce HBeAg, debido a una mutación del gen del core (variante precore defectiva).
Virus de la hepatitis D (VHD) Es un virus defectivo que requiere del VHB para su replicación y expresión. El virión (agente delta) es una partícula esférica de 37 mm, recubierta por HBsAg, cuyo interior contiene antígeno delta (HDAg) y una molécula de RNA. Las características de este virus son similares a las de los virus RNA satélites de las plantas que no pueden multiplicarse sin la ayuda de un virus “cooperador”.
Virus de la hepatitis C (VHC) Se trata de un virus de la familia de los flavivirus, de 50-60 mm de diámetro, provisto de una envoltura lipídica y con un genoma RNA de una sola cadena constituido por unos 10.000 nucleótidos. Existen 5 genotipos distintos del VHC.
Virus de la hepatitis E (VHE) Su forma es esférica, de 32-34 mm de diámetro. Su genoma está constituido por una cadena simple de RNA de 8,5 kb. Pertenece a la familia de los calicivirus.
724
Periodo de incubación
Respuesta serológica a la infección ❱❱ Virus de la hepatitis A. En las personas infectadas se desarrollan precozmente anticuerpos contra el antígeno del virus (anti-VHA) de clase IgM y de clase IgG. Los primeros (IgM antiVHA) permanecen en la sangre a título elevado durante toda la fase aguda de la enfermedad y persisten entre 3 y 12 meses después de la curación. Los anticuerpos de clase IgG persisten indefinidamente y confieren inmunidad permanente ante nuevos contactos con el virus. ❱❱ Virus de la hepatitis B. Después de la infección por el VHB aparecen en la sangre HBsAg, HBeAg y DNA del VHB. Nunca se detecta HBcAg libre en el suero, puesto que está recubierto por HBsAg. Cuando la infección sigue un curso favorable hacia la curación, el HBeAg y el DNA del VHB se vuelven indetectables semanas antes de que desaparezca el HBsAg. En algunos pacientes con hepatitis B (5-10%), el HBsAg desaparece muy precozmente del suero de modo que no puede identificarse en el momento de aparecer los síntomas o en que el paciente es examinado. Simultáneamente a la presentación de los primeros síntomas aparecen en la sangre anticuerpos contra el HBcAg (anti-HBC) de las clases IgM e IgG. Los primeros persisten en las infecciones autolimitadas 3-12 meses y acaban por hacerse indetectables, mientras que los segundos persisten durante toda la vida.
49. Hepatitis vírica aguda El anticuerpo contra el HBsAg (anti-HBs) no suele detectarse durante la fase de enfermedad activa, aunque haya desaparecido el HBsAg, sino que se identifica semanas más tarde. Menos del 5% de los pacientes inmunocompetentes con una hepatitis B adquirida en la edad adulta desarrolla una infección persistente. Esta proporción aumenta en los pacientes con inmunodeficiencia natural (ancianos) o adquirida (hemodiálisis, VIH). En ellos continúan detectándose en la sangre HBsAg y los marcadores que indican replicación del VHB, como el HBeAg y el DNA del virus, junto con los signos clínicos y bioquímicos de enfermedad (hepatitis crónica). La persistencia de la fase de replicación del VHB en estos casos es variable (años). Cuando cesa de modo espontáneo o como consecuencia del tratamiento con fármacos de acción antivírica, desaparecen de la sangre el DNA del virus y el HBeAg, aunque continúa detectándose HBsAg. Esta situación de interrupción de la replicación vírica constituye el estado de portador “sano” del HBsAg. La persistencia de HBsAg es debida a la síntesis continuada del antígeno por los hepatocitos en que se ha producido la integración del gen S del VHB, que es el que codifica para esta proteína, en el genoma de los hepatocitos del huésped. En los pacientes infectados por la mutante precore defectiva nunca se detecta HBeAg, sino anti-HBe. ❱❱ Virus de la hepatitis D. La infección delta puede ocurrir en dos circunstancias distintas: a) infección simultánea por VHB y VHD en un individuo que no había tenido previamente contacto alguno con el VHB (coinfección) y b) infección delta en un portador de HBsAg (sobreinfección). En ambos casos se sumarán los cambios serológicos propios de la hepatitis B con los propios de la infección delta, que consisten en la aparición en la sangre durante un breve periodo de tiempo (días) del antígeno delta (HDAg), seguido de la aparición de una respuesta antidelta en forma de anticuerpos IgM e IgG. La coinfección por el VHB y el VHD induce una hepatitis aguda autolimitada, habitualmente con resolución hacia la curación. La eliminación del VHB impide la persistencia de la infección delta y determina la curación de ambas infecciones. Cuando la infección por un inóculo que contiene VHB y VHD se produce en un portador crónico
de HBsAg, se facilita la replicación del VHD. La infección delta tiene, casi indefectiblemente, en estos casos una evolución a la cronicidad, induciendo una enfermedad hepática progresiva. En caso de sobreinfección delta de un paciente con hepatopatía crónica por el VHB se identifican en la sangre marcadores de infección activa por este virus junto con anti-HD. ❱❱ Virus de la hepatitis C. La infección por VHC induce la formación de anticuerpos contra las diferentes proteínas del virus (anti VHC). Estos anticuerpos aparecen pocas semanas después del inicio de la hepatitis aguda y persisten tanto en los pacientes que evolucionan a la cronicidad (más del 70%) como en los casos que curan. Su detección suele interpretarse en la práctica como evidencia de infección activa cuando se asocia a elevación de las transaminasas. Cuando éstas son normales no permite distinguir entre infección activa o pasada, sin recurrir a la determinación del RNA del VHC en el suero, cuya positividad es sinónimo de infección activa. ❱❱ Virus de la hepatitis E. Se produce una respuesta de anticuerpos de clase IgG y IgM en respuesta a la infección por este virus. Para identificar una infección activa hace falta detectar RNA del VHE en suero.
Epidemiología Hepatitis A La transmisión del VHA se produce por vía fecaloral, ya sea por contacto persona a persona o por contaminación de agua o alimentos con materias fecales que contienen virus. El primer mecanismo ocurre en niños y personas con hábitos higiénicos inadecuados (lavado deficiente de las manos después de ir al baño). El segundo es responsable de brotes epidémicos. Los pacientes son infecciosos entre 3 y 12 días antes de la aparición de los síntomas hasta el acmé de elevación de las transaminasas. No se han identificado portadores crónicos del VHA, por lo que la infección se transmite sólo a partir de personas con infección aguda, sintomática o asintomática. En los países mediterráneos, debido a la mejora de las condiciones higiénicas y sanitarias, la hepatitis A ha dejado de ser una enfermedad de la infancia, como lo era en el pasado, y lo es más bien de adultos jóvenes, ya que menos del
725
Sección 6. Hígado 20% de las personas de 20 años tienen anti-VHA, indicativo de inmunidad como consecuencia de una infección pasada. Los factores de riesgo más comunes para contraer una hepatitis A en los adultos son el consumo de moluscos crudos o al vapor, los viajes a regiones poco desarrolladas y tener hijos en guarderías (figura 1). En los países más desarrollados la infección es poco prevalente, de modo que una gran proporción de adultos pueden infectarse. En los países poco desarrollados la infección se adquiere en la primera infancia por consumo de agua contaminada1.
Hepatitis B La transmisión del VHB se produce fundamentalmente por vía parenteral y por vía sexual. Su frecuencia ha disminuido mucho en los países con programas de vacunación universal, como España. Los recién nacidos de mujeres con infección activa por el VHB se infectan (más del 90%) en el momento del nacimiento si no son protegidos adecuadamente con g-globulina específica y vacuna, probablemente por contacto de las mucosas con sangre contaminada en el momento de atravesar el canal del parto (transmisión vertical). El virus no está presente en las heces, por lo que no existe transmisión fecal-oral. Las personas más expuestas a contraer una hepatitis B son las que presentan mayores oportunidades de inoculación percutánea con material contaminado, como los drogadictos que utilizan la vía intravenosa, el personal sanitario y los pacientes hemodializados, así como las personas con vida sexual promiscua, especialmente prostitutas y homosexuales masculi-
nos, y los que conviven con personas con infección crónica por el VHB (figura 2)2. La hepatitis B postransfusional es hoy en día excepcional debido a la exclusión de los donantes HBsAgpositivos. Puede ocurrir sólo cuando los niveles de HBsAg del donante son tan bajos que no han podido ser detectados con los métodos de examen habituales. La infección puede transmitirse a partir de individuos con infección aguda sintomática o asintomática, o de portadores crónicos del virus. El reconocimiento de estos últimos se efectúa en la práctica por la positividad del HBsAg. Los pacientes con infección aguda son contagiosos durante los últimos días del periodo de incubación y los primeros días de enfermedad, aunque en algunos casos el periodo de infectividad se alarga durante algunas semanas.
Hepatitis D Al estar el VHD íntimamente ligado al VHB, su transmisión se efectúa por los mismos mecanismos que la de este virus, parenteral y sexual. La infección predomina en adictos a drogas por vía parenteral (ADVP). La transmisión vertical es posible, pero ocurre con muy escasa frecuencia. El reservorio fundamental de la infección delta lo constituyen los pacientes que han desarrollado una infección delta crónica3.
Hepatitis C La infección por el virus C está extendida por todo el mundo y es especialmente prevalente en algunas
Figura 1. Factores de riesgo asociados con la adquisición de hepatitis A en EE.UU. (1990-2000).
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49. Hepatitis vírica aguda
(1) Inoculaciones parenterales sanitarias (pinchazos, hemodiálisis, cirugía, dentista, acupuntura, profesión sanitaria). Figura 2. Factores de riesgo asociados con la adquisición de la hepatitis B en los casos notificados en 2002 en EE.UU.
zonas de África donde puede llegar a afectar a más del 20% de la población. Se transmite fundamentalmente por vía parenteral, a partir de transfusiones de sangre o hemoderivados (antes de 1990) y el uso de jeringuillas contaminadas, aunque también ocurre en personas sin estos antecedentes. Muchas de estas personas tienen antecedentes de hospitalización, tanto médica, como quirúrgica lo que permite sospechar la importancia de la transmisión nosocomial. La transmisión sexual es posible pero poco eficiente, y se da más en personas promiscuas que en parejas monógamas. La transmisión vertical del VHC es muy poco frecuente (inferior al 5%),
aunque es más probable si la madre está coinfectada por el VIH (20%). En algunos casos no se descubre ninguno de los mecanismos de transmisión mencionados (figura 3)4.
Hepatitis E Se ha observado en forma de epidemias transmitidas por agua en el subcontinente índico, sudeste asiático, África oriental, occidental y del norte y en México. En los países desarrollados se han comunicado casos esporádicos en individuos procedentes de áreas endémicas y excepcionalmente casos autóctonos5.
Figura 3. Factores de riesgo asociados con la adquisición de la hepatitis C en los EE.UU. (casos notificados en 2002).
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Sección 6. Hígado
Cuadro clínico La expresión clínica de la hepatitis vírica aguda es muy variada, sin diferencias específicas atribuibles al tipo de virus causal. El curso clínico de la enfermedad en su forma común consta de cuatro períodos: incubación, pródromos, estado y convalecencia. El periodo de incubación es el intervalo entre la exposición al virus y la aparición de los primeros síntomas. Varía según el agente etiológico (tabla 1) y, probablemente, según la cantidad de viriones del inóculo, acortándose cuanto mayor es ésta. Es siempre asintomático. El periodo prodrómico comprende el tiempo en el que el paciente presenta síntomas antes de la aparición de ictericia; por lo común, su duración es de 3-5 días, pero puede durar varias semanas o incluso no estar presente. En general, el paciente se encuentra cansado, inapetente, con pérdida de su capacidad olfatoria, que en los fumadores condiciona una inapetencia por el tabaco. A veces hay náuseas y vómitos. Muchos pacientes refieren dolor en el hipocondrio derecho, junto con una sensación de distensión abdominal, y otros presentan diarrea. En ocasiones hay cefalea, que puede asociarse a un exantema urticariforme. En la hepatitis A con frecuencia aparece fiebre, que puede alcanzar los 39 ºC, no acompañada de escalofríos, de 1 ó 2 días de duración. El diagnóstico de hepatitis rara vez se sospecha hasta que el paciente observa un cambio de coloración de la orina, que adquiere un tono oscuro parecido al de la Coca-Cola®, así como cierta decoloración de las heces. Por esta razón no se efectúa el diagnóstico en la mayoría de las hepatitis anictéricas. Cuando aparece la ictericia, el paciente suele encontrarse, paradójicamente, mejor, ya que desaparecen la mayoría de los síntomas presentes durante el periodo prodrómico; sin embargo, persisten la astenia y la laxitud. La intensidad de la ictericia es variable y puede oscilar desde una leve coloración amarillenta de las escleróticas hasta un intenso color amarillo verdoso de piel y mucosas. El número de pacientes con hepatitis que presentan ictericia es distinto según la edad y el tipo de virus responsable. La mayoría de hepatitis A en la infancia son anictéricas, pero sólo el 20% de las que ocurren en adultos. Las hepatitis C son generalmente anictéricas y con mucha frecuencia asintomáticas.
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La duración de la ictericia varía entre 2 y 6 semanas. Durante este tiempo el paciente suele perder peso, incluso sin que exista anorexia y con un contenido calórico de la alimentación suficiente. Con la disminución de la ictericia se comprueba una recuperación de la sensación de bienestar y del apetito, así como una normalización del color de la orina y de las heces. La exploración física revela, además de la ictericia en los casos ictéricos, una hepatomegalia moderada, blanda y ligeramente sensible en la mayoría de los pacientes y esplenomegalia en el 10-25% de los casos. El periodo de convalecencia se inicia con la desaparición de la ictericia. Con frecuencia el paciente se halla todavía asténico y se fatiga después de escasa actividad física, y no es raro que refiera molestias en el hipocondrio derecho.
Alteraciones bioquímicas La alteración más constante es el aumento de la actividad de las aminotransferasas séricas (transaminasas). Éstas se hallan habitualmente 20-40 veces por encima de los valores normales, con mayor actividad de la ALAT (GPT) que de la ASAT (GOT). La actividad de la fosfatasa alcalina está moderadamente aumentada, así como la de la g-glutamiltranspeptidasa; la VSG y el proteinograma son habitualmente normales, al igual que el hemograma y las pruebas de coagulación. La bilirrubina sérica aumenta en los pacientes ictéricos.
Diagnóstico El diagnóstico de hepatitis aguda suele establecerse por criterios clínicos, basándose en la historia y las alteraciones analíticas, en especial el inicio agudo del cuadro y la elevación de las transaminasas; raras veces debe recurrirse a la biopsia hepática (figura 4). El diagnóstico etiológico exige la determinación de los marcadores serológicos de infección por los virus de la hepatitis A, B, C y D. Deberían efectuarse los siguientes exámenes: IgM anti-VHA, HBsAg, IgM anti-HBc, anti-VHC y anti-HD (tabla 2). El diagnóstico de hepatitis A se fundamenta en la positividad del IgM anti-VHA. Debe tenerse en cuenta que esta reacción puede ser positiva hasta 12 meses después de una hepatitis A, por lo que en
49. Hepatitis vírica aguda TABLA 2. Criterios para el diagnóstico etiólógico en una hepatitis aguda ❱❱ Hepatitis A.
Positividad de IgM anti-VHA.
❱❱ Hepatitis B.
Positividad de IgM anti-HBc.
❱❱ Hepatitis C.
Positividad de anti-VHC sin marcadores de infección por VHA o VHB1.
❱❱ Hepatitis D.
Positividad de anti-HD e IgM anti-HBc (coinfección) o positividad de anti-HD y HBsAg con negatividad de IgM anti-HBc (sobreinfección).
❱❱ Hepatitis E.
Positividad de IgM anti-VHE. Ante la sospecha de hepatitis C aguda, la negatividad de los anti-VHC no resulta excluyente en las primeras semanas. En tal caso puede ser útil la determinación del RNA del VHC.
1
pacientes con dos episodios de hepatitis próximos en el tiempo es poco informativa. La hepatitis B suele diagnosticarse por la positividad de HBsAg. No obstante, los resultados de este examen pueden inducir a error en determinadas ocasiones, como sucede en los casos de hepatitis B aguda que ya han depurado el HBsAg cuando se efectúa el examen, o en los casos de hepatitis causada por otro agente en un portador crónico de HBsAg. Por esta razón, es conveniente investigar en el suero la presencia de IgM anti-HBc, que se halla en títulos elevados en la hepatitis aguda B y no en los portadores crónicos6. El diagnóstico de la infección por el VHD suele basarse en la positividad de anti-HD en pacientes HBsAg-positivos. Cuando al mismo tiempo se detecta positividad para IgM anti-HBc puede diagnosticarse una coinfección por VHB y VHD. Cuando esta última determinación es negativa puede considerarse que se trata de una sobreinfección por el VHD de un portador de HBsAg. La ausencia de marcadores serológicos de hepatitis A, B y D en un paciente con hepatitis aguda sugiere una hepatitis C. La determinación del RNA del VHC confirma el diagnóstico. Si esta prueba da un resultado negativo, conviene descartar infecciones
Figura 4. Hepatitis vírica aguda. Puede observarse la necrosis focal con linfocitos dispersos y un cuerpo acidófilo.
causadas por otros agentes, como citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, Treponema pallidum, o lesiones inducidas por fármacos o agentes tóxicos. Igualmente es necesario excluir una hepatitis autoinmune (figura 5)7.
Complicaciones Hepatitis colestásica En algunos pacientes, la ictericia adquiere un carácter colestásico con coluria intensa, acolia y prurito. En general, la duración de los síntomas es más prolongada que en las formas de curso común (de 1 a 4 meses), aunque su pronóstico suele ser bueno. Es frecuente en la hepatitis A, especialmente en los adultos. A menudo, plantea problemas de diagnóstico diferencial con las colestasis extrahepáticas y con las inducidas por fármacos.
Hepatitis grave Este término, que sustituye al poco afortunado de hepatitis subaguda, se puede aplicar a los casos de hepatitis ictérica que presentan manifestaciones de enfermedad grave, como ascitis o gran afección del estado general, sin llegar a reunir los criterios de hepatitis fulminante. En ocasiones, estos signos se hallan ya presentes al inicio del cuadro y en otros aparecen semanas más tarde. El examen histológico del hígado muestra necrosis multilobulillares o necrosis extensas que se distribuyen formando puentes entre los espacios porta y las venas centrolobulillares. Algunos pacientes progresan a una insuficiencia hepática grave y fallecen durante la fase aguda (hepatitis subfulminante). Otros presentan una mejoría aparente, pero evolucionan a una ci-
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Sección 6. Hígado
Sospecha de hepatitis aguda
. ALT > 500 UI/l . Ictericia súbita en sujeto previamente sano
Solicitar: IgM anti-VHA, IgM anti-HBc Anti-VHC Alguno +
Todos – a) investigar consumo de fármacos, hierbas y drogas recreativas b) Solicitar ANA, AML, ALKM
Diagnóstico de hepatitis vírica confirmada a+
b+
Posible hepatitis tóxica
Hepatitis autoimnune
a y b+ Solicitar biopsia hepática
Figura 5. Algoritmo diagnóstico de las hepatitis agudas.
rrosis hepática. En menos casos se aprecia una restitución a la normalidad de las pruebas hepáticas y la histología. En los niños y jóvenes debe efectuarse el diagnóstico diferencial con la forma aguda de la enfermedad de Wilson, en la que además de las manifestaciones de la hepatopatía se observa habitualmente una anemia hemolítica.
Hepatitis fulminante Constituye la complicación más temida y más grave de la hepatitis vírica aguda y se debe a una necrosis masiva o submasiva del parénquima hepático. Su incidencia es de unos 2 casos por 1.000 hepatitis ictéricas. Es muy infrecuente en la hepatitis A de los niños, pero ocurre algo más a menudo (1%) en las hepatitis A de los adultos, y más en la hepatitis B, en particular si existe una coinfección por el virus delta. No se han descrito casos de hepatitis fulminantes causadas por VHC. En algunos casos, los síntomas de insuficiencia hepatocelular grave se manifiestan al inicio del cuadro clínico, incluso antes del establecimiento de la ictericia, pero en otros la enfermedad comienza como una hepatitis común, de forma que la icte-
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ricia y las manifestaciones de mal estado general se intensifican a los pocos días. Aparecen entonces vómitos, fetor y signos de encefalopatía hepática. Los exámenes bioquímicos muestran las alteraciones propias de las hepatitis, pero destaca que los valores de protrombina no sobrepasen el 20%. La mortalidad de esta complicación es superior al 70% de los casos. La muerte suele deberse a hipoglucemia, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal o edema cerebral (cap. 52).
Evolución y pronóstico El pronóstico de la hepatitis vírica suele ser bueno en la mayoría de los casos. El periodo de convalecencia de la forma aguda y no complicada de la enfermedad oscila entre 1 y 3 meses, pero en el 10% aproximadamente de los casos es más largo. El criterio de curación es la normalización de las transaminasas, por lo que se debe considerar que los valores altos indican actividad de la enfermedad. El riesgo de evolución a la cronicidad de una hepatitis aguda es distinto para cada tipo etiológico.
49. Hepatitis vírica aguda Es nulo en las hepatitis A y E, de alrededor del 5% en las hepatitis B en individuos inmunocompetentes y superior al 70% en las hepatitis C (tabla 1). Se conocen algunos, pero no todos, los factores que predisponen a la evolución a la cronicidad de la hepatitis B. Así, las hepatitis anictéricas entrañan mayor riesgo que las ictéricas, y el estado de inmunodeficiencia inducida por la terapéutica con glucocorticoides o quimioterapia o causada por otra enfermedad (insuficiencia renal) favorece la transición a la cronicidad de una hepatitis B. La edad en la que se adquiere la infección es un determinante fundamental, como indica el hecho de que el 90-95% de los recién nacidos infectados por el VHB desarrolla una infección crónica, mientras que sólo lo hace el 20% de los niños de más edad y menos del 5% de los adultos.
bebidas gaseosas suelen ser mejor tolerados que los alimentos sólidos. La dieta debe ser bien equilibrada y alcanzar las 3.000 calorías o más en forma de hidratos de carbono, proteínas y grasas. Éstas no son perjudiciales para el hígado, aunque ciertos pacientes con poco apetito presentan náuseas y diarreas después de su ingesta, sobre todo si son de origen animal. En estos casos el mismo paciente debe regular la composición de la dieta, evitando los alimentos que no tolere.
Tratamiento
La abstinencia de alcohol debe mantenerse por lo menos 6 meses después de la curación clínica de la enfermedad, aunque no hay demostración objetiva de que pequeñas cantidades ejerzan un efecto nocivo.
No existe un tratamiento específico de las hepatitis A y E, y no lo requiere la hepatitis B benigna, pero en las formas graves puede administrarse lamivudina (100 mg/d), que evita en muchos casos la progresión de la enfermedad a una necrosis hepática masiva. En la hepatitis C está recomendado el empleo de interferón, sin necesidad de asociar este fármaco con ribavirina, en las mismas dosis que en las hepatitis crónicas por VHC, durante 6 meses.
En la fase inicial de la enfermedad podrán administrarse hipnóticos de eliminación rápida del tipo fenobarbital, en caso de insomnio ocasionado por el reposo y la inactividad diurna; antieméticos del tipo de las ortopramidas, si las náuseas y los vómitos impiden una alimentación oral, así como laxantes suaves (supositorios o enemas de agua caliente), si el estreñimiento constituye un problema.
La hospitalización raras veces es necesaria en la hepatitis vírica aguda de curso normal y puede autorizarse el tratamiento en el domicilio cuando están garantizadas las medidas higienicodietéticas aconsejables. Está justificada la hospitalización si el paciente presenta una protrombina baja y es obligada si aparecen signos de encefalopatía hepática.
No es absolutamente indispensable que las mujeres que toman contraceptivos orales interrumpan la medicación en caso de adquirir una hepatitis, aunque su administración implica la posibilidad de que aumente la intensidad de la ictericia.
El aislamiento de los pacientes es una medida prácticamente inútil, ya que la máxima viremia, y por consiguiente el periodo de contagiosidad, se produce en la fase prodrómica y en las fases iniciales de la ictericia, por lo general anteriores al diagnóstico. A pesar de todo, es conveniente asegurarse del cumplimiento de las medidas higiénicas mínimas. El reposo está recomendado en el periodo de máxima astenia, pero luego es innecesario. La dieta en la hepatitis vírica ha sido objeto de una mitificación excesiva. Ni las dietas hipercalóricas ni la restricción abusiva de grasas están justificadas. En la fase inicial, cuando la anorexia, las náuseas y los vómitos pueden plantear dificultades para la alimentación, los zumos de frutas azucarados y las
El tratamiento de la hepatitis vírica de curso común consiste en tranquilizar al paciente sobre la benignidad de su enfermedad, aconsejar reposo según su grado de astenia y no prescribir, si es posible, medicamento alguno, excepto en la hepatitis C, con objeto de reducir el riesgo de transición a la cronicidad.
Profilaxis La prevención de la hepatitis vírica incluye la adopción de medidas encaminadas a interrumpir la cadena de transmisión de la infección y la aplicación de métodos de inmunoprofilaxis, tanto pasiva con el empleo de g-globulina, como activa con la administración de vacunas.
731
Sección 6. Hígado Normas higiénicas y sanitarias Prevención de la hepatitis transmitida por contacto de persona a persona Numerosos casos de hepatitis A se transmiten por vía fecal-oral, en general por la introducción en la boca de los dedos o de objetos (lápices, cigarrillos, vasos) contaminados con partículas fecales procedentes de algún individuo infectado. Esto justifica la mayor incidencia de hepatitis A en los niños y, por consiguiente, la necesidad de extremar las medidas higiénicas en las casas donde haya pacientes con hepatitis A. Cuando se da un caso en una guardería infantil o en una familia se puede prescribir gglobulina a todos los demás niños y al personal que los cuida en el primer caso y a los demás familiares, especialmente los menores de 35 años (probablemente susceptibles), o, preferiblemente, administrar la primera dosis de la vacuna de la hepatitis A para evitar la aparición de casos secundarios. En los pacientes con hepatitis B y C debe recomendarse no compartir los útiles de aseo personal, como peine, cepillo de dientes, cortaúñas, maquinilla de afeitar y toallas, puesto que pueden constituir un vehículo de difusión parenteral inaparente de sangre contaminada. Además, considerando que el VHB se ha detectado en la saliva, el semen y el flujo menstrual, debe recomendarse al paciente que se abstenga de mantener contactos que pueden facilitar la difusión del virus. La ropa o las superficies manchadas con sangre del paciente deben ser enérgica e inmediatamente desinfectadas. Para las primeras basta la ebullición y para las segundas, el empleo de lejía.
Prevención de la hepatitis transmitida por alimentos y aguas contaminadas La prevención de epidemias de hepatitis A transmitidas por el agua exige las mismas medidas sanitarias de control de los suministros de agua que las aplicadas para evitar la fiebre tifoidea y la gastroenteritis. Asimismo, debe aconsejarse la máxima higiene y administrar vacuna de la hepatitis B a los que deben manipular alimentos para su preparación.
732
Prevención de la hepatitis por inoculación La esterilización adecuada de todo instrumental que erosiona o penetra en la piel o las mucosas del paciente o que ha estado en contacto con sangre u otros fluidos orgánicos es esencial para eliminar la posibilidad de transmisión de la hepatitis de persona a persona. Esta consideración debe aplicarse a todo el material médico o quirúrgico no desechable. En la práctica se pueden considerar efectivos la ebullición durante 20 ó 30 min, el calor seco a 160 ºC durante 60 min o el autoclave a 150 ºC durante 30 min8. El instrumental que pueda deteriorarse por el calor debe ser esterilizado con óxido de etileno (5-10 g/l durante 6-10 h a 60 ºC con un grado de humedad del 20-30%). Si es posible, debe exigirse que el material sea de un solo uso, en particular para la administración de medicación parenteral. Las actuaciones dirigidas a los ADVP (programas de intercambio de jeringuillas) son útiles para reducir la incidencia de hepatitis en este grupo de población.
Inmunización pasiva-activa La primera comprende el uso de preparados de gglobulina que contienen anticuerpos protectores, contra cada agente vírico. El efecto preventivo es de breve duración (semanas) y persiste mientras queda una tasa adecuada de anticuerpos en la sangre. Para la protección de las personas susceptibles de contraer una hepatitis A se utiliza inmunoglobulina sérica, que se debe administrar lo más precozmente posible a los contactos domésticos de los pacientes con hepatitis A. La inmunoprofilaxis pasiva de la hepatitis B se efectúa con preparados de g-globulina elaborados a partir de plasma de personas con títulos altos de anti-HBs (g-globulina antihepatitis B). Debe administrarse, en situaciones de postexposición, a las personas que carecen de marcadores serológicos del VHB después de inoculación parenteral accidental con material contaminado (personal sanitario) y a los recién nacidos de madres con HBsAg. La g-globulina debería administrarse antes de transcurridas 12 h del contacto. En los adultos se administra en dos dosis de 5 ml, con un intervalo de 4 semanas, y a los recién nacidos,
49. Hepatitis vírica aguda en una dosis única de 0,5 ml seguida de una pauta de vacuna antihepatitis B. En las situaciones de preexposición la profilaxis con g-globulina antihepatitis B es poco útil, ya que para garantizar una protección continuada debería administrarse sistemáticamente una dosis cada mes, lo cual es caro, poco práctico y no está desprovisto de riesgos. La g-globulina no es útil en la prevención de la hepatitis C, ya que no se conocen anticuerpos neutralizantes frente a este virus. La inmunoprofilaxis activa consiste en la administración de vacuna. En el momento actual se dispone de vacunas contra la hepatitis B obtenidas mediante técnica de ingeniería genética y de una vacuna frente a la hepatitis A obtenida de virus muertos. En algunos países, como España, se aplica la vacunación universal de los niños contra la hepatitis A y la hepatitis B, pero en estos países debe contemplarse la vacunación de adultos que forman parte de los grupos de riesgo para cada una de estas infecciones. La vacuna de la hepatitis A se recomienda, para los adultos que deben efectuar viajes internacionales, los varones homosexuales, los pacientes hemofílicos, los sujetos drogadictos, el personal de guarderías infantiles y los trabajadores en contacto con aguas residuales no depuradas9. La vacuna de la hepatitis B es recomendable en el personal sanitario, los pacientes en hemodiálisis periódica, los hemofílicos, los cónyuges de pacientes con infección crónica por VHB, las personas de gran promiscuidad sexual y los drogadictos. Hoy en día, resulta igualmente obligada en pacientes con enfermedades relacionadas con la inmunorregulación que previsiblemente puedan llegar a ser subsidarias de tratamientos farmacológicos con propiedades inmunosupresoras o terapias biológicas (anti-TNF a), como es el caso de la enfermedad inflamatoria intestinal. Los hijos recién nacidos de mujeres HB-
sAg deben ser protegidos con g-globulina específica y vacuna en las primeras horas de vida10.
Bibliografía 1. Bell Bp, Shapiro CN, Alter MJ, Moyer LA, Judson FN, Mottram K, Fleenor M, Ryder PL, Margolis HS. The diverse patterns of hepatitis A epidemiology in the United States-implications for vaccination strategies. J Infect Dis 1998;178(6):1579-84. 2. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis B in Europe and worldwide. Journal of Hepatology 2003; 39:S64-S69. 3. Polish LB, Gallagher M, Fields HA, Hadler SC. Delta hepatitis: Molecular biology and clinical and epidemiological features. Clin Microbiol Rev 1993;6:211-229. 4. Alter MJ. The epidemiology of acute and chronic hepatitis C. Clinics in Liver Disease 1997;1 (3):559-67. 5. Aggarwal R, Krawczynski K. Hepatitis E: an overview and recent advances in clinical and laboratory research. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:9-20. 6. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004;350:1118-29. 7. Moyer LA, Mast EE, Alter MJ. Hepatitis C: part I. Routine serologic testing and diagnosis. American Family Physician 1999;59:79-88. 8. Alter MJ. Prevention of spread of hepatitis C. Hepatology 2002;36(5 Suppl 1):S93-S98. 9. Craig AS, Schaffner W. Clinical practice. Prevention of hepatitis A with hepatitis A vaccine. N Engl J Med 2004;350:476-81. 10. Mahoney FJ, Kane M. Hepatitis B vaccine. En: Plotkin S, Orenstein W, eds. Vaccines. W.B. Saunders Company, Philadelphia, 1999:15882.
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Hepatitis tóxica Raúl J. Andrade*, María Isabel Lucena** *Unidad de Gestión Clínica de Digestivo. **Servicio de Farmacología Clínica Hospital Universitario Vírgen de la Victoria, Málaga Centro de Investigación Biomédica en Red de enfermedades hepáticas y digestivas (CIBERehd), Barcelona
Introducción El hígado por su localización estratégica entre la circulación portal y la sistémica es un órgano clave en el destino de los fármacos en el organismo, al participar en la biotransformación de todas las sustancias liposolubles (fármacos y otros xenobióticos). Dicho escenario de la homeóstasis interna, sitúa al órgano como diana de fenómenos de toxicidad química. La toxicidad hepática causada por fármacos es actualmente un problema de salud de importancia creciente y un desafío de primer orden de la hepatología moderna. No en vano, la hepatotoxicidad es capaz de remedar todas las variedades de enfermedad hepática aguda y crónica, y se carece aún de marcadores específicos de toxicidad hepática aplicables a la práctica clínica. Por otra parte, una proporción no despreciable de las reacciones hepáticas a fármacos son graves e incluso fatales. En Occidente los fármacos (incluyendo el paracetamol) son responsables de más del 50% de los casos.
Epidemiología La incidencia real de hepatotoxicidad en la práctica clínica es desconocida. Se cree que únicamente una minoría de los casos que ocurren es comunicada a las agencias reguladoras por el sistema de tarjeta amarilla, o publicada en revistas científicas. De hecho, en un reciente estudio poblacional prospectivo llevado a cabo en Francia, la incidencia cruda anual de reacciones hepáticas a fármacos fue de 139 casos por millón de habitantes (16 veces mayor que las notificadas por el sistema de tarjeta amarilla) 1. El diagnóstico de hepatotoxicidad por fármacos es considerablemente menos frecuente que el de otras causas de enfermedad hepática. Se
Objetivos de este capítulo ❱❱
Revisar la epidemiología y patogenia de la hepatopatía tóxica y los agentes terapéuticos más comúnmente implicados.
❱❱
Proporcionar una guía diagnóstica para establecer la sospecha de hepatotoxicidad en atención primaria.
❱❱
Incidir en aspectos pronósticos y en las medidas terapéuticas y preventivas esenciales.
1.
Kaplowitz N. Drug-induced liver disorders: implications for drug development and regulation. Drug Saf 2001;24:483-490.
2.
Andrade RJ, Lucena MI, Fernández C et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005;129:512-21.
3.
Andrade RJ, Tulkens PM. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J Antimicrob Chemother 2011; (en prensa).
REFERENCIAS CLAVE
estima que la causa tóxica supone entre el 4% y el 10% de los casos de ictericia ingresados en un hospital general y hasta un 20% si únicamente se contemplan los pacientes geriátricos. En un estudio llevado a cabo en el Reino Unido se encontró que la hepatotoxicidad parecía ser responsable del 9% de los casos ingresados con una AST sérica mayor de 400 UI/l3. Los agentes antibacterianos, los antiinflamatorios no esteroideos y los anticonvulsivantes ocupan los primeros lugares en la lista de grupos terapéuticos incriminados4,5; amoxicilina/ácido-clavulánico en-
H Í G A D O 735
Sección 6. Hígado cabeza en términos absolutos la relación de compuestos causantes de hepatotoxicidad en diversas series5. Pero incluso con éste y otros fármacos, a menudo imputados en reacciones hepatotóxicas, el riesgo de inducir hepatotoxicidad se estima que oscila ampliamente (entre 1/10.000 a 1/100.000 sujetos expuestos). Esta variabilidad parece relacionarse con la presencia de factores de susceptibilidad
individual tanto constitucionales como adquiridos (tabla 1). La mayoría de las reacciones hepatotóxicas y de los casos de fallo hepático agudo, transplante hepático y muerte secundarios a reacciones hepatotóxicas se producen con fármacos que se administran a dosis diarias superiores o iguales a 50 mg, lo que sugiere que a pesar del carácter
TABLA 1. Patrones clinicopatológicos de hepatotoxicidad y factores de susceptibilidad asociados Tipo de lesión
Agente
Factores de riesgo
Hepatitis hepatocelular Paracetamol Isoniazida Diclofenaco
Alcoholismo, ayuno, isoniazida Alcoholismo, edad avanzada, genotipo lento NAT-2, rifampicina, VIH, HVB, HVC Sexo femenino, osteoartritis
Colestasis canalicular Contraceptivos orales
Mutación en ABCB4 (MDR-3) ABCB11 (BESP)
Hepatitis colestásica Amoxicilina-clavulánico Eritromicina, clorpromacina
Varones, edad avanzada, alelos HLA clases I y II
Granuloma Fenitoína Déficit genético epóxido hidrolasa Alopurinol Insuficiencia renal Sulfonamidas VIH, acetiladores lentos Hepatitis crónica Nitrofurantoína Sexo femenino, edad avanzada Diclofenaco, metildopa, bentazepam Esteatosis macrovesicular Tetraciclina Administración intravenosa, embarazo Esteatosis microvesicular Ácido valproico Niños, otros anticonvulsantes mutación POL G1 NRTI Esteatohepatitis no alcohólica Amiodarona Tamoxifen
Tratamiento prolongado (> 1 año)
Fibrosis/cirrosis Metrotrexato
Dosis diaria, alcoholismo, obesidad, hígado graso, diabetes, hepatitis crónica
Hígado graso
Adenoma hepático Contraceptivos orales Dosis total y duración del tratamiento Abreviaciones: BSEP: bomba exportadora de sales biliares; HVB, hepatitis vírica B; HVC: hepatitis vírica C; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana; MDR-3: transportador resistente multifármacos-3 ; NAT-2: N-acetiltransferasa-2; NRTI: nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa; POL G1: DNA polimerasa mitocondrial γ.
736
50. Hepatitis tóxica idiosincrásico de la reacción, una dosis más elevada incrementa el riesgo 6.
escasamente conocidos. El proceso de biotransformación de moléculas nativas comprende reacciones usualmente oxidativas catalizadas por el citocromo P-450 (CYP), seguidas de desactivación de los posibles metabolitos reactivos generados con el concurso de otros sistemas enzimáticos que incluyen la conjugación con ácido glucurónico o sulfato, epóxido hidrolasa o glutation y finalmente exportación del compuesto al torrente circulatorio para su filtrado por el glomérulo renal o al canalículo para su transporte al sistema biliar (figura 1).
Etiopatogenia Entre los fármacos comercializados, muy pocos son capaces de producir lesión hepática en forma dependiente de la dosis y por ello se les denomina hepatotoxinas intrínsecas. El paracetamol y el ácido acetilsalicílico son los ejemplos más representativos. La inmensa mayoría de los fármacos en uso originan reacciones hepatotóxicas de carácter impredecible y en sujetos que reciben dosis terapéuticas. Este tipo de reacciones son consideradas como idiosincrásicas, es decir dependen de la singularidad única e intransferible del huésped.
Durante este proceso, el daño hepático se puede producir por diversas vías 7,8 que incluyen la formación de enlaces covalentes (aductos) entre el metabolito reactivo y proteínas celulares y la generación de estrés oxidativo por el consumo de glutation. De forma indirecta, los aductos formados pueden dañar también las células y organelas hepáticas al
Los mecanismos involucrados en la necrosis y disfunción hepatocelulares de naturaleza tóxica son
Mutaciones ABCB11(BSEP) ABCB4(MDR3)
Fases I, II y III Respuesta inmunoalérgica
Enlace covalente
Otros transport?
MetaboIito reactivo
Umbral mitocondrial
Haptenización
Genotipo doble nulo GST Fallos en otros procesos depurativos?
Agotamiento GSH Estrés oxidativo
Toxicidad intracelular Apoptosis Necrosis (-ATP, lysis)
er ng
l”
na
sig
a “d
Sistema inmune innato Células NK/NKT
RESOLUCIÓN Adaptación “Tolerancia”
Respuesta protectora IL-4 IL-10 IL-6 Eicosanoides
Células Kuppfer
Respuesta inflamatoria INFγ TNFα Fas L
LESIÓN HEPÁTICA Amplificación
Figura 1. Mecanismos involucrados en la necrosis y disfunción hepatocelular de naturaleza tóxica.
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Sección 6. Hígado evocar una respuesta humoral mediada por anticuerpos o citotoxicidad directa (linfocitos T) previa exposición en la membrana hepatocitaria con el concurso de las moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad (MHC). Es importante señalar que ambos mecanismos podrían operar de forma concurrente. Una teoría, ampliamente aceptada actualmente (the danger hypothesis), sostiene que para la producción de lesión hepática franca sería necesario un proceso de respuesta a un estímulo de menor entidad. Dicho estímulo podría ser el daño leve subclínico (inducido por los metabolitos reactivos) que en la mayoría de los casos se resuelven (adaptan) espontáneamente, o el producido por otras condiciones como una infección viral o enfermedad sistémica. Es posible, asimismo, que algunos polimorfismos raros en citoquinas antiinflamatorias (IL-4) puedan explicar la incapacidad de algunos sujetos para resolver el proceso una vez iniciado (adaptación) y la consiguiente aparición de daño hepático7, 8. Finalmente, algunos fármacos o metabolitos generados durante su bioactivación pueden alterar las proteínas de transporte canalicular impidiendo el flujo biliar. Algunos defectos genéticos en los transportadores pueden facilitar el proceso, como sucede con la mutación MDR-3 que hace a las mujeres portadoras susceptibles a la colestasis gestacional, y posiblemente a la colestasis inducida por estrógenos9. En esta última, también ha sido involucrada una mutación de ABCB11 que codifica la bomba exportadora de sales biliares (BSEP). Se han identificado otras variantes de genes implicados en el metabolismo hepático de los fármacos y la respuesta adaptativa a la lesión hepática que incrementan la susceptibilidad a padecer hepatotoxicidad, tanto en estudios de genes candidatos (con hipótesis previa)10 como en estudios amplios del genoma (sin hipótesis a priori)11. Estos últimos tienen la ventaja de que detectan variantes raras afectando a genes que no hubieran sido escogidos en un estudio de genes candidatos y permiten abrir nuevas hipótesis patogénicas.
Presentación clínicopatológica y clasificación de las lesiones La toxicidad hepática puede presentarse con manifestaciones clínicas y patológicas que virtualmente evocan cada variedad de enfermedad hepática co-
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nocida y cuya intensidad puede oscilar desde elevaciones asintomáticas de las enzimas hepáticas hasta insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) de curso fulminante. La forma de presentación más común es un cuadro clínico que simula la hepatitis vírica aguda, con ictericia, náuseas, astenia y malestar o dolor abdominal, pero son posibles otras presentaciones, que incluyen la hepatitis o colestasis crónica, cirrosis hepática, enfermedad venooclusiva e incluso neoplasias. Aunque, en teoría la histología hepática sería la herramienta mas apropiada para definir el patrón de lesión (tabla 1) rara vez está disponible, y en el momento actual existe un consenso amplio respecto a que la mejor forma de definir la lesión hepática tóxica es utilizando los valores de aminotransferasas séricas y de la bilirrubina plasmática. Así, podría decirse que hay hepatotoxicidad cuando en presencia de un fármaco sospechoso y sin otra explicación aparente se detectan alguna de las siguientes anomalías: a) aumento de la alaninoaminotransferasa (ALT) más de cinco veces el límite superior normal (LSN), b) aumento de la fosfatasa alcalina (FA) más de dos veces el LSN o c) aumento de la ALT más de tres veces el LSN conjuntamente con un aumento de la bilirrubina sérica total más de dos veces el LSN12. El umbral de ALT para definir un caso de hepatotoxicidad se ha elevado a cinco veces el LSN (frente a dos veces el LSN del consenso previo) para: a) reducir el número de falsos (p. ej.: elevaciones moderadas de transaminasas asociadas a la enfermedad hepática grasa no alcohólica), y b) excluir los casos de “adaptación” (elevaciones moderadas de transaminasas que acaban resolviéndose a pesar de la continuación del tratamiento; isoniazida, aspirina, estatinas). El tipo de lesión resultante se clasificará en función de la relación (R) entre el incremento de ALT/fosfatasa alcalina, en hepatocelular, colestásica o mixta. Los valores séricos de aspartatoaminotransferasa (AST), podrían reemplazar a los de ALT en los casos en los que esta última no esté disponible, pero la validez de esta propuesta no ha sido formalmente demostrada12. En la práctica clínica, la toxicidad hepatocelular representa aproximadamente un 55%, la colestásica un 21% y la mixta un 25% de los casos13. Estos patrones pueden no coincidir simétricamente con las lesiones estructurales en el hígado, determinadas por la biopsia hepática y aunque reflejan de forma imperfecta algunos patrones específicos (p. ej.: lesiones vasculares, crónicas, neoplasias, etc.), exhibe una buena correlación, en general, con la lesión hepática subyacente y es excelente a efectos pronósticos4.
50. Hepatitis tóxica La lesión hepatocelular (citolítica, citotóxica) aguda se define, siguiendo estos criterios, como una ALT superior a 5 LSN o R superior o igual a 5. En ocasiones coexisten manifestaciones de hipersensibilidad tales como fiebre, exantema cutáneo o eosinofilia periférica que sugieren alergia farmacológica. La expresión hepatocelular de la hepatotoxicidad es más frecuente en mujeres jóvenes12 y este perfil (lesión hepatocelular en mujeres) comporta un mayor riesgo de evolución grave en presencia de ictericia4. Histológicamente pueden encontrarse grados variables de inflamación y necrosis pero el predominio centrolobulillar de las lesiones y la presencia de un infiltrado inflamatorio rico en eosinófilos sugieren una etiología tóxica. La necrosis centrolobulillar es especialmente prominente en casos de intoxicación con algunas hepatotoxinas intrínsecas tales como el paracetamol, o cocaína. En estas circunstancias los niveles séricos de transaminasas suelen estar extraordinariamente elevados (100 veces o más el LSN), situándose en el rango de la hepatitis isquémica. La lesión colestática aguda se define como un incremento en los niveles séricos de FA superior a 2N o R inferior o igual a 2, y se clasifica en 2 subtipos: colestasis pura, “blanda” o canalicular y hepatitis aguda colestásica o hepatocanalicular. La probabilidad de una expresión colestásica de la hepatotoxicidad se incrementa con la edad avanzada y es más frecuente en varones13. La presentación habitual de la colestasis aguda es con ictericia y prurito. La variedad canalicular se caracteriza por un incremento en la bilirrubina conjugada, FA y g-glutamil transpeptidasa con alteración mínima o nula de las transaminasas. La biopsia hepática muestra colestasis hepatocitaria y canalículos biliares dilatados con trombos de bilis, sin evidencia de necrosis o inflamación y el curso es benigno con recuperación completa y sin secuelas. Este tipo de lesión es característica de los anticonceptivos y esteroides anabólicos. En el daño hepatocanalicular puede existir dolor abdominal y fiebre que simula la obstrucción biliar aguda y con frecuencia manifestaciones asociadas de hipersensibilidad. Los hallazgos histológicos incluyen inflamación portal y ductal y necrosis hepatocitaria junto a marcada colestasis de predominio centrolobulillar. Aunque la recuperación sin secuelas es la regla, en algunos casos puede instaurarse un síndrome de desaparición de conductos biliares, con colestasis persistente e incluso cirrosis biliar. Entre los fármacos que han sido involucrados en este subtipo de toxicidad hepática merecen des-
tacarse la amoxicilina-clavulánico, antibióticos macrólidos y fenotiazinas. Se utiliza la nomenclatura de daño hepático mixto cuando las alteraciones clínicas y de laboratorio se sitúan en un rango intermedio entre las de tipo hepatocelular y colestásico (R mayor que 2 y menor que 5), aunque pueden predominar las de uno u otro. En ésta variedad son más frecuentes las manifestaciones de alergia farmacológica, y el médico debe conocer que el daño hepático mixto es más probablemente causado por tóxicos que por agentes víricos. Casi todos los fármacos que inducen hepatitis colestásica pueden causar asimismo una lesión mixta. La tabla 1 muestra un listado de entidades hepáticas específicas bien documentadas por biopsia hepática que han sido relacionadas con el consumo de determinados fármacos.
Abordaje diagnóstico La disponibilidad de marcadores moleculares de toxicidad hepática aplicables a la práctica clínica parece aún lejana. Por ello, el diagnóstico de hepatotoxicidad continúa siendo un desafío para el clínico. Solo en ocasiones muy concretas es posible efectuar un diagnóstico concluyente de hepatotoxicidad. Ello incluye la determinación de niveles plasmáticos de algunas hepatotoxinas intrínsecas como paracetamol o Aspirina®. Recientemente se ha comunicado la utilidad de la detección de aductos paracetamol-cisteína por cromatografía líquida electroquímica de alta presión. Con este método se han proporcionado evidencias de la implicación del paracetamol como agente causal hasta en un 30% de los casos de insuficiencia hepática aguda grave de causa desconocida14. En casos aislados y con fármacos que en su mayoría fueron retirados del mercado se han detectado títulos de anticuerpos circulantes, generalmente contra la fracción microsomal encargada del metabolismo del compuesto. De igual modo, se han utilizado en la búsqueda de evidencias de alergia farmacológica pruebas de transformación linfocitaria (consistentes en la exposición de suero del paciente al fármaco sospechoso). Aunque una respuesta positiva ha sido clásicamente considerada como una evidencia específica de que el fármaco es responsable del daño hepático, tal respuesta puede reflejar meramente una exposición previa al medicamento. En última instancia las pruebas de transformación linfocitaria in vitro son difíciles de estandarizar, escasamente
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Sección 6. Hígado reproducibles, y no han alcanzado aceptación clínica8. En la práctica clínica el proceso de atribución de causalidad se sustenta en la sospecha de hepatotoxicidad junto con la pertinente exclusión de causas específicas (figura 2). El elemento clave es un alto grado de sospecha de que cualquier enfermedad hepática puede estar relacionada con la exposición a fármacos, seguidos de la minuciosa búsqueda de exposición a tóxicos, una secuencia temporal compatible, y la cuidadosa exclusión de causas específicas de enfermedad hepática15. Entre los criterios favorables al diagnóstico de hepatotoxicidad se encuentran la identificación de manifestaciones de hipersensibilidad, y la demostración de una rápida mejoría clínico-biológica tras la retirada de los fármacos. El patrón oro para el diagnóstico de hepatotoxicidad es la demostración de una recrudescencia de las alteraciones clínico-
biológicas tras la reexposición al agente causal. Sin embargo, por razones éticas tal práctica no está justificada salvo en circunstancias excepcionales. No obstante, un cuidadoso interrogatorio puede descubrir en algunos casos evidencias sutiles de reexposición accidental que serían de gran utilidad para el diagnóstico. En tales casos, el primer episodio tras la administración del medicamento no se acompañó de ictericia y los síntomas habrían sido inespecíficos (malestar abdominal, fiebre, astenia) lo que habría dificultado su identificación por parte del médico no familiarizado con la hepatotoxicidad.
Evidencia de exposición a fármacos y secuencia temporal compatible La anamnesis farmacológica debe ser exhaustiva, incluyendo posibles fármacos o medicinas alternativas proporcionadas por amigos o vecinos o
Hepatopatía Sospecha
Datos de exposición y cronología temporal
Incompatible
Si compatible evaluar Potencial hepatotóxico
Evaluar diagnóstico alternativo Evaluar presencia de criterios incriminatorios • Manifestaciones alérgicas • Curso tras supresión tto. • Curso tras reexposición • Hallazgos en biopsia y “firma” bioquímica
No hallado
Figura 2. Actitud ante la sospecha de hepatotoxicidad por fármacos.
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Hallado
Manejo específico
50. Hepatitis tóxica consumo de drogas de abuso. Una cuestión de importancia capital es determinar si el tratamiento se instauró cuando ya habían aparecido los síntomas de enfermedad hepática o claramente antes de la presentación del cuadro. De hecho, el agente sospechoso podría haber sido prescrito para aliviar los síntomas iniciales de hepatitis15. El siguiente paso es determinar la duración del tratamiento con el agente sospechoso. El periodo de tiempo entre el inicio del tratamiento y el comienzo del daño hepático (latencia) es muy variable. Las hepatotoxinas intrínsecas provocan lesión hepática en unas pocas horas tras la sobredosis. En la mayoría de los casos de toxicidad idiosincrásica, el periodo de latencia oscila entre una semana y tres meses. Periodos tan cortos como 1-2 días pueden ocurrir en pacientes sensibilizados por un tratamiento previo con el fármaco (hepatitis inmunoalérgica). Exposiciones prolongadas (superiores a un año) son posibles en otras variedades infrecuentes de daño hepático crónico (esteatohepatitis, fibrosis y hepatitis crónica) en las cuales la expresión de la hepatotoxicidad es de escasa penetración clínica y permite la administración continuada del fármaco tras el inicio de la lesión hepática16, o meramente porque el tipo de lesión (vasculares, tumores) requiere un tiempo de gestación considerable12. En ciertos casos la imputabilidad del medicamento es particularmente difícil debido a que hay un retraso considerable entre su interrupción y la aparición de la enfermedad hepática. El ejemplo típico es la amoxicilina/clavulánico que puede originar hepatitis varias semanas tras su interrupción, pero dicha particularidad ha sido comunicada con otros agentes5.
Evaluación del potencial hepatotóxico Aunque prácticamente cualquier fármaco comercializado ha sido involucrado en incidencias de hepatotoxicidad, el potencial de producir lesión hepática no es, obviamente, el mismo para todos ellos. Algunos medicamentos han sido utilizados durante décadas y parecen relativamente seguros. La información acerca de la probabilidad de causar lesión hepática es escasa o ambigua para otros muchos fármacos. Puede recurrirse a las bases de datos de fármacos hepatotóxicos tales como HEPATOX, o las listas de los textos de referencia15. Una base de datos más actualizada es Medline-PubMed de la National Library of Medicine, donde puede ser útil cruzar las palabras de la denominación común
internacional del agente con términos como hepatotoxicity, hepatitis, drug-induced hepatotoxicity, o simplemente liver si los primeros no son productivos. Cuando el paciente está tomando un fármaco de reciente comercialización los datos acerca del potencial hepatotóxico del medicamento, de existir, se encuentran en los ensayos clínicos de registro.
Exclusión de causas alternativas Debido a que la exposición a uno o más fármacos no es una prueba directa de toxicidad hepática, la exclusión de causas alternativas es un paso obligado del proceso diagnóstico. Los estudios pertinentes se recogen en la tabla 2. Frecuentemente la sospecha diagnóstica emerge tras un cribado negativo, más o menos exhaustivo, para otras causas específicas (figura 2).
Criterios positivos La presencia de manifestaciones extrahepáticas asociadas tales como lesiones cutáneas (exantema, síndrome de Steven-Johnson o de Lyell), fiebre, manifestaciones hematológicas (eosinofilia, granulocitopenia, trombopenia o anemia hemolítica) y afectación de otros órganos (riñón, páncreas)17, son fuertemente sugestivas de hipersensibilidad a fármacos como causa de la lesión hepática. No obstante, dado que estos signos ocurren en una minoría de casos de hepatotoxicidad (un 23% en el Registro Español de Hepatotoxicidad)4 su sensibilidad es muy baja. Es importante conocer que las manifestaciones de alergia no aparecen de forma consistente, incluso con un mismo agente. Finalmente, en algunos casos faltan las típicas manifestaciones de alergia, pero la presencia de autoanticuerpos circulantes proporciona evidencias en favor de una respuesta inmune. La rápida mejoría tras la retirada del medicamento es asimismo, sugestiva de una etiología tóxica; un descenso de ALT/AST al menos del 50% en los primeros 30 días, (sobre todo si ocurre en los primeros 8 días), en los casos de lesión hepatocelular es útil para reforzar la sospecha diagnóstica. No obstante, el escrutinio tras la retirada del fármaco puede ser de escaso valor en otros casos de evolución atípica; por ejemplo algunas reacciones colestáticas mejoran muy lentamente, con niveles alterados que pueden persistir más de 1 año. En otros casos, el cuadro clinicobiológico puede continuar empeorando tras la retirada, e incluso evolucionar a fallo
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Sección 6. Hígado TABLA 2. Principales causas de enfermedad hepática a excluir antes de considerar un diagnóstico de hepatotoxicidad Test / Características clínicas Enfermedades Serología viral Hepatitis virales IgM anti-HAV IgM anti-HBc Anti-HCV, RNA-HCV (RT-PCR) IgM anti-HEV, RNA-HEV IgM-CMV IgM-EBV Serología bacteriana: si fiebre persistente, diarrea Hepatitis bacterianas (Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella) Serología sífilis/FA muy elevada Sífilis secundaria AST/ALT > 2, VCM y GGT incrementados Hepatopatía alcohólica Autoanticuerpos Hepatitis autoinmune (ANA, ANCA, AMA, ASMA, anti-LKM-1) Cirrosis biliar primaria Ceruloplasmina, cobre en orina (pacientes < 40 g) Enfermedad de Wilson a-1 Antitripsina Déficit de α-1-antitripsina Saturación de transferrina (en daños hepatocelular anictérico) Hemocromatosis Hipotension, shock, insuficiencia cardiaca Hepatitis isquémica Enfermedad vascular, ancianos Hepatopatía congestiva Técnicas de imagen: radiológicas/endoscópicas Obstrucción biliar Ecografía abdominal, TAC, colangiorresonancia, ERCP Abreviaturas: Anti-HAV: hepatitis A anticuerpo; Anti-HBc: hepatitis B core anticuerpo; Anti-HCV: hepatitis C anticuerpo; Anti HEV: hepatitis E anticuerpo; anti-LKM-1: higado-riñón anticuerpo microsomal tipo1; AMA: anticuerpo antimitocondrial; ANA: anticuerpo antinuclear; ANCA: anticuerpo antineutrófilo citoplasmático perinuclear; ASMA: anticuerpo antimúsculo liso; CMV: citomegalovirus; EBV: virus Epstein-Barr; ERCP: colangiografía endoscópica retrógrada; TAC: tomografía abdominal computarizada; VCM: volumen corpuscular medio; GGT: g-glutamil transpeptidasa.
hepático fulminante4. Esta forma evolutiva hace especialmente difícil la evaluación de causalidad. A la inversa, un fenómeno de “adaptación” cuya consecuencia es la mejoría a pesar de la continuación del tratamiento ha sido observado con algunos agentes (Aspirina®, estatinas). En el momento actual, el único método para confirmar objetivamente que un fármaco fue responsable de una enfermedad hepática es realizar una prueba de provocación con el mismo. Se considera diagnóstico un incremento del doble de los valores de ALT y FA tras la reexposición para la lesión hepatocelular y colestática respectivamente. Sin embargo, la reexposición está formalmente contraindicada en casos de hepatitis aguda citolítica con manifestaciones de hipersensibilidad asociadas ya que la reacción provocada es habitualmente de mayor gravedad que el episodio inicial18. Además, la cantidad de fármaco requerida para provocar la reacción es desconocida15. Arbitrariamente se utiliza una única dosis del compuesto sospechoso, pero razonablemente serían necesarias varias dosis
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del medicamento para reproducir el daño hepático producido por la acumulación de derivados tóxicos. Tales falsos negativos a la reexposición han sido demostrados con isoniazida, pero serían probablemente aplicables a muchos otros fármacos. Finalmente, una prueba de reexposición debe indicarse solo si el medicamento parece esencial y tras haber explicado los riesgos al paciente y obtener su consentimiento. Un error conceptual común es la creencia de que el diagnóstico de enfermedad hepática tóxica requiere examinar un espécimen de biopsia hepática y por tanto no puede hacerse fuera del ámbito hospitalario. Sin embargo, muchos de los casos y series de casos publicados lo han sido en pacientes ambulatorios1 que carecían de esta herramienta diagnóstica y ello no afectó a la fiabilidad de los datos. En realidad, no existen manifestaciones histológicas que puedan ser consideradas absolutamente específicas de hepatotoxicidad, y, en consecuencia, no debe practicarse una biopsia hepática de forma rutinaria con esta indicación. La biopsia hepática es
50. Hepatitis tóxica especialmente útil cuando otro diagnóstico es posible (p. ej.: alcohólico en tratamiento aversivo, exacerbación de hepatitis crónica viral), para determinar el patrón de lesión con fármacos anteriormente no implicados en hepatotoxicidad, y para caracterizar el substrato de lesión en formas crónicas (cuya escasa expresividad clínica no permite estimar el verdadero alcance de la lesión) o infrecuentes (p. ej.: sospecha de lesiones vasculares)15.
Escalas diagnósticas Aunque el enfoque mencionado previamente resulta necesario para identificar los casos de hepatotoxicidad por fármacos, tal ejercicio a menudo resulta en una conclusión ambigua del tipo de “podría ser”. Diversos grupos han intentado sortear este problema desarrollando escalas diagnósticas para la evaluación de causalidad que proporcionen un enfoque diagnóstico homogéneo y, usualmente, una categoría de probabilidad basada en una puntuación numérica. En la actualidad se utilizan dos escalas o algoritmos diagnósticos para la evaluación de causalidad en hepatotoxicidad: la escala de CIOMS/RUCAM19, y la escala de María y Victorino20, también denominada escala diagnóstica
clínica. Ambas escalas proporcionan un sistema de puntuación para seis apartados en la estrategia de decisión. Las respuestas corresponden a valores ponderados que se suman para proporcionar una puntuación total. Dichas puntuaciones son trasladadas a categorías de sospecha (tabla 3). Estos instrumentos tienen fortalezas y debilidades, pero quizá su mayor inconveniente es no poder confrontarse con un parámetro objetivo de diagnóstico22. La escala de CIOMS/RUCAM ha demostrado en un estudio una mayor consistencia con el juicio hecho por clínicos21, y es la recomendada en el momento actual para la evaluación de causalidad12, aunque dista de ser perfecta y existe un amplio consenso en que deben hacerse esfuerzos para reducir la ambigüedad de las cuestiones que plantea22.
Tratamiento y prevención Medidas generales La principal medida terapéutica (que debe tomarse en cualquier enfermedad hepática en evaluación) es la inmediata supresión de cualquier tratamiento farmacológico no esencial ya que existen pruebas de que el factor primordial en una evolución des-
TABLA 3. Criterios y puntuaciones para los apartados individuales de las escalas diagnósticas de CIOMS/RUCAM y M & V CIOMS/RUCAM Criterios
M&V
Puntuación Criterios
Puntuación
Criterios cronológicos Criterios cronológicos Desde inicio tto. hasta comienzo evento +2 a + 1 Desde inicio ttº hasta comienzo evento +1 a +3 Desde retirada del fármaco hasta Desde retirada del fármaco hasta comienzo evento +1 a 0 comienzo evento -3 a +3 Curso de la reacción -2 a +3 Curso de la reacción 0 a +3 Factores de riesgo Exclusión de causas alternativas -3 a +3 Edad(> 55 años) +1 a 0 Alcohol +1 a 0 Manifestaciones extrahepáticas 0 a +3 Tratamiento concomitante Exclusión de causas alternativas
-3 a 0
Datos en la literatura
-3 a +2
-3 a +2
Reexposición
0 a +3
Datos en la literatura Reexposición
0 a +2 -2 a +3
Con CIOMS la puntuación total puede ser clasificada en 5 categorías: ≤ 0, excluido; 1-2, improbable; 3-5, posible; 6-8, probable; > 8 altamente probable o definido. Con M & V las categorías de probabilidad son: > 17, definido; 14-17, probable; 10-13, posible; 6-9, dudoso; < 6, excluido.
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Sección 6. Hígado favorable es la persistencia del agente causal una vez iniciada la ictericia. Para los pacientes con reacción hepática idiosincrásica del tipo hepatocelular clínicamente aparente (ictericia), la proyección de mortalidad (o su marcador subrogado, la necesidad de transplante) no es inferior al 10%4. Parece prudente, por tanto, remitir al hospital a pacientes con sospecha de hepatotoxicidad que presenten estas características.
Tratamiento de la intoxicación con paracetamol La ingestión de dosis excesivas de paracetamol proporciona la única posibilidad de un tratamiento específico de la enfermedad hepática tóxica: la administración de N-acetilcisteína. La toxicidad hepática aguda por paracetamol se produce habitualmente en un escenario de ingestión masiva con fines accidentales o suicidas, aunque también y de manera creciente en un contexto de dosis terapéuticas elevadas por periodos prolongados de tiempo o circunstancias de inducción microsomal (alcohol) o depleción de glutation (desnutrición). Aunque la N-acetilcisteína está indicada en todo paciente con evidencia de sobreexposición al paracetamol, con independencia del tiempo transcurrido desde la misma, para que alcance la máxima eficacia, debe administrarse durante las primeras 24 horas (preferiblemente antes de que hayan transcurrido ocho) tras la ingestión, ya que la mortalidad se incrementa sustancialmente a partir de este momento17.
Tratamiento de la hepatotoxicidad idiosincrásica No existe ningún tratamiento específico en la hepatopatía tóxica idiosincrásica. Deben tratarse las complicaciones de la enfermedad hepática grave como la ascitis y encefalopatía y remitir al paciente a un centro de transplante si el INR es mayor que 1,5 o existe encefalopatía. Los resultados obtenidos con el trasplante hepático, son en términos de supervivencia, superponibles a los obtenidos con otras indicaciones. La N-acetilcisteína ha mostrado una cierta eficacia en reducir la necesidad de transplante en la insuficiencia hepática aguda de origen variado (incluyendo hepatitis tóxica idiosincrásica), a condición de que se administre en los grados iniciales de encefalopatía23. El prurito puede ser una manifestación prominente en casos de colestasis debiendo emplearse como primera alternativa las resinas de intercambio (re-
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sincolestiramina) y la rifampicina como segunda línea de tratamiento. Los suplementos de vitaminas liposolubles estarían asimismo indicados en la colestasis crónica. Pueden ensayarse los corticoides si la hepatotoxicidad aparece en el contexto de un síndrome general de hipersensibilidad, pero la validez de esta medida no ha sido rigurosamente demostrada. De igual modo, el ácido ursodeoxicólico ha sido utilizado con aparente beneficio en casos de ductopenia y colestasis prolongada pero la experiencia no puede superar la categoría de anecdótica17.
Prevención y perspectivas reguladoras Debido a la gravedad potencial que los incidentes de hepatotoxicidad comportan, cada fase del desarrollo de un medicamento incluye un estrecho escrutinio de las enzimas hepáticas. Sin embargo, para detectar enfermedad hepática clínicamente expresiva con un intervalo de confianza del 95%, el número de pacientes expuestos al agente debe ser tres veces superior, al menos, a la incidencia esperada (“regla de tres”)24. Así, la identificación de un episodio de toxicidad hepática con una incidencia de 1:10.000 (la incidencia máxima aproximada de la mayoría de las reacciones idiosincrásicas) requeriría el tratamiento de 30.000 pacientes. Si se tiene en cuenta que los ensayos fase III incluyen por lo general de 1.500 a 2.500 pacientes, no debe sorprender que las reacciones hepatotóxicas sean típicamente descubiertas tras la comercialización del producto, cuando decenas de miles de individuos han sido expuestos al fármaco. No obstante, en los ensayos clínicos pueden aparecer señales de alerta de hepatotoxicidad de menor entidad, como son las elevaciones asintomáticas de ALT y, especialmente, de bilirrubina25. Es de particular importancia la magnitud del incremento; una ALT superior o igual a 8 x LSN, sobre todo si se acompaña de un incremento en la bilirrubina directa (superior o igual a 1,5 x LSN) merece una atención especial ya que tales alteraciones muy rara vez ocurren en la población control17 y son predictivas de episodios clínicos significativos una vez comercializado el medicamento. Los episodios de hepatotoxicidad clínicamente expresivos ocurrirán en un contexto de un número mayor de sujetos que sufrirían un daño asintomático, detectable únicamente por alteraciones del perfil hepático, especialmente prominentes con
50. Hepatitis tóxica algunos fármacos (isoniazida, estatinas), y que en su mayoría se resuelven a pesar de la continuación del tratamiento. Este fenómeno que se conoce como tolerancia o adaptación parece representar la capacidad del huésped para resolver sin secuelas la agresión iniciada. Los casos de hepatotoxicidad clínicamente manifiestos podrían pues significar, al menos en parte, una incapacidad del huésped para adaptarse. Este hecho constituye, también paradójicamente, la base racional de la monitorización mensual del perfil hepático, esto es, prevenir los episodios de mayor gravedad mediante la vigilancia estrecha del perfil hepático y la retirada precoz del tratamiento (si ALT es superior o igual a 3 x LSN), antes de que la lesión progrese. La estrategia de monitorización, sin embargo, no está exenta de problemas24; en primer lugar y dado que la mayoría de los sujetos “se adaptan”, podríamos dejar sin los beneficios de un fármaco útil a muchos pacientes que finalmente no desarrollarían episodios de significado clínico. Por otra parte, las elevaciones asintomáticas de las transaminasas no siempre reflejan hepatotoxicidad dado que ocurren frecuentemente en sujetos no expuestos a fármacos. Además, solo sería aplicable en la práctica a los casos de toxicidad hepática de mecanismo metabólico, dado que el periodo de latencia para las reacciones alérgicas es usualmente demasiado breve. De otro lado, la frecuencia ideal de monitorización es desconocida; arbitrariamente se elige la mensual, pero se han documentado casos de rápida instauración de lesión tras una monitorización previa negativa. No obstante, un intervalo menor es escasamente práctico. En última instancia, quizá el mayor problema asociado a la estrategia de monitorización es la falta de adherencia de médicos y pacientes. De hecho, aunque en supuestos concretos (terapia antituberculosa) la monitorización mensual ha probado su eficacia y está perfectamente integrada en las guías de práctica clínica, experiencias recientes con otros fármacos (troglitazona y bromfenac en EE.UU.) han sido absolutamente desalentadoras17.
Bibliografía 1. Sgro C, Clinard F, Ouazir K. Chanay H, Allard C, Guilleminet C et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002;36:451-5. 2. Vuppalanchi R, Liangpunsakul S, Chalasani N. Etiology of New-Onset Jaundice: How Often Is It Caused by Idiosyncratic Drug-Induced Liver
Injury in The United States? Am J Gastroenterol 2007;102:558–62. 3. Whitehead MW, Hawkes ND, Hainsworth I, Kingham JGC. A prospective study of the causes of notably raised aspartate aminotransferase of liver origin. Gut 1999;45:129-33. 4. Andrade RJ, Lucena MI, Fernández C, GonzálezGrande R, Camargo R, Fernández-Bonilla E et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period. Gastroenterology 2005;129:512-21. 5. Andrade RJ, Tulkens PM. Hepatic safety of antibiotics used in primary care. J Antimicrob Chemother 2011; (en prensa). 6. Lammert C, Einarsson S, Saha C, Niklasson A, Bjornsson E, Chalasani N. Relationship Between Daily Dose of Oral Medications and Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury: Search for Signals. Hepatology 2008;47:2003-9. 7. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;349:474-85. 8. Kaplowitz N. Idiosyncratic drug hepatotoxicity. Nat Reviews Drug Discov 2005;4:489-99. 9. Jacquemin E, Cresteil D, Manouvrier S, Bout O, Hadchouel M. Heterozygous non-sense mutation of the MDR3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy. Lancet 1999;353:210-1. 10. Lucena MI, Andrade RJ, Martínez C, Ulzurrun E, García-Martín E, Borraz Y et al. Glutathione S-transferase M1 and T1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced liver injury. Hepatology 2008;48:588-96. 11. Lucena MI, Molokhia M, Shen Y, Urban TJ, Aithal GP, Andrade RJ et al. Susceptibility to amoxicillinclavulanate induced liver injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles. Gastroenterology 2011; (en prensa). 12. Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, Larrey D, Molokhia M, Takikawa H et al. Case definition and phenotype standardization in druginduced liver injury (DILI). Clin Pharmacol Ther 2011;89:806-15. 13. Lucena MI, Andrade RJ, Kaplowitz N, GarcíaCortes M, Fernández MC, Romero-Gómez M et al. Phenotypic characterization of idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age and sex. Hepatology 2009;49:2001-9. 14. Davern TJ, James L, Hinson JA, Fontana RJ, Lalani E, Munoz S et al. Measurement of serum acetaminophen-protein adducts in patients with acute liver failure. Gastroenterology 2006;130:687-94. 15. Andrade RJ, Camargo R, Lucena MI, González-Grande R. Causality assessment in drug-
745
Sección 6. Hígado induced hepatotoxicity. Expert Opin Drug Saf 2004;3:329-44. 16. Andrade RJ, Lucena MI, Alcántara R, Fraile JM. Bentazepam-associated chronic liver disease. Lancet 1994;343:860. 17. Kaplowitz N, Deleve LD. Drug-induced liver disease. Informa, Healthcare. New York 2007. Andrade RJ, Robles M, Lucena MI. Rechallenge in drug-induced liver injury: The attractive hazard. Expert Opin Drug Saf 2009;8:709-71. 18. Danan G, Bénichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-30. 19. María V, Victorino R. Development and validation of a clinical scale for the diagnosis of druginduced hepatitis. Hepatology 1997;26:664-9. 20. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Pérez-Sánchez C, Sánchez de la Cuesta F. Comparison of
746
two clinical scales for causality assessment in hepatotoxicity. Hepatology 2001;33:123-30. 21. García-Cortés M, Stephens C, Fernández-Castañer A, Lucena MI, Andrade RJ. Causality assessment methods in drug induced liver injury: strengths and weaknesses. J Hepatol 2011; (en prensa). 22. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009;137:856-64. 23. Kaplowitz N. Drug-induced liver disorders: implications for drug development and regulation. Drug Saf 2001;24:483-90. 24. Watkins PB, Seligman PJ, Pears JS, Avigan MI, Senior JR. Using controlled clinical trials to learn more about acute drug-induced liver injury. Hepatology 2008;48:1680-9.
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Hepatitis autoinmune Rosa Mª Morillas, Ramón Planas Unidad de Hepatología, CIBERehd. Servicio de Aparato Digestivo Ciberehd. Universidad Autónoma de Barcelona. Hospital Germans Trias i Pujol. Badalona (Barcelona)
Introducción La hepatitis autoinmune (HAI) es una hepatitis crónica de curso generalmente progresivo, con períodos fluctuantes de mayor o menor actividad que afecta a niños y adultos de cualquier edad, fundamentalmente del sexo femenino. Su prevalencia es relativamente baja, afectando alrededor del 0,02% de la población. Aunque la etiología exacta no es completamente conocida, se aduce que la HAI está mediada por una reacción inmune frente a autoantígenos hepatocitarios en el contexto de un trastorno de la inmunorregulación. Dicha reacción está desencadenada probablemente por agentes ambientales y sustancias químicas en sujetos genéticamente predispuestos. El diagnóstico se basa en cambios histológicos hepáticos compatibles, sobre todo hepatitis periportal, manifestaciones clínicas y bioquímicas características, autoanticuerpos circulantes y niveles séricos aumentados de gammaglobulinas. Existen formas variantes de HAI que comparten rasgos de otras hepatopatías autoinmunes, como la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria. A pesar de su heterogeneidad, la HAI acostumbra a responder al tratamiento con prednisona, sola o en combinación con azatioprina, lo que suele acompañarse de una mejoría de los síntomas, los datos analíticos, las alteraciones histológicas y la supervivencia. El trasplante de hígado es una medida efectiva en aquellos pacientes que no responden al tratamiento médico.
Epidemiología El número de nuevos casos anuales en los estados europeos es de 0,1-1,9/100.000 habitantes. La prevalencia de la enfermedad es aproximadamente de 2-17/100.000 habitantes. Aunque la enfermedad puede aparecer a cualquier edad, el diagnóstico se suele realizar con una frecuencia algo mayor en pacientes jóvenes con edades entre los 10 y 30 años. La HAI aparece en todos los grupos étnicos y afecta
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer las características principales de la hepatitis autoinmune, especialmente sus manifestaciones clínicas, analíticas e histológicas.
❱❱
Proporcionar recursos para efectuar el diagnóstico de hepatitis autoinmune y conocer las indicaciones de tratamiento.
❱❱
Describir los objetivos del tratamiento, sus pautas y actuaciones ante la ausencia de respuesta.
1.
Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EI, Mieli-Vergani G, Vergani D, Vierling JM. Hepatology 2010;51:2193-213.
2.
Wiegard C, Schramm C, Lohse AW. Semin Liver Dis 2009;29:254-61.
3.
Strassburg CP, Manns MP. Semin Liver Dis 2009;29:273-85.
REFERENCIAS CLAVE
a ambos sexos, aunque las mujeres la padecen con mayor frecuencia.
Patogenia La etiología de la HAI es desconocida, pero se considera que el desarrollo de la enfermedad es el resultado de la combinación de factores ambientales, una susceptibilidad genética del huésped y alteraciones en la regulación del sistema inmunitario. La hipótesis más postulada sobre la patogenia de la HAI es que un agente ambiental desencadena una cascada de hechos modulados por los linfocitos T citotóxicos dirigidos contra antígenos hepáticos en un huésped genéticamente predispuesto, dando
H Í G A D O 747
Sección 6. Hígado lugar a un proceso progresivo de necroinflamación y fibrosis hepática. No se conocen con exactitud los factores desencadenantes, aunque se han incluido agentes infecciosos (virus hepatotropos como el virus de la hepatitis A, B o C, otros virus como el virus del sarampión, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, etc.), así como tóxicos, ciertos fármacos (metildopa, diclofenaco, interferón, atorvastatina, y nitrofurantoínas, entre otros) y productos de herboristería. De forma simple podemos resumir que los antígenos (o en este caso autoantígenos) son procesados y presentados por las células presentadoras de antígenos (CPA), junto a las moléculas HLA tipo II, al linfocito T helper CD4. Tras el reconocimiento del antígeno por medio del receptor correspondiente (TCR), el linfocito T CD4 se activa y promueve la secreción de citocinas mediadoras de la respuesta inmune. Con el fin de buscar asociaciones entre determinados genes y su papel en la regulación de la respuesta del sistema inmune, se han estudiado los haplotipos HLA, hallándose una mayor prevalencia de los alelos HLA de clase II DR3 sobre todo en la HAI tipo I4, y fundamentalmente en pacientes de raza blanca. Esta asociación es especialmente frecuente en las formas más graves, habitualmente observadas en niñas y mujeres jóvenes. El HLA-DR4 es más frecuente en adultos y puede asociarse a una mayor incidencia de manifestaciones extrahepáticas, un curso más leve de la enfermedad y una mejor respuesta al tratamiento con corticoides. En cuanto a la HAI tipo 2, la asociación acostumbra a ser con HLA-DRB1 y HLA-DQB14. Es importante subrayar que la susceptibilidad genética no depende de un único gen, sino que depende de la presencia de polimorfismos en varios genes, tanto los correspondientes a la región HLA, como otros implicados en la inmunorregulación. Respecto a los autoantígenos responsables del inicio de la cascada de acontecimientos en la HAI, el principal candidato desde hace años es el receptor asialoglicoproteína, una proteína de membrana específica hepática con niveles de expresión elevados en los hepatocitos periportales5. También parece estar implicada en la patogenia una disminución de las células T reguladoras. Una vez que el factor desencadenante actúa en un huésped genéticamente predispuesto, el mecanismo íntimo a través del cual se desencadena un defecto en la regulación del sistema inmune
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que conduce finalmente a la HAI no está bien establecido. Se han propuesto distintas hipótesis para explicar este hecho, siendo la más aceptada la del mimetismo antigénico. Según esta teoría, distintos antígenos externos compartirían secuencias de aminoácidos con antígenos propios, lo que provocaría una respuesta inmune errónea. Entre otras hipótesis que se barajan están la formación de superantígenos (proteínas producidas por bacterias y virus con capacidad de estimular gran número de células T) y la aparición de neoepítopos (nuevos determinantes antigénicos) debido a proteínas que han sido presentadas de manera inadecuada en el timo o han sido modificadas por acción de agentes ambientales.
Características clínicas La presentación clínica de la HAI es heterogénea y su curso clínico suele caracterizarse por períodos fluctuantes de mayor o menor actividad. Las formas de presentación clínica oscilan desde formas asintomáticas, hasta formas de hepatitis aguda que en algunos casos pueden abocar a una hepatitis fulminante. En una serie española reciente, un 27% de los casos de HAI debutaron en forma de hepatitis aguda y un 30% como hepatitis crónica. El 43% restante, correspondía a pacientes asintomáticos que presentaban alteraciones de la analítica hepática6. En nuestra experiencia, el 40% de las HAI debutaron en forma de hepatitis crónica y el 29% en forma de hepatitis aguda. En muy pocas ocasiones la enfermedad debuta como una hepatitis fulminante7. La mayoría de los pacientes presentan síntomas inespecíficos, como astenia, debilidad, disminución del rendimiento, artromialgias, y dolorimiento en hipocondrio derecho. Con menor frecuencia, la HAI se detecta por la presencia de ictericia. Cuando la enfermedad progresa pueden aparecer síntomas de hipertensión portal, como ascitis, varices esofágicas, hiperesplenismo y encefalopatía hepática. La exploración física puede ser normal o mostrar hepatomegalia, esplenomegalia, ictericia e, incluso, signos de hipertensión portal cuando la enfermedad está evolucionada. Alrededor del 25% de los pacientes pueden presentar manifestaciones autoinmunes extrahepáticas. En comparación con la población normal, los pacientes con HAI presentan un riesgo mayor de desarrollar enfermedades autoinmunes extrahepáticas. Las más frecuentes son las tiroiditis autoinmunes, la diabetes mellitus tipo 1 y el síndrome de Sjögren. Con menor frecuencia aparecen vitíli-
51. Hepatitis autoinmune go, crioglobulinemia, pancreatitis autoinmune, artritis reumatoide, colitis ulcerosa o celiaquía, entre otros.
Alteraciones analíticas Por regla general, lo más frecuente es que predomine el patrón de citolisis (aumento de transaminasas), sobre el de colestasis. Un predominio de la colestasis con marcada elevación de la bilirrubina, la gammaglutamil-transpeptidasa y la fosfatasa alcalina, obliga a descartar otras entidades, como la colestasis extrahepática, hepatitis vírica colestásica, hepatotoxicidad, cirrosis biliar primaria (CBP), colangitis esclerosante primaria (CEP) o un síndrome de superposición de HAI con CBP o CEP. Una característica importante en la HAI es el aumento de la fracción de gammaglobulinas en la electroforesis de proteínas, causado por una proliferación policlonal de linfocitos B. La hipergammaglobulinemia se produce de forma característica a expensas de las IgG, mientras que el resto de inmunoglobulinas se mantienen dentro de la normalidad. Las inmunoglobulinas suelen disminuir con un tratamiento inmunosupresor adecuado, por lo que este parámetro se puede utilizar como un indicador para monitorizar la evolución y respuesta al tratamiento. Habitualmente, pero no siempre, existe también un aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG). El diagnóstico de HAI se confirma normalmente mediante la identificación de autoanticuerpos característicos. Éstos no son los responsables de la patogenia de la HAI, pero son importantes marcadores serológicos para el diagnóstico de la enfermedad. Una pequeña proporción de pacientes con HAI no expresan anticuerpos en el plasma o éstos van apareciendo a medida que avanza la enfermedad, de forma que tampoco se puede descartar una HAI por su ausencia o por la presencia de unos niveles circulantes bajos. Los autoanticuerpos característicos que se encuentran en los pacientes con HAI incluyen los anticuerpos antinucleares (ANA), contra el antígeno de la musculatura lisa (AML), contra los microsomas hepatorrenales (anti-LKM), contra el antígeno citosólico hepático tipo 1 (anti-LC-1) y contra los antígenos hepáticos solubles (SLA/LP). Al margen de estos anticuerpos típicos, en algunos pacientes también pueden encontrarse anticuerpos atípicos como los anticitoplasmas de neutrófilos (ANCA), los anti-membranas hepáticas (LM) o los anticuerpos
anti-receptores de asialoglicoproteína (ASGPR). Hasta en un 5% de pacientes con HAI se pueden detectar anticuerpos antimitocondriales (AMA), que son muy específicos de la CBP. De todos los autoanticuerpos mencionados, el anti-SLA/LP (anti-antígeno soluble hepático/pancreático) tiene la mayor precisión diagnóstica con un valor predictivo positivo de casi el 100%. Sin embargo, su prevalencia es sólo de un 10-30%. El resto de autoanticuerpos no son específicos de HAI y los títulos pueden variar considerablemente durante el transcurso de la enfermedad. Se han constatado hallazgos serológicos de HAI en pacientes con esteatohepatitis alcohólica y no alcohólica, así como en hepatitis inducidas por medicamentos y hepatitis virales agudas y crónicas. También se han referido síndromes similares a la HAI tras la ingesta de ciertos fitofármacos o tras recibir algunas vacunas. En pacientes adultos con HAI no es seguro que los títulos de autoanticuerpos se correspondan con la respuesta al tratamiento, por lo que no es necesaria su monitorización rutinaria durante el tratamiento.
Anatomía patológica La biopsia hepática es esencial para establecer el diagnóstico y para determinar la gravedad de la enfermedad, así como la necesidad de tratamiento. No existe, sin embargo, un patrón histológico específico o patognomónico en la HAI, siendo generalmente superponible al que se encuentra en cualquier otra hepatopatía crónica. Por esta razón, el análisis histológico no es suficiente para realizar el diagnóstico de HAI. Los hallazgos más características son un infiltrado predominante de células plasmáticas en la zona periportal, la necrosis pronunciada en la zona de la interfase, el infiltrado lobular con necrosis focal y, sobre todo, aunque poco frecuente, la aparición de “rosetas” en el área periportal (figura 1), en las que varios hepatocitos rodean un canalículo biliar. La emperipolesis define la entrada de linfocitos y células plasmáticas intactas dentro de células epiteliales, como, por ejemplo, los hepatocitos. Este fenómeno se encuentra con frecuencia en la HAI. Como se puede deducir, todos estos datos son sólo datos orientativos, pero no definitivos del diagnóstico de HAI. Es importante remarcar que con el tratamiento, los hallazgos histológicos pueden revertir o quedar limitados a las áreas portales. Por su parte, la cirrosis puede quedar inactiva y la fibrosis disminuir o llegar a desaparecer8.
749
Sección 6. Hígado Un aspecto a subrayar es que la mejoría histológica de las lesiones puede ocurrir tarde, ordinariamente de 3 a 8 meses después de la mejoría clínica y bioquímica. Por tanto, la normalización de los parámetros séricos no constituye un marcador fiable de una remisión histológica completa. Como signo de remisión histológica se aplica la ausencia de hepatitis de interfase significativa o de hepatitis lobulillar. El tejido hepático puede mostrar una arquitectura normal o mostrar ya una fibrosis avanzada o cirrosis, parcialmente con nódulos de regeneración. Un efecto adverso del tratamiento es la esteatosis, que no es infrecuente. Algunos estudios sugieren que la valoración de la actividad inflamatoria en las biopsias puede predecir el riesgo de recidiva. Así, en ausencia de infiltrados inflamatorios sólo se producen un 20% de recidivas, mientras que la presencia de infiltrados portales, comporta un riesgo de recidiva de hasta el 50%. Si hay actividad demostrable en la interfase, incluso durante el tratamiento, las recidivas se producen casi en un 100% de los casos. Finalmente, si durante el tratamiento se observa un progreso en el grado de fibrosis, la recidiva suele ser la norma. En definitiva, la valoración histológica de la remisión antes de suspender el tratamiento también puede ser muy útil para estimar el riesgo de recidiva, de tal manera que la persistencia de inflamación o la presencia de cirrosis activa en un paciente asintomático, hace desaconsejable el abandono de la inmunosupresión. Por último, en caso de recidiva, tras la interrupción del tratamiento, no suele ser necesaria la realización de una biopsia hepática dado que en estos casos se encuentran los mismos cambios histológicos que los observados en las biopsias previas al tratamiento con una actividad inflamatoria bastante intensa.
Historia natural La historia natural y el pronóstico de la HAI están claramente relacionados con el grado de actividad inflamatoria presente al inicio de la enfermedad y por la presencia o el desarrollo de cirrosis. Si existe un aumento de las transaminasas entre 5 y 10 veces con respecto al valor normal y un aumento de la gamma globulina superior al doble del límite superior de la normalidad, la mortalidad a los 10 años es del 90% si no se realiza tratamiento. A pesar del tratamiento, en los pacientes con hepati-
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tis periportal, el riesgo de desarrollar una cirrosis es de aproximadamente un 17% a los 5 años, que aumenta hasta el 82% en los pacientes con puentes de necrosis. La presencia de cirrosis se asocia a una mortalidad del 58% a los 5 años9. Las complicaciones de la HAI son las mismas que las de otras hepatopatías progresivas y una vez establecida la cirrosis pueden aparecer las mismas descompensaciones. Aunque los pacientes con cirrosis Figura 1. “Rosetas” en áreas periportales en un caso típico de hepatitis autoinmune.
pueden desarrollar un carcinoma hepatocelular, el riesgo es más bajo que el observado en las cirrosis de etiología viral.
Diagnóstico En presencia de una histología compatible, el diagnóstico de HAI se fundamenta en la conjunción de datos bioquímicos y clínicos característicos, la presencia de autoanticuerpos circulantes y el aumento de las gammaglobulinas. Hay que tener presente, no obstante, que en un 10% de los casos no hay autoanticuerpos circulantes. Por otro lado, los autoanticuerpos detectados no son específicos de la enfermedad. Actualmente sólo se consideran específicos de la HAI los anticuerpos anti-SLA, identificados en aproximadamente el 10-30% de los casos. La concentración de los autoanticuerpos varía mucho durante el desarrollo de la enfermedad y parece no tener relación con la actividad inflamatoria del hígado. Por tanto, unos niveles bajos de autoanticuerpos no deben excluir el diagnóstico de HAI, de la misma manera que unos niveles altos de autoanticuerpos, en ausencia de otros parámetros, tampoco deben llevar a un diagnóstico precipitado de HAI. A diferencia de los adultos, los niveles de autoanticuerpos y la concentración de IgG en niños sí guardan una cierta relación con la actividad de la enfermedad, por lo que su determinación puede resultar adecuada para monitorizar el tratamiento. El Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune propuso un sistema de puntuación para facilitar el diagnóstico10. El sistema de puntuación propuesto consta de 13 ítems, es engorroso y poco utilizado en la práctica clínica diaria. Por este motivo recientemente se ha desarrollado un nuevo sistema de puntuación más simplificado (tabla 1)11 que, ade-
51. Hepatitis autoinmune TABLA 1. Criterios simplificados para el diagnóstico de hepatitis autoinmune. Variable
Valor Puntos
ANA o AML
≥ 1:40
ANA o AML
≥ 1:80
o anti-LKM
≥ 1:40
o anti-ALS
Positivo
1 2*
IgG
> límite superior normal
1
> 1,1 límite superior normal
2
Histología (es necesaria la presencia de datos de hepatitis)
Compatible con HAI
1
HAI típica
2
Ausencia de hepatitis vírica
Sí
2
* máximo 2 puntos en relación a los autoanticuerpos; ≥ 6 puntos: hepatitis autoinmune probable; ≥ 7 puntos: hepatitis autoinmune definitiva.
más, goza de una mayor especificidad y predictibilidad que el anterior12. Debe considerarse que ambos sistemas son menos fiables en pacientes con colestasis o hepatopatía grasa asociada, en hepatitis fulminante y en pacientes pediátricos13. Este nuevo sistema, validado hasta ahora en tres estudios retrospectivos, sólo tiene en cuenta cuatro parámetros: autoanticuerpos, concentración de IgG, exclusión de una hepatitis vírica y criterios histológicos.
Evaluación serológica La identificación de autoanticuerpos se suele realizar por fases. En la primera fase la prueba de referencia es el test de inmunofluorescencia (IFT), que debería realizarse en laboratorios especializados con suficiente experiencia en la interpretación de los resultados. Como sustratos se utilizan cortes criostáticos de hígados, riñones, estómagos de primates, así como células de cultivos tisulares (células HEp-2). De esta manera se pueden identificar los anticuerpos ANA, SMA, AMA, anti-LKM y antiLC1. Adicionalmente, se pueden detectar algunos anticuerpos mediante ELISA, western-blot o radioinmunoensayo, sobre todo aquellos con antígenos específicos conocidos. Unos niveles de anticuerpos de 1:40 se consideran significativamente elevados en adultos y unos niveles de 1:20 en niños. En la figura 2 se muestra el empleo de los tests serológicos en el diagnóstico de la HAI.
Subtipos de HAI En el pasado hubo varias propuestas de clasificar la HAI en diferentes subgrupos según el perfil serológico. La HAI tipo 1 se caracteriza por la identificación serológica de ANA y SMA. Los anticuerpos anti-actina también son frecuentes en la HAI tipo 1. La HAI tipo 2 se caracteriza por la presencia de anticuerpos LKM y anti-LC-1. Algunos autores diferenciaron además otro tercer grupo, definido por la presencia de anticuerpos SLA. La HAI tipo 1 es la HAI clásica, que representa la forma más frecuente de la enfermedad, con un 70-80% de los casos. Las HAI tipo 2 y 3 son bastante menos frecuentes. Sin embargo, no está del todo claro que los autoanticuerpos permitan diferenciar subgrupos de HAI con diferente evolución clínica. También se discute hasta qué punto los pacientes con presencia demostrada de SLA constituyen un grupo bien diferenciado de HAI (tipo 3). En una serie de investigaciones retrospectivas, los pacientes SLA positivos eran más jóvenes en el momento del primer diagnóstico que los pacientes SLA negativos, y mostraron un desarrollo más grave de la enfermedad. Actualmente, la mayoría de los expertos establecen una subdivisión en HAI tipo 1 y tipo 2, debido fundamentalmente a la menor edad de los pacientes LKM positivos (tabla 2).
751
Sección 6. Hígado
Uso de los tests serológicos en el diagnóstico de la HAI Hepatopatía de causa desconocida ANA, AML, LKM-1, AMA
ANA+
AML+
LKM+
HAI
F-actina+
CEP
F-actina, SLA/LP, LC1, LKM3, PDH-E2, pANCA
CBP
Hepatitis autoinmune
pANCA+
Tests convencionales negativos
AMA+
SLA/LP+
LC1+ LKM3
Hepatitis autoinmune
PDH-E2+
negativos
CBP
HEP crónica criptogénica
Figura 2. Uso de los test serológicos en el diagnóstico de la hepatitis autoinmune (HAI). Colangitis esclerosante primaria (CEP), Cirrosis biliar primaria (CBP). Adaptada de ref. 1.
Dificultades diagnósticas Datos clínicos e histológicos mixtos Tanto la cirrosis biliar primaria como la colangitis esclerosante primaria pueden compartir determinados rasgos clínicos, analíticos, histológicos y genéticos con la HAI. De hecho, alrededor del 8% de los pacientes con colangitis esclerosante primaria podrían clasificarse como HAI al aplicar el sistema de puntuación original del Grupo Internacional de Hepatitis Autoinmune. Así mismo, la aplicación de esta puntuación en una revisión retrospectiva de 141 pacientes con cirrosis biliar primaria calificó al 19 y al 0% de los pacientes como portadores de una HAI probable o definitiva, respectivamente. En estos casos de dificultades diagnósticas se requiere un juicio clínico preciso para determinar el fenotipo predominante del proceso.
Serologías de solapamiento Los pacientes con HAI pueden presentar datos serológicos que sugieran otros diagnósticos. Así, el
752
5% de los pacientes con HAI presentan AMA en ausencia de otros datos biliares “serología de solapamiento”, que pueden desaparecer o bien persistir hasta 25 años sin que ninguno de ellos desarrolle finalmente una cirrosis biliar primaria.
Procesos inmunes concomitantes Ocasionalmente, la existencia de procesos autoinmunes concurrentes puede enmascarar la hepatopatía subyacente. La tiroiditis autoinmune, la enfermedad de Graves y la colitis ulcerosa son los procesos autoinmunes más frecuentemente asociados a la HAI en los Estados Unidos, mientras que la diabetes mellitus tipo 1, el vitíligo y la tiroiditis autoinmune son los más frecuentemente asociados a los pacientes europeos. Por otro lado, debe tenerse en cuenta que hasta el 44% de los adultos que presentan una HAI y una enfermedad inflamatoria intestinal concomitante muestran hallazgos sugestivos o compatibles con una colangitis esclerosante primaria cuando
51. Hepatitis autoinmune TABLA 2. Clasificación de la hepatitis autoinmune.
Tipo 1
Tipo 2
Edad de presentación
Cualquiera
Predominantemente jóvenes
Hombre: mujer
4: 1
8: 1
Niveles IgG
Altos
Variables
Niveles IgA
Normal
± IgA alta
Autoanticuerpos
ANA, AML
LKM-1
Cirrosis a los 3 años
~ 40%
~ 80%
Fracaso del tratamiento
Infrecuente
Frecuente
Tratamiento a largo plazo
Variable
~ 100%
se efectúa una colangiografía. Por este motivo se considera indicada la realización de una colangiografía en los pacientes que presentan una HAI y una enfermedad inflamatoria intestinal, así como en aquellos que no responden al tratamiento convencional con esteroides a los 3 meses.
Tratamiento Indicaciones de tratamiento No todos los casos de HAI son tributarios de tratamiento. Se considera enfermedad grave con necesidad de tratamiento inmediato cuando los valores de AST están diez veces por encima del límite superior de normalidad (LSN) o cuando los valores de AST están cinco veces por encima del límite y además las gammaglobulinas se encuentran dos veces por encima del LSN. Algunos cambios histológicos como la “necrosis en puentes” o la necrosis de muchos acinos también predicen un desarrollo grave de la enfermedad, identificando a un grupo de pacientes que sin tratamiento desarrollarían rápidamente cirrosis o insuficiencia hepática. Por tanto, la presencia exclusiva de dichos cambios histológicos ya es un argumento suficiente para iniciar el tratamiento inmunosupresor, aunque los cambios clínicos y serológicos sean poco destacables. La tabla 3 muestra las indicaciones absolutas y relativas, así como las no indicaciones de tratamiento según las Practice Guidelines de la AASLD1. Investigaciones recientes han demostrado que los pacientes con HAI presentan una mayor susceptibilidad a padecer infecciones por el VHB y VHA. Debido a que sólo una pequeña parte de los pacientes con HAI está vacunada, y la vacuna en estado de
inmunosupresión casi nunca es efectiva, debe considerarse la posibilidad de vacunar a estos pacientes antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor o durante un período sin tratamiento.
Indicaciones del tratamiento en pediatría Las indicaciones del tratamiento en los niños son similares a las de los adultos (tabla 3). Habitualmente, la enfermedad en los niños acostumbra a debutar con mayor gravedad, probablemente debida a un retraso en el diagnóstico o a la existencia de otros procesos autoinmunes concomitantes, como la colangitis esclerosante primaria. Más del 50% de los niños presentan una cirrosis en el momento del diagnóstico. Por este motivo, los niños con HAI son siempre tributarios de tratamiento, salvo que presenten una cirrosis sin signos de actividad inflamatoria, en cuyo caso el tratamiento no es efectivo.
Pautas de tratamiento El tratamiento estándar para conseguir la remisión en la hepatitis autoinmune es la administración de prednisona en monoterapia (dosis iniciales de 50 mg/día) o bien prednisona (dosis iniciales de 30 mg/día) asociada a azatioprina (50 mg/día), según el esquema terapéutico que se muestra en la tabla 414. En Europa, en ocasiones, se utilizan dosis más altas de azatioprina: 1-2 mg/kg de peso. Los dos esquemas son igualmente eficaces al conseguir la inducción de la remisión, a pesar de que se acostumbra a preferir la terapia combinada porque, en general, permite reducir la dosis de prednisona por debajo de 10 mg/día y así reducir los efectos adver-
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Sección 6. Hígado TABLA 3. Indicaciones de tratamiento Absoluta
Relativa
No
AST > 10 veces el valor normal
Síntomas
No síntomas Cirrosis inactiva
AST > 5 veces el valor normal
AST < 5 veces valor normal
y gammaglobulinas > 2 veces el valor normal
y gammaglobulinas < 2 veces valor normal
Necrosis en puentes
Hepatitis interfase
sos de los esteroides. Por tanto, la terapia combinada es el tratamiento preferido en Geriatría, en pacientes con osteoporosis y también en aquellos con síndrome metabólico y labilidad psiquiátrica. En cambio, dado que la azatioprina puede causar leucopenia y anemia, la monoterapia con esteroides sería de elección en pacientes con alteraciones hematológicas, enfermedades neoplásicas, embarazo, y en pacientes homocigotos para el déficit de la tiopurin metiltransferasa (TPMT). La azatioprina en monoterapia es ineficaz en conseguir la remisión.
Efectos adversos del tratamiento La naturaleza y frecuencia de los efectos adversos asociados al tratamiento se muestran en la tabla 5.
Poblaciones especiales con riesgo de toxicidad farmacológica Pacientes con cirrosis hepática Los pacientes con cirrosis presentan una mayor frecuencia de efectos adversos (25 frente al 8%), especialmente aquellos que muestran citopenias debidas a hiperesplenismo, que comprometen claramente la tolerancia a la azatioprina. Por tanto, los pacientes con cirrosis hepática tienen que ser monitorizados estrechamente durante el tratamiento y en aquellos que presentan citopenia evaluar la actividad de la TPMT antes de administrar la azatioprina.
Pacientes gestantes En general, tanto el embarazo como el tratamiento son bien tolerados por la madre y el bebé. El mayor riesgo es la prematuridad y la tasa de abortos espontáneos que parecen ser algo más elevadas que en mujeres sanas, aunque no superior a la de pacientes con otras hepatopatías crónicas.
754
Hepatitis portal
Una investigación retrospectiva pudo demostrar una asociación frecuente entre la positividad de los autoanticuerpos SLA y Ro/SSA y una mayor tasa de complicaciones durante el embarazo. Por tanto, en las mujeres que deseen tener hijos puede analizarse la presencia de estos anticuerpos y, en caso de embarazo, llevar a cabo controles muy frecuentes. La azatioprina tiene la categoría D en el embarazo según la FDA y se ha asociado a malformaciones congénitas en animales de experimentación. No obstante, la teratogenicidad asociada a la azatioprina en humanos es una consideración teórica, sin que se hayan descrito malformaciones en bebés de madres que recibían este tratamiento. A pesar de todo, la dosis de azatioprina debe mantenerse lo más baja posible, ya que los metabolitos activos de la azatioprina pueden atravesar la placenta. Durante el embarazo se modifica el tipo de citoquinas. Los niveles altos de estrógenos, condicionan un cambio de un perfil de citoquinas tipo 1 proinflamatorio a un perfil de citoquinas tipo 2 antiinflamatorio. Estos cambios posiblemente hacen que la HAI pueda mejorar durante el embarazo, por lo que se puede reducir el tratamiento inmunosupresor. En cambio, después del parto y coincidiendo con el descenso de los niveles de estrógenos, se puede producir una exacerbación de la HAI (12-80% de los casos), que se puede evitar mediante la administración del tratamiento unas 2 semanas antes de la fecha supuesta del parto y su mantenimiento durante el período post-parto.
Pacientes con actividad baja de la tiopurina metiltransferasa La mielosupresión grave inducida por la azatioprina es un hecho infrecuente dado que únicamente el 0,3-0,5% de la población presenta una deficiencia grave de esta enzima. Este hecho, unido a la dosis relativamente baja de azatioprina empleada en la
51. Hepatitis autoinmune TABLA 4. Recomendaciones de la AASLD para la pauta de tratamiento de la HAI en adultos
Prednisona (mg/día)
Prednisona (mg/día)+AZA (mg/día)
Semana 1
60
30
50
Semana 2
40
20
50
Semana 3
30
15
50
Semana 4
30
15
50
Hasta remisión
20
10
50
HAI (50-150 mg/día) y a la incapacidad de predecir el riesgo mediante evaluaciones genotípicas y fenotípicas hace que no resulte imprescindible el cribado rutinario de la actividad TPMT en todos los pacientes. Únicamente parece justificada en casos de citopenia pre-tratamiento, citopenia marcada durante el tratamiento o ante la necesidad de administrar dosis de azatioprina superiores a los 150 mg/día.
Objetivos del tratamiento El objetivo del tratamiento inmunosupresor es la normalización de los cambios serológicos, inmuno-
lógicos e histológicos. No está descrito cuál ha de ser la duración mínima o máxima del tratamiento, aunque parece lógico que éste deba mantenerse hasta conseguir la remisión. El fracaso terapéutico, la respuesta incompleta o la aparición de toxicidad farmacológica grave también constituyen criterios para la interrupción del tratamiento. La duración del mismo varía según la práctica clínica. Algunos tratan durante un tiempo fijo equivalente al período mínimo habitualmente requerido para obtener una respuesta completa, en tanto que otros ajustan la duración de la terapia de un modo individualizado en función de la eficacia y tolerancia del aquél.
TABLA 5. Frecuencia y tipo de efectos adversos asociados al tratamiento
Relacionados con Prednisona
Tipo
Frecuencia
Cosméticos (leves) faciales, 80% (2 años) obesidad, hirsutismo, alopecia
Relacionados con Azatioprina Tipo
Frecuencia
Hematológicos (leves) Citopenia
46% (esp en cirrosis)
Somáticos (leves) inestabilidad emocional, intolerancia a la glucosa, cataratas Somáticos (graves) osteopenia, 13% Hematológicos (graves) 6% compresión vertebral, diabetes, (interrumpir el leucopenia, trombocitopenia (interrumpir el psicosis, HTA lábil tratamiento) tratamiento) Inflamatorios/neoplásicos Raros pancreatitis, infecciones oportunistas, neoplasias artralgias
Somáticos (leves) náusea, vómitos, rash, fiebre,
5%
Neoplasia no hepática
3% (>10 años)
Hematológico/intestinal aplasia de médula ósea, atrofia intestinal, malabsorción
Raros (interrumpir el tratamiento)
Teratogenicidad
Rara (teórica)
755
Sección 6. Hígado Remisión
Respuesta incompleta
La remisión se define como la resolución histológica y bioquímica completa, así como la desaparición de los síntomas clínicos. En EE.UU. se acepta como remisión que las transaminasas se reduzcan a menos de 2 veces el LSN, lo que se consigue en el 87% de los casos, incluso si hay una cirrosis establecida15. Durante el tratamiento, las transaminasas acostumbran a normalizarse al cabo de unos 3-6 meses y la remisión histológica, que es el verdadero objetivo final del tratamiento, unos 3-6 meses después de la normalización bioquímica, por lo que una vez alcanzada la remisión serológica el tratamiento debe mantenerse al menos durante este período. Recientemente, se ha demostrado que la budesonida asociada a azatioprina es capaz de inducir y mantener la remisión con menos efectos adversos que los esteroides clásicos en pacientes que no presentan una cirrosis16.
Los pacientes en los que el tratamiento induce una mejora clínica, analítica e histológica, pero no consiguen la remisión se considera que presentan una respuesta incompleta. Alrededor del 13% de los pacientes no consiguen la remisión después de 36 meses de tratamiento y son clasificados como respondedores incompletos.
En el caso de obtener remisión histológica, el riesgo de recaída es sólo del 20%. En contraste, si en las biopsias todavía hay hepatitis periportal con células plasmáticas se produce recaída en el 50% de los casos a los 6 meses de interrumpir el tratamiento. Una vez que las alteraciones bioquímicas se han normalizado, se puede considerar el cese del tratamiento a los 2 años, siendo aconsejable efectuar controles periódicos a los 3, 6 y 12 meses y posteriormente de forma anual.
La toxicidad farmacológica obliga a modificar o interrumpir el tratamiento convencional en cerca del 13% de los pacientes (tabla 6). En estos casos, se debe instaurar tratamiento de mantenimiento con el fármaco tolerado (prednisona o azatioprina) ajustando las dosis para prevenir el empeoramiento clínico o analítico.
Fracaso del tratamiento
La recaída comporta la reactivación de la actividad del proceso después de haber conseguido la remisión y haber finalizado el tratamiento. Se caracteriza por un aumento de las transaminasas superior a 3 veces el LSN o un aumento de las gammaglobulinas superior a los 2 g/l. Estos cambios analíticos se acompañan de la reaparición de la hepatitis de interfase. Globalmente, a los 3 años de parar el tratamiento inmunosupresor, el riesgo de recaída es del 70%. Si esto sucede, los pacientes deberán recibir tratamiento de mantenimiento a largo plazo17. La mejor estrategia consiste en reintroducir el tratamiento convencional con prednisona y azatioprina hasta conseguir la remisión y, posteriormente, ir suprimiendo la prednisona, al tiempo que se aumenta la dosis de azatioprina hasta 2 mg/kg peso/día, que debe mantenerse a largo plazo. Con esta pauta el 87% de los pacientes se mantienen en remisión durante más de 5 años17.
El fracaso del tratamiento se define como el empeoramiento clínico, analítico e histológico a pesar de un correcto cumplimiento terapéutico. Ello ocurre en alrededor del 9% de los casos y se puede observar dentro de las primeras 3-6 semanas. El fracaso del tratamiento comporta la necesidad de intensificar la terapia mediante el empleo de dosis altas de prednisona sola (mayor o igual de 60 mg/ día) o una terapia combinada con azatioprina (mayor o igual de 30 mg/día de prednisona asociada a 150 mg/día azatioprina) (ver tabla 6). Estas dosis se deben mantener al menos durante 1 mes para proceder posteriormente, a una reducción mensual hasta alcanzar la dosificación convencional, siempre que mejoren los datos de laboratorio. Ello sucede en alrededor del 70% de los casos. El desarrollo de ascitis, encefalopatía y/o hemorragia variceal durante el tratamiento del fracaso terapéutico es una indicación de trasplante hepático.
756
Las estrategias terapéuticas en estos casos pueden ser: a) dosis bajas de prednisona de mantenimiento, reduciendo las dosis a razón de 2,5 mg/mes hasta el menor nivel posible (menor o igual de 10 mg/ día) si las transaminasas se mantienen estables; o b) azatioprina de mantenimiento (2 mg/kg peso/ día) (ver tabla 6).
Toxicidad farmacológica
Recaída después de interrumpir el tratamiento
51. Hepatitis autoinmune TABLA 6. Objetivos del tratamiento y medidas a adoptar. Objetivo del tratamiento
Criterio
Acción a adoptar
Remisión
Desaparición de los síntomas, normalización de transaminasas y gammaglobulina, tejido hepático normal o cirrosis inactiva
Retirada gradual (6 semanas) de la prednisona con controles analíticos cada 3 semanas y después cada 3-6 meses
Fracaso tratamiento
Empeoramiento clínico, analítico e histológico a pesar de cumplir el tratamiento
Prednisona 60 mg/d, o prednisona 30 mg/d + azatioprina 150 mg/d durante 1 mes
Aparición de ascitis, ictericia o EH
Al mejorar reducir 10 mg de prednisona y 50 mg de azatioprina cada mes hasta dosis convencionales
Respuesta incompleta
Alguna o no mejoría a pesar de cumplir el tratamiento después de 2-3 años. No empeoramiento
Reducir las dosis de prednisona 2,5 mg/ mes hasta la dosis mínima posible (≤ 10 mg/d) para evitar aumentos de AST o ALT
Azatioprina indefinida (2 mg/kg peso/día) como alternativa de tratamiento en caso de intolerancia corticoides
Toxicidad farmacológica
Desarrollo de cambios cosméticos intolerables, ostopenia sintomática, inestabilidad emocional, diabetes frágil o citopenia progresiva
Reducir o suprimir el fármaco responsable. Mantener el fármaco tolerado a dosis ajustadas
Tratamientos alternativos en caso de respuesta subóptima Las alternativas terapéuticas si persiste el fracaso terapéutico son la ciclosporina A, el tacrolimus (FK506) o el micofenolato mofetil, a pesar de que la experiencia con estos fármacos es mucho más limitada18,19. Una opción en caso de intolerancia a la azatioprina es el empleo de mercaptopurina a la dosis de 1-1,5 g/kg/día.
Trasplante hepático La HAI acostumbra a ser la causa de entre el 4 y el 6% de los trasplantes de hígado que se realizan en el mundo occidental, incluyendo nuestro país. El trasplante hepático sólo está indicado en los pacientes refractarios o intolerantes al tratamiento inmunosupresor cuando se desarrolla una hepatopatía terminal (MELD mayor o igual a 15) y en aquellos raros casos en los que la enfermedad debuta en forma de insuficiencia hepática aguda grave. La supervivencia del paciente a los 10 años del trasplante es del 75%, a pesar de que se han comunicado
tasas de recurrencia de hasta el 40% al cabo de un tiempo promedio de unos 5 años20. La recurrencia puede estar relacionada con el tratamiento inmunosupresor empleado después del trasplante. El tratamiento de la HAI recurrente es empírico dado que no se han publicado estudios controlados. La reintroducción de la prednisona o prednisolona junto con la optimización de las dosis de los inhibidores de la calcineurina suele proporcionar buenos resultados. También se puede administrar un tratamiento combinado con prednisona y azatioprina a dosis ajustadas para suprimir el aumento de las transaminasas. Si este objetivo no se consigue, se puede añadir micofenolato (2 g/día) a la terapia combinada. Si la respuesta sigue inadecuada, el tacrolimus puede ser sustituido por ciclosporina o los inhibidores de la calcineurina sustituidos por sirolimus. Se debe considerar el retrasplante en los pacientes con HAI recurrente refractaria con riesgo de pérdida del injerto.
757
Sección 6. Hígado
Bibliografía 1. Manns MP, Czaja AJ, Gorham JD, Krawitt EI, Mieli-Vergani G, Vergani D, Vierling JM. Diagnosis and management of autoimmune hepatitis. Hepatology 2010;51:2193-213. 2. Huppertz H-I, Treichel U, Gasel AM, Jeschke R, Meyer zum Buschenfelde KH. Autoimmune hepatitis following hepatitis A virus infection. J Hepatol 1995;23:204-8. 3. Vento S, Cainelli F, Renzini C, Concia E. Autoimmune hepatitis type 2 induced by HCV and persisting after viral clearance. Lancet 1997;350:1298-9. 4. Donaldson PT. Genetics in autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis 2002;22:353-64. 5. Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006;354:54-66. 6. García-Torres ML, Primo J, Ortuño JA, Martínez M, Antón MD, Zaragoza A et al. Estudio clínico de la hepatitis autoinmune en el adulto en Valencia. Rev Esp Enferm Dig 2008;100:400-4. 7. Kessler WR, Cummings OW, Eckert G, Chalasani N, Lumeng L, Kwo PY. Fulminant hepatic failure as the initial presentation of acute autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:625-31. 8. Czaja AJ, Carpentier HA. Decreased fibrosis during corticosteroid therapy of autoimmune hepatitis. J Hepatol 2004;40:646-52. 9. Roberts SK, Therneau TM, Czaja AJ. Prognosis of histological cirrhosis in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 1996;110:848-57. 10. International Autoimmune Hepatitis Group Report. Review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 1999;31:92938. 11. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, Pares A, Dalekos GN, Krawitt EL et al. Simplified diagnostic
758
criteria for autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48:169-76. 12. Czaja AJ. Performance parameters of the diagnostic scoring systems for autoimmune hepatitis. Hepatology 2008;48:1540-8. 13. Wiegard C, Schramm C, Lohse AW. Scoring systems fort he diagnosis of autoimmune hepatitis: Past, present, and future. Semin Liver Dis 2009;29:254-61. 14. Summerskill WHJ, Kormann MG, Ammon HV, Baggenstoss AH. Prednisone for chronic active liver disease: dose tritation, standard dose and combination with azathioprine compound. Gut 1975;16:876-83. 15. Kanzler S, Gerken G, Löhr H, Galle PR, Meyer zum Büschenfelde KH, Lohse AW. Duration of immunosuppresive therapy in autoimmune hepatitis. J Heaptol 2001;34:354-5. 16. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel M, Lurie Y, Rust C, Zuckerman E et al. Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis. Gastroenterology 2010;139:1198206. 17. Johnson PJ, McFarlane IG, Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med 1995;333:958-963. 18. Strassburg CP, Manns MP. Treatment of auto-immune hepatitis. Semin Liver Dis 2009;29:273-85. 19. Aw MM, Dhawan A, Samyn M, Bargiota A, Mieli-Vergani G. Mycophenolate mofetil as rescue treatment for autoimmune liver disease in children: A 5 year follow-up. J Hepatol 2009;51:156-60. 20. Tripathi D, Neuberger J. Autoimmune hepatitis and liver transplantation: indications, results, and management of recurrent disease. Semin Liver Dis 2009;29:286-96.
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Insuficiencia hepática aguda grave (hepatitis fulminante) Antoni Mas Servicio de Hepatología. Unidad de Cuidados Intensivos del Instituto de Enfermedades Digestivas y Metabólicas. IDIBAPS. Hospital Clinic. Barcelona
Introducción La Insuficiencia Hepática Aguda Grave (IHAG), llamada también hepatitis fulminante, fallo hepático agudo, o fallo hepático fulminante es un síndrome poco frecuente, expresión máxima del fracaso de las funciones del hígado, que se presenta de forma aguda en un individuo previamente sano. Este último concepto excluye, por tanto, los cuadros de insuficiencia hepática terminal, que pueden aparecer de forma relativamente brusca en un paciente portador de una hepatopatía previa, habitualmente una cirrosis, tras un proceso sobreañadido (infección bacteriana, hemorragia digestiva, hepatitis alcohólica) a los que se denomina en inglés “acute-on-chronic”. Tampoco pueden calificarse como IHAG las manifestaciones terminales de insuficiencia hepática de aparición espontánea en un cirrótico. La IHAG suele afectar a individuos jóvenes y cursa con múltiples manifestaciones extrahepáticas, asociándose a una elevada mortalidad. En los últimos años el trasplante hepático urgente (THU) ha cambiado el pronóstico de este síndrome.
Definiciones La descripción inicial de la IHAG incluía como criterios diagnósticos la ausencia previa de enfermedad hepática, y la aparición, en menos de 8 semanas, de signos de insuficiencia hepatocelular grave expresada por una notable disminución de la protrombina y por la presencia de signos de encefalopatía hepática1. El intervalo entre el inicio de los signos de enfermedad hepática (ictericia) y la aparición de encefalopatía constituye un dato de claro valor pronóstico. Utilizando este dato, la IHAG se ha subclasificado en fulminante (menos de 2 semanas) y subfulminante (2-8 semanas). Otros autores prefieren diferenciar tres tipos: hiperagudo, agudo o subagudo (intervalos entre 0-7 días, 8-28 o 29-72, respectivamente). Se ha descrito también la insuficiencia hepática de inicio tardío “late onset
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer las características principales del síndrome de la Insuficiencia hepática aguda grave (IHAG), especialmente sus causas y manifestaciones clínicas.
❱❱
De acuerdo con este conocimiento, detectar aquellos cuadros de lesión hepática aguda con posible evolución a una IHAG, para su remisión sin dilaciones a un centro adecuado.
❱❱
Describir someramente la extraordinaria complejidad del manejo de la IHAG, tanto de las alteraciones extrahepáticas que con elevada frecuencia se presentan, como del trasplante hepático urgente. REFERENCIAS CLAVE
1.
Escorsell A, Mas A, de la Mata M; Spanish Group for the Study of Acute Liver Failure. Acute Liver Failure in Spain: analysis of 267 cases. Liver Transpl 2007;13:1389-95.
2.
Durand F, Bernuau J. Acute liver failure and related disorders. En Textbook of Hepatology. From Basic Science to Clinical Practice. Rodés J, Benhamouu JP, Blei AT, Reichen J y Rizzetto M, eds. Blackwell Publishing 2007:1291-312.
3.
Auzinger G, Wendon J. Intensive care management of acute liver failure. Curr Opin Crit Care 2008;14:179-88.
hepatic failure”, de curso más tórpido que la IHAG, cuando el intervalo entre ictericia y encefalopatía es superior a dos meses e inferior a seis. Más recientemente se ha sugerido que también pueden
H Í G A D O 759
Sección 6. Hígado TABLA 1. Etiología de la insuficiencia hepática aguda grave. ❱❱ Hepatitis aguda vírica • Virus de la hepatitis A • Virus de la hepatitis B (primoinfección, reactivación) • Virus de la hepatitis C • Virus de la hepatitis D (coinfección, superinfección) • Virus de la hepatitis E • Virus de la hepatitis G • Virus no hepatotropos: herpes simple I y II, varicela-zoster, citomegalovirus, Epstein-Barr, herpesvirus tipo 6, parvovirus, adenovirus, fiebre hemorrágica, Coxsackie B, etc.
❱❱ Fármacos • Paracetamol (sobredosis, dosis terapéuticas en casos especiales) • Antibióticos: isoniazida, pirazinamida, tetraciclinas • Halothane y derivados • Antidepresivos: IMAO, derivados imidazopiridínicos, … • Anti-inflamatorios no esteroideos • Antitiroideos • Otros: hidantoínas, ácido valproico, alfa-metildopa, ketoconazol, anfetaminas, disulfiram, sulfonamidas ... • Plantas supuestamente medicinales: germander (Teucrium chamaedrys), kava (Piper methysticum), Ma huang (Ephedra sinica), mezclas de plantas usadas en la medicina tradicional china ... • Drogas ilegales: cocaína, éxtasis (3,4-metilendioximetanfetamina)
❱❱ Tóxicos • Setas del grupo Amanita, Lepiota y Galerina que contienen amatoxinas • Disolventes industriales: hidrocarburos clorados (tetracloruro de carbono, tricloroetileno), fósforo blanco
❱❱ Patología vascular • Hepatitis isquémica: hígado de shock, insuficiencia cardiaca • Ligadura de la arteria hepática (en presencia de trombosis portal) • Síndrome de Budd-Chiari agudo • Enfermedad veno-oclusiva • Hipertermia (golpe de calor)
❱❱ Otras • Embarazo: esteatosis masiva, eclampsia, síndrome HELLP • Infiltración tumoral masiva (leucemias, linfomas, …) • Enfermedad de Wilson • Síndrome de Reye • Hepatitis autoinmune • Causas indeterminadas
considerarse como IHAG aquellos cuadros que aparecen en pacientes con una enfermedad hepática crónica clínicamente silente hasta aquel momento (por ejemplo, agudización brusca y grave de una infección asintomática crónica por el virus de la hepatitis B, a menudo favorecida por diferentes tratamientos inmunosupresores)2,3.
760
Etiología Las causas de IHAG son muy diversas (tabla 1). Es muy importante conocer que su distribución porcentual varía enormemente de una zona geográfica a otra (figura 1). Por ejemplo, la ingesta de paracetamol con fines suicidas es la causa más
52. Insuficiencia hepática aguda grave (hepatitis fulminante) % 60
Reino Unido (n=1.108) EE.UU. (n=295) España (n=266)
40 20 0 Paracetamol Viral Criptogenética Otras Figura 1. Distribución porcentual de las causas de IHAG en Reino Unido, EE.UU. y España.
frecuente en el Reino Unido (60-70% de los casos); en cambio en otras zonas es muy rara. En la India, la causa más frecuente de IHAG es la hepatitis por virus E, prácticamente inexistente en Europa2,3. En un estudio epidemiológico realizado en España, que incluyó más de 250 casos diagnosticados entre los años 1992 y 2000, la causa más frecuente de IHAG fue la hepatitis B; mientras que el paracetamol fue el responsable de solamente el 2,2% de casos4 (figura 2). Este hecho es importante a la hora de valorar aspectos diagnósticos, pronósticos y terapéuticos. A título de ejemplo, la mortalidad de la IHAG por paracetamol es habitualmente inferior al 50%, mientras que para otras etiologías, como las reacciones idiosincrásicas a fármacos, o la enfermedad de Wilson llega a prácticamente al 100%, si no se realiza un THU. Al analizar las causas de IHAG llaman la atención varios datos:
Otras Desconocida
13,5% 13,5% 32,6%
Autoinmune (4,9%)
28,1%
Isquémica (2,2%)
VHA (1,9%) VHC (1,9%) VHB+VHD (4,1%)
VHB
Paracetamol Amanita (2,2%) (3,7%) Anti-TBC (4,9%)
Figura 2. Etiología de la IHAG en España, años 1992-2000.
ebrotidina, trovafloxacino, nuevos antiinflamatorios no esteroideos, disulfiram, flutamida, troglitazona, y muchos más2,3. También se han descrito casos de IHAG por fármacos de dudosa acción terapéutica, supuestamente inofensivos por su origen “natural”, utilizados en medicinas alternativas como plantas medicinales, entre ellas Taecrium chamaedrys (Germander), Camellia Sinensis, Piper methysticum (Kava), Ephedra Sínica (Ma-huang), o preparados de medicina tradicional china2,3,6 (figura 3). Entre los tóxicos cabe destacar especialmente el MDMA (“éxtasis”) y la cocaína2,3 (figura 4).
Manifestaciones clínicas El cuadro clínico de la IHAG puede ser muy variado, básicamente en función del ya mencionado intervalo ictericia-encefalopatía, y de la presencia de complicaciones extrahepáticas que los pacientes
❱❱ El virus C es una causa excepcional de este síndrome. ❱❱ Más de un tercio de los casos carecen de una etiología conocida a pesar de un estudio exhaustivo, aunque estudios recientes sugieren que algunos de ellos pueden ser debidos a paracetamol (presencia en suero de “aductos” de paracetamol en suero)5 o a hepatitis autoinmune de debut. ❱❱ Las reacciones idiosincrásicas a fármacos son una causa cada día más frecuente de IHAG. Es bien conocido el riesgo de hepatotoxicidad grave por ciertos fármacos, como los tuberculostáticos, el halotano, los antitiroideos, o el ácido valproico. Entre los medicamentos que en la última década se han implicado como causa de IHAG se incluyen
Figura 3. Ciertas plantas supuestamente medicinales pueden ser causa de IHAG: en la foto “Ma huang” (Ephedra sinica), usada para perder peso, para el asma y para aumentar las energías.
761
Sección 6. Hígado den aparecer otras manifestaciones como ascitis, insuficiencia renal o infecciones bacterianas2.
Figura 4. El MDMA (éxtasis), droga recreacional ampliamente utilizada en ciertos ambientes, puede causar cuadros de hepatitis graves con potencial evolución a IHAG.
pueden presentar (ver más adelante). Excepcionalmente, la presencia de alteraciones neurológicas puede preceder a los síntomas de una hepatopatía; ello puede ocurrir en casos de curso hiperagudo, cuando la encefalopatía ocurre antes de que el paciente presente ictericia. En ocasiones, la progresión de las alteraciones neurológicas es muy rápida, y, en pocas horas, pasar de una mínima somnolencia al coma profundo. En función de la etiología pueden aparecer otras manifestaciones clínicas, por ejemplo, dolor y distensión abdominal en el caso de un síndrome Budd-Chiari agudo, o un cuadro gastroenterítico intenso que precede a la afectación hepática en casos de IHAG por amatoxinas. En los casos subfulminantes o subagudos pue-
En ocasiones es posible detectar la presencia de signos de insuficiencia hepatocelular, sin signos de encefalopatía hepática, lo que no excluye la posibilidad de evolución a una IHAG. El reconocimiento de estos cuadros es esencial para proceder a su remisión a un centro con capacidad para realizar un trasplante hepático urgente si fuera preciso3,7. En la tabla 2 se relacionan aquellas situaciones en las que este traslado debería hacerse sin dilación. A continuación se exponen las complicaciones extrahepáticas más frecuentes en la IHAG2-4.
Edema cerebral/hipertensión endocraneana Los astrocitos son las únicas células cerebrales capaces de metabolizar amonio, cuya concentración en sangre puede ser muy elevada en casos de disfunción hepática importante, en especial en la IHAG. El amonio se transforma en glutamina, y para mantener la osmolaridad intracelular, aumenta el contenido de agua en los astrocitos. Además puede existir un aumento del flujo sanguíneo cerebral. Ambas circunstancias, edema astrocitario y aumento de flujo contribuirían a la hi-
TABLA 2. Criterios para un traslado inmediato a un centro que disponga de trasplante hepático urgente de aquellos pacientes con una enfermedad hepática aguda no debida a sobredosis de paracetamol y coagulopatía, sin signos de encefalopatía hepática 7 Tiempo de Protrombina Características adicionales Entre 30 y 50%
1. Niños (<15 años)
2. Adultos >40 años y etiología desfavorable (no determinada, fármacos, autoinmune, exacerbaciones de infecciones por virus B)
3. Presencia de fiebre > 38ºC o causas poco habituales (virus del herpes, enfermedad de Wilson, síndrome de Budd-Chiari)
4. Postoperatorio de cualquier tipo
5. Embarazo
6. Hepatopatía aguda que aparece sobre una enfermedad crónica compensada
7. Comorbilidades: diabetes, infección por VIH, cáncer previo, malaria, insuficiencia renal aguda
8. Hiperbilirrubinemia > 250 micromol/L (14,6 mg/dl)
Inferior al 30%
Todos los pacientes (especialmente los de > 40 años y etiología desfavorable
762
52. Insuficiencia hepática aguda grave (hepatitis fulminante) sis ineficaz y una reducción de la degradación de la insulina. En pacientes en coma una hipoglicemia puede pasar clínicamente inadvertida.
Hemorragias
Figura 5. Paciente con IHAG en el que se ha colocado un sensor de presión intracraneal para el control de la hipertensión endocraneal.
pertensión endocraneana en la IHAG8. Los signos clínicos de esta complicación suelen ser muy tardíos, por lo que muchos autores aconsejan monitorizar la presión intracraneal (PIC), especialmente en los casos de curso fulminante o hiperagudo y en situaciones de encefalopatía avanzada (grado III-IV) (figura 5). El enclavamiento amigdalar por edema cerebral es una causa frecuente de muerte en los pacientes con IHAG de curso fulminante o hiperagudo2-4.
Insuficiencia renal Su presencia comporta igualmente un mal pronóstico. Puede ser debida a la misma causa que provoca la IHAG (paracetamol, amatoxinas), a necrosis tubular aguda, o a cambios hemodinámicos similares a los que se describen en el síndrome hepatorrenal de la cirrosis. En la IHAG las cifras de urea plasmática pueden ser más bajas de lo esperable, dado que la urea se sintetiza en el hígado.
Infecciones bacterianas y fúngicas Las bacterias gramnegativas de origen intestinal y los cocos grampositivos son los gérmenes más comúnmente implicados. A partir de la primera semana de evolución son frecuentes las infecciones por hongos. Dado que muchas veces en la IHAG no son evidentes los signos clásicos de infección, un incremento ligero del grado de encefalopatía o un empeoramiento de la función renal deben sugerir esta posibilidad.
Hipoglicemia Se debe a la incapacidad de mantener las reservas hepáticas de glucógeno, junto a una gluconeogéne-
El importante trastorno de la coagulación debido a la ausencia de síntesis hepática de factores, se puede asociar con diversos tipos de hemorragias espontáneas. En este contexto, son frecuentes la hemorragia digestiva por lesiones agudas de la mucosa gástrica y el sangrado provocado por maniobras invasivas (punciones venosas, colocación de un sensor de PIC).
Alteraciones hidroelectrolíticas Es frecuente detectar alcalosis respiratoria por hiperventilación de origen central; en cambio en la intoxicación por paracetamol es frecuente la acidosis metabólica. También se han descrito alteraciones del fósforo plasmático. La hiponatremia, favorecida por maniobras terapéuticas inadecuadas como la administración de soluciones hipotónicas puede favorecer el edema cerebral.
Alteraciones cardiocirculatorias y respiratorias Los pacientes con IHAG suelen presentar un estado circulatorio hiperdinámico con gasto cardiaco elevado y resistencias periféricas bajas. Pese a ello, es frecuente encontrar signos de hipoxia tisular por alteraciones de la microcirculación. La hipoxemia arterial es igualmente frecuente, en relación con un síndrome de distress respiratorio del adulto o con neumonías.
Otras Con menor frecuencia pueden presentarse pancreatitis o anemia aplásica. La presencia de anemia hemolítica en el curso de una IHAG es altamente sugestiva de enfermedad de Wilson.
Exploraciones complementarias La hipoprotrombinemia es un marcador de insuficiencia hepática muy característico del síndrome. También se detectan disminuciones importantes de otros factores de coagulación de síntesis hepática, como el Factor V, utilizado en Francia para el seguimiento de estos pacientes, e incluso como factor pronóstico para indicar un THU9. Las plaquetas suelen ser normales, al igual que la serie roja
763
Sección 6. Hígado TABLA 3. Causas de IHAG con tratamiento específico. Etiología
Intoxicación por paracetamol
N-acetil cisteína
Tratamiento
Hepatitis autoinmune
Esteroides
Hígado de shock
Corrección de las alteraciones hemodinámicas
Esteatosis del embarazo
Inducción del parto
Intoxicación por setas (amatoxinas)
Carbón activado vía oral, silibinina, penicilina, aspiración duodenal
Infiltración neoplásica del hígado
Quimioterapia
Enfermedad de Wilson
D-penicilamina
Infección por el virus del herpes
Aciclovir
Reactivación de una hepatitis B
Lamivudina
Síndrome de Budd-Chiari agudo
Derivación porto-sistémica percutánea intrahepática
y la blanca, con las excepciones ya mencionadas (hemólisis en la enfermedad de Wilson, o anemia aplásica). La elevación de las cifras de bilirrubina suele ir paralela a la duración del cuadro. Las transaminasas se hallan en cifras similares a las de cualquier hepatopatía aguda. Las fosfatasas alcalinas y las gamma GT no suelen estar muy elevadas. Respecto a las pruebas de imagen, la única realmente imprescindible es la ecografía abdominal. Su realización contribuye al diagnóstico diferencial con otras patologías, puede ser de ayuda para aclarar el diagnóstico etiológico (síndrome de BuddChiari agudo, por ejemplo) y permite conocer la permeabilidad de los vasos, información imprescindible a la hora de un eventual THU. El diagnóstico etiológico de la IHAG se basa en los datos que proporciona la anamnesis y la exploración física y en la determinación de marcadores de infección aguda por virus hepatotropos, determinaciones toxicológicas (p. ej.: paracetamol en sangre, amatoxinas en orina) y otros estudios analíticos (autoanticuerpos, metabolismo del cobre). En ocasiones, la biopsia hepática puede ser de valiosa ayuda cuando las investigaciones anteriores no han sido concluyentes. En este caso se recomienda el acceso por vía transyugular para soslayar el riesgo de hemorragia que comporta la biopsia percutánea convencional3,10.
Diagnóstico diferencial Ante un caso de insuficiencia hepática grave deben tenerse en cuenta los siguientes puntos:
764
❱❱ Considerar la posibilidad de que el cuadro se deba a una hepatopatía crónica previa (cirrosis descompensada, “acute-on-chronic”). La anamnesis, los signos clínicos de hepatopatía crónica y las exploraciones complementarias (ecografía abdominal) permitirán resolver estas dudas. ❱❱ Confirmar que la hipoprotrombinemia no se deba a otros factores distintos de la insuficiencia hepática como déficit de vitamina K (en cuyo caso la protrombina mejorará tras su aporte parenteral), o la presencia de una coagulopatía de consumo, por ejemplo, en el curso de una sepsis grave. ❱❱ Excluir otras causas de alteraciones neuropsiquiátricas distintas a la encefalopatía hepática entre ellas: intoxicaciones exógenas (alcohol, otros fármacos o tóxicos), lesiones estructurales del sistema nervioso de origen traumático o vascular o infecciones como meningitis o meningoencefalitis.
Pronóstico Antes de la introducción del THU, la mortalidad de la IHAG alcanzaba en algunas series el 80-90%2,3,10. Los factores que influyen en el pronóstico son diversos e incluyen la etiología (comentada anteriormente), el desarrollo de complicaciones extrahepáticas (hipertensión endocraneana, infecciones bacterianas o fúngicas, o fallo renal), la edad (peor antes de los 10 años y más allá de los 40), el grado máximo de encefalopatía, y el curso clínico (a
52. Insuficiencia hepática aguda grave (hepatitis fulminante) menor intervalo ictericia-encefalopatía mejor pronóstico)2,3,10,11.
a la hora de evitar la progresión a una IHAG ante un paciente con una hepatopatía aguda2,3,7.
Profilaxis y tratamiento
Nuevamente debe reseñarse la necesidad de derivar a un centro adecuado a cualquier paciente con hepatopatía aguda con criterios de gravedad, aún sin signos de encefalopatía. La derivación debería realizarse de una forma rápida y sin manipulaciones extemporáneas (tabla 2)7. La única maniobra terapéutica a emplear debería ser la perfusión de glucosa hipertónica y la monitorización frecuente de la glicemia capilar, además de las medidas básicas de traslado de pacientes críticos.
Las medidas de profilaxis pueden analizarse a diversos niveles. ❱❱ La vacunación universal frente a los virus A y B de la hepatitis disminuye la incidencia de hepatitis aguda de curso común y, por tanto, los casos de IHAG debida a estas causas. ❱❱ Informar y educar a la población general acerca del riesgo de ciertas conductas, como las adicciones a tóxicos o la ingesta de setas que contienen amatoxinas. ❱❱ El uso juicioso de los fármacos, y la búsqueda de posibles alteraciones hepáticas mediante un seguimiento analítico regular cuando se empleen medicamentos que se asocian a un mayor riesgo de hepatotoxicidad (aumentada al utilizar combinaciones de fármacos), permite suspenderlos antes de que las lesiones hepáticas tengan repercusión clínica. ❱❱ Cabe recordar que en los últimos tiempos se han descrito cada vez con mayor frecuencia cuadros de IHAG debidos al uso de sustancias de dudosa actividad terapéutica, usadas en medicinas alternativas (ver apartado de etiología). ❱❱ Finalmente, el conocimiento de que en situaciones especiales como desnutrición o alcoholismo el uso del paracetamol a dosis terapéuticas puede provocar lesiones hepáticas importantes debe modular el empleo de este analgésico en casos concretos. Cuando el paciente ya ha sido afectado por una enfermedad hepática aguda, es muy importante considerar algunas recomendaciones que pueden evitar, en algunos casos, el desarrollo de una IHAG. En este punto, debe insistirse en la absoluta necesidad de suspender cualquier fármaco que el paciente recibía, con la única excepción del tratamiento hormonal sustitutivo en su caso, y actuar con extraordinaria cautela a la hora de prescribir nuevos medicamentos. La farmacocinética puede hallarse profundamente alterada cuando existe insuficiencia hepática, y dosis aparentemente terapéuticas de ciertos fármacos pueden ser extraordinariamente peligrosas en esta situación. Algún autor ha subrayado que el concepto “stop any drug” (suspender cualquier fármaco) es el factor más importante
Los pacientes con IHAG deben ser tratados en unidades de cuidados intensivos. El tipo de monitorización dependerá del grado de encefalopatía, y de la presencia y gravedad de ciertas complicaciones como hipertensión endocraneana, insuficiencia renal o alteraciones hemodinámicas. Los controles analíticos deberán ser diarios como mínimo e incluir función hepática, renal, equilibrio ácido-base e iones plasmáticos2,3,11-13. La glicemia se determinará frecuentemente (cada hora si es preciso). Es muy importante reconocer la etiología del cuadro, puesto que existen medidas terapéuticas específicas, que pueden evitar la progresión de la insuficiencia hepatocelular. La precocidad de su instauración es fundamental, por lo que si ello es posible deberían iniciarse ante toda hepatopatía aguda sin signos de gravedad3-7. A título de ejemplo, la administración de D-penicilamina en casos de enfermedad de Wilson que debutan como una hepatopatía aguda consigue detener la progresión a IHAG. Una vez que ésta ya se ha establecido, el fármaco es ineficaz y la mortalidad sin trasplante hepático urgente es prácticamente del 100%14. En la tabla 3 se exponen las causas de IHAG que disponen de estas medidas y una descripción sucinta de las mismas. El tratamiento general de la IHAG se basa en la detección precoz de las complicaciones extrahepáticas, la perfusión de glucosa hipertónica de acuerdo con la glicemia horaria, y la profilaxis del sangrado por lesiones agudas de la mucosa gástrica (preferiblemente con fármacos que no se absorben como sucralfato). No existe ninguna evidencia de la eficacia del tratamiento de la encefalopatía hepática en la IHAG, aunque se suele usar lactulosa o lactitol por vía oral o sonda nasogástrica.
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Sección 6. Hígado De forma somera se indican las principales medidas destinadas a la detección, profilaxis y tratamiento de las complicaciones extrahepáticas2,3,11-13.
Edema cerebral La detección del edema cerebral puede llevarse a cabo de una forma precoz mediante la monitorización de la PIC. Esta medida es utilizada por la mayoría de las unidades, aunque algunos dudan de su eficacia real. Es importante un control neurológico horario. Algunas medidas contribuyen a disminuir el riesgo de edema cerebral, entre ellas, elevar la cabecera de la cama, evitar estímulos nociceptivos, controlar la agitación psicomotriz y evitar la hiperhidratación. El tratamiento consiste en la administración de manitol ev o suero salino hipertónico, la hiperventilación y la administración de barbitúricos. Más recientemente se ha descrito que la inducción de hipotermia moderada (33-34 grados) es la medida más eficaz para controlar el edema cerebral de la IHAG15.
Insuficiencia renal Su detección exige un control horario de la diuresis y determinaciones diarias como mínimo de urea y creatinina plasmática. Como profilaxis se aconseja evitar fármacos nefrotóxicos, y mantener una hemodinámica adecuada para una correcta perfusión renal. El tratamiento consiste en la hemofiltración continua (evitar hemodiálisis intermitente).
Infecciones La detección de infecciones requiere de un elevado índice de sospecha (por ejemplo, ante el empeoramiento de la función renal o del nivel de encefalopatía). En estos casos debe realizarse una búsqueda intencionada y sistemática mediante cultivos rutinarios de sangre, orina y otros líquidos biológicos. La profilaxis incluye medidas de asepsia estricta y decontaminación intestinal, asociada o no a antibioterapia sistémica profiláctica. El tratamiento incluye antibióticos de amplio espectro y antifúngicos.
Hipoglicemia Ya comentada (monitorización de la glicemia horaria, perfusión de suero glucosado hipertónico).
Hemorragia Debe realizarse un control del aspirado gástrico y determinaciones seriadas del valor hematocrito. La
766
profilaxis de LAMG debe realizarse con sucralfato o inhibidores de la bomba de protones. No es adecuado utilizar plasma o factores de la coagulación como profilaxis del sangrado, que deben reservarse para cuando existe una hemorragia significativa o antes de realizar maniobras invasivas (p. ej.: colocación de un sensor de PIC).
Alteraciones hidroelectrolíticas Detección mediante determinaciones analíticas seriadas y corrección de acuerdo con las mismas. Debe subrayarse la necesidad de evitar hiponatremia por su efecto deletéreo sobre el edema cerebral.
Alteraciones hemodinámicas La N-acetilcisteína podría mejorar la microcirculación en la IHAG16. Un estudio reciente muestra que su administración a dosis similares a las usadas en la intoxicación por paracetamol mejora el pronóstico de los pacientes con IHAG de cualquier etiología que presentan grados bajos de encefalopatía hepática (I-II)17. Por ello es recomendable su administración precoz. En caso de shock deben administrarse drogas vasoactivas de acuerdo con los datos hemodinámicos. Es un hecho bien conocido que los casos de IHAG que sobreviven suelen mostrar una recuperación “ad integrum” de la estructura y función del hígado. Los sistemas de soporte hepático artificial (como el MARS) o bioartificial (con hepatocitos vivos y biológicamente activos), tienen como objetivo mantener total o parcialmente las funciones del hígado hasta la regeneración del mismo o como tratamiento “puente” hasta el trasplante hepático urgente18,19 (figura 6). El trasplante de hepatocitos puede ser otra alternativa. Es preciso disponer de más datos para conocer la eficacia real de estos procedimientos. Un estudio reciente con el sistema MARS (diálisis con albúmina) no mostró diferencias entre el grupo tratado y el sometido a medidas convencionales; sin embargo, en aquellos pacientes que recibieron 3 o más sesiones de MARS la supervivencia sin trasplante fue significativamente superior que en el resto del grupo (Saliba et al., pendiente de publicación). Ello abogaría por su uso precoz. El recambio plasmático total podría ser una alternativa igualmente eficaz19. El THU ha cambiado el pésimo pronóstico de la IHAG (figura 7)2,3,10,12,13. La indicación de TH se realiza de acuerdo con criterios pronósticos. Los más utilizados son los descritos por el King’s College Hospital de
52. Insuficiencia hepática aguda grave (hepatitis fulminante)
Filtro con hepatocitos activos
plasma 5
1. Reservorio plasma 2. Bomba 3. Carbón activado 4. Oxígeno 5. Plasmaféresis
Londres, que distingue entre IHAG debida a paracetamol de la originada por otras causas. En el primer caso, la decisión del TH se basa en los datos proporcionados por el pH sanguíneo, el alargamiento del
Figura 6. Esquema de un sistema de sustitución hepática artificial. El plasma del paciente, obtenido tras plasmaféresis, pasa a a través de un circuito extracorpóreo con varios dispositivos, entre los cuales está un filtro que contiene hepatocitos activos; el plasma atraviesa este filtro por una membrana que permite el paso de sustancias para su intercambio con las células.
Poner filtro
tiempo de protrombina, la presencia de insuficiencia renal y el grado de encefalopatía. En el segundo caso, la decisión se sustenta en el alargamiento del tiempo de protrombina, la edad, la etiología, el in-
Figura 7. El trasplante hepático ha permitido ofrecer nuevas expectativas a los pacientes con IHAG. La figura muestra distintos momentos del acto operatorio (por cortesía del Dr. García Gil).
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Sección 6. Hígado tervalo ictericia-encefalopatía y las cifras de bilirrubina11. En Francia se usan otros criterios, basados en la edad y los niveles de factor V9. Otros grupos utilizan el grado de encefalopatía y el curso clínico, fulminante o subfulminante20. Dependiendo de la zona geográfica, el tiempo de espera entre la necesidad del trasplante y la disponibilidad de un órgano puede ser muy variable, y los pacientes pueden morir en este intervalo, aunque en la mayoría de países existe un sistema de priorización absoluta para casos urgentes (IHAG o disfunción primaria del injerto). Ocasionalmente deben aceptarse órganos subóptimos o ABO incompatibles. Por otro lado, muchos pacientes no llegan al trasplante por la presencia de contraindicaciones tales como edad avanzada o enfermedades previas asociadas, mientras que en otros la contraindicación aparece en el curso de la IHAG (sepsis, fallo multiorgánico, hipertensión endocraneana incontrolable)20. Como alternativas al trasplante convencional existe el trasplante auxiliar, basado en el hecho antes comentado de que tras una IHAG el hígado se recupera “ad integrum”; si ello ocurre se suspende la inmunosupresión, y el órgano trasplantado se atrofia. Este hecho se ha observado en pacientes jóvenes, con IHAG debida a sobredosis de paracetamol o a virus. El trasplante de donante vivo puede ser una alternativa en aquellas zonas en las que el tiempo de espera hasta disponer de un órgano es muy largo.
Bibliografía 1. Trey C, Davidson CS. The management of fulminant hepatic failure. En Progress in Liver Diseases, Popper H, Schaffner F, eds. Grune & Straton. New York, 1970:282-305. 2. Polson J, Lee WM. AASLD Position Paper: The Management of Acute Liver Failure. Hepatology 2005;41:1179-97. 3. Ichai P, Samuel D. Etiology and Prognosis of Acute Liver Failure. Liver Transpl 2008;14:S67S79. 4. Escorsell A, Mas A, de la Mata M, Spanish Group for the Study of Acute Liver Failure. Acute Liver Failiure in Spain: analysis of 267 cases. Liver Transpl 2007;13:1389-95. 5. Davern TJ, James LP, Hinson JA, Polson J, Larson AM, Fontana RJ et al. Measurement of Serum Acetaminophen-Protein Adducts in Patients With Acute Liver Failure. Gastroenterology 2006;130:687-694. 6. Pittler MH, Ernst E. Systematic review: hepatotoxic events associated with herbal medicinal products. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18:451-71.
768
7. Bernuau J, Durand F. Early prediction of encephalopathy in hospitalized patients with severe acute liver disease: The narrow window of opportunity for transplant-free survival. J Hepatol 2009;51:977-80. 8. Vaquero J, Chung C, Cahill ME, Blei AT. Pathogenesis of Hepatic Encephalopathy in Acute Liver Failure. Semin Liver Dis 2003;23:259-70. 9. Bernuau J. Selection for emergency liver transplantation. J Hepatol 1993;19:486-7. 10. Auzinger G, Wendon J. Intensive care Management of acute liver failure. Curr Opin Crit Care 2008;14:179-88. 11. O’Grady JG, Alexander GJM, Hayllar KM, Williams R. Early indicators of prognosis in fulminant hepatic failure. Gastroenterology 1989: 97;439-45. 12. Stravitz RT, Kramer AH, Davern T, Shaikh OS, Caldwell SH, Mehta RL et al. Intensive care of patients with acute liver failure: Recommendations of the U.S. Acute Liver Failure Study Group. Crit Care Med 2007;35:2498-508. 13. Lee WM, Squires Jr, Nyberg SL, Doo E, Hoofnagle JH. Acute Liver Failure: Summary of a Workshop. Hepatology 2008;47:1410-5. 14. Durand F, Bernuau J, Giostra E, Mentha G, Shouval D, Degott C et al. Wilson’s disease with severe hepatic insufficiency: beneficial effects of early administration of D-penicillamine. 2001;48:849-52. 15. Jalan R, Olde Damink SWN, Deutz NEP, Hayes PC, Lee A. Moderate hypothermia in patients with acute liver failure and uncontrolled intracranial hypertension. Gastroenterology 2004; 127:1338-46. 16. Harrison PM, Wendon JA, Gimson AE, Alexander GJ, Williams R. Improvement by acetylcysteine of hemodynamics and oxygen transport in fulminant hepatic failure. N Eng J Med 1991;324:1852-7. 17. Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure. Gastroenterology 2009;137:856-64. 18. Stutchfield BM, Simpson K, Wigmore SJ. Systematic review and meta-analysis of survival following extracorporeal liver support. Br J Surg 2011;98:623-31. 19. Larsen FS, Bjerring PN. Acute liver failure. Curr Opin Crit Care 2011;17:160-4. 20. Castells A, Salmerón JM, Navasa M, Rimola A, Saló J, Andreu H, Mas A et al. Liver transplantation for acute liver failure: analysis of applicability. Gastroenterology 1993;105:532-8.
53
Hepatitis B Luis Cortés*, Manuel Domínguez*, Miguel Ángel Simón** * Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca ** Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza ** Departamento de Medicina, Psiquiatría y Dermatología. Universidad de Zaragoza.
Introducción La identificación del antígeno Australia llevada a cabo por Blumberg en 19651 y su asociación posterior a la hepatitis crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), inició una carrera en el área de la hepatología y virología que ha permitido numerosos avances en el conocimiento de la historia natural de la infección, el diagnóstico, la prevención y el tratamiento del VHB. La infección por el VHB continúa siendo un problema de salud pública mundial a pesar de todos los avances realizados hasta la fecha, de tal manera que, según cálculos de la Organización Mundial de la Salud2, un tercio de la población mundial (dos billones de personas) ha sido infectado a lo largo de su vida por el VHB, existiendo más de 350 millones de portadores crónicos. La implantación de los programas de vacunación ha producido una disminución importante de la infección crónica, pero todavía hoy es responsable de una morbimortalidad elevada, que puede llegar a ser de hasta 5 veces superior a la de la población general en países europeos3. El conocimiento de la historia natural de la infección por el VHB es fundamental para poder establecer estrategias de prevención y tratamiento eficaces. En los últimos años se han incorporado nuevos fármacos antivirales orales con una mayor potencia y una menor tasa de resistencias que, junto con el interferón en determinadas situaciones, constituyen el tratamiento de elección de la hepatitis crónica VHB.
Epidemiología La hepatitis B es una de las enfermedades infecciosas más frecuentes en el mundo y con una mayor distribución geográfica. La repercusión de esta enfermedad va a tener por lo tanto una gran rele-
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer las principales características del VHB y su historia natural.
❱❱
Interpretar las patrones serológicos más habituales de VHB y las complicaciones clínicas de la infección crónica por el VHB.
❱❱
Actualización del tratamiento de la hepatitis crónica B según las guías clínicas actuales.
1.
Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol 2003;39(Suppl 1):S50-8.
2.
European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50:227-42.
3.
Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009;50: 661-2.
4.
Ayoub WS, Keeffe EB. Review article: current antiviral therapy of chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34:114558.
REFERENCIAS CLAVE
vancia, máxime si tenemos en cuenta que un 25% de los portadores pueden desarrollar una hepatopatía significativa, de tal manera que el VHB será responsable de la muerte de un millón de personas al año4, bien sea por infección aguda (hepatitis fulminante) o crónica (cirrosis o hepatocarcinoma). Por otro lado, el 5-10% de los trasplantes hepáticos son indicados con motivo de esta infección y está relacionada con el 75% de los hepatocarcinomas5-7. La distribución de la infección por el VHB es universal, pero la prevalencia y mecanismos de trans-
H Í G A D O 769
Sección 6. Hígado
≥ 8% - Alta: infección edad temprana riesgo de infección a lo largo de la vida 60% 2-7% - Intermedia: infección en todas las edades, riesgo infección a lo largo de la vida 20-60% < 2% - Baja: infección adultos, riesgo infección a lo largo de la vida < 20% Figura 1. Prevalencia mundial de HBsAg2.
misión son variables en dependencia de las áreas geográficas. Las áreas de mayor endemicidad son Asia, África y determinadas áreas de Europa del Este donde la prevalencia de infección crónica es superior al 8%, siendo las principales vías de transmisión la perinatal u horizontal en la infancia. En el norte de Europa, Norteamérica y Australia, la prevalencia es inferior al 2% siendo la transmisión sexual y el uso de drogas intravenosas las vías más frecuentemente implicadas. Finalmente, los países del área mediterránea, suroeste asiático, países de la extinta Unión Soviética y Sudamérica son áreas de endemicidad intermedia, con una prevalencia entre el 2% y el 8%, siendo las fuentes de contagio más habituales la sexual, perinatal y el contacto doméstico8 (figura 1). En los últimos años la prevalencia de la infección por VHB ha variado en algunas áreas geográficas, apreciando una disminución en los países desarrollados. Las causas principales son la vacunación universal y el establecimiento de medidas preventivas sanitarias. Así, en el caso de España se ha pasado de una prevalencia intermedia en la década de los 90 y primeros años del siglo XXI, a una prevalencia baja según datos del 2005. Otros cambios se producen por los movimientos migratorios provenientes de países en vías de desarrollo, confirmándose la mayor prevalencia del VHB entre la población in-
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migrante9. Estos cambios, producidos por los movimientos migratorios se han comprobado por el estudio de los distintos genotipos (habitualmente ligados a áreas geográficas específicas), modificándose las prevalencias de los mismos.
Mecanismos de transmisión El reservorio del VHB es el hombre, siendo además el único con capacidad infectiva. La vía de transmisión es por contacto percutáneo o permucoso. La mayor concentración del virus en el organismo se encuentra en la sangre, aunque su presencia en otros líquidos biológicos como saliva, semen, secreciones vaginales y orina puede explicar ciertos contagios. El conocimiento de las principales formas de transmisión del VHB es crucial para desarrollar medidas de profilaxis primaria, de tal manera que los principales mecanismos de transmisión del VHB van a ser: • Vía parenteral: ocurre a través de agujas, productos sanguíneos contaminados, tatuajes o acupuntura. Actualmente esta vía está disminuyendo debido a una mejoría en los hábitos higiénicos, incluyendo el menor intercambio de jeringuillas entre adictos a estupefacientes por vía parenteral y la generalización de técnicas de esterilización de material sanitario.
53. Hepatitis B • Vía sexual: se trata de la vía de transmisión más frecuente en países desarrollados, siendo mayor el riesgo entre homosexuales y heterosexuales con conductas de riesgo. Las campañas de vacunación y medidas como el uso del preservativo disminuyen las posibilidades de contagio.
• Transmisión horizontal por contacto no sexual: se produce a partir de objetos en los que el virus puede permanecer estable hasta 7 días. Tal es el caso del uso compartido de cepillos de dientes, material sanitario, etc.11
Una de las características del ciclo replicativo del VHB es que no produce muerte celular per se sino que se replica en el interior de las células infectadas durante mucho tiempo, produciéndose citólisis por la respuesta inmune. El VHB entra en el hepatocito por la unión de las proteínas de la superficie a receptores de la propia célula, liberándose posteriormente la cápside en el citoplasma. En el citoplasma se descapsida el virus y su DNA es transportado al núcleo. Inicialmente se convierte en DNA circular de cadena doble cerrada por enlaces covalentes (DNAccc) debido a la acción de polimerasas del virus y del huésped. Esta forma presenta una alta vida media dentro de los hepatocitos infectados, siendo fuente de nuevos viriones infectivos en caso de interrupción del tratamiento o inmunodepresión del paciente, así como la principal dificultad para la erradicación del VHB con los tratamientos actuales. En una segunda fase se producirá la trascripción del RNA desde el DNAccc.
Características del virus de la hepatitis B
Mutantes precore
El VHB pertenece a la familia Hepadnaviridae. Tiene la capacidad de infectar a seres humanos, siendo el hombre el único reservorio con capacidad de infección a otros. Dentro del VHB se distinguen ocho genotipos, designados con las letras de la A a la H. Estos se encuentran distribuidos geográficamente, siendo los más frecuentes en nuestro medio el A y el D, mientras que en el Extremo Oriente son el B y el C. Estos diferentes genotipos tendrán además distintas características en su expresión clínica y respuesta al tratamiento10.
Son VHB que presentan una mutación en la región precore del genoma que interrumpe la producción de HBeAg. Las mutaciones más frecuentes son las producidas por la sustitución de guanina por adenosina en el nucleótido 1896 (G1896A) y tiene una amplia distribución en los países mediterráneos15. Estas variantes coexisten habitualmente con la cepa dominante, que expresa HBeAg, y en caso de seroconversión las cepas mutantes escapan al control inmunológico progresando el daño hepático. Su diagnóstico puede resultar complicado puesto que se presenta con HBsAg positivo, HBeAg negativo y anti-HBe positivo al igual que los portadores inactivos. Su diferenciación requiere, por tanto, monitorizar los niveles séricos del ADN viral y de las transaminasas (a veces de forma prolongada), ya que en el caso de los mutantes precore suelen existir niveles elevados de ADN y de ALT.
• Transmisión vertical: este término se aplica a la transmisión de madre a hijo durante el parto y constituye el mecanismo principal en zonas de alta prevalencia. El riesgo aumenta en caso de que la madre sea positiva para HBsAg, HBeAg y DNA. En países en los que se realiza el cribado sistemático a la madre, la vacunación del recién nacido y el tratamiento con gammaglobulina anti-HBs pueden evitar la transmisión.
El VHB tiene forma de esfera con una cubierta lipoproteínica formada por diversas proteínas, entre las que la mayoritaria es el antígeno de superficie S (HBsAg). Esta cubierta rodea la cápside formada por el antígeno del core (HBcAg) y una serie de proteínas parecidas al HBcAg que se excretan de forma soluble, formadas por el antígeno e (HBeAg). La cápside engloba al genoma del virus, la ADN polimerasa y otras proteínas involucradas en la replicación. Es importante destacar que el VHB posee un ADN de cadena doble que se replica de forma asimétrica mediante la enzima transcriptasa inversa; caracterizándose por provocar un elevado número de mutaciones responsables de que pueda existir una respuesta clínica mayor (mutaciones del precore y el core), una respuesta inmune deficiente (mutación del gen S) o una alteración en la respuesta a fármacos (mutación del gen de la polimerasa)12-14.
Virus de la hepatitis D (VHD) El VHD es un virus satélite con genoma ARN, que precisa del VHB para la producción de sus proteínas de envoltura16. Se estima que infecta a alrededor de 15 millones de personas en el mundo, encontrándose principalmente en el área mediterránea y Sudamérica. Las medidas adoptadas para evitar la infección por el VHB han provocado una disminución en la prevalencia del VHD en los últimos años. Existen dos modos de infección:
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Sección 6. Hígado
HBeAg Anti-HBe
ADN VHBe
Oportunidad tratamiento 1
Oportunidad tratamiento 2
ALT Inmunotolerancia Normal o hepatitis mínima
Inmunoelminación Hepatitis crónica
Portador inactivo
Reactivación
Cirrosis Fibrosis Normal o hepatitis inactiva progresiva Hepatocarcinoma
Biopsia hepática Figura 2. Fases de la infección por VHB.
Coinfección con el VHB Suele producir una hepatitis aguda más grave y con mayor mortalidad que la producida por el VHB aunque con escaso porcentaje de cronificación17.
Sobreinfección en un portador de VHB Generalmente conduce a una hepatitis aguda grave sobre un portador asintomático o bien a la reagudización de una hepatopatía crónica. En estos casos es habitual la cronificación, desarrollando cirrosis, descompensación y hepatocarcinoma en mayor proporción que en la infección única por el VHB18. El diagnóstico de la infección por el VHD debe confirmarse mediante la detección de IgM anti-VHD, la determinación de RNA del VHD o por inmunohistoquimia. Únicamente el tratamiento con interferón (estándar o pegilado) ha demostrado su efectividad para suprimir la replicación del VHD19,20.
Fases de la infección por el virus de la hepatitis B Las diferentes etapas de la infección por el VHB son un proceso dinámico condicionado por la inte-
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racción entre la replicación del VHB y la respuesta inmune del huésped. Consta de 5 fases evolutivas que pueden no ser consecutivas: inmunotolerancia, inmunoeliminación, no replicativa, reactivación y pérdida de HBsAg21,22 (figura 2). La fase de inmunotolerancia se caracteriza por niveles elevados de ADNVHB en suero (igual o mayor de 20.000 UI/ml), HBeAg positivo, valores normales o casi normales de ALT y mínima actividad histológica hepática. Esta fase es de muy corta duración en personas infectadas durante la adolescencia, pero suele durar 2-3 décadas en las personas que han adquirido la infección por transmisión vertical. Los intentos del sistema inmune por eliminar los hepatocitos infectados dan paso a la fase de inmunoactividad o inmunoeliminación, caracterizada por un descenso de la concentración de ADN del VHB, aumento de ALT y de la actividad histológica. La seroconversión a anti-HBe, que ocurre en esta fase, representa el punto crucial en la historia natural del VHB. La probabilidad de seroconversión espontánea es mayor cuando la infección ha sido adquirida en el adulto (90-99%) y muy baja en la infancia6.
53. Hepatitis B Tras la seroconversión, los niveles de ADNVHB son bajos, inferiores a 2.000 UI/ml, se normaliza la ALT y remite la inflamación hepática, entrando en la fase no replicativa, es el llamado portador inactivo. El pronóstico de estos pacientes es bueno. Una parte de estos pacientes HBeAg negativo pueden desarrollar niveles elevados de ADN viral y progresar a hepatitis crónica (HC) HBeAg negativo, debido a la selección de cepas del VHB con mutaciones en la región del core. Esta fase de reactivación (HC HBeAg negativo) se caracteriza por anti-HBe positivo, ADNVHB positivo, más de 20.000 UI/ml, y afectación necroinflamatoria. Se trata de pacientes de mayor edad, con lesión histológica más grave y representan una fase avanzada de la infección crónica VHB. Finalmente, la fase de HBsAg negativo, se caracteriza por la ausencia de replicación viral en suero, normalidad en ALT y presencia de anti-HBs, y se asocia a un buen pronóstico clínico. En algunos casos persiste una discreta actividad replicativa del VHB pudiendo detectarse ADN del VHB en el hígado. El significado clínico de esta infección oculta por el VHB es objeto de preocupación, hoy en día, dado que se han descrito casos de reactivación de la enfermedad en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, por diferentes motivos23.
Historia natural de la infección por virus de la hepatitis B Infección aguda VHB La infección primaria se puede adquirir por cualquiera de las vías de transmisión: sexual, perinatal o parenteral ya comentadas anteriormente. El diagnóstico se realiza por la historia clínica junto con la presencia de valores elevados de ALT y la positividad de HBsAg e IgM-anti-HBc. En pacientes adultos cursa con ictericia en el 30-50% de los casos y raramente produce hepatitis fulminante (0,1-0,5%). Por el contrario en niños y jóvenes es frecuentemente asintomática. Tras el episodio agudo, la mayoría de los pacientes adultos curan la infección eliminando el HBsAg y desarrollando anti-HBs. Algunos pacientes, sin embargo, desarrollan una infección crónica cuya frecuencia varía en función de la edad del paciente, siendo superior al 90% en casos de infección perinatal, e inferior al 5% si la primoinfección ha ocurrido en la edad adulta.
Infección Crónica En la infección crónica VHB podemos definir tres cursos evolutivos: 1) hepatitis crónica (HC) HBeAg positivo producida por la cepa salvaje del VHB, 2) HC HBeAg negativo debido a virus mutantes de la región del precore y 3) portador inactivo VHB.
HEPATITIS CRóNICA VHB HBeAg+ Es más frecuente en los pacientes que adquieren la infección en la adolescencia o en la época adulta y se caracteriza por presentar valores de ALT elevados, una alta carga viral con niveles de ADN entre 200.000 y 2 billones UI/ml, y daños histológicos con hallazgos de hepatitis crónica en grado variable: en un 20-40% es leve, moderado-grave en un 40-60% y un 10-25% tienen cirrosis. Los niños suelen presentar lesiones más leves. La seroconversión de HBeAg a anti-HBe es un hecho clave en la evolución de estos pacientes24. Usualmente viene precedida por un aumento de los niveles de ALT, descenso de la replicación viral y aumento de los fenómenos inflamatorios intrahepáticos25. Clínicamente puede ser asintomática, desarrollar síntomas de hepatitis aguda y ocasionalmente insuficiencia hepatocelular. En pacientes adultos hasta un 70% logra eliminar el HBeAg en un periodo de 10 años, con una media anual del 5-16%. En niños, sin embargo, la seroconversión es poco frecuente, situándose en alrededor de un 2-5%/año. Factores predictivos de seroconversión son la edad adulta, el ser mujer y la presencia de valores de ALT 5 veces o más por encima del límite superior de la normalidad (LSN). En nuestro país se ha asociado a la presencia de genotipo A25. Tras la seroconversión, la mayoría de los pacientes (70-85%) mantienen un nivel de replicación viral bajo (menos de 2.000 UI/ml), con normalidad bioquímica y ausencia de lesiones necroinflamatorias hepáticas. En esta situación, la mayoría de los pacientes no tiene progresión clínica ni histológica24. Por el contrario, algunos pacientes tienen repetidos episodios de daño necroinflamatorio sin pérdida de HBeAg. Estos casos de “seroconversión frustrada” se asocian a un riesgo mayor de cirrosis.
HEPATITIS CRóNICA VHB HBeAg (AntiHBe +) A pesar de la pérdida de HBeAg, hasta un 33% de los pacientes mantienen niveles elevados de ADNVHB (igual o superior a 2.000 UI/ml) y ALT con actividad inflamatoria en la biopsia. Estos pacientes
773
Sección 6. Hígado tienen una HC HBeAg negativo, quedan en fase inmunoactiva y su pronóstico es peor comparado con los portadores inactivos24,26. La selección de los mutantes es más frecuente en pacientes con genotipo D (40%) que en los infectados por el genotipo A (15%)25. Aunque este subtipo presenta una distribución mundial, es más frecuente en el área mediterránea26, afecta más a varones de entre 40 y 50 años y la lesión histológica es más grave que en la formas HC HBeAg positivo. De hecho, hasta un tercio de ellos tienen cirrosis en el momento del diagnóstico. La evolución de las hepatitis crónicas con HBeAg (-) y anti-HBe (+) se caracteriza por reactivaciones que alternan con periodos de nula replicación viral. Estos episodios producen a lo largo de los años un empeoramiento del daño hepático conduciendo a la fibrosis progresiva y a la cirrosis. Clínicamente produce síntomas inespecíficos, aunque a veces desarrollan cuadros similares a los de una hepatitis aguda. La remisión de la infección por VHB en este tipo de hepatitis es muy poco frecuente, documentándose una tasa de pérdida anual de HBsAg del 0,5%. Típicamente se asocia a la presencia de genotipo A25.
PORTADOR INACTIVO VHB El diagnóstico de portador inactivo del VHB se caracteriza por la presencia de HBeAg negativo, HBe positivo, ADN VHB por debajo de 2.000 UI/ml, ALT repetidamente normal y biopsia hepática normal, o con fibrosis o inflamación mínimas. Identificar esta fase requiere realizar más de una determinación virológica o analítica ya que hasta un 20-30% de HC HBeAg negativo tienen fluctuaciones de ALT y del ADNVHB. Por ello en el diagnóstico diferencial de un portador inactivo vs HC HBeAg negativo se deben incluir determinaciones periódicas de estos parámetros a lo largo de 1 año. El portador inactivo tiene un pronóstico favorable27. Sin embargo un 20-30% de los portadores inactivos HBsAg positivo experimentan reactivación espontánea del VHB con elevación de ALT, DNAVHB por encima o igual a 20.000 UI/ml con o sin reversión a HBeAg. Estos episodios son habitualmente asintomáticos aunque algunos casos presentan ictericia y en pacientes cirróticos puede conducir a descompensación hepática23. Otros pacientes experimentan la exacerbación tras tratamientos con
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quimioterapia o inmunosupresión. En estos casos el tratamiento antiviral previo evita la posible reactivación23. Finalmente, un 1-2% anual de los portadores inactivos presentan resolución de la infección por el VHB desarrollando anti-HBs. Esta situación tiene un pronóstico excelente en lo que se refiere a la progresión de la enfermedad hepática, en ausencia de cirrosis hepática o sobreinfección por VHC o VHD.
Cirrosis hepática La incidencia de cirrosis es más frecuente en HC HBeAg negativo: 8-10%/año frente al 2-6%/año de los pacientes con HC HBeAg positivo. La cirrosis compensada tiene un pronóstico relativamente bueno con tasas de sobrevida del 84% a los 5 años y del 68% a los 10 años de seguimiento. La aparición de descompensaciones empeora el pronóstico: un 55-70% sobreviven en el primer año y solo un 14-28% lo hacen a los 5 años28. El tratamiento antiviral puede evitar la progresión en los pacientes con HC VHB22.
Carcinoma Hepatocelular (CHC) La infección por el VHB es el factor etiológico más frecuente asociado a CHC. El riesgo varía en función de factores geográficos, duración de la infección, gravedad de la lesión hepática y niveles del ADN del VHB28. Otros factores asociados al desarrollo de CHC son la coinfección con VHC y VHD, el consumo de alcohol y la infección por el genotipo C.
Factores Pronósticos de progresión de enfermedad Diversos factores ligados al virus o al huésped se han asociado a la progresión de la enfermedad hepática. Una replicación viral elevada (superior a 20.000 UI/ml) se asocia a un riesgo más elevado de desarrollar cirrosis (15-20%), y CHC29, así como una mayor mortalidad por causa hepática28,30. El sexo masculino, una edad superior a 50 años en el momento del diagnóstico y el consumo de alcohol aumentan el riesgo de cirrosis y CHC28. Otros factores como el tabaco y la exposición a aflatoxina también aumentan el riesgo de CHC.
Manifestaciones extrahepáticas Aproximadamente un 10-20% de los pacientes con infección crónica por el VHB presentan manifestaciones extrahepáticas. Su mecanismo no se conoce
53. Hepatitis B con profundidad pero se cree que son debidas a inmunocomplejos circulantes. Hasta un 50% de los pacientes con poliarteritis nodosa (PAN) son portadores del VHB. La afectación vascular se localiza a nivel cardiovascular, renal, gastrointestinal, músculo-esquelético, sistema nervioso central y periférico y dermatológico. No existe relación entre la gravedad de la PAN y la gravedad del daño hepático. La glomerulonefritis membranosa asociada al VHB es más frecuente en niños siendo el síndrome nefrótico la forma de presentación habitual. La mayoría de ellos regresa espontáneamente.
Diagnóstico serológico del VHB En todo paciente con infección por el VHB debe determinarse la fase en la que se encuentra la infección, su gravedad y la necesidad de tratamiento. Ello implica la necesidad de realizar una historia clínica completa buscando factores de riesgo asociados, y una exploración física para valorar la presencia de signos de hepatopatía. La evaluación inicial debe incluir una ecografía abdominal, la determinación de ADN viral y serologías de VHD, VHC y VIH. La batería de pruebas analíticas debe incluir un hemograma completo, perfil hepático y el estudio de otras posibles causas de hepatopatía (anticuerpos, metabolismo del hierro, cobre, ceruloplasmina, etc.)22. El ADNVHB es el el primer y principal indicador de infección, apareciendo entre dos y cuatro semanas antes que el HBsAg. Además se correlaciona con la concentración del virus tanto en sangre como en el hígado, siendo el mejor indicador de replicación. Actualmente es imprescindible para evaluar el pronóstico de la enfermedad, la necesidad de tratamiento y la respuesta al mismo. En la actualidad los métodos de PCR en tiempo real proporcionan información rápida, sensible y con rangos de linealidad muy amplios que permiten la medición de valores extremos. La infección por el VHB presenta unos patrones serológicos determinados según la fase de infección en la que se encuentre. Los marcadores serológicos utilizados de forma rutinaria se determinan mediante enzimoinmunoensayo (EIA) e incluyen: HBsAg, anti-HBs, anti-HBc (total e IgM), HBeAg y anti-HBe. La tabla 1 y la figura 3 muestran los diferentes patrones sexológicos de la infección.
Antígeno de superficie del VHB (HBsAg) Aparece entre 3 y 6 semanas antes de los síntomas. Su presencia es un hallazgo inequívoco de infección y resulta de gran utilidad para el diagnóstico e identificación de portadores. Desaparece uno o dos meses después de los síntomas en caso de infección aguda resuelta. Su persistencia durante más de 6 meses establece la existencia de una hepatitis crónica por VHB.
Anticuerpo frente al antígeno de superficie (anti-HBs) Aparece semanas después de la negativización del HBsAg indicando curación y proporcionando inmunoprotección.
Anticuerpos frente al antígeno de la cápside (anti-HBc) Son los primeros en detectarse en la infección, habitualmente al tiempo en que aparecen los síntomas. Inicialmente aparecen los IgM, que constituyen el principal indicador de infección reciente puesto que desaparecen tras varios meses. Poco después aparecen los IgG que se mantienen por tiempo indefinido. Si la infección se resuelve, se detectan en suero junto con los anti-HBs. Por el contrario, la persistencia de la infección condiciona la coexistencia de este marcador con los HBsAg.
Antígeno e (HBeAg) Aparece en la fase de incubación, tras el HBsAg y antes del anti-HBc, e indica infección activa y asociada a alta replicación. En caso de persistencia tras 10 semanas desde el inicio de los síntomas probablemente la infección cronifique. En caso de resolución espontánea desaparece precozmente.
Anticuerpos frente al antígeno e (anti-HBe) La seroconversión a anti-HBe en caso de infección aguda indica resolución espontánea. En el caso de la infección crónica la seroconversión puede indicar remisión de la actividad replicativa, con normalización analítica e histológica. En algunos pacientes, la replicación del virus persiste activa a pesar de la seroconversión, manteniéndose la actividad histológica, la alteración analítica y la progresión de la enfermedad (ver más arriba).
775
Sección 6. Hígado TABLA 1. Patrones serológicos del VHB HBsAg
Anti-HBs Anti-HBc
HBeAg
Anti-HBe ADN-VHB
ALT
Hepatitis aguda
+
–
+ (IgM)
+
–
++
+++
Hepatitis crónica HBeAg+
+
–
+
+
–
++/+++
+/++
Hepatitis crónica HBeAg–
+
–
+
–
+
+/++
+/++
Portador inactivo
+
–
+
–
+
–/+
–
Contacto pasado
–
–/+
+
–
–/+
–
–
Inmunizado
–
+
–
–
–
–
–
Hepatitis B aguda con recuperación
Progresión a hepatitis crónica VHB
Curso típico serológico Síntomas Ag HBe
Curso típico serológico Aguda (6 meses)
Anti-HBe
Anti-HBc total
Título Ag HBs
Crónica (años) HBe Ag
Anti-HBe
HBsAg
Título
Total anti-HBc
IgM Anti-HBc Anti-HBs
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Semanas después de la exposición
IgM Anti-HBc 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Semanas después de la exposición
Figura 3. Evolución de la serología de hepatitis B aguda hacia la curación y cronicidad.
Hoy en día, las técnicas de diagnóstico molecular permiten la identificación de los 8 genotipos (A-H). En la práctica, únicamente se investigan si el paciente va a ser tratado con interferón31.
Tratamiento El principal objetivo de todo tratamiento de una enfermedad infecciosa es la erradicación del agente infeccioso para prevenir el daño y las complicaciones que éste produce en el organismo. En el caso del VHB, la desaparición del HBsAg y la seroconversión a anti-HBs serían el objetivo ideal de todo tratamiento antiviral. Desafortunadamente dicho objetivo se alcanza en una pequeña proporción de pacientes con los tratamientos actuales32 debido a las características virológicas del VHB, dado que una de las peculiaridades del ciclo replicativo del VHB es la integración de su ADN en el genoma del hepato-
776
cito (ADNccc), lo cual dificulta su erradicación completa y por lo tanto la curación del paciente. Debido a esta situación se ha establecido como objetivo fundamental la mejoría de la calidad de vida y la supervivencia de los pacientes infectados por el VHB, es decir, evitar la progresión a cirrosis y/o hepatocarcinoma o bien, en el caso de que la cirrosis estuviera ya establecida, prevenir la aparición de descompensaciones, insuficiencia hepática avanzada o muerte22,33. Este objetivo puede ser alcanzado si se consigue la supresión de la replicación viral y la disminución de los niveles de ADN hasta ser indetectables con las técnicas actuales de amplificación de PCR en tiempo real (límite de detección de 10-200 UI/ml en función de las técnicas utilizadas)34. La interrupción de la replicación viral va asociada a otros objetivos adicionales, como son la respuesta bioquímica (normalización de transaminasas), la respuesta serológica (pérdida del HBeAg
53. Hepatitis B y seroconversión en pacientes HBeAg positivos) y la mejoría histológica (disminución de la actividad necroinflamatoria)22,35.
Indicaciones de tratamiento Ante todo paciente diagnosticado de hepatitis crónica VHB debemos plantear la necesidad o no de instaurar un tratamiento antiviral, lo que obliga a llevar a cabo una adecuada evaluación del paciente. En todos los casos, se hace necesaria una serología completa del VHB con marcadores de replicación y cuantificación de su carga viral, así como un cribado del hepatocarcinoma y la exclusión de otras infecciones virales asociadas al VHB, tales como el VHC, el VHD y el VIH35. Las indicaciones generales de tratamiento se establecen fundamentalmente en función de tres variables: el nivel de replicación viral del VHB
(cuantificación de ADN), el nivel de alteración de las transaminasas (ALT) y el daño histológico objetivado en la biopsia hepática. Las principales guías de práctica clínica proponen iniciar el tratamiento en aquellos pacientes que muestren una replicación viral activa junto con inflamación o fibrosis hepática significativa36. En la tabla 2 se exponen las indicaciones de tratamiento propuestas por las principales asociaciones científicas (EASL, AASLD y APASL). Existen ciertos subgrupos de poblaciones en los que no está indicado el tratamiento antiviral38,39: ❱❱ En aquellos pacientes que estén en fase de inmunotolerancia, caracterizada por niveles elevados de ADN viral y transaminasas normales. Con toda probabilidad la biopsia hepática no mostraría un daño histológico significativo en estos casos, motivo por el que no está indicada.
TABLA 2. Indicaciones de tratamiento en la hepatitis crónica VHB. Adaptado de Ayoub WS 46.
Hepatitis crónica HBeAg +
Hepatitis crónica HBeAg -
EASL22 (2009)
ADN VHB > 2.000 UI/ml y/o ALT > LSN. Considerar BH y tratar si: inflamación moderada/grave o fibrosis significativa (>A2,F2 METAVIR score)
ADN VHB > 2.000 UI/ml y/o ALT > LSN. Considerar BH y tratar si: inflamación moderada/grave o fibrosis significativa (>A2,F2 METAVIR score)
AASLD35 (2009)
ADN VHB >20.000 UI/ml + si ALT >x2 LSN (3 o 6 meses de observación si ausencia de pérdida de HBeAg). Considerar BH previa al tratamiento o tratar si descompensación clínica o ictericia
ADN VHB >20.000 UI/ml + ALT >x2 LSN
si ALT ≤ x2 LSN: observación. Considerar BH si edad > 40 años, historia familiar de HCC o alteración persistente de ALT y tratar si inflamación moderada/grave o fibrosis significativa
APASL47 (2008)
ADN VHB >20.000UI/ml + si ALT >x5 LSN, si ALT >x2-5 LSN (persistente tras 3-6 meses o preocupación por descompensación hepática), si ALT
40 años (tratar si inflamación/fibrosis moderada/grave)
si ADN VHB: 2.000-20.000 UI/mL y ALT>LSN: Considerar BH y tratar si inflamación moderada/grave o fibrosis significativa
ADN VHB >2.000 UI/ml + si ALT >x2 LSN (persistente tras 3-6 meses o preocupación por descompensación hepática), si ALT
ALT: alanino aminotransferasa; LSN: Límite superior de la normalidad; BH: biopsia hepática; HCC: hepatocarcinoma; EASL: European Association for the Study of the Liver; AASLD: American Association for the Study of Liver Diseases; APASL: Asian Pacific Association for the Study of the Liver.
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Sección 6. Hígado 100
Hepatitis crónica HBeAg–
80
80
60
60
40
40
20
20
0
0
PEG-IFN LAM ADF ETV LdT TDF ADN indetectable Seroconversión HBeAg
Hepatitis crónica HBeAg–
100
PEG-IFN LAM ADF ETV LdT TDF % ADN indetectable
Figura 4. Resultados al finalizar el primer año de tratamiento en pacientes con hepatitis crónica HBeAg+ y HBeAg–41. (PEG-IFN: interferón pegilado a-2ª, LAM: lamivudina, ADF: adefovir, ETV: entecavir, LdT: telbivudine y TDF: tenofovir).
Se trata de pacientes jóvenes, menores de 30 años, que requerirán un seguimiento posterior. ❱❱ Tampoco existe indicación de tratamiento en los pacientes con hepatitis B oculta (HBsAg negativo con ADN detectable) o en los portadores inactivos de VHB que presentan niveles bajos de ADN viral (menor de 2.000 UI/ml) y transaminasas normales. Es importante distinguir a los portadores inactivos de los pacientes HBeAg negativos, en los que también pueden existir niveles bajos de DNA y periodos prolongados sin alteración de las transaminasas, siendo necesario un seguimiento a largo plazo con determinación de DNA y ALT periódicos para poder caracterizarlos y tratarlos en el caso de que reúnan los criterios oportunos. ❱❱ En aquellos pacientes con hepatitis crónica VHB en los que la adherencia al tratamiento o al seguimiento clínico sea dudosa o errática no debería iniciarse un tratamiento antiviral dada la ausencia de respuesta al mismo, el riesgo de resistencias y el coste económico40,41.
Fármacos disponibles y estrategias de tratamiento Una vez establecida la indicación de iniciar un tratamiento antiviral debemos valorar diferentes factores para elegir el fármaco a utilizar, así como la estrategia terapéutica más adecuada. Se hace necesario individualizar estas decisiones con cada paciente, teniendo en cuenta diversos factores tales como la edad, las comorbilidades asociadas o la posibilidad de un futuro embarazo. Debemos instruir al paciente en cuanto a las ventajas y posibles inconvenientes de cada fármaco y hacerles partícipes del tratamiento de su enfermedad, ya que en
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la mayoría de ocasiones va a ser un tratamiento prolongado, con frecuencia indefinido, con el consiguiente riesgo de resistencias y/o efectos secundarios. Requieriendo adherencia e implicación por parte del paciente. Actualmente existen 7 fármacos aprobados para el tratamiento de la HC VHB: el interferón (estándar y su forma pegilada) cuya utilización implica una estrategia de tratamiento limitada a 48 semanas; y los análogos de nucleós(t)idos que incluyen lamivudina, adefovir, telbivudina, entecavir y tenofovir, y que habitualmente van a implicar un tratamiento prolongado, si no indefinido. En la figura 4 se muestran los resultados al finalizar el primer año de tratamiento con los diferentes fármacos disponibles. Interferón El interferón estándar (IFNa) fue el primer fármaco empleado en el tratamiento de la HC VHB. Hoy en día, suele utilizarse la forma pegilada (PEG-IFNa), durante 48 semanas. Su lenta liberación permite una administración semanal y una mayor eficacia39. Su mecanismo de acción se basa en la activación de mecanismos celulares de defensa intracelular del paciente estimulando la respuesta inmune adaptativa al activar los linfocitos T CD8. Hasta en un 4-6% de los pacientes tratados con interferón se logra la eliminación del virus con pérdida sostenida y duradera del HBsAg y aparición consiguiente de anti-HBs42. Además, dado que no actúa directamente sobre el VHB, no existe riesgo de resistencias adaptativas que pudieran condicionar futuros tratamientos, tal y como puede suceder con los antivirales orales.
53. Hepatitis B Antes de optar por este fármaco debemos tener en cuenta diversos factores tales como la disposición del paciente a recibir un tratamiento subcutáneo con frecuentes efectos secundarios, así como la presencia o no de una serie de contraindicaciones formales a su administración: el embarazo, la hepatitis aguda o la presencia de cirrosis descompensada. En el caso de los pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis establecida compensada, no existe una contraindicación al tratamiento con PEGIFN-a2b siendo generalmente bien tolerado y efectivo43. Estos casos, sin embargo, pueden presentar en el curso del tratamiento episodios recortados de daño necroinflamatorio mediados por el estímulo inmune que pueden precipitar una descompensación35, exigiendo por lo tanto un mayor control y cuidado en su utilización.
dría plantearse un tratamiento de duración finita en pacientes con HC HBeAg+ que seroconvierten (HBeAg -/anti-HBe+) y presentan una carga viral indetectable. En dicha situación se aconseja prolongar el tratamiento antiviral durante un mínimo de 6 meses, si bien es recomendable alcanzar el año de tratamiento de consolidación antes de abandonar la terapia. En estos casos, siempre es prudente una monitorización periódica para reiniciar los fármacos antivirales en caso de reactivación22,48.
Se ha descrito una serie de factores predictores de respuesta al tratamiento con interferón en los pacientes HBeAg+, tales como la presencia de genotipos A y B37, la existencia de niveles bajos de ADN (inferiores a 7log10 IU/ml) y niveles de ALT elevadas (con un valor de x3 LSN o superior). Estos factores junto con la edad y el sexo conforman un índice de respuesta para este subgrupo de pacientes disponible en http://www.liver-gi.nl/peg-ifn44, que puede hacer considerar la utilización de PEG-IFN como una buena alternativa de tratamiento. En el caso de los pacientes HBeAg- el nivel de evidencia de los factores predictores mencionados es menor45.
La elección del nucleós(t)ido a utilizar va a depender de la potencia o actividad antiviral del fármaco para poder conseguir una supresión viral intensa, y de la probabilidad de aparición de resistencias a largo plazo. La aparición de dichas resistencias va a depender fundamentalmente de dos factores: de la eficacia antiviral y de la barrera genética del fármaco, definida por el número de mutaciones necesarias para el desarrollo de resistencias farmacológicas. Así, podemos diferenciar entre fármacos con una alta barrera genética como el entecavir (ETV) o tenofovir (TDF) y fármacos con una baja barrera genética como la lamivudina (LAM) (figura 5). El fármaco ideal, por consiguiente, es aquél que demuestra una mayor potencia antiviral y una alta barrera genética. Ambas características son compartidas por el tenofovir y por el entecavir, siendo ambos fármacos de primera elección en el tratamiento con nucleós(t)idos de pacientes HBsAg+ y HBeAg-22,35.
La cuantificación del HBsAg ha adquirido un especial interés en los últimos años debido a su asociación con la presencia de ADNccc del VHB en el hepatocito infectado. Aunque este parámetro no puede sustituir, en ningún caso, a la determinación de ADNVHB en suero, la disminución de los títulos de HBsAg permite identificar en algún modo a los pacientes que podrían aclarar el HBsAg a largo plazo46. Por consiguiente, su monitorización durante el tratamiento puede ser de utilidad en este contexto. No obstante, su incorporación a la práctica clínica habitual precisa de más estudios22. Nucleós(t)idos El tratamiento antiviral con análogos de nucleós(t)idos consigue suprimir la replicación viral al inhibir la polimerasa del VHB. No obstante, al no actuar directamente sobre el ADNccc, rara vez consigue eliminar el virus de los hepatocitos infectados47. Por tanto, a diferencia del interferón, en la gran mayoría de las ocasiones va a ser un tratamiento de larga duración o indefinido. No obstante po-
Dentro de los antivirales orales podemos distinguir varios grupos según su estructura química: los L-nucleósidos (lamivudina y telbivudina), un nucleósido análogo de la deoxiguanosina (entecavir) y los nucleótidos fosfonatos acíclicos (adefovir y tenofovir).
Una de las grandes ventajas de estos fármacos es su administración oral y la presencia de escasos efectos secundarios, lo cual favorece un mayor cumplimiento terapéutico a largo plazo. Sin embargo no están carentes de ellos pudiendo producir toxicidad mitocondrial como efecto de clase, dando lugar a miopatías, neuropatías49, hepatotoxicidad o acidosis láctica50, especialmente en pacientes con hepatopatía avanzada (MELD por encima de 20 puntos). Otros efectos secundarios que han sido comunicados incluyen la presencia de osteomalacia e insuficiencia renal51. En todos los casos es necesario considerar la función renal y realizar un ajuste de dosis en caso necesario.
779
Sección 6. Hígado
% Pacientes resistencias VHB
100 80 60
49 38
40 20 0
año 1 año 2 año 3 año 4 año 5
67 70
24
18 0
Lamivudina
3
29
11
Adefovir
17 4
0,2 0,5 1,2
Telbivudina
1,2 1,2
Entecavir
0
0 0 0
Tenofovir
Figura 5. Resistencia a los nucleós(t)idos en paciente naïve.
Monitorización del tratamiento y manejo de resistencias En todo paciente sometido a un tratamiento antiviral se hace necesaria su correcta monitorización para valorar la eficacia del tratamiento en función de la respuesta virológica (tabla 3), detectar de forma precoz la aparición de resistencias y modificar los regímenes terapéuticos en caso necesario. ❱❱ En los pacientes en tratamiento con IFN se debe monitorizar el ADN viral en las semanas 12 y 24 de tratamiento. En caso de no existir una respuesta primaria se aconseja suspender el IFN e iniciar un análogo de nucleós(t)idos22. A su vez, en los pacientes HBeAg+ es necesario determinar el HBeAg y los anti-HBe a las 24, 48 y 72 semanas después de iniciar el tratamiento para valorar la seroconversión.
❱❱ En los pacientes en tratamiento prolongado con nucleós(t)idos se recomienda la cuantificación de ADN del VHB en la semana 12 (EASL) o 24 (AASLD) para valorar la respuesta virológica y posteriormente cada 12-24 semanas para detectar el fracaso del tratamiento y la posible aparición de resistencias, prácticamente inexistentes en el caso de conseguir ADN indetectable por PCR a tiempo real. ❱❱ Una vez superado el primer año de tratamiento, la monitorización de ADN en los pacientes con antivirales de tercera generación (ETV o TDF) puede espaciarse cada 6 meses35,52, con excepción de los pacientes cirróticos en los que se recomienda su monitorización trimestral dado el alto riesgo de descompensación hepática en el caso de aparecer resistencias44,53. Finalmente, la
TABLA 3. Definiciones de respuesta al tratamiento antiviral en la HC VHB
EASL41 AASLD44
No respuesta primaria
Descenso del ADN VHB < 1 log10 UI/ml respecto a la viremia basal en la semana 12 de tratamiento
Descenso del ADN VHB < 2 log10 UI/ml después de 24 semanas de tratamiento
Respuesta viral Descenso del ADN VHB ≥ 2 log10 UI/ml respecto parcial a la viremia basal, pero detectable a la semana 24 (LAM o LdT) o a la 48 (ETV o TDF) de tratamiento Breakthrough Incremento del ADN VHB > 1 log10 UI/ml respecto virológico a la viremia más baja alcanzada en el tratamiento
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Incremento del ADN VHB > 1 log10 UI/ml respecto a la viremia más baja alcanzada en el tratamiento después de alcanzar respuesta virológica
53. Hepatitis B TABLA 4. Opciones de tratamiento en pacientes VHB con resistencia antiviral 41,44 Tipo de resistencia
Tratamiento de rescate
Lamivudina o telbivudina
Añadir tenofovir (o adefovir si no disponible tenofovir) Cambiar a tenofovir/emtricitabina
Adefovir
Añadir lamivudina Cambiar a tenofovir + 2.º fármaco sin resistencia cruzada Cambiar a tenofovir/emtricitabina Añadir entecavir
Entecavir
Añadir tenofovir
Variante del VHB Nivel de sensibilidad
Lamivudina Telbivudina Entecavir
Adefovir
Tenofovir
Wild-type
S
S
S
S
S
M2041
R
R
I
S
S
L180M+M204V
R
R
I
S
S
L181T/V
I
S
S
R
S
N236T
S
S
S
R
I
L180M+M204V/I±1169T±VI73L±M250V
R
R
R
S
S
L180M+M204V/I±T184G±S2021/G
R
R
R
S
S
Figura 6. Perfiles de resistencia cruzada de los diferentes nucleós(t)idos41.
medición de HBeAg y anti-HBe debe realizarse a intervalos de 6-12 meses. ❱❱ En el caso de detectar una falta de respuesta al tratamiento tras alcanzar una respuesta virológica inicial debe descartarse en primer lugar la falta de adherencia al tratamiento. ❱❱ Si este factor se excluye razonablemente, debe plantearse una modificación del esquema terapéutico lo antes posible una vez detectado el breakthrough virológico, idealmente con la realización previa de un estudio de resistencias. Dicha modificación del tratamiento puede realizarse añadiendo un segundo fármaco o bien cambiando de fármaco (tabla 4). En ambas situaciones debe considerarse firmemente el perfil de resistencias cruzadas tal como se muestra en la figura 6.
Tratamiento en situaciones especiales Hepatitis aguda En los pacientes que presentan una hepatitis aguda por el VHB no está indicado el tratamiento antiviral a no ser que desarrollen criterios de hepatitis grave (o insuficiencia hepática grave), caracterizada por la presencia de coagulopatía significativa. En una situción de este tipo, el riesgo de desarrollar una hepatitis fulminante es elevado54. En estos casos el tratamiento con antivirales orales está indicado para evitar la evolución a una insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) que conduzca al fallecimiento del paciente o a la necesidad de realizar un trasplante hepático. Aunque éste fuese finalmente necesario, la administración del tratamiento antiviral
781
Sección 6. Hígado previo comporta un beneficio potencial para el paciente, al reducir la carga viral del VHB, y disminuir el riesgo consiguiente de recidiva de la infección tras el trasplante. Los fármacos recomendados en este escenario son ETV o TDF debido su rapidez de acción y potencia antiviral22. Paciente con cirrosis hepática El principal objetivo del tratamiento antiviral en los pacientes con cirrosis hepática por VHB es mejorar la función hepática, disminuir la probabilidad de descompensaciones y aumentar la supervivencia, evitando en lo posible la necesidad de un trasplante hepático. Por todo ello, la presencia de ADN del VHB, independientemente de su nivel, constituye una indicación clara de tratamiento, sea cual fuere el nivel de transaminasas o el estado del HBeAg22,35. Entre los fármacos disponibles, los más recomendables son los antivirales orales debido a que el interferón tiene escasa eficacia y comporta riesgo de producir descompensaciones. Entre los nucleós(t)idos destacan nuevamente los fármacos de tercera generación: el ETV y el TDF. Se han descrito casos fatales de acidosis láctica en pacientes con MELD mayor de 20 asociados al entecavir50, lo que hace necesario extremar las precauciones en este subgrupo de pacientes. Pese a ello, la utilización de estos fármacos suele ser bien tolerada en pacientes con cirrosis descompensada55. Embarazo En el tratamiento de las pacientes embarazadas hay que tener en cuenta dos factores: los posibles efectos teratógenos de los fármacos antivirales y el riesgo de transmisión del VHB al feto. El IFN está contraindicado en el embarazo debido a su acción antiproliferativa, por lo que los antivirales orales adquieren un papel relevante en esta situación. De los nucleós(t)idos disponibles únicamente el tenofovir y la telbivudina están considerados categoría B y pueden administrarse durante el embarazo, si bien la experiencia con fármacos como la lamivudina no ha reportado teratogenicidad ni efectos adversos significativos. Existen diversas situaciones relacionadas con la gestación en las que debe optarse por una determinada estrategia terapéutica, aunque la evidencia científica a este respecto es escasa. ❱❱ El primer caso es el de pacientes jóvenes que desearan quedarse embarazadas, tienen indicación de tratamiento y una enfermedad hepática
782
leve. En tales casos, puede demorarse el inicio del tratamiento o suspenderlo hasta después del embarazo en el caso de que tomaran un fármaco de la categoría C (LAM, ADF y ETV). ❱❱ En el mismo caso anterior, pero con signos de hepatopatía avanzada y riesgo de descompensaciones, es razonable plantear un tratamiento con fármacos del grupo B (especialmente tenofovir por su bajo índice de resistencias) o tener en cuenta la existencia de datos que demuestran la seguridad de fármacos del grupo C56. ❱❱ Otra de las situaciones a tener en cuenta es la prevención de la transmisión de la infección al feto, situación que puede ocurrir en el tercer trimestre del embarazo en gestantes que presentan una alta carga viral, especialmente si son HBeAg+57. La estrategia actual de prevención de transmisión se basa en la administración de gammaglobulina anti hepatitis B y la vacunación del recién nacido, si bien existen algunos estudios que demuestran la utilidad del uso de telbivudina58 o lamivudina59 como medida de profilaxis de transmisión en el tercer trimestre de gestación. Hoy en día, todavía es prematuro generalizar esta recomendación. Prevención de reactivaciones en paciente inmunosuprimido (figura 7) La reactivación de la HC VHB tras la administración de fármacos inmunosupresores puede ocurrir en portadores inactivos del VHB, en pacientes con una hepatitis B pasada o en pacientes con una hepatitis oculta60. Las consecuencias de esta reactivación pueden ser sumamente importantes ya que puede abocar a una hepatitis aguda asociada al desarrollo de IHAG y fallecimiento, o bien provocar la suspensión o demora de un tratamiento quimioterápico que también es determinante en la supervivencia del paciente. Por dicho motivo, es importante identificar a aquellos pacientes con riesgo de reactivación, por lo que se recomienda la determinación de HBsAg y anti-HBc a todos los pacientes a los que se vaya a administrar un tratamiento de inmunosupresores y actuar en consecuencia22,61: ❱❱ Los pacientes seronegativos deben ser vacunados. ❱❱ En los pacientes que presentan HBsAg (-) y anti-HBc (+) debe investigarse el ADNVHB y en caso positivo (hepatitis oculta), iniciar un trata-
53. Hepatitis B
Ttos. inmunosupresores Ttos. QMT Rituximab y anti-CD 52 Anti-TNF a
> 2.000 UI/ml
Tratamiento
Serología VHB
HBS Ag +
Anti-HBc +
¿ADN VHB?
¿ADN VHB?
< 2.000 UI/ml
+
Antiviral profiláctico
–
Anti-HBc -
Vacunar
Monitorización ADN y ALT (Plantear antiviral profiláctico si rituximab o TMO)
Figura 7. Algoritmo de profilaxis de reactivación VHB 71,72.
miento antiviral oral con TNF o ETV que debe mantenerse hasta 12 meses después de haber finalizado el tratamiento inmunosupresor22,35. ❱❱ Si el ADNVHB es negativo es necesaria una monitorización de ADN y ALT para detectar de forma precoz una posible reactivación. No obstante, en el caso de pacientes que vayan a ser sometidos a trasplante de médula ósea o a tratamiento con rituximab, es recomendable iniciar la profilaxis antiviral debido al alto riesgo de reactivación del VHB22,62,63.
Cribado, vacunación y profilaxis postexposición VHB Actualmente no está indicada la realización de cribado a toda la población, aconsejándose en determinados grupos de riesgo: mujeres embarazadas (en la primera visita al ginecólogo), personas a las que se va a realizar vacunación, nacidos en zonas de alta prevalencia, usuarios de drogas por vía parenteral, pacientes con VHC o VIH, pacientes en hemodiálisis, personas con promiscuidad sexual, pacientes que van a ser sometidos a tratamiento in-
munosupresor o quimioterápico y finalmente, a los familiares, parejas y cuidadores de personas infectadas64. En estos casos se debe realizar el cribado mediante la determinación del antígeno de superficie (HBsAg) y el anti-HBs, precisando vacunación aquellos que son seronegativos. En España comenzó la vacunación universal a personas con alto riesgo de contagio en el año 1983, aumentando progresivamente el número de indicaciones y generalizándose a todos los recién nacidos a partir del año 2003. Con estas medidas se han conseguido una importante reducción de la prevalencia, principalmente entre los menores de 24 años. Existen varias vacunas disponibles en España con distintas dosis indicadas según el tipo y la edad del paciente (5-10 µg en menos de 15 años y 10-20 µg en más de 15 años). La pauta convencional es la administración de tres dosis, en los meses 0, 1 y 6, aunque puede variarse hasta aceptarse su administración en los días 0, 7 y 21 a adultos en situación de alta necesidad65. Otra variante es la necesidad de altas dosis (40 µg) en situación de inmunodefi-
783
Sección 6. Hígado ciencia (VIH, tratamiento inmunosupresor o en hemodiálisis). Respecto a la profilaxis postexposición, la utilización de la inmunoglobulina humana hiperinmune anti-VHB ha demostrado ser eficaz en la reducción del riesgo de infección tras una exposición al VHB, inyectándose por vía i.m. y asociándose a la administración de la vacuna VHB. La principal indicación es la de recién nacidos de madres con AgHBs positivo, aunque también está indicada tras relaciones sexuales de riesgo (en los 14 días posteriores) y tras una exposición accidental66.
Bibliografía 1. Blumberg BS, Gerstley BJ, Hungerford DA, London WT, Sutnick AI. A serum antigen (Australia antigen) in Down’s syndrome, leukemia, and hepatitis. Ann Intern Med 1967;66:924-31. 2. Hepatitis B. http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs204/en/index.html 3. Fattovich G. Natural history of hepatitis B. J Hepatol 2003;39(Suppl 1):S50-8. 4. Kao JH, Chen DS. Global control of hepatitis B virus infection. Lancet Infect Dis 2002;2: 395-403. 5. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection – natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004;350:1118-29. 6. Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok AS. Management of hepatitis B: summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007; 45:1056-75. 7. Liaw YF. Prevention and surveillance of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Semin Liver Dis 2005;25:40-7. 8. Custer B, Sulliva SH, Hazlet et al. Global epidemiology of Hepatitis B virus. J Clin Gastroenterol 2004,38:S158-S68. 9. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat 2004;11:97-107. 10. Funk Sk, Lok A. Hepatitis B viral genotipes. Do they play a role in the outcome of HBV infection? Hepatology 2004;40:790-2. 11. Alter MJ. Epidemiology and prevention of hepatitis B. Semin Liver Dis 2003;23:39-46. 12. Robinson WS. Hepatitis B virus and Hepatitis D virus. En: Mandell FL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of infectious Diseases, 2.ª edición. Churchill Livingstone. Philadelphia, 2000;1652-84.
784
13. Zuckerman AJ, Harrison TJ. Hepatitis B virus and hepatitis D virus. En: Zuckerman AJ, Banatvala JE, Pattison JR, eds. Principles and practice of Clinical Virology, 2.ª edición. John Wiley & Sons Ltd. Oxford, 1990;153-72. 14. Carrasco L, Almendral del Río JM, coordinadores. Virus patógenos. Edición Hélice. Madrid, 2006. 15. Lindh M, Andersson AS, Gusdal A. Genotypes, nt 1858 variants, and geographic origin of hepatitis B virus-large-scale analysis using a new genotyping method. J Infect Dis 1997;175: 1285-93. 16. Hadziyannis SJ. Hepatitis D. Clin Liver Dis 1999; 309-25. 17. Caredda F, Rossi E, d’Arminio Monforte A, Zampini L, Re T, Meroni B et al. Hepatitis B virus associated coinfection and superinfection with delta agent: Indistinguishable disease with different outcome. J Infect Dis 1985;151:925-8. 18. Fattovich G, Giustina G, Christensen E, Pantalena M, Zagni I, Realdi G et al. Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. The European Concerted Action on Viral Hepatitis (Eurohep). Gut 2000;46:420-426. 19. Farci P, Mandas A, Coiana A, Lai ME, Desmet V, Van Eyken P et al. Treatment of chronic hepatitis D with interferon a-2a. N Engl J Med 1994; 330:88-94. 20. Niro GA, Ciancio A, Gaeta GB, Smedile A, Marrone A, Olivero A et al. Pegylated interferon a-2b as monotherapy or in combination with ribavirin in chronic hepatitis delta. Hepatology 2006;44:713-20. 21. Yim HJ, Lok AS. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: What we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology 2006;43(2 Suppl 1):S173-81. 22. European Association For The Study Of The L. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009;50: 227-42. 23. Hoofnagle JH. Reactivation of hepatitis B. Hepatology 2009;49(5 Suppl):S156-65. 24. Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, Sheen IS, Chiou HY, Chu CM et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2002;35: 1522-7. 25. Sánchez-Tapias JM, Costa J, Mas A, Bruguera M, Rodes J. Influence of hepatitis B virus genotype on the long-term outcome of chronic hepatitis B in western patients. Gastroenterology 2002;123:1848-56.
53. Hepatitis B 26. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Hepatology 2001;34(4 Pt 1):617-24. 27. Manno MC. Natural history of chronic HBV carriers in northern Italy: Morbidity and mortality after 30 years. Gastroenterology 2004;127:756-63. 28. Fattovich G, Pantalena M, Zagni I, Realdi G, Schalm SW, Christensen E. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297 patients. Am J Gastroenterol 2002;97:2886-95. 29. Chen CF, Lee WC, Yang HI, Chang HC, Jen CL, Iloeje UH et al. Changes in serum levels of HBV DNA and alanine aminotransferase determine risk for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2011;141:1240-48. 30. Iloeje UH, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Chen CJ. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006;130:678-86. 31. Norder H, Couroucé AM, Coursaget P, Echevarria JM, Lee SD, Mushahwar IK et al. Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes. Intervirology 2004;47:289-309. 32. Yuen MF, Lai CL. Treatment of chronic hepatitis B: Evolution over two decades. J Gastroenterol Hepatol 2011;26(Suppl 1):138-43. 33. Liaw YF, Sung JJ, Chow WC, Farrell G, Lee CZ, Yuen H et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004;351:1521-31. 34. Pawlotsky JM. Molecular diagnosis of viral hepatitis. Gastroenterology 2002;122:1554-68. 35. Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology 2009;50:661-2. 36. Choi MS, Yoo BC. Management of chronic hepatitis B with nucleoside or nucleotide analogues: a review of current guidelines. Gut Liver 2010;4:15-24. 37. Liaw YF, Leung N, Kao JH, Piratvisuth T, Gane E, Han KH et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol Int 2008;2:263-283. 38. Ayoub WS, Keeffe EB. Review article: current antiviral therapy of chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2011;34:1145-58. 39. Fuentes Olmo J, Uribarrena Amézaga R. Tratamiento actual de la hepatitis B: ¿dónde encajan los nuevos análogos de núcleos(t)idos? Gastroenterol Hepatol 2011;34:492-503. 40. Chotiyaputta W, Peterson C, Ditah FA, Goodwin D, Lok AS. Persistence and adherence to
nucleos(t)ide analogue treatment for chronic hepatitis B. J Hepatol 2011;54:12-8. 41. Ha NB, Ha NB, Garcia RT, Trinh HN, Chaung KT, Nguyen HA et al. Medication nonadherence with long-term management of patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Dig Dis Sci 2011;56:2423-31. 42. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682-95. 43. Buster EH, Hansen BE, Buti M, Delwaide J, Niederau C. Peginterferon a-2b is safe and effective in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis. Hepatology 2007;46:388-94. 44. Buster EH, Hansen BE, Lau GK, Piratvisuth T, Zeuzem S, Steyerberg EW et al. Factors that predict response of patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa. Gastroenterology 2009;137: 2002-2009. 45. Bonino F, Marcellin P, Lau GK, Hadziyannis S, Jin R, Piratvisuth T et al. Predicting response to peginterferon alpha-2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut 2007;56:699-705. 46. Chan HL, Thompson A, Martinot-Peignoux M, Piratvisuth T, Cornberg M, Brunetto MR et al. Hepatitis B surface antigen quantification: Why and how to use it in 2011. J Hepatol 2011;55:1121-31. 47. Lee M, Keeffe EB. Hepatitis B: modern end points of treatment and the specter of viral resistance. Gastroenterol Clin North Am 2011;40: 495-505. 48. Lau GK. Current treatments for patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a comparison focusing on HBeAg seroconversion. Liver Int 2010;30:512-20. 49. Fleischer RD, Lok AS. Myopathy and neuropathy associated with nucleos(t)ide analog therapy for hepatitis B. J Hepatol 2009;51:787-91. 50. Cohen SM, Levy RM, Jovanovich JF, Ahn J. Fatal lactic acidosis associated with the use of combination oral medications to treat reactivation of hepatitis B. J Clin Gastroenterol 2009; 43:1008-10. 51. Woodward CL, Hall AM, Williams IG, Madge S, Copas A, Nair D et al. Tenofovir-associated renal and bone toxicity. HIV Med 2009;10:482-7. 52. Hongthanakorn C, Chotiyaputta W, Oberhelman K, Fontana RJ, Marrero JA, Licari T, et al. Virological breakthrough and resistance
785
Sección 6. Hígado in patients with chronic hepatitis B receiving nucleos(t)ide analogues in clinical practice. Hepatology 2011;53:1854-63. 53. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, Jacobson IM, Martin P, Schiff ER et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 update. Clin Gastroenterol Hepatol 2008 6:1315-41. 54. Bernuau J, Durand F. Early prediction of encephalopathy in hospitalized patients with severe acute liver disease: the narrow window of opportunity for transplant-free survival. J Hepatol 2009;51:977-80. 55. Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, Akarca US, Papatheodoridis GV, Suet-Hing Wong F et al. Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), emtricitabine/ TDF, and entecavir in patients with decompensated chronic hepatitis B liver disease. Hepatology 2011;53:62-72. 56. Terrault NA, Jacobson IM. Treating chronic hepatitis B infection in patients who are pregnant or are undergoing immunosuppressive chemotherapy. Semin Liver Dis 2007;27(Suppl. 1): 18-24. 57. Wiseman E, Fraser MA, Holden S, Glass A, Kidson BL, Heron LG et al. Perinatal transmission of hepatitis B virus: an Australian experience. Med J Aust 2009;190:489-92. 58. Han GR, Cao MK, Zhao W, Jiang HX, Wang CM, Bai SF et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus infection. J Hepatol (2011), doi:10.1016/j.jhep.2011.02.032
786
59. Shi Z, Yang Y, Ma L, Li X, Schreiber A. Lamivudine in late pregnancy to interrupt in utero transmission of hepatitis B virus: a systematic review and meta-analysis. Obstet Gynecol 2010;116:147-59. 60. Wursthorn K, Wedemeyer H, Manns MP. Managing HBV in patients with impaired immunity. Gut 2010;59:1430-45. 61. Lalazar G, Rund D, Shouval D. Screening, prevention and treatment of viral hepatitis B reactivation in patients with haematological malignancies. Br J Hematol 2007;136:699-712. 62. Álvarez Suárez B, De la Revilla Negro J, Ruiz Antorán B, Calleja Panero JL. Hepatitis B reactivation and current clinical impact. Rev Esp Enferm Dig 2010;102:542-52. 63. Mastroianni CM, Lichtner M, Citton R, Borgo CD, Rago A, Martini H et al. Current trends in management of hepatitis B virus reactivation in the biologic therapy era. World J Gastroenterol 2011;17:3881-7. 64. Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, Wang SA, Finelli L, Wasley A et al. Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection. MMWR Recomm Rep 2008;57(RR-8): 1-20. 65. Torres Salinas M. Hepatitis B en situaciones especiales. Gastroenterol Hepatol 2006; 29(Supl.2):76-81. 66. Poland GA, Jacobson RM. Prevention of Hepatitis B with the Hepatitis B vaccine. N Engl J Med 2004;351:2832-38.
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Hepatitis C crónica María Trapero, Ricardo Moreno Unidad de Hepatología. Hospital Universitario de La Princesa, Instituto de Investigación Sanitaria Princesa (IP), Universidad Autónoma de Madrid, Centro de Investigaciones Biomédicas en Red (CIBERehd), Instituto de Salud Carlos III, Madrid
Estructura del virus de la hepatitis C (VHC) El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus ARN de cadena única constituida por 9.400 nucleótidos. Pertenece a la familia Flaviviridae y su genoma consta de dos regiones no codificantes (5´ y 3’) que flanquean una región de lectura abierta (ORF) que abarca casi todo el genoma y codifica una poliproteína de 3.010 aminoácidos. En el extremo amino-terminal de la región 5´ de esta ORF están los genes que codifican las proteínas estructurales: el core o nucleocápside y las proteínas de la envoltura (E1 y E2), hipervariables y con capacidad para sufrir mutaciones responsables de la persistencia de los mecanismos de escape a la respuesta inmune. En el extremo 3´ se sitúan los genes no estructurales (NS1 a NS5) que codifican distintas proteínas: NS1 regula la respuesta inmune, NS2 y NS3 codifican una helicasa y una proteasa, NS4 se desconoce su función y NS5A media la resistencia al interferón a mientras que NS5B codifica una ARN-polimerasa necesaria para el control de la replicación, siendo una diana para los fármacos antivíricos1 (figura 1). El genoma del VHC presenta una gran heterogeneidad, que se refleja en la existencia de cuasiespecies y genotipos. Es importante para la práctica clínica conocer el genotipo. Existen 6 genotipos y más de 30 subtipos, que muestran variaciones en cuanto a distribución geográfica, patogenicidad, pronóstico y respuesta al tratamiento. El genotipo más frecuente en nuestro medio y en Europa es el 1, con un pronóstico más desfavorable y una peor respuesta al tratamiento2.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Describir la epidemiología del virus de la hepatitis C y la historia natural de la hepatitis crónica C.
❱❱
Conocer los métodos para establecer el diagnóstico de la hepatitis crónica C.
❱❱
Proporcionar información en relación con el tratamiento actual y futuro de la hepatitis crónica C. REFERENCIAS CLAVE
1.
EASL International consensus conference on hepatitis C. Consensus statement. J Hepatol 1999;30:956-61.
2.
National Institutes of Health Consensus Development Conference Management of Hepatitis C. Hepatology 2002;36 Suppl 1.
3.
Pawlotsky JM. The results of phase III clinical trials with Telaprevir and Boceprevir presented in the Liver Meeting 2010: A new standard of care for hepatitis C virus genotype 1 infection, but with issues still pending. Gastroenterology 2011;140:746760.
Epidemiología El VHC afecta a más de 170 millones de personas en todo el mundo. Aunque existen variaciones en la prevalencia de anticuerpos anti-VHC, años atrás se comunicó que entre un 0,5-1,5% de los donantes voluntarios de sangre eran positivos. En cuanto a la población general, la positividad para anti-VHC se cifra en torno al 2-3%, siendo más prevalente a partir de los 30 años. La principal vía de transmisión del VHC es parenteral por exposición a sangre
H Í G A D O 787
Sección 6. Hígado
Figura 1. Estructura genómica del virus de la hepatitis C.
infectada. La transfusión de hemoderivados y las personas que comparten jeringuillas con adicción a drogas por vía parenteral (ADVP) son los más prevalentes. Hasta 1990 la mayoría de las hepatitis postransfusionales se debían al VHC, pero actualmente, gracias a las pruebas serológicas obligatorias en los bancos de sangre, la prevalencia de infección por VHC tras una transfusión es menor del 0,1%. La transmisión vertical del VHC es menor del 3% y no se contraindica el parto vaginal ni la lactancia3, 4. En el momento actual, la causa más frecuente de infección crónica por VHC es idiopática. En estas formas esporádicas se incluyen pacientes hemodializados o sometidos a exploraciones invasivas, endoscopias, cirugía, tatuajes, tratamientos odontológicos, etc. Se estima igualmente que algunas características sociodemográficas se asocian a una mayor prevalencia de infección, entre ellas el etilismo crónico, la promiscuidad sexual, un nivel socioeconómico bajo y la descendencia de madres coinfectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)4 (tabla 1).
Métodos diagnósticos y marcadores de infección por el VHC Se dispone de varios métodos eficaces para el diagnóstico de la infección por el VHC, basados en el reconocimiento del genoma (ARN VHC) y del antígeno del core, así como de anticuerpos.
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Pruebas serológicas Las pruebas serológicas detectan anticuerpos frente a los diferentes polipéptidos del VHC. Así, el enzimoinmunoanálisis (EIA) detecta polipéptidos C 100-3 de la región NS4, C 22-3, C 33-c, C 200 y NS5, que continúan perfeccionándose para alcanzar una sensibilidad y especificidad del 100%. El inmunoblot (RIBA I, II y III) se utiliza fundamentalmente para confirmar la infección, y utiliza antígenos recombinantes (C 33c, NS5) y péptidos sintéticos (C 100-3 y C 22-3) adheridos a una tira de nitrocelulosa que son reconocidos por los anticuerpos del suero del paciente. El principal problema de estas técnicas es que no diferencian entre infección activa o contacto previo con el virus. Además, los pacientes inmunodeprimidos pueden presentar resultados falsos negativos. Finalmente, no son útiles para detectar la hepatitis por VHC en su fase aguda, ya que la seroconversión puede producirse pasadas 6-8 semanas5.
Detección del ARN viral El ARN del virus puede detectarse en suero, hígado, células mononucleares de sangre periférica y en otros tejidos mediante técnicas de amplificación génica como la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). La PCR detecta ARN-VHC genómico, indicando infección, y antigenómico como expresión de replicación activa del virus. Es muy precoz, siendo positiva a los 3 días de exposición al VHC y muy sensible, con un umbral de detección de
54. Hepatitis C crónica 20 a 50 UI/ml. Su especificidad se cifra en un 99%. Existen numerosos métodos cuantitativos con PCR que se utilizan rutinariamente. La PCR más usada es la que utiliza la hibridación en reverso mediante sondas específicas para cada genotipo. Actualmente están disponibles diversas técnicas capaces de cuantificar el ARN viral con niveles de detección menor, como la PCR en tiempo real, técnica que se halla implantada ya en un número importante de hospitales en España. Los genotipos y subtipos del VHC también se determinaron mediante técnicas de PCR6. En el tejido hepático el ARN-VHC se puede detectar por PCR y también por hibridación in situ (HIS). La detección del VHC por PCR en el tejido hepático constituye, sin duda, el marcador más específico de infección. De hecho, en algunas ocasiones es positivo cuando las pruebas serológicas han resultado negativas.
Detección de antígenos del VHC La detección de antígenos del VHC se puede realizar en suero, mediante EIA y en tejido hepático mediante inmuno-histoquímica, pero aún no se ha establecido claramente su utilidad en la práctica clínica habitual.
Polimorfismos de nucleótido simple (SNP) de la interleucina 28B Recientemente se ha descrito una asociación entre los polimorfismos del gen de la interleucina 28B (IL-28) y la posibilidad de responder o no al tratamiento antiviral combinado de PEG-IFN más ribavirina. Así, Ge et al. en el año 20097 describieron que los pacientes con HCC genotipo 1 que presentaban el polimorfismo rs12979860 de la IL-28B CC alcanzaban tasas más elevadas de respuesta viral sostenida (RVS). Thompson et al.8 analizaron estos polimorfismos de la IL-28B en pacientes incluidos en el estudio IDEAL, y apreciaron que presentar el genotipo CC otorgaba una mayor probabilidad de presentar RVS (Odds ratio de 5,1), siendo de mayor peso incluso que el ARN-VHC basal del paciente.
Manifestaciones clínicas de la enfermedad Hepatitis aguda C La hepatitis aguda C presenta un curso asintomático en más del 85% de los casos, con elevación de
TABLA 1. Factores de riesgo de infección por el virus de la hepatitis C ❱❱ Transfusión de sangre anterior a 1991 ❱❱ Exposición frecuente a hemoderivados • hemofilia • hemodiálisis • trasplante de órganos • insuficiencia renal crónica • gammaglobulinas • quimioterapia antitumoral
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Inyección de drogas por vía parenteral Pinchazos y heridas en personal sanitario Descendencia de madres coinfectadas con el VIH Promiscuidad sexual Infección por el virus del herpes simple tipo 2 Cirugía mayor y cuidados odontológicos Tatuajes y perforaciones (piercing) Inyecciones con material no desechable Uso de cocaína intranasal compartiendo aplicador Nivel socioeconómico bajo
las transaminasas al menos diez veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN). Un 15% de los pacientes presentan ictericia y síntomas inespecíficos. La hepatitis de curso fulminante es excepcional. El análisis del ARN-VHC por PCR es el método diagnóstico más sensible y precoz, puesto que puede ser positivo incluso durante el periodo de incubación (de 6 a 8 semanas). Solo en contados casos (menos de un 5%), la infección se resuelve de forma definitiva con normalización de las transaminasas y desaparición del ARN-VHC del suero, hablando entonces de una “curación espontánea”9, 10.
Hepatitis crónica C (HCC) El 85% de las hepatitis agudas C cronifican9, 10. En tal caso, la viremia persiste positiva y las transaminasas fluctúan, llegando en algunos casos a mantenerse en niveles normales. Casi siempre el curso de la HCC es asintomático, aunque se han referido síntomas como astenia, dolor sordo en hipocondrio derecho o manifestaciones extrahepáticas. Éstas aparecen en el 20% de los casos y, menudo son la primera manifestación de la enfermedad, permitiendo de este modo su descubrimiento (véase más adelante)11.
789
Sección 6. Hígado La historia natural de la HCC varía mucho de unos casos a otros, así como su pronóstico. El 80% de los pacientes mantiene un curso estable (hepatopatía crónica compensada), mientras que el 20% restante evoluciona de forma más o menos acelerada hacia la cirrosis en un intervalo de 20-30 años. El desarrollo de fibrosis, sin embargo, fluctúa de unos pacientes a otros, habiéndose descrito diversos patrones evolutivos: algunos pacientes tardan 2030 años, pero existen otros “fibrosadores rápidos”, que en menos de 10 años ya muestran un hígado cirrótico. Durante esta fase, el procedimiento diagnóstico considerado como patrón oro es la biopsia hepática que confirma la presencia de nódulos de regeneración y fibrosis (tabla 2). Las figuras 2-5 muestran las distintas fases evolutivas de una hepatitis crónica desde su comienzo hasta el desarrollo de cirrosis La aparición de signos de descompensación cons-
TABLA 2. Información proporcionada por la biopsia hepática en hepatitis crónica por VHC ❱❱ Permite asegurar el diagnóstico de hepatitis
crónica y excluye o confirma la presencia de cirrosis
❱❱ Define el tipo de hepatitis crónica, grado de
inflamación y estadío de fibrosis (valor pronóstico)
❱❱ Proporciona información sobre posible etiología y/o patogenia
❱❱ Permite evaluar los efectos del tratamiento antiviral
tituye una señal inequívoca de enfermedad avanzada. En esta fase, el paciente puede presentarse con cualquiera de las manifestaciones propias de la insuficiencia hepática y de la hipertensión portal, incluyendo ictericia, ascitis, hidrotórax, encefalo-
Figura 2. La imagen muestra un espacio porta infiltrado por células linfoplasmocitarias que no rebasan la membrana limitante.
Figura 3. La biopsia muestra un denso infiltrado linfoplasmocitario que ha rebasado la membrana limitante del espacio porta, apreciando necrosis parcelar periférica (piecemeal necrosis) como expresión de una hepatitis crónica con moderada actividad.
Figura 4. La imagen revela la presencia de un puente de necrosis porto-portal, como expresión de un grado más intenso de actividad que implica un peor pronóstico.
Figura 5. La biopsia muestra neolobulillos de regeneración delimitados por septos fibrosos, claramente indicativos de la presencia de una cirrosis establecida.
790
54. Hepatitis C crónica patía hepática y hemorragia por varices esofagogástricas. Otras complicaciones como la peritonitis bacteriana espontánea o el síndrome hepatorrenal agravan el pronóstico de los pacientes, siendo necesario el trasplante hepático, puesto que la supervivencia esperada sin el mismo a los 2 años es menor del 20%. También hay que tener en cuenta que aproximadamente el 20% de los pacientes cirróticos desarrollará un hepatocarcinoma (figura 6) (capítulo 67). Se han descrito varios factores cuya presencia comporta mayores posibilidades de un curso grave de la HCC, entre ellos el consumo excesivo de alcohol, la coinfección con otros virus, una mayor edad en el momento de adquirir la infección, la existencia de inmunodeficiencia y el genotipo 1b, el más frecuente en nuestro medio. Algunos pacientes con HCC muestran una variante caracterizada por la presencia de transaminasas normales. En la conferencia de consenso de 2002 sobre HCC10 se establecía que no era necesario tratar a este subgrupo de pacientes. Investigaciones posteriores dieron a conocer que hasta un 20% de estos pacientes presentaban fibrosis avanzada en el tejido hepático. Por ello, todo paciente, incluido el que porta transaminasas normales es candidato a realizar tratamiento antiviral.
A
Manifestaciones extrahepáticas de la infección por el VHC Son muchas las manifestaciones extrahepáticas relacionadas con el VHC, que a menudo permiten sospechar el diagnóstico de una infección hasta entonces inadvertida11. Sin embargo, las únicas en la que se ha establecido una clara relación etiopatogénica son la crioglobulinemia mixta esencial (CME), la formación de autoanticuerpos, la glomerulonefritis asociada a CME y la vasculitis cutánea necrotizante asociada a CME (tabla 3). La crioglobulinemia mixta esencial es una enfermedad multisistémica de carácter linfoproliferativo mediada por inmunocomplejos: éstos se adhieren a los vasos sanguíneos de pequeño o mediano calibre produciendo las características lesiones purpúricas (figura 7). Entre el 60% y el 90% de los pacientes con CME están infectados por el VHC. El VHC interviene etiopatogénicamente en las CME tipos II y III, produciendo, vasculitis necrotizante, artralgias, neuropatía periférica, glomerulonefritis, púrpura, fenómeno de Raynaud y síndrome de Sjögren. El paradigma clínico sería una mujer de edad avanzada con cirrosis hepática, púrpura en miembros inferiores y presencia de crioglobulinas en suero. La presencia de autoanticuerpos en pacientes con HCC, principalmente en el sexo femenino, es la segunda manifestación extrahepática relaciona-
B
Figura 6. El hepatocarcinoma puede complicar la evolución de la hepatopatía crónica por VHC. A) Imagen de un hepatoma en el lóbulo derecho del hígado obtenida por TAC. B) El examen histológico se corresponde con un hepatocarcinoma bien diferenciado.
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Sección 6. Hígado TABLA 3. Manifestaciones extrahepáticas de la infección crónica por el virus de la hepatitis C ❱❱ Relación causal probada • Crioglobulinemia mixta esencial (CME) • Glomerulonefritis asociada a CME: - Membranosa /- membranoproliferativa • Vasculitis cutánea necrotizante asociada a CME • Autoanticuerpos ❱❱ Asociación probable o coincidental • Hematológicas: - Linfoma no-Hodgkin de células B - Trombocitopenia idiopática - Anemia hemolítica - Síndrome antifosfolípido - Gammapatía monoclonal asociada a CME • Renales: - Glomerulonefritis sin CME • Dermatológicas: - Porfiria cutánea tarda - Liquen plano - Eritema multiforme - Eritema nudoso - Malacoplaquia / urticaria / prurito • Endocrinológicas: - Tiroiditis autoinmune - Hipotiroidismo - Diabetes mellitus • Oculares/salivales: - Sialoadenitis crónica linfocítica - Úlcera corneal de Mooren - Uveítis • Musculoesqueléticas: - Debilidad muscular - Polimiositis/fibromialgia - Artralgias/artritis - Artritis reumatoide • Pulmonares: - Fibrosis idiopática pulmonar - Vasculitis pulmonar asociada a CME • Neurológicas: - Síndrome de Guillain-Barré - Leucoencefalopatía multifocal progresiva • Miscelánea: - Poliarteritis nudosa - Síndrome de CRST - Lupus eritematoso sistémico
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Figura 7. Lesiones de púrpura vasculítica por crioglobulinemia mixta esencial en una paciente con hepatitis crónica C.
da etiopatogénicamente con el VHC. Se trata de anticuerpos no órgano específicos de órgano: antinucleares (ANA) y anti-músculo liso (SMA) principalmente y en ocasiones los antimitocondriales (AMA) y autoanticuerpos séricos anti-microsomas de hígado/riñón tipo 1 (LKM-1). Todos ellos pueden estar presentes en los sueros de algunos pacientes infectados por el VHC sin que exista una clara evidencia de enfermedad autoinmune. Otras manifestaciones que pueden ser coincidentes, sin que haya podido establecerse una clara relación patogénica con el VHC incluyen: linfoma no-Hodgkin de células B, liquen plano, tiroiditis autoinmune, sialoadenitis crónica linfocítica y lupus eritematoso sistémico, entre otras.
Tratamiento de la HCC (estado actual y perspectivas futuras) El objetivo fundamental del tratamiento es erradicar del organismo el VHC9,10. Actualmente, el tratamiento de elección para la hepatitis crónica por VHC es el interferón pegilado (PEG-IFN) combinado con la ribavirina (RBV). El PEG-IFN tiene como principales acciones la inmunomodulación, capacidad antiviral y actividad antiproliferativa. Como análogo sintético de los nucleósidos, la RBV tiene actividad antivírica e inmunomoduladora.
Definición de las respuestas Para poder valorar si un paciente está respondiendo al tratamiento es necesario conocer el tipo de respuesta que está obteniendo. Se considera respuesta virológica rápida (RVR) a la negativización del ARN-VHC en la semana 4 de tratamiento. Respuesta virológica precoz (RVP) se considera aquella
54. Hepatitis C crónica en la que el ARN-VHC desciende al menos 2 log respecto del basal (RVP parcial) o es indetectable (RVP completa) en la semana 12 de tratamiento; hay autores que actualmente prefieren denominarla RVR extendida. La normalización de estos parámetros al finalizar el tratamiento se define como respuesta al final del tratamiento (RFT). El objetivo del tratamiento es conseguir una respuesta virológica sostenida (RVS), que se define como la ausencia de ARN-VHC en el suero y normalización de las transaminasas seis meses después de haber finalizado el tratamiento. La mayoría de recaídas ocurren entre la RFT y la RVS. Con la combinación de PEG-IFN más RBV se obtiene una tasa de RVS del 55-65%, si bien este porcentaje se ve influido por factores individuales del paciente tratado9,10,12.
Esquema terapéutico y optimización del mismo Hasta hace pocos años, sólo existía la formulación del IFN recombinante o convencional, que obligaba a los pacientes a inyectarse tres veces por semana para mantener los niveles adecuados del fármaco. Gracias a la pegilación (adición de una molécula de polietilenglicol) del IFN, se consigue una vida media más larga y una farmacocinética más favorable, permitiendo la administración de una sola dosis semanal. Con ello se facilita el cumplimiento terapéutico12. Existen dos tipos de PEG-IFN: el a-2a, con una molécula ramificada de polietilenglicol (40 kD) y el a-2b, cuya cadena es lineal y de menor peso molecular (12 kD). La diferencia fundamental es que el a-2a no requiere ajuste de dosis en función del peso (180 μg/semana), mientras que el a-2b sí, debiendo ajustarse a 1,5 μg/kg de peso/semana. Las dosis de la ribavirina debe ser ajustadas al genotipo de VHC y al peso: los pacientes con genotipo 2-3, la mayoría de ellos sólo requerirán dosis de 800 mg/ día; los pacientes con genotipo 1 y 4 requieren ajustar la dosis al peso (1.000 mg/día para aquellos con menos de 75 kg, y 1.200 mg /día para los que pesan más de 75 kg). El esquema de tratamiento varía en función del genotipo del VHC; así los genotipos 2 y 3 requieren tratamiento sólo durante 6 meses en la mayoría de situaciones, con dosis de PEG-IFN estándar o ajustada al peso y de 800 mg/día de ribavirina. Los pacientes con genotipo 1 y 4, deberán tratarse durante 48 semanas, ajustando la dosis de ribavirina
y PEG-IFN al peso. Todos ellos deberán continuar un seguimiento de 6 meses tras la finalización del tratamiento, para valorar las tasas de RVS9,10,12,13. Con el advenimiento de las nuevas técnicas de análisis genómico (GWAS: Genome Wide Association Studies), el análisis de los polimorfismos de la IL-28B se está implantando en al práctica clínica habitual. Con el estudio de los posibles genotipos de la misma, podremos plantear las posibilidades de obtener una RVS al paciente antes de iniciar el tratamiento7,8,14. Los datos proporcionados por numerosos estudios que han evaluando los diferentes tipos de respuesta y sus porcentajes, en relación con determinadas variables, han permitido optimizar el tratamiento, planteando propuestas terapéuticas ajustadas a las previsiones de respuesta “tratamiento a la carta”. Se establecen las siguientes recomendaciones: ❱❱ A las 4 semanas se evalúa la RVR: si el ARN-VHC es indetectable, y la carga viral basal era baja (menor de 400-600.000 UI/ml), se puede reducir el tiempo de tratamiento a 24 semanas cuando se trate del genotipo 1 y a 14-16 semanas para el caso de los genotipos 2/3. ❱❱ A la semana 12 de tratamiento se evalúa la RVP: si persiste detectable el ARN-VHC y no éste no ha descendido más de 2 log respecto del ARN basal, las posibilidades de respuesta son muy bajas (menos de un 3%, o lo que es lo mismo, un valor predictivo negativo del 97%), por lo que se recomienda suspender el mismo, catalogando al paciente de no respondedor. ❱❱ Si el paciente ha presentado una RVP parcial, se vuelve a evaluar la carga viral en la semana 24. Si es indetectable, el paciente es considerado como un respondedor lento, y podría beneficiarse de prolongar el tratamiento con PEG-IFN más ribavirina durante 72 semanas en lugar de 48 semanas, para el genotipo 1, y 48 semanas en lugar de 24 para el caso de los genotipos 2/3, sobre todo aquellos con una carga viral (ARN-VHC) basal elevada.
Factores predictivos de respuesta Del resultado de diversos ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados y doble ciego, se desprende que las tasas de respuesta son mejores en aquellos pacientes que nunca han sido tratados (naïve) o que han recaído tras una monoterapia con IFN, frente a los que no han respondido a un tratamien-
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Sección 6. Hígado to combinado previo. Así mismo, se ha comprobado que los pacientes que negativizan precozmente la viremia tienen mayores posibilidades de obtener una RVS. Así, los pacientes genotipo 1 que consiguen negativizar el ARN-VHC o disminuir más de 2 logaritmos la carga viral a la semana 12, tienen un 57% de posibilidades de erradicar el VHC. Otras variables que se han relacionado con una mayor tasa de RVS son: sexo femenino, edad inferior a 40 años, bajo estadio de fibrosis (F0, F1 de la escala METAVIR), carga viral baja (inferior a 800.000 UI/ ml) y genotipo 2 ó 3. Su conocimiento nos puede ayudar a una mejor y pertinente indicación del tratamiento del VHC. Otros factores predictivos que parecen asociados a mejores tasas de respuesta son la presencia de niveles bajos de sideremia y ferritina, niveles bajos de gammaGT y la ausencia de cirrosis. Entre los factores moleculares, cabe destacar un mejor pronóstico para aquellos pacientes con múltiples mutaciones en la región NS5A. Recientemente se ha descrito que la expresión genética y la variación genética de la IL-28B pueden predecir la respuesta al tratamiento7,8,14. Los polimorfismos más analizados hasta la fecha en pacientes con HCC tratados con PEG-IFN más ribavirina son: rs12979860, rs8099917. Los pacientes con el genotipo CC del rs12979860 presentan una odds ratio de 5 de alcanzar una RVS frente a los pacientes que sean TT o CT. Se empieza a plantear en la comunidad científica la necesidad de estratificar a los pacientes y su tratamiento en función de estos polimorfismos.
Efectos secundarios Los efectos adversos son frecuentes y constituyen una causa frecuente de interrupción del tratamiento. El médico debe informar al paciente de la posible aparición de los mismos. La mayoría de estos efectos secundarios están relacionados con el PEG-IFN. El más frecuente es un cuadro seudogripal, que aparece entre las 2 y 12 horas posteriores a la inyección y suele ceder con paracetamol. Otros, como la pérdida de peso, leucopenia y trombopenia, alteraciones neurosiquiátricas, y alteraciones endocrinológicas son menos frecuentes. La RBV presenta pocos efectos secundarios, el más frecuente es la anemia hemolítica. En la mayoría de los pacientes es leve, y sólo en un 5% es clínicamente significativa (inferior a 10 g/dl). Las tablas 4 y 5 reflejan con más detalle las contraindicaciones y efectos secundarios del tratamiento. La toxicidad
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farmacológica obliga en ocasiones a reducir las dosis y excepcionalmente a interrumpir el tratamiento. La tabla 6 muestra algunas recomendaciones sobre el uso combinado de PEG-IFN más RBV y las reducciones de dosis aconsejadas en función de los parámetros consignados. Algunos pacientes con buena respuesta bioquímica y virológica pueden beneficiarse de un tratamiento antidepresivo o de la administración de estimulantes de las colonias de neutrófilos para evitar la interrupción del tratamiento cuando la depresión o la neutropenia grave constituyen un hándicap para mantener la adherencia al mismo. Finalmente, debe recordarse que la ribavirina y el interferón pueden ser teratógenos y embriocidas. De ahí que los pacientes en edad fértil deban usar un método anticonceptivo eficaz hasta seis meses después de haber completado la pauta de tratamiento combinado9,10,12.
Nuevos tratamientos Desde hace aproximadamente 8-10 años se vienen desarrollando numerosos ensayos clínicos con distintos agentes directos antivirales, como los inhibidores de la proteasa o los inhibidores de la polimerasa. Estas nuevas terapias especialmente diseñadas frente al VHC (STAT-C: Specific targeted antiviral therapy against HCV) representan una gran esperanza no sólo para los pacientes naïve, sino sobre todo, para los pacientes no respondedores a tratamientos15 (tabla 7).
TABLA 4. Contraindicaciones del tratamiento combinado con interferón a más ribavirina ❱❱ Psicosis ❱❱ Depresión grave ❱❱ Alcoholismo y drogadicción activos ❱❱ Neutropenia y trombopenia graves ❱❱ Cirrosis descompensada ❱❱ Coronariopatía ❱❱ Enfermedad cardiovascular grave ❱❱ Epilepsia no controlada ❱❱ Insuficiencia renal grave ❱❱ Embarazo y contracepción no seguros ❱❱ Hemolisis y anemia grave (Hb < 10 g/dl) ❱❱ Hemoglobinopatías ❱❱ Diabetes ❱❱ Enfermedades autoinmunes no controladas
54. Hepatitis C crónica TABLA 5. Efectos secundarios del tratamiento antiviral combinado IFN RIB Graves
Depresión Hipotiroidismo Intento de suicidio
Anemia Acción teratógena
Comunes
Síndrome gripal Alopecia Mialgias/artralgias Cefaleas Irritabilidad/ansiedad
Anemia Insomnio Disnea/tos Prurito/ Náuseas/anorexia
Raros
Patología autoinmune Infecciones bacterianas graves Neutropenia Retinopatía Pérdida de capacidad auditiva/tinnitus Convulsiones
TABLA 6. Esquema de reducción de dosis y suspensión del tratamiento combinado
Reducir dosis: IFN a 1,5 MU/L, X, V RIB a 600 mg/día
Suspender tratamiento
Hemoglobina Leucocitos Neutrófilos Plaquetas Bilirrubina directa B. indirecta
< 10 g/dl < 1,5 x 109/l < 0,75 x 109/l < 50 x 109/l –– > 5 mg/dl
< 8,5 g/7 dl < 1,0 x 109/l < 0,5 x 109/l < 25 x 10 v 2,5 sobre VN > 4 mg/dl (durante > 4 semanas)
IFN: interferón a; RIB: ribavirina; VN: valor normal.
Los ensayos clínicos en fase III con boceprevir y telaprevir, muestran unas tasas de RVS del 70-75% en pacientes genotipo 1 frente al tratamiento estándar con PEG-IFN más RBV, que es del 55%16. Su comercialización mejorará aún más las expectativas de estos pacientes. Además, se están llevando a cabo otros ensayos clínicos con diferentes moléculas dirigidas a otras etapas del ciclo vital del VHC. Así ocurre con el filibuvir, un inhibidor de la polimerasa y el Debio-025®, inhibidor de la ciclofilina (tabla 7) que se encuentran en fases más preliminares.
HCC y poblaciones especiales La tabla 8 muestra otros grupos de pacientes difíciles de tratar. La infección por VHC en pacientes
seropositivos para VIH es muy frecuente ya que la vía de transmisión de ambos virus es similar. Actualmente en España se calculan unas 80.000 personas coinfectadas por VIH y VHC. Gracias al tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), la esperanza de vida de los pacientes VIH positivos ha aumentado, por lo que se plantea la necesidad de tratar otras afecciones asociadas tales como la HCC. El manejo terapéutico de la HCC en estos pacientes tiene algunas peculiaridades. Así, la eficacia del tratamiento es inferior a la observada en pacientes no infectados por VIH y la progresión hacia la cirrosis es mucho más rápida y supone una creciente tasa de mortalidad entre los pacientes VIH. Por tanto, los pacientes infectados por VIH, con enfermedad estable, CD4 en sangre superior a 350, carga viral
795
Sección 6. Hígado TABLA 7. Nuevos fármacos frente al VHC Inhibidores VHC
Fármacos
Inhibidores proteasa NS3/4A Telaprevir (VX-950) Boceprevir (SCH 503034) TMC435 R7227 (ITMN-191) MK-7009 BI201335 SCH 900518 Inhibidores de la polimerasa R7128 (RdRp) IDX184 Análogos de nucleós(t)idos Inhibidores de la polimerasa GS-9190 (RDRP) ANA598 Inhibidores no nucleósidos BI207127 VCH-916 Filibuvir (PF-00868554) Inhibidores ciclofilina DEBIO-025 SCY-635 NIM811
de VIH baja o indetectable y coinfectados por VHC deben ser tratados con PEG-IFN más RBV bajo un estrecho seguimiento. Varios estudios multicéntricos y aleatorizados han obtenido tasas de RVS cercanas al 50%. La pauta de tratamiento, de momento, es similar a la de los pacientes con HCC no infectados por VIH y la tolerabilidad del mismo es similar al resto de los pacientes con HCC17.
Dudas frecuentes en relación al VHC ¿La presencia de anti-VHC es sinónimo de enfermedad? La presencia de anti-VHC únicamente refleja un contacto previo con el VHC, pero no indica necesariamente la presencia del virus en la sangre. Únicamente la demostración del ARN-VHC constituye una prueba irrefutable de la presencia de infección activa por el VHC.
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TABLA 8. Pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C “difíciles de tratar” ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Pacientes en edad pediátrica Cirróticos compensados Coinfectados con el VIH Transaminasas normales Trasplante de órganos sólidos Trasplantados de médula ósea Hemodializados Crioglobulinemia mixta esencial Enfermedades autoinmunes asociadas
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana HCC: hepatitis crónica C
¿Debe indicarse una biopsia hepática antes de tratar a los pacientes con hepatitis crónica por VHC? Hasta una fecha reciente las autoridades sanitarias exigían la demostración histológica de la presencia de una hepatitis crónica para indicar un tratamiento antiviral. En el momento actual, este requisito no es necesario. No obstante, la biopsia hepática sigue proporcionando información de interés en determinadas situaciones (tabla 2).
¿Están contraindicados el embarazo o la lactancia en mujeres seropositivas para el VHC? Tanto el embarazo como la lactancia no están contraindicados en mujeres positivas para anti-VHC. El tipo de parto no influye en la tasa de transmisión vertical.
Bibliografía 1. Choo QL, Richman KH, Han JH, Berger K, Lee C, Dong C, Gallegos C, Coit D, Medina-Selby R, Barr PJ et al. Genetic organization and diversity of the hepatitis C virus. Proc Natl Acad Sci USA 1991;88:2451-5. 2. Simmonds P, Holmes EC, Cha TA, Chan SW, McOmish F, Irvine B, Beall E, Yap PL, Kolberg J, Urdea MS. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of sub-
54. Hepatitis C crónica types by phylogenetic analysis of the NS-5 region. J Gen Virol 1993;74(Pt 11):2391-9. 3. Esteban JI, Esteban R, Viladomiu L, LópezTalavera JC, González A, Hernández JM, Roget M, Vargas V, Genesca J, Buti M et al. Hepatitis C virus antibodies among risk groups in Spain. Lancet 1989;2:294-7. 4. Kim WR. The burden of hepatitis C in the United States. Hepatology 2002;36:S30-4. 5. Morishima C, Gretch DR. Clinical use of hepatitis C virus tests for diagnosis and monitoring during therapy. Clin LiverDis 1999;3:717-40. 6. Pawlotsky JM. Molecular diagnosis of viral hepatitis. Gastroenterology 2002;122:1554-68. 7. Ge D, Fellay J, Thompson AJ, Simon JS, Shianna KV, Urban TJ, Heinzen EL, Qiu P et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009;461(7262):399-401. 8. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, Ge D, Fellay J, Shianna KV et al. Interleukin-28B polymorphism improves viral kinetics and is the strongest pretreatment predictor of sustained virologic response in genotype 1 hepatitis C virus. Gastroenterology 2010 Jul;139:120-9. 9. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement:Management of hepatitis C 2002. Gastroenterology 2002; 123:2082-99. 10. EASL International consensus conference on hepatitis C. Consensus statement. J Hepatol 1999;30:956-61. 11. Medina J, García-Buey L, Moreno-Otero R. Hepatitis C virus-related extra-hepatic disease-
aetiopathogenesis and management. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:129-41. 12. Fried M, Shiffman M, Reddy R, Smith C, Marinos G, Gonçales F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronichepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82. 13. McHutchison JG, Lawitz EJ, Shiffman ML, Muir AJ, Galler GW, McCone J, Nyberg LM et al. IDEAL Study Team. Peginterferon a-2b or alfa2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection. N Engl J Med 2009(6);361:580-93. 14. Thompson AJ, Muir AJ, Sulkowski MS, Patel K, Tillmann HL, Clark PJ, Naggie S et al. Hepatitis C trials that combine investigational agents with pegylated interferon should be stratified by interleukin-28B genotype. Hepatology 2010; 52:2243-4. 15. Jensen DM, Marcellin P, Freilich B, Andreone P, Di Bisceglie A, Brandão-Mello CE, Reddy KR et al. Re-treatment of patients with chronic hepatitis C who do not respond to peginterferonalpha2b: a randomized trial. Ann Intern Med 2009(21);150:528-40. 16. Pawlotsky JM. The results of phase III clinical trials with Telaprevir and Boceprevir presented in the Liver Meeting 2010: A new standard of care for hepatitis C virus genotype 1 infection, but with issues still pending. Gastroenterology 2011;140:746-760. 17. Soriano V, Miró JM, García-Samaniego J, TorreCisneros J, Núñez M, del Romero J, MartínCarbonero L et al. Consensus conference conference on chronic viral hepatitis and HIV infection: updated Spanish recommendations. J Viral Hepat 2004;11:2-17.
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55
Hígado y alcohol Mercedes Pérez Carreras, Gregorio Castellano Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid
Introducción El alcohol etílico o etanol constituye un producto extraño para el organismo humano, capaz de generar toxicidad y muerte cuando es ingerido en cantidades excesivas. Múltiples evidencias relacionan el abuso del alcohol con más de sesenta enfermedades, algunas “benignas” como la demencia, la pancreatitis, la cirrosis hepática (CH) o el síndrome de dependencia alcohólica, y otras malignas como los tumores de la cabeza y del cuello, el hepatocarcinoma (HCC), y los cánceres de esófago, páncreas, mama y colorrectal1. Además, este tóxico está presente en la mitad de los accidentes laborales y de tráfico, acciones violentas (robos, asesinatos, suicidios), y genera otros problemas sociales y familiares graves. El impacto socio-económico que estos hechos conllevan convierte al alcoholismo en un problema sanitario de primer orden. En Estados Unidos el consumo excesivo de etanol es la principal causa de muerte evitable (200.000 individuos fallecidos/año) y en España se relacionan con este tóxico 8.000 muertes al año. Estudios recientes han revelado que la mortalidad asociada al alcohol en la población española ha disminuido del 6% al 2% en la última década, por un descenso de los procesos agudos (accidentes de tráfico y laborales), pero no de las enfermedades crónicas2. La causalidad entre el consumo excesivo de alcohol y el desarrollo de lesiones hepáticas es conocida desde hace muchos siglos. El alcohol es considerado, hoy en día, una de las causas más frecuentes de CH y la segunda de trasplante hepático (TH) en el mundo. Estudios observacionales longitudinales de la población en distintos países han demostrado que los cambios en los hábitos de consumo de alcohol (abstención en EE.UU. tras la denominada “Ley Seca” o durante las guerras mundiales en Europa) se asocian con modificaciones paralelas en la mortalidad por CH1. Además, el desarrollo de modelos experimentales, en animales a los que se les administraba alcohol intragástrico, ha permitido reproducir las lesiones hepáticas causadas por este
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer los mecanismos implicados en la patogenia de la enfermedad hepática por alcohol.
❱❱
Reconocer las diferentes formas anatomoclínicas descritas para la enfermedad hepática por alcohol, así como sus patrones de presentación clínica y procedimientos para establecer el diagnóstico.
❱❱
Describir los marcadores clínico-biológicos que predicen una evolución desfavorable y proporcionar información basada en la evidencia en relación a los recursos terapéuticos disponibles para el tratamiento de la hepatitis alcohólica aguda.
1.
Carithers R, McClain C. Hepatopatía alcoholica. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ y Sleisenger RH, eds. Enfermedades gastrointestinales y hepáticas. Volumen 2, 8.ª edición. Panamericana. Buenos Aires, 2008:1771-89.
2.
Solís Herruzo JA, Muñoz Yagüe MT. Hepatopatía alcohólica. En: Perezagua C, Collado L, Alvarez-Sala JL, Barrientos A, Bascones A, Bermejo F, Carreño L, Jara A, Moya V, de Portugal J, Reieto J, Solís JA, Villegas A, eds. Tratado de Medicina Interna. Tomo I. Editorial Ariel, S.A, Barcelona, 2005:643-57.
3.
Caballería J, Michelena J, Altamirano J. Hepatitis alcohólica grave. GH. Continuada 2011;10:143-8.
4.
Koulaouzidis A. Alcoholic hepatitis 2010: A clinician´s guide to diagnosis and therapy. World J Gastroenterol 2010;16:4905-12.
REFERENCIAS CLAVE
H Í G A D O 799
Sección 6. Hígado tóxico y conocer los posibles mecanismos implicados en su patogenia3. En la actualidad se denomina “hepatopatía alcohólica” (HPA) al espectro de lesiones provocadas en el hígado por el etanol. En este concepto se incluyen tres síndromes evolutivos: la esteatosis hepática alcohólica (EHA), la hepatitis alcohólica (HA) y la cirrosis hepática alcohólica (CHA). Se trata de tres entidades anatomoclínicas de las que la EHA representa la fase inicial, mientras que la HA y la CHA constituyen etapas más graves de la misma enfermedad. Hoy en día se sabe que la EHA aparece en el 90% de los individuos que abusan del alcohol, que un 10-35% de alcohólicos desarrollan HA y que solo el 8-20% llegan a desarrollar una CHA4 (figura 1). Aunque la cantidad de alcohol consumido y el tiempo de abuso parecen ser determinantes en el desarrollo de la HPA, no disponemos de estudios epidemiológicos aleatorizados y a largo plazo que evalúen estas variables de forma fiable. A pesar de que algunos organismos internacionales han intentado definir qué es un consumo de alcohol “peligroso para la salud”, la terminología sobre el abuso de este tóxico (consumo estándar, moderado, fuerte, alcoholismo, dependencia, etc.) y su repercusión sobre la salud son confusos. De acuerdo con la mayoría de los autores, para tener un riesgo significativo de desarrollar una HPA se precisa un consumo diario de al menos 40-80 g/día de alcohol en los varones y de 20-40 g/día en las mujeres, y durante al menos 10-12 años. Sin embargo, parece que, además de la cantidad y el tiempo de abuso alcohólico, son necesarios algunos factores condicionantes, ambientales y/o genéticos, que expliquen por qué solo aparecen lesiones hepáticas en algunos alcohólicos, por qué la HPA no es progresiva en todos los casos y el motivo de que la lesión no revierta a pesar de abandonar este hábito en todos los casos5.
Patogenia de la hepatopatía alcohólica Actualmente se acepta que el mecanismo por el cual el etanol produce daño hepático es multifactorial, y en él participan los efectos dañinos del alcohol y de su metabolismo junto con factores de susceptibilidad individual6.
Metabolismo del alcohol Una vez ingerido, el alcohol es rápidamente absorbido por el estómago y el intestino delgado, desde donde se distribuye por el agua corporal. El 10% del
800
90-100%
Hígado normal
Progresión
10-35%
Hepatitis alcohólica
Esteatosis alcohólica Edad Sexo femenino Raza Nutrición Tabaquismo Patrón y tipo de bebida Genética Virus C Hepatotoxinas 8-20%
Cirrosis alcohólica
Figura 1. Hepatopatía alcohólica: espectro anatomoclínico.
alcohol absorbido es eliminado por los riñones, la piel y los pulmones. El resto es metabolizado en el hígado, donde sufre dos procesos oxidativos que lo transforman primero en acetaldehído (AcH) y después en acetato (figura 2). En el interior del hepatocito existen tres sistemas enzimáticos capaces de oxidar el etanol a AcH: ❱❱ Sistema de la vía alcohol-deshidrogenasa (ADH). Es la principal vía de oxidación del alcohol y se localiza en el citosol. La ADH es una enzima que utiliza la nicotinamida (NAD) como cofactor y, aunque el hígado es su principal localización, también está presente en el estómago, intestino delgado, riñón y cerebro. Se han identificado 5 clases de isoenzimas de la ADH hepática (I a V), con distinta afinidad por el etanol y codificadas en 7 locus genéticos diferentes. La actividad de la ADH en la mucosa gástrica se encuentra disminuida en los gastrectomizados y en los individuos que toman salicilatos o antihistamínicos H2 (ranitidina, cimetidina), por lo que en estas situaciones la ingesta de alcohol puede aumentar el riesgo de toxicidad hepática. ❱❱ Sistema microsomal oxidativo (MEOS). Está localizado en el retículo endoplásmico del hepatocito y es el mecanismo principal de adaptación en el alcoholismo crónico, cuando se encuentra saturada la capacidad de la ADH. El citocromo CYP2E1 es la fracción de este complejo inducible por el alcohol y su hipertrofia produce un ex-
55. Hígado y alcohol
Etanol NAD + CYP2E1 NADH + H+ OH-, 02-, H2O2
R E MEOS
NAD + ADH NADH
2H2O2 Catalasa 2H2O + O2
Citosol
Peroxisomas
Acetaldehído NAD ALDH NADH +
Acetato
NAD: nicotinamida adenina dinucleótido; ADH: alcohol deshidrogenasa; RE: retículo endoplásmico; ALDH: acetaldehído deshidrogenasa. Figura 2. Metabolismo hepatocitario del alcohol.
ceso de radicales libres (anión superóxido O2¯, peróxido de hidrógeno H2O2, radical hidróxilo OH¯) y subsiguiente estrés oxidativo con daño hepatocitario. ❱❱ Vía de la catalasa. Se localiza en los peroxisomas y mitocondrias de los hepatocitos y su papel en la oxidación del etanol es mínimo, limitado por la cantidad de peróxido de hidrógeno (H2O2) que genera esta reacción. El AcH, producto de la oxidación del etanol, presenta una segunda oxidación hepatocitaria cuyo producto final es el acetato, el cual se incorpora al ciclo de Krebs en forma de acetilcoenzima A. Dicha reacción es catalizada por la enzima aldehído-deshidrogenasa (ALDH), de la cual se conocen dos isoenzimas: una se localiza en el citosol y se activa cuando la concentración de AcH es elevada (ALDH-1); la otra en las mitocondrias y actúa en condiciones fisiológicas (ALDH-2)7,8.
Efectos tóxicos causados por el alcohol y su metabolismo Las alteraciones funcionales y morfológicas que provoca el alcohol en los hepatocitos se explican por las consecuencias de su metabolismo: ❱❱ Formación de acetaldehído (AcH). El AcH es considerado el principal responsable de los efectos nocivos del alcohol en el hígado, páncreas, estómago, corazón y cerebro. Este metabolito es capaz de reproducir las lesiones de la HPA en animales de experimentación, y en humanos se ha encontrado una correlación positi-
va entre la concentración de AcH y la gravedad del daño celular. Entre los mecanismos tóxicos atribuidos al AcH se encuentran sus efectos sobre la permeabilidad intestinal y la traslocación bacteriana, así como su capacidad para formar aductos con proteínas intracelulares, como AcH-tubulina o AcH-actina. Ambos efectos activan el sistema inmunitario y la síntesis de citoquinas proinflamatorias. Además, la unión del AcH a la tubulina altera el sistema de secreción celular de proteínas, cuyo exceso retiene agua en el citosol, dando lugar al balonamiento y degeneración hidrópica de la célula hepática, característicos de la HPA. El AcH también es tóxico para las mitocondrias, alterando la fosforilación oxidativa y la β-oxidación de los ácidos grasos. Dicha alteración se corresponde con la imagen al microscopio óptico de “megamitocondrias”. Por último, se ha demostrado que el AcH es capaz de estimular la fibrogénesis y la carcinogénesis, a través de la regulación del gen del colágeno y del daño que produce en la síntesis y reparación de ADN celular, respectivamente9,10. ❱❱ Desequilibrio redox (NAD/NADH). La oxidación del etanol libera un hidrogenión (H+), que es captado por la NAD, la cual se transforma en NADH. Cuando existe una sobrecarga de alcohol, se produce un exceso de NADH y un déficit de NAD. Este desequilibrio altera algunos procesos metabólicos: a) el ácido pirúvico deriva a ácido láctico, en lugar de ingresar en el ciclo de Krebs. Esta hiperlactacidemia disminuye la capacidad renal para excretar ácido úrico, siendo ésta una de las causas de la hiperuricemia
801
Sección 6. Hígado frecuentemente observada en el alcohólico; b) disminuye la β-oxidación de los ácidos grasos, aumentando su síntesis y la de α-glicerofosfato. Como consecuencia de ello, se sintetizan triglicéridos en exceso y se produce un hígado graso; c) puede aparecer hipoglucemia por inhibición de la gluconeogénesis y consumo de los depósitos de glucógeno; d) el aumento de NADH activa la xantino-oxidasa, la cual oxida la hipoxantina a xantina y ésta a ácido úrico. La hiperuricemia alcohólica, que es reversible y desaparece con la abstinencia, puede precipitar o agravar un ataque de gota. ❱❱ Estrés oxidativo y lipoperoxidación lipídica. Durante el metabolismo hepatocitario del alcohol se produce un exceso de radicales libres de oxígeno y una disminución de los agentes antioxidantes fisiológicos. La consecuencia es un desequilibrio o estrés oxidativo. Los radicales libres de oxigeno en exceso dañan el ADN y las proteínas esenciales para las células. Además, inician una reacción en cadena de peroxidación de los lípidos, que lleva al daño mitocondrial y a la muerte celular. Durante el proceso de lipoperoxidación se forman aldehídos como el malonildialdehído y el 4-hidroxinonenal que, al igual que el AcH, activan al sistema inmunitario y estimulan la producción de citoquinas proinflamatorias por las células de Kupffer (macrófagos hepáticos). Entre estas citoquinas hay que destacar al factor de necrosis tumoral a (TNF-α), el cual desempeña un papel fundamental en la patogenia de la HPA al inducir apoptosis y necrosis celular. Por otro lado, el alcohol produce una disminución de sustancias antioxidantes, como el glutatión, al deprimir la actividad de la S-adenosilmetionina, enzima clave del metabolismo de la metionina cuyo producto final es el glutatión4,11.
Factores condicionantes de susceptibilidad individual (figura 1) A pesar del abuso del alcohol, solo alrededor del 13% de los alcohólicos desarrollan enfermedad hepática. Además, la EHA no progresa a una HA o a una CHA en todos los casos. No se conoce la causa ni el mecanismo por el que se producen estas diferencias entre los individuos alcohólicos, pero se han identificado algunos factores que pueden aumentar esta susceptibilidad12:
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❱❱ Edad. La edad típica de presentación se encuentra entre 40 y 50 años. ❱❱ Sexo. La mujer es más susceptible al alcohol y desarrolla CHA a una edad más temprana y con un consumo menor, incluso aunque suprima la ingesta. No se conoce el motivo, pero se especula que las diferencias en el tamaño y composición corporales entre ambos sexos, la menor actividad de la ADH gástrica en las mujeres, y los distintos estímulos hormonales, podrían intervenir en esta susceptibilidad. A pesar de este mayor riesgo, la mayoría de pacientes con HPA son varones, probablemente porque el riesgo de dependencia y abuso de alcohol es significativamente mayor en ellos. ❱❱ Raza. Las tasas de desarrollo de CHA y de mortalidad son mayores en los americanos africanos e hispanos y menor en los caucasianos. ❱❱ Estado de nutrición. Actualmente se sabe que tanto la desnutrición como la obesidad del alcohólico se asocian a lesiones hepáticas más graves. Algunos estudios han identificado que un IMC > 27 kg/m2 en el hombre y > 25 kg/m2 en la mujer son factores de riesgo independientes para el desarrollo de hepatopatía, incluyendo la alcohólica. La obesidad potencia la severidad de la HPA y favorece la progresión a CHA. La carencia de vitaminas antioxidantes o el consumo de grasas poliinsaturadas en exceso favorecen el estrés oxidativo y el daño hepatocitario. Además, el alcohol favorece la absorción intestinal de hierro y este metal es capaz de catalizar la producción de radicales libres de oxígeno y contribuir al desequilibrio oxidativo producido durante el metabolismo del propio etanol. ❱❱ Tabaquismo. El consumo de cigarrillos también acelera la progresión de la fibrosis en sujetos con HPA. Esta acción es particularmente evidente en los bebedores infectados por el virus de la hepatitis C (VHC) (capítulo 54). ❱❱ Patrón de consumo y tipo de bebida. Además de los gramos de alcohol diarios, algunos estudios demuestran que el riesgo de HPA es mayor con la toma de cerveza y licores y menor con la de vino. Parece que beber fuera de las comidas e ingerir más de 5 bebidas de una vez, también aumentan el riesgo.
55. Hígado y alcohol ❱❱ Factores genéticos. Existe mayor prevalencia de alcoholismo en niños adoptados con padres biológicos alcohólicos y en gemelos monocigotos. Se han encontrado asociaciones de la HPA con algunos haplotipos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA y con diferentes polimorfismos o mutaciones de los genes que codifican algunas enzimas del metabolismo del alcohol, como la ADH y la ALDH8,11. También se han encontrado algunos polimorfismos del citocromo CYP2E1, de algunas citoquinas y de genes promotores de fibrosis. ❱❱ Infecciones por virus hepatotropos. En alrededor del 14% de pacientes coexisten alcoholismo e infección por el VHC. Parece que ambos factores actúan de forma sinérgica ya que dicha asociación empeora el pronóstico de la hepatopatía, aumenta la mortalidad, y favorece la aparición de CH y de HCC. Se ha propuesto que el alcohol puede aumentar la viremia, alterar la respuesta inmunitaria al virus y disminuir la eficacia del tratamiento antiviral, y que el VHC puede potenciar el estrés oxidativo causado por el metabolismo del etanol. Se ha propuesto una asociación similar con el virus de la hepatitis B, aunque esta relación no es tan evidente13. ❱❱ Exposición a hepatotoxinas. Algunas sustancias como la vitamina A o el acetaminofeno (paracetamol) actúan de forma sinérgica con el alcohol y aumentan el riesgo de daño hepático, incluso a dosis terapéuticas.
ma de vacuolas en el citoplasma de los hepatocitos.
Características histológicas La forma más frecuente es la esteatosis macrovacuolar. Consiste en pequeñas vacuolas llenas de grasa que confluyen en grandes vacuolas, las cuales pueden desplazar el núcleo y resto de organelas celulares. En su patogenia pueden intervenir el aumento en la síntesis hepática de ácidos grasos, el descenso en su metabolismo y un bloqueo en su trasporte desde el hígado a la sangre en forma de lipoproteínas, así como un aumento en la movilización de triglicéridos desde el tejido adiposo al hígado. En ocasiones la esteatosis adopta un patrón microvesicular, en el que las microvacuolas no se unen para formar las grandes vacuolas. Esta degeneración grasa es similar a la del síndrome de Reye o a la del embarazo y está relacionada con un fallo en la β-oxidación de los ácidos grasos. Por último, raras veces la esteatosis es mixta, macro- o microvesicular, y masiva comprometiendo al 100% de los hepatocitos. Cuando el depósito de grasa ocupa toda la célula, ésta puede romper la membrana celular y producir una reacción inflamatoria granulomatosa, dando lugar a los típicos “lipogranulomas”. Ocasionalmente es posible hallar, junto a la esteatosis, depósito de colágeno alrededor de las venas centrolobulillares (fibrosis perivenular o pericentral), en ausencia de inflamación o de otros signos de HA.
Lesiones hepáticas producidas por el alcohol y manifestaciones clínicas: clasificación anatomoclínica El alcohol es capaz de producir un espectro de lesiones hepáticas y una serie de manifestaciones clínicas secundarias que tradicionalmente se han agrupado en tres síndromes anatomoclínicos: EHA, HA y CHA. En las tres entidades mencionadas, las alteraciones histológicas predominan en la zona 3 del lobulillo (área centrolobulillar o perivenular) donde existe una mayor concentración de las enzimas que intervienen en el metabolismo hepático del alcohol y también más hipoxia5,7 (figura 3).
Esteatosis hepática alcohólica (EHA) Es la forma más frecuente y benigna de HPA y se caracteriza por el depósito de triglicéridos en for-
Figura 3. Lesiones histopatológicas en la hepatopatía por alcohol; a) imagen que muestra esteatosis y focos de infiltración por PMN alrededor de la vena centrolobulillar; b) esteatosis macrovacular; c) imagen que muestra fenómenos de fibrosis perisinusoidal; d) lesiones anatomopatológicas compatibles con una cirrosis hepática. Obsérvense los nódulos de regeneración, separados por septos fibrosos.
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Sección 6. Hígado Manifestaciones clínicas La EHA suele ser asintomática y manifestarse solo por una hepatomegalia blanda e indolora. En ocasiones aparecen síntomas inespecíficos como náuseas o vómitos, astenia y molestia en el hipocondrio derecho. Las pruebas de laboratorio suelen ser normales, aunque no es raro encontrar un aumento ligero en el valor de la aspartato-aminotransferasa (AST<100 U/l). Es frecuente encontrar niveles elevados de gamma-glutamil-transpeptidasa (GGT), del volumen corpuscular medio de los hematíes (VCM), del colesterol-HDL y del ácido úrico, pero estos parámetros se relacionan con el abuso de alcohol y no con la lesión hepática. Las pruebas de función hepatocelular (albúmina, bilirrubina, protrombina) generalmente no se alteran y tampoco suelen encontrarse déficits nutricionales en esta fase de la HPA. La ecografía abdominal es una técnica de imagen muy útil para el diagnóstico de la EHA, ya que permite observar un hígado hiperecogénico “brillante”, que traduce un depósito graso moderado o intenso. No es posible diferenciar mediante la ecografía aquellos pacientes que tienen, además de grasa, inflamación o fibrosis. Por otro lado, no existen datos clínicos ni parámetros biológicos que permitan identificar a los individuos con EHA y mayor riesgo de progresión a CH.
Hepatitis alcohólica (HA) En ella las lesiones morfológicas y las manifestaciones clínicas son mucho más graves que en la EHA. Aunque es difícil conocer su prevalencia real sin efectuar una biopsia hepática, se calcula que aparece en alrededor del 20% de los alcohólicos (10-35%), generalmente tras periodos de consumo excesivo14,15.
estadios iniciales, la fibrosis hepática de la HA se localiza en el espacio de Disse (“colagenización o capilarización sinusoidal”) y envuelve de forma característica a los hepatocitos (fibrosis pericelular). Además, es frecuente, aunque no necesario, encontrar esteatosis, proliferación de conductos biliares, megamitocondrias, cuerpos acidófilos, y cuerpos (o hialina) de Mallory (agregados perinucleares de material proteináceo y eosinófilo, consecuencia de una alteración de la vía ubiquitina-proteasomas) (figura 4). Además de en la HPA, es posible observar también hialina de Mallory en la enfermedad de Wilson, colestasis crónicas, diabetes, hepatopatía grasa no alcohólica, enfermedad de WeberChristian y tras la toma de maleato de perhexelina.
Manifestaciones clínicas La HA puede ser asintomática, o cursar con una clínica inespecífica: náuseas, vómitos, anorexia, debilidad muscular, pérdida de peso y diarrea. La forma más característica es la asociación de ictericia, dolor abdominal, hepatomegalia, fiebre y leucocitosis. La ictericia aparece en el 25% de las HA, asociada a un aumento de la bilirrubina (BR) y a veces a un deterioro de la función hepática. El dolor suele localizarse en epigastrio o en el hipocondrio derecho, simulando en ocasiones un cólico biliar. La hepatomegalia se detecta en el 75% de las HA y suele ser sensible a la palpación. La temperatura puede aumentar hasta 38,5-40 ºC y se relaciona con el grado de inflamación hepática aunque cuando se asocia a leucocitosis, resulta obligado descartar una complicación infecciosa e implica mayor gravedad. En ocasiones es posible escuchar un soplo sistólico
Características histológicas El diagnóstico histológico de la HA exige la coexistencia de degeneración y necrosis celular, infiltrado inflamatorio de leucocitos (predominio polimorfonuclear) alrededor de las zonas de necrosis y fibrosis pericelular. Como ya se ha mencionado, estos hallazgos son más frecuentes alrededor de la zona centrolobulillar. En la denominada “degeneración hidrópica” los hepatocitos aparecen hinchados o balonizados y con el citoplasma claro. Se acepta que es debido a una alteración de la bomba Na-K de la membrana celular que impide que se elimine el agua, o a una disfunción del sistema de microtúbulos que no permite que se secreten las proteínas. La consecuencia es la necrosis y muerte celular. En
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Figura 4. Cuerpos de Mallory o hialina alcohólica. Aparecen en forma de agregados irregulares, intracitoplásmicos, perinucleares y de color rojo violáceo. Está compuesta por citoqueratina y otras proteínas.
55. Hígado y alcohol sobre la superficie del hígado, consecuencia de un aumento del flujo en la arteria hepática. Un 5-10% de casos son graves y se añaden manifestaciones de insuficiencia hepática como encefalopatía hepática, insuficiencia renal, coagulopatía o ascitis. En la exploración física es frecuente encontrar signos de malnutrición, ictericia cutáneo-mucosa y estigmas de alcoholismo como eritema palmar, telangiectasias y arañas vasculares, hipertrofia parotídea, atrofia de eminencias tenar e hipotenar, y contracturas de Dupuytren (figura 5). También puede observarse atrofia testicular e hipogonadismo, insuficiencia cardiaca por miocardiopatía dilatada, neuropatía periférica, atrofia muscular y demencia. En las pruebas de laboratorio es típico encontrar valores elevados de AST, con frecuencia inferior a 300-400 U/l, y un cociente con la alanino-aminotransferasa (ALT) AST/ALT >1-2. La fosfatasa alcalina puede estar aumentada y la BR suele ser superior a 2 mg/dl y con frecuencia por encima de 10 mg/ dl. La GGT, el VCM y otros marcadores de alcoholismo también aparecen elevados. Es frecuente encontrar cierto grado de anemia y trombopenia por toxicidad del propio alcohol o por el desarrollo de hipertensión portal. La hipoalbuminemia y el descenso del tiempo de protrombina o alargamiento del INR son signos de insuficiencia hepática y comportan mayor gravedad del episodio de HA. La ecografía abdominal no es capaz de detectar fibrosis incipiente ni la inflamación característica de la HA. Se ha descrito el signo ecográfico de los “canales paralelos”, que traduce el aumento del diámetro de la arteria hepática típico de la HA. observándose en estos casos paralela a la vena porta16.
Cirrosis hepática alcohólica (CHA) Constituye el estadio evolutivo final de la HPA. Generalmente la HA es la lesión precursora, pero se han documentado casos en los que la CHA apareció tras una EHA con fibrosis perivenular central, una fibrosis hepática o una hepatitis crónica activa alcohólica.
Características histológicas La arquitectura normal del lobulillo es sustituida por puentes de fibrosis que rodean a nódulos de regeneración hepatocitaria, de forma similar a lo que sucede en las CH de otras etiologías. La CHA suele reconocerse porque estos nódulos son menores de 3 mm (cirrosis micronodular o de Laennec), aunque cuando coexisten otras agresiones, como la infección por el VHC, o se suprime el alcohol durante va-
Figura 5. a) telangiectasias faciales; b) contractura palmar de Dupuytren; c) eritrosis palmar; d) ascitis a tensión).
rios años, puede transformarse en macronodular o en mixta. La CHA puede asociarse a lesiones de HA, que suelen ser más intensas en la periferia de los nódulos de regeneración. En estos casos, es posible ver infiltración grasa, hialina de Mallory, necrosis hialina esclerosante u otras lesiones típicas de la HPA, rasgos que permiten diferenciarla de otras CH no alcohólicas.
Manifestaciones clínicas La CHA puede ser asintomática y diagnosticarse en la autopsia o de forma accidental, o bien manifestarse con síntomas inespecíficos (náuseas, astenia, molestias abdominales, etc.) o por cualquiera de sus descompensaciones (ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices). Una descripción más exhaustiva de los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la hipertensión portal y sus complicaciones puede consultarse en el capítulo 60. Aunque la exploración física puede ser normal, habitualmente son evidentes algunos signos característicos como eritema palmar, arañas vasculares, ginecomastia, falta de vello, ictericia o malnutrición (figura 5). Algunos signos más específicos de etiología alcohólica incluyen la hipertrofia parotídea, retracción palmar e hipogonadismo. Puede palparse un hígado de borde nodular y presentar circulación colateral abdominal, semiología de ascitis y esplenomegalia. Las pruebas de laboratorio pueden ser normales cuando la CH está compensada o el paciente cumple la abstinencia. La BR, albúmina, protrombina, INR y factores de coagulación son útiles para conocer el grado de deterioro de la función hepática. La hipergammaglobulinemia es
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Sección 6. Hígado común con otras causas de CH, pero el aumento de la inmunoglobulina A es específico de la CHA. No existen datos diagnósticos de CHA en la ecografía abdominal, ya que el cambio en el tamaño del hígado, la heteroecogenicidad de su parénquima o la presencia de ascitis son hallazgos comunes a la CH de cualquier etiología1,4 .
Otras formas de hepatopatía alcohólica Colestasis alcohólica Se ha descrito la colestasis simple atribuible al efecto tóxico del alcohol sobre la secreción biliar. Pero lo más habitual es una colestasis grave asociada a esteatosis masiva, esteatosis microvesicular o lesiones de HA severas. Esta colestasis es de instauración brusca, simulando una obstrucción de la vía biliar, y suele cursar con insuficiencia hepática grave. Debe sospecharse en aquellos alcohólicos crónicos que han aumentado la cantidad de alcohol ingerido y descuidado su nutrición y que presentan un aumento de la BR y de los niveles plasmáticos de fosfatasa alcalina.
Síndrome de Zieve Es un tipo de HA en el que las lesiones histológicas típicas de HA se asocian a esteatosis masiva, anemia hemolítica e hiperlipidemia17.
Hepatitis crónica alcohólica En algunos alcohólicos aparecen lesiones idénticas a las hepatitis virales, pero que se recuperan con la abstinencia. No se asocia a manifestaciones clínicas típicas y en la analítica destacan los marcadores de alcoholismo.
Fibrosis hepática Es una entidad infrecuente en la que existe un aumento del colágeno hepático sin esteatosis ni lesiones de HA. Puede existir una hepatomegalia y trastornos generales inespecíficos, junto a un aumento discreto de las transaminasas. En ocasiones se detectan signos de hipertensión portal como esplenomegalia y ascitis. Su diagnóstico es un indicador morfológico de progresión a cirrosis.
TABLA 1. Requisitos para el diagnóstico de hepatopatía alcohólica ❱❱ Detección de alcoholismo. • Interrogatorio: cálculo de cantidad de alcohol ingerido y cuestionarios específicos de alcoholismo. • Marcadores biológicos: VCM > 95-100 fl; GGT > 2,5N.
❱❱ Diagnóstico de enfermedad hepática alcohólica. • Exploración física: estigmas de hepatopatía, hepatomegalia, ictericia, ascitis, encefalopatía • Laboratorio: ↑ AST, AST/ALT >1-2, ↑ BR, ↓albúmina, ↑ tº protrombina, dislipemia, ↑ácido úrico, anemia y trombopenia. • Pruebas de imagen: ecografía abdominal. • Biopsia hepática: percutánea/transyugular en pacientes con coagulopatía. • Métodos de diagnóstico no invasivos: citoqueratina 18 en plasma, test de Forns, fórmula Apri, FibroScan (elastografía transitoria).
❱❱ Descartar otras causas de hepatopatía • Enfermedad hepática grasa no alcohólica. • Hemocromatosis genética.
ración, y también con la inducción enzimática del citocromo CYP2E, el cual podría favorecer la formación de carcinogénicos contenidos en el tabaco, nitrosaminas, etc.
Diagnóstico de la hepatopatía alcohólica Para poder establecer el diagnóstico de HPA es necesario confirmar el consumo excesivo de alcohol, documentar la existencia de enfermedad hepática relacionada con este tóxico y descartar otras causas de enfermedad hepática (tabla 1).
Confirmación del alcoholismo
Hepatocarcinoma
Se basa en la sospecha clínica y el interrogatorio al paciente sobre el patrón, tipo y cantidad de alcohol que consume. Además, el médico debe ayudarse de la información obtenida de familiares y/o personas que convivan con el individuo, de cuestionarios específicos y de algunos marcadores biológicos de alcoholismo16,18.
Aparece en el 5-15% de pacientes con CHA. Su mecanismo patogénico no se conoce, aunque se ha relacionado con la coinfección viral, con los fenómenos de inflamación crónica, necrosis y regene-
❱❱ Cálculo de la cantidad de alcohol ingerido. Debe tomarse nota del tipo y número de bebidas alcohólicas diarias o semanales para calcular los gramos de alcohol y el riesgo de toxicidad (tabla 2).
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55. Hígado y alcohol TABLA 2. Cálculo del consumo de alcohol y contenido de algunas bebidas alcohólicas Gramos de alcohol/ día = C x Gº x 0,8/100 C: ml de bebida; Gº: graduación; 0,8: densidad del alcohol
Bebida Lata de cerveza Vaso de vino/cava Licores
Volumen (ml) 330 100 44
Grados Gramos Cantidad/día de riesgo* (º) (g) Varones/mujeres* 6 13 3-6/1,5-3 latas 12 11 4-8/2-4 vasos 40 13 3-6/1,5-3 copas
* ≥ 20 g/día en las mujeres y ≥ 40 g/día en los hombres, durante 5 a 10 años.
❱❱ Cuestionarios sobre el consumo de alcohol. Consisten en una serie de preguntas destinadas a obtener información sobre la cantidad y la frecuencia con la que el paciente bebe alcohol, así como sobre las consecuencias sociales o psicológicas de dicho consumo. Cada respuesta recibe una puntuación y el resultado global determina si el test es positivo para alcoholismo. Entre los cuestionarios más utilizados se encuentran el CAGE, el MAST (Michigan Alcoholism Screening Test) y el AUDIT (Alcohol Use Disorders Identification Test). Dichos cuestionarios han demostrado una alta sensibilidad (85-98%) y especificidad (76-89%). Sin embargo, en muchas ocasiones se debe ser escéptico con las respuestas y tener en cuenta que el enfermo tiende a minimizar la cantidad de alcohol que bebe, y que el consumo en las mujeres frecuentemente es oculto18. ❱❱ Marcadores biológicos de alcoholismo. Algunos tienen alta sensibilidad, pero la mayoría son poco específicos para detectar el abuso de alcohol y pueden alterarse también en otros procesos. Entre ellos se encuentran la GGT, el VCM de los hematíes y la transferrina deficiente en carbohidratos (CDT). La combinación de una GGT superior a 2,5 veces su valor normal con un VCM por encima de 95-100 fl, o la tendencia a la normalización en sus valores durante la abstinencia alcohólica, mejoran la sensibilidad de estos marcadores. Aunque inicialmente hubo gran entusiasmo con el valor de la CDT en el diagnóstico del alcoholismo, su baja sensibilidad y especificidad han limitado su uso.
Diagnóstico de enfermedad hepática alcohólica No se conoce con exactitud la cantidad de alcohol que se requiere para situar a un individuo en riesgo de desarrollar una hepatopatía, aunque en los últimos años la mayoría de autores la fijan en una cantidad igual o superior a 20 g/día en las mujeres y a 40 g/día en los hombres, durante 5 a 10 años. En el caso de la HA, lo habitual es que se trate de un bebedor crónico de más de 100 g/día de alcohol y durante más de 1 o 2 décadas. No es infrecuente la abstinencia varias semanas antes de la hospitalización por una HA, aunque cuando el cuadro aparece después de 3 meses de abstinencia debería sospecharse una CHA o bien otras causas de enfermedad hepática19.
Exploración física Puede ser normal o mostrar signos de HPA (hipertrofia parotídea, eritrosis palmar, contractura de Dupuytren, signos de feminización) y/o de CH (encefalopatía hepática, circulación colateral en la pared abdominal, ascitis, edemas, arañas vasculares). Puede palparse una hepatomegalia y en la HA escucharse un soplo en el hipocondrio derecho. El clínico debe ser cauto a la hora de interpretar estos signos ya que, en general, tienen poca sensibilidad y especificidad.
Pruebas de laboratorio Pueden ser normales en la EHA e incluso en la CHA compensada, pero es característico de la HPA el aumento de la AST y del cociente AST/ALT. Valores de AST superiores a 500 U/l o de ALT superiores a 200 U/l son excepcionales en la HA y se han descrito en
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Sección 6. Hígado
Figura 6. Durante años, la laparoscopia permitió obtener una visión macroscópica del hígado y la toma de biopsias dirigidas, un procedimiento de indudable menor riesgo que las biopsias percutáneas realizadas a ciegas. El advenimiento de la ecografía proporcionó la oportunidad de realizar biopsias percutáneas con control ecográfico y la técnica fue desplazando de un modo progresivo a la laparoscopia. La figura muestra una visión de los diferentes estadios de la enfermedad hepática por alcohol obtenida por laparoscopia. a) Laparoscopia. Hígado graso. La superficie del hígado es lisa y a través de su cápsula se reconoce el parénquima hepático y el dibujo de los lobulillos en los que destaca el color amarillento originado por el depósito de grasa. b) Hepatitis alcohólica. La superficie del hígado es algo irregular en relación con la presencia de fibrosis. En la cápsula se pueden apreciar numerosos capilares y arteriolas que reflejan la actividad inflamatoria. En las zonas donde la cápsula no está engrosada, se puede reconocer que el parénquima hepático presenta un moteado rojizo. En ocasiones, el parénquima tiene una coloración amarillenta como consecuencia del depósito de grasa. c) Laparoscopia. Cirrosis hepática micronodular. La superficie está deformada por la presencia de una granulación fina y homogénea producida por los pequeños nódulos de regeneración. Es llamativa la coloración amarillenta característica del depósito de grasa. En la cápsula hay un aumento de los capilares y arteriolas que se relaciona con la presencia de actividad inflamatoria. d) Laparoscopia. Cirrosis hepática macromicronodular de etiología alcohólica. El hígado presentta una superficie irregular deformada por nódulos de tamaño heterogéneo, pequeños y medianos, separados por depresiones cicatriciales. En la cápsula se identifican multitud de quistes linfáticos de color blanquecino. Cortesía del Dr. Solís Herruzo. Hospital 12 de Octubre de Madrid.
la esteatosis aguda masiva, pero obligan a descartar otras etiologías como sobredosis concomitante de paracetamol. Es frecuente encontrar alteraciones hematológicas (anemia, trombopenia, leucocitosis/leucopenia), metabólicas (hiperuricemia, hipertrigliceridemia y aumento de HDL-colesterol) y de los parámetros nutricionales. En la hepatopatía avanzada se alteran los parámetros de función hepática (BR, protrombina, INR, albúmina).
Pruebas de imagen Tanto la ecografía abdominal como la tomografía computarizada y la resonancia magnética son capaces de detectar que existe enfermedad hepática, aunque no discriminan si existe inflamación o fibrosis ni sirven para establecer la etiología. Con una
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simple ecografía abdominal es posible diagnosticar un hígado graso, una CH, o un HCC. Además, permite descartar otras causas de alteración de las pruebas hepáticas como patología obstructiva biliar o procesos neoplásicos que infiltren el parénquima hepático.
Biopsia hepática Aunque no es imprescindible para el manejo de esta enfermedad, la biopsia hepática es útil para establecer el diagnóstico definitivo, conocer la gravedad de las lesiones y orientar sobre el pronóstico de la enfermedad. Hoy en día sigue siendo el gold standard para clasificar a los enfermos, valorar el estadio de fibrosis y detectar lesiones hepáticas de otra etiología. La figura 6 muestra el aspecto
55. Hígado y alcohol macroscópico de las diferentes formas anatomoclínicas de la enfermedad hepática por alcohol, obtenido por visión laparoscópica. Hoy en día, el procedimiento se realiza habitualmente mediante una punción percutánea dirigida por ecografía. De acuerdo con las guías americanas, la biopsia hepática está indicada en aquellos pacientes con un diagnóstico clínico de HA grave en quienes se valora la posibilidad de tratamiento farmacológico (ver más adelante), o en aquellos con un diagnóstico dudoso14,18.
de Budd-Chiari puede ser difícil y hacer necesaria la realización de una biopsia hepática4.
Otros métodos diagnósticos
La abstinencia alcohólica es el principal indicador del pronóstico de la enfermedad. En la EHA el hígado puede llegar a normalizarse en menos de 6 semanas. En la HA el pronóstico es muy variable, aunque la abstinencia suele provocar una curación de las lesiones. En las mujeres, no obstante, el riesgo de evolución a CH puede mantenerse a pesar de la supresión del hábito enólico. En el caso de la CHA compensada, la supervivencia a los 5 años varía del 90% en el grupo de abstemios menos del 70% en el de bebedores activos. En el caso de la CHA descompensada, la supervivencia aumenta en un 30% en el grupo de abstemios.
Recientemente se ha comunicado la utilidad de la citoqueratina 18 en el diagnóstico de la HA y como predictor de fibrosis hepática. Es un biomarcador plasmático de muerte celular y es probable que en el futuro sirva también para valorar la respuesta al tratamiento con corticoides de los pacientes con HA grave20. En los últimos años también se han desarrollado algoritmos matemáticos (APRI, Forns)21 y se ha difundido el uso de la “elastografía transitoria” (FibroScan) para predecir el estadio de fibrosis. Estos métodos no invasivos han demostrado su utilidad en la hepatitis crónica C, pero su valor en la HPA está aún por determinar21,22.
Descartar otras causas hepatopatía: diagnóstico diferencial Entre las enfermedades del hígado que pueden presentar características clínicas y/o histológicas parecidas a las de la HPA se encuentran la enfermedad del hígado graso no alcohólica y la hemocromatosis hereditaria. El diagnóstico diferencial con la primera es especialmente difícil, ya que las lesiones histológicas son indistinguibles y en ocasiones no es fácil asegurar que el paciente no consume alcohol en exceso. La asociación de un síndrome metabólico (obesidad, diabetes mellitus tipo 2, hipertensión arterial, dislipemia) o la toma de algunos fármacos (amiodarona, tamoxifeno) apoyan el diagnóstico de enfermedad del hígado graso no alcohólico (capítulo 56). También puede resultar difícil distinguir la hiperferritinemia y la siderosis hepática que aparecen con frecuencia en la HPA de las que se producen en la hemocromatosis hereditaria. La determinación de las mutaciones de esta enfermedad de transmisión genética y el índice hepático de hierro permiten diferenciarlas (capítulo 57). La distinción de la HA grave con un síndrome
Pronóstico El pronóstico de la HPA es muy variable pues depende de diversos factores, siendo los más importantes la persistencia o no del alcoholismo, la severidad de la lesión hepática y la intensidad de las manifestaciones clínicas.
Supresión del consumo de alcohol
Tipo de lesión hepática La venopatía alcohólica (fibrosis perivenular central), colagenización sinusoidal, inflamación, necrosis focal o colestasis son indicadores de progresión, máxime si el paciente continúa con el hábito alcohólico o está infectado por el VHC. Por el contrario, las megamitocondrias parecen ser indicadores de buen pronóstico.
Marcadores clínicos y de laboratorio: índices pronósticos Los enfermos con mayor riesgo de progresión de la HPA y menor supervivencia son aquellos con encefalopatía hepática, ascitis, ictericia, o infección bacteriana añadida. Los pacientes con hiperbilirrubinemia intensa (superior a 12 mg/dl), tiempo de protrombina alargado, insuficiencia renal o hipoalbuminemia también tienen mal pronóstico. Para facilitar la toma de decisiones terapéuticas, se han desarrollado índices pronósticos que permiten calcular de forma objetiva la gravedad del episodio de HA y ayudar a identificar a los enfermos con peor pronóstico y con necesidad de tratamiento específico (tabla 3). Los más utilizados son el índice de Maddrey (IM), el sistema MELD (Mayo End-Stage Liver Disease), la escala de Glasgow y el tradicional
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Sección 6. Hígado TABLA 3. Cálculo de los índices pronósticos de la hepatitis aguda ❱❱ Índice o función discriminativa de Maddrey 4,6 x tiempo de protrombina (segundos) + bilirrubina total (mg/dl)
❱❱ Índice o función discriminativa de Maddrey modificada 4,6 x [tiempo de protrombina - tiempo protrombina control (segundos) ] + bilirrubina total (mg/dl)
❱❱ MELD 3,8 x loge (bilirrubina mg/dl) + 1,2 x loge (INR) + 9,6 x loge (creatinina mg/dl)
❱❱ Índice de Glasgow PUNTUACIÓN Edad Leucocitos (10 /l) 9
Urea (mmol/l)
1
2
3
<50
>50
–
<15
>15
–
<5
>5
–
Protrombina (ratio)
<1,5
1,5-2
>1,5
Bilirrubina (µmol/l)
<125
125-250
>250
❱❱ Índice ABIC (edad x 0,1) + (bilirrubina x 0,08) + (creatinina x 0,3) + (INR x 0,8)
Child-Turcotte-Pugh. Un IM superior o igual a 32 se corresponde con una HA grave y una mortalidad del 30-50% durante el primer mes del episodio; por el contrario, un IM inferior a 32 se asocia con una HA leve-moderada y una mortalidad del 17% en los primeros 30 días. Diferentes autores han encontrado que una puntuación MELD superior a 18-20 presenta una sensibilidad y especificidad similar a la del IM para seleccionar a los pacientes con peor pronóstico. Además, el cambio en 2 o más puntos de cualquiera de estos dos índices durante la primera semana de hospitalización predice un cambio en la mortalidad del episodio18,23.
Otros marcadores La existencia de hipertensión portal o cofactores como hepatitis crónica viral, obesidad, malnutrición o sobrecarga de hierro ensombrecen el pronóstico de la HPA. La HA es considerada una lesión precirrótica, especialmente tras episodios repetidos de necroinflamación, cuando persiste el consumo de alcohol, y cuando se trata del sexo femenino. El pronóstico de la HA es muy variable: a corto plazo depende de la gravedad del episodio (mortalidad a los 30
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días del 20% en las formas leves y del 30-60% en las graves). A largo plazo, el factor pronóstico más importante es la abstinencia alcohólica. Si la lesión inicial es leve, solo el 30% desarrollan CH en un periodo aproximado de 10 años; pero si es grave, el 70% acaban siendo cirróticos. La mortalidad se relaciona con el grado de insuficiencia hepática y con complicaciones como infecciones, delírium trémens o síndrome hepatorrenal. El pronóstico de la CHA depende del grado funcional, del sexo y de la presencia de varices esofágicas. Observaciones clínicas han asociado los valores de colesterol bajos (por debajo de 100 mg/dl) y el descenso progresivo de la GGT (GGT inferior a 100 o ratio BR/GGT mayor que 1) con mayor mortalidad al año y peor pronóstico de la CHA. En general, el desarrollo de una CHA significa un acortamiento en la supervivencia. Las causas más frecuentes de muerte son la insuficiencia hepática, la hemorragia digestiva y el HCC. No se deben olvidar las causas extrahepáticas de muerte relacionadas con el alcohol como suicidios, accidentes o tumores diferentes al HCC. Los pacientes con CHA compensada y buena función hepática tienen una supervivencia del 50-60% a los 5 años y del 30-40% a los 10 años. Por el contrario, cuando la CHA está descompensa-
55. Hígado y alcohol da, solo viven el 15-20% a los 5 años y el 10% si ha aparecido ascitis24.
Tratamiento El pilar básico del tratamiento de la HPA es la abstinencia alcohólica. A ello deben añadirse unas medidas generales y otras específicas como los suplementos nutricionales y los corticoides en el caso de la HA grave. El IM y la puntuación MELD son los índices pronósticos más utilizados para decidir el inicio del tratamiento farmacológico en el primer día de hospitalización del paciente con una HA grave. El manejo de la CHA y de sus posibles complicaciones, como la ascitis, la EH o el sangrado por varices esofágicas, no difiere del indicado para la CH de otra etiología, incluyendo el TH (capítulos 61-63).
Abstinencia alcohólica Debe ser la primera medida terapéutica en todos los casos. Los largos periodos de abstinencia consiguen mejorar la evolución del daño hepático, disminuir la presión portal, evitar la progresión a CH y aumentar la supervivencia en cualquiera de los estadios de la HPA. Esta mejoría ocurre en la mayoría de los casos tras tres meses de abstinencia, aunque es menos significativa entre las mujeres. La dependencia alcohólica es difícil de tratar y con frecuencia es necesario un abordaje multidisciplinar que incluya medidas psicológicas y farmacológicas que ayuden a abandonar este hábito y a evitar la recaída. La determinación en sangre de la CDT, cuyo valor se normaliza tras 2 semanas sin consumir alcohol, puede ser útil para confirmar la abstinencia. Entre los medicamentos útiles para conseguir la abstinencia se encuentran los fármacos aversivos como el disulfiram o la cianamida, los anticraving que disminuyen el deseo compulsivo de alcohol y las recaídas como el acamprosato (acetylhomotaurina) o el baclofén, y los antagonistas de los opiáceos como la naltrexona. El clínico no debe olvidar que el paciente alcohólico activo o que ha ingerido grandes dosis de alcohol las últimas semanas, puede desarrollar un síndrome de abstinencia durante las primeras 8-12 horas de hospitalización. La gravedad del mismo parece dosis dependiente, alcanzando una mortalidad del 15% en el caso del delírium trémens. Para prevenirlo, debe administrarse tiamina (100 mg/día) y ácido fólico (1 mg/día), además de una benzodiacepina (diazepam, oxazepam, lorazepam) o el clometiazol. Puede añadirse un b-bloqueante (propranolol, 10
mg/6-8 horas, o atenolol, 50 mg/12 horas) cuando los síntomas neurovegetativos sean muy acentuados. En el caso de que la clínica sea muy grave, el paciente debe ser tratado en una unidad de cuidados intensivos23,25.
Nutrición La malnutrición proteico-calórica, las deficiencias en vitaminas (A, D, K, B1 o tiamina, B12 o piridoxina, folato) y minerales, como el zinc, son frecuentes en el alcoholismo y ensombrecen el pronóstico de la HPA. Diferentes estudios sugieren que los suplementos nutricionales orales, enterales o parenterales, según la situación y gravedad del enfermo, mejoran la función hepática y la supervivencia del paciente con HPA, tanto en fase de HA como de CHA. La nutrición enteral total consiste en la administración de 2.000 kcal/día en infusión continua a través de una sonda nasogástrica especial y mediante una bomba peristáltica. Siempre que el paciente pueda tolerar la vía oral, los nutricionistas recomiendan una dieta de 1,2-1,5 g de proteínas/kg de peso y 35-40 kcal/kg/día en forma de comidas frecuentes, con un desayuno completo y una toma a la hora de acostarse.
Fármacos Los corticoides y la pentoxifilina son los únicos fármacos que recomiendan las guías clínicas para el tratamiento farmacológico de la HA grave (figura 7).
Corticoides El mecanismo por el que pueden ser beneficiosos en la HA es múltiple: acción inmunomoduladora y antifibrogénica, efecto anabolizante, inhibición de la formación de aductos de AcH y bloqueo de la expresión de moléculas de adhesión intercelular. Se han publicado al menos 13 ensayos clínicos controlados, con resultados contradictorios, y 3 metaanálisis de dichos estudios, que no han podido demostrar una mejoría de la supervivencia de los pacientes tratados con corticoides. Sin embargo, en un metaanálisis reciente se ha identificado a un subgrupo de pacientes con encefalopatía hepática y/o un IM igual o superior a 32 en quienes los corticoides mejoran la supervivencia a los 28 días: del 65% en el grupo placebo al 87% en el grupo con corticoides. Este beneficio en la supervivencia se mantenía al año y era ya significativo en los primeros 7 días de tratamiento. Aunque el corticoide (prednisona o prednisolona), la dosis administrada y la duración del tratamiento varían en los distintos
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Sección 6. Hígado
HA LEVE I. Maddrey <32 y ↓de BR la 1ªsemana, o MELD <18 y ↓ de MELD >2 puntos 1ªsemana
*HA GRAVE I. Maddrey ≥ 32, presencia de encefalopatía hepática, o MELD ≥ 18
Abstinencia alcohólica Nutrición Tratamiento de complicaciones
Abstinencia alcohólica Nutrición Tratamiento de complicaciones *Corticoides
Con contraindicaciones (hemorragia digestiva, pancreatitis, fallo renal, infección activa) y/o disfunción renal
PENTOXIFILINA 1.200 mg/día/ 2-3 meses (al menos hasta que bilirrubina < 5 mg/dl)
Sin contraindicaciones
PREDNISOLONA 40 mg/día/28 días Descenso a 20 mg/d y 10 mg/d en 2-4 semanas, hasta suspender Suspender a los 7 días si no ↓ bilirrubina
*Considerar biopsia hepática si el diagnóstico no es seguro * Mantener hospitalización 4 semanas y hasta que la bilirrubina sea <10 mg/dl
Figura 7. Esquema del tratamiento recomendado para la hepatitis aguda alcohólica. Adaptado de O´Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ, and the Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Disease and the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Alcoholic Liver Disease. Hepatology 2010;51: 307-28.
estudios, la evidencia sugiere utilizar 40 mg/día de prednisolona durante 4 semanas, e ir disminuyendo la dosis de forma progresiva en 2-4 semanas (20 mg/día y 10 mg/día cada semana). No se recomienda el uso de corticoides en pacientes que presenten simultáneamente una pancreatitis, una hemorragia digestiva, fallo renal o una infección activa (incluida la peritonitis bacteriana espontánea). También se ha sugerido evitar los corticoides en los enfermos con un IM superior a 54, por haberse hallado en ellos mayor riesgo de complicaciones y mortalidad, aunque este límite debe ser confirmado. Recientemente se ha propuesto suspender los corticoides en aquellos pacientes con HA grave en quienes la cifra de BR no descienda al menos un 25% durante la primera semana, por falta de eficacia y por el riesgo de infecciones graves. La principal causa de muerte en los enfermos que reciben corticoides son las infecciones bacterianas, por lo que se recomienda mantener la hospitalización durante las
812
4 semanas de tratamiento. La evidencia también recomienda mantener al enfermo ingresado hasta que tenga valores de BR inferiores a 10 mg/dl18,23,24.
Anticitoquinas Se han estudiado varios agentes que inhiben los efectos del TNF-α como la pentoxifilina, el infliximab o el etanercept. La pentoxifilina administrada por vía oral, inhibe la transcripción del TNF-α. Es un fármaco barato, con pocos efectos adversos, que mejora la supervivencia a corto plazo y previene el síndrome hepatorrenal en los pacientes con una HA grave. Aunque su utilidad debe ser confirmada en series más amplias que las publicadas hasta el momento, actualmente se recomienda en aquellos pacientes con HA grave que presenten alguna contraindicación para el uso de corticoides y/o cuando exista disfunción renal asociada al episodio de HA. La dosis recomendada es de 400 mg/8 h, du-
55. Hígado y alcohol rante 2-3 meses, o al menos hasta que los niveles de BR sean inferiores a 5 mg/dl. El infliximab es un anticuerpo quimérico monoclonal del TNF-α y el etanercept una proteína que bloquea el receptor soluble de esta citoquina. Ninguno de ellos ha demostrado disminuir la mortalidad de la HA grave en ensayos clínicos controlados. Además, su uso se ha asociado con efectos adversos graves y un aumento en la mortalidad, fundamentalmente relacionada con infecciones bacterianas. Estos efectos y la importancia que tiene el TNF-α en la regeneración hepática, hacen desaconsejable su uso en la HA. Se han evaluado también tratamientos combinados (corticoides y pentoxifilina, corticoides con nutrición enteral, etc.), pero se necesitan más estudios para tener información concluyente15,18.
Otros tratamientos Se han ensayado antioxidantes (vitamina E, silimarina), antifibróticos (colchicina), antitiroideos (propiltiouracilo), promotores de la regeneración hepática (insulina, glucagón), calcioantagonistas (amilodipino), anabolizantes (oxandrolona, testosterona) y lecitina poliinsaturada, pero sin resultados convincentes. El sistema de soporte extracorpóreo MARS (Molecular Adsorbent Recirculating System) ha dado resultados iniciales satisfactorios en series cortas de HA grave con mejoría de la encefalopatía hepática, BR, disfunción renal y supervivencia a los 30 días. Se necesitan series más amplias que confirmen estos resultados. También se han publicado ensayos clínicos para el tratamiento de la CHA con propiltiouracilo, SAMe (S-adenosil-L-metionina), silimarina y colchicina, con resultados contradictorios. Según una revisión reciente del grupo Cochrane, ninguno de ellos disminuye la mortalidad global ni la relacionada con la HPA, y tampoco mejoran las pruebas hepáticas de laboratorio o las lesiones histológicas13,14.
Trasplante hepático Los criterios de TH en la CHA son los mismos que los aceptados para las CH de otras etiologías (ChildPugh B y C, puntuación MELD igual o superior a 12), aunque con tres requisitos particulares: a) un periodo mínimo de 6 meses de abstinencia previa; b) una evaluación psiquiátrica que establezca el grado de dependencia alcohólica, confirme la abstinencia y el compromiso de mantenerla, y descarte otros problemas psiquiátricos asociados; c) descartar la posible afectación de otros órganos por el alcohol como el corazón, el sistema nervioso central y peri-
férico, el páncreas y los riñones. La supervivencia a medio-corto plazo y la mejoría en la calidad de vida es similar a la conseguida en otras causas de CH. A largo plazo la supervivencia suele reducirse por un aumento de los accidentes cerebrovasculares y cardiovasculares y de los tumores de orofaringe y esófago. La recidiva del alcoholismo no se asocia necesariamente a una recidiva de la CHA y, en general, la enfermedad es más leve y lentamente progresiva, salvo cuando el paciente está infectado por el VHC. Actualmente la HA grave no se considera una indicación de TH. La imposibilidad de reconocer a aquellos enfermos que pueden recuperarse con abstinencia y tratamiento médico, sin llegar a precisar un TH, y la necesidad de un TH semiurgente, son argumentos en contra. Sin embargo, la posibilidad de reconocer a aquellos enfermos con una HA grave que tienen peor pronóstico mediante los índices pronósticos, su elevada mortalidad a corto plazo y los buenos resultados obtenidos en los pocos casos de pacientes con HA trasplantados, ponen en duda esta contraindicación, sobre todo si se cuenta con un informe psiquiátrico favorable. En los enfermos con HCC, los criterios de TH son los mismos que en las CH de otras etiologías26.
Bibliografía 1. Willner IR, Reuben A. Alcohol and the liver. Curr Opin Gastroenterol 2005;21:323-30. 2. Ivano Scandurra R, García-Altés A, Nebot M. Impacto social del consumo abusivo de alcohol en el estado español. Consumo, coste y políticas. Rev Esp Salud Pública 2011;85:141-7. 3. Ramaiah SK, Rivera C, Arteel GE. Early phase alcoholic liver disease: An update on animal models, pathology and pathogenesis. Int J Toxicol 2004;23:217-31. 4. Carithers R, McClain C. Hepatopatía alcohólica. En: Feldman M, Friedman LS, Brandt LJ y Sleisenger RH, editores. Enfermedades gastrointestinales y hepáticas. Volumen 2. 8.ª edición. Panamericana, Buenos Aires, 2008:1771-89. 5. Solís Herruzo JA, Muñoz Yagüe MT. Hepatopatía alcohólica. En: Perezagua C, Collado L, Alvarez-Sala JL, Barrientos A, Bascones A, Bermejo F, Carreño L, Jara A, Moya V, De Portugal J, Reieto J, Solís JA, Villegas A, eds. Tratado de Medicina Interna. Tomo I. Editorial Ariel, S.A. Barcelona, 2005:643-57. 6. Pérez-Carreras M. Hepatopatía alcohólica. Patogenia. GH Continuada 2007;6:1-7.
813
Sección 6. Hígado 7. Lieber CS. Alcoholic fatty liver: its pathogenesis and mechanism of progression to inflammation and fibrosis. Alcohol 2004;34:9-19. 8. Zintzaras E, Stewfanidis I, Santos M, Vidal F. Do alcohol metabolizing enzyme gene polymorphisms increase the risk of alcoholism and alcoholic liver disease? Hepatology 2006;43: 352-61. 9. Erikson CJP. The role of acetaldehyde in the actions of alcohol (update 2000). Alcohol Clin Exp Res 2001;25:15S-32S. 10. Beier JI, Arteel GE, McClain CJ. Advances in alcoholic liver disease. Curr Gastroenterol Rep 2011;13:56-64. 11. Epstein FH. Cytokines in alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2000; 343:1467-76. 12. Singal AK. Definition, epidemiology and magnitude of alcoholic hepatitis. World J Hepatol 2011;3:108-13. 13. Singal AK, Sagi SV, Weinman SA, Snyder N. Impact of hepatitis C on the outcome and severity of acute alcoholic hepatitis. Eur J Gastroenterol and Hepatol 2011;23:204-9. 14. Koulaouzidis A. Alcoholic hepatitis 2010: A clinician´s guide to diagnosis and therapy. World J Gastroenterol 2010;16:4905-12. 15. Caballería J, Michelena J, Altamirano J. Hepatitis alcohólica grave. GH Continuada 2011;10: 143-8. 16. Lucey M, Mathaurin P, Morgan TR. Alcoholic hepatitis. N Engl J Med 2009;360:2758-69. 17. Piccini JP, Haldar S, Jefferson B. Cases from the Osler Medical Service at Johns Hopkins University. Am J Medicine 2003;15:79-131. 18. O´Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ, and the Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases and the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Alcoholic liver disease. Hepatology 2010;51: 307-28.
814
19. Cohen SM. Review article: the diagnosis and management of alcoholic hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2009;30:3-13. 20. Lavallard VJ, Bonnafous S, Patouraux S, SaintPaul MC, Rousseau D, Anty R et al. Serum markers of hepatocyte death and apoptosis are non invasive biomarkers of severe fibrosis in patients with alcoholic liver disease. PLoS ONE 2011;6:e17599 (www.plosone-org). 21. Naveau S, Gaudé G, Asnacios A, Agostini H, Abella A, Barri-Ova N et al. Diagnostic and prognostic values of noninvasive biomarkers of fibrosis in patients with alcoholic liver disease. Hepatology 2009;49:97-105. 22. Janssens F, De Suray N, Piessevaux H, Horsmans Y, De Timari P, Stärkeñ P. Can transient elastography replace liver histology for determination of advanced liver fibrosis in alcoholic patients? J Clin Gastroenterol 2010;44:575-82. 23. Mathurin P, O´Grady J, Carithers RI, Philips M, Louvet A, Mendenhall CL et al. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: meta-analysis of individual patient data. Gut 2011;60:255-60. 24. Mathurin P Mendenhall CL, Carithers RL, Ramond MJ, Maddrey WC, Garstide P et al. Costicosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: individual data analysis of the last three randomized placebo controlled double blind trials of corticosteroids in severe alcoholic hepatitis. J Hepatol 2002;36:480-7. 25. Stubbs MA, Morgan MY. Managing alcohol dependence and alcohol-related liver disease: a problem for the hepatologist, psychiatrist or economist? Clin Med 2011;11:189-93. 26. Lim JK, Keeffe EB. Liver transplantation for alcoholic liver disease: current concepts and length of sobriety. Liver Transpl 2004;10 (Supl 2):S31-S8.
56
Enfermedad hepática grasa no alcohólica Carmelo García Monzón Unidad de Investigación. Hospital Universitario Santa Cristina. Instituto de Investigación Sanitaria Princesa. Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd). Madrid
Introducción La enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) se define como una entidad clínico-patológica que engloba un amplio espectro de lesiones en el hígado, que se producen en ausencia de un consumo crónico de alcohol, en el que se incluyen la esteatosis simple, la esteatosis asociada a cambios necroinflamatorios con grados variables de fibrosis denominada esteatohepatitis, y finalmente la cirrosis. Actualmente se considera que la EHGNA es el componente hepático del denominado síndrome metabólico, que se puede definir como la agrupación de diferentes factores de riesgo vascular y metabólico como la obesidad visceral, la hiperglucemia secundaria a resistencia a la insulina, la dislipemia y la hipertensión arterial. Debido a la creciente incidencia del síndrome metabólico en los países desarrollados, la EHGNA está emergiendo como una de las enfermedades hepáticas más frecuentes en nuestro medio. En los últimos años se han producido importantes avances científicos en el conocimiento de los mecanismos implicados en la patogenia de esta enfermedad crónica del hígado, así como en el diagnóstico no invasivo y en el tratamiento farmacológico de la EHGNA, los cuales serán objeto de un especial énfasis a lo largo del presente capítulo.
Epidemiología Aunque la prevalencia de la EHGNA en la población general no se conoce con exactitud, fundamentalmente debido a que no se dispone de marcadores diagnósticos no invasivos que sean sensibles y específicos de esta enfermedad hepática, los datos provenientes de estudios poblacionales estiman su prevalencia entre un 20-30% de la población en los países occidentales y un 15% en los países asiáticos1. La información disponible sobre la incidencia de la EHGNA es escasa, aunque en un estudio longitudinal prospectivo realizado en una población
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer la epidemiología de esta enfermedad, así como sus diferentes formas histológicas y su curso evolutivo, desde la esteatosis hepática simple hasta la cirrosis establecida.
❱❱
Describir los nuevos conceptos patogénicos de la EHGNA.
❱❱
Exponer las medidas terapéuticas más actuales para el manejo de esta enfermedad.
1.
Wilfred de Alwis NM, Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: the mist gradually clears. J Hepatol 2008;48:S104-12.
2.
Neuschwander-Tetri BA. Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites. Hepatology 2010;52:774-88.
3.
Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM et al. Pioglitazone, vitamin E or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-85.
REFERENCIAS CLAVE
italiana se comprobó que la incidencia de hígado graso era de 18,5 casos por 1.000 personas y año2. Referente a la esteatohepatitis, los datos sobre la prevalencia/incidencia son muy variables y de difícil interpretación, ya que el diagnóstico de certeza sólo se puede realizar por biopsia hepática, estimándose su prevalencia en un 2-3% de la población general3.
H Í G A D O 815
Sección 6. Hígado TABLA 1. Factores relacionados epidemiológicamente con la enfermedad hepática grasa no alcohólica. ❱❱ Trastornos metabólicos • Obesidad • Diabetes mellitus tipo 2 • Dislipemia • Síndrome metabólico • Hipotiroidismo • Hipopituitarismo
❱❱ Fármacos • Amiodarona, corticoides, estrógenos sintéticos, tamoxifeno, diltiazem, metotrexate, antiinflamatorios
❱❱ Procedimientos quirúrgicos • Resección extensa del intestino delgado • Gastroplastia por obesidad mórbida
❱❱ Otros • Síndrome de apnea obstructiva del sueño • Síndrome del ovario poliquístico • Síndrome del aceite tóxico • Enfermedades metabólicas hereditarias
Numerosos estudios epidemiológicos han observado que la prevalencia de la EHGNA, tanto de la esteatosis simple como de la esteatohepatitis, aumenta de manera directamente proporcional al índice de masa corporal (IMC), con cifras del 15% y del 3%, respectivamente, en personas no obesas; del 65% y del 20%, respectivamente, en personas obesas, y llegando hasta el 85% y el 40%, respectivamente, en pacientes con obesidad mórbida4. Un hecho destacable es que esta estrecha asociación epidemiológica aparece más con la obesidad visceral o abdominal que con el IMC4. La diabetes mellitus tipo 2 es la segunda entidad que se asocia con mayor frecuencia con la EHGNA, alcanzando cifras de prevalencia de hasta el 70% en la población diabética1. La dislipemia, fundamentalmente en forma de hipertrigliceridemia o bajas concentraciones séricas de colesterol HDL, es otra alteración metabólica que se observa en la mayoría de los casos de EHGNA. Un aspecto relevante es que, incluso en ausencia de obesidad y de diabetes, los pacientes con EHGNA tienen una elevada prevalencia/incidencia de síndrome metabólico, hasta el punto que algunos autores sugieren que la EHGNA no es una consecuencia sino más bien un desencadenante del mismo5.
816
Algunos datos epidemiológicos indican que la prevalencia de la EHGNA en los Estados Unidos es mayor en la población hispana que en la caucásica y en la afroamericana6. Este hecho, unido a la observación de que mutaciones puntuales (polimorfismos) de determinados genes, como el de la adiponutrina7 o de la apolipoproteína C38, aumentan el riesgo de EHGNA, sugieren que existen factores genéticos que predisponen a padecer esta enfermedad hepática. Tradicionalmente se ha considerado que la EHGNA es más frecuente en mujeres, pero estudios recientes indican que la esteatohepatitis concretamente es más prevalente en hombres9. Tanto la prevalencia como la intensidad de la EHGNA aumentan con la edad. Así, los casos de esteatohepatitis con fibrosis avanzada y cirrosis son raros en adultos jóvenes, mientras que son más frecuentes entre la 6ª y 8ª décadas de la vida9. No obstante, la EHGNA no sólo afecta a los adultos sino también a los niños. Distintos estudios epidemiológicos han encontrado signos ecográficos y analíticos de EHGNA en el 3% de la población pediátrica general, llegando al 53% en los niños obesos1. El incremento que se está produciendo en la prevalencia de la obesidad, diabetes mellitus tipo 2 y síndrome metabólico, tanto en la población adulta como en la infantil de los países desarrollados, hace prever un notable incremento en la prevalencia de la EHGNA en un futuro próximo. En la tabla 1 se exponen las entidades, trastornos fisiopatológicos y otros factores que se han asociado epidemiológicamente con la EHGNA.
Patogenia Hoy en día se considera que el principal factor patogénico de la esteatosis hepática es el incremento del flujo y de la captación hepática de ácidos grasos libres (AGL) circulantes procedentes de una lipólisis periférica excesiva, todo ello como consecuencia de la resistencia a la insulina (RI) en el tejido adiposo10. Otros factores que pueden contribuir al acúmulo de grasa en el hígado son el aumento de la lipogénesis hepática, la disminución de la b-oxidación mitocondrial de los AGL, así como un insuficiente incremento en la secreción hepática de triglicéridos. Aún no están bien definidos los mecanismos moleculares implicados en la progresión de la esteatosis a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), pero en los últimos años se ha incrementado notablemente nuestro conocimiento acerca del efecto deletéreo que ejercen sobre los hepatocitos los metabolitos
56. Enfermedad hepática grasa no alcohólica
Estrés del retículo endoplásmico Leptina Norepinefrina Angiotensina II Adiponectina
TNFa IL-6 IL-1b
IKKb/NF-kB
Tejido adiposo resistente a la insulina Macrófagos
Flujo de AGL al hígado Metabolitos tóxicos de AGL en el hígado Estrés oxidativo ( oxidación de AGL) Activación IKKb/NF-kB TNFa, IL-6, IL-1b, osteopontina, SOCS
Fibrosis
Liberación de catepsina B lisosomal
Apoptosis/necrosis inflamación
Carcinogénesis
Resistencia a la insulina (hepática + sistémica)
Leptina Adiponectina Activación C. Kupffer Endotoxina LDL-Ox
EHNA/ Cirrosis/ CHC Figura 1. Esquema integrado del nuevo modelo patogénico de la enfermedad hepática grasa no alcohólica. IKKb: inhibidor de la quinasa b de NF-kB. NF-kB: factor nuclear-kB. TNFa: factor de necrosis tumoral a. IL-6: interleuquina 6. IL-1b: interleuquina-1b. SOCS: proteínas supresoras de la señalización de citoquinas. CHC: carcinoma hepatocelular. EHNA: esteatohepatitis no alcohólica. LDL-Ox: lipoproteínas de baja densidad oxidadas.
derivados de los AGL, lo que ha llevado a revisar el modelo patogénico anterior y proponer una teoría patogénica alternativa denominada “teoría de la lipotoxicidad”11. Aunque se conocen numerosos metabolitos potencialmente tóxicos para el hepatocito, un estudio reciente ha identificado a la lisofosfatidilcolina como un importante mediador de la EHNA en ratones12. Dado que la mayoría de la evidencia científica que sustenta esta teoría proviene de estudios en modelos animales, aún debemos esperar a los resultados de los estudios que se están realizando en hepatocitos humanos y en pacientes con EHNA, utilizando técnicas de lipidómica, con objeto de validar si el daño hepático lipotóxico mediado por los metabolitos de los AGL juega un papel preponderante en la patogenia de la EHNA en humanos.
anti-inflamatorio que probablemente se deba a su capacidad para inhibir la síntesis y la secreción de TNFa. Curiosamente, estas dos adipoquinas se regulan mutuamente su actividad biológica. TNFa inhibe la síntesis y la actividad de adiponectina y ésta inhibe a su vez la síntesis y la actividad de TNFa. Algunos estudios en modelos animales de EHNA han demostrado que la relación TNFa alto/adiponectina baja promovía la EHNA en ratones13. También se ha comprobado que las concentraciones séricas de adiponectina son significativamente más bajas en los pacientes con EHNA que en aquellos con esteatosis14. Sobre la base de estos hallazgos clínicos y experimentales, tanto en humanos como en ratones, el desequilibrio entre TNFa y adiponectina parece desempeñar un papel importante en la progresión de esteatosis a esteatohepatitis.
La adiponectina y el TNFa son las adipoquinas más implicadas en la patogenia de la EHGNA. Se ha descrito que la adiponectina es una hormona anti-esteatósica que promueve la b-oxidación mitocondrial de los AGL, y además posee un efecto
En resumen, el descubrimiento de que el tejido adiposo está sometido a un estado de inflamación crónica y se comporta como un órgano endocrino capaz de secretar adipoquinas ha permitido establecer un nexo de unión entre las alteraciones
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Sección 6. Hígado
Factores genéticos
Factores ambientales
10 - 40% 8 - 13 años Esteatohepatitis
Esteatosis 15% Si F ≤ 2
8 - 13 años
25% Si F = 3
Cirrosis ≈ 50%
F: estado de fibrosis
Muerte/trasplante
10 años
7%
Hepatocarcinoma
Figura 2. Historia natural de la enfermedad hepática grasa no alcohólica.
metabólicas que conducen al acúmulo de AGL y triglicéridos en el hígado y la inflamación hepática, reforzando el papel de la lipotoxicidad hepatocelular en la patogenia de la EHNA (figura 1).
Historia natural La evolución de la EHGNA va a depender del estadio histológico de la enfermedad hepática (figura 2). Diferentes estudios prospectivos han comprobado que del 10 al 40% de los pacientes con esteatosis simple progresarán a esteatohepatitis en un período de 8-13 años. Alrededor del 15% de los pacientes con esteatohepatitis y un estadio de fibrosis menor o igual a 2 progresarán a cirrosis en un período de tiempo similar, incrementándose hasta el 25% en los casos de esteatohepatitis con estadio fibrótico de 3. Un 7% de los pacientes con EHNA en estadio cirrótico desarrollarán un hepatocarcinoma en 10 años, y alrededor del 50% necesitarán un trasplante hepático o morirán por complicaciones de su enfermedad hepática15,16. Por lo tanto, aunque tradicionalmente se ha considerado que
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la EHGNA es una enfermedad hepática de pronóstico benigno, en los últimos años se ha puesto de manifiesto que los pacientes con EHGNA, y particularmente aquellos con esteatohepatitis y fibrosis significativa, tienen una tasa de supervivencia significativamente más baja que la población general, siendo las causas de muerte más frecuentes la enfermedad cardiovascular y la enfermedad hepática avanzada16,17.
Factores de riesgo de fibrosis hepática Diferentes estudios, basados en la evaluación transversal de cohortes, han analizado la presencia de factores de riesgo asociados a la presencia de fibrosis hepática en pacientes con EHNA. Así se han identificado una serie de variables, como la edad, la hipertransaminasemia, la hipertrigliceridemia y la presencia de comorbilidades como la obesidad y la diabetes que se asociaban significativamente con un mayor estadio fibrótico (tabla 2)18-21. Estos estudios, sin embargo, en los que únicamente se evaluaban los hallazgos proporcionados por una
56. Enfermedad hepática grasa no alcohólica TABLA 2. Factores de riesgo de fibrosis en la enfermedad hepática grasa no alcohólica. ❱❱ Edad > 45 años ❱❱ Índice de masa corporal > 30 kg/m2 ❱❱ GPT > 2 veces su valor normal ❱❱ GOT/GPT > 1 ❱❱ Hipertrigliceridemia ❱❱ Presencia de comorbilidades: • Diabetes mellitus tipo 2 • Síndrome metabólico • Síndrome de apnea del sueño
biopsia hepática diagnóstica, no aportan información acerca de si los diferentes factores identificados se relacionaban con un mayor riesgo de progresión de la fibrosis hepática. En cambio, en una revisión sistemática de 10 estudios longitudinales que incluía una cohorte de 221 pacientes con EHNA, que tenían 2 biopsias hepáticas separadas por 5 años de promedio, se comprobó que sólo la edad y la presencia de inflamación, lobulillar o periportal, en la biopsia hepática inicial constituían factores de riesgo independiente de progresión de la fibrosis hepática22. Esta reciente revisión adolece, no obstante, de ciertas limitaciones metodológicas que impiden extraer conclusiones definitivas, por lo que es fundamental la realización de más estu-
dios longitudinales, que incluyan un mayor número de pacientes bien caracterizados y con criterios diagnósticos homogéneos, con el fin de identificar correctamente los potenciales factores de riesgo de progresión de la fibrosis en la EHNA.
Anatomía patológica La principal característica histológica de la EHGNA es el acúmulo de grasa en los hepatocitos, fundamentalmente triglicéridos, lo que se denomina esteatosis. La presencia de más de un 5% de hepatocitos esteatósicos es el criterio mínimo para el diagnóstico histológico de esteatosis hepática. La esteatosis en la EHGNA es generalmente macrovesicular, caracterizada por la presencia de grandes gotas de grasa en el interior de los hepatocitos que desplaza el núcleo a la periferia. No es infrecuente la presencia combinada de esteatosis macro y microvesicular. En la esteatosis simple (figura 3a), se observa en ocasiones un leve infiltrado inflamatorio lobulillar o portal. En cambio, por definición, en la esteatosis simple no hay signos de daño hepatocelular ni fibrosis. La extensión de la esteatosis se evalúa semicuantitativamente, dividiendo al lobulillo en tercios y diferenciando un grado 1 o esteatosis leve cuando el porcentaje de hepatocitos esteatósicos oscila entre el 6 y el 32%; grado 2 o esteatosis moderada, del 33 al 66%, y grado 3 o esteatosis intensa cuando ocupa más del 66% del lobulillo hepático23.
Figura 3. Características histológicas de la esteatosis simple y de la esteatohepatitis no alcohólica. En la esteatosis simple (panel A), el acúmulo de grasa es predominantemente macrovesicular (flechas), y no hay signos de daño hepatocelular ni fibrosis. En la esteatohepatitis (panel B), se evidencian signos de daño hepático, generalmente en forma de hepatocitos balonizados (flechas), y grados variables de fibrosis. En ocasiones, se puede observar hialina de Mallory (cabezas de flecha).
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Sección 6. Hígado TABLA 3. Índice de actividad histológica de la esteatohepatitis no alcohólica. Brunt EM et al . Am J Gastroenterol 1999;94:2467-2474 ❱❱
Grado: 1. Esteatosis Macrovesicular • Grado 0: No • Grado 1: < 33% • Grado 2: 33%-66% • Grado 3: > 66% 2. Actividad Necroinflamatoria • Grado 1 (leve): Esteatosis < 66%, algunos hepatocitos balonizados (zona 3), escasos neutrófilos (NT) ± linfocitos (zona 3), inflamación portal mínima o inexistente. • Grado 2 (moderada): Esteatosis, abundantes hepatocitos balonizados (zona 3), numerosos NT (zona 3), inflamación portal. • Grado 3 (intensa): Esteatosis panlobulillar, degeneración balonizante difusa, infiltración difusa por NT, inflamación portal.
❱❱
Estadio: 0. Sin fibrosis. 1. Fibrosis perisinusoidal/pericelular (zona 3). 2. Fibrosis perisinusoidal/pericelular (zona 3) y fibrosis portal o periportal. 3. Fibrosis perisinusoidal/pericelular (zona 3), fibrosis portal y fibrosis en puentes focal o extensa. 4. Cirrosis.
Los criterios mínimos para el diagnóstico histológico de EHNA (figura 3b) incluyen la presencia de esteatosis, daño hepatocelular, generalmente en forma de degeneración balonizante, apoptosis o necrosis, e infiltración inflamatoria lobulillar. La presencia de fibrosis es frecuente en la esteatohepatitis, pero no es un requisito necesario para el diagnóstico histológico23. Típicamente, la fibrosis en la esteatohepatitis comienza en la zona 3 del lobulillo hepático (región central o perivenular) adquiriendo un patrón pericelular y perisinusoidal. La fibrosis puede progresar hasta formar puentes porto-portales o veno-portales, desestructurando la arquitectura lobulillar hasta configurar la cirrosis. Se han descrito diferentes sistemas para la clasificación de la EHNA de acuerdo con las lesiones histológicas. Un sistema propuesto por Brunt et al.24 (tabla 3) establece la actividad o grado según la intensidad del daño hepatocelular y de la inflamación, y el estadio según la intensidad de la fibrosis. La EHNA grado 1 o leve presenta esteatosis, degeneración balonizante o abalonamiento ocasional de los hepatocitos y ligera inflamación portal o lobulillar. El grado 2 o moderado se caracteriza por esteatosis más marcada, abalonamiento evidente e infiltrados inflamatorios más intensos que el grado 1. La EHNA grado 3 o intensa presenta esteatosis importante, abalonamiento e inflamación, tanto lobulillar
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como portal. En relación con la fibrosis, el estadio 1 incluiría la fibrosis perisi-nusoidal, especialmente centrolobulillar; el estadio 2, la fibrosis perisinusoidal y portal; el estadio 3, igual que la anterior más puentes de fibrosis, y el estadio 4, cirrosis (tabla 3). El índice de actividad histológica de la EHNA más utilizado actualmente por los hepatopatólogos es el índice descrito por Kleiner et al.25 que está basado en la evaluación y puntuación semicuantitativa de cuatro parámetros histopatológicos: grado de esteatosis (de 0 a 3), grado de inflamación lobulillar (de 0 a 3), grado de abalonamiento de los hepatocitos (de 0 a 2) y estadio de fibrosis (de 0 a 4). La puntuación alcanzada permite diferenciar de manera adecuada a los casos con EHNA definida (puntuación mayor o igual a 5) de aquellos sin EHNA (puntuación menor de 3).
Diagnóstico La EHGNA es una enfermedad fundamentalmente asintomática, por lo que el diagnóstico de esta hepatopatía debe sospecharse en los pacientes que no consumen alcohol (menos de 3 bebidas alcohólicas al día en hombres y menos de 2 al día en mujeres) y presentan algún factor de riesgo, especialmente obesidad y diabetes mellitus tipo 2, con una elevación persistente y moderada de las transaminasas de causa no aclarada o que presentan una hepatomegalia aislada26.
56. Enfermedad hepática grasa no alcohólica La historia clínica, las pruebas de laboratorio y algunas pruebas de imagen ayudan a seleccionar aquellos casos que pueden beneficiarse de una biopsia hepática, única prueba que permite efectuar un diagnóstico de certeza y establecer un pronóstico con mayor fiabilidad.
Pruebas de laboratorio Hasta el 80% de los pacientes con EHGNA tienen las concentraciones séricas de las enzimas hepáticas dentro de los límites normales, independientemente de si se trata de una esteatosis simple o una esteatohepatitis1, excepto en aquellos pacientes con una cirrosis establecida. Éstos pueden presentar elevación de las transaminasas y de la bilirrubina así como un descenso de la albúmina, del tiempo de protrombina y de las plaquetas. Por el contrario, es común encontrar alteraciones bioquímicas que se relacionan con las comorbilidades que se asocian con la EHGNA, particularmente la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2. En este sentido, es frecuente la alteración de los lípidos séricos, especialmente la hipertrigliceridemia y el descenso de los valores de colesterol HDL, así como la hiperglucemia y la hiperinsulinemia. La ferritina sérica en ocasiones está elevada en los pacientes con EHGNA, por lo que en estos casos se debe analizar la saturación de transferrina y, si está anormalmente aumentada, realizar el genotipado del gen de la hemocromatosis hereditaria1. Dado que la EHGNA puede coexistir con otras enfermedades crónicas del hígado, es imprescindible descartarlas mediante determinaciones bioquímicas e inmunoserológicas que incluyan marcadores víricos, autoanticuerpos, cupremia, cupruria y ceruloplasmina, alfa-1-antitripsina, hormonas tiroideas y anticuerpos antiendomisio o antitransglutaminasa. También debe descartarse de manera cuidadosa el consumo de fármacos potencialmente hepatotóxicos.
Pruebas de imagen Tanto la ecografía como la tomografía computarizada y la resonancia magnética son técnicas que permiten observar con facilidad la existencia de un depósito aumentado de grasa en el hígado. Sin embargo, estas pruebas de imagen no permiten diferenciar la esteatosis simple de la esteatohepatitis con o sin fibrosis. De entre ellas, la ecografía es la técnica más asequible y económica y, por tanto, sería la técnica a utilizar en primer lugar. Aunque el depósito de grasa en el hígado suele ser difuso, en
ocasiones la esteatosis puede ser focal y dar falsas imágenes sugestivas de lesiones nodulares. En estos casos, la tomografía computarizada y la resonancia magnética pueden ser de utilidad. En fases avanzadas de la enfermedad, las pruebas de imagen también pueden mostrar cambios sugestivos de cirrosis o signos de hipertensión portal. Existen nuevas pruebas de imagen como la espectroscopia protónica por resonancia magnética y la elastografía transitoria que parecen muy prometedoras para la valoración de la esteatosis y de la fibrosis, respectivamente, pero aún necesitan ser validadas mediante estudios clínicos en grandes poblaciones de pacientes antes de su implementación en la práctica clínica1.
Biopsia hepática El examen histológico de la biopsia hepática es actualmente el método más fiable para diferenciar la esteatosis simple de la esteatohepatitis, y la principal indicación para realizar la biopsia hepática es conocer el estadio fibrótico de la enfermedad, ya que diferentes estadios fibróticos condicionan pronósticos distintos y, por tanto, estrategias terapéuticas más o menos enérgicas1. Sin embargo, la necesidad de practicar una biopsia hepática a todos los pacientes es motivo de controversia. Ello se debe a que, en general, los pacientes están asintomáticos, el pronóstico en muchos de los casos es bueno y no existe un tratamiento bien establecido. Por otro lado, la biopsia es una técnica con un coste y un riesgo que deben ser tenidos en consideración. Por todo esto, en los últimos años se ha despertado un enorme interés en la predicción por métodos no invasivos de la histología hepática de la EHGNA. Se han realizado numerosos estudios con el objetivo de encontrar marcadores séricos de fibrosis hepática. En un estudio multicéntrico con 733 pacientes diagnosticados histológicamente de EHGNA, Angulo et al.27 han demostrado que el índice denominado “NAFLD fibrosis score”, que incluye 6 variables (edad, IMC, GOT/GPT, hiperglucemia, plaquetas y albúmina), puede predecir con bastante fiabilidad la presencia de fibrosis avanzada (estadios 3 y 4). En un estudio prospectivo realizado por Guha et al.28 en una población de 196 pacientes con EHGNA, se determinó el valor predictivo de fibrosis del índice denominado ELF, que incluye 3 marcadores directos de fibrosis como el inhibidor tipo I de las metaloproteinasas, el ácido hialurónico y el procolágeno tipo III. Los autores encontraron que el índice ELF mostraba una excelente eficacia (área bajo la curva ROC (AROC) de 0,90) para el diag-
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Sección 6. Hígado nóstico de fibrosis intensa (estadios 3-4), una buena eficacia (AROC: 0,82) para el diagnóstico de fibrosis moderada (estadios 1-2) y aceptable (AROC: 0,76) para la ausencia de fibrosis. Los autores observaron que la eficacia del índice ELF mejoraba significativamente cuando se utilizaba conjuntamente con el índice NAFLD fibrosis store, demostrando además que el índice ELF, sólo o combinado con el NAFLD fibrosis store, podría disminuir un 82% y un 88%, respectivamente, la necesidad de biopsias hepáticas. Harrison et al.29 han evaluado la eficacia del índice BARD, que se basa en la suma de 3 variables predefinidas: IMC mayor o igual a 28 (1 punto), GOT/GPT mayor o igual a 0,8 (2 puntos) y diabetes o índice HOMA mayor de 6,2 (1 punto), en el diagnóstico no invasivo de fibrosis avanzada en una población de 827 pacientes con EHGNA. Estos autores comprobaron que una puntuación mayor de 2 del índice BARD mostraba una buena eficacia (AROC: 0,81) para el diagnóstico de fibrosis avanzada (estadios 3-4), con un valor predictivo positivo del 43% y negativo del 96%. También se ha comunicado que Fibrotest, un algoritmo matemático basado en una combinación de parámetros bioquímicos, se ha mostrado eficaz como predictor de fibrosis avanzada en pacientes con EHGNA30. Aunque los distintos paneles de marcadores séricos de fibrosis presentan resultados prometedores para la evaluación no invasiva del estadio fibrótico en la EHGNA, aún se necesitan más estudios de validación por autores independientes antes de recomendar su uso de rutina en la práctica clínica. Hasta entonces, parece razonable limitar la indicación de la biopsia hepática a aquellos pacientes con sospecha clínica de EHNA que presenten al menos 2 de los factores riesgo de fibrosis que se exponen en la tabla 2.
Tratamiento Medidas generales La EHGNA es, en la mayoría de los casos, una manifestación de la obesidad y el síndrome metabólico, por lo que la primera medida terapéutica debe ir dirigida a mejorar las enfermedades asociadas, como la obesidad y la diabetes, y corregir las alteraciones que caracterizan al síndrome metabólico y que contribuyen a la patogenia de la EHNA, como la resistencia a la insulina. La principal recomendación a los pacientes con EHNA que sean obesos o con sobrepeso es la adopción de hábitos de vida más saludables, consistentes en disminuir la ingesta calórica y aumentar el ejercicio físico, con objeto
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de conseguir una pérdida de peso gradual y progresiva al tiempo que sostenible. Lo ideal es que estos pacientes pierdan entre el 7% y el 10% de su peso en un período de entre 6 y 12 meses, como consecuencia de una dieta con un bajo contenido en glucosa y fructosa así como de grasas saturadas, y un ejercicio aeróbico moderado y regular (un mínimo de 5 sesiones semanales de 45 minutos de duración)26. Se deben evitar los períodos de ayuno prolongado y las pérdidas de peso rápidas mediante dietas muy estrictas ya que en esta situación se produce una movilización de ácidos grasos del tejido adiposo al hígado, el cual también se ve privado de un aporte correcto de proteínas y de otros nutrientes esenciales. Todo ello agrava la esteatosis y empeora las lesiones histológicas preexistentes. Aunque en los ensayos clínicos iniciales el orlistat, un inhibidor de la lipasa gástrica y pancreática, mostró cierta eficacia mejorando el grado de esteatosis y la actividad histológica de la EHNA, un posterior estudio clínico controlado con placebo no ha demostrado superioridad de este fármaco. Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos multicéntricos y aleatorizados con el fin de determinar la eficacia y seguridad del orlistat y de otros fármacos que promueven la pérdida de peso, como el rimonabant, en el tratamiento de la EHNA asociada a la obesidad. La cirugía bariátrica se ha asociado con una evidente mejoría de las lesiones histológicas típicas de la EHNA, incluida la fibrosis26. En la práctica actual, la técnica quirúrgica más utilizada es el bypass gástrico en Y de Roux, y su indicación se restringe a los pacientes con obesidad mórbida y EHNA con fibrosis avanzada que no consiguen disminuir de peso con medidas dietéticas y farmacológicas.
Tratamiento específico Se han ensayado múltiples fármacos en los pacientes con EHNA, algunos de los cuales han mostrado ser potencialmente útiles (tabla 4). En la actualidad, los fármacos más prometedores son los que mejoran la resistencia a la insulina, como la metformina y las tiazolidindionas o glitazonas, y los antioxidantes, fundamentalmente la vitamina E. Aunque no se conoce bien el mecanismo de acción de la metformina, su efecto farmacológico se debe a que mejora la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo y muscular. Se han realizado numerosos estudios clínicos que han evaluado la eficacia de la metformina en el tratamiento de la EHNA,
56. Enfermedad hepática grasa no alcohólica TABLA 4. Fármacos potencialmente útiles en el tratamiento de la enfermedad hepática grasa no alcohólica. ❱❱ Fármacos que incrementan la sensibilidad a la insulina
• Metformina
• Rosiglitazona
• Pioglitazona
❱❱ Fármacos antioxidantes
• Vitamina E
• S-adenosil-L-metionina (SAMe)
❱❱ Fármacos que promueven la pérdida de peso
• Orlistat
• Rimonabant
❱❱ Otros
• Ácido ursodesoxicólico
• Pentoxifilina
• Silimarina
básicamente en pacientes no diabéticos, obteniendo resultados contradictorios; pero en un reciente metaanálisis se ha comprobado que la metformina mejora la bioquímica hepática y el grado de esteatosis sin mostrar efectos significativos sobre la inflamación y la fibrosis hepática. Estos resultados, no obstante, no permiten extraer conclusiones definitivas, ya que el número de pacientes tratados con metfotmina en estudios clínicos controlados es bajo, por lo que aún se debe seguir investigando el posible efecto beneficioso de este fármaco, que tiene un buen perfil de seguridad, en el tratamiento de la EHNA. Las glitazonas actúan a través de la activación de una proteína nuclear denominada PPAR-gamma, que incrementa la utilización periférica de la glucosa. En los pacientes con EHNA se han ensayado fundamentalmente dos fármacos: la rosiglitazona y la pioglitazona. Un reciente metaanálisis31 concluye que el tratamiento de la EHNA con glitazonas conlleva una mejoría histológica y bioquímica significativa, especialmente en pacientes no diabéticos. La importancia del estrés oxidativo en la patogenia de la EHNA justifica el ensayo de antioxidantes, como la vitamina E, en el tratamiento de esta enfermedad. Los suplementos orales diarios de vitamina E durante 6 meses han mejorado la bioquímica y la histología hepática en pacientes con EHNA. Recientemente se han publicado los resultados de
un importante ensayo clínico aleatorizado en 247 pacientes con EHNA32. Su objetivo primario era evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento durante 96 semanas con pioglitazona a dosis de 30 mg/día (80 pacientes), vitamina E a dosis de 800 UI/día (84 pacientes) y placebo (83 pacientes). Ambos fármacos mejoraron la bioquímica hepática y también la histología (34% con pioglitazona y 43% con vitamina E, ambos respecto al placebo), básicamente la esteatosis y la balonización hepatocelular. No hubo disminución significativa de la fibrosis ni de la inflamación lobulillar con ninguno de los dos fármacos. Aunque estos resultados sugieren que la vitamina E podría ser superior a la pioglitazona en el tratamiento de la EHNA, no son lo suficientemente consistentes como para recomendar la vitamina E como tratamiento de elección en pacientes con EHNA. En cualquier caso, los prometedores resultados obtenidos en el estudio de Sanyal et al.32 deberán ser confirmados en posteriores ensayos clínicos con un mayor número de pacientes con EHNA. Finalmente, el trasplante hepático es una opción terapéutica que debe considerarse en los pacientes con EHNA en fase de cirrosis avanzada. Los resultados del trasplante hepático en estos pacientes son buenos, aunque a medio plazo pueden reaparecer en el injerto las lesiones histológicas características de la EHNA.
Bibliografía 1. Wilfred de Alwis NM, Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: the mist gradually clears. J Hepatol 2008;48:S104-12. 2. Bedogni G, Miglioli L, Masutti F, Castiglione A, Croce L,Tiribelli C et al. Incidence and natural course of fatty liver in the general population: The Dionysos Study. Hepatology 2007;46:138791. 3. Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. Nonalcoholic steatohepatitis: Summary of an AASLD single topic conference. Hepatology 2003;37:1202-19. 4. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical, metabolic and clinical implications. Hepatology 2010;51:679-89. 5. Salamone F, Bugianesi E. Nonalcoholic fatty liver disease: the hepatic trigger of the metabolic syndrome. J Hepatol 2010;53:1146-7. 6. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, Nuremberg P, Horton JD, Cohen JC et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban population
823
Sección 6. Hígado in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004;40:1387-95. 7. Romeo S, Kozlitina J, Xing C, Pertsemlidis A, Cox D, Pennacchio LA et al. Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2008;40:1461-5. 8. Petersen KF, Dufour S, Hariri A, Nelson-Williams C, Foo JN, Zhang XM et al. Apolipoprotein C3 gene variants in nonalcoholic fatty liver disease. N Engl J Med 2010;362:1082-9. 9. Farrell GC, Larter CZ. Nonalcoholic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis. Hepatology 2006;43:S99-S112. 10. Cheung O, Sanyal AJ. Recent advances in nonalcoholic fatty liver disease. Curr Opin Gastroenterol 2010;26:202-8. 11. Neuschwander-Tetri BA. Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites. Hepatology 2010;52:774-88. 12. Han MS, Park SY, Shinzawa K, Kim S, Chung KW, Lee J-H et al. Lysophosphatidylcholine as a death effector in the lipoapoptosis of hepatocytes. J Lipid Res 2008;49:84-97. 13. Diehl AM. Lessons from animal models of NASH. Hepatol Res 2005;33:138-44. 14. Hui JM, Hodge A, Farrell GC, Kench JG, Kriketos A, George J. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin. Hepatology 2004;40:46-54. 15. Day CP. Natural history of NAFLD: remarkably benign in the absence of cirrhosis. Gastroenterology 2005;129:375-8. 16. Ekstedt M, Franzén LE, Mathiesen UL, Thorelius L, Holmqvist M, Bodemar G et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes. Hepatology 2006;44:865-73. 17. Adams LA, Lymp JF, St Sauver J, Sanderson SO, Lindor KD, Feldstein A et al. The natural history of non-alcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study. Gastroenterology 2005;129:113-21. 18. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999;30:1356-62. 19. García-Monzón C, Martín-Pérez E, Iacono OL, Fernández-Bermejo M, Majano PL, Apolinario A et al. Characterization of pathogenic and prognostic factors of nonalcoholic steatohepatitis associated with obesity. J Hepatol 2000;33:716-24. 20. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, Bruckert E, Thibault V, Theodorou I et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000;118:1117-23.
824
21. Dixon JB, Bathal PS, O’Brien PE. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese. Gastroenterology 2001;121:91-100. 22. Argo CK, Northup PG, Al-Osaimi AMS, Caldwell SH. Systematic review of risk factors for fibrosis progression in non-alcoholic steatohepatitis. J Hepatol 2009;51:371-9. 23. Brunt EM,Tiniakos DG. Histopathology of nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol 2010;16:5286-96. 24. Brunt EM, Janney CG, DiBisceglie AM, Neuschwander-Tetri BA, Bacon BR. Non-alcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999;94:2467-74. 25. Kleiner DE, Brunt EM, Natta MV, Behling C, Contos MJ, Cummings OW et al. Design and validation of a histological scoring system for non-alcoholic fatty liver disease. Hepatology 2005;41:1313-21. 26. Vuppalanchi R, Chalasani N. Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis: selected practical issues in their evaluation and management. Hepatology 2009;49:306-17. 27. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology 2007;45:846-54. 28. Guha IN, Parkes J, Roderick P, Chattopadhyay D, Cross R, Harris S et al. Noninvasive markers of fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: Validating the European Liver Fibrosis Panel and exploring simple markers. Hepatology 2008;47:455-60. 29. Harrison SM, Oliver D, Arnold HLM, Gogia SM, Neuschwander-Tetri BAM. Development and validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced disease. Gut 2008;57:1441-7. 30. Ratziu V, Massard J, Charlotte F, Messous D, Imbert-Bismut F, Bonyhay L et al. Diagnostic value of biochemical markers (FibroTest-FibroSURE) for the prediction of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease. BMC Gastroenterol 2006;6:6. 31. Rakoski MO, Singal AG, Rogers AM, Conjeevaram H. Meta-analysis: insulin sensitizers for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:1211-21. 32. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM et al. Pioglitazone, vitamin E or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-85.
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Enfermedades metabólicas del hígado Manuel Hernández-Guerra, Enrique Quintero Hospital Universitario de Canarias. Tenerife
Introducción Las enfermedades hepáticas por depósito de metales, proteínas, lípidos y otras sustancias constituyen un amplio espectro de trastornos metabólicos hereditarios o adquiridos, que conducen a distintos grados de insuficiencia hepática aguda o crónica. Entre estas hepatopatías, destacan las inducidas por el depósito de hierro y cobre debido a que se dispone de medidas terapéuticas específicas, capaces de evitar o modificar la evolución de la enfermedad, cuando se aplican con precocidad (tabla 1). El resto de hepatopatías metabólicas no tienen un tratamiento médico eficaz, por lo que el trasplante hepático es la única alternativa terapéutica viable cuando evolucionan hacia una insuficiencia hepática grave e irreversible.
Hemocromatosis hereditaria La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad genética autosómica recesiva localizada en el cromosoma 61 con mutaciones de al menos 6 genes que hacen susceptibles de padecer la enfermedad a 1:300 individuos2.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Identificar las características clínicas de la hemocromatosis hereditaria, enfermedad de Wilson y déficit de a-1 antitripsina.
❱❱
Conocer las estrategias para el diagnóstico precoz de la hemocromatosis hereditaria y la enfermedad de Wilson.
❱❱
Proporcionar los conocimientos básicos para realizar el tratamiento inicial y de mantenimiento en pacientes con enfermedades metabólicas del hígado. REFERENCIAS CLAVE
1.
EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatol 2010(53)1: 3-22.
2.
Whitlock EP et al. Screening for hereditary hemochromatosis: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2006;145(3):209-23.
3.
Roberts, E. A. and M. L. Schilsky. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology 2008;47(6):2089-111.
4.
Wiggelinkhuizen M et al. Systematic review: clinical efficacy of chelator agents and zinc in the initial treatment of Wilson disease. Aliment Pharmacol Ther 2009;29(9):947-58.
5.
American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(7):818-900.
Patogenia En la HH se produce una absorción intestinal aumentada del hierro de la dieta, que no es contrarrestada por un aumento en su eliminación, al no existir fisiológicamente las vías metabólicas eficaces para ello. Específicamente es el enterocito duodenal la célula que modula la homeostasis del hierro en el organismo, mediante un mecanismo complejo de retroalimentación que permite aumentar o disminuir la absorción y el transporte de hierro en función de sus demandas tisulares. En síntesis, la hepcidina, proteína sintetizada en el hígado que esta regulada por 3 moléculas (proteína HFE, la hemojuvelina y el TfR2), es la principal reguladora del transporte celular de hierro al actuar inhibiendo la ferroportina. La ferroportina es la proteína
transportadora de hierro en la membrana basolateral del enterocito y de los macrófagos, encargada de facilitar el transporte del hierro hacia el plasma.
H Í G A D O 825
Sección 6. Hígado TABLA 1. Clasificación de las enfermedades hepáticas por depósito Enfermedades hereditarias Hemocromatosis Enfermedad de Wilson Déficit de a-1-antitripsina Porfirias hepáticas Porfiria aguda intermitente Porfiria cutánea tarda Porfiria eritropoyética Glucogenosis tipo I, III, IV, VI, IX Mucopolisacaridosis I, II, III, IV y VII Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick Síndrome de Dubin-Johnson
Sustancia acumulada
Tratamiento
Hierro Cobre a-1-antitripsina
Flebotomías, trasplante Quelantes del cobre, cinc, trasplante hepático Sintomático, trasplante hepático
Ácido d-aminolevulínico y porfobilinógeno
Arginato de hematina, glucosa y tratamiento sintomático
Uroporfirina, hepatocaroxiporfirina, inclusiones aciculares Protoporfirina, cristales birrefringentes Glucógeno Mucopolisacáridos Glucosilceramida Esfingomielina, colesterol Pigmento similar a melanina
Flebotomías, cloroquina
Enfermedades adquiridas Sobrecarga férrica en enfermedades Hierro hematológicas Sobrecarga en hepatopatías Hierro crónicas Esteatosis hepática Triglicéridos Amiloidosis secundaria Amiloide Intoxicación por cobre Cobre (cirrosis infantil de la India) Porfirias hepáticas secundarias Ácido d-aminolevulínico porfobilinógeno, protoporfirinógeno, coproporfirinógeno Glucogenosis hepática diabética Glucógeno
Arginato de hematina, ácidos biliares, colestiramina, trasplante hepático Dietético, trasplante hepático Trasplante de médula ósea Reposición enzimática Reposición enzimática No precisa Quelantes del hierro Flebotomías Sintomático Sintomático Quelantes del cobre, retirada de recipientes de latón para preparación de alimentos Sintomático
Sintomático
De este modo, en situaciones de aumento del hierro libre circulante, se estimula la síntesis de hepcidina, con el objeto de inhibir la excreción celular de hierro por el enterocito y los macrófagos. Así, cualquier interrupción en esta secuencia conduce a un marcado aumento en la absorción duodenal de hierro ingerido con la dieta. Por el contrario, la expresión de hepcidina disminuye en estados carenciales de hierro, eritropoyesis ineficaz e hipoxia, lo que conduce a un aumento en la absorción de hierro desde el intestino y a una liberación de hierro por los macrófagos3.
de HH en población caucásica, existe la sustitución de cisteína por tirosina en la posición 282 (C282Y). Aunque se han descrito otras mutaciones (H63D, S65C, I105T, G93R, G168T y G169A), la homocigosidad para C282Y es responsable de la enfermedad en aproximadamente el 80% de los pacientes de raza caucásica, mientras que los heterocigotos compuestos (C282Y/H63D y C282Y/S65C) representan el resto de casos4. Otras formas como los heterocigotos C282Y aunque se pueden asociar con niveles elevados de parámetros del hierro, no se asocian a sobrecarga capaz de provocar enfermedad.
En la HH con pérdida de función de la proteína HFE, que representa más del 95% de todas las causas
Existen otras HH menos frecuentes, no relacionadas con las mutaciones HFE, como la denominada
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57. Enfermedades metabólicas del hígado hemocromatosis juvenil (HJV) de evolución clínica más agresiva, la hemocromatosis asociada a la mutación del gen que codifica al segundo receptor de transferrina (TfR2), mutación de la hepcidina (HAMP) y de un subtipo de la ferroportina (FPN)5.
Clínica El depósito progresivo de este metal en los tejidos ocasiona lesión en múltiples órganos, principalmente el hígado, páncreas, corazón y piel. De esta diversa afectación se deriva una larga lista de posibles signos y síntomas (figura 1). Sin embargo, por motivos que se desconocen, la expresión fenotípica más grave ocurre en tan solo el 10-15% de los homocigotos C282Y, aunque puede causar algún grado de morbilidad en hasta en un tercio de los individuos, especialmente en hombres6. Así, se distinguirán individuos que padecen la mutación genética pero sin sobrecarga férrica (estadio 1), individuos con sobrecarga leve (estadio 2) y con sobrecarga que ocasiona daño tisular severo (estadio 3)4. Los síntomas relacionados con la sobrecarga férrica suelen aparecer a partir de los 40 años de edad en el hombre y de forma más tardía en la mujer, una vez cesa el efecto protector que supone la gestación y las pérdidas menstruales. Sin embargo, actualmente se diagnostica precozmente en la mayoría de casos. Ello, es debido tanto a un aumento del índice de sospecha de la enfermedad entre los clínicos, como a la generalización de la inclusión de parámetros del metabolismo del hierro en análisis de rutina, la realización de estudio familiar a partir de un caso índice y la puesta en marcha de estudios de cribado en poblaciones de riesgo o en población general. A pesar de esto, es frecuente aún diagnosticar pacientes en estado cirrótico que debutan con las descompensaciones ya conocidas de la cirrosis, por lo que debe descartarse la HH en todo paciente con hepatopatía y sobrecarga férrica. Es de destacar en este ámbito que en la cirrosis debida a HH parece especialmente aumentado el riesgo para el desarrollo de hepatocarcinoma comparado con el observado en las cirrosis de otras etiologías.
Diagnóstico El diagnóstico de HH puede venir sugerido por la presencia de síntomas y signos (figura 2). Sin embargo, en la actualidad la sospecha diagnóstica más frecuente se establece por el hallazgo casual de una elevación de los parámetros del hierro —índice de saturación de transferrina (IST) y ferritina
Hipófisis
Hipogonadismo hipogonadotrófico
Piel
Hiperpigmentación, pérdida de vello facial, axial y púbico
Corazón
Miocardiopatía dilatada y arritmias
Hígado
Cirrosis y hepatocarcinoma
Páncreas
Gónadas
Articulaciones
Diabetes
Atrofia testicular, impotencia, pérdida de libido y amenorrea Artropatía, condrocalcinosis
Figura 1. Manifestaciones clínicas avanzadas de la hemocromatosis hereditaria.
sérica— en una analítica de rutina o realizada por otro motivo. El IST se expresa como porcentaje y refleja hasta qué grado la transferrina del paciente se encuentra saturada de hierro en condiciones basales. La elevación del IST se produce muy pronto en el transcurso de la historia natural de la enfermedad, lo que la convierte en un dato casi universalmente presente en los pacientes con HH, con un valor medio del 70%. Sin embargo, para mejorar la sensibilidad a expensas de la especificidad pero teniendo en cuenta que el test genético aporta una gran especificidad como segunda prueba de confirmación, se ha establecido el umbral en 45%. La elevación de la ferritina sérica es un dato más tardío en la evolución de la HH y, por tanto, es un marcador menos sensible que el IST. Además es menos específico, ya que se comporta de hecho
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Sección 6. Hígado
Paciente con sospecha clínica de HH + elevación del IST (> 45%) y ferritina sérica Estudio genético: mutaciones
Homocigoto Ferritina < 1.000 µg/l Transaminasas normales No hepatomegalia Hemocromatosis hereditaria subclínica Iniciar: • Flebotomías terapéuticas. • Seguimiento (anual si ferritina normal) Además:
C282Y/H63D o C282Y/S65C Ferritina > 1.000 µg/l Transaminasas elevadas Hepatomegalia Biopsia hepática cuando existan dudas sobre cirrosis Establecer grado de fibrosis/cirrosis
Cribado de hepatocarcinoma
Otros genotipos HFE o ausencia de mutaciones
Ferritina < 1.000 µg/l Transaminasas normales No hepatomegalia
Descartar otras causas de sobrecarga férrica: • Hepatitis alcohólica • Esteatohepatitis no alcohólica y/o síndrome metabólico • Tumores • Enfermedades hematológicas • Necrosis e inflamación
• Consejo genético. • Estudio familiares.
Figura 2. Algoritmo diagnóstico en individuos en los que se sospeche hemocromatosis hereditaria (HH).
como un reactante de fase aguda y puede elevarse en el contexto de numerosas enfermedades infecciosas, inflamatorias, neoplásicas y con el consumo de alcohol. Por tanto, la ferritina sérica no es un buen método para la detección de HH y no debe determinarse aisladamente, sin acompañarse del IST. Una vez detectada la sobrecarga férrica debe realizarse el diagnóstico diferencial con otras causas de sobrecarga de hierro, especialmente con el que se observa en otras hepatopatías como la alcohólica, la hepatitis por VHC, la porfiria cutánea tarda o la esteatohepatitis no alcohólica. Estas pueden manifestar una expresión clínica, analítica e incluso histológica indistinguible de la HH o bien pueden agravar la expresión clínica del trastorno heredita-
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rio acelerando la progresión de la hepatopatía, incluso en formas heterocigotos C282Y y H63D. Actualmente, es imprescindible para establecer el diagnóstico de HH la presencia de sobrecarga de hierro (demostrada por elevación del IST y de la ferritina sérica) asociada bien a una prueba genética positiva (homocigotos C282Y/C282Y o heterocigotos compuestos C282Y/H63D) o bien a una enfermedad hepática constatada por biopsia hepática. Ésta permite no solamente confirmar o descartar el diagnóstico en casos dudosos, sino que añade un valor pronóstico al determinar la presencia de cirrosis y/o fibrosis significativa, a menudo asociadas con niveles de ferritina superiores a 1.000 µg/l y elevación concomitante de transaminasas (figura 3)4.
57. Enfermedades metabólicas del hígado En la figura 2 se presenta uno de los algoritmos diagnósticos recomendados en la evaluación de un paciente con sospecha de HH. Métodos como la resonancia magnética nuclear (RMN) o la elastografía únicamente son útiles en la práctica clínica cuando la biopsia hepática no es factible y se dispone de estas técnicas. Una vez establecido el diagnóstico de un caso índice, es pertinente realizar el estudio genético y/o la determinación de parámetros del hierro a sus familiares de primer grado. La primera estrategia permitirá detectar familiares homocigotos para C282Y, y por tanto individuos susceptibles de padecer la enfermedad. En ellos deberá evaluarse la posible expresión fenotípica mediante IST y ferritina, para valorar si son tributarios de tratamiento o seguimiento anual. Los familiares heterocigotos desarrollarán raramente clínica, aunque pueden transmitir la enfermedad (precisan, por tanto, de un adecuado consejo genético), mientras que los no portadores pueden considerarse fuera de riesgo. La segunda estrategia, obvia el test genético en primera instancia y evita los efectos adversos derivados de la estigmatización con sus posibles connotaciones sociales y éticas. En los niños se aconseja realizar el cribado solamente cuando alcancen la pubertad o adolescencia, puesto que con la excepción de la infrecuente hemocromatosis juvenil, no darán síntomas antes. Una estrategia alternativa y más rápida para el estudio de los hijos de un caso índice es determinar el genotipo del cónyuge, ya que si en él está ausente la mutación C282Y, el máximo riesgo para los hijos sería ser heterocigotos7. En la actualidad y en nuestro medio, aunque la HH reúne las características adecuadas para realizar cribado de la población general, no se ha llevado a la práctica de forma generalizada y sistemática. Probablemente, por su baja penetrancia y expresión fenotípica.
Tratamiento Tratamiento de la hemocromatosis hereditaria El tratamiento de elección de la HH se basa en la extracción de sangre mediante flebotomías. En los pacientes con sobrecarga férrica (estadio 2) evita el desarrollo de las manifestaciones clínicas de la enfermedad, mientras que en los pacientes en estadio 3 mejora significativamente la supervivencia. Es importante tener en cuenta que la sangre extraída
Figura 3. Hemocromatosis. Depósito de pigmento teñido de azul (tinción de Perls) en los hepatocitos periportales. Mínima fibrosis portal (en el centro de la imagen). Cortesía del Dr. Bruguera.
en estos pacientes es válida para la donación sanguínea8. Como norma general, todos los individuos con sobrecarga férrica (IST >45% y ferritina sérica elevada) y un genotipo HFE compatible o con criterios clínico-histológicos de HH, son subsidiarios de recibir tratamiento. Ni la edad ni la presencia de una cirrosis descompensada deben considerarse a priori contraindicaciones para el tratamiento con flebotomías. Se iniciará el tratamiento con extracciones entre 400 y 500 ml de sangre en cada flebotomía (equivalente a 200-250 mg de hierro), con una periodicidad semanal o quincenal dependiendo de la tolerancia. Así, los casos más avanzados pueden precisar más de 20 flebotomías (más de 5 g). Esta pauta se mantiene hasta que la ferritina sérica desciende normalmente por debajo de 50 µg/l. Como control del tratamiento debe utilizarse la determinación del hematocrito antes de cada flebotomía, de forma que su disminución no supere el 20% respecto al valor inicial. La ferritina sérica debe determinarse cada 10-12 flebotomías. El IST no es un buen parámetro para el control del tratamiento, dado que se modifica mucho más lentamente que la ferritina. Como tratamiento de mantenimiento deben realizarse flebotomías cada 3-4 meses para mantener los valores de ferritina por debajo de 50 µg/l. En principio, este régimen debe mantenerse durante toda la vida, aunque en algunos pacientes, y por causa no conocida, la acumulación de hierro tras la depleción inicial es muy leve e incluso inexistente. Como medidas adicionales, no es necesario llevar a cabo una dieta estricta en alimentos ricos en hie-
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Sección 6. Hígado rro puesto que el hierro que podemos aportar en la dieta es bajo (2-4 mg/día) si lo comparamos con el que eliminamos con las flebotomías. Es aconsejable disminuir o suprimir el consumo de alcohol, evitar el consumo de vitamina C ya que puede movilizar el hierro en exceso y evitar el marisco crudo por haberse descrito casos de infección por Vibrio vulnificus. Beber té, por el contrario, es beneficioso, ya que disminuye la absorción intestinal de hierro. De forma reciente, se ha constatado que el uso de inhibidores de la bomba de protones podría disminuir la absorción intestinal del hierro9. Por último, es recomendable que a los pacientes con HH y sobrecarga férrica se les vacune frente al virus de hepatitis A y B. En pacientes con manifestaciones clínicas de la enfermedad (estadio 3) el tratamiento con flebotomías puede mejorar la astenia, la hiperpigmentación cutánea y normalizar la hipertransaminasemia. Sin embargo, no suele modificar el curso de la diabetes, la miocardiopatía, la artropatía y la impotencia. Con respecto a la cirrosis, por su condición de lesión irreversible, no se modifica con las flebotomías, aunque es interesante destacar que dicho tratamiento tiene un efecto beneficioso sobre la hipertensión portal, ya que disminuye el riesgo de hemorragia por varices esofágicas. Sin embargo, dicho tratamiento no previene, el riesgo de desarrollo de hepatocarcinoma una vez instaurada la cirrosis. Los quelantes del hierro se consideran sólo como un tratamiento de rescate en pacientes en los que no resulta factible realizar flebotomías periódicas, generalmente debido a anemia, insuficiencia cardiaca avanzada o mal acceso venoso. Recientemente, un estudio controlado multicéntrico ha constatado que el deferasirox, un quelante del hierro de última generación que se administra por vía oral en dosis única (10 mg/día), es eficaz para reducir la sobrecarga férrica en estos pacientes con un aceptable perfil de seguridad10. Aunque son necesarios más estudios para confirmar este hallazgo, el tratamiento con deferasirox puede ser una alternativa terapéutica para los pacientes con hemocromatosis hereditaria en los que no es posible la realización de flebotomías.
Tratamiento de la sobrecarga férrica asociada a hepatopatías crónicas La sobrecarga férrica se asocia frecuentemente con la hepatitis C crónica, la esteatohepatitis no alcohó-
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lica (EHNA) y la cirrosis hepática, preferentemente de origen alcohólico. En estas enfermedades es característica la elevación sostenida de ferritina sérica, generalmente asociada a IST inferior al 45%, sin que ello se asocie con un importante depósito de hierro hepático. Recientemente, se ha sugerido que en pacientes con hepatitis C crónica la depleción de hierro con flebotomías podría detener la progresión histológica de la enfermedad, aunque no ha demostrado que mejore la tasa de respuesta al tratamiento. Por su parte, en la EHNA puede mejorar la hipertransaminasemia y la resistencia insulínica. Estos datos sugieren que la depleción de hierro puede mejorar el pronóstico de estas hepatopatías, pero se necesitan estudios controlados aleatorizados para poder recomendar el tratamiento de forma sistemática.
Sobrecarga férrica en enfermedades hematológicas Los síndromes mielodisplásicos (SMD) y otros trastornos hematológicos con hematopoyesis ineficaz se caracterizan por la presencia de anemia que requiere tratamiento en forma de transfusión de hemoderivados. Cada concentrado de hematíes (250-300 mg de hierro) supone el equivalente de absorción de hierro de un año. Este aporte exógeno mantenido de forma regular supone un riesgo de sobrecarga férrica a largo plazo. Actualmente para el tratamiento de enfermedades hematológicas con sobrecarga férrica son varias las alternativas terapéuticas disponibles, si bien se reducen a un solo fármaco cuando se evalúan no solo la eficacia sino también su efectividad. La experiencia con el uso de la deferoxamina (Desferin®, dispensado con receta médica) administrado por vía subcutánea, mediante la implantación de una minibomba para perfusión continua durante las 24 horas, es muy amplia, especialmente en enfermos con talasemia, y su eficacia está bien contrastada. Sin embargo, sus efectos adversos, como neurotoxicidad (pérdida de visión y sordera) e infecciones (mucormicosis) y su vía de administración dificultan la adherencia al tratamiento y resulta poco práctica. La deferiprona (Ferriprox®, dispensado con receta médica de uso hospitalario) mejora su posología pero tiene el inconveniente de producir con frecuencia síntomas gastrointestinales y, ocasionalmente, artritis erosiva, neutropenia y agranulocitosis por lo que se desaconseja su utilización sobre los SMD. El quelante más recientemente introducido en la práctica clínica es el deferasirox (Exjade®,
57. Enfermedades metabólicas del hígado dispensado con receta médica de uso hospitalario). Posee la ventaja de una única administración oral diaria y un perfil de seguridad mejorado lo que hace que en el momento actual sea probablemente el quelante de hierro de elección en sobrecargas férricas de origen hematológico.
Enfermedad de Wilson La enfermedad de Wilson (EW) es un trastorno del metabolismo del cobre que se hereda con carácter autosómico recesivo. Se caracteriza por un depósito multiorgánico de cobre, que conduce al desarrollo de insuficiencia hepática y deterioro neurológico.
Sistema neurológico
Ojos
Clínica La EW se caracteriza por un amplio espectro de manifestaciones clínicas que van desde una hipertransaminasemia leve hasta una cirrosis hepática o una insuficiencia hepática aguda grave. La edad de presentación suele ser entre los 6 y los 30 años de edad, siendo el hígado el órgano que se afecta inicialmente en la mayoría de casos12. Además, es frecuente la asociación de una anemia hemolítica que deriva en hemoglobinuria e insuficiencia renal, por el aumento de cobre en plasma tras la necrosis hepática. Las manifestaciones neurológicas (presentes en el 35% de los pacientes), pueden constituir a menudo los síntomas principales y generalmente se presentan en pacientes que ya tienen una hepatopatía avanzada, a veces inadvertida. Estas manifestacio-
Anillo de Kayser-Fleischer
Hígado
Cirrosis, insuficiencia hepática aguda y hepatitis crónica
Renal
Síndrome de Fanconi y nefrolitiasis
Patogenia La EW se origina por la disfunción de una ATPasa (ATP7B) que participa en la excreción biliar del cobre. Se han descrito más de 300 mutaciones (la más frecuente en Europa es la H1069Q) en el gen ATP7B, situado en el cromosoma 13, que codifica la proteína intracelular transportadora de cobre11. El déficit de esta proteína impide que el cobre sea excretado al canalículo biliar, así como su incorporación a la apoceruloplasmina (molécula precursora de la ceruloplasmina). Ello condiciona la presencia de concentraciones bajas de ceruloplasmina plasmática. Al no poderse eliminar el cobre se produce su acumulación en el interior de los hepatocitos, donde se liga a la metalotionina. El depósito de cobre primero en el hígado y posteriormente en otros tejidos, condiciona un daño por aumento de radicales libres y estrés oxidativo.
Bradiquinesia, rigidez y alteración cognitiva Ataxia y temblor Disquinesia, disartria y trastorno de personalidad
Osteomuscular
Osteopenia/ osteoporosis
Articulaciones
Condrocalcinosis
Figura 4. Manifestaciones clínicas avanzadas de la enfermedad de Wilson.
nes incluyen síntomas seudoparkinsonianos, como bradicinesia, rigidez, depresión y afección cognitiva y formas seudoescleróticas en las que predomina el temblor y la ataxia. Son igualmente comunes las discinesias, la disartria y un conjunto de manifestaciones psiquiátricas que abarcan desde leves conductas antisociales hasta esquizofrenia paranoide (figura 4).
Diagnóstico Para el diagnóstico se utilizan los niveles de cupruria de 24 horas (superior o igual a 100 µg en prácticamente todos los pacientes sintomáticos), ceruloplasmina plasmática (menor de 20 mg/dl en el 75% de los enfermos con afectación hepática) y la detección del anillo de Kayser-Fleischer en el examen ocular con lámpara de hendidura (presente en el 50% de los enfermos con afectación hepática). La cupremia suele ser paradójicamente baja en más del 80% de los casos, como consecuencia del déficit de ceruloplasmina, sin embargo tiene escasa sensibilidad y especificidad para el diagnóstico.
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Sección 6. Hígado La EW tiene un pronóstico excelente si se diagnostica y se inicia el tratamiento precozmente. Para ello, es necesario un alto índice de sospecha, debiendo solicitarse la ceruloplasmina plasmática en todo paciente menor de 40 años de edad con hepatopatía (crónica o aguda) asociada o no a síntomas neurológicos (bradiquinesia, temblor y disartria)13. En caso de duda, especialmente en población pediátrica, cuando la sospecha clínica sea alta pero los parámetros de laboratorio no apoyen el diagnóstico, se puede realizar la estimulación de la excreción urinaria de cobre mediante la administración de 1.000 mg de D-penicilamina, el mismo día en que se hace la recogida de la orina (figura 5). Si el paciente tiene una EW, la cupruria será superior a 1.000 µg/24 h.
La prueba diagnóstica más específica es la biopsia hepática, que permite cuantificar la determinación de la concentración de cobre en tejido hepático seco mediante espectrofotometría de absorción atómica. Unos niveles superiores a 250 µg/g de tejido seco confirman la existencia de la enfermedad. Además la biopsia permite establecer el grado de inflamación y de fibrosis (figura 6). Actualmente, aunque se conoce el gen responsable, son muchas las mutaciones y combinaciones que pueden presentarse por lo que el análisis genético es complejo en la práctica clínica, si bien puede jugar un papel importante en el estudio de los familiares de primer grado. Mientras tanto, en estos sujetos nos debemos limitar al análisis de la ceruloplasmina sérica y la cupruria de 24 horas.
Paciente con sospecha clínica de EW Niveles de ceruloplasmina sérica, excreción de cobre en orina 24 horas y evaluar anillo de Kayser-Fleischer (AKF)
Presencia de anillo Ceruloplasmina baja* Cobre en orina alto#
Presencia de anillo Ceruloplasmina alta Cobre en orina alto
> 250 µg/g
EW
Cupruria > 1.000 µg/24 horas
Iniciar tratamiento y seguimiento Además, estudio a familiares
Ausencia de anillo Ceruloplasmina baja Cobre en orina bajo
Ausencia de anillo Ceruloplasmina baja Cobre en orina alto
Biopsia hepática y cuantificación de cobre en tejido o test de estimulación con D-penicilamina
< 250 µg/g
Cupruria < 1.000 µg/24 horas
Descartar otros diagnósticos distintos a EW
*Ceruloplasmina < 20 mg/dl; # cobre en orina > 100 µg
Figura 5. Algoritmo diagnóstico en individuos en los que se sospeche enfermedad de Wilson (EW).
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57. Enfermedades metabólicas del hígado dad y proporciona una esperanza de vida similar a la de la población general de la misma edad.
Quelantes de cobre
Figura 6. Enfermedad de Wilson. Fibrosis expansiva portal, con escasa inflamación y sin hepatitis de interfase. Algunos hepatocitos con degeneración acidófila y presencia de vacuolas grasas. Cortesía del Dr. Bruguera.
Tratamiento El objetivo del tratamiento es eliminar el cobre retenido mediante la utilización de quelantes o evitar sus efectos tóxicos impidiendo su absorción intestinal. Ello puede conseguirse mediante la administración de preparados de cinc o con los propios quelantes a dosis más bajas (tabla 2). Adicionalmente, se debe recomendar una dieta en la que no abunden los alimentos ricos en cobre (marisco, chocolate, avellanas, champiñones, hígado). Es importante resaltar que si no se trata la enfermedad, tiene un pronóstico fatal falleciendo la mayoría de los pacientes como consecuencia de una insuficiencia hepática. Por el contrario, el tratamiento médico evita la progresión de la enferme-
La D-penicilamina (Cupripren®) se une al cobre y hace que se elimine por la orina, generando un balance negativo. Debe iniciarse el tratamiento con una dosis de 250 mg/dia, que se aumenta progresivamente hasta alcanzar 1.000 mg/día distribuida en 2-4 tomas, administradas 1 hora antes de las comidas. Sin embargo, es mal tolerada y produce efectos secundarios graves en el 30% de los pacientes tratados. Concretamente, induce el empeoramiento de los síntomas en la mitad de los pacientes con afección neurológica, muchos de los cuales quedan con un déficit neurológico permanente. Este efecto se debe a la movilización de los depósitos hepáticos de cobre y su posterior acumulación en el cerebro. Los efectos secundarios dependientes de la dosis son el déficit de piridoxina y la interferencia con la formación de elastina y colágena. Otros efectos inmunológicos incluyen reacciones de hipersensibilidad, síndrome nefrótico, miastenia gravis, síndrome de Goodpasture, neuritis óptica, lupus sistémico y pénfigo. Para evitar el déficit de piridoxina, es conveniente administrar 50 mg a la semana de esta vitamina. La trientina (Trientine®, dispensada como medicación extranjera), actúa y tiene una eficacia similar a la D-penicilamina, con la ventaja de que produce con menos frecuencia un empeoramiento de los síntomas neurológicos. Se administra a la misma
TABLA 2. Fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Wilson
Mecanismo de acción
D-penicilamina Favorece eliminación renal
Efectos adversos
Indicación
Proteinuria Pancitopenia Reacciones de hipersensiblidad
Afectación sintomática hepática
Trientina Favorece eliminación renal Gastritis Anemia sideroblástica
Afectación sintomática hepática y síntomas neurológicos
Tetratiomolibdato Quelante y bloquea la absorción intestinal Cinc Bloquea la absorción intestinal
Anemia Hepatotóxico
Alteración neurológica
Gastritis
Mantenimiento y pacientes asintomáticos
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Sección 6. Hígado dosis que la D-Penicilamina y produce efectos secundarios similares a ésta. Tanto la D-penicilamina como la trientina son eficaces para tratar las manifestaciones hepáticas de la EW, normalizándose las cifras de transaminasas antes de un año en la mayoría de los pacientes. El tetratiomolibdato de amonio actúa interfiriendo la absorción intestinal de cobre. Se administra en dosis de 120 mg/día, repartidos en 3 tomas entre las comidas y otras 3 con las comidas principales. Es bien tolerado y tiene pocos efectos secundarios, entre los que destaca la depresión de la médula ósea, que puede producir anemia y/o leucopenia, y la elevación moderada de las transaminasas, que suelen resolverse al reducir la dosis de tetratiomolibdato. Al compararlo con la trientina, parece que el deterioro neurológico es menor por lo que se considera el fármaco más seguro en pacientes con manifestaciones neurológicas de la EW. El tratamiento de la EW debe mantenerse toda la vida12 y su interrupción puede precipitar la aparición de una insuficiencia hepática aguda grave, atribuida a la rotura de los complejos cobre-metalotioneína inducidos por el tratamiento, con depósito hepatocitario de grandes cantidades de cobre tóxico, que produce destrucción de hepatocitos y liberación de cobre a la sangre, lo cual induce hemólisis. En caso de embarazo, el uso de D-penicilamina o trientina son seguros debiendo bajar de 1 g a 0,5 g/día durante el último trimestre, medida que podría favorecer la cicatrización en caso de cesárea. A los pacientes que reciben tratamiento con quelantes del cobre se les debe efectuar un seguimiento, inicialmente mensual y posteriormente anual, para verificar que tienen una excreción urinaria elevada de cobre (superior a 2 mg/24 h al inicio, para descender a 0,5 mg/24 h después de tres meses de tratamiento). Ello constituye un buen indicador de cumplimiento terapéutico y permite descartar la presencia de proteinuria, insuficiencia renal o alteración de las series hemáticas en el hemograma.
Cinc Los preparados de sulfato o acetato de cinc constituyen en la actualidad el tratamiento de mantenimiento de elección en la EW. Administrados por vía oral, aumentan la síntesis de proteínas endógenas intracelulares, como la metalotioneína, que fijan el
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cobre en posición atóxica. De esta forma, el cobre ingerido con la dieta se acumula en los enterocitos y se elimina por descamación en el intestino. El cobre presente en los hepatocitos también se combina con la metalotioneína, y permanece en una forma no tóxica. Su máximo efecto terapéutico se consigue a partir de los 6 meses de tratamiento, por lo que se aconseja realizar primero una depleción de cobre con un quelante e iniciar concomitantemente el tratamiento con cinc. Los preparados de cinc no tienen frecuentes efectos secundarios, pero se debe vigilar el hemograma por el riesgo de aparición de anemia sideroblástica, especialmente cuando se administra junto con quelantes. El acetato de cinc (Wilzin®) tiene una mejor tolerancia gástrica que el sulfato de cinc. Se administra en una pauta de 150 mg/día en 3 dosis, media hora antes de las comidas (separado en el tiempo de los quelantes si se usan de forma concomitante) y durante toda la vida. Su efecto sobre los valores de transaminasas es más lento que el observado con los quelantes. La selección del fármaco depende de los síntomas de debut13,14. Así, en el paciente asintomático se procede a utilizar las sales de cinc de forma aislada; cuando el paciente presenta signos de descompensación hepática se recomienda iniciar el tratamiento con trientina o D-penicilamina, por su rápida capacidad en eliminar el cobre, conjuntamente con las sales cinc, retirando el quelante a los 4-6 meses de iniciado el tratamiento; en las formas neurológicas se asociaría al cinc el tetratiomolibdato, evitando en lo posible la administración de D-penicilamina. En los pacientes que presentan insuficiencia hepática aguda grave, el único tratamiento curativo es el trasplante hepático.
Déficit de a-1-antitripsina El déficit de a-1-antitripsina es la enfermedad metabólica hepática que cursa característicamente con enfermedad pulmonar. Afecta aproximadamente a uno de cada 2.000 nacidos vivos. Se estima que la forma más grave de la enfermedad (PIZZ) afecta a unas 8.000 personas en España y las formas más leves probablemente al menos a 300.000 personas15.
Patogenia La proteína a-1-antitripsina se sintetiza en el hígado y se libera a la sangre. Su función es la de inhibir la acción de una enzima de los leucocitos denominada elastasa. La elastasa, cuya actividad puede
57. Enfermedades metabólicas del hígado aumentar con el tabaco, puede destruir el tejido pulmonar. En los pacientes con déficit de a-1-antitripsina, la proteína anómala queda retenida en el hígado y tiene menor actividad frente a la elastasa. La falta de actividad antielastasa produce enfermedad pulmonar y el acúmulo en el hígado puede conducir a enfermedad hepática. El gen codificante se encuentra en el cromosoma 14 (gen SERPINA 1). Los tres tipos más frecuentes de déficit de a-1-antitripsina son M (normal), S (déficit parcial, es decir, los niveles de a-1-antitripsina que se alcanzan son un 50% y un 60% de los esperables con la forma M) y Z (déficit prácticamente absoluto, es decir los niveles de a-1-antitripsina en sangre son prácticamente nulos). Entre un 10-25% de los españoles son portadores de la forma S y aproximadamente un 1,5% lo son de la forma Z. La forma más grave de la enfermedad es la que combina doblemente la forma Z (ZZ); también se puede producir enfermedad hepática y pulmonar en pacientes con MZ y SZ.
Diagnóstico El estudio de la a-1-antitripsina no se basa habitualmente en el genotipo (estudio de las alteraciones genéticas) sino en el fenotipo (análisis de la concentración y de las características de la proteína que se detecta en la sangre). El estudio genético solo es útil cuando existen dudas o en los portadores de alteraciones genéticas raras.
Clínica Las manifestaciones más importantes del déficit de a-1-antitripsina son las pulmonares que incluyen enfisema (característicamente se produce en la cuarta o quinta década de la vida), bronquiectasias y asma en adultos. El riesgo de enfermedad pulmonar es del 80-100% en las personas con ZZ y del 20-50% en las personas con SZ. Las manifestaciones hepáticas del déficit de a-1-antitripsina incluyen la hepatitis crónica, cirrosis (hasta en un 40% de las personas con ZZ en edad avanzada) y hepatocarcinoma. En niños, se puede producir una hepatitis neonatal (un 50% de los recién nacidos con ZZ tienen alteraciones de las pruebas hepáticas, aunque solo un 16% sufre una hepatitis neonatal). En las personas con fenotipo MZ la hepatitis neonatal es menos frecuente. Otra manifestación hepática en los niños es la cirrosis juvenil, que es más frecuente en aquellos que tuvieron hepatitis neonatal. Menos frecuentemente puede asociarse a paniculitis y vasculitis.
Tratamiento El tratamiento de la enfermedad pulmonar por déficit de a-1-antitripsina se basa en el tratamiento convencional del enfisema y en evitar el tabaco, que puede aumentar la velocidad a la que se desarrolla el enfisema. La administración de a-1-antitripsina procedente de plasma de donantes (Prolastina®, Trysone®, dispensación con receta médica de uso hospitalario), puede enlentecer la velocidad de deterioro de la función pulmonar y disminuir la mortalidad en pacientes con afecación grave (FEV1 entre 35-65%). En algunos pacientes con enfisema avanzado puede estar indicado el trasplante pulmonar16. En cuanto a la enfermedad hepática, debe evitarse el consumo de alcohol porque aumenta la velocidad de desarrollo de la cirrosis. El trasplante hepático puede estar indicado en niños con hepatitis neonatal o cuando se desarrolla una cirrosis o hepatocarcinoma.
Bibliografía 1. Feder, JN, Gnirke A, Thomas W, Tsuchihashi Z, Ruddy DA, Basava A et al. A novel MHC class I like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat Genet 1996(13):4: 399-408. 2. Adams, PC. Reboussin DM, Barton JC, McLaren CE, Eckfeldt JH, McLaren GD et al. Hemochromatosis and iron-overload screening in a racially diverse population. N Eng J Med 2005(352): 17;1769-78. 3. Nemeth E et al. Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization. Science 2004(17);306(5704): 2090-3. 4. EASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis. J Hepatol 2010;53:13-22. 5. Pietrangelo A. Non-HFE hemochromatosis. Hepatology 2004;39(1):21-29. 6. Whitlock EP et al. Screening for hereditary hemochromatosis: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2006;145(3):209-23. 7. El-Serag HB, Inadomi JM, Kowdley KV. Screening for hereditary hemochromatosis in siblings and children of affected patients. A costeffectiveness analysis. Ann Intern Med 2000; 132(4):261-69. 8. Barton JC et al. Hemochromatosis probands as blood donors. Transfusion 1999;39(6):578-85.
835
Sección 6. Hígado 9. Hutchinson C et al. Proton pump inhibitors suppress absorption of dietary non-haem iron in hereditary haemochromatosis. Gut 2007; 56(9):1291-95. 10. Phatak P, Brissot P, Wurster M, Adams PC, Bonkovsky HL Gross J et al. A Phase 1/2, Dose-Escalation Trial of Deferasirox for the Treatment of Iron Overload in HFE-Related Hereditary Hemochromatosis. Hepatology 2010; 52(5):1671-9. 11. Bull PC et al. The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene. Nat Genet 1993;5(4): 327-37. 12. Brewer GJ et al. Recognition, diagnosis and management of Wilson´s disease. Proc Soc Exp Biol Med 223.1(2000):39-46.
836
13. Roberts EA, Schilsky ML. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology 2008;47(6):2089-111. 14. Wiggelinkhuizen M et al. Systematic review: clinical efficacy of chelator agents and zinc in the initial treatment of Wilson disease. Aliment Pharmacol Ther 2009;29(9):947-58. 15. Lara B et al. Development and results of the Spanish registry of patients with alpha-1-antitrypsin deficiency. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2007;2(3):393-98. 16. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with a-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2003;168(79):818-900.
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Infecciones sistémicas que pueden afectar al hígado: virus, bacterias, hongos y
parásitos (incluyendo abscesos hepáticos) Salvador Augustin, Jaime Guardia Servicio de Medicina Interna-Hepatología. Hospital Universitari Vall d’Hebron. Universitat Autónoma, Barcelona
Introducción
Objetivos de este capítulo
La afectación hepática en el contexto de infecciones sistémicas es un problema clínico frecuente, debido al tamaño del parénquima hepático, al papel activo del sistema retículo-endotelial en procesos infecciosos, así como al doble aporte sanguíneo, arterial y venoso, que recibe; y a la capacidad de recibir también gérmenes (o sus toxinas) por vía linfática. La lesión hepática puede ser producida por un daño directo, debido a la invasión del parénquima por el propio germen, o indirecto, por múltiples mecanismos (toxinas, reacción inmune, en el contexto de shock o fallo multiorgánico, etc.). El espectro clínico comprende desde hepatitis reactivas leves, con escasa o nula expresión clínica, hasta formas muy graves de hepatitis fulminante con alta mortalidad. Dicha variabilidad en cuanto a la expresión clínica puede ser debida a la magnitud de la infección sistémica; al grado de virulencia y hepatotropismo del patógeno, así como a la respuesta inmune del paciente, y a la presencia o ausencia de daño hepático previo a la infección.
❱❱
Revisar las infecciones sistémicas que con mayor frecuencia repercuten sobre el parénquima hepático, incluyendo agentes virales, bacterias, hongos y parásitos.
❱❱
Proporcionar información acerca de los procedimientos para establecer el diagnóstico de estas enfermedades.
❱❱
Conocer los recursos terapéuticos disponibles para su tratamiento.
1.
Kibbler C, Dooley J, Lok A, Burroughs A, Heathcote E. The liver in infections. En: Sherlock’s Diseases of the Liver and biliary system, 12.ª ed., Oxford, Blackwell Science Ltd, 2011; 632-9.
2.
Rahimian J, Wilson T, Oram V, Holzman RS. Pyogenic liver abscess: Recent trends in etiology and mortality. Clin Infect Dis 2004; 39: 1654-59.
En el presente capítulo se recogen, de manera resumida, las infecciones sistémicas por virus, bacterias, hongos o parásitos más relevantes desde el punto de vista de la afectación hepática que producen.
3.
Salles JM, Salles MJ, Moraes La, Silva MC. Invasive amebiasis: an update on diagnosis and management. Expert Rev Anti Infect Ther 2007;5:893-901.
REFERENCIAS CLAVE
H Í G A D O 837
Sección 6. Hígado
Infecciones víricas sistémicas que pueden afectar al hígado
TABLA 1. Principales viriasis sistémicas con afectación hepática
En la tabla 1 se presentan, de manera resumida, los virus que más frecuentemente pueden producir alteraciones hepáticas.
• Virus Epstein-Barr.
Herpesvirus
• Citomegalovirus.
• Otros herpesvirus.
La familia herpesvirus agrupa unas 150 especies de virus ADN, 8 de las cuales afectan a humanos. Los herpesvirus se caracterizan por presentar, tras una infección primaria más o menos sintomática, un periodo de latencia de por vida en ganglios nerviosos, glándulas secretoras o linfocitos, con reactivaciones posteriores de frecuencia y gravedad variable. Estos virus pueden producir enfermedad mediante lesión tisular directa, por mediación inmune o, incluso, a través de transformación neoplásica.
– Herpes simple (1 y 2).
– Varicela-Zóster.
– HHV-6.
– HHV-8.
❱❱ HERPESVIRUS:
❱❱ OTROS VIRUS:
• VIH.
• Sarampión.
• Rubéola.
• Coxackie.
• Echovirus.
Virus de Epstein-Barr
• Adenovirus.
El virus de Epstein-Barr (EBV) (HHV-4) es el agente causal de la mononucleosis infecciosa, que afecta de manera preferente a adolescentes y adultos jóvenes. Este agente infeccioso se ha asociado también con el desarrollo de diversas neoplasias (linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, otros tipos de linfoma, y carcinoma nasofaríngeo). La prevalencia mundial de seropositividad al virus, en grupos de edad avanzada, es mayor del 90%1. La infección se transmite por contacto físico estrecho o transfusión. Tras un periodo de incubación de 1-3 semanas (que puede llegar a ser mayor), se inicia una fase prodrómica con cefalea, odinofagia, astenia y fiebre errática. El cuadro típico florido se acompaña de adenopatías cervicales, tonsilitis, esplenomegalia, exantema, aparición de anticuerpos heterófilos (test de Paul-Bunnel) y leucocitosis con una gran proporción de linfocitos atípicos. Un número elevado de pacientes (70-90%) presenta elevaciones moderadas y transitorias de transaminasas. En algo menos de la mitad de los casos puede desarrollarse una hepatitis evidente, con elevación de transaminasas entre 10-20 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y, más raramente hepatomegalia (10-25%). La ictericia puede objetivarse en menos del 10% de los casos, y puede también deberse a hemólisis autoinmune concomitante. Se observa de manera casi constante una importante elevación de LDH y, algo menor, de fosfatasa alcalina, que junto a la elevación de transaminasas, constituyen la tríada bioquímica
• Parvovirus B19.
• Virus exóticos.
– Fiebre amarilla.
– Dengue.
– Otras fiebres hemorrágicas: ébola, Marburg, Lassa, Rift, Crimea-Congo, Hantavirus, Marburg.
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típica. Para el diagnóstico suele bastar la presencia de los síntomas descritos, las alteraciones hematológicas y bioquímicas y la positividad de anticuerpos heterófilos y de la serología específica. El tratamiento es sintomático. La administración de aciclovir o ganciclovir es ineficaz. El pronóstico es, en la inmensa mayoría de casos, excelente, con recuperación espontánea en 6-12 semanas. En ciertos casos, puede persistir durante meses una astenia de intensidad variable. Las formas hepáticas agudas graves son extremadamente raras en pacientes inmunocompetentes. Se han descrito casos de hepatitis graves en pacientes inmunocomprometidos con ciertas enfermedades linfoproliferativas (enfermedad de Duncan ligada al X, linfomas postrasplante hepático). La hepatitis mononucleósica puede actuar como desencadenante de una hepatitis autoinmune.
Citomegalovirus La enfermedad congénita por citomegalovirus (CMV) (HHV-5) suele ser grave, con afectación mul-
58. Infecciones sistémicas que pueden afectar al hígado tiorgánica y alta morbimortalidad. La infección perinatal suele ser asintomática, aunque se ha descrito que puede producir una hepatitis granulomatosa persistente e hipertensión portal. En el adolescente y el adulto joven inmunocompetentes, la primoinfección por CMV puede manifestarse en forma de mononucleosis infecciosa, generalmente en edades algo mayores que la asociada al EBV, y con fiebres más prolongadas. La afectación hepática es, en general, más leve, con elevaciones moderadas de transaminasas, LDH y fosfatasa alcalina, pero más marcadas de GGT. La ictericia es rara. El diagnóstico es clínico y serológico. En la biopsia, son características las inclusiones intranucleares en ojo de búho. En el paciente receptor de un trasplante de órgano sólido, la infección por CMV representa un problema especialmente relevante2-4 (capítulo 69). En los pacientes que reciben un trasplante hepático y, especialmente en aquellos seronegativos para CMV, la infección por este virus se ha asociado con hepatitis, cirrosis y fracaso del injerto, así como a recidivas más agresivas del virus C. Además, la inmunosupresión inducida por el propio virus, incrementa el riesgo de infecciones oportunistas y neoplasias en estos pacientes. Por este motivo, actualmente se preconiza una profilaxis activa de la enfermedad por CMV, a través de dos posibles estrategias. Por un lado, puede realizarse una profilaxis universal, en todos los receptores seronegativos para CMV que reciben un injerto de un paciente seropositivo, mediante una pauta secuencial de ganciclovir endovenoso y oral, durante 3 meses. Por otro lado, puede hacerse una profilaxis con ganciclovir más selectiva y menos prolongada, sólo en aquellos que presentan datos de infección sin enfermedad, que se conoce como terapia anticipada. Esta última exige, sin embargo, una monitorización estrecha de la infección, que hoy día se realiza mediante PCR. La elección de una u otra estrategia puede individualizarse según el riesgo del paciente y los recursos de cada centro, pero los datos disponibles sugieren que ambas son eficaces. El tratamiento de la enfermedad establecida ha de realizarse con ganciclovir endovenoso, o foscarnet en caso de resistencias, entre 2-4 semanas.
Otros Herpesvirus Los virus herpes simple (VHS) tipo 1 y 2 son herpesvirus humanos ubicuos que pueden afectar todos los tejidos. La enfermedad visceral en el adulto inmunocompetente es excepcional, pero tanto en el periodo neonatal, como en embarazadas y
adultos inmunodeprimidos, puede ser muy grave. En estos casos, el diagnóstico precoz es esencial, ya que la hepatitis herpética es una de las pocas causas de hepatitis aguda grave tratable (capítulo 52). La hepatitis neonatal por VHS es la causa más frecuente de insuficiencia hepática aguda en esta franja de edad, y suele formar parte de un cuadro multivisceral grave. El diagnóstico ha de basarse en la sospecha clínica y en una confirmación mediante serología, PCR y/o biopsia. El tratamiento de elección es el aciclovir, y su empleo empírico hasta la confirmación diagnóstica debe considerarse en casos de hepatitis aguda grave. El virus de la varicela-zóster (VVZ), causa afectación hepática casi exclusivamente en pacientes gravemente inmunocomprometidos. Generalmente, se trata de una hepatitis leve concomitante a un brote cutáneo, aunque se han descrito casos de hepatitis fulminante. El tratamiento de los casos graves ha de hacerse con aciclovir. En niños, se ha descrito que el curso de la varicela puede preceder o solaparse, en un pequeño porcentaje de casos, a la aparición de un síndrome de Reye, entidad grave debida a una infiltración grasa aguda del hígado, con insuficiencia hepática fulminante. La primoinfección por herpesvirus humano 6 (HHV-6) se puede manifestar en forma de hepatitis aguda, en algunos casos grave. El HHV-8 es el agente causal del sarcoma de Kaposi, y se ha relacionado también con la enfermedad de Castleman. En pacientes receptores de trasplante de donantes infectados se han descrito casos de hepatitis graves.
Otros virus La afectación hepática en los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es frecuente5. Se ha demostrado la presencia de RNA del virus en hepatocitos, células de Kupffer y células del endotelio hepático, tanto en la primoinfección como en fases avanzadas de la enfermedad. La forma de enfermedad hepática por VIH más característica ha sido tradicionalmente la colangiopatía esclerosante crónica, aunque desde la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), es infrecuente. La afectación directa por el virus puede dar lugar también a una hepatitis concomitante, con necrosis focal, inflamación portal, granulomas e incluso peliosis. En el sarampión pueden objetivarse elevaciones moderadas de transaminasas (sobre todo en adultos jóvenes), aunque la hepatitis clínicamente signi-
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Sección 6. Hígado ficativa es rara. El virus de la rubéola se asocia con infecciones connatales graves, que pueden cursar con hepatoesplenomegalia importante, ictericia y marcada elevación de enzimas colestásicos. En niños y adultos jóvenes, la afectación hepática es rara. Los enterovirus no-poliovirus son responsables de síndromes febriles exantemáticos en niños y adultos jóvenes. Uno de estos virus, el virus coxackie, especialmente el tipo B, se ha asociado con hepatitis fulminantes en neonatos y niños. En adultos, se han descrito ocasionalmente casos de de hepatitis colestásica. Los tipos B4 y B5, por su parte, se han asociado también con el síndrome de Fitz-HughCurtis (ver Neisseria gonorrhea, más abajo). Los echovirus son agentes infecciosos poco frecuentes aunque, en el año 2000, el echovirus 33 se asoció en Nueva Zelanda a un brote epidémico de meningitis aséptica en 75 niños y adultos jóvenes con alta mortalidad, entre los cuales se describieron 2 muertes por hepatitis fulminante. El adenovirus es una causa importante de hepatitis grave con alta mortalidad en niños con inmunodeficiencias congénitas. También se han descrito casos graves en el curso de inducciones quimioterápicas en leucemia aguda. En inmunocompetentes, la afectación hepática es rara. Respecto al parvovirus B19, el típico cuadro de anemia aplásica con el que se relaciona puede acompañarse de necrosis hepatocelular masiva y hepatitis fulminante. Numerosas especies de virus denominados exóticos, con prevalencias variables en países tropicales y subtropicales, que se manifiestan generalmente en forma de síndromes febriles sistémicos, pueden expresar también afectación hepática (ver tabla 1). En sus formas más graves, pueden dar lugar a un síndrome de coagulación intravascular diseminada con diatesis hemorrágicas (de ahí el nombre de “fiebres hemorrágicas”), y fallo multivisceral. En este contexto, puede darse una hepatitis secundaria y, en ocasiones, insuficiencia hepática aguda grave. En el caso específico del virus de la fiebre amarilla, es característica la presencia de una marcada esteatosis hepática, en ocasiones con hallazgos patológicos característicos, como los cuerpos de Councilman (inclusiones citoplasmáticas) o los de Torres (intranucleares).
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Manifestaciones hepáticas en infecciones por bacterias El daño hepático en estos casos puede producirse por invasión parenquimatosa o biliar directa, o como manifestación de bacteriemia o toxemia. La gravedad y las formas de presentación son muy variables, aunque característicamente es infrecuente el prurito. Las bacterias que más frecuentemente se asocian con enfermedad hepática se agrupan resumidamente en la tabla 2.
Cocos piógenos El neumococo se ha asociado con diversos grados de afectación hepática, bien por invasión directa o toxemia. Aunque la elevación concomitante de transaminasas no es muy frecuente (20%), es clásica la descripción de ictericia en la neumonía lobar (“neumonía biliar”). En tales casos, la hiperbilirrubinemia suele tener un origen mixto (conjugada y no conjugada). El pronóstico del daño hepático es bueno, con recuperación espontánea. El absceso por neumococo es excepcional. El Streptococcus milleri, sin embargo, es una causa frecuente de absceso hepático monomicrobiano. La afectación hepática en infecciones sistémicas por estafilococo suele estar en relación con el shock tóxico, aunque la invasión directa del parénquima con formación de microabscesos es posible. La presencia de ictericia en estos casos es un dato de mal pronóstico6.
Neisseria gonorrheae La sepsis gonocócica puede asociar grados variables de hepatitis concomitante, aunque la forma más característica de afectación hepática por gonococo es la perihepatitis aguda, o síndrome de Fitz-Hugh-Curtis. Se trata de una inflamación fibrinosa del espacio subfrénico, que no da lugar a formación de abscesos pero sí de bandas fibrinoides adherentes, que en la exploración laparoscópica presentan la imagen típica en “cuerdas de violín”. La afectación perihepática suele darse en mujeres, por diseminación peritoneal directa (más raramente hematógena o linfática), como secuela de una salpingitis gonocócica. Clínicamente suele presentarse tórpidamente, como un dolor en hipocondrio derecho, epigástrico o incluso en hombro, con grados variables de peritonismo y, en ocasiones, roce a la auscultación. Puede haber datos de laboratorio inespecíficos de inflamación, aunque la bioquímica hepática suele ser normal. La ecografía o TC abdominal pueden mostrar engrosamiento del
58. Infecciones sistémicas que pueden afectar al hígado TABLA 2. Principales infecciones bacterianas que pueden afectar al hígado ❱❱
Cocos piógenos.
• Neumococo.
• S. milleri y otros estreptococos.
• Estafilococos.
Micobacterias
❱❱ Neisseria gonorrheae. ❱❱ Enterobacteriáceas.
• E. coli.
• Salmonella sp.
• Otras: Shigella, Campylobacter.
❱❱
Micobacterias.
• M. tuberculosis.
• Otras: M. scrofulaceum, M. leprae, M. avium intracellulare.
❱❱
Espiroquetas.
• Leptospirosis.
• Sífilis.
• Enfermedad de Lyme.
❱❱
Rickettsias. • Fiebre Q.
• Ehrlichiosis.
• Fiebre botonosa mediterránea.
❱❱
da. La infección por S. paratyphi puede ocasionar también una colangitis supurativa. Las enteritis por Shigella y Campylobacter pueden asociar también hepatitis concomitante, aunque la ictericia es rara.
Otras: chlamydia, listeriosis, tularemia, enferme- dad de Whipple, brucelosis, meliodosis, bartone- losis.
peritoneo a ese nivel. La laparoscopia es útil, tanto para confirmar el diagnóstico, como para aliviar el dolor mediante la liberación de las adherencias (adhesiolisis). El tratamiento ha de completarse con doxiciclina y ceftriaxona. La perihepatitis aguda se ha descrito también asociada al virus coxackie y a Chlamydia trachomatis7.
Enterobacteriáceas Las bacterias Gram-negativas entéricas representan en su conjunto la principal causa de absceso hepático, cuyas particularidades se comentan aparte. En la sepsis por E. coli u otras enterobacterias, la presencia de grados variables de afectación hepática no es infrecuente, y está ligada esencialmente a la presencia de endotoxemia y shock. La infección por Salmonella tiphy cursa como una enteritis febril que, con relativa frecuencia, se acompaña de hepatomegalia y hepatitis reactiva leve o modera-
La forma de afectación hepática más frecuente es la presencia en el parénquima de múltiples granulomas pequeños. Aunque la hepatitis granulomatosa tuberculosa es frecuente, su expresión clínica es generalmente leve, y rara vez se da independientemente de manifestaciones de enfermedad en otras localizaciones, que suelen dominar el cuadro. La presentación de la tuberculosis en su forma diseminada o miliar, sin embargo, sí puede simular una hepatitis vírica aguda, y representa un reto diagnóstico relevante (figura 1). Clínicamente, suele presentarse en forma de afectación del estado general, con fiebre prolongada y hepatoesplenomegalia, y puede evolucionar rápidamente a fallo multiorgánico con hepatitis fulminante8. El diagnóstico ha de basarse en un alto índice de sospecha clínica y en la anatomía patológica, ya que la confirmación microbiológica puede demorarse más de lo que suele permitir el estado del paciente. En caso de alteración hepática, la biopsia percutánea tiene una alta sensibilidad8-9. El inicio del tratamiento antituberculoso no debe retrasarse, y ha de plantearse incluso en espera del diagnóstico, si la sospecha es alta y la gravedad lo justifica. La mortalidad del cuadro es alta. En los casos de curación, se ha descrito de manera ocasional la presencia de focos de transformación cicatricial con vascularización, fibroblastos y tejido fibroso, sin granulomas. De forma notable, estos casos suelen cursar sin una alteración relevante de la función hepática. Es la llamada tuberculosis pseudocirrótica, que tiene buen pronóstico. En formas más tórpidas de la enfermedad, la coalescencia de granulomas puede dar lugar a tuberculomas, de aspecto nodular y de tamaño variable (1-4 cm), que a su vez pueden ser la causa de colangitis tuberculosas con esclerosis biliar secundaria. También pueden degenerar hacia la formación de un absceso por caseificación.9 Otras micobacterias se han descrito también asociadas a afectación hepática. En la lepra, la afectación hepática aparece en el 50-90% de los casos, aunque su expresión clínica no suele ser relevante. El M. scrofulaceum forma parte también de la larga lista de agentes causantes de hepatitis granu-
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Sección 6. Hígado
Figura 1. Rx de tórax que muestra la imagen de un infiltrado tuberculoso bilateral en un paciente con fiebre y hepatomegalia. La biopsia hepática muestra un granuloma intrahepático constituido por algunos linfocitos, células epitelioides y una célula de Langhans. Cortesía del Dr. Vera.
lomatosa. El complejo M. avium intracellulare ha constituido tradicionalmente la principal causa de afectación hepática oportunista en los pacientes con sida, aunque desde la introducción de los nuevos antirretrovirales su incidencia es mucho menor.
Espiroquetas La leptospirosis es una zoonosis causada por espiroquetas del género Leptospira. El reservorio animal más importante son los roedores, que eliminan el germen por la orina. El contagio humano puede ocurrir por o a través de contacto de piel y mucosas con agua o material contaminado, o mediante la ingestión de alimentos. Suele incidir en contextos epidemiológicos ocupacionales o recreacionales característicos, asociados al contacto prolongado con aguas potencialmente contaminadas (en alcantarillados, cultivos de arroz o caña de azúcar, lagos o embalses, etc.). Tras un periodo de incubación de 7-14 días, suele presentar un curso bifásico. En la primera fase de la enfermedad, aparece de forma brusca un cuadro gripal en el que domina la fiebre alta, cefalea y mialgias intensas, y sufusión conjuntival bilateral. La mayoría de los pacientes quedan asintomáticos en una semana y, tras un periodo paucisintomático de 1-3 días, puede iniciarse la segunda fase de la enfermedad, en la que las manifestaciones son más variadas. Con mayor frecuencia se presenta en forma de meningitis aséptica, en ocasiones con iridociclitis. Más del 90% de los casos exhiben esta forma anictérica y relativamente benigna de leptospirosis, pero un pequeño porcentaje puede presentar formas graves, la más importante de las cuales es el síndrome de Weil. En estos casos, tras un inicio similar al de las
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formas anictéricas, la enfermedad progresa rápidamente a ictericia intensa, alteraciones renales graves y diátesis hemorrágica. Suele haber hepatomegalia y, al contrario que en las hepatitis víricas, es frecuente que se descubran elevaciones importantes de bilirrubina y de fosfatasa alcalina (así como de CPK), pero sólo moderadas de transaminasas (hasta 200 UI/l). La biopsia hepática suele mostrar signos de hepatitis colestásica y, en las fases precoces, pueden identificarse leptospiras en sangre y líquido cefalorraquídeo, aunque el diagnóstico suele ser serológico. La mortalidad del síndrome de Weil es alta (5-15%), y suele deberse a las alteraciones renales o a un fracaso multiorgánico. El tratamiento de las formas graves ha de hacerse con penicilina endovenosa, aunque las formas leves pueden tratarse con doxiciclina oral. Un 10% de los pacientes con sífilis secundaria puede presentar hepatomegalia y hepatitis colestásica, en raras ocasiones con evolución a formas fibróticas e incluso cirrosis. En las formas terciarias, los gomas sifilíticos pueden afectar el parénquima hepático, provocando problemas asociados con la ocupación de espacio (dolor, compresión del árbol biliar o las venas suprahepáticas, etc.). En la enfermedad de Lyme, la presencia de una hepatitis reactiva leve es relativamente frecuente.
Rickettsias En nuestro medio, la más relevante es la Coxiella burnetti, agente causal de la fiebre Q. Ésta se presenta generalmente en forma de síndrome gripal con neumonitis, hepatitis o ambas. No es infrecuente la presentación en forma de fiebre prolon-
58. Infecciones sistémicas que pueden afectar al hígado
Figura 2. Un caso de fiebre Q que se manifestó clínicamente como una colecistitis aguda alitiásica. (a) Ecografía abdominal en la que se observa una vesícula biliar con engrosamiento y ”estratificación” de la pared; (b) granulomas de células epiteloides centrados por una vacuola grasa delimitada por un anillo de fibrina, la cual incluye histiocitos y células inflamatorias (hematoxilina eosina, x400); (c) con la técnica de Masson, se demuestra que el anillo perivacuolar es de fibrina y no de colágeno (Masson, x450). Cortesía del Dr. Vera.
gada con alteración de transaminasas. Al examen físico puede existir hepatomegalia. La elevación de transaminasas es frecuente, pero la ictericia es rara. La biopsia hepática puede mostrar hepatitis y granulomas rodeados de un anillo fibrinoide y, en ocasiones, centrados sobre una vacuola grasa (lipogranuloma), dándoles el característico aspecto de dónut. La figura 2 ilustra el caso de un paciente diagnosticado de una fiebre Q cuya presentación clínica inicial fue la de una colecistitis aguda alitiásica. El diagnóstico suele hacerse mediante serología o PCR. El tratamiento de elección es la doxiciclina. Otras rickettsiosis en las que el hígado se afecta con relativa frecuencia son la ehrlichiosis (en la que puede darse una hepatitis granulomatosa) y la fiebre botonosa mediterránea10.
Otras bacterias La infección por Chlamydia psittaci se ha asociado con una presentación clínica parecida a la de la fiebre Q, aunque los lipogranulomas son menos frecuentes. La C. trachomatis también se ha descrito como causa del síndrome de Fitz-Hugh-Curtis. La listeria, la tularemia y la enfermedad de Whipple se han descrito como causas de hepatitis granulomatosa. En la brucelosis, es frecuente la hepatoes-
plenomegalia, aunque rara vez se observa una hepatitis clínicamente significativa. El bruceloma es también raro. La meliodosis, infección provocada por la Burkholderia pseudomalleii, es una causa frecuente de sepsis grave durante la época de lluvias en zonas endémicas (sudeste asiático y Centroamérica). Puede provocar hepatitis reactiva, pero la forma de afectación hepática es el absceso. La Bartonella henselae es el agente causal de la enfermedad por arañazo de gato, que en pacientes inmunocompetentes suele manifestarse en forma de linfadenopatía granulomatosa regional. La afectación hepática en estos casos es infecuente. En pacientes inmunodeprimidos, la Bartonella puede causar hepatitis granulomatosas graves y peliosis hepática, con importante hepatomegalia y nódulos hepáticos múltiples en las exploraciones de imagen.
Manifestaciones hepáticas en infecciones por parásitos Aunque las parasitosis se distribuyen predominantemente en países tropicales y subtropicales, su importancia en nuestro medio es creciente, como consecuencia de los cambios demográficos. Las
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Sección 6. Hígado TABLA 3. Principales infecciones parasitarias con afectación hepática ❱❱ Protozoos.
• Entamoeba hystolitica.
• Leishmania donovani.
• Plasmodium falciparum.
• Toxoplasma gondii.
• Giardia lamblia.
• Trypanosoma cruzii
• Cryptosporidium sp.
Figura 3. TAC abdominal que muestra la figura de un gran absceso amebiano.
❱❱ Helmintos.
• Schistosoma (mansoni, japonicum).
• Fasciola hepatica.
• Clonorchis Sinensis.
• Echinococcus (granulosus, alveolaris).
• Otros: Ascaris lumbricoides, Strongyloides stercolaris, Toxocara canis.
parasitosis que con más frecuencia tienen manifestaciones hepáticas, se resumen en la tabla 3.
Protozoos La amebiasis (Entamoeba hystolitica) es la tercera parasitosis más frecuente en el mundo. Tiene una distribución geográfica global, aunque es más frecuente en países subtropicales y tropicales. La transmisión suele ocurrir por vía fecal/oral, mediante ingestión de la forma quística del parásito. En el intestino, la forma minuta puede provocar un síndrome diarreico leve o moderado, y parasitar de manera más o menos permanente el tracto digestivo del portador sano. En determinadas circunstancias, puede pasar a su forma magna, que es capaz de invadir la pared intestinal y diseminar a otros órganos11. En la forma disentérica, es frecuente encontrar una hepatitis reactiva inespecífica, generalmente poco aparente. Sin embargo, la ameba es capaz de afectar de manera directa al hígado y provocar una marcada necrosis citolítica focal, que da lugar al denominado absceso amebiano (figura 3). Éste se presenta característicamente de manera brusca, en forma de hepatomegalia dolorosa febril. Es importante tener en cuenta que la diarrea, ya sea concomitante o en los días previos, sólo es referida en menos de un tercio de los casos. El análisis de sangre suele mostrar leucocitosis y elevación de fosfatasa alcalina (la ictericia es rara). La ecografía
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abdominal permite identificar el absceso (puede ser múltiple en 30-50% de pacientes) y guiar la punción y aspiración del mismo. Ésta da salida a un material viscoso verdoso-marronáceo, que en menos del 10% de los casos permite identificar el germen. El diagnóstico es, por tanto, casi siempre serológico (sensibilidad mayor del 95%). El tratamiento de elección es el metronidazol endovenoso, aunque en abscesos grandes y/o complicados (ruptura, invasión vascular), puede ser necesaria la cirugía. El pronóstico, en general, es muy bueno, aunque las lesiones pueden tardar meses en desaparecer12. La leishmaniasis es una zoonosis de distribución mundial que se transmite al hombre (fundamentalmente desde perros y roedores) a través de la picadura del mosquito phlebotomus. La afectación hepática más relevante se observa en las formas viscerales asociadas a L. donovani. La leishmaniasis visceral, o kala-azar suele presentarse de manera insidiosa, en forma de fiebre remitente prolongada, que en su fase florida se acompaña de una marcada esplenomegalia. Esta última provoca, por hiperesplenismo, una pancitopenia que puede llegar a ser profunda (simulando incluso una leucosis), y que condiciona en gran medida el riesgo de complicaciones (infecciones, hemorragias) y el pronóstico. En el examen de la biopsia hepática pueden identificarse numerosos gérmenes (en las células de Kupffer) y abundantes granulomas. El diagnóstico suele realizarse mediante serología o PCR. Sin tratamiento, la infección es letal. El tratamiento de elección es la amfotericina B, aunque su disponibilidad es muy limitada en gran parte del mundo. El fármaco oral miltefosin puede ser una buena alternativa en la mayoría de estos casos13. La malaria es la parasitosis más relevante en el mundo, debido a su prevalencia y morbimortali-
58. Infecciones sistémicas que pueden afectar al hígado dad. La afectación hepática en la malaria se objetiva fundamentalmente en relación a P. falciparum, y su espectro clínico puede ir de la hepatitis leve a la insuficiencia hepática aguda grave14. Esto último es importante ya que, aunque es infrecuente, constituye una causa de las pocas causas tratables de hepatitis fulminante, y ha de tenerse en cuenta en el contexto epidemiológico adecuado. La ictericia es muy frecuente y suele ser multifactorial. Sin embargo, si es a expensas de la fracción conjugada y se acompaña de una elevación moderada o importante de ALT, ha de hacer sospechar el diagnóstico de hepatitis malárica. En la biopsia hepática es excepcional encontrar el parásito, por lo que el diagnóstico de confirmación ha de basarse, idealmente, en la observación directa del plasmodio en sangre (gota gruesa), o mediante pruebas serológicas. El tratamiento de los casos graves ha de ser con quinina endovenosa y doxiciclina. La toxoplasmosis, en su forma congénita, conduce a una afectación grave del sistema nervioso central, aunque puede aparecer también hepatoesplenomegalia e insuficiencia hepática en casos de parasitación masiva. En adultos puede ser causa de hepatitis granulomatosa que, en casos raros, puede llegar a evolucionar a cirrosis. La giardiasis se manifiesta normalmente como una enteritis duodenal. En ocasiones, puede migrar al hígado y, de manera especial, a la vía biliar, donde puede provocar colecistitis y/o colangiopatía crónica. El Trypanosoma cruzii es el agente causal de la enfermedad de Chagas, que puede cursar con gran hepatomegalia.
Helmintos La afectación hepática en las helmintiasis es especialmente frecuente. La diseminación del parásito hasta el hígado puede ocurrir a través de la vena porta (como en la esquistosomiasis), por vía arterial (equinococosis), ascendente por vía biliar (Clonorchis, Ascaris) o incluso transperitoneal (Fasciola). La presencia del parásito en el hígado o la vía biliar suele generar una característica respuesta local hepática (granulomas, activación fibroblástica con fibrosis, infiltrados eosinofílicos) y sistémica (eosinofilia, aumento de IgE), común a la mayoría de infestaciones (figura 4). Esquistosomiasis. Se estima que las distintas formas clínicas de esquistosomiasis (o bilharziosis) afectan a más de 200 millones de personas. La afectación hepática es especialmente relevante en
asociación a S. mansoni y S. japonicum, y supone una de las principales causas de hipertensión portal en el mundo15. El contagio ocurre a través del contacto de la piel o de las mucosas con agua o alimentos contaminados con la forma larvaria del parásito. La forma adulta, ya desde el hígado, migra hepatofugalmente por el sistema venoso portal y mesentérico, donde se instala. Desde allí produce una gran cantidad de huevos, que embolizan las vénulas perisinusoidales, o que son excretados en las heces. La enfermedad aguda por esquistosoma se presenta en forma de síndrome febril inespecífico, generalmente autolimitado, en el que puede observarse una hepatitis reactiva leve. En la afectación crónica hepática, se produce una respuesta granulomatosa centrada en el huevo parasitario (figura 5), que posteriormente conduce a una marcada fibrosis portal y perilobular, alteración morfológica que, tras un periodo de latencia variable (5-15 años), genera un síndrome de hipertensión portal presinusoidal intrahepático. Por todo ello, la principal complicación clínica es la hemorragia por varices esofágicas o fúndicas, en general con mejor tolerancia que en el paciente cirrótico. El hiperesplenismo es casi constante. En fases avanzadas, pueden aparecer ascitis y edemas. La ictericia y la encefalopatía hepática, sin embargo, son infrecuentes. Hay que considerar, en cualquier caso, que la coinfección con el virus B o el C es frecuente, lo que empeora significativamente el pronóstico. La ecografía abdominal muestra característicamente un marcado engrosamiento de las paredes de las ramas portales, en ocasiones con la imagen típica en tubería. El diagnóstico de confirmación se realiza mediante observación directa del patógeno en heces o en la biopsia hepática, mediante detección serológica o por PCR. El pronóstico a largo plazo es mucho mejor que en la cirrosis hepática (salvo cuando existe coinfección, como se ha comentado). El tratamiento se basa en la administración de praziquantel. Fasciola hepática. Este parásito es un tremátodo con forma de hoja que infesta fundamentalmente el ganado. El hombre actúa como huésped intermediario, al adquirir la cercaria de Fasciola mediante la ingestión de berros y otras plantas acuáticas contaminadas. De la pared intestinal, la larva migra a través de la cavidad peritoneal y de la cápsula de Glisson hasta el hígado. Este parásito afecta al hígado mediante dos mecanismos patogénicos distintos, que condicionan dos síndromes diferenciados. En la fase aguda, la migración de la
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Sección 6. Hígado basa en la detección del parásito en heces, y el tratamiento de elección es el praziquantel.
Figura 4. Imagen de un Ascaris lumbricoides alojado en la vía biliar principal, obtenida por ultrasonografía.
larva a través del parénquima en dirección al árbol biliar produce necrosis hemorrágica y hepatitis. Esta fase se expresa clínicamente en forma de síndrome febril, dolor en hipocondrio derecho, urticaria y hepatoesplenomegalia. El análisis de sangre suele mostrar eosinofilia y elevación moderada de transaminasas. En la fase crónica se producen cambios inflamatorios crónicos en el parénquima y vía biliar, en respuesta a la presencia de la forma adulta del parásito, que infesta el árbol biliar intra- y extrahepático. La ecografía puede mostrar estas formas adultas en la vía biliar; apareciéndo en ocasiones abscesos nodulares peribiliares múltiples. El diagnóstico suele ser serológico, ya que la detección del parásito en heces, aunque específica, es poco sensible. El tratamiento de elección es el bithionol (30-50 mg por kg de peso y día, dividido en tres dosis, por vía oral, a días alternos, hasta completar 10-15 dosis sin superar los 45 g) o el tricablendazol (dosis única de 10 mg/kg durante 1-2 días) cuando el primero no está disponible15. Clonorchis sinensis. Este tremátodo es endémico en China, Japón y sudeste asiático. El contagio en el hombre se produce mediante la ingestión de pescado crudo. La infección suele manifestarse en forma de dolor epigástrico e hipocondrio derecho, con fiebre, hepatomegalia, eosinofilia y elevación de fosfatasa alcalina. La forma adulta prolifera en el árbol biliar, pudiendo originar complicaciones tales como abscesos y litiasis. En algunos casos puede llegar a evolucionar a cirrosis biliar, y los pacientes infestados tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar un colangiocarcinoma. El diagnóstico se
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Equinococosis. Los equinococos son cestodos que producen afectación hepática predominantemente. El 90% de las equinococosis son por E. granulosus. El huésped principal de este parásito es el perro, y el ganado suele ser el huésped intermediario; de ahí que sea más frecuente en zonas rurales ganaderas. El hombre actúa como huésped accidental, al ingerir los huevos del parásito. El equinococo llega al hígado por vía ascendente biliar. En el parénquima hepático, el parásito da lugar al típico quiste hidatídico de 3 capas. El lóbulo derecho se afecta en un 75% de los casos y en un tercio de las veces sólo se objetiva un quiste único. La evolución suele ser lenta, y manifestarse entre los 5 y los 30 años de la infestación. Hoy en día, suele ser un hallazgo incidental17. Las manifestaciones clínicas se asocian a rotura del quiste (parcial o completa), y se expresan en forma de fiebre, dolor, y/o urticaria. A veces, la rotura puede hacerse hacia la vía biliar, originando un cuadro de ictericia obstructiva. En otras ocasiones, el paciente únicamente refiere un síndrome constitucional. El diagnóstico se realiza por técnicas de imagen (ecografía o TC) (figura 6) y por serología. El tratamiento puede ser quirúrgico o mediante procedimientos percutáneos (terapia denominada PAIR). La superioridad teórica de uno u otro es actualmente controvertida, y la elección dependerá fundamentalmente de la experiencia y recursos de cada centro. La infección por E. multilocularis es rara pero muy grave18. Afecta principalmente a áreas rurales del hemisferio norte. El huésped principal es el zorro, que elimina el parásito a través de las heces. El hombre se contagia por consumo de agua o alimentos contaminados o por contacto con las pieles del animal. A diferencia de lo que ocurría con el E. granulosus, el E. multilocularis tiene un crecimiento intrahepático infiltrativo e invasivo que simula el comportamiento de un carcinoma, pudiendo incluso metastatizar por vía hematógena a otros órganos (pulmón, hueso, sistema nervioso central). En este sentido, suele contrastar el comportamiento local agresivo de la enfermedad, con el estado general relativamente conservado que presenta el paciente que la padece. Se presenta la mayoría de las ocasiones como ictericia, prurito y hepatomegalia de borde duro, aunque con frecuencia el diagnóstico es incidental. La presencia de una marcada eosinofilia en el análisis de sangre puede ayudar a orientar el
58. Infecciones sistémicas que pueden afectar al hígado
Infecciones fúngicas con afectación hepática
Figura 5. Biopsia hepática que muestra granuloma hepático alrededor de un huevo de esquistosoma.
diagnóstico. Las pruebas de imagen suelen identificar una o varias imágenes nodulares mal definidas, con crecimiento infiltrativo, difíciles de distinguir de metástasis. El diagnóstico de confirmación se hace mediante serología específica o PCR. Dado que la enfermedad suele diagnosticarse en fases avanzadas, el pronóstico sin tratamiento es muy malo, con supervivencias a los 10 años menores del 10%. Con un tratamiento multidisciplinar adecuado, sin embargo, el pronóstico mejora significativamente. El tratamiento crónico con albendazol o mebendazol retrasa en la mayoría de los pacientes la progresión de la enfermedad. El único tratamiento curativo es la cirugía, aunque son pocos los pacientes con lesión resecable en el momento del diagnóstico. En los casos irresecables, o en los pacientes de alto riesgo, los procedimientos percutáneos (como la ablación) son alternativas válidas, aunque paliativas. En caso de problemas biliares compresivos graves y recurrentes, o cuando se ha establecido una cirrosis biliar, el rescate mediante trasplante hepático ha dado buenos resultados en pacientes seleccionados, con supervivencias a los 5 años del 58-65%. Otros helmintos. En la ascaridiasis, la migración del parásito al árbol biliar puede dar complicaciones obstructivas. En raras ocasiones también puede invadir estructuras vasculares hepáticas, o el propio parénquima. En la infección por Strongyloides stercolaris pueden darse fenómenos colestásicos, con hepatomegalia e ictericia obstructiva. La afectación por Toxocara canis puede dar lugar al síndrome de la larva migrans visceral, con hepatomegalia, síntomas broncopulmonares, eosinofilia y presencia de la larva de Toxocara en la biopsia hepática.
El hígado es diana frecuente en las infecciones fúngicas sistémicas. Sin embargo, la expresión clínica de dicha afectación suele quedar en segundo plano respecto a las manifestaciones de la enfermedad en otros órganos (pulmón, sistema nervioso central). Las infecciones fúngicas sistémicas son muy infrecuentes en pacientes inmunocompetentes. Para la diseminación sistémica del hongo, y la producción de daño en los distintos órganos por parte del mismo, es necesaria la presencia de uno o varios factores predisponentes que condicionen una disminución de los mecanismos de defensa endógenos (tabla 4). Por otro lado, cabe destacar que los hongos también pueden producir enfermedad hepática de manera indirecta, mediante la producción de toxinas hepatotóxicas. El caso paradigmático es el de la aflatoxina, producida por distintas especies de Aspergillus. Esta toxina penetra en el organismo a través de la ingestión de alimentos contaminados, y tiene una alta capacidad de producir en el hombre daño hepático (hepatitis, cirrosis y hepatocarcinoma). En este apartado se revisarán someramente las infecciones fúngicas con expresión hepática más relevantes.
Candidiasis La Candida sp. es el hongo que más frecuentemente produce afectación hepática. La especie más frecuentemente identificada es C. albicans, aunque en los últimos años ha aumentado la importancia relativa en nuestro medio de otras especies presentes con frecuencia en unidades de cuidados intensivos, como C. glabrata o C. parapsilosis. La Candida suele estar presente como microorganismo saprófito en la mucosa oral, digestiva alta o genital de individuos sanos. Por ello, la mayoría de infecciones por Candida se dan en estas localizaciones. En determinadas circunstancias, el hongo puede penetrar en el árbol bronquial o en la mucosa digestiva y diseminarse desde allí. La identificación de factores predisponentes para este tipo de infección (tabla 4) es esencial para establecer la sospecha diagnóstica19. La diseminación aguda suele presentarse en forma de sepsis grave, indistinguible de las de origen bacteriano. En tales casos, la afectación hepática suele quedar en un segundo plano. En otras oca-
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Sección 6. Hígado siones, la enfermedad por Candida se presenta de manera más tórpida, con afectación hepatoesplénica predominante en relación al desarrollo de lesiones parenquimatosas de carácter granulomatoso con escasos hongos, que tienden a necrosarse, confluir y originar abscesos. Esta forma hepatoesplénica suele manifestarse clínicamente en forma de síndrome febril prolongado inespecífico. En ocasiones hay hepatoesplenomegalia, no siendo infrecuente la aparición de hepatitis bioquímica o episodios de colangitis. Sin embargo, lo más frecuente es que no haya datos clínicos que orienten a una localización hepática del hongo, lo que hace difícil su diagnóstico etiológico. La identificación de factores predisponentes, y la mala respuesta a los antibióticos empíricos, debe despertar la sospecha el origen fúngico. La elevación de fosfatasa alcalina es constante, y puede persistir durante meses. Las pruebas de imagen (ecografía, TC, resonancia) son claves en el diagnóstico, y permiten objetivar múltiples abscesos hepáticos y/o esplénicos de 0,5-2 cm. La afectación concomitante de hígado y bazo (que aparece en más de dos tercios de los casos), así como la apariencia en “rueda dentro de rueda” de los abscesos, deben orientar hacia esta etiología. El diagnóstico puede confirmarse mediante estudio biópsico y/o microbiológico (cultivo, PCR). El tratamiento de elección suele consistir en una terapia secuencial basada en la administración de anfotericina B endovenosa seguida de fluconazol oral. Como alternativas, pueden utilizarse nuevos antifúngicos (voriconazol, caspofungina), aunque hay menor experiencia con su uso20.
Otros hongos La afectación hepática en la histoplasmosis por H. capsulatum es frecuente en las zonas endémicas (todo el continente americano, India). El hongo es eliminado en los excrementos de los murciélagos y otras aves, y el hombre se contagia por vía respiratoria. Desde el pulmón, la diseminación ocurre preferentemente por vía linfática. Aunque la infección suele ser asintomática o autolimitada, en caso de exposición masiva puede presentarse en forma de síndrome febril pulmonar agudo. Es más frecuente, sin embargo, la forma subaguda o crónica progresiva, bien a partir de una infección aguda o una reactivación de una infección latente. Suele ser necesario un cierto grado de compromiso de la respuesta inmune (tratamientos inmunosupresores, sida, edades extremas). En general, se presenta en forma de síndrome febril prolongado, linfadenopa-
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TABLA 4. Factores predisponentes para el desarrollo de infecciones fúngicas sistémicas ❱❱ Enfermedades de base del paciente.
• Neutropenia.
• Trasplante: médula ósea, órgano sólido (hígado, riñón).
• Leucosis, linfoma.
• Neoplasias sólidas.
• Traumatismo grave.
• Grandes quemados.
❱❱ Procedimientos diagnósticos y terapéuticos.
• Catéteres endovasculares, sonda urinaria.
• Alimentación parenteral.
• Quimioterapia o radioterapia recientes.
• Corticoides.
• Antibióticos de amplio espectro.
• Ventilación mecánica durante más de 3 días.
• Cirugía tubo digestivo.
• Hemodiálisis.
(Adaptado de: Pappas PG. Invasive candidiasis. Infect Dis Clin North Am 2006;20:485-506.)
tías, hepatoesplenomegalia y pancitopenia. En sus formas graves, puede evolucionar a shock y fallo hepático y renal. En hígado, la lesión fundamental es el granuloma centrado en el hongo. La confirmación puede hacerse mediante cultivo o métodos serológicos. El tratamiento de las formas graves es la amfotericina. En las aspergilosis, blastomicosis y coccidiosis sistémicas, suele predominar la afectación pulmonar. En todas ellas puede haber daño hepático con granulomas y microabscesos, cuya expresividad clínica queda en segundo plano.
Absceso hepático El absceso hepático consiste en una inflamación purulenta más o menos circunscrita del parénquima hepático. Pueden ser causados por muchos y variados microorganismos (tabla 5). Éstos pueden llegar al parénquima por vía hematógena (arterial, en sepsis graves, o venosa, en pileflebitis de origen apendicular o cólico); por vía biliar ascendente; por extensión desde abscesos en órganos contiguos;
58. Infecciones sistémicas que pueden afectar al hígado o por inoculación directa (traumatismos, cirugía, procedimientos percutáneos). Aunque tradicionalmente ha sido la pileflebitis el proceso que más frecuentemente se ha asociado a absceso hepático, hoy en día ésta es una entidad es rara y la mayoría de los abscesos se relacionan con infecciones biliares. Los abscesos hepáticos son mucho más frecuentes en determinadas situaciones en las que hay un compromiso de la respuesta inmune, como ocurre en la diabetes, el alcoholismo y el tratamiento crónico con corticoides21,22. Los abscesos hepáticos pueden ser únicos (60%) o múltiples (40%), monomicrobianos o polimicrobianos. Los únicos son más frecuentemente polimicrobianos (65%), mientras que los múltiples suelen ser monomicrobianos (70%). Los gérmenes más frecuentemente aislados en los abscesos (tabla 5) son las bacterias Gram-negativas, especialmente E.coli. Se ha de sospechar la presencia de anaerobios si ha existido manipulación endoscópica o quirúrgica de la vía biliar, o ante la presencia de focos infecciosos cólicos o pélvicos concomitantes. En zonas tropicales y subtropicales siempre se ha de sospechar la etiología amebiana. En pacientes inmunodeprimidos, especialmente si hay afectación concomitante en el bazo, hay que considerar firmemente la posibilidad de que se trate de una candidiasis. En un 10-15% de los casos no se llega a un diagnóstico etiológico definitivo. Clínicamente, la manifestación principal del absceso hepático es la fiebre, muchas veces en agujas. Suele acompañarse de dolor en hipocondrio derecho (espontáneo y a la puño-percusión), leucocitosis y elevación de enzimas colestásicos. Sin embargo, en aproximadamente la mitad de los casos, la fiebre se acompaña únicamente de un síndrome constitucional, sin otros datos clínicos que orienten a un origen hepático de la misma. En sus formas más graves, debuta en forma de complicación (rotura, trombosis vascular, sepsis). Las pruebas de imagen son claves en el diagnóstico. En ocasiones, la radiografía pulmonar simple puede presentar alteraciones típicas (elevación del hemidiafragma derecho, infiltrado basal, derrame pleural) que, si bien pueden orientar el diagnóstico, también pueden retrasarlo, si se confunden con una neumonía. La ecografía o TC abdominal permiten identificar, localizar y caracterizar una o más lesiones hipo o anecoicas heterogéneas, y guiar la punción con fines diagnósticos y, en ocasiones, terapéuticos. La confirmación etiológica microbioló-
TABLA 5. Principales microorganismos causantes de absceso hepático. ❱❱
Bacterias aerobias Gram-negativas:
• E. coli. • Klebsiella pneumoniae. • Enterobacter sp. • Pseudomonas sp. • Citrobacter sp. • Morganella sp. • Proteus sp. • Salmonella sp. • Yersinia sp. • Burkholderia pseudomallei.
❱❱
Bacterias aerobias Gram-positivas:
• Streptococcus milleri, otros estreptococos. • Staphylococcus aureus. • Enterococcus sp.
❱❱
Bacterias anaerobias:
• Bacteroides sp. • Fusobacterium sp. • Peptococcus sp. • Prevotella sp. • Clostridium sp. • Actynomices sp. • Klebsiella pneumoniae. • Enterobacter sp. • Pseudomonas sp. • Citrobacter sp.
❱❱
Otros microorganismos:
• Bacterias: Mycobacterium tuberculosis, Brucella sp. • Hongos: Candida sp. • Parásitos: Entamoeba hystolitica, Fasciola hepatica.
gica a partir de la punción del absceso, sin embargo, puede ser difícil. Ante la más mínima sospecha de que pueda tratarse de un absceso amebiano, se ha de solicitar una serología específica, que permite establecer rápidamente el diagnóstico. El diagnóstico microbiológico de la candidiasis hepatoesplénica es infructuoso en la mayoría de casos, y la decisión terapéutica se basa frecuentemente en la combinación de los datos que proporcionan la clínica y las técnicas de imagen.
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Sección 6. Hígado
Figura 6. Rx simple de abdomen que muestra la imagen de quistes hidatídicos parcialmente calcificados. Cortesía del Dr. Arenas de Pablo. El examen ecográfico muestra una masa quística compatible con una hidatidosis hepática.
El tratamiento de los abscesos bacterianos se basa en antibioterapia endovenosa durante 10-14 días, seguida de un tratamiento oral al menos durante 3-4 semanas. El absceso amebiano responde muy bien al tratamiento con metronidazol. La respuesta de la candidiasis hepatoesplénica a la anfotericina endovenosa, seguida de fluconazol oral, es más variable. La monitorización del curso de la infección y la eficacia del tratamiento, mediante ecografía o TC, facilita el manejo terapéutico. En el caso de abscesos grandes, puede realizarse de manera adyuvante una aspiración guiada por imagen. Hoy en día, la cirugía se reserva para los abscesos de gran tamaño en localizaciones de difícil acceso a la punción y para los abscesos complicados (rotura, sepsis grave).
Bibliografía 1. Luzuriaga K, Sullivan JL. Infectious mononucleosis. N Engl J Med 2010(27);362:1993-2000 2. Bosch W, Heckman MG, Diehl NN, Shalev JA, Pungpapong S, Hellinger WC. Association of Cytomegalovirus Infection and Disease With Death and Graft Loss After Liver Transplant in High-Risk Recipients. Am J Transplant 2011. doi:10.1111/j.1600-6143.2011.03618.[Epub ahead of print]. 3. Casafont F. Profilaxis de las infecciones víricas y fúngicas en el trasplante hepático. Gastroenterol Hepatol 2004;27:101-6.
850
4. Linares L, Sanclemente G, Cervera C, Hoyo I, Cofán F, Ricart MJ et al. Influence of cytomegalovirus disease in outcome of solid organ transplant patients. Transplant Proc 2011;43:21458. 5. Poles MA, Dieterich DT. Infections of the liver in HIV-infected patients. Infect Dis Clin North Am 200;14:741-759. 6. Sikuler E, Guetta V, Keynan A, Neumann L, Schlaeffer F et al. Abnormalities in bilirubin and liver enzyme levels in adult patients with bacteremia. A prospective study. Arch Intern Med 1989;149:2246-8. 7. López-Zeno JA, Keith LG, Berger GS. The FitzHugh-Curtis syndrome revisited. Changing perspectives after half a century. J Reprod Med 1985;30:567-82. 8. McBride AJ, Athanazio DA, Reis MG et al. Leptospirosis. Curr Opin Infect Dis 2005;18:376-86. 9. Jacob JT, Mehta AK, Leonard MK. Acute forms of tuberculosis in adults. Am J Med 2009;122:12-7. 10. Köksal D, Köksal AS, Köklü S, Ciçek B, Altiparmak E, Sahin B et al. Primary tuberculous liver abscess: a case report and review of the literature. South Med J 2006;99:393-5. 11. Zaidi SA, Singer C. Gastrointestinal and hepatic manifestations of tickborne diseases in the United States. Clin Infect Dis 2002;34:1206-12. 12. Salles JM, Salles MJ, Moraes LA, Silva MC. Invasive amebiasis: an update on diagnosis and management. Expert Rev Anti Infect Ther 2007;5:893-901.
58. Infecciones sistémicas que pueden afectar al hígado 13. Chávez-Tapia NC, Hernández-Calleros J, Tellez-Ávila FI, Torre A, Uribe M. Image-guided percutaneous procedure plus metronidazole versus metronidazole alone for uncomplicated amoebic liver abscess. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD004886. 14. Matlashewski G, Arana B, Kroeger A et al. Visceral leishmaniasis: elimination with existing interventions. Lancet Infect Dis 2011;11: 322-5. 15. Bhalla A, Suri V, Singh V. Malarial hepatopathy. J Postgrad Med 2006;52:315-20. 16. Gray DJ, Ross AG, Li YS, McManus DP . Diagnosis and management of schistosomiasis. BMJ 2011;342:2651. 17. Keiser J, Duthaler U, Utzinger J. Update on the diagnosis and treatment of food-borne trematode infections. Curr Opin Infect Dis 2010;23:513-20.
18. Brunetti E, Junghanss T. Update on cystic hydatid disease. Curr Opin Infect Dis 2009;22: 497-502. 19. Kern P. Clinical features and treatment of alveolar echinococcosis. Curr Opin Infect Dis 2010;23:505-12. 20. Kontoyiannis DP, Luna MA, Samuels BI, Bodey GP. Hepatosplenic candidiasis. A manifestation of chronic disseminated candidiasis. Infect Dis Clin North Am 2000;14:721-39. 21. Pappas PG. Invasive candidiasis. Infect Dis Clin North Am 2006;20:485-506. 22. Kaplan GG, Gregson DB, Laupland KB. Population-based study of the epidemiology of and the risk factors for pyogenic liver abscess. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:1032. 23. Mohsen AH, Green ST, Read RC, McKendrick MW. Liver abscess in adults: ten years experience in a UK centre. QJM 2002;95:797.
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Enfermedades vasculares hepáticas Susana Seijo, Juan Carlos García-Pagán Laboratorio de Hemodinámica Hepática. Unidad de Hepatología. Institut de Malalties Digestives i Metabòliques. IDIBAPS. Ciberehd. Hospital Clínico, Barcelona
Introducción Las enfermedades vasculares hepáticas comprenden un grupo de enfermedades que al ser relativamente poco frecuentes, siempre suponen un reto para el clínico en cuanto a su diagnóstico, pronóstico y tratamiento. En el presente capítulo revisaremos tres de estas enfermedades que comparten el hecho de causar hipertensión portal y el de haber implicados fenómenos de trombosis como mecanismo fisiopatológico común; la trombosis de venas suprahepáticas o síndrome de Budd-Chiari (SBC), la trombosis portal no asociada a cirrosis o a patología tumoral (TP) y la hipertensión portal idiopática (HPI).
Síndrome de Budd-Chiari El SBC comprende el conjunto de manifestaciones clínicas derivadas de la obstrucción al flujo de salida venoso hepático, independientemente del lugar donde se produzca la obstrucción, que puede localizarse desde las vénulas hepáticas de pequeño tamaño hasta la entrada de la vena cava inferior en la aurícula derecha1,2. Por definición se excluyen la enfermedad venooclusiva y las enfermedades cardiológicas congestivas.
Etiología El SBC se puede clasificar en primario o secundario. Dadas las diferentes implicaciones pronósticas y terapéuticas del SBC secundario, que se debe a invasión por un tumor maligno o a compresión por lesión ocupante de espacio, en el presente capítulo nos referiremos exclusivamente al SBC primario. La causa más frecuente de SBC en Occidente es la trombosis de las venas suprahepáticas. En Oriente y en el sur de África se debe más frecuentemente a la obstrucción de la vena cava inferior a nivel suprahepático, bien por trombosis de la misma o por presencia de membranas en la luz, probablemente secuela de una trombosis previa. En más del
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Objetivos de este capítulo Conocer las características clínicas de estas tres enfermedades vasculares hepáticas. Proporcionar la información para realizar un diagnóstico preciso de estas entidades. Actualización del tratamiento de las principales enfermedades vasculares hepáticas. REFERENCIAS CLAVE Plessier A, Darwish MS, Hernández-Guerra M, Consigny Y, Fabris F, Trebicka J, et al. Acute portal vein thrombosis unrelated to cirrhosis: a prospective multicenter followup study. Hepatology 2010 Jan;51(1):210-8. Darwish MS, Plessier A, Hernández-Guerra M, Fabris F, Eapen CE, Bahr MJ, et al. Etiology, management, and outcome of the Budd-Chiari syndrome. Ann Intern Med 2009 Aug 4;151(3):167-75. García-Pagan JC, Heydtmann M, Raffa S, Plessier A, Murad S, Fabris F, et al. TIPS for Budd-Chiari syndrome: long-term results and prognostics factors in 124 patients. Gastroenterology 2008 Sep;135(3):808-15. Llop E, de Juan C, Seijo S, Garcia-Criado A, Abraldes JG, Bosch J, et al. Portal cholangiopathy: radiological classification and natural history. Gut 2011 Jan 26. Chang PE, Miquel R, Blanco JL, Laguno M, Bruguera M, Abraldes JG, et al. Idiopathic portal hypertension in patients with HIV infection treated with highly active antiretroviral therapy. Am J Gastroenterol 2009 Jul;104(7):1707-14.
90% de los pacientes con SBC primario existe un factor protrombótico subyacente, que en un 10% de los pacientes puede ser múltiple (tablas 1 y 2). Por ello, siempre debe realizarse un estudio etiológico exhaustivo a pesar de que se haya detectado un posible factor. Las neoplasias mieloproliferativas
H Í G A D O 853
Sección 6. Hígado TABLA 1. Trastornos protrombóticos asociados a SBC y TP Entidades hereditarias
Entidades adquiridas TP
SBC
TP
SBC
Mutación del factor V Leiden 3-8% 6-32%
Neoplasias mieloproliferativas 17-35% 28-50% (policitemia vera, trombocitosis esencial, mielofibrosis idiopática)
Mutación G20210A del gen de la protrombina
Síndrome antifosfolípido (SAF)
1-11% 4-25%
Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) Enfermedad de Behçet Factores de riesgo de trombosis – Embarazo – Anticonceptivos orales
0-3%
0-19%
*
0-33%
9-22%
3-7%
Déficit de proteína C 1-9% 0-30% Déficit de proteína S 2-5% 0-20% Déficit de antitrombina 0-2% 0-23%
0-40% 0-12% 7-44% 6-60%
*No investigada la asociación en profundidad
crónicas representan la causa más frecuente. No obstante, su diagnóstico puede ser difícil, al quedar enmascarado el aumento de las células sanguíneas, por la presencia de hipertensión portal con la consiguiente expansión de la volemia plasmática y/o por el hiperesplenismo. El diagnóstico de las neoplasias mieloproliferativas se ha visto facilitado desde el hallazgo de que más de un 90% de pacientes con policitemia vera y un 50% de pacientes con trombocitosis esencial o mielofibrosis primaria presentan la mutación JAK2V617F.
Manifestaciones clínicas La gravedad del SBC viene determinada por el número de venas afectas y por la velocidad de instauración de la trombosis. La tendencia natural de la enfermedad consiste en presentar episodios de trombosis separados en el tiempo. Entre los episodios, las áreas de parénquima con obstrucción de flujo pueden desarrollar colaterales veno-venosas que descomprimen las zonas afectadas, de tal modo que dichos episodios pueden pasar desapercibidos desde el punto de vista clínico hasta que el daño hepático es ya muy importante. En otros casos la enfermedad evoluciona de un modo brusco, debido a una trombosis inicial muy extensa, a retrombosis de lesiones antiguas o a trombosis asociada de la vena porta. Por ello, la forma de presentación clínica es heterogénea. La forma de presentación del SBC puede oscilar entre formas paucisintomáticas, o formas con dolor abdominal, vómitos, hepatomegalia dolorosa de aparición
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brusca, ictericia y ascitis. Si la obstrucción es completa, rápidamente se observan signos de insuficiencia hepática aguda grave, con encefalopatía hepática y muerte. Actualmente, la presentación más común en nuestro medio es la de un síndrome de hipertensión portal con todas sus posibles complicaciones: ascitis, peritonitis bacteriana espontánea, síndrome hepatorrenal y hemorragia digestiva por varices esofágicas. Cuando el SBC se asocia a trombosis de la vena cava inferior puede aparecer además circulación colateral cava-cava y síndrome nefrótico (proteinuria y edema en miembros inferiores).
Diagnóstico El diagnóstico de SBC requiere la demostración inequívoca de la existencia de una obstrucción al flujo venoso hepático. La US-Doppler sigue siendo la técnica de elección. Cuando es realizada por un facultativo experimentado obtiene el diagnóstico en aproximadamente el 75% de los casos. La angio-TC o angio-RM son útiles en casos equívocos. El cateterismo de venas suprahepáticas (figura 1) es útil para evaluar la extensión de la obstrucción al flujo y permitiría obtener una biopsia hepática en algunos casos para descartar otros procesos como la enfermedad sinusoidal oclusiva o una enfermedad hepática de otra causa.
Tratamiento El tratamiento del SBC se basa en el tratamiento de las manifestaciones clínicas, el control de la en-
59. Enfermedades vasculares hepáticas TABLA 2. Pruebas recomendadas para el estudio de los trastornos trombofílicos Factor etiológico
Estudio recomendado
Neoplasias mieloproliferativas
Determinación de la mutación JAK2V617F. Biopsia médula ósea, volumen eritrocitario total y eritropoyetina sérica, número de colonias eritroides en crecimiento espontáneo si las previas son negativas.
Síndrome antifosfolipídico
Antiocardiolipina por ELISA, anticoagulante lúpico
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Citometría de flujo (ausencia de CD55 y CD59 en eritrocitos y leucocitos)
Hiperhomocisteinemia
Niveles séricos de metionina
Déficits de antitrombina, proteína C y proteína S
Relación con niveles de factor II, V, VII o X tras corregir un posible déficit de vitamina K. Estudio familiar
Factor V de Leiden
Resistencia a la proteína C activada o estudio molecular del polimorfismo G1691A
Mutación G0210A del gen de la protrombina
Estudio molecular de la mutación
Mutación MTHFR
Estudio molecular del polimorfismo C677T
fermedad trombofílica subyacente y la corrección de la obstrucción al flujo venoso hepático. En la actualidad no existen estudios prospectivos aleatorizados que comparen las distintas opciones terapéuticas entre sí. Por ello, las recomendaciones se basan en datos retrospectivos.
Anticoagulación Todos los pacientes con SBC, incluidos los asintomáticos, deben recibir tratamiento anticoagulante tan pronto como sea posible y de modo indefinido3. Habitualmente se utiliza acenocumarol o warfarina y se recomienda alcanzar un INR entre 2,5 y 3,5. No existen estudios que hayan evaluado la eficacia de su utilización pero existen evidencias indirectas que indican que esta práctica ha mejorado el pronóstico de la enfermedad.
Trombólisis química Se ha sugerido que el uso de trombolíticos en las primeras 72 h de la instauración del SBC podría revertir la obstrucción del flujo venoso. El activador tisular del plasminógeno es el agente trombolítico más utilizado. Puede instilarse a través de una vena periférica o localmente por cateterización de la vena trombosada. Los mejores resultados se han observado en pacientes con estenosis corta de la
vena suprahepática y cuando la trombólisis local se asocia a angioplastia. Esta opción está contraindicada en los pacientes con una enfermedad potencialmente hemorrágica o en los que se ha realizado un procedimiento invasivo, incluso paracentesis en las 24 h previas. Las complicaciones de la trombólisis pueden ser fatales. Por todo ello solo debería plantearse en casos muy seleccionados y en centros experimentados.
Angioplastia/stenting vena suprahepática En pacientes con estenosis parciales y segmentarias de la zona distal de la venas suprahepáticas está indicada la angioplastia para intentar corregir la estenosis. Este tratamiento restablece el drenaje fisiológico de las venas suprahepáticas4 y por ello, en todo paciente con SBC se ha de evaluar la existencia de estas estenosis y en caso de hallarlas intentar su dilatación. La mayor limitación del procedimiento consiste en el desarrollo de reestenosis que obliga a la realización de sucesivas angioplastias. Se puede colocar una prótesis para evitarlas o reservar esta medida para estenosis recurrentes. No obstante, la colocación incorrecta de una prótesis puede complicar la posterior realización de una anastomosis porto-sistémica o de un trasplante
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Sección 6. Hígado hepático, por lo que siempre ha de realizarse por personal experimentado.
Tratamiento derivativo Quirúrgico La base racional para utilizar técnicas derivativas en el tratamiento del SBC es convertir la porta en un conducto de drenaje del hígado congestivo5. El shunt más utilizado es el mesocava con interposición de prótesis de politetrafluoroetileno calibrada de 8-10 mm o de vena yugular autóloga. Éste se prefiere al shunt porto-cava latero-lateral porque es más fácil de realizar cuando existe hipertrofia del lóbulo caudado6. Para la realización de cualquiera de los dos tipos de anastomosis es necesaria la permeabilidad de la vena cava inferior. En el caso de que exista trombosis de la vena cava, algunos grupos han descrito la realización de un shunt mesoatrial (anastomosis entre la vena mesentérica y la aurícula), pero es una técnica difícil y con elevada morbimortalidad7. En aquellos casos en los que no se identifica una trombosis de la cava inferior, pero sí una importante estenosis de la misma por compresión extrínseca debida a la hipertrofia del lóbulo caudado, se ha sugerido que la existencia de una presión superior a 20 mmHg en la cava infrahepática o un gradiente de presión entre ésta y la aurícula derecha superior a 15 mmHg serían predictivos de una inadecuada función del shunt a menos que dicha estenosis sea corregida previamente con la colocación de un stent1,8. Es por ello por lo que en estas situaciones algunos autores han utilizado también el shunt meso-atrial. La elevada mortalidad operatoria (próxima al 25% de los pacientes)9 y de disfunción/trombosis del shunt (aproximadamente en un 30% de los casos)10, ensombrecen el efecto beneficioso de los shunts quirúrgicos. En contraste, los pacientes que sobreviven a la intervención quirúrgica y en quienes el shunt se mantiene permeable, tienen una excelente calidad de vida11. No obstante, hoy en día tenemos una mejor alternativa terapéutica derivativa, el TIPS. Derivación portosistémica percutánea intrahepática (TIPS) El TIPS ofrece frente a la cirugía una menor morbimortalidad y la superación de la estenosis de la cava inferior provocada por la hipertrofia del lóbulo caudado. Se requiere un entrenamiento especial para
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su realización ya que su colocación es más compleja que en pacientes con cirrosis hepática. Pero no obstante, en manos experimentadas la técnica es realizable en más del 90% de los casos a pesar de que en un 50% de ellos no se puede canular ninguna vena suprahepática y se debe realizar el abordaje de la vena porta a través de una punción directa de la vena cava inferior intrahepática. La trombosis precoz del stent no es infrecuente (incluso durante la liberación de la prótesis). Por ello se recomienda iniciar una perfusión de heparina sódica inmediatamente después de la punción de la vena porta12. El TIPS está indicado en los pacientes que no responden al tratamiento médico. Un estudio reciente multicéntrico europeo que incluyó 124 pacientes con SBC tratados con TIPS, mostró una excelente supervivencia: 90% al año y 84% a los 5 años13. En algunos pacientes, a pesar de que el TIPS se obstruye, ello no se acompaña de la reaparición de síntomas de hipertensión portal debido a la formación de colaterales durante el tiempo en que éste fue permeable. La introducción de prótesis recubiertas ha hecho disminuir de forma marcada la incidencia de obstrucción del TIPS14.
Trasplante hepático El trasplante (THO) está indicado en aquellos pacientes que presentan deterioro progresivo a pesar de la colocación de un TIPS. El TIPS previo no empeora la supervivencia de aquellos pacientes que finalmente requieren la realización de un trasplante hepático15. En pacientes con un deterioro inicial muy grave de la función hepatocelular (menos del 10% de enfermos con SBC) se puede considerar el THO como tratamiento inicial. En un estudio multicéntrico Europeo13 se identificó a un subgrupo de pacientes que presentaron mala evolución a pesar de la colocación de un TIPS. Estos pacientes pueden ser identificados mediante un modelo pronóstico basado en la edad, niveles de bilirrubina y INR, y es en ellos en quienes debe evaluarse si el trasplante hepático precoz puede mejorar su pronóstico. Algunas consideraciones en relación al trasplante se mencionan a continuación: ❱❱ La supervivencia tras el trasplante hepático es elevada 76% y 71% al año y 5 años respectivamente. ❱❱ El TIPS previo no empeora la supervivencia post-THO15,16.
59. Enfermedades vasculares hepáticas ❱❱ En los pacientes en los que la causa del SBC es una neoplasia mieloproferativa crónica, el trasplante hepático no parece alterar la historia natural de esta enfermedad pese a la inmunosupresión17. De todos modos, es evidente que un manejo multidisciplinario de estos pacientes que incluya un tratamiento adecuado para su enfermedad hematológica es fundamental. ❱❱ El trasplante hepático además corregiría el trastorno primario que desencadenó la trombosis en aquellos casos debidos a un déficit de antitrombina, de proteína S o proteína C o los casos de mutación del factor V de Leiden18. Inicialmente, era frecuente la recurrencia de la trombosis en el injerto. No obstante, esto se ha evitado, en gran medida, debido a la instauración precoz y continuada de tratamiento anticoagulante (habitualmente en las 6-12 primeras horas).
trombo. El episodio agudo puede ocasionar un cuadro característico con múltiples manifestaciones clínicas (trombosis portal aguda), pero más frecuentemente este momento pasa inadvertido en la historia del paciente y la trombosis portal se diagnostica en fases avanzadas, cuando el paciente ha desarrollado una cavernomatosis portal.
TRombosis portal aguda
El término trombosis venosa portal debería restringirse a los casos en que la trombosis afecta únicamente al tronco portal. Se prefiere el término trombosis del eje esplenoportal cuando la trombosis se extiende proximalmente a la vena esplénica, a la vena mesentérica superior o la vena mesentérica inferior19.
La principal manifestación suele ser el dolor abdominal. Pueden aparecer síntomas inespecíficos como fiebre, síntomas dispépticos (náuseas y plenitud postpandrial) y malestar general. Cuando el diagnóstico se demora y la trombosis se extiende hacia las arcadas venosas mesentéricas aparecen las manifestaciones de una trombosis venosa mesentérica de curso agudo (o subagudo) que puede abocar finalmente a una necrosis del intestino. En tales casos, el paciente desarrolla de modo progresivo: dolor abdominal, hematoquecia, y signos de peritonismo en la exploración abdominal. Si el cuadro no se detecta con precocidad aparecerán las manifestaciones de una necrosis isquémica del intestino con perforación, líquido libre intraabdominal y acidosis metabólica con insuficiencia renal y pulmonar. La aparición de una estenosis intestinal puede ser la secuela tardía de la isquemia venosa mesentérica.
Etiología
Trombosis portal crónica
En ausencia de un tumor maligno que invada o comprima el eje esplenoportal, la trombosis es el mecanismo etiopatogénico más frecuente que ocasiona la obstrucción venosa.
Con frecuencia, la cavernomatosis portal o trombosis portal crónica es un hallazgo fortuito durante el estudio de un paciente con trombopenia, esplenomegalia o signos de hipertensión portal detectados por endoscopia e incluso por una ecografía abdominal indicada por otro motivo.
Trombosis del eje esplenoportal
Según las series estudiadas, en un 7-22% de los pacientes con trombosis portal no se identifica una condición protrombótica (trombosis portal idiopática)20. No obstante, en el resto de ocasiones, hasta en un 40% logra identificarse un factor local desencadenante y en el 60% de casos restantes factores trombogénicos sistémicos20-22. En más de un 15% de estos pacientes coexisten factores etiológicos múltiples. Ello apoya la teoría que considera la trombosis venosa portal como una enfermedad multifactorial23 (tablas 1 y 2). Por ello, el estudio de la presencia de factores trombogénicos sistémicos se debe llevar a cabo aun habiendo sido reconocida la existencia de factores locales.
Manifestaciones clínicas Las consecuencias clínicas de la trombosis dependen del momento evolutivo y de la extensión del
La interrupción del flujo portal da lugar al desarrollo rápido, incluso en el término de días, de colaterales en un intento de superar el territorio trombosado. A pesar de ello, la presión portal se incrementa. En un reciente estudio multicéntrico realizado en nuestro país, más del 60% de los pacientes que sobreviven a una trombosis portal aguda y no lograban recanalizar el eje espleno-portal desarrollaban varices gastroesofágicas en los dos años posteriores al episodio agudo24. Las varices pueden aparecer tan precozmente como al mes del episodio de agudo. Por esta razón, parece razonable recomendar la realización de una endoscopia precoz (a los 2-3 meses del episodio agudo) para descartar la presencia de varices y repetirla a los 9-12 meses si la primera resultó negativa, ya que en nuestra
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Sección 6. Hígado experiencia, pacientes sin varices en una endoscopia precoz pueden desarrollarlas en los siguientes 9-12 meses y en ocasiones su presencia se establece como consecuencia de un episodio hemorrágico. En caso de que esta segunda endoscopia sea negativa, recomendamos iniciar un cribado cada 2-3 años de forma semejante a la que se realiza en los pacientes cirróticos con hipertensión portal25,26. La presencia de varices ectópicas es significativamente superior a la observada en los pacientes cirróticos. A pesar de que la hemorragia por varices en estos pacientes puede ser muy grave, la mortalidad es menor que la que se observa en pacientes cirróticos. Los pacientes con cavernomatosis portal también pueden presentar ascitis que suele asociarse a la existencia de factores desencadenantes (hemorragia digestiva alta, infección) y su manejo terapéutico suele ser fácil27. En caso de ascitis de difícil tratamiento debe descartarse siempre una causa sobreañadida. De forma semejante a los pacientes cirróticos, en la cavernomatosis portal también puede desarrollarse encefalopatía hepática mínima28. Menos frecuentemente se ha reportado encefalopatía clínicamente significativa. En la analítica se puede observar un ligero déficit del tiempo de protrombina y un ligero ascenso de las transaminasas con mínimos cambios histológicos en la biopsia hepática.
Colangiopatía portal Este término se aplica a aquellos casos con trombosis portal crónica que desarrollan anormalidades de la vía biliar intra- y extrahepática y de la vesícula biliar29. El mecanismo fisiopatológico más aceptado de su aparición es la compresión de la vía biliar por las grandes colaterales periportales que crecen en la zona hiliar y perivesicular. La prevalencia de colangiopatía portal en pruebas de imagen como la colangio-RNM es muy elevada (superior al 80%)29-31. Estas alteraciones de la vía biliar pueden clasificarse en diferentes grados que se correlacionan con la probabilidad de desarrollar síntomas (grado I: irregularidades y angulaciones de la vía biliar; grado II: indentaciones o estenosis de la vía biliar sin dilatación; grado III: cuando existe dilatación de la vía biliar [figura 2])31. Sin embargo, tan solo en alrededor del 20-30% de pacientes incluidos en las series estudiadas, estas alteraciones llegan a provocar síntomas, tales como ictericia, dolor abdominal, litiasis biliar y colangitis31. Únicamente aquellos casos de colangiopatía portal se-
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Figura 1. Imagen de venografía de venas suprahepáticas que muestra el patrón característico de spiderweb: formado por una rica circulación colateral entre las ramas tributarias de las venas venas suprahepáticas. Cabe destacar también la ausencia de relleno de las venas suprahepáticas. Ese patrón de spiderweb es caractarístico de la venografía de los pacientes con síndrome Budd-Chiari.
vera (grado III) desarrollan síntomas31. Mucho más frecuente es la aparición de moderadas elevaciones de las enzimas de colestasis con bilirrubina normal y una discreta elevación de las transaminasas. La colangiopatía, si aparece, lo hace muy precozmente tras el episodio de trombosis (la colangiopatía grado III ya puede detectarse al año del episodio de TP aguda)31. Una vez que la colangiopatía portal se instaura, es muy infrecuente su progresión radiológica si la cavernomatosis portal permanece estable y no hay fenómenos de retrombosis. Así, si al año de una TP aguda el paciente no ha desarrollado colangiopatía o ésta es menor de grado III (y por ello con escasa probabilidad de desarrollar síntomas) es altamente improbable que el paciente desarrolle síntomas de colangiopatía durante el seguimiento31.
Diagnóstico La ecografía con Doppler es muy útil para el diagnóstico. La angio-RM y la angio-TC son muy útiles para evaluar la extensión de la trombosis del eje esplenoportal. En ocasiones, la arteriografía del tronco celíaco y mesentérica superior con retorno venoso podrá ser útil para evaluar la posibilidad de realizar una intervención quirúrgica derivativa como tratamiento de una hemorragia gastrointestinal por hipertensión portal. En el momento actual, la mayoría de los casos de trombosis portal pueden ser diagnosticados de for-
59. Enfermedades vasculares hepáticas ma temprana, debido a la amplia disponibilidad de pruebas de imagen altamente sensibles para evaluar la permeabilidad del eje esplenoportal (ecografía, tomografía axial computarizada, resonancia) en el estudio del dolor abdominal (figuras 3 y 4).
Tratamiento Trombosis portal aguda La anticoagulación siempre está indicada ya que la repermeabilización espontánea es infrecuente y debe iniciarse lo más precozmente posible. En un estudio reciente, la tasa de recanalización (parcial o completa) ascendía al 60% cuando la anticoagulación se iniciaba en la primera semana desde el inicio de los síntomas, y de tan solo el 20% cuando se iniciaba más tarde (dentro de los 30 primeros días)32. El dolor abdominal suele remitir en 1-2 semanas. Con estas medidas, incluso en pacientes con afectación trombótica extensa, se puede esperar al menos una repermeabilización parcial. Por ello la indicación de terapias agresivas como la administración de fármacos trombolíticos vía sistémica o a nivel arterial mesentérico, o bien su administración in situ mediante acceso venoso transyugular o percutáneo transhepático, es controvertida. Se ha propuesto la realización de un TIPS para mantener un flujo elevado en la vena porta y lograr la repermeabilización del eje esplenoportal, pero no existen estudios que hayan evaluado si estas técnicas invasivas ofrecen ventajas en relación a la anticoagulación precoz33. Es recomendable prolongar la anticoagulación por un mínimo de 6 meses-1 año debido a que la repermeabilización puede tener lugar hasta 4-6 meses después de iniciado el tratamiento34. Parece razonable mantener este tratamiento de forma indefinida en pacientes con enfermedad trombofílica subyacente, con antecedentes personales o familiares de trombosis venosa profunda o con historia previa de dolor abdominal sospechoso de ser isquémico35. En pacientes en los que no se dan estas circunstancias, la decisión de mantener la anticoagulación de forma indefinida es controvertida.
Trombosis portal crónica Anticoagulación La indicación de anticoagulación en la cavernomatosis portal es evitar la aparición de nuevos episodios trombóticos en el eje esplenoportal, que puedan descompensar el paciente al agravarse la hipertensión portal, o bien en otros territorios vas-
Figura 2. Imagen de colangio-RMN (thick-slab) en la que se observa la presencia una estenosis (flecha) acompañada de dilatación de la vía biliar intrahepática. Cortesía de la Dra. García-Criado, Servicio de Radiología, Hospital Clínic)
culares36. Aunque la decisión debe individualizarse en cada paciente, la anticoagulación debe considerarse cuando existe un alto riesgo de recurrencia trombótica debido a una entidad procoagulante de base, o cuando existen antecedentes personales o familiares de trombosis venosa profunda. En los pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal o con varices esofágicas es recomendable retrasar el inicio de la anticoagulación hasta haber instaurado un tratamiento adecuado para prevenir la recidiva hemorrágica. La anticoagulación no incrementa la gravedad ni la mortalidad de los episodios de hemorragia36. Tratamiento de la hemorragia por varices esofágicas Si bien no existen estudios controlados que hayan evaluado esta actitud, se recomienda el uso de β-bloqueantes no selectivos o tratamiento endoscópico para prevenir el primer episodio de sangrado. En nuestra unidad recomendamos la utilización combinada de β-bloqueantes y tratamiento endoscópico con ligadura para la profilaxis secundaria. Tampoco hay estudios que evalúen cuál es el mejor tratamiento para lograr el control del episodio agudo de hemorragia por varices gastroesofágicas. Parece razonable aplicar a estos pacientes las mismas recomendaciones que para enfermos cirróticos utilizando fármacos vasoconstrictores y/o tratamientos endoscópicos37. En caso de fracaso del tra-
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Sección 6. Hígado tamiento médico o endoscópico, puede plantearse la realización de un TIPS si bien este puede ser técnicamente muy difícil o imposible38. En caso de no poder realizarse el TIPS y plantearse la realización de una anastomosis quirúrgica derivativa de rescate debe reconocerse si existen vasos permeables potencialmente derivables. En nuestra experiencia, un 37% de los pacientes con trombosis portal también presentan trombosis esplénica y de la vena mesentérica superior, hechos que imposibilitan la cirugía derivativa. A la hora de considerar la posible realización de una anastomosis derivativa, se debe tener en cuenta el mayor riesgo de trombosis de la anastomosis. En caso de hemorragia incoercible o incontrolable, cuando no pueden realizarse las técnicas previamente expuestas, pueden intentarse otras medidas como la desvascularización quirúrgica selectiva (transección esofágica), la esplenectomía o la ligadura quirúrgica de las varices. Estas técnicas, sin embargo, están gravadas con una elevada tasa de recurrencia de las varices. En niños con trombosis del tronco portal con las venas portales intrahepáticas permeables, se ha realizado con éxito una anastomosis desde la vena mesentérica hasta la rama portal intrahepática permeable. Esta técnica permitiría descomprimir el sistema venoso portal y al mismo tiempo revascularizar con sangre portal el hígado39. No existe experiencia en enfermos adultos. Tratamiento de la colangiopatía portal No existen estudios que hayan evaluado de forma prospectiva las siguientes recomendaciones terapéuticas. ❱❱ En pacientes con colangiopatía radiológica pero asintomáticos, o únicamente con aumento discreto de las enzimas de colestasis, no se recomienda realizar ningún tipo de tratamiento. No obstante, las alteraciones enzimáticas suelen revertir con el uso de ácido ursodesoxicólico. Si esta acción puede prevenir el desarrollo de colangiopatía sintomática futura deberá ser evaluado. ❱❱ Si la obstrucción se ve complicada con la existencia de litiasis coledocal, en ocasiones es suficiente con la práctica de una esfinterotomía y extracción del cálculo por colangiografía endoscópica retrógrada. Si existen antecedentes de colangitis, también deberá intentarse la colangiografía endoscópica retrógrada con esfinterotomía40. La eficacia de la misma es dudosa si no hay litiasis coledocal asociada.
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Figura 3. Corte coronal de TAC en el que se puede observar la presencia de un material de alta densidad en el interior de la vena mesentérica superior (círculo) que corresponde a una trombosis aguda a nivel de la vena porta y confluente esplenoportomesentérico. La ausencia de colaterales sugiere que nos encontramos ante un episodio agudo de TP. Cortesía de la Dra. García-Criado, Servicio de Radiología, Hospital Clínic.
❱❱ En caso de persistencia o recurrencia de procesos colangíticos puede considerarse el tratamiento mediante derivación quirúrgica del eje esplenoportal. El uso de técnicas derivativas se basa en que la descompresión del sistema venoso portal reducirá el tamaño de las colaterales que comprimen la vía biliar. Los datos de la eficacia real de esta técnica son escasos. ❱❱ Si la intervención quirúrgica no es posible, se intenta drenar la vía biliar mediante la colocación de prótesis insertadas en el colédoco que requerirán recambios periódicos debido a su frecuente obstrucción. ❱❱ Se ha sugerido que el tratamiento con β-bloqueantes no selectivos, al reducir el flujo portal, podría ser beneficioso. Sin embargo, este hecho no ha sido demostrado41. ❱❱ Las derivaciones bilioentéricas están asociadas con una elevada morbimortalidad y por ello no se recomiendan30.
Pronóstico En más del 50% de los casos la causa de la muerte no guarda relación directa con la trombosis portal. Cuando ésta es la responsable de la muerte del paciente, en la mitad de los casos es debido a una hemorragia digestiva y el resto por trombosis extensa o recurrente36. Los factores predictivos de superviven-
59. Enfermedades vasculares hepáticas cia no han sido convenientemente estudiados aunque parece que el principal determinante es la edad.
Hipertensión portal idiopática La hipertensión portal idiopática (HPI) es una enfermedad hepática rara, de etiología incierta que se caracteriza por el desarrollo de hipertensión portal (HTP). Es conocida también como esclerosis hepatoportal, fibrosis portal no cirrótica, cirrosis septal incompleta, hiperplasia nodular regenerativa, trasformación nodular parcial del hígado. Probablemente, todas estas denominaciones hagan referencia a un amplio espectro histológico que puede constituir diferentes estadios de la enfermedad42 o hagan referencia a múltiples entidades nosológicas que actualmente se encuentran englobadas dentro del término “hipertensión portal idiopática”. La hipertensión portal idiopática se caracteriza por la presencia de signos clínicos e inequívocos de HTP (varices gastroesofágicas, esplenomegalia, ascitis, colaterales), exclusión de cirrosis hepática mediante biopsia, exclusión de otras causas de hipertensión portal (como hemocromatosis, enfermedad de Wilson, etc.) por los criterios diagnósticos habituales, y la presencia de permeabilidad de las venas suprahepáticas y del eje esplenoportal43-45. Las alteraciones arquitecturales hepáticas abarcan un espectro que oscila desde cambios mínimos, hasta alteraciones histológicas más relevantes, como la hiperplasia nodular regenerativa, pasando por una leve o moderada fibrosis portal. Todas estas alteraciones histológicas no son patognomónicas. La función hepática suele estar conservada. El rasgo más característico es que se trata de una hipertensión portal intrahepática presinusoidal.
Etiopatogenia Se han postulado múltiples teorías en la etiopatogenia de esta entidad, pero hasta el momento ninguna de ellas ha sido demostrada. Infecciones. Se ha propuesto que las infecciones repetidas del tracto digestivo que cursan con émbolos sépticos y la sepsis umbilical podrían ser una causa de HPI, al favorecer fenómenos de pileflebitis y posterior trombosis, esclerosis y obstrucción de las ramas portales de pequeño y mediano tamaño. Estudios recientes han relacionado la infección por VIH en la patogenia de esta enfermedad, fundamentalmente aquellos pacientes que habían recibido tratamiento con terapia antiviral, en especial con didanosina46.
Figura 4. Corte axial de TAC que muestra la transformación cavernomatosa de la vena porta. En él se puede observar la presencia de múltiples vasos tortuosos que superan la zona trombosada. Cortesía de la Dra. García-Criado, Servicio de Radiología, Hospital Clínic.
Tóxicos y drogas. La exposición a arsénico ha sido considerada una causa de HPI en India47,48. También se han publicado casos de exposición a vinilio49, sulfato de cobre, tratamiento con metotrexato, 6-mercaptopurina, azatioprina, prednisolona en pacientes trasplantados renales, irradiación y quimioterapia en pacientes con tumor de Wilms, e hipervitaminosis A. Predisposición genética. Hasta la fecha no se identificado una base genética de la enfermedad. Sin embargo, se ha visto agregación familiar50 y una mayor prevalencia de HLA-DR3 en pacientes indios51. Alteraciones inmunológicas. Se ha evidenciado en estos pacientes una mayor prevalencia de trastornos de la respuesta inmune y disminución en la respuesta inmune celular en comparación con los controles52,53. Además algunas series han observado asociación de la HPI con enfermedades autoinmunes (enfermedades del tejido conectivo, tiroiditis)54. Hipercogulabilidad. Algunos trabajos consideran la presencia de trombosis intrahepáticas inadvertidas como la causa de la HPI. En este punto, algunos estudios han demostrado una mayor prevalencia de trastornos trombofílicos en estos pacientes44,45.
Manifestaciones clínicas La HPI se caracteriza por la presencia de las complicaciones derivadas de la HTP con una función
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Sección 6. Hígado hepática generalmente conservada. En un 85-95% de los pacientes existen varices gastroesofágicas56. La manifestación clínica más frecuente es la hemorragia digestiva, de mejor pronóstico que en la cirrosis hepática42,45. La ascitis es infrecuente y suele ocurrir tras un episodio de hemorragia digestiva42,45. Otras complicaciones como la encefalopatía hepática o la ictericia son también raras. Se han descrito casos anecdóticos de síndrome hepatopulmonar57 y hepatocarcinoma en pacientes con HPI58. Existe esplenomegalia de manera casi constante45 asociada habitualmente a signos de hiperesplenismo. La trombosis de la vena porta puede observarse hasta en un 41-46% de los casos44,59, una prevalencia superior a la observada en la cirrosis hepática, habiéndose sugerido que, en ocasiones, esto podría estar en relación con la presencia de un trastorno protrombótico subyacente44.
Diagnóstico No existe ninguna prueba diagnóstica que permita el diagnóstico positivo de esta enfermedad, debiendo basarse éste en la presencia de signos inequívocos de HTP, la exclusión mediante biopsia hepática de cirrosis hepática y de cualquier enfermedad que ocasione HTP y la presencia de unas venas suprahepáticas y un eje esplenoportal permeables. Se trata, por tanto, de un proceso diagnóstico de exclusión que requiere la realización de un número elevado de exploraciones, algunas de ellas invasivas, como la biopsia hepática. Las pruebas de función hepática son habitualmente normales o casi normales en estos pacientes. La biopsia hepática es fundamental para descartar cirrosis y otras causas de HTP. Las alteraciones histológicas son variables y no patognomónicas. Hallazgos comunes en esta enfermedad son la esclerosis portal, con engrosamiento de la capa íntima e hipertrofia de la muscular, que ocasiona un estrechamiento y la obliteración del lumen de las vénulas portales, la dilatación sinusoidal, la presencia de vasos portal aberrantes, microtrombosis o la presencia de hiperplasia nodular regenerativa60. Las exploraciones radiológicas (ecografía, TAC y RMN) son indispensables para evaluar el eje esplenoportal y las venas suprahepáticas, que por definición en esta entidad deben ser permeables. Sin embargo, no es infrecuente que estos pacientes desarrollen a lo largo de su historia natural trombosis del eje esplenoportal. Si estos pacientes son
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estudiados en el momento en el que la trombosis está presente, ocasiona que sean erróneamente diagnosticados de trombosis portal no cirrótica. La mayoría de los pacientes con HPI, a pesar de tener signos inequívocos de hipertensión portal, muestran un gradiente de presión venosa hepática (GPVH) anormal pero inferior al dintel previamente descrito para hipertensión portal46,61. Sin embargo la presión portal está claramente elevada62,63. Esta infraestimación de la verdadera presión portal se debe fundamentalmente al aumento de la resistencia intrahepática a nivel presinusoidal62,63 y a la presencia de comunicantes entre las venas suprahepáticas, que impiden alcanzar una correcta presión enclavada44,46,61. De manera similar, el fibroscan presenta valores anormales, pero inferiores a los cut-off descritos para predecir hipertensión portal46,61. Ante un paciente con hipertensión portal estos hallazgos en el GPVH y del fibroscan deberían hacer sospechar la presencia de una HPI.
Tratamiento No existen guías clínicas de manejo de esta enfermedad ni un tratamiento específico de la misma. Por lo tanto, se aplican las mismas medias terapéuticas y preventivas que en pacientes cirróticos. Trasplante hepático (THO). Hay publicados alrededor de 40 casos de transplante hepático en pacientes con HPI. Las indicaciones han sido el desarrollo de complicaciones progresivas y potencialmente mortales de la hipertensión portal, unido a la imposibilidad de realización de un shunt quirúrgico o TIPS64. Tres de estos pacientes mostraron recidiva de la HPI en el hígado trasplantado.
Historia natural y pronóstico La historia natural de esta enfermedad no es bien conocida. La mortalidad normalmente se debe a una hemorragia por varices, aunque es menor que en la cirrosis debido a que la función hepática se encuentra generalmente conservada. Tras la erradicación completa de las varices la supervivencia a los 5 años es del 100% tras el tratamiento endoscópico y del 85% tras el shunt quirúrgico65,66. Sin embargo, se han descrito casos de pacientes que desarrollan insuficiencia hepática y requieren THO67. El desarrollo de trombosis portal aumenta el riesgo de desarrollo de ascitis y hemorragia digestiva, y se asocia a un peor pronóstico59.
59. Enfermedades vasculares hepáticas
Bibliografía 1. Janssen HL, García-Pagán JC, Elías E, Mentha G, Hadengue A, Valla DC. Budd-Chiari syndrome: a review by an expert panel. J Hepatol 2003;38:364-71. 2. Ludwig J, Hashimoto E, McGill DB, van Heerden JA. Classification of hepatic venous outflow obstruction: ambiguous terminology of the Budd-Chiari syndrome. Mayo Clin Proc 2007:65[1990];51-55. 3. Valla DC. The diagnosis and management of the Budd-Chiari syndrome: consensus and controversies. Hepatology 2003;38:793-803. 4. Fisher NC, McCafferty I, Dolapci M, Wali M, Buckels JA, Olliff SP et al. Managing Budd-Chiari syndrome: a retrospective review of percutaneous hepatic vein angioplasty and surgical shunting. Gut 1999;44:568-74. 5. Tilanus HW. Budd-Chiari syndrome [see comments]. Br J Surg 1995;82:1023-30. 6. Mitchell MC, Boitnott JK, Kaufman S, Cameron JL, Maddrey WC. Budd-Chiari syndrome: etiology, diagnosis and management. Medicine (Baltimore) 1982;61:199-218. 7. Hemming AW, Langer B, Greig P, Taylor BR, Adams R, Heathcote EJ. Treatment of BuddChiari syndrome with portosystemic shunt or liver transplantation. Am J Surg 1996;171: 176-80. 8. Slakey DP, Klein AS, Venbrux AC, Cameron JL. Budd-Chiari syndrome: current management options. Ann Surg 2001;233:522-7. 9. Zeitoun G, Escolano S, Hadengue A, Azar N, El Younsi M, Mallet A et al. Outcome of BuddChiari syndrome: a multivariate analysis of factors related to survival including surgical portosystemic shunting. Hepatology 1999;30:84-9. 10. Panis Y, Belghiti J, Valla D, Benhamou JP, Fekete F. Portosystemic shunt in Budd-Chiari syndrome: long-term survival and factors affecting shunt patency in 25 patients in Western countries. Surgery 1994;115 :276-81. 11. Madsen Ms, Petersen TH, Sommer H. Segmental Portal Hypertension. Ann Surg 1986;204: 72-7. 12. Perelló A, García-Pagán JC, Gilabert R, Suárez Y, Moitinho E, Cervantes F et al. TIPS is a useful long-term derivative therapy for patients with Budd-Chiari syndrome uncontrolled by medical therapy. Hepatology 2002;35:132-9. 13. García-Pagán JC, Heydtmann M, Raffa S, Plessier A, Murad S, Fabris F et al. TIPS for Budd-Chiari syndrome: long-term results and
prognostics factors in 124 patients. Gastroenterology 2008;135:808-15. 14. Otal P, Smayra T, Bureau C, Peron JM, Chabbert V, Chemla P et al. Preliminary results of a new expanded-polytetrafluoroethylene -covered stent-graft for transjugular intrahepatic portosystemic shunt procedures. AJR Am J Roentgenol 2002;178:141-7. 15. Segev DL, Nguyen GC, Locke JE, Simpkins CE, Montgomery RA, Maley WR et al. Twenty years of liver transplantation for Budd-Chiari syndrome: a national registry analysis. Liver Transpl 2007;13:1285-94. 16. Mentha G, Giostra E, Majno PE, Bechstein WO, Neuhaus P, O’Grady J et al. Liver transplantation for Budd-Chiari syndrome: A European study on 248 patients from 51 centres. J Hepatol 2006;44:520-8. 17. Valla D. Hepatic vein thrombosis (Budd-Chiari syndrome). Semin Liver Dis 2002;22:5-14. 18. Karasu Z, Nart D, Lebe E, Demirbas T, Memis A, Kilic M et al. Liver transplantation in a patient with Budd-Chiari Syndrome secondary to factor V Leiden mutation. Transplant Proc 2003; 35:3008-10. 19. Valla DC, Condat B. Portal vein thrombosis in adults: pathophysiology, pathogenesis and management. J Hepatol 2000;32:865-71. 20. Janssen HL, Meinardi JR, Vleggaar FP, van Uum SH, Haagsma EB, Der Meer FJ et al. Factor V Leiden mutation, prothrombin gene mutation, and deficiencies in coagulation inhibitors associated with Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: results of a case-control study. Blood 2000(1);96:2364-8. 21. Bombeli T, Basic A, Fehr J. Prevalence of hereditary thrombophilia in patients with thrombosis in different venous systems. Am J Hematol 2002;70:126-32. 22. Primignani M, Martinelli I, Bucciarelli P, Battaglioli T, Reati R, Fabris F et al. Risk factors for thrombophilia in extrahepatic portal vein obstruction. Hepatology 2005;41:603-8. 23. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999(3);353(9159): 1167-73. 24. Turnes J, García-Pagán JC, González M, Aracil C, Calleja JL, Ripoll C et al. Portal hypertensionrelated complications after acute portal vein thrombosis: impact of early anticoagulation. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1412-7. 25. De Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: Report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2010; 53:762-8.
863
Sección 6. Hígado 26. Janssen HL, Wijnhoud A, Haagsma EB, Van Uum SH, Van Nieuwkerk CM, Adang RP et al. Extrahepatic portal vein thrombosis: aetiology and determinants of survival. Gut 2001;49:720-4. 27. Rangari M, Gupta R, Jain M, Malhotra V et al. Hepatic dysfunction in patients with extrahepatic portal venous obstruction. Liver Int 2007;23:434-9. 28. Mínguez B, García-Pagán JC, Bosch J, Turnes J, Alonso J, Rovira A et al. Noncirrhotic portal vein thrombosis exhibits neuropsychological and MR changes consistent with minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2006;43: 707-14. 29. Malkan GH, Bhatia SJ, Bashir K, Khemani R, Abraham P, Gandhi MS et al. Cholangiopathy associated with portal hypertension: diagnostic evaluation and clinical implications. Gastrointest Endosc 1999;49(Pt 1):344-8. 30. Condat B, Vilgrain V, Asselah T, O’Toole D, Rufat P, Zappa M et al. Portal cavernoma-associated cholangiopathy: a clinical and MR cholangiography coupled with MR portography imaging study. Hepatology 2003;37:1302-8. 31. Llop E, De Juan C, Seijo S, García-Criado A, Abraldes JG, Bosch J et al. Portal cholangiopathy: radiological classification and natural history. Gut 2011;60:853-60. 32. Turnes J, Hernández-Guerra M, González M, Aracil C et al. Historia natural de la trombosis portal aguda no cirrótica no neoplásica. Gastroenterol Hepatol 2005:1;28:A107. 33. Lopera JE, Correa G, Brazzini A et al. Percutaneous transhepatic treatment of symptomatic mesenteric venous thrombosis. J Vasc Surg 2002:1058-61. 34. Condat B, Pessione F, Helene DM, Hillaire S, Valla D. Recent portal or mesenteric venous thrombosis: increased recognition and frequent recanalization on anticoagulant therapy. Hepatology 2000;32:466-70. 35. De FR. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2010;53: 762-8. 36. Condat B, Pessione F, Hillaire S, Denninger MH, Guillin MC, Poliquin M et al. Current outcome of portal vein thrombosis in adults: risk and benefit of anticoagulant therapy. Gastroenterology 2001;120:490-7. 37. De Franchis R. Evolving Consensus in Portal Hypertension Report of the Baveno IV Consensus Workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2005;43:167-76.
864
38. Radosevich PM, Ring EJ, laberge JM, Peltzer MY, Haskal ZJ, Doherty MM et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts in patients with portal vein occlusion. Radiology 1993;186:523-7. 39. Cwikiel W, Keussen I, Larsson K et al. Interventional treatment of children with portal hypertension secondary to portal vein occlusion. J Pediatr Surg 2003(1):312-8. 40. Sezgin O, Oguz D, Altintas E et al. Endoscopic management of biliary obstruction caused by cavernous transformation of the portal vein. Gastrointest Endosc 2003;1:602-8. 41. Perlemuter G, Bejanin H, Fritsch J, Prat F, Gaudric M, Chaussade S et al. Biliary obstruction caused by portal cavernoma: a study of 8 cases. J Hepatol 1996;25:58-63. 42. Madhu K, Avinash B, Ramakrishna B, Eapen CE, Shyamkumar NK, Zachariah U et al. Idiopathic non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension: common cause of cryptogenic intrahepatic portal hypertension in a Southern Indian tertiary hospital. Indian J Gastroenterol 2009;28:83-7. 43. Okudaira M, Ohbu M, Okuda K. Idiopathic portal hypertension and its pathology. Semin Liver Dis 2002;22:59-72. 44. Hillaire S, Bonte E, Denninger MH, Casadevall N, Cadranel JF, Lebrec D et al. Idiopathic noncirrhotic intrahepatic portal hypertension in the West: a re-evaluation in 28 patients. Gut 2002;51:275-80. 45. Dhiman RK, Chawla Y, Vasishta RK, Kakkar N, Dilawari JB, Trehan MS et al. Non-cirrhotic portal fibrosis (idiopathic portal hypertension): experience with 151 patients and a review of the literature. J Gastroenterol Hepatol 2002;17: 6-16. 46. Chang PE, Miquel R, Blanco JL, Laguno M, Bruguera M, Abraldes JG et al. Idiopathic portal hypertension in patients with HIV infection treated with highly active antiretroviral therapy. Am J Gastroenterol 2009;104:1707-14. 47. Nevens F, Fevery J, Van SW, Sciot R, Desmet V, De GJ. Arsenic and non-cirrhotic portal hypertension. A report of eight cases. J Hepatol 1990;11:80-5. 48. Datta DV, Mitra SK, Chhuttani PN, Chakravarti RN. Chronic oral arsenic intoxication as a possible aetiological factor in idiopathic portal hypertension (non-cirrhotic portal fibrosis) in India. Gut 1979;20:378-84. 49. Thomas LB, Popper H, Berk PD, Selikoff I, Falk H. Vinyl-chloride-induced liver disease. From idiopathic portal hypertension (Banti’s syndrome) to Angiosarcomas. N Engl J Med 1975(2);292:17-22.
59. Enfermedades vasculares hepáticas 50. Dumortier J, Boillot O, Chevallier M, Berger F, Potier P, Valette PJ et al. Familial occurrence of nodular regenerative hyperplasia of the liver: a report on three families. Gut 1999;45:289-94. 51. Sarin SK, Mehra NK, Agarwal A, Malhotra V, Anand BS, Taneja V. Familial aggregation in noncirrhotic portal fibrosis: a report of four families. Am J Gastroenterol 1987;82:1130-3. 52. Nayyar AK, Sharma BK, Sarin SK, Malhotra P, Broor SL, Sachdev G. Characterization of peripheral blood lymphocytes in patients with non-cirrhotic portal fibrosis: a comparison with cirrhotics and healthy controls. J Gastroenterol Hepatol 1990;5:554-9. 53. Tokushige K, Komatsu T, Ohzu K, Yamauchi K, Obata H. A defective autologous mixed lymphocyte reaction in patients with idiopathic portal hypertension. J Gastroenterol Hepatol 1992;7:270-3. 54. Saito K, Nakanuma Y, Takegoshi K, Ohta G, Obata Y, Okuda K et al. Non-specific immunological abnormalities and association of autoimmune diseases in idiopathic portal hypertension. A study by questionnaire. Hepatogastroenterology 1993;40:163-6. 55. Bayan K, Tuzun Y, Yilmaz S, Canoruc N, Dursun M. Analysis of inherited thrombophilic mutations and natural anticoagulant deficiency in patients with idiopathic portal hypertension. J Thromb Thrombolysis 2009;28:57-62. 56. Rangari M, Sinha S, Kapoor D, Mohan JC, Sarin SK. Prevalence of autonomic dysfunction in cirrhotic and noncirrhotic portal hypertension. Am J Gastroenterol 2002;97:707-13. 57. Martínez-Pallí G, Drake BB, García-Pagán JC, Barberá JA, Arguedas MR, Rodríguez-Roisin R et al. Effect of transjugular intrahepatic portosystemic shunt on pulmonary gas exchange in patients with portal hypertension and hepatopulmonary syndrome. World J Gastroenterol 2005 21;11:6858-62. 58. Isobe Y, Yamasaki T, Yokoyama Y, Kurokawa F, Hino K, Sakaida I. Hepatocellular carcinoma developing six and a half years after a diagnosis of idiopathic portal hypertension. J Gastroenterol 2007;42:407-9.
59. Matsutani S, Maruyama H, Akiike T, Kobayashi S, Yoshizumi H, Okugawa H et al. Study of portal vein thrombosis in patients with idiopathic portal hypertension in Japan. Liver Int 2005;25:978-83. 60. Chawla Y, Dhiman RK. Intrahepatic portal venopathy and related disorders of the liver. Semin Liver Dis 2008;28:270-81. 61. Seijo S, Reverter E, Berzigotti A, Abraldes JG, Bruguera M, Bosch J et al. Hipertensión portal idiopática: impacto de la hemodinámica hepática y de la elastografía de transición en su sospecha clínica. Gastroenterol Hepatol 2010;33:181-2. 62. Sarin SK, Sethi KK, Nanda R. Measurement and correlation of wedged hepatic, intrahepatic, intrasplenic and intravariceal pressures in patients with cirrhosis of liver and non-cirrhotic portal fibrosis. Gut 1987;28:260-6. 63. Ohnishi K, Chin N, Tanaka H, Iida S, Sato S, Terabayashi H et al. Differences in portal hemodynamics in cirrhosis and idiopathic portal hypertension. Am J Gastroenterol 1989;84:409-12. 64. Inokuma T, Eguchi S, Tomonaga T, Miyazaki K, Hamasaki K, Tokai H et al. Acute deterioration of idiopathic portal hypertension requiring living donor liver transplantation: a case report. Dig Dis Sci 2009;54:1597-601. 65. Sarin SK, Kumar A. Noncirrhotic portal hypertension. Clin Liver Dis 2006;10:627-51. 66. Mathur SK, Shah SR, Nagral SS, Soonawala ZF. Transabdominal extensive esophagogastric devascularization with gastroesophageal stapling for management of noncirrhotic portal hypertension: long-term results. World J Surg 1999;23:1168-74. 67. Isabel FM, Thung SN, Hytiroglou P, Emre S, Schiano TD. Liver failure and need for liver transplantation in patients with advanced hepatoportal sclerosis. Am J Surg Pathol 2007;31: 607-14.
865
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Cirrosis hepática Vanesa Bernal*, Jaume Bosch** * Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital de San Jorge, Huesca **Unidad de Hepatología. Instituto de Enfermedades Digestivas y Metabólicas IDIBAPS. CIBERehd Hospital Clinic. Barcelona. Universidad de Barcelona
Introducción La cirrosis constituye la culminación de un largo proceso que aboca finalmente a la formación de septos fibrosos y nódulos de regeneración, que representan el sustrato morfológico de esta enfermedad (figura 1). La fibrosis hepática juega un papel determinante en la evolución a cirrosis a partir de diversas enfermedades hepáticas, y consiste en un aumento difuso de la matriz extracelular en respuesta a un daño persistente en el hígado. El alcohol y el virus de la hepatitis C siguen siendo los dos factores etiológicos más frecuentemente implicados en nuestro medio, seguidos de la enfermedad por depósito de grasa no alcohólica. Cuando no se logra identificar ninguna de estas causas, debe realizarse una minuciosa investigación para descartar enfermedad autoinmune, genética o metabólica, toxicidad por fármacos, así como cirrosis de causa biliar o congestiva (tabla 1). La historia natural de la cirrosis se caracteriza por una fase asintomática, denominada cirrosis hepática compensada, seguida de una fase sintomática y rápidamente progresiva, en la que se manifiestan complicaciones derivadas de la hipertensión portal y de la insuficiencia hepática. Esta última fase se conoce como cirrosis hepática descompensada. El fenómeno clave que marca el paso de una fase a la siguiente, es el aumento de la presión portal. A lo largo de este capítulo analizaremos como acontece la progresión de la cirrosis y sus principales consecuencias1.
Hipertesión portal y vasodilatación esplácnica La hipertensión portal se define como un incremento del gradiente de presión portal (la dife-
Objetivos de este capítulo ❱❱
Describir el origen de la hipertensión portal en la cirrosis hepática y las consecuencias clínicas del shunt porto-sistémico.
❱❱
Conocer el impacto de la cirrosis hepática sobre otros órganos y sistemas.
❱❱
Proporcionar recursos para una aproximación al diagnóstico de la cirrosis hepática y recomendaciones para el manejo general de estos pacientes.
1.
Bosch J, D’Amico G, García-Pagán JC. Portal hypertension. En: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Schiff’s Diseases of The Liver. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, 2002:429-86.
2.
Navasa M, Arroyo V. Ascites and Spontaneous Bacterial Peritonitis. En: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC (eds). Diseases of the liver (9th edition). Lippincot-Williams & Wilkins. Philadelphia, 2003: 559-595.
3.
De Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: Report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol (2010),doi: 10.1016/j. jhep.2010.06.004
REFERENCIAS CLAVE
rencia entre la presión portal y la presión en la vena cava inferior o en la vena suprahepática). Los valores normales son de 1 a 5 mmHg. El método más utilizado para medir el gradiente de presión portal consiste en la determinación del gradiente de presión en la vena hepática (GPVH) definido como
H Í G A D O 867
Sección 6. Hígado TABLA 1. Clasificación etiológica de la cirrosis. ❱❱ Alcohol ❱❱ Hepatitis vírica ❱❱ Obstrucción biliar • Cirrosis biliar primaria • Cirrosis biliar secundaria ej., colangitis esclerosante primaria
❱❱ Enfermedad metabólica congénita
• Hemocromatosis
• Enfermedad de Wilson
• Déficit de alfa-1-antitripsina
• Fibrosis quística
• Galactosemia
• Glucogenosis tipos III y IV
• Tirosinemia
• Intolerancia hereditaria a la fructosa
• Telangiectasia hemorrágica hereditaria
❱❱ Enfermedad metabólica adquirida
• Esteatohepatitis no alcohólica
❱❱ Causas vasculares
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
• Hígado de estasis crónico. • Enfermedad veno-oclusiva del hígado Hepatitis autoinmune Drogas y toxinas Sífilis Sarcoidosis Bypass yeyuno-ileal Hipervitaminosis A Idiopática o criptogenética
la diferencia entre la presión venosa hepática de enclavamiento (u ocluida) y la presión libre. Existe hipertensión portal cuando el GPVH está elevado. Si la elevación es inferior a 10 mmHg, consideramos que la hipertensión portal es subclínica, mientras que valores del GPVH mayores o iguales a 10 mmHg definen lo que se denomina como “hipertensión portal clínicamente significativa” pues a partir de estos valores pueden aparecer todas las complicaciones de la hipertensión portal. El factor inicial que conduce a la aparición de hipertensión portal en la cirrosis es el aumento de la resistencia vascular hepática. Tradicionalmente se pensaba que este aumento de la resistencia vascu-
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Figura 1. Histología de la cirrosis hepática: la imagen muestra las dos características más relevantes: nódulos de regeneración y septos fibrosos (Cortesía del Dr. Marigil).
lar se debía exclusivamente a un factor mecánico, ligado a la distorsión de la arquitectura vascular originada por la fibrosis, los nódulos de regeneración y fenómenos de microtrombosis u oclusión vascular. Sin embargo, hoy sabemos que a este componente, relativamente fijo del incremento de la resistencia vascular, se suma otro componente dinámico, dependiente de la contracción activa de las células estrelladas perisinusoidales, que se activan en la cirrosis hepática y desarrollan capacidades contráctiles que les permiten funcionar como pericitos sinusoidales. También se incluyen a los miofibroblastos periportales y las células del músculo liso de las vénulas portales. La activación de estos elementos contráctiles se ve favorecida por un estado de disfunción endotelial en los sinusoides, que da lugar a una insuficiente producción de factores vasodilatadores endógenos, como el óxido nítrico (ON), junto con el aumento de factores vasoconstrictores, como el tromboxano A2, la endotelina y el sistema reninaangiotensina. El conocimiento de estos mecanismos resulta de gran importancia, dado que el componente dinámico de la resistencia vascular intrahepática es reversible y, por tanto, una diana terapéutica. De hecho, la mayoría de los tratamientos existentes para la hipertensión portal se centran en la corrección de las alteraciones hemodinámicas mediante fármacos vasoactivos (terlipresina, somatostatina, betabloqueantes no selectivos). A su vez, el componente mecánico podría modificarse favorablemente mediante tratamientos que mejoren la enfermedad hepática subyacente (abstención de alcohol, tratamiento antiviral, fármacos antifibróticos, etcétera).
60. Cirrosis hepática
Lesión tisular Sustrato dinámico
Sustrato morfológico
Incremento de la resitencia vascular intrahepátia
HIPERTENSIÓN PORTAL Aumento del flujo venoso portal Circulación hiperdinámica
Desarrollo de colaterales portsistémicas (Shunt p-s)
Figura 2. Factores implicados en la hipertensión portal del enfermo con cirrosis hepática..
El aumento de la presión portal determina la apertura y desarrollo de una extensa red de colaterales portosistémicas, cuya finalidad es derivar una proporción significativa del flujo esplácnico hasta la circulación general, sin pasar por el hígado. Ello comporta múltiples consecuencias relevantes, entre las que destaca la formación de varices esofágicas, evento clave en la historia natural de la cirrosis hepática. De otra parte el shunt portosistémico permite que bacterias o productos bacterianos de procedencia intestinal alcancen la circulación general, lo que favorece la liberación de citocinas (mediadoras de la inflamación) que promueven tanto la síntesis de óxido nítrico (ON), como de prostaciclina (PGI2) en la circulación extrahepática, donde provocan una intensa vasodilatación y atenúan la respuesta a estímulos vasoconstrictores. Finalmente, a través del shunt circulan péptidos gastrointestinales con poder vasoactivo (por ejemplo, glucagón) que escapan al catabolismo hepático ejerciendo efectos vasodilatadores sistémicos. Éstos y otros mecanismos vinculados a la intervención de péptidos vaso-
dilatadores con efectos paracrinos (VIP, calcitonina, sustancia P) y/o la intervención de endocannabionoides y de un reflejo neural sensorial que inhibe el tono vascular, se conjugan para inducir un estado de vasodilatación esplácnica. Este fenómeno contribuye a explicar la disfunción circulatoria observada en la cirrosis hepática con hipertensión portal, con repercusiones sobre el pulmón y la circulación renal2. La vasodilatación esplácnica es responsable de la circulación hiperdinámica, que se manifiesta por un descenso de la presión arterial y de la resistencia vascular periférica, aumento del gasto cardiaco y elevación del aflujo de sangre al territorio portal. Este hiperaflujo contribuye a elevar y mantener la hipertensión portal en fases avanzadas de la cirrosis (figura 2)3. El estrés de rozamiento (shear stress) provocado por la circulación hiperdinámica, a través de la inducción de eNOs (óxido nítrico sintetasa endotelial), constituye otra fuente de produción de ON1. En años recientes se ha comprobado asimismo que en la cirrosis se activan fenómenos angiogénicos dependientes del factor de crecimiento vascular derivado de endotelio (VEGF) y de plaquetas (PDGF), y que este fenómeno contribuye en gran medida a la progresión de la cirrosis y de la hipertensión portal, pues contribuyen a la activación de las celulas estrelladas, a la fibrogénesis e inflamación hepáticas, y a la vasodilatación esplácnica y formación de colaterales portosistémicas. De hecho, al antagonizar la vía de señalización de VEGF/PDGF se disminuye muy significativamente la fibrosis hepática, la vasodilatación esplácnica, la formación de colaterales y la presión portal, por lo que se han propuesto terapias antiangiogénicas para el tratamiento de la hipertensión portal y la cirrosis4,5.
Historia natural de la cirrosis La historia natural de la cirrosis comprende dos períodos bien diferenciados. Durante el primer período, el enfermo permanece asintomático y, de hecho, la enfermedad puede permanecer oculta durante años, de tal manera que su descubrimiento ocurre de forma accidental, al detectar una hepatomegalia de borde duro y cortante o el hallazgo de anomalías de laboratorio en el curso de una analítica rutinaria (cirrosis compensada). El segundo período se caracteriza por una fase clínica rápidamente progresiva marcada por el desarrollo de complicaciones (cirrosis descompensada). La progresión de la cirrosis va a depender directamente de la causa y de su posible tratamiento.
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Sección 6. Hígado Por ejemplo, el desarrollo de complicaciones en un paciente con cirrosis hepática de etiología alcohólica que continúa consumiendo alcohol es rápido, como también puede serlo la estabilización de la enfermedad en el caso de que se mantenga la abstinencia alcohólica. Recientemente, se ha propuesto un nuevo esquema en la historia natural de la cirrosis que describe cuatro fases con unas características clínicas y un pronóstico bien diferenciados6: ❱❱ Estadio 1: ausencia de varices esofágicas y de ascitis: 1% de mortalidad al año. ❱❱ Estadio 2: varices esofágicas sin antecedente de hemorragia y sin ascitis: 3,4% de mortalidad al año.
el desarrollo de varices esofágicas o episodios de descompensación. La prevalencia de varices en esta fase es del 44%, mientras que en la fase de cirrosis descompensada es del 73%. A partir de un gradiente de presión portal por encima de 10 mmHg, se pueden presentar varices y otras complicaciones de la hipertensión portal. La mortalidad en esta fase es baja, estimándose en un 2-4% al año, siendo más importante en el subgrupo de pacientes con varices esofágicas7. En ellos se incrementa la mortalidad a expensas de la asociada a episodios de sangrado por varices, cuya mortalidad es de alrededor del 15% a las 6 semanas.
❱❱ Estadio 3: presencia de ascitis con o sin varices esofágicas: 20% de mortalidad al año.
Eventos clave en el curso clínico de la cirrosis hepática descompensada
❱❱ Estadio 4: hemorragia gastrointestinal por hipertensión portal, con o sin ascitis: 57% de mortalidad al año.
Ascitis e hidrotórax, hiponatremia dilucional y síndrome hepatorrenal
Los estadios 1 y 2 corresponden a pacientes con la fase de cirrosis hepática compensada mientras que los estadios 3 y 4 corresponden con la fase de cirrosis hepática descompensada (figura 3).
En una etapa inicial de la cirrosis, cuando la presión portal supera un umbral crítico y aumenta la concentración de óxido nítrico, se produce una vasodilatación sistémica y, como consecuencia, una disminución de la volemia efectiva que activa los mecanismos de compensación, como el eje renina-angiotensina-aldosterona (RAA), el sistema nervioso simpático y la secreción no osmótica de ADH (vasopresina). Estos sistemas favorecen la retención de Na y H2O, a la vez que tienden a evitar una disminución adicional de la resistencia periférica, normalizando la homeostasis circulatoria. En tal situación, la retención de Na se desactiva y el enfermo no desarrolla ascitis.
La incidencia de hepatocarcinoma celular es del 3% al año independientemente del estadio de la cirrosis. Su presencia se asocia a una progresión más rápida de un estadio a otro y, por lo tanto, a un peor pronóstico. Aunque las complicaciones propias de la fase descompensada se describen con mayor minuciosidad en otras secciones de esta obra, el lector puede encontrar en este capítulo una descripción somera de la fisiopatología de la cirrosis hepática y su interrelación con la evolución natural de la cirrosis, incluyendo los eventos claves de las diferentes fases de esta enfermedad.
Eventos clave en el curso clínico de la cirrosis hepática compensada En el momento del diagnóstico de la cirrosis hepática, aproximadamente la mitad de los pacientes se encuentran en una fase compensada. El acúmulo de fibrosis es un proceso lento y asintomático relacionado con la actividad inflamatoria de la enfermedad de base. La formación de septos fibrosos y pequeños nódulos se asocia significativamente con un aumento de la presión portal. La progresión de la fibrosis y de la hipertensión portal condicionan
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En una fase más avanzada, la disfunción circulatoria se acentúa, bien sea por la propia evolución natural de la enfermedad o por la intervención de un factor intercurrente (transgresión enólica, intervención quirúrgica, sepsis, hemorragia). En cualquiera de estas circunstancias, el trastorno hemodinámico se agrava, de manera que los mecanismos mencionados resultan inadecuados para mantener la homeostasis circulatoria. Ello provoca una exacerbada retención de Na y H2O, fenómeno que, unido a la trasudación linfática secundaria a la hipertensión portal, explica la formación de ascitis (figura. 4). Un tiempo después, la disminución del aclaramiento de agua libre inducido por la ADH determina una desproporcionada retención de agua, supe-
60. Cirrosis hepática
Estadio 1 Cirrosis hepática compensada
7% Estadio 2
1%
No varices No ascitis 7%
3,4%
Varices No ascitis 6,6%
Estadio 3 Cirrosis hepática descompensada
20%
Varices ± Ascitis 7,6%
Estadio 4
Éxitus
HDV ± Ascitis
4% 57%
HDV: Hemoragia digestiva varicosa Figura 3. Historial natural de la cirrosis hepática: probabilidad de progresión al año según el estadio clínico..
La vasoconstricción arteriolar renal inducida por las sustancias vasoactivas descritas provoca isquemia renal. Durante un tiempo, el riñón es capaz de compensar esta situación, incrementando la producción de sustancias vasodilatadoras (prostaglandinas, óxido nítrico, péptidos natriuréticos), lo que permite mantener el estado de la función renal. Sin embargo, a medida que se agrava el trastorno hemodinámico, aumenta la producción de sustancias vasoconstrictoras, provocando intensa vasoconstricción arteriolar, descenso del filtrado glomerular y fallo prerrenal. Este esquema fisiopatológico explica cómo la administración de AINEs, en el paciente con cirrosis y ascitis, puede precipitar un fallo renal, al inhibir la producción local de prostaglandinas y romper el equilibrio existente entre elementos vasodilatadores y vasoconstrictores (figura 5). El capítulo 62 explica con detalle las distintas fases evolutivas de la ascitis y de los trastornos de la función renal en el enfermo con cirrosis hepática. Figura 4. Descompensación ascítica en un paciente con cirrosis hepática de etiología enólica. Obsérvese la circulación colateral en el flanco derecho del abdomen.
rior a la de Na, lo que explica la coexistencia de una baja concentración plasmática de aquél, en presencia de un pool sistémico elevado (hiponatremia dilucional)2.
El hidrotórax hepático consiste en la acumulación de líquido en la cavidad pleural y puede llegar a afectar al 10% de los pacientes con cirrosis y ascitis (figura 6). Aunque el mecanismo fisiopatológico exacto se desconoce, diversas observaciones indican que la causa más probable es el paso de ascitis a la cavidad pleural a través de pequeños defectos diafragmáticos. Este paso de una cavidad a otra es favorecido por la presión intratorácica negativa. Se pueden ob-
871
Sección 6. Hígado
Vasodilatación esplácnica
Infrallenado del compartimiento vascular
Eje renina-angiotensinaaldosterona
Sistema nervioso simpático (norepinefrina)
ADH (vasopresina) 2
1
Retención de NA Vasoconstricción arteriolar renal Producción adecuada de vasodilatadores (PGS, NO)
Función renal conservada
Aclaramiento de agua libre (hiponatremia dilucional) Predominio de elementos vasoconstrictores (adenosina, endotelina, angiotensina II)
Insuficiencia renal funcional
3
Figura 5. Fisiopatología de los trastornos de la función renal del cirrótico con hipertensión portal.
servar casos de hidrotórax sin ascitis concomitante o con ascitis grado I. Ello acontece cuando el trasvase de líquido al espacio pleural ocurre en una tasa equivalente a su producción en el abdomen8.
Hemorragia por varices esofagogástricas El incremento de la presión portal y los fenómenos de angiogénesis asociados promueven la apertura de colaterales y la consiguiente formación de varices esofagogástricas, que desvían una parte del flujo sanguíneo hacia la vena cava. Globalmente, la probabilidad de que un enfermo con cirrosis hepática desarrolle varices esofágicas es del 5% al año de establecer el diagnóstico y del 12% a los tres años. Este hecho no es probable que ocurra sin un gradiente de presión portal superior a 10 mm Hg9. Con el tiempo, el aumento de la presión portal produce una dilatación progresiva de la variz y un adelgazamiento de su pared. Cuando la presión hidrostática
872
intravaricosa supera el límite elástico de su pared, se genera una tensión excesiva que produce su rotura (teoría de la explosión). El riesgo es más alto entre los pacientes con mala función hepática y varices de gran tamaño o con signos de color rojo (estrías longitudinales o manchas de color rojo cereza sobre la superficie de la variz) (figura 7). Por ejemplo, un paciente con un grado Child C, ascitis a tensión y varices de gran tamaño con signos endoscópicos de riesgo, presenta una probabilidad de sangrado del 76%. La tabla 2 muestra los parámetros de ChildPugh para evaluar la función del hígado10. Cualquier circunstancia que conduce a un deterioro significativo de la función hepática o a un agravamiento de la hipertensión portal puede ser el detonante de un episodio de sangrado. Es el caso de una transgresión enólica, una cirugía mayor reciente, una infección bacteriana (especialmente la peritonitis bacteriana espontánea) o una transfusión de hemoderivados.
60. Cirrosis hepática
Figura 6. Imagen de un hidrotórax en un caso de cirrosis hepática.
La mortalidad de la HDA por hipertensión portal oscila entre un 10-15% para cada episodio y depende, no solamente del carácter exanguinante del sangrado, sino de otros factores, como la magnitud del incremento del GPVH (GPVH mayor de 20 mmHg), la coexistencia de otra patología (fallo renal, hetitis alcohólica, hepatocarcinoma, trombosis portal) y la aparición de recidiva precoz (mayor frecuente en las primeras 48 horas) o el fallo multiorgánico que conlleva el deterioro de la función hepática.
Encefalopatía hepática El shunt portosistémico y la insuficiencia hepática explican, en gran medida, la aparición de este síndrome caracterizado por una disfunción reversible
de la función cerebral, responsable de un conjunto de síntomas y signos neuropsiquiátricos (figura 8). Los factores que contribuyen al desarrollo de este síndrome no han sido totalmente aclarados, existiendo diversas hipótesis no excluyentes entre sí11-13. El hígado es capaz de aclarar la mayoría de toxinas que son conducidas desde el intestino a través de la vena porta, evitando con ello su incorporación a la circulación sistémica. En fases avanzadas de la enfermedad, el shunt portosistémico y el deterioro de la función hepática permiten la incorporación de elevadas concentraciones de toxinas, principalmente amonio, de procedencia intestinal a la circulación general. Como consecuencia se puede producir edema cerebral y encefalopatía. A este fenómeno también contribuye la emaciación muscular característica del enfermo con cirrosis avanzada debido a que el músculo también interviene en la conversión del amonio en glutamina. El amonio circulante sensibiliza al cerebro frente a posibles daños e interfiere con su normal funcionamiento, contribuyendo al desarrollo de encefalopatía (el lector puede ampliar información sobre la patogénesis de la encefalopatía hepática en el capítulo 63). Cuando un paciente cirrótico con hipertensión portal desarrolla un cuadro de encefalopatía, con frecuencia logra identificarse un factor precipitante. Éste puede provocar encefalopatía, bien por deteriorar la función hepatocelular, bien por incrementar la carga proteíca en la luz intestinal
TABLA 2. Clasificación de Child-Pugh modificada para evaluar el estado de la función hepática. Fuente: Arun J Sanyal. Prediction of variceal hemorrhage in patients with cirrhosis. Uptodate, 2006. Parámetro Bilirrubina (mg/dl) Albúmina (g/dl)
Puntuación asignada 1
2
3
≤2
2-3
>3
> 3,5
2,8-3,5
> 3,5
Tiempo de protrombina
• Segundos sobre el control
• INR
Ascitis Encefalopatía
1-3
4-6
>6
< 1,7
1.8-2.3
> 2,3
Ausente
Leve
Moderada
No
Grado I-II
Grado III-IV
Grado A (5-6 puntos): enfermedad bien compensada; Grado B (7-9 puntos): el compromiso de la función del hígado empieza a ser significativo; Grado C (10-15): enfermedad gravemente descompensada.
873
Sección 6. Hígado
Figura 7. Signos endoscópicos de riesgo para la hemorragia por varices esofágicas: a) varices esofágicas de gran tamaño; b) manchas rojas sobre la superficie de la variz; c) “red wale marks” (estrías longitudinales y sinuosas de color rojo sobre la superficie de la variz) sobre unas varices de gran tamaño..
TABLA 3. Factores precipitantes de encefalopatía hepática ❱❱ 1. Drogas
• Benzodiazepinas
• Narcóticos
• Alcohol
❱❱ 2. Incremento en la producción de amonio
• Ingesta excesiva de proteínas
• Estreñimiento
• Hemorragia gastrointestinal
• Infección
• Trastornos hidroelectrolíticos (hipopotasemia)
• Alcalosis metabólica
❱❱ 3. Deshidratación
• Vómitos
• Diarrea
• Hemorragia
• Diuréticos
• Paracentesis de gran volumen
❱❱ 4. Shunt portosistémico
• TIPS (DPPI)
• Derivación porto-cava (quirúrgica)
• Espontáneo
❱❱ 5. Oclusión vascular (isquemia)
• Trombosis de vena porta
• Trombosis de arteria hepática
❱❱ 6. Hepatocarcinoma
874
o por inducir cambios en el tono gabaérgico inhibidor de la transmisión cerebral (tabla 4). Por ejemplo, una hipopotasemia puede explicar la aparición de una encefalopatía hepática en un paciente que ha presentado vómitos, diarreas o un tratamiento con diuréticos. Se aduce que, en estas circunstancias, se produce una salida del potasio intracelular para replecionar los depósitos extracelulares. Para garantizar una carga neutral en el interior celular, el K+ intracelular es sustituido por H+. La acidosis tubular renal consiguiente genera una síntesis compensadora de amonio por parte del riñón. La alcalosis metabólica, que a menudo acompaña a los estados de hipopotasemia, determina, además, que el ion amonio (NH4) –que no atraviesa la barrera hematoencefálica–, sea convertido en amoníaco (NH3), que sí puede penetrar en el cerebro. Son distintos ejemplos que subrayan la necesidad de que el clínico sea capaz de identificar qué factor ha podido desencadenar un estado de encefalopatía, dado que su rápida corrección es esencial para resolver este cuadro. La tabla 3 muestra un listado de los factores que pueden precipitar un estado de encefalopatía14.
Infecciones Las infecciones bacterianas constituyen una manifestación común en la cirrosis hepática. Comparado con el 5-7% de tasa de infección nosocomial descrita en la población general, los pacientes con cirrosis presentan una tasa del 30-40%. Los factores de riesgo más importantes para el desarrollo de infecciones son la hemorragia gastrointestinal y el deterioro avanzado de la función hepática. Las infecciones más frecuentes son la peritonitis bacteriana
60. Cirrosis hepática
Conducta inapropiada
Trastornos del sueño
Somnolencia
Euforia/depresión
Confusión
Desorientación
Inconsciencia
Psiquiátricos Síntomas neurológicos Nistagmus Grado de EH O
Ataxia
Asterixis I
II
Reflejos alterados III
Coma
Pérdida de reflejos IV Uptodate 2006 (ref 11)
Figura 8. Evolución de la encefalopatía hepática.
espontánea (25%), infecciones del tracto urinario (20%), neumonía (15%) y bacteriemia espontánea (12%). La mortalidad en pacientes cirróticos que desarrollan infecciones bacterianas es alta, entre el 25-50%15. La secuencia de hechos fisiopatológicos que favorecen el desarrollo de infecciones en los pacientes con cirrosis comienza en la luz intestinal, donde se ha comprobado una elevada incidencia de sobrecrecimiento bacteriano, un aumento de la per-
TABLA 4. Síntomas que permiten sospechar el padecimiento de un hepatocarcinoma en el curso evolutivo de la cirrosis hepática ❱❱ Dolor continuo y gravativo en el hipocondrio derecho
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Pérdida progresiva de peso
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Dolores óseos generalizados (metástasis)
Fiebre de origen no aclarado Hemoperitoneo agudo Crisis paroxísticas de disnea (microembolismos pulmonares) Poliglobulia (eritropoyetín dependiente) Hipocalcemia (parathormona dependiente) Hipoglucemia (insulín-dependiente) Diarrea crónica
meabilidad intestinal y alteraciones del sistema inmune. Todo ello favorece la migración de bacterias procedentes de la luz intestinal hasta los ganglios linfáticos y, desde allí, hasta la circulación general. Este hecho se conoce como traslocación bacteriana y se considera el principal mecanismo en la patogénesis de la infección en la cirrosis. Los factores que predisponen al sobrecrecimiento bacteriano son la hipomotilidad intestinal y probablemente el consumo de inhibidores de la bomba de protones. El aumento de la permeabilidad intestinal se debe a alteraciones estructurales del intestino, principalmente congestión vascular, edema, aumento de los espacios intracelulares e inflamación. Finalmente, en el paciente con cirrosis se han descrito diversas alteraciones inmunes tanto a nivel local (intestinal) como sistémico que favorecen la traslocación bacteriana. La principal defensa frente a las infecciones hematógenas es el sistema reticuloendotelial, localizado en el hígado y encargado de eliminar las bacterias y sus productos. Este objetivo está comprometido en los pacientes con cirrosis debido a la existencia de shunts portosistémicos y a una disfunción de las células de Kupffer. También se ha descrito una reducción en la actividad bactericida de las células fagocíticas, de la capacidad de opsonización y de los niveles de complemento. Todo ello explica por qué los pacientes con niveles bajos de proteínas en el líquido ascítico (menor de 1 g/dl) presentan un mayor riesgo de peritonitis bacteriana espontánea (véase capítulo 64).
875
Sección 6. Hígado TABLA 5. Signos que pueden encontrarse en la exploración física del enfermo con cirrosis hepática. ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Arañas vasculares Telangiectasias Eritema palmar Estrías ungueales
Las principales características de la miocardiopatía del cirrótico son:
Contractura de Dupuytren
❱❱ Función sistólica normal en reposo, pero que se puede convertir en patológica cuando el paciente es sometido a un estrés, ya sea fisiológico o farmacológico.
Ginecomastia
❱❱ Disfunción diastólica en reposo y bajo estrés.
Enrojecimiento del 1/3 distal de las uñas Dedos en palillo de tambor
Atrofia testicular Distribución feminoide del vello pubiano Hepatomegalia Esplenomegalia Circulación colateral en los flancos del abdomen Circulación periumbilical en “cabeza de medusa” Signo de Cruveilhier-Baumgarten Abdomen distendido (“en batracio”) Foetor hepático Ictericia Asterixis Equimosis y hematomas Lesiones por rascado Hiperpigmentación 1 1
son complejos, habiéndose observado alteraciones en los receptores beta-adrenérgicos y en el ECG y ecocardiografía, así como un aumento de sustancias cardiodepresoras y vasodilatadoras, como el óxido nítrico.
En hemocromatosis y cirrosis biliar primaria.
Miocardiopatía cirrótica Como consecuencia de la hipertensión portal, el paciente con cirrosis hepática presenta una circulación hiperdinámica caracterizada por un aumento del gasto cardiaco y un descenso de la resistencia vascular sistémica. Este fenómeno nace como un mecanismo compensatorio del sistema nervioso central frente a la disminución de la volemia efectiva y a la hipoxia tisular producida por la vasodilatación esplácnica y el shunt portosistémico. Con la progresión del fallo hepático, la circulación hiperdinámica se agrava, los mecanismos de compensación se tornan insuficientes y se ha propuesto que en determinadas circunstancias, como la sepsis y el síndrome hepatorrenal tipo 1, el gasto cardiaco puede llegar a disminuir (“miocardiopatía“del cirrótico). Los mecanismos etiopatogénicos implicados
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❱❱ Alteraciones electrofisiológicas como la presencia en el electrocardiograma de un intervalo QT prolongado. ❱❱ Alteraciones estructurales y posibles cambios histológicos en el corazón. ❱❱ Niveles elevados de marcadores séricos sugestivos de disfunción cardiaca. Estas características deben estar presentes en ausencia de enfermedad cardiaca conocida e independientemente de la etiología de su enfermedad hepática. La verdadera importancia de la miocardiopatía cirrótica es desconocida y puede haber sido subestimada ya que en la práctica clínica no es frecuente observar en estos enfermos síntomas de insufiencia cardiaca. Ello guarda relación con el patrón hemodinámico mencionado previamente (disminución de la postcarga y aumento del gasto cardiaco) que explica que el corazón funcione aparentemente con normalidad y que esta entidad habitualmente pase inadvertida. Sin embargo, estudios electrofisiológicos han permitido documentar alteraciones en el comportamiento cardiaco 40-60% de pacientes con cirrosis. En esta fase de la enfermedad, cualquier evento clínico que exija mayor rendimiento al sistema cardiocirculatorio (trasplante hepático, PBE, colocación de una DPPI, etc.) puede desencadenar un cuadro de insuficiencia cardiaca descompensada así como un síndrome hepatorrenal. Sin embargo, ello contrasta con la evidencia clínica de ausencia de episodios de insuficiencia cardiaca en la inmensa mayoría de pacientes tratados con DPPI, incluso en el contexto de complicaciones agudas o de ascitis refractaria y síndrome hepatorrenal. Obviamente, son precisos datos más estrictos que cambios electrocardiográficos no específicos para definir una alteración como una real miocardiopatía, por
60. Cirrosis hepática
Pulmón Hematíes Arteria pulmonar
Vena pulmonar O2
Shunt derecha-izquierda Hipoxemia
Reducción en la capacidad de difusión pulmonar
Alteración ventilación-perfusión
Figura 9. Fisiopatología del síndrome hepatopulmonar: los hematíes tienden a circular por el centro de los capilares. Cuando el lecho arteriolo-capilar está dilatado, los hematíes se alejan del alvéolo, lo que explica su menor saturación de O2 a su paso por el pulmón (shunt dcha.-izqda.).
las implicaciones pronósticas que este diagnóstico lleva aparejadas.
Síndrome hepatopulmonar e hipertensión portopulmonar
siste en el descenso de la PaO2 mayor de 10%, al incorporarse desde la posición de decúbito. La platipnea expresa el acortamiento de los movimientos respiratorios al adoptar la sedestación, momento en que el desplazamiento de la sangre a las porciones más declives acentúa el deterioro en la relación ventilación/perfusión. En fases más avanzadas, el síndrome hepatopulmonar provoca disnea de moderados esfuerzos, cianosis y acropaquia, síntomas que generalmente revierten tras el trasplante17.
El síndrome hepatopulmonar se produce por la vasodilatación del lecho arteriolo-capilar pulmonar, así como la aparición de anastomosis arteriovenosas, predominantemente localizadas en las porciones más declives del pulmón, condicionando un efecto shunt derecha-izquierda. En estas circunstancias, un porcentaje de la sangre dependiente del flujo de la arteria pulmonar no se satura suficientemente de oxígeno (O2) a su paso por el pulmón (figura 9). Estos pacientes presentan alteraciones en la relación ventilación/perfusión, así como una reducción en la capacidad de difusión pulmonar y una desaturación de oxígeno (síndrome hepatopulmonar). No es infrecuente, por consiguiente, encontrar a enfermos con cirrosis hepática y una PaO2 en el rango de 60-70 mmHg (figura 10). Existen dos signos que permiten sospechar el padecimiento de un síndrome hepatopulmonar. La ortodeoxia con-
La hipertensión portal es una de las causas reconocidas de hipertensión arterial pulmonar. La hipertensión portopulmonar se define por la presencia de una presión arterial pulmonar media superior a 25 mmHg junto con una presión capilar pulmonar enclavada inferior a 15 mmHg, en un paciente con hipertensión portal. El mecanismo fisiopatológico de esta entidad no se conoce con exactitud. El desarrollo de hipertensión portal y la circulación hiperdinámica son elementos claves que pueden contribuir a los cambios vasculares observados en la hipertensión portopulmonar (hipertrofia del músculo liso vascular, fibrosis concéntrica de la capa íntima, arteriopatía plexogénica y vasculitis necrotizante). El hecho de que esta complicación pueda aparecer en el mismo contexto clínico que el síndrome hepatopulmonar, sugiere que ambas entidades pueden compartir un mismo origen sien-
Se ha sugerido que complicaciones como la peritonitis bacteriana espontánea y la traslocación bacteriana estén relacionadas con la miocardiopatía del cirrótico16.
877
Sección 6. Hígado do el grado de disfunción endotelial el que determine el desarrollo de una u otra (una descripción más detallada de ambos síndromes se expone en el capítulo 65)18.
Expresión de la enfermedad por órganos y sistemas Síntomas y signos constitucionales La cirrosis hepática se acompaña frecuentemente de desnutrición proteinocalórica. Su incidencia y gravedad varía en función de la etiología de la cirrosis, siendo más frecuente en la cirrosis alcohólica y en la cirrosis biliar primaria avanzada. Los mecanismos que producen la desnutrición son múltiples e interrelacionados entre sí, destacando la disminución de la ingesta, la malabsorción gastrointestinal, el aumento del gasto energético y la presencia de un estado hipercatabólico persistente. La anorexia es más frecuente en la hepatopatía de origen enólico. No en vano, la ingesta de alcohol aporta 7 calorías por cada gramo consumido. Este hecho contribuye a la malnutrición característica de estos pacientes, al disminuir la necesidad de ingerir una dieta equilibrada. El alcohol produce malabsorción intestinal y maldigestión debido a su efecto tóxico directo. Una colestasis prolongada también produce una malabsorción de lípidos y favorece la hiporexia. Por último, en la cirrosis existe un estado hipermetabólico que produce un aumento del gasto energético en reposo y que se relaciona con el aumento de la actividad betaadrenérgica y del TNF-a19. Como consecuencia de la desnutrición calórico-proteica se produce pérdida de peso, astenia, osteoporosis y atrofia muscular. Todo esto repercute notablemente en la calidad de vida del paciente y en su pronóstico vital. De hecho, tradicionalmente se pensaba que la ingesta de una dieta hiperproteica podía precipitar un episodio de encefalopatía hepática aconsejando por este motivo dietas muy restrictivas. Sin embargo, el consumo prolongado de una dieta hipoproteica puede empeorar el estado nutricional, favorecer la atrofia muscular y precipitar o empeorar la encefalopatía hepática. La febrícula es un signo constitucional frecuente en la cirrosis avanzada. Su origen podría relacionarse con la liberación de sustancias pirógenas producidas por la necrosis hepatocelular. Este hecho ocurre con mayor probabilidad en el paciente enólico, coincidiendo con un brote de hepatitis alcohólica. Siempre debe considerarse la posibilidad de una in-
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Figura 5. Angiografía pulmonar que muestra la presencia de dilataciones del lecho vascular en las porciones más declives del pulmón (reproducida con permiso de Michael J. Krowka, M.D [ref 6]).
fección bacteriana, debiendo obtenerse muestras para el análisis bacteriológico de sangre, orina y líquido ascítico (capítulo 64). Otras causas implicadas en la etiología de una fiebre de bajo grado son la endotoxinemia circulante, el déficit en el catabolismo hepático de pirógenos esteroideos (etiocolanolona) o la presencia de un hepatocarcinoma.
Síntomas gastrointestinales La hipertrofia de parótida es un hallazgo frecuente, especialmente en la cirrosis alcohólica (50%). En otra sección de este capítulo se ha informado sobre la importancia del desarrollo de colaterales gastroesofágicas en la patogénesis de la hemorragia digestiva por hipertensión portal. La endoscopia permite detectar la presencia de varices esofagogástricas antes de que éstas originen complicaciones. Ello es muy importante, pues disponemos en la actualidad de tratamientos eficaces para reducir el riesgo de sangrado. Una proporción significativa de estos pacientes desarrollan, además, varices rectales, que es preciso distinguir de las hemorroi-
60. Cirrosis hepática des. La hemorragia por rotura de varices rectales es menos amenazante para la vida, pero se han descrito casos de hemorragia grave o persistente que requieren la colocación de un balón, escleroterapia e incluso procedimientos de derivación portosistémica20. En algunos pacientes la endoscopia puede revelar signos de ectasia vascular (gastropatía portal hipertensiva). Su importancia radica en la frecuencia con que provoca anemización consecutiva a pérdidas de sangre oculta o a verdaderos episodios de hemorragia digestiva. Ésta puede venir precipitada por fenómenos de vasocongestión, isquemia e hipoxia tisular. Igualmente, se ha documentado una mayor prevalencia de hernia hiatal, así como de gastropatía por alcohol y úlcera péptica. La diarrea es un síntoma frecuente entre los enfermos con cirrosis hepática. Su patogenia podría relacionarse con fenómenos de malabsorción asociados a la ingesta crónica de alcohol, sobrecrecimiento bacteriano intestinal y, en ocasiones, el propio tratamiento de la encefalopatía hepática con disacáridos no absorbibles (lactulosa, lactitol). Finalmente, en la cirrosis es característico el desarrollo de cálculos biliares pigmentarios. Su patogenia se relaciona con una hiperproducción de bilirrubina (hiperesplenismo). Los cálculos de bilirrubinato cálcico son más amorfos que los de colesterol. Por tanto, los episodios de impactación biliar son menos frecuentes. La pancreatitis crónica es más común cuando el alcohol ha sido la causa de la enfermedad20.
Síntomas neurológicos Ya se ha mencionado la importancia de la encefalopatía portosistémica en el origen de los síntomas neuropsiquiátricos típicos de la enfermedad avanzada. El flapping tremor o asterixis es un signo característico que aparece en relación con una supresión del sistema reticular descendente. Su inhibición conduce a estados de rigidez, anormalidades en los reflejos piramidales y flapping20. Este último, sin embargo, no es específico de la encefalopatía hepática. De hecho, se ha descrito en otras anomalías metabólicas, como en la uremia, hipoglucemia, intoxicación por barbitúricos y narcosis por dióxido de carbono. Se trata de un fenómeno bilateral y reversible, directamente relacionado con los niveles de amonio en sangre. En estados avanzados de la cirrosis puede apreciarse exageración de los reflejos tendinosos profundos con signo de Babinski, rigidez de la musculatura
periférica y signos característicos de degeneración hepatolenticular. Se han descrito casos de mielopatía portosistémica, expresados como una mielitis transversa con signos de paraplejía espástica. Otras manifestaciones se relacionan con el consumo crónico de alcohol y la desnutrición, y no con la hepatopatía crónica propiamente dicha. Tal es el caso de la encefalopatía de Wernicke o la neuropatía periférica, que puede observarse hasta en el 40% de los pacientes con cirrosis de etiología alcohólica.
Alteraciones hematológicas Los trastornos en la hemostasia constituyen la manifestación hematológica fundamental en la cirrosis hepática. No en vano, todos los factores de la coagulación, excepto el factor VIII, son sintetizados en el hígado. Este hecho se había considerado como un factor de riesgo para fenómenos hemorrágicos, si bien esto se limita a los enfermos con trombocitopenia extrema (menor de 25.000 por mm3), alteraciones en la función plaquetaria o estados de fibrinólisis. La coagulopatía intravascular diseminada no es frecuente en la cirrosis hepática, salvo en casos de sepsis sobreañadida o en los portadores de un shunt de Le Veen. Recientemente, se ha descrito un aumento del riesgo de trombosis en los pacientes con cirrosis hepática. Los principales anticoagulantes endógenos (proteína C, proteína S y antitrombina III) también se sintetizan en el hígado y en los pacientes con cirrosis se ha observado una disminución de su producción favoreciendo un estado de hipercoagulabilidad. La anemia es un rasgo comúnmente observado en los enfermos con cirrosis. Su patrón puede ser microcítico, debido a pérdidas gastrointestinales, macrocítico, por déficit de folato (alcohol) o mixto. Con frecuencia, la anemia se asocia a leucopenia o trombocitopenia, como una manifestación de hiperesplenismo. En otras ocasiones, la hemólisis se ve enmascarada por un incremento de la síntesis eritrocitaria y sólo puede sospecharse por la presencia de reticulocitosis, hiperbilirrubinemia no conjugada o un aumento de la LDH. Ello ocurre con frecuencia en pacientes portadores de una DPPI. Otros pacientes muestran acantocitosis, debido a la acumulación de colesterol libre en la membrana de los hematíes. Ello resulta más frecuente cuando la hemólisis va asociada a hipercolesterolemia e infiltración masiva de grasa por alcohol (síndrome de Zieve). El alcohol provoca, a su vez, hemosiderosis,
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Sección 6. Hígado rasgo comúnmente observado en la cirrosis de este origen.
Sistema musculoesquelético Es bien conocida la osteopenia dependiente de una malabsorción de vitaminas liposolubles en la cirrosis biliar primaria. Algunos pacientes con cirrosis de etiología alcohólica desarrollan osteoporosis. Su mecanismo no es bien conocido, pero puede tener relación con un deterioro de la función osteoblástica o un aumento de la resorción ósea. El sedentarismo, frecuente en los pacientes con enfermedad hepática avanzada, también favorece la amioatrofia y la osteopenia. Éste es un aspecto importante, porque la pérdida de masa ósea puede acelerarse en el postrasplante, debido a los esteroides y otros factores que conducen a una mayor incidencia de fracturas y colapsos vertebrales. En raras ocasiones, se ha documentado la presencia de periostitis, dedos en palillo de tambor y sinovitis. La contractura de Dupuytren es el resultado de un engrosamiento y acortamiento de la fascia palmar (figura 11) y se atribuye a una proliferación de fibroblastos y a un anormal depósito de colágeno en la fascia. Su prevalencia es superior entre la cirrosis alcohólica, pero también se ha observado en personas con hábito tabáquico y enólico, diabetes, algodistrofia y en la enfermedad de Peyronie.
Sistema dermatológico En la cirrosis hepática son característicos algunos estigmas cutáneos. Aisladamente poseen poca especificidad, pero la confluencia de varios de ellos en un mismo paciente resulta orientativa para sospechar el padecimiento de la enfermedad. Entre ellos destacan, por su prevalencia, los spiders o arañas vasculares, consistentes en lesiones vasculares con una pequeña arteriola central rodeada de pequeños vasos (figura 11). Pueden apreciarse predominantemente en la cara, tronco y extremidades superiores. Las arañas vasculares no son específicas de la cirrosis hepática. De hecho, pueden verse también en el embarazo, los estados de malnutrición e incluso en personas normales. Aunque su patogenia es desconocida, se aduce que guarda relación con una alteración en el metabolismo de las hormonas sexuales, habiéndose observado un aumento en la relación estradiol/testosterona libre. Su número y tamaño guardan relación con la probabilidad de presentar una hemorragia digestiva por varices y síndrome hepatopulmonar. El eritema de las eminencias tenar e hipotenar es un
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hallazgo inespecífico que puede aparecer en otras entidades, como el embarazo, el hipertiroidismo y la artritis reumatoidea. Otros signos característicos son los cambios observados en las uñas. A menudo se aprecian unas bandas o estrías horizontales blanquecinas separadas entre sí por otras zonas de color normal (uñas de Muehrcke). Su patogenia se ha relacionado con estados de hipoalbuminemia. De hecho, también se observan en el síndrome nefrótico. Es también característica la desaparición de las lúnulas ungueales y el enrojecimiento de la porción distal de las uñas.
Sistema endocrino El fallo hepático en el catabolismo de algunas hormonas condiciona la aparición de algunas anomalías endocrinológicas en la cirrosis hepática21. El alcoholismo, por ejemplo, origina una sobreproducción de débiles esteroides andrógenos que son transformados en estrógenos en los tejidos periféricos (piel, tejido adiposo, músculo y hueso). El hiperestrogenismo contribuye a la formación de spiders, y eritema palmar, así como a los cambios en la distribución del vello corporal. La ginecomastia es un signo típico, agravado por el uso de espirolactona, y consiste en la proliferación de tejido glandular en la mama del varón. El hipogonadismo representa un efecto directo del consumo de alcohol y menos de la cirrosis en sí20. De hecho, no es habitual en otro tipo de cirrosis, salvo en la hemocromatosis donde existe un depósito de hierro, tanto en la hipófisis, como en los testículos. Ambos sexos son afectados por elevadas tasas de infertilidad, cambios en los caracteres sexuales secundarios y pérdida de la líbido. En el varón se ha documentado atrofia testicular, impotencia y oligospermia. En la mujer son características la oligomenorrea y una disminución en los niveles de estradiol y progesterona. No obstante, el embarazo es posible y puede culminar con éxito. La prevalencia de diabetes es superior entre los pacientes con cirrosis hepática. Suele manifestarse por hiperglucemia, leve glucosuria e intolerancia a la glucosa. Su origen debe relacionarse con una resistencia periférica a la acción de la insulina. No son habituales, sin embargo, las lesiones vasculares o la cetoacidosis. Los pacientes críticos, principalmente aquellos en shock séptico, pueden presentar una insuficiencia, funcional o relativa, del eje hipotálamo-hipófisisadrenal que disminuye la respuesta cardiovascular
60. Cirrosis hepática
Figura 11. Signos frecuentemente encontrados en la cirrosis hepática. A la izquierda superior: una araña vascular (obsérvese la arteriola central). En la derecha superior: arañas vasculares y telangiectasias en la región pectoral. En la inferior: contractura bilateral de Dupytren.
al estímulo del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático, y aumenta la mortalidad. En los pacientes con cirrosis hepática se ha descrito una alta incidencia de insuficiencia adrenal relativa, independientemente de la presencia de sepsis o inestabilidad hemodinámica, que se relaciona con la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, la administración de dosis bajas de hidrocortisona en los pacientes cirróticos críticos, no ha demostrado beneficio en cuanto a disminución de la mortalidad22. Ya se ha mencionado la importancia del hiperaldosteronismo secundario en la patogénesis de la retención de sodio en el cirrótico con hipertensión portal. Finalmente, se han documentado niveles reducidos de hormonas tiroideas, fiel reflejo de una disminución de su síntesis hepática, así como elevaciones de los niveles plasmáticos de PTH, relacionados con hipovitaminosis D. Esta última anomalía es más frecuente en la cirrosis biliar primaria.
Asociaciones oncológicas Algunas neoplasias inciden con mayor frecuencia en el enfermo cirrótico. Ello puede guardar relación con la mayor prevalencia de determinados hábitos tóxicos, como el consumo de tabaco y alcohol, lo que justifica una mayor frecuencia de cáncer orofaríngeo o de esófago, o con mecanismos complejos
inductores de enzimas microsomales, capaces de activar procarcinógenos y de deteriorar la reparación del DNA. Así, se ha documentado una mayor prevalencia de cáncer de páncreas, cardias, colon y del propio hígado. El hepatocarcinoma es un fenómeno ligado a la historia natural de la cirrosis, particularmente si su etiología guarda relación con el alcohol, el virus de las hepatitis B y C, la hemocromatosis o la porfiria hepatocutánea tarda. Aunque el espectro de posibilidades sintomáticas de este tumor es amplio (tabla 4), algunos hepatomas pueden diagnosticarse en pacientes asintomáticos, en una fase en la que la cirugía de exéresis, el propio trasplante o la alcoholización del tumor, pueden llegar a ser curativas. Ello se consigue cuando se efectúan programas de cribado basados en la realización de ecografías de control23.
Diagnóstico El proceso diagnóstico de una cirrosis hepática incluye cuatro fases primordialmente: ❱❱ Sospechar la enfermedad. ❱❱ Confirmar el diagnóstico. ❱❱ Establecer la etiología. ❱❱ Estratificar el riesgo.
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Sección 6. Hígado Sospechar la enfermedad El descubrimiento de una cirrosis hepática puede llevarse a cabo por distintas circunstancias24: ❱❱ El hallazgo de estigmas característicos de una enfermedad crónica del hígado en el examen físico. ❱❱ El descubrimiento de anomalías de laboratorio en el curso de una analítica rutinaria. ❱❱ La aparición de signos de descompensación de la enfermedad. ❱❱ El hallazgo de cirrosis hepática en el curso de una laparotomía o de una necropsia indicadas por otra causa.
Hallazgos en el examen físico Como ya se ha mencionado, los enfermos con cirrosis hepática presentan a menudo una serie de estigmas característicos cuya mera presencia permite despertar la sospecha clínica (tabla 5). Algunos de los signos se descubren al palpar el abdomen del enfermo en el curso de una exploración rutinaria. La exploración del abdomen en los enfermos con cirrosis hepática permite descubrir en muchos casos una hepatomegalia de borde duro, cortante o nodular. La ausencia de hepatomegalia, sin embargo, no excluye la enfermedad e incluso puede sugerir un peor pronóstico (la atrofia del hígado es un signo de enfermedad avanzada). La esplenomegalia es un hallazgo igualmente frecuente. Aunque su presencia se ha relacionado con la hipertensión portal, no existe una correlación clara entre el tamaño del bazo y el grado de hipertensión portal, por lo que es probable que en su patogenia intervengan otros factores. La presencia de ascitis viene sugerida por la presencia de matidez en ambos flancos. Sin embargo, se requiere una acumulación de al menos 1.500 cc de líquido en la cavidad peritoneal para que este signo sea evidente en la exploración física. Aunque la vena umbilical suele obliterarse en el momento del nacimiento, en los casos de hipertensión portal avanzada llega a repermeabilizarse permitiendo que la sangre del sistema venoso portal pueda drenar a través de las venas de la pared abdominal determinando la aparición de una típica “cabeza de medusa” en la parte anterosuperior del abdomen. En algunos casos se identifica un murmullo o zumbido venoso a la auscultación que refleja el paso rápido de la sangre desde el territorio venoso portal hasta la vena umbilical (signo de Cruveilhier-Baumgarten). Este signo se hace más
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patente al incrementar la presión con la maniobra de Valsalva. El descubrimiento de cualquiera de estos signos debe alertar al clínico acerca del padecimiento de una enfermedad hepática avanzada y ordenar una investigación.
Anomalías de laboratorio No es infrecuente que el diagnóstico de una cirrosis hepática venga sugerido por la detección de ciertas anomalías de laboratorio que aparecen al indicar una analítica rutinaria, a menudo en el contexto de un screening de salud laboral. Es muy habitual que un enfermo con una hepatopatía crónica sea derivado a un medio especializado por haberse detectado alteraciones en las “pruebas de función hepática”, término a menudo utilizado de forma incorrecta, dado que esta nomenclatura debería ceñirse únicamente a las pruebas que exploran la capacidad biosintética del hígado (concentración de albúmina y tiempo de protrombina, básicamente). Otras alteraciones, como el nivel de aminotransferasas (transaminasas) o de fosfatasa alcalina o GGT, expresan otro tipo de alteraciones (daño necroinflamatorio o colestasis, respectivamente). A continuación se desglosan las anomalías de laboratorio más frecuentemente observadas en la cirrosis hepática. ❱❱ Aminotransferasas (AST/ALT). El aumento de la actividad aminotransferasa refleja daño necroinflamatorio en mayor o menor grado. Usualmente los niveles de AST y ALT están levemente elevados en la cirrosis hepática, aunque es frecuente que sean normales. Aunque la relación AST/ALT suele ser inferior a 1 (salvo en las hepatopatías de origen enólico) en realidad, a medida que una enfermedad hepática crónica progresa hacia cirrosis, esta relación puede invertirse. Una elevación marcada de las transaminasas en el contexto de una cirrosis hepática debe sugerir una agresión de origen tóxico (fármacos o alcohol), una hepatitis vírica injertada o un daño isquémico inducido por shock o colapso cardiovascular. ❱❱ Fosfatasa alcalina. Esta enzima suele estar elevada pero menos de dos o tres veces el rango normal. Elevaciones más altas deben sugerir una cirrosis de origen biliar (colangitis esclerosante primaria o cirrosis biliar primaria). También se observa elevación de la fosfatasa alcalina en casos de hepatocarcinoma.
60. Cirrosis hepática ❱❱ Gammaglutamiltranspeptidasa. La elevación de la GGT en la cirrosis hepática es un hecho inespecífico. Cuando existe un componente colestásico, su elevación ocurre de forma paralela a la de la fosfatasa alcalina. Una elevación significativa aislada debe sugerir alcoholismo activo o inducción enzimática por fármacos. ❱❱ Bilirrubina. Los niveles de bilirrubina pueden ser normales en la cirrosis compensada pero, a medida que la enfermedad progresa, se elevan de un modo gradual. De hecho, la bilirrubina es uno de los parámetros utilizados en la clasificación de Child-Pugh para evaluar el estado de la función hepática. En los pacientes con cirrosis biliar primaria, la elevación de los niveles de bilirrubina constituye un indicador de mal pronóstico y una indicación para plantear el trasplante de hígado. ❱❱ Albúmina. La albúmina es sintetizada exclusivamente por el hígado. De ahí que sus niveles desciendan a medida que la función hepática se deteriora. Debe considerarse que una tasa baja de albúmina puede verse también en la insuficiencia cardiaca congestiva, en el síndrome nefrótico y en la enteropatía pierdeproteínas (capítulo 26). ❱❱ Tiempo de protrombina. El hígado interviene en la síntesis de la mayoría de las proteínas implicadas en los mecanismos de la coagulación. Por lo tanto, el tiempo de protrombina refleja con gran precisión el estado de la función hepática y aumenta gradualmente en la medida que ésta se deteriora. ❱❱ Globulinas. Las gammaglobulinas pueden estar incrementadas en la cirrosis hepática con hipertensión portal. De hecho, sus niveles constituyen, en gran medida, un marcador indirecto del grado de shunt portosistémico. Ello obedece a que las bacterias de procedencia intestinal no fagocitadas por las células de Kupffer estimulan al sistema inmunocompetente incrementando los niveles séricos de Igs. Una marcada elevación de IgG debe de sugerir una posible etiología inmune. La IgM está elevada en más del 90% de los pacientes con cirrosis biliar primaria. ❱❱ Na sérico. La hiponatremia es común en los pacientes con cirrosis hepática con ascitis y se relaciona con la incapacidad del riñón para excretar agua libre, debido a un incremento de los niveles de ADH (capítulo 62).
❱❱ K sérico. La elevación de los niveles del potasio sérico suele ocurrir en enfermos cirróticos tratados con diuréticos de acción distal (espirolactona, triamterene, amiloride). La hipopotasemia puede ser el resultado de pérdidas relacionadas con el uso de diuréticos del asa, vómitos o diarrea. Puede ser un factor inductor de encefalopatía (véase más arriba). ❱❱ Alteraciones hematológicas. En la cirrosis hepática es común observar diversas alteraciones hematológicas, incluyendo trastornos de la coagulación y diversos grados de citopenia. ■■
nemia. Puede tener un origen multifactoA rial e incluye pérdidas crónicas de sangre por el tubo digestivo, déficit de ácido fólico, toxicidad directa por alcohol, hiperesplenismo y supresión de la médula ósea.
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T rombocitopenia. La plaquetopenia es un fenómeno común atribuido a la hipertensión portal y a la esplenomegalia congestiva. El bazo puede llegar a secuestrar el 90% de las plaquetas circulantes, aunque es raro observar niveles de plaquetas inferiores a 50.000 cc.
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L eucopenia y neutropenia. Son también una consecuencia del hiperesplenismo.
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Alteraciones de la hemostasia. La cirrosis hepática conduce a la aparición de numerosas alteraciones hemocoagulativas, asociadas al deterioro de la función del hígado. Éstas incluyen, no solamente un descenso de las proteínas que intervienen en los mecanismos de la coagulación, sino fenómenos de coagulación intravascular diseminada, deficiencia de Vit K, estados de disfibrinogenemia y fibrinolisis que, unidos a la trombocitopenia ya mencionada, contribuyen a la diátesis hemorrágica característica de la cirrosis.
Signos de descompensación En algunos pacientes, la cirrosis hepática no se descubre hasta que aparece una descompensación (figura 3). Ésta puede ocurrir de forma espontánea o relacionarse con un factor precipitante1,14,24. No es infrecuente, por ejemplo, que una infección bacteriana sea el detonante de un primer episodio de ascitis o de encefalopatía (capítulo 64). Otras circunstancias que pueden ser determinantes de los primeros síntomas son: una transgresión enólica (a menudo asociada a una exacerbación del daño
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Sección 6. Hígado necroinflamatorio), una cirugía mayor reciente o la propia hemorragia por varices esofagogástricas. Ante un primer episodio de hemorragia digestiva por hipertensión portal, en una cirrosis hepática hasta entonces inadvertida, debe considerarse la posibilidad de una trombosis portal que complica la evolución de un hepatocarcinoma insospechado. De hecho, no es excepcional que las primeras manifestaciones de la cirrosis guarden relación con la aparición de un hepatoma injertado sobre la enfermedad de base23. En este caso, el paciente puede presentarse con dolor sordo y continuo en el hipocondrio derecho, pérdida de peso, fiebre inexplicable o un hemoperitoneo agudo (tabla 4).
Laparotomía o necropsia Finalmente, no es inhabitual que una cirrosis hepática sea descubierta en el curso de una laparotomía indicada por otra causa o durante el examen post mortem de un paciente fallecido por otra enfermedad. De hecho, en algunas series históricas, hasta un 30-40% de los casos de cirrosis eran diagnosticados en el curso de una autopsia25.
Confirmar el diagnóstico El patrón oro para el diagnóstico de la cirrosis hepática es el examen histológico del hígado24. Éste puede ser obtenido por medio de una biopsia hepática transcutánea dirigida por ultrasonidos (técnica más habitual) o por otros procedimientos, incluyendo la biopsia hepática obtenida por laparoscopia o por vía transyugular. En otras ocasiones la biopsia se obtiene en el curso de una laparotomía (incluyendo el momento del trasplante hepático). La biopsia hepática posee una sensibilidad del 80100% para el diagnóstico, en dependencia del procedimiento utilizado y del tamaño y número de las muestras obtenidas. En algunas ocasiones, el examen histológico puede incluso sugerir la causa de la enfermedad, especialmente en los casos de esteatohepatitis no alcohólica y en algunas enfermedades de causa metabólica, incluyendo la hemocromatosis hereditaria, la enfermedad de Wilson y el déficit de a-1-antitripsina. En la práctica clínica habitual, sin embargo, habitualmente se establece el diagnóstico de cirrosis hepática de acuerdo con criterios clínicos, biológicos y de imagen, especialmente si existe una etiología clara. Un ejemplo sería un paciente con alcoholismo inveterado que presenta estigmas de hepatopatía crónica, ascitis y un hígado de borde
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cortante y nodular, con signos de hiperesplenismo, alteraciones evidentes de la función hepática y una marcada hipergammaglobulinemia. Un paciente de estas características probablemente pueda evitar la biopsia hepática y con ello soslayar el riesgo potencial de complicaciones asociadas al procedimiento. Los datos que proporciona una prueba de imagen como la ecografía pueden ser suficientes, al demostrar la presencia de un hígado de ecoestructura heterogénea, borde festoneado y signos indirectos de hipertensión portal. Distinta es la situación de un paciente que presenta episodios de ascitis recurrente sin apenas alteraciones de la función hepática, y sin otras alteraciones biológicas sugestivas (hiperesplenismo, hipergammaglobulinemia), máxime cuando no existe una etiología sugestiva (alcoholismo, infección por el virus de la hepatitis C, etc.). Establecer un diagnóstico de cirrosis hepática en un caso de estas características puede ser muy arriesgado e incluso pasar por alto un cuadro de hipertensión portal de otro origen (por ejemplo, un síndrome de Budd-Chiari o una pericarditis constrictiva). Recientemente, se ha incorporado una nueva técnica para evaluar el grado de fibrosis, la cirrosis e incluso la hipertensión portal. Se trata de la elastografía hepática, una técnica incruenta, sencilla y rápida, que utiliza una onda de vibración pulsátil y otra de ultrasonidos que se transmiten al tejido hepático (evalúa un volumen 100 veces superior al de la biopsia). La velocidad de propagación de la onda de ultrasonidos se correlaciona con la dureza del tejido e, indirectamente, con el estadio de fibrosis hepática. Valores de elastografía de transición superiores a 13,6 KPa en un paciente con una infección por virus C de la hepatitis o a 20 KPa en un paciente alcohólico son fuertemente sugestivos de la existencia de cirrosis hepática.
Determinar la causa de la cirrosis Una vez establecido el diagnóstico de cirrosis hepática, es obligado llevar a cabo una investigación para determinar la causa de la enfermedad. Las dos causas más frecuentes en el mundo occidental son el alcoholismo y el virus de la hepatitis C. Hoy en día, el diagnóstico de cirrosis criptogenética representa menos del 15% de los casos, debido probablemente al creciente reconocimiento de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) como causa de enfermedad hepática crónica (capítulo 56). En cualquier caso, es importante disponer de información clara
60. Cirrosis hepática sobre la etiología de la cirrosis, dado que ello puede ser esencial para adoptar determinadas decisiones terapéuticas, proporcionar consejo genético a los familiares y predecir ciertas complicaciones. Ejemplos claros son las cirrosis de origen autoinmune, que pueden obtener un beneficio tangible con la administración de corticosteroides e inmunosupresores; la hemocromatosis, que puede mejorar de forma espectacular tras iniciar un programa de flebotomías, o la cirrosis secundaria al virus de la hepatitis B, indicación firme de tratamiento antiviral con un análogo de nucleótidos/nucleósidos potente, rápido y con un perfil de resistencias óptimo, como son entecavir y tenofovir. Determinadas causas de cirrosis como las producidas por virus o la propia hemocromatosis suponen un riesgo mayor de hepatocarcinoma que otras entidades, como la hepatitis autoinmune o la EHNA y requieren, por tanto, un programa de vigilancia más exhaustivo. Las tablas 6 y 7 muestran las claves clínicas y los procedimientos esenciales para alcanzar un diagnóstico etiológico en la cirrosis hepática24.
Estratificar el riesgo Actualmente, el riesgo de mortalidad en los pacientes con cirrosis se estratifica de acuerdo con el estadío en el que se incluye el paciente basado en el sistema propuesto en la Conferencia de Consenso de Baveno IV (figura 3)6. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con cirrosis hepática compensada desarrollarán un episodio de descompensación o un hepatocarcinoma antes de morir. Es por ello que en la práctica clínica resulta más interesante estratificar a los pacientes en fase compensada según el riesgo de desarrollo de estos eventos. Ello permite implantar estrategias de cribado o medidas preventivas. Ambos acontecimientos, el episodio de descompensación o el desarrollo de hepatocarcinoma, están íntimamente relacionados con la presencia de hipertensión portal clínicamente significativa y el grado de insuficiencia hepática, valorado por el índice MELD, un índice pronóstico que incluye en una fórmula matemática compleja, la bilirrubina, el INR y la creatinina. En los pacientes en fase descompensada, la puntuación total en la clasificación de Child-Pugh (tabla 2) o el antecedente de hemorragia digestiva, insuficiencia renal o hepatocarcinoma, son los factores predictivos independientes más importantes relacionados con el riesgo de muerte.
Recomendaciones generales en el manejo de la cirrosis hepática Una vez establecido el diagnóstico de cirrosis hepática, el enfermo debe ser controlado en un medio especializado. La periodicidad de los controles depende, en gran medida, de la condición clínica del enfermo. Es importante que el paciente sea evaluado por un mismo facultativo en las visitas sucesivas. De hecho, en pocas enfermedades crónicas resulta tan necesario un “especialista de cabecera”. Este concepto no está en contraposición con la intervención, a menudo crucial, de un médico de familia bien preparado que, sin duda, forma parte del equipo que atiende a estos pacientes. Los enfermos deben ser informados de la naturaleza de su enfermedad y de los recursos disponibles para su tratamiento, incluyendo el trasplante hepático. Aunque esta información puede y debe ser proporcionada por su propio médico, existen páginas informativas dirigidas a pacientes con cirrosis hepática en numerosas fuentes de reconocida solvencia científica (www.uptodate.com), incluyendo asociaciones nacionales (www.aeeh. org) e internacionales (www.easl.ch; www.aaasld. org) dedicadas al estudio de las enfermedades del hígado y fundaciones que proporcionan numerosos recursos a los pacientes con enfermedades del hígado (www.liverfoundation.org). El tratamiento de estos pacientes incluye una serie de recomendaciones generales, la prevención de complicaciones y el manejo de las descompensaciones26.
Recomendaciones generales Dieta Los enfermos con enfermedad compensada no requiren una dieta específica. Es más, hoy en día, existen claras evidencias que apoyan la necesidad de no restringir ninguno de los principios inmediatos esenciales (incluyendo las proteínas) dado que el estado de nutrición es esencial en estos pacientes14,19. Por supuesto, deben evitarse todas aquellas sustancias que pueden contribuir a exacerbar el daño hepático, especialmente el alcohol y algunos remedios herbarios, que pueden resultar hepatotóxicos. Sin embargo, se debe recomendar la ingesta de alimentos como fruta, verdura fresca y chocolate negro, que por su alto contenido en antioxidantes pueden favorecer un descenso de la presión portal27.
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Antecedentes de transfusión de sangre o hemoderivados. Adicción a drogas por vía parenteral. Exposición nosocomial. Otros: acupuntura, tatuajes...
Antecedentes de transfusión de sangre o hemoderivados. Adicción a drogas por vía parenteral. Contacto con pareja HbsAg (+). Transmisión vertical. Otros: acupuntura, tatuajes…
Coexistencia de sobrepeso, diabetes o dislipemia, bypass digestivo para el tratamiento de la obesidad, entre otros factores de riesgo (capítulo 49). Ausencia de un consumo significativo de alcohol.
Predominio franco en la mujer (> 90%)
VHC
VHB
EHNA
Cirrosis biliar primaria
Asintomática. Astenia, prurito e hiperpigmentación. Hepatomegalia (< frecuente esplenomegalia).
Obesidad. Dismetabolismo (síndrome X). Síntomas precedidos de un largo período asintomático.
Desde casos asintomáticos hasta formas severas de descompensación.
Desde casos asintomáticos hasta formas severas de descompensación. Coexistencia de manifestaciones extrahepáticas sugestivas: - Crioglobulinemia - Aplasia medular…
Fosfatasa alcalina (≥ 3 veces). Aumento de colesterol. Elevación de IgM y de AMA. Elevación tardía de los niveles de bilirrubina plasmática.
Coexistencia frecuente de: - Hiperglucemia - Hipercolesterolemia.
ALT > AST HbsAg (+) HbeAg y DNA-v (+) Anti-Hbe (+) y DNA-v (+) (formas mutantes)
ALT > AST Anti-VHC (+) RNA-VHC (+)
Elevación desproporcionada de AST en relación a la ALT (> 2). Niveles de AST y ALT generalmente inferiores a 300 UI/l. VCM aumentado. Elevación significativa de GGT si enolismo activo.
> 40-60 g de alcohol/día > 15 años (> 20-30 g en la mujer)
Alcohol
Desde casos asintomáticos hasta formas graves de hepatitis alcohólica con anorexia marcada, ictericia, fiebre, hepatomegalia y ascitis.
Laboratorio/ Pruebas complementarias
Causa Datos epidemiológicos Manifestaciones clínicas
TABLA 6. Claves clínicas y procedimientos esenciales para el diagnóstico etiológico de la cirrosis hepática.
Obliteración y posterior destrucción y desaparición de los ductos biliares precedida de cambios inflamatorios.
Alteraciones indistinguibles de la hepatopatía por alcohol.
Presencia de HbcAg en el núcleo de los hepatocitos. Presencia de HbsAg en citoplasma. Permite evaluar severidad histológica y estimar la influencia de otros factores concomitantes (ej.: alcohol).
Permite evaluar severidad histológica y estimar la influencia de otros factores concomitantes (ej.: alcohol).
Necrosis centrolobulillar. Hialina de Mallory. Infiltración por PMN. Fibrosis perivenular. Extensión de la fibrosis al resto del lobulillo si persiste el hábito enólico.
Histología
Reposición de vitaminas liposolubles (A,D,K,E). Ácido ursodesoxicólico.
Control de los factores metabólicos asociados a la patogenia de la EHNA, incluyendo el sobrepeso.
Posibilidad de indicar antivirales específicos (lamivudina, adefovir, entecavir) + gammaglobulina anti-VHB en caso de trasplante.
Es posible plantear tratamiento antiviral en casos seleccionados de cirrosis compensada.
Abandono del hábito enólico. Complejo B.
Implicaciones terapéuticas
Sección 6. Hígado
Elevación de fosfatasa alcalina y GGT con AMA (-). Ig M elevados (50%). P-Ancas positivos. Haplotipo DRw52 del HLA (50-100%) CPRE/CRMN: áreas de estenosis multifocales con dilataciones saculares de los conductos biliares. Ausencia de cirugía previa. VIH (-) Hipergammaglobulina marcada. ANA, ASMA, anti-actina, anti-LSP/LP o ANCA (tipo 1). Anti-LKM-1 o anti-ALC (citosol) (tipo 2). Considerar síndrome “overlap” (AMA +) y colangiopatía autoinmune (ANA, ASMA +). Saturación de transferrina > 60% (> 50% en la mujer) en más del 90% de los estados homocigóticos. Ferritina > 300 ng/mL (> 200 ng/ml en mujer) sugieren sobrecarga de hierro. Test genético de hemocromatosis.
Colangitis Predominio en el varón (> 90%). Prurito. esclerosante Coexistencia con enfermedad Esteatorrea. primaria inflamatoria intestinal, Malabsorción de vitaminas especialmente colitis ulcerosa (90% liposolubles (A, D, K, E). cuando se efectúa biopsia rectal). Osteopenia y osteoporosis. Colangitis de repetición. Puede debutar con colangiocarcinoma o con cáncer de colon.
Hepatitis Predominio en la mujer. Episodios fluctuantes de remisión autoinmune Coexistencia con otros y exacerbación. fenómenos autoinmunes.
Hemocromatosis hereditaria
Inclusiones globulares PAS positivas en el citoplasma.
Niveles de alfa-1-AT < 11μmol (80 mg/dl) son compatibles con un déficit severo.
Enfisema pulmonar. Paniculitis necrotizante. Glomerulonefritis membranoproliferativa.
Déficit de alfa- 1-antitripsina
Niños. Adultos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (2-3%).
Ceruloplasmina: < 20 mg/dl Concentración de Cu tisular: (>85% de los casos). > 250 mcg/g de tejido seco. Cu sérico no unido a ceruloplasmina > 25 mcg/dl. Cupruria ≥100 mcg (1,6 mmol).
Índice hepático de hierro > 1,9 sugiere un estado homocigótico. IHH: (μmol/g / edad en años).
Infiltrado de células mononucleares portales y periportales. Presencia de células plasmáticas. Formación de rosetas.
Ductopenia progresiva. Cambios inflamatorios menos prominentes que en la cirrosis biliar primaria.
Histología
Enfermedad de < 45 años. Síntomas extrapiramidales. Wilson Historia familiar. Anillo de Kayser Fleischer. Hepatitis fulminante.
Historia familiar de cirrosis. Diabetes, hiperpigmentación, Comorbilidades asociadas. seudogota, miocardiopatía, Los estados heterocigóticos no hipogonadismo. suelen desarrollar cirrosis, salvo que existan otros factores asociados: -Hepatitis viral -EHNA.
Laboratorio/ Pruebas complementarias
Causa Datos epidemiológicos Manifestaciones clínicas
TABLA 7. Claves clínicas y procedimientos esenciales para el diagnóstico etiológico de la cirrosis hepática.
Trasplante hepático.
D-penicilamina. Trientina. Trasplante hepático.
Flebotomías. Especial vigilancia para el cribado de hepatoma.
Corticoesteroides. Inmunosupresores (azatioprina, mercaptopurina).
Reposición de vitaminas liposolubles (A,D,K,E). Ácido ursodesoxicólico. Metronidazol.
Implicaciones terapéuticas
60. Cirrosis hepática
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Sección 6. Hígado Ejercicio En general, el ejercicio regular y moderado es bien tolerado por los pacientes que presentan una enfermedad bien compensada. Debe conocerse, sin embargo, que, en pacientes con enfermedad avanzada, especialmente si han desarrollado ascitis o presentan varices esofágicas, el ejercicio puede incrementar la presión intravaricosa y precipitar una hemorragia digestiva. Este riesgo desaparece en pacientes que reciben tratamiento con betabloqueantes no selectivos.
Medicaciones El médico debe tener conocimiento de los medicamentos que el paciente toma regularmente y aconsejar al enfermo sobre el riesgo potencial de complicaciones asociadas a su consumo. Como regla general, los pacientes con una disfunción hepática leve o moderada pueden tomar las medicaciones prescritas habitualmente en el resto de las personas sanas. Sin embargo, a medida que la función hepática empeora, la susceptibilidad a padecer efectos adversos aumenta debido a cambios en la farmacocinética. Un problema de creciente interés es el manejo del dolor en la cirrosis hepática. Algunas recomendaciones deben llevarse a cabo en este contexto. ❱❱ El paracetamol sigue siendo el fármaco de elección en primera instancia. Debe considerarse, no obstante, que, en el enfermo con alcoholismo activo, el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol aumenta considerablemente, debiendo limitarse a un máximo de 2 g/día. ❱❱ El uso de AINE va asociado a un riesgo incrementado de hemorragia por varices, insuficiencia renal y resistencia al tratamiento diurético en el enfermo con ascitis. ❱❱ El consumo de inhibidores de la COX-2 implica menos riesgo de estos efectos adversos, pero incrementa el riesgo de accidentes cardiovasculares. Se carece de experiencia contrastada de su utilización en el enfermo con cirrosis por lo que su recomendación no puede ser sustentada en evidencias. ❱❱ Los opiáceos deben ser utilizados con precaución en el enfermo con cirrosis hepática. Tanto el fentanilo (frecuentemente utilizado como sedoanalgesia en endoscopia), como la metadona, parecen seguros. La morfina puede ser utilizada a dosis más reducidas y en intervalos más prolongados. La codeína y el tramadol
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pueden tener efectos impredecibles, por lo que no pueden recomendarse, debiendo recurrir a otras alternativas.
Profilaxis de infecciones En los enfermos con cirrosis hepática debería conocerse su estado de inmunización frente a los virus de las hepatitis A y B y, en su caso, proceder a la vacunación frente a éstos, dado que la exacerbación del daño necroinflamatorio que produce la infección aguda puede tener consecuencias fatales en un enfermo con una cirrosis subyacente. Igualmente debe considerarse la vacunación anual frente a gripe, neumococo y el virus influenza.
Familiares Los familiares de un paciente con cirrosis hepática deben conocer la naturaleza de la enfermedad y, en algunos casos, ser informados de la conveniencia de ser investigados para detectar precozmente alguna de las causas de enfermedad crónica del hígado de carácter hereditario (por ejemplo, la enfermedad de Wilson y la hemocromatosis).
Prevención de complicaciones Hemorragia por varices Es esencial indicar una endoscopia en el momento del diagnóstico para comprobar si el paciente ha desarrollado varices esofágicas. Si no es así, es razonable verificar este punto cada 2 años. Si el enfermo desarrolla varices esofagogástricas, especialmente si no son pequeñas (grado I) o presentan signos de riesgo, debe recibir tratamiento con betabloqueantes o ligadura endoscópica para disminuir el riesgo del primer episodio de sangrado (véase capítulo 61).
Detección precoz de encefalopatía hepática En las visitas de control es importante investigar la presencia de cualquier síntoma o signo sugestivo de encefalopatía. A menudo, los primeros síntomas consisten en dificultad para conciliar el sueño o una somnolencia inapropiada. Este punto es importante, por cuanto el enfermo puede decidir tomar medicaciones sedantes que pueden agravar un estado de encefalopatía incipiente o poner en peligro la vida del paciente y la de otras personas (al propiciar un accidente de circulación, por ejemplo).
60. Cirrosis hepática Cribado del hepatocarcinoma El riesgo de desarrollar un hepatocarcinoma es más alto entre los pacientes con cirrosis hepática, especialmente aquellas producidas por virus, la hemocromatosis y la porfiria hepatocutánea tarda. Es pertinente, por lo tanto, efectuar un cribado de esta complicación potencialmente letal, mediante la determinación periódica de los niveles plasmáticos de alfafetoproteína y un examen ecográfico cada 6 meses.
Manejo de las descompensaciones El tratamiento de la ascitis y de los trastornos de la función renal, así como las medidas para el control y prevención de la hemorragia por hipertensión portal, las infecciones bacterianas y la encefalopatía, han quedado expuestos en los capítulos dedicados específicamente a estas complicaciones. No obstante y a modo de glosario, merecen ser comentados algunos de los avances más significativos de las últimas décadas, por el impacto que han tenido sobre la supervivencia de estos pacientes28-31: ❱❱ La detección precoz de la peritonitis bacteriana espontánea (infección espontánea del líquido ascítico) mediante el análisis del líquido ascítico obtenido tras una paracentesis. La administración iv de cefalosporinas de 3.ª generación y la expansión plasmática con seroalbúmina han mejorado de forma significativa el pronóstico de estos pacientes32. ❱❱ El advenimiento de nuevos métodos farmacológicos y endoscópicos para el control y prevención de la hemorragia digestiva por varices esofágicas, incluyendo la colocación de bandas elásticas, que logran interrumpir el flujo sanguíneo a través de la variz29. ❱❱ El papel decisivo de nuevos métodos no quirúrgicos para derivar la corriente sanguínea desde el territorio portal hasta la circulación sistémica, mediante la implantación de un shunt portosistémico transyugular (DPPI o TIPS). Este procedimiento ha resultado eficaz, tanto para el rescate de los pacientes con hemorragia digestiva no respondedores a los fármacos vasoactivos y al tratamiento endoscópico, como para aquellos pacientes considerados de alto riesgo (Child B con hemorragia activa en el momento de la endoscopia y Child C)28.
❱❱ Los nuevos conceptos sobre el manejo de la encefalopatía hepática, donde se subraya la importancia de garantizar el estado nutricional del enfermo, haciendo prevalecer este aspecto sobre las restricciones en el aporte de proteínas en la dieta, uno de los enfoques más clásicos en el manejo de este síndrome11,14,19. ❱❱ Finalmente, el concepto de que el enfermo con cirrosis hepática puede beneficiarse de un trasplante hepático (TH), cuando las expectativas de un tratamiento conservador son inferiores a las que ofrece esta modalidad terapéutica en términos de supervivencia31.
Evaluación del riesgo quirúrgico Con relativa frecuencia se plantea la necesidad de una cirugía (electiva o urgente) en un enfermo con cirrosis hepática. El riesgo de mortalidad y de complicaciones en estos pacientes es mayor y su magnitud depende de la gravedad de la enfermedad hepática, del procedimiento quirúrgico y del tipo de anestesia. Las tablas 8 y 9 describen los factores comúnmente asociados a un mayor riesgo y las contraindicaciones formales para la cirugía, respectivamente. Las intervenciones que requieren una laparotomía, incluyendo la colecistectomía, la gastrectomía y la colectomía, así como la cirugía cardiovascular comportan, en general, peor pronóstico. Globalmente, la estimación del riesgo quirúrgico puede llevarse a cabo con una razonable aproximación mediante la clasificación de Child-Pugh. Varios estudios cifran el riesgo de mortalidad postoperatoria en un 10, 31 y 76% para los pacientes pertenecientes a los estadios A, B y C, respectivamente. Por otro lado, en los pacientes con un grado A de Child, pero con hipertensión portal significativa, el riesgo de desarrollar ictericia, ascitis o encefalopatía en el postoperatorio es alto. El sistema de puntuación de MELD, un modelo estadístico que permite predecir la supervivencia en pacientes en diferentes estadios de la enfermedad, ha demostrado una buena correlación con la clasificación de Child-Pugh, en la predicción de supervivencia, especialmente en situaciones de cirugía de emergencia. Existen excelentes revisiones acerca de las recomendaciones a seguir para optimizar los resultados de la cirugía en los enfermos con cirrosis hepática donde el lector puede ampliar la información. Estas recomendaciones incluyen medidas para mejorar las condiciones hemocoagulativas (vit. K, plasma
889
Sección 6. Hígado TABLA 8. Factores predictivos de morbimortalidad en los pacientes con cirrosis hepática sometidos a cirugía.
TABLA 9. Contraindicaciones a la cirugía electiva en pacientes con hepatopatía.
❱❱ Asociados al tipo de cirugía
• Abdominal
a) Colecistectomía
b) Gastrectomía
c) Colectomía
• Hepatectomía
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
• Cirugía cardiaca
• > 3 segundos a pesar tras administración de vit. K
• Cirugía de emergencia
• Plaquetas < 50.000 mm3
Hepatitis alcohólica aguda Hepatitis viral aguda Cirrosis hepática (Child C) Hepatitis fulminante Hepatitis crónica grave Alteración grave de la coagulación:
❱❱ Asociados al tipo de paciente
❱❱ Complicaciones extrahepáticas:
• Ictericia
• Insuficiencia renal aguda
• Ascitis
• Cardiomiopatía
• Encefalopatía
• Hipoxemia
• Infección
• Hipertensión portal avanzada
• Child-Pugh BC
• Anemia
• Hipoxemia
• Hipoalbuminemia
• Tiempo de protrombina (> 2,5“ por encima del control que no se corrige tras vit. K iv).
fresco, factor VIIA recombinante), un tratamiento agresivo de la ascitis (dado que aumenta el riesgo de dehiscencia de suturas y de eventración postoperatoria), así como de los trastornos electrolíticos y de la función renal. La presencia de hipokaliemia y/o alcalosis metabólica, por ejemplo, aumentan el riesgo de arritmias. Igualmente se aconseja un control estricto de todos los factores que pueden precipitar una encefalopatía hepática. Aunque la cirugía, por sí misma, no representa un factor de riesgo de hemorragia por hipertensión portal, se aconseja prudencia en la reposición de líquidos para evitar una sobreexpansión plasmática excesiva. Finalmente, y puesto que los pacientes con cirrosis hepática a menudo están malnutridos, se recomienda un soporte nutricional perioperatorio, dado que éste reduce las complicaciones postoperatorias y la mortalidad a corto plazo33.
Resumen La cirrosis hepática representa una de las principales causas de morbimortalidad en el mundo occi-
890
Fuente: Friedman, LS. The risk of surgery in patients with liver disease. Hepatology 1999;26-1617.
dental. El abuso de alcohol y la infección por el VHC constituyen las causas más frecuentes en nuestro medio. La mayoría de las manifestaciones clínicas y biológicas de esta enfermedad tienen su origen en el deterioro progresivo de la función hepática y en las consecuencias del shunt portosistémico asociado a la hipertensión portal. El diagnóstico viene sugerido por el hallazgo de estigmas característicos en el examen físico, el descubrimiento de anomalías de laboratorio en el curso de una analítica rutinaria o por la aparición de signos de descompensación de la enfermedad. Aunque el manejo de la cirrosis y de sus complicaciones requiere de un medio especializado, el médico de atención primaria puede desempeñar un papel primordial, si conoce los principios básicos que ayudan a prevenir y tratar las complicaciones.
Bibliografía 1. Bosch J, D’Amico G, García-Pagán JC. Portal hypertension. En: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Schiff’s Diseases of The Liver. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, 2002: 429-86. 2. García-Pagán JC, Bosch J. The Splanchnic Circulation in Cirrhosis. En: Arroyo V, Ginès P, Schrier RW. Ascites and Renal Dysfunction in Liver Disease. Pathogenesis, Diagnosis and Treatment.
60. Cirrosis hepática Blackwell Science, Massachusetts, 1999:41127. 3. Ginès P, Schrier RW. The Arterial Vasodilatation Hypothesis of Ascites Formation in Cirrhosis. In: Arroyo V, Ginès P, Rodés J, Schrier RW (eds). Ascites and Renal Dysfunction in Liver Disease. Pathogenesis, Diagnosis and Treatment. Blackwell Science, Massachusetts, 1999:411-27. 4. Fernández M, Semela D, Bruix J, Colle I, Pinzani M, Bosch J. Angiogenesis in liver disease. J Hepatol 2009;50(3):604-20. 5. Mejías M, García-Pras E, Tiani C, Miquel R, Bosch J, Fernández M. Beneficial effects of sorafenib on splanchnic, intrahepatic, and portocollateral circulations in portal hypertensive and cirrhotic rats. Hepatology 2009;49(4):1245-56. 6. De Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2005; 43:167-76. 7. D’Amico G, García-Tsao G & Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol 2006;44:217-31. 8. Krouwka MJ. Pulmonary Manifestations of Liver Disease. En: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC eds. Diseases of the liver (9th edition). Lippincot-Williams & Wilkins. Philadelphia, 2003: 595-624. 9. García-Tsao G, Groszmann RJ, Fisher RL, Conn HO, Atterbury CE, Glickman M. Portal pressure, presence of gastroesophageal varices and variceal bleeding. Hepatology 1985;5:419-24. 10. The North Italian Endoscopic Club for the Study and Treatment of Esophageal Varices. Prediction of the first variceal hemorrhage in patients with cirrhosis of the liver and esophageal varices. A prospective multicenter study. N Engl J Med 1988;319:983. 11. Córdoba J, Blei, AT. Brain edema and hepatic encephalopathy. Semin Liver Dis 1996;16: 271-80. 12. Córdoba J, Cabrera, J, Lataif, L, Penev V, Zee P, Blei AT. High prevalence of sleep disturbance in cirrhosis. Hepatology 1998;27:339-45. 13. Haussinger D, Kircheis G, Fischer R, Schliess F, vom Dhal S. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: A clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral edema? J Hepatol 2000;32:1035-8. 14. Córdoba J, Blei T. Hepatic Encephalopathy. En: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC, eds. Diseases of the liver (9th edition). Lippincot-Williams & Wilkins. Philadelphia, 2003:595-624.
15. Tandon P, García-Tsao G. Pathogenesis of acute bacterial infections and consequences in cirrosis. En: Arroyo V, Abraldes JG, Ginès P, eds. Treatment of Liver Diseases. Ars Medica. Barcelona, 2009:211-19. 16. Bernal V, Ripoll C. Miocardiopatía del cirrótico. GH Continuada 2010;9:258-65. 17. Krowka MJ. Clinical Management of Hepatopulmary Syndrome. Seminars in Liver Disease 1993;13(4):414-22. 18. Fallon MB, Arguedas MR. Pulmonary complications in patients with liver disease. En: Boyer TD, Wright TL, Manns MP, eds. Zakim and Boyer’s Hepatology. A textbook of liver disease (5th edition). Saunders Elsevier. Canada, 2006: 477-88. 19. Buyse S, Durand F, Joly F. Évaluation de l’état nutritional au cours de la cirrhose. Nutritional assessment in cirrhosis. Gastroenterol Clin Biol 2008;32:265-73. 20. Erlinger S, Benhamou JP. Cirrosis: aspectos clínicos. En: Rodés J, Benhamou JP, Bircher J, McIntre N, Rizzetto M, eds. Tratado de Hepatología Clínica. Ediciones Científico-Técnicas, S.A. Barcelona, 1993:447-460. 21. Marks JB, Skyler JS. The liver and the endocrine system. En: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC eds. Diseases of the liver (9th edition). Lippincot-Williams & Wilkins. Philadelphia, 2003: 529-41. 22. Fernández-Gómez J, Fernández-Balsells M, Acevedo J, Arroyo V. Adrenal dysfunction in liver failure. En: Arroyo V, Sánchez-Fueyo A, Fernández-Gómez J et al., eds. Advances in the therapy of liver diseases. Ars Medica. Barcelona, 2007:115-129. 23. Bruix J, ed. Hepatocellular carcinoma. Permanyer Publications. Barcelona, 2004. 24. Goldberg E, Chopra S. Diagnostic approach to the patient with cirrhosis. In: Uptodate, Runyon BA (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2011. 25. Conn H, Atterbury C. Cirrhosis. En: Schiff L, Schiff E, eds. Diseases of the Liver, 7th edition, Lippencott Company, Philadelphia, 1993:875900. 26. Aguilar R, García-Samaniego J. Cirrosis hepática. En: Planas R, Salmerón J, eds. Enfermedades hepáticas. Consejos prácticos. Permanyer. Barcelona, 2007:73-81. 27. Hernández-Guerra M, García-Pagán JC, Turnes J, Bellot P, Deulofeu R, Abraldes JG, Bosch J. Ascorbic acid improves the intrahepatic endothelial dysfunction of patients with cirrhosis and portal hypertension. Hepatology 2006;43(3):485-91.
891
Sección 6. Hígado 28. García-Pagán JC, Caca K, Bureau C, Laleman W, Appenrodt B, Luca A, Abraldes JG, Nevens F, Vinel JP, Mössner J, Bosch J. Early TIPS (Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt) Cooperative Study Group. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding. N Engl J Med 2010 Jun 24;362:2370-9. 29. De Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: Report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol (2010),doi: 10.1016/j.jhep.2010.06.004. 30. Solà E, Ginès P. Renal and circulatory dysfunction in cirrhosis: current management
892
and future perspectives. J Hepatol 2010 Dec;53:1135-45. 31. Cárdenas A, Ginès P. Management of patients with cirrhosis awaiting liver transplantation. Gut 2011;60:412-21. 32. Navasa M, Arroyo V. Ascites and Spontaneous Bacterial Peritonitis. En: Schiff ER, Sorrel MF, Maddrey WC eds. Diseases of the liver (9th edition). Lippincot-Williams & Wilkins. Philadelphia, 2003:559-95. 33. Friedman LS. Assessing surgical risk in patients with liver disease. En: Uptodate, Chopra S (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2011.
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Hemorragia digestiva por hipertensión portal Juan Carlos García Pagán, Jaume Bosch* Laboratorio de Hemodinámica Hepática. Servicio de Hepatología. Hospital Clinic. Barcelona **Unidad de Hepatología. Instituto de Enfermedades Digestivas y Metabólicas IDIBAPS. CIBERehd Hospital Clinic. Barcelona. Universidad de Barcelona
Introducción La hemorragia por rotura de varices esofágicas es una complicación frecuente y grave de los pacientes con cirrosis hepática e hipertensión portal (figura 1). Aproximadamente un 40-50% de los pacientes con cirrosis presentan varices esofágicas en el momento del diagnóstico de su enfermedad y entre los que no las presentan se estima una incidencia anual de desarrollo de varices esofágicas de un 5%. En pacientes con varices los factores que se han asociado con un mayor riesgo de presentar un episodio de hemorragia por varices son: el tamaño de las mismas (cuanto más grandes, mayor es el riesgo), la presencia de puntos rojos en su superficie (figura 2) (que probablemente representan zonas adelgazadas de la pared) y el deterioro de la función hepática (evaluado por la clasificación de Child-Pugh). En la actualidad se acepta la necesidad de que aquellos pacientes con varices esofágicas de tamaño mediano o grande o con signos rojos en su pared reciban un tratamiento específico para prevenir su rotura. En aquellos pacientes con varices de pequeño tamaño sin puntos rojos, la indicación del tratamiento preventivo puede diferirse, aunque será preciso realizar gastroscopias de seguimiento cada 1-2 años con la finalidad de evaluar el posible aumento de tamaño de las mismas e iniciar entonces el tratamiento profiláctico. Los pacientes que no presentan varices esofágicas en la evaluación inicial deben ser sometidos a un nuevo examen endoscópico cada 2-3 años1 (figura 3).
Tratamiento ensayados para la profilaxis de la primera hemorragia El primer tratamiento profiláctico que se empleó fue la anastomosis porto-cava. Sin embargo, a pesar de prevenir eficazmente la hemorragia, la
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer la historia natural de las varices esofagogástricas y la gastropatía de la hipertensión portal, su clasificación, así como los factores de riesgo para el desarrollo de un episodio de hemorragia digestiva.
❱❱
Proporcionar recursos para el diagnóstico y manejo terapéutico de los pacientes con un episodio de hemorragia digestiva por hipertensión portal.
❱❱
Conocer las alternativas terapéuticas para la prevención primaria y secundaria de la hemorragia variceal. REFERENCIAS CLAVE
1.
Bosch J, D’Amico G, García-Pagán JC. Portal Hypertension and Nonsurgical management. En: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, eds. Diseases of the liver, 10.ª edition. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2007:41983. ISBN 13: 978-0-7817-6040-9. ISBN 10: 7817-6040.
2.
Bosch J, Abraldes JG, García-Pagán JC. Clinical manifestations and management of bleeding episodes in cirrhotics. En: Rodés J, Benhamou J-P, Blei A, Reichen J, Rizzetto M, eds. The Text-book of Hepatology: From Basic Science to Clinical Practice. Blackwell Publishing. Malden, 2007:640-57. ISBN: 9781405127417.
3.
García-Pagán JC, Groszmann RJ, Bosch J. Portal hipertensión. En: Weinstein WM, Hawkey CJ, Bosch J, eds. Clinical Gastroenterology and hepatology. Elsevier Mosby, 2006:707-716. ISBN 0-323-02751-2.
H Í G A D O 893
Sección 6. Hígado rompe cuando la tensión que se ejerce sobre sus paredes sobrepasa un punto crítico, o punto de rotura. La tensión de la pared variceal es directamente proporcional a la presión y al tamaño de la variz e inversamente proporcional al grosor de su pared. Ello explica por qué las varices de gran tamaño y con signos rojos tienen un mayor riesgo de hemorragia.
Figura 1. Variz esofágica con hemorragia activa en chorro.
Figura 2. Puntos rojos sobre una variz esofágica.
anastomosis porto-cava no prolonga o incluso empeora la supervivencia y provoca una mayor incidencia de encefalopatía hepática por lo que su empleo se ha abandonado completamente en la profilaxis primaria. De igual forma, se ha descartado completamente el uso de la escleroterapia profiláctica, dado que el empleo de esta estrategia no previene, sino que aumenta el riesgo de hemorragia, a la vez que disminuye la esperanza de vida.
b-bloqueantes en el tratamiento de la hipertensión portal La teoría actualmente más aceptada para explicar la rotura de las varices esofagogástricas es la “teoría de la explosión” según la cual la variz se
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El tratamiento farmacológico se basa en el concepto de que el descenso prolongado de la presión portal, al reducir la presión variceal, reduce el riesgo de hemorragia por rotura de varices esofágicas. Este hecho se ha confirmado con la observación de que en los pacientes con cirrosis que reciben tratamiento farmacológico a largo plazo, la aparición de eventos clínicos se relacionan claramente con los cambios ocasionados en el gradiente de presión portal (GPP). Así, varios estudios han demostrado que cuando el tratamiento farmacológico logra una reducción del GPP de al menos un 20% de los valores basales, el riesgo de recidiva disminuye de forma significativa (menor de 10% a los 2 años). La respuesta del GPP es óptima cuando desciende a un valor similar o inferior a 12 mmHg, en cuyo caso el riesgo de hemorragia por varices es prácticamente inexistente2,3. Como en cualquier sistema vascular, la presión portal y por ende la presión a nivel de las varices, es el resultado del producto entre el flujo sanguíneo portal-colateral y la resistencia que los vasos de la circulación hepática y colateral oponen a este flujo. De acuerdo con la ley de Ohms, el GPP = F x R, donde F corresponde al flujo sanguíneo portal-colateral y R a la resistencia que el sistema portal-hepático opone a este flujo. Así, la presión portal puede reducirse disminuyendo el flujo sanguíneo portal-colateral (lo que se logra con fármacos vasoconstrictores), disminuyendo la resistencia vascular hepática (con fármacos vasodilatadores), o por la combinación de ambos4. El tratamiento farmacológico para prevenir la hemorragia por varices está basado en el uso de b-bloqueantes no selectivos como propranolol o nadolol. La dosis necesaria debe ser individualizada para cada paciente. La dosis inicial de propranolol suele ser de 40 mg/día en dos tomas (dependiendo de la frecuencia cardiaca y de la presión arterial del paciente, así como del grado de insuficiencia hepática). En general, se incrementa cada 2-3 días hasta alcanzar la máxima dosis tolerada (aparición de síntomas) llegando a un máximo de
61. Hemorragia digestiva por hipertensión portal
Paciente con cirrosis hepática
Fibrogastroscopia
Control 2-3 años
Control 1-2 años Varices esofágicas
No varices
Pequeñas < 5 mm
Grandes > 5 mm y/o signos rojos
¿? Tratamiento farmacológico con b-bloqueantes* En contraindicaciones absolutas a los b-bloqueantes y/o efectos secundarios graves puede plantearse ligadura endoscópica
Figura 3. Representación esquemática de la profilaxis primaria en pacientes con cirrosis hepática.
320 mg/día. El nadolol se administra una vez al día llegando a una dosis máxima de 240 mg/día. El objetivo de alcanzar una reducción del 25% de la frecuencia cardiaca basal cada vez es menos utilizado. No obstante, habitualmente la frecuencia cardiaca se intenta mantener por encima de 50 lpm ya que por debajo de estas cifras el tratamiento no suele ser bien tolerado. El tratamiento con propranolol o con nadolol reduce la incidencia de hemorragia por rotura de varices esofágicas en todos los subgrupos de pacientes tratados (con y sin ascitis, con varices grandes, medianas o pequeñas y con buena o mala función hepatocelular)5. El efecto beneficioso se limita al periodo de administración por lo que una vez iniciado el tratamiento, éste debe mantenerse indefinidamente. Las contraindicaciones se observan en un 15% de los pacientes. Las más frecuentes son la hiperreactividad bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bloqueos aurículo-ventriculares, valvulopatías aórticas, claudicación intermitente, y en psicosis graves. La bradicardia sinusal y la
diabetes insulinodependiente son contraindicaciones relativas. Respetando estas contraindicaciones, la tasa de efectos adversos, casi siempre leves, es escasa, apareciendo en cerca del 15% de los pacientes. Los más frecuentes son la fatiga muscular, la disnea de esfuerzo, el insomnio, el cansancio muscular, la impotencia y la apatía. Muchos de estos efectos secundarios desaparecen disminuyendo la dosis de propranolol. Por este motivo, resulta esencial que el médico práctico haga una adecuada monitorización e incluso una búsqueda intencionada de estos posibles efectos adversos para ajustar las dosis y garantizar con ello un mejor cumplimiento terapéutico.
Ligadura endoscópica La ligadura endoscópica consiste en la colocación de bandas elásticas sobre una variz que provocan la isquemia, necrosis y cicatrización de la misma (figura 4). Los estudios comparativos frente al tratamiento con b-bloqueantes no cardioselectivos muestran que si bien la ligadura endoscópica
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Sección 6. Hígado se asocia a menor incidencia de hemorragia por varices, el coste es muy superior, no hay ninguna mejora en la sobrevida y el tratamiento tiene un mayor riesgo potencial, incluyendo complicaciones mortales (lo que no ocurre con el tratamiento farmacológico). Asimismo, el seguimiento medio de los pacientes en estos estudios es insuficiente para valorar su eficacia a largo plazo. Por este motivo, se recomienda restringir el tratamiento con ligadura a pacientes de muy alto riesgo o que no puedan recibir el tratamiento farmacológico6. Un estudio reciente demuestra que carvedilol, un b-bloqueante no cardioselectivo que reúne en la misma molécula un efecto bloqueante a-adrenérgico, capaz de provocar un mayor descenso en la presión portal que el propranolol, resulta más eficaz que la ligadura endoscópica en la profilaxis primaria. Este prometedor fármaco debe ser más ampliamente evaluado. En conclusión, los resultados de los estudios publicados hasta la actualidad señalan que los bbloqueantes no selectivos constituyen la primera opción terapéutica ampliamente ensayada y aceptada para la profilaxis primaria de la hemorragia por varices esofágicas. Solamente en aquellos pacientes con varices de gran tamaño, con riesgo muy elevado de presentar un episodio hemorrágico, o en aquellos que tengan contraindicaciones o intolerancia a los b-bloqueantes, la ligadura endoscópica de varices esofágicas podría constituir una alternativa (figura 3).
Prevención de la recidiva hemorrágica Los pacientes que sobreviven al primer episodio de una hemorragia por varices tienen un riesgo eleva-
do de presentar una recidiva hemorrágica (más del 60% de pacientes tras un seguimiento de 2 años) con una mortalidad del 20% aproximadamente. Por ello es indispensable que aquellos pacientes que sobreviven a un episodio de hemorragia por varices inicien un tratamiento para prevenir la recidiva antes de ser dados de alta del hospital. Las opciones terapéuticas en la prevención de la hemorragia por varices son: los fármacos, las técnicas endoscópicas, la cirugía y la derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI) más conocida por el acrónimo anglosajón TIPS.
Tratamiento farmacológico ❱❱ b-BLOQUEANTES El tratamiento farmacológico para la prevención de la recidiva hemorrágica está basado, al igual que en la profilaxis primaria, en la administración de b-bloqueantes no selectivos. Los mecanismos de acción, dosificación, contraindicaciones, efectos adversos y correlaciones clínico-hemodinámicas han sido descritos con detalle previamente. La eficacia de los b-bloqueantes en la prevención de la recidiva hemorrágica está bien establecida. Los b-bloqueantes reducen la recidiva desde el 63% hasta el 42% y la mortalidad hasta el 20%7. ❱❱ b-BLOQUEANTES + NITRATOS La combinación de b-bloqueantes no selectivos con 5-mononitrato de isosorbida ha mostrado una mayor eficacia clínica a la hora de prevenir la recidiva hemorrágica que los b-bloqueantes administrados de forma aislada8. Por ello, a pesar de que son necesarios estudios más amplios, esta combinación terapéutica es considerada hoy en día como el tratamiento farmacológico de elección para prevenir la recidiva hemorrágica.
Tratamiento endoscópico ❱❱ Escleroterapia endoscópica
Figura 4. Banda elástica colocada sobre una variz esofágica.
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La escleroterapia endoscópica es útil en la prevención de la recidiva hemorrágica7. La tasa de complicaciones asociadas a la escleroterapia oscila entre las series y depende de la experiencia del endoscopista. Son frecuentes complicaciones menores como disfagia, dolor torácico retroesternal y fiebre. Las ulceraciones mucosas son muy frecuentes (90%) y pueden causar hemorragia hasta en un 20% de los pacientes. No obstante, la mayor eficacia de la ligadura endoscópica ha desplazado a la escleroterapia en la mayoría de los centros.
61. Hemorragia digestiva por hipertensión portal
Prevención recidiva hemorrágica
¿Tratamiento previo con b-bloqueantes para profilaxis primaria? Sí No Añadir tratamiento endoscópico (Preferentemente ligadura) Mantener b-bloqueantes
b-bloqueantes ± 5 Mnls Recidiva
Recidiva
Menor Seguir ligadura + fármacos (optimizando dosis e intervalos)
Mayor TIPS/cirugía
Recidiva
Figura 5. Representación esquemática del tratamiento recomendado para la prevención de la recidiva hemorrágica.
❱❱ Ligadura endoscópica La ligadura con bandas es más eficaz en la prevención de la recidiva hemorrágica ocasionando menos efectos adversos que la escleroterapia. Por ello, la ligadura con bandas se ha convertido en el tratamiento endoscópico de elección para prevenir la recidiva hemorrágica. Sin embargo, la incidencia de reaparición de las varices tras la erradicación es significativamente mayor con la ligadura que con la escleroterapia.
Tratamiento combinado La asociación de tratamiento farmacológico y endoscópico (ligadura con bandas) consigue mejores resultados que la ligadura aislada, y es el tratamiento actualmente recomendado9.
Tratamento quirúrgico La anastomosis porto-cava (APC) reduce drásticamente el riesgo de recidiva hemorrágica. Sin embargo, incrementa significativamente la incidencia de encefalopatía portosistémica crónica o recurrente sin mejorar la supervivencia. La anastomosis espleno-renal distal (AER) fue diseñada con el
objetivo de reducir la incidencia de encefalopatía portosistémica (EPS) y la insuficiencia hepática habitual tras una anastomosis porto-cava, al preservar parcialmente del flujo hepático, reduciendo de forma selectiva el flujo sanguíneo de las varices. Sin embargo, el análisis combinado de los estudios que han comparado la APC con la AER no muestran diferencias significativas en la recidiva, en la mortalidad o en la incidencia de EPS crónica o recidivante10. Desde la introducción del TIPS y en especial desde la introducción de los nuevos stents de politetrafluoroetileno (PTFE), que como se describe posteriormente han mejorado de forma notable la eficacia del TIPS, la cirugía derivativa es utilizada en un número escasos de centros y sólo en casos muy determinados.
Derivación portosistémica percutánea intrahepática (DPPI) El TIPS es un procedimiento de radiología intervencionista que, utilizando un acceso venoso yugular, crea una anastomosis porto-cava a través del parénquima hepático. No requiere laparotomía, es menos invasivo y, por tanto, tiene una menor mor-
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Sección 6. Hígado bimortalidad que los tratamientos quirúrgicos, incluso en pacientes críticos. Al igual que la cirugía, el TIPS ha demostrado una elevada eficacia en la prevención de la recidiva hemorrágica (menor del 20% tras un seguimiento de dos años). Por otro lado, el TIPS logra una mejor protección de la recidiva hemorrágica que las técnicas endoscópicas o farmacológicas11. Anteriormente, el principal problema del TIPS era la estenosis progresiva del trayecto parenquimatoso o de la vena suprahepática por proliferación y fibrosis de la neoíntima que recubre la prótesis, lo que determina un aumento progresivo del gradiente de presión portal. La alta posibilidad de disfunción obligaba a efectuar un estrecho seguimiento ecográfico, angiográfico y hemodinámico para detectar y tratar correctamente esta complicación. Este problema se ha reducido enormemente con el uso de prótesis recubiertas con PTFE (politetrafluoretileno)11,12. Sin embargo, un problema todavía real y que comparte con la cirugía derivativa, es que el TIPS favorece el desarrollo de encefalopatía hepática. Por este motivo, en la actualidad el TIPS únicamente está indicado en aquellos pacientes en los que han fallado los tratamientos farmacológico y endoscópico en la prevención de la recidiva.
Tratamiento del episodio agudo hemorrágico El tratamiento de los pacientes con hemorragia por varices esofágicas persigue tres objetivos: corregir la hipovolemia, prevenir las complicaciones relacionadas con la hemorragia y conseguir la hemostasia de la variz sangrante. Así, tras la estabilización hemodinámica del paciente es imprescindible la realización de una endoscopia diagnóstica a fin de determinar el origen de la hemorragia e iniciar el tratamiento específico dirigido a obtener la hemostasia.
Medidas generales Tratamiento de la hipovolemia La reposición de la volemia requiere colocar un catéter para medir la presión venosa central y una cánula intravenosa de grueso calibre, que permita la transfusión rápida si ésta es necesaria. Se debe contactar con el banco de sangre para que disponga de 4 unidades de sangre o concentrado de hematíes, con pruebas cruzadas ya determinadas, preparadas para ser transfundidas en cualquier momento. Cada vez más se opta por una política
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muy restrictiva en la transfusión de sangre. Actualmente se recomienda transfusión para mantener un valor hematocrito entre el 21% y el 24% (hemoglobina entre 7 y 8 gdL), a menos que el paciente tenga una cardiopatía isquémica o presente una hemorragia exanguinante. Se aconseja la perfusión simultánea de expansores plasmáticos (coloides) para mantener una presión arterial sistólica superior a 90 mmHg, una frecuencia cardiaca inferior a 100 lat/min y una presión venosa central por encima de 5 cm H2O. Una reposición excesiva de la volemia puede agravar la hipertensión portal y reanudar la hemorragia si ésta se había detenido. No existen evidencias de que transfundir plasma fresco o concentrado de plaquetas mejore el pronóstico.
Prevención de las complicaciones Las principales complicaciones de la hemorragia por varices son: la neumonía por broncoaspiración, la encefalopatía hepática, las infecciones por microrganismos de origen entérico y la alteración de la función renal o del balance electrolítico, que a su vez puede precipitar o aumentar la presencia de ascitis. ❱❱ La broncoaspiración de sangre o contenido gástrico es especialmente frecuente en pacientes con encefalopatía hepática. La aspiración puede ocurrir en cualquier momento, pero el riesgo es mucho mayor durante una hematemesis, en el curso de la endoscopia, del taponamiento esofágico con balón o durante la aplicación de técnicas endoscópicas con fines terapéuticos. Para prevenir esta complicación es imprescindible proceder a la intubación orotraqueal en los pacientes comatosos y aspirar el contenido gástrico mediante la colocación de una sonda nasogástrica. La colocación de una sonda nasogástrica es una medida de uso no generalizado. No obstante, nosotros creemos que su utilización es extraordinariamente útil para controlar la actividad de la hemorragia, lo que permite tomar de forma precoz decisiones de manejo del paciente, y además permite la administración enteral de fármacos en pacientes comatosos y la aspiración de la sangre contenida en el estómago, lo que ayudará a prevenir y resolver la encefalopatía hepática. Además, ningún estudio ha demostrado que su colocación empeore o reactive el episodio hemorrágico. Si se produce una broncoaspiración, el paciente debe recibir de forma inmediata un tratamiento antibiótico adecuado.
61. Hemorragia digestiva por hipertensión portal ❱❱ La encefalopatía hepática es una complicación frecuente tras un episodio de hemorragia en el enfermo cirrótico con hipertensión portal. La isquemia hepática secundaria a la propia hemorragia, el aporte de elevadas concentraciones de nitrógeno a la luz intestinal y la elevada incidencia de infecciones constituyen claros factores precipitantes Por este motivo está indicada la administración profiláctica de lactulosa o lactitol por la sonda nasogástrica y el empleo de enemas de limpieza. ❱❱ Las infecciones graves son complicaciones frecuentes de la hemorragia digestiva en la cirrosis y pueden estar ya presentes en el momento del ingreso. Además de la neumonía por aspiración, estos pacientes son propensos a desarrollar infecciones sistémicas y peritonitis bacteriana espontánea debidas a microorganismos de origen entérico. La administración oral de antibióticos reduce de forma significativa la incidencia de bacteriemia por estos microorganismos, contribuyendo con ello a una mejora en la supervivencia de estos pacientes. Se pueden usar quinolonas por vía oral o antibióticos de amplio espectro por vía intravenosa durante un mínimo de 5-7 días. Esta última opción es la más adecuada en pacientes con fallo hepático avanzado. ❱❱ La función renal debe mantenerse mediante una correcta reposición de fluidos y electrolitos (en lo posible deben evitarse las soluciones salinas). En todos los casos es crucial evitar la administración de fármacos nefrotóxicos, especialmente aminoglicósidos y antiinflamatorios no esteroideos.
Tratamiento específico Tratamiento farmacológico Los fármacos que se han utilizado en el tratamiento agudo de la hemorragia por varices esofagogástricas incluyen: la vasopresina administrada aisladamente o en asociación con nitroglicerina, la terlipresina, la somatostatina y sus análogos sintéticos como el octreótido y más recientemente el vapreótido. La vasopresina se administra generalmente en forma de perfusión intravenosa continua. La dosis inicial es de 0,4 U/min, que puede aumentarse hasta 0,6-0,8 U/min en caso necesario. Se recomienda mantener la perfusión hasta 12-24 horas después de conseguir la hemostasia. La vasopresina logra
controlar la hemorragia en alrededor del 50-60% de los enfermos pero no reduce la mortalidad. Sin embargo, en un 25% de los casos ocasiona complicaciones graves que obligan a suspender el tratamiento (dolor abdominal, edema pulmonar, isquemia arterial en varios territorios, trastornos del ritmo cardiaco, ángor...). Se ha demostrado que la adición de nitroglicerina, a la perfusión de vasopresina, reduce la incidencia de efectos adversos y logra un mayor control de la hemorragia que la administración aislada de vasopresina. Es por ello, que hoy en día se recomienda que, en caso de usar vasopresina, ésta se utilice siempre asociada a nitroglicerina. La nitroglicerina se ha administrado por diferentes vías (endovenosa, subcutánea, transdérmica). La forma más cómoda de administrar la nitroglicerina es mediante sistemas transdérmicos de liberación continua (“parches” de nitroglicerina). En cualquier caso, en la actualidad existen mejores alternativas farmacológicas7. La terlipresina es un derivado sintético de la vasopresina (triglicil-lisin-vasopresina) de acción más prolongada. Ello permite su administración en forma de bolus intravenosos repetidos. La terlipresina se administra inicialmente a dosis de 2 mg cada 4 h, hasta lograr un período de 24 horas libres de hemorragia, reduciendo entonces la dosis a 1 mg/4 h hasta completar 5 días de tratamiento. La terlipresina es efectiva controlando la hemorragia por varices, reduce la mortalidad, y es más sencilla de administrar, más efectiva y más segura que la vasopresina y similar en eficacia a la escleroterapia. La somatostatina logra disminuir la presión portal y el flujo portocolateral sin ocasionar efectos adversos sobre la hemodinámica sistémica. Los estudios que han comparado somatostatina frente a terlipresina o frente a escleroterapia han demostrado que estas diferentes alternativas terapéuticas son equivalentes en cuanto a la eficacia clínica. No obstante, las complicaciones del tratamiento son menores con somatostatina. Si bien, la forma habitual de administración de la somatostatina consiste en un bolus inicial de 250 mg seguido de una infusión continua de 250 mg/hora durante 5 días, esta forma de administración es totalmente empírica. Se ha demostrado que, en aquellos pacientes en los que la endoscopia diagnóstica muestra hemorragia activa (en forma de jet o babeo), la administración de una dosis doble de somatostatina (500 mg/hora) logra un mejor control de la hemorragia en un porcentaje significativamente más elevado de pacien-
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Sección 6. Hígado tes cuando se compara con aquellos que reciben la dosis estándar de 250 mg/hora13. Dada su elevada eficacia y la falta de efectos secundarios graves asociados a su administración, la terlipresina y la somatostatina son los fármacos de elección en el tratamiento de la hemorragia por varices (figura 6). Octreótido y Vapreótido: se trata de análogos cíclicos sintéticos de la somatostatina con una vida media más prolongada. Los estudios publicados hasta la actualidad han mostrado resultados discordantes. No obstante, de ellos se desprende que la administración de estos fármacos mejora la eficacia de las técnicas endoscópicas. Sin embargo, su eficacia cuando se administran de forma aislada no es clara. La dosis de octreótido utilizada en los diferentes estudios ha sido muy variable. Sin embargo, la dosis más utilizada es en forma de infusión endovenosa continua a 50 mg/hora. El tiempo de administración también ha sido muy variable, oscilando entre 12 horas y 5 días.
Tratamiento endoscópico La ligadura endoscópica es la técnica endoscópica de elección por su menor riesgo y mayor eficacia que la escleroterapia. La primera sesión se efectúa durante la endoscopia diagnóstica cuando el paciente ya se encuentra con tratamiento farmacológico. La segunda sesión suele efectuarse 2 semanas después de la primera, con el objeto de prevenir recidivas precoces, cuya aparición, como se ha señalado, es frecuente y comporta un mal pronóstico. En el caso de que la ligadura no sea técnicamente posible, puede realizarse escleroterapia endoscópica. Las técnicas endoscópicas son eficaces en un elevado porcentaje de pacientes (80-90%) pero requieren personal muy cualificado, pues pueden ocasionar numerosas complicaciones, especialmente cuando se realizan en condiciones no óptimas. Las más frecuentes son las úlceras esofágicas, que pueden causar hemorragias y perforación del esófago, estenosis esofágica, sepsis y complicaciones respiratorias. La mortalidad de la técnica, en el tratamiento urgente de la hemorragia, alcanza el 5%. El tratamiento endoscópico es al menos tan eficaz como el farmacológico. Dado que tanto el uno como el otro están lejos de controlar todas las hemorragias, la recomendación actual es la de combinar tratamiento farmacológico y endoscópico en todos los pacientes. El algoritmo terapéutico recomendado en pacientes con un episodio de hemorragia por varices (figura 6) consiste en iniciar tratamiento farmacológi-
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co lo antes posible, ante la sospecha de hemorragia de origen variceal. Dependiendo de la disponibilidad se puede utilizar terlipresina, somatostatina u octreótido, aunque las mayores evidencias de efectividad apoyan el uso de terlipresina. La endoscopia diagnóstica debería de realizarse lo antes posible y realizar un tratamiento endoscópico (preferentemente ligadura) si se confirma el origen variceal de la hemorragia. En caso de fracaso o recidiva precoz debe considerarse la posibilidad de aplicar una segunda sesión endoscopica de tratamiento. Si todavía no se logra el control deberá realizarse un tratamiento derivativo de rescate (preferentemente TIPS utilizando prótesis recubiertas). Datos recientes sugieren que el empleo inicial del TIPS para el control de la hemorragia y prevención posterior de su recidiva mejora las expectativas de un subgrupo de pacientes que presentan inicialmente un alto riesgo de fracaso al tratamiento estándar con fármacos vasoactivos y terapia endoscópica14. Así, en un grupo de pacientes de alto riesgo de fracaso terapéutico definido por la presencia de un grado de insuficiencia hepática C de Child (hasta 13 puntos) o de un grado B asociado a la presencia de hemorragia activa en el momento de la endoscopia diagnóstica, la implantación precoz de la DPPI (dentro de las 72 horas del ingreso hospitalario y en la mayoría de pacientes en las primeras 24 horas) se asoció a un mejor control del episodio hemorrágico y, más importante aún, a una mayor supervivencia frente al mismo cuando se comparó con otro grupo de pacientes que recibió el tratamiento estándar convencional. Los pacientes que no pueden beneficiarse de la implantación de un TIPS en su centro de origen pueden beneficiarse de un taponamiento con balón como procedimiento de rescate para obtener una hemostasia transitoria, en tanto son trasladados a un centro con capacidad y experiencia en la técnica. Aquél no debe ser mantenido más allá de 24 h debido a la elevada probabilidad de complicaciones, incluyendo la necrosis de la pared del esófago. La complicación más frecuente del taponamiento es la bronconeumonía por aspiración; de ahí que deba ser llevado a cabo por personal adiestrado en este procedimiento, respetando rigurosamente las normas estandarizadas para su utilización.
Varices gástricas La historia natural de las varices gástricas es mucho menos conocida que la de la varices esofágicas. Ello es debido, en gran medida, a la confusión existente hasta hace poco tiempo en su clasificación y nomenclatura. Actualmente las varices gástricas se diferencian en aquellas que son la prolongación de varices esofágicas y que se extienden por la curva-
61. Hemorragia digestiva por hipertensión portal
HDA por varices esofágicas
Esclerosis o ligadura endoscópica durante la exploración diagnóstica (continuar durante 5 días de tratamiento farmacológico) Control
Fracaso Considerar esclerosis o ligadura de rescate
Tratamiento efectivo
Fracaso
Control
TIPS/cirugía derivativa de rescate
Figura 6. Algoritmo de actuación ante un episodio de hemorragia por varices esofágicas.
tura menor del esófago (varices esofagogástricas tipo 1 o VEG1) o por la curvatura mayor (VEG2), de aquellas otras que no son continuación de las esofágicas, sino que se encuentran aisladas en el fornix (varices gástricas aisladas tipo 1 o VG1) o bien en cualquier otra localización del estómago (VG2)15. La importancia de esta clasificación radica en su diferente prevalencia y riesgo en el control de la hemorragia. La prevalencia de varices gástricas en pacientes con hipertensión portal es de aproximadamente un 20% (14% VEG1, 4% VEG2, 2% VG1 o 2). Las varices gástricas representan la causa del 5-10% de todas las hemorragias por varices en pacientes con cirrosis. La incidencia de sangrado, así como la gravedad de la hemorragia y el grado de dificultad para su control es superior en las varices VG1 y 2 que en las VEG1 o VEG2. En general las VEG1 y VEG2 siguen esquemas de tratamiento semejantes a las varices esofágicas. No obstante, si bien la profilaxis primaria se establece con fármacos b-bloqueantes, el tratamiento del episodio agudo o de la prevención de la recidiva de las VG1 y 2 no está bien establecido. El tratamiento inicial suele ser el farmacológico, añadiendo tratamiento endoscópico con adhesivos tisulares como el bucrilato en la endoscopia diagnóstica. Dado el mayor riesgo de fracaso del tratamiento médico, la indica-
ción de realizar un TIPS o cirugía derivativa debe ser más precoz que en el caso de las varices esofágicas.
Gastropatía de la hipertensión portal La gastropatía de la hipertensión portal (GHP) es una lesión de la mucosa gástrica asociada de forma característica a la hipertensión portal y que se caracteriza por la dilatación de los capilares y vénulas de la mucosa y la submucosa gástricas, en ausencia de fenómenos erosivos o inflamatorios. La única manifestación clínica de la GHP en la cirrosis es la hemorragia digestiva, que puede presentarse de forma aguda en forma de hematemesis o melenas, o de forma crónica con anemia por pérdidas hemáticas ocultas por el tubo digestivo. La incidencia de hemorragia aguda por GHP es baja (menos del 3% a los 3 años) y la de hemorragia crónica oscila entre el 10% y el 15% a los 3 años. En la hemorragia aguda por estas lesiones no hay un tratamiento bien establecido, pero para la prevención de la recidiva hemorrágica, tanto aguda como crónica, el tratamiento profiláctico con propranolol es el de elección, asociado o no a ferroterapia16. Es posible que casos refractarios puedan mejorar con la administración de estrógenos y progestágenos. En algunas ocasiones se ha utilizado con éxito la coagulación endoscópica con plasma de argón. Los
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Sección 6. Hígado
Figura 7. Imagen endoscópica de gastropatía de la hipertensión portal.
antiácidos, los inhibidores de los receptores H2 y el sucralfato carecen de utilidad en estos enfermos. Una variante del síndrome la constituye el hallazgo de lesiones similares en el colon (colopatía hipertensiva). En raras ocasiones estos pacientes presentan hemorragias tan frecuentes y refractarias como para requerir una DPPI, que suele ser muy eficaz controlando la hemorragia. Las lesiones de GHP deben ser diferenciadas de la ectasia vascular antral, entidad bien diferenciada que puede aparecer en situaciones diferentes de la hipertensión portal. La manifestación clínica de la ectasia vascular antral es la hemorragia gastrointestinal y la importancia en su reconocimiento y diferenciación de la GHP radica en que la ectasia vascular antral no responde a los tratamientos utilizados en la GHP17.
Bibliografía 1. Bosch J, Abraldes JG, Berzigotti A, García-Pagán JC. Portal hypertension and gastrointestinal bleeding. Semin Liver Dis 2008;28:3-25. 2. Feu F, García-Pagán JC, Bosch J, Luca A, Teres J, Escorsell A et al. Relation between portal pressure response to pharmacotherapy and risk of recurrent variceal haemorrhage in patients with cirrhosis. Lancet 1995(21);346(8982):1056-9. 3. Groszmann RJ, Bosch J, Grace ND, Conn HO, García-Tsao G, Navasa M et al. Hemodynamic events in a prospective randomized trial of propranolol versus placebo in the prevention of a first variceal hemorrhage [see comments]. Gastroenterology 1990;99:1401-7. 4. Bosch J, García-Pagán JC. Complications of cirrhosis. I. Portal hypertension. J Hepatol 2000;32(1 Suppl):141-56. 5. Poynard T, Cales P, Pasta L, Ideo G, Pascal JP, Pagliaro L et al. Beta-adrenergic-antagonist drugs in the prevention of gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis and esophageal vari-
902
ces. An analysis of data and prognostic factors in 589 patients from four randomized clinical trials. Franco-Italian Multicenter Study Group. N Engl J Med 1991 May 30;324(22):1532-8. 6. De Franchis R. Incidental esophageal varices. Gastroenterology 2004;126:1860-7. 7. D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. Pharmacological treatment of portal hypertension: an evidencebased approach. Semin Liver Dis 1999;19:475505. 8. Gournay J, Masliah C, Martin T, Perrin D, Galmiche JP. Isosorbide mononitrate and propranolol compared with propranolol alone for the prevention of variceal rebleeding. Hepatology 2000 Jun;31(6):1239-45. 9. Lo GH, Lai KH, Cheng JS, Chen MH, Huang HC, Hsu PI et al. Endoscopic variceal ligation plus nadolol and sucralfate compared with ligation alone for the prevention of variceal rebleeding: a prospective, randomized trial. Hepatology 2000;32:461-5. 10. D’Amico G, Pagliaro L, Bosch J. The treatment of portal hypertension: a meta-analytic review. Hepatology 1995;22:332-54. 11. Burroughs AK, Vangeli M. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus endoscopic therapy: randomized trials for secondary prophylaxis of variceal bleeding: an updated metaanalysis. Scand J Gastroenterol 2002;37:24952. 12. Bureau C, García-Pagán JC, Otal P, PomierLayrargues G, Chabbert V, Cortez C et al. Improved clinical outcome using polytetrafluoroethylene-coated stents for tips: Results of a randomized study. Gastroenterology 2004;126:469-75. 13. Moitinho E, Planas R, Bañares R, Albillos A, Ruiz-del-Árbol L, Gálvez C et al. Multicenter randomized controlled trial comparing different schedules of somatostatin in the treatment of acute variceal bleeding. J Hepatol 2001;35:712-8. 14. García-Pagán JC, Caca K, Bureau C, Laleman W, Appenrodt B, Luca A et al. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding. N Engl J Med 2010 Jun 24;362(25):2370-9. 15. Sarin SK, Lahoti D, Saxena SP, Murthy NS, Makwana UK. Prevalence, classification and natural history of gastric varices: a long-term follow-up study in 568 portal hypertension patients. Hepatology 1992;16:1343-9. 16. Pérez-Ayuso RM, Piqué JM, Bosch J, Panes J, González A, Pérez R et al. Propranolol in prevention of recurrent bleeding from severe portal hypertensive gastropathy in cirrhosis. Lancet 1991 Jun 15;337(8755):1431-4. 17. Kamath PS, Lacerda M, Ahlquist DA, McKusick MA, Andrews JC, Nagorney DA. Gastric mucosal responses to intrahepatic portosystemic shunting in patients with cirrhosis. Gastroenterology 2000;118:905-11.
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Ascitis y trastornos de la función renal del enfermo con cirrosis hepática Mónica Guevara, Vicente Arroyo Unidad de Hepatología. Hospital Clínic de Barcelona. Universidad de Barcelona. IDIBAPS. Ciberhed. Barcelona
Introducción La ascitis es la complicación más común de la cirrosis1 y se asocia con una supervivencia del 50% a los 3 años2. Varios estudios indican que los parámetros que estiman la hemodinámica sistémica (presión arterial media, actividad renina plasmática) y la función renal (excreción urinaria de sodio, concentración plasmática de creatinina y de sodio) predicen mejor el pronóstico que aquellos que estiman la función hepática3,4. Dentro de los trastornos de función renal, el que aparece más precozmente es la retención de sodio, el cual juega un papel fundamental en la fisiopatología de la ascitis. La hiponatremia dilucional (concentración plasmática de sodio inferior a 130 mEq/l) aparece más tardíamente en el curso evolutivo de la cirrosis con ascitis. Finalmente, cuando la enfermedad hepática está muy avanzada, los pacientes desarrollan síndrome hepatorrenal.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer la fisiopatología de la formación de la ascitis.
❱❱
Conocer e identificar cronológicamente los trastornos funcionales renales en el paciente con cirrosis.
❱❱
Establecer el tratamiento adecuado de acuerdo con el trastorno funcional identificado.
1.
Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodés J. Peripheral arterial vasodilatation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988;8:1151-1157.
2.
Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis. Gut 2007;56:1310-8.
3.
European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53:397417.
REFERENCIAS CLAVE
Formación de ascitis Desde hace más de 40 años se conoce que el desarrollo de ascitis en la cirrosis ocurre en asociación con varios factores, entre los que destacan la hipertensión portal sinusoidal y una disfunción circulatoria que conduce a una estimulación homeostática de los sistemas vasoactivos endógenos (sistema renina-angiotensina-aldosterona, sistema nervioso simpático y hormona antidiurética). Consecuencia de este trastorno circulatorio es la retención renal de sodio y agua que se acumulan en la cavidad peritoneal en forma de ascitis5. A lo largo del tiempo se han ido formulando distintas teorías para explicar la naturaleza de estos mecanismos. La hipótesis más antigua considera que el evento inicial es la ruptura del equilibrio de Starling en la
microcirculación esplácnica como consecuencia de la hipertensión portal y de la hipoalbuminemia. Todo ello resulta en un incremento en la producción de linfa. Cuando la hipertensión portal es moderada, este proceso se compensa por un incremento en el retorno linfático a través del conducto torácico (el flujo linfático normal es de 1 l/día, y
H Í G A D O 903
Sección 6. Hígado oscila entre 5 y 20 l/día en pacientes con cirrosis e hipertensión portal)6. Sin embargo, cuando la hipertensión portal es de mayor magnitud, la formación de linfa desborda la capacidad de absorción del conducto torácico, provocando la fuga de líquido del espacio intersticial a la cavidad abdominal y la consiguiente formación de ascitis. La salida de líquido del compartimento intravascular determinaría una disminución de la volemia y un deterioro secundario de la función renal. De acuerdo con esta hipótesis, el volumen plasmático y el gasto cardiaco en la cirrosis deberían estar disminuidos y las resistencias vasculares periféricas aumentadas. Posteriormente se propuso la teoría del hiperflujo al demostrar cómo en los pacientes cirróticos con ascitis, contrariamente a lo que proponía la teoría inicial, el volumen plasmático y el gasto cardiaco están elevados y las resistencias vasculares periféricas disminuidas7. De acuerdo con esta teoría, el evento inicial en la formación de ascitis es una retención primaria de sodio y agua8 como consecuencia de un reflejo hepatorrenal promovido por la hipertensión portal9. La retención renal de sodio y agua provocaría una expansión de la volemia, aumentando el gasto cardiaco. En consecuencia, las resistencias periféricas descenderían para acomodar este aumento del gasto y el flujo sanguíneo esplácnico aumentaría. De acuerdo con esta teoría, la alteración hemodinámica de la cirrosis sería consecuencia y no causa de la retención renal de sodio. La demostración de que la vasodilatación arterial no es un fenómeno generalizado, como ocurriría si fuera secundaria a un aumento del gasto cardiaco, sino localizado en el área esplácnica10 y que la presión arterial es baja y no alta como cabría esperar si la retención renal de sodio y agua fueran un fenómeno primario, determinaron que esta teoría pronto cayera en desuso. La hipótesis actualmente más aceptada sobre la formación de la ascitis es la teoría de la vasodilatación arterial periférica (figura 1). De acuerdo con esta hipótesis, el evento inicial en la formación de ascitis es una vasodilatación arterial esplácnica secundaria a la hipertensión portal11 (ver capítulo 60). En las fases iniciales de la enfermedad, cuando la ascitis aún no está presente, la homeostasis circulatoria se mantiene por el desarrollo de una circulación hiperdinámica (volumen plasmático, gasto cardiaco y frecuencia cardiaca elevados). Sin embargo, a medida que la enfermedad progresa, la vasodilatación arterial esplácnica se hace más intensa y este mecanismo compensador resulta insu-
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ficiente para mantener la homeostasis circulatoria. La presión arterial disminuye, dando lugar a la estimulación de barorreceptores y secundariamente a un aumento de la actividad de los sistemas nervioso simpático, renina-angiotensina-aldosterona y ADH. Todo ello provoca una retención renal de sodio y agua12. Esta hipótesis se sustenta en estudios que demuestran cómo el volumen sanguíneo del compartimento vascular central (circulación cardiopulmonar y aorta), donde se encuentran los barorreceptores de alta y baja presión, se encuentra reducido en los pacientes cirróticos con ascitis pero no en los pacientes sin ascitis14. Finalmente, el aumento de la presión hidrostática, debido a la entrada masiva de sangre a alta presión en los capilares del territorio esplácnico, determinaría la extravasación del agua y sodio, retenidos por el riñón, en la cavidad peritoneal. El volumen de ascitis depende no sólo de la cantidad de líquido que se incorpora de la circulación esplácnica a la cavidad peritoneal, sino también de la velocidad de reabsorción de ascitis hacia el compartimento intravascular. En este aspecto, debe subrayarse el papel que desempeñan los linfáticos en la superficie externa del diafragma. Estos vasos y el peritoneo diafragmático están especialmente preparados para reabsorber ascitis. De hecho, existen unos orificios (estomas) que conectan directamente la cavidad peritoneal con la luz de los capilares linfáticos terminales. Estos orificios permiten la incorporación desde la cavidad peritoneal de agua, proteínas y elementos formes. Sin embargo, la capacidad de reabsorción de líquido ascítico es variable y oscila según los individuos entre 0,5 litros y 5 litros diarios, con un promedio de 1,4 litros15. Ello explica, en parte, la respuesta variable al tratamiento diurético en los pacientes cirróticos con hipertensión portal y ascitis.
Disfunción renal de la cirrosis Los trastornos más relevantes de la función renal en el enfermo cirrótico son tres: ❱❱ Reducción en la capacidad de excreción de sodio. ❱❱ Disminución de la capacidad para excretar agua libre. ❱❱ Descenso de la perfusión renal y del filtrado glomerular16. El curso de estos trastornos es usualmente progresivo, exceptuando a los pacientes con cirrosis he-
62. Ascitis y trastornos de la función renal del enfermo con cirrosis hepática Figura 1.
Volumen arterial efectivo
Cirrosis compensada
Gasto cardiaco Hipovolemia arterial efectiva
Vasodilatación arterial esplácnica Resistencia vascular sistémica Vasoconstricción Extra-esplácnica Grado de activación de RAAS, SNS, ADH
Tiempo
Ascitis Hiponatremia HRS tipo 2
pática alcohólica en los que la función renal puede mejorar tras suprimir la ingesta enólica. La principal consecuencia de la retención renal de sodio es la formación de ascitis. Esto ocurre cuando la excreción urinaria de sodio es inferior al aporte del mismo en la dieta17. Por lo que respecta al aclaramiento de agua libre, debe conocerse que la capacidad del riñón para excretar agua libre en sujetos sanos es muy superior a la requerida para eliminar el agua ingerida en una dieta estándar. De hecho, el aclaramiento de agua libre en individuos sanos se aproxima a 10 ml/min (14 l/día). Un volumen de agua de estas características sólo es ingerida por pacientes con serios problemas psiquiátricos18. La hiponatremia dilucional (arbitrariamente definida como sodio sérico menor de 130 mEq/l) es la consecuencia clínica de una disminución intensa de la capacidad renal de excretar agua libre (usualmente por debajo de 1 ml/min)19. Finalmente, la principal consecuencia de la hipoperfusión renal es el síndrome hepatorrenal (SHR), el cual ha sido arbitrariamente definido como un aumento de la concentración sérica de creatinina superior a 1,5 mg/dl. Como ya se ha mencionado, la retención de sodio, la hiponatremia dilucional y el SHR aparecen cronológicamente en distintas etapas de la enfermedad20-22 (figura 1). Por lo tanto, el curso clínico de la cirrosis con ascitis puede ser dividido en fases acorde con el inicio de cada una de las alteraciones de la función renal.
Fase 1: Alteración del metabolismo renal de sodio en la cirrosis compensada Cronológicamente, el primer trastorno de la función renal que ocurre en la cirrosis es una alteración del metabolismo renal de sodio. Esta alteración puede ser detectada antes del desarrollo de ascitis, cuando la enfermedad está aún compensada. En esta fase de la enfermedad, los pacientes presentan perfusión renal, filtrado glomerular y aclaramiento de agua libre normales, siendo capaces de excretar el sodio ingerido en la dieta. Sin embargo, ya se detectan en esta fase anormalidades mínimas en la excreción renal de sodio23. Estos pacientes, por ejemplo, presentan una respuesta natriurética reducida a la administración aguda de una carga de sodio (infusión de solución salina) y pueden no ser capaces de compensar la retención de sodio inducida por mineralcorticoides24. Otra alteración relevante en esta fase de la enfermedad es una respuesta natriurética anormal a los cambios posturales. Así, la excreción urinaria de sodio es menor cuando el enfermo permanece en posición ortostática, pero aumenta con el decúbito supino cuando se compara con sujetos normales25. Estas anormalidades se desarrollan en aquellos pacientes con mayor presión portal y resistencias periféricas más disminuidas, lo que indica una relación con el deterioro de la función circulatoria25. El volumen plasmático está aumentado12,25. El término de cirrosis pre-ascítica ha sido usado para definir
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Sección 6. Hígado esta fase de la enfermedad aunque no existen evidencias de que estos cambios antecedan a la formación de ascitis en un corto espacio de tiempo. Es posible que en muchos de estos casos la capacidad renal de excretar sodio esté justamente por encima de la ingesta de sodio, y que sean estos pacientes los que desarrollan ascitis bien por un aumento de la ingesta de sodio o por cualquier deterioro de la hemodinámica sistémica propiciado por la administración de fármacos vasodilatadores como nitritos entre otros26.
Fase 2: Retención renal de sodio sin activación del sistema reninaangiotensina-aldosterona y sistema nervioso simpático Como resultado de la progresión de la enfermedad llega un momento en el que los pacientes son incapaces de excretar su ingesta regular de sodio. El sodio es retenido junto con agua y el líquido se acumula en la cavidad abdominal en forma de ascitis. La excreción urinaria de sodio, si bien reducida, es usualmente mayor a 10 mEq/día y en algunos casos por encima de 50-90 mEq/día. A partir de este momento, un balance negativo de sodio, y, por tanto, la disminución de la ascitis, puede lograrse reduciendo el contenido de sodio en la dieta27. La perfusión renal, el filtrado glomerular y la capacidad renal de excretar agua libre, así como la actividad renina plasmática y las concentraciones plasmáticas de noradrenalina y ADH son todavía normales. La concentración plasmática de péptido natriurético atrial, péptido natriurético cerebral y hormona natriurética están incrementadas en estos pacientes, indicando que la retención de sodio no es debida a una síntesis reducida de péptidos natriuréticos endógenos28. Se ha sugerido que la disfunción circulatoria en esta fase, aunque si bien es mayor que en la cirrosis sin ascitis, no es lo suficientemente intensa como para estimular la actividad del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Sin embargo, podría estimular factores antinatriuréticos aún desconocidos (renal o extrarrenales) sumamente sensibles a cambios hemodinámicos sistémicos29. Otra posibilidad es que la retención de sodio en esta fase de la enfermedad fuera independiente de la disfunción circulatoria. Así, se ha sugerido que existiría una hipersensibilidad a la acción tubular renal de la aldosterona y catecolaminas30, una disminución en la síntesis de un hipotético factor natriurético hepático, o la existencia de reflejos hepatorrenales que promuevan
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la retención de sodio9. Sin embargo, como ya se ha comentado anteriormente, cualquier tipo de retención primaria de sodio (no relacionada con una disfunción circulatoria) llevaría aparejada un aumento de presión arterial. En cambio, la presión arterial en esta fase de la enfermedad es normal o baja.
Fase 3: Estimulación de sistemas vasoconstrictores endógenos e hiponatremia dilucional Cuando la retención de sodio es intensa (excreción urinaria inferior a 10 mEq/día), la actividad renina plasmática y las concentraciones plasmáticas de aldosterona y norepinefrina están invariablemente elevadas31. La aldosterona aumenta la reabsorción de sodio en los túbulos distal y colector. El sistema nervioso simpático estimula la reabsorción de sodio en el túbulo proximal, asa de Henle y túbulo distal32. Por tanto, la retención de sodio en estos pacientes es secundaria a un aumento de la reabsorción tubular de sodio a lo largo de toda la nefrona. El volumen plasmático, gasto cardiaco y resistencias vasculares periféricas no difieren de la fase previa. La disfunción circulatoria, sin embargo, es más intensa dado que requiere de la estimulación del sistema nervioso simpático y del sistema renina-angiotensina-aldosterona para mantener la homeostasis. La presión arterial en esta fase de la enfermedad depende de la activación de estos sistemas vasoconstrictores, y la administración de drogas que interfieren con estos sistemas puede precipitar hipotensión arterial intensa e insuficiencia renal. A pesar de que la angiotensina II, la norepinefrina y la ADH son potentes vasoconstrictores renales, la perfusión renal y el filtrado glomerular son normales o sólo ligeramente reducidos en esta fase ya que sus efectos en la circulación renal son antagonizados por mecanismos vasodilatadores intrarrenales, particularmente prostaglandinas, cuya síntesis está aumentada en estos pacientes33. La cirrosis hepática es la enfermedad en la que la perfusión renal y el filtrado glomerular son más dependientes de una adecuada producción local de prostaglandinas. Cuando se inhibe la síntesis renal de prostaglandinas, por ejemplo, tras la administración de antiinflamatorios no esteroideos, estos pacientes pueden desarrollar insuficiencia renal aguda34. Otros sistemas vasodilatadores involucrados en el mantenimiento de la función renal en esta fase son el óxido nítrico35 y los péptidos natriuréticos36. La capacidad renal de excretar agua libre se encuentra reducida debido a la existencia de nive-
62. Ascitis y trastornos de la función renal del enfermo con cirrosis hepática les plasmáticos elevados de ADH37. Estos pacientes desarrollan hiponatremia dilucional en el contexto de un aumento del volumen del líquido extracelular evidenciado por la presencia de ascitis o edemas38. La hiponatremia suele ser una complicación tardía en la evolución de la cirrosis que ocurre cronológicamente después del desarrollo de retención de sodio y la aparición de ascitis y que se asocia a un mal pronóstico. En pacientes con cirrosis y ascitis, la prevalencia de la hiponatremia definida por un sodio inferior a 130 mEq/l es del 21,6% y aumenta hasta un 49% si se eleva el punto de corte a 135 mEq/l39.
Fase 4: Desarrollo de Síndrome hepato-renal tipo II El SHR es una insuficiencia renal funcional secundaria a una vasoconstricción e hipoperfusión renal intensas. Existen dos tipos de SHR. El SHR tipo II se caracteriza por una insuficiencia renal moderada (creatinina entre 1,5 y 2,5 mg/dl) que se mantiene relativamente estable durante meses40, sin existir ninguna otra causa de insuficiencia renal (tabla 1). El SHR tipo II se desarrolla en etapas muy avanzadas de la cirrosis y es debido a un empeoramiento de la disfunción circulatoria. Los pacientes con SHR tipo II presentan niveles muy elevados de renina, aldosterona, norepinefrina y ADH, hipotensión arterial importante y aumento de la frecuencia cardiaca41. La resistencia vascular arterial en estos pacientes está incrementada no sólo en los riñones, sino también en el cerebro, músculo y piel42,43, indicando una vasoconstricción arterial generalizada para compensar la vasodilatación arterial esplácnica. El SHR tipo II es probablemente debido a una sobreactivación extrema de los sistemas vasoconstrictores endógenos, los cuales sobrepasan a los mecanismos vasodilatadores intrarrenales. El grado de retención de sodio es muy intenso. Estos pacientes muestran una filtración de sodio disminuida y una marcada reabsorción de sodio en el túbulo proximal44. El aporte de sodio a la nefrona distal (asa de Henle, túbulo distal y túbulo colector), lugar de acción de los diuréticos, es muy bajo45. Consecuentemente, la mayoría de estos pacientes no responden a los diuréticos y presentan ascitis refractaria. El aclaramiento de agua libre también se encuentra muy disminuido y la mayoría de pacientes presentan hiponatremia. El pronóstico del SHR tipo II es malo con una supervivencia promedio después de su inicio del 50% entre 6 y 8 meses46.
TABLA 1. Criterios diagnósticos de Síndrome Hepatorrenal ❱❱ Cirrosis con ascitis. ❱❱ Creatinina sérica >133 umol/ (1,5 mg/dl). ❱❱ Falta de mejoría en la creatinina sérica (disminución
hasta un valor de 133 umol/L o inferior, al menos dos días después de la suspensión de los diuréticos y de la expansión con volumen. La dosis de volumen recomendada es 1 g/kg de peso de albúmina por día hasta un volumen máximo de 100 g/día.
❱❱ Ausencia de shock. ❱❱ No haber recibido tratamiento reciente con fármacos neurotóxicos.
❱❱ Ausencia de enfermedad parenquimatosa renal esti-
mado por proteinuria >500 mg/día, microhematuria (>50 glóbulos rojos por campo y/o ultrasonografía renal anormal).
Fase 5: Desarrollo de SHR tipo I El SHR tipo I se caracteriza por una insuficiencia renal rápidamente progresiva, definida como un aumento del 100% en la creatinina hasta un nivel superior a 2,5 g/dl en menos de dos semanas. A pesar de que el SHR tipo I puede presentarse espontáneamente, frecuentemente aparece en estrecha relación cronológica con factores precipitantes tales como infección bacteriana, hepatitis aguda (isquémica, alcohólica, tóxica o viral) sobreimpuesta a una cirrosis, procedimientos quirúrgicos mayores o sangrado gastrointestinal masivo47. El pronóstico de los enfermos con SHR tipo I es extremadamente grave, con un 80% de mortalidad en menos de dos semanas tras al inicio del síndrome48,49. Los dos factores predictivos más importantes de SHR tipo I en la PBE son la presencia de insuficiencia renal (creatinina superior a 1,5 mg/dl) previa o en el momento de diagnóstico de la infección, la insuficiencia hepática estimada por un aumento de la bilirrubina y una intensa respuesta inflamatoria intraabdominal, sugerida por la presencia de elevadas concentraciones de polimorfonucleares y citocinas en el líquido ascítico50,51.
Tipos de ascitis La ascitis en el paciente cirrótico se clasifica en 2 grupos52:
Ascitis no complicada Se divide en tres grados: ❱❱ Grado I: ascitis de pequeño volumen que sólo se detecta por ecografía.
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Sección 6. Hígado ❱❱ Grado II: ascitis moderada manifestada por distensión asimétrica del abdomen.
dio y administrando diuréticos sólo en el caso de que desarrolle ascitis clínica.
❱❱ Grado III: ascitis importante con marcada distensión abdominal.
Ascitis grado II
Ascitis refractaria Es la ascitis que no disminuye o que recidiva rápidamente (por ejemplo, tras paracentesis terapéutica) a pesar del tratamiento diurético. Ocurre en el 5-10% de los pacientes con ascitis, y se subdivide en dos subgrupos: ❱❱ Ascitis resistente a los diuréticos: es la ascitis que no puede ser eliminada o cuya recidiva no puede ser evitada debido a una falta de respuesta a la restricción de la ingesta de sodio y dosis máxima de diuréticos. ❱❱ Ascitis intratable: es la ascitis que no puede ser eliminada o cuya recurrencia no puede ser evitada debido al desarrollo de complicaciones, principalmente encefalopatía hepática, insuficiencia renal, hiponatremia e hiper o hipokalemia, inducidas por los propios diuréticos haciendo inviable el uso de dosis efectivas de estos fármacos. ■■
L a encefalopatía inducida por diuréticos consiste en el desarrollo de encefalopatía sin ningún otro factor precipitante que el propio tratamiento diurético.
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L a insuficiencia renal inducida por diuréticos se define como un aumento de la concentración plasmática de creatinina superior al 100%, por encima de 2 mg/dl, en pacientes con ascitis que están respondiendo al tratamiento diurético (aumento de la diuresis y natriuresis y disminución del peso corporal).
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La hiponatremia inducida por diuréticos consiste en un descenso en la concentración plasmática de sodio superior a 10 mEq/l hasta un nivel inferior a 125 mEq/l.
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ipo o hiperkalemia inducida por diuréticos H se definen como un descenso de la concentración plasmática de potasio por debajo de 3 mEq/l o un aumento hasta niveles superiores a 6 mEq/l, respectivamente, a pesar de usar medidas apropiadas para prevenirlas.
Tratamiento del paciente cirrótico con ascitis Ascitis grado I No requiere tratamiento específico. El paciente debe ser seguido restringiendo el contenido en so-
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Reposo en cama Ha sido sugerido como medida inicial en los pacientes con ascitis moderada53. La posición en decúbito disminuye el grado de activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Sin embargo, no hay estudios clínicos que muestren que esta medida mejore la eficacia del tratamiento médico.
Restricción de sodio en la dieta La restricción de sodio consigue la desaparición lenta de la ascitis en un 10 a 15% de los pacientes54. La restricción debe ser moderada, siendo aconsejable una dieta con 90 mmol/día (2 g). Ello se consigue evitando el consumo de alimentos salados y el uso de sal en la preparación de los alimentos. Dietas más estrictas son difíciles de cumplir y pueden agravar la desnutrición que presentan estos pacientes55.
Diuréticos Existen estudios controlados en pacientes cirróticos con ascitis que demuestran que la espironolactona es más eficaz que la furosemida en lograr un balance negativo de sodio y la desaparición de la ascitis56. La espironolactona constituye, por tanto, el diurético base en estos pacientes. Si se desea acelerar la pérdida de ascitis, puede asociarse la administración de furosemida57. Sin embargo, administrar furosemida de forma aislada no es aconsejable. Un elevado porcentaje de pacientes no responden cuando este diurético se administra de forma aislada. Por otra parte, puede dar lugar a hipopotasemia. La respuesta al tratamiento diurético debe ser controlada midiendo periódicamente el peso corporal (tabla 2). La medición de la excreción urinaria de sodio es también un buen parámetro dado que permite identificar pacientes que no pierden ascitis por incumplimiento de la dieta hiposódica. Estos pacientes no pierden peso tomando diuréticos a pesar de tener excreciones urinarias de sodio muy superiores a 90 mmol/l58. En todos los casos es aconsejable efectuar controles periódicos de la función renal para detectar precozmente signos de insuficiencia renal o alteraciones electrolíticas asociadas al uso de diuréticos.
62. Ascitis y trastornos de la función renal del enfermo con cirrosis hepática TABLA 2. Esquema de tratamiento para la ascitis grado II Edemas No edemas Peso corporal 500 - 1000 g/día Peso corporal 200 - 500 g/día Retención de sodio moderada
Retención intensa de sodio
Retención de sodio moderada
ESP Fur Esp Fur 100 40 200 40 200 80 300 80 300 120 400 120 400 160 400 160
Retención intensa de sodio
Esp Fur Esp Fur 100 — 200 — 200 — 200 — 200 40 300 80 300 80 400 120 400 120 400 160 400 160
Ascitis grado III
TIPS
Paracentesis
El shunt portocava percutáneo transyugular (Transjugular inthahepatic portosystemic shunt; TIPS) es otro tratamiento efectivo para la ascitis refractaria. A través de la disminución de la presión portal, el TIPS mejora los parámetros circulatorios y renales favoreciendo que los pacientes se mantengan sin ascitis a pesar de ser tratados con dosis bajas de diuréticos e incluso en ausencia de tratamiento diurético (figura 3). El TIPS, sin embargo, presenta problemas significativos. El tratamiento con el TIPS se asocia al desarrollo de encefalopatía hepática en un número significativo de pacientes. Hasta ahora se han realizado 5 estudios aleatorizados comparando el TIPS con la paracentesis evacuadora en pacientes con ascitis refractaria61-65. Sin embargo, la mayoría de estos estudios excluyeron pacientes con enfermedad hepática avanzada, estimada por un aumento de la bilirrubina superior a 5 mg/dl, INR superior a 2, encefalopatía hepática superior a 2 o encefalopatía hepática persistente, entre otras. Por otro lado, algunos estudios incluyeron pacientes con ascitis recurrente pero que no cumplían el criterio de refractaria. Finalmente, los estudios muestran discrepancias respecto a diferencias en la supervivencia entre ambos tratamientos. Cinco metaanálisis han evaluado el resultado de estos estudios observando que la eficacia del TIPS en la prevención de la recurrencia de la ascitis es significativamente superior a la que se observa con la paracentesis. Sin embargo, la frecuencia de EH es mayor en los pacientes con el TIPS66-70. Respecto a diferencias en la supervivencia, 3 metaanálisis no observaron diferencia entre los 2 tratamientos66-68. uno observó una mejoría en la supervivencia en los pacientes tratados con TIPS69 y el otro un aumento de la supervivencia libre de trasplante a favor del TIPS70.
La paracentesis evacuadora es el tratamiento de elección para la ascitis grado III (figura 2). Una vez extraída la ascitis, los pacientes deben recibir diuréticos para prevenir la reacumulación de ascitis59. La expansión plasmática es recomendada en todos los pacientes tratados con paracentesis, incluyendo aquellos con edema periférico. La realización de paracentesis terapéutica sin expansión del volumen plasmático se asocia a un deterioro de la hemodinámica sistémica en un alto porcentaje de pacientes y puede determinar la aparición de SHR. Cuando el volumen de líquido ascítico extraído es inferior a 5 litros pueden utilizarse expansores sintéticos. Sin embargo, en pacientes con ascitis de más de 5 litros es conveniente utilizar albúmina a dosis de 8 g por litro de ascitis extraída60.
Ascitis refractaria Paracentesis evacuadora Al igual que en la ascitis tensa el tratamiento de la ascitis refractaria más recomendado consiste en las paracentesis evacuadoras periódicas junto con expansión de albúmina. La administración de diuréticos está indicada si se consigue una excreción de sodio superior a 30 mEq/l tras la administración del tratamiento. El objetivo es retrasar las paracentesis evacuadoras. Los pacientes con ascitis refractaria deben ser evaluados para realizar trasplante hepático.
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Sección 6. Hígado que antagonizan de forma selectiva el receptor V2 de la AVP en los túbulos renales y, por tanto, inhiben la reabsorción de agua. Estos agentes aumentan la excreción renal de agua libre de solutos y son útiles para mejorar la hiponatremia en los pacientes con cirrosis u otras enfermedades asociadas con retención de agua libre, como la insuficiencia cardiaca congestiva o el síndrome de secreción inadecuada de AVP (SIADH)71.
Figura 2.
Basándose en estos datos las guías clínicas recomiendan la paracentesis evacuadora como el tratamiento de elección en los pacientes con ascitis refractaria (figura 2)52. Este tratamiento tiene el inconveniente de que los pacientes requieren ingresos hospitalarios frecuentes para tratar episodios repetidos de ascitis. Sin embargo, este proceso puede ejecutarse con rapidez en un régimen de hospital de día. Cuando los pacientes no toleran paracentesis frecuentes y especialmente en aquellos con una función hepática no muy deteriorada estaría indicado el tratamiento con TIPS. También se ha sugerido que el tratamiento con TIPS estaría indicado en pacientes con hidrotórax de repetición, ya que estos pacientes requieren repetidas toracocentesis que vienen gravadas por una mayor tasa de complicaciones que la paracentesis. A ello se suma la frecuencia con que son necesarias para aliviar la disnea, debida a la acumulación de líquido en la pleura.
Hiponatremia dilucional Restricción de líquidos El tratamiento convencional de la hiponatremia dilucional es la restricción de líquidos a 1-1,5 l/día. El objetivo es conseguir un balance negativo de líquidos para disminuir la hiponatremia. En la práctica esta medida es difícil de realizar y se ha observado que es eficaz en disminuir la progresión de la hiponatremia, pero que no es muy eficaz para producir un aumento en la concentración sérica de sodio.
Inhibidores del receptor V2 de la hormona antidiurética El futuro del tratamiento de la hiponatremia dilucional en la cirrosis son los fármacos acuaréticos,
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Recientemente en USA la FDA (Food and Drug administration) ha aprobado el uso de un antagonista V2 de la AVP, Tolvaptan, como tratamiento de la hiponatremia grave en pacientes con cirrosis, insuficiencia cardiaca y SIADH. En Europa sólo se ha autorizado su administración en pacientes con SIADH. Por ahora la recomendación es emplearlo en pacientes ingresados con hiponatremia severa inferior a 125 mEq/l y administrarlo con mucho cuidado, sin buscar grandes aumentos del sodio. Los pacientes con cirrosis toleran bien los síntomas asociados a la hiponatremia y pueden ser tratados en forma lenta con el objetivo de alcanzar concentraciones plasmáticas por encima de 130 mEq/l. El tratamiento debe iniciarse con dosis bajas de 15 mg/día, seguidas de incrementos graduales. La concentración sérica de sodio debe controlarse después de cualquier variación en la dosis y la duración del tratamiento no debe de prolongarse más de 30 días. Finalmente, el tratamiento debería realizarse con el paciente hospitalizado, con el objetivo de disminuir los efectos adversos (sed, deshidratación, aumento brusco del sodio sérico, mielinolisis pontina). Por último, es necesario realizar estudios de seguridad y eficacia a largo plazo en una serie más amplia de pacientes con cirrosis72.
Tratamiento del SHR tipo 1 Vasoconstrictores y albúmina El tratamiento médico de elección en estos pacientes son los vasoconstrictores junto con la expansión de volumen plasmático. Los vasoconstrictores se administran para revertir la vasodilatación arterial esplácnica y la expansión de volumen para mejorar el volumen arterial efectivo y el gasto cardiaco. La administración de terlipresina (0,5-2 mg /4-6 h iv durante 7-14 días) junto con la administración de albúmina puede lograr una respuesta terapéutica completa, definida por la reducción de la creatinina sérica por debajo de 1,5 mg/dl, en el 40-50% de los pacientes con SHR tipo-173,74. Esta mejoría de la función renal ocurre en el contexto de una su-
62. Ascitis y trastornos de la función renal del enfermo con cirrosis hepática TIPS Dado que la hipertensión portal es el evento inicial de la disfunción circulatoria en el cirrótico, la disminución de la presión portal a través de una anastomosis portocava es un método racional en el tratamiento del SHR. Existen varios estudios en series cortas de pacientes que demuestran la normalización de la creatinina sérica en pacientes con SHR tratados con shunt portocava quirúrgico o TIPS80,81. Una limitación a considerar es la mala función hepática que por lo general presentan estos pacientes. Figura 3.
presión intensa de la actividad renina plasmática y de la concentración plasmática de noradrenalina, y un aumento de la presión arterial media. El tratamiento con terlipresina ha de mantenerse hasta conseguir un descenso de la creatinina sérica inferior a 1,5 mg/dl o por un máximo de 15 días. La expansión de volumen se logra mediante la administración intravenosa de albúmina (1 g/kg de peso durante el primer día, seguido de 20-40 g/día)73. La administración de albúmina debe interrumpirse si la presión venosa central es superior a 18 cm de H2O. Otras pautas vasoconstrictoras como midrodrina (un agonista a adrenérgico)75,76 asociada con albúmina iv y octreotide subcutáneo, y la norepinefrina (0,5-3 mg/h) + albúmina iv han demostrado ser efectivas en el tratamiento del SHR tipo I76-78. Sin embargo, estos estudios han incluido pocos pacientes y estos resultados deberían confirmarse en estudios aleatorizados comparándolos con la terlipresina y la albúmina. Si bien los estudios que utilizaron terlipresina y albúmina no observaron una diferencia clara en la supervivencia, un metaanálisis publicado recientemente demostró un aumento de supervivencia en los pacientes que recibían este tratamiento79. Este hecho está en relación con un aumento significativo en la supervivencia que se observa en los pacientes que responden al tratamiento (superviencia media de 90 días). Finalmente, la incidencia de efectos isquémicos (enfermedad cardiaca isquémica o isquemia arterial periférica) que requieren interrumpir el tratamiento es baja (5-15%) y los efectos adversos revierten con la supresión de la medicación.
Tratamiento de substitución renal La información respecto a la eficacia del tratamiento con diálisis en pacientes con SHR es escasa. En la mayoría de estudios estos pacientes están incluidos dentro del grupo de pacientes con insuficiencia renal y no es posible extraer conclusiones claras respecto a la evolución y pronóstico82,83. Respecto a los sistemas de diálisis con albumina (MARS o Prometheus) existen pocos estudios y los resultados no son concluyentes84,85. Por lo tanto, hasta ahora sólo deben utilizarse dentro del marco de estudios de investigación.
Trasplante hepático El trasplante hepático es el tratamiento definitivo del SHR. Sin embargo, se sabe que estos pacientes tienen un pronóstico muy malo y que si se trasplantan con insuficiencia renal se observa un aumento importante de la morbi-mortalidad en el período precoz post-trasplante86. Por tanto, debe iniciarse tratamiento médico con vasoconstrictores y albúmina para revertir el SHR antes de realizar el trasplante hepático. En este sentido, un solo estudio ha evaluado las complicaciones y supervivencia de pacientes con SHR tratados antes del trasplante. Este estudio observó que los pacientes tratados y trasplantados con creatinina inferior a 1,5 mg/dl presentaban igual morbilidad y supervivencia al año comparado con un grupo de pacientes trasplantados sin insuficiencia renal apareados por el grado de insuficiencia hepática y edad87.
Tratamiento del SHR tipo 2 La principal complicación que presentan estos pacientes es la ascitis refractaria, por tanto, deben tratarse con paracentesis evacuadoras periódicas.
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Sección 6. Hígado No existen estudios evaluando el uso de fármacos vasoconstrictores en estos pacientes. Sin embargo, algunos estudios que incluyeron pacientes con SHR tipo 1 también incluyeron algunos estudios con SHR tipo 2 con una respuesta similar. Sin embargo, deberían diseñarse estudios de tratamiento que incluyeran sólo a este grupo de pacientes. El trasplante hepático es el tratamiento definitivo y todos los pacientes con SHR tipo 2 deben evaluarse como candidatos para el trasplante.
Prevención del SHR Pocos estudios han evaluado la prevención del desarrollo del SHR. Sin embargo, se ha observado que el SHR puede prevenirse en 3 situaciones clínicas bien definidas. El primer estudio hace referencia a los pacientes con PBE. En estos casos, la administración de albúmina (1,5 g/kg iv en el momento del diagnóstico de la infección y 1 g/k/h iv 48 h después) redujo la incidencia de disfunción circulatoria y SHR tipo-1 (10% de incidencia de SHR en pacientes que recibieron albúmina vs 33% en el grupo control). La mortalidad hospitalaria (10% vs 29%) y a los 3 meses (22 vs 41%) fue asimismo inferior en el grupo que recibió albúmina50. El segundo caso se refiere a los pacientes con hepatitis alcohólica grave. En estos pacientes, la administración de pentoxifilina (un inhibidor del factor de necrosis tumoral) a dosis de 400 mg 3 veces al día redujo la incidencia de SHR (8% en el grupo de pentoxifilina vs 35% en el grupo control) y la mortalidad hospitalaria (24% vs 46% respectivamente)88. En un estudio reciente, el tratamiento de la hepatitis alcohólica con pentoxifilina no se asoció a una mejoría en la supervivencia, sin embargo, hubo una disminución en la incidencia de complicaciones incluyendo el desarrollo de SHR en los pacientes que recibieron el tratamiento89. Finalmente, el tercer estudio demuestra que la profilaxis con antibióticos en pacientes con insuficiencia hepática severa o insuficiencia renal previene el desarrollo de SHR90.
Bibliografía 1. Gines P, Quintero E, Arroyo V, Teres J, Bruguera M, Rimola A et al. Compensated cirrhosis: natural history and prognostic factors. Hepatology 1987;7:122-8. 2. Arroyo V, Colmenero J. Ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathophysiological basis of therapy and current management. J Hepatol 2003;38(Suppl 1):S69-S89.
912
3. Fernández-Esparrach G, Sánchez-Fueyo A, Gines P, Uriz J, Quinto L, Ventura PJ et al. A prognostic model for predicting survival in cirrhosis with ascites. J Hepatol 2001;34:46-52. 4. Llach J, Gines P, Arroyo V, Rimola A, Tito L, Badalamenti S et al. Prognostic value of arterial pressure, endogenous vasoactive systems, and renal function in cirrhotic patients admitted to the hospital for the treatment of ascites. Gastroenterology 1988;94:482-7. 5. Eisenmenger WJ. Role of sodium in the formation and control of ascites in patients with cirrhosis. Ann Intern Med 1952;37:261-72. 6. Witte MH, Witte CL, Dumont AE. Progress in liver disease: physiological factors involved in the causation of cirrhotic ascites. Gastroenterology 1971;61:742-50. 7. Maddrey WC, Boyer JL, Sen NN, Thomas J, Basu AK, Iber FL. Plasma volume expansion in portal hypertension. Johns Hopkins Med J 1969;125:171-83. 8. Lieberman FL, Denison EK, Reynolds TB. Relationship of Plasma Volume, Portal Hypertension, Ascites, and Renal Sodium Retention in Cirrhosis-Overflow Theory of Ascites Formation 3. Annals of the New York Academy of Sciences 1970;170:202-&. 9. Kostreva DR, Castaner A, Kampine JP. Reflex effects of hepatic baroreceptors on renal and cardiac sympathetic nerve activity. Am J Physiol 1980;238:R390-R394. 10. Vorobioff J, Bredfeldt J, Groszmann R. Hyperdynamic circulation in portal-hypertensive rat model: a primary factor for maintenance of chronic portal hypertension. Am J Physiol 1983;244:G52-G57. 11. Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodes J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. Hepatology 1988;8:1151-7. 12. Bernardi M, Trevisani F, Santini C, Zoli G, Baraldini M, Ligabue A et al. Plasma norepinephrine, weak neurotransmitters, and renin activity during active tilting in liver cirrhosis: relationship with cardiovascular homeostasis and renal function. Hepatology 1983;3:56-64. 13. Bernardi M, Servadei D, Trevisani F, Rusticali AG, Gasbarrini G. Importance of plasma aldosterone concentration on the natriuretic effect of spironolactone in patients with liver cirrhosis and ascites. Digestion 1985;31:189-93. 14. Henriksen JH, Bendtsen F, Sorensen TI, Stadeager C, Ring-Larsen H. Reduced central blood volume in cirrhosis. Gastroenterology 1989;97:1506-13.
62. Ascitis y trastornos de la función renal del enfermo con cirrosis hepática 15. Henriksen JH, Parving HH, Lassen NA, Winkler K. Filtration as the main mechanism of increased protein extravasation in liver cirrhosis. Scand J Clin Lab Invest 1980;40:121-8. 16. Gines P, Fernández-Esparrach G, Arroyo V, Rodes J. Pathogenesis of ascites in cirrhosis. Semin Liver Dis 1997;17:175-89. 17. Arroyo V, Gines P, Rodes J. Treatment of ascites in patients with cirrhosis of the liver. J Hepatol 1986;2:504-12. 18. Robertson GL, Berl T. Pathophysiology of water metabolism: water retaining disorders. In: brenner, Rector, eds. The Kidney. 5th ed. W.B. Saunders. Philadelphia, 1996:873-928. 19. Arroyo V, Gines P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites and hepatorenal syndrome in cirrhosis. International Ascites Club. Hepatology 1996;23:164-76. 20. Lancestremere RG, Davidson PL, Earley LE, O’Brien FJ, Papper S. Renal failure in Laennec’s cirrhosis II. Simultaneous determination of cardiac output and renal hemodynamics. J Clin Invest 1962 ;41:1922-7. 21. Schroeder ET, Shear L, Sancetta SM, Gabuzda GJ. Renal failure in patients with cirrhosis of the liver. Evaluation of intrarenal blood flow by para-aminohippurate extraction and response to angiotensin. Am J Med 1967;43:887-96. 22. Lieberman FL, Ito S, Reynolds TB. Effective plasma volume in cirrhosis with ascites. Evidence that a decreased value does not account for renal sodium retention, a sponteneous reduction in glomerular filtration rate (GFR), and a fall in GFR during drug-induced diuresis. J Clin Invest 1969;48:975-81. 23. Papper S, Rosenbaum JD. Abnormalities in the excretion of water and sodium in compensated cirrhosis of the liver. J Lab Clin Med 1952;40:523-30. 24. La VG, Salmeron JM, Arroyo V, Bosch J, Gines P, García-Pagan JC et al. Mineralocorticoid escape in patients with compensated cirrhosis and portal hypertension. Gastroenterology 1992;102:2114-9. 25. Bernardi M, Di Marco C, Trevisani F, Fornale L, Andreone P, Cursaro C et al. Renal sodium retention during upright posture in preascitic cirrhosis. Gastroenterology 1993;105:188-93. 26. Salmeron JM, Ruiz-del-Arbol L, Gines A et al. Renal Effects of Acute Isosorbide-5-mononitrate Administration in Cirrhosis. Hepatology 1993;17:800-6. 27. Gines P, Cárdenas A, Arroyo V, Rodes J. Current concepts - Management of cirrhosis and
ascites 32. New England Journal of Medicine 2004(15);350:1646-54. 28. Gines P, Jiménez W, Arroyo V, Navasa M, López C, Tito L et al. Atrial natriuretic factor in cirrhosis with ascites: plasma levels, cardiac release and splanchnic extraction. Hepatology 1988;8:636-42. 29. Arroyo V, Jiménez W. Complications of cirrhosis. II. Renal and circulatory dysfunction. Lights and shadows in an important clinical problem. J Hepatol 2000;32 (1 Suppl):157-170. 30. Ring-Larsen H, Hesse B, Henriksen JH, Christensen NJ. Sympathetic nervous activity and renal and systemic hemodynamics in cirrhosis: plasma norepinephrine concentration, hepatic extraction, and renal release. Hepatology 1982;2:304-10. 31. Arroyo V, Planas R, Gaya J, Deulofeu R, Rimola A, Pérez-Ayuso RM et al. Sympathetic nervous activity, renin-angiotensin system and renal excretion of prostaglandin E2 in cirrhosis. Relationship to functional renal failure and sodium and water excretion. Eur J Clin Invest 1983;13:271-8. 32. DiBona GF, Sawin LL. Effect of renal nerve stimulation on NaCl and H2O transport in Henle’s loop of the rat. Am J Physiol 1982;243:F576F580. 33. Laffi G, La Villa G, Pinzani M, Marra F, Gentilini P. Arachidonic acid derivatives and renal function in liver cirrhosis. Semin Nephrol 1997;17:53048. 34. Arroyo V, Gines P, Rimola A, Gaya J. Renal function abnormalities, prostaglandins, and effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in cirrhosis with ascites. An overview with emphasis on pathogenesis. Am J Med 1986(259;81(2B):104-22. 35. Ros J, Claria J, Jiménez W, Bosch-Marce M, Angeli P, Arroyo V et al. Role of nitric oxide and prostacyclin in the control of renal perfusion in experimental cirrhosis. Hepatology 1995;22:915-20. 36. Angeli P, Jiménez W, Arroyo V, Mackenzie HS, Zhang PL, Claria J et al. Renal effects of natriuretic peptide receptor blockade in cirrhotic rats with ascites. Hepatology 1994;20(4 Pt 1):94854. 37. Bichet D, Szatalowicz V, Chaimovitz C, Schrier RW. Role of vasopressin in abnormal water excretion in cirrhotic patients. Ann Intern Med 1982;96:413-7. 38. Gerbes AL, Gulberg V, Gines P, Decaux G, Gross P, Gandjini H et al. Therapy of hyponatremia in cirrhosis with a vasopressin receptor anta-
913
Sección 6. Hígado gonist: a randomized double-blind multicenter trial. Gastroenterology 2003;124:933-9. 39. Gines P, Wong F, Watson H, Milutinovic S, Del Arbol LR, Olteanu D. Effects of satavaptan, a selective vasopressin V(2) receptor antagonist, on ascites and serum sodium in cirrhosis with hyponatremia: a randomized trial. Hepatology 2008;48:204-13. 40. Salerno F, Gerbes A, Gines P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of the hepatorenal syndrome in cirrhosis. A consensus workshop of the international ascites club. Gut 2007;56:1310-8. 41. Bataller R, Gines P, Guevara M, Arroyo V. Hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 1997;17:233-47. 42. Maroto A, Gines P, Arroyo V, Gines A, Salo J, Claria J et al. Brachial and femoral artery blood flow in cirrhosis: relationship to kidney dysfunction. Hepatology 1993;17:788-93. 43. Guevara M, Bru C, Gines P, Fernández-Esparrach G, Sort P, Bataller R et al. Increased cerebrovascular resistance in cirrhotic patients with ascites. Hepatology 1998;28:39-44. 44. Díez J, Simón MA, Antón F, Indart FJ, Prieto J. Tubular sodium handling in cirrhotic patients with ascites as analysed by the renal lithium clearance method. Eur J Clin Invest 1990;20:266-71. 45. Arroyo V, Guevara M, Gines P. Hepatorenal syndrome in cirrhosis: pathogenesis and treatment. Gastroenterology 2002;122:165876. 46. Alessandria C, Ozdogan O, Guevara M, Restuccia T, Jiménez W, Arroyo V et al. MELD score and clinical type predict prognosis in hepatorenal syndrome: Relevance to liver transplantation 9. Hepatology 2005;41:1282-9. 47. Arroyo V, Fernández J, Gines P. Pathogenesis and treatment of hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 2008;28:81-95. 48. Alessandria C, Venon W, Marzano A. Renal failure in cirrhotic patients: role of terlipressin in clinical approach to hepatorenal syndrome type 2. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002;14:1363-8. 49. Follo A, Llovet JM, Navasa M, Planas R, Forns X, Francitorra A et al. Renal impairment after spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors and prognosis. Hepatology 1994;20:14951501. 50. Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz-del-Arbol L et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in
914
patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999(5);341: 403-9. 51. Navasa M, Follo A, Filella X, Jiménez W, Francitorra A, Planas R et al. Tumor necrosis factor and interleukin-6 in spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: relationship with the development of renal impairment and mortality. Hepatology 1998;27:1227-32. 52. Gines P, Angeli P, Lenz K, Moller S, Moore K, Moreau R et al. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53:397-417. 53. Ring-Larsen H, Henriksen JH, Wilken C, Clausen J, Pals H, Christensen NJ. Diuretic treatment in decompensated cirrhosis and congestive heart failure: effect of posture. Br Med J (Clin Res Ed) 1986 24;292(6532):1351-3. 54. Reynolds TB. Ascites. Clin Liver Dis 2000;4:15168, vii. 55. Bernardi M, Laffi G, Salvagnini M, Azzena G, Bonato S, Marra F et al. Efficacy and safety of the stepped care medical treatment of ascites in liver cirrhosis: a randomized controlled clinical trial comparing two diets with different sodium content. Liver 1993 ;13:156-162. 56. Pérez-Ayuso RM, Arroyo V, Planas R, Gaya J, Bory F, Rimola A et al. Randomized comparative study of efficacy of furosemide versus spironolactone in nonazotemic cirrhosis with ascites. Relationship between the diuretic response and the activity of the renin-aldosterone system. Gastroenterology 1983;84(5 Pt 1): 961-8. 57. Santos J, Planas R, Pardo A, Durandez R, Cabre E, Morillas RM et al. Spironolactone alone or in combination with furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis. A randomized comparative study of efficacy and safety. J Hepatol 2003;39:187-92. 58. Moore KP, Wong F, Gines P, Bernardi M, Ochs A, Salerno F et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club. Hepatology 2003;38:258-66. 59. Fernández-Esparrach G, Guevara M, Sort P, Pardo A, Jiménez W, Gines P et al. Diuretic requirements after therapeutic paracentesis in nonazotemic patients with cirrhosis. A randomized double-blind trial of spironolactone versus placebo. J Hepatol 1997;26:614-20. 60. Gines A, Fernández-Esparrach G, Monescillo A, Vila C, Doménech E, Abecasis R et al. Randomized trial comparing albumin, dextran 70, and polygeline in cirrhotic patients with asci-
62. Ascitis y trastornos de la función renal del enfermo con cirrosis hepática tes treated by paracentesis. Gastroenterology 1996;111:1002-10. 61. Lebrec D, Giuily N, Hadengue A, Vilgrain V, Moreau R, Poynard T et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts: comparison with paracentesis in patients with cirrhosis and refractory ascites: a randomized trial. French Group of Clinicians and a Group of Biologists. J Hepatol 1996;25:135-44. 62. Gerbes AL, Gulberg V, Waggershauser T, Holl J, Reiser M. Renal effects of transjugular intrahepatic portosystemic shunt in cirrhosis: comparison of patients with ascites, with refractory ascites, or without ascites. Hepatology 1998;28:683-8. 63. Gines P, Uriz J, Calahorra B, García-Tsao G, Kamath PS, Del Arbol LR et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunting versus paracentesis plus albumin for refractory ascites in cirrhosis. Gastroenterology 2002;123:1839-47. 64. Sanyal AJ, Genning C, Reddy KR, Wong F, Kowdley KV, Benner K et al. The North American Study for the Treatment of Refractory Ascites. Gastroenterology 2003;124:634-41. 65. Salerno F, Merli M, Riggio O, Cazzaniga M, Valeriano V, Pozzi M et al. Randomized controlled study of TIPS versus paracentesis plus albumin in cirrhosis with severe ascites. Hepatology 2004;40:629-35. 66. Albillos A, Bañares R, González M et al. A metaanalysis of transjugular intrahepatic portosystemic shunt versus paracentesis for refractory ascites. J Hepatol 2005;43:990-6. 67. D’Amico G, Luca A, Morabito A, Miraglia R, D’Amico M. Uncovered transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites: a meta-analysis. Gastroenterology 2005;129:1282-93. 68. Deltenre P, Mathurin P, Dharancy S, Moreau R, Bulois P, Henrion J et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in refractory ascites: a meta-analysis. Liver Int 2005;25:349-56. 69. Saab S, Nieto JM, Lewis SK, Runyon BA. TIPS versus paracentesis for cirrhotic patients with refractory ascites. Cochrane Database Syst Rev 2006;(4):CD004889. 70. Salerno F, Camma C, Enea M, Rossle M, Wong F. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites: a meta-analysis of individual patient data. Gastroenterology 2007;133:825-34. 71. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006 Nov 16;355:2099-2112.
72. Boyer TD. Tolvaptan and hyponatremia in a patient with cirrhosis. Hepatology 2010;51: 699-702. 73. Martín-Llahi M, Pepin MN, Guevara M, Díaz F, Torre A, Monescillo A et al. Terlipressin and albumin vs albumin in patients with cirrhosis and hepatorenal syndrome: a randomized study. Gastroenterology 2008;134:1352-9. 74. Sanyal AJ, Boyer T, Garcia-Tsao G, Regenstein F, Rossaro L, Appenrodt B et al. A randomized, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of terlipressin for type 1 hepatorenal syndrome. Gastroenterology 2008;134:1360-8. 75. Angeli P, Volpin R, Gerunda G, Craighero R, Roner P, Merenda R et al. Reversal of type 1 hepatorenal syndrome with the administration of midodrine and octreotide. Hepatology 1999;29:1690-7. 76. Wong F, Pantea L, Sniderman K. Midodrine, octreotide, albumin, and TIPS in selected patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome. Hepatology 2004;40:55-64. 77. Alessandria C, Ottobrelli A, Debernardi-Venon W et al. Noradrenalin vs terlipressin in patients with hepatorenal syndrome: A prospective, randomized, unblinded, pilot study. J Hepatol 2007;doi: 10.1016/j.jhep.2007.04.010. 78. Duvoux C, Zanditenas D, Hezode C, Chauvat A, Monin JL, Roudot-Thoraval F et al. Effects of noradrenalin and albumin in patients with type I hepatorenal syndrome: a pilot study. Hepatology 2002;36:374-80. 79. Gluud LL, Christensen K, Christensen E, Krag A. Systematic review of randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal syndrome. Hepatology 2010;51:576-84. 80. Brensing KA, Textor J, Perz J, Schiedermaier P, Raab P, Strunk H et al. Long term outcome after transjugular intrahepatic portosystemic stent-shunt in non-transplant cirrhotics with hepatorenal syndrome: a phase II study. Gut 2000;47:288-95. 81. Guevara M, Gines P, Bandi JC, Gilabert R, Sort P, Jiménez W et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt in hepatorenal syndrome: effects on renal function and vasoactive systems. Hepatology 1998;28:416-22. 82. Capling R, Bastani B. The clinical course of patients with type 1 hepatorenal syndrome maintained on hemodialysis. Ren Fail 2004;26: 563-68. 83. Keller F, Heinze H, Jochimsen F, Passfall J, Schuppan D, Büttner P. Risk factors and outcome of 107 patients with decompensated liver disease and acute renal failure (including 26
915
Sección 6. Hígado patients with hepatorenal syndrome): the role of hemodialysis. Ren Fail 1995;17:135-46. 84. Mitzner SR, Stange J, Klammt S, Risler T, Erley CM, Bader BD et al. Improvement of hepatorenal syndrome with extracorporeal albumin dialysis MARS: Results of a prospective, randomized, controlled clinical trial 300. Liver Transplantation 2000;6:277-86. 85. Wong F, Raina N, Richardson R. Molecular adsorbent recirculating system is ineffective in the management of type 1 hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis with ascites who have failed vasoconstrictor treatment. Gut 2010 ;59:381-6. 86. Gonwa TA, Morris CA, Goldstein RM, Husberg BS, Klintmalm GB. Long-term survival and renal function following liver transplantation in patients with and without hepatorenal syndrome-experience in 300 patients 128. Transplantation 1991;51:428-30.
916
87. Restuccia T, Ortega R, Guevara M, Gines P, Alessandria C, Ozdogan O et al. Effects of treatment of hepatorenal syndrome before transplantation on posttransplantation outcome. A casecontrol study. J Hepatol 2004;40:140-6. 88. Akriviadis E, Botla R, Briggs W, Han S, Reynolds T, Shakil O. Pentoxifylline improves short-term survival in severe acute alcoholic hepatitis: a double-blind, placebo-controlled trial. Gastroenterology 2000;119:1637-48. 89. Lebrec D, Thabut D, Oberti F, Perarnau JM, Condat B, Barraud H et al. Pentoxifylline does not decrease short-term mortality but does reduce complications in patients with advanced cirrhosis. Gastroenterology 2010;138:1755-62. 90. Fernández J, Navasa M, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology 2007;133:818-24.
63
Encefalopatía hepática Luis Cortés1, Juan Córdoba2 Unidad de Gastroenterología y Hepatología. Hospital San Jorge. Huesca Servei de Medicina Interna-Hepatología, Hospital Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona y Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD)
1 2
Introducción La encefalopatía hepática (EH) es un síndrome neuropsiquiátrico potencialmente reversible que afecta primordialmente a pacientes con hepatopatía crónica avanzada y/o a pacientes que presentan shunts o colaterales portosistémicas significativas. El diagnóstico puede realizarse una vez excluida cualquier otra patología neurológica potencial que justificara dicha encefalopatía1. Esta entidad se va a caracterizar por una serie de manifestaciones clínicas derivadas tanto del déficit de atención como del deterioro cognitivo, que puede manifestarse en diferentes grados de intensidad, pudiendo también producirse una alteración en la personalidad e intelecto de la persona afecta2. Todas estas manifestaciones van a ser consecuencia de los efectos neurotóxicos de sustancias nocivas que se acumulan en el torrente circulatorio debido a la presencia de shunts o colaterales portosistémicos, o lo que es más frecuente, de la pérdida de la función metabólica hepática secundaria a una importante reducción del parénquima hepático, ya sea aguda como en las hepatitis fulminantes, o crónica como sucede en la cirrosis hepática, entidad que a su vez suele asociarse con el desarrollo de circulación colateral que deriva sangre portal a la circulación sistémica. Aunque la verdadera incidencia y prevalencia de EH es difícil de establecer por diferentes motivos (estudios escasos, diferentes etiologías y formas clínicas, etc.), la mayor parte de los pacientes con cirrosis van a desarrollar algún grado de EH a lo largo de su vida, de tal forma que el 30-45% de los pacientes cirróticos presentan un episodio de EH clínica, calculándose un riesgo anual de un 20%1. En los pacientes portadores de TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) dicho porcentaje puede variar entre el 10% y el 50%4. Finalmente la presencia de encefalopatía hepática minima (EHM), un subtipo de EH como veremos más adelante, puede afectar entre el 20% y el 80% de los pacientes con hepatopatía crónica avanzada.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Identificar las manifestaciones clínicas de la encefalopatía hepática así como sus principales desencadenantes del episodio de encefalopatía hepática.
❱❱
Diseñar una estrategia diagnóstica racional de esta complicación de la cirrosis hepática así como un diagnóstico diferencial apropiado.
❱❱
Conocer las medidas terapéuticas actuales de la encefalopatía hepática.
1.
Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalopathy-definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology 2002;35(3):716-21.
2.
Bajaj JS. Review article: the modern management of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2010; 31:537-547.
3.
Córdoba J. New assessment of hepatic encephalopathy. J Hepatol 2011;54(5): 1030-40.
REFERENCIAS CLAVE
La aparición de EH comporta un deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud y un peor pronóstico en la evolución de la enfermedad5,6 produciendo una gran repercusión tanto a nivel de la vida familiar del paciente, como en la sociedad. Asimismo, formas aparentemente menores de EH (EHM) se asocian a un mayor riesgo de accidentes (traumatismos y caídas, afectación de la capacidad de conducir), con la consiguiente dificultad para compatibilizar la vida laboral y social del paciente.
H Í G A D O 917
Sección 6. Hígado Todas estas circunstancias van a implicar un elevado consumo de recursos sanitarios destinados al tratamiento y prevención de la EH.
Nomenclatura La heterogeneidad y variabilidad de la etiología y de las diferentes formas clínicas que puede adoptar la EH motivaron el desarrollo de una nomenclatura estandarizada para optimizar el diagnóstico y el tratamiento de estos pacientes. Esta estandarización contribuye a un mejor conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos y abre las puertas a la posibilidad de realizar ensayos clínicos para evaluar nuevos fármacos a incorporar al arsenal terapéutico. Dicha estandarización fue realizada por un grupo de trabajo en 19981 y permite definir tres tipos de EH de acuerdo con el origen de la hepatopatía, la duración del cuadro y el tipo de manifestaciones neurológicas asociadas (tabla 1). La EH tipo A se produce como consecuencia de una insuficiencia hepática aguda en el seno de una hepatitis fulminante. Está asociada con una alta tasa de mortalidad debido al desarrollo de herniación cerebral e hipoxia secundarias a un aumento de la presión intracraneal motivada por el edema cerebral. Las causas más frecuentes de este tipo de EH suelen ser las hepatitis virales y las tóxicasmedicamentosas, especialmente por paracetamol en la población anglosajona. Un segundo tipo de EH, denominada EH tipo B, se asocia a la existencia de bypass portosistémicos sin evidencia alguna de enfermedad hepática. El mecanismo por el cual se desarrolla dicha EH se debe al paso de neurotoxi-
nas desde la circulación portal a la sistémica debido a la existencias de derivaciones circulatorias (artificiales, congénitas o espontáneas) que evitan el paso intermedio del hígado. La EH tipo C es el tipo de EH más común y se asocia a la presencia de una cirrosis hepática que puede acompañarse o no de shunts o colaterales portosistémicos8. Por otro lado, la EH tipo B y tipo C puede subdividirse en tres categorías en función del modo de presentación, diferenciando entre forma episódica, persistente y mínima (figura 1). Los pacientes que desarrollan una EH episódica se caracterizan porque las alteraciones clínicas y cognitivas no se mantienen a lo largo del tiempo, de tal forma que el estado mental basal se recupera una vez resuelto el episodio de EH. Esta es la forma más frecuente de EH y suele estar relacionada con la existencia de factores precipitantes o favorecedores en cuyo caso hablaremos de EH episódica precipitada, reservando el término de EH episódica espontánea para los casos en los que no se identifican estos factores. El término de EH recurrente se reserva para aquellos pacientes que presentan dos episodios de EH episódica en un año, independientemente de que existan o no factores desencadenantes1. Cuando las alteraciones neuropsiquiátricas de la EH no remiten completamente fluctuando entre diferentes niveles de conciencia, se considera que el enfermo padece una EH persistente leve o grave según la graduación de la escala de West-Haven y el grado de dependencia que origina. Aunque no existe un consenso respecto al número de días necesarios parece razonable esperar un tiempo de 28 días8 para establecer la existencia de una EH persistente. En el caso
TABLA 1. Nomenclatura estandarizada de la encefalopatía hepática. Adaptado de Ferenci et al. 1 Tipo
Descripción
Categoría
Subcategoría
Tipo A
EH asociada a insuficiencia hepática aguda
––
––
Tipo B EH asociada a bypass portosistémicos Episódica sin enfermedad hepática subyacente
Espontánea Precipitada Recurrente
Tipo C EH asociada con cirrosis e hipertensión portal Persistente o colaterales portosistémicos
Leve Grave Dependiente del tratamiento
––
918
Mínima
Grado EH (West-Havent)
63. Encefalopatía hepática 4
4
4
3
3
3
2
2
2
1
1
1
0
Días - meses
0
EH episódica
Días - meses EH episódica
0
Días - meses EH mínima
Figura 1. Tipos de EH según nivel de detección clínica (mostrado en líneas discontinuas en las figuras). Adaptado de Bajaj JS 9.
de que dichos episodios de EH persistente dependan de la suspensión del tratamiento hablaremos de EH dependiente del tratamiento. La encefalopatía hepática mínima (EHM) es un categorización de la EH tipo B o C (pacientes con shunts colaterales portosistémicos o cirrosis) que se caracteriza por la existencia de un deterioro cognitivo leve en pacientes que presentan un nivel de conciencia normal, por lo que son difícilmente identificables ya que la exploración física y la historia clínica no revelan alteraciones. Para su diagnóstico se precisa de la realización de test neuropsicométricos o neurofisiológicos apropiados, así como de la exclusión de otras enfermedades que pudieran ocasionar dicho trastorno cognitivo10. Se estima que la prevalencia de la EHM es especialmente elevada entre los pacientes con hepatopatía avanzada (Child-Pugh B-C), pudiendo oscilar entre el 22% y 74% en función de los test y los puntos de corte utilizados10,11. La presencia de una EHM conlleva una importante afectación en diferentes esferas de la vida cotidiana incluyendo un déficit de atención y un deterioro de habilidades psicomotoras tales como la capacidad para conducir vehículos7. Finalmente es necesario destacar que los pacientes con EHM desarrollan más frecuentemente episodios de EH respecto a aquellos pacientes que no presentan este trastorno12.
Patogenia Se han descrito múltiples etiologías y mecanismos fisiopatológicos involucrados en el desarrollo de EH estableciéndose diversas hipótesis que comparten el origen metabólico de esta entidad y la ausencia
de lesiones neuronales. Una descripción exhaustiva de la multitud teorías existentes y de su complejidad escapa al ámbito editorial de esta obra. La figura 2 muestra una propuesta de interrelación entre los diferentes mecanismos patogénicos implicados. Entre las diferentes hipótesis formuladas, la más aceptada es aquella que implica al amoniaco (NH3) como piedra angular en el desarrollo de este trastorno. El NH3 proviene, en su mayor parte, del metabolismo bacteriano de las proteínas y de la glutamina contenidas en el tracto digestivo inferior y en menor proporción del metabolismo del riñón y músculo esquelético. En condiciones normales el NH3 circulante es conducido al hígado donde se transforma en urea excretándose a través de la orina y las heces. En los pacientes con EH (bien sea por insuficiencia hepatocelular o por la presencia de shunts) el NH3 circulante no es adecuadamente detoxificado, lo que conduce a un incremento de su concentración plasmática en la mayoría de los pacientes cirróticos. En presencia de un pH alcalino, el amoniaco en exceso atraviesa la barrera hematoencefálica provocando un conjunto de alteraciones estructurales y funcionales que explican la mayoría de las manifestaciones clínicas de la EH13. El mecanismo por el cual se producen dichas alteraciones hay que buscarlo en el metabolismo cerebral del NH3, dependiente en su mayor parte de la enzima glutamino-sintetasa, enzima presente en los astrocitos encargada de sintetizar glutamina a partir de glutamato y amonio. El acúmulo de glutamina conduce a un desequilibrio osmótico que genera un edematización de los astrocitos14, desencadenando múltiples mecanismos que podrían estar
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Sección 6. Hígado
Incremento de permeabilidad de la barrera hematoencefálica
Patogenia de la encefalopatía hepática
Insuficiencia hepática Shunting
Hiperamoniemia ¿Aminoácidos aromáticos? ¿Benzodiazepinas endógenas? ¿GABA?
Degradación productos nitrogenados en tracto digestivo
• Edematización de astrocitos • Alteración de neurotransmisión • Acúmulo de manganeso Alteración metabolidsmo del oxígeno y glucosa cerebral
Translocación bacteriana
Figura 2. Patogenia de la encefalopatía hepática.
implicados en la patogénesis de la EH (activación de reguladores extracelulares de protein-kinasas, fosforilación proteica, producción de neuroesteroides, etc.). Las alteraciones funcionales incluyen las anomalías en el metabolismo del oxígeno y glucosa en el cerebro, así como alteraciones en la perfusión sanguínea cerebral que reflejan una alteración de la actividad neuronal. La hipótesis del GABA o de las benzodiacepinas endógenas sostiene que existe un aumento de neurotransmisores del sistema neuroinhibidor gabaérgico, ya sea por acción directa del ácido g-aminobutírico (GABA) o bien por benzodiacepinas endógenas, ya que algunos estudios han detectado un incremento de receptores benzodiazepínicos tanto a nivel cerebral como periférico, demostrándose en animales de experimentación y en pacientes sometidos a una derivación portosistémica. Estos hallazgos podrían explicar la hipersensibilidad de los pacientes con hepatopatía avanzada frente al efecto sedante de las benzodiazepinas, así como la respuesta terapéutica favorable a los antagonistas de los receptores benzodiazepínicos como el flumazenilo que se observa en algunos pacientes con EH15.
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Finalmente entre las diversas teorías existentes debe subrayarse la implicación de la microbiota intestinal, no solo como generadora de NH3 tal como se ha mencionado, sino como responsable de una respuesta inflamatoria sistémica favorecida por la translocación bacteriana propiciada por el aumento de la permeabilidad intestinal de los cirróticos13.
Manifestaciones clínicas y factores precipitantes de la EH Las manifestaciones clínicas de la EH se caracterizan por ser muy heterogéneas y oscilantes, pudiendo abarcar desde cambios poco aparentes, como la alteración del ritmo del sueño o déficits de la atención, hasta situaciones de coma hepático. Por este motivo han surgido diversas escalas para la valoración clínica de los grados de EH, siendo los criterios de West-Haven los más ampliamente utilizados en la práctica clínica (tabla 2). No obstante debemos tener en cuenta que estos criterios dependen, en gran medida, de la subjetividad del clínico, especialmente en los grados más bajos de West-Haven (1 y 2), requiriendo por lo tanto una evaluación neuropsicológica más explícita. En los últimos años se han publicado otras escalas como CHESS (Clini-
63. Encefalopatía hepática TABLA 2. Criterios de West-Haven para la EH Grados
Nivel de conciencia
Hallazgos clínicos
Hallazgos neurológicos
0
Normal
Ninguno
Ninguno (valorar EHM)
1 Confusión leve
Cambio de humor, conducta inapropiada, déficit de atención, dificultad para elaborar ideas, irritabilidad, alteraciones del ciclo sueño/vigilia
Temblor o asterixis leve
2 Letargia
Desorientación temporal, gran dificultad para Asterixis manifiesta, practicar tareas mentales, cambio marcado dificultad para hablar de la personalidad
3 Estupor
Imposibilidad de realizar tareas mentales, Rigidez muscular y desorientación en tiempo y espacio, amnesia, clonus, hiperreflexia habla ininteligible, agitación psicomotriz
4
Coma
Coma
cal Hepatic Encephalophaty Staging Scale)16 o HESA (Hepatic Encephalopathy Scaling Algorithm)17 que intentan solventar la variabilidad interobservador. En el momento actual su empleo se restringe fundamentalmente al ámbito de ensayos clínicos. Los pacientes con clínica manifiesta de EH van a presentar diferente sintomatología que podemos agrupar en tres clases: la alteración del nivel de conciencia, los síntomas neuropsiquiátricos y los signos neuromusculares. ❱❱ Las alteraciones del nivel de conciencia pueden progresar desde un estado de confusión leve hasta un estado de coma, habitualmente precedido de estados de letargia o estupor, siendo conveniente la utilización de la escala de CAM (Confusion Assessment Method) para su detección y la escala de coma de Glasgow para su evaluación y seguimiento. ❱❱ Los síntomas neuropsiquiátricos consisten en una afectación variable de la personalidad, la conciencia, el habla y la capacidad intelectual. Típicamente aparece una disminución de la capacidad de atención y una lentitud en la elaboración de procesos mentales simples, deficiencias que suelen acompañarse de desorientación progresiva con relación al tiempo y el espacio, así como un deterioro de las facultades intelectuales y cambios en el comportamiento y personalidad del paciente. La irritabilidad inicial puede dar paso a estados de bradipsiquia y apatía. En esta fase es frecuente observar una inversión
Postura descerebración
del ciclo sueño/vigilia. A medida que el cuadro progresa, el paciente sufre una desconexión de su entorno vital y tiene una dificultad de expresión que le impide mantener una conversación coherente. En fases más avanzadas el paciente puede presentar agitación psicomotriz y delirios. ❱❱ Estas manifestaciones clínicas pueden acompañarse de signos neuromusculares entre los cuales destaca la existencia de una hiperreflexia, la posible aparición del signo de Babinski en situaciones de coma y la presencia de asterixis o temblor aleteante (flapping) en los grados 2 y 3 de West-Haven. Este signo aparece al hacer que el paciente extienda los brazos con las manos en dorsiflexión, dando lugar a un aleteo característico de las palmas de las manos como consecuencia de una pérdida momentánea del tono muscular normal (figura 3). El signo puede también observarse en la lengua y en las extremidades inferiores. El registro electromiográfico muestra una estrecha correlación entre el aleteo y la interrupción absoluta del potencial eléctrico en los músculos. Aunque la asterixis es un signo muy frecuente en la EH, debemos tener en cuenta que pueden presentarlo pacientes con otros trastornos metabólicos, como en casos de insuficiencia respiratoria con hipercapnia, uremia o bien en pacientes que estuvieran bajo el efecto de sedantes. Asimismo no debemos confundirlo con el temblor asociado al abuso de alcohol o al síndrome de abstinencia alcohólica.
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Sección 6. Hígado En fases más profundas de la EH detectamos flacidez e hiporreflexia, con ausencia de reacción al estímulo doloroso o bien la existencia de movimientos esterotipados. Habitualmente en la exploración neurológica no se descubre afectación sensitiva, focalidad neurológica ni rigidez de nuca, por lo que su presencia nos alertará de la posibilidad de otra posible etiología.
La aparición de síntomas parkinsonianos como distonías, síndrome rígido-acinético, temblores posturales o deterioro precoz de la postura y la marcha son poco habituales en la EH, al igual que la presencia de convulsiones. Por último hay que distinguir los síntomas de la EH de una entidad diferente denominada mielopatía hepática, caracterizada por la presencia de paraparesia espástica secundaria a una lesión desmielinizante de las vías corticoespinales medulares, y cuya patogenia guarda probable relación con la existencia de colaterales portosistémicos.
Factores precipitantes de la encefalopatía hepática La mayor parte de los episodios agudos de EH van a estar relacionados con la presencia de algún factor precipitante más o menos evidente. La importancia de identificar dichos factores tiene una doble vertiente, por un lado los síntomas de la EH no mejorarán hasta resolver la causa que la ha provocado; por otro lado, la presencia de EH debe despertar siempre la sospecha de una complicación grave subyacente que permanece oculta o enmascarada por el deterioro de la conciencia y las limitaciones de comunicación con el paciente. Por todo ello la búsqueda de factores precipitantes se debe hacer de manera sistemática cuando exista un episodio de EH. El mecanismo por el cual los factores precipitantes desencadenan la EH puede basarse en un aumento de la respuesta inflamatoria sistémica, un aumento en la producción de NH3 o una disminución del umbral del estado mental, si bien en muchas ocasiones pueden coexistir diversos mecanismos. Existe una larga lista de factores precipitantes de encefalopatía (tabla 3) entre los que destacan tres de ellos al representar casi el 90% de los factores asociados con EH: la hemorragia gastrointestinal, la presencia de infecciones y el uso de diuréticos. Mientras que la existencia de una HDA suele ser evidente, los procesos infecciosos pueden pasar
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TABLA 3. Factores precipitantes de encefalopatía hepática ❱❱ Factores precipitantes establecidos.
• Hemorragia gastrointestinal.
• Infecciones.
• Uremia.
• Hipopotasemia.
• Hiponatremia.
• Deshidratación.
• Tratamiento diurético.
• Uso de psicofármacos.
• Uso de antihistamínicos.
• Estreñimiento.
• Exceso de ingesta de proteínas en la dieta.
• Insuficiencia hepática aguda (hepatitis alcohólica, tóxica o viral).
• Derivación portosistémica quirúrgica o espontánea.
❱❱ Factores posiblemente implicados.
• Déficit de zinc.
• Hipernatremia.
• b-Bloqueantes.
• Anemia.
• Metionina oral.
inadvertidos, especialmente en pacientes con hepatopatías muy evolucionadas que no desarrollan fiebre y pueden mostrar una leucocitosis discreta que encubre la gravedad del proceso séptico. La peritonitis bacteriana espontánea y las sepsis son las infecciones más frecuentemente implicadas en los episodios de EH aguda episódica, mientras que la infección urinaria es el factor precipitante más frecuentemente implicado en los episodios de agudización que sufren los pacientes con EH crónica18. Por dicho motivo, y ante la presencia de un episodio de EH sin un claro factor precipitante, deben extremarse las medidas para descartar un proceso de naturaleza infecciosa, incluyendo una exploración y anamnesis detallada, así como la realización de una radiografía de tórax, un sedimento urinario, urocultivos y hemocultivos seriados. En otras ocasiones, la EH es precipitada o se agrava por una deshidratación ocasionada por el uso inadecuado de diuréticos, un déficit en la ingesta de agua o por una excesiva pérdida de líquidos, ya sea por una dosis excesiva de lactulosa, por la presen-
63. Encefalopatía hepática cia de vómitos o por la existencia de un síndrome diarreico. Con frecuencia, la deshidratación se infravalora debido a que el paciente puede presentar una descompensación edematoacítica y/o cursar con niveles plasmáticos de sodio aparentemente “normales”, al partir de una situación de hiponatremia dilucional que oculta la existencia de una depleción del volumen intravascular. Otros factores precipitantes relativamente frecuentes son las transgresiones dietéticas ocasionadas por dietas con elevado contenido proteico o el estreñimiento, situaciones que pueden contribuir a incrementar la producción intestinal de amonio. La hipopotasemia y la alcalosis metabólica son otros factores potencialmente desencadenantes de EH. Aparecen con frecuencia en pacientes alcohólicos, probablemente en relación con pérdidas ocasionadas por vómitos, o bien por el uso aislado de diuréticos de asa sin asociación con espironolactona. El déficit del pool de potasio favorece la salida del mismo de las células compensándose con la entrada de iones de hidrógeno, que acidifican el espacio intracelular, favoreciendo el atrapamiento intracelular del NH3, además de aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica para facilitar el paso de NH3 al cerebro y producir un incremento de la producción renal de amoniaco. El uso de ansiolíticos o hipnóticos es una de las circunstancias que debemos considerar ante todo cuadro de EH sin causa aparente. La utilización de estos fármacos en pacientes cirróticos es frecuente debido a los trastornos de sueño que padecen un alto porcentaje de estos pacientes. El incremento de receptores benzodiacepínicos cerebrales hace a estos pacientes más susceptibles al desarrollo de encefalopatía. En ocasiones, los episodios de EH se asocian al uso de antihistamínicos indicados para aliviar el prurito y que tienen capacidad sedante. Finalmente la derivación portosistémica, sea quirúrgica o tras la implantación de un TIPS, constituye un factor favorecedor del desarrollo de EH. Diversos estudios recientes coinciden en señalar que la edad, el antecedente de EH y una puntuación elevada en el Child o MELD son factores predictivos independientes del desarrollo de EH tras la implantación de un TIPS19.
Diagnóstico El diagnóstico de EH en un paciente cirrótico con alteraciones evidentes del estado de conciencia (West Haven 3-4) y en presencia de un factor precipitante no suele requerir de otras investigaciones adicionales. El juicio clínico va a ser la principal herramienta diagnóstica tras una cuidada anamnesis del paciente y acompañantes, siendo éstos en muchas ocasiones los que proporcionan información acerca de los posibles factores precipitantes y de la evolución del paciente en los días previos. Asimismo es importante una detallada exploración física y neurológica. Antes de atribuir el estado de encefalopatía a un origen hepático deben tenerse en cuenta las siguientes consideraciones: ❱❱ Las manifestaciones clínicas de la EH no son específicas y pueden observarse en el curso de otras patologías/trastornos metabólicos que requerirán un abordaje diagnóstico y terapéutico específico (tabla 4). ❱❱ El diagnóstico de EH debe realizarse después de la exclusión razonable de otras causas potenciales, especialmente alteraciones electrolíticas, sepsis y patología intracraneal9. Así pues, ante un paciente con cirrosis hepática en estado de coma se recomienda la realización de una analítica completa, pruebas de imagen del SNC, análisis de tóxicos y búsqueda exhaustiva de un posible foco séptico20. Todo ello permite excluir algunas condiciones capaces de crear un estado confusional no relacionado con la EH, incluyendo hipoglucemia, hematoma subdural (ambos frecuentes en el enfermo alcohólico), hemorragia subaracnoidea y meningitis por gramnegativos. ❱❱ La mayor parte de los pacientes con EH suelen tener una hepatopatía crónica avanzada y por lo tanto podremos observar signos de cirrosis hepática en la exploración física (eritema palmar, ictericia, arañas vasculares, ascitis, etc.) así como una serie de alteraciones analíticas asociadas a la disfunción hepática (trombopenia, coagulopatía, alteración de las pruebas de función hepática, etc.). Estas alteraciones no estarán presentes en aquellos casos en los que se produzca una EH asociada con un fallo hepático agudo o la presencia de cortocircuitos portosistémicos (EH tipo A y B).
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Sección 6. Hígado TABLA 4. Otras causas de encefalopatía en pacientes con hepatopatía crónica avanzada (Adaptado de Mullen KD20). Patología
Pruebas Diagnósticas
Metabólica Hipoxia, hipercapnia Hipo- e hiperglucemia Hipo- e hipernatremia Hipo- e hipertiroidismo Hipercalcemia
Gasometría arterial Analítica sanguínea Analítica sanguínea Determinación de TSH y T3-T4 Analítica sanguínea
Patología Neurológica Traumatismo craneal Accidente cerebrovascular Hematoma intracraneal Metástasis cerebrales Convulsiones (periodo postictal) Delirium tremens
Pruebas de imagen SNC (TC, RM) Pruebas de imagen SNC (TC, RM) Pruebas de imagen SNC (TC, RM) Pruebas de imagen SNC (TC, RM) Electroencefalograma Cuadro clínico y antecedentes
Intoxicaciones Alcohol Sustancias depresoras del SNC
Determinación alcohol en sangre Tóxicos en sangre y orina
Infección Sepsis Meningitis Absceso intracraneal Encefalitis
Paracentesis, cultivos de sangre y orina, etc. Análisis de líquido cefalorraquídeo Pruebas imagen SNC Cuadro clínico, serologías, biopsia cerebral, pruebas de imagen SNC
En determinadas ocasiones, especialmente cuando el diagnóstico diferencial no ha quedado resuelto o ante la sospecha de EHM, puede ser necesaria la indicación de otras exploraciones complementarias.
Determinación de amonio (NH3) La determinación de los niveles de NH3 es utilizada frecuentemente en la práctica clínica como una prueba diagnóstica de EH sin ninguna evidencia de su precisión diagnóstica y teniendo por lo tanto un uso controvertido, si bien se ha demostrado recientemente la correlación entre los niveles de NH3 y la gravedad de la EH21. Debe tenerse en cuenta que la determinación de los niveles de NH3 es compleja, debido a que existen múltiples factores externos que alteran su cuantificación (uso de torniquete, transporte de muestra en hielo, tiempo transcurrido entre la extracción y su análisis, utilización de sangre venosa o arterial, etc.) existiendo una gran tasa de falsos positivos y negativos que hacen que no sea una prueba diagnóstica fiable20,22. Por otro lado, los pacientes con cirrosis hepática presentan frecuentemente una hiperamonemia sin acompañarse de manifestaciones clínicas suges-
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tivas de EH. Esto es debido a la existencia de una insuficiencia hepática y shunts portosistémicos, así como a la pérdida de la masa muscular que metaboliza el NH3. Por lo tanto, la presencia de un aumento de NH3 no puede ser diagnóstica de EH a no ser que exista una clínica acompañante. Del mismo modo, la ausencia de una elevación de NH3 en un paciente con cirrosis y encefalopatía no debería cambiar la orientación diagnóstica, ni retrasar el inicio del tratamiento20 ya que existen casos de EH que no se acompañan de un aumento de NH3. Posiblemente la determinación de NH3 pueda tener su indicación en aquellos pacientes sin evidencia de hepatopatía avanzada que presentan una alteración del estado mental.
Pruebas de imagen La utilidad de la tomografía computarizada (TC) en el proceso diagnóstico de la EH se basa en la exclusión de otras patologías intracraneales mediante la realización de una TC cerebral, así como en la identificación de shunts portosistémicos, mediante la realización de una TC helicoidal del hígado, que pudieran justificar la presencia de una EH tipo B.
63. Encefalopatía hepática
Figura 3. El flapping o asterixis aparece como consecuencia de una pérdida momentánea del tono muscular. Podemos observarlo al hacer que el paciente extienda los brazos con las manos en ligera dorsiflexión.
La resonancia magnética (RM) cerebral se ha incorporado a la práctica clínica diaria de una forma creciente gracias a su utilidad en el diagnóstico de patologías neurológicas como los ictus o las encefalitis virales. Además de contribuir al diagnóstico diferencial de la EH para excluir otras causas, la RM puede detectar una serie de anormalidades características en los pacientes cirróticos que desarrollan EH. Uno de estos hallazgos radiológicos consiste en la aparición de una señal hiperintensa en los ganglios de la base en la secuencia T1, especialmente en el globo pálido, que se relaciona con depósitos de manganeso debido a la presencia de shunts portosistémicos y que podrían justificar la existencia de signos parkinsonianos en la EH. Este signo puede aparecer también en relación con otras causas no relacionadas con hepatopatías. Por otro lado, la intensidad de la señal en la RM no guarda relación con el grado de EH y su ausencia en pacientes cirróticos con clínica neurológica permite sospechar que los síntomas no están causados por la EH23. La presencia de edema cerebral y de atrofia cerebral (con predominio en el cerebelo y lóbulos frontales) son otros de los hallazgos presentes en la RM de los pacientes cirróticos, siendo la atrofia más frecuente en los de etiología alcohólica. Recientemente se ha comunicado la existencia de una disminución de sustancia blanca y gris, similar a la encontrada en pacientes con enfermedad de Alzheimer, y que es tanto más intensa en pacientes con un mayor grado de insuficiencia hepática o que han presentado episodios previos de EH24. La RM espectroscópica es una técnica que permite la detección de la concentración de metabolitos cerebrales, siendo característica de los pacientes con
EH la presencia de un incremento en las concentraciones de glutamato/glutamina, asociado con un descenso de la señal de mioinositol y de colina. Esta técnica puede ser de gran utilidad clínica en pacientes con disminución del grado de conciencia y sospecha de EH, ya que la presencia o ausencia de este patrón puede confirmar o no el origen hepático de la encefalopatía. Del mismo modo, en los pacientes con cirrosis que presenten deterioro cognitivo o manifestaciones neurológicas complejas en las que exista una duda diagnóstica, el patrón característico de la espectroscopia por RM permite atribuir dicha clínica o no a la presencia de una EH23.
Test psicométricos y estudios neurofisiológicos Los test psicométricos y los estudios neurofisiológicos son utilizados para detectar la presencia de EHM en pacientes cirróticos sin alteración del estado mental, especialmente en los casos en los que la existencia de una EHM puede tener importantes consecuencias, tal como sucede en las personas que realizan actividades con un riesgo elevado de sufrir un accidente o bien en aquellos pacientes que presentan síntomas cognitivos como la presencia de olvidos, problemas de concentración o de praxis motora. Entre las pruebas neuropsicológicos más utilizadas destaca una batería de test psicométricos denominada PHES (psychometric hepatic encephalopathy score) que agrupa cinco test (figura 4). Estos test valoran fundamentalmente la habilidad motora fina, la atención y la rapidez del procesamiento de información. Los cinco test de que consta la batería
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Sección 6. Hígado
TCN A Ende Beginn
PUNTOS SERIADOS
CLAVE DE NÚMEROS
TCN B Ende Beginn
LÍNEA QUEBRADA
Figura 4. Batería de test psicométricos para el diagnóstico de la EHM (PHES): Test de conexión numérica A y B, test de clave de números, test de serie de puntos y test de línea quebrada.
del PHES han sido validados para el diagnóstico de la EHM en nuestro país25 y las instrucciones para su cumplimentación y el cálculo de la puntuación PHES están disponibles en http://www.redeh.org. La ventaja de estos test radica en que son fáciles de realizar por personal entrenado, que no requieren mucho tiempo ni otros medios adicionales, salvo el papel de los test y el lápiz para realizarlos, y que tienen una gran sensibilidad, habiéndose propuesto como método diagnóstico para la EHM. Entre los inconvenientes, hay que señalar que el rendimiento se ve influido por la edad, el nivel de estudios y la existencia de una variación geográfica. Además de las pruebas neuropsicológicas que sirven para establecer el defecto cognitivo se dispone de una serie de métodos computarizados como la frecuencia crítica de parpadeo (FCP) y el inhibitory control test (ICT). Ambos resultan de utilidad como sistemas de cribado, si bien se aconseja completar el estudio con otras pruebas neuropsicológicas para confirmar el diagnóstico antes de tomar decisiones clínicas, ya que únicamente proporcionan una información incompleta de la función cognitiva23. El ICT es un test que se realiza para detectar déficits de atención al presentar una secuencia de letras en la pantalla de un ordenador. La FCP consiste en co-
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locar en el campo visual del paciente una luz que parpadea a una elevada frecuencia de manera que el enfermo ve un foco de luz constante. De forma progresiva disminuye la frecuencia de parpadeo, con lo que la luz pasa a ser percibida como intermitente. El paciente debe identificar el momento en el que la luz pasa de ser continua a intermitente. En los pacientes que presentan EHM la presencia de un déficit de atención produce una disminución de la FCP. La principal ventaja de este test es que, a diferencia de los psicométricos, no se ve afectado por la edad ni la educación, aunque sí por déficits visuales. Se ha demostrado una buena asociación entre la FCP y la batería PHES26. Entre la pruebas neurofisiológicas deben destacarse dos: la medición del porcentaje de actividad q dominante en el electroencefalograma (EEG) y los potenciales evocados (PE). Los PE evalúan la función del sistema sensorial y sus vías por medio de respuestas provocadas frente a estímulos conocidos. Ello genera señales eléctricas que pueden ser registradas por electrodos, tras una adecuada estimulación. Ésta puede ser exógena (PE visuales, del tronco o somatosensitivos) o endógena, permitiendo esta última la detección de potenciales retardados (P300). De forma global se admite que
63. Encefalopatía hepática los PE somatosensoriales y los P300 son las pruebas neurofisiológicas más objetivas para el diagnóstico de EHM, mientras que el EEG es un método poco sensible y por lo tanto carece de utilidad para el diagnóstico de este trastorno.
Otras pruebas diagnósticas La sobrecarga oral con glutamina se desarrolló para el estudio del metabolismo del NH3 en pacientes cirróticos. Su mayor utilidad radica en la capacidad para seleccionar dentro del grupo de pacientes con EHM a aquellos que tienen un mayor riesgo de desarrollar EH clínicamente relevante a corto plazo y que presentan una menor supervivencia27. El EEG es una prueba neurofisiológica que traduce la actividad eléctrica cerebral. La EH, como cualquier otro trastorno metabólico de la función cerebral, produce alteraciones de dicha actividad eléctrica, produciendo cambios en el EEG. Inicialmente se observan trazados de ondas lentas con incremento de su amplitud pudiendo aparecer ondas trifásicas en fases mas avanzadas del coma. Esta exploración no es de gran ayuda en el diagnóstico diferencial con otros comas de origen metabólico ya que pueden cursar con un trazado similar. Por tanto, la monitorización de pacientes mediante EEG tiene escasa utilidad en la práctica clínica diaria.
Tratamiento La aproximación terapéutica de los pacientes con EH debe tener en cuenta varios aspectos como el estado clínico del paciente, la presencia de síntomas agudos o persistentes y el grado de insuficiencia hepática. El trasplante hepático debe ser firmemente considerado como tratamiento definitivo de la EH y otras complicaciones asociadas a la cirrosis.
4 veces al día para detectar precozmente cualquier deterioro. ❱❱ En segundo lugar, resulta determinante la identificación y el tratamiento de los factores precipitantes de la EH. Ello supone la incorporación de un protocolo encaminado a la búsqueda intencionada de todos los factores descritos que incluye esencialmente analítica completa, una radiografía de tórax, una paracentesis diagnóstica si el enfermo presenta semiología de ascitis, cultivos de sangre y orina, así como un examen físico completo para descartar la existencia de celulitis o signos de HDA. En los casos que cursan con diarrea deben cursarse coprocultivos y la detección de toxina de Clostridium difficile. Actualmente no existe una evidencia científica para recomendar el uso de antibióticos profilácticos a no ser que exista una hemorragia digestiva o signos de infección (incluida la presencia de un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica). ❱❱ Como última reseña, y al contrario de la creencia clásica que abogaba por una restricción proteica como parte del tratamiento de la EH, es preciso mantener un estado nutricional adecuado asegurándonos un aporte de 35-40 kcal/kg/día y una ingesta de 0,8-1,2/kg/día28. Un aporte menor no solo puede empeorar un estado de desnutrición, ya de por sí frecuente en los pacientes cirróticos, sino también estimular el catabolismo muscular y aumentar por lo tanto el NH3 circulante.
Agentes farmacológicos disponibles La mayor parte de los agentes farmacológicos disponibles actúan disminuyendo la producción de NH3, siendo los disacáridos no absorbibles y la rifaximina los principales exponentes del tratamiento actual de la EH.
Medidas generales
Disacáridos no absorbibles
❱❱ Ante un episodio de EH debe valorarse la capacidad del paciente para mantener permeable la vía aérea. Cuando la encefalopatía es avanzada (grado 3-4 de West-Haven) debe indicarse el ingreso del paciente en una unidad de cuidados intensivos para garantizar una correcta ventilación y evitar una broncoaspiración. En este escenario puede ser necesaria la intubación orotraqueal. Si el paciente ingresa en la planta de hospitalización se hace necesario vigilar el estado de conciencia al menos 3 o
La lactulosa y el lactitol fueron introducidos en el tratamiento de la EH de forma empírica hace más de 50 años. Estos fármacos se metabolizan en el colon transformándose en ácido láctico y acético. Aunque se desconoce su mecanismo íntimo de acción, además de sus efectos catárticos, parecen actuar a través de la acidificación del colon y la consecuente eliminación de bacterias. La experiencia clínica con estos productos es amplia y aunque un reciente metaanálisis no demuestre un beneficio tangible29, es posible que ello obedezca a la pobre
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Sección 6. Hígado calidad de los estudios realizados previamente, dado que la utilización de dichos fármacos en el episodio agudo se asocia con una mejoría de la EH. Debe considerarse en todo momento el beneficio adicional que comporta la identificación y tratamiento de los factores precipitantes. Actualmente se considera el tratamiento de elección en los pacientes con un episodio agudo de EH, así como en la profilaxis de EH recurrente30,31. La lactulosa se puede administrar vía oral a dosis de 20 gramos (30 mililitros) 2 o 4 veces al día hasta conseguir de 2 a 4 deposiciones semiblandas diarias. En el caso de que no pueda administrarse por vía oral se puede recurrir a su utilización en enema (200 gramos en 700 ml de agua) aunque algunos autores prefieren su administración a través de una sonda nasogástrica32. El lactitol es administrado a dosis de 10 gramos cada 6 horas para conseguir 2 deposiciones/día. Ambos fármacos comparten sus efectos secundarios incluyendo la aparición de flatulencia, hinchazón abdominal y deshidratación (en caso de una dosis excesiva) que puede desencadenar o empeorar otro episodio de EH.
Antimicrobianos no absorbibles: Rifaximina Desde hace años, la utilización de antimicrobianos no absorbibles ha tenido una amplia difusión en el tratamiento de la EH debido a su eficacia, a pesar de la existencia de potenciales efectos secundarios como la nefrotoxicidad y ototoxicidad en el caso de la neomicina, o la aparición de neuropatía periférica irreversible en tratamientos prolongados con metronidazol, motivo por el que a lo largo del tiempo se ha ido restringiendo su uso. La rifaximina es un antibiótico con una absorción intestinal mínima que presenta un gran espectro de cobertura antimicrobiana, tanto de gérmenes grampositivos y negativos como de aerobios y anaerobios. Dicho antibiótico es ampliamente utilizado en diversas patologías digestivas tales como la diverticulitis aguda o la diarrea del viajero, presentando un excelente perfil de seguridad y un bajo riesgo de resistencias. Su incorporación al arsenal terapéutico de la EH está avalada por numerosos estudios recientes, siendo efectivo tanto en el tratamiento de episodios agudos, como en la recurrencia de los mismos. La rifaximina ha demostrado disminuir significativamente el número de episodios de EH, el número de ingresos hospitalarios o su duración31,33. Uno de los principales inconvenientes de la rifaximina es su precio y su distribución farmacéutica,
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dado que en nuestro país únicamente está disponible en comprimidos de 200 miligramos en cajas de 12 unidades. Dado que la pauta aconsejada es de 1.200 miligramos/día la adhesión al tratamiento es un inconveniente, tanto para el médico como para el paciente.
Otros tratamientos Se han propuesto numerosos fármacos para el tratamiento de la EH. En la mayoría de ellos, los ensayos clínicos y metaanálisis han proporcionado resultados controvertidos, por lo que no puede recomendarese su utilización sistemática. En todo caso, pueden ser una alternativa válida ante una EH refractaria al tratamiento habitual. Un ejemplo puede ser la administración de L-ornitina-LAspartato (LoLa) a dosis de 18-30 g/día, que ha demostrado la mejoría del estado mental y de las funciones cognitivas en pacientes cirróticos con EH, al disminuir del NH3 circulante34. No ha demostrado su utilidad en pacientes con hepatitis fulminante. Un metaanálisis reciente ha permitido constatar el beneficio de la utilización de prebióticos y probióticos en pacientes con EHM35, aunque son necesarios estudios más amplios para recomendar su uso. Así sucede con otros productos como la acarbosa, el flumacenilo o los suplementos de zinc. La administración de aminoácidos de cadena ramificada, cuya utilización se propuso para compensar el desequilibrio existente a favor de los aminoácidos aromáticos en el plasma y sus consiguientes efectos sobre la síntesis de falsos neurotransmisores en el cerebro, es sustentada por pocos estudios, con un corto periodo de seguimiento y de baja calidad metodológica, por lo que no puede recomendarse su utilización sistemática36. Hoy en día, encuentran aplicación como suplementos nutricionales.
Bibliografía 1. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalopathy -definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998. Hepatology 2002; 35:716-21. 2. Abou-Assi S, Vlahcevic ZR. Hepatic encephalopathy. Metabolic consequence of cirrhosis often is reversible. Postgrad Med 2001;109:52-4, 57-60, 63-5. 3. Amodio P, Del Piccolo F, Pettenò E, Mapelli D, Angeli P et al. Prevalence and prognostic value
63. Encefalopatía hepática of quantified electroencephalogram (EEG) alterations in cirrhotic patients. J Hepatol 2001; 35:37-45. 4. Boyer TD, Haskal ZJ; American Association for the Study of Liver Diseases. The role of transjugular intrahepatic portosystemic shunt in the management of portal hypertension. Hepatology 2005;41:386-400. 5. Les I, Doval E, Flavià M, Jacas C, Cárdenas G, Esteban R, Guardia J, Córdoba J. Quality of life in cirrhosis is related to potentially treatable factors. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22: 221-7. 6. Bustamante J, Rimola A, Ventura PJ, Navasa M, Cirera I, Reggiardo V, Rodés J. Prognostic significance of hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. J Hepatol 1999;30:890-5. 7. Bajaj JS et al. Minimal hepatic encephalopathy is associated with motor vehicle crashes: the reality beyond the driving test. Hepatology 2009;50:1175-83. 8. Mullen KD. Review of the final report of the 1998 Working Party on definition, nomenclature and diagnosis of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2007;25(Suppl 1): 11-6. 9. Bajaj JS. Review article: the modern management of hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:537-547. 10. Romero-Gómez M, Córdoba J et al. Value of the critical flicker frequency in patients with minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2007;45:879-85. 11. Dhiman RK et al. Minimal hepatic encephalopathy: consensus statement of a working party of the Indian National Association for Study of the Liver. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25:1029-41 12. Hartmann IJ et al. The prognostic significance of subclinical hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2000;95:2029-34. 13. Williams R. Review article: bacterial flora and pathogenesis in hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2007;25(Suppl 1):17-22. 14. Häussinger D et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: a clinical manifestation of astrocyte swelling and low-grade cerebral edema?. J Hepatol 2000;32:1035-8. 15. Barbaro G et al. Flumazenil for hepatic encephalopathy grade III and IVa in patients with cirrhosis: an Italian multicenter double-blind, placebo-controlled, cross-over study. Hepatology 1998;28:374-8. 16. Hassanein T, Blei AT, Perry W, Hilsabeck R, Stange J, Larsen FS et al. Performance of the
hepatic encephalopathy scoring algorithm in a clinical trial of patients with cirrhosis and severe hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2009;104:1392-400. 17. Ortíz M, Córdoba J, Doval E, Jacas C, Pujadas F, Esteban R et al. Development of a clinical hepatic encephalopathy staging scale. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:859-67. 18. Strauss E, Da Costa MF. The importance of bacterial infections as precipating factors of chronic hepatic encephalopathy in cirrhosis. Hepatogastroenterology 1998;45:900-4. 19. Bai M, Qi X, Yang Z, Yin Z, Nie Y et al. Predictors of hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt in cirrhotic patients: a systematic review. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:943-51. 20. Mullen KD. Hepatic Encephalopathy. En: Boyer TD, Wright TL y Manns MP, eds. Zakim and Boyer’s Hepatology, 4.ª edition. Elsevier. Philadelphia, 2006:311-331. 21. Ong JP, Aggarwal A, Krieger D, Easley KA, Karafa MT. Correlation between ammonia levels and the severity of hepatic encephalopathy. Am J Med 2003;114:188-93. 22. Ferencia P. Clinical manifestations and diagnosis of hepatic encephalopathy. www.uptodate. com (Mayo 2011). 23. Córdoba J. New assessment of hepatic encephalopathy. J Hepatol 2011;54(5):1030-40. 24. Guevara M, Baccaro ME, Gómez-Ansón B, Frisoni G, Testa C et al. Cerebral magnetic resonance imaging reveals marked abnormalities of brain tissue density in patients with cirrhosis without overt hepatic encephalopathy. J Hepatol 2011;55:564-73. 25. Romero Gómez M, Córdoba J, Jover R, del Olmo J, Fernández A, Flavià M, Compañy L, Poveda MJ, Felipo V, Red Nacional de Investigación en Encefalopatía Hepática. Tablas de normalidad de la población española para los tests psicométricos utilizados en el diagnóstico de la encefalopatía hepática mínima. Med Clin (Barc) 2006;127:246-9. 26. Romero-Gómez M, Córdoba J, Jover R et al. Value of the critical flicker frequency in patients with minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2007;45:879-885. 27. Romero-Gómez M, Grande L, Camacho I. Prognostic value of altered oral glutamine challenge in patients with minimal hepatic encephalopathy. Hepatology 2004;39:939-43. 28. Córdoba J, López-Hellin J, Planas M, Sabin P, Sanpedro F, Castro F et al. Normal protein diet
929
Sección 6. Hígado for episodic hepatic encephalopathy: results of a randomized study. J Hepatol 2004;41:38-43. 29. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev 2004:CD003044. 30. Sharma BC, Sharma P, Agrawal A, Sarin SK. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy: an open-label randomized controlled trial of lactulose versus placebo. Gastroenterology 2009;137:885-891. 31. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010;362: 1071-1081. 32. Perumalswami PV, Schiano TD. The management of hospitalized patients with cirrhosis: the Mount Sinai experience and a guide for hospitalists. Dig Dis Sci 2011;56:1266-81.
930
33. Lawrence KR, Klee JA. Rifaximin for the treatment of hepatic encephalopathy. Pharmacotherapy 2008;28:1019-32 34. Malaguarnera M, Vacante M, Motta M, Giordano M, Malaguarnera G et al. Acetyl-L-carnitine improves cognitive functions in severe hepatic encephalopathy: a randomized and controlled clinical trial. Metab Brain Dis, 2011 (en prensa). 35. Shukla S, Shukla A, Mehboob S, Guha S. Metaanalysis: the effects of gut flora modulation using prebiotics, probiotics and synbiotics on minimal hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2011;33(6):662-71. 36. Als-Nielsen B, Koretz RL, Kjaergard LL, Gluud C. Branched-chain amino acids for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD001939.
64
Infecciones bacterianas en pacientes cirróticos María Poca, Germán Soriano, Carlos Guarner Unidad de Hepatología. Servicio de Patología Digestiva. Hospital Santa Creu i Sant Pau Barcelona. Universidad Autónoma de Barcelona
Introducción Las infecciones bacterianas constituyen una de las complicaciones más graves de la cirrosis, ya que su incidencia en pacientes hospitalizados es muy elevada, así como la mortalidad. Entre un 30% y 50% de estos pacientes presentan infección en el momento del ingreso o bien la desarrollarán durante la hospitalización. Las infecciones bacterianas constituyen además una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en el paciente cirrótico, siendo esta última cinco veces superior que en los pacientes cirróticos no infectados1. La infección urinaria, la peritonitis bacteriana espontánea (PBE), las infecciones respiratorias y la bacteriemia espontánea son las infecciones más frecuentes en estos pacientes1,2. Es extremadamente importante el diagnóstico precoz de la infección, por lo que en la tabla 1 se muestran las pruebas diagnósticas a realizar en el paciente cirrótico ante cualquier sospecha de infección. Estas medidas permiten establecer un diagnóstico y tratamiento precoces.
Peritonitis bacteriana espontánea La PBE se define como la infección bacteriana del líquido ascítico en ausencia de perforación o foco séptico intraabdominal aparente3. Esta complicación se presenta frecuentemente en pacientes con cirrosis hepática de cualquier etiología con ascitis, aunque también puede aparecer en otras enfermedades que cursan con ascitis y baja concentración de proteínas en el líquido ascítico, como son el síndrome nefrótico o la insuficiencia hepática aguda fulminante4. En realidad, se trata de una de las complicaciones más graves de la cirrosis y una de las causas más frecuentes de morbimortalidad. La importancia de un buen manejo clínico de los pacientes infectados se demuestra con la drástica reducción en la mortalidad observada en las últimas décadas, ya que ha descendido del 100% de
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer la importancia clínica que representa el desarrollo de infecciones bacterianas en el paciente con cirrosis.
❱❱
Conocer las infecciones bacterianas más frecuentes en la cirrosis.
❱❱
Facilitar una guía de actuación diagnóstica y terapéutica ante la sospecha de infección bacteriana en el paciente con cirrosis.
1.
Guarner C, Soriano G. Spontaneous bacterial peritonitis. Semin Liver Dis 1997;17:203-17.
2.
Fernández J, Navasa M, Gómez J, Colmenero J, Vila J, Arroyo V, Rodés J. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002;35:140-8.
3.
European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53:397417.
REFERENCIAS CLAVE
los casos en la década de los 70, al 10-20% en la actualidad5.
Patogenia de la PBE La mayoría de los episodios de PBE son causados por gérmenes aerobios gramnegativos, fundamentalmente Escherichia coli, siendo el propio intestino de los pacientes la fuente de infección. Esto es debido a que los pacientes con cirrosis presentan gra-
H Í G A D O 931
Sección 6. Hígado TABLA 1. Pruebas diagnósticas ante la sospecha de infección en paciente con cirrosis ❱❱ Hemograma completo. ❱❱ Determinación de pruebas hepáticas y función renal.
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Hemocultivos. Sedimento de orina. Paracentesis diagnóstica. Radiografía de tórax. Valoración de catéteres.
ves alteraciones en los mecanismos de defensa antibacterianos, tanto intestinales, como sistémicos y del propio líquido ascítico. Destacan las alteraciones en la motilidad intestinal, el sobrecrecimiento bacteriano intestinal, la traslocación bacteriana, las alteraciones en los mecanismos de defensa inmunitaria locales y sistémicos y la instrumentalización, a la que se ven sometidos la mayoría de los pacientes durante el ingreso hospitalario por cualquier causa5. La figura 1 muestra un esquema de la patogenia de la PBE.
Alteraciones en la motilidad intestinal. Sobrecrecimiento bacteriano intraluminal Los pacientes con cirrosis presentan un enlentecimiento en el tiempo de tránsito intestinal, que se ha atribuido a diversos factores6. Este trastorno conduce a un fallo de aclaramiento que favorece el sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI) en la cirrosis (ocurre hasta en un 40% de los pacientes), especialmente en aquellos con ascitis e insuficiencia hepática más avanzada (Child-Pugh C). De hecho, se ha comprobado que estos pacientes tienen una mayor incidencia de PBE en el seguimiento7. Los fármacos que aceleran el tránsito intestinal, como los procinéticos y el propranolol, disminuyen la incidencia de SBI.
Alteraciones estructurales y funcionales de la barrera intestinal En condiciones normales, la integridad de la barrera intestinal es el mecanismo fisiológico fundamental que evita que los gérmenes intestinales sean capaces de atravesar la pared intestinal. En
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pacientes con cirrosis la permeabilidad intestinal está incrementada. Si bien en estos pacientes se han descrito alteraciones estructurales de la mucosa intestinal, los trastornos funcionales, como el daño oxidativo, la activación del sistema inmune local, la liberación de citocinas y la endotoxemia parecen jugar un papel importante8.
Traslocación bacteriana La traslocación bacteriana es el fenómeno clave en la patogenia de la PBE y se define como el paso de bacterias desde la luz intestinal, hasta los ganglios linfáticos del mesenterio. Una vez superado este filtro bacteriano, las bacterias pueden alcanzar la sangre y provocar bacteriemias prolongadas, e incluso llegar a colonizar el líquido ascítico9.
Alteraciones inmunitarias sistémicas y del sistema reticuloendotelial En la cirrosis hepática se han descrito alteraciones de la inmunidad humoral y celular, como disminución en la síntesis de factores del sistema del complemento, trastornos en la quimiotaxis leucocitaria, de su capacidad fagocítica y disminución de la actividad del sistema reticuloendotelial. Éste se localiza en un 90% en los macrófagos hepáticos (células de Kupffer). En los pacientes con cirrosis hepática e hipertensión portal, una proporción importante de la sangre procedente del territorio esplácnico alcanza la circulación general, a través de shunts portosistémicos, sin atravesar los sinusoides, lugar donde las células de Kupffer deberían fagocitar las bacterias procedentes del intestino5.
Mecanismos de defensa del líquido ascítico El líquido ascítico posee una actividad opsonizante y bactericida, que supone un mecanismo de defensa básico frente al desarrollo de la infección. Tras la llegada de un gérmen al líquido ascítico, se activa este sistema a través de la vía alternativa del complemento estimulada por los lipopolisacáridos de la pared de los bacilos gramnegativos. La capacidad bactericida está en relación directa con la concentración de proteínas y niveles de complemento, por lo que aquellos pacientes con proteínas en líquido ascítico menores de 1 g/dl o niveles bajos de C3 son los que mayor predisposición presentan para el desarrollo de PBE10.
64. Infecciones bacterianas en pacientes cirróticos
Cirrosis hepática Hipomotilidad intestinal Déficit inmunidad intestinal Sobrecrecimiento bacteriano intestinal Alteraciones estructurales y funcionales de la barrera intestinal Incremento de la permeabilidad intestinal Traslocación bacteriana Otras infecciones (respiratorias, urinarias, cutáneas, catéteres) Actividad bactericida conservada del LA Ascitis estéril o bacteriascitis
Disfunción del sistema reticuloendotelial Disfunción de la inmunidad humoral y celular Bacteriemia Contaminación del LA Actividad bactericida disminuida del LA PBE o ascitis neutrocítica cultivo negativo
Figura 1. Esquema de la patogenia de la peritonitis bacteriana espontánea.
Factores predisponentes El riesgo de desarrollar un episodio de PBE no es el mismo para todos los pacientes con cirrosis hepática. Se han descrito múltiples factores predisponentes para la infección (tabla 2). La gravedad de la insuficiencia hepática es el factor predisponente más importante, ya que más del 70% de los pacientes con PBE pertenecen al grado C de la clasificación de Child-Pugh5. El alcoholismo y la malnutrición son también factores importantes al propiciar alteraciones en los mecanismos de defensa antibacteriana. La instrumentalización, a la que son sometidos los pacientes cirróticos (sondaje vesical, catéteres endovenosos, endoscopias terapéuticas, etc.) durante el curso de su hospitalización por otras causas (hemorragia digestiva, encefalopatía hepática, ascitis e insuficiencia renal), es también un factor a considerar. La instrumentalización está variando de forma considerable la microbiología de las infecciones intrahospitalarias en el paciente con cirrosis11. Por ello, es conveniente evitar maniobras invasivas que
no sean imprescindibles y retirar vías y catéteres en cuanto la situación clínica del paciente lo permita2. Los pacientes cirróticos con hemorragia digestiva presentan una elevada incidencia de infecciones bacterianas y de PBE. El 20% de los pacientes con hemorragia digestiva presentan una infección en el momento del ingreso hospitalario y entre el
TABLA 2. Factores predisponentes de infección bacteriana y/o PBE en la cirrosis ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Gravedad de la enfermedad hepática. Instrumentalización. Malnutrición y alcoholismo. Hemorragia gastrointestinal. Ascitis y proteínas totales en líquido ascítico bajas (<15 g/l).
❱❱ Episodio previo de peritonitis bacteriana espontánea.
933
Sección 6. Hígado 35-60% de ellos desarrollarán una infección nosocomial durante los primeros días de ingreso5. Este hecho es importante, por cuanto justifica la necesidad de efectuar una profilaxis adecuada en este subgrupo de pacientes (ver más adelante). La concentración de proteínas en el líquido ascítico es el factor predisponente más importante para el desarrollo del primer episodio de PBE11,12. Más de la mitad de los pacientes con proteínas totales en el líquido ascítico inferior a 15 g/l presentarán esta complicación durante el primer año de seguimiento, especialmente si presentan una bilirrubina sérica elevada (superior a 3,2 mg/dl) o una cifra de plaquetas disminuida (inferor a 98.000/mm3)13. Es importante también tener presente que aquellos pacientes que sobreviven a un primer episodio de PBE tienen una alta probabilidad de recidiva de la infección. De hecho, entre el 35% y el 69% de estos pacientes desarrollan otro episodio de PBE en el plazo de un año14, si no se toman medidas preventivas o son sometidos a trasplante hepático, si el paciente cumple criterios de trasplante.
Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas características de infección peritoneal —fiebre y dolor abdominal—, solo las presentan aquellos pacientes con infección avanzada. En muchos casos, sin embargo, la infección se detecta en pacientes asintomáticos o poco sintomáticos5.
Diagnóstico y diagnóstico diferencial Es importante que el diagnóstico se realice precozmente, ya que el tratamiento precoz es mucho más efectivo y mejora el pronóstico del paciente. Por ello, debe realizarse una paracentesis con intención diagnóstica (tabla 3) a todo paciente cirrótico con ascitis que ingresa en el hospital, así como a los pacientes ingresados que desarrollan signos o síntomas sugestivos de infección (fiebre, dolor abdominal, encefalopatía hepática o deterioro del estado general) o muestran alteraciones en los parámetros de laboratorio como insuficiencia renal, acidosis o leucocitosis5. El diagnóstico de la PBE se basa en la determinación del recuento de polimorfonucleares (PMN) y en el cultivo del líquido ascítico5,11. Recientemente, se ha propuesto la utilización de tiras reactivas, usadas previamente para el cribado de la infección urinaria, para el diagnóstico precoz, ya que en el caso
934
TABLA 3. Indicaciones de la paracentesis diagnóstica en la cirrosis ❱❱ Paciente con primer episodio de ascitis. ❱❱ Paciente con cirrosis y ascitis que ingresa en el hospital.
❱❱ Paciente ingresado que presenta signos o síntomas de infección.
❱❱ Paciente ingresado que presenta deterioro clínico.
❱❱ Paciente ingresado que presenta alteraciones
analíticas de la función renal y del hemograma.
de ser positiva se puede iniciar inmediatamente el tratamiento empírico15. En cualquier caso, el diagnóstico deberá ser confirmado mediante la cuantificación de polimorfonucleares en líquido ascítico, ya que puede haber falsos negativos o positivos según la sensibilidad de la tira reactiva utilizada. Recuento de PMN en líquido ascítico: El diagnóstico de PBE se establece con un recuento de PMN superior a 250/mm3. De hecho, esta situación constituye una clara indicación para iniciar tratamiento antibiótico empírico. En pacientes con ascitis hemorrágica (ascitis de aspecto hemático con recuento de hematíes superior a 10.000/mm3, consecuencia de paracentesis traumática, coagulopatía severa o neoplasia concomitante) se debe aplicar un factor de corrección de 1 PMN por cada 250 hematíes en líquido ascítico11. Cultivo de líquido ascítico: La tinción de Gram solo es positiva en el 5% de los casos de PBE, debido probablemente a que la concentración de gérmenes es muy baja en los estadios iniciales de la infección. Por este motivo, es necesario el cultivo. El cultivo convencional del líquido ascítico es positivo en menos del 50% de los casos, de ahí que deba realizarse siempre inoculación de 10 cm3 del líquido en cada frasco de hemocultivo en ambiente aerobio y anaerobio en la cabecera del paciente16. Este método aumenta la sensibilidad del procedimiento (figura 2b). En función de las características del líquido ascítico (PMN y cultivo), se han descrito diferentes variantes de infección (tabla 4), con una evolución clínica, pronóstico y tratamiento diferentes5,11. ❱❱ PBE con cultivo positivo: El recuento de PMN en líquido ascítico es mayor de 250/mm3 y el
64. Infecciones bacterianas en pacientes cirróticos ❱❱ Bacteriascitis monomicrobiana: Es la colonización del líquido ascítico por una bacteria sin reacción inflamatoria secundaria (recuento de PMN menor de 250/mm3). Solo los pacientes sintomáticos, es decir con fiebre, dolor abdominal o encefalopatía, deben ser tratados con antibióticos, ya que podrían evolucionar a una verdadera PBE. Aunque en los pacientes asintomáticos el cultivo suele negativizarse espontáneamente, es importante una segunda paracentesis para confirmar la negativización del cultivo en todos los casos.
a
❱❱ Bacteriascitis polimicrobiana: Se produce como consecuencia de una punción inadvertida de un asa intestinal durante la paracentesis. Se define cuando el recuento de PMN es normal y el cultivo es positivo para dos o más gérmenes. Es una entidad poco conocida e infrecuente, generalmente con buena evolución clínica. La necesidad de realizar tratamiento antibiótico de amplio espectro no está claramente definida en la literatura y dependerá de la evolución clínica del paciente.
b Figura 2. La paracentesis constituye un procedimiento básico para el diagnóstico de las infecciones del líquido ascítico. La sensibilidad diagnóstica se incrementa notablemente cuando la siembra del líquido ascítico se realiza en frascos de hemocultivo a la cabecera del paciente.
cultivo es positivo. Si bien se han descrito casos de resolución espontánea, los pacientes deben ser tratados con el antibiótico empírico adecuado. ❱❱ PBE con cultivo negativo o ascitis neutrocítica con cultivo negativo: El recuento de PMN en líquido ascítico es mayor de 250/mm3, en ausencia de tratamiento antibiótico previo o de otra causa que aumente los PMN en líquido ascítico, como el hepatocarcinoma, la carcinomatosis peritoneal, la tuberculosis o la pancreatitis, y el cultivo es negativo. A pesar de la negatividad del cultivo, se considera una verdadera infección, ya que la evolución clínica y la mortalidad a corto y largo plazo es similar a la de los pacientes con PBE y cultivo positivo. Si se practicase una segunda paracentesis, sin recibir tratamiento antibiótico empírico, en más del 30% de los casos el cultivo sería positivo, lo que justifica que estos pacientes deban ser sometidos a tratamiento antibiótico.
❱❱ Peritonitis bacteriana secundaria: La peritonitis bacteriana secundaria (PBS) ocurre por el paso directo de gérmenes al líquido ascítico debido a la perforación de una víscera hueca o de un absceso intraabdominal. En la PBE el inóculo bacteriano es escaso y comúnmente se trata de bacterias aerobias. En cambio, en la PBS el inóculo bacteriano es elevado y el cultivo suele ser positivo para más de un germen, pudiendo detectarse además gérmenes anaerobios. A pesar de que la PBS solo representa el 15% de las peritonitis en los pacientes cirróticos, es de gran trascendencia el diagnóstico diferencial de esta entidad con la PBE, ya que la actitud terapéutica es diferente17. El diagnóstico diferencial se basa inicialmente en el análisis del líquido ascítico. La tabla 5 muestra los criterios de sospecha de PBS18. Si no disminuyen más del 25% los PMN en el líquido ascítico a las 48-72 horas del inicio del tratamiento antibiótico, debe considerarse la posibilidad de PBS, la aparición de resistencias al tratamiento antibiótico o una sobreinfección bacteriana. Ante la sospecha clínica o analítica de PBS deberán realizarse técnicas de imagen para confirmar o descartar una perforación de víscera hueca o la presencia de un foco séptico. La técnica más utilizada actualmente es la TAC abdominal. A diferencia de
935
Sección 6. Hígado TABLA 4. Variantes de infección del líquido ascítico Cultivo del líquido ascítico
PMN en líquido ascítico (/mm3)
Peritonitis bacteriana espontánea
+
> 250
Ascitis neutrocítica o PBE con cultivo negativo
-
> 250
Bacteriascitis monomicrobiana
+
< 250
Bacteriascitis polimicrobiana
+ (polimicrobiano)
< 250
Peritonitis bacteriana secundaria
+ (polimicrobiano)
> 250
la PBE, en todo paciente con PBS siempre debe valorarse la cirugía o bien el drenaje percutáneo con control radiológico (en el caso de absceso abdominal) lo más precoz posible, en función del grado de insuficiencia hepática y la presencia de patologías asociadas17. La mortalidad de los pacientes con PBS sometidos a cirugía, sobre todo precoz, es menor que la de los pacientes sometidos a tratamiento médico, especialmente si son Child-Pugh A o B17. El tratamiento antibiótico asociado de la PBS consiste en la administración de antibióticos de amplio espectro (para cubrir gérmenes gramnegativos, enterococos y anaerobios), por ejemplo piperacilina/ tazobactam o bien imipenem/cilastatin.
TABLA 5. Criterios de sospecha de peritonitis bacteriana secundaria en pacientes con cirrosis
Pronóstico
❱❱ Respuesta terapéutica:
La mortalidad hospitalaria de los pacientes con cirrosis que desarrollan una PBE ha disminuido notablemente en las últimas tres décadas. Así, a principios de los años setenta la mortalidad era prácticamente del 100% de los casos, siendo actualmente alrededor del 10-20%. Esta importante mejoría se debe al mejor conocimiento de la enfermedad. El alto índice de sospecha de PBE existente hoy en día, comporta un diagnóstico y tratamiento precoces en la mayoría de los casos. La identificación y control de las complicaciones asociadas a la cirrosis han contribuido igualmente a mejorar el pronóstico5. Desafortunadamente, el pronóstico de los pacientes que sobreviven a un episodio de PBE sigue siendo infausto a largo plazo. De hecho, la supervivencia de dichos pacientes es de un 30% al año de seguimiento14, por lo que estos pacientes deben ser siempre evaluados para trasplante hepático.
Tratamiento Medidas generales En la actualidad la PBE se considera una complicación que requiere tratamiento hospitalario11. De-
936
❱❱ Criterios analíticos: • Proteínas >10 g/l • Glucosa <50 mg/dl • LDH >225 mU/ml • Fosfatasa alcalina >240 Ul • CEA >5 ng/ml
❱❱ Criterios microbiológicos: • Tinción de Gram positiva • Cultivo polimicrobiano • Descenso de PMN <25% en líquido ascítico a las 48-72 horas del inicio del tratamiento
pendiendo del estado general y de la estabilidad del paciente, convendrá colocar vías intravenosas, fluidoterapia e incluso fármacos vasoactivos en aquellos pacientes que se encuentren en situación de shock séptico. En casos excepcionales puede ser necesaria incluso una vigilancia intensiva.
Antibioticoterapia Es muy importante iniciar tratamiento antibiótico empírico inmediatamente después del diagnóstico de la PBE, debiéndose mantener hasta 24-48 horas después de confirmar la resolución de la infección mediante paracentesis y la normalización del recuento de PMN (superior a 250/mm3) (figura 3). Habitualmente la duración del tratamiento antibiótico oscila entre 5-10 días. El antibiótico que se debe emplear inicialmente de forma empírica debe ofrecer cobertura frente a los gérmenes habituales causantes de PBE (bacilos gramnegativos y cocos grampositivos). En cualquier paciente cirró-
64. Infecciones bacterianas en pacientes cirróticos
Sospecha de PBE
Paracentesis diagnóstica Determinación de PMN
< 250/mm3
≥ 250/mm3
Seguimiento Iniciar tratamiento antibiótico empírico Sin mejoría clínica
Mejoría clínica
Continuar 5 - 10 días
Repetir paracentesis en 48-72 horas
Cefotaxima Ceftriaxona Amoxicilina-ácido clavulánico Ofloxacino + Expansión volumen plasmático en pacientes con mal pronóstico (BUN >30 mg/dl, bilirrubina >4 mg/dl)
Incremento de PMN y cultivo + Mismo germen o polimicrobiano
Nuevo germen
Sospecha de PBS
Sobreinfección
Valoración radiológica (TAC)
Cambio de antibiótico
Figura 3. Manejo del paciente con peritonitis bacteriana espontánea.
tico, pero especialmente en aquellos con ascitis y en el contexto de una PBE, debe evitarse el uso de fármacos nefrotóxicos, como los aminoglicósidos y los antiinflamatorios no esteroideos.
La resolución de la PBE con estos antibióticos es cercana al 90% de los casos.
Cefalosporinas de 3.ª generación
A dosis de 1 g/8 horas en perfusión endovenosa ha demostrado ser tan eficaz como las cefalosporinas20, permitiendo además el paso de tratamiento a vía oral tan pronto como se observe una mejoría clínica. Además, tiene la ventaja de ser mucho más económico que las pautas anteriores. La mayor cobertura de la amoxicilina-clavulánico sobre los cocos grampositivos (enterococos) puede reportar un beneficio adicional en pacientes en profilaxis con quinolonas. Datos recientes sobre la hepatotoxicidad de este fármaco podrían limitar su utilización.
Las cefalosporinas de 3.ª generación están consideradas como el tratamiento de elección, ya que ofrecen una mayor tasa de resolución de la infección, menores complicaciones (nefrotoxicidad de los aminoglicósidos) y mayor supervivencia, que el tratamiento clásico de ampicilina asociada a un aminoglicósido19. El esquema más recomendado es cefotaxima 2 g/12 h o ceftriaxona 1-2 g/24 h intravenosos. Otras cefalosporinas (cefonicid, ceftazidima, ceftizoxima) tienen eficacia similar, pero no son tan utilizadas en la práctica clínica habitual.
Amoxicilina-ácido clavulánico
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Sección 6. Hígado Quinolonas Algunos antibióticos orales pueden ser utilizados en el tratamiento de la PBE, cuando la situación clínica del paciente lo permite, es decir cuando el paciente no presenta signos de shock, íleo paralítico, encefalopatía hepática, hemorragia digestiva o insuficiencia renal. En estos casos, la administración oral de ofloxacina (400 mg/12 horas por vía oral) puede ser una alternativa a las cefalosporinas. Este régimen posee la ventaja de un menor coste económico y la posibilidad de finalizar el tratamiento de forma ambulatoria21. La administración de ciprofloxacino endovenoso (200 mg/12 horas durante 7 días) u oral (500 mg/12 horas durante 5 días) tras dos días de tratamiento endovenoso también es efectivo en el tratamiento de la PBE22. Sin embargo, ninguno de los dos fármacos puede ser utilizado en pacientes que están en profilaxis con quinolonas o en pacientes con PBE que aparece en el curso de una hospitalización por otro motivo por la elevada frecuencia de resistencia. Los pacientes sometidos a descontaminación intestinal selectiva con quinolona, como tratamiento preventivo, pueden desarrollar episodios de PBE causados habitualmente por cocos grampositivos o por gramnegativos resistentes a quinolonas. Aunque, actualmente en estos pacientes se utilizan cefalosporinas de tercera generación o amoxicilinaclavulanico, este cambio de espectro microbiológico podrá modificar la estrategia antibiótica en los pacientes sometidos a descontaminación intestinal, si se quieren mantener tasas de resolución de la PBE y supervivencia similares a la de los pacientes no sometidos a profilaxis con quinolona. En la actualidad, los episodios de PBE nosocomial suelen ser causados por gérmenes resistentes a los antibióticos habituales en un porcentaje muy superior (15-30%), por lo que se está valorando iniciar tratamiento empírico con imipenem asociado o no a teicoplanina en estos pacientes.
Expansión del volumen plasmático con albúmina Las principales complicaciones en el paciente cirrótico con PBE son el deterioro de la función hepática y de la función renal, que vienen definidas actualmente con la denominación de acute on chronic liver failure. De hecho, estos son los principales factores predictivos de mortalidad11. El síndrome hepatorrenal puede ocurrir hasta en un 30% de los pacientes.
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Se ha demostrado que la expansión de volumen plasmático con albúmina humana a una dosis de 1,5 g/kg de peso intravenosa el primer día y 1 g/kg de peso el tercer día del inicio del tratamiento reduce la incidencia de insuficiencia renal y mejora la supervivencia en pacientes con PBE23. Este tratamiento parece ser especialmente beneficioso en los pacientes con PBE que presentan elevación de la urea plasmática (BUN mayor de 30 mg) o de la bilirrubina sérica (mayor de 4 mg/dl).
Evaluación de la respuesta al tratamiento El tratamiento se considera efectivo cuando se observa una reducción del recuento de PMN en líquido ascítico menor de 250/mm3, la normalización del hemograma y la negativización del cultivo del líquido ascítico11. En caso de no resolución (10%), se debe proceder al cambio de tratamiento antibiótico de forma empírica o, si es posible, en función del antibiograma. Aun así, la mortalidad en estos casos es mucho más elevada (50-80%)11. Por ello, se recomienda realizar una paracentesis de control a las 48 horas del inicio del tratamiento antibiótico para detectar el fallo del tratamiento de forma precoz. Aunque este dato no ha sido validado por ningún estudio, se considera que el recuento de PMN debe disminuir un mínimo de un 25%. Con esta estrategia, se consigue la curación de la PBE hasta en un 80-90% de los casos y la supervivencia a los 30 días por lo menos en el 80%5. Además del cambio de antibiótico, en caso de fracaso terapéutico se debe valorar siempre la posibilidad de PBS5, si es necesario mediante técnicas de imagen.
Infecciones urinarias Entre el 10% y el 20% de los cirróticos ingresados presentan infecciones urinarias, siendo la mayor parte causadas por bacilos aerobios gramnegativos1,2. El sexo femenino, el sondaje vesical y la ascitis importante son factores predisponentes para el desarrollo de una infección urinaria. Con frecuencia las infecciones urinarias en estos pacientes presentan escasa sintomatología local o son incluso asintomáticas, por lo que debe prestarse especial atención para su detección. Una medida recomendable es la realización de un sedimento de orina a todo paciente cirrótico que ingresa, especialmente si tiene ascitis tensa o precisa un sondaje vesical, y repetirlo ante cualquier deterioro de la situación general del paciente (aparición de encefalopatía o deterioro de la función renal). Aunque la mayoría de los casos son leves, pueden dar lugar a graves consecuencias en pacientes con
64. Infecciones bacterianas en pacientes cirróticos cirrosis, ya que son la causa más frecuente de bacteriemias e incluso se ha sospechado que pueda ser la puerta de entrada de episodios de PBE extrahospitalarios24. Por ello, toda infección urinaria debe ser tratada lo más precozmente posible con los antibióticos adecuados, después de obtener muestras de la orina para la realización de urinocultivo y, si existe repercusión general, de sangre para hemocultivo.
ponsables son Hemophilus influenzae, anaerobios, estafilococos, Legionella spp. y, especialmente en pacientes con cirrosis alcohólica avanzada, bacilos aerobios gramnegativos entre los que destaca Klebsiella pneumoniae. En las neumonías intrahospitalarias las bacterias más frecuentes en la población general son los bacilos aerobios gramnegativos (enterobacterias y Pseudomonas spp.) y Staphylococcus aureus2.
En las infecciones urinarias leves (vías bajas) las quinolonas, como la norfloxacina o el ciprofloxacino, o la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico por vía oral son una cobertura empírica adecuada. Cuando se dispone de la tinción de Gram del sedimento de orina, y se observan cocos grampositivos, la asociación de amoxicilina y ácido clavulánico suele ser efectiva. El tratamiento por vía oral debe continuarse durante 7 días. En el caso de infecciones graves (vías altas), las cefalosporinas de tercera generación por vía endovenosa como cefotaxima o ceftriaxona serían el tratamiento empírico de elección si se observan bacilos gramnegativos en el sedimento y amoxicilina y ácido clavulánico por vía endovenosa si se observan cocos grampositivos. La duración total del tratamiento debería ser de 10 a 15 días.
Existen escasos datos disponibles sobre el tratamiento de las neumonías en los pacientes cirróticos. El tratamiento antibiótico empírico para una neumonía extrahospitalaria en un paciente cirrótico sin antecedentes de aspiración debería incluir una cefalosporina de tercera generación como la cefotaxima o la ceftriaxona asociada o no a un macrólido según la gravedad del paciente y el grado de sospecha de neumonía por Legionella. En el caso del antecedente de aspiración, probablemente la asociación de una cefalosporina de tercera generación y clindamicina (600 mg/8 h iv) asegura una cobertura antibiótica adecuada. En las neumonías intrahospitalarias, la cobertura empírica puede consistir en una cefalosporina de tercera generación, valorando la ceftazidima en los pacientes sometidos a una mayor instrumentalización, principalmente intubación traqueal, asociada a clindamicina si existe el antecedente de aspiración, o a un macrólido en hospitales con alta incidencia de Legionella intrahospitalaria o si el paciente presenta una evolución desfavorable. La levofloxacina puede ser una alternativa a las cefalosporinas y el imipenem puede ser útil en los casos de aspiración y en los pacientes más graves.
Infecciones respiratorias Las infecciones respiratorias (neumonías, bronconeumonías y empiemas pleurales) constituyen otro grupo de infecciones frecuentes en la cirrosis hepática. Su incidencia se sitúa entre el 6% y el 9% de todos los cirróticos hospitalizados y se consideran infecciones graves con una elevada mortalidad1,2. Entre los factores predisponentes destacan el alcoholismo activo, la encefalopatía hepática, el taponamiento esofágico y la intubación endotraqueal. Como en otros grupos de pacientes, es importante hacer la distinción entre neumonías extrahospitalarias e intrahospitalarias (superior a 48 horas del ingreso), y además considerar si la neumonía se ha producido por aspiración2. La importancia de esta clasificación reside en que los organismos responsables son distintos en cada caso y, por tanto, el tratamiento antibiótico empírico también. Este hecho es especialmente importante en el caso de las infecciones respiratorias, ya que en muchas ocasiones no se consigue el diagnóstico microbiológico del agente causal. Las bacterias más frecuentemente responsables de las neumonías extrahospitalarias, tanto en la población general como en los alcohólicos y probablemente en los cirróticos son los neumococos. En este sentido debe destacarse la creciente frecuencia de neumococos resistentes a la penicilina en nuestro medio. Otras bacterias res-
Los pacientes cirróticos, generalmente con ascitis, desarrollan con frecuencia derrame pleural como consecuencia del paso del líquido ascítico a la cavidad pleural a través de defectos en el diafragma (hidrotórax). De forma similar a la PBE, este líquido pleural puede infectarse de forma espontánea dando lugar a un empiema pleural espontáneo25. Se considera que las bacterias, principalmente bacilos aerobios gramnegativos como en el caso de la PBE, alcanzan el líquido pleural en el curso de una bacteriemia espontánea de origen principalmente intestinal o a partir del líquido ascítico infectado en el curso de una PBE. El diagnóstico se establece mediante la determinación de PMN (mayor de 500/mm3) y el cultivo del líquido pleural obtenido por toracocentesis25. El tratamiento de esta entidad es idéntico al de la PBE: administración de antibióticos de amplio espectro como cefotaxima o ceftriaxona, no siendo necesaria la colocación de un drenaje torácico. Es importante, sin embargo, excluir un empiema secundario, en cuyo caso, ade-
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Sección 6. Hígado más del tratamiento de la causa, puede ser necesario un drenaje torácico.
Bacteriemia La bacteriemia es otra infección frecuente en los pacientes cirróticos, con una incidencia que oscila entre el 1% y el 10% de los pacientes ingresados en el hospital1,2. Se distinguen dos tipos de bacteriemias, aquellas secundarias a maniobras terapéuticas y colocación de catéteres y las bacteriemias espontáneas. Estas últimas están causadas en la mayoría de los casos por bacilos aerobios gramnegativos de procedencia intestinal, mientras que los cocos grampositivos, especialmente Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis, son las bacterias responsables de la mayoría de las bacteriemias secundarias2. La bacteriemia es una infección grave que requiere un tratamiento antibiótico empírico adecuado y lo más precoz posible. Ante la sospecha clínica de bacteriemia, que en los cirróticos puede presentarse de forma atípica, debe instaurarse un tratamiento antibiótico empírico después de practicar los cultivos pertinentes de sangre, orina y líquido ascítico. Es importante la realización de una exploración clínica cuidadosa y una valoración adecuada de los catéteres endovenosos. Si no se detecta un foco infeccioso primario debemos considerar que se trata de una bacteriemia espontánea e instaurar un tratamiento empírico con cefalosporinas de 3.ª generación, las nuevas quinolonas o la asociación de amoxicilina y ácido clavulánico. Una vez se disponga de los resultados de los hemocultivos y los antibiogramas, el tratamiento se adecua a los criterios clínicos, microbiológicos y económicos. El tratamiento debe mantenerse de 10 a 14 días. En caso de infección de un catéter se ha de proceder a su retirada y puede ser necesario el tratamiento con un glucopéptido (vancomicina o teicoplanina).
Celulitis La celulitis es la infección de la piel con extensión en profundidad a la dermis y los tejidos subcutáneos. Se caracteriza por una zona de piel roja, caliente y dolorosa. Con frecuencia se origina debido a la sobreinfección bacteriana de una herida o úlcera, la insuficiencia venosa también puede favorecer la sobreinfección. Las infecciones de piel y partes blandas ocurren generalmente por inoculación externa, pero también pueden producirse desde un foco endógeno del organismo, por contigüidad e incluso por vía hemática. La incidencia de celulitis en la cirrosis se sitúa entre el 8% y el 11%2,26. En estudios retrospectivos se ha descrito una mortalidad de un 22%26. Se han iden-
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tificado como factores predictores independientes de mortalidad la presencia de insuficiencia hepática en un grado C de Child-Pugh y la presencia de ampollas hemorrágicas26. Respecto a la etiología, además de los gérmenes grampositivos, comúnmente implicados en las celulitis de los pacientes inmunocompetentes (Streptococcus pyogenes y Staphylococcus aureus), en los pacientes cirróticos hay que añadir los gramnegativos (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, …). Otro microrganismo a tener en cuenta es Vibrio vulnificus, que puede causar una infección muy grave con fascitis necrosante y mal pronóstico en la mayoría de casos. El diagnóstico es principalmente clínico. También es recomendable el cultivo de la secreción de las ampollas. Solo hay que realizar pruebas de imagen con el fin de descartar complicaciones (radiografía convencional y TAC para descartar osteomielitis o presencia de gas; resonancia magnética (RM) para el estudio de la fascia profunda, (colecciones o necrosis). En caso de sospecha de necrosis hay que valorar el desbridamiento quirúrgico. Debido a la gravedad de las infecciones del tejido celular subcutáneo en pacientes con cirrosis, se recomienda iniciar de forma precoz antibióticos activos frente a gramnegativos27. Inicialmente se puede plantear el tratamiento con ceftriaxona 2 g/24 h + clindamicina 600 mg/8 h o amoxicilinaclavulánico o piperacilina/tazobactam 4 g/8 h o meropenem 1 g/6-8 h durante 7-10 días. En caso de alergia a ß-lactámicos puede estar indicada la combinación de levofloxacino 500 mg + clindamicina. Las quinolonas están poco indicadas dada la elevada tasa de resistencias y muy especialmente en los casos en que el paciente sigue profilaxis con norfloxacino. En el caso de una infección de origen nosocomial debe añadirse vancomicina 1 g/12 h o linezolid 600 mg/12 h o tigerciclina 100 mg inicial y luego 50 mg/12 h. En caso de una infección por Vibrio vulnificus, iniciar tratamiento con doxicilina 200 mg inicial y luego 100 mg/24 h.
Profilaxis de las infecciones bacterianas Es importante prevenir las infecciones bacterianas en pacientes de alto riesgo, habida cuenta del mal pronóstico de los pacientes cirróticos después de presentar una infección bacteriana o una PBE. Se han sugerido muchas medidas que podrían ayudar a la prevención de estas infecciones, como son la abstinencia alcohólica, reducir la estancia hospitalaria, evitar la instrumentalización innecesaria (sondajes, etc.), mejorar el estado nutricional de los pacientes y prevenir otras complicaciones de la cirrosis. No obstante, la administración de antibió-
64. Infecciones bacterianas en pacientes cirróticos TABLA 6. Indicaciones de la profilaxis antibiótica de las infecciones bacterianas en la cirrosis hepática y duración de la profilaxis ❱❱ Pacientes con cirrosis y hemorragia digestiva durante 7 días.
❱❱ Pacientes que sobreviven a un episodio de PBE de forma indefinida o hasta el trasplante hepático.
❱❱ Pacientes cirróticos con ascitis y proteínas bajas en líquido ascítico (< 15 g/l) con enfermedad hepática grave (bilirrubina > 3,2 mg/dl o plaquetas < 98.000 mm3, hiponatremia < 130 mEq/l o insuficiencia renal con creatinina sérica > 1,2 mg/dl) de forma indefinida o hasta el trasplante hepático.
ticos orales o intravenosos es la medida profiláctica más efectiva5. La descontaminación intestinal selectiva consiste en la administración de antibióticos orales poco absorbibles, como el norfloxacino, que conducen a la inhibición de los bacilos aerobios gramnegativos de la flora intestinal, preservando el resto de bacterias comensales. La tabla 6 muestra los pacientes que se consideran candidatos a profilaxis antibiótica por su alto riesgo de desarrollar una PBE u otra infección grave. Estos incluyen los siguientes:
Pacientes cirróticos con hemorragia digestiva El 20% de los pacientes con hemorragia digestiva que ingresan en el hospital están ya infectados y hasta el 30-60% pueden desarrollar una infección en los primeros días de hospitalización. Numerosos estudios han demostrado la eficacia de la profilaxis antibiótica para prevenir infecciones en estos pacientes, lo que mejora la supervivencia. El uso de norfloxacino 400 mg/12 h oral o por sonda nasogástrica durante 7 días es la pauta más aconsejable y la más aceptada actualmente, ya que disminuye la incidencia de infecciones de un 40% a un 10%28. En los pacientes con hemorragia digestiva e insuficiencia hepática grave es más efectiva la administración de 1 g de ceftriaxona endovenosa cada 24 horas29.
Pacientes con antecedente de PBE Los pacientes que sobreviven a un episodio de PBE presentan una recurrencia al año de seguimiento del 35-70% según las diferentes series. La administración continuada de norfloxacino 400 mg/día disminuye la recurrencia de este cuadro clínico y el
coste sanitario30. El efecto sobre la supervivencia a largo plazo no ha sido valorado, ya que estos pacientes deben ser siempre evaluados para trasplante hepático. La profilaxis previa con norfloxacino no determina una mayor incidencia de infecciones después del trasplante hepático.
Pacientes con proteínas bajas en líquido ascítico sin PBE previa Los pacientes cirróticos con ascitis, sin antecedente previo de PBE y con niveles de proteínas en líquido ascítico inferiores a 15 g/l, tienen una elevada incidencia de PBE en el seguimiento, pero la profilaxis antibiótica, especialmente a largo plazo, había sido controvertida. Diversos estudios han demostrado la eficacia de la profilaxis antibiótica en la prevención del primer episodio de PBE en estos pacientes, especialmente en los pacientes que requieran una hospitalización prolongada31. Además, recientemente se ha demostrado que la profilaxis primaria en aquellos pacientes con insuficiencia hepática avanzada (bilirrubina sérica suerior a 3,2 mg/dl o plaquetas superiores a 98.000/mm3)12, hiponatremia grave o insuficiencia renal no solo disminuye la incidencia de PBE, sino que también previene el desarrollo del síndrome hepatorrenal y mejora la supervivencia32. Se han de buscar tratamientos preventivos alternativos a los antibióticos (probióticos, prebióticos, etc.), para evitar la aparición de infecciones por gérmenes resistentes u oportunistas.
Bibliografía 1. Caly WR, Strauss E. A prospective study of bacterial infections in patients with cirrhosis. J Hepatol 1993;18:353-58 2. Fernández J, Navasa M, Gómez J, Colmenero J, Vila J, Arroyo V, Rodés J. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis. Hepatology 2002;35:140-8. 3. Conn HO. Spontaneous peritonitis and bacteremia in Laennec’s cirrhosis caused by enteric organisms. Ann Intern Med 1964;60:568-80. 4. Hoefs JC, Runyon BA. Spontaneous bacterial peritonitis. Disease a Month 1985;31:1-48. 5. Guarner C, Soriano G. Spontaneous bacterial peritonitis. Semin Liver Dis 1997;17:203-17. 6. Chesta J, Defilippi C, Defilippi C. Abnormalities in proximal small bowel motility in patients with cirrhosis. Hepatology 1993;17:828-32. 7. Casafont Morencos F, De las Heras Castano G, Martín Ramos L, López Arias MJ, Ledesma F, Pons Romero F. Small bowel bacterial overgrowth in patients with alcoholic cirrhosis. Dig Dis Sci 1996;41:552-6.
941
Sección 6. Hígado 8. Guarner C, Soriano G. Bacterial translocation and its consequences in patients with cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005;17:27-31. 9. Cirera I, Bauer TM, Navasa M, Vila J, Grande L, Taura P, Fuster J, García-Valdecasas JC, Lacy A, Suárez MJ, Rimola A, Rodes J. Bacterial translocation of enteric organisms in patients with cirrhosis. J Hepatol 2001;34:32-7. 10. Such J, Guarner C, Enríquez J, Rodríguez JL, Seres I, Vilardell F. Low C3 in ascitic fluid predisposes to spontaneous bacterial peritonitis. J Hepatol 1988;6:80-4. 11. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol 2010;53:397-417. 12. Andreu M, Solà R, Sitges-Serra A, Alia C, Gallen M, Vila MC et al. Risk factors for spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients with ascites. Gastroenterology 1993;104:1133-38. 13. Guarner C, Solà R, Soriano G, Andreu M, Novella MT, Vila MC et al. Risk of a first communityacquired spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotics with low ascitic fluid protein levels. Gastroenterology 1999;117:414-19. 14. Tito L, Rimola A, Ginés P, Llach J, Arroyo V, Rodes J. Recurrence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: frequency and predictive factors. Hepatology 1988;8:27-31. 15. Castellote J, López C, Gornals J, Tremosa G, Farina ER, Baliellas C, Domingo A, Xiol X. Rapid diagnosis of spontaneous bacterial peritonitis by use of reagent strips. Hepatology 2003;37:893-6. 16. Runyon BA, Cnawati HN, Akriviakis EA. Optimizations of ascitic fluid culture technique. Gastroenterology 1988;95:1351-5. 17. Soriano G, Castellote J, Álvarez C, Girbau A, Gordillo J, Baliellas C, Casas M, Pons C, Román EM, Maisterra S, Xiol X, Guarner C. Secondary bacterial peritonitis in cirrhosis: A retrospective study of clinical and analytical characteristics, diagnosis and management. J Hepatol 2010;52:39-44. 18. Akriviadis EA, Runyon BA. Utility of an algorithm in differentiating spontaneous from secondary bacterial peritonitis. Gastroenterology 1990;98:127-33. 19. Felisart J, Rimola A, Arroyo V, Pérez-Ayuso RM, Quintero E, Ginés P et al. Cefotaxime is more effective than is ampicillin-tobramycin in cirrhotic with severe infections. Hepatology 1985;5:457-62. 20. Ricart E, Soriano G, Novella MT, Ortiz J, Sabat M, Kolle L, Sola-Vera J, Minana J, Dedeu JM, Gómez C, Barrio JL, Guarner C. Amoxicillin-clavulanic acid versus cefotaxime in the therapy of bacterial infections in cirrhotic patients. J Hepatol 2000;32:596-602.
942
21. Navasa M, Planas R, Clemente G, Vargas V, Guarner C, Follo A, Llovet JM, Viver JM, Obrador A, Rodrigo L, Rimola A et al. Oral ofloxacine vs intravenous cefotaxime in the treatment of noncomplicated spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis. Results of a multicenter, randomized trial. Gastroenterology 1996;111:1011-7. 22. Terg R, Fassio E, Guevara M, Cartier M, Longo C, Lucero R, Landeira C, Romero G, Domínguez N, Muñoz A, Levi D, Miguez C, Abecasis R. Ciprofloxacin in primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a randomized, placebocontrolled study. J Hepatol 2008;48:774-9. 23. Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz del Árbol L, Castells L, Vargas V, Soriano G, Guevara M, Ginés P, Rodés J. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N Eng J Med 1999;341:403-9. 24. Ho H, Zuckerman MJ, Ho TK, Guerra LG, Verghese A, Casner PR. Prevalence of associated infections in community-acquired spontaneous bacterial peritonitis. Am J Gastroenterol 1996;91:735-42. 25. Xiol X, Guardiola J. Hepatic hydrothorax. Curr Opin Pulm Med 1998;4:239-42. 26. Liu BM, Chung KJ, Chen CH, Kung CT, Ko SF, Liu PP et al. Risk factors for the outcome of cirrhotic patients with soft tissue infections. J Clin Gastroenterol 2008;42:312-6. 27. Aguayo Leiva IR, Fernández-Guarino M, Rivero M et al. Celulitis en pacientes con cirrosis enfoque clínico-terapéutico. Piel 2009;24:35-9. 28. Soriano G, Guarner C, Tomás A, Villanueva C, Torras X, González D, Sainz S, Anguera A, Cussó X, Balanzo J, Vilardell F. Norfloxacin prevents bacterial infection in cirrhotics with gastrointestinal hemorrhage. Gastroenterology 1992; 103:1267-72. 29. Fernández J, Ruiz del Árbol L, Gómez C, Durandez R, Serradilla R, Guarner C, Planas R, Arroyo V, Navasa M. Norfloxacin versus ceftriaxone in the prevention of bacterial infections in patients with advanced cirrhosis and hemorrhage. Gastroenterology 2006;131:1049-56. 30. Ginés P, Rimola A, Planas R, Vargas V, Marco F, Almela M et al. Norfloxacin prevents spontaneous bacterial peritonitis recurrence in cirrhosis: results of a double-blind, placebo controlled trial. Hepatology 1990;12:716-24. 31. Soriano G, Guarner C, Teixido M, Such J, Barrios J, Enríquez J et al. Selective intestinal decontamination prevents spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology 1991;100:477-81. 32. Fernández J, Navasa M, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G, Vola C, Pardo A, Quintero E, Vargas V, Such J, Ginés P, Arroyo V. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology 2007;133:818-24.
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Patología vascular pulmonar en las enfermedades del hígado Roberto del Pozo, Roberto Rodríguez Roísin, Joan Albert Barberà Servicio de Neumología. Hospital Clínic-Institut d’Investigations Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Universidad de Barcelona, CIBER Enfermedades Respiratorios, Barcelona
Introducción La hepatopatía crónica puede asociarse a distintas enfermedades respiratorias. Dentro de éstas tienen especial interés las que afectan a la circulación pulmonar, dadas las implicaciones que tienen en la indicación de trasplante hepático. Existen dos enfermedades vasculares pulmonares bien diferenciadas que pueden presentar los pacientes con hepatopatía crónica: la hipertensión portopulmonar (PoPH) y el síndrome hepatopulmonar (SHP). Ambas entidades tienen en común la afectación de la circulación pulmonar en presencia de hipertensión portal y/o hepatopatía crónica, pero difieren tanto en la fisiopatología como en su presentación clínica y en sus implicaciones terapéuticas y pronósticas. La PoPH se caracteriza por el engrosamiento de la pared y disminución de la luz de las arterias pulmonares de pequeño tamaño, que provoca un aumento de la resistencia vascular pulmonar e hipertensión pulmonar (HP). Por el contrario el SHP se caracteriza por la presencia de dilataciones vasculares en la microcirculación pulmonar que provocan un desequilibrio en las relaciones ventilaciónperfusión (VA/Q), cuya principal consecuencia es el desarrollo de hipoxemia arterial (tabla 1) (figura 1).
Hipertensión portopulmonar Concepto y epidemiología La PoPH se define como la asociación de hipertensión portal e hipertensión pulmonar, en presencia o no de cirrosis hepática. Los criterios diagnósticos de hipertensión pulmonar en el paciente con hipertensión portal son presión media en la arteria pulmonar (PAPm) igual o superior a 25 mmHg en reposo, presión de oclusión de la arteria pulmonar (POAP) inferior a 15 mmHg y resistencia vascularpulmonar (RVP) superior a 240 din•s•cm-5.
Objetivos de este capítulo ❱❱
❱❱
Conocer las diferencias fisiopatológicas, clínicas, terapéuticas y pronósticas existentes entre la PoPH y el SHP. Proporcionar un algoritmo práctico de actuación diagnóstica y terapéutica tanto para la PoPH como para el SHP. REFERENCIAS CLAVE
1.
2.
3.
4.
Rodríguez-Roisin R, Krowka MJ, Herve P et al. ERS Task Force Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders (PHD) Scientific Committee. Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD). Eur Respir J 2004;24:861-880. Golbin JM, Krowka MJ. Portopulmonary hypertension. Clin Chest Med 2007;28:203-18. Rodríguez-Roisin R, Krowka MJ. Hepatopulmonary Syndrome – A Liver-Induced Lung Vascular Disorder. N Engl J Med 2008;358:2378-87. Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis an treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hipertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2009;34:1219-63.
H Í G A D O 943
Sección 6. Hígado TABLA 1. Diferencias entre el síndrome hepatopulmonar y la hipertensión portopulmonar
Síndrome hepatopulmonar
Hipertensión portopulmonar
Prevalencia en candidatos
15% (4-29%)
3,5%
a trasplante hepático Anatomía patológica Vasodilatación capilar pulmonar
Arteriopatía angiogénica-proliferativa pulmonar
Sintomatología Disnea progresiva, cianosis
Disnea progresiva, síncope, dolor torácico, no cianosis
Función respiratoria
No hipoxemia o leve, hipocapnia, disminución de DLCO
Hipoxemia, hipocapnia, disminución de DLCO
Ecocardiografía con contraste Paso de burbujas tardío. No HP
No paso de burbujas o temprano (foramen oval permeable). IT y aumento de PSAP
Hemodinámica pulmonar
Aumento de PAP y RVP. Gasto cardiaco puede estar disminuido
Gasto cardiaco aumentado con RVP disminuida
Terapéutica médica Escaso éxito, oxigenoterapia
Nitritos, prostanoides, inhibidores de fosfodiesterasa 5
Respuesta al trasplante hepático Resolución o mejoría importante
Morbimortalidad aumentada; contraindicación (temporal); sin resolución.
Definición de abreviaciones: DLCO: capacidad de difusión alveolo-capilar para el monóxido de carbono. RVP: resistencia vascular pulmonar. IT: insuficiencia tricuspídea. PSAP: presión sistólica de arteria pulmonar.
La PoPH está incluida en el grupo 1 (hipertensión arterial pulmonar) de la clasificación actual de la hipertensión pulmonar (Dana Point 2008). Según datos del registro español de hipertensión pulmonar (REHAP), la PoPH constituye el 7% de los casos con hipertensión arterial pulmonar (HAP), siendo además una de las causas de HAP con peor pronóstico. La mortalidad está causada en el 50% de los casos por complicaciones de la HP y en el otro 50% a consecuencia de la hepatopatía. Se ha estimado que el 1-2% de los pacientes con hepatopatía crónica e hipertensión portal desarrollan PoPH. La prevalencia de PoPH en los pacientes con hepatopatía crónica avanzada candidatos a trasplante hepático, es del 3,5%. La presencia de hipertensión pulmonar en pacientes candidatos a trasplante hepático tiene importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas, fundamentalmente en relación con la supervivencia postrasplante hepático, siendo mayor la morbimortalidad en los casos con hipertensión pulmonar más grave.
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Fisiopatología El mecanismo por el cual la hipertensión portal produce hipertensión pulmonar aún es poco conocido. Los hallazgos histopatológicos, así como los cambios celulares y moleculares que se producen en los vasos pulmonares en la PoPH son indistinguibles de los que se encuentran en la HAP idiopática, considerándose que el trastorno inicial común es la lesión del endotelio vascular. La principal consecuencia de esta lesión es el desequilibrio entre los agentes vasoactivos de síntesis endotelial, a favor de aquellos que inducen vasoconstricción y proliferación celular (endotelina-1), con menor expresión de aquellos con acción opuesta (prostaciclina y óxido nítrico). Como consecuencia de este desequilibrio se produce un incremento del tono vascular y cambios en la estructura de la pared vascular (remodelado vascular pulmonar). Este remodelado suele consistir en el engrosamiento de las capas íntima y muscular con reducción del calibre de la luz vascular, que puede
65. Patología vascular pulmonar en las enfermedades del hígado
B A
Figura 1. A: Imagen histológica de vaso precapilar pulmonar dilatado en paciente con síndrome hepatopulmonar. B: Imagen histológica de arteria muscular pulmonar con engrosamiento de la pared vascular y disminución de la luz vascular en paciente con hipertensión portopulmonar.
llegar a ocluirse completamente; así como fenómenos angiogénicos perivasculares con formación de lesiones plexiformes.
Diagnóstico Manifestaciones clínicas y exploración física La PoPH tiene un inicio insidioso con síntomas poco específicos, lo que hace que el diagnóstico se establezca tardíamente. El síntoma más frecuente es la presencia de disnea, de tal forma que en los pacientes con hipertensión portal que refieran disnea de reposo o durante el ejercicio debería descartarse la presencia de hipertensión pulmonar asociada. Es de gran importancia definir desde el inicio de la valoración clínica del paciente el grado en que la enfermedad limita las actividades de la vida diaria. Para dicha valoración, la escala más utilizada es la escala de clase funcional de la New York Heart Association (NYHA) modificada (escala de la World Health Organization, WHO). La clase funcional es de gran utilidad para elegir la estrategia terapéutica y valorar la respuesta clínica en el seguimiento de los pacientes. El dolor torácico, el deterioro del estado general y el síncope son características clínicas de la hiper-
tensión pulmonar avanzada e indicativos de un pronóstico pobre. En la exploración física se puede observar aumento de la presión venosa yugular, soplo de insuficiencia tricuspídea y refuerzo o desdoblamiento del segundo tono cardiaco en el foco pulmonar, signos de sobrecarga ventricular derecha y edemas en extremidades inferiores.
Exploraciones complementarias ❱❱ Radiografía de tórax: En el caso de PoPH avanzada, puede mostrar aumento del tamaño de las arterias pulmonares principales o cardiomegalia, en ausencia de otras alteraciones del parénquima pulmonar. ❱❱ Electrocardiograma: Puede mostrar desviación del eje axial hacia la derecha, signos de hipertrofia ventricular derecha (onda R monofásica en V1 onda S persistente en V5 y V6), signos de sobrecarga del ventrículo derecho (inversión de la onda T en las derivaciones precordiales derechas), bloqueo de rama derecha y crecimiento de la aurícula derecha. ❱❱ Exploración funcional respiratoria: La alteración más frecuente es la disminución de la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLCO). En la gasometría arterial se puede obser-
945
Sección 6. Hígado var hipoxemia de leve a moderada intensidad, hipocapnia y aumento del gradiente alveoloarterial de oxígeno. ❱❱ Gammagrafía de perfusión pulmonar: Puede mostrar un patrón de distribución de la perfusión en mosaico. La presencia de defectos segmentarios de la perfusión obliga a descartar embolia pulmonar. ❱❱ Péptido natriurético cerebral (BNP) o NT-proBNP: Puede estar elevado, y ser un marcador plasmático útil, dado que su valor se correlaciona con la sobrecarga ventricular derecha. ❱❱ Ecocardiografía Doppler transtorácica: Se trata de una exploración imprescindible para la detección de la hipertensión pulmonar, dado que permite estimar de forma no invasiva la presión sistólica de la arteria pulmonar y valorar las características de las cavidades cardiacas derechas. Suele objetivarse dilatación e hipertrofia del ventrículo derecho. El ventrículo izquierdo suele ser de tamaño reducido con un ligero aumento del grosor del septo interventricular, que puede estar aplanado y tener un movimiento paradójico. En la mayoría de los casos existe insuficiencia tricuspídea, lo que permite calcular el gradiente de presión sistólica entre la aurícula y el ventrículo derechos a partir de la velocidad pico del flujo regurgitante transtricuspídeo, y de esta forma estimar la presión sistólica en la arteria pulmonar. Todo ello puede hacerse mediante la ecuación simplificada de Bernouilli [gradiente de presión pico de regurgitación transtricuspídea = 4 x (velocidad de regurgitación transtricuspídea)2] a cuyo valor hay que sumar el valor estimado de la presión sistólica en la aurícula derecha (5-15 mmHg). La detección de un aumento de la PAP sistólica por ecocardiografía no es diagnóstico de hipertensión pulmonar, sino que ésta siempre debe confirmarse mediante estudio hemodinámico pulmonar. El cribaje de la hipertensión pulmonar mediante ecocardiografía Doppler debería efectuarse en todos los pacientes candidatos a trasplante ortotópico hepático (TOH), dada su implicación de la posible contraindicación del mismo. En los pacientes ya incluidos en lista de espera para TOH sin evidencia de hipertensión pulmonar en la valoración inicial, debería realizarse una ecocardiografía anual. ❱❱ Estudio hemodinámico pulmonar: El cateterismo cardiaco derecho es la exploración de
946
referencia para el diagnóstico de HP. Este procedimiento permite medir las presiones intravasculares y el flujo pulmonar, lo que permite el diagnóstico de hipertensión pulmonar, así como valorar su gravedad, evaluar la función del ventrículo derecho y la potencial reversibilidad de la hipertensión. Las mediciones hemodinámicas deben incluir los siguientes parámetros: PAP (sistólica, diastólica y media), presión de oclusión de la arteria pulmonar (POAP), presión de aurícula derecha (PAD), y gasto cardiaco (Qt); de tal forma que la resistencia vascular pulmonar (RVP) pueda ser calculada [RVP = (PAPm PAOP)/Qt x 79,9 (expresada en dinas•s•cm-5)]. A diferencia de lo que ocurre en los pacientes con HAP idiopática, la mayor parte de los pacientes con hepatopatía crónica suelen presentar un estado circulatorio hiperdinámico, que cursa con Qt elevado y RVP disminuida. En esta situación, y debido al incremento del flujo, en el lecho vascular puede haber cierto incremento de la PAP, pero la RVP suele ser normal o baja (figura 2). El estudio hemodinámico pulmonar permite efectuar el diagnóstico diferencial de las diferentes situaciones que pueden cursar con hipertensión pulmonar en la cirrosis hepática, que puede obedecer a 3 mecanismos (tabla 2): ■■
ipercinético: Qt elevado, mínimo incremenH to de la PAP y RVP normal o disminuida.
■■
ipervolémico: aumento de todas las presioH nes (PAP, PAOP y PAD). La RVP es normal o disminuida.
■■
L esión arteriolar: PAP y RVP aumentadas, con Qt aumentado, normal o disminuido (en fases avanzadas de la hipertensión pulmonar). Este grupo es el que constituye la verdadera PoPH. A medida que aumenta la RVP puede llevar a la aparición de fallo ventricular derecho y aumento de la presión de aurícula derecha.
❱❱ Prueba vasodilatadora aguda: Sirve para evaluar el grado de reversibilidad de la hipertensión pulmonar. La exposición aguda a vasodilatadores únicamente debería llevarse a cabo con fármacos de acción inmediata, seguros, fáciles de administrar y que produzcan escasos efectos sistémicos. En los pacientes con HAP idiopática el agente más utilizado es el óxido nítrico (NO) inhalado. Sin embargo, en nuestra experiencia los pacientes con PoPH son poco respondedores a NO y se ha observado una mejor respuesta va-
65. Patología vascular pulmonar en las enfermedades del hígado
100 RVP 500
PAPm-POAP (mmHg)
80 60
RVP 240
40 RVP 120 20 0 0
4
8
12
16
20
Gasto cardiaco (l/min) Figura 2. Diagrama de la relación entre el gradiente de presión transpulmonar (PAPm-POAP) y el gasto cardiaco en pacientes con cirrosis hepática (q) y pacientes con hipertensión portopulmonar (n). La gráfica muestra datos de 581 pacientes. Las líneas discontinuas muestran la resistencia vascular pulmonar (RVP) calculada para valores de 120, 240 y 500 din·seg·cm-5.
TABLA 2. Causas de hipertensión pulmonar en la cirrosis hepática PAP POAP Qt
RVP
Estado hipercinético
↑
n o ↓
↑↑
no↓
Hipervolemia
↑
↑
↑
no↓
↑↑
n o ↓
↑ n o ↓
↑ - ↑↑↑
PoPH
Definición de abreviaciones: PoPH: hipertensión portopulmonar. PAP: presión de arteria pulmonar. POAP: presión de oclusión de arteria pulmonar. Qt: gasto cardiaco. RVP: resistencia vascular pulmonar.
sodilatadora aguda con el uso de prostanoides, siendo iloprost inhalado el agente que nosotros empleamos. En la PoPH un resultado positivo de esta prueba podría permitir incluir al paciente en la lista de espera para TOH y/o indicar el tratamiento con agentes vasodilatadores.
mentar la tolerancia al esfuerzo, y en los candidatos a trasplante hepático colocarles en una situación hemodinámica de bajo riesgo de complicaciones y mortalidad perioperatorias. El tratamiento de la hipertensión pulmonar incluye tratamiento de soporte, fármacos vasodilatadores y terapia específica.
Tratamiento
Tratamiento de soporte
Los objetivos del tratamiento son aumentar la supervivencia, mejorar la sintomatología, incre-
En los pacientes tratados con fármacos β-bloqueantes es recomendable suspender dicho tratamiento debi-
947
Sección 6. Hígado
Vía endotelina
Vía óxido nítrico
Vía prostaciclina
ET-1 Célula endotelial Pre-pro-ET
ETA
NO Pre-ET PGI2 ECE
ETA ERA
PGH2 eNOS NO
ET-1 Relajación ETB
Contracción Célula muscular lisa
Ácido araquidónico
L-arginina
GTP
sGC
cGMP
Relajación
PGI2S
PGI2 PDE GMP
ATP
AC
cAMP
PDE AMP
iPDE-5
Derivados prostanoides
Relajación
Figura 3. Principales vías implicadas en la regulación del tono vascular pulmonar por parte de la célula endotelial. Las sustancias con acción vasodilatadora también poseen efecto antiproliferativo sobre la célula muscular lisa, mientras que los agentes vasoconstrictores promueven la proliferación de dicha célula. Abreviaciones: ET: endotelina; ECE: enzima convertidor de endotelina; ETA: receptor de endotelina A; ETB: receptor de endotelina B; NO: óxido nítrico; eNOS: óxido nítrico sintasa endotelial; sGC: guanilato ciclasa soluble; GTP: guanosina trifosfato; GMP: guanosina monofosfato; cGMP: GMP cíclico; PDE: fosfodiesterasa; PGH2: prostaglandina H2; PGI2: prostaciclina; PGI2S: prostaciclina sintasa; ATP: adenosina trifosfato; AC: adenilato ciclasa; AMP: adenosina monofosfato; cAMP: AMP cíclico; ERA: antagonistas de los receptores de endotelina; iPDE-5: inhibidores de fosfodiesterasa-5.
do a su efecto inotrópico negativo, que puede ser deletéreo en casos de función ventricular derecha deprimida. Se ha demostrado que solo con dicha medida mejora la hemodinámica pulmonar y la tolerancia al esfuerzo. En aquellos pacientes que presentan varices esofágicas con riesgo elevado de sangrado, puede ser necesario realizar la ligadura de las mismas con bandas. La oxigenoterapia crónica domiciliaria estaría indicada en pacientes con presión arterial parcial de O2 (PaO2) inferior a 60 mmHg. El objetivo del tratamiento con diuréticos es disminuir el volumen intravascular y la congestión hepática que ocurre en pacientes con fallo ventricular derecho.
Fármacos vasodilatadores En pacientes con HAP idiopática y respuesta vasodilatadora aguda positiva está indicado el tratamiento con vasodilatadores (antagonistas del calcio). Sin embargo, en los pacientes con hipertensión portal, dichos fármacos pueden incrementar el gradiente de presión venosa hepática, por lo que su empleo no está recomendado.
948
El mononitrato de isosorbide (MNI) ha sido utilizado ampliamente en pacientes con hepatopatía crónica y su administración aguda produce un efecto vasodilatador selectivo sobre la circulación pulmonar, sin modificar el gasto cardiaco. Por este motivo, en nuestra experiencia, la administración a largo plazo de MNI podría ser una opción terapéutica válida en pacientes con respuesta vasodilatadora positiva, aunque falta evidencia científica contrastada.
Terapia específica de hipertensión pulmonar Actualmente, el tratamiento de las formas más frecuentes de HAP (idiopática y asociadas a enfermedad del tejido conectivo) se fundamenta en el empleo de fármacos con acción moduladora de la función endotelial a través de tres vías de acción: la vía NO-guanosin monofosfato cíclico (cGMP), donde actúan los inhibidores de la fosfodiesterasa-5; la vía de la prostaciclina (PGI2)–adenosin monofosfato cíclico (cAMP), donde actúan los prostanoides; y la
65. Patología vascular pulmonar en las enfermedades del hígado vía de la endotelina-1 (ET-1), donde actúan los antagonistas de los receptores de ET-1 (figura 3). La evidencia de la eficacia y seguridad de estos fármacos en las formas más frecuentes de HAP se ha obtenido mediante ensayos clínicos controlados multicéntricos. Sin embargo, los pacientes con PoPH han sido excluidos en gran parte de ellos, por lo que la evidencia científica existente acerca de la eficacia y seguridad de estos fármacos en la PoPH es escasa, siendo necesaria la realización de estudios prospectivos y controlados con dichos agentes en esta entidad. De todas formas, existen algunas experiencias no controladas con el empleo de dichos fármacos (tabla 3). En un reciente análisis retrospectivo de la Clínica Mayo se ha comprobado que los mejores índices de supervivencia en la PoPH se obtuvieron en aquellos pacientes que fueron tratados con terapia específica de hipertensión pulmonar y además se les practicó trasplante hepático. Actualmente se dispone de 3 clases de fármacos para el tratamiento específico de la hipertensión pulmonar: ❱❱ Prostanoides: El epoprostenol (prostaciclina sintética) solamente puede ser administrado con infusión continua iv ya que su vida media es muy corta (3-5 min), lo que requiere una colocación de un catéter permanente y un sistema de infusión ininterrumpido. Los efectos secundarios más frecuentes son dolor mandibular, eritema cutáneo, diarrea, náuseas, dolor de cabeza y artralgias, así como aquellos derivados de la vía de administración. Los análogos de la prostaciclina actualmente disponibles son iloprost, que se administra por vía inhalada, y trepostinil que se administra por vía subcutánea. Estudios no controlados en grupos reducidos de pacientes han demostrado que los agentes prostanoides mejoran la hemodinámica pulmonar y la tolerancia al esfuerzo, permitiendo la realización del TOH en algunos casos. Dada la rapidez y reversibilidad del efecto de iloprost inhalado junto con la evidencia de que no aumenta el gradiente de presión venosa hepática, en nuestra experiencia lo empleamos como tratamiento de rescate en situaciones clínicas que contraindican el TOH.
❱❱ Antagonistas de los receptores de endotelina (ERA): Incluye bosentán (antagonista dual de los receptores ETA y ETB) y ambrisentán (inhibidor selectivo del receptor de ETA), ambos de administración por vía oral. Estudios no controlados han demostrado mejoría hemodinámica y de la tolerancia al esfuerzo en los pacientes con el empleo de bosentán en pacientes con PoPH. Sin embargo, los ERA pueden producir aumento de los niveles de transaminasas hepáticas, que en el caso de bosentán puede ocurrir hasta en el 10% de los pacientes y en el caso de ambrisentán en el 3-4% de los pacientes. Por dicho motivo se contraindica su utilización en los pacientes con hepatopatía avanzada (Child B o C). ❱❱ Inhibidores de fosfodiesterasa-5 (iPDE-5): Actualmente se dispone de sildenafilo y de tadalafilo. Estudios no controlados han demostrado mejoría hemodinámica y de la tolerancia al esfuerzo con el empleo de sildenafilo. Si bien el empleo de iPDE-5 puede producir vasodilatación esplácnica y empeorar la hipertensión portal, un estudio reciente ha demostrado que sildenafilo no tuvo efecto sobre el gradiente de presión venosa hepática, por lo que su empleo puede ser considerado en los pacientes con PoPH.
Trasplante ortotópico hepático (TOH) A diferencia de lo que ocurre en el SHP, la PoPH no constituye una indicación de TOH, y el beneficio de éste no está establecido. Al contrario, la presencia de hipertensión pulmonar se asocia a mayor riesgo de morbimortalidad perioperatoria, especialmente cuando los valores de PAP media son superiores a 35 mmHg y los de RVP superiores a 400 din•s•cm-5. Por dicho motivo, valores de PAP y RVP superiores a dichas cifras constituyen una contraindicación para el trasplante hepático. Dado que los pacientes con PoPH pueden ser candidatos a terapia específica de hipertensión pulmonar, tanto como alternativa o como complemento del TOH, se recomienda que dichos pacientes sean controlados en centros de trasplante que además posean experiencia en HAP. En algunos pacientes, la terapia específica de hipertensión pulmonar seguida de trasplante hepático ha permitido mejorar los resultados del trasplante y la supervivencia de los pacientes con PoPH. En la figura 4 se muestra de forma esquemática el algoritmo diagnóstico y terapéutico de la PoPH.
949
950
8
19
13
12
3
11
18
13
14
11
10
EPO
EPO
ILO
ILO
TRE
BOS
BOS
AMB
SIL
SIL
SIL
21
<36
12
12
36
12
≤24
12
36
≤95
≤15
Child
NR
0,64,36
50,43,7
62,NR,NR
100,0,0
100,0,0
NR
33,33,33
77,23,0
32,42,26
NR
NR
% A,B,C
Cambios
Cambios PAP
Exitus
+26 m
NR
+95 m
NR
+70 m
+78 m
NR
+66 m
+44 m
NR
NR
NR
↓ en 4 de 5
-9 mmHg
-4 mmHg
-17 mmHg
-8 mmHg
-5 mmHg
↓16 mmHg
NR
+3 mmHg
↓12 mmHg
↓10 mmHg
↓17%
4 (40%)
5 (45%)
2 (14%)
2 (15%)
2 (11%)
0
0
2 (25%)
8 (62%)
8 (42%)
2 (25%)
6 (50%)
TM6M
Definición de abreviaturas: EPO: epoprostenol. ILO: iloprost. TRE: trepostinil. BOS: bosentán. AMB: ambrisentán. SIL: sildenafilo
10
EPO
≤30
Seguimiento
Krowka Hepatology 1999 Sussman Am J Transpl 2006 Fix Liver Transpl 2007 Hoeper ERJ 2007 Melgosa Liver Transpl 2010 Sakai Transpl Int 2009 Hoeper ERJ 2005 Hoeper ERJ 2007 Cartin-Ceba Chest 2010 Reichenberger ERJ 2006 Gough Liver Transpl 2009 Hemmes Liver Transpl 2009
N (meses)
Fármaco
TABLA 3. Experiencia con el empleo de terapia específica de hipertensión pulmonar en la hipertensión portopulmonar TOH
1 (0)
1 (0)
0
1 (0)
0
0
0
2 (0)
0
2 (0)
4 (0)
1 (0)
(exitus)
Sección 6. Hígado
65. Patología vascular pulmonar en las enfermedades del hígado TABLA 4. Criterios diagnósticos y grado de severidad del síndrome hepatopulmonar (SHP) Variable Criterios Defectos de oxigenación arterial
PaO2 < 80 mmHg o AaPO2 ≥ 15 mmHg respirando aire ambiente
Dilataciones vasculares intrapulmonares
Resultado positivo en ecocardiografía de contraste o captación anómala cerebral (con gammagrafía de perfusión pulmonar con Tc99)
Enfermedad hepática
Cirrosis hepática con o sin hipertensión portal
Grado de severidad
AaPO2 PaO2
Leve
≥ 15 mmHg
Moderado
≥ 15 mmHg
≥ 60 mmHg y < 80 mmHg
Grave
≥ 15 mmHg
≥ 50 mmHg y < 60 mmHg
Muy grave ≥ 15 mmHg
≥ 80 mmHg
< 50 mmHg (< 300mmHg respirando O2 100%, y/o índice cerebral > 20%)
Abreviaturas: PaO2: presión arterial de oxígeno. AaPO2: gradiente alveolo-arterial de oxígeno
Síndrome hepatopulmonar Concepto y epidemiología
trica de vital importancia, ya que está ligada a la supervivencia del proceso y ayuda a determinar el momento del TOH y el riesgo del mismo (tabla 4).
El síndrome hepatopulmonar (SHP) se define como una alteración en la oxigenación arterial producida por la presencia de dilataciones vasculares intrapulmonares asociadas a enfermedad hepática. Según esta definición, el diagnóstico de SHP se basa en una tríada clínica. En primer lugar, incluye la presencia de enfermedad hepática, siendo la más frecuente la cirrosis hepática, independientemente de su etiología; si bien también se han descrito casos en pacientes con muchas otras hepatopatías crónicas, hepatitis aguda e hipertensión portal sin cirrosis hepática. En segundo lugar, debe existir un defecto en la oxigenación arterial, caracterizado cuando menos por un aumento del gradiente alveolo-arterial de oxígeno (AaPO2), con o sin hipoxemia acompañante. Por el contrario, nunca existe hipercapnia (PaCO2 superior a 45 mmHg); y lo frecuente es que exista hipocapnia (PaCO2 inferior a 35 mmHg). Por último, la presencia de las dilataciones vasculares intrapulmonares, que es el mecanismo por el que se produce la alteración del intercambio de gases. Se considera que existe dilatación cuando el diámetro de los capilares pulmonares está aumentado, entre 15-60 μm, y ésta es la alteración vascular pulmonar más importante en el SHP.
El SHP afecta predominantemente a pacientes de mediana edad sin diferencia entre sexos, aunque también puede ocurrir en niños. La prevalencia del SHP varía ampliamente dependiendo en parte de la especialización de los centros, si es pulmonar o hepática. En pacientes con cirrosis hepática, la prevalencia media de SHP subclínico, es decir en función exclusivamente de los valores de PaO2 y del AaPO2, es del orden del 15%, para el diagnóstico de SHP. En pacientes con enfermedades hepáticas poco frecuentes la prevalencia de SHP es desconocida; en hepatitis crónicas virales con o sin cirrosis, la prevalencia de SHP es aproximadamente del 10%. La prevalencia de SHP en candidatos a TOH es elevada (18%), y en el síndrome de Budd-Chiari puede llegar hasta el 28%. Además algunas formas agudas o crónicas de enfermedad hepática pueden coexistir con hipoxemia arterial debida a dilatación vascular pulmonar, lo que sugiere que la hipertensión portal no está siempre presente en pacientes con SHP. La gravedad de la enfermedad hepática subyacente, según la puntuación de la escala de Child-Pugh o la del MELD (Model for Endstage Liver Disease), no se relaciona con el desarrollo del SHP.
De acuerdo con las anomalías en la oxigenación arterial, se ha propuesto una clasificación gasomé-
El trastorno primario del SHP es la dilatación de los vasos pulmonares a nivel pre- y postcapilar, lo que
Fisiopatología y patogenia
951
Sección 6. Hígado
Sospecha de PoPH
Ecocardiografía Doppler transtorácica
PSAP > 50 mmHg o VD anómalo Criterios diagnósticos en el CCD: • PAP ≥ 25 mmHg • POAP ≤ 15 mmHg • RVP > 240 din•s•cm-5 Suspender b-bloqueantes. Valorar indicación de oxígeno, diuréticos y ligadura de varices
Determinar el riesgo para trasplante hepático
Riesgo no aumentado PAPm < 35 mmHg
No contraindicación
Riesgo aumentado PAPm 35-50 mmHg
Alto riesgo PAPm > 50 mmHg
Considerar tratamiento específico HAP y reevaluar en 6 m
Considerar tratamiento específico HAP
Figura 4. Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con hipertensión portopulmonar candidatos a trasplante hepático (TOH). La terapia específica incluye prostanoides, antagonistas de los receptores de endotelina o inhibidores de fosfodiesterasa-5 a largo plazo. Abreviaciones: PoPH: hipertensión portopulmonar. PSAP: presión sistólica de arteria pulmonar. VD: ventrículo derecho. CCD: cateterismo cardiaco derecho. PAP: presión arteria pulmonar. POAP: presión de oclusión de arteria pulmonar. RVP: resistencia vascular pulmonar. HAP: hipertensión arterial pulmonar. PAPm: presión arterial pulmonar media.
condiciona que la sangre venosa mezclada (arterial pulmonar) tenga un tránsito exageradamente rápido por la zona de interfase alveolo-capilar, pudiendo también sortear la zona alveolo-capilar al desplazarse directamente, a través de auténticos cortocircuitos, hacia las venas pulmonares. El defecto en la oxigenación es debido principalmente al desequilibrio de las relaciones ventilación-perfusión, que aparece como consecuencia de un in-
952
cremento desmesurado del flujo sanguíneo en presencia de una ventilación alveolar uniformemente preservada. Además, esta situación puede complicarse aún más por la existencia de una respuesta vasoconstrictora hipóxica disminuida o ausente hasta en un tercio de los pacientes con cirrosis hepática. La gravedad de la hipoxemia arterial empeora en función de la coexistencia del cortocircuito intrapulmonar y/o el defecto de la difusión alveolo-
65. Patología vascular pulmonar en las enfermedades del hígado capilar de oxígeno. A destacar, que el papel de las comunicaciones vasculares porto-pulmonares es completamente marginal. El agravamiento del desequilibrio de las relaciones ventilación-perfusión y del cortocircuito arteriovenoso al pasar de la posición supina a la ortostática es un dato de interés, aunque no frecuente, aproximadamente en menos del 25% de los pacientes con SHP, y es el causante de la reducción de la PaO2 (igual o superior a 4 mmHg y/o al 5% del valor basal) y ortodesoxia (disnea en posición erecta) acompañantes del SHP. Característicamente, la mayoría de los pacientes con SHP son capaces de aumentar su PaO2 (hasta más de 350-400 mmHg) cuando respiran oxígeno al 100%. Asimismo existe un grado de limitación en la difusión del oxígeno debido a un doble mecanismo. Por un lado, las moléculas de oxígeno han de recorrer una larga distancia desde el alveolo hasta los glóbulos rojos de la parte central del capilar dilatado; por otro la circulación hipercinética acorta el tiempo de tránsito del hematíe por el capilar pulmonar. Por todo ello, la administración de oxígeno a altas concentraciones resuelve parcialmente los valores de PaO2. Por tanto, pacientes en estadios tempranos del SHP (alteración única del AaPO2 y/o PaO2 entre 80 y 60 mmHg), el mecanismo principal es la alteración de las relaciones ventilación-perfusión, con o sin ligero incremento del cortocircuito intrapulmonar (usualmente, por debajo del 10% del gasto cardiaco). Por el contrario, en pacientes con formas más avanzadas de SHP (PaO2 inferior a 60 mmHg), subyace una conjunción de diferentes mecanismos, como son, por un lado los propios trastornos de las relaciones ventilación-perfusión, y por otro, el cortocircuito intrapulmonar y la limitación de la difusión alveolo-capilar de oxígeno. Por lo que respecta a los mecanismos patogénicos implicados en el SHP, éstos están todavía poco establecidos. En general, se acepta que existe un desequilibrio entre las sustancias vasodilatadoras y las vasoconstrictoras, a favor de las primeras. El NO es un importante componente vasodilatador vascular pulmonar y ha sido implicado en el desarrollo de dilatación vascular pulmonar en pacientes cirróticos con SHP. De hecho, los niveles de NO exhalado están aumentados en el paciente con SHP y se normalizan tras el TOH cuando se resuelve el SHP. La causa del aumento de la producción de NO en estos pacientes aún es desconocida. Recientemente, estudios realizados sobre un modelo experimental de ratas con SHP sugieren que se necesita la com-
binación de la lesión hepática e hipertensión portal para aumentar la producción endógena de NO y de ET-1. En un individuo sano, la ET-1, que se genera en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, produce vasoconstricción al unirse al receptor A (ETA) en las células musculares lisas, y, en menor medida es causa de una vasodilatación al estimular la NO-sintasa tras unirse a los receptores B (ETB) de las células endoteliales. En este modelo experimental de SHP, la producción de ET-1 está aumentada y se uniría de forma preferente a los receptores ETB, estimulando la producción de NO y la vasodilatación pulmonar.
Diagnóstico Manifestaciones clínicas No existen síntomas específicos de SHP. El síntoma más frecuente es la presencia de disnea de esfuerzo y/o de reposo, que aparece habitualmente tras años de enfermedad hepática. La disnea es un hallazgo inespecífico, común en pacientes con enfermedad hepática avanzada, debido al gran número de complicaciones que pueden coexistir, tales como la anemia, la ascitis y la retención de líquidos, y la atrofia muscular.
Exploración física Tampoco el examen físico aporta signos característicos de SHP. Sin embargo, existen datos que permiten sospechar el SHP, como son la presencia de abundantes arañas vasculares, la acropaquia y/o la cianosis. La ortodesoxia ocurre en menos del 20% de los pacientes con SHP, y puede ser causa de platipnea (disnea en la posición erecta que mejora con el decúbito supino). Con la bipedestación se produce una redistribución heterogénea gravitacional del flujo sanguíneo hacia las zonas más declives del pulmón, con mayor abundancia de dilataciones vasculares pulmonares. Ello acentúa el desequilibrio subyacente de las relaciones ventilación-perfusión lo que puede dar lugar a descenso de la oxigenación arterial (ortodesoxia) y disnea. Al adoptar la posición supina, por el contrario, la redistribución del flujo sanguíneo es más uniforme, lo que reduce el desequilibrio de las relaciones ventilación-perfusión, mejora la oxigenación arterial y consiguientemente la disnea (platipnea).
Exploraciones complementarias ❱❱ Radiografía de tórax: Habitualmente es inespecífica, aunque en ocasiones sugiere un patrón
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Sección 6. Hígado intersticial en campos pulmonares inferiores, relacionado con la presencia de dilataciones vasculares pulmonares. ❱❱ Examen funcional respiratorio: El hallazgo más común es la disminución de la DLCO. Este hallazgo es inespecífico ya que es la prueba pulmonar más frecuentemente alterada en toda hepatopatía crónica, con o sin neumopatía crónica y/o SHP asociados y, a diferencia de lo que ocurre con los valores gasométricos y las anomalías de las relaciones ventilación-perfusión, la DLCO no se normaliza tras el TOH, un hallazgo todavía inexplicado. El valor de PaO2 es muy variable, de forma que pueden presentarse valores normales de la PaO2, con hipocapnia, y/o aumento aislado del AaPO2; o bien, casos con valores de PaO2 muy reducidos, que pueden precisar incluso tratamiento con oxígeno domiciliario a largo plazo. ❱❱ Ecocardiografía: La ecocardiografía transtorácica con inyección de contraste es el método más práctico y está considerado como el método diagnóstico de referencia para demostrar las dilataciones de los vasos pulmonares. Se realiza inyectando en una vena periférica de la extremidad superior suero agitado, que genere microburbujas (de más de 10 μm de diámetro). En condiciones fisiológicas, estas microburbujas deberían quedar atrapadas en los capilares pulmonares y ser absorbidas por el tejido pulmonar. Se considera que la ecocardiografía da un resultado positivo, y, por consiguiente, diagnóstico de SHP cuando se detectan microburbujas en la aurícula izquierda al cabo de 3-6 ciclos cardiacos de haberlas detectado en la aurícula derecha, hallazgo que nunca se da en condiciones de normalidad fisiológica. La ecocardiografía transesofágica con inyección de contraste es más sensible que la transtorácica para el diagnóstico de las dilataciones vasculares intrapulmonares en pacientes con SHP. A su vez, nos permite diferenciar claramente si el paso de microburbujas hacia a la aurícula izquierda se produce a nivel interauricular o a nivel de las venas pulmonares. Por el contrario, se trata de una técnica más costosa, que precisa sedación y posee un elevado riesgo en pacientes con varices esofágicas subyacentes, de forma que únicamente estaría indicada en casos especiales, seleccionados, en los que la ecocardiografía transtorácica sea de difícil valoración.
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❱❱ Gammagrafía de perfusión pulmonar: junto con la ecocardiografía con inyección de contraste son las dos técnicas aceptadas para la detección de las dilataciones vasculares pulmonares. La gammagrafía de perfusión pulmonar con macroagregados de albúmina (20-60 μm de diámetro) marcados con tecnecio-99 (Tc99) consiste en la inyección de dichas partículas radiactivas de albúmina a través de una vena periférica. En condiciones normales estas partículas deberían quedar atrapadas en los capilares pulmonares (inferiores o iguales a 15 μm de diámetro). En situaciones de shunt intracardiaco y/o de dilataciones vasculares intrapulmonares, pasan a la circulación sistémica y son retenidas en regiones extrapulmonares como son el cerebro, el riñón y/o el hígado. Por lo tanto, la principal desventaja de la gammagrafía de perfusión pulmonar con respecto a la ecocardiografía con inyección de contraste es la incapacidad para diferenciar cortocircuito (shunt) intracardiaco de la existencia de las dilataciones vasculares intrapulmonares propiamente dichas, por lo que resulta menos sensible. ❱❱ Hemodinámica pulmonar: Muestra un estado circulatorio hipercinético con gasto cardiaco elevado y resistencia vascular pulmonar y sistémica disminuidas. ❱❱ Angiografía pulmonar: Puede distinguir dos patrones diferentes. El tipo 1 o patrón difuso es el más común e inespecífico. Éste se divide a su vez en dos subtipos: el subtipo-1-moderado, caracterizado por una apariencia esponjosa del árbol arterial distal con múltiples vasos está presente en pacientes que suelen tener valores normales o casi normales de PaO2 y que aumentan al respirar oxígeno al 100%. El subtipo 1-avanzado es semejante al subtipo 1-moderado, pero con mayor afectación vascular. El subtipo 2, mucho más infrecuente, se caracteriza por la presencia de comunicaciones arteriovenosas individuales, y por estar presente en pacientes hipoxémicos, muy disneicos y con una respuesta modesta (o sin respuesta) a la administración de oxígeno al 100%. La angiografía pulmonar no es necesaria para el diagnóstico de SHP y solamente debería recomendarse (1) cuando el grado de hipoxemia es grave (PaO2 inferior a 60 mmHg); (2) cuando la respuesta al respirar oxígeno al 100% es modesta o nula y (3) ante la sospecha (por TC de tórax) de la presencia de malformaciones arte-
65. Patología vascular pulmonar en las enfermedades del hígado
Candidato a TOH Paciente con hepatopatía y disnea Gasometría arterial PaO2 < 80 mmHg y/o AaPO2 ≥ 15 mmHg Negativa No SHP
Ecocardiografía de contraste
PaO2 ≥ 80 mmHg y AaPO2 < 15 mmHg No SHP
Positiva
PaO2 ≥ 60 < 80 mm Hg y/o AaPO2 ≥ 15 mmHg
PO2 ≥ 50-60 mmHg
PaO2 < 50 mmHg
Riesgo habitual de TOH
TOH
TOH de alto riesgo
Figura 5. Algoritmo para el diagnóstico y tratamiento de los pacientes con síndrome hepatopulmonar (SHP). Abreviaciones: PaO2: presión arterial de oxígeno. AaPO2: gradiente alveolo-arterial de oxígeno. TOH: trasplante ortotópico hepático.
riovenosas, potencialmente accesibles a la embolización. ❱❱ TC de tórax: suele ser útil para excluir enfermedades respiratorias crónicas coexistentes, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), cuando se sospecha el SHP.
Tratamiento Actualmente, no existe ninguna estrategia terapéutica médica eficaz para el SHP. Los datos de ensayos clínicos terapéuticos no controlados usando diversos tipos de fármacos, que incluyen análogos de somatostatina, β-bloqueantes, inhibidores de ciclooxigenasa, glucocorticoides, ciclofosfamida, NO inhalado, inhibidores del NO, antibióticos, almitrina e incluso, preparados de ajo abundante, no han demostrado mejoría alguna en la oxigenación arterial y la vasodilatación pulmonar subyacente. De ahí que nuevos ensayos clínicos multicéntricos aleato-
rizados, controlados con placebo, sean necesarios para investigar nuevas alternativas terapéuticas. En el ínterin, los pacientes con SHP e hipoxemia grave (PaO2 igual o inferior a 60 mmHg) respirando aire ambiente son tributarios de oxigenoterapia domiciliaria continua. La reducción de la hipertensión portal, podría hipotéticamente redundar en un beneficio sobre estos pacientes, dado el papel central de este trastorno en la patogénesis del SHP (todavía no totalmente esclarecido). Hasta la fecha, se han publicado unos pocos casos de la implantación de un shunt portosistémico intrahepático transyugular (TIPS). En nuestra experiencia, esta opción no ha sido beneficiosa a corto plazo sobre los valores gasométricos arteriales. En los casos de SHP subtipo 2 angiográfico, la embolización de las comunicaciones arteriovenosas pulmonares ha mostrado en un caso aislado una mejoría de la oxigenación arterial.
955
Sección 6. Hígado Actualmente el transplante hepático (TOH) es el único tratamiento que ha resultado ser eficaz, con resolución completa del SHP en el seguimiento en un 80% o más de los casos practicados. Sin embargo, la mortalidad postoperatoria y el intervalo de tiempo hasta la resolución de la hipoxemia arterial ha demostrado ser mayor en pacientes con hipoxemia más grave (PaO2 inferior a 50 mmHg). En la serie más amplia de un solo centro, los pacientes con SHP tuvieron una supervivencia a los 5 años del orden del 76%, cifra que no difiere de los pacientes trasplantados sin SHP. Debido al pobre pronóstico sin TOH, el diagnóstico de SHP asociado a PaO2 inferior a 60 mmHg es una indicación imperiosa para TOH y de total prioridad. Por el contrario, la existencia de SHP muy grave con PaO2 inferior a 50 mmHg, asociado o no a shunt por gammagrafía de perfusión pulmonar (más específicamente conocido como índice de detección cerebral igual o superior al 20%), es un indicador de mal pronóstico postoperatorio y constituye, en la actualidad, una contraindicación casi absoluta en la mayoría de centros a escala mundial. La resolución espontánea del SHP y el desarrollo de PoPH, antes o después del TOH practicado a raíz de un SHP, es muy poco frecuente. En la figura 5 se muestra de forma esquemática el algoritmo diagnóstico y terapéutico del SHP.
Bibliografía 1. Rodríguez-Roisín R, Krowka MJ, Herve P et al. ERS Task Force Pulmonary-Hepatic Vascular Disorders (PHD) Scientific Committee. Pulmonary-Hepatic vascular Disorders (PHD). Eur Respir J 2004;24(5):861-80. 2. Hourani JM, Bellamy PE, Tashkin DP, Batra P, Simmons MS. Pulmonary dysfunction in advanced liver disease: frequent occurrence of an abnormal diffusing capacity. Am J Med 1991;90:693-700.
956
3. Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis an treatment of pulmonary hypertension: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hipertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Respir J 2009;34:1219-63. 4. Krowka MJ, Swnason KL, Frantz RP et al. Portopulmonary hypertension: Results from a 10year screening algorithm. Hepatology 2006; 44(6):1502-10. 5. Swanson KL, Wiesner RH, Nyberg SL et al. Survival in Portopulmonary Hypertension: Mayo Clinic Experience Categorized by Treatment Subgroups. American Journal of Transplatation 2008;8:2445-53. 6. Krowka MJ. Portopulmonary hypertension: diagnostic advances and caveats. Liver Transpl 2003;9(12):1336-7. 7. Ricci GL, Melgosa MT, Burgos F et al. Assessment of acute pulmonary vascular reactivity in portopulmonary hypertension. Liver Transpl 2007;13(11):1506-14. 8. Melgosa MT, Ricci GL, García-Pagán JC et al. Acute and long-term effects of inhaled iloprost in portopulmonary hypertension. Liver Transpl 2010;16:348-56. 9. Rodríguez-Roisín R, Krowka MJ. Hepatopulmonary Syndrome – A Liver-Induced Lung Vascular Disorder. N Engl J Med 2008;358:2378-87. 10. Arguedas MR, Abrams GA, Krowka MJ et al. Prospective evaluation of outcomes and predictors of mortality in patients with hepatopulmonary syndrome undergoing liver transplantation. Hepatology 2003;37(1):192-7. 11. Rolla G, Brussino L, Colagrande O et al. Exhaled nitric oxide and oxygenation abnormalities in hepatic cirrosis. Hepatology 1997;26:842-7.
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Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosante primaria Albert Parés Unidad de Hepatología. Hospital Clínic. Universidad de Barcelona. IDIBAPS, CIBERehd Barcelona
Cirrosis biliar primaria La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad crónica del hígado, de etiología desconocida que afecta predominantemente a mujeres de edad media, caracterizada por una inflamación y destrucción progresiva de los conductillos biliares, y que da lugar a un cuadro clínico de colestasis1,2. El término de cirrosis no es el más apropiado, ya que únicamente se establece en la fase final de la enfermedad.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Estudiar las enfermedades hepáticas colestásicas más frecuentes.
❱❱
Establecer los criterios diagnósticos para la CBP y la colangitis esclerosante primaria y de sus diferentes formas clínicas.
❱❱
Proporcionar recursos terapéuticos para el manejo de la CBP y la colangitis esclerosante primaria.
Epidemiología La CBP se ha descrito en todas las razas con una prevalencia estimada en Europa Occidental de 21 casos por millón de habitantes3. Estudios posteriores indican que la prevalencia de la enfermedad ha aumentado últimamente, debido probablemente a su mejor conocimiento, lo cual ha facilitado su diagnóstico. Esta prevalencia varía considerablemente de un país a otro e incluso en un mismo país de un área a otra. En España esta variación regional de la enfermedad oscila entre 37 y 144 casos por millón de habitantes4. Aunque se han publicado casos familiares (la CBP ha sido demostrada entre hermanos, gemelos, madres e hijas) no hay ninguna evidencia epidemiológica de que la enfermedad sea de tipo hereditario o que esté limitada a ciertos grupos sociales o étnicos5.
Anatomía patológica Clásicamente la enfermedad se divide en cuatro estadios (figura 1), desde el estadio I caracterizado por una lesión portal, hasta el estadio IV, caracterizado por una cirrosis con nódulos de regeneración6,7. Los estadios intermedios II y III se caracterizan por una lesión periportal y fibrosis septal, respectivamente. La lesión histológica fundamental, que al mismo tiempo es la lesión
REFERENCIAS CLAVE 1.
Kaplan MM, Gershwin ME. Primary biliarycirrhosis. N Engl J Med 2005;353:1261-73.
2.
EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237-67.
3.
Chapman R, Fevery J, Kalloo A, Nagorney DM, Boberg KM, Shneider B, Gores GJ. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2010;51:660-78.
inicial y se denomina lesión hepática florida, consiste en una inflamación por células mononucleadas, y la destrucción de los conductos biliares de tamaño intermedio, de ahí el nombre de colangitis destructiva no supurativa. Los conductos biliares afectos se encuentran rodeados por un infiltrado de linfocitos y células plasmáticas y a menudo también por un granuloma epitelioide no caseificante. La lesión hepática florida puede estar presente en todos los estadios de la enfermedad. A medida que la enfermedad progresa se produce necrosis de
H Í G A D O 957
Sección 6. Hígado
Figura 1. Estadios histológicos de la cirrosis biliar primaria. Cortesía de la Dra. R. Miquel.
los hepatocitos periportales y se inicia la síntesis de colágeno que causa inicialmente una fibrosis portal y periportal y más tarde la formación de tabiques fibrosos interportales, hasta constituirse la cirrosis. En los estadios avanzados es característica la desaparición de los conductos biliares en los espacios porta. En algunos casos se observa hiperplasia nodular regenerativa8.
Etiología y patogenia La causa de la CBP es desconocida, pero la presencia de importantes alteraciones, tanto de la inmunidad celular como humoral, sugiere una patogenia autoinmune en sujetos con una predisposición genética. Así, la enfermedad se ha descrito entre familiares y hay una incuestionable asociación con antígenos del sistema de histocompatibilidad9. La frecuente asociación con otras enfermedades de carácter autoinmune y ciertas similitudes con la enfermedad crónica del injerto contra el huésped también proporciona fundamentos para sustentar la patogenia autoinmune. La destrucción del epitelio de los pequeños conductos biliares intrahepáticos está ocasionada por linfocitos T citotóxicos dirigidos contra antígenos todavía no caracterizados, expresados en
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la membrana de las células ductales junto con antígenos del sistema HLA. Estos antígenos no caracterizados tienen una similitud con el complejo de la piruvato-cinasa de la membrana interna de las mitocondrias, y explicaría la presencia de anticuerpos antimitocondriales. Se ha sugerido que un agente etiológico desconocido sería el iniciador de la alteración del epitelio biliar, y se ha observado la presencia de reactividad cruzada entre los anticuerpos antimitocondriales y ciertas bacterias gramnegativas10 y micobacterias11. También se ha señalado la posible participación de virus12 y de xenobióticos ambientales como desencadenantes del proceso13. La deficiente función de los linfocitos T supresores permitiría la persistencia de la agresión sobre el epitelio de los conductos biliares. La lesión biliar se produciría de modo continuado pero imperceptible a lo largo del tiempo, con destrucción de los conductos e interrupción de la secreción biliar. La incapacidad de los conductos biliares para regenerarse explica la irreversibilidad de la lesión histológica y la acumulación progresiva en los hepatocitos de sustancias tóxicas, como ciertos ácidos biliares, que contribuyen a la lesión del parénquima hepático.
66. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria Manifestaciones clínicas Clásicamente hay una colestasis crónica, con prurito, ictericia, xantomas y xantelasmas, y alteraciones bioquímicas con aumento de la fosfatasa alcalina, g-glutamiltransferasa, colesterol y bilirrubina1,2. Sin embargo, cada vez son más frecuentes los casos asintomáticos que se diagnostican casualmente por un aumento de la actividad fosfatasa alcalina sérica (figura 2). En la actualidad más del 60% de los pacientes son asintomáticos14. Además, hay algunos pacientes que tienen exclusivamente anticuerpos antimitocondriales y no manifiestan síntomas ni cambios bioquímicos de colestasis (forma silente). La enfermedad afecta preferentemente a mujeres (90% de los casos) entre 40 y 60 años1,2. Ocasionalmente se puede observar tras un episodio de colestasis gravídica, y en ocasiones se ha detectado tras un tratamiento hormonal contraceptivo. El prurito y la astenia son los síntomas iniciales más frecuentes. Generalmente el prurito afecta a las extremidades, pero puede generalizarse y ser tan intenso que llegue a impedir conciliar el sueño. Como consecuencia del prurito suelen producirse lesiones de rascado. La causa del prurito es desconocida, pero se aduce que es debida a la incapacidad de eliminación biliar de una sustancia pruritógena. Cuando la enfermedad progresa no es infrecuente que el prurito desaparezca. La ictericia, en caso de existir, suele aparecer después del prurito. Al comienzo suele ser fluctuante, para luego ir aumentando de forma paulatina, al mismo tiempo que progresa la CBP.
Es algunos casos hay hiperpigmentación que puede llegar a ser tan intensa como para considerar una melanodermia. Debido a las lesiones de rascado y posiblemente debido a deficiencias vitamínicas puede observarse un engrosamiento cutáneo. También pueden observarse xantomas planos, distribuidos en las palmas de las manos y plantas de los pies y en el tronco, así como xantomas tuberosos que se observan particularmente en los codos, rodillas, y en el tendón de Aquiles. Asimismo pueden observarse xantelasmas. Muy esporádicamente, se han descrito pacientes con dolores neuríticos secundarios a depósitos xantomatosos en las vainas de los nervios periféricos. Los xantomas y xantelasmas suelen desaparecer a medida que progresa la CBP y aparecen signos de insuficiencia hepática4. En la exploración física es frecuente apreciar una hepatomegalia que suele aumentar con la progresión de la enfermedad. La esplenomegalia es menos frecuente, y suele indicar la existencia de hipertensión portal, que ya en las fases iniciales puede estar presente y es de tipo presinusoidal15,16. La hemorragia digestiva por rotura de varices esofágicas, y el desarrollo de ascitis es poco frecuente en las fases iniciales, así como la encefalopatía hepática, que es un signo terminal de la enfermedad. Además de estas manifestaciones propias de la enfermedad hepática, pueden observarse otros signos correspondientes a enfermedades asociadas, como fenómeno de Raynaud, calcinosis cutis y telangiectasias.
Figura 2. Historia natural de la cirrosis biliar primaria con las formas preclínicas o silentes, asintomáticas y sintomáticas. Esta última tiene una fase terminal con intensa ictericia y signos secundarios a la hipertensión portal.
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Sección 6. Hígado Cuando hay colestasis importante y de larga duración puede haber esteatorrea. La osteopenia y la osteoporosis son otras de las manifestaciones frecuentes de la CBP17. Este trastorno se asocia con la menopausia, la intensidad de la colestasis y con la duración de la enfermedad18. La osteomalacia, contrariamente a lo que se suponía hace años, es muy poco frecuente en la CBP, y solo se describe en ocasiones en casos exagerados de colestasis y malabsorción de vitamina D. Como consecuencia de la osteoporosis y de la osteopenia con una escala T inferior a -1,519, son frecuentes las fracturas por fragilidad, particularmente de las vértebras, que se manifiestan por dolor. La incidencia de carcinoma hepatocelular es similar a la observada en la cirrosis de otra etiología, pero únicamente en los estadios avanzados de la enfermedad20,21.
Laboratorio Las fosfatasas alcalinas están aumentadas en la mayoría de los pacientes. También hay un aumento de los niveles de g-glutamiltransferasa. En cambio la bilirrubina suele ser normal o inferior a 2 mg/dl al comienzo de la enfermedad, y solo aumenta cuando la CBP progresa. También hay un aumento de los lípidos totales y del colesterol, particularmente al comienzo de la enfermedad. Los indicadores de síntesis hepática como la albuminemia y la tasa de protrombina suelen ser normales. Solo se deterioran en la fases terminales de la enfermedad, y ocasionalmente la tasa de protrombina puede estar disminuida debido a malabsorción de vitamina K. Tampoco es infrecuente que los pacientes presenten una anemia hipocroma, cuando la enfermedad ya está evolucionada. La alteración inmunológica más característica es la presencia de anticuerpos antimitocondriales (AMA), tipo M2, que se observan en prácticamente todos los pacientes con CBP1,2 (figura 3). Igualmente, es frecuente la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA). El patrón de anillo nuclear y de punteado nuclear múltiple de los anticuerpos antinucleares es específico de la enfermedad, y permite diagnosticar a los pacientes sin anticuerpos antimitocondriales22,23. Asimismo pueden detectarse multitud de otros autoanticuerpos, si bien éstos no son específicos de la CBP. Otra de las características de la CBP es el aumento de los niveles de IgM y de IgG, pero particularmente de la primera.
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Figura 3. Los anticuerpos antimitocondriales tipo M2 son específicos de la cirrosis biliar primaria y en consecuencia una herramienta fundamental para el diagnóstico. Generalmente se determinan por inmunofluorescencia indirecta.
Enfermedades asociadas La prevalencia de enfermedades o síndromes autoinmunes es muy frecuente (70-80%) en los pacientes con CBP. El síndrome de Sjögren es el trastorno más frecuentemente asociado a la CBP, y está presente entre el 53% y el 100% de los casos24. Ciertas enfermedades reumáticas y sistémicas (artritis reumatoide, dermatomiositis, polimiositis, conectivopatía mixta, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, síndrome CRST) también se asocian a la CBP. La esclerodermia en la CBP es moderada y generalmente limitada a la esclerodactilia, aunque también se ha descrito la afectación de la cara, brazos y piernas y raramente afección esofágica25 y pulmonar26,27. Los dolores articulares, con o sin cambios inflamatorios, se observan ocasionalmente y la prevalencia de una artritis reumatoide franca oscila entre el 5% y el 24% de los casos28,29. El hipotiroidismo, con o sin signos de tiroiditis autoinmune, se presenta entre el 18% y el 30% de los pacientes con CBP30,31. La enfermedad de Graves también se ha observado32. Otras alteraciones de tipo autoinmune como la trombocitopenia autoinmune, anemia hemolítica, glomerulonefritis membranosa, enfermedad celiaca, colitis ulcerosa, liquen plano, capilaritis por complejos inmunes, penfigoide, anemia perniciosa, mieloma múltiple, oftalmoplejia progresiva, miastenia gravis, mielitis transversa, fibrosis retroperitoneal y cardiopatía restrictiva e hipertrófica también se han descrito ocasionalmente asociadas a la CBP. Asimismo se ha
66. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria TABLA 1. Características clínicas e inmunológicas de los pacientes con cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante primaria
Cirrosis biliar primaria
Colangitis esclerosante primaria
Edad presentación
45-55
25-40
Sexo masculino
10 %
70%
Prurito 50% 69 Ictericia 15%
59
Astenia 65% 69 Hepatomegalia 45%
56
Ascitis
7
3%
Hiperpigmentación 24%
9
Colangitis
0%
28
0-2%
70 %
Colitis ulcerosa
AMA 95-100% 0% ANA
25-50%
32-71%
SML
10 %
16-50%
pANCA Ig aumentada
13-20%
82%
IgM
IgG, IgM
descrito afección pulmonar y acidosis tubular renal, esta última relacionada con el acúmulo de cobre33. Se ha relatado la asociación de insuficiencia pancreática en pacientes con CBP. Esta asociación puede intensificar el grado de esteatorrea. Asimismo, se ha señalado que la incidencia de cálculos biliares, generalmente pigmentarios, es relativamente alta (39% de los casos)34.
Diagnóstico Debe establecerse el diagnóstico de CBP en todo paciente con colestasis crónica y títulos de anticuerpos antimitocondriales superiores a 1:40, independientemente de sus manifestaciones clínicas. Un título de anticuerpos antimitocondriales superior a 1:40 con una biopsia hepática compatible es suficiente para establecer el diagnóstico de CBP, incluso en pacientes asintomáticos y con una bioquímica normal35 (tabla 1). La biopsia hepática no es indispensable para el diagnóstico, pero es útil para determinar el estadio de la enfermedad. Si los AMA son negativos deberán considerarse otras causas
de colestasis y proceder a otros exámenes con finalidad diagnóstica (ecografía, colangiopancreatografía retrógrada endoscópica, colangiorresonancia, biopsia hepática). Es aconsejable, sin embargo, indicar una ecografía hepatobiliar para descartar la existencia de una colestasis de origen mecánico36. Algunos pacientes con colestasis crónica y negatividad de los anticuerpos antimitocondriales muestran lesiones histológicas idénticas a las de la CBP y títulos elevados de anticuerpos antinucleares37. Se ha discutido si estos casos corresponden a una variante de CBP, a un subgrupo de hepatitis autoinmune o a una enfermedad distinta denominada colangitis (o colangiopatía) autoinmune, de patogenia y etiología también desconocidas. De hecho existen controversias sobre los síndromes de solapamiento que incluyen las hepatitis autoinmunes colestásicas y la CBP sin anticuerpos antimitocondriales.
Historia natural y pronóstico La CBP habitualmente progresa de forma lenta y las manifestaciones clínicas pueden permanecer
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Sección 6. Hígado inmodificadas durante varios años, para acelerarse su curso en las fases finales. Es entonces cuando se observa un marcado incremento de los niveles de bilirrubina plasmática, y aparecen las manifestaciones de la hipertensión portal tales como ascitis y tardíamente encefalopatía hepática1,2. En esta fase final también puede observarse hipoalbuminemia y descenso de la tasa de protrombina, así como una disminución de los niveles séricos de lípidos y de colesterol. Las demás alteraciones bioquímicas e inmunológicas suelen permanecer inmodificadas o con mínimos cambios. La supervivencia estimada desde el diagnóstico oscilaba entre los 6 y los 10 años en la mayoría de las series antiguas, pero en las series más recientes, que incluyen un mayor número de pacientes diagnosticados en estadios iniciales, la supervivencia media es mucho más prolongada y el curso clínico puede sobrepasar los 15 o 20 años después del diagnóstico2. Además, desde que los pacientes se tratan con ácido ursodesoxicólico el curso y la historia natural de la enfermedad han mejorado sensiblemente38. La bilirrubina sérica es el mejor índice pronóstico, ya que esta variable entra en todos los modelos matemáticos que se han elaborado para establecer los factores pronósticos de la enfermedad. La edad avanzada, la hipoalbuminemia, la baja tasa de protrombina, y la presencia de hepatomegalia, edema, ascitis y encefalopatía hepática también son variables predictivas de mal pronóstico. La existencia de colestasis centrolobulillar y de cirrosis también son datos histológicos asociados a un mal pronóstico. En casos avanzados, la aparición de ascitis y de encefalopatía hepática como manifestación de insuficiencia hepática indican un pronóstico fatal en un periodo muy corto de tiempo4,39. El desarrollo de varices esofágicas también es una manifestación que implica un mal pronóstico.
Tratamiento El tratamiento específico consiste en la administración de ácido ursodesoxicólico (AUDC) a dosis de 14-16 mg/kg peso40. Tiene efectos favorables sobre la bioquímica hepática, impide la progresión histológica de la enfermedad y alarga la supervivencia. Hay un descenso significativo de la bilirrubina, fosfatasa alcalina, g-glutamiltransferasa, colesterol e IgM. El efecto sobre los síntomas, particularmente la mejoría del prurito, y su eficacia en la prevención de las manifestaciones propias de la hipertensión
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portal no es tan constante. Sí que se ha documentado un enlentecimiento de la progresión del estadio histológico y mejoría de la necrosis parcelar periférica, de la inflamación portal y de la necrosis lobulillar41. El tratamiento con AUDC tiene menor eficacia en pacientes con enfermedad más avanzada, con niveles elevados de bilirrubina, y con signos de insuficiencia hepática. Estudios de seguimiento a muy largo plazo de pacientes con CBP tratados con AUDC demuestran una clara eficacia sobre la supervivencia, cuando se compara con la de la población general de la misma edad y sexo38,42. En uno de estos estudios se demuestra que los pacientes con una respuesta bioquímica excelente al tratamiento, evidenciada por una normalización o una disminución del 40% de la fosfatasa alcalina al cabo de un año de tratamiento, tienen una probabilidad de supervivencia comparable a la de la población general38 (figura 4). Por otra parte, se constata que los pacientes con respuesta parcial tienen una probabilidad de supervivencia superior a la estimada por el índice pronóstico de la Clínica Mayo, aunque inferior a la población general. No existen recomendaciones específicas sobre la utilización de AUDC en pacientes embarazadas, aunque no se han descrito efectos adversos ni acción teratógena en recién nacidos de madres con enfermedades colestásicas crónicas que tomaron AUDC durante el embarazo. En los pacientes que tienen una menor o una falta de respuesta al tratamiento se están ensayando tratamientos combinados, entre los que destaca la budesonida43-45, la colchicina46 y el metotrexato47. No existen, sin embargo, resultados concluyentes respecto a estos tratamientos combinados. Como tratamientos específicos se han ensayado otros fármacos con propiedades inmunomoduladoras y antifibrogénicas, los cuales no han mostrado una eficacia clara en términos de supervivencia, ni a la hora de retrasar la progresión histológica de la enfermedad. Sin embargo, todavía no hay una información suficientemente contrastada sobre el beneficio potencial del metotrexato y de la colchicina como agentes únicos para el tratamiento de la CBP. Últimamente también se ha señalado el efecto beneficioso del tamoxifeno48 o de los fibratos para disminuir la colestasis bioquímica49,50, especialmente de estos últimos, con claros efectos favorables, aunque todavía con una experiencia limitada y sin datos sobre la supervivencia. Datos preliminares
66. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria
Población española
1,0
p = 0,16
Supervivencia
0,9 0,8
Índice Mayo
0,7 0,6 0,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Años
Figura 4. Los pacientes con cirrosis biliar primaria y buena respuesta bioquímica al ácido ursodesoxicólico tienen una probabilidad de supervivencia similar a la población estandarizada.
apoyan la eficacia de un ácido biliar sintético (obeticólico) sobre la colestasis y la citólisis en pacientes con CBP51. Cuando el AUDC no consigue detener el curso de la enfermedad el tratamiento final es el trasplante hepático (24), que consigue unas tasas de supervivencia que superan el 75% a los 5 años52. Se ha descrito la posibilidad de reaparición de la CBP en el hígado trasplantado. Además del tratamiento específico, deben tratarse los síntomas y las complicaciones de la colestasis crónica36 (tablas 2 y 3). Para el prurito se utiliza la colestiramina o el colestipol, y cuando no hay una buena respuesta se puede utilizar la rifampicina53
(5-10 mg/kg/día) que es más eficaz que el fenobarbital54. Se han utilizado multitud de otros agentes, con resultados inciertos, aunque la utilización de naltrexona55 (50 mg/día) y la sertralina permite controlar el prurito en casos rebeldes al resto de fármacos56. Cuando todo falla la diálisis con albúmina ha mostrado su eficacia en la mayoría de los pacientes, y debe ser el tratamiento a realizar en pacientes en quienes el prurito refractario es la única indicación de trasplante57. Para prevenir las deficiencias vitamínicas y minerales ocasionadas por la malabsorción se prescriben 260 µg de 25 hidroxicolecalciferol (Hidroferol® solución oral 0,266 mg. Cada ampolla contiene 0,266 µg de 25-hidroxicolecalciferol) cada
TABLA 2. Suplementos nutricionales y vitamínicos en la cirrosis biliar primaria Suplemento Dosis Comentarios Calcio 25-hidroxivitamina D Vitamina A
1.500 mg/d
Colestasis intensa y/o prevención osteopenia
266 ug/2 semanas
Colestasis intensa y/o prevención osteopenia
50.000 UI/2 semanas
Colestasis intensa
Vitamina E
200 mg/d
Colestasis intensa
Vitamina K
10 mg/1-2 semanas
Colestasis intensa
1-2 cucharadas soperas/día
En colestasis muy intensa y con desnutrición
Triglicéridos de cadena media
963
Sección 6. Hígado TABLA 3. Tratamiento del prurito en la cirrosis biliar primaria Fármaco/procedimiento Dosis Resin-colestiramina
Comentarios
Inicio 4 g/d aumentar hasta 16 g/d
En ayunas y no coincidir con AUDC u otros
15-30 g/d
fármacos. Produce estreñimiento
Colestipol Rifampicina
300-600 mg/d
Monitorizar hepatitis tóxica
Naltrexona
25-50 mg/d
Efectos neurológicos indeseables frecuentes
Fenobarbital Hidroxicina MARS Sertralina
y eficacia incierta
Inicio 3 mg/kg/d
Efecto pequeño. Induce el sueño
50-100 mg/d
y se aconseja antes de dormir
25 mg/d
Efecto incierto. Induce el sueño
2 sesiones
Reduce el prurito con duración variable
75-100 mg/d
Resultados variables
TABLA 4. Incidencia y prevalencia de la colangitis esclerosante primaria Área geográfica
Año
N.º de casos
Incidencia /millón
Prevalencia/millón
España 1994 43
0,7
2,2
Noruega 1998 17
13
85
Alaska 2002 0
0
0
Singapur 2002 10
-
13
EE.UU. [5]
2003
22
9
136
Gales (Gran Bretaña)
2004
46
9
127
Canadá 2007 49
9,2
-
Adaptado de referencia Parés et al.65
una o dos semanas, y suplementos de calcio, tales como 3 g/d de gluconato cálcico, que representa 1.500 mg de calcio elemento58. En los pacientes con colestasis muy intensa, con hiperbilirrubinemia se recomienda la administración de 50.000 UI de vitamina A cada 15 días para evitar una hemeralopia, y también vitamina K por vía intramuscular (10 mg/semana) cuando hay una disminución de la tasa de protrombina. También se aconseja suplementar con 200 mg/día de vitamina E. Cuando hay una notable desnutrición se deben prescribir triglicéridos de cadena media (MCT).
mente bifosfonatos59-61. El alendronato a dosis de 10 mg/día o 70 mg/semana es el fármaco que ha mostrado una mayor eficacia para prevenir la pérdida de masa ósea62. En las mujeres postmenopáusicas, el tratamiento hormonal sustitutivo también puede ser una alternativa terapéutica63, aunque actualmente está superada por los bisfosfonatos. Estos tratamientos no se acompañan de efectos adversos importantes generales, ni relacionados con la enfermedad hepática.
A pesar de los suplementos con calcio y vitamina D, los pacientes pierden masa ósea. Cuando hay una osteopenia se aconseja administrar fármacos que mejoren la masa ósea especial-
La colangitis esclerosante primaria (CEP) es una enfermedad colestásica crónica, caracterizada por inflamación y fibrosis de las vías biliares intrahepáticas y extrahepáticas. Aunque el curso clínico es
964
Colangitis esclerosante primaria
66. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria muy variable, en la mayoría de los pacientes produce una obliteración irregular de los conductos y progresa hasta originar una cirrosis biliar y sus complicaciones. Frecuentemente se asocia a una enfermedad inflamatoria intestinal, especialmente a una colitis ulcerosa64,65. El término primario se utiliza para distinguirlo de otras enfermedades que también ocasionan alteraciones colangiográficas similares, como la colangitis bacteriana crónica en pacientes con estenosis de las vías biliares o coledocolitiasis, las lesiones isquémicas de las vías biliares producidas por agentes como formol, alcohol o fluoxuridina, la colangiopatía infecciosa asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida, la cirugía previa de las vías biliares, así como las neoplasias del tracto biliar, y últimamente la colangiopatía con aumento de IgG4, generalmente asociada a pancreatitis autoinmune.
Epidemiología Se ha establecido una incidencia de 0,9 casos por 100.000 personas/año y una prevalencia de 13,6 casos por 100.000 habitantes, con tasas de incidencia y prevalencia superiores en varones66. Estos datos concuerdan con los observados en los países escandinavos, donde esta enfermedad es particularmente prevalente y la primera causa de trasplante hepático. Así, en un clásico estudio epidemiológico, realizado en Noruega, la incidencia y la prevalencia fueron de 1,3 y 8,5 casos por 100.000 habitantes, respectivamente67. En otros estudios más actuales en Gran Bretaña y Canadá se han establecido incidencias parecidas68-70 (tabla 4). Estos datos contrastan con la menor incidencia de la enfermedad observada en otras áreas geográficas. La CEP es mucho menos prevalente en los países del sur de Europa, como España71 o Italia, o en otras áreas, como Asia72.
Anatomía patológica En la biopsia hepática se observan depósitos de pigmento biliar en los hepatocitos, así como edema e infiltración portal por leucocitos polimorfonucleares que se asocia a proliferación de dúctulos biliares. Son cambios poco específicos que pueden confundirse con una colestasis extrahepática. En ocasiones, se observa un ligero infiltrado linfocitario alrededor de los conductos biliares (pericolangitis). La lesión que permite establecer el diagnóstico de colangitis esclerosante es el hallazgo de una
fibrosis concéntrica alrededor de los conductos biliares que ocasiona una obliteración progresiva y, finalmente, la sustitución de los conductos por tejido conjuntivo. Sin embargo, el hallazgo más frecuente en la CEP es la afección de las grandes vías biliares tanto intra- como extrahepáticas con estenosis y dilataciones saculares.
Etiopatogenia Es desconocida, pero se han detectado diferentes factores genéticos y adquiridos, tóxicos o infecciosos, que podrían jugar un papel73. La hipótesis de un agente tóxico o infeccioso se ha basado en la frecuente asociación con una colitis ulcerosa y en la aparición de cuadros de colangitis en pacientes con infección crónica de la vía biliar por citomegalovirus. También se ha sugerido que algunos retrovirus podrían estar implicados en el inicio de la enfermedad y se ha especulado que la lesión biliar podría ser debida al paso de ácidos biliares tóxicos o la presencia de bacterias de origen intestinal. Se ha propuesto que la enfermedad se iniciaría por una respuesta inmunogénica a productos de la pared bacteriana, que activaría la producción de factor de necrosis tumoral a. El aumento de esta citocina a nivel peribiliar atraería neutrófilos, monocitos, macrófagos y linfocitos, e iniciaría el proceso inflamatorio. Consecuentemente se produciría una fibrosis concéntrica que conduciría a una atrofia del endotelio biliar secundario a la isquemia. La pérdida paulatina de los conductos biliares abocaría a un estado de colestasis progresiva, fibrosis y cirrosis biliar74 (figura 5). En cuanto a la predisposición genética se ha demostrado una asociación con distintos antígenos de histocompatibilidad75,76. También se ha observado una estrecha asociación de la CEP con un alelo del factor de necrosis tumoral a que confiere predisposición para padecer la enfermedad en los pacientes DRB1*030177.
Manifestaciones clínicas y alteraciones analíticas La enfermedad suele presentarse en varones (70%) alrededor de los cuarenta años, que además tienen una colitis ulcerosa. Generalmente transcurren unos cuatro años desde la primera alteración bioquímica hasta que se confirma el diagnóstico. Las manifestaciones clínicas son muy variables36,64. Algunos pacientes carecen de síntomas y son evaluados ante el descubrimiento de un aumento de la fosfatasa alcalina, habitualmente en el contexto
965
Sección 6. Hígado
Huésped inmunogenéticamente susceptible
Inducción de la secrección de TNFa por bacterias portoentéricas y activación del endotelio biliar
Fibrosis periductular Atrofia isquémica del endotelio Obliteración fibrosante de las vías biliares
Expresión de quimiocinas y citocinas en el epitelio biliar. Presentación antigencia
Quimioatracción y activación de neutrófilos, monolitos y linfocitos T y B. Secreción de citocinas. Activación de los fibroblastos Obstrucción progresiva y colestasis
Hepatitis fibroductular de interfase Fibrosis portal progresiva
Cirrosis biliar Colangiocarcinoma
Figura 5. Patogenia de la colangitis esclerosante primaria.
de una enfermedad inflamatoria intestinal (formas asintomáticas)78. Otros pacientes tienen síntomas inespecíficos e intermitentes más o menos notorios de hepatopatía crónica. En estos casos puede haber signos de colestasis, concretamente prurito, y muy raramente ictericia como primera manifestación. En ocasiones la enfermedad se diagnostica cuando ya hay una hipertensión portal, con ascitis o hemorragia digestiva por varices esofágicas. Las determinaciones analíticas revelan un patrón de colestasis con aumento de la fosfatasa alcalina y de la g-glutamiltransferasa. Una elevación de la fosfatasa alcalina en un paciente con enfermedad inflamatoria intestinal puede sugerir el diagnóstico de CEP, pero no es un requisito indispensable, ya que la fosfatasa alcalina es normal en 8,5% de los pacientes en el momento del diagnóstico de la enfermedad hepática79. También se observa un aumento moderado de las transaminasas. En el 60% de los casos, la bilirrubinemia es normal en el momento del diagnóstico, así como la albuminemia y la tasa de protrombina. Puede observarse un aumento de las inmunoglobulinas en el 61% de los casos, preferentemente de la IgG. La IgM está aumentada en menos casos (20-45%). Los anticuerpos antimitocondriales son negativos, y desde el punto de vista inmunológico, el dato más caracte-
966
rístico es la detección de anticuerpos frente a los neutrófilos (pANCA) que se observa en el 26-85% de los casos80. Estos anticuerpos que se hallan en la CEP son distintos de los anticuerpos antineutrófilos que se detectan en los pacientes con granulomatosis de Wegener y otras vasculitis81. En la CEP así como en la colitis ulcerosa los pANCA se localizan en la periferia del núcleo de los neutrófilos y por ello se ha propuesto que deberían denominarse anticuerpos antinucleares de los neutrófilos. Estos anticuerpos son poco específicos y en consecuencia poco útiles para el diagnóstico de la CEP, ya que también se observan en pacientes con colitis ulcerosa y hepatitis autoinmune.
Exploraciones de imagen La colangiorresonancia es el procedimiento no invasivo imprescindible para hacer el diagnóstico de la enfermedad82 (figura 6). Los hallazgos radiológicos son característicos apreciando estenosis difusas y zonas con dilataciones saculares que confieren un aspecto arrosariado a los conductos biliares intra- y extrahepáticos. En la mayoría de los casos hay afección intra- y extrahepática. Menos del 25% de los casos tienen únicamente afección intrahepática y la enfermedad está confinada exclusivamente en
66. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria dad clásica, y en el transcurso de los años pueden llegar a desarrollar colangitis de grandes vías. Se ha sugerido que esta forma representaría una enfermedad con personalidad propia, distinta de la colangitis esclerosante clásica, ya que la forma de pequeños conductos tiene un curso más benigno, los pacientes raramente desarrollan un colangiocarcinoma, y únicamente una mínima proporción progresa a colangitis de grandes conductos. Asimismo, esta forma de enfermedad tendría una probabilidad de supervivencia mejor que la forma clásica87.
Colangitis esclerosante infantil Figura 6. La colangiorresonancia magnética es el procedimiento diagnóstico fundamental de la colangitis esclerosante primaria.
las vías biliares extrahepáticas en menos del 5% de pacientes. Se ha descrito afección del cístico y de la vesícula biliar en el 15% de los casos83. También se ha referido afección de los conductos pancreáticos. El método colangiográfico más preciso para el diagnóstico es la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), pero esta exploración invasiva se asocia a una tasa no despreciable de complicaciones infecciosas y pancreatitis84, por lo que en el momento actual se considera que la colangiorresonancia magnética nuclear es la técnica inicial y que solo debe realizarse el procedimiento invasivo (CPRE) cuando se prevé una actuación terapéutica36. La exactitud diagnóstica de la CPRE y de la colangiorresonancia es similar, pero con esta última se obtiene una mejor imagen de la zona proximal pre-estenótica a costa de una menor definición de los conductos biliares. La colangiorresonancia alcanza una sensibilidad y una especificidad del 80% y del 87%, respectivamente para el diagnóstico de CEP85. La ecografía tiene escaso interés para el diagnóstico de CEP salvo para expertos radiólogos que pueden definir dilataciones parciales de los conductos con engrosamiento de la pared.
Formas clínicas Colangitis esclerosante de pequeños conductos Esta forma es exclusivamente intrahepática y representa aproximadamente el 5% de los casos86,87. Las manifestaciones clínicas son similares a la enferme-
En los niños y adolescentes, la CEP suele presentarse con sintomatología inespecífica como astenia, anorexia y pérdida de peso88. El prurito y la ictericia son menos frecuentes que en los adultos. La bioquímica muestra cambios mixtos de inflamación y colestasis, y en muchas ocasiones remeda una hepatitis autoinmune, por lo cual el diagnóstico solo puede establecerse mediante colangiografía89.
Colangitis asociada a aumento de inmunoglobulina G4 La colangitis asociada a inmunoglobulina G4 es una enfermedad biliar de etiología desconocida, descrita recientemente que tiene características bioquímicas y colangiográficas indistinguibles de la CEP. Se caracteriza por que frecuentemente afecta a las vías biliares extrahepáticas y responde a la terapia antiinflamatoria. Típicamente, suele asociarse a pancreatitis autoinmune y otras enfermedades fibrosantes, apreciando un aumento sérico de IgG4 y un infiltrado de células plasmáticas IgG4-positivas en los conductos biliares y el tejido hepático90,91. Esta forma clínica no se asocia a enfermedad inflamatoria intestinal. Los datos preliminares sugieren que la patogenia difiere claramente de las otras enfermedades colestásicas de presunta etiología autoinmune, como la CEP y la cirrosis biliar primaria ya que en la colangitis con aumento de IgG4 hay una sobreexpresión de linfocitos T cooperadores y T reguladores92. Predomina claramente en varones y la edad media de diagnóstico es de 60 años90,91. El tratamiento de elección en esta enfermedad se basa en la administración de corticosteroides.
Síndrome de solapamiento colangitis esclerosante primariahepatitis autoinmune La presencia de un síndrome de solapamiento CEP/HAI se basa en criterios clínicos e histológicos,
967
Sección 6. Hígado apoyados por los cambios en la colangiorresonancia o en la colangiografía retrógrada endoscópica. Esta combinación se ha referido en hasta el 6% de los pacientes con HAI. Cobra especial interés este solapamiento en la infancia, ya que se ha descrito que hasta el 30% de los pacientes pediátricos con CEP tienen rasgos histológicos de HAI, y la enfermedad se manifiesta con una importante hipergammaglobulinemia93. Se ha propuesto una denominación específica para esta situación en la que predominan cambios de HAI, conocida con colangitis esclerosante autoinmune94.
Historia natural y pronóstico La CEP sigue un curso progresivo, aunque con frecuencia tiene periodos asintomáticos de duración prolongada. La supervivencia media de los pacientes oscila entre 10 y 15 años desde el diagnóstico95. Las formas asintomáticas tienen un mejor pronóstico, aunque la supervivencia es inferior a la de la población general. La enfermedad asintomática tiene, no obstante, un curso progresivo y aparecen síntomas de colestasis crónica tales como prurito, molestias abdominales e ictericia, y manifestaciones de hipertensión portal como esplenomegalia, ascitis y varices esofágicas. En los pacientes sintomáticos la supervivencia media oscila entre los 7 y los 9 años. Entre el 8% y el 18% de los pacientes con CEP desarrollan un colangiocarcinoma, neoplasia que comporta muy mal pronóstico, con una supervivencia media inferior al año96. La edad, los niveles de bilirrubina, la albúmina, las transaminasas, la hemorragia variceal, el estadio histológico avanzado y la existencia de enfermedad inflamatoria intestinal se han asociado a un mal pronóstico. Los criterios para indicar el trasplante son similares a los de la cirrosis biliar primaria, además de los episodios de colangitis bacteriana recurrente.
Tratamiento El tratamiento específico consiste en administrar ácido ursodesoxicólico (AUDC). Sin embargo, la dosis habitual de 13-15 mg/kg/día no aumenta la supervivencia ni retrasa la progresión de la enfermedad97-99. Se han comunicado resultados más favorables con dosis de 20 mg/kg/día99-101. A estas dosis, el tratamiento mejora las alteraciones analíticas, pero sobre todo retrasa la progresión de la fibrosis y asimismo mejora las anomalías colangio-
968
gráficas100. También se ha referido una tendencia a mejorar el proceso inflamatorio y alargar la supervivencia99. Estas dosis más altas de AUDC se toleran bien y no se han descrito efectos secundarios, por lo cual se habían propuesto dosis incluso más elevadas, de 25-30 mg/kg/día. Sin embargo, un estudio multicéntrico realizado en EE.UU., en el que se comparaban dosis de 28-30 mg/kg/día de AUDC frente a placebo, se concluyó antes del tiempo previsto debido a una mayor tasa de fallecimiento o trasplante en los pacientes que recibieron el fármaco98. Por consiguiente, estas dosis tan altas son contraproducentes y no deben administrarse a pacientes con enfermedad avanzada. Cuando hay una estenosis biliar única o predominante debe tratarse mediante dilatación con balón o prótesis, mejor por vía percutánea para reducir la incidencia de episodios de colangitis ascendente102. Como profilaxis de los episodios de colangitis bacteriana recurrente se aconseja la administración de antibióticos de forma cíclica, tales como ciprofloxacino, trimetoprim/sulfametoxazol, norfloxacina o ampicilina durante periodos de 3 a 4 semanas103. El trasplante hepático es la última opción terapéutica. Está indicado con niveles de bilirrubinemia superiores a 6 mg/dl durante más de seis meses, manifestaciones secundarias a la hipertensión portal como hemorragia varicial, ascitis y encefalopatía hepática, episodios recurrentes de colangitis bacteriana, y prurito refractario al tratamiento médico convencional en ausencia de una estenosis dominante susceptible de ser corregida mediante un abordaje radiológico, endoscópico o mixto104. La supervivencia esperable después del trasplante es del 80-90% en el primer año y del 60-80% a los 5 años105. En la actualidad está bien documentada la recurrencia de la enfermedad primaria en el hígado trasplantado con una incidencia que va desde el 5% al 20%, a partir del primer año del trasplante106.
Bibliografía 1. Parés A, Rodes J. Natural history of primary biliary cirrhosis. Clin Liver Dis 2003;7:779-94. 2. Kaplan MM, Gershwin ME. Primary biliary cirrhosis. N Engl J Med 2005;353:1261-73. 3. Triger DR, Berg PA, Rodes J. Epidemiology of primary biliary cirrhosis. Liver 1984;4:195-200. 4. Parés A. Natural history of primary biliary cirrhosis. Gastroenterol Hepatol 2008;31:500-7. 5. Selmi C, Invernizzi P, Zuin M, Podda M, Gershwin ME. Genetics and geoepidemiology of primary biliary cirrhosis: following the foot-
66. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria prints to disease etiology. Semin Liver Dis 2005;25:265-80. 6. Scheuer P. Primary biliary cirrhosis. Proc R Soc Med 1967;60:1257-60. 7. Ludwig J, Dickson ER, McDonald GS. Staging of chronic nonsuppurative destructive cholangitis (syndrome of primary biliary cirrhosis). Virchows Arch A Pathol Anat Histol 1978;379: 103-12. 8. Colina F, Pinedo F, Solís JA, Moreno D, Nevado M. Nodular regenerative hyperplasia of the liver in early histological stages of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1992;102:1319-24. 9. Invernizzi P. Human leukocyte antigen in primary biliary cirrhosis: An old story now reviving. Hepatology 2011;54:714-23. 10. Mayo I, Arizti P, Parés A, Oliva J, Doforno RA, De Sagarra MR et al. Antibodies against the COOHterminal region of E. coli ClpP protease in patients with primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2000;33:528-36. 11. Vilagut L, Vila J, Vinas O, Parés A, Ginès A, Jiménez de Anta MT, Rodes J. Cross-reactivity of anti-Mycobacterium gordonae antibodies with the major mitochondrial autoantigens in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1994;21:673-7. 12. Mason A, Xu L, Neuberger J. Proof of principal studies to assess the role of the human betaretrovirus in patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2004;99:2499-500. 13. Leung PS, Park O, Tsuneyama K, Kurth MJ, Lam KS, Ansari AA et al. Induction of primary biliary cirrhosis in guinea pigs following chemical xenobiotic immunization. J Immunol 2007;179:2651-7. 14. Parés A. Asymptomatic primary biliary cirrhosis. Identification of an extremely benign form in a large cohort of patients. Hepatology 2009;50:1003A. 15. Navasa M, Parés A, Bruguera M, Caballería J, Bosch J, Rodes J. Portal hypertension in primary biliary cirrhosis. Relationship with histological features. J Hepatol 1987;5:292-8. 16. Huet PM, Vincent C, Deslaurier J, Cote J, Matsutami S, Boileau R, Huet-van KJ. Portal hypertension and primary biliary cirrhosis: effect of long-term ursodeoxycholic acid treatment. Gastroenterology 2008;135:1552-60. 17. Parés A, Guanabens N. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis: pathogenesis and treatment. Clin Liver Dis 2008;12:407-24. 18. Guanabens N, Parés A, Ros I, Caballería L, Pons F, Vidal S et al. Severity of cholestasis and advanced histological stage but not menopausal status are the major risk factors for osteoporosis in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2005;42:573-7.
19. Guanabens N, Cerdá D, Monegal A, Pons F, Caballería L, Peris P, Parés A. Low bone mass and severity of cholestasis affect fracture risk in patients with primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 2010;138:2348-56. 20. Caballería L, Parés A, Castells A, Ginés A, Bru C, Rodes J. Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: similar incidence to that in hepatitis C virus-related cirrhosis. Am J Gastroenterol 2001;96:1160-13. 21. Cavazza A, Caballería L, Floreani A, Farinati F, Bruguera M, Caroli D, Parés A. Incidence, risk factors, and survival of hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: comparative analysis from two centers. Hepatology 2009;50:1162-8. 22. Lozano F, Parés A, Borche L, Plana M, Gallart T, Rodes J, Vives J. Autoantibodies against nuclear envelope-associated proteins in primary biliary cirrhosis. Hepatology 1988;8:930-8. 23. Rigopoulou EI, Davies ET, Parés A, Zachou K, Liaskos C, Bogdanos DP et al. Prevalence and clinical significance of isotype specific antinuclear antibodies in primary biliary cirrhosis. Gut 2005;54:528-32. 24. Penner E, Reichlin M. Primary biliary cirrhosis associated with Sjogren’s syndrome: evidence for circulating and tissue-deposited Ro/ anti-Ro immune complexes. Arthritis Rheum 1982;25:1250-3. 25. Parés A, Grande L, Bruix J, Pera C, Rodes J. Esophageal dysfunction in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1988;7:362-7. 26. Rodríguez-Roisin R, Parés A, Bruguera M, Coll J, Picado C, Agustí-Vidal A, Burgos F, Rodes J. Pulmonary involvement in primary biliary cirrhosis. Thorax 1981;36:208-12. 27. Shen M, Zhang F, Zhang X. Pulmonary hypertension in primary biliary cirrhosis: a prospective study in 178 patients. Scand J Gastroenterol 2009;44:219-23. 28. Culp KS, Fleming CR, Duffy J, Baldus WP, Dickson ER. Autoimmune associations in primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc 1982;57: 365-70. 29. Guanabens N, Brancos MA, Parés A, Gómez A, Bruguera M, Rotes J, Rodes J. Patología articular en la cirrosis biliar primaria. Gastroenterol Hepatol 1984;7:551-5. 30. Crowe JP, Christensen E, Butler J, Wheeler P, Doniach D, Keenan J, Williams R. Primary biliary cirrhosis: the prevalence of hypothyroidism and its relationship to thyroid autoantibodies and sicca syndrome. Gastroenterology 1980;78:1437-41. 31. Silveira MG, Mendes FD, Diehl NN, Enders FT, Lindor KD. Thyroid dysfunction in primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis
969
Sección 6. Hígado and non-alcoholic fatty liver disease. Liver Int 2009;29:1094-100. 32. Elta GH, Sepersky RA, Goldberg MJ, Connors CM, Miller KB, Kaplan MM. Increased incidence of hypothyroidism in primary biliary cirrhosis. Dig Dis Sci 1983;28:971-5. 33. Páres A, Rimola A, Bruguera M, Mas E, Rodes J. Renal tubular acidosis in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1981;80:681-6. 34. Ros E, García-Puges A, Reixach M, Cuso E, Rodes J. Fat digestion and exocrine pancreatic function in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1984;87:180-7. 35. Metcalf JV, Mitchison HC, Palmer JM, Jones DE, Bassendine MF, James OF. Natural history of early primary biliary cirrhosis. Lancet 1996;348:1399-402. 36. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol 2009;51:237-67. 37. Salo J, Caballería L, Bruguera M, Parés A, Rodes J. Autoimmune cholangitis or primary biliary cir rhosis without antimitochondrial antibodies? Gastroenterol Hepatol 1997;20:5-10. 38. Parés A, Caballería L, Rodes J. Excellent longterm survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic Acid. Gastroenterology 2006;130:715-20. 39. Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ. Primary biliary cir rhosis. Hepatology 2009;50:291-308. 40. Poupon R. Primary biliary cirrhosis: a 2010 update. J Hepatol 2010;52:745-58. 41. Parés A, Caballería L, Rodes J, Bruguera M, Rodrigo L, García-Plaza A et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled multicentric trial. UDCA-Cooperative Group from the Spanish Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2000;32:561-6. 42. Corpechot C, Chazouilleres O, Poupon R. Early primary biliary cirrhosis: biochemical response to treatment and prediction of long-term outcome. J Hepatol 2011. 43. Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Oral budesonide in the treatment of patients with primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2000;31:318-23. 44. Leuschner M, Maier KP, Schlichting J, Strahl S, Herrmann G, Dahm HH et al. Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective double-blind trial. Gastroenterology 1999;117:918-25. 45. Rautiainen H, Karkkainen P, Karvonen AL, Nurmi H, Pikkarainen P, Nuutinen H et al. Budeso-
970
nide combined with UDCA to improve liver histology in primary biliary cirrhosis: a three-year randomized trial. Hepatology 2005;41:747-52. 46. Gong Y, Gluud C. Colchicine for primary biliary cirrhosis: a Cochrane Hepato-Biliary Group systematic review of randomized clinical trials. Am J Gastroenterol 2005;100:1876-85. 47. Bach N, Bodian C, Bodenheimer H, Croen E, Berk PD, Thung SN et al. Methotrexate therapy for primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003;98:187-93. 48. Reddy A, Prince M, James OF, Jain S, Bassendine MF. Tamoxifen: a novel treatment for primary biliary cirrhosis? Liver Int 2004;24:194-7. 49. Levy C, Peter JA, Nelson DR, Keach J, Petz J, Cabrera R et al. Pilot study: fenofibrate for patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:235-42. 50. Lens S, Leoz MA, Nazal L, Bruguera M, Parés A. Promising effects of bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis and inclomplete response to ursodeoxycholic acid. J Hepatol 2011;54:s512. 51. Mason AL, Luketic VA, Lindor KD, Hirschfield GM, Gordon SC, Mayo MJ et al. Farnesoid-X receptor agonists: a new class of drugs for the treatment of PBC? An international study evaluating the addition of obeticholic acid (INT-747) to ursodeoxycholic acid. Hepatology 2010;52:357A. 52. Carbone M, Neuberger J. Liver transplantation in PBC and PSC: Indications and disease recurrence. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011;35:446-54. 53. Bachs L, Parés A, Elena M, Piera C, Rodes J. Effects of long-term rifampicin administration in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1992;102:2077-80. 54. Bachs L, Parés A, Elena M, Piera C, Rodes J. Comparison of rifampicin with phenobarbitone for treatment of pruritus in biliary cirrhosis. Lancet 1989;1:574-6. 55. Wolfhagen FH, Sternieri E, Hop WC, Vitale G, Bertolotti M, van Buuren HR. Oral naltrexone treatment for cholestatic pruritus: a doubleblind, placebo-controlled study. Gastroenterology 1997;113:1264-9. 56. Mayo MJ, Handem I, Saldana S, Jacobe H, Getachew Y, Rush AJ. Sertraline as a first-line treatment for cholestatic pruritus. Hepatology 2007;45:666-74. 57. Parés A, Herrera M, Avilés J, Sanz M, Mas A. Treatment of resistant pruritus from cholestasis with albumin dialysis: combined analysis of patients from three centers. J Hepatol 2010;53:307-12.
66. Cirrosis biliar primaria. Colangitis esclerosante primaria 58. Parés A, Guanabens N. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis: pathogenesis and treatment. Clin Liver Dis 2008;12:407-24. 59. Guanabens N, Parés A, Monegal A, Peris P, Pons F, Álvarez L et al. Etidronate versus fluoride for treatment of osteopenia in primary biliary cirrhosis: preliminary results after 2 years. Gastroenterology 1997;113:219-24. 60. Guanabens N, Parés A, Ros I, Álvarez L, Pons F, Caballería L, Monegal A, Martínez de Osaba MJ, Roca M, Peris P, Rodes J. Alendronate is more effective than etidronate for increasing bone mass in osteopenic patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003;98:2268-74. 61. Zein CO, Jorgensen RA, Clarke B, Wenger DE, Keach JC, Angulo P, Lindor KD. Alendronate improves bone mineral density in primary biliary cirrhosis: a randomized placebo-controlled trial. Hepatology 2005;42:762-71. 62. Guanabens N, Vázquez I, Álvarez L, Pons F, Caballería L, Cerdá D, Peris P, Monegal A, Parés A. Alendronate 70 mg once-weekly is more effective and has a better tolerability than alendronate 10 mg daily in the treatment of osteopenia aassociated with primary biliary cirrhosis. Journal of Bone and Mineral Research 2005;20:S279. 63. Boone RH, Cheung AM, Girlan LM, Heathcote EJ. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis: a randomized trial of the efficacy and feasibility of estrogen/progestin. Dig Dis Sci 2006;51: 1103-12. 64. Chapman R, Fevery J, Kalloo A, Nagorney DM, Boberg KM, Shneider B, Gores GJ. Diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2010;51:660-78. 65. Parés A. Primary sclerosing cholangitis: diagnosis, prognosis and treatment. Gastroenterol Hepatol 2011;34:41-52. 66. Bambha K, Kim WR, Talwalkar J, Torgerson H, Benson JT, Therneau TM et al. Incidence, clinical spectrum, and outcomes of primary sclerosing cholangitis in a United States community. Gastroenterology 2003;125:1364-9. 67. Boberg KM, Aadland E, Jahnsen J, Raknerud N, Stiris M, Bell H. Incidence and prevalence of primary biliary cirrhosis, primary sclerosing cholangitis, and autoimmune hepatitis in a Norwegian population. Scand J Gastroenterol 1998;33:99-103. 68. Hurlburt KJ, McMahon BJ, Deubner H, HsuTrawinski B, Williams JL, Kowdley KV. Prevalence of autoimmune liver disease in Alaska Natives. Am J Gastroenterol 2002;97:2402-7. 69. Kaplan GG, Laupland KB, Butzner D, Urbanski SJ, Lee SS. The burden of large and small duct primary sclerosing cholangitis in adults and
children: a population-based analysis. Am J Gastroenterol 2007;102:1042-9. 70. Kingham JG, Kochar N, Gravenor MB. Incidence, clinical patterns, and outcomes of primary sclerosing cholangitis in South Wales, United Kingdom. Gastroenterology 2004;126: 1929-30. 71. Escorsell A, Parés A, Rodes J, Solís-Herruzo JA, Miras M, De la ME. Epidemiology of primary sclerosing cholangitis in Spain. Spanish Association for the Study of the Liver. J Hepatol 1994;21:787-91. 72. Ang TL, Fock KM, Ng TM, Teo EK, Chua TS, Tan JY. Clinical profile of primary sclerosing cholangitis in Singapore. J Gastroenterol Hepatol 2002;17:908-13. 73. Chapman R, Cullen S. Etiopathogenesis of primary sclerosing cholangitis. World J Gastroenterol 2008;14:3350-9. 74. Vierling JM. Animal models for primary sclerosing cholangitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:591-610. 75. Boberg KM, Spurkland A, Rocca G, Egeland T, Saarinen S, Mitchell S, Broome U, Chapman R, Olerup O, Parés A, Rosina F, Schrumpf E. The HLA-DR3,DQ2 heterozygous genotype is associated with an accelerated progression of primary sclerosing cholangitis. Scand J Gastroenterol 2001;36:886-90. 76. Karlsen TH, Schrumpf E, Boberg KM. Update on primary sclerosing cholangitis. Dig Liver Dis 2010;42:390-400. 77. Mitchell SA, Grove J, Spurkland A, Boberg KM, Fleming KA, Day CP et al. Association of the tumour necrosis factor alpha —308 but not the interleukin 10 —627 promoter polymorphism with genetic susceptibility to primary sclerosing cholangitis. Gut 2001;49:288-94. 78. Porayko MK, Wiesner RH, LaRusso NF, Ludwig J, MacCarty RL, Steiner BL et al. Patients with asymptomatic primary sclerosing cholangitis frequently have progressive disease. Gastroenterology 1990;98:1594-602. 79. Boberg KM, Rocca G, Egeland T, Bergquist A, Broome U, Caballería L, Chapman R, Hultcrantz R, Mitchell S, Parés A, Rosina F, Schrumpf E. Time-dependent Cox regression model is superior in prediction of prognosis in primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2002;35:652-7. 80. Hov JR, Boberg KM, Karlsen TH. Autoantibodies in primary sclerosing cholangitis. World J Gastroenterol 2008;14:3781-91. 81. Terjung B, Herzog V, Worman HJ, Gestmann I, Bauer C, Sauerbruch T et al. Atypical antineutrophil cytoplasmic antibodies with perinuclear fluorescence in chronic inflammatory bowel diseases and hepatobiliary disorders
971
Sección 6. Hígado colocalize with nuclear lamina proteins. Hepatology 1998;28:332-40. 82. Angulo P, Pearce DH, Johnson CD, Henry JJ, LaRusso NF, Petersen BT et al. Magnetic resonance cholangiography in patients with biliary disease: its role in primary sclerosing cholangitis. J Hepatol 2000;33:520-7. 83. Said K, Edsborg N, Albiin N, Bergquist A. Gallbladder emptying in patients with primary sclerosing cholangitis. World J Gastroenterol 2009;15:3498-503. 84. Bangarulingam SY, Gossard AA, Petersen BT, Ott BJ, Lindor KD. Complications of endoscopic retrograde cholangiopancreatography in primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2009;104:855-60. 85. Berstad AE, Aabakken L, Smith HJ, Aasen S, Boberg KM, Schrumpf E. Diagnostic accuracy of magnetic resonance and endoscopic retrograde cholangiography in primary sclerosing cholangitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:514-20. 86. Angulo P, Maor-Kendler Y, Lindor KD. Small-duct primary sclerosing cholangitis: a long-term follow-up study. Hepatology 2002;35:1494-1500. 87. Bjornsson E, Olsson R, Bergquist A, Lindgren S, Braden B, Chapman RW et al. The natural history of small-duct primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2008;134:975-80. 88. Mieli-Vergani G, Vergani D. Sclerosing cholangitis in the paediatric patient. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2001;15:681-90. 89. Wilschanski M, Chait P, Wade JA, Davis L, Corey M, St LP, Griffiths AM et al. Primary sclerosing cholangitis in 32 children: clinical, laboratory, and radiographic features, with survival analysis. Hepatology 1995;22:1415-22. 90. Umemura T, Zen Y, Hamano H, Kawa S, Nakanuma Y, Kiyosawa K. Immunoglobin G4-hepatopathy: association of immunoglobin G4-bearing plasma cells in liver with autoimmune pancreatitis. Hepatology 2007;46:463-71. 91. Ghazale A, Chari ST, Zhang L, Smyrk TC, Takahashi N, Levy MJ et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology 2008;134:706-15. 92. Zen Y, Fujii T, Harada K, Kawano M, Yamada K, Takahira M et al. Th2 and regulatory immune reactions are increased in immunoglobin G4related sclerosing pancreatitis and cholangitis. Hepatology 2007;45:1538-46. 93. Heurgue A, Vitry F, Diebold MD, Yaziji N, Bernard-Chabert B, Pennaforte JL et al. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: a retrospective study of 115 cases of autoimmune liver disease. Gastroenterol Clin Biol 2007;31:17-25.
972
94. Gopal S, Nagral A, Mehta S. Autoimmune sclerosing cholangitis: an overlap syndrome in a child. Indian J Gastroenterol 1999;18:31-2. 95. Boberg KM, Rocca G, Egeland T, Bergquist A, Broome U, Caballería L, Chapman R, Hultcrantz R, Mitchell S, Parés A, Rosina F, Schrumpf E. Time-dependent Cox regression model is superior in prediction of prognosis in primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2002;35:652-7. 96. Boberg KM, Bergquist A, Mitchell S, Parés A, Rosina F, Broome U et al. Cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis: risk factors and clinical presentation. Scand J Gastroenterol 2002;37:1205-11. 97. Lindor KD. Ursodiol for primary sclerosing cholangitis. Mayo Primary Sclerosing CholangitisUrsodeoxycholic Acid Study Group. N Engl J Med 1997;336:691-5. 98. Lindor KD, Kowdley KV, Luketic VA, Harrison ME, McCashland T, Befeler AS et al. Highdose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2009;50:808-14. 99. Olsson R, Boberg KM, de Muckadell OS, Lindgren S, Hultcrantz R, Folvik G et al. High-dose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis: a 5-year multicenter, randomized, controlled study. Gastroenterology 2005;129:1464-72. 100. Mitchell SA, Bansi DS, Hunt N, Von BK, Fleming KA, Chapman RW. A preliminary trial of highdose ursodeoxycholic acid in primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2001;121:900-7. 101. Harnois DM, Angulo P, Jorgensen RA, LaRusso NF, Lindor KD. High-dose ursodeoxycholic acid as a therapy for patients with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol 2001;96:1558-62. 102. Stiehl A, Rudolph G, Sauer P, Benz C, Stremmel W, Walker S, Theilmann L. Efficacy of ursodeoxycholic acid treatment and endoscopic dilation of major duct stenoses in primary sclerosing cholangitis. An 8-year prospective study. J Hepatol 1997;26:560-6. 103. Elfaki DA, Lindor KD. Antibiotics for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Am J Ther 2011;18:261-5. 104. Brandsaeter B, Broome U, Isoniemi H, Friman S, Hansen B, Schrumpf E et al. Liver transplantation for primary sclerosing cholangitis in the Nordic countries: outcome after acceptance to the waiting list. Liver Transpl 2003;9:961-9. 105. Bjoro K, Brandsaeter B, Foss A, Schrumpf E. Liver transplantation in primary sclerosing cholangitis. Semin Liver Dis 2006;26:69-79. 106. Campsen J, Zimmerman MA, Trotter JF, Wachs M, Bak T, Steinberg T et al. Clinically recurrent primary sclerosing cholangitis following liver transplantation: a time course. Liver Transpl 2008;14:181-5.
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Carcinoma hepatocelular Carlos Rodríguez de Lope, Alejandro Forner, María Reig, Jordi Bruix Unidad de Oncología Hepática (BCLC). Servicio de Hepatología. Hospital Clínic de Barcelona. Universidad de Barcelona. IDIBAPS. CIBEREHD.
Introducción El carcinoma hepatocelular (CHC) es una enfermedad que genera una elevada mortalidad. Su diagnóstico y manejo terapéutico han evolucionado significativamente en los últimos años durante los cuales se han publicado un gran número de avances. En el siguiente capítulo resumiremos la información más relevante.
Epidemiología A nivel mundial el cáncer primario de hígado es el sexto más frecuente con una incidencia de 748.000 nuevos casos registrados en 2008. Se trata de una neoplasia con alta mortalidad (ratio mortalidad:incidencia 0,93) que la sitúa como la tercera causa de mortalidad por cáncer. La mayoría de los casos (85%) ocurre en países en vías de desarrollo, mientras que en países desarrollados, la incidencia en general es baja, excepto en el sur de Europa. Fundamentalmente afecta a varones (ratio varón:mujer 2,4)1. Este predominio masculino podría estar en relación con una mayor exposición a los virus de las hepatitis u otros carcinógenos en varones. En este sentido, en modelos animales expuestos a carcinógenos químicos, la administración de estrógenos reduce la producción de IL-6 por parte de las células de Kupffer, y reduce el desarrollo de CHC, por lo que se ha especulado con que la menor incidencia de CHC en mujeres podría ser debida a una menor inflamación y proliferación hepatocitaria debida a IL-62. En España, el cáncer hepático es el decimotercero en incidencia con 5.095 nuevos casos anuales, y el sexto en mortalidad con 4.631 muertes anuales (datos de 2008, obtenidos de http://www.globocan.iarc.fr). El principal factor de riesgo para el desarrollo de CHC es la infección crónica por el virus de la hepati-
tis B (VHB), seguido por la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y el consumo abusivo de alcohol3. En las regiones más afectadas por esta neoplasia (sudeste asiático y África occidental y central) la causa fundamental de CHC es la infección crónica por el VHB4. A diferencia de Europa, donde el CHC asociado a VHB aparece fundamentalmente sobre una cirrosis establecida5, en estas regiones endémicas es frecuente verlo sobre pacientes sin cirrosis. Existen nomogramas basados en características clínicas (sexo, edad, historia familiar de CHC, consumo de alcohol, niveles de ALT, estado HBeAg, niveles de DNA VHB, genotipo VHB) que ayudan a estimar el riesgo de desarrollar CHC en estos pacientes6. En estos entornos además, las malas condiciones del almacenamiento de alimentos pueden facilitar su contaminación por hongos fundamentalmente del género Aspergillus, que producen aflatoxinas. Estos metabolitos tienen capacidad para mutar el gen supresor de tumores p53 aumentando el riesgo de CHC en pacientes con VHB7. La relación entre VHC y CHC es ampliamente conocida. Los pacientes con cirrosis por VHC tienen una incidencia acumulada a 5 años del 17% en occidente, mientras que en Japón alcanza el 30%8. En aquellos pacientes infectados por el VHC sin cirrosis, el riesgo es significativamente menor (< 5%)9. También existen factores relacionados con un riesgo incrementado de CHC como son una mayor edad, raza afroamericana, valores de elastografía elevados, hallazgos en la biopsia como una mayor actividad proliferativa o la presencia de displasia de célula grande, o la hipertensión portal clínicamente significativa (GPVH > 10 mmHg, presencia de varices esofágicas, o menor recuento de plaquetas). El abuso del alcohol es una de las principales causas de cirrosis10. La asociación de alcohol con la infección crónica por los virus de las hepatitis tiene un efecto sinérgico en el riesgo de CHC11,12. La obesidad13 y la diabetes mellitus14 también se han
H Í G A D O 973
Sección 6. Hígado asociado a un mayor riesgo de presentar CHC, probablemente mediante el desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).Otras causas como la hemocromatosis, la cirrosis biliar primaria, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la hepatitis autoinmune u otras enfermedades metabólicas hereditarias, también pueden predisponer al desarrollo de CHC15,16. Hasta finales de los 90, la incidencia de este tumor había ido aumentando en Estados Unidos y Europa. En los últimos años se ha observado una estabilización en la incidencia, a excepción del sur de Europa –incluyendo España– donde la incidencia sigue en aumento17,18. En los países del área mediterránea, el alcohol, el VHC y el VHB son los responsables de más del 85% de los CHC19, y en la gran mayoría de los casos aparece en pacientes con cirrosis, en los que se ha convertido en la principal causa de muerte8.
Programas de detección precoz Hace algunos años, cuando no se realizaba cribado en la población de riesgo (pacientes con cirrosis), esta neoplasia solía diagnosticarse cuando aparecían síntomas, es decir, en una fase muy avanzada, con un pésimo pronóstico. La aplicación de programas de detección precoz mediante ecografía abdominal cada seis meses en pacientes con cirrosis hepática, ha permitido avanzar el diagnóstico de la enfermedad, a estadios más precoces, en los que la aplicación de tratamiento puede mejorar el pronóstico. En un estadio inicial, la aplicación de tratamientos radicales potencialmente puede eliminar la enfermedad. Por este motivo, es fundamental diagnosticarlo precozmente, y dado que se trata de una enfermedad que no presenta síntomas hasta fases muy avanzadas, es necesario aplicar técnicas de cribado en la población de riesgo, es decir, los pacientes con cirrosis, cuya incidencia acumulada de CHC a cinco años oscila en función de la etiología entre el 5% y el 30%8. El único ensayo clínico que ha comparado el cribado frente a no hacerlo mostró una menor mortalidad por CHC en el grupo de cribado20. La estrategia recomendada es el empleo de ecografía abdominal cada 6 meses16 que tiene una sensibilidad del 65% para detección de CHC en estadio inicial, y una especificidad del 90%21. El uso de la alfafetoproteína (AFP) como herramienta de detección precoz tiene
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poca utilidad y por esto no se recomienda. Muchos CHC aparecen y progresan con AFP normal (poco sensible), puede verse elevada en otras neoplasias como el colangiocarcinoma22, y además en ocasiones pueden verse elevaciones de AFP en pacientes con infección crónica por VHB23 y VHC24 sin CHC (poco específica). Un ensayo clínico realizado en China no mostró diferencias en supervivencia entre el grupo que realizaba seguimiento con AFP exclusivamente, comparado con el que no realizaba seguimiento25. Cuando se añade a la ecografía abdominal, no aumenta significativamente la sensibilidad y tan solo incrementa el coste del programa de detección precoz21. Por tanto, aunque probablemente la AFP puede que tenga un papel como factor pronóstico una vez el diagnóstico de CHC ya está establecido, en el caso de la detección precoz, no tiene ningún valor.
Diagnóstico El CHC puede diagnosticarse mediante citohistología o mediante criterios radiológicos no invasivos16 (tabla 1 y figura 1). Estos últimos se basan en la mayor arterialización del CHC con respecto al parénquima hepático, que en los estudios de imagen dinámicos se traduce en una lesión con hipercaptación de contraste en la fase arterial (mayor intensidad que el resto del parénquima), seguido de un aclaramiento o lavado del mismo en las fases venosas, lo que hace que se vea con menor intensidad que el resto del parénquima hepático (figura 2). Este patrón radiológico propuesto en las guías de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)16, se ha validado para el diagnóstico de CHC en pacientes con cirrosis, donde tiene una especificidad de prácticamente el 100% para nódulos a partir de 1 cm26-28. Por tanto, para nódulos mayores de 1 cm, basta con una técnica de imagen dinámica, ya sea TC o RM, para establecer el diagnóstico. La ecografía con contraste no se acepta como técnica única para establecer el diagnóstico no invasivo, ya que otras neoplasias como el colangiocarcinoma, pueden presentar el mismo patrón característico de CHC29. Gracias a estos criterios no invasivos se ha reducido sustancialmente el número de biopsias necesarias, lo cual es especialmente relevante en pacientes con mayor riesgo de presentar complicaciones por la biopsia, como son aquellos pacientes con ascitis o marcada alteración de las pruebas de coagulación. Sin embargo, su sensibilidad es del 61,1%26
67. Carcinoma hepatocelular en tumores de hasta 2 cm (probablemente mayor en lesiones de mayor tamaño, por su mayor arterialización), por lo que en un número considerable de pacientes sigue siendo necesario realizar una biopsia.
Aun con la biopsia, no siempre se alcanza el diagnóstico, ya que en aproximadamente un tercio de los casos la biopsia puede mostrar un resultado falsamente negativo en tumores de hasta 2 cm26. Esto es debido a que en estos pequeños tumores,
TABLA 1. Criterios diagnósticos de hepatocarcinoma ❱❱ Criterios citohistológicos Según el International Consensus Group for Hepatocellular Neoplasia 30. Detección de hepatocitos malignos de acuerdo con las definiciones convencionales establece el diagnóstico, pero en el estadio inicial, para el diagnóstico de CHC deben tenerse en cuenta las siguientes aspectos: • Densidad celular aumentada (> x2) con aumento de la ratio nucleo/citoplasma y patrón de trabécula fina irregular. • Número variable de tractos portales en el nódulo. • Patrón pseudoglandular. • Transformación grasa difusa. • Número variable de arterias no pareadas. • Invasión estromal. • Tinción inmunohistoquímica para: glypican-3 (GPC3), heat-shock protein 70 (HSP70), glutamina-sintetasa (GS). ❱❱ Criterios radiológicos 16. Válidos para nódulos > 1 cm en pacientes con cirrosis o hepatopatía crónica por VHB. • Hipercaptación de contraste en la fase arterial, seguido de hipocaptación o lavado del mismo en fases venosas/retardada por TC o RM.
< 1cm
Nódulo por Eco en paciente con cirrosis o hepatopatía crónica VHB
> 1cm TAC o RM dinámicos
Repetir eco cada tres meses Estable durante 18-24 meses
Crecimiento
Hipervascularización arterial y lavado en fase venosa o retardada Negativo
Positivo Otra técnica de imagen (TC o RM)
Volver al seguimiento inicial
Actuar según el tamaño
Biopsia
Hipervascularización arterial y lavado en fase venosa o retardada Positivo
Negativo
Tratar como carcinoma hepatocelular Figura 1. Algoritmo diagnóstico de hepatocarcinoma. Adaptado con permiso de Hepatology.
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Sección 6. Hígado En el CHC no sólo la extensión tumoral marca el pronóstico. Dado que habitualmente el CHC ocurre sobre una cirrosis hepática, la función hepática es crítica ya que tiene implicación directa sobre el pronóstico de los pacientes33 y puede limitar la aplicación de determinados tratamientos. Además el estado general del paciente o la presencia de otras enfermedades pueden afectar el pronóstico y deben ser tenidas en cuenta.
además de existir riesgo de obtener material no representativo del tumor, es más probable encontrar tumores bien diferenciados, que pueden ser difíciles de diferenciar de nódulos displásicos, incluso entre patólogos con experiencia30. Para aumentar la capacidad diagnóstica se ha propuesto un panel inmunohistoquímico de marcadores formado por glypican-3 (GP3), heat-shock protein 70 (HSP70) y glutamina sintetasa (GS), de manera que cuando se observa positividad para al menos dos marcadores, la especificidad es del 100%31,32. Este panel podría tener utilidad para aquellos tumores que no presentan los criterios tipicos en las pruebas no invasivas (TAC o RNM), y en los que la biopsia con tinción convencional con hematoxilina y eosina, no es diagnóstica o existen dudas entre nódulo displásico o hepatocarcinoma bien diferenciado.
Varios autores han intentado identificar factores pronósticos y combinarlos en diferentes sistemas de clasificación. De todos ellos, el sistema de clasificación de Barcelona (BCLC: Barcelona-Clínic Liver Cancer) es el único que une el pronóstico basal de cada estadio con el tratamiento que se considera que ofrece el máximo beneficio para ese estadio, basado en la evidencia científica disponible hasta el momento. Por esto y dada su alta capacidad de discriminación, validada externamente34, es el sistema que más se utiliza tanto para la práctica clínica como para el diseño de estudios35 (figura 3).
Sistemas de clasificación pronósticos
Básicamente divide a los pacientes en cinco categorías:
La identificación de factores pronósticos permite clasificar a los pacientes en grupos con un pronóstico determinado. La evaluación del pronóstico es fundamental no sólo para informar al paciente y para la elección del tratamiento, sino también desde el punto de vista de la investigación clínica para estratificar a los pacientes antes de la aleatorización en ensayos clínicos, para calcular el tamaño muestral necesario, y para tener una idea del beneficio que aporta un tratamiento a partir de estudios fase 2.
A
❱❱ BCLC 0 (estadio muy inicial): pacientes con tumores únicos hasta 2 cm de diámetro máximo, con función hepática conservada (Child-Pugh A). ❱❱ BCLC A (estadio inicial): pacientes con tumores únicos, o tumores múltiples hasta un máximo de 3 nódulos que no sobrepasen los 3 cm, con función hepática conservada. También se incluyen en este estadio aquellos pacientes con alteración de la función hepática que son tributarios
B
C
Figura 2. Patrón radiológico característico de CHC en estudios dinámicos. A: fase arterial. B: fase venosa. C: fase venosa tardía.
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67. Carcinoma hepatocelular bolization) ha demostrado mejorar su supervivencia y es el tratamiento recomendado en este estadio36.
de trasplante y lo reciben, ya que su pronóstico una vez trasplantados sería excelente. Estos pacientes (al igual que aquellos con estadio BCLC 0) pueden beneficiarse de tratamientos potencialmente curativos, tales como la cirugía, el trasplante hepático y la ablación percutánea.
❱❱ BCLC C (estadio avanzado): en esta categoría se incluyen aquellos pacientes con función hepática relativamente preservada (Child-Pugh A-B), que sin estar en una situación terminal, presentan un perfil tumoral invasivo (figura 4). (invasión vascular, adenopatías, metástasis a distancia), o presentan sintomatología leve relacionada con su neoplasia (ECOG PS 1-2). En estos pacientes el único tratamiento que hasta la
❱❱ BCLC B (estadio intermedio): pacientes con tumores grandes o aquellos multinodulares que sobrepasen los 3 cm o que tengan más de 3 nódulos, y con función hepática preservada. En estos pacientes la quimioembolización (TACE de sus siglas en inglés: Trans-Arterial ChemoEm-
Clasificación BCLC, 2011 CHC Estadio muy inicial (0) Único ≤ 2 cm Child-Pugh A, PS 0
Único
Potencial candidato a trasplante hepático
No
Estadio intermedio (B) Multinodular Child-Pugh A-B, PS 0
Estadio inicial (A) Único o 3 nódulos ≤ 3 cm Child-Pugh A-B, PS 0
Estadio terminal (D) Child-Pugh C, PS 3-4
3 nódulos ≤ 3 cm
Presión portal, bilirrubina
Sí
Normal
Aumentado No
Ablación
Estadio avanzado (C) Invasión portal Diseminación extrahepática Child-Pugh A-B, PS 1-2
Resección
TOH
TRATAMIENTOS CURATIVOS
Enfermedades asociadas Sí Ablación
Quimioembolización
Sorafenib
Tratamiento sintomático
TRATAMIENTOS PALIATIVOS
Figura 3. Sistema de clasificación del BCLC. Adaptada con permiso de Lancet.
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Sección 6. Hígado fecha ha demostrado un beneficio en términos de supervivencia es sorafenib37,38. ❱❱ BCLC D (estadio terminal): en este grupo se incluyen aquellos pacientes con función hepática muy deteriorada (Child-Pugh C) no candidatos a trasplante hepático, o con marcado deterioro del estado general (ECOG PS 3-4). En estos pacientes, la mediana de supervivencia es inferior a 3 meses39, y deberían recibir exclusivamente tratamiento sintomático.
Tratamiento Cirugía La primera opción terapéutica a considerar es la cirugía. Tanto la resección quirúrgica como el trasplante hepático consiguen buenos resultados de supervivencia en población bien seleccionada, sin embargo la aplicabilidad de la resección quirúrgica en pacientes con cirrosis está limitada por la reserva funcional hepática; además la recidiva es elevada (>70%), especialmente para pacientes con más de un nódulo, o aquellos con invasión microvascular o microsatélites detectados en la pieza quirúrgica, hallazgos que son más frecuentes a mayor tamaño tumoral40. Por tanto desde un punto de vista puramente oncológico, el trasplante hepático sería
la mejor opción para estos pacientes por no verse limitada por la función hepática, tener un menor riesgo de recurrencia al eliminar todos los posibles focos de diseminación microscópica intrahepática, y ofrecer unas cifras de supervivencia excelentes. Sin embargo, el número de órganos es limitado y un porcentaje de pacientes acaba por salir de la lista o fallecer mientras espera el trasplante. Por todo esto la resección sigue siendo el tratamiento de elección en los candidatos óptimos, que son aquellos pacientes con CHC sobre hígado sano, o pacientes cirróticos con tumores únicos, buena función hepática (Child-Pugh A), y sin hipertensión portal clínicamente significativa (GPVH < 10 mmHg). En el resto de pacientes con CHC inicial, el trasplante es la opción que ofrece la mejor supervivencia. La supervivencia tras resección en la población óptima, oscila entre el 70-75% a 5 años41,42 que es similar a la del trasplante dentro de los criterios de Milán. El análisis de la pieza permite además identificar aquellos pacientes con riesgo elevado de recurrencia (invasión microvascular o microsatélites). En estos pacientes, si no tienen contraindicación para recibir un trasplante, varios autores proponen que deben ser evaluados para trasplante43,44, lo que se conoce como indicación de trasplante ab initio para diferenciarlo de la indicación de trasplante de
Figura 4. Imagen de un hepatocarcinoma en estadio avanzado. Rx Tórax con derrame pleural derecho. TC abdominal: Masa hepática de unos 10 cm de tamaño, localizada en los segmentos VII y VIII. Trombosis de la vena porta (puntas de flecha)
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67. Carcinoma hepatocelular rescate cuando ocurre la recidiva, ya que en esta última situación la mayor parte de los pacientes que presentan recurrencia no cumplen criterios de trasplante cuando ésta se detecta44. La resección mediante abordaje laparoscópico, tiene un menor riesgo de complicaciones y un postoperatorio más corto, por lo que debería ser el abordaje de elección en caso de tumores exofíticos, o subcapsulares, en una localización favorable (lóbulo hepático izquierdo o segmentos periféricos del lóbulo hepático derecho)45,46. La resección anatómica consigue una tasa de recurrencia más baja y mejor supervivencia que la resección no anatómica47-49. No existe un consenso para recomendar un margen de resección mínimo. Algunos estudios han mostrado una menor recurrencia y una mayor supervivencia cuando en la cirugía buscan un margen de 2 cm frente a 1 cm50, mientras que otros autores no han encontrado diferencias para un margen ≤ o > a 1 cm47,51. Se han ensayado varias opciones para prevenir la recurrencia en adyuvancia o neoadyuvancia, tales como quimioembolización52, quimioterapia 53, radioembolización54, inmunoterapia55, retinoides56 o interferón57-59. Sin embargo, o bien no han mostrado buenos resultados, o en aquellos casos en los que estudios iniciales parecían prometedores, jamás se han validado. Por tanto, en el momento actual no hay ninguna estrategia que pueda recomendarse para prevenir la recurrencia. En el caso concreto del uso de interferón los tres metaanálisis referenciados indican que el interferón podría prevenir la aparición de recidiva, sin embargo, la calidad de los estudios incluidos en los metaanálisis es muy heterogénea y por tanto no ofrecen una evidencia sólida.
Trasplante hepático Cuando existe deterioro de la función hepática, hipertensión portal clínicamente significativa o hay más de un nódulo, la supervivencia con la cirugía disminuye significativamente41,42, por lo que si no existe contraindicación, el trasplante hepático es la siguiente alternativa a tener en cuenta. Los mejores resultados se han obtenido cuando se cumplen los conocidos como criterios de Milán (nódulo único hasta 5 cm, o hasta 2 o 3 nódulos, ninguno sobrepasando los 3 cm, en ausencia de invasión vascular macroscópica o diseminación extrahepática). Con estos criterios se obtiene una
supervivencia de 70-75% a cinco años, con una probabilidad de recurrencia baja de 5-15%60,61. Dado el problema de escasez de órganos, estos criterios restrictivos son los que se utilizan en prácticamente todos los centros. Desde un punto de vista puramente oncológico, el trasplante es preferible a otros tratamientos, ya que elimina los posibles focos microscópicos de diseminación intrahepática y también el resto del hígado con potencial oncogénico. Sin embargo, la escasez de órganos ha hecho que aumenten las listas de espera, y el tiempo desde que se incluye a un paciente en la lista de trasplante hasta que éste es posible, ha aumentado considerablemente. Durante este tiempo hay un aumento progresivo del riesgo de que el tumor progrese y se tenga que retirar al paciente de la lista, o de que progrese no tanto como para retirarlo de la lista, pero sí como para que su riesgo de recurrencia postrasplante aumente62. Todo esto hace que si analizamos la supervivencia según intención de tratamiento, en el contexto de un centro con gran lista de espera, sea menor que cuando se analiza la supervivencia por protocolo, sólo en aquellos pacientes que efectivamente recibieron un trasplante41,63. Algunos autores han propuesto que algunos pacientes que sobrepasan moderadamente los criterios de Milán podrían beneficiarse de recibir un trasplante hepático60,64,65. Uno de estos estudios, multicéntrico, realizado a nivel internacional, y que incluyó un número muy elevado de pacientes, diseñó a partir de sus datos, un modelo para predecir supervivencia, basado en el tamaño del nódulo principal, el número de nódulos, y la presencia o no de invasión microvascular en el explante60. La conclusión del estudio es que a medida que nos alejamos del límite de los criterios de Milán, bien por aumento del tamaño o bien por aumento del número de nódulos, las cifras de supervivencia se van reduciendo, y en todos los casos, la presencia de invasión microvascular implica un peor pronóstico que aquellos con igual número de nódulos y tamaño, sin invasión microvascular. En el estudio se seleccionó un grupo de pacientes, que en ausencia de invasión microvascular, y que sobrepasaban los criterios de Milán según la regla denominada Up-To-Seven (la suma del número de nódulos más el tamaño del nódulo mayor en centímetros, ha de ser como máximo siete), tenían una supervivencia comparable a la de los pacientes dentro de los criterios de Milán. Dado que hasta el momento es imposible predecir la presencia de invasión micro-
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Sección 6. Hígado vascular antes del análisis anatomopatológico de la pieza quirúrgica, y que esta invasión aumenta a medida que aumenta el tamaño tumoral, resulta imposible realizar una estimación pronóstica precisa por encima de los criterios de Milán. Además dado el problema de la escasez de órganos, aunque individualmente algunos pacientes que sobrepasan estos criterios podrían mejorar su pronóstico, el impacto que tendría en el total de años de vida ganados sobre el conjunto de pacientes en lista de trasplante hace que la expansión no se acepte en el momento actual. Para aumentar la cantidad de órganos donantes hay varias estrategias como el uso de órganos marginales (donantes de edad avanzada, o con esteatosis, o infectados por VHC para receptores VHC+, o la donación de corazón parado), el trasplante dominó, el split, o el trasplante hepático de donante vivo (THDV). De todas estas alternativas la que mayor interés despierta es el THDV ya que podría suponer una fuente ilimitada de órganos. La aplicabilidad de este tipo de donación está limitada por su alta complejidad técnica que requiere un entrenamiento especializado por el equipo quirúrgico. Su aplicabilidad es baja llegando a realizarse en menos del 20% de los casos que llegan a evaluarse66. Los resultados de supervivencia del THDV para el CHC son similares a los obtenidos con donación de cadáver cuando el CHC se limita a los criterios de Milán67. Dado que con este tipo de donación la inclusión de pacientes con CHC con criterios expandidos no tiene una repercusión sobre el resto de pacientes en lista, en algunos centros se está evaluando esta modalidad como tratamiento para esta indicación. Se ha de tener en cuenta que no sólo entra en juego la seguridad del receptor, sino también la seguridad del donante que puede presentar complicaciones en cerca del 40% de los casos, fundamentalmente complicaciones infecciosas (10-12%) y biliares (3,59%), con una mortalidad inferior al 1%68,69. Para optimizar la adjudicación de órganos, desde 2002 se utiliza el sistema MELD (Model for End-stage Liver Disease) en la mayoría de centros trasplantadores. Este sistema de puntos, predice el riesgo de mortalidad a tres meses en pacientes con cirrosis avanzada70, pero no sirve para predecir mortalidad o riesgo de ser excluido de la lista para pacien-
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tes con hepatocarcinoma y buena función hepática y renal. Por este motivo para pacientes con CHC se utilizan reglas de priorización en función del riesgo que tienen de progresión, asignando una cantidad de puntos definida, de manera que tengan las mismas oportunidades de recibir un trasplante en función de ese riesgo, que los pacientes sin CHC. La recurrencia tras el trasplante para pacientes dentro de los criterios de Milán, es inferior a la de la resección, y oscila en torno al 5-15% en la mayoría de series60,61. Al igual que sucede con la cirugía, no hay un tratamiento adyuvante que haya demostrado una reducción en la probabilidad de recurrencia. En este sentido, la inmunosupresión con inhibidores de mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), parece una opción prometedora ya que han demostrado tener un papel en estudios in vitro 71 e in vivo72. En el momento actual hay estudios evaluando su beneficio en el trasplante hepático en humanos, pero hasta la fecha, no puede recomendarse su uso de forma sistemática para esta finalidad. En cuanto al tratamiento neoadyuvante, no se ha evaluado ningún tratamiento en estudios aleatorizados y controlados, pero dados los elevados tiempos de espera y la probabilidad de progresión en lista, es una práctica habitual el realizar tratamiento, fundamentalmente con ablación percutánea o TACE. Estudios de cohortes y de coste-eficacia indican que realizar tratamiento neoadyuvante con TACE o ablación percutánea cuando el tiempo de espera estimado hasta el trasplante sobrepasa los seis meses es coste-efectivo73,74. Un concepto controvertido es el llamado downstaging, que consiste en aplicar tratamiento a pacientes que exceden los criterios de Milán y en caso de conseguir reducción tumoral que sitúe al paciente dentro de los criterios de Milán, de forma mantenida trasplantar al paciente. Ello persigue seleccionar una subpoblación con CHC de perfil menos maligno, ya que los mas agresivos progresarán a pesar del tratamiento. Algunos autores han comunicado resultados muy prometedores (supervivencia a cuatro años del 69,3%)75, pero nuevamente, la escasez de órganos hace que no pueda recomendarse de forma generalizada.
Ablación percutánea Para aquellos pacientes en estadio inicial (BCLC A) que no son candidatos a resección o trasplante, la ablación tumoral mediante técnicas basadas en la modificación de la temperatura (calor: radiofre-
67. Carcinoma hepatocelular cuencia, microondas; frío: crioablación) o inyección de sustancias (etanol, ácido acético), ha demostrado ser útil en el control de la enfermedad con pocos efectos secundarios. Entre estas técnicas, las más empleadas y de las que existe más información, son la inyección percutánea de alcohol (PEI, de sus siglas en inglés Percutaneous Ethanol Injection) o la ablación mediante ondas de radiofrecuencia (RFA: RadioFrequency Ablation). Ambas técnicas son igualmente eficaces para tumores de hasta 2 cm, consiguiendo ablación completa en más del 90% de los mísmos76. Para tumores mayores de 2 cm, fundamentalmente por encima de los 3 cm, la RFA consigue mejores tasas de respuesta completa y una mejor supervivencia77, situándola como técnica de elección. La PEI, sin embargo, sigue teniendo su papel, no sólo en las localizaciones de riesgo, donde la RFA podría provocar daño por calor, sino también en lesiones adyacentes a grandes vasos. En estos casos, la eficacia de la RFA es inferior, debido a la imposibilidad de obtener la temperatura necesaria para la ablación por disipación del calor. La recurrencia con el tratamiento percutáneo es tan alta como con la cirugía, habiéndose comunicado tasas de hasta el 80% a los cinco años78. Un caso especial es el de aquellos pacientes con un tumor de hasta 2 cm, no candidato a trasplante. La alta probabilidad de obtener una respuesta completa con la ablación percutánea, y la menor probabilidad de diseminación de tumores en este estadio, plantea la cuestión de si el tratamiento percutáneo podría ser de elección en lugar de la cirugía. En los últimos años, se han publicado series con datos de supervivencia similares a los obtenidos con cirugía, con menores efectos adversos79-81. El único beneficio que ofrecería la cirugía sería la probabilidad de analizar el riesgo de recurrencia basado en la anatomía patológica. En pacientes no candidatos a trasplante, esta información no modificará nuestra actitud terapéutica (no podrá realizarse trasplante hepático ab initio) por lo que realizar ablación percutánea ofrecerá la misma supervivencia con menor morbilidad y coste. Esto ha motivado la última modificación del algoritmo de clasificación y tratamiento del BCLC (figura 3)35.
Quimioembolización En los pacientes con estadio intermedio (BCLC B) la quimioembolización ha demostrado aumentar la supervivencia36. Se trata de una técnica en la que se administra quimioterapia por vía intraarterial con embolización de la arteria nutricia tumoral. Los agentes quimioterápicos más usados son doxorrubicina y cisplatino, mezclados con lipiodol, seguidos de material embolizante, habitualmente espongostán82. Progresivamente está aumentando el uso de DC Bead®, unas partículas embolizantes con capacidad para administrar el agente quimioterápico de forma retardada, de manera que la concentración de quimioterapia en la circulación sistémica se reduce significativamente y disminuyen los efectos adversos 83,84. Recientemente The Cochrane Collaboration evaluó el papel de la TACE en otro metaanálisis85. En su informe concluye que no existe suficiente nivel de evidencia para establecer que la TACE ofrece un beneficio en términos de supervivencia. Este análisis, no obstante, incluye estudios que no fueron diseñados para comparar la TACE frente a ningún tratamiento y excluye estudios positivos por supuesto sesgo, por lo que su conclusión no es sólida. La TACE mejora la supervivencia en aquellos pacientes asintomáticos, con función hepática preservada y sin evidencia de enfermedad extrahepática ni invasión vascular.
Otros tratamientos loco-regionales. Radioembolización La radioembolización es un tratamiento experimental que consiste en la administración de partículas radiactivas por vía intraarterial, que quedan impactadas en la microcirculación tumoral. Se han empleado varios isótopos como el yodo-131, renio-188 o el itrio-90. El más empleado es el itrio-90, que es un emisor de radiación b, con corto rango de acción (2,5 mm). Puede encontrarse en dos formas: microesferas de vidrio (TheraSphere®) o microesferas de resina (SIR-Spheres®). El perfil de seguridad es aceptable y en ocasiones se consiguen respuestas radiológicas muy llamativas86. El beneficio que ofrece la radioembolización en la supervivencia no se ha evaluado en ensayos clínicos aleatorizados, comparándose con otros tratamientos o frente a tratamiento de soporte, pero de acuerdo con los datos encontrados en la litera-
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Sección 6. Hígado tura, parece que podría tener una supervivencia similar a la obtenida tras TACE o sorafenib87,88.
obesidad y la diabetes, pueden reducir el riesgo de esteatohepatitis y progresión a cirrosis.
Tratamientos sistémicos
Unas mejores condiciones de almacenamiento de los alimentos podrían prevenir la contaminación por hongos productores de aflatoxinas.
La quimioterapia sistémica no ha demostrado ser eficaz como tratamiento para el CHC16. El estudio de las vías moleculares implicadas en el desarrollo del CHC ha llevado al desarrollo de moléculas específicas, dirigidas a bloquear estas vías a diferentes niveles. Únicamente el sorafenib ha demostrado tener un beneficio en términos de supervivencia en estadio avanzado37,38. La mediana de supervivencia en este estadio es de unos 6-8 meses, y en los pacientes tratados con sorafenib se consigue aumentar hasta los 11 meses 37.Esta mejoría en la supervivencia se consigue gracias a un retraso en el tiempo de progresión sin reducción de la carga tumoral. Otros muchos agentes han sido evaluados o están en evaluación ya sea en combinación con sorafenib, o como segundas líneas tras fracaso de éste89 y es posible que en los próximos años el repertorio de fármacos útiles aumente. Gracias a la mejoría tecnológica y al progresivo conocimiento de estas vías, se está trabajando para establecer una clasificación molecular de esta neoplasia. Se trata de un objetivo sumamente complejo ya que la expresión de las diferentes vías moleculares es heterogénea, y posiblemente se modifica a lo largo de la evolución del tumor. Sin embargo, los avances en este campo sugieren que en el futuro será posible caracterizar mejor los pacientes y de acuerdo a su perfil molecular indicar un tratamiento personalizado.
Prevención Obviamente la mejor estrategia para disminuir la mortalidad por CHC es la prevención. Evitar el contagio de las infecciones por los virus de las hepatitis es fundamental tal como lo ha demostrado la vacuna de la hepatitis B90,91. También las mejoras en la esterilización del material reutilizable, la implementación de material desechable y los programas de administración de jeringuillas para los usuarios de drogas por vía parenteral, o preservativos, así como el cribado de infecciones virales en los donantes de sangre, son medidas útiles para prevenir contagios. Las campañas de promoción de hábitos saludables, para reducir el consumo de alcohol, o prevenir la
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Una vez adquirida una infección crónica por VHC o VHB, el tratamiento antiviral puede reducir el riesgo de progresión a cirrosis y probablemente reducir el riesgo de CHC. En el caso del VHC, el tratamiento de mantenimiento con dosis bajas de interferón pegilado en los no respondedores no ha demostrado ser útil en la prevención de complicaciones como el CHC92. Hasta la fecha no existen otros fármacos que hayan demostrado utilidad para prevenir la aparición de CHC.
Bibliografía 1. Ferlay J, et al. Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008. Int J Cancer, 2010. 2. Naugler WE et al. Gender disparity in liver cancer due to sex differences in MyD88-dependent IL-6 production. Science 2007;317(5834): 121-4. 3. Bosch FX et al. Primary liver cancer: worldwide incidence and trends. Gastroenterology 2004; 127(5 Suppl 1):S5-S16. 4. But DY, CL Lai, MF Yuen. Natural history of hepatitis-related hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2008;14(11):1652-6. 5. Fattovich G et al. Natural history and prognostic factors for chronic hepatitis type B. Gut 1991;32(3):294-8. 6. Yang HI et al. Nomograms for risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection. J Clin Oncol 2010;28(14): 2437-44. 7. Liu Y, Wu F. Global burden of aflatoxin-induced hepatocellular carcinoma: a risk assessment. Environ Health Perspect 2010;118(6):818-24. 8. Fattovich G et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127(5 Suppl 1):S35-50. 9. Lok AS et al. Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C-related advanced liver disease. Gastroenterology 2009;136(1):138-48. 10. O’Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Hepatology 2010;51(1): 307-28.
67. Carcinoma hepatocelular 11. Velázquez RF et al. Prospective analysis of risk factors for hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis. Hepatology 2003;37(3):520-7. 12. Hassan MM et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma: synergism of alcohol with viral hepatitis and diabetes mellitus. Hepatology 2002;36(5):1206-13. 13. Calle EE et al. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of US adults. N Engl J Med 2003;348(17):162538. 14. Wang C et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma in patients with diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of cohort studies. Int J Cancer 2011. 15. Erez A et al. Insights into the pathogenesis and treatment of cancer from inborn errors of metabolism. Am J Hum Genet 2011;88(4):402-21. 16. Bruix J, Sherman M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011;53(3):1020-2. 17. Capocaccia R et al. Hepatocellular carcinoma: trends of incidence and survival in Europe and the United States at the end of the 20th century. Am J Gastroenterol 2007;102(8):1661-70; quiz 1660-1671. 18. Bosetti C et al. Trends in mortality from hepatocellular carcinoma in Europe, 1980-2004. Hepatology 2008;48(1):137-45. 19. Donato F et al. Southern Europe as an example of interaction between various environmental factors: a systematic review of the epidemiologic evidence. Oncogene 2006;25(27):3756-70. 20. Zhang BH, Yang BH, Tang ZY. Randomized controlled trial of screening for hepatocellular carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 2004;130(7):417-22. 21. Singal A et al. Meta-analysis: surveillance with ultrasound for early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2009;30(1):37-47. 22. Miyazawa M et al.,Alpha-fetoprotein-producing clear cell carcinoma of the extrahepatic bile ducts. J Clin Gastroenterol 2006;40(6): 555-7. 23. Lee IC et al. Correlation between clinical indication for treatment and liver histology in HBeAg-negative chronic hepatitis B: a novel role of alpha-fetoprotein. Liver Int 2010;30(8):1161-8. 24. Di Bisceglie AM et al. Serum alpha-fetoprotein levels in patients with advanced hepatitis C: results from the HALT-C Trial. J Hepatol 2005;43(3):434-41.
25. Chen JG et al. Screening for liver cancer: results of a randomised controlled trial in Qidong, China. J Med Screen 2003;10(4):204-9. 26. Forner A et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2008;47(1):97-104. 27. Leoni S et al. The impact of vascular and nonvascular findings on the noninvasive diagnosis of small hepatocellular carcinoma based on the EASL and AASLD criteria. Am J Gastroenterol 2010;105(3):599-609. 28. Khalili K et al. Optimization of imaging diagnosis of 1-2 cm hepatocellular carcinoma: an analysis of diagnostic performance and resource utilization. J Hepatol 2011;54(4):723-8. 29. Vilana R et al. Intrahepatic peripheral cholangiocarcinoma in cirrhosis patients may display a vascular pattern similar to hepatocellular carcinoma on contrast-enhanced ultrasound. Hepatology 2010;51(6):2020-9. 30. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia. Hepatology 2009;49(2):658-64. 31. Di Tommaso L et al. The application of markers (HSP70 GPC3 and GS) in liver biopsies is useful for detection of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2009;50(4):746-54. 32. Tremosini S et al. 1016 Diagnosis of hepatocellular carcinoma (hcc) ≤2 cm: prospective validation of glypican 3, heat-shock protein 70 and glutamine synthetase s taining in biopsy samples. Journal of Hepatology 2011;54:S404. 33. D’Amico G, García-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol 2006;44(1):217-31. 34. Marrero JA et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma: comparison of 7 staging systems in an American cohort. Hepatology 2005;41(4): 707-16. 35. Forner A, LLovet JM, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet, In press. 36. Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology 2003;37(2):429-42. 37. Llovet JM et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359(4): 378-90. 38. Cheng AL et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III
983
Sección 6. Hígado randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009;10(1):25-34. 39. Calvet X et al. Prognostic factors of hepatocellular carcinoma in the west: a multivariate analysis in 206 patients. Hepatology 1990;12(4 Pt 1):753-60. 40. Imamura H et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol 2003;38(2):200-7. 41. Llovet JM, Fuster J, Bruix J. Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: resection versus transplantation. Hepatology 1999;30(6):1434-40. 42. Ishizawa T et al. Neither multiple tumors nor portal hypertension are surgical contraindications for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2008;134(7):1908-16. 43. Sala M et al. High pathological risk of recurrence after surgical resection for hepatocellular carcinoma: an indication for salvage liver transplantation. Liver Transpl 2004;10(10):1294300. 44. Fuks D et al. 57 Benefit of resection of HCC followed by salvage transplantation in case of recurrence: An intention-to-treat analysis. Journal of Hepatology 2011;54:S26. 45. Belli G et al. Laparoscopic versus open liver resection for hepatocellular carcinoma in patients with histologically proven cirrhosis: short- and middle-term results. Surg Endosc 2007;21(11):2004-11. 46. Zhou YM et al. Meta-Analysis of Laparoscopic Versus Open Resection for Hepatocellular Carcinoma. Dig Dis Sci 2011. 47. Arii S et al. Surgical strategies for hepatocellular carcinoma with special reference to anatomical hepatic resection and intraoperative contrast-enhanced ultrasonography. Oncology 2010;78(Suppl 1):125-30. 48. Eguchi S et al. Comparison of the outcomes between an anatomical subsegmentectomy and a non-anatomical minor hepatectomy for single hepatocellular carcinomas based on a Japanese nationwide survey. Surgery 2008; 143(4):469-75. 49. Wakai T et al. Anatomic resection independently improves long-term survival in patients with T1-T2 hepatocellular carcinoma. Ann Surg Oncol 2007;14(4):1356-65. 50. Shi M et al. Partial hepatectomy with wide versus narrow resection margin for solitary hepatocellular carcinoma: a prospective randomized trial. Ann Surg 2007;245(1):36-43.
984
51. Poon RT et al. Significance of resection margin in hepatectomy for hepatocellular carcinoma: A critical reappraisal. Ann Surg 2000;231(4):54451. 52. Zhou WP et al. A prospective, randomized, controlled trial of preoperative transarterial chemoembolization for resectable large hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2009;249(2):195-202. 53. Hasegawa K et al. Uracil-tegafur as an adjuvant for hepatocellular carcinoma: a randomized trial. Hepatology 2006;44(4):891-5. 54. Lau WY et al. Adjuvant intra-arterial iodine131-labelled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma: a prospective randomised trial. Lancet 1999;353(9155):797-801. 55. Takayama T et al. Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomised trial. Lancet 2000;356(9232):802-7. 56. Muto Y et al. Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid, polyprenoic acid, in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatoma Prevention Study Group. N Engl J Med 1996;334(24):1561-7. 57. Breitenstein S et al. Systematic review and meta-analysis of interferon after curative treatment of hepatocellular carcinoma in patients with viral hepatitis. Br J Surg 2009;96(9):975-81. 58. Miyake Y et al. Meta-analysis: interferonalpha prevents the recurrence after curative treatment of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. J Viral Hepat 2010;17(4):287-92. 59. Shen YC et al. Adjuvant interferon therapy after curative therapy for hepatocellular carcinoma (HCC): a meta-regression approach. J Hepatol 2010;52(6):889-94. 60. Mazzaferro V et al. Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: a retrospective, exploratory analysis. Lancet Oncol 2009;10(1):35-43. 61. Jonas S et al. Vascular invasion and histopathologic grading determine outcome after liver transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Hepatology 2001;33(5):1080-6. 62. Freeman RB, Edwards EB, Harper AM. Waiting list removal rates among patients with chronic and malignant liver diseases. Am J Transplant 2006;6(6):1416-21. 63. Pelletier SJ et al. An intention-to-treat analysis of liver transplantation for hepatocellular car-
67. Carcinoma hepatocelular cinoma using organ procurement transplant network data. Liver Transpl 2009;15(8):859-68. 64. Yao FY et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology, 2001;33(6):1394-403. 65. Toso C et al. Total tumor volume predicts risk of recurrence following liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma. Liver Transpl 2008;14(8):1107-15. 66. Rimola A et al. Applicability of adult-to-adult living donor liver transplantation. J Hepatol 2005;43(1):104-9. 67. Bhangui P, et al. Intention-to-treat analysis of liver transplantation for hepatocellular carcinoma: living versus deceased donor transplantation. Hepatology 2011;53(5):1570-9. 68. Ghobrial RM et al. Donor morbidity after living donation for liver transplantation. Gastroenterology 2008;135(2):468-76. 69. Adcock L et al. Adult living liver donors have excellent long-term medical outcomes: the University of Toronto liver transplant experience. Am J Transplant 2010;10(2):364-71. 70. Kamath PS et al. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001;33(2):464-70. 71. Schumacher G et al. Sirolimus inhibits growth of human hepatoma cells alone or combined with tacrolimus, while tacrolimus promotes cell growth. World J Gastroenterol 2005;11(10):1420-5. 72. Piguet AC et al. Inhibition of mTOR in combination with doxorubicin in an experimental model of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2008;49(1):78-87. 73. Llovet JM et al. Cost effectiveness of adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma during the waiting list for liver transplantation. Gut 2002;50(1):123-8. 74. Majno P, Giostra E, Mentha G. Management of hepatocellular carcinoma on the waiting list before liver transplantation: time for controlled trials? Liver Transpl 2007;13(11 Suppl 2): S27-35. 75. Yao FY et al. Excellent outcome following down-staging of hepatocellular carcinoma prior to liver transplantation: an intention-totreat analysis. Hepatology 200;48(3):819-27. 76. Livraghi T et al. Sustained complete response and complications rates after radiofrequency ablation of very early hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Is resection still the treatment of choice? Hepatology 2008;47(1):82-9.
77. Germani G et al. Clinical outcomes of radiofrequency ablation, percutaneous alcohol and acetic acid injection for hepatocelullar carcinoma: a meta-analysis. J Hepatol 2010;52(3): 380-8. 78. Lencioni R et al. Early-stage hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: long-term results of percutaneous image-guided radiofrequency ablation. Radiology 2005;234(3):961-7. 79. Omata M et al. Treatment of hepatocellular carcinoma by percutaneous tumor ablation methods: Ethanol injection therapy and radiofrequency ablation. Gastroenterology 2004;127(5 Suppl 1): S159-66. 80. Sala M et al. Initial response to percutaneous ablation predicts survival in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 2004;40(6): 1352-60. 81. Tateishi R et al. Percutaneous radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. An analysis of 1000 cases. Cancer 2005;103(6): 1201-9. 82. Marelli L et al. Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma: which technique is more effective? A systematic review of cohort and randomized studies. Cardiovasc Intervent Radiol 2007;30(1):6-25. 83. Varela M et al. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: efficacy and doxorubicin pharmacokinetics. J Hepatol 2007;46(3):474-81. 84. Lammer J et al. Prospective Randomized Study of Doxorubicin-Eluting-Bead Embolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: Results of the PRECISION V Study. Cardiovasc Intervent Radiol 2009. 85. Oliveri RS, Wetterslev J, Gluud C. Transarterial (chemo)embolisation for unresectable hepatocellular carcinoma. Cochrane Database Syst Rev 2011;3:CD004787. 86. Kulik LM et al. Safety and efficacy of 90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis. Hepatology 2008;47(1):71-81 87. Salem R et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology 2010;138(1): 52-64. 88. Salem R et al. Radioembolization Results in Longer Time-to-Progression and Reduced Toxicity Compared With Chemoembolization in Patients With Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2011;140(2):497-507 e2.
985
Sección 6. Hígado 89. Villanueva A, Llovet JM. Targeted therapies for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2011;140(5):1410-26. 90. McMahon BJ et al. Elimination of hepatocellular carcinoma and acute hepatitis B in children 25 years after a hepatitis B newborn and catchup immunization program. Hepatology 2011.
986
91. Ni YH et al. Two decades of universal hepatitis B vaccination in taiwan: impact and implication for future strategies. Gastroenterology 2007;132(4):1287-93. 92. Di Bisceglie AM et al. Prolonged therapy of advanced chronic hepatitis C with low-dose peginterferon. N Engl J Med 2008;359(23): 2429-41.
68
Indicaciones del trasplante hepático Mª Trinidad Serrano, Sara Lorente*, Agustín García-Gil** Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. *Servicio de Aparato Digestivo y Servicio de Cirugía. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa. Zaragoza. ** Servicio de Cirugía B. Hospital Clínico Lozano Blesa. Zaragoza Departamento de Cirugía. Universidad de Zaragoza.
Introducción El trasplante hepático (TH) se considera hoy en día el tratamiento de elección para aquellos pacientes con hepatopatías agudas o crónicas cuando se hayan agotado otras alternativas terapéuticas y cuando la esperanza de vida estimada al año sea inferior a la que se prevea con el trasplante. En nuestro país se han realizado 17.315 trasplantes hepáticos desde 1984 y 1.099 en el año 2009. Este considerable incremento de la actividad trasplantadora se debe a varios factores entre los que destacan el incremento de programas de trasplante en nuestro país (14 en 1990 y 24 en 2009), el aumento del número de pacientes remitidos para la valoración de este tratamiento, la ampliación de los criterios de aceptación de órganos y el aumento de la tasa de donación que en el momento actual es la más alta del mundo1. Actualmente, la supervivencia en pacientes adultos se encuentra en torno al 85% y es superior al 70% al año y 5 años del TH2,3. La calidad de vida de los pacientes también mejora extraordinariamente después del TH, de manera que es casi similar a la de la población general, con buena reintegración social4. La efectividad del TH ha conducido a un importante y progresivo incremento de los candidatos aceptados para trasplante. El Consejo de Europa ha estimado que se requieren 50 donantes pmp para satisfacer las necesidades clínicas. En España, país con mayor tasa de donación en el mundo (34,4 donantes cadáveres pmp en el año 2009) los recursos siguen siendo insuficientes para atender la demanda5. La diferencia entre órganos disponibles para trasplante y los pacientes en lista de espera se amplía continuamente en todos los países. Este hecho crea un continuo debate sobre los criterios de selección y el momento adecuado del trasplante, así como la expansión de la fuente de donantes. En este contexto es fundamental aplicar con rigor los
Objetivos de este capítulo ❱❱
Conocer las indicaciones de trasplante hepático.
❱❱
Proporcionar información acerca del momento en que debe plantearse la indicación de trasplante.
❱❱
Conocer los criterios para establecer la prioridad de asignación de un órgano y las circunstancias que contraindican el trasplante. REFERENCIAS CLAVE
1.
Carithers, R. Jr, AASLD PRACTICE GUIDELINES Liver Transplantation. Liver Transpl 2000;6:122-35.
2.
Registro Español de Trasplante Hepático. Memoria de resultados 1984-2009.
3.
Prieto M, Clemente G, Casafont F, Cuende N, Cuervas-Mons V, Figueras J, Grande L, Herrero JI, Jara P, Mas A, de la Mata M, Navasa M. Asociación Española para el Estudio del Hígado. Consensus document on indications for liver transplantation. Gastroenterol Hepatol 2003;26:355-75.
criterios de inclusión en lista de espera y gestionar adecuadamente la distribución y la asignación de órganos y, en este sentido, recientemente se han celebrado varias conferencias de consenso6-8.
Indicaciones La cirrosis hepática por VHC es la causa más frecuente de TH en adultos en nuestro medio, seguida por la cirrosis de origen enólico (tabla I). En la figura 1, están representadas las causas más fre-
H Í G A D O 987
Sección 6. Hígado TABLA 1. Lista de enfermedades subsidiarias de trasplante hepático. ❱❱ Enfermedad hepática crónica Colestásicas • C. biliar primaria • Col. escler. primaria • C. biliar secundaria
❱❱ Enferm. hepatocelulares • C. post hepatíticas • C. tóxicas • C. alcohólicas • C. autoinmune • C. criptogenética
❱❱ Enf. vasculares
• Sd. de Budd-Chiari • Enf. venooclusiva
❱❱ Tumores hepáticos
• C. hepatocelular • C. hep. fibrolamelar • Hemangioendotelioma • Apudomas • Tumores benignos
cuentes de TH en España. De modo genérico, podemos decir que el TH está indicado en la mayoría de las enfermedades hepáticas agudas y crónicas en las que la supervivencia esperada al año sea inferior a la que se conseguiría con el trasplante, siempre que no existan contraindicaciones absolutas. Por lo tanto, la indicación del trasplante implica un profundo conocimiento de la historia natural de las enfermedades hepáticas y se basa en los estudios realizados sobre modelos pronósticos en las distintas enfermedades hepáticas. En el caso de la cirrosis hepática, la indicación del TH vendría condicionada por la aparición de complicaciones. La ascitis refractaria o de difícil control, el síndrome hepatorrenal, la peritonitis bacteriana espontánea (PBE), la presencia de encefalopatía y la aparición de hepatocarcinoma celular, condicionan un mal pronóstico en la cirrosis hepática y son, por tanto, indicación de TH6-9 (figura 2). El TH también está indicado en determinadas enfermedades metabólicas. El ejemplo más típico lo constituye la polineuropatía amiloidótica familiar. Estos pacientes padecen una enfermedad neurológica por la síntesis hepática de una proteína anómala que se deposita como amiloide en distintos órganos. La estructura y la función hepáti-
988
❱❱ Enfermedad metabólica hepática
• Deficit a1 antitripsina • Enf. de Wilson • Hemocromatosis primaria • Glucogenosis • Protoporfiria eritropoyética • Enf. almacenamiento lípidos • Hipercolesterolemia fam. homoc. • Hiperoxaluria primaria tipo I • Polineuropatía amiloidótica familiar • Alt. hereditarias de coagulación
❱❱ Insuficiencia hepática aguda grave
• Indeterminada • Hepatitis vírica: A,B,C • Toxicomedicamentosas • Procesos vasculares • Enf. metabólicas (Enf. de Wilson, esteatosis…)
❱❱ Enf. fibroquística congénita del hígado • Poliquistosis hepática gigante • Enf. de Caroli • Fibrosis hepática congénita
ca están conservadas, pero el trasplante cura la enfermedad. Además de estos criterios generales existen criterios particulares para algunas de las enfermedades hepáticas que analizaremos a continuación.
Cirrosis de origen no biliar La cirrosis de origen no biliar es la principal causa de TH en pacientes adultos, siendo el alcohol y la infección por VHC las etiologías más frecuentes. El resultado a medio-corto plazo del trasplante en los pacientes con infección por VHC es similar al de los pacientes no infectados, pero inferior a largo plazo, debido a la reinfección (que es universal) del injerto por el virus. De momento no disponemos de pautas de profilaxis eficaces para evitar la reinfección post-TH aunque el tratamiento pretrasplante con interferón pegilado y ribavirina en pacientes seleccionados, con el fin de negativizar el RNA viral, podría retrasar o evitar la reinfección y condicionar un mejor pronóstico10. Los resultados del TH en el grupo de pacientes con cirrosis hepática enólica son excelentes, con una supervivencia a los 5 años superior al 70%.
68. Indicaciones del trasplante hepático
Candidatos potenciales a TOH
Cirrosis biliar
Cirrosis no biliar
Bb > 6 mg/dl Albúmina < 28 g/dl descompensación colangitis
Insuf. hepática aguda
Posthepatitis
Alcohol
VHB
Abstinencia > 6 m Sin alteraciones neuropsiquiátricas
• Criterios de King’s College • Criterios de Clichy • Índice MELD
VHC
ADN (–) HBeAg (–)
Presencia de complicaciones PBE
Ascitis
HDA
Encefalopatía
Grado C de Child-Pugh Grado B con ascitis o encefalopatía
Hepatocarcinoma Nódulo único < 5 cm 3 nódulos < 3 cm
Figura 1. Algoritmo de las indicaciones más frecuentes del trasplante hepático.
La recidiva del alcoholismo después del trasplante es un problema importante, ya que, aunque en la mayoría de los casos no condiciona la reaparición de enfermedad hepática, sí lleva asociado un mal cumplimiento del tratamiento médico necesario. Para evitar al máximo este problema, la mayoría de los centros exigen un período de abstinencia previa de al menos 6 meses y un entorno psicosocial favorable11. Otra etiología frecuente es la infección por VHB que supone entre el 8-10% de las indicaciones en nuestro medio. A finales de los 80 y principios de los 90 la indicación de TH por hepatopatía VHB descendió notablemente debido fundamentalmente a la mala evolución del injerto hepático secundaria a la reinfección por el VHB. Estudios posteriores demostraron que la replicación viral activa en el
momento del trasplante se relaciona con un importante riesgo de recidiva y con una mala evolución después del TH. A partir de entonces se considera una contraindicación absoluta la detección de ADN del VHB en sangre. En el caso de que éste sea positivo debe iniciarse un tratamiento antiviral con análogos de nucleósidos/nucleótidos, que permiten inhibir la replicación viral y realizar el trasplante con mayor seguridad (ver capítulo 53)12. Los pacientes trasplantados con infección por VHB requieren tratamiento después del trasplante con gammaglobulina específica y/o antivirales para evitar la recidiva de la infección.
Cirrosis de origen biliar Las dos entidades más frecuentes son la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria.
989
Sección 6. Hígado
Enfermedad de base del receptor de TH en España (1984 – 2004) 5,7
3 Cirrosis hepatocelular Cirrosis colestásica Enf. metabólicas Hepatocarcinoma Fallo agudo Otras
18,7
3,5 9,1
Figura 2. Gráfico que muestra las indicaciones de trasplante hepático en nuestro país.
60,5
Fuente: Registro Español de Trasplante Hepático.
Ambas enfermedades tienen en general resultados excelentes con supervivencias entre el 70% y el 80% a los 5 años del trasplante. En ambas entidades disponemos de buenos modelos pronósticos de supervivencia, que facilitan la decisión acerca del momento más adecuado para indicar el trasplante. En la cirrosis biliar primaria, el modelo pronóstico más utilizado es el de la Clínica Mayo, calculado a partir de variables como la edad, presencia de edemas o ascitis, bilirrubina, albúmina y tiempo de protrombina. Un índice mayor o igual a 7,5 establecería la indicación de trasplante. Sin embargo, estudios posteriores han simplificado este modelo, demostrando que la presencia de una bilirrubina superior a 6 mg/dl (100 µmol/l) o la aparición de cualquiera de las complicaciones descritas anteriormente como ascitis intratable, encefalopatía o PBE, indican una baja probabilidad de supervivencia. Por otra parte, la existencia de prurito intratable o una astenia invalidante que conlleven una muy mala calidad de vida pueden hacer plantear, asimismo, la indicación del trasplante13. También existen modelos predictivos de supervivencia en la colangitis esclerosante primaria (CEP). Sin embargo, de modo general se considera indicado el trasplante ante la existencia de complicaciones clínicas o niveles de bilirrubina semejantes a los utilizados en la cirrosis biliar primaria. Además en la CEP también será indicación de trasplante la presencia de episodios repetidos de colangitis, osteodistrofia o malnutrición.
990
Tumores hepáticos El carcinoma hepatocelular (CHC) supone alrededor del 15% de las indicaciones de TH en España, siendo la hepatopatía por VHC la enfermedad de base más frecuente. De acuerdo con varias conferencias de consenso, se aceptan como candidatos al TH los pacientes con un tumor único ≤ 5 cm o que tengan como máximo 3 nódulos ≤ 3 cm (criterios de Milán)14. La supervivencia es buena (75% a los 5 años) y las tasas de recidiva bajas (10%) en pacientes bien seleccionados. No obstante, se han comunicado buenos resultados en tumores que sobrepasaban los límites anteriores15. El inconveniente fundamental de estos estudios es que son retrospectivos y se basan en los hallazgos del explante, además de contar con pocos pacientes y con escaso tiempo de seguimiento. Se excluye el trasplante cuando el tumor es multicéntrico, existe extensión extrahepática o invasión vascular. La escasez de órganos hace que durante el tiempo en lista de espera el tumor pueda progresar. Así, aún con el perfil óptimo de indicación de TH (tumor único ≤ 5 cm o hasta 3 nódulos ≤ 3 cm), el riesgo de ser excluidos de la lista es del 10% si el tiempo de espera es de 6 meses y del 25% si éste excede 12 meses16. Actualmente en la mayoría de los centros se realiza tratamiento ablativo de la masa tumoral mediante radiofrecuencia o alcoholización mientras el paciente está en lista de espera y se aconseja la reevaluación de la enfermedad cada 3 meses. El TH también se puede considerar en pacientes con carcinoma fibrolamelar y pacientes con metás-
68. Indicaciones del trasplante hepático TABLA 2. Criterios que con más frecuencia se utilizan para indicar el trasplante hepático en la IHAG. ❱❱ Criterios del King’s College Hospital
• IHAG por paracetamol: pH arterial menor de 7,3 en la admisión y mantenimiento de 24 horas o más de la intoxicación, independientemente del grado de encefalopatía o bien Los tres criterios siguientes conjuntamente: - Encefalopatía hepática grado 3 - 4 - Creatinina sérica mayor de 3,4 mg/dl (300 mmol/litro) - Tiempo de protrombina >100 “ • IHAG por otras causas: Tiempo de protrombina mayor de 100 segundos (INR > 7) o bien Si coexisten tres de los siguientes criterios: - Edad menor de 10 años o mayor de 40 años - Etiología viral no A no B, halotano o reacción idiosincrásica a drogas - Intervalo entre ictericia y desarrollo de encefalopatía superior a 7 días -Tiempo de protrombina > 50” - Bilirrubina sérica mayor de 18 mg/dl (300 mmol/l)
❱❱ Criterios de Clichy
• Niveles de factor V < 20% (menores 30 años) o < 30% (mayores 40 años) • Encefalopatía grado 3-4
❱❱ Criterios Meld
• Cumplir la definición de IHAG • Puntuación ≥ 30
tasis hepáticas de tumores neuroendocrinos (gastrinomas, insulinomas, carcinoides…) bien seleccionados, con tumor primario resecado y sin evidencia de enfermedad extrahepática. La indicación del trasplante en otros tumores como el colangiocarcinoma es muy controvertida ya que la supervivencia a los 5 años es del 25% con tasas de recidiva muy altas, incluso en tumores pequeños.
Insuficiencia hepática aguda grave (IHAG) La IHAG representa el 6% de los trasplantes hepáticos llevados a cabo en nuestro país, siendo las causas viral y tóxica las etiologías más frecuentes. Debe considerarse que la supervivencia post trasplante es inferior a la obtenida en otras indicaciones. Esto es debido fundamentalmente a que la enfermedad progresa muy rápidamente, el paciente llega al trasplante en muy malas condiciones (edema cerebral y fallo multiorgánico) y la urgencia obliga a utilizar en ocasiones donantes marginales e incluso órganos con incompatibilidad de grupo. Estos da-
tos ponen de manifiesto la importancia de que ante la aparición de una IHAG, el enfermo sea remitido cuanto antes a un centro que tenga programa de trasplante. Por otra parte, los pacientes que con un soporte adecuado sobreviven sin la necesidad de un trasplante, tienen una recuperación completa sin daño hepático residual en la mayoría de los casos. A la luz de estos datos, se precisan buenos modelos pronósticos que permitan identificar las variables relacionadas con una baja probabilidad de recuperación espontánea y, por tanto, nos ayuden a decidir el momento de la indicación en estos pacientes. Los criterios más utilizados en el momento actual son los descritos por el King’s College17, que distingue entre la IHAG producida por paracetamol de la originada por otras causas y los descritos por el grupo de Clichy18 (tabla 2). Sin embargo, los dos modelos tienen un valor predictivo negativo bajo, ya que no identifican a un subgrupo de pacientes con bajo riesgo de muerte que podrían recuperarse sin necesidad de trasplante. Recientemente se ha observado que el sistema MELD es un excelente predictor de mortalidad en adultos y niños con
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Sección 6. Hígado
Figura 3. Distintas fases de un trasplante de hígado.
IHAG de varias etiologías, excluyendo la intoxicación por paracetamol, y que se asocia con una tasa más baja de falsos negativos que los criterios del King’s College y de Clichy19.
Contraindicaciones Existen contraindicaciones absolutas y contraindicaciones relativas. Las contraindicaciones absolutas engloban situaciones que impiden técnicamente la intervención quirúrgica o disminuyen de forma muy importante la supervivencia. Así, enfermedades graves o invalidantes que no son reversibles con el trasplante suponen una contraindicación para el mismo. Aquí estarían englobadas neoplasias extrahepáticas no curadas, según criterio oncológico, con la única excepción de los cánceres epiteliales cutáneos ya que debido a su buen pronóstico no requieren un tiempo de espera (generalmente de al menos 2 años) para considerar su curación. Las infecciones extrahepáticas no controladas en el momento del trasplante contraindican el TH, ya que pueden empeorar de modo dramático con el
992
inicio del tratamiento inmunosupresor. Un caso especial lo constituye la infección por VIH. Hasta hace poco tiempo suponía una contraindicación absoluta debido fundamentalmente a su mal pronóstico y al temor a que la inmunosupresión asociada al trasplante pudiera acelerar la progresión a SIDA o incrementar el riesgo de infecciones oportunistas. Sin embargo, con la aparición de los nuevos antirretrovirales, el pronóstico de esta infección ha cambiado de forma radical, lo que ha hecho replantearse la indicación de trasplante en estos pacientes. Aunque los resultados del trasplante en los pacientes con infección por VIH no se conocen todavía con seguridad, debido al escaso número de enfermos trasplantados y al corto seguimiento de los mismos, parecen ser similares a los realizados en pacientes no infectados, sobre todo cuando no existe una coinfección por el VHC. En el momento actual la mayoría de los centros españoles incluyen en sus listas de espera de trasplante pacientes seleccionados (no infecciones oportunistas previas,
68. Indicaciones del trasplante hepático CD4 mayor de 100 células/mm3 y carga viral indetectable). La edad avanzada, especialmente superior a los 6568 años, es considerada por muchos grupos como una contraindicación para el mismo. Generalmente, se considera una contraindicación relativa y probablemente tenga un mayor peso específico la presencia de comorbilidades relevantes que puedan complicar la evolución postoperatoria a corto y medio plazo. En cuanto a los aspectos quirúrgicos, la trombosis completa del árbol espleno-mesentérico-portal es la contraindicación quirúrgica más frecuente.
Inclusión y manejo de la lista de espera
End-stage Liver Disease) —y su variante PELD (Pediatric End-stage Liver Disease)— que, a partir de febrero de 2002, reemplazó al modelo Child-Pugh en la priorización de los pacientes adultos en lista de espera para TH electivo. El MELD es un sistema de puntuación que asigna a los pacientes un índice numérico para determinar la gravedad de su enfermedad hepática, de 6 a 40 puntos, calculado con una fórmula a partir de tres variables: creatinina sérica, bilirrubina total e INR (international normalized ratio) del tiempo de protrombina. Los pacientes son priorizados en orden a la puntuación; los que tienen puntuaciones más altas se trasplantan antes, ya que se les atribuye mayor gravedad y mayor riesgo de fallecer dentro de los tres meses de inclusión en lista. La concordancia de la puntuación del sistema MELD con la mortalidad pretrasplante se ha mostrado excelente en los candidatos a primer TH y buena en los candidatos a reTH20, acreditando que es un sistema útil para priorizar los pacientes en lista de acuerdo con la gravedad de la enfermedad. En la actualidad se está utilizando la priorización basada en este sistema de medición en la mayoría de los centros de nuestro país21.
En España, los candidatos son incluidos en lista de espera (en cada centro y en la lista oficial de la ONT) según dos modalidades: urgencia 0 y trasplante electivo. La urgencia 0 incluye la IHAG y el retrasplante en los siete primeros días después del primer TH. El código 0 implica prioridad nacional, es decir, el primer órgano disponible en el territorio nacional será asignado a ese paciente, ya que si no recibe rápidamente el trasplante no tendrá posibilidad alguna de sobrevivir. El número de órganos que se destina en España a las urgencias 0 no supera el 8% (figura 3).
Bibliografía
El registro para trasplante electivo incluye al resto de pacientes en lista de espera, que representa más del 90%, y la prioridad de asignación de un órgano se determina por el equipo de trasplante de cada centro. Los criterios para establecer la prioridad en el TH electivo son esencialmente la gravedad del enfermo, reflejada en la probabilidad de fallecer mientras espera el trasplante, y la antigüedad en la lista. En 2008 la Sociedad Española de Trasplante Hepático estableció en su II Reunión de Consenso la recomendación de basar la gestión de la lista de espera de acuerdo con criterios de gravedad y no sobre la base del tiempo de permanencia en lista. Este criterio temporal sólo se tiene en cuenta en aquellas excepciones en las que el paso del tiempo influye en la progresión de la enfermedad sin que las fórmulas de medición de la gravedad de la función hepática la reflejen adecuadamente8. Es necesario disponer de sistemas precisos de evaluación de la gravedad de la enfermedad hepática y, de acuerdo con ésta, de modelos predictivos de supervivencia no sólo pretrasplante sino también postrasplante. Con esta finalidad, se adoptó en la UNOS el sistema de puntuación MELD (Model for
1. Registro Español de Trasplante Hepático. Memoria de resultados 1984-2009. 2. Lucey MR, Brown KA, Everson GT, Fung JJ, Gish R, Keeffe EB, Kneteman NM, Lake JR, Martin P, McDiarmid SV, Rakela J, Shiffman ML, So SK, Wiesner RH. Minimal criteria for placement of adults on the liver transplant waiting list: A Report of a National Conference Organized by the American Society of Transplant Physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases. Liver Transplant Surg 1997;3:628-37. 3. Adam R, McMaster P, O’Grady JG, Castaing D, Klempnauer JL, Jamieson N, Neuhaus P, Lerut J, Salizzoni M, Pollard S, Muhlbacher F, Rogiers X, García Valdecasas JC, Berenguer J, Jaeck D, Moreno González E and the European Liver Association. Evolution of Liver Transplantation in Europe: Report of the European Liver Transplant Registry. Liver Transpl 2003;9:1231-43. 4. Karam V, Castaing D, Danet C, Delvart V, Gasquet I, Adam R, Azoulay D, Samuel D, Bismuth H. Longitudinal prospective evaluation of quality of life in adult patients before and one year after liver transplantation. Liver Transpl 2003;9:703-11.
993
Sección 6. Hígado 5. Matesanz R, Miranda B, editors. International figures on organ donation and transplantation 2003. Transplant Newsletter. Council of Europe 2004;9:3-38. 6. Prieto M, Clemente G, Casafont F, Cuende N, Cuervas-Mons V, Figueras J, Grande L, Herrero JI, Jara P, Mas A, de la Mata M, Navasa M. Asociación Española para el Estudio del Hígado. Consensus document on indications for liver transplantation. Gastroenterol Hepatol 2003;26:355-75. 7. Consensus conference: Indications for liver transplantation. Liver Transpl 2006;12:9981011. 8. Documento de Consenso de la SETH. Lista de espera, trasplante pediátrico e indicadores de calidad. Gastroenterol Hepatol 2009;32:70216. 9. Merion RM. When is a patient too well and when is a patient too sick for a liver transplant? Liver Transpl 2004;10(suppl 2):S69-S73. 10. Forns X, García-Retortillo M, Serrano T, Feliu A, Suárez F, de la Mata M, García-Valdecasas JC, Navasa M, Rimola A, Rodes J. Antiviral therapy of patients with decompensated cirrhosis to prevent recurrence of hepatitis C after liver transplantation. J Hepatol 2003;39:389-96. 11. Burra P, Lucey MR. Liver transplantation in alcoholic patients. Transpl Int 2005;18:491-8. 12. Samuel D, Muller R, Alexander G, Fassati L, Ducot B, Benhamon JP et al. Liver transplantation in European patients with the Hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 1993;329:1842-7. 13. Neuberger J. Transplantation for primary biliary cirrhosis. Semin Liver Dis 1997;17:137-46.
994
14. Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrosis. N Engl J Med 1996;334:693-9. 15. Yao FY, Ferrell L, Bass NM, Watson JJ, Bachetti P, Venook A et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival. Hepatology 2001;33:1394-1403. 16. Sala M, Varela M, Bruix J. Selection of candidates with HCC for transplantation in the MELD era. Liver Transpl 2004;10(suppl 2):S4-S9. 17. Williams R, Wendon J. Indications for orthotopic liver transplantation in fulminant liver failure. Hepatology 1994;20:58-108. 18. Bernuau J. Selection for emergency liver transplantation. J Hepatol 1993;19:486-7. 19. Wiesner RH. MELD/PELD and the allocation of deceased donor livers for status 1 recipients with acute fulminant hepatic failure, primary nonfunction, hepatic artery thrombosis, and acute Wilson’s disease. Liver Transplan 2004;10:S17-S22. 20. Kremers WK, van Ijperen M, Kim WR, Freeman RB, Harper AM, Kamath PS, Wiesner RH. MELD score as a predictor of pretransplant and posttransplant survival in OPTN/UNOS status 1 patients. Hepatology 2004;39:764-9. 21. Mata M de la, Barrera P, Fraga E, Montero JL, Pozo JC, Rufián S, Padillo J, Solorzano G. Impacto del sistema MELD en la selección de candidatos para trasplante hepático. Gastroenterol Hepatol 2004;27(Suppl 4):62-5.
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Complicaciones en el periodo precoz postrasplante hepático Manuel L. Rodríguez Perálvarez, Manuel de la Mata Sección de Hepatología. Unidad de Gestión Clínica de Aparato Digestivo. Unidad de Trasplante Hepático. Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba. CIBERehd. IMIBIC
Introducción El trasplante hepático es un procedimiento de gran complejidad. A pesar de los continuos e importantes avances en técnicas quirúrgicas, anestésicas y recursos farmacológicos, la morbilidad en el postoperatorio temprano (primer mes tras el trasplante) continúa siendo un problema importante, no sólo por su frecuencia, sino también por la mortalidad que conlleva. Reconocer, diagnosticar de forma precoz y tratar adecuadamente estas complicaciones es un aspecto fundamental que permite en ocasiones salvar la vida del paciente. Las complicaciones precoces relacionadas con el injerto pueden dividirse en tres grupos: vasculares, biliares y parenquimatosas1. Se podría valorar un cuarto apartado con los efectos adversos de los fármacos inmunosupresores pero este tema no será objeto del presente capítulo. A continuación se desglosa de una forma esquemática y resumida cada una de las complicaciones haciendo especial hincapié en las manifestaciones clínicas, técnicas diagnósticas y alternativas terapéuticas.
Complicaciones vasculares Las complicaciones vasculares suelen producirse en el postoperatorio temprano y pueden afectar a la arteria hepática, vena porta, vena cava y venas suprahepáticas, aunque las más frecuentemente implicadas son las dos primeras (frecuencia de 4-5% y 2,2% respectivamente en adultos). La trombosis de la arteria hepática es más frecuente en el trasplante hepático pediátrico (frecuencia de hasta el 10%)2. Su pronóstico depende de cuán precozmente podamos diagnosticarlas y tratarlas. Por ello, es fundamental protocolizar el uso de la ecografía doppler desde las primeras veinticuatro horas del trasplante.
Objetivos de este capítulo ❱❱
Identificar las diferentes complicaciones de tipo vascular, biliar o parenquimatoso que pueden aparecer en el periodo postoperatorio inmediato del trasplante hepático.
❱❱
Conocer la estrategia de utilización secuencial de las exploraciones complementarias para establecer el diagnóstico diferencial.
❱❱
Conocer las diferentes alternativas terapéuticas dirigidas a la resolución eficiente de estas complicaciones.
Complicaciones arteriales. Trombosis/estenosis de la arteria hepática Se ha demostrado que un factor fundamental para la recuperación funcional del injerto en el postrasplante inmediato es un adecuado flujo arterial. La causa más frecuente de trombosis de la arteria hepática es la diferencia de calibre entre la arteria del donante y la del receptor, así como las anastomosis arteriales complejas, a menudo motivadas por variantes anatómicas. Se suele manifestar como un deterioro brusco y progresivo de la función hepática que, a diferencia de la disfunción primaria del injerto, ocurre tras un periodo variable de función hepática normal. Existen trombosis tardías cuya expresión fundamental es de índole biliar (estenosis, fístulas, biliomas…). Otras manifestaciones como episodios sépticos recidivantes, abscesos hepáticos, o simplemente formas asintomáticas, son muy infrecuentes. En el caso de la estenosis de la arteria hepática, la forma de presentación depende del grado de compromi-
H Í G A D O 995
Sección 6. Hígado so de flujo existente aunque, en general, suele ser más larvada. Ante la sospecha clínica se debe practicar lo antes posible una ecografía doppler. En condiciones normales, esta exploración detecta el flujo de la arteria hepática y de sus ramas intraparenquimatosas. Cuando éste no se detecta o es débil, debe indicarse una técnica de imagen más específica. El angio-TAC o la angiorresonancia son dos buenas opciones en este caso aunque la arteriografía del tronco celíaco (figuras 1 y 2) continúa siendo el patrón oro en la actualidad, además de permitir maniobras terapéuticas en casos seleccionados. La elección de la técnica dependerá de la disponibilidad y experiencia de cada centro. Estas exploraciones permiten confirmar o descartar definitivamente el diagnóstico. En el caso en que se detecte una trombosis de la arteria hepática, el tratamiento de elección continúa siendo el retrasplante urgente. Algunos autores han comunicado buenos resultados realizando trombectomía quirúrgica preservando así el órgano implantado. Otra alternativa emergente es la radiología intervencionista. A través de angiografía se cateteriza de forma selectiva la arteria hepática y se realiza una trombolisis que, en caso de ser exitosa, habrá de completarse con una angioplastia o la colocación de un stent intraluminal (figura 1). Probablemente, estas alternativas puedan valorarse en pacientes cuidadosamente seleccionados en los que el diagnóstico se haya realizado de forma
muy precoz y la función del injerto no haya sido dañada de forma irreversible. En cualquier caso, el fracaso de estas técnicas habrá de conducir al retrasplante urgente3.
Complicaciones portales. Trombosis/estenosis de la vena porta Las complicaciones que afectan a la vena porta suelen ser la consecuencia de dificultades técnicas durante la cirugía. Los principales factores de riesgo que favorecen esta situación son la trombosis portal pretrasplante con trombectomía en el acto quirúrgico, la presencia de derivaciones venosas previas, redundancia venosa o torsión de la anastomosis. En su forma precoz, la trombosis portal cursa con un deterioro de la función del injerto en la primera semana del trasplante. En la estenosis portal, el cuadro puede respetar la función hepática, manifestándose de forma más tardía mediante hipertensión portal presinusoidal y hemorragia digestiva alta por varices esofágicas. El diagnóstico requiere la realización de ecografía doppler que mostrará una ocupación de la luz portal por material ecogénico y un flujo portal ausente, en ocasiones hepatófugo. Se debe asegurar la permeabilidad del tronco portal y de las ramas principales para excluir este diagnóstico. Si los datos ecográficos son compatibles, el diagnóstico debe confirmarse mediante una portografía
Figura 1. Angiografía selectiva de la arteria hepática. En la imagen de la izquierda se aprecia estenosis crítica y acodamiento de la arteria hepática principal (flecha). A la derecha, la misma proyección tras realización de angioplastia y colocación de stent. Se puede ver la resolución completa de la estenosis.
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69. Complicaciones en el periodo precoz postrasplante hepático
Figura 2. Arteriografía del tronco celíaco. Se aprecia amputación brusca de la arteria hepática que impide el paso de contraste. Esta imagen es diagnóstica de trombosis de la arteria hepática.
obtenida en la fase de retorno de la arteriografía (figura 3) o mediante angio-TAC. Estas técnicas permiten delimitar la anatomía venosa y la presencia de circulación colateral, así como diferenciar entre trombosis y estenosis portal. El tratamiento de elección difiere según se trate de uno u otro proceso. En la trombosis portal está indicada la realización de una trombectomía quirúrgica con posterior reconstrucción de la anastomosis. Se trata de una técnica de elevada complejidad que comporta alto riesgo para el paciente. En los casos que no respondan a este tratamiento habrá que recurrir al retrasplante. En algunos casos de aparición tardía de la trombosis que se manifiestan mediante una hemorragia digestiva alta por varices, puede optarse por la realización de una derivación esplenorrenal distal. En lo que se refiere a la estenosis portal, la angioplastia percutánea parece ser el tratamiento de elección3. Pueden requerirse varias sesiones hasta la resolución completa de esta complicación. Existe cada vez una mayor tendencia a la colocación de stent en aquellos casos que recidiven tras la primera sesión de angioplastia.
Otras lesiones vasculares. Vena cava y suprahepáticas La afectación de estos vasos es rara, con una frecuencia estimada menor del 2%. Aunque los estudios son escasos, no se ha demostrado que la técnica de piggy back difiera de la del bypass portocava en cuanto al desarrollo de este tipo de complicaciones. El factor etiológico más importante es una desproporción entre el tamaño del injerto y del lecho hepático. Cuando el injerto es mayor que el lecho, se puede producir una compresión de la vena cava,
Figura 3. Trombosis portal detectada en la fase de retorno de la arteriografía.
lo que motivaría un enlentecimiento del flujo sanguíneo y la trombosis consecuente. A su vez, en un injerto desproporcionadamente pequeño para el lecho hepático del donante, pueden ocurrir tracciones o torsiones de la vena cava también responsables de la aparición de complicaciones. En función de si sólo se afectan las venas suprahepáticas o si también se involucra la vena cava, las manifestaciones clínicas difieren. El primer caso suele presentarse mediante disfunción grave del injerto, ascitis, dolor abdominal y hepatomegalia (síndrome de Budd-Chiari) aunque existen casos oligosintomáticos. En el segundo se añade un síndrome de vena cava inferior consistente en disfunción renal, hematuria y edemas de genitales y miembros inferiores. De nuevo la ecografía doppler es la exploración inicial ante la sospecha clínica. Es fundamental localizar y comprobar la permeabilidad de las tres venas suprahepáticas y de la vena cava. Las venas suprahepáticas muestran un patrón trifásico de flujo en el modo doppler aunque los pacientes trasplantados presentan en ocasiones un flujo difásico. El hallazgo de flujo monofásico, la ausencia de flujo, o la imposibilidad de localizar alguno de los vasos en el modo bidimensional, indican alta sospecha de patología. Si esto ocurre, la técnica de elección es la cavografía, la cual permite además realizar acciones terapéuticas. El tratamiento depende de la función del injerto y la gravedad del cuadro. Si el injerto es viable puede realizarse trombolisis y angioplastia percutánea junto con tratamiento anticoagulante. En casos de mayor gravedad se optará por una reconstrucción quirúrgica inmediata o por el retrasplante.
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Sección 6. Hígado TABLA 1. Factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones biliares precoces ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Anastomosis en Y de Roux.
❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Infecciones.
Uso del tubo en T de Kehr. Trombosis de la arteria hepática. Lesiones isquémicas de la vía biliar inducidas por la isquemia-reperfusión. Incompatibilidad ABO. Donante a corazón parado. Colangitis esclerosante primaria.
Complicaciones biliares Las complicaciones biliares se producen entre el 11% y el 25% de los pacientes trasplantados, con una mortalidad asociada del 0-19% y una necesidad de retrasplante del 6-12,5%. Los factores predisponentes incluyen algunos relacionados con la técnica del trasplante, otros con lesiones vasculares y otros con patología previa de la vía biliar1 (tabla 1). Entre las complicaciones posibles cabe destacar la fuga biliar, el biloma, la estenosis y los defectos de repleción en la vía biliar. Las manifestaciones clínicas son dolor en hipocondrio derecho, fiebre e ictericia junto con elevación de transaminasas y enzimas de colestasis. La técnica diagnóstica inicial debe ser siempre la ecografía en la que no hay que olvidar el estudio doppler para descartar estenosis de la arteria hepática. En los casos en que se disponga de tubo en T, la colangiografía trans-Kehr puede delimitar la anatomía de la vía biliar. Si no existe tutorización de la vía biliar se puede recurrir a la colangiorresonancia magnética (CRM) para determinar el tipo de complicación y poder planificar la mejor opción terapéutica, especialmente si existen dudas diagnósticas. En un reciente metaanálisis que incluyó 9 ensayos clínicos y 382 pacientes con complicaciones de la vía biliar, la CRM demostró una sensibilidad del 96% y una especificidad del 94%, lo que evidencia la elevada precisión de esta técnica. El abordaje terapéutico puede realizarse a través de colangiografía transparietohepática (CTH) o colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE). En general se prefiere la CPRE en casos de colédoco-coledocostomía término-terminal mientras que la CTH es peferible en casos de coledocoyeyunostomía en “Y” de Roux3. A continuación se detallan algunas peculiaridades de cada una de las complicaciones.
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Figura 4. Imagen de colangiografía a través del tubo de Kehr. Destaca la presencia de una pequeña fuga peri-Kehr (flecha única) que drena hacia un biloma (flecha doble).
Fuga biliar y biloma La fuga biliar que aparece en el periodo precoz tras el trasplante suele ser de escasa entidad y proceder de la anastomosis. La bilis fugada tiende a acumularse en el lecho subhepático conformando una colección biliar extrahepática que se conoce con el nombre de biloma. En otras ocasiones la fuga puede provenir de la inserción del tubo de Kehr (figura 4) o de una necrosis coledociana secundaria a trombosis de la arteria hepática, en cuyo caso, puede ser mayor y conllevar la aparición de una peritonitis biliar, clínicamente expresada como dolor en hipocondrio derecho, fiebre y defensa abdominal. El manejo inicial del biloma, cuando es de gran tamaño o produce síntomas, debe hacerse mediante drenaje con control ecográfico y tratamiento antibiótico. Si se detecta fuga asociada se debe completar el acto con una descompresión de la vía biliar y colocación de prótesis mediante CPRE o CTH según el tipo de reconstrucción biliar existente. Se recurrirá a la cirugía cuando este tratamiento no sea efectivo o cuando persista la fístula. La técnica más utilizada es el drenaje quirúrgico asociado a una reconstrucción de la vía biliar mediante hepáticoyeyunostomía.
Estenosis Las estenosis de la vía biliar aparecen en aproximadamente el 5% de los pacientes pero este porcenta-
69. Complicaciones en el periodo precoz postrasplante hepático
Figura 5. Estenosis biliar anastomótica en captura de CPRE. En la imagen de la izquierda destaca la presencia de una estenosis en vía biliar principal, a la altura teórica de la anastomosis quirúrgica (flecha). En la secuencia de la derecha, se ha colocado una prótesis plástica recta tipo Amsterdam de 10 Fr que salva la estenosis.
je aumenta hasta el 60% de los casos si existe compromiso en el flujo de la arteria hepática. Por ello, el estudio de esta asociación debe ser concienzudo. La estenosis biliar puede ser anastomótica, en cuyo caso suelen ser únicas y cortas, o no anastomótica, en cuyo caso suelen ser múltiples y de mayor longitud. Éstas se localizan en los conductos biliares proximales a la anastomosis, es decir, en la vía biliar del donante. Aunque pueden ocurrir en el periodo precoz tras el trasplante, su máxima expresión se produce entre el segundo y sexto mes. Existen casos de aparición más tardía. El tratamiento de elección es colangiográfico, preferentemente mediante acceso endoscópico ya que esta vía presenta menor riesgo de complicaciones. En las estenosis anastomóticas, el primer paso consiste en la dilatación de la estenosis con un balón de 6-8 mm. Seguidamente se procede a colocación de prótesis plásticas de 7-11 Fr (figura 5). Estas prótesis habrán de ser recambiadas de forma trimestral durante un año. Finalizado este periodo, el éxito del tratamiento descrito en la bibliografía oscila entre el 70-100%. Los factores predictores de mala respuesta son la estenosis infranqueable de aparición tardía (más de 6 meses), la presencia de fístula biliar y el uso previo de tubo en T. Si no existe respuesta a este tratamiento, se debe recurrir a la hepaticoyeyunostomía. Las estenosis no anastomóticas son de alta complejidad en su abordaje. Existe la recomendación de realizar una dilatación con balón de menor calibre (4-6 mm) ya que son estenosis más proximales y la colocación posterior de una prótesis. No obstante,
las tasas de respuesta rondan el 50% y la morbimortalidad es elevada. Un porcentaje no desdeñable de pacientes acabará requiriendo retrasplante. En cualquier caso, el seguimiento del paciente con estenosis de la vía biliar debe ser estrecho mediante analítica, ecografía y/o CRM ya que la tasa de reestenosis es elevada.
Defectos de repleción y disfunción del esfínter de Oddi La presencia de defectos de repleción en la vía biliar del paciente trasplantado responde con mayor frecuencia a barro biliar “sludge”, litiasis, moldes o coágulos. El tratamiento en estos casos consiste en la limpieza de la vía biliar, previa esfinterotomía endoscópica, con independencia de que exista o no una disfunción del esfínter de Oddi.
Complicaciones parenquimatosas Se entiende como complicación parenquimatosa aquella que afecta al injerto y no responde a una etiología vascular ni biliar. La frecuencia y el espectro de gravedad es muy variable en función del tipo de complicación. En el caso de la disfunción primaria del injerto, es poco frecuente (entre el 2-10% en la mayoría de las series) pero conlleva un alto riesgo para el paciente y es una causa mayor de retrasplante urgente. El rechazo agudo tiene una frecuencia de aparición mayor (25-70%) pero no suele comprometer la función del injerto y se maneja con tratamiento médico. Existe un tercer grupo de complicaciones parenquimatosas que incluye la lesión
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Sección 6. Hígado de preservación, la recidiva del virus de la hepatitis C (VHC), la hepatitis por citomegalovirus (CMV) o la hepatitis tóxica.
TABLA 2. Factores predisponentes para disfunción primaria del injerto
El diagnóstico puede establecerse por el patrón de alteración bioquímico y el contexto clínico del paciente. La ecografía convencional y el doppler son útiles para excluir causas vasculares y biliares. En caso de duda diagnóstica, la biopsia hepática aporta información sobre el tipo y la gravedad de la afectación parenquimatosa.
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Donante de edad avanzada. Esteatosis hepática (>30%). Hipernatremia del donante. Estancia prolongada en UCI. Uso de drogas vasoactivas. Tiempo de isquemia prolongado.
Disfunción primaria del injerto (DPI) Se caracteriza por una mala función del injerto desde las primeras horas tras el trasplante. Aunque no existe una definición absoluta, se suele diagnosticar esta complicación cuando existe una hipertransaminasemia mayor de 1.000 U/l y una prolongación del tiempo de protrombina más allá de 20 segundos. Cuando esta disfunción no amenaza de forma inmediata la vida del paciente se utiliza el término “pobre función inicial del injerto”. En los casos más graves, en los que el paciente fallece si no se le practica un retrasplante, se habla de “fallo primario del injerto”. La etiopatogenia de la DPI se relaciona con la lesión de isquemia reperfusión. Se postula que el daño isquémico ocasiona una depleción de nutrientes y energía que conlleva un fallo en los mecanismos que mantienen la homeostasis celular. Tras la reperfusión, ocurren lesiones endoteliales que dañan la microcirculación y favorecen el desarrollo de fenómenos trombóticos, con la consiguiente necrosis del tejido hepático.
extracorpóreo, su utilización fuera de ensayos clínicos no se valora en la actualidad.
Rechazo Existen dos formas de rechazo que pueden aparecer en el periodo precoz postrasplante: hiperagudo y agudo. El rechazo hiperagudo es poco frecuente y aparece en las primeras horas después del trasplante. Se debe a la presencia de anticuerpos preformados frente al HLA en el donante y se desencadena en casos de incompatiblidad ABO, lo que sólo ocurre en trasplantes realizados con extrema urgencia. Clínicamente se manifiesta como un fallo primario del injerto y su tratamiento es el retrasplante.
Los factores predisponentes incluyen algunas características del donante y problemas en la preservación (ver tabla 2). La sospecha clínica se establece durante las primeras horas tras el trasplante debido a la presencia de inestabilidad hemodinámica, acidosis metabólica, coagulopatía grave, hipertransaminasemia y encefalopatía. Otras causas de fallo secundario del injerto deben ser excluidas mediante ecografía doppler. La biopsia hepática vía transyugular es útil para descartar otras entidades como isquemia, sepsis o rechazo.
El rechazo agudo es la forma más frecuente y aparece en el 25-70% de los casos, con un pico de máxima incidencia entre la cuarta y sexta semana. Su patogenia consiste en una respuesta inmune celular frente a antígenos HLA mediada por linfocitos T, motivo por el cual a esta forma de rechazo también se la conoce como “rechazo agudo celular”. El riesgo de sufrir esta complicación es mayor en los pacientes más jóvenes (menores de 40 años), con función renal normal pretrasplante, enfermedad hepática autoinmune o colestática y con periodos prolongados de isquemia. En este perfil de paciente es fundamental intensificar el tratamiento inmunosupresor desde el momento inicial para prevenir el desarrollo de rechazo agudo4.
La profilaxis incluye una cuidadosa selección de los donantes y un exhaustivo control de los tiempos de isquemia. Esto es especialmente importante ya que el único tratamiento eficaz es el retrasplante urgente. Aunque se han comunicado resultados prometedores con algunos sistemas de soporte hepático
Clínicamente es asintomático o se manifiesta de forma inespecífica (astenia, febrícula, dolor leve…) y no suele afectar a la función del injerto. Se manifiesta habitualmente por un aumento de las enzimas hepáticas, con un patrón predominante de colestasis, existiendo tan sólo citolisis leve. Cuando
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69. Complicaciones en el periodo precoz postrasplante hepático la ecografía descarta lesiones vasculares o biliares responsables de las alteraciones bioquímicas y los niveles plasmáticos de inmunosupresores están bajos, el diagnóstico puede establecerse sin necesidad de otras exploraciones suplementarias. No obstante, en casos de duda diagnóstica, la biopsia hepática es la técnica de elección para descartar o confirmar el proceso, así como para establecer su gravedad. El diagnóstico histológico se basa en la presencia de dos de los siguientes criterios: infiltrado inflamatorio mixto en los espacios porta, cambios inflamatorios y displásicos en los ductos biliares y endotelitis. Desde el punto de vista histológico pueden establecerse tres estadios de gravedad. En el grado I (leve) y II (moderado) aparece un infiltrado inflamatorio mixto que afecta a menos o más de la mitad de los espacios porta respectivamente. El grado III (grave) se caracteriza por los hallazgos anteriores añadiendo extensión periportal, inflamación perivenular y necrosis central (figuras 6 y 7). El tratamiento del rechazo agudo depende fundamentalmente del grado de afectación, aunque
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se deben tener en cuenta otros factores como el momento de aparición y la coexistencia de VHC. En el grado I las alteraciones bioquímicas son muy discretas y no suele precisarse tratamiento ya que la tasa de resolución espontánea es muy elevada. Suele ser suficiente con elevar algo los niveles de inmunosupresión basal. En los grados II y III (moderado-grave), el tratamiento de elección son los corticoides. Se aplica un ciclo consistente en tres bolos de corticoides administrados en tres días consecutivos. La dosis recomendada es de 1 gramo de metilprednisolona aunque en algunos centros la dosis se disminuye en el segundo y tercer bolo a 0,5 y 0,25 gramos respectivamente. Con estas pautas se alcanza una tasa de respuesta que oscila entre el 50% y el 70%. Si este tratamiento consigue normalizar el nivel de enzimas hepáticas, no se requiere biopsia de control. Ante la falta de respuesta con persistencia de los signos histológicos, se puede administrar un segundo ciclo de corticoides. Acompañando a todo ello es muy importante optimizar el tratamiento inmunosupresor de base para lo cual existen múltiples estrategias: conversión des-
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Figura 6. A) Imagen histológica que muestra la tríada diagnóstica de rechazo celular agudo en un espacio porta. La flecha superior izquierda muestra el canalículo biliar con infiltrado linfocitario en su pared. Se puede apreciar el infiltrado inflamatorio por un aumento celular en el espacio porta que incluye linfocitos, células plasmáticas, neutrófilos macrófagos y eosinófilos (recuadro). La doble flecha central señala el endotelio de la rama portal, que se encuentra parcialmente dañado. B) Se muestra una rama de la vena suprahepática con infiltrado linfocitario a su alrededor. Destaca la presencia de endotelitis (flecha) caracterizada por el desprendimiento parcial de la célula endotelial. Imágenes cedidas por: Dr. Tu Vinh Luong y Prof. Amar P. Dhillon. Department of Cellular Pathology. Royal Free Hospital. London.
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Sección 6. Hígado
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Figura 7. Rechazo celular. Densa inflamación portal (PT) y de las áreas centrolobulillares (CV). La ampliación de una zona central muestra endotelitis y perivenulitis. Cortesía del Dr. Bruguera.
de ciclosporina a tacrolimus, aumentar dosis de tacrolimus (en función de niveles séricos y efectos secundarios), añadir micofenolato mofetilo o suplementar con everolimus. Por último, basiliximab (antagonista selectivo de la subunidad CD25 del receptor de la IL-2) ha demostrado prevenir el desarrollo de rechazo agudo en combinación con inhibidores de la calcineurina y esteroides, por lo que podría ser de utilidad en pacientes que presentan factores de riesgo para el desarrollo de rechazo agudo (ver más arriba). Se administran 20 mg por vía intravenosa en las primeras 24 horas postrasplante y se repite una segunda dosis a los cuatro días del mismo. En los pacientes trasplantados por el virus de la hepatitis C se ha demostrado que el uso de bolos de corticoides a dosis altas puede agravar la recidiva viral y acortar la vida del injerto. Es por ello que en estos pacientes, el tratamiento del rechazo agudo se basa en optimizar la inmunosupresión basal, reservando los ciclos de corticoides para los casos más graves y resistentes.
Otras complicaciones parenquimatosas Existen otras complicaciones parenquimatosas que pueden simular un rechazo agudo desde el punto
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de vista clínico y analítico. Los principales cuadros se resumen en la tabla 3. La lesión de preservación del injerto puede cursar con ictericia, colestasis analítica y citolisis, que aparecen a partir del tercer y cuarto día. Si el paciente no tiene factores de riesgo para desarrollar rechazo agudo y los niveles plasmáticos de inmunosupresores son adecuados, éste es el diagnóstico más probable. Para los casos en los que exista una duda razonable, la biopsia hepática permite confirmar el diagnóstico al mostrar degeneración hidrópica de los hepatocitos centrolobulillares, proliferación ductal con trombos biliares y colestasis. La lesión de preservación tiene carácter autolimitado y no precisa tratamiento. La hepatitis por citomegalovirus (CMV) ha visto disminuida su incidencia gracias a la profilaxis con
TABLA 3. Complicaciones parenquimatosas que pueden simular un rechazo agudo ❱❱ ❱❱ ❱❱ ❱❱
Lesión de preservación. Hepatitis por CMV. Recidiva del VHC. Toxicidad farmacológica.
69. Complicaciones en el periodo precoz postrasplante hepático ganciclovir, que se ha protocolizado en todos los receptores con donante IgG positivo. El diagnóstico de esta infección se puede realizar mediante PCR de CMV en sangre. La recidiva del VHC en su fase inicial de hepatitis aguda puede ser difícil de diferenciar del rechazo
agudo. El diagnóstico preciso es importante debido a que el tratamiento con bolos de esteroides puede agravar la evolución de una recidiva viral C. La determinación seriada del RNA del virus puede aportar una información valiosa. Aun así, el diagnóstico debe basarse en datos histológicos, y en la experiencia del patólogo.
TABLA 4. Principales complicaciones en el periodo precoz postrasplante hepático: diagnóstico y manejo
COMPLICACIONES VASCULARES
T. Arteria hepática
Manifestaciones Exploración Exploraciones Tratamiento Otros clínicas inicial específicas de elección tratamientos Deterioro brusco y progresivo de la función hepática tras un periodo de función normal.
Ecografía doppler
Angio-TAC, angiorresonancia o arteriografía
COMPLICACIONES BILIARES
Deterioro de la función Ecografía doppler Portografía T. Vena hepática. En la estenosis, o Angio-TAC porta complicaciones de la hipertensión portal. Vena cava/ Síndrome de Budd-Chiari Ecografía doppler Cavografía suprahep. Síndrome de vena cava Fugas y Ictericia, dolor en Ecografía convencional CRM, CPRE, CTH o bilomas hipocondrio derecho y y doppler colangiografía trans-Kehr fiebre. Si la fuga es de gran entidad, peritonitis biliar Estenosis Defectos de repleción
COMPLICACIONES PARÉNQUIMA
Disfunción primaria del injerto
Rechazo agudo
Ictericia y dolor en hipocondrio derecho
Ictericia y dolor en hipocondrio derecho
Retrasplante urgente
En algunos casos: - Rx intervencionista - Trombectomía quirúrgica
Trombectomía quirúrgica y reconstrucción de anastomosis
Retrasplante si fracaso En la estenosis, angioplastia con o sin stent
Trombolisis, angioplastia percutánea y anticoagulación
Retrasplante si existe disfunción grave del injerto o fracasan otros tratamientos
- Biloma: drenaje con control ecográfico y antibióticos - Fuga: prótesis biliar
Drenaje quirúrgico y derivación biliar (hepaticoyeyunostomía)
Ecografía convencional CRM, CPRE, CTH o A través de CPRE y doppler colangiografía trans-Kehr o CTH: dilatación y colocación de prótesis Esfinterotomía Ecografía convencional CRM, CPRE, CTH o endoscópica y y doppler colangiografía trans-Kehr limpieza de la vía biliar
En estenosis complejas no anastomóticas puede requerirse retrasplante –––––––––
Deterioro brusco de la función hepática durante las primeras horas, acidosis metabólica, hipotensión y encefalopatía
Ecografía doppler
Biopsia transyugular para descartar otras opciones diagnósticas
Retrasplante
–––––––––
Oligosintomático. Aumento de enzimas de colestasis y, en menor medida, de transaminasas
Ecografía doppler
Biopsia hepática
Grado I: no precisa Grados II-III: Ciclo de corticoides y ajuste de tratamiento inmunosupresor
Se puede aplicar un segundo ciclo de corticoides si no hay respuesta
1003
Sección 6. Hígado La hepatitis tóxica requiere un diagnóstico de exclusión y debe asegurarse la mejoría o desaparición del cuadro tras la suspensión del fármaco en cuestión. La tabla 4 muestra un glosario de las principales complicaciones aparecidas en el periodo precoz postransplante, incluyendo los procedimientos diagnósticos indicados y su manejo.
Resumen En el postoperatorio inmediato del trasplante hepático pueden aparecer complicaciones vasculares, biliares y parenquimatosas, que condicionan la supervivencia del injerto y del paciente. Su diagnóstico y tratamiento precoz es prioritario y se basa en una estrecha monitorización clínico-analítica durante las primeras semanas. Ante la presencia de signos de alarma como deterioro de la función hepática, hipertransaminasemia, fiebre, ictericia o dolor abdominal se debe practicar lo antes posible una ecografía convencional y doppler que oriente hacia el tipo de complicación. En función del resultado, se dispone de técnicas más específicas como la arteriografía, colangiografía (trans-Kehr, CRM, CPRE o CTH) o biopsia hepática que pueden
1004
confirmar el diagnóstico y ayudar a diseñar la mejor opción terapéutica. La coordinación del equipo multidisciplinar que atiende al paciente es imprescindible para lograr de modo eficiente la resolución de estas complicaciones y mejorar la supervivencia del paciente trasplantado.
Bibliografía 1. Koffron A, Stein JA. Liver transplantation: indications, pretransplant evaluation, surgery and postransplant complications. Med Clin North Am 2008;92:861-8. 2. Sánchez-Bueno F, Robles R, Ramírez P, Parrilla P. Complicaciones vasculares. En: Berenguer J, Parrilla P, eds. 2.ª ed. Elsevier. Madrid, 2007: 241-6. 3. Miraglia R, Maruzzeli L, Caruso S, Milazzo M, Marrone G, Mamone G et al. Interventional radiology procedures in adult patients who underwent liver transplantation. World J Gastroenterol 2009;15(6):684-93. 4. Lipshutz GS, Ascher NL, Roberts JP. Rejection after liver transplantation. En: Busuttil RW, Klintmalm GB, eds. 2.ª ed. Transplantation of the liver. Elsevier. Philadelphia, 2005:1167-82.
70
Control del postrasplantado de hígado a largo plazo Lourdes Rafael-Valdivia, Antoni Rimola Servicio de Hepatología. Hospital Clínic. IDIBAPS, CIBEREHD. Barcelona
Introducción El trasplante hepático (TH) es el tratamiento de elección de enfermedades terminales del hígado. Se estima que en el mundo se realizan actualmente 15.000-20.000 TH anuales. En nuestro entorno geográfico, las principales indicaciones de TH son las enfermedades relacionadas con el virus de la hepatitis C (VHC; cirrosis y hepatocarcinoma), que abarcan alrededor de la mitad de trasplantes, y, en menor medida, las hepatopatías alcohólicas. La supervivencia postrasplante es del 90% al año, 70% a los 5 años y 60% a los 10 años. Los médicos del equipo de trasplante realizan el control y tratamiento post-TH a lo largo de toda la vida de los pacientes. No obstante, dado el progresivo incremento del número de pacientes trasplantados y la diversidad de problemas que presentan, es necesaria la participación de médicos ajenos a los programas de TH, especialmente gastroenterólogos y médicos de familia1-5.
Objetivos de este capítulo
Que los médicos no directamente involucrados en los programas de trasplante hepático:
❱❱
Conozcan las principales complicaciones a nivel del injerto a largo plazo después del trasplante.
❱❱
Conozcan las principales complicaciones extrahepáticas a largo plazo después del trasplante.
❱❱
Amplíen sus conocimientos de forma que puedan participar activamente en el control y tratamiento de los pacientes con trasplante hepático a largo plazo. REFERENCIAS CLAVE
1.
Mc Guire BM, Rosenthal P, Brown CC, Busch AM, Calcatera SM, Claria RS et al. Long-term management of the liver transplant patient: Recommendations for the primary care doctor. Am J Transplant 2009:1988-2003.
2.
Simo KA, Sereika S, Bitner N, Newton KN, Gerber DA. Medical epidemiology of patients surviving ten years after liver transplantation. Clin Transplant 2011;25:360-7.
3.
Karam V, Castaing D, Danet C, Delvart V, Gasquet I, Adam R et al. Longitudinal prospective evaluation of quality of life in adult patients before and one year after liver transplantation. Liver Transpl 2003;9:703-11.
Inmunosupresión Regímenes inmunosupresores en el TH La inmunosupresión tiene por objetivo fundamental inhibir la respuesta del sistema inmune que ocasiona el rechazo del injerto y tratar el rechazo si éste aparece1,2. Los productos inmunosupresores actuales se exponen en la tabla 1. La inmunosupresión inicial consiste en distintas combinaciones de estos productos, a dosis elevadas. La práctica totalidad de combinaciones incluyen un inhibidor de la calcineurina (tacrolimus o ciclosporina) ya que la calcineurina es una molécula considerada esencial en la respuesta inmune contra el injerto. Conforme transcurre el tiempo, la potencia del régimen
H Í G A D O 1005
Sección 6. Hígado TABLA 1. Productos inmunosupresores utilizados en el trasplante hepático. Producto
Nombre comercial original
Inhibidores de calcineurina: Tacrolimusa Prograf Tacrolimus de liberación prolongada Advagraf Ciclosporina en microemulsión Sandimmun Neoral Antimetabolitos: Micofenolato mofetila Cellcept Micofenolato sódico Myfortic Azatioprina Imurel Inhibidores de mTOR:b Sirolimus Rapamune Everolimus Certican Corticoides Múltiples nombres Anticuerpos: Anti-CD25 (basiliximab) Simulect Antilinfocitarios policlonales ATG Fresenius, Timoglobulina Genzyme Antilinfocitarios monoclonales Orthoclone OKT3 a b
Existen productos genéricos para estos fármacos mTOR: mammalian target of rapamycin
inmunosupresor se va reduciendo de manera gradual, de forma que aproximadamente a partir de los 6-12 meses del trasplante se suele administrar únicamente un inhibidor de calcineurina a dosis moderada o baja (figura 1). No obstante, en muchos pacientes, debido a los efectos tóxicos del inhibidor de calcineurina (principalmente insuficiencia renal y neurotoxicidad; ver más adelante), la dosis de éste se ha de disminuir de forma importante o incluso se debe suspender la administración del fármaco. En estos casos, se deben administrar de forma compensatoria otros productos inmunosupresores exentos de los efectos tóxicos que obligan al cambio de inmunosupresión (figura 1). De hecho, para prevenir y tratar precozmente los efectos secundarios de los inhibidores de calcineurina, en los últimos años existe la tendencia a minimizar su administración, con una importante reducción en la dosis de estos fármacos y la administración compensatoria de otros inmunosupresores sin tales efectos adversos. En este contexto, el inmunosupresor más utilizado es micofenolato debido a que su administración no se asocia a prácticamente ningún efecto secundario compartido con los inhibidores de calcineurina.
1006
Monitorización de la inmunosupresión Ya que no se dispone de tests que permitan determinar el grado real de inmunosupresión, la potencia y actividad inmunosupresora de la medicación administrada se estima a partir de la dosis o de la concentración de fármacos en la sangre. La concentración sanguínea de tacrolimus, ciclosporina, sirolimus y everolimus es muy variable de un paciente a otro y, dentro de un mismo paciente, puede variar ampliamente según la situación del enfermo. Por este motivo, la monitorización de la concentración sanguínea de estos inmunosupresores es obligatoria. Para ello, se determina periódicamente su concentración sanguínea pre-dosis matinal (denominada también concentración “valle” o concentración mínima). Para la ciclosporina también puede determinarse la concentración a las 2 horas de su administración matinal.
Interacciones farmacológicas de los inmunosupresores Los inhibidores de calcineurina (tacrolimus y ciclosporina) y los inhibidores de mTOR (sirolimus y
70. Control del postrasplantado de hígado a largo plazo
Período precoz (0-3 meses)
Período intermedio
Tacrolimus/CsA
Período tardío (>1 año)
+ Corticoides ± Microfenolato
Tacrolimus/CsA
± Anticuerpos
± Microfenolato ± imTOR
Varios fármacos Dosis elevadas
↓ Nº fármacos ↓ Dosis
Mono/biterapia Dosis bajas
Figura 1. Fármacos inmunosupresores habitualmente administrados en distintos períodos del postrasplante hepático. Este esquema puede experimentar cambios importantes en el caso de aparición de rechazo o de efectos secundarios adversos de los inmunosupresores administrados. CsA: ciclosporina. imTOR: inhibidores de mTOR.
everolimus) pueden presentar interacciones farmacocinéticas con muchos otros medicamentos. Sin embargo, las interacciones realmente significativas desde el punto de vista clínico suelen producirse con unos pocos fármacos, de los que destacan los siguientes: ❱❱ Fenitoína y rifampicina (y, en menor medida, rifabutina), que aumentan la metabolización de los inmunosupresores mencionados, con el consiguiente descenso de la concentración sanguínea de estos fármacos y, por tanto, con incremento del riesgo de rechazo. ❱❱ Antibióticos macrólidos, antifúngicos azoles (especialmente, ketoconazol, itraconazol, voriconazol y, con mucha menor intensidad, fluconazol) e inhibidores de proteasas, como determinados agentes antirretrovirales y futuros fármacos anti-hepatitis C, que reducen la metabolización de los inmunosupresores mencionados, con el consiguiente aumento de su concentración sanguínea y del riesgo de toxicidad. Por ello, en los pacientes con TH que reciben inhibidores de calcineurina o inhibidores de mTOR es deseable evitar los medicamentos anteriormente mencionados. Cuando es estrictamente necesario, debido al padecimiento de problemas intercurren-
tes importantes, la concentración de los inmunosupresores debe monitorizarse estrechamente, con los pertinentes ajustes de dosis. Para ello, si el médico prescriptor es ajeno a un programa de TH, debería ponerse rápidamente en contacto con los miembros del equipo de trasplante para diseñar la estrategia oportuna en cada paciente y situación particular. Una excepción a estas recomendaciones sería la azitromicina, un macrólido que, debido a su habitualmente corto período de administración (3 días), no representa una interacción con los inmunosupresores a tener en cuenta. Otras circunstancias que pueden influir en la farmacocinética de algunos inmunosupresores son las siguientes: ❱❱ Vómitos o diarreas, debido a que pueden disminuir sustancialmente su absorción. ❱❱ La administración concomitante de comida y tacrolimus empeora de forma marcada la absorción de este fármaco, por lo que tacrolimus se debe administrar alrededor de una hora antes de las comidas. ❱❱ El zumo de pomelo aumenta la biodisponibilidad de ciclosporina, con riesgo de toxicidad.
1007
Sección 6. Hígado TABLA 2. Complicaciones del injerto en el período tardío postrasplante hepático. Complicaciones vasculares y biliares persistentesa
❱❱ Recidiva de la enfermedad que indicó el trasplante:
• Hepatitis C
• Hepatitis B • Hepatocarcinoma
• Enfermedades autoinmunes:
– Cirrosis biliar primaria
– Colangitis esclerosante primaria
– Hepatitis atoinmune
• Alcoholismo y hepatopatia alcohólica
• Otras
❱❱ Enfermedades de novo:
• Rechazo
• Hepatitis B
• Hepatitis autoinmune
• Hepatitis crónica idiopática postrasplante hepático
• Esteatosis y esteatohepatitis
• Otras Complicaciones generalmente aparecidas durante los primeros días o semanas después del trasplante (ver capítulo “Complicaciones en el período precoz del postrasplante hepático”).
a
❱❱ Ya que para una correcta absorción de ciclosporina es necesaria la presencia de sales biliares en el intestino, las situaciones que cursan con colestasis reducen significativamente la concentración sanguínea de este fármaco, con riesgo de rechazo. Micofenolato, azatioprina, corticoides y los distintos anticuerpos no presentan interacciones farmacológicas de relevancia.
Tolerancia inmunológica al injerto En algunos pacientes se puede alcanzar tolerancia inmunológica al injerto, es decir, normalidad funcional y anatomopatológica del mismo, sin necesidad de tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, hay que señalar que actualmente aún no es posible diferenciar de forma fehaciente los pacientes tolerantes con su injerto de los pacientes no tolerantes, por lo que se recomienda que la retirada progra-
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mada de la inmunosupresión quede restringida al ámbito de la investigación clínica.
Complicaciones a nivel del injerto hepático Las principales complicaciones en el período postTH tardío se indican en la tabla 2. Aparte de las complicaciones desarrolladas durante las primeras fases después del TH (ver capítulo 69 “Complicaciones en el período precoz postrasplante hepático”, especialmente problemas vasculares y biliares) y que pueden persistir durante un período largo de tiempo, las principales complicaciones del injerto en fases tardías se comentan brevemente a continuación.
Recidiva de la enfermedad que indicó el trasplante Recidiva de la infección por VHC La recidiva de la infección por el VHC es prácticamente universal y se produce inmediatamente después del TH7-8. La infección del injerto por el VHC se asocia al desarrollo de hepatitis en la mayoría de los casos. La recidiva de la hepatitis C después del TH presenta dos peculiaridades a destacar, ambas supuestamente relacionadas con el estado de inmunosupresión postrasplante: ❱❱ Alrededor del 10% de pacientes presentan formas precoces muy agresivas, como, por ejemplo, hepatitis colestásica fibrosante, una forma especial de hepatitis que cursa con colestasis importante, poca inflamación hepatítica, marcada degeneración hepatocitaria, fibrosis periportal y perisinusoidal y carga viral del VHC muy elevada. Este tipo de hepatitis comporta muy mal pronóstico, no sólo por su agresividad intrínseca, sino porque se suele asociar a una escasa respuesta al tratamiento antiviral. ❱❱ La hepatitis C del injerto se cronifica prácticamente en todos los casos. La fibrosis secundaria a la inflamación hepática crónica suele ser más acelerada que en pacientes no trasplantados, con desarrollo de cirrosis a los 5 años del trasplante en el 20-40% de los casos. El curso evolutivo de la recidiva de la hepatitis C se expone en la figura 2. Los pacientes con recidiva de la hepatitis C y un curso agresivo/acelerado suelen recibir tratamiento antiviral. No obstante, la respuesta sostenida al tratamiento antiviral se alcanza en solamente el 25-
70. Control del postrasplantado de hígado a largo plazo
Recidiva de infección por VHC: 100% 95%
5% No/Mínima lesión
Hepatitis aguda 85% Hepatitis crónica 20-40% a 5 años
10%
Formas agudas severas: - Hepatitis colestásica - Necro-inflamación importante
Cirrosis
Figura 2. Curso evolutivo de la recidiva de hepatitis C después del trasplante hepático.
30% de los pacientes, cifras sensiblemente inferiores a las obtenidas en pacientes no trasplantados que son inmunocompetentes. Debido a todo ello, la supervivencia de los pacientes trasplantados por enfermedades relacionadas con VHC es menor que la de los pacientes trasplantados por otras causas (65% vs 75% a los 5 años, respectivamente). La recidiva de la hepatitis C es la causa de muerte tardía más importante en el TH, por lo que constituye uno de los mayores problemas en este campo.
Recidiva de otras enfermedades En la actualidad, la recidiva de la infección y hepatitis por virus de la hepatitis B es poco frecuente debido a la administración profiláctica de gammaglobulina hiperinmune y de fármacos con reconocida actividad antiviral (principalmente, lamivudina y tenofovir). La gammaglobulina hiperinmune se suele administrar durante los primeros meses postrasplante, pero existe la recomendación de que el tratamiento con antivirales sea de por vida, ya que el riesgo de reactivación de virus residuales latentes persiste a lo largo del tiempo. La recomendación de seleccionar únicamente para trasplante aquellos pacientes con hepatocarcinoma poco extenso (criterios de Milan: 1 nódulo menor de 5 cm, o 2-3 nódulos menores de 3 cm, sin invasión de grandes vasos hepáticos ni metástasis extrahepáticas) ha hecho que la incidencia de recidiva tumoral post-TH sea inferior al 10%. Actualmente
es objeto de investigación si se podrían ampliar los criterios de Milan sin un aumento significativo de recidiva tumoral. Asimismo, ya que la molécula mTOR forma parte de las vías de señalización para la proliferación tumoral en el hepatocarcinoma, en la actualidad se está investigando el papel de los inhibidores de mTOR (sirolimus y everolimus) en la prevención de la recidiva tumoral y de su tratamiento si ésta se produce. La recidiva de cirrosis biliar primaria es relativamente frecuente pero poco agresiva. En cambio, la recidiva de la colangitis esclerosante primaria y de la hepatitis autoinmune comporta mayor riesgo para el injerto. En pacientes trasplantados por hepatitis autoinmune es recomendable la administración de corticoides a dosis baja de por vida para prevenir su recidiva en el injerto. La recidiva del alcoholismo es bastante frecuente, pero suele consistir en la ingesta ocasional o en poca cantidad de alcohol. Por ello, la recidiva de la hepatopatía alcohólica en el injerto es poco frecuente, limitándose generalmente a una esteatosis hepática. La tasa de recidiva importante de alcoholismo es solamente de alrededor del 5%, pero suele comportar mal pronóstico debido a que se puede asociar a un mal cumplimiento del tratamiento inmunosupresor, con riesgo de rechazo, y a mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y tumores de novo postrasplante (ver más adelante). En los pacientes con antecedentes de alcoholismo es importante insistir en la abstinencia de alcohol.
1009
Sección 6. Hígado
Figura 3. Transición de rechazo celular agudo a rechazo crónico ductopénico. A: Espacio porta normal en el que se observan la rama venosa portal (flecha azul), arteriola (flecha roja) y conducto biliar interlobar (flecha amarilla). B: Rechazo celular agudo con marcado infiltrado inflamatorio portal y conducto biliar (flecha amarilla) rodeado de linfocitos. C: Conducto biliar destruido (flecha amarilla), con persistencia de un moderado infiltrado inflamatorio. D: Rechazo ductopénico, con espacio porta en el que se visualizan la rama venosa portal (flecha azul) y la arteriola (flecha roja) pero no el conducto biliar que ha desaparecido.
Otros procesos en los que se puede observar recidiva postrasplante son la cirrosis criptogénica (probablemente, la fase final de una esteatohepatitis no alcohólica) y el síndrome de Budd-Chiari. Por ello, los pacientes trasplantados por síndrome de BuddChiari deben recibir anticoagulación profiláctica de por vida.
Complicaciones de novo del injerto Rechazo del injerto Como ya se ha indicado en el capítulo “Complicaciones en el período precoz postrasplante hepático”, el rechazo celular agudo suele presentarse dentro de las primeras semanas del trasplante. No obstante, existe un 5-10% de pacientes que presentan rechazo celular agudo más tardíamente, generalmente durante la reducción programada de la inmunosupresión (comentada en la figura 1) o tras cambios drásticos en los regímenes inmunosupresores debi-
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dos a efectos secundarios adversos9. Los casos de rechazo celular agudo tardío que cursan únicamente con alteraciones leves o moderadas de la función hepática suelen solucionarse rápidamente con la reinstauración de la potencia inmunosupresora previa. Los casos con severidad histológica importante o alteraciones analíticas muy marcadas suelen requerir tratamiento inmunosupresor mucho más potente que el previo. Los episodios de rechazo celular agudo tardío no resueltos pueden evolucionar hacia el rechazo crónico ductopénico, cuya base anatomopatológica es la lesión y desaparición progresivas de los conductos biliares interlobares (figura 3). La incidencia de rechazo crónico ductopénico es baja, inferior al 5%. Sin embargo, su tratamiento es muy limitado, por lo que una proporción notable de pacientes acaban requiriendo un re-trasplante. Otra forma de rechazo crónico es la arteriopatía obliterativa, de poca repercusión en el TH debido
70. Control del postrasplantado de hígado a largo plazo a la doble circulación arterial y venosa portal del hígado.
Otras complicaciones de novo del injerto Aproximadamente el 5% de los pacientes desarrollan una hepatitis autoinmune de novo postrasplante. Aunque no se conoce la etiopatogenia de este proceso, es posible que represente una forma especial de rechazo. Su tratamiento se basa esencialmente en corticoides, asociados o no a azatioprina o micofenolato. En los pacientes que reciben injertos de donantes con infección por VHB quiescente (identificados por tener anticuerpos anti-HBcore tipo IgG positivos) existe el riesgo de reactivación viral debido a la administración del tratamiento inmunosupresor. No obstante, en la actualidad este riesgo se ha visto drásticamente reducido con la administración profiláctica de agentes antivirales, especialmente lamivudina, a los receptores de tales injertos. Los receptores que poseen anticuerpos anti-HBsuperficie (por infección pasada o vacunación anti-hepatitis B pretrasplante) y anticuerpos anti-HBcore no necesitan dicha profilaxis. Debido a la frecuente existencia de diabetes, obesidad e hipertrigliceridemia (ver más adelante), los pacientes con TH pueden presentar esteatosis hepática no alcohólica que, en su grado máximo de expresión, puede llegar a esteatohepatitis no alcohólica o cirrosis. Existen datos que indican que los pacientes con TH a muy largo plazo pueden desarrollar la denominada hepatitis crónica idiopática postrasplante. Se trata de una patología no bien caracterizada, de naturaleza desconocida y que puede cursar con normalidad absoluta y persistente de la analítica hepática, por lo que su diagnóstico suele basarse en los hallazgos histológicos obtenidos en biopsias hepáticas protocolizadas. Su espectro anatomopatológico abarca desde una simple hepatitis crónica leve a lesiones con fibrosis marcada e, incluso, cirrosis. Los pacientes trasplantados también pueden presentar otras patologías hepáticas de forma similar a los pacientes no trasplantados, como, por ejemplo, hepatitis tóxico-medicamentosas. Por otra parte, hay que destacar que en estos pacientes no es infrecuente la existencia simultánea de dos o más problemas hepáticos.
Debido a la elevada incidencia de complicaciones en su injerto y debido a que estas complicaciones pueden aparecer en períodos muy tardíos postrasplante, los receptores de TH han de ser controlados periódicamente y de por vida desde el punto de vista clínico y de pruebas complementarias para la detección temprana de dichos problemas. En relación al injerto hepático, el papel fundamental de los médicos ajenos a los equipos de TH es la detección precoz de las posibles complicaciones a este nivel. Cuando ello ocurra, la conducta más razonable es que estos médicos se pongan rápidamente en contacto con los miembros de los equipos de trasplante para planificar la estrategia más adecuada en cada caso.
Complicaciones extrahepáticas Los pacientes con TH a largo plazo pueden presentar complicaciones en múltiples órganos, aparatos y sistemas. Las complicaciones extrahepáticas de mayor relevancia, por su frecuencia o gravedad, se muestran en la tabla 3. Como se observa en la tabla 3, la toxicidad de los fármacos inmunosupresores juega un papel importante en la génesis de la mayoría de las complicaciones extrahepáticas. No obstante, hay que señalar que, dado que las dosis a que suelen administrarse los inmunosupresores en las fases tardías del TH son bajas o medianas, la contribución de estos fármacos en el desarrollo de determinadas complicaciones no es tan marcada como en períodos precoces del TH. El manejo de las complicaciones extrahepáticas en los pacientes con TH no difiere del manejo en los pacientes no trasplantados. Por ello, los médicos no directamente involucrados en los programas de TH pueden y deben participar en la detección y tratamiento de estos problemas extrahepáticos. En este contexto, es deseable una fluida comunicación entre estos médicos y los equipos de TH. A continuación se comentan las principales complicaciones extrahepáticas a largo plazo.
Infecciones Coincidiendo con la disminución importante de la inmunosupresión, antes mencionada, y de la disminución de la necesidad de reingresos hospitalarios en períodos tardíos post-TH, el riesgo de infección es relativamente bajo, siendo solamente un poco mayor que el de la población general. En el postTH a largo plazo, la mayoría de las infecciones corresponden a infecciones urinarias y respiratorias, con un impacto leve o moderado sobre la super-
1011
Sección 6. Hígado TABLA 3. Complicaciones extrahepáticas más importantes en el postrasplante hepático a largo plazo y el papel que juegan distintos inmunosupresores en su patogenia (+++ intenso, ++ mediano, + leve, ± no bien establecido, - nulo) Complicación
Ciclosporina
Infecciones Tumores de novo Alteraciones renales Hipertensión arterial Diabetes Hiperlipidemia Obesidad Síndrome metabólico Enfermedad cardiovascular
Tacrolimus
Corticoides
Micofenolato
+ + + + +++ +++ + ± +++ a +++ - - +++ ++ ++ - + +++ +++ - ++ + ++ - - - ++ - ++ ++ +++ - +++ +++ +++ -
imTOR + ± +b ± +++ + +
imTOR: inhibidores de mTOR (sirolimus, everolimus). Insuficiencia renal crónica. b Proteinuria sin deterioro del filtrado glomerular. a
vivencia. Las infecciones oportunistas ocurren con poca frecuencia y se suelen limitar a reactivaciones tuberculosas y víricas (por ejemplo, zóster). En la mayoría de los casos, el curso evolutivo y la severidad de las infecciones en los pacientes con TH no difieren de las observadas en la población general, con algunas excepciones, como, por ejemplo, la primoinfección por varicela o las infecciones en pacientes que, a pesar de estar en períodos postrasplante tardíos, aún reciben una inmunosupresión potente. Los pacientes con TH han de recibir las mismas vacunaciones recomendadas en la población general, aunque están contraindicadas las vacunas con microorganismos vivos atenuados (por ejemplo, la vacuna de la fiebre amarilla, recomendada para viajar a determinados países).
Tumores de novo En comparación con la población general, los receptores de TH presentan un riesgo de desarrollar tumores que es aproximadamente 3 veces más elevado que el de la población general de edad y sexo similares11. Los tumores de novo más frecuentes se indican en la tabla 4. El tipo de tumor más habitual es el epitelioma cutáneo, que está en relación directa con la exposición solar acumulada, por lo que es recomendable que los pacientes con TH usen cremas de protección solar. La incidencia de tumores de novo no cutáneos es del 10-20% a los 10 años del trasplante. La inmunosu-
1012
presión y la edad avanzada son factores favorecedores generales de estos tumores. Además, como se observa en la tabla 4, existen otros factores favorecedores específicos de cada neoplasia, entre los que destacan infecciones víricas (lógicamente, relacionadas con la inmunosupresión), tabaquismo y alcoholismo. Por ello, se ha de recomendar con especial insistencia el abandono del hábito tabáquico en pacientes con TH que son fumadores. Asimismo, es recomendable abstinencia alcohólica o consumo moderado de alcohol; los pacientes con antecedentes de alcoholismo deben seguir abstinencia absoluta y permanente de alcohol. Una vez aparecido un tumor no cutáneo, éste suele seguir un curso especialmente agresivo debido a la inmunosupresión. Hay que destacar que los tumores de novo constituyen la segunda o tercera causa de mortalidad (variable según las series publicadas) en el post-TH a largo plazo. De los hechos anteriores se deriva la conveniencia de seguir programas de screening tumoral periódico similares a los recomendados en la población general, aunque de forma más estricta. Los inhibidores de mTOR tienen una marcada actividad antiproliferativa y antitumoral, y están indicados en la prevención y tratamiento de epiteliomas cutáneos y carcinoma renal. Sin embargo, su papel en otros tumores de novo en pacientes con TH está aún sujeto a investigación. El riesgo de otros tumores muy frecuentes en el ser humano, como neoplasias de mama, colon o prós-
70. Control del postrasplantado de hígado a largo plazo TABLA 4. Tumores de novo en pacientes con trasplante hepático cuya presentación es más frecuente que en la población general. Tipo de tumor
Factores favorecedores
Epitelioma cutáneo Exposición solar Linfoma no Hodgkin Virus Epstein-Barr Linfoma de Kaposi Virus herpes 8 Cáncer orofaríngeo Tabaco, virus Epstein-Barr, alcohol Cáncer de vejiga urinaria Tabaco, papilomavirus? Cáncer de cérvix Papilomavirus Cáncer de pulmón Tabaco
tata, no está incrementado en los pacientes con TH, con la excepción de la neoplasia de colon en pacientes trasplantados por colangitis esclerosante primaria asociada a colitis ulcerosa.
Insuficiencia renal crónica La insuficiencia renal (definida como un filtrado glomerular < 60 mL/min/1,73 m2) en períodos tardíos del TH afecta al 50-70% de pacientes10. En su patogenia interviene principalmente el efecto nefrotóxico de los inhibidores de calcineurina, aunque otras circunstancias que se dan con frecuencia en estos pacientes, como hipertensión, diabetes o alteraciones renales relacionadas con infección por virus C (por ejemplo, crioglobulinemia), también pueden contribuir al desarrollo de insuficiencia renal. En la actualidad y coincidiendo con la tendencia a la minimización de la administración de inhibidores de calcineurina implementada de forma generalizada en los últimos años, la incidencia de insuficiencia renal importante (filtrado glomerular menor de 30) se observa en alrededor del 10% de pacientes, con requerimiento de diálisis o trasplante renal en el 1-2%, que son cifras relativamente bajas, especialmente si se comparan con las de épocas anteriores. Aparte del manejo convencional, el tratamiento de la insuficiencia renal crónica en el TH incluye la reducción de dosis o retirada de los inhibidores de calcineurina, con administración de otros inmunosupresores sin acción nefrotóxica, como micofenolato o inhibidores de mTOR, y la corrección de otros factores si los hubiera. Los pacientes que toman inhibidores de calcineurina pueden presentar empeoramiento importante
de la función renal con grados leves de deshidratación secundarios a cuadros intercurrentes aparentemente banales (por ejemplo, gastroenteritis). Asimismo, los antiinflamatorios no esteroideos también pueden provocar insuficiencia renal en estos pacientes, por lo que en caso de ser necesaria su administración es conveniente controlar estrechamente la función renal.
Hipertensión arterial Su incidencia en pacientes en el período post-TH tardío es de alrededor del 40-60%. Está sobre todo relacionada con el efecto vasoconstrictor de los inhibidores de calcineurina y, en menor medida, con el efecto mineralocorticoideo de los glucocorticoides. El tratamiento es el mismo que para los pacientes no trasplantados, si bien hay que tener en cuenta una serie de aspectos: ❱❱ Los pacientes que reciben inhibidores de calcineurina presentan pérdida del ritmo nictameral de la presión arterial, con la consiguiente hipertensión nocturna y necesidad de administrar tratamiento anti-hipertensivo por la tardenoche. ❱❱ Es importante recordar que, aunque para la población general los límites tensionales máximos recomendables son 140 mmHg de presión sistólica y 90 mmHg de presión diastólica, en los pacientes diabéticos y con insuficiencia renal son solamente 130 y 80, respectivamente. ❱❱ Hay que reducir al máximo la “inercia clínica”, de forma que el médico tratante no ha de conformarse con disminuciones significativas de la presión arterial, pero aún con cifras tensionales elevadas, sino que el objetivo ha de ser reducir la presión arterial hasta alcanzar los límites de la normalidad. ❱❱ En pacientes tratados con inhibidores de calcineurina, los antiinflamatorios no esteroideos pueden aumentar la presión arterial, por lo que es recomendable un control frecuente de la presión arterial en estos pacientes. ❱❱ En pacientes con hipertensión arterial difícil de controlar y que están tratados con inhibidores de calcineurina se puede plantear la reducción de dosis de estos fármacos o su retirada, aunque esta alternativa ha de ser consensuada con el equipo de TH.
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Sección 6. Hígado
Hipertensión 40 – 60%
Diabetes 20 – 35%
Enfermedad cardiovascular mayor: 15% a 10 años
Tabacoª
Obesidad: 25 – 40% a
Frecuencia de consumo de tabaco no bien establecida.
Hiperlipemia 30 – 50%
Alcohol 5%
Síndrome metabólico: 50 – 60%
Figura 4. Incidencia de enfermedad cardiovascular y de sus factores de riesgo en pacientes con trasplante hepático.
Complicaciones metabólicas El 20-35% de pacientes con TH a largo plazo presentan diabetes. Su origen es multifactorial: a) diabetes pre-existente antes del trasplante y que persiste tras el mismo; b) administración de inmunosupresores con efecto diabetógeno (principalmente, aumento de resistencia a la insulina debido a corticoides y déficit de secreción de insulina debido a inhibidores de calcineurina, especialmente tacrolimus); c) infección crónica por el virus de la hepatitis C, presente en una proporción importante de pacientes trasplantados, y d) edad relativamente avanzada en la mayoría de pacientes. La obesidad, frecuente en estos pacientes (ver más adelante), también juega un papel contributorio. El tratamiento es el mismo que en pacientes no trasplantados aunque hay que destacar dos peculiaridades: a) la eficacia de los antidiabéticos orales es menor, por lo que la mayoría de pacientes diabéticos y con TH necesitan insulinoterapia, y b) en los pacientes que toman corticoides (dosis única matinal), los requerimientos de insulina por la mañana y el mediodía son mucho mayores que por la noche. Alrededor del 40% de pacientes con TH en fases tardías muestran hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o ambas. Aparte de la alimentación y las características genéticas del receptor y del donante del injerto hepático, diversos inmunosupresores, como los inhibidores de calcineurina, corticoides e inhibidores de mTOR, pueden contribuir a la eleva-
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ción del colesterol y triglicéridos séricos, así como a una reducción de HDL y a un aumento de LDL. El tratamiento es el convencional, basado fundamentalmente en dieta y fármacos hipolipemiantes. Se ha descrito un riesgo aumentado de miopatía severa en pacientes trasplantados tratados con estatinas y ciclosporina, por lo que se recomienda especial vigilancia en estos enfermos. Es habitual que los receptores de TH ganen peso tras el trasplante, con desarrollo de obesidad en aproximadamente el 30% de ellos (definida como un índice de masa corporal mayor de 30). Los factores que contribuyen a la obesidad postrasplante de forma más importante son los siguientes: ❱❱ La recuperación del apetito al solucionarse la hepatopatía pretrasplante. ❱❱ La liberación de las frecuentes dietas pretrasplante. ❱❱ El hábito de no realizar ejercicio físico, adquirido durante la enfermedad que indicó el trasplante. ❱❱ La administración de corticoides. Por otra parte, es preciso destacar que la mayoría de pacientes con TH no ejerce ninguna actividad laboral, debido sobre todo a la pérdida del puesto de trabajo durante el perÍodo pre-trasplante, sin posibilidad de recuperarlo después del trasplante ya que la edad de muchos de estos pacientes está en las décadas de los 50 y 60 años y bastantes de ellos
70. Control del postrasplantado de hígado a largo plazo presentan limitaciones para volver a su anterior trabajo. La inactividad laboral también contribuye a la obesidad. Al igual que en la población general, el tratamiento de la obesidad se basa en el seguimiento de una dieta hipocalórica y ejercicio físico. Existen datos en la literatura que sugieren que la administración de fármacos con actividad inhibidora de lipasa (orlistat) en pacientes con TH que desarrollan obesidad mórbida no altera de forma significativa la absorción de fármacos inmunosupresores, con la excepción de la ciclosporina. No obstante, parece razonable monitorizar estrechamente la concentración de los inmunosupresores si se administra orlistat de forma concomitante. En relación a la elevada frecuencia de hipertensión arterial, diabetes, obesidad e hiperlipidemia, la mitad o más de pacientes con TH presentan síndrome metabólico12. Asimismo, la esteatosis hepática o esteatohepatitis, una alteración relativamente frecuente en estos pacientes (ver secciones anteriores), también se asocia al síndrome metabólico. Además de las consecuencias adversas per se de la obesidad y la esteatosis hepática, estas dos circunstancias pueden asociarse a una menor respuesta al tratamiento antiviral en caso de recidiva de hepatitis C.
Enfermedad cardiovascular Los pacientes con TH a largo plazo presentan eventos cardiovasculares mayores, como enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, accidente vascular cerebral, muerte súbita o patología arterial periférica oclusiva grave, con una frecuencia tres veces mayor que la observada en individuos de la población general de edad y sexo similares. La probabilidad de enfermedades cardiovasculares es del 5% a los 2 años del trasplante, 15% a los 10 años y mayor del 20% en períodos posteriores. Ello es debido a la alta incidencia de factores de riesgo cardiovascular, especialmente hipertensión y complicaciones metabólicas (figura 4). El tabaco y la ingesta importante de alcohol también pueden contribuir al desarrollo de enfermedad cardiovascular. Las enfermedades cardiovasculares son la segunda o tercera causa de muerte tardía en pacientes con TH.
Otras complicaciones extrahepáticas Además de los problemas mencionados anteriormente, los pacientes en el período postrasplante tardío del TH pueden presentar complicaciones en otros lugares del organismo, en relación total
o parcial con efectos secundarios de los fármacos inmunosupresores: ❱❱ Problemas neurológicos, relacionados con la administración de inhibidores de calcineurina, especialmente cefalea, migraña, temblor, insomnio y parestesias. ❱❱ Problemas osteoarticulares, principalmente osteoporosis (con una incidencia muy elevada, de alrededor del 50%), favorecida particularmente por los corticoides. El tratamiento es el convencional: suplementos de calcio y vitamina D y bifosfonatos. Es posible que estas mismas medidas puedan ser también útiles de forma profiláctica. ❱❱ Diarrea y, con menor frecuencia, vómitos, especialmente relacionados con micofenolato, en particular cuando se administra micofenolato mofetil. Las medidas a tomar en estos casos incluyen la distribución de la dosis diaria total en tomas de menor cantidad, pero más frecuentes, el cambio a micofenolato sódico o la retirada del fármaco. ❱❱ Depresión de la médula ósea en relación a la administración de micofenolato o inhibidores de mTOR. El desarrollo de esta complicación puede verse favorecido por la administración de interferón formando parte del tratamiento antihepatitis C y de ganciclovir como tratamiento de la infección por citomegalovirus. ❱❱ Los inhibidores de mTOR pueden causar problemas respiratorios (fibrosis pulmonar y neumonía organizativa) y mala cicatrización de heridas. Este último problema obliga en muchas ocasiones a retirar transitoriamente estos fármacos por unas pocas semanas (y sustituirlos por otros) en pacientes que han de ser sometidos a intervenciones quirúrgicas. ❱❱ También son relativamente frecuentes problemas en la visión (principalmente, defectos de la acomodación y cataratas), alteraciones del aspecto físico, como hirsutismo (favorecido por corticoides y ciclosporina), hipertrofia gingival (favorecida por ciclosporina), facies cushingoide y alteraciones en la distribución de la grasa corporal (relacionadas con corticoides), y hernia incisional a nivel de la herida del TH. ❱❱ Finalmente, hay que señalar que aproximadamente la mitad de pacientes con TH presenta disfunción sexual, aunque de leve o moderada
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Sección 6. Hígado intensidad. Su mecanismo patogénico no está bien establecido pero probablemente sea un problema multicausal. Debido a las frecuentes y variadas complicaciones extrahepáticas de los pacientes con TH, junto con los controles a realizar para evaluar el estado del injerto hepático, se suelen realizar pruebas de laboratorio, radiológicas o de otra índole para detectar dichas complicaciones, estimar su magnitud y evaluar la conveniencia de tratamiento.
Supervivencia y calidad de vida postrasplante hepático a largo plazo Pasado el primer año después del TH, donde se acumula la mayor tasa de mortalidad postrasplante, la mortalidad anual es del 2-3%, que es claramente mayor que la registrada en la población general del mismo sexo y edad13-16. Las principales causas de muerte en esta fase tardía del TH son, como ya se ha mencionado previamente, la recidiva de hepatitis C, las enfermedades cardiovasculares y los tumores de novo. A consecuencia de las complicaciones postrasplante, comentadas en apartados anteriores, la calidad de vida de los pacientes con TH no es plenamente satisfactoria. Así, aunque la calidad de vida postrasplante es mejor que la calidad de vida pre-trasplante en prácticamente todos los niveles, una proporción relativamente elevada de pacientes trasplantados presenta una calidad de vida inferior a la que presenta la población general, principalmente en las medidas de enfermedad, función personal y papel socio-laboral-familiar.
Bibliografía 1. Post DJ, Douglas DD, Mulligan DC. Immunosuppression in liver transplantation. Liver Transpl 2005;11:1307-14. 2. Serrano T, Parra E, Lorente S. Inmunosupresión en el trasplante hepático: pautas renoprotectoras. Gastroenterol Hepatol 2011;34:422-7. 3. Sheiner PA, Magliocca JF, Bodian CA, KimSchluger L, Altaca G, Guarrera JV et al. Long term medical complications in patients surviving > or = 5 years after liver transplant. Transplantation 2000;69:781-90. 4. Benten D, Staufer K, Sterneck M. Orthotopic liver transplantation and what to do during
1016
follow-up: recommendations for the practitioner. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2009;6:23-36. 5. Mc Guire BM, Rosenthal P, Brown CC, Busch AM, Calcatera SM, Claria RS et al. Long-term management of the liver transplant patient: Recommendations for the primary care doctor. Am J Transplant 2009; 988-2003. 6. Simo KA, Sereika S, Bitner N, Newton KN, Gerber DA. Medical epidemiology of patients surviving ten years after liver transplantation. Clin Transplant 2011;25:360-7. 7. Gane EJ. The natural history of recurrent hepatitis C and what influences this. Liver Transpl 2008; 14(suppl 2):S36-44. 8. El-Masry M, Puig CA, Saab S. Recurrence of non-viral liver disease after orthotopic liver transplantation. Liver Int 2011;31:291-302. 9. Uemura T, Ikegami T, Sánchez EQ, Jennings LW, Narasimhan G, McKenna GJ et al. Late acute rejection after liver transplantation impacts patient survival. Clin Transplant 2008;22:316-23. 10. Charlton MR, Wall WJ, Ojo AO, Ginès P, Textor S, Shihab FS et al. Report of the first international liver transplantation society panel consensus conference on renal insufficiency in liver transplantation. Liver Transplant 2009;15:S1S34. 11. Herrero JI. De novo malignancies following liver transplantation: impact and recommendations. Liver Transpl 2009;15(suppl 2):S90-4. 12. Charlton M. Obesity, hyperlipidemia, and metabolic syndrome. Liver Transpl 2009;15(suppl 2):S83-9. 13. Guichelaar MMJ, Schmoll J, Malinchoc M, Hay JE. Fracture and avascular necrosis before and after orthotopic liver transplantation: longterm follow-up and predictive factors. Hepatology 2007;46:1198-1207. 14. European Liver Transplant Registry. http:// www.eltr.org 15. Watt KDS, Pedersen RA, Kremers WK, Heimbach JK, Charlton MR et al. Evolution of causes and risk factors for mortality post liver transplant: Results of the NIDDK long term follow up study. Am J Transplant 2010;10:1420-7. 16. Karam V, Castaing D, Danet C, Delvart V, Gasquet I, Adam R et al. Longitudinal prospective evaluation of quality of life in adult patients before and one year after liver transplantation. Liver Transpl 2003;9:703-11.
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Enfermedades hepáticas durante la gestación Javier Salmerón Unidad Clínica de Aparato Digestivo Hospital Universitario San Cecilio. CIBERehd. Granada
Introducción La enfermedad hepática como complicación se presenta en el 3% de las gestaciones. Incluye desde alteraciones bioquímicas anodinas, hasta una insuficiencia hepática grave, que puede llevar a la muerte de la gestante, el feto o ambos. Las alteraciones hepáticas pueden ser previas, concomitantes y propias del embarazo (tabla 1). Es muy importante tener en cuenta el trimestre en el que acontece la complicación, así como las siguientes consideraciones: ❱❱ Todas las enfermedades hepáticas se pueden presentar de novo durante el embarazo, independientemente del desarrollo del mismo. ❱❱ Las enfermedades previas al embarazo pueden tener características especiales durante este periodo. ❱❱ Las enfermedades hepáticas propias del embarazo aparecen y desaparecen con la gestación y suelen desarrollarse en un momento determinado de la misma, lo que constituye una valiosa ayuda para el diagnóstico (tabla 1).
Cambios fisiológicos durante la gestación En la gestación se originan cambios en la circulación incluyendo un aumento del gasto cardiaco y un estado de hipotensión con disminución de las resistencias vasculares periféricas que recuerda a los trastornos hemodinámicos de la cirrosis hepática. El volumen plasmático se incrementa en un 50%, sobre todo a partir del segundo trimestre. No obstante, el tamaño del hígado y el volumen sanguíneo hepático no cambian durante la gestación. En el embarazo normal, el edema pretibial es frecuente por la presión que ejerce el útero grávido sobre el drenaje venoso y linfático de las extremidades
Objetivos de este capítulo ❱❱
Estudiar las enfermedades hepáticas relacionadas con la gestación.
❱❱
Analizar el procedimiento diagnóstico básico mediante un algoritmo partiendo de los datos más elementales.
❱❱
Proporcionar recursos terapéuticos para el manejo de las complicaciones del hígado en la gestación. REFERENCIAS CLAVE
1.
Sibai BM. Diagnosis, controversies, and management of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count. Obstet Gynecol 2004;103:981-91.
2.
Matchaba P, Moodley J. Corticosteroids for HELLP syndrome in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2004; (1):CD002076.
3.
Joshi D, James A, Quaglia A, Westbrook RH, Heneghan MA. Liver disease in pregnancy. Lancet 2010;375: 594-605.
inferiores. Las arañas vasculares, especialmente en el tórax, espalda y cara, y el eritema palmar se presentan en un 60% de las gestantes, sobre todo en el tercer trimestre, debido a la mayor tasa de estrógenos circulantes y suelen desaparecer después del parto. Respecto a las enzimas hepáticas, la ALT es normal, suele disminuir la GGT, y aumenta la fosfatasa alcalina hasta el triple de sus valores normales por la producción placentaria (tabla 2). Por otro lado, disminuye la albúmina y aumentan el colesterol, los triglicéridos y la a-fetoproteína. Cuando el embara-
H Í G A D O 1017
Sección 6. Hígado TABLA 1. Clasificación de las enfermedades hepáticas en el embarazo
❱❱ Enfermedades hepáticas
Trimestre de presentación
propias del embarazo • Hiperemesis gravídica 1.º • Colestasis gravídica 2.º o 3.º • Preeclampsia y eclampsia 2.º o 3.º • Síndrome de HELLP 2.º, 3.º y postparto • Esteatosis aguda del embarazo 3.º
❱❱ Enfermedades hepáticas
concomitantes con el embarazo • Hepatitis aguda (virales y tóxicas) cualquiera • Tumores hepáticos cualquiera • Síndrome de Budd-Chiari 3.º - postparto • Litiasis biliar y colecistitis cualquiera
❱❱ Enfermedades hepáticas previas al embarazo
Ictericias metabólicas constitucionales • Hepatitis crónicas • Cirrosis hepática • Trasplante hepático
TABLA 2. Cambios fisiológicos durante la gestación Parámetro Variación Hemoglobina Disminución Leucocitos Aumento Plaquetas No cambios Tiempo de protrombina No cambios Fosfatasa alcalina Aumento Albúmina Disminución ALT No cambios GGT No cambios Bilirrubina No cambios a-fetoproteína Aumento Colesterol Aumento Triglicéridos Aumento Ác. úrico Disminución Velocidad sedimentación Aumento
zo progresa, suele haber un aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG). Las biopsias hepáticas realizadas en embarazos no complicados, confirman la ausencia de cambios significativos. El embarazo induce alteraciones importantes en el metabolismo lipídico biliar y en la
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función de la vesícula. Así, en la fase precoz del embarazo la vesícula biliar aumenta de tamaño y aumenta la producción de ácidos biliares, pero no cambia la saturación de colesterol de la bilis. En la última fase del embarazo, la vesícula biliar permanece agrandada y se modifica la composición de los ácidos biliares: el quenodesoxicólico desciende y la bilis está sobresaturada de colesterol. Se piensa que ambos hechos contribuyen a la formación de cálculos (6%) junto a la disminución de la motilidad de la vesícula y su vaciamiento. La ictericia aparece en una de cada 1.500-5.000 (0,067%) gestaciones: el 50% de ellas son secundarias a hepatitis virales, el 30% a colestasis gravídica y el 20% restante a otras entidades. Por último, para el estudio de las enfermedades hepáticas y biliares la ecografía y la RMN sin contraste son seguras.
Enfermedades propias del embarazo Se entiende por enfermedades hepáticas propias del embarazo aquellas que se presentan exclusivamente durante la gestación.
Hiperemesis gravídica En el primer trimestre, un 50% de las gestantes tienen náuseas y vómitos y un 75% náuseas solamente; en cambio, la hiperemesis gravídica, cuadro caraterizado por la aparición de vómitos intensos de curso autolimitado que conduce a estados de deshidratación con disturbios hidroelectrolíticos, cetosis y pérdida de al menos un 5% del peso, aparece solo en el 0,3-1% durante el primer trimestre y más raramente en el segundo. Después del primer trimestre los síntomas desaparecen, aunque se pueden prolongar en un 10% de las pacientes. En un 50% de los casos se aprecian anomalías en las enzimas hepáticas consistentes en un moderado aumento de la bilirrubina conjugada (menos de 4 mg/dl), asociado o no a una discreta elevación de transaminasas (menos de 200 U/l) y a un aumento de la isoenzima hepática de la fosfatasa alcalina, dos veces por encima del límite superior de la normalidad (LSN). Este cuadro, de etiología desconocida y recurrente, es más frecuente en gestantes jóvenes, menores de 20 años, primíparas, obesas y no fumadoras. Casi en el 60% de los casos se puede detectar un hipertiroidismo. Una rara complicación de la hiperemesis gravídica es la neuropatía por déficit de vit. B6 y B12; en los casos más graves se puede presentar una encefalopatía de Wernicke (alteraciones oculares, ataxia y confusión) por un déficit de B1 (tiamina). La gra-
71. Enfermedades hepáticas durante la gestación vedad del cuadro viene determinada por el grado de deshidratación y la presencia de cuerpos cetónicos en orina. En estos casos la gestante requiere ingreso hospitalario, fluidoterapia iv y medicación antiemética. Como primera línea del tratamiento la American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) recomienda la administración de vit. B6 (piridoxina, 10-25 mg/8 h, vía oral, clase A) y doxilamina (Diclectin®, antihistamínico H1, 25 mg por la noche y si es necesario 12 mg en el desayuno y almuerzo, vía oral, clase A). Con esta pauta se obtiene una mejoría de las náuseas y vómitos en el 70%. En caso de no respuesta se pasaría a la segunda fase. La metoclopramida (10 mg/6 h, vía oral) ha sido utilizada extensamente en las gestantes, es muy segura (clase B), pero no se debe mantener más de 12 semanas por el riesgo de disquinesia tardía (movimientos incontrolados). En la actualidad, en lugar de la metoclopramida se está empleando el ondansetrón (antagonista de los receptores 5-hidroxitriptamina, Zofran® 4-6 mg/6 h vía oral, clase B), aunque la experiencia es menor. Otra opción son las fenotiazinas (Fenergan®, 25 mg/4-6 h, vía oral, clase C). Para los casos refractarios a estas medidas y como tratamiento de tercera línea se pueden indicar los esteroides, aunque su efectividad es dudosa. La pauta recomendada es metilprednisolona (16 mg/8 h durante 3 días, después disminuir la dosis hasta retirarla a las 2 semanas, clase C). No se deben emplear durante las primeras 10 semanas de gestación por el riesgo de labio leporino en el feto. Si el cuadro de vómitos es prolongado debe administrarse tiamina (100 mg/día) para prevenir la encefalopatía de Wernicke. Finalmente, en algunos casos extremos de vómitos persistentes y refractarios con malnutrición se hace necesaria una nutrición enteral o parenteral.
Colestasis gravídica La colestasis gravídica se presenta habitualmente en el tercer trimestre y la prevalencia es de 1/2.000-8.000 embarazos. Entre los factores de riesgo destacan los antecedentes familiares y la historia personal de infección por el VHC y colestasis secundarias a los anticonceptivos orales. Esta enfermedad, que se caracteriza por prurito, sobre todo en palmas y plantas, y aumento de las sales biliares, puede terminar con repercusiones fetales graves (insuficiencia placentaria, anoxia, prematuridad y muerte fetal). La ictericia es poco frecuente. Al igual que se ha descrito para la colestasis inducida por anovulatorios, la patogenia de la colestasis
gravídica parece relacionarse con mutaciones en la bomba exportadora de las sales biliares. En el 15% de los casos se ha descrito una mutación en MDR3 (multidrug resistance protein 3). Esta proteína transporta los fosfolípidos en la membrana canalicular. Su mutación, que está localizada en el cromosoma 7q21.1, es la causa de la colestasis intrahepática. La colestasis tiene la misma duración que el embarazo, y se resuelve habitualmente después del parto en un tiempo máximo de 4 semanas. En la bioquímica se observa un aumento moderado de la bilirrubina conjugada (menos de 6 mg/dl), fosfatasa alcalina (menos de 4 veces su valor normal) y la GGT. Las transaminasas pueden ser normales o estar algo aumentadas (menos de 300 U/l). El tiempo de protrombina puede incrementarse por el déficit asociado de vit. K y por el uso de colestiramina. El diagnóstico se realiza determinando la concentración plasmática de sales biliares en ayunas, que en este caso están aumentadas (más de 10 μmol/l). Se ha demostrado que la aparición de problemas en el feto se relaciona con la magnitud en la elevación de sales biliares siendo necesaria una concentración superior a 40 μmol/l. El tratamiento ideal de la colestasis gravídica consiste en la administración oral de ácido ursodesoxicólico (15 mg/kg/día). Con él se consigue aliviar el prurito y reducir la concentración de sales biliares y transaminasas. Se ha demostrado que el ácido ursodesoxicólico aumenta la bomba exportadora de las sales biliares. Otros fármacos que pueden ser útiles en este contexto incluyen: ❱❱ Colestiramina (8-16 g/día), aunque no disminuye las sales biliares y puede originar una disminución de la vit. K. ❱❱ Fenobarbital (90 mg/día por la noche) es una alternativa a la colestiramina. ❱❱ Vit. K (10 mg/día) cuando es necesaria. ❱❱ Dexametasona, se ha ensayado pero es menos efectiva que el ác. ursodesoxicólico. A partir de la 37.ª semana, es aconsejable la inducción del parto. La colestasis gravídica no contraindica la lactancia materna. Se han descrito raros casos en que la colestasis no desaparece después del parto, contribuyendo al desarrollo de fibrosis hepática y hasta cirrosis.
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Sección 6. Hígado Hipertensión arterial en la gestación La hipertensión asociada al embarazo es un cuadro que suele aparecer a partir de las 20 semanas de embarazo y que se caracteriza por la aparición de cifras elevadas de tensión arterial (140/90 mmHg) sin que exista proteinuria ni edemas. La presencia de proteinuria (más de 300 mg/24 h) y edemas orientan hacia la toxemia gravídica (preeclampsia). Este proceso surge en el segundo o tercer trimestre. Cuando evoluciona a eclampsia se añaden convulsiones y coma, debido a la encefalopatía hipertensiva. El HELLP (ver más adelante) se considera una enfermedad relacionada con la hipertensión. La preeclampsia se presenta en el 5-7% y la eclampsia en el 0,1-0,2% de las gestaciones. Es una enfermedad exclusiva del embarazo y en las formas graves se acompaña de afectación hepática. Otros órganos afectados, además del hígado, incluyen el riñón, el SNC y el sistema hematopoyético. El riesgo de preeclampsia aumenta en mujeres primíparas, mujeres con antecedentes de gestación múltiple o con historia previa de toxemia gravídica y cuando el embarazo ocurre en edades por debajo de los 16 años o por encima de los 45 años. Otros factores de riesgo incluyen la diabetes y la hipertensión arterial. Los síntomas que permiten sospechar una participación hepática son el dolor en epigastrio e hipocondrio derecho, acompañado de náuseas y vómitos. La ictericia se presenta en el 40% de los casos y siempre con tasas de bilirrubina inferiores a 6 mg/dl. Cuando los niveles de bilirrubina plasmática son superiores debe investigarse la existencia de un infarto hepático, hemorragia subcapsular o rotura hepática. Las transaminasas están aumentadas entre 5 y 100 veces por encima de sus valores normales en el 30% de los casos de preeclampsia y en el 90% de las eclampsias. También se detecta un aumento poco significativo de fosfatasa alcalina. La biopsia hepática demuestra depósitos de fibrina en los sinusoides periportales, zonas hemorrágicas e incluso trombosis de los vasos pequeños. El cuadro clínico se puede confundir con una colecistitis aguda, colelitiasis, úlcera péptica, hepatitis o pancreatitis. Los infartos, hematomas y roturas hepáticas se presentan en los casos de preeclampsia grave y en el 80% de los casos de eclampsia. El hematoma se halla casi siempre localizado en la cara anterior o superior del lóbulo derecho y se puede romper originando un hemoperitoneo. La triada de dolor en hipocondrio derecho, shock hipovolémico y toxemia gravídica indica hemorragia subcapsular o rotura hepática. El diagnóstico se realiza mediante paracentesis, lavados peritoneales, ecografía y TAC. La hemorragia cerebral es la causa principal de muerte materna y fetal y un 16% son debidas a las complicaciones hepáticas, especialmente la rotura.
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El tratamiento precoz de la toxemia gravídica previene el desarrollo de la disfunción hepática. Los casos leves pueden tratarse de forma ambulatoria mediante reposo en cama y antihipertensivos. Los graves, sin embargo, son tributarios de hospitalización inmediata y en dependencia del cuadro y de la madurez fetal puede ser necesaria la interrupción del embarazo, como se comentará en el HELLP. La pauta a seguir en el manejo de la hipertensión arterial en el HELLP asociado a la preeclampsia se basa en las siguientes recomendaciones: ❱❱ Administración de sulfato magnésico para prevenir las convulsiones (6 g durante 20 minutos, seguido de una dosis de mantenimiento de 2 g/hora). ❱❱ Además, es necesario mantener la presión sistólica por debajo de 160 mmHg o la diastólica por debajo de 105 mmHg mediante un bolo de 5 mg de hidralazina, que se repite cada 15-20 minutos hasta un máximo de 20 mg/hora. ❱❱ Si no mejora la tensión arterial con estas medidas se puede emplear labetalol (20-40 mg iv cada 10-15 minutos, con un máximo de 220 mg/hora) o nifedipino (10-20 mg oral cada 30 minutos hasta un máximo de 50 mg/hora). El tratamiento del hematoma hepático puede ser conservador, pero se requiere una monitorización muy estrecha y disponer de medios para realizar una laparotomía urgente. También se han obtenido buenos resultados con la embolización transcatéter. La hepatectomía sólo está indicada en casos de dislaceración hepática o cuando no se controla la hemorragia. En el trascurso de la laparotomía hay que realizar una cesárea.
Síndrome de HELLP La tríada sintomática que caracteriza al cuadro es: hemólisis, alteración de las pruebas de función hepática y disminución del número de plaquetas. La prevalencia de este síndrome entre las pacientes con toxemia gravídica es del 4-12% y el riesgo de recurrencias en embarazos posteriores del 4-27%. El cuadro clínico se inicia antes del parto, entre las semanas 27 y 36 de gestación, pero hasta en un 30% de los casos se presenta en el postparto. Los síntomas y signos son parecidos a la preeclampsia: dolor en epigastrio o H.D. (63%), náuseas y vómitos (36%), cefaleas (33%), hipertensión (85%) y proteinuria (87%). La hipertensión y la proteinuria pueden estar ausentes en el 12-18% de los casos y en casos raros el síndrome puede ser asintomático, haciendo más difícil el diagnóstico. El diagnóstico de síndrome de HELLP se basa en:
71. Enfermedades hepáticas durante la gestación ❱❱ Hemólisis. Aunque la anemia hemolítica microangiopática es característica, al inicio puede estar ausente. En el frotis de sangre periférica se observan las anomalías. La ictericia aparece en el 66% y refleja tanto la hiperbilirrubinemia no conjugada secundaria a la hemólisis como la disfunción hepática. La bilirrubina es superior a 1,2 mg/dl y la LDH mayor de 600 U/l. El diagnóstico diferencial más importante debe hacerse con la patología biliar y el síndrome hemolíticourémico. ❱❱ Aumento de enzimas hepáticas. La LDH es la enzima que más aumenta en relación con la hemólisis y la disfunción hepática (más de 600 U/l). La AST es superior a 70U/l y la ALT aumenta entre 2-20 veces el valor normal. ❱❱ Plaquetopenia. El recuento de plaquetas es inferior a 100.000/μl, aunque puede alcanzar cifras inferiores a 50.000/μl. El diagnóstico diferencial incluye la púrpura trombocitopénica y el síndrome hemolítico-urémico. En resumen, el diagnóstico de un síndrome de HELLP requiere el cumplimiento de los criterios, mencionados. Algunos casos no cumplen todos los parámetros considerándose entonces un síndrome HELLP parcial, que tiene mejor pronóstico. En la tabla 3 han quedado expuestas las dos clasificaciones más importantes basadas en el diagnóstico. Las complicaciones más importantes del síndrome HELLP incluyen la coagulación intravascular diseminada (21%), el desprendimiento de placenta (16%) y el fallo renal agudo (8%). La mortalidad materna es del 2-8%, en relación con la aparición de fallo multiorgánico, y la muerte perinatal oscila entre el 7% y el 20%. El tratamiento se basa en la interrupción del embarazo siguiendo las siguientes recomendaciones: ❱❱ Si la gestación ha superado la semana 34 se debe provocar el parto, incluso antes si aparece una disfunción multiorgánica y no es posible esperar. ❱❱ Si la gestación es menor de 34 semanas y el caso no es grave, se pueden administrar corticoides para acelerar la madurez pulmonar del feto y provocar el parto lo más próximo a la semana 34. Se recomienda betametasona 12 mg im cada 24 horas durante 2 días, o dexametasona 6 mg im cada 12 horas durante 2 días. Los esteroides no disminuyen la tasa de complicaciones, ni influyen en la mortalidad materna. En cambio, la evidencia sugiere que los corticoides mejoran la evolución perinatal cuando se usan en el HELLP antes de la semana 34 de gestación.
TABLA 3. Clasificación del síndrome de HELLP
❱❱ Clasificación de Tennessee
• AST > 70 UI/l. • LDH > 600 UI/l. • Plaquetas < 100.000 μ/l. ❱❱ Clasificación Mississippi LDH > 600 IU/L y: • Clase I: plaquetas: < 50.000 μ/l y AST >70 IU/l. • Clase II: plaquetas: 50-100.000 μ/l y AST > 70 IU/l. • Clase III: plaquetas: 100-150.000 μ/l y AST > 40 IU/l.
❱❱ El tratamiento de la hipertensión arterial, las medidas de soporte vital, la corrección de los trastornos hemodinámicos y de la coagulación con plasma fresco y concentrados de plaquetas son esenciales, especialmente antes de provocar el parto. ❱❱ Estas pacientes deben ser asistidas en una unidad de Cuidados Intensivos y se intubarán precozmente. De hecho, una de las causas desencadenantes de la muerte materna es el edema laríngeo con imposibilidad de intubación. Aunque la interrupción del embarazo es la medida más importante, algunas gestantes pueden continuar con el deterioro clínico después del parto.
Esteatosis aguda del embarazo (figuras 1-3) Este proceso aparece usualmente en el tercer trimestre del embarazo y se caracteriza por una infiltración hepática masiva de grasa microvesicular con repercusiones graves para la madre y el hijo. La frecuencia es de un caso por cada 7.000 a 16.000 embarazos. En el 50% se trata de mujeres jóvenes, nulíparas, que tienen embarazos gemelares. La etiopatogenia de la esteatosis gravídica es desconocida, aunque se ha comunicado su asociación con la diabetes insípida del embarazo y la preeclampsia. En los últimos años se ha descrito en las madres un defecto en la ß-oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. El defecto está producido por una mutación en la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa (LCHAD-mutación G 1528C, proteína trifuncional mitocondrial). La ß-oxidación de los ácidos grasos es la principal fuente de energía del músculo y del corazón y es responsable del metabolismo intermediario en el hígado, produciendo cuerpos cetónicos, 3-hidroxibutirato y acetoacetato. Esta es la vía alternativa de energía del cerebro cuando los
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Sección 6. Hígado
Figuras 1 y 2. Aspecto de la piel en una paciente con edemas y coagulopatía de consumo secundaria a esteatosis aguda del embarazo.
Figura 3. Esteatosis aguda del embarazo. Hepatocitos con citoplasma claro microvesicular.
niveles de glucosa descienden en la sangre. En las madres que presentan esta mutación la tendencia a la recurrencia de la enfermedad en embarazos posteriores es elevada. También se puede reconocer esta mutación en los niños a las pocas horas del nacimiento o en los primeros meses de vida. Tales casos desarrollan una hipoglucemia no cetoacidótica y una encefalopatía hepática con progresión a la muerte si no se hace el diagnóstico. El inicio de la enfermedad es inespecífico con náuseas, vómitos, pérdida de peso, cansancio y dolor abdominal epigástrico o localizado en el cuadrante superior derecho. Con frecuencia evoluciona hacia formas más graves que incluyen un amplio espectro de manifestaciones clínicas: encefalopatía hepática, edema pulmonar, ascitis, coagulopatía de consumo y fallo multiorgánico con mayor tendencia al sangrado de origen ginecológico o digestivo. El examen físico es de poca utilidad, la ictericia no es muy intensa y no se aprecia hepatomegalia. La
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hipotensión es habitual, excepto si coexiste con preeclampsia. En la analítica destaca una anemia normocítica, leucocitosis y trombopenia o plaquetas normales. Los valores de transaminasas y de fosfatasas alcalinas están algo aumentados. Otras alteraciones analíticas incluyen hipoglucemia, hipocalcemia, acidosis láctica y aumento de los niveles plasmáticos de urea y creatinina. El tiempo de protrombina y el tiempo parcial de tromboplastina activada (TPTA) están alargados y el fibrinógeno disminuido. En la ecografía se detecta una hiperecogenicidad difusa del hígado, siendo la TAC más fiable para medir densidades, aunque ninguna de las dos técnicas son lo suficientemente sensibles. Aunque la tasa de mortalidad fetal comunicada es del 23% y la materna del 18%, últimamente se han comunicado resultados más alentadores, en probable relación con un diagnóstico precoz y la interrupción del embarazo. Las manifestaciones clínicas y analíticas de este proceso mejoran sólo después del parto. En general el tratamiento es similar al HELLP y la principal medida terapéutica consiste en poner fin al embarazo. El trasplante hepático tiene un papel muy limitado.
Algoritmo diagnóstico (figuras 4 y 5) El diagnóstico se basa en las manifestaciones clínicas asociadas a la edad gestacional, las alteraciones analíticas y las pruebas complementarias, entre las que destaca la ecografía (tabla 4). Es muy importante descartar otras enfermedades hepáticas, lo que obliga a investigarse el consumo de alcohol o de fármacos. Posteriormente debe excluirse una infección por virus (VHA, VHB, VHE, VHC, CMV,
71. Enfermedades hepáticas durante la gestación VHS y VIH), así como patología tiroidea, enfermedad por depósito de hierro y cobre, déficit de α1 antitripsina y una posible enfermedad autoinmune. Entre los métodos de exploración, según los casos, es primordial la realización de una ecografía que permite descartar lesiones ocupantes de espacio,
Budd-Chiari o ictericias obstructivas. La ecografía se completa con la RMN sin contraste, salvo casos indicados y la TAC. Un aspecto importante a considerar es el tiempo de gestación, dado que la TAC comporta una dosis importante de radiación. Es difícil agrupar todas las enfermedades hepáticas que
TABLA 4. Diagnóstico de las enfermedades hepáticas en el embarazo según síntomas y edad gestacional Síntomas
Enfermedades propias del embarazo (trimestre)
Enfermedades no asociadas con el embarazo
Náuseas y vómitos Hiperemesis gravídica (1.º) Preeclampsia/eclampsia (2.º o 3.º) Síndrome HELLP (2.º o 3.º) Esteatosis aguda del embarazo (3.er) Dolor en cuadrante Preeclampsia/eclampsia (2.º o 3.º) superior derecho Síndrome HELLP (2.º o 3.º) del abdomen Esteatosis aguda del embarazo (3.º) Hematoma hepático/ruptura (3.º) Síndrome de Budd-Chiari (3.º) Prurito Colestasis intrahepática (2.º o 3.º) Ictericia
Hiperemesis gravídica (1.º) Colestasis intrahepática (2.º o 3.º) Preeclampsia/eclampsia (2.º o 3.º) Síndrome HELLP (2.º o 3.º) Esteatosis aguda del embarazo (3.º)
Enfermedad del tracto biliar Hepatitis aguda viral Hepatotoxicidad por fármacos Enfermedad del tracto biliar Hepatitis aguda viral Tumores hepáticos Hígado de estasis Cirrosis biliar primaria Hepatotoxicidad por fármacos Coledocolitiasis Hepatitis viral aguda Hepatotoxicidad por fármacos Exacerbación de enfermedades previas al embarazo
Ecografía Normal
Fármacos
Náuseas, vómitos
Antecedentes de colestasis (prurito)
Hepatitis tóxica
Hiperemesis* gravídica
Colestasis gravídica
* No siempre se detecta una colestasis
Colédoco dilatado
LOE
Coledocolitiasis
Sólida
Hipercogénica o variable Angioma Hiperplasia nodular Adenoma Hepatocarcinoma
RMN
Figura 4. Algoritmo en los cuadros en los que predomina la colestasis.
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Sección 6. Hígado
Marcadores virales positivos
Hepatitis viral
Ecografía
Oclusión de venas hepáticas
Normal
Fármacos
Gestación > 20 semanas Dolor hipocondrio derecho, náuseas, vómitos
No aumentada
Insuficiencia hepática
Hepatitis
Presión arterial
Aumentada
Proteinuria (-) Edemas (-)
Proteinuria (+) Edemas (+
Hemólisis Trombopenia Aumento LDH
Hipertensión asociada al embarazo
Toxemia
HELLP (20% sin HTA)
Virus + Viral
– Esteatosis aguda grave*
Budd-Chiari
* Se puede asociar a preeclampsia
Figura 5. Algoritmo en los cuadros en que predomina el aumento de ALT.
aparecen durante la gestación. Sin embargo, desde un punto de vista práctico y didáctico se pueden agrupar en cuadros en los que predomina la colestasis (figura 4) y aquellos en los que predomina el aumento de ALT (figura 5).
Bibliografía 1. Ruiz Extremera A, López Garrido MA, Barranco E, Quintero MD, Ocete E, Muñoz de Rueda P et al. Activity of hepatic enzymes from week sixteen of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:2010-6. 2. Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and safety of ursodeoxycholic Acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2005;129: 894-901. 3. Glantz A, Marschall HU, Lammert F, Mattsson LA. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexa-
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methasone and ursodeoxycholic acid. Hepatology 2005;42:1399-405. 4. Ibdah JA. Acute fatty liver of pregnancy: an update on pathogenesis and clinical implications. World J Gastroenterol 2006;12:7397-404. 5. Sibai BM. Diagnosis, controversies, and management of the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count. Obstet Gynecol 2004;103:981-91. 6. Matchaba P, Moodley J. Corticosteroids for HELLP syndrome in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD002076. 7. Joshi D, James A, Quaglia A, Westbrook RH, Heneghan MA. Liver disease in pregnancy. Lancet 2010;375:594-605. 8. Niebyl JR. Nausea and Vomiting in Pregnancy. N Engl J Med 2010;363:1544-50.
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