Endocrinologia Clínica
O GEN | Grupo Editorial Nacional reúne as editoras Guanabara Koogan, Santos, Roca, AC Farmacêutica, Forense, Método, LTC, E.P.U. e Forense Universitária, que publicam nas Essas empresas, respeitadas no mercado editorial, construíram catálogos inigualáveis, com obras que têm sido decisivas na formação acadêmica e no aperfeiçoamento de várias gerações de pro de estudantes de Administração, Direito, Enfermagem, Engenharia, Fisioterapia, Medicina, Odontologia, Educação Física e muitas outras ciências, tendo se tornado sinônimo de seriedade e respeito. conveniente, a preços justos, gerando benefícios e servindo a autores, docentes, livreiros, funcionários, colaboradores e acionistas. Nosso comportamento ético incondicional e nossa responsabilidade social e ambiental são reforçados pela natureza educacional de nossa atividade, sem comprometer o crescimento contínuo e a rentabilidade do grupo.
Endocrinologia Clínica Editor responsável Lucio Vilar Professor Adjunto e Coordenador da disciplina Endocrinologia, Departamento de Medicina Clínica, Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Chefe do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas (UFPE). Doutor em Ciências da Saúde, Universidade de Brasília (UnB). Fellowship em Endocrinologia e Diabetes no Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Oxford University, Inglaterra.
Editores associados Claudio Elias Kater Professor Associado de Medicina, Chefe da Unidade de Adrenal e Hipertensão. Corresponsável pelo Laboratório de Esteroides da disciplina Endocrinologia e Metabologia, Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).
Luciana Ansaneli Naves Professora Adjunta de Endocrinologia, Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília (UnB). Chefe do Serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário de Brasília (UnB).
Maria da Conceição Freitas Endocrinologista e Preceptora da Residência em Clínica Médica do Hospital Getúlio Vargas, Recife-PE.
Oscar Domingo Bruno Professor Titular de Medicina e Consultor do Serviço de Endocrinologia, Hospital de Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de Buenos Aires, Argentina.
Quinta edição
° Os autores deste livro e a EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA. empenharam seus melhores esforços para assegurar que as informações e os procedimentos apresentados no texto estejam em acordo com os padrões aceitos à época da publicação, e todos os dados foram atualizados pelos autores até a data da entrega dos originais à editora. Entretanto, tendo em conta a evolução das ciências da saúde, as mudanças regulamentares governamentais e o constante fluxo de novas informações sobre terapêutica medicamentosa e reações adversas a fármacos, recomendamos enfaticamente que os leitores consultem sempre outras fontes fidedignas, de modo a se certificarem de que as informações contidas neste livro estão corretas e de que não houve alterações nas dosagens recomendadas ou na legislação regulamentadora. Adicionalmente, os leitores podem buscar por possíveis atualizações da obra em http://gen-io.grupogen.com.br. ° Os autores e a editora se empenharam para citar adequadamente e dar o devido crédito a todos os detentores de direitos autorais de qualquer material utilizado neste livro, dispondo-se a possíveis acertos posteriores caso, inadvertida e involuntariamente, a identificação de algum deles tenha sido omitida. ° Direitos exclusivos para a língua portuguesa Copyright © 2013 by EDITORA GUANABARA KOOGAN LTDA.
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° Capa: Bruno Sales Editoração eletrônica: A N T H A R E S Projeto gráfico: Editora Guanabara Koogan
° Ficha catalográfica E46 Endocrinologia clínica / editor responsável Lucio Vilar ; editores associados Claudio Elias Kater... [et al.]. - [5.ed.]. - Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2013. ISBN 978-85-277-2204-9 1. Endocrinologia. 2. Glândulas endócrinas - Doenças. I. Vilar, Lucio. II. Kater, Claudio Elias. 12-6698.
CDD: 616.4 CDU: 616-4
Colaboradores internacionais
Aart J. van der Lely Professor de Endocrinologia Clínica e Chefe do Serviço de Endocrinologia, Departamento de Medicina Interna, Erasmus University MC, Rotterdam, Holanda.
Annamaria Colao Professora de Endocrinologia, Departamento de Endocrinologia Clínica e Molecular, Universidade Federico II de Nápoles, Nápoles, Itália.
Adrian F. Daly Médico Assistente e Pesquisador do Departamento de Endocrinologia, Centro Hospitalar Universitário de Liège, Domínio Universitário do Sart Tilman, Universidade de Liège, Liège, Bélgica.
Ashley B. Grossman Professor de Endocrinologia, Departamento de Medicina Nuffield, Hospital Churchill, Universidade de Oxford, Inglaterra.
Albert Beckers Chefe do Departamento de Endocrinologia, Centro Hospitalar Universitário de Liège. Domínio Universitário do Sart-Tilman, Liège, Bélgica. Alessia Cozzolino Fellow em Endocrinologia, Departamento de Endocrinologia Clínica e Molecular, Universidade Federico II de Nápoles, Nápoles, Itália. Alicia Santos Médica Assistente dos Departamentos de Endocrinologia e Medicina, Hospital Sant Pau, Centro de Investigação Biomédica em Rede de Doenças Raras (CIBER-ER, Unidad 747), IIB-Sant Pau, ISCIII e Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Barcelona, Espanha. Aline G. Costa Endocrinologista e Fellow da Unidade de Doenças Osteometabólicas, Serviço de Endocrinologia, Departamento de Medicina do Colégio de Médicos Clínicos e Cirurgiões, Universidade de Columbia, Nova York, Estados Unidos (EUA). Andrew J. M. Boulton Professor de Medicina da Universidade de Manchester. Médico Consultor do Manchester Royal Infirmary, Manchester, Inglaterra.
Bárbara C. Silva Endocrinologista e Fellow da Unidade de Doenças Osteometabólicas, Serviço de Endocrinologia, Departamento de Medicina do Colégio de Médicos Clínicos e Cirurgiões, Universidade de Columbia, Nova York, EUA. Carlos E. Coelho Professor Clínico Voluntário da Faculdade de Medicina da Universidade de Miami, Miami, Florida, EUA. Fellow da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE). Chiara Simeoli Fellow em Endocrinologia, Departamento de Endocrinologia Clínica e Molecular, Universidade Federico II de Nápoles, Nápoles, Itália. Clarisse Mourão Melo Ponte Endocrinologista. Assistente do Hospital São José de Doenças Infecciosas (Sesa), Fortaleza-CE. Mestre em Saúde Pública pela Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (UFC). Doutoranda em Ciências Médicas pela UFC. David R. Mattheus Professor de Diabetes, Universidade de Oxford, Inglaterra. Elena Valassi Médica Assistente dos Departamentos de Endocrinologia e Medicina, Hospital Sant Pau, Centro de Investigação Biomédica
Endocrinologia Clínica
em Rede de Doenças Raras (CIBER-ER, Unidad 747), IIBSant Pau, ISCIII e Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Espanha. George J. Kahaly Professor de Medicina e Endocrinologia/Metabolismo do Hospital da Universidade de Gutemberg, Mainz, Alemanha. Gilberto J. Paz-Filho Chefe do Grupo de Endocrinologia Translacional, John Curtin School of Medical Research, The Australian National University, Camberra, Austrália. Graciela Alcaraz Médica Especialista em Endocrinologia. Subdiretora da Divisão de Médico Especialista em Endocrinologia e Metabolismo da Sociedade Argentina de Endocrinologia e Metabolismo. Médica Assistente do Serviço de Endocrinologia do Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires, Argentina. Héctor F. Escobar-Morreale Integrante do Grupo de Investigação “Diabetes, Obesidade e Reprodução Humana”. Universidade de Alcalá e Hospital Universitário Ramón e Cajal, Diabetes e Doenças Metabólicas Associadas (CIBERDEM) e Instituto Ramón e Cajal de Investigação Sanitária (IRYCIS). Madri, Espanha. Helen L. Storr Médica Assistente do Hospital St. Bartholomew, Londres, Inglaterra. Iris Crespo Médica Assistente dos Departamentos de Endocrinologia e Medicina, Hospital Sant Pau, Centro de Investigação Biomédica em Rede de Doenças Raras (CIBER-ER, Unidad 747), IIB-Sant Pau, ISCIII e Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Barcelona, Espanha. John Newell-Price Professor e Consultor Médico Honorário da Unidade Acadêmica de Diabetes, Endocrinologia e Metabolismo, Escola de Medicina e Ciência Biomédica, Universidade de Sheffield, Inglaterra. John P. Bilezikian Professor de Medicina. Médico Assistente da Unidade de Doenças Osteometabólicas, Serviço de Endocrinologia, Departamento de Medicina do Colégio de Médicos Clínicos e Cirurgiões, Universidade de Columbia, Nova York, EUA. José Antonio Márquez Serviço de Endocrinologia, Unidade de Investigação em Endocrinologia Experimental, Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional S.XXI, Instituto Mexicano do Seguro Social, Cidade do México, México. Karina Danilowicz Médica Especialista Universitária em Endocrinologia. Serviço de Endocrinologia, Hospital de Clínicas, Universidade de Buenos Aires, Argentina. Li F. Stan Médico Assistente do Hospital St. Bartholomew, Londres, Inglaterra. vi
Lois Jovanovic Endocrinologista. Professora Clínica de Medicina, Faculdade de Medicina Keck da Universidade do Sul da Califórnia, e Professora Adjunta de Ciência Biomolecular e Engenharia e Engenharia Química, Universidade da Califórnia – Santa Bárbara. Diretora Científica e Chefe do Sansum Diabetes Research Institute, Sansum Diabetes Center, Santa Bárbara, Califórnia, EUA. Macarena Alpañés Integrante do Grupo de Investigação “Diabetes, Obesidade e Reprodução Humana”. Universidade de Alcalá e Hospital Universitário Ramón e Cajal, Diabetes e Doenças Metabólicas Associadas (CIBERDEM) e Instituto Ramón e Cajal de Investigação Sanitária (IRYCIS). Madri, Espanha. Marcos Sérgio Abalovich Professor Associado de Medicina Interna. Serviço de Endocrinologia do Hospital Carlos Durand, Buenos Aires, Argentina. Médico do Serviço de Endocrinologia do Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires, Argentina. Presidente da Sociedade Latinoamericana de Tireoide. Professor Associado em Medicina Interna da Universidade de Favaloro. Membro do Comitê Internacional da Endocrine Society e da American Thyroid Association (ATA) para a elaboração de diretrizes sobre o manejo de doenças tireoidianas na gravidez e no pós-parto. Marcos Manavela Médico Especialista Universitário em Endocrinologia. Serviço de Endocrinologia, Hospital de Clínicas, Universidade de Buenos Aires, Argentina. Martin O. Savage Professor de Endocrinologia, Faculdade de Medicina do Hospital St. Bartholomew, Londres, Inglaterra. Moisés Mercado Chefe do Serviço de Endocrinologia e Unidade de Endocrinologia Experimental no Hospital de Especialidades, Centro Médico Nacional, Cidade do México, México. Monica De Leo Fellow em Endocrinologia, Departamento de Endocrinologia Clínica e Molecular, Universidade Federico II de Nápoles, Nápoles, Itália. Natalie E. Cusano Endocrinologista e Fellow da Unidade de Doenças Osteometabólicas, Serviço de Endocrinologia, Departamento de Medicina do Colégio de Médicos Clínicos e Cirurgiões, Universidade de Columbia, Nova York, EUA. Oscar Domingo Bruno Professor Titular de Medicina e Consultor do Serviço de Endocrinologia, Hospital de Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de Buenos Aires, Argentina. Renata S. Auriemma Fellow em Endocrinologia, Departamento de Endocrinologia Clínica e Molecular, Universidade Federico II de Nápoles, Nápoles, Itália.
Endocrinologia Clínica
Rosario Pivonello Professor de Endocrinologia, Departamento de Endocrinologia Clínica e Molecular, Universidade Federico II de Nápoles, Nápoles, Itália. Sebastian J. Neggers Médico Assistente do Serviço de Endocrinologia, Departamento de Medicina Interna, Erasmus University MC, Rotterdam, Holanda. Sílvia Gutiérrez Médica Especialista em Endocrinologia. Consultora do Serviço de Endocrinologia do Hospital Carlos G. Durand, Buenos Aires, Argentina. Coordenadora do Comitê de Recertificação em Endocrinologia e Metabolismo (CREM). Chefe de Trabalhos Práticos da Profissão de Médico Especialista em Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de Buenos Aires, Argentina.
Susan M. Webb Médica Assistente dos Departamentos de Endocrinologia e Medicina, Hospital Sant Pau, Centro de Investigação Biomédica em Rede de Doenças Raras (CIBER-ER, Unidad 747), IIB-Sant Pau, ISCIII e Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), Espanha. Vladimir Vasilev Médico Assistente e Pesquisador do Departamento de Endocrinologia, Centro Hospitalar Universitário de Liège, Domínio Universitário do Sart Tilman, Universidade de Liège, Bélgica. Ylenia Perone Fellow em Endocrinologia, Departamento de Endocrinologia Clínica e Molecular, Universidade Federico II de Nápoles, Nápoles, Itália.
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Colaboradores nacionais
Adriana Forti Professora Associada-Doutora da disciplina Endocrinologia da Universidade Federal do Ceará, Fortaleza-CE. Airton Golbert Mestre em Clínica Médica pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Professor da disciplina Endocrinologia da Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre. Endocrinologista do Serviço de Endocrinologia do Hospital Nossa Senhora da Conceição, Porto Alegre-RS. Alberto José Correia Ramos Pós-Graduando do Serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário Alcides Carneiro, Campina Grande-PB. Alberto José Santos Ramos Professor de Endocrinologia do Curso de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande (UFCG). Preceptor da PósGraduação em Endocrinologia do Hospital Universitário Alcides Carneiro, Campina Grande-PB. Mestre em Medicina pela Universidade Federal da Bahia (UFBA). Doutorando em Saúde Pública pelo CPqAM-Fiocruz. Amaro Gusmão Médico Assistente do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE. Amélio F. de Godoy-Matos Chefe do Serviço de Nutrologia e Metabologia do Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia (IEDE) Luiz Capriglione, Rio de Janeiro-RJ. Mestre em Endocrinologia pela PUC-RJ. Doutor em Pesquisa Clínica e Experimental pela Universidade do Rio de Janeiro (Uerj).
Ana Claudia Latronico Professora Titular do Departamento de Clínica Médica, disciplina Endocrinologia e Metabologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Ana Rosa Quidute Mestre em Ciências Médicas pela USP de Ribeirão Preto. Médica Assistente do Serviço de Endocrinologia e Diabetes (SED) do Hospital Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará (UFC), Fortaleza-CE. Coordenadora do ambulatório de Neuroendocrinologia – SED-HUWC-UFC. Médica Preceptora de Endocrinologia do Hospital César Cals – Escola de Saúde Pública do Ceará (Sesa). Doutoranda em Farmacologia Clínica – Departamento de Farmacologia e Fisiologia (UFC). Ana Tabet Mestre em Endocrinologia pela Faculdade de Ciências Médicas (Uerj). Professora e Médica Responsável pela Neuroendocrinologia do Hospital Universitário Pedro Ernesto (Uerj), Rio de Janeiro-RJ. Ana Virginia Gomes Pós-Graduanda do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE. André Luiz Amaro Meirino Especialista em Endocrinologia pela SBEM. Médico Adjunto do ambulatório de Andrologia do IEDE, Rio de Janeiro. Antônio Ribeiro-Oliveira Júnior Professor Associado do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Belo Horizonte-MG.
Endocrinologia Clínica
Bárbara Sales Gomes Médica Assistente da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE.
Cyntia F. Gomes Viana Gastroenterologista Assistente do Serviço de Transplante Hepático da Universidade Federal do Ceará. Mestre em Ciências Médicas pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (USP).
Berenice Bilharinho de Mendonça Professora Titular da disciplina Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo-SP.
Daisy Lima Professora Associada Doutora do Departamento de Patologia da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE.
Carlos Antônio Negrato Endocrinologista. Coordenador do Departamento de Diabetes Gestacional da Sociedade Brasileira de Diabetes. Doutor em Ciências Médicas pela Escola de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista (Unesp). Carlos Botelho Filho Endocrinologista. Mestre em Ciências da Saúde pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Preceptor da Residência de Clínica Médica do Hospital Otávio de Freitas (SUS/PE) e Hospital Universitário Oswaldo Cruz, Recife-PE. Carolina Aguiar Moreira Kulak Médica Assistente da Unidade de Metabolismo Ósseo do Serviço de Endocrinologia e Metabologia da UFPR (SEMPR). Professora do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal do Paraná (UFPR), Curitiba-PR. César Luiz Boguszewski Professor Adjunto de Endocrinologia do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal do Paraná (UFPR). Chefe da Unidade de Neuroendocrinologia do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital de Clínicas da UFPR (SEMPR). Doutor em Endocrinologia pela Universidade de Gotemburgo, Suécia. Christina Cavalcanti S. Avelino Pós-Graduanda do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE.
Daniel Pascoalino Pinheiro Graduado em Ciências Biológicas. Mestrando em Farmacologia – Departamento de Farmacologia e Fisiologia – Universidade Federal do Ceará (UFC). Laboratório de Oncologia Experimental – LOE/UFC. Danilo Romano Pós-Graduando do Departamento de Clínica Médica, disciplina de Endocrinologia da Irmandade da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo, São Paulo-SP. Denise Falcão Hoare Médica Assistente do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE. Denise P. Momesso Especialista em Endocrinologia pela SBEM. Médica Assistente do IEDE. Mestranda em Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro-RJ. Diane Belchior Paraíba Doutora em Endocrinologia e Metabologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP), São Paulo-SP.
Clarisse Mourão Melo Ponte Endocrinologista, Assistente Colaboradora do Serviço de Endocrinologia e Diabetes da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (UFC), UFC, Fortaleza-CE. Mestre em Saúde Pública pela Faculdade de Medicina da UFC.
Dolores P. Pardini Mestre e Doutora em Endocrinologia e Metabologia pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp). Responsável pelo ambulatório de Menopausa da disciplina Endocrinologia da Unifesp. Diretora do Departamento de Endocrinologia Feminina e Andrologia da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia.
Claudio Elias Kater Professor Associado de Medicina, Chefe da Unidade de Adrenal e Hipertensão e Corresponsável pelo Laboratório de Esteroides da disciplina Endocrinologia e Metabologia, Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).
Durval Damiani Professor Livre-Docente. Chefe da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Instituto da Criança, Hospital das Clínicas da FMUSP, São Paulo-SP.
Claudio H. F. Vidal Neurocirurgião do Hospital Getúlio Vargas e Hospital Oscar Coutinho, Recife-PE.
Edmundo Leal Professor Adjunto Doutor da disciplina Endocrinologia do Departamento de Medicina Clínica da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE.
Cristiano Roberto Grimaldi Barcellos Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Médico do ambulatório de Síndromes Hiperandrogênicas do Hospital das Clínicas de São Paulo. Cyntia Chaves Gomes Pós-Graduanda do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE. x
Daniel Damiani Biomédico, aluno de iniciação científica do curso de Medicina, Faculdade Unicid, São Paulo-SP.
Elaine Maria Frade Costa Médica Assistente da Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento, Laboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42, Hospital das Clínicas da FMUSP, São Paulo-SP. Elaine S. Mallmann Professora Adjunta do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Médica
Endocrinologia Clínica
Ginecologista da Unidade de Endocrinologia Ginecológica, Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas de Porto Alegre. Doutora em Clínica Médica pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.
Giulliana Nóbrega Guimarães Pós-Graduanda do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE.
Eliane Moura Professora Assistente Mestre da disciplina Endocrinologia do Departamento de Medicina Clínica da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE).
Glaydson Assunção Ponte Infectologista e Preceptor da Residência de Infectologia do Hospital São José de Doenças Infecciosas, Fortaleza-CE.
Fabiano Marcel Serfaty Especialista em Endocrinologia pela SBEM. Mestre em Endocrinologia pela UFRJ. Médico e Professor da Residência e Pós-Graduação da PUC em Endocrinologia do IEDE-RJ (Instituto Estadual de Diabetes e Endocrinologia). Coordenador dos ambulatórios de Endocrinologia Feminina, Andrologia e Doenças Osteometabólicas do IEDE-RJ. Fábio Marinho do Rêgo Barros Hepatologista do Real Hospital Português de Beneficência em Pernambuco e do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE. Fábio Moura Especialista em Endocrinologia pela SBEM. Mestre em Ciências da Saúde pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Médico Assistente do Hospital Oswaldo Cruz, Recife. Fábio Rogério Trujilho Especialista em Endocrinologia pela SBEM. Professor de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade de Medicina FTC, Salvador-BA. Preceptor da Residência Médica em Endocrinologia e Metabologia do Centro de Diabetes e Endocrinologia do Estado da Bahia (Cedeba). Fernanda G. Weiler Endocrinologista. Pós-Graduanda da Disciplina Endocrinologia da Escola Paulista de Medicina, São Paulo-SP. Fernanda Vaisman Doutora em Endocrinologia e Pesquisadora do Instituto do Câncer (Inca), Rio de Janeiro-RJ. Flávia Regina Pinho Barbosa Especialista em Endocrinologia. Mestre e Doutoranda em Endocrinologia pela UFRJ. Endocrinologista da Universidade do Rio de Janeiro (Unirio), Rio de Janeiro-RJ.
Guilherme Giorelli Mestre em Ciências da Saúde pelo Hospital do Servidor Estadual de São Paulo – IAMSPE. Especialista em Endocrinologia, Diabetes e Metabologia pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro (Uerj). Especialista em Nutrologia pela Associação Brasileira de Nutrologia (Abran). Gustavo Caldas Médico Assistente da Unidade de Diabetes e Endocrinologia do Hospital Agamenon Magalhães, Secretaria de Saúde de Pernambuco, Recife-PE. Hans Graf Chefe da Unidade de Tireoide do Serviço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná, Curitiba-PR. Henrique P. Arantes Endocrinologista. Pós-Graduando da disciplina Endocrinologia da Escola Paulista de Medicina, São Paulo-SP. Hermelinda Cordeiro Pedrosa Coordenadora do Programa de Educação e Controle de Diabetes do Distrito Federal. Coordenadora do Projeto Salvando o Pé Diabético, Brasília (FHDF). Pós-Graduação – Fellowship em Diabetes Mellitus, Radcliffe Infirmary, Oxford, Inglaterra (1988-1990, CNPq – FHDF). Membro do International Working Group on the Diabetic Foot e do International Consensus on the Diabetic Foot. Preceptora da Residência Médica em Clínica Médica – FHDF, DF. Jacqueline Araújo Coordenadora da Unidade de Endocrinologia Pediátrica do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE. Mestre e Doutora pela UFPE.
Francisco Antônio H. Fonseca Professor Afiliado-Livre-Docente da disciplina Cardiologia da Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina. Unifesp/EPM, São Paulo-SP.
Jaime Kulak Júnior Médico Assistente da Unidade de Metabolismo Ósseo do Serviço de Endocrinologia e Metabologia da UFPR (SEMPR), Curitiba-PR.
Francisco Bandeira Professor-Doutor do Departamento de Medicina Clínica da Faculdade de Ciências Médicas (UPE). Coordenador da Unidade de Diabetes e Endocrinologia do Hospital Agamenon Magalhães, Secretaria de Saúde de Pernambuco, Recife-PE.
João Eduardo Nunes Salles Professor Assistente da disciplina Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo, São Paulo-SP.
Geisa C. Macedo Médica Assistente da Unidade de Diabetes e Endocrinologia do Hospital Agamenon Magalhães, Secretaria de Saúde de Pernambuco, Recife-PE.
José Antônio Miguel Marcondes Livre-Docente em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Médico Coordenador do ambulatório de Síndromes Hiperandrogênicas do Hospital das Clínicas de São Paulo.
George Robson Ibiapina Pós-Graduando do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE.
José Augusto Sgarbi Professor-Doutor da Faculdade de Medicina de Marília (Famema), Marília-SP. xi
Endocrinologia Clínica
João Modesto Filho Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna do CCS da Universidade Federal da Paraíba, João Pessoa-PB. Doutor em Medicina pela FMUSP. Pós-Doutor pela Universidade de Nancy, França. José B. Mechica Médico Assistente do Serviço de Endocrinologia – Unidade de Doenças Osteometabólicas e Laboratório de Investigação Médica – 25 (LIM/25) do Hospital das Clínicas da FMUSP, São Paulo-SP. José Luciano Albuquerque Especialista em Endocrinologia. Mestre em Neuropsiquiatria pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). José Maria Correia Lima e Silva Professor Assistente Mestre de Endocrinologia e Metabologia da Universidade Federal do Piauí, Teresina-PI. Especialista em Endocrinologia e Metabologia pelo HCFMUSP, São Paulo-SP. José Viana Lima Jr. Pós-Graduando em Endocrinologia e Metabologia, disciplina Endocrinologia, Departamento de Medicina, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo-SP. Josemberg Marins Campos Professor-Doutor do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE. Cirurgião e Endoscopista da Neogastro, Recife-PE. Vice-Presidente da Sociedade Brasileira de Cirurgia Bariátrica e Metabólica (SBCBM). Josivan Gomes de Lima Professor da disciplina Endocrinologia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), Natal-RN. Especialista em Endocrinologia no Hospital Agamenon Magalhães, Recife, e no City Hospital, Nottingham, Inglaterra. Jucimar Brasil de Oliveira Médico Especialista Endocrinologia pela SBEM. Responsável e Coordenador do setor de Andrologia do IEDE, Rio de Janeiro. Julival Fagundes Ribeiro Cirurgião Geral. Fellowship no Hospital Infection-Brown University, Providence, EUA. Chefe da Comissão de Infecção Hospitalar do Hospital de Base – FHDF, DF. Preceptor da Residência Médica – FHDF, DF. Doutor em Infectologia pela Universidade de Brasília (UnB). Laura Sterian Ward Professora Associada Livre-Docente em Clínica Médica pela Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp, Campinas-SP.
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Hospital Agamenon Magalhães, Recife, e pelo City Hospital, Nottingham, Inglaterra. Lucia Helena Corrêa Lima Endocrinologista do Hospital Getúlio Vargas, Recife-PE. Preceptora da Residência em Clínica Médica do Hospital Getúlio Vargas, Recife-PE. Luciana Ansaneli Naves Professora Adjunta Doutora de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da UnB. Chefe do Serviço de Endocrinologia do Hospital Universitário de Brasília, Brasília-DF. Luciano Teixeira Professor Assistente Mestre da disciplina Endocrinologia do Departamento de Medicina Clínica da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE. Lucio Vilar Professor Adjunto-Doutor e Coordenador da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Medicina Clínica da UFPE, Recife-PE. Chefe do Serviço de Endocrinologia Hospital das Clínicas da UFPE. Fellowship em Endocrinologia e Diabetes no Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Oxford University, Inglaterra. Luiz Augusto Casulari Doutorado em Dottorato di Ricerche in Scienze Endocrinologiche – Universita Degli Studi di Milano, Milão, Itália. Orientador dos cursos de Pós-Graduação em Ciências Médicas e Ciências da Saúde da UnB, Brasília-DF. Editor-Chefe da Brasília Médica. Luiz de Gonzaga Gomes de Azevedo Junior Professor Assistente e Coordenador da disciplina Endocrinologia da Universidade Federal do Vale do São Francisco, Petrolina-PE. Luiz Griz Professor Mestre do Departamento de Medicina Clínica da Faculdade de Ciências Médicas-UPE, Recife-PE. Médico Assistente da Unidade de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Agamenon Magalhães, Secretaria de Saúde de Pernambuco, Recife-PE. Lyz Bezerra Silva Médica Graduada pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Médica Assistente da Clínica NeoGastro, Recife-PE. Manuel dos Santos Faria Professor Associado Doutor da disciplina Endocrinologia da Universidade Federal do Maranhão, São Luís-MA. Manuel R. A. Martins Professor Adjunto Doutor da disciplina Endocrinologia, Departamento de Medicina Clínica, Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (UFC), Fortaleza-CE.
Leandra Steinmetz Mestre em Ciências pela USP. Assistente da Unidade de Endocrinologia Pediátrica – ICR – HC – FMUSP, São Paulo-SP.
Marcello Delano Bronstein Professor Livre-Docente da FMUSP. Chefe da Unidade de Neuroendocrinologia, disciplina Endocrinologia e Metabologia, Hospital das Clínicas da FMUSP, São Paulo-SP.
Lucia Helena Coelho Nóbrega Médica endocrinologista do Hospital Universitário Onofre Lopes, UFRN, Natal-RN. Especialista em Endocrinologia pelo
Márcio Weissheimer Lauria Professor Adjunto do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal de Minas Gerais. Médico Assistente do
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Serviço de Endocrinologia do Hospital Felício Rocho, Belo Horizonte-MG. Marcos S. Neres Pós-Graduando em Endocrinologia e Metabologia, disciplina Endocrinologia, Departamento de Medicina, Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM), São Paulo-SP. Margaret Cristina da Silva Boguszewski Professora Adjunta do Departamento de Pediatria da UFPR, Curitiba-PR. Doutora em Endocrinologia Pediátrica pela Universidade de Gotemburgo, Suécia. Maria Cristina O. Izar Professora Afiliada Livre-Docente da disciplina Cardiologia da Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina. Unifesp/EPM, São Paulo-SP. Maria da Conceição Freitas Endocrinologista do Hospital Getúlio Vargas, Recife-PE. Preceptora da Residência em Clínica Médica, Hospital Getúlio Vargas, Recife-PE. Maria Helane Costa Gurgel Endocrinologista, Assistente Colaboradora do Serviço de Endocrinologia e Diabetes da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (UFCE), Fortaleza-CE. Mestranda em Farmacologia pela Faculdade de Medicina da UFCE. Maria Heloisa Canalli Médica Assistente do Serviço de Endocrinologia da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC). Maria Lúcia Coelho Nóbrega Endocrinologista. Médica Assistente do Centro de Endocrinologia de Natal-RN. Maria Roseneide Torres Professora do curso de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande-PB. Mestre em Medicina e Saúde pela Universidade Federal da Bahia (UFBA). Doutoranda em Medicina e Saúde pela Universidade Federal da Bahia. Marília Brito Gomes Endocrinologista. Professora Adjunta de Medicina da Unidade de Endocrinologia e Diabetes, Universidade Estadual do Rio de Janeiro. Doutora em Medicina pela Universidade Federal de São Paulo.
Marise Lazaretti-Castro Livre-Docente, Professora Adjunta da disciplina Endocrinologia da Escola Paulista de Medicina, Chefe do Setor de Doenças Osteometabólicas do Hospital São Paulo (Unifesp), São Paulo-SP. Marta Barreto de Medeiros Nóbrega Endocrinologista. Professora de Semiologia do curso de Medicina da Universidade Federal de Campina Grande (UFCG). Preceptora da Residência de Endocrinologia do Hospital Universitário Alcides Carneiro, Campina Grande-PB. Michelle Patrocíneo Rocha Doutora em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, Médica do ambulatório de Síndromes Hiperandrogênicas do Hospital das Clínicas de São Paulo. Michele Renata de Souza Médica Endocrinologista Pesquisadora do Serviço de Endocrinologia e Diabetes (SED) do Hospital Universitário Walter Cantidio da UFC. Milena Coelho Fernandes Caldato Presidente do Departamento de Adrenal e Hipertensão da SBEM. Coordenadora do Curso de Medicina do Centro Universitário do Pará. Professora Adjunta de Clínica Médica da Universidade do Estado do Pará, Belém-PA. Presidente do Centro de Bioética da Amazônia. Doutora em Medicina pela Unifesp/Escola Paulista de Medicina. Monalisa Ferreira Azevedo Coordenadora do Programa de Residência em Endocrinologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB/UnB) e Professora-Orientadora do Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da UnB. Doutora em Genética Molecular pela UnB, com Pós-Doutorado em Genética das Doenças Endócrinas pelo National Institutes of Health (NIH) – Bethesda, EUA. Mônica R. Gadelha Professora Adjunta Doutora da Faculdade de Medicina da UFRJ, Rio de Janeiro-RJ. Nádila Cecyn Piestszkowski Mañas Médica Assistente Unidade de Metabolismo Ósseo do Serviço de Endocrinologia e Metabologia da UFPR (SEMPR), Curitiba-PR.
Marília Izar H. Fonseca Professora de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Campinas, Campinas-SP.
Nelson Rassi Chefe da Divisão de Clínica Médica do Hospital Geral de Goiânia. Preceptor da Residência de Clínica Médica do Hospital Geral de Goiânia, Goiânia-GO. Professor de Medicina Interna da Universidade de Miami, Flórida, EUA.
Mário Vaisman Professor Titular da disciplina Endocrinologia da Faculdade de Medicina da UFRJ, Rio de Janeiro-RJ. Chefe do Serviço de Endocrinologia do HUCFF/UFRJ. Pesquisador 1A do CNPq.
Ney Cavalcanti Professor Regente da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco, Recife-PE.
Marisa Helena C. Coral Professora Responsável pela disciplina Endocrinologia da Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), Florianópolis-SC.
Nina Rosa C. Musolino Doutora em Endocrinologia pela FMUSP. Médica Assistente da Unidade de Neuroendocrinologia da Divisão de Neurocirurgia do Hospital das Clínicas da FMUSP, São Paulo-SP. xiii
Endocrinologia Clínica
Patrícia de Fátima S. Teixeira Doutora em Endocrinologia. Professora do Programa de Pósgraduação em Endocrinologia da Faculdade de Medicina da UFRJ, Rio de Janeiro.
Ricardo Barsagline Leite Mestre em Clínica Médica pela UFMG. Assistente da Clínica de Endocrinologia e Metabologia da Santa Casa de Belo Horizonte, Belo Horizonte-MG.
Patrícia Sampaio Gadelha Médica Assistente do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE.
Ricardo José Caldas Machado Professor Adjunto Doutor do Departamento de Cirurgia da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE.
Paulo Augusto Carvalho Miranda Professor de Farmacologia e Endocrinologia, Medicina Uni-BH. Assistente da Clínica de Endocrinologia e Metabologia da Santa Casa de Belo Horizonte, Belo Horizonte-MG.
Rodrigo Nunes Lamounier Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina (USP). Médico Assistente do Serviço de Endocrinologia do Hospital Mater Dei. Diretor Clínico do Centro de Diabetes de Belo Horizonte – CDBH. Professor Visitante da Faculdade de Medicina da Universidade da Pensilvânia – UPenn – Filadélfia – EUA.
Pedro Wesley S. do Rosário Doutor em Medicina pela Santa Casa de Belo Horizonte. Coordenador da Residência Médica e dos ambulatórios de Neuroendocrinologia e Câncer de Tireoide da Santa Casa de Belo Horizonte, Belo Horizonte-MG.
Rodrigo O. Moreira Mestre e Doutor em Endocrinologia pela UFRJ. Professor da Faculdade de Medicina da Faculdade de Medicina de Valença. Médico colaborador do IEDE, Rio de Janeiro-RJ.
Poli Mara Spritzer Professora Titular do Departamento de Fisiologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Coordenadora da Unidade de Endocrinologia Ginecológica, Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas de Porto Alegre. Doutora pela FMUSP, Ribeirão Preto-SP. Priscilla O. A. Mattar Médica Endocrinologista. Mestre em Endocrinologia pela Escola Paulista de Medicina (Unifesp), São Paulo-SP. Raquel S. Jallad Doutora em Endocrinologia e Metabologia pela FMUSP. Médica Assistente do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da FMUSP, São Paulo-SP. Regina do Carmo Silva Doutora em Medicina e Médica da disciplina Endocrinologia e Metabologia do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina (Unifesp/ EPM). Renan Magalhães Montenegro Professor Adjunto Doutor do Departamento de Medicina Clínica da Faculdade de Medicina – UFC, Fortaleza-CE. Renan Magalhães Montenegro Júnior Endocrinologista. Professor Adjunto Doutor da Faculdade de Medicina da UFC, Fortaleza-CE. Renata Freitas Nogueira Salles Médica Geriatra titulada pela Sociedade Brasileira de Geriatria e Gerontologia. Coordenadora da Residência em Geriatria do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo. Mestre em Ciências pela Disciplina de Endocrinologia da FMUSP, São Paulo-SP. Renata de Oliveira Campos Médica Assistente do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE. xiv
Rui M. B. Maciel Professor Titular da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Medicina da Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de São Paulo, São Paulo-SP. Ruy Lyra Professor Colaborador-Doutor da Disciplina de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade de Pernambuco (FCMUPE), Recife-PE. Mestre e Doutor pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Fellowship em Endocrinologia e Diabetes no Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Oxford University, Inglaterra. Presidente da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia–SBEM (Biênio 2007–2008). Presidente da Federação Panamericana de Endocrinologia-FEPAEN (Biênio 2012–2013). Saulo Cavalcanti da Silva Professor de Endocrinologia da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais, Belo Horizonte-MG. Coordenador dos Setores de Obesidade, Diabetes e Crescimento da Clínica de Endocrinologia da Santa Casa de Belo Horizonte-MG. Sércio Flavny Brandão M. Correia Professor Substituto do Departamento de Cirurgia Geral da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Mestrando em Cirurgia (Universidade Federal de Pernambuco – UFPE). Cirurgião/ Endoscopista da Neogastro, Recife-PE. Sérgio Kodaira Médico Assistente-Doutor do Departamento de Radiologia do Hospital das Clínicas da FMUSP. Sérgio Lerias Almeida Professor Adjunto do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da PUC-RS, Porto Alegre-RS. Thereza Selma Soares Lins Médica Assistente da Unidade de Endocrinologia do Instituto de Medicina Integrada de Pernambuco (IMIP), Recife-PE. Thomaz Rodrigues Porto da Cruz Professor Associado Livre-Docente da Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia, Salvador-BA.
Endocrinologia Clínica
Vera Maria Santos G. Ferreira Professora Assistente Mestre da disciplina Endocrinologia do Departamento de Medicina Clínica da Universidade Federal de Pernambuco (UFPE), Recife-PE. Victor R. M. Dib Mestre em Cirurgia pela UFRJ. Doutorando em Cirurgia pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Membro Titular da Sociedade Brasileira de Cirurgia Bariátrica (SBCBM) e Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva (Sobed). Victória Z. Cochenski Borba Médica Assistente da Unidade de Metabolismo Ósseo do Serviço de Endocrinologia e Metabologia da UFPR (SEMPR). Professora do Departamento de Clínica Médica da UFPR, Curitiba-PR. Vinícius Nahime Brito Mestre e Doutor em Endocrinologia pela Universidade de São Paulo. Médico Pesquisador da Unidade de Endocrinologia do Desenvolvimento e Laboratório de Hormônios e Genética Molecular LIM/42. Serviço de Endocrinologia e Metabologia,
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Virgínia Oliveira Fernandes Médica Assistente do ambulatório de Diabetes, Dislipidemia e Síndrome Metabólica do Serviço de Endocrinologia e Diabetes da Faculdade de Medicina da UFC. Mestre em Saúde Pública pela UFC. Viviane Canadas da Mota Médica Assistente do Serviço de Endocrinologia do Hospital das Clínicas (Universidade Federal de Pernambuco – UFPE), Recife-PE. Mestre em Medicina Interna pela Universidade Federal de Pernambuco (UFPE). Vladimir Gomes Endocrinologista e Preceptor da Residência Médica em Endocrinologia do Hospital Universitário Alcides Carneiro, Campina Grande-PB. Yuri Galeno Médico Endocrinologista do Centro de Endocrinologia de Natal-RN.
xv
Prefácio
Esta obra tem como objetivo principal fornecer aos graduandos e pós-graduandos de Medicina e, particularmente, aos jovens endocrinologistas e clínicos gerais, um conteúdo prático e atualizado, que os auxilie no diagnóstico clinicolaboratorial e no tratamento dos distúrbios endócrinos mais relevantes da prática clínica diária. Esta quinta edição de Endocrinologia Clínica, que conta com 83 capítulos – sete dos quais inéditos –, foi totalmente reformulada e com dados de artigos publicados até agosto de 2012. Para sua elaboração, contamos com a competente e inestimável colaboração de renomados especialistas das principais instituições acadêmicas brasileiras, bem como de 40 eminentes endocrinologistas da Europa, dos Estados Unidos, da Argentina e do México, que escreveram sobre temas nos quais têm vasta experiência. A todos esses profissionais, nossos sinceros agradecimentos. Somos muito gratos também a todos que, direta ou indiretamente, contribuíram para levarmos adiante nosso projeto e à Editora Guanabara Koogan pelo apoio fundamental. Esperamos que este tratado continue a contribuir para a melhor compreensão e o aprimoramento dos conceitos atuais referentes à abordagem diagnóstico-terapêutica das doenças endócrinas. Lucio Vilar
Sumário
Parte 1 Neuroendocrinologia, 1 1
Diagnóstico Diferencial das Massas Selares, 3 Nina Rosa C. Musolino, Lucio Vilar, Sérgio Kodaira e Marcello Delano Bronstein
2
3
Hipopituitarismo | Diagnóstico e Tratamento, 24
14 Manuseio do Diabetes Insípido, 147
Tratamento dos Prolactinomas, 50
Tratamento da Acromegalia, 83
Papel do Pegvisomanto no Tratamento da Acromegalia, 97 Sebastian J. Neggers e Aart J. van der Lely
8
Moisés Mercado e José Antonio Márquez Manuel R. A. Martins e Lucio Vilar
15 Síndrome da Secreção Inapropriada do ADH, 164 Luiz Augusto Casulari, Luciana Ansaneli Naves e Lucio Vilar
Acromegalia | Visão Geral, 67
Lucio Vilar, Luciana Ansaneli Naves, Claudio H. F. Vidal e Oscar Domingo Bruno
7
Raquel S. Jallad, Diane Belchior Paraíba e Marcello Delano Bronstein
Avaliação Diagnóstica da Hiperprolactinemia, 39
Lucio Vilar, Luciana Ansaneli Naves e Oscar Domingo Bruno
6
12 Manuseio dos Tumores Hipofisários na Gravidez, 131
13 Hipofisite Linfocítica, 141
Renata S. Auriemma, Ylenia Perone e Annamaria Colao
5
Oscar Domingo Bruno, Marcos Manavela e Karina Danilowicz
Vânia dos Santos Nunes, Luciana Ansaneli Naves, Antônio Ribeiro-Oliveira Junior e Lucio Vilar Lucio Vilar e Luciana Ansaneli Naves
4
11 Tireotropinomas | Diagnóstico e Tratamento, 125
Adenomas Hipofisários Familiares, 103 Renata S. Auriemma, Vladimir Vasilev, Adrian F. Daly e Albert Beckers
9 Manuseio dos Adenomas Hipofisários Clinicamente Não Funcionantes, 109 Monalisa F. Azevedo, Luciana Ansaneli Naves, Mauro A. Czepielewski e Luiz Augusto Casulari
10 Incidentalomas Hipofisários, 119 Flávia Regina Pinho Barbosa, Ana Tabet e Mônica R. Gadelha
Parte 2 Crescimento e Desenvolvimento, 177 16 Investigação Diagnóstica das Anomalias da Diferenciação Sexual, 179 Durval Damiani, Daniel Damiani, Leandra Steinmetz e Jacqueline Araújo
17 Investigação da Criança com Baixa Estatura, 191 Jacqueline Araújo, Bárbara Sales Gomes e Lucio Vilar
18 Deficiência de GH | Do Diagnóstico ao Tratamento, 213 Margaret Cristina da Silva Boguszewski e César Luiz Boguszewski
19 Manuseio do Retardo Puberal, 221 Patricia Sampaio Gadelha, Elaine Maria Frade Costa, Ana Claudia Latronico e Berenice Brilharinho de Mendonça
20 Manuseio da Puberdade Precoce, 231 Vinicius Nahime Brito e Ana Cláudia Latronico
Endocrinologia Clínica
Parte 3 Doenças da Tireoide, 247 21 Interpretação dos Testes de Função Tireoidiana, 249 Patrícia Sampaio Gadelha, Monalisa F. Azevedo e Renan M. Montenegro
22 Avaliação e Manuseio dos Nódulos Tireoidianos, 260 José Luciano Albuquerque, Eliane Moura, Daisy Lima e Lucio Vilar
23 Câncer de Tireoide | Classificação e Diagnóstico, 272 Pedro Weslley S. do Rosário, Rui M. B. Maciel, Eliane Moura e Lucio Vilar
24 Tratamento e Seguimento do Carcinoma Diferenciado de Tireoide, 281 Gilberto J. Paz-Filho e Hans Graf
39 Tratamento da Síndrome de Cushing, 473 Monica De Leo, Alessia Cozzolino, Chiara Simeoli e Rosario Pivonello
40 Síndrome de Cushing | Efeitos do Tratamento sobre as Manifestações Clínicas e Comorbidades, 489 Elena Valassi, Iris Crespo, Alicia Santos e Susan M. Webb
41 Síndrome de Nelson, 496 Alia Munir, John Newell-Price e Lucio Vilar
42 Manuseio do Hiperaldosteronismo Primário, 502 Marcos S. Neres, Lucio Vilar e Cláudio Elias Kater
43 Hiperplasia Adrenal Congênita | Como Diagnosticar e Tratar, 519 Cláudio Elias Kater e Milena Coelho Fernandes Caldato
25 Tratamento do Carcinoma Medular de Tireoide, 289 Hans Graf e Gilberto J. Paz-Filho
26 Tratamento do Carcinoma Anaplásico de Tireoide, 293 Hans Graf e Gilberto J. Paz-Filho
27 Diagnóstico e Tratamento do Hipotireoidismo, 297 Maria da Conceição Freitas e Lúcia Helena Corrêa Lima
28 Diagnóstico e Tratamento da Doença de Graves, 310 Maria da Conceição Freitas, Viviane Canadas da Mota e Lucio Vilar
29 Oftalmopatia de Graves, 328 Patrícia Sampaio Gadelha e George J. Kahaly
30 Manuseio do Bócio Uni e Multinodular Tóxico, 339 Mário Vaisman, Fernanda Vaisman e Patrícia F. S. Teixeira
31 Doenças Tireoidianas e Gravidez, 347 Marcos Sérgio Abalovich, Graciela Alcaraz e Sílvia Gutiérrez
32 Manuseio da Disfunção Tireoidiana Subclínica, 358 José Augusto Sgarbi e Laura Sterian Ward
33 Tireoidites | Diagnóstico e Tratamento, 366 Maria da Conceição Freitas, Maria Roseneide Torres, Marta Barreto M. Nóbrega e Alberto José S. Ramos
Parte 4 Doenças das Adrenais, 381 34 Manuseio dos Incidentalomas Adrenais, 383 Lucio Vilar
35 Insuficiência Adrenal | Diagnóstico e Tratamento, 399 Cláudio Elias Kater, Regina do Carmo Silva e Lucio Vilar
36 Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento, 415 José Viana Lima Jr, Lucio Vilar, Ricardo José C. Machado e Cláudio Elias Kater
37 Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing, 436 Lucio Vilar, Manuel dos Santos Faria, Carlos E. Coelho e Oscar Domingo Bruno
38 Síndrome de Cushing Pediátrica, 462 Helen L. Storr, Li F. Stan, Martin O. Savage e Ashley B. Grossman xx
Parte 5 Distúrbios do Sistema Reprodutivo, 531 44 Hipogonadismo Masculino, 533 Fábio Moura, Thomaz Rodrigues Porto da Cruz e Lucio Vilar
45 Disfunção Erétil | Avaliação e Tratamento, 557 Jucimar Brasil de Oliveira, Fabiano Marcel Serfaty e André Luiz A. Meirino
46 Ginecomastia, 571 Carlos Botelho Filho, Denise Falcão Hoare, Pedro Pita e Lucio Vilar
47 Síndrome dos Ovários Policísticos | Uma Visão Geral, 584 José Antônio Miguel Marcondes, Cristiano Roberto Grimaldi Barcellos e Michelle Patrocíneo Rocha
48 Amenorreia | Etiologia, Diagnóstico e Tratamento, 595 Priscilla O. A. Mattar, Elaine S. Mallmann e Poli Mara Spritzer
49 Terapia de Reposição Hormonal na Menopausa, 605 Dolores P. Pardini
Parte 6 Doenças do Pâncreas Endócrino, 615 50 Diabetes Mellitus | Classificação e Diagnóstico, 617 Renan M. Montenegro Júnior, Sérgio Lerias Almeida, Adriana Forti, Amaro Gusmão e Lucio Vilar
51 Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2, 633 David R. Mattheus, Ruy Lyra, Ney Cavalcanti e Lucio Vilar
52 Tratamento do Diabetes Mellitus no Idoso, 661 Danilo Romano, Renata Freitas Nogueira Salles e João Eduardo Nunes Salles
53 Pré-diabetes | Diagnóstico e Tratamento, 668 Rodrigo Nunes Lamounier e Marcio Weissheimer Lauria
54 Insulinoterapia no Diabetes Tipo 1, 675 Saulo Cavalcanti da Silva, João Eduardo Nunes Salles e Nelson Rassi
Endocrinologia Clínica
55 Tratamento da Hipertensão em Diabéticos, 688 Paulo Augusto Carvalho Miranda, Ricardo Barsagline Leite e Antônio Ribeiro-Oliveira Jr
56 Diabetes Mellitus e Gestação, 699 Carlos Antônio Negrato, Renan Magalhães Montenegro Junior, Marília Brito Gomes, Airton Golbert e Lois Jovanovic
57 Retinopatia Diabética, 714 Amaro Gusmão, Luiz de Gonzaga Gomes de Azevedo Jr., Maria Heloísa Canalli e José Maria Correia Lima e Silva
58 Nefropatia Diabética | Diagnóstico e Tratamento, 728 Paulo Augusto Miranda, Silvana Carvalho Miranda e Ruy Lyra
59 Manuseio da Neuropatia Diabética, 741 Andrew J. M. Boulton e Hermelinda Cordeiro Pedrosa
60 Pé Diabético | Avaliação e Tratamento, 764 Andrew J. M. Boulton, Hermelinda Cordeiro Pedrosa, Geisa C. Macedo e Julival Fagundes Ribeiro
61 Emergências em Diabetes, 779 Alberto José S. Ramos, Fábio Rogério Trujilho, Marisa Helena C. Coral, Alberto José C. Ramos, Luiz Antônio de Araújo e Lucio Vilar
62 Manuseio da Hipoglicemia em Não Diabéticos, 797 Lucio Vilar, Vladimir Gomes, Gustavo Caldas e Josivan Gomes de Lima
Parte 7 Dislipidemia e Obesidade, 813 63 Investigação Diagnóstica das Dislipidemias, 815 Vera Maria dos Santos G. Ferreira, Cyntia F. Gomes Viana, Ana Virgínia Gomes e George Robson Ibiapina
64 Hipertrigliceridemia | Por que, Quando e Como Tratar?, 830 Maria Cristina O. Izar, Marília I. H. Fonseca e Francisco A. H. Fonseca
65 Tratamento da Hipercolesterolemia, 843 Francisco Antônio H. Fonseca, Marília Izar H. Fonseca, Lucio Vilar e Maria Cristina O. Izar
66 Tratamento Farmacológico da Obesidade | Atualidade e Perspectivas, 861 Walmir Coutinho e Isabel Bussade
67 Cirurgia Bariátrica e Metabólica, 872 Josemberg Marins Campos, Lyz Bezerra Silva, Sércio Flavny Brandão M. Correia e Victor R. M. Dib
68 Síndrome Metabólica | Definições e Implicações Clínicas, 885 Rodrigo O. Moreira e Amélio F. Godoy-Matos
Parte 8 Doenças Osteometabólicas, 893 69 Hiperparatireoidismo Primário | Diagnóstico e Tratamento, 895 Lucio Vilar e Renata de Oliveira Campos
70 Manuseio do Hipoparatireoidismo, 915 Renata de Campos, Guilherme Giorelli, Edmundo Leal e Vera Maria dos Santos G. Ferreira
71 Osteoporose | Etiologia e Fatores de Risco, 929 Josivan Gomes de Lima, Lúcia Helena Coelho Nóbrega, Maria Lúcia Coelho Nóbrega e Yuri Galeno
72 Osteoporose Pós-menopausa | Uma Visão Geral, 936 Fernanda G. Weiler, Henrique P. Arantes e Marise Lazaretti-Castro
73 Osteoporose em Homens, 951 Aline G. Costa, Natalie E. Cusano, Barbara C. Silva e John P. Bilezikian
74 Osteoporose Induzida por Glicocorticoides | Prevenção e Tratamento, 958 Carolina Aguiar Moreira Kulak, Victória Z. Cochenski Borba e Jaime Kulak Júnior
75 Doença de Paget Óssea, 964 Luiz Griz, Francisco Bandeira, João Modesto Filho e Lucio Vilar
76 Raquitismo e Osteomalacia, 974 José B. Mechica, Thereza Selma Soares Lins e Maria da Conceição Freitas
Parte 9 Miscelânea, 987 77 Neoplasias Endócrinas Múltiplas, 989 Ana Rosa Quidute, Michele Renata de Souza e Daniel Pascoalino Pinheiro
78 Manuseio do Hirsutismo, 1006 Macarena Alpañés e Héctor F. Escobar-Morreale
79 Nefrolitíase | Causas, Tratamento e Prevenção, 1019 Giulliana Nóbrega Guimarães, Christina Cavalcanti S. Avelino e Luciano Teixeira
80 Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica | Diagnóstico e Tratamento, 1030 Fábio Marinho do Rêgo Barros e Lucio Vilar
81 Distúrbios Endócrinos e Metabólicos na Infecção pelo HIV, 1039 Renan M. Montenegro Junior, Clarisse Mourão Melo Ponte, Maria Helane Costa Gurgel, Virgínia Oliveira Fernandes e Glaydson Assunção Ponte
82 Deficiência de Vitamina D | Por que, Quando e Como Tratar?, 1050 Victória Zeghbi C. Borba, Nádila Cecyn P. Mañas e Carolina Aguiar M. Kulak
83 Emergências Endócrinas, 1056 Fabiano Marcel Serfaty, Denise Momesso e Fernanda Vaisman
Apêndice | Valores Laboratoriais de Referência, 1065 Índice Alfabético, 1071 xxi
Parte 1
Neuroendocrinologia
J J J J J J J
J J
J J J
J J J
1. Diagnóstico Diferencial das Massas Selares, 3 2. Hipopituitarismo | Diagnóstico e Tratamento, 24 3. Avaliação Diagnóstica da Hiperprolactinemia, 39 4. Tratamento dos Prolactinomas, 50 5. Acromegalia | Visão Geral, 67 6. Tratamento da Acromegalia, 83 7. Papel do Pegvisomanto no Tratamento da Acromegalia, 97 8. Adenomas Hipofisários Familiares, 103 9. Manuseio dos Adenomas Hipofisários Clinicamente Não Funcionantes, 109 10. Incidentalomas Hipofisários, 119 11. Tireotropinomas | Diagnóstico e Tratamento, 125 12. Manuseio dos Tumores Hipofisários na Gravidez, 131 13. Hipofisite Linfocítica, 141 14. Manuseio do Diabetes Insípido, 147 15. Síndrome da Secreção Inapropriada do ADH, 164
1
Diagnóstico Diferencial das Massas Selares Nina Rosa C. Musolino, Lucio Vilar, Sérgio Kodaira e Marcello Delano Bronstein
Introdução
C
Os adenomas hipofisários são as patologias mais comuns entre as massas selares, respondendo por, aproximadamente, 90% dos casos. As demais etiologias envolvem lesões vasculares, tumorais, císticas, infecciosas e inflamatórias, dentre outras (Quadro 1.1). O diagnóstico diferencial das lesões selares é muito importante, pois a conduta terapêutica, o prognóstico e o acompanhamento podem variar significativamente de acordo com sua etiologia. A distinção entre essas lesões pode ser muito difícil, uma vez que têm manifestações clínicas e radiológicas bastante semelhantes. A facilidade na realização de exames de imagem tem levado ao aumento no diagnóstico de lesões incidentais ou inesperadas e, embora os adenomas sejam os achados mais frequentes também nesses casos, o diagnóstico diferencial com outras etiologias é muito importante (Capítulo 10, Incidentalomas Hipofisários). Mesmo quando a opção terapêutica de uma massa selar for a cirurgia, a definição etiológica pré-operatória é de grande importância, já que o tipo de acesso cirúrgico depende disso (p. ex., adenomas hipofisários vs. aneurismas ou adenomas vs. doenças inflamatórias).1,2 Na investigação diagnóstica das massas selares, é fundamental que se analisem conjuntamente a sintomatologia do paciente, os exames de imagem e os dados laboratoriais.
Endocrinologia Clínica
Quadro 1.1 Etiologia das lesões selares, parasselares e suprasselares. Tumores Adenomas hipofisários Schwannoma Craniofaringioma Tumor de células granulares Cordoma Pituicitoma Meningioma Granulocitoma Glioma Plasmacitoma Germinoma5 Hemangiopericitoma Astrocitoma Paranganglioma Metástases Papiloma primário do plexo coroide Sarcoma Melanoma amelanótico68 Linfoma etc. Cistos Cisto da bolsa de Rathke Cisto aracnóideo Cistos dermoide e epidermoide Lesões inflamatórias, granulomatosas e infecciosas Hipofisite linfocítica Sarcoidose Histiocitose X Granuloma de células gigantes Granuloma eosinofílico Tuberculose Cisticercose Abscesso hipofisário Lesões vasculares Aneurismas Angiomas Miscelânea Apolexia hipofisária Hamartoma hipotalâmico Aracnoidocele intrasselar (sela “vazia”) Lipoma Hiperplasia hipofisária Duplicação da hipófise Neuro-hipófise ectópica Mucocele do seio esfenoidal
Quadro clínico
C C
Sintomas dependentes do efeito de massa
Teoricamente, qualquer lesão da região hipotálamo-hipofisária pode levar à cefaleia por distensão da dura-máter. No entanto, é comum que massas selares com expansão supra e/ou parasselar cursem sem quadro de cefaleia associado.2,3 A massa na região suprasselar com compressão de vias ópticas leva à perda visual, que se apresenta como hemianopsia bitemporal quando ocorre compressão da porção central do quiasma (Figura 1.1). Lesões que comprimem a junção do quiasma com o trato ou parte do nervo óptico poderão levar a quadros diversos de perda visual, como hemianopsia homônima e perda visual unilateral, respectivamente. Assim, um exame de campimetria visual cuidadoso fornece dados clínicos importantes para a localização da massa tumoral.2–4 A massa tumoral parasselar, seja primária dessa região ou expansiva da sela para o seio cavernoso, pode levar à com4
pressão de nervos cranianos. O mais medial e, portanto, mais frequentemente comprometido nas lesões selares com invasão de seio cavernoso é o III nervo, que provoca ptose palpebral. Pode haver também uma lesão no VI nervo, causando diplopia. O quadro sugestivo de compressão do V nervo, induzindo à dor trigeminal ou parestesia de face, é mais raro.2–5 C
Sintomas dependentes das alterações hormonais
As lesões da região hipofisária/hipotalâmica de qualquer natureza poderão levar à deficiência na produção de hormônios hipofisários, seja por compressão ou destruição das células hipofisárias, por alterações do hipotálamo ou, ainda, da haste hipofisária, que levem à interrupção do aporte dos hormônios hipotalâmicos liberadores para a hipófise.2,3,5 O hormônio de crescimento (GH) costuma ser a primeira deficiência manifestada na lesão selar, além, normalmente, da deficiência gonadotrófica. A redução da produção e liberação de TSH e ACTH acontece, em geral, em quadro de hipopituitarismo mais grave.4,5 O quadro sugestivo de pan-hipopituitarismo, quando há redução da produção de todos os hormônios hipofisários, nem sempre é facilmente reconhecido. O hipocortisolismo secundário à deficiência de ACTH apresenta quadro mais brando que o da insuficiência adrenal primária (doença de Addison). Assim, as queixas mais frequentes nesses casos são: adinamia, sonolência, perda discreta de peso, redução da força muscular e outras inespecíficas. Elas decorrem da deficiência de GH associada a hipocortisolismo e hipotireoidismo.2,5 Além disso, qualquer lesão que envolva a haste hipofisária pode causar hiperprolactinemia por interrupção do aporte de dopamina, o principal fator inibitório da secreção de prolactina (PRL) pelo lactotrofo. Desse modo, sinais clínicos sugestivos de hiperprolactinemia, como galactorreia, alterações menstruais e/ou de libido, acompanham lesões selares de diversas etiologias e não são exclusivos do prolactinoma.6,7 A deficiência de gonadotrofinas manifesta-se, em mulheres, por alteração do ciclo menstrual, desde irregularidade até amenorreia, e diminuição da libido.2,3,5 A associação de galactorreia à amenorreia sugere a presença de hiperprolactinemia.6,7 Em homens, as principais manifestações de hipogonadismo são disfunção erétil, redução da libido e diminuição tanto dos pelos corporais quanto do crescimento da barba.2–4 A galactorreia no sexo masculino é altamente sugestiva de prolactinoma.5,6 A hiperfunção hipofisária responsável pela acromegalia ou doença de Cushing é facilmente identificável e levanta a suspeita clínica de tumor hipofisário funcionante.2,4 Por outro lado, adenomas da hipófise anterior, mesmo os mais volumosos, raramente são acompanhados de diabetes insípido (DI). Portanto, essa condição aponta para outro diagnóstico etiológico (metástases hipofisárias, craniofaringioma, disgerminomas, doenças infiltrativas, inflamatórias ou infecciosas etc.).1–5 C
Sintomas dependentes de alterações hipotalâmicas
As lesões que atingem o hipotálamo propiciam a ocorrência de manifestações clínicas variadas. Em 60 pacientes com doença hipotalâmica confirmada por necropsia, foram
Capítulo 1 | Diagnóstico Diferencial das Massas Selares
Figura 1.1 (A) Ressonância magnética (RM) coronal sem contraste, apresentando massa intra e suprasselar, heterogênea, que provoca elevação e compressão do quiasma óptico. (B) Campimetria computadorizada mostrando hemianopsia temporal no olho esquerdo (OE). (C) Campimetria computarizada que mostra quadrantopsia temporal superior no olho direito (OD).
relatados: alteração neuro-oftalmológica em 78%, lesões sensoriais ou piramidais em 75%, cefaleia em 65%, síndrome cerebelar extrapiramidal em 62%, vômitos em 40%, puberdade precoce em 40%, DI em 35%, hipogonadismo em 32%, sonolência em 30%, distermia em 28% e obesidade em 25% dos casos. A maioria dos pacientes apresentava mais de um sintoma. Dentre eles, apenas puberdade precoce e crises convulsivas gelásticas são praticamente exclusivos de hamartomas hipotalâmicos.2,3
Exames complementares para o diagnóstico etiológico
C
C
Diagnóstico por imagem das massas selares, suprasselares e parasselares
A ressonância magnética (RM) é a técnica de escolha para o estudo da região selar (Figura 1.2),8 por apresentar excelente relação de contraste entre as estruturas intra, para e suprasselares, com boa resolução espacial. Os estudos devem ser realizados com imagens de espessura de, no máximo, 3 mm, sendo recomendadas técnicas 3D para reconstruções de imagens de até 1 mm de espessura. O uso de meio de contraste paramagnético (quelato de gadolínio) auxilia no estudo das lesões da região selar.8,9 As técnicas deste exame têm avançado com a melhora da qualidade da imagem e a inclusão de novas aquisições de imagem como difusão e espectroscopia, indicadas em casos específicos. As principais limitações para a realização da RM são: claustrofobia, que pode ser contornada com exame sob sedação; implantes metálicos, dependendo do tipo de metal, localização e tempo de implante; e insuficiência renal.8–10 Nessa situação, o exame deve ser realizado sem contraste (gadolínio), em função do maior risco para fibrose sistêmica nefrogênica.11 Em situações em que a RM for contraindicada, a tomografia computadorizada (TC) pode auxiliar no diagnóstico.8,9 A TC também complementa o estudo das lesões hipofisárias, tornando possível avaliar com melhor acurácia os limites ósseos selares e as calcificações lesionais (Figura 1.3).8,9 O meio de contraste intravenoso é imprescindível na investi-
gação de lesões intrasselares, particularmente na suspeita de microadenomas.8–10 Os métodos de imagem contribuem, ainda, para a avaliação da extensão das lesões selares e suprasselares, de suas dimensões, de seus efeitos de massa associados e do grau de comprometimento do seio cavernoso, particularmente em macroadenomas.8–10 C
Avaliação hormonal
Indica-se a avaliação hormonal para quase todos os casos de lesões da região selar. A extensão dessa avaliação dependerá da idade do paciente, da suspeita clínica e do tamanho da lesão. Em casos de microadenomas (ou seja, tumores com diâmetro < 10 mm), não é necessária a investigação de hipopituitarismo. Nessa situação, deve-se apenas dosar a PRL, adotando-se a investigação de acromegalia ou doença de Cushing apenas se houver evidências clínicas sugestivas. Diante de pacientes com macroadenomas (diâmetro > 10 cm), a investigação deve ser iniciada preferencialmente pela dosagem basal de PRL, T4 livre, cortisol, hormônios sexuais e IGF-1. Caso os níveis de cortisol e IGF-1 se mostrem elevados, devem ser solicitados exames adicionais para a identificação da síndrome de Cushing (dosagem do ACTH) e da acromegalia (dosagem do GH basal e após a administração de 75 g de glicose anidra). O cortisol basal acima de 18 μg/dL afasta a possibilidade de haver hipocortisolismo. Em determinados casos, a avaliação do eixo com o teste de tolerância à insulina (ITT) ou o teste com ACTH podem ser indicados.12 C
Diagnóstico cirúrgico
Muitos casos só terão o diagnóstico etiológico por meio de cirurgia e exame anatomopatológico da lesão, incluindo análise imuno-histoquímica. Alguns autores relatam a técnica de biopsia estereotáxica ou, mais recentemente, neuroendoscopia com abertura do terceiro ventrículo em determinados casos, à ocorrência de lesões intraventriculares ou que comprometam o ventrículo.13 Na maioria das lesões selares, o diagnóstico é feito mediante cirurgia transesfenoidal. Em 2010, foi publicado um grande 5
Endocrinologia Clínica
Figura 1.2 (A) Radiografia de crânio em perfil de paciente acromegálico. (B) Detalhe da sela túrcica alargada com desnivelamento de assoalho selar e erosão do dorso selar. (C) RM sagital em T1 pós-contraste que revela lesão expansiva selar com pequena quantidade de parênquima glandular residual. (D) Sequência dinâmica coronal em que se evidencia tecido hipofisário remanescente em “crescente”.
estudo com 1.469 cirurgias transesfenoidais, nas quais 160 casos de lesões não hipofisárias foram diagnosticados (7,9%).4 C
Diagnóstico diferencial das lesões selares
Tumores hipofisários
Figura 1.3 Tomografia computadorizada, mostrando, no plano coronal, tumoração calcificada, irregular, na região selar e parasselar, com diagnóstico histopatológico de craniofaringioma.
6
Os adenomas hipofisários são responsáveis por 10% dos tumores cerebrais e por 90% das lesões da sela túrcica. Podem ser classificados como microadenomas ou macroadenomas, dependendo de seu tamanho (menores ou maiores que 1 cm), ou como funcionantes ou não funcionantes, se houver ou não manifestação de hipersecreção hormonal causada pelo tumor. Os adenomas também podem se apresentar como invasivos ou expansivos. Carcinomas hipofisários são raros e seu diagnóstico decorre de metástase sem continuidade com o tumor de localização selar.2–4,11 Outra classificação pode ser feita baseando-se nos achados de imuno-histoquímica ou hibridização in situ, que podem mostrar grânulos de secreção ou RNA correspondente a hormônios hipofisários, mesmo em adenomas clinicamente não funcionantes. A expressão mais comum é a de gonadotrofinas.14 Os tumores funcionantes secretam prolactina, GH, ACTH e, mais raramente, hormônios glicoproteicos (TSH, LH e FSH). Os tumores mistos não são raros, principalmente os
Capítulo 1 | Diagnóstico Diferencial das Massas Selares
Figura 1.4 Ressonância magnética (RM) coronal com contraste, mostrando um microadenoma com sinal hipointenso (seta).
que cossecretam PRL e GH.2,3,5 Abordam-se as manifestações clínicas e as condutas diagnóstica e terapêutica em capítulos específicos deste livro. Estudos de RM e TC mostraram que se encontra a imagem sugestiva de um microadenoma hipofisário em 10 a 16,7% da população adulta geral. Esses tumores costumam ser não funcionantes e são diagnosticados ao acaso, caracterizando, nessa situação, os chamados incidentalomas hipofisários.15–17 Lesões acima de 1 cm diagnosticadas incidentalmente, por outro lado, são raras, com prevalência de apenas 0,16 a 0,20%.17
Diagnóstico por imagem À RM, os adenomas apresentam sinal menor que o restante do parênquima glandular em T1, sendo bem evidenciáveis em até 80 a 85% dos casos sem o uso de contraste (Figura 1.4). O sinal em T2 é variável, dependendo de suas características internas. O contraste auxilia no diagnóstico de lesões pouco evidentes nas imagens em T1 sem contraste, particularmente na doença de Cushing. Nesse contexto, pequenos adenomas são mais bem identificados nas imagens com injeção dinâmica no primeiro minuto (Figura 1.5). Imagens tardias (após 20 min da injeção) podem apresentar o adenoma com sinal maior que o restante da glândula, auxiliando no diagnóstico de invasão do seio cavernoso. Na TC, costumam apresentar atenuação menor que o restante do parênquima glandular, antes e depois do uso do meio de contraste.9,10
Figura 1.6 RM de macroadenoma hipofisário com aspectos característicos: lesão sólida selar e suprasselar com realce discretamente heterogêneo por meio de contraste. É possível observar o efeito de massa sobre o quiasma óptico e sinais de invasão do seio cavernoso esquerdo e envolvimento da artéria carótida interna desse lado.
Em geral, macroadenomas são lesões bem evidentes (Figura 1.6), porém apresentam sinal mais heterogêneo em T1 e T2, devido à propensão a hemorragias, que aumenta com o tratamento clínico, e à degeneração cística intralesional. Áreas císticas têm sinal baixo em T1 e hipersinal em T2, enquanto áreas hemorrágicas que contenham produtos de degradação da hemoglobina apresentam sinal heterogêneo em ambas as sequências. Calcificações são raras,9,10 assim como os adenomas hipofisários duplos (Figura 1.7).9,10
Tratamento O tratamento dos adenomas depende do quadro clínico, da produção hormonal, do tamanho e da localização do tumor. Detalhes da conduta terapêutica dos adenomas hipofisários são abordados em capítulos específicos deste livro. De maneira geral, os tumores produtores de PRL (prolactinomas) são tratados clinicamente com agonistas dopaminérgicos. Para os demais tumores, a cirurgia costuma ser a primeira conduta terapêutica, normalmente por via transesfenoidal.5
Craniofaringioma Os craniofaringiomas (CFG) são neoplasias da região hipotálamo-hipofisária, originárias dos remanescentes da bolsa de Rathke. Embora histologicamente benignos, podem apresentar comportamento agressivo, dependendo de sua localização e de seu crescimento. Os CFG ocorrem em qualquer idade,
Figura 1.5 RM de um microadenoma hipofisário. (A) Pequena lesão nodular não identificável em T1 antes do contraste. (B) Nas porções glandulares à esquerda, apenas visualizável na imagem com contraste precoce. (C) Homogeneização tardia do realce.
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Endocrinologia Clínica
Figura 1.9 RM sagital de craniofaringioma cístico, antes (A) e depois (B) da cirurgia transesfenoidal.
com o objetivo de determinar a reposição adequada, principalmente de glicocorticoide e hormônio tireoidiano, para reduzir a morbimortalidade cirúrgica.19 Figura 1.7 Adenoma hipofisário duplo (setas).
porém são diagnosticados, predominantemente, na infância e na adolescência. São frequentes e respondem por 5 a 10% das neoplasias intracranianas na infância e por 3% dos tumores cerebrais. Além disso, são a principal suspeita diagnóstica nas lesões tumorais da região hipotálamo-hipofisária na infância.18–20 A sintomatologia dos CFG decorre de sua localização e de seu tamanho, bem como da idade do paciente. Podem ser diagnosticados incidentalmente, por exame de imagem realizado por motivo não relacionado, ou em função de sintomas endócrinos, neurológicos ou ambos. Em alguns casos, há quadros graves, com hipertensão intracraniana e perda de consciência.2,3,20 O hipopituitarismo parcial ou total é muito frequente já no diagnóstico. Entre 121 casos, na ocasião do diagnóstico, 95% dos pacientes apresentavam deficiência de GH (100% nas crianças) – 62%, insuficiência adrenal secundária; 36%, hipotireoidismo central; e 18%, DI. Considerando-se apenas os adultos, a prevalência de hipogonadismo central e hiperprolactinemia foi 74% e 55%, respectivamente.21 Em crianças, o distúrbio endócrino mais frequente é a baixa estatura, relacionado com a deficiência do GH e presente em cerca de 90% dos casos. Também costuma haver atraso no desenvolvimento sexual, observado em, aproximadamente, 20% dos pacientes. O DI também pode fazer parte do quadro clínico inicial do craniofaringioma na infância e no adulto.19–22 Além disso, sintomas de apoplexia hipofisária podem ser a manifestação inicial dos CFG.23 Desse modo, indica-se a avaliação da função hipofisária sempre que houver a suspeita diagnóstica de CFG,
Diagnóstico por imagem A maioria dos CFG apresenta-se como massas sólido-císticas suprasselares com calcificações. Contudo, pode também ter localização intra e suprasselar ou, mais raramente, apenas intrasselar. A radiografia do crânio evidencia aumento de volume da sela túrcica, calcificações intra e suprasselares e sinais de hipertensão intracraniana. À RM, os craniofaringiomas costumam ser heterogêneos e predominantemente císticos. Em geral, aparecem com alto sinal em T1 e T2, ressaltando-se ao contraste em nódulo mural ou em áreas sólidas (Figura 1.8). Calcificações floculares ou convexas intrasselares ou suprasselares, mais bem visualizadas à TC, são comuns e sugerem craniofaringioma. Tais calcificações, encontradas na maioria das crianças (70 a 90% dos casos) e em 40 a 60% dos adultos, são importantes para o diagnóstico diferencial com outras lesões, como adenomas e aneurismas, que também podem apresentar calcificações, embora com outras características.1,3,19
Tratamento O tratamento do CFG é quase sempre cirúrgico. Embora o ideal seja a ressecção completa (Figura 1.9), esse procedimento pode ser acompanhado de maior morbimortalidade. Desse modo, vários autores defendem a ressecção parcial, seguida de radioterapia, o que possibilita os mesmos resultados da ressecção completa a longo prazo, com menor morbidade. A via de acesso para cirurgia, transesfenoidal ou transcraniana, dependerá da localização e das características do tumor. Os piores fatores prognósticos para complicações cirúrgicas e hipotalâmicas são: crianças muito novas (< 5 anos), hidrocefalia e tumores gigantes.2,19–21
Figura 1.8 RM de craniofaringioma: lesão volumosa selar e suprasselar com áreas císticas, algumas delas com hiperintensidade espontânea em T1 (A) e áreas nodulares periféricas com realce pós-contraste (B). Imagem coronal em T2 (C).
8
Capítulo 1 | Diagnóstico Diferencial das Massas Selares Pré-operatório
mais raros (5% dos casos).3,19,28,29 Também pode ocorrer um quadro sugestivo de síndrome de seio cavernoso, incluindo ptose palpebral, em MNG parasselares que invadem o seio cavernoso.28,29
Pós-operatório 100
Diagnóstico por imagem
80 60 40 20 0 GH
ACTH
LH/FSH
TSH
Figura 1.10 Gráfico que mostra o percentual de deficiência dos diversos eixos hipotalâmico-hipofisários antes e após o tratamento cirúrgico em 28 pacientes com craniofaringioma avaliados na Unidade de Neuroendocrinologia da Divisão de Neurocirurgia Funcional do Hospital das Clínicas da FMUSP.
A principal indicação para cirurgia é a correção do efeito de massa do tumor, uma vez que a melhora hormonal é muito boa. No entanto, muitos pacientes apresentam piora da função hipofisária após a cirurgia (Figura 1.10).24,25 Outras complicações comuns da cirurgia são hiperfagia e obesidade por disfunção hipotalâmica.26 Quando há massas predominantemente císticas e de difícil ressecção, pode ser utilizada a injeção de bleomicina intratumoral, por meio de cateter, mas podem ocorrer recidivas.19,27 Infelizmente, o tratamento ideal do CFG ainda é motivo de controvérsia. As evidências atuais sugerem que a ressecção completa do tumor, com ou sem radioterapia (RxT) subsequente, apresenta excelente prognóstico e controle tumoral. Por outro lado, nos casos em que a ressecção for parcial, a taxa de progressão tumoral em 10 anos é significativamente menor quando se usa RxT complementar (23% vs. 62%).19,21 Convém salientar ainda que a mortalidade perioperatória é significativamente maior na reintervenção (24%), em comparação à observada na primeira cirurgia (1,8%). Assim, parece que o tratamento ideal ainda é a obtenção da ressecção completa do tumor na primeira intervenção cirúrgica.19,21
Meningioma Os meningiomas (MNG) são tumores benignos, originários das células meningoendoteliais aracnóideas. Representam 25% dos tumores cerebrais, predominam no sexo feminino e são mais comuns entre 40 e 50 anos.1,2 Meningiomas selares e parasselares correspondem a 20% de todos os meningiomas. Entre 62 casos, 24 se originaram do tubérculo selar, 11 das clinoides anteriores, 10 do plano esfenoidal, 10 da asa esfenoidal média, 5 da cavidade olfatória e 2 do canal ótico.28 Os MNG também se originam do diafragma selar, do clivo ou do limbo esfenoidal.3 Os MNG que se projetam para dentro da sela podem simular um adenoma. Alguns aspectos clínicos são importantes na diferenciação entre esses tumores. Os meningiomas provocam graves alterações visuais, sem alterações endócrinas equivalentes. A princípio, pode haver alteração visual apenas unilateral e insidiosamente, progredindo até a cegueira bilateral. Ocorre cefaleia na região frontal ou periorbital, ao passo que a alteração endócrina mais frequente é a hiperprolactinemia (até 50% dos casos). Hipopituitarismo e DI são
À imagem por RM, os MNG são isointensos ao parênquima encefálico em T1 e discretamente hiperintensos em T2, ressaltando-se bastante ao contraste com gadolínio em T1, o qual pode se estender à dura-máter adjacente, caracterizando o sinal da cauda dural (Figura 1.11). Os MNG apresentam calcificações internas e espessamento da tábua óssea subjacente, identificados pela TC. Em alguns casos, a angiografia cerebral auxilia no diagnóstico quando apresenta um blush, devido à abundante vascularização do tumor.1,3,19 Entre 22 casos de meningioma parasselar, o aspecto mais frequente na RM foi o de massa hipointensa nas sequências ponderadas em T1 e em T2, impregnando-se de maneira intensa e homogênea pelo meio de contraste.30 O comprometimento do seio cavernoso foi encontrado em 73% dos pacientes, ao passo que a extensão intrasselar ou compressão quiasmática estava presente em 23%.30
Tratamento A conduta expectante é uma opção para MNG pouco sintomáticos, já que a ressecção cirúrgica completa pela cirurgia pode ser difícil; além disso, existe o risco de hipopituitarismo pós-operatório.19 O tratamento, quando indicado, é o cirúrgico, geralmente por via transcraniana. Esses tumores costumam ser firmes e muito vascularizados; daí, a importância do diagnóstico pré-operatório, já que a cirurgia transesfenoidal (CTE) normalmente não é a melhor opção.3,19 No entanto, existem relatos de resultados satisfatórios com a CTE estendida, com desenvolvimento mais recente e resultados promissores em determinados casos.31,32 A radiocirurgia estereotáxica tem sido considerada um tratamento alternativo para o meningioma da base do crânio recorrente ou primário, já que proporciona excelente controle tumoral a longo prazo, com poucas complicações.33
Glioma Os gliomas são tumores raros que se desenvolvem principalmente no quiasma, tratos óticos ou na região intraorbitária. Representam 3,5% dos tumores intracranianos em crianças e 1% em adultos. Aproximadamente um terço dos casos está associado à doença de von Recklinghausen (neurofibromatose
Figura 1.11 RM com contraste de meningioma volumoso intra e suprasselar (observa-se captação intensa e homogênea de contraste e o sinal da “cauda dural” (setas).
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Endocrinologia Clínica
tipo 1 – NF1). A queixa visual é o sintoma mais frequente. Alterações hormonais são menos comuns, podendo se manifestar por hiperprolactinemia, hipopituitarismo ou puberdade precoce. Quando muito volumosos, os gliomas envolvem o hipotálamo e provocam síndrome diencefálica, DI e hidrocefalia. Existem algumas evidências de que a apresentação clínica é diferente quando há associação à NF1. No entanto, a puberdade precoce costuma ocorrer nos pacientes com NF1, enquanto a hipertensão intracraniana e o nistagmo são associados aos casos sem NF1. Nestes últimos, os gliomas são mais agressivos. Os achados à RM podem não diferenciar os gliomas de outras lesões, sendo muito importante para o diagnóstico sua exata localização, determinando sua origem a partir dos nervos óticos.3,19,34 Os gliomas que comprometem os adultos costumam ser astrocitomas anaplásicos ou glioblastomas multiformes, muito invasivos e agressivos, e a maioria dos pacientes morre em menos de 1 ano.19 O glioma coroide do terceiro ventrículo é um tipo incomum de glioma que se desenvolve na região suprasselar, acometendo o terceiro ventrículo. Trata-se de um tumor não invasivo e bem demarcado, mas que pode cursar com evolução desfavorável em função de seu volume.2,3,19
Diagnóstico por imagem Em geral, os gliomas são isointensos em T1 e hiperintensos em T2, com realce variável após o contraste, e raramente apresentam calcificações. Costumar se localizar na cisterna suprasselar (Figura 1.12) e, eventualmente, apresentam áreas císticas. Podem ser bilaterais e tal achado é bastante sugestivo de glioma.3,9
Tratamento Há controversas quanto à melhor abordagem terapêutica nesses tumores. Como as lesões apresentam com frequência evolução benigna e crescimento lento (p. ex., sobrevida em 10 anos de 75 a 85% em casos de gliomas associados à NF1), vários autores sugerem acompanhamento clínico e abordagem cirúrgica apenas nos casos mais agressivos, com alterações neurológicas e/ou piora visual evolutiva.3,19,34 Outros indicam radioterapia convencional ou esterotáxica, com o objetivo de inibir o crescimento tumoral ou a recidiva pós-operatória.35
Ependimoma Os ependimomas são neoplasias gliais que surgem de células ependimárias dos ventrículos cerebrais, do canal central do cordão medular ou de células do ventrículo terminal no filo terminal. Sua localização na fossa hipofisária é muito rara, havendo apenas quatro casos descritos na literatura.1,3,36
Diagnóstico por imagem Os ependimomas aparecem como lesões hiperdensas na TC, com áreas de baixa densidade sugestivas de regiões císticas ou necróticas. Essas áreas são observadas como regiões de baixa atenuação à RM.1,3,36
Tratamento A ressecção cirúrgica é o tratamento de escolha. Alguns autores sugerem radioterapia.1,36 C
Tumores de células germinativas
Neste grupo, incluem-se germinomas, teratomas e pinealomas (ectópicos e metastáticos), que ocorrem com mais frequência na segunda e na terceira décadas de vida. Representam, aproximadamente, 2% dos tumores cerebrais, e mais de 40% ocorrem na região suprasselar. Eles podem expressar e produzir gonadotrofina coriônica (hCG), hormônio lactogênio placentário e outros peptídios placentários; a pesquisa de β-hCG no liquor ou no soro é útil para a confirmação diagnóstica.3,19,37
Germinoma Os germinomas são tumores malignos intracranianos com pico de incidência em crianças e adolescentes. Sua localização mais comum são as estruturas da linha média do sistema nervoso central, principalmente a glândula pineal. Os germinomas se desenvolvem na porção anterior do III ventrículo e invadem inferiormente o hipotálamo e a haste hipofisária. Três padrões foram descritos: (1) germinomas do hipotálamo ventral, associados a germinoma da região pineal; (2) germinomas no terceiro ventrículo anterior, que podem, por extensão, envolver a fossa hipofisária; e (3) germinomas intrasselares, que podem simular um adenoma hipofisário. O DI é a manifestação mais comum, observada em mais de 80% dos casos, seguido de distúrbios visuais e obesidade. Outras possíveis manifestações são hipernatremia, retardamento de crescimento, hipopituitarismo e, mais adiante, hidrocefalia. A puberdade precoce ocorre em 5% dos casos, particularmente em meninos, devido à produção tumoral de hCG. Níveis elevados de beta-hCG no soro ou LCR são encontrados em 5% dos casos e em cerca de 30% dos tumores que contêm outros componentes malignos.1,3,19,37,38
Diagnóstico por imagem À RM, os germinomas são lesões com aspecto infiltrativo, apresentando sinal intermediário em T1, hipersinal discreto em T2 e realce intenso pós-contraste (Figura 1.13). Sinais de disse-
Figura 1.12 Astrocitoma suprasselar. O alto conteúdo de água deste tumor causa baixo sinal em T1 (A) e alto sinal em T2 (B). Observa-se realce denso e uniforme após a administração de gadolínio (C).
10
Capítulo 1 | Diagnóstico Diferencial das Massas Selares
gia. Em contrapartida, os teratomas imaturos são agressivos e têm alto potencial metastático.1,3,39
Cordoma
Figura 1.13 Germinoma que se apresenta como massa suprasselar predominantemente sólida, com sinal isointenso em T1 (A) e realce homogêneo pós-contraste (B).
minação liquórica são frequentes.1,3,37 A concomitância de lesão hipotalâmica e lesão em pineal é sugestiva de germinoma.19
Tratamento A abordagem terapêutica dos germinomas é ainda controversa, mas a biopsia para confirmação diagnóstica é quase sempre indicada. A cirurgia radical não apresenta vantagem com relação à biopsia associada à radioterapia e à quimioterapia, pois estes tumores respondem bem a estes tratamentos.39 Existem também controvérsias sobre a necessidade de radiação do neuroeixo. Observa-se remissão em 75 a 80% dos casos tratados com radioterapia e quimioterapia associadas.1,3,39
Teratoma Os teratomas são tumores derivados das células pluripotenciais das três camadas embriológicas: ectoderma, mesoderma e endoderma. Teratomas intracranianos são raros e respondem por, aproximadamente, 0,5% de todos os tumores intracranianos, predominando em crianças e adultos jovens. Eles são encontrados, por ordem decrescente de frequência, nas regiões pineal, suprasselar e hipotalâmica. Raramente, são intrasselares. Os teratomas podem envolver a hipófise primária ou secundariamente, por invasão. A disfunção hipofisária é frequente e depende do tamanho do tumor. Podem ser maduros, imaturos ou malignos.1,3,37,39
Os cordomas são tumores raros, invasivos e originam-se de remanescentes da notocorda. Representam 1% de todos os tumores ósseos malignos e 0,1 a 0,2% de todas as neoplasias intracranianas. Cerca de 30 a 40% são intracranianos, com localização mais comum no clivo. Os cordomas que envolvem a região selar são ainda mais raros, havendo menos de 30 casos relatados na literatura. Cordomas intrasselares podem facilmente ser confundidos com adenomas hipofisários.1,3,37,40 A característica principal dos cordomas é a invasividade local com consequente destruição óssea e alta recorrência após tratamento cirúrgico. Ocorre em todas as idades, mas predomina entre os 30 e 50 anos, no sexo masculino. A sintomatologia depende da localização, sendo mais frequentes o comprometimento de nervos cranianos, a diplopia e a cefaleia. Esta última aparece logo, irradia-se para região cervical e occipital e de maneira progressiva, alcançando grande intensidade em alguns casos. As alterações endócrinas mais comuns são hiperprolactinemia funcional e, raramente, hipopituitarismo secundário à invasão da sela túrcica pelo tumor. Os cordomas da base do crânio costumam manifestar-se por cefaleia, distúrbio oculomotor (sobretudo diplopia, devido à paresia do abducente), sintomas visuais, hipertensão intracraniana ou síndrome do ângulo pontocerebelar, enquanto o comprometimento endocrinológico é raro. Cordomas do clivo são infiltrativos e crescem próximo a estruturas cerebrais vitais, como o tronco cerebral.3,19,37
Diagnóstico por imagem À RM, os cordomas apresentam sinal intermediário em T1 e hipersinal em T2, ambos heterogêneos, com áreas de calcificação que apresentam baixo sinal. O achado de erosão óssea reforça a suspeita IM. O realce heterogêneo pós-contraste é a regra (Figura 1.14). Destruição óssea e calcificações ocorrem em mais de 50% dos casos e são mais bem visualizadas pela TC. O diagnóstico contempla meningioma, schwannoma, condromas, mieloma, osteocondroma, tumor de células gigantes, tumores gliômicos e metástases.1,9,41
Diagnóstico por imagem
Tratamento
Nos exames por imagem, os teratomas aparecem com áreas císticas e calcificação. Eles podem sofrer ossificação, formação de dentes ou transformação maligna.1,3
A cirurgia é o tratamento de escolha. Entretanto, geralmente os cordomas são difíceis de serem removidos por este procedimento, devido à invasividade óssea e/ou à inacessibilidade em razão de sua proximidade com estruturas vitais. Não raramente, há a necessidade de múltiplas intervenções cirúrgicas. A radioterapia, por sua vez, não tem demonstrado resultados animadores.3,19,37 No entanto, uma metanálise sugere que
Tratamento Os teratomas maduros são benignos e, geralmente, radiorresistentes, devendo, portanto, ser tratados por meio de cirur-
Figura 1.14 Cordoma volumoso. (A) Imagem sagital em T1 sem contraste. (B) Imagem sagital em T1 pós-contraste. (C) Imagem coronal em T2.
11
Endocrinologia Clínica
Quadro 1.2 Origem do tumor primário com metástase para a hipófise (380 casos). Origem do tumor
No
%
Origem do tumor
No
%
Origem do tumor
No
%
Mama Pulmão Gastrintestinal Cólon Estômago Íleo Próstata Desconhecida Rim Melanoma/pele Tireoide
151 90 24 9 7 1 19 12 10 9 8
39,7 23,7 6,3 – – – 5,0 3,1 2,6 2,4 2,1
Pâncreas Faringe Endométrio Leucemia Bexiga Colo uterino Fígado Mieloma múltiplo Seio paranasal Cavidade oral Linfoma
5 5 5 5 4 4 4 3 3 3 2
1,3 1,3 1,3 1,3 1,1 1,1 1,1 0,8 0,8 0,8 0,5
Laringe Tumor de células germinativas Ovário Retroperitônio Ducto biliar Células escamosas Linfossarcoma Pênis Timo Cavidades nasais Glândulas salivares
2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1
0,5 0,5 0,5 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
Adaptado da Ref. 45.
pacientes que passam por cirurgia e radioterapia apresentam melhor prognóstico do que aqueles tratados apenas com uma delas de maneira isolada.42 A radioterapia estereotáxica pode ser efetiva em pequenos tumores (menores de 3 cm), o que descarta a maior parte dos pacientes.19,43 De modo geral, a taxa livre de doença em 5 anos alcança índices de 60 a 70%. Aproximadamente 10% dos cordomas intracranianos metastatizam após vários anos do diagnóstico; pulmões, fígado, ossos e linfonodos são os principais sítios.3,19,37
Tumores metastáticos As metástases hipofisárias (MTH) representam um importante diagnóstico a ser considerado em pacientes com lesões selares. Trata-se, contudo, de uma condição rara, com prevalência de 1% entre 3.000 cirurgias transesfenoidais. Afetam, principalmente, pacientes acima dos 50 anos. Cânceres de mama (em mulheres) e pulmão (em homens) são as neoplasias primárias mais comuns (dois terços dos casos), sendo seguidos pelos de próstata (6%) e do trato gastrintestinal (5%) (Quadro 1.2).1,3,44,45 No entanto, teoricamente qualquer neoplasia maligna pode metastatizar para a hipófise.1 Raramente, observam-se metástases selares originárias de carcinoma tireoidiano.46,47 Vale lembrar que, em cerca de 3% dos casos, o foco primário permanece desconhecido, mesmo com mui-
tas pesquisas.45 Em geral, existem outros sítios metastáticos ao diagnóstico. No entanto, em uma compilação de 190 casos, a metástase hipofisária foi a primeira manifestação detectável da neoplasia extra-hipofisária em torno de 44% dos casos.45 As MTH costumam localizar-se na hipófise posterior, devido, provavelmente, à intensa vascularização dessa área. Já o lobo anterior é desprovido de um suprimento direto de sangue arterial.45 Em um estudo de 203 casos de MTH, houve comprometimento do lobo posterior, isolado ou em combinação com o lobo anterior, sendo encontrado em 85% dos casos, enquanto em apenas 15% havia acometimento exclusivo do lobo anterior.45 Em pacientes com MTH, o sintoma mais comum é o DI (45,2%), seguido por déficit visual (27,9%), hipopituitarismo (23,6%), paresia de pares cranianos (21,6%) e cefaleia (15,8%) (Quadro 1.3).45 A paresia de nervos cranianos, incomum nos adenomas hipofisários (< 5%) pode ser um sintoma inicial da doença metastática.4,45 Conforme nossa experiência, foi sintoma inicial em quatro pacientes com metástase hipofisária sem diagnóstico prévio de doença maligna. Às vezes, o DI é transitório ou intermitente, bem como mascarado pela deficiência de ACTH até que a reposição de glicocorticoide seja iniciada. Observa-se hiperprolactinemia pela compressão da haste em 6% dos casos, com níveis de prolactina
Quadro 1.3 Apresentação clínica de 190 metástases hipofisárias sintomáticas. Sintoma/achado
No
%
Sintoma/achado
No
%
Diabetes insípido Déficit do nervo craniano II Hipopituitarismo (parcial ou total) Paralisia dos nervos cranianos III IV e VI Cefaleia ou dor retro-ocular Fadiga ou mal-estar geral Hiperprolactinemia Apoplexia hipofisária Náuseas/vômitos Anorexia/perda de peso Alteração do nível de consciência Déficit cognitivo ou manifestações psiquiátricas
86 53 45 41 30 15 12 9 7 6 5 5
45,2 27,9 23,6 21,6 15,8 7,9 6,3 4,7 3,7 3,1 2,6 2,6
SIADH Hemorragia cerebral Disfunção do nervo craniano V Convulsões Amenorreia/galactorreia Diminuição da libido Síndrome de Cushing Acromegalia SCPS Hipotensão ortostática Crescimento do tumor durante o uso de agonista dopaminérgico
3 3 3 2 2 2 2 2 1 1 1
1,5 1,5 1,5 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,5 0,5 0,5
SIADH: síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético; SCPS: síndrome cerebral perdedora de sal. Adaptado da Ref. 45.
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Capítulo 1 | Diagnóstico Diferencial das Massas Selares
geralmente, mas não obrigatoriamente, < 200 ng/mL.45 As MTH podem se apresentar com síndromes hiperfuncionantes. Assim, foram relatadas síndrome de Cushing e acromegalia em casos de metástases para adenomas corticotróficos ou somatotróficos preexistentes,45,48 bem como em casos excepcionais de metástases originárias de tumores ectópicos secretores de ACTH ou GHRH.45,49,50 Síndrome da secreção inapropriada de ADH e síndrome cerebral perdedora de sal também foram relatadas.45 Em qualquer massa da região selar com crescimento rápido e invasivo, deve ser considerada a hipótese de lesão metastática.45,50 Em resumo, o quadro característico das MTH envolve paciente de mais de 50 anos que apresente massa selar de crescimento rápido, DI e alterações de nervos cranianos.19,45
Diagnóstico por imagem A avaliação radiológica, em geral, não tem sido frutífera na distinção entre adenomas e MTH, a menos que outras lesões metastáticas cerebrais coexistam, uma ocorrência relativamente incomum, como mostra o Quadro 1.4.45 A radiografia simples do crânio, tomografias convencionais e a angiografia cerebral fornecem achados inespecíficos, enquanto em, aproximadamente um terço dos casos, não aparece nenhuma anormalidade selar (Quadro 1.4).44,45 A TC de alta resolução e a RM são mais sensíveis. Em geral, a TC mostra uma massa hiperdensa ou isodensa, com realce pós-contraste homogêneo ou heterogêneo (se houver degeneração cística, hemorragia ou necrose). A RM pode demonstrar uma massa isointensa ou hipointensa em T1, geralmente com um sinal de alta intensidade sobre T2, com realce homogêneo pós-gadolínio. Além disso, observa-se a ausência do sinal de alta intensidade da hipófise posterior.2,19,44,45 No entanto, nenhum desses achados é altamente específico para MTH e, muitas vezes, as lesões metastáticas são indistinguíveis dos adenomas (Figura 1.15).45
Linfomas Os linfomas acometem a glândula hipofisária primária ou secundariamente (por disseminação metastática). Os linfomas primários da hipófise são extremamente raros.1,51 Em 14 casos, observou-se predomínio no sexo masculino e maior ocorrência em torno da sexta década de vida.52 Consideram-se adenomas hipofisários, hipofisite linfocítica e AIDS fatores de risco para linfomas hipofisários (LH).1,52 Clinicamente, os LH manifestam-se sob a forma de hipopituitarismo, DI e/ou outros sinais neurológicos, consequentes ao efeito de massa.51,52 Às vezes, apresentam-se com sintomas de apoplexia hipofisária ou síndrome do seio cavernoso.53,54
Diagnóstico por imagem Os LH costumam aparecer à RM como uma grande massa intrasselar com extensão supra e parasselar (Figura 1.16).51–54
Quadro 1.4 Avaliação radiológica de 70 metástases hipofisárias. Número Radiografia simples do crânio Erosão do assoalho selar Aumento da sela túrcica Deformidade selar Erosão do seio esfenoidal Calcificação selar Erosão da base frontal Metástases da base do crânio Sela normal Angiografia cerebral Blush do tumor Efeito de massa Normal Ressonância magnética ou tomografia computadorizada do cérebro Massa selar com realce Massa suprasselar com realce Espessamento da haste Aumento ou anormalidade selar Invasão do seio cavernoso Invasão do quiasma ou hipotálamo Perda do sinal de alta intensidade do lobo posterior Massa na forma de haltere Invasão do seio esfenoidal Tumor com realce não homogêneo ou em anel Sinal de baixa intensidade em T2 Massa retrosselar com realce Sem anormalidade Outras lesões metastáticas cerebrais
34 14 10 8 3 1 1 1 10 22 14 5 8 65 44 32 21 15 10 10 9 8 6 5 2 1 1 11
Adaptado da Ref. 45.
Tratamento Podem ser usados cirurgia, radioterapia e quimioterapia para tratar os LH.51–54
Pituicitomas Os pituicitomas são tumores muito raros da neuro-hipófise que também podem estar localizados na haste hipofisária. Acometem, principalmente, adultos jovens e têm cefaleia e
Figura 1.15 Tumor de cólon metastástico para a região selar, simulando adenoma hipofisário. TC (corte coronal [A] e sagital [B]) e RM (corte coronal ponderado em T1 após gadolínio [C]).
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Endocrinologia Clínica
e caracterizam-se por células ganglionares de diversos tamanhos e formas. Em 65% dos casos, estão associados a adenomas hipofisários e, sendo assim, localizam-se na região central do adenoma, em forma de anel. Cerca de 74% deles secretam, pelo menos, um dos hormônios hipofisários, principalmente o GH. Quase sempre consegue-se demonstrar imuno-histoquimicamente no gangliocitoma o hormônio hipotalâmico responsável pela hipersecreção hipofisária. Portanto, os gangliocitomas podem estar associados a acromegalia, síndrome de Cushing ou hiperprolactinemia. O tratamento cirúrgico é o de escolha.19,57,58
Tumores de células granulares Figura 1.16 Linfoma hipofisário, evidenciado na imagem em T2 como massa heterogênea intra e suprasselar.
hipopituitarismo como sintomas mais comuns. Podem ocorrer hemianopsia bitemporal e, raramente, perda da visão. Apesar de histologicamente benignos, os pituicitomas são de difícil ressecção cirúrgica, por serem muito vascularizados.1,55,56
Diagnóstico por imagem Os aspectos e a imagem são inespecíficos, porém a combinação da RM com a angiografia é fundamental para o planejamento cirúrgico e fornece importantes pistas no diagnóstico. Mais comumente, à RM observa-se uma massa suprasselar, isointensa em T1 e com grande realce pós-contraste, sem calcificação ou necrose (Figura 1.17). Essa massa pode se estender para dentro da incisura tentorial e além do clivo. Observa-se também o espessamento da haste. Na angiografia, o blush retardado do tumor indica sua extrema vascularização. Devido a essas características de imagem, é difícil a diferenciação entre pituicitomas e meningioma.19,56 A aparência dos pituicitomas pode também simular a de um macroadenoma hipofisário.55
Tratamento O tratamento primário é cirúrgico, e o uso da radioterapia posterior à cirurgia ainda é controverso.1,55
Gangliocitomas Gangliocitomas são tumores neuronais benignos, localizados, sobretudo, no cordão medular e nos hemisférios cerebrais. Na região selar, aparecem muito raramente, com menos de cem casos descritos na literatura. Crescem devagar
Também denominados coristomas hipofisários ou schwannomas, em geral ocorrem após os 20 anos. Têm citoplasma abundante, porém não apresentam hormônios hipofisários e não estão associados a síndromes endócrinas, embora sejam encontrados frequentemente em concomitância com adenomas. A avaliação por imagem evidencia lesão suprasselar ou supra e intrasselar, com realce após contraste, devido ao aumento da vascularização. O tratamento é cirúrgico, empregando-se radioterapia em alguns casos de tumor residual.9,59
Outros tumores Muito raramente, outros tumores que, eventualmente, ocorrem na região selar podem simular um adenoma hipofisário, tais como o plasmocitoma,60 o paranganglioma,61 o hemangiopericitoma,62 o papiloma primário do plexo coroide63 e o melanoma amelanótico,64 entre outros. C
Cistos
Cisto da bolsa de Rathke Encontram-se os cistos derivados da bolsa de Rathke (CBR) em 13 a 22% das glândulas hipofisárias, entre os lobos anterior e posterior.1 Costumam ser pequenos e assintomáticos, porém podem apresentar efeito de massa, como compressão de vias ópticas, hipopituitarismo ou diabetes insípido. Em uma série de 29 pacientes,65 55% tinham cefaleia e 66%, disfunção hipofisária. À RM, havia extensão suprasselar da lesão em 59% dos casos. Cistos sintomáticos são mais comuns na faixa etária de 40 a 60 anos.1
Diagnóstico por imagem Ao exame de imagem, os CBR são lesões bem-delimitadas, que, à RM, apresentam sinais muito variáveis em T1 e T2, depen-
Figura 1.17 Pituicitoma. (A) Imagem sagital em RM que mostra uma massa arredondada na região suprasselar, que se estende até o terceiro ventrículo. (B) Imagem coronal pós-contraste, revelando intenso realce da lesão, a qual parece se originar da região suprasselar.
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Capítulo 1 | Diagnóstico Diferencial das Massas Selares
Os cistos dermoides localizam-se, principalmente, na região supra e parasselar, originando-se da asa do esfenoide. São mais comuns em outros órgãos, como ovários, canal medular e estruturas nervosas da linha média. Sua sintomatologia depende da localização, causando alterações visuais, hiperprolactinemia, hipopituitarismo e puberdade precoce.1–3,19 De crescimento lento, os cistos epidermoides raramente provocam sintomas, inclusive alterações endócrinas.3 Às vezes, a hiperprolactinemia é a única Figura 1.18 RM de paciente de 34 anos com cisto da bolsa de Rathke (imagem coronal antes [A] manifestação.72 Podem ser encontrados e depois da administração de gadolínio [B]). A imagem pré-contraste sugere que se trata de um em diversos locais do sistema nervoso, e, adenoma. ocasionalmente, predominam na linha média associados a defeitos do tubo dendo do conteúdo do cisto e da concentração de gordura e neural. Têm localização intra e extradural e podem invadir proteína, com realce discreto ou ausente após a injeção do gado- estruturas ósseas adjacentes. Raramente, desenvolvem-se na línio e sem calcificação (Figura 1.18).65,66 Em 14 casos operações, base do crânio e invadem a região selar.1–3,19 houve hipersinal em T1 em 8 deles; iso-hipossinal em 4; e sinal misto em dois casos. Em T2, os mesmos pacientes apresentaram Diagnóstico por imagem Os cistos epidermoides apresentam-se com hipossinal hipersinal em 11 e hipossinal em três casos. O realce periférico em T1 e hipersinal em T2, sem realce pelo meio de con66 de contraste pode significar tecido hipofisário normal. Seu principal diagnóstico diferencial são os craniofarin- traste, semelhante ao LCR ou com sinal discretamente mais giomas (CFG). Em geral, esses últimos se realçam muito mais intenso em T1 (Figura 1.19). Quando o cisto apresenta sinal pelo meio de contraste em áreas sólidas ou nódulos parietais e muito semelhante ao LCR, o diagnóstico diferencial com cisto podem apresentar calcificações. Contudo, muitas vezes a dife- aracnóideo pode ser feito na sequência FLAIR (fluid-attenuarenciação do CFG só é possível com o exame anatomopatoló- ted inversion-recovery), em que o sinal do LCR é suprimido no cisto aracnóideo, mas não no cisto epidermoide. A imagem gico da parede do cisto que, no CBR, é composta por apenas ponderada de difusão também possibilita esta diferenciação, 19,67,68 uma camada de células epiteliais. sendo que o cisto epidermoide apresenta restrição à difusão Outro diagnóstico diferencial é o de abscessos, já que a e mostra alto sinal nesta sequência, enquanto o LCR e o cisto imagem e o achado intraoperatório podem ser semelhantes. aracnoide o mostram sinal baixo.73,74 À TC, a densidade do Os CBR apresentam aspecto purulento como achado opera- cisto é muito semelhante à do LCR. tório.66 Já foram relatados casos de concomitância de CBR e A imagem dos cistos dermoides depende de seu conteúdo; adenoma hipofisário.69 se rico em gordura, podem apresentar hipersinal em T1. Desse
Tratamento Nos achados incidentais sem sintomas ou comprometidos da função hipofisária, em que a imagem for sugestiva de CBR, a conduta expectante apenas com acompanhamento da imagem será bem indicada. Na realidade, o acompanhamento por um período de 6 meses a 14,5 anos, de 289 pacientes com lesões incidentalmente diagnosticadas, 115 com diagnóstico presumido de CBR, mostrou crescimento destas lesões em apenas 4,4% dos casos, enquanto a redução espontânea e assintomática ocorreu em 21,7% dos pacientes.70 Indica-se cirurgia quando o cisto for grande o suficiente para causar sintomas. A abordagem transesfenoidal possibilita a drenagem do cisto. Em casos de recorrência, a abordagem transcraniana pode ser necessária para a ressecção da parede do cisto.1 Entre 62 pacientes submetidos à cirurgia, 90% tiveram melhora da cefaleia e dos distúrbios visuais; a taxa de recidiva do cisto foi de 16%.19,71 Pode ocorrer recidiva anos após o tratamento inicial.70
modo, já foi descrita a coexistência de um macroadenoma hipofisário e cisto epidermoide do ângulo cerebelopontino.75
Tratamento A cirurgia é o tratamento de escolha, quando sintomáticos, e a utilização do endoscópio auxilia a ressecção do conteúdo do cisto.
Cistos dermoide e epidermoide Tumores dermoides e epidermoides são raros e resultam da inclusão de elementos epiteliais durante o fechamento do tubo neural na vida fetal. Os epidermoides são os mais comuns e contêm um material cremoso branco (queratina) dentro de uma cápsula fina. Os dermoides podem apresentar estruturas da pele, como folículo piloso e glândula sebácea.1–3,19
Figura 1.19 Cisto dermoide em corte coronal de RM em T1, evidenciado como uma lesão cística volumosa na região selar que comprime os ventrículos laterais.
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Endocrinologia Clínica
Cisto aracnóideo Cerca de 15% dos cistos aracnóideos se localizam na região suprasselar. Cistos aracnóideos intrasselares são raros. Em crianças, queixas endócrinas, como baixa estatura, DI e distúrbios de puberdade precoce ou atrasada, podem ser manifestações iniciais da doença.76,77 O crescimento da lesão, embora lento, pode levar à piora progressiva da função hipofisária e distúrbios hipotalâmicos.77 Em adultos, o quadro hormonal costuma ser menos evidente e as queixas mais comuns decorrem do efeito de massa, como cefaleia e distúrbios visuais.3,19
Diagnóstico por imagem Os cistos aracnóideos apresentam comportamento de sinal semelhante ao do LCR, com hipossinal em T1 e hipersinal em T2, sem realce pelo meio de contraste (Figura 1.20). Os principais diagnósticos diferenciais a serem lembrados são os cistos epidermoides, diferenciáveis por meio de sequências FLAIR e sensíveis à difusão, nas quais apresentam sinal mais intenso que o do LCR, e a neurocisticercose em forma vesicular.1-3,9,19,73,74 O diagnóstico diferencial com o cisto de Rathke é o maior desafio, já que as duas lesões raramente calcificam e costumam ser exclusivamente císticas, ao contrário do craniofaringioma, que, com frequência, tem calcificações e apresenta-se como lesão mista.19,68
Tratamento Indica-se o tratamento cirúrgico para a resolução do efeito compressivo do cisto, mas ainda há controvérsias sobre a melhor abordagem. Entre as várias cirurgias propostas, a fenestração do cisto para o espaço aracnóideo, como a cisterna basal ou a colocação de válvula cistoperitoneal, são procedimentos indicados em alguns casos recidivantes.3,19,78
Aneurisma Os aneurismas da carótida interna podem ser intra ou parasselares. Diante da suspeita desse diagnóstico, deve-se submeter os pacientes ao exame angiográfico, já que a abordagem terapêutica é muito diferente daquela normalmente indicada para lesões nessa região. Quanto ao quadro clínico, relacionam-se com o hipopituitarismo ou a hiperprolactinemia, que pode surgir em razão do comprometimento do aporte de dopamina à hipófise anterior.1–3,19,79,80 Existem também relatos de casos com diagnóstico clínico muito semelhante à apoplexia hipofisária.81
Figura 1.21 Aneurisma gigante da bifurcação da carótida com flow-void (ausência de sinal). (Imagem sagital em T1.)
Diagnóstico por imagem Os aneurismas podem mimetizar os adenomas hipofisários, especialmente em TC (Figura 1.21). A RM pode mostrar ausência de sinal (flow void), ao menos em parte da lesão, levando à suspeita de aneurisma. Uma vez suspeitado o diagnóstico, serão indicados ângio-RM e outros estudos angiográficos para melhor caracterização dessas lesões.1–3,19,79
Tratamento A conduta nos aneurismas da carótida intracavernosa que se manifestam como massa selar pode ser conservadora, apenas com acompanhamento clínico ou cirúrgico, de acordo com a avaliação de risco/benefício e a viabilidade de tratamento cirúrgico da alteração vascular.19,79,80
Apoplexia A apoplexia hipofisária (AH) é uma condição potencialmente fatal, causada por infarto ou hemorragia em um macroadenoma hipofisário. Sua prevalência em pacientes com tumor hipofisário situa-se entre 0,6 e 12,3%.82,83 Raramente, ocorre também na hipófise normal, bem como em casos de hipofisite linfocítica ou craniofaringioma.1,2,83 A AH tem apresentação clínica variável, mas pode ser assintomática. Cefaleia é a queixa mais comum (76 a 87%), seguida por déficits visuais (56 a 72%), paralisias oculares (40 a 45%) e DI (8%).1 Podem ocorrer tanto o hipopituitarismo quanto a “cura” de hipersecreção hipofisária após a AH.82,83 Figura 1.20 Cisto aracnoide suprasselar. Imagens sagitais em T1 (A) e T2 (B). Observa-se que o cisto comprime o terceiro ventrículo e desloca posteriormente o tronco cerebral.
16
Diagnóstico por imagem A TC é a ferramenta mais importante na fase aguda da AH (primeiras 24 a 48 h), apresentando massa com alta
Capítulo 1 | Diagnóstico Diferencial das Massas Selares
início de recuperação. Além disso, o tumor apoplético é de mais fácil ressecção.82
Lesões inflamatórias e granulomatosas Raramente, a hipófise é acometida por processos granulomatosos, como a sarcoidose e os granulomas de células gigantes. Os achados podem ser indistinguíveis dos processos neoplásicos (Figura 1.23), porém lesões em outros órgãos, como adrenais, fígado e pulmões, auxiliam no diagnóstico diferencial.2–4 O diagnóstico diferencial, com outras lesões tumoraise etiológico, pode ser difícil quando a lesão de hipófise e/ou de haste forem o único achado. Nesses casos, indica-se neurocirurgia para confirmação diagnóstica antes de começar a terapia, já que o prognóstico e o tempo de tratamento podem depender disso.
Neurossarcoidose
densidade ou heterogênea sem administração do contraste, com ou sem evidência de hemorragia subaracnóidea. Em contraste, a hemorragia hipofisária aparece à RM como lesão hipointensa nas imagens em T1 e T2 na fase aguda, porém com um evidente sinal de alta intensidade nas imagens em T1 após 7 dias (Figura 1.22).1,82,83 O líquido dentro da lesão, mais bem visível em imagens sagitais, é altamente sugestivo de AH e útil na diferenciação de outras lesões císticas, como o cisto de Rathke, especialmente quando o histórico clínico já der indicativos.73
Ocorre comprometimento do SNC em 5 a 25% dos casos de sarcoidose sistêmica. Quando surge sarcoidose da região selar, há também comprometimento sistêmico em mais de 80% dos casos. A adenopatia hilar é o achado mais prevalente (66% dos casos). Nessa situação, as manifestações clínicas mais frequentes são DI (em 37,5%), alteração visual (em 53%) e comprometimento de nervos cranianos (em 44%). O hipopituitarismo também é comum, com deficiência de GH em até 92% dos casos.85,86 O diagnóstico pode ser feito por biopsia de granulomas em outros tecidos, quando presentes. A imagem não é diferente de outras lesões infiltrativas. O tratamento das lesões neurológicas é feito com glicocorticoides e pode haver melhora e recuperação de deficiências visuais e hormonais. Muitas vezes, o tratamento é mantido por meses ou anos.85,86
Tratamento
Histiocitose X
O tratamento da AH pode ser cirúrgico ou medicamentoso (dexametasona, 4 a 16 mg/dia IV). Em geral, recomenda-se a cirurgia para os pacientes com alteração do nível de consciência e aqueles que apresentarem perda visual ou procurarem assistência médica antes de 1 semana da apoplexia. Indica-se a conduta expectante, ou apenas o tratamento clínico com dexametasona, especialmente aos pacientes que apresentarem apenas alteração da motricidade ocular sem perda visual ou naqueles que forem avaliados tardiamente, apresentando melhora espontânea da acuidade visual.82–84 Recomenda-se a reposição de glicocorticoide, antes mesmo dos resultados das dosagens hormonais, na fase aguda, uma vez que o hipopituitarismo é frequente na apoplexia e o hipocortisolismo pode estar ligado ao aumento da mortalidade nesses casos.84 A abordagem transesfenoidal é a de escolha, por ser menos agressiva para o paciente, o qual, muitas vezes, ainda está em
Em pacientes com histiocitose X, o comprometimento hipotalâmico ocorre tanto como manifestação de doença disseminada quanto em apresentação unifocal. Ocorre DI em um terço dos pacientes e pode fazer parte da tríade clássica, juntamente com exoftalmia e lesões ósseas líticas. Pode haver também hipopituitarismo e distúrbios da sede.2,3,87 O diagnóstico é feito por meio de biopsia de outras lesões suspeitas. Indica-se o tratamento com radiação, corticoterapia e quimioterapia, mas, em geral, não possibilita a recuperação do DI nem de outras deficiências hipotalâmicas.87
Figura 1.22 RM com imagens em T1 sem contraste, mostrando lesão heterogênea com áreas de hipersinal e nível líquido (setas), em paciente com apoplexia hipofisária.
Hipofisite linfocítica (HL) A HL é uma doença rara que acomete, predominantemente, gestantes e puérperas. Contudo, já foi descrita também em homens. Pode levar à disfunção hipofisária e, nesse caso, o achado de deficiência de ACTH antes do aparecimento de
Figura 1.23 Imagens em T1 coronal (pré [A] e pós-contraste [B]) e sagital (C) de lesão infundibular que se estende até a hipófise, com provável origem granulomatosa ou neoplásica infiltrativa.
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Endocrinologia Clínica
Figura 1.24 Hipofisite linfocítica. Note o espessamento da haste hipofisária (seta).
outras deficiências hormonais pode sugerir o diagnóstico. Há hiperprolactinemia em cerca de 20 a 40% dos casos.2,88,89 À RM, observa-se aumento da glândula e/ou espessamento da haste hipofisária, associados à redução da vascularização das porções posteriores da glândula na fase dinâmica (Figura 1.24).88,89 Às vezes, aparece uma imagem semelhante à de um macroadenoma.90 Por outro lado, já foi relatada a concomitância de HL e adenoma hipofisário clinicamente não funcionante.91 Diante da suspeita de HL, uma vez afastadas outras doenças infiltrativas, utiliza-se a terapia com glicocorticoide, que leva à redução do efeito de massa. Quando persiste o efeito compressivo sobre as vias ópticas recomenda-se a cirurgia descompressiva.2,89 Nos casos sem alteração visual e com características sugestivas de HL, a conduta expectante poderá mostrar involução espontânea da lesão ao longo do tempo.
Tuberculose (TB) O comprometimento do hipotálamo e da hipófise por TB pode ser indistinguível de outras lesões infiltrativas. Mais comum em países subdesenvolvidos, manifesta-se por sintomas compressivos, hipopituitarismo, hiperprolactinemia e/ou DI. No LCR, observamos aumento de proteínas e linfócitos. Uma vez confirmado o diagnóstico, o tratamento é o usual para a TB e pode levar à redução ou mesmo ao desaparecimento da massa selar.92,93 Recentemente, foi relatado um caso em que os achados histológicos sugeriram hipofisite granulomatosa e o diagnóstico de TB foi confirmado pela positividade à PCR para Mycobacterium tuberculosis.94
agentes são bactérias gram-negativas, anaeróbias, Entamoeba histolytica, fungos (principalmente em pacientes imunocomprometidos) e espécimes de Brucella. Contudo, aproximadamente 50% das culturas são negativas.19,95,96 Nesses casos, pode haver confusão diagnóstica com o cisto da bolsa de Rathke.66 As manifestações clínicas dos ABH são similares às de outras lesões selares, ou seja, cefaleia, alterações visuais e graus variados de hipopituitarismo. As alterações endócrinas envolvem desde hiperprolactinemia isolada até deficiência hormonal combinada da hipófise anterior e posterior. A DI ajuda a diferenciar os ABH de adenomas, que raramente comprometem a hipófise posterior. Apesar de ser um processo infeccioso, a prevalência de febre e leucocitose é baixa (cerca de 33%).19,935,96 Na série de Vates et al.,96 a tríade febre, leucocitose e meningismo apenas ocorreu em 16,6% dos pacientes. A punção lombar pode revelar elevação das proteínas, níveis normais ou diminuídos de glicose e pleiocitose, principalmente se houver sinais meníngeos.19,96
Diagnóstico por imagem Os estudos de imagem são parte importante da avaliação dos ABH. A radiografia simples de crânio pode demonstrar alargamento da sela, erosão do seu assoalho e opacificação do seio esfenoidal.74,95,96 O principal achado na TC é o aumento de volume da sela túrcica. O abscesso hipofisário apresenta, ainda, uma parede fina que realça pelo contraste, delimitando a área central hipodensa, padrão semelhante ao visualizado em adenomas necróticos. Pode haver níveis hidroaéreos intrasselares.95,96 À RM, as imagens em T2 têm sinal hiperintenso, compatível com lesão cística de conteúdo líquido ou adenoma necrótico. Em T1, observa-se sinal de intensidade variável, comparável ao tecido cerebral, hipointenso ou levemente hiperintenso. Um achado que pode sugerir um abscesso hipofisário é o realce periférico “em anel” após a injeção do gadolínio, indicando coleção capsulada ou hipófise residual (Figura 1.25). Esse achado é, no entanto, raro. Outros indícios que sugerem a hipótese de abscesso hipofisário são perda do hipersinal em T1 da neuro-hipófise e realce pelo contraste ao nível das meninges (sugestivo de meningite) e em determinadas regiões do cérebro (sugestivas de cerebrite).95–97
Abscesso hipofisário Trata-se de uma patologia rara, mas potencialmente letal, se não diagnosticada e tratada adequadamente. Até 2001, haviam sido relatados 121 casos, a maioria de maneira isolada.95,96 Vates et al.96 descreveram a maior casuística de abscessos hipofisários (ABH), composta por 24 pacientes de um total de 3.500 neurocirurgias realizadas entre 1968 e 1999, o que sugere uma prevalência inferior a 1%. A origem dos ABH pode ser a disseminação hematogênica de foco a distância ou a extensão direta de infecção adjacente, como, por exemplo, meningite, sinusite esfenoidal, tromboflebite do seio cavernoso ou contaminação de fístula liquórica.95,96 Os agentes causais mais comuns são as bactérias grampositivas (estafilococos, estreptococos e pneumococos). Outros 18
Figura 1.25 Abscesso hipofisário. A RM mostra uma massa hipofisária com hemorragia e necrose, associada a sinusite frontal, etmoidal e esfenoidal.
Capítulo 1 | Diagnóstico Diferencial das Massas Selares
Tratamento A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de escolha, já que previne a contaminação do LCR, possibilita uma via para drenagem prolongada do foco infeccioso, descomprime o quiasma óptico e ajuda no manejo da sinusite muitas vezes associada. Devem ser prescritos antimicrobianos já no pré-operatório em caso de suspeita de abscesso hipofisário e, posteriormente, mantidos por, pelo menos, 4 a 6 semanas, caso o diagnóstico seja confirmado.95,96
Hamartoma O hamartomas (HMT) são lesões benignas, compostas de um misto de neurônios, astrócitos e oligodendrócitos. A maioria deles tem menos de 1,5 cm e, em geral, localiza-se no hipotálamo posterior. Habitualmente, são diagnosticados na infância e, em 90% dos casos, cursam com puberdade precoce (PP), resultante, na maioria dos casos, de secreção do GnRH (hormônio hipotalâmico liberador de gonadotrofinas).98,99 O quadro neurológico mais sugestivo do hamartoma é o de convulsões gelásticas, que podem ocorrer independentemente da PP.100 Raramente, os HMT produzem GHRH101 ou CRH,102 levando ao quadro clínico de acromegalia e síndrome de Cushing, respectivamente.
Diagnóstico por imagem Os HMT costumam se apresentar à RM com sinal semelhante ao do parênquima encefálico em T1 (Figura 1.26), leve hipersinal em T2 e sem realce ao contraste na topografia característica, anterior aos corpos mamilares. Podem ser pedunculados ou com ampla base de implantação.19,98,99
Tratamento Na maioria dos casos, o tratamento é conservador. Recomenda-se a cirurgia apenas em casos de crises convulsivas não controladas clinicamente. A alteração endócrina de puberdade precoce é tratada com análogos do GnRH.96,104 A radiocirurgia é uma nova modalidade de tratamento para os HMT, propiciando uma excelente resposta no que tange às crises convulsivas.105
Hiperplasia hipofisária Fisiológica Durante a puberdade, ocorre aumento das dimensões hipofisárias, o que pode causar confusão diagnóstica com ade-
Figura 1.26 RM de hamartoma. Imagem ponderada em T1 (coronal [A], sagital [B]). Note que a lesão hipotalâmica tem comportamento de sinal semelhante ao do parênquima encefálico.
nomas. No sexo feminino, esse crescimento pode resultar em crescimento da projeção glandular em até 10 mm acima da sela, com formato arredondado. No sexo masculino, o aumento é bem menor. Durante a gravidez, também acontece aumento fisiológico da hipófise, que pode dobrar de tamanho. Contudo, ocorre rápida regressão ao normal nas primeiras semanas do puerpério, a despeito do aleitamento materno.2,106
Patológica O hipotireoidismo primário não tratado de longa duração pode resultar em hiperplasia das células tireotróficas de grandes proporções, simulando imagem pseudotumoral à RM, inclusive com extensão suprasselar (Figura 1.27). Esse quadro é, contudo, rapidamente reversível após a reposição dos hormônios tireoidianos.2,106–108 Mais raramente, observamos aumento do volume hipofisário, devido a hiperplasias gonadotrófica (em casos de puberdade precoce central; e hipogonadismo primário, em razão de síndromes de Klinefleter e Turner), somatotrófica (tumores hipotalâmicos e extrahipotalâmicos secretores de GHRH; síndrome de McCuneAlbright) ou corticotrófica (doença de Addison e síndrome de Cushing por secreção ectópica de CRH).2,106
Aracnoidocele intrasselar (sela “vazia”) Os achados na sela “vazia” primária (SVP) contemplam invaginação de conteúdo liquórico suprasselar para dentro da cavidade selar, alargamento da cavidade selar e presença de um fino manto residual de parênquima acoplado ao assoalho da sela (Figura 1.28). Em geral, são achados de exame de imagem e, na maioria das vezes, não causam sintomatologia ou distúrbio hormonal clinicamente aparente. No entanto, pode
Figura 1.27 Hiperplasia hipofisária marcante secundária a hipotireoidismo primário grave de longa duração e sem tratamento: (A) antes e (B) 6 meses após o início da terapia com L-tiroxina.
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Endocrinologia Clínica
Figura 1.28 RM ponderada em T1, coronal (A) e sagital (B), de paciente com sela túrcica vazia primária. Note a sela ocupada por material com sinal semelhante ao do LCR, bem como a haste hipofisária penetrando dentro da sela.
haver graus variados de hipopituitarismo, deficiência isolada de GH e/ou hiperprolactinemia.109,110 Utiliza-se a denominação sela vazia secundária quando a condição surge após o tratamento de tumores da região selar com cirurgia, radioterapia ou medicamentos. Nessa situação, a imagem de sela vazia resulta da ocupação do espaço tumoral pelo LCR.75,76
Duplicação da hipófise A glândula hipofisária dupla é bastante rara e, até recentemente, havia apenas cerca de 25 casos relatados na literatura.111 O espectro clínico dessa malformação estende-se desde a puberdade precoce a indivíduos assintomáticos, sendo a duplicação da hipófise um achado de necropsia.112 Outros achados associados à duplicação da hipófise são: malformações faciais (fenda palatina, hipertelorismo, micrognatia, malformações de língua e de mandíbula, massas nas cavidades nasal, bucal ou na faringe – inclusive teratomas –, implantação do cabelo em “V” e implantação baixa das orelhas), bem como alterações intracranianas e medulares (lipoma inter-hemisférico, agenesia do corpo caloso, anomalias de migração, ausência dos bulbos olfatórios, ausência do septo pelúcido, hipoplasia do vermis ou de todo o cerebelo, hidrocefalia, tálamos fundidos, anomalias do polígono de Willis, espinhas bífidas, diplomielia, mielomeningocele e tumores congênitos, como lipomas, teratomas).111–113 Em quase todos os casos descritos, havia duas pequenas adeno-hipófises e duas neuro-hipófises separadas entre si, apresentando, cada uma, sua haste hipofisária (Figura 1.29). Excepcionalmente, foi relatado caso com haste única em “Y” para as duas hipófises.111–113
Figura 1.29 Imagem coronal em T1, revelando duas massas laterais (setas), correspondentes à duplicação hipofisária com hastes duplas. Note a hiperintensidade bilateral da neuro-hipófise.
Hipófise posterior ectópica A presença de uma hipófise posterior ectópica (HPE) à RM (Figura 1.30) está associada à deficiência de um ou mais hormônios hipofisários. As principais etiologias da HPE são mutações nos fatores de transcrição LHX4 e HESX1.114,115
Mucocele do seio esfenoidal As mucoceles são lesões císticas benignas dos seios paranasais que apresentam crescimento lento. Compõem-se de material mucoso ou, raramente, mucopurulento. Ocorrem com maior frequência nos seios frontoetmoidais e nos seios maxilares, podendo ser múltiplas e causar erosão óssea. As mucoceles localizadas no seio esfenoidal (MSE) são raras, correspondendo a 1 a 8% dos casos de mucocele paranasal. Atualmente, há menos de 200 casos de MSE descritos na literatura.116–118 Raras em crianças, as MSE surgem com mais frequência entre a terceira e a quarta décadas de vida, com igual distribuição entre os sexos. Entre os fatores de risco para as MSE, temos as anomalias congênitas, alergia, infecções como sinusite crônica, trauma craniofacial, processos expansivos nos seios paranasais (osteoma, pólipos, displasia fibrosa craniofacial), cirurgia prévia do seio esfenoidal e obstrução do seio esfenoidal após cirurgia hipofisária. As mucoceles são secundárias a procedimentos cirúrgicos nos seios da face
Figura 1.30 Neuro-hipófise (NH) ectópica. As imagens em T1 sem contraste (A) e pós-contraste (B) mostram o ponto brilhante da neuro-hipófise localizado no assoalho do terceiro ventrículo (setas). A sela túrcica é pequena e a haste infundibular está ausente.
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Capítulo 1 | Diagnóstico Diferencial das Massas Selares
Figura 1.31 Mucocele esfenoidal, na imagem em T1, antes (A) e depois do contraste (B). Note a ausência de realce com o contraste e um fino halo periférico em torno da lesão.
em 62% dos casos, primárias em 35% e pós-traumáticas em 2%.116–118 As MSE podem expandir-se superiormente para a fossa hipofisária e a cavidade craniana, posteriormente para o clivo, anteriormente para a região etmoidal, e lateralmente para as órbitas. A cefaleia é uma queixa comum e pode ser intensa. O comprometimento da visão pode resultar de compressão direta do quiasma óptico ou de paralisias oculares. Observa-se exoftalmia em cerca de 50% dos casos. Também pode haver sintomas nasais e anosmia.1,116–118
Diagnóstico por imagem As radiografias de crânio nos pacientes com MSE mostram elevação do plano esfenoidal e do tubérculo da sela, bem como erosão óssea, afetando o assoalho da fossa pituitária, ápex petroso, canal óptico, parede da órbita e assoalho da fossa cerebral anterior. Na TC craniana, encontramos lesão cística hiperdensa ou isodensa, sem captação de contraste na mucocele ou nas paredes, a não ser que exista inflamação ativa. A RM mostra sinal hipo ou hiperintenso em T1 e, em geral, hiperintenso em T2, dependendo do conteúdo da mucocele. É incomum haver intensificação com o contraste, podendo surgir um fino aro periférico em torno da lesão (Figura 1.31).74,112–114 Realiza-se o diagnóstico diferencial das mucoceles comparando-as com o cisto da bolsa de Rathke, cisto aracnóideo, cisto primário hipofisário intrasselar, cisticercose, cisto epidermoide, cisto dermoide, sela vazia, adenoma hipofisário, craniofaringioma, meningioma, glioma óptico, cordoma intracraniano, disgerminoma e colesteatoma, além de lesões neoplásicas da base do crânio, seios da face e nasofaringe.112–114
Tratamento O tratamento de escolha é a cirurgia por via nasosseptal transesfenoidal endoscópica, que propicia um excelente prognóstico.1,116
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23
2
Hipopituitarismo | Diagnóstico e Tratamento Vânia dos Santos Nunes, Luciana Ansaneli Naves, Antônio Ribeiro-Oliveira Junior e Lucio Vilar
Introdução
C
O hipopituitarismo consiste na deficiência parcial ou completa de um ou mais hormônios hipofisários. Resulta de uma alteração primária da hipófise ou de uma secundária à disfunção hipotalâmica, devido a causas adquiridas ou, com menos frequência, decorre de heranças genéticas.1 Um estudo realizado na Espanha estimou sua prevalência em 45,5 por 100.000 habitantes, e sua incidência em 4,2 casos/100.000 habitantes/ ano.2 O quadro clínico e as complicações do hipopituitarismo dependem da etiologia, do tipo e da gravidade da insuficiência hormonal. A reserva funcional da hipófise é grande, e as manifestações clínicas do hipopituitarismo são evidentes apenas quando ocorre o comprometimento de, pelo menos, 75% de seu parênquima. As deficiências na secreção dos hormônios hipofisários manifestam-se, em geral, na seguinte ordem: gonadotrofinas (LH, FSH), hormônio de crescimento (GH) ou somatotrofina, tireotrofina (TSH), seguida de corticotrofina (ACTH) e, por último, prolactina (PRL).2
Capítulo 2 | Hipopituitarismo | Diagnóstico e Tratamento
Etiologia do hipopituitarismo
Quadro 2.1 Etiologia do hipopituitarismo hereditário.
Hipopituitarismo congênito
Genético Síndrome de Kallmann Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl Receptor Receptor do GHRH Receptor do CRH Receptor do GnRH Receptor do TSH Receptor da leptina GPR54 Estrutural Aplasia hipofisária Hipoplasia hipofisária Massas no SNC; encefalocele Defeitos em fatores de transcrição PITX2 PROP1 Pit-1 (POU1F1) HESX1 LHX3/lHX4 NR0BI (DAX1) TBX19 (TPIT) Mutação hormonal GH-1 GH bioinativo FSHB LHB POMC Defeito no processamento do POMC TSHB Kisspeptina Leptina
C C
Fator de desenvolvimento
O hipopituitarismo congênito ocorre a partir de anomalias estruturais da hipófise ou de distúrbios hereditários, que levem a problemas na citodiferenciação e na secreção hormonal de uma ou mais linhagens celulares.
Anomalias estruturais As anomalias estruturais congênitas da hipófise são raras e manifestam com aplasia (ausência), hipoplasia parcial ou tecidos hipofisários rudimentares ectópicos. Tais alterações podem vir acompanhadas de outras anormalidades, como anencefalia, encefalocele basal e hipoplasia do nervo óptico, além de lábio leporino e palato em ogiva. Quando as crianças sobrevivem, a reposição dos hormônios hipofisários torna-se necessária por toda a vida.2,3 Com o surgimento de técnicas de ressonância magnética (RM) para a visualização da hipófise, vários aspectos anatômicos característicos do hipopituitarismo congênito ou adquirido não tumoral passaram a ser mais bem conhecidos. Tais aspectos envolvem glândula de volume diminuído, sela parcial ou completamente vazia, sela túrcica com formato alterado, haste hipofisária ausente ou transeccionada e sinal brilhante da hipófise posterior ausente ou ectópico.3
Distúrbios hereditários Ao nascimento, a hipófise anterior é composta por 5 tipos celulares, classificados de acordo com os hormônios que secretam: corticotrofos (ACTH); tireotrofos (TSH); somatotrofos (GH); gonadotrofos (LH e FSH); e lactotrofos (prolactina). Para diferenciação e proliferação dessas células, convém a participação de vários fatores transcricionais, necessários para que a produção hormonal seja adequada (Figura 2.1). Mutações nos genes que codificam esses fatores de transcrição podem levar a deficiências isoladas ou combinadas dos hormônios hipofisários (Quadro 2.1). Em humanos, a deficiência combinada dos hormônios hipofisários (DCHH) tem frequência de 1 por 3.000 a 4.000 nascidos vivos4 e é diagnosticada quando há problemas com a produção de dois ou mais desses hormônios.5
Deficiência hormonal FSH, LH FSH, LH FSH, LH GH ACTH FSH, LH TSH LH, FSH LH, FSH Qualquer uma Qualquer uma Qualquer uma GH, PRL, TSH, LH, FSH GH, PRL, TSH, LH, FSH, ± ACTH PRL, GH, TSH GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH GH, PRL, TSH, LH, FSH Adrenal, LH, FSH ACTH GH GH FSH LH ACTH ACTH TSH LH, FSH LH, FSH
GPR54 = receptor da kisspeptina. Adaptado das Ref. 1, 4 e 53.
Mutações no POU1F1 O gene POU1F1 (Pit-1 – pituitary transcription factor type 1) localiza-se no cromossomo 3 (3p11) e codifica uma proteCélulas pluripotenciais PROP1 GATA-2
Pit-1
SF-1 DAX-1 ER FSH LH
TSH
PRL
GH ACTH
Figura 2.1 Diferenciação das linhagens celulares hipofisárias e os fatores de transcrição envolvidos. Adaptada da Ref. 4.
ína com 291 aminoácidos. Esse gene regula a expressão dos genes do GH, PRL e TSH-B, e do receptor do GHRH, sendo, assim, responsável pelo desenvolvimento e pela proliferação dos somatotrofos, lactotrofos e tireotrofos.6 Além disso, o POU1F1 também se autorregula.5 Ele parece interagir com os coativadores e os receptores dos hormônios tireoidiano, estrogênio e ácido retinoico, assim como outros fatores de transcrição (CREB, P-Lim, Ptx-1, HESX1 e Zn-15).5,6 Mutações do POU1F1 causadoras de DCHH podem ter herança autossômica recessiva ou dominante. Elas costumam ser raras, e a dominante R271W tem sido a mais encontrada. De um total de 335 pacientes de diferentes estudos com DCHH, foi encontrada mutação no POU1F1 em apenas 20% deles.6 A frequência, em diversos estudos, variou de ausência de mutação a até 11,3%.7 As mutações do POU1F1 estão associadas a deficiências de GH, PRL e subunidade B do TSH. As deficiências de GH e PRL costumam ser totais, ao passo que a de TSH é mais vari25
Endocrinologia Clínica
ável. Alterações nesse gene estão também associadas à deficiência isolada de GH.4,8 C Manifestações clinicolaboratoriais. A maioria das crianças afetadas tem peso e comprimento normais ao nascimento e não apresenta complicações perinatais. Em geral, a deficiência do GH é grave e, em quase todos os indivíduos, começa a ocorrer na primeira infância. Os pacientes têm baixa estatura relativa e fácies caracterizada por proeminência da testa, hipoplasia do terço médio da face, ponte nasal achatada, olhos profundos e nariz curto, com narinas antevertidas. Na maior parte dos casos, o hipotireoidismo é precoce e grave, porém, eventualmente, pode se manifestar entre os 9 e 20 anos.4 A RM da região hipofisária pode evidenciar uma adeno-hipófise normal ou hipoplásica, ao passo que a hipófise posterior e a haste geralmente estão normais.3,6
Mutações no PROP1 | Profeta do Pit-1 O gene PROP1 localiza-se no cromossomo 5 (5q35) em humanos e codifica uma proteína de 226 aminoácidos. É necessário para a ativação do Pit-1 e tem função bem definida na diferenciação dos somatotrofos, lactotrofos, tireotrofos e gonadotrofos. Expressão tardia ou inadequada desse fator de transcrição pode levar a alterações no desenvolvimento hipofisário.4,8 Defeitos no PROP1 são a causa genética mais frequente de DCHH.4,9 Até o momento, pelo menos 22 diferentes mutações foram encontradas em pacientes com essa afecção todas dentro do homeodomínio no PROP1. A mutação encontrada com mais frequência é a deleção de dois pares de base no éxon 2 (c.301_302delAG), presente em 55% dos casos familiares e em 12% dos casos esporádicos.4,9 A doença tem herança autossômica recessiva, e os indivíduos afetados apresentam deficiência do GH associada ao déficit de PRL, TSH, LH, FSH e, em alguns casos, ACTH.4 Mutações no PROP1 têm sido relatadas em até 57% dos pacientes com DCHH.6 Entre os 685 acometidos, cerca de 20% apresentavam uma dessas mutações.4,9 A maior prevalência tem sido relatada, especialmente, nas populações com uma grande proporção de casos familiares. Estudos que investigaram eventos esporádicos comprovaram, na maioria das vezes, uma frequência baixa ou ausência de mutação no gene PROP1.6 C Manifestações clinicolaboratoriais. Nenhuma correlação foi observada entre as mutações no PROP1 e o fenótipo dos indivíduos afetados. Por isso, mesmo em indivíduos da mesma família, são bastante variáveis a época de início da doença e o grau de perda de função hipofisária.4,6,9 Em geral, o início do quadro caracteriza-se pela deficiência de GH (em cerca de 80%) e TSH (em torno de 20%), pelo hipogonadismo e pela insuficiência adrenal subclínica ou manifesta. A maioria das crianças afetadas tem peso e comprimento normais ao nascer, com um período sem complicações perinatais. Em alguns recém-nascidos, a hipoglicemia pode ser a primeira manifestação. O déficit de crescimento costuma ter início entre 9 meses e 8 anos de idade.9 Quando não tratada, a baixa estatura é acompanhada de mãos e pés proporcionalmente pequenos, bem como um escore Z da altura superior a 3,7 desvios-padrão abaixo da média.10,11 O hipotireoidismo costuma ser leve. Em geral, inicia-se mais tarde e não está associado à deficiência intelectual.9 O desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários pode ser retardado, ausente, ou incompleto. Alguns pacientes entram espontaneamente na puberdade e, posteriormente (entre 15 e 20 anos), desenvolvem manifestações de hipo26
gonadismo central, simulando um defeito adquirido.8,12 Em algumas meninas, a menarca ocorre antes mesmo da necessidade da reposição hormonal. Os meninos afetados e não tratados podem apresentar micropênis e testículos de tamanhos pré-púberes.8,9 Durante muito tempo, acreditou-se que a deficiência do ACTH era rara e, quando presente, manifestava-se na adolescência ou no início da vida adulta. Contudo, estudos de longo acompanhamento têm mostrado que a maioria dos indivíduos acometidos evolui para algum grau de insuficiência adrenal.10 Outras manifestações clínicas da síndrome decorrente da mutação no gene PROP1 são extensibilidade limitada do cotovelo,9 esclerótica azul, fácies com aspecto de “imaturidade”, associada a uma ponte nasal deprimida e uma diminuição relativa das suas dimensões verticais.13 A obesidade é rara na infância, mas comum na vida adulta; a inteligência costuma ser normal.9 Há pouco tempo, foi descrito um único paciente com mutação no PROP1 que alcançou altura normal sem tratamento hormonal, o que indica uma nova variação no fenótipo.14 É provável que isso tenha ocorrido em função de o hipogonadismo ser mais importante do que a deficiência de GH, o que retardou a fusão epifisária.14 Na avaliação laboratorial, é comum observar respostas mínimas ou ausentes aos estímulos com GnRH, TRH, CRH ou GHRH, bem como à hipoglicemia induzida pela insulina. Os níveis séricos de IGF-1 e IGF-BP3, em geral, são baixos, ao passo que a concentração sérica dos hormônios tireoidianos está baixa ou no limite inferior da normalidade. A maioria dos pacientes com idade mais avançada também apresenta hiporresposta do cortisol à estimulação com CRH, ACTH ou insulina.1,12,15 A hipófise, no exame de RM, pode aparecer hiperplásica, com alterações císticas em alguns casos, e, assim, simular craniofaringioma ou cisto da bolsa de Rathke (Quadro 2.2).3,16 Há ainda relatos de alterações na morfologia hipofisária ao longo do tempo, em que a imagem inicial demonstra aumento difuso da glândula na época do diagnóstico de mutação no PROP1 e evolui para hipoplasia hipofisária após 7 anos.3,4,17
Mutações no HESX1 O gene HESX1 pertence à classe paired-like homeobox e, em humanos, está localizado no cromossomo 3 (3p21.2). Esse gene regula os estágios iniciais do desenvolvimento hipofisário, e sua expressão está restrita ao diencéfalo ventral e à bolsa de Rathke.9 Foi demonstrado que camundongos com um modelo nocaute para o gene HESX1 tinham uma expressão fenotípica similar à da displasia septo-óptica (DSO).18 Esta última é diagnosticada a partir da existência de, pelo menos, dois dos seguintes critérios: (1) hipoplasia do nervo óptico; (2) alterações radiológicas de linha média (ausência do septo pelúcido, agenesia de corpo caloso etc.); e (3) hipopituitarismo com hipoplasia hipofisária.1,3,4 A endocrinopatia mais comum é a deficiência de GH, que pode ser isolada ou associada a outras deficiências hipofisárias. A maioria dos casos é esporádica e, quando familiar, a doença parece ter uma herança autossômica recessiva.4,11,12 Atualmente, já foram descritas 11 mutações no gene HESX1, tanto de herança autossômica dominante como recessiva, que levam a fenótipos variados, o que inclui DCHH, deficiência isolada do GH ou DSO.11,19 Entretanto, é raro o achado dessas mutações em pacientes com DSO. Isso indica que provavelmente outros genes ainda não descritos estejam envolvidos na patogênese da síndrome.20 Pacientes com mutações no HESX1
Capítulo 2 | Hipopituitarismo | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 2.2 Características do hipopituitarismo hereditário por defeitos nos fatores de transcrição. Gene
Cromossomo
Deficiência hormonal
Aspecto à ressonância magnética
Malformações associadas
Modo de herança
POU1F1
3p11
GH, PRL ± TSH
Hipófise anterior normal ou hipoplásica
–
Recessiva, dominante
PROP-1
5q35
GH, PRL, TSH, LH, FSH ± ACTH
Hipófise anterior normal, hipoplásica, hiperplásica ou cística
–
Recessiva
HESX1
3p21
GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH
Hipófise anterior hipoplásica ou hiperplásica; hipófise posterior normal ou ectópica
Displasia septo-óptica
Recessiva, dominante
LHX3
9q34
GH, PRL, TSH, LH, FSH
Hipófise anterior hipoplásica ou hiperplásica
Pescoço curto, com rigidez da coluna cervical
Recessiva
LHX4
1q25
GH, TSH, ACTH
Hipófise anterior hipoplásica; hipófise posterior ectópica
–
Dominante
PITX2
4q25
GH, PRL, TSH, LH, FSH
Hipófise posterior normal ou ectópica
Síndrome de Rieger
Dominante
TPIT
1q23
ACTH
Normal
–
Recessiva
GH, TSH, ACTH
Hipófise anterior hipoplásica; hipófise posterior ectópica
Malformações oculares
Dominante/ negativa
OTX2 SIX6
14q22
GH, TSH, ACTH
Hipófise hipoplásica; quiasma ausente
Síndromes braquiorrenal e oculoaurículovertebral
Haploinsuficiência
SOX2
3q26
GH, FSH, LH
Hipófise anterior hipoplásica; defeitos da linha média
Anoftalmia; atresia esofágica
–
SOX3
Xq27
GH, TSH, ACTH, FSH, LH
Hipófise anterior hipoplásica; hipófise posterior ectópica
–
Recessiva, ligada ao X
ACTH, hormônio adrenocorticotrófico; FSH, hormônio foliculoestimulante; GH, hormônio do crescimento; LH, hormônio luteinizante; PRL, prolactina; TSH, tireotropina. Adaptado das Ref. 4 e 53.
sem características de DSO apresentam hipopituitarismo em geral associado à neuro-hipófise ectópica.3,4,19,20
Mutações no LHX3 O gene LHX3 pertence à classe LIM dos genes homeobox e, em humanos, está localizado no cromossomo 9 (9q34.3). Sua expressão é detectada desde o início da formação da hipófise até na hipófise de adultos.4,8 Até muito recente, 10 mutações em homozigose haviam sido identificadas no LHX3. A doença tem herança autossômica recessiva, e os pacientes apresentam deficiência de GH, gonadotrofinas, TSH e PRL, e preservam apenas a função dos corticotrofos. Os pacientes costumam apresentar ombros elevados e antevertidos, associados à grande limitação na rotação cervical, devido à coluna cervical rígida, que impede a dissociação dos movimentos de cabeça e tronco. Porém, essa associação pode não estar presente em todos os pacientes com DCHH e mutação no LHX3.4,21 A RM da região hipofisária pode evidenciar uma glândula normal, hipoplásica ou aumentada.3,4
Mutações no LHX4 Estudos recentes têm mostrado que o gene LHX4, juntamente com o LHX3, exerce papel fundamental na proliferação da linhagem precursora das células hipofisárias, além de uma provável regulação na expressão do POU1F1.4,6,9 Por isso, mutações nesse gene podem apresentar fenótipos variados que envolvem a deficiência de GH, TSH, LH e FSH e ACTH. No total, seis mutações já foram descritas.4,9 Em resumo, deficiências hereditárias combinadas de hormônios hipofisários são raras, principalmente quando se trata de casos não familiares. É provável que mutações no gene PROP1 sejam as mais prevalentes, ao passo que alterações dos demais genes são encontradas com menos frequência.
Os pacientes com história familiar de disfunção hipofisária e aqueles com respostas hormonais atenuadas ou mínimas ao estímulo com TRH, GHRH ou GnRH devem ser submetidos ao rastreamento molecular para defeitos do PROP1 ou Pit-1. O relevante fenótipo clínico das mutações no HESX1 determina a necessidade de análises moleculares adicionais.1,4,9,22
Mutações no PTx2 Mutações no PTx2 resultam na síndrome de Rieger (mau desenvolvimento do olho anterior, de dentes e de umbigo) que pode estar associada a GHD.8
Mutações no TPIT Mutações no TPIT têm como consequências deficiência ACTH isolada e hipocortisolismo de início precoce. Os fenótipos associados são os da deficiência do POMC (obesidade, pigmentação avermelhada do cabelo) e outros relacionados com deficiências hipofisárias.4,8,9
Mutações no fator esteroidogênico-1 O fator esteroidogênio-1 (SF-1) é uma proteína cujo gene está localizado no cromossomo 9p33, tem função de regulação transcripcional e participa no desenvolvimento precoce de adrenais, gônadas, hipotálamo e células gonadotróficas. Além disso, regula os genes necessários para a esteroidogênese adrenal e gonádica, além da subunidade B do LH e subunidade A dos hormônios glicoproteicos.23
Mutações nos genes das subunidades dos hormônios glicoproteicos O hipogonadismo resultante da deficiência seletiva dos hormônios luteinizante (LH), foliculoestimulante (FSH) ou de uma de suas subunidades tem sido descrito. Recentemente, foi publi27
Endocrinologia Clínica
cada uma mutação em homozigose na subunidade beta do LH, em uma família brasileira, o que resultou em deficiência seletiva dessa gonadotrofina, em amenorreia e em infertilidade.24 A deficiência de FSH decorrente de mutações no gene do FSH-B pode resultar em foliculogênese defeituosa e infertilidade, além de perda da ação estimulatória sobre as células de Leydig por intermédio da regulação parácrina nas células de Sertoli. O primeiro estudo do eixo gonadotrófico em paciente portador de mutação Tyr76X no gene do FSH-B foi publicado há pouco tempo pelo mesmo grupo brasileiro.25
Outras mutações Mutações no gene OTX2 estão relacionadas com deficiências hipofisárias variáveis, neuro-hipófise ectópica e anormalidades oculares. Em pacientes com mutações no gene SOX2, são observados hipogonadismo central, hipoplasia da adenohipófise, anoftalmia/microftalmia bilateral, alteração de corpo caloso, déficit de aprendizado, atresia de esôfago e/ou perda auditiva neurossensorial.4,8,9 Mutações no SOX3 resultam em hipoplasia da hipófise anterior, graus variados de hipopituitarismo, hipoplasia infundibular e/ou neuro-hipófise ectópica, bem como deficiência cognitiva.4,8,9 Em indivíduos com mutações no GLI2, além das anormalidades craniofaciais, tem sido também observado comprometimento na função hipofisária.4,9 Além disso, mutações ou deleções genéticas heterozigotas no eixo GH-IGF-1, por exemplo, nos genes do GH, do receptor do GHRH, do STAT5b, do IGF-1, do receptor do IGF-1 e na subunidade ácido lábil também têm sido observadas em crianças com deficiência de crescimento e baixa estatura.8,12,26 Em estudos atuais, foi demonstrado que mutações de genes que codificam reguladores da proliferação e divisão celular (p. ex., o gene da pericentrina) também resultariam em graves distúrbios de crescimento.26
Doenças congênitas Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl Esse distúrbio autossômico recessivo caracteriza-se por hipogonadismo hipogonadotrófico, retardamento mental, obesidade, retinite pigmentosa, hexadactilia, braquidactilia ou sindactilia. No caso dessa doença, aos 30 anos de idade, a maioria dos pacientes está cega. Embora a deficiência de GnRH seja a causa preponderante do hipogonadismo, cerca de 25% dos indivíduos do sexo masculino com a síndrome podem ter insuficiência testicular primária.1,27
Síndrome de Prader-Willi A síndrome de Prader-Willi (SPW) é um distúrbio genético caracterizado por retardamento mental discreto, baixa estatura, hipotonia muscular, hiperfagia intensa e obesidade. Essa condição tem sido atribuída à translocação ou deleção do cromossomo 15. Acredita-se que tal alteração genética leve à disfunção de vários centros hipotalâmicos, sendo comuns a deficiência de GH (DGH) e o hipogonadismo (presente em dois terços dos casos em uma série com 19 pacientes). Nos indivíduos hipogonádicos, o criptorquidismo bilateral e a ausência das pregas escrotais são acompanhados por secreção atenuada do GnRH. Os níveis de LH e FSH, às vezes, podem ser restaurados por meio do tratamento crônico com GnRH. Também têm sido relatados problemas na síntese de ocitocina e vasopressina.1,28 Além disso, os níveis de grelina estão elevados, o que pode contribuir para a obesidade e DGH na SPW.29 28
Síndrome de Kallmann A síndrome de Kallmann (SKM) é o tipo mais comum de hipogonadismo hipogonadotrófico (HH), com incidência estimada de 1:10.000 homens e 1:50.000 mulheres. Consiste na associação de HH e alterações do olfato (anosmia ou hiposmia). Tal associação é resultado da migração inadequada dos neurônios produtores de GnRH e olfatórios, determinando agenesia ou hipoplasia dos bulbos e tratos olfatórios.1,30 Além disso, a SKM é geneticamente heterogênea. Assim, seu modo de herança pode ser ligado ao cromossomo X (tipo mais comum), autossômico dominante ou como um traço autossômico recessivo. Já foram identificadas em pacientes com SK mutações em cinco genes: KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2 e PROK2. No entanto, essas mutações respondem por apenas 30% de todos os casos de SKM. Mutações no FGFR1, que codifica o receptor do fator de crescimento 1 dos fibroblastos (FGF), respondem pela forma autossômica dominante da doença. Estima-se que mutações do gene FGF1R ou KAL2 sejam responsáveis por cerca de 10% dos casos de SKM. É provável que mutações nos genes PROKR2 e PROK2 sejam responsáveis por casos de SKM com modos de transmissão recessiva monogênica e digênica ou oligogênica. Por fim, mutações ou deleções no KAL1, codificador da anosmina-1, causam a SKM ligada ao X e são encontradas em 14% dos casos familiares e 11% dos casos esporádicos de SKM. A anosmina-1 tem forte ligação com a migração dos neurônios olfatórios e produtores de GnRH até o hipotálamo. A anosmina também é expressa no desenvolvimento das células de Purkinje, localizadas no cerebelo, meso e metanéfrons, núcleo oculomotor e mesênquima facial. Isso explica a associação da SKM ligada ao X com sincinesia, agenesia renal, anormalidades visuais e defeitos faciais de linha média.30–32 Pacientes com síndrome de Kallmann são expostos a esteroides sexuais baixos ou ausentes desde o nascimento. Por consequência, as mulheres são altas e apresentam-se com amenorreia primária e ausência do desenvolvimento sexual secundário, ao passo que os homens têm puberdade atrasada e micropênis.1,30
Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático O hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI) resulta também de secreção deficiente de GnRH e clinicamente diferencia-se da SKM por ausência de distúrbios do olfato.33 Mutações no gene do GnRH foram identificadas apenas no camundongo. Em seres humanos, mutações do gene do receptor do GnRH (GnRH-R) são a primeira causa genética identificada do HH isolado, com herança autossômica recessiva. Embora várias dessas mutações tenham sido descritas, elas esclareceram a etiologia do HHI em apenas 20% dos pacientes estudados até o momento (até 50% dos casos familiares).33,34 São raros os casos em que HHI resulta de mutações no gene DAX-1, localizado no cromossomo Xp-21, que causam também hipoplasia adrenal congênita e insuficiência adrenal primária. Esta última aparece nas primeiras semanas de vida ou somente mais tarde (na faixa dos 2 a 9 anos).33 Mais raro ainda é o HHI resultante de mutações no gene Kiss-1, que codifica a proteína G kisspeptina e seu receptor, GPR54.34 A kisspeptina é essencial para o estímulo da secreção do GnRH e indução da puberdade.34
Miscelânea São raros os exemplos em que causas de hipopituitarismo congênito são doenças infecciosas (p. ex., sífilis congênita),35 agenesia da artéria carótida interna,36 ausência de haste hipo-
Capítulo 2 | Hipopituitarismo | Diagnóstico e Tratamento
fisária37 etc. O hipopituitarismo congênito com ectopia da hipófise posterior pode também vir associado à aplasia ou à hipoplasia do nervo óptico38 e, em casos mais raros, à síndrome da glória matinal (baixa estatura, nistagmo, desvio do olhar para dentro e baixa visão).39 Também rara é a síndrome CHARGE, que tem como principais características coloboma ocular, defeitos cardíacos congênitos, atresia de cóanas, retardamento do crescimento e desenvolvimento (às vezes, resultante de deficiência de GH), hipoplasia genital e anomalias do ouvido relacionadas com a surdez. Em cerca de 75% dos casos, são encontradas mutações autossômicas dominantes no gene CHD7.40 C
Hipopituitarismo adquirido
Diversas condições que comprometem a hipófise e/ou o hipotálamo têm sido implicadas na patogênese do hipopituitarismo adquirido (Quadro 2.3). Em um estudo com 172 pacientes,41 as causas do hipopituitarismo foram as seguintes: (1) tumor hipofisário ou consequência do seu tratamento (cirurgia e/ou radioterapia) – 76%; (2) tumor extra-hipofisário Quadro 2.3 Etiologia do hipopituitarismo adquirido. Traumática Cirurgia, radioterapia, trauma craniano Infiltrativa ou inflamatória Sarcoidose, histiocitose X, granulomatose de Wegener, doença de Takayasu, hemocromatose Tumoral Adenoma hipofisário Meningioma Tumores hipotalâmicos (germinoma, ependimoma, glioma, gangliocitoma, craniofaringioma etc.) Metástases hipofisárias ou hipotalâmicas Neoplasias hematológicas (leucemia, linfoma) Infecciosa Tuberculose, infecção por Pneumocystis carinii, toxoplasmose, infecções virais (p. ex., citomegalovírus) ou fúngicas (p. ex., histoplasmose, aspergilose), abscesso hipofisário, neurocisticercose, sífilis, meningite aguda (viral ou bacteriana) etc. Vascular Necrose hipofisária pós-parto (síndrome de Sheehan), apoplexia hipofisária, diabetes mellitus, hipotensão, arterite, aneurismas, anemia falciforme, síndrome do anticorpo antifosfolipídio (síndrome de Hughes) etc. Outras patologias do SNC Cisto da bolsa de Rathke; cistos dermoide, epidermoide ou aracnóideo; sela vazia; hamartoma hipotalâmico etc. Funcional Nutricional (restrição calórica, desnutrição, anorexia nervosa) Atividade física excessiva Doenças críticas (doenças agudas, AIDS, insuficiência crônica renal ou hepática) Distúrbios endócrinos (hipotireoidismo, hiperprolactinemia) Substâncias (esteroides anabolizantes, excesso de glicocorticoides, estrogenioterapia, agonistas do GnRH, dopamina, análogos da somatostatina, excesso de hormônios tireoidianos etc.) Miscelânea Picada de serpente; terapia com alfainterferon; linfomatose intravascular; edema cerebral (cetoacidose diabética); quimioterapia; choque elétrico, uso de cocaína etc. Hipopituitarismo idiopático Adaptado da Ref. 1.
(craniofaringiomas, cordomas, gliomas, meningiomas) – 13%; (3) idiopático – 8%; (4) doenças inflamatórias e infiltrativas – 1%; e (5) síndrome de Sheehan – 0,5%. Entre 1.034 pacientes com deficiência de GH adquirida, cerca de dois terços dos casos se originaram de tumores da região selar (Quadro 2.4).42 As principais etiologias de hipopituitarismo adquirido serão discutidas a seguir.
Doenças invasivas e seu tratamento Tumores hipofisários Representam as neoplasias intracranianas mais comuns e são responsáveis por 10,7% dos tumores primários do sistema nervoso central.1 Estudos de prevalência demonstraram a presença dessa condição em até 35% das séries de necropsia e em aproximadamente 10% da população adulta submetida a avaliações por ressonância magnética, como incidentalomas.43 A deficiência na produção hormonal pode resultar de compressão ou destruição do parênquima hipofisário ou compressão da haste hipofisária pelo tumor. Pode também ser consequência do tratamento ablativo do tumor por meio de cirurgia ou radioterapia.1,44,45 Hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) (por inibição da pulsatilidade do GnRH) ocorre em homens e mulheres com hiperprolactinemia, seja decorrente de síntese tumoral excessiva (prolactinomas) ou compressão da haste (pseudoprolactinomas).1,46 Adenomas hipofisários muito raramente cursam com diabetes insípido (DI), mesmo os mais volumosos.1,43 Em contraste, o achado de hipopituitarismo e DI é comum em casos de metástases hipofisárias.1,47 Em alguns casos raros, comprometimento da hipófise anterior ou do hipotálamo por distúrbios linfoproliferativos é a causa do hipopituitarismo.48 A extensão do procedimento cirúrgico interfere no surgimento do hipopituitarismo (88% com hipofisectomia; 33% com hemipofisectomia; e 14% com adenomectomia seletiva).1
Tumores suprasselares Os craniofaringiomas correspondem às lesões suprasselares associadas com mais frequência a hipopituitarismo.1 Outras patologias que ocorrem na região suprasselar, sendo que muitas vezes não é possível distinguir essas patologias
Quadro 2.4 Causas de deficiência adquirida de GH em 1.034 pacientes adultos com hipopituitarismo. Causa
%
Tumor hipofisário Craniofaringioma Idiopático Tumor do sistema central Síndrome da sela vazia Síndrome de Sheehan Traumatismo craniano Hipofisite Outras cirurgias Doenças granulomatosas Radioterapia para tumores hipofisários Malformação do sistema nervoso central Infecção ou trauma perinatal Outras causas
53,9 12,3 10,2 4,4 4,2 3,1 2,4 1,6 1,5 1,3 1,1 1,0 0,5 2,5
Adaptado da Ref. 41.
29
Endocrinologia Clínica
dos craniofaringiomas, incluem lesões císticas (p. ex., cisto da bolsa de Rathke, cistos dermoide, epidermoide e aracnoide), germinoma, hamartoma, meningioma e aneurisma. Além disso, cordomas, gliomas ópticos, tumores epidermoides e, em casos mais raros, as lesões metastáticas (sobretudo de carcinoma de mama e pulmão) podem se apresentar como massas suprasselares.43,49 Há casos excepcionais em que granulomas de colesterol da região selar são a causa do hipopituitarismo.50 C Radioterapia (RxT). Há maior risco para hipopituitarismo em pacientes tratados com radioterapia por causa de adenomas hipofisários, lesões suprasselares, tumores cerebrais primários, tumores nasofaringeanos, tumores de cabeça e pescoço, tumores ósseos que afetam o crânio ou leucemia linfoblástica aguda (LLA).1,42,44,45 De modo geral, estima-se que graus variados de hipopituitarismo surjam em cerca de 50% dos pacientes, dentro de 5 a 10 anos após a RxT.1,51 A ocorrência de hipopituitarismo parece ser similar à RxT convencional e à RxT estereotáxica.1,44 O eixo do GH é o mais vulnerável aos efeitos da RxT.51 Em crianças pré-puberais, a irradiação craniana pode resultar em deficiência de gonadotrofinas ou, de modo contraditório, em puberdade precoce.1
Malformações congênitas Aneurismas parasselares e encefalocele podem afetar a anatomia da sela túrcica ou do sistema porta-hipofisário, o que compromete a passagem dos hormônios hipotalâmicos hipofisotróficos.52 Em geral, levam ao alargamento da sela túrcica e podem causar efeito de massa semelhante a um macroadenoma hipofisário (MH).49 Diversos autores descrevem associação entre hipopituitarismo e sofrimento perinatal, o que indica uma causa traumática ou isquêmica para anormalidades morfológicas e hipopituitarismo.1,4
Figura 2.3 RM em T1 (corte coronal), mostrando massa selar e suprasselar (adenoma), com hemorragia crônica hiperintensa.
dano no assoalho selar induzido por cirurgia ou radioterapia, bem como após terapia com agonistas dopaminérgicos ou, menos frequentemente, com análogos somatostatínicos.1,43,53,54 Embora a sela vazia seja em geral um achado acidental, o hipopituitarismo tende a acontecer se mais de 90% do tecido hipofisário estiver comprimido ou atrofiado.43 Estudos atuais mostraram que a sela vazia primária pode ser acompanhada por graus variados de hipopituitarismo, desde pan-hipopituitarismo a deficiência isolada de GH.54 A hiperprolactinemia é outra potencial complicação da sela vazia.46
Doenças vasculares
Síndrome da sela vazia
Apoplexia hipofisária
Sela vazia é um achado de imagem caracterizado pela presença de herniação aracnóidea para dentro do espaço selar, o que resulta em compressão da hipófise contra o assoalho da sela (Figura 2.2). Pode resultar de uma incompetência congênita do diafragma selar, o que caracteriza a chamada sela vazia primária. A terminologia sela vazia secundária aplica-se aos casos em que a condição surge após infarto de adenoma hipofisário, necrose hipofisária pós-parto (síndrome de Sheehan),
A apoplexia hipofisária (AH) é um distúrbio grave e potencialmente fatal. Resulta de destruição abrupta do tecido hipofisário, devido a infarto hemorrágico da glândula. Em geral, está associada à presença de tumores hipofisários (dos quais pode ser a manifestação inicial) (Figura 2.3) ou decorre de seu tratamento (p. ex., pós-radioterapia ou após o uso de medicamentos, como agonistas dopaminérgicos ou análogos da somatostatina).1,55,56 Contudo, pode acontecer espontanea-
Córtex cerebral
Hipófise comprimida
Sela vazia
Seio esfenoide
A
Sela túrcica
Base óssea do crânio
B
Figura 2.2 Corte sagital de RM que mostra sela vazia (SV), situação em que a sela túrcica é preenchida por líquido cerebrospinal. A glândula aparece afilada e comprimida contra o assoalho ósseo (A). Veja desenho correspondente da SV (B).
30
Capítulo 2 | Hipopituitarismo | Diagnóstico e Tratamento
mente em uma glândula normal, após hemorragia obstétrica (síndrome de Sheehan), em síndromes de hipertensão intracraniana ou como complicação de anticoagulação sistêmica. Outras situações predisponentes foram descritas, por exemplo, diabetes mellitus, angiografia das carótidas, cirurgia de bypass das coronárias, testes de estímulo com CRH ou TRH, ventilação mecânica e trauma encefálico.55,56 A AH também já foi descrita em pacientes com hipofisite linfocítica (HL).57 A apresentação clínica da AH é variável e consiste em sinais e sintomas neurológicos e endocrinológicos. A cefaleia é a queixa mais frequente, seguida de déficits visuais, paralisia de nervos cranianos, náuseas e vômitos.57 Menos comuns são os sintomas de rebaixamento do nível de consciência, e são mais raros ainda os sinais meníngeos, o que pode confundir com hemorragia subaracnóidea aneurismática.58 A cefaleia pode ser intensa e generalizada, porém, na maioria das vezes, é retro-orbitrária ou periorbitária, e não necessariamente está associada a hemorragia subaracnóidea ou a crescimento tumoral além da sela túrcica.55 Os mecanismos relacionados com essa sintomatologia são irritação meníngea, compressão da dura-máter, alargamento da sela túrcica ou envolvimento do nervo trigêmeo dentro do seio cavernoso.55,58 Os pacientes podem também apresentar sintomas de hipopituitarismo associado a sinais de hipersecreção hormonal, o que depende do tipo do adenoma hipofisário. O déficit hormonal clinicamente mais importante é a deficiência de ACTH, que será de potencial impacto em uma situação de estresse, como é o caso da apoplexia.55,58 A maioria dos pacientes apresenta, pelo menos, um hipopituitarismo parcial. A AH pode ser acompanhada por diabetes insípido (em 4% dos casos) ou, bem mais raramente, da secreção inadequada do hormônio antidiurético.55,56
Necrose hipofisária pós-parto O infarto hipofisário decorrente de grande perda sanguínea durante o parto é denominado síndrome de Sheehan (SSh). Acredita-se que haja redução na perfusão por vasospasmos das arteríolas hipofisárias decorrente da hipotensão. Na gestação, a hipófise apresenta maiores necessidades metabóli-
cas e torna-se mais sensível à hipoxemia e mais suscetível à vasoconstrição, devido ao estado hiperestrogênico. Pode levar a pan-hipopituitarismo, agalactia e hipoplasia hipofisária ou síndrome de sela vazia secundária.59 Alguns autores acreditam que a lenta progressão clínica indica o envolvimento da autoimunidade na patogênese da necrose hipofisária pós-parto. A lesão tissular liberaria antígenos e desencadearia a formação de anticorpos anti-hipofisários, que podem estar presentes em cerca de dois terços das pacientes com a síndrome.59 O hipopituitarismo pode também ser consequência de outras condições que causem dano vascular hipofisário (p. ex., hemorragia subaracnóidea, arterite, trombose do seio cavernoso, aneurismas de carótidas internas, síndrome do anticorpo antifosfolipídio [síndrome de Hughes], eclâmpsia etc.).1,60 Raros são os casos em que pacientes com SSh desenvolvem DI central (DIC)61 mas, em um estudo, 29% dos casos tinham DIC parcial.62
Anemia falciforme A anemia falciforme relaciona-se com baixa estatura e retardamento puberal por diversos mecanismos, como hipoxemia, aumento da demanda cardiovascular e desnutrição. Todavia, em pacientes com crises falcêmicas frequentes, foi diagnosticada atrofia cerebral e, em raros casos, infartos hipofisários, o que leva ao hipopituitarismo (Figura 2.4).63 Outros tipos de anemia hemolítica (p. ex., talassemia) podem também ocorrer junto com hipopituitarismo.60,64
Sarcoidose Trata-se de uma doença granulomatosa multissistêmica de causa desconhecida, com manifestações pulmonares, gastrintestinais, oculares e linfáticas. O envolvimento do sistema nervoso central pode ocorrer em 3 a 5% dos casos e se manifesta por paralisia de pares cranianos, hidrocefalia, distúrbios cerebelares e massa selar, entre outros. A complicação endócrina mais comum é o DIC, o qual ocorre em até 8% dos casos. Deficiência da hipófise anterior é rara, geralmente combinada, e decorre de processo infiltrativo hipotalâmico, o que leva à redução da secreção dos fatores reguladores da adeno-hipófise. A lesão infiltrativa da sar-
Figura 2.4 Infarto hipofisário em paciente portador de anemia falciforme, que resulta em sela vazia (cortes sagital e coronal [A e B] da ressonância magnética) e em hipopituitarismo.
31
Endocrinologia Clínica
coidose pode regredir com a corticoterapia (Figura 2.5A, B e C) e, em alguns casos, recuperação da função dá hipófise anterior é observada. No entanto, o DI, em geral, não é reversível. 1,65,66
Granulomatose de Wegener A granulomatose de Wegener (GW) é uma doença rara caracterizada por vasculite granulomatosa necrosante. Essa doença costuma acometer trato respiratório superior, pulmões e rins, porém pode afetar qualquer órgão. Estima-se que em 8% dos casos aconteça envolvimento hipofisário, geralmente manifesto por DI e hipopituitarismo parcial. Somente cerca de 10% dos pacientes recuperam a função hipofisária após o tratamento sistêmico com ciclofosfamida e glicocorticoides.67
Trauma craniano Estudos recentes evidenciaram que, no mínimo, 25% dos sobreviventes de traumatismo cranioencefálico (TCE) desenvolvem uma ou mais deficiências de hormônios hipofisários, todavia a maior parte dos casos não é diagnosticada ou tratada na prática clínica.68,69 Acredita-se que a causa do hipopituitarismo pós-traumático seja infarto, encontrado em 26 a 86% dos pacientes que morrem após um TCE.70 É provável que as células gonadotróficas sejam as mais frágeis, já que deficiência de LH e/ou FSH foi relatada em quase 100% dos casos (Quadro 2.5).68–70 O hipopituitarismo pode se tornar evidente logo depois do acidente, mas em 15% dos casos só foi diagnosticado após, no mínimo, 5 anos. 69,70 A história natural do hipopituitarismo pós-trauma é desconhecida, e são relatados casos de recuperação funcional espontânea.70 O padrão de déficit hormonal pode se modificar com o tempo após o TCE. De fato, anormalidades durante a fase aguda podem reverter, enquanto novos distúrbios hormonais podem surgir até seis meses após o TCE.70 Uma recente revisão sistemática de 14 estudos (931 pacientes), que avaliaram a prevalência do hipopituitarismo em adultos 1 ano após o TCE, evidenciou as seguintes frequências de distúrbios hormonais: (1) deficiência de GH (DGH) em 15 a 18%; (2) insuficiência adrenal secundária em 0 a 60%; (3) hipotireoidismo central em 0 a 19% e (4) hipogonadismo central em 0 a 29%.71 A grande variação dessa frequência acontece em virtude de diferentes critérios diagnósticos utilizados para confirmar cada déficit hormonal.71 Em contrapartida, um recente estudo multicêntrico encontrou hipopituitarismo em apenas 5,4% de 112 pacientes seguidos por 1 a 12 anos (média de 4 anos) após o TCE. 72
Quadro 2.5 Resumo dos dados relevantes da literatura sobre hipopituitarismo pós-traumatismo craniano (TCE). Relação F:M Idade ao TCE (década mais afetada) Tempo entre o TCE e o diagnóstico
Tipo mais frequente de TCE Ocorrência de fratura de crânio Ocorrência de coma ou perda de consciência Ocorrência de diabetes insípido Frequência relativa dos déficits hormonais da hipófise anterior Lesões anatômicas mais frequentes (TC/RM) – Hemorragia do hipotálamo – Hemorragia do lobo posterior da hipófise
± 5:1 20 a 29 anos (35% dos casos) Poucos dias a mais de 40 anos (71% logo antes de 1 ano; 20% com uma taxa média de ± 3% ao ano) Acidentes em estradas (74%) 55% 93% 30% FSH e/ou LH = quase 100% ACTH = 53% TSH = 44%
29% 26%
Adaptado da Ref. 68.
Acidente vascular cerebral isquêmico Alguns estudos recentes indicaram que o hipopituitarismo pode também ser observado após o acidente vascular cerebral isquêmico (AVCi).73
Hemocromatose A hemocromatose é uma doença decorrente do depósito tissular de ferro, seja de causa pós-transfusional ou idiopática. O hipogonadismo costuma ser a manifestação mais precoce e pode ser reversível após a depleção de ferro. O comprometimento na secreção de TSH, GH e ACTH pode ocorrer em fases mais avançadas da doença. A investigação de hemocromatose deve ser realizada em todo paciente com aparente hipopituitarismo idiopático.1,74
Histiocitose das células de Langerhans A histiocitose das células de Langerhans (HCL) é uma doença fibrótica, associada à intensa infiltração de mono-
Figura 2.5 Sarcoidose hipotalâmica tendo como manifestação exclusiva da doença o hipopituitarismo. Observa-se em (A) a localização na região préóptica. A extensão da lesão regrediu em 60% após seis meses de corticoterapia (B) e em 90% após 12 meses de tratamento (C), com recuperação funcional dos eixos gonadotrófico e tireotrófico.
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Capítulo 2 | Hipopituitarismo | Diagnóstico e Tratamento
nucleares. Em adultos, o principal comprometimento é pulmonar, mas alterações ósseas, cutâneas e do sistema nervoso central podem ocorrer. A deficiência hormonal é combinada, geralmente por dano hipotalâmico.1,75
Doenças infecciosas Várias doenças infecciosas podem acometer a região hipotálamo-hipofisária e provocar inflamação, seguida de necrose, hemorragia e fibrose. Foram descritos casos de hipopituitarismo em pacientes portadores de neurocisticercose, tuberculoma intrasselar, sífilis e infecções fúngicas.1,43,49,60,76 Tais causas são raras, e as lesões geralmente regridem após a instituição da terapia específica.1,43 Abscesso hipofisário pode também levar a hipopituitarismo e DI.43,77 Em alguns casos, pode clinicamente simular uma apoplexia hipofisária.77 Um estudo piloto recente avaliou a função hipofisária, 6 a 48 meses após episódio de meningite aguda viral ou bacteriana, em 14 pacientes.78 Deficiência isolada de GH foi detectada em 4 (28,6%) pacientes.78 Esse achado indica que hipopituitarismo seria uma sequela de meningite aguda mais frequente do que havia sido relatado.
Doenças autoimunes A hipofisite linfocítica (HL) é uma doença rara, caracterizada por infiltração difusa de linfócitos e plasmócitos. Ocorre, sobretudo, em mulheres e é associada à gestação. Assim, 60 a 70% dos casos surgem no final da gravidez ou no período pósparto.79 Existem poucos casos descritos em homens, na população pediátrica e em mulheres após a menopausa.79–81 A HL pode se manifestar com sintomas relacionados ao efeito de massa (p. ex., cefaleia e distúrbio visual), comprometimento total ou parcial de função adeno-hipofisária (60 a 70% das pacientes), hiperprolactinemia, DI e/ou neuropatia craniana. É particularmente comum a deficiência de ACTH que, eventualmente, pode vir isolada. Em pelo menos 20% dos casos, a HL cursa com acometimento autoimune de outra glândula endócrina.1,79,81 Na HL, os achados típicos à RM são aumento simétrico da hipófise e espessamento da haste.43,81 Em casos eventuais, seu aspecto pode simular um macroadenoma hipofisário (MH).82 A concomitância de HL e MH já foi relatada.83
rido incluem picada de serpente, terapia com alfainterferon, linfomatose intravascular, uso de cocaína e edema cerebral resultante de cetoacidose diabética.85–89 Foram relatados hipotireoidismo hipotalâmico e DI neurogênico transitórios após choque elétrico.90 Disfunção hipotalâmico-hipofisária pode também acontecer após quimioterapia de tumores não localizados no SNC. Entre 31 pacientes, 81% tinham DGH, deficiência de TSH (TSH-D), puberdade precoce e/ou deficiência de gonadotrofinas. DGH e/ou TSH-D estavam presentes em cerca de metade dos casos.91
Manifestações clínicas
C
Pacientes com lesões hipotálamo-hipofisárias podem apresentar sintomas compressivos, caracterizados por cefaleia (compressão da dura-máter ou hipertensão intracraniana), alterações de campo visual (compressão do nervo óptico), paralisias de nervos periféricos (extensão lateral da lesão) ou relativos à deficiência hormonal. Em relação à deficiência hormonal, o quadro clínico é variável e depende do grau de comprometimento da glândula e da época em que a doença surgiu (Quadro 2.6). C
Deficiência do hormônio de crescimento
As principais causas de deficiência de GH (DGH) estão listadas no Quadro 2.7. A DGH está invariavelmente presente quando há deficiência de duas ou mais trofinas hipofisárias.1
Quadro 2.6 Manifestações clínicas do hipopituitarismo. Deficiência hormonal
Sinais e sintomas
GH (crianças)
t "USBTPOBWFMPDJEBEFEFDSFTDJNFOUP t #BJYBFTUBUVSB t .JDSPQÐOJT t *NQMBOUBÎÍPBOÙNBMBEFEFOUFT t )JQPHMJDFNJB t -JQPEJTUSPöBBCEPNJOBM t )JQPUSPöBNVTDVMBS t %FQSFTTÍP t 'SBRVF[B t "TUFOJB t 1FSEBQPOEFSBM t )JQPUFOTÍPQPTUVSBM t/ÈVTFBTFWÙNJUPT t %JBSSFJB t .JBMHJBT t 'SBRVF[B t "TUFOJB t $POTUJQBÎÍPJOUFTUJOBM t %FQSFTTÍP t "USBTPQVCFSBM t "NFOPSSFJB t %JNJOVJÎÍPEBMJCJEP t )JQPUSPöBUFTUJDVMBS t *OGFSUJMJEBEF
Hipopituitarismo funcional Importante restrição calórica, anorexia nervosa, perda de peso por outras etiologias e atividade física extenuante prolongada (p. ex., ginastas e bailarinas) podem atenuar a secreção e/ou ação do GnRH e causar hipogonadismo hipogonadotrófico em ambos os sexos. Doenças agudas graves ou cronicamente debilitantes (p. ex., cirrose, AIDS, insuficiência renal) podem comprometer o eixo GH-IGF-1, bem como a função adrenal e gonádica. O uso de esteroides anabolizantes e a terapia com glicocorticoides inibem os eixos reprodutivo e adrenal, respectivamente. Da mesma maneira, substâncias como estrogênios e análogos do GnRH suprimem a secreção de gonadotrofinas.1,60,61,84 Dano hipotalâmico refletido pela presença de uma grande massa parasselar, que leva à diminuição da produção de GnRH, está associado a hiperfagia, obesidade e hipogonadismo central, com baixos níveis de FSH e LH (síndrome de Frohlich).1,60,61,84
Miscelânea É bastante comum não ser possível identificar a etiologia do hipopituitarismo, e esses casos acabam rotulados como idiopáticos. Causas raras de hipopituitarismo adqui-
ACTH
TSH
Gonadotrofinas – LH e FSH
33
Endocrinologia Clínica
Quadro 2.7 Causas de deficiência de GH. Idiopática Esporádica Familiar Associada ao diabetes insípido Iatrogênica Pós-cirurgia Pós-radioterapia Tumores selares ou suprasselares Doenças crônicas Diabetes mellitus tipo 1 Talassemia Disgenesia gonádica Displasias ósseas Mutações nos genes do GH e seu receptor, bem como no receptor do GHRH
Na criança, a DGH manifesta-se por diminuição na velocidade de crescimento, baixa estatura, implantação anômala dos dentes, micropênis, hipoglicemia, lipodistrofia abdominal, hipotrofia muscular.92 No adulto, caracteriza-se por fraqueza, depressão, osteoporose, labilidade emocional, redução na massa magra e na capacidade para o exercício, aumento da massa gorda (com distribuição predominante no tronco), aumento do colesterol LDL e aumento do risco de doença cardiovascular.93 A maior morbimortalidade cardiovascular em adultos com DGH deve-se, pelo menos em parte, à alta prevalência de síndrome metabólica nesses pacientes.94 C
Deficiência de gonadotrofinas
A deficiência de gonadotrofinas ocorre de modo precoce no curso do hipopituitarismo. Quando surge antes da puberdade, os pacientes não apresentam os caracteres sexuais secundários. Após esse período, as principais manifestações clínicas na mulher são amenorreia secundária, perda da libido, atrofia mamária, dispareunia, osteoporose e infertilidade. No homem, o quadro clínico caracteriza-se por redução na massa muscular, astenia, atrofia testicular, ginecomastia, redução do líquido ejaculado e azoospermia.1,33 C
Deficiência de tireotrofina
Ocorre no momento em que o curso do hipopituitarismo já está bem avançado e tem como manifestações mais marcantes: astenia, sonolência, intolerância ao frio, pele seca e descamativa, voz arrastada, hiporreflexia profunda, edema facial, anemia e bradicardia. Entretanto, muitos pacientes são assintomáticos ou oligossintomáticos. Pacientes com deficiência de TSH tendem a ter menor riqueza de sintomas do que aqueles com hipotireoidismo primário. Isso se deve ao fato de que 10 a 15% da função tireoidiana não dependem do TSH.1,95 C
Deficiência de corticotrofina
A deficiência de ACTH leva à perda da estimulação das camadas fasciculada e reticular da adrenal, o que prejudica a secreção de glicocorticoides (sobretudo o cortisol) e androgênios. A secreção de mineralocorticoides permanece íntegra, pois é regulada principalmente pelo sistema renina–an34
giotensina–aldosterona; portanto, são incomuns os sintomas referentes a distúrbios hidreletrolíticos graves. As principais manifestações clínicas são fraqueza, astenia, anorexia, perda de peso, hipotensão postural leve, hipoglicemia e, somente em casos mais graves, hiponatremia.1,96 C
Deficiência de prolactina
É bastante rara, pois ocorre apenas quando a hipófise anterior é completamente destruída (p. ex., após apoplexia) ou em pacientes com deficiência congênita de prolactina (PRL). É raro surgir após cirurgia e radioterapia da região hipotalâmico-hipofisária. Quando presente, está associada à deficiência grave de outros hormônios, e o principal sinal clínico será a incapacidade para a lactação.97
Diagnóstico
C
A avaliação diagnóstica do paciente com suspeita de hipopituitarismo deve determinar: (1) a presença, o tipo e o grau de deficiência hormonal; (2) a etiologia; e (3) a presença de alterações visuais. Um rastreamento inicial da função hipofisária pode ser realizado a partir das dosagens basais dos hormônios hipofisários e das glândulas-alvo. Caso tais resultados sejam inconclusivos ou subnormais, deve-se realizar a avaliação dinâmica da adeno-hipófise em pacientes com forte suspeita de doença hipotálamo-hipofisária ou pacientes submetidos à radioterapia craniana (Quadro 2.8).1 C
Teste combinado da hipófise anterior ou megateste
O megateste consiste na aplicação intravenosa (IV) sequencial dos hormônios hipotalâmicos liberadores dos hormônios hipofisários, GnRH (Relisorm®, Parlib® – frasco-amp. 100 Mg e 500 Mg) e TRH (TRH®, amp. 200 Mg), seguida da dosagem dos respectivos hormônios hipofisários nos tempos 0, 30, 60, 90 e 120. A avaliação dos eixos corticotrófico e soma-
Quadro 2.8 Principais características laboratoriais do hipopituitarismo. Deficiência de GH GH basal, IGF-1 e IGF-BP3 baixos ou normais Durante ITT, pico de GH < 5 ng/mL em crianças e < 3 ng/mL em adultos Deficiência de ACTH ACTH basal: baixo ou normal Cortisol basal < 3 Mg/dL Durante ITT, pico de cortisol < 18 a 20 Mg/dL Deficiência de TSH TSH basal: baixo ou normal; às vezes, algo elevado (em geral, < 10 mUI/L)* T4 livre baixo, T3 normal ou baixo Resposta do TSH ao TRH: mínima ou ausente no hipotireoidismo secundário; resposta mínima ou retardada no hipotireoidismo terciário (hipotalâmico) Deficiência de gonadotrofinas LH e FSH basais: baixos ou normais Resposta do LH e FSH ao GnRH: mínima ou ausente Testosterona baixa (em homens) e estradiol baixo (em mulheres) *TSH biologicamente inativo.
Capítulo 2 | Hipopituitarismo | Diagnóstico e Tratamento
totrófico é feita de modo indireto, por intermédio do teste de tolerância à insulina (ITT), que consiste na injeção IV de insulina regular humana (0,05 a 0,1 U/kg), e a glicemia deve ser determinada simultaneamente ao GH e ao cortisol. O megateste possibilita a avaliação global da reserva funcional hipofisária. Todavia, esse teste é caro e está sujeito a complicações (p. ex., apoplexia hipofisária após a administração de GnRH e TRH, além de crise convulsiva por hipoglicemia, durante o ITT), o que requer supervisão médica.98 Nos dias atuais, não faz parte da rotina de avaliação, e os testes dinâmicos isolados têm preferência (p. ex., o ITT, na investigação da deficiência de GH e ACTH).1,60 A interpretação dos testes dinâmicos deve ser feita por meio da comparação do valor basal do hormônio com os resultados obtidos após o estímulo específico. Os valores de referência variam de acordo com o método utilizado na dosagem e devem ser fornecidos pelo laboratório. Durante o ITT, picos de cortisol > 18 a 20 Mg/dL excluem a deficiência de ACTH; e GH > 5 ng/mL pelo método de quimioluminescência ou imunoflorimetria, que utilizem anticorpos monoclonais, excluem a deficiência grave de GH tanto em crianças como em adultos (Quadro 2.9).92,93 Se o ITT for contraindicado ou incon-
clusivo, para o diagnóstico de deficiência de GH em adultos pode-se lançar mão dos testes de estímulo, como o glucagon ou hormônio liberador do GH (GHRH) + arginina.60,93 Com este último teste,o ponto de corte para diagnóstico de DGH é 9 ng/mL (Quadro 2.9).1 Níveis baixos do TSH e T4 livre (FT4) confirmam o diagnóstico de hipotireoidismo central. Entretanto, em alguns indivíduos acometidos, o TSH pode estar normal ou ainda discretamente elevado (em geral, < 10 mUI/L), associado ao FT4 baixo ou também dentro do valor de referência.1,95 Para esclarecer situações como esta é que se fazia com muita frequência o teste de estímulo com o TRH. Porém, devido às baixas sensibilidade e especificidade do teste, os outros métodos diagnósticos tiveram que ser estudados.95 Estudos recentes mostram que o tempo de contração isovolumétrico (TCI) é um sensível marcador específico da ação do hormônio tireoidiano no coração e que ele estava aumentado em quase todos os pacientes adultos com FT4 baixo e em 38% daqueles com T4 livre normal. O aumento do FT4 com a reposição de levotiroxina (LT4) normalizou o TCI na maioria dos indivíduos.99 Com isso, aplica-se o TCI em alguns pacientes para auxiliar no diagnóstico e na monitorização do tratamento do hipotireoidismo central.
Quadro 2.9 Testes dinâmicos para a avaliação da função da hipófise anterior. Teste ACTH Tolerância à insulina (ITT)
Estímulo com ACTH TSH Estímulo com TRH PRL Estímulo com TRH
GH Tolerância à insulina (ITT)
L-arginina
L-arginina + GHRH
LH e FSH GnRH
Procedimento
Resposta normal
Efeitos adversos
Contraindicações
Coletar amostras para dosagem do cortisol, basal e 30, 60, 90 e 120 min após a administração por via intravenosa de insulina regular (0,05 a 0,1 U/kg) Infundir ACTH (250 Mg ou 1 Mg) IV e dosar cortisol 0, 30 e 60
Pico do cortisol > 18 Mg/dL, ou C ≥ 7 Mg/dL
Sudorese, palpitação, tremor; crise convulsiva
Idosos, portadores de doenças vasculares, cardiopatas, indivíduos com história de convulsão
Pico do cortisol ≥ 20 Mg/dL
Raros
–
Infundir 200 a 500 Mg de TRH IV e dosar TSH nos tempos 0, 30, 60, 90 e 120
Pico do TSH ≥ 2,5 vezes, ou C ≥ 5 a 6 mU/L (mulheres) ou ≥ 2 a 3 mU/L (homens)
Rubor, náuseas, urgência miccional; apoplexia hipofisária (raramente)
–
Infundir 200 a 500 Mg de TRH IV e dosar PRL nos tempos 0, 30, 60, 90 e 120
CPRL ≥ 2,5 vezes
Rubor, náuseas, urgência miccional; apoplexia hipofisária (raramente)
–
Coletar amostras para dosagem do GH e glicemia basal e 30, 60, 90 e 120 min após a administração por via intravenosa de insulina regular (0,05 a 0,1 U/kg) Infundir arginina, 0,5 g/kg (máximo 30 g) IV durante 30 a 120 min. Dosar GH nos tempos 0, 15, 30, 45, 60 e 90 Infundir arginina (0,5 g/kg de peso [máximo 30 g]) e GHRH (1 a 10 Mg/kg) e dosar GH nos tempos 0, 15, 30, 45, 60 e 90
Pico do GH > 3 ng/mL (em adultos) e > 5 ng/mL (em crianças)
Sudorese, palpitação, tremor, crise convulsiva
Idosos, portadores de doenças vasculares, cardiopatas, indivíduos com histórico de convulsão
Pico do GH > 0,4 ng/mL
Náuseas
–
Pico do GH > 9 ng/mL
Rubor
–
LH ≥ 2 a 3 vezes, ou C até 10 IU/L FSH ≥ 1,5 a 2 vezes, ou C ≥ 2 IU/L
Apoplexia hipofisária (raramente)
–
Infundir 100 Mg de GnRH IV e dosar LH e FSH nos tempos 0, 30, 60, 90 e 120
Obs.: Durante o ITT, para adequada reposta, é necessário haver glicemia < 40 mg/dL; C = aumento. Adaptado da Ref. 1.
35
Endocrinologia Clínica
Tratamento
C C
Deficiência corticotrófica
Na maioria das vezes, pacientes portadores de insuficiência adrenal (IA) secundária necessitam de reposição de glicocorticoide (GC) por toda a vida (Quadro 2.10). De preferência, utiliza-se acetato de hidrocortisona (15 a 25 mg/dia em adultos ou 15 a 20 mg/m2 de superfície corporal em crianças) ou prednisona (5 a 7,5 mg/dia). A dose deve ser dividida em dois terços pela manhã e um terço à tarde, visando mimetizar a variação circadiana do cortisol. Alguns pacientes podem necessitar de uma dose menor do que as convencionais, ao passo que outros, mesmo com o diagnóstico laboratorial de IA, vão precisar da reposição apenas em situações de estresse. Todo paciente deve ser alertado da necessidade de portar, junto aos seus documentos, uma carta de alerta ou um bracelete e estar ciente da necessidade de aumento da dose do GC em situações de estresse físico ou metabólico. Em alguns casos específicos, faz-se necessária a reposição de mineralocorticoide, uma vez que o sistema renina–angiotensina–aldosterona em geral se mantém íntegro na deficiência de ACTH.1,96 Um estudo mostrou que, em pacientes com acromegalia, a deficiência de ACTH e as doses de hidrocortisona > 25 mg/dia foram fatores de risco independentes para aumento da mortalidade.100 Como a produção de androgênios adrenais também é controlada pelo ACTH, a reposição da deidroepiandrosterona (DHEA), na dose de 50 mg/dia, pode melhorar a sensação de bem-estar e aumentar a libido. A DHEA é bem tolerada, mas podem ocorrer efeitos colaterais, como sudorese aumentada, acne e prurido no couro cabeludo, todos reversíveis com a suspensão do tratamento.101 C
Deficiência tireotrófica
O tratamento consiste na reposição da LT4 (1,0 a 1,5 Mg/ kg/dia ou 100 Mg/m2 de superfície corporal) em uma única tomada em jejum. O monitoramento da dose deve ser feita por
intermédio da dosagem do FT4, uma vez que os níveis de TSH serão de pouca ajuda no hipotireoidismo central (podem estar baixos, normais ou, até mesmo, um pouco elevados).95 Se o paciente for cardiopata, o aumento da dose deve ser progressivo (p. ex., 12,5 a 25 Mg/dia a cada 15 dias) até a obtenção da dose ideal. Em casos de deficiência hormonal combinada de TSH e ACTH, a reposição de glicocorticoide deve preceder a de LT4 em, pelo menos, 1 semana.1,95 C
Deficiência gonadotrófica
A reposição dos esteroides gonadais tem vários objetivos: (1) induzir a menarca e a puberdade; (2) restaurar os ciclos menstruais e a fertilidade; e (3) evitar a perda óssea. A reposição androgênica no homem pode ser feita por intermédio da aplicação intramuscular (IM) de ésteres de testosterona (p. ex., Durateston®, Deposteron® etc.) a cada 2 a 4 semanas, ou undecanoato de testosterona (Nebido®), na dose de 1.000 mg a cada 10 a 14 semanas IM. Como alternativas, existe a testosterona na forma de gel (Testim®) ou adesivos (Androderm®).102 A reposição hormonal na mulher hipogonádica deve ser feita por intermédio do uso combinado de um estrogênio e um progestógeno – por exemplo, estradiol (1 a 2 mg/dia) e, nos últimos 10 dias do ciclo menstrual, noretindrona ou progesterona natural micronizada – ou apenas estrogênio, nas pacientes histerectomizadas.103 C
Deficiência somatotrófica
Deve ser utilizado o GH recombinante humano (rhGH) em injeções subcutâneas. A dose inicial em geral preconizada para crianças é de 0,2 a 0,4 mg/kg/semana, que deve ser individualizada para gênero e idade e administrada em dose única diária, de preferência à noite, por 6 a 7 dias. É comum esse esquema garantir uma velocidade de crescimento de 10 a 12 cm no primeiro ano de tratamento.104 Em adultos com deficiência de GH, a recomendação atual é iniciar o tratamento de reposição com GH na dose de 0,15 a
Quadro 2.10 Terapia de reposição para o adulto com hipopituitarismo. Deficiência hormonal
Tratamento
Comentários
ACTH
t)JESPDPSUJTPOBBNHEJB t "DFUBUPEFDPSUJTPOBBNHEJB t 1SFEOJTPOB .FUJDPSUFO¥ 1SFEOJTPOB¥ B NHEJB t -FWPUJSPYJOBTØEJDB &VUIZSPY¥ 1VSBO54¥ 4ZOUISPJE¥ -FWPJE¥ o B Mg/kg/dia t ()SFDPNCJOBOUFIVNBOP (FOPUSPQJO¥ )VNBUSPQF¥ /PSEJUSPQJO¥ o B NHEJB em injeções subcutâneas diárias à noite t ²TUFSFTEFUFTUPTUFSPOB %VSBUFTUPO¥ oNH*. BDBEBBTFNBOBT
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2/3 da dose pela manhã e 1/3 à tarde
TSH GH FSH/LH (em homens)
FSH/LH (em mulheres)
36
Tomar em dose única em jejum
Para fertilidade: hCG, ou hCG + FSH ou gonadotrofina menopáusica ou GnRH
Todos os estrogênios devem ser administrados juntamente como um progestógeno, sequencialmente ou em combinação, se houver útero Para fertilidade: gonadotrofina menopáusica e hCG ou GnRH
Capítulo 2 | Hipopituitarismo | Diagnóstico e Tratamento
0,30 mg/dia. A dose deve ser aumentada gradativamente com base na resposta clínica (composição corporal e qualidade de vida) e bioquímica (nível de IGF-1), em intervalos mensais ou trimestrais. Não deve exceder 1 mg/dia.1,105 Esse tópico está mais bem detalhado no Capítulo 18, Deficiência de GH | Do Diagnóstico ao Tratamento. No tocante à deficiência de GH em adultos (DGHA), ainda há controvérsias se a reposição do hormônio deve ser feita para todos os pacientes com DGHA ou somente para aqueles mais sintomáticos. A recomendação atual é que o tratamento seja feito com injeções subcutâneas diárias ao deitar, no início com doses baixas (cerca de 0,45 a 0,9 UI ou 0,1 a 0,3 mg/ dia), que são aumentadas mensalmente até que se alcancem níveis de IGF-1 entre o valor mediano e superior da faixa de normalidade para idade. A dose média de manutenção fica em torno de 0,43 mg/dia para homens e 0,53 mg/dia para mulheres. Esse esquema resulta em uma incidência menor de efeitos colaterais e melhora gradativa das anormalidades associadas à DGHA.104,105 Esse tópico está mais bem detalhado no Capítulo 18, Deficiência de GH | Do Diagnóstico ao Tratamento.
18. 19. 20. 21.
22.
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26. 27. 28. 29.
30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44.
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3
Avaliação Diagnóstica da Hiperprolactinemia Lucio Vilar e Luciana Ansaneli Naves
Introdução
C
A hiperprolactinemia se caracteriza por níveis séricos elevados de prolactina (PRL), hormônio cuja principal função é estimular a lactação. Trata-se da alteração endócrina mais comum do eixo hipotalâmico-hipofisário, predominando no sexo feminino. Sua frequência varia de 0,4% em uma população não selecionada de adultos normais a valores tão altos quanto 70% em mulheres com amenorreia e galactorreia.1–2 Em mulheres com idade entre 25 e 34 anos, a incidência anual de hiperprolactinemia foi relatada ser de 23,9 por 100.000 pessoas-ano.3 A hiperprolactinemia pode resultar de causas fisiológicas, farmacológicas e patológicas. Entre essas últimas, a principal etiologia são os adenomas hipofisários secretores de PRL (prolactinomas), cuja prevalência estimada situa-se entre 6 e 10 por 100.000 a aproximadamente 50 por 100.000.4–6
Regulação da secreção da prolactina
C
A PRL é produzida e secretada, sobretudo, pelas células lactotróficas da hipófise anterior, mas também é produzida nos linfócitos, na decídua placentária e nas células endometriais. O hipotálamo exerce influência predominantemente inibitória sobre a secreção da PRL por
Endocrinologia Clínica
meio de fatores inibitórios da PRL (PIF), que alcançam a hipófise via sistema porta-hipotalâmico-hipofisário (Figura 3.1A). Dentre os PIF, o principal representante é a dopamina, que é vastamente produzida pelas células tuberoinfundibulares (TIDA), e o sistema dopaminérgico túbero-hipofisário-hipotalâmico. A dopamina atua nos receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2), encontrados na membrana dos lactotrofos, inibindo a adenilatociclase, com consequente redução da síntese e da secreção de PRL, que, por sua vez, participa de um feedback negativo para o controle de sua liberação, aumentando a atividade da tirosina hidroxilase nos neurônios TIDA. Supostamente, fatores hipotalâmicos adicionais poderiam atuar como PIF; o candidato mais forte seria o GABA (ácido gama-aminobutírico), e outros possíveis PIF seriam somatostatina e calcitonina. Além disso, a endotelina-1 e o fator de crescimento transformante beta-1 (TGF-B1) atuam como fatores inibitórios parácrinos.7–8 Existem, também, fatores hipotalâmicos estimulatórios da PRL (PRF), que desempenham um papel secundário no con-
trole da sua secreção; dentre eles, os mais importantes parecem ser o hormônio liberador da tirotropina (TRH), a ocitocina e o peptídio intestinal vasoativo (VIP), mas arginina-vasopressina (AVP), angiotensina II, neuropeptídio I (NPY), galanina, substância P, neurotensina, serotonina, hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH), opioides endógenos e peptídios similares à bombesina também podem desencadear a liberação de PRL em diferentes circunstâncias fisiológicas. O estrogênio estimula a transcrição do gene da PRL (localizado no cromossomo 6) e a secreção de PRL. Isso explica por que os níveis de PRL são mais altos no sexo feminino, bem como em mulheres em idade fértil em comparação às que estão na menopausa.7–8 O gene do receptor da PRL é um membro da superfamília dos receptores das citocinas. Ele se localiza no cromossomo 5p13 e contém 10 éxons. O receptor da PRL induz fosforilação da tirosina proteica, bem como ativação da quinase JAK2 e da STATS.1-5,7
Núcleo paraventricular +
Neurônios opioides hipotalâmicos
Estímulos glutaminérgicos hipotalâmicos
Núcleo da rafe 5-HT Neurônios dos PRF
Núcleo mamilar Neurônio dopaminérgico
– +
+ Prosencéfalo basal
+
–
Histamina
–
Ach
+ Núcleo arqueado
– GABA
Dopamina GABA
Estrogênio
– +
Para SNC
+
TRH Ocitocina VIP
Aferente medular
Hipófise Mama
–
PRL
+
Estímulo da sucção mamilar
+ Múltiplos órgãos-alvo
Receptores da PRL Receptores do estrogênio
Figura 3.1A Regulação da secreção de prolactina, PRF (fatores estimulatórios): TRH (thyrotropin release hormone); VIP (vasoactive intestinal peptide); PACAP (pituitary adenilate cyclase activating polypeptide); PHM-27 (peptide histidine methionine-27); opioide endógeno e serotonina. PIF (fatores inibitórios): dopamina (DA); GABA (ácido gama-aminobutírico); GAB (GnRH associated peptide). (–) inibição; (+) estimulação.
40
Capítulo 3 | Avaliação Diagnóstica da Hiperprolactinemia
Características da prolactina
C
A PRL humana é um hormônio heterogêneo e as principais formas circulantes são um monômero com 199 aminoácidos e peso molecular em torno de 23 kDa, um dímero com peso molecular em torno de 45 kDa (big prolactin) e a forma de alto peso molecular, com 150 a 170 kDa (big big prolactin), também denominada de macroprolactina.9–11 A forma monomérica representa cerca de 80 a 90% da PRL total no soro de indivíduos normais e de pacientes com diagnóstico de prolactinoma. Em contrapartida, a PRL dimérica e a macroprolactina, ainda que em praticamente todos os indivíduos, são encontradas em concentrações pouco expressivas, geralmente inferiores a 10% da PRL total circulante. Na maioria dos casos, a macroprolactina consiste em um complexo antígeno-anticorpo de PRL monomérica e IgG.9–11 A caracterização das três formas de PRL é realizada, de preferência, por meio de estudos de cromatografia em colunas de gel filtração, em que a eluição ocorre em função do peso molecular (Figura 3.1B).11 A PRL é secretada episodicamente durante o dia, sendo que os níveis mais altos ocorrem durante o sono e os mais baixos entre as 10 h e o meio-dia. Os níveis de PRL decrescem com a idade em ambos os sexos.7 40
III
PRL g/L
30
20
10
II
I
0 15
20
25
30
35
40
Tubo
Figura 3.1B Perfil de eluição da prolactina (PRL), obtido por cromatografia de gel filtração de soro em pacientes com prolactinomas. Os picos I, II e III representam, respectivamente, a macroprolactina, os dímeros de PRL e as formas monoméricas. Adaptada da Ref. 11.
Etiologia da hiperprolactinemia
C
Há várias possíveis causas de hiperprolactinemia que se enquadram em três principais categorias: fisiológicas, farmacológicas e patológicas. Além disso, a hiperprolactinemia pode surgir quando há predomínio no soro de macroprolactina, caracterizando a macroprolactinemia (Quadro 3.1).1,2,6,12,13 C
Causas fisiológicas
As mais importantes causas fisiológicas de hiperprolactinemia são a gravidez (na qual a PRL se eleva em cerca de 10
vezes) e a amamentação. Além disso, durante estresse, exercício, coito, manipulação da mama e sono, ocorre liberação de um ou mais fatores liberadores da PRL, com consequente elevação dos níveis séricos da PRL.1,6,7 C
Causas farmacológicas
O uso de substâncias que elevam a PRL sérica representa a causa mais frequente de hiperprolactinemia não fisiológica,2 e inúmeras delas podem estar envolvidas, atuando por mecanismos diversos (Quadro 3.2).1,2,6,12–15 Os antipsicóticos convencionais e os antidepressivos são os medicamentos que mais frequentemente provocam hiperprolactinemia.14 A propensão dos agentes antipsicóticos para causar hiperprolactinemia está relacionada com a sua potência em antagonizar receptores D2 na hipófise anterior. A maior afinidade por esses receptores ocorre com a risperidona, um antipsicótico atípico (APA); 50 a 100% dos pacientes tratados com esse fármaco desenvolvem hiperprolactinemia.16,17 Nos pacientes tratados com antipsicóticos típicos (p. ex., fenotiazinas ou butirofenonas),1 o percentual é de 40 a 90%. Em um grupo de 106 pacientes em uso de Quadro 3.1 Etiologia da hiperprolactinemia não fisiológica. Patologias hipotalâmicas Tumores: craniofaringioma, meningioma, germinoma, glioma, metástases etc. Doenças infiltrativas: sarcoidose, tuberculose, granulomatose de células de Langerhans etc. Granuloma eosinofílico Radioterapia craniana Patologias hipofisárias Prolactinomas Pseudoprolactinomas (adenomas clinicamente não funcionantes; somatotropinomas, TSHomas etc.) Adenomas mistos secretores de GH/PRL e TSH/PRL Doença de Cushing, síndrome de Nelson Metástases Síndrome da sela vazia Hipofisite Distúrbios da haste Hastite, secção cirúrgica, traumatismo craniano Outras patologias da região selar Cisto da bolsa de Rathke, paraganglioma secretor de PRL, aneurisma de carótida etc. Doenças sistêmicas Endócrinas: hipotireoidismo primário, doença de Addison, síndrome dos ovários policísticos (?) Não endócrinas: cirrose, insuficiência renal crônica, lúpus eritematoso sistêmico, pseudociese, anorexia nervosa Neurogênica Lesões irritativas da parede torácica: herpes-zóster, toracotomia, mastectomia, queimadura, piercing de mamilo, prótese mamária etc. Lesões do cordão medular: ependimoma cervical, siringomielia, tumores extrínsecos, tabes dorsalis Crise convulsiva Produção ectópica de PRL Gonadoblastoma, teratoma ovariano, carcinoma broncogênico, hipernefroma etc. Fármacos/drogas ilícitas (Quadro 3.2) Macroprolactinemia Hiperprolactinemia idiopática
41
Endocrinologia Clínica
cionante mais comum (40 a 60% dos casos).1,6 A prevalência relatada na população de prolactinomas clinicamente aparentes varia de 6 a 10 por 100.000 para, aproximadamente, 50 por 100.000.1 Outros tumores da região hipotalâmico-hipofisária podem também cursar com hiperprolactinemia, seja por produção aumentada da PRL (adenomas hipofisários mistos produtores de GH, TSH ou ACTH e PRL) ou por comprometimento da haste hipotálamo-hipofisária (p. ex., adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes e craniofaringiomas).1,2,6,12 Nessa última condição, tais tumores são chamados de pseudoprolactinomas, já que não são secretores de PRL, mas interferem no aporte de dopamina do hipotálamo para a hipófise.2,26 Lesões infiltrativas, vasculares ou pós-radioterapia, bem como a sela vazia, também podem causar hiperprolactinemia por produção hipotalâmica inadequada de dopamina e/ou por comprometimento da haste hipofisária.2,8 Metástases hipofisárias (oriundas da mama, pulmões, rins, tireoide etc.) são raras causas adicionais de hiperprolactinemia.2,8 Níveis elevados de PRL podem também ser encontrados em casos da rara síndrome de McCune-Albright, cuja tríade clássica é puberdade precoce, displasia fibrosa poliostótica e manchas café com leite irregulares.27 No Estudo Multicêntrico Brasileiro sobre Hiperprolactinemia (EMBH), no qual foram avaliados 1.234 pacientes, prolactinomas constituíram a etiologia mais prevalente, respondendo por 56,2% dos casos (Figura 3.1C).28
Quadro 3.2 Etiologia da hiperprolactinemia farmacológica. Antidepressivos e ansiolíticos – Alprazolam, buspirona, inibidores da MAO (pargilina, clorgilina), inibidores da recaptação de serotonina (fluoxetina, paroxetina, fenfluramina etc.), antidepressivos tricíclicos, sulpiride etc. Neurolépticos – Fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, butaperazina, tietilperazina, prometazina, promazina, trifluoperazina), butirofenonas (haloperidol), risperidona, tiotixeno, pimozide, tioridazine, molindona, veraliprida etc. Anticonvulsivantes – Fenitoína Antagonistas do receptor H2 – Cimetidina e ranitidina Procinéticos – Metoclopramida, domperidona, cisaprida Anti-hipertensivos – Reserpina, verapamil, metildopa, atenolol, labetolol Narcóticos – Heroína, apomorfina, morfina, cocaína, análogos de encefalina Estrogenioterapia Outros medicamentos e drogas ilícitas – Isoniazida, anfetamina, ácido valproico, anestésicos, arginina, tioxantenos, metadona, fisostigmina, maconha etc.
antipsicóticos, hiperprolactinemia foi detectada em 81, 35, 29 e 38% dos pacientes que tomavam, respectivamente, os APA risperidona, olanzapina e ziprasidona, ou antipsicóticos típicos. Em contrapartida, o uso dos APA quetiapina e aripiprazol mostrou-se capaz de reverter a hiperprolactinemia induzida por outras substâncias.19,20 Verapamil causa hiperprolactinemia em 8,5% dos pacientes,21 presumivelmente por bloquear a dopamina do hipotálamo. Opiáceos e cocaína agem pelo receptor M22–23 para causar hiperprolactinemia leve.22–24 O papel do estrogênio na causa da hiperprolactinemia é controverso;22–24 12 a 30% das mulheres que tomam contraceptivos orais que contêm estrogênio podem ter um pequeno aumento de PRL, mas esse achado é raramente uma indicação para tratamento.25 C
Doenças sistêmicas Hiperprolactinemia é encontrada em cerca de 40% dos pacientes com hipotireoidismo primário;2,3 nesta condição, ela resultaria de aumento do TRH e diminuição do tônus dopaminérgico.2,3 Pode também ser uma manifestação ocasional da doença de Addison, reversível após a introdução da reposição de glicocorticoides.12,29 Além disso, é um achado comum em pacientes com cirrose hepática (até 20% dos casos) ou insuficiência renal.2,6 Ao contrário do sugerido previamente, estudos mais recentes não têm ratificado a síndrome dos ovários policísticos (SOP) como causa de hiperprolactinemia.30 Na SOP, a elevação da PRL resultaria da concomitância de outras condi-
Causas patológicas
Tumores e outros distúrbios hipofisários e hipotalâmicos A principal causa de hiperprolactinemia patológica são os prolactinomas, que representam o adenoma hipofisário funAcromegalia
3,2%
Hiperprolactinemia idiopática
(n = 40)
3,6%
(n = 45)
6,3%
Hipotireoidismo Adenomas não funcionantes
6,6%
9,3%
Macroprolactinemia Hiperprolactinemia farmacológica
1.234 pacientes
(n = 78)
(n = 82)
(n = 115)
14,6%
(n = 180)
Prolactinoma
56,2%
0
10
20
40
(n = 694)
60
80
Frequência relativa (%)
Figura 3.1C Distribuição dos pacientes, de acordo com a etiologia da hiperprolactinemia, no Estudo Multicêntrico Brasileiro sobre Hiperprolactinemia. Adaptada da Ref. 28.
42
Capítulo 3 | Avaliação Diagnóstica da Hiperprolactinemia
ções não bem pesquisadas, como hiperprolactinemia farmacológica, macroprolactinemia ou prolactinomas.30
Hiperprolactinemia neurogênica Pode ocorrer elevação reflexa da PRL mediada pela ativação das vias aferentes que seguem pelo cordão medular, em decorrência de lesões irritativas da parede torácica (herpeszóster, toracotomia, queimaduras, mastectomia) e por patologias do cordão medular (ependimoma cervical, seringomielia, tabes dorsalis, tumores extrínsecos).2,3,11 A hiperprolactinemia é também atribuída à aplicação de piercing no mamilo.31 Pode ocorrer elevação transitória da PRL após colocação de prótese de silicone para aumento da mama.32
Tumores extra-hipofisários secretores de PRL Muito excepcionalmente, hiperprolactinemia resulta da produção ectópica de PRL;6 essa situação foi relatada apenas em associação a gonadoblastoma, teratoma ovariano, carcinoma broncogênico e hipernefroma.2,6 Em função da raridade dessa condição, não deve haver pesquisa de rotina, a menos que haja um tumor extra-hipofisário clinicamente diagnosticado.6
Crise convulsiva Observou-se hiperprolactinemia em, aproximadamente, 12 e 75% dos pacientes que apresentavam convulsão do lobo frontal e do lobo temporal, respectivamente. A elevação da PRL resulta do desequilíbrio dos neurotransmissores da região hipotalâmico-hipofisária.2,6
Macroprolactinemia Nos últimos anos, tem havido um número crescente de estudos sobre macroprolactinemia (MP). Ela predomina no sexo feminino – 90% dos casos publicados – e ocorre em qualquer faixa etária.2,11,34–36 A exata incidência da MP é desconhecida, porém, certamente é bem mais frequente do que se supunha anteriormente. Em alguns estudos clínicos, a prevalência da MP variou de 10 a 26,5%.1,11,34–38 Na nossa casuística,38 MP foi identificada em 19 (16,5%) de 115 pacientes consecutivos com hiperprolactinemia. MP é geralmente suspeitada quando o paciente com hiperprolactinemia se apresenta sem os sintomas típicos e/ou evidência de um tumor hipofisário à ressonância magnética. Uma menor biodisponibilidade da PRL parece ser a explicação mais provável para a ausência de sintomas em pacientes com MP. Existem dados contraditórios se a bioatividade da MP seria baixa ou normal. Por outro lado, a presença de sintomas não exclui o diagnóstico.6,11,34,35,38
Hiperprolactinemia idiopática A denominação hiperprolactinemia idiopática (HPI) tem sido reservada para os pacientes sem uma causa óbvia para o distúrbio hormonal.2,6,12 Um microprolactinoma pode estar presente, mas é muito pequeno para ser detectado pelos exames de imagem.12 O seguimento de pacientes com HPI não tratados mostrou que o nível de PRL retornou ao valor normal em um terço deles e permaneceu inalterado em quase 50% do restante.39 Em um outro estudo, somente 10% dos pacientes com HPI desenvolveram evidência radiológica de um tumor hipofisário durante o seguimento de 6 anos.2,6 Muitos pacientes com HPI podem, na verdade, ser portadores de macroprolactinemia não diagnosticada.2,11
Outras causas A PRL parece também estar envolvida nos mecanismos patogênicos das malignidades e doenças autoimunes. Hiperprolactinemia já foi relatada em pacientes com linfoma, carcinomas de mama e cólon, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide e mieloma múltiplo avançado.33
Quadro clínico
C
As manifestações clínicas da hiperprolactinemia crônica, comentadas a seguir, estão listadas no Quadro 3.3. Amenorreia e galactorreia são os sintomas mais comuns em mulheres. No homem, predominam as queixas de hipogonadismo.7,12 C
Galactorreia
Galactorreia representa a manifestação mais característica da hiperprolactinemia; ocorre em 30 a 80% das mulheres e em 14 a 33% dos homens com prolactinomas. Pode ser espontânea, intermitente ou detectável apenas à expressão mamilar (Figura 3.2). Quanto mais grave o hipogonadismo (níveis de estrogênio mais baixos e de longa evolução), menor a incidência de galactorreia (o estrogênio é necessário para a produção do leite). Por essa razão, galactorreia é incomum na pós-menopausa. Em homens, o achado de galactorreia é quase patognomônico dos prolactinomas.2,6,40 Em contrapartida, aproximadamente um terço das mulheres com galactorreia apresentam níveis normais de PRL, caracterizando a chamada galactorreia idiopática.41 A associação de galactorreia e amenorreia é um forte indício de haver hiperprolactinemia.40 C
Hipogonadismo
A hiperprolactinemia causa hipogonadismo hipogonadotrófico principalmente por inibir a secreção pulsátil do hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo. Como consequência, ocorre redução da pulsatilidade do LH e FSH, o que leva à menor produção de esteroides sexuais (estrogênio nas mulheres e testosterona nos homens) (Figura 3.3).2,6 Níveis altos de PRL também inibem diretamente as funções ovariana e testicular.7 Pacientes do sexo feminino podem apresentar fase lútea curta, anovulação, infertilidade, oligomenorreia ou amenorreia e diminuição da lubrificação vaginal com
Quadro 3.3 Manifestações clínicas da hiperprolactinemia. Mulheres
Homens
Galactorreia Amenorreia Oligomenorreia Infertilidade Diminuição da libido Dispareunia Osteoporose Acne/hirsutismo Ganho de peso
Galactorreia Ginecomastia Disfunção erétil Infertilidade Diminuição da libido – Osteoporose – Ganho de peso
43
Endocrinologia Clínica
Figura 3.2 A galactorreia representa a manifestação mais característica da hiperprolactinemia. Pode ser intermitente ou constante, espontânea ou apenas evidenciável à compressão mamilar. Seu achado em homens é quase patognomônico dos prolactinomas. Em contrapartida, muitas mulheres com galactorreia têm normoprolactinemia (galactorreia idiopática).
dispareunia. Ocasionalmente, existe infertilidade associada a ciclos menstruais regulares. A hiperprolactinemia é responsável por até 30% das amenorreias secundárias e por 10% das primárias, bem como por uma importante proporção de casos de infertilidade em mulheres. No sexo masculino, podem ocorrer diminuição da libido, disfunção erétil, oligospermia, infertilidade, ejaculação precoce e, menos frequentemente, ginecomastia.1,2,6 Entre os homens, 16% dos portadores de disfunção erétil e cerca de 11% daqueles com oligospermia têm hiperprolactinemia.42 Outra manifestação da hiperprolactinemia crônica é a diminuição da densidade mineral óssea na coluna lombar em ambos os sexos.12 Tal achado não necessariamente reverte após a correção da hiperprolactinemia.1 PRL elevada pode também inibir a 5A-redutase (enzima que converte a testosterona em di-hidrotestosterona); por essa razão, homens com hipogonadismo secundário à hiperprolactinemia nem sempre apresentam recuperação da potência sexual
se tratados apenas com testosterona, ou seja, é necessária a correção da hiperprolactinemia.1,2,6 C
Hirsutismo e acne
Mulheres com hiperprolactinemia podem raramente exibir hirsutismo e/ou acne em razão de: (1) elevação da testosterona livre, por diminuição da globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG), resultante da deficiência estrogênica; (2) aumento da produção adrenal de sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) (Figura 3.3).2,6 C
Obesidade
Há evidências da associação de hiperprolactinemia com obesidade, mas os mecanismos envolvidos ainda não foram definidos. Com a normalização da PRL, o peso tende a diminuir.4,44
Hiperprolactinemia
Secreção pulsátil de GnRH
Estímulo da lactação
Secreção de androgênios adrenais
Galactorreia
Acne/hirsutismo*
Secreção pulsátil de LH e FSH
Hipogonadismo
! ! !Libido ! !
! )( * ! !Libido !
Figura 3.3 Esquematização da patogênese da hiperprolactinemia (4 = diminuição; C = aumento; * = raramente).
44
Capítulo 3 | Avaliação Diagnóstica da Hiperprolactinemia
C
Outras manifestações
História clínica e dados do exame físico
C
Pacientes com macroprolactinomas ou pseudoprolactinomas, em função da expansão tumoral, também podem apresentar as condições citadas a seguir.
Alterações neuro-oftalmológicas podem ser observadas em pacientes com macroprolactinomas (MAC). Expansão tumoral infrasselar pode causar rinorreia liquórica, com consequente risco de meningite. Expansão suprasselar resulta em cefaleia (tração dos vasos da dura-máter), diminuição ou perda da visão e hemianopsia bitemporal (por compressão do quiasma óptico), além de hipertensão intracraniana ou hidrocefalia (por compressão do III ventrículo). Expansão parasselar leva à oftalmoplegia e/ou dor facial (por comprometimento dos pares cranianos que passam pelo seio cavernoso: III, IV, V1, V2 e VI).2,6,40 Manifestações raras dos MAC incluem convulsões (se houver invasão do lobo temporal pelo tumor), exoftalmia (por invasão da órbita) e hidrocefalia (por compressão do III ventrículo). Apoplexia é outra complicação grave dos MAC, dos quais pode ser a primeira manifestação.1,2,6
Diante do achado de hiperprolactinemia, deve-se inicialmente investigar o uso de substâncias que possam elevar a PRL.2,6 É importante lembrar, contudo, que o uso crônico de algumas drogas ilícitas, como maconha ou cocaína,45 é uma das possíveis causas de hiperprolactinemia, e que essa informação pode ser omitida pelos pacientes. É mandatório também que sempre se descarte gravidez, pela dosagem da B-hCG, mesmo que a paciente negue veementemente tal possibilidade. Hipotireoidismo primário (HTP) deve também ser sempre considerado, haja ou não sintomas sugestivos dessa endocrinopatia.2,46 É preciso, contudo, estar atento à rara possibilidade da concomitância de HTP e prolactinoma.47 Outras doenças sistêmicas, como insuficiência renal e cirrose, devem também ser obrigatoriamente investigadas.2 Ao exame físico, deve-se pesquisar a existência de lesões irritativas ou traumáticas da parede torácica (p. ex., queimaduras, herpes-zóster, cicatrizes cirúrgicas recentes), bem como piercing mamário, 32 já que podem determinar elevação reflexa da PRL.2,6
Pan-hipopituitarismo
C
Alterações neuro-oftalmológicas
Deficiência das trofinas hipofisárias pode surgir por compressão da haste por tumor ou como resultado de apoplexia hipofisária. Hipogonadismo hipogonadotrófico, como mencionado, resulta também da hiperprolactinemia.2,6
Avaliação diagnóstica
C
Diante da suspeita clínica de hiperprolactinemia, deve-se solicitar a dosagem sérica da PRL. Convém mencionar que o estresse da punção venosa pode gerar discretas elevações da prolactinemia (em geral, abaixo de 40 ng/mL).2,6 Além disso, deve-se orientar as pacientes a evitarem manipulação ou estimulação mamária nas horas que precedem a dosagem da PRL.2 Na maioria dos ensaios, os limites superiores dos valores normais são 30 e 20 ng/mL em mulheres e homens, respectivamente. Quando o padrão 84/500 da Organização Mundial da Saúde (OMS) é utilizado, 1 Mg/L (ng/mL) é equivalente a 21,2 mIU/L.1 Outro aspecto muito importante a ser considerado é que a PRL é secretada episodicamente, e seus níveis medidos durante o dia podem eventualmente estar além do limite superior da normalidade para um determinado laboratório em indivíduos normais. Assim, não se pode ter como base um único exame para se estabelecer o diagnóstico de hiperprolactinemia.1–3 Testes dinâmicos de secreção de prolactina com TRH, L-dopa, nomifensina e domperidona não são superiores à dosagem de uma amostra única da prolactina sérica para o diagnóstico de hiperprolactinemia.1,2,6 Uma vez confirmada a hiperprolactinemia, sua etiologia deve ser investigada. Com esse objetivo, vários fatores devem ser considerados, como: história clínica, exame físico, achados laboratoriais (sobretudo os níveis da PRL sérica) e exames de imagem para estudo da sela túrcica.2,12
Exames de imagem
A ressonância magnética (RM) possibilita a visualização de praticamente todos os macroprolactinomas (diâmetro ≥ 10 mm) e pseudoprolactinomas, bem como da maioria dos microprolactinomas (diâmetro < 10 mm). Contudo, é preciso atentar à possibilidade de a lesão evidenciada se tratar de um incidentaloma hipofisário. Foi demonstrado que aproximadamente 10% da população adulta normal submetida à RM apresentava uma imagem compatível com um microadenoma hipofisário.48 Desse modo, a lesão vista à RM pode ser um achado casual em pacientes cuja hiperprolactinemia resulte do uso de fármacos, macroprolactinemia ou doenças sistêmicas.2,49 Além disso, no hipotireoidismo primário, devido à hiperplasia hipofisária, pode ser evidenciada uma imagem pseudotumoral, inclusive com extensão suprasselar (Figura 3.4 A e B).50,51 Esse achado pode levar ao diagnóstico errôneo de um prolactinoma ou pseudoprolactinoma. Para se evitar que implique definição equivocada da etiologia da hiperprolactinemia, a RM da região selar deve ser realizada somente após a exclusão de hiperprolactinemia de causa fisiológica, farmacológica ou decorrente de doenças sistêmicas, como hipotireoidismo primário, cirrose ou insuficiência renal.2,6,12
Figura 3.4 Hiperplasia hipofisária intensa (imagem pseudotumoral) decorrente de hipotireoidismo primário grave e de longa duração, antes (A) e após (B) a reposição de L-tiroxina.
45
Endocrinologia Clínica
C
Pesquisa de macroprolactinemia
Diante do achado de hiperprolactinemia em indivíduos assintomáticos, a possibilidade de macroprolactinemia (MP) deve ser sempre considerada.11,35 Entretanto, galactorreia, distúrbios menstruais e/ou infertilidade não excluem esse diagnóstico. Em um estudo francês,37 galactorreia foi encontrada em 46% dos casos, distúrbios menstruais em 39%, infertilidade em 28% e a associação de galactorreia e distúrbios menstruais em 12%. Em nossa casuística, não houve diferença significativa na frequência de distúrbios menstruais ou galactorreia quando comparadas mulheres com MP ou hiperproprolactinemia monomérica.49A combinação dos dois sintomas, no entanto, mostrou-se altamente sugestiva de hiperproprolactinemia monomérica.49 Resultados similares concernentes à frequência de sintomas entre casos de excesso de PRL monomérica e MP foram relatados por outros autores.36 Sintomas de hiperprolactinemia em pacientes com MP mais possivelmente resultariam da concomitância com outras doenças, tais como, galactorreia idiopática, disfunção erétil psicogênica, SOP, anovulação crônica, prolactinomas e pseudoprolactinomas.2,49 Portanto, a detecção da MP não exclui a necessidade de se fazer uma avaliação por imagem da região selar (indicada se houver manifestações clínicas de hiperprolactinemia).2,11,49 O método de referência para a quantificação da macroprolactina é a cromatografia líquida em coluna de gel filtração. Essa última, apesar de teoricamente simples, é trabalhosa, demorada e de alto custo, devendo ser restrita a laboratórios de referência e casos selecionados. O método de triagem mais empregado, por sua simplicidade, boa reprodutibilidade e correlação com o método de referência, é a precipitação com polietilenoglicol (PEG). Ele torna possível a definição da condição em 85% dos casos. O PEG precipita a macroprolactina, cujos níveis no sobrenadante, portanto, são reduzidos. A quantidade de PRL existente no sobrenadante é medida no mesmo ensaio empregado na rotina, e a recuperação, calculada com base no valor inicial da amostra. Recuperações > 65% classificam a amostra como tendo predomínio de formas monoméricas e recuperações < 30%, predomínio de formas de alto peso molecular (macroprolactina). Os valores entre 30 e 65% de recuperação são classificados como indeterminados e devem
ser submetidos à cromatografia em uma coluna de gel filtração para melhor definição.2,11 A maioria dos autores recomenda a pesquisa de macroprolactina apenas nos pacientes assintomáticos.1 Contudo, como mencionado, muitos pacientes com macroprolactinemia podem ter sintomas, em razão de concomitância com outras doenças. Assim, somos favoráveis à pesquisa rotineira da macroprolactina sempre que não houver uma causa óbvia para a hiperprolactinemia. Essa conduta foi recentemente ratificada pelas diretrizes da Endocrine Society.1 C
Níveis de prolactina
A magnitude da elevação nos níveis séricos da PRL pode ser de grande utilidade na determinação da possível etiologia da hiperprolactinemia, uma vez que os valores maiores são encontrados em pacientes com prolactinomas (geralmente > 100 ng/mL).2,12 Nas demais situações, os valores de PRL tendem a ser inferiores a 100 ng/mL. Níveis > 250 ng/ mL são muito sugestivos da existência de um prolactinoma. No entanto, podem também ser observados em outras condições, conforme demonstrado no EMBH (Figura 3.5).28 Valores > 500 ng/mL praticamente selam o diagnóstico de prolactinoma.28
Pseudoprolactinomas Nos pacientes com pseudoprolactinomas (PP), a hiperprolactinemia resulta de compressão da haste hipofisária, e os níveis de PRL geralmente são < 150 ng/mL.2,6 Na série de Bevan et al.,26 o valor máximo encontrado foi 250 ng/mL. No EMBH, entre 82 pacientes com adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF), os níveis de PRL variaram de 28 a 490 ng/mL (média de 80,9), mas em 70% encontravam-se abaixo de 100 ng/mL.28 Anteriormente, já havia sido relatado o caso de um paciente com um ACNF e níveis de PRL de 662 ng/ mL.53 A terapia com agonistas dopaminérgicos resultou em normalização da PRL, mas o tumor aumentou de volume.53 Da mesma maneira, foi relatado o caso de um plasmacitoma selar com expansão extrasselar e níveis de PRL de 504 ng/ mL.54 Mais recentemente, foi relatado que os níveis de PRL alcançaram 1.403 Mg/L em uma paciente com um aneurisma da artéria carótida interna.55
108-21.200 (média de 1.422,9) 32-525 (média de 165,6)
46-328 (média de 163,9) 32-404 (média de 119,5)
MacroPRLoma (n = 250)
MicroPRLoma (n = 444)
Idiopática (n = 45)
28-380 (média de 105,1)
Macroprolactinemia Farmacológica (n = 115) (n = 180)
28-275 (média de 90,3)
Acromegalia (n = 40)
28-490 (média de 80,9)
ACNF (n = 82)
30-253 (média de 70,6)
Hipotireoidismo (n = 78)
Figura 3.5 Níveis de PRL (ng/mL) de acordo com a etiologia da hiperprolactinemia em 1.234 pacientes (PRLoma = prolactinoma). Adaptada da Ref. 28.
46
Capítulo 3 | Avaliação Diagnóstica da Hiperprolactinemia
Prolactinomas Em geral, os níveis de PRL estão intimamente relacionados com o tamanho do prolactinoma; nos pacientes com macroprolactinomas (MAC), em geral são > 200 a 250 ng/mL, podendo exceder 1.000 ng/mL. Nos com microprolactinomas (MIC), geralmente situam-se entre 100 e 200 ng/mL, mas, não raramente, podem ser < 100 ng/mL e, ocasionalmente, alcançam 500 ng/mL ou mais.2,6,12 No EMBH, os valores de PRL em MIC e MAC variaram, respectivamente, de 32 a 525 ng/mL (média de 165,6) e 108 a 21.200 (média de 1.422,9).28 No que se refere aos MIC, níveis de PRL < 100 ng/mL e > 250 ng/mL ocorreram, respectivamente, em 21 e 8% dos casos, enquanto, em 46%, estavam entre 100 e 199 ng/mL.25 Em contrapartida, entre os pacientes com MAC, os valores de PRL distribuíram-se da seguinte maneira: entre 100 e 199 ng/mL em 14%, entre 200 e 249 ng/mL em 21%, entre 250 e 499 ng/mL em 30% e ≥ 500 ng/mL em 35%.28 Na série de Pinzone et al.,56 entre 96 homens com prolactinomas, os níveis de PRL variaram de 16 a 385 Mg/L (média de 99) em pacientes com MIC e 387 a 67.900 Mg/L (média de 1.415) naqueles com MAC. É também importante ressaltar que MAC volumosos podem cursar com níveis de PRL < 200 ng/mL ou até mesmo < 100 ng/mL, em razão do chamado efeito gancho. Este artefato se caracteriza por níveis falsamente baixos de PRL quando se empregam imunoensaios contendo dois sítios, sejam eles imunorradiométricos (IRMA), por quimioluminescência ou enzima-imunoensaios.2,57 Nesses ensaios, são utilizados dois anticorpos que formam “complexos sanduíches” com o antígeno (no caso, a PRL), o anticorpo de fase sólida (captura) e o de fase líquida (sinalizador) (Figura 3.6A). Quando há níveis muito elevados de PRL, após a ligação da PRL ao anticorpo de captura, o excesso de PRL impede a ligação do segundo anticorpo, o sinalizador, não havendo a formação dos referidos “complexos sanduíches” (Figura 3.6B).57 O efeito gancho pode ser “desmascarado” por uma nova dosagem da PRL após diluição do soro a 1:100, quando se observa um aumento alarmante do valor do hormônio.2,55 Em um de nossos pacientes, a PRL inicial foi de 155 ng/mL (valor de referência de 2,3 a 18 ng/mL) e elevou-se para 6.600 ng/ mL após a diluição do soro.28 Em um caso notável, a prolactinemia, após a diluição do soro, subiu de 164,5 ng/mL para 26.000 ng/mL!57 Hiperprolactinemia leve a moderada pode também ser encontrada em pacientes com tumores que apresentam grandes áreas císticas. Nessa situação, apesar do grande volume
Anticorpo de captura Antígeno Anticorpo sinalizador “Sanduíche”
Concentração de antígeno extremamente alta
Figura 3.6B Representação esquemática do efeito gancho. (A) A concentração extremamente alta de antígeno satura ambos os anticorpos de captura e sinalizadores, impedindo a formação do “sanduíche”. (B) Quando a fase líquida é liberada, a maior parte do antígeno é perdida com o anticorpo sinalizador; por isso, a concentração do antígeno (no caso, a prolactina) é medida como baixa. Adaptada da Ref. 57.
do adenoma, há menor número de células lactotróficas produtoras de PRL. Uma vez excluídas essas duas situações, a detecção de níveis de PRL < 100 ng/mL em um paciente com um macroadenoma hipofisário é altamente indicativa de um pseudoprolactinoma.2,6,12
Doenças sistêmicas | Hiperprolactinemia farmacológica Nos pacientes com doenças sistêmicas (endócrinas ou não) ou em uso de medicamentos que impliquem elevação da prolactinemia, os níveis de PRL geralmente são < 100 ng/mL.2,3 Contudo, em pacientes com insuficiência renal crônica medicados com A-metildopa ou metoclopramida, os níveis de PRL podem alcançar valores em torno de 2.000 ng/mL.58 Além disso, valores > 200 ng/mL já foram relatados em pacientes em uso de determinados fármacos (p. ex., risperidona, fenotiazinas, metoclopramida etc.).1,2,21 No EMBH, os valores de PRL em casos de hiperprolactinemia farmacológica variaram de 28 a 380 ng/mL (média de 105,1), revelando-se < 100 ng/ mL em 64%.28 Na hiperprolactinemia farmacológica, os níveis de PRL aumentam lentamente após a administração oral e, geralmente, são necessários 3 dias para que retornem ao normal após a descontinuação do fármaco.1 No que se refere ao hipotireoidismo primário (HTP), Honbo et al.59 observaram modesta elevação da prolactinemia em 40% dos pacientes, porém níveis > 25 ng/mL apenas ocorreram em 10% dos casos. Outro estudo detectou hiperprolactinemia em 42% dos indivíduos hipotireóideos, mas somente em um terço deles a prolactinemia excedeu 60 ng/mL.61 No EMBH, os valores de PRL em pacientes com HTP oscilaram entre 30 e 253 ng/mL (média de 74,6), revelando-se < 100 ng/ mL em 87%.28
Macroprolactinemia Anticorpo de captura Antígeno Anticorpo sinalizador “Sanduíche”
Concentração de antígeno normal ou moderadamente alta
Figura 3.6A Representação esquemática de um imunoensaio de dois sítios. (A) Ambos os anticorpos de captura e sinalizadores se ligam a locais específicos do antígeno, formando um “sanduíche” e deixando um excesso não ligado de anticorpos de sinalizadores. (B) A fase líquida é liberada, deixando apenas “complexos sanduíches”. A quantidade de anticorpo sinalizador é proporcional à concentração do antígeno. Adaptada da Ref. 57.
Na maioria dos pacientes com macroprolactinemia, os níveis de PRL são < 100 ng/mL, mas exceções a essa regra não são raras. Em uma série com 106 pacientes,37 os valores médios da PRL foram 61 ± 66 ng/mL (variação de 20 a 663) e excederam 100 ng/mL em 8,5% dos casos. Em nossa experiência, entre 64 indivíduos com MP, os níveis de PRL situaram-se entre 45 e 404 ng/dL (média de 113,1), com 88% dos casos < 100 ng/dL e 4% ≥ 250 ng/mL.49
Outras condições Valores tão altos quanto 2.000 ng/mL já foram evidenciados em pacientes com os raríssimos paragangliomas secretores de PRL localizados na região selar.61 Na acromegalia, os níveis de PRL habitualmente encontram-se < 100 ng/mL (70% 47
Endocrinologia Clínica
dos casos do EMBH).25 Contudo, níveis tão elevados quanto 6.400 ng/mL62 e 5.245 ng/mL63 foram relatados em casos de adenomas cossecretores de GH e PRL. C
Exames adicionais
Acromegalia deve ser investigada em todo paciente com um aparente macroprolactinoma, por meio da dosagem do IGF-1. Essa conduta é justificada pelo fato de que 30 a 40% dos somatotropinomas também secretam PRL.1,7
Considerações finais
C
A definição da etiologia da hiperprolactinemia é, mais do que nunca, um desafio. Sua importância maior está na escolha terapêutica correta, uma vez que agonistas dopaminérgicos e cirurgia representam, respectivamente, a terapia de escolha para prolactinomas e pseudoprolactinomas. Além disso, a correção do hipotireoidismo e a suspensão do fármaco causador da hiperprolactinemia irão possibilitar a reversão do distúrbio hormonal, enquanto a macroprolactinemia, em geral, não requer tratamento.1–3,8,9 Na investigação da hiperprolactinemia, é preciso estar atento a algumas armadilhas. As principais incluem os incidentalomas hipofisários, encontrados em 10% da população adulta, e o aspecto pseudotumoral hipofisário, eventualmente encontrado no hipotireoidismo primário (HTP). Além disso, elevação moderada da PRL em pacientes com macroprolactinomas pode resultar do efeito gancho ou da existência de tumores predominantemente císticos. Finalmente, a macroprolactinemia deve sempre ser considerada em pacientes sem uma causa óbvia para a hiperprolactinemia, sobretudo se forem assintomáticos. Recomendamos a pesquisa rotineira de macroprolactinemia em todos os pacientes, após a exclusão do HTP e hiperprolactinemia farmacológica. Lembramos que os pacientes sintomáticos com macroprolactinemia devem ser submetidos à ressonância magnética da região selar, em função da possibilidade de concomitância de adenoma hipofisário.
Referências bibliográficas
C
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Capítulo 3 | Avaliação Diagnóstica da Hiperprolactinemia 41. Kleinberg DL, Noel GL, Frantz AG. Galactorrhea: a study of 235 cases, including 48 with pituitary tumors. N Engl J Med. 1977;296:589-600. 42. De Rosa M, Zarrilli S, Di Sarno A et al. Hyperprolactinemia in men: clinical and biochemical features and response to treatment. Endocrine. 2003;20:7582. 43. Barnes RB. Diagnosis and therapy of hyperandrogenism. Baillières Clin Obstet Gynaecol. 1997;11:369-96. 44. Greenman Y, Tordjman K, Stern N. Increased body weight associated with prolactin secreting pituitary adenomas: weight loss with normalization of prolactin levels. Clin Endocrinol (Oxf). 1998;48:547-53. 45. Mendelson JH, Mello NK, Teoh SK. Cocaine effects on pulsatile secretion of anterior pituitary, gonadal, and adrenal hormones. J Clin Endocrinol Metab. 1989;69:1256-60. 46. Tolino A, Nicotra M, Romano L et al. Subclinical hypothyroidism and hyperprolactinemia. Acta Eur Fertil. 1991;22:275-7. 47. Vilar L, Gusmão A, Moura E et al. Associação de prolactinoma e hipotireoidismo primário. Relato de um caso. Arq Brasil Endocrinol Metab. 2004;48(Suppl. 2):S469. 48. Vilar L, Azevedo MF, Barisic G, Naves LA. Pituitary incidentalomas. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2005;49:651-6. 49. Vilar L, Naves LA, Freitas MC et al. Clinical and laboratory features greatly overlap in patients with macroprolactinemia or monomeric hyperprolactinemia. Minerva Endocrinol. 2007;32:79-86. 50. Vilar L, Gusmão A, Moura E et al. Hipotireoidismo primário associado a hiperprolactinemia e imagem pseudotumoral hipofisária à ressonância magnética – Relato de um caso. Arq Brasil Endocrinol Metab. 2004;48(Suppl. 2):S470. 51. Atchison JA, Lee PA, Albright AL. Reversible suprasellar pituitary mass secondary to hypothyroidism. JAMA. 1989;262:3175-7. 52. Ram S, Harris B, Fernando JJ et al. False-positive polyethylene glycol precipitation tests for macroprolactin due to increased serum globulins. Ann Clin Biochem. 2008;45:256-9.
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49
4
Tratamento dos Prolactinomas Renata S. Auriemma, Ylenia Perone e Annamaria Colao
Introdução
C
Prolactinomas respondem por menos de 2% das neoplasias intracranianas, mas são os tumores hipofisários mais comuns (aproximadamente 40% dos casos).1,2 Infertilidade e disfunção gonádica e sexual são, em geral, as características clínicas mais relevantes em ambos os sexos.1,2 Prolactinomas são a principal causa patológica de hiperprolactinemia, embora várias outras etiologias devam ser excluídas antes de se fazer o diagnóstico (Quadro 4.1). Na prática clínica, microprolactinomas (< 1 cm) são mais prevalentes do que macroprolactinomas (≥ 1 cm), e ocorrem mais frequentemente em mulheres do que em homens. Entre os homens, durante muitos anos os sintomas mais importantes são diminuição da libido e/ou disfunção erétil, ambas subestimadas pela maioria dos pacientes; consequentemente, a idade média ao diagnóstico é 10 anos maior em homens do que em mulheres.1–4 Esse atraso no diagnóstico provavelmente explica a maior incidência de macroprolactinomas com defeitos no campo visual e hipopituitarismo como manifestação inicial, em comparação com as mulheres.3 Antes de os agonistas dopaminérgicos (DA) se tornarem disponíveis, a cirurgia e/ou radioterapia eram a abordagem terapêutica de escolha para os prolactinomas. Hoje em dia, o tratamento dos prolactinomas é basicamente realizado utilizando-se os DA, enquanto a cirurgia (em geral, transesfenoidal), isoladamente ou em combinação com a radioterapia, está limitada a pacientes pouco responsivos ou intolerantes aos DA.1
Capítulo 4 | Tratamento dos Prolactinomas
Quadro 4.1 Causas de hiperprolactinemia. Fisiológicas
Patológicas
Lactação Gravidez Sono Estresse Coito Atividade física
Doenças hipotalâmicas Granuloma Doenças infiltrativas: sarcoidose, tuberculose, histiocitose Radiação Cisto da bolsa de Rathke Tumores: craniofaringioma, germinoma, metástases, meningioma etc. Doenças hipofisárias Prolactinoma Acromegalia Hipofisite ACNF Doenças infiltrativas, inflamatórias ou infecciosas Hiperprolactinemia idiopática Cirurgia, radioterapia Trauma Hastite; secção da haste hipofisária Doenças sistêmicas/Outras causas Lesões da parede torácica (cirurgia, queimaduras, herpes-zóster etc.) Insuficiência renal crônica Cirrose hepática Macroprolactinemia Epilepsia/convulsões Síndrome dos ovários policísticos Estimulação da mama e mamilo Hipotireoidismo primário Doença de Addison
Fármacos Anestésicos Anticonvulsivantes Antidepressivos (amoxapina, imipramina, amitriptilina etc.) Anti-histamínicos H2 (ranitidina, cimetidina) Anti-hipertensivos (A-metildopa, reserpina, verapamil) Procinéticos (metoclopramida, domperidona) Estrogênios Neurolépticos/antipsicóticos Neuropeptídios Opiáceos etc.
O correto diagnóstico dos prolactinomas tem importância fundamental para um adequado tratamento. O principal diagnóstico diferencial é com os chamados pseudoprolactinomas, que determinam elevação dos níveis de PRL por compressão da haste hipofisária e, em geral, requerem a cirurgia como terapia.1,2 Neste capítulo, estão resumidos a epidemiologia, a apresentação clínica, o diagnóstico e o moderno tratamento dos prolactinomas.
Epidemiologia
C
Em adultos, prolactinomas têm uma prevalência estimada de 60 a 100 casos por milhão de pessoas.3,5 Entretanto, em
2006, Daly et al.6 evidenciaram na Bélgica uma prevalência muito maior, ou seja, 55 por 71.000 (775 por milhão) habitantes. Nesse estudo, foram encontrados 75 tumores hipofisários, dos quais 53 (73,3%) eram prolactinomas, com maior prevalência em mulheres (78,2%).6 A frequência dos prolactinomas varia com a idade e o sexo, ocorrendo mais frequentemente em mulheres com idade entre 20 e 50 anos, enquanto o relação entre os sexos é estimada em 10:1. Após a quinta década de vida, a frequência de prolactinomas é semelhante em ambos os sexos.7–9 Entre crianças e adolescentes, prolactinomas são raros, mas correspondem a aproximadamente metade dos adenomas hipofisários nesse grupo etário.10,11 O aumento da prevalência de prolactinomas em mulheres pode estar relacionado com o fato de que a apresentação clínica em mulheres é mais evidente, em geral a síndrome de amenorreia-galactorreia clássica. Em contrapartida, os homens podem ignorar os sintomas de disfunção erétil e diminuição da libido e o diagnóstico, fazendo com que, muitas vezes, o diagnóstico seja feito apenas quando surgem sinais de compressão tumoral.1 Em pacientes com neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1), prolactinomas são os tumores hipofisários mais frequentes (encontrados em cerca de 20% dos casos) e são mais agressivos do que os prolactinomas esporádicos.12,13 Prolactinomas também ocorrem na síndrome do complexo de Carney e na síndrome de McCune-Albright.12 Entre os pacientes com os chamados adenomas hipofisários familiares isolados (FIPA), há também um predomínio de prolactinomas (40% dos casos).12 Em de uma série de necropsia de 120 indivíduos sem um diagnóstico de doença hipofisária antes da morte, microprolactinomas foram detectados em 41% de 32 hipófises.14
Aspectos clínicos
C
As manifestações clínicas dos prolactinomas resultam dos efeitos da hiperprolactinemia crônica, ou seja, estímulo da lactação, levando à galactorreia, e inibição da secreção do GnRH, causando hipogonadismo central.4 No caso de macroprolactinomas, são também encontrados sintomas relacionados com o efeito de massa (cefaleia, distúrbios visuais, convulsões, paresias de pares cranianos, epistaxe etc.) (Quadro 4.2).3,4,14 Galactorreia representa a manifestação mais característica da hiperprolactinemia. É encontrada em 30 a 80% das mulheres e em 14 a 33% dos homens com prolactinomas. Pode ser espontânea, intermitente ou apenas detectável à expressão mamilar.3,4,15,16 Há diferenças na apresentação clínica entre homens e mulheres.15,16 Ainda é motivo de debate se prolactinomas são mais agressivos em homens que em mulheres. A maior frequência de macroprolactinomas no sexo masculino poderia também decorrer do fato de um atraso no diagnóstico. De fato, a síndrome amenorreia-galactorreia clássica faz como que as mulheres procurem mais precocemente a assistência médica, enquanto os sintomas leves de disfunção erétil e diminuição da libido frequetemente são subestimados pelos homens. Possivelmente por isso, a idade média ao diagnóstico é 10 anos maior em homens do que em mulheres.1,17,18 A possibilidade de uma diferença de gênero apenas com base em sintomas clínicos também é apoiada pela evidência de uma prevalência semelhante de prolactinomas em estudos de necropsia.15 No entanto, uma patogênese diferente em homens e mulheres 51
Endocrinologia Clínica
Quadro 4.2 Manifestações clínicas da hiperprolactinemia. Ambos os sexos Cefaleia Defeitos no campo visual Diminuição da libido Ganho de peso Infertilidade Galactorreia Osteoporose Mulheres Oligoamenorreia Secura vaginal, dispareunia Irritabilidade e depressão Homens Disfunção erétil Ginecomastia Adaptado da Ref. 42.
tem também sido cogitada, visto que foi relatado que prolactinomas de crescimento rápido com marcadores de proliferação celular aumentados ocorrem com maior frequência em homens.16 Em uma série prévia de 219 pacientes recrutados no momento do diagnóstico, foi encontrada uma diferença nas manifestações clínicas entre homens e mulheres. De fato, os homens em geral foram admitidos por causa de sintomas de compressão do tumor, enquanto nas mulheres isso se deveu mais a sintomas de disfunção gonádica e galactorreia.7 Em homens, a hiperprolactinemia induz disfunção eréctil e espermatogênese anormal.19 Além disso, verificou-se que a restauração dos níveis normais andrógenos por si só não é suficiente para corrigir a disfunção sexual e seminal, sendo necessária a obtenção de níveis de PRL.19 Em nossa experiência, os dados sobre a análise do sêmen em homens com hiperprolactinemia mostraram baixa contagem de espermatozoides com oligoastenospermia, motilidade reduzida, morfologia anormal e diminuição da viabilidade.19 Disfunção erétil grave tem sido relatada como um marcador precoce da hiperprolactinemia,20 a qual exerce um efeito central sobre a função erétil, de maneira independente do hipogonadismo.21 O registro de tumescência peniana noturna tem documentado
um baixo número de ereções, que se normaliza após a supressão dos níveis de PRL com a cabergolina.22 Os pacientes com hiperprolactinemia têm uma composição corporal alterada, com aumento da massa gorda e redução da massa magra.23,24 Esse último achado em pacientes com hiperprolactinemia também está de acordo com a incidência bem conhecida de osteoporose e osteopenia, principalmente em decorrência de hipogonadismo secundário.24,25 Desse modo, a qualidade de vida está prejudicada e diminuída nos pacientes com hiperprolactinemia.26,27
Diagnóstico
C
Hiperprolactinemia é definida como um nível sérico de PRL superior ao intervalo normal. Na maioria dos laboratórios, o limite superior ao normal é de 20 a 25 Mg/L em mulheres e 15 a 20 Mg/L em homens. Testes dinâmicos de secreção de PRL, usando TRH, L-dopa, nomifensina ou domperidona, não são superiores à medição de uma única amostra de soro de PRL para o diagnóstico da hiperprolactinemia.28–30 Diante de valores muito elevados de PRL, uma única dosagem é, em geral, suficiente para se estabelecer esse diagnóstico. Contudo, em casos duvidosos, uma nova amostra deve ser obtida em um dia diferente, uma vez que discretas elevações da PRL podem resultar da pulsatilidade da secreção desse hormônio ou do estresse da venopunção.30 A amostra para dosagem da PRL pode ser obtida em qualquer hora do dia.30 Para o diagnóstico dos prolactinomas é mandatório o estudo neurorradiológico com tomografia computadorizada (TC) ou, de preferência, ressonância magnética (RM), que deve ser analisado juntamente com os níveis de PRL. Aproximadamente 80% dos prolactinomas são microadenomas (< 1 cm), mas, entre homens, predominam os macroadenomas (diâmetro maior ou igual a 1 cm) (Figura 4.1).1,4 Raramente, esses tumores alcançam grandes proporções, caracterizando os chamados prolactinomas gigantes (Figura 4.2), tradicionalmente definidos como adenomas secretores de PRL maiores que 4 cm de diâmetro e/ou aqueles com mais de 2 cm de extensão suprasselar.1,28 Sua exata prevalência é desconhecida, mas estima-se que representariam até 4,5% de todos os tumores hipofisários.1,31
Figura 4.1 Microprolactinomas (A) e macroprolactinomas (B) (setas) predominam no sexo feminino e masculino, respectivamente. Apenas excepcionalmente os microprolactinomas progridem para macroprolactinomas.
52
Capítulo 4 | Tratamento dos Prolactinomas
Figura 4.2 Prolactinoma gigante, com grande extensão, infra, para e suprasselar (corte coronal, em T1). A PRL inicial foi de 166 ng/mL, elevandose para 22.600 ng/mL após a diluição do soro a 1:100, caracterizando o efeito gancho.
Figura 4.3 Macroprolactinoma cístico (seta), com PRL inicial de 144 ng/mL. Após 6 meses de tratamento com CAB, o tamanho do tumor reduziu-se apenas em 30% e a PRL manteve-se ainda elevada (66 ng/mL), apesar do uso e 2,5 mg/sem de cabergolina (máxima dose tolerada).
Níveis de PRL superiores a 250 ng/mL são quase patognomônicos dos prolactinomas, mas ocasionalmente podem ser vistos em casos de hiperprolactinemia induzida por fármacos e, muito excepcionalmente, em pacientes com pseudoprolactinomas.1,32 Nessas duas situações, os valores de PRL geralmente são inferiores a 100 ng/mL.32 Níveis de PRL superiores a 500 ng/mL praticamente confirmam o diagnóstico de prolactinoma.29,30,32 Em geral, existe uma boa correlação entre os níveis de PRL e o tamanho tumoral. Contudo, macroprolactinomas císticos tendem a se apresentar com valores de PRL não muito elevados e a responder pior aos agonistas dopaminérgicos (Figura 4.3).2,4 Nos pacientes com microprolactinomas, os níveis de PRL em geral situam-se entre 100 e 250 ng/mL, mas não raramente eles são inferiores a 100 ng/ mL e, eventualmente, podem exceder 250 ng/mL.32 Em contrapartida, em mais da metade dos casos de macroprolactinomas, os valores de PRL excedem 250 ng/mL e podem alcançar valores tão elevados quanto 21.000 ng/mL ou mais (Figura 4.4).32 Níveis de PRL falsamente baixos podem ser vistos algumas vezes em casos de volumosos macroprolactinomas e acentuada hiperprolactinemia, quando se utilizam alguns
ensaios imunorradiométricos. Esse artefato pode ser eliminado quando se dosa a PRL após diluições seriadas do soro (efeito gancho).33,34 Em um caso notável de prolactinoma gigante, a PRL inicial e a PRL após diluições do soro foram, respectivamente, 31 ng/mL e 280.000 ng/mL.35 Embora 85% da PRL circulante seja monomérica (23,5 kDa), o soro também contém um dímero com peso molecular em torno de 45 kDa (big prolactin) e uma forma de alto peso molecular (big big prolactin, 150 a 170 kDa), também denominada de macroprolactina, que apresenta baixa bioatividade.36,37 Na maioria dos casos, a macroprolactina consiste em um complexo antígeno-anticorpo de PRL monomérica e IgG.36,38 O termo macroprolactinemia denota uma situação em que há predomínio no soro de big big PRL ou macroprolactina.38 Ela deve ser suspeitada sempre que o paciente com hiperprolactinemia for assintomático.36,39 Achados de galactorreia ou distúrbios menstruais não descartam, entretanto, o diagnóstico, uma vez que eles podem estar associados a outros distúrbios (síndrome dos ovários policísticos, prolactinomas, hiperprolactinemia farmacológica etc.).40,41 Finalmente, uma anamnese cuidadosa deve ser sempre realizada para incluir ou excluir possíveis causas fisiológicas, farmacológicas e patológicas de hiperprolactinemia. A gravidez Macroprolactinomas (n = 250) Microprolactinomas (n = 444)
60% 45,8 40%
35 30 21
20%
21 21 14 8
0%
0
4
Até 49
0,2
0 50-99
100-199
200-249
250-499
500
Figura 4.4 Comparação entre os níveis de PRL (ng/mL) em pacientes com microprolactinomas (n = 444) ou macroprolactinomas (n = 250) em um estudo multicêntrico brasileiro. Adaptada da Ref. 32.
53
Endocrinologia Clínica
deve ser considerada em todas as mulheres pré-menopáusicas com hiperprolactinemia; nessa condição, um teste de gravidez é aconselhável.40
Tratamento
C
Os objetivos terapêuticos para os prolactinomas são: (1) supressão da secreção hormonal excessiva e suas consequências clínicas (particularmente, infertilidade, disfunção sexual e osteoporose); (2) remoção do tumor e alívio de qualquer distúrbio de visão e função dos nervos cranianos; (3) preservação da função hipofisária residual, e (4) se possível, prevenção da recorrência ou progressão da doença. Contudo, em pacientes assintomáticos com microprolactinomas (MIC), não há necessidade absoluta de se tratar; em macroprolactinomas (MAC) não tratados, o risco de crescimento significativo é muito pequeno (supostamente < 5%), enquanto macroadenomas são mais propensos a crescer. Portanto, a menos que haja contraindicações específicas, a terapia é geralmente aconselhável para esses tumores. O tratamento dos MIC deve sempre ser considerado nas seguintes situações: diminuição da libido, amenorreia, galactorreia incômoda, infertilidade, disfunção erétil e osteoporose prematura.1,4,42,43 Em seis séries, com 139 pacientes com MIC seguidos por ate 8 anos, crescimento tumoral ocorreu apenas em 9 (6,5%).1 Portanto, o temor da progressão de MIC para MAC não pode ser um argumento para se indicar o tratamento.1,28,29 As atuais opções terapêuticas para os prolactinomas incluem cirurgia, radioterapia (RxT) e farmacoterapia com agonistas dopaminérgicos (DA). Desde meados dos anos 1980, quando se tornaram disponíveis, os DA vêm sendo considerados a terapia de escolha para os prolactinomas.42,43 C
Cirurgia
As indicações para a neurocirurgia em prolactinomas estão resumidas no Quadro 4.3.42 A cirurgia é prioritariamente indicada para os casos de resistência ou intolerância aos DA, bem como em complicações tumorais (apoplexia ou rinoliquorreia).3,4 Para os MIC e a grande maioria dos MAC, a cirurgia transesfenoidal (CTE) é a técnica de escolha.44,45 Craniotomia deve ser reservada para os tumores inacessíveis pela via transesfenoidal, e atualmente só é indicada em casos extremamente raros. Além disso, em pacientes com prolactinomas gigantes e invasivos, dificilmente a cirurgia pode ser curativa, independentemente da técnica cirúrgica empregada ou da experiência do neurocirurgião. Portanto, nesses casos,
Quadro 4.3 Indicações para cirurgia em prolactinomas. Aumento do tamanho do tumor, a despeito do tratamento medicamentoso adequado Apoplexia hipofisária Intolerância aos agonistas dopaminérgicos (DA) Resistência aos DA Compressão persistente do quiasma óptico Fístula liquórica (rinoliquorreia) durante a administração dos DA Contraindicações aos DA
54
o objetivo da cirurgia é reduzir ao máximo o volume tumoral para melhorar ou aliviar os sintomas compressivos.1,42–44 Em 2006, Gillam et al.1 avaliaram dados combinados de 50 séries e evidenciaram remissão cirúrgica inicial, definida como a normalização dos níveis de PRL 1 a 12 semanas após a cirurgia, em 74,7% dos MIC e 33,9% dos MAC. Mais recentemente, foram analisados os resultados cirúrgicos de 13 séries publicadas, envolvendo pelo menos 100 pacientes.42 De acordo com esses dados, o controle dos níveis de PRL foi obtido em 73,3 ± 10,7% de 1.211 MIC e 38,0 ± 21,3% de 1.480 MAC. O tamanho do tumor e os níveis de PRL antes da cirurgia se mostraram inversamente relacionados com o sucesso cirúrgico. Além disso, a chance de cura pela cirurgia foi menor em pacientes com valores basais de PRL superiores a 200 ng/mL, mesmo quando estratificados pelo tamanho do tumor.42 Na experiência de outros autores, o valor de PRL no pós-operatório imediato teve maior valor preditivo do que a PRL pré-operatória.1 Assim, níveis de PRL inferiores a 5 a 10 ng/mL implicaram grande chance de cura, a qual se mostrou improvável em valores de 10 a 20 ng/mL (próximos ao limite superior da normalidade).46,47 As taxas de recorrência são altamente variáveis entre as séries neurocirúrgicas, indo de 0 a 50%.48–51 No entanto, vários fatores de confusão, tais como seguimento de duração variável, taxas de abandono e definições de cura/recorrência, devem ser levados em conta. Assim, é possível que séries cirúrgicas com seguimento relativamente curto tendam a subestimar a verdadeira taxa de recorrência, uma vez que a recorrência de hiperprolactinemia em alguns tumores pode exigir um longo período.50 Além disso, em algumas mulheres, a recidiva de hiperprolactinemia leve após a CTE se resolve com o tempo, e, portanto, não pode definitivamente refletir uma falha cirúrgica.51 As complicações da CTE para microadenomas são bastante raras, situando-se em torno de: 0,1% para perda visual, 0,2% para acidente vascular cerebral (AVC)/lesão vascular, 0,1% para meningite/abscesso, 0,1% para paralisia oculomotora e 1,9% para rinoliquorreia. A taxa de mortalidade é de, no máximo, 0,6%.52–54 A taxa de mortalidade para os tipos de macroadenomas hipofisários é de 0,9% e a taxa de morbidades importantes é de 6,5% (1,5% para perda visual, 0,6% para AVC/lesão vascular, 0,5% para meningite/abscesso, 0,6% para paralisia oculomotora e 3,3% para rinoliquorreia). Diabetes insípido (DI) transitório é comum após a CTE, independentemente do tamanho do tumor, enquanto DI permanente é observado em cerca de 1% das cirurgias para macroadenomas.44,52,54 C
Radioterapia
Há evidências de que prolactinomas são os tumores hipofisários secretores menos responsivos à radioterapia (RxT).4,28 Por isso, ela está essencialmente indicada para os pacientes com tumores resistentes a DA e cirurgia, com uma tendência comprovada para crescimento.1,42 Em casos de prolactinomas, a resposta à RxT hipofisária externa convencional é frequentemente lenta ou incompleta. Na revisão de Gillam et al.1 foram identificados cerca de 250 pacientes submetidos à RxT convencional isoladamente ou após insucesso do tratamento medicamentoso e/ou cirúrgico. A taxa global de normalização da PRL foi de apenas 34,1%, a qual, na maior parte dos casos, ocorreu apenas depois de um longo
Capítulo 4 | Tratamento dos Prolactinomas
período de latência.1 Em geral, 2 a 15 anos (média de 10 anos) são necessários para obtenção de uma eficácia máxima da radioterapia convencional em prolactinomas.4,55 Curiosamente, foi relatada a recidiva da hiperprolactinemia em um paciente com prolactinoma 27 anos após a RxT convencional.56 Os dados com a radiocirurgia gamma-knife (RCGK) para prolactinomas são ainda limitados.1,57–60 Uma revisão de 16 estudos,57 totalizando 330 pacientes, mostrou que, após um seguimento médio de 6 a 45 meses, os níveis de PRL se normalizaram em 26% dos casos, diminuíram em 62%, permaneceram inalterados em 1,2% e se elevaram em 2,8%. O tempo médio estimado para normalização da PRL foi de 29 meses.57 Entre 33 pacientes com MAC refratários ao tratamento medicamentoso e cirúrgico, a RCGK propiciou normalização da PRL em 26% após um tempo médio de 24,5 meses.1 A remissão foi significativamente maior nos pacientes que não estavam usando DA na época da RCGK e tinham volume tumoral inferior a 3 cm. Estabilização do volume do tumor ocorreu em 89% dos casos.1 Um estudo recente mostrou que, após 4 anos da RCGK, as frequências de normalização hormonal foram de 87% em pacientes com doença de Cushing, 67% com acromegalia e 18% com prolactinomas.59
Complicações O hipopituitarismo induzido por radiação (RIH) é a complicação crônica mais frequente da RxT, e tem sido relatado que está frequentemente associada a aumento de morbidade e mortalidade.61,62 O RIH pode resultar em um comprometimento progressivo da função hipofisária; portanto, adequado monitoramento ao longo da vida e apropriado tratamento de reposição são fortemente recomendados a fim de se adiar e/ou evitar as complicações sistêmicas graves, bem como melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Mais de 50% dos pacientes que receberam RxT hipofisária vão desenvolver pelo menos uma deficiência de hormônio da hipófise anterior na década seguinte.63,64 Além disso, embora o RIH tenda a surgir nos primeiros 5 anos após o tratamento radioterápico, novas deficiências podem se apresentar até 20 anos depois.63,64 Particularmente, com a RxT convencional fracionada, a velocidade de aparecimento do hipopituitarismo está relacionada com a dose total e as doses fracionadas da RxT,62 enquanto a taxa de RIH aumenta com o passar dos anos.42,57 Complicações adicionais da RxT incluem acidentes vasculares cerebrais (AVC), tumores cerebrais secundários e lesão do nervo óptico. Observou-se que a incidência de AVC aumenta com o tempo, sendo de 4% em 5 anos, 11% em 10 anos e 21% em 20 anos.65 Foi mostrado que o risco cumulativo de carcinogênese cerebral secundária é de 2,0% após 10 anos, 2,4%, após 20 anos e 8,5% em 30 anos.66 Estima-se que a frequência de neuropatia ótica induzida por radiação seja de 0,8% após 10 anos;67 necrose do tecido cerebral circundante ocorreria em cerca de 0,2 a 0,8% dos casos.1
O risco de RIH com a RCGK tem-se mostrado similar ao observado com a RxT convencional. Acredita-se que demais complicações sejam bem menos frequentes com a RCGK.55,68 Contudo, a distância mínima entre a margem superior do tumor e o quiasma óptico deve ser 0,5 cm.55,57 Em resumo, em função de sua baixa eficácia e seus potenciais riscos, a RxT, em geral, fica reservada para os casos de resistência ou intolerância aos DA quando a cirurgia não tenha sido bem-sucedida (p. ex., massa residual tumoral significativa ou que cresça durante o seguimento).1,28,42 C
Terapia medicamentosa | Agonistas dopaminérgicos
Atualmente, a farmacoterapia com agonistas dopaminérgicos (DA) está indicada como tratamento de primeira linha para microprolactinomas e macroprolactinomas.42,69,70 Entre os diversos DA (Quadro 4.4), bromocriptina e cabergolina são os mais amplamente utilizados para o tratamento da hiperprolactinemia. Em alguns países, quinagolida (derivado não ergot) também tem sido empregado. O desfecho do tratamento dos prolactinomas com DA está resumido no Quadro 4.5.
Mecanismo de ação O hipotálamo exerce uma influência predominantemente inibitória sobre a secreção da PRL por meio de fatores inibitórios da PRL (PIF), que alcançam a hipófise via sistema porta-hipotalâmico-hipofisário.71 O principal representante dos PIF é a dopamina, vastamente produzida pelas células tuberoinfundibulares e o sistema dopaminérgico túbero-hipofisário-hipotalâmico.71 Os receptores de dopamina têm sido divididos em receptores D1, que estimulam a atividade da adenilatociclase, e os receptores D2, que inibem essa enzima.72–74 Três outros subtipos de receptores discretos já foram descritos (D3, D4 e D5), com menor atividade sobre a secreção de PRL.73 Inibição da secreção de dopamina PRL é mediada pelos receptores D2, expressos pelos lactotrofos normais e tumorais.72–74 A dopamina atua nos receptores D2, encontrados na membrana dos lactotrofos normais e tumorais, inibindo a adenilatociclase, com consequente redução da síntese e da secreção de PRL.1,72–74 Quadro 4.4 Agonistas dopaminérgicos. Fármaco
Nome comercial
Dose usual
Cabergolina Bromocriptina
Dostinex® Parlodel® Parlodel SRO® Norprolac®
0,5 a 1 mg, 1 a 2 vezes/semana 2,5 mg, 2 a 3 vezes/dia 5 a 7,5 mg, 1 vez/dia 75 a 225 Mg, 1 vez/dia
Quinagolida
Quadro 4.5 Conclusão do tratamento com agonistas dopaminérgicos em pacientes com macroprolactinomas.
PRL basal (Mg/L) % de normalização da PRL % de redução do tumor > 50% Duração do tratamento (meses)
BCR (27 pacientes)
PER (22 pacientes)
CAB (26 pacientes)
2.260 66 64 12
2.938 68 86 27
1.013 100 96 24
Adaptado da Ref. 69.
55
Endocrinologia Clínica
Fármacos Bromocriptina, pergolida e cabergolina são derivados da ergotamina. O único derivado não ergot utilizado na prática clínica é quinagolida.75
Bromocriptina Bromocriptina (BCR) (Parlodel®, comprimidos 2,5 e 5 mg) tem propriedades agonistas para o receptor D2 e antagonistas para o D1. Como tem meia-vida relativamente curta, geralmente é necessário que seja administrada 2 ou 3 vezes/ dia, embora uma única dose diária possa ser eficaz em alguns pacientes.1,75 Existe também uma formulação oral com liberação lenta (Parlodel SRO® – slow release oral – cápsulas 2,5 e 5 mg), que apresenta as vantagens de poder ser administrada apenas 1 vez/dia e ser mais bem tolerada. C Posologia. Recomenda-se iniciar com 1,25 mg quando for se deitar, juntamente com uma pequena refeição (para retardar a absorção), e aumentar a dose gradativamente, de acordo com a tolerância individual, até a resposta terapêutica ser alcançada. Em geral, as doses terapêuticas estão na faixa de 2,5 a 15 mg/dia, mas a maioria dos pacientes são tratados com sucesso com 7,5 mg/dia ou menos. Em contrapartida, doses tão altas como 20 a 30 mg/dia podem ser necessárias em casos de resistência tumoral à BCR.1,70,75,76 C Eficácia clínica. Em pacientes com microprolactinomas, BCR normaliza os níveis de PRL, restaura a função gonádica e reduz a massa tumoral em 80 a 90% e 70% dos casos, respectivamente.70,75,76 Em casos de macroprolactinomas, normalização da PRL e diminuição da massa tumoral ocorrem em cerca de 70% dos pacientes tratados, mesmo quando se utilizam baixas doses.1,70,71 Na maioria das vezes, essa redução ocorre dentro de 2 meses do início do tratamento, mas pode acontecer somente após 3 anos ou mais. Pode ser observada mesmo em tumores com grande extensão suprasselar e compressão quiasmática (Figuras 4.5 e 4.6). Em geral, a cefaleia e os defeitos no campo visual melhoram drasticamente dentro de poucos dias após a primeira administração de BCR. A função gonádica e a sexual melhoram antes mesmo da normalização
completa dos níveis séricos de PRL.4,76 Em algumas pacientes, a simples redução dos níveis da PRL (mesmo sem a normalização dos mesmos) é suficiente para restaurar menstruações ovulatórias.76 A normalização da PRL com BCR também está associada a um aumento na densidade óssea, tanto no sexo feminino77 como no masculino.78 Nos homens, ocorre também uma melhora da qualidade do sêmen.79 Convém também ressaltar que a galactorreia eventualmente pode persistir apesar da normalização da PRL.4,76
Pergolida Com propriedades agonistas D1 e D2 prolongadas, a pergolida (PER) é 100 vezes mais potente de que a BCR, induzindo, assim, um controle efetivo da hiperprolactinemia com uma única administração diária.1 Não há, contudo, evidência de qualquer superioridade de PER sobre a BCR na redução dos níveis de PRL e na indução de redução tumoral.80 Dados relativos à redução do tamanho do macroprolactinoma com PER são limitados.1 Esse fármaco já não é mais utilizado para tratar a hiperprolactinemia, em função de seus efeitos negativos sobre as válvulas cardíacas.
Quinagolida Quinagolida (QG) é um DA não ergot oral com uma atividade específica para o receptor D2. Em comparação com a BCR, ele é mais bem tolerado e 35 vezes mais potente;1 por isso, tem-se mostrado útil em casos de intolerância ou resistência à BCR.81,82 A administração de QG, 1 vez/dia, em pacientes com hiperprolactinemia, reduz os níveis de PRL e induz redução do tumor, aliviando a disfunção gonádica e restaurando a fertilidade.81 Além disso, nós demonstramos que QG foi altamente eficaz na redução da PRL e normalização de parâmetros do esperma, no prazo de 3 meses em 13 de 14 homens (93%).83 QG (Norprolac®) tem a mesma eficácia da CAB, mas deve ser administrado diariamente;70,71 além disso, sua capacidade em manter a PRL normal após a retirada do fármaco parece ser menor.70 QG está atualmente disponível em vários países europeus e no Canadá, mas não nos EUA nem no Brasil.
Figura 4.5 Os agonistas dopaminérgicos são o tratamento de escolha para os prolactinomas, mesmo quando existir compressão quiasmática. Neste caso, observa-se a imagem de um volumoso macroprolactinoma, antes (A) e após 8 meses do uso da BCR (7,5 mg/dia), com completo desaparecimento do tumor e surgimento de imagem de sela vazia (B).
56
Capítulo 4 | Tratamento dos Prolactinomas
Figura 4.6 Efeito do tratamento com cabergolina (2,5 mg/semana) sobre o volume do tumor em paciente com macroaprolactinoma. Ao diagnóstico (A), o tumor era claramente invasivo e comprimia o quiasma. Um ano de terapia induziu diminuição do tumor > 50% (B). Após 5 anos de tratamento, a ressonância magnética mostrou o desaparecimento completo do tumor (C).
Cabergolina Cabergolina (CAB) é o DA mais amplamente utilizado para tratamento dos prolactinomas, sendo seletivo para o receptor D2. Ela está disponível em comprimidos de 0,5 mg (Dostinex®). CAB apresenta uma duração de ação de até 21 dias após uma dose única oral de 0,3 a 1 mg.85,85 Assim, apresenta a grande vantagem de poder ser administrada apenas 1 a 2 vezes/semana (ou, ocasionalmente, a cada 15 dias), enquanto os demais agonistas requerem uma a três tomadas diárias.1,70,71,84 C Posologia. Recomenda-se iniciar o tratamento com 0,25 a 0,5 mg, 1 vez/semana, com reajustes semanais da dose, até se alcançar 1 mg semanal (em duas tomadas). Esse esquema é suficiente para normalizar os níveis de PRL na maioria dos pacientes. Não raramente, a dose pode ser reduzida para 0,25 a 0,5 mg/semana, uma vez que o controle da hiperprolactinemia tenha sido alcançado.3,42,70,71 Para alguns pacientes, a administração quinzenal da CAB pode ser satisfatória, sobretudo em casos de microprolactinomas.72,70,76 Entre 455 pacientes, a dose média eficaz foi de 1 mg/semana (variação de 0,5 a 3 mg/ semana) para macroprolactinomas e 0,5 mg/semana (variação de 0,25 a 1 mg/semana) para microprolactinomas e hiperprolactinemia idiopática.86 Na nossa experiência, pacientes com resistência à BCR e à quinagolida podem requerer doses tão altas quanto 0,5 mg/dia para normalizarem a PRL, mas a maioria responde à posologia de até 3 mg/semana.87,88 Em um estudo japonês,89 em pacientes resistentes à BCR, a dose de CAB necessária para normalizar a PRL em pacientes resistentes à BCR variou de 2 a 9 mg/semana.89 A preocupação maior com o uso de doses elevadas de CAB é a possibilidade de ocorrência de anormalidades valvulares cardíacas (veja adiante). C Eficácia clínica. Entre 455 pacientes com hiperprolactinemia patológica tratados com CAB, normalização dos níveis da PRL aconteceu em 86% (Quadro 4.6).86 Dados de várias séries mostram que o uso da CAB possibilitou a normalização da PRL em 81 a 96% dos pacientes com microprolactinomas e em 61 a 83% daqueles com macroadenomas.2,3,70,71,76 Resultou, também, em redução significativa do tamanho de 38 a 92% dos macroprolactinomas, com desaparecimento da imagem tumoral à ressonância magnética em 26 a 57%.1,70,71,90,91 Foi também observado que a redução tumoral foi maior nos pacientes sem tratamento prévio com outros DA.91 Quando comparada à BCR, a CAB apresenta melhor tolerabilidade e maior eficácia em normalizar a PRL. Em estudo duplo-cego, randomizado, envolvendo 459 mulheres com
amenorreia hiperprolactinêmica, normalização da PRL, ciclos ovulatórios ou gravidez e taxa de abandono da terapia foram, respectivamente, de 59, 72 e 3% com a CAB e de 33, 52 e 12% com a BCR.92 CAB mostrou-se também eficaz na redução do tamanho das metástases dos prolactinomas.93 Entre 110 casos de MAC, observamos que a CAB mostrou-se bastante eficaz na normalização da prolactinemia e induziu importante redução tumoral, tanto em pacientes responsivos e não responsivos a outros DA, quanto naqueles não previamente tratados.91 A redução das dimensões do tumor e o completo desaparecimento da imagem tumoral foram mais evidentes em pacientes sem tratamento anterior (Figuras 4.7 e 4.8). Além disso, quanto mais acentuada mostrou-se a supressão dos níveis de PRL, maior foi a redução tumoral.91 Entre 41 homens com MAC, CAB propiciou normalização da PRL e testosterona em 75,6 e 61%, respectivamente, além de desaparecimento tumoral em 30%.91 CAB tem-se mostrado muito útil nos casos de resistência aos agonistas dopaminérgicos (Figura 4,9).1,70,86,91 Além disso, nos casos de intolerância à BCR, a terapia com CAB levou à normalização da prolactinemia em 84 a 100% dos pacientes, com redução tumoral significativa em até dois terços dos casos, em diferentes séries.1–3,70,76 No Quadro 4.7 estão listados dados sobre eficácia e tolerabilidade da CAB em várias séries. Em um estudo multicêntrico brasileiro,32 normalização da PRL ocorreu em 87% dos pacientes sem tratamento prévio,
Quadro 4.6 Eficácia e tolerabilidade da cabergolina em 455 casos de hiperprolactinemia patológica.* Efeito
Frequência (%)
Normalização da prolactina* Microprolactinomas Macroprolactinomas Resistentes à bromocriptina Intolerantes à bromocriptina Redução tumoral significativa Efeitos colaterais Intolerância
92% 77% 70% 84% 67% 13% 4%
*Macroprolactinomas (42%), microprolactinomas (41%), hiperprolactinemia idiopática (16%) e sela vazia (1%). Adaptado da Ref. 86.
57
Endocrinologia Clínica 100
100
100
100
95
90 80
80
70
70
60
60
50 40
40
30
30
20
20
10
10
0
0 Pacientes resistentes
92
Desaparecimento completo do tumor
61
50
51
Sem tratamento Pacientes prévio intolerantes
Redução tumoral significativa
90
38 30 21 15 0
Sem tratamento Pacientes prévio intolerantes
Pacientes responsivos
Figura 4.7 Eficácia da cabergolina na normalização da PRL em 110 macroprolactinomas, de acordo com as características dos pacientes: sem tratamento prévio, e resistentes, intolerantes ou responsivos a outros agonistas dopaminérgicos. Adaptada da Ref. 91.
42
Pacientes resistentes
Pacientes responsivos
Figura 4.8 Eficácia da cabergolina na redução tumoral em 110 macroprolactinomas, de acordo com as características dos pacientes: sem tratamento prévio, e resistentes, intolerantes ou responsivos a outros agonistas dopaminérgicos. Adaptada da Ref. 91.
Figura 4.9 Macroprolactinoma resistente à BCR (A). A terapia com CAB (2 mg/sem) resultou em normalização da PRL e, após 6 meses, redução tumoral de 75% (B).
Quadro 4.7 Visão geral da eficácia da cabergolina no tratamento dos prolactinomas. Autores (ano)
No de pacientes
Microadenomas
Macroadenomas
% Normalização da PRL
% Redução tumoral
% Efeitos colaterais
Ciccarelli et al. (1989) Ferrari et al. (1989) Ferrari et al. (1992) Webster et al. (1993) Webster et al. (1994) Biller et al. (1996) Ciccarelli et al. (1997) Colao et al. (1997) Colao et al. (1997) Ferrari et al. (1997) Muratori et al. (1997) Cannavò et al. (1999) Verhelst et al. (1999) Colao et al. (2000) Di Sarno et al. (2001) Colao et al. (2003) Vilar et al. (2008)
30 46 127 162 223 15 48 27 23 65 26 37 455 110 116 272 238
27 38 108 161 223 0 26 8 0 0 26 26 249 0 60 155 121
3 8 19 1 0 15 9 19 23 65 0 11 181 110 56 117 117
81 85 90 92 83 73 91 85 83 61 96 92 86 89 86 92 83
71 83 79 – – 73 70 48 61 66 68 100 67 55 79 74* 80*
48 15 23 40 68 Quase 0 4 22 4 25 24 8 13 4,6 3,3 – 8
*Redução > 50%.
58
Capítulo 4 | Tratamento dos Prolactinomas
100%
Bromocriptina (n = 46)
Quadro 4.8 Efeitos colaterais dos agonistas dopaminérgicos.
Cabergolina (n = 40)
Comuns
Raros
Náuseas, vômitos Tonturas Cefaleia Fadiga Congestão nasal Hipotensão postural Constipação intestinal, dor abdominal Espasmo digital induzido pelo frio
Depressão Psicose Rinoliquorreia Herniação do quiasma óptico
80% 80% 60% 59%
80%
40% 35%
20% p=0,048
p=0,034
Significante redução tumoral (> 50%)
Completo desaparecimento do tumor
0%
Figura 4.10 Comparação da eficácia e tolerabilidade da CAB e BCR . Adaptada da Ref. 32.
Adaptado das Ref. 2, 4, 69, 70, 86 e 92.
em 84% dos intolerantes à BCR e em 55% daqueles com tumores resistentes à BCR. No mesmo estudo, somente 67% dos pacientes tratados com BCR lograram normalização da PRL (p < 0,001). Além disso, as frequências de redução tumoral > 50% ou completo desaparecimento tumoral foram significativamente maiores com CAB do que com BCR (Figura 4.10). Finalmente, com a BCR, foi significativamente mais elevada a frequência de intolerância (18,4% vs. 10%) e resistência (14,5% vs. 8%).32
vasospasmo digital indolor, causando palidez das extremidades em resposta ao frio (fenômeno de Raynaud).1,4 Transtornos psiquiátricos são raros com as doses necessárias para controlar excesso de PRL, mas mania pode acontecer no pós-parto. Sinais e sintomas de psicose ou exacerbação de pré-psicose preexistente têm sido associados à utilização de BCR. Reações psicóticas foram descritas em 8 de 600 (1,3%) pacientes tratados com BCR ou lisurida.94 A remissão completa dos sintomas, que incluíam alucinações auditivas, ideias delirantes e alterações de humor, ocorreu após redução da dose ou descontinuação do fármaco.94 Raramente, têm sido descritos rinoliquorreia,95 herniação do quiasma óptico,96 infiltrados ou fibrose pulmonares, derrame ou espessamento pleural, e fibrose retroperitoneal.1,4,70,86 Ao longo dos últimos 5 anos, a segurança do tratamento com DA foi questionada por dois estudos em pacientes com doença de Parkinson, mostrando um risco 3 a 5 vezes maior de insuficiência de válvulas cardíacas após o tratamento com PER e CAB.97,98 CAB tem uma elevada afinidade para o receptor 2B da 5-hidroxitriptamina (HTR2B), abundantemente expresso em válvulas cardíacas, e a ativação desse receptor pode levar a mitogênese e proliferação de fibroblastos. Em um total de 715 pacientes tratados cronicamente com CAB para prolactinoma (Quadro 4.9),99–109 nenhuma associação clara entre regurgitação clinicamente relevante e tratamento com CAB foi encontrada, porém dois estudos99,109 relataram que regurgitação tricúspide moderada, sem repercussão clínica
Efeitos adversos Os efeitos colaterais dos DA podem ser agrupados em três categorias: gastrintestinais, cardiovasculares e neurológicos (Quadro 4.8).1–4 Os mais comuns são náuseas e vômitos (cerca de 30%), cefaleia (cerca de 30%) e tonturas (cerca de 25%).42 Geralmente, os sintomas ocorrem após a dose inicial e com o aumento de dosagem, mas eles podem ser minimizados pela introdução dos fármacos em uma dosagem baixa ao deitar, pela administração com alimentos e por um aumento gradual da dose.70,76 Até 12% dos pacientes apresentam intolerância às doses terapêuticas de BCR, sendo esse percentual 3 a 4 vezes menor com CAB.1,32, 70,86 Em aproximadamente 25% dos doentes tratados com BCR, hipotensão postural desenvolve-se após o início do tratamento e pode resultar em tonturas e, mesmo, síncope. Até 30% dos pacientes que receberam doses elevadas de BCR (30 a 75 mg/dia) podem apresentar uma síndrome de Quadro 4.9 Regurgitação valvular induzida por DA: visão geral da literatura. Autor, ano
No de pacientes
Sexo (M/F)
Idade (anos)
DC (mg)
DT (meses)
DVCS (%)
Válvula
Relação com a DC
Colao, 2008 Bogazzi, 2008 Devin, 2008 Walik, 2008 Kars, 2008
50 100 45 44 47
6/44 21/79 14/31 12/32 13/34
36 ± 10 41 ± 13 41 ± 10 42 ± 13 47 ± 1
414 ± 390 279 ± 301 146 ± 220 311 363 ± 65
16 a 250 67 ± 39 39 ± 29 44,8 62 ± 5
Tricúspide – – – Tricúspide e aórtica
Sim Não Não Não Não
Lancellotti, 2008 Vallette, 2009 Herring, 2009 Natchigall, 2010 Delgado, 2011 Halperin, 2012
102 70 50 100 45 62
29/73 33/37 30/20 48/52 17/28 13/49
51 ± 14 44 51 ± 2 44 ± 13 48 ± 1,8 37 ± 10,6
18 a 1718 282 ± 271 443 ± 53 253 ± 52 401 ± 55 216,2 ± 306
12 a 228 55 ± 22 12 a 156 48 ± 4 24 51 ± 42
54 (grau 3) 7 (grau 3) 0 0 15 (grau 3) 2 (grau 4) 2 5,7 0 0 5 (grau 3) 40 (grau 2)
Mitral – – – Mitral e tricúspide Tricúspide
Não Não Não Não Não Sim
DC = dose cumulativa; DT = duração do tratamento; DVCS = doença valvular clinicamente significativa; M = mulheres; H = homens.
59
Endocrinologia Clínica
ou hemodinâmica, foi mais prevalente nos pacientes, quando comparados aos controles. Portanto, um acompanhamento ecocardiográfico da função e estrutura valvares é recomendado durante o tratamento com CAB.
Interrupção da terapia com DA
C
Uma vez suspensa a administração dos DA, tende a ocorrer recidiva da hiperprolactinemia, que geralmente não se acompanha de reexpansão tumoral; no entanto, um subgrupo de pacientes pode permanecer com níveis normais de PRL.1 Uma recente revisão sistemática e meta-análise demonstrou que a proporção de pacientes com normoprolactinemia persistente após a retirada do DA foi de apenas 21%, com um sucesso maior em casos de hiperprolactinemia idiopática (32%), em comparação com ambos, microprolactinomas (21%) e macroprolactinomas (16%). A probabilidade de sucesso do tratamento foi maior quando cabergolina foi utilizada durante pelo menos 2 anos.110 C
Retirada da BCR
Após a retirada da BCR, foram relatadas taxas de remissão tão baixas como 0 a 9%111–114 e tão altas quanto 20 a 44%.115–118 No único estudo restrito a pacientes com macroprolactinomas (MAC), observou-se uma taxa de remissão de 8% em 12 pacientes após 12 meses.119 Contudo, aumento de volume tumoral com clara reexpansão foi encontrado em menos de 10% dos casos após a descontinuação da BCR.1,120,121 O recrescimento tumor parece depender da duração do tratamento prévio, anterior; porém, os dados acumulados sobre esse ponto são ainda muito escassos para se obterem conclusões definitivas.1 C
Retirada da CAB
Dados sobre a retirada da CAB são ainda limitados. Normoprolactinemia persistente foi encontrada por Ferrari et al.122 em 31,2% dos 32 pacientes; por Muratori et al.123 em 24% dos 25 pacientes; por Cannavo et al.124 em um paciente com um MAC (11%) e quatro com microprolactinomas [MIC] (22%), assim como por Biswas et al.125 em 31,3% de 67 pacientes. Em um estudo sequencial visando a comparar a eficácia de um curso de 12 meses de tratamento com CAB e quinagolida em 39 pacientes (23 com MIC e 16 com MAC), normoprolactinemia persistente aconteceu em 10,2% dos pacientes tratados com cabergolina (17,4% entre os MIC), mas em nenhum do grupo da quinagolida.126 Em estudo mais recente, 26 pacientes tratados por mais de 24 meses tiveram o tratamento com DA interrompido.127 Após um seguimento de 49 ± 11 meses (variação de 3 a 168), recorrência da hiperprolactinemia ocorreu em 11 indivíduos (42,3%), geralmente (10 casos) dentro do primeiro ano. Taxas de remissão maiores (75%), embora não estatisticamente significativas, foram observadas com a cabergolina.127 As limitações dos citados estudos foram tanto o pequeno número de pacientes estudados, como a falta de critérios para a interrupção do tratamento. Nós avaliamos o efeito da retirada da CAB em 200 pacientes – 25 com hiperprolactinemia não tumoral (HNT), 105 com 60
MIC e 70 com MAC – cujos níveis de PRL haviam normalizado e se apresentavam sem tumor ou com redução tumoral de pelo menos 50%. Utilizando a estimativa de Kaplan-Meier, a recidiva da hiperprolactinemia 5 anos após a retirada da CAB foi de 24% em pacientes com HNT, 32,6% em casos de MIC e 43,3% nos indivíduos com MAC.128 Evidência de recrescimento tumoral à RM não foi encontrada em nenhum dos pacientes. Apenas 10 mulheres (22,2%) e 7 homens (38,9%) com hiperprolactinemia recorrente voltaram a apresentar disfunção gonádica. Em concordância com estudos anteriores, os níveis de PRL na recorrência foram significativamente menores que no momento do diagnóstico em todos os grupos. Os pacientes com pequenos remancescentes tumorais à RM quando da suspensão do tratamento, tanto com MIC quanto com MAC ao diagnóstico, apresentaram maior taxa de recorrência estimada após 5 anos do que aqueles sem tumor evidente (MIC, 77,5 vs. 32,6%, p < 001; MAC, 41,5 vs. 26,2%, p < 0,02). Uma análise adicional após 7 anos revelou que as taxas de remissão em pacientes com tumores pequenos remanescentes tumorais foi muito menor em pacientes com MAC do que naqueles com MIC (0% vs 20%, p < 0,0001).1 Além disso, uma análise de regressão de Cox determinou que o diâmetro do tumor no momento da retirada da CAB foi o principal determinante da hiperprolactinemia recorrente.1,129 Nossos dados, portanto, apoiam o conceito de retirada periódica da CAB, especialmente nos pacientes em que a RM for normal. Nessa situação, deve-se, pois, considerar a suspensão periódica do tratamento com os DA (p. ex., a cada 24 meses), para avaliar se a hiperprolactinemia persistirá ou não. No caso de grandes adenomas, essa suspensão deve ser gradual, devendo-se interrompê-la caso ocorra aumento nos níveis da PRL ou nas dimensões tumorais. C
Resistência aos DA
Prolactinomas geralmente exibem diferentes graus de responsividade aos DA, manifestando-se por resposta incompleta à resistência total. Assim, os pacientes podem responder variavelmente aos DA, mostrando pobre ou incompleta resposta a um determinado composto, mas resposta plena a outro. Diferentes definições de resistência aos DA (RDA) têm sido utilizadas na literatura, incluindo insuficiência para normalizar os níveis de PRL com a máxima dose tolerada, incapacidade para reduzir os níveis de PRL suficientemente para atingir a ovulação, incapacidade de induzir uma redução de 50% nos valores de PRL e/ou a incapacidade para reduzir o tamanho do tumor.1,82,130 Outros autores definem RDA como falha em se conseguir normalização dos níveis de PRL ou redução no tamanho tumoral após 12 a 24 meses de tratamento com 15 mg/dia de BCR ou 0,5 mg/dia de CAB.42,131,132 Os mecanismos moleculares responsáveis pela resistência DA foram parcialmente elucidados: ■ Alterações de ligação ao receptor D2: anormalidades dos receptores D2 da dopamina (D2DR) sobre as células tumorais têm sido demonstradas em termos de número e afinidade para o ligante,133–135 mas não se evidenciaram mutações.136 Em um base individual, a densidade do D2DR mostrou-se altamente variável. Portanto, uma clara distinção na expressão do D2DR entre tumores sensíveis e resistentes não foi perceptível. Em contrapartida, para os tumores que cresceram durante a terapia, a dopamina, paradoxalmente, estimulou a atividade da adenilatociclase
Capítulo 4 | Tratamento dos Prolactinomas
■ Variantes dos receptores D2: diferenças na proporção de variantes de receptores dopaminérgicos curtos (D2S) e longos (D2L) têm sido correlacionadas com o grau de responsividade aos DA. Utilizando-se uma PCR quantitativa, tanto as isoformas curtas quanto as longas foram encontradas em prolactinomas sensíveis em proporções equivalentes às descritas para os lactotróficos hipofisários normais, enquanto a proporção de expressão do D2S foi menor nos prolactinomas resistentes em comparação com os responsivos.135 Se as alterações na razão das variantes dos D2DR podem contribuir para a resistência aos DA em casos de prolactinomas ainda está para ser esclarecido ■ Genótipos dos receptores D2: tem sido demonstrado que as frequências alélicas do receptor D2 não diferiram entre pacientes e indivíduos saudáveis. Ao contrário, a frequência do alelo Ncol-T foi maior em resistentes do que nos pacientes responsivos, considerando tanto a normalização da PRL quanto a diminuição do tumor.137 Isso sugere que essa variante poderia levar à redução e à instabilidade do receptor. Raramente, os pacientes que respondem inicialmente à terapia com o DA mais tarde tornam-se resistentes.138–140 Foi sugerido que a resistência tardia seria um fator prognóstico negativo, pois poderia indicar uma transformação maligna do prolactinoma.141 Aproximadamente 24, 13 e 11% dos pacientes demonstram resistência a BCR, pergolida e CAB, respectivamente.1,42 Como não há relato de grandes séries com quinagolida em pacientes sem tratamento, a resistência a esse fármaco é difícil de se determinar. As abordagens de tratamento possíveis para pacientes resistentes aos DA incluem um DA alternativo, aumento da dose do DA além das doses convencionais, a ressecção cirúrgica do tumor, seguida de radioterapia nos casos de tumores não ressecáveis, quimioterapia e tratamentos experimentais. O aumento da dose acima das geralmente utilizadas deve ser sempre tentado. Devin et al.104 relataram que 100% dos 150 pacientes com prolactinomas alcançaram controle dos níveis de PRL, utilizando um esquema com aumento mais rápido da dose da CAB. Portanto, embora 80 a 90% dos pacientes respondam rapidamente e com doses baixas aos DA, em cerca de 5% dos casos essa resposta é mais lenta e gradual, requerendo doses maiores. Na nossa experiência, o aumento da dose de CAB acima de 3,5 mg por semana não produziu qualquer vantagem adicional sobre essa dose, a qual nós consideramos como a dose máxima a ser usada.88 A questão sobre a segurança cardíaca de doses mais elevadas de CAB ainda está em aberto. A cirurgia permanece uma opção válida e a radioterapia pode ser eficaz no controle do crescimento do tumor, embora a sua eficácia em restaurar os níveis de PRL ao normal seja limitada e lenta. Há limitadas evidências de que, após cirurgia de esvaziamento (debulking), o tumor passe a responder mais favoravelmente aos DA. A quimioterapia tem também um valor muito limitado em prolactinomas malignos, mas evidências recentes130,142–145 sugeriram que a temozolomida (TMZ) pode ser uma opção válida como nova terapia para pacientes com prolactinomas agressivos e resistentes aos DA. TMZ é um agente alquilante, amplamente utilizado no tratamento do glioblastoma146 e também eficaz contra tumores neuroendócrinos.147 O mecanismo pelo qual TMZ atua sobre tumores hipofisários ainda não foi completamente estabelecido, mas, em geral, ela rompe a transcrição gênica por meio da indução de danos no DNA, anexando um grupo metil à base guanina. Células
tumorais que se dividem rapidamente muitas vezes não têm mecanismos competentes de reparação do DNA, e, portanto, são mais propensas à ruptura citotóxica do DNA.148,149 Em uma revisão recente de 40 pacientes com tumores hipofisários agressivos tratados com TMZ, a maior taxa de resposta foi observada entre os prolactinomas (73%).150 A responsividade à TMZ tem-se demonstrado evidente durante os primeiros 3 meses de terapia e pode ser dramática e sustentada.150 Alguns tratamentos experimentais, em diferentes fases de desenvolvimento, estão disponíveis, mas nenhuma dessas abordagens recebeu a aprovação ou uma demonstração clara de que seja benéfica. Análogos da somatostatina (SA), o fator de crescimento dos nervos, o interferon alfa e a dopastatina foram todos testados em culturas de células, mas os SA atualmente disponíveis no mercado (octreotide e lanreotide) não mostraram, in vivo, qualquer eficácia em prolactinomas resistentes.1 Recentemente, foi mostrado que pacientes com hipogonadismo persistente, a despeito da terapia com DA, podem se beneficiar da adição do clomifeno.151Nesse estudo, normalização da testosterona e melhora tanto da disfunção erétil como da motilidade dos espermatozoides foram observadas em 10 de 14 pacientes (71%) tratados por 12 semanas com clomifeno (50 mg/dia).151
Tratamento dos prolactinomas durante a gravidez
C
Um dos maiores benefícios da correção da hiperprolactinemia em mulheres com prolactinomas é a restauração da fertilidade e a possibilidade de engravidar, o que ocorre em cerca de 80% dos casos.1,4,42 A exemplo da hipófise normal, cujo volume aumenta significativamente (70 a 130%) durante a gravidez, por hiperplasia das células lactotróficas, prolactinomas podem também crescer nas gestantes.152 Uma compilação recente de dados da literatura apontou um risco médio de crescimento tumoral sintomático de 27,9% nas gestantes com macroprolactinoma (MAC) versus 2,7% naquelas com microprolactinoma.153,154 Esse risco de crescimento tumoral, no entanto, é significativamente menor em grávidas com MAC previamente submetidas à cirurgia transesfenoidal e/ou radioterapia (4,3 a 7,1%).155,156 Em pacientes com macroprolactinomas, as chances de crescimento sintomático são maiores para os tumores grandes com extensão suprasselar (15 a 35%). Em casos de tumores menores intrasselares ou extensão infrasselar, o risco possivelmente é apenas discretamente superior ao observado nos microprolactinomas.1,152,153 Foi também demonstrado que o risco de crescimento é menor se a concepção ocorrer após, pelo menos, 12 meses de uso do DA.153,154 Portanto, é recomendável que a gravidez seja programada para após esse período de tratamento.152 Os pacientes tratados com um DA antes da gestação devem ser cuidadosamente seguidos durante toda a gravidez, uma vez que a PRL não pode não se elevar, diferentemente do que ocorre nas mulheres saudáveis, mesmo em casos de aumento do volume tumoral.157 Normalmente, os níveis de PRL aumentam ao longo das primeiras 6 a 10 semanas após a interrupção do DA, e, depois, não mais se elevam.158 Assim, avaliações periódicas da PRL não são benéficas.152,153 61
Endocrinologia Clínica
Como regra geral, recomenda-se a interrupção da terapia DA logo que a gravidez seja confirmada, levando-se em conta o potencial risco de dano fetal induzido pelo medicamento e o risco relativamente baixo de crescimento do tumor hipofisário.152Atualmente não há uma resposta clara nem diretrizes estabelecidas sobre a melhor maneira de se acompanhar uma paciente com um prolactinoma durante a gravidez. ■ Microprolactinoma: há uma concordância geral de que os DA devam ser suspensos quando acontecer gravidez em pacientes com MIC, devido ao baixo risco de expansão tumoral clinicamente significativa. O exame dos campos visuais e a RM (sem contraste) estão indicados apenas em pacientes que se tornam sintomáticas.3,20,71,87,88 Uma vez confirmado o crescimento tumoral, deve-se reiniciar o DA (de preferência, a BCR), o qual é, em geral, bem-sucedido na redução do tumor.152,153 ■ Macroprolactinoma: a conduta deve ser bem individualizada e discutida com a paciente. Em geral, é recomendado manter o uso do DA, se o tumor estiver fora dos limites da sela túrcica antes da gestação. Por outro lado, nos casos de tumores intrasselares, o DA pode ser suspenso e reintroduzido posteriormente, se necessário. Nessa situação, recomenda-se um monitoramento rigoroso das pacientes. A avaliação clínica deve ser realizada a cada 1 a 2 meses e a campimetria visual a cada 2 a 3 meses. Se existirem sinais e sintomas de que houve crescimento tumoral, a RM de hipófise sem contraste deve ser realizada, preferencialmente após o primeiro trimestre da gestação. Se necessário, o DA (de preferência, BCR) deve ser iniciado. Quando a BCR não for bem tolerada ou eficaz, ela pode ser substituída pela CAB.153,154,159 Em pacientes com distúrbios visuais persistentes, cirurgia transesfenoidal (de preferência no segundo trimestre da gestação) ou parto prematuro podem ser necessários.1,153 A utilização de BCR e CAB não tem resultado em aumento no número de abortos espontâneos, partos prematuros, nascimentos múltiplos ou malformações congênitas, em comparação ao que é esperado na população em geral.152–154 A experiência com a BCR é aproximadamente 10 vezes maior do que com a cabergolina.152,153 CAB ainda não foi aprovada pela FDA e EMEA para ser usada durante a gestação. No entanto, evidências crescentes indicam que ela é tão segura quanto BCR na gravidez,152–154,160,161 mesmo quando altas doses são empregadas.161 Após o parto, uma RM deve ser realizada rotineiramente em todas as pacientes, para detectar um eventual crescimento tumoral assintomático.152–154 Não há dados que sugiram que amamentar cause crescimento do tumor.153 Obviamente, os DA não podem ser tomados enquanto a amamentação for desejada, uma vez que inibem a lactação.152
Novas perspectivas terapêuticas
C
Nos prolactinomas são também encontrados receptores somatostatinérgicos dos subtipos sst1, 2 e, sobretudo, 5. Os estudos clínicos com octreotide e lanreotide, que têm maior ação sobre o sst2, têm sido desapontadores.1 Foi demonstrado que pasireotide, um análogo somatostatínico com ligação de alta afinidade pelos sst1, 2 e 5, mostrou-se mais efetivo que 62
o octreotide na supressão da secreção de PRL em culturas de células.162,163 Pasireotide tem uma afinidade de ligação pelo sst5 40 vezes maior em comparação ao octreotide, o que torna esse fármaco potencialmente útil no tratamento de prolactinomas com alta expressão do sst5 que se mostram resistentes aos DA.1 Sua eficácia já foi demonstrada em pacientes com acromegalia ou doença de Cushing.162 Dopastatinas são compostos quiméricos que simultaneamente se ligam ao sst2 e ao receptor dopaminérgico D2 (D2DR). Ainda não há estudos que comparem sua eficácia com a dos DA.164,165 Vários antagonistas do receptor da PRL humana têm sido desenvolvidos recentemente, mas o único que é totalmente desprovido de atividade agonista residual é o Delta1-9-G129RHprl.166 Esses compostos poderiam ser úteis, por exemplo, para se contrapor aos efeitos indesejados da PRL em casos de prolactinomas resistentes aos DA. O fator de crescimento do nervo (NGF) tem sido proposto como potencial terapia de rediferenciação para prolactinomas resistentes aos DA com baixa expressão do D2DR.167 Finalmente, a terapia gênica vem sendo estudada no tratamento dos prolactinomas e outros adenomas hipofisários.168,169
Conclusões
C
A hiperprolactinemia é o distúrbio neuroendócrino mais frequente na prática clínica, e prolactinomas são os tumores hipofisários secretores mais comuns (40% dos casos). A terapia medicamentosa com agonistas dopaminérgicos (DA) é em geral a primeira abordagem terapêutica, enquanto a cabergolina é a opção de escolha por ser mais bem tolerada e mais eficaz em normalizar a PRL e reduzir o tamanho do tumor. Alguns resultados sugerem que o tratamento com DA pode ser interrompido após 2 a 3 anos, particularmente em pacientes com PRL normal e sem remanescentes tumorais à RM. Em pacientes com tumores resistentes, as opções mais válidas continuam a ser tentativas com outro DA, o aumento da dose para a máxima tolerada ou encaminhamento para a cirurgia seguida de radioterapia, se o tumor não for plenamente ressecável. Outra opção é a temozolida, um agente alquilante, que se tem mostrado promissor no tratamento dos prolactinomas agressivos ou resistentes aos DA. A gravidez em mulheres com prolactinomas é segura. Quando há pequenos tumores, o tratamento com DA pode ser interrompido sem qualquer consequência clínica na vasta maioria das pacientes, embora um acompanhamento rigoroso esteja indicado. No caso de tumores com extensão suprasselar antes da gravidez, a manutenção do DA durante a gestação deve ser considerada. Pacientes assintomáticos com um microprolactinoma (MIC) habitualmente não precisam ser tratados, a menos que impliquem indesejável infertilidade; o simples temor do crescimento tumoral não justifica o tratamento. O risco de progressão de MIC para macroprolactinoma (MAC) é muito pequeno. Em contrapartida, os MAC, a priori, devem sempre ser tratados. No futuro, a disponibilidade de novos medicamentos com um perfil de receptor mais amplo pode melhorar ainda mais a probabilidade de se controlarem clinicamente todos os pacientes com hiperprolactinemia. Na Figura 4.11, consta um algoritmo de tratamento.
Capítulo 4 | Tratamento dos Prolactinomas Prolactinoma
DA Remissão
Sem remissão
Monitorar
Aumento da dose Remissão Sem remissão Monitorar Cirurgia Sem remissão Remissão DA (+SA*) Sem remissão ou aumento do volume
TMZ
Monitorar
Radioterapia
Figura 4.11 Algoritmo terapêutico para os prolactinomas (DA: agonista dopaminérgico; SA: análogo somatostatínico; TMZ: temozolomida). * Usar, de preferência, o pasireotide.
Referências bibliográficas
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5
Acromegalia | Visão Geral Lucio Vilar, Luciana Ansaneli Naves e Oscar Domingo Bruno
Introdução
C
Acromegalia é uma doença sistêmica crônica, decorrente da produção excessiva do hormônio do crescimento (GH – growth hormone ) e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1 – insulin-like growth factor type 1).1 Clinicamente, ela se caracteriza pelo surgimento de feições grosseiras e crescimento de extremidades.2 O mais relevante nessa doença, no entanto, é que ela é subdiagnosticada e está associada a elevada morbimortalidade e redução média de 10 anos na expectativa de vida, em função de suas complicações sistêmicas.3 Na sua quase totalidade, a acromegalia é causada por um adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropinoma).2,3 Neste capítulo, serão revistos os fatores envolvidos na secreção e mecanismos de ação do GH e IGF. Ademais, serão analisados os aspectos epidemiológicos e etiopatogênicos da acromegalia, bem como suas complicações e seu diagnóstico clinicolaboratorial.
Aspectos fisiológicos do GH e do IGF-1 e controle da secreção do GH
C
O GH é secretado pelas células somatotróficas sob o controle principal de dois peptídios hipotalâmicos: o hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH), que
Endocrinologia Clínica
estimula a secreção do hormônio pela hipófise anterior, e a somatostatina (SRIF), que inibe tal secreção (Figura 5.1).4 A SRIF pode se ligar a 5 subtipos de receptores (SSTR) mas, na hipófise, tem maior afinidade pelos SSTR2 e SSTR5, atenuando tanto a duração como a amplitude dos pulsos secretórios de GH.3 O GHRH, agindo por meio de seu receptor acoplado à proteína G estimulatória (Gs), ativa o AMP cíclico (cAMP), eleva a adenilatociclase, aumenta o influxo de cálcio intracelular, induz e mantém a função trófica dos somatotrofos, além de estimular a transcrição do gene do GH e sua secreção.5 Outro secretagogo do GH é a ghrelina, hormônio derivado do intestino.6 Oriundo do trato gastrintestinal, esse hormônio atua principalmente no hipotálamo e o sinaliza pelo receptor do secretagogo de ghrelina tipo Ia (GHS-Ria) para induzir a secreção de GH em sinergismo com o GHRH (S7).6 O GHRH também sinaliza pelo receptor da ghrelina,7 atuando como um coagonista alostérico para o GHS-Ria.3 A secreção de GH é caracterizada por pulsos de secreção esporádicos, intercalados com mínima secreção basal, determinada por idade, sexo, nutrientes específicos, neurotransmissores, exercício e estresse. Quando o GH é medido em indivíduos saudáveis por ensaios-padrão, seus níveis são em geral indetectáveis (< 0,2 Mg/L durante a maior parte do dia). Contudo, existem aproximadamente 10 pulsos intermitentes de GH a cada 24 h, mais frequentemente à noite, quando os valores do GH podem ser tão altos quanto 30 Mg/L (ng/mL), picos esses que são superponíveis aos níveis de GH encontrados em casos de acromegalia. Envelhecimento e obesidade atenuam a secreção do GH, enquanto desnutrição e jejum prolongado resultam em elevação na frequência e amplitude dos pulsos de GH.3,4,8 O GH promove o crescimento linear primordialmente de maneira indireta, mediada pelo IGF-1. O GH também regula o metabolismo dos carboidratos (HC), lipídios e minerais.3,4 No que se refere aos HC, o GH em excesso provoca resistência insu-
Hipotálamo
–
SRIF GHRH
+
+ – – –
GH IGF-1
IGF-1
línica (efeito pós-receptor), levando a aumento da produção hepática de glicose e menor oxidação e captação da glicose pelos tecidos periféricos. Como consequência, ocorrem hiperinsulinismo secundário, intolerância à glicose e diabetes mellitus.9 C
Mecanismo de ação do GH
A ação do GH é mediada por um receptor do hormônio, expresso principalmente no fígado e nas cartilagens, e composto de dímeros pré-formados que sofrem modificação conformacional quando ocupados por um ligante do GH, promovendo a sinalização.12 A clivagem do receptor do GH libera a sua porção extramembranária, que origina uma proteína de ligação do GH sérico (GHBP1). Esta última prolonga a meiavida e medeia o transporte celular do hormônio. O GH ativa o crescimento do receptor do GH, ao qual se liga uma tirosinoquinase intracelular denominada quinase Janus 2 (JAK2). Tanto o receptor quanto a JAK2 são fosforilados, possibilitando a ligação a esse complexo das proteínas transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT). As proteínas STAT são, então, fosforiladas e translocadas para o núcleo, o que inicia a transcrição das proteínas-alvo do GH.12 A sinalização intracelular do GH é suprimida por diversas proteínas, especialmente os supressores da sinalização das citocinas (SOCS).4,12,13 C
Mecanismo de ação do IGF-1
O IGF-1 é um hormônio polipeptídico sintetizado no fígado e nos tecidos extra-hepáticos (principalmente osso, músculo e rim), inclusive na própria glândula hipofisária. Contudo, aproximadamente 80% do IGF-1 circulante se origina do fígado. O GH estimula a geração hepática de IGF-1.3 Tanto o GH como o IGF-1 exercem retroalimentação (feedback) negativa sobre o hipotálamo e a hipófise (Figura 5.1). Atuando em ambos os níveis endócrinos e parácrinos, o IGF-1 exerce retroalimentação negativa sobre a síntese e secreção do GH. Ele inibe a secreção do GH pela supressão da síntese do RNA mensageiro e do estímulo para a secreção da somatostatina.4,14 Ele também tem efeito inibitório sobre a proliferação celular e induz apoptose. Ademais, o IGF-1 atua de modo endócrino em tecidos a distância, mas pode ser sintetizado localmente em tecidos-alvo, nos quais age de modo autócrino/parácrino.3,14 O IGF-1 circula no plasma ligado a proteínas carreadoras, cujo representante principal é a IGFBP-3 (insulin-like growth factor binding protein-3, proteína de ligação-3 do fator de crescimento semelhante à insulina), também GH-dependente.14 Os níveis de IGF-1 são mais elevados durante a adolescência tardia e declinam ao longo da vida adulta. Esses níveis, determinados pelo sexo e por fatores genéticos, estão elevados durante a puberdade e a gravidez, além da acromegalia. Em contrapartida, a produção de IGF-1 encontra-se suprimida em pacientes com desnutrição, doença hepática, hipotireoidismo ou diabetes mellitus mal controlado.14,15
+ Fígado
Epidemiologia
C
Figura 5.1 Representação do controle do eixo GH-IGF-1.
68
A acromegalia é uma doença rara, mas certamente subdiagnosticada. De acordo com estudos epidemiológicos na Europa, estima-se que ela tenha prevalência de 38 a 80 casos/
Capítulo 5 | Acromegalia | Visão Geral
milhão e incidência anual de 3 a 4 novos casos/milhão.16,17 Em contrapartida, um estudo belga mais recente sugeriu uma prevalência maior, de aproximadamente 13 casos por 100.000.18 No Brasil, há apenas cerca de 1.000 casos de acromegalia registrados no DATASUS, o que torna imprescindível a realização de um estudo atualizado com registro nacional da doença. A doença ocorre com igual frequência em homens e mulheres, podendo acontecer em qualquer idade, porém é mais comum entre 30 e 50 anos. Quando a secreção excessiva de GH se inicia antes do fechamento das cartilagens de crescimento, acontecem crescimento linear excessivo e gigantismo, enquanto excesso de GH após a fusão epifisária causa apenas acromegalia.1–3 Foi demonstrado que a acromegalia ativa está associada a uma taxa de mortalidade cerca de duas vezes superior à da população geral,19 a qual pode ser revertida a cifras normais pela obtenção de níveis de GH ao acaso < 2,5 Mg/L (avaliados por radioimunoensaio),20 o que grosseiramente corresponderia a valores < 1,0 Mg/L quando se utilizam imunoensaios mais sensíveis,1 bem como pela normalização do IGF-1,21 a despeito da abordagem terapêutica utilizada. Em razão da evolução insidiosa da acromegalia, seu diagnóstico é frequentemente feito em torno de 7 a 10 anos após o aparecimento dos primeiros sinais e sintomas.10 Tal fato é extremamente relevante, uma vez que o diagnóstico e o tratamento mais precoces poderiam evitar ou minimizar o surgimento das complicações cardiovasculares, respiratórias e neoplásicas, principais responsáveis pelo aumento de mortalidade na acromegalia.3,9
Etiologia
C
Aproximadamente 98% dos pacientes com acromegalia albergam um adenoma hipofisário secretor de GH (somatotropinoma) que pode ser um adenoma de células puras de GH ou um adenoma misto com células de GH e prolactina (PRL). Cerca de 80% desses adenomas são macroadenomas (> 10 mm) por ocasião do diagnóstico. Muito raramente, a acromegalia resulta de hipersecreção de GHRH, hipotalâmica ou ectópica (cerca de 2% dos casos). Excepcionalmente, tumores ectópicos secretores de GH são a causa da acromegalia; também é rara a acromegalia familiar (Quadro 5.1).2,3,12,22 C
Excesso de GH
Causas hipofisárias Somatotropinomas Somatotropinomas são originalmente monoclonais, e a alteração genética mais comum na sua patogênese é a mutação ativadora da subunidade alfa da proteína estimulatória G (gsp).12,13,22 Essa mutação somática, que confere ativação constitutiva do cAMP, é encontrada em aproximadamente 40% dos pacientes acromegálicos.22 Outros genes que podem estar envolvidos são pRb, p27/KIP1, PTTG e um gene supressor tumoral localizado em um cromossomo da região 11q13, distinto do gene da neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1).12,13,22,23 Diferentes tipos de adenomas hipofisários secretores de GH, caracterizados de acordo, com sua expressão hormonal e aspectos ultraestruturais, podem ser responsáveis por distintas apresentações clínicas da acromegalia.24 Sessenta por
cento desses tumores são somatotropinomas puros, que contêm grânulos citoplasmáticos positivos para GH, densamente ou esparsamente distribuídos. Os primeiros surgem de modo insidioso, têm crescimento lento e se manifestam durante ou após a meia-idade; os últimos têm crescimento rápido e aparecem em indivíduos mais jovens com doença mais grave.3,24,25 Adenomas mistos de células de GH e células de PRL são compostos de distintos somatotrofos que expressam GH e lactotrofos que expressam PRL. Adenomas monomorfos acidófilos de células-tronco surgem de células-tronco comuns de GH e PRL. Eles crescem rapidamente, são invasivos e se manifestam com características predominantes de hiperprolactinemia. Adenomas mamossomatotróficos expressam tanto GH e PRL em uma única célula, enquanto os raros tumores pluri-hormonais (< 5%) podem expressar GH com qualquer combinação de PRL, TSH, ACTH, ou subunidade A. Tais pacientes podem se apresentar com aspectos clínicos de acromegalia, bem como hiperprolactinemia, doença de Cushing ou, raramente, hipertireoidismo. É raro que a hipersecreção pluri-hormonal seja clinicamente aparente.3,12,24,25 Carcinomas somatotróficos são extremamente raros, e seu diagnóstico é fundamentado na detecção de metástases a distância.26 Tumores que exibem atividade mitótica, hipercelularidade e pleomorfismo nuclear sem metástase não devem ser erroneamente classificados como malignos, mesmo que tenham crescimento muito rápido e sejam invasivos.24,25 Há, ainda, os somatotropinomas silenciosos, que não são acompanhados de manifestações da acromegalia, a despeito de suas células se mostrarem positivas para o GH à imunohistoquímica e dos níveis séricos modestamente elevados de GH e/ou PRL em cerca de metade dos casos. A ausência de sintomas e sinais da acromegalia possivelmente se deve a um defeito nos receptores periféricos do GH.24,25 Recentemente, foi mostrado que a ausência do éxon 3 do receptor do GH pode estar associada a acromegalia com um perfil clínico e bioquímico mais mórbido, bem como a menor chance de se obter normalização do IGF-1 após o tratamento.27
Acromegalia familiar Em poucos casos, a acromegalia acontece com agregação familiar, seja como uma doença familiar isolada (IFS – somatotropinoma isolado familiar) ou como um dos componentes de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1) ou do complexo de Carney.2,3,22,28 MEN-1 inclui adenomas de paratireoide, tumores de ilhotas pancreáticas e adenomas hipofisários (encontrados em 45% dos casos, com somatotropinomas respondendo por cerca de 10% desses adenomas). O diagnóstico clínico da MEN-1 será confirmado se houver, ao menos, dois dos três componentes principais da síndrome.22,20 Raramente, em pacientes com MEN-1, a acromegalia tem como etiologia a produção de GHRH por um tumor de ilhotas pancreáticas, em vez de um somatotropinoma.30 O complexo de Carney, de herança autossômica dominante, caracteriza-se por mixomas, manchas cutâneas pigmentadas e tumores adrenais, testiculares e hipofisários (dos quais até 21% são somatotropinomas).29,31 Essa condição está relacionada, em mais de 50% dos casos, a uma mutação inativadora do gene que codifica a subunidade regulatória da proteinoquinase A 1 (PRKAR1A) nos loci 17q24 e 2p16, levando a hiperplasia focal das células somatotróficas.22,31 IFS é definido se há, pelo menos, dois casos de acromegalia ou gigantismo em uma família em que não existam outras 69
Endocrinologia Clínica
Quadro 5.1 Causas de acromegalia. Causa
Prevalência (%)
Produtos hormonais
Aspectos clínicos
Características patológicas
Excesso de secreção de GH Tumor hipofisário Adenoma de células de GH densamente granuladas
98 30
GH
Adenoma esparsamente granulado
30
GH
Assemelha-se aos somatotrofos normais; numerosos grânulos secretórios grandes Pleomorfismo celular
Adenoma de células mistas de GH e PRL
25
GH e PRL
Crescimento lento; clinicamente insidioso; responde bem aos análogos somatostatínicos (AS) Crescimento lento; frequentemente invasivo; responde mal aos AS Variável
Adenoma de células mamossomatotróficas
10
GH e PRL
Comum em crianças; gigantismo, hiperprolactinemia discreta
Adenoma de célula-tronco acidofílica
GH e PRL
Adenomas pluri-hormonais
GH (PRL com AGSU, FSH/LH, TSH ou ACTH) GH GH ou PRL GH, PRL GH
De crescimento rápido, invasivo; hiperprolactinemia dominante Os produtos hormonais secundários são muitas vezes clinicamente silenciosos Usualmente agressivo Tumores pancreáticos, paratireóideos ou hipofisários Tríade clássica Massa ectópica
GH GH
Pacientes jovens Síndrome clássica
Carcinoma de células de GH ou metástases MEN-1 (adenoma) Síndrome de McCune-Albright Adenoma hipofisário ectópico (seio esfenoidal ou parafaríngeo) Acromegalia familiar Síndrome de Carney Tumor extra-hipofisário Tumor de ilhotas pancreáticas Linfoma não Hodgkin Excesso de secreção de GHRH Central — Hamartoma, glioma, coristoma e ganglioneuroma hipotalâmicos Periférico — Tumores carcinoides (brônquios, trato gastrintestinal, pâncreas), tumor de ilhotas pancreáticas, carcinoma pulmonar de pequenas células, adenoma adrenal, carcinoma medular de tireoide, feocromocitoma, carcinomas de mama e endométrio
<1 <1
Metástases documentadas Adenoma Hiperplasia Adenoma Adenomas grandes Adenoma Hipófise pequena Hipófise pequena
<1 1
Somatotrofos densamente granulados, lactotrofos esparsamente granulados Ambos, GH e PRL, na mesma célula, frequementemente no mesmo grânulo secretório Ultraestrutura distinta; mitocôndria gigante Variáveis; podem ser monomórficos ou plurimórficos
GH, PRL
Massa hipotalâmica
Hiperplasia somatotrófica
Aspectos sistêmicos
Hiperplasia somatotrófica, raramente adenoma
AGSU = glicoproteína da subunidade alfa. Adaptado das Ref. 4 e 37.
síndromes de acromegalia familiar. Além disso, mais recentemente têm sido descritas mutações no gene da AIP (aryl hydrocarbon receptor interacting protein; proteína de interação do receptor aril-hidrocarboneto) em 15-40% das famílias com adenomas familiares hipofisários isolados (FIPA) e em 40-50% dos casos de IFS.12,23,28,29 Em um estudo multicêntrico, ao diagnóstico, os portadores dessas mutações com acromegalia eram mais jovens e apresentavam maior diâmetro tumoral, níveis mais elevados de GH e maiores frequências de gigantismo e cossecreção de PRL, em comparação aos pacientes sem as referidas mutações.32
Síndrome de McCune-Albright Acromegalia e gigantismo podem também acontecer em pacientes com a rara síndrome de McCune-Albright (SMA), caracterizada pela tríade de displasia fibrosa poliostótica, manchas café com leite e endocrinopatias hiperfuncionantes (principalmente, puberdade precoce). A acromegalia nes70
ses casos pode resultar de um adenoma secretor de GH ou de hiperplasia mamossomatotrófica. A SMA é causada por uma mutação somática ativadora no gene GNAS1 que codifica a subunidade alfa da proteína de ligação da GTP (GsA). Outras manifestações endócrinas incluem hipercortisolismo, hiperprolactinemia, hipertireoidismo, hiperparatireoidismo e raquitismo hipofosfatêmico/osteomalacia.22,29,33 Em uma série de 10 pacientes com SMA, todos tinham displasia fibrosa poliostótica, enquanto 50% apresentavam puberdade precoce, 20% acromegalia e 20% hipertireoidismo.34
Causas extra-hipofisárias Adenomas hipofisários ectópicos Adenomas ectópicos secretores de GH podem excepcionalmente surgir de remanescentes hipofisários no seio esfenoidal, osso temporal petroso, na cavidade nasofaringeana ou na região suprasselar.4,35,36
Capítulo 5 | Acromegalia | Visão Geral
Tumores periféricos secretores de GH O GH imunorreativo foi identificado em tecidos normais do fígado, pulmão, cólon, estômago e cérebro, bem como em extratos de adenocarcinoma de pulmão, câncer de mama e tecidos ovarianos, sem evidência clínica de acromegalia.3,37 Na literatura, há apenas dois casos de acromegalia por secreção ectópica de GH: um tumor de ilhotas pancreático intramesentérico38 e um linfoma não Hodgkin.39
Iatrogenia Características acromegálicas (p. ex., aumento do tamanho dos pés, nariz e mandíbula) podem aparecer durante a administração exógena de GH em indivíduos sem deficiência de GH com o intuito de melhorar o desempenho atlético40 ou como tratamento antienvelhecimento.41 C
Excesso de GHRH
Causas hipotalâmicas Produção excessiva de GHRH por patologias hipotalâmicas (p. ex., hamartomas, coristomas, gliomas e, sobretudo, gangliocitomas) pode resultar em acromegalia por induzir hiperplasia somatotrófica ou, muito raramente, a formação de um adenoma secretor de GH.2,3,42
Causas extra-hipotalâmicas A acromegalia pode muito raramente resultar da secreção de GHRH por tumores ectópicos, sobretudo os carcinoides brônquicos (cerca de 50 casos desde 1959). Outras neoplasias envolvidas foram tumores de células pancreáticas, carcinoides pancreáticos e do trato gastrintestinal, carcinomas pulmonares de pequenas células, adenoma adrenal, feocromocitoma, carcinoma medular de tireoide, câncer de endométrio ou de mama etc.43–45 A acromegalia por secreção hipotalâmica ou extra-hipotalâmica de GHRH representa menos de 2% dos casos de acromegalia.2,3
Quadro 5.2 Manifestações da acromegalia em 100 pacientes. Manifestação Manifestações do excesso de GH Crescimento das extremidades Crescimento de partes moles Hiperidrose Letargia ou fraqueza Ganho de peso Parestesias Artralgias Papilomas Hipertricose Bócio Acantosis nigricans Hipertensão Cardiomegalia Nefrolitíase Distúrbios de outras funções endócrinas Hiperinsulinemia Intolerância à glicose Diabetes mellitus Hiperprolactinemia Distúrbios menstruais Diminuição da libido Galactorreia Hipotireoidismo Ginecomastia Insuficiência adrenal Manifestações locais Aumento da sela túrcica Cefaleia Déficit visual
Frequência (%) 100 100 88 87 73 70 60 45 35 32 29 24 16 11 70 50 20 30 60 46 13 13 8 4 90 65 20
Adaptado da Ref. 81.
Quadro 5.3 Motivo da consulta inicial em 310 pacientes com acromegalia.
Manifestações clínicas
C
Acromegalia é um distúrbio insidioso, com progressão gradual dos sinais e sintomas, os quais podem resultar da compressão do tumor sobre as estruturas adjacentes (cefaleia, distúrbios visuais ou hipopituitarismo), da secreção excessiva de GH (aumento das mãos e dos pés, alterações cutâneas, modificações fisionômicas e manifestações musculoesqueléticas) ou das complicações (cardiovasculares, respiratórias, endócrinas, metabólicas, esqueléticas e neoplásicas) resultantes do excesso de GH (Quadro 5.2).2,46 Em uma análise de 310 pacientes, observou-se que 40% tiveram seu diagnóstico estabelecido ao acaso, por meio de exame físico, odontológico ou radiológico (Quadro 5.3).46 As modificações fisionômicas na acromegalia se caracterizam por alargamento do nariz, aumento dos lábios, crescimento exagerado da mandíbula com prognatismo, proeminência frontal, separação dos dentes, maloclusão dentária, macroglossia e aumento dos arcos zigomáticos (Figura 5.2). Apesar de serem bastante características, devido ao caráter insidioso de seu surgimento, elas são o motivo da consulta inicial em apenas cerca de 10% dos pacientes (Quadro 5.3).46 Uma análise de fotografias antigas pode revelar que tais carac-
Queixa principal
Frequência (%)
Alterações menstruais Mudanças fisionômicas/crescimento de extremidades Cefaleia Parestesias/síndrome do túnel do carpo Diabetes mellitus/tolerância alterada à glicose Doença cardíaca Alteração visual Diminuição da libido/disfunção erétil Artropatia Distúrbio tireoidiano Hipertensão Gigantismo Fadiga Hiperidrose Sonolência Outras Ao acaso (detectada por exame físico, avaliação odontológica ou radiológica)
13 11 8 6 5 3 3 3 3 2 1 1 0,3 0,3 0,3 5 40
Adaptado da Ref. 46.
71
Endocrinologia Clínica
Figura 5.4 Acrocórdons (skin tags) podem ser marcadores da existência de pólipos e neoplasias do cólon em acromegálicos.
Figura 5.2 Modificações fisionômicas clássicas da acromegalia, caracterizadas por proeminência frontal, alargamento do nariz, aumento dos arcos zigomáticos e crescimento exagerado da mandíbula com prognatismo. Note a macroglossia, outro achado comum na acromegalia.
terísticas já estavam presentes 10 a 15 anos antes do diagnóstico. Ainda como resultado da hipersecreção do GH, podem surgir visceromegalias (língua, tireoide, coração, glândulas salivares, fígado, baço e rins).37 A hepatoesplenomegalia clinicamente aparente é, contudo, rara. Hipertrofia prostática pode também acontecer.47
Há aumento das extremidades (Figura 5.3A e B) em, praticamente, 100% dos casos, mas é motivo da consulta inicial em apenas cerca de 10% deles. O crescimento das mãos e dos pés faz com que anéis, luvas e sapatos fiquem apertados, obrigando o paciente a usar tamanhos maiores; alguns pacientes atribuem esse fato ao ganho de peso. Artralgia ocorre em 70% dos casos, enquanto artropatia (20 a 60% de prevalência) pode resultar em doença articular degenerativa em juntas sujeitas à sobrecarga de peso (joelhos, quadril e coluna). Hiperidrose e pele oleosa com odor desagradável são sinais precoces e comuns, ocorrendo em até 70% dos pacientes. Também é comum o espessamento da pele. Acrocórdons (skin tags) são vistos em até 45% dos casos e podem ser importantes marcadores para a existência concomitante de pólipos colônicos adenomatosos (Figura 5.4). O fenômeno de Raynaud pode ser observado em até um terço dos acromegálicos.2,37,46 Não raramente o diagnóstico da acromegalia é estabelecido casualmente (Figura 5.5) ou a partir das complicações da doença, tais como irregularidades menstruais, diabetes mellitus (Figura 5.6), insuficiência cardíaca, apneia do sono ou síndrome do túnel do carpo. Esta última, detectada em 20 a 64% dos pacientes ao diagnóstico, resulta de compressão do nervo mediano, por aumento de partes moles.48 Apoplexia hipofisária pode também, eventualmente, ser a manifestação inicial dos somatotropinomas e outros adenomas hipofisários. Pode ocorrer espontaneamente ou estar
Figura 5.3 (A) Mão de um paciente com acromegalia (larga e com dedos grossos e curtos), comparada à da examinadora. (B) O crescimento de mãos e pés na acromegalia se deve ao aumento de partes moles. O crescimento dos pés leva à necessidade de calçados com um número maior do que o habitual.
72
Capítulo 5 | Acromegalia | Visão Geral
Figura 5.5 Este paciente com acromegalia teve a doença diagnosticada ao acaso (foi ao consultório do endocrinologista como acompanhante de sua esposa, portadora de diabetes mellitus). Os exames iniciais mostraram GH basal de 15,8 ng/ mL, nadir do GH durante TOTG de 5,9 ng/mL, IGF-1 elevado e macroadenoma hipofisário.
relacionada com várias condições, tais como testes diagnósticos (p. ex., administração de TRH, CRH ou GnRH, ou, menos comumente, teste oral de tolerância à glicose), procedimentos invasivos (p. ex., angiografias), traumatismo craniano, uso de agonistas dopaminérgicos ou clomifeno, gravidez etc. Cefaleia intensa e súbita, acompanhada ou não de perda de consciência, paralisia de pares cranianos ou perda da visão são as manifestações mais comuns da apoplexia, a qual pode ser, contudo, oligossintomática. “Cura” da acromegalia, com normalização do GH e do IGF-1, pode acontecer em razão da completa destruição do tumor pela apoplexia.48–50 Em uma coorte de 64 pacientes acromegálicos evidenciamos que somente 20% procuraram o médico devido a mudanças fisionômicas e/ou crescimento de extremidades.51 A queixa mais comum entre homens e mulheres foi, respectivamente, disfunção erétil/diminuição da libido (18%) e alterações menstruais (22%). Apneia do sono foi a queixa principal em 9% dos homens e 4% das mulheres; 5% dos pacientes foram diagnosticados casualmente.51 C
Gigantismo
Crescimento linear exagerado e gigantismo acontecem quando a secreção excessiva de GH ocorre antes do fechamento
Figura 5.6 Paciente acromegálica de 72 anos, cujo motivo da consulta inicial com o endocrinologista foi o diabetes mellitus, surgido 10 anos antes. Até então, a paciente vinha sendo acompanhada por clínicos gerais. Note a fácies bem característica e as mãos volumosas.
das cartilagens de crescimento. Essa situação é vista em menos de 5% dos pacientes com somatotropinomas. O diagnóstico de gigantismo deve ser considerado em crianças que estejam mais de três desvios-padrão acima da altura média para a idade ou mais de dois desvios-padrão além da altura ajustada para a altura dos pais. O diagnóstico bioquímico é similar ao da acromegalia. Cerca de 20% dos casos estão associados à síndrome de McCune-Albright, com hiperplasia somatotrófica, ou a verdadeiros adenomas hipofisários. Gigantismo na infância por hiperplasia somatotrófica tem sido relatado, sugerindo que, nesses casos, a hipersecreção precoce de GHRH seria responsável pelo hipersomatotropismo.34,52 Na história recente, o caso mais notável de gigantismo hipofisário foi o de Robert Wadlow, conhecido como o “gigante de Alton”. Ao morrer, aos 22 anos, em 1940, media 2,72 metros e pesava cerca de 240 kg (Figura 5.7).
Complicações sistêmicas da acromegalia
C
Hipersecreção prolongada de GH causa várias complicações, como doenças vasculares (cardiovascular e cerebrovascular), respiratórias e neoplásicas que respondem, respectivamente, por 60, 25 e 15% das mortes nos acromegálicos. Também são comuns alterações endócrinas e metabólicas (Quadro 5.4).9 C
Complicações cardiovasculares
A acromegalia pode se acompanhar de uma miocardiopatia específica, que pode resultar em cardiomegalia e insuficiência cardíaca grave. A presença da miocardiopatia à ocasião do diagnóstico implica alta taxa de mortalidade, a despeito da melhora da função cardíaca pelo controle efetivo dos níveis de GH e IGF-1. Hipertrofia do ventrículo esquerdo (HVE) é a anormalidade mais frequentemente descrita, ocorrendo em 25 a 100% dos casos, em diferentes séries. Anormalidades eletrocardiográficas, caracterizadas por arritmias, defeitos de
Figura 5.7 Robert Wadlow, conhecido como “gigante de Alton”. Ao morrer, aos 22 anos, media 2,72m.
73
Endocrinologia Clínica
Quadro 5.4 Complicações da acromegalia. Cardiovasculares Hipertensão Cardiomegalia Hipertrofia ventricular Arritmias AVC Respiratórias Obstrução das vias respiratórias superiores (apneia do sono) Depressão dos centros respiratórios centrais (narcolepsia; apneia do sono) Defeitos de ventilação-perfusão (hipoxemia) Calcificação traqueal Artropatia da junta cricoaritenoide Endócrinas Hiperprolactinemia Hipopituitarismo Anormalidades menstruais Disfunção erétil Metabólicas Tolerância alterada à glicose/diabetes mellitus Hipertrigliceridemia Hipercalcemia Hipercalciúria Neoplásicas benignas Tireoide Pólipos (estômago, cólon) Neoplásicas malignas Cólon Esôfago Mama Estômago Tireoide Adaptado da Ref. 9.
condução e alterações da onda T e dos segmentos S-T, são encontradas em 50% dos acromegálicos. Arritmias ventriculares podem ser causa de morte súbita.9,53–55 Ectasia de raiz aórtica parece ser também comum e, em estudo recente,56 foi detectada em 26% dos pacientes avaliados. Hipertensão (HAS) também é frequente. Em 18 séries, sua prevalência variou de 18 a 60% (média de 33%).9 Na gênese da HAS, podem contribuir retenção de sódio, expansão do volume extracelular, resistência insulínica e hiperatividade do sistema nervoso simpático.9 Pacientes com acromegalia estão também propensos a desenvolver evidências de aterosclerose (p. ex., disfunção endotelial e espessamento da íntima média das carótidas), mesmo quando a doença tem duração inferior a 5 anos. Entre os fatores que podem contribuir para esse achado incluem-se resistência insulínica, diabetes mellitus, dislipidemia e HAS.9,57 Entre 205 pacientes acromegálicos avaliados em Nápoles, o risco relativo de complicações cardíacas mostrou-se 3 vezes maior quando a duração estimada da doença excedia 10 anos, em comparação a uma duração estimada < 5 anos.57 Também foi observado que a prevalência das diferentes manifestações da cardiomiopatia era 3,3 a 14,2 vezes maior de que na população geral.57 74
Vale a pena também ressaltar que um recente estudo de angiorressonância constatou uma frequência aumentada de aneurismas saculares intracranianos entre pacientes com acromegalia.58 C
Complicações respiratórias
Complicações respiratórias respondem por 25% das mortes registradas na acromegalia (segunda causa mais comum). Prognatismo, lábios grossos, macroglossia e hipertrofia das estruturas nasais podem obstruir as vias respiratórias. Hipertrofia da mucosa e da cartilagem laringeanas, calcificação traqueal e artropatia da junta cricoaritenoide contribuem para a fixação uni ou bilateral das cordas vocais ou estenose laríngea, o que pode levar a mudanças no timbre da voz, obstrução de vias respiratórias superiores e, até mesmo, à necessidade de uma traqueostomia. Dificuldade na intubação traqueal pode ocorrer durante a indução anestésica. Pneumomegalia, por aumento do número de alvéolos, pode também acontecer.9 Apneia do sono é observada em até 70% dos pacientes acromegálicos (com predomínio no sexo masculino) e em mais de 90% daqueles que roncam.59 Ela é definida como o registro de 5 a 10 episódios de apneia ou hipopneia com duração de, no mínimo, 10 segundos durante cada hora de sono noturno. O paciente costuma apresentar sono interrompido, roncos excessivos e sonolência diurna. Além disso, a apneia do sono parece favorecer o aparecimento de HAS, arritmias cardíacas (desde bradicardia sinusal até taquicardia ventricular e assistolia), doença coronariana e acidente vascular cerebral (AVC). Ela é predominantemente obstrutiva, porém, em cerca de um terço dos casos, há também um componente central. Tais pacientes têm níveis mais elevados de GH e IGF-1. Um defeito ventilação-perfusão com hipoxemia pode também ocorrer em acromegálicos.9,59 C
Complicações endócrinas
A hiperprolactinemia, com ou sem galactorreia, é encontrada em cerca de um terço dos pacientes com acromegalia. Ela resulta de cossecreção de prolactina pelo tumor ou por compressão da haste hipofisária. Geralmente, os níveis de prolactina situam-se abaixo de 100 ng/mL,60,61 contudo valores tão altos quanto 5.250 ng/mL62 ou 6.400 ng/mL63 já foram relatados em casos de cossecreção de GH e PRL. Galactorreia ocasionalmente é encontrada na ausência de hiperprolactinemia, resultante de um estímulo direto do GH sobre os locais de ligação da PRL na mama.2,9 Hipopituitarismo pode surgir por compressão do tumor sobre o tecido hipofisário normal adjacente ou sobre a haste. Amenorreia ou disfunção erétil são encontradas em cerca da metade dos casos de acromegalia, enquanto até 20% podem desenvolver insuficiência adrenal ou tireoidiana secundárias. Disfunção gonádica pode resultar em osteopenia.2,9,64 Bócio é um fenômeno comum na acromegalia (ocorre em 25 a 92% dos casos), podendo ser difuso ou, mais comumente, multinodular.9 Entre 258 pacientes acromegálicos, 202 (78%) estavam acometidos por distúrbios da tireoide (27% no grupo-controle; p < 0,0001), 103 pacientes (39,9%) apresentavam bócio nodular não tóxico, 46 (17,8%) bócio difuso não tóxico, 37 (14,3%) bócio nodular tóxico, 12 (4,6%) tireoidite de Hashimoto, 1 (0,4%) bócio difuso tóxico e 3 (1,2%) câncer de tireoide. Em dois pacientes evidenciou-se um adenoma hipofisário cossecretor de TSH.65
Capítulo 5 | Acromegalia | Visão Geral
C
Complicações metabólicas
Em razão dos efeitos diretos anti-insulínicos do GH, podem surgir intolerância aos carboidratos e diabetes mellitus (DM). Foram relatados, respectivamente, em 16 a 46% e 19 a 56% dos pacientes, de acordo com diferentes séries.9,66,67 Entre 200 pacientes, ao diagnóstico, 13% tinham glicemia de jejum alterada (IFG), 25,5% apresentavam tolerância alterada à glicose e 15,5%, DM.9 Dislipidemia com padrão altamente aterogênico pode também surgir na acromegalia e contribuir para aumento no risco cardiovascular dessa doença. Caracteriza-se por redução do colesterol HDL, hipertrigliceridemia, elevação da Lp(a) e achados de partículas de LDL pequenas e densas.68–70 Hipercalcemia e hipercalciúria são, também, achados comuns.9 Avaliando prevalência de fatores de risco cardiovascular clássicos e não clássicos em 62 indivíduos com acromegalia, constatamos que 14,5% tinham DM, 26% IFG e 32%, resistência insulínica (avaliada pelo HOMA-IR).68 Também foi verificado que tanto as alterações na sensibilidade insulínica e tolerância à glicose, bem como os distúrbios no perfil lipídico, foram significativamente mais frequentes nos pacientes com acromegalia ativa do que naqueles com acromegalia controlada e no grupo-controle.68 C
Complicações neoplásicas
Um risco aumentado de câncer, particularmente de cólon, tem sido sugerido em pacientes com acromegalia, principalmente, por estudos retrospectivos, embora esse achado seja controverso.35,71 Uma metanálise de estudos populacionais estimou em duas a três vezes o aumento no risco para câncer colorretal em acromegálicos.72 Além disso, quando há câncer de cólon em um paciente com acromegalia, a taxa de mortalidade é maior do que a esperada para a população geral (taxa de mortalidade padronizada de 2,47).72 Além disso, muitos, estudos, mas não todos, têm relatado que os pólipos do cólon são mais prevalentes em pacientes com acromegalia do que nos indivíduos-controle.73–75 Esses achados são altamente sugestivos de uma conexão entre hipersecreção de GH e crescimento
de neoplasias, em particular as do cólon. Foi demonstrado que mais de três acrocórdons em pacientes acromegálicos com mais de 50 anos podem representar um marcador periférico da existência de pólipos colônicos adenomatosos.2 Portanto, todos os pacientes com doença ativa devem ser submetidos a uma pancolonoscopia ao diagnóstico, com repetição periódica a cada 3 a 5 anos do procedimento, dependendo da existência ou não de fatores de risco individuais (pólipos, história familiar, acrocórdons etc.).64,76 Em um estudo recente, em que 105 pacientes acromegálicos (65 mulheres e 40 homens) foram avaliados, neoplasias malignas foram identificadas em 16 deles (15%).77 A mais frequente foi o carcinoma (CA) de tireoide (5 casos; 4,7%), seguido do CA de mama (3 casos; 2,8%), CA de cólon (2 casos; 1,9%) e CA de pulmão (2 casos; 1,9%) (Figura 5.8).77 Corroborando com esses achados, em um recente estudo multicêntrico brasileiro, a prevalência de CA de tireoide mostrou-se significativamente maior na acromegalia do que em pacientes com outros tumores hipofisários (odds ratio de 14,30).78
Prognóstico
C
As complicações da hipersecreção do GH não controlada de longa duração resultam em uma excessiva taxa de mortalidade (Figura 5.8), com redução de 5 a 10 anos na expectativa de vida.4,7 Diabetes ou doença cardíaca estão associados a um prognóstico significativamente menos favorável (Figura 5.9).79 Contudo, o último valor conhecido do nível do GH é o principal fator preditivo da mortalidade.9 Assim, o diagnóstico precoce e o controle efetivo da acromegalia são essenciais para reduzir a morbidade e a mortalidade a longo prazo.9,64 Como comentado, há evidências de que essa excessiva mortalidade possa ser revertida pela obtenção de níveis séricos de GH pós-tratamento < 2,5 Mg/L (com radioimunoensaio policlonal)20 ou < 1 Mg/L (com imunoensaios mais sensíveis),80 bem como pela normalização do IGF-1.21
Taxa observada
36,60% 33,32% 31,34%
Taxa esperada na população geral
p < 0,001 24,67% 22,67%
16,80% p = 0,1
12,02% 9,31%
p < 0,001
p < 0,001
Cardiovascular
Neoplasias
Cerebrovascular
Mortalidade geral
Figura 5.8 Mortalidade geral e por causas específicas em uma série de 366 óbitos de pacientes acromegálicos. Adaptada da Ref. 64.
75
Endocrinologia Clínica 1,0
Probabilidade de sobrevida
0,9
0,8
População geral
0,7
0,6 Acromegalia + diabetes
0,5 Acromegalia + doença cardíaca
Acromegalia
0,4 0
5
10
15
20
25
Sobrevida (anos)
Figura 5.9 O impacto da acromegalia na sobrevida é ainda maior se houver cardiomiopatia. Adaptada da Ref. 6.
Diagnóstico
C
O diagnóstico da acromegalia envolve a avaliação de aspectos clínicos, laboratoriais e radiológicos. O rastreamento é realizado com as dosagens basais do GH e IGF-1. A suspeita clínica da doença é confirmada pela demonstração de níveis séricos elevados desses hormônios. Exames adicionais incluem tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) da hipófise e dosagem do GHRH (não disponível no Brasil), nos raros casos em que se suspeita de acromegalia causada por produção ectópica de GHRH (Quadro 5.5).2,64,81,82 C
Dosagem do GH basal
Os níveis basais do GH são > 10 Mg/L em cerca de 80 a 90% dos pacientes e podem variar de 5 a 500 Mg/L, com uma média de aproximadamente 50 Mg/L.84 Entretanto, como a secreção de GH é pulsátil, amostras ao acaso de GH têm pouco valor no diagnóstico da acromegalia. Além disso, amostras seriadas em indivíduos saudáveis revelam que 50 a 75% dos valores são indetectáveis, enquanto os níveis séricos circulantes podem espontaneamente alcançar picos com valores que excedem várias vezes o “normal” (até 30 Mg/L).2,13 Pacientes com acro-
Quadro 5.5 Exames utilizados no diagnóstico da acromegalia. Dosagem do GH basal Dosagem do GH durante o TOTG Dosagem do IGF-1 Dosagem do GHRH* Exames de imagem Ressonância magnética/TC hipofisária Radiografia do crânio, mãos e pés TC/ressonância magnética do tórax e abdome* Cintilografia com 111In-pentetreotide (OctreoScan®)* *Em casos de suspeita de acromegalia extra-hipofisária. TOTG = teste oral de tolerância à glicose; TC = tomografia computadorizada.
76
megalia ativa podem, por sua vez, ter níveis séricos de GH ao acaso dentro da variação normal.86 Em contrapartida, níveis séricos elevados de GH podem ser encontrados em patologias outras além da acromegalia (veja Diagnóstico diferencial, adiante).82 Em razão das limitações do GH basal no diagnóstico da acromegalia, deve-se dar preferência à dosagem do GH durante o teste oral de tolerância à glicose (TOTG), comentado a seguir. Por outro lado, no consenso de Cortina, realizado em 1999 e publicado no ano seguinte,84 ficou estabelecido que um GH ao acaso < 0,4 Mg/L, associado a um IGF-1 normal para idade, exclui o diagnóstico de acromegalia, na ausência de fatores que influenciem essas dosagens. Da mesma maneira, um GH integrado médio das 24 h (baseado em dosagens feitas a cada 20 min) < 2,5 Mg/L também excluiria o diagnóstico de acromegalia.87 C
Dosagem do GH durante o teste oral de tolerância à glicose
Nos pacientes em que o diagnóstico não pode ser descartado com as dosagens basais, está indicado o TOTG com a administração de 75 g de glicose anidra e dosagens subsequentes de GH e glicose a cada 30 min por 2 h.85,87 Este teste é considerado como o padrão-ouro para a confirmação do diagnóstico da acromegalia. Entretanto, nos casos em que os níveis de GH basal e IGF-1 estão indubitavelmente elevados, ele não é obrigatório.85,86 Na acromegalia, o TOTG em geral não consegue suprimir o GH (Figura 5.10), cujos níveis podem paradoxalmente aumentar, permanecer inalterados ou, em cerca de um terço dos casos, diminuir discretamente.81 Apenas excepcionalmente, vai ocorrer supressão do GH < 1 Mg/L ou mesmo < 0,4 Mg/L.84,85 Incapacidade de suprimir GH sérico para menos de 1 Mg/L após a administração de glicose era considerada, até recentemente, o critério diagnóstico clássico de acromegalia.85,87 No entanto, esse valor de corte passou a ser questionado com o desenvolvimento de ensaios mais sensíveis para o GH que resultam em níveis séricos mais baixos do hormônio.87
Capítulo 5 | Acromegalia | Visão Geral 8,0
50
75 g de glicose VO
75 g de glicose VO
7,0 40
Glicemia (mmol/L)
Glicemia (mmol/L)
6,0
5,0
4,0
30
20
3,0 10 2,0 Indivíduo saudável Paciente com acromegalia
1,0 0
30
60
90
<1
120
0
150
30
60
90
120
150
Tempo (min)
Tempo (min)
Figura 5.10 Comportamento do GH sérico e da glicemia no TOTG. Supressão do GH para valores < 1 Mg/L ocorre habitualmente nos indivíduos saudáveis mas em menos de 5% dos acromegálicos.
Em outubro de 2009, com a finalidade de padronizar os ensaios de GH e corrigir as discrepâncias entre GH e IGF-1, a reunião de consenso, ocorrida em Keswick, recomendou a calibração dos ensaios para GH, de acordo com o Segundo Padrão Internacional para a Somatotrofina (The Second International Standard for Somatotropin), preconizando a normatização dos resultados em Mg/L, a determinação da especificidade da isoforma de 22 kDa e a reatividade cruzada com a isoforma de 20 kDa.88 A melhora na acurácia dos testes hormonais resultou na revisão dos critérios diagnósticos e de controle da doença, de
acordo com as recomendações do 7o Workshop de Consenso em Acromegalia, realizado em Paris, em 2009, e recentemente publicado.86 O GH deve diminuir para valores < 0,4 Mg/L em qualquer um dos tempos durante o TOTG para que se exclua o diagnóstico de doença ativa (Figura 5.11) (Quadro 5.6). Causas de resultados falso-positivos no TOTG incluem DM descompensado, doença renal ou hepática crônica, hipertireoidismo, anorexia nervosa, uso de opioides, desnutrição e adolescência.85,88 Pacientes com diagnóstico de DM não devem ser submetidos ao TOTG, dando-se preferência ao GH basal e IGF-1.84,85
Suspeita clínica de acromegalia
Dosagem sérica do GH basal (randômico) e do IGF-1
GH basal < 0,4 g/L e IGF-I normal para idade
Descartado diagnóstico de acromegalia
GH basal > 0,4 g/L e/ou IGF-1 elevado para idade
TOTG com dosagem do GH a cada 30’ durante 2 h
Nadir do GH < 0,4 g/L
Nadir do GH > 0,4 g/L
Diagnóstico de acromegalia confirmado
Figura 5.11 Fluxograma para o diagnóstico laboratorial da acromegalia. Adaptada das Ref. 85 e 86.
77
Endocrinologia Clínica
Quadro 5.6 Diagnóstico bioquímico da acromegalia.
Quadro 5.7 Condições outras além da acromegalia que podem resultar em não supressão do GH ao TOTG.
Critérios de exclusão GH ao acaso < 0,4 Mg/L* + IGF-1 normal para a idade Critérios de confirmação Nadir do GH durante TOTG > 0,4 Mg/L + IGF-1 aumentado TOTG = teste oral de tolerância à glicose. *Mg/L = ng/mL. Adaptado da Ref. 86.
Como comentado, resultados falso-negativos no TOTG são bastante raros.2,85,88 Tal situação ocorre principalmente em pacientes idosos e/ou com microadenoma. Nesses casos excepcionais, níveis de IGF-1 elevados, na ausência de outras condições que possam determinar aumento nos níveis desse hormônio, juntamente com sinais e sintomas de acromegalia em atividade e achado de adenoma hipofisário, são suficientes para o diagnóstico da acromegalia.88,92 C
tem papel primordial em indivíduos com outras condições que possam resultar em resposta paradoxal (não supressão) do GH ao TOTG (Quadro 5.7), sobretudo o diabetes mellitus. Níveis seriados de IGF-1 são úteis para monitorar a atividade da doença.
Dosagem do IGF-1
Os níveis séricos do IGF-1 são GH-dependentes e, dessa maneira, quase sempre se encontram elevados em pacientes com acromegalia ativa. Diferentemente do GH, o IGF-1 não apresenta flutuação circadiana nem secreção pulsátil. Isso o torna uma ferramenta mais consistente para a caracterização de atividade de doença.81,85 Além disso, em cerca de 5% dos casos de acromegalia, são observados níveis de GH ao acaso normais e elevação do IGF-1.90 Em contrapartida, é rara a ocorrência de níveis normais de IGF-1 em pacientes com acromegalia ativa. Esse porcentual foi de 2% na coorte de 64 casos que avaliamos (Figura 5.12).51 Entretanto, é preciso estar atento ao fato de que os valores de IGF-1 declinam com o envelhecimento normal e precisam ser comparados com controles normais de mesma idade. Da mesma maneira, podem estar diminuídos em pacientes com desnutrição, hipotireoidismo, insuficiência hepática ou renal, ou sob estrogenioterapia. Em contraste, os níveis de IGF-1 elevam-se na gravidez (duas a três vezes maiores) e na puberdade. Assim, fora da gravidez, níveis altos de IGF-1 são altamente específicos para a acromegalia em adultos.2,82 No Brasil, recentemente foram publicados valores de referência para o IGF-1, relativos às diferentes faixas etárias, pelo ensaio Immulite 2000.91 Em resumo, níveis elevados de IGF-1 associados a um nadir do GH ao TOTG > 0,4 Mg/L (quase sempre > 1 Mg/L) são achados típicos da acromegalia. A dosagem do IGF-1 100% 100%
95%
93,5%
100%
80% 60%
C
20% 0% GH basal > 1 ng/mL
Nadir do GH > 1 ng/mL no TOTG
IGF-1 elevado
Nadir do GH > 1 ng/mL no TOTG o IGF-1 elevado
Figura 5.12 Achados hormonais em 64 acromegálicos ao diagnóstico. Adaptada da Ref. 51.
Dosagem de IGFBP3
Os níveis de IGFBP3, cuja síntese é estimulada pelo GH, são, em geral, elevados na acromegalia.59,82 Entretanto, a dosagem da IGFBP3 fornece pouca informação diagnóstica adicional ao GH e IGF-1, não sendo recomendada.2,86 C
Dosagem do GHRH
Está indicada nos casos de acromegalia com GH e/ou IGF-1 elevados, em que a RM não mostre nenhum tumor da região hipotalâmico-hipofisária ou sugira hiperplasia hipofisária. Níveis elevados de GHRH indicam secreção desse hormônio por tumor ectópico, localizado no abdome ou, mais comumente, no tórax. No caso de tumores hipotalâmicos, os níveis periféricos de GHRH não se encontram elevados, uma vez que o GHRH hipotalâmico não entra na circulação sistêmica.2,92,93 C
Testes estimulatórios
Embora a resposta paradoxal (ou seja, elevação) do GH à administração do TRH e GnRH tenha sido descrita em até 50% dos acromegálicos, esses testes adjuntos não oferecem vantagem sobre o TOTG. Além disso, efeitos colaterais sérios (p. ex., apoplexia) podem ocasionalmente acontecer após a administração do TRH.2,64 Quase todos os pacientes com acromegalia respondem a secretagogos de GH, e todos apresentam respostas inibitórias paradoxais à galanina. Todavia, nenhum desses agentes, até o momento, tem valor comprovado na avaliação de pacientes com acromegalia.2,64 C
40%
78
Diabetes mellitus Hipertireoidismo Uremia Desnutrição Doenças hepáticas Anorexia nervosa Adolescência Uso de opioides
Exames de imagem
Como mais de 95% dos acromegálicos têm um adenoma hipofisário secretor de GH, uma RM com contraste da hipófise deve ser realizada depois que o diagnóstico bioquímico tiver sido estabelecido, para avaliar o tamanho do tumor, a magnitude da eventual extensão extrasselar e a relação do tumor com o quiasma óptico (Figura 5.13). No caso de macroadenomas, um exame dos campos visuais se faz necessário, para avaliar compressão do nervo óptico.2,85 A imagem de sela vazia em acromegálicos é mais comumente vista após apoplexia hipofisária. Entretanto, a associa-
Capítulo 5 | Acromegalia | Visão Geral
Figura 5.13 Microadenomas (A) e macroadenomas (B) (setas) representam, aproximadamente, 10 e 90% dos casos de somatotropinomas.
ção de sela vazia primária à acromegalia hipofisária94 ou produção ectópica de GHRH95 já foi descrita. A localização anatômica de tumores extra-hipofisários é conseguida por RM e TC do tórax e abdome. Pequenos tumores ectópicos podem, entretanto, não ser visualizados por esses procedimentos. Nessa situação, a cintilografia com 111In-pentetreotide (OctreoScan®) pode ser útil para a localização.2 Na radiografia simples do crânio de pacientes acromegálicos podem ser observadas alterações da sela túrcica (aumento do volume, imagem de duplo assoalho selar, erosão das clinoides etc.), alargamento dos seios da face e protrusão da mandíbula (Figura 5.14). Radiografias das mãos caracteristicamente mostram aumento de partes moles, tufos em forma de cabeça de setas nas falanges distais, alargamento da base das falanges com formação de osteófitos, aumento dos espaços intra-articulares, e alterações císticas nos ossos do carpo (Figura. 5.15). Nas radiografias dos pés, observam-se mudanças similares, com aumento do índice calcâneo (valor normal < 22 mm) (Figura 5.16).2,81,82
Figura 5.14 As alterações radiológicas características do crânio incluem aumento de volume da sela túrcica (seta), erosão das clinoides, aumento dos seios da face e protusão da mandíbula.
Diagnóstico diferencial
C C
Outras causas de hipersecreção do GH
Níveis elevados do GH sérico podem, também, ser observados em indivíduos com produção ou ação deficiente do IGF-1 ou de suas proteínas carreadoras: diabetes mellitus descompensado, cirrose, anorexia nervosa, uremia, doenças agudas, AIDS, desnutrição etc.2,81,82
Patologias que cursam com manifestações clínicas similares
C
As modificações fisionômicas observadas no hipotireoidismo grave podem lembrar as da acromegalia. No entanto, o
Figura 5.15 Alterações radiológicas características das mãos na acromegalia. Note o acentuado aumento das partes moles, os tufos na extremidade superior das falanges distais e a aparência espessada dos outros ossos.
79
Endocrinologia Clínica
principal diagnóstico diferencial, nesse aspecto, é com a paquidermoperiostose, que clinicamente se assemelha à acromegalia, mas cursa com níveis de GH e IGF-1 normais e sem evidência de tumor hipofisário ou extra-hipofisário.2 A paquidermoperiostose (osteoartropatia hipertrófica primária [PHO] ou síndrome de Touraine-Solente-Golé) é uma síndrome genética rara, caracterizada por derrame articular progressivo, associado a paquidermia, periostose e aumento de extremidades com baqueteamento digital.96,97 Outros achados incluem fácies leonina, sudorese excessiva e alterações características do couro cabeludo, evidenciadas por excesso de pele e dobras espessas (cutis verticis gyrata) (Figura 5.17).96 A PHO geralmente é familiar e costuma se iniciar na puberdade. Mutações no gene da 15-hidroxiprostaglandina desidrogenase (HPGD) têm sido recentemente descritas em casos familiares de PHO.97 A rara concomitância de paquidermoperiostose e acromegalia já foi demonstrada.98
Foi também relatado o surgimento de alterações fisionômicas similares às observadas na acromegalia devido ao uso crônico de minoxidil em doses excessivas.99 Ademais, pseudoacromegalia foi descrita em um subgrupo de pacientes com intensa resistência insulínica. Nesses pacientes são encontrados feições grosseiras, pés e mãos grandes, prognatismo, sudorese excessiva, acantose nígrica e acrocórdons.100 Finalmente, convém lembrar que feições grosseiras, quando não há qualquer doença, podem estar relacionadas com características individuais ou raciais.
Patologias que cursam com estatura elevada
C
O gigantismo pode ser causado por várias condições (Quadro 5.8). Alta estatura familiar, redundância do cromossomo Y, síndrome de Marfan e homocistinúria devem ser descartados antes de se considerarem as causas endócrinas para a alta estatura.2,82
Quadro 5.8 Causas de estatura elevada.
Figura 5.16 Devido ao crescimento excessivo das partes moles, na acromegalia, o índice calcâneo (distância entre o calcâneo e a pele) costuma exceder 22 mm.
Genéticas Familiar Redundância do cromossomo sexual Síndrome de Marfan Homocistinúria Endocrinometabólicas Hiperplasia ou adenomas de células somatotróficas Hiperinsulinismo Diabetes lipoatrófico Hipertireoidismo Excesso pré-puberal de esteroides sexuais Não classificadas Gigantismo cerebral
Figura 5.17 Características da paquidermoperiostose. Note a cutis verticis gyrata (crescimento excessivo da pele, caracterizado por pregas e sulcos) no couro cabeludo e na fronte, unhas hipocráticas (em vidro de relógio) e baqueteamento digital.
80
Capítulo 5 | Acromegalia | Visão Geral
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6
Tratamento da Acromegalia Lucio Vilar, Luciana Ansaneli Naves, Claudio H. F. Vidal e Oscar Domingo Bruno
Introdução
C
A acromegalia é uma doença sistêmica crônica, decorrente da produção excessiva do hormônio do crescimento (GH) e do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1).1 Em 98% dos casos, ela é causada por um adenoma hipofisário secretor de GH. Em pelo menos 80% dos pacientes, à ocasião do diagnóstico, esses tumores se apresentam como macroadenomas (diâmetro ≥ 10 mm).2,3 Em aproximadamente 2% dos casos, a acromegalia resulta da hipersecreção eutópica ou ectópica do hormônio liberador do GH (GHRH), oriunda de tumores localizados sobretudo no tórax.3,4Muito excepcionalmente, tumores ectópicos secretores de GH são causa de acromegalia (dois casos descritos na literatura).5,6 Foi demonstrado também que a acromegalia ativa está associada a uma taxa de mortalidade cerca de duas vezes superior à da população geral,7 a qual pode ser revertida a cifras normais pela obtenção de níveis de GH ao acaso < 2,5 Mg/L (ng/mL) (avaliados por radioimunoensaio),8 o que, grosso modo, corresponderia a valores < 1,0 Mg/L quando se utilizam imunoensaios mais sensíveis,1 bem como pela normalização do IGF-1,9 a despeito da abordagem terapêutica utilizada. Em função da evolução insidiosa da acromegalia, seu diagnóstico é frequentemente feito em torno de 7 a 10 anos após o aparecimento dos primeiros sinais e sintomas.10 Tal fato é extremamente relevante, uma vez que o diagnóstico e o tratamento mais precoces
Endocrinologia Clínica
poderiam evitar ou minimizar o surgimento das complicações cardiovasculares, respiratórias e neoplásicas, principais responsáveis pelo aumento de mortalidade na acromegalia.2,3,11
Tratamento
C
Os objetivos da terapia para acromegalia são: (1) controlar os índices bioquímicos de atividade, (2) controlar o tamanho do tumor e prevenir os efeitos de massa locais, (3) reduzir os sinais e sintomas da doença, (4) prevenir ou melhorar as comorbidades médicas e (5) evitar a mortalidade precoce.1 Recentemente, foram sugeridos pelo 7o Workshop de Consenso em Acromegalia novos critérios de cura/controle para a doença: GH randômico (basal) < 1 Mg/L ou nadir do GH < 0,4 Mg/L durante o teste oral de tolerância à glicose (TOTG), associados à normalização do IGF-1 para a idade.12 Até então, o ponto de corte sugerido para o nadir do GH era 1 Mg/L.13 As opções terapêuticas para o tratamento da acromegalia incluem cirurgia, radioterapia e farmacoterapia (Quadro 6.1). Todas apresentam vantagens e desvantagens específicas,14 que serão comentadas a seguir. C
Cirurgia
A cirurgia representa o tratamento de escolha para a acromegalia, já que possibilita a remoção completa do tumor e, consequentemente, a cura definitiva da doença; no entanto, mesmo em mãos experientes, os resultados cirúrgicos estão longe de ser plenamente satisfatórios.2,14,15 A cirurgia transesfenoidal (CTE) é a forma primária tradicional para o tratamento dos adenomas secretores de GH. A abordagem transfrontal faz-se necessária para menos de 5% dos casos.15
Eficácia A taxa de sucesso da CTE depende da experiência e da habilidade do neurocirurgião, do tamanho e da extensão do tumor (Figura 6.1), bem como do nível pré-operatório do GH (Figura 6.2), além do critério de cura utilizado. Experiência é definida como realização de pelo menos 50 cirurgias transesfenoidais anualmente.14 Os melhores resultados são vistos com níveis de GH < 20 Mg/L e, sobretudo, < 10 Mg/L. Até 91% dos pacientes que albergam um microadenoma (< 10 mm) intrasselar serão curados pela CTE realizada por um cirur-
Quadro 6.1 Opções de tratamento para a acromegalia. Cirurgia Radioterapia (convencional/estereotáxica) Medicamentos Agonistas dopaminérgicos t $BCFSHPMJOB t 2VJOBHPMJEB t #SPNPDSJQUJOB Análogos somatostatínicos t 0DUSFPUJEF t 0DUSFPUJEF-"3 t -BOSFPUJEF43 t -BOSFPUJEFBVUPHFM t 1BTJSFPUJEF Antagonistas do receptor do GH t 1FHWJTPNBOUP
gião experiente; entretanto, como 60 a 70% dos pacientes têm macroadenomas com extensão para o seio cavernoso e espaço suprasselar, por ocasião do diagnóstico, a maioria dos pacientes está propensa a não ser curada pela cirurgia.3,14,15 Nomikos et al.16 relataram os resultados cirúrgicos em 668 pacientes acompanhados durante 19 anos em um dos melhores centros de referência do mundo na Alemanha. Cura laboratorial foi definida como normalização do GH basal (GH < 2,5 Mg/L), IGF-1 normal para idade e supressão do GH < 1,0 Mg/L durante o TOTG. Dos 506 pacientes submetidos à CTE, 57% preencheram os critérios de cura. A taxa de cura se correlacionou com os níveis séricos iniciais de GH, bem como com o tamanho e a invasividade do tumor. Os melhores resultados foram alcançados com microadenomas e macroadenomas intrasselares, com taxas de cura de 75 e 74%, respectivamente. A taxa de cura foi menor no grupo dos macroadenomas: 45 e 33% para tumores com expansão suprasselar sem e com comprometimento visual, respectivamente, e 42% para aqueles com expansão parasselar. Em pacientes com adenomas gigantes (> 4 cm), a taxa de cura foi de apenas 10%. Durante o seguimento médio por 10,7 anos, a taxa de recorrência foi de 0,4%, enquanto a taxa de mortalidade foi 0,1% (Quadro 6.2).16 Em outras séries, a recidiva da elevação dos níveis de GH, após um seguimento de 8 a 10 anos, variou de 8 a 10%, sendo mais comum com tumores invasivos.17,18
Figura 6.1 Cura da acromegalia após a cirurgia transesfenoidal, com retirada completa do macroadenoma. Resultados tão expressivos como este são infrequentes; na realidade, o percentual médio de cura esperado é < 50%.
84
Capítulo 6 | Tratamento da Acromegalia
≤ 10 (n = 7)
GH (ng/mL)
11 a 20 (n = 10) 21 a 50 (n = 17) 66% dos pacientes
51 a 100 (n = 9) > 100 (n = 7) 0
20
40
60
80
100
% de casos com GH pós-operatório ≤ 2,5 ng/mL
Figura 6.2 Resultados da cirurgia transesfenoidal, de acordo com os níveis pré-operatórios de GH, em 50 pacientes com acromegalia. A melhor resposta ocorreu com GH < 20 ng/mL, o que correspondeu a menos de 20% dos pacientes.
A utilização de um critério mais rígido de cura (p. ex., nadir do GH < 0,4 Mg/L, em vez de < 1 Mg/L) na maioria das séries implicará resultado cirúrgico menos favorável. Se fossem utilizados os dois critérios, na nossa coorte, por exemplo, a taxa de cura média cairia de 50 para 35%.19 Visando à obtenção de desfechos cirúrgicos ótimos, é fundamental encaminhar os pacientes para centros especializados com neurocirurgiões experientes em CTE.20,21
Complicações As complicações da CTE incluem rinoliquorreia (< 5%), meningite, sinusite, hematoma e paralisia dos nervos cranianos (relatadas em menos de 1%), diabetes insípido (DI) transitório (em até 30% dos pacientes) ou permanente (bem menos comum), hipopituitarismo e recidiva tumoral. O hipopituitarismo e o DI são dependentes da quantidade de tecido hipofisário removido. Todas essas complicações são significativamente maiores com neurocirurgiões menos experientes, bem como em caso de terapia prévia (cirurgia e/ou radioterapia).14–17 C
Radioterapia
Duas modalidades de radioterapia (RxT) são mais empregadas atualmente: a convencional e a estereotáxica (RxTE), a qual pode ser fracionada ou em dose única (radiocirurgia). A RxT, em geral, representa a última opção no algoritmo de tratamento da acromegalia, ficando reservada principalmente para os pacientes não curados pela cirurgia e aqueles que não alcançaram controle bioquímico e/ou da massa tumoral com o uso dos fármacos disponíveis.12,14,21
Eficácia clínica A RxT convencional externa é administrada em doses fracionadas, 4 a 5 vezes/semana, durante 4 semanas. Ela tem como importante limitação o fato de poder requerer vários anos para a obtenção dos resultados terapêuticos desejados. De fato, o controle da hipersecreção hormonal inicia-se geralmente após 6 meses a 2 anos, de maneira gradual e, muitas vezes, incompleta.22 Em uma revisão de 13 estudos envolvendo 560 acromegálicos, observou-se que, em média, 36% dos pacientes normalizaram o IGF-1 sérico após a RxT convencional.23 Em estudo brasileiro,24 54% dos paciente alcançaram um GH < 2,5 Mg/L, 42% normalização do IGF-1 e 38% ambos os parâmetros após 3,8 ± 2,4 anos. Em um estudo mexicano mais recente,25 envolvendo 40 pacientes não curados pela cirurgia, observou-se normalização do IGF-1, após 5 e 10 anos, em 36 e 43% dos pacientes submetidos à RxT, respectivamente. Por outro lado, em mais de 90% dos pacientes, a RxT possibilita o controle do crescimento dos somatotropinomas e, em alguns casos, ocorre redução do volume tumoral.22 As limitações da RxT convencional estimularam o desenvolvimento da RxTE que torna possível a administração de uma dose elevada de radiação ionizante, em uma única sessão e com alta precisão, com mínimo efeito nocivo sobre o tecido circum-adjacente. A RxTE pode ser empregada por gammaknife (radiocirurgia) ou uso de acelerador linear. Quando se utiliza a radiocirurgia gammaknife (RCGK), para se evitar dano visual, a distância entre a margem do tumor e as vias ópticas deve ser, no mínimo, de 0,5 cm.26,27 A eficácia da RCGK tem-se mostrado semelhante ou, em alguns estudos, aparentemente superior à da RxT
Quadro 6.2 Taxas de cura cirúrgica em uma grande série de pacientes acromegálicos (n = 506). MIC % de remissão (n) (n = 506; 1982-2001)
75 (142)
is 74 (105)
s1 45 (83)
s2 33 (24)
MAC % de remissão (n) ps/esf 42 (142)
Gig 10 (10)
Total MAC 50 (364)
.*$ NJDSPBEFOPNB ."$ NBDSPBEFOPNBT JT UVNPSFTJOUSBTTFMBSFT QTFTG UVNPSFTQBSBTTFMBSFTFPVFTGFOPJEBJT T UVNPSFTTVQSBTTFMBSFTTFNDPNQSPNFUJNFOUPWJTVBM T UVNPSFTTVQSBTTFMBSFT DPNDPNQSPNFUJNFOUPWJTVBM (JH UVNPSFTHJHBOUFT"EBQUBEPEB3FG
85
Endocrinologia Clínica
convencional.26,27 Ainda não está definido se ela propicia resultados terapêuticos desejados com maior rapidez,1 como mostrado em um estudo suíço.28 Uma revisão de 12 estudos evidenciou que apenas 33% dos pacientes apresentavam níveis de IGF-1 normais após RCGK.23 Em um estudo com seguimento médio de 4 anos,29 a RCGK propiciou normalização do IGF-1 e obtenção de níveis de GH < 2,5 Mg/mL em, respectivamente, 23 e 37% dos pacientes. Redução tumoral (de, pelo menos, 25%) ocorreu em 58% dos pacientes após 24 meses e em 79% após 4 anos.29 Finalmente, a avaliação de 95 pacientes previamente submetidos à cirurgia e seguidos por 18 a 160 meses (média de 57) após a RCGK evidenciou normalização do IGF-1 em 53% dos casos e redução do volume tumoral em 92%.30 Na radioterapia estereotáxica conformacional, a administração da radiação é feita fracionadamente em até 30 frações ou sessões, utilizando-se um acelerador linear. Está principalmente indicada quando estruturas radiossensíveis, como as vias ópticas, estão muito próximas do tumor.31
Efeitos adversos O principal inconveniente da RxT convencional é um alto risco para o aparecimento de hipopituitarismo. De fato, deficiência de pelo menos um hormônio hipofisário é observada em cerca de 50% dos pacientes após 5 anos.2 Nos acromegálicos sem deficiência hipofisária antes da RxT, as incidências de hipogonadismo, insuficiência adrenal e hipotireoidismo centrais são, em média, de 50, 37 e 37%, respectivamente, 5 a 10 anos após o tratamento.3,23 Outras raras complicações são distúrbios visuais (inclusive cegueira) por lesão do nervo óptico, isquemia ou necrose cerebral, atrofia cerebral, gliose hipotalâmica, disfunção neurocognitiva e carcinogênese cerebral secundária (CCS).2,3,14 O risco estimado para CCS é baixo, situando-se em torno de 2%, 20 anos após o procedimento; com as novas técnicas, esse risco é desconhecido em virtude da falta de estudos a longo prazo.32 Há evidências também de que a RxT seria um fator de risco independente para mortalidade, sobretudo em razão da doença cerebrovascular (DCV).
Em um estudo, o risco relativo de morte por DCV se mostrou aumentado em 4,4 vezes.33 A frequência de hipopituitarismo com a radiocirurgia tem-se mostrado similar à verificada com RxT convencional.22–24 Se a técnica for corretamente empregada, o risco de dano ao nervo óptico é pequeno. Além disso, os riscos de CCS, disfunção neurocognitiva e radionecrose são teoricamente minimizados pela menor exposição do tecido cerebral adjacente à radiação.2,26,27 C
Tratamento medicamentoso
Como opções principais de farmacoterapia, dispomos dos agonistas dopaminérgicos, análogos da somatostatina (SA) e, mais recentemente, do pegvisomanto, antagonista do receptor do GH (Quadro 6.3).34 Os SA têm sido considerados a opção de escolha por sua maior eficácia global, ou seja, por sua capacidade em induzir normalização hormonal e redução tumoral. A terapia medicamentosa está prioritariamente indicada para pacientes não curados pela cirurgia. Contudo, pode ser usada como tratamento inicial nas seguintes condições: (1) adenomas invasivos com pequena chance de cura cirúrgica (Figura 6.3), que não causam comprometimento neurológico ou visual, (2) pacientes com risco cirúrgico elevado decorrente de comorbidades clínicas e (3) pacientes que recusam a cirurgia.1,2,14,34
Análogos da somatostatina Dentre os análogos da somatostatina (SA), o primeiro fármaco a ser testado foi o octreotide, administrado em três aplicações diárias por via subcutânea (OCT-SC).35 Mais tarde, foram desenvolvidos os SA de ação prolongada (octreotide LAR, lanreotide SR e lanreotide autogel), que possibilitam maior comodidade posológica para os pacientes.2,36 Os SA atuam por meio dos receptores da somatostatina (SSTR) localizados na hipófise e em outros tecidos. Até o momento, foram isolados, clonados e sequenciados cinco subtipos de SSTR. Os subtipos 1, 2, 3 e 5 são encontrados nos tecidos hipofisários normal e tumoral, enquanto os SSTR2 e
Quadro 6.3 1SJODJQBJTGÈSNBDPTEJTQPOÓWFJTOP#SBTJMQBSBPUSBUBNFOUPEBBDSPNFHBMJB Classe
Substância (nome comercial) – apresentação
"OÈMPHPTEB somatostatina
0$5-"3 4BOEPTUBUJO-"3¥ o'" FNH -"/"VUPHFM 4PNBUVMJOF "VUPHFM¥ o'" F 120 mg
Dose e via de administração
Indicações
Efeitos colaterais
BNH*.QSPGVOEB SFHJÍP glútea) em intervalos de 4 semanas FNH4$QSPGVOEB SFHJÍP glútea) em intervalos de 4 semanas
Terapia adjuvante à cirurgia ou tratamento primário naqueles com CBJYBDIBODFEFDVSBDJSÞSHJDB
Como terapia primária em pacientes DPNDPTTFDSFÎÍP()13-FOÓWFJT NVJUPFMFWBEPTEF13- NPOPUFSBQJB adjuvante à cirurgia em pacientes com OÓWFJTQPVDPFMFWBEPTEF()F*(' FPVDPTTFDSFÎÍP()13- UFSBQJB DPNCJOBEBDPN4"FNDBTPTEF SFTJTUÐODJBBPT4" JOEFQFOEFOUFNFOUF do statusEB131BDJFOUFTSFTJTUFOUFT NPOPUFSBQJBPV DPNCJOBEPBPT4" PVJOUPMFSBOUFTBPT 4" NPOPUFSBQJB
"MUFSBÎÜFTHBTUSJOUFTUJOBJT EFTDPOGPSUPBCEPNJOBM flatulência e aumento do USÉOTJUPJOUFTUJOBM
MJUÓBTFCJMJBS RVFEBUSBOTJUØSJBEFQFMPT CSBEJDBSEJBTJOVTBMFBMUFSBÎÜFTEP NFUBCPMJTNPEBHMJDPTF /ÈVTFBT DFGBMFJB IJQPUFOTÍP QPTUVSBM DPOTUJQBÎÍPJOUFTUJOBM FYFSPTUPNJB%PFOÎBWBMWBS DBSEÓBDB
"HPOJTUB dopaminérgico
$"# %PTUJOFY¥ o DPNQ NH
B NH70QPSTFNBOB
"OUBHPOJTUBEP SFDFQUPSEP()
1&(7 4PNBWFSU¥ o'" 15 e 20 mg
BNH4$QPSEJB
&MFWBÎÍPEFUSBOTBNJOBTFTFMJQP IJQFSUSPöBOPTMPDBJTEFBQMJDBÎÍP "VNFOUPEPWPMVNFUVNPSBM
0$5-"3 PDUSFPUJEF-"3 -"/"VUPHFM MBOSFPUJEFBVUPHFM $"# DBCFSHPMJOB 1&(7 QFHWJTPNBOUP *. JOUSBNVTDVMBS 4$ TVCDVUÉOFB 70 WJBPSBM () IPSNÙOJPEPDSFTDJNFOUP *(' GBUPS EFDSFTDJNFOUPTFNFMIBOUFËJOTVMJOBUJQP* 4" BOÈMPHPTEBTPNBUPTUBUJOB"EBQUBEPEB3FG
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Capítulo 6 | Tratamento da Acromegalia
que estejam recebendo OCT-LAR 20 mg ou para 120 mg nos que estejam recebendo LAN Autogel 90 mg), administrada a cada 4 semanas. Caso os níveis de IGF-1 estejam abaixo do limite inferior da normalidade para a idade, deve-se reduzir a dose da medicação ou aumentar o intervalo entre as aplicações para cada 6 a 8 semanas.21 Alguns pacientes podem se beneficiar do aumento da dose do OCT-LAR para 40 mg a cada 28 dias,41,42 mas há ainda poucos dados na literatura sobre esse tópico. Na série de Colao et al.,42 normalização do IGF-1 ocorreu em 40% dos pacientes após o aumento da dose de OCTLAR de 30 para 40 mg.
Eficácia clínica
Figura 6.3 Tumor com baixa chance de cura cirúrgica devido à invasão do seio cavernoso à esquerda (seta).
SSTR5 são os mais prevalentes nos adenomas secretores de GH. O octreotide se liga a esses dois receptores, mas com uma afinidade 10 vezes maior pelo SSTR2. O lanreotide, por sua vez, tem afinidade um pouco maior pelo SSTR5. A afinidade de ligação ao SSTR2 se correlaciona com a habilidade de inibição da secreção do GH. Os somatotropinomas podem expressar SSTR em uma concentração maior do que a hipófise normal adjacente. Entretanto, alguns tumores podem não expressar qualquer subtipo de SSTR ou expressar receptores mutantes, levando a resistência à terapia com os SA.2,37,38 Novos SA com maior afinidade pelos SSTR2 e SSTR5 estão sendo testados (veja adiante). A estimulação dos receptores somatostatínicos pelos SA gera supressão da secreção hipofisária de GH e inibição da proliferação dos somatotrofos.36
Análogos somatostatínicos de ação prolongada Tipos e doses Os primeiros SA de longa ação comercializados foram o lanreotide SR (Somatuline L.P.®) e o octreotide LAR (Sandostatin LAR®). O lanreotide SR foi desenvolvido para ser aplicado na dose de 30 mg a cada 7 a 14 dias por via intramuscular (IM). Mais tarde, surgiu uma formulação em gel aquoso do lanreotide, o lanreotide autogel (Somatuline Autogel®), que é administrado por via subcutânea profunda, nas doses de 60, 90 (dose inicial) ou 120 mg, a cada 4 semanas.14,36,39–41 O octreotide LAR (OCT-LAR) está disponível em frascosampolas (FA) de 10 mg, 20 mg (dose inicial) e 30 mg, para aplicação intramuscular profunda (região glútea), a cada 28 dias. OCT-LAR e LAN Autogel têm duração de ação de 28 a 42 dias. Portanto, em alguns pacientes, o controle dos níveis de GH e IGF-1 pode ser obtido com injeções a cada 6 ou 8 semanas.21,36,41 Nos pacientes em uso de OCT-LAR ou LAN Autogel, o eixo GH/IGF-1 deve ser reavaliado a cada 3 meses, sempre no dia da aplicação e antes dela. Caso sejam preenchidos os critérios laboratoriais de controle da doença (GH basal < 1,0 ng/mL e IGF-1 normal para a idade), a dose deve ser mantida. Se, ao contrário, os critérios de controle da doença não forem alcançados, a dose deve ser aumentada (para 30 mg nos
C Sobre as manifestações clinicolaboratoriais. Aproximadamente 70% dos pacientes tratados com SA melhoram o bem-estar geral, enquanto o edema de partes moles se dissipa após vários dias de tratamento. Cefaleia, um sintoma comum da acromegalia, em geral se resolve em minutos após a injeção do OCT SC, refletindo um efeito analgésico específico central. Os efeitos benéficos sobre o sistema cardiovascular incluem redução significativa da pressão arterial, dos batimentos cardíacos, da frequência de arritmias e da espessura da parede do ventrículo esquerdo (VE), além de melhora das alterações metabólicas, da disfunção diastólica e fração de ejeção do VE. Os melhores resultados são vistos nos casos em que se obtém normalização do IGF-1. Melhora da função articular e da apneia do sono também pode acontecer.2,14,36,39,40 C Sobre os níveis séricos de GH e IGF-1. Uma metanálise sobre a eficácia terapêutica dos SA na acromegalia constatou normalização do IGF-1 em 67% e diminuição do GH para níveis < 2,5 Mg/L em 57% dos pacientes tratados com OCT-LAR.39 Foi também demonstrado que o OCT-LAR tem eficácia similar sobre GH e IGF-1 quando empregado como terapia primária ou em pacientes previamente submetidos à cirurgia e/ou à radioterapia.43,44 Jallad et al.45 avaliaram a eficácia do OCT-LAR em 80 acromegálicos tratados por 6 a 24 meses, dos quais 28 receberam tratamento primário com o medicamento. Níveis de GH < 2,5 Mg/L e normalização do IGF-1 foram alcançados em 59 (74%) e 33 pacientes (41%), respectivamente.45 Resultados similares foram relatados em estudo mais recente,46 no qual a terapia primária com OCT-LAR resultou em normalização do IGF-1 em 34% dos pacientes tratados.46 Já na série de Cozzi et al.,41 a taxa de normalização do IGF-1 com terapia primária chegou a 70%. Convém também comentar que há uma relação inversa entre o nível de GH basal e o percentual de normalização do IGF-1 (Quadro 6.4).19 Evidências crescentes indicam que OCT-LAR e LAN Autogel têm eficácia e tolerabilidade comparáveis.47–49 Além disso, alguns pacientes não responsivos ou intolerantes ao
Quadro 6.4 7BMPSQSFEJUJWPEP()CBTBMOBSFTQPTUBBPUSBUBNFOUPDPN PDUSFPUJEF-"3 GH basal (Mg/L)
IGF-1 normal
5 a 10 11 a 20 21 a 30 31 a 60 61 a 100 > 100
62% 50% 43% 36% 21% 15%
"EBQUBEPEB3FG
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Endocrinologia Clínica
% de pacientes com redução tumoral
100 90
Terapia coadjuvante Terapia primária
80
Total
70 60 50 40 30 20 10 0 Octreotide SC
Lanreotide SR
Octreotide LAR
Todos
Figura 6.4 Redução tumoral durante a terapia com SAs. De 921 pacientes, 42% tiveram redução do volume tumoral (mais frequente com a terapia primária). A redução média foi de 50%. Adaptada da Ref. 52.
LAN Autogel podem se beneficiar com a troca pelo OCT-LAR e vice-versa.47 Há evidências também de que a retirada parcial do tumor (cirurgia de esvaziamento ou debulking) pode melhorar a resposta terapêutica em pacientes previamente resistentes aos análogos da somatostatina.20,50,51 C Sobre o tamanho do tumor. Entre 921 pacientes de 36 publicações, 42% apresentaram redução tumoral (RT). Essa proporção foi maior com a terapia primária do que com a terapia coadjuvante (52 × 21%).52 A RT média foi de 50% (Figura 6.4). Menos de 3% dos pacientes apresentaram crescimento tumoral durante o uso dos SA.52 A regressão das dimensões tumorais geralmente reverte após a descontinuação do tratamento.2 Uma metanálise mostrou que RT de até 50% ocorreu em 29,5 e 15% dos pacientes tratados com OCT-LAR e LAN-SR, respectivamente.52 Na maioria dos casos, o grau da redução foi < 25% e em apenas 17,3% (com OCT-LAR) excedeu 50%.52 RT > 75% foi relatada em até 20% dos pacientes medicados com OCT-LAR (Figura 6.5).52,53 Na série de Mercado et al.46 evi-
denciou-se uma progressiva RT induzida pela terapia primária com OCT-LAR. De fato, uma significante diminuição (> 20%) do volume do tumor foi observada em 63 e 75% dos pacientes nas semanas 24 e 48 do estudo, respectivamente.46 Dados sobre RT com LAN Autogel são ainda limitados. Em um estudo italiano,53 a RT média foi de 44%, variando de 0 a 76%.53 Resultados similares foram relatados em estudo mais recente,54 no qual o uso de LAN Autogel (120 mg a cada 4 semanas) por 12 semanas resultou em RT ≥ 25% em 77% dos pacientes. C Duração do tratamento. Um importante inconveniente para o uso dos SA é seu elevado custo, sobretudo porque a recomendação clássica é que o tratamento seja mantido indefinidamente ou até que os efeitos terapêuticos plenos da radioterapia sejam obtidos.2,36 Em contrapartida, um estudo recente mostrou que, dentre 27 pacientes com controle hormonal e neurorradiológico ótimo durante o tratamento com SA por um período médio de 48 meses, apenas 15 (56%) apresentaram recidiva da doença, 12 a 16 semanas após a descontinuação do medicamento.55 Além disso, recidiva bioquímica
Figura 6.5 Redução de 75% no volume tumoral após 6 meses de tratamento com octreotide LAR, na dose de 30 mg IM cada 28 dias [(A) basal; (B) póstratamento].
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Capítulo 6 | Tratamento da Acromegalia
da acromegalia somente aconteceu em um de dez pacientes que alcançaram 24 semanas de seguimento após a retirada do fármaco.55 Resultados similares foram mais recentemente relatados em um estudo mexicano.56 Esses dados preliminares indicam a possibilidade da interrupção bem-sucedida dos SA, pelo menos em um subgrupo de pacientes bem responsivos ao tratamento. Assim, eles vêm a desafiar o conceito clássico da necessidade de se manter esse tratamento por um tempo indeterminado, na ausência de radioterapia prévia. A possibilidade de apoplexia tumoral subclínica, ao menos em alguns casos, não pode, contudo, ser descartada. C Uso pré-operatório. Os SA podem ser usados no período pré-operatório para reduzir a morbidade dos pacientes com acromegalia. O uso desses fármacos leva à melhora na função cardíaca, diminui a chance de arritmias ventriculares e pode melhorar o controle da hipertensão arterial e das glicemias em diabéticos, bem como facilitar a intubação orotraqueal pela redução do edema e espessamento das vias respiratórias superiores.2 Uma compilação de 14 estudos, envolvendo principalmente macroadenomas, mostrou que o uso pré-operatório do octreotide possibilitou redução tumoral > 20% em 23 a 100% dos casos.57 Além disso, a taxa de controle da doença foi um pouco melhor do que no grupo não tratado (55 a 89% vs. 50%).57 Em um recente estudo prospectivo,58 30 pacientes com acromegalia foram encaminhados diretamente à cirurgia, enquanto 32 receberam octreotide LAR (20 mg IM a cada 28 dias) por 6 meses. Uma avaliação realizada 3 meses após a cirurgia mostrou que o percentual de pacientes com macroadenomas que obtiveram normalização do IGF-1 foi significativamente maior no grupo pré-tratado (50 × 16%; p = 0,017). Em contrapartida, não houve diferença significativa no grupo de pacientes com microadenomas.58 Nossa recomendação atual é que o emprego pré-operatório dos SA deve ser considerado em pacientes com macroadenomas e naqueles com microadenomas que tenham risco cirúrgico elevado em razão de complicações cardiovasculares, respiratórias e metabólicas da acromegalia. Pacientes com microadenomas e macroglossia importante que dificulte a intubação são também candidatos ao tratamento pré-operatório (Figura 6.6).
Efeitos colaterais As principais reações adversas aos SA estão listadas no Quadro 6.5. Alterações gastrintestinais (desconforto abdominal, náuseas, flatulência e aumento do trânsito intestinal) constituem os efeitos colaterais mais comuns, ocorrendo em
A
B
Quadro 6.5 &GFJUPTDPMBUFSBJTEPTBOÈMPHPTTPNBUPTUBUÓOJDPT EFBÎÍPQSPMPOHBEB t (BTUSJOUFTUJOBJT EJBSSFJB OÈVTFBT EFTDPOGPSUPBCEPNJOBM
¡ 1SFDPDFT BUÏ ¡ 1FSTJTUFOUFT t "OPSNBMJEBEFTEPUSBUPCJMJBS ¡ 5PEPTPTUJQPT ¡ /PWPTDÈMDVMPTCJMJBSFT B
t "OPSNBMJEBEFTEPNFUBCPMJTNPEBHMJDPTF ¡ )JQPHMJDFNJB ¡ )JQFSHMJDFNJB B t %PSOPMPDBMEBJOKFÎÍP B
t 2VFEBEFDBCFMPUSBOTJUØSJB B t )JQPUJSFPJEJTNP "EBQUBEPEBT3FGF
metade dos pacientes tratados, habitualmente de modo leve e transitório. Costumam regredir, em geral, em 8 a 10 semanas. Cálculos biliares surgem em até 20% dos pacientes, comumente nos primeiros 18 meses de tratamento. Na maioria das vezes, eles são assintomáticos e apenas raramente requerem tratamento definitivo. Além disso, podem acontecer dor e desconforto (leves a moderados) no local da injeção. Deterioração do controle glicêmico, por inibição da secreção insulínica, ocorre ocasionalmente.2,36,39 É, portanto, obrigatório o acompanhamento do paciente com glicemia de jejum e hemoglobina glicada (HbA1c).21
Agonistas dopaminérgicos Os agonistas dopaminérgicos (DA) foram os primeiros fármacos utilizados no tratamento da acromegalia. Eles estimulam a secreção de GH em indivíduos saudáveis; porém, em alguns acromegálicos, por um mecanismo ainda não esclarecido, paradoxalmente suprimem a liberação do GH. Em monoterapia, têm maior eficácia no caso de tumores cossecretores de GH e PRL.14,59–61
Bromocriptina C Eficácia clínica. A bromocriptina (BCR) foi a primeiro medicamento usado no tratamento da acromegalia, mas com resultados, geralmente, insatisfatórios, a despeito do uso de doses de até 60 mg/dia. Ainda que tenha sido relatada melhora clínica (melhora do bem-estar e redução de partes moles, cefaleia, sudorese e artralgia) em 14 a 94% dos pacientes, níveis
C
Figura 6.6 Paciente com microadenoma (A) que precisou ser tratado por 6 meses com octreotide LAR, devido à dificuldade de intubação gerada pela macroglossia (B e C).
89
Endocrinologia Clínica
Quadro 6.6 &öDÈDJBEBDBCFSHPMJOBFNQBDJFOUFTBDSPNFHÈMJDPT Autor (Ref.) 65
"CTet al. Cozzi et al.66 Colao et al.62 Ferrari et al.67 Jackson et al.68 Muratori et al.69 Total
N
Dose
Normalização* do GH (%)
Normalização do IGF-1 (%)
64 18 11 6 10 3 112
B NHTFNBOB NHWF[FTTFNBOBB NHEJB 1 mg 2 vezes/semana B NHTFNBOB NHEJB 1-3 mg/semana
46 28 0 50 20 100 37
39 28 0 50 20 100 34
() B MH-
de GH < 5 ng/mL foram observados apenas em cerca de 20%, enquanto normalização do IGF-1 ocorreu somente em 10%. Além disso, o efeito sobre a redução tumoral mostrou-se bastante modesto e limitou-se a 30% dos pacientes.59,61
Quinagolida C Eficácia clínica. Há poucos dados sobre quinagolida (CV) na acromegalia.61 Os melhores resultados foram relatados por Colao et al.:62 houve normalização do GH e IGF-1 em 7 dos 16 (43,8%) pacientes tratados.
Cabergolina C Eficácia clínica. Em comparação à BCR e à CV, cabergolina (CAB) (Dostinex®, comprimido de 0,5 mg) tem ação mais prolongada, maior afinidade pelos receptores D2, melhor perfil de tolerabilidade e maior eficácia.63 Em seis estudos,62,65–69 a terapia com CAB resultou em normalização do IGF-1 em 34% dos 112 pacientes (Quadro 6.6). No maior desses estudos (com 64 pacientes tratados por até 40 meses),65 observaram-se níveis de GH < 2 Mg/L em 46% dos pacientes e normalização do IGF-1 (definida como IGF-1 < 300 Mg/L) em 39%. Os melhores resultados aconteceram em indivíduos com adenomas cossecretores de GH e PRL, bem como com níveis basais de IGF-1 < 750 Mg/L (IGF-1 normal em 50%). Entre os pacientes sem hiperprolactinemia associada, apenas 35% obtiveram normalização do IGF-1.65 Em um recente estudo prospectivo,70 CAB foi administrada, durante 2 a 52 meses, a 15 pacientes consecutivos com acromegalia, dos quais apenas dois tinham hiperprolactinemia, 11 tinham sido submetidos à cirurgia transefenoidal e um à radioterapia hipofisária. Na dose semanal de 0,5 a 7 mg de CAB (média de 1,75 mg), normalização do IGF-1 e níveis
de GH < 2,5 Mg/L foram obtidos, respectivamente, em 33 e 60% dos pacientes, enquanto ambos os achados foram observados em 27%.70 A redução tumoral obtida com a CAB geralmente é modesta, mas, ocasionalmente, respostas brilhantes podem acontecer em casos de tumores cossecretores de GH e PRL (Figura 6.7).71,72 Recentemente, foi relatada a persistência de níveis normais de GH e IGF-1, 2,5 a 5,5 anos após a suspensão da CAB, em dois pacientes acromegálicos com microadenomas que haviam sido tratados com esse fármaco por 42 a 76 meses.73 Outra indicação para o emprego da CAB são acromegálicos pouco responsivos aos análogos da somatostatina (SA). Em cinco estudos, totalizando 133 pacientes, a adição da CAB, em doses 1 a 3,5 mg/semana,74–78 proporcionou normalização do IGF-1 em 44% dos casos. No nosso estudo,75 com 52 pacientes, esse percentual foi de 40% e apenas se beneficiaram pacientes cujos níveis de IGF-1 estavam abaixo de 2,5 vezes o limite superior da normalidade (LSN). Em todos esses estudos, os resultados obtidos foram independentes das concentrações séricas de PRL, bem como de ter sido encontrada ou não PRL à imuno-histoquímica. Os pacientes mais beneficiados foram aqueles com níveis de IGF-1 até 2,2 vezes o LSN (Quadro 6.7). Em resumo, o uso da cabergolina pode ser considerado como alternativa aos SA em pacientes com elevações discretas do GH e IGF-1, sobretudo em pacientes com tumores cossecretores de GH e PRL. Nessa situação, ambas as opções podem ter eficácia comparável na normalização do GH e IGF-1, sendo a CAB bem mais barata. Também se deve considerar a adição de CAB a pacientes parcialmente resistentes aos SA e em pacientes que estejam em tratamento anticoagulante,
Figura 6.7 Volumoso macroadenoma secretor de GH e prolactina (PRL = 5.400 ng/mL), antes (A) e 3 meses após (B) o tratamento com cabergolina, na dose de 1,5 mg, 2 vezes por semana. Cortesia do Dr. Mauro Czepielewski, Porto Alegre – RS.
90
Capítulo 6 | Tratamento da Acromegalia
Quadro 6.7 &öDÈDJBEBBEJÎÍPEBDBCFSHPMJOB $"# BPUSBUBNFOUPNFEJDBNFOUPTPEFQBDJFOUFTBDSPNFHÈMJDPTQBSDJBMNFOUFSFTQPOTJWPTBPPDUSFPUJEF-"3 (dados de 5 estudos).
N
Global
%LSN
IGF-1 ≤ 220%
Dose da CAB (média e variação)
19 9 34 19 52 133
8 (42%) 4 (44%) 19 (56%) 7 (37%) 21 (40%) 59 (44%)
7/17 6/7 18/28 7/11 14/22 52/85
(41%) (86%) (64%) (64%) (64%) (61%)
B %1 B B B –
Taxa de normalização do IGF-1 Autor (ano) 74
Cozzi et al. (2004) Gatta et al. (2005)76 +BMMBEF#SPOTUFJO 78 Mattar et al. (2010)77 7JMBSet al. (2011)75 Todos
Duração do tratamento (meses)
Correlação com níveis altos de PRL ou positividade para PRL na IHQ
–
/ÍP /ÍP /ÍP /ÍP /ÍP /ÍP
13- QSPMBDUJOB *)2 JNVOPIJTUPRVÓNJDB -4/ MJNJUFTVQFSJPSEBOPSNBMJEBEF %1 EFTWJPQBESÍP"EBQUBEPEB3FG
com contraindicação de receber injeções intramusculares ou subcutâneas profundas. C Efeitos colaterais. As principais reações adversas dos DA são tonturas, náuseas, cefaleia, constipação intestinal, congestão nasal e distúrbios do humor.59–62 Mostram-se bem menos comuns com a CAB do que com a CV e, sobretudo, a BCR.63 Doença valvar cardíaca já foi descrita em pacientes com doença de Parkinson tratados com doses muito elevadas de CAB.79 O risco dessa complicação (ainda não foi descrita em acromegálicos) seria maior com doses > 3 a 3,5 mg/semana.2,21
Antagonistas do receptor do GH Pegvisomanto (PEG-V) é uma molécula modificada do hormônio de crescimento (GH) recombinante humano. Ele foi concebido para se ligar e bloquear o receptor do GH (GH-R). Dessa maneira, ele atua impedindo a dimerização do receptor de GH e a subsequente transdução do sinal, inibindo, assim, a produção hepática de IGF-1.80,81 PEG-V é fabricado utilizando-se bactérias Escherichia coli geneticamente modificadas. Os polímeros de polietilenoglicol são subsequentemente adicionados quimicamente. A conjugação do PEG-V com polietilenoglicol prolonga sua meia-vida e reduz sua antigenicidade. C Eficácia clínica. O PEG-V é o fármaco mais eficiente em normalizar os níveis de IGF-1, enquanto os do GH tendem a se elevar em até um terço dos pacientes tratados, provavelmente pela perda do feedback negativo resultante da diminuição do IGF-1.21,80–82 Ademais, PEG-V interfere diretamente com os ensaios para GH.82 Em um estudo multicêntrico,83 87 dentre 90 pacientes (97%) tratados com doses de até 40 mg/dia durante 12 meses ou mais obtiveram normalização do IGF-1, independentemente dos valores de GH e IGF-1 pré-tratamento. Na série de Higham et al.,84 normalização do IGF-1 ocorreu em 95% de 57 pacientes tratados por até 91 meses (média de 18 meses) em doses que variavam de 10 mg em dias alternados até 60 mg/dia (média de 15 mg/dia). Recentemente, foram divulgados dados de 1.288 pacientes incluídos no Acrostudy,85 um estudo multicêntrico não intervencionista. Após 5 anos de tratamento com PEG-V, 63,2% dos pacientes apresentavam níveis normais de IGF-1, em uma dose média de 18 mg/dia.85 Um importante inconveniente do PEG-V é que ele não reduz o tamanho do adenoma.80–83 A diferença de eficácia poderia ser explicada pelo uso de doses relativamente baixas de PEG-V no Acrostudy.
Quando e como usar o pegvisomanto Em razão de seu custo excessivamente elevado e de seu efeito em geral neutro sobre o volume do somatotropinoma, tem-se frequentemente recomendado reservar o uso do PEG-V para pacientes sem resposta adequada à combinação do análogo da somatostatina (SA) com a cabergolina.21 Nessa situação, PEG-V pode ser usado em monoterapia ou, de preferência, associado ao SA. A monoterapia com PEG-V é preferível para pacientes sem resíduo tumoral ou com resíduo tumoral mínimo.21,80–82 A combinação de um SA com PEG-V possibilita a normalização do IGF-1 em cerca de 90% dos pacientes e tem um efeito favorável sobre a qualidade de vida naqueles que alcançam controle bioquímico da doença.86–88 Recentemente, foi relatado o sucesso da combinação do PEG-V com cabergolina.89,90 O PEG-V (Somavert®, Pfizer, FA de 10, 15 e 20 mg) encontra-se disponível para aplicação subcutânea. Inicia-se com a dose diária de 10 mg, 1 vez/dia. As concentrações séricas de IGF-1 devem ser avaliadas a cada 4 a 6 semanas, e então a dose deve ser ajustada com acréscimos ou decréscimos de 5 mg até se alcançarem os níveis séricos de IGF-1 normais para a idade, visando manter seus níveis entre zero e +2 desvios padrões, evitando-se que o IGF-1 permaneça no limite inferior do normal, a fim de reduzir o risco da deficiência de GH. A dose máxima diária é de 30 mg. Como mencionado, o tratamento não deve ser monitorado ou ajustado com base nas dosagens séricas de GH, em razão da possibilidade de reação cruzada do GH com o PEG-V. Após o estabelecimento da dose do PEG-V, os níveis de IGF-1 devem ser avaliados a cada 3 a 6 meses, juntamente com a glicemia de jejum e a HbA1c. A dosagem das enzimas hepáticas deve ser solicitada antes e durante o tratamento com PEG-V.21,80–82 Outro importante inconveniente para o PEG-V é a necessidade de injeções diárias subcutâneas. Alguns estudos avaliaram que esquemas alternativos de aplicação do PEG-V mais cômodos para o paciente podem aumentar a adesão ao tratamento e até reduzir seu custo, sem comprometer sua eficácia. Na série de Feenstra et al.,87 a combinação de um SA (OCT-LAR 30 mg ou LAN Autogel 120 mg, mensalmente) com PEG-V em aplicação semanal possibilitou normalização do IGF-1 em 18 de 19 pacientes (95%), com uma dose semanal mediana de 60 mg de PEG-V (variando entre 40 e 80 mg). Em outro estudo,88 a adição de PEG-V (40 a 160 mg, em uma a duas injeções semanais) a 32 pacientes resistentes aos SA resultou em normalização do IGF-1 em todos os casos. 91
Endocrinologia Clínica
PEG-V pode ser particularmente benéfico para os pacientes com intolerância à glicose ou diabetes mellitus (DM), uma vez que ele reduz a resistência insulínica e a glicemia, de maneira independente ao peso corporal e ao grau de atividade física.80 Recentemente, foi relatado o uso do PEG-V durante a gravidez, sem repercussões materno-fetais.89 Finalmente, PEG-V mostrou-se eficaz no tratamento de gigantismo em pacientes não curados pela cirurgia e sem resposta terapêutica favorável aos SA.90,91
Efeitos colaterais PEG-V é geralmente bem tolerado. Seu principal efeito colateral é elevação transitória das transaminases hepáticas, que ocorre de modo dose-independente e em geral dentro de 3 meses do início da medicação.80–82,88 Apenas alguns pacientes apresentam aumento das transaminases hepáticas após reinstituição do tratamento. Além disso, a maioria dos pacientes que cursa com aumento das transaminases o faz de modo leve, normalizando com o decorrer do tratamento. O mecanismo da lesão hepática não está estabelecido, parecendo estar relacionado com: (1) retorno das contrações da vesícula biliar após a suspensão do SA, o que poderia determinar refluxo da bile para dentro da via biliar intra-hepática; (2) reação idiossincrática e/ou (3) processo de associação do polietilenoglicol à molécula do antagonista do receptor de GH.21,86–88 Pacientes com a síndrome de Gilbert têm risco aumentado de desenvolver disfunção hepática se tratados com PEG-V.92 Foi demonstrado que pacientes com DM tinham um risco cinco vezes maior para desenvolver alterações das transaminases hepáticas.88 Finalmente, elevação de transaminases é significativamente mais frequente com a associação PEG-V/SA do que com a monoterapia com PEG-V.86,88 A conduta diante de pacientes com elevação das enzimas hepáticas está detalhada nos Quadros 6.8 e 6.9. Uma questão bastante discutida na literatura é se a terapia com PEG-V está associada a crescimento tumoral (CT). As possíveis explicações para o aumento do volume tumoral durante a terapia com PEG-V incluem: (a) ausência de feedback, decorrente da redução dos níveis de IGF-1; (b) efeito direto do medicamento sobre o tumor; (c) efeito rebote decorrente da suspensão dos SA e (d) padrão de crescimento agressivo do adenoma, independentemente da modalidade terapêutica empregada.21 Por isso, recomenda-se a realização de uma RM a cada 6 meses para uma eventual detecção de crescimento tumoral.1,80
Contudo, as evidências disponíveis sugerem que o CT não seria induzido pelo PEG-V; ao contrário, resultaria da história natural dos somatotropinomas agressivos ou de um efeito rebote após a descontinuação da terapia com SA.93 CT foi relatado em 3,2% de 936 pacientes avaliados no Acrostudy.85 Lipo-hipertrofia representa um efeito colateral adicional do PEG-V.181 Ela é rara e geralmente reversível com a interrupção do tratamento.94 Pode ser prevenida ou minimizada pela intensificação do rodízio entre os locais de aplicação.21 Decorre de proliferação do tecido adiposo, estimulada pela insulina, em função do bloqueio da ação lipolítica do GH sobre o tecido adiposo no local da aplicação do PEG-V.21,94
Outras opções terapêuticas Normalização do IGF-1, sem modificação significativa dos níveis de GH, pode ocasionalmente ser obtida pelo uso oral de pílulas estroprogestogênicas95 ou dos SERM tamoxifeno (20 a 40 mg/dia)86 e raloxifeno (120 mg/dia),97,98 conforme demonstrado em um limitado número de pacientes. Em dois estudos,97,98 o uso do raloxifeno possibilitou a normalização do IGF-1 em 54% (7/13) das mulheres e 25% (2/8) dos homens com acromegalia, particularmente naqueles com níveis de IGF < 600 Mg/L.
Avaliação da resposta ao tratamento medicamentoso Normalização dos níveis de IGF-1 é o parâmetro mais confiável na avaliação da resposta à terapia com SA, agonistas dopaminérgicos (DA) e PEG-V.1,2 Nos pacientes tratados com SA, a dosagem do GH durante o TOTG frequentemente propicia resultados discordantes em relação à resposta do IGF-1.99
Conduta em pacientes com resultados discordantes Resultados discordantes entre GH e IGF-1 podem ocorrer ao diagnóstico, após a cirurgia ou radioterapia ou durante o tratamento medicamentoso com SA ou cabergolina. Na literatura, a prevalência desse achado tem variado de 9,4 a 39%.100 Nesse contexto, convém lembrar que, após a cirurgia hipofisária, a redução nos níveis de GH é bem mais rápida do que a IGF-1, cuja normalização pode requerer alguns meses para ser alcançada.100 Da mesma maneira, após a radioterapia é comum a não restauração da pulsatilidade normal do GH, o que justifica o frequente achado de valores de GH ao acaso < 2,5 ng/mL com IGF-1 elevado.21 Obviamente, no contexto de discordância, deve-se descartar condições que possam estar
Quadro 6.8 *OÓDJPEPUSBUBNFOUPDPNQFHWJTPNBOUP 1&(7 DPNCBTFOPTSFTVMUBEPTEFUFTUFTIFQÈUJDPT Níveis basais de testes hepáticos
Recomendações
/PSNBJT
0QBDJFOUFQPEFTFSUSBUBEPDPN1&(7 .POJUPSBSPTUFTUFTIFQÈUJDPTNFOTBMNFOUFEVSBOUFPTTFJTQSJNFJSPTNFTFTEFUSBUBNFOUP BDBEBNFTFTEVSBOUF os 6 meses seguintes e duas vezes ao ano no ano seguinte
&MFWBEPT QPSÏNNFOPSFTPVJHVBJTBźWF[FTP-4/
0QBDJFOUFQPEFTFSUSBUBEPDPN1&(7 &OUSFUBOUP UFTUFTIFQÈUJDPTEFWFNTFSSFBMJ[BEPTNFOTBMNFOUFQPSQFMPNFOPTBOPBQØTPJOÓDJPEPUSBUBNFOUPF FOUÍPEVBTWF[FTBPBOPOPBOPTFHVJOUF
WF[FTP-4/
/ÍPUSBUBSDPN1&(7BUÏRVFVNBBWBMJBÎÍPBCSBOHFOUFFTUBCFMFÎBBDBVTBEBEJTGVOÎÍPIFQÈUJDB %FUFSNJOBSTFIÈDPMFMJUÓBTFPVDPMFEPDPMJUÓBTF QBSUJDVMBSNFOUFFNQBDJFOUFTDPNUSBUBNFOUPQSÏWJPDPN4"$PN CBTFOBBWBMJBÎÍP DPOTJEFSBSPJOÓDJPEPUSBUBNFOUPDPN1&(74FPQUBSQFMPUSBUBNFOUP UFTUFTIFQÈUJDPTF TJOUPNBTDMÓOJDPTEFWFNTFSNPOJUPSBEPTSFHVMBSNFOUF
-4/ MJNJUFTVQFSJPSEBOPSNBMJEBEF 1&(7 QFHWJTPNBOUP 4" BOÈMPHPTEBTPNBUPTUBUJOB"EBQUBEPEB3FG
92
Capítulo 6 | Tratamento da Acromegalia
Quadro 6.9 $POUJOVBÎÍPEPUSBUBNFOUPDPNQFHWJTPNBOUP 1&(7 DPNCBTFOPTSFTVMUBEPTEFUFTUFTIFQÈUJDPT Níveis dos testes hepáticos e Sinais/Sintomas clínicos
Recomendações
.BJPSFTPVJHVBJTB QPSÏN WF[FTP-4/ TFNTJOBJTTJOUPNBTEFIFQBUJUF PVUSB EPFOÎBIFQÈUJDBPVBVNFOUPEBDPODFOUSBÎÍPEFCJMJSSVCJOBTÏSJDBUPUBM
5SBUBNFOUPDPN1&(7QPEFTFSNBOUJEP&OUSFUBOUP EFWFTFNPOJUPSBSTFNBOBMNFOUF PTUFTUFTIFQÈUJDPTQBSBEFUFSNJOBSTFIPVWFPVUSPTBVNFOUPT WFKBBEJBOUF "MÏN EJTTP SFBMJ[BSVNBBWBMJBÎÍPIFQÈUJDBBCSBOHFOUFQBSBEJTDFSOJSTFIÈVNBDBVTB BMUFSOBUJWBEFEJTGVOÎÍPIFQÈUJDB
1FMPNFOPTWF[FTP-4/PVFMFWBÎÍPEBTUSBOTBNJOBTFTEFQFMPNFOPTWF[FTP -4/BTTPDJBEBBRVBMRVFSBVNFOUPOBDPODFOUSBÎÍPUPUBMEFCJMJSSVCJOBOPQMBTNB DPNPVTFNTJOBJTTJOUPNBTEFIFQBUJUFPVPVUSBEPFOÎBIFQÈUJDB
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-4/ MJNJUFTVQFSJPSEBOPSNBMJEBEF 1&(7 QFHWJTPNBOUP"EBQUBEPEB3FG
falseando os valores encontrados, especialmente para o IGF-1 (Quadro 6.10).1,21 Caso a discrepância entre GH e IGF-1 seja mantida, a conduta deve ser baseada nos níveis de IGF-1, pois eles refletem a secreção integrada do GH e não apresentam flutuação circadiana, o que os torna uma aferição mais robusta para caracterização de atividade de doença.21 Uma alternativa é a realização do perfil de GH; um valor médio de GH < 1,0 ng/mL também é utilizado para definir controle bioquímico.21
Conduta na acromegalia persistente ou recidivante após a cirurgia hipofisária Uma nova cirurgia, de preferência com um neurocirurgião mais experiente, está indicada se houver tumor residual cirurgicamente acessível e possa haver chance de cura cirúrgica, ou se existirem efeitos compressivos sobre o quiasma óptico. Caso contrário, a terapia medicamentosa está indicada, utilizando-se análogos da somatostatina (SA), cabergolina e/ou pegvisomanto. A radioterapia habitualmente fica relegada para situações em que a farmacoterapia se mostra ineficaz, seja mal tolerada ou, por qualquer razão, não esteja disponível ou não possa ser empregada. A escolha da terapia exige um diálogo importante entre endocrinologistas, neurocirurgiões, radioterapeutas e neuro-oftalmologistas, visando ao cuidado ideal dos pacientes.1,101
Novas perspectivas Estudos vêm sendo desenvolvidos para a obtenção de SA com maior afinidade pelos receptores somatostatínicos (SSTR) subtipos SSTR2 e SSTR5 do que octreotide (OCT) e lanreotide. O composto mais promissor parece ser o SOM230 (pasireotide), um “ligante universal” dos receptores somatos-
Quadro 6.10 $BVTBTEFSFTVMUBEPTGBMTPQPTJUJWPTFGBMTPOFHBUJWPTOB dosagem do IGF-1. Falso-positivo:QVCFSEBEF HSBWJEF[FIJQFSUJSFPJEJTNP Falso-negativo:EFTOVUSJÎÍP BOPSFYJBOFSWPTB IJQPUJSFPJEJTNP EJBCFUFTmellitus EFTDPNQFOTBEP EPFOÎBIFQÈUJDBFSFOBMFFTUSPHFOJPUFSBQJBPSBM
tatínicos, com alta afinidade pelos subtipos SSTR1, SSTR2, SSTR3 e SSTR5.102,103 Em um estudo multicêntrico de fase II, após 4 semanas do uso do pasireotide (200 a 600 Mg/dia SC), 19% dos pacientes obtiveram uma resposta bioquímica favorável (definida com GH ≤ 2,5 Mg/L e IGF-1 normal), proporção que aumentou para 27% após 3 meses de tratamento; 39% dos pacientes tiveram uma redução de mais de 20% no volume de tumoral. Pasireotide foi bem tolerado no geral.104 Dados preliminares mais recentes indicam que o pasireotide LAR é mais eficaz que o octreotide LAR em propiciar normalização do IGF-1 e valores de GH < 2,5 Mg/L.Contudo, causa mais hiperglicemia.104 Outros fármacos em investigação incluem uma molécula quimérica que se liga tanto ao SSTR2 quanto ao receptor dopaminérgico D2 (altamente eficaz in vitro na redução da secreção de GH), e análogos somatostatínicos com especificidade seletiva para o SSTR1 (BIM-23296 e CH 275) e o SSTR5 (BIM-23206 e BIM-23268).105–107
Considerações finais
C
Em casos de microadenomas ou macroadenomas com compressão quiasmática, o tratamento de escolha é a cirurgia transefenoidal. Se a resposta não for satisfatória pode-se considerar uma nova cirurgia ou a farmacoterapia, de preferência, com um dos análogos da somatostatina (SA), octreotide LAR (OCT-LAR) ou lanreotide autogel (LAN-autogel). O agonista dopaminérgico cabergolina (CAB) está mais bem indicado como terapia adicional se a monoterapia com um dos SA não for bem-sucedida, haja ou não hiperprolactinemia associada. Contudo, CAB pode ser o tratamento inicial no caso de tumores cossecretores de GH e prolactina (PRL), particularmente diante de marcante hiperprolactinemia. O pegvisomanto (PEG-V), antagonista do receptor do GH, é o medicamento mais eficaz em normalizar o IGF-1. Contudo, como não tem efeito sobre o tamanho do tumor e é muito caro, tem-se recomendado reservar seu uso para os casos não responsivos a outros fármacos. Finalmente, a radioterapia (RxT) em geral 93
Endocrinologia Clínica Microdenoma
Macrodenoma intrasselar ou comprometimento visual Critério de cura
Seguimento
Macrodenoma com baixa chance de cura cirúrgica e ausência de déficit visual ou contraindicação à cirurgia
Cirurgia
Sem critério de cura
Níveis pouco elevados de GH e IGF-I
Níveis moderadamente ou muito elevados de GH e IGF-1
CAB
SA
Sem controle bioquímico
Controle bioquímico
Associação SA + CAB
Seguimento
Sem controle bioquímico
Resíduo tumoral mínimo
Resíduo tumoral significativo
PEG-V isolado ou associado ao SA
Cirurgia de debulking SA + PEG-V RxT + PEG-V
Figura 6.8 Fluxograma para manuseio da acromegalia. Cabergolina pode ser usada como terapia primária em caso de tumores cossecretores de GH e PRL e marcante hiperprolactinemia (CAB = cabergolina; SA = análogo da somatostatina; PEG-V = pegvisomanto; RxT = radioterapia; PRL = prolactina). Adaptada da Ref. 21.
fica restrita para os pacientes não controlados pela farmacoterapia (Figura 6.8). Em casos de tumores com baixa chance de cura cirúrgica (p. ex., aqueles que invadem o seio cavernoso) e não causem fenômenos compressivos, bem como diante de eventual contraindicação à cirurgia, a farmacoterapia pode ser o tratamento inicial. Nesse contexto, os SA são, em geral, a melhor opção. CAB pode ser usada como terapia inicial em pacientes com tumores cossecretores de GH e PRL, ou como terapia adicional aos SA, independentemente do status da PRL. PEG-V pode ser empregado em monoterapia ou combinado com um dos SA. Uma cirurgia de descompressão ou debulking pode melhorar a resposta aos SA. Uma vez mais, reserva-se a RxT para os casos não responsivos à farmacoterapia (Figura 6.8).
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7
Papel do Pegvisomanto no Tratamento da Acromegalia Sebastian J. Neggers e Aart J. van der Lely
Introdução
C
A acromegalia é uma doença rara resultante, em mais de 95% dos casos, da secreção excessiva do hormônio do crescimento (GH) por um adenoma hipofisário.1 Mais de 75% desses adenomas hipofisários são macroadenomas, que muitas vezes se estendem para a região suprasselar ou, lateralmente, para o seio cavernoso.1 Dependendo do tamanho e da localização do adenoma hipofisário e das características dos pacientes, uma modalidade de tratamento deve ser escolhida. Consequentemente, os objetivos do tratamento são dois: (1) manejo das concentrações ou ação do GH para controlar a secreção do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) e (2) controle do volume tumoral. O controle hormonal visa a revogar a ação excessiva do GH e alcançar níveis do IGF-1 sérico dentro dos limites da normalidade ajustados para sexo e idade em indivíduos saudáveis. A normalização hormonal resulta em reversão da mortalidade elevada, diminuição da morbidade e otimização da qualidade de vida.2 As diferentes estratégias de tratamento para a acromegalia têm seus próprios níveis de eficácia. Em casos de macroadenomas secretores de GH, a taxa de eficácia da cirurgia varia de 20 a 50%;1,3 A taxa de eficácia do agonista dopaminérgico cabergolina em monoterapia é de apenas 30% em monoterapia e de 37-56% quando combinada com análogos somatostatínicos de ação prolongada (LA-SA) em indivíduos cujos níveis de IGF-1 não excedam o limite superior da normalidade (LSN) em 2,5 vezes.4
Endocrinologia Clínica
Os LA-SA são capazes de propiciar valores de GH < 2,5 Mg/L e normalização do IGF-1 em 48-52% e 42-68% dos pacientes, respectivamente.5 Há cerca de uma década, foi desenvolvido o pegvisomanto (PEG-V), um antagonista do receptor de hormônio de crescimento (GHR). PEG-V é atualmente a terapia mais eficaz para a acromegalia.6-7 Trata-se de um análogo do hormônio de crescimento (GH) recombinante humano com uma substituição Gly120Arg no local de ligação 2 do GH e oito substituições de aminoácidos no local de ligação 1 do GH, o que resulta em falta de sinalização funcional do GHR e uma afinidade aumentada para o GHR (Figura 7.1).6 Em razão de sua peglação (i. e., a ligação covalente de cadeias do polímero polietilenoglicol ao fármaco), PEG-V é uma molécula estável, de 42 a 46 kDa, imunogenicidade reduzida e meia-vida prolongada.7-8 O tratamento com PEG-V propicia uma rápida redução dos níveis séricos do IGF-1, que resulta em aumento dos níveis séricos de GH, em função do feedback negativo para hipotálamo e hipófise.2,9 Além disso, pelo fato de que o PEG-V é uma molécula mutante do GH, a maioria dos ensaios comerciais, por causa da reatividade cruzada, não consegue diferenciar o GH endógeno do PEG-V. Assim, em pacientes com acromegalia tratados com PEG-V, os níveis de GH não podem ser utilizados para monitorar a atividade da doença, a menos que ensaios específicos sejam utilizados. O biomarcador-chave durante o tratamento de PEG-V tornou-se o IGF-1, juntamente com sinais e sintomas clínicos. Uma vez que o IGF-1 é o único parâmetro bioquímico da atividade da doença durante o tratamento com PEG-V, é essencial o conhecimento das limitações e da acurácia do ensaio do IGF-1, bem como de seus valores de referência. Níveis circulantes séricos de IGF-1 são influenciados por idade, sexo, estação do ano, estado nutricional e doenças concomitantes, como o diabetes mellitus (DM). O IGF-1 sérico encontra-se ligado principalmente às proteínas de ligação do IGF-1 e à subunidade acidolábil, enquanto apenas aproximadamente 1% dos níveis de IGF-1 refletem o IGF-1 livre.10,11
Sítio de ligação 1
Sítio de ligação 2
Pegvisomanto como monoterapia
C
Durante o tratamento a longo prazo com PEG-V, mais de 90% dos pacientes com acromegalia alcançam normalização dos níveis de IGF-1.9 Nos estudos observacionais, Acrostudy ou German Pegvisomant Observational Study (GPOS), entretanto, menores taxas de eficácia têm sido observadas. Depois de 5 anos, foi relatada uma eficácia de 62% no Acrostudy, com uma dose semanal de 113 mg e 106 mg para os pacientes controlados e não controlados, respectivamente.12 As taxas de eficácia no GPOS começaram em 71% e declinaram para 58% após 5 anos.13 Os pacientes incluídos nos registros disponíveis parecem ser tratados principalmente com aplicações diárias de PEG-V. A combinação de PEG-V com um dos LA-SA ocorreu em 23% dos casos, com um agonista dopaminérgico em 6%, enquanto uma associação dos três fármacos aconteceu em 4% dos pacientes.12 No estudo de van der Lely et al.,9 a dose média semanal foi de cerca de 130 mg, com uma taxa de eficácia > 90%. A eficácia inferior observada nos estudos observacionais (62%) poderia ser explicada pela dose relativamente baixa que foi utilizada. Assim, a dose média semanal necessária para o PEG-V provavelmente deve exceder 120 a 130 mg para se alcançar uma eficácia > 90%, caso o PEG-V seja usado como monoterapia. C
Há três principais efeitos secundários do PEG-V. Geralmente, esses efeitos secundários são bastante leves, autolimitados e transitórios. Lipodistrofia tem sido descrita em vários relatos durante o uso do PEG-V, em monoterapia ou em combinação com LA-SA.14–16 Sua prevalência é bastante baixa e não parece estar relacionada com a dose empregada. Quando a lipodistrofia surge, a mudança frequente de local da injeção pode reverter a lipo-hipertrofia local, embora ela possa permanecer detectável por mais de 8 meses.16 Contudo, por
Sítio de ligação 1
Sítio de ligação 2
GH
GH# GH#
A
Efeitos colaterais
GH
B
Figura 7.1 Ligação do ligante ao receptor do GH. (A) Um diagrama esquemático da ligação do GH ao receptor do GH (GHR) dimerizado, a qual resulta em uma mudança conformacional do receptor ligado à membrana e ativação da via de transdução de sinal pós-receptor. (B) Ligação do pegvisomanto (PEG-V) ao GHR dimerizado. O sítio de ligação 1 do PEG-V contém oito substituições de aminoácidos que melhoram a afinidade dessa molécula ao receptor. O sítio de ligação 2 contém uma substituição de aminoácidos única (Gly120Arg) que bloqueia a mudança conformacional do GHR receptor e, assim, inibe a cascata de transdução.
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Capítulo 7 | Papel do Pegvisomanto no Tratamento da Acromegalia
vezes, ela persiste, levando à interrupção do tratamento com PEG-V. Uma explicação provável para este fenômeno é uma deficiência local grave de GH, em função de níveis muito elevados de PEG-V no local da injeção, na presença de insulina. Esse desequilíbrio leva a um acúmulo de tecido adiposo em torno dos locais da injeção.17,18 O efeito colateral mais comum são alterações nas enzimas hepáticas. Geralmente, são transitórias e mais frequentes quando da combinação de PEG-V com LA-SA do que com a monoterapia com PEG-V. Dois tipos de alterações das enzimas hepáticas podem ocorrer: hepatocelular e colestática. Distúrbios colestáticos são mais frequentemente relacionados com o tratamento atual ou prévio com análogos da somatostatina.18–21 Uma proporção significativa desses pacientes têm cálculos biliares assintomáticos, mas doença biliar ativa é rara durante o tratamento com LA-SA.21 Quando os LA-SA são descontinuados, a contratilidade da glândula biliar se normaliza e, quando há lama ou cálculos biliares, sintomas de obstrução biliar ou doença biliar ativa podem surgir. Os distúrbios das enzimas hepáticas hepatocelulares estão provavelmente diretamente relacionados com a utilização do PEG-V. As alterações hepatocelulares ocorrem quase exclusivamente no primeiro ano de tratamento e não são dosedependentes.2,12,17–20,22 A prevalência de elevação de transaminases além de 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) é maior durante o tratamento combinado (15%)2,18,23 do que durante a monoterapia com PEG-V (5,2%).19 Um estudo recente de combinação detectou uma prevalência de 10% para elevação de transaminases superior a 2 vezes o LSN.24 A diferença entre os resultados do GPOS,19,25 que se assemelha mais com a prática do dia a dia, e o seguimento mais sistemático dos estudos combinados16,18,20,24,26–29 podem explicar as diferenças observadas na prevalência de transaminases elevadas. Se os intervalos entre as visitas dos pacientes são longos demais, muitos episódios transitórios de transaminases elevadas passam despercebidos. Entre 33 casos relatados com alterações da função hepática durante a terapia combinada,16,18,19,22 três pacientes apresentavam cálculos biliares; dois desses pacientes foram tratados com colecistectomia19,20 e, subsequentemente, apenas um continuou a terapia combinada. Apenas oito pacientes em terapia combinada descontinuaram o tratamento com PEV-V, cinco com PEG-V diário19,22 e três com PEG-V semanal.24,27 Um paciente, em que o fármaco foi reiniciado, voltou a desenvolver aumento de transaminases. Quatro pacientes, que anteriormente tiveram elevação de transaminases durante a terapia combinada, voltaram a apresentar disfunção hepática após a reintrodução do PEG-V, mesmo após um período de mais de 4 meses sem PEG-V.18 Parece que um grupo específico de pacientes com acromegalia pode ter um risco aumentado de desenvolver elevação de transaminases. Seriam aqueles com um polimorfismo comum associado à síndrome de Gilbert (UGT1A1*28) e do sexo masculino.30 A incidência de genótipos homozigotos e heterozigotos do UGT1A1*28 em pacientes com acromegalia foi de 54%.30 Em alguns estudos, foi relatado que diabéticos acromegálicos com DM têm um risco 2,3 vezes maior.18,20 No entanto, o impacto do DM na elevação de transaminases acima de 3 vezes o LSN parece ser menos visível em estudos de seguimento com um maior número de pacientes.16,18 Assim, em outros estudos, nenhuma relação entre DM e aumento de transaminases foi relatada.19,24,25
C
Efeito sobre volume do tumor hipofisário
Em passado recente, algumas preocupações sobre se o PEG-V poderia induzir crescimento do tumor hipofisário foram aventadas; no entanto, apesar de alguns relatos de crescimento tumoral relacionado com o PEG-V, não há nenhuma evidência inequívoca.24,31 Pode ser mais correto concluir que o PEG-V não é capaz de prevenir o crescimento do tumor. Crescimento tumoral pode também ser visto durante o uso prolongado de LA-SA, o que aparentemente aconteceria em 2,6% dos pacientes tratados.32 No banco de dados do GPOS, aumento do tamanho do tumor foi cuidadosa e sistematicamente revisto em mais de 300 pacientes. Nessa revisão sistemática, apenas 3 dos 8 pacientes inicialmente relatados tiveram um aumento real, mas pequeno, do tamanho do tumor após o início do PEG-V.31 Em outros 3, o crescimento originalmente relatado na verdade se iniciara antes da introdução do PEG-V. Nos 2 pacientes restantes, o crescimento tumoral seria consequente à retirada do análogo somatostatínico (crescimento de rebote).31 Em um estudo espanhol, 5/75 (6,7%) acromegálicos foram identificados com aumento no tamanho do somatotropinoma.35 Todos esses pacientes foram pré-tratados com LA-SA e, em seguida, submetidos à monoterapia com PEG-V. A RM de referência foi feita logo após a descontinuação do análogo somatostatínico. Os pacientes com aumento tumoral haviam sido pré-tratados com LA-SA por um período de tempo mais curto e não haviam recebido radioterapia prévia.33 Assim, o aumento do tamanho do tumor nesse estudo, provavelmente, deveu-se ao fenômeno de rebote após a interrupção do tratamento com LA-SA. Quando os LA-SA foram mantidos e o PEG-V adicionado, não foi observado aumento no tamanho do tumor em cerca de 100 pacientes.18 Apenas na série de Jorgensen et al.34 houve um aumento no tamanho do tumor, observado em um dos 11 (9,1%) pacientes avaliados. Nesse estudo, entretanto, alguns dos pacientes receberam uma dose elevada de octreotide LAR (30 mg a cada 2 semanas) antes de entrarem na pesquisa. Não houve dados sobre aumento do tamanho tumoral antes da entrada no estudo, que também incluiu um período de monoterapia com PEG-V. Portanto, é impossível determinar se o aumento no tamanho tumoral foi causado por um efeito rebote após a interrupção ou diminuição na frequência dos LA-SA ou por crescimento contínuo do adenoma, que já começara antes da entrada no estudo. Além disso, durante o tratamento combinado, diminuição no tamanho do tumor foi observada em cerca de 19% dos pacientes, sugerindo assim que o tratamento com LA-SA pode ainda controlar o tamanho do tumor, mesmo em concomitância com o PEG-V.16,18 Finalmente, dados mais recentes do Acrostudy revelam que crescimento tumoral foi relatado em apenas 30 de 936 pacientes (3,2%) avaliados.35
Efeito sobre o metabolismo da glicose
C
A vantagem do PEG-V sobre os análogos somatostatínicos de ação prolongada (LA-SA) em relação ao metabolismo dos carboidratos tem sido demonstrada. Em um estudo de voluntários saudáveis,36 a administração de PEG-V não influenciou 99
Endocrinologia Clínica
os níveis da glicemia e insulina em jejum, nem a resposta glicêmica a uma sobrecarga de glicose por via oral. Em contraste, o octreotide elevou a glicemia e reduziu os níveis de insulina.36 Em estudos de seguimento a longo prazo com pacientes com acromegalia, a combinação do uso mensal de LA-SA e PEG-V semanal diminuiu os níveis de HbA1c em pacientes com DM e propiciou redução das doses necessárias de insulina e medicamentos antidiabéticos orais.16,18,21 Esses benefícios não foram confirmados por um estudo mais recente.37 Parece que a monoterapia com PEG-V tem um efeito benéfico maior sobre o metabolismo da glicose em comparação à terapia combinada, a qual, por sua vez, é superior à monoterapia com um dos LA-SA.24,29
Tratamento combinado
C
As taxas de eficácia relatadas para a terapia de combinação de LA-SA, LA-SRIFa e PEG-V, bem como a monoterapia com PEG-V são comparáveis, atingindo mais de 90%. No entanto, a dose semanal necessária de PEG-V durante o tratamento combinado com LA-SA que propicia essas taxas de eficácia foi cerca de 50% menor.2,18 Foi relatado que, durante o tratamento combinado de LA-SA e PEG-V, os pacientes acromegálicos podem ser controlados, utilizando-se o IGF-1 como o parâmetro de desfecho, com uma dose cumulativa média semanal de 77 mg de PEG-V.2,16,18 Com a monoterapia com PEG-V, as referidas doses eficazes cumulativas semanais foram 120 a 130 mg.2,9,25 Em outro relato, 2 pacientes que foram controlados com dose elevada de PEG-V em monoterapia passaram a receber lanreotide autogel (120 mg mensalmente) e PEG-V semanal.28 Após a conversão da terapia, uma redução da dose semanal de 80 e 150 mg pode ser conseguida, sem uma mudança no IGF-1.29 Van der Lely et al. 24 relataram uma redução de 51% na dose do PEG-V, durante a coadministração de lanreotide autogel.24 Esses dados sugerem que uma redução significativa na dose durante o tratamento combinado pode ser esperada para todo o grupo de pacientes. Evidentemente, a magnitude da redução da dose pode diferir significativamente de um paciente para outro.28 A implicação desses estudos é que, para pacientes que requeiram altas doses de PEG-V em monoterapia, uma significativa economia pode ser conseguida quando sua dose é reduzida em 50%. Considerando o elevado custo do PEG-V, reduções de doses como essas podem ter um impacto significativo sobre a relação custo-benefício do tratamento. Em estudo realizado por Trainer et al.,22 uma comparação direta entre o PEG-V, isolado, e tratamento combinado não mostrou diferença significativa na eficácia.22 Em contrapartida, esse estudo é de difícil interpretação, uma vez que o ensaio de IGF-1 utilizado para avaliação da eficácia e da necessidade de uma mudança de dose precisou ser modificado durante o período de pesquisa. Além disso, o estudo não foi concebido para detectar uma diferença de dose entre o uso combinado de LA-SA e a monoterapia com PEG-V.22 As propriedades farmacológicas do PEG-V possibilitam uma eficácia de, aproximadamente, 100%, desde que os pacientes sejam tratados com uma dose adequada. Portanto, os estudos que comparam a eficácia de diferentes estratégias de tratamento que incorporam PEG-V em todos os braços de estratificação são mais ou menos sem sentido, considerando-se que qualquer eficácia observada inferior a um percentual próximo a 100% simplesmente indica que a dose de PEG-V foi subótima. 100
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Mecanismos dos benefícios do tratamento combinado
As observações de que doses reduzidas de PEG-V podem ser usadas durante o tratamento combinado com LA-SA pode ser explicada, em parte, pelo aumento de 20% nos níveis de PEG-V séricos, em comparação com a monoterapia.35,38 Como PEG-V é um bloqueador competitivo do GH, a concentração de GH é muito relevante. Os níveis de GH aumentam durante o tratamento com PEG-V,9 mas, quando o PEG-V é combinado com um LA-SA, concentrações séricas mais baixas de GH são observadas.35,38 Durante a terapia de combinação, o PEG-V encontra menos competição do GH endógeno em torno do GHR, resultando em uma dose mais baixa necessária de PEG-V para bloquear todos os GHR.16,18,20 Além disso, estudos em roedores mostraram que o número de GHR expressos no fígado é reduzido, em consequência da diminuição da concentração de insulina no sistema porta.39–41 Portanto, o PEG-V (sendo um bloqueador competitivo do GHR) tem menos GH para competir e menos GHR para bloquear. Também, os LA-SA podem diretamente inibir a geração de IGF-1 pelos hepatócitos.42 Esses mecanismos combinados são a base para a redução da dose do PEG-V observada durante o uso combinado de LA-SA com PEG-V.16–18,20,24,26,28 De acordo com alguns estudos,43 mas não todos,44 a redução cirúrgica do tumor leva a maior porcentagem de pacientes que alcançaram remissão bioquímica com LA-SA.43 Em contrapartida, durante o tratamento combinado, nem a radioterapia ou a cirurgia de debulking reduzem a dose de PEG-V necessária para normalizar os níveis de IGF-1.20,24
Aspectos da qualidade de vida sob a terapia combinada
C
Do ponto de vista do paciente, a qualidade de vida (QoL) é um importante parâmetro de controle da doença.29 A maioria dos médicos, entretanto, concentra-se na normalização de ambos, IGF-1 e GH, o que mostrou se correlacionar com normalização das elevadas taxas de mortalidade a longo prazo dos pacientes com acromegalia.44–49 Contudo, a normalização bioquímica na acromegalia não garante um alívio completo dos sintomas.29,50 Esses sintomas residuais parecem resultar em um comprometimento mensurável na QoL dos pacientes acromegálicos.51–53 Os sintomas e a QoL podem ser quantificados por meio de questionários, como o Questionário de Sintomas da Acromegalia Validado pelo Paciente (PASQ™)9 e o Questionário sobre a Qualidade de Vida na Acromegalia (AcroQoL™).54 Em um estudo duplo-cego prospectivo, controlado com placebo, a QoL foi avaliada pelos AcroQoL e PASQ, com ou sem a adição de PEG-V, em pacientes cujos níveis de IGF-1 estavam normais.29 Durante o período de 16 semanas com 40 mg de PEG-V semanal, a QoL melhorou nos chamados acromegálicos controlados, como indicado por um aumento na pontuação total do AcroQoL e, especialmente, no escore da dimensão física no AcroQoL. Isso foi acompanhado por uma redução no escore total do PASQ, transpiração, edema de partes moles e estado geral de saúde. Igualmente importante, no entanto, foi a observação de que essa melhora na QoL e sinais e sintomas não foi acompanhada por uma diminuição
Capítulo 7 | Papel do Pegvisomanto no Tratamento da Acromegalia
significativa no IGF-1. Nenhuma correlação entre o IGF-1 e a melhora na QoL foi observada, mas, sim, com o peso corporal, embora a diminuição absoluta no peso não tenha sido significativa.29 O modo de ação dos LA-SA também pode explicar por que a adição de PEG-V pode melhorar a QoL.29,55 Como já mencionado, o tratamento com LA-SA reduz as concentrações de insulina portal e, portanto, o número de GHR disponíveis no fígado.41,55 Eles também podem inibir diretamente a produção de IGF-1 pelos hepatócitos.42 Tais mecanismos sugerem que, enquanto o fígado torna-se relativamente resistente ao GH durante a terapia com LA-SA, as ações de GH em outros órgãos e tecidos do corpo ainda são demasiadamente elevadas.29,55,56 Recentemente, em um estudo dinamarquês, pacientes com acromegalia e IGF-1 normalizado durante o tratamento com LA-SA ainda apresentavam maiores níveis de nadir de GH, em comparação aos pacientes com IGF-1 normal após a cirurgia, além de exibirem um status de saúde menos satisfatório.54 Em consonância com isso, recentemente foi introduzido o conceito de “acromegalia extra-hepática”.55 Seria de se esperar que o tratamento dessa “acromegalia extra-hepática” com baixa dose semanal de PEG-V melhoraria os sinais e sintomas GH-dependentes, bem como a QoL.29 A monoterapia com PEG-V na acromegalia pode levar a um bloqueio da ação do GH periférico sem diminuição no IGF-1, o que se poderia chamar de “acromegalia hepática”.54 No processo de normalização do IGF-1 circulante com PEG-V, os tecidos periféricos poderiam se tornar deficientes em GH.54 A melhoria na qualidade de vida e a hipótese da existência de “acromegalia extra-hepática” questionam a abordagem passo a passo em que os pacientes somente são tratados com PEG-V quando a monoterapia com LA-SA não é capaz de normalizar os níveis séricos do IGF-1.
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Adenomas Hipofisários Familiares Renata S. Auriemma, Vladimir Vasilev, Adrian F. Daly e Albert Beckers
Introdução
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Os adenomas hipofisários são tumores intracranianos comuns, que correspondem a 10 a 15% dos casos neurocirúrgicos e a 6 a 23% dos casos de necropsia.1 Esses tumores são responsáveis por 20% de todos os tumores do sistema nervoso central (SNC) e representam o segundo tipo de tumor mais frequente pela histologia entre adultos jovens (20 a 34 anos), de acordo com o Registro de Tumores Cerebrais dos EUA.2 Em geral, os adenomas hipofisários associam-se à hipersecreção hormonal ou a sinais e sintomas compressivos relacionados à invasão de estruturas adjacentes. Por muitos anos, essa patologia foi considerada uma rara condição clínica, que se baseia em estudos populacionais que relataram prevalência compreendida entre 1:3.571 a 1:5.263.3,4 Todavia, uma metanálise, ao avaliar séries radiológicas e de necropsia, evidenciou uma alta prevalência na população em geral (16,7%).5 Um estudo atual sobre a população belga demonstrou que a prevalência de tumor hipofisário clinicamente relevante é de 1:1.064 indivíduos, 3 a 5 vezes superior à que havia sido estimada.6 A maioria dos tumores hipofisários ocorre esporadicamente. Todavia, publicações recentes constataram que cerca de 5% desses tumores podem ocorrer no contexto de síndromes familiares.7 Diversas condições associam-se a anormalidades genéticas que levam à predisposição hereditária (Quadro 8.1), incluindo a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1), o complexo de Carney (CNC) e, mais recentemente, a MEN-4 e adenomas hipofisários familiares isolados (FIPA). Há cerca de 20 anos, havia poucos relatos na lite-
Endocrinologia Clínica
Quadro 8.1 Epidemiologia dos adenomas hipofisários esporádicos e familiares.
Quadro 8.2 Anormalidades genéticas somáticas e germinativas associadas a adenomas hipofisários.
Adenomas
Distribuição percentual
Gene
Anormalidade
Esporádicos Familiares MEN-1 FIPA Complexo de Carney
95% 5% 2% 3% Raro
AIP
Mutações germinativas e perda de heterozigosidade em 15% dos casos FIPA. Observadas em GHomas esporádicos e familiares, adenomas cossecretores de GH e PRL, PRLomas, ACNF, e esporádica DC Expressão reduzida no prolactinoma Mutação germinativa sem sentido (nonsense) em heterozigoto no MEN-4 (uma nova síndrome rara semelhante à MEN-1) Metilação de região promotora em adenomas hipofisários Metilação de região promotora em adenomas hipofisários Hiperexpressão em ACNF e GHomas Expressão reduzida nos PRLomas resistentes Metilação de região promotora nos ACNF, PRLomas e GHomas Mutações ativadoras somáticas em 40% dos GHomas; mosaicismo na síndrome de McCune-Albright (GHoma, mamossomatotrófico, CD em associação com puberdade precoce, hipertireoidismo, lesões cutâneas ou ósseas) Metilação de região promotora ACNF e gonadotropinomas Mutações inativadoras nos adenomas hipofisários Mutações inativadoras somáticas e hiperexpressão nos carcinomas hipofisários Transcrição alternativa em adenomas hipofisários Mutações pontuais em adenomas hipofisários invasivos Mutações truncadoras no complexo de Carney que levam a hiperplasia somatolactotrófica e adenomas Aumento da expressão em tumores hipofisários mais agressivos Mutações ativadoras somáticas em carcinomas hipofisários Metilação da região promotora do gene em diversos tipos de adenomas Expressão reduzida em GHomas resistentes a octreotide Metilação da região promotora do gene em diversos tipos de adenomas Metilação da região promotora do gene em NFPA
ratura sobre adenomas hipofisários familiares, sobretudo na acromegalia, os quais foram descritos como somatotropinomas familiares isolados (IFS). O primeiro grande estudo de coorte que avaliou os casos de adenomas familiares não relacionados com a MEN-1 ou CNC foi desenvolvido em Liège, nos anos 1990, e possibilitou a identificação de 27 famílias.8–10 Outros estudos desenvolvidos pelo mesmo grupo de pesquisadores tornaram possível a caracterização de uma nova entidade clínica, e o termo “adenomas hipofisários familiares isolados” foi adotado.11–16 A colaboração de centros de outros países ampliou a coorte de pacientes para 64 famílias, publicadas em 2006.13,17,18 Nos dias atuais, mais de 200 famílias com diversos fenótipos foram descritas no mundo.
Genética molecular dos adenomas hipofisários
C
O modelo de monoclonalidade é aceito na tumorigênese hipofisária. Esse modelo mostra que eventos genéticos que ocorrem em uma única célula são capazes de transformar e desencadear a modificação em célula neoplásica. Todavia, em nível tissular, o cenário parece ser mais complexo, pois uma única glândula pode conter múltiplas áreas hiperplásicas ou tumorais, cada uma com origem clonal, padrão específico de crescimento, características patológicas específicas e apoptose. O oncogene mais estudado no desenvolvimento de adenomas hipofisários é o gsp, que codifica a subunidade estimulatória da proteína GsA – uma proteína ligada à guanina, que regula o efeito estimulatório do hormônio hipotalâmico liberador do GH nos somatotrofos. Mutações no gsp têm sido associadas ao desenvolvimento dos somatotropinomas e podem ocorrer em até 40% desses tumores.19 Mutações ativadoras do gsp inibem a hidrólise da guanosina trifosfato (GTP), o que mantém a GsA em um estado constitutivamente ativado. Estudos demonstraram que a GsA é expressa de maneira monoalélica na hipófise normal e bialélica nos tumores e, na maioria dos casos, a mutação ocorre no alelo materno.20 Recentemente, descreveu-se uma grande variedade de genes supressores e oncogenes no desenvolvimento dos adenomas hipofisários (Quadro 8.2).
Aspectos genéticos do FIPA
C
Embora o gene envolvido no desenvolvimento da maioria dos FIPA ainda seja desconhecido, nos últimos anos, cerca de 50 mutações no gene da proteína de interação do receptor de aril-hidrocarbono (AIP) foram envolvidas na 104
BMP-4 CDKN1B (p27Kip1)
CDKN2A (p16INK4A) CDKN2C (p18 INK4C) Ciclina D1 D2R GADD45G Gsp
MEG3a MEN1 p53 Pdt-FGFR4 PKC PRKAR1A PTTG RAS Retinoblastoma SSTR2/SSTR5 WIF 1 ZAC
GHoma = somatotropinoma; PRLoma = prolactinoma; ACNF = adenoma clinicamente não funcionante; DC = doença de Cushing.
fisiopatologia dos tumores hipofisários, em cerca de 20% das famílias FIPA.18,21,22 O gene da A1P (AIP) localiza-se no cromossomo 11q13, próximo à localização do gene da MEN-1 (MEN1).21,22 Esse gene é composto de 6 éxons e codifica a proteína ácida cochaperona de 330 aminoácidos, com importantes ações intracelulares, potencial de transativação e estabilidade de receptores nucleares.23 A terminação carboxila da proteína AIP forma três domínios tetratricopeptídios (TPR), compostos por resíduos de 34 aminoácidos formando 2 A-hélices (hélices A e B) e uma A-hélice do tipo A. Essa estrutura C-terminal é importante para AIP, sobretudo na interação proteína-proteína.24 A proteína AIP apresenta distribuição tissular ampla, apresentando-se no coração, no cérebro, no pulmão, nos músculos esqueléticos, nos rins, no pâncreas, no baço, no timo, na próstata, nos testículos, nos ovários, no intestino delgado, nos leucócitos, no fígado e na hipófise.25 Na hipófise normal, a proteína AIP é expressa em lactotrofos e somatotrofos.25 É provável que mutações heterozigotas no gene AIP aumentem a predisposição hereditária à tumorigê-
Capítulo 8 | Adenomas Hipofisários Familiares
nese hipofisária, porém o mecanismo molecular exato ainda precisa ser esclarecido, uma vez que a proteína AIP interage em diversas vias de ativação do receptor de aril-hidrocarbono (AhR), fosfodiesterases, survivina, proteínas G e RET. Em torno de 15 a 25% das famílias FIPA apresentam mutações no gene AIP.26–31 Até os dias atuais, foram identificados cerca de 49 variantes gênicos da AIP, deleções, inserções e duplicações de segmentos, além de mutações de promotores, trocas de aminoácidos, mutações sem sentido, mutações por substituição de aminoácidos e grandes deleções de éxons. Essas mutações podem ocorrer ao longo da extensão do gene. As nove variantes com substituição de aminoácidos (algumas correspondendo a raros polimorfismos) que foram consideradas patogênicas afetaram regiões próximas aos dois domínios TPR ou na terminação carboxi da A-hélice.25,27 Esses achados reforçam a hipótese de que o terceiro domínio TPR e os cinco últimos aminoácidos da porção carboxiterminal são necessários para a atividade biológica da AIP.23 Todavia, outras mutações no promotor, assim como grandes deleções, foram descritas ao longo de todo o gene AIP.18,25,27 Dessa maneira, além de realizar o sequenciamento de éxons, junções éxons–íntrons e regiões promotoras, o rastreamento de grandes deleções gênicas com a técnica de amplificação da probe multiplex ligante-dependente (MLPA) ou similar poderia aumentar a acurácia diagnóstica, pois, em cerca de 10% das famílias negativas para a mutação no AIP, grandes deleções genômicas foram demonstradas.30,32,33 Os estudos indicam que as mutações AIP mais comuns ocorrem nos resíduos 304, 271 e 81.18,25–27 Cerca de dois terços das mutações interferem na bioatividade da porção C-terminal da molécula da AIP. A mutação na posição R304 é relativamente frequente e ocorre no sítio CpG sit (“CpG”– nucleotídios de citosina e guanina, separados por um fosfato). Identificaram-se as mutações c.910 C>T, p.R304X e c.911G>A, p.R304Q em famílias independentes e pacientes com tumores esporádicos.25,26,29 Outros sítios potenciais para mutações frequentes (hotspots) são: c.241C>T, p.R81X34,25,34,35 c.721A>G, p.K241E, c.721A>T, p.K241X e c.811C>T, e p.R271W.27,36,37 Apesar da comprovação de mutações importantes que afetam a função da proteína, da sua interação com outras proteínas e a perda da capacidade de inibir a proliferação celular, o papel patogênico de algumas mutações no AIP ainda é questionável.25,38
Funções da proteína AIP
C
Autores que avaliaram perda da heterozigosidade, dados clínicos e estudos funcionais, acreditam que os FIPA estejam
relacionados a mutações inativadoras de um gene supressor tumoral.21 Experimentos realizados na linhagem celular GH3 reforçam o papel do AIP como gene supressor tumoral. Dessa maneira, mutações no AIP estimulam o desenvolvimento do adenoma em pacientes com FIPA que apresentam mutações inativadoras no AIP.15,28 No entanto, o RNA mensageiro e a expressão da proteína AIP são paradoxalmente aumentados nos adenomas hipofisários esporádicos, o que indica que a redução na expressão da AIP não tem papel importante na formação desses tumores.25
Características clínicas dos FIPA
C
Adenomas hipofisários familiares isolados (FIPA) têm herança autossômica dominante e se caracterizam por grande heterogeneidade genética. A penatrância é baixa e variável, e dados de grandes famílias apontam algo em torno de 33%.39–42 Dados coletados em famílias menores indicam uma penetrância maior, talvez em razão da falha em se elaborar um heredograma mais completo. Nos FIPA, podem ocorrer tumores hipofisários do mesmo tipo em todos os afetados da mesma família (apresentação homogênea), ou em outros casos, tumores de diferentes tipos celulares (apresentação heterogênea). Até o momento, já foram descritas famílias FIPA com mais de quatro membros com diagnóstico de tumor hipofisário. Os prolactinomas foram inicialmente descritos como o tipo de tumor mais prevalente nos FIPA.17 Todavia, evidências recentes apontam uma maior prevalência de somatotrofinomas.15 Em uma grande série com 96 pacientes FIPA com mutações no AIP, as frequências dos tipos de tumores foram: somatotrofinoma (78,1%); prolactinoma (13,5%); ACNF (7,3%); e tireotropinoma (1%) (Quadro 8.3).15,17 Tumores gonadotróficos e corticotróficos também foram descritos, porém ocorrem mais raramente em famílias FIPA de fenótipo heterogêneo.15 As relações de primeiro grau entre membros afetados ocorrem em cerca de 75% das famílias FIPA. A média de idade dos primeiros sintomas é de 18 anos, o que indica que o início do problema pode ter ocorrido na infância e na adolescência. A apresentação clínica dos tumores hipofisários em pacientes FIPA ocorre cerca de 4 anos antes do que ocorre nos tumores esporádicos. Em famílias com múltiplas gerações de pacientes afetados, observou-se que a idade de diagnóstico nos filhos/ netos costuma ser bem mais precoce (em torno dos 20 anos) do que a idade de diagnóstico de seus pais/avós. Os macroadenomas correspondem a cerca de 90% dos casos, e há evidências de que os tumores são mais invasivos em mais de
Quadro 8.3 Características de adenomas hipofisários em 96 pacientes com mutações no AIP.
Sexo (% de homens) Idade ao diagnóstico (anos) Idade dos primeiros sintomas (anos) Atraso médio (em anos) no diagnóstico (variação) Diâmetro médio tumor em mm (variação) Macroadenoma (%) Extensão extrasselar (%) Invasão (%)
Todos (n = 96)
GHoma (n = 75)
PRLoma (n = 13)
ACNF (n = 7)
TSHoma (n = 1)
61M/35F (63,6%) 23 (8 a 74) 18 (4 a 67) 2 (0 a 19) 25 (6 a 85) 93,3% 79,5% 56,3%
46M/29F (61,3%) 22,5 (8 a 60) 17,8 (4 a 50) 2 (0 a 19) 22,5 (7 a 60) 93,1% 65,1% 51,7%
10M/3F (76,9%) 22 (12 a 39) 18,0 (12,0 a 39,0) 0 (0 a 6) 31 (6 a 85) 92,3% 91,7% 69,2%
4M/3F (57,1%) 31 (12 a 74) 31 (12 a 74) 0(0 a 7) 27,5 (14 a 35) 100% 85,7% 57,1%
1M/0F (100%) 39% 39% 0 30 100% 0% 0%
GHoma = somatotropinoma; PRLoma = prolactinoma; ACNF = adenoma clinicamente não funcionante; TSHoma = tireotropinoma. Adaptado da Ref. 28.
105
Endocrinologia Clínica
50% da coorte de pacientes.15 Os prolactinomas nos FIPA são predominantemente microadenomas em mulheres e macroadenomas em homens, refletindo as mesmas características epidemiológicas dos prolactinomas esporádicos.43 Os prolactinomas presentes na famílias FIPA de apresentação heterogênea são mais invasivos do que nos casos esporádicos.15 Os adenomas não funcionantes que ocorrem nos pacientes FIPA heterogêneos são invasivos e diagnosticados 8 anos antes, em relação aos casos esporádicos.15,28 Os somatotrofinomas nas famílias FIPA surgem de maneira homogênea em 50% dos casos (acromegalia familiar) e, na heterogênea, podem combinar-se com prolactinomas, ACNF e outros tipos de tumor. A maior parte dos adenomas somatotróficos é do subtipo esparsamente granulado.25,42 Os pacientes FIPA com mutações no AIP têm tumores hipofisários mais invasivos do que os casos esporádicos ou aqueles sem mutações.15,17,25,28,29,42–44 As mutações do AIP podem também ter impacto negativo sobre a eficácia do tratamento. Assim, os somatotrofinomas em pacientes com tais mutações apresentaram menor taxa de controle com a primeira cirurgia e menor resposta ao tratamento com análogos da somatostatina em termos de normalização do GH e do IGF-1 e redução tumoral.15,28,42,43 Esses pacientes são encaminhados à radioterapia e podem não obter normalização do IGF-1 com pegvisomanto, o que torna desafiador o acompanhamento clínico dos acromegálicos com mutação AIP.15,28 Do mesmo modo, cerca de 50% dos prolactinomas com mutações no AIP não alcançam controle clínico com agonistas dopaminérgicos, e o tratamento requer múltiplas cirurgia e radioterapia.28 Se considerarmos que apenas cerca de 20% dos macroadenomas hipofisários são diagnosticados antes dos 30 anos, os dados publicados indicam que pacientes mais jovens com tumores agressivos são candidatos à investigação quanto à possibilidade de mutações no AIP.15,28 Um estudo recente44 investigou a prevalência de mutações no AIP em uma coorte de 163 pacientes com macroadenomas esporádicos diagnosticados antes dos 30 anos de idade. Os autores encontraram mutações germinativas do AIP em 11,7% dos indivíduos < 30 anos de idade e em 20,5% dos pacientes pediátricos com tumores esporádicos. Desse modo, em pacientes que se apresentem com tumores hipofisários aparentemente esporádicos, o rastreamento de mutações no AIP deve ser feito em pacientes mais jovens e com tumores agressivos.15,44 De acordo com os dados disponíveis, não há correlação entre genótipo e fenótipo em famílias com mutações AIP em termos de subtipo de adenoma e nível de penetrância.15
Síndromes associadas a tumores hipofisários
C
Diversas condições são associadas a defeitos genéticos que predispõem a tumorigênese hipofisária, como MEN-1, MEN-4/MEN-X e complexo de Carney.15 C
MEN-1
Em cerca de 3% dos casos, os adenomas hipofisários associam-se à neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1). Essa condição, que pode coexistir com tumores não endócrinos, 106
caracteriza-se por, no mínimo, duas de três endocrinopatias: hiperparatireoidismo (em mais de 90% dos casos); tumores neuroendócrinos enteropancreáticos (em 30 a 80%); e adenomas hipofisários (em 20 a 50%). A doença é autossômica dominante com alta penetrância, e o defeito genético primário consiste na mutação do gene MEN1, situado no 11q13. O MEN1 é um gene supressor tumoral composto por 10 éxons, codifica uma proteína de 610 aminoácidos, denominada menin, cuja atividade biológica permanece em investigação. A menin é uma proteína predominantemente nuclear, que controla a atividade promotora de diversos genes endócrinos e não endócrinos.45–47 Sua interação com a JunD leva à formação de um complexo que inibe a proliferação celular. A menin também interage com proteínas da família Smad, que exerce papel de reguladora do ciclo celular, controle de apoptose e estrutura da célula. Até o momento, foram descritas mais de 550 mutações diferentes no MEN1,48 que se encontram distribuídas ao longo de toda a sequência codificadora. Cerca de 40% dos pacientes com MEN-1 apresentam adenomas hipofisários, sendo o prolactinoma o subtipo mais frequente. Os adenomas na MEN-1 são maiores e mais agressivos do que os esporádicos sem mutações no MEN1. Além disso, os macroadenomas representam 85% dos tumores hipofisários vistos na MEN-1.49 Tais tumores são menos responsivos ao tratamento farmacológico. A agressividade dos tumores associados à MEN-1, particularmente os mais jovens, foi confirmada por achados histológicos, em que foram evidenciados tumores pluri-hormonais e, até mesmo, adenomas múltiplos.50 C
MEN-4
Apesar do grande número de mutações identificadas nas regiões codificadoras do gene MEN1, 10 a 30% dos pacientes com características clínicas de MEN-1 não apresentam mutações no MEN1.15,51 Esse cenário pode estar associado ao envolvimento de outros genes no desenvolvimento de condições semelhantes à MEN-1. Entre 2002 e 2004, identificou-se uma mutação no gene CDKN1B (inibidor p27 codificador da quinase ciclina-dependente) em ratos com sintomas semelhantes aos da MEN.51 Os animais tinham múltiplos tumores neuroendócrinos, tais como feocromocitoma, paragangliomas, carcinoma medular da tireoide, hiperplasia pancreática e adenomas hipofisários.51,52 Nos seres humanos, o gene CDKN1B está localizado no cromossomo 12p13, e o seu produto de p27 tem um papel importante na regulação do ciclo celular por inibição da ciclina/complexos de quinase ciclina-dependentes.15,51,53 A primeira mutação sem sentido (nonsense) no CDKN1B foi descrita em uma família alemã com acromegalia, hiperparatireoidismo primário, angiomiolipoma renal e câncer testicular em vários membros. Depois disso, um paciente holandês com diagnóstico de doença de Cushing, associado a um tumor carcinoide, hiperparatireoidismo e ausência de mutações para o MEN1, apresentou mutação no CDKN1B.54 O fenótipo semelhante à MEN-1 relacionado a mutações do CDKN1B foi descrito como uma entidade clínica distinta, aparentemente muito rara, e a nomenclatura MEN-4 foi então proposta. A completa descrição do fenótipo associado a mutações do CDKN1B precisa ser mais bem esclarecida. Contudo, em um grande estudo com 426 casos suspeitos, a mutação foi identificada em apenas 11 (2,4%), dos quais quatro ainda permanecem assintomáticos.55 Portanto, MEN-4 parece ser bastante rara, e mutações no CDKN1B explicariam menos de 3% dos casos com fenótipo de MEN-1 em indivíduos sem mutações no MEN1.15
Capítulo 8 | Adenomas Hipofisários Familiares
C
Complexo de Carney
O complexo de Carney (CNC) é uma rara doença autossômica dominante caracterizada por mixomas atriais, hiperpigmentação cutânea (lentiginose) e hiperatividade endócrina.56–59 As anormalidades mais comuns são hiperplasia nodular adrenocortical, tumores testiculares (tumores de células de Sertoli calcificantes de grandes células, tumores de células de Leydig), tumores tireoidianos e acromegalia (em 10% dos casos). Cerca de 500 casos foram descritos, sendo que 70% apresentavam características familiares.60 Em mais de 70% dos pacientes com CNC, foram identificadas mutações na subunidade regulatória 1A da proteinoquinase A (PKA), situada no cromossomo 17q22-24.15,61 Outro locus, no cromossomo 2p16, também foi associado a CNC, mas ainda precisa ser mais bem caracterizada.62 O PRKAR1A é um gene supressor tumoral, e a maior parte das mutações causa uma parada prematura da transcrição, o que acarreta instabilidade no mRNA e redução ou ausência na expressão da proteína.63 Em humanos, os somatotrofinomas aparecem na terceira década; todavia, anormalidades no eixo somatotrófico são observadas frequentemente na adolescência, com elevação dos níveis de GH e IGF-1.58 Os adenomas hipofisários apresentam imunorreatividade ao GH e prolactina mas apenas eventualmente para outros hormônios adenohipofisários. O desenvolvimento da acromegalia é insidioso, e múltiplos focos de hiperplasia mamossomatotrófica são evidenciados sobre a hipófise normal.64 Apesar das evidências clínicas e patológicas, as dificuldades diagnósticas persistem. A identificação das manifestações cutâneas é essencial, pois aparecem em até 80% dos casos, podendo ser reconhecidas em idades precoces e predizer o desenvolvimento de mixomas atriais. Outros genes podem estar envolvidos, visto que 60% e 25%, respectivamente, dos casos esporádicos e familiares são negativos para mutações no PRKAR1A.58,59
Conclusões
C
A herança genética de mutações germinativas pode aumentar a suscetibilidade aos adenomas hipofisários. Os casos familiares correspondem a apenas 5 a 8% de todos os adenomas hipofisários. A identificação de casos familiares é importante, pois parece que esses tumores são mais agressivos do que os esporádicos. A entidade clínica FIPA está sendo cada vez mais reconhecida e caracteriza-se pela presença de dois ou mais casos de adenomas hipofisários na mesma família, na ausência de MEN-1 ou complexo de Carney. As mutações no gene AIP ocorrem em cerca de 15% das famílias FIPA. Em pacientes com mutações no AIP, parece que os adenomas hipofisários são mais agressivos e ocorrem em idade mais precoce do que nos casos esporádicos. A MEN-1 e o complexo de Carney aumentam o risco de desenvolvimento de tumores hipofisários. A MEN-4 é uma nova e rara entidade clínica, associada a adenomas hipofisários. Existem muitas famílias e síndromes envolvendo adenomas hipofisários, que não apresentam mutações nos genes MEN1, PRKAR1A, CDKN1B ou AIP. Além disso, 85% dos FIPA não demonstram anormalidades genéticas identificadas. Esforços colaborativos possibilitarão a identificação de novos genes que predispõem ao desenvolvimento de tumores hipofisários.
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C
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9
Manuseio dos Adenomas Hipofisários Clinicamente Não Funcionantes Monalisa F. Azevedo, Luciana Ansaneli Naves, Mauro A. Czepielewski e Luiz Augusto Casulari
Introdução
C
Os adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes (ACNF) constituem, aproximadamente, um terço de todos os tumores da hipófise anterior.1 A prevalência de adenomas hipofisários varia amplamente, dependendo do método utilizado para sua detecção. Em populações não selecionadas, costuma-se observar uma frequência de até 25% em estudos de necropsia2 e em torno de 10% em séries radiológicas que utilizaram ressonância magnética (RM).2,3 Dados de um estudo epidemiológico recente, realizado na Bélgica, indicam a ocorrência de 94 casos de adenomas hipofisários clinicamente evidentes para cada 100.000 indivíduos,4 uma prevalência mais de quatro vezes superior à previamente descrita.5,6 Quase sempre, os ACNF são tumores esporádicos, porém, muito raramente, eles podem ocorrer em um contexto familiar, com descrições em famílias portadoras de neoplasia endócrina múltipla do tipo 1 (MEN-1) e, mais recentemente, em pacientes com adenoma hipofisário idiopático familiar (FIPA).7–9 A designação de “adenomas clinicamente não funcionantes” é atribuída tanto aos tumores que não secretam hormônios quanto àqueles cuja produção hormonal não é suficiente para induzir sintomas clinicamente identificáveis (por secreção hormonal de pequena monta ou pela produção de moléculas defeituosas, sem atividade biológica).1,2,10 A maioria dos ACNF consiste em células epiteliais neoplásicas derivadas do parênquima hipofisário anterior. Distintos tipos tumorais podem ser encontrados pelo estudo histo-
Endocrinologia Clínica
Quadro 9.1 Classificação dos adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes. Tipo de adenoma
Frequência (% de todos os adenomas hipofisários)
Perfil imuno-histoquímico
Adenoma gonadotrófico Adenoma corticotrófico silencioso subtipo 1 Adenoma corticotrófico silencioso subtipo 2 Adenoma silencioso subtipo 3 Adenoma null cell Oncocitoma Não classificado
9,8 2,0 1,5 1,4 12,4 13,4 1,8
FSH, LH, subunidade alfa, raramente ACTH ACTH Betaendorfina, ACTH Nenhum Nenhum FSH, LH, TSH, subunidade alfa N/D
Adaptado da Ref. 13.
patológico e imuno-histoquímico, conforme demonstrado no Quadro 9.1. A maioria dos ACNF é de origem gonadotrófica, e, nesses casos, observa-se com maior frequência uma secreção de FSH em relação à de LH.11 Entre os adenomas clinicamente silenciosos, é frequente a positividade à imuno-histoquímica para um ou vários dos hormônios hipofisários, ou ainda para as subunidades alfa e beta.12 Os tumores que não apresentam imunorreatividade para nenhum dos hormônios hipofisários são denominados adenomas null cell. Há evidências, contudo, de que a maioria, senão todos, tem origem em células gonadotróficas.13 Os adenomas corticotróficos silenciosos parecem ter um curso clínico mais agressivo, com taxas de recorrência mais elevadas de que os adenomas null cell e os oncocitomas.14–16 Da mesma maneira, os adenomas silenciosos do subtipo 3 se destacam pelo comportamento mais agressivo.17 Raramente, tumores derivados de outros tipos celulares podem simular clinicamente ACNF. Nesse grupo, incluem-se meningiomas, cordomas, craniofaringiomas, tumores de células germinativas e metástases hipofisárias,1,2 as quais, mais frequentemente, são originárias de neoplasias de mama, pulmão ou trato digestivo.13 Os ACNF incidem principalmente entre a quarta e a sexta década de vida, são raros na infância e não têm predomínio por sexo.18 Esses tumores constituem a causa mais frequente de macroadenomas hipofisários (adenomas > 1 cm).
Patogênese
C
Embora venha sendo extensamente estudada nos últimos anos, a patogênese dos tumores hipofisários ainda é pouco compreendida. Acredita-se que tanto a expressão diminuída de genes supressores tumorais, como o p53 e o Rb,19,20 quanto a maior expressão de proto-oncogenes possam favorecer a transformação de células progenitoras e a proliferação monoclonal envolvidas na tumorigênese hipofisária.21 Maior expressão do gene PTTG (pituitary tumor transforming gene),22,23 ativação da via fosfatidil-inositol quinase/proteinoquinase B (Akt)24 e expressão constitutiva de uma forma defeituosa do receptor do fator de crescimento de fibroblastos 4 (FGFR4)25 já foram descritas nesses tumores. Mais recentemente, alterações nas vias de sinalização Wnt e Ras/BRAF/MAPK26,27 têm sido implicadas na patogênese dos ACNF. Tanto a upregulation (“regulação para cima ou ascendente”) da via Wnt28,29 quanto a expressão aumentada do 110
gene BRAF30 foram descritas em adenomas hipofisários, especialmente nos ACNF. Além disso, uma nova via, relacionada com o gene MEG3 (maternally expressed gene), vem sendo associada à patogênese dos ACNF. O MEG3 é um gene que sofre imprinting, e codifica uma molécula de RNA capaz de suprimir o crescimento de células tumorais. Perda da expressão do MEG3 foi recentemente observada em adenomas gonadotróficos.31 Finalmente, um estudo mostrou que a downregulation (“regulação para baixo ou descendente”) da via TGF-B pode ser outro mecanismo envolvido na tumorigênese dos ACNF.32
Diagnóstico
C C
Quadro clínico
Como não cursam com síndromes de hipersecreção hormonal, muitas vezes os ACNF, quando diagnosticados, apresentam-se com importante extensão suprasselar, sintomas compressivos e/ou hipopituitarismo. Por outro lado, até 15% dos ACNF podem ser diagnosticados ao acaso, durante a realização de avaliações radiológicas do sistema nervoso central (SNC), caracterizando os chamados “incidentalomas hipofisários” (Figura 9.1).2,3,10 Estudos sugerem que cerca de 5% desses pacientes já apresentam alterações campimétricas e 15% cursam com algum grau de disfunção hipofisária na ocasião do diagnóstico.2,33 Quando sintomáticos, os pacientes geralmente apresentam queixas relacionadas com efeitos compressivos selares ou extrasselares, predominando as alterações campimétricas, a cefaleia e as manifestações de hipopituitarismo (Quadro 9.2).34–42 Um estudo brasileiro demonstrou alteração visual em 68,3% de 104 pacientes diagnosticados de ACNF,43 ressaltando a importância da avaliação do campo visual na investigação diagnóstica. Hiperprolactinemia ocorre em até dois terços dos casos e pode causar galactorreia e hipogonadismo. Ela decorre de compressão da haste hipofisária pelo tumor e prejuízo da inibição dopaminérgica da secreção de prolactina (PRL). Manifestações mais raras incluem apoplexia hipofisária, hipertensão intracraniana, diabetes insípido, síndrome do seio cavernoso e síndrome convulsiva.37,40 A compressão tumoral sobre a hipófise e a haste frequentemente leva a graus variáveis de disfunção hipofisária. Em nove séries, com o total de cerca de 1.700 pacientes, as seguin-
Capítulo 9 | Manuseio dos Adenomas Hipofisários Clinicamente Não Funcionantes
Figura 9.1 Imagens coronais de ressonância magnética em T1 sem contraste de dois ACNF identificados incidentalmente. (A) Microadenoma (0,7 cm) e (B) macroadenoma (1,2 cm) (setas). Incidentalomas hipofisários são encontrados em 10% da população adulta submetida à RM (habitualmente, como microadenomas [< 1 cm]).
Quadro 9.2 Sinais e sintomas em pacientes com ACNF. Sintomas/Sinais (%) Série (Ref.)
Número de pacientes
Distúrbio nos campos visuais
Hipopituitarismo
Cefaleia
Redução da acuidade visual
Oftalmoplegia
Apoplexia
Toronto (37) Rochester (36) Montreal (35) Cardiff (40) Nápoles (34) Telaviv (38) Erlangen (41) Milão (39)
153 100 126 35 84 122 721 378
66 68 78 71 39 18 31 60
58 61 75 89 74 34 48 71
44 36 56 17 75 29 19 –
– – – 54 26 32 – –
– 5 8 – – 4 10 –
– 5 8 – – 4 10 –
tes alterações hormonais ocorreram na ocasião do diagnóstico: hiperprolactinemia em 28 a 65% dos casos, deficiência de GH em 0 a 100%, deficiência de LH/FSH em 36 a 96%, deficiência de TSH em 8 a 81% e deficiência de ACTH em 17 a 62%.2 Entre 129 pacientes com diagnóstico de ACNF, acompanhados regularmente no ambulatório de neuroendocrinologia da Universidade de Brasília, foi observado, na fase pré-operatória, o predomínio da deficiência somatotrófica, seguida daquela dos outros eixos, conforme mostrado na Quadro 9.3. O hipogonadismo resulta em diminuição da libido, amenorreia ou disfunção erétil. O hipotireoidismo cursa com astenia, discreto ganho de peso, constipação intestinal, intolerância ao frio, depressão e redução da capacidade cognitiva. Redução na capacidade ao exercício físico, aumento da adiposidade e alterações de humor podem sugerir a deficiência de GH. A insuficiência adrenal secundária manifesta-se com fraqueza proximal, fadiga, anorexia, mialgias, artralgias e alterações gastrintestinais. C
Avaliação laboratorial
O diagnóstico bioquímico dos ACNF deve inicialmente ser realizado por meio de dosagens basais, visando detectar hipersecreção hormonal, importante no diagnóstico diferen-
cial com tumores funcionantes, ou para evidenciar possíveis insuficiências adeno-hipofisárias. Dessa avaliação, devem constar as determinações de PRL, GH, IGF-1, ACTH, cortisol, LH, FSH, TSH, tiroxina livre (FT4) testosterona e estradiol.2 Em relação às insuficiências hormonais hipofisárias, a dosagem basal de GH isolada não possibilita a caracterização de deficiência somatotrófica, sendo necessária a realização de testes funcionais estimulatórios. A dosagem do cortisol basal coletado às 8 h pode ser útil, pois, se os valores se encontrarem > 16 Mg/dL, raramente o paciente está com insuficiência adrenal. Todavia, níveis entre 6 e 16 Mg/dL são inconclusivos e devem ser complementados com testes estimulatórios. A Quadro 9.3 Prevalência de hipopituitarismo pré-operatório entre 129 pacientes com ACNF, acompanhados no ambulatório de endocrinologia da Universidade de Brasília. Deficiências hormonais
Sexo feminino (%)
Sexo masculino (%)
GH Gonadotrofinas ACTH TSH
69 29 19 18
58 34 44 19
111
Endocrinologia Clínica
Quadro 9.4 Testes de estímulo no diagnóstico do hipopituitarismo. Hormônio
Estímulo
Resposta normal
Resposta na disfunção hipofisária
GH
Hipoglicemia insulínica (0,05 a 0,1 U/kg peso) GHRH (1 Mg/kg peso)
Aumento
Pico do GH < 3 ng/mL em adultos DGH grave Pico do GH < 5 ng/mL em crianças DGH
LH e FSH
LHRH (100 Mg IV)
Aumento
Resposta mínima ou ausente na deficiência de gonadotrofinas Elevação paradoxal de 30 a 65% nos adenomas gonadotróficos
TSH
TRH (200 Mg IV)
Aumento
Hiporresposta do TSH no hipotireoidismo central
ACTH
ITT (insulina regular, 0,05 a 0,1 U/kg IV) CRH (1 Mg/kg IV)
Aumento
Pico do cortisol < 18 Mg/dL no ITT deficiência de ACTH Hiporresposta do ACTH após CRH insuficiência adrenal secundária
DGH = deficiência de GH; ITT = teste de tolerância insulínica; IV = intravenosa.
dosagem de TSH pode não afirmar lesão no eixo tirotrófico, pois seu valor pode estar inapropriadamente elevado (TSH biologicamente inativo), baixo ou normal em casos de hipotireoidismo central (HTC).44 Dessa maneira, a dosagem de T4 livre torna-se uma ferramenta mais importante na avaliação e no monitoramento.44 Quando não for possível chegar à conclusão diagnóstica do hipopituitarismo pelas dosagens basais,2 podem-se usar testes funcionais estimulatórios em pacientes selecionados. Os estímulos para a liberação dos hormônios adeno-hipofisários são específicos para cada eixo hipotalâmico-hipofisário. A padronização e os critérios para interpretação desses testes estimulatórios estão descritos no Quadro 9.4. C
Avaliação por imagem
A ressonância magnética (RM) da sela túrcica é o exame de imagem de escolha para a avaliação dos tumores hipofisários. Deve ser realizada sem e com contraste, bem como com imagens em T1 e T2. Ela torna possível a visualização de praticamente 100% dos ACNF, bem como suas relações com estruturas adjacentes, como o quiasma óptico, os seios cavernosos e o seio esfenoidal. Poderá mostrar, ainda, intensidades distintas de sinal nas lesões císticas, ajudando no diagnóstico diferencial de outros tumores da região, como craniofaringioma, cisto da bolsa de Rathke, abscesso, cisto aracnóideo e sinais sugestivos de sangramento prévio, ou ainda levar a suspeita de lesão vascular, como aneurisma, que poderia ser confundido com um adenoma. Embora com menor poder de resolução, a tomografia computadorizada (TC) pode revelar com maior clareza se há calcificações, e lesões císticas, bem como verificar a integridade das estruturas ósseas.2 A maioria dos ACNF são macroadenomas, ou seja, medem mais de 10 mm (Figura 9.2).2,5,6
sempre a macroprolactinomas,45 e apenas em raros relatos da literatura foram descritos casos de pseudoprolactinomas associados a níveis de PRL > 250 ng/mL.46,47 Da mesma maneira, um estudo multicêntrico de avaliação da hiperprolactinemia no Brasil revelou que, entre os 82 pacientes com ACNF incluídos, o nível sérico da PRL variou de 28 e 490 ng/mL (média de 80,9 ng/mL), com 82% dos casos cursando com PRL < 100 ng/mL e apenas 2% com PRL > 250 ng/mL.48 Além disso, é importante atentar à possibilidade do chamado “efeito gancho”, que se caracteriza por níveis falsamente baixos de PRL, quando se empregam imunoensaios de dois sítios, em pacientes com macroprolactinomas e hiperprolactinemia muito acentuada. Esse artefato pode ser corrigido por meio de uma nova dosagem da PRL após diluição do soro a 1:100, quando se observa um aumento acentuado do valor da PRL. O efeito gancho deve, portanto, ser excluído em qualquer paciente com um macroadenoma, quadro clínico de hiperprolactinemia e níveis séricos de PRL inapropriadamente baixos (p. ex., < 200 ng/mL).49 A eventual concomitância de ACNF com a macroprolactinemia (MP) também deve ser considerada, sobretudo nos pacientes com valores elevados de PRL, porém, sem sintomas relacionados com a hiperprolactinemia.50,51 MP responde por, aproximadamente, 10 a 22% dos casos de hiperprolactinemia.50,52 Em geral, ela consiste em um complexo molecular de PRL e IgG que apresenta biodisponibilidade e bioatividade reduzidas, em comparação à PRL monomérica; por isso, na maioria dos casos, os pacientes são assintomáticos.50 O método de triagem mais empregado para a detecção de macroprolactina é a precipitação com polietilenoglicol (PEG), a qual possibilita uma definição diagnóstica em 85% dos casos.50,53
Histórico natural
C
Diagnóstico diferencial
C
O principal diagnóstico diferencial dos ACNF é com os macroprolactinomas. Nessa distinção, os níveis de PRL são bastante úteis. De fato, valores > 150 ng/mL correspondem quase 112
Dados sobre o histórico natural dos ACNF são escassos. Uma análise de 11 estudos, em que pacientes com ACNF foram acompanhados por 3 a 15 anos, evidenciou maior tendência para crescimento tumoral em macroadenomas (12,5 por 100 pacientes/ano) e em lesões sólidas (5,7 por
Capítulo 9 | Manuseio dos Adenomas Hipofisários Clinicamente Não Funcionantes
Figura 9.2 Volumoso macroadenoma clinicamente não funcionante (setas) com compressão quiasmática: cortes coronal (A) e sagital (B).
por 100 pacientes/ano), em comparação com microadenomas (3,3 por 100 pacientes/ano) e tumores císticos (0,05 por 100 por 100 pacientes/ano).54 O desenvolvimento de apoplexia hipofisária e o agravamento de defeitos do campo visual foram raros.54 Em um estudo recente, durante um acompanhamento médio de 48 meses, constatou-se que 12,5% dos microadenomas e 50% dos macroadenomas aumentaram de tamanho.55 A probabilidade de crescimento após 48 meses foi estimada em 19% para microadenomas e 44% para macroadenomas. Surgimento ou piora dos distúrbios dos campos visuais foram detectados em 67% dos macroadenomas que cresceram; deterioração visual não ocorreu em nenhum dos microadenomas que aumentaram de tamanho.55 Apesar dos esforços envidados nos últimos anos para se identificar fatores prognósticos para os ACNF, até o momento nenhum marcador se mostrou capaz de predizer a progressão desses tumores. Imunorreatividade para MIB-1/Ki-67 (índice de marcação > 3%) e para p53 (extensa imunorreatividade nuclear), bem como um índice mitótico elevado vêm sendo utilizados como preditores de agressividade. Portanto, tumores com essas características devem ser tratados e acompanhados de maneira mais rigorosa.56–58
aliviar os efeitos compressivos, preservar ou recuperar a função hipofisária e prevenir a recorrência tumoral.2,3,10 C
Cirurgia
Consiste no tratamento de escolha para os ACNF, possibilitando o alívio do efeito de massa e a confirmação diagnóstica com o estudo histológico e imuno-histoquímico. Em mãos experientes, pode também reverter a hiperprolactinemia e o hipopituitarismo (veja adiante).59 A principal via de acesso para cirurgia é a transesfenoidal, envolvendo a abordagem sublabial ou endonasal, que apresenta baixa morbidade e mortalidade. O uso de endoscópio e técnicas mais recentes como a ressonância magnética intraoperatória melhoram a visualização do tumor e das estruturas adjacentes.60 A via transcraniana fica reservada para os raros casos com grande expansão suprasselar, envolvendo o quiasma óptico ou estruturas vasculares adjacentes, com componente intrasselar mínimo ou sem esse componente.2,5 Para avaliar se a ressecção tumoral foi completa, deve-se repetir a RM 3 a 4 meses após a cirurgia. Posteriormente, a RM deve ser repetida, anualmente, por 3 a 5 anos e, depois, menos frequentemente.2 Quadro 9.5 Modalidades de tratamento para os ACNF.
Tratamento
C
As opções terapêuticas para os ACNF incluem conduta apenas expectante com observação cuidadosa, cirurgia com ou sem radioterapia pós-operatória, somente radioterapia ou terapia medicamentosa (Quadro 9.5). Os principais objetivos do tratamento são melhorar a sobrevida e a qualidade de vida,
t $JSVSHJB t 3BEJPUFSBQJB convencional ou, de preferência, estereotáxica) t 'BSNBDPUFSBQJB ° Análogos da somatostatina (octreotide LAR, lanreotide autogel e pasireotide) ° Agonistas dopaminérigicos (bromocriprina ou, de preferência, cabergolina) ° Agentes alquilantes (temozolomida) ° Inibidores da mTOR (everolimus)
113
Endocrinologia Clínica
De acordo com a literatura, a cirurgia transesfenoidal (CTE) resulta em melhora da visão em 44 a 95% dos pacientes com alterações nos campos visuais; porém, eventualmente pode agravá-la. Quando os pacientes são submetidos a uma única cirurgia, estima-se que a taxa média de recorrência situe-se entre 10 e 69% (média de 30%), variando de acordo com a experiência do cirurgião e com o volume ressecado.59,60 A frequência das complicações da CTE é inversamente proporcional à experiência do neurocirurgião. As mais frequentes são diabetes insípido transitório (em cerca de um terço dos casos), diabetes insípido permanente (em 0,5% a 10%) e hipopituitarismo, o qual pode surgir em 2 a 15% dos pacientes.2,58,60 Complicações locais geralmente ocorrem em menos de 1% dos casos; dentre elas, fístula liquórica, hemorragia, meningite, abscesso, lesão de nervos cranianos e deterioração da visão. A mortalidade relacionada com a cirurgia hipofisária situa-se em torno de 0,3 a 0,6%, sendo maior nos pacientes que têm tumores muito grandes e requerem craniotomia.2,5 Para pacientes assintomáticos com microadenomas ou pequenos macroadenomas, e pacientes idosos ou portadores de condições clínicas desfavoráveis para a cirurgia (p. ex., insuficiência respiratória, renal ou cardíaca), a intervenção cirúrgica não é necessariamente indicada. Nesses casos, a melhor opção pode ser o acompanhamento clínico por meio da realização periódica de ressonâncias magnéticas.2,5 É preciso, contudo, ficar atento, como já comentado, à possibilidade de crescimento tumoral, bem como surgimento ou agravamento dos defeitos visuais, particularmente em casos de macroadenomas.55 Em contrapartida, em um estudo recente, durante um acompanhamento médio de 48 meses, constatou-se que 12,5% dos microadenomas e 50% dos macroadenomas aumentaram de tamanho.59 A probabilidade de crescimento após 48 meses foi estimada em 19% para microadenomas e 44% para macroadenomas. Novos distúrbios visuais ou piora deles foram detectados em 67% dos macroadenomas que cresceram; deterioração visual não ocorreu em nenhum dos microadenomas que aumentaram de tamanho.59 C
Radioterapia
O uso da radioterapia (RxT) para adenomas hipofisários torna possível melhorar ou estabilizar as alterações visuais, bem como reduzir o tamanho dos remanescentes tumorais em uma significativa proporção de pacientes. As taxas de sucesso variam de 90 a 100%, independentemente da modalidade de RxT utilizada.61 Esse tratamento possibilita, também, menor ocorrência de recidiva/crescimento tumoral após a cirurgia.2,58 Não há consenso quanto à indicação de RxT no tratamento dos ACNF. Em alguns serviços, ela é feita rotineiramente após a cirurgia, enquanto em outros é reservada para pacientes com significantes remanescentes tumorais pós-cirúrgicos. Há também quem indique RxT apenas em casos de recidiva tumoral.62 Além disso, a RxT deve ser considerada para os tumores corticotróficos silenciosos, por serem mais agressivos63 e, em algumas situações, ela é usada como terapia primária dos ACNF (p. ex., contraindicação ou recusa à cirurgia).61,64 Em pacientes jovens com função hipofisária preservada após a cirurgia, costumamos fazer o acompanhamento sem RxT para evitar o surgimento de hipopituitarismo. 114
A RxT pode ser realizada de três maneiras: por RxT convencional, por radiocirurgia estereotáxica (RxTE) ou por RxT estereotáxica fracionada ou conformacional (RxTEc). Na RxT convencional, a dose de radiação utilizada varia de 4.500 a 5.000 cGy, dividida em doses diárias de 180 a 200 cGy.64 Na RxTE, administra-se uma irradiação localizada de alta precisão, em uma única sessão, em uma dose que varia de 12 a 20 Gy.61,64 Gamma-knife é uma das técnicas; usa fontes de cobalto acomodadas em um hemisfério e focadas em um alvo central, objetivando prover uma alta dose de radiação mais localizada do que a obtida com radioterapia convencional. A limitação dessa modalidade é o risco de dano visual por neuropatia óptica, e, por essa razão, a radiocirurgia é contraindicada nos tumores cujas margens distem menos que 3 a 5 mm do quiasma óptico. Na RxTEc, a administração da radiação é feita fracionadamente em até 30 sessões, utilizando-se um acelerador linear. É indicada principalmente quando estruturas radiossensíveis, como as vias ópticas, estão muito próximas do tumor.64 Em casos de ACNF, o principal objetivo da RxT é o controle do volume tumoral e/ou a prevenção do crescimento do adenoma.64 Embora todas as modalidades radioterápicas tenham eficácia comparável nesse aspecto, a radiocirurgia se mostra mais conveniente por ser aplicada em uma única sessão ambulatorial. Além disso, tem a vantagem de promover o efeito após um período de latência mais curto, quando comparada com a RxT convencional (tempo médio para remissão de 26 meses versus 63 meses).65 Dentre os efeitos adversos da RxT, o hipopituitarismo é, sem dúvida, o mais comum. Independentemente da modalidade utilizada, a incidência de hipopituitarismo é estimada em 20% em 5 anos, e sobe para cerca de 80% em 10 anos.61,64,65 Tanto a incidência quanto o período de latência para o surgimento do hipopituitarismo têm-se mostrado diretamente correlacionados com a dose de radiação utilizada.64–67 Estudos têm mostrado que, após radiocirurgia ou RxTEc, há uma prevalência de 10 a 40% de hipopituitarismo em um acompanhamento médio de 5 anos.65,67 Em relação às neoplasias cerebrais radioinduzidas, uma incidência de 2 a 3% é descrita após RxT convencional,68 enquanto, após radiocirurgia, o risco estimado é de aproximadamente um caso para cada 10.000 indivíduos submetidos ao tratamento.69 Convém comentar que esse risco não foi diferente da incidência de malignidades do sistema nervoso central na população do Reino Unido.69 Por fim, dados preliminares, provenientes de um estudo recém-publicado, sugerem que as taxas de declínio neurocognitivo após a radiocirurgia seriam menores do que após a RxT convencional.70 C
Tratamento medicamentoso
Até o momento, não há nenhum fármaco que tenha revelado elevada eficácia no tratamento. Os estudos com análogos da somatostatina e agonistas dopaminéricos são escassos e apresentam resultados geralmente desapontadores.1,5 Ultimamente, evidências crescentes têm ressaltado o papel do agente alquilante temolozomida no tratamento dos tumores hipofisários agressivos.1
Análogos da somatostatina Os análogos da somatostatina (SSTa) (octreotide, lanreotide e pasireotide) têm-se mostrado bastante úteis no trata-
Capítulo 9 | Manuseio dos Adenomas Hipofisários Clinicamente Não Funcionantes
mento dos adenomas hipofisários secretores de GH ou TSH.1 Eles agem por meio da ligação aos receptores da somatostatina, que estão expressos no tecido hipofisário normal e em vários tipos de adenomas.1,2,71 Embora os ACNF expressem esses receptores, e estudos in vitro tenham demonstrado significativa inibição da proliferação celular em resposta aos SSTa, os efeitos clínicos desse tratamento têm sido altamente desapontadores.1,58 Possíveis mecanismos envolvidos na ausência de resposta clínica incluem: hiperexpressão dos genes do VEGF72 e da seladina,73 e expressão reduzida do gene Zac1.74 Tais fenômenos foram observados nos ACNF, mas não nos tumores somatotróficos ou tireotróficos.
Agonistas dopaminérgicos Ainda que em menor intensidade do que nos prolactinomas, os ACNF e o tecido hipofisário normal também expressam receptores dopaminérgicos D2;75,76 no entanto, na maioria dos estudos, redução do volume dos ACNF foi relatada em menos de 20% dos pacientes que tomaram bromocriptina (BCR).75 Resultados um pouco melhores foram observados quando se utilizou cabergolina (CAB); dentre 13 pacientes tratados com a dose de 1 mg/semana por 1 ano, 7 (53,8%) apresentaram redução tumoral modesta (10 a 18%).77 Em um estudo italiano,76 diminuição tumoral de 29 a 62% foi observada em 5 (55,5%) de 9 pacientes que usaram CAB (3 mg/sem) durante 1 ano, sendo que o efeito da CAB correlacionou-se com a expressão da isoforma curta do D2. Esses dados limitados, portanto, sugerem que CAB pode ser considerada um fármaco de potencial benefício no tratamento complementar pós-operatório dos ACNF, bem como nas circunstâncias de contraindicação ou recusa pelo paciente à realização da cirurgia.2,76 Além disso, os agonistas dopaminérgicos podem ser úteis para reverter a hiperprolactinemia induzida por compressão da haste hipofisária, além de melhorar os distúrbios visuais, mesmo que não causem redução tumoral.58 Contudo, é recomendada cautela quando da opção pelo uso de CAB em doses elevadas (p. ex., > 3 mg/sem), em função de um potencial risco de lesões fibróticas em valvas cardíacas.78–80
Temozolomida A temozolomida (TMZ) é um agente alquilante cuja ação citotóxica se dá pela metilação da guanina na posição O-6 do DNA.81 Esse fármaco, rotineiramente empregado no tratamento de gliomas cerebrais e melanomas metastáticos, foi inicialmente utilizado no tratamento de um carcinoma hipofisário em 2006.81 A partir daí, relatos de sucesso terapêutico em prolactinomas e adenomas gonadotróficos têm sido descritos.82–84 A O-6 metilguanina DNA-metiltransferase (MGMT), enzima de reparo do DNA capaz de induzir resistência à TMZ, tem sido usada como um marcador de resposta ao tratamento,81,82 mas esse benefício tem sido questionado.83 Uma recente análise da literatura mostrou que 24/40 (60%) dos casos publicados tiveram uma resposta favorável à terapia com TMZ.84 As taxas de resposta mais elevadas foram observadas entre os prolactinomas (73%) e tumores secretores de ACTH (60%), enquanto as dos ACNF foram menos expressivas (40%). A resposta ao tratamento costuma aparecer durante os primeiros 3 meses, podendo ser intensa e persistente. Uma
baixa expressão da MGMT à imuno-histoquímica esteve associada a uma alta taxa de resposta (76%), mas não houve correlação quando a expressão foi elevada; tampouco se evidenciou utilidade da análise de metilação da MGMT como fator preditivo de resposta ao tratamento.84 Em função desse achados, a TMZ vem sendo considerada como opção promissora no tratamento dos adenomas hipofisários agressivos ou carcinomas.1,84
Outros fármacos Fármacos quiméricos que agem sobre o receptor dopaminérgico e sobre o receptor da somatostatina estão sendo desenvolvidos; porém, seu papel no tratamento dos ACNF ainda não foi determinado.1,2,61 Inibidores da mTOR (p. ex., o everolimus) também têm sido aventados como fármacos potencialmente úteis no tratamento clínico dos tumores hipofisários invasivos ou recorrentes.1,85,86
Acompanhamento dos pacientes
C
Todo paciente com ACNF, mesmo se tratado com sucesso por cirurgia, deve ser reavaliado anualmente com exames de neuroimagem e avaliação hormonal por 3 a 5 anos e, depois, a intervalos maiores, se o tumor estiver estável. Essa recomendação também se aplica aos pacientes submetidos à radioterapia e/ou ao tratamento medicamentoso.1–3 Em caso de recidiva ou crescimento tumoral, existem as opções de uma nova intervenção cirúrgica, radioterapia ou ambas. O sucesso da cirurgia nessas situações tem sido bastante variável. Em um estudo recente, a perda visual melhorou em apenas 57% dos casos, resíduo tumoral permaneceu em 75% e recidiva tardia após a segunda cirurgia ocorreu em 15%.87
Conclusão
C
Em geral, recomenda-se ressecção transesfenoidal para tumores que estejam próximos ou comprimam quiasma óptico, tumores que cresçam durante o acompanhamento ou aqueles que causem hipopituitarismo. Se a retirada do tumor for completa, a RxT não está necessariamente indicada, já que a frequência de recorrência nesses casos é de apenas 10 a 15%. Assim, nessa situação, a realização de RM periódicas seria a conduta mais indicada. RxT, nova cirurgia ou, mesmo, farmacoterapia podem ser utilizadas se crescimento tumoral for relatado. Quando a ressecção tumoral for parcial após a primeira cirurgia, RxT deve ser considerada, levando-se em conta que ela pode reduzir a taxa de crescimento do resíduo tumoral de 26% a 50% para, aproximadamente, 20%. Como alternativa, pode-se tentar o uso de agonistas dopaminérgicos (sobretudo, cabergolina), reservando-se a RxT para os casos em que o tratamento medicamentoso não for bem-sucedido. Sempre que possível, deve-se dar preferência à RxT estereotáxica. Na Figura 9.3, consta o fluxograma sugerido pelos autores no tratamento dos ACNF.
115
Endocrinologia Clínica Adenoma clinicamente não funcionante (ACNF)
Microadenoma
Macroadenoma
! ! (
! % oximidade (
Sim
%o
gia
! ! (
!ou
! e/ou !
! ' ou
! &
%
Sim
gia
&% gia
!
ou !ou a
Figura 9.3 Algoritmo para o manuseio dos ACNF. [RM = ressonâncias magnéticas; CAB = cabergolina; SSTa = análogo da somatostatina (p. ex., octreotide LAR, lanreotide autogel ou pasireotide LAR).]
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Endocrinologia Clínica
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10
Incidentalomas Hipofisários Flávia Regina Pinho Barbosa, Ana Tabet e Mônica R. Gadelha
Introdução
C
As lesões hipofisárias não detectáveis em exames clínicos podem ser visualizadas por meio da tomografia computadorizada (TC) ou da ressonância magnética (RM) de crânio em cerca de 10% da população geral adulta, o que caracteriza os chamados incidentalomas hipofisários (IH).1,2 Essas massas são descobertas por acaso quando os pacientes, desprovidos de sinais e/ou sintomas que apontem para uma doença hipofisária (como perda visual ou manifestação clínica de hipopituitarismo ou hipersecreção hormonal), realizam exames de imagem durante a investigação de uma condição clínica não relacionada (sinusopatia, traumatismo cranioencefálico etc.).1–4 Por convenção, são considerados microincidentalomas de hipófise os tumores hipofisários < 1 cm; e macroincidentalomas, aquelas lesões ≥ 1 cm.3 Os IH são detectados em uma frequência cada vez maior, como consequência dos avanços nas modalidades de diagnóstico por imagem (TC ou RM). Ainda assim, sua patogênese e história natural não são completamente compreendidas, o que, durante anos, dificultou o estabelecimento de abordagens padronizadas para diagnóstico e tratamento, além de tornar controversas as estratégias de acompanhamento.1,4
Epidemiologia
C
Ao longo dos anos, poucos dados epidemiológicos considerando adenomas aparentes em exames clínicos têm sido disponíveis. A partir da década de 1930, adenomas de hipófise
Endocrinologia Clínica
Quadro 10.1 Evolução dos incidentalomas hipofisários não tratados no início com cirurgia. Tamanho
Referência
Pacientes
Acompanhamento
Crescimento tumoral
Microadenoma
Reincke et al. Donovan et al. Feldkamp et al. Vilar et al. Reincke et al. Donovan et al. Feldkamp et al. Vilar et al.
7 15 31 8 4 16 19 4
1,8 ano 6,4 anos 2,7 anos 2,8 anos 1,8 ano 6,4 anos 2,7 anos 2,8 anos
1 (14,3%) 0 (0%) 1 (3,2%) 0 (0%) 1 (25%) 5 (31,2%) 5 (26,3%) 1 (25%)
Macroadenoma
tornaram-se um achado incidental frequente (incidentalomas) em necropsias, na população em geral não selecionada.5 Com o avanço tecnológico de métodos de imagem, TC e RM, observou-se que os adenomas hipofisários são com frequência encontrados em pacientes assintomáticos.6 Desde então, a prevalência dos IH tem sido estimada a partir de dados de adenomas hipofisários encontrados em necropsias e de imagens de pacientes submetidos à RM e/ou à TC do crânio na investigação de doenças não hipofisárias.7-11 Em dados combinados de necropsia, a frequência média de adenomas de hipófise foi de 10,6%.12,13 Os tumores eram distribuídos igualmente entre os sexos e a faixa etária (idade adulta), e a imensa maioria era de microadenomas.12 Em estudos de imagem, encontraram-se microincidentalomas (MIC) em 4 a 20% dos indivíduos que realizaram TC14–16 ou em 10 a 38% dos pacientes submetidos à RM.17 Já os macroincidentalomas (MAC) foram evidenciados com uma prevalência muito menor: 0,2% dos pacientes submetidos à TC18 contra 0,16% naqueles que realizaram RM.19 Entretanto, existem estudos cuja prevalência dos MAC foi maior em séries de imagem quando comparados a estudos de necropsias7–11,20,21 e outros estudos de triagem.22,23 É provável que isso tenha acontecido porque os pacientes apresentavam sintomas não visíveis de imediato ou apenas relatados, mas que os levaram à investigação com exames de imagem do crânio.
História natural
C
A história natural dos IH ainda é pouco caracterizada, e os fatores de risco preditivos do potencial de crescimento dessas lesões não foram bem estabelecidos até o momento.4,24 Dados de estudos prospectivos indicam a associação entre o tamanho do tumor na ocasião do diagnóstico e o seu potencial de crescimento durante o seguimento (Quadro 10.1). Assim, Reincke et al.10 acompanharam, durante um período médio de 22 meses, 11 pacientes com massas hipofisárias incidentais, das quais 4 eram macroincidentalomas, e as 7 restantes, microincidentalomas. A cada 4 pacientes, 1 (25%) do grupo dos MAC apresentou crescimento do tumor, o que somente ocorreu em 1 dos 7 pacientes (14,3%) com MIC.10 Em outro estudo prospectivo, foram acompanhados 31 pacientes, 15 com MIC e 16 com MAC, por um período médio de 6,4 anos.11 Houve crescimento da lesão em 5 dos 16 pacientes (31,3%) com MAC, ao passo que nenhum dos MIC apresentou aumento de tamanho ao longo do período de acompanhamento.11 Além disso, Feldkamp et al.,7 ao avaliarem 50 pacientes (19 com MAC e 31 com MIC), durante um período médio de 2,7 anos, observa120
ram crescimento da lesão hipofisária em 26,3% (5/19) dos MAC e em apenas 3,2% (1/31) dos MIC. Vilar et al.4 acompanharam 12 pacientes não submetidos à cirurgia, 8 com MIC e 4 com MAC, por meio de RM periódicas, em um período médio de 2,8 anos. Durante o seguimento, notou-se o crescimento do volume tumoral apenas em um macroincidentaloma (25%), sem crescimento descrito no grupo dos microincidentalomas.4 Assim, na maioria dos estudos2–4,7,9–11 (não em todos)8 foi mostrado que os MAC têm um risco maior de crescimento durante o seguimento, quando comparados com MIC. Uma recente metanálise de 11 estudos, com IH não tratados e seguidos por 1 a 15 anos (média de 3,9), mostrou uma tendência maior para crescimento tumoral em casos de macroadenomas (12,5 por 100 pacientes-anos [PA] e lesões sólidas (5,7 por 100 PA), em comparação com microadenomas (3,3 por 100 PA) e lesões císticas (0,05 por 100 PA).25
Etiologia
C
O diagnóstico diferencial das massas selares não hipofisárias é amplo e inclui lesões vasculares, neoplásicas, infecciosas, inflamatórias, entre outras (Quadro 10.2) (Figuras 10.1 a 10.3). Como muitas vezes essas lesões se assemelham entre si em termos clínicos, hormonais e radiológicos, torna-se muito difícil diferenciá-las. Contudo, essa distinção é fundamental, uma vez que o tratamento pode diferir muito entre determinadas lesões, como adenomas contra aneurismas cerebrais ou, até mesmo, dentre os adenomas hipofisários, como prolactinomas versus outros tumores funcionantes.4,22,23,26 Os adenomas hipofisários, em particular os microadenomas (diâmetro < 1 cm) são a causa mais comum de massa na região selar.4 Em uma série de 1.120 pacientes com incidentalomas submetidos à cirurgia transesfenoidal ao longo de 18 anos, 91% deles apresentavam adenomas hipofisários; ao
Quadro 10.2 Evolução de incidentalomas hipofisários não operados.
Sem mudança Aumento Diminuição TOTAL
MIC
MAC
29 (93,6%) 1 (3,2%) 1 (3,2%) 31 (100%)
13 (68,4%) 5 (26,3%) 1 (5,3%) 19 (100%)
MIC = microadenomas; MAC = macroadenomas. Adaptado da Ref. 7.
Capítulo 10 | Incidentalomas Hipofisários
Figura 10.1 Microadenomas hipofisários são a causa mais comum de incidentaloma hipofisário (seta).
passo que os 9% restantes representaram lesões, como craniofaringiomas, meningiomas, cistos, metástases, sarcoidose etc.22 Em outra série de tumores na região selar, aproximadamente 50% dos pacientes apresentavam aparência cística à imagem radiológica.26 Depois dos adenomas, as lesões císticas são as massas selares e parasselares mais frequentes.3,4,26
Quadro clínico
C
O quadro clínico dos tumores hipofisários depende do tipo patológico, ou seja, se são tumores secretores de hormônios ou adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF). Os tumores secretores apresentam-se com a síndrome correspondente àquela do hormônio em excesso. No entanto, com o crescimento, esses tumores apresentam sintomas de efeito expansivo semelhantes aos dos adenomas não funcionantes. Estes últimos caracterizam-se por comprometimento visual (redu-
Figura 10.3 Hipofisite linfocítica em mulher de 30 anos (setas; note o espessamento da haste), com queixas de cefaleia.
ção de campo visual ou acuidade), sinais de hipopituitarismo, além de sintomas neurológicos inespecíficos, como cefaleia. Vale ressaltar que massas, hipofisárias ou não, podem infiltrar estruturas parasselares, que estão em íntimo contato com os nervos cranianos que passam pelos seios cavernosos (III, IV, V, VI pares), o que causa a neuropatia específica de cada par craniano.26
Manejo clínico
C C
Avaliação clínica e laboratorial
Pacientes com um incidentaloma hipofisário devem ser submetidos a anamnese e exame físico completos, bem como a uma avaliação para hipopituitarismo e síndromes de hipersecreção hormonal. 4,23 Segundo a recente diretriz da Endocrine Society,23 recomenda-se a avaliação laboratorial para hipersecreção a todos os pacientes com um incidentaloma hipofisário, independentemente do tamanho da lesão e da presença ou não de sintomas, e inclui a dosagem rotineira de prolactina (PRL), GH e ACTH.
Quadro 10.3 Diagnóstico diferencial das massas selares. Adenomas hipofisários: micro ou macroadenomas não secretores ou secretores de hormônios (prolactina, FSH, LH,GH, ACTH e TSH) Craniofaringiomas, cistos da bolsa de Rathke Tumores benignos (meningiomas, gangliocitomas etc.) Tumores malignos (tumores de células germinativas, sarcomas, linfomas, carcinomas etc.) Lesões vasculares (aneurismas) Hipertrofia hipofisária (adolescentes saudáveis, gestantes, pacientes com hipotireoidismo primário etc.) Figura 10.2 Adenoma secretor de GH detectado acidentalmente.
Adaptado da Ref. 4.
121
Endocrinologia Clínica
Uma análise imuno-histoquímica detalhada de 334 adenomas de hipófise de 3.048 casos de necropsias mostrou que 39,5% dos casos apresentavam imuno-histoquímica positiva para PRL; 13,8% para ACTH; 7,2% para gonadotrofinas ou subunidade alfa; 1,8% para GH; 0,6% para TSH; e 3% para múltiplos hormônios.27 Com base nesses estudos de imuno-histoquímica, indica-se a dosagem da PRL sérica em todos os pacientes com incidentalomas hipofisários (IH). O ideal é que para pacientes com MAC volumosos, com níveis leve a moderadamente aumentados (p. ex., PRL < 200 ng/mL), seja utilizada a dosagem da PRL com diluição do soro para evitar possíveis resultados falso-positivos (efeito gancho).4,23 Se dúvida diagnóstica persiste entre prolactinomas e ACNF, indica-se um teste terapêutico com agonistas dopaminérgicos em baixas doses por curto tempo. Nos pacientes com ACNF, a resposta da PRL aos agonistas dopaminérgicos é rápida e intensa, com redução para níveis supressivos, porém sem redução do volume tumoral relacionada.23,28 Macroprolactina deve ser descartada em casos de hiperprolactinemia em mulheres oligoassintomáticas.29 Embora tumores silenciosos secretores de GH sejam raros, recomenda-se a avaliação endocrinológica para todos os pacientes com incidentaloma, já que sua detecção precoce poderia reduzir a morbidade a longo prazo e aumentar a probabilidade da cura cirúrgica.23 Em um estudo prospectivo, 1 de 11 macroincidentalomas apresentava níveis elevados de IGF-1, indicativos de excesso subclínico de GH.11 A abordagem inicial cirúrgica dos somatotropinomas e a elevada taxa de cura desses microadenomas corroboram a obrigatoriedade da dosagem laboratorial de IGF-1. Se o IGF-1 estiver elevado, o teste de tolerância oral à glicose com dosagens de GH (TOTG–GH), considerado padrãoouro, está indicado. Testes de triagem para síndrome de Cushing secundária a um corticotropinoma também devem ser considerados, na vigência de suspeição clínica.23 Apesar de ser indicada por alguns autores, a investigação hormonal para todos os pacientes com IH é controversa, em função da elevada taxa de resultados falsopositivos.23 Em uma série de necropsias, 13,8% dos adenomas hipofisários apresentavam imuno-histoquímica positiva para ACTH.27 Assim como em casos de incidentaloma de adrenal, pacientes com doença de Cushing subclínica por corticotropinomas silenciosos em geral apresentam comorbidades, como diabetes mellitus, hipertensão, obesidade e osteoporose.30 Por isso, em casos de exames clínicos suspeitos de excesso de glicocorticoide, recomenda-se o screening laboratorial para detectar hipercortisolismo subclínico. Após essa confirmação, deve-se seguir com uma avaliação mais específica para uma possível doença de Cushing (Capítulo 37, Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing).31 O rastreamento para adenoma hipofisário secretor de TSH (tireotropinoma) é feito com dosagem de TSH e T4 livre, sendo seu diagnóstico favorecido pela presença de níveis inadequadamente normais ou elevados de TSH, associados à elevação do T4 livre.24 Vale ressaltar a importância do diagnóstico diferencial com a síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano, que pode coexistir com incidentaloma de hipófise.32 São raros os casos em que os gonadotropinomas causam síndrome clínica, sendo responsáveis, na maioria das vezes, pelos ACNF. Os achados laboratoriais que favorecem sua presença são o aumento no nível sérico de FSH e LH em homens e mulheres na pré-menopausa.24 Pacientes com história pessoal ou familiar de neoplasia endócrina múltipla devem ter uma investigação adicional e específica para a síndrome suspeita.23 122
Na decisão para a investigação de hipopituitarismo, o tamanho do tumor apresenta um papel relevante.23 Em geral, ela não está indicada em pacientes com microadenomas, visto que habitualmente eles não se acompanham de hipofunção hipofisária.9,13 Em contraste, em pacientes com MAC, o hipopituitarismo é um achado frequente;33 portanto, sua investigação é recomendada rotineiramente nesses casos. Recentemente, na diretriz da Endocrine Society, foi sugerido que hipopituitarismo seja também também pesquisado em pacientes com MIC grandes (6-9 mm), uma vez que esses últimos parecem se acompanhar de uma taxa de hipopituitarismo um pouca mais elevada.23,33 A avaliação do hipopituitarismo é feita inicialmente com dosagens basais de IGF-1, cortisol, T4 livre e, em homens, testosterona. Em mulheres, a dosagem de FSH, LH e estradiol faz-se necessária somente em casos de irregularidade menstrual.24 Nos casos de dúvida diagnóstica, pode ser preciso realizar testes funcionais (Capítulo 2, Hipopituitarismo | Diagnóstico e Tratamento). C
Avaliação oftalmológica
O campo visual, avaliado por campimetria de confrontação (ao exame físico) e por campimetria visual (CV) manual e/ou computadorizada, deve ser realizado em todos os pacientes com incidentaloma de hipófise com abaulamento ou compressão de quiasma óptico à RM,23 mesmo sem sintomas visuais. Tal recomendação baseia-se no fato de que anormalidades no campo visual foram descritas em 5 a 15% dos pacientes assintomáticos ao diagnóstico.6 C
Avaliação radiológica
A RM é o método de imagem de escolha na avaliação da região selar e parasselar, porque mais bem identifica a extensão e a natureza do incidentaloma hipofisário.26 No entanto, a TC apresenta vantagens em poucos casos, como na detecção de calcificação tumoral e na avaliação da anatomia óssea da região.15 No diagnóstico diferencial dos IH, é preciso estar atento à presença de variações do normal (assimetria do septo do seio esfenoidal, desvio da haste, convexidade ou concavidade do limite superior da hipófise etc.), artefatos e condições fisiológicas (p. ex., puberdade, gravidez etc.) ou patológicas (p. ex., hipotireoidismo primário, depressão etc.), as quais podem levar à hipertrofia hipofisária (Figura 10.4).4,22,25
Figura 10.4 Hipertrofia hipofisária com captação homogênea do contraste em adolescente de 16 anos, com irregularidade menstrual e macroprolactinemia.
Capítulo 10 | Incidentalomas Hipofisários
Tratamento
Seguimento
C
C
Os incidentalomas hipofisários constituem um grupo heterogêneo de patologias, e as recomendações terapêuticas variam de acordo com a morbimortalidade neuroendocrinológica relacionadas à lesão.3,4 A primeira opção para macroadenomas funcionantes é a ressecção cirúrgica, exceto em casos de prolactinomas, para os quais o tratamento inicial de escolha é o uso de agonistas dopaminérgicos, mesmo na presença de comprometimento visual ao diagnóstico.28 A ressecção cirúrgica também está indicada nas seguintes situações: (1) em casos de macroincidentalomas não funcionantes; (2) quando houver compressão de quiasma óptico, oftalmoplegia ou comprometimento neurológico secundário ao efeito de massa; e (3) na presença de apoplexia hipofisária com distúrbio visual.4,23 Em um estudo retrospectivo com 30 indivíduos com apoplexia hipofisária, os 20 pacientes que foram acompanhados em exames clínicos apresentaram um risco de hipopituitarismo a longo prazo similar aos riscos tratados com cirurgia.34 Por isso, pacientes com apoplexia sem alteração visual devem ser acompanhados de modo cuidadoso com imagem e dosagens hormonais. A cirurgia deve ser também considerada em mulheres que desejam engravidar e que apresentem extensão suprasselar significativa, mesmo na ausência de compressão quiasmática.24 A eficácia do tratamento medicamentoso de incidentalomas hipofisários não funcionantes varia de modo significativo. Em pacientes com resíduo tumoral após cirurgia que usaram cabergolina ou bromocriptina, foi observada uma redução do volume tumoral de 8 a 62%35–37 ou de 3 a 14 mm,35 respectivamente. Análogos da somatostatina também foram testados. Entretanto, os dados disponíveis ainda são insuficientes para indicar seu uso de rotina..12
Pacientes que não preencherem critérios para ressecção cirúrgica devem ser acompanhados em exames clínicos e por meio da realização dos seguintes exames: RM de hipófise após seis meses da avaliação inicial em casos de macroincidentalomas (MAC), e após um ano, na presença de microincidentalomas (MIC).23 Nos pacientes cujo tamanho do incidentaloma não sofrer alteração, recomenda-se a repetição da RM a cada ano em casos de MAC, e a cada 1 a 2 anos em casos de microincidentalomas pelos três anos seguintes.1,4,23 A partir desse intervalo, a avaliação por imagem deve ser cada vez com menos frequência e com prazo indefinido enquanto a lesão não ameaçar a saúde do paciente.23 Nesses casos, alguns autores indicam que a frequência do seguimento com imagem deva ser individualizada, em geral a cada cinco anos.23 A CV está recomendada em casos de crescimento do tumor hipofisário que venha a acarretar abaulamento ou compressão dos nervos ópticos ou do quiasma durante o acompanhamento radiológico. Nos incidentalomas que estejam longe do quiasma óptico e sem surgimento de novos sinais e/ou sintomas, a CV não é necessária.23 Recomenda-se o seguimento clínico e laboratorial para hipopituitarismo após seis meses da avaliação inicial em casos de macroincidentalomas, e a partir disso, deve ser feito uma vez por ano. Nos pacientes com MIC, cujas história clínica e avaliação radiológica permaneçam inalteradas, essa avaliação hormonal não é necessária, devido ao baixíssimo risco de desenvolvimento de um novo hipopituitarismo (Figura 10.5). 7–11 Ainda se desconhece qual a frequência do surgimento de uma nova deficiência hipofisária na ausência do crescimento do tumor. Em uma metanálise com incidentalomas, uma nova disfunção endócrina apareceu em 2,4% dos pacientes por ano, sobretudo em casos de crescimento rápido do tumor.25
Avaliação da função hipofisária
Hiperfuncionante
Prolactinoma
Agonista dopaminérgico
Outros
Clinicamente não funcionante
Microincidentaloma
Cirurgia/tratamento medicamentoso
Macroincidentaloma ou microlesões maiores
CV; Anormal avaliação de hipopituitarismo
Cirurgia
Normal Repetir RM1
Repetir RM 2
Crescimento tumoral, anormalidade em CV Cirurgia
Figura 10.5 Fluxograma para seguimento e tratamento de incidentalomas hipofisários (RM: ressonância magnética; CV: campimetria visual). 1 Repetir RM uma vez por ano nos primeiros três anos, e depois com menos frequência se não houver mudança da lesão. 2 Repetir RM em seis meses, depois a cada ano nos próximos três anos. Depois disso, se não houver mudança da lesão, avaliar com espaço de tempo maior. Adaptada das Ref. 12, 13 e 23.
123
Endocrinologia Clínica
Vale ressaltar que o padrão do crescimento do incidentaloma, mais do que o próprio alargamento tumoral, é o mais importante, uma vez que o crescimento de apenas 1 mm em direção ao quiasma óptico de um tumor distante somente 3 mm do quiasma óptico tem muito mais risco do que o crescimento de 5 mm de um tumor intrasselar. 23 Dessa maneira, casos de IH com crescimento rápido (dentro de 1 a 2 anos) em direção ao quiasma óptico e que possa vir a ameaçar a visão do paciente no futuro devem ser considerados como candidatos à cirurgia, antes que o tumor encoste no quiasma ou leve ao comprometimento visual.23 As características clínicas da paciente, incluindo idade e desejo de engravidar, além de possíveis fatores de risco para cirurgia, devem também ser considerados na hora da decisão terapêutica. Cefaleia intratável durante o seguimento do incidentaloma pode ser aliviada ou não com a remoção transesfenoidal do tumor. Por isso, alguns autores consideram cefaleia grave uma indicação cirúrgica, apesar da baixa evidência clínica. 23
Conclusão
C
Recomenda-se que pacientes com incidentalomas hipofisários sejam submetidos a anamnese e exame físico completos, avaliação laboratorial para hipersecreção hormonal e para hipopituitarismo, além de campimetria visual se a lesão comprimir nervos ou quiasma óptico. Para pacientes que não preencham os critérios para remoção cirúrgica, recomenda-se que sejam seguidos com exames clínicos e radiológicos, bem como por exames de campimetria visual para os tumores que comprimem nervo ou quiasma óptico durante seguimento.
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11
Tireotropinomas | Diagnóstico e Tratamento Oscar Domingo Bruno, Marcos Manavela e Karina Danilowicz
Introdução
C
Os adenomas secretores de TSH, também chamados de tireotropinomas (TSHomas), são neoplasias raras e representam menos de 2% de todos os tumores hipofisários.1 Estima-se que sua prevalência seja de 1 por 1 milhão de pessoas na população geral, e, até o momento, foram relatados na literatura cerca de 300 casos – a maioria diagnosticada após o surgimento dos ensaios ultrassensíveis para o TSH.2,3 Em um grupo de 213 pacientes com hipertireoidismo e idade superior a 55 anos, 0,6% tiveram um TSHoma como fator etiológico.4 Os TSHomas acometem ambos os sexos de modo similar (55% são mulheres), e a idade média ao diagnóstico é em torno dos 41 anos (variação de 11 a 84 anos).2 Geralmente, são esporádicos mas têm sido descritos em casos de neoplasia endócrina múltipla tipo 1, no contexto de tumores hipofisários familiares, na síndrome de McCune-Albright e durante a gravidez.2,5,6
Diagnóstico clínico
C
Graus variados de hipertireoidismo, associados a sintomas de efeito de massa (p. ex., cefaleia, distúrbios visuais etc.) são as manifestações mais habituais dos TSHomas por
Endocrinologia Clínica
Figura 11.1 (A) Exoftalmia unilateral. (B) Ressonância magnética (corte axial) que mostra invasão da órbita e proptose à esquerda em um paciente com volumoso TSHoma (seta).
ocasião do diagnóstico.2,3,5 Eventualmente, o hipogonadismo pode ser a queixa que leva os pacientes a procurarem a assistência médica. Casos de TSHomas assintomáticos já foram descritos.7 Muito raramente, os pacientes podem apresentar paralisia periódica hipopotassêmica, inclusive como manifestação inicial da doença.8 A apresentação clínica do hipertireoidismo nos TSHomas é similar à da doença de Graves (DG), mas há algumas diferenças. O bócio, detectado em 95% dos casos, geralmente é difuso, mas pode ser multinodular.2,9 Exoftalmia é rara e, quando ocorre, é unilateral, por invasão da órbita pelo tumor (Figura 11.1).9 Exoftalmia bilateral já foi descrita em pacientes com concomitante DG associada.2,3 No Quadro 11.1 estão listadas as características clínicas de 280 pacientes com TSHomas. Nos casos de tumores cossecretores de GH, uma das formas mistas mais frequentes, os aspectos típicos da acromegalia são observados.2
Diagnóstico laboratorial
C
Laboratorialmente, os TSHomas caracterizam-se por níveis séricos aumentados de T3 e/ou T4 (em 95% dos pacientes), associados a valores de TSH elevados (em 77%) ou no limite da normalidade (em 23%), porém inadequados para os níveis dos hormônios periféricos. O hipertireoidismo, quando a concentração de TSH é normal, pode resultar da liberação de uma
Quadro 11.1 Características clínicas de 280 casos de tireotropinomas. Idade (anos) Sexo feminino Bócio Exoftalmia Alterações menstruais Galactorreia Defeitos nos campos visuais Cefaleia Tamanho do tumor Microadenomas ou macroadenomas intrasselares Macroadenomas com extensão suprasselar Macroadenomas invasivos Adaptado da Ref. 2.
126
41 ± 14 55% 94% 6% 30% 30% 42% 17% 29% 36% 36%
molécula de TSH biologicamente mais ativa. Outros achados laboratoriais são ausência de resposta do TSH à administração de TRH (em 75 a 80% dos casos), falta de supressão do TSH pelo T3 (em 80%), níveis séricos elevados da subunidade-A (em 64%) e uma relação molar subunidade-A/TSH maior que 1 (em 81%).1–3,9,10 A hipersecreção do TSH pode ser isolada (72%) ou associada à de outros hormônios hipofisários em 28% dos casos: GH em 16%, prolactina em 11% e gonadotrofinas em 1%.2 Em outra série,11 16 dos 20 adenomas eram positivos à imunohistoquímica para GH e/ou PRL (GH-positivo, n = 13; PRLpositivo, n = 9). Elevação dos níveis séricos de GH e/ou IGF-1 foi constatada em seis pacientes, e hiperprolactinemia, em oito. Um adenoma cossecretor de ACTH e TSH foi diagnosticado em uma menina de 7 meses de idade.10 Mais raramente, TSH pode ser detectado, à imuno-histoquímica, em pacientes com adenomas clinicamente não funcionantes, sem hipertireoidismo.2,3 A concomitância de hipotireoidismo primário e TSHoma foi relatada.12,13 Em um dos casos, os níveis de TSH eram extremamente elevados (3.474 mU/L).12 Também já foi descrita a concomitância de TSHoma com doença de Graves e tireoidite de Hashimoto.14,15
Diagnóstico por imagem
C
A maioria dos TSHomas é de macroadenomas (> 1 cm) (Figura 11.2).2 Entre 21 casos de TSHomas, 20 (95%) eram macroadenomas ao diagnóstico, a maioria deles invasivos.16 Em outra série,5 a proporção de microadenomas/macroadenomas foi 1/11 (90%), no período de 1974 a 1986, e 8/32 (75%), no período de 1987 a 2001. A cintilografia com 111In-pentetreotide (OctreoScan®) e o PET-CT scan confirmaram o diagnóstico em quatro microadenomas questionáveis à ressonância magnética. No entanto, o OctreoScan® é um exame com baixa especificidade, já que outras massas hipofisárias podem ser hipercaptantes. Extensão suprasselar tem sido observada em cerca de 70% dos casos de macroadenomas.5 Os TSHomas ectópicos são excepcionais (dois casos publicados).17
Diagnóstico diferencial
C
O principal diagnóstico diferencial dos TSHomas é com a resistência hipofisária aos hormônios tireoidianos (RHHT),
Capítulo 11 | Tireotropinomas | Diagnóstico e Tratamento
Figura 11.2 Macroadenoma secretor de TSH (setas) comprimindo o quiasma óptico em um homem de 46 anos, com sintomas de cefaleia e disfunção erétil (TSH = 14,8 mUI/L; T4 livre e T3 elevados).
uma vez que ambas as patologias cursam com hipertireoidismo central, porém requerem tratamentos distintos.1–3 A diferenciação entre as duas condições pode ser difícil, especialmente se a imagem hipofisária for duvidosa. Além disso, a concomitância de RHHT e incidentaloma hipofisário já foi relatada, e essa possibilidade deve ser considerada, sobretudo quando a RM mostrar um microadenoma. A ausência de casos familiares e a relação molar subunidade-A/TSH > 1, bem como a ausência de resposta ao TRH e à supressão com T3, são os achados mais sugestivos do diagnóstico de TSHomas (Quadro 11.2).2,9 A concentração da globulina ligadora dos esteroides sexuais (SHBG) encontra-se significativamente mais alta nos indivíduos com TSHomas, em razão do estímulo que os hormônios tireoidianos exercem na síntese hepática dessa globulina. Esse efeito se perde na resistência aos hormônios tireoidianos.1,2 Outros marcadores de hipertireodismo intracelular são aumento do C-telopeptídio (CTX) e da ferritina. Os níveis suprimidos de TSH, tipicamente encontrados na doença de Graves e em outras formas de hipertireoidismo
primário, são o achado mais útil na diferenciação entre essas condições e os TSHomas, os quais se manifestam com valores de TSH elevados ou normais.2,9 A associação da hipertiroxinemia a níveis normais de TSH pode também ser encontrada em outras situações: (1) aumento da globulina de ligação à tiroxina (TBG), visto, por exemplo, na gravidez e pelo uso de contraceptivos orais (2) hipertiroxinemia disalbuminemia familiar, (3) síndrome do eutireóideo doente, (4) autoanticorpos circulantes anti-T4, (5) doenças psiquiátricas agudas, (6) uso de fármacos (amiodarona, ácido iopanoico, terapia de reposição com l-tiroxina etc.).18
Tratamento
C
As opções terapêuticas para os TSHomas são a cirurgia transesfenoidal, a radioterapia e/ou o uso de fármacos. As metas do tratamento são prevenir ou aliviar os efeitos tumorais compressivos e restaurar o eutireoidismo.19,20
Quadro 11.2 Diagnóstico diferencial entre TSHomas e resistência hipofisária aos hormônios tireoidianos (RHHT). Aspectos
TSHomas
RHHT
p
Idade (anos) Sexo (F/M) Casos familiares Lesões à TC ou RM Níveis normais do TSH Níveis elevados da subunidade-A (SU-A) Relação molar SU-A/TSH > 1 Resposta do TSH ao TRH Supressão do TSH pelo T3 Resposta à terapia crônica com AS
11 a 84 1,3 Raros 98% 23% 64% 81% 8% 12% Sim
0,1 a 80 1,17 82% 2% 64% 2% 2% 96% 100% Não
NS NS < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 –
TC = tomografia computadorizada; RM = ressonância magnética; AS = análogos da somatostatina. Adaptado das Ref. 2 e 18.
127
Endocrinologia Clínica
C
Cirurgia
A cirurgia transesfenoidal é considerada a terapêutica inicial de escolha para os TSHomas.3,21 Entretanto, como eles geralmente são grandes (72% são macroadenomas com extensão suprasselar ou invasivos e fibrosos, em razão da alta expressão do fator de crescimento fibroblástico básico [bFGF]),1,2 o percentual de cura (definida como normalização hormonal e retirada completa do adenoma) tem-se revelado bastante insatisfatório, variando de 35 a 58% em cinco séries publicadas.2,5,9,22,23 Em uma dessas séries, que incluía 120 pacientes, normalização da função tireoidiana foi obtida em 66% dos casos, mas a retirada completa do tumor só foi possível em 33%.2 Entre os 16 pacientes acompanhados por Sanno et al.,24 o controle do hipertireoidismo foi bem-sucedido em 62,5% dos submetidos à cirurgia e em 87,5% dos que receberam terapia adicional com radioterapia ou fármacos. Em uma série mais recentemente relatada, com 26 pacientes, remissão foi obtida em 55% dos pacientes (40% dos macroadenomas e 67% dos microadenomas).25 A cura pela cirurgia é mais provável em pacientes que albergam micro ou macroadenomas com mínima extensão suprasselar.2,18 O controle pré-operatório do hipertireoidismo deve ser feito com metimazol ou propiltiouracil e betabloqueadores, nas doses habituais. Se necessário, utiliza-se um análogo da somatostatina, octreotide ou lanreotide.19,20,24 Crise tireotóxica pode ocorrer no pós-operatório de pacientes com o hipertireoidismo não bem controlado.26 Um bom indicador da cura é o nível de TSH indetectável 1 semana após a cirurgia.1,2 Esse critério não se aplica a pacientes previamente tireoidectomizados ou com níveis normais de TSH. O teste mais sensível e específico para documentar a retirada total do adenoma é a completa supressão do TSH após a administração de T3.2,20 Recentemente, foi descrito o caso de um paciente que persistiu com níveis elevados de T4 e T3 após a cirurgia, devido a um excesso concomitante de TBG.27 C
Radioterapia
A radioterapia hipofisária tem sido utilizada, sobretudo, em casos de fracasso cirúrgico, possibilitando a normalização dos hormônios tireoidianos em aproximadamente dois terços dos pacientes.19,20 Entre 14 pacientes tratados exclusivamente com irradiação hipofisária, 43% obtiveram controle do hipertireoidismo.2,9 C
Tratamento medicamentoso
A terapia medicamentosa dos TSHomas é realizada principalmente pela administração de análogos da somatostatina, tais como octreotide e lanreotide, que são eficazes na redução da secreção de TSH em mais de 90% dos pacientes, com consequente normalização dos níveis dos hormônios tireoidianos. Há também relatos de tratamento bem-sucedido com agonistas dopaminérgicos (sobretudo, cabergolina), em especial nos casos de cossecreção de TSH e prolactina.1,2
Agonistas dopaminérgicos São escassos os dados sobre a eficácia dos agonistas dopaminérgicos (DA) em casos de TSHomas, com resultados quase sempre insatisfatórios.19 Isso parece resultar da limitada quantidade de receptores dopaminérgicos nesses tumores.20 Em um grupo de 24 pacientes, o uso da bromocriptina, na dose de 20 a 128
60 mg/dia, normalizou T3 e T4 em apenas 2 (8,3%), e os níveis de TSH não se modificaram.28,29 Mais recentemente, normalização da função tireoidiana e importante redução tumoral foram relatadas em um paciente em uso de bromocriptina, 30 mg/dia.30 Em um paciente com um adenoma cossecretor de prolactina, o uso da cabergolina (0,25 mg, 2 vezes/semana) possibilitou a reversão do hipertireoidismo, sem alteração nas dimensões tumorais.31 Já foi relatada melhora do hipertireoidismo com cabergolina em caso de não resposta aos análogos da somatostatina.32
Análogos da somatostatina O uso de análogos da somatostatina (AS) em pacientes com TSHomas baseia-se nos seguintes fatos: (1) vários desses tumores contêm receptores para somatostatina; (2) a administração aguda de somatostatina e seus análogos levou a um rápido decréscimo nos níveis séricos de TSH (em média, 60%), na maioria dos casos.20,21 Os AS têm sido utilizados, sobretudo, em pacientes não curados pela cirurgia; entretanto, sua eficácia como terapia única dos TSHomas já foi demonstrada.20 Uma análise de 73 pacientes mostrou que o uso do octreotide por via subcutânea possibilitou redução e normalização do TSH em, respectivamente, 92 e 79% dos pacientes, enquanto níveis normais dos hormônios tireoidianos foram encontrados em 95% dos casos. A terapia crônica com AS pode também ser útil na distinção entre TSHomas e RHHT, já que melhora clínica e laboratorial ocorre apenas nos TSHomas.33 O uso de análogos da somastostatina em 10 pacientes com TSHomas (em 9 após a cirurgia e em 1 como terapia primária) resultou em controle do hipertireoidismo em 100%, bem como em redução tumoral em 7 casos e estabilização do crescimento do adenoma em 3.34 Octreotide foi também usado com sucesso durante uma gestação gemelar, propiciando reversão do hipertireoidismo e drástica redução do tumor.35 Resultados altamente favoráveis foram também relatados com os AS de ação prolongada.1,2,36 Em estudo de 30 pacientes com TSHomas tratados com lanreotide SR (30 mg a cada 10 a 15 dias), evidenciou-se diminuição dos níveis de TSH e subunidade-A em 75% dos pacientes, com restauração do eutireoidismo na maioria dos casos.37 Redução do tumor ocorreu em 50% dos pacientes, e melhora da visão, em 65%. Em outro estudo,38 normalização da função tireoidiana aconteceu em 13/16 pacientes (81%); contudo, não houve redução significativa nas dimensões tumorais. Na série de Caron et al.,39 restauração do eutireoidismo ocorreu em 10 de 11 pacientes (90%) tratados com octreotide LAR na dose de 20 a 30 mg a cada 30 dias. Foram também relatados casos em que houve uma importante redução do volume tumoral durante a terapia com octreotide LAR ou lanreotide autogel.40,41
Outros fármacos As tionamidas (metimazol e propiltiouracil) mostram-se úteis para restaurar o eutireoidismo no pré-operatório, mas não devem ser empregadas no tratamento a longo prazo dos TSHomas, em razão do risco de acelerarem a agressividade e o crescimento tumoral por aumento secundário da secreção do TSH.20 Macroadenomas invasivos foram detectados em 49% dos pacientes que usaram tionamidas (por causa de diagnóstico incorreto de doença de Graves) e em 27% dos que não tomaram esses fármacos.20 Betabloqueadores, tais como o propranolol, tornam possível um alívio sintomático temporário e são úteis como terapia adjunta para controle do hipertireoidismo. Tri-iodotironina e l-tiroxina em geral não são eficazes na supressão dos níveis de TSH; quando o fazem, frequente-
Capítulo 11 | Tireotropinomas | Diagnóstico e Tratamento
mente não são toleradas por exacerbarem o hipertireoidismo.19 A terapia com dexametasona, a despeito de sua supressão aguda sobre a secreção do TSH, não está recomendada em função de seus conhecidos efeitos colaterais indesejáveis. Foi também relatada a eficácia do ácido iopanoico (usado por 3 a 7 dias) no controle rápido do hipertireoidismo antes da cirurgia.44 Finalmente, o agente alquilante temozolomida tem-se revelado útil no manejo de tumores hipofisários agressivos ou metastáticos refratários a outros tratamentos.45 No Quadro 11.3, é comparada a eficácia dos diversos tipos de tratamento em normalizar a função tireoidiana em pacientes com tireotropinomas. Na Figura 11.3, encontra-se o algoritmo sugerido pelos autores para o tratamento desses tumores.
Quadro 11.3 Resultados dos diversos tipos de terapia para os TSHomas. Tipo de tratamento
Normalização dos hormônios tireoidianos (%)
Cirurgia Radioterapia Cirurgia + radioterapia Octreotide Lanreotide SR Octreotide LAR Bromocriptina Cabergolina
66 43 62 95 75 a 81 90 8 (?)*
* Alguns poucos casos foram relatados com normalização dos hormônios tireoidianos durante a terapia com cabergolina. Adaptado das Ref. 2, 5, 21, 37, 38 e 39.
Tireotropinoma Macroadenoma com baixa probabilidade de cura cirúrgica; pacientes idosos; contraindicação ou recusa para a cirurgia
Hiperprolactinemia presente Cirurgia Cabergolina
Persistência do hipertireoidismo
Cura
Monitorar
Persistência do hipertireoidismo
Radioterapia
Octreotide LAR ou lanreotide autogel
Persistência do hipertireoidismo
Figura 11.3 Algoritmo sugerido pelos autores para o manuseio dos tireotropinomas. A cirurgia, a princípio, é o tratamento de escolha; o emprego de octreotide ou lanreotide fica reservado para casos selecionados, como tumores com baixa probabilidade de cura cirúrgica, idosos, contraindicação ou recusa para a cirurgia, e hipertireoidismo persistente após a cirurgia (como alternativa à radioterapia) ou cirurgia + radioterapia. Cabergolina pode ser a terapia inicial em pacientes com hiperprolactinemia associada. O uso da temozolomida deve ser considerado em casos de tumores agressivos não responsivos a outros tratamentos.
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12
Manuseio dos Tumores Hipofisários na Gravidez Raquel S. Jallad, Diane Belchior Paraíba e Marcello Delano Bronstein
Introdução
C
Para mulheres com doenças endócrinas, engravidar e manter a gravidez são, em geral, um desafio. Esse conceito vale para pacientes com tumores da hipófise, responsáveis por 10 a 15% das neoplasias intracranianas. O eixo gonadotrófico é frequentemente comprometido nestas pacientes, tanto em razão do efeito de massa dos macroadenomas quanto da secreção anormal de hormônios, tais como prolactina (PRL) e cortisol, independentemente das dimensões tumorais. Assim, a fertilidade é frequentemente prejudicada em mulheres com microadenomas ou macroadenomas. O progresso na terapia hormonal para indução da ovulação e nas terapias clínica e cirúrgica para adenomas hipofisários tornou possível a gravidez para muitas mulheres com esta condição. Essa conquista, no entanto, acarreta um risco considerável para a mãe e para o feto, sendo uma preocupação para os endocrinologistas, ginecologistas e pediatras. Este capítulo analisa os resultados alcançados com a restauração da fertilidade, o manejo gestacional e no pós-parto de pacientes com adenomas hipofisários, bem como aponta estratégias para melhorar a eficácia e a segurança dos procedimentos descritos.
Endocrinologia Clínica
Prolactinoma e gestação
C C
Introdução
A hiperprolactinemia pode causar galactorreia, amenorreia, anovolução e, consequentemente, infertilidade. Uma das principais causas de hiperprolactinemia é o adenoma secretor de prolactina (prolactinoma), que é o tumor hipofisário mais prevalente.1–3 Ademais, um estudo de necropsia revelou incidentalomas hipofisários em, aproximadamente, 27% dos casos, e a maioria apresentava imunoexpressão de prolactina (PRL).4 A prevalência de prolactinomas é maior nas mulheres nas 3a e 4a décadas de vida, sendo uma causa importante de infertilidade. O tratamento com agonista dopaminérgico (AD) e/ou cirurgia transesfenoidal normaliza os níveis de PRL na maioria das pacientes, recuperando assim o ciclo ovulatório e tornando possível a gestação;5,6 no entanto, a mulher grávida com prolactinoma requer cuidados especiais.7 C
Eixo lactotrófico na gestação normal
A hipersecreção de PRL que ocorre durante a gestação é essencial para o crescimento e o desenvolvimento da glândula mamária e, consequentemente, para a lactação (galactopoese). Para tanto, ocorre hiperplasia lactotrófica, o que pode levar ao aumento do volume hipofisário em até 136%. No entanto, a secreção de PRL nas gestantes e lactantes é exercida pelos mesmos estímulos que nas mulheres não grávidas (TRH, estrogênios, refeição, sono), sendo o estímulo da sucção, reflexo neuroendócrino clássico, essencial para a amamentação.8,9 Na gestação, os níveis de PRL aumentam paralelamente aos de estrógeno (Figura 12.1), podendo alcançar até 250 ng/mL, aproximadamente 10 vezes acima dos valores normais de referência.5,10 A PRL pode ser secretada/detectada também no útero, na placenta, no líquido amniótico, nas células epiteliais da glândula mamária e até no leite materno. Essa molécula de PRL (prolactin-like) é indistinguível da PRL hipofisária, mas seu real papel é ainda desconhecido.11 C
Avaliação da paciente com prolactinoma que deseja engravidar
Um dos principais objetivos do tratamento da paciente com prolactinoma é a restauração da fertilidade. Quando ela engra-
vida, entretanto, a maior preocupação é o aumento tumoral, principalmente nas pacientes com macroprolactinoma; portanto, para evitar complicações, devem ser considerados: tamanho tumoral (microprolactinoma e macroprolactinoma); tempo de tratamento com agonista dopaminérgico; resistência ou intolerância ao agonista dopaminérgico; cirurgia transesfenoidal versus tratamento clínico em casos selecionados.12–20 C
Microprolactinoma e gestação
O risco de aumento tumoral em gestantes com microprolactinoma é baixo. O primeiro estudo sobre o tema mostrou que houve crescimento tumoral em apenas 4,7% das pacientes grávidas com microprolactinoma.21 Estudos posteriores relataram uma situação ainda menos relevante. Em um deles,22 crescimentos tumorais sintomático e assintomático foram descritos, respectivamente, em 1,6% e 4,5% das 246 grávidas com microprolactinoma. Nenhuma paciente necessitou de tratamento. Em nossa casuística,23 houve resultados comparáveis: apenas uma de 41 gestantes (2,4%) teve aumento tumoral sintomático, foi tratada com bromocriptina e evoluiu com resolução dos sintomas (cefaleia), sem outras complicações. Além disso, 5% das pacientes tiveram crescimento tumoral assintomático.23 Com base nos dados citados, o uso do agonista dopaminérgico deve ser interrompido assim que a gravidez for confirmada, sendo necessário o acompanhamento desta paciente a cada 1 a 3 meses ou de acordo com os sintomas (cefaleia ou alteração de campo visual). A dosagem de PRL sérica ou a realização de RM hipofisária de rotina não são úteis ou recomendadas.5,10,18 Em pacientes sintomáticas, a RM de hipófise e a campimetria visual devem ser realizadas imediatamente e o agonista dopaminérgico reintroduzido, se necessário.1,5,12–18 C
Macroprolactinoma e gestação
Em casos de macroprolactinomas, o risco de aumento tumoral é bem mais elevado. Em dois estudos, a taxa de crescimento tumoral sintomático variou de 15,5 a 41,3%,21,22 enquanto 8,9% das pacientes apresentaram crescimento assintomático.22 Trinta gestações induzidas pela bromocriptina tiveram acompanhamento, e verificou-se que 37% dos casos tiveram sintomas relacionados com o crescimento tumoral, enquanto crescimento tumoral assintomático ocorreu em 17%.23 Em um recente estudo, foi realizada RM de hipófise em
Gestação-semanas 0
13
26
Lactação
39
Estrogênio/progesterona Hormônio lactogênio placentário PRL GH-N GH-V IGF-1 Cortisol livre
Figura 12.1 Mudanças hormonais durante a gestação e lactação em gestantes normais.
132
Capítulo 12 | Manuseio dos Tumores Hipofisários na Gravidez
37 gestantes com macroprolactinoma, revelando que houve aumento tumoral em 46% dos casos, independentemente dos sintomas.24 Em contrapartida, o risco de crescimento tumoral é bem reduzido em pacientes grávidas com macroprolactinoma previamente submetidas à cirurgia transesfenoidal e/ou radioterapia (4,3 a 7,1%).21,22 Uma compilação recente de dados da literatura apontou um risco médio de crescimento tumoral sintomático de 27,9% nas gestantes com macroprolactinoma versus 2,2% nas com microprolactinoma.25 O tempo de tratamento antes da concepção também deve ser considerado. Existem evidências de que o risco de crescimento tumoral é menor se o tratamento com agonista dopaminérgico antes da concepção for de pelo menos 12 meses.26 Ademais, a literatura recomenda monitoramento rigoroso dessas pacientes. A avaliação clínica deve ser realizada a cada 1 a 2 meses e a campimetria visual a cada 2 a 3 meses. Se houver sinais e sintomas que sugiram crescimento tumoral, a RM de hipófise sem contraste deve ser realizada, preferencialmente após o primeiro trimestre da gestação. A dosagem de PRL sérica de rotina não é necessária.5,10,14,18 Depois da confirmação da gestação, é em geral recomendado manter o uso do AD, se o tumor estiver fora dos limites da sela túrcica antes da gestação. Por outro lado, nos casos de tumores intrasselares, o agonista dopaminérgico pode ser suspenso e reintroduzido posteriormente, se necessário.5,10,15,18
Cabergolina versus bromocriptina Os trabalhos que demonstram a segurança do uso de cabergolina em gestantes com prolactinoma tem crescido. Até o momento, a literatura compila mais de 600 gestações que foram concebidas em uso de cabergolina.24,25,27–30 Todos os estudos demonstram que a prevalência de abortamento e malformação fetal nesses casos foi semelhante à da população geral. A bromocriptina, no entanto, permanece como o medicamento de escolha nesses casos, uma vez que o número de gestações induzidas com este agonista dopaminérgico é cerca de 10 vezes maior do que as relatadas com cabergolina, também sem aumento do risco materno-fetal, em comparação à população geral.15,25 Além disso, um acompanhamento a longo prazo de 988 crianças nascidas de mães que usaram bromocriptina antes ou durante a gestação revelou que as crianças não apresentaram anormalidades.31 É importante ressaltar,
porém, que, na maioria dos casos relatados, tanto cabergolina como bromocriptina foram descontinuadas no começo da gestação. Apesar de o uso da cabergolina durante a gestação ainda não ser aprovado pela FDA e EMEA, esse agonista dopaminérgico pode ser uma alternativa segura nos casos de intolerância/ resistência à bromocriptina.10,16,18,32 Com efeito, recentemente foi descrito um desfecho seguro de gestações induzidas por altas doses de cabergolina em mulheres com micro e macroprolactinoma, incluindo casos de intolerância e resistência à bromocriptina.30 Em todas as pacientes sintomáticas, a bromocriptina ou a cabergolina podem ser reintroduzidas, obtendo-se melhora na maioria dos casos previamente responsivos a esses fármacos. Monitoramento cuidadoso é necessário, sendo a cirurgia transesfenoidal ou a antecipação do parto indicados em casos cujo tratamento com agonista dopaminérgico não obtenha sucesso, como exemplificado a seguir.15,16,18
Relato de caso Uma paciente de 20 anos, com macroprolactinoma e intolerância à bromocriptina, estava em uso de cabergolina há 12 meses e obteve normalização dos níveis de PRL e diminuição das dimensões do tumor. No segundo mês de uma gestação não planejada, o uso da cabergolina foi suspenso. No sexto mês, a paciente apresentou cefaleia de forte intensidade, associada à diminuição do campo visual. A RM de hipófise revelou apoplexia tumoral (Figura 12.2A). Cabergolina foi reintroduzida (0,5 mg/dia), mas os sintomas persistiram e não houve redução tumoral após 7 dias de tratamento (Figura 12.2B). A paciente foi então submetida a cirurgia transesfenoidal com resolução dos sintomas e evoluiu sem complicações no restante da gestação. Não houve comprometimento fetal.
Amamentação Não há relatos de crescimento tumoral durante a amamentação, provavelmente porque o estímulo da sucção é bem menos importante que o estímulo estrogênico que ocorre durante a gestação.5,8 Portanto, não existe contraindicação para mulheres com prolactinomas que desejam amamentar. As pacientes que tiveram o agonista dopaminérgico reintroduzido durante a gestação, no entanto, deverão ser cuidadosamente avaliadas
Figura 12.2 Ressonância magnética (corte coronal) – 6o mês de gestação, sem fármaco (A) e 7 dias após a reintrodução da cabergolina, 0,5 mg/semana (B).
133
Endocrinologia Clínica
quanto a manutenção do fármaco no pós-parto ou sua suspensão para a amamentação.18
Acompanhamento Logo após o parto ou quando a amamentação for suspensa, a paciente deve ser avaliada em até 2 meses.10,18 É interessante perceber que o nível de PRL sérica habitualmente diminui (em 50 a 72% dos casos) ou até normaliza (8 a 29% dos casos) após a gestação, quando comparados com níveis prégestacionais.33–35 Além disso, um outro estudo mostrou diminuição ou desaparecimento da imagem tumoral em 27% dos pacientes.36 Gestação espontânea também já foi relatada após gravidez induzida por agonista dopaminérgico em mulheres com prolactinomas.37 O mecanismo para esses achados ainda não é totalmente conhecido. Microinfartos e necrose no adenoma secundários ao forte estímulo estrogênico durante a gestação têm sido aventados.38–41 Em resumo, agonistas dopaminérgicos são a primeira escolha no tratamento dos prolactinomas, incluindo a indução da gestação. Contudo, se houver intolerância ou resistência ao agonista dopaminérgico ou em casos selecionados (escolha da paciente), a cirurgia transesfenoidal pode ser indicada.
Acromegalia
C C
Eixo GH-IGF-1 na gestação
O hormônio do crescimento (GH) é o principal regulador endócrino do crescimento pós-natal e está envolvido na coordenação de uma vasta gama de processos biológicos. O GH também é necessário para a nutrição fetal e pode apresentar alguns efeitos indiretos no crescimento do feto.42 O conjunto de genes da família do GH ocupa uma região de 66 kb no cromossomo 17 (q22-q24) e contém cinco genes, três relacionados com a síntese do hormônio lactogênio placentário humano (hPL ou somatomamotropina coriônica humana – hCS) e dois relacionados com a síntese do GH (GH1 e GH2). O GH1 é um gene predominantemente expresso nos somatotrofos hipofisários e codifica o GH hipofisário (GH nativo, GH normal: GH-N). O gene GH2, também conhecido como gene variante do GH, codifica o GH placentário (GH-V ou GH-2) expresso na placenta e detectável na circulação somente durante a gravidez ou lactação (Figura 12.1).43–46 Durante a gravidez, as concentrações maternas de hPL aumentam significativamente. O hPL tem estrutura e função semelhantes às do GH e da PRL. O padrão de secreção de hPL durante a gravidez é paralelo ao aumento do IGF-1 materno. O GH-V é detectado na circulação materna a partir da 10a semana de gestação. Com sua progressão, os níveis aumentam gradativamente até alcançarem um máximo no terceiro trimestre. O GH-V é o principal hormônio envolvido na estimulação da produção materna de IGF-1, que possivelmente inibe a secreção de GH-N por meio de um feedback negativo.46–49 O GH-N declina durante o início e meados da gestação, e não é mais detectado no soro materno após 20 a 24 semanas de gestação e na primeira semana do pós-parto. Assim, com o progredir da gestação, o GH-V torna-se a forma predominante de GH no soro materno, tanto pelo aumento na sua produção, como pela diminuição da secreção de GH-N. Em contraste com o GH-N, a secreção do GH-V é tônica e não é regulada pelos 134
hormônios hipotalâmicos. O GH-V é um importante fator na determinação da resistência à insulina materna e no aumento da concentração de IGF-1 materno durante a segunda metade da gestação (Figuras 12.1 e 12.3).18 Em nenhum momento da gravidez, o GH-V é detectado no soro fetal, indicando que os efeitos do hormônio no metabolismo e crescimento fetal devem ser mediados indiretamente por meio de ações sobre os tecidos maternos e possivelmente uteroplacentário. Em contrapartida, a circulação fetal contém quantidades abundantes de GH-N. Níveis máximos são observados em meados da gestação, para em seguida declinar até o parto.18 Do mesmo modo que o GH-N, o GH-V circula tanto em forma livre quanto ligado à sua proteína específica (GHBP), que modula os efeitos de GH-V no crescimento fetal e metabolismo materno. Na gestação de mulheres saudáveis, o aumento do GHBP ocorre no primeiro trimestre e diminui durante a gestação, alcançando valores mínimos no final da gestação.18 C
Fertilidade
A acromegalia é uma doença que frequentemente acomete mulheres na idade reprodutiva; no entanto, a gestação nessas pacientes é um evento raro, em razão de comorbidades, como hipogonadismo, hiperprolactinemia, resistência à insulina e síndrome dos ovários policísticos, consequentes à repercussão sistêmica da doença.47–50 Relatos de gestação em mulheres com acromegalia, contudo, têm aumentado, mesmo naquelas em que a doença permanece em atividade. Esse fato tem determinado mudança no foco das atenções, que passou a se concentrar nas duas questões menos conhecidas: o comprometimento da gestação pelo hipersomatotrofismo e vice-versa. A abordagem das mulheres com acromegalia antes e durante a gestação inclui a avaliação laboratorial, visual e de imagem para determinar a atividade da doença e o potencial efeito de massa de tumor. Essa conduta visa a minimizar os riscos potenciais para a mãe, bem como as consequências imediatas e a longo prazo para o feto. C
Diagnóstico
Nas grávidas saudáveis, os níveis de GH-N são suprimidos e os de GH-V, elevados. Por outro lado, nas acromegálicas grávidas a secreção de GH-N materno é autônoma, fazendo com que os níveis de GH-N e de GH-V permaneçam persistentemente elevados durante toda a gestação. O emprego de ensaios convencionais dificulta o diagnóstico de acromegalia durante a gestação, uma vez que esses ensaios não possibilitam a correta diferenciação entre o GH-N e GH-V. Essa distinção requer ensaios especiais com anticorpos que reconhecem os epítopos específicos encontrados no GH-N e no GH-V. Algumas diferenças entre o comportamento fisiológico do GH-N e do GH-V podem ser usadas em uma tentativa de esclarecer o diagnóstico. A secreção de 24 h do GH-N é pulsátil e a do GH-V, tônica. A resposta paradoxal do GH ao TRH pode ser observada quando há excesso de GH-N, mas não de GH-V. Nas primeiras 24 h do pós-parto, o GH-V desaparece da circulação. Os níveis de IGF-1 não são úteis no diagnóstico de acromegalia na gestação, uma vez que eles estão geralmente elevados na segunda metade da gravidez, tanto em pacientes saudáveis quanto nas acromegálicas (Figuras 12.1 e 12.3).42,45,46,51
Capítulo 12 | Manuseio dos Tumores Hipofisários na Gravidez A
B
C
Mulheres saudáveis não grávidas
Gestantes saudáveis
Gestante acromegálica
Hipotálamo Hipófise GH-N
Hipotálamo Hipotálamo
Hipófise
Hipófise GH-N
GH-N
GH-V
GH-V
IGF-1
IGF-1
IGF-1
Figura 12.3 Eixo GH-IGF-1 em mulheres saudáveis não grávidas (A), grávidas (B) e em mulheres acromegálicas grávidas (C). Em mulheres grávidas saudáveis, GH-V é o principal responsável pela estimulação da produção de materna IGF-1, que inibe a secreção de GH-N materno por meio de um feedback negativo. Na acromegálica gestante, a secreção de GH-N é autônoma. GH-N e GH-V permanecem persistentemente elevados durante a gravidez. Semelhantemente à gestação normal, na acromegálica o IGF-1 aumenta com o estímulo do GH-V.
Portanto, se uma paciente engravidar antes que o diagnóstico de acromegalia tenha sido estabelecido, a confirmação da doença será mais bem definida após o parto. Caso a paciente apresente queixas visuais, uma RM sem gadolínio torna-se necessária para avaliar o tumor, preferencialmente após o primeiro trimestre. Curiosamente, algumas pacientes portadoras de acromegalia em atividade apresentam normalização dos níveis de IGF-1 durante a gestação, geralmente com retorno para níveis elevados após o parto. Algumas explicações são postuladas: (1) nas pacientes em uso de análogos da somatostatina (AS), pode ocorrer um aumento na sensibilidade aos AS induzido pela gestação; (2) apoplexia assintomática; (3) efeito modulador do estrogênio sobre a ação do GH, independentemente de sua secreção, como sugerido por estudos que apontam para redução de IGF-1 em mulheres com acromegalia em terapia
com estrogênio;64 (4) a hipófise permanece parcialmente sensível à retroalimentação negativa pelo GH-V, como visto em mulheres grávidas com acromegalia e síndrome de McCuneAlbright.52 C
Quadro clínico
Geralmente, as pacientes com acromegalia controlada mantêm essa situação durante a gravidez. Com exceção de algumas pacientes, as que engravidam com doença em atividade ou com diagnóstico feito durante a gravidez apresentam uma melhora das queixas clínicas de acromegalia.53,54 No entanto, as comorbidades (hipertensão, diabetes mellitus [DM], cardiopatia e outras) podem se desenvolver ou piorar durante a gestação, afetando adversamente a mãe e o feto. Há referências 135
Endocrinologia Clínica
de aborto espontâneo, manifestações relacionadas com o crescimento tumoral (cefaleia, alterações visuais) e apoplexia.55,56 Os microadenomas tendem a seguir um curso benigno, com baixo risco de aumento clinicamente relevante. Geralmente, os macroadenomas também não mostram um aumento no volume.57 Contudo, mulheres com acromegalia portadoras de adenomas > 12 mm apresentam maior risco de expansão tumoral durante a gravidez. A suspensão dos AS também favorece a reexpansão tumoral.58 Usando RM para avaliar volume tumoral nos primeiros 6 meses após o parto, um estudo observou estabilidade do volume tumoral em 22 pacientes e aumento no tamanho do tumor em apenas três casos. 57 O GH não atravessa a placenta, portanto a acromegalia tem impacto direto discreto sobre o feto. O tipo do parto tem habitualmente indicação obstétrica nas acromegálicas. A maioria das acromegálicas gestantes e seus recém-nascidos não apresenta qualquer complicação durante o parto ou no pós-parto.53–55,57,58 Malformações fetais importantes não têm sido observadas. O aleitamento materno é seguro, e não foi associado ao crescimento do tumor. 58
xas relacionadas com volume tumoral, quando este for considerável. Paciente portadora de acromegalia em atividade. A decisão depende se a condição requer tratamento ativo ou se uma conduta expectante pode ser adotada, sendo o tratamento definitivo adiado até depois do parto.
Cirurgia Antes da concepção, a cirurgia transesfenoidal é a abordagem mais adequada para as mulheres com acromegalia portadoras de microadenoma, macroadenoma intrasselar e até mesmo macroadenomas expansivos e/ou invasivos, visando à redução do volume tumoral e à consequente minimização do risco de sintomas compressivos. Nas pacientes com acromegalia em que a gestação não foi planejada, a abordagem cirúrgica transesfenoidal é uma opção nos casos de comprometimento visual e/ou neurológico. A cirurgia deve ser realizada preferencialmente no segundo trimestre.59
Tratamento medicamentoso C
Tratamento
Na prática clínica, há duas situações que devem ser consideradas (Figura 12.4): gravidez planejada e gravidez não planejada: ■ Gravidez planejada. A gravidez é uma decisão da paciente, que deseja acompanhamento endocrinológico, a fim de prevenir complicações. A paciente pode ser portadora de acromegalia em atividade ou não, e pode ter realizado ou não tratamento. ■ Gravidez não planejada Paciente que engravida com doença em atividade ou com diagnóstico feito durante a gravidez. A conduta médica a ser adotada diante de uma gestante com acromegalia depende mais se há ou não atividade da doença do que se a gestação foi ou não planejada. Paciente portadora de acromegalia controlada. Nas pacientes cujo controle da doença decorre do uso de medicação, deve-se avaliar a possibilidade de sua suspensão. Nestas pacientes, é importante analisar o impacto desta conduta no volume tumoral e nas comorbidades. Nas pacientes controladas sem medicação, há necessidade apenas do monitoramento clínico das quei-
Acromegalia Gestação planejada
Gestação não planejada
Microadenoma Macroadenoma Intrasselar
Microadenoma Macroadenoma
Invasivo/expansivo Conduta expectante
Considerar remoção tumoral Cirurgia transesfenoidal
Presença de quadro clínico visual e/ou neurológico
Ausência de melhora
Análogo da somatostatina
Figura 12.4 Abordagem terapêutica em acromegálicas gestantes.
136
Os AS podem atravessar a placenta; além disso, receptores da somatostatina são expressos na placenta e em tecidos fetais, podendo, portanto, desempenhar papel no crescimento intrauterino e no pós-natal.60–64 Alguns estudos favorecem a hipótese de que a placenta pode poupar o feto dos efeitos dos AS, possibilitando níveis suficientes de IGF-1 para o desenvolvimento fetal normal, uma vez que recém-nascidos de mulheres com acromegalia tratadas com AS são geralmente de tamanho e peso normais. Outros autores60–64 não mostraram alterações nos níveis de GH-V e IGF-1 durante o tratamento com octreotide. Um estudo que avaliou gestantes com acromegalia que permaneceram em uso dos AS mostrou apenas discretas alterações fluxo sanguíneo materno-fetal.63 Em contrapartida, embora o uso de AS durante toda a gestação não tenha se mostrado deletério, considerando falta de estudos bem controlados sobre o uso de AS durante a gravidez na acromegalia, a orientação vigente determina a suspensão do fármaco uma vez confirmada a gestação. Nas pacientes que planejam engravidar, os AS devem ser interrompidos, pelo menos, 2 meses antes da concepção ou no início da gestação. Em pacientes que engravidam em vigência do uso de AS, a opção é a suspensão do medicamento. Os AS só devem ser utilizados em circunstâncias especiais, como quadro clínico intenso e reexpansão do adenoma. Em seguida, deve-se realizar um monitoramento cuidadoso do campo visual. Na evidência de crescimento tumoral, uma RM de sela túrcica sem gadolínio é indicada. Uma vez constatada reexpansão tumoral, pondera-se entre o retorno ao uso de AS ou a intervenção cirúrgica. Nos casos em que não há resposta ao tratamento medicamentoso, a cirurgia deve ser considerada. Redução nas dimensões tumorais e normalização de GH e IGF-1 também têm sido relatadas em grávidas com acromegalia em uso de agonistas dopaminérgicos.65–67 Não há evidências sugestivas de aumento do risco de malformações fetais decorrentes do uso desses medicamentos. Em estudo recentemente publicado, a análise de 106 gestações em portadoras de acromegalia revelou que o tratamento com AS ou agonista dopaminérgico durante a gestação associou-se a bom controle da doença;68 no entanto, aumentou o risco de recém-nascidos microssômicos ou macrossômicos, dependendo do fármaco utilizado.68
Capítulo 12 | Manuseio dos Tumores Hipofisários na Gravidez
Quanto ao pegvisomanto, antagonista do receptor do GH, existe pelo menos um relato em que o fármaco foi mantido ao longo da gestação e durante a amamentação, sem efeitos adversos para a mãe e para o feto.69 Os níveis do pegvisomanto não foram clinicamente significantes na placenta e no leite materno.69 Em contrapartida, os pesquisadores apontam a necessidade de mais estudos para garantir a utilização segura de pegvisomanto na gravidez. C
Doença de Cushing
A síndrome de Cushing (SC) é um distúrbio hormonal causado pela exposição prolongada dos tecidos a níveis elevados de cortisol. O hipercortisolismo pode ser secundário: (1) adenoma hipofisário secretor de ACTH (doença de Cushing); (2) produção de ACTH por um tumor não hipofisário (secreção ectópica de ACTH), ou (3) adenoma adrenal ou carcinoma secretor de cortisol.70 Gravidez é rara em mulheres com síndrome de Cushing em atividade, havendo cerca de 150 casos relatados na literatura mundial.70,71 Isso se deve ao fato de que altos níveis de cortisol sérico, isolados ou associados a hiperandrogenismo, podem bloquear a secreção de gonadotrofina hipofisária, causando anovulação e ciclos menstruais anormais. Contudo, como SC resulta em aumento da morbimortalidade materna e fetal, o diagnóstico e o tratamento precoces são fundamentais.71–74 Diferentemente das pacientes não grávidas, nas quais a doença de Cushing é a causa mais comum de SC, os adenomas adrenais respondem pela maioria dos casos durante a gravidez (40 a 55%), seguidos pela doença de Cushing (33%).71,73,74 Essa discrepância pode ser explicada pelo menor comprometimento gonadotrófico em pacientes com adenomas adrenais, comparado ao observado em pacientes com outras etiologias de hipercortisolismo. A gravidez também foi descrita em mulheres com outras causas de SC, incluindo o carcinoma adrenal,75 feocromocitoma secretor de ACTH76 e hiperplasia adrenal cortical nodular associada a hiperexpressão de LH/ hCG.77
Diagnóstico durante a gravidez O diagnóstico da SC durante a gravidez é, muitas vezes, um desafio, já que envolve três situações: (1) pacientes com diagnóstico prévio de SC; (2) mulheres que desenvolvem SC durante a gravidez, e, por último, aquelas sem a condição, mas com características clínicas da SC, tais como hipertensão, estrias e diabetes mellitus (DM), que são comuns na gravidez normal. Estrias violáceas largas, principalmente aquelas fora do abdome, sugerem SC.78–81 O diagnóstico hormonal da SC durante a gravidez pode ser problemático, uma vez que o teste de supressão com dexametasona anormal e níveis altos de cortisol sérico ocorrem com frequência na gestação em pacientes saudáveis.78,79 Assim, a dosagem de cortisol livre urinário (UFC) é importante para este diagnóstico, a despeito de resultados falso-positivos. A perda do ritmo circadiano da secreção de cortisol é, provavelmente, o melhor teste diagnóstico, uma vez que está preservado durante a gravidez normal. A dosagem de cortisol salivar à meia-noite torna-se uma das melhores ferramentas de diagnóstico, embora os valores normais ainda não estejam validados para o diagnóstico de SC na gestação.80 Lindsay et al.79 sugerem pistas que podem ser úteis para o diagnóstico diferencial inicial como: níveis de ACTH, teste de supressão com doses altas de dexametasona e ultrassonografia adrenal.
Os autores também incluem o teste de CRH, RM de hipófise (após o primeiro trimestre, sem realce pelo gadolínio) e até mesmo cateterismo bilateral do seio petroso inferior, para os pacientes nos quais o diagnóstico permanece duvidoso. 79
Tratamento Em geral, ocorre agravamento das manifestações clínicas de hipercortisolismo relacionado com a SC durante a gestação. Portanto, a morbidade materna ocorre em 60 a 70% dos casos, principalmente em razão de HAS, DM e insuficiência cardíaca. A pré-eclâmpsia e a eclâmpsia também são mais prevalentes em pacientes com SC.70,78,79 Cerca de 50% dos recém-nascidos são prematuros, com uma taxa de mortalidade entre 25 e 40%, enquanto a mortalidade materna é de, aproximadamente, 4%. A degradação placentária do cortisol pela enzima 11B-desidrogenase (HSD11B2) parece proteger o feto do hipercortisolismo (Figura 12.5). Portanto, a alta incidência de efeitos adversos fetais provavelmente é decorrente de anormalidades placentárias e maternas.82 O tratamento da SC durante a gravidez é benéfico para o feto. Em uma revisão de 136 gestações,72 foi encontrada uma diferença significativa entre o percentual de nascidos vivos em mulheres não tratadas em comparação com mulheres tratadas (76% versus 89%), incluindo o tratamento cirúrgico e diferentes abordagens médicas.
Cirurgia A etiologia e a gravidade do hipercortisolismo, estágio da gravidez no momento do diagnóstico e o risco potencial ou benefício do tratamento sobre os resultados maternos e fetais têm de ser levados em consideração para a decisão terapêutica. A abordagem de primeira escolha é a cirurgia hipofisária ou adrenal, de preferência entre as 12 e 29 semanas de gestação. Para doença de Cushing, a adenomectomia hipofisária por via transesfenoidal tem sido indicada com sucesso.81,82
Tratamento medicamentoso O tratamento medicamentoso deve ser reservado para as situações de insucesso ou contraindicação cirúrgica. Tem-se dado preferência aos inibidores da esteroidogênese adrenal, particularmente o cetoconazol e a metirapona, mesmo nos casos de doença de Cushing.70,84 Tal fato se deve à não disponibilidade de fármacos que eficazmente suprimam a secreção de ACTH.70,84 A metirapona, não comercializada em nosso meio, é amplamente utilizada em pacientes com hipercortisolismo durante a gravidez. Embora ela atravesse a membrana placentária em animais, nenhuma anormalidade neonatal congênita tem sido relatada em humanos.85,86 Ela deve ser iniciada com 14 semanas de gestação e mantida até o parto, em doses que variam de 0,5 a 3 g, baseadas na excreção urinária de cortisol e no quadro clínico.87 Em contrapartida, deve-se ressaltar que a metirapona pode exacerbar a hipertensão e pré-eclâmpsia. O cetoconazol tem sido o tratamento medicamentoso mais utilizado para as pacientes não grávidas com SC, propiciando normalização do UFC em 80-85% dos casos. Existem alguns relatos de seu uso durante a gravidez, o qual não se associou a risco maior para malformações congênitas. No entanto, esse fármaco pode causar retardo de crescimento intrauterino e, potencialmente, apresentar efeitos antiandrogênicos.70,88,89 Dois estudos recentes, envolvendo um pequeno número de pacientes, ressaltaram o papel do agonista dopaminérgico cabergolina no tratamento da doença de Cushing, com norma137
Endocrinologia Clínica
CRH
CRH CRH placentário ACTH placentário ACTH
ACTH Colesterol
Fígado LDL-c
Pregnenolona
VLDL-c
Progesterona
Fígado LDL-c 16OH DHEA-S
Colesterol
DHEA-S
Bloqueio da 17OH-hidroxilase DHEA
Adrenal
Estrona, Estradiol
Colesterol
Estradiol
16OH DHEA
Adrenal 16OH DHEA-S
DHEA-S
16OH-androstenediona
Pregnenolona-S
17OH-pregnenolona-S
Progesterona
17OH-progesterona
Aldosterona
Cortisol
Pregnenolona DHEA-S Estrona, Estradiol Estriol Cortisol
Estriol Cortisol 11-HSD tipo 2
Estriol
Cortisona
Figura 12.5 Esteroidogênese na gestação. A enzima (11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase) está presente na placenta e converte o cortisol para sua forma inativa cortisona, protegendo o bebê contra os esteroides maternos.
lização do UFC em 25 a 40% dos pacientes não curados pela cirurgia.90,91 Outros medicamentos, como cipro-heptadina, aminoglutetimida e mitotano não são indicados na gravidez, em razão de baixa eficácia, masculinização fetal e teratogenicidade.70 C
Adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes
A fertilidade é rara em pacientes com adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes (ACNF), principalmente em função do comprometimento na secreção de gonadotropinas e/ou hiperprolactinemia, observados em 36 a 96% das pacientes com macroadenomas.12,18 O crescimento tumoral durante a gravidez não é esperado, uma vez que a estimulação estrogênica não parece influenciar este tipo de adenoma. A hiperplasia lactotrófica que ocorre durante a gestação, no 138
entanto, pode determinar aumento de até 136% no tamanho da hipófise, podendo alcançar uma altura de 12 mm.5,9 Esse fenômeno pode ocasionar compressão do quiasma, com sintomatologia associada. Consequentemente, os agonista dopaminérgicos, reduzindo a hiperplasia lactotrófica, podem ser uma opção de tratamento. A cirurgia deve ser realizada nos casos que não respondem ao tratamento medicamentoso e/ou nos pacientes em que se observam crescimento do tumor ou apoplexia.9,18,91 C
Adenomas secretores de TSH
Os adenomas secretores de TSH são atípicos, tornando a gravidez em pacientes com este tipo de tumor extremamente rara. Até recentemente, apenas três casos tinham sido descritos na literatura.92–94 Duas pacientes engravidaram em uso de octreotide: uma delas suspendeu o octreotide subcutâneo no
Capítulo 12 | Manuseio dos Tumores Hipofisários na Gravidez
primeiro mês de gestação e reintroduziu a medicação no sexto mês, em razão de sintomas visuais, que melhoraram;92 a outra paciente manteve o octreotide LAR durante toda a gestação. Não foram observados efeitos fetais adversos em ambos os casos relatados. A única paciente que se submeteu à cirurgia transesfenoidal não apresentou intercorrências materno-fetais.95
Referências bibliográficas
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13
Hipofisite Linfocítica Moisés Mercado e José Antonio Márquez
Introdução
C
A hipofisite linfocítica (HL) é um distúrbio autoimune primário. Caracteriza-se por infiltração linfocítica e graus variados de destruição glandular, com as consequentes deficiências hormonais.1,2 Tem nítida predominância no sexo feminino e, na maioria das vezes, manifesta-se durante a gravidez ou no período pós-parto. Já foi, contudo, descrita em homens e adolescentes.1–3
Classificação
C
São reconhecidos três tipos diferentes de HL (Quadro 13.1).1,2 A adeno-hipofisite linfocítica (LAH, do inglês lymphocytic adenohypophysitis) afeta apenas a hipófise anterior e é o tipo mais frequente. Na infundibuloneuro-hipofisite linfocítica (LINH, do inglês lymphocytic infundibuloneurohypophysitis), a infiltração ocorre na haste hipofisária e na neurohipófise.2,3 O envolvimento de todo o parênquima hipofisário é conhecido como panhipofisite linfocítica (LPH, do inglês lymphocytic panhypophysitis).2,3 Em extensa revisão da literatura, foram descritos 379 casos de hipofisites autoimunes relatados no período de 1961-2004.3 Nessa série, 65% dos casos foram de LAH; 25% de LPH; e 10% de LINH.3
Endocrinologia Clínica
Quadro 13.1 Classificação da hipofisite autoimune.
Adeno-hipofisite Infundibuloneuro- hipofisite Pan-hipofisite
Comprometimento da hipófise anterior
Comprometimento do infundíbulo e da neuro-hipófise
M:H
Relação com a gravidez
ACTH>TSH>LH/FSH Não ACTH>TSH>LH/FSH
Não Diabetes insípido Diabetes insípido
6:1 1:1 1.5:1
+++ Não Não
M = Mulher; H = Homem.
História
Epidemiologia
C
C
O primeiro relato documentado de modo formal de adeno-hipofisite linfocítica remonta a 1962, quando Goudie e Pinkerton descreveram o caso de uma mulher de 22 anos de idade que desenvolveu amenorreia e hipotireoidismo e, logo depois, morreu de choque hemodinâmico durante uma apendicectomia, 14 meses após o término de sua segunda gravidez (Quadro 13.2).4 A necropsia revelou tireoidite linfocítica, atrofia adrenal e uma pequena glândula hipofisária com infiltração linfocítica difusa.4 A paciente não tinha história de hemorragia obstétrica e, embora continuasse amamentando, nunca recuperou a menstruação.4 Alguns anos mais tarde, Saito (1970) descreveu as características patológicas da LINH em uma mulher de 66 anos de idade com diabetes insípido (DI), cuja necropsia revelou uma infiltração linfocítica difusa limitada ao infundíbulo e à neuro-hipófise.5 Porém, o primeiro caso de LPH foi descrito em um homem de 40 anos que referia um quadro clínico de três meses de cefaleia, disfunção erétil, poliúria e polidipsia.6 O estudo histopatológico revelou infiltrado com linfócitos, células plasmáticas e histiócitos, tanto na adeno-hipófise como na neuro-hipófise.6
A HL, também chamada de hipofisite autoimune, tem incidência e prevalência não estabelecidas que dependem da população estudada. No entanto, é considerada uma doença pouco frequente, cuja incidência em séries cirúrgicas seria < 1%.1–3 A adeno-hipofisite linfocítica (LAH) é mais comum em mulheres, com uma relação de 6:1. A idade ao diagnóstico é de cerca de 10 anos menor do que nos homens (35 vs. 45 anos, em média).1–2 Mais da metade dos casos relatados ocorreu em mulheres durante a gravidez ou no pós-parto (Figura 13.1).2,3 A infundibuloneuro-hipofisite linfocítica (LINH) apresenta-se com similar frequência em homens e mulheres, ao passo que os casos de pan-hipofisite linfocítica (LPH) são um pouco mais frequentes em mulheres. A idade média de apresentação em casos de LINH e LPH é de 42 anos. Ao contrário da LAH, elas não têm qualquer relação com a gravidez.2,3
Quadro 13.2 Associação entre hipofisite linfocítica (HL) e outras doenças autoimunes.* Condição associada
No de pacientes
% do total de pacientes com HL
Tireoidite de Hashimoto SPA tipo 2 Doença de Graves Lúpus eritematoso sistêmico Síndrome de Sjögren Diabetes tipo 1 Neurite ótica Gastrite autoimune Doença de Addison Sarcoidose Cirrose biliar primária Miocardite Arterite temporal Doença de Behçet Eritema nodoso Artrite reumatoide Púrpura trombocitopênica idiopática
28 27 6 5 3 3 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1
7,4 1,8 1,6 1,3 0,8 0,8 0,8 0,5 0,5 0,5 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3
* A associação foi relatada em 67/376 pacientes (18%) com HL. SPA = síndrome poliglandular autoimune. Adaptado da Ref. 3.
142
Etiopatogênese
C
A etiologia da hipofisite autoimune não é conhecida com precisão. De acordo com estudos histológicos, as lesões são caracterizadas por diferentes graus de infiltração linfocítica e destruição glandular.2,3,6–9 A evidência circunstancial que apoia uma origem autoimune inclui a resposta clínica a medicamentos imunossupressores (glicocorticoides, azatioprina e metotrexato), a presença de autoanticorpos hipofisários e a associação com outras doenças autoimunes, como a tireoidite de Hashimoto, a doença de Graves, a síndrome poliglandular autoimune e o lúpus eritematoso sistêmico (Quadro 13.3).1–3 No entanto, não há evidência que diretamente envolva o complexo principal de histocompatibilidade (MHC) ou a imunidade celular citotóxica na patogênese da doença. Tampouco foi identificado qualquer agente ambiental que esteja relacionado a hipofisite autoimune, com exceção de alguns casos que ocorreram após meningites virais.9,10 Os antígenos contra os quais a resposta imune está dirigida ainda não são muito conhecidos. Foram encontrados autoanticorpos contra GH,11 alfaenolase12 e diversas proteínas de membranas de células hipofisárias.13
Patologia
C
Ainda que a confirmação diagnóstica seja conseguida apenas com a biopsia, muitas vezes ela não é realizada. O achado histopatológico mais constante é o infiltrado linfocítico denso.
Capítulo 13 | Hipofisite Linfocítica
Surgimento dos sintomas (% de pacientes)
50
40
30
20
10
0 –40
–20
0
20
40
60
Semanas de gravidez e pós-parto
Figura 13.1 Distribuição do surgimento dos sintomas em em relação ao parto (indicado como semana 0) em casos de hipofisite linfocítica. Note o agrupamento no final da gravidez e no pós-parto precoce. Adaptada da Ref. 3.
Outros componentes menos frequentes do infiltrado são células plasmáticas, eosinófilos e macrófagos.2,3,14 Em cerca de 50% dos casos, ocorre fibrose significativa.2,14 O infiltrado linfocitário é composto de células B e T.3,14 As células T predominam e podem ser tanto CD4 como CD8, quando se realiza a coloração imuno-histoquímica com anticorpos específicos.3,14
Apresentação clínica
C
Conforme mostrado no Quadro 13.3, os sintomas variam, dependendo se a hipofisite autoimune afeta o lobo anterior, o lobo posterior ou ambos. Distúrbios visuais, hipocortisolismo e incapacidade de amamentar são mais comuns na LAH do que em casos de LINH ou LPH. Todavia, polidipsia e poliúria indicam LINH, uma condição na qual outros sintomas são raros (distúrbios visuais, amenorreia/galactorreia e hipogonadismo) ou não descritos (hipotireoidismo e agalactia).2 Os sintomas compressivos são os mais comuns e, muitas vezes, ocorrem a partir do início da doença.1–3,15 A cefaleia decorre de distensão da dura-máter devido à inflamação hipofisária.2,15 Os defeitos campimétricos e a diminuição da acuidade visual são secundários à compressão do quiasma
óptico.3 O envolvimento dos pares cranianos III, IV ou VI, devido à expansão do processo inflamatório para os seios cavernosos, é raro (< 5% dos casos) e resulta em diplopia.3,16 O hipopituitarismo, que pode ser permanente ou transitório,1–3,15,16 ocorre em cerca de 60% dos pacientes.3,16 O sistema corticotrópico é o mais afetado (56%), seguido pelo tireóideo e o gonadal (45%).2,3,15,16 A deficiência de prolactina (PRL) manifesta-se como incapacidade de amamentar no pós-parto, com prevalência média de 11% em casos de LAH.2,3 Em contrapartida, mais comum é a hiperprolactinemia, que ocorre em 5 a 23% dos casos e se manifesta sobretudo por galactorreia e oligomenorreia/amenorreia (Quadro 13.3).3 Diversos mecanismos têm sido propostos para a hiperprolactinemia: (1) compressão da haste hipofisária (o principal); (2) diminuição da produção hipotalâmica de dopamina; (3) redução da expressão dos receptores dopaminérgicos e (4) presença de autoanticorpos que estimulam a síntese e a liberação de PRL.3 Diabetes insípido (DI) é o achado principal da LINH (presente em até 98% dos casos) e resulta da destruição da haste hipofisária ou da neuro-hipófise.16 O DI é bastante raro em casos de LAH pura, a despeito da ausência de infiltração linfocítica no neuroinfundíbulo. Nessa situação, o DI resultaria de edema da pars tuberalis da adeno-hipófise.3,16 É importante comentar que, em alguns casos de pan-hipofisite, o quadro de DI pode não ser evidente em função da concomitância de insuficiência adrenal.2 De fato, o hipocortisolismo pode mascarar as manifestações causadas pelos baixos níveis de vasopressina.2,3 É raro um caso em que a hipofisite autoimune se apresenta como um incidentaloma hipofisário.3 A apresentação aguda é a mais grave e está relacionada à morte súbita por hipoadrenalismo em mulheres jovens.3 O diagnóstico diferencial inclui adenomas hipofisários e tumores da região selar, nos quais é pouco frequente o comprometimento inicial dos corticotrofos, enquanto a associação com DI é ainda mais rara. Outros diagnósticos diferenciais são a apoplexia hipofisária, em que a hemorragia da glândula poucas vezes é simétrica; e a hemorragia subaracnoide, que em geral não é acompanhada por déficits funcionais hipofisários, nem cursa com imagem de massa selar à ressonância nuclear magnética (RNM).2,3 Uma vez que é comum ocorrer em mulheres durante a segunda metade da gravidez ou dentro de 6 a 12 meses após o parto, torna-se necessário descartar a hipótese de síndrome de Sheehan, na qual, quase sempre, há antecedentes de hemorragia obstétrica e hipovolemia, situações que não acontecem na hipofisite autoimune.2,3
Quadro 13.3 Percentuais de pacientes com LAH, LINH ou LPH apresentando-se com sintomas. Valor do p Sintoma
LAH (%)
LINH (%)
LPH (%)
LAH vs. LINH
LAH vs. LPH
LINH vs. LPH
Distúrbios visuais Hipocortisolismo Hipotireoidismo Hipogonadismo Incapacidade para amamentar Polidipsia-poliúria Hiperprolactinemia
43 42 18 12 11 1 23
3 8 0 3 0 98 5
18 19 17 14 5 83 17
0,0001 0,0001 0,005 0,078 0,028 0,0001 0,011
0,0001 0,001 0,871 0,669 0,094 0,0001 0,227
0,070 0,106 0,007 0,057 0,146 0,025 0,073
LAH = adeno-hipofisite linfocítica; LINH = infundibuloneuro-hipofisite linfocítica; LPH = pan-hipofisite linfocítica. Adaptado da Ref. 3.
143
Endocrinologia Clínica
Também devem ser consideradas no diagnóstico diferencial outras causas de hipopituitarismo, como radiação ionizante para o crânio e traumatismo cranioencefálico (TCE), nos quais o distúrbio hormonal mais comum é a deficiência de GH (DGH). No entanto, conforme já mencionado, na hipofisite autoimune a alteração hormonal mais comum é hipocortisolismo (deficiência de ACTH).2,3 Por fim, existe uma apresentação crônica que é a menos comum e se caracteriza por fibrose e atrofia hipofisárias, mimetizando uma síndrome da sela túrcica vazia.3 Entre 30 e 70% dos pacientes com HL têm anticorpos contra antígenos hipofisários, antes mencionados.3 No entanto, a dosagem desses anticorpos não se encontra padronizada de modo adequado para ser utilizada de rotina na prática clínica.
Exames de imagem
C
Não existem achados específicos na RNM para distinguir com segurança os diferentes tipos de hipofisite linfocítica (HL) dos macroadenomas hipofisários (MAH). Portanto, a correlação com a história clínica e estudos laboratoriais é essencial para a interpretação adequada. O achado mais indicativo de HL é um aumento simétrico da glândula, com realce homogêneo após administração de gadolínio (Figura 13.2A).17,18 Extensão suprasselar é comum, e compressão quiasmática poderá ocorrer.17,18 No entanto, os MAH são assimétricos, causam erosão do assoalho selar, realçam-se de modo heterogêneo com gadolínio e deslocam a haste hipofisária (Quadro 13.4). Contudo, em alguns casos, a HL e os MAH têm aparência similar à RNM (Figura 13.3). Na infundibuloneuro-hipofisite (LINH), os achados mais comuns são a perda do sinal brilhante posterior correspondente à neuro-hipófise e espessamento da haste hipofisária (Figura 13.4). No diagnóstico diferencial da LINH, ocorrem outras condições infiltrativas, como histiocitose X e a granulomatose de Wegener.15,17,18
Quadro 13.4 Achados à RNM na adeno-hipofisite linfocítica (LAH) e macroadenomas hipofisários.
Massa assimétrica Sinal pré-contraste homogêneo Assoalho selar intacto Extensão suprasselar Espessamento da haste Deslocamento da haste Realce homogêneo Perda da hiperintensidade posteriora
LAH
Macroadenoma
– + + + + – + +
+ – – + – + – –
+ = mais comum; – = menos comum. a Vista quando a infundibuloneuro-hipófise é envolvida.
Tratamento
C
O tratamento da hipofisite linfocítica tem objetivos principais: (1) reduzir a massa hipofisária e (2) corrigir as deficiências hormonais. C
Redução da massa hipofisária
Os glicocorticoides (GC) são muito úteis, uma vez que têm um potente efeito anti-inflamatório e podem reverter eventuais deficiências hormonais, bem como impedir o desenvolvimento de crise adrenal em pacientes com hipocortisolismo.19 A resposta aos GC pode ser rápida, com redução da massa inflamatória dentro de poucas semanas (Figura 13.2B). Os mais utilizados são prednisona (1 a 2 mg/kg/dia, durante 2 meses), hidrocortisona (100 mg a cada 8 h IV) e metilprednisolona (em pulsos intravenosos).20 Nos pacientes com má resposta aos GC, recomenda-se o uso de azatioprina (100 mg/dia)21 ou metotrexato.3 Há relatos isolados de recuperação espontânea sem tratamento com doses anti-inflamatórias de GC.3
Figura 13.2 RNM, corte coronal em T1, pós-gadolínio, em mulher de 25 anos com hipofisite linfocítica, ao diagnóstico (A) e após 3 meses de tratamento com prednisona em altas doses (B).
144
Capítulo 13 | Hipofisite Linfocítica
Figura 13.3 Mulher de 35 anos com cefaleia, hipopituitarismo e hiperprolactinemia. Hipofisite linfocítica mimetizando macroadenoma hipofisário. Imagens em T1, sem (A) e com (B) contraste.
Muitas vezes, os pacientes com HL são diagnosticados como portadores de macroadenomas e de maneira equivocada submetidos à cirurgia transesfenoidal (CTE). Se o diagnóstico de HL for contemplado, recomenda-se não fazer cirurgia, a menos que o paciente tenha dados de uma síndrome quiasmática que progride de modo muito rápido, bem como nos casos extremos sem resposta aos GC.2,3 Os pacientes com hipopituitarismo, diabetes insípido ou hiperprolactinemia pouco se beneficiam da cirurgia, uma vez que esses distúrbios resultam sobretudo da infiltração linfocítica difusa, em vez da compressão do parênquima normal que circunda a massa hipofisária.3 A radioterapia tem sido usada com sucesso em casos isolados porém não representa uma estratégia terapêutica de primeira linha.22 C
Correção das deficiências hormonais
Os déficits hormonais devem ser corrigidos da maneira mais fisiológica possível. A substituição de GC pode ser feita, quer com hidrocortisona oral (20 mg/dia) ou prednisona (5 mg/dia). Em geral, após um período de 1 a 3 meses de GC em doses anti-inflamatórias, devem ser reduzidas para doses de substituição ao longo de um período de 2 a 3 semanas.3
Quando indicada, a reposição de L-tiroxina e hormônios gonadais (testosterona para os homens e estrógenos/progestágenos de modo cíclico para mulheres) deve ser instituída de modo preventivo. O DI é tratado com desmopressina VO ou spray nasal.1–3 Como as deficiências hormonais são transitórias ou reversíveis, é prudente avaliar a reserva hipofisária cerca de seis meses após o evento agudo. Embora um cortisol sérico pela manhã > 15 Mg/dL possa indicar um adequado funcionamento corticotrópico, é preferível a realização do teste de hipoglicemia induzida pela insulina (ITT) para estabelecer a normalidade da reserva corticotrófica.3 Em resumo, duas abordagens principais são utilizadas para tratar pacientes com hipofisite linfocítica (HL) que apresentam sintomas de compressão selar: a remoção cirúrgica da hipófise infiltrada3,23,24 ou doses suprafisiológicas de glicocorticoides.3,25 A literatura atual favorece começar com a segunda abordagem.3,26 Se o diagnóstico de HL for suspeitado com base em critérios clínicos e radiológicos, na ausência de distúrbios visuais urgentes que requeiram descompressão cirúrgica, deve-se primeiro tentar reduzir a massa hipofisária por meio de medicamentos, enquanto são monitorados o status endócrino do paciente e a morfologia hipofisária à RNM. Se os sintomas persistirem ou se agravarem, ou se o paciente não tolerar altas doses de glicocorticoides, a cirurgia transesfenoidal deve ser realizada.3
Prognóstico
C
Figura 13.4 Infundíbuloneuro-hipofisite, aparecendo na imagem em T1 da RNM com espessamento da haste hipofisária (seta).
Entre 379 casos de HL relatados no período de 1961-2004, informação sobre o seguimento estava disponível em 320 (84%), por um período bastante variável (0,08 a 11 anos), mas geralmente quase sempre curto (média de 1,3 ano).3 A maioria dos pacientes (73%) necessitou de reposição a longo prazo de um ou mais hormônios (Quadro 13.5). A recuperação foi incomum após a CTE e, em 7 pacientes, uma segunda cirurgia para reduzir a massa hipofisária recidivante foi necessária.24,25,27,28 Em 51 pacientes (16%), a HL resolveu após cirurgia, sem a necessidade de substituição hormonal. Acredita-se que, entre os pacientes, 25 (8%) tenham morrido em decorrência de insuficiência adrenal irreversível. Por fim, em 11 pacientes 145
Endocrinologia Clínica
Quadro 13.5 Status dos pacientes com LAH, LINH ou LPH no seguimento.
Reposição hormonal requerida a longo prazo Melhora após redução da massa, sem necessidade de reposição Morte Resolução espontânea Sem seguimento disponível
LAH (n = 245)
LINH (n = 39)
LPH (n = 95)
Pacientes em que o seguimento foi possível (n = 320)
137 38
27 3
69 10
233 (73%) 51 (16%)
21 11 38
2 0 7
2 0 14
25 (8%) 11 (3%) –
(3%), a HL curou de modo espontâneo sem qualquer tratamento. Esta última observação indica que casos assintomáticos podem existir e que a prevalência da doença é superior à que se estima nos dias atuais.3
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C
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14
Manuseio do Diabetes Insípido Manuel R. A. Martins e Lucio Vilar
Introdução
C
O diabetes insípido (DI) é clinicamente caracterizado pela excreção de volume excessivo de urina diluída. Essa poliúria é definida em adultos por uma diurese > 3 L/dia (ou >40 mL/kg) e em crianças, > 100 mL/kg/dia. A osmolalidade urinária (Uosm) é < 300 mOsm/kg.1–3 Em humanos, o hormônio antidiurético (ADH) é a arginina vasopressina (AVP), também chamada vasopressina. O DI pode resultar de 1 dos 3 distúrbios relacionados à AVP: deficiência na sua síntese, diminuição da sensibilidade renal ou sua excessiva degradação. No primeiro caso, temos o chamado DI neurogênico, também denominado central, hipotalâmico, neuro-hipofisário, craniano ou responsivo à vasopressina. No segundo, temos o DI nefrogênico ou não responsivo à vasopressina. No terceiro caso, bem mais raro, ocorre durante a gravidez excessiva degradação da AVP sob ação de uma vasopressinase placentária. Alguns autores utilizam a denominação DI gestacional para essa condição.3,4 Outra importante causa de poliúria hipotônica é a polidipsia primária (PP), na qual a poliúria é secundária à ingestão excessiva de líquidos. Tal fato produz leve diminuição na osmolalidade plasmática e, consequentemente, inibição da secreção da AVP. Por isso, alguns autores consideram a PP uma forma adicional de DI (dipsogênica).4–6 De acordo com a magnitude do distúrbio na produção ou ação da AVP, o DI pode também ser classificado como parcial ou completo. No DI central parcial, a capacidade residual da AVP limita-se a cerca de 10 a 20% do normal.3,4
Endocrinologia Clínica
Os principais tipos de DI, com suas respectivas etiologias, estão listados no Quadro 14.1. O DI neurogênico ou central é o tipo mais comum, responsável por 80 a 85% dos casos.1,3
Considerações gerais sobre a AVP
C C
Síntese e estrutura da AVP
A AVP é um nonapeptídio com peso molecular de 1.228 kDa, sintetizado pelos neurônios magnocelulares dos núcleos supraópticos (SON) e dos núcleos paraventriculares (PVN) do hipotálamo. Os SON são formados quase inteiramente por neurônios magnocelulares, cujos axônios compõem o trato supraóptico-hipofisário, o qual termina na neurohipófise ou hipófise posterior. Os PVN contêm neurônios magnocelulares, que se projetam para a neuro-hipófise, bem como neurônios parvocelulares, que se estendem à eminência média ou para centros autônomos no tronco cerebral.3,4 A AVP e sua proteína carreadora, a neurofisina II (NP-II), são derivados de um precursor comum (pré-pró-vasopressina) que contém três regiões peptídicas: um peptídio sinalizador e a AVP na posição terminal NH2, uma região NP-II central e uma glicoproteína, denominada copeptina, na posição terminal COOH.2,3 Cada região da proteína precursora, por sua vez, é codificada por um dos três éxons do gene do precursor da AVP que, em humanos, está localizado no cromossomo 20p13. Na etapa seguinte da síntese da AVP, é produzido o pró-hormônio (pró-vasopressina) pela retirada do peptídio sinalizador da pré-pró-vasopressina, ainda nos ribossomos dos neurônios dos PVN e SON. A pró-vasopressina é então transportada dentro de grânulos neurossecretórios, por meio do trato supraóptico-hipofisário, no qual sofre a ação sucessiva de endopeptidases (clivagem entre os aminoácidos –1 e 1; 12 e 13; 106 e 107), exopeptidases (remoção dos aminoácidos 11, 12, 106), mono-oxigenases (hidroxilação da glicina na posição 10) e liases (formação da glicinamida na posição 9), dando origem a três polipeptídios: a vasopressina (resíduos 1 a 9); a vasopressina-neurofisina II (VP-NP-II) (resíduos 13 a 105); e um glicopeptídio chamado copeptina (resíduos 107 a 145). Esses polipeptídios vão ser armazenados na neuro-hipófise e posteriormente liberados na circulação sob um estímulo excitatório (Figura 14.1).4,5 O outro hormônio sintetizado nos núcleos paraventriculares e supraópticos hipotalâmicos, e também armazenado na neuro-hipófise, é a ocitocina, cuja neurofisina é a NP-I.3 C
Controle da secreção da AVP
A osmolalidade plasmática (POsm) é normalmente mantida dentro de uma estreita faixa que varia de 285 a 295 mOsm/ kg. Essa constância da POsm depende do equilíbrio entre a entrada de água (controlada pela sensação fisiológica de sede) e a excreção renal de água (regulada pela secreção e ação da AVP). Fisiologicamente, a POsm é o principal regulador de ambas (sede e secreção da AVP), por meio de neurônios especializados e osmoticamente sensíveis (osmorreceptores), localizados no hipotálamo anterior. Um aumento tão pequeno de 1 a 2% na POsm já é suficiente para aumentar a secreção de AVP (Figura 14.2).2–4 Em caso de aumento da osmolalidade plasmática (p. ex., na desidratação), os osmorreceptores desencadeiam a liberação 148
Quadro 14.1 Etiologia do diabetes insípido (DI). t %*OFVSPHÐOJDPPVDFOUSBM deficiência de AVP) ° (FOÏUJDP "VUPTTÙNJDPEPNJOBOUF DSPNPTTPNP HFOFEB"71OFVSPöTJOB
"VUPTTÙNJDPSFDFTTJWP DSPNPTTPNP HFOFEB"71OFVSPöTJOB
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"VUPTTÙNJDPEPNJOBOUF NVUBÎÜFTEPHFOFEBBRVBQPSJOB
t %*BTTPDJBEPËHSBWJEF[ excessiva degradação da AVP) "EBQUBEPEBT3FG F
da AVP, o que vai propiciar aumento da reabsorção de água nos túbulos coletores renais, bem como aumento na vontade de tomar água. A ingestão de água diminuirá a POsm para níveis em que o controle da excreção de água mediado pelo aumento da AVP possa novamente manter a osmolalidade na sua faixa normal. Em indivíduos saudáveis, o nível de osmoconcentração em que a antidiurese máxima ocorre é 295 mOsm/kg.
Capítulo 14 | Manuseio do Diabetes Insípido
Figura 14.1 Esquematização das diversas etapas da síntese da vasopressina no neurônio magnocelular. Adaptada da Ref. 4.
Aumento de 2% na POsm
Redução de 8 a 10% na volemia
Osmorreceptores
Barorreceptores
ADH
Angiotensina
Antidiurese
Reflexo nasofaringeano
Sede
Ingestão de água
Retenção de água
Aumento da volemia Redução da POsm
Figura 14.2 Principais mecanismos envolvidos na síntese e na secreção de AVP. A interação entre estímulos de osmorreceptores, barorreceptores e sistema renina-angiotensina-aldosterona, além dos mecanismos da sede e reflexo nasofaringeano propiciam a manutenção do equilíbrio hidreletrolítico e a normalidade da volemia e da osmolalidade plasmática (POsm). Adaptada da Ref. 4.
149
Endocrinologia Clínica
Em contrapartida, sob condições fisiológicas, se a POsm baixar para menos de 280 mOsm/kg, ocorre supressão da secreção de AVP, cujos níveis podem se tornar indetectáveis, propiciando aumento da excreção renal de água livre e surgimento de urina diluída ao máximo (entre 45 e 100 mOsm/kg).3,4,6,7 Embora a secreção da AVP seja predominantemente regulada por alterações na POsm, pode também ser influenciada por outros estímulos não osmóticos, como barorregulação, reflexo nasofaringeano, estímulo nauseoso, mediadores químicos e outros fatores ambientais (Quadro 14.2) (Figura 14.3).3,4 O mecanismo da barorregulação é menos sensível do que a osmorregulação, sendo estimulado na presença de uma queda
Quadro 14.2 'BUPSFTRVFJOUFSGFSFNOBTFDSFÎÍPEP"%) Aumento da liberação
Diminuição da liberação
1SPTUBHMBOEJOB& .PSöOBFBOÈMPHPTOBSDØUJDPT /JDPUJOB 'ÈSNBDPTCFUBBESFOÏSHJDPT Angiotensina II "HFOUFTBOFTUÏTJDPT )JQPYJB IJQFSDBQOJB 7JODSJTUJOB DJDMPGPTGBNJEB $MPöCSBUP DBSCBNB[FQJOB #BSCJUÞSJDPT BDFUJMDPMJOB )JTUBNJOB NFUPDMPQSBNJEB )JQPHMJDFNJB "NBNFOUBÎÍP
Fenitoína «MDPPM "HFOUFTBMGBBESFOÏSHJDPT 1FQUÓEJPBUSJBMOBUSJVSÏUJDP 'SJP
Potencialização da ação
Diminuição da ação
$MPSQSPQBNJEB "OUJJOøBNBUØSJPTOÍPFTUFSPJEFT $BSCBNB[FQJOB %FTJESBUBÎÍPDSÙOJDB
)JQFSDBMDFNJB IJQPQPUBTTFNJB 1SPUFÓOB$RVJOBTF QSPTUBHMBOEJOB& -ÓUJP EFNFDMPDJDMJOB "HFOUFTBMGBBESFOÏSHJDPT 1"/
C
"EBQUBEPEBT3FGF
Vasopressina plasmática (pg/mL)
25
Pressão
20 15
de 8 a 10% no volume sanguíneo ou de reduções agudas > 5 a 10% na pressão arterial. O estímulo sensorial origina-se de barorreceptores localizados no arco aórtico, carótidas, átrios e, provavelmente, grandes veias intratorácicas, terminando no centro vasomotor do tronco cerebral. A informação sensorial é então passada aos núcleos supraópticos e paraventriculares, com subsequente aumento da secreção de AVP.3,5,7 O reflexo nasofaringeano influencia diretamente a secreção da AVP. Quando se ingere água, uma rápida supressão da liberação do hormônio é observada, mesmo antes da absorção da água ou de qualquer queda na POsm. Náuseas e vômitos podem elevar em 100 a 1.000 vezes a secreção da AVP. A hipoglicemia também pode estimular ligeiramente a liberação da AVP (até 6 pmol/L).3,5–8 Neurotransmissores, substâncias e outros agentes químicos modulam a secreção da AVP via sistema nervoso periférico ou por ação direta no sistema nervoso central (SNC). Entre eles estão catecolaminas, opiáceos, prostaglandinas, anestésicos, hipoxemia, hipercapnia, angiotensina II, peptídio atrial natriurético (PAN) e álcool. O PAN, cuja liberação é estimulada pela AVP, pode inibir tanto a liberação desse hormônio como sua ação nos túbulos coletores renais.3,5,7–9
Volume Osmolalidade
Mecanismos de ação da AVP
A AVP atua por meio de três receptores (V1, V2 e V3), que têm diferentes especificidades de ligação e mecanismos celulares de ação. Os receptores V1 medeiam a contração do músculo liso vascular e estimulam tanto a síntese de prostaglandinas como a glicogenólise hepática. Os receptores V2, que produzem as ações renais da AVP, ativam proteínas Gs e estimulam a geração de cAMP. Por fim, os receptores V3 na hipófise contribuem para a liberação do ACTH, potencializando a ação do CRH.2–5,9 O receptor V1, ao contrário do V2, mostra-se insensível ao análogo sintético da AVP, a desmopressina ou 1-desamino-8-D-arginina vasopressina (DDAVP).9 O principal efeito renal da AVP é aumentar a permeabilidade à água na membrana luminal do epitélio dos ductos coletores. Na ausência de AVP, a permeabilidade do epitélio é muito baixa, e a absorção de água diminui, o que acarreta poliúria. A ligação da AVP aos receptores V2 tem como consequência final o aumento da concentração intracelular do cAMP e a expressão na membrana celular de canais proteicos de água, denominados aquaporinas (AQP), o que possiQuadro 14.3 1SJODJQBJTBRVBQPSJOBT "21 UJQPTFMPDBJTEFFYQSFTTÍP
10
Tipo
Locais de expressão
5
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0 0 0
+10 +20 +30 (Osmolalidade plasmática [POsm]) –10 –20 –30 (Pressão ou volume) Mudanças percentuais
Figura 14.3 Comparação em humanos da liberação da vasopressina em resposta a modificações percentuais na osmolalidade plasmática (aumento) e pressão arterial (PA) ou volume (diminuição). Vale ressaltar que a modificação na POsm é um parâmetro muito mais sensível; na realidade, já ocorre incremento na liberação da AVP com 1 a 2% de aumento na POsm, enquanto é necessário redução > 10 a 15% no volume ou PA para estimular a liberação de AVP. Adaptada das Ref. 3 e 4.
150
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Capítulo 14 | Manuseio do Diabetes Insípido
Quadro 14.4 %JBCFUFTJOTÓQJEPIFSFEJUÈSJP Neurogênico
Neurogênico
Nefrogênico
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bilita o transporte transcelular de água.2,9–11 Assim, 13 tipos de AQP (AQP0-AQP12) já foram identificados, dos quais pelo menos 6 são encontrados nos rins (AQP2, AQP3, AQP4, AQP6, AQP7 e AQP8) (Quadro 14.3).10–12 O transporte transepitelial de água é assegurado no polo luminal pela AQP2 e, no polo basolateral, pelas AQP3 e AQP4. Diminuição da expressão da AQP2 provoca poliúria e, em situações de retenção hídrica (p. ex., insuficiência cardíaca e gravidez), os níveis de AQP2 estão aumentados. Mutações no gene da AQP2 causam DI nefrogênico.10,11 A incidência de DI nefrogênico por mutações nesse gene é < 1 por 20 milhões de nascidos vivos.13 O papel da AQP10, AQP11 e AQP12 ainda não está bem estabelecido.12 O efeito da AVP sobre a concentração urinária é inibido pela prostaglandina E2 (PGE2) e bradicinina e potencializado pela indometacina, que bloqueia a síntese de PGE2 e limita a degradação do AMP cíclico pelas fosfodiesterases.3,4
Diabetes insípido central
C C
Etiologia
O DI neurogênico pode decorrer de causas genéticas, congênitas e adquiridas. Estas últimas são responsáveis por, aproximadamente, 95% dos casos.13–16
Causas genéticas O diabetes insípido familiar central (DIFC) reflete diferentes condições em que os indivíduos afetados geralmente apresentam degeneração específica dos neurônios magnocelulares vasopressinérgicos nos núcleos supraópticos (SON) e paraventriculares (PVN) do hipotálamo (Quadro 14.4).3,4 A condição mais frequente, caracterizada por transmissão autossômica dominante, acomete igualmente ambos os sexos e se caracteriza por deficiência progressiva na secreção de AVP. Está relacionada a mutações heterozigotas do gene da pré-pró-vasopressina-neurofisina II, envolvendo o peptídio sinalizador ou dentro da sequência codificadora para a NP-II, mas não dentro da sequência codificadora para a AVP.17–19 Até o momento, pelo menos 50 diferentes mutações do gene da AVP-NP-II já foram descritas. Essa forma de DIFC em geral se inicia na faixa etária de 1 a 6 anos, mas há casos descritos em que se manifestou aos 28 anos de idade.17–19 Um tipo bem mais raro de DI neurogênico familiar tem transmissão autossômica recessiva.19 Resulta de uma mutação homozigota no gene da AVP-NP-II, que leva à substituição da prolina por leucina na posição 7 da AVP.4,19 Como resultado, tem-se a produção de uma AVP mutante com atividade antidiurética pequena ou ausente. Nesses
casos, DI clinicamente manifesto somente ocorre se ambos os alelos do gene forem afetados de modo semelhante pela mutação.19 Existe também forma recessiva ligada ao X de DI central familiar.19,20 Nos indivíduos do sexo masculino com a doença, observa-se progressiva perda da capacidade secretória da AVP.20 DI central familiar pode também ocorrer na síndrome de Wolfram (SW), um raro distúrbio neurodegerativo autossômico recessivo com prevalência estimada de 1/550.000 crianças e frequência de portador de 1/354.21 A SW tem como características principais DI, diabetes mellitus, atrofia óptica (optic atrophy) e surdez (deafness), identificadas pelo acrônimo “DIDMOAD” (Quadro 14.5).21,22 O DI ocorre em até 87% dos casos, porém o diabetes mellitus (DM), que geralmente requer insulina como tratamento, e a atrofia óptica (AO) são os dois critérios diagnósticos mais importantes da síndrome, manifestando-se na primeira década de vida. DI neurogênico e surdez neurossensorial geralmente ocorrem na segunda década; dilatação do trato urinário ocorre precocemente na terceira década; e, na quarta década, observam-se múltiplas anormalidades neurológicas (ataxia, hiporreflexia, nistagmo horizontal, apneia central, perda do paladar e olfato, hemiparesia etc.) e psiquiátricas (depressão, psicose, síndrome cerebral orgânica) (Quadro 14.5).21–23 Atrofia gonádica primária e redução da fertilidade também ocorrem na maioria dos pacientes. A idade média para a morte é de 30 anos (variação de 25 a 49 anos), geralmente por insuficiência respiratória central e insuficiência renal secundária a infecção.Também foram evidenciadas malformações cardíacas e disfunção da hipófise anterior.21–23 A SW está relacionada sobretudo a mutações no gene WFS-1, mapeado no cromossomo 4p16.1 e codificador da proteína wolframina.21,23 Mais raramente, a SW está associada a mutações no gene ZCD2, mapeado no cromossomo 4q22-25 (síndrome de Wolfram 2).24 Essa forma da síndrome
Quadro 14.5 $BSBDUFSÓTUJDBTEBTÓOESPNFEF8PMGSBN %*%.0"% Manifestação Diabetes mellitus UJQP OÍPBVUPJNVOF "USPöBØQUJDBQSPHSFTTJWB %JBCFUFTJOTÓQJEPDFOUSBM 4VSEF[OFVSPTTFOTPSJBM %JMBUBÎÍPEPUSBUPVSJOÈSJP "MUFSBÎÜFTOFVSPMØHJDBT
Frequência (%)
Média da idade de surgimento (variação)
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151
Endocrinologia Clínica
está associada a ulceração e sangramento gastrintestinais e ausência de DI.24
suprasselar, infecção hipotalâmica por citomegalovírus e neurossífilis podem igualmente resultar em DI.3,4,16,38,39
Causas congênitas
Doenças granulomatosas
DI pode ocorrer em pacientes com diversas doenças congênitas: displasia septo-óptica, síndromes holoprosencefálicas, agenesia ou hipogenesia da hipófise, e em associação a lábio leporino, palato em ogiva e outros defeitos craniofaciais da linha média.3–5 DI foi também relatado em crianças com microgastria, deficiência do hormônio do crescimento e retardo psicomotor, assim como em uma síndrome caracterizada por DI precoce com subsequente desenvolvimento de ataxia cerebelar espástica progressiva.25 Toxoplasmose congênita pode resultar em diversas anormalidades neuroendócrinas no recém-nascido, como febre prolongada (por desregulação hipotalâmico-hipofisária), pan-hipopituitarismo e DI central.26
Neste item, incluem-se, sobretudo, a histiocitose das células de Langerhans (HCL), a sarcoidose, o xantoma disseminado e a granulomatose de Wegener.3,4 Nesta última, o envolvimento do SNC acontece em 15 a 30% dos casos e pode se manifestar por DI.40 HCL é a doença sistêmica que mais causa DI, que em geral ocorre em associação com envolvimentos dos ossos do crânio, mucosa oral e outras áreas do cérebro. DI também é mais comum quando há comprometimento de outros órgãos, sobretudo os pulmões. Em cerca de 50% dos casos, as lesões extracranianas precedem o DI. Contudo, eventualmente, DI pode ser a única manifestação sistêmica da HCL.4,41 Envolvimento do SNC ocorre em 5% dos casos de sarcoidose, ao passo que DI é observado em até um terço dos pacientes com neurossarcoidose. Sede e poliúria são os sintomas predominantes em 30 a 50% dos casos de sarcoidose hipotalâmico-hipofisária.7,42 O xantoma disseminado é uma das diversas variantes de histiociose não Langerhans, cujos achados clássicos são xantomas mucocutâneos e DI (presente em cerca de 40% dos casos).43 Envolvimento ocular, hepático, medular, respiratório e esquelético pode também ser encontrado.43
Causas adquiridas Qualquer lesão (cirúrgica, traumática, isquêmica, infiltrativa, tumoral, infecciosa ou idiopática) na região hipotalâmico-hipofisária que leve à destruição dos neurônios produtores da AVP ou impeça o transporte desse hormônio por meio da haste hipofisária pode causar DI central.3,14–16 É importante salientar que é necessário lesão ou destruição de, no mínimo, 75 a 85% dos citados neurônios para que o DI neurogênico aconteça. Da mesma maneira, a simples retirada da hipófise posterior obrigatoriamente não causa DI. De fato, é preciso que ocorra uma lesão suficientemente alta do trato supraóptico-hipofisário para causar degeneração neurônica bilateral nos SON e PVN. Além disso, DI pode ser a manifestação clínica inicial de diversas doenças que cursam com esse distúrbio endócrino.3,4
Neoplasias Diversos tumores do SNC – por exemplo, craniofaringioma (principal etiologia), germinoma ou pinealoma suprasselar, meningioma, glioma, astrocitoma etc. – podem causar DI.3,4,16,25,27,28 DI raramente tem como causa adenomas hipofisários, mesmo com tumores volumosos.3,4,25 Nesses casos, a apoplexia hipofisária (AH) representa um mecanismo adicional para a ocorrência de DI.29 Em contraste, DI ocorre em cerca de 70% dos pacientes com metástases hipofisárias que principalmente sejam originárias da mama (em mulheres) e do pulmão (em homens).4,30–32 DI tem sido relatado com linfomas na região hipotalâmico-hipofisária. Geralmente são detectados em outras áreas, mas raramente podem ser uma lesão primária do SNC.33 DI também pode ocorrer em pacientes com leucemia, sobretudo a não linfocítica (75% dos casos).34 O suposto mecanismo envolve infiltração do hipotálamo, trombose ou infecção.4
Traumas DI, geralmente transitório, é uma das principais complicações da cirurgia transesfenoidal.35 Em contraste, a ressecção de neoplasias hipofisárias ou hipotalâmicas por craniotomia frequentemente resulta em DI permanente.3 Traumatismo craniano (TCE) é outra importante causa de DI central, por contusão ou secção da haste hipofisária.36
Doenças infecciosas DI é observado em cerca de 50% dos pacientes com abscesso hipofisário.37 Meningite, encefalite, tuberculoma selar e 152
Outras causas DI está presente em cerca de 20% dos casos de hipofisite linfocítica.44 Causas menos comuns de DI incluem hemorragia intraventricular, aneurismas ou trombose, síndrome de Sheehan, púrpura trombocitopênica trombótica, doença de Erdheim-Chester, doença de Behçet, esclerose múltipla etc.3,4,45–46 DI foi também descrito em pacientes com a síndrome poliglandular autoimune, bem como em associação com outras doenças autoimunes (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico e esclerose sistêmica).47,48,49
DI idiopático Em adultos, até 50% dos casos de DI neurogênico não apresentam uma causa aparente e são rotulados como idiopáticos.16 Esse tipo idiopático ocorre com mais frequência no sexo masculino (60% dos casos), com início, em média, aos 20 anos de idade (variação de 1 a 66 anos).3 Supõe-se que tenha etiologia autoimune, uma vez que anticorpos séricos antivasopressina estão presentes em cerca de um terço dos casos.4 Além disso, existe uma concomitância relativamente alta com outras doenças autoimunes.4 Recentemente, foi demonstrado que o DI central (DIC) idiopático está associado a suprimento sanguíneo anormal para a hipófise posterior, causado por alteração do sistema da artéria hipofisária inferior.50 O diagnóstico do DIC idiopático só pode ser estabelecido após a exclusão de outras causas de DI e depois de um seguimento prolongado dos pacientes. A reavaliação deve incluir pesquisa de deficiências hipofisárias e exames de imagem. O aparecimento de disfunção adeno-hipofisária durante o seguimento desses pacientes é possível no DIC idiopático, porém deve fazer o médico assistente pesquisar uma causa inicialmente oculta.51 Em uma série de 16 pacientes com diagnóstico inicial de DIC idiopático, cinco pacientes foram reavaliados com exames de imagem devido ao aparecimento de deficiências hipofisárias e, entre eles, três pacientes apresentaram o diagnóstico de germinoma, um deles após 20 anos de doença.51 Além disso, alguns casos de DI “idiopático” podem ser
Capítulo 14 | Manuseio do Diabetes Insípido
uma manifestação isolada da neurossarcoidose ou infundibuloneuro-hipofisite linfocítica, que podem ser detectadas na ressonância magnética (RM) apenas transitoriamente antes ou muito tempo após o surgimento do DI.3,16 Em uma paciente de 18 anos de idade, espessamento da haste hipofisária, compatível com o diagnóstico de hipofisite linfocítica, apenas tornou-se detectável à RM após 3 anos.3 Em uma série de 135 casos de DI neurogênico,3 25% eram idiopáticos, 30% estavam relacionados a tumores primários do cérebro (metade dos casos surgida no pós-operatório), e 18% eram secundários a TCE. Causas menos comuns foram metástases cerebrais (8%), pós-hipofisectomia (9%), histiocitose (4%), encefalomalacia (4%), ruptura de aneurisma cerebral (1%) e sarcoidose (1%).51 Na nossa casuística, entre 46 casos de DI central, 15 (33%) foram rotulados como idiopáticos, e 24 (51%) estavam relacionados com tumores da região hipotalâmico-hipofisária (todos permanentes, 9 ocorreram antes da cirurgia e 14 após a cirurgia) (Figura 14.4), enquanto 5 foram causados por hipofisite linfocítica e 2 por neurossarcoidose.52
DI na infância Em crianças, aproximadamente 50% dos casos de DI central são decorrentes de tumores intracranianos.4,53 Em uma série,53 47% dos 73 casos estavam relacionados a esses tumores (10% antes do ato cirúrgico e 37% após) ao passo que 12% foram rotulados como idiopáticos. Outras importantes etiologias foram malformações cerebrais em 11%; infecções do SNC em 8%; e histiocitose em 8%.53
Diabetes insípido nefrogênico
C
O diabetes insípido nefrogênico (DIN) resulta da incapacidade dos rins em responder à AVP, podendo ser congênito ou, com mais frequência, adquirido.3–5 C
Formas hereditárias
DIN congênito é um raro distúrbio genético caracterizado por insensibilidade parcial ou completa do túbulo distal
Débito urinário/24 h
10
Diabetes insípido
Interfase antidiurética
Diabetes insípido
8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Dias após a cirurgia
Figura 14.4 Típica resposta trifásica do volume urinário após trauma ou secção da haste hipofária induzidos por cirurgia ou traumatismo craniano. A primeira fase ocorre nas primeiras horas e pode continuar até o 6o dia. A 2a fase (antidiurese) manifesta-se habitualmente entre o 7o e o 12o dia, enquanto o 3o estágio é a recidiva do DI a partir do 13o dia. Adaptada das Ref. 3 e 4.
dos néfrons ao efeito antidiurético da AVP. Assim, os níveis do hormônio estão normais ou elevados. A grande maioria (> 90%) dos pacientes com DIN congênito carreia uma mutação no gene que codifica o receptor V2 da AVP, localizado na região Xq27-q28 do braço longo do cromossomo X. O restante dos casos representa formas autossômicas recessivas ou dominantes (mais raras) de DIN, causadas por mutações no gene da aquaporina-2 (AQP2) ou, mais raramente (< 2%), em outros genes. O gene AQP2 está localizado na região cromossômica 12q13.4,5,11,54–57 Até recentemente, haviam sido relatadas na literatura cerca de 155 mutações no gene do receptor V2 e 20 no gene AQP2.55 O DIN ligado ao X (por mutação no receptor V2) acomete principalmente o sexo masculino, geralmente durante o primeiro ano de vida. Mulheres portadoras da mutação em geral são assintomáticas devido ao fato de o segundo cromossomo X ser normal. Entretanto, recentemente, vários casos foram descritos no sexo feminino,54–56 presumivelmente em função de uma tendência de inativação do cromossomo X normal.57 Na outra forma de DIN congênito, ambos os sexos são igualmente afetados.55 À época de início da doença (logo após o nascimento), os sintomas clínicos são semelhantes nas duas formas de DIN congênito,55 as quais podem ser diferenciadas por meio de testes clínicos: as respostas extrarrenais ao DDAVP (rubor facial, aumento da frequência cardíaca e pressão diastólica e elevação do antígeno ativador do plasminogênio tissular) estão presentes apenas em pacientes com mutações no gene AQP2. Esses testes são, contudo, difíceis de ser realizados em crianças de baixa idade e devem ser substituídos pela identificação molecular das mutações.54,55 Recentemente foi descrito DIN perdedor de sal em dois recém-nascidos cujas mães usaram um bloqueador do receptor da angiotensina durante a gestação.58 C
Formas adquiridas
O DIN adquirido pode ter várias causas, como medicamentos, distúrbios metabólicos, nefropatias crônicas, uropatia obstrutiva, doenças sistêmicas (anemia falciforme, mieloma múltiplo, doença de Sjögren, amiloidose, sarcoidose, tuberculose, hemocromatose, gravidez) etc. (Quadro 14.1).3,4,59 No caso das doenças renais crônicas (pielonefrite, doença policística, doença cística medular etc.), o DIN decorre da perda de massa renal funcionante. Distúrbios metabólicos (hipocalemia e hipercalcemia) e fármacos provocam diminuição da ativação da adenilciclase pela AVP e da geração do cAMP, o que implica menor resposta do túbulo coletor à ação da AVP.14,16 Hipocalemia, obstrução ureteral e terapia com lítio, por um mecanismo ainda não esclarecido, também causam redução da densidade do receptor V2 e da expressão da AQP2.59 O DIN induzido por medicamentos ou distúrbios metabólicos geralmente é reversível com a retirada ou correção do fator causal.3,59 Diversos fármacos têm sido incriminados na gênese do DIN (Quadro 14.1). O principal é o carbonato de lítio, que constitui o fator etiológico mais comum para o DIN.60,61 Em alguns estudos, até 40% dos pacientes tratados desenvolveram DI, o qual tende a reverter com a retirada do medicamento.60 Contudo, vários meses podem ser necessários para a restauração plena da capacidade de concentração urinária.3,4 Houve casos em que a poliúria persistia 10 anos após a interrupção da medicação.62 Bem mais raramente, o DI pode ocorrer anos depois da suspensão da terapia com lítio.63 153
Endocrinologia Clínica
Diabetes insípido associado à gravidez
C
Um terceiro e raro tipo de DI ocorre durante a gravidez, com prevalência estimada em 4 por 100.000 gestações.64,65 É decorrente de rápida e excessiva degradação da AVP pela enzima cisteína aminoptidase (oxitoquinase), produzida pela placenta.4,64,65 Essa enzima, contudo, não degrada a desmopressina. Algumas pacientes (se não todas) que desenvolvem DI gestacional podem ter também deficiência subclínica subjacente na secreção de AVP.4 A poliúria e a polidipsia em geral ocorrem no terceiro trimestre e revertem 3 a 6 semanas após o parto.64,65 A concomitância com pré-eclâmpsia, esteatose hepática aguda e coagulopatias foi relatada.4 DI nefrogênico verdadeiro, de patogênese desconhecida, também ocorre em grávidas, com reversão espontânea após o parto.3–5
Hipernatremia essencial
C
Uma variante do DI central é a síndrome de ausência do osmostat com barorreceptores intactos, também conhecida como hipernatremia adípsica ou diabetes insípido adípsico.66,67 Devido à disfunção do osmostat, os pacientes não sentem sede e não bebem água. Diferentemente do observado em indivíduos normais, à medida que o sódio sérico se eleva, a liberação de AVP não acontece ou o faz de modo acentuadamente subnormal, favorecendo a persistência da poliúria hipotônica. Mesmo quando os pacientes são tornados euvolêmicos durante a infusão de solução fisiológica, não ocorre uma liberação adequada da AVP. A AVP é, no entanto, sintetizada e armazenada porque manobras para estimular os barorreceptores provocam sua secreção e a concentração da urina.66–68 O DI adípsico pode estar associado a uma variedade de agressões ao hipotálamo, como clampeamento de aneurismas da artéria comunicante anterior e cirurgias de tumores da região selar.69,70
Polidipsia primária
C
Polidipsia primária (PP) representa o principal diagnóstico diferencial para o DI central e nefrogênico, caracterizando-se por poliúria hipotônica secundária à ingestão excessiva de líquidos. Há dois tipos de PP: psicogênica e dipsogênica.4,5 C
Polidipsia dipsogênica
Também chamada por alguns autores de “DI dipsogênico”, resulta de diminuição do limiar osmótico para a sede, que passa a se situar abaixo do nível necessário para a secreção do ADH. Frequentemente é idiopática (em cerca de 75% dos casos), mas pode ser secundária a vários fármacos ou a patologias que envolvam a base do crânio, conforme especificado no Quadro 14.6. Em cerca de 20% dos pacientes do grupo idiopático, observam-se outras anormalidades hipotalâmicohipofisárias, como febre, hiperprolactinemia, hipotireoidismo terciário ou hipogonadismo. Alguns pacientes com neurossar154
Quadro 14.6 Causas de polidipsia primária. Psicogênica Neuroses, psicose maníaco-depressiva, esquizofrenia Dipsogênica Idiopática Traumática (traumatismo craniano) Granulomatosa (neurossarcoidose) Vascular (vasculite) Metabólica (hipopotassemia) Fármacos (lítio, carbamazepina) Infecciosa (meningite tuberculosa) Outros (esclerose múltipla) Adaptado das Ref. 3, 4, 6 e 8.
coidose ou que sofreram TCE podem desenvolver tanto polidipsia dipsogênica como secreção deficiente de AVP.2–6 C
Polidipsia psicogênica
Mais frequente do que a forma dipsogênica, a polidipsia psicogênica é observada em 10 a 40% dos esquizofrênicos, na fase de mania dos distúrbios afetivos bipolares (em geral, transitoriamente) e em pacientes com um quadro de neurose denominado “ingestão compulsiva de água”. Os pacientes afetados não sentem sede excessiva, mas parecem ter várias crenças irracionais sobre os benefícios para a saúde de uma alta ingestão hídrica.3,4
Diagnóstico do diabetes insípido
C C
Quadro clínico
Os principais sintomas do DI são poliúria e polidipsia, que se manifestam durante o dia e à noite. O início da poliúria em geral é abrupto apenas no DI central. Nictúria está quase sempre presente nos pacientes com DI central e nefrogênico; muitas vezes, é o motivo que leva os pacientes a procurar assistência médica.4,16 Em contraste, ela geralmente não é observada nos casos de polidipsia primária.3,5,8 Raramente, pacientes com DI podem se apresentar com anidrose.71 No DI central, o volume urinário varia de poucos litros, em caso de deficiência parcial de AVP, a um máximo que, em caso de deficiência total do hormônio, não excede 18 L/dia (geralmente, máximo de 12 L/dia).4 A maioria dos pacientes não se queixa de poliúria até que a diurese exceda 4 L/dia. No caso de DI parcial, a doença pode ser somente diagnosticada quando os pacientes são submetidos à restrição hídrica.3,8 Os pacientes com DI têm uma predileção especial por bebidas geladas. Se o acesso à água for interrompido (p. ex., devido a inconsciência, anestesia ou coma), hiperosmolalidade plasmática se desenvolve rapidamente, e podem surgir manifestações neurológicas, como irritabilidade, confusão mental, ataxia, hipertermia e coma.3–6,16 O DI gestacional em alguns casos se manifesta como oligoidrâmnio, reversível com a terapia com desmopressina.72 A gravidez pode também desmascarar um DI subclínico ou exacerbar a poliúria em casos previamente diagnosticados.3,4 Por outro lado, a lactação, por estimular a liberação da AVP, pode reduzir a intensidade dos sintomas em pacientes com DI central leve a moderado.3,16
Capítulo 14 | Manuseio do Diabetes Insípido
No DI nefrogênico congênito, as primeiras manifestações podem ser reconhecidas durante a primeira semana de vida. As crianças são irritadas, choram quase constantemente e, embora desejosas de mamar, vomitarão logo após a ingestão do leite, a menos que previamente tomem água. A história contada pelas mães muitas vezes revela constipação intestinal persistente, febre inexplicável e irregular, bem como incapacidade para ganhar peso. A menos que a condição seja reconhecida precocemente, as crianças podem apresentar frequentes episódios de desidratação hipertônica, algumas vezes complicados por convulsões ou, até mesmo, morte; retardo mental é uma consequência desses episódios. Baixa estatura é outra característica dos pacientes, que podem também desenvolver dilatação ou obstrução do trato urinário baixo, provavelmente secundárias ao grande volume de urina produzido. Insuficiência renal crônica pode surgir ao final da primeira década de vida.4,8,55–57,73 Os pacientes com DI central congênito retêm alguma limitada capacidade de secretar AVP durante a desidratação grave, e os sintomas de poliúria e polidipsia em geral aparecem após o primeiro ano de vida, quando a demanda por água da criança é mais facilmente perceptível pelo adulto. Por isso, não apresentam retardo mental. Em crianças maiores, o DI frequentemente causa enurese noturna, a qual, por interferir no sono, leva a cansaço e sonolência durante o dia, dificultando o aprendizado. A polidipsia frequentemente se associa a anorexia e redução no desenvolvimento somatoponderal. A sede intensa também perturba as atividades sociais rotineiras.4,8,14 Conforme mostrado na Figura 14.4, o DI que ocorre após neurocirurgia ou TCE frequentemente evolui com uma resposta trifásica: 1a fase – diminuição/parada da produção de AVP, o que acarreta poliúria e polidipsia acentuadas (inicia-se nas primeiras 24 h e tem duração bastante variável, de poucas horas a 5 a 6 dias); 2a fase – redução progressiva do volume urinário (antidiurese), não responsiva à administração de líquidos, decorrente de descarga de AVP pelos neurônios lesados (pode durar algumas horas até o 12o dia); 3a fase – retorno ao quadro de DI central – geralmente 10 a 14 dias após a cirurgia ou TCE – que pode ser transitório ou permanente, total ou parcial, na dependência da extensão da lesão.3,4,8,14 O DI não relacionado à neurocirurgia ou TCE habitualmente é irreversível, mas há casos em que se observou remissão espontânea 8 anos após o início do quadro.74 Existem situações em que a remissão ocorre, a despeito da persistência de deficiência grave de AVP, por um mecanismo desconhecido.3,4 Na insuficiência adrenal ou no hipotireoidismo, há redução da depuração de água livre, e pode haver mascaramento do DI, com surgimento da poliúria apenas após o início da corticoterapia ou da reposição com l-tiroxina.3 É importante levar esse fato em consideração, uma vez que é comum a ocorrência de deficiência de ACTH em pacientes com DI pós-traumático (36% em uma série).4 C
No DI, a POsm encontra-se normal ou levemente elevada, dependendo da sede e da ingestão de água. Em geral, os níveis séricos de Na+ estão um pouco elevados (> 143 mEq/L), sendo responsáveis pelo incremento da POsm. Em contraste, na polidipsia primária (PP), porém, o Na+ sérico e a POsm tendem a estar levemente diminuídos. Entretanto, pode haver grande superposição nos valores desses parâmetros em indivíduos com DI ou PP.2–4 A AVP pode ser dosada no plasma por radioimunoensaio, mas ensaios confiáveis não estão ainda facilmente disponíveis. Os níveis plasmáticos da AVP estão inadequadamente baixos no DI central – apesar da discreta elevação da POsm – e normais ou elevados no DI nefrogênico. Em geral, amostras plasmáticas da AVP ao acaso são, contudo, de pouco valor, devendo o hormônio ser dosado de preferência durante o teste de privação hídrica ou após a infusão de solução hipertônica de cloreto de sódio.2–4,8,47,77 C
Avaliação radiológica
Diante da suspeita de DI central, deve-se fazer uma avaliação com exames de imagem, de preferência com ressonância magnética (RM), na pesquisa de tumores ou outras patologias da região hipotalâmico-hipofisária. Uma característica marcante do DI central, presente em 80% dos casos, é o desaparecimento do ponto brilhante da hipófise posterior, normalmente visualizado à RM em T1 (Figura 14.5).4,14,78 Tal achado, entretanto, também é encontrado em até 20% das pessoas normais, assim como em pacientes com DI nefrogênico.4,5 Neste último grupo, a ausência do sinal pode ser secundária à depleção das reservas de vasopressina devido a sua liberação excessiva crônica.5,78 A RM pode também revelar lesões expansivas na região selar (p. ex., tumores, abscesso, doenças infiltrativas, hipofisite etc.) (Figura 14.6), bem como espessamento da haste hipofisária.78 Esse último achado é visto em pacientes com hipofisite, germinoma, doenças granulomatosas ou DI central idiopático.78
Achados laboratoriais
Hipostenúria persistente, com densidade específica < 1.010 e osmolalidade urinária (UOsm) < 300 mOsm/kg estão entre as principais características do DI.4,16 Na deficiência parcial de AVP, entretanto, a UOsm pode ser maior do que a osmolalidade plasmática (POsm) e alcançar valores de até 600 mOsm/kg.52,5 Além disso, nas formas parciais, o DI pode se manifestar apenas na forma de urina inadequadamente diluída, na presença de POsm aumentada.2,75,76
Figura 14.5 RM (corte sagital em T1) mostrando o “ponto brilhante” da hipófise posterior (seta). Esse sinal está ausente em pelo menos 80% dos pacientes com DI central e na maioria daqueles com DI nefrogênico. Pode também não ser visualizado em até 15% das pessoas normais.
155
Endocrinologia Clínica
C
História clínica
Polidipsia primária (PP) Dados que favorecem o diagnóstico de PP são doença psiquiátrica, ausência de nictúria (geralmente a ingestão excessiva de água e a poliúria se manifestam somente durante o dia) ou poliúria episódica.4,8 Além disso, um volume urinário > 18 L é altamente indicativo de PP, uma vez que excede a quantidade de urina liberada no ducto coletor.4,8 Em contrapartida, a maioria dos pacientes com DI central apresenta desidratação moderada, redução da taxa de filtração glomerular e excreção de volumes urinários na faixa de 6 a 12 L/ dia.2–4,16
DI central Poliúria após traumatismo craniano ou neurocirurgia, ou em pacientes com evidências clínicas de tumor de linha média (cefaleia, tonturas, hemianopsia ou outras alterações visuais).4,8,16 Figura 14.6 Germinoma (corte coronal em T1) em adolescente de 15 anos, causando cefaleia, pan-hipopituitarismo e diabetes insípido (seta).
É importante ressaltar que mesmo pacientes com diagnóstico inicial de DI central idiopático, portanto sem evidência de tumores na imagem inicial, devem ser acompanhados com novos exames de RM, visto que, em alguns casos, os tumores podem aparecer apenas alguns anos após o diagnóstico de DI.51 Em casos de poliúria mantida por longos períodos – principalmente se o DI teve início na infância – poderão ser detectados, ao exame radiológico, dilatação e saculação da bexiga, hidroureter e hidronefrose.4,8
Diagnóstico diferencial
C
Antes de submeter o paciente a uma investigação laboratorial mais extensa, é preciso se certificar de que o paciente tenha mesmo poliúria, definida como um volume urinário > 45 a 50 mL/kg/dia.4,16 Deve-se também descartar a hipótese de outras causas de poliúria, sobretudo o diabetes mellitus, assim como distúrbios metabólicos (hipopotassemia e hiperpotassemia) e uso de substâncias que possam causar DI nefrogênico, cuja correção ou retirada habitualmente faz reverter o quadro poliúrico.3,8 Fazer a diferenciação entre as diversas categorias de DI é tarefa relativamente fácil quando os distúrbios estão presentes na sua forma clássica e completa. Entretanto, com frequência a situação clínica em que a síndrome ocorre é ambígua. Como motivos de dificuldade, temos muitos casos que apresentam etiologia idiopática ou aparecem em associação a doenças capazes de provocar mais de um tipo de DI. Meningite tuberculosa, por exemplo, pode causar DI neurogênico e polidipsia psicogênica, enquanto sarcoidose pode se associar a DI nefrogênico, DI neurogênico ou polidipsia dipsogênica. Da mesma maneira, em um esquizofrênico tomando lítio e que tenha sofrido um TCE, poliúria hipotônica pode ser decorrente de DI nefrogênico, DI neurogênico ou polidipsia primária (psicogênica ou dipsogênica).1,4,14,16 Alguns elementos da história clínica e exames laboratoriais apontam, entretanto, o diagnóstico mais provável. 156
DI nefrogênico (DIN) Poliúria de início precoce em um menino que tenha outros parentes do sexo masculino igualmente afetados sugere a rara forma familiar de DIN por mutação do AVPV2; poliúria após o uso de substâncias indutoras de DI (lítio, demeclociclina, anfotericina B, metoxiflurano etc.) ou em pacientes com hipopotassemia, hipercalcemia ou doenças renais crônicas.4,55,56,73 C
Exames de imagem
A ressonância magnética (RM) do crânio antes e após a infusão de gadolínio pode ser bastante útil em determinar a etiologia do DI central, uma vez que se trata do exame mais sensível na detecção de tumores e outras patologias da região hipotalâmico-hipofisária. Além disso, a presença do sinal hipertenso ou “ponto brilhante” da neuro-hipófise normal, em casos de poliúria hipotônica, é indicativa de polidipsia primária (presente em 85 a 90% dos pacientes), considerando que está quase sempre ausente ou bastante diminuído nos indivíduos com DI neurogênico (Figura 14.5). Esse ponto brilhante está também ausente em muitos pacientes com DI nefrogênico.101 Desse modo, sua presença é útil para estabelecer o diagnóstico de polidipsia primária, mas sua ausência não descarta esse diagnóstico completamente, nem possibilita a diferenciação entre DI central e nefrogênico.2,3,5,78 Espessamento da haste hipofisária à RM é encontrado em pacientes com hipofisite linfocítica, germinoma, doenças granulomatosas ou, mesmo, no DI central idiopático.4,78 C
Exames laboratoriais
Dosagem da natremia e Posm basais Geralmente a determinação da POsm ou do Na+ sérico basais não é útil no diagnóstico, porque os valores na maioria dos pacientes com DI central, DI nefrogênico e polidipsia primária (PP) estão dentro da normalidade e se superpõem bastante. Entretanto, se esses valores estiverem claramente acima dos níveis normais (p. ex., POsm > 295 mOsm/kg e Na+ > 143 mEq/L), em condições de ingestão irrestrita de água, o diagnóstico de PP é excluído, e a diferenciação passa a ser entre DI central e nefrogênico.3,4,14,16
Capítulo 14 | Manuseio do Diabetes Insípido
Dosagem de AVP plasmática basal | Avaliação da resposta antidiurética ao DDAVP Uma vez excluída a PP, o DI central (DIC) e o nefrogênico grave podem ser diferenciados simplesmente pela dosagem da AVP plasmática basal ou pela resposta antidiurética à administração do análogo da AVP, desmopressina ou DDAVP.4,75 Se o nível basal da AVP estiver baixo (< 1 pg/mL), ou se a UOsm coletada 1 ou 2 horas após a injeção subcutânea de 10 Mg de DDAVP for > 50% do valor pré-tratamento, o paciente tem DI central. Em contraste, se a AVP estiver elevada ou a administração de DDAVP resultar em pouco ou nenhum aumento na concentração urinária, o paciente tem DI nefrogênico grave.4,14,79
Teste terapêutico com desmopressina Outro modo de distinguir o DIC do DI nefrogênico e da polidipsia primária é administrar DDAVP (10 a 20 Mg por via nasal ou 1 a 2 Mg SC), por 2 a 3 dias. Se houver um efeito antidiurético significativo, o diagnóstico de DI nefrogênico é excluído. Havendo redução da polidipsia e da poliúria, bem como concentração adicional da urina, não acompanhadas de hiponatremia, o paciente tem aproximadamente 90% de chance de ter DIC.3–5 Na PP, o DDAVP reduz a poliúria, sem diminuir a polidipsia compulsiva, e aparece hiponatremia dilucional. Esse teste deve ser feito com bastante cuidado porque, quase sempre, resulta em intoxicação hídrica nos pacientes com PP.4,8 Por esse motivo, o Na+ sérico, o volume urinário e a POsm devem ser determinados frequentemente (p. ex., a cada 8 h, durante 48 h), com o paciente hospitalizado. Caso ocorra hiponatremia significativa, o tratamento deve ser interrompido, e a restrição de líquidos é mandatória.4,8
Dosagem do ácido úrico sérico A uricemia está elevada no DIC devido à pequena contração volumétrica e à ausência da ação normal da AVP sobre os receptores V1 do rim, necessária para aumentar a depuração de uratos. Foi relatado que um valor > 5 mg/dL distinguiria o DIC da PP. Supostamente, em pacientes com PP, existe uma discreta expansão volumétrica e a secreção intermitente de AVP agindo sobre os receptores V1 para depurar o urato sérico.2–4,16
Teste da privação hídrica ou da desidratação Está indicado quando os métodos anteriormente mencionados não possibilitarem o diagnóstico etiológico do quadro poliúrico. Existem vários protocolos propostos e temos dado preferência ao discriminado a seguir.
Procedimento Pacientes com moderada poliúria permanecem sem ingerir líquidos desde as 20 h do dia anterior, e o teste se inicia às 8 h com coletas de amostras de sangue e urina para determinação, a cada hora, da UOsm, Na+ sérico e POsm. O peso é avaliado após a excreção de cada litro de urina. Também se faz avaliação horária da pressão arterial e pulso. Nos casos mais graves, a restrição hídrica é iniciada pela manhã para que o paciente possa ser mais bem observado. O teste deve ser interrompido quando houver perda ponderal > 3%, estabilização da UOsm (variação < 30 mOsm/kg ou ≤ 10%) em duas amostras consecutivas, POsm > 360 mOsm/kg ou Na+ sérico ≥ 150 mEq/L. Nessas situações, coleta-se a amostra de sangue para dosagem da AVP (se disponível); é administrado DDAVP (40 Mg por
via intranasal); libera-se a ingestão de líquidos; e mede-se a UOsm 1, 2, 3, 4, 5 e 7 h pós-DDAVP. Caso não se disponha de um osmômetro, pode-se estimar a POsm pela seguinte fórmula: POsm = 2 × [(Na+ + K+)] + (glicemia 18) Na impossibilidade de se dosar a UOsm, a densidade específica urinária (DEU) pode ser utilizada, uma vez que, em termos gerais, para cada 35 a 40 mOsm/kg, há um aumento de 0,001 na DEU. Assim, uma UOsm de 280 mOsm/kg corresponderia a uma DEU de 1.008 a 1.009.77
Interpretação do teste Uma vez alcançada uma POsm de 296 a 300 mOsm/kg, o efeito da AVP endógena no rim chega ao máximo. Portanto, a administração exógena de DDAVP ou AVP não propiciará aumento significativo da UOsm, a menos que o paciente tenha DI central. As respostas esperadas à restrição hídrica (RH) e à administração de DDAVP, resumidas nos Quadros 14.7 e 14.8, são as seguintes: ■ Indivíduos saudáveis. Depois da RH, observa-se elevação da POsm (que fica < 295 mOsm/kg), UOsm em torno de 800 a 1.000 mOsm/kg e 2 a 4 vezes maior do que a POsm, além de redução no fluxo urinário para menos de 0,5 mL/min. Após a administração de DDAVP, o incremento da UOsm é desprezível (< 9%)4,8,75,76 ■ DI central completo. Após a RH, a POsm se mostra elevada (> 295 mOsm/kg), mas a UOsm permanece diluída (< 300 mOsm/kg), ao passo que a relação Uosm/Posm fica < 2. Após o DDAVP, a UOsm se eleva em, pelo menos, 50% (aumentos de 200% a 400% são frequentes)4,8,75,76 ■ DI nefrogênico completo. O comportamento da UOsm e POsm é similar ao do DI central completo à privação de água. No Quadro 14.7 *ODSFNFOUPEBPTNPMBMJEBEFVSJOÈSJB 6PTN QØT%%"71FN QBDJFOUFTTVCNFUJEPTËQSPWBEFSFTUSJÎÍPIÓESJDB Incremento da Uosm 1PMJEJQTJBQSJNÈSJB %*OFVSPHÐOJDP GPSNBDPNQMFUB
%*OFVSPHÐOJDP GPSNBQBSDJBM
%*OFGSPHÐOJDP GPSNBDPNQMFUB
%*OFGSPHÐOJDP GPSNBQBSDJBM
< 9% < 9%
"EBQUBEPEBT3FG F
Quadro 14.8 *OUFSQSFUBÎÍPEPTUFTUFTEFQSJWBÎÍPIÓESJDBFBENJOJTUSBÎÍP EF%%"71FNQBDJFOUFTQPMJÞSJDPT Osmolalidade urinária (mOsm/kg) Após privação hídrica
Após DDAVP
Diagnóstico
B
%*DFOUSBMDPNQMFUP %*OFGSPHÐOJDPDPNQMFUP 1PMJEJQTJBQSJNÈSJB %*DFOUSBMQBSDJBM %*OFGSPHÐOJDP QBSDJBMPVQPMJEJQTJBQSJNÈSJB
"EBQUBEPEBT3FG F0CTFNWF[EPUFTUFDMÈTTJDPEFQSJWBÎÍPIÓESJDB QPEFTFPQUBSQPSVNUFTUF TJNQMJöDBEP"QØTIEFKFKVNIÓESJDP WBMPSFTEF10TN F60TN N0TNLHTÍPJOEJDBUJWPTEF %*/FTTBTJUVBÎÍP BSFTQPTUBBP%%"71UPSOBSÈQPTTÓWFMBEJTUJOÎÍPFOUSF%*DFOUSBMFOFGSPHÐOJDP
157
Endocrinologia Clínica
entanto, não há resposta significativa da UOsm ao DDAVP (incremento < 9%)4,8,75,76 ■ DI central e nefrogênico parcial e DI nefrogênico parcial. Após a RH, acontece um aumento moderado da UOsm (em geral, alcança valores entre 300 e 750 mOsm/kg); após o DDAVP, o incremento adicional na UOsm é > 9 e < 50%4,75,76 ■ Polidipsia primária (PP). Após a RH, a UOsm habitualmente excede 750 mOsm/kg, mas valores entre 300 e 750 mOsm/ kg podem eventualmente ser observados. Isso acontece em decorrência da eventual perda da capacidade de concentrar a urina, por redução da tonicidade intersticial da medula renal. Após a administração de DDAVP, os pacientes – que em função da RH já obtiveram níveis praticamente máximos de AVP – apresentam um aumento adicional desprezível na UOsm (no máximo 9%).4,8,75,76 Pelo exposto nos Quadros 14.7 e 14.8, fica bem evidente que o teste de privação hídrica discrimina bem o DI central completo do DI nefrogênico (DIN) completo e da polidipsia primária (PP). Contudo, não consegue diferenciar, com segurança, as formas parciais de DI da PP. Na distinção entre essas condições, uma das seguintes abordagens pode ser útil (Quadro 14.9): ■ Teste terapêutico com desmopressina (já comentado anteriormente) ■ Dosagem concomitante da AVP plasmático, UOsm e POsm durante o teste de privação hídrica. Em relação à POsm, os níveis plasmáticos de AVP encontram-se baixos no DI central parcial, mas elevados no DI nefrogênico parcial. Na PP, os níveis de AVP estão geralmente um pouco reduzidos em função da queda da POsm secundária à ingestão excessiva de água, mas aumentam normalmente com a RH.3,25 Ao final do teste, os níveis de AVP, diferentemente do que ocorre no DI central, estão inequivocamente elevados no DI nefrogênico, muitas vezes > 5 pg/mL.4 ■ Infusão de solução fisiológica (SF) hipertônica, seguida da determinação da AVP e osmolalidade plasmáticas – SF a 5% é infundida durante 2 h (0,06 mL/kg/min), e coletas para medidas da AVP e POsm são feitas a –15, 0, 30, 60, 90 e 120 min. Os indivíduos saudáveis ou com PP apresentam elevação progressiva da POsm e aumento diretamente proporcional da AVP (pico > 2,5 pg/mL). No DI central completo, o incremento da POsm é bastante acentuado, e alcança valores de 330 a 340 mOsm/kg, mas a AVP fica < 1,5 pg/mL. Na forma parcial, a resposta da AVP é intermediária (1,5 a 2,5 pg/mL), apesar da POsm > 310 mOsm/kg. Em pacientes com DI nefrogênico, o pico da AVP é > 2,5 pg/mL, chegando às vezes a 20 ou até 30 pg/mL.79 Esse teste foi também proposto para pacientes que não toleram ou que recusam o teste de privação hídrica. É contraindicado em crianças (< 8 anos), cardiopatas e hipertensos. Nas Figuras 14.7 e 14.8 está resumida a investigação para o diagnóstico diferencial do DI.
Poliúria hipotônica
Medir osmolalidade plasmática e sódio sérico
Excluída PP
Elevados*
Normais
Fazer teste de privação hídrica Administrar DDAVP (10 g SC ou 40 g IN)
Urina concentrada
Urina não concentrada
DI central completo
DI nefrogênico completo
Figura 14.7 Investigação da poliúria hipotônica. (*Osmolalidade > 295 mOsm/kg e Na+ > 143 mEq/L.)
Dosagem da copeptina plasmática A copeptina é um glicopeptídio com 39 aminoácidos que corresponde à parte C-terminal do hormônio precursor da AVP.80 Esse peptídio é cossecretado com a AVP pela neurohipófise e é mais estável após a coleta de sangue e mais fácil de ser mensurado do que a AVP.80 Níveis circulantes de copeptina refletem a atividade do sistema da AVP e estão intimamente correlacionados com a osmolalidade plasmática.80 Em um estudo recente, a combinação do teste de privação hídrica (TPH) com a dosagem da copeptina mostrou-se mais acurada do que o TPH seguido da mensuração da AVP.81 Nesse mesmo estudo, níveis basais de copeptina > 20 pmol/L foram associados a DI nefrogênico, ao passo que pacientes com DI central completo apresentaram níveis < 2,6 pmol/L. A razão ($ copeptina das 8 h – copeptina das 16 h)/(sódio sérico as 16 h) também mostrou boa acurácia diagnóstica na diferenciação de DI central parcial e polidipsia primária.81
Tratamento
C C
Tratamento agudo | Estimativa do déficit de água livre
Pacientes com DI central ou nefrogênico podem necessitar de tratamento de urgência caso desenvolvam ence-
Quadro 14.9 %JGFSFODJBÎÍPFOUSFBTGPSNBTQBSDJBJTEF%*FQPMJEJQTJBQSJNÈSJB Diagnóstico
Níveis do ADH
Resposta ao DDAVP (doses usuais)
Pico do ADH após solução fisiológica a 5%
%*DFOUSBMQBSDJBM %*OFGSPHÐOJDPQBSDJBM 1PMJEJQTJBQSJNÈSJB
#BJYPT /PSNBJTPVBMUPT #BJYPT
1SFTFOUF TFNIJQPOBUSFNJBEJMVDJPOBM
"VTFOUF 1SFTFOUF DPNIJQPOBUSFNJBEJMVDJPOBM
B QHN QHN- QPEFOEPBMDBOÎBSPVQHN-
QHN-
"EBQUBEPEBT3FGF
158
Capítulo 14 | Manuseio do Diabetes Insípido Teste de privação hídrica
.Urina concentrada .Aumento da UOsm pós-DDAVP < 9%
.Urina não concentrada .Aumento da UOsm pós-DDAVP > 50%
.Urina não concentrada .Aumento da UOsm pós-DDAVP < 9%
.Urina concentrada .Aumento da UOsm pós-DDAVP < 50%
PP
DICC
DINC
DICP, DINC ou PP?
Fazer teste terapêutico com DDAVP (20 g/2 a 3 dias)
Resposta ausente
Resposta presente, sem hiponatremia dilucional
Resposta presente, com hiponatremia dilucional
DINP
DICP
PP
Figura 14.8 Diagnóstico diferencial da poliúria hipotônica. (PP = polidipsia primária; DI = diabetes insípido; DICC = DI central completo; DINC = DI nefrogênico completo; DICP = DI central parcial; DINP = DI nefrogênico parcial.)
falopatia hipertônica secundária à poliúria e inadequada ingestão de água. No tratamento da encefalopatia hipertônica, visa-se principalmente recompor a água corporal, restaurando, assim, a homeostase osmótica. A escolha do líquido a ser administrado depende de três fatores: a intensidade do eventual colapso circulatório, a velocidade com que a hipernatremia se desenvolve e a magnitude da hipernatremia. Solução fisiológica (SF) hipotônica (NaCl a 0,9%) ou líquidos orais seriam a melhor opção para pacientes com contração volumétrica modesta e níveis séricos de Na+ < 160 mEq/L. Para pacientes com hipernatremia mais grave, sobretudo se ela se desenvolveu gradativamente, ou seja, em um período > 24 h, é mais prudente administrar SF a 0,9%, para minimizar o risco de edema cerebral iatrogênico. Solução glicosilada a 5% pode ser usada para recompor a água corporal em casos de hipernatremia aguda não associada a colapso circulatório.3,4,16 O déficit de água pode ser calculado pela seguinte fórmula: Déficit de água = 0,6 × peso corporal (1 – 140/sódio) C
Tratamento crônico
O tratamento crônico do DI com medicamentos tem como principal objetivo manter a qualidade de vida do paciente, possibilitando um período de sono ininterrupto à noite e a realização de suas atividades diárias com um mínimo de interrupções. Pacientes com formas parciais podem não requerer nenhum tipo de medicamento, desde que mantenham uma adequada ingestão hídrica.3,4,16,82
Quando possível, o tratamento da doença de base responsável pelo DI central (p. ex., glicocorticoides na sarcoidose) e pelo DI nefrogênico também ajudará na melhora da poliúria. As deficiências adeno-hipofisárias concomitantes também devem ser adequadamente tratadas. Tanto o hipotireoidismo quanto o hipocortisolismo podem mascarar a poliúria em pacientes com DI.4
DI central O tratamento específico para o DI central é a reposição de AVP. O medicamento de escolha é a desmopressina ou DDAVP, um análogo da AVP com efeito pressor mínimo, maior atividade antidiurética e meia-vida prolongada, perdurando sua ação por 6 a 24 h.83 Está disponível na forma de solução intranasal (10 Mg/mL), spray nasal (10 Mg/puff), comprimidos (0,1 e 0,2 mg) e ampolas (4 Mg/mL).
Formulações de desmopressina A formulação ainda mais utilizada em nosso meio é o DDAVP intranasal (DDAVP IN), tanto no tipo de solução intranasal com aplicação por cateter quanto como via spray. A primeira apresenta como vantagem a possibilidade de titulação da dose de 5 em 5 Mg, porém sua aplicação requer um pouco mais de prática por parte do paciente. O spray nasal é bem mais prático para se utilizar, porém a dose é fixa (10 Mg/ puff). Em geral, o DDAVP com spray é preferido pelos pacientes em razão da conveniência. O DDAVP está também disponível em comprimidos de 0,1 e 0,2 mg, com a mesma eficácia do DDAVP IN tanto em crianças como em adultos. Em comparação com DDAVP IN, apresenta uma nítida vantagem para pacientes com dificuldades 159
Endocrinologia Clínica
para terapia inalatória, como aqueles nos extremos da idade, com deficiência física ou mental, rinite crônica ou tampão nasal após cirurgia transesfenoidal. A absorção do DDAVP IN pode ser errática e diminui na presença de alterações da mucosa nasal, como atrofia, fibrose ou congestão e rinite.4,16,82–84 Além disso, os comprimidos são estáveis à temperatura ambiente, enquanto o DDAVP IN requer refrigeração. Em alguns estudos, a adesão ao tratamento foi maior com o DDAVP oral do que com a preparação IN.82,85 A absorção dos comprimidos de DDAVP pode ser reduzida e retardada se administrada com as refeições ou até 1,5 h após as refeições, porém esse efeito geralmente não é notável clinicamente.85,86
Titulação da dose de desmopressina A individualização da dose do DDAVP é essencial, uma vez que a resposta é bastante variável.4 Para evitar a nictúria, deve-se iniciar o tratamento à noite, ao deitar, na menor dose possível (5 ou 10 Mg).87 A dose noturna deve ser aumentada posteriormente caso o paciente continue acordando para urinar. Se necessário, pode ser acrescentada uma dose pela manhã, caso o paciente apresente poliúria importante durante o dia. Pacientes com DI leve a moderado requerem 1 a 2 doses de 10 Mg nas 24 h, enquanto 10 a 20 Mg, 2 a 3 /dia, podem ser necessários nos casos mais graves.83–85 No caso do uso do DDAVP na forma de comprimidos, deve-se iniciar o tratamento com 1 comprimido de 0,1 mg e titular conforme descrito anteriormente. A dose usual varia de 0,1 mg, 2 /dia a 0,2 mg 3 /dia.83–85
Efeitos colaterais da desmopressina Os efeitos colaterais do DDAVP IN são pouco frequentes e em geral dose-dependentes. Consistem, em geral, em cefaleia, náuseas, epistaxe, congestão nasal ou rinite, rubor cutâneo e cólicas abdominais. O uso de doses elevadas em pacientes suscetíveis pode raramente causar angina por vasoconstrição coronariana, bem como aumentar os níveis pressóricos. Assim, esse medicamento deve ser usado com cautela em hipertensos e coronariopatas. O DDAVP oral é muito bem tolerado, mas pode eventualmente causar cefaleia, epigastralgia e náuseas. Elevação discreta das transaminases pode também acontecer transitoriamente, o que não requer suspensão do tratamento.16,82–85 A intoxicação hídrica é uma complicação rara decorrente da manutenção de antidiurese prolongada associada à ingestão hídrica excessiva. Para evitar essa complicação, é suficiente possibilitar um breve período de poliúria de escape antes da dose seguinte de DDAVP, por exemplo, no início da manhã ou final da tarde.87 Esse procedimento também serve para verificar a permanência ou não do DI.4,16,82,83
Opções terapêuticas Nos casos de DI central com poliúria leve a moderada existem algumas opções terapêuticas ao DDAVP. Essas opções apresentam maiores riscos de efeitos colaterais e estão em desuso em função da maior facilidade de acesso ao DDAVP:
Clorpropamida (Diabinese®) As doses de clorpropamida (CLORP) utilizadas são de 125 a 500 mg/dia (doses > 500 mg/dia, geralmente, não proporcionam efeito antidiurético adicional significativo). Redução significativa da poliúria ocorre em 50 a 80% dos pacientes tratados). A resposta antidiurética quase sempre é rápida (dentro de 24 a 48 h), mas pode levar mais tempo (7 a 10 dias) em pacientes que recentemente tenham sido medicados com 160
DDAVP ou AVP.3,16 O mecanismo proposto para ação antidiurética da CLORP é a potencialização da ação da AVP sobre os túbulos renais, aparentemente por aumentar a sensibilidade da adenilciclase ao hormônio, bem como inibir a fosfodiesterase ou a PGE2. CLORP está contraindicada em gestantes e, devido ao maior risco de hipoglicemia, deve ser evitada em crianças.3–5,82
Diuréticos tiazídicos Hidroclorotiazida (50 a 100 mg/dia) pode ser associada à clorpropamida, em caso de resposta insatisfatória.2,3 Indapamida (Natrilix SR®) é um diurético com estrutura semelhante à da hidroclorotiazida, podendo também ser útil.3,4,14,16
Carbamazepina (Tegretol®) Teria como principal indicação pacientes não responsivos às opções anteriores. A dose usual é de 200 a 400 mg/dia. Age estimulando a secreção da AVP pelos neurônios hipotalâmicos, e, em alguns casos, aumenta a sensibilidade renal ao hormônio.4,14–16 O uso da carbamazepina fica limitado pelos efeitos colaterais, representados principalmente por erupção cutânea, diplopia, visão turva, sonolência, tonturas, náuseas, vômitos, erupção cutânea e ataxia.3,4
DI nefrogênico Deve-se inicialmente procurar tratar a doença de base, corrigir os distúrbios eletrolíticos ou suspender fármacos potencialmente causadores de diabetes insípido nefrogênico (DIN) (Quadro 14.1). No caso do lítio, alguns pacientes podem responder adequadamente apenas à redução da dosagem do medicamento.4,60,61 Não existe um tratamento específico para o DIN. Nem a AVP ou seu análogo, o DDAVP, mostram-se habitualmente eficazes. O mesmo se aplica aos fármacos que estimulam a secreção da vasopressina endógena ou potencializam sua ação nos rins. Alguns pacientes com a forma parcial ou incompleta da síndrome podem, contudo, responder a altas doses de DDAVP (p. ex., até 40 Mg de 4/4 h, por via intranasal), mas o elevado custo desse tratamento torna-o pouco viável ou proibitivo.3,4,47,77 A abordagem mais utilizada visa a produzir uma depleção volumétrica leve, reduzindo, assim, o volume urinário e a nictúria, como também a dilatação da bexiga e dos ureteres. Diuréticos (tiazídicos e amilorida) e agentes anti-inflamatórios não esteroides são as principais opções terapêuticas para o tratamento crônico do DIN. Muitas vezes, torna-se necessária a associação de dois medicamentos. A combinação e as doses ideais devem ser determinadas empiricamente para cada paciente. Na maioria dos casos, o tratamento reduzirá o volume urinário em 40 a 70%.3,4,16
Diuréticos tiazídicos Representam a terapia de escolha para o DI nefrogênico, sendo a dose a mesma empregada no tratamento da hipertensão (p. ex., 50 a 100 mg/dia de hidroclorotiazida).3,4,14 O mecanismo de ação dos diuréticos tiazídicos provavelmente é secundário a uma natriurese primária, com subsequentes contração do volume extracelular, diminuição da filtração glomerular e aumento da reabsorção de água e sódio no nível do túbulo proximal. Suplementos de potássio ou amilorida devem ser coadministrados, quando necessário, para prevenir hipopotassemia, a qual pode agravar o defeito de concentração renal. Para que haja uma resposta adequada, a dieta hipossódica se impõe.3,16,88,89
Capítulo 14 | Manuseio do Diabetes Insípido
Amilorida
DI nefrogênico
Na ausência de alteração da função renal, esse diurético poupador de potássio representa o fármaco de escolha para o tratamento do DIN causado pelo lítio.90 Ainda pode prevenir a captação do lítio nos túbulos distais e ductos coletores e evitar, desse modo, sua ação inibitória sobre a reabsorção de água nesses locais. O efeito benéfico da amilorida pode ocorrer mesmo em pacientes que continuem fazendo uso do lítio. Além disso, pode também ser útil em outras formas de DIN, mas é menos eficaz do que os tiazídicos, em função de induzir menor contração do volume extracelular. A combinação dos dois diuréticos pode, contudo, propiciar um efeito antipoliúrico aditivo, bem como prevenir ou atenuar a hipopotassemia induzida pelos tiazídicos. A dose inicial da amilorida é de 10 mg/dia, podendo ser duplicada, se necessário.3,90,91
Sempre que possível, tratar o fator desencadeante (lítio e outras substâncias, hipocalemia, hipercalcemia, doenças renais etc.)
Resposta insatisfatória
Hidroclorotiazida (HCT)
Resposta insatisfatória
Anti-inflamatórios não esteroides A prostaglandina E2 (PGE2) pode antagonizar a absorção de sódio estimulada pela AVP no ramo ascendente da alça de Henle e nos ductos coletores. Assim, o uso de anti-inflamatórios não esteroides (NSAID) pode ter efeito antidiurético por aumentar a concentração urinária, bloqueando a síntese da PGE2.3,4,14 Recentemente, foi mostrado que os inibidores seletivos da ciclo-oxigenase do tipo 2 (COX-2) reduziriam a poliúria por meio de dois mecanismos: (1) incremento da expressão do cotransportador do tipo 2 de sódio, potássio e cloro (NKCC2) na alça de Henle; e (2) aumento da expressão da AQP2 nos ductos coletores.92 A maior experiência mundial entre os NSAID é com a indometacina, na dose de 100 a 150 mg/dia (1,5 a 3 mg/kg/dia, em crianças) em duas a três tomadas.4,82 A utilidade terapêutica dos NSAID a longo prazo fica limitada por efeitos colaterais, como ulceração gastrintestinal, diminuição da taxa de filtração glomerular e hiperpotassemia. Portanto, eles devem ser reservados para os casos sem resposta satisfatória aos diuréticos (Figura 14.9).
Polidipsia primária Diuréticos e DDAVP não devem ser utilizados no tratamento da polidipsia primária (PP). Eles diminuem a excreção de água sem reduzir sua ingestão, podendo, assim, causar uma séria intoxicação hídrica. O tratamento deve ser dirigido para a correção da doença de base ou alteração de comportamento que sejam a causa da ingestão hídrica excessiva.3,5,16 Muitas vezes, os pacientes com PP são refratários às tentativas de restrição hídrica.3,5 O propranolol tem sido usado com algum sucesso, supostamente devido a sua capacidade de inibir o sistema renina-angiotensina.93
DI da gravidez No caso de DI por excessiva degradação da AVP por vasopressinases, o fármaco de escolha é o DDAVP, que se mostra seguro tanto para a mãe quanto para o feto.4,65 As doses necessárias são geralmente maiores do que as requeridas por não gestantes. Esse medicamento deve ser suspenso tão logo cesse o DI, o que geralmente ocorre na primeira ou segunda semana após o parto. O uso do DDAVP não contraindica a amamentação.70,94 Deve-se evitar a administração excessiva de fluidos durante o parto, o que poderia levar a intoxicação hídrica e hiponatremia.
DI com sede inadequada Essa é uma condição de mortalidade significativa e de difícil tratamento. Em função da ausência da sede, hipernatremia
HCT + amilorida
Resposta insatisfatória
HCT + indometacina
Figura 14.9 Tratamento do DI nefrogênico.
grave pode se desenvolver; assim, se um agente antidiurético for administrado, e o paciente estimulado a ingerir líquidos, hiponatremia pode acontecer. Portanto, esses pacientes estão sujeitos a amplas oscilações da osmolalidade e, mais caracteristicamente, a uma hipernatremia persistente. A primeira opção terapêutica a ser tentada é a clorpropamida, uma vez que ela é útil no tratamento do DI e é capaz de aumentar a resposta à sede.95 Caso não haja uma resposta adequada, podem-se utilizar uma dose fixa de DDAVP e uma quantidade prescrita de água. O acompanhamento regular com a dosagem do sódio sérico é essencial para assegurar que os pacientes não desenvolvam intoxicação hídrica ou desidratação recorrente com hipernatremia.3,4,14
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15
Síndrome da Secreção Inapropriada do ADH Luiz Augusto Casulari, Luciana Ansaneli Naves e Lucio Vilar
Introdução
C
A hiponatremia, definida como níveis de sódio sérico (sNa+) < 135 mEq/L, é o distúrbio eletrolítico mais comum tanto em pacientes hospitalizados (frequência de 15 a 22%) quanto nos que estão em acompanhamento ambulatorial (frequência em torno de 7%).1–3 Esse percentual pode alcançar 35% em vítimas de traumatismo cranioencefálico e no pósoperatório de cirurgia hipofisária (Quadro 15.1).4–6 O diagnóstico da hiponatremia é importante, pois esse distúrbio pode ser um marcador de alguma doença subjacente e, dependendo de sua intensidade e da velocidade com que se instala, pode estar associado a morbidade e mortalidade significantes.6–9 A hiponatremia pode resultar de mecanismos dilucionais (retenção excessiva de água ou hiper-hidratação), depleção de sal (perda renal ou não renal de solutos) ou artefatos laboratoriais (pseudo-hiponatremia).10–12 O exemplo mais importante de hiponatremia por diluição do sNa+ é a síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH), que se caracteriza pelo excesso da produção de vasopressina, também chamada hormônio antidiurético (ADH), o que ocasiona retenção de água, acúmulo de água no líquido extracelular e, em consequência, hiponatremia dilucional.3,7,13,14 Uma das causas de hiponatremia por depleção de sal é a síndrome cerebral perdedora de sal (SCPS) que se caracteriza por perda renal de sódio, ocasionando diminuição do volume extracelular e desidratação.1,15–18 Como têm etiologias em comum, mas diferentes mecanismos fisiopatológicos, a SIADH e a SCPS requerem tratamentos distintos. Assim, o diagnóstico diferencial entre as duas síndromes é fundamental.2,7,10,19,20
Capítulo 15 | Síndrome da Secreção Inapropriada do ADH
Quadro 15.1 Causas de hiponatremia. Mecanismo dilucional Reabsorção aumentada nos túbulos proximais Insuficiência cardíaca congestiva Cirrose Síndrome nefrótica Hipotireoidismo Diluição diminuída nos túbulos distais SIADH Deficiência de glicocorticoides Ingestão excessiva de água Polidipsia primária Depleção de sal Perda renal de solutos Uso de diuréticos Diurese osmótica (glicose, manitol) Deficiência de mineralocorticoide Nefropatias perdedoras de sal (rins policísticos, nefrite intersticial) Síndrome cerebral perdedora de sal Perda de sal não renal Hemorragia Perdas cutâneas (suor, queimaduras) Perdas gastrintestinais (vômitos, diarreia, pancreatite, obstrução intestinal) Pseudo-hiponatremias Hiperglicemia Hipertrigliceridemia Hiperproteinemia Uso de manitol ou glicerol Uso de glicina ou sorbitol durante cirurgia prostática Adaptado das Ref. 2, 6, 7, 10 a 13.
A SIADH responde por até 40% dos casos de hiponatremia e representa a causa mais comum de hiponatremia normovolêmica. Corresponde também ao fator etiológico mais comum de hiponatremia em pacientes hospitalizados; porém, o seu diagnóstico é de exclusão.3,10,21–23
tor V2 do ADH, bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona e elevação discreta do peptídio atrial natriurético também podem estar envolvidos.3,12,19 Quatro diferentes padrões de secreção do ADH foram relatados em pacientes com SIADH (Quadro 15.2).10,11,14,22 O mais comum é aquele em que a liberação do hormônio é completamente independente do controle osmótico. Um terço dos pacientes portadores de SIADH libera o ADH de acordo com a concentração sérica de sódio, porém inicia a secreção com limiar bem abaixo da POsm, sugerindo modificação osmolar para a liberação do ADH (limiar mais baixo). Alguma ingestão de água livre, acima do limite, leva a aumento da excreção urinária de sódio, sem excreção concomitante do excesso de água.10,22,24 Menos comumente, as concentrações plasmáticas do ADH estão baixas ou indetectáveis mesmo quando há hiponatremia.22,23 Em alguns pacientes, estão presentes mutações no receptor V2, resultando em urina concentrada na ausência de ADH.11,25 Embora antidiurese inapropriada seja aspecto essencial da SIADH, uma excessiva ingestão de água, desencadeada por estímulo não osmótico, é também necessária para que se desenvolva a hiponatremia.11,13 Na maioria dos casos, a hiponatremia na SIADH não é tão intensa, pois tende a haver compensação do efeito antidiurético do ADH, por meio da diminuição da expressão do receptor de canais de água (aquaporinas), no qual esse hormônio exerce sua função no rim. Esse “escape” da antidiurese é causado por profunda e seletiva baixa expressão da aquaporina-2, sem queda concomitante de expressão de outros receptores dos canais de água.10,22–24
Etiologia
C
A SIADH pode acontecer em várias condições benignas e malignas, que, em geral, enquadram-se em quatro categorias: neoplasias, distúrbios do sistema nervoso central (SNC), doenças pulmonares e uso de certas substâncias (Quadro 15.3). As neoplasias representam a causa mais comum de SIADH, principalmente o carcinoma pulmonar de pequenas células.10,22–24 C
Fisiopatologia
C
A SIADH pode resultar da persistente liberação de ADH ou de peptídios semelhantes ao ADH, na ausência de estímulos osmóticos e não osmóticos. Alteração no limiar osmótico para liberação do ADH, mutações com ganho de função no recep-
Neoplasias
A SIADH foi detectada em 11 a 14,5% dos pacientes com carcinoma pulmonar de pequenas células.23,26 Esse percentual pode chegar a 33% nos casos de doença mais avançada.23 Menos frequentemente, outros tumores pulmonares podem estar envolvidos, tais como adenocarcinomas, carcinomas de células escamosas ou carcinomas de células grandes.10,22 A hiponatremia assintomática pode eventualmente ser a mani-
Quadro 15.2 Padrões da secreção do hormônio antidiurético (ADH) na síndrome de secreção inapropriada do ADH (SIADH). Padrão
Característica
Frequência
Tipo A Tipo B
Secreção errática do ADH (a liberação do ADH é completamente independente do controle osmótico) Reset osmostat (há um limiar anormalmente baixo para a secreção de ADH, mas os pacientes, se suficientemente hiponatrêmicos, podem produzir urina diluída ao máximo) ADH leak pattern (manutenção da produção de ADH com valores da POsm < 278 mOsm/kg e liberação normal do ADH em resposta a estímulos osmóticos) Antidiurese dissociada do ADH (os níveis de ADH são normais, mas, por motivos desconhecidos, não conseguem diluir a urina ao máximo)
37% 33%
Tipo C Tipo D
16% 14%
Adaptado da Ref. 10.
165
Endocrinologia Clínica
Quadro 15.3 Causas da síndrome de secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH). Neoplasias t$BSDJOPNBTQVMNÍP DÏMVMBTQFRVFOBT
QÉODSFBT VSFUFS QSØTUBUB CFYJHB FOEPNÏUSJP OBTPGBSJOHF EVPEFOP GÓHBEPFUD t5VNPSFTDFSFCSBJTQSJNÈSJPTFNFUBTUÈUJDPT DBSDJOPNBEFNBNBFFTUÙNBHP NFMBOPNB
t0VUSPTMJOGPNB MFVDFNJB UJNPNB OFVSPCMBTUPNBUÓNJDP DSBOJPGBSJOHJPNB TBSDPNBEF&XJOH OFVSPCMBTUPNBPMGBUØSJP NFTPUFMJPNB BEFOPNBTEBIJQØöTFBOUFSJPS UVNPSFT da neuro-hipófise etc. Distúrbios do sistema nervoso central t$JTUPEBCPMTBEF3BUILF t'SBUVSBEFDSÉOJP t)FNBUPNBTVCEVSBM t5SPNCPTFDFSFCSBM t"USPöBDFSFCSBM t)FNPSSBHJBTVCBSBDOØJEFB t"CTDFTTPDFSFCSBM t"USPöBDFSFCFMBS t.FOJOHJUF t&ODFGBMJUF t)JESPDFGBMJB t4FDÎÍPEBIBTUFIJQPöTÈSJB t5SPNCPTFEPTFJPDBWFSOPTP t4ÓOESPNFEF(VJMMBJO#BSSÏ t&TDMFSPTFNÞMUJQMB t1PSöSJBJOUFSNJUFOUFBHVEB t4ÓOESPNFEF4IZ%SBHFS t"OFVSJTNBHJHBOUFEBDBSØUJEBJOUFSOB t-ÞQVTFSJUFNBUPTPTJTUÐNJDP t$JTUPBSBDOØJEFP Substâncias t"OUJJOøBNBUØSJPTOÍPIPSNPOBJT JOEPNFUBDJOB SPMFDPYJCFUD
t$MPSQSPQBNJEB t*OJCJEPSFTEBCPNCBEFQSØUPOT PNFQSB[PM QBOUPQSB[PMFUD
t"NJPEBSPOB t/FVSPMÏQUJDPT DMPSQSPNB[JOB øVGFOB[JOB PMBO[BQJOBFUD
t/JDPUJOB t2VJNJPUFSÈQJDPT DMPSBNCVDJMB WJODSJTUJOB WJNCMBTUJOB WJOPSSFMCJOB DJTQMBUJOB t.%." ecstasy) ciclofosfamida etc. t/BSDØUJDPT DPDBÓOB t*NVOPTTVQSFTTPSFT UBDSPMJNP BMFOUV[VNBCF
t"[BUJPQSJOB NJ[PSJCJOB t*OJCJEPSFTTFMFUJWPTEBSFDBQUBÎÍPEFTFSPUPOJOB øVPYFUJOB QBSPYFUJOB DJUBMPQSBN t"OUJQBSLJOTPOJBOPT escitalopram, sertralina etc.) t$BSCBNB[FQJOB WBMQSPBUPEFTØEJP t0VUSPTBOUJEFQSFTTJWPT SFCPYFUJOB EVMPYFUJOB NJSUB[JQJOB WFOMBGBYJOB BNJUSJQUJMJOB t*OJCJEPSFTEBFO[JNBDPOWFSTPSBEBBOHJPUFOTJOB DBQUPQSJM FOBMBQSJMFUD
nortriptilina, bupropiona etc.) t*NVOPHMPCVMJOBT t$JQSPøPYBDJOP t%FTNPQSFTTJOB t0DJUPDJOB SPTJHMJUB[POB t4JCVUSBNJOB Doenças pulmonares benignas t"CTDFTTPQVMNPOBS t1OFVNPOJBT WJSBJT CBDUFSJBOBT
t"TQFSHJMPTF t5VCFSDVMPTF t"UFMFDUBTJB t"TNB CSPORVJPMJUF t%PFOÎBQVMNPOBSPCTUSVUJWBDSÙOJDB t'JCSPTFDÓTUJDB t&NQJFNB t4ÓOESPNFEBBOHÞTUJBSFTQJSBUØSJBEPBEVMUP t*OTVöDJÐODJBSFTQJSBUØSJBBTTPDJBEBBWFOUJMBÎÍPDPNQSFTTÍPQPTJUJWB t/PDBSEJPTF Outras causas tDelirium tremens t1TJDPTFBHVEB t$JSVSHJBT USBOTQMBOUFEFDÏMVMBTUSPODPFUD t)JQPYJBOFPOBUBM t*EBEFBWBOÎBEB t"*%4 t&TUSPOHJMPJEÓBTFHSBWF t"CTDFTTPIFQÈUJDPBNFCJBOP t"OFTUFTJBHFSBM t%PFOÎBEF,BXBTBLJ t-FJTINBOJPTFWJTDFSBM t%PS OBÞTFB t%PFOÎBEF4UJMMEPBEVMUP t&TUSFTTF BUJWJEBEFGÓTJDBFYDFTTJWB SIADH hereditária t.VUBÎÍPDPNHBOIPEFGVOÎÍPOPSFDFQUPS72 t.VUBÎÍPOPHFOFTRPV4 com perda da sensibilidade a hipo-osmolalidade SIADH idiopática Adaptado das Ref. 10, 22 e 24.
festação inicial do carcinoma pulmonar de pequenas células,27 o qual deve ser pesquisado em todo portador de SIADH. Muito excepcionalmente, o carcinoma pulmonar de pequenas células pode secretar ambos, ADH e ACTH.28 A SIADH pode estar associada em até 3% dos pacientes com cânceres de cabeça e pescoço.19,22,29,30 Diversas outras neoplasias podem, também, acompanhar-se de SIADH, como carcinomas 166
(mama, pâncreas, estômago, esôfago, ureter, fígado, cavidade oral, próstata, bexiga, nasofaringe e duodeno), linfomas, leucemias, timoma, neuroblastoma tímico, neuroblastoma olfatório, sarcoma de Ewing, mesotelioma, teratoma ovariano imaturo e melanoma.10,19,24,31–39 Raramente, adenomas da hipófise anterior e tumores da neuro-hipófise,24,40 além de craniofaringioma em crianças,41 podem ser a causa da síndrome.
Capítulo 15 | Síndrome da Secreção Inapropriada do ADH
As neoplasias podem causar SIADH por sintetizarem e secretarem ADH, seu peptídio precursor (a pré-pró-vasopressina) ou algum peptídio semelhante ao ADH.10,22,31 Entretanto, apenas 50% das neoplasias estudadas apresentavam imunorreatividade para o ADH. Além disso, a elevação de peptídio atrial natriurético (ANP) foi mostrada em pacientes com hiponatremia e carcinoma pulmonar de pequenas células.10,22,24 C
Distúrbios do sistema nervoso central
Qualquer distúrbio do sistema nervoso central pode resultar em SIADH, seja ele neoplásico (tumores primários ou metastáticos), vascular (hemorragia subaracnóidea, hematoma subdural, aneurismas, acidentes vasculares cerebrais isquêmicos ou hemorrágicos etc.), traumático (traumatismo craniano, secção da haste hipofisária) ou infeccioso (meningite viral, bacteriana, tuberculosa ou fúngica, encefalite viral etc.).10,11,42–45 A SIADH foi também descrita em pacientes com cisto da bolsa de Rathke, cisto aracnóideo, hidrocefalia, atrofia cerebral ou cerebelar, lúpus eritematoso, porfiria intermitente aguda, esclerose múltipla, síndrome de Shy-Drager e síndrome de Guillain-Barré.10,22,24,46–50 C
Doenças pulmonares benignas
A hipoxemia e a hipercapnia podem elevar as concentrações plasmáticas de ADH, presumivelmente por estimularem os quimiorreceptores ou barorreceptores periféricos.22–24 Diversas patologias pulmonares benignas podem, também, associar-se à SIADH, por mecanismos não bem esclarecidos. Entre elas, incluem-se pneumonias virais e bacterianas, asma, bronquiolite, doença pulmonar obstrutiva crônica avançada, pneumotórax, atelectasia, abscesso pulmonar, tuberculose, aspergilose, nocardiose, fibrose cística, síndrome de angústia respiratória do adulto (SARA) etc.10,51,52 A SIADH é comum em pacientes que estão em ventilação mecânica com pressão positiva, supostamente por diminuição do retorno venoso.10,22–24 Também já foi descrita em um paciente com insuficiência respiratória secundária à esclerose lateral amiotrófica.53 C
Medicamentos | Substâncias
Várias substâncias podem causar SIADH por estimularem a secreção do ADH e/ou potencializarem sua ação sobre os túbulos coletores renais. Entre as mais comumente citadas estão a clorpropamida e a carbamazepina, as quais potencializam a resposta renal ao ADH, e a ciclofosfamida em altas doses intravenosas.10,11,22 Podem também estar envolvidos anti-inflamatórios não hormonais, clofibrato, morfina, nicotina, barbitúricos, antipsicóticos (tioridazina, tiotixeno, fenotiazinas, olanzapina etc.), bupropiona, bromocriptina, lorcainida, quimioterápicos (clorambucila, vincristina, vimblastina, vinorrelbina, cisplatina etc.) e imunossupressores (alentuzumabe, tacrolimo, imatinibe, mizoribina etc.).12,22–24,54–59 Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS) – fluoxetina, paroxetina, citalopram, escitalopram etc. – podem também causar SIADH, quase exclusivamente em idosos.10,58–62 Nessa população, a frequência relatada de SIADH induzida por esses fármacos varia de 0,5 a 32%.58 Hiponatremia significativa pode igualmente acontecer com outros antidepressivos (p. ex., venlafaxina, duloxetina, reboxetina e mirtazapina).63–65
A SIADH foi também relacionada à terapia com inibidores da enzima de conversão da angiotensina, amiodarona, inibidores da bomba de prótons, imunoglobulinas, valproato sódico, antiparkinsonianos, rosiglitazona e ciprofloxacino.10,11,24,59,66–70 Hiponatremia grave, potencialmente fatal, pode resultar do consumo de 3 a 4-metilenedioximetanfetamina (MDMA, também conhecido como ecstasy)71 e após o uso de cocaína.72 A SIADH já foi descrita associada à terapia de reposição de nicotina na forma de adesivos.73 A administração de vasopressina (para controlar sangramento gastrintestinal), ocitocina (para induzir trabalho de parto) ou DDAVP (usado no tratamento do diabetes insípido) pode resultar em SIADH “exógena”.10,22,24 O número de novas substâncias associadas à SIADH tem aumentado continuamente.3,10,13 Recentemente, foi relatado quadro de hiponatremia grave sintomática durante a terapia com sibutramina.74 C
Outros fatores
A hiponatremia ocorre em 30 a 38% dos pacientes portadores de AIDS; até 68% desses casos parecem preencher os critérios diagnósticos da SIADH.10,22,75 Pneumonia por Pneumocystis carinii, infecções do sistema nervoso central e malignidades relacionadas com a infecção pelo HIV são os principais fatores etiológicos envolvidos nesses casos.75 A SIADH foi também descrita em pacientes com hipertensão renovascular grave, abscesso amebiano, leishmaniose visceral ou estrongiloidíase grave.36,76–78 Recentemente, foi descrita a ocorrência de SIADH em paciente com herpes-zóster oftálmico.79 As cirurgias abdominais ou torácicas de grande porte comumente associam-se à hipersecreção de ADH.22,24 Entretanto, a SIADH foi igualmente descrita após cirurgias menores, como colecistectomia laparoscópica,80 cesariana,81 hernioplastia inguinal,82 endarterectomia carotídea83 etc. A SIADH já foi descrita também em pacientes submetidos a transplante de células-tronco. A hiponatremia é observada em 9 a 35% dos pacientes submetidos à cirurgia hipofisária, mas pode resultar de SIADH ou da síndrome cerebral perdedora de sal.15,22 A distinção entre essas duas condições é muito importante, uma vez que habitualmente requerem diferentes tratamentos, e será discutida mais adiante.15 Causas transitórias de SIADH incluem dor, náuseas, estresse, atividade física excessiva e anestesia geral.11,24
SIADH idiopática Nesse grupo, incluem-se pacientes sem causa aparente para SIADH. Ela é particularmente comum em idosos. Em 60% de 50 pacientes, a despeito de rigorosa avaliação, o fator etiológico não pôde ser determinado.84 Contudo, a etiologia mais provável, nesses casos, é um tumor oculto, sobretudo carcinoma pulmonar de pequenas células ou neuroblastoma olfatório, e, em idosos, arterite de células gigantes (temporal).22,24
SIADH hereditária Duas síndromes genéticas em que ocorre a SIADH foram descritas e podem eventualmente responder por alguns casos rotulados como idiopáticos. Na síndrome nefrogênica, a mutação com ganho de função no receptor V2, que está localizado no cromossomo X, leva a persistente ativação do receptor.85 Na síndrome hipotalâmica, há perda da sensibilidade à hipo167
Endocrinologia Clínica
osmolalidade, por mutação no gene osmorregulatório TRPV4, o que compromete a supressão da liberação do ADH.86
Manifestações clínicas
C
Os sintomas diretamente atribuídos à hiponatremia primariamente ocorrem com reduções agudas ou marcantes na concentração plasmática do sódio e refletem disfunções neurológicas secundárias a edema cerebral. Este último resulta do movimento de água para dentro das células, favorecido pelo gradiente osmótico criado pela redução na osmolalidade plasmática (POsm).2,3,10,24,87 Os sinais e sintomas na SIADH dependem do grau da hiponatremia e da velocidade com que se instala. Em geral, a velocidade da redução do sódio sérico (sNa+) é mais importante no surgimento dos sintomas neurológicos do que a própria magnitude da hiponatremia.6,7,10,22 A sintomatologia e a taxa de mortalidade são maiores na hiponatremia aguda do que na crônica. Com concentrações de sNa+ entre 125 e 135 mEq/L (mmol/L), os pacientes geralmente são assintomáticos ou apresentam sintomas frustros. Quando esses níveis encontram-se abaixo de 125 mEq/L, especialmente quando o problema se desenvolve rapidamente (dentro de 48 h), podem surgir sequelas graves, incluindo confusão mental, alucinações, paralisia pseudobulbar, alterações reflexas, sinal de Babinski e sinais extrapiramidais, convulsões, coma, postura de descerebração e parada respiratória, levando à morte.4,6,24 Sintomas mais moderados da hiponatremia compreendem cefaleia, dificuldade para se concentrar, memória prejudicada, cãibras, fraqueza e disgeusia.23,24 Se os valores do sNa+ situam-se abaixo de 120 mEq/L, o risco para crises convulsivas, coma e parada respiratória torna-se aumentado.2,3,6,7,10,11 Quando há lesão cerebral prévia, hipoxia, acidose ou hipercalcemia, pode ocorrer sintomatologia neurológica com concentrações mais elevadas de sódio.6,10,22 Os pacientes com SIADH crônica, se deixados em ingestão livre de água, tendem a ganhar peso em função da retenção hídrica. Nesse aspecto, diferem daqueles com hiponatremia secundária à depleção de sal, doença de Addison ou terapia diurética, que apresentam contração volumétrica.10,12,24 Entretanto, a despeito da expansão volumétrica, os pacientes com SIADH não desenvolvem edema, servindo esse aspecto para diferenciá-los daqueles com insuficiência cardíaca congestiva ou cirrose.3,10,12
Diagnóstico
C
Convém salientar que um valor normal ou elevado da POsm não exclui hiponatremia hipotônica, porque a ureia é um osmol ineficaz. Daí a importância de se calcular a osmolalidade efetiva que corresponde ao valor da POsm, diminuído da ureia sanguínea (expressa em mg/dL) 2,8. Para o diagnóstico da hiponatremia hipotônica, a osmolalidade efetiva precisa ser < 275 mOsm kg de água.10,11,87 Laboratorialmente, a SIADH caracteriza-se por concentrações plasmáticas de ADH excessivamente altas para a POsm, hiponatremia (sNa+ < 135 mEq/L) e redução da osmolalidade plasmática efetiva (< 275 mOsm/kg), assim como por aumento 168
da excreção do sódio urinário (UNa > 100 mEq/L).10,12,22–24 As concentrações séricas do ácido úrico estão geralmente baixas (< 4 mg/dL), sendo esse achado bem mais prevalente na SIADH do que nos casos de hiponatremia por depleção de sódio (70 vs. 40%, respectivamente).12 A hipouricemia na SIADH se deve ao aumento da depuração de ácido úrico, resultante da expansão volumétrica e da ação da ADH sobre os receptores V1 no rim. Da mesma maneira, as concentrações de ureia, creatinina e albumina no sangue podem estar baixas. Apesar de hipouricemia, baixas concentrações séricas de ureia e sódio urinário > 40 mEq/L em pacientes com hiponatremia serem sugestivos de SIADH, tais achados não são diagnósticos. Por exemplo, um ácido úrico < 4 mg/dL, na hiponatremia, tem um valor preditivo positivo para SIADH de 73 a 100% (Quadro 15.4).10,12,22 Clinicamente, na SIADH não há sinais de depleção (hipotensão ortostática, taquicardia ou desidratação) ou excesso (edema, ascite ou anasarca) do volume extracelular. Vale ressaltar que, para o correto diagnóstico de SIADH, é também necessário que as funções tireoidiana, adrenal e renal estejam normais e que o paciente não tenha feito uso recente de diuréticos.3,10–13,22 Em resumo, SIADH deve ser fortemente considerada em qualquer paciente que se apresente com hiponatremia, hiposmolalidade plasmática, osmolalidade urinária acima de 100 mOsm/kg, sódio urinário > 40 mEq/L e hipouricemia, na ausência de edema, hipotensão ortostática e sinais de desidratação. Deve também ser lembrada em pacientes com queixa de ganho ponderal sem causa aparente.3,10–13,22
Diagnóstico diferencial
C
Diante de um paciente com hiponatremia, deve-se inicialmente determinar a osmolalidade sérica para descartar pseudo-hiponatremia, um artefato laboratorial que ocorre quando os níveis séricos de lipídios ou proteínas estão elevados e os valores do sódio são dosados por meio das técnicas indiretas habituais.10,12 Hiponatremia hipertônica (ou translocacional) acontece quando solutos osmoticamente ativos (glicose ou manitol) retiram água das células. Para cada aumento de 100 mg/dL na glicemia, o sódio sérico declina em 1,6 a 2,4 mmol/L. Na verdade, o tradicional fator de correção de 1,6 mmol/L pode subestimar a mudança real.8,10,22 Para o diagnóstico adequado de SIADH é necessário que sejam excluídas outras patologias ou situações capazes de estimular a liberação de ADH e/ou causar hiponatremia, como deficiência de glicocorticoides ou mineralocorticoides, estados edematosos (cirrose com ascite, insuficiência cardíaca, síndrome nefrótica), uso de fármacos retentores de sódio (fludrocortisona, agentes anti-inflamatórios não esteroides etc.), hipotireoidismo, perda excessiva de líquidos (vômitos, diarreia, uso de diuréticos, sudorese excessiva, queimaduras etc.) e pseudo-hiponatremias (hiperglicemia, hipertrigliceridemia, hiperproteinemia etc.) (Quadro 15.1).8,10–13,22 Um importante diagnóstico diferencial é com a insuficiência adrenal secundária, na qual podemos observar quadro clinicolaboratorial similar ao da SIADH. A diferença está nas concentrações séricas do cortisol e na resposta satisfatória aos glicocorticoides, apenas evidenciada na insuficiência adrenal.10–12
Capítulo 15 | Síndrome da Secreção Inapropriada do ADH
Quadro 15.4 Diagnóstico diferencial entre a síndrome cerebral perdedora de sal (SCPS) e a síndrome da secreção inapropriada do hormônio antidiurético (SIADH).
7PMVNFFYUSBDFMVMBS Peso corporal Hipotensão postural/taquicardia Pressão venosa central Relação ureia/creatinina Hematócrito 7PMVNFEFTBOHVFQPSUÏDOJDBTEFEJMVJÎÍPEFJTØUPQPT Hiponatremia durante teste da furosemida Hiponatremia Natriurese 5BYBEFøVYPVSJOÈSJP ADH no sangue Peptídio natriurético atrial Aldosterona Atividade da renina plasmática «DJEPÞSJDPOPTPSP &YDSFÎÍPGSBDJPOBEBEFÈDJEPÞSJDP Tratamento
SCPS
SIADH
Referências
Hipovolemia Diminuído Presente Diminuída Aumentada Aumentado Diminuído Persiste Presente Aumentada Aumentada Diminuído ou normal Aumentado ou normal Diminuída Diminuída NHE< 10% -ÓRVJEPTFøVESPDPSUJTPOB
&VWPMFNJBPVIJQFSWPMFNJB Aumentado Ausente Aumentada Normal Diminuído Aumentado .FMIPSB Presente 7BSJÈWFM 7BSJÈWFM Aumentado Normal Aumentada Diminuída NHE> 10% Restrição de agua e furosemida
15, 18, 121,122 15, 18, 122 112, 121,137 17, 18, 112 18 121 18, 122, 142 15 15, 108, 122 17, 18, 108, 109 18, 108, 110 9, 18, 109 5, 110, 125 18, 110, 134 16, 122, 109 121, 122 121, 122 7, 15, 17, 136
Adaptado da Ref. 23.
Uma síndrome caracterizada por fadiga, tonturas, fraqueza muscular, hiponatremia e hipocalemia foi descrita em indivíduos que tomam muita cerveja e têm baixa ingestão alimentar.88 Em pacientes com hiponatremia após cirurgia hipofisária, traumatismo cranioencefálico, tumores cerebrais, infecções intracranianas ou hemorragia subaracnóidea, faz-se obrigatório distinguir a SIADH da síndrome cerebral perdedora de sal (SCPS), cujas apresentações clínicas são similares, mas os tratamentos, diferentes.3,10,15,17 Nesse sentido, a determinação do status volêmico é essencial, uma vez que pacientes com SIADH são euvolêmicos ou hipervolêmicos (terapia com restrição de líquidos e/ou furosemida), ao passo que aqueles com SCPS são hipovolêmicos (tratamento com reposição de cloreto de sódio associada ou não à fludrocortisona).10–12,15,17
Tratamento
C C
Considerações gerais
O tratamento definitivo da SIADH é a eliminação de sua causa básica. Portanto, seu fator etiológico deve ser identificado e corrigido o mais precocemente possível. Os fármacos potencialmente causadores de SIADH devem ser suspensos ou, se não for possível, ter sua dose reduzida ao máximo. Essa conduta habitualmente propicia uma resposta favorável rápida. Quando um tumor maligno é a fonte da produção excessiva de ADH, cirurgia, radioterapia e/ou quimioterapia são benéficas na redução dos sintomas, mesmo que a neoplasia de base não possa ser curada.3,10,22,87,89 No Quadro 15.5, é apresentado o resumo das principais condutas práticas no tratamento da hiponatremia associadas à SIADH e, também, à SCPS.
A restrição da ingestão hídrica é o principal elemento no tratamento na SIADH. Podemos usar a restrição líquida de acordo com as dosagens de sódio. Contudo, pode-se calcular a quantidade de líquido oferecida ao paciente pelo débito urinário menos 500 mL ou pela ingestão inferior a 1.000 mL/ Quadro 15.5 Tratamento da hiponatremia na SIADH e na SCPS. Síndrome inapropriada da secreção do ADH (SIADH) Restrição da ingesta de líquidos Natremia (mEq/L) SFTUSJOHJSMÓRVJEPTBN-EJB SFTUSJÎÍPBN-EJB SFTUSJÎÍPBN-EJB Furosemida 20 a 40 mg/dia intravenosa ou oral .POJUPSFPTØEJPBDBEBIOBTQSJNFJSBTI Vaptans (antagonistas do receptor do ADH) Conivaptan, tolvaptan, lixivaptan, satavaptan Tratamento farmacológico crônico Demeclociclina (900 a 1.200 mg/dia) Carbonato de lítio Ureia (15 a 60 g/dia) 'VSPTFNJEB NHEJBPVFNEJBTBMUFSOBEPT
7BQUBOTUPMWBQUBO MJYJWBQUBO TBUBWBQUBOFUD Síndrome cerebral perdedora de sal (SCPS) Reposição de sódio Natremia (mEq/L) /B$MPSBMBHEJB"NBJPSJBOÍPOFDFTTJUBEFUSBUBNFOUPFTQFDÓöDP /B$M PVTVQMFNFOUBÎÍPPSBM BH
/B$M BBN&RI BEFQFOEFSEPRVBESPDMÓOJDPFEBT concentrações sanguíneas de sódio Fludrocortisona B NHEJB70 Adaptado das Ref. 7, 9, 10, 15, 90, 118 e 122.
169
Endocrinologia Clínica
dia, já que nessa situação o Na+ invariavelmente vai aumentar, seja qual for a causa da hiponatremia. A restrição de líquidos tende a aumentar as concentrações de sódio em torno de 2 a 4 mEq/L por dia. Essa taxa é satisfatória para os pacientes muito sintomáticos.10,13,22–24 Três fatores devem ser considerados na escolha da terapia da SIADH: a gravidade da hiponatremia, a duração da hiponatremia e os sintomas neurológicos do paciente (Figura 15.1).3,7,89 C
Hiponatremia sintomática aguda
Os pacientes sintomáticos com grave hiponatremia cuja duração seja de até 48 h ou que se acompanhe de sérias complicações neurológicas (p. ex., coma ou convulsões) devem ter o tratamento rapidamente instituído. Nessa situação, está indicada a infusão imediata de solução salina ou fisiológica hipertônica a 3% (SF 3%), na velocidade de 1 a 2 mL/kg/h. A meta é a elevação da concentração sérica de sódio em 1 a 2 mEq/L por hora, sem contudo ultrapassar 8 a 12 mEq/L nas primeiras 24 h.7,10,22–24,90 O sódio sérico (sNa+) deve ser checado a cada 2 h para ajuste da velocidade da infusão da SF 3%. Essa última deve ser interrompida quando os sintomas melhorarem ou quando o incremento do sNa+ alcançar 12 mEq/L.
Um aumento nas concentrações séricas de sódio inferior a 10 mEq/L normalmente é suficiente para reduzir os sintomas e prevenir complicações.7,10,23,90 Quando não se dispuser da SF 3%, pode-se adicionar 15 ampolas de cloreto de sódio a 10% em 350 mL de solução glicosada a 5%; assim, obtém-se uma solução salina hipertônica a 3%.10,22 A administração concomitante de furosemida e de SF 3% é rotineiramente indicada nos casos de SIADH (Figura 15.1).7,10,59,89 Contudo, há contraindicação formal nos casos de hiponatremia devido à SCPS,15 conforme será discutido mais adiante. C
Sintomas moderados e/ou hiponatremia de duração prolongada ou desconhecida
A maioria das hiponatremias que ocorre fora do hospital são crônicas e minimamente sintomáticas, exceto nos corredores de maratona, nos usuários de 3,4-metilenodioximetanfetamina (ecstasy) e nas pessoas que bebem água em excesso. Nesses grupos, sintomas graves geralmente indicam hiponatremia aguda e exigem rápida correção.13
Hiponatremia grave (sódio sérico [sNa+] < 125 mEq/L)
Documentada como aguda (duração < 48 h) ou presença de coma, convulsões
Hiponatremia aguda
> 4/)/'8)588+A@5/3+*/':'3+4:+, com infusão de SF 3% (1-2 mL/kg/h) >Fu859+3/*' 3- $ > +:' aumento do sNa+ em 2 mEq/L/h >Avaliar sNa+ de 2/2 h e ajustar a velocidade da infusão >Parar quando sintomas melhorarem > 4/)/'8''<'2/'A@5*/'-4D9:/)'
Assintomática
Sintomas moderados e de duração desconhecida
> 4/)/'8''<'2/'A@5*/'-4D9:/)' (considerar TC5;! ) >=cluir depleção do volume +=tracelular (se presente, usar apenas a infusão de SF 0,9%) > 4/)/'8)588+A@5 infusão de SF ,;859+3/*' 3-$) > +:' aumento do sNa+ em 0,5-2 mEq/L/h >Parar quando sNa+ aumentar em 8-10 mEq/L/h nas primeiras 24 h >549/*+8'8)54/<'6:'4 >Avaliar sNa+ de 4/4 h e ajustar a velocidade da infusão > 4/)/'8''<'2/'A@5*/'-4D9:/)'
> 4/)/'8''<'2/'A@5 diagnóstica
>+9)'8:'85;'(58*'8 fatores corrigíveis
Hiponatremia crônica
>!+9:8/4-/8'/4-+9:@5.C*8/)a > 4)+4:/<'8'/4-+9:@5*+9'2+685:+C4' se a hiponatremia persistir >+3+)25)/)2/4' 3-, 2 dia) ou ;8+/' -*/' >T52<'6:'49':'<'6:'45;2/=/<'6:'4 (se disponíveis)
Sódio urinário + potássio urinário Sódio plasmático >1 =1 <1
Figura 15.1 Algoritmo para o tratamento da hiponatremia na SIADH. Adaptada da Ref. 2.
170
4-+9:@5.C*8/)' recomendada < 500 mL/dia 500-700 mL/dia < 1 litro/dia
Capítulo 15 | Síndrome da Secreção Inapropriada do ADH
O tratamento da hiponatremia com duração desconhecida e sinais ou sintomas inespecíficos (p. ex., cefaleia ou letargia) é desafio particularmente importante.7,13,90 Alguns relatos sugerem elevado risco se os pacientes não forem tratados agressivamente,91 enquanto outros são indicativos de que a rápida correção aumenta a morbidade ou a mortalidade.90 Diferentemente dos pacientes com hiponatremia aguda, os com hiponatremia de longa duração têm documentado risco para a síndrome da desmielinização osmótica (SDO) com a rápida correção da hiponatremia grave. Há vários fatores de risco para a SDO: concentração de sódio sérico (sNa+) na apresentação (raramente ocorre com sNa+ inicial < 120 mE/L), duração da hiponatremia e rápida correção, alcoolismo, desnutrição, doença do fígado e hipocalemia.7,92,93 O risco é maior se a concentração sérica de sódio é corrigida em mais de 12 mEq/L durante período de 24 h. Esse distúrbio, que inclui mielinólises pontina e extrapontina centrais, resulta da perda seletiva de mielina (são poupados os neurônios e os cilindros axiais), afeta qualquer parte do cérebro, porém é mais comum nas áreas centrais da ponte.92,93 As imagens na ressonância nuclear magnética aparecem somente após 4 semanas. Frequentemente, os sintomas surgem vários dias após a correção muito rápida da hiponatremia que esteja presente há mais de 48 h. Compreendem principalmente quadriplegia flácida ou paraplegia, fraqueza facial, disfagia, disartria, ataxia, flutuações no nível de consciência e coma. Foi descrito que o uso concomitante de minociclina com o tratamento da hiponatremia poderia prevenir a SDO.94,95 Nos poucos casos não fatais, a recuperação é lenta e podem ocorrer sequelas neurológicas residuais.10,23,93 Para equilibrar os riscos de hiponatremia crônica contra os riscos da rápida correção, muitas autoridades recomendam uma modesta taxa de correção (aumento do sódio sérico de 0,5 a 2,0 mEq/L por hora), usando-se taxas menores de infusão de solução fisiológica (SF) a 0,9% em pacientes com hiponatremia sintomática de duração desconhecida, concomitantemente com a administração de furosemida (20 mg IV). Muitos limitam a correção a 8 mEq/L, em um período de 24 h, e 18 mEq/L, em período de 48 h. Para evitar excessos na correção, recomenda-se monitorar de perto a taxa de correção (a cada 2 a 4 h).7,8,10,15 Alguns especialistas recomendam a realização de exame de imagem cerebral (p. ex., tomografia computadorizada ou ressonância nuclear magnética) para determinar se há edema cerebral e para avaliar a urgência da necessidade de correção. Contudo, não está comprovado que essa abordagem melhore o desfecho da doença.13 Pacientes assintomáticos com hiponatremia crônica têm baixo risco de graves sequelas neurológicas, mas um bem definido risco de desmielinização osmótica, caso sejam submetidos à rápida correção. Assim, o tratamento visa corrigir a hiponatremia muito gradativamente.10,15,89,90 No Quadro 15.6, constam orientações para o uso da solução hipertônica de NaCl na SIADH. C
Hiponatremia crônica
No manejo da SIADH crônica, o aspecto mais importante é a restrição de líquidos, associada, se necessário, ao aumento na ingestão de sal e à utilização de diuréticos de alça (p. ex., 20 mg de furosemida, 1 a 2 vezes/dia).7,10,13 Se não houver boa resposta terapêutica, está indicado o emprego de medicações que diminuam a resposta dos túbulos coletores ao ADH, aumen-
Quadro 15.6 Orientações para o uso da solução hipertônica de NaCl na síndrome inapropriada da secreção do hormônio antidiurético. Infusão rápida (solução cloretada a 3%, à velocidade de 1 a 2 mL/kg/h, em 2 ou 3 h) Indicações Convulsões e coma, exceto quando a urina estiver diluída e o débito VSJOÈSJP N-I Infusão lenta (solução cloretada a 3%, à velocidade de 15 mL/h) Indicações Resposta lenta à restrição hídrica Incapacidade de ingerir sal Cuidados na infusão da solução hipertônica &WJUFDPSSFÎÍPEBOBUSFNJB N&R-EJB Use juntamente com furosemida (sobretudo nos pacientes em risco de insuficiência cardíaca) Adaptado das Ref. 10, 11, 22, 23 e 24.
tando a excreção de água livre, tais como a demeclociclina, o carbonato de lítio e a ureia.7,13,10,96 Mais recentemente, foram desenvolvidos antagonistas seletivos dos receptores do ADH, os quais ainda não estão disponíveis em nosso meio.13,87,97
Demeclociclina É um derivado da tetraciclina com efeito inibidor mais potente da ação do ADH nos túbulos renais. Pode ser útil para o tratamento crônico de pacientes com SIADH, na dose de 900 a 1.200 mg/dia. Os pacientes devem ser monitorados para o eventual surgimento de fotossensibilidade, nefrotoxicidade (sobretudo em pacientes com doença hepática), superinfecção bacteriana ou perda excessiva de água.10,22–24,98 O uso na emergência é limitado porque tem longo início de ação.98
Carbonato de lítio Classicamente, é reservado para os casos em que a demeclociclina não seja bem tolerada ou esteja contraindicada, uma vez que é menos efetivo e se associa a maior gama de efeitos indesejáveis (p. ex., hipotireoidismo, hipercalcemia, diabetes insípido nefrogênico).10,13,22,24 Muitos especialistas têm recomendado que a utilização do carbonato de lítio na SIADH seja abandonada.11,13,22
Ureia Seu uso possibilita o aumento da excreção de água por aumento da excreção de solutos. A dose é de 15 a 60 g/dia. Esse esquema em geral é bem tolerado, mas costuma ser considerado para pacientes não responsivos a outras modalidades de tratamento.10,11,96 Em estudo recente, contudo, a capacidade da ureia em elevar a natremia mostrou-se similar à dos antagonistas do receptor do ADH,99 comentados adiante.
Fludrocortisona Apesar de não influenciar a secreção e a ação da AVP, a fludrocortisona pode ser utilizada ocasionalmente no tratamento da hiponatremia. Em doses de 0,1 a 0,3 mg 2 vezes/dia, promove retenção de sódio e parece também inibir parcialmente a sede e a ingestão de líquidos. Os principais efeitos colaterais são hipocalemia e hipertensão, que podem requerer suplementação de potássio ou redução da dose.10,22–24
Furosemida Na experiência dos autores, a furosemida (40 mg/dia ou em dias alternados) pode ser uma boa alternativa no tratamento 171
Endocrinologia Clínica
da hiponatremia secundária ao uso de medicamentos que não podem ser retirados em razão da doença de base (p. ex., antiepilépticos e antidepressivos). O monitoramento dos níveis do sNa+ é mandatório.
Antagonistas dos receptores do ADH As ações do ADH ou vasopressina são mediadas por três subtipos de receptores: V1a, V2 e V1b. O receptor V1a regula vasodilatação e hipertrofia celular, enquanto o receptor V2 regula a excreção de água livre por interferir na produção e ação da aquaporina-2. O receptor V1b regula a liberação do ACTH pela adeno-hipófise.24 Antagonistas não peptídios dos receptores do ADH (ARADH), também denominados vaptans, foram desenvolvidos nos últimos anos. São ativos por via oral (tolvaptan, lixivaptan, satavaptan, mozavaptan) ou intravenosa (conivaptan) (Quadro 15.7) e estão disponíveis para o tratamento da hiponatremia associada a euvolemia ou hipervolemia, bem como às retenções de líquidos relacionadas com a cirrose hepática e com a insuficiência cardíaca.87,97,100–104 A grande vantagem dos vaptans é que atuam eliminando grande quantidade de água, sem eliminar solutos. Os vaptans têm-se mostrado particularmente úteis no tratamento da hiponatremia hipervolêmica associada a graves insuficiência cardíaca congestiva103 ou hepatotopatias crônicas.101 Em casos de SIADH, sua maior eficácia ocorre em casos de hiponatremia crônica e/ou minimamente sintomática.104 Eles são menos efetivos do que a infusão de solução salina hipertônica diante de hiponatremia aguda, grave e sintomática.101,105 Os vaptans são bem tolerados, porém sua segurança a longo prazo ainda não está estabelecida.106 C
Síndrome cerebral perdedora de sal
Descrita inicialmente em 1950,107 a SCPS é definida como a perda renal de sódio durante doença intracraniana, levando a hiponatremia e diminuição do volume de líquido extracelular.17,18 A SCPS pode vir associada a diversas condições, como: traumatismo cranioencefálico,5,10,17,18,106 tumor cerebral,107,108 hemorragia subaracnóidea espontânea devido a ruptura de aneurisma intracerebral109–111 e cirurgia transesfenoidal.112–114 Em um grupo de 26 adultos com traumatismo cerebral grave, classificados nos graus de 3 a 9 na escala de coma de Glasgow,115 constataram-se 9 (34,6%) com hiponatremia, e todos eles tinham SCPS. Após cirurgia de tumor cerebral e clipagem de aneurisma cerebral foi constatada a SCPS em 90% dos pacientes avaliados até 5 dias da cirurgia.116 Outros autores também constataram que a SCPS é mais frequente do que a SIADH em pacientes com doenças neurológicas.18,117,118
Tipos
Nome
Via de administração
Seletivos (ação no receptor V2)
Tolvaptan -JYJWBQUBO Satavaptan .P[BWBQUBO Conivaptan
Oral Oral Oral Oral Oral e intravenosa
Adaptado da Ref. 103.
172
Fisiopatologia A fisiopatologia da SCPS não está clara. Dois mecanismos são postulados: natriurese induzida pelos peptídios natriuréticos e interrupção dos impulsos simpáticos neurais ao rim.17–19,121 Ambos os mecanismos podem levar à inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona.121,122 Foi postulada sequência de eventos em que uma substância liberada em resposta à lesão cerebral causaria comprometimento no transporte tubular renal, com resultante diminuição do volume efetivo vascular.123 Os peptídios natriuréticos cerebral (BNP) e o atrial (ANP), que são secretados principalmente pelo hipotálamo e ventrículos cardíacos,124 podem estar envolvidos na gênese da hiponatremia. Quando liberados na circulação sanguínea, os peptídios natriuréticos apresentam ações biológicas diversas que incluem: inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona e do sistema nervoso simpático, supressão da liberação do ADH, vasodilatação sistêmica, pulmonar e coronariana e promoção de natriurese e diurese.124 Foi apresentado que a SCPS após hemorragia cerebral devido a ruptura de aneurisma cerebral111,125 e traumatismo cerebral126 teria excesso de BNP. Como a SCPS tem hipovolemia e hiponatremia, que são fatores de estímulos da aldosterona, e as suas concentrações estão baixas, sugeriu-se que o BNP seria o responsável por esse paradoxo, o que contribuiria para a hiponatremia associada à lesão cerebral.17,18,122,126,127 Contudo, outros autores não mostraram correlação de concentrações sanguíneas de BNP com a hiponatremia após TCE5,128,129 e hemorragia subaracnóidea grave.127,130 Foi apresentado que o peptídio natriurético dendroaspis estaria relacionado com a SCPS em pacientes com hemorragia subaracnóidea.131 Recentes observações indicam que adrenomedulina, um fator natriurético, pode mediar a perda renal de sódio.132 Outra hipótese é que a lesão cerebral, como ocorre no traumatismo cranioencefálico, possa levar à diminuição do tônus simpático do rim e provocar, consequentemente, inibição da renina e da aldosterona, com redução da absorção do sódio pelo túbulo proximal e aumento da liberação do sódio no túbulo distal.121,133
Diagnóstico diferencial com a SIADH
Quadro 15.7 Classificação dos vaptans.
Não seletivos (ação nos receptores V1a e V2)
Contudo, uma revisão retrospectiva de 316 pacientes com hiponatremia devido a hemorragia cerebral por aneurisma encontrou que a frequência da SIADH foi de 69% e a SCPS, 6,5%.119 Convém salientar que a associação da SCPS ao diabetes insípido deve ser avaliada em pacientes com hiponatremia, natriurese e poliúria.113,119 Em estudo recente, essa associação foi evidenciada em 46,7% dos pacientes operados de tumor cerebral e clipagem de aneurisma.116 Em crianças com infecções do sistema nervoso central e eventos isquêmicos, o prognóstico é reservado.120
Pacientes com SIADH ou SCPS têm manifestações clínicas idênticas, inclusive com as mesmas causas intracerebrais. No entanto, sua distinção é fundamental, já que requerem tratamentos diferentes.15,17,18,122 O diagnóstico diferencial entre a SCPS e a SIADH é apresentado no Quadro 15.4. A distinção entre SCPS e SIADH é difícil. A hipovolemia na SCPS e euvolemia ou hipervolemia na SIADH podem ser as mais importantes diferenças entre as duas síndromes.15,121,122 SCPS requer documentação de depleção de volume e que seja devida à perda renal de sódio.123 O ganho de peso (2 a 3 kg) durante o período de hiponatremia
Capítulo 15 | Síndrome da Secreção Inapropriada do ADH
torna mais provável o diagnóstico de SIADH, pois o excesso de ADH provoca retenção de água e ganho de peso, o que não ocorreria com a SCPS.15,109,113 Contudo, a avaliação do ganho de peso apresenta alguma dificuldade quando o paciente está inconsciente ou impossibilitado de se locomover. A hipovolemia poderia ser diagnosticada pela hipotensão postural e taquicardia, que melhorariam com a infusão de sódio;118,122 contudo, pacientes cronicamente doentes e acamados podem ter hipotensão postural sem ter depleção de volume.113 A medida da pressão venosa central é útil para determinar o estado volêmico nesses pacientes15,118,121 e pode ser o padrão ideal para o diagnóstico.15,118 Todavia, é procedimento invasivo e nem todos os pacientes são submetidos de rotina. Os aumentos da relação ureia/creatinina e do hematócrito no soro são interpretados como depleção de volume,15,109,122 mas esses achados nem sempre são encontrados na SCPS, tornando-os de limitado valor.122 A determinação de volume sanguíneo por métodos radioisotópicos é útil,15,113,109 mas de difícil realização na prática clínica.15 O teste da furosemida foi desenvolvido a partir do pressuposto de que a furosemida, quando utilizada no tratamento da SIADH, provoca diurese hipo-osmótica e rápida normalização do sódio.10,22 O teste consiste na injeção intravenosa de furosemida (20 mg), com coleta de amostra de sangue para dosagem de sódio basal (tempo 0) e após cada hora, durante 6 h. Na nossa série, a administração de furosemida provocou aumento significativo no sNa+ na paciente com SIADH e diminuição ou manutenção das concentrações baixas de sNa+ nos 12 pacientes com SCPS, sendo, portanto, discriminatório entre as duas síndromes.15 A intensidade da hiponatremia não discrimina entre SCPS e SIADH, tampouco a época do surgimento da hiponatremia após o trauma, embora possa ser mais precoce em casos de SIADH.122 A natriúria é mais intensa e o volume urinário é maior na SCPS (devido à natriurese).18,122 Os níveis de ADH se superpõem nas suas síndromes, mas valores muito elevados apontam para o diagnóstico de SIADH.17 O BNP estaria aumentado na SCPS e baixo ou normal na SIADH.111,127 Contudo, alguns autores não mostraram alterações do BNP em indivíduos com SCPS.10,127–130 As concentrações de aldosterona podem ser úteis, pois na SCPS estão baixas, mas na SIADH podem ou não estar elevadas.107,109 Na SIADH ocorre diminuição do ácido úrico (< 4 mg/dL), devido a defeito no transporte renal de urato, ou aumento (> 10%) da fração de excreção do urato (FEurato). Ambos retornam ao normal após a correção da hiponatremia pela restrição de líquido. Na SCPS, as concentrações de ácido úrico estariam > 4 mg/dL e o FEurato < 10%.121,122,123 Contudo, nove pacientes com SCPS após TCE grave tinham ácido úrico < 4 mg/dL.5 Quando a incerteza diagnóstica persiste, pode-se infundir 2 L de solução fisiológica a 0,9% (SF 0,9%) em um período de 24 a 48 h. A correção da hiponatremia pela SF 0,9% sugere uma subjacente depleção do volume extracelular.122 É muito importante, também, que se faça o diagnóstico diferencial com outras condições associadas à hiponatremia com excesso de eliminação de sódio pela urina e que podem simular a SCPS.121 Entre essas condições se incluem: desenvolvimento de perda de sal após excesso de hidratação por vários dias com solução salina parenteral, uso de diuréticos, hipercalcemia, lesão tubular (nefrites intersticiais, necrose tubular aguda, uropatia obstrutiva), síndrome de Gitelman ou Bartter e insuficiência adrenal.17,18,122
Tratamento Antes de iniciar o tratamento do paciente, é importante fazer o diagnóstico diferencial entre as duas síndromes, como comentado anteriormente. O tratamento com restrição de líquidos na SCPS, como para a SIADH, pode ocasionar depleção de volume e diminuição da perfusão cerebral, provocando, assim, mais lesão cerebral17 e aumento da taxa de mortalidade.109 A infusão de sódio na SIADH, como na SCPS, pode ocasionar mielinose pontina ou extrapontina114,134 e a suplementação de líquidos pode intensificar a hiponatremia e anormalidades do sistema nervoso central.15,118,135 O tratamento da SCPS está resumido no Quadro 15.5 e é fundamentado na reposição de soluto e na manutenção de balanço positivo de sal.15,118,136 A SCPS, na maioria das vezes, não necessita de tratamento específico quando o sNa+ está > 130 mEq/L. Quando os valores estiverem entre 125 e 130 mEq/L, pode-se usar SF 0,9% ou suplementação oral de cloreto de sódio, 1 a 3 g/dia. A solução hipertônica a 3% deve ser empregada quando a natremia está < 120 mEq/L, a uma velocidade entre 40 e 125 mL/h, na dependência do quadro clínico do paciente e dos níveis séricos de sódio.8,15,17 Muitos especialistas também recomendam o uso da SF 3% em pacientes com hiponatremia e hemorragia subaracnóidea, por causa dos riscos associados à depleção volumétrica nesses casos.13,17 A correção rápida da hiponatremia pode também ocasionar mielinólise pontina central em indivíduos com a SCPS.8,10,23 A fludrocortisona é um mineralocorticoide que aumenta a reabsorção de sódio nos túbulos coletores distais renal. Tem sido usada no tratamento da hiponatremia devido à SCPS, em casos de traumatismo cranioencefálico,135,137 hemorragia subaracnóidea aguda aneurismática,138,139 cirurgias de hipófise,140 craniofaringioma141 e tumor cerebral,108 bem como meningite tuberculosa.142 A dose geralmente administrada é de 0,1 a 0,4 mg/dia. Deve ser usada com cautela porque pode ocasionar hipocalemia, edema pulmonar e hipertensão arterial sistêmica.136,139 A evolução da SCPS melhora após alguns dias de tratamento e com o controle da causa e, assim, ela é uma condição transitória, e não se torna crônica.10,15,135 Geralmente, resolve-se em 3 a 4 semanas, dispensando tratamento a longo prazo.122
Referências bibliográficas
C
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Parte 2
Crescimento e Desenvolvimento
J
J J
J J
16. Investigação Diagnóstica das Anomalias da Diferenciação Sexual, 179 17. Investigação da Criança com Baixa Estatura, 191 18. Deficiência de GH | Do Diagnóstico ao Tratamento, 213 19. Manuseio do Retardo Puberal, 221 20. Manuseio da Puberdade Precoce, 231
16
Investigação Diagnóstica das Anomalias da Diferenciação Sexual Durval Damiani, Daniel Damiani, Leandra Steinmetz e Jacqueline Araújo
Introdução
C
As anomalias da diferenciação sexual (ADS) relacionam-se com a virilização insuficiente da genitália externa de feto 46,XY ou a virilização excessiva da genitália externa de feto 46,XX. Algumas dessas doenças estão associadas a anormalidades do cariótipo. As ADS originam-se de determinação gonadal anormal ou incorreta diferenciação sexual, resultantes, em casos de ADS 46,XY, de síntese anormal de testosterona ou insensibilidade androgênica. O impacto dos disruptores endócrinos ambientais durante a vida fetal ainda requer uma investigação mais aprofundada.1 Dentre as ADS, nem todas se apresentam como ambiguidades genitais e, portanto, nem sempre são diagnosticadas precocemente. Assim, a completa insensibilidade a andrógenos (ADS 46,XY), que leva a um fenótipo feminino, pode não ser percebida até a puberdade, quando a queixa de amenorreia pode conduzir ao diagnóstico. O mesmo se diz com relação a alguns casos de ADS ovotesticular (antigo hermafroditismo verdadeiro) ou mesmo ADS 46,XX testicular (homem XX). Nestes, a genitália externa apresenta-se normal, e uma cirurgia exploradora, ocasionalmente, revelará a concomitância de testículo e ovário. Na ADS 46,XX testicular, são encontrados apenas testículos.2,3 ADS 46,XX testicular (homens XX), síndrome de Turner e síndrome de Klinefelter são exemplos em que o diagnóstico tende a ser feito apenas tardiamente. Assim, apenas com um alto grau de atenção a pequenos detalhes clínicos há a possibilidade de um diagnóstico mais precoce. No entanto, a maioria das ADS apresenta-se com alguma
Endocrinologia Clínica
anormalidade da genitália externa e deve obrigatoriamente ser diagnosticada no berçário. Nesse aspecto, deve-se enfatizar a necessidade de um exame minucioso da genitália em todos os pacientes, particularmente em recém-nascidos. Desse modo, alerta-se a família para um problema de extrema gravidade e urgência, mas que poderá ser conduzido corretamente desde que a detecção seja logo realizada. Convém também ressaltar que nem todo paciente com ambiguidade genital terá uma causa identificável para sua anomalia, já que eventos teratogênicos ou deficiências hormonais parciais, não identificáveis pelos testes usuais, ou uma alteração temporal na atuação hormonal em período crítico da embriogênese, poderão levar à ambiguidade sem que se defina a etiologia. No grupo ADS 46,XY, a porcentagem de casos idiopáticos chega a 30 a 50%.1–3 No entanto, um grande número de casos terá sua etiologia determinada e todos eles, mesmo os de etiologia não definida, deverão ter uma conduta definida quanto ao sexo de criação.2
Testículo
Células de Leydig
Testosterona
Células de Sertoli
AMH
5-redutase 2 DHT
Regressão dos ductos de Müller
Receptor androgênico Virilização da genitália externa
Figura 16.1 Esquema da diferenciação sexual a partir da formação do testículo.
Diferenciação sexual
C
Existe uma tendência “intrínseca” de as estruturas, tanto gonadais quanto dos ductos internos e da genitália externa, seguirem para o sexo feminino. Assim, a diferenciação para o sexo masculino exige, em momentos decisivos, fatores envolvidos no processo de diferenciação sexual. A partir da diferenciação testicular, as células de Sertoli secretam o hormônio antimülleriano (AMH), cuja função, nesse momento (8 a 12 semanas de vida intrauterina), é promover a apoptose das células dos ductos de Müller e evitar que originem as fímbrias, as trompas de Falópio, o útero e o terço proximal da vagina. Já as células de Leydig iniciam a produção de testosterona (T), responsável, por meio de ação parácrina, pelo desenvolvimento dos ductos de Wolff, que darão origem aos ductos deferentes, ao epidídimo, às vesículas seminais e aos ductos ejaculatórios. A conversão de T em di-hidrotestosterona (DHT), que ocorre nas células da genitália externa pela ação da enzima 5A-redutase 2, leva à masculinização da genitália externa.4–6 Quando ocorre o desenvolvimento ovariano, a falta do AMH possibilita que os ductos de Müller se desenvolvam. Por outro lado, não havendo T, os ductos de Wolff não se desenvolvem e sofrem atrofia. Como não há produção de T, não haverá conversão para DHT e a genitália externa seguirá seu caminho “natural” para o sexo feminino (Figura 16.1).4,5
Classificação das ADS
C
Há várias formas de se classificarem as ADS: por meio de achados clínicos, como presença ou não de gônadas, partindo do cariótipo e até mesmo do presumido defeito que teria originado aquele fenótipo particular (Quadro 16.1). A opção que deve ser feita é de uma classificação que se permita chegar a diagnósticos sindrômicos e, a partir deles, a tentativa de esmiuçar a etiologia específica daquele processo. É melhor que cada serviço utilize uma classificação com a qual tenha experiência e esta será, seguramente, a melhor classificação. O Quadro 16.2 apresenta uma nova classificação proposta por um grupo de especialistas membros da Lawson Wilkins 180
Pediatric Endocrine Society (LWPES) e da European Society for Paediatric Endocrinology (ESPE), em que são substituídos termos, tais como pseudo-hermafroditismo e hermafroditismo, por denominações que seriam menos estigmatizantes e, portanto, mais bem “aceitas” pelos pacientes e pela sociedade em geral.6 Temos utilizado uma classificação que distribui as etiologias de anomalias da diferenciação sexual em quatro grandes grupos (Quadro 16.2): (1) distúrbios da determinação gonadal; (2) distúrbios da função testicular; (3) distúrbios dos tecidosalvo dependentes de andrógenos; (4) distúrbios da diferenciação do sexo feminino devido à virilização anormal. O determinismo gonadal implica os mecanismos envolvidos para transformar uma gônada indiferenciada em testículo ou em ovário. Problemas relacionados a essa fase abrangem: ■ ADS ovotesticular (antigo hermafroditismo verdadeiro [HV]): a existência, no mesmo indivíduo, de tecido testicular e tecido ovariano em qualquer combinação: ovário + testículo (forma lateral); ovário + ovotestis ou testículo + ovotestis (forma unilateral); ovotestis bilaterais (forma bilateral).7 A associação mais frequente é, na casuística revista por van Niekerk e Retief,7 ovário de um lado, testículo do outro, enquanto outros autores têm encontrado a forma unilateral com ovário de um lado, ovotestis do outro.9,10 Convém enfatizar que muitos hermafroditas verdadeiros podem não apresentar ambiguidade da genitália externa.10 Entre 36 casos de ADS ovotesticular, observamos predomínio do cariótipo 46,XX (47,2% ds casos) seguido por mosaicos (27,8%).11 O SRY foi negativo em todos os pacientes com cariótipo 46,XX e a gônada mais frequentemente encontrada foi ovotestis (47%), seguida de ovário (27%) e testículo (24%)11 ■ ADS cromossômica – disgenesia gonadal mista: também chamada disgenesia gonadal assimétrica, representa um grupo heterogêneo de pacientes com ambiguidade da genitália externa, os quais apresentam um testículo com graus variáveis de disgenesia de um lado e uma gônada em fita do outro. Derivados müllerianos podem estar presentes em qualquer um dos lados. O cariótipo mais frequente é o mosaicismo 45,X/46,XY. Dependendo do grau de função das células de Leydig (produtoras de testosterona) e de Sertoli (produtoras de AMH), existem graus maiores ou menores de desenvolvimento dos ductos de Wolff e de Müller9,10,12
Capítulo 16 | Investigação Diagnóstica das Anomalias da Diferenciação Sexual
Quadro 16.1 Classificação das anomalias da diferenciação sexual. ADS 46,XX (pseudo-hermafroditismo feminino) Hiperplasia adrenal congênita t %FöDJÐODJBEBIJESPYJMBTF $:1
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Deficiência de aromatase Andrógenos maternos ingeridos e/ou produzidos Idiopático Disgenesia gonadal Disgenesia gonadal pura 46,XY e 46,XX Disgenesia gonadal mista Disgenesia dos túbulos seminíferos (síndrome de Klinefelter) Disgenesia gonadal e suas variantes (síndrome de Turner) Pseudo-hermafroditismo disgenético Defeitos embriogenéticos não atribuíveis a gônadas ou hormônios ou a alterações cariotípicas Epispádia Transposição penoescrotal Pênis bífido associado a extrofia vesical Agenesia de pênis associada a ânus imperfurado Ausência congênita de vagina 5VNPSEF8JMNTDPNDBSJØUJQP 9: NVUBÎÍPOPHFOF85
Agenesia renal com cariótipo 46,XX Quadros sindrômicos ADS 46,XY (pseudo-hermafroditismo masculino) Alterações no desenvolvimento gonadal t 4ÓOESPNFEBSFHSFTTÍPUFTUJDVMBS t "HPOBEJTNP SFHSFTTÍPFOUSFaFa semanas) t 5FTUÓDVMPTSVEJNFOUBSFT SFHSFTTÍPFOUSFa Fa semanas) t "OPSRVJB SFHSFTTÍPBQØTBa semana) t "HFOFTJBPVIJQPHFOFTJBEFDÏMVMBTEF-FZEJH Distúrbios da função testicular t %FöDJÐODJBPVBOPSNBMJEBEFEF-)PVEFTFVSFDFQUPS t 4ÓOESPNFEBQFSTJTUÐODJBEPTEVDUPTEF.àMMFS Defeitos de síntese de testosterona t %FöDJÐODJBFO[JNÈUJDB ¡ EFTNPMBTF $:1"
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¡ BIJESPYJFTUFSPJEFEFTJESPHFOBTFUJQP t *OUFSGFSÐODJBQPSJOHFTUÍPIPSNPOBMNBUFSOB Distúrbios dos tecidos-alvo dependentes de andrógenos t %FöDJÐODJBEFASFEVUBTFUJQP 43%"
t 4ÓOESPNFEBJOTFOTJCJMJEBEFBOESPHÐOJDBDPNQMFUBPVQBSDJBM Idiopático ADS ovotesticular (hermafroditismo verdadeiro) Ovário + testículo Ovotestis + ovotestis Ovotestis + ovário ou testículo
Quadro 16.2 Proposta de modificação de nomenclatura em anomalias da diferenciação sexual. Nomenclatura prévia
Nomenclatura proposta
Intersexo
Anomalia da diferenciação sexual (ADS)
Pseudo-hermafroditismo masculino Subvirilização em homem XY Submasculinização em homem XY
ADS 46,XY
Pseudo-hermafroditismo feminino Virilização em mulher XX Masculinização em mulher XX
ADS 46,XX
Hermafroditismo verdadeiro
ADS ovotesticular
Homem XX ou sexo reverso XX
ADS 46,XX testicular
Sexo reverso XY
Disgenesia gonadal completa 46,XY
Adaptado da Ref. 6.
■ ADS 46,XX testicular (antigo homem XX): nesse caso, em um indivíduo com sexo genético 46,XX, desenvolvem-se testículos com capacidade de produção de testosterona e de virilização da genitália externa. Na verdade, cerca de 20% desses pacientes apresentam ambiguidade genital, o que permite que o diagnóstico seja feito na faixa etária pediátrica. De outra maneira, como todos são inférteis, seus diagnósticos acabam sendo realizados quando da procura de clínicas de infertilidade. Em cerca de 80% dos casos, detecta-se o SRY.1,3 Quando a gônada está definida e a genitália externa é ambígua, temos duas categorias sindrômicas de pacientes: ■ ADS 46,XY (antigo pseudo-hermafroditismo masculino [PHM]): no PHM, o cariótipo é 46,XY, desenvolveram-se testículos bilaterais mas algum ou alguns dos passos necessários para completar a diferenciação da genitália externa não ocorreram de forma adequada, originando a ambiguidade.1,3,12 Entre as possíveis causas de PHM incluem-se casos de hiperplasia adrenal congênita (HAC) com produção deficiente de androgênios pelas gônadas e adrenais (deficiências das enzimas CYP21, CYP17, CYP11A1, HSD3B2 e StAR), defeitos na biossíntese da testosterona, deficiência de 5A-redutase tipo 2, síndrome da insensibilidade androgênica (completa ou parcial) etc. (Quadro 16.2)12-14 ■ ADS 46,XX (antigo pseudo-hermafroditismo feminino [PHF]): nesta situação clínica ocorre virilização de um feto programado para evoluir para o sexo feminino: a genitália externa é ambígua, em presença de ovários e de um cariótipo 46,XX. A grande etiologia nesses casos são as duas formas de HAC que cursam com produção excessiva de androgênios: deficiência da 21-hidroxilase (CYP21A2) e, menos comumente, da 11B-hidroxilase (CYP11B1). Deficiência de aromatase placentária, deficiência da P450 oxidorredutase (POR), uso pela mãe de androgênios e progestogênios com atividade androgênica (noretindrona, levonorgestrel, etisterona e, menos comumente, noretinodrel e medroxiprogesterona) são outras causas de ADS 46,XX.12,15,16 Causas mais raras são exposição fetal a androgênios maternos produzidos por tumor adrenal44 ou ovariano.12,13 181
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Avaliação diagnóstica
C
Uma vez detectada a ambiguidade, a obtenção de dados de anamnese e exames físico, laboratorial e radiológico, bem como a avaliação psicológica da criança e dos familiares quanto à identidade sexual já presente, é fundamental para a orientação adequada do caso. Assim, faz-se necessária uma equipe multiprofissional em que endocrinologista pediátrico, pediatra, geneticista, psiquiatra, psicólogo, cirurgião e assistente social somem esforços a fim de obter uma visão ampla e clara do problema em questão e optar pela melhor conduta a ser tomada. Vale lembrar que há situações com anomalias de diferenciação sexual em que há risco à vida da criança, como nos casos das formas perdedoras de sal da hiperplasia adrenal congênita (HAC). Nesses casos, devem ser logo tomadas providências, para evitar danos maiores à criança. Um dado complicador é que a perda de sal torna-se clinicamente significante na segunda ou na terceira semanas de vida, momento em que, em geral, a criança já está em casa e não mais no hospital. Como vivemos a “era da biologia molecular”, não podemos esquecer de que a investigação de etiologias mais complexas para determinação gonadal e de diferenciação sexual deve ser feita após os passos básicos. Inverter essa prioridade pode prejudicar mais do que ajudar o paciente e os familiares. C
Anamnese
Uma boa anamnese é sempre o melhor começo para se chegar à etiologia de uma ambiguidade genital. Os pontos a seguir devem constar obrigatoriamente em toda história de uma criança com genitália ambígua: ■ Verificar se a mãe ingeriu substâncias potencialmente virilizantes (andrógenos, progesterona) ou feminizantes (ciproterona, progestágenos) em período crítico da embriogênese, ou seja, entre a oitava e a 12a semana de gestação. Acredita-se que 3% das gestantes em uso dessas substâncias podem ter seu feto feminino virilizado. Após 16 semanas de vida intrauterina (VIU), o uso de clomifeno ou tamoxifeno pode interferir no desenvolvimento das trompas e do mesênquima uterino, bem como das glândulas do endométrio e do cérvice3,5 ■ Avaliar se há casos semelhantes na família ou se houve mortes inexplicadas por desidratação, o que sugere HAC. Muitas das etiologias das ambiguidades genitais apresentam transmissão genética autossômica recessiva, ligada ao cromossomo X ou autossômica dominante limitada ao sexo masculino. Assim, a existência de familiares afetados pode se constituir em pista diagnóstica útil. Apenas para exemplificar, os defeitos de receptor androgênico são transmitidos por gene recessivo no cromossomo X, de modo que, diante de suspeita diagnóstica (paciente 46,XY, concentrações elevadas de testosterona e, eventualmente, LH e boa conversão de testosterona em di-hidrotestosterona), a presença de caso semelhante compatível com herança ligada ao X (portanto, de ocorrência na família materna) possibilita o diagnóstico, mesmo que não se tenha avaliado a função do receptor ou de seu sequenciamento. Vale lembrar que pais consanguíneos têm maior probabilidade de gerar filhos com HAC, uma condição de herança autossômica recessiva. Uma vez firmado o diagnóstico, o estudo da mutação pode ser realizado e o diagnóstico diferencial com 182
deficiência de P450 oxidorredutase, estabelecido. Nesse caso, não há mutação de enzimas da cadeia esteroidogênica, porém o problema reside na cadeia de transferência de elétrons, essencial para as enzimas P450 funcionarem (21-hidroxilase, 17-hidroxilase, aromatase)1–3 ■ Pesquisar a existência de doença virilizante materna com o mesmo efeito, na criança, da ingestão de hormônios virilizantes pela mãe. Há relato de crianças que nasceram totalmente virilizadas devido à produção materna de andrógenos. Também é importante sabermos se houve virilização materna durante a gestação, pois defeitos de aromatase podem se expressar em nível placentário e virilizar a mãe. A criança apresentará um ADS 46,XX (antigo pseudo-hermafroditismo feminino), já que as meninas serão virilizadas pela dificuldade de transformar testosterona em estradiol. Esse problema foi primeiramente descrito por Shozu et al.,18 em 1991, em uma paciente japonesa. C
Exame físico
Ao exame clínico, convém verificar a existência de malformações, particularmente as anorretais e as de coluna terminal. Nesses casos, a ambiguidade genital pode ser apenas mais uma malformação, sem base hormonal. O estado de hidratação, a pilificação corpórea e a pressão arterial são outros elementos auxiliares na caracterização do processo. Deve ser dada especial atenção ao exame dos órgãos genitais. Apesar de as características clínicas da genitália externa não tornarem possível um diagnóstico etiológico, elas são muito úteis para determinar os exames e testes funcionais prioritários que deverão ser realizados no paciente. Devem ser caracterizados os seguintes elementos ao exame físico: ■ Gônadas: avaliar a localização, o tamanho e a consistência. Gônadas palpáveis em bolsa labioescrotal são testículos ou ovotestis, constituindo-se no elemento mais elucidativo do exame físico. A ausência de gônadas palpáveis deixa ADS 46,XX (antigo PHF) ou ADS ovotesticular (antigo HV) como hipóteses diagnósticas sindrômicas mais prováveis (Quadro 16.2). A existência de gônadas indica ADS 46,XY (antigo PHM) como causa sindrômica mais plausível. Quanto à consistência, a palpação de um polo mais macio (tecido testicular) e um mais rígido (tecido ovariano) pode levantar a suspeita de ADS ovotesticular ■ Falo: caracterizar o tamanho em relação às medidas consideradas normais (Quadro 16.3)19 ■ Posicionamento do meato uretral: as hipospádias caracterizam-se pela abertura uretral ventral no falo (Figura 16.2). Além disso, os variados graus de hipospádia relacionam-se com diferentes alterações hormonais na fase embriogenética. A abertura uretral em posição dorsal no falo (epispádia) indica defeito embriogenético e, em geral, não há envolvimento hormonal nessas situações (Figura 16.3).1,3,12 Até recentemente, a localização do meato uretral era muito valorizada na conduta de escolha do gênero de criação, já que posicionar o meato em seu local adequado era extremamente difícil e muitas reoperações se faziam necessárias, devido a fístulas. Isso criava grande constrangimento para o menino, que era obrigado a urinar sentado. Recentemente, houve grande evolução nas técnicas de correção e o grau de hipospádia tem importância muito menor ao se decidir o gênero de criação.
Capítulo 16 | Investigação Diagnóstica das Anomalias da Diferenciação Sexual
Quadro 16.3 Tamanho peniano (em cm) para diferentes idades. Idade 3/TFNBOBT 3/TFNBOBT RN de termo BNFTFT BNFTFT BBOPT BBOPT BBOPT BBOPT BBOPT BBOPT BBOPT BBOPT BBOPT BBOPT Adulto
Média ± DP
Média – 2,5 DP
Figura 16.3 Menino com epispádia total. Observe o pênis e a uretra totalmente abertos, com perda contínua de urina.
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Evidentemente, uma boa avaliação cirúrgica, inclusive com a possibilidade de se ter um falo de tamanho adequado (o que implica respostas adequadas aos estímulos com di-hidrotestosterona) é imprescindível para que se chegue a um consenso com relação à atribuição do sexo. Caso haja uma abertura vaginal, convém verificar se há algum grau de fusão labial posterior, o que pode ser avaliado
pela distância entre o ânus e a fúrcula vaginal. A relação entre a distância ânus-fúrcula para a distância ânus-clitóris é 0,37 ± 0,7, de modo que uma relação > 0,5 indica fusão labial posterior. Assim, vale procurar outras características dismórficas, como os dedos das mãos e dos pés (relaciona-se com o gene HOXA13), e defeitos de linha média (fenda palatina, lábio leporino, malformações cardíacas), que podem dar pistas diagnósticas importantes. A hipófise encontra-se nessa “linha média” e pode ser comprometida, com produção hormonal deficitária, o que altera a genitália por falta de gonadotrofinas.
Figura 16.2 Tipos diversos de hipospádia de acordo com o local de abertura do meato urinário na glande: (A) anterior, (B) coronal, (C) distal, (D) penoscrotal, (E) escrotal e (F) perineal.
183
Endocrinologia Clínica
A caracterização da genitália externa segue os critérios de Prader, em uma tentativa de comparação entre as diversas casuísticas, em diferentes serviços. Apesar de a classificação de Prader ter sido elaborada em 1954 para a HAC, ela ainda pode ser utilizada nos dias de hoje e estendida para outros casos de ambiguidade genital. Prader classificou as genitálias externas dos pacientes com HAC de acordo com o grau de virilização que essas meninas sofriam: do mais leve (Prader I) até o mais avançado (Prader V) (Figura.16.4).5 Desse modo, os graus são os seguintes: ■ Prader I: aumento do clitóris isoladamente, que indica que a virilização ocorreu após 20 semanas de VIU ■ Prader II: aumento do clitóris com introito vaginal em forma de funil, em que visualiza-se aberturas uretral e vaginal distintas, indicando virilização iniciada com 19 semanas de VIU ■ Prader III: aumento de clitóris com introito profundo, em forma de funil, com a uretra esvaindo-se na vagina, como um pseudosseio urogenital. Há vários graus de fusão labioescrotal, o que indica virilização com 14 a 15 semanas de VIU ■ Prader IV: clitóris fálico com abertura urogenital em forma de fenda na base do falo, o que sugere virilização com 12 a 13 semanas de VIU ■ Prader V: fusão labioescrotal completa e uretra peniana, indicativas de virilização ocorrida com 11 semanas de VIU. Quando se avalia a genitália externa, o pontapé inicial para os exames de laboratório é dado a partir da presença ou não de gônadas palpáveis. Assim, convém selecionar três situações: ■ Ausência de gônadas palpáveis: o diagnóstico mais provável é de ADS 46,XX (antigo PHF) devido à HAC (Figuras 16.5, 16.6 e 16.7). Sinais de perda de sal, com desequilíbrio eletrolítico caracterizado por hiponatremia e hipercalemia, reforçam ainda mais o diagnóstico, já que as formas perdedoras de sal representam 75% dos casos de HAC por deficiência de P450C21 (21-hidroxilase, CYP21A2). A dosagem sérica da 17-hidroxiprogesterona (17-OHP), o precursor imediato ao defeito enzimático, confirma o diag-
nóstico, já que, nessa doença, as concentrações são extremamente elevadas.4,5,12 Como a gônada é o ovário, a dosagem de hormônio antimülleriano será negativa (na mulher, apenas após a puberdade as células granulares do ovário passam a secretar AMH). No entanto, se a dosagem sérica de 17-OHP for normal, os seguintes diagnósticos deverão ser cogitados: HAC por deficiência de P450C11 (11-hidroxilase, CYP11B1): nesses casos, o precursor que se eleva é o 11-desoxicortisol (composto S), o qual pode ser dosado no sangue. Essas formas são hipertensivas, pelo acúmulo de desoxicorticosterona (DOC), porém a pressão arterial poderá ser normal, o que, em princípio, não afasta o diagnóstico. De fato, já foram descritas formas de P450C11 que, paradoxalmente, são perdedoras de sal ADS ovotesticular (hermafroditismo verdadeiro [HV]) ou ADS 46,XX testicular (homem XX): nesse caso, a caracterização histológica das gônadas, por meio de laparoscopia ou mesmo laparotomia exploradora, é essencial ao diagnóstico. A estimulação prévia com gonadotrofina coriônica humana (hCG) com dosagem de testosterona antes e após o estímulo revela a elevação dos níveis, podendo-se, a partir daí, inferir a existência de tecido testicular (na verdade, infere-se a presença de células de Leydig), o que reforça ainda mais o diagnóstico. Mais específica do que a própria dosagem de testosterona, a medida do hormônio antimülleriano pode demonstrar as células de Sertoli, as quais são um melhor marcador de tecido testicular do que de células de Leydig. Por outro lado, a elevação de estradiol (e inibina A) após estímulo com FSH comprova a existência de tecido ovariano. Dessa maneira, concluímos que se trata de ADS ovotesticular, mesmo sem a necessidade de estudo histológico das gônadas3,20-22 Cariótipo 46,XX: presente em 60% dos pacientes com ADS ovotesticular, associado a marcadores de tecido testicular (testosterona ou hormônio antimülleriano), praticamente deixa HV e homem XX como as únicas opções diagnósticas. Se demonstrarmos a resposta de estradiol ao estímulo de FSH, teremos o diagnóstico de ADS ovotesticular1,2,21
Figura 16.4 Classificação de Prader para ambiguidades genitais.
184
Capítulo 16 | Investigação Diagnóstica das Anomalias da Diferenciação Sexual
Figura 16.5 Genitália externa aparentemente normal, porém o exame detalhado revela clitoromegalia, fusão de pregas uretrais e orifício único. A avaliação mostrou: US pélvica – existência de útero e ovários, cariótipo 46,XX e níveis elevados de 17-OHP, sódio baixo e potássio elevado, confirmando o diagnóstico de HAC por deficiência da 21-OH, forma perdedora de sal.
Figura 16.6 Paciente com 1 mês de vida, internado com diarreia, vômitos, hiponatremia e hipercalemia. O exame da genitália revela aspecto masculino com aparente micropênis e ausência de gônadas em bolsa escrotal ou região inguinal. A avaliação mostrou: US pélvica – existência de útero e ovários, cariótipo 46,XX e níveis elevados de 17-OHP, confirmando o diagnóstico de HAC por deficiência da 21-OH, forma perdedora de sal. O paciente já havia sido registrado legalmente como do sexo masculino; como o sexo social e psicológico não estavam estabelecidos, foi feita a redesignação para o sexo feminino, com correção cirúrgica da genitália externa com 1 ano de idade.
Disgenesia gonadal mista: nesses casos, a apresentação mais comum é a de um testículo de um lado e de um streak (gônada fibrosa semelhante à da síndrome de Turner) do outro, e o cariótipo mais comum é o mosaicismo 46,XY/45,X. No entanto, há casos em que as gônadas não são palpáveis. Nessa situação, a laparotomia exploradora também se faz necessária para definição diagnóstica e remoção do streak, pelo risco de degeneração maligna12,20 Virilização por hormônios ingeridos ou produzidos pela mãe: nos casos de ingestão, o diagnóstico é sempre de exclusão, não sendo possível afirmar que tal medicação tomada em época crítica da embriogênese foi a real causadora do problema em questão. Vale lembrar que as formas idiopáticas não podem ser descartadas nessas ocasiões12,20 Agenesia renal: situação que responde por algumas ambiguidades genitais, razão por que sempre a urografia excretora ou um exame ultrassonográfico renal devem fazer parte da avaliação nesses casos.2,12,20 ■ Ambas as gônadas são palpáveis: o diagnóstico mais provável é o de ADS 46,XY (pseudo-hermafroditismo masculino), não se podendo descartar, no entanto, ADS ovotesticular ou disgenesia gonadal mista (Figura 16.8)1,12 Cariótipo 46,XY: a avaliação inicial, nesse caso, será a da integridade da via sintética de testosterona. Diversos esquemas de administração de gonadotrofina coriônica
Figura 16.7 Genitália de paciente de 3 anos de idade, com criptorquidia bilateral. Genitália externa masculina, uretra fálica e ausência de gônadas em bolsa escrotal ou região inguinal. A US pélvica revelou a existência de útero e ovários, ao passo que o cariótipo foi 46,XX. Níveis elevados de 17-OHP confirmaram o diagnósico de HAC por deficiência da 21-OH não perdedora de sal. Paciente com sexo social e psicológico definidos como masculino. Útero e ovários foram retirados e manteve-se o sexo de criação.
185
Endocrinologia Clínica
Figura 16.8 Genitália claramente ambígua. A investigação revelou tratar-se de hermafroditismo verdadeiro com cariótipo 46,XX e ovotestis bilateral. O sexo de criação foi definido como feminino e extirpou-se a porção testicular das gônadas.
humana (hCG) para estimular as células de Leydig em sua produção de testosterona têm sido propostos. Há alguns de administração aguda (3.000 U/m2, com dosagem de testosterona e precursores 48 h após); outros mais prolongados (1.000 U/dia durante 3 a 5 dias); ou aqueles ainda mais longos, que parecem ser os mais efetivos para a diferenciação de células de Leydig e a produção de testosterona (50 a 100 U/kg a cada 4 dias em 4 doses; coletar sangue 72 h após a última injeção). Considera-se uma resposta adequada uma elevação de 150 ng/dL de testosterona (T) acima do valor basal ou um nível mínimo de 160 ng/dL após estímulo. Se a resposta for adequada, estão descartados todos os defeitos de síntese de testosterona, hipogenesia/agenesia de células de Leydig, defeito do receptor de LH ou anorquia. Uma relação T/DHT normal (12 ± 3) descarta defeito de conversão periférica, ao passo que uma relação > 35 a 40 estabelece o diagnóstico de deficiência de 5-alfarredutase tipo 2 (SRD5A2). Convém lembrar que, em crianças, uma relação > 20 é altamente sugestiva de deficiência de SRD5A2 e merece uma investigação de mutação no gene que codifica a enzima.1–3,12,23 Caso não ocorra elevação de T após hCG, duas possibilidades merecem ser consideradas: ■ Defeito de síntese de T: a elevação do precursor imediato ao bloqueio localiza o defeito enzimático. As relações entre os compostos imediatamente pré e pósdefeito apresentam um valor ainda maior na caracterização do defeito enzimático. Dentre os defeitos de síntese de T, três enzimas são comuns à via sintética do cortisol (P450scc ou CYP11A, 3B-HSD tipo 2 e 17-hidroxilase ou CYP17), enquanto duas enzimas são exclusivas da via sintética de T (17,20-desmolase ou CYP17 e 17B-HSD tipo 3) ■ Falta de produção de T por disgenesia testicular, anorquia ou hipoplasia de células de Leydig: nessas condições, não ocorre elevação dos precursores de T após estímulo com hCG. Em casos de disgenesia testicular, os níveis de AMH são mais baixos que o normal para a idade do paciente e podem representar um importante auxílio no diagnóstico.1,20,24 Por exclusão, pode186
mos diagnosticar a insensibilidade parcial a andrógenos. Nessa situação, ocorre adequada produção de T e conversão de T em DHT, mas a atuação periférica de DHT está comprometida pela falta ou pela incapacidade funcional dos receptores citosólicos ou intranucleares. Atualmente, o modo mais simples de caracterizar o defeito no receptor androgênico é o sequenciamento do gene, no cromossomo X, com a identificação da mutação. No entanto, vários casos apresentam disfunção no receptor, sem mutação, implicando mutações em promotores e não no gene em si ou interferência de cofatores que acabam prejudicando a ação do receptor. Nesses casos de insensibilidade androgênica, o AMH tende a ser elevado. Como as insensibilidades androgênicas são transmitidas por gene recessivo ligado ao cromossomo X, a existência de parentes da mãe com o mesmo problema é forte evidência diagnóstica, mesmo sem os estudos do receptor androgênico. Restarão as formas idiopáticas, que respondem por um considerável número de casos de ADS 46,XY1,3,20 Cariótipo 46,XX: trata-se possivelmente de ADS ovotesticular ou ADS 46,XX testicular, condições que necessitam de biopsia gonadal para confirmação diagnóstica. A estimulação gonadal com gonadotrofina menopáusica humana (hMG) pode revelar a existência de tecido ovariano. Assim, a combinação de resposta de T e a existência de AMH com resposta de estradiol ao FSH pode possibilitar o diagnóstico de ADS ovotesticular antes mesmo da biopsia gonadal, conforme já discutido anteriormente12,21.22 Mosaicismos: nesses casos, sempre há a necessidade de biopsia gonadal para elucidação diagnóstica1,9,12 ■ Apenas uma gônada palpável: pode tratar-se de disgenesia gonadal mista, ADS ovotesticular e ADS 46,XY. O diagnóstico definitivo requer laparoscopia/laparotomia e biopsia gonadal.9,12 A Figura 16.9 apresenta o esquema que resume o roteiro diagnóstico, baseando-se na existência ou na ausência de gônadas palpáveis.2
Principais mutações envolvidas nas anomalias de diferenciação sexual
C
Cada vez mais são descobertos genes ou fatores de transcrição que desempenham um papel na determinação gonadal, na manutenção da gônada e, em última análise, no fenótipo final do indivíduo (Quadro 16.4). Tentar estabelecer o gene ou os genes candidatos em um determinado caso facilita o trabalho de investigação e pode conduzir a um diagnóstico mais preciso. Um grande grupo de anomalias compromete a determinação gonadal, resultando em gônadas disgenéticas, responsáveis por uma elevada quantidade de casos, sobretudo os relacionados com os ADS 46,XY.1,3,9,23 Os genes envolvidos na determinação gonadal são dependentes de dose, o que significa que tanto a haploinsuficiência (falta de uma cópia do gene) quanto a duplicação (ganho de uma cópia funcional) resultam em alterações. Em algumas situações, o problema é cromossômico, como nas síndromes de
Capítulo 16 | Investigação Diagnóstica das Anomalias da Diferenciação Sexual Genitália ambígua
Gônadas bilaterais
Gônadas não palpáveis
Uma gônada palpável
Diagnóstico mais provável
46,XX ou mosaicismo
46,XY
HAC
HV ou homem XX
Estímulo com hCG + AMH
Biopsia gonadal
Def. síntese de T (AMH normal ou elevado)
IPA (AMH alto) ou idiopático
Esteroides séricos
Aumentados
Normais
46,XY
46,XX
Def. síntese T
Biopsia gonadal
HAC (AMH neg.)
Cariótipo variável HV, DGM ou PHM
HV ou homem XX
Def. conversão T para DHT – Def. 5-redutase (AMH baixo)
Virilização materna ou def. aromatase (AMH neg.)
Figura 16.9 Roteiro diagnóstico nas ambiguidades genitais, partindo-se da existência ou da ausência de gônadas palpáveis. DHT: di-hidrotestosterona; hCG: gonadotrofina coriônica humana; T: testosterona; IPA: insensibilidade parcial a andrógenos; AMH: hormônio antimülleriano; AMH neg.: ausência de AMH; HAC: hiperplasia adrenal congênita; DGM: disgenesia gonadal mista; PHM: pseudo-hermafroditismo masculino.
Turner (45,X) e Klinefelter (47,XXY), na disgenesia gonadal mista (na qual podemos ter mosaicismos do tipo 45,X/46,XY) ou em alguns casos de ADS ovotesticular. Nesta situação, o cariótipo mais comum é 46,XX porém mosaicismos (45,X/46,XY) ou quimeras (46,XX/46/XY) são também encontrados.3,12,23 No entanto, é comum estarmos diante de um quadro de ADS em que os cariótipos são “normais”, 46,XX ou 46,XY. Na verdade, fazemos a avaliação em linfócitos de sangue periférico e podemos ter mosaicismos ocultos, que ocorrem apenas em alguns tecidos, como nas gônadas, não sendo detectados em um cariótipo convencional.1,12,23 Quando se está à frente de um caso de defeito de determinação gonadal, levando a gônadas disgenéticas, com cariótipo 46,XX ou 46,XY, vários genes e fatores de transcrição podem estar envolvidos. Assim, havendo condições de analisar esses pacientes por técnicas de biologia molecular, tenta-se desvendar qual mutação ocorreu, a fim de determinar aquele fenótipo.12,23 Diante de uma disgenesia gonadal envolvendo os testículos (ADS 46,XY), os candidatos são: SRY, SOX9, FGF9, SF1, WT1, DHH, XH2, TSPYL1, duplicação do DAX1, duplicação do WNT4 e deleção 9p24 (Quadro 16.4). Quadros de regressão testicular ainda não são bem compreendidos e não se sabe se há algum gene específico envolvido. Há casos de ADS 46,XY ovariano, ou seja, desenvolve-se ovário em um indivíduo programado para ter testículo, e o gene candidato é o CBX2, que atua antes mesmo que o SRY, induzindo sua expressão, bem como a expressão de SOX9 e de SF1. Sem a expressão de SRY, essas gônadas seguem para o ovário.1,23–25 O gene SRY, no braço curto do cromossomo Y, codifica um fator de transcrição que sinaliza para a gônada indiferenciada seguir seu caminho até o testículo. Nas disgene-
Quadro 16.4 Anomalias da diferenciação sexual em pacientes com cromossomo Y, tentando uma correlação fenótipo-genótipo. Cromossomo
Gene/locus
Fenótipo
R R
CBX2 SF1 /3"
Q
WT1
Q
DMRT1 DMRT2
:Q 9QQ
SRY DSS
QQ R R
WNT4 SOX9
R
DHH
9R
ATRX
9R RR
MAMLD1 TSPYL1
RR
DHCR7
Disgenesia gonadal %JTHFOFTJBHPOBEBMJOTVöDJÐODJB BESFOBMEFöDJÐODJBHPOBEPUSØöDB %JTHFOFTJBHPOBEBMFTDMFSPTF NFTBOHJBMEJGVTBUVNPSEF8JMNT Disgenesia gonadal #BJYBFTUBUVSB NJDSPDFGBMJBDPN retardo mental, dismorfismo facial, malformações digestivas PVCSÙORVJDBT Disgenesia gonadal %PTFEVQMBEJTHFOFTJBHPOBEBM Hipoplasia adrenal %VQMBEPTFEJTHFOFTJBHPOBEBM Disgenesia gonadal; displasia campomélica Disgenesia gonadal; polineuropatia minifascicular Disgenesia gonadal; alfatalassemia; retardo mental Disgenesia gonadal Disgenesia gonadal; morte súbita na infância 4ÓOESPNFEF4NJUI-FNMJ0QUJ[
"EBQUBEPEBT3FG F
187
Endocrinologia Clínica
sias gonadais 46,XY, 15% dos casos ocorrem por deleção ou mutação inativadora do SRY. Ambos SF1 e SRY ativam o SOX9, um fator de transcrição que aciona o gene do hormônio antimülleriano (AMH) nas células de Sertoli. O fator de crescimento fibroblástico 9 (FGF9) aumenta a expressão de SOX9 e é amplificado pelo próprio SOX9, em um circuito que promove o aumento da dose de ambos. Desse modo, o FGF9 é um potente ativador da formação testicular. Por outro lado, o WNT4 é um sinal oposto, promovendo o desenvolvimento ovariano. Ambos, SOX9 e WNT4 são expressos na mesma gônada e constituem sinais opostos na diferenciação gonadal. No momento em que a alça de amplificação SOX9FGF9 determina o aumento de ambos, o equilíbrio pende a favor da diferenciação testicular. A perda do FGF9 leva à reversão sexual, pois a gônada, em vez de ser testículo, transforma-se em ovário. Por outro lado, a perda de WNT4 faz SOX9-FGF9 aumentarem e, em gônadas 46,XX, ocorre reversão parcial a testículo. As mutações de SOX9 estão associadas à displasia campomélica, com disgenesia gonadal. Até agora, não foram descritas mutações do FGF9 em humanos. Em casos de duplicação de WNT4 em 46,XY, ocorre reversão sexual em 46,XY.12,23-26 O SF1 (NR5A1) é um receptor nuclear órfão, importante tanto para a função gonadal quanto para a adrenal. Ele regula a transcrição de um grande número de genes envolvidos na diferenciação sexual e na reprodução (StAR, CYP17A1, LHB, AMH e CYP19A1, dentre outros). Os primeiros pacientes descritos com mutação do SF1 tinham insuficiência gonadal e adrenal, mas vários outros casos foram descritos em que a função adrenal era normal e apenas havia disfunção gonadal. Dessa maneira, uma função adrenal normal em paciente com ADS 46,XY não descarta a mutação de SF1.12,23-25 O DAX1 (NROB1) é outro receptor nuclear com funções no hipotálamo, na hipófise, na adrenal e nas gônadas. A perda de função do DAX1 causa hipoplasia adrenal congênita e hipogonadismo hipogonadotrófico. Do mesmo modo, sua duplicação leva à reversão sexual 46,XY (em um indivíduo programado para desenvolver testículo, a dose dupla de DAX reverte a diferenciação gonadal e tende a gerar uma gônada disgenética). 1,12,25 Várias síndromes causadas por mutação do WT1 (gene supressor de tumor de Willms) levam à disgenesia gonadal. O comprometimento renal é comum nessas sutuações. Assim, a síndrome de Denys-Drash caracteriza-se por disgenesia gonadal e nefropatia com proteinúria em idade precoce, chegando à síndrome nefrótica. Além disso, o problema renal básico é uma esclerose mesangial focal ou difusa. Já a síndrome de Frasier apresenta disgenesia gonadal, nefropatia e gonadoblastoma. Por fim, a síndrome WAGR é ocasionada por uma grande deleção do WT1 e cursa com tumor de Wilms, aniridia, disgenesia gonadal e retardo mental. Nas mutações homozigotas envolvendo o DHH (desert hedge hog), ocorre disgenesia gonadal parcial ou completa (46,XY) com neuropatia minifascicular. Mutações no gene XH2 levam à síndrome ATRX, com alfatalassemia, retardo mental, dismorfismo facial e disgenesia gonadal. Mutações em TSPYL1 (testis-specific protein of the Y) têm sido descritas em pacientes com disgenesia gonadal associada a morte súbita do lactente. Quando ocorre distúrbios no desenvolvimento ovariano (ADS 46,XX), os candidatos são o FSHR (receptor do FSH), o BMP15 (proteína morfogênica do osso 15) e o SF1 (fator esteroidogênico 1). A presença do SRY pode levar ao que 188
seria um desenvolvimento ovariano “caminhando” para um testicular, conforme ocorre nos ADS 46,XX testiculares (homem XX). A duplicação do SOX9 e a falta de ação de RSPO1 (R-espondina homólogo 1) também podem fazer com que uma gônada, inicialmente programada para conduzir-se a ovário, acabe transformando-se em testículo. A RSPO1 ativa a via de WNT4-betacatenina, importante para a diferenciação ovariana. Sua mutação associa-se a hiperqueratose palmoplantar e outros defeitos epidérmicos. Isto reforça a ideia de que a determinação ovariana não é um processo passivo, mas depende de genes “pró-ovário”, tais como WNT4, RSPO1, DAX1 e FOXL2.12,26–28 Quando a gônada se diferencia adequadamente mas sua função não ocorre normalmente, temos várias possibilidades clínicas e etiologias. No grupo ADS 46,XY, por exemplo, podem ser observadas: ■ Hipoplasia ou aplasia de células de Leydig: mutação do receptor de LH/gonadotrofina coriônica (ambos, LH e hCG, atuam via o mesmo receptor) ■ Hiperplasia adrenal congênita Deficiência de StAR: enzima aguda da esteroidogênese, que propicia a entrada do colesterol para a mitocôndria, na qual se inicia a síntese hormonal das glândulas adrenais Deficiência de CYP11A1 (P450scc): enzima que cliva a cadeia lateral do colesterol e o transforma em pregnenolona Deficiência de 17-hidroxilase/17,20-liase (CYP17A1) Deficiência de 3-beta-HSD2 (HSD3B2) Deficiência de 17-beta-HSD tipo 3 (HSD17B3) Deficiência de 5-alfa-redutase tipo 2 (SRD5A2) Mutação P450-oxidorredutase (POR) Síndrome de Smith-Lemli-Opitz: deficiência de 7-desidrocolesterol redutase – DHCR7) Síndromes de insensibilidade androgênica: defeito no receptor androgênico localizado no cromossomo X Síndrome da persistência dos ductos de Müller: mutação do gene do hormônio antimülleriano ou de seu receptor Hipogonadismo hipogonadotrófico congênito: mutação no DAX1 Criptorquismo: INSL3, GREAT Hipospádia isolada: MAMLD1: mastermind like domain containing 1 No grupo ADS 46,XX, uma vez que o ovário tenha se diferenciado adequadamente, podem ser encontrados: ■ Excesso de andrógenos no feto Deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2) Deficiência de 3-beta-HSD-2 (HSD3B2) Deficiência de 11-beta-hidroxilase (CYP11B1) Deficiência de P450-oxidorredutase (POR) Mutação do receptor de glicocorticoide (resistência a glicocorticoides) ■ Excesso de andrógenos pela unidade fetoplacentária Deficiência de aromatase (CYP19) Deficiência de P450-oxidorredutase (POR) Excesso de andrógenos maternos: tumores virilizantes ou medicamentos Agenesia/hipoplasia mülleriana: mutação do WNT4 Anomalias uterinas (MODY 5)
Capítulo 16 | Investigação Diagnóstica das Anomalias da Diferenciação Sexual
Alguns cuidados na avaliação hormonal
C
Como o exame físico isoladamente não é suficiente para o diagnóstico etiológico, as dosagens hormonais têm grande importância na avaliação de todo paciente com ambiguidade genital. No entanto, vale lembrar alguns aspectos da fisiologia normal, particularmente nos primeiros meses de vida, para que se interpretem corretamente os resultados das dosagens hormonais efetuadas. Assim, amostras basais podem levar ao diagnóstico desde que realizadas em determinados períodos, em que ocorre fisiologicamente uma estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-gonadal. Em outras situações, haverá a necessidade de se proceder a um estímulo exógeno para se avaliar a resposta da glândula sob investigação.2,3,20 Na hiperplasia adrenal congênita (HAC), as dosagens basais de 17-OHP (para deficiência de CYP21), 11-desoxicortisol (para deficiência de CYP11B1) e 17-pregnenolona (para deficiência de 3BHSD2) têm valor diagnóstico em qualquer idade, inclusive podendo-se utilizar sangue de cordão.1,3,12 Nas primeiras 24 a 36 h de vida e em um período entre 1 e 2 semanas e 4 a 6 meses, há uma elevação das concentrações de T e DHT, com pico ocorrendo com 30 a 60 dias em meninos de termo e, um pouco mais tarde, em prematuros. Nesses períodos, as dosagens basais de T, DHT, androstenediona ou 17-OHP podem diagnosticar defeitos na síntese de T e na sua conversão a DHT. Os períodos em que não estiver ocorrendo estímulo com gonadotrofinas, ou seja, entre 2 dias e 2 semanas de vida e após os 6 meses de idade, prestam-se ao estímulo com gonadotrofina coriônica humana para avaliação da resposta testicular e a detecção de eventuais defeitos de síntese de T ou de sua conversão a DHT.1,3,12 Com relação ao estradiol, as concentrações elevam-se mais em meninas (alcançando pico de 75 pg/mL) do que em meninos (o pico não ultrapassa 35 pg/mL), com o FSH podendo continuar elevado em meninas até os 2 anos de idade. A permanência de concentrações elevadas de FSH indica tecido testicular ou ovariano ausente ou disgenético. Quanto ao LH, o achado de níveis muito elevados após as 2 semanas de vida pode indicar a presença de defeitos na síntese de T no menino, merecendo uma avaliação hormonal pertinente. Os níveis de AMH são diferenciais entre meninos e meninas, dando informações sobre a existência de tecido testicular (mais especificamente, de células de Sertoli). Em meninos, o AMH é apenas detectado até a época de puberdade, quando, em função da elevação da testosterona, os níveis de AMH caem. Em contraste, as meninas começam a secretar AMH na puberdade, por ação das células da granulosa do ovário. Em meninos com testículos disgenéticos, os valores séricos de AMH estarão reduzidos, o que sugere o diagnóstico, enquanto nas insensibilidades androgênicas esses valores encontram-se muito elevados, na vigência de concentrações de T também elevadas (o receptor androgênico não sinaliza a existência de níveis elevados de T). Já nos defeitos de síntese de T, juntamente com baixos níveis do hormônio masculino, são evidenciados níveis elevados de AMH. Nos casos de deficiência de 5A-redutase, ao lado de valores elevados de T, encontram-se níveis baixos de AMH (Quadro 16.5).3–5
Quadro 16.5 /ÓWFJTTÏSJDPTEFUFTUPTUFSPOB 5 FIPSNÙOJPBOUJNàMMFSJBOP (AMH) com relação a diferentes etiologias de pseudo-hermafroditismo masculino. Condição clínica
T
AMH
Disgenesia testicular Defeito de síntese de T Insensibilidade androgênica %FöDJÐODJBEFA-redutase
#BJYB #BJYB Elevada Elevada
#BJYP Elevado Elevado #BJYP
Biopsia gonadal
C
A biopsia gonadal, único dado capaz de fornecer o diagnóstico definitivo em alguns casos de ambiguidade genital, costumava ser adiada até a idade adulta e, preferencialmente, realizada no decurso de cirurgia corretiva da genitália externa. Com a utilização de técnicas laparoscópicas, hoje é possível a realização de procedimentos de biopsia com muito menos invasividade e efeitos colaterais. Assim, em mãos experientes, o exame não oferece riscos e pode ser realizado precocemente. A biopsia tem grande valor para o diagnóstico de ADS ovotesticular, disgenesia gonadal com cromossomo Y, disgenesia testicular, testículos rudimentares, síndrome da persistência dos ductos de Müller (pseudo-hermafroditismo masculino interno, para alguns autores), agenesia de células de Leydig, deficiência de receptor de LH e homens XX.
Avaliações radiológica e ultrassonográfica
C
O estudo contrastado dos ductos internos (genitograma) pode dar informações quanto à existência de derivados müllerianos (útero, trompas, terço proximal da vagina) e oferecer ao cirurgião elementos para o planejamento cirúrgico. A ultrassonografia (US) também tem-se mostrado útil para evidenciar útero e/ou cavidade vaginal, bem como revelar gônadas em situação intra-abdominal, não sendo possível, porém, a caracterização do tipo de gônada. Deve-se lembrar, no entanto, que a ausência de gônadas à US não significa, necessariamente, que tais estruturas não estejam presentes. Em determinados casos, fazem-se necessárias laparotomia exploradora ou laparoscopia para uma completa elucidação das estruturas presentes e o consequente planejamento terapêutico.3–5,20
Referências bibliográficas
C
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Investigação da Criança com Baixa Estatura Jacqueline Araújo, Bárbara Sales Gomes e Lucio Vilar
Introdução
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O crescimento é considerado um dos melhores indicadores de saúde de uma criança. Desvios da normalidade, tanto na altura quanto na velocidade de crescimento, podem indicar a presença de uma doença. Baixa estatura (BE) é um dos motivos mais frequentes para encaminhamento de uma criança ao endocrinologista. A este, cabe inicialmente determinar se há, de fato, um problema com o crescimento e, em caso afirmativo, se esse problema é causado ou não por um estado de deficiência hormonal específica. Na prática, a baixa estatura de causa endócrina é pouco frequente, e a maioria das crianças avaliadas é, no que se refere ao crescimento e à maturação, variante do normal.1–3
Fisiologia do crescimento
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O crescimento humano é um dos processos biológicos mais fascinantes e dinâmicos. Inicia-se na concepção e prossegue por vários estágios do desenvolvimento. O processo de crescimento depende de fatores genéticos e ambientais que se combinam para determinar a altura do indivíduo. O controle genético do crescimento estatural está se tornando cada vez mais claro. Muitos genes foram identificados nas últimas décadas e são essenciais para o
Endocrinologia Clínica
desenvolvimento normal e adequado funcionamento da hipófise. Mutações desses genes mostraram-se responsáveis por crescimento anormal e baixa estatura em humanos e animais. O controle fisiológico do crescimento é uma valiosa oportunidade de se observar não apenas as influências hormonais, mas também outros fatores que afetam o crescimento, como desnutrição e outras doenças crônicas. Todas essas influências agem sobre uma base potencial genética de crescimento. O hormônio do crescimento (GH) é produzido pelos somatotrofos hipofisários, sob a influência do hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH) e da somatostatina (SS), ambos sintetizados no hipotálamo como resultado de influências sistêmicas e corticais. O equilíbrio entre o GHRH estimulador e a SS inibidora é controlado por uma variedade de fatores neurogênicos, metabólicos e hormonais, em especial os hormônios tireoidianos, os glicocorticoides, os esteroides sexuais e o fator de crescimento insulina-símile tipo 1 (IGF-1). Sob o estímulo do GH, o IGF-1 é produzido no fígado, sendo o principal responsável pelo crescimento. IGF-1 também interfere negativamente sobre a secreção de GH, estimulando em retroalimentação a SS, como também por efeitos diretos sobre a hipófise.4,5 A ghrelina, hormônio produzido predominantemente no estômago, é também um potente liberador de GH e age pelo receptor específico (GHSR, growth hormone secretagogue receptor)6. Ghrelina é também produzida na hipófise e diversos outros tecidos e acredita-se que, além disso, possa controlar, de maneira autócrina e parácrina, a liberação do GH8,9 (Figura 17.1). O GH é sintetizado na hipófise anterior, na qual é alojado em grânulos secretores, sendo o hormônio mais abundante dessa glândula. No feto, o GH é produzido a partir do final do primeiro trimestre de gestação. O papel biológico do GH durante a vida fetal é fonte de muitos estudos. Os primeiros estudos com fetos e recém-nascidos anencéfalos sugeriram que o GH não era primariamente envolvido no crescimento fetal humano.7 No entanto, a identificação do receptor de GH (GHR) e sua localização disseminada em tecidos fetais apoiam um papel funcional para ambos, GH e seu receptor. Há crescente evidência do papel do GH no desenvolvimento fetal, embora contribua apenas para cerca de 20% do tamanho do feto.8,9 O GH secretado penetra na circulação, na qual existe no estado livre (cerca de 50%) ou ligado, sobretudo à proteína Neurotransmissores
Somatostatina
GHRH
+ –
+
IGF-1 Hipófise
–
+
GH
Fígado
Figura 17.1 Visão esquemática do controle da secreção do eixo GH–IGF-1. Além disso, a secreção de GH é estimulada pela ghrelina, hormônio produzido na hipófise e, sobretudo, no estômago.
192
de ligação do GH (GHBP), a qual é o produto proteolítico do domínio extracelular do receptor do GH (GHR). Assim, há um equilíbrio dinâmico entre o GH livre e ligado circulantes e o GH ligado ao receptor em nível celular, principalmente no fígado, em tecidos magros (ossos e músculos) e na gordura. No tecido adiposo, o GH tem um efeito catabólico direto, que é parte do metabolismo do jejum.4,5 O IGF-1 está presente na circulação, especialmente em complexos de proteínas de ligação homólogas (IGFBP), seis das quais já foram definidas, que se relacionam estruturalmente. A principal é a IGFBP-3 (insulin growth factor binding protein-3), à qual se ligam 70 a 95% do IGF-1 circulante. Ela faz parte de um grande complexo (150 a 200 kDa), que inclui a proteína de ligação, uma subunidade acidolábil, e a molécula do IGF-1. A subunidade acidolábil e a IGFBP-3 são produzidas no fígado sob efeito direto do GH. O restante da ligação do IGF-1 é um complexo de 50 kDa, composto principalmente de IGFBP-1 e IGFBP-2. Supõe-se que essas IGFBP modulem as ações do IGF-1 nos tecidos-alvo, controlando sua liberação, a ligação real do complexo IGF-1–IGFBP à superfície da célula-alvo, ou a ligação da IGFBP-3 ao seu próprio receptor na superfície celular. Menos de 1% do IGF-1 circulante encontra-se no estado livre.4,5 Existe, também, produção autócrina e parácrina de IGF-1 em outros tecidos que não o fígado. A hipótese do efetor duplo afirma que, nos ossos, o GH tem ação direta na diferenciação dos pré-condrócitos em condrócitos precoces que secretam IGF-1. Este último, por sua vez, estimula a expansão clonal e a maturação dos condrócitos, como também o crescimento. Cerca de 20% do crescimento influenciado pelo GH foram atribuídos ao IGF-1 autócrino-parácrino.4,5,10 No Quadro 17.1, estão listados fatores que interferem na secreção do GH.
Crescimento normal
C
O crescimento é um processo dinâmico que pode ser dividido em quatro estágios distintos, os quais têm características e velocidades notavelmente diferentes: o intrauterino, a lactância, a infância e a adolescência.3 Parece que algumas fases do crescimento são mais importantes em seu efeito sobre a altura final. Por exemplo, uma criança que nasce pequena para a idade gestacional (PIG) tem uma chance maior de ser um adulto pequeno. O momento e a duração da puberdade também são fatores cruciais na determinação da altura final. O crescimento intrauterino começa na concepção e continua até o nascimento. Há vários fatores, como nutrição, infecções, drogas ilícitas e álcool, que afetam o desenvolvimento do feto. Este pode ter um tamanho extremamente pequeno, bem como o intelecto comprometido. As influências que retardam o crescimento fetal na fase precoce da gravidez, provavelmente, resultarão em comprometimento do crescimento pós-natal, ao passo que o retardo do crescimento durante o último trimestre pode resultar em uma criança PIG, mas que é capaz de recuperar-se depois do nascimento e alcançar o seu potencial genético. Apesar da fundamental importância do sistema endócrino no crescimento pós-natal, o intrauterino é amplamente independente dos hormônios hipofisários fetais. Recém-nascidos (RN) com agenesia de tireoide ou gônadas e os anencefálicos têm tamanho e peso normais ao nascimento.
Capítulo 17 | Investigação da Criança com Baixa Estatura
Quadro 17.1 Fatores que interferem na secreção de GH.
Fisiológicos
Aumento
Diminuição
Sono
Hiperglicemia pós-prandial
Exercício
Elevação dos ácidos graxos livres
Estresse (físico e psicológico) Pós-prandial t)JQFSBNJOPBDJEFNJB t)JQPHMJDFNJB SFMBUJWB
Farmacológicos
Hipoglicemia t"CTPMVUBJOTVMJOBPVEFPYJHMJDPTF t3FMBUJWBQØTHMVDBHPO
Hormônios
Hormônios t()3) t1FQUÓEJPT "$5) A.4) WBTPQSFTTJOB
t&TUSPHÐOJP
t1SPHFTUFSPOB
Fármacos t"HPOJTUBTBMGBBESFOÏSHJDPT DMPOJEJOB
t#FUBCMPRVFBEPSFT QSPQSBOPMPM
t1SFDVSTPSFTTFSPUPOJOÏSHJDPT t"HPOJTUBTEPQBNJOÏSHJDPT MFWPEPQB DBCFSHPMJOB CSPNPDSJQUJOB apomorfina) t"HPOJTUBTEP("#" NVTDJNPM
Fármacos
t4PNBUPTUBUJOB t)PSNÙOJPEPDSFTDJNFOUP t(MJDPDPSUJDPJEFT Neurotransmissores
t"OUBHPOJTUBTBMGBBESFOÏSHJDPT GFOUPMBNJOB
t"HPOJTUBTCFUBBESFOÏSHJDPT JTPQSPUFSFOPM
t"HPOJTUBTTFSPUPOJOÏSHJDPT NFUJTFSHJEB
t"OUBHPOJTUBTEPQBNJOÏSHJDPT GFOPUJB[JOBT
t"HPOJTUBTEPQBNJOÏSHJDPT CSPNPDSJQUJOB RVJOBHPMJEB DBCFSHPMJOB [na acromegalia]
Infusão de potássio Neurotransmissores Patológicos
Depleção de proteína e desnutrição
0CFTJEBEF
"*%4
Hipotireoidismo
"OPSFYJBOFSWPTB
Hipertireoidismo
1SPEVÎÍPFDUØQJDBEF()3) *OTVöDJÐODJBSFOBMDSÙOJDB 53)F(O3) na acromegalia) 1JSPHÐOJPT FOEPUPYJOBEBPseudomonas) AEBQUBEPEB3FG
Entretanto, estudos em animais com deficiência congênita de GH e em RN humanos com mutações no gene do GH ou do receptor do GH indicam que o GH fetal tem uma contribuição pequena, mas estatisticamente significativa, no tamanho ao nascimento.11–13 Durante os primeiros 2 anos de vida, o crescimento dos lactentes pode variar bastante, com queda ou ascensão nas linhas dos percentis, pois é nesse período que o indivíduo busca o percentil correspondente ao seu padrão genético de estatura. Crianças PIG, que fazem a recuperação espontânea do crescimento, podem ascender para percentis mais altos, ao passo que os grandes para a idade gestacional poderão deslocar-se para baixo. O crescimento normal é, em média, de 25 cm no primeiro ano de vida; 12 cm no segundo; e 8 cm no terceiro. Na infância, entre 3 e 12 anos de idade, ou até o início da puberdade, o crescimento estatural é, em média, de 5 a 6 cm por ano. Há, entretanto, um período de alentecimento fisiológico do crescimento no período pré-puberal e na fase inicial da puberdade, fenômeno que é especialmente proeminente em meninos com retardo constitucional do crescimento e da puberdade.3,4,10,14
A puberdade é um período de crescimento rápido. Nas meninas, o estirão ocorre logo no início da puberdade, coincidindo com o início da telarca. Nos meninos, o estirão é mais tardio e se inicia nas fases mais avançadas do desenvolvimento puberal, estádio III a IV de Tanner. Embora o início da puberdade ocorra apenas cerca de 6 meses mais cedo nas meninas, o pico na velocidade de crescimento é alcançado nas meninas 2 anos mais cedo em relação aos meninos. O estirão puberal dura, em média, 2 anos com velocidades de crescimento extremamente variáveis (em média, 8 cm/ano nas meninas e 10 cm/ano nos meninos). No sexo feminino, a menarca marca o final do estirão, o que coincide com idade óssea por volta de 13 anos. No sexo masculino, não há um marco fisiológico, porém a idade óssea que coincide com o fim do estirão é, em média, 15 anos. Após essa fase de crescimento rápida, há um crescimento residual lento que dura cerca de 2 anos com declínio progressivo.4,10,14 Os lactentes devem ser pesados e medidos a cada visita, ao menos três ou quatro vezes por ano, durante os primeiros 2 anos. A partir daí, a mensuração deve ser feita anualmente ou com mais frequência, se houver suspeita de crescimento 193
Endocrinologia Clínica
deficiente.4,10,14 A avaliação da velocidade de crescimento utilizando-se intervalos muito curtos de mensuração pode induzir ao erro, pois o crescimento não ocorre de modo regular ao longo do ano, havendo um variação sazonal da velocidade de crescimento já documentada na literatura.15
Desenvolvimento puberal
C
Embora exista uma ampla variação para a ocasião em que acontece o início da puberdade e do estirão do crescimento que a acompanha, a sequência dos eventos puberais é habitualmente a mesma em cada sexo. A composição corporal relativa de meninos e meninas muda durante a puberdade, com meninas ganhando mais gordura, e meninos adquirindo mais músculos. Assim, embora os meninos e as meninas tenham composição corporal idêntica antes da puberdade, no final desse período os meninos têm, em média, o dobro da massa muscular das meninas.4,14 A primeira manifestação do início da puberdade nos meninos é o aumento do volume testicular e a mudança na sua consistência, tornando-se mais amolecidos. O volume dos testículos pré-púberes é de 1 a 2 cm3. Com o início da puberdade, chegam a 4 cm3, evoluindo gradativamente até 15 a 20 cm3 ao final da puberdade. Os meninos em geral não apresentam outro sinal da puberdade, até que os testículos tenham alcançado 8 a 10 cm3.3,16 O tamanho do testículo deve ser medido com um orquidômetro. Os estádios do desenvolvimento puberal estão resumidos nos Quadros 17.2 a 17.4.
Quadro 17.2 &TUÈEJPEPEFTFOWPMWJNFOUPEPTQFMPTQVCJBOPT Pelos pubianos
Meninos
Meninas
1SÏQÞCFSF TFNQFMPT
1FMPTMPOHPTFTQBSTPTOBCBTFEPGBMP TPCSF PTHSBOEFTMÈCJPTPVTPCSFPNPOUFQVCJBOP 1FMPTNBJTFTDVSPT FTQFTTPTFFODBSBDPMBEPT EJTUSJCVJOEPTFOBSFHJÍPQVCJBOB 1FMPTDSFTQPT HSPTTPTFNQBESÍPUSJBOHVMBS Não se estende para a superfície interna da coxa "TQFDUPFRVBOUJEBEFEPBEVMUP FTUFOEFOEPTFQPSUPEPPNPOUFQVCJBOPF QFMBTGBDFTNÏEJBTEBTDPYBT
"UÏBOPT BBOPT
"UÏBOPT B BOPT
B BOPT
BBOPT
B BOPT
BBOPT
13 a 17 anos
B BOPT
Quadro 17.4 Estádio do desenvolvimento das mamas no sexo feminino. Desenvolvimento das mamas na mulher
Idade
1SÏQÞCFSF "MBSHBNFOUPEBBSÏPMB DPNQJHNFOUBÎÍPFUFDJEPNBNÈSJP TVCBSFPMBS "VNFOUPBEJDJPOBMEBNBNBFBSÏPMB TFNTFQBSBÎÍPEFTFVT contornos 1SPKFÎÍPEBBSÏPMBFEBQBQJMB GPSNBOEPVNBFMFWBÎÍPBDJNB do nível da mama "EVMUP
"UÏBOPT 8 a 13 anos BBOPT BBOPT BBOPT
Quando avaliar a baixa estatura?
C
O termo baixa estatura refere-se geralmente a qualquer criança cuja altura se encontre abaixo do percentil 3 (1,96 desvio padrão abaixo da média). O fato de uma criança estar, por exemplo, no percentil 25 do gráfico de crescimento não necessariamente indica que esteja normal, uma vez que seu potencial familiar pode corresponder a um percentil maior, e sua velocidade de crescimento (VC) pode estar comprometida. Recomenda-se, portanto, a investigação de crianças com estatura abaixo do percentil 3, crianças com estatura abaixo do potencial familiar (1 a 2 desvios padrão abaixo do percentil da estatura-alvo) ou aquelas com velocidade de crescimento baixa, independentemente do percentil da estatura.1–3 A melhor maneira de avaliar o crescimento é por meio de mensurações seriadas que possibilitem determinar a VC, ou seja, quanto a criança cresceu no período de 1 ano (Quadro 17.5). A VC pode ser extrapolada a partir de períodos mais curtos, por exemplo, uma criança que cresceu 2,5 cm em um período de 6 meses tem VC de 5 cm/ano. Não se deve utilizar período inferior a 3 meses, nem maior que 1 ano.1,17–19 Crianças que apresentem um ou mais dos critérios a seguir merecem ser investigadas: ■ Estatura abaixo do percentil 3 ■ VC menor do que o percentil 3 por mais de 6 meses ou menor do que o percentil 25 por 2 anos ■ Mudanças das linhas de percentis no gráfico de crescimento para um percentil inferior após a idade de 18 a 24 meses ■ Altura abaixo do potencial genético (abaixo de 2 desvios padrões, em relação à média das alturas dos pais) ■ Retardo na idade óssea em relação à idade altura.17,19
Quadro 17.3 Estádio do desenvolvimento da genitália masculina. Desenvolvimento genital masculino 3
7PMVNFUFTUJDVMBSQSÏQÞCFSFBDN 7PMVNFUFTUJDVMBSFOUSFFDN3 BVNFOUPFWFSNFMIJEÍPEB QFMFEPFTDSPUP4FNBVNFOUPEPQÐOJT 3. Volume testicular 8 a 10 cm3 BVNFOUPFBEFMHBÎBNFOUPEP FTDSPUP"VNFOUPEPQÐOJTQSJODJQBMNFOUFFNDPNQSJNFOUP 7PMVNFUFTUJDVMBSNÏEJPDN3 BVNFOUPFFTDVSFDJNFOUPEP FTDSPUP BVNFOUPEBMBSHVSBFEPDPNQSJNFOUPEPQÐOJTFEP UBNBOIPEBHMBOEF (FOJUBJTBEVMUPTFNGPSNBFUBNBOIP7PMVNFUFTUJDVMBS DN3
194
Idade B BOPT BBOPT BBOPT 13 a 17 anos
BOPT
Quadro 17.5 Velocidade de crescimento anual esperada. Idade
cm/ano
/BTDJNFOUPBUÏNFTFT BNFTFT BNFTFT BOPTBUÏBQVCFSEBEF &TUJSÍPQVCFSBM Meninas: Meninos:
B 10 a 13 B B 8 cm/ano 10 cm/ano
Capítulo 17 | Investigação da Criança com Baixa Estatura
Como avaliar a criança com baixa estatura?
C
A investigação adequada da baixa estatura inclui história e exame físico cuidadosos, realização de exames laboratoriais adequados e seguimento clínico da criança, para determinar sua VC.
História e exame físico
C
A avaliação deve começar com uma história completa, incluindo: ■ Gravidez (doenças, uso de drogas ilícitas ou álcool, evolução da gestação) ■ Eventos perinatais, peso e comprimento ao nascer ■ Sinais de doença crônica ou de anormalidades no status psicossocial ■ História do crescimento. Também é importante obter dados sobre a história familiar de crescimento e a época da puberdade, medir os pais e correlacionar a altura da criança com a dos pais. C
Relação com a altura média dos pais
A estatura final de um indivíduo depende de uma herança poligênica, porém se correlaciona intimamente com a altura dos pais. Por exemplo, pais que se encontrem no percentil 5 tendem a ter filhos que, a partir do segundo ano de vida, estabelecerão um percentil próximo ao percentil 5 como canal de crescimento. Além disso, existe uma correlação positiva entre a média da altura dos pais e a estatura-alvo (TH, do inglês target height) da criança.3,10 A TH possibilita uma base para determinação do potencial de crescimento da criança e pode ser calculada pelas seguintes fórmulas: Estatura-alvo (altura da mãe + 13 cm) + (altura do pai) ± 1 desvio padrão (DP)* Meninos = (altura do pai – 13 cm) + (altura da mãe) ± 1 desvio padrão (DP)* Meninas =
medida deitada. A partir de então, deve-se utilizar a posição supina. Para determinação adequada da altura, a criança deve ser colocada contra a parede, usando-se uma escala fixa, com um dispositivo em ângulo reto apoiado na cabeça, e com a parte posterior da cabeça, a coluna vertebral e os calcanhares mantidos encostados à parede ou a um dispositivo vertical, sem flexão das pernas. O ideal é utilizar o estadiômetro de Harpenden, ou outro estadiômetro rígido que torne possível uma aferição precisa. O intervalo das aferições de altura não deve ser < 3 meses, sendo o ideal a cada 6 meses.4,18,19 O perímetro cefálico deve, também, ser medido e comparado às curvas-padrão para idade e tamanho. As proporções corporais podem ser determinadas pela medida da envergadura e dos segmentos inferior (SI) e superior (SS). A envergadura é obtida pela medida da distância entre as pontas dos dedos médios, com os braços abertos em posição supina. O SI é calculado pela medida da distância que vai do topo da sínfise púbica até o chão, com as pernas levemente afastadas e retas. Essa distância é subtraída da altura total, para obtenção de medida do SS. Os valores de normalidade da relação SS/SI devem ser ajustados para a faixa etária, sendo de 1,7 no RN; de 1,3 aos 3 anos; e de 1 entre 8 e 10 anos. A proporção entre os SS e SI é um critério clínico útil no diagnóstico das displasias ósseas bem como nas doenças osteometabólicas.4,18,19 A projeção da altura no percentil 50 possibilita determinar a idade altura; e a projeção do peso no percentil 50 determina a idade peso do paciente. Esses dados podem nos guiar na investigação diagnóstica da baixa estatura.4,18 Doenças endócrinas costumam comprometer muito a idade altura sem comprometimento da idade peso.18 Por outro lado, pacientes que apresentam um comprometimento maior da idade peso em relação à idade altura podem apresentar doenças sistêmicas crônicas, como doença celíaca, alergias alimentares, fibrose cística, desnutrição, dentre outras.3,18,19 Deve-se realizar um exame físico cuidadoso, com atenção a estigmas que possam indicar o diagnóstico de síndromes genéticas associadas à baixa estatura ou sinais clínicos de doenças sistêmicas crônicas. C
Seguimento da criança com baixa estatura
A altura e o peso da criança obtidos em cada consulta devem ser registrados em gráficos de crescimento, o que torna possível avaliar com mais facilidade seu desenvolvimento ponderoestatural ao longo do tempo. No Quadro 17.6, estão resumidos os principais critérios para a investigação da baixa estatura (BE) patológica.
%1 DN
Altura anormal pode ser definida como mais de 2 DP abaixo da média para a idade cronológica, quando corrigida pela média da altura dos pais. Além de definir se uma criança apresenta baixa estatura, é necessário, conforme mencionado, saber se ela está crescendo de maneira adequada. Para isso, deve-se calcular a VC em cm/ano (Quadro 17.5). Uma criança que apresente uma VC acima da média durante anos consecutivos provavelmente será um adulto alto, assim como uma criança que cresce no percentil 25 ou abaixo por anos sucessivos será um adulto baixo.18,19 C
Como aferir a altura da criança?
Para a avaliação adequada do crescimento, é necessário precisão na mensuração. Até os 2 anos de idade, a criança é
C
Laboratório
Os exames laboratoriais iniciais podem revelar as causas da falha de crescimento, como doença renal crônica, má absorQuadro 17.6 2VBOEPJOWFTUJHBSBCBJYBFTUBUVSB t 7FMPDJEBEFEFDSFTDJNFOUP DNBOP FNDSJBOÎBTEFBBOPT
t "MUVSBBCBJYPEPQFSDFOUJM o %1 BCBJYPEBNÏEJBQBSBBJEBEF
t "MUVSBTJHOJöDBUJWBNFOUFBCBJYPEPQPUFODJBMHFOÏUJDP o%1BCBJYPEBNÏEJBEB altura dos pais) t %FDMÓOJPQSPHSFTTJWPEBBMUVSBQBSBQFSDFOUJTNBJTCBJYPT BQØTPTNFTFTEF idade) *DP = desvio padrão.
195
Endocrinologia Clínica
ção, infecção ou hipotireoidismo. Após avaliação clínica cuidadosa, devem-se solicitar os exames iniciais de investigação de acordo com as hipóteses diagnósticas formuladas por meio da história clínica e do exame físico. Entre esses exames estão: ■ ■ ■ ■
Hemograma completo Velocidade de hemossedimentação (VHS) Perfil eletrolítico Perfil bioquímico sérico (cálcio, fósforo, fosfatase alcalina e creatinina) ■ TSH e T4 livre ■ Avaliação radiológica da idade óssea Alguns exames especializados podem estar indicados para determinação da causa da baixa estatura, como: ■ Cariótipo (meninas com baixa estatura, sem causa aparente) ■ Anticorpos antiendomísio e antigliadina (na suspeita de doença celíaca) ■ IGF-1, IGFBP-3 (na suspeita de deficiência de GH [DGH]) ■ Testes de estímulo para o GH (na suspeita de DGH) ■ Tomografia computadorizada (TC) ou, de preferência, ressonância magnética (RM) cranioencefálica. A RM cranioencefálica, com atenção especial à região hipotálamo-hipofisária, está indicada diante da suspeita de DGH. Possibilita a visualização, na região hipotalâmico-hipofisária, de eventuais defeitos congênitos ou neoplasias. Além disso, a localização ectópica da hipófise posterior ou redução do volume hipofisário são achados que apontam o diagnóstico de DGH congênita.1–4
Causas da baixa estatura
C
Baixa estatura pode ser consequência de doenças crônicas não endócrinas (sendo a desnutrição a causa maior), distúrbios congênitos (cujo principal representante é a síndrome de Turner) ou endocrinopatias (particularmente, deficiência de GH, hipotireoidismo e síndrome de Cushing) (Quadros 17.7 e 17.8). Entretanto, a maioria das crianças com déficit de crescimento se enquadra no que se chama de variantes do crescimento normal: baixa estatura familiar (BEF) e retardo constitucional de crescimento e puberdade (RCCP).1,10,18,19 Pesquisadores de Utah, nos EUA, mediram anualmente 80 mil crianças e identificaram 555 abaixo do terceiro percentil para a altura e com VC menor do que a normal (< 5 cm por ano). Observou-se que 88% dos meninos e 83% das meninas variavam em relação ao normal e tinham BE familiar, RCCP ou BE idiopática (Quadro 17.9). Entre essas crianças, 10% tinham uma condição médica que afetava seu crescimento e, das crianças baixas com crescimento lento, apenas 4% dos meninos e 2% das meninas apresentavam um estado de deficiência hormonal. A síndrome de Turner foi responsável por 3% das causas de BE nas meninas.20 Esse estudo confirmou a raridade das causas endócrinas de BE. C
Variantes do crescimento normal
Baixa estatura familiar Baixa estatura familiar (BEF) é a causa mais comum de déficit de crescimento no nosso meio. Caracteriza-se por estatura 196
Quadro 17.7 $BVTBTOÍPFOEØDSJOBTEFCBJYBFTUBUVSB Variantes do crescimento normal t 3FUBSEPDPOTUJUVDJPOBMEPDSFTDJNFOUPFQVCFSEBEF t #BJYBFTUBUVSBGBNJMJBS Doenças crônicas t %FTOVUSJÎÍP t %PFOÎBTSFOBJT 3JOTIJQPQMÈTJDPT "DJEPTFUVCVMBSSFOBM Nefrite crônica t %PFOÎBTDBSEÓBDBT $BSEJPQBUJBTDPOHÐOJUBT *OTVöDJÐODJBDBSEÓBDBDPOHFTUJWB t %PFOÎBTIFNBUPMØHJDBT 5BMBTTFNJB "OFNJBGBMDJGPSNF t %PFOÎBTHBTUSJOUFTUJOBJT Doença inflamatória intestinal %PFOÎBTIFQÈUJDBTDSÙOJDBT Doença celíaca 'JCSPTFDÓTUJDB t %PFOÎBTSFTQJSBUØSJBT "TNB 'JCSPTFDÓTUJDB t %JTUÞSCJPTJNVOPMØHJDPT %PFOÎBTEPUFDJEPDPOKVOUJWP "SUSJUFSFVNBUPJEFKVWFOJM Infecções crônicas Doenças congênitas t 3FUBSEPEPDSFTDJNFOUPJOUSBVUFSJOP t 4ÓOESPNFEF%PXO t 4ÓOESPNFEF5VSOFS t %JTQMBTJBTFTRVFMÏUJDBT t 4ÓOESPNFTHFOÏUJDBT Baixa estatura psicossocial Baixa estatura idiopática
Quadro 17.8 $BVTBTFOEØDSJOBTEFCBJYBFTUBUVSB t )JQPUJSFPJEJTNPQSJNÈSJP DPOHÐOJUPPVBERVJSJEP
t 4ÓOESPNFEF$VTIJOH FOEØHFOBPVFYØHFOB
t %FöDJÐODJBDPOHÐOJUBEF() JTPMBEBPVBTTPDJBEBBPVUSBTEFöDJÐODJBTEF IPSNÙOJPTIJQPöTÈSJPT
t %FöDJÐODJBBERVJSJEBEF() t 5VNPSFTIJQPUBMÉNJDPIJQPöTÈSJPT t )JTUJPDJUPTF9 t *OGFDÎÜFTEPTJTUFNBOFSWPTPDFOUSBM t 5SBVNBUJTNPDSBOJBOP t *SSBEJBÎÍPDSBOJBOB t "DJEFOUFTWBTDVMBSFTDFSFCSBJT t )JESPDFGBMJB t 4ÓOESPNFEBTFMBWB[JB t %JTUÞSCJPTEPNFUBCPMJTNPEBWJUBNJOB% t %JBCFUFTmellitus tipo 1 (mal controlado) t %JBCFUFTJOTÓQJEP OÍPUSBUBEP
t 3FTJTUÐODJBBP() t %FöDJÐODJBEF*('
Capítulo 17 | Investigação da Criança com Baixa Estatura
Quadro 17.9 $MBTTJöDBÎÍPEFDSJBOÎBTBCBJYPEPUFSDFJSPQFSDFOUJM dentre 80.000 crianças em idade escolar. Meninos
#&' 3$$1 #&'3$$1 Outras patologias %FöDJÐODJBEF() 4ÓOESPNFEF5VSOFS Hipotireoidismo
Meninas
no
%
no
%
133 –
37 18 8 3 –
31 11 1
37 3
#&' CBJYBFTUBUVSBGBNJMJBS 3$$1 SFUBSEPDPOTUJUVDJPOBMEFDSFTDJNFOUPFQVCFSEBEF"EBQUBEP EB3FG
abaixo do terceiro percentil, dentro do alvo familiar, desenvolvimento puberal adequado para a idade e maturação óssea também compatível com a idade cronológica. A VC é adequada para a idade cronológica, porém está geralmente abaixo do percentil 50. Em algumas situações, os pais não apresentam baixa estatura importante, mas outro parente próximo tem baixa estatura, por exemplo, os avós ou tios de primeiro grau. Nessa situação, torna-se necessário fazer o diagnóstico diferencial com as displasias ósseas.1,18,19 A baixa estatura dos pais não pode ser um motivo para se subestimar a queixa do paciente nem a adequada vigilância ou a eventual necessidade de investigação. Muitas vezes, um dos pais apresenta uma estatura tão reduzida que podemos estar diante de uma doença que não foi devidamente diagnosticada e tratada, podendo ser transmitida para os filhos. Na BEF, a avaliação da secreção de GH por meio de testes de estímulo geralmente é normal. Entretanto, a secreção de GH avaliada em 24 h é menor do que a encontrada em crianças sem baixa estatura. Estudos futuros poderão demonstrar se indivíduos com diagnóstico de BEF apresentam alguma alteração do eixo GH/receptor GH/IGF-1, alterações ósseas ou na placa de crescimento.2,18,19 Não existe indicação formal para o uso de GH em crianças com BEF. O mesmo se aplica a outros fármacos. Entretanto, crianças com familiares baixos, mas com previsão de estatura adulta final abaixo do alvo familiar, bem como crianças dentro do alvo familiar, porém muito abaixo da média da população, são atualmente incluídas no diagnóstico de baixa estatura idiopática e podem, eventualmente, se beneficiar do tratamento com GH.4,10
Retardo constitucional de crescimento e puberdade Também chamado de baixa estatura constitucional, o retardo constitucional de crescimento e puberdade (RCCP) é mais comum no sexo masculino. Seu diagnóstico deve ser considerado em pacientes com estatura abaixo do alvo familiar, atraso da idade óssea (IO), início tardio da puberdade, história familiar de atraso puberal e sem sintomas ou sinais de outras doenças sistêmicas (Quadro 17.10). As famílias costumam procurar atendimento especializado quando as crianças já estão com 10 a 16 anos de idade, mas a queda na velocidade de crescimento (VC) costuma ocorrer entre 4 e 6 anos de idade. A VC pode estar abaixo do 25o percentil e está inversamente relacionada à idade do estirão puberal. Diferentemente da BEF, a IO está atrasada 2 anos ou mais, o que torna a previsão de estatura final adequada para o
Quadro 17.10 $SJUÏSJPTQSFTVOUJWPTQBSBPEJBHOØTUJDPEPSFUBSEP DPOTUJUVDJPOBMEFDSFTDJNFOUPFQVCFSEBEF "VTÐODJBEFIJTUØSJBEFEPFOÎBTJTUÐNJDB /VUSJÎÍPOPSNBM &YBNFGÓTJDPOPSNBM JODMVJOEPBTQSPQPSÎÜFTDPSQPSBJT 'VOÎÍPUJSFPJEJBOBFOÓWFJTEF()OPSNBJT 4FNBOPSNBMJEBEFOPIFNPHSBNB 7)4 FMFUSØMJUPT HMJDFNJBFPVUSPTQBSÉNFUSPT CJPRVÓNJDPT "MUVSBźoQFSDFOUJM NBTDPNUBYBEFDSFTDJNFOUPBOVBM o percentil para a idade 3FUBSEPQVCFSBM MeninosGBMIBFNBUJOHJSFTUÈHJPEF5BOOFS(ËJEBEFEF BOPTPV1DPN BOPT MeninasGBMIBFNBUJOHJSFTUÈHJPEF5BOOFS#ËJEBEFEF BOPTPVNFOBSDBBPTBOPT "USBTPEBJEBEFØTTFB 9. Previsão normal para idade adulta Sexo masculino DN Sexo feminino DN "EBQUBEPEB3FG
padrão familiar. Adolescentes com RCCP têm o potencial de crescimento de indivíduos muito mais jovens e continuam a crescer depois que a maioria dos indivíduos da sua faixa etária já parou, alcançando altura adulta normal. Contudo, a estatura final pode ficar 3 a 5 cm abaixo da estatura prevista no diagnóstico. Poucos pacientes excedem a altura-alvo.10,19,21,22 Convém mencionar que aproximadamente um terço desses pacientes pode ter um comprometimento importante na sua altura final. Em geral, são pacientes que apresentam retardo no crescimento e, apesar do atraso na idade óssea, não apresentam atraso no início da puberdade, o que leva à piora do prognóstico de altura final. Pacientes com RCCP que apresentam mau prognóstico de altura final são incluídos no diagnóstico de baixa estatura idiopática. É comum a associação de BEF e RCCP.10,19,21,22 A secreção hormonal é normal em pacientes com RCCP, mas pode ocorrer deficiência transitória de GH devido à falta de esteroides sexuais. Para o diagnóstico diferencial com a deficiência de GH, são necessários testes provocativos após estímulo com esteroides sexuais.10,19,21
Baixa estatura psicossocial Nesse grupo, enquadram-se casos decorrentes de transtornos emocionais, resultantes, em geral, de problemas familiares (p. ex., dificuldade de relacionamento com os pais, sentimento de rejeição, castigos ou punições excessivos, separação dos pais etc.), que geralmente vêm combinados com alimentação inadequada da criança. O BE, ou nanismo psicossocial, é comum em famílias com grande número de filhos e, costuma afetar apenas um desses filhos. Este pode ter hábitos bizarros, como pegar alimentos em latas de lixo, implorar por comida na casa de vizinhos ou tomar água do vaso sanitário. As crianças com BE psicossocial apresentam deficiência transitória de GH (inclusive com baixa resposta do GH aos testes de estímulos) e voltam a crescer normalmente uma vez solucionado(s) o(s) problema(s), ou quando deixam o ambiente que lhes era hostil.10,23,24 197
Endocrinologia Clínica
Baixa estatura idiopática
198
manifestações clínicas iniciais são sobreponíveis às da deficiência isolada de GH e da síndrome de Russel-Silver.33 As crianças PIG que não apresentam recuperação da altura em relação ao seu padrão familiar ou populacional até o segundo ano de vida, e que já tenham estabilizado um percentil de crescimento, podem se beneficiar com o uso de GH. A FDA aprovou o uso de GH para crianças PIG desde 2001, e o ganho na estatura final pode ser de 10 a 15 cm, dependendo da idade de início da terapia, da dose utilizada e do tempo de tratamento.31,34
Trata-se de uma condição heterogênea em que não se consegue identificar uma causa evidente para a BE. Segundo o conceito mais clássico na literatura, a BEF e o RCCP não se enquadrariam nesse grupo. Entretanto, mais recentemente, pacientes que apresentam essas condições e têm um prognóstico de altura final muito abaixo da média da população são considerados com baixa estatura idiopática (BEI). Entre as causas de BEI, certamente estão incluídas a deficiência parcial do GH, formas parciais de insensibilidade ao GH e outras doenças ainda desconhecidas.25–27 Além disso, muitos estudos indicaram que aproximadamente 25% das crianças com BEI tinham deficiência primária de IGF-1, ou seja, valores de IGF-1 anormalmente baixos, na presença de secreção normal de GH. Para esses casos, vários genes mutantes poderiam estar envolvidos: GH1, GHR, JAK2, STAT5b e IGF-1.25,28 Diagnóstico de BEI deve ser aplicado a crianças com estatura abaixo de –2 DP para o sexo e a idade, com tamanho normal ao nascimento, proporções corporais normais, sem evidências de doenças orgânicas crônicas, sem alterações psicossociais e com nutrição adequada. A resposta do GH aos testes de estímulo, em geral, é normal.25,26 Em 2003, o uso de GH recombinante humano, em doses de até 53 Mg/kg/dia, foi aprovado nos EUA e em outros sete países para crianças com BEI e estatura abaixo de –2,25 DP.26 Estudos duplo-cegos recentes têm ratificado que esse tratamento em crianças pré-puberais com BEI resulta em aumento da estatura adulta.29, 30A resposta ao tratamento é, contudo, altamente variável. O incremento médio na estatura adulta, após terapia com duração média de 4 a 7 anos, varia de 3,5 a 7,5 cm.26
A síndrome de Down (SD) acontece em, aproximadamente, 1 de cada 600 recém-nascidos, sendo a mais comum das anormalidades cromossômicas que afetam o crescimento, seguida da síndrome de Turner. Constitui, também, a causa mais comum de retardo mental de etiologia genética.10 A maioria dos pacientes com SD é portadora de trissomia do cromossomo 21. Em uma série de 208 casos, 197 (94,7%) tinham trissomia, 3 (1,4%) translocação e 8 (3,8%), variantes mosaicos; 55% eram do sexo masculino.35 Outras manifestações da SD são braquicefalia, orelhas dismórficas e de implantação baixa, hipertelorismo ocular, fendas palpebrais mongoloides, prega epicântica, ponte nasal rebaixada, nariz pequeno, pescoço curto etc. A causa da baixa estatura é desconhecida. Hipotireoidismo, cardiopatias congênitas, leucemia e infecções pulmonares são mais comuns em portadores da SD do que na população em geral.35,36
Retardo do crescimento intrauterino
Síndrome de Turner
O retardo de crescimento intrauterino (RCIU) constitui uma importante causa de falha de crescimento na infância, podendo ser idiopático ou resultar de infecção (p. ex., toxoplasmose, rubéola, citomegalovirose, AIDS), desnutrição materna, tabagismo, uso de álcool, drogas ilícitas (p. ex., cocaína), fenitoína e distúrbios genéticos.1,10,17 O RCIU resulta no nascimento de crianças PIG e ocorre em 3 a 10% dos recém-nascidos (RN). Definido como peso e/ou estatura de nascimento abaixo de –2 DP para o sexo e idade gestacional, o PIG pode estar relacionado a baixa estatura na vida adulta, maior risco de obesidade, síndrome metabólica, doenças cardiovasculares e síndrome dos ovários policísticos.10,31 Cerca de 85 a 90% das crianças nascidas PIG apresentam recuperação espontânea do crescimento, o que ocorre até o segundo ou terceiro ano de vida. Cerca de 10 a 15% permanecem com baixa estatura durante toda a infância e alcançam altura final abaixo do padrão familiar e da média populacional. Crianças nascidas PIG podem ter atraso na idade óssea, porém isso não significa melhor prognóstico de altura final, provavelmente devido a um processo anormal de maturação óssea nesse grupo de pacientes.31 Dentre as causas genéticas do PIG, inclui-se a síndrome de Russel-Silver, que se caracteriza por um pequeno tamanho ao nascimento, fácies triangular, assimetria de extremidades e clinodactilia do quinto quirodáctilo.32 Outras condições genéticas, como a síndrome de Turner e anormalidades ósseas, podem ter início no pré-natal, sem afetar o crescimento até que a criança tenha alguns anos de idade.1,10,17 A síndrome IMAGe caracteriza-se pela associação de RCIU, displasia metaepifisária, hipoplasia adrenal congênita e anomalias genitais (p. ex., criptorquidismo, micropênis etc.). Suas
A síndrome de Turner (ST) ocorre exclusivamente no sexo feminino, com incidência estimada de 1/1.200 a 1/5.000 nascimentos. Representa a causa mais comum de baixa estatura feminina associada a distúrbios cromossômicos e tem como característica principal a disgenesia gonádica 45,X. Estima-se que 99% dos fetos 45,X não sobrevivem além da 28a semana de gestação e que 15% de todos os abortos espontâneos do primeiro trimestre tenham um cariótipo 45,X. Formas incompletas podem ser vistas com mosaicismo (X/XX, X/XXX, X/ XX/XXX); nesses casos, a paciente pode ter cromatina positiva.10,37,38 Baixa estatura é um achado invariável da ST. Pelo menos em parte, é causada por haploinsuficiência do gene baixa estatura homeobox (SHOX). A altura média final é de 143 cm, variando de 133 a 153 cm.37,38 O crescimento deficiente pode ser detectado logo nos primeiros anos de vida. Pacientes com ST respondem à terapia com GH recombinante isolada ou combinada com oxandrolona.38,40 Outras características somáticas da ST são alterações faciais (caracterizadas por micrognatia, pregas epicânticas e ptose palpebral), orelhas proeminentes, com implantação baixa e discretamente rodadas para trás, implantação baixa de cabelos na nuca, aumento da distância intermamilar, tórax proeminente, cúbito valgo e pescoço curto e alado (em 25 a 40% dos casos) (Figura 17.2). Também são comuns encurtamento do quarto metacarpiano (em 50%) e linfedema congênito dos pés e das mãos (em 30%). Este último, quando associado a excesso de dobras de pele na região posterior do pesçoco, constitui a síndrome de Bonnevie-Ullrich. O QI costuma ser normal na ST, mas problemas psicológicos relacionados ao fenótipo são vistos com frequência.10,37–39
C
Doenças congênitas
Síndrome de Down
Capítulo 17 | Investigação da Criança com Baixa Estatura
está bem documentada.39 Ecocardiograma é recomendado em todos os casos, devido à prevalência aumentada de valva aórtica bicúspide e de dilatação da aorta com formação e ruptura de aneurisma. Raramente, pacientes com cariótipo 45,X podem desenvolver maturação puberal espontânea, menarca e gravidez. O achado laboratorial mais característico da ST é a elevação das gonadotrofinas, sobretudo o FSH, detectada no primeiro ano de vida e após os 9 a 10 anos de idade.10,39 A ST geralmente é suspeitada diante da associação baixa estatura, atraso puberal e amenorreia primária junto com as mencionadas características fenotípicas. Entretanto, é imprescindível estar atento para o fato de que tais características nem sempre estão presentes. Assim, a ST deve ser considerada em toda menina com baixa estatura, mesmo na ausência dos estigmas característicos da síndrome, sempre que não houver uma etiologia evidente para o crescimento deficiente. Tal suspeita deve ser maior ainda se existir retardo puberal ou elevação dos níveis séricos do FSH.10,37–40
Síndrome de Noonan
Figura 17.2 Síndrome de Turner em uma menina de 12 anos. Além de hipodesenvolvimento somatopuberal, tem pesçoco curto e alado, além de cúbito valgo.
Outra característica da ST é a maior propensão para certas doenças, como tireoidite de Hashimoto, obesidade, diabetes mellitus, hipertensão, osteoporose, doença inflamatória intestinal, telangiectasia intestinal com sangramento, artrite reumatoide, otite média recorrente, anorexia nervosa etc.38,39 A associação a cardiopatias, principalmente a coarctação da aorta,
A síndrome de Noonan (SN) tem incidência estimada de 1:1.000-1:5.000. Caracteriza-se por baixa estatura e vários aspectos fenotípicos da síndrome de Turner, como pescoço alado, orelhas anormais e com implantação baixa, cúbito valgo, encurtamento de um ou mais metacarpianos, hipertelorismo, cardiopatia congênita etc. (Figura 17.3). Entretanto, o cariótipo é normal em ambos os sexos. O desenvolvimento puberal pode ser tardio ou incompleto. No sexo masculino, a genitália externa, em geral, é normal, porém microfalia e criptorquidismo são comuns. Peito escavado pode, também, estar presente, bem como ginecomastia e graus variados de retardo mental (presente em 25 a 50% dos casos).10,41 A SN tem herança autossômica dominante, e o gene inicialmente envolvido na sua etiologia foi o PTPN11, localizado na região 12q24.1.41 Mutações nesse gene estão presentes em até 60% dos pacientes clinicamente diagnosticados como tendo
Figura 17.3 Entre as principais manifestações da síndrome de Noonan, além da BE, são observados orelhas com implantação baixa e deformidades (A); pescoço alado (B); e encurtamento de dedos (C).
199
Endocrinologia Clínica
SN e em até 100% dos casos familiares.41 Mais recentemente, outros genes que interferem na via de sinalização da RASMAPK (mitogen activated protein kinase) foram identificados como causadores da SN: KRAS, SOS1, RAF1 e MEK1.42
Síndrome KGB Descrita inicialmente em 1975, a síndrome KGB é uma rara condição autossômica dominante, cuja etiologia permanece desconhecida. Até recentemente, havia menos de 50 casos relatados na literatura. Tem como características fundamentais: leve atraso de desenvolvimento, baixa estatura, dismorfismo craniofacial com braquicefalia, rosto redondo, hipertelorismo, fendas palpebrais na posição mongoloide, macrodontia dos incisivos centrais superiores permanentes, hipodontia, crista alveolar curta e perda auditiva bilateral, devido à otite média recorrente.43 Anomalias esqueléticas podem incluir: costelas cervicais, displasia coxofemoral, escoliose toracolombar, além de anomalias em mãos, fêmur e vértebras.43
Síndrome de Laurence-Moon e síndrome de Bardet-Biedl As síndromes de Laurence-Moon (SLM) e de BardelBiedl (SBB) são distúrbios com herança autossômica recessiva, caracterizados por hipogonadismo, obesidade, baixa estatura, retardo mental, retinite pigmentosa, além de malformações cardíacas e renais. Pode haver atresia vaginal. As duas condições diferem pela ocorrência de polidactilia na SBB (Figura 17.4) e paraplegia espástica na SLM. Resultam de mutação no gene ARL6.44–46
Síndrome de Prader-Willi A síndrome de Prader-Willi (SPW) é uma doença rara (frequência de 1:10.000 a 25.000 nascimentos vivos), com herança autossômica dominante. Caracteriza-se por retardo mental variável, baixa estatura, hipotonia muscular, hiperfagia intensa e obesidade. A SPW em geral é esporádica, e casos familiares são raros. Essa síndrome é atribuída a comprometimento de
uma região crítica no cromosssomo 15, a região 15q11-2q13. Acredita-se que tal alteração genética leve à disfunção de vários centros hipotalâmicos, sendo comuns a deficiência de GH (DGH) e o hipogonadismo.47 Os níveis de ghrelina estão elevados, o que pode contribuir para obesidade e DGH.48 A terapia com GH recombinante foi aprovada pela FDA para a SPW. Ela possibilita melhora da VC, melhora da altura final potencial, aumento da massa e força musculares e diminuição da massa gorda.49
Progéria (síndrome de Hutchinson-Gilford) A progéria (SHGP) é uma condição uniformemente fatal que afeta 1 em cada 4 a 8 milhões de crianças. Caracteriza-se por envelhecimento prematuro e acelerado (Figura 17.5), em geral percebido a partir dos 2 anos de idade. Há uma progressiva perda da gordura subcutânea, acompanhada de alopecia, hipoplasia das unhas, limitação articular e aterosclerose precoce. Esta última é, com frequência, seguida de angina, infarto do miocárdio, hipertensão e insuficiência cardíaca. A hipoplasia do esqueleto leva a um intenso retardo do crescimento, geralmente evidenciável a partir do 6o ao 18o mês de vida. Em 2003, foi descoberto que a SHGP resulta de mutações em ponto de novo no gene LMNA. A mais comum dessas mutações está localizada no códon 608 (G608G).50,51
Síndrome de Cockayne A síndrome de Cokayne tem herança autossômica recessiva e, a exemplo da SHGP, é caracterizada por uma aparência senil precoce. Degeneração retiniana, fotossensibilidade da pele e problemas de audição podem também acontecer. Tipicamente, a falha no crescimento se manifesta entre as idades de 2 e 4 anos.3,10
Síndrome de Russel-Silver A síndrome de Russel-Silver (SRS) tem como achados mais comuns RCIU, falha de crescimento pós-natal, hemipertro-
Figura 17.4 Síndrome de Bardet-Bield, caracterizada por baixa estatura, obesidade, hipogonadismo, retardo mental, retinite pigmentosa e polidactilia, além de malformações cardíacas e renais.
200
Capítulo 17 | Investigação da Criança com Baixa Estatura
Figura 17.5 Aspecto fisionômico característico da progéria, doença rara que evolui com envelhecimiento e aterosclerose precoces.
fia congênita e um aspecto facial característico (face pequena e triangular que pode ser assimétrica) (Figura 17.6). Achados não específicos incluem clinodactilia, puberdade precoce, fechamento tardio das fontanelas e atraso da idade óssea. A altura adulta final situa-se em cerca de menos 4 DP abaixo da média.31,32 Recentemente, foi demonstrado que hipermetilação (denominada epimutação) do gene do IGF-2 leva a diminuição da sua expressão e está associada à maioria dos casos de SRS.31
Displasias esqueléticas (osteocondrodisplasias) As osteocondrodisplasias englobam um grupo heterogêneo de doenças caracterizadas por anormalidades de cartilagens, ossos ou ambos. Existem mais de 100 tipos conhecidos, sendo mais comum a acondroplasia (ACP), seguida da hipocondroplasia (HCP). As duas doenças não ocorrem em uma mesma família. ACP tem herança autossômica dominante e incidência estimada de 1:26.000. Resulta de mutação no domínio transmembrana do gene do receptor FGF (FGF-R3), localizado no braço curto do cromossomo 4 (4p. 16.3). Mais de 95% dos casos carreiam a mesma mutação (G380R).53,54 As características principais da ACP são extremidades curtas (rizomelia), cabeça relativamente grande, fronte proemi-
Figura 17.6 Síndrome de Russell-Silver. Observe a face pequena e triangular (A e B), que pode ser assimétrica (B).
nente e ponte nasal achatada, lordose lombar (tardiamente) etc. (Figura 17.7). Diminuição da velocidade de crescimento (VC) está presente desde a infância, embora a baixa estatura (BE) possa não ser evidente até os 2 anos de idade. A altura adulta média é de 130 cm para homens e 120 cm para mulheres.10,53 Em alguns poucos centros, realiza-se cirurgia para alongamento dos membros inferiores, visando a melhorar a estatura dos pacientes.55 HCP pode se manifestar por nanismo com membros curtos ou um desenvolvimento aparentemente normal até a puberdade, com estirão puberal ausente ou limitado, o que vai resultar em BE na idade adulta. Os aspectos faciais da ACP encontram-se ausentes, e a baixa estatura e a rizomelia são menos pronunciadas. A altura adulta habitual se situa entre
Figura 17.7 Menina de 7 anos com acondroplasia. Note os membros curtos e a cabeça relativamente grande.
201
Endocrinologia Clínica
120 e 150 cm. Em casos eventuais, a BE desproporcional somente se torna aparente na idade adulta. Em 50 a 75% dos casos, encontra-se a mutação Asn540Lys no gene FGF-R3.56 A síndrome de Saddan caracteriza a associação de displasia esquelética a acantose nigricans.57
Síndrome de Smith-Magenis A síndrome de Smith-Magenis (SSM) é uma síndrome de múltiplas anomalias congênitas e retardo mental, incluindo aspectos físicos e neurocomportamentais. Habitualmente, está associada a uma deleção no cromossomo 17p11.2. A deficiência no crescimento é multifatorial: (1) produção deficiente de GH; (2) reduzida resposta tissular ao GH; e/ou (3) atividade alterada de fatores epistáticos.58
Síndrome de Ellis-Van Creveld A síndrome de Ellis-Van Creveld (SEVC) manifesta-se como displasia condral e ectodérmica caracterizada por costelas curtas, polidactilia, retardo do crescimento, além de defeitos ectodérmicos e cardíacos. Estes últimos, sobretudo septação atrial, estão presentes em cerca de 60% dos casos. Trata-se de uma rara condição, com aproximadamente 150 casos relatados na literatura. A SEVC é herdada como um traço autossômico recessivo, com expressão variável. Mutações nos genes EVC1
e EVC2, localizados na cabeça do cromossomo 4p16, têm sido identificadas como causadoras da síndrome.59
Osteogênese imperfeita A osteogênese imperfeita (OI), também conhecida com a doença do osso frágil ou síndrome de Lobstein, é uma doença hereditária do tecido conjuntivo, resultante da deficiência do colágeno tipo 1. Sua marca registrada é a fragilidade óssea, evidenciada pela tendência a fraturas recorrentes a mínimos traumatismos ou esforços, resultando em deformações ósseas (Figura 17.8). A maioria dos indivíduos com OI tem significativas deficiências físicas. As pessoas afetadas também podem apresentar uma série de manifestações associadas, como baixa estatura, macrocefalia, esclerótica azul, dentinogênese imperfeita, perda auditiva e complicações neurológicas e pulmonares. Não há distribuição preferencial por sexo, raça ou grupo étnico. Sua incidência estimada de formas reconhecidas ao nascimento é de 1/16.000 a 20.000.60 Existem 9 tipos principais de OI, cujo espectro clínico varia de uma forma letal no período perinatal a formas mais brandas, eventualmente diagnosticadas apenas na idade adulta na investigação de alguns problemas relacionados com a doença, como osteoporose, perda de audição ou alterações dentárias (Quadro 17.11).60
Figura 17.8 Osteogênese imperfeita. Note as deformidades ósseas com fraturas e esclerótica azul.
Quadro 17.11 5JQPTEF0*FTVBTDBSBDUFSÓTUJDBT Tipo
Quadro clínico
Gene
Modo de herança
I
&TUBUVSBOPSNBM DPNQPVDBPVOFOIVNBEFGPSNJEBEF&TDMFSØUJDBTB[VJT1FSEBBVEJUJWBFN das famílias. %FOUJOPHÐOFTFJNQFSGFJUBÏSBSB (SBWFFFNHFSBMMFUBMOPQFSÓPEPQFSJOBUBM.JOFSBMJ[BÎÍPEBDBMWÈSJBNÓOJNB GÐNVSFT DPNQSJNJEPT NBSDBEBEFGPSNJEBEFEPTPTTPTMPOHPTFUD 1SPHSFTTJWBNFOUFEFGPSNBOUF FNHFSBMDPNEFGPSNJEBEFNPEFSBEBBPOBTDFS"UPOBMJEBEFEB FTDMFSØUJDBWBSJB NVJUBTWF[FTUPOBOEPTFNBJTCSJMIBOUFDPNBJEBEF%FOUJOPHÐOFTFJNQFSGFJUB FQFSEBBVEJUJWBTÍPDPNVOT&TUBUVSBNVJUPCBJYB %FGPSNJEBEFØTTFBMFWFBNPEFSBEBFCBJYBFTUBUVSBWBSJÈWFM EFOUJOPHÐOFTFJNQFSGFJUBÏDPNVN F perda auditiva ocorre em algumas famílias. Escleróticas em geral normais 'FOPUJQJDBNFOUFTFNFMIBOUFBPUJQP*7 NBTEFUÏNBDIBEPTIJTUPMØHJcPTÞOJDPT NBMIBTÓNJMF 0 DPMÈHFOPUJQPÏOPSNBM4FNNVUBÎÜFTEFUFDUBEBT 'FOPUJQJDBNFOUFJOEJTUJOHVÓWFMEFUJQP*70*%JBHOPTUJDBEPDPNCBTFOBTDBSBDUFSÓTUJDBTIJTUPMØHJDBT ÞOJDBT'PTGBUBTFBMDBMJOBFMFWBEB0TTPDPNBQBSÐODJBEFiFTDBNBEFQFJYFwËNJDSPTDPQJB %JTQMBTJBØTTFBHSBWFPVMFUBM TFNFMIBOUFBPTUJQPT**F***$JSDVOGFSÐODJBEBDBCFÎBQFRVFOB FYPGUBMNJB&TDMFSØUJDBCSBODBPVB[VM %JTQMBTJBØTTFBHSBWFPVMFUBM TJNJMBSBPTUJQPT**F***"TTPDJBEBËQSPUFÓOBMFQSFDBO %JTQMBTJBØTTFBNPEFSBEBBHSBWF TFNFMIBOUFBPTUJQPT***PV*7&TDMFSØUJDBCSBODB
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II III
IV V VI VII VIII *9
"EBQUBEPEB3FG
202
Capítulo 17 | Investigação da Criança com Baixa Estatura
C
Doenças sistêmicas crônicas (não endócrinas)
Hepatopatias crônicas
Diversas enfermidades sistêmicas, com destaque especial para a desnutrição, podem afetar o desenvolvimento somatopuberal da criança, conforme será comentado a seguir.
O comprometimento estatural é comum em crianças com atresia das vias biliares e obstrução portal. Tal fato resulta de menor aporte hepático de substratos (sobretudo gorduras) e menor geração de IGF-1 pelo fígado.17,61
Desnutrição
Doenças hematológicas
Representa a causa mais comum de falha no crescimento em todo o mundo. Nem toda desnutrição resulta de falta de alimentos ou de falha na sua distribuição. Pode também resultar de dietas restritivas, transtornos alimentares (p. ex., anorexia nervosa), anorexia de doenças crônicas e má absorção (doença celíaca, parasitoses crônicas, doença inflamatória intestinal, fibrose cística etc.).17,18,61 Deficiências nutricionais específicas podem ter efeitos particulares sobre o crescimento. Deficiência grave de ferro pode causar magreza e retardo do crescimento; do mesmo modo, deficiência de zinco pode resultar em anorexia, diminuição do crescimento e retardo puberal, geralmente na doença sistêmica ou na infecção crônica. Além disso, pode atenuar a eficácia do tratamento com GH.61
O retardo do desenvolvimento somatopuberal é frequente em distúrbios hematológicos crônicos, como anemia falciforme (AF) e talassemia. Há evidências recentes de que anormalidades no eixo GH–IGF-1 e na IGFBP-3 podem ter um papel na baixa estatura vista nessas doenças. Algumas das crianças com AF se beneficiam do tratamento com GH recombinante humano.66,67
Outras Crescimento deficiente é um achado comum em crianças com acidemias orgânicas. Eventualmente, a DGH é encontrada nesses casos.68 Outras causas são os erros inatos do metabolismo e infecções crônicas como parasitoses intestinal ou sistêmica (p. ex., esquistossomose mansônica).
Doenças respiratórias crônicas O exemplo clássico é a asma brônquica, mas o retardo de crescimento e puberdade podem também acontecer em outras condições que cursam com hipoxia crônica (p. ex., fibrose cística, bronquiectasia etc.), bem como em pacientes com rinite alérgica.61,63
Doenças gastrintestinais A doença celíaca (DC) pode ter como apresentação inicial deficiência do crescimento que, em cerca de 20% dos casos, antecede os sintomas gastrintestinais. O diagnóstico precoce pode ser feito pela dosagem dos anticorpos antitransglutaminase e antiendomísio. Com a instituição da dieta sem glúten, os pacientes apresentam recuperação do crescimento, que é maior no primeiro ano de tratamento, mas que ainda continua durante vários anos. Pode haver prejuízo na estatura final, dependendo do período de tempo sem tratamento. Outras doenças que cursam com má absorção intestinal (doença de Crohn, fibrose cística etc.) podem, também, levar a um crescimento deficiente.63,64 A DC foi identificada pela dosagem do anticorpo antiendomísio em 4,7% de 106 crianças brasileiras com baixa estatura, sem sintomas gastrintestinais. Títulos falsamente baixos do mencionado anticorpo podem acontecer na presença de deficiência de IgA.63
Nefropatias crônicas Tanto doenças glomerulares quanto tubulares podem cursar com crescimento deficiente e prejuízo da estatura final. A falha do crescimento na doença renal crônica é multifatorial e pode resultar da necessidade de dietas hipoproteicas, perda de proteína na urina, desnutrição, acidose, raquitismo e uso de glicocorticoides. Além disso, pode haver resistência ao GH, devido ao excesso de proteína de ligação para o IGF-1.10,17,61,65
Cardiopatias Na presença de cardiopatias, congênitas ou adquiridas, a redução da VC é causada por hipoxia, acidose e subnutrição. O comprometimento da estatura é maior nas cardiopatias cianóticas e pode ser minimizado ou prevenido pela correção cirúrgica precoce.10,61
C
Doenças endócrinas
As causas endócrinas de falha do crescimento estão listadas no Quadro 17.8. As mais importantes são o hipotireoidismo primário (congênito ou adquirido), o excesso de glicocorticoides e a deficiência de GH. A seguir, comentaremos alguns aspectos dos distúrbios endócrinos que se associam à baixa estatura, com maior ênfase para a deficiência de GH e a síndrome de insensibilidade primária ao GH.
Deficiência de GH e suas variantes A deficiência de GH (DGH) pode ser congênita ou adquirida. De acordo com dados do estudo KIGS (Kabi International Growth Study),69 22% de 15.500 crianças com DGH tinham uma causa orgânica, e 24% desse grupo apresentavam um problema congênito.
DGH congênita C Etiologia e incidência. A deficiência do hormônio de crescimento (DGH) congênita ocorre com mais frequência no sexo masculino (M:F = 2:1). Trata-se de um problema relativamente pouco frequente, com incidência estimada em 1:3.500 a 1:10.000 nascidos vivos, e pode ser esporádica ou, menos frequentemente, familiar (5 a 30% dos casos). Assim, pode ser isolada ou associada à deficiência de outros hormônios hipofisários. Anormalidades anatômicas são vistas em apenas 12% dos pacientes examinados por ressonância magnética (RM). Isso indica um predomínio de fatores genéticos sobre defeitos estruturais na gênese da DGH congênita. A deficiência de GHRH provavelmente representa a causa mais comum da DGH idiopática isolada. Mutações no gene do GH são mais raras.1,4,6,10,70 Uma nova mutação do receptor do GHRH (GHRH-R), causando nanismo familiar, foi relatada em 1998, no interior de Sergipe (Itabaianinha).71 Os “anões de Itabaianinha” são homozigotos para uma mutação tipo splicing no início do íntron 1 do gene do GHRH-R, com uma substituição de guanina por adenina.72 Essa mutação impede a formação do RNA mensageiro do GHRH-R, abolindo completamente sua expressão. Até recentemente, as mutações descritas no gene
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Endocrinologia Clínica
do GHRH-R incluíam 1 na região promotora, 2 tipo splicing, 1 mutação nonsense, 6 missense e 2 microdeleções.73–75 Existem quatro formas de deficiência isolada de GH (DIGH) que divergem de acordo com a intensidade do déficit hormonal e o modo de herança.76 ■ Tipo IA. É a forma mais grave, tem herança autossômica recessiva e se caracteriza por ausência do GH endógeno. Ocorre em virtude principalmente de grandes deleções no gene do GH (GH1), localizado no cromossomo 17q23. Como o GH nunca foi produzido por esses pacientes, mesmo na vida fetal, eles são imunologicamente intolerantes a esse hormônio e em geral desenvolvem anticorpos anti-GH (GHAb) após o início do GH recombinante (rhGH). A parada do crescimento ocorre dentro de poucos meses do tratamento. Com as novas preparações de GH sintético, o desenvolvimento de anticorpos parece ser menos frequente.4,6,76 Quando os anticorpos impedem o paciente de responder ao GH, a deficiência de GH tipo IA deve ser vista como uma forma de insensibilidade ao GH, e o paciente é candidato à terapia com IGF-1 recombinante ■ Tipo IB. Forma mais frequente de DIGH, tem herança autossômica recessiva e cursa com níveis de GH intensamente diminuídos. Resulta de mutações no GH1 e no gene do GHRH-R, localizado no cromossomo 7p14. Os pacientes não desenvolvem GHAb e respondem bem à terapia com rhGH6,76 ■ Tipo II. Tem herança autossômica dominante e se apresenta com níveis séricos de GH muito diminuídos. A maioria dos casos resulta de mutações que levam à perda do éxon 3 do GH1. Não há desenvolvimento de GHAb, e a resposta ao rhGH é satisfatória.77 Recentemente foi mostrado que alguns pacientes com DIGH tipo II podem posteriormente desenvolver deficiência de outros hormônios hipofisários78 ■ Tipo III. Trata-se da forma mais rara de DIGH, com herança ligada ao X e achados clínicos complexos. Em algumas famílias, está associada à agamaglobulinemia.4,6 DGH pode também ser secundária a mutações nos genes responsáveis pela síntese dos fatores de transcrição: Pit-1 (fator de transcrição restrito à hipófise, que em seres humanos é denominado POU1F1) e PROP-1 (profeta do Pit-1). Nesses casos, a DGH vem associada à deficiência de outros hormônios hipofisários. Mutações no gene PROP-1 causam deficiências de GH, prolactina, TSH, gonadotrofinas e, ocasionalmente, ACTH. Deficientes síntese e secreção de GH, TSH e prolactina são a consequência de mutações do gene POU1F1.45,79 A displasia septo-óptica (DSO) é uma condição muito heterogênea que envolve um fenótipo variável de hipoplasia do nervo óptico, anormalidades da linha média do cérebro e hipoplasia hipofisária, com os consequentes déficits endócrinos. A maioria dos casos é esporádica. Na sua forma completa, a DSO combina hipoplasia ou ausência do quiasma óptico e/ou nervo óptico, agenesia ou hipoplasia do septo pelúcido e/ou corpo caloso além de anormalidades anatômicas e insuficiência hipotálamo-hipofisária de graus variáveis.80,81 A deficiência de GH pode ocorrer de maneira isolada ou em combinação com deficiência de gonadotrofinas, TSH e ACTH. O diagnóstico de DSO deve ser considerado em qualquer criança com crescimento deficiente associado a nistagmo ou comprometimento visual.80,81 Mutações nos genes HESX1, SOX1 e SOX2 são descritas nas formas familiares da DSO.82 Permanece controverso se a deficiência de GH está aumentada em casos simples de fenda palatina e/ou lábio leporino; certa204
mente, crianças que apresentam essas alterações associadas a crescimento deficiente devem ser investigadas.4,6,45 Muito raramente, DGH e hipopituitarismo resultam de ausência congênita da hipófise, que ocorre com um padrão autossômico recessivo. A sela túrcica é rasa ou se encontra ausente.82 Também são raras as mutações no gene do GH que determinam a síntese de moléculas anômalas de GH (antagonistas ou bioinativas).82 Por fim, em algumas crianças com baixa estatura, existe uma maior concentração de isoformas não 22 kDa do GH na circulação que atuam como agonistas parciais ou antagonistas do receptor do GH, sendo potencialmente o mecanismo do déficit de crescimento nessas crianças.6,10 No estudo KIGS, as malformações congênitas mais associadas à DGH foram a sela túrcica vazia (37%) e a displasia septo-óptica (24%).69
DGH adquirida A deficiência adquirida de GH é comum em crianças com doenças da região hipotalâmico-hipofisária, como tumores (sobretudo o craniofaringioma), histiocitose X, sarcoidose, granulomatose de Wegener etc. Pode, também, ser observada após radioterapia (no caso de tumores cerebrais, da face e do pescoço), traumatismo craniano e na síndrome da sela vazia.10,18 No estudo KIGS, 76% das crianças com DGH tinham uma causa adquirida. As principais etiologias foram: craniofaringioma (24%), outros tumores do sistema nervoso central [SNC] (30%), leucemia (16%), histiocitose (3,5%), trauma (3%) e infecções do SNC (1%).69
Manifestações clínicas da DGH O quadro clínico da DGH depende de idade de início, etiologia e gravidade da deficiência hormonal. Nos casos de DGH congênita, o peso e a estatura se apresentam normais ao nascimento. A velocidade de crescimento diminui, geralmente, a partir dos primeiros anos de vida, levando à baixa estatura proporcional, com retardo da idade óssea, que costuma ser equivalente ao atraso da idade estatural. Na deficiência de GH e na deficiência de IGF-1 resultante da resistência ao GH, a VC situa-se, em média, na metade da taxa normal.8,10 Os achados físicos mais característicos dos casos de DGH congênita grave são: fronte proeminente, base nasal achatada e mandíbula pequena, que proporcionam uma aparência imatura e arredondada à face (fácies de anjo querubim ou de boneca) (Figura 17.9A). A microfalia (pênis com comprimento < 2 cm, ao nascimento) é uma manifestação comum, sobretudo quando a DGH está associada à deficiência de gonadotrofinas. Podem também estar presentes implantação anômala dos dentes permanentes e voz fina e de timbre alto, além de peso excessivo, com aumento da gordura no tronco (Figura 17.9B). Deve-se cogitar deficiência congênita de GH em todo recémnascido ou lactente jovem que se apresente com nistagmo congênito, hipoglicemia e/ou icterícia prolongada por acúmulo de bilirrubina direta. A hipoglicemia tende a ser mais acentuada se houver deficiência de ACTH associada.10,18,70 Pacientes com mutações no PROP-1, além da baixa estatura, podem apresentar atraso puberal, aumento de volume da sela túrcica, esclerótica azul e extensibilidade limitada do cotovelo.84 Nas formas adquiridas de DGH, geralmente encontra-se déficit de crescimento, associado ou não a aumento da adiposidade central. Convém mencionar que a expressão clinicolaboratorial da DGH varia desde a forma completa até as formas parciais, os quais podem ser de difícil distinção em relação aos indivíduos normais. Em muitos casos, a baixa esta-
Capítulo 17 | Investigação da Criança com Baixa Estatura
Figura 17.9 Crianças com deficiência congênita de GH, além de terem baixa estatura e fácies imatura, tendem a ser rechonchudas, com aumento da adiposidade central.
tura é o único sinal clínico.1,4,18,70 DGH congênita pode acompanhar-se de defeitos anatômicos da linha média. Hipoplasia do nervo óptico com defeitos visuais, variando de nistagmo à cegueira, pode ser encontrada, associada a graus variáveis de insuficiência hipotalâmica, incluindo diabetes insípido.82 Cerca de metade dos casos de hipoplasia do nervo óptico tem ausência do septo pelúcido à tomografia computadorizada (TC) ou RM, caracterizando a displasia septo-óptica.80,81
Como diagnosticar a deficiência do GH? A maneira adequada de diagnosticar a DGH permanece controversa. Com a disponibilidade de ensaios altamente
específicos de IGF e IGFBP e com o aumento da compreensão do eixo GH-IGF, a avaliação dos pacientes com crescimento deficiente baseia-se em cuidadosa avaliação auxológica e mensuração adequada do sistema GH-IGF. C Dosagem do GH. Avaliação da produção hipofisária de GH é problemática, devido ao seu padrão pulsátil fisiológico. Amostras de GH obtidas ao acaso não são úteis, a menos que os níveis do hormônio estejam elevados, o que pode ocorrer como resultado do estresse decorrente da venopunção. Portanto, tem preferência a dosagem do GH após a estimulação provocativa com estímulos fisiológicos (exercício, jejum ou sono) ou agentes farmacológicos (insulina, clonidina, arginina, l-DOPA e glucagon etc.). Esses vários estímulos provocam liberação de GHRH, suprimem a somatostatina, ou agem dos dois modos, simultaneamente (Quadro 17.12).18,70,85,86 Os testes de estímulo são classicamente divididos em testes de triagem (exercício, jejum, levodopa e clonidina) – caracterizados por fácil administração, baixa toxicidade e baixo risco – e testes definitivos (arginina, insulina e glucagon). A dosagem do GH após atividade física (p. ex., subir escadas, ergometria) é cada vez menos usada devido à sua baixa sensibilidade. De fato, em mais de um terço dos indivíduos normais, não há resposta adequada.17–19,86 Para o diagnóstico da DGH, recomenda-se a realização de dois testes: um teste inicial de triagem e um teste definitivo. No nosso serviço, utilizamos o teste da clonidina como triagem inicial e, caso a resposta seja inadequada, fazemos o teste de tolerância à insulina (ITT) como teste definitivo. Geralmente, os pacientes precisam ter resposta inadequada em, pelo menos, dois testes separados para confirmar a DGH. O ITT é considerado o padrão-ouro. Em crianças pré-púberes, costuma-se administrar esteroides sexuais (estrógeno ou testosterona) por 3 a 5 dias antes desses testes, com o objetivo de aumentar a sensibilidade hipofisária e assim diminuir as falsas respostas subnormais, frequentes no período peripuberal.17–19
Quadro 17.12 Principais testes de estímulo de secreção do GH. Estímulo
Ação
Procedimento
Tempo de coleta
Comentários
Exercício
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1PVDPVTBEPBUVBMNFOUFEFWJEPBTVBCBJYB TFOTJCJMJEBEFFCBJYPWBMPSQSFEJUJWP6N terço das crianças normais não responde ao UFTUF4FHVSPFCBSBUP UFTUFEFscreening Deve ser admnistrado com cautela em pacientes DPNEPFOÎBTSFOBJTPVIFQÈUJDBTHSBWFT
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Endocrinologia Clínica
Os testes de estímulo (particularmente o ITT) devem ser monitorados cuidadosamente por uma equipe experiente. Convulsão por hipoglicemia é o principal risco do ITT. Hipotensão e sonolência podem surgir após a administração da clonidina.3,18,85,86 O emprego da hexarelina e outros peptídios liberadores do GH (GHRP) ainda se restringe a protocolos de pesquisas. Existem evidências de que o GHRP-2 (pralmorelina) poderá ser bastante útil tanto no diagnóstico como na terapia da DGH.87 O papel da ghrelina na investigação da DGH ainda está por ser definido. Em um estudo, sua capacidade estimulatória mostrou-se superior à do GHRH e da hexarelina.8 Os valores de referência para esses testes podem variar de acordo com o ensaio utilizado e com a faixa etária do paciente. Picos de GH < 10 ng/mL (radioimunoensaio, RIA), < 7 ng/ mL (ensaio imunorradiométrico, IRMA) ou < 5 ng/mL (quimioluminescência, imunoensaio fluorimétrico) em crianças com características clínicas de DGH são considerados uma resposta subnormal e, portanto, indicativa de DGH.85,86 Em adultos, picos < 3 ng/mL durante o ITT são indicativos de DGH grave.88 A concentração de GH deve sempre ser medida na presença de hipoglicemia neonatal persistente, especialmente se associada à icterícia prolongada ou micropênis. Um valor de GH < 20 ng/mL (medido por RIA policlonal) em vigência de hipoglicemia indica DGH no recém-nascido. Nenhum teste de estímulo (com exceção do glucagon) deve ser feito nessa população.10 Os testes de estímulo para o GH têm inconvenientes e limitações,69,70,85,86,88,89 entre eles: ■ Não são fisiológicos. Nenhum dos testes de estímulo mimetiza de maneira satisfatória a secreção normal do GH ■ A definição de resposta normal é arbitrária. Após os testes de estímulo, a maioria dos autores considera normal um pico de GH > 10 ng/mL, ao passo que outros adotam um ponto de corte menor. Com ensaios mais sensíveis, um pico de GH > 5 ng/mL ou 7 ng/mL é considerado uma resposta normal ■ Visto que 10% ou mais das crianças sadias não têm pico de GH adequado apenas com um teste de estímulo, pelo menos dois testes provocativos, em dias separados, são necessários para confirmação ou exclusão do diagnóstico da DGH. Um único teste pode ser feito se houver dados altamente sugestivos de uma doença definida do sistema nervoso central, história de radioterapia, deficiência múltipla de hormônios hipofisários, defeito genético ou níveis de IGF-1 muito baixos ■ Resposta deficiente do GH ao estímulo pode ocorrer na ausência de doença endócrina, por exemplo, durante a fase de crescimento lento da pré-puberdade ■ Existe grande variabilidade interindividual na resposta de 1 dia a outro ■ A reprodutibilidade dos testes é baixa, mesmo quando a concentração do GH é determinada com o mesmo ensaio ■ Há uma fraca correlação entre as respostas aos testes e o crescimento; ou seja, crianças com dois testes “positivos” de GH podem ter crescimento inadequado durante o seguimento, ao passo que aquelas com dois testes “negativos” podem em casos eventuais crescer adequadamente ■ Existe uma grande variabilidade nos ensaios, de laboratório para laboratório. A característica do método (kit) laboratorial (calibradores, diluentes, anticorpos monoclonais ou policlonais) e a heterogeneidade molecular do GH no 206
sangue periférico são fatores adicionais que contribuem para que os níveis de GH de uma mesma amostra de sangue mostrem valores bastante diversos quando dosados em diferentes laboratórios ■ São caros, desconfortáveis e com riscos de efeitos colaterais importantes. Portanto, torna-se evidente que o melhor parâmetro na avaliação de uma criança com déficit de crescimento é a avaliação clínica acurada de sua altura e de sua velocidade de crescimento (VC) ao longo do tempo e do seu prognóstico de altura final. Os testes de GH, embora continuem sendo importantes na abordagem laboratorial, não devem ser vistos como o único fator decisivo em tratar ou não uma criança com rhGH.18,85,86 C Dosagem de IGF-1 e IGFBP-3. Na deficiência de GH, os níveis de IGF-1 e IGFBP-3 encontram-se em geral baixos, mas podem estar dentro do limite da normalidade. Valores normais de IGF-1 e IGFBP-3, portanto, não excluem DGH. Esta deve, contudo, ser pesquisada, por meio de testes de estímulos para o GH, quando a concentração de IGF-1 ou IGFBP-3 estiver abaixo de –1 DP do esperado para a idade.85 Antes, entretanto, devem ser descartadas outras doenças que possam determinar redução dos níveis de IGF-1, como hipotireoidismo, desnutrição, diabetes mellitus descompensado e doença hepática crônica.86 Em contrapartida, se os níveis de IGF-1 e IGFBP-3 forem > 1 DP do esperado para a idade e o sexo, é pouco provável que a deficiência de GH esteja presente.85 As concentrações de IGF-1 e IGFBP-3 devem sempre ser consideradas em função da idade e do sexo dos pacientes. Níveis de IGF-1 < 35 Mg/L ou abaixo de –2 DP da média para a idade cronológica possibilitam o diagnóstico de deficiência de IGF-1.70,85 Nessa situação, a realização de apenas um teste de estímulo farmacológico para avaliar a secreção de GH teria a finalidade de esclarecer se a deficiência de IGF-1 seria secundária à DGH ou à resistência ao GH. Se houver suspeita de resistência ao GH, a realização do teste de geração de IGF-1 estaria indicada para confirmar o diagnóstico.3,10 Valores de IGF-1 < 70 Mg/L em indivíduos pré-púberes ou adultos e < 170 Mg/L em indivíduos púberes, ou entre –2 e –1 DP da média para idade cronológica, indicam provável deficiência de IGF-1. Nessas situações, recomenda-se a realização de dois testes de estímulo farmacológico para avaliar a secreção de GH. Concentrações de IGF-1 acima de –1 DP da média, porém menores do que a média para idade cronológica, indicam provável ausência de deficiência de IGF-1. Nessa condição, pode-se acompanhar clinicamente o crescimento do paciente. Caso o mesmo se mantenhe com VC reduzida ou apresente exames clínicos que indiquem hipopituitarismo, déficit ou resistência ao GH, está indicada a investigação como nos indivíduos com IGF-1 baixo. Por fim, diante do achado do IGF-1 normal acima da média ou elevado, a possibilidade de resistência ao IGF-1 deve ser considerada.2,3,10,17–19 C Exames de imagem. Exames de imagem da região hipotálamo-hipofisária (de preferência, a RM) são sempre indicados, uma vez confirmada a DGH. A RM poderá demonstrar alterações que exijam manejo específico, como lesões tumorais, inflamatórias ou congênitas, entre as quais se destacam o craniofaringioma e a hidrocefalia congênita.85,86 A tomografia computadorizada (TC) possibilita uma melhor avaliação de estruturas ósseas e calcificações (Figura 17.10).86 Os pacientes com DGH de etiologia não tumoral podem apresentar os seguintes achados na RM: hipófise normal, hipófise hipoplásica ou pequena (< 3 mm de altura), sela vazia, hipoplasia hipofisária associada à neuro-hipófise ectópica (Figura 17.11) e
Capítulo 17 | Investigação da Criança com Baixa Estatura
Figura 17.10 (A) Craniofaringioma em menino de 12 anos, evidenciado pela TC como tumoração cística com calcificação grosseira (seta); (B) Craniofaringioma em menino de 13 anos, evidenciado pela RM como volumosa tumoração cística, lobulada, com calcificações (setas).
agenesia parcial ou completa da haste hipofisária.85,86 Em uma revisão de 13 estudos, a prevalência de neuro-hipófise ectópica variou de 50 a 100% nos casos com deficiências múltiplas hipofisárias e de 30 a 40% naqueles com DGH isolada.94 Em casos de deficiência de PROP1, podem estar presentes hipoplasia da hipófise ou uma imagem pseudotumoral, com aumento do volume hipofisário, seguido de involução.95
Quando investigar a deficiência do GH (DGH)? A avaliação para DGH em uma criança com baixa estatura só deve ser iniciada após a exclusão de outras potenciais causas de crescimento deficiente, como hipotireoidismo, desnutrição e outras doenças sistêmicas crônicas, síndrome de Turner, distúrbios esqueléticos etc.10 Dados da história e do exame físico que podem indicar a presença de DGH são: (1) no recém-nascido – hipoglicemia, icterícia prolongada, micropênis ou parto trau-
mático; (2) condições predisponentes – irradiação craniana, traumatismo craniano ou infecção do sistema nervoso central; (3) consanguinidade e/ou um membro com DGH na família; (4) anormalidades craniofaciais de linha média, incisivo central único, nistagmo congênito, adiposidade central etc. Outros dados indicativos são taxa de crescimento subnormal, declínio progressivo no percentil da altura e retardo na idade óssea.3,10,70,85 As recomendações do último consenso da Sociedade de Pesquisa para o Hormônio do Crescimento (Growth Hormone Research Society [GRS])85 para se iniciar investigação imediata para DGH (após exclusão de outras potenciais causas de baixa estatura) estão resumidas no Quadro 17.13. Em estudo recente,96 foi observado que 13 de 53 pacientes (26%) com DGH tiveram sua secreção de GH normalizada após um período variável de tratamento com GH recombinante humano (rhGH). De acordo com o diagnóstico inicial, o percentual de normalização foi de 69% nos pacientes com DGH parcial (pico de GH entre 7 e 10 ng/mL), 43% com DGH isolada, 33% com DGH idiopática, e 11% com DGH completa (pico de GH < 7 ng/mL). Todos os pacientes com hipoplasia pituitária à RM ou deficiência hormonal múltipla continuaram Quadro 17.13 $SJUÏSJPTQBSBJOWFTUJHBÎÍPJNFEJBUBEFEFöDJÐODJB de GH (DGH). #BJYBFTUBUVSB #& HSBWF EFöOJEBDPNPVNBBMUVSB EFTWJPTQBESÜFT %1 BCBJYPEBNÏEJB "MUVSB %1BCBJYPEBNÏEJBEBBMUVSBEPTQBJT "MUVSB %1BCBJYPEBNÏEJBF7$ %1BCBJYPEBNÏEJBQBSBBJEBEF DSPOPMØHJDB EVSBOUFBOP%FDSÏTDJNPOP%1EBBMUVSBEFNBJTEF EVSBOUF BOP FNDSJBOÎBTDVKBJEBEFTFKB BOPT /BBVTÐODJBEF#& 7$ %1BCBJYPEBNÏEJBEVSBOUFBOPPV %1QPS BOPT &WJEÐODJBTEFMFTÍPJOUSBDSBOJBOB 4JOBJTEFEFöDJÐODJBNÞMUJQMBEFIPSNÙOJPTIJQPöTÈSJPT 7. Sintomas neonatais de DGH
Figura 17.11 RM (corte sagital) mostrando neuro-hipófise (NH) ectópica (seta maior). A seta menor indica a localização habitual da NH.
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Endocrinologia Clínica
com DGH. É recomendável, portanto, a reavaliação do diagnóstico de DGH após o término do crescimento, exceto naqueles pacientes com deficiências múltiplas e na hipófise.10,85
Hipotireoidismo Nenhuma outra deficiência endócrina tem efeito tão profundo no crescimento quanto o hipotireoidismo. Quando grave, pode cessar completamente o crescimento pós-natal. Com frequência, pode haver também retardo puberal. O retardo na idade óssea é um achado marcante.19,97 Raramente, puberdade precoce incompleta é observada no hipotireoidismo primário.98 Hipotireoidismo representa uma importante causa de baixa resposta do GH aos testes de estímulos. Por isso, deve ser sempre pesquisado e, se presente, tratado antes do teste. Com a reposição adequada de l-tiroxina, a criança volta a crescer normalmente e pode ou não recuperar o seu padrão familiar de altura, dependendo do período entre o início do problema e o início do tratamento, bem como da gravidade da doença.10,99
Doenças adrenais Hipercortisolismo, devido à síndrome de Cushing (SC) endógena ou à terapia prolongada com glicocorticoides (GC), pode retardar intensamente o crescimento (Figura 17.12). Os GC têm efeito inibitório sobre o eixo hipotalâmico-hipofisário. Entretanto, o mecanismo principal parece ser um antagonismo sobre a ação do IGF-1 na placa de crescimento. Diminuição do crescimento linear é observada em cerca de 80% das crianças com SC que deve, portanto, ser suspeitada em toda criança com ganho de peso excessivo e crescimento deficiente.100,101 No caso de crianças que necessitem de terapia crônica com GC, algumas medidas podem ser úteis para minimizar seu efeito sobre o crescimento: (1) usar os GC durante o menor tempo possível; (2) usar fármacos de ação curta (p. ex., prednisona, em vez de dexametasona), se possível, em dias alter-
nados; (3) de preferência, usar GC por via inalatória (que tem menor efeito sistêmico).101 Baixa estatura pode estar presente em crianças com deficiência familiar de glicocorticoide, um raro distúrbio autossômico recessivo que tipicamente se manifesta por meio de hipoglicemias recorrentes e hiperpigmentação.102 Em aproximadamente 40% dos casos, há uma mutação no gene no receptor do ACTH.102
Diabetes mellitus O crescimento deficiente pode ser observado no diabetes mellitus (DM) tipo 1 (DM1) cronicamente mal controlado devido, sobretudo, aos efeitos catabólicos de um controle glicêmico insatisfatório. É importante entender a frequente associação do DM1 a tireoidite autoimune e doença celíaca, que podem, também, comprometer o crescimento da criança.10,61 Além disso, pode haver no DM um quadro de resistência hepática ao GH na geração de IGF-1, em que se observam níveis séricos elevados de GH e IGFBP-3 e concentrações reduzidas de IGF-1.103 As características da síndrome de Mauriac são crianças com DM1 mal controlado, grave deficiência de crescimento e hepatomegalia, resultante de depósito excessivo de glicogênio no fígado. Atualmente, é raramente vista.3,104
Diabetes insípido Tanto o diabetes insípido (DI) central quanto o nefrogênico, se não adequadamente tratados, podem resultar em crescimento deficiente. A poliúria e a polidipsia levam à baixa ingestão calórica, que compromete o desenvolvimento da criança.3,105
Pseudo-hipoparatireoidismo O pseudo-hipoparatireoidismo (PHPT) é uma rara síndrome resultante de resistência ao paratormônio (PTH). Tem como manifestações mais características face arredondada, pescoço curto, baixa estatura e ossos metacarpianos (sobretudo o 4o e o 5o) e metatarsianos curtos, associados à hipocalcemia (Figura 70.5). Esse fenótipo pode ser herdado separadamente, sem resistência ao PTH, nem hipocalcemia (pseudopseudo-hipoparatireoidismo).106,107 Nas crianças com PHPT, a correção dos defeitos bioquímicos com calcitriol e o uso de agentes que se ligam ao cálcio e ao fósforo resultam em controle das convulsões hipocalcêmicas, mas não melhoram a estatura nem o retardo mental.106,107 Deficiência de GH pode estar presente em pacientes com PHPT tipo 1a.108
Distúrbios do metabolismo da vitamina D
Figura 17.12 A síndrome de Cushing deve ser suspeitada em toda criança com história de ganho ponderal e atraso no crescimento.
208
Baixa estatura e crescimento deficiente são características marcantes do raquitismo. Este pode resultar de deficiência de vitamina D, resistência periférica à vitamina D (devido a mutações no seu receptor), anormalidades no metabolismo da vitamina D (p. ex., deficiência da 25-hidroxivitamina D 1-Ahidroxilase renal), distúrbios genéticos da reabsorção renal de fosfato (raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X) e outras doenças que cursam com hipofosfatemia (p. ex., síndrome de Fanconi e acidose tubular renal).109–111 O raquitismo por deficiência de vitamina D pode decorrer da ingestão inadequada ou má absorção de vitamina D, baixa exposição solar, uso de anticonvulsivantes e doenças renais ou hepáticas. Tem como achados clássicos arqueamento das pernas (Figura 17.13), deformidades torácicas (p. ex., rosário raquítico) e alterações radiológicas características nas extremidades (p. ex., epífises alargadas, metáfises alargadas e “em taça”). Laboratorialmente, caracteriza-se pela diminuição dos níveis
Capítulo 17 | Investigação da Criança com Baixa Estatura
estão os casos que resultam de mutações no gene do receptor do GH (síndrome de Laron clássica) ou, mais raramente, de um defeito pós-receptor (falha da transdução GH-GHR).112,113 Causas adquiridas de IGH são doença renal crônica, diabetes tipo 1 descompensado, desnutrição e AIDS, entre outras.103 A ação do GH se faz pela ligação com dois receptores que sofrem dimerização e ativam uma proteína associada ao receptor de GH, a Janus quinase (JAK2). A ativação da JAK2 desencadeia a ativação de diversas proteínas intracelulares que irão mediar as ações metabólicas e proliferativas do GH. O gene do receptor de GH (GHR) está localizado em 5p13.1 e pertence à família dos receptores das citocinas/hematopoetinas. Estudos do GHR têm identificado uma variedade de mutações nos pacientes com SL, principalmente no domínio extracelular, causando diminuição da capacidade de ligação do hormônio ao receptor, mas também, no domínio intracelular, que impedem a fixação do receptor à membrana celular ou a ativação da cascata de sinalização intracelular. Até 2004, 51 diferentes mutações no gene do receptor do GH (GHR) haviam sido descritas 112–114 Figura 17.13 Raquitismo por deficiência de vitamina D (A); e raquitismo hipofosfatêmico (B).
Epidemiologia
séricos de cálcio e fósforo e elevação da fosfatase alcalina.109 O raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X representa atualmente a causa mais comum de raquitismo nos EUA. Caracteriza-se por baixa estatura, arqueamento acentuado e progressivo das pernas, joelho valgo e joelho varo, além de cálcio sérico normal ou levemente aumentado e hipofosfatemia com hiperfosfatúria.110,111 O tratamento adequado para cada forma de raquitismo (Capítulo 76, Raquitismo e Osteomalacia) resulta em melhora do crescimento.
A antropologia genética da IGH primária é bastante interessante, e sua localização étnica/geográfica ainda permanece inexplicada. Entre cerca de 230 pacientes com origem étnica relatada, 65% são de origem semítica, inclusive árabes e judeus orientais e do Oriente Médio, além de convertidos (judeus espanhóis que se converteram ao catolicismo durante a Inquisição). Entre os pacientes, 90% são oriundos do Oriente Médio, região mediterrânea ou península índica. A maior coorte de pacientes com IGH causada por deficiência do receptor do GH provém do Equador (71 pacientes, de 52 famílias), todos de origem judaica (judeus orientais ou convertidos). No Brasil, há menos de 10 casos relatados.103,113
Síndrome de Laron
Diagnóstico
A síndrome de Laron (SL), ou síndrome da insensibilidade ao GH (SIGH), é um distúrbio autossômico-recessivo, caracterizado por baixa estatura, receptor do GH defeituoso e incapacidade em produzir o IGF-1 a partir do GH. A insensibilidade ao GH (IGH) pode ser primária ou adquirida. No primeiro grupo,
C Manifestações clínicas. Além da baixa estatura (4 a 10 DP abaixo da altura média normal), os pacientes com a síndrome de Laron têm anormalidades faciais características (fácies pequena e protusão frontal (Figura 17.14), microfalia na infância e retardo puberal, mas a função reprodutiva é normal
Figura 17.14 Aspectos fisionômicos característicos da síndrome de Laron. Observe a face pequena e a protusão frontal.
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Endocrinologia Clínica
(Quadro 17.14). Na coorte equatoriana, a estatura adulta foi de 106 a 141 cm em homens e 95 a 124 cm em mulheres.103,112–116 C Alterações laboratoriais. A síndrome de Laron caracteriza-se por níveis séricos normais ou elevados de GH, cujos pulsos noturnos podem alcançar valores tão altos quanto 200 a 300 ng/mL. Além disso, encontramos importante redução dos níveis de IGF-1 que não se elevam após a administração de GH exógeno, confirmando o estado de resistência ao GH. A concentração sérica da IGFBP-3 é baixa, porém a da IGFBP-1 está elevada. Os níveis de IGFBP-2 estão normais ou altos. Na maioria dos casos, a GHBP sérica encontra-se muito baixa ou indetectável. São normais tanto a resposta do GH aos testes de estímulo quanto a função tireoidiana e adrenal. A prolactina pode eventualmente estar elevada.3,103,102–114 Existe um retardo importante na maturação esquelética que se inicia in utero. O fechamento da cartilagem epifisária Quadro 17.14 "TQFDUPTDMÓOJDPTEBJOTFOTJCJMJEBEFBP() *() QSJNÈSJB Crescimento t 1FTPBPOBTDJNFOUPoOPSNBM DPNQSJNFOUPBPOBTDJNFOUPoHFSBMNFOUFOPSNBM t 'BMÐODJBEFDSFTDJNFOUPHSBWFEFTEFPOBTDJNFOUP DPNWFMPDJEBEFEFDSFTDJNFOUP FNUPSOPEFBCBJYPEPOPSNBM t %FTWJPEBBMUVSBTFDPSSFMBDJPOBDPNPTCBJYPTOÓWFJTEF*('F*('#1 t *EBEFØTTFBBUSBTBEB NBTBWBOÎBEBQBSBBJEBEFFTUBUVSBM t .ÍPTPVQÏTQFRVFOPT BCBJYPEPQFSDFOUJMQBSBBBMUVSB
t 3FMBÎÍPEPTTFHNFOUPTDPSQPSBJTOPSNBMQBSBBJEBEFØTTFBFNDSJBOÎBT anormal nos adultos (diminuição da relação do segmento superior/inferior e da envergadura) Características craniofaciais t $BCFMPTFTQBSTPTBOUFTEPTBOPT SFDFTTÍPGSPOUPUFNQPSBMEBMJOIBEF JNQMBOUBÎÍPEPDBCFMP FNUPEBTBTJEBEFT t 'SPOUFQSPFNJOFOUF t $BCFÎBNBJTOPSNBMEPRVFBFTUBUVSB EBOEPBJNQSFTTÍPEFBVNFOUPEP perímetro cefálico t 1POUFOBTBMIJQPQMÈTJDB ØSCJUBTSBTBT t %JNJOVJÎÍPEBEJNFOTÍPWFSUJDBMEBGBDF t 4JOBMEPQÙSEPTPMFNDSJBOÎBTDPNJEBEF BOPT
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Composição corporal e musculoesquelética t %JTQMBTJBEFDPTUFMB OFDSPTFBWBTDVMBSEBDBCFÎBEPGÐNVS
t 7P[öOB DPNBMUBUPOBMJEBEF FNUPEBTBTDSJBOÎBTFNBJPSJBEPTBEVMUPT t 1FMFöOB QSFNBUVSBNFOUFFOWFMIFDJEB t -JNJUBEBFYUFOTJCJMJEBEFEPDPUPWFMP BERVJSJEB FNBQØTPTBOPT
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t "VNFOUPEPDPMFTUFSPMFSFEVÎÍPEPDPMFTUFSPM)%t 4VEPSFTFEJNJOVÓEB Desenvolvimento sexual t 1ÐOJTQFRVFOPOBJOGÉODJB DSFTDJNFOUPHFOJUBMOPSNBMDPNBQVCFSEBEF t 1VCFSEBEFSFUBSEBEB
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210
dos ossos longos ocorre entre 16 e 18 anos e 20 a 22 anos no sexo feminino e masculino, respectivamente.103
Tratamento Na SL, tipicamente observa-se ausência de resposta de crescimento durante tratamento com o GH recombinante humano (rhGH). Assim, ela deve ser tratada com IGF-1 recombinante humano (80 a 120 Mg/kg), em duas injeções diárias subcutâneas. Entretanto, a resposta do crescimento não é tão intensa, nem tão mantida, como a observada com o rhGH na DGH.103,116
Prognóstico Apesar de os pacientes com síndrome de Laron apresentarem sinais de envelhecimento precoce (pele fina e com rugas, obesidade, resistência insulínica e osteopenia), eles não parecem ter uma longevidade diminuída. Ao contrário, a maioria excede os 70 anos, podendo alcançar a idade de 80 a 90 anos.117
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C
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18
Deficiência de GH | Do Diagnóstico ao Tratamento Margaret Cristina da Silva Boguszewski e César Luiz Boguszewski
Introdução
C
A deficiência de GH (DGH) ocorre com uma frequência variável entre 1:3.000 e 1:4.000 nascidos vivos. Essa incidência, provavelmente, é um pouco maior do que a real, uma vez que muitos indivíduos considerados deficientes na infância mostram-se normais quando reavaliados na vida adulta.1,2 Na literatura médica, o percentual de indivíduos com diagnóstico de DGH isolada idiopática na infância que persiste com esse diagnóstico, quando testados novamente na vida adulta, tem variado entre 12,5 e 90%.2 As dificuldades e as diferenças para definir os critérios diagnósticos bioquímicos da DGH nas várias fases da vida e a variabilidade de respostas obtidas nos testes provocativos para análise da secreção de GH também fazem a incidência da doença variar de serviço para serviço. À parte da DGH idiopática, sem causa aparente, definida somente em bases laboratoriais, existem várias situações em que a DGH resulta de uma patologia bem definida, seja de origem congênita (mutações genéticas, defeitos de linha média e de estruturas cerebrais) ou adquirida (tumores selares e perisselares, síndrome de Sheehan, hipofisites, trauma cerebral, irradiação do sistema nervoso central, entre outras). A existência de uma doença orgânica hipotalâmico-hipofisária bem estabelecida constitui a base fundamental para o diagnóstico da DGH iniciada na vida adulta, excluindo-se assim os quadros de DGH funcional relacionados a idade, obesidade e vários distúrbios metabólicos ou catabólicos. Do mesmo modo, crianças sem DGH que recebem tratamento com GH para correção de baixa estatura por apresentarem síndrome de Turner, baixa estatura idiopática,
Endocrinologia Clínica
insuficiência renal crônica ou retardo de crescimento intrauterino (pequenos para idade gestacional) não devem ser retestados para DGH na fase de transição. Respeitados os critérios diagnósticos, o tratamento com GH humano recombinante (rhGH) tem se mostrado útil para corrigir o déficit estatural em crianças e adolescentes, para promover o completo desenvolvimento somático na fase de transição e para restaurar as anormalidades de composição corporal, da qualidade de vida e do perfil metabólico que se acham presentes nos adultos com DGH. 3–10 O Quadro 18.2 resume as principais diferenças diagnósticas e terapêuticas da DGH em diferentes fases da vida que serão abordadas em detalhes neste capítulo.
DGH na criança
C C
Bases moleculares
A DGH pode resultar de várias alterações em genes relacionados com o eixo somatotrófico. Essas alterações resultam em DGH isolada ou combinada a deficiência de outros hormônios hipofisários.5,11 Na DGH isolada, estima-se que até 30% dos casos tenham causa genética. Formas familiares raras de DGH isolada podem resultar de mutações no gene GH1, responsável pela codificação do GH. O tipo IA é decorrente de uma macrodeleção do gene GH1, com padrão de herança autossômica recessiva, levando a ausência completa da produção de GH e manifestações clínicas desde o nascimento. Embora não ocorra em todos os pacientes, a formação de anticorpos antirhGH é característico dessa entidade, com redução da velocidade de crescimento após início de tratamento com rhGH, mesmo quando iniciado em doses mais baixas.11 O tipo IB também tem padrão autossômico recessivo e decorre de mutações nos sítios de quebra do gene GH1, levando a grande redução na produção de GH, mas não ausência completa. A produção reduzida, mas não ausente, é a principal explicação para a não formação de anticorpos no tipo IB. Clinicamente, as manifestações da DGH podem estar presentes ao nascimento, mas alguns pacientes apresentam sinais clínicos mais tardiamente, somente na primeira ou segunda infância.12 O tipo II difere das formas do tipo I porque as mutações no GH1 apresentam uma ação dominante negativa sobre o tipo selvagem do gene. Essas mutações resultam na transcrição de um peptídio sem a inclusão do éxon 3 do GH1. A história familiar é geralmente associada a um parente com nanismo hipofisário e com gravidade variável da doença. Com frequência, esses pacientes apresentam boa resposta ao tratamento com rhGH.11,13 O último é o tipo III, associado ao padrão de herança genética ligada ao X, e com envolvimento do gene BTK (Bruton’s tyrosine kinase), localizado na região cromossômica Xq21.3-q22. Além da peculiar forma de herança não autossômica, há uma variabilidade de apresentação clínica, sendo frequente a associação da DGH à agamaglobulinemia.11,14 Raras mutações em heterozigose e homozigose no gene GH1 são associadas à produção de uma molécula anormal de GH (GH “bioinativo”), e, nesses casos, os critérios clínicos sugestivos de DGH se associam a níveis normais de GH durante os testes provocativos e níveis baixos de IGF-1.11,15,16 Semelhantemente ao quadro de GH bioinativo, pacientes com deficiência primária de IGF-1 (ou insensibilidade ao GH) podem exibir características clínicas de DGH isolada com níveis de GH no limite superior da normalidade ou elevados, 214
associados a baixas concentrações séricas de IGF-1.11 Outro gene ligado a DGH isolada é o do receptor do hormônio liberador do GH (GHRHR).11,17 Mutações nesse gene podem prejudicar a ligação do GHRH ao seu receptor e a transdução de sinal e correspondem a cerca de 10% das formas autossômicas recessivas de DGH familial isolada. Até o momento, já foram descritas 2 microdeleções, 2 mutações nonsense, 7 mutações missense, 5 mutações em sítio doador (splice donor site) e 1 mutação na região promotora do GHRHR. A herança é autossômica recessiva, e os indivíduos heterozigotos não mostram sinais de DGH, embora a presença de um fenótipo intermediário já tenha sido aventada.17,18 Mutações nesse gene foram encontradas em famílias com características clínicas semelhantes à DGH tipo IB e com boa resposta ao tratamento com rhGH.11,17 Mutações genéticas em fatores de transcrição hipofisários podem resultar em variáveis combinações de deficiências hormonais hipofisárias.5,11,19 Defeitos no gene POU1F1 (PIT1) provocam DGH associada a diminuição da secreção de prolactina e TSH, ao passo que, nos defeitos do gene PROP1 (profeta do POU1F1), há também redução na produção de FSH/lH. Na mutação do PROP1, a gravidade e a dinâmica do quadro clínico são variáveis, inclusive entre membros de uma mesma família. A DGH com baixa velocidade de crescimento pode ser observada já na infância, sendo que ela pode ser acompanhada apenas de atraso puberal ou ausência total de desenvolvimento da puberdade. Alguns pacientes apresentam insuficiência adrenal a partir da adolescência decorrente da deficiência de ACTH. Exames de imagem podem revelar uma hipófise hipoplásica ou com o aspecto de massa intrasselar.5,11,19 Outras mutações mais raras que podem se associar à DGH são os genes PITX2, LHX3, LHX4, HESX1 e OTX2, e nesses casos, as manifestações clínicas geralmente não ficam restritas às deficiências hormonais.19 Por exemplo, mutações no PITX2 estão envolvidas na síndrome de Rieger, uma anomalia autossômica dominante cuja característica predominante é a disgenesia do segmento anterior do olho, que pode também se associar a hipoplasia dentária, hipoplasia maxilar e tecido periumbilical redundante.20 Na mutação do gene LHX3, podem-se observar alterações de coluna cervical com limitação da rotação do pescoço e surdez, e nos defeitos do LHX4, a DGH se associa a deficiência de TSH, FSH/LH e ACTH, hipoplasia de hipófise anterior com ou sem ectopia de neuro-hipófise.5,11,19 Mutação no fator de transcrição HEXS1 de padrão autossômico recessivo ou dominante com penetração incompleta em geral é associada a displasia septo-óptica, graus variáveis de hipoplasia hipofisária, hipoplasia de nervo óptico, ausência de septo pelúcido e de corpo caloso.19 Pacientes com mutações no OXT2 têm anormalidades oculares que podem se associar à DGH isolada ou combinada quanto à função hipofisária normal.19 C
Diagnóstico
A história clínica e a avaliação física criteriosa de pacientes com baixa estatura são fundamentais para o diagnóstico da DGH, uma vez que os exames complementares são sujeitos a variações tanto na realização quanto na interpretação. Independentemente da causa, as manifestações mais comuns da DGH na infância e na adolescência são a baixa estatura e/ou a diminuição da velocidade de crescimento. No período neonatal, podem ocorrer hipoglicemia, icterícia prolongada e micropênis nos meninos, especialmente na forma combinada com outras deficiências hormonais. De maneira geral, o peso
Capítulo 18 | Deficiência de GH | Do Diagnóstico ao Tratamento
e o comprimento ao nascimento não são bons indicadores da DGH. Outras características que podem estar presentes ao exame físico são obesidade em tronco com acúmulo de gordura abdominal, pele e cabelos finos, musculatura pouco desenvolvida, fronte proeminente, ponte nasal baixa, voz aguda e atraso na dentição. Na puberdade, chama a atenção a ausência do estirão e o atraso no desenvolvimento puberal.3–5 A confirmação diagnóstica laboratorial da DGH é feita por meio de testes provocativos da secreção de GH, dosagem sérica de IGF-1 e IGFBP-3, e é corroborada pela radiografia de mãos e punhos para avaliar a idade óssea e pelos exames de neuroimagem. A avaliação da função hipofisária é fundamental para definir se a DGH é isolada ou combinada a outras deficiências hormonais.3–5 A produção de GH é um continuum entre secreção normal e anormal.3,21–23 A escolha de um valor de corte que determine quando termina o normal e quando começa a deficiência acaba sendo arbitrária e pode induzir ao erro. Quando a DGH é grave, o diagnóstico fica evidente tanto pela clínica quanto pela ausência de resposta do GH durante os testes provocativos. Entretanto, nos quadros menos intensos (referidos por muitos autores como insuficiência ou DGH parcial), além de os achados clínicos serem menos evidentes, há sobreposição dos níveis de GH entre o normal e o anormal. Essa é uma das razões para a exigência de dois testes provocativos para confirmar o diagnóstico, apesar das conhecidas limitações relacionadas aos testes de secreção de GH.21 Os secretagogos usados nos testes para o diagnóstico da DGH são basicamente os mesmos nas últimas cinco décadas. Os testes da clonidina, hipoglicemia insulínica (THI), arginina, glucagon, levodopa e GHRH são os mais frequentemente empregados. Pelo menos 34 testes provocativos já foram desenvolvidos, e mais de 189 diferentes combinações de testes já foram descritas.3 Assim, não surpreende que a real necessidade dos testes provocativos, a definição do melhor secretagogo e o estabelecimento de valores de corte para o diagnóstico de DGH sejam ainda motivos de intensa discussão.21,22 Em uma criança com critérios clínicos sugestivos de DGH, picos de GH obtidos durante testes provocativos abaixo de 10, de 7, de 5 e até de 3 ng/mL são utilizados para confirmação diagnóstica.3 No THI, a hipoglicemia suprime a secreção de somatostatina e estimula receptores alfa-adrenérgicos, aumentando a liberação de GH. A acurácia do teste no diagnóstico da DGH (número de exames positivos nos indivíduos com DGH somado ao número de exames negativos nos sem DGH dividido pelo número total de exames realizados) é de 100% com um nível de corte de 3 ng/mL, o qual baixa para 85% quando o nível de corte é de 10 ng/mL. A clonidina, um agonista alfaadrenérgico, age provavelmente estimulando a liberação de GHRH. A acurácia do teste relatada para um valor de corte de 10 ng/mL é de 80%. Menos frequentemente usado, o teste do glucagon costuma ser reservado para crianças de baixa idade, uma vez que apresenta menor risco e é mais tolerado. O glucagon estimula a secreção de GH pela hipoglicemia rebote que se segue ao estado de hiperglicemia inicial. Independentemente do teste, os resultados obtidos não apresentam boa correlação com a secreção espontânea de GH avaliada durante 24 h.3,21 No Brasil, a portaria no 110 do Ministério da Saúde, de 10 de março de 2010, contempla o “Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hipopituitarismo”, documento que regulamenta o uso terapêutico de rhGH nas crianças e também nos adultos.24 Conforme a portaria, o diagnóstico de DGH em crianças e adolescentes requer dois testes provocativos (THI, clonidina, levodopa ou glucagon), com valor de pico de GH
< 5 ng/mL, dosados por método de quimioluminescência ou imunofluorometria com anticorpos monoclonais. A secreção de GH é influenciada pelo desenvolvimento puberal. A secreção é maior no período final da puberdade, entre as idades de 15 e 19 anos, e menor no período pré-púbere.23 A secreção menos intensa no período pré-púbere em ambos os sexos e também no início imediato da puberdade nos meninos dificulta o diagnóstico diferencial entre o retardo constitucional do crescimento e da puberdade e a DGH. Por esse motivo, alguns autores indicam a sensibilização prévia com hormônios sexuais (priming) para tentar uma resposta normal nos testes provocativos em crianças pré-púberes.25 Essa opção diagnóstica também é controversa. Uma revisão recente aponta que a sensibilização prévia com esteroides sexuais deve ser considerada apenas em adolescentes com atraso puberal (meninas entre 11,5 e 12 anos de idade e meninos entre 13 e 13,5 anos) sem evidência de puberdade ou apenas com sinais muito iniciais.26 De acordo com a portaria no 110 já citada, nos casos suspeitos de DGH no período pré-puberal, deverá ser realizado priming com hormônios sexuais previamente à realização do teste provocativo de secreção de GH, nas meninas com idade a partir de 8 anos de idade e estágio puberal abaixo de M3 e PH3 de Tanner, e em meninos com idade a partir de 9 anos de idade e estágio puberal abaixo de PH3 de Tanner.24 C
Tratamento
A eficácia do tratamento com GH em crianças com DGH está bem estabelecida. Injeções subcutâneas diárias de 0,03 mg/ kg/dia (0,1 UI/kg/dia) ao deitar podem normalizar o crescimento e corrigir distúrbios metabólicos causados pela falta do hormônio. Além do efeito sobre o crescimento longitudinal, o uso do hormônio em crianças deficientes deve objetivar a normalização da composição corporal, com diminuição da massa gorda e obtenção de pico de massa óssea adequada.4 Alguns fatores contribuem para melhor resposta e para que a altura adulta fique adequada para o alvo familiar, entre eles o início precoce da terapia e o uso regular da medicação, a duração do tratamento e a altura no início do tratamento e no início da puberdade. Entre os fatores que diminuem a eficácia do tratamento estão: o baixo peso ao nascer, o diagnóstico tardio, as doenças malignas e a irradiação prévia. É o balanço entre os fatores que influenciam positivamente e os que exercem influência negativa que caracteriza a individualidade da resposta de cada criança ao tratamento, embora a escolha da dose e do regime terapêutico varie em geral apenas com o peso da criança. Na tentativa de individualizar o tratamento, surgiram os modelos matemáticos preditivos da resposta ao tratamento com rhGH.27 Em um deles, no qual se analisou a resposta ao rhGH em 593 crianças pré-púberes com DGH idiopática, as variáveis que melhor explicavam a resposta no 1o ano de tratamento foram, em ordem de importância, o pico do GH em testes provocativos (maior a gravidade da deficiência, melhor resposta), a idade cronológica inicial (menor idade, melhor resposta), o escore Z da altura corrigida no início do tratamento (menor altura, maior resposta), o escore Z do peso inicial, dose de GH e peso ao nascer (maior peso inicial, maior dose e maior peso ao nascimento, melhor resposta). A partir dessa análise, obteve-se uma fórmula (modelo de predição) que conseguiu explicar 61% da variabilidade de velocidade de crescimento no 1o ano de tratamento.28 Entretanto, ainda há muito a avançar para melhorar a aplicabilidade clínica dos modelos de predição. Um dos avan215
Endocrinologia Clínica
ços poderá ser na farmacogenômica, identificando variáveis genéticas que modulem a resposta individual ao tratamento com rhGH.29
DGH na fase de transição
C
A fase de transição é arbitrariamente definida como o período que se estende do final da puberdade até a maturação adulta completa, compreendendo o período de vida entre o final da segunda década até 6 a 7 anos da obtenção da estatura final.7 Essa fase é crucial para a aquisição ideal de massa óssea e muscular, cujos déficits repercutirão como fatores de riscos para fraturas na vida adulta. Estudos epidemiológicos em adultos com DGH não tratada encontraram aumento da prevalência de fraturas nessa população.30 Há várias evidências in vitro de que o eixo somatotrófico desempenha um papel importante na modelagem esquelética e muscular. Do mesmo modo, a falta de GH e/ou IGF-1 em modelos animais resulta em diferentes graus de prejuízo no desenvolvimento do esqueleto, dependendo do período de crescimento e do hormônio envolvido.31 A DGH se associa a redução da densidade mineral óssea e redução da massa e força muscular, particularmente nos adultos jovens.5–11 Vários estudos clínicos que avaliaram adultos jovens com DGH alguns anos após a suspensão do tratamento com rhGH realizado na infância e adolescência para correção da baixa estatura demonstraram alterações que são encontradas em pacientes com DGH iniciada na vida adulta, como redução da massa magra e da força muscular, diminuição dos marcadores de remodelação óssea, redução da densidade mineral óssea e do conteúdo mineral ósseo, além de piora nos fatores de risco cardiovascular.31–36 Embora essas anormalidades pareçam ser mais graves e prevalentes na DGH combinada do que na DGH isolada, em nossos pacientes, ambas as formas comprometeram o desenvolvimento esquelético de modo equivalente. Avaliamos a densidade mineral óssea em 49 pacientes na fase de transição e observamos um escore Z mediano da coluna lombar de –2,55 em pacientes com DGH combinada contra –2,27 nos pacientes com DGH isolada, valores significativamente menores do que os observados nos pacientes-controle pareados por sexo, idade e estatura (–0,81)
e nos indivíduos sem DGH após reteste (–1,33). Resultados similares foram encontrados na avaliação da massa óssea do quadril (Quadro 18.1).37 O fato de essas alterações ocorrerem mesmo nos pacientes com DGH isolada comprova a importância do eixo somatotrófico para obtenção de um nível ótimo de massa óssea. Em consonância com esses achados, a maioria dos estudos prospectivos e controlados com placebo demonstra que a continuação ou a retomada do tratamento com GH durante a transição produz efeitos benéficos sobre a massa óssea e a composição corporal, como aumento da massa magra e da força muscular e redução da massa gorda corporal.38–42 Nos pacientes com hipopituitarismo congênito ou com qualquer doença orgânica bem estabelecida que se encontrem na fase de transição, o diagnóstico laboratorial de DGH pode ser estabelecido apenas por um valor baixo de IGF-1, dispensando-se o teste provocativo de GH.7–10 , Por outro lado, nos pacientes que tiveram diagnóstico de DGH idiopática isolada na infância, com base em critérios bioquímicos, é obrigatório o reteste, sendo indicado como valor de corte no THI para o diagnóstico um pico de GH < 5 ng/mL.7–10 O período proposto entre a suspensão do tratamento e a realização do novo teste é de 1 a 3 meses. Na nossa instituição, 56% de um grupo de 18 pacientes com diagnóstico laboratorial de DGH isolada idiopática na infância mostrou resposta normal do GH ao THI realizado quando adultos. Nesse mesmo estudo, um valor baixo de IGF-1 na fase de transição – incluindo além desses 18 pacientes, outros 31 com DGH combinada – demonstrou uma sensibilidade de 97% e especificidade de 92% no diagnóstico de DGH.37 Contudo, crianças sem DGH que receberam tratamento com rhGH para correção de baixa estatura por apresentarem síndrome de Turner, baixa estatura idiopática, insuficiência renal crônica ou retardo de crescimento intrauterino (pequenos para idade gestacional) não devem ser retestadas na fase de transição para DGH, e o tratamento com GH deve ser interrompido assim que a altura final esteja definida.7–10 As diretrizes recentemente publicadas sobre a abordagem da DGH recomendam que o diagnóstico seja reavaliado no período de transição para uma correta decisão clínica sobre a manutenção da terapia de reposição com GH a fim de assegurar o pleno desenvolvimento somático e evitar o agravo nos fatores de risco cardiovascular naqueles indivíduos que persistem com DGH grave. Isso requer uma estratégia de comunicação adequada entre o endocrinologista pediátrico e o clínico para determinar o momento e a maneira ideal de fazer a tran-
Quadro 18.1 Densidade mineral óssea (DMO; g/cm2) e escore Z da DMO de coluna lombar e de fêmur total em 49 pacientes tratados com hormônio de crescimento recombinante (rhGH) na infância para distúrbio de crescimento. Na reavaliação realizada na fase de transição (idade 18 a 30 anos), os pacientes tiveram diagnóstico de deficiência de GH isolada (DGHI), deficiência de GH combinada (DGHC), ou suficiência de GH (SGH), comparados a um grupo de 24 indivíduos-controle pareados por sexo, idade e índice de massa corporal (IMC).
Coluna lombar g/cm2 Escore Z* Fêmur total g/cm2 Escore Z*
DGHI (n = 7)
DGHC (n = 30)
SGH (n = 12)
Controles (n = 24)
0,842 ± 0,105 –2,27 (–2,89/0,10)
0,817 ± 0,158 –2,55 (–5,31/0,73)
0,915 ± 0,152 –1,33 (–1,97/0,96)
0,980 ± 0,106 a –0,81 (–1,88/2,27) a
0,825 ± 0,159 b –1,03 (–3,49/–0,10) c
0,879 ± 0,158 –1,00 (–2,79/1,37) c
0,958 ± 0,166 –0,54 (–1,65/1,02)
0,971 ± 0,153 –0,24 (–1,47/1,76)
* Dados são apresentados como médias (valores mínimo/máximo). a p < 0,01 vs. DGHC e DGHI; b p < 0,01 vs. SGH e controle; c p < 0,05 vs. SGH e controle.
216
Capítulo 18 | Deficiência de GH | Do Diagnóstico ao Tratamento
sição desses pacientes, minimizando o tempo sem tratamento daqueles que necessitam continuar a terapia para além da fase de crescimento.43 Durante a transição, os pacientes devem ter sua dose pediátrica de GH reduzida para doses iniciais usadas em adultos (0,2 a 0,5 mg/dia), com a dose de manutenção definida com base nos níveis séricos de IGF-1 (ajustados para idade), mantendo-os entre o nível mediano e o limite superior da normalidade.7–10,43
DGH no adulto
C
Em 1962, Raben foi o primeiro a utilizar GH de origem cadavérica em uma mulher de 35 anos com hipopituitarismo, descrevendo que a paciente obteve melhora no bem-estar psicológico e no vigor físico com o tratamento.44 Entretanto, essa terapia ficou limitada até meados da década de 1980, quando o GH começou a ser produzido por técnicas de DNA recombinante e tornou-se amplamente disponível para uso clínico. A partir de então, uma nova entidade denominada “síndrome de DGH em adultos (DGHA)” passou a ser definida e caracterizada.45 Simultaneamente, vários estudos epidemiológicos demonstraram um aumento da mortalidade em pacientes com hipopituitarismo, relacionada principalmente a doenças cerebrovasculares e cardiovasculares, o que fez surgir a hipótese de que a DGHA não tratada poderia ser a causa dessa associação.46–49 Ainda hoje, entretanto, após mais de duas décadas da descrição da DGHA, não se pode afirmar com certeza se o aumento na mortalidade de pacientes com hipopituitarismo é provocado pela DGHA per se ou por outros fatores, como exposição prévia à radiação, etiologia da doença ou tratamento inadequado de outras deficiências hormonais associadas (TSH, LH/FSH e ACTH). O mais provável é que o aumento da mortalidade seja multifatorial e que a DGHA tenha sua parcela de contribuição nos desfechos vasculares.51–53 C
Diagnóstico
A DGHA não deve ser confundida com a “somatopausa”, situação fisiológica resultante da redução progressiva na
produção de GH e IGF-1 que ocorre com o envelhecimento e para a qual não há qualquer recomendação de tratamento com rhGH.54 Da mesma maneira, DGH funcional decorrente de obesidade, síndrome metabólica ou estados catabólicos não faz parte do diagnóstico de DGHA, e não há indicação do uso terapêutico de GH nessas situações. O diagnóstico de DGHA deve ser considerado apenas em indivíduos com evidência de doença, trauma, cirurgia ou radioterapia na região hipotalâmico-hipofisária – particularmente aqueles em tratamento de reposição com hormônio tireoidiano, corticosteroide e esteroides sexuais –, nos portadores de distúrbios genéticos que afetam os somatotrofos e naqueles previamente tratados com GH na infância por DGH.6,8–10 As causas de DGHA são muito variadas e envolvem, principalmente, doenças neoplásicas (tumores não funcionantes, prolactinomas, craniofaringeomas, meningeomas), vasculares (síndrome de Sheehan), infiltrativas (sarcoidose, histiocitose), inflamatórias (hipofisite) e genéticas. Os achados clínicos da DGHA não são específicos e incluem alterações na composição corporal, anormalidades metabólicas e cardiovasculares, além de piores escores de qualidade de vida em questionários específicos. O quadro clínico é influenciado pelo período de instalação, tanto na infância (childhood-onset) quanto na vida adulta (adulthood-onset), e pela presença ou não de outras deficiências hormonais associadas (Quadro 18.2).6,8–10 O THI é considerado o padrão-ouro para o diagnóstico laboratorial da DGHA, mas não deve ser realizado em pacientes muito idosos, cardiopatas ou com doenças neurológicas graves.6,8–10 Tradicionalmente, o diagnóstico de DGHA é feito apenas nas formas mais graves da doença, quando os valores de GH são < 3 ng/mL no THI, embora já se observem alterações clínicas em pacientes com formas parciais de DGHA (3 a 10 ng/mL).55 Quando o THI está contraindicado, a opção recomendada é o teste de GHRH + arginina, mas há limitação de seu uso na prática clínica. Assim, o teste do glucagon constitui a melhor alternativa no nosso meio, e nesse caso, podemos usar os mesmos valores de corte do THI.56 Alguns secretagogos de GH que habitualmente são usados em provas diagnósticas em crianças, como a clonidina, exercício e L-dopa, não podem ser empregados em adultos em função de exibirem baixa acurácia diagnóstica.6,8–10 Níveis séricos normais de IGF-1 não descartam o diagnóstico de DGHA, particularmente em indivíduos com > 40 anos
Quadro 18.2 Diferenças diagnósticas e terapêuticas na deficiência de hormônio de crescimento (DGH) em diferentes etapas da vida. Criança
Transição
Adulto
Clínica
Redução na velocidade de crescimento Baixa estatura
Desenvolvimento somático incompleto (massa óssea e muscular) Prevenção cardiovascular
Teste de secreção de GH
Hipoglicemia insulínica Clonidina Levodopa Glucagon < 5 (3,2 a 10) 0,03 mg/kg/dia (0,1 UI/kg/dia) Ajuste pelo peso, resposta clínica e IGF-1 Velocidade de crescimento Estatura IGF-1
Hipoglicemia insulínica Glucagon GHRH + arginina
Mudanças na composição corporal Baixa qualidade de vida Maior risco cardiovascular Hipoglicemia insulínica Glucagon GHRH + arginina
<5 0,2 a 0,5 mg/dia (0,6 a 1,5 UI/dia) Ajuste pelo IGF-1 Densidade mineral óssea Composição corporal Perfil metabólico IGF-1
<3 0,1 a 0,3 mg/dia (0,3 a 0,9 UI/dia) Ajuste pelo IGF-1 Composição corporal Perfil metabólico Qualidade de vida IGF-1
Pico de GH (ng/mL) Dose inicial Dose de manutenção Monitoramento
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Endocrinologia Clínica
de idade, uma vez que em até 60% dos casos eles estão dentro da faixa de referência.6,8–10 Isso acontece porque os níveis de IGF-1 diminuem drasticamente com a idade, resultando que um valor de IGF-1 de 100 ng/mL corresponda ao 10o percentil em uma pessoa de 20 anos; ao 25o percentil em uma de 60 anos; e ao 60o percentil aos 80 anos de idade. Apesar dessas limitações, um valor baixo de IGF-1 parece ser suficiente para o diagnóstico laboratorial de DGHA, sem a necessidade de testes de secreção de GH em indivíduos com < 40 anos que apresentem ao menos três outras deficiências hormonais hipofisárias.6,8–10 Já nos casos de DGH isolada, um novo teste é obrigatório, pois muitas crianças com esse diagnóstico na infância apresentam resposta normal nos testes de GH realizados na vida adulta, sendo essa também a nossa experiência, conforme previamente mencionado.37 C
Tratamento
As primeiras aprovações por agências regulamentares para tratamento de reposição com GH em pacientes com DGHA ocorreram em meados da década de 1990. No Brasil, a portaria no 110 do Ministério da Saúde, de 10 de março de 2010, contempla o “Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hipopituitarismo”, documento que regulamenta o uso terapêutico de GH nas crianças e também nos adultos.24 É ainda controverso se todos os pacientes com DGHA devem receber terapia de reposição com GH ou apenas um subgrupo deles – aqueles que se apresentam pior do ponto de vista clínico, laboratorial e de qualidade de vida.8 Nos primeiros anos de terapia com GH em adultos, a dose empregada baseava-se em peso ou superfície corporal, equivalente ao que era feito em crianças e adolescentes. Isso resultou em doses diárias muito elevadas de GH (cerca de 5 UI) e uma frequência inaceitavelmente alta de efeitos adversos, em especial edema, artralgias, mialgias e síndrome do túnel do carpo.6 Posteriormente, as doses foram sendo progressivamente reduzidas e individualizadas de acordo com a suscetibilidade de cada paciente, que é influenciada por fatores como idade, sexo, índice de massa corporal (IMC) e tipo de reposição estrogênica nas mulheres. Assim, mulheres em geral requerem doses maiores de GH para alcançar um mesmo nível de IGF-1 do que homens, e idosos requerem doses mais baixas do que pessoas jovens. A dose também é mais alta em pessoas com maior IMC. A reposição oral com estrogênio em mulheres com hipopituitarismo antagoniza os efeitos teciduais do GH sendo, portanto, recomendável que mulheres em tratamento com GH recebam estrogênio por via transdérmica.57 A recomendação atual é que o tratamento seja feito com injeções subcutâneas diárias ao deitar, iniciando-se com doses baixas (cerca de 0,45 a 0,9 UI ou 0,1 a 0,3 mg/dia) que são aumentadas mensalmente até que se obtenham níveis de IGF-1 entre o valor mediano e superior da faixa de normalidade para idade. A dose média de manutenção fica em torno de 0,43 mg/dia para homens e 0,53 mg/dia para mulheres. Esse esquema resulta em uma incidência menor de efeitos colaterais e melhora gradativa das anormalidades associadas à DGHA.6,8–10 O tratamento prolongado com GH resulta em diminuição da gordura corporal total – inclusive gordura visceral – e aumento da massa corporal magra.8,9,58–61 Aumento da massa óssea ocorre mais tardiamente, após, pelo menos, 12 meses de terapia, ocorrendo com mais frequência nas vértebras do que no fêmur, nos homens do que nas mulheres e nos sítios ósseos com escore Z < –1 desvio padrão.8 Os efeitos sobre o perfil lipídico e parâmetros cardiovasculares são mais variá218
veis, sendo os achados mais consistentes redução da massa gorda, colesterol total, LDL-colesterol e pressão diastólica.61 Ao mesmo tempo, o tratamento prolongado pode levar a uma leve redução da sensibilidade insulínica.60 Melhora nos escores de qualidade de vida foi observada apenas em alguns estudos. Em geral, os indivíduos com DGHA mais sintomáticos e com maior grau de anormalidades são os que apresentam resposta mais significativa ao rhGH.8 Nos últimos anos, tem havido uma busca por fatores clínicos e genéticos que poderia contribuir com a variabilidade interindividual nas manifestações da DGHA e na resposta terapêutica ao GH. Em um trabalho conjunto da Universidade de Gotemburgo (Suécia) com nossa instituição, modelos matemáticos de predição de resposta ao tratamento com GH em adultos foram desenvolvidos com base em parâmetros como sexo, altura, massa magra e níveis séricos de insulina.62 Além disso, temos trabalhado para identificar polimorfismos genéticos que possam contribuir para as manifestações clínicas e para a resposta terapêutica de pacientes com DGHA. Um dos polimorfismos estudados foi o do gene do receptor do GH (GHR), que, além de sua apresentação completa (fl-GHR), também ocorre em uma forma em que toda região do éxon 3 é deletada na transcrição (‘d3-GHR’). Em nossas mãos, a presença do d3-GHR não influenciou a resposta terapêutica ao GH em pacientes com DGHA. Mas algumas variações fenotípicas pré-tratamento foram encontradas, incluindo menor IMC, menor idade e níveis mais baixos de IGF-1 em mulheres homozigotas para d3-GHR, e menor IMC em homens flGHR comparados aos heterozigotos fl/d3-GHR.63 Um estudo holandês observou que pacientes portadores de pelo menos um alelo d3-GHR, quando comparados aos pacientes homozigotos fl-GHR, tinham maior elevação nos níveis de IGF-1, maior aumento no HDL-colesterol, menor redução do colesterol total e do LDL-colesterol após 1 ano de tratamento com doses similares de GH. Entretanto, essas diferenças desapareceram após 5 anos de tratamento.64 Assim, a contribuição desse polimorfismo na variabilidade fenotípica e na resposta terapêutica, se existente, parece ser muito pequena. O tratamento com GH é contraindicado em pacientes com neoplasias em atividade, em diabéticos mal controlados ou com retinopatia, e naqueles com distúrbios de retenção hídrica.6,8–10 No caso de gravidez, a reposição com GH deve ser interrompida, pois a placenta é capaz de substituir a produção hipofisária de GH nesse período. Entretanto, algumas mulheres podem apresentar sintomas incômodos com a suspensão do GH e, nesses casos, é possível observar que a substituição hormonal até o final do 2o trimestre de gestação não acarreta maiores problemas para a mãe e o feto.65 Apesar do risco aparentemente baixo de complicações, é altamente recomendável que, durante o tratamento prolongado com GH, os pacientes sejam monitorados quanto ao desenvolvimento de intolerância a glicose ou diabetes, aparecimento de tumores ou crescimento de lesões tumorais preexistentes. Também devem ser monitorados os níveis de T4 livre e cortisol, pois os efeitos da terapia com GH sobre o eixo tireotrófico e corticotrófico podem provocar hipotireoidismo e insuficiência adrenal. 6,8–10 C
Cuidados clínicos relacionados com o tratamento da DGH
Mills et al.66 revisaram as principais causas de mortalidade em pacientes que receberam GH extraído de hipófises de cadáveres. Eles demonstraram que problemas como a
Capítulo 18 | Deficiência de GH | Do Diagnóstico ao Tratamento
doença de Creutzfeldt-Jakob ou o aparecimento de tumores não foram as principais causas de óbito, mas sim a ocorrência de morte súbita, provavelmente secundária a hipoglicemia ou insuficiência adrenal. O risco de morte por hipoglicemia foi 9 vezes maior nas crianças < 6 anos de idade do que na população em geral, e mais da metade dos casos de morte súbita aconteceu por insuficiência adrenal, condições estas tratáveis e passíveis de prevenção. Considerando que esses achados possam ocorrer também em usuários de rhGH, é importante que pacientes jovens com DGH, hipopituitarismo de qualquer idade e seus familiares sejam orientados quanto aos riscos dessas complicações. Estudos epidemiológicos recentes mostraram resultados controversos em relação ao desenvolvimento de diabetes durante tratamento com rhGH em adultos com DGH.67,68 A presença de obesidade e algumas características de síndrome metabólica como circunferência abdominal maior, níveis pressóricos mais altos, níveis de triglicerídios mais elevados e níveis de HDL-colesterol mais baixos são apontadas como fatores de risco e, nesses casos, parâmetros como glicemia, insulinemia e hemoglobina glicada devem ser monitorados mais cuidadosamente.67,68 Em pacientes que receberam radioterapia para sistema nervoso central, a terapia com rhGH parece ser segura, uma vez que não foi constatada maior recorrência tumoral ou neoplasia secundária nesses casos.69 Todavia, a boa prática clínica recomenda o monitoramento com exame de imagem de todo paciente com história prévia de câncer ou com remanescente tumoral em tratamento com rhGH. De fato, pelas evidências teóricas, epidemiológicas e clínicas do potencial envolvimento do eixo GH-IGF-1 na patogênese e progressão de tumores e pelos efeitos anabólicos e metabólicos do GH, o monitoramento a longo prazo de coortes de indivíduos tratados com rhGH tem sido cada vez mais preconizado para obtenção da maior quantidade possível de informação a respeito da segurança dessa terapia ao longo dos anos.70
Referências bibliográficas
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19
Manuseio do Retardo Puberal Patricia Sampaio Gadelha, Elaine Maria Frade Costa, Ana Claudia Latronico e Berenice Brilharinho de Mendonça
Introdução
C
A puberdade leva à maturação sexual e ao desenvolvimento da capacidade reprodutiva. Para que isso aconteça, é necessário um eixo hipotálamo-hipófise-gonadal (HHG) intacto, bem como a reativação da secreção de hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH) do estado quiescente em que se encontrava durante a infância. O início da puberdade é, portanto, decorrente do aumento da secreção pulsátil do GnRH, o qual estimula a secreção hipofisária das gonadotrofinas (LH e FSH), essenciais para a maturação gonadal, a última sendo evidenciada pela secreção dos esteroides sexuais e produção dos gametas maduros (espermatozoide ou oócito). Concentrações elevadas dos esteroides sexuais induzem o aparecimento dos caracteres sexuais secundários, a aceleração do crescimento e, por fim, a fertilidade.1,2 A reativação fisiológica do eixo HHG no período puberal ocorre geralmente entre os 8 e 13 anos de idade, nas meninas, e entre os 9 e 14 anos, nos meninos. O retardo puberal é definido como a ausência de aumento testicular em meninos ou desenvolvimento mamário em meninas em uma idade cronológica superior a 2 a 2,5 desvios padrão da média populacional (tradicionalmente, 14 anos em meninos e 13 anos em meninas). O desenvolvimento de pelos pubianos não é considerado na definição porque a pubarca pode resultar da maturação das glândulas adrenais (adrenarca), independentemente da ativação do eixo HHG. O atraso puberal em meninos frequentemente representa um extremo do espectro normal do tempo de desenvolvimento da puberdade, sendo referido como retardo constitu-
Endocrinologia Clínica
cional do crescimento e puberdade (RCCP). Entretanto, sempre necessita de avaliação, visto que pode ser causado por uma variedade de patologias hipotalâmicas, hipofisárias e gonadais ou, ainda, ser secundário a várias doenças sistêmicas de origem endócrina ou não.3,5,6
Quadro 19.2 Desenvolvimento puberal em meninos, segundo Tanner. Testículos Estágio I
Puberdade normal
II
C
A puberdade normal é decorrente de dois processos distintos: maturidade da função gonadal e aumento da secreção dos androgênios adrenais (adrenarca). Esta última se inicia, aproximadamente, à idade de 6 a 7 anos em meninas e 7 a 8 anos em meninos e se mantém até os 13 a 15 anos.5,6 O primeiro sinal da puberdade em meninas é o aparecimento das mamas (telarca), que, em geral, ocorre entre os 8 e os 13 anos de idade, seguindo-se logo após os pelos pubianos (pubarca). A aceleração do crescimento linear também é um achado visto precocemente (junto com a telarca) e antecede a menarca (primeira menstruação), a qual ocorre cerca de 2 anos após a telarca. Após a menarca, o crescimento adicional na altura das meninas, na maioria dos casos, não ultrapassa 2,5 cm. Irregularidade menstrual é comum nos primeiros anos após a menarca. Na realidade, 90% dos ciclos menstruais são anovulatórios no primeiro ano depois da menarca, e somente após 4 a 5 anos, esse percentual cai para 20%.5,6 Nos meninos, a primeira manifestação clínica da puberdade é o aumento do volume testicular. Em geral, um comprimento longitudinal do testículo > 2,5 cm (o que equivale a um volume de 4 mL) indica início da puberdade. O pico de velocidade de crescimento em meninos costuma ocorrer 2 anos após o início da puberdade. É importante salientar que se tem observado uma tendência de início de puberdade em idades menores, a depender de fatores étnicos ou ambientais (como obesidade). Assim, há a necessidade frequente de reavaliação dos intervalos de normalidade para o desenvolvimento da puberdade.7,8 A puberdade pode ser estadiada, considerando o desenvolvimento das mamas, testículos e pelos pubianos, como universalmente se adota, por meio das tabelas de Tanner (Quadros 19.1 e 19.2; Figuras 19.1 a 19.3).
III
IV
V
Achados Pré-púberes, testículos < 2,5 cm Testículos maiores e saco escrotal mais espesso e algo pigmentado Pênis maior e mais largo com saco escrotal mais escuro Pênis ainda maior, assim como testículos e maior pigmentação Genitália adulta em tamanho e forma
Pelos Estágio
Achados
I
Sem pelos
II
Pelos esparsos, pouco curvos, na base do pênis
III
Pelos mais espessos e curvos, alcançando o monte pubiano
IV
Pelos adultos, sem chegar às coxas
V
Pelos adultos, que chegam até as coxas
Quadro 19.1 Desenvolvimento puberal em meninas, segundo Tanner. Mamas Estágio I II
III
IV
V
222
Achados Mamas pré-púberes; apenas elevação do mamilo Brotos mamários. Elevação da mama e mamilo. Aumento do diâmetro da aréola Maior aumento da aréola, sem distinção de seus contornos Projeção da aréola e mamilo, formando um segundo monte Mamas adultas, apenas com projeção do mamilo
Pelos Estágio
Achados
I
Sem pelos
II
Pelos longos, esparsos, principalmente nos pequenos lábios Pelos mais grossos e escuros, cobrindo o monte pubiano Pelos adultos que ainda não chegam até as coxas Pelos adultos, que chegam até a face medial das coxas
III
IV
V
Figura 19.1 Estágio do desenvolvimento das mamas em mulheres.
Capítulo 19 | Manuseio do Retardo Puberal
Classificação do retardo puberal
C
O retardo constitucional do crescimento e puberdade (RCCP) representa a causa mais comum isoladamente de atraso puberal em ambos os sexos. Entretanto, ela só pode ser diagnosticada após exclusão das outras causas que entram no diagnóstico diferencial. Assim, as etiologias do retardo puberal podem ser divididas em 4 categorias: ■ Hipogonadismo hipergonadotrófico: caracterizada por níveis elevados de gonadotrofinas, em decorrência da falta de feedback negativo dos esteroides sexuais ■ Hipogonadismo hipogonadotrófico permanente: caracterizado por baixos níveis de gonadotrofinas, devido a distúrbios hipofisários ou hipotalâmicos ■ Hipogonadismo hipogonadotrófico temporário ou funcional: causado por retardo na maturação do eixo HHG, em função da presença de doenças sistêmicas ■ Retardo constitucional do crescimento e puberdade: variação da normalidade em que indivíduos saudáveis crescem lentamente desde a infância e entram mais tardiamente na puberdade. O Quadro 19.3 demonstra as frequências de cada uma dessas 4 categorias nos pacientes com retardo puberal, enquanto do Quadro 19.4 consta uma lista detalhada de suas causas.1
Figura 19.2 Estágio do desenvolvimento dos pelos pubianos em mulheres.
Avaliação clínica e laboratorial
C
O objetivo da avaliação clínica é discriminar as diversas causas listadas anteriormente e, para isso, é necessário obter história clínica referente ao crescimento linear, ganho de peso, presença ou não dos caracteres sexuais secundários, alterações olfatórias, sintomas neurológicos, traumas, hábitos alimentares, intensidade e frequência da atividade física, história familiar de atraso puberal, além da presença de doenças crônicas e tratamentos anteriores, como radioterapia e quimioterapia. No exame físico, deve-se: (1) obter medidas precisas em relação à altura, peso, envergadura e relação púbis–chão/púbis–vértice; (2) identificar presença de estigmas físicos que indiquem uma síndrome genética; (3) classificar estádios do desenvolvimento segundo os critérios de Tanner; (4) observar a existência ou não de ginecomastia, bem como a presença de anormalidades visuais e sinais clínicos importantes no diagnóstico diferencial do retardo puberal.3,5 A avaliação laboratorial é útil para descartar causas de hipogonadismo hipogonadotrófico funcional potencialmente reversíveis, como hiperprolactinemia e hipotireoidismo. Além disso, pode auxiliar na distinção entre RCCP e hipogonadismo hipogonadotrófico, embora nessa situação muitas vezes somente o acompanhamento clínico prolongado possa estabelecer o diagnóstico definitivo. De fato, nenhum teste endócrino disponível até o momento foi capaz de distinguir isoladamente essas duas entidades. Assim, são necessários como exames de primeira linha:
Figura 19.3 Estádio do desenvolvimento da genitália em homens.
■ Hemograma completo, velocidade de hemossedimentação, exames bioquímicos, T4 livre, TSH ■ LH: níveis elevados indicam hipogonadismo hipergonadotrófico (apesar de o FSH ser um parâmetro melhor para falência gonadal primária). Valores > 0,6 UI/L (IFMA) são 223
Endocrinologia Clínica
Quadro 19.3 'SFRVÐODJBEBTDBVTBTEFSFUBSEPQVCFSBM
Meninos Meninas
RCCP
Hipogonadismo hipergonadotrófico
Hipogonadismo hipogonadotrófico
Hipogonadismo hipogonadotrófico funcional
65%
B 25%
3$$1 3FUBSEPDPOTUJUVDJPOBMEPDSFTDJNFOUPFQVCFSEBEF"EBQUBEPEBT3FGF
específicos, mas não sensíveis para o início da puberdade central1,10 ■ FSH: na puberdade atrasada, valores acima do limite superior da normalidade são marcadores da deficiência de inibina B e, assim, de falência gonadal primária, com alta especificidade e sensibilidade ■ IGF-1: útil para o rastreamento de deficiência de GH (dGH). Um aumento de seus valores durante o acompanhamento ou durante o tratamento com esteroides sexuais torna o diagnóstico de dGH menos provável. São necessários testes provocativos do GH para confirmar sua deficiência ■ Testosterona nos meninos: uma dosagem sérica matinal de testosterona ≥ 20 ng/dL em geral prediz desenvolvimento puberal nos 12 a 15 meses seguintes1,11
Quadro 19.4 Etiologias do retardo puberal. Atraso ou retardo constitucional de crescimento e puberdade Hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) t %FöDJÐODJBJTPMBEBEFHPOBEPUSPöOBT ° Síndrome de Kallmann ° Associado à hipoplasia adrenal congênita ° Associado à obesidade ° %FöDJÐODJBJTPMBEBEF-)PV'4) ° Idiopático t 1BOIJQPQJUVJUBSJTNP ° -FTÜFTEP4/$UVNPSFT DSBOJPGBSJOHJPNBT HFSNJOPNBT BEFOPNBT IJQPöTÈSJPT
IJTUJPDJUPTF9 NBMGPSNBÎÜFTDPOHÐOJUBT USBVNBT MFTÜFTWBTDVMB res, radiação ° %FöDJÐODJBTDPOHÐOJUBTEFGBUPSFTEFUSBOTDSJÎÍP1301 -)9 )&49 t 4ÓOESPNFTHFOÏUJDBT1SBEFS8JMMJ -BXSFODF.PPO #BSEFU#JFEM #MPPN Hipogonadismo hipogonadotrófico transitório ou funcional t %PFOÎBTTJTUÐNJDBTöCSPTFDÓTUJDB EPFOÎBJOøBNBUØSJBJOUFTUJOBM EPFOÎB celíaca, artrite reumatoide juvenil, anorexia nervosa/bulimia, anemia falciforme, talassemias, doença renal crônica e AIDS t %PFOÎBTFOEØDSJOBTEJBCFUFT mellitus, hipotireoidismo, hiperprolactinemia, TÓOESPNFEF$VTIJOH t &YFSDÓDJPTFYUFOVBOUFT t .ÈOVUSJÎÍP Hipogonadismo hipergonadotrófico t 4ÓOESPNFTHFOÏUJDBT ° Síndrome de Turner ° 4ÓOESPNFEF/PPOBO ° Síndrome de Klinefelter t %JTHFOFTJBTHPOBEBJT t $SJQUPSRVJEJB t 0PGPSJUFBVUPJNVOF t 3BEJPUFSBQJBPVRVJNJPUFSBQJB t 5SBVNBTDJSVSHJBTDBTUSBÎÜFTJOGFDÎÜFT t %FGFJUPTOBFTUFSPJEPHÐOFTF EFGFJUPTOBASFEVUBTF MJBTF
t 4ÓOESPNFTEFSFTJTUÐODJBBOESPHÐOJDB
224
■ Raios X de mãos e punhos para determinação da idade óssea (IO): um atraso na IO é frequentemente visto no RCCP, porém não é específico dessa condição. Entre os exames de segunda linha na investigação de retardo puberal, incluem-se: ■ Prolactina (PRL): níveis elevados podem indicar tumores hipotálamo-hipofisários, levando a hipogonadismo hipogonadotrófico (HH). Nesses casos, outras deficiências hormonais hipofisárias podem estar presentes ■ Imagens do sistema nervoso central (SNC): são úteis nos pacientes com HH, principalmente quando associado a outras deficiências hormonais hipofisárias. Também se impõem se houver diabetes insípido (DI) ou sinais de aumento da pressão intracraniana (p. ex., cefaleia, papiledema etc.) ou anormalidades visuais resultantes de compressão quiasmática (p. ex., hemianopsia bitemporal etc.). Em pacientes com a síndrome de Kallmann, evidencia-se hipoplasia/aplasia de sulcos e bulbos olfatórios, o que pode ajudar no diagnóstico diferencial com outras causas de hipogonadismo hipogonadotrófico ■ Cariótipo: deve ser solicitado para meninas com baixa estatura na investigação da síndrome de Turner, bem como para meninos com hipogonadismo hipergonadotrófico na investigação da síndrome de Klinefelter ■ Inibina B sérica: tem valor diagnóstico apenas em meninos e é usada para diferenciar RCCP de HH. Meninos com valores elevados de inibina B tiveram maior probabilidade de RCCP em um estudo. Em pré-puberes, valores > 35 pg/ mL tiveram sensibilidade e especificidade de 100%1,12 ■ Teste do GnRH: picos de LH pós-estímulo entre 5-8 UI/L indicam início de puberdade central. Respostas pré-puberais são obtidas em alguns pacientes com RCCP, bem como naqueles com HH, mas valores de LH pós-GnRH < 0,8 UI/L (IFMA) são mais indicativos de HH em meninos.1,10 Em seguida, serão descritas as características clínicas e hormonais, bem como a avaliação diagnóstica, nos diferentes tipos de atraso puberal, com maior ênfase no retardo constitucional do crescimento e puberdade. Para mais detalhes sobre as demais patologias, veja os Capítulos 17, Investigação da Criança com Baixa Estatura e 44, Hipogonadismo Masculino.
Retardo constitucional do crescimento e puberdade
C
É uma variação da normalidade em que indivíduos saudáveis e com bom padrão nutricional crescem lentamente desde a infância e entram espontaneamente na puberdade após os 13 anos nas meninas e 14 anos nos meninos. O RCCP ocorre mais frequentemente no sexo masculino.1,2,5 Em uma grande
Capítulo 19 | Manuseio do Retardo Puberal
série de casos, aproximadamente 65% dos meninos e 30% das meninas com retardo puberal apresentavam RCCP.9 C
Etiopatogenia
O RCCP resulta do atraso na reativação do pulso gerador de GnRH, determinando uma deficiência funcional da secreção desse hormônio e, consequentemente, das gonadotrofinas em relação à idade cronológica. No entanto, o atraso puberal está de acordo com o estágio do desenvolvimento fisiológico, mais bem expresso pela idade óssea.3,6 A causa desse retardo ainda é desconhecida, mas tem uma base genética, uma vez que se estima que 50 a 80% das variações do tempo de início da puberdade em humanos ocorra devido a fatores genéticos.13 Ademais, 50 a 75% dos pacientes com RCCP têm história familiar de puberdade atrasada.9,14 C
Diagnóstico clínico e laboratorial
A apresentação típica do RCCP é um menino de 14 ou 15 anos com baixa estatura em relação à idade cronológica, associada a uma velocidade de crescimento (VC) e idade estatural compatíveis, com idade óssea (IO) atrasada.3,6 História familiar de um padrão de desenvolvimento puberal similar em parentes corrobora o diagnóstico. Os pais devem ser questionados quanto à presença de doenças crônicas, com ênfase em distúrbios específicos, como doença celíaca e anorexia nervosa, as quais podem causar retardo puberal por hipogonadismo hipogonadotrófico transitório ou funcional. Antecedentes de criptorquidismo, micropênis ao nascimento ou anosmia sugerem hipogonadismo hipogonadotrófico (HH). Os pacientes com RCCP têm velocidade de crescimento reduzida para a idade cronológica causada pela diminuição transitória e funcional da secreção de GH e seus secretagogos, como o GHRH. A deficiência dos esteroides sexuais causa uma deficiência transitória de GH e redução na secreção de IGF-1, havendo normalização com a evolução da puberdade. Contudo, tanto altura quanto velocidade de crescimento estarão em níveis normais para indivíduos pré-puberes, compatíveis com a IO dos pacientes com RCCP, que em geral estará atrasada. Assim, nos pacientes com RCCP, a época do início da puberdade apresenta correlação com a IO, e não com a idade cronológica. Em geral, quando a IO é compatível com 12 a 14 anos nos meninos e 11 a 13 anos nas meninas, os primeiros caracteres sexuais secundários tornam-se evidentes.3,6 O déficit estatural é uma das manifestações do RCCP, sendo que meninos com HH congênito tendem a ter altura normal ou acima do limite da normalidade, com hábito eunucoide, mesmo na ausência de estirão de crescimento puberal. Tal fato pode ajudar no diagnóstico diferencial entre as duas condições.15 A adrenarca também ocorre tardiamente em casos de RCCP. Concentrações baixas de DHEA-S para a idade cronológica são compatíveis com o atraso da adrenarca. Os níveis circulantes dos esteroides gonadais (E2 e testosterona) e das gonadotrofinas estão igualmente baixos para a idade cronológica. Contudo, com o avançar da maturação óssea, a secreção pulsátil de LH/FSH e os valores de E2 e testosterona se elevam, refletindo a maturação do eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal (HHG). A resposta puberal do LH ao estímulo com GnRH, conforme citado anteriormente, indica maturação do eixo e início da puberdade central com estimativa de aparecimento de caracteres sexuais secundários no prazo de 1 ano. Contudo, respostas pré-puberais são obtidas em alguns pacientes com
RCCP, bem como no HH, não sendo suficientes para discriminar as duas condições.1,6,10 Dados recentes indicam que dosagem sérica de inibina B pode facilitar na diferenciação entre as duas situações.12 Entretanto, mais estudos que reproduzam esses achados são necessários antes que esse exame seja universalmente adotado. Em contraste com o que ocorre em indivíduos hipogonádicos, a massa óssea é normal em adultos jovens com história de atraso constitucional.4
Hipogonadismo hipogonadotrófico
C
O HH é o infantilismo sexual permanente caracterizado pela deficiência das gonadotrofinas, determinada por alterações na secreção e pulsatilidade do GnRH a partir dos neurônios hipotalâmicos, ou por deficiência na secreção hipofisária de LH e FSH. Como consequência, ocorre diminuição na produção dos esteroides sexuais.15,16 De maneira geral, os pacientes hipogonádicos, ao contrário dos pacientes com RCCP, apresentam estatura normal ou alta, exceto quando a deficiência do GH está associada. Nos casos em que não há deficiência de GH associada, a idade óssea avança normalmente até a idade de início da puberdade e não progride em virtude da falta dos esteroides sexuais, provocando estatura elevada. As proporções corporais estão alteradas, ou seja, a diferença entre as medidas púbis–chão/ púbis–vértice e entre a envergadura e a altura é > 5 cm (hábito eunucoide). Os caracteres sexuais secundários estão ausentes ou hipodesenvolvidos, e o estádio puberal é variável, de acordo com a etiologia do hipogonadismo.5,6 C
Classificação e etiologia
O HH pode ser classificado em isolado ou associado a outras deficiências hormonais hipofisárias (pan-hipopituitarismo), de origem genética ou adquirida (Quadro 19.4).1,16 As principais causas de HH serão comentadas sumariamente a seguir. Para maiores detalhes, veja os Capítulos 17, Investigação da Criança com Baixa Estatura e 44, Hipogonadismo Masculino. C
Deficiência isolada das gonadotrofinas
O HH isolado é caracterizado pela deficiência seletiva das gonadotrofinas, causada por alterações no pulso gerador de GnRH hipotalâmico ou nos gonadotrofos. Pode ser esporádico ou familiar (20 a 30% dos casos) e geralmente tem origem genética e predomina no sexo masculino.4,15,16
Síndrome de Kallmann Trata-se do tipo mais comum de deficiência isolada das gonadotrofinas, com incidência estimada de 1/10.000 homens e 1/50.000 mulheres. Pode ocorrer sob a forma familiar ou esporádica e é geneticamente heterogênea.5,6,16 Seu modo de herança pode ser ligado ao cromossomo X (mais comum), autossômico dominante ou como um traço autossômico recessivo.6,16,17 O quadro clínico é bastante heterogêneo, variando da ausência completa ou parcial do desenvolvimento puberal a um quadro de atraso puberal, que reflete a variabilidade da secreção de gonadotrofinas nesses pacientes.6,16 As mulheres apresentam amenorreia primária, ao passo que a telarca pode estar ausente ou ocorrer espontaneamente. Os homens apresentam micropênis (≤ – 2 DP), ausência de 225
Endocrinologia Clínica
pelos faciais e pubarca tardia. Os testículos são reduzidos para a idade adulta, e a ginecomastia e a criptorquidia são incomuns.6,16 Anosmia ou hiposmia estão presentes em todos os pacientes com síndrome de Kallmann (SK), porém nem sempre são mencionadas ou percebidas. Assim, avaliação objetiva do olfato por meio de testes específicos é necessária para caracterizar a presença das alterações olfatórias na SK.6,16,17,18 Outros sinais podem estar presentes em pacientes com SK, como sincinesia bimanual, nistagmo, atresia de cóanas, lábio leporino, anomalias renais, pés cavos e palato alto.6,16,17 Na SK, os valores de LH e FSH basais podem ser indetectáveis ou até mesmo estar dentro dos limites da normalidade. Do mesmo modo, sua resposta ao estímulo com GnRH pode ser ausente, do tipo pré-puberal ou puberal, demonstrando a grande heterogeneidade da secreção das gonadotrofinas nessa patologia. No entanto, a pulsatilidade do GnRH está alterada em todos os pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico.16–18 A ressonância magnética (RM) é um método importante no diagnóstico diferencial entre SK e hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático, pois permite a identificação de anormalidades nos sulcos e bulbos olfatórios, desde que seja realizada corretamente, com cortes coronais e axiais em T1 sem contraste, desde o centro da órbita até o hipotálamo (Figura 19.4).16
Hipogonadismo hipogonadotrófico associado à hipoplasia adrenal congênita Está relacionado a mutações no gene DAX1, localizado no braço curto do cromossomo X. Trata-se de uma doença rara com herança ligada ao X e caracterizada por alterações na organogênese adrenal e hipofisária. Tipicamente, os meninos apresentam sinais e sintomas de insuficiência adrenal primária, associada à ausência de caracteres sexuais secundários na idade esperada para o início da puberdade. Os níveis plasmáticos de ACTH e renina estão elevados, enquanto aqueles de cortisol e aldosterona, por sua vez, encontram-se baixos. Na época da puberdade, também estão baixos os valores de LH, FSH e testosterona.18,22
Deficiência isolada de LH ou FSH A deficiência isolada do LH (síndrome do eunuco fértil) está associada à deficiência na produção de testosterona e variados
graus de alterações na espermatogênese. Pode ser idiopática, secundária a tumores hipotalâmicos ou, raramente, relacionada a mutações e polimorfismos no gene da subunidade B do LH. A deficiência isolada de FSH é rara e, em geral, resulta de mutações no gene da subunidade B do FSH. Em mulheres, manifesta-se por atraso puberal, amenorreia primária e infertilidade, porém com adrenarca normal. Caracteristicamente, as concentrações séricas de FSH, LH e E2 mostram-se indetectáveis, elevadas e baixas, respectivamente. Nos homens, são observados puberdade normal ou atrasada, azoospermia, testículos pequenos, com FSH indetectável; os níveis de LH estão normais ou altos, e os de testosterona, normais ou baixos.28
Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático É causado pela deficiência na secreção ou ação do GnRH. Resulta de mutações no gene que codifica o receptor do GnRH (GnRHR), localizado na região 4q13.2-3, ou, mais raramente, no gene Kiss-1 (localizado no cromossomo 19p), que codifica o receptor acoplado à proteína G kisspeptina, denominado GPR54.16 C
Pan-hipopituitarismo
O pan-hipopituitarismo caracteriza-se pela deficiência na síntese e secreção de dois ou mais hormônios hipotalâmicos ou hipofisários. Pode resultar de causas genéticas ou adquiridas (Quadro 19.4), conforme segue.
Lesões do sistema nervoso central Tumores Os tumores do sistema nervoso central (SNC) que cursam com atraso puberal localizam-se na região hipotálamo-hipofisária.20 Como principais exemplos, temos: ■ Craniofaringiomas: tumores que mais frequentemente causam pan-hipopituitarismo e infantilismo sexual. São originários de restos epiteliais da bolsa de Rathke e geralmente estão localizados na região suprasselar. São mais frequentes na adolescência, com pico de incidência entre 6 e 14 anos. Entre suas características clínicas, incluem-se cefaleia, distúrbios visuais (por compressão do nervo óptico), baixa
Figura 19.4 RM do rinencéfalo, cortes sagitais em T1. No painel da esquerda (A), as setas indicam sulcos olfatórios normais. No painel da direita (B), as setas indicam ausência de sulcos olfatórios em um paciente com síndrome de Kallmann.
226
Capítulo 19 | Manuseio do Retardo Puberal
estatura, atraso puberal, hipotireoidismo e diabetes insípido (DI), manifesto por poliúria e polidipsia.21 ■ Germinomas: são tumores de células germinativas que podem estar localizados posteriormente ao terceiro ventrículo, na região suprasselar ou em ambas. Causam alterações endócrinas, cujas frequências, em ordem decrescente, são: DI, deficiências de GH, gonadotrofinas e TSH, hiperprolactinemia e deficiência de ACTH. Laboratorialmente, os germinomas se caracterizam por níveis elevados de hCG e alfafetoproteína no líquido cefalorraquidiano (LCR) e, sobretudo, no soro.22 ■ Adenomas hipofisários: dependendo da idade de instalação do tumor, o hipogonadismo secundário aos tumores hipofisários pode ter apresentação clínica variável, desde ausência completa do desenvolvimento puberal a hipogonadismo parcial. Distúrbios visuais e cefaleia são comuns na presença de macroadenomas. Estes últimos, porém, raramente cursam com DI.22 Em casos de prolactinomas, o hipogonadismo resulta de inibição de secreção do GnRH pela hiperprolactinemia e, no caso de tumores maiores, também de compressão da haste hipofisária.16
Malformações congênitas Defeitos cerebrais da linha média (DCLM) podem ocorrer associados a hipopituitarismo. Entre os mais comuns está a displasia septo-óptica (DSO), a qual é causada por desenvolvimento anormal do prosencéfalo, em que o nervo óptico é afetado.
Radioterapia O hipopituitarismo induzido por irradiação craniana para tratamento de tumores do SNC é uma complicação comum e de instalação gradativa. A deficiência hormonal mais comum é a do GH, seguida pela deficiência das gonadotrofinas. Existe uma relação entre a intensidade do hipopituitarismo e a dose utilizada de radiação.20,23
Deficiências congênitas de fatores de transcrição Diversos fatores de transcrição e de sinalização estão envolvidos no mecanismo de formação da hipófise e da diferenciação celular para a secreção dos diferentes hormônios pituitários. Até o momento, foram descritas mutações nos genes HESX-1, PROP-1 e LHX3 em pacientes com deficiência congênita das gonadotrofinas, associada às deficiências de GH e TSH.18,20,24 C
Hipogonadismo hipogonadotrófico transitório ou funcional
Atraso na maturação sexual pode ocorrer secundariamente a diversas patologias sistêmicas, caracterizando um hipogonadismo temporário. Dentre elas, incluem-se desnutrição, fibrose cística, doença de Crohn, diabetes mellitus descompensado, hipotireoidismo, síndrome de Cushing, talassemia, anemia falciforme, esquistossomose hepatoesplênica, doenças inflamatórias, AIDS, hipotireoidismo etc.2,5,20 A má nutrição de qualquer etiologia que leve a um peso < 80% do peso (ideal para a altura) pode levar à deficiência das gonadotrofinas. Os exercícios físicos extenuantes, praticados por atletas, são uma causa conhecida de puberdade atrasada e amenorreia hipotalâmica, devido à inibição do pulso gerador de GnRH.6,16,26 A anorexia nervosa,
caracterizada por diminuída relação ingestão calórica/gasto energético, está associada a marcante hipoleptinemia, comprometendo o processo puberal. A restauração do peso restabelece o eixo hipotálamo-hipofisário-gonadal, embora não imediatamente.6,27
Hipogonadismo hipergonadotrófico
C
O hipogonadismo hipergonadotrófico é causado pela falência gonadal primária bilateral. Esta última caracteriza-se pela deficiência na secreção dos esteroides sexuais gonadais que leva à diminuição da retroalimentação (feedback) negativa e, consequentemente, elevação das concentrações de gonadotrofinas.3,6 C
Etiologia
As causas mais comuns de falência gonadal primária são distúrbios cromossômicos, particularmente as síndromes de Turner (ST) e de Klinefelter, embora também possam decorrer de disgenesias gonadais isoladas ou danos gonadais autoimunes, traumáticos ou induzidos por medicamentos.
Síndromes genéticas Síndrome de Turner e variantes É a causa mais comum de falência gonadal primária no sexo feminino, com uma incidência de 1:2.500 meninas nascidas vivas. Caracteriza-se pela perda parcial ou completa do segundo cromossomo sexual.5,6,28As meninas com ST apresentam baixa estatura (que pode ser observada desde o nascimento), infantilismo sexual, amenorreia primária e anormalidades somáticas típicas. Aproximadamente 60% das pacientes têm cariótipo 45,X, ao passo que as demais apresentam mosaicismos, deleções ou têm cromossomo X em anel, os quais podem determinar variações fenotípicas. Níveis elevados de gonadotrofinas são observados desde o nascimento até os 4 anos de vida, sendo os valores de FSH 3 a 10 vezes mais elevados do que os níveis de LH. Esses níveis são suprimidos durante o período de quiescência do eixo hipotálamohipofisário-gonadal (HHG), entre 4 e 8 anos de idade, e alcançam valores bastante elevados em torno de 11 a 12 anos de idade. Os ovários são disgenéticos, em fita e fibrosos, e o útero é infantil. As características sexuais da puberdade podem aparecer em graus variados em 20 a 30% das meninas com ST, e menarca espontânea pode ocorrer em 15% delas.5,6,28
Síndrome de Klinefelter É a causa mais comum de insuficiência gonadal primária em homens, com uma frequência de 1 em 1.000 meninos nascidos vivos. O genótipo é tipicamente 47,XXY, mas o mosaicismo genético pode ocorrer. O diagnóstico é geralmente realizado na adolescência ou idade adulta.6,29 Na maioria dos casos, ocorre desenvolvimento puberal parcial em idade adequada para o início da puberdade porque a função das células de Leydig é caracteristicamente menos afetada. No entanto, os testículos são pequenos e fibróticos, a genitália externa não se desenvolve adequadamente, e a presença de azoospermia é característica. Ginecomastia está presente em mais de 50% dos casos. Os pacientes são frequentemente altos e apresentam proporções eunucoides. As gonadotrofinas se elevam no 227
Endocrinologia Clínica
período pós-puberal. Antes dos 12 anos de idade, os níveis de LH e FSH podem estar dentro dos limites encontrados em indivíduos pré-puberais normais.5,29
Síndrome de Noonan Representa importante diagnóstico diferencial em pacientes com baixa estatura, atraso puberal ou criptorquidia.5,6,30 Tem herança autossômica dominante, e o gene inicialmente envolvido na sua etiologia foi o PTPN11, localizado na região 12q24.1.30 As características clínicas que diferenciam a síndrome de Noonan (SN) da síndrome de Turner são: fácies triangular, pectus excavatum, cardiomiopatia hipertrófica e maior incidência de retardo mental. As meninas com SN apresentam função ovariana normal, e os meninos têm criptorquidia, com prejuízo da função das células de Leydig. Esses pacientes apresentam invariavelmente puberdade atrasada, enquanto baixa estatura é observada em 70 a 83% dos casos.6,30
Disgenesia gonadal pura O fenótipo das portadoras de disgenesia gonadal pura (46,XX) em geral inclui estatura normal, infantilismo sexual, amenorreia primária e gônadas em fita. Nas formas parciais dessa síndrome, podemos observar ovários hipoplásicos que produzem quantidades suficientes de estrógenos para um desenvolvimento mamário parcial e até menarca, seguida de amenorreia secundária. A transformação maligna dessas gônadas é rara, e a gonadectomia não está indicada. Pacientes com disgenesia gonadal XY com frequência apresentam genitália feminina, com ou sem sinais de virilização, infantilismo sexual, estatura normal ou alta, hábito eunucoide, gônadas em fita e desenvolvimento de derivados müllerianos (útero e trompas). A forma incompleta dessa síndrome pode cursar com graus variáveis de ambiguidade genital. O risco de transformação maligna nos testículos disgenéticos é elevado, sendo a gonadectomia indicada nesses casos.31
Outras causas de falência ovariana primária Radioterapia que envolva os ovários nos campos de irradiação; agentes quimioterápicos; ooforite autoimune, doença geralmente associada a outras endocrinopatias autoimunes, na qual o infiltrado imune resulta em baixos níveis de estradiol e elevado de FSH, com inibina B em níveis normais por poupar as células da granulosa; 32 causas genéticas (p. ex., mutação no receptor de FSH e síndrome de Frasier [disgenesia gonadal associada à insuficiência renal crônica]).
Outras causas de falência testicular primária Radioterapia, agentes quimioterápicos (p. ex., ciclofosfamida), criptorquidia, defeitos na biossíntese da testosterona e síndrome da resistência ao LH. A Figura 19.5 traz um fluxograma para o diagnóstico do retardo puberal.
Tratamento
C
As opções de tratamento para pacientes com RCCP são terapia expectante ou baixas doses de esteroides sexuais (testosterona em meninos e estradiol em meninas). Se a puberdade iniciar espontaneamente, e a baixa estatura não for um 228
problema, os pacientes podem apenas ser acompanhados com a orientação de projeções de altura final realistas. Poderá ser optado por iniciar tratamento com esteroides sexuais se houver dificuldades psicossociais de inaquedação junto aos pares e baixa autoestima. Em meninos, os dados indicam que o tratamento provoca aumento da velocidade de crescimento e da maturação sexual, levando a melhora do bem-estar piscossocial, sem prejuízo na altura final ou sem aceleração excessiva da idade óssea. A terapêutica hormonal nos meninos consiste na administração intramuscular de 50 mg de ésteres de testosterona, a cada 30 dias, por 3 a 4 meses. A progressão espontânea da puberdade, com aumento testicular e elevação dos níveis plasmáticos da testosterona endógena, deve ser observada durante e após a suspensão do tratamento. Geralmente, esse esquema resulta em adequada virilização, porém, eventualmente, precisa ser repetido após 3 a 6 meses. Nas meninas, utilizam-se estrógenos conjugados (0,15 mg/dia, por via oral) ou etinilestradiol (5 a 10 Mg/dia) durante 3 meses. Esse esquema em geral é suficiente para o início do desenvolvimento mamário. A falta de progressão espontânea da puberdade após a indução terapêutica descrita anteriormente torna o diagnóstico de RCCP menos provável e reforça a possibilidade diagnóstica de HH. Nesse caso, torna-se necessária a manutenção da terapêutica hormonal.1,5,35 Para alguns pacientes com RCCP, a baixa estatura pode ser o principal problema. Embora o uso de hormônio do crescimento (GH) recombinante seja aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) para baixa estatura idiopática com estatura ≤ 2,25 desvios padrões (SD) da média, esse tratamento traz apenas efeitos modestos na estatura final de pacientes com RCCP.2 Por isso, até o momento, não está recomendado. Em meninos com baixa estatura e RCCP, outra arma terapêutica possível são os inibidores da aromatase, os quais, em função de bloquearem a conversão periférica de andrógenos em estrógenos, podem prolongar o crescimento linear e melhorar a estatura final.33 Meninos com baixa estatura idiopática apresentaram melhora da estatura final em algumas séries.33 No entanto, permanecem incertos: o tempo ideal para o início da terapia, a dose mais adequada, a duração do tratamento e a quantidade de centímetros ganhos com o tratamento.33,34 A terapia do infantilismo sexual permanente consiste na reposição dos esteroides sexuais e das outras deficiências hormonais, quando associado ao pan-hipopituitarismo. A idade ideal para o início da reposição androgênica nos meninos fica em torno de 12 a 13 anos de idade cronológica e antes dos 14 anos de idade óssea. O início do tratamento é similar ao dos pacientes com RCCP. Posteriormente, a dose é aumentada gradativamente até ser alcançada a dose final de 200 a 250 mg IM, a cada 2 a 3 semanas.1,5,35 Outras vias de administração de andrógenos estão disponíveis, como a via transdérmica, por meio de adesivo ou gel, e a bucal (Quadro 19.4). Essas vias de reposição da testosterona são eficazes em pacientes com hipogonadismo, embora não tenham sido testadas nem aprovadas em indivíduos do sexo masculino com idade < 16 anos.5,6,36 Para mais detalhes sobre reposição androgênica, veja Capítulo 44, Hipogonadismo Masculino. Em meninas, a época ideal para iniciar a reposição estrogênica é em torno de 11 a 12 anos de idade cronológica e antes dos 13 anos de idade óssea. Diversos medicamentos estão disponíveis: estrógenos equinos conjugados, estrógenos naturais (estradiol, 17a-estradiol e 17b-estradiol), estró-
Capítulo 19 | Manuseio do Retardo Puberal
Atraso puberal
História familiar de atraso puberal História de doenças crônicas Avaliar: velocidade de crescimento, estágio puberal de Tanner Exames: testes bioquímicos, idade óssea, testosterona (em meninos), TSH, T4 livre, LH e FSH
LH e FSH normais ou baixos
Velocidade de crescimento normal para estágios pré-puberais
Velocidade de crescimento reduzida
Hipogonadismo hipergonadotrófico
HH funcional ou permanente
Cariótipo
RCCP ou HH por deficiência de GnRH
Teste do GnRH* Inibina B Imagem do SNC Teste olfatório
FSH elevado
Avaliação adicional de doenças crônica, PRL, imagem de SNC
45,X ou mosaicos: Turner 46,XXY ou mosaicos: Klinefelter
Afastar doenças crônicas, desnutrição, hipotireoidismo, doença de Cushing, hiperprolactinemia
RM com lesão expansiva
Anosmia ou hiposmia Ausência dos bulbos olfatórios
Tumor do SNC
Sd. Kallmann
Olfato e RM normais
Outras causas de HH
Figura 19.5 Fluxograma de avaliação do retardo puberal. *Na distinção entre o retardo constitucional do crescimento e puberdade (RCCP) e o hipogonadismo hipogonadotrófico (HH), o teste do GnRH tem valor limitado. Contudo, uma resposta puberal do LH pode ser indicativa de RCCP. A indução da puberdade com doses baixas de testosterona em meninos ou estradiol em meninas por 6 meses é mais útil. O avanço espontâneo da puberdade após a suspensão dos esteroides sexuais é indicativo de RCCP. Caso haja parada do desenvolvimento puberal, o diagnóstico mais provável é HH. RM = ressonância magnética; Sd = síndrome; PRL = prolactina. Adaptada da Ref. 1.
genos sintéticos (valerato de estradiol, etinilestradiol) e progestógenos (acetato de medroxiprogesterona, levonorgestrel e desogestrel).35 O início do tratamento é semelhante ao das meninas com RCCP: estrógenos conjugados (0,15 a 0,30 mg/ dia) por 1 a 2 anos, com aumentos progressivos, sendo a dose final de manutenção de 0,625 mg/dia. A associação a acetato de medroxiprogesterona, na dose de 5 a 10 mg, do 1o ao 12o dia do mês, é indicada nessas pacientes para induzir ciclos menstruais.2,5,35 Por fim, o GnRH pulsátil, aplicado por meio de bombas de infusão, pode ser utilizado para maturação gonadal e indução de fertilidade no hipogonadismo hipogonadotrófico, em ambos os sexos.37
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20
Manuseio da Puberdade Precoce Vinicius Nahime Brito e Ana Cláudia Latronico
Introdução
C
A puberdade compreende o período de transição entre a infância e a vida adulta. Ela se caracteriza por aparecimento dos caracteres sexuais secundários, aceleração do crescimento linear e maturação gonadal (ovários no sexo feminino e testículos no sexo masculino), resultando na aquisição da função reprodutiva e em modificações psicológicas em ambos os sexos.1,2 O desenvolvimento puberal é constituído por dois eventos fisiológicos independentes: a adrenarca, definida como o aumento de andrógenos adrenais e de seus precursores, principalmente deidroepiandrosterona (DHEA) e sua forma sulfatada (DHEA-S), e a gonadarca, caracterizada pela reativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonádico (eixo gonadotrófico). O evento hormonal que determina a gonadarca é o incremento da amplitude e frequência dos pulsos do hormônio hipotalâmico estimulador da secreção de gonadotrofinas (GnRH) na circulação porto-hipofisária. O GnRH, por sua vez, atua na hipófise anterior, na qual se liga a seu receptor específico no gonadotrofo, estimulando a síntese e a secreção das gonadotrofinas, o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio foliculoestimulante (FSH).1 A secreção de GnRH é coordenada por uma rede neuronal complexa, constituída de neurônios secretores de fatores estimulatórios (kisspeptina, glutamato, glicina, norepinefrina, dopamina, serotonina) e/ou inibitórios (opioides endógenos, ácido gama-aminobu-
Endocrinologia Clínica
tírico, neuropeptídio Y, peptídio intestinal vasoativo, CRH, melatonina etc.) e pela ativação recíproca de mecanismos de comunicação glia-neurônio.3,4 O padrão de atividade do eixo gonadotrófico é variável durante as fases do desenvolvimento. No período neonatal, a secreção de LH e FSH encontra-se elevada devido à imaturidade dos mecanismos hipotalâmicos regulatórios da secreção de gonadotrofinas, que resulta em síntese e secreção de testosterona no sexo masculino, e estradiol no sexo feminino, porém sem manifestação clínica de puberdade.4 A secreção de FSH é maior no sexo feminino durante os dois primeiros anos de vida, ao passo que a secreção de LH predomina no neonato do sexo masculino nos primeiros 6 meses de vida. Esse período denominado “minipuberdade” é seguido por um período de quiescência hormonal, durante o qual o eixo gonadotrófico apresenta baixa atividade, devido aos mecanismos inibitórios hipotalâmicos dependentes e independentes dos esteroides sexuais.4 Na puberdade, a redução dessa atividade inibitória, concomitantemente ao predomínio dos fatores estimulatórios da secreção de GnRH, culmina na reativação da secreção pulsátil de GnRH.1, 3,4 No sexo feminino, o LH é o principal regulador da biossíntese de esteroides nos ovários, nos quais ele estimula a conversão do colesterol a pregnenolona e a síntese de andrógenos nas células da teca e intersticiais. Por sua vez, o FSH regula o processo final de conversão dos andrógenos a estrógenos, estimulando o processo de aromatização nas células da granular. Na vida adulta, as ações coordenadas do LH e FSH no ovário regulam o crescimento folicular, a ovulação e a manutenção do corpo lúteo. No sexo masculino, o LH estimula a síntese e a secreção da testosterona pelas células de Leydig, ao passo que o FSH atua principalmente nas células de Sertoli, com ação primordial nas fases iniciais da espermatogênese.1 Além dos fatores hormonais envolvidos no início do processo puberal, fatores metabólicos, nutricionais e genéticos também estão implicados, indicando que o mecanismo do início da puberdade humana é complexo e multifatorial.
Puberdade precoce
C
A puberdade é considerada precoce quando o aparecimento dos caracteres sexuais secundários ocorre antes dos 8 anos de idade no sexo feminino, e antes dos 9 anos no sexo masculino.2 Esse conceito baseia-se em estudos longitudinais europeus dos anos 1960.2 Os limites de idade cronológica que definem puberdade precoce foram objeto de extensa discussão.5 Em 1999, o Comitê da Sociedade de Endocrinologia Pediátrica Lawson Wilkins apontou novos limites para definição de puberdade precoce no sexo feminino, ou seja, idade < 7 anos em meninas brancas e < 6 anos nas afro-americanas.6 Tais recomendações basearam-se no estudo americano de Herman-Giddens, que incluiu 17 mil meninas com idade entre 3 e 12 anos, examinadas em 65 consultórios pediátricos. Nesse estudo, 15,4% das meninas afro-americanas e 5% das brancas com idade < 7 anos e 37,8% das negras e 10,5% das brancas aos 8 anos de idade já apresentavam desenvolvimento mamário.7 Em relação aos pelos pubianos, 17,6% das afroamericanas e 2,8% das brancas aos 7 anos de idade, bem como 34,3% das meninas afro-americanas e 7,7% das brancas aos 8 anos já apresentavam pubarca.7 No entanto, tal estudo apresentou limitações metodológicas importantes, por exemplo, a 232
amostra não era randomizada, e o estadiamento puberal foi baseado em inspeção e não em palpação das mamas, o que poderia levar à difícil distinção entre lipomastia e telarca.7 Contudo, resultados semelhantes haviam sido observados em um estudo anterior que envolveu 1.623 meninas com idade entre 8 e 16 anos.6 Nesse estudo, 11,4% das meninas brancas e 27,8% das afro-americanas tiveram desenvolvimento mamário aos 8 anos.6 Recentemente, dados de um estudo com 1.239 meninas entre 7 e 8 anos de idade provenientes de três centros americanos distintos (examinadas pela palpação das mamas) demonstraram que, aos 7 anos, 10,4% das meninas brancas e 23,4% das afro-americanas apresentavam desenvolvimento mamário, ao passo que aos 8 anos esse percentual foi de 18,3% para as brancas e 42,9% para as afro-americanas.8 Dessa maneira, esses estudos em conjunto mostram alta incidência de desenvolvimento precoce de mamas e de pelos pubianos na população americana, principalmente da raça negra. Embora haja tendência de a idade cronológica da telarca e da pubarca no sexo feminino ser mais precoce atualmente, a idade da menarca não tem se modificado significativamente. De fato, o intervalo entre a idade da telarca e da menarca aumentou significativamente de 2,3 ± 1,1 anos, relatado por Marshall e Tanner nos anos 1960, para uma média de 3,3 anos, com base em um estudo dinamarquês recente.9 De acordo com esses dados, o conceito de puberdade precoce não foi modificado. Além disso, uma revisão de 223 pacientes com precocidade sexual ocorrendo entre 7 e 8 anos de idade em meninas brancas e 6 e 8 anos em afro-americanas encontrou uma forma não idiopática de precocidade sexual em 12% dos casos, indicando que o achado de características sexuais entre 6 e 8 anos de idade não é necessariamente benigno e merece investigação e seguimento.10 C
Classificação
A puberdade precoce (PP) geralmente é classificada em PP central (PPC), também chamada de puberdade precoce verdadeira ou dependente de gonadotrofinas, e PP periférica (PPP), também conhecida como pseudopuberdade precoce ou PP independente de gonadotrofinas.2,11 Na PPC, o desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários é decorrente da ativação prematura do eixo hipotálamo-hipófise-gonádico.2 Em contrapartida, a PPP resulta da produção autônoma dos esteroides sexuais.2 A PP também é classificada como isossexual, quando os caracteres puberais são concordantes com sexo, ou heterossexual, quando há discordância entre os caracteres puberais e o sexo do(a) paciente: virilização no sexo feminino e feminização no sexo masculino.2 A PPC é sempre isossexual, e a PPP pode ser iso- ou heterossexual.2,11 Variantes do desenvolvimento puberal normal, caracterizadas pelo aparecimento isolado e prematuro dos caracteres sexuais secundários (telarca precoce, pubarca precoce e menarca precoce) sem ativação prematura do eixo gonadotrófico, são queixas frequentes de consulta ao endocrinologista pediátrico.2 Apesar de geralmente representarem uma situação benigna e não progressiva, é recomendado o seguimento endocrinológico para o diagnóstico diferencial com as formas completas e progressivas de puberdade precoce.11 A classificação da precocidade sexual está resumida no Quadro 20.1.
Telarca precoce isolada O termo telarca precoce isolada (TPI) representa o aumento unilateral ou bilateral das mamas nas meninas antes dos 8 anos
Capítulo 20 | Manuseio da Puberdade Precoce
Quadro 20.1 Classificação da precocidade sexual. t 7BSJBOUFTEPEFTFOWPMWJNFOUPQVCFSBMOPSNBM ° Telarca precoce isolada ¡ 1VCBSDBQSFDPDFJTPMBEB ¡ .FOBSDBQSFDPDFJTPMBEB t 1VCFSEBEFQSFDPDFDFOUSBM WFSEBEFJSBPVEFQFOEFOUFEFHPOBEPUSPöOBT
t 1VCFSEBEFQSFDPDFQFSJGÏSJDB QTFVEPQVCFSEBEFQSFDPDFPVJOEFQFOEFOUFEF HPOBEPUSPöOBT
de idade sem outros sinais de maturação sexual (Figura 20.1).2 Trata-se de uma condição clínica benigna, que pode regredir espontaneamente ou permanecer até o desenvolvimento puberal na idade normal. O diagnóstico diferencial com lipomastia, nas meninas com sobrepeso ou obesidade, pode ser difícil. A maior incidência de telarca precoce isolada ocorre antes dos 2 anos de vida, reduzindo após essa idade e novamente se elevando após os 5 anos de idade. A fisiopatologia da TPI não está completamente esclarecida, e alguns mecanismos são propostos: (1) ativação transitória do eixo gonadotrófico com secreção excessiva e predominante de FSH; (2) aumento da sensibilidade do tecido mamário às pequenas concentrações de estrogênios circulantes; (3) secreção transitória de estrogênio por cistos ovarianos; (4) ingestão de alimentos com substâncias que atuam como desreguladores endócrinos (bisfenol A, ftalatos), dentre outros.12 Algumas meninas com telarca exagerada poderiam ter mutações ativadoras do gene GNASI, que codifica a subunidade alfa da proteína estimuladora G (GsA), a qual é a base genética da síndrome de McCune-Albright.13 Assim, a telarca precoce poderia ser a primeira manifestação dessa condição. Laboratorialmente, as pacientes com TP isolada apresentam valores das gonadotrofinas e dos esteroides sexuais dentro da faixa pré-puberal normal. A idade óssea, diferentemente das formas completas de precocidade sexual, não se encontra avançada. A ultrassonografia (US) pélvica pode ser útil na distinção entre TPI e estágios iniciais da puberdade precoce. Um estudo envolvendo 124 meninas com TPI (em 52 delas identificada ao nascimento, em 53 entre 1 e 24 meses e em 19 entre 2 e 8 anos de idade) identificou regressão do quadro em 50,8% dos casos, persistência da telarca em 36,3% e progressão em 3,2% das pacientes.12 Evolução cíclica da telarca foi identificada em 9,7% os casos. A progressão para puberdade precoce ocorreu em 13% das meninas.12 O seguimento ambulatorial de pacientes com TPI é necessário, uma vez que 13 a 20,5% das meninas com essa condição podem evoluir para um quadro de precocidade sexual completa, de acordo com as diferentes
Figura 20.1 Telarca precoce em menina com 5 anos. Pode ser uni ou bilateral e precisa ser diferenciada da lipomastia.
casuísticas estudadas.14 Não há fatores clínicos ou laboratoriais que possam predizer a evolução da TPI para puberdade precoce. Portanto, o recomendado é que as pacientes sejam monitoradas clinicamente, e os pais sejam alertados sobre a possível progressão para puberdade precoce.
Pubarca precoce isolada Consiste no aparecimento isolado dos pelos pubianos antes dos 8 anos de idade nas meninas e dos 9 anos de idade nos meninos, sem outros sinais de virilização ou maturação sexual.15 O termo adrenarca precoce é utilizado para definir a elevação precoce dos andrógenos adrenais que, com frequência, se associa à pubarca precoce isolada. Em metade dos casos, as concentrações de andrógenos – androstenediona, DHEA e, sobretudo, o DHEA-S – estão elevadas para a idade cronológica, mas compatíveis com os valores do estágio Tanner II de desenvolvimento puberal.16 A etiologia da adrenarca precoce não é conhecida e tem sido atribuída à maturação prematura da zona reticular do córtex adrenal, levando ao aumento dos andrógenos adrenais que, por sua vez, levam ao aparecimento prematuro da pubarca.15 O aparecimento de odor e pelos axilares, acne, aumento da velocidade de crescimento e discreto avanço da idade óssea podem ser também observados, porém sem comprometimento da estatura final e da progressão da puberdade. As crianças com quadro clínico de adrenarca prematura devem ser investigadas para excluir outras condições patológicas como a forma não clássica virilizante da hiperplasia adrenal congênita, tumores gonadais ou adrenais virilizantes, administração exógena de andrógenos, puberdade precoce ou causas raras como a síndrome de Cushing na infância. A investigação laboratorial inicial inclui as dosagens de DHEA-S, 17-hidroxiprogesterona, androstenediona e testosterona, bem como radiografia de mão e punho não dominante para avaliação da idade óssea. Evidências de exposição androgênica, como clitoromegalia nas meninas e desenvolvimento avançado de pelos pubianos nos meninos, impõem a realização de uma US de adrenais para excluir processos neoplásicos, além do teste de estímulo com ACTH sintético (Cortrosina®, Synacthen®) para excluir hiperplasia adrenal congênita. Crianças nascidas pequenas para a idade gestacional ou prematuras apresentam maior probabilidade de desenvolver pubarca precoce isolada.15 Maior incidência de síndrome de ovários policísticos (SOP) e síndrome metabólica ocorre na vida adulta em crianças que apresentem pubarca precoce isolada. Além disso, sobrepeso, obesidade e resistência insulínica na infância têm sido associados à adrenarca precoce.15
Menarca precoce isolada Caracterizada por sangramento vaginal isolado, acíclico, pode ocorrer antes dos 8 anos de idade, sem outros sinais puberais e sem anormalidades genitais.2 Tais episódios são mais frequentes no inverno. Não há evidência de avanço da idade óssea nem ativação do eixo gonadotrófico, estando os valores de gonadotrofinas e estradiol na faixa pré-puberal. A investigação clínica, incluindo história detalhada para afastar possíveis traumatismos ou manipulações, bem como exame da genitália externa, é recomendada.2 A US pélvica pode auxiliar no diagnóstico diferencial com outras patologias. Trata-se de um diagnóstico de exclusão em que outras condições patológicas devem ser descartadas, como síndrome de McCune-Albright, tumores ovarianos, doença inflamatória pélvica, corpo estranho intravaginal e exposição a estrogênios exógenos.2 233
Endocrinologia Clínica
Puberdade precoce central
C C
Epidemiologia
A PPC tem incidência estimada de 1:5.000-1:10.000, sendo mais frequente no sexo feminino, em uma proporção de 3 a 23:1, principalmente a forma idiopática, caracterizada por ausência de lesões orgânicas no sistema nervoso central (SNC) (Figura 20.2). Na presença de causas neurológicas, como tumores, defeitos do desenvolvimento cerebral ou inflamações, a PPC é denominada orgânica. No sexo masculino, a prevalência das anomalias neurológicas varia entre 33 e 90% nos casos de PPC, ao passo que, no sexo feminino, essa frequência é de 8 a 30%.11,17 O mecanismo em que uma lesão intracraniana provoca a ativação prematura do eixo gonadotrófico ainda é desconhecido, mas especula-se que um fator mecânico poderia alterar a regulação inibitória dos neurônios secretores de GnRH ou alguns tipos de lesão poderiam secretar substâncias que estimulam a secreção do GnRH.11 C
Genética
Os neuropeptídios e fatores hipotalâmicos implicados na regulação da síntese e secreção do GnRH são considerados candidatos na investigação da base genética dos distúrbios da puberdade, principalmente em pacientes com a forma familiar de PPC.18 A ocorrência da forma familiar de PPC, carac-
terizada pela existência de mais de um indivíduo afetado na mesma família, reforça a influência de fatores genéticos modulando a idade de início da puberdade. Em uma casuística de 443 crianças israelenses, 35,2% dos pacientes (147 meninas e 9 meninos) apresentavam PPC idiopática, enquanto em 27,5% desse grupo (42 meninas e 1 menino) foi identificada a forma familiar de PPC.19 O estudo da segregação familiar sugeriu uma forma de herança autossômica dominante com penetrância incompleta, sexo-dependente.19 Na casuística brasileira, constituída por 71 pacientes com PPC idiopática, a forma familiar representou 25% dos casos. Raros defeitos gênicos na kisspeptina (KISS1) e seu receptor (KISS1R ou GPR54) foram recentemente implicados na patogênese da PPC.20 O estudo dos genes KISS1 e KISS1R em 67 crianças brasileiras com PPC idiopática identificou mutações ativadoras no KISS1R (p.R386P) em uma menina adotada, com antecedente de telarca precoce desde o nascimento, que aos 7 anos de idade evoluiu com progressão do quadro de precocidade sexual.20 Os estudos in vitro evidenciaram que essa mutação prolonga a ativação das vias de sinalização intracelular em resposta ao estímulo com kisspeptina.20 Esse mecanismo pode contribuir no incremento da amplitude de secreção de GnRH, tratando-se de uma mutação ativadora não constitutiva. Mutações no gene KISS1 foram descritas em dois pacientes: a mutação p.P47S em um menino com PPC idiopática desde 1 ano de vida e a mutação H90D em uma menina com PPC aos 6 anos.21 A segregação familiar mostrou que a mãe e avó materna do menino, assim com a mãe da menina, eram portadoras da mesma mutação, porém sem história de PPC, o que sugere penetrância incompleta.21 Os estudos in vitro da mutação p.P47S na kisspeptina demonstraram sua maior capacidade de estimular o sinal de transdução intracelular quando comparado com o selvagem, indicando maior estabilidade dessa variante e maior resistência à degradação.21 C
Etiologia
As principais causas de PPC são apresentadas no Quadro 20.2.
Quadro 20.2 &UJPMPHJBEBQVCFSEBEFQSFDPDFDFOUSBM
Figura 20.2 Puberdade precoce central (PPC) idiopática em menina de 9 anos. A forma idiopática responde por cerca de 90% e menos de 10% dos casos de PPC em meninas e meninos, respectivamente.
234
Sem anormalidades no SNC t *EJPQÈUJDB t 4FDVOEÈSJB t &YQPTJÎÍPDSÙOJDBQSÏWJBBFTUFSPJEFTTFYVBJT USBUBNFOUPUBSEJPEFGPSNBT WJSJMJ[BOUFTEFIJQFSQMBTJBBESFOBMDPOHÐOJUB UFTUPUPYJDPTFPVTÓOESPNFEF .D$VOF"MCSJHIU SFTTFDÎÍPEFUVNPSFTTFDSFUPSFTEFFTUFSPJEFTTFYVBJT
t &YQPTJÎÍPBEFTSFHVMBEPSFTFOEØDSJOPT t $BVTBTHFOÏUJDBT NVUBÎÜFTBUJWBEPSBTOPTHFOFTKISS1R e KISS1
Com anormalidades no SNC t )BNBSUPNBIJQPUBMÉNJDP t 5VNPSFTBTUSPDJUPNB DSBOJPGBSJOHJPNB FQFOEJNPNB HMJPNBIJQPUBMÉNJDPPV ØQUJDP BEFOPNBIJQPöTÈSJPTFDSFUPSEF-) QJOFBMPNB OFVSPöCSPNB t .BMGPSNBÎÜFTDPOHÐOJUBTDJTUPBSBDOPJEF DJTUPTVQSBTTFMBS IJESPDFGBMJB FTQJOIB CÓöEB EJTQMBTJBTFQUPØQUJDB NJFMPNFOJOHPDFMF NBMGPSNBÎÜFTWBTDVMBSFT EVQMJDBÎÍPIJQPöTÈSJB t %PFOÎBTBERVJSJEBTQSPDFTTPTJOøBNBUØSJPTFJOGFDDJPTPTEP4/$ FODFGBMJUFF NFOJOHJUF UVCFSDVMPTF TBSDPJEPTF BCTDFTTPT BTöYJBQFSJOBUBM USBVNBDSBOJBOP SBEJPUFSBQJBFRVJNJPUFSBQJB
Capítulo 20 | Manuseio da Puberdade Precoce
Puberdade precoce central idiopática
Hamartomas hipotalâmicos
A puberdade precoce central idiopática (PPCI) é um diagnóstico de exclusão que apenas pode ser estabelecido após adequada avaliação clínica, laboratorial e por exames de imagem. É cerca de nove vezes mais comum no sexo feminino.22 Na realidade, responde por aproximadamente 70 a 95% dos casos de PPC em meninas. No entanto, 94% dos meninos apresentam uma causa identificável para sua puberdade precoce.23 Anormalidades eletroencefalográficas ou outras evidências de disfunção neurológica (p. ex., epilepsia ou retardo do desenvolvimento) podem estar presentes.24 A PPCI pode evoluir de maneiras diferentes. Em 60% dos casos em meninas, a secreção de estradiol é regular e progressiva, resultando, se não tratada, em redução da estatura adulta e menarca antes dos 10 anos de idade. Essa é a forma de PPC que, efetivamente, merece ser tratada. Em 10% dos casos, a secreção de estradiol e os sinais clínicos regridem espontaneamente, o que pode corresponder a uma ativação transitória do eixo. Nos 30% restantes, a estrogenização e a progressão dos caracteres sexuais são lentas, resultando em estatura adulta adequada e menarca em idade normal (forma pouco evolutiva ou lentamente progressiva).25,26 Nesses casos, a perda estatural, calculada em função da estatura-alvo, não é significativa. Em meninos com PPCI, a evolução do processo puberal também se manifesta com graus distintos.25 A PPCI tende a se manifestar mais tardiamente do que nos casos em que há lesões do SNC, sobretudo os hamartomas. Em meninas, o início ocorre entre 6 e 7 anos de idade em cerca de 50% dos casos e entre 2 e 6 anos em 25%; em 18%, o problema surge antes dos 2 anos de idade.17,22
O hamartoma hipotalâmico é uma malformação congênita, não neoplásica, constituída por massa ectópica de tecido hipotalâmico, localizada na base do cérebro, no assoalho do terceiro ventrículo, próximo ao tuber cinerium ou aos corpos mamilares.40 Alguns hamartomas são constituídos por neurônios secretores de GnRH, funcionando como um foco ectópico da secreção de GnRH e/ou por neurônios secretores dos fatores de crescimento dos fibroblastos (TGF) alfa que estimulam a secreção de GnRH via fatores gliais.41 Clinicamente, os hamartomas hipotalâmicos podem ser assintomáticos e, quando sintomáticos, a manifestação endócrina de PPC ocorre em aproximadamente 80% dos casos; manifesta-se por início prematuro dos caracteres sexuais secundários, geralmente antes dos 4 anos de idade cronológica (Figura 20.3).2,40 Manifestações neurológicas podem estar associadas a esse tipo de PPC, sendo a mais comum a epilepsia gelástica, caracterizada por crises de riso imotivado. Podem ocorrer também crises convulsivas focais ou, mesmo, crises tônico-clônicas generalizadas de difícil controle. A localização, o tamanho e o tipo do hamartoma podem estar correlacionados à ocorrência de PPC e às manifestações neurológicas.42 Hamartomas para-hipotalâmicos com forma pedunculada são mais associados à PPC, ao passo que os hamartomas intra-hipotalâmicos e maiores de 10 mm apresentam maior risco de desenvolver manifestações neurológicas. As manifestações neurológicas são mais frequentes no sexo masculino.42 Além das crises convulsivas, são descritas alterações comportamentais, alterações cognitivas de grau variável e retardo mental. O diagnóstico de hamartoma hipotalâmico baseia-se nos achados obtidos na ressonância magnética do SNC.2,40 Esse exame possibilita caracterizar os hamartomas como sésseis (intra-hipotalâmicos) ou pedunculados (para-hipotalâmicos). Os hamartomas apresentam-se como massa de intensidade semelhante ao hipotálamo normal, sem realce pós-contraste (Figura 20.4). A avaliação hormonal revela resposta puberal das gonadotrofinas ao teste de estímulo com GnRH em ambos os sexos, concentrações elevadas de testosterona no sexo
Distúrbios do SNC Praticamente qualquer distúrbio intracraniano pode causar PPC, seja ele congênito (p. ex., hidrocefalia, cistos aracnoides, cistos da bolsa de Rathke, rubéola, toxoplasmose, hamartomas etc.)27–30 ou adquirido (p. ex., traumatismo craniano, doenças granulomatosas ou infecciosas, processos inflamatórios, síndromes convulsivas, anoxia perinatal, prolactinomas e tumores hipotalâmicos ou da região do terceiro ventrículo etc.) (Quadro 20.2)17,24,27–31 Um número crescente de casos tem sido descrito após radioterapia para leucemia linfoblástica aguda do SNC ou radioterapia prévia a transplante de medula óssea (sobretudo, doses < 18 Gy).32 PPC também já foi descrita após radioterapia hipofisária.34 Gliomas ópticos, neoplasias hipotalâmicas (p. ex., gliomas, astrocitomas, ependimomas, germinomas e, raramente, craniofaringiomas), cisto da pineal ou outros tumores do SNC podem causar PPC por interferirem nas vias nervosas que inibem a secreção de GnRH.17,22,27,34 Em alguns casos, precocidade sexual pode ser a única manifestação de um tumor do SNC.17 PPC pode também acontecer em crianças com hipoplasia do nervo óptico.35 Raramente é vista na síndrome de PraderWilli,36 cujas características principais são obesidade, hipogonadismo e retardo mental. PPC ocorre em 18% das meninas com síndrome de Williams,37 bem como na síndrome de Angelman (hipoplasia facial e maxilar, microbraquicefalia, prognatismo, retardo mental etc.).38 PPC pode também ser vista em crianças com neurofibromatose tipo 1 (doença de von Recklinghausen), sobretudo devido à propensão que tais pacientes têm para desenvolver gliomas ópticos.39
Figura 20.3 Aspecto da genitália em menino de 8 anos com puberdade precoce central, resultante de um hamartoma hipotalâmico.
235
Endocrinologia Clínica
Diagnóstico diferencial
C
A distinção entre PPC e PPP tem implicação direta na opção terapêutica, devendo constituir o primeiro passo frente ao quadro clínico de puberdade precoce progressiva.2 Do ponto de vista clínico, a PPC mimetiza a puberdade fisiológica em uma idade precoce, logo o aparecimento dos caracteres sexuais geralmente segue a seguinte ordem: telarca, pubarca e, posteriormente, menarca. O intervalo de evolução de um estágio puberal é, em média, de 6 meses. Diferentemente, as formas periféricas de puberdade precoce podem ser caracterizadas por rápida evolução e aparecimento desordenado dos sinais puberais. Em ambas as formas de puberdade precoce, iso ou heterossexual, as concentrações elevadas dos esteroides sexuais determinam aceleração da velocidade de crescimento e da maturação esquelética, culminando em fusão prematura das epífises ósseas e comprometimento da estatura final nos casos não submetidos a tratamento adequado. O diagnóstico diferencial com a telarca precoce isolada também é necessário. Figura 20.4 Ressonância magnética, corte sagital, de um paciente com puberdade precoce central demonstrando massa isointensa na região do infundíbulo compatível com hamartoma hipotalâmico (seta).
masculino e, eventualmente, estradiol elevado no sexo feminino.40 A idade óssea (IO) geralmente é avançada em relação à idade cronológica (IC).11,17
Exposição a desreguladores endócrinos Diversos desreguladores endócrinos (DE), como fitoestrógenos, pesticidas (DDT), produtos químicos industriais (bisfenol A) e ftalatos, foram identificados como possíveis agentes que afetam o desenvolvimento puberal em humanos.43 Os efeitos dos DE no sistema endócrino dependem da dose e da duração da exposição, bem como do estágio do desenvolvimento no qual o indivíduo foi exposto e da suscetibilidade individual.43 Os DE apresentam propriedades semelhantes aos hormônios e afetam o sistema endócrino por atuarem como agonistas ou antagonistas específicos.43 Desse modo, os DE influenciam a puberdade devido a seus efeitos estrogênicos, antiestrogênicos, androgênicos ou antiandrogênicos, ou por seus efeitos diretos no GnRH hipotalâmico. A exposição a DE com atividade estrogênica (dicloro-difenil-tricloroetano [DDT] e seus metabólitos, dioxina, bisfenol A, endossulfan, fitoestrógenos, metoxicloro, metopreno e bifenil policlorinado [BCP]) e antiandrogênica (dioxina, DDT, vinclozolin, ftalatos) pode resultar em puberdade precoce.43
Exposição crônica a esteroides sexuais PPC pode ser desencadeada pela exposição crônica prévia a esteroides sexuais, a qual resulta em aceleração do crescimento linear, da idade óssea e da maturação hipotalâmica. Ocorre geralmente quando a idade óssea situa-se entre 10 e 13 anos. O principal exemplo dessa condição é a PPC, que ocorre após a supressão dos esteroides sexuais, em virtude do tratamento tardio de formas virilizantes de hiperplasia adrenal congênita, testotoxicose ou síndrome de McCune-Albright; bem como após a ressecção de tumores secretores de esteroides sexuais.11,17,32 236
C
Avaliação clínica
A história clínica cuidadosa pode inferir dados relevantes no diagnóstico etiológico da puberdade precoce. São informações úteis: (1) a idade de aparecimento e o ritmo de evolução dos caracteres sexuais secundários (mamas e pelos pubianos nas meninas e aumento de testículos e pelos pubianos nos meninos); (2) a ocorrência de sangramento vaginal esporádico ou cíclico; (3) o uso de medicamentos que contenham esteroides; (4) relatos de traumas, infecções do SNC e sintomas neuro-oftalmológicos; (5) antecedentes pessoais (condições de parto, período neonatal, doenças crônicas); (6) aceleração do crescimento linear; e (7) história familiar de precocidade sexual. Dados clínicos prévios à consulta, como peso e altura do semestre ou ano anterior, podem auxiliar na análise da velocidade de crescimento (VC).2,17 Ao exame físico, devem ser aferidos e avaliados os dados de peso e altura, bem como a idade estatural, utilizando-se as curvas de crescimento adequadas e o cálculo do desvio padrão (DP) da altura e do peso para a idade cronológica, pelo uso de tabelas apropriadas. Deve-se proceder à descrição dos caracteres sexuais secundários, incluindo a medida dos testículos nos meninos e o desenvolvimento mamário nas meninas, classificando-os de acordo com os critérios de Marshall e Tanner (estágios de 1 a 5).44,45 Volume ou comprimento testicular > 4 mL ou 2,5 cm, respectivamente, indica estimulação testicular e caracteriza início do processo puberal nos meninos. Na PPC, ambos os testículos estão aumentados e simétricos. Embora um volume testicular reduzido seja o esperado na PPP, existem algumas situações em que ambos os testículos apresentam tamanho aumentado (testotoxicose, tumores produtores de hCG, restos adrenais testiculares e mutação no gene DAX-1).2 Assimetria testicular pode ocorrer em pacientes com tumores das células de Leydig.2,17 Os pelos pubianos devem ser avaliados em ambos os sexos e classificados de acordo com os critérios de Tanner (estágios de 1 a 5).44,45 Outros sinais físicos devem ser pesquisados, como acne, oleosidade excessiva da pele e do cabelo, pelos axilares, odor corporal, desenvolvimento muscular, bem como existência de massas abdominais ou pélvicas. A presença de lesões cutâneas pode contribuir para o diagnóstico de con-
Capítulo 20 | Manuseio da Puberdade Precoce
dições específicas, como a síndrome de McCune-Albright ou neurofibromatose.17 C
Avaliação hormonal
O diagnóstico diferencial entre as formas de precocidade sexual baseia-se nas dosagens das gonadotrofinas em condição basal e durante o teste de estímulo com GnRH (GnRHteste). Esse teste consiste na administração de 100 Mg de GnRH IV,46 com coletas do LH e FSH nos tempos 0, 15, 30, 45 e 60 min. Um pico de LH > 9,6 U/L nos meninos e > 6,9 U/L nas meninas representa resposta puberal e, consequentemente, confirma o diagnóstico de PPC.46 O GnRH-teste pode ser simplificado, utilizando-se apenas as dosagens do LH após 30 a 120 min da primeira aplicação do análogo de GnRH de ação prolongada.47 Assim, valores de LH > 10 U/L (IFMA) 2 horas após a administração parenteral (SC ou IM) de 3,75 mg do acetato de leuprolide depot são indicativos de ativação do eixo gonadotrófico, sugerindo PPC.47 Com o desenvolvimento de métodos laboratoriais que utilizam anticorpos monoclonais, como o imunofluorométrico (IFMA) e a quimioluminescência (ICMA), de maior sensibilidade e especificidade, pode-se determinar a ativação do eixo hipotálamo-hipófise-gonádico pelos valores basais de gonadotrofinas.2,46 Para o método IFMA, a concentração basal de LH > 0,6 U/L em ambos os sexos é suficiente para estabelecer o diagnóstico de PPC, dispensando, nesses casos, o GnRHteste.46 Valores de LH basal < 0,6 U/L indicam a necessidade do GnRH-teste.46 Um estudo brasileiro que avaliou crianças normais demonstrou, utilizando o método ICMA, que o valor basal de LH > 0,2 U/L discriminou concentrações pré-púberes de púberes com 100% de sensibilidade no sexo masculino, porém no sexo feminino houve superposição dos valores basais de LH entre crianças pré-púberes e púberes.48 Os picos de LH após GnRH exógeno > 3,1 U/L nas meninas e > 4,2 U/L (ICMA) indicam ativação do eixo gonadotrófico.48 No entanto, esses valores de corte não foram testados em pacientes com puberdade precoce para estabelecer a sensibilidade e especificidade no diagnóstico da PPC. Outros trabalhos da literatura, utilizando o método ICMA, sugerem que o pico de LH > 5 U/L é indicativo de maturação do eixo gonadotrófico.48 Os valores de corte de LH que indicam ativação do eixo gonadotrófico, de acordo
com a metodologia laboratorial utilizada, estão resumidos no Quadro 20.3. Os valores de FSH, tanto em condição basal quanto após estímulo com GnRH, não são úteis para o diagnóstico diferencial das formas de precocidade sexual, exceto quando estão suprimidos, indicando puberdade precoce independente de gonadotrofinas.46 A testosterona é um excelente marcador de precocidade sexual no sexo masculino, uma vez que valores pré-puberais desse hormônio excluem o diagnóstico de puberdade precoce isossexual.2 No sexo feminino, concentrações baixas do estradiol não afastam o diagnóstico de puberdade precoce. De fato, um número significativo de meninas com precocidade sexual (em torno de 40%) apresenta o estradiol na faixa pré-puberal.46 Concentrações elevadas de estradiol na presença de valores suprimidos ou baixos de gonadotrofinas são bastante sugestivas de PPP. A dosagem das concentrações da hCG deve ser realizada com o objetivo de diagnosticar tumores gonadais e extragonadais produtores de hCG.2 Outras dosagens importantes incluem TSH e T4 livre, assim como os precursores dos andrógenos adrenais.17 Um fluxograma para investigação laboratorial e diagnóstico diferencial da puberdade precoce é apresentado na Figura 20.5. C
Exames de imagem
A radiografia de punho e mão não dominante, em ambos os sexos, torna possível a avaliação da IO por meio de diferentes métodos disponíveis (Greulich-Pyle e Tanner-Withehouse).2,16 O método de Greulich-Pyle é simples e rápido, porém limitado por oferecer grande intervalo entre os padrões de idade. Esse fato impossibilita a análise longitudinal comparativa entre a IC e o ritmo de progressão da IO. Nessa situação, o método de Tanner-Whitehouse (TW-2), que avalia 20 núcleos da mão e punho, pode ser útil. Nos casos de precocidade sexual, independentemente da etiologia, a IO está avançada em relação à IC, exceto na condição de hipotireoidismo primário associado à puberdade precoce.2 No sexo feminino, a US pélvica possibilita a verificação das dimensões do útero e ovários, além da detecção de cistos e processos neoplásicos ovarianos. Foi demonstrado que um diâmetro uterino > 3,1 cm em meninas com menos de 6 anos de idade e > 3,8 cm naquelas entre 6 e 8 anos de idade é uma
Quadro 20.3 7BMPSFTEFDPSUFEF-)CBTBMFBQØTFTUÓNVMPDPNB(O3)JOEJDBUJWPTEBBUJWBÎÍPEPFJYPHPOBEPUSØöDP Autor
Protocolo
Tempo (min) de pico de LH
Método
Valor de corte
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237
Endocrinologia Clínica Caracteres sexuais secundários antes dos 8 anos em meninas e 9 anos em meninos Caráter progressivo: velocidade de crescimento , idade óssea avançada ( > 1ano)
LH, FSH e E 2 /Testoterona basais E2 normal ou /Testoterona
LH basal pré-puberal
LH basal puberal
PPC
Resposta puberal do LH
Teste do GnRH (100 g IV) ou com análogo de GnRH de ot
LH e FSH suprimidos ou pouco responsivos
RM de encéfalo PP periférica Normal
Alteração estrutural: Hamartoma hipotalâmico, malformações, tumores, etc.
PPC idiopática
Cintilografia óssea Rx de esqueleto Andrógenos adrenais Estudo molecular
PPC orgânica
Figura 20.5 Fluxograma de investigação laboratorial e diagnóstico diferencial da puberdade precoce. PPC = puberdade precoce central.
ferramenta adicional no diagnóstico diferencial entre PPC e telarca precoce isolada.50 A avaliação anatômica do SNC, após a confirmação laboratorial de PPC, é indicada em todos os pacientes, sendo realizada preferencialmente pelo exame de ressonância magnética (RM), que apresenta alta sensibilidade para detecção de lesões expansivas do SNC, bem como de hamartomas hipotalâmicos de pequenas dimensões.11 A RM deve, portanto, ser solicitada em todos os meninos e meninas com menos de 6 anos de idade, em função da elevada possibilidade de lesões do SNC (hamartomas e tumores).51 Não há consenso sobre a indicação de RM do SNC em meninas entre 6 e 8 anos de idade, devido à alta incidência de formas idiopáticas nessa população.17,51
Tratamento da PPC
C
Com a síntese dos análogos agonistas de GnRH (aGnRH) de ação prolongada na década de 1980, tais agentes tornaram-se o tratamento de escolha da PPC.52 Esses compostos atuam na hipófise anterior, ligando-se aos receptores de GnRH de maneira competitiva com o GnRH endógeno, e promovendo dessensibilização e redução no número de receptores de GnRH (down-regulation”).2,52 Os aGnRH determinam um estímulo inicial da síntese e secreção de gonadotrofinas, porém sua administração crônica resulta na supressão da produção desses hormônios, com consequente supressão da produção dos esteroides sexuais pelas gônadas.49,52 C
Objetivos do tratamento
O tratamento da PPC tem como principais objetivos: (1) detectar e tratar as lesões expansivas intracranianas; (2) 238
interromper a maturação sexual até a idade normal para o desenvolvimento puberal; (3) promover a regressão ou estabilização dos caracteres sexuais secundários; (4) desacelerar a maturação esquelética; (5) preservar o potencial de estatura normal (dentro do intervalo da estatura-alvo); (6) evitar desproporções corporais; (7) prevenir os problemas emocionais da criança e aliviar a ansiedade dos pais; (8) reduzir o risco de abuso sexual e o início precoce da atividade sexual; (9) prevenir a ocorrência de gestação em idade precoce; (10) preservar a fertilidade; e (11) diminuir o risco de câncer de mama que está relacionado à ocorrência de menarca precoce.2,52 C
Indicações de bloqueio puberal
As formas progressivas de puberdade precoce exigem bloqueio puberal.16 A distinção entre formas não progressivas e progressivas de PPC é sumarizada no Quadro 20.4. As indicações de bloqueio puberal baseiam-se em parâmetros antropométricos e psicológicos:52 ■ Desenvolvimento puberal acelerado (progressão de um estágio puberal para o seguinte em um período de tempo mais curto do que o normal) ■ Potencial de altura final anormal predição de altura final abaixo do percentil 2,5 predição de altura final abaixo da estatura-alvo DP da altura para a idade óssea < –2 perda de potencial de altura durante o seguimento ■ Razões psicossociais distúrbios comportamentais imaturidade emocional retardo mental. De acordo com o recente consenso sobre o uso de aGnRH em crianças, o desenvolvimento puberal progressivo e a aceleração da velocidade de crescimento (VC) devem ser docu-
Capítulo 20 | Manuseio da Puberdade Precoce
Quadro 20.4 %JBHOØTUJDPEJGFSFODJBMFOUSFBTGPSNBTEFQVCFSEBEFQSFDPDFQSPHSFTTJWBFOÍPQSPHSFTTJWB Quadro clínico
Puberdade precoce progressiva
Puberdade precoce não progressiva
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3ÈQJEBQSPHSFTTÍP BNFTFT
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5FTUPTUFSPOB TFYPNBTDVMJOP
Ultrassonografia pélvica
"VNFOUBEB "VNFOUPEFEJÉNFUSPVUFSJOP DN FEPWPMVNF PWBSJBOP DN
1SÏQVCFSBM ÁUFSP DNFWPMVNFPWBSJBOP DN
"EBQUBEPEB3FG
mentados por 3 a 6 meses antes do início do tratamento.51 Esse período de observação não é necessário se a criança apresentar estadiamento puberal Tanner 3 para mamas e avanço de idade óssea.51 As meninas com início de PPC progressiva antes dos 6 anos de idade são mais beneficiadas com o tratamento em termos de estatura final.51 No entanto, alguns estudos revelam ganho estatural mesmo no caso de pacientes que iniciam o tratamento entre 6 e 8 anos de idade, as quais constituem o maior grupo de pacientes que procuram o endocrinologista em função do quadro de puberdade precoce. 53,54 O tratamento da PPC deve ser instituído em todos os meninos com início de PPC antes dos 9 anos de idade que apresentem potencial de estatura comprometido.51 Convém ressaltar que deve ser cuidadosamente avaliada a indicação de uso de aGnRH, considerando exclusivamente os aspectos psicossociais da puberdade precoce ou com o intuito apenas de retardar a ocorrência da menarca.52 Desde a década de 1980, os aGnRH são utilizados para o bloqueio puberal, e uma vasta literatura está atualmente disponível, confirmando a segurança e a eficácia desse esquema terapêutico para a PPC.54 Nos últimos anos, posologias mais cômodas, como aGnRH de uso trimestral e implantes subdérmicos, foram propostas, e os estudos preliminares revelam a mesma eficácia e segurança dos aGnRH de uso mensal.55–59 As características das diferentes posologias e formas de administração dos aGnRH estão resumidas no Quadro 20.5.
Dentre os aGnRH depot disponíveis, o acetato de leuprolida, a triptorrelina e a gosserrelina são os mais utilizados. Sua eficácia e segurança foram comprovadas por diversos estudos. Os aGnRH são geralmente bem tolerados por crianças e adolescentes. A dose utilizada para tratamento da PPC é 75 a 100 mg/kg, o que na prática representa 1 ampola de 3,75 mg a cada 28 dias por via intramuscular (IM) ou subcutânea (SC), em crianças > 20 kg, e meia ampola nos casos de crianças que se encontrem abaixo desse peso.2,52 A via SC é a preferida, visto que a aplicação IM causa mais dor. Alguns grupos americanos propõem doses mais elevadas (200 a 300 mg/kg), iniciando o bloqueio puberal com a dose de 7,5 mg a cada 28 dias.51 No entanto, nenhum estudo demonstrou vantagem adicional quando se utilizam doses mais elevadas de aGnRH.60 Na última década, diversos estudos clínicos demonstraram eficácia e segurança dos aGnRH depot para aplicação trimestral no tratamento da PPC.11,55–59,60 Esse regime terapêutico possibilita reduzir de 12 para 4 as aplicações anuais, favorecendo a adesão ao tratamento da PPC. Constatou-se, ainda, que o tratamento trimestral tem segurança e eficácia comparáveis às da terapia mensal.55,60,61 Um estudo multicêntrico europeu avaliou 64 crianças (54 meninas e 10 meninos) com PPC tratadas com triptorrelina (11,25 mg IM) a cada 3 meses durante 1 ano.56 Esse estudo revelou, entre as meninas, regressão (em 69%) ou estabilização do desenvolvimento mamário (em 31%), bem como redução
Quadro 20.5 $BSBDUFSÓTUJDBTEPTBOÈMPHPTEF(O3)EFBÎÍPQSPMPOHBEB Características
Depot mensal
Depot trimestral
Implantes subdérmicos
1PTPMPHJB 1JDPEFDPODFOUSBÎÍPTÏSJDB *OÓDJPEFBÎÍP 7BOUBHFOT
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239
Endocrinologia Clínica
da velocidade de crescimento.56 A diferença entre a IO e IC permaneceu estável. Os valores de estradiol basal foram suprimidos em 96% das meninas em 3 meses, em 98% aos 6 meses e em 100% ao final dos 12 meses. Nos meninos, os valores de testosterona estavam suprimidos em 70% aos 3 e 6 meses de avaliação e, em apenas 50%, ao final dos 12 meses. Se a adesão ao tratamento com a 11,25 mg de triptorrelina for ideal, supõe-se que resultará em boa eficácia em 97% dos casos.56 C
Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais são similares tanto na aplicação mensal quanto na trimestral dos aGnRH.56,62 Entre eles se incluem: reação alérgica local (5 a 10% dos casos); dor no local da aplicação; cefaleia; sangramento vaginal após a primeira dose do aGnRH; náuseas e sintomas vasomotores, devido a hipoestrogenismo e hiperprolactinemia. Tais efeitos podem ser de intensidade leve a grave. A reação alérgica local constitui um efeito colateral de particular importância. De fato, ela pode ser acompanhada da formação de um abscesso estéril que resulta em hiperemia, dor local e formação de nodulação, potencialmente levando a prejuízo na absorção do aGnRH e falha na supressão hormonal.62 A conduta frente a uma reação alérgica local inclui desde o uso de anti-histamínicos, dessensibilização ao aGnRH (utilizando-se doses baixas e crescentes), até substituição do aGnRH por uma terapia alternativa, como acetato de ciproterona ou medroxiprogesterona.2,17 C
Monitoramento do tratamento da PPC
O monitoramento do tratamento da PPC com os análogos de GnRH baseia-se na avaliação clínica trimestral, constituída de exame físico e verificação do estadiamento puberal, avaliação antropométrica (peso e altura), cálculo da VC e exame do local de aplicação da medicação.2 Ao exame físico, são parâmetros de bom controle a estabilização ou regressão dos caracteres sexuais secundários, a diminuição da VC e a melhora da previsão de estatura final. A IO deve ser solicitada anualmente nos casos com bom controle clínico e hormonal ou, semestralmente, nos casos que sugerirem controle inadequado. Do ponto de vista laboratorial, o objetivo do tratamento é a redução dos valores de gonadotrofinas e esteroides sexuais (testosterona nos meninos e estradiol nas meninas) para valores dentro da faixa pré-puberal. Em ambos os sexos, a dosagem dos esteroides sexuais, realizada imediatamente antes da aplicação da nova dose do análogo, deve estar suprimida (testosterona < 14 pg/dL e estradiol < 13 pg/mL, pelo IFMA).49 Os valores basais de LH devem ser avaliados trimestralmente;
um valor de LH < 0,6 U/L pelo método IFMA indica bloqueio puberal adequado. Um pico de LH < 2,3 U/L após 100 mg de GnRH exógeno indica um bom controle hormonal.2,49 Interpretação semelhante pode, alternativamente, ser obtida pela obtenção de níveis de LH < 6,6 U/L, duas horas após a aplicação do aGnRH depot (3,75 mg).49 Os valores de LH obtidos após o teste clássico de estímulo com GnRH de ação curta são significativamente correlacionados com aqueles observados após o estímulo com os análogos do GnRH depot.49 Outros trabalhos sugerem que níveis de LH < 4,5 U/L, verificados 40 ou 60 min após a aplicação do análogo de GnRH depot, são indicativos de resposta satisfatória ao tratamento da PPC.60 O valor de corte do pico de LH que indica um bom controle hormonal durante o tratamento da PPC depende da metodologia laboratorial utilizada, do protocolo utilizado e difere entre os estudos.30,60,63–65 Um resumo dos valores de corte de LH que indicam bom controle hormonal durante o tratamento da PPC com aGnRH está apresentado no Quadro 20.6. Os pacientes que apresentam controle clínico e laboratorial inadequados mesmo com o aumento da dose do análogo de GnRH depot devem ser cuidadosamente reavaliados quanto ao diagnóstico etiológico da puberdade precoce.2 A US pélvica realizada durante o tratamento da PPC com aGnRH nas meninas pode ser utilizada para monitorar os volume uterino e ovariano, que deve sofrer redução durante o tratamento.2 A monitoração clínica e laboratorial do tratamento da PPC com aGnRH de aplicação mensal ou trimestral é semelhante e os critérios laboratoriais, principalmente da dosagem de LH após estímulo com análogo de GnRH de ação curta ou depot, são os mesmos. A suspensão do tratamento deve se basear em vários critérios, como idade cronológica do paciente, adequação psicossocial e desejo do paciente. A idade óssea em torno de 12,5 anos na menina e 13,5 no menino indica o melhor momento de suspensão com o objetivo de alcançar uma estatura final normal, dentro do potencial genético.66 Alguns estudos indicam que suspensão do tratamento aos 11 anos de idade cronológica e idade óssea de 12 anos está associada ao melhor resultado na estatura final.66 No caso de meninas com puberdade precoce progressiva, um ganho na estatura final em relação à altura predita antes do tratamento ou quando comparadas a controles não tratados é demonstrado.66 No sexo masculino, poucos relatos estão disponíveis e se mostram menos positivos, porém confirmam o efeito benéfico do tratamento quando se comparam os pacientes tratados com os controles não tratados.66 Os métodos de previsão de estatura final, como o Bayley-Pinneau, mais utilizado na prática clínica, superestima em até 13 cm a estatura final. A aplica-
Quadro 20.6 7BMPSFTEFDPSUFEF-)RVFJOEJDBNCPNDPOUSPMFIPSNPOBMEVSBOUFPUSBUBNFOUPEB11$DPNB(O3) Autor 44
#IBUJBet al., -BXTPOet al. #SJUPet al.,47 #SJUPet al 47 Badaru et al 60 %FNJSCJMFDLet al 64
Protocolo
Tempo do pico de LH (min)
Método
Valor de corte
-)BQØTMFVQSPMJEBdepot NH 1JDPEF-)BQØT(O3) MH
1JDPEF-)BQØT(O3) MH
-)IBQØTMFVQSPMJEBdepot NH -)BQØTMFVQSPMJEBdepot NH -)BQØT(O3) MH
40 a 60 40 B B
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*$."FOTBJPJNVOPRVJNJPMVNJOPNÏUSJDP *'."FOTBJPJNVOPøVPSPNÏUSJDP
240
Capítulo 20 | Manuseio da Puberdade Precoce
ção das tabelas de Bayley-Pinneau para idade óssea normal em vez daquelas para idade óssea acelerada resulta em uma previsão mais acurada da estatura final.67 C
Seguimento a longo prazo
Diversos parâmetros são de interesse no seguimento de pacientes com PPC: estatura final, composição corporal, densidade mineral óssea, função reprodutiva e aspectos psicológicos.51Preservar o potencial de estatura final é um dos objetivos do tratamento da PPC. Carel et al.66 analisaram os resultados de vários estudos descritivos e demonstraram que a média de estatura obtida em aproximadamente 400 meninas tratadas até a idade de 11 anos com aGnRH mensal foi de 160 cm. Uma metanálise que analisou os resultados da estatura final de 637 meninas com PPC tratadas com aGnRH mensal evidenciou que 75% das meninas alcançaram o potencial genético.52 Do mesmo modo, os resultados melhores foram obtidos em meninas que iniciaram o tratamento mais precocemente. O ganho estatural médio das meninas tratadas antes dos 6 anos de idade é de 9 a 10 cm sobre a estatura predita antes do tratamento, enquanto as meninas tratadas entre 6 e 8 anos de idade ganham em média 4 a 5 cm.52 Nos meninos, os dados sobre estatura final são escassos devido ao pequeno número de pacientes. A média de estatura adulta de 26 meninos com PPC tratados com aGnRH mensal até a idade de 12 anos foi de 172,9 cm. O tratamento com aGnRH não apresenta aparente efeito deletério sobre o índice de massa corporal (IMC). Aproximadamente 42% das pacientes apresentam sobrepeso antes do início do tratamento e quando alcançam a estatura adulta.54 A análise da composição corporal de 20 pacientes com PPC tratados com triptorrelina demonstrou aumento da massa gorda total no seguimento longitudinal avaliada por DEXA (dual-energy x-ray absorptiometry), mesmo sem efeitos significativos sobre o IMC.68 Os estudos longitudinais avaliando a densidade mineral óssea (DMO) dos pacientes com PPC tratados com aGnRH apresentam resultados divergentes. Entretanto, não há prejuízo para o pico de massa óssea previsto.51 Em relação à função reprodutiva, os estudos revelam que a menstruação ocorre em média 16 meses após a suspensão do tratamento da PPC (variação de 2 a 61 meses).16 Ciclos ovarianos regulares ocorreram em 60 a 96% das pacientes, e infertilidade não foi constatada. Contudo, uma prevalência elevada (30 a 32%) de síndrome de ovários policísticos (SOP) foi encontrada em um estudo italiano de 46 pacientes avaliadas, no mínimo, 3 anos após a menarca.69 O padrão dos ciclos menstruais foi normal na maioria dessas pacientes, enquanto o fenótipo foi caracterizado por hiperandrogenismo bioquímico e/ou clínico associado à morfologia de ovários multipolicísticos.69 Esses dados indicam que a monitoração clínica e laboratorial dessas pacientes é necessária para estabelecer possíveis implicações na fertilidade ou nas complicações metabólicas. No sexo masculino, poucos relatos indicam função gonádica normal.2
Puberdade precoce periférica
C
A PPP, também denominada pseudopuberdade precoce ou independente de gonadotrofinas, é decorrente da secreção
autônoma de esteroides sexuais de origem principalmente gonádica, adrenal ou exógena, independentemente da ativação do eixo gonadotrófico. A PPP é muito mais rara do que a PPC e pode decorrer de transtornos genéticos ou doenças adquiridas.70,71 Não há dados epidemiológicos de incidência e prevalência da PPP. Nos últimos anos, os avanços em biologia molecular têm contribuído notavelmente na compreensão de algumas condições genéticas, e as técnicas de imagem e determinações hormonais possibilitam estabelecer o diagnóstico precoce, principalmente das causas tumorais de PPP. As principais causas de PPP, de acordo com o sexo e forma iso ou heterossexual, são listadas nos Quadros 20.7 e 20.8. C
Causas adquiridas de PPP
Tumores testiculares Os tumores de células de Leydig representam 1 a 3% de todos os tumores testiculares. São geralmente benignos, porém 10% deles podem apresentar comportamento maligno. Manifestam-se clinicamente com puberdade precoce e aumento unilateral do testículo, às vezes nodular. Concentrações elevadas de testosterona acompanhadas por valores pré-puberais ou suprimidos de gonadotrofinas indicam o diagnóstico de PPP. A US testicular é útil para detectar a presença de nodulação. A ressecção cirúrgica do tumor é o tratamento de escolha.71
Cistos foliculares autônomos Cistos ovarianos foliculares secretam estrógenos de modo transitório, causando desenvolvimento mamário ou até mesmo hemorragia vaginal. Cistos foliculares maiores podem determinar rotação sobre o pedículo e infarto, levando a um quadro de abdome agudo que requer intervenção cirúrgica.71
Tumores ovarianos Os tumores ovarianos são raros, porém de importância reconhecida na idade pediátrica. Dor abdominal é uma manifestação clínica frequente. O valor de estradiol pode ser muito elevado, seguido por concentrações suprimidas de gonadotrofinas. A US pélvica geralmente torna possível o diagnóstico.71
Germinomas Tumores que secretam gonadotrofina coriônica humana (hCG) podem, eventualmente, causar PPP.71 Teratomas, corio-
Quadro 20.7 &UJPMPHJBEBQVCFSEBEFQSFDPDFQFSJGÏSJDBOPTFYPGFNJOJOP Isossexual $JTUPTPWBSJBOPTBVUÙOPNPT 5VNPSPWBSJBOPPVBESFOBMGFNJOJ[BOUF *BUSPHÐOJDB 4ÓOESPNFEF.D$VOF"MCSJHIU NVUBÎÜFTBUJWBEPSBTOPHFOFGNAS1
4ÓOESPNFEPFYDFTTPEFBSPNBUBTFT NVUBÎÜFTBUJWBEPSBTOPHFOFCYP19
)JQPUJSFPJEJTNPQSJNÈSJP Heterossexual )JQFSQMBTJBBESFOBMDPOHÐOJUB NVUBÎÜFTJOBUJWBEPSBTOPTHFOFTCYP21A2, CYP11 e HSDB2
5VNPSPWBSJBOPPVBESFOBMWJSJMJ[BOUF 4ÓOESPNFEFSFTJTUÐODJBBPDPSUJTPM NVUBÎÜFTJOBUJWBEPSBTOPHFOFEPSFDFQUPSEP HMJDPDPSUJDPJEF
*BUSPHÐOJDB
241
Endocrinologia Clínica
Quadro 20.8 &UJPMPHJBEBQVCFSEBEFQSFDPDFQFSJGÏSJDBOPTFYPNBTDVMJOP Isossexual Causas adquiridas 5VNPSFTBESFOBJT 5VNPSFTTFDSFUPSFTEFI$( IFQBUPNBT DPSJPFQJUFMJPNBHPOÈEJDP UFSBUPNBT FYUSBHPOÈEJDPT
5VNPSFTUFTUJDVMBSFT )JQPUJSFPJEJTNPQSJNÈSJP Causas genéticas )JQFSQMBTJBBESFOBMDPOHÐOJUB NVUBÎÜFTJOBUJWBEPSBTOPTHFOFTCYP21A2 CYP11 e HSDB2
5FTUPUPYJDPTF NVUBÎÜFTBUJWBEPSBTOPHFOFEPSFDFQUPSEP-)
4ÓOESPNFEF.D$VOF"MCSJHIU NVUBÎÜFTBUJWBEPSBTOPHFOFGNAS1
)JQPQMBTJBBESFOBMDPOHÐOJUB NVUBÎÜFTOPHFOFDAX
4ÓOESPNFEFSFTJTUÐODJBBPDPSUJTPM NVUBÎÜFTJOBUJWBEPSBTOPHFOFEPSFDFQUPSEP HMJDPDPSUJDPJEF
Heterossexual Causas adquiridas 5VNPSGFNJOJ[BOUFUFTUJDVMBSPVBESFOBM Causas genéticas 4ÓOESPNFEPFYDFTTPEFBSPNBUBTF NVUBÎÜFTBUJWBEPSBTOPHFOFEPSFDFQUPSEB BSPNBUBTF
*BUSPHÐOJDB
epiteliomas ou tumores mistos de células germinativas localizados no hipotálamo, mediastino, pulmões, gônadas ou retroperitônio foram associados à precocidade sexual. Neoplasias embrionárias secretoras de hCG, sobretudo as do mediastino, são particularmente comuns em meninos com a síndrome de Klinefelter pura ou em mosaico. Hepatomas e hepatoblastomas também podem secretar hCG. No sexo feminino, esses tumores não causam PPP, visto que a presença isolada de LH sem aumento concomitante de FSH não é suficiente para desencadear puberdade precoce (PP).
Hipotireoidismo primário Hipotireoidismo primário de longa duração, grave e não tratado, representa a única forma de PP em que se observam crescimento deficiente e retardo da idade óssea, caracterizando a síndrome de van Wyk-Grumbach (Figura 20.6).72 O quadro é reversível com a reposição de l-tiroxina.2 Cistos ovarianos (solitários ou múltiplos) podem ser observados à US pélvica. Em meninos, os testículos estão aumentados devido ao incremento do tamanho dos túbulos seminíferos, mas sinais de virilização ou maturação das células de Leydig estão ausentes. A síndrome é causada pelo TSH elevado, que pode atuar sobre os receptores do FSH, causando efeitos gonadotróficos.72
Causas monogênicas de PPP Do ponto de vista etiológico, ao contrário da PPC, diversas causas genéticas foram identificadas para a PPP.2,71
Puberdade precoce familial limitada ao sexo masculino (testotoxicose) A testotoxicose é uma condição genética rara com herança autossômica dominante, causada por mutações ativadoras constitutivas do gene do receptor de LH (LHCGR).73 A doença geralmente apresenta-se em torno de 2 a 4 anos com virilização progressiva, aumento da velocidade de crescimento e avanço da idade óssea, levando à baixa estatura na idade adulta, devido 242
Figura 20.6 Síndrome de van Wyk-Grumbach. Puberdade precoce periférica em menina de 6 anos com hipotireoidismo primário (telarca, sangramento vaginal e aumento ovariano bilateral e uterino, associados a baixa estatura e importante retardo da idade óssea).
ao fechamento prematuro das epífises ósseas (Figura 20.7).73 Os testículos encontram-se aumentados de volume, com testosterona bastante elevada, porém com resposta bloqueada do LH e FSH ao estímulo com GnRH. Contudo, o aumento do volume testicular é habitualmente discreto, uma vez que a mutação no receptor de LH ativa as células de Leydig e não os túbulos seminíferos (maiores responsáveis pelo aumento do volume testicular).73 Eventualmente, os pacientes afetados podem desenvolver ativação secundária do eixo hipotálamohipófise-gonadal após o início da terapia antiandrogênica. Meninas portadoras de mutações ativadoras do gene do receptor do LH não desenvolvem PPP e apresentam função reprodutiva normal.74
Síndrome de McCune-Albright A síndrome de McCune-Albright (SMA) é uma condição clínica esporádica e heterogênea caracterizada principalmente por uma tríade clássica: manchas café com leite com bordas irregulares (85%), displasia óssea fibrosa poliostótica (97%) e puberdade precoce periférica (52%) (Figura 20.8). Ela é mais frequente no sexo feminino e tem prevalência estimada em 1/100.000 a 1/1.000.000 de casos por ano.71,75 A base molecular da SMA consiste em mutações somáticas ativadoras pós-zigóticas do gene GNAS1 (localizado no cromossomo 20q13.2) que codifica a subunidade alfa da proteína Gs, resultando no incremento da atividade da adenilciclase e produção elevada de AMP cíclico intracelular.75,76 Essa mutação é quase sempre caracterizada pela substituição de um resíduo de arginina na posição 201 por histidina ou cisteína.76
Capítulo 20 | Manuseio da Puberdade Precoce
Figura 20.8 A síndrome de McCune-Albright tem como tríade característica manchas café com leite irregulares, displasia óssea poliostótica e puberdade precoce.
Figura 20.7 Testotoxicose familiar (TF) em menino de 7 anos. Trata-se de uma rara causa de puberdade precoce periférica (PPP). Note que tanto o pênis como os testículos estão aumentados, achado raro na PPP.
Outras síndromes de hiperfunção endócrina na SMA incluem hipertireoidismo, síndrome de Cushing ACTHindependente, acromegalia, hiperprolactinemia, hiperparatireoidismo e raquitismo hipofosfatêmico hiperfosfatúrico.75,77
Doenças adrenais No sexo feminino, a puberdade precoce da SMA resulta do desenvolvimento esporádico de cistos ovarianos funcionantes, que produzem elevações transitórias do estradiol, independentemente da secreção de gonadotrofinas.77 As concentrações dos estrogênios séricos tendem a flutuar drasticamente, provocando manifestações episódicas de puberdade precoce. Esses sinais clínicos de puberdade precoce frequentemente ocorrem nos primeiros 2 anos de vida e incluem aumento transitório da mama, estrogenização da mucosa vaginal, crescimento acelerado e aparecimento súbito de sangramento menstrual que decorre da queda dos valores estrogênicos, em função da resolução espontânea do cisto ovariano.2 A sequência de progressão puberal também é incomum, de modo que menstruação sem significativo desenvolvimento mamário é muitas vezes a manifestação inicial. Diante da suspeita de SMA, a radiografia de esqueleto e a cintilografia óssea podem revelar displasia fibrosa poliostótica.75 A doença óssea da SMA ocorre quando as células da medula óssea são afetadas pela mutação no GNSA1 e é caracterizada por lesões displásicas que consistem em tecido fibroso anormal no espaço medular. 78 Na radiografia, as lesões apresentam aspecto lítico ou cístico (vidro fosco).75 O córtex ósseo adjacente é afinado e, algumas vezes, o osso inteiro está alargado. As áreas mais acometidas são o fêmur proximal e a base do crânio. A cintilografia óssea revela captação aumentada do traçador nas áreas acometidas. Marcadores de formação e reabsorção óssea estão aumentados, principalmente se as lesões forem múltiplas.78 A incidência de fraturas é maior entre os 6 e 10 anos de idade, mas podem ocorrer em qualquer fase da vida.78 A transformação maligna das lesões da fibrodisplasia óssea deve ser considerada, principalmente após exposição à radioterapia.
As causas de PPP de origem adrenal incluem as formas virilizantes de hiperplasia adrenal congênita, resistência ao glicocorticoide e defeitos do gene DAX,2,70,79 temas discutidos mais detalhadamente em outros capítulos deste livro.
Tratamento medicamentoso
C
O tratamento clínico da PPP é constituído pela administração de medicamentos que bloqueiem a síntese ou a ação dos esteroides sexuais. As opções terapêuticas incluem: agentes progestacionais, antiandrogênicos (espironolactona e acetato de ciproterona), derivados imidazólicos (cetoconazol), moduladores seletivos do receptor de estrógeno (tamoxifeno) e inibidores da aromatase (anastrozol e letrozol).2,71,80–82 Os principais agentes terapêuticos utilizados no tratamento clínico da PPP estão listados no Quadro 20.9. C
Monitoramento do tratamento da PPP
Algumas peculiaridades na monitoração do tratamento da PPP devem ser consideradas. Em todas as etiologias, o seguimento clínico avaliando dados antropométricos e sinais puberais, bem como idade óssea semestral ou anualmente e a previsão de estatura final, deve ser realizado. Diferentemente da PPC, o controle laboratorial não se baseia na supressão dos valores de esteroides sexuais e das gonadotrofinas basais ou após estímulo com GnRH.2 De acordo com a etiologia, os exames de imagem devem ser repetidos periodicamente. Os cri243
Endocrinologia Clínica
Quadro 20.9 5SBUBNFOUPEBQVCFSEBEFQSFDPDFQFSJGÏSJDB EFBDPSEPDPN BFUJPMPHJB Etiologia
Tratamento
5VNPSFTUFTUJDVMBSFT PWBSJBOPTPVBESFOBJT UVNPSFTFYUSBHPOÈEJDPTQSPEVUPSFTEFI$( 5FTUPUPYJDPTF
t $JSVSHJB SBEJPUFSBQJBF RVJNJPUFSBQJB se necessário
t $FUPDPOB[PM t "OUJBOESPHÐOJPT BDFUBUPEF DJQSPUFSPOB FTQJSPOPMBDUPOB CJDBMVUBNJEB
t "OUJBOESPHÐOJP JOJCJEPSEB BSPNBUBTF FTQJSPOPMBDUPOB UFTUPMBDUPOB CJDBMVUBNJEB MFUSP[PMFUD
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4ÓOESPNFEF.D$VOF"MCSJHIU
)JQPUJSFPJEJTNPQSJNÈSJP )JQFSQMBTJBBESFOBMDPOHÐOJUB
/PUBBOÈMPHPTEF(O3)EFWFNTFSBEJDJPOBEPTFNDBTPTEFEFTFOWPMWJNFOUPTFDVOEÈSJPEFQVCFSEBEF QSFDPDFDFOUSBM
térios para suspensão do tratamento clínico obedecem às mesmas diretrizes da PPC. No entanto, devido à maior raridade dessas condições, a conduta deve ser individualizada, sendo recomendável o seguimento a longo prazo para documentar a estatura adulta e função reprodutiva.
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245
Parte 3
Doenças da Tireoide
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21. Interpretação dos Testes de Função Tireoidiana, 249 22. Avaliação e Manuseio dos Nódulos Tireoidianos, 260 23. Câncer de Tireoide | Classificação e Diagnóstico, 272 24. Tratamento e Seguimento do Carcinoma Diferenciado de Tireoide, 281 25. Tratamento do Carcinoma Medular de Tireoide, 289 26. Tratamento do Carcinoma Anaplásico de Tireoide, 293 27. Diagnóstico e Tratamento do Hipotireoidismo, 297 28. Diagnóstico e Tratamento da Doença de Graves, 310 29. Oftalmopatia de Graves, 328 30. Manuseio do Bócio Uni e Multinodular Tóxico, 339 31. Doenças Tireoidianas e Gravidez, 347 32. Manuseio da Disfunção Tireoidiana Subclínica, 358 33. Tireoidites | Diagnóstico e Tratamento, 366
21
Interpretação dos Testes de Função Tireoidiana Patrícia Sampaio Gadelha, Monalisa F. Azevedo e Renan M. Montenegro
Introdução
C
A alta prevalência de disfunção tireoidiana torna os testes de função tireoidiana (TFT) parte da investigação clínica em várias áreas médicas. A interpretação desses testes é geralmente feita de modo simples e direto. Entretanto, em um número considerável de condições, os resultados laboratoriais dos hormônios tireoidianos (HT) podem ser conflitantes ou incompatíveis com o quadro clínico. A falha em reconhecer tais situações pode levar a diagnósticos incorretos e tratamentos desnecessários.1–2 Dessa maneira, os resultados dos TFT devem ser interpretados juntamente com o prévio conhecimento da fisiologia tireoidiana, bem como da fisiopatologia e história natural dos distúrbios suspeitados. Muitas condições, como doenças não tireoidianas, gravidez e alguns medicamentos, podem afetar o metabolismo extratireóideo, o transporte, a absorção e/ou a ação dos HT, mimetizando uma disfunção tireoidiana.3–4
Fisiologia da tireoide
C
A principal função da tireoide é produzir quantidades adequadas de HT para atender às demandas periféricas. Os dois principais HT são a 3,5,3-tri-iodo-l-tireonina (tri-io-
Endocrinologia Clínica
dotireonina ou T3) e a 3,5,3,5-tetraiodo-l-tireonina (tiroxina ou T4). A síntese desses hormônios envolve as seguintes etapas: (1) transporte ativo de iodeto (I–) para o interior da célula tireoidiana; (2) oxidação do I– e ligação a resíduos tirosil da tireoglobulina (Tg), formando a monoiodotirosina (MIT) e a di-iodotirosina (DIT); (3) acoplamento de duas moléculas de DIT para formar o T4, e MIT + DIT para gerar o T3; (4) proteólise da Tg, com liberação dos hormônios livres na circulação. A oxidação do iodo e a reação de acoplamento são catalisadas pela peroxidase tireoidiana (TPO).1,5 A tireoide normal produz todo o T4 circulante e cerca de 20% do T3 circulante. Os 80% restantes do T3 circulante provêm da desiodinação periférica do T4, por meio da ação das desiodinases tipo 1 (D1) e tipo 2 (D2). A maior parte da atividade biológica dos HT provém dos efeitos celulares do T3, que tem maior afinidade pelo receptor do hormônio tireoidiano e é cerca de 4 a 10 vezes mais potente do que o T4. Existe ainda a deiodinase tipo 3 (D3), que é responsável pela metabolização periférica do T4 em 3,3,5-tri-iodo-l-tireonina (T3 reverso ou rT3), metabolicamente inativo. A D1, expressa principalmente no fígado e nos rins, tem sua atividade aumentada em estados de hipertireoidismo e diminuída no hipotireoidismo. A D2 é expressa principalmente no cérebro e na hipófise, mantém níveis constantes de T3 intracelulares e garante a manutenção das funções neuronais dependentes dos HT, mesmo em condições com baixos níveis séricos de T4. A D3 está presente na placenta e em células da glia, tem sua atividade aumentada em hipertireoidismo e diminuída em hipotireoidismo. Assim, ajuda o feto ou o cérebro a se proteger em estados de excesso ou deficiência de T4. Conforme mostra o Quadro 21.1, algumas condições podem diminuir a conversão periférica do T4 em T3.1,5 Visto que são pouco solúveis em água, uma vez liberados na circulação, T4 e T3 se ligam, de maneira reversível, a três proteínas plasmáticas: globulina ligadora da tiroxina (TBG), transtirretina (TTR) e albumina. A TBG tem a maior afinidade pelo T4 e T3 e a menor capacidade de ligação, o inverso acontecendo com a albumina. Aproximadamente 70% do T4 e 80% do T3 são ligados à TBG, e o restante, por sua vez, liga-se à TTR e à albumina (Quadro 21.2). A TTR tem uma afinidade maior pelo T4 e carreia cerca de 10% do T4 circulante. Devido a sua alta concentração sérica, a albumina carreia aproximadamente 15% do T4 e T3 circulantes. Entre 3 e 6% do T4 e T3 plasmáticos estão ligados a lipoproteínas. Apenas 0,004% do T4 e 0,4% do T3 circulam na sua forma livre, que é a metabolicamente ativa.1,2,5 A ação dos HT é mediada por 3 subtipos de receptores nucleares (TR [thyroid receptor; receptor tireoidiano]), com diferentes expressões nos diversos tecidos: TRA1 (predominante no cérebro), TRB1 (predominante no fígado e coração) e TRB2 (predominante na hipófise).1
Quadro 21.2 Comparação das principais proteínas de ligação aos hormônios tireoidianos.
Peso molecular da holoproteína (kDa) Concentração plasmática (Mmol/L) Capacidade de ligação do T4, como Mg de T4/dL Fração de sítios ocupados por T4 no plasma eutireóideo Distribuição das iodotireoninas (%/proteínas) T4 T3
TBG
Transtirretina
Albumina
54.000
66.000
0,27 21
54.000 (4 subunidades) 4,6 350
640 50.000
0,31
0,02
< 0,001
68 80
11 9
20 11
A tireoide é controlada pela atividade do eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano. O TSH, produzido pelas células tireotróficas da hipófise anterior, liga-se a receptores específicos nas células tireoidianas e estimula todas as etapas da síntese do T4 e do T3, bem como sua liberação pela glândula. A síntese e a secreção do TSH, por sua vez, são inibidas pelos HT (feedback negativo) e estimuladas pelo hormônio liberador da tireotrofina (TRH), produzido no hipotálamo (Figura 21.1). T4 é convertido em T3 nos tireotrofos hipofisários, sob ação da 5-desiodase tipo 2. Em seguida, o T3 se liga a seu receptor nuclear, inibindo a transcrição de TSH. Desse modo, se a função hipotálamo-hipofisária estiver intacta, pequenas alterações nos níveis dos HT livres provocam grandes alterações nos valores séricos do TSH (relação log-linear entre os HT e o TSH). Por isso, o TSH constitui-se no melhor indicador de alterações discretas da produção hormonal da tireoide. Condições patológicas e medicações também podem levar à supressão do TSH (Quadro 21.3).1,2,5 A secreção do TSH é pulsátil e apresenta um ritmo circadiano, com os pulsos de secreção ocorrendo entre as 22 e 4 h. Os valores médios do TSH ficam em torno de 1,3-1,4 mUI/L, com limites inferiores entre 0,3-0,5 mUI/L e limites superiores entre 3,9-5,5 mUI/L.Variações nos níveis séricos de TSH podem ser atribuídas a sua secreção pulsátil e liberação noturna.3
Distúrbios tireoidianos
C
Diversas condições podem cursar com hipofunção ou hiperfunção tireoidianas, facilmente diagnosticadas pela dosagem do TSH e T4 livre. A medida do T3 apenas é útil quando se suspeita de T3-toxicose (hipertireoidismo com T4 normal) ou tireotoxicose induzida pela ingestão de T3.3,4
Quadro 21.1 Condições associadas à diminuição da conversão de T4 em T3. Vida fetal Restrição calórica Doença hepática Doenças sistêmicas graves Medicamentos* Deficiência de selênio *Propiltiouracil, propranolol, glicocorticoides, ácido iopanoico, ipodato de sódio, amiodarona. Adaptado da Ref. 4.
250
Quadro 21.3 Condições que podem suprimir a secreção de TSH. Reposição exógena de hormônios tireoidianos Dopamina e agonistas dopaminérgicos Somatostatina e análogos somatostatínicos Dobutamina Glicocorticoides em altas doses Doenças sistêmicas graves (interleucinas, TNF-A)
Capítulo 21 | Interpretação dos Testes de Função Tireoidiana TRH
Hipotálamo
T3 –
Sistema porta Hipófise anterior
+
T4
T3
T4
T3 – TSH
Tecidos + I T4
Tireoide
Figura 21.1 Esquematização do funcionamento do eixo hipotalâmico-hipofisário-tireoidiano. O TRH, produzido no hipotálamo, estimula a secreção hipofisária de TSH. Este, por sua vez, controla todas as etapas da síntese dos hormônios tireoidianos. A secreção de TRH e TSH é primariamente inibida pelo T3, 80% do qual se originam da conversão periférica do T4. Adaptado da Ref. 4.
Bócio significa qualquer aumento do volume tireoidiano e pode ser difuso ou nodular (Figura 21.2). Sua presença nem sempre implica disfunção glandular. As terminologias bócio tóxico e bócio atóxico são utilizadas para denotar a presença ou ausência de hipertireoidismo, respectivamente.4,5 C
Hipotireoidismo
Hipotireoidismo é a síndrome clínica caracterizada pela deficiência de hormônios tireoidianos. Pode ser primário (HPT), quando resulta de condições que interfiram diretamente sobre a tireoide, ou central (por deficiência de TSH). O HTP responde por pelo menos 90% dos casos de hipotireoidismo. No nosso meio, a primeira e a segunda causas
A
B
C
Figura 21.2 Bócio significa qualquer aumento do volume tireoidiano, podendo ser nodular (A e B) ou difuso (C e D).
mais comuns de HTP são, respectivamente, a tireoidite de Hashimoto e o tratamento do hipertireoidismo com cirurgia ou, sobretudo, radioiodo. No HTP, caracteristicamente há falta do feedback dos HT sobre os tireotrofos e, assim, sempre se observa elevação do TSH, associada à redução dos níveis de T4 livre, e o T3 pode estar baixo ou normal.8 Níveis altos de TSH, sem alteração dos HT, caracterizam o hipotireoidismo subclínico (HOSC). Esses pacientes tendem a evoluir para o HTP franco, sobretudo se o TSH for > 10 mUI/L e/ou houver positividade para anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO).9,10 Outras condições que podem cursar com TSH aumentado e T4 livre normal, simulando HOSC, estão listadas no Quadro 21.4. Um cenário comum no qual se encontra essa associação é a baixa adesão ao tratamento com levotiroxina (l-T4). Nesses casos, enquanto a mensuração do TSH reflete um set point de 6 a 8 semanas de uso da l-T4, a dosagem de T4 reflete o uso recente do medicamento. Assim, se o paciente vinha em uso intermitente de l-T4, mas fez uso no dia da coleta do exame, podemos encontrar TSH alto, apesar de T4 livre normal. A má absorção da l-T4 ou o aumento da sua metabolização também pode levar a essa combinação de resultados de testes de função tireoidiana (TFT). Foi também demonstrado que os indivíduos obesos têm níveis de TSH mais elevados, os quais tendem a normalizar com a perda de peso.2,4,11 Falsa elevação do TSH pode resultar da presença de anticorpos heterofílicos3,4 ou da existência do chamado macroTSH.6 Este último é uma condição rara, mais recentemente descrita, que predomina em pacientes com doença tireoidiana autoimune. Trata-se de um macromolécula composta por TSH e anticorpo IgG. Os valores do TSH variam amplamente e podem exceder 200 mUI/L. Após a precipitação do soro com polietilenoglicol, a dosagem TSH no sobrenadante do tubo propicia uma recuperação geralmente < 20%.6,7 O hipotireoidismo central (HC) caracteriza-se por deficiente produção de TSH e pode resultar de qualquer patologia da região hipotalâmico-hipofisária, bem como de seu Quadro 21.4 Condições que podem cursar com TSH elevado e T4 livre normal. Adquiridas t )JQPUJSFPJEJTNPTVCDMÓOJDP BVUPJNVOFPVQØTSBEJPJPEP
t *OÓDJPEPUSBUBNFOUPDPNL-tiroxina (antes de 6 a 8 semanas) t 5FSBQJBJOUFSNJUFOUFDPNL-tiroxina ou uso de subdoses t .FEJDBNFOUPT BNJPEBSPOB MÓUJP JOUFSGFSPOBMGBFUD
t 'BTFEFSFDVQFSBÎÍPEBTÓOESPNFEPFVUJSFØJEFPEPFOUF t .BDSP54) t "OUJDPSQPTIFUFSPGÓMJDPT t 0CFTJEBEF t $POEJÎÜFTRVFJOUFSöSBNOBBCTPSÎÍPPVOPNFUBCPMJTNPEB-UJSPYJOB ° Diminuição da absorção da LUJSPYJOBNFEJDBNFOUPT DPMFTUJSBNJOB SBMPYJGFOP sulfato ferroso, carbonato de cálcio, inibidores da bomba de prótons, hidróxido de alumínio); cururgia de bypass gástrico; síndromes malabsortivas intestinais (doença de Crohn, doença celíaca, giardíase crônica etc.) ° Aumento da metabolização da LUJSPYJOBDBSCBNB[FQJOB SJGBNQJDJOB GFOJUPÓOB Congênitas t %FGFJUPTOPSFDFQUPSEP54) t 3FTJTUÐODJBBP54) t %FGFJUPTOBTÓOUFTFEFUJSFPHMPCVMJOB t 4ÓOESPNFEF1FOESFE *Em pacientes em uso de L-T4, por diminuição na absorção intestinal do medicamento. Adaptado das Ref. 2 e 9.
251
Endocrinologia Clínica
tratamento com cirurgia ou radioterapia. Laboratorialmente, manifesta-se por níveis séricos baixos de T4 livre, enquanto os do TSH em geral estão baixos ou normais. No entanto, eventualmente podem estar discretamente elevados (em geral < 10 mUI/L).12,13 Nessa situação, o TSH tem atividade biológica diminuída, não tem ritmo circadiano, mas mantém a sua imunoatividade.4,13 A diminuição da bioatividade é parcialmente explicável por anormalidades na glicosilação do TSH, que se encontra sob o controle do TRH. Dessa maneira, o TSH tem pouca utilidade no diagnóstico e monitoramento do HC. O melhor parâmetro é, portanto, o T4 livre.13 C
Hipertireoidismo
As causas mais comuns de hipertireoidismo, em ordem decrescente, são a doença de Graves (DG), o bócio multinodular tóxico (BMNT) e o adenoma tóxico (AT). A DG é uma doença autoimune em que a tireoide é estimulada por autoanticorpos contra o receptor do TSH (TRAb).14,15 O adenoma tóxico resulta, na maioria dos casos, de mutações no receptor do TSH. Nas duas situações, existe produção autônoma de T3 e T4, portanto elas se manifestam por níveis suprimidos de TSH e elevação do T3 e do T4 (Quadro 21.5 e Figura 21.3). Em alguns casos, o T4 pode estar normal, caracterizando a T3-toxicose.15 Supressão do TSH, sem modificação dos HT, é típica do hipertireoidismo subclínico (HSC), situação encon-
trada em 0,3 a 1% da população geral e em 2% dos idosos. Entre os pacientes em uso de l-tiroxina para tratamento do hipotireoidismo, até 20% têm supressão do TSH, por uso de doses excessivas.15 Excepcionalmente, o hipertireoidismo pode resultar de tumor hipofisário secretor de TSH (tireotropinoma). Nesses casos, o TSH encontra-se elevado (em 77% dos pacientes) ou normal.16 Nas tireoidites subagudas (TSA), ocorre destruição da tireoide, com liberação de hormônios pré-formados pela glândula, o que pode levar à supressão do TSH e elevação das concentrações de T3 e T4. Nesses casos, a distinção com os estados de hiperfunção tireoidiana (p. ex., DG, BMNT e AT) é feita pela determinação da captação tireoidiana do 131I (RAIU) nas 24 h. Esta última se encontra muito baixa ou indetectável nas TSA e praticamente sempre elevada nas outras condições.1 Um quadro laboratorial similar é observado em pacientes que tomam doses excessivas de l-tiroxina (l-T4). Nesses casos, a diferenciação pode ser feita pela dosagem da tireoglobulina (Tg), que se mostrará suprimida pela ingestão da l-T4 e caracteristicamente elevada nas TSA, devido à liberação da Tg na circulação, decorrente da destruição dos folículos tireoidianos. Contudo, a ingestão de T3 (ainda muito utilizada por pacientes obesos que querem perder peso) pode resultar em supressão do TSH e T4, mas o T3 estará elevado (Quadro 21.5). Tireotoxicose factícia é a terminologia empregada para definir a tireotoxicose decorrente da ingestão de l-T4 ou T3, sem o conhecimento do médico assistente.1
Quadro 21.5 Diagnóstico diferencial do hipertireoidismo.
Doença de Graves; bócio nodular tóxico T3-toxicose Hipertireoidismo subclínico Tireotropinoma Struma ovarii Tireoidites subagudas Tireotoxicose factícia (uso de T3) Tireotoxicose factícia (uso de T4) Anticorpo anti-T3 Excesso de TBG
TSH
T3
T4
T4 livre
RAIU/24 h
Tireoglobulina
Suprimido Suprimido Suprimido Elevado ou normal Suprimido Suprimido Suprimido Suprimido Normal Normal
Elevado Elevado Normal Elevado Elevado Elevado Elevado Elevado Elevado Elevado
Elevado Normal Normal Elevado Elevado Elevado Baixo Elevado Normal Elevado
Elevado Normal Normal Elevado Elevado Elevado Baixo Elevado Normal Normal
Elevada Elevada Elevada ou normal Elevada Baixa Muito baixa Baixa Baixa Normal Normal
Normal Normal Normal Normal Baixa Elevada Baixa Baixa Normal Normal
3"*6I DBQUBÎÍPEP131*OBTI 5H UJSFPHMPCVMJOB
Doença de Graves, BNT
Tireoidite subaguda
Hiperfunção tireoidiana, autônoma
Destruição tireoidiana ral o a to m ne
T4 e T3 or rod ção exce
a
Tireotoxicose com RAIU alta, T4 e T3 , TSH
T4 e T3 or l eração exce
Elevada ingestão de T3
Inibição de secreção do TSH
a
Tireotoxicose com RAIU baixa, Tireotoxicose com RAIU baixa, T4 e T3 , TSH T3 , TSH e T4
Tireotropinoma
Hiperfunção tireoidiana
T4 e T3 or rod ção exce
a
Tireotoxicose com RAIU alta, T4 e T3 , TSHou NI
Figura 21.3 Etiologia e características da tireotoxicose em diversas situações. RAIU = captação do radioiodo nas 24 h; C = elevados(s); 4 = diminuído(s); NI = normal; BNT = bócio nodular tóxico.
252
Capítulo 21 | Interpretação dos Testes de Função Tireoidiana
Quadro 21.6 Prevalência dos anticorpos antitireoidianos. Grupo
Anti-TPO (%)
Anti-Tg (%)
TRAb (%)*
Tireoidite de Hashimoto Doença de Graves População em geral Parentes de pacientes com DTA Gestantes
90 a 100 50 a 80 8 a 27 40 a 50 14
80 a 90 50 a 70 5 a 20 40 a 50 14
10 a 20 80 a 95 0 0 0
%5" EPFOÎBUJSFPJEJBOBBVUPJNVOF 3FTVMUBEPTGBMTBNFOUFQPTJUJWPTTF54) N6*-"EBQUBEPEB3FG
C
Doenças tireoidianas autoimunes
As principais doenças tireoidianas autoimunes (DTA) são a tireoidite de Hashimoto (TH) e a doença de Graves (DG). Têm em comum a presença de anticorpos antitireoidianos (TAb), em frequências distintas mas bem maiores do que as observadas na população em geral (Quadro 21.6). Os TAb são autoanticorpos gerados pelo sistema imunológico do paciente contra antígenos tireoidianos. Os principais TAb são os antitireoperoxidase (anti-TPO), antitireoglobulina (anti-Tg) e os contra o receptor do TSH (TRAb). A tireoperoxidade é a principal enzima envolvida na síntese dos HT. Anti-TPO e anti-Tg parecem ser consequência da lesão tireoidiana, em vez da causa. Já os TRAb são os responsáveis diretos pela patogênese da DG, uma vez que o hipertireoidismo resulta da ligação de TRAb estimuladores ao receptor do TSH, o que resulta em produção excessiva dos HT, independentemente do TSH.5,17 A doença associada mais frequentemente a aumento de anti-TPO e anti-Tg é a TH, embora esses autoanticorpos também sejam encontrados em outras tireopatias, bem como na população geral (Quadro 21.6), especialmente em mulheres e familiares de pacientes com DTA. Atualmente, a maior utilidade do anti-Tg é no seguimento dos carcinomas diferenciados de tireoide, uma vez que a sua presença pode interferir na dosagem da Tg (nos métodos imunométricos mais atuais, o anti-Tg leva a resultados falsamente baixos de Tg).5,17
Condições extratireoidianas com interferência sobre os testes de função tireoidiana
C
C
Resistência ao hormônio tireoidiano
A síndrome de resistência ao hormônio tireoidiano (SRHT) é uma condição rara, de herança autossômica dominante, caracterizada por reduzida responsividade dos tecidos-alvo aos hormônios tireoidianos (HT). Resulta, em 85% dos pacientes, de mutações no gene do receptor do hormônio tireoidiano (TR), especificamente na isoforma B (TRB), o que interfere na capacidade do receptor de responder adequadamente à ligação do T3. No restante dos casos, o mecanismo molecular envolvido ainda é incerto, embora já tenham sido descritas mutações no transportador transmembrana dos HT (MCT8) e em genes responsáveis pela síntese de selenoproteínas que são importantes para a metabolização intracelular dos HT.18
Tradicionalmente, a SRHT era subdividida em dois tipos principais (generalizada e hipofisária), mas hoje se sabe que as mutações que causam ambos os tipos são as mesmas, e a diferença no quadro clínico ocorre unicamente por uma falta de sensibilidade e especificidade dos sinais e sintomas, assim como pelo fato de a resistência aos HT nem sempre ser completa e variar de um tecido para outro.1 Na maioria dos pacientes não tratados, a resistência aos HT nos tecidos periféricos é compensada pela elevação dos níveis séricos de T3 e T4 livres, mantendo-se um estado de eumetabolismo. O grau dessa compensação, entretanto, é variável entre os indivíduos, bem como entre os diferentes tecidos. Assim, evidências clínicas e laboratoriais de deficiência e de excesso de HT podem coexistir. Entre os sinais e sintomas mais comuns estão bócio, hiperatividade, problemas de aprendizado, déficit de desenvolvimento e taquicardia sinusal.18 A taquicardia ocorre devido ao fato de os HT agirem no coração principalmente por meio dos receptores A, que não são afetados pelas mutações da SRHT.5 O curso da doença é variável, mas a maioria dos indivíduos tem crescimento e desenvolvimento normais.18 No paciente não tratado, T4 livre elevado e TSH não suprimido são condições essenciais para o diagnóstico de SRHT. O T3 também se eleva, mantendo uma proporção T3:T4 normal, diferentemente do observado na tireotoxicose autoimune, na qual ocorre aumento desproporcional do T3 em relação ao T4.18 Em virtude dessa combinação de achados laboratoriais, um diagnóstico diferencial que se impõe é com o adenoma hipofisário secretor de TSH ou tireotropinoma (TSHoma) (Quadro 21.7). Os seguintes parâmetros podem ser usados para distinguir essas condições: ■ História familiar de alterações dos HT e TSH. O relato de casos familiares é mais indicativo de SRHT, em função da raridade dos TSHomas familiares16,19 ■ Ressonância magnética de hipófise. Mostra-se alterada em casos de TSHoma, geralmente demonstrando uma macroadenoma hipofisário. Contudo, vale ressaltar que pacientes com SRHT também podem albergar incidentalomas hipofisários e que níveis persistentemente elevados de TSH podem resultar em hiperplasia hipofisária reversível17,19 ■ Níveis de TSH. Elevação do TSH é forte indicativo de TSHoma (presente em 66 a 89% dos casos). Na SRHT, o TSH costuma ser normal, mas pode estar aumentado (2% dos casos)16,19 ■ Dosagem da subunidade A (Su-A). Elevação da Su-A e da relação molar entre a Su-A e o TSH é observada em cerca de 2/3 dos casos de TSHomas. Esses parâmetros estão normais na SRHT.16,19 O cálculo da relação Su-A/TSH pode ser realizado por meio da seguinte equação: subunidade alfa (Mg/L)/TSH (MUI/L) 10. Classicamente, uma relação > 1 é considerada indicativa de tireotropinoma16,19 253
Endocrinologia Clínica
Quadro 21.7 Diagnóstico diferencial entre tireotropinoma (TSHoma) e síndrome de resistência aos hormônios tireoidianos (SRHT).
História familiar Subunidade A Relação da subunidade A/TSH Supressão TSH após T3 Resposta TSH ao TRH Resposta TSH ao análogo de somatostatina Ferritina CTX Tumor hipofisário à RM
TSHoma
SRHT
Negativa Elevada Elevada Negativa* Negativa Positiva
Positiva Normal Normal Positiva Positiva Negativa
Elevada Elevado Presente
Normal Normal Ausente
$59 UFMPQFQUÓEJPDBSCPYJUFSNJOBMEPDPMÈHFOP
■ Dosagem de marcadores séricos da ação de HT. Ocorre aumento de diversos marcadores periféricos da ação dos HT nos TSHomas, sendo a SHBG (globulina ligadora dos hormônios sexuais) o mais discriminatório. Outros marcadores de hipertireoidismo celular são o CTX (telopeptídio carboxiterminal do colágeno) e a ferritina. Na tireotoxicose, suas concentrações se elevam, mas se mantêm dentro da normalidade em pacientes com função tireoidiana normal ou na SRHT16,19 ■ Realização de testes dinâmicos. Supressão do TSH ≥ 90% após a administração de T3 (p. ex., 100 Mg de 8/8 h por 2 dias) favorece a presença de SRHT. Tal resposta é observada em menos de 20% dos casos de TSHoma. Desse modo, ausência de resposta TSH ao estímulo com TRH (incremento < 150%) fortemente sugere a presença de TSHoma ■ Teste genético. A demonstração da mutação no gene do TRB estabelece o diagnóstico definitivo de RHT.18,19 Como na maioria dos pacientes os níveis elevados de HT compensam a baixa responsividade do receptor defeituoso, geralmente não há necessidade de tratamento nos pacientes com RHT.5 Portanto, não se recomenda realizar alguma intervenção visando somente a normalizar os HT.16 C
Fatores ambientais
Jejum prolongado, dietas restritivas, desnutrição e anorexia nervosa diminuem a valores subnormais as concentrações séricas das frações total e livre do T3. À medida que o T3 diminui, há um aumento da concentração do rT3, devido à diminuição de sua depuração. Não há alteração do TSH. Em contrapartida, dietas hipercalóricas, principalmente as ricas em carboidratos, elevam os níveis séricos de T3, com aumento da termogênese basal. A diminuição do T3 durante um período de jejum é vista por muitos como um mecanismo de economia de energia.4 O estresse crônico induz aumento da atividade adrenocortical, suprime os eixos tireoidiano e gonadal, além de inibir a secreção de GH.20 C
Envelhecimento
No idoso saudável, há valores normais de T4, com TSH mais baixo do que nos indivíduos mais jovens. Octogenários 254
e nonagenários também têm redução da razão T3/T4, bem como uma redução na secreção diária de TSH. A dose em geral necessária para reposição de hormônios tireoidianos (HT) é reduzida em, aproximadamente, 20% a partir da 8a década de vida.5 C
Doenças não tireoidianas
Durante doenças agudas, a alteração mais comum e precoce dos testes de função tireoidiana (TFT) é a inibição da conversão de T4 em T3, com consequente queda do T3 total e livre e aumento do rT3. A patogênese dessa síndrome de baixo T3 envolve a produção de fator de necrose tumoral alfa (TNF-A) e outras citocinas pelas células inflamatórias que são capazes de inibir a deiodinase tipo 1. Essas alterações tendem a se normalizar com a recuperação da doença.1,21 Com o agravamento e a cronificação das doenças, ocorre queda do T4 total e livre. A proporção dessa queda se correlaciona com a gravidade da doença e é marcador prognóstico de desfecho adverso.22 A diminuição do T4 é multifatorial. Uma das causas é a diminuição da TBG, que ocorre em algumas doenças como síndrome nefrótica e doença hepática grave, o que leva à redução do T4 total. Outra causa é o decréscimo na secreção tireoidiana, resultante de uma supressão central do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide (o que configura um hipotireoidismo central transitório). Assim, os níveis de TSH podem se mostrar baixos com a progressão da doença de base e, mesmo quando normais, a pulsatilidade do hormônio está diminuída. Com a recuperação da doença, os níveis de TSH voltam a se elevar e é comum que alcancem valores acima do limite superior da normalidade (geralmente, < 20 mUI/L).21,23 A síndrome da doença não tireoidiana, também conhecida como síndrome do eutireóideo doente (SED) ou síndrome do T3 baixo, representa uma resposta adaptativa do sistema neuroendócrino a uma doença grave ou trauma e é observada em cerca de 70% dos pacientes hospitalizados.23–25 Um estudo prospectivo em pacientes em estado grave não encontrou valor prognóstico na dosagem de T3 ou T4 livre à admissão.23 No entanto, a queda do T4 livre durante o curso da doença foi relacionada a pior prognóstico.23 Alguns medicamentos comumente utilizados em pacientes graves atendidos em unidades de terapia intensiva (UTI) também modificam os TFT (Quadro 21.8). Portanto, a interpretação dos TFT nesses contextos, bem como em casos de doenças psiquiátricas agudas, torna-se difícil e requer muita cautela. Sendo a SED uma resposta adaptativa, ainda não há evidências que comprovem benefício com a reposição de l-tiroxina para esses pacientes.21 Quadro 21.8 'ÈSNBDPTVTBEPTFN65*RVFJOUFSGFSFNOBGVOÎÍP tireoidiana. Fármacos
Mecanismo de interferência
Glicocorticoides
4VQSFTTÍPEP54)*OJCJÎÍPEBDPOWFSTÍPQFSJGÏSJDB de T4 em T3 Supressão do TSH Supressão do TSH *OJCJÎÍPEBDPOWFSTÍPQFSJGÏSJDBEF54 em T3 *OUFSGFSÐODJBDPNQSPUFÓOBTEFMJHBÎÍP Aumento do clearance de T4
Dopamina 0QJPJEFT Benzodiazepínicos Furosemida Barbitúricos Adaptado da Ref. 19.
Capítulo 21 | Interpretação dos Testes de Função Tireoidiana
C
Gestação
C
Em decorrência do aumento das demandas metabólicas que ocorrem na gestação, alterações adaptativas fisiológicas na função tireoidiana acontecem durante toda a gravidez. Há aumento da síntese hepática da TBG, levando a um aumento nas concentrações de T3 total e T4 total até 1,5 vez maior do que em mulheres não gestantes, elevando-se a partir da 6a a 8a semanas de gestação e atingindo pico na 20a semana. Produção da desiodinase tipo 3 pela placenta também contribui para a elevação do T4 e T3 totais. Essa enzima converte T4 em rT3 e T3 em T2, aumentando a degradação de T3 e T4 e sua demanda, o que aumenta a produção desses hormônios e sua concentração sérica (Figura 21.4).5.26,27 O T4 livre também aumenta no 1o trimestre, mas baixa para valores normais por volta da 20a semana gestacional.4,5,26 A gonadotrofina coriônica humana (hCG), produzida pela placenta, tem estrutura semelhante à do TSH e pode estimular a tireoide materna quando presente em altas concentrações no soro. Coincidindo com seu pico, no final do primeiro trimestre, pode ocorrer aumento do T4 livre e supressão do TSH, cujos níveis podem se tornar indetectáveis. A partir de então, o TSH sérico retorna aos níveis normais, se a ingestão de iodo for adequada, e permanece inalterado.27 A principal causa de tireotoxicose na gestação é o hipertireoidismo gestacional transitório (HGT), que ocorre em 1 a 3% das gestações, caracteristicamente no 1o trimestre, como consequência de níveis elevados da hCG. O HGT pode estar associado a hiperêmese gravídica, gestações múltiplas, mola hidatiforme ou coriocarcinoma.27,28 Em gestantes com autoimunidade tireoidiana, TRAb estimuladores ou inibidores podem cruzar a placenta e causar disfunção tireoidiana fetal.29 Após o parto, as alterações na função tireoidiana retornam gradativamente ao normal, e a TBG alcança níveis normais com 6 a 8 semanas de puerpério.5
Alterações nas proteínas transportadoras dos HT
Alterações quantitativas e/ou qualitativas das proteínas carreadoras dos HT resultam em aumento ou diminuição da fração total dos HT, sem alterar, contudo, a fração livre (metabolicamente ativa).4,17
TBG Várias doenças e alguns medicamentos alteram os níveis de TBG e estão listados no Quadro 21.9. Elevação e redução da TBG resultam, respectivamente, em aumento e diminuição do T3 e T4 totais, sem modificar a fração livre dos HT, nem o
Quadro 21.9 Fatores que influenciam os níveis séricos das proteínas de ligação dos hormônios tireoidianos (HT). t "VNFOUPEB5#( ° Congênito ¡ &TUBEPTIJQFSFTUSPHÐOJDPTHSBWJEF[ FTUSPHFOJPUFSBQJB BOUJDPODFQDJPOBJTPSBJT ¡ %PFOÎBTIFQBUJUFJOGFDDJPTBBHVEB IJQPUJSFPJEJTNP DJSSPTFCJMJBS JOGFDÎÍPQFMP)*7 ¡ 'ÈSNBDPTUBNPYJGFOP BOUJDPODFQDJPOBJTPSBJT PQJPJEFT t 3FEVÎÍPEB5#( ° Congênito ¡ 'ÈSNBDPTBOESPHÐOJPT HMJDPDPSUJDPJEFT L-asparaginase ¡ %PFOÎBTDJSSPTF EFTOVUSJÎÍPQSPUFJDB TÓOESPNFOFGSØUJDB IJQFSUJSFPJEJTNP t "VNFOUPEBUSBOTUJSSFUJOB ° Congênito ¡ %PFOÎBTHMVDBHPOPNB DBSDJOPNBEFJMIPUBTQBODSFÈUJDBT t 4VCTUÉODJBTRVFBGFUBNBMJHBÎÍPEPT)5ËTQSPUFÓOBTEFMJHBÎÍP FNFTQFDJBMË5#( ° Salicilatos, fenilbutazona, sulfonilureias, heparina,* furosemida *Estimula a lipase lipoproteica, liberando ácidos graxos livres que deslocam os hormônios tireoidianos das proteínas de ligação. Adaptado das Ref. 1, 5 e 15.
TBG
Total T4
hCG
T4 livre TSH
0
10
20
30
40
Semanas de gestação
Figura 21.4 Mudanças nos componentes do eixo hipófise-tireoide durante a gestação. Adaptada da Ref. 27.
255
Endocrinologia Clínica
TSH. Os pacientes são clinicamente eutireóideos. Gravidez e terapia estrogênica aumentam a glicosilação da molécula de TBG, o que resulta em diminuição da sua depuração metabólica e aumento dos níveis séricos.1,4 Outras substâncias que podem aumentar a TBG são tamoxifeno, heroína, metadona, clofibrato e 5-fluoruracila.4 Redução da TBG pode ocorrer na rara condição de deficiência congênita de TBG (frequência de 1:2.500 nascidos vivos), que é uma alteração ligada ao X, bem como na presença de doenças graves e com uso de certos medicamentos (p. ex., andrógenos e glicocorticoides). Excesso congênito de TBG é raro (prevalência de 1:15.000).3,4 A ligação do T4 à TBG é inibida devido ao uso de vários fármacos (p. ex., salicilatos, fenitoína, fenilbutazona, diazepam, furosemida etc.), simulando um estado de deficiência de TBG. A heparina estimula a lipase lipoproteica, liberando ácidos graxos livres, os quais deslocam os HT da TBG, e isso resulta em um aumento dos hormônios livres in vitro.1,3,4
Albumina Uma vez que a albumina carreia apenas 10 a 15% dos HT circulantes, alterações na sua concentração têm pouca influência sobre os níveis dos HT. Seu papel na fisiologia tireoidiana torna-se importante em pacientes com hipertiroxinemia disalbuminêmica familiar (HDF). Trata-se de um distúrbio autossômico dominante que decorre de mutações no gene da albumina e caracteriza-se pela presença no plasma de uma albumina anormal (25% do total) com elevada afinidade pelo T4 (mas não pelo T3). Em consequência, observa-se elevação dos níveis do T4 total, enquanto TSH, T4 livre, T3 total e T3 livre permanecem normais.4,17
Transtirretina Níveis aumentados de transtirretina (TTR) podem ser consequência de um distúrbio familiar ou ocorrer em pacientes com glucagonoma ou carcinoma de células de ilhotas pancreáticas. Caracterizam-se por elevação do T4 total, com a fração livre normal. Além disso, transtirretina anormal foi descrita na polineuropatia amiloidótica familiar, resultando em T4 total baixo e T4 livre normal.3,4 C
Presença de anticorpos
As principais classes de anticorpos que causam interferência nos ensaios de HT são os autoanticorpos e os anticorpos heterófilos. Entre os autoanticorpos, incluem-se anti-TPO, anti-Tg, antirreceptor do TSH (TRAb), anti-T4 e anti-T3. Contudo, somente os dois últimos são capazes de interferir nos TFT. Dependendo do método utilizado, a presença de autoanticorpos anti-T3 ou anti-T4 pode resultar em resultados falsamente elevados ou diminuídos de T4 e T3 livre e/ou total.3,4,17,30 Já os anticorpos heterófilos podem interferir na dosagem de TSH e provocar valores falsamente elevados. Deve-se suspeitar dessa interferência quando os níveis de TSH permanecerem relativamente estáveis, a despeito de mudanças nos HT ou quando existirem valores discrepantes de TSH entre laboratórios que usem metodologias diferentes.3,17 Conforme mencionado, o macro-TSH é uma molécula de alto peso molecular composta de TSH e IgG que se manifesta por elevação do TSH, com T4 e T3 normais.6,7 C
Fármacos
Vários medicamentos podem interferir, por mecanismos distintos, no metabolismo extratireóideo, transporte, absor256
ção e ação dos HT, bem como na secreção do TSH, conforme especificado no Quadro 21.10. Além disso, muitos pacientes que usam a l-tiroxina para tratamento do hipotireoidismo podem fazer uso de outros fármacos que interferem na sua absorção.
Glicocorticoides A administração de glicocorticoides em altas doses pode diminuir transitoriamente a secreção de TSH, por ação direta na secreção de TRH.32,33 Também causa diminuição da conversão periférica de T4 em T3 e, por isso, doses farmacológicas de dexametasona (8 mg/dia) são usadas na crise tireotóxica.34
Amiodarona A amiodarona é uma molécula rica em iodo; um único comprimido de 100 mg desse fármaco contém, aproximadamente, 200 vezes a necessidade diária de iodo de um indivíduo normal. A amiodarona e seus metabólitos apresentam uma meia-vida longa (40 a 60 dias), e sua eliminação é extremamente lenta, devido a sua distribuição tecidual extensa, principalmente em tecido adiposo. Além da sobrecarga de iodo, pode também causar disfunção tireoidiana por outros mecanismos, como: inibição da conversão periférica de T4 em T3 (por inibição da ação das 5-desiodinases tipos 1 e 2), reação autoimune, ação tóxica direta da destilamiodarona (principal metabólito ativo da amiodarona), bloqueio da entrada do HT nas células-alvo e diminuição da ligação do T3 com seus receptores.35–37 As alterações laboratoriais iniciais mais comuns com o uso da amiodarona são aumento nos níveis do T4 (total e livre) e T3 reverso e redução nos valores do T3 (total e livre). Os níveis de TSH podem estar ligeiramente aumentados inicialmente, com tendência à normalidade com o uso crônico (> 3 meses) do medicamento.35 Disfunção tireoidiana, seja hipo ou hipertireoidismo, acontece em 14 a 18% dos pacientes tratados com amiodarona.36 O hipotireodismo induzido pela amiodarona é explicado pelo excesso de iodo fornecido pela medicação (efeito WolffChaikoff) e ocorre mais frequentemente em pacientes com autoimunidade tireoidiana, do sexo feminino e residentes em área com ingestão adequada de iodo.37 Por outro lado, o hipertireoidismo ocorre mais em áreas deficientes em iodo e está relacionado com a síntese hormonal excessiva induzida pelo iodo em pacientes previamente predispostos (tireotoxicose induzida por amiodarona tipo 1) ou tireoidite destrutiva por ação tóxica direta da amiodarona (tireotoxicose induzida por amiodarona tipo 2).36,37
Anti-inflamatórios O ácido acetilsalicílico compete com os HT na ligação com TBG e TTR e pode aumentar as frações livres do T4 (em até 100%) e T3. Efeito semelhante é observado com outros antiinflamatórios não hormonais.4,31
Furosemida A furosemida, um diurético potente de alça, pode provocar o deslocamento temporário dos hormônios tireoidianos à TBG. Entretanto, esse efeito é observado apenas nos pacientes em uso de altas doses de furosemida e até 5 h depois do seu uso.31,38
Heparina Tanto a heparina não fracionada quanto a de baixo peso molecular podem causar elevação do T4 livre apenas in vitro.
Capítulo 21 | Interpretação dos Testes de Função Tireoidiana
Os valores obtidos chegam a > 100% do normal e não afetam o TSH. Acredita-se que esse efeito seja resultante da ativação da lipase lipoproteica, que resulta em um aumento nos ácidos graxos livres presentes no plasma e, subsequentemente, em deslocamento do T4 de suas proteínas carreadoras. Para uma melhor avaliação tireoidiana, é necessária a interrupção da medicação por pelo menos 24 h.4,39
Hormônios sexuais O excesso de estrógeno está associado a aumento nas concentrações de globulina transportadora de hormônio tireoidiano (TBG), tanto se esse excesso for endógeno, como na gestação, ou se administrado exogenamente. A influência do estrógeno sobre a TBG depende da sua via de administração, dose e estrutura. De fato, diferentemente da VO, o estrógeno transdérmico causa mínimas alterações nas concentrações de TBG.4,40,41 Em contraste, os andrógenos causam diminuição da TBG e, consequentemente, diminuem as concentrações de T3 e T4 totais, porém mantêm-se normais os níveis de TSH. 4
Contrastes iodados Contrastes radiológicos iodados são os agentes mais potentes na inibição da conversão periférica de T4 para T3, em função da inibição das 5-desiodinases tipo 1 e tipo 2. A diminuição dos níveis séricos de T3 se acompanha de elevação na secreção de TSH. A exemplo da amiodarona, esses contrastes iodados também diminuem a ligação do T3 a seu receptor, possibilitando seu uso em situações clínicas como a crise tireotóxica.4
Anticonvulsivantes A fenitoína compete com os HT pela ligação à TBG e acelera o metabolismo hepático dos HT, porém não causa disfunção tireoidiana.42 Fenobarbital aumenta o metabolismo hepático dos HT. Assim, os pacientes em uso desse fármaco podem apresentar redução muito discreta dos níveis de T4, sem alteração significativa do TSH. Não há, portanto, necessidade de monitoramento da função tireoidiana.43 Diferentemente, a carbamazepina provoca queda nos HT, atribuída à indução hepática do sistema citocromo P450. Se o eixo hipófise-tireoide estiver mantido, haverá compensação dessa metabolização aumentada sem causar disfunção tireoidiana. Entretanto, essa resposta compensatória pode estar comprometida em
$ eoidismo subclínico $ +* eoidiana $ratamento recente para hipertireoidismo
$ . contra TSH; macro-TSH $ ) ona)
Tem efeito discreto no bloqueio da conversão periférica de T4 para T3, sem alteração nos níveis séricos de TSH.4
Dopamina e dobutamina Tanto a dopamina quanto a dobutamina causam supressão do TSH logo após a administração de doses usadas com frequência em terapia intensiva. Apesar disso, o tratamento crônico com agonistas dopaminérgicos não causa hipotireoidismo em pacientes em estado crítico. Após sua suspensão, o TSH retorna aos níveis anteriores em 24 a 48 h.4,45
Interferon e interleucinas As manifestações tireoidianas induzidas pelo uso de interferon (IFN)-A podem ser divididas em tireoidites autoimunes e não autoimunes. Elas são causadas pela indução ou exacerbação da doença autoimune ou por ação direta destrutiva na glândula tireoidiana, respectivamente. As tireoidites autoimunes são mais comuns em mulheres, em pacientes com anticorpos antitireoidianos positivos antes do início do tratamento e em portadores de hepatite C.4,46 Em estudos prospectivos, evidenciou-se que até 15% dos pacientes com hepatite C tratados com IFN-A desenvolvem hipo ou hipertireoidismo (subclínico ou franco), ao passo que até 40% apresentam anticorpos antitireoidianos.47
Outros fármacos A terapia com carbonato de lítio pode resultar em hipotireoidismo ou, mais raramente, em hipertireoidismo. Essa disfunção é mais frequente em pacientes com tireoidite de Hashimoto.48,49 Em estudos prospectivos, hipotireoidismo foi relatado em 36 a 46% dos pacientes tratados com sunitibe, um inibidor da tirosinoquinase.50 Por fim, a terapia com GH recombinante humano pode determinar redução dos níveis de T4 em função do aumento da conversão periférica desse hormônio em T3 e T3 reverso.51 A Figura 21.5 traz a representação esquemática de diferentes padrões de resultados de testes de função tireoidiana
Normal T4 livre normal TSH normal
$ eoidismo subclínico
$! +* + tireoidiana
Propranolol
Hipertireoidismo T4 livre TSH T4 livre T4 livre normal TSH normal ou TSH
$ ) oides, dopamina)
$ ) , !) +* com uso de levotiroxina
pacientes com doença tireoidiana de base (p. ex., tireoidite de Hashimoto), o que pode precipitar hipotireoidismo subclínico nas primeiras semanas de uso de carbamazepina. Dessa maneira, o monitoramento precoce nesses casos se impõe.44
T4 livre normal TSH
T4 livre TSH normal ou
Hipotireoidismo T4 livre TSH
$ eoidismo central $ +* eoidiana $ , $ +* " oxina ! ) , $ ) ona, heparina) $ eotropinoma $ , / tireoidianos $ oxinemia !,
Figura 21.5 Diferentes padrões de resultados de testes de função tireoidiana e suas causas em condições patológicas e fisiológicas. Adaptada da Ref. 2.
257
Endocrinologia Clínica
Quadro 21.10 Fármacos que interferem no metabolismo, ação e secreção dos hormônios tireoidianos (HT), bem como na secreção do TSH. t &GFJUPTPCSFNFUBCPMJTNPFYUSBUJSFØJEFPEPT)5 ¡ *OJCJÎÍPEBDPOWFSTÍPQFSJGÏSJDBEP54 em T3HMJDPDPSUJDPJEFT BNJPEBSPOB propranolol, agentes iodados ° Aumento da depuração do T4 e T3IJEBOUPÓOB SJGBNQJDJOB DBSCBNB[FQJOB fenobarbital, sertralina ° Diminuição da absorção do T4JOHFSJEPIJESØYJEPEFBMVNÓOJP TVDSBMGBUP TVMGBUP ferroso, colestiramina, raloxifeno t &GFJUPTPCSFBTQSPUFÓOBTUSBOTQPSUBEPSBTEPT)5 ° Competição na ligação dos HT à TBGTBMJDJMBUPT IFQBSJOB GVSPTFNJEB sulfonilureias, fenilbutazona ° Aumento da TBGFTUSPHÐOJP IFSPÓOB DMPöCSBUP øVPSVSBDJMB ° Diminuição da TBGBOESPHÐOJPT HMJDPDPSUJDPJEFT ÈDJEPOJDPUÓOJDP L-asparaginase t &GFJUPTPCSFTÓOUFTFFTFDSFÎÍPEPT)5 ° Inibição da secreçãoJPEP MÓUJP HMJDPDPSUJDPJEFT IFQBSJOB GVSPTFNJEB sulfonilureias, fenilbutazona ° Alteração na sínteseUJPOBNJEBT TVMGPOJMVSFJBT TVMGPOBNJEBT DFUPDPOB[PM ° Bloqueio do transporte do iodoMÓUJP NJOFSBJT ÉOJPOTNPOPWBMFOUFT FUJPOBNJEB t &GFJUPTPCSFBBÎÍPEPT)5 ° Amiodarona, fenitoína t "HFOUFTRVFJOJCFNBTFDSFÎÍPEF54) ° Dopamina, glicocorticoides, dobutamina, L-tiroxina, tri-iodotireonina e ácido tri-iodotireoacético t "HFOUFTRVFNPEJöDBNBGVOÎÍPJNVOPMØHJDB ° Terapia com anticorpos monoclonais, interleucina 1 e interferon A e B Adaptado da Ref. 3.
e suas causas em condições patológicas e fisiológicas. No Quadro 21.10, estão resumidos os efeitos de várias condições sobre a função tireoidiana.
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C
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259
22
Avaliação e Manuseio dos Nódulos Tireoidianos José Luciano Albuquerque, Eliane Moura, Daisy Lima e Lucio Vilar
Introdução
C
Nódulos tireoidianos (NT) são um achado clínico comum, com uma prevalência estimada com base na palpação, cuja variação é de 3 a 7% (Figura 22.1).1–3 A prevalência de NT clinicamente inaparentes à ultrassonografia (US) é estimada em 20 a 76% na população geral, percentual similar ao relatado em estudos de necropsia.4,5 Além disso, em 20 a 48% dos pacientes com um nódulo tireoidiano palpável, são encontrados outros nódulos na investigação por US.5,6 Os NT são mais comuns em pessoas idosas, em mulheres, em indivíduos com deficiência de iodo e naqueles com história de exposição à radiação. A taxa de incidência anual estimada de 0,1% nos EUA indica que 300 mil novos NT são detectados nesse país a cada ano.1,7,8 A grande importância no manuseio dos NT reside no fato de que, apesar de a maioria representar lesões benignas, é necessário descartar a hipótese de câncer da tireoide, que ocorre em 5 a 10% dos casos em adultos e em até 26% em crianças. Esse percentual não difere significativamente se a glândula apresentar um nódulo único ou múltiplos nódulos.8–10 A doença nodular da tireoide, que contempla nódulos solitários e bócio multinodular, é, portanto, um problema clínico corriqueiro, com etiologias diversas e preponderantemente benignas, mais comum em mulheres, idosos e em regiões com deficiência de iodo (Quadro 22.1). As causas mais frequentes de NT são cistos coloides e tireoidites (80% dos casos), além de neoplasias foliculares benignas (10 a 15%) e carcinoma (5%).2,8–10
Capítulo 22 | Avaliação e Manuseio dos Nódulos Tireoidianos
Figura 22.1 Nódulos tireoidianos (setas) são um achado bastante comum (prevalência na população de 3 a 7% de palpação e 20 a 76% à ultrassonografia). Pelo menos, 90% são benignos.
O mecanismo de formação de NT é pobremente entendido. Embora o TSH seja o principal estimulador da função celular tireoidiana normal, seu papel como fator de crescimento na doença nodular é controverso. Outros fatores de crescimento atuam diretamente nas células foliculares, porém a relação entre esses fatores e o TSH é complexa e ainda pouco compreendida. Parece que tais fatores estão também envolvidos em mutações que, em muitos casos, determinariam o surgimento da doença nodular tireoidiana.8,9
Diagnóstico
C
NT mostram-se, em geral, de evolução insidiosa e assintomática, sendo frequentemente descobertos em exame clínico de rotina, ou acidentalmente, em avaliações por imagens da região cervical anterior, caracterizando os chamados “incidentalomas tireoidianos”. Estes últimos são, geralmente, não palpáveis e têm diâmetro < 1 cm. Estudos com US mostram NT em 13 a 50% dos pacientes sem anormalidades à palpação cervical.6,8,10 Quando se detecta um nódulo na tireoide, qualquer que seja o modo de identificação inicial, é fundamental descartar a possibilidade de neoplasia maligna e caracterizar o status funcional e anatômico da glândula. Essa investigação inclui uma história clínica completa e um exame clínico cuidadoso, além dos testes de função tireoidiana, exames de imagem e, se necessário, punção aspirativa com agulha fina (PAAF).10
Quadro 22.1 Principais causas de nódulos tireoidianos. Bócio coloide ou adenomatoso Cistos simples ou secundários a outras lesões da tireoide Tireoidites (Hashimoto, linfocítica, granulomatosa, aguda ou de Riedel) Doenças granulomatosas Neoplasias: adenomas, carcinomas, linfomas, tumores raros, lesões metastáticas Doença tireoidiana policística
C
História clínica
Apesar de a história clínica, na maioria das vezes, não ser sensível ou específica, existem alguns fatores que interferem no risco para malignidade em NT (Quadro 22.2), entre os quais destacam-se: ■ Sexo. Embora nódulos sejam oito vezes mais comuns em mulheres, o risco de malignidade no sexo masculino é duas a três vezes maior11 ■ Idade. O câncer (Ca) da tireoide é mais comum em crianças (10 a 26% dos nódulos são malignos) e pessoas idosas, mas a maioria das lesões nodulares nessa faixa etária é benigna. Nódulos em indivíduos com menos de 20 anos e acima de 70 anos de idade apresentam maior risco de serem malignos12,13 ■ Sintomas locais. Sintomas como rápido crescimento do nódulo, rouquidão persistente ou mudança da voz e, mais Quadro 22.2 Achados clínicos que indicam o diagnóstico de carcinoma tireoidiano em um paciente com um nódulo solitário, de acordo com o grau de suspeita. Alta suspeita t )JTUØSJBGBNJMJBSEFDBSDJOPNBNFEVMBSPVOFPQMBTJBFOEØDSJOBNÞMUJQMB t 1SÏWJBSBEJPUFSBQJBEFDBCFÎBPVQFTDPÎP t $SFTDJNFOUPSÈQJEP FTQFDJBMNFOUFEVSBOUFBUFSBQJBTVQSFTTJWBDPN-UJSPYJOB t /ØEVMPNVJUPöSNFPVFOEVSFDJEP t 'JYBÎÍPEPOØEVMPËTFTUSVUVSBTBEKBDFOUFT t 1BSBMJTJBEBTDPSEBTWPDBJT t -JOGBEFOPQBUJBTBUÏMJUF t .FUÈTUBTFBEJTUÉODJB Moderada suspeita t *EBEF BOPTPV BOPT t 4FYPNBTDVMJOP t )JTUØSJBEFSBEJPUFSBQJBEFDBCFÎBPVQFTDPÎP t /ØEVMP DNPVQBSDJBMNFOUFDÓTUJDP t 1SFTFOÎBEFTJOUPNBTDPNQSFTTJWPT "EBQUBEPEB3FG
261
Endocrinologia Clínica
raramente, disfagia e dor podem indicar invasão tissular local por um tumor. Entretanto, pacientes com Ca de tireoide em geral evoluem sem sintomas. Lesões benignas mais vascularizadas podem apresentar rápido crescimento e dor em decorrência de hemorragia intranodular, achado mais frequente em neoplasias benignas, como os adenomas. A disfunção do nervo recorrente laríngeo resulta de patologias tireoidianas sem malignidade, em 17 a 50% dos casos11,13 ■ Doenças associadas. Existem evidências de que nódulos hipocaptantes em pacientes com a doença de Graves têm maior risco de malignidade.14 Os dados da literatura sobre esse tema são, contudo, controversos.15 A maioria dos nódulos hipocaptantes em indivíduos com tireoidite de Hashimoto (TH) é benigna. Entretanto, é preciso estar atento à possibilidade da coexistência da TH com carcinomas diferenciados da tireoide (sem relação causal).16 Além disso, a maioria dos casos do raro linfoma primário da tireoide ocorre em pacientes com TH17 ■ Outros fatores. Neste item, incluem-se história familiar de Ca de tireoide ou neoplasia endócrina múltipla (MEN) do tipo 2, bem como radioterapia externa do pescoço durante a infância ou adolescência.10,11,13 Em um estudo, foi relatado que, quanto mais elevado o TSH, maior o risco de o nódulo ser maligno (Quadro 22.3).18
dos pacientes com um nódulo palpável, detectam-se nódulos adicionais à US8,10,11,13 ■ A tireoidite de Hashimoto (TH) pode parecer aderente às estruturas locais, e a rara tireoidite de Riedel tem consistência pétrea, além de ser localmente invasiva (Figura 22.2). Doença benigna da tireoide já foi demonstrada em 30% de nódulos endurecidos ou com aparente fixação às estruturas locais11,l3 ■ Linfonodos cervicais são encontrados em cerca de 25 a 33% dos pacientes com Ca papilífero, mas já foram relatados em igual percentual de pacientes com doenças benignas.8,11 Em estudos prospectivos e retrospectivos, as taxas de sensibilidade e especificidade para diagnosticar uma malignidade tireoidiana por meio da história e do exame físico ficaram em torno de 60% e 80%, respectivamente.11 Convém também comentar que a prevalência de câncer relatada para lesões tireoidianas não palpáveis (varia de 5,4 a 7,7%) parece ser semelhante à descrita para nódulos palpáveis (5,0 a 6,5%).2 Da mesma maneira, a incidência de câncer parece não diferir em glândulas com nódulos solitários ou múltiplos.2,11,13 Por fim, em um estudo italiano, a prevalência de malignidade foi similar em nódulos maiores ou menores de 1 cm.16 C
C
Exame físico
A avaliação de um paciente com um ou mais NT deve incluir o exame detalhado do pescoço, com especial ênfase para algumas características do nódulo (tamanho, consistência, mobilidade e sensibilidade) e adenopatia cervical. Nódulo solitário, de consistência endurecida, pouco móvel à deglutição e associado à linfoadenomegalia regional representa um achado bastante sugestivo de câncer, embora essas características sejam pouco específicas.11,13 Na interpretação do exame físico cervical, algumas considerações são importantes: ■ A consistência do nódulo pode ser enganosa, uma vez que alguns adenomas hemorrágicos ou calcificados têm aparência suspeita à palpação, e carcinomas papilíferos eventualmente se apresentam com consistência cística. A palpação da tireoide tem baixa sensibilidade para identificar nódulos, assim como determinar o número real de nódulos presentes. Na realidade, a US detecta nódulos (um terço dos quais com mais de 2 mm) em pacientes com exame cervical normal. Além disso, não raramente, a palpação pode indicar a existência de nódulos que, posteriormente, não são confirmados pela US, bem como frequentemente subestimar a quantidade de nódulos. De fato, em 20 a 48%
Avaliação laboratorial da função tireoidiana
A dosagem de TSH e T4 livre devem obrigatoriamente fazer parte da avaliação inicial. A maioria dos pacientes com Ca de tireoide se apresenta eutiróidea. O achado de hipertireoidismo em paciente com bócio nodular é um forte indicativo contra o diagnóstico de neoplasia maligna.2,10 Anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO), em títulos elevados, confirmam o diagnóstico de TH, mas não descartam a concomitância de uma neoplasia tireoidiana.17,18 A elevação da calcitonina é o achado mais característico do Ca medular da tireoide (CMT).19 A mensuração de rotina da calcitonina sérica em todos os pacientes com nódulos tireoidianos (NT) não selecionados ainda é motivo de debate, principalmente devido à raridade do CMT.1,2,20 Dosagem da calcitonina é imperativa em pacientes com histórico ou suspeita clínica de CMT familiar MEN-2.20 Também é recomendada se os resultados da PAAF forem sugestivos de CMT e em pacientes com bócio nodular a serem submetidos à tireoidectomia, para evitarmos o risco de tratamento cirúrgico inadequado.2,21
Quadro 22.3 54)DPNPGBUPSQSFEJUPSJOEFQFOEFOUFEFNBMJHOJEBEF Gênero
Idade (anos)
Tipo de bócio
TSH (mM/L)
Risco calculado de malignidade
'FNJOJOP 'FNJOJOP 'FNJOJOP 'FNJOJOP 'FNJOJOP 'FNJOJOP
Nódulo solitário Nódulo solitário Nódulo solitário Nódulo solitário Nódulo solitário Nódulo solitário
8,1
Adaptado da Ref. 18.
262
Figura 22.2 A rara tireoidite de Riedel tem consistência pétrea, além de ser localmente invasiva e poder simular carcinoma.
Capítulo 22 | Avaliação e Manuseio dos Nódulos Tireoidianos
Vale a pena salientar que os níveis de calcitonina podem estar aumentados em pacientes com tumores endócrinos do pâncreas e pulmão, insuficiência renal, doença autoimune tireoidiana ou hipergastrinemia (p. ex., resultante da terapia com inibidores da bomba de prótons). Outros fatores que provocam aumento de calcitonina são consumo de álcool, tabagismo, sepse, bem como anticorpos heterofílicos anticalcitonina.2,23 Além disso, sexo, idade, peso, aumento dos níveis de cálcio e o ensaio em si também afetam a concentração sérica da calcitonina.2,23 C
Avaliação por imagem
Cintilografia A cintilografia com radioiodo ou tecnécio tem pouco valor para distinguir lesões malignas de benignas. A maior parte dos nódulos mostra-se hipocaptante (frios) ou normocaptante à cintilografia (> 90%), porém não mais do que 15% dos nódulos “frios” são malignos (Figura 22.3). Em contrapartida, é excepcional o achado de malignidade em nódulos “quentes” ou hipercaptantes (1 a 2%).9–11 Devido a sua baixa especifidade, a cintilografia deve ser reservada para algumas situações específicas. A principal indicação seria a presença de patologia nodular associada ao hipertireoidismo, para um preciso diagnóstico do adenoma tóxico ou do bócio multinodular tóxico (Figura 22.4).10,13 Em caso de nódulo normo ou hipocaptante, deverá ser seguido o protocolo de investigação com PAAF, mesmo quando detectado em pacientes com a doença de Graves. Nos casos com diagnóstico citológico de neoplasia folicular, a cintilografia com radioiodo ou tecnécio poderá ser realizada na tentativa de se identificar um adenoma hipercaptante autônomo.2,11 Deve-se também considerar a utilização da cintilografia para descartar autonomia de nódulo(s) tireoidiano(s) em pacientes com TSH suprimido, bem como diante da suspeita de tecido tireoidiano ectópico ou bócio retroesternal.2
Ultrassonografia A ultrassonografia (US) da tireoide é o melhor exame de imagem para a detecção de nódulos, com sensibilidade de aproximadamente 95%, superior a outros métodos mais sofisticados, como a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância
Figura 22.4 Cintilografia com 99mTc-pertecnetato, que mostra um bócio nodular tóxico à esquerda (no lobo contralateral, tipicamente, não há captação do marcador).
magnética (RM).10,24 Além disso, não raramente, ela modifica a conduta clínica baseada apenas no exame da palpação tireoidiana. A US torna possível a visualização de nódulos não palpáveis, avalia com precisão as características desses nódulos (volume, número) e diferencia cistos simples, que têm baixo risco de malignidade, de nódulos sólidos ou mistos. Além disso, a US pode também servir como guia para procedimentos diagnósticos (p. ex., PAAF dirigida) e terapêuticos (p. ex., aspiração de cistos, injeção de etanol e terapia com laser), assim como o monitoramento de crescimento do nódulo.10,24 A US é um exame de custo relativamente baixo, porém muito dependente do operador, devendo ser empregada e interpretada de modo criterioso. Na TH, a presença de contornos irregulares com padrão ecotextural difusamente grosseiro, noduliforme (pseudonódulos), é um achado habitual, também podendo ser encontradas formações nodulares verdadeiras, sólidas, hipo e/ou hiperecoicas.9,24 De acordo com a ecogenicidade, os nódulos sólidos podem ser classificados como isoecoicos (com amplitude de ecos igual à do parênquima tireoidiano normal), hipoecoicos (com
Figura 22.3 Nódulo no lobo direito (setas), hipocaptante à cintilografia (A) e sólido à US (B). Não mais de 15% dos nódulos com essas características são malignos.
263
Endocrinologia Clínica
Figura 22.5 Ultrassonografia tireoidiana. (A) Aspecto normal. (B) Nódulo hipoecoico de 0,8 cm, com limites bem precisos, detectado incidentalmente.
amplitude de ecos menor do que o parênquima tireoidiano normal) ou hiperecoicos (amplitude de ecos maior do que o parênquima tireoidiano normal) (Figura 22.5). A baixa ecogenicidade isolada é uma característica ultrassonográfica importante, com valor preditivo positivo para malignidade de 50 a 63%. Os nódulos sólidos isoecoicos, que representam 3 a 25% dos nódulos, são malignos em 7 a 25% dos casos. Já os nódulos sólidos hiperecoicos, que representam 20% das lesões nodulares, são malignos em 1,3 a 4% dos casos. Os carcinomas bem diferenciados totalmente sólidos são hipoecoicos em 55 a 95% dos casos. A presença do artefato “cauda de cometa” (seta) indica benignidade para o nódulo (Figura 22.6).9,10,24,25 Além de hipoecogenicidade, outras características ultrassonográficas são associadas a um maior risco de malignidade. De fato, as especificidades relatadas para prever malignidade foram de 41,4 a 92,2% para marcante hipoecogenicidade; 44,2 a 95% para microcalcificações (Figura 22.7); 48,3 a 91,8% para margens irregulares ou microlobuladas, e cerca de 80% para o arranjo caótico ou imagens vasculares intranodulares.2,10,25a Outros achados são fluxo sanguíneo intranodular aumentado ao Doppler colorido, aumento do diâmetro anteroposterior em relação ao transverso (Figura 22.8) e, particularmente, a presença de adenomegalia regional.2,25–26 A classificação proposta por Chammas et al.26 separa os nódulos em cinco padrões, de acordo com os achados do
Figura 22.6 A presença do artefato “cauda de cometa” (seta), indicativo de coloide espesso, é indício de benignidade para o nódulo.
Doppler colorido: (1) ausência de vascularização (padrão I); (2) apenas vascularização periférica (padrão II); (3) vascularização periférica maior ou igual à central (padrão III); (4) vascularização central maior do que periférica (padrão IV); e (5) apenas vascularização central (padrão V) (Figura 22.9).
Figura 22.7 (A e B) Microacalcificações são comuns no carcinoma papilífero, mas podem ser vistas em outros tipos de carcinomas, bem como em lesões benignas. Contudo, nódulos hipoecogênicos com calcificações têm chance de até 50% de serem malignos.
264
Capítulo 22 | Avaliação e Manuseio dos Nódulos Tireoidianos
Figura 22.8 (A) Nódulo tireoidiano hipocoecoico com 1,8 cm e altura maior do que a largura (setas). A PAAF confirmou tratar-se de carcinoma papilífero (B).
Figura 22.9 Doppler colorido em nódulos tireoidianos, de acordo com a classificação de Chammas: (A) fluxo com padrão II (vascularização exclusivamente periférica e (B) fluxo com padrão IV (vascularização predominantemente central).
Os padrões I e II são característicos das lesões benignas, enquanto os padrões IV e V têm maior probabilidade de malignidade.26 Na série de Faria e Casulari,27 os padrões IV e V de Chammas mostraram sensibilidade de 16,7%, especificidade de 97,6% e acurácia de 92,1%. É importante ressaltar que: (1) os achados ultrassonográficos supracitados não possibilitam distinguir com certeza as lesões benignas das malignas; (2) calcificações são também encontradas no bócio adenomatoso, tireoidite de Hashimoto e neoplasias benignas; (3) embora a maioria das neoplasias malignas tenham fluxo central aumentado, esse achado tam-
bém é encontrado em lesões benignas.2 No entanto, a presença de um nódulo sólido hipoecoico, com contornos irregulares e microcalcificações em seu interior é altamente sugestivo de malignidade.2,10 Em uma série brasileira,25 o conjunto desses achados teve sensibilidade de 47,2% e especificidade de 97% (Quadro 22.4). Nódulos muito volumosos (≥ 4 cm) parecem também ser preditores independentes para malignidade.27 Classicamente, nódulos císticos são considerados benignos. Contudo, a presença de vegetação sólida, vascularizada, de localização intracística pode indicar malignidade em cerca de 50% dos casos.25
Quadro 22.4 1SPCBCJMJEBEFQBSBNBMJHOJEBEFFNOØEVMPTUJSFPJEJBOPT EFBDPSEPDPNTVBTDBSBDUFSÓTUJDBTVMUSBTTPOPHSÈöDBT FNFTUVEPFOWPMWFOEPQBDJFOUFT Grau
Características
Frequência de malignidade
Grau I CFOJHOP
Grau II CFOJHOP
*NBHFNBOFDPJDBBSSFEPOEBEB EFQBSFEFTMJTBTFEFDPOUFÞEPMÓRVJEP Nódulo misto, predominantemente sólido ou líquido; nódulo sólido isoecoico ou hiperecoico com PVTFNDBMDJöDBÎÜFTHSPTTFJSBT EFOTBT
DPNPVTFNDPNQPOFOUFMÓRVJEPFDPNPSFTUBOUFEP QBSÐORVJNBEFUFYUVSBIFUFSPHÐOFB TFOEPQPTTÓWFMJEFOUJöDBSPVUSBTJNBHFOTOPEVMBSFTTØMJEBT mistas ou cistos /ØEVMPTØMJEPJTPFDPJDPPVIJQFSFDPJDP ÞOJDP OØEVMPTØMJEPIJQPFDPJDP OØEVMPTØMJEPDPNVNBÈSFB líquida central; cisto com um tumor parietal /ØEVMPTØMJEPIJQPFDPJDPEFDPOUPSOPTJSSFHVMBSFTFDPNNJDSPDBMDJöDBÎÜFTFNTFVJOUFSJPS
Grau III (indeterminado) Grau IV (suspeito para malignidade)
"EBQUBEPEB3FG
265
Endocrinologia Clínica
Figura 22.10 Linfonodo cervical metastático de carcinoma papilífero. Observe a área de degeneração cística (seta).
Além disso, aproximadamente 25% dos carcinomas papilíferos contêm elementos císticos em seu interior.9,10,25 Na exploração dos linfonodos cervicais, a configuração de sua forma e o seu padrão ecotextural podem auxiliar na identificação de lesões suspeitas de malignidade. Linfonodos com diâmetro > 5 mm que apresentem calcificações finas e/ou degeneração cística em seu interior têm quase sempre uma etiologia maligna. Na ausência dessas características, o achado de forma arredondada, ausência de hilo e contornos irregulares ou espiculados são também fortes indicativos de malignidade (Figura 22.10). Em contrapartida, a detecção de linfonodos de forma alongada com mediastino ecogênico indica benignidade. A análise do fluxo sanguíneo pelo Doppler ajuda no diagnóstico diferencial, revelando hipervascularização periférica ou mista nos casos malignos.24,28 Na presença de linfonodos “suspeitos” à US, a combinação de citologia por PAAF e dosagem de tireoglobulina (Tg) no aspirado possibilitam uma definição etiológica com elevada sensibilidade e especificidade de até 100%.2,6,10
Tomografia por emissão de pósitrons O valor da tomografia por emissão de pósitrons (PET) com 18-fluorodesoxiglicose (18-FDG PET) na distinção entre lesões nodulares benignas e malignas ainda não está estabelecido. Em um estudo-piloto, envolvendo 15 pacientes com diagnóstico citológico de neoplasia folicular, esse procedimento revelou-se com baixa acurácia diagnóstica: sensibilidade de 57%, especificidade de 50%, valor preditivo (VP) positivo de 50% e VP negativo de 57%.32 Em outro estudo,33 a sensibilidade e a especificidade do método para detectar lesões malignas em pacientes com resultados indeterminados à PAAF foram de 100% e 39%, respectivamente. Resultados falso-positivos (captação intensa), indicativos de lesão maligna, foram relatados em casos de tireoidite de Hashimoto.34 No entanto, nódulos tireoidianos detectados ao acaso pelo 18-FDG PET (incidentalomas tireoidianos) devem ser puncionados pelo risco elevado de malignidade.2
Punção aspirativa com agulha fina
Elastografia
C
Essa nova técnica torna possível medir a elasticidade dos órgãos, tecidos e nódulos. Em geral, o câncer de tireoide e de mama é duro e pouco elástico, diferentemente do nódulo benigno de bócio coloide ou do fibroadenoma, que costumam ser mais moles e mais elásticos. Um nódulo tireoidiano firme ou com consistência endurecida está associado a risco aumentado para malignidade (Figura 22.11).2 Nos estudos iniciais, a elastografia mostrou-se com alta sensibilidade e especifidade na avaliação dos NT.2,29 Em um estudo recente,30 em comparação com a US convencional, a elastografia mostrou-se menos sensível porém mais específica na distinção entre nódulos benignos e malignos. No entanto, são necessários grandes estudos prospectivos para se estabelecer o verdadeiro papel desse procedimento na avaliação dos NT.2
Indiscutivelmente, a PAAF é o melhor método para diferenciação entre lesões benignas e malignas da tireoide, sendo tecnicamente simples e de fácil execução ambulatorial (Figura 22.12). Representa o procedimento mais sensível e específico para o diagnóstico etiológico dos nódulos tireoidianos, com sensibilidade de 68 a 98% (média de 83%), e especificidade de 72 a 100% (média de 92%).35,36 A PAAF deve ser realizada em todos os nódulos > 1 cm ou com características ultrassonográficas que indiquem malignidade (independentemente do tamanho), exceto quando houver suspeita de nódulo funcionante.10,37 Nos centros com larga experiência em PAAF, a sensibilidade e a especificidade do procedimento são excelentes, conforme mostrado no Quadro 22.5. A taxa média relatada de falsonegativos em PAAF guiadas por palpação variou de 1 a 11% (média de 5%).38–40 No entanto, com o uso da PAAF guiada por US (US-PAAF), essa proporção baixa para aproximadamente 1 a 2%41 e diminui ainda mais com repetidas US-PAAF.42 Resultados falso-negativos, ou seja, malignidade presente não detectada, geralmente resultam de erros de amostragem ou de interpretação. A adequação da amostra depende da experiência do profissional que faz a PAAF, do número de
Tomografia computadorizada e ressonância magnética Avaliações por meio de TC ou RM não possibilitam diferenciar lesões benignas de malignas e são exames raramente indicados na avaliação do nódulo tireoidiano. São úteis na avaliação de bócios mergulhantes e na avaliação de compressão traqueal.31 266
Figura 22.11 Elastografia tireoidiana. O lobo direito mostra uma variedade de tons que vão do vermelho (macio) e verde (moderadamente duro) para azul (duro). O lobo direito da tireoide, nesse caso, mostra a cor azul extensa indicando um nódulo amplamente duro, que é potencialmente maligno.
Capítulo 22 | Avaliação e Manuseio dos Nódulos Tireoidianos
Figura 22.12 PAAF guiada por ultrassonografia. Trata-se do melhor, mais sensível e específico método para o diagnóstico etiológico dos nódulos tireoidianos. Tem como principal limitação diagnóstica a distinção das neoplasias foliculares e as de células de Hürthle quanto a sua natureza benigna ou maligna.
aspirações em cada nódulo, tamanho, localização e tipo do nódulo. Os erros mais comuns ocorrem em lesões > 4 cm ou < 1 cm, assim como nos nódulos císticos.35,36 A incidência relatada de resultados falso-positivos varia de menos de 1 a 7,7%.2,38,39 A maioria resulta de erros de interpretação, características que se sobrepõem, alterações degenerativas, amostras inadequadas ou inexperiência do citopatologista.2,39 Carcinoma papilífero é o diagnóstico falsopositivo mais comum.2 Os resultados citológicos são com frequência divididos, de acordo com a celularidade que apresentam, em duas categorias: satisfatórios ou insatisfatórios; estes últimos não possibilitam o diagnóstico. Entre os satisfatórios, temos os benignos (os mais comuns são bócio coloide ou adenomatoso, tireoidite de Hashimoto e cisto coloide), os suspeitos ou indeterminados e os malignos. As amostras suspeitas ou indeterminadas apresentam-se satisfatórias quanto à celularidade e são representadas pelas neoplasias foliculares e de células de Hürthle, que podem caracterizar adenomas ou carcinomas, somente diferenciados ao exame histopatológico. Entre as lesões malignas, o carcinoma papilífero é o mais comum e mais facilmente diagnosticado pelo exame citológico.35–37 A maioria (60 a 80%) dos resultados das PAAF é classificada como benigna. Quanto ao restante, 10 a 20% são de lesão ou neoplasia folicular; 3,5 a 10% são malignos; 2,5 a 10% são suspeitos; e 10 a 15% são não diagnósticos.2,39,40
A PAAF tem como principal limitação diagnóstica a distinção das neoplasias foliculares e as de células de Hürthle quanto a sua natureza benigna ou maligna. Essa limitação também ocorre com frequência pelo exame de congelação. Amostras compatíveis com tal diagnóstico representam 15 a 30% dos resultados das PAAF. Nesses casos, a cintilografia com iodo radioativo ou tecnécio deve ser considerada. Caso não se documente um nódulo quente, a cirurgia deve ser cogitada. A caracterização como carcinomas no exame histopatológico ocorre em aproximadamente 20% dos casos.2,8,10,13 Os resultados insatisfatórios são aqueles com pobre celularidade para interpretação ou outras limitações técnicas (esfregaços espessos, dessecados, extremamente hemorrágicos), não tornando possível o citodiagnóstico. Amostras insatisfatórias são representadas principalmente por lesões com conteúdo cístico ou muito vascularizadas. A experiência de quem realiza a coleta das amostras e o rigor dos critérios empregados pelo citopatologista na classificação dos espécimes são outros fatores determinantes das taxas variáveis de ocorrência de resultados insatisfatórios entre vários serviços. Com a repetição do exame, em geral se consegue um diagnóstico em 50% dos casos.2,37–39 Em alguns serviços, costuma-se repetir a PAAF após 6 a 12 meses, se o resultado da primeira punção for benigno.43,44 Outros autores recomendam repetir o procedimento por 3 anos consecutivos.45 No entanto, as diretrizes atuais da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE) e da Associação Europeia de Tireoide (ETA),2 bem como um recente consenso brasileiro,10 são mais favoráveis ao seguimento clínico, com realização de US 6 a 18 meses após a PAAF inicial, repetindo-se o procedimento apenas se o nódulo aumentar em mais de 20% ou caso apareçam características ultrassonográficas indicativas de malignidade. Essa recomendação baseia-se na baixa ocorrência de resultados falso-negativos (em centros com larga experiência em PAAF), quando a amostra é retirada pela PAAF guiada por US.2,38 Com a PAAF, na maioria dos centros americanos, observou-se uma redução de 35 a 75% no número de pacientes requerendo cirurgia, com redução de pelo menos 25% nos custos com o manuseio de nódulos tireoidianos.11,36 No entanto, ocorreu um incremento de duas a três vezes no número de casos malignos ao exame histopatológico, refletindo a detecção pré-operatória com o exame citopatológico das condições malignas e indicação cirúrgica desses casos.36 Um número de marcadores imuno-histoquímicos e genéticos foi recentemente desenvolvido para melhorar a acurácia da PAAF nos casos em que o diagnóstico citológico é indeterminado ou suspeito, particularmente quando se está em dúvida na indicação cirúrgica. Nesse contexto, as mutações no gene BRAF, a galectina-3 e o HBME-1 têm sido os mais avaliados. Outros marcadores são RAS, PAX8-PPARG,
Quadro 22.5 $BSBDUFSÓTUJDBTEB1""'FNOØEVMPTUJSFPJEJBOPTSFTVMUBEPTEFMFWBOUBNFOUPEBMJUFSBUVSB Parâmetro
Média (%)
Variação (%)
Definição
4FOTJCJMJEBEF &TQFDJöDJEBEF 7BMPSQSFEJUJWPQPTJUJWP 5BYBEFGBMTPOFHBUJWPQPTJUJWBQBSBDÉODFS 5BYBEFGBMTPQPTJUJWPOFHBUJWBQBSBDÉODFS
B B B 1 a 11 B
1SPCBCJMJEBEFEFRVFPQBDJFOUFDPNBEPFOÎBUFOIBPTSFTVMUBEPTEPTUFTUFTQPTJUJWPT 1SPCBCJMJEBEFEFRVFPQBDJFOUFTFNBEPFOÎBUFOIBPTSFTVMUBEPTEPTUFTUFTOFHBUJWPT 'SBÎÍPEFQBDJFOUFTDPNSFTVMUBEPTQPTJUJWPTRVFUÐNBEPFOÎB 1""'OFHBUJWB IJTUPMPHJB 1""'QPTJUJWB IJTUPMPHJB
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267
Endocrinologia Clínica
microRNA, citoqueratina 19 e perda de heterozigosidade.46 Na série de Franco et al.,47 a sensibilidade, a especificidade, o valor preditivo positivo e o valor preditivo negativo foram, respectivamente, de 78,6%, 84,1%, 85,5% e 76,8% para o HBME-1 e 82,7%, 80,9%, 83,8% e 79,7% para a galectina-3. No estudo de Fadda et al.,48 a positividade para HBME-1 e galectina-3 foi detectada em 77% dos casos de neoplasia folicular com diagnóstico final de malignidade, ao passo que negatividade para ambos marcadores foi observada em 89,7% das neoplasias foliculares benignas. Em estudo italiano recente, positividade para mutação BRAF foi identificada em 19/43 (44%) das lesões malignas; 0/56 (0%) nódulos benignos; e 1/54 nódulos indeterminados (1,8%).49
Experiência do nosso serviço com PAAF Com uma experiência acumulada há mais de 10 anos na investigação de nódulos tireoidianos pela PAAF, com mais de 5.000 exames, registramos resultados benignos em 60 a 75% dos casos (média de 66%), suspeitos em 4 a 15% (11%), malignos em 6,5 a 9,0% (7,5%) e insatisfatórios entre 11 e 21% (15,5%). Nossos dados estão em consonância com os demonstrados em dois grandes estudos americanos, envolvendo mais de 16.500 espécimes: benignos entre 64 e 73% (média de 68,5%), suspeitos de 11 a 17% (13%), malignos entre 3 e 4% (3,5%) e sem diagnóstico ou insatisfatórios, 6 a 21% (média de 15,7%).6,8 Não raramente temos detectado carcinoma (CA) diferenciado de tireoide, sobretudo o CA papilífero, em pacientes com diagnóstico prévio de tireoidite de Hashimoto (TH).50 Nos 6 casos de linfoma primário de tireoide diagnosticados em nosso serviço, todos apresentavam associação com TH. Em relação aos diagnósticos citológicos falso-positivos, atenção deve ser dada ao fato de a TH ser a maior responsável por essas falhas diagnósticas. Alterações citológicas reativas de grande significado podem estar presentes, simulando malignidade. Mesmo citopatologistas experientes podem confundir eventualmente TH com neoplasias foliculares ou neoplasias de células de Hürthle. Devido à maior vascularização, essas lesões também são causas frequentes de resultados insatisfatórios.36 Resultados citológicos benignos em bócios volumosos (p. ex., > 4 cm) devem ser avaliados com cautela, devido ao maior risco de falso-negativos. Nessas circunstâncias, não apenas pela questão estética, mas pelo risco de albergar malignidade, a conduta cirúrgica deve ser considerada. Nos nódulos císticos volumosos, principalmente aqueles recidivantes após aspiração (risco de 10% de malignidade) ou que apresentem vegetação sólida intracística à US, também a cirurgia tem forte indicação. Vale ressaltar que o diagnóstico de “cisto coloide” pode encobrir um falsonegativo, pois não exclui necessariamente a possibilidade de se tratar de um nódulo maligno. Nossa experiência com a PAAF guiada pela US demonstra aumento da acurácia diagnóstica dos NT, com aparente redução dos falso-negativos, conforme relatado na literatura recente.2,41 Em aproximadamente 2.000 casos de NT, puncionados sob guia ultrassonográfico por nosso grupo nos últimos 2 anos, verificamos a ocorrência de 101 casos de CA papilífero (6,7%). A idade média dos pacientes era de 43 anos, 36% dos nódulos tinham menos de 1,5 cm, enquanto 64% mediam entre 1,5 e 3,5 cm, com ocorrência semelhante em tireoide uni ou multinodular à US (47% vs. 53%). As características ultrassonográficas dos nossos pacientes com CA papilífero estão resumidas no Quadro 22.6. 268
Quadro 22.6 $BSBDUFSÓTUJDBTVMUSBTTPOPHSÈöDBTOPDBSDJOPNBQBQJMÓGFSP DBTPT Característica
Frequência (%)
Nódulo sólido e hipoecogênico Contornos irregulares ou anfractuosos $BMDJöDBÎÜFTöOBT "EFOPNFHBMJBDFSWJDBM
"EBQUBEPEB3FG
O que fazer na presença de um nódulo tireoidiano?
C
Condutas na avaliação de um nódulo tireoidiano variam de um serviço a outro. No entanto, hoje é consenso que a PAAF representa o principal exame de investigação e, sempre que possível, deve ser guiada por US. A conduta por nós adotada está esquematizada na Figura 22.13. Inicialmente, solicitamos TSH, T4 livre e US. Na ausência de hipertireoidismo, todo nódulo ≥ 1 cm ou com aparência suspeita à US, mesmo se < 1 cm, é puncionado. Na dependência do resultado da PAAF, o caso será assim conduzido: ■ Maligno. Indicamos tireoidectomia quase total (TQT) ou total (TT), seguida de ablação do tecido tireoidiano remanescente com iodo radioativo, 6 a 8 semanas após ■ Benigno. O seguimento clínico do paciente poderá ser feito com US, inicialmente a cada ano e depois em intervalos maiores. Costumamos repetir a PAAF uma vez, após 12 meses (sobretudo nos pacientes de maior risco), mas as diretrizes da AACE e da ATA, bem como o consenso brasileiro, recomendam repetir esse exame apenas diante da detecção de crescimento nodular > 20% ou do aparecimento de características ultrassonográficas sugestivas de malignidade 2,6 ■ Neoplasia folicular ou resultado suspeito. Indicamos cirurgia, a menos que a cintilografia mostre um nódulo hipercaptante ■ Resultado insatisfatório Amostra de nódulo sólido. Submetemos o paciente a nova PAAF (sempre guiada por US), que o possibilitará a definição diagnóstica em cerca de 50% dos casos. Persistindo a indefinição, indicamos a cirurgia para os pacientes considerados de alto risco pela avaliação clínica e ultrassonográfica (p. ex., homens com nódulos > 4 cm ou pacientes com nódulos menores que apresentem aspectos indicativos de malignidade à US). Os demais pacientes poderão ser acompanhados clinicamente, com seguimento periódico por meio de US Amostra de nódulo cístico. Repete-se a PAAF guiada por US. Caso persista a indefinição diagnóstica, indicamos cirurgia para os cistos recidivantes e com maior suspeita de malignidade. Seguem-se clinicamente, pela US, cistos menores, aqueles que permaneceram colabados ou que foram tratados com etanol. Conforme comentado, uma perspectiva promissora para amostras insatisfatórias é a análise de mutações do oncogene BRAF (encontradas em 30 a 80% dos carcinomas papilíferos, mas ausentes nas lesões benignas e no carcinoma folicular), ou
Capítulo 22 | Avaliação e Manuseio dos Nódulos Tireoidianos Nódulo tireoidiano
US; TSH, T4 livre
Tireotoxicose
Hipo ou eutireoidismo Nódulo ≥ 1 cm
Hipo ou eutireoidismo Nódulo < 1 cm
US sem imagem sugestiva de malignidade
US com imagem sugestiva de malignidade Terapia específica
Nódulo “quente”
CA papilífero
CA medular
Tireoidectomia total
Tireoidectomia total ou quase total
Nódulo “frio”
Nódulo “frio”
PAAF*
Lesão benigna
Neoplasia folicular
Amostra insatisfatória
Cintilografia
Repetir PAAF, guiada por US
Nódulo “quente”
Observação reavaliação anual
Observação reavaliação
CA papilífero
Tireoidectomia total ou quase total
Repetir PAAF, após 1 ano**
Amostra insatisfatória
Pacientes de alto risco†
Lesão benigna
Considerar PEI, fotocoagulação a laser ou 131I
Pacientes de baixo risco
Observação US periódica
Figura 22.13 Fluxograma proposto pelos autores para o manuseio do nódulo tireoidiano. * Sempre que possível, a PAAF deve ser guiada por US. ** Na maioria dos serviços, costuma-se não repetir a PAAF, se a lesão inicial for benigna, a menos que durante o seguimento ocorra crescimento nodular > 20% ou surjam alterações ultrassonográficas sugestivas de malignidade. †Pacientes com alto risco para malignidade: sexo masculino, idades extremas (crianças e idosos), exposição à irradiação na infância (cabeça e pescoço), história familiar de carcinoma tireoidiano, sintomas compressivos e certas características dos nódulos (p. ex., crescimento rápido, consistência pétrea, pouca mobilidade à deglutição, diâmetro > 4 cm, aspectos ultrassonográficos indicativos de malignidade). (CA = carcinoma; US = ultrassonografia; PEI = injeção percutânea com etanol).
pesquisa de galectina-3 ou do HBME-1 na amostra citológica obtida por PAAF.46,47 Quanto aos incidentalomas, nódulos diagnosticados por acaso por meio de exames por imagem, recomenda-se a PAAF (de preferência, guiada por US) em lesões ≥ 1 cm e naquelas com dimensões menores, porém com características ultrassonográficas sugestivas de malignidade.10 Na ausência dessas características, devem-se seguir clinicamente os pacientes e repetir a US após 12 meses.10
Além de ocasionar má resposta na maioria dos pacientes, a TS não é isenta de riscos, podendo predispor a osteoporose (principalmente em mulheres na pós-menopausa) e distúrbios cardíacos importantes, como taquicardia, fibrilação atrial, aumento da massa ventricular esquerda, entre outros.2,8,52 Foi demonstrado que pacientes idosos com TSH suprimido tinham um risco três vezes maior de desenvolver fibrilação atrial.52 Portanto, as evidências indicam que a TS com l-tiroxina em pacientes eutireóideos deve ser abandonada.4,51,52
Terapia supressiva
Injeção percutânea com etanol
Alguns endocrinologistas utilizam a terapia supressiva (TS) com l-tiroxina em pacientes cujos nódulos se mostraram benignos à PAAF, com intuito de inibir o crescimento desses nódulos pela supressão do TSH. Contudo, a maioria dos especialistas em tireoide não adota essa conduta. O seguimento clínico prolongado de pacientes portadores de doença nodular benigna tireoidiana não tratados mostrou que, ao longo do tempo, 30 a 50% desses nódulos diminuem de volume ou até desaparecem, e que aproximadamente 30% se mantêm estáveis.8,51,52
A injeção percutânea com etanol (PEI) ou “escleroterapia com etanol” foi inicialmente utilizada no tratamento de nódulos autônomos. Mais recentemente, também se passou a utilizar esse tipo de terapia em nódulos císticos e sólidos considerados benignos pela PAAF, com indicação terapêutica, seja por queixas compressivas, seja por motivos estéticos. Estudos prospectivos evidenciaram excelentes resultados a longo prazo no tratamento dos nódulos císticos tireoidianos com o etanol.9,53 Em relação aos nódulos sólidos benignos, os resultados também foram animadores. Um grupo europeu 269
Endocrinologia Clínica
demonstrou, em estudo com seguimento de 1 ano, uma redução de 47% no volume nodular em pacientes que receberam uma única injeção de etanol, enquanto aqueles que usaram dose supressiva no mesmo período tiveram uma redução do nódulo de apenas 9%.54 Evidenciou-se, assim, que o aumento do número de sessões da escleroterapia e, portanto, maior quantidade de injeção de etanol, não se mostra determinante de melhor resposta terapêutica, nos casos de nódulos sólidos frios, o que torna esse tipo de terapia bastante atraente.
Radioiodoterapia Outra possibilidade terapêutica (ainda pouco utilizada) para o bócio nodular atóxico (BNA) é o iodo radioativo (131I). Em um estudo, foi observada uma redução significativamente maior do tamanho do bócio com 131I do que com a supressão com l-tiroxina (44% vs. 1%), após 2 anos.55 O 131I também foi mais bem tolerado, mas 45% dos pacientes tratados desenvolveram hipotireoidismo. Em alguns países europeus, como a Dinamarca, o 131I tem sido empregado com frequência em casos de bócio multinodular atóxico.8,54 A administração do TSH recombinante humano (Thyrogen®), em dose única (0,45 mg), pode otimizar esse modo de tratamento, já que o TSH pode duplicar a captação e provocar uma distribuição mais homogênea do 131I, aumentando, assim, a efetividade do tratamento.8,55 Considerando que o BNA é muito frequente em nosso país, esse tipo de terapia pouco utilizada deveria ter maior prioridade na escolha das opções terapêuticas.
Fotocoagulação com laser guiada por US Trata-se de modalidade terapêutica recentemente descrita para o bócio nodular tóxico e o BNA. Os estudos iniciais mostraram uma importante redução do volume nodular e alívio dos sintomas compressivos locais.56
Referências bibliográficas
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271
23
Câncer de Tireoide | Classificação e Diagnóstico Pedro Weslley S. do Rosário, Rui M. B. Maciel, Eliane Moura e Lucio Vilar
Introdução
C
O câncer de tireoide é raro (cerca de 1% de todos os tipos), mas, entre as neoplasias endócrinas malignas, é o mais frequente. Trata-se de um dos tumores malignos que apresenta maior taxa de cura. De fato, estatísticas de diversas instituições indicam que, após acompanhamento de 10 anos do diagnóstico, aproximadamente 90% dos pacientes adultos tratados permanecem vivos.1–3 Sua incidência é pequena, e estima-se, nos EUA, que haja cerca de 5 a 9 casos por 100.000 mulheres e 2 a 4 casos por 100.000 homens.4,5 Por outro lado, a prevalência de carcinomas ocultos é significativamente maior do que a das neoplasias clinicamente aparentes, alcançando de 2 a 36% em achados de necropsia, de 3 a 7% em pacientes submetidos à tireoidectomia por bócio multinodular, e de 2,8 a 4,5% em pacientes tratados cirurgicamente por doença de Graves.6–10 Em um estudo brasileiro recente, a prevalência de microcarcinomas ocultos foi de 7,8% em 166 necropsias consecutivas e 7,2% em 261 glândulas ressecadas cirurgicamente por doenças tireoidianas em geral.11 De acordo com critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS), os tumores de tireoide são classificados em benignos ou malignos (Quadro 23.1).12 Entre os tumores benignos, são mais comuns os bócios endêmico e esporádico, lesões consideradas pseudotumorais. A deficiência na ingestão de iodo é a principal causa do bócio endêmico. Estima-se que cerca de 200 milhões de pessoas em todo o mundo tenham a tireoide aumentada por esse motivo.13,14 Os demais tumores benignos da tireoide, os
Capítulo 23 | Câncer de Tireoide | Classificação e Diagnóstico
Quadro 23.1 Classificação simplificada dos tumores tireoidianos. Benignos
Malignos
Bócio endêmico Bócio esporádico Adenoma folicular Outros
Carcinoma folicular Carcinoma papilífero Carcinoma medular Carcinoma indiferenciado Linfoma primário de tireoide Outros
adenomas, são incomuns, de origem epitelial, bem encapsulados, não invadem os tecidos adjacentes nem provocam metástases.15 As neoplasias malignas tireoidianas podem se originar de três diferentes tipos diferentes de células: as foliculares, as parafoliculares e as não tireoidianas. As células foliculares, que constituem a quase totalidade dos elementos celulares da tireoide, são responsáveis por cerca de 90% ou mais dos carcinomas tireoidianos. Nesses casos, há nítida diferenciação histológica entre os carcinomas bem-diferenciados e os indiferenciados. Os bem-diferenciados, que são a maioria absoluta dos derivados das células foliculares (mais de 90%), são subdivididos em dois grupos: os papilíferos e os foliculares. Os indiferenciados ou anaplásicos constituem menos de 5% dos carcinomas tireoidianos. Por outro lado, os carcinomas medulares são derivados das células parafoliculares, produtoras de calcitonina, e representam cerca de 5% dos carcinomas tireoidianos, e podem ser esporádicos ou, menos comumente, familiares (isoladamente ou associados à neoplasia endócrina múltipla tipo 2). Tumores malignos de origem de células não tireoidianas não ultrapassam 5% do total. Entre eles, destacam-se os linfomas, os carcinossarcomas, as lesões metastáticas, os teratomas e os hemangioendoteliomas.4,16–21 Apesar de o câncer de tireoide ser raro, existem várias razões que justificam a importância clínica dessa neoplasia. Primeiramente, sua apresentação clínica se faz por meio da detecção, pelo paciente ou pelo seu médico, de um nódulo tireoidiano, achado clínico extremamente comum, cuja prevalência na população adulta é de 4 a 7% à palpação e de 30 a 50% à ultrassonografia (US).3,4,22–25 Em segundo lugar, a frequência do câncer de tireoide (particularmente, o carcinoma papilífero) vem aumentando em várias partes do mundo.26 Além disso, os tumores malignos da tireoide apresentam evolução clínica bastante variável. A maioria dos pacientes com carcinoma diferenciado tem bom prognóstico quando tratada adequadamente, apresentando índices de mortalidade similares aos da população geral. Alguns, no entanto, apresentam doença agressiva e desafiam o conhecimento atual, exemplificando a complexidade do manejo dessa neoplasia.16 O carcinoma anaplásico é um tumor altamente agressivo, e a maior parte dos pacientes falecem em semanas ou poucos meses.16,21 Finalmente, apesar da publicação de protocolos diagnósticos e terapêuticos por diversas sociedades médicas e da edição recente de livros específicos dedicados ao tema, o diagnóstico e a conduta no câncer de tireoide têm sido objeto de ampla controvérsia na literatura. Isso se explica pela diversidade do comportamento biológico dos tumores e pela falta de estudos prospectivos em virtude da pequena quantidade de pacientes acometidos pelo tumor.1,16–20
Investigação diagnóstica
C C
Dados clínicos
O câncer de tireoide apresenta-se, geralmente, como um nódulo na região cervical; entretanto, nas grandes séries, apenas 5 a 10% dos nódulos da tireoide são malignos. O nódulo pode ser percebido pelo médico ou pelo paciente ou ser detectado por acaso em exames de imagem, particularmente a ultrassonografia.3,4,16–21 Dados relativos à história e ao exame físico aumentam a probabilidade de um nódulo tireoidiano ser maligno e, assim, demandam uma conduta distinta; dentre esses dados, apresentam-se: (1) histórico de exposição a radiação ionizante ou radioterapia cervical na infância e adolescência; (2) histórico de tireoidectomia parcial por carcinoma de tireoide ou (3) história de parentes de primeiro grau com câncer de tireoide. Ademais, nódulos incidentalmente detectados durante a realização do 18F-FDG-PET, especialmente quando feito para acompanhamento de outra neoplasia, são considerados de alto risco para câncer da tireoide.16,21,27 A idade na ocasião do aparecimento do nódulo é importante, uma vez que a probabilidade de malignidade é maior em indivíduos jovens, especialmente crianças e adolescentes, e idosos, após os 70 anos. Nos homens, os nódulos tireoidianos apresentam uma porcentagem mais elevada de malignidade do que em mulheres.4,16–20,27 Sexo e idade, contudo, não modificam a abordagem usual dos nódulos tireoidianos. Um rápido crescimento do nódulo é suspeito para malignidade, mas pode corresponder a uma hemorragia intranodular ou a um aumento do conteúdo cístico de um nódulo benigno; a ultrassonografia tem grande de valor nessa diferenciação.14,16,27 No exame físico, os sinais que sugerem malignidade são: fixação do nódulo nas estruturas adjacentes (traqueia e músculos), falta de mobilidade à deglutição e linfonodomegalia (que sugere acometimento de linfonodos cervicais pela doença). A consistência endurecida ou até pétrea do nódulo pode ser um sinal de malignidade, porém, muitas vezes se deve à calcificação de lesões benignas. Todas essas suspeitas de invasão extratireoidiana ou metástases linfonodais são mais bem avaliadas na ultrassonografia do que no exame clínico. Segundo a maioria dos autores, o risco de câncer não difere significativamente se a glândula apresenta nódulo único ou múltiplos nódulos.14,16,24 C
Exames complementares
A investigação laboratorial inicial de um nódulo tireoidiano baseia-se, fundamentalmente, na avaliação da função tireoidiana (TSH e T4 livre), em achados ultrassonográficos e, quando indicada, na punção aspirativa com agulha fina (PAAF). Em pacientes com TSH diminuído deve-se realizar inicialmente a cintigrafia com 131I ou 123I. Se esse exame mostrar que o nódulo é homogeneamente hipercaptante, portanto, autônomo, dispensa-se a PAAF, uma vez que o risco de malignidade é extremamente baixo. Nódulos sólidos hipocaptantes associados a um TSH baixo podem ocorrer também na tireoidite subaguda. A PAAF está indicada em pacientes com nódulos > 1 cm ou naqueles cujos nódulos, ainda que menores, apresentam características ultrassonográficas sugestivas de malignidade.14,16,24,27 273
Endocrinologia Clínica
A ultrassonografia proporciona imagens de alta resolução e tem ganhado um papel cada vez mais importante na avaliação dos nódulos. Características ultrassonográficas com maior probabilidade de malignidade incluem hipoecogenicidade, limites não definidos, margens irregulares, microcalcificações e fluxo sanguíneo predominantemente central ao Doppler. Essas características, isoladamente, são também observadas com frequência nos nódulos benignos.16 Atualmente, a realização de cintigrafia com iodo radioativo (preferencialmente) ou tecnécio tem como principal indicação os pacientes com suspeita de bócio nodular tóxico. O aspecto usual do câncer de tireoide é o de um nódulo “frio”, ou seja, que capta o radioisótopo menos que o restante da glândula. Contudo, somente 10 a 20% dos nódulos com essas características são malignos. Nódulos hipercaptantes ou “quentes” raramente são malignos; dessa maneira, na prática, exceto nos casos específicos de suspeita de nódulo autônomo (pacientes com TSH baixo) ou citologia sugestiva de neoplasia folicular, a cintigrafia não acrescenta muito ao diagnóstico diferencial dos nódulos.4,16–20 O dado mais importante para o diagnóstico do nódulo tireoidiano atóxico é a citologia obtida pela PAAF, que é um método seguro, eficiente e pouco traumático. A PAAF, além do diagnóstico de carcinoma papilífero, medular, anaplásico e de linfoma, possibilita também o diagnóstico de doenças não neoplásicas, como tireoidite de Hashimoto, tireoidite granulomatosa e bócio coloide. Sua principal limitação é não distinguir o adenoma do carcinoma folicular. Os dados da literatura oriundos de grupos de serviços experientes em PAAF demonstram valores de sensibilidade e especificidade diagnósticas > 95%.4,16–20,27 É importante lembrar que a dosagem da tireoglobulina sérica (sTg) é o teste principal no acompanhamento dos pacientes após o tratamento inicial do carcinoma diferenciado de tireoide, mas não tem indicação no diagnóstico, sendo pouco específica.4,16,27 A dosagem de calcitonina (CT) sérica está indicada em pacientes com nódulos tireoidianos que apresentam história familiar de carcinoma medular de tireoide (CMT) ou de MEN tipo 2, história pessoal de feocromocitoma, diarreia inexplicável ou rubor facial, bem como diante de citologia suspeita de CMT. Nos demais casos, a medida da CT é ainda motivo de controvérsia (veja adiante).16,27 Quando solicitada, valores basais de CT < 10 pg/mL são considerados normais, entre 10 e 100 pg/mL exigem teste de estímulo com pentagastrina ou cálcio e > 100 pg/mL sugerem CMT, especialmente após exclusão de outras condições que determinam elevação de CT (veja adiante).16,20 No Quadro 23.2, estão resumidas as principais características que aumentam a probabilidade de um nódulo ser maligno. C
Características dos cânceres de tireoide
Apesar da semelhança quanto à apresentação clínica usual, ou seja, um bócio nodular atóxico, há importantes diferenças entre os principais tipos de câncer de tireoide, as quais estão detalhadas no Quadro 23.3 e serão comentadas a seguir. Diante da detecção de um nódulo tireoidiano maligno, são considerados de baixo risco, até o conhecimento dos dados cirúrgicos e histológicos (estadiamento pós-operatório), os indivíduos que apresentem os seguintes parâmetros: (1) idade < 45 anos, (2) citologia de carcinoma papilífero não sugestiva de uma variante agressiva, (3) tumor com maior diâmetro 274
Quadro 23.2 Características sugestivas de malignidade em nódulos tireoidianos. Histórico Diagnóstico prévio de câncer de tireoide Exposição à radiação ionizante ou radioterapia cervical na infância ou adolescência Histórico familiar de câncer da tireoide (parente de primeiro grau) Nódulo incidentalmente detectado no FDG-PET, especialmente se realizado para o seguimento de outra neoplasia Exame físico Nódulo fixo às estruturas adjacentes, sugerindo invasão extratireoidiana Linfadenopatia cervical Paralisia ipsilateral de corda vocal Achados laboratoriais Calcitonina > 100 pg/mL (basal ou após estímulo) Achados ultrassonográficos Nódulo sólido hipoecoico com microcalcificações e/ou limites imprecisos/margens irregulares e/ou diâmetro anteroposterior > transverso e/ou vascularização central Aparente invasão extratireoidiana Linfonodos suspeitos de metástases (com calcificação e/ou degeneração cística ou arredondado e sem hilo hiperecogênico) Achados citológicos PAAF positiva para câncer (99% de malignidade) PAAF suspeita de carcinoma papilífero (50 a 70% de malignidade) PAAF compatível ou suspeita de neoplasia folicular em nódulo atóxico (20 a 30% de malignidade) PAAF = punção aspirativa com agulha fina.
≤ 2 cm, aparentemente solitário, sem invasão extraglandular e sem acometimento de linfonodos cervicais observado à ultrassonografia (Quadro 23.4).16
Carcinomas diferenciados de tireoide Neste grupo, incluem-se o carcinoma papilífero (80% dos casos) e o folicular (20%).4,16 Os carcinomas diferenciados de tireoide (CDT) habitualmente são encontrados na tireoide que apresenta um ou mais nódulos, em um indivíduo eutireóidico.4,21,28 Excepcionalmente, o carcinoma folicular pode se apresentar como um nódulo tireoidiano autônomo e hipertireoidismo.29 Carcinoma folicular30 ou papilífero31 dentro de um struma ovarii também já foi relatado.
Carcinoma papilífero Em diversos estudos, o carcinoma papilífero de tireoide (CPT) representa cerca de 80% dos carcinomas tireoidianos. Ocorre em qualquer faixa etária, porém predomina em indivíduos mais jovens (entre a terceira e a quinta década). Seu Quadro 23.3 Critérios pré-operatórios para definição de baixo risco em pacientes com diagnóstico de carcinoma diferenciado de tireoide. Idade Citologia Tamanho do tumor à US Multicentricidade à US Invasão da cápsula glandular à US Linfonodos cervicais à US US = Ultrassonografia. Adaptado da Ref. 16.
< 45 anos Papilífero (não sugestiva de subtipo agressivo) < 2 cm Ausente Ausente Não comprometidos
Capítulo 23 | Câncer de Tireoide | Classificação e Diagnóstico
Quadro 23.4 Comportamento biológico dos principais cânceres tireoidianos. Tumor
Idade
Crescimento
Características hormonais
Metástases (MET)
Prognóstico
Papilífero Folicular Medular
Todas > 40 anos Todas
Lento Lento Moderado
Eutireoidismo Eutireoidismo; muito raramente, hipertireoidismo Eutireoidismo; C calcitonina
Indiferenciado
Idosos
Rápido
Eutireoidismo; muito raramente, hipertireoidismo
MET-Linf > MET-D MET-D > MET-Linf Ao diagnóstico, MET-Linf em 50% e MET-D em 20% MET-Linf e MET-D são frequentes
Bom Bom Sobrevida em 10 anos: 20 a 90% Letalidade > 90%
MET-Linf: metástases para linfonodos; MET-D: metástases a distância.
crescimento em geral é lento e apresenta baixo grau de progressão, de modo que sua detecção leva um longo período. De maneira geral, o prognóstico é bom, e pelo menos 80% dos pacientes permanecem vivos cerca de 10 anos após o diagnóstico. Ele costuma ter excelente evolução nos adultos jovens, e raramente leva a óbito pacientes com menos de 40 anos.1,4,16,28,32,33 A disseminação do CPT dá-se por meio dos linfáticos intraglandulares, evoluindo do foco inicial para as outras partes da tireoide e para linfonodos cervicais. Dessa forma, lesões multicêntricas na tireoide são comuns e, por ocasião da apresentação, 25% dos pacientes têm metástases cervicais, 20% têm invasão extratireoidiana e 5% apresentam metástases a distância, especialmente para os pulmões. Curiosamente, por motivos não completamente esclarecidos, a presença de metástases em linfonodos cervicais não está relacionada com um pior prognóstico nos indivíduos jovens. As metástases pulmonares podem ter distribuição miliar ou podem apresentar-se na forma de imagens numulares (Figura 23.1).1,4,16,28,32,33 Os 5 a 10% dos casos de CPT que evoluem para morte são constituídos pelo grupo de pacientes com idade superior a 40 anos que apresentam lesões aderentes às estruturas adjacentes, com metástases invasivas cervicais ou a distância e que apresentam variantes histológicas mais agressivas, como a variante de células altas ou colunares ou com invasão vascular.1,4,16,28
maior prevalência em regiões onde a ingestão de iodo é deficiente. Ocorre em um grupo etário mais avançado do que o CPT, com pico de incidência na quinta década de vida. A exemplo do CPT, o carcinoma folicular geralmente é diagnosticado pelo achado de nódulo único na tireoide, descoberto casualmente. Outras vezes, porém, apresenta-se como crescimento recente de um nódulo em bócio de longa duração ou por metástase a distância (15 a 20% dos casos), com envolvimento pulmonar (Figura 23.2) ou comprometimento ósseo (Figuras 23.3 e 23.4), associado ou não a fraturas patológicas.3,4,16,21,28 Vale ressaltar que metástases a distância podem ser a manifestação inicial do carcinoma folicular, mesmo quando o tumor é < 1 cm (Figura 23.5).34a Menos comuns são as metástases cerebrais, que, excepcionalmente, são tão volumosas como as da paciente da Figura 23.6. Diferentemente do carcinoma papilífero, o folicular raramente cursa com metástases para linfonodos cervicais.1,16,28 Além disso, são também raras metástases cutâneas (Figura 23.7), hepáticas, adrenais, renais, cardíacas
Carcinoma folicular O carcinoma folicular de tireoide corresponde a aproximadamente 10% de todos os carcinomas tireoidianos e apresenta
Figura 23.1 Metástases pulmonares com padrão miliar em homem com carcinoma papilífero.
Figura 23.2 Metástase de carcinoma folicular, manifestando-se por volumoso nódulo no ápice do pulmão direito (seta).
275
Endocrinologia Clínica
Figura 23.5 Extensa metástase osteolítica na bacia, como manifestação inicial de um carcinoma folicular (seta).
Prognóstico Quanto aos fatores prognósticos do CDT, a idade parece ser o mais relevante.16,36 De fato, a mortalidade aumenta a partir dos 40 anos e a taxa de recorrência é maior nos extremos de idade (< 20 e > 60 anos).3,4 Da mesma maneira, o diagnóstico de invasão vascular ou de cápsula, bem como de metástases distantes está associado a pior evolução.4,16,21,36 O carcinoma de células de Hürthle, uma variante do carcinoma folicular, parece ter prognóstico um pouco pior, mas isso não é universalmente aceito. Globalmente, a taxa de recidiva e mortalidade em 30 anos para o carcinoma papilífero é de 31 e 6%, respectivamente, e para o carcinoma folicular de 24 e 15%.16,28 Figura 23.3 Carcinoma folicular cuja manifestação inicial foi dificuldade progressiva para deambulação, consequente à lesão metastática que comprometia os corpos vertebrais T3 e T4 e invadia o canal medular (seta).
276
Carcinoma medular de tireoide Tipos
ou para a região selar.35–39 Existem alguns relatos de casos de hipertireoidismo ocasionado por metástases funcionantes localizadas em pulmões, esqueleto e, mais raramente, fígado ou glândulas adrenais.40–43
O carcinoma medular de tireoide (CMT) pode apresentar-se de duas formas, esporádica ou familiar (Quadro 23.5). Cerca de 75% desses tumores são de origem esporádica, enquanto 25% fazem parte de doenças familiares transmitidas de modo autossômico dominante (50% dos filhos de um indivíduo afetado têm o risco de apresentar a doença), com
Figura 23.4 Extensa metástase de carcinoma folicular no fêmur esquerdo, com intensa captação do 131I à PCI (setas).
Figura 23.6 Mulher de 62 anos com carcinoma folicular e metástase cerebral volumosa (seta) na região temporoparietal direita. A apresentação inicial do tumor foi uma metástase para a calota craniana, retirada cirurgicamente, 3 anos antes.
Capítulo 23 | Câncer de Tireoide | Classificação e Diagnóstico
Figura 23.7 Metástases de carcinoma folicular, manifestando-se por nódulos subcutâneos (A) e lesão papular eritematosa facial (B).
alta penetrância e expressão variável. Nessa última situação, o CMT apresenta-se, em 80 a 85% dos pacientes, associado a outras alterações endócrinas, constituindo a neoplasia endócrina múltipla (MEN) dos tipos 2A e 2B, enquanto em 10 a 15% é transmitido de modo isolado.44–46 Entre as formas familiares do CMT, a MEN-2A é a doença mais comum, sendo resultado de um traço dominante com 100% de penetrância para o CMT, 50% para feocromocitoma e 25% para hiperparatireoidismo primário (HPTP). A MEN-2B é uma condição menos frequente, na qual os pacientes têm uma forma mais agressiva e mais precoce de CMT. Outras manifestações da MEN-2B são feocromocitoma, habitus marfanoide e neuromas múltiplos da língua, pálpebras e mucosa oral, acompanhados de ganglioneuromas espalhados pelo trato gastrintestinal, que podem provocar quadros clínicos que variam de megacólon a diverticulite.44,47,48 O CMT familiar é causado por mutações no proto-oncogene RET, que, quando apresenta mutação, adquire a propriedade de oncogene. O gene RET codifica um receptor de membrana da família dos fatores de crescimento com função tirosinoquinase e está localizado no cromossomo 10q11.2. Mutações germinativas, localizadas nos éxons 8, 10, 11, 13 e 14, são encontradas em 95% dos pacientes com MEN-2A e em 85% daqueles com CMT familiar. A mutação característica da MEN-2B ocorre no éxon 16, códon 918 (encontrado em 95 a 98% dos pacientes).44,47–50 Em relação ao CMT esporádico, não se encontram mutações da linhagem germinativa, mas podem ocorrer mutações somáticas (ou seja, somente no tecido tumoral).44,48
Epidemiologia O CMT tem leve predominância no sexo feminino e apresenta-se em qualquer faixa etária. A forma esporádica tem pico de incidência durante a quinta e a sexta década de vida, enquanto as formas familiares manifestam-se mais precocemente. A forma familiar isolada tem idade típica de aparecimento na terceira década, MEN-2A na segunda década e MEN-2B em pessoas com menos de 10 anos. O CMT que se apresenta na MEN-2B é muito mais agressivo que aquele observado na MEN-2A e, ao diagnóstico, frequentemente está associado à extensão extratireoidiana e a metástases para linfonodos regionais e mesmo a distância. Poucos pacientes com MEN-2B sobrevivem além dos 20 anos de idade quando o CMT é detectado clinicamente, e não por rastreamento genético. É importante ressaltar que, com o início do rastreamento genético, o diagnóstico e o tratamento do CMT têm sido cada vez mais precoces.44–46,48
Biopatologia Na qualidade de tumor neuroendócrino, além de calcitonina (CT), o CMT pode secretar diversas substâncias bioativas, listadas no Quadro 23.6; entre elas se incluem o antígeno carcinoembriogênico (CEA), cromogranina A, prostaglandinas, serotonina, ACTH, CRH, peptídio intestinal vasoativo (VIP), TRH etc. Entre esses marcadores, CT e CEA são os mais úteis clinicamente para fins diagnósticos.44–46,48
Quadro 23.6 Produtos secretados pelo carcinoma medular de tireoide. Quadro 23.5 Tipos de carcinoma medular de tireoide (CMT). I. Forma esporádica (75 a 95%) II. Forma familiar (10 a 25%) 1. Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A (MEN-2A) CMT Feocromocitoma Hiperparatireoidismo primário 2. Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2B (MEN-2B) CMT Feocromocitoma Fenótipo anormal a) Neuromas mucosos b) Hábito marfanoide 3. CMT familiar isolado
1. Calcitonina 2. Outros hormônios polipeptídios ACTH CRH Endorfina Somatostatina VIP Pró-opiomelanorcortina (POMC) TRH Peptídio liberador da gastrina etc. 3. Aminas bioativas e enzimas Dopamina Dopadescarboxilase Histaminase Serotonina Prostaglandinas Betaendorfina Substância P Enolase neurônio-específica 4. Outras substâncias CEA Cromogranina A Prostaglandinas Fator de crescimento do nervo Melanina Etc.
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Endocrinologia Clínica
Quadro clínico Os pacientes com CMT, seja da forma esporádica ou familiar, apresentam-se geralmente com um nódulo palpável, duro, localizado nos dois terços superiores da tireoide, onde estão as células parafoliculares. Sintomas como disfagia, rouquidão e pressão local são pouco frequentes e dependem do tamanho e da invasibilidade do tumor.44–46 Metástases linfonodais ocorrem em 50% dos pacientes ao diagnóstico e podem ser o primeiro achado no exame físico. Metástases para o fígado, pulmão e ossos são observadas em 20% dos pacientes ao diagnóstico.44–46,51 Mais raras são metástases para pele, adrenal, cérebro ou mamas.52–56 A produção das citadas substâncias bioativas pelo CMT justificam muitas de suas manifestações sistêmicas, tais como diarreia aquosa e rubor cutâneo. Esses sintomas são encontrados em um terço dos pacientes e são mais frequentes naqueles com grandes tumores.44,57 A síndrome de Cushing raramente resulta da produção tumoral de ACTH.63,64 Até 2005, havia apenas 50 casos relatados na literatura.63 Manifestações específicas dos outros componentes da MEN-2A, como feocromocitoma e hiperparatireoidismo, podem preceder o CMT, ocorrer simultaneamente, ou, mais comumente, posteriormente a ele.44,47,57 Os neuromas de mucosa (congênitos ou de aparecimento na infância), mais comuns em lábios e língua, bem como o hábito marfanoide, são características fenotípicas da MEN-2B que facilitam o diagnóstico.47,57
Diagnóstico Laboratorialmente, o CMT se caracteriza por níveis séricos elevados de calcitonina (CT), observados em mais de 70% dos pacientes.44 Contudo, a dosagem basal da CT não apresenta boa sensibilidade no rastreamento de indivíduos com CMT que não apresentam tumor palpável, uma vez que sua concentração pode ser normal ou discretamente elevada na fase de hiperplasia de células C ou quando a massa tumoral é pequena. Nesses casos, devem ser feitos testes provocativos com pentagastrina, cálcio (2 mg de cálcio elementar/kg, infundidos em cerca de 60 segundos) ou omeprazol (30 mg 2 vezes/dia, durante 3 dias, por via oral). A infusão intravenosa de pentagastrina (0,5 Mg/kg em 5 a 10 segundos), seguida da dosagem dos níveis de calcitonina após 0, 2, 5 e 10 min, parece ser o melhor teste. Valores de 30 a 100 pg/mL após pentagastrina sugerem hiperplasia de células C, enquanto níveis > 100 pg/ mL indicam fortemente CMT. Resultados falso-positivos do teste da pentagastrina podem ser vistos em doenças autoimunes tireoidianas ou tumores tireoidianos foliculares.44–46,57,65 Convém também ressaltar que níveis elevados de CT podem ser encontrados em pacientes com insuficiência renal, doenças granulomatosas, doença hepática crônica e outras neoplasias malignas (carcinoma pulmonar, hepatoma, feocromocitoma e tumor de ilhotas pancreáticas). Estímulos como exercícios ou a ingestão de bebidas alcoólicas, bem como hipercalcemia e o uso de inibidores da bomba de prótons, podem também aumentar a calcitonemia. Entretanto, valores de CT > 100 pg/ mL (basais ou pós-estímulo com pentagastrina) sugerem fortemente o diagnóstico de CMT.44–46,48,57,65 O teste da pentagastrina também pode ser usado como rastreamento prospectivo dos familiares dos pacientes com CMT (veja adiante);44,45 no entanto, a análise direta do DNA para mutações do RET é atualmente o método de escolha.57 Nos casos de CMT com CT normal, habitualmente são encontrados níveis elevados de CEA. A função tireoidiana é normal e as metástases do CMT geralmente não captam o iodo radioativo.44–46,57 278
Para o diagnóstico do CMT, a PAAF tem eficácia inferior à observada nos carcinomas diferenciados.57 Em uma revisão de 91 pacientes com diagnóstico histológico de CMT, a PAAF teve sensibilidade de 89% e um valor preditivo positivo de 85,3%.58 Outros pesquisadores evidenciaram que a citologia aspirativa por agulha fina é menos sensível do que a medição dos níveis de CT basal como triagem do CMT. No entanto, a adição de imunocitoquímica para a CT nas células aspiradas e a determinação dos níveis de CT no aspirado podem aumentar a sensibilidade da técnica.59–62 Em pacientes com CMT, a avaliação genética (pesquisa de mutações no RET) deve ser realizada.57 Se for positiva, o rastreamento nos familiares deve ser realizado o quanto antes, já que a mutação torna possíveis o diagnóstico e o tratamento precoce do CMT ou mesmo profilático.44,62
Prognóstico O CMT é um tumor bem mais agressivo que os carcinomas bem diferenciados da tireoide, implicando redução de sobrevida (60 e 80%), a qual está significativamente correlacionada com idade, sexo e estágio da doença.44–46 A sobrevida em 10 anos é cerca de 90% em doença confinada à tireoide, 70% no comprometimento de linfonodos cervicais e 20% quando há metástases a distância. A forma mais agressiva de CMT é aquela associada à MEN-2B.44–46,57 A cirurgia é o único tratamento curativo do CMT. Uma vez que metástases de linfonodos cervicais são frequentes e podem ocorrer em um estágio inicial, uma dissecação padronizada dos linfonodos deve ser associada à tireoidectomia total; no entanto, a extensão da linfadenectomia continua sendo motivo de debate. O prognóstico de CMT está relacionado tanto ao estágio da doença como da extensão da cirurgia inicial. Quando restos tumorais persistem após a cirurgia, há muito poucas alternativas terapêuticas, as quais são geralmente de valor curativo limitado.44,58,57,62 Após o seguimento médio de 68 meses de 157 pacientes consecutivos com CMT submetidos a diferentes tipos de abordagem cirúrgica (91% à tireoidectomia total), constatou-se que 42,9% dos pacientes viviam livres da doença, 40% sobreviviam, mas com doença ativa, e 6,3% haviam falecido. A taxa global de sobrevida após 10 anos foi de 72%.66
Carcinoma indiferenciado ou anaplásico O carcinoma anaplásico responde por menos de 5% (1 a 3%, na maioria dos casos) das neoplasias malignas da tireoide. Mais prevalente em áreas de deficiência de iodo, ele predomina em mulheres (3:1) e em idosos (pico entre 65 e 70 anos). É muito raro em pessoas com menos de 50 anos.4,19,20 De grande interesse é a evidência patológica que tais tumores surgem, talvez na metade dos casos, de uma lesão benigna ou de um carcinoma diferenciado de longa duração.67–70 Embora a terapia com 131I para os cânceres diferenciados tenha sido responsabilizada por essa indiferenciação, a evidência atual é contra essa hipótese.70 O carcinoma anaplásico é uma das formas mais agressivas e resistentes de cânceres, com crescimento rápido, invasão local precoce e prognóstico extremamente desfavorável. A invasão local pode causar dificuldade para respirar ou engolir, e traqueostomia é frequentemente necessária. Esses tumores provocam, com frequência, metástases para linfonodos cervicais e metástase a distância (sobretudo para os pulmões).67–69 Metástases ósseas são caracteristicamente raras.70 Em alguns pacientes, a consistência do tumor é macia, sugerindo tireoidite.70 Raramente, a destruição da tireoide induz hipertireoidis-
Capítulo 23 | Câncer de Tireoide | Classificação e Diagnóstico
mo.71 A ocorrência de hipercalcemia por produção de PTH-rP também é rara.72
Prognóstico As perspectivas neste grupo de tumores são muito baixas. No momento em que o diagnóstico é feito, a doença, na maioria dos pacientes, já se espalhou, para além da área em que o tumor pode ser abordado cirurgicamente, e os pacientes morrem no período de 6 meses a 1 ano. Alguns desses tumores, talvez 5 a 10%, são inteiramente ressecáveis quando a doença é diagnosticada.70,73 Praticamente todos os portadores de carcinoma anaplásico morrem da doença. A sobrevida, em geral, é em torno de 2 a 12 meses, sendo que 90% dos pacientes falecem em 6 meses. A sobrevida pós-operatória em 5 anos é de 3,6%.70,73,74 Recentemente, foi relatado o caso de um paciente de 71 anos que permanecia vivo 12 anos após a cirurgia.75
Linfoma primário de tireoide O linfoma primário de tireoide (LPT) é relativamente raro e responde por cerca de 1% dos cânceres tireoidianos. Habitualmente, ocorre em mulheres idosas com tireoidite de Hashimoto e, na maioria das vezes, é do tipo não Hodgkin. A idade média de ocorrência é de 62 anos. O LPT mostra-se duas a três vezes mais comum no sexo feminino.76,77 Diferentemente de outras neoplasias tireoidianas, o LPT geralmente se manifesta como massas de crescimento rápido, e sintomas locais são comuns. Vários pacientes se queixam de dor, rouquidão, disfagia, dispneia ou estridor. Muitas vezes, ocorre rouquidão quando não há paralisia das cordas vocais. Raramente, os pacientes têm a síndrome da veia cava superior.70,76–79 A incidência de hipotireoidismo, no momento do diagnóstico, é variável (0 a 60%).80,81 A concomitância de tireoidite de Hashimoto tem variado de 30 a 87%.70
Metástases Apesar de a tireoide ter um suprimento sanguíneo intenso, metástases para essa glândula não são frequentes. As neoplasias mais comumente envolvidas são melanoma, câncer de mama, carcinoma renal, câncer de pulmão e cânceres de cabeça e pescoço.82,83 Em uma série com 15 pacientes,84 o sítio primário mais envolvido foi o rim (4 casos). Em 5 pacientes, a metástase foi a manifestação inicial da neoplasia. Outros tumores citados na literatura são lipossarcoma, adenocarcinomas de esôfago e reto, leiomiossarcoma gástrico, carcinomas de língua, cólon, fígado, parótidas, entre outros.85–90 Ocasionalmente, o aspecto citológico das metástases pode mimetizar o do câncer tireoidiano primário,91 sendo a imuno-histoquímica importante nessa distinção. Por outro lado, metástase de neoplasia colorretal para um câncer primário de tireoide também já foi relatada.92
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24
Tratamento e Seguimento do Carcinoma Diferenciado de Tireoide Gilberto J. Paz-Filho e Hans Graf
Introdução
C
O carcinoma diferenciado de tireoide é a neoplasia endócrina mais comum. Dos carcinomas de tireoide, o carcinoma papilífero é o mais frequente, seguido pelo carcinoma folicular; ambos os subtipos de carcinoma são denominados carcinomas diferenciados de tireoide (CDT). Nas últimas décadas, a incidência de CDT tem aumentado progressivamente. Segundo a Sociedade Americana de Câncer, em 2000, foram estimados 18.400 novos casos. Em 2011, de acordo com as estatísticas, 48.020 pessoas (11.470 homens e 36.550 mulheres) foram diagnosticadas, e 1.740 homens e mulheres morreram em decorrência do câncer de tireoide.1 Esse aumento significativo na incidência2 pode ser atribuído ao diagnóstico cada vez mais precoce, obtido por meio de ultrassonografia (US). Entretanto, não se pode descartar efeitos ambientais, tais como radiação ionizante, além de obesidade3 e estados proinflamatórios.4 O câncer de tireoide também cursa com elevadas taxas de recidiva. Pelo menos 20% dos casos recidivam após o tratamento inicial.5 Apesar das elevadas taxas de incidência e de recidiva, o câncer de tireoide apresenta baixa taxa de mortalidade. A taxa de sobrevida em 5 anos tem aumentado progressivamente ao longo das últimas 3 décadas, de 93% (de 1975 a 1977) para 97,2% (de 2001 a 2007).1 Portanto, apesar de a incidência ter dobrado, a mortalidade diminuiu durante o mesmo período, em virtude da adoção de protocolos de tratamento e de seguimento mais bem estruturados, baseados na tireoidectomia/radioio-
Endocrinologia Clínica
doterapia e na ultrassonografia de alta resolução/dosagem de tireoglobulina (Tg). Diversas sociedades de endocrinologia publicaram consensos e guias para o tratamento e o seguimento do CDT.6–9 Existem divergências quanto ao tratamento de casos considerados menos agressivos, em particular quanto à extensão da tireoidectomia e quanto à necessidade de radioiodoterapia. Os autores dos diversos consensos concordam que, haja vista a elevada taxa de recidiva, protocolos de seguimento adequados são fundamentais para o diagnóstico precoce, evitando-se, assim, a elevação das taxas de mortalidade. O tratamento do CDT baseia-se na tireoidectomia, cuja extensão depende do risco e do estadiamento do tumor. Na maioria das vezes, a tireoidectomia total é o tratamento de escolha, exceto em casos de tumores de muito baixo risco, quando a tireoidectomia parcial pode ser indicada. Após a cirurgia, a radioiodoterapia é realizada na maioria dos casos, mas há divergências quanto à sua real necessidade e quanto à dose a ser administrada. Finalmente, a terapia supressiva com levotiroxina está indicada para todos os casos. O protocolo de seguimento do câncer de tireoide depende do tipo de tratamento realizado. Para o paciente com CDT de baixo risco submetido a tireoidectomia total e ablação com radioiodo, e com anticorpos antitireoglobulina (TgAb) negativos, a base do seguimento consiste na: (1) supressão do TSH; (2) realização de exames de imagem (principalmente a US) e (3) dosagem da tireoglobulina. Para o paciente submetido a qualquer tipo de tireoidectomia, exceto a total, não submetido a ablação de remanescentes tireoidianos (ART), ou TgAb-positivos, a dosagem da tireoglobulina não é útil, e o seguimento é baseado nos dados clínicos, na US e nos títulos de TgAb (caso positivos). Mais recentemente, o TSH recombinante humano (rhTSH) tornou-se um instrumento tanto para a ART quanto para o seguimento com dosagem de Tg e pesquisa de corpo inteiro (PCI), evitando o hipotireoidismo iatrogênico.
gicos de comportamento mais agressivo. Além disso, a TT possibilita o seguimento do paciente por meio da dosagem sérica da Tg. Entretanto, outras sociedades aceitam lobectomia em casos de muito baixo risco: tumores papilíferos < 1 cm, únicos e isolados, sem acometimento linfonodal, sem história prévia de irradiação sobre a cabeça ou o pescoço.6,8 Por questões socioeconômicas, pacientes com dificuldade de acesso a serviço médico para controle da dose de levotiroxina podem ser submetidos a lobectomia.9 Mesmo em microcarcinomas papilíferos, a tireoidectomia total ou quase total diminui a chance de recorrência.10 Deve ser realizada exploração linfonodal durante o ato cirúrgico, se a US sugerir acometimento linfonodal. Em casos de carcinoma papilífero com evidência clínica de envolvimento de linfonodos centrais, ou de suspeita de carcinoma de Hürthle, a ressecção profilática/terapêutica dos linfonodos do compartimento central (nível VI); linfonodos pré-laríngeos, pré-traqueais e peritraqueais11 deve ser considerada, pois eles são frequentemente acometidos. A ressecção profilática pode ser dispensada se não houver linfonodos suspeitos detectados na US, em casos de carcinoma papilífero de baixo risco (T1 ou T2, não invasivo); se a ART estiver sendo planejada; e também na maioria dos tumores foliculares. Quando realizada em tumores de baixo risco, a ressecção profilática pode tornar a ART desnecessária.12 Recomenda-se a dissecção dos linfonodos laterais (II–IV) e do triângulo posterior em pacientes com metástases diagnosticadas por exame citológico, Tg detectável no aspirado, ou com alta suspeita na US. A cirurgia possibilita a definição do estadiamento clínico do paciente. Há diversos sistemas de estadiamento e prognóstico (CAEORTC, AGES, AMES, MACIS, OSU, MSKCC, NTCTCS etc.), sendo o sistema TNM o mais aceito e utilizado. Esse estadiamento informa o risco de morte (Quadro 24.1) e pode ser realizado com base na US pré-operatória.13 O risco de recorrência pode ser estimado pelo sistema proposto pela American Thyroid Association (ATA) (Quadro 24.2). 14 C
Tratamento do CDT
C C
Cirurgia
O diagnóstico do CDT é habitualmente feito por análise citopatológica do aspirado do nódulo, obtido pela punção aspirativa com agulha fina (PAAF), ou por meio de exame histopatológico da glândula operada devido a patologia benigna. O tratamento a ser instituído depende da classificação de risco do paciente, obtida pela US pré-operatória. Esse exame deve buscar evidências de multicentricidade do tumor, bem como de metástases linfonodais ou de invasão traqueal ou esofágica. Exames como tomografia computadorizada, ressonância magnética, esofagoscopia ou laringotraqueoscopia não são recomendados como rotina, exceto quando há suspeita de invasão extensa de estruturas adjacentes. Outros exames, tais como videolaringoscopia e dosagem de cálcio ou Tg, também não são recomendados rotineiramente.7 Segundo a Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia e a Sociedade Latino-Americana de Tireoide, o tratamento de escolha em todos os pacientes com CDT é a tireoidectomia total (TT).7,9 Essa conduta torna desnecessária a eventual reintervenção cirúrgica (para totalização) caso sejam identificados metástases de linfonodos ou tipos histoló282
Ablação de remanescentes tireoidianos
A necessidade de ART, bem como a dose de radioiodo a ser utilizada, são alvos de controvérsia, pois há discordância quanto ao efeito da ART nas taxas de recidiva e de mortalidade. Os efeitos adversos do radioiodo também devem ser sempre considerados, tais como infertilidade, menopausa precoce, sialoadenite, esofagite, conjuntivite e risco potencial de um novo tumor sólido ou hematológico (em caso de doses elevadas e/ou repetidas).15 Independentemente do efeito sobre a recidiva e mortalidade, a ART aumenta a espeficidade do valor da Tg sérica e possibilita a detecção precoce de metástases na PCI pós-dose. O Consenso Brasileiro recomenda a ART em todos os pacientes submetidos a TT, exceto nos casos de muito baixo risco (T1N0M0), com ressecção completa. Não há dúvida quanto à necessidade de ART em casos com ressecção tumoral incompleta, metástases clinicamente detectáveis, ou com alto risco de recidiva. É aceitável que pacientes com tumores < 2 cm, intratireoidianos, sem Tg elevada, sem metástases na US, ou com captação < 2% no leito tireoidiano (dose traçadora de 100 mcCi) não sejam submetidos à ART, ou recebam doses menores (30 mCi) de radioiodo. Para os demais pacientes de baixo risco, a dose recomendada é de 100 mCi. Em pacientes de alto risco, 100 a 150 mCi são recomendados. Doses > 200 mCi raramente são indicadas, exceto para pacientes com metástases a distância.7
Capítulo 24 | Tratamento e Seguimento do Carcinoma Diferenciado de Tireoide
Quadro 24.1 Estadiamento TNM. Risco
T
N
M
Ressecção tumoral
Muito baixo
T1a (≤ 1 cm) ou T1b (1 a 2 cm), único T1 (≤ 2 cm) multifocal ou T2 (2 a 4 cm)
Alto
T3 (> 4 cm limitado à tireoide ou com invasão extratireoidiana mínima) ou T4 (> 4 cm com invasão extratireoidiana significativa)
M0 (sem metástases a distância) M0 (sem metástases a distância) M1 (com metástases a distância)
Completa
Baixo
N0 (sem metástases em linfonodos) N0 (sem metástases em linfonodos) N1 (com metástases em linfonodos)
Completa Incompleta
Adaptado da Ref. 7.
Para uma ART eficaz, recomenda-se a adoção de dieta pobre em iodo durante 7 a 14 dias, restringindo o consumo de alimentos ricos em iodo (tais como sal de cozinha iodado, peixes marinhos, algas, crustáceos, frutos do mar em geral, lentilha, laticínios, ovos, pães preparados com iodato, aspargos, alho, cogumelos).7 Além disso, os níveis de TSH devem estar elevados acima de 30 mUI/L para que haja aumento da expressão da proteína NIS (simportador sódio-iodo) e, consequentemente, da captação de radioiodo. Tradicionalmente, a ART é realizada 4 a 6 semanas após a interrupção do hormônio tireoidiano (IHT), provocando hipotireoidismo iatrogênico no paciente. A ART com rhTSH é uma alternativa à IHT. O uso do rhTSH para esse objetivo foi aprovado pela Agência Europeia de Medicina, pela FDA e pela Anvisa. A ART com rhTSH é indicada para pacientes com CDT de baixo risco, sem evidência de metástases.6–9 Além disso, os pacientes com CDT que não alcançam níveis adequados de TSH após IHT e os que têm contraindicação para o hipotireoidismo (p. ex., doença arterial coronariana, insuficiência renal crônica, doenças cerebrais isquêmicas ou depressão grave) podem beneficiar-se do rhTSH.16 Para a ART com rhTSH, duas doses de 0,9 mg de rhTSH são administradas por via intramuscular, com intervalo de 24 h entre cada dose. No terceiro dia, 24 h depois da última injeção, a dose terapêutica de 131I é administrada ao paciente. Após 4 a 7 dias do radioiodo, a PCI é realizada. Muitos estudos mostraram que a ART com rhTSH leva às mesmas taxas de ablação que a ART sob hipotireoidismo endógeno. As taxas de recorrência e de captação persistente na PCI são semelhantes entre os pacientes submetidos a ART após IHT e os pacientes mantidos eutireóidicos com o rhTSH.17–19 A ART com rhTSH
também determina uma meia-vida efetiva de 131I 31% menor do que a ART sob hipotireoidismo, fazendo com que a eficácia seja questionada por alguns autores. Entretanto, estudos a curto e longo prazo mostraram que a eficácia é preservada.17,18 Recomenda-se que a ablação seja feita com pelo menos 50 mCi, cuja eficácia foi comprovada recentemente por Chianelli et al. 20 A vantagem da ART com rhTSH é que a qualidade de vida é preservada.21 Além disso, os custos à sociedade são reduzidos, em virtude da diminuição da perda de dias de trabalho e da manutenção da produtividade.22 A ART com rhTSH parece apresentar também menor incidência de sialoadenite.23 C
Reposição com levotiroxina
A terapia supressiva com levotiroxina é recomendada em todos os casos de CDT, independentemente do tratamento instituído. A supressão do TSH diminui o risco de progressão da doença, principalmente em pacientes de alto risco. A reposição deve ser iniciada imediatamente após a cirurgia caso ART não esteja programada, caso a ART seja feita sob estímulo com rhTSH, ou caso a ART demore mais de 6 semanas para ser agendada.7 Pacientes de risco elevado/intermediário devem ser mantidos inicialmente com TSH < 0,1 mUI/L; os de baixo risco podem ser mantidos inicialmente com TSH entre 0,1 e 0,5 mUI/L, mesmo que não tenham sido submetidos a ART. O grau de supressão pode ser diminuído caso não haja evidência de metástases ou de recorrência após 5 a 10 anos, para 0,3 a 2 mUI/L.6 m Os riscos da terapia supressiva, como fibrilação atrial e osteoporose, devem ser levados em conta, e a normalização do TSH é recomendada em pacientes idosos livres de doença e com comorbidades.24
Quadro 24.2 Risco de recorrência para CDT, segundo a American Thyroid Association. Baixo risco (todos os critérios abaixo)
Risco intermediário (qualquer critério abaixo)
Alto risco (qualquer critério abaixo)
Ausência de metástases locais ou distantes
Invasão microscópica em tecido peritireoidiano
Invasão macroscópica
Todo tumor macroscópico foi ressecado
Ressecção incompleta com doença residual grosseira
Ausência de invasão locorregional
Metástases de linfonodos ou captação de radioiodo fora do leito tireoidiano na PCI pós-dose
Ausência de agressividade histológica (p. ex., carcinoma de células altas, insular, células colunares, células de Hürthle, carcinoma folicular)
Agressividade histológica (p. ex., carcinoma de células altas, insular, células colunares, células de Hürthle, carcinoma folicular) ou invasão vascular
Metástases a distância
Ausência de invasão vascular Ausência de captação de radioiodo fora do leito tireoidiano na PCI pós-dose Adaptado da Ref. 14.
283
Endocrinologia Clínica
Seguimento do CDT
ver bom prognóstico, tornando desnecessário tanto uma nova dosagem da Tg estimulada,43 quanto a ART.45
Tireoglobulina
Tireoglobulina pós-radioablação
C C
A tireoglobulina (Tg) é uma glicoproteína de 660 kD sintetizada exclusivamente pelas células tireoidianas normais ou neoplásicas, ainda diferenciadas.25 Na ausência de células tireoidianas, o nível de Tg deve ser, portanto, indetectável. O ensaio para dosagem da Tg deve ser padronizado de acordo com a preparação de referência internacional CRM 457, com o objetivo de minimizar a variabilidade interensaio.26–28 Além disso, é preferível que a dosagem sequencial da Tg de um mesmo paciente seja feita pelo mesmo laboratório, evitando-se variações clinicamente irrelevantes. O laboratório escolhido deve também ser capaz de estocar amostras de soro por um período não inferior a 6 meses. Em caso de dúvida, isso facilita a redosagem da amostra atual e da estocada em um mesmo ensaio, eliminando erros interensaios e melhorando a sensibilidade clínica do exame.29 A dosagem da Tg deve ser sempre acompanhada pela dosagem dos TgAb. Essa necessidade é explicada pelos TgAb interferirem no ensaio da Tg, determinando resultados falsamente elevados (radioimunoensaios) ou falsamente baixos (ensaios imunométricos). Pacientes TgAb-positivos são acompanhados com exames de imagem (US e cintilografia de corpo inteiro) e com a dosagem dos títulos de TgAb. Em pacientes TgAbpositivos, a dosagem dos títulos antes da ART e 6 a 12 meses após correlaciona-se com o risco de recorrência.30 Entretanto, deve-se estar atento para o fato de que os ensaios para TgAb podem apresentar resultados falso-negativos.31 O nível de recuperação, dado frequentemente fornecido pelos laboratórios, não é útil para o seguimento, sendo preferível a dosagem dos títulos de TgAb. A dosagem da Tg deve levar em consideração não apenas a presença ou a ausência de TgAb, mas também o nível do TSH. O TSH suprimido diminui a sensibilidade da Tg para a detecção de recidiva, 32 e o TSH iatrogenicamente elevado aumenta a sua sensibilidade para a detecção do CDT metastático ou recidivante. 25,33
Tireoglobulina no período pré-operatório Apesar de a dosagem da Tg antes da tireoidectomia não apresentar valor diagnóstico, valores baixos ou indetectáveis sugerem tumor pouco diferenciado ou indiferenciado, não produtor de Tg. Essa forma de tumor capta pouco ou nenhum radioiodo, e apresenta prognóstico menos favorável.34 Os consensos que regem o manejo do CDT não recomendam a dosagem da Tg no período pré-operatório.6–9
Tireoglobulina pré-radioablação A dosagem da Tg antes da radioablação pode fornecer informação prognóstica valiosa sobre a existência de metástases.35–42 Valores de Tg pré-ART estimulada por rhTSH abaixo de 2 ng/ mL apresentaram valor preditivo negativo para doença recorrente igual a 98,4%.37 Em outro estudo prospectivo, o ponto de corte igual a 10 ng/mL correlacionou-se com a inexistência de metástases a distância.43 Não há um valor de referência na literatura para a distribuição normal da Tg pós-operatória, fato que dificulta o uso desse exame como fator prognóstico. O Consenso Brasileiro7 recomenda a dosagem de Tg antes da radioablação (nível B de recomendação). Mais recentemente, mostrou-se que a Tg pós-operatória estimulada por rhTSH < 1 ng/mL, associada a US sem evidência de metástase, pode pre284
Sob supressão do TSH, a sensibilidade da Tg é de, aproximadamente, 50 a 80%, contra 90 a 100% sob TSH elevado.5,33,46–49 Nos protocolos de seguimento do CDT, a elevação do TSH pode ser feita pela interrupção do uso da levotiroxina, levando ao hipotireoidismo endógeno, ou pelo uso do rhTSH. Para o seguimento, devem ser dosados Tg e TgAb 6 meses após a radioablação, sob supressão do TSH. Além disso, a US cervical (de alta resolução, preferencialmente) deve ser realizada, com o objetivo de identificar metástases locorregionais. Na primeira avaliação, a maioria dos pacientes apresenta TgAb negativos e Tg menor ou igual a 1 ng/mL. Valores elevados de Tg sugerem doença persistente ou recidiva, e exigem investigação com imagem para localização do foco de malignidade e tratamento da doença. Pacientes livres de doença após a ART devem preencher os seguintes critérios: ausência de evidência de tumor na cintilografia de corpo inteiro após a ART, US cervical negativa, Tg indetectável na vigência de TSH suprimido e TgAb-negativos.8,50 Esses pacientes devem ser submetidos à dosagem de Tg estimulada na sequência. Caso o valor da Tg pós-radioblação seja menor que 1 ng/ mL, mantém-se a supressão com levotiroxina. Recomenda-se nova US e nova dosagem de Tg 9 a 12 meses após a radioablação, com TSH elevado (por meio da interrupção da levotiroxina, ou com a administração de rhTSH). A dosagem da Tg estimulada pelo rhTSH é tão sensível quanto a dosagem de Tg sob hipotireoidismo,33,51com a vantagem de se evitarem as comorbidades causadas pelo hipotireoidismo endógeno.52,53 No protocolo de uso do rhTSH, 0,9 mg são injetados por via intramuscular em 2 dias consecutivos. A Tg e os TgAb são dosados 72 h após a última injeção do rhTSH. A cintilografia de corpo inteiro (PCI) também pode obtida neste momento.54 O ponto de corte da Tg estimulada é de 2 ng/mL. Pacientes com Tg estimulada < 2 ng/mL e com US negativa podem ser considerados livres de doença. A terapia supressiva com levotiroxina pode ser mantida, e nova dosagem de Tg estimulada é indicada após 1 ano. Pacientes com Tg estimulada maior ou igual a 2 ng/mL devem ser submetidos a exames de imagem (US, tomografia ou ressonância de tórax), em busca do foco produtor de Tg. Caso a Tg estimulada seja menor que 1 ng/ mL (com US negativa), não há necessidade de se repetir a sua dosagem. Caso a Tg estimulada seja > 1 ng/mL, porém < 5 ng/mL (com exames de imagem negativos), tratamento com radioiodo não é necessário, sendo recomendada nova dosagem de Tg estimulada em 1 ano.55 De modo similar, outro estudo mostrou que uma segunda dosagem de Tg estimulada é informativa apenas para pacientes cuja primeira Tg estimulada foi detectável, na presença de exame de imagem negativo.56 Mais recentemente, foi mostrado que a dosagem da Tg sob supressão do TSH com ensaio supersensível (0,05 ng/mL) evita a necessidade de repetir a dosagem da Tg estimulada por rhTSH.57 Sendo localizada a origem da Tg, cirurgia é indicada (se hover tumor ressecável), e nova dose de iodo radioativo deve ser administrada sob hipotireoidismo endógeno. Caso os exames de imagem não localizem o tumor, pode ser indicada administração empírica de radioiodo, ou pode ser realizada tomografia por emissão de pósitrons (PET) com 2-[18F] fluoro-2-deoxi-D-glicose (FDG). O PET-FDG é um exame útil para identificar tumores pouco ou não diferenciados, que não
Capítulo 24 | Tratamento e Seguimento do Carcinoma Diferenciado de Tireoide
captam radioiodo. O emprego do rhTSH tem a propriedade de aumentar a sensibilidade do PET-FDG, em comparação com o hipotireoidismo endógeno.20,58
Tireoglobulina altamente sensível Recentemente, os ensaios de Tg altamente sensíveis estão sendo disponibilizados. Esses ensaios têm sensibilidade funcional de 0,1 ng/mL, contra 1 ng/mL dos ensaios convencionais. Graças à sua elevada sensibilidade, eles apresentam elevado VPN em pacientes de baixo risco, com US e TgAb negativos, mesmo na vigência de TSH suprimido.59,60 Sugere-se que métodos sensíveis de dosagem de Tg possam ser usados para evitar a necessidade de elevação do TSH, em pacientes de baixo risco com Tg indetectável sob TSH suprimido.61,62 C
Cintilografia de corpo inteiro
No seguimento, a PCI pode ser realizada antes da radioablação (PCI pré-ART), alguns dias após a administração do radioiodo (PCI pós-ART), ou no seguimento sob estímulo pelo TSH (PCI diagnóstica). A realização da PCI pré-ART é controversa. Primeiramente, existe o risco de a dose traçadora de radioiodo induzir ao atordoamento das células tireoidianas (efeito stunning),63 comprometendo o sucesso da radioablação. Esse risco pode ser minimizado com a administração de 123 I, ou de doses mais baixas de radioiodo 131I (1 a 3 mCi). Em segundo lugar, a PCI pré-ART tem baixa sensibilidade, uma vez que doses menores de radioiodo são usadas para o exame em comparação com a PCI pós-ART. Em estudo recente, foi evidenciado que a PCI pré-ART não muda a conduta do médico frente ao resultado do exame. Finalmente, a PCI pré-ART reflete aumento no custo e atraso no tratamento ablativo. Portanto, a realização da PCI pré-ART atualmente é recomendada apenas em casos específicos: a pacientes de alto risco ou em casos cujos dados anatomopatológicos e cuja extensão da cirurgia à qual o paciente foi submetido sejam desconhecidos. A PCI pós-ART deve ser obtida em todos os pacientes. Esse exame apresenta boa sensibilidade para a detecção de metástases, graças à administração prévia de elevadas doses de radioiodo. Caso haja identificação de metástases, novo procedimento cirúrgico é indicado caso exista tumor ressecável. A PCI diagnóstica sob supressão do TSH não tem valor em razão de sua baixa sensibilidade, e deve ser evitada. A PCI diagnóstica sob estímulo do TSH habitualmente é realizada 9 a 12 meses após a ART, sob hipotireoidismo endógeno, ou com administração do rhTSH. Apesar de a sensibilidade do exame ser semelhante em ambas as situações, a sua capacidade de evidenciar doença persistente ou metastática ainda é baixa, devido ao emprego de baixas doses traçadoras de radioiodo.32 Portanto, em razão da baixa sensibilidade e do custo, a PCI diagnóstica tem caído em desuso mais recentemente.64 O Consenso Brasileiro recomenda a PCI diagnóstica a pacientes de alto risco ou TgAb-positivos.7 Diante do achado de Tg indetectável sob TSH suprimido, TgAb-negativos e US normal, a realização da PCI diagnóstica é opcional.6 C
Ultrassonografia
A US faz parte fundamental do seguimento do CDT. Além de ter sido responsável pelo aumento nas taxas de incidência de DCT, esse exame também proporciona o diagnóstico pre-
coce da recorrência locorregional, diminuindo, assim, a mortalidade associada ao CDT.65 Após o diagnóstico de CDT, é indicada a realização de US cervical no período pré-operatório, com o objetivo de diagnosticar possíveis metástases linfonodais. Esse dado possibilita uma melhor definição de risco do paciente, além de tornar possível que o cirurgião planeje melhor a necessidade de esvaziamento ganglionar. Seis meses após a ART, indica-se nova US cervical. Caso negativa, novo exame confirmatório pode ser obtido 9 a 12 meses após a ART, juntamente com a dosagem da Tg estimulada. Caso haja suspeita de metástases linfonodais, é indicada biopsia dos mesmos. Linfonodos suspeitos para metástases apresentam ecotextura heterogênea, calcificações, áreas císticas, ausência de hilo ecogênico e hipervascularização periférica ou mista. Além disso, linfonodos arredondados ou que apresentem efeito compressivo também são suspeitos. O tamanho do linfonodo não é um parâmetro confiável, mas linfonodos com mais de 7 mm no eixo mais curto devem ser considerados suspeitos.66 O material biopsiado deve ser enviado para análise citológica. Mais recentemente, tem sido evidenciado o valor da dosagem da tireoglobulina no aspirado obtido por meio da biopsia.67 Linfonodos negativos para malignidade apresentam citologia com ausência de células tireoidianas. O nível de Tg no lavado deve ser comparado com o seu nível sérico e com o nível de Tg obtido pela biopsia de um linfonodo não suspeito. Caso esses valores para referência não estejam disponíveis, sugere-se um ponto de corte de 10 ng/mL para a Tg do lavado.68 A associação de US cervical e a dosagem de Tg são o alicerce do seguimento do paciente com CDT. Em pacientes de baixo risco, a negatividade de ambos os exames conferem risco nulo de recorrência de doença em 5 anos.69 Além disso, tal combinação apresenta maior sensibilidade diagnóstica (96,3%) e maior VPN (99,5%), em comparação com a associação Tg-rhTSH e PCI diagnóstica (92,7% e 99%, respectivamente).70
Tratamento do carcinoma recorrente ou metastático
C
C
Metástases locorregionais ou focais a distância
Caso o protocolo de seguimento identifique recorrência ou metástases cervicais, o tratamento consiste na cirurgia para retirada dos linfonodos comprometidos, seguida pela administração de radioiodo.7,8,50 Antes da cirurgia, estudos de imagem são importantes para auxiliar o cirurgião na ressecção de linfonodos ou de remanescentes tireoidianos. Durante o procedimento, o cirurgião deve realizar exploração e dissecção cuidadosa dos compartimentos com metástases. Caso as lesões não sejam captadas por iodo, radioterapia externa pode ser usada como alternativa à radioiodoterapia. Essa conduta se aplica não só para pacientes com recorrência ou metástases cervicais, mas também para os que apresentam metástases que invadam o trato aéreo e/ou digestivo superior, ou para pacientes com metástases ósseas. 285
Endocrinologia Clínica
Uma alternativa terapêutica para a recidiva de linfonodos em pacientes submetidos a diversas cirurgias e doses terapêuticas de radioiodo é a injeção percutânea com etanol dos linfonodos metastáticos.71 A ablação por radiofrequência também pode ser útil nesses pacientes com metástases cervicais ou metástases focais a distância,72 porém estudos futuros precisam comprovar a eficácia dessas alternativas. Radioterapia e quimioterapia são reservadas para aqueles raros casos em que a cirurgia não tenha sido eficaz e as lesões não tenham sido capazes de captar iodo. Também podem ser utilizadas se houver envolvimento de trato digestivo, respiratório ou de partes moles. C
Metástases pulmonares
Pacientes com metástases pulmonares micro ou macronodulares devem ser tratados com dose fixa de radioiodo, de 100 a 150 mCi (metástases micronodulares), ou 100 a 300 mCi (macronodulares). A radioablação deve ser feita a cada 6 a 12 meses, por um prazo de 2 anos, e, depois, anualmente, até que a dose acumulada alcance 600 mCi. Acima dessa dose, os possíveis efeitos colaterais podem ultrapassar os benefícios. Pacientes com evolução mais agressiva podem ser tratados com ressecção cirúrgica, radioterapia externa ou ablação endobrônquica com laser.7 Vale lembrar que o tratamento de doença recorrente ou metastática com radioiodo deve ser feito sob hipotireoidismo, apesar de vários estudos mostrarem que a radioablação de metástases com rhTSH é tão eficaz quanto a radioablação sob hipotireoidismo.20,73 C
Metástases cerebrais
Todos os pacientes com metástases cerebrais devem ser submetidos a ressecção cirúrgica e a radioiodoterapia (se a lesão for captante). Radioterapia externa deve ser indicada caso a lesão seja irressecável, e o tumor seja não captante.7 C
Lesões pouco diferenciadas
Os tumores pouco diferenciados não captam iodo, o que torna o tratamento com radioiodo ineficaz. Possíveis alternativas capazes de levar à rediferenciação de tais tumores são: retinoides,74–76 estatinas,77,78 ácido valproico e outros inibidores da histona deacetilase79,80 e terapia gênica.81 Entretanto, ainda não há fortes evidências de que essas terapias possam ser úteis no tratamento de tumores pouco diferenciados. C
Quimioterapia
A doxorrubicina é um quimioterápico que tem se mostrado eficaz em pacientes com doenças localmente avançadas, câncer irressecável, ou metástases a distância não responsivas ao tratamento convencional. Atualmente, a doxorrubicina é o quimioterápico de escolha, isolado ou em associação à cisplatina.9 Vários ensaios clínicos que avaliam o papel de agentes com alvos moleculares específicos têm sido conduzidos. Esses agentes inibem, em graus de especificidade variáveis, as tirosinoquinases dos receptores do VEGF, PDGF, KIT, FLT3, EGF, Raf e RET; são eles: imatinibe, sunitinibe, sorafenibe, gefitinibe, cabozantinibe, vandetanibe, pazopanibe, lenvatinibe, axitinibe 286
e motesanibe.82-84 Inibidores do receptor do VEGF são os fármacos mais promissores,85 sendo que o sorafenibe e o sunitinibe parecem ser eficazes em pacientes com CDT amplamente metastático e progressivo, com maior resposta nos pulmões.86
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25
Tratamento do Carcinoma Medular de Tireoide Hans Graf e Gilberto J. Paz-Filho
Introdução
C
O carcinoma medular de tireoide (CMT), responsável por 3 a 10% das neoplasias malignas da glândula, é um tumor neuroendócrino raro, originário das células C ou parafoliculares da tireoide, produtoras de calcitonina (CT).1,2 O CMT pode ser hereditário (25%), com herança autossômica dominante, ou esporádico (75%).3 Na primeira situação, o CMT manifesta-se, em 80 a 85% dos pacientes, associado a outras alterações endócrinas, constituindo a neoplasia endócrina múltipla (MEN) tipos 2A e 2B, enquanto em 10 a 15% é transmitido de maneira isolada (carcinoma medular de tireoide familiar [CMTF]).3–5 O CMT hereditário é causado por mutações no proto-oncogene RET (um acrônimo para REarranged during Transfection).6,7 Entre os tipos familiares do CMT, a MEN-2A é a doença mais comum, sendo resultado de um traço dominante com 100% de penetrância para o CMT, 50% para feocromocitoma e 25% para hiperparatireoidismo primário (HPTP).3,8 A MEN-2B é uma condição menos frequente, na qual os pacientes têm um tipo mais agressivo e mais precoce de CMT. Outras manifestações da MEN-2B são feocromocitoma, habitus marfanoide e neuromas múltiplos da língua, pálpebras e mucosa oral, acompanhados de ganglioneuromas espalhados pelo trato gastrintestinal.3,8 O CMT tem leve predominância no sexo feminino e pode ocorrer em qualquer faixa etária. O tipo esporádico tem pico de incidência durante a quinta e sexta décadas de vida. No familiar, o CMT tende a se manifestar de modo mais precoce, com pico de incidência na terceira e quarta décadas de vida, em casos de MEN-2A e CMTF. Por sua vez, na
Endocrinologia Clínica
MEN-2B, esse acometimento é ainda mais precoce e, em casos eventuais, é possível fazer o diagnóstico durante os primeiros meses de vida.1,3,4,8 Em função de sua baixa incidência, não se tem uma ampla experiência clínica com o CMT, nem a mesma experiência com tratamentos clínicos randomizados, como ocorre com os carcinomas diferenciados da tireoide (papilífero e folicular). Com frequência, o CMT já se apresenta ao diagnóstico com metástases linfonodais, pulmonares, hepáticas, mediastinais e/ou ósseas.3 Uma vez aparente em exames clínicos, o prognóstico para o CMT depende em especial da idade do paciente, da extensão do tumor primário, da presença ou não de metástases e, nos casos genéticos, da mutação identificada. O acometimento de linfonodos centrais e ipsilaterais ocorre ao diagnóstico em cerca de 50% dos casos, ao passo que os linfonodos contralaterais ocorrem 25 a 30%.3 O acometimento contralateral e mediastínico é bastante frequente (50 a 60%) quando o tumor primário é localmente invasivo (pT4), sendo marcador de doença sistêmica.9 A taxa de sobrevida de 10 anos correlaciona-se com o estágio tumoral ao diagnóstico, sendo de 100%, 93%, 71% e 21% para os estágios I, II, III e IV, respectivamente,10 utilizando-se o estadiamento TNM (tumor, linfonodos, metástases) da sexta edição do American Joint Committee on Cancer Cancer Staging Manual.11 Um agravante é que cerca de 20% dos pacientes com comprometimento linfonodal já apresentam metástases a distância (estágio IV), o que implica sobrevida muito menor, de acordo com a experiência de diversos autores.12–14 Pouco se conhece sobre a história natural do CMT esporádico oculto.15 Desde a descrição original do CMT, pouco se evoluiu na detecção precoce da forma esporádica ou na evolução clínica dos pacientes.16 A detecção precoce modifica, de modo muito favorável, o prognóstico da doença, com a ressecção cirúrgica completa do tumor e possível linfadenectomia.16 Em função disso e das limitações da punção aspirativa por agulha fina (PAAF) no diagnóstico citológico do CMT, tem sido muito discutida a dosagem de rotina da CT na avaliação dos nódulos tireoidianos.3,17,18 Existem diferenças entre os consensos da Associação Americana de Tireoide (ATA) e da Associação Europeia de Tireoide (ETA) em relação à dosagem de rotina da CT na investigação de nódulos de tireoide. Ao contrário do que acontece nos EUA, na Europa a dosagem da CT faz parte da abordagem inicial de um nódulo tireoidiano.17,18 Em um estudo italiano,17 a dosagem de CT em 10.864 pacientes com doença nodular da tireoide detectou uma prevalência de 0,4% para o CMT, o que possibilita um diagnóstico mais precoce, com um seguimento mais favorável desses pacientes. Nos EUA, a tendência maior nos dias atuais é realizar a dosagem de calcitonina diante do diagnóstico citológico de CMT e em todos os pacientes que vão se submeter à tireoidectomia, em função da suspeita de carcinoma diferenciado de tireoide (CDT).18
Diagnóstico
C C
Clínico
No tipo esporádico, o CMT se manifesta em exames clínicos em 70% dos casos como um tumor unifocal e unilateral ou como uma massa tireoidiana associada à linfadenopatia cervical. Sintomas compressivos (p. ex., dor, disfagia e rouquidão) 290
são pouco frequentes e dependem do tamanho e da invasibilidade local do tumor.3–5 Conforme comentado, metástases linfonodais estão presentes em 50% dos pacientes ao diagnóstico e podem ser o primeiro achado no exame físico. Metástases a distância, sobretudo para fígado, pulmão e ossos, estão presentes em 20% dos pacientes ao diagnóstico.5,19,20 Diarreia aquosa e rubor cutâneo estão presentes em cerca de um terço dos pacientes e são mais frequentes naqueles com grandes tumores. Resultam da produção de substâncias bioativas pelo CMT, como prostaglandinas, serotonina etc.3,5,20 Manifestações específicas dos outros componentes da MEN-2A, como feocromocitoma e hiperparatireoidismo, com mais frequência sucedem o CMT. Contudo, elas podem surgir antes ou de maneira simultânea.3,8,20 Os neuromas de mucosa (congênitos ou de aparecimento na infância), mais comuns em lábios e língua, bem como o hábito marfanoide, são características fenotípicas da MEN-2B que facilitam o diagnóstico.3,8,20 C
Laboratorial
O CMT se caracteriza por níveis séricos elevados de calcitonina (CT). Contudo, a calcitonina pode estar um pouco aumentada em outras condições, como tireoidite de Hashimoto, doença de Graves, insuficiência renal crônica, hipergastrinemia e mastocitose.16 O valor normal da CT em ensaio imunométrico é < 10 pg/ mL. Valores basais ou no teste de estímulo com pentagastrina > 100 pg/mL são compatíveis com o diagnóstico de CMT.3,13,16 Na presença de linfonodos cervicais palpáveis ou CT > 400 pg/mL, deve-se solicitar tomografia axial computadorizada (TAC) de tórax, pescoço e abdome, em função do alto risco para metástases.12 No pré-operatório, deve ser feita a dosagem de catecolaminas ou metanefrinas.3,16
Tratamento
C
O tratamento de escolha do CMT é a tireoidectomia total, considerando a potencial agressividade do tumor e a ausência de resposta à radioiodoterapia. A extensão da cirurgia vai depender sobretudo do grau de comprometimento dos linfodonodos cervicais.3,16,20 C
CMT esporádico
Avaliação pré-operatória A avaliação pré-operatória de um paciente provável portador de CMT, diagnosticado pela PAAF de um nódulo tireoidiano ou por níveis elevados da calcitonina (CT) sérica mas com avaliação genética negativa para mutação do RET, deve incluir a dosagem do antígeno carcinoembrionário (CEA) e exames de imagem.16,21 Os exames de imagem são importantes porque a presença de doença locorregional ou de metástases a distância pode modificar o manejo terapêutico.16,22 Enquanto a sensibilidade da palpação intraoperatória para a detecção de linfonodos por um cirurgião experimentado gira em torno de 65%,23 linfonodos estão presentes em mais de 75% dos pacientes com um CMT palpável.24 A ultrassonografia (US) revelou-se o método de imagem mais adequado para a detecção de linfonodos comprometidos.22 Pacientes com doença metastática para pulmão ou ossos têm um prognóstico ruim.25 Com níveis de CT < 250 pg/mL,
Capítulo 25 | Tratamento do Carcinoma Medular de Tireoide
o diagnóstico radiológico de metástases a distância é incomum.26 A tomografia computadorizada (TAC) de tórax é a imagem ideal para detectar metástases pulmonares ou linfonodais, ao passo que a ressonância nuclear magnética (RNM) é mais adequada para detectar metástases hepáticas. Em comparação com esses exames, a tomografia por emissão de pósitron (PET) com flúor-18 fluorodesoxiglicose (18F-FDG) é menos sensível para a detecção de metástases.16
Tipo de cirurgia A tireoidectomia total, associada à dissecção profilática do compartimento central, está indicada em pacientes que não apresentem invasão local, doença locorregional ou metástases a distância.26
Eficácia da cirurgia A progressão ou não da doença em determinado paciente está relacionada com os níveis de calcitonina (CT) e CEA, bem como com tempo necessário para que esses níveis dobrem de valor (DT, Doubling Time). Quando o “DT” da CT e CEA são correlacionados com a 18F-FDG PET, eles são melhores preditores da progressão da doença.27 Em um estudo recente,28 quando o “DT” da CT era inferior a 6 meses, o tempo de sobrevida em 5 e 10 anos foi de 35% e 12%, respectivamente. Diante de um “DT” entre 6 e 24 meses, a sobrevida em 5 a 10 anos foi de 92% e 37%, respectivamente. Por fim, todos os pacientes com “DT” superior a 2 anos estavam vivos após 10 anos.28 A maioria dos pacientes com linfonodos regionais mantém níveis anormais de CT, apesar de ressecção cervical bilateral.16 Mais do que a extensão da cirurgia, a idade e o estágio da doença são fatores preditivos independentes.29 Muitos autores acreditam que, se forem identificados linfonodos metastáticos, deve ser feita uma ressecção desse compartimento (II, III, IV e V).30 C
CMT hereditário
Conforme comentado, o CMT hereditário, caracterizado por uma mutação no proto-oncogene RET, pode se apresentar como MEN-2A, MEN-2B ou CMTF.12,31 A ATA criou um sistema de categorias de risco para a tireoidectomia profilática, com base na mutação identificada.16 O nível D inclui pacientes com mutação nos códons 883 e 918 do RET, cuja doença se manifesta em uma idade mais jovem, tem alto risco de metástases, e o seu fenótipo é a MEN-2B. Quando identificada de modo precoce, a indicação de tireoidectomia profilática deve ser feita no primeiro ano de vida. O nível C é um pouco menos agressivo e inclui a mutação mais frequente da MEN-2A, no códon 634. Nessa situação, a tireoidectomia profilática deve ser feita antes dos 5 anos. O nível B inclui mutações com caráter menos agressivo, localizadas nos códons 609, 611, 618, 620 e 630. Para esses casos, deve-se considerar a cirurgia antes dos 5 anos, porém ela pode ser realizada algum tempo depois, conforme algumas condições, como uma CT estimulada anual normal, US anual normal, história familiar de doença menos agressiva e preferência familiar.16 O nível A é considerado a mutação de menor risco, o CMT se manifesta com níveis mais baixos de CT, estágios tumorais mais leves e taxas mais elevadas de cura após a tireoidectomia profilática.32
Manejo pós-tireoidectomia
C
Após a cirurgia, os marcadores CT e CEA devem ser dosados de início após 3 meses e, depois, a cada 6 meses. Se os níveis de
CT forem indetectáveis, o paciente está em remissão bioquímica, e o seguimento será realizado com dosagens semestrais ou anuais de CT.16,27 Com CT < 150 pg/mL, recomenda-se US cervical e, se necessário, outros exames de imagem. Diante de valores de CT > 150 pg/mL, estão recomendadas US cervical e imagens adicionais, como TAC de tórax, pescoço e abdome, RNM de abdome, coluna e pelve, cintigrafia óssea e 18F-FDG PET.16 Sempre que a doença residual estiver localizada no pescoço, existe a oportunidade e indicação de uma cirurgia cervical.32–34 A taxa de progressão da doença deve ser avaliada com os critérios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) e pelo “DT” (Doubling Time) da CT e CEA. Pacientes assintomáticos com doença metastática discreta, estável ou pouco progressiva (critério RECIST e DT de CT ou CEA > 2 anos), em geral não necessitam de terapia sistêmica. Com DT < 2 anos, o paciente deve repetir todas as imagens. No CMT persistente ou recorrente, a cirurgia está recomendada se a lesão cervical puder ser ressecada.3–5,20,34 C
Radioterapia
Radioterapia (RxT) pós-operatória para pescoço e mediastino pode estar indicada em pacientes submetidos a uma ressecção cirúrgica incompleta, desde que a cirurgia tenha sido feita de maneira adequada. Pacientes com metástases ósseas e compressão da medula espinal devem receber terapia com glicocorticoide prontamente, avaliação cirúrgica e subsequente avaliação para RxT. Esta última deve ser considerada diante de metástases ósseas dolorosas, lesões que não possam ser removidas por meio de cirurgia ou metástases ósseas não ressecadas por completo. Metástases pulmonares, mediastínicas, hepáticas ou cerebrais únicas podem ser tratadas com cirurgia.4,5,20,35 Pacientes com lesões de crescimento progressivo, bem como lesões múltiplas e disseminadas, devem ser encaminhados para protocolos clínicos.12 C
Terapias emergentes
No CMT, a cura bioquímica é obtida em 75 a 90% dos pacientes sem envolvimento de linfonodos por ocasião da cirurgia inicial. O problema é que eles representam menos de 50% dos pacientes operados. Havendo comprometimento de linfonodos, mesmo com tratamento agressivo, apenas 20 a 30% dos pacientes alcançarão cura bioquímica.20,35 As vias de sinalização são de importância fundamental para a proliferação tumoral. Uma das mais importantes é a via RAS-RAF-MEK, um complexo de proteínas e receptores que formam um sistema de transdução bastante eficiente.36 Existem numerosas tirosinoquinases que controlam funções celulares, como diferenciação, sobrevida, proliferação, função e motilidade celular. Mutações em genes que codificam essas enzimas estão associadas ao aparecimento do câncer de tireoide.36–38 Inibidores da tirosinoquinases (ITQ) são uma nova classe de fármacos que podem atuar nas tirosinoquinases desreguladas em várias etapas da cascata da sinalização celular. Estudos clínicos no CMT têm incluído imatinibe, motesanib, sorafenibe, vandetanib e o XL184.36–40 Vandetanib (ZD6474) é um ITQ oral que se mostra ativo em múltiplos alvos da sinalização celular, como as proteínas RET, EGFR (epidermal growth factor receptor; receptor do fator epidérmico de crescimento) e o VEGFR (vascular endotelial growth factor receptor; receptor do fator de crescimento do endotélio vascular).41,42 Células do 291
Endocrinologia Clínica
CMT tratadas com vandetanib perdem sua proliferação autônoma, conferida pela mutação RET/PTC3.37,40 Além disso, vandetanib inibe a proliferação e sobrevida celular mediadas pelo EGFR,41 como também bloqueia a angiogênese mediada pelo VEGFR.40–42 Essa ação sobre vários alvos faz do vandetanib um fármaco importante para a avaliação de várias neoplasias, como o CMT. Em um estudo multicêntrico fase II, incluindo pacientes com CMT hereditário, 30 deles foram tratados com vandetanib (300 mg/dia).40,42 Tais pacientes tinham doença mensurável não ressecável, avançada no local ou metastática. A resposta foi acessada usando-se o critério RECIST a cada 3 meses. Seis pacientes (20%) obtiveram uma remissão parcial (RP), enquanto 9 (30%) apresentaram-se com doença estável após 5,7 meses de tratamento. Os níveis de CT diminuíram 50% por 6 semanas em 19 pacientes (63%).42 Em função dos resultados iniciais promissores, foi realizado um estudo randomizado internacional de fase III em pacientes com CMT avançado.44 Nesse estudo, evidenciou-se que o vandetanib teve eficácia terapêutica superior à do placebo.44 Também foram mais comuns os efeitos colaterais, em especial diarreia (56% vs. 26%), erupção cutânea (45% vs. 11%), náuseas (33% vs. 16%), hipertensão (32% vs. 5%) e cefaleia (26% vs. 9%).44 Esses resultados levaram a FDA a aprovar o vandetanib para o tratamento do CMT avançado.40
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Tratamento do Carcinoma Anaplásico de Tireoide Hans Graf e Gilberto J. Paz-Filho
Introdução
C
O carcinoma anaplásico ou indiferenciado de tireoide (CAT) é uma doença rara e frequentemente letal, respondendo por 1 a 2% de todas as neoplasias tireoidianas. Trata-se de um dos tumores malignos mais agressivos e é a forma mais indiferenciada das neoplasias tireoidianas. Os pacientes costumam ser idosos (a maioria, > 60 anos), e, ao diagnóstico, aproximadamente 40% já têm metástases a distância, em especial nos pulmões (80% dos casos).1,2 O CAT é uma das neoplasias humanas mais letais e responsável por mais da metade das mortes atribuídas ao câncer de tireoide.4,5 Apesar de diferentes esquemas de tratamento, o CAT cresce rapidamente, invade tecidos adjacentes, e a maioria dos pacientes morre por invasão tumoral não controlada e insuficiência respiratória, geralmente, no período de 6 a 12 meses.4,5
Epidemiologia
C
O CAT parece ter uma prevalência discretamente maior entre mulheres.6,7 Estudos mais recentes sugerem que sua incidência esteja diminuindo.6,8 Uma possível razão para
Endocrinologia Clínica
isso é que, em função do diagnóstico mais precoce dos carcinomas bem diferenciados (papilífero [CPT] e folicular [CFT]), um menor número desses tumores estaria exposto a uma posterior desdiferenciação. Outra possibilidade é a relação entre a diminuição da carência de iodo com a redução da incidência do CAT.9
quentes as metástases ósseas (5 a 15%) e cerebrais (5%) (mais raras). São descritas, ainda, metástases cutâneas, hepáticas, renais, pancreáticas, cardíacas e adrenais.1–4
Tratamento
C
Patogênese
C
O CAT pode se instalar em um bócio multinodular de longa evolução por uma mutação de novo no epitélio folicular, embora não tenham sido identificadas mutações específicas no CAT. Outra hipótese é que o CAT seja decorrente de um processo de desdiferenciação de carcinomas diferenciados preexistentes; neste caso, haveria uma sequência de eventos que culminaria com o aparecimento do CAT. A favor disso, está a detecção de mutações no CAT características do CPT, como a mutação BRAFV600E ou a mutação do RAS, encontrada no CFT. As mutações BRAFV600E e do RAS são encontradas em até 50% dos CAT.10–12 Uma mutação do tipo BRAFV600E ou do RAS facilitaria o processo de oncogênese, possibilitando a ocorrência de outras mutações, além da participação de fenômenos epigenéticos, levando à desdiferenciação tumoral. Têm sido encontradas mutações nas proteínas TP53, PI3KCA, catenina e beta1 no CAT, que, certamente, estão envolvidas na reação agressiva desse tumor.11 Outra proteína descrita na progressão do carcinoma anaplásico é a “aurora B”,13 a qual faz parte do grupo das aurora quinases e tem um papel importante na regulação da divisão mitótica do ciclo celular.14 A expressão da aurora B leva a aneuplodia e um fenótipo mais agressivo dos tumores. Achados recentes têm revelado altos níveis de aurora B em espécimes cirúrgicos de CAT, sugerindo que ela tenha uma função relevante no processo de desdiferenciação, sendo, portanto, uma excelente alternativa para um tratamento alvo-dirigido.14 Considerando o grau de indiferenciação do CAT, é fácil supor que outros processos celulares, como proliferação, adesão e apoptose, estejam alterados, facilitando a progressão do tumor. Vários outros fenômenos e mutações epigenéticos que modulam tais processos vêm sendo descritos no CAT. Entretanto, ainda não foi possível afirmar se um desses processos tem um papel causal no desenvolvimento do CAT nem se sua inibição poderia conter o avanço da doença.
Quadro clínico
C
O paciente com CAT apresenta dor e disfonia associadas à massa cervical anterior de crescimento rápido, endurecida e aderente aos planos adjacentes. Frequentemente, a história do bócio é de longa duração. Um estudo realizado com uma série de pessoas com CAT avaliados na Clínica Mayo mostrou que disfonia (77%), disfagia (56%), paralisia de corda vocal (49%), dor cervical (29%), perda ponderal (24%), dispneia (19%) e cornagem (11%) foram os sinais e sintomas mais frequentes.3 Pulmões e pleuras são as regiões de metástases mais comuns; em mais de 90% dos pacientes com doença metastática, as metástases são encontradas nesses órgãos. Também são fre294
Até hoje, ainda não se dispõe de um tratamento eficaz ao paciente com CAT. A melhor perspectiva de cura para esses pacientes é o diagnóstico precoce e a ressecção completa da lesão. Entretanto, só em uma minoria (< 10%) dos casos, conseguem-se resultados satisfatórios, de modo que a sobrevida média não ultrapassa, na maioria das vezes, 4 a 6 meses do diagnóstico. Com a progressão da doença, o uso de outros tipos de tratamento deve levar em conta a qualidade de vida desses pacientes. O tratamento do CAT representa um grande desafio terapêutico para o endocrinologista. As opções são cirurgia, quimioterapia (QxT) e radioterapia (RxT); contudo, especialmente se utilizadas de modo isolado, geralmente se mostram incapazes de controlar a doença.7,8 Nas últimas décadas, diversos protocolos de pesquisa foram propostos para o tratamento do CAT. Apesar desses inúmeros esforços, os resultados não têm sido alentadores. Afora a dificuldade em encontrar pacientes, frequentemente eles não podem ser randomizados por uma inevitável seleção em favor de um ou outro procedimento cirúrgico (idade, extensão da doença, sexo, dimensão do tumor etc.), o que acaba por atrapalhar a interpretação dos resultados finais. Hoje em dia, o tratamento para o CAT é principalmente cirúrgico, combinado com quimioterapia e radioterapia. Ainda que o tratamento intensivo multimodal leve à melhora do controle local e à sobrevida em alguns pacientes,15,16 a sobrevida global permanece baixa.17 Quando há lesões infiltrativas muito extensas, ou metástases a distância, não se aconselham cirurgias extensas com laringectomia e esofagectomia, uma vez que o prognóstico desses pacientes é muito ruim nesses casos.17,18 Não é rara a necessidade de medidas paliativas, principalmente para prevenção de óbito secundário à asfixia. Pode ocorrer obstrução das vias respiratórias por compressão tumoral externa, invasão tumoral intraluminal, ou, ainda, por paralisia bilateral das cordas vocais. Assim, pacientes que apresentam cornagem ou crescimento tumoral rápido devem ser avaliados para possível traqueostomia. Nesses casos, por meio da tomografia computadorizada, é possível se determinar a extensão da estenose da via respiratória e/ou a existência de massa tumoral intraluminal.9 A incidência rara do CAT e o estágio no qual os pacientes chegam ao serviço são importantes em todo o protocolo de tratamento. Assim, da mesma maneira que para as cirurgias, os protocolos desenvolvidos para avaliação da RxT e/ou QxT apresentam resultados contraditórios e, aparentemente, não aumentam a sobrevida dos pacientes. Em uma análise multivariada,19 não foi possível isolar nem a RxT nem a QxT como fatores que tenham influenciado a sobrevida dos pacientes. Em contrapartida, nesse estudo, sexo feminino, idade < 60 anos, tumor < 7 cm e tumor ainda restrito à tireoide foram fatores de bom prognóstico.19 Contudo, é comum que o tumor já não seja intratireoidiano ao diagnóstico e que exérese total da lesão já não seja possível, sem aumentar a morbidade. Quando a exérese total da lesão já não for possível, é aconselhável associar uma cirurgia redutora ou de descompressão (debulking) à RxT e/ou à QxT. Como já comentado, embora o
Capítulo 26 | Tratamento do Carcinoma Anaplásico de Tireoide
impacto sobre a sobrevida desses pacientes seja discutível, essa associação parece melhorar a qualidade de vida do paciente com CAT quando realizada por profissional experiente.9 Schlumberger et al.19 estudaram 20 pacientes com CAT, com dois protocolos distintos, e submeteram todos os pacientes com idade < 65 anos (12 deles) à RxT fracionada, associada a ciclos de doxorrubicina (60 mg/m2) e cisplatina (90 mg/m2) a cada 4 semanas.19 Os pacientes > 65 anos receberam mitoxantrona (14 mg/m2), como QxT, também a cada 4 semanas. O principal fator limitante em ambos os protocolos foi a grave toxicidade encontrada. Os resultados foram claramente melhores nos pacientes submetidos à cirurgia e naqueles que não tinham metástases ao diagnóstico. Apesar do controle local obtido em 50% desses indivíduos, apenas três deles tiveram uma sobrevida superior a 20 meses.19 Estudos têm mostrado que o paclitaxel (Taxol®) parece ser um quimioterápico eficiente no controle tumoral, sem impedir, contudo, o curso letal da doença.20 Ain et al.20 relataram 53% de resposta com o paclitaxel. Pacientes que responderam ao tratamento obtiveram uma sobrevida de 32 semanas em média, enquanto a sobrevida foi de 7 semanas naqueles que não obtiveram resposta.20 Alguns trabalhos indicam que a associação de manumicina com o paclitaxel pode melhorar os resultados obtidos com o paclitaxel isoladamente.21 Esse efeito decorre da inibição da angiogênese, impedindo que as células neoplásicas tenham suprimentos para crescer.21 Outra opção terapêutica, relatada em poucos estudos com um número reduzido de pacientes, é a embolização arterial em pacientes com CAT inoperável. Em um desses estudos,22 observou-se melhora de sintomas como dispneia, cornagem e disfagia; entretanto, nenhum dado a respeito da sobrevida desses pacientes foi apresentado.22 Recentemente, em um estudo de fase 1,23 descreveu-se o efeito do fosfato de combrestatina A-4 em neoplasias avançadas. Dos pacientes avaliados, três eram portadores de CAT, e, pelo menos, um dos pacientes apresentou remissão completa e estava ainda vivo após 30 meses, quando o estudo foi publicado. Embora não se saiba exatamente o mecanismo desse fármaco, ele parece promissor e deve ser mais bem avaliado em estudos de fase 2.23 Outro medicamento promissor é o sorafenibe (Nexavar®), inibidor da tirosinoquinase, que inibe VEGFR-2 e VEGFR-3, PDGFR, Flt-3, RET, c-Kit, c-Raf1 e BRAF.24 Ele já havia sido avaliado em carcinomas pouco diferenciados há algum tempo, mas os resultados de estudos de fase 1 em CAT foram apresentados apenas recentemente. Dos 16 pacientes estudados, 15 puderam ser avaliados no final do estudo, e, desses, 13% tiveram resposta parcial, enquanto 27% evoluíram com estabilização do quadro. Entretanto, a sobrevida média foi de 3,5 meses (1 a 26 meses), o que não é diferente do que se observa na evolução dos CAT geralmente.24 Outras possibilidades terapêuticas têm sido apontadas em estudos in vitro. Inibidores da deacetilação de histonas (depsipeptide, SAHA ou tricostatina A) e medicamentos demetilantes (azacitidina, decitabina e butirato de sódio), associados ou não ao ácido retinoico, diminuíram o crescimento celular de linhagens de carcinoma anaplásico.25–28 Em contrapartida, os resultados quanto à reindução da captação de 131I têm sido conflitantes.28,29 Um inibidor potente e seletivo das aurora quinases, o VX-680, diminuiu o crescimento celular e induziu apoptose em várias linhagens celulares do CAT.30 Um novo grupo de moléculas que vêm sendo estudadas no CAT são os microRNA. Eles são pequenas sequências de fita simples que não codificam RNA verdadeiros, mas podem se ligar a diversos genes,
modulando sua expressão pós-trascricional.9 Tem-se observado uma diminuição na expressão de miR 26a, 256b, 138 e aumento na expressão de miR 17-92, 106 a,b, 221e 222. Além disso, inibidores antisense de miR17-92 conseguiram inibir o crescimento celular. Os microRNA, embora representem um recente campo de pesquisa, parecem ser promissores para o desenvolvimento de novos medicamentos no tratamento do CAT.31–33 Conclui-se que o CAT, embora raro, persiste como a neoplasia tireoidiana mais letal, desafiando a medicina moderna. O único tratamento que ainda promove algum impacto na sobrevida é a cirurgia; portanto, ela não deve ser retardada. Alguns centros aconselham radioterapia coadjuvante, embora isso não seja consenso geral.7 O manejo do CAT continua sendo um desafio para o médico, com resultados frequentemente frustrantes. O sentimento de impotência do médico não deve prevalecer, e medidas que melhorem a qualidade de vida devem ser privilegiadas. Ao mesmo tempo, um trabalho recente mostrou que pacientes com carcinoma de tireoide em estágio avançado têm altas taxas de respostas parciais ou estabilização da doença, quando inseridos em estudos clínicos. Assim, os protocolos de pesquisa devem ser incentivados e os pacientes triados para protocolos realmente promissores. Considerando a raridade dos casos, deve-se criar uma rede internacional de cooperação associada a estudos multicêntricos.
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27
Diagnóstico e Tratamento do Hipotireoidismo Maria da Conceição Freitas e Lúcia Helena Corrêa Lima
Introdução
C
O hipotireoidismo é uma síndrome clínica resultante da deficiente produção ou ação dos hormônios tireoidianos, com consequente alentecimento generalizado dos processos metabólicos. Pode ser primário (falência tireoidiana), secundário (causa hipofisária, por deficiência de tireotrofina ou TSH) ou terciário (deficiência hipotalâmica do hormônio liberador da tireotrofina ou TRH). A terminologia hipotireoidismo central é preferível, porque nem sempre é possível distinguirmos entre causas hipofisárias e hipotalâmicas. Apenas em casos muito raros, o hipotireoidismo pode ser decorrente de uma resistência generalizada aos hormônios tireoidianos, causada por mutações nos seus receptores.1–5 O hipotireoidismo primário (HTP) é uma doença muito prevalente em todo o mundo. Pode ser endêmica em regiões com deficiência de iodo, mas também é uma doença comum em áreas iodorrepletas, conforme mostrado em uma série de testes de base populacional.2,3 Em estudo realizado na Grã-Bretanha,6,7 a incidência média de HTP foi de 4,1/1.000/ano em mulheres e 0,6/1.000/ano em homens.6,7 O hipotireoidismo primário é mais comum na raça branca e responde por 95% do total de casos.2,3 Em recente levantamento feito no Rio de Janeiro, a prevalência de HTP (clínico e subclínico) variou de 9,4% em mulheres com 35 a 44 anos de idade a 19,1% naquelas com 75 anos de idade ou mais (média de 10,3%).8 Bem menos comum é o hipotireoidismo central, cuja prevalência estimada é de 0,005% na população em geral.5 Resistência aos hormônios tireoidianos é ainda mais rara, com cerca de 1.000 casos
Endocrinologia Clínica
Quadro 27.1 Fatores associados ao risco aumentado para hipotireoidismo. t *EBEF BOPT t 4FYPGFNJOJOP t #ØDJP t %PFOÎBOPEVMBSUJSFPJEJBOB t )JTUØSJBGBNJMJBSEFEPFOÎBUJSFPJEJBOB t )JTUØSJBEFSBEJPUFSBQJBQBSBDBCFÎBFQFTDPÎP SBEJBÎÍPFYUFSOBFJPEPSBEJPBUJWP
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descritos na literatura.9 O hipotireoidismo congênito ocorre em 1 em cada 4.000 a 5.000 recém-nascidos.10 Diversas condições, listadas no Quadro 27.1, implicam risco aumentado para HTP.
Etiologia do hipotireoidismo primário
C
A frequência das diversas causas de HTP é variável e depende de fatores dietéticos e geográficos – como quantidade de iodo alimentar, ingestão de bocígenos alimentares, características genéticas da população etc. – e, sobretudo, da faixa etária dos pacientes (se adultos ou crianças) (Quadro 27.2).3,10 C
Etiologia em adultos
Patologias tireoidianas Em nosso meio, a tireoidite de Hashimoto (TH) é a causa mais comum de hipotireoidismo.3,4 A doença de Graves pode, também, ter essa doença como estágio final, devido à agressão glandular pelo processo autoimune. Da mesma maneira, pacientes com hipertireoidismo autoimune podem evoluir para hipotireoidismo e vice-versa, em função de mudanças no tipo predominante de anticorpos contra o
Quadro 27.2 &UJPMPHJBEPIJQPUJSFPJEJTNPQSJNÈSJP Diminuição do tecido tireoidiano funcionante t 5JSFPJEJUFEF)BTIJNPUP t 5JSFPJEJUFTTVCBHVEBT HSBOVMPNBUPTBFMJOGPDÓUJDB
t 5JSFPJEJUFQØTQBSUP t 5JSFPJEJUFEF3JFEFM t %PFOÎBEF(SBWFTFUSBUBNFOUPEPIJQFSUJSFPJEJTNP t %PFOÎBTJOöMUSBUJWBT BNJMPJEPTF IFNPDSPNBUPTF DJTUJOPTF FTDMFSPTFTJTUÐNJDB QSPHSFTTJWB TBSDPJEPTF
t "HFOFTJBFFDUPQJBUJSFPJEJBOBT t 3BEJPUFSBQJBFYUFSOBEFDBCFÎBFQFTDPÎPFEFDPSQPJOUFJSP Defeitos funcionais na biossíntese e na liberação dos hormônios tireoidianos t %JTPSNPOPHÐOFTFDPOHÐOJUB t %FöDJÐODJBEFJPEPHSBWF t 'ÈSNBDPT BOUJUJSFPJEJBOPTEFTÓOUFTF JPEP MÓUJP BNJPEBSPOB DPOUSBTUFT SBEJPMØHJDPT WBMQSPBUPEFTØEJP TVOJUJOJCF GÈSNBDPTCPDJHÐOJDPTTJOUÏUJDPTPV OBUVSBJTFUD
298
receptor do TSH (de estimuladores para bloqueadores).4,11 As tireoidites subagudas (granulomatosa, linfocítica e pósparto) com frequência levam ao hipotireoidismo, que nesse caso é transitório na grande maioria das vezes.12 Cerca de 20 a 30% das mulheres com tireoidite pós-parto desenvolverão HTP após 5 anos (risco maior naquelas com altos títulos de anticorpos antiperoxidase).13 O hipotireoidismo ocorre também em 30 a 40% dos pacientes com tireoidite de Riedel, resultado da substituição do tecido tireoidiano por tecido fibroso.14 Algumas vezes, o hipotireoidismo é decorrente de doenças infiltrativas, como hemocromatose, sarcoidose, esclerose sistêmica progressiva, amiloidose ou cistinose. O câncer da tireoide não costuma causar hipotireoidismo.2,4,11
Tratamento do hipertireoidismo A terapia com 131I representa, em nosso meio, a segunda causa mais comum de hipotireoidismo. Este último em geral ocorre dentro do primeiro ano após o tratamento (com retorno espontâneo ao eutireoidismo em alguns pacientes), mas pode levar vários anos para se manifestar.2–4 Em uma série,15 entre pacientes com a doença de Graves, a incidência cumulativa foi de 24% (após 1 ano), 59% (após 10 anos) e 82% (após 25 anos) – 4%, 15% e 32% em casos de bócio multinodular tóxico. O hipotireoidismo pós-tireoidectomia subtotal tende a ser mais tardio, sendo observado em até 40% dos pacientes seguidos por 10 anos. As tionamidas (metimazol e propiltiouracil), em doses excessivas, podem também causar hipotireoidismo por bloquearem a síntese de T3 e T4.2–4
Fármacos A ingestão de iodo em quantidade excessiva, medicamentos ricos em iodo (amiodarona, contrastes radiológicos) ou carbonato de lítio podem causar hipotireoidismo.16,17 Tal fato ocorre, sobretudo, na presença de tireoidite de Hashimoto, história prévia de tireoidite pós-parto ou tireoidite indolor, bem como em pacientes que já foram submetidos à cirurgia tireoidiana ou terapia com 131I.2,4 O tratamento a longo prazo com lítio resulta em bócio em cerca de 50% dos pacientes, hipotireoidismo subclínico em 20% e hipotireoidismo patente também em 20%.15 Hipotireoidismo induzido pela amiodarona é mais frequente em regiões onde o aporte alimentar de iodo é elevado.17 O uso do alfainterferon e da interleucina 2 para o tratamento de tumores malignos ou da hepatite B ou C pode resultar em tireoidite indolor e hipotireoidismo (em 5 a 20% dos pacientes).11,18 Outros fármacos que podem causar hipotireoidismo e bócio são o ácido paraminossalicílico, fenilbutazona, aminoglutetimida, talidomida e etionamida.2,18 O uso dos inibidores da tirosinoquinase sunitinibe e sorafenibe (usados no tratamento de tumores gastrintestinais e carcinoma renal) resulta em hipotireoidismo em uma alta proporção de pacientes.19,20 Em um estudo prospectivo, entre 59 pacientes tratados com sunitinibe, elevação transitória ou permanente do TSH ocorreu em 61%, enquanto 27% precisou de reposição de L-tiroxina.20
Radioterapia externa Hipotireoidismo primário pode, ainda, ser decorrente de radioterapia externa da cabeça e do pescoço. É bastante comum (25 a 50%) após a irradiação de linfomas de Hodgkin e não Hodgkin, sobretudo quando a tireoide não foi protegida e quando contrastes radiológicos contendo iodo foram usados antes da radioterapia. Irradiação corporal total, com
Capítulo 27 | Diagnóstico e Tratamento do Hipotireoidismo
subsequente transplante de medula (TM) para tratar leucemia aguda ou anemia aplásica, pode causar hipotireoidismo subclínico em cerca de 25% dos pacientes (transitório na metade dos casos), em geral após 1 ano.2–4 Em uma série de 147 sobreviventes a longo prazo do TM, 39 (26,5%) desenvolveram hipotireoidismo subclínico e 5 (3,4%), hipotireoidismo franco.21 C
Etiologia em crianças
A tireoidite de Hashimoto (TH) constitui a etiologia mais comum de hipotireoidismo e bócio atóxico adquiridos em crianças e adolescentes. A doença é rara antes dos 4 anos de idade, mas pode se manifestar bem antes.10,22–24 A incidência da TH é maior em meninas (4 a 8:1). Em regiões endêmicas para baixa ingestão de iodo, esta constitui a causa mais comum de hipotireoidismo em crianças.10 O hipotireoidismo detectado no período neonatal pode ser permanente ou transitório. Entre os tipos transitórios, estão os resultantes da transferência transplacentária de anticorpos bloqueadores do receptor do TSH e da administração durante a gravidez de iodetos, amiodarona ou fármacos antitireoidianos.10,25 Casos de hipotireoidismo congênito permanente sem bócio decorrem de defeitos de desenvolvimento da glândula (ectopia, hipoplasia ou aplasia tireoidianas), administração inadvertida de 131I a gestantes hipertireóideas, ou, o que é mais raro, por hiporresponsividade ao TSH.10,26 Existem várias famílias em que hipoplasia tireoidiana, elevação dos níveis de TSH e valores normais ou baixos de T4 livre estão associados a mutações inativadoras no gene do receptor do TSH.26,27 Um segundo tipo de anormalidade que pode levar à hiporresponsividade ao TSH é visto no pseudo-hipoparatireoidismo tipo 1-A, decorrente de mutação na proteína Gs.10 Certas proteínas são cruciais para o desenvolvimento tireóideo normal, como os fatores de transcrição PAX8, TTF1 e TTF2. Mutações nos genes do PAX8 e TTF2 já foram identificadas em crianças com hipotireoidismo congênito causado por disgenesia tireoidiana.28 Defeitos herdados na biossíntese dos hormônios são a principal causa de hipotireoidismo congênito permanente com bócio, pois são responsável por cerca de 10 a 15% do total de casos de hipotireoidismo congênito. Nesse grupo, estão síndrome de Pendred (SP), defeitos no transporte do iodeto, na síntese de tireoglobulina e na expressão ou função da peroxidase tireoidiana.4,10 O defeito no transporte do iodeto resulta de mutações no gene da proteína NIS (sodium-iodide symporter).29 A SP se caracteriza por surdez neurossensorial bilateral e bócio, com ou sem hipotireoidismo. Resulta de mutações no gene SLC26A4.30 A resistência generalizada aos hormônios tireoidianos (RGHT) quase sempre é consequente de mutações em um alelo do gene do receptor tireoidiano-beta (TRB), o que vai resultar em menor afinidade desse receptor pelo T3.4,9,10 Aumento da tireoide está presente em cerca de dois terços dos casos. RGHT já foi descrita em pelo menos 400 famílias e é provável que haja muito mais casos não relatados. A frequência do gene mutante é estimada em cerca de 1:50.000.4 Produção excessiva de iodotironina deiodinase tipo 3 (D3) por hemangiomas volumosos é uma outra causa rara adquirida de hipotireoidismo em crianças.31 Em alguns casos, ocorre regressão espontânea do hipotireoidismo devido à involução dos hemangiomas.32 D3 é uma selenodeiodinase em geral presente na placenta e no sistema nervoso central, que atua como um inativador fisiológico de T3 e T4.10
Etiologia do hipotireoidismo central
C C
Adquirido
O hipotireoidismo central (HTC) pode se originar de qualquer processo neoplásico, inflamatório, infiltrativo, isquêmico ou traumático que comprometa a capacidade secretória da hipófise anterior e/ou do hipotálamo (Quadro 27.3). Em adultos, as causas mais comuns são lesões tumorais da região hipotálamo-hipofisária e o tratamento cirúrgico e/ou radioterápico dessas lesões. A deficiência de TSH pode ser isolada, mas, em geral, vem associada à de outras trofinas hipofisárias. Nessa situação, com frequência sucede a deficiência de GH e gonadotrofinas. Causas menos comuns de HTC são traumatismo craniano, necrose hipofisária pós-parto (síndrome de Sheehan), hipofisite linfocítica, apoplexia hipofisária, doenças infiltrativas etc.2–4,5,11 Em crianças, a maioria dos casos é decorrente de craniofaringiomas ou irradiação craniana para disgerminoma ou neoplasias hematológicas.5,10 Nesse grupo etário, é raro apoplexia hipofisária ser causa de HC.33 Quantidades suprafisiológicas de glicocorticoides, endógenas ou exógenas, bem como o tratamento a longo prazo com análogos da somatostatina, podem levar à diminuição na liberação do TSH, porém é bem difícil ocorrer queda nos níveis de T4. Dopamina e dobutamina, a exemplo de doenças graves, podem também suprimir a secreção de TSH.2,4 Observa-se um decréscimo transitório (por até 6 semanas) da secreção do TSH após a interrupção da terapia com L-tiroxina em doses supressivas.2,4 Uma nova causa de HTC iatrogênico é o uso de bexaroteno (agonista seletivo do receptor do retinoide X) para o tratamento do linfoma cutâneo de células T.34 Foi relatado que hipotireoidismo ocorre em até 70% dos pacientes tratados com doses diárias > 300 mg/m2.34 C
Congênito
Defeitos congênitos na estimulação ou síntese do TSH, ou na estrutura desse hormônio, representam raras causas de hipotireoidismo central congênito (HCC). São decorrentes de defeitos em vários genes homeobox, como POU1F1, PROP1 e HESX1. Mutações dos genes POU1F1 e PROP1 causam hipotireoidismo hereditário, em geral companhado de deficiênQuadro 27.3 &UJPMPHJBEPIJQPUJSFPJEJTNPTFDVOEÈSJP Perda de tecido funcionante t 5VNPSFT BEFOPNBIJQPGÈSJP DSBOJPGBSJOHJPNB NFOJOHJPNB EJTHFSNJOPNB HMJPNB NFUÈTUBTFTFUD
t 5SBVNB DJSVSHJB SBEJPUFSBQJB USBVNBUJTNPDSBOJBOP
t 7BTDVMBS TÓOESPNFEF4IFFIBO BQPQMFYJBIJQPöTÈSJB TFDÎÍPEBIBTUF BOFVSJTNB EBDBSØUJEBJOUFSOB
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t )JQPöTJUFMJOGPDÓUJDBDSÙOJDB t -FTÜFTDPOHÐOJUBT IJQPQMBTJBIJQPöTÈSJB EJTQMBTJBTFQUPØQUJDB FODFGBMPDFMF CBTBM
Defeitos funcionais na biossíntese e liberação do TSH t .VUBÎÜFTOPTHFOFTEPSFDFQUPSEP54)F53) PVOPTHFOFTEP54)B 106' 1301F)&49 t 'ÈSNBDPTEPQBNJOB EPCVUBNJOB HMJDPDPSUJDPJEFT CFYBSPUFOP JOUFSSVQÎÍPEB terapia com LUJSPYJOB
299
Endocrinologia Clínica
cia de GH e prolactina.4,35 O hipotireoidismo familiar pode também resultar de mutações nonsense no gene da subunidade beta do TSH.36,37 Mutação no gene do receptor do TRH é uma causa muito rara de HCC.38 Lesões estruturais (p. ex., hipoplasia hipofisária, defeitos da linha média e cistos da bolsa de Rathke) são outras possíveis causas de HTC.4 Doença de Graves sem tratamento ou tratada de maneira inadequada durante a gestação pode ter efeito deletério sobre a hipófise fetal e causar HTC.39
Sintomas e sinais
C
O hipotireoidismo tem como manifestações mais marcantes: astenia, sonolência, intolerância ao frio, pele seca e descamativa, voz arrastada, hiporreflexia profunda, edema facial, anemia e bradicardia. A síndrome compromete o organismo de maneira global, por isso a riqueza da sintomatologia com a qual a síndrome pode expressar-se. Entretanto, muitos pacientes são assintomáticos ou oligossintomáticos, sobretudo aqueles com doença menos intensa ou de duração não prolongada.2–4 Em casos eventuais, os pacientes podem se apresentar apenas com parestesias em braços e pernas.40 A expressão plena do hipotireoidismo é conhecida como mixedema.2,4 Como 10 a 15% da função tireoidiana não depende do TSH, pacientes com hipotireoidismo central tendem a ter menor riqueza de sintomas.4 A frequência dos principais sintomas do hipotireoidismo em adultos está especificada no Quadro 27.4. Uma queixa comum em hipotireóideos é a redução do apetite. De modo contraditório, cerca de dois terços dos pacientes podem apresentar ganho ponderal. Este último em geral é modesto e consequente, sobretudo, à retenção hídrica. Ao contrário do que se acredita, obesidade não faz parte do quadro do hipotireoidismo.4 C
Alterações metabólicas
A alteração lipídica mais característica do hipotireoidismo é a elevação do colesterol LDL, a qual pode vir isolada ou associada à hipertrigliceridemia (em geral modesta e resul-
Alterações metabólicas $PMFTUFSPMUPUBM $PMFTUFSPM-%$PMFTUFSPM)%- $PMFTUFSPM)%- 5SJHMJDFSÓEJPT 5SBOTBNJOBTFT $1, %)-F$&" 1$3VMUSBTTFOTÓWFM )PNPDJTUFÓOB -JQPQSPUFÓOB B
4ØEJPTÏSJDP Alterações hormonais 3FTQPTUBEP()BPTUFTUFTEFFTUÓNVMP *('F*('#1 4FDSFÎÍPEP"%) 1SPMBDUJOB 15)F 0) 2% 4)#( UFTUPTUFSPOBFFTUSBEJPMUPUBJT 3FTQPTUBEP-)'4)BP(O3)
Sintomas
Frequência (%)
Sintomas
Frequência (%)
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tante de baixa atividade da lipase lipoproteica). O colesterol HDL encontra-se inalterado ou um pouco baixo. O aumento do colesterol LDL resulta da diminuição T3-dependente da expressão do gene do receptor hepático de LDL. As partículas LDL dos hipotireóideos parecem ser mais suscetíveis à oxidação, o que potencialmente as torna mais aterogênicas. Lipemia pós-prandial é mais comum em hipotireóideos do que em controles. Outros fatores de risco cardiovascular em geral encontrados nessa população são elevação de proteína C reativa ultrassensível, homocisteína e lipoproteína(a).40,41 Elevação de transaminases, creatinoquinase e desidrogenase láctica pode também acontecer (Quadro 27.5).2–4,40,42 Todas essas anormalidades metabólicas revertem com o tratamento adequado do hipotireoidismo.3,4 C
Quadro 27.4 4JOUPNBTEPIJQPUJSFPJEJTNPFNBEVMUPT NVMIFSFTFIPNFOT
300
Quadro 27.5 1PTTÓWFJTBMUFSBÎÜFTNFUBCØMJDBTFIPSNPOBJTOP hipotireoidismo.
Alterações endócrinas
Várias alterações endócrinas podem ocorrer no hipotireoidismo (Quadro 27.5). Entre as mais importantes destacam-se hiperprolactinemia (presente em 30 a 40% dos casos e decorrente de aumento do TRH, bem como da diminuição do tônus dopaminérgico), redução nos níveis de IGF-1 e IGFBP3 (por diminuição da secreção de GH, resultante do aumento no tônus somatostatinérgico), hiporresponsividade do GH aos testes de estímulo. C
Manifestações oftalmológicas, neurológicas e psiquiátricas
Entre as alterações neurológicas, a mais grave é o coma mixedematoso (ver adiante). Manifestações mais comuns são cefaleia, tonturas, zumbido no ouvido, astenia, adinamia, fala lenta ou arrastada, hiporreflexia profunda, alterações vestibulares, déficits cognitivos, distúrbios visuais, deficiência auditiva, parestesias etc. (Quadro 27.6). São raros os casos em que
Capítulo 27 | Diagnóstico e Tratamento do Hipotireoidismo
Quadro 27.6 .BOJGFTUBÎÜFTOFVSPMØHJDBTFQTJRVJÈUSJDBTEPIJQPUJSFPJEJTNP Alterações neurológicas $FGBMFJB 1BSFTUFTJBT "UBYJBDFSFCFMBS 4VSEF[ OFSWPTBPVEFDPOEVÎÍP
5POUVSBT[VNCJEPTOPPVWJEP $FHVFJSBOPUVSOB )JQPSSFøFYJBQSPGVOEB %ÏöDJUTDPHOJUJWPTDÈMDVMP NFNØSJB BUFOÎÍPFDPODFOUSBÎÍP #BJYBBNQMJUVEFEFPOEBTUFUBFEFMUBBP&&( 1PUFODJBJTFWPDBEPTQSPMPOHBEPT "QOFJBEPTPOP &MFWBÎÍPEFQSPUFÓOBTEP-$3 $PNBNJYFEFNBUPTP Síndromes psiquiátricas %FQSFTTÍP BDJOÏUJDBPVBHJUBEB
1TJDPTFTFTRVJ[PJEFTPVBGFUJWBT %JTUÞSCJPTCJQPMBSFT %FNÐODJB
os pacientes mostram-se com um quadro de agitação intensa (loucura mixedematosa). Sintomas psicóticos podem ocorrer nos casos não tratados ou, muito raro, quando se inicia o tratamento.2–4 Em estudos recentes, constatou-se risco aumentado para glaucoma no hipotireoidismo.43 C
Pele e fâneros
Hipotireóideos crônicos com frequência se apresentam com alterações cutâneas caracterizadas por uma pele seca, descamativa e áspera, que pode ficar amarelada devido ao acúmulo de caroteno. Cabelos secos e quebradiços, queda de cabelos, fragilidade ungueal, rarefação do terço distal das sobrancelhas (madarose) e edema facial são outros achados comuns (Figura 27.1). Também podem ser encontrados edema de membros inferiores ou generalizado, bem como lenta cicatrização de feridas e ulcerações.2–4 C
Sistema cardiovascular
Bradicardia (a despeito da anemia), redução do débito cardíaco, hipofonese das bulhas cardíacas, baixa voltagem do QRS e alterações inespecíficas do ST-T são manifestações mais características do hipotireoidismo de longa duração, não tratado. Cardiomegalia, sobretudo por derrame pericárdico, pode também estar presente. Essas manifestações em geral revertem com o tratamento (Figura 27.2A e B). Hipotireóideos apresentam, ainda, maior risco para doença arterial coronariana aterosclerótica (Quadro 27.7).4,40 C
Sistema digestivo
Anorexia, constipação intestinal e distensão gasosa são as manifestações mais comuns. As duas últimas resultam de menor ingestão alimentar, retardo no esvaziamento gástrico e alentecimento do trânsito intestinal. Algumas vezes, grave retenção fecal ou íleo paralítico podem acontecer. Megacólon pode ser constatado por exames radiológicos. Completa aclo-
Figura 27.1 Fácies mixedematosa, em duas pacientes, com inchação, palidez, edema periorbital e rarefação do terço distal das sobrancelhas (madarose).
ridria ocorre em mais de 50% dos pacientes (Quadro 27.8). Macroglossia é uma manifestação tardia do hipotireoidismo não tratado, e ascite mixedematosa é rara (Figura 27.3).2,3,5 Em estudos atuais, foi relatado que a doença hepática gordurosa não alcoólica (esteatose e esteato-hepatite) é mais frequente entre hipotireóideos do que na população em geral.44 Quadro 27.7 .BOJGFTUBÎÜFTDBSEJPWBTDVMBSFTEPIJQPUJSFPJEJTNP Fisiopatologia $POUSBUJMJEBEFNJPDÈSEJDBSFEV[JEB #BJYPEÏCJUPDBSEÓBDP 3FTJTUÐODJBWBTDVMBSQFSJGÏSJDBBVNFOUBEB %JNJOVJÎÍPEPWPMVNFTBOHVÓOFP 1FSNFBCJMJEBEFDBQJMBSBVNFOUBEB %JTQOFJB Sintomas 5PMFSÉODJBEJNJOVÓEBBPTFYFSDÓDJPT "OHJOB Sinais #SBEJDBSEJB )JQFSUFOTÍPEJBTUØMJDB $BSEJPNFHBMJB %FSSBNFQFSJDÈSEJDP &EFNBEFNFNCSPTJOGFSJPSFT #BJYBWPMUBHFNEP&$( DPNEJTUÞSCJPTEFDPOEVÎÍPFNVEBOÎBTJOFTQFDÓöDBTEP455
301
Endocrinologia Clínica
Figura 27.2 Cardiomegalia por derrame pericárdico, antes (A) e após (B) a reposição de L-tiroxina.
C
Sistema respiratório
O hipotireoidismo pode cursar com respirações lentas e rasas, bem como respostas ventilatórias alteradas à hipercapnia ou hipoxia. Ocorre dispneia em cerca de 50% dos pacientes. Pode haver também derrame pleural, bem como apneia do sono obstrutiva. É comum insuficiência respiratória em pacientes com coma mixedematoso.2–4 C
Sistema musculoesquelético
Pacientes com hipotireoidismo podem se apresentar com fadiga muscular generalizada, mialgias e cãibras. Artralgias, derrames articulares, síndrome do túnel do carpo e pseudogota também podem ocorrer. Em geral, não se observa alteração dos níveis séricos do cálcio e do fosfato, nem da densidade mineral óssea. Entretanto, há evidências de redução da remodelação óssea e de resistência à ação do paratormônio (PTH), o que justificaria a elevação dos níveis desse hormônio e da 1,25(OH)2D3.2,4 C
Quadro 27.8 .BOJGFTUBÎÜFTHBTUSJOUFTUJOBJTEPIJQPUJSFPJEJTNP Sintomas "OPSFYJBEJTUFOTÍPHBTPTBDPOTUJQBÎÍPJOUFTUJOBM ¶MFPQBSBMÓUJDPBTDJUF raro
Sinais &TWB[JBNFOUPHÈTUSJDPQSPMPOHBEP "MFOUFDJNFOUPEPUSÉOTJUPJOUFTUJOBM "CTPSÎÍPJOUFTUJOBMEJNJOVÓEB ¶MFPQBSBMÓUJDPPVBTDJUF SBSP
&MFWBÎÍPEFFO[JNBTIFQÈUJDBTF$&" )JQPUPOJBEBWFTÓDVMBCJMJBS %PFOÎBIFQÈUJDBHPSEVSPTBOÍPBMDPØMJDB
Manifestações renais e distúrbios eletrolíticos
No hipotireoidismo, pode haver diminuição do fluxo sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular, em função de redução do débito cardíaco e do volume sanguíneo. Como consequência, ocorre elevação dos níveis séricos de creatinina, ácido úrico e magnésio. Além disso, proteinúria discreta se faz presente, muitas vezes secundária à insuficiência cardíaca ou a um aumento da transudação capilar de proteínas. Hipocalcemia leve é encontrada em alguns pacientes.2–4 C
Sistema reprodutivo
Em mulheres, o hipotireoidismo acompanha-se de irregularidades menstruais (oligomenorreia, amenorreia primária ou secundária e, sobretudo, menorragia), anovulação e inferti302
Figura 27.3 Ascite mixedematosa. Derrames pericárdico e pleural podem também estar presentes.
Capítulo 27 | Diagnóstico e Tratamento do Hipotireoidismo
lidade. Em homens, podem ser observadas redução da libido, disfunção erétil e oligospermia.2–4 A hiperprolactinemia leve a moderada (quase sempre < 100 ng/mL) está presente em até 40 a 50% dos pacientes com hipotireoidismo primário. Decorre do aumento da produção do TRH, diminuição do tônus dopaminérgico, sensibilidade aumentada dos lactotrofos ao TRH e, até mesmo, aumento da geração hipofisária de VIP (peptídio intestinal vasoativo).45 Nos casos de hipotireoidismo primário de longa duração não tratado, pode-se observar aumento de volume hipofisário anterior à ressonância magnética, inclusive com extensão suprasselar, em função da hiperplasia das células tireotróficas e lactotróficas.46 Tal achado pode de modo equivocado indicar a presença de um adenoma hipofisário como causa da hiperprolactinemia.45 No entanto, a concomitância de microprolactinoma e hipotireoidismo primário por TH já foi descrita em uma mesma paciente.47 C
Sistema hematopoético
Anemia leve a moderada é um achado comum, com frequência bem variável (32 a 84%). A anemia causada pelo hipotireoidismo per se pode ser normocítica ou macrocítica e responde à reposição de L-tiroxina. Anemia hipocrômica e microcítica pode também ocorrer, caso surja deficiência de ferro, secundária à menorragia. A anemia macrocítica também resulta de absorção deficiente de vitamina B12, que pode ser multifatorial: diminuição do fator intrínseco, redução da produção renal de eritropoetina ou associação à anemia perniciosa (vista em até 14% dos pacientes e decorrente da presença de anticorpos contra as células parietais da mucosa gástrica). Nesses casos, a administração parenteral de vitamina B12 se faz necessária.2–4 C
Exame da tireoide
Bócio detectado nos primeiros meses ou anos de vida é indicativo de defeito congênito na síntese dos hormônios tireoidianos. Pode ser, ainda, secundário à tireoidite de Hashimoto (TH) ou à grave deficiência alimentar de iodo. Em adultos, hipotireoidismo com bócio é quase sempre secundário à TH. Hipotireoidismo central cursa sempre sem bócio. O mesmo se aplica aos casos de hipotireoidismo primário decorrente de ectopia, hipoplasia ou aplasia tireoidianas.2–4
Hipotireoidismo na infância
C
No recém-nascido, o hipotireoidismo manifesta-se pela persistência da icterícia fisiológica, choro rouco, constipação intestinal, sonolência, problemas relacionados a alimentação, hérnia umbilical, atraso importante da maturação óssea e – se não tratado de maneira adequada e precoce – ocorre importante e irreversível retardamento mental. No entanto, a maioria dos casos de hipotireoidismo congênito (prevalência de 1:5.000) não tem, ao nascimento, sintomas/sinais da doença, a qual deve ser rastreada em todo neonato com a utilização do “teste do pezinho”. Quando o hipotireoidismo se inicia após os 2 anos de idade, não ocorre retardamento mental, e a síndrome se manifesta por baixa estatura (associada a retardo da idade óssea e hipor-
Figura 27.4 Aspecto facial característico do cretinismo em um recém-nascido (RN) com hipoplasia da tireoide.
responsividade do GH aos testes de estímulo), desempenho escolar deficitário, atraso no desenvolvimento puberal e graus variáveis dos sintomas e sinais observáveis nos adultos.4,10,11 Em contrapartida, em casos raros, o hipotireoidismo primário grave pode se exteriorizar por um quadro de puberdade precoce incompleta (síndrome de van Wyk-Grumbach), reversível com a reposição de L-tiroxina.48 Cretinismo é o termo utilizado para casos de hipotireoidismo congênito associado ao retardamento mental, à baixa estatura, a uma característica inchação da face e das mãos (Figura 27.4). Com frequência, acompanha-se de surdo-mudez e sinais neurológicos de anormalidades dos tratos piramidal e extrapiramidal.4,10
Diagnóstico laboratorial
C C
Hipotireoidismo primário
As alterações clássicas são: TSH elevado e níveis baixos de T4 livre (FT4) e T3. De início, observa-se apenas elevação do TSH, caracterizando o hipotireoidismo subclínico; a seguir, reduzem-se o T4 e, em uma fase posterior, o T3. Pode haver, também, secreção preferencial de T3, de modo que, em pelo menos um terço dos hipotireóideos, os níveis de T3 estão normais. Por essa razão, diante da suspeita de hipotireoidismo, a dosagem de T3 sérico torna-se desnecessária, já que a redução de seus níveis séricos sempre sucede a redução do T4.2–4,49 É importante notar que os níveis de TSH tendem a se elevar com a idade. Nos dias atuais, acredita-se que o valor de corte (cut-off) do TSH para o diagnóstico do hipotireoidismo primário fora do período da gestação deva ser: ■ até os 65 anos 4,5 mUI/L ■ de 65 a 75 anos 6 mUI/L ■ 75 anos 10 mUI/L 303
Endocrinologia Clínica
Na Figura 27.5, está especificado um algoritmo para investigação e manuseio do hipotireoidismo. C
Hipotireoidismo central (HTC)
O HTC caracteriza-se por níveis séricos de FT4 baixos, enquanto aqueles do TSH podem estar normais, baixos ou, até mesmo, um pouco elevados (em geral < 10 mUI/L).4,49,50 Trata-se, contudo, de TSH com reduzida bioatividade intrínseca, em função do aumento do conteúdo de ácido siálico no hormônio.50 Em uma série,51 na ocasião do diagnóstico de 108 casos de HC, o TSH encontrava-se baixo em 8%, elevado em 8% e normal no restante. Há elevação do TSH também em casos de mutações no gene da subunidade beta do TSH,52 bem como em casos de resistência a esse hormônio.9 Os pacientes com HTC apresentam, com frequência, deficiência de outras trofinas hipofisárias.4
Teste do TRH Na maioria dos casos, esse exame deixou de ser utilizado após o surgimento dos ensaios ultrassensíveis para o TSH. Consiste na dosagem do TSH basal e 30 e 60 min após a injeção de TRH. Sua utilidade maior seria na distinção entre hipo-
tireoidismo de origem hipofisária ou hipotalâmica. O HTC se caracteriza por ausência de resposta do TSH ao TRH nas patologias hipofisárias e pico tardio – ou seja, após 45 min – ou resposta ausente no hipotireoidismo terciário. No hipotireoidismo primário, observa-se resposta exagerada do TSH 30 a 45 min após a injeção de TRH (pico > 20 mUI/L em homens; e > 30 mUI/L em mulheres).3,4 Entretanto, a resposta do TSH ao TRH exógeno em casos de HTC é, em geral, pouco informativa para o diagnóstico, podendo estar em quantidade normal, reduzida ou exagerada, ou apenas deslocada no tempo (prolongada ou retardada).3,4 Resposta anormal pode também ser observada em indivíduos normais (presente em 10% do grupo controle em uma série).53
Coma mixedematoso
C
Trata-se da complicação mais grave do hipotireoidismo, com mortalidade muito elevada (pode chegar a 60% ou mais), mesmo quando as medidas terapêuticas são realizadas em tempo hábil. Ocorre nos casos de hipotireoidismo grave de longa duração não diagnosticados ou naqueles tratados de
Hipotireoidismo?
Dosar TSH e T4 livre (FT4)
TSH FT4
TSH , normal ou algo FT4
TSH FT4 normal
TSH normal FT4 normal
Hipotireoidismo primário
Hipotireoidismo central
Hipotireoidismo subclínico
Descartar hipotireoidismo
L-tiroxina
RM da sela túrcica
L-tiroxina ou observar
Normal
Tumor, lesão infiltrativa
Cirurgia, radioterapia etc.
Figura 27.5 Algoritmo para avaliação diagnóstica e tratamento de pacientes com suspeita de hipotireoidismo (RM = ressonância magnética; 4 = baixo; C = aumentado).
304
Capítulo 27 | Diagnóstico e Tratamento do Hipotireoidismo
maneira inadequada.2,4 O coma mixedematoso será abordado de modo mais minucioso no Capítulo 83, Emergências em Endocrinologia. C
Tratamento
O tratamento do hipotireoidismo consiste em geral na administração de levotiroxina ou L-tiroxina (L-T4), em uma dose única diária. Existem alguns relatos de benefícios da associação de L-T4 e T3 em pacientes não responsivos à monoterapia com L-T4.54 Contudo, para a grande maioria dos casos, essa combinação não se faz necessária.55
Considerações gerais A L-tiroxina tem meia-vida de cerca de 7 dias e, assim, deve ser administrada em dose única diária. Em função de sua meiavida prolongada, caso o paciente se esqueça de tomar a medicação um dia, poderá tomar no dia seguinte a dose em dobro. Os pacientes devem ser orientados a tomar a medicação em jejum, pela manhã ou no final da noite.1,2 Um estudo recente mostrou que a administração à noite propiciou normalização mais rápida do TSH, porém a diferença não chegou a ser significativa.58 Constatou-se, ainda, que a ingestão concomitante de café diminui a absorção da L-T4.2 A dose ideal de L-T4 varia de acordo com a idade e o peso do paciente (Quadro 27.9). As necessidades para crianças são maiores do que as de adultos. Em adultos jovens (16 a 60 anos), a dose diária ideal é de 1,6 a 1,8 Mg/kg de peso ideal; na maioria dos casos, situa-se entre 100 e 150 Mg/dia para mulheres e 125 a 200 Mg/dia para homens. Crianças e adolescentes requerem doses maiores. Para a maioria dos adultos com idade < 60 anos, o tratamento pode ser iniciado com a dose de 1,6 a 1,8 Mg/kg de peso ideal. Em pacientes > 60 anos de idade, coronariopatas ou com hipotireoidismo grave de longa duração, deve-se iniciar a reposição da L-T4 com 12,5 a 25 Mg/dia, reajustando-se a dose em 12,5 a 25 Mg/dia, a intervalos de 15 a 30 dias. No hipotireoidismo grave e de longa duração, no início do tratamento, também não se deve utilizar a dose plena.1,2,4 A resposta ao tratamento deve ser avaliada pela dosagem do TSH e FT4 após 6 semanas, tempo mínimo ideal para que se observe uma resposta plena do TSH ao tratamento. Caso o TSH persista elevado, aumenta-se a dose da L-T4 em 12,5 a 25 Mg/dia até que se consiga a normalização do TSH. A meta são níveis entre 0,5 e 2,5 mUI/L em adultos jovens até 6 a 10 mUI/L em pacientes idosos que em exames fisiológicos apresentam valores mais elevados de TSH (Quadro 27.11).2,3 Um
Quadro 27.9 Doses de reposição da levotiroxina.* Idade
Dose (Mg/kg/dia)
Neonatos 3 a 12 meses 1 a 3 anos 3 a 10 anos 10 a 16 anos 16 a 65 anos > 65 anos
10–15 6–10 4–6 3–5 2–4 1,7 1
*Euthyrox® – comp. 25, 50, 75, 88, 100, 112, 150, 175 e 200 Mg. Levoid® – comp. 25, 37, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 150, 175 e 200 Mg. Puran-T4® – comp. 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175 e 200 Mg. Synthroid® – comp. 25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137, 150, 175 e 200 Mg.
Quadro 27.10 Metas na reposição da L-T4, de acordo com a faixa etária. Faixa de idade (mUI/l)
Nível de TSH
20 a 60 anos 60 a 70 anos 70 a 80 anos 70 a 80 anos > 80 anos
0,5–2,5 2–6 2–8 2–8 2–10
Quadro 27.11 Situações em que as necessidades diárias de levotiroxina (L-T4) podem estar alteradas. Necessidade aumentada t %JNJOVJÎÍPEBBCTPSÎÍPJOUFTUJOBMEB-54 ° Doenças intestinais inflamatórias: Crohn, retocolite ulcerativa, doença celíaca etc. ° Cirurgias: derivação gástrica em Y de Roux; jejunostomia etc. ¡ &OUFSPQBUJBEJBCÏUJDB ° Intolerância à lactose ° Gastrite atrófica; infecção pelo H. pylori ° Giardíase crônica; outras parasitoses intestinais ° Síndrome do intestino curto ¡ 'ÈSNBDPTJOJCJEPSFTEBCPNCBEFQSØUPOT DPMFTUJSBNJOB TVDSBMGBUP IJESØYJEP EFBMVNÓOJPPVNBHOÏTJP TVMGBUPGFSSPTP DBSCPOBUPEFDÈMDJP SBMPYJGFOP orlistate etc. ¡ )ÈCJUPTOVUSJDJPOBJTEJFUBSJDBFNöCSBTPVQSPUFÓOBEFTPKB DBGÏ TVDPEF toranja, frutas cítricas etc. t "VNFOUPEPNFUBCPMJTNPIFQÈUJDPEBL-T4 FTUÓNVMPEP$:1"
¡ 'ÈSNBDPTSJGBNQJDJOB GFOPCBSCJUBM FTUSPHÐOJP DBSCBNB[FQJOB GFOJUPÓOB sertralina etc. t %JNJOVJÎÍPEBDPOWFSTÍPEF54 em T3 ° Fármacos: amiodarona, glicorticoides (dexametasona ≥ 4 mg/dia), CFUBCMPRVFBEPSFT QSPQSBOPMPM NHEJB FUD t *OJCJÎÍPEBTFDSFÎÍPEPTIPSNÙOJPTUJSFPJEJBOPT ° Fármacos: amiodarona, lítio, tionamidas, iodeto, contrastes radiológicos contendo iodo, sulfonamidas etc. t #MPRVFJPEBTÓOUFTFEFEFJPEJOBTFT ¡ %FöDJÐODJBEFTFMÐOJP DJSSPTF t "VNFOUPEB5#( ¡ 'ÈSNBDPTFTUSPHÐOJP UBNPYJGFOP NJUPUBOP IFSPÓOBNFUBEPOBFUD t %FJPEJOBÎÍPEP54 BVNFOUPEB5#( ¡ (SBWJEF[ t .FDBOJTNPTEFTDPOIFDJEPTPVDPNQMFYPT ¡ "HFOUFTBOUJEJBCÏUJDPTNFUGPSNJOB NFHMJUJOJEBT TVMGPOJMVSFJBT HMJUB[POBT insulina ¡ "OUJEFQSFTTJWPTUSJDÓDMJDPT QFY BNJUSJQUJMJOB
443* QFY TFSUSBMJOB FUD ¡ "OUJDPBHVMBOUFTPSBJTEFSJWBEPTEBDVNBSJOBPVEBJOEBEJPOB ° Citoquinas: A-interferon, interleucina 2 ¡ *OJCJEPSFTEBUJSPTJOPRVJOBTFTVOJUJOJCF TPSBGFOJCF ¡ 0VUSPTEJB[FQBN FUJPOBNJEB EJVSÏUJDPTUJB[ÓEJDPT IS() TJNQBUJDPNJNÏUJDPT etc. Necessidade diminuída t &OWFMIFDJNFOUP JEBEF BOPT
t 5FSBQJBBOESPHÐOJDBFNNVMIFSFT IS() IPSNÙOJPEPDSFTDJNFOUPSFDPNCJOBOUFIVNBOP 443* JOJCJEPSFTEBSFDBQUBÎÍPEF serotonina.
305
Endocrinologia Clínica
TSH suprimido indica dose excessiva e necessidade de que essa dose seja reduzida.2 No caso do hipotireoidismo central, a dose adequada de L-tiroxina é mais bem refletida pelos níveis do FT4. Uma vez iniciada a L-T4, o TSH diminui ainda mais, pelo menos no início.2,4 Uma vez alcançada a dose de manutenção, nova avaliação da função tireoidiana deve ser feita a cada 6 ou 12 meses. Devido à longa meia-vida (7 dias) da L-tiroxina, sua omissão por alguns dias não traz maiores malefícios para o paciente.2–4
Situações determinantes de ajuste da dose da L-T4 Em algumas situações, os requerimentos diários de L-tiroxina podem ser alterados para mais ou para menos,2–4,57–63 conforme especificado no Quadro 27.11. Alta ingestão de fibra alimentar (pão de trigo integral, granola, farelo) e o uso de suplementos de proteína de soja podem reduzir a biodisponibilidade da L-T4 e exigir uma maior dose da medicação.2 Pacientes com secreção ácida gástrica prejudicada (acloridria, gastrite atrófica, uso de inibidores da bomba de prótons [PPI], como omeprazol e lanzoprazol) também requerem doses mais altas.57,58 Em estudos recentes, ficou evidenciado que o tratamento da infeccção pelo Helicobacter pylori resultou em redução da dose da L-T4.59 Na infecção pelo H. pylori, a produção bacteriana de urease neutraliza o pH gástrico, o que prejudica a absorção de muitos fármacos.59 Doença celíaca,60 doenças inflamatórias intestinais crônicas,57 intolerância à lactose,2,57 cirurgia bariátrica,2,57 giardíase crônica,61 outras parasitoses intestinais57 e obesidade grave62 podem também interferir de maneira negativa na absorção da L-T4. Ao longo da gravidez, na maioria das pacientes (50 a 80%), torna-se necessário um aumento progressivo da dose da L-T4. Esse incremento é de 20 a 50% (ou mais).63 Alguns autores recomendam aumentar a dose da L-T4 em cerca de 30% tão logo a gravidez seja confirmada.64 Além dos PPI, vários medicamentos prejudicam a absorção intestinal da L-T4, como antiácidos, sais de cálcio, resinas de troca iônica, sequestrantes de ácidos biliares, raloxifeno, sucralfato, sulfato ferroso, orlistate etc. (Quadro 27.11).2,59,65–67 O uso concomitante do hormônio do crescimento (GH) recombinante humano estimula a conversão de T4 em T3, o que pode também levar à necessidade de doses maiores de L-T4.2,59 Em contrapartida, envelhecimento e terapia androgênica são fatores que determinam a redução das necessidades diárias de L-T4.2,4,59
Efeitos adversos A terapia com L-tiroxina é muito bem tolerada, desde que monitorada de modo adequado. Doses excessivas podem causar hipertireoidismo, enquanto o emprego a longo prazo de doses que suprimam o TSH para valores < 0,1 mUI/L é um fator de risco para fibrilação atrial (em idosos), elevação da pressão arterial, hipertrofia ventricular esquerda e doença miocárdica isquêmica (se a idade for < 65 anos).2–4,67 O efeito deletério de doses excessivas de L-T4 sobre o osso é ainda algo controverso. De acordo com a maioria dos estudos (mas não todos), elas podem levar à osteoporose, mas apenas em mulheres pós-menopausadas.2,4,68
Resposta ao tratamento Entre as doenças endócrinas, poucas apresentam uma resposta tão favorável ao tratamento quanto o hipotireoidismo: em geral, observa-se regressão completa ou melhora acentuada das manifestações clínicas da doença (Figura 27.6A e B).2,4 306
A
B
Figura 27.6 Hipotireoidismo primário antes (A) e após 4 meses de terapia com L-tiroxina (B). Notar a completa reversão das alterações fisionômicas induzidas pela doença.
O tratamento com L-T4 possibilita uma rápida melhora dos sintomas e sinais do hipotireoidismo. Apesar da diminuição de peso devido à perda de líquidos, o paciente obeso não deve esperar perder mais de 5 kg após iniciar a L-T4, sobretudo se os valores séricos do TSH são apenas pouco elevados. Quase toda a perda de peso no hipotireoidismo é associada à mobilização de líquidos, e é raro haver reduções significativas na gordura corporal.2 Falta de resposta adequada à L-T4 pode, em casos eventuais, acontecer em virtude da resistência aos hormônios tireoidianos, porém, na grande maioria das vezes, ocorre devido à pobre adesão ao tratamento.2–4 Nesses casos, pode-se obter um resultado favorável pela administração da L-tiroxina em dose única semanal, em uma quantidade um pouco maior do que a dose usual diária multiplicada por sete. Na experiência de alguns autores, nesses casos, doses de 1.000 Mg/semana mostraram-se eficazes e bem toleradas.2,69 Quando se suspeita de má adesão ao tratamento (pseudo-má absorção), o paciente deve ser internado, e indica-se administrar 1.000 Mg de L-T4 VO e dosar o T4 livre nas três horas seguintes. Elevação significativa do T4 livre indica absorção adequada do medicamento.2,69
Duração do tratamento A duração do tratamento depende da etiologia da doença. O hipotireoidismo é transitório na maioria dos casos de tireoidite granulomatosa (quase 100%) ou tireoidite pós-parto (até 80%), assim, necessita de tratamento por tempo limitado.11 Os quadros secundários à ablação actínica ou cirúrgica muitas vezes são, também, autolimitados, mas caso persistam por mais de 6 meses, tendem a ser definitivos e a requerer tratamento por toda a vida. No caso da tireoidite de Hashimoto, o comportamento é menos previsível. Estima-se, contudo, que pelo menos 5% dos pacientes reassumem a função tireoidiana normal após meses ou anos de tratamento.2 São raros os casos em que outros pacientes evoluem para hipertireoidismo.2,4
Hipotireoidismo de diagnóstico duvidoso Com frequência nos deparamos com o(a) paciente em uso de L-T4 por causa de um suposto diagnóstico de hipotireoidismo. Nessa situação, pode-se reduzir a dose do hormônio pela metade e realizar nova avaliação da função tireoidiana após 6 semanas. Caso não se observe uma alteração signi-
Capítulo 27 | Diagnóstico e Tratamento do Hipotireoidismo
ficativa nos níveis do TSH, a L-T4 deve ser suspensa, e o(a) paciente avaliado(a) após 8 semanas.1,2,4
Hipotireoidismo subclínico Ainda que o hipotireoidismo subclínico seja uma situação comum, sobretudo em idosos, ainda não existe consenso a respeito da indicação de seu tratamento.1,67 No entanto, tem sido sugerido o início da reposição de L-tiroxina diante da detecção de níveis de TSH persistentemente acima de 10 mUI/L ou, eventualmente, nos pacientes com níveis de TSH entre 4,5-5,5 e 10 mUI/L, se há positividade para os anticorpos antitireoperoxidase, bócio, dislipidemia e/ou presença de sintomas de hipotireoidismo.1,67 O hipotireoidismo subclínico será abordado de modo mais detalhado no Capítulo 32, Manuseio da Disfunção Tireoidiana Subclínica.
Hipotireoidismo em coronariopatas O uso de L-tiroxina em hipotireóideos com insuficiência coronariana pode precipitar ou exacerbar angina de peito, infarto agudo do miocárdio, arritmias ventriculares e insuficiência cardíaca. Por isso, o ideal é iniciar o tratamento com 12,5 ou 25 Mg/dia e aumentar a dose a cada 15 a 30 dias. Caso não seja possível utilizar doses terapêuticas de L-T4, em função do surgimento das complicações mencionadas, submete-se o paciente de início à colocação de stent, angioplastia ou cirurgia de revascularização e, depois, trata-se o hipotireoidismo.1,2,4
Hipotireoidismo em pacientes com insuficiência adrenal Nessa situação, deve-se iniciar com a reposição do glicocorticoide.4 Caso contrário, existe o risco do surgimento de uma crise adrenal.72
Hipotireoidismo causado por amiodarona Se não for possível a suspensão da amiodarona, a reposição da L-tiroxina precisa ser feita de modo muito criterioso e cuidadoso, devido ao perigo de agravamento da doença cardíaca de base. Deve-se procurar alcançar o eutireoidismo clínico, com TSH normal e níveis séricos relativamente normais de T4 livre.2,73
Em quem pesquisar hipotireoidismo?
C
O hipotireoidismo deve ser investigado em pacientes com sintomas sugestivos ou fatores de risco para a doença (p. ex., idade > 60 anos, presença de bócio, doenças autoimunes, síndromes de Turner e de Down etc.), bem como em gestantes ou indivíduos com hipercolesterolemia (Quadro 27.12).2–4
Síndrome do eutireóideo doente
C
Doenças sistêmicas graves (desnutrição importante, sepse, AIDS, cetoacidose diabética, insuficiência cardíaca, uremia, infarto do miocárdio grave, grandes queimados, neoplasias etc.), bem como cirurgias de grande porte em geral levam a alterações na função tireoidiana, caracterizando a síndrome do eutireóideo doente (SED) ou síndrome da doença não tireoidiana. Em exames de laboratório, observa-se redução das concentrações de T3 sérico (que pode se tornar indetectável), por redução da conversão periférica de T4 em T3 (por inibi-
Quadro 27.12 *OEJDBÎÜFTQBSBSBTUSFBNFOUPEPIJQPUJSFPJEJTNP *EBEFBDJNBEFBOPT TPCSFUVEPFNNVMIFSFT
1SFTFOÎBEFCØDJP EJGVTPPVOPEVMBS
)JTUØSJBEFSBEJPUFSBQJBQBSBDBCFÎBFQFTDPÎP )JTUØSJBEFUJSFPJEFDUPNJBPVUFSBQJBDPN* %PFOÎBBVUPJNVOFUJSFPJEJBOBFFYUSBUJSFPJEJBOB (FTUBÎÍP 4ÓOESPNFEF%PXO 4ÓOESPNFEF5VSOFS )JQFSDPMFTUFSPMFNJB 6TPEFGÈSNBDPT MÓUJP BNJPEBSPOB JOUFGFSPOAFUD
ção da 5-monodeiodinação), com aumento concomitante do rT3. Esse fenômeno seria um mecanismo de adaptação para limitar a atividade metabólica durante a doença, uma vez que valores que persistem normais de T3 são catabólicos e, talvez, deletérios para o paciente.3,4,74,75 Os níveis do T4 total variam bastante. Em casos eventuais, estão elevados, mas na maioria das vezes estão normais. Entretanto, com o progredir da doença de base ou nos casos mais graves, tendem a cair e podem se mostrar muito baixos (< 1 ou 2 Mg/dL). O TSH sérico com frequência encontra-se normal, mas pode estar diminuído nos casos mais graves. Durante a fase de recuperação, os níveis de T3 e T4 normalizam-se, e o TSH se eleva por algum tempo e pode alcançar 20 mUI/L.3,74,75 Os estudos com a reposição de T4 ou T3, na sua maioria, não demonstraram melhora da sobrevida dos pacientes com a SED.75–77
Conclusão
C
O hipotireoidismo é uma doença frequente, resultante da incapacidade da tireoide em secretar quantidades adequadas de T3 e T4. Essa incapacidade pode decorrer de deficiente secreção de TSH, causada por disfunção hipofisária e/ou hipotalâmica (hipotireoidismo central), mas cerca de 95% dos casos são decorrentes de patologia tireoidiana (hipotireoidismo primário). Em nosso meio, a tireoidite de Hashimoto representa a causa mais comum de hipotireoidismo. A apresentação clínica depende da idade, do sexo e das condições físicas do paciente, bem como da intensidade do hipotireoidismo. Os sintomas da doença são muitas vezes inespecíficos, e vários pacientes com hipotireoidismo bioquímico podem ser assintomáticos ou oligossintomáticos. Portanto, a avaliação hormonal (TSH e T4 livre) é imprescindível para a confirmação do diagnóstico. O hipotireoidismo pode implicar efeitos bastante deletérios para vários sistemas e, se não tratado, torna-se uma condição que pode ser fatal. O tratamento consiste na reposição de L-tiroxina que, na grande maioria dos casos, precisa ser mantida de modo indefinido.
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309
28
Diagnóstico e Tratamento da Doença de Graves Maria da Conceição Freitas, Viviane Canadas da Mota e Lucio Vilar
Introdução
C
A doença de Graves (DG) representa a etiologia mais comum de hipertireoidismo (80% dos casos). Ela tem origem autoimune e sua prevalência é incerta, mas estima-se que afete 0,4 a 1% da população. Mostra-se 5 a 10 vezes mais comum em mulheres do que em homens. Seu pico de incidência ocorre entre a segunda e a quarta década, mas a DG pode manifestar-se em qualquer faixa etária. É menos comum em negros, mas igualmente prevalente em caucasianos e asiáticos.1–3 A DG pode estar associada a outros distúrbios autoimunes endócrinos (diabetes mellitus tipo 1, doença de Addison, ooforite autoimune, deficiência isolada de ACTH etc.) e não endócrinos (miastenia gravis, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença de Sjögren, anemia perniciosa, hepatite crônica ativa, vitiligo etc.).1,2,4 De 10 a 20% dos pacientes com DG apresentam remissão espontânea e cerca de 50% tornam-se hipotireóideos após 20 a 30 anos, na ausência de qualquer tratamento. Isso ocorre, mais provavelmente, em razão da contínua destruição da tireoide pelo processo autoimune. Entretanto, em função das complicações cardiovasculares do hipertireoidismo (taquiarritmias, insuficiência cardíaca e fenômenos tromboembólicos), a DG não tratada mostra-se potencialmente fatal, sendo de suma importância que seu diagnóstico e tratamento sejam precoces.1–3
Capítulo 28 | Diagnóstico e Tratamento da Doença de Graves
dois mecanismos não são, contudo, mutuamente excludentes, e ambos poderiam contribuir na patogênese da DG.2–4
Etiopatogênese
C
A DG é um distúrbio autoimune cujo principal sítio antigênico é o receptor do TSH (TSHR). O hipertireoidismo se origina da produção pelos linfócitos B de anticorpos contra o TSHR (TRAb). Tais anticorpos se ligam ao TSHR e ativam complexos de sinalização das proteínas GsA e Gq, o que, em última análise, resulta em crescimento da tireoide, aumento de sua vascularização e incremento da taxa de produção e secreção dos hormônios tireoidianos (Figura 28.1).4,5 Ao se ligarem ao receptor do TSH, os TRAb vão estimular a síntese e a liberação dos hormônios tireoidianos (T3 e T4), que, por sua vez, exercem retroalimentação negativa sobre a hipófise, mas não sobre os TRAb. Como consequência, surgirá elevação do T3 e T4, associada à supressão do TSH.2,4 Outras variedades de TRAb também podem estar presentes. Anticorpos que atuam como antagonistas do TSH são referidos como TRAb bloqueadores. Eles são encontrados em alguns pacientes com DG e em 15% dos pacientes com tireoidite crônica autoimune (tireoidite de Hashimoto), particularmente naqueles sem bócio (variedade atrófica).4 A DG e a tireoidite de Hashimoto compõem o espectro da chamada doença tireoidiana autoimune (DTA). Ocasionalmente, em pacientes com DTA, pode acontecer modificação (temporária ou permanente) do tipo predominante de TRAb, fazendo com que eles possam evoluir do hipo para o hipertireoidismo e vice-versa. Além disso, em alguns pacientes com DG, o hipertireoidismo pode estar ausente (transitoriamente ou não), devido a um equilíbrio entre anticorpos bloqueadores e estimuladores.2,3 A exata sequência de eventos que leva à produção de anticorpos contra o receptor do TSH ainda não foi plenamente identificada. Um defeito antígeno-específico, mediado geneticamente, na função do linfócito T supressor tem sido proposto. Esse defeito na vigilância imunológica tornaria possível o surgimento e a persistência de clones de linfócitos T helper. Tais clones estimulariam a produção de anticorpos pelos linfócitos B contra o receptor do TSH. Como alternativa, as células tireoidianas, ao serem estimuladas por citocinas específicas, produzidas em resposta a uma infecção viral, poderiam expressar, na sua superfície, moléculas classe II de tipos específicos de HLA-DR, que apresentariam fragmentos do receptor do TSH aos linfócitos T. Estes, por sua vez, estimulariam os linfócitos B a produzirem os mencionados anticorpos. Os
Produção pelos linfócitos B de anticorpos (TRAb) que se ligam e ativam o receptor
Secreção excessiva dos hormônios tireoidianos Ausência de feedback negativo sobre os TRAb
Aumento de volume da tireoide Supressão de secreção de TSH
Hipertireoidismo com bócio difuso, T3 e T4 elevados e TSH baixo
Figura 28.1 Patogênese do hipertireoidismo na doença de Graves.
C
Fatores predisponentes
A suscetibilidade para a DG é determinada por uma mistura de fatores genéticos, ambientais e endógenos, que são responsáveis pelo surgimento da autorreatividade das células T e B para o receptor do TSH.
Fatores genéticos Na DG, há uma nítida predisposição familiar, especialmente materna; 15% dos pacientes têm um parente próximo com DG e cerca de 50% dos parentes de pacientes com a doença apresentam anticorpos antitireoidianos. No entanto, a contribuição dos fatores genéticos parece ser menos importante do que a dos fatores ambientais. Isso é bem evidenciado pelas baixas taxas de concordância entre gêmeos monozigóticos (cerca de 20%) e dizigotos (5%). Até agora não foi identificado nenhum gene que cause a DG ou que seja necessário para seu desenvolvimento. Há uma associação bem-estabelecida de certos alelos HLA, variável de acordo com a etnia dos pacientes; por exemplo, em caucasianos, o HLA-DR3 e o HLA-DQA1*0501 estão positivamente associados à DG, enquanto o HLA-DRB1*0701 tem efeito protetor. O envolvimento de genes não HLA também é provável.3,6
Fatores ambientais e endógenos Entre tais fatores, podem incluir-se gravidez (sobretudo o período pós-parto), ingestão excessiva de iodo (particularmente em áreas geográficas de deficiência de iodo), infecções virais (induzem a expressão de DR4 nas células foliculares) ou bacterianas (p. ex., epidemias da doença de Graves foram relatadas após infecção por Yersinia enterocolitica, a qual apresenta reação cruzada com antígenos tireoidianos) e suspensão da terapia com glicocorticoides. Alguns autores discordam que infecções aumentem a suscetibilidade para a DG ou a induzam diretamente. Em alguns pacientes, situações adversas (como privação, aflição, divórcio, perda do emprego etc.) antecedem a eclosão da DG. Isso sugere a participação do estresse como fator iniciante da doença, pelas vias neuroendócrinas. O tabagismo está fracamente associado ao hipertireoidismo de Graves, mas fortemente correlacionado com o desenvolvimento da oftalmopatia, a qual é mais frequente e tende a ser mais acentuada em fumantes.2–4 A DG tem sido associada à terapia antirretroviral altamente ativa. Isso pode estar relacionado com aumento do número de células T CD4+ ou com alteração em suas funções. Hipertireoidismo de Graves também ocorre em pacientes com esclerose múltipla, que são tratados com o anticorpo monoclonal Campath-1H, dirigido contra as células T. Da mesma maneira, pode ser induzido pela terapia com lítio (pode modificar as respostas imunes).3
Diagnóstico clínico
C
A DG apresenta-se com três manifestações principais: hipertireoidismo com bócio difuso, oftalmopatia infiltrativa e dermopatia (mixedema pré-tibial). Raramente, os pacientes com doença de Graves podem desenvolver um quadro de 311
Endocrinologia Clínica
Quadro 28.1 Frequência dos sintomas da doença de Graves. Sintomas
%
Sintomas
%
Nervosismo Sudorese excessiva Intolerância ao calor Palpitação Fadiga Perda de peso Dispneia Fraqueza Constipação intestinal
99 91 89 89 88 85 75 70 4
Aumento do apetite Queixas oculares Edema de membros inferiores Hiperdefecação (sem diarreia) Diarreia Distúrbios menstruais Anorexia Ganho ponderal
65 54 35 33 23 20 9 2
hipertireoidismo grave (tempestade tireoidiana ou crise tireotóxica), que está abordado, em mais detalhes, no Capítulo 83, Emergências em Endocrinologia. Também é raro o achado de inflamação subperióstea em falanges de mãos e pés (osteopatia tireoidiana).2–3 A frequência dos principais sintomas e dos sinais da DG está especificada nos Quadros 28.1 e 28.2, respectivamente. C
Figura 28.2 Paciente com hipertireoidismo apatético, em que predominam manifestações cardiovasculares, depressão e prostração.
Hipertireoidismo
As manifestações clínicas do hipertireoidismo são decorrentes do efeito estimulatório dos hormônios tireoidianos sobre o metabolismo e os tecidos. Entre as mais características, incluem-se nervosismo, insônia, emagrecimento (apesar da polifagia), taquicardia, palpitações, intolerância ao calor, sudorese excessiva com pele quente e úmida, tremores, fraqueza muscular e hiperdefecação.2 Há, contudo, um quadro chamado de hipertireoidismo apatético, observado em pacientes idosos, em que não há os sintomas de hiperatividade adrenérgica (agitação, nervosismo etc.), mas astenia intensa, fraqueza muscular e prostração ou depressão grave (Figura 28.2). Muitas vezes, predominam manifestações cardiovasculares (p. ex., fibrilação atrial e/ou insuficiência cardíaca refratárias ao tratamento usual). De modo geral, quanto mais idoso o paciente, mais atípicas são as manifestações da DG (Quadro 28.3).3,7 Uma distinção pode ser feita entre hipertireoidismo e tireotoxicose. O primeiro implica que tanto a formação quanto a liberação de hormônios tireoidianos estejam aumentadas, enquanto tireotoxicose representa a síndrome clínica resultante do excesso circulante de T3 e T4. Entretanto, essas denominações comumente são usadas como sinônimos. C
C
Oftalmopatia infiltrativa
A oftalmopatia infiltrativa tem a mesma etiopatogênese autoimune do hipertireoidismo da doença de Graves (DG) e pode ser exacerbada tanto pelo hipo como pelo hipertireoidismo. Os anticorpos reagem provocando autoagressão intraorbitária, como no tecido tireoidiano. A oftalmopatia pode preceder (20% das vezes), suceder (40%) ou surgir concomitantemente (40%) com o hipertireoidismo. Os casos em que a oftalmopatia, transitória ou permanentemente, não se faz acompanhar de hipertireoidismo são denominados doença de Graves eutireóidea.8,9
Bócio
Na DG, o bócio é caracteristicamente difuso (Figura 28.3), sendo observado em 97% dos casos. Pode ser assimétrico ou Quadro 28.2 Frequência dos sinais da doença de Graves.
312
lobular, com volume variável. Em alguns pacientes, há frêmito e sopro sobre a glândula, produzidos por um notável aumento do fluxo sanguíneo, sendo esse achado exclusivo da doença. Qualquer paciente com bócio difuso e hipertireoidismo tem doença de Graves até que se prove o contrário.2,3 Em idosos, quando presente, o bócio tende a ser pequeno.
Sinais
%
Sinais
%
Taquicardia Bócio Tremor nas mãos Pele quente e úmida Sopro sobre a tireoide
100 97 97 90 77
Alterações oculares Fibrilação atrial Esplenomegalia Ginecomastia Eritema palmar
71 10 10 10 8
Quadro 28.3 Manifestações da tireotoxicose em idosos. Sinais
%
Sinais
%
Perda de peso Palpitações Nervosismo Tremor Intolerância ao calor Ausência de sintomas Tireoide normal ou impalpável
35 a 44 36 a 42 20 a 38 8 4 a 63 8 37 a 68
Taquicardia Fibrilação atrial Lid-lag Exoftalmia Tremor Bócio difuso Bócio uni ou multinodular
28 a 58 32 a 39 12 a 35 8 38 a 89 12 a 22 10 a 51
Adaptado da Ref. 7.
Capítulo 28 | Diagnóstico e Tratamento da Doença de Graves
Figura 28.3 Típica apresentação da doença de Graves com bócio difuso, proptose e retração palpebral bilaterais.
Oftalmopatia clinicamente evidente ocorre em até 50% dos pacientes com DG. Decorre do aumento de volume dos músculos extraoculares (Figura 28.4) – o que é observado na maioria dos pacientes em exames de imagem – e da gordura retrobulbar, o que leva a um incremento da pressão intraorbitária. Como consequência, podem ocorrer protrusão do globo ocular (proptose ou exoftalmia) e diminuição da drenagem venosa, resultando em edema periorbital, edema da conjuntiva (quemose) e hiperemia conjuntival (Figura 28.5A e B). As manifestações oculares mais comuns na DG são a retração palpebral, o olhar fixo ou assustado e o sinal de lid-lag (retardo na descida da pálpebra superior quando o globo ocular é movido para baixo). Entretanto, elas ocorrem em qualquer forma de tireotoxicose, por serem consequentes à hiperatividade adrenérgica. Em contrapartida, o achado de edema periorbital e exoftalmia praticamente confirma o diagnóstico de DG. Além disso, diplopia pode acontecer em 5 a 10% dos pacientes, em razão do comprometimento funcional da musculatura extrínseca ocular. Oftalmoplegia (Figura 28.6) e ptose palpebral (raramente) podem, também, ser observados. Finalmente, nos casos graves, pode haver disfunção do nervo óptico (por compressão ou isquemia), defeitos nos campos visuais, distúrbios da visão em cores e/ou perda da visão. Homens idosos e fumantes apresentam maior risco de desenvolver oftalmopatia grave.2,3,8,9
Figura 28.4 Aspecto característico da oftalmopatia de Graves à tomografia computadorizada, com evidente espessamento da musculatura retrorbital, sobretudo à esquerda.
Figura 28.5 (A e B) Oftalmoptia de Graves, com graus variados de retração palpebral (RP), proptose e hiperemia conjuntival. Note o olhar assustado, resultante, juntamente com a RP, de hiperatividade adrenérgica. (C) Perfil de paciente com oftalmopatia de Graves (note o edema periorbital e a proptose).
313
Endocrinologia Clínica
Figura 28.6 A oftalmoplegia raramente ocorre como um sinal isolado e quase invariavelmente se acompanha de outros sinais oculares da doença de Graves.
A exoftalmia na DG, geralmente, é bilateral, mas pode ser unilateral. Nessa situação, precisa ser diferenciada de um tumor retrobulbar ou malformação arteriovenosa por meio de tomografia computadorizada ou ressonância magnética (Figura 28.7). Exoftalmia grave impede o fechamento da pálpebra durante o sono, podendo levar à inflamação da córnea (queratite) por exposição. A quemose pode ser leve, apenas evidenciável por pressão da pálpebra inferior sobre a conjuntiva, ou grave, com prolapso da conjuntiva edemaciada (Figura 28.8A e B).2,3,8,9 A melhor maneira de se certificar da existência da proptose e estabelecer sua magnitude é por meio do exoftalmômetro de Hertel (Figura 28.9). Considera-se anormal uma medida maior do que 20 mm em caucasianos, 18 mm entre orientais e 22 mm em negros. É necessário, contudo, cautela nas interpretações limítrofes em até 2 mm. A proptose pode ser classificada como leve (aumento de 3 a 4 mm), moderada (5 a 7 mm) e grave (> 7 mm).2,3 C
Dermopatia (mixedema pré-tibial)
Exclusivamente encontrada na doença de Graves, acomete apenas 5 a 10% dos pacientes. Quase sempre está
Figura 28.7 Exoftalmia unilateral resultante de um tumor retrorbital (linfangioma) à direita, evidenciado à ressonância magnética (seta).
314
Figura 28.8 (A e B) Quemoses leve e intensa em pacientes com oftalmopatia de Graves.
associada à oftalmopatia infiltrativa (geralmente grave) e a títulos elevados de TRAb.10 Excepcionalmente, é vista em pacientes eutireóideos com DG11 ou com tireoidite de Hashimoto.12 Consiste no espessamento da pele, particularmente na área pré-tibial, devido ao acúmulo de glicosaminoglicanos. As lesões mostram-se em placas e, nelas, a pele está bastante espessada, com aspecto de casca de laranja e coloração violácea (Figura 28.10). Às vezes, a dermopatia envolve toda a parte inferior da perna e pode estender-se até os pés. Raramente (menos de 1% dos casos), pode ser vista em outros locais (p. ex., mãos ou ombros), sobretudo após
Figura 28.9 Maneira correta de se usar o exoftalmômetro de Hertel.
Capítulo 28 | Diagnóstico e Tratamento da Doença de Graves
Figura 28.10 (A e B) Mixedema pré-tibial em graus variados de intensidade (note o aspecto em “casca de laranja” da lesão [C]).
traumatismo prolongado.3,10 Muito raramente, o mixedema pré-tibial é a manifestação inicial da DG.13 Uma manifestação mais comum da doença de Graves, envolvendo pele e fâneros, é a onicólise (unhas de Plummer), que se caracteriza pela separação da unha de seu leito (Figura 28.11). Geralmente reverte espontaneamente, com a melhora do hipertireoidismo.2,3
Diagnóstico laboratorial
C C
Função tireoidiana
Classicamente, encontramos supressão do TSH, associada à elevação do T4 e T3. Ocasionalmente, apenas o T3 está elevado, acompanhando a supressão do TSH (T3-toxicose). Tal situação é mais comum na fase inicial da doença ou em casos
de recidiva. Além disso, inicialmente podemos encontrar apenas níveis baixos de TSH, com T4 e T3 normais, caracterizando o hipertireoidismo subclínico.2,3,5 C
Anticorpos antitireoidianos
Anticorpos antitireoglobulina (anti-Tg) e, sobretudo, os antitireoperoxidase (anti-TPO) são observados em muitos pacientes com DG (Quadro 28.4).5,14 Seus títulos geralmente são mais baixos de que na tireoidite de Hashimoto. Em pacientes hipertireóideos, a presença dos anticorpos antirreceptores do TSH (TRAb) é específica para a DG, indicando doença ativa (em 70 a 100% dos casos).2,3 A determinação dos TRAb está indicada apenas em algumas situações específicas, tais como: (1) no diagnóstico da DG eutireóidea; (2) no diagnóstico do hipertireoidismo apatético; (3) na distinção entre DG e tireoidite pós-parto ou tireoidite subaguda linfocítica; (4) na avaliação do risco de recidiva do hipertireoidismo após a suspensão do tratamento com as tionamidas e (5) em gestantes com DG.1 TRAb em títulos elevados no final da gestação implica risco aumentado de hipertireoidismo neonatal. Em contrapartida, sua negativação favorece a interrupção do tratamento, visando a diminuir o risco de hipotireoidismo fetal.1 C
Captação do iodo radioativo nas 24 horas (RAIU/24 h)
A RAIU/24 h encontra-se elevada em praticamente 100% dos casos de DG, o que possibilita facilmente sua diferenciação com os casos de tireotoxicose secundária à tireoidite subaguda Quadro 28.4 Prevalência dos anticorpos antitireoidianos.
Figura 28.11 A onicólise (unhas de Plummer) se caracteriza pela separação da unha do leito ungueal.
Anticorpo
População geral
Doença de Graves
Tireoidite de Hashimoto
Anti-Tg Anti-TPO TRAb
3% 10 a 15% 1 a 2%
12 a 30% 45 a 80% 70 a 100%
35 a 60% 80 a 99% 6 a 60%
Adaptado da Ref. 14.
315
Endocrinologia Clínica
linfocítica e tireoidite pós-parto, situações em que a RAIU/24 h está caracteristicamente muito baixa ou ausente. Esse exame somente deve ser solicitado, portanto, quando houver dúvida diagnóstica entre a DG e as mencionadas patologias.2,15,16 Uma alternativa menos acurada para fazer essa distinção é a determinação dos níveis dos TRAb.1 C
Alterações hematológicas e bioquímicas
Na DG, observam-se leucopenia (comum), hipercalciúria e hipercalcemia (ocasionais), elevação de transaminases e hiperbilirrubinemia (nos casos mais graves). Redução do colesterol total pode, também, ser encontrada. C
Cintilografia tireoidiana
Cintilografia com iodo radioativo (123I ou 131I) ou tecnécio deve ser realizada em pacientes com nódulos identificados à palpação ou à ultrassonografia, para avaliar se tais nódulos são “quentes” ou “frios”. C
Punção aspirativa com agulha fina
Estará indicada quando forem encontrados nódulos tireoidianos normo ou hipocaptantes à cintilografia. Foi sugerido, por alguns estudos, que tais nódulos teriam maior risco para malignidade em pacientes com DG, porém estudos mais recentes não confirmaram essa possibilidade.1,18,19
Diagnóstico diferencial
C C
Doença de Graves vs. outras causas de tireotoxicose
Como mostrado no Quando 28.5, o hipertireoidismo pode ter várias etiologias. Na distinção entre essas etiologias, alguns dados clínicos e laboratoriais podem ser úteis. Por exemplo, a existência da oftalmopatia infiltrativa ou mixedema pré-tibial em pacientes com hipertireoidismo é suficiente para confirmar o diagnóstico de doença de Graves (DG). Além disso, qualquer paciente com bócio difuso tóxico, até que se prove o contrário, tem DG. Entretanto, na ausência da oftalmopatia e da dermopatia, pode-se considerar o envolvimento de outras patologias na gênese da tireotoxicose, sobretudo a tireoidite subaguda linfocítica (TSL) e o bócio nodular tóxico. A possibilidade de TSL, ainda que baixa, mostra-se maior em pacientes com bócios pequenos, tireotoxicose pouco intensa e de curta duração (< 3 meses) e relação T3/T4 < 20.16 A importância dessa distinção, mais bem evidenciada pela RAIU/24 h (elevada na DG e muito baixa ou ausente na TSL), reside no fato de que o tratamento da tireotoxicose na TSL limita-se ao uso de betabloqueadores, uma vez que não há síntese excessiva de T3 e T4, mas liberação exagerada dos mesmos, resultante da destruição dos folículos tireoidianos pelo processo autoimune.2,3,16 Raramente, a doença de Graves e o bócio nodular tóxico coexistem, caracterizando a síndrome de Marine-Lenhart.19,20 Tal possibilidade deve ser suspeitada sempre que o tratamento do hipertireoidismo requerer altas doses de antitireoidianos de síntese ou quando recidiva acontecer logo após a suspensão dos mesmos.20 316
Quadro 28.5 Causas de hipertireoidismo. Dependentes de produção aumentada de hormônios tireoidianos* Estimulação anormal da tireoide por anticorpos antirreceptor do TSH (TRAb) t %PFOÎBEF(SBWFT Estimulação anormal da tireoide pela gonadotrofina coriônica humana (hCG) t .PMBIJEBUJGPSNF t $PSJPDBSDJOPNB Produção excessiva de TSH t 5VNPSIJQPöTÈSJPTFDSFUPSEF54) UJSPUSPQJOPNB
t 3FTJTUÐODJBIJQPöTÈSJBB53 e T4 Produção autônoma excessiva de T3 e T4 (independente do TSH) t "EFOPNBUØYJDP NVUBÎÍPOPSFDFQUPSEP54)
t #ØDJPNVMUJOPEVMBSUØYJDP t $BSDJOPNBGPMJDVMBS t &GFJUP+PE#BTFEPX IJQFSUJSFPJEJTNPJOEV[JEPQPSFYDFTTPEFJPEPPV amiodarona) Independentes de produção aumentada de hormônios tireoidianos** Liberação aumentada de T3 e T4 t 5JSFPJEJUFTVCBHVEBHSBOVMPNBUPTB EPMPSPTB
t 5JSFPJEJUFTVCBHVEBMJOGPDÓUJDB JOEPMPS
Fonte extratireoidiana de T3 e T4 t 5JSFPUPYJDPTFGBDUÓDJB JOHFTUÍPFYDFTTJWBEF53 ou T4) t 5JSFPUPYJDPTFQPSIBNCÞSHVFS Produção ectópica de T3 e T4 t 5FSBUPNBPWBSJBOP struma ovarii) t .FUÈTUBTFGVODJPOBOUFEFDBSDJOPNBGPMJDVMBS *Associadas à captação elevada do iodo radioativo (RAIU) nas 24 h. **Associadas à baixa RAIU/24 h.
Nas pacientes com tireotoxicose e baixa captação do 131I, além das tireoidites subagudas, outras considerações diagnósticas incluem tireotoxicose factícia (por uso de hormônios tireoidianos), metástases funcionantes de carcinoma folicular e o raro struma ovarii (teratoma ovariano com tecido tireoidiano ectópico). Nessa última situação, existe RAIU aumentada na região pélvica.2,3 Coexistência do struma ovarii com a doença de Graves foi recentemente relatada.21 Tireotropinomas (TSHomas) são bastante raros (cerca de 300 casos descritos na literatura). Laboratorialmente, distinguem-se da DG pelos níveis de TSH, que se encontram normais (em 23% dos casos) ou elevados (em 77%).22 Na DG não tratada, o TSH está sempre suprimido.14 Eventualmente, pode haver exoftalmia unilateral por invasão da órbita pelo TSHoma.22 Resistência hipofisária aos hormônios tireoidianos é outra causa de hipertireoidismo central.1,2 Tireotoxicose ou hipotireoidismo ocorrem em até cerca de 20% dos pacientes que tomam amiodarona, um fármaco com elevado teor de iodo. A tireotoxicose induzida pela amiodarona (AIT) é mais prevalente em áreas deficientes em iodo, afeta cerca de 3 a 4% dos indivíduos tratados e pode surgir 4 meses a 3 anos após o início da terapia ou após sua interrupção. A AIT é classificada em tipo 1 ou tipo 2. A AIT tipo 1 é uma forma de hipertireoidismo induzido pelo iodo (efeito Jod-Basedow), desenvolve-se em indivíduos com doença da tireoidiana subjacente ou positividade para os anti-TPO e resulta do aumento da síntese e liberação de hormônios tireoidianos. A AIT tipo 2, mais frequente em áreas iodossuficientes, representa uma tireoidite destrutiva e a tireotoxicose resulta da liberação excessiva de T3 e T4 na circulação. No entanto, distinguir um tipo do outro pode ser
Capítulo 28 | Diagnóstico e Tratamento da Doença de Graves
dismo. Para mais detalhes, veja o Capítulo 21, Interpretação dos Testes de Função Tireoidiana. Na Figura 28.12, consta um fluxograma para investigação diagnóstica de pacientes com suspeita clínica de tireotoxicose.
Quadro 28.6 $BSBDUFSÓTUJDBTEBUJSFPUPYJDPTFJOEV[JEBQFMPJPEP "*5 Características
AIT tipo 1
AIT tipo 2
Patôgenese
Hipertireoidismo induzido pelo iodo (aumento da produção e secreção de T3 e T4) 3FHJÜFTEFöDJFOUFTFN iodo Mais curta (1 a 2 anos)
Tireoidite “destrutiva” (liberação excessiva de T3 e T4)
1SFEPNÓOJP Duração da terapia com amiodarona RAIU/24 h Interleucina-6
Baixa, normal ou alta Levemente elevada
US Doppler tireoidiano
'MVYPTBOHVÓOFP glandular aumentado
Terapia
Tionamidas, perclorato, MÓUJP Não
Hipotireoidismo subsequente
C
3FHJÜFTTVöDJFOUFT em iodo Mais longa (> 2 anos) Baixa/suprimida Marcantemente elevada 'MVYPTBOHVÓOFP glandular normal ou EJNJOVÓEP 1SFEOJTPOB MÓUJP Sim
Adaptado da Ref. 23.
problemático, e alguns casos podem, de fato, representar formas mistas, com indivíduos apresentando características de ambos os subtipos de AIT. Em razão dessa heterogeneidade, a AIT representa um difícil desafio diagnóstico e terapêutico.23 As principais diferenças entre as formas de AIT estão resumidas no Quadro 28.6. No diagnóstico diferencial da DG, devem-se levar em conta também as diversas condições que determinam supressão do TSH ou elevação do T4 e/ou T3, na ausência de hipertireoi-
Formas atípicas de apresentação da DG
Ocasionalmente, a DG pode apresentar-se de modo bastante atípico, dificultando o diagnóstico. Às vezes, ela cursa com acentuada atrofia muscular e precisa ser diferenciada de um distúrbio neurológico primário. Em idosos, conforme mencionado, podemos encontrar o hipertireoidismo apatético, em que as manifestações clássicas da DG habitualmente estão ausentes, com predomínio da sintomatologia cardíaca. Assim, DG deve ser considerada em qualquer paciente com fibrilação atrial ou insuficiência cardíaca sem causa aparente e/ou refratárias ao tratamento usual. DG deve, também, ser aventada em casos de amenorreia ou infertilidade, uma vez que algumas mulheres jovens podem apresentar esses problemas como manifestação primária do hipertireoidismo.2,3 Raramente, a DG pode manifestar-se, sobretudo em homens orientais e latinos, com um quadro súbito de paralisia flácida e hipocalemia (paralisia periódica tireotóxica hipocalêmica). Tal paralisia é geralmente de resolução espontânea e pode ser tratada pela suplementação de potássio e uso de betabloqueadores. Ela é curada pelo tratamento adequado do hipertireoidismo.2,24
Tratamento
C
Como toda doença autoimune, a DG tem tendência a desenvolver recidivas e remissões. Não há cura, e o manejo
Tireotoxicose?
Dosar TSH, FT4 e T3 TSH , FT4 e T3
Com oftalmopatia com bócio
Sem oftalmopatia com bócio
TSH ou normal FT4 e T3 Sem oftalmopatia sem bócio
Avaliar captação do iodo radioativo
Doença de Graves Alta
Doença de Graves ou Bócio nodular tóxico
Tireotropinoma ou resistência hipofisária ao T3 e T4
Baixa
Com bócio ( TSA granulomatosa (dolorosa) ( TSA linfocítica (indolor) ( Fase aguda da tireoidite de Hashimoto ( Doença de Graves ou BNT em paciente que ingeriu iodo ou medicação rica em iodo ( AIT
Sem bócio ( Tirotoxicose factícia ( tr ma o ar ( Metástases funcionantes de CA folicular ( AIT
Figura 28.12 Fluxograma para investigação diagnóstica de pacientes com tireotoxicose (TSA = tireoidite subaguda; BNT = bócio nodular tóxico; FT4 = T4 livre; CA = carcinoma; AIT = tireotoxicose induzida pela amiodarona). Obs.: Na tireotoxicose factícia por uso de tri-iodotironina, encontramos no soro TSH e FT4 baixos, e T3 elevado; além disso, ocasionalmente, na doença de Graves e no bócio nodular tóxico, apenas o T3 está elevado (T3-toxicose). Na AIT, o T3 pode estar normal ou baixo por diminuição da conversão periférica do T4 em T3.
317
Endocrinologia Clínica
Quadro 28.7 Comparação entre o manejo da doença de Graves nos EUA e na Europa. Tratamento Opção inicial (> 21 anos) Cirurgia Tionamidas Radioiodo Opção inicial (< 19 anos) Cirurgia Tionamidas Radioiodo Grandes bócios Cirurgia Tionamidas Radioiodo Duração do tratamento com tionamidas < 6 meses > 12
Europa (%)
EUA (%)
1 77 22
1 30 69
3 93 4
4 63 33
51 32 17
7 18 75
5 90
0 90
Adaptado da Ref. 26.
consiste em intervenções que reduzam a capacidade da tireoide em responder à estimulação anormal pelos TRAb. As três opções básicas de tratamento são, há 60 anos, o uso de drogas antitireoidianas (DAT), também denominadas antitireoidianos de síntese ou tionamidas, o iodo radioativo e a cirurgia. Contudo, a despeito da enorme experiência internacional no manuseio da doença, não há consenso claro sobre o melhor tratamento a ser empregado.1–3 De acordo com estudo publicado em 1991,25 para pacientes acima de 21 anos, a maioria dos especialistas europeus e japoneses iniciava o tratamento com DAT, enquanto nos EUA a preferência maior era pelo iodo radioativo (Quadro 28.7). No Brasil, as tionamidas também representam, para a maioria dos endocrinologistas, a opção inicial de tratamento. No entanto, as três opções de tratamento devem sempre ser apresentadas ao paciente, caso ele tenha capacidade de discernir. C
Tratamento medicamentoso
Antitireoidianos de síntese (tionamidas) Existem duas opções principais preparações: metimazol (MMI) e propiltiouracil (PTU). Há também o carbimazol (precursor do MMI), usado principalmente no Reino Unido, que é rapidamente convertido no soro a MMI (10 mg de carbimazol são metabolizados em cerca de 6 mg de MMI).1 A longa duração do MMI (até 24 h ou mais) torna possível sua administração em dose única diária, o que facilita a melhor adesão ao tratamento. Em contrapartida, o PTU deve ser administrado, pelo menos inicialmente, em duas a três tomadas diárias. MMI e PTU diferem em sua ligação às proteínas séricas. O primeiro está praticamente livre no soro, enquanto 80 a 90% do PTU estão ligados à albumina. Não há necessidade de ajustes de doses em crianças, idosos ou indivíduos com insuficiência renal ou hepática.2,3,27 Em dois estudos comparativos, usando-se doses equivalentes de MMI e PTU, o eutireoidismo foi obtido mais rapidamente nos pacientes tratados com MMI.27 Em estudo mais recente,28 MMI (15 mg/dia) foi mais eficaz que o PTU (150 mg/ 318
dia) na obtenção do eutireoidismo, ambos administrados em dose única diária. A recomendação atual da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE) e da Associação Americana de Tireoide (ATA) é que, sempre que possível, deve-se optar pelo MMI. Além de mais eficaz, ele tem um melhor perfil de segurança, particularmente no tocante à hepatotoxicidade.1
Mecanismo de ação As tionamidas não inibem a captação do iodo pela tireoide nem afetam a liberação dos hormônios já sintetizados e estocados dentro da glândula. Por isso, seu efeito terapêutico pleno é mais bem observado após cerca de 10 a 15 dias. O mecanismo de ação principal desses fármacos é a inibição da síntese de tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3) dentro das células foliculares, por interferirem com a organificação (formação de MIT e DIT) e o acoplamento (junção do MIT e DIT para formar T3 e T4) das iodotirosinas, pelo bloqueio da peroxidase tireoidiana, enzima responsável pela iodinação dos resíduos tirosínicos na tireoglobulina. Além disso, o PTU, mas não o metimazol, inibe a conversão periférica de T4 em T3, com consequente queda nos níveis séricos de T3 e aumento do T3 reverso. Há, contudo, pouca evidência de que esse efeito seja clinicamente relevante, exceto, possivelmente, em pacientes com tireotoxicose muito intensa.2,27,29 As tionamidas também exercem efeitos imunossupressores que podem resultar de ação direta do fármaco ou indiretamente, em função da diminuição na secreção hormonal.2,29 Entre esses efeitos, incluem-se a redução nos níveis séricos dos TRAb e de outras moléculas imunologicamente importantes (p. ex., molécula de adesão intracelular, interleucina-2 solúvel e receptores para interleucina-6). Além disso, há evidências de que as tionamidas possam induzir apoptose dos linfócitos intratireoidianos, diminuição da expressão de HLA classe II e aumento da quantidade circulante de células T helper, células natural killer e células T intratireoidianas.27,28,30
Estratégia para o tratamento com as tionamidas C Esquema com doses ajustáveis. Consiste na administração isolada de tionamidas e envolve exames de sangue e consultas mais frequentes, mas é a conduta mais amplamente utilizada. A dose inicial, de 20 a 40 mg/dia de MMI ou 200 a 400 mg/ dia de PTU, é reduzida quando os níveis de T4 e T3 livres se normalizam (Quadro 28.8). Doses mais baixas de tionamidas (p. ex., 20 mg/dia de MMI ou 200 mg/dia de PTU) podem ser tão eficazes quanto doses maiores, mas estas últimas são preferíveis para os casos de hipertireoidismo mais grave (p. ex., T4 livre com valor de 2 a 3 vezes o limite superior da normalidade).3,28,29 Além disso, doses maiores induzem o eutireoidismo mais rapidamente.5,27–29 Após o início do tratamento, os pacientes devem ser avaliados a cada 4 a 6 semanas. Uma vez alcançado o eutireoidismo, a dose da tionamida deve ser reduzida gradualmente até que se obtenha a menor dose que mantenha os pacientes eutireói-
Quadro 28.8 Esquema com doses ajustáveis de tionamidas.
MMI PTU
Dose inicial (mg/dia)
Dose de manutenção (mg/dia)
No de tomadas/dia
20 a 40 200 a 400
5 a 15 50 a 200
1 2a3
MMI = metimazol; PTU = propiltiouracil.
Capítulo 28 | Diagnóstico e Tratamento da Doença de Graves
deos. A partir daí, as visitas ao médico passam a ser trimestrais. A dose usual de manutenção é de 5 a 10 mg/dia para o MMI e de 100 a 200 mg/dia para o PTU.2,29,30 É importante estar atento ao fato de que os níveis séricos de TSH podem permanecer suprimidos por vários meses após a obtenção do eutireoidismo e tal situação pode ser verificada mesmo quando há hipotireoidismo bioquímico (T4 livre baixo). Assim, a utilidade da dosagem do TSH nos primeiros meses de tratamento com as tionamidas é limitada. C Regime de bloqueio e reposição. Envolve o uso contínuo de altas doses de DAT (p. ex., 40 a 60 mg/dia de MMI), com adição da reposição de l-tiroxina (100 Mg/dia, ajustados quando necessário), quando os níveis de T4 livre caírem abaixo dos valores de referência. Essa terapia pode ser mantida com monitoramento mínimo por um período predeterminado de 6 a 24 meses. Essa opção é particularmente favorecida na prática pediátrica.27 As maiores desvantagens do regime de bloqueio e reposição são seu maior custo e maior risco para efeitos colaterais, sem implicar eficácia superior.27,28,31 Por isso, sua utilização geralmente não é recomendada.1
Eficácia do tratamento Um paciente é considerado em remissão se ele tiver níveis séricos normais de TSH e FT4 1 ano após a descontinuação da tionamida. A taxa de remissão varia consideravelmente entre áreas geográficas. Nos EUA, cerca de 20 a 30% dos pacientes terão uma remissão duradoura após 12 a 18 meses de tratamento.27 A taxa de remissão parece ser maior na Europa e no Japão.1 Na experiência de alguns autores, cerca de 75% das recidivas acontecem nos primeiros 3 meses após a suspensão da tionamida e a maioria dos casos restantes, nos 6 meses subsequentes.3 Entretanto, em um estudo com seguimento de 15 anos (434 pacientes) foi observado que 40% dos pacientes recidivaram durante o primeiro ano de seguimento, 58% com 5 anos e 61% com 10 anos. Nessa série, 95% das recidivas se manifestaram nos primeiros 5 anos.32 Em caso de recidiva, pode-se tentar um segundo curso de tratamento com as DAT, mas habitualmente se opta por um outro tipo de terapia; de preferência o iodo radioativo.
Fatores que influenciam a resposta a longo prazo às tionamidas Vários fatores interferem na resposta às tionamidas, tais como duração do tratamento, tamanho do bócio, níveis basais de T3, idade e sexo do paciente (Quadro 28.9).27,30,31 C Duração do tratamento com as tionamidas. A duração ideal da terapia ainda é motivo de controvérsia, mas parece ser de 12 a 18 meses.1,26 Pacientes tratados por 6 meses têm resposta menos favorável do que os medicados por 12 a 24 meses.27,29–31 Um estudo europeu retrospectivo sugeriu que manter o metimazol por 5 a 6 anos em doses baixas (2,5 a 5 mg/dia) aumentaria a taxa de remissão para 50 a 60%.33 No entanto, uma metanálise mostrou que a taxa de remissão em adultos não é melhorada quando se mantém o tratamento por um período superior a 18 meses.31 C Dose da tionamida. De acordo com a maioria dos estudos, a taxa de remissão definitiva parece ser similar com o uso de doses altas ou baixas de DAT. Por outro lado, conforme já mencionado, as evidências apontam para a obtenção mais rápida do eutireoidismo com o uso de doses mais altas. Estas últimas seriam, também, preferíveis para os casos de hipertireoidismo mais grave.26–28 C Idade/sexo. Em um estudo com 536 pacientes, a remissão foi menor em homens do que em mulheres (20 vs. 40%),
Quadro 28.9 'BUPSFTRVFJOUFSGFSFNOBTDIBODFTEFSFNJTTÍPEFöOJUJWB após o tratamento com as tionamidas. Menor chance
Maior chance
Bócio grande Doença em crianças e adolescentes Doença com elevação predominante de T3 53"CFNUÓUVMPTFMFWBEPT 6- BPöOBM do tratamento Uso de tionamidas por menos de 1 ano
Bócio pequeno Idade > 40 anos /ÓWFJTJOJDJBJTEF53 pouco elevados 53"CFNUÓUVMPTCBJYPT 6- BPöOBMEPUSBUBNFOUP Uso de tionamida por 12 a 24 meses Supressão normal da tireoide ao T3
4VQSFTTÍPEP54)BPöOBMEPUSBUBNFOUP Presença de oftalmopatia Rinite alérgica Elevada ingestão de iodo Tabagismo Estresse (?) Hipoecogenicidade tireoidiana à US Presença de HLA-D3, alelos DQA2U Adaptado das Ref. 26, 30 e 31.
bem como nos indivíduos com menos de 40 anos em relação aos mais idosos (33 vs. 48%).34 Classicamente, crianças e adolescentes, em comparação aos adultos, apresentam taxa de remissão significativamente menor.34–36 C Tamanho do bócio. Quase todos os estudos confirmaram relação inversa entre o tamanho inicial do bócio e a probabilidade de remissão. Indivíduos com grandes bócios (≥ 80 g) são os menos propensos a responderem favoravelmente.4,26,30,35 C Função tireoidiana. Níveis iniciais de T > 700 a 800 ng/dL 3 estão associados a maior chance de recidiva, o mesmo ocorrendo nos casos com TSH persistentemente suprimido ao final do tratamento.26,30 C Anticorpos antirreceptor do TSH (TRAb). Níveis persistentemente elevados de TRAb implicam maior taxa de recidiva do que títulos baixos desses anticorpos (75 a 92% vs. 20 a 50%, respectivamente).26,27 C Outros fatores. Uma taxa muito alta de recorrência do hipertireoidismo ocorreu no período pós-parto em mulheres que se encontravam em remissão durante a gestação. Maior tendência à recidiva foi, também, associada à oftalmopatia, bem como ao uso de iodo ou fármacos contendo iodo. Em alguns estudos, mas não em todos, tabagistas (sobretudo do sexo masculino) representaram um grupo de maior risco para recorrência. Além disso, hipoecogenicidade da tireoide à ultrassonografia, aumento do fluxo sanguíneo tireoidiano identificado pela ultrassonografia Doppler a cores, bem como a existência de HLA-D3, alelos DQA2U e rinite alérgica foram incriminadas como indicativas de maior tendência à recidiva do hipertireoidismo.26–28,30,34,37–39 Pacientes com maior chance de recidiva devem ser ser avaliados com mais frequência e em intervalos mais curtos, após a interrupção das drogas antitireoidianas (DAT). Por outro lado, pacientes com doença leve, bócios pequenos e TRAb negativos têm uma taxa de remissão > 50%, tornando o uso das DAT potencialmente mais favorável nesse grupo de pacientes.1,4
Manejo a longo prazo com as tionamidas Alguns pacientes – tanto jovens quanto idosos – não optam por uma terapia definitiva com cirurgia ou radioiodo, diante 319
Endocrinologia Clínica
da recidiva do hipertireoidismo. Nesses casos, é razoável considerar duas possibilidades: (1) manutenção de terapia a longo prazo, com baixas doses de tionamidas (p. ex., 5 mg de MMI, diariamente ou em dias alternados), ou (2) cursos intermitentes de tionamidas sempre que a condição ressurgir. Não há evidências de que a incidência de efeitos colaterais seja afetada por essas estratégias.
Efeitos colaterais das tionamidas No Quadro 28.10, estão listados os principais efeitos colaterais das tionamidas, os quais se mostram mais comuns nos primeiros 3 a 6 meses de tratamento. Parecem ser menos frequentes com doses mais baixas (< 20 mg/dia) de metimazol (MMI), porém não há uma relação clara entre a dose e a toxicidade do PTU. As reações mais usuais são de natureza alérgica (p. ex., prurido, erupção cutânea, febre e artralgias) e epigastralgia, observadas em 5 a 10% dos pacientes. Ocasionalmente, também são observados cãibras, dores musculares, edema, fadiga geral, queda ou pigmentação anormal dos cabelos e alteração do paladar (mais comum com o MMI). Entre os efeitos colaterais graves das DAT, destacam-se as alterações hematológicas (sobretudo a agranulocitose) e a hepatotoxicidade. Outras raras reações adversas graves incluem poliartrite, vasculite, glomerulonefrite e síndrome lúpus-símile, mais comuns com propiltiouracil (PTU) do que com o MMI.3,27,30,40,41 Manifestações hematológicas adicionais sérias são trombocitopenia e, mais raramente, aplasia medular.42 Raramente ocorre psicose tóxica.2,27 Em casos de efeitos colaterais leves (p. ex., erupção cutânea, febre, artralgia etc.), pode-se trocar por uma outra tionamida de modo cauteloso. Às vezes, a adição de um anti-histamínico torna possível a resolução espontânea da erupção cutânea em poucos dias, a despeito da manutenção da tionamida. Pacientes que desenvolvam uma reação adversa séria (p. ex., vasculite,
Quadro 28.10 Efeitos colaterais das tionamidas. Frequência (%) Reações leves Anemia Artralgia Erupção cutânea Intolerância gástrica Prurido Neutropenia Febre Queda de cabelos/alopecia Diminuição/perda do paladar Reações graves Agranulocitose Trombocitopenia Aplasia medular Necrose hepatocelular Hepatite colestática Hipoglicemia (por anticorpos anti-insulina) 4ÓOESPNFMÞQVTTÓNJMFDPNWBTDVMJUF Poliartrite Glomerulonefrite Adaptado das Ref. 31, 40 e 41.
320
<1 1,3 a 5,8 2,5 a 7 2 a 4,5 2a7 1a5 1a5 1a5 <1 0,2 a 0,5 < 0,8 < 0,8 0,1 a 1,3 0,2 a 0,8 < 0,1 – – –
hepatite ou agranulocitose) com uma tionamida não devem ser medicados com outro composto do mesmo grupo.27,40,41 C Agranulocitose. De suposta etiologia autoimune, representa a principal e mais temida reação adversa às tionamidas e se caracteriza pelo achado de uma contagem absoluta de granulócitos < 500/mm3.27 Desenvolve-se em 0,2 a 0,5% dos pacientes e mostra-se potencialmente fatal, caso o fármaco seja mantido. Os sintomas da agranulocitose geralmente estão relacionados com infecções da orofaringe; entretanto, sepse, infecções de pele e outras infecções sistêmicas são possíveis formas adicionais de apresentação. Monitoramento de rotina da contagem leucocitária não é adotado pela maioria dos endocrinologistas, uma vez que a agranulocitose surge de maneira súbita. Além disso, leucopenia é um achado frequente na DG (12 a 25% dos casos). Daí a importância de se fazer um leucograma antes do início da terapia com as DAT. Os pacientes em uso de tionamidas devem ser alertados a descontinuar a medicação e a contactar seus médicos, para realização de um leucograma, caso surjam febre, dor de garganta, úlceras de boca ou outros sintomas de infecção. Tem sido recomendada a interrupção do tratamento se a contagem de granulócitos cair para menos de 1.500/mm3.3,27,40,41 Em uma série, Pseudomonas aeruginosa foi a bactéria mais comumente isolada no sangue de pacientes com sepse associada à agranulocitose.27 A agranulocitose parece ser mais comum em pacientes com mais de 40 anos, após o uso descontínuo do PTU ou com doses de metimazol > 20 a 30 mg/dia.26,30 Em um estudo, doses de 120 mg/dia de MMI resultaram em agranulocitose em 8% dos pacientes.30 Em outro estudo, todos os casos induzidos pelo MMI ocorreram com doses de 20 mg ou mais, 55% dos quais com doses maiores ou iguais a 40 mg/dia.26,27 A maioria dos episódios surge nos primeiros 3 meses de tratamento. Entretanto, há casos descritos com doses de 10 mg/dia ou que surgiram 12 ou mais meses após o início do tratamento.26 O tratamento da agranulocitose consiste na descontinuação da tionamida e hospitalização para monitoramento e terapia com antibióticos de amplo espectro. Os glicocorticoides não se mostraram de valor, mas há vários casos em que foram descritos efeitos benéficos do fator estimulador de colônias de granulócitos humanos ou filgrastrima (Granulokine®), propiciando uma recuperação mais rápida.2,30,43 C Hepatotoxicidade. Aumento transitório de transaminases ocorre em até um terço dos pacientes medicados com PTU (nos primeiros 2 meses de tratamento), sendo essa prevalência mais alta de que a observada com o MMI. Além disso, elevações significativas de até 3 vezes acima o limite superior da normalidade (LSN) são vistas em até 4% dos pacientes em uso do PTU.44 O PTU pode causar necrose hepática fulminante, potencialmente fatal (Figura 28.13). Transplante de fígado tem sido necessário em alguns pacientes que tomam PTU.45 Nos casos que evoluíram com hepatite fulminante, a taxa de sobrevida tem sido de 20 a 30%.46 É por essa razão que a FDA emitiu recentemente um alerta de segurança sobre o uso de PTU, ressaltando que 32 casos (22 adultos e 10 pediátricos) de lesão hepática grave foram associados ao uso do PTU.47,48 A hepatotoxicidade do MMI é tipicamente colestática, mas a doença hepatocelular raramente pode ser vista.49 Excetuando-se os casos de hepatotoxicidade grave, o PTU pode ser substituído pelo MMI.1,50 Recomenda-se também a dosagem das transaminases antes de se considerar o uso de tionamidas (é comum o aumento dessas enzimas pelo hipertireoidismo em si) e durante o tratamento.1,27,30 O PTU e o MMI devem ser inter-
Capítulo 28 | Diagnóstico e Tratamento da Doença de Graves
Betabloqueadores são particularmente úteis na fase inicial do tratamento da doença de Graves (DG) com tionamidas, quando ainda não se alcançou o eutireoidismo, em razão de seu rápido efeito sobre as manifestações que resultam do sinergismo entre os hormônios tireoidianos e o sistema nervoso simpático (nervosismo, insônia, taquicardia, palpitações, tremor, sudorese etc.).1,30,31 Também causam modesta redução nos níveis do T3 sérico, bloqueando a conversão periférica do T4 em T3. Propranolol (40 a 120 mg/dia, em duas a três tomadas) é a opção mais utilizada. Como alternativa, podem-se usar fármacos B-1 seletivos (p. ex., atenolol, 50 a 100 mg/dia). Os betabloqueadores são geralmente suspensos após as primeiras 3 ou 4 semanas. Caso estejam contraindicados (p. ex., pacientes com asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica ou bloqueio cardíaco), a taquicardia pode ser controlada com os antagonista do cálcio diltiazem ou verapamil.1,27,30
Opções medicamentosas adicionais Figura 28.13 Paciente de 20 anos que desenvolveu hepatite fulminante (transaminases > 1.000 U/L e bilirrubina total > 40 mg/dL após o uso de propiltiouracil, com evolução fatal.
rompidos se os níveis de transaminases se mostrarem persistentemente além de 2 a 3 vezes o LSN. Elevações dessa magnitude são igualmente contraindicações para o início da terapia com tionamidas. Diante do surgimento de icterícia, mal-estar ou urina escura, o tratamento também deve ser descontinuado.1,27,30 C Outras reações adversas. Aplasia congênita da cútis é raramente encontrada em bebês de mães que tomaram MMI no primeiro trimestre. Caracteriza-se por ausência circunscrita da pele que geralmente acomete o couro cabeludo. Em geral, cura espontaneamente.51,52 Manifestações mais raras da suposta embriopatia associada ao MMI são atresia de coanas e esôfago ou fístula traqueoesofágica.53–55 Tais efeitos adversos muito raramente ocorrem com o PTU que, contudo, implica maior risco de hepatotoxicidade durante a gravidez, em relação ao MMI.55 No entanto, tem sido questionado se DAT seriam mesmo responsáveis por essas malformações ou se elas decorreriam do hipertireoidismo mal controlado durante primeiro trimestre gestacional ou em parte dele.1 Em pacientes em uso concomitante de varfarina e tionamidas, a anticoagulação pode ser ineficaz, havendo necessidade de ajuste de dose do varfarina.56 C Que tionamida escolher? Segundo as recentes diretrizes da ATA e da AACE,1 o MMI deve ser a opção de escolha para praticamente todos os pacientes, exceto durante o primeiro trimestre da gravidez, quando o PTU é preferível. A partir do segundo semestre, o PTU deve ser trocado pelo MMI.1,44 MMI e PTU aparecem no leite materno em pequenas e similares concentrações. Estudos de lactentes de mães que tomaram DAT demonstraram função tireoidiana e desenvolvimento intelectual posterior normais.46 No entanto, devido ao potencial para necrose hepática, tanto na mãe quanto no bebê, devido ao uso materno de PTU, MMI é também o fármaco preferido em mulheres que estão amamentando.1
Betabloqueadores Os betabloqueadores têm como indicação principal pacientes idosos com tireotoxicose sintomática e outros pacientes tireotóxicos com frequência cardíaca de repouso > 90 bpm ou doença cardiovascular coexistente.1
Outros compostos podem ser úteis no controle do hipertireoidismo em algumas situações, como: (1) pacientes com resposta insatisfatória às tionamidas e aos betabloqueadores (ou quando estes estiverem contraindicados), (2) nos casos mais graves, (3) no preparo da cirurgia etc. Entre eles, incluem-se: contrastes radiológicos iodados (ácido iopanoico ou ipodato de sódio), glicocorticoides e iodo radioativo (radioiodo).
Ácido iopanoico/ipodato de sódio O ácido iopanoico e o ipodato de sódio são contrastes iodados e inibem a síntese e a liberação dos hormônios tireoidianos, bem como a conversão periférica de T4 em T3. Na dose de 500 mg a cada 8 h, possibilitam a restauração rápida do eutireoidismo, mas têm pouco valor no tratamento a longo prazo do hipertireoidismo, já que eventualmente há “escape” dos efeitos do fármaco. São bastante úteis no tratamento da crise tireotóxica e no preparo rápido dos pacientes para cirurgia (veja adiante). As reações adversas a esses compostos podem ser muito graves, incluindo vômito, diarreia e exacerbação do hipertireoidismo, devido ao efeito Jod-Basedow (hipertireoidismo induzido pela ingestão de iodo). Além disso, eles deixam a tireoide saturada de iodo por longos períodos, tornando mais difícil a terapia subsequente com tionamidas e, sobretudo, com iodo radioativo.1,28,51 Ambas as medicações deixaram de ser comercializadas no Brasil em 2006.
Glicocorticoides Os glicocorticoides inibem a conversão de T4 em T3, a captação do iodo e a liberação dos hormônios estocados na glândula. Podem ser usados nas formas graves da doença de Graves, sobretudo na crise tireotóxica. São úteis também no preparo rápido dos pacientes para cirurgia (ver adiante) ou no hipertireoidismo induzido pela amiodarona.1,2,31
Iodo radioativo (radioiodo) O radioiodo (131I) vem sendo utilizado no tratamento do hipertireoidismo desde 1941. Tem como objetivo controlar o hipertireoidismo, tornando o paciente hipotireóideo. É facilmente administrado por via oral, em solução ou cápsulas, e tem baixo custo. Pode ser empregado como terapia inicial ou como terapia definitiva de segunda linha, nos casos de recidiva após o uso das drogas antitireoidianas. Em comparação aos outros tipos de tratamento da DG, o 131I é considerado o de melhor custo-benefício.2,3,30 C Dose. A dose ideal do 131I ainda é motivo de controvérsia. No nosso meio, a maioria dos especialistas prefere o uso de 321
Endocrinologia Clínica
doses fixas (10, 12 ou 15 mCi), por sua maior simplicidade. Outros, no entanto, preferem o método em que a dose é calculada com base no tamanho da tireoide e sua capacidade de captar o iodo.1–3 C Eficácia. A maioria dos pacientes responde ao tratamento com iodo radioativo com uma normalização dos testes de função tireoidiana e dos sintomas no período de 4 a 8 semanas. Pode ocorrer hipotireoidismo a partir de 4 semanas, mas mais comumente o faz entre 2 e 6 meses.1 Há evidências de que, com o método de doses fixas, a dose de 10 mCi (370 MBq) resulte em hipotireoidismo em 69% (representando cura) com 1 ano,57 enquanto com a dose de 15 mCi (450 MBq) essa proporção é de 75% após 6 meses.58 Dados de quatro estudos publicados nos anos 1990 mostraram uma taxa de cura do hipertireoidismo que variou de 59 a 100% (Quadro 28.11).59–62 O percentual de persistência da tireotoxicose ou recidiva da mesma após uma resposta favorável inicial ao radioiodo situou-se entre 0 e 41%, tendo sido inversamente relacionado com a magnitude da dose administrada (Quadro 28.12). Em uma série recente (229 pacientes),63 a reversão do hipertireoidismo após 18 meses aconteceu em 80% dos casos. De acordo com nossa experiência, as doses fixas de 10 e 15 mCi mostraram-se igualmente eficazes na reversão do hipertireoidismo, em avaliação realizada 12 meses após a administração do 131I. No entanto, a resposta terapêutica foi mais precoce com a dose de 15 mCi.64 Até cerca de 40% dos pacientes podem requerer mais de uma dose do 131I para debelar o hipertireoidismo, mas somente poucos necessitarão de três ou mais doses. Tais pacientes têm resistência à radiação por motivos desconhecidos.65 Entre os vários fatores que podem interferir na resposta ao 131I, o volume do bócio parece ser o mais importante. Bócios menores são os que respondem melhor e os que evoluem mais frequentemente para o hipotireoidismo, sobretudo com doses fixas. Também foi demonstrado que pacientes com HLA-DR3 teriam maior resistência à radioiodoterapia.30,31,66 C Complicações. A principal é o hipotireoidismo, cuja frequência a curto prazo (p. ex., no primeiro ano pós-tratamento) depende da dose utilizada (maior com doses de 12 a 15 mCi do que com 8 a 10 mCi). A longo prazo, entretanto, o número de pacientes com hipotireoidismo independerá da dose do 131I, chegando a pelo menos 80% daqueles adequadamente tratados.27,29 Na dose de 12 a 15 mCi, temos observado uma frequência de hipotireoidismo de cerca de 50% no primeiro ano e, em seguida, em torno de 5% ao ano. O hipotireoidismo pós-131I pode ser, contudo, transitório. Isso ocorre em cerca de 25% dos pacientes que se tornam hipotireóideos nos primeiros 6 meses pós-dose. Se o paciente for muito sintomático, deve-se iniciar l-tiroxina e suspender o tratamento 6 meses
após, para verificar se houve reversão do quadro. Quando o hipotireoidismo se desenvolve ou persiste após 1 ano, quase sempre ele é permanente. Outra complicação da radioiodoterapia é a tireoidite actínica ou de radiação, que é transitória e ocorre em até 3% dos pacientes tratados, aproximadamente. Pode causar dor na região cervical anterior (com duração de 3 a 4 semanas) e, às vezes, exacerbação do quadro do hipertireoidismo, devido à liberação do T3 e T4 na corrente sanguínea. Excepcionalmente, uma crise tireotóxica pode, também, resultar do uso do radioiodo, especialmente nos pacientes muito descompensados.3,27,29 Raramente, recidiva do hipertireoidismo acontece em pacientes que se tornaram hipotireóideos após o 131I. Em um caso notável, essa recidiva manifestou-se após 22 anos de reposição com l-tiroxina.67 C Radioiodo e doença ocular tireoidiana. O tratamento com radioiodo pode precipitar ou exacerbar a doença ocular tireoidiana em um pequeno percentual de pacientes (mais provavelmente nos fumantes). Essa complicação pode ser prevenida pela terapia com glicocorticoides, a qual deve ser considerada principalmente nas seguintes condições: (1) indivíduos fumantes, (2) presença de oftalmopatia ativa (mesmo se leve a moderada) e (3) hipertireoidismo grave.68 Além disso, sempre que possível, antes da administração do RAI deve-se conseguir o eutireoidismo com as tionamidas, de preferência com o metimazol, uma vez que o efeito radioprotetor do propiltiouracil parece ser bem mais prolongado.26,27 Em contrapartida, a radioiodoterapia não é recomendável para os casos de OG grave em que há ameaça à visão, devendo-se sempre, nessa situação, fazer a opção pelas tionamidas.68 Diferentes esquemas de corticoterapia têm sido propostos. Por exemplo, pode-se iniciar prednisona (0,2 mg/kg/dia) 1 dia após a administração do 131I e mantê-la nessa dose por 6 semanas, com posterior redução da dosagem e suspensão da medicação em 2 meses. O uso precoce de l-tiroxina (começando 2 semanas depois da terapia com 131I) também é benéfico para minimizar a exacerbação da OG (veja Capítulo 29, Oftalmopatia de Graves).68 Há também evidências de que a doença ocular tireoidiana possa piorar caso o paciente desenvolva hipotireoidismo após o tratamento. Por essa razão, deve-se considerar a introdução mais precoce da l-tiroxina, diante de evidências de hipofunção tireoidiana.2,8,9 C Preparação para o iodo radioativo com tionamidas. O risco de agravamento do hipertireoidismo ou surgimento de crise tireotóxica induzidos pelo 131I é < 1%. Nos EUA, é mais comum o uso do radioiodo sem tratamento prévio com tionamidas do que na Europa e no Brasil. Tal abordagem deve,
Quadro 28.11 &öDÈDJBEPJPEPSBEJPBUJWPOPUSBUBNFOUPEBEPFOÎBEF(SBWFT No de pacientes
Dose
Seguimento
Hipertireoidismo (%)
Eutireoidismo (%)
Hipotireoidismo (%)
Cura (%)
Hardisty et al.
660
+BSMPWet al.60
3.920 143
Marcocci et al.61 Torring et al.62
274 39
60 mCi/g 110 mCi/g 220 mCi/g 10-15 mCi 15 mCi 90 mCi/g 10 mCi 6,8 mCi
120 meses 120 meses 120 meses 96 meses 12 meses 12 meses 12 meses 48 meses
16 12 12 0 38 41 4 21
56 45 49 42 58 50 42 0
28 33 38 58 7 9 54 79
84 78 88 100 65 59 96 79
Autor (Ref.) 59
322
Capítulo 28 | Diagnóstico e Tratamento da Doença de Graves
contudo, ser evitada em pacientes idosos e naqueles com cardiopatia ou hipertireoidismo grave (níveis T4 livre acima de 2 a 3 vezes o LSN).1,2 Há evidências de que o uso do PTU antes ou após o radioiodo pode reduzir a efetividade do tratamento, por bloquear a captação tireoidiana de iodo (efeito radioprotetor intratireoidiano).26,27,68,69 Portanto, nesse contexto, deve-se preferir o MMI. O PTU pode inibir a captação do 131I por semanas ou meses após sua retirada. Em contrapartida, o efeito inibitório do MMI pode se dissipar em 24 h.2,26 O MMI deve ser administrado até que o eutireoidismo seja alcançado, com suspensão do fármaco 5 a 7 dias antes da dose do 131I e sua reintrodução 3 a 5 dias após a mesma.1 Tem-se também recomendado um aumento de 25% na dose do radioiodo em pacientes previamente tratados com PTU.27 C Contraindicações. O 131I está contraindicado para pacientes que estejam grávidas ou amamentando. Costuma-se, também, recomendar que ele não seja administrado a homens e mulheres que estejam planejando ter filhos dentro dos 4 a 6 meses seguintes. Entretanto, não foi evidenciado risco de teratogenicidade com o radioiodo. Por motivos de saúde pública, não é possível administrar radioiodo a pessoas que tenham demência ou estejam impossibilitadas de tomar terapia oral sem cuspi-la. Outras contraindicações relativas incluem bócios muito volumosos, recusa do paciente e oftalmopatia infiltrativa grave. Alergia ao iodo não representa contraindicação para o 131I.2,26,27,30 C Radioiodo e nódulos tireoidianos. Há controvérsias se nódulos têm maior risco de malignidade em casos de DG. Por isso, tem sido sugerido que pacientes com nódulos não funcionantes > 1 a 1,5 cm sejam submetidos a uma punção aspirativa com agulha fina (PAAF) antes da administração do 131I.1 C Monitoramento após o iodo radioativo. Os pacientes devem ter a função tireoidiana checada após 1 mês e, depois, menos frequentemente, a intervalos regulares. Tal recomendação visa à detecção precoce do hipotireoidismo ou de uma eventual recidiva do hipertireoidismo. O surgimento de hipotireoidismo logo após o radioiodo pode ser abrupto e devastador, e os pacientes precisam ter acesso a ajuda especializada, caso venham a não se sentir bem. A evidência bioquímica de um hipotireoidismo menos grave (p. ex., somente elevação do TSH) nas primeiras semanas após o tratamento com 131I nem sempre requer tratamento, pois muitas vezes pode ser transitório. Contudo, conforme mencionado, pacientes com oftalmopatia devem ser tratados mais precocemente. A administração de uma nova dose 131I deve ser considerada nas seguintes situações: (1) persistência do hipertireoidismo após 6 meses e (2) resposta mínima ao tratamento após 3 meses.1 Convém, contudo, comentar, que podem ser necessários 6 meses ou mais para o TSH se normalizar. C
Tireoidectomia
Apenas cerca de 1% dos casos é conduzido cirurgicamente nos EUA, mas esse percentual é consideravelmente maior em vários centros europeus.26,27 A cirurgia está indicada, sobretudo, nas seguintes situações: (1) bócios muito volumosos (> 150 g), (2) existência de sintomas compressivos locais ou nódulos com suspeita de malignidade após PAAF e (3) opção do paciente (Quadro 28.12).2,71 O procedimento de escolha é a tireoidectomia total (TT) ou quase total que propicia uma alta taxa de cura para o hipertireoidismo da DG. A tireoidectomia total tem um
Quadro 28.12 Principais indicações para o tratamento cirúrgico na doença de Graves. t 1BDJFOUFTRVFOÍPDPOUSPMBSBNBEPFOÎBDPNUJPOBNJEBTRVFSFDVTFNPĦĨĦ* t %PFOÎBDPNCØDJPTWPMVNPTPTOÍPDPOUSPMBEBQFMBTUJPOBNJEBT t 1BDJFOUFTDPNTVTQFJUBEFUFSFNVNBOFPQMBTJBUJSFPJEJBOBBTTPDJBEB t %FTFKPEBQBDJFOUFFNFOHSBWJEBSMPHP t &NDBTPTEFIJQFSQBSBUJSFPJEJTNPQSJNÈSJPBTTPDJBEP t $PNPTFHVOEBPQÎÍP FNDSJBOÎBTFBEPMFTDFOUFTOÍPSFTQPOTJWPTËTUJPOBNJEBT ou que recidivaram após o uso delas Adaptado da Ref. 71.
risco de quase 0% de recorrência, enquanto a tireoidectomia subtotal pode ter uma chance de 8% de persistência ou recorrência do hipertireoidismo em 5 anos.72 Em contrapartida, a TT implica maior risco de complicações.73 Em poucos centros tem-se realizado a tireoidectomia por via endoscópica.74
Complicações As complicações precoces mais comuns após a tireoidectomia total ou quase total são hipocalcemia (que pode ser transitória ou permanente), lesão dos nervos recorrente laríngeo (NRL) ou laríngeo superior (que pode ser temporária ou permanente), sangramento pós-operatório e complicações relacionadas com a anestesia geral. Nas mãos de um cirurgião experiente, a frequência de complicações da tireoidectomia subtotal, excetuando-se o hipotireoidismo, é muito baixa: hemorragia pós-operatória (0 a 1,3%), paralisia do nervo recorrente laríngeo (0 a 4,5%) e hipoparatireoidismo permanente (0 a 3,5%).71,73,75 Foi relatado que a frequência de reoperação devido a sangramento foi de 0,3 a 0,7%.76 A taxa de mortalidade após tireoidectomia situa-se entre 1 em 10 mil e 5 em 1 milhão.77 Crise tireotóxica peri ou pós-operatória é uma rara complicação da cirurgia.75,78 Pode ser prevenida pela obtenção do eutireoidismo antes do procedimento.1,75 Hipotireoidismo franco é uma complicação tardia da cirurgia, ocorrendo com uma frequência variável de 5,8 a 75%.2 Em um estudo conduzido por internistas, a frequência média de hipotireoidismo pós-tireoidectomia foi, respectivamente, de 28% e 43% nos pacientes seguidos por 1 a 16 anos e 10 anos.2 Pacientes com títulos elevados de anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO) são mais propensos ao hipotireoidismo após a cirurgia.71,73 Em estudo recente,79 após 1 ano da realização da tireoidectomia subtotal, 49,35% dos pacientes estavam eutireóideos, 45,45%, hipotireóideos e 5,2% apresentaram recidiva do hipertireoidismo. Recidiva tardia do hipertireoidismo após a tireoidectomia parcial é mais rara, tendo sido relatada em 0,6 a 28% dos pacientes (em média, 10%).71,73 Geralmente se dá dentro dos primeiros anos após a cirurgia, mas 40% dos casos recidivantes manifestam-se após 5 anos. Assim, é importante que os pacientes operados sejam acompanhados por vários anos.71 Em um estudo mais recente,80 as taxas cumulativas de hipo e hipertireoidismo após a cirurgia, respectivamente, foram: 13,8 e 3,5% após 1 ano, 14,5 e 4,8% após 2 anos e 15,6 e 8% após cinco.
Preparo pré-operatório Antes de submetermos o paciente à cirurgia, sempre que possível, ele deve ser tratado com uma tionamida (MMI, de 323
Endocrinologia Clínica
preferência, pelo efeito mais rápido) até a obtenção do eutireoidismo (em geral, cerca de 4 a 6 semanas são necessárias), na prevenção da crise tireotóxica.1,73,75 Caso seja necessário realizar a cirurgia com maior urgência, pode-se lançar mão de um esquema alternativo: dexametasona (0,5 mg de 6/6 h) + propranolol (40 mg de 8/8 h) + ácido iopanoico (500 mg de 6/6 h), todos por via oral, durante 5 dias.81,82 Outros autores advogam a inclusão de uma tionamida nesse esquema, se possível.83 Há limitadas evidências de que o carbonato de lítio pode ser empregado no pré-operatório de pacientes que não podem fazer uso de tionamidas.84 Recentemente, foi relatado o uso da plasmaférese na preparação para cirurgia, em pacientes impossibilitados de usar tionamidas.85 Nos 10 dias que antecedem a cirurgia, deve-se administrar também iodeto de potássio na forma de solução saturada (50 mg de iodeto/gota; 1-2 gotas) ou solução de Lugol (8 mg de iodeto/gota; 5-7 gotas) 3 vezes/dia, misturado em água ou suco. Esse tratamento é benéfico porque diminui o fluxo sanguíneo para a tireoide, torna a glândula menos vascularizada e reduz a perda de sangue durante a cirurgia.1,73,75,86,87 Uma nova modalidade terapêutica vem sendo utilizada no tratamento do hipertireoidismo: a embolização da artéria tireóidea, provocando um processo inflamatório e morte celular. Inicialmente, pode haver aumento do volume tireoidiano e piora das queixas referentes ao hipertireoidismo, pois os hormônios tireoidianos estocados são liberados na corrente sanguínea.88
Nos pacientes tratados com tionamidas por 12 a 24 meses, a recidiva média do hipertireoidismo é da ordem de 40 a 60%, geralmente acontecendo nos primeiros 12 meses; é muito raro que o faça após 5 anos.26,27,31 Entretanto, já tivemos casos com recidiva após 10 anos. A taxa de conversão final para o hipotireoidismo após o radioiodo aproxima-se de 80%, podendo essa complicação surgir meses a anos após.3 Da mesma maneira, após uma cirurgia bem-sucedida, recidiva do hipertireoidismo ou surgimento do hipotireoidismo comumente se manifestam tardiamente (após 5 anos).2,71 Assim, é importante mostrar ao paciente que é necessário, a longo prazo, fazer dosagens hormonais para acompanhar o comportamento de sua função tireoidiana. A vigilância a longo prazo também é necessária para aqueles que se tenham tornado hipotireóideos pelo tratamento e estejam fazendo uso de l-tiroxina. A prática sugere que a incidência da não adesão à terapia com tiroxina é surpreendentemente alta. No Quadro 28.13, estão discriminados fatores relevantes a serem considerados na escolha entre as tionamidas e o radioiodo como terapia inicial da DG. O tratamento da doença de Graves em grávidas será comentado no Capítulo 31, Doenças Tireoidianas e Gravidez.
Doença de Graves (DG) em crianças
C
Manejo a longo prazo
C
Se a tireoide entrar em remissão depois de um curso de tionamidas, ou se o eutireoidismo for alcançado com o radioiodo ou cirurgia, passa a existir então um risco tanto de hipertireoidismo recorrente quanto de progressão para o hipotireoidismo. Normalmente, observa-se que o estado do paciente permanece instável por um período de 3 a 6 meses. Depois disso, os pacientes devem ser avaliados a cada 6 a 12 meses.
A DG representa a principal etiologia de hipertireoidismo infantil.1,2 Causas mais raras incluem bócio uni ou multinodular tóxico, tireoidites subagudas, tireoidite de Hashimoto, fármacos (p. ex., amiodarona), síndrome de McCune-Albright e mutações ativadoras do gene do receptor do TSH.89–92 A DG juvenil primariamente acomete meninas entre 11 e 15 anos, sendo incomum abaixo dos 5 anos de idade (Figura 28.14). A maioria das crianças se apresenta com labilidade emocional, hiperatividade, nervosismo, dificuldades de aprendizagem e um estirão puberal acelerado.93
Quadro 28.13 Fatores relevantes na escolha entre as tionamidas e o radioiodo como terapia inicial da doença de Graves. Fator
Tionamidas
Iodo radioativo
Tempo usual para melhora inicial Possibilidade de recidiva após o tratamento Possibilidade de hipotireoidismo Possibilidade de efeitos colaterais graves (agranulocitose, hepatite etc.) Possibilidade de reações adversas leves Bócio muito grande Gravidez ou amamentação (PTU em doses baixas) Mulheres planejando engravidar
2 a 4 semanas, em mais de 90% dos pacientes 50% (em média) 10 a 15%, 15 anos após o tratamento Sim (raramente)
4 a 8 semanas, em 70 a 80% dos pacientes 5 a 20% 10 a 30% nos primeiros 2 anos; 5%/ano, a partir de então Não
Em 5% dos pacientes Alta possibilidade de recidiva do hipertireoidismo $PNSJTDPTNÓOJNPTQBSBPGFUP PTU (em doses baixas)
Oftalmopatia grave
Sem efeitos adversos
Crianças
Tratamento prolongado frequentemente é necessário; NFOPSFöDÈDJBEPRVFFNBEVMUPT Nenhuma
Em até 3% dos pacientes* Doses elevadas são necessárias para evitar a recidiva Contraindicação para o 131I Gravidez deve ser evitada por, ao menos, 4 meses após o tratamento Pode ser agravada, sobretudo em fumantes; piora pode ser prevenida pelo uso de glicocorticoides Aparentemente seguro; inconveniente de hipotireoidismo precoce $POUBUPÓOUJNPDPNDSJBOÎBTPVHFTUBOUFTEFWFTFSFWJUBEPOPT primeiros dias após o tratamento
Interferência com as atividades cotidianas 5JSFPJEJUFBDUÓOJDB"EBQUBEPEB3FG
324
Capítulo 28 | Diagnóstico e Tratamento da Doença de Graves
Quadro 28.14 Complicações da tireoidectomia em mais de 2 mil crianças. Complicação
Incidência (%)
Dor Hipocalcemia transitória (1 a 7 dias) Queloide Hipoparatireoidismo permanente Paralisia de cordas vocais Rouquidão transitória Traqueostomia temporária Hemorragia/hematoma Morte
100 10 2,8 2 2 1 0,7 0,2 0,08
Adaptado da Ref. 89.
tes cuja idade ao tratamento variou de 3,7 anos a 19,9 anos. Nenhum paciente desenvolveu CA de tireoide ou leucemia, mas 114 (98%) tornaram-se hipotireóideos. Tampouco se observou incremento na frequência de malformações congênitas nos filhos de indivíduos que tomaram o 131I.98
Figura 28.14 Doença de Graves em menino de 7 anos, que se apresentava com labilidade emocional, hiperatividade, insônia e mau desempenho escolar (note o olhar assustado e o pequeno bócio).
C
Tratamento
Não há consenso sobre o modo de tratar crianças com DG. Contudo, a maioria dos endocrinologistas inicia o tratamento com tionamidas, ainda que essas medicações, em crianças, sejam menos eficazes (taxa de remissão a longo prazo de 20 a 30%) e causem mais reações adversas (20 a 30%). Deve-se sempre optar pelo MMI, em função do elevado risco de hepatotoxicidade do PTU, que deve ser empregado apenas diante de intolerância ao MMI. A duração sugerida do tratamento é de 1 a 2 anos. A dose típica do MMI é de 0,2 a 0,5 mg/kg/dia, com uma variação de 0,1 a 1,0 mg/kg/dia.1,89,93 Uma abordagem alternativa é prescrever o MMI de acordo com seguinte esquema: 1 a 5 anos, 2,5 a 5 mg/dia; 5 a 10 anos, 5 a 10 mg/ dia; 10 a 18 anos, 10 a 20 mg/dia. Nos casos com oftalmopatia grave, doses 50 a 100% maiores podem ser utilizadas.1 Quando as tionamidas são usadas por 1 a 2 anos em crianças, as taxas de remissão são geralmente de 20 a 30%. A chance de remissão após 2 anos de tratamento será baixa se a tireoide for grande (> 2,5 vezes o tamanho normal para a idade), a criança for jovem (idade < 12 anos) e não caucasiana, os níveis séricos iniciais de TRAb elevados, ou valores de T4 livre muito altos ao diagnóstico (> 4 ng/dL).1,89,93–95 O tratamento cirúrgico propicia a cura em 90% dos casos e se acompanha de incidência de efeitos colaterais de 1 a 5% e taxa de mortalidade de 0,08% (Quadro 28.14).89 Mais de mil crianças já foram tratadas com radioiodo, algumas com idade de 1 ano. Contudo, o mais recomendado atualmente é que se reserve a terapia com 131I para o grupo etário > 5 anos. Uma única dose de 150 a 200 MCi/g de tecido tireoidiano é capaz de curar 85 a 90% dos pacientes.96,97 Doses menores devem ser evitadas porque podem implicar aumento no risco para câncer (CA) de tireoide.97 Um estudo recente98 avaliou a eficácia do 131I, após 26 a 36 anos, em 116 pacien-
Doença de Graves neonatal
C
É observada em recém-nascidos de mães que tiveram DG durante ou algum tempo antes da gravidez (prevalência estimada de 1 a 5%). Trata-se de um processo geralmente autolimitado (4 a 12 semanas de duração), que resulta da passagem transplacentária de TRAb estimulatórios da mãe para o feto. O bebê costuma nascer pequeno, com tireoide aumentada, taquicardia, fraqueza muscular, febre e, frequentemente, desconforto respiratório e icterícia. A DG neonatal pode ser eficazmente tratada com MMI (0,5 a 1 mg/kg/dia) ou PTU (5 a 10 mg/kg/dia, em 3 tomadas) + solução de Lugol (1 gota de 8/8 h) + propranolol (2 mg/kg/dia). Arritmias, insuficiência cardíaca e morte podem, entretanto, acontecer nos casos mais graves sem tratamento adequado. Prednisona (2 mg/kg/dia) ou ácido iopanoico podem ser necessários, nos casos mais graves, para bloquear a conversão periférica de T4 em T3.89,99,100 Outras causas de hipertireoidismo neonatal são a síndrome de McCune-Albright (que se origina de mutações ativadoras no GNAS, gene codificador da subnidade alfa das proteínas Gs) e mutações ativadoras no gene do receptor do TSH.100
Referências bibliográficas
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29
Oftalmopatia de Graves Patrícia Sampaio Gadelha e George J. Kahaly
Introdução
C
A oftalmopatia de Graves (OG) é uma condição autoimune da órbita, intimamente associada ao hipertireoidismo da doença de Graves (DG), embora cada uma dessas condições possa existir sem a outra. A oftalmopatia pode anteceder, coincidir ou suceder o hipertireoidismo. A avaliação da frequência com que ocorre a associação depende do método usado para detectar o envolvimento ocular. Com métodos sensíveis, a OG subclínica pode ser demonstrada em 60 a 70% dos pacientes com hipertireoidismo, enquanto a OG é clinicamente aparente em, aproximadamente, 50% dos pacientes com a DG. Os aspectos clínicos da OG variam desde moderada sensação de areia nos olhos até grave diplopia, quemose intensa, perda da visão e proptose desfigurante. As formas mais graves, também chamadas de oftalmopatia maligna, representam menos de 5% dos casos (Figura 29.1).1–5 A patogênese da OG é mal compreendida, e os métodos disponíveis para a prevenção e o tratamento estão longe do ideal. A importância maior da OG reside não somente nos seus aspectos cosméticos, mas também no fato de que pode ameaçar a visão do paciente. Por outro lado, o tratamento clínico da OG pouco progrediu nos últimos 25 anos e permanece insatisfatório. Contudo, recentes avanços no manejo de outras doenças autoimunes indicam que o tratamento seletivo para a OG pode se tornar uma meta realista.5,6
Capítulo 29 | Oftalmopatia de Graves
De fato, a incidência da oftalmopatia é quatro vezes maior em fumantes. Fumar também predispõe ao agravamento ou surgimento da OG após a terapia com radioiodo. Além disso, atenua o efeito da radioterapia e da corticoterapia.4,13 C
Sexo
O envolvimento ocular na DG é quatro vezes mais provável em mulheres do que em homens. Contudo, esse achado reflete grandemente a maior incidência dessa tireopatia em mulheres. Em contrapartida, doença ocular de maior gravidade é mais comum em homens com idade superior a 60 anos.3,4 Figura 29.1 OG grave, com quemose bilateral intensa.
C
Patogênese
C
A OG é um distúrbio autoimune que pode ser dividido em três subtipos clínicos: congestivo, miopático e misto. Provavelmente, é causada por imunorreatividade cruzada entre antígenos orbitais e tireoidianos. Os melhores antígenos candidatos são o receptor do TSH (TSH-R) e uma nova proteína, G2S, agora identificada como fragmento de um fator de transcrição denominado FOXP1. Enquanto anticorpos contra G2S e TSH-R são vistos em todos os subtipos, aqueles contra a Fp e o colágeno XIII podem, respectivamente, estar associados aos subtipos miopático e congestivo. Fp é a subunidade flavoproteica da enzima mitocondrial desidrogenase succinato.7,8 Na OG, a alteração patológica mais evidente no interior da órbita é o aumento dos músculos extraoculares. Na maioria dos casos, a microscopia revela que as fibras musculares estão preservadas e que esse aumento reflete alterações do tecido conjuntivo: os fibroblastos são muito numerosos e há infiltrado linfocítico e deposição excessiva de colágeno e de glicosaminoglicanos (GAG), que levam ao edema intersticial. Nesse contexto, as citocinas parecem ter um papel-chave no surgimento da OG. Essas moléculas, produzidas na órbita pelos fibroblastos, músculos e linfócitos, são capazes de estimular a proliferação de fibroblastos e sua produção de glicosaminoglicanos, o que resulta em acúmulo da matriz extracelular e edema, com consequente proptose. Além disso, citocinas podem modular a reação imune na OG por aumentar a expressão orbital dos complexos de histocompatibilidade principais (MHC) classe II, molécula de adesão, CD40, prostaglandinas e proteína de calor de choque, o que favorece a localização e exacerbação da reação inflamatória. Os músculos mais frequentemente afetados são os retos medial e inferior. O aumento da massa muscular e do tecido conjuntivo orbitário leva à elevação da pressão no interior da órbita, a qual leva, em alguns casos, a proptose e, em outros, quando o tecido do ápice da órbita está envolvido, a neuropatia e edema de papila.7–11 Aumento do estresse oxidativo também tem sido relatado na DG, contribuindo para a proliferação de fibroblastos orbitais.7 Parece que esse aumento é maior em pacientes com OG. Recentemente, foi descrita melhora da OG com o antioxidante selênio.12
Fatores de risco
C C
Tabagismo
O principal fator de risco para o desenvolvimento da doença ocular em pacientes com a doença de Graves é o tabagismo.
Iodo radioativo
A terapia com radioiodo pode causar progressão ou desenvolvimento da OG em 15 a 30% dos pacientes. É mais provável que isso ocorra em tabagistas, pessoas que tenham OG em atividade e hipertireoidismo mais grave ou desenvolvam hipotireoidismo pós-131I que não seja prontamente tratado. A progressão da OG pós-radioiodo pode ser prevenida de modo eficaz pelo tratamento concomitante com glicocorticoides (veja adiante).14,15 C
Genes
Acredita-se que múltiplos genes estejam envolvidos no desenvolvimento da OG e que eles interajam com vários fatores ambientais.3,4,16 C
Outros
Surgimento ou exacerbação de oftalmopatia já foi relacionada com o uso de glitazonas, o qual aumentaria o conteúdo de gordura na órbita.17 Recentemente, foi relatado caso de surgimento de hipertireoidismo e oftalmopafia grave após o tratamento de bócio nodular atóxico com injeção percutânea de etanol.18
História natural
C
A história natural da OG caracteriza-se por uma apresentação bifásica, com fase inicial inflamatória ativa bastante variável – geralmente entre 6 e 24 meses –, seguindo-se a progressão da doença, para uma fase de fibrose, quando a proptose e o comprometimento ocular permanecem estáveis. A identificação do estágio fisiopatológico da doença, seja por critérios clínicos, laboratoriais ou por imagens, torna-se importante para avaliar a resposta ao tratamento clínico (fármacos ou radioterapia), a qual ocorre apenas na fase de atividade inflamatória.3,4,9 Em pacientes com doença de Graves, a oftalmopatia antecede o hipertireoidismo em cerca de 20% dos casos, surgindo à mesma época do hipertireoidismo em aproximadamente 40% e após o hipertireoidismo em 60%. Além disso, a doença ocular com frequência melhora espontaneamente.3,4,19 Em um recente estudo de 59 pacientes seguidos por 1 ano, a condição melhorou substancialmente em 22% e levemente em 42%, permaneceu estável em 22% e agravou-se em 14%.19 329
Endocrinologia Clínica
Outro estudo,20 que avaliou 1.020 casos de doença ocular tireoidiana, mostrou que, quando ensaios sensíveis (de terceira geração) para o TSH são usados, a prevalência de OG sem elevação concomitante dos hormônios tireoidianos é extremamente baixa. Entre os pacientes analisados, somente 9 (1,9%) não estavam hipertireóideos: 10 (1%) tinham tireotoxicose subclínica, 7 (0,7%) eram eutireóideos e 2 (0,2%), hipotireóideos. No seguimento dos pacientes por 14 a 45 meses, hipertireoidismo surgiu em 25% dos pacientes eutireóideos. Níveis suprimidos de TSH e concentrações elevadas do TRAb representaram fatores preditivos para progressão para o hipertireoidismo franco.20
Diagnóstico
C C
Determinação do grau de proptose
A melhor maneira de certificar-se da existência da proptose e estabelecer sua magnitude é pelo exoftalmômetro de Hertel (Figura 28.10). É considerada anormal medida 20 mm em caucasianos, 18 mm em orientais e 22 mm em negros. É necessário, contudo, cautela nas interpretações limítrofes em até 2 mm. A proptose pode ser classificada em leve (aumento de 3 a 4 mm), moderada (5 a 7 mm) e grave ( 7 mm).4 C
Avaliação da atividade da doença ocular
Vários grupos tentaram desenvolver métodos para avaliar a atividade da OG. Esses métodos incluem avaliações puramente clínicas (escores da atividade clínica, duração da OG), medidas de laboratório (citocinas, excreção de GAG) e técnicas de obtenção de imagem. É óbvio que alguns têm um valor preditivo positivo bastante bom, enquanto outros podem prever que a imunossupressão será ineficaz. Infelizmente, não há parâmetros capazes de prever ambas as ocorrências, e, assim, parece que, para fazê-lo, há necessidade de uma combinação de testes de atividade. Até o momento, não se conhece ainda a combinação ótima; entretanto, o uso clínico de alguns desses testes de atividade pode ser útil. Mourits et al.21 preconizaram o uso de um índice clínico com 10 itens – Escores de atividade clínica (CAS) – com base em quatro sinais clássicos de inflamação (dor, edema, hiperemia e disfunção ocular), tentando predizer a fase de atividade inflamatória da OG, assim como a maior ou menor probabilidade de resposta ao tratamento clínico (Quadro 29.1). Tal índice deve ser aplicado em duas visitas, com intervalo de, pelo menos, 1 mês. Para cada item, é dado um ponto, e a soma dos pontos é considerada o escore de atividade. Acredita-se que esse índice mais simplificado teria aplicabilidade prática quando combinado com outros parâmetros de atividade da doença, estando os pacientes com CAS 4 mais propensos para responder ao tratamento com imunossupressores ou radioterapia (80% de chances). Pacientes com escores < 4 tendem a ser não responsivos.3–5 C
Dor 1. Dor ou pressão retrobulbar nas últimas 4 semanas 2. Dor à movimentação dos olhos (para cima, para baixo ou para os lados) nas últimas 4 semanas Hiperemia 3. Hiperemia palpebral 4. Hiperemia difusa das conjuntivas, cobrindo pelo menos um quadrante Edema 5. Edema palpebral 6. Quemose 7. Aumento das carúnculas 8. Aumento da proptose ≥ 2 mm em um período de 3 meses Disfunção 9. Diminuição dos movimentos dos olhos em qualquer direção ocular ≥ 5° durante 3 meses 10. Diminuição da acuidade visual ≥ 1 linha no gráfico de Snellen, em um período de 3 meses *A cada item, é dado um ponto; pacientes com CAS ≥ 4 têm 80% de chances de responder favoravelmente ao tratamento da fase inflamatória. Adaptado da Ref. 21.
demonstrar as alterações patológicas dos anexos oculares. A USO pode ser útil no diagnóstico e também na avaliação da gravidade do envolvimento dos músculos oculares. A TC e a RM são particularmente úteis para fins diagnósticos, caso possa ser necessária a exclusão de outra patologia orbitária, como, por exemplo, tumor ou malformação arteriovenosa, sobretudo quando há proptose unilateral (Figuras 29.2 e 29.3). São também úteis na demonstração das alterações clássicas da OG – espessamento dos músculos extraoculares posteriormente (Figura 29.4) – e da compressão do nervo óptico no cone posterior da órbita. A TC libera uma significativa dose de radiação sobre o cristalino, e, se repetida, constitui-se em risco para o desenvolvimento de catarata. Por essa razão, a RM é
Avaliação da órbita por exames de imagem
A ultrassonografia orbitária (USO), a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) são técnicas de imagem comumente usadas nos pacientes com OG para 330
Quadro 29.1 Escores de atividade clínica (CAS) da oftalmopatia de Graves.*
Figura 29.2 Cisto dermoide orbital, evidenciado à RM como uma tumoração ovalada bem circunscrita com nível líquido (seta), que exerce efeito de massa sobre o conteúdo intraorbitário, deslocando o globo ocular lateralmente.
Capítulo 29 | Oftalmopatia de Graves
Quadro 29.2 Exames de imagem para a oftalmopatia de Graves. US TC RM OctreoScan*
Avalia atividade
Radiação
Custo
Sim (+) Não Sim (++) Sim (++)
Não Sim Não Sim
Baixo Elevado (+) Elevado (++) Elevado (+++)
US = ultrassonografia; TC = tomografia computadorizada; RM = ressonância magnética.
Figura 29.3 Linfoma retrorbital e sinonasal, determinando proptose unilateral (setas).
preferível, particularmente se há necessidade de exames repetidos para avaliar a resposta ao tratamento.3,4,22 A RM quantitativa com mensuração dos tempos de relaxação T1/T2 é sensível na demonstração de edema intersticial no interior dos músculos retos, em pacientes com doença ativa, e pode ter um bom valor preditivo no que diz respeito à terapia imunossupressora. Tem como inconveniente maior ser um método não específico para detectar as alterações retrobulbares na OG. Além disso, o tempo do exame é longo (45 min).22 Um estudo prospectivo com 64 pacientes mostrou que a RM quantitativa foi mais eficaz em detectar o estágio inativo ou fibrótico da OG do que em indicar a fase ativa da doença.23 Quanto à TC, a exposição à radiação é relativamente alta e a diferenciação entre OG ativa e inativa não é possível. Por outro
lado, o tempo curto do exame, a imagem precisa do ápice da órbita e os custos moderados são algumas das vantagens desse procedimento. Ademais, com a ajuda de um programa de computador, o volume adiposo/conjuntivo orbitário pode ser determinado acuradamente.3,4,22 Ainda que mais barata, a USO não possibilita uma clara diferenciação no que diz respeito à atividade da doença nem uma avaliação suficientemente precisa do tecido retrobulbar (Quadro 29.2).22 A cintilografia, ou cintigrafia, com pentetreotide marcada com 111-In (OctreoScan®) pode ser útil na diferenciação clínica entre OG ativa e inativa (predizendo, assim, a maior ou menor chance de resposta terapêutica) (Figura 29.5).4,24
Diagnóstico diferencial
C
Raramente observa-se oftalmopatia infiltrativa em outras doenças tireoidianas. Em um estudo americano,25 90% dos pacientes apresentavam hipertireoidismo por doença de Graves, 3% tinham tireoidite de Hashimoto, 6% eram eutireóideos e 1% tinha hipotireoidismo primário. Em contrapartida, diversas condições podem ser confundidas com a oftalmopatia de Graves (Quadro 29.3).
Figura 29.4 Achados típicos da oftalmopatia de Graves à TC (A) e à RM (B): (1) proptose simétrica bilateral; (2) marcante espessamento homogêneo dos músculos extraoculares posteriormente.
331
Endocrinologia Clínica
Figura 29.5 Cintilografia com 111In-pentetreotide (4 cortes transversos através da órbita). (A) Indivíduo saudável. (B) Paciente com oftalmopatia de Graves.
Tratamento
C
Nos Quadros 29.4 e 29.5, estão resumidas as medidas terapêuticas para a OG, de acordo com sua gravidade. É fundamental que o eutireoidismo seja restaurado com a maior brevidade possível. Tanto o hipertireoidismo como o hipotireoidismo (resultante do uso das tionamidas ou da terapia ablativa) têm efeito deletério sobre a OG.1,4,5
Quadro 29.3 Algumas condições que podem cursar com exoftalmia. Oftalmopatia de Graves Tumores primários orbitais (p. ex., glioma) Linfomas Displasia fibrosa dos ossos Tumores lacrimais Hematomas (secundários a traumas) Hematoma subdural Trombose da veia oftálmica Enfisema do seio nasal Celulite Adenomas hipofisários Doença de Cushing Triquinose Pseudotumor ou cisto da órbita Tumores metastáticos Doença de Paget Meningioma Carcinoma nasofaringiano Hemorragia subaracnóidea Trombose do seio cavernoso Aneurisma carotídeo Doenças granulomatosas Histiocitose Acromegalia Arterite
332
C
Metas do tratamento
A terapia da OG visa a aliviar os sintomas, suprimir o processo mórbido, diminuir a massa dos músculos oculares, restaurar a contratilidade da musculatura ocular e, ainda, melhorar a aparência cosmética, bem como a qualidade de vida. Não há, até agora, nenhum tratamento disponível que conduza seguramente a todos esses objetivos. Felizmente, na maior parte dos casos a OG é moderada e remite espontaneamente ou durante o curso do tratamento antitireoidiano, sem necessidade de nenhuma terapêutica específica para a OG em si. C
Eliminação dos fatores de risco
Pacientes com OG devem ser orientados a deixar de fumar, devido aos reconhecidos efeitos deletérios do tabagismo na evolução da doença, previamente comentados.3–5 C
Tratamento clínico
Tratamento do hipertireoidismo O paciente deve ser reconduzido ao estado eutireóideo tão rapidamente quanto possível, e as flutuações do status tireoi-
Quadro 29.4 Conduta na oftalmopatia de Graves (OG) leve a moderada. t$PSSFÎÍPEBEJTGVOÎÍPUJSFPJEJBOB t &MJNJOBÎÍPEPTGBUPSFTEFSJTDP QFY UBCBHJTNP
t 5FSBQÐVUJDBMPDBMEFBQPJP Sinal/sintoma Medida terapêutica Fotofobia Óculos escuros Dor, sensação de areia nos olhos Colírio de metilcelulose Sensação de corpo estranho Lágrimas artificiais, unguentos Pressão ocular elevada Colírios betabloqueadores Lagoftalmo Oclusão noturna dos olhos Diplopia leve Lentes prismáticas Edema periorbital e conjuntival Levantar cabeceira do leito durante o sono Diuréticos, dieta hipossódica (se necessário)
Capítulo 29 | Oftalmopatia de Graves
Quadro 29.5 Conduta na oftalmopatia de Graves (OG) grave. t $PSSFÎÍPEBEJTGVOÎÍPUJSFPJEJBOB t &MJNJOBÎÍPEPTGBUPSFTEFSJTDP QFY UBCBHJTNP
t 5FSBQÐVUJDBMPDBMEFBQPJP t .FEJEBTUFSBQÐVUJDBTFTQFDÓöDBT Tratamento estabelecido OG ativa Glicocorticoides (orais, intravenosos, locais) Radioterapia orbitária Esteroides + ciclosporina OG inativa Cirurgia de reabilitação, descompressão orbitária, cirurgia dos músculos e das pálpebras Tratamento não estabelecido OG ativa Análogos da somatostatina Imunoglobulinas intravenosas Plasmaférese Azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato Colchicina, antioxidantes (selênio) Rituximabe, inibidores do TNF-A OG inativa Pentoxifilina
diano devem ser evitadas. A correção do hipertireoidismo tem um efeito benéfico na OG. Em pacientes com OG moderada, o tratamento com drogas antitireoidianas (DAT), também chamadas tionamidas, habitualmente se associa a alguma melhora dos sinais oculares. O lugar da tireoidectomia no tratamento da OG é controverso, mas ela deve ser considerada em pacientes com doença grave e grandes bócios, e nos quais os outros métodos de tratamento não se mostraram benéficos. O iodo radioativo (RAI) pode ter um efeito adverso na OG, aumentando a frequência com que a OG se desenvolve ou agravando a OG preexistente, sobretudo em tabagistas.4,5,25,26 Um clássico estudo sueco distribuiu aleatoriamente pacientes com doença de Graves em grupos para o tratamento com fármacos antitireoidianos, tireoidectomia subtotal ou terapêutica com 131I.27 A OG desenvolveu-se ou piorou em 33% dos pacientes tratados com RAI (131I), comparados com 10% dos tratados clinicamente e com 16% dos submetidos à cirurgia.27 Os fumantes apresentaram um risco aumentado de progressão ou desenvolvimento de OG, independentemente da modali-
dade de tratamento; porém, esse risco foi maior após RAI.27 Bartalena et al.28 administraram 131I a 150 pacientes sem oftalmopatia ou com oftalmopatia leve. Eles observaram que a oftalmopatia surgiu ou piorou em 23 pacientes (15%), 2 a 6 meses após o tratamento, mas as mudanças foram transitórias em 15 desses pacientes (65%); ao todo, somente 8 pacientes (5%) necessitaram de tratamento para sua doença ocular. Piora da oftalmopatia ocorreu em 3% dos pacientes tratados com metimazol e em nenhum dos medicados com 131I e prednisona.28 Uma recente revisão sistemática mostrou um risco relativo 4 vezes maior de progressão da OG após RAI, em comparação às DAT, bem como a eficácia da terapia profilática com glicocorticoides (GC) em pacientes submetidos à radioiodoterapia.29 Dados de 4 estudos controlados e randomizados mostram que, em 378 pacientes com ou sem OG leve tratados com RAI, desenvolvimento ou piora da oftalmopatia aconteceu em 108 (28,6%). Em contrapartida, a OG não surgiu nem se agravou entre os 171 casos que receberam corticoterapia profilática.30 Portanto, profilaxia com GC deve ser considerada para os pacientes com OG que irão tomar o 131I, especialmente nas seguintes situações: (1) tabagistas, (2) existência de oftalmopatia ativa (mesmo se leve a moderada) e (3) hipertireoidismo grave.28,30 Além disso, sempre que possível, antes da administração do RAI deve-se conseguir o eutireoidismo com as tionamidas, de preferência com o metimazol, uma vez que o efeito radioprotetor do propiltiouracil parece ser bem mais prolongado.4,5 Por outro, não é recomendável a radioiodoterapia para os casos de OG grave em que há ameaça à visão, devendo-se sempre, nessa situação, fazer a opção pelas DAT (Figura 29.6).30 Uma possível explicação para o agravamento da OG é que o extravasamento antigênico da tireoide lesionada pelo 131 I poderia levar ao aumento subsequente da produção de autoanticorpos, que reagem de forma cruzada com antígenos comuns à tireoide e à órbita.4,28 O hipotireoidismo pós-RAI pode igualmente ser deletério para a OG.4,5 Diferentes esquemas de corticoterapia têm sido propostos. Na série de Bartalena et al.,28 a prednisona (0,4-0,5 mg/kg/dia) foi administrada a partir do segundo ou terceiro dia após a terapia com 131I e mantida por 30 dias, com posterior redução da dose durante 2 meses, seguida da suspensão do tratamento. Um recente estudo retrospectivo de coorte mostrou que doses
Manuseio
Aspectos da OG
Hipertireoidismo
Orbitopatia
Ativa
DAT, RAI*, Cir
Medidas locais
Inativa
DAT, RAI**, Cir
Medidas locais
Ativa
DAT, RAI***,Cir
GC em altas doses
Inativa
DAT, RAI***,Cir
Cirurgia de reabilitação
Leve
Moderada a grave
Ameaça à visão
DAT
GC IV e/ou cirurgia de descompressão
Figura 29.6 Manejo da oftalmopatia de Graves em diferentes situações clínicas (DAT = drogas antitireoidianas; RAI = iodo radiotativo; Cir = cirurgia; GC = glicocorticoides; IV = intravenosos; *fazer profilaxia com glicocorticoide (GC) oral; **fazer profilaxia com GC oral se houver fatores de risco; ***sem evidência de superioridade de um tratamento sobre os outros.)
333
Endocrinologia Clínica
muito baixas de prednisona (0,2 mg/kg/dia), iniciadas 1 dia após a administração da RAI e continuada durante 6 semanas, são eficazes e substancialmente desprovidas de efeitos colaterais.31 O uso precoce de l-tiroxina (começando 2 semanas depois da terapia com 131I ) também é benéfico para minimizar a exacerbação da OG.4,5
Terapia local ou medidas de apoio Para evitar o agravamento do edema periorbitário durante o sono, é recomendável orientar os pacientes a elevarem a cabeceira do leito. Pacientes com proptose mais grave, que prejudique o fechamento das pálpebras (lagoftalmo), devem usar curativos oclusivos com pomada oftálmica (p. ex., Epitesan®) enquanto dormem, para prevenir queratite. Durante o dia, é importante o uso de óculos escuros e colírios lubrificantes (Lacril®, Lacrima® etc.), que possibilitam a melhora da fotofobia e minimizam a agressão da córnea, a qual fica mais exposta em razão da retração palpebral. Colírios de metilcelulose podem ser usados para aliviar a sensação de secura e de areia nos olhos. Esteroides locais, aplicados por via subconjuntival ou retrobulbar, são empregados ocasionalmente, mas não há evidência de sua eficácia. Lentes prismáticas são úteis para o controle da diplopia, embora, uma vez estabilizada a condição, a correção cirúrgica seja habitualmente realizada. Finalmente, diuréticos tiazídicos, em baixas doses (p. ex., 12,5 a 25 mg/dia de hidroclorotiazida), e dieta hipossódica podem eventualmente ser de utilidade para alguns pacientes, caso os edemas periorbital e conjuntival não regridam com as medidas já mencionadas.1–4,25,30
Terapia imunossupressora Glicocorticoides As medicações mais amplamente usadas e mais eficazes para a imunossupressão na OG são os glicocorticoides (GC). Eles têm rápido efeito anti-inflamatório e efeito imunomodulador direto sobre o processo autoimune envolvendo os fibroblastos orbitais. Também inibem a síntese de GAG por essas células. GC são, portanto, o tratamento de primeira linha para os pacientes com OG grave, particularmente quando há ameaça à visão. São mais eficazes quando administrados precocemente no curso da doença.1–4,25,29,30
Corticoterapia oral C Posologia. Vários esquemas têm sido propostos. Costumamos iniciar com 1 mg/kg de peso corporal de prednisolona por via oral (VO), com posterior redução gradativa da dose nas poucas semanas seguintes, dependendo da resposta, que deve ser monitorada frequentemente por meio de avaliação oftalmológica. Suplementos profiláticos de potássio e ranitidina podem ser dados, enquanto o monitoramento adicional da pressão arterial, glicemia e peso corporal têm importância fundamental.1,25,29 Uma dose de manutenção de 10 a 15 mg/ dia pode ser necessária por várias semanas. Um dos esquemas propostos consiste na administração de 60 a 80 mg/dia de prednisona ou prednisolona VO por 2 semanas, depois 40 mg por 2 semanas, 30 mg por 4 semanas e 20 mg por 4 semanas. Posteriormente, a administração do fármaco vai sendo descontinuada, reduzindo-se 2,5 a 10 mg/semana, de acordo com a tolerância do paciente.5,25,29,30 C Resposta ao tratamento. Os benefícios dos GC ocorrem, principalmente, sobre a acuidade visual (nos casos de neuropatia óptica) e sobre os sintomas congestivos. De modo geral, os GC somente se mostram eficazes em, aproximada-
334
mente, dois terços dos pacientes na reversão dos fenômenos inflamatórios, com recidivas frequentes após a suspensão do tratamento. Já seu efeito sobre a proptose é apenas modesto e clinicamente insignificante, com um decréscimo médio de aproximadamente 1 mm nos valores de Hertel.1,4,5,29,30 No Quadro 29.6 estão resumidas as principais indicações e contraindicações para a terapia imunossupressora na OG.
Pulsos intravenosos de metilprednisolona Na maioria dos estudos, a pulsoterapia com metilprednisolona (MPS) mostrou-se superior e mais bem tolerada do que a terapia oral. Ela pode ser particularmente útil em pacientes com OG congestiva e, sobretudo, nos com perda visual decorrente do envolvimento do nervo óptico. Mostra-se, também, bastante eficaz na chamada “oftalmopatia maligna”, que representa as formas mais graves de OG. Nesses pacientes, a imunossupressão pode ser eficaz na redução dos sinais e sintomas relativos aos tecidos moles, dos distúrbios da motilidade do globo ocular e da diplopia. A taxa de resposta global é de 70 a 80%. Uma vantagem da pulsoterapia é seu rápido efeito. Assim, se nenhuma resposta acontecer nos primeiros 3 a 4 dias de tratamento, a indicação de descompressão orbitária deve ser considerada caso a acuidade visual esteja reduzida.28,30,31 Em um estudo recente, observamos uma resposta favorável em 77% dos pacientes que apenas receberam MPS intravenosa (IV) e em 51% daqueles medicados com prednisona VO.28-30 Diversos esquemas são propostos, incluindo ou não a administração de prednisona ou prednisolona (50 a 10 mg VO) entre os pulsos ou após o término da pulsoterapia com MPS. A dose cumulativa não deve, contudo, exceder 6 g, a fim de se evitar hepatotoxicidade.5,28-30 Costumamos iniciar com 0,5 g e repetir a MPS, na dose de 0,25 g, por mais 5 semanas. A administração de GC em altas doses, por via oral ou intravenosa, deve ser iniciada no hospital, onde o paciente pode ser observado mais atentamente. Pacientes com doença cardiovascular são excluídos da pulsoterapia com MPS.4,5,30
Radioterapia Eficácia Vários estudos indicaram a eficácia da radioterapia (RxT), que, presumivelmente, repousa na radiossensibilidade dos linfócitos que infiltram a órbita, bem como na redução da proliferação e produção de GAG pelos fibroblastos orbitários.32–36 As melhoras mais notáveis ocorreram no primeiro ano após o início ou a piora da OG e manifestaram-se primariamente sobre as alterações dos tecidos moles, com redução mínima da proptose e com pouco efeito benéfico na função dos músculos extraoculares.5,34–36 Entretanto, pelo menos um terço dos
Quadro 29.6 Terapia imunossupressora da oftalmopatia de Graves: indicações e contraindicações. Indicações Proptose progressiva com sinais inflamatórios Inflamação ocular com quemose, ingurgitamento venoso e retração palpebral Oftalmopatia recente Compressão do nervo óptico de mínima a moderada Contraindicações Oftalmopatia crônica, estável e fibrótica Retração palpebral e diplopia crônicas e estáveis Neuropatia óptica compressiva rápida e intensa
Capítulo 29 | Oftalmopatia de Graves
pacientes irradiados ainda necessita de cirurgia corretiva ocular após o tratamento.5,36 As principais indicações para a RxT retrobulbar são OG clinicamente ativa, sinais inflamatórios proeminentes dos tecidos moles, início recente de proptose progressiva e oftalmoplegia aguda ou subaguda. Elas permanecem aceitáveis até que a disponibilidade de estudos mais definitivos revelem o contrário.4,5 Uma compilação dos resultados de 11 estudos, envolvendo 351 pacientes com OG de leve a moderada, mostrou uma taxa de resposta favorável de 65% para a radioterapia.4,5 Um estudo recente,37 randomizado e duplo-cego (RxT vs. simulação de RxT), confirmou a eficácia da RxT em casos de OG moderada, melhorando a motilidade da musculatura ocular e reduzindo a gravidade da diplopia. No entanto, a melhora na qualidade de vida e o percentual de agravamento da OG foram similares nos dois grupos.37
Efeitos colaterais Entre as principais reações adversas da RxT incluem-se o surgimento de catarata, retinopatia e carcinogênese secundária. Quando ela é bem colimada, o risco de oncogênese e desenvolvimento de catarata parece ser baixo. A retinopatia se manifesta tipicamente entre 6 meses e 3 anos depois da RxT. É caracterizada por focos algodonosos, hemorragias intrarretinianas e exsudatos. O risco para retinopatia induzida pela RxT é significativamente maior com doses que excedam 20 Gy. Doença microvascular sistêmica causada por diabetes mellitus (DM) ou hipertensão e quimioterapia prévia também aumenta o risco de retinopatia por RxT. Por isso, DM tem sido considerado como contraindicação para a RxT orbitária.5,34–36
Glicocorticoides vs. radioterapia Em um estudo clínico, duplo-cego e randomizado, prednisona oral e RxT mostraram eficácia similar (50 vs. 46%).38 A melhora foi mais rápida no grupo da prednisona, mas não houve mudança na proptose em ambos os grupos. A prednisona pareceu ser melhor para os sinais inflamatórios, enquanto a radioterapia foi melhor para a motilidade ocular. A necessidade de cirurgia de reabilitação foi, também, similar. Esse estudo indica que, em pacientes com OG leve e moderamente grave, o efeito da radiação retrobulbar foi similar ao da prednisona, mas é mais bem tolerado.
Terapia combinada A combinação de corticoterapia e RxT é mais eficaz do que qualquer uma administrada isoladamente. Respostas boas a excelentes foram observadas em 72% dos pacientes tratados com a combinação, contra 33% dos tratados com prednisona oral apenas. Em outro estudo randomizado, a RxT isolada propiciou resposta favorável em 38%, contra 69% dos indivíduos tratados com a combinação. Em estudo mais recente,39 a resposta à combinação da RxT com glicocorticoides em altas doses ou em pulsoterapia foi considerada excelente em 14% dos 86 pacientes, boa em 54% e razoável em 25%. Piora da oftalmopatia aconteceu em 1% e falta de resposta em 6%. As melhores respostas foram notadas nas partes moles, no envolvimento da musculatura extraocular e na perda da visão, com efeito mínimo sobre a proptose.39
Tratamentos não estabelecidos Ciclosporina Afeta tanto as reações imunes mediadas por células quanto as humorais, já que inibe a ativação de células T citotóxicas e a apresentação de antígenos por monócitos e macrófagos.
Também induz a ativação de células T supressoras e inibe a produção de citocinas. Pode ser útil como fármaco imunossupressor em pacientes com doença grave com resposta pobre aos glicocorticoides. Não deve ser vista como um tratamento de primeira linha, pois tem um amplo espectro de efeitos adversos, é cara e, provavelmente, menos eficaz do que a prednisolona. Entretanto, a terapêutica combinada de ciclosporina com prednisona tem-se mostrado significativamente mais eficaz do que qualquer monoterapia. Assim, o tratamento combinado pode ser visto como um método alternativo ou de segunda linha, especialmente em pacientes com DM nos quais tanto as altas doses de glicocorticoides quanto a RxT orbitária devem ser usadas com bastante cautela, devido aos seus potenciais efeitos colaterais e complicações. Outros medicamentos que têm sido contrapostos à resposta imune são ciclofosfamida, azatioprina e ciamexone, os quais, geralmente, não são recomendados.40,41
Análogos da somatostatina Os principais análogos somatostatínicos (SA) são octreotide (Sandostatin LAR®) e lanreotide (Somatuline Autogel®). Eles interagem com os receptores da somatostatina localizados na superfície de diferentes tipos celulares na órbita e podem inibir várias funções importantes, como a liberação local de IGF-1 ou citocinas, que parecem ser relevantes em desencadear e/ou mesmo manter as reações em curso no tecido orbitário de pacientes com OG. Houve alguns relatos de caso ou estudos não controlados com pequeno número de pacientes em que os SA mostraram-se úteis.42 No entanto, em um estudo duplo-cego e randomizado, não houve diferença na melhora clínica do grupo que recebeu placebo em relação ao tratado com octreotide LAR (30 mg/mês).43
Imunoglobulinas intravenosas Em um estudo não randomizado,44 envolvendo pacientes com OG moderadamente grave, imunoglobulinas intravenosas (IGIV) foram comparadas à corticoterapia. Um grupo recebeu 80 mg/dia de prednisolona, a qual foi descontinuada gradativamente durante 5 meses. Três ciclos de IGIV foram administrados na dose de 400 mg/kg/dia, por 5 dias, e depois a mesma dose foi repetida, a cada 21 dias, por nove ciclos. No grupo IGIV, a proptose melhorou em 65% dos casos, o edema de partes moles em 90% e a diplopia em 75%. No grupo da prednisolona, esses percentuais foram de 62, 92 e 80%, respectivamente. Os autores concluíram que ambos os fármacos foram igualmente eficazes.44 Em outro estudo, randomizado, a melhora clínica foi de 62% com a prednisolona e de 63% com IGIV.45 A despeito de sua eficácia na OG moderadamente grave, as IGIV não podem substituir os tratamentos padronizados por causa de seu alto custo, pela necessidade de administração intravenosa e pelo risco potencial de transmissão de agentes infecciosos.4,5,45
Plasmaférese Plasmaférese já foi tentada, mas, em geral, os resultados foram desapontadores e não isentos de riscos. Parece que seus benefícios apenas acontecem quando ela é seguida de terapia com corticosteroides ou outros imunossupressores (p. ex., azatioprina).29,46
Colchicina Colchicina é um anti-inflamatório que diminui a expressão de receptores IL-2 e a formação de leucotrienos, além de inibir a secreção de imunoglobulinas. Um estudo brasileiro,47 envolvendo 22 pacientes, mostrou resultados similares com pred335
Endocrinologia Clínica
nisona (0,75 mg/kg/dia) e colchicina (1,5 mg/dia) na melhora da sintomatologia da fase inflamatória da OG. Colchicina foi, contudo, mais bem tolerada.47
Pentoxifilina Pentoxifilina tem efeito inibitório in vitro na expressão de HLA-DR e na secreção de GAG. Quando administrada a 18 pacientes com OG inativa durante 6 meses, na dose de 1.200 mg/dia, mostrou-se superior ao placebo na redução da proptose e na melhora da qualidade de vida.48 No entanto, esse achado não foi confirmado por um estudo mais recente, duplo-cego e controlado com placebo.12
Antagonistas das citocinas A demonstração da eficácia e a aprovação pela FDA da terapia com antagonistas das citocinas na artrite reumatoide levantaram a possibilidade da aplicação de métodos mais novos de imunomodulação para tratar a OG. Há algumas evidências positivas in vitro para tais terapias; por exemplo, antagonistas do receptor da interleucina-1 (IL-1) e o receptor solúvel da IL-1 inibem a produção de GAG em culturas de fibroblastos orbitais humanos.49 Recentemente foi relatado um caso em que metotrexato mostrou-se eficaz no tratamento de OG não responsiva aos glicocorticoides.50
Antioxidantes Recentemente, um estudo duplo-cego e randomizado, envolvendo 160 pacientes com OG leve, mostrou a superioridade do selênio (100 mg 2 vezes/dia), em comparação à pentoxifilina e ao placebo, em termos de melhora na qualidade de vida, menor envolvimento ocular e alentecimento da progressão da OG.12 Convém comentar que a maioria dos pacientes do estudo eram oriundos de áreas em que a população geral apresenta níveis diminuídos de selênio. Dessa maneira, os benefícios observados poderiam decorrer apenas da suplementação de selênio. Resta saber se os benefícios do mineral seriam os mesmos em indivíduos com OG sem deficiência de selênio.
Novos agentes imunomoduladores O progresso (ainda incompleto) na compreensão da base autoimune da OG tornou possível, a exemplo de outras doenças autoimunes, prever o uso de novos fármacos imunomoduladores.51 Entre os agentes biológicos disponíveis atualmente, o agente depletor de linfócitos B CD20+, rituximabe, e inibidores do fator de necrose tumoral alfa são os que têm a maior
chance de serem empregados no futuro. No entanto, ensaios clínicos ranzomizados e controlados urgem para justificar o uso desses fármacos no manejo da OG.51 C
Tratamento cirúrgico
Na OG congestiva e clinicamente ativa, a terapêutica esteroide e/ou a irradiação retrobulbar estão indicadas, enquanto nos pacientes com OG inativa grave e/ou com neuropatia óptica faz-se necessária a descompressão orbitária. Além disso, a descompressão também pode ser realizada para congestão orbitária prolongada, dor, problemas relacionados (ou resistência) ao tratamento esteroide, ou para casos com grave exposição da córnea. Muitos cirurgiões acrescentariam a essa lista de indicações a proptose grave com desfiguração cosmética importante, resultando em trauma psicológico.4,5,52 Nas mãos de cirurgiões experientes, a descompressão orbitária (DO) é um procedimento terapêutico muito eficaz na OG. Ela proporciona efeitos benéficos em muitas expressões da doença, particularmente sobre a proptose e a neuropatia óptica, mas também melhora as manifestações congestivas da OG.1,2,52–54 As abordagens cirúrgicas disponíveis para descompressão orbitária ainda estão evoluindo. A abordagem transantral está mais relacionada a complicações do que a técnica transnasal endoscópica que é preferida por muitos cirurgiões orbitários. A descompressão transpalpebral/endonasal combinada, feita inicialmente em nossa instituição, é uma técnica nova, com boa eficácia e segurança para a OG grave (Figura 29.7), estando sujeita a menos complicações (p. ex., diplopia e sinusite) de que métodos padronizados de descompressão orbitária.1,5,52–54 Seja qual for a técnica cirúrgica, a descompressão orbitária raramente resolve o problema da diplopia pré-operatória, e uma proporção relevante dos pacientes irá necessitar de cirurgia corretiva dos músculos extraoculares. Na maioria dos pacientes, esse procedimento é eficaz em restaurar a visão única binocular em posições funcionais da mirada, sendo necessário em 20 a 70% dos pacientes após o tratamento da OG. Deve ser feito quando a doença já estiver inativa por vários meses, e pode requerer descompressão prévia. O paciente deve ser informado de que mais de uma intervenção cirúrgica é frequentemente necessária. A cirurgia para correção da retração palpebral deve suceder a cirurgia corretiva dos músculos extraoculares.1,5,52-55
Figura 29.7 Demonstração em um paciente com OG grave em que cirurgia de descompressão transpalpebral/endonasal combinada foi plenamente eficaz.
336
Capítulo 29 | Oftalmopatia de Graves
Resumo
C
Antes de iniciar um tratamento específico para a OG, recomendam-se a correção de qualquer disfunção tireoidiana e a eliminação dos fatores de risco (tabagismo). O primeiro passo é determinar se a OG é grave e ativa. Na OG não grave, medidas de apoio são habitualmente suficientes (em até 80% dos casos), mesmo se a doença ocular apresentar algum grau de atividade. Se a OG for grave, o grau de atividade da doença ocular deve ser avaliado. OG ativa e grave deve ser tratada clínica (glicocorticoides em altas doses e/ou radioterapia orbitária) ou cirurgicamente (descompressão orbitária). Deve-se ter em mente que o tratamento clínico não afasta a possibilidade nem a necessidade de uma descompressão cirúrgica subsequente, e vice-versa, se a OG permanece ativa a despeito de qualquer tratamento. Se a OG é grave, mas tem um grau limitado de atividade, a descompressão orbitária é preferida, porque o tratamento clínico é pouco eficaz. A cirurgia de reabilitação para corrigir as manifestações residuais da doença é realizada posteriormente, depois da descompressão clínica ou cirúrgica, e apenas quando há firme evidência de que a OG permaneceu inativa por vários meses. A cirurgia dos músculos oculares deve preceder a cirurgia das pálpebras. A descompressão orbitária pode ser considerada em casos de proptose inaceitável em termos cosméticos.
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C
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30
Manuseio do Bócio Uni e Multinodular Tóxico Mário Vaisman, Fernanda Vaisman e Patrícia F. S. Teixeira
Introdução
C
O bócio multinodular tóxico (BMNT) e o adenoma tóxico (AT) representam, depois da doença de Graves, as causas mais frequentes de hipertireoidismo.1 O BMNT é uma complicação tardia comum do bócio multinodular atóxico, mas sua incidência exata é desconhecida.2–4 Geralmente, ocorre após os 50 anos de idade, com predominância no sexo feminino, em pacientes que mantiveram um bócio multinodular atóxico por muitos anos.2–4 A fisiopatologia é a mesma no bócio multinodular atóxico, porém os mecanismos para o desenvolvimento de autonomia e consequente hipertireoidismo ainda não estão bem esclarecidos. Mutações do receptor do TSH (TSHr) foram demonstradas porém diferem das encontradas no AT e não têm origem monoclonal. 2–5 O BMNT é mais comum em áreas com carência de iodo na alimentação, nas quais pode corresponder a mais de 30% dos casos de hipertireoidismo.2–4 O AT, que frequentemente corresponde ao bócio uninodular tóxico ou autônomo, pode se manifestar em qualquer idade, mas em geral acontece em uma faixa etária mais baixa do que a do BMNT, tipicamente na terceira ou quarta década de vida, com maior frequência no sexo feminino.5,6 As denominações adenoma tóxico ou doença de Plummer são também utilizadas como sinônimos do bócio nodular tóxico.4–6 A doença caracteriza-se pela presença de hipertireoidismo resultante da produção excessiva de T3 e T4 por um ou, menos frequentemente, por mais nódulos tireoidianos, de modo autônomo, ou seja, independentemente do estímulo do TSH e do mecanismo de controle de feedback negativo tireoide-hipófise.4–6 Para
Endocrinologia Clínica
os estágios iniciais, em que se observam apenas níveis suprimidos de TSH, com T3 e T4 normais, caracterizando-se um hipertireoidismo subclínico, alguns autores utilizam a terminologia bócio nodular pré-tóxico.4–6 Raramente, um nódulo hiperfuncionante representa uma neoplasia maligna, porém há alguns relatos da concomitância das duas condições na mesma glândula.7,8 A prevalência de câncer no BMNT historicamente foi estimada em 3%, porém, recentemente, tem-se estimado que 9% dos pacientes com BMNT podem ter carcinoma associado. Tal prevalência se aproxima dos 10% encontrados nos bócios multinodulares atóxicos.6 Diferentemente dos nódulos frios, as evidências para a etiologia do AT estão bem mais caracterizadas em estudos atuais, com a identificação de mutações do gene do TSHr em 70 a 80% dos casos. Essas mutações são geralmente constitutivas e provocam aumento de adenilciclase, sem aumento de inositol fosfato e diacilglicerol (DAG) (Figura 30.1).4,5,8 Estudos prévios demonstravam variações entre as prevalências dessas mutações, em consequência das metodologias de estudo, havendo ou não pesquisa do gene inteiro ou somente do éxon 10. Mutações da proteína G (principalmente do subtipo Gs ou Gsp), especificamente nos aminoácidos Arg 201 e Glu 227 (que também estão mutados no gene RAS) produzem diminuição da glutamil transpeptidase (GTPase) da proteína G, o que resulta em moléculas ativas.4,5,8 Tais mutações são observadas em 8 a 75% dos indivíduos com AT. Também são descritas mutações do gene RAS, que ativam uma proteinoquinase ativadora da mitogênese (MAPK).4,58 Entretanto, esse tipo de mutação é inespecífico para o AT, sendo comum no carcinoma folicular, nos adenomas foliculares e variantes foliculares do carcinoma papilífero.4,5,8 Também foram descritas mutações P21, associadas a formas ativas do RAS e que se associam à aneuploidia.4,58 Outras associações inespecíficas relacionam-se a rearranjos PAX-PPARD, que podem ser vistos também nos adenomas e nos carcinomas foliculares.4,5,8 Em aproximadamente 20 a 30% dos casos, a causa do AT é desconhecida.4,58 O AT faz parte de um grupo de síndromes que se originam da mesma fisiopatologia, ou seja, a ativação das vias do receptor de TSH de causa genética.5 Nesse grupo, encontram-se também o hipertireoidismo não autoimune familiar e o hipertireoidismo não autoimune esporádico (Quadro 30.1).5 A diferença é que, no AT, essa ativação ocorre em um grupo de células de origem monoclonal; e nas outras duas síndromes, ocorre de maneira difusa.5 O hipertireoidismo na síndrome de McCune-Albright ocorre por ativação da proteína GsA e também pode ser incluída na definição de hipertireoidismo genético. No entanto, nessa última síndrome, ela tem uma apresentação mais complexa e acomete múltiplos órgãos, com um mosaicismo somático e ocorrência de hipertireoidismo somente em um subgrupo de pacientes.5
TSH
IGF-1
TSHr IGF-1r
Proteína Gs
Proteína Gq
cAMP
Fosfolipase C
PKA
Diacilglicerol
PI3K
+ Secreção Proliferação
Síntese hormonal e geração de H2O2
Figura 30.1 Vias de sinalização do TSHr envolvidas na fisiopatologia do adenoma tóxico. Mutações ativadoras do TSHr e proteína Gs são as mais comuns. Notadamente a via de sinalização Gq não costuma estar ativada (TSHr = receptor do TSH; IGF-1 = receptor do IGF-1 [fator de crescimento semelhante à insulina]; AMPc = AMP cíclico). Adaptada da Ref. 5.
Fenotipicamente, o AT pode ou não ter cápsula, e o nódulo apresenta uma hiperativação funcional, com aumento da expressão do cotransportador de sódio-iodeto (NIS), aumento da captação de iodo e aspecto hipercaptante na cintilografia.4–6 Havendo boa suplementação de iodo na dieta, a tireotoxicose ocorre junto à supressão de TSH e resulta em quiescência do tecido tireoidiano remanescente.4–6
Apresentação clínica
C
A produção excessiva de hormônios tireoidianos em casos de BMNT geralmente é inferior à observada na doença de Graves (DG).1,4–6 Por isso, as manifestações clínicas da tireotoxicose são menos evidentes. Nesse contexto, manifestações decorrentes de complicações cardíacas, como insuficiência cardíaca e arritmias (principalmente fibrilação atrial), podem prevalecer sobre os sintomas de origem adrenérgica. Além disso, as concentrações séricas de T4 e T3 podem estar apenas discretamente elevadas, e um TSH suprimido pode ser a principal anormalidade.1,4,6 Por fim, a captação do iodo radioativo (RAIU) nas 24 h encontra-se somente ligeiramente aumentada ou dentro da faixa normal.1,4,6 A amenidade no quadro clínico de hipertireoidismo no BMNT é compatível com suas presumíveis origens patogênicas.1,4,6
Quadro 30.1 Hipertireoidismo e associação a mutações no receptor de TSH (TSHr). Ativação do TSHr
+
++
+++
++++
+/++
+++/++++
Início da doença Tipo de mutação
Fetal Germinativa/ herdada 4 N Nenhum
Fetal Germinativa/herdada
Fetal Germinativa/nova
Pós-natal Somática/nova
Pós-natal Somática/nova
44 C Hipertireoidismo familiar não autoimune
444 CC Hipertireoidismo congênito esporádico não autoimune
Fetal Germinativa/ nova 4444 CCC Aborto
N N Nenhum ou discretas áreas quentes na cintilografia
44 N ou C Adenoma tóxico
TSH sérico FT4 sérico Fenótipo
N = normal; C = aumentado; 4 = diminuído; FT4 = T4 livre. Adaptado da Ref. 5.
340
Capítulo 30 | Manuseio do Bócio Uni e Multinodular Tóxico
As manifestações clínicas periféricas de um adenoma tóxico (AT) geralmente também são mais leves do que as da DG. Caracteristicamente, pacientes com BMNT e AT não apresentam oftalmopatia e dermopatia infiltrativas, típicas da DG.1,4,6 Raramente o bócio nodular tóxico (BNT) pode ter como manifestação inicial uma paralisia periódica hipopotassêmica.9 Poucos casos de coexistência de DG com o BNT já foram descritos, caracterizando a rara síndrome de Marine-Lenhart.10 Recentemente, foi relatado o desenvolvimento de oftalmopatia de Graves após o tratamento de um BNT com 131I.11 À palpação, existe um ou mais nódulos de consistência firme, mas com mobilidade preservada. Eventualmente, sobretudo em idosos com BMNT, o bócio torna-se mergulhante, e a glândula fica de difícil palpação, com apenas os limites superiores bem definidos. Mais raramente, a glândula não é palpável, e o paciente com hipertireoidismo tem o bócio localizado no mediastino. Dependendo de sua localização e volume, o nódulo (ou nódulos) pode(m) causar disfagia, disfonia e, eventualmente, dispneia, em virtude da compressão de esôfago, laringe e traqueia.11–13 Nódulos autônomos podem permanecer do mesmo tamanho, crescer, sofrer degeneração ou tornar-se gradativamente tóxicos. A maioria tende a permanecer sem alterações durante muito tempo.11–13 No entanto, esporadicamente acontece crescimento rápido, por hemorragia espontânea e necrose central. Estas últimas podem proporcionar alívio espontâneo da tireotoxicose.11–13 A frequência de progressão para hipertireoidismo nos casos não tratados é relatada entre 1 e 5,7% ao ano.1–13 Maior probabilidade de um nódulo quente tornar-se tóxico é observada em indivíduos com lesões > 3 cm e nos mais idosos (idade > 60 anos).11,13 Foi demonstrado que 20% dos nódulos quentes eutireóideos e com > 3 cm evoluirão com hipertireoidismo. Em contraste, tal evolução é rara em casos de nódulos < 2,5 cm.4,11,13 A progressão para hipertireoidismo pode ser desencadeada por uma sobrecarga de iodo exógeno (p. ex., terapia com amiodarona ou exames com contrastes iodados).4,11,13
Diagnóstico laboratorial
C
As alterações clássicas da função tireoidiana no BNT incluem supressão do TSH, com elevação do T4 livre e T3. Em alguns casos, o nódulo secreta primariamente mais T3 do que T4, o qual pode estar normal (toxicose por T3). Além disso, inicialmente, a única anormalidade pode ser níveis baixos do TSH, com T3 e T4 livre (FT4) ainda normais, caracterizando o hipertireoidismo subclínico.1,4,12 A ultrassonografia (US) é útil para determinar as características do BMNT e do BNT, como número, características e tamanho do(s) nódulo(s). A confirmação diagnóstica do adenoma tóxico ocorre pela comprovação de nódulo hipercaptante (quente) à cintilografia com 131I, com supressão total ou parcial da atividade do restante da glândula (Figura 30.2). No bócio multinodular tóxico, a cintilografia mostra-se heterogênea, com hipercaptação confinada a um ou a poucos nódulos e hipocaptação no restante da glândula (Figura 30.3). O termo pré-Plummer ou adenoma pré-tóxico é empregado para os casos com apenas alterações cintilográficas típicas e supressão do TSH, e apresentam-se normais os níveis de T4 livre (FT4) e T3. A avaliação da atividade funcional do nódulo
Figura 30.2 (A) Nódulo autonômico no lobo esquerdo, sem visualização do lobo contralateral à cintilografia (B).
pela cintilografia com pertecnetato de tecnécio (Tc) pode, eventualmente, sugerir um falso nódulo quente (que se mostrará frio com o 131I), por ser o Tc captado, mas não organificado, pelas células foliculares.1,4,12 A punção aspirativa por agulha fina (PAAF) de nódulos autônomos é frequentemente duvidosa, quando não insatisfatória, apresentando em geral padrão de neoplasia folicular, com atipia nuclear e hipercelularidade, o que pode confundir o diagnóstico. A PAAF deve, assim, ser reservada para os casos em que haja nódulos hipofuncionantes associados, principalmente com suspeita de malignidade pela US. Nessa situação, a PAAF é muito útil para tomarmos a melhor decisão terapêutica.1,4,11
Tratamento
C
Os pacientes com bócio multinodular tóxico (BMNT) ou adenoma tóxico (AT) devem ser tratados preferencialmente com radioiodoterapia ou cirurgia.1,14 O tratamento a longo prazo com baixas doses de drogas antitireoidianas (DAT) pode, contudo, ser eventualmente considerado, especialmente em casos de BMNT em idosos.1,14 Terapias alternativas com 341
Endocrinologia Clínica
Figura 30.3 Bócio nodular tóxico à cintilografia com 131I. (A) Nódulo hipercaptante (quente) à esquerda, configurando o adenoma tóxico. (B) Glândula com captação heterogênea, com áreas quentes e frias, tipicamente encontradas no BMNT.
injeção de etanol ou ablação com radiofrequência podem ser indicadas em casos isolados.1,15,16,17 Os pacientes que apresentam nódulo solitário autônomo, sem hipertireoidismo, podem ser apenas observados clinicamente, uma vez que nem todos irão evoluir para tireotoxicose.1,4 Deve-se cogitar tratamento definitivo para pacientes com hipertireoidismo subclínico, cujo nódulo tenha diâmetro > 3 cm, a fim de evitar complicações cardíacas, especialmente em idosos.1,4 Para os pacientes que se sentem esteticamente incomodados, mesmo sem hipertireoidismo, o tratamento definitivo pode também ser realizado.1,4 A cada 4 a 6 meses, pode ser feita a observação clínica, bem como as dosagens de TSH e T4 livre, ao passo que a US pode ser realizada anualmente para avaliação de alterações no volume e/ou aspecto do nódulo.4 No caso do nódulo solitário tóxico, há poucas chances (< 2%) de cura clínica por necrose desse nódulo, e o tratamento definitivo deve ser instituído, seja cirúrgico, com 131I ou com injeção percutânea de etanol (PEI). As drogas antitireoidianas (DAT) – propiltiouracil (PTU) ou, de preferência, metilmazol (MMI) – e os betabloqueadores (p. ex., propranolol) podem ser utilizados apenas para melhorar o quadro clínico antes do tratamento definitivo. As indicações para o uso das DAT são a maior rapidez em alcançar o eutireoidismo, a prevenção da exacerbação da tireotoxicose antes do tratamento com 131I ou da PEI e a diminuição das complicações perioperatórias. Os betabloqueadores também podem ser utilizados para controlar as manifestações de hiperatividade adrenérgica, como taquicardia e tremores de extremidades, e, caso opte-se pela cirurgia, deve ser mantido no perioperatório. C
Cirurgia
A técnica cirúrgica para o tratamento do AT geralmente limita-se à lobectomia ou istmectomia (quando localizado no istmo). As vantagens da cirurgia são a eliminação completa do(s) nódulo(s), a obtenção mais rápida do eutireoidismo com maior rapidez e a retirada de áreas com malignidade associada (excepcionalmente vistas). Assim, a cirurgia está particularmente indicada para pacientes com bócios tóxicos volumosos 342
ou quando há compressão de traqueia ou esôfago, principalmente nos mais jovens (< 18 anos). As principais desvantagens são o risco cirúrgico e anestésico e o alto custo. Quando são retirados todos os nódulos, a chance de recidiva do hipertireoidismo é minimizada, embora haja grande chance de desenvolvimento do hipotireoidismo a longo prazo.1,18,19–27 Para BMNT, a cirurgia propicia resolução do quadro de tireotoxicose em virtualmente todos os pacientes enquanto o iodo radioativo somente o faz em 46% dos casos.1,18,19–24 Uma vez optando-se pela terapia cirúrgica no BMNT, a tireoidectomia total ou quase total é a técnica de escolha.1,18,19–27 As DAT devem ser mantidas até o dia da cirurgia e, então, suspensas. O betabloqueador, que deve ser mantido no perioperatório, pode ser retirado gradativamente após a cirurgia. Reposição com l-tiroxina deve ser iniciada em casos de tireoidectomia total. 1,18,19–27 Quatro a seis semanas após a tireoidectomia subtotal, deve-se avaliar o TSH sérico para o início precoce da reposição da levotiroxina para que não haja estímulo de TSH no tecido residual. Posteriormente recomenda-se um monitoramento bimestral até se alcançar o TSH-alvo, com posterior avaliação anual.1,18,19–27 C
Ablação com iodo radioativo (131I)
Nos bócios nodulares autônomos, teoricamente, todas as células hiperfuncionantes captarão o iodo radioativo e serão destruídas a longo prazo, enquanto o tecido normal tireoidiano circundante não capta o 131I, já que o TSH está suprimido. No entanto, essa supressão nem sempre é completa e, assim, hipotireoidismo pode, não raramente, , acontecer.1,18,19–27 Para pacientes com AT, cerca de 75% dos casos estarão em eutireoidismo após 3 meses (Figura 30.4). Um grupo pode progredir para hipotireoidismo, e isso dependerá do grau de supressão do tecido não autônomo e da associação à presença de anticorpos antitireoidianos. Um estudo de seguimento de mais de 600 pacientes submetidos à terapia com 131I para AT evidenciou aumento progressivo na prevalência cumulativa de hipotireoidismo: 46% após 10 anos; e 60% após 20 anos. Os
Capítulo 30 | Manuseio do Bócio Uni e Multinodular Tóxico
Figura 30.4 Bócio nodular tóxico em mulher de 24 anos, antes (A) e seis meses após (B) a terapia com 30 mCi de 131I. Importante observar a recuperação funcional da glândula, com captação bilateral e homogênea do 99mTc-pertecnetato.
pacientes com maior risco eram mais idosos e tinham menor grau de supressão do TSH. A dose de 131I é em geral mais elevada do que a utilizada para a DG (25 a 30 vs. 10 a 15 mCi [675 a 1.110 vs. 370 a 555 MBq]). Entretanto, essa dose diminui no decorrer do tempo, pois estudos constataram que doses mais baixas podem ter igual eficácia na cura da doença e diminuem a chance de hipotireoidismo a longo prazo. Para o tratamento do BMNT e AT, o 131I deve ser administrado, preferencialmente em dose única, tanto com dose fixa (10 a 20 mCi) ou calculada com base no tamanho do nódulo ou bócio (150 a 200 MCi 131I por grama corrigida para captação nas 24 h). Se o hipertireoidismo permanece após 6 meses, recomenda-se o retratamento com radioiodo. Betabloqueadores devem ser mantidos antes e após o procedimento para evitar possíveis complicações cardíacas decorrentes de uma potencial exacerbação da tireotoxicose pela terapia. Seu uso é mandatório em pacientes com > 60 anos e cardiopatas. O uso de DAT antes da radioiodoterapia pode ser considerado em pacientes idosos e com cardiopatias associadas para minimizar também tais complicações. Quando o paciente está utilizando MMI ou PTU, o medicamento deve ser suspenso uns dias antes e reiniciado alguns dias após a dose. Convém atentar para o fato de que o paciente com TSH normal ou alto pode apresentar maior captação de 131I, porém tem um maior risco de hipotireoidismo, devido ao efeito no tecido remanescente não autônomo. Em geral, tem preferência o uso de metimazol (Tapazol®), uma vez que o efeito radioprotetor do PTU parece ser bem mais prolongado.24 Segundo as diretrizes da ATA (Associação Americana de Tireoide) e da AACE (Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos) para o manejo do hipertireoidismo, o uso de TSH recombinante (com o intuito de aumentar a captação de iodo e otimizar a terapêutica) não está recomendado para pacientes com BMNT, devido ao risco elevado de exacerbação do hipertireoidismo.1 Conforme mostrado no Quadro 30.2, a radioiodoterapia e a cirurgia têm vantagens e desvantagens que devem ser levadas em consideração. O 131I tem como grande apelo o fato de ser um procedimento não invasivo (portanto, com menos riscos),
muito eficaz, bem tolerado e de menor custo. A maior vantagem da cirurgia é a reversão mais rápida do hipertireoidismo. Bócios muito volumosos, sintomas/sinais compressivos e suspeita de malignidade são os principais fatores que favorecem a indicação da cirurgia.1,19 As principais desvantagens da terapia com 131I são a demora em se obter o eutireoidismo e a alta incidência de hipotireoidismo (até 72%, com 26 anos de seguimento) quando há autoimunidade associada ou quando eventualmente doses múltiplas ou elevadas são necessárias para se conseguir a cura da doença. Em um estudo recente, a incidência cumulativa de hipotireoidismo pósradioiodo, em casos de bócio uninodular tóxico, foi de 11% (após 1 ano), 33% (após 5 anos) e 49% (após 10 anos).23,26 Positividade para anticorpos antitireoidianos e uso prévio de DAT foram os únicos fatores preditivos para a ocorrência de hipotireoidismo. A dose do 131I variou de 350 a 855 MBq (média de 555); 93% dos pacientes requereram apenas uma única dose.23,26 Mais recentemente, foi relatado que, com dose de radiação para a tireoide estimada em 150 Gy, a incidência de hipotireoidismo com 3 meses, 1 ano e no final do seguimento (máximo de 8 anos) foi de 32%, 55% e 73%, respectivamente.23,26 Quadro 30.2 Fatores a favor e contra a melhor modalidade terapêutica para BMNT e AT. 131
I
Cirurgia
Vantagens Sinais ou sintomas compressivos, suspeita de malignidade associada, hiperparatireoidismo associado, bócios > 80 g, extensão sub ou retroesternal, necessidade de correção rápida da tireotoxicose e captação insuficiente de iodo Desvantagens Contraindicações: Contraindicações: Gestação ou pretensão de engravidar Elevado risco cirúrgico nos próximos 4 a 6 meses, lactação Primeiro e último trimestres da gestação e câncer coexistente
Idade avançada, comorbidades associadas, cirurgia prévia, bócio pequeno, captação suficiente para resposta terapêutica e ausência de acesso a cirurgia
343
Endocrinologia Clínica
C
Injeção percutânea de etanol e novas perspectivas terapêuticas
O uso da injeção percutânea de etanol (PEI) no tratamento de nódulos funcionantes da tireoide foi introduzido na prática clínica por Livraghi et al. em 1990.28 Desde então, vários estudos demonstram a PEI como uma alternativa efetiva para a cirurgia ou radioiodoterapia (Figura 30.5).28–34 Normalização da função tireoidiana ocorre em quase 100% dos pacientes com hipertireoidismo subclínico e em 52 a 80% dos pacientes com hipotireoidismo franco.1,28–34 Redução significativa (50 a 80%) do volume ocorre na maioria dos casos, com baixas taxas de recidiva.1,28–34 A técnica consiste em injeção percutânea de etanol estéril após assepsia adequada, guiada por US com Doppler em tempo real.28–34 Não são necessárias anestesia nem sedação e, por isso, o paciente pode referir dor que se irradia para o pavilhão auricular e/ou mandíbula durante o procedimento, principalmente quando há extravasamento de álcool para fora do nódulo.28–34 Em casos raros, ocorre lesão do nervo laríngeo recorrente, com paralisia transitória de corda vocal, mas que, em geral, dura menos de 3 meses.28–34 São realizadas cerca de 4 a 8 sessões, com intervalo de dias a semanas. A cura parcial ou completa deve ocorrer dentro de, no máximo, 3 meses. Caso contrário, o ciclo de injeções pode ser repetido. Considera-se cura completa quando há normalização dos níveis séricos dos hormônios (TSH e frações livres de T4 e T3), associada à cintilografia normal e ausência de captação pela área antes ocupada pelo nódulo. Na cura parcial, ainda se observa captação na região anteriormente ocupada pelo nódulo.26–34 Um grande estudo avaliando a PEI envolveu 429 pacientes, 242 com adenoma tóxico (AT) – TSH suprimido, com elevação de T3 e T4 livres – e 187 com adenoma pré-tóxico (APT), caracterizando TSH suprimido, mas com T3 e T4 livres normais.30 Nos pacientes com APT, normalização da função tireoidiana ocorreu em 49,7%, 77,5% e 83,4% após 3, 6 e 12 meses, respectivamente. Nos casos de AT, esses percentuais foram 42,9%, 61,1% e 66,5%.30 Após 12 meses, um padrão cintilográfico normal estava presente em 56,3% dos casos de AT e 65,8% naqueles com APT.30 Mais recentemente, foi demonstrada a eficácia da PEI em casos de BNT que recidivaram após a cirurgia.31 Desse modo, Guglielmi et al.32 constataram normalização da função tireoidiana em 60% e 35% dos casos de APT e AT, respectivamente. Na maioria dos estudos, redução significativa dos nódulos apenas aconteceu naqueles cujo volume inicial era < 30 mL.
As maiores vantagens da PEI são o baixo custo, a possibilidade de ser realizada em mulheres grávidas sem necessidade de anestesia e em pacientes que se recusam a usar iodo radioativo ou se submeter à cirurgia. A principal desvantagem é a necessidade de múltiplas injeções que podem representar dor e tempo gasto excessivos para alguns pacientes. Na série de Lippi et al.,29 o número de sessões variou de 2 a 12 (mediana de 4). Recentemente estudos confirmaram resultados satisfatórios da PEI mesmo em nódulos > 4 cm ou > 30 mL, associada ou não à radioiodoterapia. Os efeitos colaterais, com exceção de dor, são relatados como infrequentes. Na série de Lippi et al.,29 dor (com ou sem irradiação retroauricular) foi observada em 90% dos pacientes. Em 4,6% dos pacientes, essa dor não foi tolerada, e houve necessidade de interrupção do tratamento. Reações adicionais menos frequentes incluíram febre transitória de até 38°C (8%), disfonia transitória (3,9%) e hematoma cervical (3,9%). Tireotoxicose autolimitada por lesão folicular pode eventualmente surgir. Em contraste, hipotireoidismo após PEI é bastante raro (0-3%), e provavelmente decorre de fenômenos autoimunes desencadeados. Trombose da veia jugular e necrose de laringe são excepcionais. Foi também relatado o surgimento de doença de Graves em dois pacientes com BNT submetidos à PEI.33,34 Apesar de a PEI ser efetiva para lesões císticas, o sucesso terapêutico é menor em lesões sólidas ou com componente sólido > 50%.15 A ablação térmica percutânea com laser (PLA) é outra opção terapêutica em que o tecido nodular é submetido a uma energia luminosa potente, de maneira precisa e controlada. A destruição tecidual ocorre em função da absorção dessa energia, e as células continuam morrendo por até 72 h devido à isquemia associada à coagulação de microvasos. 15 Desde o ano 2000, uma série de estudos confirmaram a eficácia e segurança da PLA. Nódulos elegíveis são os benignos, com comprometimento estético ou sinais compressivos em pacientes que tenham contraindicação à cirurgia ou que se recusem a realizá-la. Nódulos autônomos também são elegíveis para essa modalidade terapêutica. O procedimento é feito com sedação leve e anestesia local, em ambiente hospitalar. As complicações mais comuns são: dor no procedimento (8 a 40%), sangramento e transformação cística (5%), sintomas vagais (2%), tosse e disfonia (2%).15 Estudos demonstram que pacientes submetidos à PLA evoluem frequentemente com normalização da função tireoidiana e da cintilografia, além de redução tumoral significativa. Entre os pacientes avaliados por Pacella et al.,35 normalização
Figura 30.5 Aspecto cintilográfico do bócio nodular tóxico, antes (A) e após PEI (B), com recuperação funcional.
344
Capítulo 30 | Manuseio do Bócio Uni e Multinodular Tóxico
hormonal ocorreu em 5 dos 16 (31%) portadores de BNT. Em estudo mais recente,36 PLA resultou, dentro de 3 meses, em normalização do TSH nos 8 pacientes com nódulo solitário e em 4 dos 8 (50%) com bócio multinodular tóxico. Elevação transitória dos hormônios tireoidianos e da tireoglobulina pode acontecer após a PLA (menos frequentes nos pacientes em uso de metimazol). PLA também foi empregada no manuseio de nódulos não funcionantes e possibilita alívio dos sintomas compressivos locais na grande maioria dos pacientes.36 A ablação por radiofrequência que inicialmente foi empregada para tumores hepáticos malignos recentemente passou a ser utilizada em nódulos tireoidianos.15 Trata-se de uma técnica minimamente invasiva, com resultados promissores e sem complicações maiores. Consiste na aplicação, por meio de eletrodos, de uma corrente elétrica alternante (que oscila entre 200 e 1.200 kHz) que interfere no fluxo de íons no tecido, gerando calor e dano imediato ao tecido tumoral.15 Pode ocorrer dano no tecido adjacente devido a lesão por condução térmica. O objetivo é manter a temperatura > 50°C no volume tumoral por 4 a 6 min. Até o presente momento, com base na literatura, pode ser aplicado em nódulos benignos frios, com sintomas subjetivos ou estéticos, bem como em adenomas tóxicos. Acompanhamento com 1, 3, 6 e 12 meses é recomendado para avaliar modificação no tamanho tumoral, na ecogenicidade e na vascularização. Não deve ser empregado quando o nódulo está muito próximo a estruturas vitais, bem como ao esôfago e nervo laríngeo recorrente. A principal complicação é a dor local, que, na maioria dos casos, cede com analgésicos simples. Há diminuição do volume tumoral em 33 a 58%, no primeiro mês, e em 85% no sexto mês. No período de 2006 a 2010, alguns estudos confirmaram que o método é uma boa opção terapêutica e pode também ser aplicado a nódulos que sofreram redução incompleta após PEI. Sabe-se que redução incompleta pós-PEI é mais comum quando as lesões apresentam > 50% de componente sólido.15
Aparentemente, a radiofrequência parece ser superior à PLA, em eficácia, porém as evidências científicas são mais robustas e seguras no que se refere à PLA.15
Definição da conduta
C C
Adenoma pré-tóxico
Nessa situação, enquadram-se os pacientes com nódulo autônomo, associado à supressão do TSH e níveis normais de T3 e T4 livre (FT4). Como a maioria dos pacientes com APT não evolui para hipertireoidismo, o seguimento clínico prolongado, sem tratamento, é a melhor opção, exceto em pacientes idosos e cardiopatas. Revisão anual, com dosagens hormonais e ultrassonografia (US), deverá ser realizada. A conduta deve ser individualizada, porém, de modo geral, pacientes jovens e com nódulos < 3 cm constituem o grupo de mais baixo risco. Diferentemente, pacientes idosos (> 60 anos) e/ou cardiopatas com nódulos > 3 cm são candidatos a um tratamento com radioiodo ou escleroterapia com etanol (PEI) (Figura 30.6). Uma vez que a PEI praticamente não induz hipotireoidismo, parece ser a melhor alternativa quando o volume nodular não for muito grande. C
Adenoma tóxico
Pacientes com AT laboratorialmente se caracterizam por supressão do TSH e elevação do FT4. e T3. Nessa situação, a conduta deve ser individualizada entre a cirurgia e a radioiodoterapia. A indicação maior da cirurgia são bócios mais volumosos ou que causem sintomas compressivos.
Nódulo autônomo
Dosar TSH, T4 livre (FT4) e T3
TSH FT4 e T3
TSH FT4 e T3 normais
Adenoma pré-tóxico
+ #&#& #( cardiopatias (nódulos > 3 cm)
#(A
131
Demais casos
Adenoma tóxico
+ #&#& + % #$'& +0 ( # !
Seguimento clínico, com avaliação anual
Radioiodo
TSH, FT4 e T3 normais
Seguimento clínico, com avaliação anual (nódulos > 3 cm)
+#) "& +0 ( # !
#"'% " -,# ou recusa para cirurgia e 131
%(% a ou 131
#(A
Figura 30.6 Fluxograma para manuseio do bócio nodular tóxico (C = alto; 4 = baixo; PEI = injeção percutânea de etanol; 131I = radioiodo; PLA = ablação térmica percutânea com laser).
345
Endocrinologia Clínica
A PEI deve ficar reservada para os casos de contraindicação ou recusa para cirurgia ou radioiodoterapia. Por fim, a ablação percutânea com laser (PLA) desponta como um procedimento terapêutico promissor.
Referências bibliográficas
C
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31
Doenças Tireoidianas e Gravidez Marcos Sérgio Abalovich, Graciela Alcaraz e Sílvia Gutiérrez
Introdução
C
Deparar-se com uma paciente com disfunção da tireoide durante a gestação é bastante comum para o endocrinologista. A doença tireoidiana é frequente na gravidez; de fato, pelo menos 2 a 3% das mulheres são afetadas por disfunção da tireoide, e cerca de 10% sofrem de doença tireoidiana autoimune, mesmo que sejam eutireóideas.1 As alterações fisiológicas na economia da tireoide durante a gravidez podem originar dificuldades no diagnóstico de anormalidades no funcionamento da glândula. Isso é especialmente importante porque tanto o hiper quanto o hipotireoidismo não diagnosticados ou tratados inadequadamente podem causar complicações significativas para a mãe e para o feto. O objetivo deste capítulo é fornecer ao endocrinologista os elementos necessários para o manejo adequado do hiper e hipotireoidismo durante a gravidez, não somente em aspectos nos quais há consenso, mas também naqueles em que as opiniões são controversas. C
Mudanças na economia da tireoide materna durante a gravidez
Desde o início da gravidez, ocorre uma redução transitória dos níveis de tiroxina livre (FT4), correspondente à fração na ligada globulina transportadora de tiroxina (TBG). Isso acontece devido a alguns fatores: (1) elevação dos níveis séricos da TBG, resultante da
Endocrinologia Clínica
hiperestrogenemia da gravidez que induz um aumento na síntese e uma menor degradação (por diminuição na sialação) da proteína; (2) menor disponibilidade de iodeto por aumento na taxa de filtração glomerular do mesmo; e (3) degradação da tiroxina (T4) pelas deiodinases placentárias, à medida que a gravidez progride.2 Por essas razões, a tireoide materna precisa aumentar sua produção de T4, essencial para o desenvolvimento psiconeurológico do feto que é incapaz de produzi-lo durante o 1o trimestre e o faz em pequena quantidade até a 20a semana. Para alcançar esse objetivo, a gonadotropina coriônica humana (hCG) exerce seu papel de estimulador da tireoide, devido à elevada similaridade estrutural com o TSH e a que existe entre os seus respectivos receptores. Durante seu pico, entre a 8a e a 12a semana de gravidez, observa-se uma correlação positiva entre os níveis de hCG e os de T4, que alcança seu nível máximo nesse perío do e depois decresce gradativamente ao longo da gravidez. Em contrapartida, durante o 1o trimestre, há uma correlação negativa entre a hCG e o TSH, que pode se mostrar suprimido em até 18% das gravidezes normais, mas depois ascende com a progressão da gestação.3
C
Clínica
O diagnóstico clínico do hipertireoidismo leve a moderado pode ser difícil porque vários de seus sinais e sintomas são confundidos com os de uma grávida eutireóidea, como bócio, intolerância ao calor, labilidade emocional, taquicardia leve etc. No entanto, a presença de perda de peso, insônia, diarreia e taquicardia > 110 bpm pode ser uma orientação para o diagnóstico. A existência de um bócio difuso maior do que o esperado fisiologicamente e sinais de autoimunidade (oftalmopatia, mixedema pré-tibial) são fortes indicativos de DG. A presença de hiperêmese com perda de peso > 5%, desidratação, hipocalemia e cetose, na ausência de autoimunidade clínica e bioquímica, com níveis de T3 frequentemente e ausência de bócio, tornam necessário que se descarte a hipótese de HTHG. Foi descrita uma correlação positiva entre a intensidade dos vômitos e o hipertireoidismo, dependendo ambos dos níveis de hCG. Apenas uma pequena proporção dessas pacientes apresentará manifestações clínicas (tireotoxicose gestacional propriamente dita).9
Repercussões do hipertireoidismo sobre a gravidez
C
Hipertireoidismo e gravidez
C C
Epidemiologia | Etiologia
O hipertireoidismo é encontrado em 0,1 a 1% das gravidezes.4 Embora qualquer uma das causas de hipertireoidismo ou tireotoxicose possa ocorrer durante a gestação, existem algumas que são específicas, como o relativamente frequente hipertireoidismo transitório da hiperêmese gravídica (HTHG) – também denominado hipertireoidismo ou tireotoxicose gestacional transitória – ou, mais raramente, o hipertireoidismo associado aos tumores trofoblásticos. O último, descrito por Tisné et al.,5 em 1955, é causado por concentrações muito elevadas de hCG produzidas pela mola hidatiforme e o coriocarcinoma. O HTHG é atribuível à mesma causa: níveis de hCG em geral > 100.000 U/L, produzidos por uma placenta não tumoral, mais frequentementete correspondente a uma gravidez múltipla.6 Tem sido descrito que o HTHG pode complicar 2 a 3% das gestações2 e 30 a 60% das grávidas hipereméticas.7 Ele geralmente começa no final do 1o trimestre e pode regredir até a metade da gravidez. Mais raramente, os níveis da hCG são normais, porém há aumento de sua atividade tireoestimulante em função da presença de formas dessialadas, perda da extremidade terminal C ou, excepcionalmente, existência de mutação do receptor de TSH que confere sensibilidade aumentada à hCG.8 Excluindo-se o HTHG, o hipertireoidismo complica 1 a 4 de cada 1.000 gravidezes, resultando, em 85% dos casos, da doença de Graves (DG) que tem sua máxima incidência durante a idade fértil. Entidades clínicas como adenoma tóxico e bócio multinodular tóxicos, tireoidite subaguda, tireotoxicose induzida pelo iodo, resistência central aos hormônios tireoidianos e hipertireoidismo factício são muito raras na gravidez. Outra causa de hipertireoidismo transitório é o que corresponde à fase de tireotoxicose da tireoidite destrutiva autoimune. Assim, pode ocorrer até 1 ano após o parto ou abortos, e esse antecedente precisa ser considerado diante da possibilidade de uma nova gravidez. 348
C
Aspectos maternoplacentários
O hipertireoidismo pode afetar a concepção ao provocar irregularidade menstrual e anovulação. No entanto, em nossa experiência, quase 60% das pacientes engravidarão mesmo se o hipertireoidismo for grave, mostrando que a tireotoxicose não exclui a possibilidade de conceber. Produzida a gravidez, existem riscos maternoplacentários se o hipertireoidismo não for tratado (Quadro 31.1). Entre eles estão hipertensão arterial e pré-eclâmpsia (14 a 22%), insuficiência cardíaca (60%), crise tireotóxica (21%) e até 88% de partos prematuros por indicação médica.10 Além disso, foi relatada uma maior frequência de abortos, infecção, anemia e descolamento placentário.11 Quadro 31.1 Complicações do hipertireoidismo não tratado durante a gravidez. Maternas
Obstétricas
Fetais
Neonatais
Pediátricas
Insuficiência cardíaca Pré-eclâmpsia/hipertensão Crise tireotóxica Ameaça de aborto/aborto Descolamento de placenta Parto prematuro Hipertireoidismo/bócio RCIU Malformações Morte fetal Hipertireoidismo Hipotireoidismo congênito central BPIG Distúrbios do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide Malformações
RCIU = retardo do crescimento intrauterino; BPIG = baixo peso para a idade gestacional.
Capítulo 31 | Doenças Tireoidianas e Gravidez
Na nossa casuística, das pacientes que chegaram hipertireóideas por virem à consulta tardiamente ou não seguirem as indicações terapêuticas, constatamos 45% de abortos, 23% de prematuridade e apenas 32% de partos a termo. Contudo, quando consideramos as pacientes eutireóideas em tratamento ou em remissão, observamos apenas 4% dos abortos, 9% de prematuridade e 87% de partos a termo, sem complicações. C
Aspectos fetais
O hipertireoidismo materno não tratado pode causar prematuridade, baixo peso para a idade gestacional, retardo do crescimento intrauterino e aumento da morbimortalidade perinatal. Além disso, haveria um maior risco de malformações. Quanto mais precocemente for o hipertireoidismo materno controlado, menor será a incidência dessas complicações.11,12 Mais adiante, serão abordadas a tireotoxicose fetal e neonatal, resultante da passagem transplacentária de altos títulos de anticorpos estimulantes contra o receptor do TSH (TRAb), e o hipotireoidismo congênito central (HCC) em filhos de mães com tratamento inadequado ou não realizado.
Diagnóstico
C C
Hipertireoidismo materno
A exemplo das não gestantes, o hipertireoidismo na gravidez se caracteriza por supressão do TSH, juntamente com elevação do T4 e T3.12 É comum utilizar-se a dosagem de FT4, em função do aumento fisiológico do T4 total na gravidez, secundário ao incremento da TBG. No entanto, recomenda-se cautela na interpretação dos resultados de FT4, porque as mudanças no transporte dos hormônios tireoidianos encontradas na gravidez influenciam de modo variável e imprevisível os diferentes ensaios de FT4. Entretanto, Por outro lado, com todos os métodos, incluindo o equilíbrio de diálise, os níveis de FT4 diminuem à medida que a gravidez avança até alcançar, no final, valores inferiores aos de mulheres não grávidas.13 Os níveis de FT4 determinados por cromatografia líquida/espectrometria de massa se correlacionaram com os valores medidos por equilíbrio de diálise, considerado o método padrão, mas não com o FT4 dosado por imunoensaio, ao longo de todas as semanas de gestação.14 De acordo com o que foi exposto, é aconselhável que se estabeleçam intervalos de referência de FT4 em grávidas eutireóideas sem autoimunidade tireoidiana, em cada área geográfica, de acordo com o trimestre e para um método determinado. Ademais, procurou-se estabelecer a relação entre os níveis normais de T4 total, chegando-se à conclusão de que gira em torno de 1,5 para o segundo e o terceiro trimestres, períodos em que os imunoensaios podem subestimar os níveis de FT4. Também se pode utilizar o índice de FT4, calculado com base na concentração de TBG ou a captação de T3 por resinas. Embora tenham sido descritas diferenças étnicas,15 existe consenso de que o limite inferior de TSH no 1o trimestre de gravidezes normais oscila entre 0,02 e 0,09 mUI/L.16-20 Recentes diretrizes recomendam que, na ausência de interva-
los de referência para o TSH na população local, sejam adotados os seguintes valores como limite inferior da normalidade: 0,1 para o 1o trimestre, 0,2 para o 2o trimestre e 0,3 mUI/L para o 3o trimestre. Em geral, elevação de FT4 com TSH suprimido tornará possível o diagnóstico, e pode ser necessária a dosagem de T3 livre (FT3) nos casos suspeitos de hipertireoidismo com T4 L normal. Níveis elevados de anti-TPO e TRAb possibilitam confirmar o diagnóstico de doença de Graves (DG). C
Hipertireoidismo fetal
O hipertireoidismo neonatal (HTN) apresenta-se com uma frequência bastante variável (122 a 17%23) entre os filhos de mães com DG ativa ou em remissão pós-cirurgia ou pós131 I. Ele se origina da passagem transplacentária de títulos elevados (em geral, > 50%) de TRAb com função tireoestimulante. Por isso, tais anticorpos devem ser dosados também a partir da 20a semana de gestação, quando atravessam facilmente a placenta, devido a seu alto valor prognóstico de tireotoxicose fetal. Além disso, a mesma pode ser suspeitada se houver taquicardia fetal sustentada (> 160 bpm), sinal de suma utilidade ainda que inconstante, e dados de ultrassonografia (US), como bócio, retardo do crescimento intrauterino (RCIU), maturação óssea acelerada e polidrâmnio.24 Cordocentese pode ser necessária em grávidas com níveis de TRAb persistentemente elevados que se encontrem eutireóideas ou hipotireóideas em uso de levotiroxina (l-T4) após o tratamento com 131I ou cirurgia.25 Estaria justificada em caso de dúvida sobre o diagnóstico e se o procedimento modificar a conduta terapêutica.10 Não se deve esquecer, contudo, que a cordocentese pode causar complicações graves, incluindo morte fetal, em 0,5 a 2% dos casos.10 Em casos eventuais, a cordocentese pode ser necessária quando se detecta bócio fetal em mulheres em uso de drogas antitireoidianas (DAT) com níveis de TRAb além de 3 vezes o limite superior da normalidade e não pode ser determinada por outros métodos se o feto estiver hiper ou hipotireóideo.26 Embora não haja experiência relacionada ao diagnóstico do hipertireoidismo fetal mediante a dosagem de T4 ou FT4 no líquido amniótico, é possível que imunoensaios modernos possam consegui-lo.26 Em nossa experiência de 128 recém-nascidos (RN) cujas mães tinham determinação do TRAb no 3o trimestre da gravidez, um nível de corte de 50% teve uma sensibilidade de 91,7% para tireotoxicose neonatal clínica, com um valor preditivo negativo de 99%. A eficácia diagnóstica foi muito baixa em predizer hipertireoidismo bioquímico, mas esses RN não necessitaram de tratamento. Níveis de TRAb > 50% ocorreram em algumas mães que tiveram RN eutireóideos. Sua escassa atividade tireoestimulante da tireoide se manifestou de baixo pelos menores requerimentos maternos de DAT durante a gravidez. C
Hipotireoidismo congênito central
O hipotireoidismo congênito central (HCC) é em distúrbio neuroendócrino transitório que poderia ser sucedido por um hipotireoidismo primário persistente. Em geral, é observado em filhos de mães hipertireóideas sem tratamento ou inadequadamente tratadas. Resulta da exposição do eixo hipotálamo-hipófise-tireoide fetal a um excesso de hormônios tireoi349
Endocrinologia Clínica
dianos que danificam sua maturação fisiológica. Estima-se que o HCC acometa cerca de 1,5% dos RN de mães com DG.28 Nos últimos anos, tivemos a oportunidade de diagnosticar HCC decorrente de tireotoxicose materna em 68 RN mediante dosagens de T4 e TSH no sangue do cordão umbilical e em dosagens posteriores.29 Recentemente, Kempers et al.30 descreveram pela primeira vez uma “perda da integridade da morfologia e função tireoidianas”, aparentemente atribuível à deficiência de TSH durante a vida intrauterina em 5 de 13 crianças com HCC reavaliadas após a suspensão da terapia de reposição com l-T4, apesar de ter sido superada a disfunção hipofisária inicial. Os achados bioquímicos do HCC secundário ao hipertireoidismo materno se caracterizam por um FT4 < 0,9 ng/dL com TSH < 8 mUI/L, ao passo que o diagnóstico é confirmado pela detecção de um teste de TRH com resposta plana do TSH. O HCC pode preceder e também suceder a tireotoxicose fetal,28 como ocorreu em 3 dos nossos 8 casos.29 Por isso, a criança deve ser reavaliada após algumas semanas, especialmente se o tratamento materno for insuficiente ou não realizado. Quando a possibilidade de HCC é suspeitada pela história materna, a abolição do pico do TSH às 24 h de vida com T4 normal ou baixo pode ser de grande utilidade diagnóstica.
Tratamento da doença de Graves durante a gravidez Tionamidas
Efeitos colaterais
A opção de escolha para o tratamento da doença de Graves (DG) na gestação são as tionamidas, também denominadas drogas antitireoidianas (DAT) ou antitireoidianos de síntese. São representados pelo metimazol (MMI), propiltiouracil (PTU) e carbimazol (usado sobretudo no Reino Unido). O objetivo do tratamento é manter os níveis de FT4 no limite superior do intervalo de referência para não grávidas, de preferência não superiores a 1,9 ng/dL.31 Deve-se utilizar a menor dose possível de DAT, uma vez que a passagem transplacentária desses fármacos pode induzir hipotireoidismo fetal caso a FT4 materno esteja nos 2/3 inferiores do intervalo normal. O estado de imunotolerância que ocorre durante a gravidez, o aumento da TBG e o metabolismo placentário dos hormônios tireoidianos possibilitam, em geral, o emprego de doses mais baixas do que as utilizadas em pacientes não grávidas, além de atingir o eutireoidismo em períodos mais curtos. Na literatura, a dose inicial recomendada é bastante variável, entre 50 e 450 mg/dia de PTU (dividida em 3 doses) ou 5 a 20 mg/dia de MMI (em uma única tomada), dependendo da gravidade do hipertireoidismo.1,21 Tendemos a utilizar doses mais elevadas de MMI, já que, no momento da apresentação, o quadro do hipertireoidismo pode ser grave e julgamos que o eutireoidismo deva ser alcançado o mais rápido possível para evitar as complicações antes mencionadas. Em alguns casos (p. ex., pacientes com hipertireoidismo muito grave ou crise tireotóxica), chegamos a usar doses iniciais de MMI de 60 mg/ dia ou mais.32 A crise tireotóxica durante a gravidez tem extrema gravidade e exige internação em uma unidade de cuidados intensivos, bem como um tratamento inicial agressivo 350
Duração do tratamento Como existe tendência para amenização do hipertireoidismo no segundo trimestre, a redução da dose da DAT no decorrer da gestação acontece em até 70% das pacientes e, em até cerca de 40% delas, é possível a suspensão do tratamento nas últimas semanas de gestação.11,12,21 Costumamos suspender o tratamento após a 32a semana de gestação apenas se os títulos de TRAb não forem elevados. Na nossa casuística, a interrupção da DAT foi possível em 38,6% das pacientes tratadas a partir do primeiro semestre da gravidez.33 Convém ressaltar que piora da tireotoxicose pode ocorrer de 2 a 12 meses após o parto, o que obriga o aumento da dose da tionamida.12,21
C
C
com iodeto de potássio, glicocorticoides e betabloqueadores, além de altas doses de DAT.1 Recomenda-se não se associar a FT4 para o tratamento do hipertireoidismo materno, já que aumentaria os requerimentos das DAT, com os consequentes efeitos adversos sobre o feto.21 Há apenas uma única situação em que se recomenda a administração conjunta de DAT e FT4.Trata-se da forte suspeita de hipertireoidismo fetal – em função da presença de taquicardia, aceleração da idade óssea e/ou RCIU – em mães com persistentes altos títulos de TRAb que se encontrem hipo ou eutireóideas após tratamento ablativo com I131 ou cirurgia.21 Uma vez iniciado o tratamento da DG na gestante, as avaliações da função tireoidiana devem ser frequentes, inicialmente quinzenais ou, às vezes, semanais. Com a melhora clínica e a queda da FT4, reduz-se progressivamente a dose da DAT, de tal maneira que a FT4 permaneça no intervalo sugerido. Convém ressaltar que o TSH pode permanecer suprimido durante todo o tratamento.12,21
O PTU e o MMI atravessam a barreira placentária de maneira similar34 e, assim, podem determinar deficiente atividade da tireoide do bebê, o que leva ao surgimento de bócio, aumento do TSH/hipotireoidismo transitórios e malformações, sobretudo com o uso de doses maiores.33 O hipotireoidismo fetal por DAT pode ser suspeitado pela detecção ecográfica de bócio e atraso na idade óssea.24 Na nossa experiência com crianças de mães com DG que usaram DAT até o parto, observamos hipotireoidismo transitório relacionado a altas doses do medicamento (40 a 45 mg/dia de MMI), ao passo que doses baixas dos mesmos (2,5 a 15 mg/dia de MMI ou 150 a 200 mg/dia de PTU) somente se acompanharam de elevação do TSH. Em todos os casos, o TSH se normalizou entre o 3o e o 15o dia de vida pós-natal.33 Vários estudos têm mostrado que a exposição in utero às DAT não resulta em efeitos adversos a longo prazo sobre os escores do coeficiente de inteligência (QI) e o desenvolvimento psicomotor em indivíduos avaliados até a idade de 23 anos.35 Foram descritas malformações fetais associadas ao uso de DAT no primeiro trimestre.36 Foram atribuídas com mais frequência ao MMI e compreendem algumas descrições isoladas de cardiopatia, ânus imperfurado, polidactilia e outras com maior constância, como aplasia cútis, atresia de cóanas e atresia de esôfago.37–39 A aplasia cútis se caracteriza pela ausência congênita de pele na região parietal do couro cabeludo e, em geral, cura-se espontaneamente.25 Essas malformações ocorreriam como parte de uma embriopatia que pode incluir também atraso no desenvolvimento, perda auditiva e características dismórficas faciais.40 Com o uso de PTU, foram relatados atresia de aorta e um caso de atresia de cóanas.41–42
Capítulo 31 | Doenças Tireoidianas e Gravidez
Existem controvérsias se as DAT seriam realmente os responsáveis por essas malformações ou se elas resultariam do próprio hipertireoidismo materno não controlado durante o primeiro trimestre ou parte dele.36,39,43 Em nossa experiência, 7,56% de recém-nascidos tiveram malformações, algumas graves como anencefalia, mielomeningocele e cardiopatias, e ambos os insultos (hipertireoidismo e DAT) coincidiram em 45% dos casos durante o 1o trimestre, o que torna difícil estabelecer qual deles foi responsável pela teratogênese.
Efeitos benéficos para o feto Um aspecto benéfico das DAT para o feto é a prevenção e o tratamento do hipertireoidismo fetal, resultante da passagem transplacentária de altos títulos de TRAb estimulatórios.10,27 Se a gestante for eutireóidea, associada à DAT (p. ex., 200 mg/ dia de PTU ou, de preferência, 20 mg/dia de MMI), deve ser prescrita a l-T4 (50 a 100 Mg/dia), para evitarmos o hipotireoidismo materno.11,12
Que DAT utilizar? As recentes diretrizes da ATA (Associação Americana de Tireoide) e da AACE (Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos) recomendam dar preferência ao uso de PTU no primeiro trimestre (devido à suposta embriopatia associada ao MMI), com posterior troca pelo MMI, em função do maior potencial de hepatotoxicidade do PTU, cujos risco e gravidade parecem ser mais expressivos durante a gravidez.21,16,44,45 O MMI e o PTU aparecem no leite materno em pequenas e similares concentrações. Estudos de lactentes de mães que tomaram DAT demonstraram função tireoidiana e desenvolvimento intelectual posterior normais.46 No entanto, devido ao risco de hepatite e necrose hepática propiciado pelo uso do PTU, tanto para a mãe quanto para o bebê, MMI é também a DAT preferida em mulheres que estão amamentando.21,36 C
Betabloqueadores
Os betabloqueadores (BB) podem ser úteis para o rápido controle das manifestações adrenérgicas (taquicardia grave, taquiarritmias etc.) visto que o efeito das tionamidas só se torna mais evidente após 10 a 15 dias de tratamento em virtude de não agirem sobre os hormônios tireoidianos pré-formados e estocados na glândula. Os BB devem ser usados em doses mais baixas e pelo menor tempo possível, em função dos potenciais efeitos deletérios do tratamento prolongado sobre o feto (bradicardia, retardo do crescimento intrauterino, hiperbilirrubinemia etc.).46 O labetalol pode também ser usado e tem a vantagem de não afetar a contratilidade uterina ou o fluxo sanguíneo uteroplacentário. Em função de sua meia-vida ultracurta, o esmolol pode ser útil em situações de emergência, por via intravenosa, na ausência de resposta adequada às tionamidas.47 C
tomia realizada em mulheres não grávidas. A administração de betabloqueadores e iodo nos dias que antecedem a cirurgia é um recurso valioso para evitar a crise tireotóxica durante o procedimento cirúrgico. Recomenda-se controlar os níveis de cálcio iônico e administrar l-T4 no pós-operatório, a fim de tratar possíveis hipoparatireoidismo e hipotireoidismo, respectivamente, que afetam a evolução da gravidez. C
Iodo
A administração crônica de iodo está proscrita porque, mesmo em pequenas doses, pode produzir no feto hipotireoidismo e bócio que comprometa a função respiratória e condicione a ocorrência de partos distócicos. Portanto, ele só deve ser administrado por períodos curtos, não superiores a 7 a 15 dias, juntamente com as tionamidas e BB em casos de crise tireotóxica e na preparação para a cirurgia tireoidiana. No entanto, Momotani et al.49 trataram apenas com iodo (6 a 40 mg/dia) mulheres com hipertireoidismo moderado durante boa parte da gestação. Embora não tenha havido complicações fetais (apenas 6% dos lactentes apresentaram hipertireotropinemia),49 a utilização prolongada do iodo deve ser considerada apenas como uma situação de emergência, quando não for possível empregar outras medidas terapêuticas. C
Dose terapêutica de 131I
O uso de iodo radioativo está absolutamente contraindicado durante a gravidez. Além de seus efeitos imprevisíveis, sua administração após o primeiro trimestre, quando o feto já é capaz de captar e organificar o iodo, pode causar hipotireoidismo fetal. No entanto, o risco de inadvertidamente fornecer uma dose terapêutica de 131I a mulheres grávidas existe e já foi relatado.50 Há alguns anos, foi-nos enviada uma paciente que acidentalmente recebera 7 mCi de 131I na 21a semana de gestação. Uma vez confirmado o hipotireoidismo fetal pela detecção no líquido amniótico de TSH elevado (1,1 e 1,5 mUI/L;VN: até 0,27),51 iniciou-se o tratamento com a administração intraamniótica de 200 a 300 Mg/semana de l-T4 entre a 30a e a 38a semana. O bebê nasceu com a idade óssea normal, seu hipotireoidismo foi confirmado 96 h após o nascimento, e l-T4 foi administrada por via oral.52 Um segundo caso de administração acidental de 131I correspondeu a uma paciente que o recebeu na 17a semana de gestação. Surpreendentemente e, apesar da dose recebida, o bebê nasceu tireotóxico em decorrência da passagem transplacentária de altos títulos de TRAb e da alta captação de 131I pela tireoide materna, que impediu o efeito deletério do iodo sobre a tireoide fetal.52 A não detecção de TSH dosável no líquido amniótico nos levou a não administrar l-T4 por via intra-amniótica como fizemos no caso anterior. Até o momento, não há dados que apoiem a interrupção da gravidez em pacientes que acidentalmente receberam 131I.
Cirurgia
A cirurgia está principalmente indicada em casos de graves efeitos secundários das tionamidas (p. ex., agranulocitose) que impeçam sua continuidade ou diante da falta de resposta a altas doses ou baixa adesão ao tratamento. Nessas situações, a tireoidectomia subtotal está indicada, de preferência no segundo trimestre da gestação. Um estudo recente48 relatou uma taxa mais elevada de complicações endócrinas e gerais (4,5% maternas e 5,5% fetais) em comparação com a tireoidec-
Tratamento da tireotoxicose gestacional
C
Na maioria das pacientes com tireotoxicose gestacional, um tratamento específico não se faz necessário, apenas uma 351
Endocrinologia Clínica
terapia sintomática com betabloqueadores durante um curto período, geralmente inferior a 2 meses. Em raros casos mais graves de tireotoxicose gestacional, pode-se necessitar do uso de uma tionamida, por algumas semanas. O controle da hiperêmese pode requerer hospitalização para a reposição de líquidos e minerais, bem como para a correção do desequilíbrio acidobásico. C
Comentários e recomendações
O hipertireoidismo não diagnosticado ou inadequadamente tratado pode originar importantes complicações para a mãe e o feto. A rápida instalação de tratamento adequado, muitas vezes com drogas antitireoidianas, possibilitará, em geral, minimizar os riscos. O manejo do tratamento deve ser cuidadoso, com um controle clínico e laboratorial rigoroso e frequente. É de fundamental importância para a medição dos TRAb na segunda metade da gravidez, visto que níveis bastante elevados ou muito baixos constituem um importante preditor tanto de hipertireoidismo fetal como de hipertireotropinemia, respectivamente. O trabalho em equipe entre endocrinologistas, obstetras, ultrassonografistas e neonatologistas contribuirá para otimizar a gestão complexa dessa doença.
Hipotireoidismo e gravidez
C C
Epidemiologia
Existem poucos estudos que avaliaram a prevalência de hipotireoidismo durante a gravidez. Nos EUA, foi estimada em 0,3% para o hipotireoidismo clínico (HC) ou manifesto e em 2,5% para hipotireoidismo subclínico (HSC), por meio de dois estudos que analisaram 2.000 e 9.471 pacientes, respectivamente.53,54 Na Bélgica, uma área de moderada deficiência de iodo, um estudo prospectivo de 1.660 mulheres evidenciou uma prevalência semelhante de HSC (2,2%),55 ao passo que uma prevalência menor foi descrita no Japão (0,14 a 0,19%).56 C
Etiologia
Se aceitarmos que, em nível mundial, a deficiência de iodo afeta 1,2 bilhão de pessoas, ela deve ser considerada a principal causa de déficit na função tireoidiana materna. Quando a suficiência de iodo é adequada, a principal causa de hipotireoidismo durante a gravidez é a tireoidite crônica autoimune (tireoidite de Hashimoto). A prevalência de anticorpos antitireoperoxidase (ATPO) em gestantes normais é estimada entre 6 e 19,6%,57 porém aumenta para até 50% naquelas com diabetes tipo 1.58 Ainda que os ATPO e os anticorpos antitireoglobulina (ATG) atravessem a placenta e sejam detectados no sangue do cordão umbilical, eles não exercem efeitos deletérios sobre a tireoide fetal. O achado de anticorpos antitireoidianos é mais frequente (40 a 58%) em mulheres grávidas com TSH elevado do que naquelas em eutireoidismo (11%),53 bem como em gestantes com HC (mais de 80%) quando comparadas às portadoras de HSC (55%).54 A presença de TRAb bloqueadores é uma causa adicional, bastante rara, de hipotireoidismo autoimune. Os TRAb atravessam a placenta e podem causar hipotireoidismo fetal e neonatal, com uma incidência estimada em 1/18.000 recémnascidos.59 352
Além das causas mencionadas, qualquer situação que origine hipotireoidismo em mulheres não grávidas pode ocasioná-lo durante a gravidez. C
Diagnóstico
Parâmetros clínicos Embora alguns sinais e sintomas de hipotireoidismo possam ser confundidos com aqueles apresentados por mulheres grávidas saudáveis (fadiga, ganho de peso, sonolência e constipação intestinal), outros, como intolerância ao frio, bradicardia e pele seca, são mais específicos e, quando presentes, aumentam a suspeita diagnóstica.33 No entanto, 70 a 80% das mulheres com HC e quase todas as portadoras de HSC podem ser assintomáticas. Por essa razão, os testes de função tireoidiana são essenciais para o diagnóstico.
Parâmetros bioquímicos TSH A elevação do TSH indica hipotireoidismo primário. No entanto, ainda é motivo de controvérsia qual valor de TSH deve ser considerado na gravidez. Os níveis variam ao longo da gravidez (são mais baixos no primeiro trimestre do que nos seguintes) e, caso se considere apenas os valores acima do limite superior da normalidade (4 mUI/L), 28% dos casos de HSC não seriam diagnosticados. Portanto, é mais útil estabelecer valores normais específicos para cada trimestre, considerando como superiores normais aqueles correspondentes ao percentil 97,5. Desse modo, seria indicativa de hipotireoidismo a demonstração de TSH > 2,5 mUI/L no primeiro trimestre e > 3 e 3,5 mUI/L no segundo e terceiro trimestres, respectivamente.16 Há controvérsia se esses valores de corte devem ser universalmente utilizados, uma vez que há diferenças muito amplas ao longo da gestação (entre 2,74 e 5,43 mUI/ L)60 e entre os países (iododeficiência, etnia etc.).61 Existem também dúvidas se esses valores devem ser os indicados para se decidir o início do tratamento, especialmente em mulheres com ATPO positivos.62
T4 livre Diante de um TSH elevado, a dosagem de T4 livre (FT4) possibilitará determinar se se trata de HC ou HSC, caso ele se encontre baixo ou normal, respectivamente. No entanto, conforme comentado anteriormente, os valores de FT4 são específicos para cada trimestre e dependem do ensaio utilizado. Ademais, também sofrem a interferência de anticorpos heterófilos (0,2 a 15%).12 Para melhorar a precisão do ensaio de FT4, é indicado usar sua medição por espectrometria de massa que alcança uma excelente correlação com o equilíbrio de diálise.14
T4 total Alguns autores sugerem que FT4 não seria a determinação ideal para o manejo de pacientes grávidas com hipotireoidismo. Em seu lugar, indicam o uso de T4 total (a faixa de normalidade para a gravidez deveria ser estabelecida, multiplicando-se o valor de não grávidas por 1,5) ou o índice de FT4 (T4 total/TBG ou T4 total × captação de T3 por resinas).12
Anticorpos antitireoidianos A medição dos ATPO é considerada a mais sensível e específica para determinar a origem autoimune do hipotireoidismo. Nas pacientes ATPO-negativas, a dosagem de ATG ultrassensíveis pode ser útil para essa finalidade. Mulheres
Capítulo 31 | Doenças Tireoidianas e Gravidez
eutireóideas com ATPO positivos no primeiro trimestre podem ter alto risco de aborto,63 de hipotireoidismo durante a gravidez (cerca de 20%),64 maior frequência de prematuridade64 e morte perinatal,65,66 bem como maior probabilidade de disfunção pós-parto.67 Além disso, recentemente foram descritas alterações no coeficiente neurointelectual de filhos de mães eutireóideas com anticorpos positivos no segundo trimestre, mas isso ainda é motivo de debate.68
Tratamento adequado (N = 27) 100% 80% 60% 40% 20% 0% Abortamento
Repercussão do hipotireoidismo sobre a gravidez
C
C
Partos a termo
Hipotireoidismo franco (n = 6) Hipotireoidismo subclínico (n = 21) Tratamento inadequado (N = 24)
Aspectos maternos
100%
As complicações obstétricas estão detalhadas no Quadro 31.2. A maioria delas é mais frequentemente observada no HC do que no HSC,69,70 embora em alguns estudos isso não esteja suficientemente especificado.71 Foi observado ainda que a possibilidade de abortar não dependia da gravidade de hipotireoidismo, mas do tratamento recebido com l-tiroxina (l-T4). Quando esse tratamento era inadequado, a maioria das mulheres com HC (60%) e HSC (71%) abortava, e somente 20% e 21,4%, respectivamente, tinham uma gestação a termo.72 Em contrapartida, quando a reposição de l-T4 era adequada, 100% dos casos de HC e 90,5% dos casos de HSC chegavam ao término da gravidez, sem abortos em nenhum dos grupos (Figura 31.1).72 Outros estudos demonstraram também que o tratamento adequado com l-T4 reduz o aparecimento de complicações. 69,70 C
Partos prematuros
Aspectos fetais
O hipotireoidismo materno não tratado pode originar efeitos adversos sobre o feto, os quais estão listados no Quadro 31.3. A exemplo do observado na mãe, as alterações fetais são mais frequentemente ocasionadas pelo HC do que pelo HSC.73,74 Entre as malformações congênitas, foram descritas fissura anal, persistência do canal arterial e comunicação interatrial, palato pequeno, polidactilia, atresia biliar etc.70,72 A frequente associa-
80% 60% 40% 20% 0% Abortamento
Partos prematuros
Partos a termo
Hipotireoidismo franco (n = 10) Hipotireoidismo subclínico (n = 14)
Figura 31.1 Os gráficos comparam o desfecho da gravidez em 27 mulheres com hipotireoidismo pré-gestacional que receberam doses adequadas de L-tiroxina durante a gravidez com 24 mulheres em que a reposição de L-T4 não foi adequada, permanecendo hipotireóideas. Um número significativamente maior de abortos e partos prematuros foi observado nas gestantes que permaneceram em hipotireoidismo franco ou subclínico. Adaptada da Ref. 72.
ção com hipertensão e diabetes mellitus pode ter influenciado para uma maior frequência de complicações fetais. Visto que a participação da T4 materna é exclusiva para o feto durante o primeiro trimestre da gestação e predominante durante o segundo,
Quadro 31.2 Complicações maternas associadas ao hipotireoidismo durante a gravidez. Complicação
Prevalência (%)
Forma de hipotireoidismo
Ref.
Anemia Hemorragia pós-parto
Aumentada (31) Aumentada (4) Aumentada (17) Aumentada (19) Aumentada (19) Aumentada (17) Aumentada (15) Aumentada (17) Aumentada (22) Aumentada (44) Aumentada (60) Aumentada (71)
HC HSC HSC HC HC ND HS HSC HC HC HC HSC
69 69 69 69 69 71 70 69 70 69 72 72
Descolamento prematuro da placenta Ruptura prematura de membranas Pré-eclâmpsia/Hipertensão
Aborto
Obs.: os percentuais enumerados correspondem aos dos trabalhos citados nas referências. HC = hipotireoidismo clínico; HSC = hipotireoidismo subclínico; ND = não determinado.
353
Endocrinologia Clínica
Quadro 31.3 Complicações fetais associadas ao hipotireoidismo durante a gravidez. Complicação
Prevalência (%)
Forma de hipotireoidismo
Ref.
Desconforto fetal no parto Prematuridade/baixo peso
Aumentada (14) Aumentada (31) Aumentada (9) Aumentada (22) Aumentada (20) Aumentada (9) Aumentada (4) Aumentada (4) Aumentada (6) Aumentada (4) Aumentada (12) Aumentada (3) Aumentada (8) Aumentada (9) Aumentada (3) Aumentada (4)
HC HC HS HC HC HSC HSC HC HC HC HC HC HC HC HC HSC
73 69 70 70 72 72 60 70 72 70 69 72 54 74 54 60
Malformações congênitas Morte fetal
Morte perinatal Admissão na UTI
Obs.: os percentuais enumerados correspondem aos dos trabalhos citados nas referências. HC = hipotireoidismo clínico; HSC = hipotireoidismo subclínico; ND = não determinado.
a repercussão que o hipotireoidismo e a hipotiroxinemia maternos pode ter no desenvolvimento psiconeurointelectual do feto será maior nessas etapas (durante as quais acontece o desenvolvimento arquitetural do cérebro fetal) em comparação com último trimestre, quando o feto fornece a maior parte de suas necessidades de hormônio tireoidiano.75 Estudos que avaliaram crianças entre 10 meses e 9 anos de idade, cujas mães haviam apresentado hipotireoidismo ou hipotiroxinemia durante o primeiro trimestre, mostraram déficits no QI de cerca de 7 pontos em comparação às crianças de mães que cursaram com eutireoidismo nessa etapa da gestação.68,76,77 A detecção sistemática de hipotireoidismo e a avaliação do aporte de iodo no primeiro trimestre, seguidas de sua correção e tratamento, são benéficas para a saúde da mãe e os potenciais neurointelectuais do bebê. Recomenda-se que mulheres com desejo de engravidar recebam em sua dieta uma média de 150 Mg/dia de iodo, quantidade que deve ser incrementada para 250 Mg/dia em média durante a gravidez e lactação.10,21 C
Tratamento
Quando o hipotireoidismo é diagnosticado durante a gravidez, os testes de função tireoidiana (TFT) devem ser normalizados o mais breve possível, pois, conforme já comentado, o hipotireoidismo não tratado ou inadequadamente tratado pode levar a complicações maternofetais. O tratamento de escolha é a levotiroxina (l-T4), e a dose administrada pode ser calculada levando-se em conta que deve exceder em 25 a 50% da dose estimada para não grávidas. As razões dos maiores requerimentos de l-T4 devem-se a: (1) rápido aumento dos níveis de TBG pela concentração elevada de estrógenos; (2) deiodinação placentária de T4; (3) maior volume de distribuição dos hormônios tireoidianos (vascular, hepático, unidade fetoplacentária); e (3) estímulo exercido pela hCG sobre a glândula.78 A eficácia do tratamento foi provada não somente no HC mas também no HSC, especialmente no que diz respeito à redução do número de abortos e partos prematuros.72,79 A maioria das mulheres (50 a 80%) que tomam l-T4 desde antes da concepção precisam aumentar a dose durante a 354
gravidez.72,78,80,81 A necessidade de ajuste de dose pode ocorrer precocemente, entre a 4a e a 6a semanas, sendo maior o incremento em pacientes com ablação da tireoide ou atireose do que naquelas com tireoidite de Hashimoto, que mantêm tecido residual. 80 Uma alternativa para tentar evitar o aumento TSH e o consequente ajuste da dose na sua primeira visita durante a gestação seria a utilização de uma dose pré-gravídez (pré-G) que garantisse níveis baixos de TSH. As diretrizes recomendam como ideais níveis pré-G de TSH < 2,5 mUI/L,10 embora, em uma publicação recente, demonstramos que, com níveis pré-G de TSH < 1,2 mUI/L, a necessidade de incremento da dose de l-T4 atingiria apenas 17,24% das pacientes.82 Outros autores recomendam aumentar a dose em cerca de 30% tão logo a gravidez seja confirmada.81 Seja qual for a estratégia, acreditamos que é de grande importância contar com um laboratório que possibilite a dosagem de T4 livre e TSH de resolução urgente na primeira consulta durante a gravidez, para poder saber rapidamente se é necessário aumentar a dose de l-T4. A ingestão de suplementos de ferro, cálcio, vitaminas e fibras, muitas vezes indicadas durante a gravidez, deve ser espaçada em pelo menos 4 h da tomada de l-T4. Os TFT devem ser repetidos 1 mês após o início do tratamento ou a modificação da dose e, uma vez normalizados os valores de acordo com o trimestre, serão repetidos a cada 6 a 8 semanas. Após o parto, a maioria das pacientes deve reduzir a dose de l-T4 (na nossa experiência, em 69%) precocemente (2 a 4 semanas) até alcançar doses semelhantes às da pré-concepção. Deve-se também levar em conta que as mulheres com ATPO-positivos podem apresentar tireoidite pós-parto e justificar diferenças entre os requerimentos de l-T4 pré-concepção e pós-parto.83 Portanto, é importante continuar a monitorar os níveis hormonais até, pelo menos, 6 meses após o parto.
Comentários e recomendações
C
■ Deve-se evitar o hipotireoidismo materno em função de efeitos adversos sobre a mãe e o feto
Capítulo 31 | Doenças Tireoidianas e Gravidez
■ Se o hipotireoidismo for diagnosticado antes da gravidez, recomenda-se ajustar a dose da levotiroxina (l-T4) para alcançar um TSH pré-concepção < 2,5 mUI/L (o ideal é < 1,2 mUI/L) ■ A dose de l-T4 geralmente necessita ser incrementada entre a 4a e a 64a semana de gestação (aumento de 20 a 50%, ou até mais). Se o TSH pré-concepção for < 1,2 mUI/L, apenas uma minoria dos pacientes terá que aumentar essa dose ■ Se HC ou HSC forem diagnosticados durante a gravidez, os TFT devem ser normalizados o mais rápido possível. A dose de l-T4 deve ser suficiente para alcançar níveis de TSH < 2,5 mUI/L no primeiro trimestre e < 3 mUI/L no segundo e terceiro ■ Após o parto, a maioria das mulheres precisa reduzir a dose de l-T4. O TSH deve ser controlado novamente em 6 semanas, e os TFT devem ser avaliados durante pelo menos 6 meses após o parto, especialmente se os anti-TPO forem positivos, em função do risco aumentado para tireoidite pós-parto.
Conclusões
C
■ Nem hipertireoidismo (HR) nem hipotireoidismo (HO) inviabilizam a possibilidade de conceber ■ Níveis elevados de TRAb na mãe, independentemente do status funcional tireoidiano, implicam valor prognóstico alto para HR fetal ■ Elevada frequência de malformações congênitas pode ser observada tanto no HR como no HO inadequadamente tratados ■ Tratamento rápido e adequado da disfunção tireoidiana, seja ela clínica ou subclínica, bem como controle estrito e frequente, possibilita minimizar os riscos e, de modo geral, leva as gravidezes a termo, sem complicações para a mãe ou para o desenvolvimento psiconeurointelectual do recém-nascido ■ A sugestão de uma estratégia sistemática de detecção de disfunção e autoimunidade tireoidianas durante a gravidez está ilustrada nas Figuras 31.2 e 31.3.
Dosar TSH, FT4 e anti-TPO nas primeiras 12–20 semanas da gravidez
Se anti-TPO (–)
Se anti-TPO (+) TSH < 2
Se anti-TPO (+) TSH = 2–4
Se TSH > 4
Se FT4 for normal-baixo ou baixo Não tratar
Tratar com L-T4 e seguir durante o PP
Não tratar mas avaliar TSH e FT4 no 6o mês e seguir durante o PP Tratar com L-T4 e seguir durante o PP
Figura 31.2 Algoritmo para o rastreamento sistemático dos distúrbios tireoidianos autoimunes e hipofunção tireoidiana, que se baseia na determinação de autoanticorpos para a tireoperoxidase (anti-TPO), TSH sérico e níveis de T4 livre (FT4) durante a fase inicial da gestação (PP = pós-parto; L-T4 = L-tiroxina). Adaptada das Ref. 12 e 62.
Dosar TSH e anti-TPO nas primeiras 12 semanas da gravidez
Se anti-TPO (+) e TSH < 0,1
Doenças de Graves (DG) prévia (ativa ou “curada”)
Se anti-TPO (–) e TSH < 0,1
Dosagem precoce do TRAb Dosar FT4 e TRAb
FT4 e TRAb (+) Doença de Graves não suspeitada
Seguimento cuidadoso do FT4 Dosar TRAb no 6o mês Avaliar o risco de hipertireoidismo fetal Atentar para possibilidade de exacerbação da DG no pós-parto
Dosar FT4 e -hCG
FT4 e -hCG Tireotoxicose gestacional transitória
Figura 31.3 Algoritmo com 3 etapas para o rastreamento sistemático da hiperfunção tireoidiana durante a gravidez. A 1a etapa possibilita o diagnóstico do hipertireoidismo não suspeitado de origem autoimune (doença de Graves [DG]); a 2a etapa é direcionada para o diagnóstico da tireotoxicose gestacional transitória; a 3a etapa diz respeito às pacientes com DG prévia (ativa ou considerada curada) (FT4 = T4 livre; C = aumentado). Adaptada das Ref. 12 e 62.
355
Endocrinologia Clínica
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357
32
Manuseio da Disfunção Tireoidiana Subclínica José Augusto Sgarbi e Laura Sterian Ward
Introdução
C
A disfunção tireoidiana subclínica (DTS) caracteriza-se pela ocorrência de concentrações anormais do TSH diante de níveis de hormônios tireoidianos (T4 livre, T3 livre ou T3) dentro dos limites de referência da normalidade.1–3 Estudos epidemiológicos têm relatado uma considerável prevalência de indivíduos não suspeitos com DTS na população geral, sendo o hipotireoidismo subclínico mais comum que o hipertireoidismo subclínico.4–7 Ambas as condições têm sido associadas a efeitos deletérios no sistema cardiovascular, no sistema esquelético, bem como na qualidade e na expectativa de vida.3 Apesar da elevada prevalência na comunidade e do aumento do diagnóstico na prática médica diária, o significado clínico e a necessidade de tratamento da DTS permanecem controversos. Como não há nenhum grande estudo clínico prospectivo validado que tenha avaliado potenciais efeitos benéficos do tratamento, a decisão do tratamento permanece não baseada em evidência. Neste capítulo, são revisados objetivamente o significado clínico, a abordagem diagnóstica e terapêutica da DTS.
Capítulo 32 | Manuseio da Disfunção Tireoidiana Subclínica
Hipotireoidismo subclínico
C C
Epidemiologia
O hipotireoidismo subclínico (HSC) é um distúrbio comum na população geral, com prevalência variável de acordo com o sexo, idade, etnia e conteúdo de iodo na dieta.3,8 Nos EUA, a prevalência situa-se entre 4 e 9% da população geral,4,5 mas, se considerarmos apenas mulheres com idade acima de 60 anos, pode ser tão alta quanto 20%.5,6,9 No estudo NHANES III (17.353 indivíduos, idade ≥ 12 anos), HSC foi encontrado em 4,3% da população, sendo mais comum no sexo feminino, em caucasianos e em idosos.4 No estudo do Colorado (25.682 indivíduos), 9,5% de todos indivíduos e 20% da população idosa tinham elevação do TSH sérico.5 Nos estudos de Framingham (2.139 indivíduos; idade > 60 anos),10,11 10,3% tinham níveis de TSH elevados (> 5 mUI/L), sendo 2,5% por hipotireoidismo clínico e 7,9% por HSC. No sexo feminino, a prevalência foi maior (5,9%) do que no masculino (2,3%). No Brasil, há escassos estudos epidemiológicos, e a prevalência da doença tireoidiana subclínica não é bem conhecida. Na cidade do Rio de Janeiro,12 em uma amostra representativa de 1.220 mulheres, a prevalência de TSH elevado foi de 12,3%. Na população nipo-brasileira da cidade de Bauru (1.330 indivíduos, idade ≥ 30 anos), a prevalência de HSC foi de 11,1% no sexo feminino e 8,7% no masculino.13 Em ambos estudos brasileiros, a prevalência também aumentou com a idade, alcançando 19,1% para mulheres acima de 70 anos no Rio de Janeiro. Populações expostas a maior conteúdo de iodo na dieta geralmente apresentam maior prevalência de HSC e maior taxa de progressão ao hipotireoidismo clínico, quando comparadas àquelas com ingestão insuficiente de iodo.14,15 A ocorrência é também maior em brancos do que em negros,4 naqueles com história familiar de doença tireoidiana, em pacientes com distúrbios autoimunes (p. ex., diabetes melito tipo 1) ou com história prévia de irradiação externa em pescoço e face.3 C
História natural do hipotireoidismo subclínico
O risco de progressão do HSC para o hipotireoidismo franco (HOF) associa-se com a causa do hipotireoidismo, o valor basal do TSH e com a idade do paciente.3 Em 20 anos de acompanhamento da coorte de Whickham,7 a taxa anual de progressão ao HOF foi 4,3% para indivíduos com níveis elevados do TSH sérico (> 6,0 mUI/L) e anticorpos antitireoidianos (TAb) positivos; 2,6% para indívíduos com TSH sérico elevado e TAb negativos e de 2,1% para indivíduos com níveis normais do TSH sérico e TAb positivos. Ao final do acompanhamento, 55% das mulheres com concentrações séricas elevadas do TSH e TAb positivos na avaliação basal progrediram ao hipotireoidismo clínico, contra apenas 33 e 27% daquelas com aumento isolado do TSH ou dos TAb, respectivamente.7 Esses dados sugerem que a autoimunidade tireoidiana, refletida por TAb positivos, constitui fator de risco determinante para a progressão ao HOF. Os aspectos ultrassonográficos compatíveis com tireoidite de Hashimoto (hipoecogenicidade e ecotextura heterogênea difusas) associaram-se a maior risco de evolução do HSC ao HOF em pacientes com níveis séricos do TSH entre 5 e 10 mUI/L, durante 3 anos de acompanhamento.16
Em outro estudo prospectivo observacional,17 107 pacientes (93 mulheres e 14 homens), com HSC e com idade > 55 anos, foram acompanhados por tempo médio de 31,7 meses (6 a 72 meses). Vinte e oito pacientes (26,8%) desenvolveram HOF, enquanto a normalização do TSH aconteceu em 40 (37,4%). A incidência total de HOF foi de 9,91 casos por 100 pacientes/ ano, com variação de acordo com o nível do TSH sérico inicial: 1,76; 19,67 e 73,47 casos por 100 pacientes/ano para valores de TSH entre 5 e 9,9; 10 e 14,9 e 15 e 19,9 mUI/L, respectivamente.17 Neste caso, o nível sérico inicial do TSH foi um fator de risco para progressão do HSC ao HOF, particularmente para níveis séricos do TSH a partir de 10 mUI/L.17 C
Significado clínico
Embora a definição de HSC seja essencialmente laboratorial e implique ausência de sintomas, a associação do HSC com as manifestações clínicas clássicas do hipotireoidismo, com piora da qualidade de vida ou com alterações da função cognitiva permanece controversa.3 As dificuldades em estabelecer tal associação decorrem principalmente da falta de instrumentos específicos para identificação de alterações leves e da não especificidade dos sintomas do hipotireoidismo, que podem ser observados em indivíduos com função tireoidiana normal. Cooper et al.18 demonstraram sintomas clínicos significativos de hipotireoidismo em pacientes com HSC comparados com os controles eutireóideos. Além disso, 50% dos pacientes tratados, contra 12% dos que receberam placebo, relataram melhora clínica após correção da elevação do TSH com levotiroxina (l-T4), sugerindo que essa frequência aumentada de sintomas estava relacionada com uma deficiência mínima nos hormônios tireoidianos. Nos estudos de Nyström et al.,19 a diminuição em 50% no índice de sintomas durante o período de tratamento sugere que essa sintomatologia independe dos valores séricos de T4. Esse conceito, sustentado por Staub et al.,20 mostrou aumento linear estatisticamente significativo do índice de sintomas com valores de TSH sérico. No estudo do Colorado,5 indivíduos com HSC tiveram maior frequência de sintomas associados ao hipotireoidismo quando comparados com os controles (13,8% vs. 12,1%; p < 0,05). Por outro lado, outros estudos falharam em obter resultados similares.21–23 Assim, não há evidência conclusiva da associação do HSC com as manifestações clínicas do hipotireoidismo e/ou com piora da qualidade de vida ou com potenciais benefícios do tratamento. Estudos sobre a associação do HSC com depressão, alterações cognitivas e ansiedade também são controversos.3 Os hormônios tireoidianos exercem efeitos fisiológicos importantes no metabolismo lipídico, tais como upregulation (“regulação para cima”) dos receptores LDL, estimulação da proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP), ativação da lipase lipoproteica e da lipase hepática, além da inibição da oxidação da LDL.23–26 Mesmo assim, os efeitos do HSC no perfil lipídico são controversos. Alguns estudos encontraram associação entre HSC e aumento do colesterol total, colesterol LDL (LDL-c) e LDL oxidada,27,28 a maioria para níveis de TSH sérico > 10 mUI/L. Por outro lado, estudos populacionais de corte transversal,4,7,29 incluindo o estudo nipo-brasileiro,13 não evidenciaram associação significativa do HSC com dislipidemia. Em uma revisão sistemática,30 os efeitos do tratamento do HSC com l-tiroxina sobre o perfil lipídico foram apenas modestos. Contudo, em dois estudos randomizados duplocegos mais recentes, 31,32 observou-se efeito favorável significativo do tratamento com l-tiroxina na redução do LDL-c. 359
Endocrinologia Clínica
Concluindo, a dislipidemia não deve ser um critério isolado para determinar o tratamento do HSC. Efeitos deletérios relevantes sobre o sistema cardiovascular foram relatados em pacientes com HSC, como hipertensão arterial, disfunção endotelial, disfunção diastólica do ventrículo esquerdo (DDVE), aterosclerose e doença arterial coronariana (DAC).3 A DDVE é a anormalidade cardíaca mais usual;33,34 caracteriza-se por um relaxamento lento do miocárdio e prejuízo do enchimento ventricular precoce, tanto em repouso como após o exercício. A deficiência do hormônio tireoidiano leva a redução na internalização de cálcio no miócito e maior transcrição de B-miosina em relação à A-miosina, com consequente redução na capacidade contrátil do miócito. Esse mecanismo poderia explicar o elevado risco de insuficiência cardíaca em pacientes com HSC e níveis séricos do TSH > 7 mUI/L.35 Disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (DSVE) e alterações da resposta cardiopulmonar ao exercício36 também foram descritas em pacientes com HSC.3 Dados sobre o risco cardiovascular e de mortalidade no HSC são conflitantes entre os estudos populacionais13,29,37–39 e de metanálise.35,40–42 Entre as possíveis razões, destacam-se a heterogeneidade clínica entre os estudos, os diferentes valores de corte para o TSH e diferentes fatores de ajustes das variáveis. Além disso, houve um número limitado de participantes nos estudos populacionais para estratificação de risco por sexo, idade e níveis de TSH. Essas limitações foram, em parte, superadas por um estudo de análise de dados resultante de nove estudos populacionais, envolvendo mais de 55 mil participantes. 43 Nesse grande estudo, o risco de DAC foi quase duas vezes maior e o de morte, 1,5 vez maior, em participantes com HSC e níveis de TSH > 7 mUI/L e > 10 mUI/L, respectivamente. Sexo e idade não se associaram ao risco,43 mas outra metanálise41 mostrou que o risco de DAC e de mortalidade é significativo apenas entre participantes com menos de 65 anos. Em contrapartida, o HSC parece ter efeito protetor sobre o risco cardiovascular e de mortalidade em indivíduos com idade > 80 anos e níveis de TSH sérico até 10 mUI/L.44 Os mecanismos da associação do HSC com DAC não são bem conhecidos. Especula-se um papel para o perfil lipídico aterogênico, disfunção endotelial, aterosclerose e hipercoagulabilidade.45 Mais recentemente, o HSC tem sido relacionado com obesidade, síndrome metabólica, resistência insulínica e fatores de risco cardiovascular não tradicionais, como elevação da homocisteína e PCR.46–51 Contudo, o papel desses fatores no risco cardiovascular em pacientes com HSC não está definido. C
Diagnóstico
O HSC é definido por elevação persistente do TSH sérico (> 4,5 mUI/L e < 20 mUI/L) em níveis normais do T 4 livre (T 4 L); a determinação do T3 ou T3 livre (T3 L) é desnecessária.1–3 HSC persistente é definido quando as alterações laboratoriais persistem após 6 meses de acompanhamento.3 Em aproximadamente 50% dos pacientes, o HSC é transitório, com normalização do TSH na segunda determinação.52 Elevação transitória do TSH (Quadro 32.1) é observada na fase de recuperação das tireoidites (subaguda, silenciosa e pós-parto), após iodoterapia no tratamento do hipertireoidismo de Graves, em pacientes hospitalizados gravemente enfermos (síndrome do eutireóideo doente), em pacientes sob tratamento inadequado do hipotireoidismo, na insuficiência adrenocortical não tratada, na resistência central ao hormônio tireoidiano, no hipopituitarismo com secreção de TSH bioina360
Quadro 32.1 Causas comuns de elevação do TSH sérico, sem modificação de T4 ou T3 livres. Hipotireoidismo subclínico Tireoidite de Hashimoto Pós-tratamento da doença de Graves (cirurgia ou radioiodo) Tratamento inadequado do hipotireoidismo Terapia com amiodarona ou lítio Radioterapia da região cervical Não associadas ao hipotireoidismo subclínico Síndrome do eutireóideo doente Doença de Addison não tratada Tratamento inadequado do hipotireoidismo Anticorpos anti-TSH Tratamento com metoclopramida ou domperidona Síndromes de resistência ao hormônio tireoidiano
tivo etc.3 Um bom histórico clínico aliado à experiência clínica auxiliam no diagnóstico diferencial das formas persistentes e progressivas (em geral, com anticorpos antitireoidianos positivos e alteração ultrassonográfica) das formas transitórias que não precisam de tratamento. C
Tratamento
Não há estudos clínicos randomizados e duplo-cegos que avaliem potenciais efeitos benéficos do tratamento do HSC na prevenção de eventos cardiovasculares, na progressão de doença cardiovascular existente ou na redução da mortalidade. Contudo, há um consenso de que é recomendado o tratamento de reposição com levotiroxina (l-T4) em pacientes com níveis de TSH ≥ 10 mUI/L, em razão da maior probabilidade de progressão ao hipotireoidismo franco.1,3 O tratamento também é consensual durante a gestação e em mulheres que pretendem engravidar em breve, em função de complicações materno-fetais durante a gestação (p. ex., risco aumentado para abortamento espontâneo), bem como consequências neuropsicológicas subsequentes para o feto.53,54 O tratamento do HSC persistente para níveis de TSH ≥ 4,5 e < 10 mUI/L permanece um dilema. Os componentes da boa história clínica serão de grande auxílio no processo de decisão. Se o paciente tem antecedente de doença cardiovascular ou risco cardiovascular elevado (hipertensão arterial, diabetes, dislipidemia, síndrome metabólica), particularmente se a idade for < 65 anos e o TSH sérico ≥ 7,0 mUI/L, o tratamento deve ser considerado, em razão de elevado risco de incidência de DAC ou de morte por DAC.43 Níveis séricos do TSH com elevação progressiva, anticorpos antitireoidianos (TAb) positivos e ultrassonografia (US) com alteração ecotextural difusa são marcadores da progressão para o HOF e indicativos de tratamento.16,17 No caso de sintomas atribuíveis ao hipotireoidismo e/ou de transtornos psiquiátricos, como depressão ou transtorno bipolar, um teste terapêutico com l-tiroxina pode ser útil. Se não houver melhora após normalização laboratorial por pelo menos 3 meses, o tratamento deverá ser interrompido.3 Em idosos com idade ≥ 80 anos, o tratamento deve ser considerado apenas com níveis séricos do TSH > 10 mUI/L.1,3,41,44 Não havendo esses componentes, uma conduta expectante deve ser instituída e o paciente reavaliado a cada 6 a 12 meses (Figura 32.1).
Capítulo 32 | Manuseio da Disfunção Tireoidiana Subclínica
HSC persistente
≥ 10 mU/L
≥ 4,5 < 10,0 mU/L
Tratar
Doença cardiovascular Gravidez Desejo de engravidar
Anticorpos + US alterado Infertilidade
Sintomas associados ao hipotireoidismo
Demais situações
Tratar
Considerar tratamento
Considerar t. terapêutico
Observar
Figura 32.1 Fluxograma para o tratamento do hipotireoidismo subclínico (HSC). t. terapêutico = teste terapêutico; + = positivos; US = ultrassonografia.
Também podem ser tratados pacientes com sintomas de hipotireoidismo.1,3 Neste caso, é feito um teste terapêutico de alguns meses com l-T4, que é mantida ou não, dependendo da resposta clínica (Figura 32.1).
Hipertireoidismo subclínico
prevalência de SChiper foi de 6,2 e 7,4%, respectivamente, em indivíduos sem doenças tireoidianas previamente conhecidas e sem uso de hormônios tireoidianos. Em ambas as regiões, a coleta de dados foi realizada em um momento de transição da ingestão de iodo. Em resumo, na maioria dos estudos populacionais, a prevalência do SChiper foi maior no sexo feminino e em idosos, bem como inversamente proporcional ao conteúdo de iodo na dieta.
Epidemiologia
C
C C
A prevalência do hipertireoidismo subclínico (SChiper) endógeno é menor se comparado ao HSC, mas varia de acordo com o valor de corte do TSH usado na definição, o conteúdo de iodo na dieta, sexo, idade e etnia.3 Outras situações que implicam maior frequência de SChiper são bócio, história familiar de tireopatia, uso de amiodarona ou l-T4, além de existência de fibrilação atrial.1 Em países ocidentais suficientes em iodo, a prevalência de SChiper geralmente não excede 1 a 2%. No clássico estudo de Whickham,55 10% das mulheres e 0% dos homens tinham níveis de TSH < 0,5 mUI/L, dosado por ensaios não sensíveis na avaliação basal. Na fase de acompanhamento de 20 anos,7 utilizando-se ensaio sensível (limite de detecção de 0,05 mUI/L), a prevalência foi de 4,3% mas de apenas 0,6% entre os participantes não medicados com l-T4. No estudo do Colorado,5 2,1% de 25.862 participantes apresentaram valores baixos do TSH, porém, excluindo-se os pacientes já sob uso de l-T4, esse percentual foi de apenas 0,9%. Vários outros estudos demonstraram prevalências comparáveis para o SChiper endógeno (0,3 a 1,0%).3 Na população idosa, a prevalência do SChiper aumenta um pouco, mas raramente excede 2%.3 Em países nos quais a ingestão de iodo é considerada insuficiente56 ou transitória13,57 (modificando-se rapidamente de insuficiente para suficiente), a prevalência do hipertireoidismo (franco e subclínico) também é maior, em comparação a regiões com ingestão normal do iodo. Na população nipo-brasileira de Bauru13 e na Pomerânia,57 a
Etiologia
A causa mais comum de SChiper é exógena, determinada pelo uso de doses excessivas de l-T4 para tratamento do hipotireoidismo ou na terapia supressiva no acompanhamento do câncer de tireoide.3 Estudos epidemiológicos têm demonstrado que a prevalência de SChiper exógeno tem frequência elevada entre os pacientes com hipotireoidismo em uso de l-T4, podendo acometer até 20% deles.1,3 No Brasil, especula-se que o emprego de doses excessivas de hormônios tireoidianos, especialmente a tri-iodotironina, com o objetivo de tratamento de emagrecimento, possa ser uma causa subestimada de SChiper.58 O SChiper endógeno é determinado pelas mesmas condições do hipertireoidismo franco (HTF), ou seja, doença de Graves, doença nodular autônoma da tireoide, tireoidites subagudas, drogas etc. (Quadro 32.2).3,8 Em contrapartida, diferentemente do HTF, cuja causa mais comum é a doença de Graves, SChiper tem como principal causa a doença nodular autônoma da tireoide.3 As causas do SChiper podem ainda ser classificadas como persistentes, quando as alterações laboratoriais permanecem inalteradas por ao menos 3 a 6 meses de acompanhamento, ou transitórias, quando os níveis séricos do TSH retornam aos valores normais. Em geral, nenhum tratamento é necessário para as causas transitórias, tais como as tireoidites (subaguda, silenciosa e pós-parto), hipertireoidismo transitório da gestação e após exposição ao iodo ou tratamento com iodo radioativo.3 O uso de amiodarona também pode ser causa de SChiper.59 361
Endocrinologia Clínica
Quadro 32.2 Etiologia do hipertireoidismo subclínico (SChiper). SChiper endógeno Doença de Graves Bócio nodular tóxico Tireoidites subagudas Tireotoxicose gestacional transitória Uso de amiodarona Induzido por iodo SChiper exógeno L-tiroxina em doses excessivas (tratamento do hipotireoidismo) L-tiroxina em doses supressivas (tratamento do câncer de tireoide) Tireotoxicose factícia etc.
C
História natural do hipertireoidismo subclínico
Não há uma estimativa conclusiva sobre a taxa de progressão do SChiper ao HTF, em razão de escassos estudos prospectivos na literatura. Os estudos disponíveis mostram que apenas uma minoria de pacientes com SChiper progride para o HTF, enquanto uma proporção significativa (30 a 40%) volta a ser eutireóidica e a maioria (60 a 65%) persiste em SChiper. 60–64 No Brasil, entre 102 mulheres com SChiper acompanhadas por 4 anos, 2,9% progrediram para o HTF e 23,5% tornaram-se eutireóidicas, ao passo que 69,5% persistiram em SChiper.63 O único fator independente de progressão foi um TSH inicial < 0,2 mUI/L.63 Em um grande estudo de coorte escocês,64 2.024 participantes com SChiper foram acompanhados por 7 anos. A taxa anual total de progressão ao HTF foi de 6,1%, sendo o risco duas vezes maior para pacientes com TSH inicial suprimido (< 0,1 mUI/L), quando comparados àqueles com TSH baixo, mas detectável (0,1 a 0,45 mUI/L). Nesse grupo, 35,6% dos pacientes progrediram ao eutireoidismo e 63% persistiram em SChiper.64 Alguns estudos sugerem que o curso natural do SChiper depende da etiologia do hipertireoidismo, sendo frequentemente reversível ou ocasionalmente progressivo na doença de Graves, enquanto na doença nodular autônoma o SChiper seria mais provavelmente persistente ao longo dos anos.60 Em resumo, a taxa de progressão anual do SChiper para o HTF varia de 1 a 6%, sendo os níveis séricos do TSH e a etiologia do hipertireoidismo os principais fatores preditores dessa progressão. C
Diagnóstico
O SChiper caracteriza-se por concentrações séricas baixas do TSH, enquanto são normais as do T4L e do T3 (ou T3 livre). A dosagem do T3 (ou T3 livre) é útil para excluir a possibilidade de tireotoxicose por T3. Um painel de consenso recomendou a utilização de valores do TSH sérico < 0,45 mUI/L como valor de corte para o diagnóstico.1 O diagnóstico de SChiper deve ser diferenciado de outras condições clínicas que podem causar alterações laboratoriais similares, como doenças psiquiátricas agudas, uso de fármacos (glicocorticoides, dopamina e dobutamina), hipotireoidismo central, doenças graves com a síndrome do eutireóideo doente, ou outras situações que interfiram com a secreção hipofisária do TSH.3 Em idosos, a concentração baixa do TSH pode ser fisiológica pela redução da filtração dos hormônios tireoidianos ou por alteração no set point hipofisário para secreção do TSH.3 Em pacientes 362
hospitalizados ou naqueles com doença psiquiátrica em fase aguda, doenças crônicas agudizadas ou em fase de convalescença, a interpretação dos testes de avaliação da função tireoidiana pode ser difícil, devendo-se evitar a solicitação, exceto se a suspeita para disfunção tireoidiana for muito forte. Em casos de maior dificuldade no diagnóstico diferencial, pode-se excepcionalmente recorrer ao teste de estímulo do TSH com o TRH.1–3,8 O SChiper exógeno e formas transitórias de SChiper endógeno – tais como tireoidites subagudas (virais ou autoimunes), tireoidite pós-parto, hipertireoidismo gestacional, tratamento do hipertireoidismo com I131 etc. – são facilmente reconhecidos, em função da história clínica e do exame físico cuidadoso. Após a radioiodoterapia, alguns pacientes hipertireóideos podem permanecer com supressão do TSH por alguns meses (ou mesmo até 1 ano ou mais), a despeito da normalização do FT4 e T3. As formas persistentes (doença de Graves, adenoma tóxico e bócio multinodular tóxico) podem oferecer maior grau de dificuldade na diferenciação diagnóstica, principalmente em pacientes idosos com bócios não palpáveis. A captação do radiotraçador é em geral normal ou baixa, mas a sua distribuição pelo parênquima tireoidiano pode auxiliar no diagnóstico etiológico, assim como a US da tireoide. Sinais inflamatórios oculares, exoftalmia e/ou elevação do anticorpo antirreceptor do TSH (TRAb) confirmam o diagnóstico da doença de Graves.1–3,8 C
Significado clínico
O SChiper tem sido definido como uma condição bioquímica assintomática, o que em parte se deve a estudos de rastreamento populacional, alguns deles envolvendo populações de idosos, nas quais mesmo o hipertireoidismo franco (HTF) pode se apresentar com poucos sintomas.3,8 Por outro lado, estudos que empregaram um método quantitativo de avaliação clínica da tireotoxicose identificaram sintomas clínicos de tirotoxicose e piora da qualidade de vida.65,66 Os hormônios tireoidianos exercem marcantes efeitos no sistema cardiovascular,67 sendo bem conhecidas as consequências do seu excesso no HTF. No SChiper, tanto endógeno quanto exógeno, anormalidades cardiovasculares semelhantes também têm sido descritas,3 sugerindo que o distúrbio seja de fato uma forma leve de hipertireoidismo tecidual. Em alguns estudos, mas não em todos, o SChiper foi associado a aumento da frequência cardíaca de repouso, arritmias supraventriculares, aumento do índice de massa do ventrículo esquerdo, comprometimento das funções sistólica e diastólica e alterações hemodinâmicas.3,65,66 Muitas dessas alterações mostraram-se reversíveis após o restabelecimento do eutireoidismo,66 embora em poucos estudos e com falhas metodológicas. A evidência mais consistente do comprometimento cardíaco no SChiper é a fibrilação atrial (FA).39,68 Em indivíduos de uma população geral com mais de 60 anos, TSH sérico < 0,1 mUI/L conferiu um risco 3 vezes maior para FA em 10 anos de acompanhamento.68 Em uma coorte populacional mais recente, com 13 anos de acompanhamento, o risco de FA foi quase 2 vezes maior em indivíduos com SChiper ≥ 65 anos, tanto em pacientes com TSH suprimido (< 0,1 mUI/L) quanto naqueles com TSH baixo mas detectável (< 0,45 mUI/L).39 Em outros dois estudos populacionais, níveis séricos T4 l e TSH foram significativamente associados ao risco de FA, mesmo para valores dentro da referência da normalidade.69,70 Analisados conjuntamente, esses dados sugerem que o risco de FA em
Capítulo 32 | Manuseio da Disfunção Tireoidiana Subclínica
pacientes idosos com SChiper é independente do grau de supressão do TSH. Tais achados são de elevada relevância clínica, uma vez que o SChiper tem sido associado a um estado de potencial hipercoagulabilidade45 e a FA a um maior risco de acidente vascular cerebral e morte.71 Em contrapartida, a associação a risco cardioembólico elevado nunca foi descrita em pacientes com SChiper.3 O SChiper também parece afetar a integridade do esqueleto, embora isso não esteja ainda completamente definido. A maioria dos dados, entretanto, refere-se a pacientes com a forma exógena, cujos resultados sumarizados em duas metanálises concluem que mulheres após a menopausa (mas não na pré-menopausa), sob tratamento supressivo prolongado com l-tiroxina, têm perda óssea significativa em comparação ao grupo controle.3 Existem também indícios de maior risco de fratura,72 particularmente em idosos.73 Em um grande estudo populacional recente,72 2.024 pacientes hospitalizados foram identificados com SChiper endógeno em 20 anos. Em comparação à população controle, SChiper associou-se significativamente com maior risco de morbidade cardiovascular não fatal, fratura osteoporótica, disritmia e demência.72 De maneira similar, outro estudo populacional constatou que 17.684 pacientes acometidos por SChiper exógeno e em acompanhamento médio de 4,5 anos tiveram maior risco de morbidade e mortalidade cardiovascular, arritmias e fraturas, ajustados para idade, sexo, história de uma condição da tireoide, histórico de doença cardiovascular e com diabetes.74 SChiper também foi associado a maior risco de demência e doença de Alzheimer (RR = 3,5 para cada uma) após ajuste para idade e sexo,75 dado mais recentemente confirmado por um outro estudo populacional.72 A associação do SChiper à mortalidade entre as grandes coortes prospectivas é controversa,13,29,39,57,76,77 possivelmente um reflexo das diferenças populacionais entre os estudos quanto a causas do SChiper, ingestão de iodo, critérios de seleção (sexo, idade, raça, cut-off do TSH), duração do seguimento e presença de comorbidades, entre outros. C
Tratamento
Não há um consenso sobre o tratamento do SChiper, e o assunto permanece em debate em função da ausência de ensaios clínicos randomizados com supressão do TSH.78,79 Por outro lado, como já exposto, há hoje um corpo considerável de evidências sobre o significado clínico do SChiper, particularmente sobre a morbidade cardiovascular e o tecido esquelético. Além disso, há uma vasta experiência clínica com o uso de fármacos antitireoideanos e iodo radioativo, cujo manejo é relativamente simples e de baixo custo. Em pacientes com hipotireoidismo e SChiper exógeno devido ao uso de dose excessiva de l-T4, deve-se reduzir a dose da medicação e manter os níveis de TSH entre 0,5 e 2 mUI/l. Em pacientes tireoidectomizados em acompanhamento por carcinoma diferenciado da tireoide, com indicação de terapia supressiva com l-T4 para manter níveis de TSH < 0,1 mUI/L por período longo, o uso de betabloqueador deve ser considerado, particularmente para pacientes com idade > 60 anos, com risco cardiovascular ou com queixa de taquicardia. Em mulheres na pós-menopausa, sobretudo para aquelas sem reposição estrogênica, deve-se realizar monitoramento anual com densitometria óssea, determinação de cálcio e vitamina D, bem como avaliação da necessi-
dade de tratamento específico com inibidores da reabsorção óssea, reposição da vitamina D e suplementação de cálcio.3 Em pacientes com SChiper endógeno, algumas etapas devem ser seguidas antes da decisão final de tratar ou apenas observar um paciente. São elas: ■ 1a etapa: definir o caráter persistente do SChiper. Para isso, deve-se repetir a dosagem do TSH, T4 L e T3 (ou T3 L) em período de 3 a 6 meses. Para pacientes ≥ 65 anos ou com antecedente de doença cardiovascular preexistente, a avaliação pode ser mais precoce, entre 1 e 3 meses. ■ 2a etapa: definir a etiologia. A cintigrafia, a US da tireoide e a determinação dos anticorpos antitireoidianos serão de grande auxílio para definição da etiologia da maioria dos casos. Em alguns pacientes, entretanto, a etiologia é indeterminada. ■ 3a etapa: excluir causas transitórias. Causas transitórias, como tireoidites de qualquer natureza, hipertireoidismo transitório da gestação ou após exposição ao iodo em geral não demandam tratamento. ■ 4a etapa: estabelecer o significado clínico. Uma avaliação clínica cuidadosa, incluindo a utilização de índices clínicos específicos (índice de Wayne, índice de Klein), poderá ser útil na identificação de sintomas de tireotoxicose. Comorbidades ou consequências do SChiper devem ser investigadas. Na nossa prática clínica de rotina, submetemos os pacientes a uma avaliação cardiológica que inclui um ecodopplercardiograma sob estresse e um Holter-ECG de 24 h. Não é rara a identificação de arritmias supraventriculares importantes, como a taquicardia supraventricular, em pacientes totalmente assintomáticos. Além disso, deve-se solicitar uma avaliação bioquímica, incluindo transaminases hepáticas e gama GT (para posterior uso de drogas antitireoidianos), determinação de cálcio e 25(OH) vitamina D séricos e densitometria óssea, particularmente para mulheres peri e/ou pós-menopausadas. ■ 5a etapa: tomada da decisão. Com as informações das etapas anteriores em mente e utilizando-se como base as recomendações das recentes diretrizes da Associação Americana de Tireoide e Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos,80 o médico estará pronto para tomar sua decisão. Segundo essas recentes diretrizes,80 quando o TSH for persistentemente < 0,1 mUI/L, o tratamento do SChiper deverá ser fortemente recomendado em todos indivíduos ≥ 65 anos de idade, em mulheres na pós-menopausa sem terapia estrogênica ou bisfosfonatos; em pacientes com risco cardiovascular elevado, doença cardíaca preexistente ou osteoporose, e em pacientes sintomáticos. Se o TSH estiver persistentemente baixo, mas for detectável (0,1 a 0,45 mUI/L), o tratamento deverá ser considerado em indivíduos ≥ 65 anos e em pacientes com doença cardíaca preexistente ou com sintomas de hipertireoidismo. Não há evidências suficientes a favor ou contra o tratamento do SChiper endógeno para adultos jovens ou mulheres na pré-menopausa com níveis séricos do TSH < 0,1 mUI/L. Nesses casos, se não houver risco de doença cardíaca preexistente e de sintomas de tireotoxicose, uma conduta expectante e acompanhamento semestral ou anual deverá ser tomada (Quadro 32.3). Se a decisão for pelo tratamento do SChiper, ele deverá ser de acordo com a etiologia e seguindo os mesmos princípios do tratamento do hipertireoidismo franco.3 363
Endocrinologia Clínica
Quadro 32.3 Hipertireoidismo subclínico: quando tratar. Fator
TSH < 0,1 mUI/L
TSH 0,1 a 0,5 mUI/L*
Idade > 65 anos Idade < 65 anos com morbidades: Doença cardíaca Osteoporose Pós-menopausa Sintomas de tireotoxicose Idade < 65 anos, sem comorbidades
Sim
Considerar tratamento
Sim Sim Considerar tratamento Sim Considerar tratamento
Considerar tratamento Não Considerar tratamento Considerar tratamento Não
*Quando 0,5 mUI/L for o limite inferior da normalidade. Adaptado de: Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS et al., 2011.
Rastreamento da disfunção tireoidiana subclínica
C
A pesquisa de hipo e hipertireoidismo subclínicos deve ser considerada para certos grupos populacionais em que são mais prevalentes, listados no Quadro 32.4. Quadro 32.4 Condições que implicam maior risco para hipo e hipertireoidismo subclínicos. Mulheres > 60 anos1,2 Histórico prévio de cirurgia tireoidiana, radioidoterapia ou radioterapia externa (pescoço e face) 1 Bócio difuso ou multinodular1,2 Diabetes tipo 1 ou outras doenças autoimunes1,2 Fibrilação atrial2 1
Hipotireoidismo subclínico. 2Hipertireoidismo subclínico.
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C
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365
33
Tireoidites | Diagnóstico e Tratamento Maria da Conceição Freitas, Maria Roseneide Torres, Marta Barreto M. Nóbrega e Alberto José S. Ramos
Introdução
C
As tireoidites representam uma gama de patologias correlatas, caracterizadas por um processo inflamatório da tireoide, que podem levar à disfunção tireoidiana transitória e, mais raramente, à disfunção permanente. Algumas das tireoidites estão entre as doenças tireoidianas mais comuns na prática clínica. De acordo com sua evolução clínica, são classificadas em agudas, subagudas e crônicas (Quadro 33.1).1–3
Tireoidite aguda
C
A tireoidite aguda (TA), também chamada de tireoidite supurativa aguda ou infecciosa, é uma patologia rara, mas sua prevalência tem aumentado, em decorrência da elevação no número de pacientes imunodeprimidos. Em geral, a TA tem origem bacteriana (70% dos casos) e, teoricamente, qualquer bactéria pode estar envolvida. Os agentes etiológicos mais comuns são o Staphylococcus aureus, o Streptococcus pyogenes e Streptococcus pneumoniae. Tireoidites agudas por fungos (Aspergillus, Coccidioides immitis, Candida albicans etc.) e Pneumocystis carinii têm sido descritas, sobretudo em imunodeprimidos, representando cerca de 15% dos casos. Na literatura, também há relatos raros de TA
Capítulo 33 | Tireoidites | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 33.1 Tireoidites | Classificação e etiologia. Tipos
Etiologia
1. Aguda ou supurativa* 2. Subaguda Granulomatosa ou de De Quervain Linfocítica ou indolor Pós-parto 3. Crônica Tireoidite de Hashimoto Tireoidite de Riedel
Bacteriana Viral Autoimune Autoimune Autoimune Idiopática
*Eventualmente, pode ser causada por fungos ou Pneumocystis carinii, sobretudo em imunodeprimidos.
secundária a sífilis, tuberculose, parasitoses (p. ex., equinococose) e tripanossomíase.1–6 A baixa frequência da TA resulta da resistência da tireoide a infecções, em função de sua encapsulação, seu alto teor de iodo, seu rico suprimento sanguíneo e sua extensa drenagem linfática.5–7 A TA é mais frequente em indivíduos com doença tireoidiana prévia (câncer, tireoidite de Hashimoto e bócio multinodular) ou com anomalia congênita (p. ex., persistência do cisto tireoglosso ou fístula do seio piriforme). Já no adulto, a causa mais habitual é a disseminação hematogênica ou linfática de infecção oriunda de vias respiratórias superiores ou a distância para a tireoide com alteração prévia.6–8 TA também é mais observada em imunodeprimidos, debilitados ou idosos. Ela é particularmente comum em portadores de AIDS, nos quais infecções por Pneumocystis carinii e outros germes oportunistas têm sido relatadas. TA também é mais prevalente em crianças do que em adultos.2–4,9 C
Diagnóstico
Manifestações clínicas O quadro da TA, normalmente, tem início súbito, mas pode desenvolver-se gradualmente, dependendo do microrganismo envolvido. O acometimento é, em geral, assimétrico. Os sintomas mais usuais são dor cervical anterior unilateral (podendo irradiar-se para a mandíbula ou o ouvido homolateral), febre,
sudorese e astenia. Podem ocorrer calafrios se houver bacteriemia; disfonia e disfagia também podem ser observadas. O quadro pode ocasionalmente se agravar, com desenvolvimento de sepse. Os sintomas, geralmente mais óbvios em crianças do que em adultos, frequentemente são precedidos por uma infecção aguda do trato respiratório superior.2–4,10 Em adultos, a TA pode raramente se apresentar com uma massa levemente dolorosa ou indolor na face anterior do pescoço.11 Em geral, não há sintomas de hipertireoidismo;2,3 em contrapartida, podem ser detectados excepcionalmente e de modo transitório, sobretudo quando a tireoidite é difusa (mais comum em infecções fúngicas ou por micobactérias) ou quando há doença tireoidiana prévia.9,12,13 Ao exame físico, notam-se sinais flogísticos no lado acometido da tireoide, com a pele eritematosa, intensa dor à palpação e, às vezes, flutuação (Figura 33.1). O lobo esquerdo tireoidiano é mais atingido, sobretudo quando existe uma fístula piriforme. Linfadenomegalia cervical é comum,2–4,9 mas sinais de hipertireoidismo (p. ex., taquicardia, pele quente, tremor nas mãos etc.) raramente são encontrados.12
Alterações laboratoriais Leucocitose com desvio à esquerda e elevação da VHS ocorrem na maioria dos casos; sua ausência pode indicar infecção anaeróbica. A função tireoidiana mostra-se geralmente normal, com anticorpos antitireoidianos (antitireoperoxidase [anti-TPO] e antitireoglobulina [anti-TG]) geralmente indetectáveis. A ocorrência de hipertireoidismo é excepcional, como já comentado, e resulta da liberação de uma grande quantidade de hormônios tireoidianos na circulação.14 A captação de iodo radioativo nas 24 h (RAIU/24 h) pela tireoide é normal; contudo, pode estar reduzida se a inflamação da glândula for difusa. Na cintilografia, hipocaptação pode ser vista na região envolvida.2–4,11 A ultrassonografia (US) da tireoide geralmente possibilita a localização do abscesso ou do processo supurativo (Figura 33.2). O diagnóstico da TA é confirmado por punção aspirativa com agulha fina (PAAF). O material retirado é submetido a bacterioscopia e cultura.4 Histologicamente, encontramos na TA um infiltrado de leucócitos polimorfonucleares e linfócitos, o qual pode vir associado a franca necrose tireoidiana e formação de abscesso.2–4,10
Figura 33.1 Tumoração na região cervical anterior com sinais flogísticos e formação de abscesso, secundária a tireoidite aguda bacteriana em menina de 6 anos.
367
Endocrinologia Clínica
Figura 33.2 Ultrassonografia tireoidiana revelando áreas hipoecoicas mal definidas e formação expansiva hipoecoica no lobo direito, correspondentes a um abscesso tireoidiano. Cortesia de Dr. Sebastião Horácio Nóbrega Neto.
C
Diagnóstico diferencial
A principal distinção a ser feita é com a tireoidite granulomatosa subaguda (TGSA) (Quadro 33.2), uma vez que ambas são clinicamente similares, mas requerem tratamentos distintos. Na TA, em geral, a dor tem maior intensidade e também é mais comum a linfadenomegalia cervical. Da mesma maneira, eritema ou formação de abscesso aponta para o diagnóstico de TA. Leucocitose com desvio à esquerda e elevação da VHS são comuns em ambas as situações, enquanto sinais de hipertireoidismo são bem mais frequentes na TGSA.3,9,13
Dependendo da idade do paciente e das circunstâncias clínicas, podem-se realizar procedimentos invasivos e não invasivos. O teste não invasivo que possibilita a melhor diferenciação entre a TA e a TGSA é a cintilografia com 131I ou 123I, que classicamente mostra captação ausente ou muito baixa (em geral, < 2%) na TGSA e normal na TA. Em caso de persistente indefinição diagnóstica, é indicada uma US da tireoide. Se ela mostrar um processo localizado, uma PAAF pode ser realizada, possibilitando o diagnóstico definitivo. Entretanto, raramente a PAAF faz-se necessária para diferenciação entre TA e TGSA. Da mesma maneira, raramente é necessário recorrer a uma tomografia computadorizada (TC) para localizar o abs-
Quadro 33.2 Achados úteis na diferenciação entre tireoidite aguda (TA) e tireoidite granulomatosa subaguda (TGSA).
Histórico
Exame físico da tireoide
Exames laboratoriais
Citologia por PAAF Alterações radiológicas ou cintográficas
Curso clínico
= aproximadamente. Adaptado das Ref. 1 e 8.
368
Características
TA
TGSA
Infecção prévia do trato respiratório Febre Sintomas de tireotoxicose Dor de garganta Dor tireoidiana à deglutição Envolvimento do lobo esquerdo Dor tireoidiana com irradiação Eritema Leucocitose VHS aumentada (> 30 mm/h) Diminuição ou aumento dos hormônios tireoidianos Elevação da fosfatase alcalina e transaminases Purulenta, com bactérias ou fungos presentes Linfócitos, macrófagos, algumas células gigantes Baixa captação do 131I Cintilografia com gálio positiva Exame com bário mostrando fístula Resposta clínica aos glicocorticoides Necessidade de incisão e drenagem Recidiva após drenagem cirúrgica Detecção de fístula do seio piriforme
88% 100% Raros 90% 100% 85% Possível 83% 57% 100% 5 a 10% Rara 100% 0 Infrequente 100% Comum Transitória 85% 16% 96%
17% 54% 47% 36% 77% Não especificado 27% Não usual 25 a 50% 85% 60% Comum 0 100% 100% 100% 0 100% Não Não Não
Capítulo 33 | Tireoidites | Diagnóstico e Tratamento
cesso. Se um processo infeccioso for identificado, sobretudo se envolver o lobo esquerdo em um indivíduo jovem, um exame com bário deve ser realizado, para detecção de uma possível fístula entre o seio piriforme e a tireoide.2–4,9,10 C
Tratamento
A terapêutica consiste em antibioticoterapia apropriada, orientada pela bacterioscopia e cultura do material obtido pela PAAF. Nos casos mais graves, o paciente deve ser internado para receber antibioticoterapia ou terapia antifúngica parenteral. Se nenhuma bactéria for isolada, pode-se iniciar tratamento empírico com oxacilina e um aminoglicosídio ou uma cefalosporina de segunda/terceira geração ou, ainda, clindamicina. Em pacientes pediátricos, deve-se realizar TC ou ressonância magnética da região cervical para investigar a presença de fístula comunicante, uma vez que a fístula piriforme é o sítio mais frequente de infecção em crianças. Nos casos em que essas fístulas são encontradas, elas devem ser removidas para prevenir recorrências da TA.8 Qualquer abscesso deve ser drenado, seja por PAAF ou cirurgia.3–4 Quando não há doença tireoidiana prévia, a drenagem do abscesso costuma ser suficiente. Caso contrário, pode ser necessário a tireoidectomia parcial.6–8 C
Prognóstico
As infecções tireoidianas são potencialmente letais, e seu prognóstico depende de pronto reconhecimento e tratamento adequado.7 A taxa de mortalidade na infecção bacteriana pode chegar a 8%.5 A resposta ao tratamento clínico é geralmente satisfatória. Em alguns pacientes, entretanto, a destruição da tireoide pode ser suficientemente intensa para resultar em hipotireoidismo. Assim, pacientes com tireoidite difusa devem ser avaliados periodicamente, para que se determine o status funcional tireoidiano.2,5 Além disso, casos de evolução fatal podem acontecer se houver atraso no diagnóstico e no tratamento.2–4
Tireoidites subagudas
C
Nesta seção, incluem-se a tireoidite granulomatosa subaguda (TGSA), que caracteristicamente é dolorosa, a tireoidite linfocítica subaguda (TLSA), que é indolor, e a tireoidite pósparto.2,8,11 C
Tireoidite granulomatosa subaguda
Apresenta uma multiplicidade de sinônimos, sendo os seguintes os mais usados: tireoidite de De Quervain, tireoidite subaguda dolorosa, tireoidite de células gigantes e tireoidite granulomatosa.1,2,12 A TGSA é um processo inflamatório autolimitado que constitui a causa mais comum de dor na tireoide. É diagnosticada em até 5% dos pacientes com doença tireoidiana clínica.6 Pode ocorrer em qualquer idade, mas acomete principalmente indivíduos entre a terceira e a quinta década de vida. Apenas 9% dos casos surgem antes dos 30 anos, e crianças raramente são acometidas. A incidência é cinco vezes maior no sexo feminino.2,8,12
Acredita-se que a TGSA seja causada direta ou indiretamente por infecção viral da glândula tireoidiana.15 Frequentemente, ela surge após infecção aguda do trato respiratório superior, e sua incidência é maior no verão, correlacionando-se com o pico de incidência do enterovírus.3,4 Outros estudos relacionam a TGSA com caxumba, sarampo, doença da arranhadura do gato, encefalite de Saint Louis e outros vírus (influenza, adenovírus, ecovírus, Coxsackie, Epstein-Barr etc.).3,4,8,15 Recentemente, a TGSA foi relacionada com a infecção pelo influenza H1N1,16 com a vacinação contra esse vírus17 e com a vacinação contra o influenza,18 bem como à doença mãopé-boca (causada pelo Coxsackie B-4).19 Uma predisposição genética é provável em razão da associação frequente com antígenos de histocompatibilidade HLA-Bw35.2–4,8 Histologicamente, a TGSA é caracterizada por infiltração de polimorfonucleares, mononucleares e células gigantes, com formação de microabscessos e fibrose. Isso resulta em destruição dos folículos e proteólise da tireoglobulina.2,4,8
Diagnóstico Manifestações clínicas O quadro da TGSA tende a começar com uma fase prodrômica, caracterizada por astenia, mal-estar, mialgia generalizada, faringite e febre baixa. Posteriormente, intensifica-se a febre e surge dor na região da tireoide, moderada ou intensa, que pode inicialmente comprometer apenas um dos lobos, ou já de início envolver toda a glândula. Ela se agrava com a tosse, a deglutição e a movimentação do pescoço. Além disso, pode irradiar-se para a região occipital, parte superior do pescoço, mandíbula, garganta ou ouvidos, o que leva alguns pacientes a procurarem inicialmente um otorrinolaringologista. Pode, também, irradiar-se para a parte superior do tórax. Aproximadamente 50 a 60% dos pacientes apresentam sintomas e sinais de hipertireoidismo, porém a dor e a hipersensibilidade local são os aspectos dominantes da doença.1–4 A ausência de dor não exclui, contudo, o diagnóstico, havendo na literatura o relato de casos de TGSA indolor, confirmados por biopsia.20 Caracteristicamente, a evolução da TGSA consiste em quatro fases: (1) fase dolorosa aguda inicial com hipertireoidismo, (2) eutireoidismo, (3) hipotireoidismo e (4) eutireoidismo. Entretanto, nem todos os pacientes seguem essa evolução, e alguns deles podem cursar apenas com um leve hipertireoidismo, seguido de recuperação funcional da glândula. Além disso, as fases de hiper ou hipotireoidismo podem passar despercebidas ou ter uma duração menor nos casos menos graves.2–4,11 A fase dolorosa aguda inicial e o hipertireoidismo são transitórios, geralmente regredindo no período de 2 a 6 semanas, mesmo no paciente não tratado. Em alguns pacientes, uma tireoidite sintomática, mas não o hipertireoidismo, pode persistir por vários meses. O hipertireoidismo resulta do processo de destruição dos folículos, com consequente liberação de tireoglobulina, hormônios tireoidianos e outras aminas iodadas na circulação. Em função da destruição do parênquima tireoidiano, até 70% dos pacientes podem vir a apresentar hipotireoidismo, o qual é geralmente transitório (duração variável, de algumas semanas a meses) e pode ser subclínico ou manifesto. É precedido pela fase de eutireoidismo, que pode prolongar-se por várias semanas. A maioria dos pacientes com hipotireoidismo é assintomática. Em regra, a glândula é totalmente reconstituída e a função tireoidiana normaliza-se; entretanto, hipotireoidismo permanente pode acontecer.2–4,8,11 369
Endocrinologia Clínica
Ao exame da tireoide encontra-se um bócio nodular, de consistência firme, bastante doloroso e, na maioria das vezes, unilateral. A dor e a hipersensibilidade local muitas vezes não tornam possível ao médico delimitar a lesão. Pode haver eritema e calor na pele sobrejacente, nos casos em que o processo inflamatório é mais intenso. Adenopatia cervical é rara.2–4,11,12
Alterações laboratoriais A alteração mais marcante da TGSA é a intensa elevação da VHS, a qual geralmente excede 50 mm/h. Há uma leve anemia normocítica, normocrômica e a contagem leucocitária é normal ou discretamente elevada. Alteração da função hepática pode ocorrer na fase inicial da doença.2–4,8 Na fase de hipertireoidismo, observa-se elevação (geralmente moderada) dos níveis séricos de tireoglobulina, T3 e T4, refletindo o extravasamento dessas substâncias para a circulação, em razão da ruptura dos folículos. Os níveis séricos de T4 são desproporcionalmente elevados em relação aos de T3 (relação T3/T4 < 20), em função das maiores concentrações intratireoidianas de T4. O TSH caracteristicamente está suprimido. Na fase de hipotireoidismo, observamos valores baixos de T4 livre e elevação do TSH.2–4,8 A RAIU/24 h é muito baixa (geralmente < 1% e sempre < 5%) durante o processo inflamatório agudo, conforme já mencionado. Nessa fase, a cintilografia com iodo radioativo mostra um padrão irregular de distribuição do radioisótopo ou mesmo a glândula totalmente “apagada”. A captação de tecnécio pela tireoide pode, entretanto, estar normal, observando-se, à cintilografia, área de hipocaptação no local afetado.2–4,8 À ultrassonografia (US), observam-se áreas hipoecoicas irregulares e mal delimitadas localizadas nas regiões subcapsulares (Figura 33.3). O mapeamento com Doppler colorido mostra vascularização normal ou reduzida devido ao edema do parênquima. O principal papel da US na TGSA é avaliar a evolução da doença, sendo que os focos hipoecoicos podem involuir e, por isso, tanto a anamnese quanto a comparação com exames anteriores podem evitar diagnósticos equivocados de nódulos verdadeiros.8,21 A concentração sérica dos anticorpos antitireoidianos está geralmente normal, mas pode se elevar transitoriamente em alguns pacientes. Isso se deve a uma resposta imunológica secundária a antígenos liberados pela tireoide.2,4,11
Em resumo, a fase aguda da TGSA caracteriza-se por dor na região cervical anterior e evidências clinicolaboratoriais de hipertireoidismo, associadas a uma RAIU/24 h muito baixa ou ausente.
Diagnóstico diferencial TGSA e hemorragia em um cisto ou adenoma tireoidianos representam mais de 90% dos casos de tumoração cervical anterior dolorosa. Outras condições são: tireoidite aguda, celulite, infecção em cisto do ducto tireoglosso ou cisto branquial, hemorragia em carcinoma tireoidiano e tireoidite de Hashimoto dolorosa.2,4,22 TGSA deve também ser diferenciada de condições que cursam com tireotoxicose e baixa RAIU (p. ex., tireotoxicose factícia, tireotoxicose por hambúrguer etc.).8,22 Nos casos de TGSA indolor, deve ser feita a distinção com a doença de Graves.22 Um quadro similar à TSGA foi descrito na tireoidite por Pneumocystis carinii. Essa possibilidade diagnóstica deve ser considerada em indivíduos com AIDS, especialmente naqueles submetidos à terapia profilática com pentamidina em aerossol, a qual protege contra pneumonia por P. carinii, mas possibilita que esse organismo infecte outros tecidos.2–4
Tratamento O tratamento da TGSA visa, sobretudo, ao alívio do quadro doloroso. Quando necessário, devem-se controlar os sintomas de tireotoxicose e tratar o hipotireoidismo.
Controle da dor C Anti-inflamatórios não hormonais. Devem ser tentados inicialmente, mas só se mostram eficazes nos casos mais brandos. Pode-se usar o ácido acetilsalicílico (AAS), na dose de 500 mg a cada 4 a 6 h, ou outros anti-inflamatórios mais potentes (nimesulida, naproxeno, piroxicam etc.), nas doses usuais. Se não houver melhora em 2 ou 3 dias, inicia-se o uso de um glicocorticoide.2,14 C Glicocorticoides. Estão indicados nos casos com dor refratária aos anti-inflamatórios não hormonais. O alívio dos sintomas ocorre nas primeiras 24 a 48 h. Caso contrário, o diagnóstico deve ser questionado. Em geral, emprega-se a prednisona, na dose inicial de 30 a 40 mg/dia, ou um outro glicocorticoide, em dose equivalente, com diminuição gradual durante 4 a 6 semanas (iniciar 1 semana após o desaparecimento da dor e da hipersensibilidade local). Em caso de recidiva ou agravamento da dor, a dose da prednisona deve ser aumentada, e, posteriormente, deve-se tentar uma nova redução gradual.2,4,8
Controle dos sintomas de hipertireoidismo C Betabloqueadores. Representam a melhor opção. Mais comumente, usa-se o propranolol, cuja dose habitual é de 40 mg, 2 a 4 vezes/dia.2–4 C Antitireoidianos de síntese (metimazol, propiltiouracil). Não são indicados porque não há síntese hormonal excessiva, mas, sim, liberação demasiada dos hormônios estocados dentro da glândula, devido à destruição dos folículos tireoidianos.4,8,22
Controle do hipotireoidismo
Figura 33.3 US de mulher com tireoidite granulomatosa subaguda. Observam-se áreas hipoecoicas dispersas no parênquima. Cortesia de Dr. Sebastião Horácio Nóbrega Neto.
370
C L-tiroxina (L-T ). A maioria dos pacientes com hipotireoi4 dismo tem sintomas leves, e não requerem tratamento. Nos casos mais graves ou mais sintomáticos, administram-se 50 ou 100 Mg/dia de L-T4 por 6 a 8 semanas. A medicação deve então ser descontinuada, com nova avaliação da função tireoidiana após 4 a 6 semanas, para se certificar se o hipotireoidismo é permanente ou não.2-4,22
Capítulo 33 | Tireoidites | Diagnóstico e Tratamento
Prognóstico Em uma série,11 recidiva da TGSA ocorreu em 4% dos pacientes até 21 anos após o episódio inicial. Hipotireoidismo permanente foi observado em 15% dos casos e mostrou-se mais comum nos pacientes que fizeram uso de glicocorticoides.11 Na experiência de outros autores, recidiva e hipotireoidismo residual ocorrem em, respectivamente, 2 e 5% dos pacientes.4 C
Tireoidite linfocítica subaguda
Tem sido também denominada tireoidite indolor, tireoidite silenciosa, tireoidite linfocítica com tireotoxicose de resolução espontânea, tireoidite indolor transitória etc.2–4,8 A TLSA é mais frequente no sexo feminino (na proporção de 1,5 a 2:1) e pode ocorrer em qualquer faixa etária (mais comum entre os 30 e os 60 anos de idade).2,3 Pode responder por, aproximadamente, 1% de todos os casos de tireotoxicose.4 Estudos imunológicos e histopatológicos têm sugerido que a TLSA seria uma doença autoimune. Alguns autores acreditam que ela poderia ser uma forma subaguda da tireoidite de Hashimoto (TH). Os achados histológicos de infiltrado linfocítico são semelhantes aos encontrados na TH, porém bem menos intensos. A TLSA tem sido também descrita em associação com várias doenças autoimunes, como lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, esclerose sistêmica, artrite reumatoide e doença de Addison. Há também uma frequência elevada de pacientes com história familiar de doença autoimune.13,17 Foi detectada uma frequência aumentada de HLA-DRw3 e HLA-DRw5 na TLSA, o que torna provável a predisposição genética para essa forma de tireoidite.2–4 Os achados histológicos da tireoidite silenciosa são semelhantes aos da TH, embora muitas vezes menos acentuados. Durante a fase tireotóxica, há infiltração linfocítica acentuada, que pode ser difusa ou focal. No período de recuperação ou de hipotireoidismo, encontra-se infiltração linfocítica discreta, com folículos em regeneração contendo pouco coloide. Meses ou anos depois ainda se pode encontrar uma tireoidite linfocítica leve.2–4,8
Diagnóstico Manifestações clínicas O quadro clínico da TLSA é extremamente variável. A exemplo da TGSA, a TLSA também pode cursar com quatro fases: hipertireoidismo inicial, seguido de eutireoidismo, hipotireoidismo e, finalmente, recuperação funcional da glândula. A doença é, geralmente, diagnosticada na fase de hipertireoidismo, com duração de, aproximadamente, 6 semanas a 3 a 4 meses (raramente mais). Os pacientes queixam-se de intolerância ao calor, nervosismo, palpitações, emagrecimento etc. Algumas vezes, essa fase inicial pode passar despercebida, sendo a doença detectada já por sintomas de hipotireoidismo ou apenas pelo bócio, que ocorre em cerca de 50% dos casos e é indolor, difuso, com consistência firme e dimensão pequena (duas a três vezes o normal). O hipotireoidismo ocorre em 25 a 40% dos casos, pode ser assintomático e geralmente tem um curso de 8 a 12 semanas. Pode, no entanto, ser definitivo.2–4,8,22
Alterações laboratoriais O comportamento da função tireoidiana e os achados cintilográficos são similares aos da TGSA e dependem da fase em que a doença é detectada. Na fase inicial de hiper-
Quadro 33.3 Diferenciação entre a tireoidite indolor e a doença de Graves.
Início Gravidade habitual dos sintomas Duração dos sintomas Bócio Sopro tireoidiano Exoftalmia, dermopatia Relação T3/T4
Tireoidite indolor
Doença de Graves
Súbito
Gradativo
Leve a moderada
Moderada a intensa
< 3 meses Pequeno, difuso Ausente Ausentes < 20:1
> 3 meses Volumoso, difuso Geralmente presente Podem estar presentes > 20:1
Adaptado da Ref. 3.
tireoidismo há elevação dos níveis séricos de T3 e T4 livre e da tireoglobulina (pela destruição tecidual), com supressão do TSH. Além disso, a RAIU/24 h está sempre baixa. A fase hipotireóidea pode durar vários meses, mas o TSH sérico, muitas vezes, começa a se elevar apenas no final dessa fase. Restauração da função tireoidiana ocorre na maioria dos casos (veja Prognóstico). Elevação dos anticorpos antitireoidianos é bem mais frequente do que na TGSA: anticorpos antitireoglobulina (anti-Tg) em 24 a 100% (dependendo do ensaio utilizado) e antitireoperoxidase (anti-TPO) em 60%. A VHS encontra-se normal (em cerca de 40% dos casos) ou apenas discretamente elevada. O hemograma pode revelar leucocitose, mas geralmente é normal.2–4,8,22 À US, a glândula mostra sinais de fibrose com pequenos focos hipoecogênicos dispersos. Pode haver aumento do volume glandular, e o estudo ao Doppler colorido mostra padrão normal de vascularização.21
Diagnóstico diferencial O principal diagnóstico diferencial da tireoidite indolor é com a doença de Graves (DG), da qual se distingue principalmente pela ausência de exoftalmopatia e pela baixa RAIU (Quadro 33.3). Por outro lado, a destruição da tireoide pela TLSA pode estimular a produção de anticorpos contra o receptor do TSH e desencadear recidiva da DG em pacientes que já tiveram essa patologia.8,22 Conforme já mencionado, a TGSA raramente é indolor.20 As principais diferenças entre a TGSA e a tireoidite linfocítica estão resumidas no Quadro 33.4.
Quadro 33.4 Diferenciação entre tireoidite indolor e tireoidite granulomatosa subaguda (TGSA). Característica Etiologia Dor cervical anterior Evolução com 4 fases Disfunção tireoidiana permanente VHS > 50 mm/h Anticorpos antitireoidianos Relação T3/T4 RAIU/24 h
Tireoidite indolor Autoimune Ausente Ausente Presente Comum Raro Frequentes < 20:1 Suprimida
TGSA Viral Presente (excepcionalmente ausente) Presente Rara Frequente Pouco comuns < 20:1 Suprimida
RAIU = captação do iodo radioativo. Adaptado da Ref. 3.
371
Endocrinologia Clínica
Tratamento Em virtude do caráter transitório da doença e da ausência de dor, a terapêutica da tireoidite subaguda linfocítica é voltada para o controle dos sintomas de hiper ou hipotireoidismo, se necessário.2,4,8
Controle dos sintomas de hipertireoidismo Como a tireotoxicose na tireoidite silenciosa é geralmente leve, muitas vezes não requer tratamento. Quando necessário, utiliza-se um betabloqueador (p. ex., propranolol, 40 mg a cada seis ou oito horas) para alívio das manifestações hipertireóideas (tremor, palpitações, insônia, nervosismo etc.). A adição do ácido iopanoico, que diminui a conversão periférica de T4 em T3, pode oferecer eventualmente algum benefício clínico. Raramente são necessárias outras medidas, como os glicocorticoides, que devem ser reservados para os casos sem resposta adequada aos fármacos anteriormente mencionados. Inicia-se com 40 a 60 mg/dia de prednisona e reduz-se a dose, após 1 a 2 semanas, em 7,5 a 10 mg/semana. A resposta aos glicocorticoides é habitualmente satisfatória.2–4,8 Nos casos de tireoidite recidivante, excepcionalmente radioiodo23 ou tireoidectomia subtotal podem ser necessários.4
Tratamento do hipotireoidismo Após a fase tireotóxica, vários pacientes tornam-se temporariamente hipotireóideos. Entretanto, a reposição de L-T4, em geral, não se faz necessária nesse período. Somente uma pequena proporção de pacientes permanece com hipotireoidismo definitivo, requerendo doses terapêuticas plenas de L-T4.2,4,8
Prognóstico O risco do desenvolvimento de disfunção tireoidiana e bócio permanentes é significativamente maior na TLSA do que na tireoidite granulomatosa. Hipotireoidismo crônico residual ocorre em 20% dos casos de TLSA. As recidivas também são bem mais frequentes;4 assim, pacientes plenamente recuperados da TLSA necessitam de avaliações periódicas da função tireoidiana.4,8,22 C
Tireoidite pós-parto
A tireoidite pós-parto (TPP) é uma doença tireoidiana comum que, quando não tratada adequadamente, pode levar à disfunção tireoidiana permanente. Apresenta semelhanças clínicas e patogênicas com a tireoidite linfocítica subaguda. Sua prevalência é variável, oscilando entre 1,1% e 16,7%, o que pode estar relacionado com diferenças nos critérios diagnósticos, frequência e disponibilidade de rastreio, fatores ambientais e genéticos. Nas regiões em que a população consome uma quantidade de iodo suficiente, a prevalência da TPP é de 5 a 7%.2,23,24 A TPP é mais comum em mulheres com altos títulos de anti-TPO no primeiro trimestre ou imediatamente após o parto, assim como no caso de existência de outras doenças autoimunes, como diabetes tipo 1 ou história familiar de doenças tireoidianas autoimunes. A positividade do anti-TPO no primeiro trimestre relaciona-se com a TPP em mais de 80% dos casos.24–27 A TPP acompanha-se de disfunção tireoidiana – hiper ou hipotireoidismo – no período pós-parto, em mais de 50% dos 10% das mulheres que têm anti-TPO positivo no início da 372
gravidez. As demais permanecem eutireoidianas após a gestação.25 No âmbito imunológico, a TPP apresenta, além da elevação dos títulos dos anticorpos antitireoidianos, anomalias nas células T e bócio com infiltração de linfócitos. A destruição das células tireoidianas por apoptose ou via indução do autoanticorpo do receptor do TSH parece semelhante à observada na doença tireoidiana fora da gestação.24,26
Diagnóstico Manifestações clínicas A TPP pode apresentar-se por uma das três seguintes maneiras: (1) apenas hipertireoidismo transitório; (2) apenas hipotireoidismo transitório; (3) hipertireoidismo transitório seguido de hipotireoidismo transitório e, depois, recuperação com eutireoidismo.24,28 Em aproximadamente 20 a 30% dos casos de TPP observa-se a sequência característica de hipertireoidismo (geralmente começa 1 a 4 meses após o parto e dura de 4 a 8 semanas), seguido de hipotireoidismo (com duração de 2 a 8 semanas) e depois recuperação. Em contrapartida, 20 a 40% apresentam apenas hipertireoidismo, e as 40 a 50% restantes cursam apenas com hipotireoidismo, que se inicia 2 a 6 meses após o parto.24,28,29 Os sintomas de hipertireoidismo, quando ocorrem, geralmente são leves e consistem, sobretudo, em ansiedade, fraqueza, irritabilidade, palpitações, taquicardia e tremor. As manifestações do hipotireoidismo também costumam ser discretas, tais como astenia, falta de energia e pele seca. Além disso, o hipotireoidismo pode associar-se à depressão pósparto. Talvez possa, também, agravá-la. A maioria das mulheres com TPP tem bócio difuso, pequeno e indolor que desaparece após o retorno ao eutireoidismo. Eventualmente, bócio pode ser a queixa que leva as pacientes ao médico.24,28,29
Alterações laboratoriais Os achados bioquímicos da TPP são muito similares aos da tireoidite silenciosa. Na fase hipertireóidea, observam-se níveis altos ou no limite superior da normalidade de T3 e T4, com supressão do TSH e baixa RAIU/24 h. Na fase de hipotireoidismo, encontramos TSH elevado com T4 baixo ou normal. Nas mulheres com hipertireoidismo seguido de hipotireoidismo, os níveis séricos de T4 podem permanecer baixos por vários dias ou semanas antes que a concentração do TSH exceda os valores normais, em razão da supressão do TSH durante a fase de hipertireoidismo.4,24,28 Títulos elevados de anti-TPO são detectados em até 85% das pacientes, sendo mais altos durante a fase hipotireóidea ou logo após. Anti-Tg são também encontrados em concentrações elevadas, enquanto os anticorpos antirreceptor do TSH (TRAb) podem ser demonstrados durante as fases de hipotireoidismo ou recuperação. Resultariam de autoimunização durante a fase de agressão tireoidiana ativa. A VHS pode mostrar-se levemente aumentada em algumas pacientes.24,28 É importante ressaltar que há os casos de hipotireoidismo subclínico com anti-TPO negativo e as formas de TPP não imunes também com anti-TPO negativos e sem alterações na imunidade celular.27 Tais casos podem cursar com uma fase de tireotoxicose transitória e moderada, cuja etiologia parece relacionar-se com tireoidites subagudas decorrentes de infecções virais.27 Em casos de TPP, a US pode mostrar aumento da tireoide, com hipoecogenicidade multifocal ou difusa, bem como calcificações e áreas císticas.30
Capítulo 33 | Tireoidites | Diagnóstico e Tratamento
Diagnóstico diferencial
Prognóstico
O principal diagnóstico diferencial da fase de hipertireoidismo da TPP é feito com a doença de Graves (DG). O hipertireoidismo na TPP é geralmente leve (clínica e laboratorialmente), o aumento tireoidiano é mínimo, e não há exoftalmia. Entretanto, a distinção entre TPP e DG pode ser difícil, a menos que a paciente tenha oftalmopatia. As duas doenças podem, com frequência, ser diferenciadas por meio de reavaliação após 3 a 4 semanas. Nessa época, a maioria das mulheres com TPP terá melhorado, enquanto o estado daquelas com DG permanecerá inalterado. A melhor maneira de distinguir os dois distúrbios tireoidianos é pela determinação da RAIU/24 h (baixa na TPP e alta na DG), mas esse exame não pode ser feito em mulheres que estejam amamentando.24,28 Já foi descrito o caso de uma paciente com TPP que apresentou nódulo tireoidiano frio e, posteriormente, evoluiu para a DG.31
De modo geral, 80% das mulheres com TPP recuperam a função tireoidiana normal no período de 1 ano.4 Entretanto, em um estudo de seguimento, hipotireoidismo surgiu em 50% das mulheres estudadas, no período de 5 anos.30 Outros estudos mostraram hipotireoidismo permanente em 10 e 25% das pacientes quando reavaliadas após 3 e 5 anos, respectivamente.24 Hipotireoidismo crônico é mais provável em mulheres multíparas ou nas com história de aborto espontâneo.4,35 Recidiva da TPP em uma gravidez subsequente é bastante comum. Em alguns estudos, a taxa de recorrência chegou a 75%. Portanto, as mulheres que evoluem com normalização da função tireoidiana devem ser alertadas sobre a possibilidade de recorrência da TPP. 24,28
Tratamento
C
A maior parte das mulheres com TPP não necessitará de tratamento durante a fase de hiper ou hipotireoidismo. Em casos de sintomas incômodos de hipertireoidismo, deve-se administrar um betabloqueador (40 a 120 mg/dia de propranolol ou 25 a 50 mg/dia de atenolol, diariamente) até que as concentrações do T4 sérico se normalizem. As pacientes com hipotireoidismo sintomático devem ser tratadas com 50 a 100 Mg/dia de L-tiroxina (L-T4), durante 8 a 12 semanas. Depois desse período, a medicação deve ser descontinuada e a paciente reavaliada 4 a 6 semanas após.24,28 Alguns autores recomendam iniciar L-T4 se o TSH for > 10 mUI/mL, mesmo em pacientes assintomáticas.24
Rastreamento Apesar de ainda não haver consenso quanto ao modo de rastreamento para a TPP, alguns autores têm preconizado, como medida inicial, a determinação dos anti-TPO no primeiro trimestre, seguida de avaliações periódicas do status tireoidiano, nos casos positivos, durante 6 a 12 meses após o parto.32 Como mencionado, pacientes anti-TPO-positivas no início da gravidez apresentam risco elevado (50%) de desenvolver TPP.28 Entretanto, até 30% das mulheres anti-TPOnegativas também o fazem.32 A determinação dos anti-TPO cedo na gravidez serviria, também, para identificar mulheres com alto risco de aborto espontâneo. Foi observado que, em pacientes anti-TPO-positivas, a frequência dessa complicação obstétrica foi duas a três vezes maior, em comparação às antiTPO-negativas.28,30,32 Outros autores não encontraram, contudo, tal associação.26 Segundo recentes diretrizes da American Thyroid Association33 e da Endocrine Society,34 o rastreamento para TPP é indicado quando há história pessoal de hipotireoidismo, hipertireoidismo, bócio, positividade para anticorpos antitireoidianos, TPP prévia, tireoidectomia parcial, história familiar de doença tireoidiana, sintomas ou sinais de hipo ou hipertireoidismo (incluindo anemia), hipercolesterolemia e hiponatremia, diabetes tipo 1 ou outras doenças autoimunes, história de irradiação de cabeça e pescoço e história de abortamento espontâneo.34 Nas gestantes consideradas de alto risco, deve-se fazer o rastreamento antes da gravidez ou imediatamente após o seu diagnóstico.34 Esse rastreamento seria particularmente benéfico para mulheres com diagnóstico prévio de TPP, nas quais a prevalência de tireoidite recorrente chega a 75%, e para diabéticas tipo 1 (prevalência de até 25%).24,28,32,34
Tireoidites crônicas
Neste item, incluem-se a tireoidite de Hashimoto (TH), de origem autoimune, e a rara tireoidite de Riedel (TR), sem etiologia definida.4,8 C
Tireoidite de Hashimoto
Descrita pela primeira vez por Hakaru Hashimoto, em 1912, a TH ou tireoidite linfocítica crônica tem etiologia autoimune e é a forma mais comum de tireoidite. Também representa a causa mais comum de hipotireoidismo em nosso meio.2–4
Epidemiologia A TH acomete em torno de 5% da população adulta e tem uma prevalência aumentada com o passar dos anos. É três a cinco vezes mais frequente no sexo feminino. Ocorre em qualquer idade, mas o diagnóstico ocorre geralmente entre a terceira e a quinta década de vida.1–4 A incidência média da TH é de aproximadamente 3,5 casos/1.000 pessoas/ano em mulheres e 0,8/1.000 em homens.36,37
Fatores de risco A patogênese da TH ainda não está totalmente esclarecida. Parece haver um defeito na tolerância aos antígenos tireoidianos, que resultaria em dano à tireoide, supostamente desencadeado por fatores genéticos e não genéticos (ambientais).
Fatores genéticos A importância do envolvimento de fatores genéticos na suscetibilidade para TH fica evidente sobretudo pelo risco aumentado de TH em irmãos de indivíduos afetados e pela maior taxa de concordância em gêmeos monozigóticos, em comparação aos heterozigotos.5 Os genes imunomoduladores de suscetibilidade à TH, identificados e confirmados, são o CTLA-4 e o da proteína tirosina fosfatase-22 (PTPN22). Os estudos de associação da TH com antígenos HLA são pouco consistentes, tendo sido descritas associações a HLA-DR3 e DQB1*0301 em caucasianos, HLADRw53 em japoneses e HLA-DR9 em chineses. A TH com bócio foi associada a HLA-DR5, enquanto TH atrófica, com HLA-DR3. A molécula CTLA-4 é o principal regulador negativo da ativação dos linfócitos T, pela competição da ligação da proteína B7 (expressa na célula apresentadora de antígeno) à proteína coestimuladora CD28. Portanto, mutações no gene 373
Endocrinologia Clínica
CTLA-4 poderiam resultar em ativação exagerada dos linfócitos T e desenvolvimento de autoimunidade.5,6,8,39
Fatores ambientais Muitos dos fatores que foram identificados como indutores de aumento do risco para doença de Graves (gravidez, medicações, sexo e idade, infecção, e irradiação), também se aplicam à tireoidite autoimune.1,25 C Idade. Parece ter um papel importante na patogênese da TH, uma vez que a prevalência de autoanticorpos tireoidianos (TAb) aumenta com a idade. Alguns dados mostram que a incidência de TAb em mulheres aumentou de 9,8 para 15% quando a idade passou dos 60 anos. Acredita-se que a idade aumentaria o tempo de exposição aos agentes ambientais e produziria alterações na imunorregulação, que poderiam contribuir para o surgimento da tireoidite autoimune.25,27 C Sexo. A TH é dez vezes mais frequente no sexo feminino em relação ao masculino. O cromossomo X poderia estar envolvido nessa diferença, mas o fato de a TH ser bastante prevalente em meninas com síndrome de Turner (cariótipo X0) e pouco prevalente em meninos com síndrome de Klinefelter (cariótipo XXY) torna essa possibilidade limitada. Assim, o mais provável seria um efeito dos hormônios sexuais no sistema imune, em que os estrógenos teriam papel exacerbador e a testosterona, efeito protetor. O uso de contraceptivos orais também tem sido citado como outro fator que contribuiria para a maior prevalência de TH em mulheres.25–27 C Gravidez. A tireoidite pós-parto é um claro exemplo da manipulação imune da tireoide relacionada com a gravidez. Microquimerismo materno, conceito que envolve a transferência de células fetais para a circulação materna, pode ser um importante componente dessa análise de risco.27,40 A doença seria essencialmente a TH pós-parto, exceto por sua natureza transitória. Dados sugerem que 8 a 10% das mulheres desenvolvem TPP, com várias consequências.24 Gravidez é, portanto, um importante fator de risco para tireoidite autoimune, com hipotireoidismo permanente surgindo, em algumas pacientes, como complicação imediata da TPP ou, em uma significante proporção, alguns anos após a gravidez.1 C Iodo e medicamentos que contêm iodo. Estudos populacionais têm correlacionado um crescimento na prevalência da doença com o incremento na ingestão de iodo, em regiões suficientes de iodo.25–27 Os mecanismos pelos quais o iodo da dieta modula a reação tireoidiana autoimune ainda são desconhecidos. Toxicidade direta ao tireócito e efeitos diretos nas células do sistema imune foram aventados.25 Medicamentos ricos em iodo (p. ex., amiodarona) precipitam tireoidite autoimune em populações suscetíveis.1,41 Essa forma deve ser diferenciada do bloqueio direto e destruição da tireoide induzidos pelo iodo.42 C Selênio. É um micronutriente essencial para a síntese de selenoproteínas que exercem um papel importante na síntese, no metabolismo e na ação dos hormônios tireoidianos. Sua deficiência foi associada a bócio e hipoecogenicidade da tireoide, aspectos característicos da TH, enquanto a suplementação com esse micronutriente parece modificar a resposta imune, reduzindo de modo significante os títulos de anti-TPO e a ecogenicidade da tireoide em pessoas com tireoidite autoimune. Além disso, dados recentes sugerem que a suplementação de selênio durante a gravidez reduz a incidência de disfunção tireoidiana e hipotireoidismo pós-parto entre gestantes anti-TPO-positivas.26,27 C Citocinas. O tratamento de pacientes com interleucina-2 (IL-2) ou interferon-A pode precipitar o aparecimento de 374
doenças autoimunes tireoidianas (DAT) na forma de TH ou doença de Graves.43 C Radiação. Uma série de estudos mostrou que a exposição à radiação foi capaz de induzir TAb e DAT. Essas exposições têm surgido a partir da detonação da bomba atômica no Japão,44 o desastre de Chernobyl45 e irradiação terapêutica para doença de Hodgkin (DH).46 Sobreviventes da DH têm um risco relativo 17 vezes maior para o desenvolvimento de hipotireoidismo.46 C Infecção. Um dos desencadeadores ambientais mais intrigantes das DAT são as infecções. Evidências que apoiam uma causa infecciosa para DAT incluem sazonalidade na incidência das DAT,47 variação geográfica48 e evidência sorológica de uma recente infecção bacteriana ou viral.49 Vários agentes infecciosos têm sido implicados na patogênese das DAT, incluindo Yersinia enterocolitica,50 vírus Coxsackie B,51 retrovírus,52,53 Helicobacter pylori54 e Borrelia.55 Em contrapartida, o vírus da hepatite C (HCV) é o único agente infeccioso que está claramente associado a um risco aumentado para DAT.56,57 O mecanismo exato não está estabelecido. Foi mostrado que poderia estar relacionado com a ligação direta da glicoproteína E2 às células tireoidianas, induzindo produção de interleucina-8.58 Além disso, um estudo recente demonstrou a presença de vírions do HCV no interior das células foliculares da tireoide,59 sugerindo que esse poderia ser um mecanismo patogênico potencial adicional.
Histopatologia Cito-histologicamente, a TH se caracteriza por um infiltrado de linfócitos, plasmócitos e macrófagos no parênquima tireoidiano, com graus variáveis de atrofia e fibrose. As células foliculares podem ser pequenas ou hiperplasiadas com epitélio colunar alto. Um achado quase patognomônico são achados de células de Hürthle ou células de Askanazy, manifestas como células grandes com núcleo hipercromático, vacuolizado e citoplasma eosinofílico.1,2,60
Patogênese A TH resulta da incapacidade dos linfócitos T supressores em destruir clones de linfócitos sensibilizados por antígenos tireoidianos, com consequente citotoxicidade mediada por células natural killer e interação de linfócitos T-helper com linfócitos B, produzindo anticorpos contra componentes tireoidianos.60,61 Bloqueio do receptor de TSH por autoanticorpos, que atuam como antagonistas do TSH, pode ser a causa de alguns casos da forma atrófica da doença de Hashimoto.1,62
Diagnóstico Manifestações clínicas A maioria dos pacientes com TH é assintomática. Geralmente, o diagnóstico é feito por investigação a partir de anormalidades em exames de rotina ou pela detecção de um bócio discreto ao exame físico. Sintomas de hipotireoidismo são a queixa inicial do paciente com TH em 10 a 20% dos casos. O hipertireoidismo é bem menos frequente, ocorrendo em torno de 5% dos casos. Alguns pacientes cursam com alternância de hipo e hipertireoidismo.2–4,63 O bócio é observado na grande maioria dos casos. Geralmente é difuso, mas, não raramente, pode ser uni ou multinodular. Em geral, é indolor, de consistência firme, superfície irregular ou lobulado e de tamanho variável. Mais
Capítulo 33 | Tireoidites | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 33.5 Prevalência dos anticorpos antitireoidianos. Anticorpo
População geral
Tireoidite de Hashimoto
Doença de Graves
Anti-Tg Anti-TPO TRAb
3% 10 a 15% 1 a 2%
35 a 60% 80 a 99% 6 a 60%
12 a 30% 45 a 80% 75 a 100%
Anti-Tg = antitireoglobulina; anti-TPO = antitireoperoxidase; TRAb = antirreceptor do TSH. Adaptado da Ref. 64.
comumente, o volume da tireoide corresponde a duas a quatro vezes o normal. Ocasionalmente pode haver queixa de dor, em geral de intensidade leve, ou apenas desconforto local. Nos casos de crescimento rápido do bócio, pode haver sintomas de disfagia, dispneia e rouquidão por pressão sobre estruturas cervicais.1–4,63 Existe ainda a tireoidite atrófica, que seria a evolução tardia da TH, com anticorpos também positivos, porém sem bócio e geralmente cursando com hipotireoidismo.2,3 No passado, era chamada de mixedema primário.1 Na TH, há uma relação temporal quanto às suas manifestações clínicas. O hipotireoidismo incide progressivamente com o avançar da idade. Já a ocorrência de bócio é inversamente proporcional.2,4
Laboratório
A RAIU/24 h pode estar normal, baixa ou elevada, sendo de pouca utilidade para o diagnóstico, assim como a cintilografia.2–4 O aspecto ultrassonográfico da TH foi bem estudado e é descrito como uma tireoide difusamente aumentada, heterogênea e hipervascular, com micronódulos, septações ecogênicas e diminuição da ecogenicidade. Tais características ultrassonográficas podem anteceder as alterações bioquímicas (Figura 33.4). Na fase final da tireoidite crônica a glândula se apresenta de tamanho reduzido com contornos irregulares e mal definidos e com textura heterogênea em razão da intensa fibrose (Figura 33.5). É comum o achado de pseudonódulos e calcificações. Em um estudo com 66 casos da forma nodular de TH, 20% dos nódulos tinham calcificações.67 O mapeamento com Doppler colorido mostra uma glândula praticamente avascular.21,66,67 A avaliação citológica pela PAAF confirma o diagnóstico, porém não é fundamental. Torna-se mandatória no caso de dor local, crescimento rápido ou palpação de nódulos, para investigar a possibilidade de neoplasias associadas.
Diagnóstico diferencial A TH deve sempre ser a primeira hipótese diagnóstica em pacientes com hipotireoidismo primário ou bócio difuso atóxico. Nessas situações, achados de anticorpos anti-TPO em títulos elevados confirmam o diagnóstico. Devem, também, ser considerados em qualquer paciente com bócio nodular
A principal característica laboratorial da TH são os anticorpos anti-TPO, encontrados em títulos elevados em cerca de 80 a 99% dos pacientes. Anticorpos anti-Tg são detectados em até 60% dos casos (Quadro 33.5).64 Enquanto 95% dos pacientes positivos para anti-Tg também o são para anti-TPO, cerca de 50 a 60% dos soropositivos para anti-TPO são negativos para anti-Tg.2–4 Em pacientes jovens com TH, os anti-TPO tendem a se apresentar com níveis séricos mais baixos e podem ser negativos.65 Na TH, os níveis de T4 livre e TSH podem estar compatíveis com hipotireoidismo, eutireoidismo ou, raramente, hipertireoidismo. É comum o achado de hipotireoidismo subclínico (TSH elevado com T4 livre normal). Esses pacientes tendem a progredir para o hipotireoidismo franco. Em alguns estudos, a taxa de progresssão foi de 3 a 5% ao ano, sendo prevalente em mulheres com mais de 60 anos.1,4
Figura 33.4 US revelando área pseudonodular em tireoide heterogênea, achado comum na tireoidite de Hashimoto. Cortesia de Dr. Sebastião Horácio Nóbrega Neto.
Figura 33.5 Ultrassonografia mostrando tireoide difusamente heterogênea, áreas de fibrose e parênquima hipervascularizado. Cortesia de Dr. Sebastião Horácio Nóbrega Neto.
375
Endocrinologia Clínica
atóxico, mas nesses casos a PAAF torna-se obrigatória para pesquisa de uma eventual neoplasia tireoidiana. Em pacientes com hipertireoidismo e bócio difuso, a oftalmopatia infiltrativa e anti-TPO em títulos não muito elevados são mais indicativos da doença de Graves.2–4,17 Raramente, oftalmopatia infiltrativa pode ser observada em pacientes com TH, na ausência de hipertireoidismo.68 Na realidade, TH e doença de Graves são síndromes muito intimamente relacionadas e fazem parte do espectro das DAT.1,4,17
Patologias associadas C Doenças autoimunes. A TH pode ser associada a outras doenças autoimunes, endócrinas ou não, caracterizando a síndrome poliglandular autoimune. A associação mais comum é com a doença de Addison (Capítulo 35, Insuficiência Adrenal | Diagnóstico e Tratamento).69 C Neoplasias tireoidianas. A concomitância de TH com adenomas ou carcinomas tireoidianos (papilíferos ou foliculares) não é rara, mas aparentemente não tem relação causal.70 Nessa situação, tais carcinomas parecem ser menos agressivos e ter melhor prognóstico.4,71 Em contrapartida, a maioria dos casos de linfoma primário da tireoide é vista em pacientes com TH (risco 67 vezes maior).4,72 À PAAF, normalmente podemos encontrar células de Hürthle na TH. Entretanto, caso sejam abundantes na amostra, com poucos ou nenhum macrófago ou linfócito, a hipótese de um tumor de células de Hürthle deve sempre ser considerada. Lembrar que a TH representa a principal causa de resultados falso-positivos para neoplasias à PAAF.73 Além disso, a imagem da TH ao 18F-FDG-PET pode ocasionalmente mimetizar aquela dos carcinomas.74 C Outras patologias. Recentemente, TH foi descrita em associação com várias outras doenças, tais como miocardite linfocítica,75 tireotropinoma,76 urticária crônica,77 acidose tubular renal,78 síndrome de Sweet79 etc. Pacientes com síndrome de Down80 ou síndrome de Turner81 têm risco aumentado para TH. O mesmo parece acontecer com a síndrome dos ovários policísticos,82,83 conforme recentemente demonstrado. C Encefalopatia de Hashimoto (EH). Trata-se de uma condição recentemente descrita que tem prevalência estimada de 2,1:100.000 e se caracteriza por encefalopatia e altos títulos de anticorpos anti-TPO no soro, com boa resposta à terapia com glicococorticoides (GC).84 Até o momento, não está definido se a presença desses anticorpos representa um epifenômeno imune em um subgrupo de pacientes com processos encefalopáticos ou se realmente está nos mecanismos patogênicos da EH.84 Entre 83 pacientes (14 homens e 69 mulheres), com idade média de 44 anos, 27% tinham sinais similares aos de um acidente vascular cerebral (AVC), 66% convulsões, 38% psicose, 78% aumento de proteínas do liquor e 98% alterações eletroencefalográficas. A função tireoidiana variou de hipo a hipertireoidismo francos, mas a anormalidade mais comum foi hipotireoidismo subclínico (35%). Entre os pacientes tratados com GC, 96% melhoraram.85,86 Os achados da ressonância magnética variam de isquemia subcortical transitória a alterações multifocais na intensidade do sinal, gradualmente progressivas, com atrofia cerebelar.85 Casos com resolução espontânea já foram relatados.86,87
Tratamento Vários pacientes com TH não requerem tratamento, uma vez que frequentemente são assintomáticos e têm um pequeno bócio. Reposição com L-tiroxina (L-T4) está prioritariamente indicada para pacientes hipotireóideos. A dose deve ser sufi376
ciente para reduzir o TSH para níveis entre 0,5 e 2,5 mcUI/ mL (em geral, 75 a 125 Mg/dia em mulheres e 125 a 200 Mg/ dia em homens).88,89 Também tem se recomendado o uso de L-T4 em pacientes com TH que se apresentem com hipotireoidismo subclínico (TSH elevado, com T3 e T4 normais) e TSH > 10 mcUI/mL, uma vez que é elevada a progressão para o franco nesses casos.90 Uma vez iniciada, a reposição de L-T4 em geral se faz necessária indefinidamente. Entretanto, estima-se que até 10% dos pacientes inicialmente hipotireóideos futuramente poderão recuperar a função tireoidiana normal. Isso poderia resultar da redução de anticorpos citotóxicos, modulação de anticorpos bloqueadores para o receptor do TSH ou algum outro mecanismo. Alguns pacientes podem alternar hipo- e hipertireoidismo e, assim, são de difícil manuseio.1,88,91 A função tireoidiana em 129 crianças e adolescentes com TH foi reavaliada após seguimento médio de 50 meses.92 Entre os pacientes inicialmente eutireóideos, 77% continuavam inalterados, enquanto 21% haviam se tornado hipotireóideos. Entre os hipotireóideos, 70% permaneciam com o mesmo status funcional, enquanto 30% se tornaram eutireóideos.92 Glicocorticoides (GC) podem ser úteis nos raros casos acompanhados de dor tireoidiana importante, ou nos casos com bócio de crescimento rápido que leve a sintomas compressivos, mas essa apresentação é, também, bastante infrequente.4 Cirurgia geralmente está indicada no caso de sintomas compressivos ou de dor refratária ao tratamento medicamentoso. Motivações cosméticas (bócios muito volumosos) ou malignidade (confirmada ou suspeitada) em nódulo tireoidiano são outras indicações cirúrgicas.4,93 C
Tireoidite de Riedel
A tireoidite de Riedel (TR) é a tireoidite mais rara e tem etiopatogênese desconhecida. Sua prevalência é de apenas 0,05% entre pacientes submetidos à tireoidectomia. Na Mayo Clinic, foram confirmados histologicamente 20 casos entre 42.000 tireoidectomias realizadas entre 1920 e 1955. TR acomete em geral indivíduos entre a quarta e a sexta década de vida, embora existam casos descritos em indivíduos de 23 a 78 anos de idade. É duas a quatro vezes mais comum no sexo feminino.2,4,8,94,95
Manifestações clínicas A TR é caracterizada por fibrose extensa da glândula tireoide, que também afeta os tecidos adjacentes. Clinicamente, ela se assemelha a linfoma ou carcinoma anaplásico tireoidianos, apresentando-se como um bócio de consistência endurecida. Geralmente, existe história de crescimento cervical indolor, com progressão e evolução variáveis, de poucas semanas a vários anos. Os sintomas são frequentemente de compressão esofágica ou traqueal: disfagia, sensação de peso ou pressão em região cervical, rouquidão e estridor (por lesão do nervo laríngeo recorrente) e sintomas respiratórios (dispneia, tosse, sensação de sufocamento e até asfixia). A queixa de dor é incomum. Pode ocorrer hipotireoidismo, se o comprometimento da glândula for extenso. A maioria dos pacientes apresenta astenia e adinamia, mesmo sendo eutireóideos.2–4,94,95 Raramente pode haver hipoparatireoidismo associado, o qual pode, ocasionalmente, preceder a TR.96 O exame físico revela uma massa cervical de consistência endurecida, descrita como lenhosa, em geral indolor, de dimensões que podem variar de pequenas a muito grandes,
Capítulo 33 | Tireoidites | Diagnóstico e Tratamento
em geral de comprometimento difuso, podendo ser unilateral. É aderente e invade estruturas circunjacentes, como músculos, vasos e nervos. A sua consistência tende a ser mais endurecida do que a dos carcinomas. Raramente ocorre linfadenomegalia e, quando há, está associada a grandes lesões. Uma vez diagnosticado o comprometimento tireoidiano, deve-se ficar atento a possíveis alterações em outros locais, principalmente à fibrose retroperitoneal.2,4,22
Doenças associadas Foram descritas associações da TR com fibrose de glândulas salivares, de glândulas lacrimais, fibrose mediastinal, retroperitoneal, colangite esclerosante e pseudotumor de órbita. Trata-se de uma mesma patologia com amplo espectro de manifestações. É raro ocorrer fibrose extracervical em mais de uma localização. Um terço dos pacientes com TR seguidos a longo prazo desenvolvem alguma forma de fibrose extracervical; no entanto, menos de 1% dos pacientes com fibrose peritoneal apresenta TR associada.2–4,94,95
Diagnóstico laboratorial A PAAF, na maioria dos casos, não é elucidativa. Esse procedimento é de difícil execução, dada a rigidez do tecido. O diagnóstico deve ser feito por biopsia a céu aberto. O exame histológico é essencial, já que clinicamente pode ser confundida com carcinoma.2,4,22 Os testes de função tireoidiana em geral encontram-se normais, exceto nos casos de comprometimento extenso da glândula, quando hipotireoidismo pode acontecer. Títulos elevados de anticorpos antitireoidianos são encontrados em até 67% dos pacientes.4 Entretanto, não está definido se esses anticorpos são uma causa ou a consequência da destruição fibrótica da tireoide. O hemograma geralmente está normal ou revela leucocitose. A VHS mostra-se um pouco elevada.4,94,95 A RAIU/24 h em regra está normal. À cintilografia, podem-se evidenciar áreas frias, que correspondem à extensão da lesão. Tanto a US quanto a TC são úteis para delimitar o envolvimento tireoidiano.2–4 O exame histopatológico tem como característica uma fibrose intensa, comprometendo a glândula total ou parcialmente e que se estende além da cápsula, podendo envolver nervos, vasos, tecido muscular, adiposo e até as paratireoides.1,4,94
Tratamento Nos casos em que há sintomas compressivos ou suspeita de malignidade, está indicado o tratamento cirúrgico.2–4,95 Alívio dos sintomas compressivos nos estágios iniciais da doença
já foi relatado com os glicocorticoides,97,98 tamoxifeno99,100 e metotrexato.4 Os hormônios tireoidianos também têm sido utilizados, porém essa indicação não está bem clara nos casos em que não há hipotireoidismo.4
Prognóstico O curso da TR é benigno, com progressão geralmente lenta, podendo estacionar ou mesmo involuir sem nenhuma terapêutica. Melhora dos sintomas compressivos não responsivos ao tratamento medicamentoso é obtida com a cirurgia.94,95
Tireoidite induzida por medicamentos
C
Poucos medicamentos são sabidamente capazes de provocar tireoidite autoimune ou inflamatória destrutiva. Entre eles, os três principais são amiodarona, lítio e interferon-alfa.1,4 C
Amiodarona
Amiodarona (AMD) é um antiarrítimico rico em iodo com semelhança estrutural ao T4 e T3. Nas doses habituais, seu uso causa uma sobrecarga de iodo de até 50 a 100 vezes a ingestão diária ideal, o que explica os efeitos adversos da medicação sobre a função tireoidiana. Embora alterações nas concentrações séricas dos hormônios tireoidianos ocorram em aproximadamente 50% das pessoas em uso crônico de amiodarona, a grande maioria se apresenta eutireóidea.12 O hipertireoidismo induzido pela amiodarona ocorre com uma frequência de 1,5 a 9,6%, enquanto o hipotireoidismo tem uma incidência que varia de 5 a 32%, sendo mais frequente em áreas suficientes em iodo.18,102 Tireotoxicose é bem mais comum em regiões em que o aporte alimentar de iodo é deficiente e é subdividida em duas formas clinicopatológicas (Quadro 33.6).102 Na tireotoxicose induzida pela amiodarona tipo I (AIT-I), existem excessivas síntese e liberação de hormônios tireoidianos e, portanto, seu tratamento de escolha são as tionamidas (metimazol ou propiltiouracila).101,102 Na AIT-II, a tireotoxicose resulta de uma tireoidite destrutiva, similar à tireoidite linfocítica subaguda.101,102 Pode ser tratada com glicocorticoides ou, de modo menos eficaz, com o ácido iopanoico. Para o diagnóstico diferencial entre as AIT-I e AIT-II, a RAIU/24 h pode ser de grande valia, visto que, na primeira, o
Quadro 33.6 Classificação da tireotoxicose induzida por amiodarona.
Bócio/autoanticorpos antitireoidianos Captação tireoidiana do iodo nas 24 h Níveis de IL-6† Resposta terapêutica às tionamidas Resposta terapêutica ao perclorato Resposta terapêutica aos glicocorticoides Hipotireoidismo subsequente
Tipo I
Tipo II
Frequentemente presentes Baixa/normal/aumentada* Levemente aumentados Sim Sim Provavelmente não Não
Em geral ausentes Baixa/suprimida Intensamente aumentados Não Não Sim Possível
*Quase sempre baixa nos EUA e em áreas com ingestão suficiente de iodo. †Formas mistas com anormalidades tireoidianas subjacentes e um concomitante fenômeno destrutivo tireoidiano (com níveis séricos de IL-6 intensamente elevados) também existem. Adaptado das Ref. 94 e 95.
377
Endocrinologia Clínica
tecido tireoidiano autônomo exibe avidez por iodo. Em contrapartida, a RAIU/24 em pacientes com AIT-II é muito baixa ou, até mesmo, inexistente.101,102 A AIT-II cursa com aumento expressivo dos mediadores do processo inflamatório, principalmente a interleucina-6. Na AIT-I, esse aumento é apenas moderado, podendo não acontecer. A US da tireoide com Doppler pode ser útil, visto que ela se apresenta normal ou com hiperfluxo na AIT-I, enquanto na AIT-II observa-se um padrão heterogêneo e com sinais de hipofluxo. Na prática, o diagnóstico diferencial entre os dois tipos é complexo e formas mistas, com características dos dois tipos coexistindo, não são raras.21,101,102 Alguns pacientes com taquiarritmias que necessitam da reintrodução da amiodarona podem ser tratados com radioiodo para prevenção de recidiva da tireotoxicose.104 Nos casos com cardiopatia grave, tireoidectomia total (se possível, realizada por técnica videoassistida minimamente invasiva) pode ser proposta após uma rápida correção da tireotoxicose com uma combinação de tionamida, glicocorticoide e ácido iopanoico.25,102 O carbonato de lítio, utilizado para tratamento de doenças psiquiátricas, interfere na síntese e reduz a secreção dos hormônios tireoidianos. O emprego do lítio, em pequenas doses e por curto período, foi sugerido como uma maneira eficiente e segura de tratamento da tireotoxicose induzida por amiodarona, especialmente nas formas mais graves da doença.25,26 C
Lítio
Em pacientes com doença tireoidiana autoimune, a terapia crônica com lítio pode resultar em hipotireoidismo franco ou subclínico, bem como em elevação dos títulos de anticorpos antitireoidianos (em até 33% dos pacientes).4 Além disso, pode ocorrer tireotoxicose, possivelmente por efeito direto do medicamento sobre as células tireoidianas ou por tireoidite indolor esporádica induzida pelo lítio.105 C
Interferon-alfa
Estudos prospectivos têm mostrado que até 15% dos pacientes com hepatite C tratados com interferon-alfa desenvolvem hipo ou hipertireoidismo (subclínico ou franco), enquanto até 40% apresentam anticorpos antitireoidianos.106 A tireoidite induzida por interferon pode ter origem autoimune ou inflamatória. A tireotoxicose pode ser consequente à doença de Graves ou a uma tireoidite inflamatória destrutiva. Hipotireoidismo resulta de tireoidite de Hashimoto.106,107 C
Inibidores da tirosinoquinase
Em estudos prospectivos, hipotireoidismo foi relatado em 36 a 46% dos pacientes tratados com sunitibe. Maior frequência (53 a 85%) foi encontrada em estudos que continham dados retrospectivos e prospectivos. O tempo médio para o surgimento do hipotireoidismo variou de 12 a 50 semanas após o início do tratamento.108 Tireotoxicose transitória seguida de hipotireoidismo subclínico ou franco foi também relatada em pacientes com carcinoma de células renais tratados com sorafenibe.109 C
Outros fármacos
Foi também relatado o surgimento da doença de Graves e da tireoidite silenciosa em pacientes medicados com análogos 378
do GnRH.110 O uso desses fármacos pode resultar também em hipo e hipertireoidismo (subclínico ou manifesto). A tireotoxicose pode ser consequente à doença de Graves ou a uma tireoidite inflamatória destrutiva.110 Mais recentemente, foi descrito o desenvolvimento de tireoidite granulomatosa durante a terapia com etanercepte para artrite reumatoide.111 C
Outras causas de tireoidite
Tireoidite pode também resultar de radioterapia externa (linfomas, câncer de mama etc.), terapia com 131I ou doenças granulomatosas (p. ex., sarcoidose).1,4
Referências bibliográficas
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Parte 4
Doenças das Adrenais
J J
J J
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34. Manuseio dos Incidentalomas Adrenais, 383 35. Insuficiência Adrenal | Diagnóstico e Tratamento, 399 36. Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento, 415 37. Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing, 436 38. Síndrome de Cushing Pediátrica, 462 39. Tratamento da Síndrome de Cushing, 473 40. Síndrome de Cushing | Efeitos do Tratamento sobre as Manifestações Clínicas e Comorbidades, 489 41. Síndrome de Nelson, 496 42. Manuseio do Hiperaldosteronismo Primário, 502 43. Hiperplasia Adrenal Congênita | Como Diagnosticar e Tratar, 519
34
Manuseio dos Incidentalomas Adrenais Lucio Vilar
Introdução
C
Os incidentalomas adrenais (IA) constituem massas adrenais de 1 cm ou mais de diâmetro descobertas ao acaso durante exames de imagem para investigação de distúrbios não relacionados com patologias adrenais.1–3 Inicialmente descritos há mais de duas décadas, os IA estão sendo detectados com mais frequência, e, por isso, têm-se tornado um problema clínico comum devido à maior utilização de diferentes exames de imagem. Desse modo, em grandes séries, eles têm sido detectados em até cerca de 4% das tomografias computadorizadas (TC) abdominais.2,4 Além disso, eles impõem um difícil e desafiante dilema em termos de manuseio, uma vez que podem ser um achado clínico benigno ou implicar elevadas morbidade e mortalidade em função de sua atividade hormonal ou histologia maligna.4–6 Entretanto, na maioria das vezes, os IA são lesões benignas e não funcionantes.7,8 Diferentes protocolos têm sido propostos para avaliar os IA, como estratégias para investigação hormonal, exames de imagem e avaliação histológica.2,9 A prevalência de massas adrenais identificadas em necropsias aumenta em menos de 1% entre os indivíduos com menos de 30 anos de idade para cerca de 7% naqueles com 70 anos ou mais.5,9 A prevalência de IA também se eleva com a idade: em torno de 3% na meia-idade e até 10% nos idosos.5 Outros estudos têm revelado que 60% dos IA ocorrem entre a sexta e a oitava década de vida, a uma idade média de 56 ± 12,9 anos.8
Endocrinologia Clínica
Quadro 34.1 Causas de incidentalomas adrenais unilaterais entre 208 pacientes.
Etiologia
C
Os IA podem ser unilaterais ou, menos comumente, bilaterais (11 a 16% dos casos).5 Entre as massas unilaterais, a principal etiologia são os adenomas adrenais.3 Metástases, na maioria das séries, aparecem como a segunda causa mais frequente (Quadro 34.1).5,7 Em uma revisão de nove estudos, os principais diagnósticos etiológicos foram: adenomas em 41%, metástases em 19%, carcinomas em 10%, mielolipomas em 9% e feocromocitomas em 8%. A maioria dos casos restantes foi de lesões benignas, como cistos adrenais.5 Entre 52 casos de IA, constatamos que os adenomas não funcionantes constituíram a etiologia mais frequente (43,2%), seguidos dos adenomas secretores de cortisol (15,4%), lesões metastáticas (9,6%) (Figura 34.1), feocromocitomas (7,7%), mielolipomas (5,7%), cistos (5,7%), carcinomas (3,8%), tuberculose (3,8%), linfomas (3,8%) e aldosteronoma (1,9%).4 Somente 13 lesões (25%) eram funcionantes (8 adenomas secretores de cortisol, 4 feocromocitomas e 1 aldosteronoma).4 C
Adenomas
Adenomas adrenais são bem mais frequentes do que carcinomas e têm sido observados em 1,4 a 8,7% de estudos de necropsias.5 Esse percentual cai para 1,5 a 5,7% quando consideradas apenas lesões > 2 a 5 mm.5 Geralmente, os adenomas são pequenos, com diâmetro médio de 2 a 3 cm. Embora a maioria seja não funcionante, 5 a 24% secretam cortisol e 1,6 a 3,3%, mineralocorticoides. Adenomas secretores de androgênios ou estrogênios são extremamente raros.5,8 C
Carcinomas
Massa adrenal Adenoma adrenal Lesões metastáticas Carcinoma adrenal Mielolipoma Feocromocitoma Cisto Hiperplasia Lipoma
107 64 9 9 9 4 3 3
rio) são bem mais raras.5,8–11 Cerca de 90% dos carcinomas descobertos ao acaso são não funcionantes.5,7 De acordo com a literatura, geralmente o prognóstico do CA adrenal é bastante desfavorável, com uma sobrevida média de 18 meses; até 75% dos pacientes já apresentam metástases ao diagnóstico. Em crianças, o prognóstico tende a ser melhor.7,10,12 No entanto, temos visto pacientes adultos que, mesmo com tumores volumosos, apresentam alta taxa de sobrevida após a adrenalectomia. A frequência relativa do carcinoma em pacientes com IA varia consideravelmente entre diferentes estudos. Uma metanálise relatou 26 casos entre 630 incidentalomas (média de 4%, com uma variação de 0 a 25%).5 Na casuística de Mantero et al.,8 a prevalência foi de 4% em relação aos 1.004 casos analisados e de 12% entre os tumores submetidos à cirurgia.
Metástases
Metástases causam IA em, aproximadamente, 50% dos pacientes com história de doença maligna. As glândulas adrenais são locais frequentes de metástases em várias neoplasias. Carcinomas de pulmão, rim, cólon, mama, pâncreas, fígado e estômago respondem por uma grande proporção das metástases adrenais. Outras neoplasias envolvidas são linfomas, melanoma, leucemia e carcinoma ovariano. Em uma revisão de 1.000 necropsias consecutivas de pacientes com CA, as adrenais estavam comprometidas em 27% dos casos. Também
Figura 34.1 Metástase adrenal (setas), bilateral (A) e unilateral (B).
384
% 41,0 19,0 10,0 8,0 4,5 2,0 9,0 1,5
Adaptado da Ref. 45.
C
O carcinoma (CA) primário de adrenal é raro e responde por apenas 0,05 a 0,2% de todos os cânceres. Sua incidência é estimada em 0,6 a 2 casos/1 milhão/ano. É mais frequente no sexo feminino (65 a 90% dos casos). Ocorre com uma distribuição bimodal – em crianças menores de 5 anos e adultos nas quarta e quinta décadas. Até 94% dos carcinomas adrenais são funcionantes; desses, 45% secretam cortisol, 45% cortisol e andrógenos, enquanto 10% apenas produzem androgênios. Lesões secretoras de estrogênio (levando à feminização) ou mineralocorticoides (causando hiperaldosteronismo primá-
Número de casos
Capítulo 34 | Manuseio dos Incidentalomas Adrenais
foram constatadas metástases adrenais em, aproximadamente, 39 e 35% dos pacientes com CA de mama e pulmão, respectivamente. Embora a maior parte dos casos ocorra em pacientes com múltiplas metástases, a adrenal pode, eventualmente, ser o único local afetado. Muito raramente, a metástase adrenal pode ser a manifestação inicial do tumor primário.5,7,8,13 C
Feocromocitoma
Os feocromocitomas (FEO) são tumores secretores de catecolaminas que, apesar de raros, implicam elevadas morbidade e mortalidade.14 Estima-se que sejam encontrados em 1 de cada 500 a 1.000 hipertensos. Entretanto, até 75% dos casos não são diagnosticados em vida (prevalência de 250 a 1.300 casos por milhão em estudos de necropsias).15,16 Aproximadamente 10% dos FEO são diagnosticados como massas adrenais clinicamente inaparentes.14,16 Em 19 estudos (com 3.100 IA), FEO representaram 1,5 a 23% dos casos (média de 8%).5 Cerca de 10% dos FEO são bilaterais e 10 a 13%, malignos.16,17 Os sintomas mais característicos dos FEO estão relacionados com a secreção excessiva de catecolaminas (p. ex., cefaleia, diaforese, palpitações e nervosismo), mas, não raramente, podem estar ausentes. Hipertensão é verificada em cerca de 90% dos pacientes e pode ser mantida ou intermitente.5,16 Em um estudo multicêntrico italiano,8 curiosamente, nenhum dos 42 pacientes com feocromocitoma e incidentaloma adrenal tinha sintomas paroxísticos, enquanto quase 50% eram normotensos. Foi também observado que os tumores apresentavam um diâmetro médio de 5 cm (variação de 2,1 a 10 cm), com 73% medindo mais de 4 cm.8 Na nossa casuística, o tamanho dos FEO variou de 2,5 a 6 cm; dois pacientes eram hipertensos e, quando questionados, relataram sintomas paroxísticos. Os outros dois eram assintomáticos, mas hipertensos.4 Em uma série de 201 pacientes com feocromocitoma comprovado, apenas 10% dos casos tinham a tríade de sintomas típicos (sudorese, cefaleia e palpitações), enquanto 12,5% dos casos acidentalmente encontrados eram normotensos.18 Portanto, deve ser pesquisado feocromocitoma em qualquer paciente com incidentaloma adrenal.3,5 C
Mielolipoma
Mielolipomas (MLP) são tumores benignos compostos de gordura e tecido hematopoético, em proporções variadas. A maioria é não funcionante e detectada casualmente.
Geralmente, os pacientes são assintomáticos; contudo, lesões maiores podem causar dor ou se manifestar com hemorragia retroperitoneal.5,19,20 MLP têm crescimento lento e em geral não excedem 5 cm. Entretanto, representam cerca de 13% das massas adrenais > 6 cm.5 Na série de Mantero et al.,8 o diâmetro dos MLP variou de 2,5 a 12 cm (média de 5 cm). MLP gigantes, pesando 6 kg, já foram relatados.21 Um de nossos casos de MLP media 12,5 cm, enquanto os demais tinham menos de 4 cm.4 MLP adrenais podem vir associados, na mesma glândula, a adenomas não funcionantes ou adenomas secretores de cortisol ou aldosterona.19,22 C
Outras patologias
Outras possíveis causas de IA são ganglioneuromas, infecções (sobretudo tuberculose e histoplasmose), hiperplasia adrenal, hematomas e doenças raras, tais como angiomielolipoma, carcinoma epitelial maligno, angiossarcoma epitelioide, oncocitoma e neurinoma.5,23,24 O linfoma adrenal primário é raro (menos de 100 casos relatados na literatura), mas seu reconhecimento é importante, uma vez que se trata de uma doença potencialmente curável. Em 60% dos casos há envolvimento adrenal bilateral.25 Insuficiência renal está presente à ocasião do diagnóstico em dois terços dos pacientes.25 Hematopoese extramedular constitui uma causa extremamente rara de massa adrenal.26 O envolvimento adrenal pela tuberculose (TB) é, em geral, bilateral (Figura 34.2A e B).27,28 Entretanto, eventualmente, a TB pode se manifestar como massa adrenal unilateral assintomática ou associada a sintomas de hipocortisolismo.29,30 C
Pseudoincidentalomas adrenais
Raramente, alguns achados de imagem podem simular massas adrenais, como nódulo hepático regenerativo, angiomiolipoma do rim, linfoma periadrenal, cisto broncogênico subdiafragmático, nódulos decorrentes de esplenose após esplenectomia e o fundo gástrico (Figura 34.3A e B), entre outros.5,31,32 C
Massas adrenais bilaterais
As causas mais comuns de massas adrenais bilaterais estão discriminadas no Quadro 34.2. Lesões metastáticas
Figura 34.2 Tuberculose adrenal, manifesta como massa adrenal (setas) unilateral (A) e bilateral (B) (setas).
385
Endocrinologia Clínica
Figura 34.3 Pseudoincidentalomas adrenais (setas). (A) Fundo gástrico (círculo). (B) Nódulos devido à esplenose, em paciente esplenectomizada (setas).
devem ser a primeira hipótese a ser considerada, já que são observadas em 53 a 67% dos incidentalomas adrenais (IA) bilaterais se houver uma neoplasia primária extra-adrenal comprovada. Em outros dois grandes estudos, com 887 e 202 pacientes, massas adrenais bilaterais foram encontradas em 10 e 15%, respectivamente.5 Infecções fúngicas ou TB são prováveis diante de outros focos dessas infecções, geralmente nos pulmões. Raramente, pode haver envolvimento isolado das adrenais. Tais infecções podem levar à insuficiência adrenal e precisam ser diagnosticadas o mais precocemente possível. Outra causa frequente de massa adrenal bilateral é a hemorragia adrenal bilateral, que deve ser sempre lembrada em pacientes com coagulopatias ou terapia anticoagulante, especialmente durante períodos de estresse, como no infarto agudo do miocárdio. Clinicamente, os pacientes apresentam dor no flanco, náuseas, vômitos, febre e hipotensão.3,5–7 O raro linfoma adrenal primário, como mencionado, é bilateral na maioria das vezes.25 Doenças infiltrativas são outra possível causa de IA bilaterais.3,5 Entre as massas bilaterais funcionantes, as principais a serem lembradas são hiperplasia adrenal congênita por
Quadro 34.2 Causas mais comuns de massas adrenais bilaterais. Lesões funcionantes Síndrome de Cushing ACTH-dependente Hiperplasia adrenal congênita Feocromocitoma Síndrome de Conn (forma hiperplásica) Doença adrenal micronodular Hipertrofia adrenal bilateral idiopática Lesões não funcionantes Metástases bilaterais Infecções (micoses, tuberculose) Linfomas Hemorragia Amiloidose Adenomas Carcinomas Mielolipomas
386
deficiência da 21-hidroxilase, hiperplasia adrenal macronodular (síndrome de Cushing ACTH-dependente), hiperaldosteronismo primário (forma hiperplásica) e feocromocitomas (10% são bilaterais).3–7 Carcinomas adrenais raramente são bilaterais (em torno de 2 a 10% dos casos).8,11 Adenomas podem também ser bilaterais. Ocasionalmente, uma das massas bilaterais é um adenoma não funcionante e a outra, um tumor secretor de hormônios.6,17 Cerca de 10% dos mielolipomas são bilaterais.20 Todos os pacientes com massas adrenais não secretoras bilaterais devem ser avaliados para hipofunção adrenocortical.5,6
Investigação dos incidentalomas adrenais
C
Diante de um paciente com um incidentaloma adrenal, a principal preocupação diagnóstica é se a lesão representa um tumor maligno ou uma neoplasia adrenal funcionante, duas situações em que a intervenção cirúrgica em geral se faz necessária. Na distinção entre lesões benignas e malignas, dois aspectos devem ser particularmente considerados: o tamanho da lesão e os achados dos exames de imagem, particularmente tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM).3,5 É muito importante, também, definir se o tumor adrenal é primário ou metastático. IA por metástases são mais comuns em pacientes com uma neoplasia confirmada (prevalência de 32 a 73%) do que naqueles sem diagnóstico prévio de malignidade (até 21%).13,44 No rastreamento de neoplasias extra-adrenais, devem ser feitos: exame cuidadoso das mamas (em mulheres), radiografia do tórax, toque retal e pesquisa de sangue oculto nas fezes. A biopsia adrenal percutânea pode ser útil na distinção entre lesões malignas primárias ou secundárias.5,33,34 Para determinarmos se uma lesão é funcionante ou não, faz-se necessária uma avaliação endócrina dos pacientes – detalhada mais adiante em Avaliação endócrina –, cuja extensão ainda é motivo de controvérsia, variando de um serviço para outro.
Capítulo 34 | Manuseio dos Incidentalomas Adrenais
C
Distinção entre lesões benignas e malignas
Tamanho dos incidentalomas O tamanho representa um fator muito importante na distinção entre lesões benignas e malignas. A maioria dos tumores < 3 cm é benigna, enquanto as lesões adrenais malignas medem, em geral, mais de 6 cm.14 As massas adrenais benignas raramente excedem 6 cm, a menos que sejam cistos ou mielolipomas (estas duas últimas possibilidades têm aspectos característicos à TC ou à RM).5 Em um estudo, entre 12.000 necropsias, foram detectados apenas três adenomas com mais de 6 cm (tamanho máximo de 10,5 cm).5 Em contrapartida, o carcinoma adrenal primário (CAP) é raro em lesões adrenais com menos de 5 a 6 cm.3,6 De acordo com resultados de séries cirúrgicas, o CAP representa 2% de todos os tumores com diâmetro menor ou igual a 4 cm, 6% daqueles com 4,1 a 6 cm e 25% das lesões > 6 cm (causa mais comum) (Figura 34.4).4,8 Entretanto, casos de CAP com diâmetro de 1,2 a 3,5 cm já foram relatados na literatura.9 Os adenomas compreendem 65% das massas adrenais ≤ 4 cm e 18% daquelas > 6 cm.5 O CAP < 5 cm é mais frequente em crianças.35,36 Em um estudo italiano multicêntrico,8 o ponto de corte de 4 cm apresentou a maior sensibilidade (93%) na distinção entre CAP e lesões benignas (Quadro 34.3). Nesse estudo, houve alguma superposição entre o tamanho das diferentes patologias, mas os carcinomas foram as lesões maiores (até 25 cm, com média de 7,5 cm). O diâmetro médio dos adenomas foi de 3,5 cm (variação de 1 a 15 cm) (Quadro 34.4).8 Metástases adrenais, em geral, têm tamanho intermediário entre adenomas e carcinomas.3,5 No estudo italiano, mediram entre 3,5 e 12 cm (média de 6,4 cm).8 A relação entre o tamanho da massa adrenal e o risco de malignidade está resumida no Quadro 34.5.
Achados dos exames de imagem Tomografia computadorizada Em 97 a 99% dos pacientes, a TC torna possível a visualização de ambas as glândulas adrenais, cujo formato normal é o de um Y invertido (Figura 34.5).3,37 Continua sendo o método de imagem de escolha para o estudo das adrenais, no que se refere a sua localização, tamanho e forma. A TC fornece, entretanto, pouca informação sobre a natureza da massa. Considera-se que o mielolipoma é a única lesão que apresenta uma imagem patognomônica (gordura em seu interior) (Figura 34.6). No entanto, imagens muito similares podem ser igualmente vistas em feocromocitomas e tumores metastáticos para as adrenais (Figura 34.7).5,38 Os adenomas habitualmente se apresentam como lesões pequenas (geralmente < 3 cm), ovais ou arredondadas, com contornos bem delimitados e densidade homogênea que não se altera – ou o faz minimamente – após a injeção do contraste
Quadro 34.4 Relação entre o aspecto histológico e o tamanho da lesão em 380 casos de incidentalomas adrenais submetidos à cirurgia. Histologia
Número de casos (%)
Diâmetro médio (variação)
Adenoma Carcinoma Feocromocitoma Mielolipoma Cisto Ganglioneuroma Lesões metastáticas Outros
198 (52,0) 47 (12,3) 42 (11,0) 30 (7,90) 20 (5,26) 15 (3,94) 7 (1,84) 21 (5,52)
3,5 (1,0 a 15,0) 7,5 (2,6 a 25,0) 5,0 (2,1 a 10) 5,0 (2,5 a 12) 4,5 (2,8 a 18) 5,0 (2,6 a 11,5) 6,4 (3,5 a 12) 4,2 (1,7 a 11)
Adaptado da Ref. 8.
Quadro 34.5 Relação do tamanho da massa adrenal e o risco de malignidade. t &NFTUVEPTEFOFDSPQTJBT BQFOBTFNDBEBBEFOPNBTÏ DN t $BSDJOPNBBESFOBMSFQSFTFOUBEFUPEPTPTUVNPSFTźDN EBRVFMFTDPN BDNFEBTMFTÜFT DN DBVTBNBJTDPNVN
t "EFOPNBTSFTQPOEFNQPSEBTNBTTBTBESFOBJTźDNFEBRVFMBT DN t &OUSFDBTPTEFJODJEFOUBMPNBTBESFOBJT PEJÉNFUSPNÏEJPEPTDBSDJOPNBT foi de 7,5 cm (variação de 2,6 a 25 cm) e 3,5 cm para adenomas (variação de 1 a DN EPTDBSDJOPNBTUJOIBN DN Adaptado das Ref. 4, 5, 8 e 45.
radiológico (Figura 34.8). Os carcinomas, em contraste, têm como aparência mais característica uma lesão > 6 cm, com contornos irregulares e densidade não homogênea, que tende a se intensificar na imagem pós-contraste (Figuras 34.9 e 34.10). Entretanto, muitas vezes os carcinomas < 6 cm são homogêneos e podem se assemelhar aos adenomas. Calcificações e necroses são comuns.3,5 Em geral, os adenomas adrenais contêm grande quantidade intracelular de lipídios, o que possibilita a avaliação quantitativa do valor de atenuação sem contraste das lesões na TC, convencionalmente expresso pelas unidades de Hounsfield (HU).4,39,40 Geralmente, adenomas têm valores de atenuação < 10 HU na TC sem contraste. Utilizando-se esse ponto de corte, obtém-se uma sensibilidade de 75%, com especificidade próxima de 100% para o diagnóstico de adenomas versus não adenomas.41,42 No entanto, até 30% dos adenomas têm baixo teor de lipídios e podem ser indistinguíveis de outras lesões não adenomatosas tanto na TC sem contraste quanto na RM com técnicas de desvios químicos (chemical-shift) (veja adiante).3,39 Por outro lado, adenomas tipicamente exibem na TC um rápido clareamento (washout) do contraste intravenoso, enquanto se observa retardo nesse clareamento
Quadro 34.3 Poder diagnóstico de diferentes pontos de corte para o tamanho da massa adrenal (medida por TC) na diferenciação entre carcinoma adrenal e lesões benignas. Tamanho da massa (cm)
Sensibilidade (%)
Especificidade (%)
VP positivo (%)
VP negativo (%)
4 5 6
93 81 74
42 63 73
16 21 25
96 96 96
VP = valor preditivo. Adaptado da Ref. 8.
387
Endocrinologia Clínica 100% 90% 80% 70% Metástases 60%
Outros Mielolipoma
50% Ganglioneuroma Cisto adrenal
40%
Feocromocitoma 30%
Carcinoma adrenal Adenoma
20% 10% 0% < 2-4 cm
4,1-6 cm
> 6 cm
Total
Figura 34.4 Distribuição do diagnóstico dos incidentalomas adrenais, de acordo com o tamanho da lesão. Adaptada da Ref. 5.
Figura 34.5 Aparência normal das adrenais (em Y invertido) à RM (A) e à TC (B) (setas).
Figura 34.6 Mielolipoma volumoso na adrenal direita (A) com 11 × 5 cm (seta). Trata-se de um tumor benigno composto de gordura e tecido hematopoético em proporções variáveis (B).
388
Capítulo 34 | Manuseio dos Incidentalomas Adrenais
Figura 34.7 Volumoso cisto (11,6 ×10,7 cm) na adrenal direita (setas).
em outras lesões adrenais (Quadro 34.6 e Figura 34.11).41 Foi relatado que clareamento absoluto do contraste > 50% dentro de 10 a 15 min após sua administração apresentou 98 a 100% de sensibilidade e 92 a 100% de especificidade na distinção entre adenomas e outros tumores adrenais.3,5,41,42 Rápido cla-
reamento do contraste pode também ser raramente observado em pacientes com feocromocitomas (FEO).1 Metástases adrenais à TC apresentam um aspecto inespecífico e tamanho bastante variável. Pequenas lesões tendem a ser homogêneas, porém menos definidas que os adenomas. Lesões maiores podem ter áreas císticas irregulares, resultantes de hemorragia ou necrose. Calcificação é rara. Habitualmente, os valores de atenuação são mais altos do que aqueles dos adenomas (ainda que possa haver alguma superposição) e exibem um lento clareamento do contraste (< 50%).5,42 A TC tem sensibilidade de 93 a 100% na detecção dos feocromocitomas (FEO). Geralmente, eles aparecem como massa arredondada ou oval, com densidade similar à do fígado na imagem sem contraste. Lesões maiores podem ter um componente cístico devido a necrose central ou hemorragia. Calcificações são observadas em cerca de 10% dos casos. Aproximadamente um terço dos FEO tem um aspecto inespecífico que se superpõe ao do carcinoma.5,14,42 O diagnóstico do mielolipoma é obtido pela demonstração de gordura dentro de massa adrenal e pode ser facilmente exequível com TC ou ressonância magnética (RM).20,43 A massa tipicamente tem uma atenuação variável de –30 a –120 HU. A presença de hemorragia pode, contudo, dificultar o diagnóstico.5,41 Na nossa série, observamos que os valores de atenuação na TC sem contraste em carcinomas e metástases foram inva-
Figura 34.8 Aspecto característico dos adenomas adrenais à TC sem contraste: lesão < 3 cm, ovalada, com contornos bem delimitados e baixo valor de atenuação (em geral, < 10 UH) (setas). Ambos os adenomas eram secretores de cortisol.
Figura 34.9 Carcinomas adrenais, evidenciados como volumosas lesões heterogêneas (setas), com áreas de necrose à TC (A) e à RM (B).
389
Endocrinologia Clínica
Figura 34.10 Carcinoma adrenal não funcionante à esquerda. (A) TC pré-contraste, mostrando massa heterogênea de 12,2 cm (asterisco), com calcificações (seta). (B) Realce moderado da massa após o contraste.
Quadro 34.6 Características de imagem dos incidentalomas adrenais. Variável
Adenoma
Carcinoma
Feocromocitoma
Metástase
Tamanho
1FRVFOP FNHFSBMEJÉNFUSP źDN Redondo ou oval, com margens bem definidas Homogênea
(SBOEF FNHFSBM EJÉNFUSP DN Redondo ou oval, com margens bem definidas Heterogênea, com áreas císticas
7BSJÈWFM GSFRVFOUFNFOUF DN
Oval ou irregular, com margens mal definidas Heterogênea, com densidades mistas
&NHFSBM TPMJUÈSJP VOJMBUFSBM ź)6
(SBOEF FNHFSBM EJÉNFUSP DN
Irregular, com margens mal definidas Heterogênea, com densidades mistas &NHFSBM TPMJUÈSJP VOJMBUFSBM )6 FNHFSBM )6
&NHFSBM TPMJUÈSJP VOJMBUFSBM )6 FNHFSBM )6
'SFRVFOUFNFOUFCJMBUFSBM )6 FNHFSBM )6
Pouco vascularizado
6TVBMNFOUFWBTDVMBSJ[BEP
6TVBMNFOUFWBTDVMBSJ[BEP
6TVBMNFOUFWBTDVMBSJ[BEP
ŻBQØTNJOVUPT
BQØTNJOVUPT
BQØTNJOVUPT
BQØTNJOVUPT
Isointenso em relação ao fígado na imagem em T2
Hiperintenso em relação ao fígado na imagem em T2
Hiperintenso em relação ao fígado na imagem em T2
Raras
Comuns
&NHFSBMFTUÈWFMDPNPUFNQP PVNVJUPMFOUB DNBOP
&NHFSBMSÈQJEP DNBOP
Intensamente hiperintenso em relação ao fígado na imagem em T2 Hemorragia e áreas císticas são comuns &NHFSBMMFOUP BDNBOP
Forma Textura Lateralidade Atenuação (densidade) na TC sem contraste Vascularidade na TC com contraste Rapidez do clareamento do contraste Aspecto à RM
Necrose, hemorragia ou calcificações Taxa de crescimento
Ocasionais hemorragia e áreas císticas Variável (lento a rápido)
5$ UPNPHSBöBDPNQVUBEPSJ[BEB 3. SFTTPOÉODJBNBHOÏUJDB )6 VOJEBEFTEF)PVOTöFME"EBQUBEPEB3FG
Incidentaloma adrenal na TC sem contraste
< –20 HU
Mielolipoma
> –10 HU e < 10 HU
Sem realce intralesional
Com realce intralesional
> 20 HU
Clareamento do contraste > 50% Sim
Cisto adrenal
Adenoma rico em lipídios
Adenoma pobre em lipídios
Não Carcinoma Metástase FEO
Figura 34.11 Estratégia diagnóstica de acordo com os achados da tomografia computadorizada (TC) sem contraste.
390
Capítulo 34 | Manuseio dos Incidentalomas Adrenais
riavelmente > 20 HU. Em contrapartida, nos casos de adenomas, esses valores foram < 10 HU em 71%, entre 10 e 20 HU em 16,1% e > 20% em apenas 12,9%.4 No entanto, um rápido clareamento do contraste (> 60% após 10 min) foi observado em todos os 5 adenomas com densidade > 10 HU; esse clareamento foi < 50% nos pacientes com carcinomas ou metástases adrenais.4
Ressonância magnética A RM fornece menos resolução espacial do que a TC e é mais cara. Sua principal vantagem estaria no fato de diversas patologias comportarem-se de maneira diversa, quando se comparam as imagens em T1 e T2 (Quadro 34.7). O tecido adrenal normal visualizado em T1 é de baixa intensidade ou “escuro” em relação ao fígado. Em T2, o tecido adrenal normal, o tecido adrenal hiperplásico e os tumores benignos permanecem “escuros”. Já os carcinomas adrenais, tumores metastáticos e FEO geralmente mostram um sinal com intensidade aumentada, ou seja, eles são “brilhantes” em relação ao fígado. Os FEO habitualmente são as lesões mais “brilhantes” (Figura 34.12). Entretanto, exceções a essas regras práticas ocorrem. Por exemplo, em 20 a 30% dos casos, adenomas e carcinomas apresentam-se de maneira idêntica na imagem em T2.5,37,38,44 A técnica de chemical-shift, a qual se baseia no princípio das diferentes taxas de frequência de ressonância dos prótons na gordura e na água, tem sido proposta para diferenciar lesões
benignas das malignas, com sensibilidade e especificidade de 84 a 100% e 78 a 94%, respectivamente (Figura 34.13)5,42,45
Cintilografia Atualmente, a cintilografia com 75Se-selenometil-19-norcolesterol ou NP-59 não é mais empregada na maioria dos centros, já que a produção do traçador foi interrompida. Nesse exame, captação aumentada do traçador no lado em que a massa foi visualizada pela TC é o padrão típico de um adenoma ou uma hiperplasia nodular. No entanto, um padrão discordante, com captação ausente, diminuída ou distorcida, indica carcinoma, metástase ou outras lesões não funcionantes. Porém, exceções a essa regra não são raras.37,45 Na diferenciação entre lesões benignas e malignas, em diferentes estudos, a cintilografia com NP-59 mostrou sensibilidade de 71 a 100% e especificidade de 50 a 100%.5,45 Dados sobre sua útilidade na distinção entre adenomas funcionantes e não funcionantes são controversos.5,45 A cintilografia com os radiofármacos 131I-MIBG (metiliodobenzilguanidina) e 123I-MIBG é utilizada na investigação do feocromocitoma, com sensibilidade de 77 a 90% e 83 a 100%, respectivamente, e especificidade de 95 a 100% (Figura 34.14).38,39 Resultados falso-positivos foram relatados com adenomas e carcinomas adrenais,5,38 bem como com angiomiolipomas.46 Exames falso-negativos podem ser causados pela não adesão às instruções para interromper medicações que interferem com a captação do MIBG (p. ex., antide-
Figura 34.12 RM mostrando feocromocitoma (3 cm) na adrenal direita (setas), com o hipersinal característico em T2.
A
B
Figura 34.13 RM com imagens coronais T1 GRE em fase (A) e fora de fase (B) que demonstram lesão adrenal bilateral (setas). A queda de sinal na sequência fora de fase (B) possibilita o diagnóstico de adenoma rico em gordura microscópica.
391
Endocrinologia Clínica
pressivos tricíclicos, simpaticomiméticos, labetolol etc.), bem como devido a necrose ou desdiferenciação tumoral.37–39 O exame com 111In-pentetreotide (OctreoScan®) é menos sensível, mas é capaz de visualizar tumores eventualmente não detectados pelo 123I-MIBG.3 A fusão das imagens da cintilografia com MIBG (marcado com 131I ou 123I) e da tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) pode também ser eficaz na localização dos FEO.39 Na tomografia por emissão de pósitron (PET), os tumores malignos metabolicamente ativos retêm a 18-fluordesoxiglicose (18F-FDG) dentro das células, enquanto a maioria das lesões benignas não o faz. Resultados preliminares mostraram que o [18F]-FDG PET tem acurácia de cerca de 95% na distinção entre lesões adrenais benignas e malignas, bem como na diferenciação entre massas adrenais primárias e metastáticas (Figura 34.15). Além disso, esse exame pode, eventualmente, distinguir doença unilateral daquela bilateral, bem como detectar FEO que escapem à cintilografia com MIBG.39,47 Resultados falso-positivos (taxa de até 5%) podem ocorrer em casos de adenomas, cistos endoteliais e lesões inflamatórias ou infecciosas.39 Achados falso-negativos são vistos em lesões adrenais com necrose ou hemorragia, tumores pequenos (< 10 mm), nódulos metastáticos ou metástases de carcinomas não ávidos pela 18F-FDG.39 PET com 18F-fluorodi-hidroxifenilalanina (18F-DOPA) ou 18 F-fluorodopamina (18F-DPA) são ferramentas promissoras na detecção dos FEO, com sensibilidade e especificidade de até
Quadro 34.7 4JOBJTDBSBDUFSÓTUJDPTEBTNBTTBTBESFOBJTËSFTTPOÉODJB NBHOÏUJDB FNDPNQBSBÎÍPBPGÓHBEP
Adenoma Carcinoma Metástases Feocromocitoma Hemorragia Mielolipoma
T1
T2
Isointenso Isointenso Isointenso Isointenso Brilhante Brihante
Isointenso Brilhante (2+) Brilhante (2+) Brilhante (4+) Brilhante &TDVSP
Adaptado da Ref. 8.
95 e 99%, respectivamente. 39 Finalmente, o PET scanning com C-metomidato (captado pelo córtex adrenal) ou 11C-hidroxiefedrina (captada pela medula adrenal) pode diferenciar o feocromocitoma de tumores adrenocorticais (Figura 34.16).48
11
Achados da biopsia percutânea A biopsia de aspiração percutânea com agulha fina (BAAF), guiada por US ou TC, é raramente indicada.1 Tem como indicação maior os casos cujos aspectos fenotípicos de imagem sugiram infecção ou metástase.49–51 Sua principal limitação é não conseguir diferenciar um adenoma de um carcinoma adrenal primário.3 De acordo com dados de oito estudos, na
Figura 34.14 Feocromocitoma (7,5 cm) na adrenal direita à RM (A) e à cintilografia com 131I-MIBG (B) (setas).
Figura 34.15 FDG PET-CT adrenal. (A) Mulher com carcinoma de cólon e lesão adrenal com densidade < 10 HU na TC sem contraste ávida pelo FDG (adenoma; seta preta). (B) Lesão ávida pelo FDG na adrenal esquerda em mulher de 64 anos, com carcinoma pulmonar, consistente com metástase (seta branca).
392
Capítulo 34 | Manuseio dos Incidentalomas Adrenais
Figura 34.16 Incidentaloma (2 cm) na adrenal direita, que acumulou a 1C-hidroxiefedrina, mas não o 11C-metomidato, indicando tratar-se de um feocromocitoma em vez de um adenoma corticoadrenal.
diferenciação entre uma neoplasia primária adrenal e uma lesão metastática, a BAAF teve sensibilidade de 81 a 100% e especificidade de 83 a 100%. De 6 a 50% das biopsias foram relatadas como inconclusivas.5,33,34,49,50 A BAAF pode também evidenciar o acometimento das adrenais por linfomas.52 As complicações da BAAF guiada por imagem são raras, com frequência de 2,8% em um série de 277 biopsias.49 No entanto, elas são potencialmente graves e envolvem dor abdominal, pneumotórax (a mais comum), hemotórax, hematoma adrenal, duodenal, hepático ou renal, hematúria, formação de abscesso adrenal, peritonite, pancreatite e recorrência tumoral ao longo do percurso da agulha.3,49 É importante notar que, antes da realização da BAAF, deve-se descartar a existência de um feocromocitoma; caso contrário, pode-se induzir uma crise hipertensiva potencialmente letal, em função da liberação de catecolaminas pelo tumor.33,34,49
Outras considerações Outro exame que eventualmente pode ser útil na distinção entre lesões adrenais benignas e malignas é a dosagem do sulfato de deidroepiandrosterona (DHEA-S). Observa-se diminuição da concentração sérica desse hormônio em até 65% dos pacientes com adenomas adrenais, mas o mesmo pode acontecer em até 50% daqueles com carcinomas. Em contrapartida, um aumento do DHEA-S é sugestivo de carcinoma adrenal, sendo excepcional esse achado em pacientes com adenomas (< 5%).5,6 Na série de Mantero et al.,8 a sensibilidade e a especificidade da elevação do DHEA-S como marcador do carcinoma adrenocortical foram de 17 e 93%, respectivamente (Quadro 34.8). C
Avaliação endócrina
Há basicamente quatro tipos de massas adrenais secretórias ou funcionantes: adenomas ou carcinomas adrenais secretores de cortisol, feocromocitomas, aldosteronomas e lesões secretoras de androgênios.4,40
Quadro 34.8 $PNQPSUBNFOUPEP%)&"4FNQBDJFOUFT DPN incidentalomas adrenais.
Adenoma Carcinoma
Diminuído (%)
Aumentado (%)
59 62
38 21
3
1BDJFOUFTDPNJEBEF BOPT"EBQUBEPEB3FG
de causar alguma supressão do eixo hipotalâmico-hipofisário. Caracteristicamente, não há manifestações cushingoides; por isso, essa condição tem sido denominada síndrome de Cushing subclínica (SCSC).4,53,54 Dependendo da quantidade de cortisol secretada pelo tumor, o espectro clínico da SCSC varia de um ritmo diurno de cortisol discretamente diminuído à completa atrofia da glândula contralateral.5,53 Embora os pacientes com a SCSC não tenham os estigmas clássicos do hipercortisolismo, eles apresentam, em comparação à população geral, maior prevalência de obesidade (35 a 50%), hipertensão (40 a 90%), hiperlipidemia (50%), diabetes mellitus tipo 2 (DM2) ou intolerância à glicose (20 a 75%) e osteopenia (40 a 50%).54–56 Aumento da espessura da íntima média das carótidas foi também relatado em um estudo.55 Entre nossos pacientes com SCSC, nenhum exibia características cushingoides, mas 50% eram obesos, 37,5%, hipertensos, 25% apresentavam glicemia de jejum alterada e 25%, DM2.4 No Quadro 34.10, está discriminado o espectro dos possíveis achados bioquímicos na SCSC. Entre os mais frequentes incluem-se supressão anormal do cortisol sérico no teste com doses baixas de dexametasona (DMS) e detecção de níveis bai-
Quadro 34.9 'SFRVÐODJBSFMBUJWBEFMFTÜFTGVODJPOBOUFTFOUSFDBTPT de incidentalomas adrenais.
Tumores secretores de cortisol No estudo multicêntrico italiano,7 eles representaram 61,3% das lesões funcionantes e 9,2% do total de casos (Quadro 34.9). Da mesma maneira, uma metanálise de 13 estudos evidenciou secreção autônoma de cortisol em 5,3% de 2005 pacientes com IA.3 Esses tumores secretam pequenas quantidades de cortisol, as quais muitas vezes não são suficientes para elevar a excreção do cortisol livre urinário (UFC), mas são capazes
Normal (%)
Tipo Adenoma secretor de cortisol Feocromocitoma Aldosteronoma
No de casos/no de incidentalomas funcionantes (IF) (%)
No de casos de IF/total de casos (%)
Adaptado da Ref. 8.
393
Endocrinologia Clínica
Quadro 34.10 Alterações laboratoriais na síndrome de Cushing subclínica. t "VTÐODJBEBWBSJBÎÍPEJVSOBOBTFDSFÎÍPEPDPSUJTPM
t "$5)QMBTNÈUJDPCBJYPPVTVQSJNJEP
t 3FTQPTUBCMPRVFBEBEP"$5)BPFTUÓNVMPDPN$3)
t 4VQSFTTÍPBOPSNBMEPDPSUJTPMBQØTUFTUFEFTVQSFTTÍPDPNEPTFTCBJYBTEF EFYBNFUBTPOB %.4
t "VTÐODJBEFTVQSFTTÍPEPDPSUJTPMBQØTUFTUFEFTVQSFTTÍPDPNEPTFTBMUBTEF%.4 t "VNFOUPEPDPSUJTPMMJWSFVSJOÈSJP
t 3FEVÎÍPEP%)&"4 t $BQUBÎÍPBESFOBMVOJMBUFSBMOBDJOUJMPHSBöB
Adaptado das Ref. 53 e 54.
xos do ACTH plasmático e DHEA-S. A redução do DHEA-S resultaria da supressão da secreção de ACTH pela produção autônoma de cortisol.53,54,56 O percentual de pacientes que evoluem para a síndrome de Cushing clássica é incerto, porém estima-se que seja < 1%.1,14,40 Isso fica bem sugerido pela prevalência significativamente maior da SCSC (0,028%) em comparação à da síndrome de Cushing por tumor adrenal (1,4 por milhão).5,54 Raramente, pode ser vista SCSC em pacientes com carcinoma adrenal.5,7,8 Não existe ainda consenso sobre a melhor maneira de investigar o SCSC. O teste de rastreamento mais recomendado é o teste de supressão com 1 mg de dexametasona (DST-1 mg), em que se administra 1 mg de DMS às 23 h e dosa-se o cortisol sérico (CS) na manhã seguinte às 8 h.3,5,56 Os critérios para resposta anormal do CS à DMS em diversos estudos têm variado de 1,8 a 5 Mg/dL.1,7 No nosso estudo,4 utilizamos o ponto de corte de 1,8 Mg/dL que, para pacientes com síndrome de Cushing, tem sensibilidade de 98 a 100%.57 Outros testes de rastreamento são as dosagens do cortisol livre urinário (UFC) e do cortisol salivar no final da meianoite (CSFN), entre 23 h e meia-noite, que têm se mostrado com baixa acurácia diagnóstica.56 Convém mencionar que a elevação do UFC costuma ser um achado mais tardio, quando é maior a secreção tumoral de cortisol.5,56 O mesmo parece acontecer com o CSFN.59 Se algum desses testes for anormal, deve-se prosseguir a investigação com outros exames, tais como o teste de supressão com 2 mg de DMS (0,5 mg de 6/6 h) por 48 h, a dosagem do DHEA-S e a mensuração do ACTH plasmático.56 O diagnóstico de SCSC requer o achado de, pelo menos, duas alterações no eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, na ausência de sinais clássicos da síndrome de Cushing.40,56 Na série de Masserini et al.,59 com 22 casos de SCSC, o DST-1 mg e o ACTH estavam anormais em 86%, enquanto foi detectada elevação do UFC em 31%. A sensibilidade e a especificidade do CSFN foram de 23 e 88%, respectivamente. É importante também atentar ao fato de que até 75% dos pacientes podem desenvolver insuficiência adrenal aguda (às vezes, fatal) no pós-operatório da adrenalectomia, caso não recebam glicocorticoides, devido à atrofia da glândula contralateral.53,54
Feocromocitoma Recomenda-se investigação para feocromocitoma em todo paciente com incidentaloma adrenal, uma vez que pode ser desencadeada crise hipertensiva potencialmente letal pela indução anestésica e/ou pela manipulação tumoral durante a cirurgia.1–3,40 O teste inicial de rastreamento para feocromocitoma costuma ser a dosagem das metanefrinas e/ou catecolaminas 394
livres em uma amostra urinária de 24 h. Em alguns estudos, isoladamente elas estão elevadas em 93% dos pacientes, e a dosagem combinada possibilita uma sensibilidade diagnóstica de até 98%.16,18 Quando disponível, a dosagem das metanefrinas livres plasmáticas pode substituir os testes urinários por ser mais simples e ter elevada sensibilidade (95 a 100%).60 Em geral, resultados normais nesses testes em pacientes assintomáticos tornam desnecessária uma outra investigação. Entretanto, é preciso estar atento ao fato de que feocromocitomas (FEO) podem ser, às vezes, bioquimicamente silenciosos, o que não elimina seu potencial de letalidade. Diante de resultados equívocos ou não conclusivos, pode-se solicitar cintilografia com 131I-MIBG e dosar as catecolaminas plasmáticas basais (valores acima de 2.000 pg/mL são quase patognomônicos dos FEO) ou, após, o teste de supressão com clonidina (veja o Capítulo 36, Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento).16,18
Adenomas produtores de aldosterona Também chamados de aldosteronomas, os adenomas produtores de aldosterona (APA) têm como manifestação mais característica hipertensão (HA) associada à hipocalemia. Entretanto, o hiperaldosteronismo primário (HAP) normocalêmico é comum (20 a 50% dos casos).61,62 Entre 1.004 IA, foram detectados apenas 16 APA (1,6% dos casos).8 Todos os pacientes tinham hipertensão (HA) e 60%, hipocalemia. Em outras séries, com menos pacientes, a prevalência de APA em IA foi de até 3,8%.2,5 Diante de massa adrenal, APA devem ser pesquisados apenas se houver HA.1,14 A investigação inicial consiste em dosar a aldosterona plasmática (AP) e a atividade plasmática de renina (APR).63 Caso a relação AP (em ng/dL)/APR (em ng/ mL/h) [RAR] seja < 27, a presença de um APA praticamente fica excluída.61 Se a AP for > 12 ng/dL e a RAR > 27, deve-se dosar a aldosterona urinária (AU) após 3 dias de dieta sem restrição de sódio. Uma AU > 14 Mg/24 h é consistente com o diagnóstico de HAP. Outros autores utilizam pontos de corte entre 20 ou 30 para valorizar a RAR como anormal. Um valor > 40 a 50 é quase patognomônico do HAP.61,63 Na nossa experiência, os menores valores da RAR vistos em casos de APA foram próximos, mas sempre > 40, podendo, em alguns casos, ser > 1.000 (variação de 42,4 a 1.170,2). Resultados similares foram relatados por Kater e Biglieri.63
Lesões secretoras de androgênios e hiperplasia adrenal congênita Na hiperplasia adrenal congênita (HAC) por deficiência da 21-hidroxilase (Def-21OH), é bastante comum o achado de massas adrenais, uni ou bilaterais, presumivelmente por excessiva estimulação crônica das adrenais pelo ACTH.4,8,63 Em um estudo, essas massas foram observadas em 82% dos homozigotos e em 45% dos heterozigotos.65 O tamanho dos nódulos na HAC geralmente é < 1 cm, mas pode exceder 5 cm.64,65 A forma não clássica da Def-21OH pode ser diagnosticada pela detecção de valores plasmáticos da 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) exageradamente elevados (p. ex., > 10 ng/dL ou 1.000 ng/mL), 45 minutos após a administração intravenosa de 0,25 mg de ACTH sintético.64,65 Adenomas adrenais secretores de hormônios sexuais são bastante raros. Também infrequentes são carcinomas secretores de androgênios. Entretanto, os pacientes geralmente têm manifestações de virilização, o que torna improvável que esses tumores se apresentem como incidentalomas adrenais. Assim, a dosagem de rotina de testosterona e estradiol não está recomendada nos pacientes com IA.4,8
Capítulo 34 | Manuseio dos Incidentalomas Adrenais
Quadro 34.12 $SJUÏSJPTQBSBJOEJDBÎÍPDJSÞSHJDBFNJODJEFOUBMPNBT adrenais.
Quando indicar a cirurgia?
C
Indica-se sempre cirurgia aos pacientes com feocromocitomas e aldosteronomas. No que se refere à SCSC, há ainda alguma controvérsia. Há autores que advogam a cirurgia para todos os casos.66,67 Contudo, a maioria a indica para os indivíduos mais jovens (< 40 a 50 anos) ou aqueles com história recente de ganho de peso, obesidade considerável, hipertensão, diabetes mellitus ou osteopenia.56,66,67 Resultados preliminares53,54,68,69 sugerem que essas comorbidades podem melhorar após a cirurgia (Quadro 34.11), porém os dados são ainda inconsistentes.5,56 É importante ter em mente que, como mencionado, uma crise addisoniana pode ocorrer após a cirurgia em pacientes com hipercortisolismo subclínico, devido à supressão da glândula contralateral. Por isso, tem sido recomendada a administração de glicocorticoides no pós-operatório desses pacientes.5,53,56 Nossa conduta atual tem sido considerar a adrenalectomia para os pacientes com idade < 50 anos (sempre) e, na dependência da gravidade das citadas comorbidades, naqueles entre 50 e 70 anos. Para os indivíduos mais idosos, temos optado pelo tratamento conservador, tal como sugerido por outros autores.58 Diante de um incidentaloma adrenal não funcionante, a maioria dos autores baseia-se no tamanho da massa para indicar sua retirada cirúrgica. Entretanto, valores diferentes, entre 4 e 6 cm, têm sido propostos.1,14 O NIH (National Institutes of Health) sugeriram que lesões > 6 cm deveriam ser ressecadas, enquanto aquelas < 4 cm (sem aspectos sugestivos de malignidade na TC ou RM), não.6,40 Pacientes com IA de 4 a 6 cm poderiam ser operados ou seguidos de perto.6,40 Temos adotado um tamanho ≥ 4 cm como ponto de corte para a indicação cirúrgica. Esse valor, conforme demonstrado por Mantero et al.,8 corresponde ao de maior sensibilidade na distinção entre adenomas e carcinomas adrenais (Quadro 34.4). Nesse estudo, cerca de 90% dos carcinomas mediam, pelo menos, 4 cm.8 A cirurgia deve também ser considerada no caso de lesões menores que cresçam de modo significativo durante o seguimento clínico (p. ex., aumento de, pelo menos, 0,8 cm em um período de 3 a 12 meses) ou que tenham sinais de malignidade à TC (Quadro 34.12). Elevação do DHEA-S é uma potencial indicação para cirurgia mas raramente também é vista em casos de adenomas adrenais.5,8 Assim, é mais prudente que seja interpretada juntamente com as caraterísticas da lesão à TC. Na nossa série, elevação do DHEA-S foi detectada em 5% dos pacientes com adenomas e em 20% daqueles com carcinomas.4 Por fim, não há um benefício clínico estabelecido para a adrenalectomia em pacientes cuja etiologia do incidentaloma seja uma metástase. Entretanto, essa cirurgia propicia maior sobrevida, se realizada precocemente, em alguns pacientes com carcinoma pulmonar de células pequenas.5
t 5BNBOIPŻDNPVDSFTDJNFOUPTJHOJöDBUJWP EFMFTÜFTNFOPSFTEVSBOUFP seguimento t 4JOBJTEFNBMJHOJEBEFË5$ OFDSPTFFIFNPSSBHJBJOUSBUVNPSBJT NBSHFOT irregulares ou com infiltração), independentemente do tamanho da massa t -FTÜFTDÓTUJDBTDPNBTQJSBEPIFNPSSÈHJDPË#""' t *ODJEFOUBMPNBTGVODJPOBOUFTGFPDSPNPDJUPNBT BMEPTUFSPOPNBTFBEFOPNBT TFDSFUPSFTEFDPSUJTPM TPCSFUVEP QBDJFOUFT BOPT
1FMPNFOPT DNFNVNQFSÓPEPEFBNFTFT
Nas Figuras 34.17 e 34.18, está resumida a conduta adotada em nosso serviço para os incidentalomas adrenais, no que se refere à investigação diagnóstica e à abordagem terapêutica.
História natural e seguimento dos pacientes não operados
C
A história natural dos incidentalomas adrenais (IA) ainda não está plenamente estabelecida. Estudos com seguimento a longo prazo sugerem que a maioria das massas adrenais permanece com tamanho estável, enquanto 3 a 20% crescem e 3 a 4% podem diminuir.56,70–72 A típica taxa de crescimento do feocromocitoma benigno é de, aproximadamente, 0,5 a 1 cm por ano, enquanto carcinomas adrenocorticais tipicamente crescem acima de 2 cm por ano.5 Em uma revisão de 18 estudos, envolvendo um total de 873 pacientes seguidos por um período médio de 3 anos, verificou-se aumento > 1 cm da massa adrenal e/ou aparecimento de uma lesão na glândula contralateral em 9% dos casos.72 Pode surgir hiperatividade endócrina (sobretudo hipersecreção de cortisol) em até 20% dos pacientes durante o seguimento, mas é improvável que isso ocorra em lesões < 3 cm.73 Em um estudo,71 observou-se que a SCSC carreia um risco cumulativo de 12,5% para o desenvolvimento de síndrome de Cushing (SC) após 1 ano. Entretanto, dados de prevalência demonstraram que a maioria (99,7%) dos pacientes com SCSC não progride para a SC clássica.56 É muito raro o surgimento de hipersecreção de catecolaminas ou de hiperaldosteronismo durante o seguimento a longo prazo.71,73 Não existe consenso sobre a melhor maneira de seguimento dos IA não submetidos à cirurgia. Devemos, portanto, nos guiar pelo julgamento clínico e pela causa presumível da lesão.2,14 Para as massas que pareçam ser benignas (tamanho
Quadro 34.11 &GFJUPTEBBESFOBMFDUPNJBTPCSFBTBMUFSBÎÜFTDMÓOJDBTFMBCPSBUPSJBJTFNQBDJFOUFTDPNTÓOESPNFEF$VTIJOHTVCDMÓOJDB Estudo
No
Perda de peso
Melhora da HAS
Melhora da glicemia
Insuficiência adrenal pós-operatória
Reincke53 Rossi et al.54 Morioka et al.68 Bernini et al.69 TOTAL
7 5 7 6 25
NR
NR = Não relatado; HAS = hipertensão arterial sistêmica.
395
Endocrinologia Clínica Incidentaloma adrenal
Teste de supressão com 1 mg DMS
Cortisol sérico (CS) 1,8g/dL
Excluída síndrome de Cushing subclínica
DHEA-S
CS > 1,8 g/dL
ACTH CS após 2 mg-LDDST
Metanefrinas plasmáticas* ou Metanefrinas urinárias/ catecolaminas livres urinárias
AP (ng/dL) Relação AP/APR (RAR) (se houver hipertensão)
Normais
Elevadas
Excluído feocromocitoma
Feocromocitoma
AP < 12 RAR < 27
AP > 12 RAR > 27
ACTH baixo CS > 1,8g/dL Excluído aldosteronoma
Síndrome de Cushing subclínica
Figura 34.17 Fluxograma para avaliação hormonal de pacientes com um incidentaloma adrenal (DMS = dexametasona; AP = aldosterona plasmática; 2 mg-LDDST = teste de supressão com 2 mg de DMS por 48 h; APR = atividade plasmática de renina; DHEA-S = sulfato de deidroepiandrosterona). *Melhor opção, devido a sua maior sensibilidade. **Após 3 dias de dieta sem restrição de sal.
Aldosterona urinária (AU)
Baixo ou normal
Muito elevado
AU > 14 g/24 h**
Adenoma ou carcinoma
Provável carcinoma
Aldosteronoma
Incidentaloma adrenal
Avaliação endócrina
Tumor secretor de cortisol* ou aldosterona
Tumor não funcionante
Feocromocitoma
≥ 4 cm
Cirurgia
Não
Considerar BAAF**
Suspeita de metástase, linfoma ou infecção?
< 4 cm
Sim
Sinais sugestivos de malignidade à TC ou à RM?
Sim
Figura 34.18 Fluxograma para o manuseio do incidentaloma adrenal (TC = tomografia computadorizada; RM = ressonância magnética; BAAF = biopsia de aspiração percutânea com agulha fina). *Particularmente, em indivíduos < 50 anos. **Diante da suspeita de metástase, apenas considerar BAAF se a eventual confirmação do diagnóstico for modificar a evolução ou prognóstico da neoplasia primária após a adrenalectomia. ***No caso de massas que pareçam ser benignas (tamanho < 3 cm, densidade < 10 HU, clareamento > 50%), basta repetir a TC uma única vez, após 12 meses. ****Pelo menos 0,8 cm, em período de 0,3 a 12 meses.
396
Não
Avaliação endócrina, anual, por 4 anos
Repetir TC Após 3, 12 e 24 meses***
Surgimento de hiperatividade endócrina
Crescimento tumoral significativo****
Cirurgia
Capítulo 34 | Manuseio dos Incidentalomas Adrenais
Figura 34.19 Carcinoma na adrenal direita. (A) Na avaliação inicial, nódulo de 1,8 cm, erroneamente diagnosticado como adenoma. (B) Imagem 12 meses depois, com rápido crescimento da massa (setas).
< 3 cm, densidade < 10 HU, clareamento > 50%) e que sejam completamente não funcionantes, convém uma reavaliação por imagem e bioquímica após 1 ano, com acompanhamento posterior para alterações clínicas. Nessa situação, o risco de malignidade ou hiperfunção subsequentes é quase nulo.14 Para lesões maiores e/ou com características radiológicas indeterminadas, seria mais apropriado realizar uma nova TC para avaliação de um eventual crescimento após a 3, 12 e 24 meses.3,5 Nesse contexto, deve ser considerada excisão cirúrgica para tumores que cresçam, pelo menos, 0,8 cm em um período de 3 a 12 meses, em função do maior risco de malignidade.5,74 No entanto, vale ressaltar que a maioria das massas adrenais que aumentam de tamanho não são malignas3 e que o tamanho dos carcinomas pode decrescer durante o seguimento (em 12% dos casos, em um estudo, durante 36 meses).1 Também tem sido recomendado que, na pesquisa de hiperatividade endócrina, realize-se avaliação hormonal anualmente durante 4 a 5 anos. Essa avaliação deve constar do teste de supressão noturna com 1 mg de dexametasona e da dosagem de metanefrinas livres plasmáticas; esta última, quando não disponível, pode ser substituída pela medição das metanefrinas livres urinárias.1,3,14 Na nossa série, durante o seguimento por 6 a 36 meses (média de 24,8 ± 8,9) de 21 pacientes não operados, não observamos desaparecimento ou redução da lesão adrenal.4 No entanto, em uma mulher de 30 anos foi evidenciado crescimento de 1,2 cm no IA (de 3,1 para 4,4 cm) após 12 meses de seguimento. Essa lesão foi extirpada e revelou ser um adenoma. Além disso, evidência de hipersecreção de cortisol apareceu após 24 meses de acompanhamento em uma paciente com um adenoma de 3,5 cm na adrenal esquerda.4 Mais recentemente, evidenciamos, em uma paciente de 52 anos, um rápido crescimento da massa adrenal (de 1,8 para 5,7 cm) 12 meses após a avaliação inicial, com confirmação histológica de carcinoma (Figura 34.19).
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35
Insuficiência Adrenal | Diagnóstico e Tratamento Cláudio Elias Kater, Regina do Carmo Silva e Lucio Vilar
Introdução
C
A insuficiência adrenocortical (IA) pode ser primária ou secundária e se manifestar clinicamente de maneira aguda ou crônica (Quadro 35.1). A IA primária, chamada de doença de Addison (DA), geralmente resulta de doenças que determinam destruição de 90% ou mais do córtex adrenal, mas pode advir de condições que reduzam a síntese dos esteroides adrenais, levando à produção subnormal de cortisol, aldosterona e androgênios. A IA secundária decorre de deficiência da corticotrofina ou do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH). Ela pode resultar do comprometimento hipofisário ou da deficiente secreção do hormônio liberador da corticotrofina (CRH) pelo hipotálamo. A deficiência crônica de ACTH, geralmente decorrente de sua supressão pelo uso continuado de corticosteroides, resulta em atrofia do córtex adrenal, sobretudo das camadas fasciculada e reticulada. A camada glomerulosa, produtora de aldosterona, encontra-se preservada, uma vez que é controlada primordialmente pelo sistema renina-angiotensina.1–5 Ao contrário da IA secundária, a doença de Addison é rara, com prevalência estimada entre 40 e 110 casos por milhão de habitantes.5 Um estudo recente na Noruega, contudo, detectou incremento na prevalência da doença, na última década, de 62 para 140 por milhão.6 Dessa maneira, a prevalência da DA é, atualmente, cerca de três vezes maior que a observada na década de 1970.7 A DA predomina no sexo feminino, na proporção de 2,6:1, sendo habitualmente diagnosticada entre a 3a e a 5a década de vida. Apesar de incomum, os médicos devem estar atentos ao seu diagnóstico, já que se trata de uma
Endocrinologia Clínica
Quadro 35.1 Patogênese da insuficiência adrenocortical. Insuficiência adrenal primária (doença de Addison) Destruição do córtex adrenal (causa principal) Defeito ou inibição da esteroidogênese adrenal Insensibilidade do córtex adrenal ao ACTH Insuficiência adrenal secundária Uso crônico de glicocorticoides em doses suprafisiológicas Produção deficiente de ACTH Produção deficiente de CRH* *Denominada por alguns autores insuficiência adrenal terciária.
condição potencialmente fatal, cujos sintomas são geralmente inespecíficos e frequentemente encontrados em várias outras condições comuns, como infecções virais, fadiga crônica e depressão.3,8–10
Etiologia
C C
Insuficiência adrenal primária
Entre os possíveis fatores etiológicos da DA se incluem processos autoimunes, doenças infecciosas, granulomatosas e infiltrativas, hemorragia e trombose, uso de alguns fármacos, adrenalectomia bilateral e várias doenças genéticas raras (Quadro 35.2).3,11,12 A etiologia da DA tem-se modificado com o tempo. Antes da introdução da quimioterapia eficaz para tuberculose (TB), esta doença constituía a causa mais comum de DA no Brasil e nos EUA (cerca de 70% dos casos). Uma análise de 1.240 pacientes oriundos de diferentes países europeus demonstrou que a forma autoimune de DA era a mais comum, respondendo por 45 a 94% de todos os casos. TB e outras causas foram encontrados em 0 a 33% e 1 a 22,2% dos pacientes, respectivamente.13 Quadro 35.2 Etiologia da insuficiência adrenal primária. Causas adquiridas Atrofia adrenal “idiopática” (adrenalite autoimune) Doenças granulomatosas: tuberculose, sarcoidose, hanseníase Micoses: paracoccidioidomicose, histoplasmose, criptococose, coccidioidomicose, blastomicose norte-americana etc. Doenças virais: AIDS, citomegalovirose Fármacos: cetoconazol, mitotano, etomidato, aminoglutetimida, trilostano, rifampicina, fenobarbital, suramina, ciproterona etc. Doenças infiltrativoneoplásicas: metástases (pulmão, mama, rim, melanoma), linfomas Doenças infiltrativometabólicas: hemocromatose, amiloidose Hemorragia adrenal: trauma, cirurgia, uso de anticoagulantes, síndrome antifosfolipídica primária, septicemia, metástases, trauma ao nascimento etc. Adrenalectomia bilateral Causas genéticas Hiperplasia adrenal congênita Adrenoleucodistrofias Hipoplasia adrenal congênita (mutações no DAX-1; mutações no SF-1) Deficiência familiar de glicocorticoide Síndrome de Kearns-Sayre Síndrome de Smith-Lemli-Opitz
400
No nosso meio, a adrenalite autoimune representa atualmente o principal fator etiológico da DA, ao passo que 17 a 20% dos casos são secundários à TB.10,14,15 Na África e na Índia, adrenalite por TB ou outras doenças infiltrativas ainda representam a etiologia mais prevalente de DA.16,17 C
Doença de Addison autoimune
A DA autoimune pode ocorrer isoladamente, mas cerca de 50 a 60% dos pacientes têm associados um ou mais distúrbios autoimunes, endócrinos e não endócrinos, caracterizando as síndromes poliglandulares autoimunes (SPA).10,13,18 De acordo com a classificação de Neufeld e Blizzard,19 há quatro tipos de SPA, três dos quais podem estar associados à doença de Addison (Quadro 35.3). Entre 337 casos de DA, 83% tinham etiologia autoimune, assim distribuídos: DA isolada em 41%, SPA do tipo 1 (SPA-1) em 13%, SPA-2 em 41% e SPA-4 em 5%.13 A SPA-1 é herdada com padrão autossômico recessivo e resulta de mutações no gene AIRE (autoimmune regulator), localizado no braço longo do cromossomo 21 (21q22.3), o qual está envolvido na seleção negativa ou na indução de anergia dos timócitos autorreativos.18,20 Mostra-se extremamente rara, exceto nos habitantes da Finlândia e da Sardenha e em judeus iranianos.18,20 Habitualmente, manifesta-se na infância (90% com idade média de 7,4 anos), e apenas 10% dos casos têm ocorrência na vida adulta. A proporção mulheres: homens varia, em diferentes publicações, de 0,8 a 2,4.21 A síndrome pode ocorrer esporadicamente ou de modo familial. Também é denominada poliendocrinopatia autoimune-candidíasedistrofia modo familial. ectodérmica (APECED), uma vez que se caracteriza pela tríade de hipoparatireoidismo (HPT), doença de Addison e candidíase mucocutânea crônica (CMC), além de ceratoconjuntivite, distrofia ungueal e formação defeituosa do esmalte dentário.13 A CMC geralmente é a manifestação inicial e envolve a mucosa oral, unhas e, menos comumente, a pele e o esôfago.13,18,22 Entre 68 pacientes finlandeses, todos apresentavam CMC, 79% HPT e 72% DA, enquanto 57% tinham os três componentes.23 Outras condições autoimunes encontradas na SPA-1 são hipogonadismo primário, doenças tireoidianas, diabetes mellitus tipo 1 (DM1), anemia perniciosa, hepatite crônica ativa, síndrome de má absorção, queratite etc.13,20,22 (Quadro 35.4). Na SPA-1, a DA é vista em 60 a 100% dos casos. Geralmente, ocorre após a candidíase crônica e o hipoparatireoidismo. A idade do surgimento, contudo, é bastante variável – entre 6 meses e 41 anos –, com um pico em torno dos 13 anos.21,22 Anticorpos anticórtex adrenal (ACA) e contra a 21-hidroxilase (Ac21OH), a 17A-hidroxilase e a enzima de clivagem da cadeia lateral (P450scc) são observados em, respectivamente, 86%, 78 a 92%, 55% e 45% dos casos.13,22,24 Quadro 35.3 Classificação das síndromes poliglandulares autoimunes (SPA), de acordo com Neufeld e Blizzard. SPA-1 Candidíase crônica, hipoparatireoidismo, doença de Addison (pelo menos dois estão presentes) SPA-2 DA autoimune + doença tireoidiana autoimune (DAT) e/ou diabetes mellitus (DM) tipo 1 (a DA precisa sempre estar presente) SPA-3 DAT + outras doenças autoimunes (exceto DA, hipoparatireoidismo e candidíase crônica) SPA-4 Duas ou mais doenças autoimunes órgão-específicas (exceto hipoparatireoidismo, candidíase mucocutânea crônica, DAT ou DM tipo 1) Adaptado da Ref. 11.
Capítulo 35 | Insuficiência Adrenal | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 35.4 Manifestações clínicas da SPA do tipo 1. Doença Componentes principais Candidíase mucocutânea crônica Hipoparatireoidismo Insuficiência adrenal Componentes secundários Endócrinos Hipogonadismo hipergonadotrófico Hipotireoidismo Diabetes mellitus tipo 1 Hipopituitarismo, diabetes insípido Não endócrinos Síndrome de má absorção intestinal Alopecia (total ou areata) Anemia perniciosa Hepatite crônica ativa Vitiligo Síndrome de Sjögren Ceratoconjuntivite
Prevalência (%) 75-100 79-89 60-100
45-61 4-12 1-18 <1 18-25 20-38 13-19 9-19 4-22 16 12
Adaptado das Ref. 11, 20 e 21.
A SPA-2, também conhecida como síndrome de Schmidt, é herdada de forma autossômica dominante, com penetrância incompleta. Tem prevalência de 1,4 a 2,0 por 100.000 habitantes e predomina no sexo feminino, na proporção de 2 a 3,7:1. Ocorre, sobretudo, em adultos (na maioria dos casos entre 20 e 40 anos), sendo muito rara na infância. Os três principais componentes da SPA-2 são: DA (em 100% dos casos), doença autoimune tireoidiana [DAT] (em 75 a 83%) e DM1 (em 28 a 50%) (Quadro 35.5). Tais componentes tendem a se manifestar em uma sequência específica: o DM1 geralmente aparece antes da DA, enquanto a DAT – tireoidite de Hashimoto (TH) ou, menos comumente, doença de Graves (DG) – desenvolQuadro 35.5 Manifestações clínicas da SPA do tipo 2. Doença Componentes principais Insuficiência adrenal Doença autoimune tireoidiana Diabetes mellitus tipo 1 Componentes secundários Endócrinos Hipogonadismo hipergonadotrófico Diabetes insípido, hipofisite, hipoparatireoidismo Não endócrinos Síndrome de má absorção intestinal Alopecia Hepatite crônica ativa Vitiligo Gastrite atrófica (com ou sem anemia perniciosa) Anemia perniciosa, miastenia gravis, púrpura trombocitopênica, síndrome de Sjögren Adaptado das Ref. 11, 20 e 21.
Prevalência (%) 100 75-83 28-50
4-50 <1 18-25 1-4 4 4-11 4-11 <1
ve-se antes, concomitantemente ou após a DA.13,21,25 Dentre 107 pacientes com SPA-2, 50% tinham DA + TH, 21% DA + DG e 18%, DA + DM1; somente 11% dos pacientes tinham a tríade completa.13 Entre os 224 pacientes com DA e SPA-2, 69% tinham DAT e 52%, DM1.19 Outras manifestações menos comuns da SPA-2 são hipogonadismo hipergonadotrófico (4 a 9% dos pacientes), vitiligo (4,5 a 11%), alopecia (1 a 4%), hepatite crônica (4%), gastrite atrófica com ou sem anemia perniciosa (4,5 a 11%) e hipofisite.13,19 Hipoparatireoidismo é muito raro; em geral, ocorre tardiamente e pode ser transitório.22 A SPA-2 pode ser incompleta e potencial, quando o paciente apresenta uma doença autoimune clínica característica da síndrome, com um ou mais marcadores imunológicos de outra doença fundamental, mas com função normal dos órgãos-alvo; ou, incompleta e subclínica, quando há alterações subclínicas da função dos órgãos-alvo.13 Na SPA-2, os Ac21OH são encontrados em até 100% dos pacientes e são preditivos do desenvolvimento de destruição adrenal. Após a detecção dos Ac21OH, há aumento progressivo dos seus níveis, de maneira paralela à deterioração da função adrenal. Esta última se caracteriza por aumento dos níveis de atividade plasmática da renina, seguido por resposta subnormal do cortisol após estímulo rápido com ACTH e, finalmente, aumento dos níveis de ACTH e redução dos níveis de cortisol. A progressão para DA clínica ocorre após um período médio de 3 anos da primeira detecção dos Ac21OH, sendo que o maior risco está associado ao haplotipo HLA-DR3/DQ2-B8, aos níveis persistentemente elevados de Ac21OH e a níveis de ACTH superiores a 50 pg/mL. Em geral, o nível de ACTH permanece entre 50 e 99 pg/mL cerca de 1 a 2 meses antes do diagnóstico de DA, época em que se observa um aumento de até 20 vezes do seu nível normal.26 Os genes responsáveis pela SPA-2 estão intimamente ligados a certos alelos de risco nas classes I e II do sistema HLA, particularmente B8/DR3/DQ2 e DR4(DRB1*0404)/ DQ8.13,22,27,28 O alelo HLA-B15 é protetor para o desenvolvimento da DA clínica, mesmo naqueles indivíduos com HLA DR3-B8/DRB1*0404 portadores de Ac21OH.29 Polimorfismos do gene CTLA-4 e o alelo MICA5.1 também conferem maior risco para o desenvolvimento dessa síndrome, de modo independente do genótipo HLA.27,30 Além disso, fatores ambientais, como infecções, medicações, alimentos e estresse, podem atuar como cofatores. A SPA do tipo 3 (SPA-3) inclui a associação de DAT (tireoidite de Hashimoto, mixedema idiopático, tireoidite silenciosa e doença de Graves) a uma ou mais doenças autoimunes, descartando-se a DA e o hipoparatireoidismo.13 A SPA-4 também é rara e se caracteriza pela combinação de doenças autoimunes que não se enquadram nas condições mencionadas anteriormente. Por exemplo, DA associada a hipogonadismo, gastrite atrófica, anemia perniciosa, doença celíaca, miastenia gravis, vitiligo, alopecia, hipofisite etc., mas não às manifestações principais das outras SPA (hipoparatireoidismo, candidíase mucocutânea crônica, DAT ou DM tipo 1).13 Alguns autores consideram as SPA-3 e SPA-4 como parte da SPA-2.20 C
Doença de Addison de causa infecciosa
A TB constitui, de modo geral, a segunda causa mais comum de DA, entretanto, em muitos países em desenvolvimento continua sendo o fator etiológico principal.11,16,17 Em 401
Endocrinologia Clínica
estudo realizado pela Universidade Federal de São Paulo e pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP, no qual foram analisados 82 pacientes com DA, a TB foi a terceira causa mais comum (após autoimunidade e paracoccidioidomicose – PCM), responsável por 11% dos casos.10 O acometimento da glândula ocorre por disseminação hematogênica da infecção, e uma doença extra-adrenal geralmente é evidente. O trofismo pela adrenal é decorrente da supressão da imunidade celular intra-adrenal, determinada pela elevada concentração intraglandular de glicocorticoides, 20 a 40 vezes maior do que na circulação periférica.31 O hipocortisolismo resulta de destruição do córtex adrenal e sua substituição por extensos granulomas epitelioides e caseificação, o que ocasiona aumento do volume glandular. Posteriormente, surge fibrose e as adrenais se mostram de tamanho normal ou reduzido, com calcificação evidente em 50% dos casos. Na doença infecciosa, há também comprometimento da medula adrenal.32 Infecções micóticas sistêmicas também podem causar IA. Em regiões brasileiras onde a PCM é endêmica (Sul, Sudeste e Centro-Oeste), o número de casos relatados sobre o envolvimento das adrenais pelo Paracoccidioides brasiliensis vem crescendo de maneira significativa.10 PCM ocorre predominantemente em homens com mais de 30 anos, habitantes de áreas rurais. O acometimento adrenal, em estudos de necropsia, é visto em 50 a 80% dos casos. A hipofunção do córtex adrenal é comum na PCM disseminada (14 a 44% dos casos), enquanto DA sintomática ocorre em 5 a 14% dos pacientes.15,33,34 Nos EUA, a infecção micótica mais comumente associada à DA é a histoplasmose (em cerca de 50% dos pacientes com histoplasmose disseminada), seguida da blastomicose sulamericana; causas menos usuais são a blastomicose norteamericana, a coccidioidomicose e a criptococose.27,35–37 Na síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), as adrenais são as glândulas endócrinas mais afetadas. Tal envolvimento pode ser secundário a infecções oportunistas (tuberculose, citomegalovírus, micobactérias atípicas, micoses etc.), fármacos (rifampicina, cetoconazol etc.) e lesões metastáticas (sarcoma de Kaposi, linfomas). A insuficiência adrenal franca é rara, mas uma resposta diminuída do cortisol ao teste de estimulação rápida com ACTH é vista em 10 a 15% dos pacientes. Habitualmente, a falência adrenal ocorre como uma manifestação tardia em pacientes com contagens muito baixas do CD4. Por outro lado, os níveis basais de cortisol algumas vezes se mostram elevados, em razão da resistência dos receptores ao cortisol.38–41 C
Fármacos
Medicações que inibem a esteroidogênese adrenal (p. ex., cetoconazol, fluconazol, itraconazol, etomidato, mitotano, metirapona, trilostano, aminoglutetimida etc.) ou aumentem a depuração metabólica dos esteroides adrenais (p. ex., rifampicina, fenitoína, fenobarbital, troglitazona etc.) podem ser causa de IA primária. Entretanto, apenas o fazem se administradas em altas doses ou se houver uma doença adrenal de base que limite a reserva secretória da glândula.3,5,27,42 Dentre os antifúngicos, o fluconazol é considerado o agente com menores efeitos adrenostáticos.27,37 Anticoagulantes, como a heparina e o dicumarol, e inibidores da tirosinoquinase, como o sunitinibe, podem levar a IA aguda por hemorragia adrenal.27 402
C
Hemorragia adrenal
IA aguda por hemorragia adrenal pode ocorrer no curso da síndrome de Waterhouse-Friderichsen, que resulta de choque séptico causado por infecção por meningococo. Sepse por outros microrganismos (p. ex., Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, pneumococo etc.) pode também levar a hemorragia adrenal.13 Além disso, a síndrome antifosfolipídica, que é caracterizada por múltiplas tromboses arteriais e venosas, tem emergido como uma das causas mais comuns de hemorragia adrenal. Eventualmente, a DA pode ser a manifestação inicial dessa síndrome.27,43,44 Trauma ao nascimento é outra causa de hemorragia adrenal.3,11 C
Doença adrenal metastática
Metástases para as glândulas adrenais são comuns, ocorrendo em até 70% dos pacientes com cânceres de pulmão ou mama disseminados. Pode haver comprometimento adrenal em casos de linfomas, melanomas e metástases de carcinoma de rim, estômago e cólon. Estudos prospectivos mostram que até 20% dos pacientes com metástases adrenais têm resposta subnormal do cortisol ao ACTH. Entretanto, IA clinicamente manifesta é pouco frequente, a menos que haja lesões bilaterais.27,45,46 C
Doenças genéticas
Adrenoleucodistrofia A adrenoleucodistrofia (ALD) é uma doença recessiva ligada ao X, causada por mutação no gene ABCD1 (cromossomo Xq28). Com incidência de 1:17.000 a 25.000 habitantes, constitui a terceira causa mais comum de insuficiência adrenal em indivíduos do sexo masculino, após a adrenalite autoimune e a TB/PCM. Resulta da produção de uma proteína transportadora anormal dentro dos peroxissomos que impede a oxidação dos ácidos graxos de cadeia muito longa, provocando seu acúmulo no cérebro, córtex adrenal, testículos, fígado e plasma. Como consequência, surgem desmielinização do sistema nervoso central e IA primária. Dois fenótipos clínicos principais foram descritos: ALD cerebral e adrenomieloneuropatia. A primeira em geral surge na infância, entre 5 e 12 anos e, em 30% dos casos, a IA precede os sintomas neurológicos. Estes se caracterizam por disfunção cognitiva, problemas de comportamento, labilidade emocional, distúrbios visuais e da marcha, com progressão para cegueira e tetraplegia espástica. A adrenomieloneuropatia representa um fenótipo clinicamente mais moderado, iniciando-se, habitualmente, entre a segunda e a quarta década de vida. Desmielinização do cordão medular e nervos periféricos ocorre ao longo de anos e pode resultar em perda da capacidade de deambulação, disfunção cognitiva, retenção urinária e disfunção erétil.27,32,42,47–49 IA pode ser a única manifestação da ALD em até 15% dos pacientes.49
Hiperplasia adrenal congênita Na hiperplasia adrenal congênita (HAC), a hipofunção do córtex adrenal decorre da deficiência de enzimas envolvidas na biossíntese do cortisol. É a causa mais usual de IA no período neonatal. A forma mais comum é a deficiência da 21-hidroxilase ou P450c21 (CYP21A2), que responde por mais de 90% dos casos de HAC.50–52 A HAC lipoide é a forma mais grave de HAC, envolvendo deficiências de glicocorticoide, mineralocorticoide e esteroides sexuais. É causada por mutação no gene StAR (cromossomo 8p11) e resulta em fenótipo feminino, seja qual for o cariótipo.11
Capítulo 35 | Insuficiência Adrenal | Diagnóstico e Tratamento
Hipoplasia adrenal congênita A hipoplasia adrenal congênita (CAH) é um distúrbio familiar raro (incidência de cerca de 1:12.500 nascimentos) em que há hipodesenvolvimento do córtex adrenal. Pode ser esporádica, autossômica recessiva ou ligada ao cromossomo X. Esta última forma pode decorrer de mutações no gene DAX-1 (NROB1) e, nesse caso, manifesta-se por insuficiência adrenal nos primeiros anos de vida e hipogonadismo hipogonadotrófico, detectado na época esperada para a puberdade.53 Além disso, a CAH ligada ao X associa-se à deficiência de glicerolquinase, perda auditiva para altas frequências e distrofia muscular de Duchenne, constituindo a síndrome de deleção dos genes contíguos.12 A CAH também pode fazer parte da síndrome IMAGe, que também inclui retardo do crescimento intrauterino, displasia metafisária e anormalidades genitais.11,27,50
Síndrome de Kearns-Sayre Esta rara condição resulta de deleções no DNA mitocondrial. Além de miopatia e surdez, são comuns disfunções endócrinas, sobretudo baixa estatura, hipogonadismo, diabetes, hipoparatireoidismo, hipotireoidismo e insuficiência adrenal. Podem também ocorrer arritmias cardíacas e bloqueio atrioventricular completo.11,27,54
Síndrome de Smith-Lemli-Opitz A IA pode também ser um dos componentes da síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS) que resulta de mutação no gene da $7-redutase (cromossomo 11q12-q13.), a qual catalisa a etapa final na biossíntese do colesterol. Outras manifestações incluem retardo mental, microcefalia, anormalidades cardíacas congênitas, sindactilia do segundo e terceiro dedos dos pés, desenvolvimento incompleto da genitália em meninos e fotossensibilidade. Estudos preliminares sugerem que a suplementação de colesterol pode ser benéfica para pacientes com SLOS.11,27,55
Síndromes de resistência ao ACTH Neste grupo de distúrbios raros, incluem-se a deficiência familiar de glicocorticoides (DFG) e a síndrome de Allgrove.27,56,57 O ACTH regula a biossíntese de esteroides no córtex adrenal, exercendo seus efeitos via seu receptor específico (receptor melanocortina-2, MC2R).57 A DFG, de herança autossômica recessiva, manifesta-se como deficiência isolada de glicocorticoides, com função mineralocorticoide preservada. Resulta da falta de resposta do córtex adrenal ao ACTH e se caracteriza por níveis muito baixos de cortisol e acentuada elevação do ACTH. Mutações no gene do MC2R, localizado no cromossomo 18p11.2, respondem por aproximadamente 25% dos casos (DFG tipo 1), enquanto mutações no gene da proteína acessória do MC2R (MRAP) são encontradas em outros 20% (DFG tipo 2). Portanto, em aproximadamente 55% dos pacientes com DFG não existe um defeito genético identificável, sugerindo o envolvimento de genes adicionais. A apresentação da DFG inclui hipoglicemia recorrente, desenvolvimento deficiente, hiperpigmentação antes da idade de 5 anos e ausência de adrenarca. Estatura elevada também pode ser observada na DFG tipo 1.11,12,27,57,58 Por outro lado, casos com baixa estatura ou estatura normal já foram relatados (DFG tipo 2).27,58 A síndrome de Allgrove, ou síndrome do triplo A, caracteriza-se pela tríade de resistência ao ACTH, acalasia e alacrimia. Manifesta-se, em geral, na primeira década de vida, porém existem casos apenas diagnosticados na vida adulta.
Frequentemente se associa a disfunção neurológica progressiva, polineuropatia, surdez, retardamento mental e hiperqueratose da palma das mãos e da sola dos pés. Deficiência mineralocorticoide ocorre em cerca de 15% dos casos. Trata-se de uma doença autossômica recessiva, decorrente de mutação no gene denominado AAAS ou ALADIN (alacrima – achalasiaadrenal insufficiency – neurological disorder), mapeado no cromossomo 12q13. Esse gene codifica uma proteína expressa em tecidos neuroendócrinos, estruturas cerebrais e gastrintestinais. Nenhuma mutação no MC2R foi encontrada em casos da síndrome do triplo A.11,12,27,56,57 C
Outras causas
A IA secundária à trombose adrenal pode ainda ser observada após traumas externos, durante procedimentos invasivos (p. ex., venografia bilateral) ou em doenças como lúpus eritematoso sistêmico e pan-arterite nodosa. Outras possíveis causas de IA são amiloidose, hemocromatose, sarcoidose e síndrome de Cushing materna.3,8,27 Pacientes com baixa reserva adrenal podem, também, manifestar os sintomas da IA quando fazem uso de hormônios tireoidianos (veja a seção Crise adrenal, adiante), bem como após infecções graves (p. ex., apendicite aguda) e cirurgias.3,59 Além disso, pacientes com síndrome de Cushing (patente ou sublínica) podem desenvolver uma crise adrenal após adrenalectomia ou cirurgia hipofisária, caso não façam reposição de glicocorticoides até a recuperação funcional plena do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.3,8,32 Finalmente, existe a doença de Addison “idiopática”. Ela foi detectada em menos de 3% dos 222 pacientes em um estudo multicêntrico italiano.7 C
IA secundária
Causas adquiridas A IA secundária tem como causa mais comum o uso crônico de glicocorticoides em doses suprafisiológicas, que inibem diretamente tanto a secreção de ACTH como a de CRH. Os sintomas surgem após a suspensão indevida ou brusca dos glicocorticoides, bem como pela falta de um ajuste adequado da dose do medicamento em situações de estresse.3 Pode, também, resultar de traumatismo craniano, necrose hipofisária pós-parto (síndrome de Sheehan), apoplexia hipofisária, cirurgia, radioterapia, anorexia nervosa e tumores do terceiro ventrículo, bem como qualquer patologia tumoral, infecciosa ou infiltrativa que envolva a hipófise ou o hipotálamo (Quadro 35.6). Nesses casos, a deficiência de ACTH vem geralmente associada à de outros hormônios hipofisários,5,27,60–62 embora deficiência isolada também possa acontecer. Trata-se de uma condição rara, de múltiplas causas, mas na maioria das vezes resultante de um processo autoimune. Muitos dos pacientes afetados têm hipofisite linfocítica.63 Foi também descrita em associação a doenças tireoidianas autoimunes.64 Na deficiência de GH, ocorre uma maior conversão da inativa cortisona em cortisol, por ação da enzima 11-betahidroxiesteroide desidrogenase tipo 1. Assim, a terapia com GH recombinante pode desmascarar uma IA secundária previamente não diagnosticada.65
Causas congênitas A deficiência congênita de ACTH e de outros hormônios hipofisários pode resultar de mutações dos fatores de transcrição envolvidos nos estágios iniciais do desenvolvimento 403
Endocrinologia Clínica
Quadro 35.6 Causas de insuficiência adrenocortical secundária.
Quadro 35.7 Principais sintomas e sinais da insuficiência adrenal crônica.
Causas adquiridas Iatrogênica: glicocorticoidoterapia crônica (causa mais comum) Neoplasias: adenomas hipofisários, metástases para hipófise ou hipotálamo, craniofaringioma, tumores do terceiro ventrículo etc. Traumatismo craniano Síndrome da sela vazia Vascular/isquêmica: trombose vascular, síndrome de Sheehan (necrose pós-parto), apoplexia hipofisária, anticoagulação Pós-cirúrgica: hipofisectomia, correção de aneurisma, lesão da haste hipofisária Radioterapia para tumores selares e parasselares Doenças infiltrativas: sarcoidose, hemocromatose, histiocitose X Doenças infecciosas: meningite, encefalite, tuberculose Doenças autoimunes: hipofisite linfocítica Deficiência isolada de ACTH Anorexia nervosa Porfiria intermitente aguda Idiopática Causas genéticas Deficiência isolada congênita de ACTH (mutações no gene do TPIT) Pan-hipopituitarismo congênito (mutações nos fatores de transcrição RIEG, HesX1, LHX4, LHX3, Prop1 ou POU1F1/Pit-1) Associada à síndrome de Prader-Willi
Deficiência de glicocorticoides Astenia Mal-estar Anorexia Perda de peso Distúrbios gastrintestinais Hipotensão Hipoglicemia Deficiência de mineralocorticoides Avidez por sal Hipovolemia Hipotensão Hiponatremia Hipocalemia Acidose metabólica leve Deficiência de androgênios adrenais Redução da libido e da pilificação axilar e pubiana (só em mulheres)
hipofisário (RIEG, HESX1, LHX4, LHX3, PROP1, POU1F1/ Pit-1).27,66 Deficiência isolada congênita de ACTH pode ser secundária a mutações do gene do TPIT, fator de transcrição necessário para a expressão do gene da pró-opiomelanocortina (POMC) e para a diferenciação terminal da linhagem corticotrófica.67,68 A síndrome de deficiência de POMC caracteriza-se por obesidade de início precoce e cabelos avermelhados.27 Foi também descrita uma síndrome em que deficiência de ACTH se associava com retardamento mental, microcefalia, alterações faciais, hipospadia e perda da audição.69 A IA secundária foi também descrita em até 60% dos pacientes com síndrome de Prader-Willi (obesidade, hipotonia, retardamento mental e hipogonadismo)27.
Quadro clínico
C
As manifestações clínicas da insuficiência adrenal crônica decorrem tanto da deficiência de glicocorticoides (astenia, mal-estar, anorexia, perda de peso, naúseas, vômitos, hipotensão etc.), como de mineralocorticoides (avidez por sal, hipovolemia, hipotensão e hipotensão ortostática) e androgênios adrenais (redução da pilificação axilar e pubiana, em mulheres) (Quadro 35.7). Na IA secundária, habitualmente não há deficiência mineralocorticoide porque o sistema renina-angiotensina está intacto e mantendo a secreção de aldosterona, embora possa haver hiponatremia por redução do clearance de água livre, devido ao hipocortisolismo.3,5 C
IA crônica primária
Para que a doença de Addison manifeste-se clinicamente, é preciso que, pelo menos, 90% do tecido adrenocortical seja 404
destruído. Nas formas autoimunes e infiltrativas, essa destruição habitualmente é gradual e progressiva. Na adrenalite autoimune, a zona glomerulosa é inicialmente afetada, levando ao aumento das concentrações de renina.13 Posteriormente, tanto nas formas autoimunes quanto nas infiltrativas, há um estágio de deficiência parcial de glicocorticoides que se expressa por aumento inadequado do cortisol em resposta ao estresse e, raramente, por hipoglicemia pós-prandial. Nos processos hemorrágicos e septicêmicos, a destruição do córtex adrenal geralmente é mais rápida e a sintomatologia se apresenta de modo agudo, caracterizando a crise adrenal.3,8,42 As principais manifestações clínicas da doença de Addison são: hiperpigmentação, astenia, fraqueza, anorexia, perda de peso (podendo chegar a 15 kg), distúrbios gastrintestinais e hipotensão (Quadro 35.8).3 A anorexia e a perda de peso podem, às vezes, simular o quadro da anorexia nervosa.70 Outros achados relativamente comuns são: avidez por sal e amenorreia, a qual pode resultar da perda de peso e da doença crônica, bem como de falência ovariana primária (ooforite autoimune) associada. Sintomas psiquiátricos (síndrome cerebral orgânica, depressão ou psicose) ocorrem na maioria dos pacientes com IA primária grave ou de longa duração. Eventualmente, podem ser a manifestação inicial da doença. Redução da libido e da pilificação axilar e pubiana ocorrem apenas em mulheres, nas quais a principal fonte de androgênios são as adrenais. Observa-se vitiligo em 10 a 20% dos pacientes com doença de Addison autoimune e raramente em outras formas de IA primária (Figura 35.1).3–5,9,45 A hipoglicemia grave é mais comum em crianças e está relacionada com a disfunção da medula adrenal (menor síntese de epinefrina secundária ao hipocortisolismo), a qual leva à diminuição da gliconeogênese hepática.71,72 Em adultos, pode ser provocada por jejum prolongado, febre, infecção ou náuseas e vômitos.45 Na série de Kater et al.,4 20% dos pacientes tinham hipoglicemia de jejum. Hipoglicemias recorrentes ou protraídas em diabéticos tipo 1 podem ser a manifestação inicial da DA.73,74 A miocardiopatia reversível com a administração de glicocorticoides foi recentemente descrita em pacientes com DA.75 Também foi relatado tamponamento cardíaco precedendo a insuficiência adrenal.76
Capítulo 35 | Insuficiência Adrenal | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 35.8 Principais sintomas e sinais da doença de Addison. Sintomas/sinais
Frequência (%)
Sintomas Fraqueza, astenia e anorexia Sintomas gastrintestinais Náuseas Vômitos Constipação intestinal Dor abdominal Diarreia Amenorreia Avidez por sal Sintomas posturais Mialgias ou artralgias Sintomas psiquiátricos Sinais Perda de peso Hiperpigmentação Hipotensão (PA sistólica < 110 mmHg) Vitiligo Calcificação auricular Redução da libido e da pilificação axilar e pubiana (em mulheres)
100 92 86 75 33 31 16 20-25 16-20 12 6-13 Comuns 100 92-94 88-94 10-20 5 Comum
Figura 35.2 Paciente de 22 anos que desenvolveu intensa hiperpigmentação generalizada (na foto, ao lado de sua mãe). O diagnóstico de doença de Addison apenas foi realizado cerca de 5 anos após o início do quadro. A despeito de níveis basais de cortisol persistentemente < 5 Mg/dL, o paciente era praticamente assintomático.
Modificado da Ref. 26.
Hiperpigmentação, consequente a um conteúdo aumentado de melanina na pele, é o achado mais característico da DA, ocorrendo em 92 a 94% dos pacientes. Decorre do excesso de ACTH, B-lipotrofina e, possivelmente, B-MSH, componentes da macromolécula pró-opiomelanocortina (POMC). A hiperpigmentação tende a ser generalizada (Figura 35.2), porém é mais facilmente percebida em áreas expostas ao sol, como face, pescoço e dorso das mãos, bem como em locais mais propensos a traumatismo, fricção ou pressão leve e crônica (dedos dos pés, cotovelos, joelhos, cintura, ombros etc.). A pigmentação também é proeminente nas linhas ou dobras das palmas da mão (Figura 35.3), aréola e mamilo, axila, períneo e cicatriz umbilical. Pode ser encontrada, também, na cavidade oral, de modo não uniforme
Figura 35.3 Pigmentação das linhas da palma da mão é um achado frequente na doença de Addison (mais bem evidenciável na raça branca).
e na superfície interna dos lábios (Figura 35.4), mucosa bucal (ao longo da linha de oclusão dentária), língua, bordo gengival e palato. Pode-se também observar hiperpigmentação generalizada da mucosa bucal, perivaginal e perianal, bem como escu-
Figura 35.1 Vitiligo é observado em 10 a 20% dos casos de doença de Addison autoimune.
405
Endocrinologia Clínica
Figura 35.4 Pigmentação na dobra do cotovelo e na superfície interna do lábio inferior em paciente com adrenalite autoimune.
recimento de unhas e cabelos, e surgimento de sardas (as previamente existentes podem ficar mais escuras). Cicatrizes formadas após a instalação da doença tornam-se igualmente hiperpigmentadas (Figura 35.5).8,11,32,42,45 A doença de Addison branca tem sido a terminologia utilizada por alguns autores para identificar os casos em que não há hiperpigmentação.77 Doença celíaca deve sempre ser investigada em pacientes com DA e sintomas gastrintestinais, uma vez que a concomitância das duas doenças parece ser relativamente comum, tendo alcançado 12% dos pacientes avaliados em um estudo recente.78 C
IA crônica secundária
As manifestações clínicas da IA secundária diferem em dois aspectos principais das observadas na DA: não há hiperpig-
Figura 35.5 Cicatrizes formadas após a instalação da doença de Addison tornam-se hiperpigmentadas.
406
mentação cutaneomucosa (uma vez que os níveis de ACTH e outros peptídios da POMC encontram-se baixos ou normais) e estão geralmente ausentes a depleção de volume e a desidratação, assim como a hipercalemia (devido à preservação da secreção de mineralocorticoides). O mesmo se aplica à hipotensão, exceto em apresentações agudas. Sintomas gastrintestinais e crise adrenal são menos comuns. Pode ser observada, também, sintomatologia relacionada com a deficiência de outros hormônios hipofisários e, nos casos secundários a neoplasias selares e suprasselares, sintomas compressivos (cefaleia, distúrbios visuais etc.).3,8,45 Cerca de 20% dos pacientes com hiponatremia normovolêmica têm IA secundária e aumento dos níveis de hormônio antidiurético.27 C
IA aguda | Crise adrenal ou crise addisoniana
Aproximadamente 25% dos pacientes com DA apresentam-se, na ocasião do diagnóstico, com uma crise adrenal estabelecida ou iminente. Essa apresentação é bem menos comum na IA secundária. Crise addisoniana pode ser observada em portadores de insuficiência adrenal crônica, expostos ao estresse de infecções, cirurgia ou desidratação (por privação de sal, diarreia ou vômitos), seja por falta do diagnóstico prévio da doença, seja porque não se fez o ajuste adequado da dose do glicocorticoide, necessário para essas situações. Pode, também, ser precipitada pela reposição isolada de hormônios tireoidianos em indivíduos com hipotireoidismo e hipocortisolismo, bem como pelo uso de inibidores da esteroidogênese adrenal (cetoconazol, mitotano, metirapona, aminoglutetimida etc.), quando usados em doses elevadas ou administrados a pacientes com reserva funcional das adrenais reduzida.5,79–81 A crise adrenal de pior prognóstico é aquela resultante de hemorragia adrenal bilateral, sendo muitas vezes fatal. A hemorragia adrenal, como já mencionado, pode resultar de meningococcemia (síndrome de Waterhouse-Friderichsen), septicemia por outras bactérias (sobretudo, a Pseudomonas aeruginosa), uso de anticoagulantes, trauma ou cirurgia abdominal ou, ainda, como complicação ou sequela de coagulopatias, leucemia, metástase, venografia bilateral, síndrome antifosfolipídica primária etc.3,45,79 As manifestações mais comuns da crise adrenal estão listadas no Quadro 35.9. Frequentemente, os pacientes se apresentam com choque ou hipotensão, associado a outros sintomas inespecíficos, tais como anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal (podendo simular um abdome agudo), distensão abdominal, fraqueza, apatia, confusão mental
Capítulo 35 | Insuficiência Adrenal | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 35.9 Quadro clínico da crise adrenal aguda. Sinais
Sintomas
Alterações laboratoriais
Hipotensão e choque Desidratação
Febre Náuseas, vômitos, anorexia Dor abdominal Fraqueza
Hiponatremia Hipercalemia
Apatia
Linfocitose, eosinofilia
Cianose ou palidez Confusão mental, torpor Coma
Hipoglicemia Uremia
(podendo progredir para coma), febre (secundária à infecção ou ao hipocortisolismo per se), cianose ou palidez. Caso haja hiperpigmentação, ela pode ser útil para o diagnóstico. A detecção de petéquias e equimoses aponta para a síndrome de Waterhouse-Friderichsen. Achados adicionais incluem uremia, hipercalcemia (rara), hiponatremia (pode ser mascarada pela desidratação), hipercalemia (se houver hipoaldosteronismo), linfocitose, eosinofilia e hipoglicemia. Choque e coma podem rapidamente levar à morte os pacientes não tratados.3,42,45,81 Um lembrete importante: crise adrenal deve ser sempre suspeitada em qualquer paciente com manifestações inexplicáveis de dor abdominal ou de flanco, instabilidade hemodinâmica refratária à reposição de fluidos, hiperpirexia, vômitos, hipoglicemia ou coma.27,82,83
Diagnóstico laboratorial da insuficiência adrenal crônica
C
C
Exames laboratoriais
O diagnóstico da IA crônica pode ser estabelecido pela dosagem do cortisol e ACTH plasmáticos basais, bem como por meio de testes de estímulo para avaliação de reserva funcional adrenocortical (Quadro 35.10).
Dosagem do cortisol sérico basal O cortisol sérico (CS), coletado entre 8 e 9 h, deve ser o primeiro exame a ser solicitado; seu valor normal (VN), na maioria dos ensaios, é de 5 a 25 Mg/dL. Nos indivíduos normais, geralmente situa-se entre 10 e 15 Mg/dL. Enquanto níveis ≤ 3 Mg/dL são indicativos de insuficiência adrenal, valores ≥ 19 Mg/dL praticamente excluem esse diagnóstico. O CS coletado às 16 h corresponde aproximadamente à metade do valor
Quadro 35.10 Diagnóstico laboratorial da insuficiência adrenal. Dosagem do cortisol sérico basal Dosagem do ACTH plasmático basal Teste da estimulação rápida com ACTH (teste da Cortrosina®) Teste de tolerância à insulina (ITT) Teste da metirapona Teste do glucagon Teste do CRH
do cortisol sérico matinal (CSM), mas tem pouco valor no diagnóstico da insuficiência adrenal.84
Comentários Os níveis basais do CSM podem, muitas vezes, encontrar-se nos valores da normalidade, particularmente em indivíduos com deficiência parcial de ACTH ou naqueles que tenham ainda alguma atividade residual do córtex adrenal. Por isso, a confirmação diagnóstica dos casos suspeitos com CSM > 3 e < 19 Mg/dL vai requerer a dosagem desse hormônio durante o teste de estimulação rápida com o ACTH sintético ou outros testes dinâmicos.84,85 Em pacientes críticos, com doença aguda grave (p. ex., sepse), valores ao acaso de CS < 9 Mg/dL e > 34 Mg/dL, respectivamente, indicam e excluem o diagnóstico de hipocortisolismo.82,83
Dosagem do ACTH plasmático Na DA, os níveis do ACTH plasmático invariavelmente excedem 100 pg/mL (VN = até 46 pg/mL) e podem alcançar 4.000 pg/mL ou mais. Na insuficiência adrenal secundária, eles se encontram baixos ou nos limites inferiores da normalidade.42,85
Teste de estimulação rápida com ACTH Procedimento Após coleta de amostra para o CS, administram-se por via intravenosa 250 Mg (0,25 mg) de um ACTH humano sintético – a tetracosactida ou cosintropina (Cortrosina®, Synachten® etc.), e dosa-se novamente o CS após 30 e 60 min. O teste costuma ser feito no período da manhã, mas pode ser realizado a qualquer hora do dia.
Interpretação Uma resposta normal à Cortrosina® (pico de cortisol > 20 Mg/dL) exclui insuficiência adrenal primária e franca insuficiência adrenal secundária com atrofia adrenal. Não descarta, contudo, a possibilidade de uma deficiência leve ou recente de ACTH. Um pico de cortisol < 20 Mg/dL confirma o diagnóstico de insuficiência adrenal, mas não discrimina se o problema é adrenal ou hipotálamo-hipofisário, dilema esse facilmente resolvido pela dosagem do ACTH plasmático. Para confirmação de insuficiência adrenal secundária, faz-se necessário dosar o cortisol durante o teste da hipoglicemia induzida pela insulina ou teste de tolerância à insulina (ITT). Se o ITT estiver contraindicado, pode-se administrar metirapona (não comercializada em nosso meio), glucagon ou CRH.42,84,85
Comentários Alguns autores utilizam 18 Mg/dL, em vez de 20 Mg/dL, como valor de corte para caracterizar uma resposta normal à Cortrosina®.32,84 Pode-se, também, dosar a aldosterona após a Cortrosina®, sendo normal um pico ≥ 16 ng/dL. Se a gravidade dos sintomas impuser o início imediato do tratamento, pode-se manter o paciente fazendo uso de dexametasona (0,5 mg VO, 1 a 2 vezes/dia), já que não interfere nas dosagens laboratoriais, e depois faz-se o teste com a Cortrosina® ou o ITT (veja adiante). Pacientes com IA secundária leve ou de início recente podem ter uma resposta normal ao teste, devido à alta dose administrada de Cortrosina® (250 Mg). Nos indivíduos normais, doses tão baixas quanto 1 a 5 Mg são suficientes para estimular maximamente o córtex adrenal.85 Além disso, o grau de concordância entre o ITT e o teste com 407
Endocrinologia Clínica
1 Mg de ACTH mostrou-se maior do que o observado com o teste clássico, em alguns estudos.86–88 Entretanto, tal superioridade não foi demonstrada em todos os estudos e resultados falso-negativos têm sido relatados.87 O teste com 1 Mg de ACTH também pode ser útil para o diagnóstico da fase préclínica da DA autoimune, uma vez que 45% dos pacientes positivos para Ac21OH apresentam resposta subnormal após estímulo.89,90 Um importante inconveniente é a dificuldade no processo da diluição para se obter 1 Mg de Cortrosina® (disponível em ampolas de 250 Mg).84
Teste da hipoglicemia induzida pela insulina ou teste da tolerância à insulina Indicação O ITT está indicado para pacientes com suspeita de insuficiência adrenal secundária franca ou parcial (baixa reserva hipofisária).
Procedimento O ITT consiste na dosagem do CS basal e 30 e 60 min após a administração por via intravenosa de insulina Regular (0,05 UI/kg). Esse teste baseia-se na capacidade de a hipoglicemia induzir uma resposta de estresse do sistema nervoso central (SNC) e aumentar a liberação do CRH e, consequentemente, a secreção de ACTH e cortisol.84,85
Interpretação A resposta normal do CS é um incremento > 8 Mg/dL e um pico > 18 a 20 Mg/dL. Sua detecção descarta insuficiência adrenal e baixa reserva hipofisária; contudo, é necessário que a glicemia caia para menos de 40 mg/dL para que haja uma interpretação adequada do teste.3,84
Complicações O principal temor é o desencadeamento de uma hipoglicemia grave. Caso surjam sintomas ou sinais neurológicos graves, particularmente convulsões, duas a três ampolas de glicose a 50% devem ser administradas por via intravenosa de imediato.
Contraindicações Pacientes idosos, doença cardiovascular ou cerebrovascular ou doenças que cursem com convulsões são contraindicações ao ITT. Para esses pacientes, deve-se optar pelo teste de estímulo com metirapona (não disponível em nosso meio), glucagon ou CRH.42,84
Teste do glucagon Indicação Trata-se de um teste seguro, caso o ITT esteja contraindicado. Infelizmente, náuseas são um efeito colateral comum do glucagon.42,84
Procedimento Administra-se 1 mg de glucagon (1,5 mg no obeso) por via subcutânea, e o cortisol é dosado com 0, 90, 120, 150, 180 e 240 min.
Interpretação Os critérios para a resposta do cortisol são os mesmos esperados com o ITT. Entretanto, trata-se de um estímulo menos potente e mais sujeito a produzir resultados equívocos.84,86 408
Teste do CRH Indicação e interpretação Diferentemente do teste da metirapona, o teste com CRH possibilita a distinção entre causas primárias e secundárias. Pacientes com IA primária têm níveis elevados de ACTH que aumentam ainda mais após o CRH. Em contraste, o ACTH não responde ao estímulo com CRH na IA secundária.32,84 Em uma série,91 um pico do cortisol pós-CRH ≤ 14 Mg/dL teve alta especificidade (96%), mas baixa sensibilidade (76%) no diagnóstico de IA.
Dosagem dos anticorpos antiadrenais Anticorpos anticórtex adrenais (ACA) são observados em 60 a 80% dos casos de DA autoimune, não sendo geralmente encontrados em outras formas de IA primária. Ac21OH são os mais específicos e sensíveis para o diagnóstico da adrenalite autoimune (presentes em 64 a 89% dos pacientes).13 Apesar de se ligarem a epitopos importantes para a atividade enzimática, esses autoanticorpos correspondem a um marcador sorológico do processo autoimune (epifenômeno) e não são os responsáveis pela destruição do córtex adrenal, a qual é secundária à ação dos linfócitos T citotóxicos.92 Raramente, são encontrados na população geral (1,4 a 2,5%). Estão ausentes nos pacientes com IA secundária.5,15,92 Infelizmente, hoje em dia ainda são raros os laboratórios que rotineiramente fazem a dosagem dos anticorpos antiadrenais no Brasil. Autoanticorpos reativos contra a P450scc e a 17A-hidroxilase são menos prevalentes, exceto em pacientes com SPA do tipo 1 e na DA associada à falência ovariana precoce.24
Dosagem dos ácidos graxos de cadeia muito longa O diagnóstico de adrenoleucodistrofia (ALD) se baseia na detecção de níveis elevados de ácidos graxos de cadeia muito longa (AGCML), encontrados em 100% dos pacientes do sexo masculino afetados. Dessa maneira, a dosagem de AGCML deve ser feita em todos os indivíduos do sexo masculino com DA sem outra etiologia identificada, mesmo na ausência de sinais e sintomas neurológicos.27 Níveis elevados de AGCML também são observados em 80 a 95% das mulheres heterozigotas.7 Em razão de resultados falso-negativos, é imprescindível a pesquisa de mutações no gene ABCD1 em todas as mulheres em risco de serem heterozigotas para ALD.47,48
Resumo O achado laboratorial mais característico da IA é um cortisol sérico baixo, associado a níveis plasmáticos do ACTH elevados na DA e normais ou baixos na IA secundária. Em muitos casos, todavia, observa-se um cortisol plasmático basal dentro da normalidade, o qual se eleva inadequadamente após a estimulação com Cortrosina® ou insulina. Anticorpos anticórtex adrenal apenas são encontrados na IA primária, quase que exclusivamente na forma autoimune. Níveis elevados dos AGCML são diagnósticos da adrenoleucodistrofia. Na Figura 35.6, está resumida a investigação dos pacientes com suspeita de insuficiência adrenal crônica. C
Outras alterações bioquímicas
Na DA, as alterações bioquímicas mais comuns são hiponatremia e hipercalemia (por deficiência mineralocorticoide), além de uremia (secundária à depleção volumétrica e à desidratação). Ademais, podem ser encontradas hipoglicemia de
Capítulo 35 | Insuficiência Adrenal | Diagnóstico e Tratamento Insuficiência adrenal (IA?)
Teste de estimulação rápida com ACTH
Anormal
Descartada atrofia adrenal mas não baixa reserva de ACTH
Normal
IA
Fazer ITT
Dosar ACTH
Elevado
Normal ou baixo
IA primária
IA secundária
Anormal
Normal
IA secundária descartada
Figura 35.6 Investigação diagnóstica para a insuficiência adrenal (IA). Diante de contraindicação ao ITT (teste de tolerância à insulina), as opções são os testes com metirapona, glucagon ou CRH.
jejum, hipoglicemia pós-prandial (raramente), hipercalcemia leve a moderada (em cerca de 6%), elevação de transaminases e, raramente, hipomagnesemia (Quadro 35.11). IA deve sempre ser considerada diante de qualquer das alterações mencionadas, sem uma causa evidente.1,3 A atividade plasmática da renina reflete o grau de deficiência mineralocorticoide e está elevada em quase todos os pacientes não tratados com IA primária, quando associada a níveis séricos de aldosterona baixos ou normais.93 Na IA secundária, não ocorre hipercalemia devido à manutenção da integridade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, mas, como mencionado, pode haver hiponatremia.3,5,32,93 Dentre as anormalidades hematológicas observadas na IA, anemia (normocítica e normocrômica) e eosinofilia são as mais usuais. Neutropenia e linfocitose relativa também podem ser observadas. Macrocitose ocorre nos casos de DA associada à anemia perniciosa.3,8,32 Elevação do TSH sérico e moderada hiperprolactinemia também podem ser vistos em
Quadro 35.11 Principais achados laboratoriais na doença de Addison. Achado laboratorial
Frequência (%)
ACTH elevado Cortisol após Cortrosina® < 20 Mg/dL Distúrbios eletrolíticos Hiponatremia Hipercalemia Hipercalcemia Hipomagnesemia Azotemia Anemia Eosinofilia Anticorpos anticórtex adrenal* Elevação do TSH** Hiperprolactinemia**
100 100 92 88 64 6 rara 55 40 17 60-80 ocasional ocasional
*Sobretudo nos casos de adrenalite autoimune. **Reversível com a introdução da glicocorticoidoterapia. Modificado da Ref. 26.
pacientes com DA, sendo ambas reversíveis com a introdução da corticoterapia.42,94,95 No Quadro 35.12, estão especificadas as principais diferenças clinicolaboratoriais entre a IA primária e a secundária. C
Achados radiológicos
Doença de Addison Tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) podem ser úteis no diagnóstico diferencial da IA
Quadro 35.12 Distinção clinicolaboratorial entre insuficiência adrenal (IA) primária e secundária.
Astenia e perda de peso Fadiga e fraqueza Sintomas gastrintestinais Dor articular, muscular, abdominal Hiperpigmentação Hipotensão ortostática Associação com doenças autoimunes Cortisol ACTH Aldosterona Basal Pós-ACTH Anticorpos antiadrenais Hiponatremia Hipercalemia Deficiência associada de gonadotrofinas, TSH e/ou GH Elevação de TSH e/ou PRL**
IA primária
IA secundária
Sim (100%) Sim (100%) Sim (50%) Sim (10%) Sim Sim Sim
Sim (100%) Sim (100%) Sim (50%) Sim (10%) Não Sim Não
Baixo ou normal Elevado
Baixo ou normal Baixo ou normal-baixo
Baixa Sem modificação Sim* Sim (80%) Sim (60%) Não
Normal ou baixa Aumento > 16 ng/dL Não Sim (60%) Não Sim (quase sempre)
Sim (ocasionalmente)
Não
*Sobretudo em casos de doença de Addison autoimune. **Reversível após introdução do glicocorticoide. Adaptado das Ref. 1, 6, 78 e 85.
409
Endocrinologia Clínica Cortisol basal (CB) sérico (em g/dL)
Quadro 35.13 Achados radiológicos encontráveis na insuficiência adrenal. Doença de Addison Adrenais pequenas e atrofiadas (adrenalite autoimune) Aumento de volume das adrenais (tuberculose ou outras doenças granulomatosas, micoses, infiltração neoplásica ou hemorragia) Calcificações adrenais (tuberculose, outras doenças invasivas, hemorragia) Microcardia Aumento de volume da sela túrcica e da hipófise Insuficiência adrenal secundária Lesões primárias ou metastáticas na hipófise, hipotálamo ou eminência média
primária. Na doença autoimune as glândulas adrenais têm tamanho normal ou diminuído, enquanto estão quase sempre aumentadas nos outros casos (Quadro 35.13). Há calcificação das adrenais na tuberculose adrenal (presente em 50% dos casos), em outras doenças granulomatosas crônicas, e em pacientes com metástases ou hemorragia adrenal antiga. Tuberculose adrenal pode também se manifestar por massa adrenal unilateral.32,96 Biopsia adrenal guiada por TC pode ser realizada nos casos de adrenais aumentadas de volume, sendo que a análise anatomopatológica do material obtido pode ser útil na identificação do agente etiológico da IA, predominantemente no caso de doenças granulomatosas (tuberculose, paracoccidioidomicose, histoplasmose, criptococose).97–99 À radiografia simples do tórax, é comum o achado de redução da área cardíaca (microcardia). Além disso, nos casos crônicos não tratados ou inadequadamente tratados, pode-se também encontrar um aumento de volume da sela túrcica à radiografia do crânio, e da hipófise, à TC ou RM. Esse fato em geral se deve à hiperplasia dos corticotrofos, reversível com a reposição do glicocorticoide. Raramente um adenoma secretor de ACTH pode se desenvolver.32,45
Insuficiência adrenal secundária Lesões primárias ou metastáticas no hipotálamo, eminência média ou hipófise, causadoras da IA secundária, podem ser visualizadas por meio da TC e, sobretudo, da RM. C
Alterações eletrocardiográficas
São comuns na insuficiência adrenal. A hipercalemia é responsável pelo surgimento de ondas T em tenda, ondas P baixas, complexos QRS largos e, em casos extremos, assistolia atrial, bloqueio intraventricular e, por fim, assistolia ventricular. Outras anormalidades, como ondas T achatadas ou invertidas, baixa voltagem do QRS e intervalo Q-Tc prolongado se devem ao hipocortisolismo per se. São reversíveis com a reposição de glicocorticoides.3,32,45 C
Diagnóstico de IA em pacientes criticamente enfermos
Na última década, a expressão “insuficiência adrenal relativa” (RAI) foi criada e, mais recentemente, o termo “insuficiência de corticosteroide relacionada à doença crítica (CIRCI)” foi usado para designar os pacientes em que a produção de cortisol não foi suficientemente aumentada em situações de estresse. Os doentes com CIRCI têm elevada morbidade e mortalidade hospitalar.82,100 Atualmente, há uma ampla discussão sobre critérios de diagnóstico para essa disfunção. Foi recomendado por uma força tarefa multidisciplinar interna410
CB < 10
CB > 10 e < 34-44
CB > 34-44 g/dL
Teste da Cortrosina® (250 g)
Confirmada RAI
<9
> 16,8
Descartada RAI
Figura 35.7 Algoritmo proposto para o diagnóstico de disfunção adrenal em pacientes criticamente enfermos (RAI = insuficiência adrenal relativa). Adaptada da Ref. 82.
cional que, em casos de sepse ou outras doenças agudas graves, a IA seria mais bem identificada pela detecção de um CS ao acaso < 10 Mg/dL ou pela demonstração de um incremento ou delta ($) do CS < 9 Mg/dL após a administração por via intravenosa de ACTH (250 Mg).101 Outros autores propõem que a disfunção adrenal deva ser diagnosticada ou excluída, respectivamente, quando cortisol basal for inadequadamente baixo (< 10 Mg/dL) ou muito alto (> 34 a 44 Mg/dL).82,101 Para pacientes com cortisol basal entre 10 e 34-44 Mg/dL, é sugerido o uso de testes de estímulo, particularmente o da teste da Cortrosina®. Nessa situação, um $ do CS > 16,8 Mg/dL excluiria a presença de RAI, ao passo que um valor < 9 Mg/dL a confirmaria (Figura 35.7).82,100 Outros testes têm sido propostos para diagnosticar RAI em pacientes graves, como o cortisol salivar e o teste de metirapona.82 Um estudo brasileiro recente mostrou similar acurácia diagnóstica para o teste da Cortrosina® com alta (250 Mg) ou baixa dose (1 Mg).102
Diagnóstico diferencial
C
A DA deve ser diferenciada de todas as condições que produzem hiperpigmentação cutânea, distúrbios gastrintestinais e fadiga crônica. A hiperpigmentação da hemocromatose não envolve as membranas mucosas e se caracteriza por hemossiderina nas glândulas sudoríparas. A presença de porfiria cutânea tardia é facilmente reconhecida pela grande quantidade de uroporfirina na urina, nas fezes e no plasma. Metais pesados, tais como zinco e mercúrio, podem pigmentar a margem gengival, mas não causam pigmentação bucal. A anorexia e a perda de peso podem simular quadros de anorexia nervosa.93 C
Tratamento
Os tratamentos da crise adrenal e da IA crônica estão, respectivamente, resumidos nos Quadros 35.14 e 35.15.
Crise adrenal A crise adrenal é uma condição potencialmente fatal que requer tratamento imediato e adequado. Diante de uma forte suspeita clínica não se deve, portanto, protelar o tratamento para a realização de testes diagnósticos. O objetivo inicial
Capítulo 35 | Insuficiência Adrenal | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 35.14 Tratamento da crise adrenal. Medidas gerais t $PMFUBSBNPTUSBEFTBOHVFQBSBIFNPHSBNB EPTBHFOTCJPRVÓNJDBTFIPSNPOBJT (cortisol e ACTH) t $PSSJHJSEFQMFÎÍPEFWPMVNF DPNTPMVÎÍPHMJDPöTJPMØHJDB
EFTJESBUBÎÍP EJTUÞSCJPT eletrolíticos e hipoglicemia t 5SBUBSBJOGFDÎÍPPVPVUSPTGBUPSFTQSFDJQJUBOUFT Reposição de glicocorticoides t "ENJOJTUSBSIJESPDPSUJTPOB NH*7JOJDJBMNFOUF TFHVJEPTEFNH*7EF 4/4 ou 6/6 h, durante 24 h. Depois, reduzir a dose lentamente nas próximas 72 h, administrando a medicação a cada 4 ou 6 h IV. O uso IM de acetato de cortisona é contraindicado devido à sua lenta absorção e à necessidade de conversão hepática para cortisol para o efeito terapêutico t 2VBOEPPQBDJFOUFFTUJWFSUPMFSBOEPBMJNFOUPT70 QBTTBSBBENJOJTUSBSP glicocorticoide VO e, se necessário, adicionar fludrocortisona (0,1 mg VO)
Quadro 35.15 Tratamento de manutenção da insuficiência adrenal (IA) crônica. t 1SFEOJTPOBQSFEOJTPMPOBNHËTIF NHËTI70PVIJESPDPSUJTPOBB 20 mg às 8 h, 5 a 10 mg às 12 h e 5 mg às 17 h VO t 'MVESPDPSUJTPOB B NHËTI70 t %FTJESPFQJBOESPTUFSPOB %)&" BNHEJB70 t 4FHVJNFOUPDMÓOJDPNBOUFSPQBDJFOUFBTTJOUPNÈUJDP DPNQFTP QSFTTÍPBSUFSJBMF eletrólitos normais t 6TPQFMPQBDJFOUFEFDBSUÍPPVCSBDFMFUFEFJEFOUJöDBÎÍP t %VQMJDBÎÍPEBEPTFEPHMJDPDPSUJDPJEFEVSBOUFQFSÓPEPTEFFTUSFTTF QFY infecções virais ou bacterianas, cirurgias etc.) t 3FTQPTUBDMÓOJDBoNFMIPSQBSÉNFUSPQBSBBWBMJBÎÍPEBFöDÈDJBEPUSBUBNFOUP *Raramente necessária na IA secundária.
VO = por via oral; IV = por via intravenosa. Adaptado da Ref. 90.
da terapia é reverter a hipotensão e corrigir a desidratação, a hipoglicemia e os distúrbios eletrolíticos. Grandes volumes de solução fisiológica a 0,9% e solução glicosada a 10% devem ser infundidos tão rapidamente quanto possível. Solução fisiológica hipotônica deve ser evitada, pois pode agravar a hiponatremia. A reposição de glicocorticoides deve ser feita conforme especificado no Quadro 35.15. Os mineralocorticoides não são úteis, uma vez que seu efeito retentor de sódio leva vários dias para se manifestar. Além disso, a hidrocortisona tem um efeito mineralocorticoide significativo. O fator desencadeante da crise adrenal deve ser pesquisado e tratado.3,32,45,80,103
IA crônica O tratamento da IA crônica consiste na reposição de glicocorticoides, mineralocorticoides e desidroepiandrosterona (DHEA).
Reposição de glicocorticoides No nosso meio, a prednisona (Meticorten® etc.) e a prednisolona (Predsin® etc.) são os produtos mais utilizados, na dose usual de 5 mg pela manhã e 2,5 mg à tarde (alguns pacientes requerem apenas a dose matinal) (Quadro 35.15). Em muitos países prefere-se a hidrocortisona, por ser natural e ter atividade mineralocorticoide inerente. No Brasil, ela está disponível apenas em farmácias de manipulação. A dose que costuma ser recomendada é de 25 a 30 mg/dia, em duas a três tomadas diárias.3,32 Entretanto, estudos mais recentes mostraram que doses menores (15 a 25 mg/dia) mostram-se adequadas
para a maioria dos pacientes. Caso se opte por outro glicocorticoide, o mesmo deve ser usado em doses equivalentes às citadas (Quadro 35.16). Glicocorticoides de ação prolongada, como a dexametasona, devem ser evitados porque implicam risco maior para o desenvolvimento da síndrome de Cushing exógena. Além disso, a duração de ação da dexametasona é amplamente variável de um paciente para outro, tornando difícil selecionar a dose correta.32, 45 Doses maiores do que as habituais podem ser necessárias para indivíduos muito pesados ou para aqueles que estejam usando fármacos que aceleram a metabolização hepática dos glicocorticoides (p. ex., fenitoína, barbitúricos, rifampicina, aminoglutetimida ou mitotano).32,42,45 Tanto a dose total quanto o perfil de liberação da hidrocortisona e do tempo de exposição ao cortisol sérico são importantes para a adequação do tratamento. Ultimamente, vem sendo testada uma hidrocortisona de liberação modificada (Chronocort®), que torna possível a alta exposição ao cortisol durante as primeiras 4 h da manhã e níveis gradualmente menores ao longo do dia, com intervalo livre de cortisol durante a noite, e que pode ser administrada uma única vez ao dia, pela manhã.104,105 Esta hidrocortisona de liberação modificada propicia melhor reprodução do ritmo circadiano fisiológico do cortisol e leva à redução do peso corporal e da pressão arterial e à melhora do metabolismo da glicose, (particularmente nos pacientes portadores de diabetes mellitus concomitante), quando comparada à administração da hidrocortisona convencional 3 vezes/ dia.104,105 Os menores níveis de cortisol sérico entre as 22 h e as 4 h também levam à melhora da qualidade do sono e à maior sensação de bem-estar dos pacientes.105,106
Quadro 35.16 Características biológicas e farmacológicas dos diferentes glicocorticoides. Fármaco
Dose equivalente (mg)
Meia-vida biológica (horas)
Duração da ação
Atividade glicocorticoide
Atividade mineralocorticoide
Hidrocortisona Cortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona Triancinolona Deflazacort Betametasona Dexametasona
20 25 5 4 4 4 6 0,60 0,75
8 a 12 8 a 12 12 a 36 12 a 36 12 a 36 12 a 36 24 a 36 36 a 72 36 a 72
Curta Curta Intermediária Intermediária Intermediária Intermediária Intermediária Prolongada Prolongada
1 0,8 4 5 6,2 5 3,5 25 a 30 25 a 30
1 0,8 0,2 0,2 0,2 a 0,5 0 0,25 0 0
Obs: A fludrocortisona tem atividade mineralocorticoide de 400 e glicocorticoide de 10.
411
Endocrinologia Clínica
Monitoramento, acompanhamento e preparo cirúrgico do paciente. A resposta clínica é o melhor parâmetro para avaC
liação da eficácia da corticoidoterapia. Alguns autores preconizam um nível de ACTH idealmente abaixo de 80 pg/mL. No entanto, pode haver elevações intermitentes dos níveis de ACTH plasmático, principalmente quando se utiliza um glicocorticoide de ação rápida na terapêutica substitutiva ou até mesmo quando a reposição de mineralocorticoides for insuficiente.32,42,45,107,108 Independentemente do composto utilizado, sua dose deve ser duplicada na vigência de infecções do trato respiratório, amigdalites etc., ou em caso de extração dentária. Se houver diarreia e vômitos persistentes, a hospitalização está indicada para que a corticoterapia seja feita por via intravenosa.107,108 Previamente a um procedimento cirúrgico, pacientes com IA primária, aqueles submetidos a adrenalectomia bilateral, cirurgia de hipófise e todos aqueles que fizeram uso de corticoterapia no período de até 1 ano antes do procedimento deverão receber suplementação perioperatória ou dose de estresse de glicocorticoides. Essa suplementação depende do tipo de procedimento cirúrgico ao qual o paciente será submetido e do grau de estresse imposto pelo procedimento. Além disso, ela não deve ser menor de que a dose já administrada ao paciente para o tratamento da doença intercorrente.109 Para procedimentos cirúrgicos menores (hernioplastia, colecistectomia por via laparoscópica, cirurgia de joelho) administrar 25 a 50 mg IV de hidrocortisona por um dia. Para estresse cirúrgico moderado (colecistectomia aberta, ressecção cirúrgica do cólon), convém administrar 50 a 75 mg IV de hidrocortisona por 1 a 2 dias. Nos casos de cirurgias de porte maior, o paciente deverá receber 100 mg IV de hidrocortisona na noite anterior à cirurgia e, no dia seguinte, 50 a 100 mg IV a cada 6 a 8 h, até a estabilização do quadro. Reduz-se então gradualmente a dose (em 3 a 5 dias) para a dose de manutenção. Pacientes que desenvolvem hipotensão ou cuja condição se deteriora no período pós-operatório, deverão receber a dose máxima de estresse de hidrocortisona (200 a 400 mg IV por dia). Em caso de cirurgias de emergência, sepse, infarto agudo do miocárdio etc., o paciente é tratado como na crise adrenal.3,8,32,42,108,109
Reposição de mineralocorticoide Fludrocortisona (Florinefe®) está primariamente indicada para pacientes com DA (raramente é necessária na IA secundária), mas cerca de 10 a 20% deles podem ser tratados somente com o glicocorticoide e ingestão adequada de sódio na alimentação. A dose necessária varia de paciente para paciente – em geral 0,05 a 0,2 mg por via oral pela manhã (inicia-se com 0,1 mg/dia e a reajusta-se em 0,05 mg/dia).3,8,32,42 C Monitoramento. Hipotensão, hipotensão ortostática e/ou hipercalemia persistentes indicam necessidade de aumento da dose, enquanto hipertensão, hipocalemia e edema implicam na redução da mesma. Alguns endocrinologistas recomendam que a dose da fludrocortisona seja ajustada para manter a atividade plasmática da renina < 5 ng/mL/h (paciente em pé).8,32,42
Reposição de desidroepiandrosterona Tem sido sugerido, em casos de IA, que a reposição de DHEA (25 a 50 mg/dia) melhora a sensação de bem-estar e, em mulheres, a sexualidade (p. ex., aumento da libido). Além disso, em mulheres, possibilita a normalização dos níveis circulantes de androstenediona, sulfato de DHEA, testosterona 412
e da relação testosterona/SHBG.107 Melhora da sensibilidade insulínica e do perfil lipídico foram também relatados. No entanto, os citados efeitos benéficos clinicolaboratoriais não foram confirmados em todos os estudos.2,5 Recentemente, um estudo duplo-cego, envolvendo 112 pacientes com doença de Addison, comparou DHEA (50 mg/dia) e placebo. Após 12 meses de tratamento, evidenciou-se, no grupo que usou DHEA, reversão da perda óssea no colo do fêmur (mas não em outros sítios), aumento da massa magra (sem modificação da massa gordurosa) e melhora do bem-estar psicológico. Não houve, contudo, benefício significativo quanto às funções cognitiva e sexual.110–112 Em geral, o DHEA é bem tolerado, mas podem surgir efeitos colaterais, como sudorese aumentada, acne e prurido no couro cabeludo, todos reversíveis com a suspensão do tratamento.110
Novas perspectivas terapêuticas Estudo recente relatou a eficácia da administração intranasal de ACTH1–24 em uma paciente com deficiência isolada de ACTH.113 Candidatos futuros para o tratamento da adrenoleucodistrofia (ALD) incluem terapia gênica com célulastronco hematopoéticas endógenas, upregulation farmacológica de outros genes que codificam proteínas envolvidas na betaoxidação dos peroxissomos, redução do estresse oxidativo e, possivelmente, lovastatina.47,48 C
Educação do paciente
Na prevenção de uma crise adrenal, os pacientes devem ser orientados no que se refere à necessidade de tomar o(s) medicamento(s) prescrito(s) constantemente e, sobretudo, ao ajuste da dose do glicocorticoide em situações de estresse. É fundamental, também, que levem sempre consigo um bracelete, ou cartão de identificação, com nome, telefone de contato, nome e telefone do médico, diagnóstico e fármaco(s) utilizado(s), a fim de agilizar seu tratamento, caso sejam atendidos em serviços de urgência.
Prognóstico
C
O prognóstico da doença de Addison é bom, dependendo da doença de base que deverá ser tratada convenientemente. Recentemente, entretanto, foi observado que o risco de morte é duas vezes maior nos pacientes com DA do que na população geral. Relatou-se também que a maior taxa de mortalidade se deve a doenças cardiovasculares, infecções e neoplasias, provavelmente em decorrência da utilização de doses de manutenção suprafisiológicas, inadequado perfil diurno de exposição ao glicocorticoide e terapias de resgate inadequadas em resposta a doença intercorrente.114 Redução de peso e aumento de marcadores de formação óssea foram observados quando houve redução da dose de hidrocortisona de 50 e 30%, respectivamente. Entretanto, nem o metabolismo da glicose nem a pressão arterial foram afetados quando a dose de hidrocortisona foi diminuída de 30 para 15 mg. Outros estudos mostraram melhora do bem-estar dos pacientes com IA quando se mimetizava o ritmo circadiano normal do cortisol pelo aumento da frequência de doses por via oral ou com administração por meio de sistema de bomba de infusão.10
Capítulo 35 | Insuficiência Adrenal | Diagnóstico e Tratamento
Referências bibliográficas
C
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36
Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento José Viana Lima Jr, Lucio Vilar, Ricardo José C. Machado e Cláudio Elias Kater
Introdução
C
Feocromocitomas são tumores de células cromafins que produzem, armazenam, metabolizam e secretam catecolaminas. Trata-se de uma doença rara, com prevalência estimada em 0,1 a 0,2% da população de indivíduos hipertensos. Entretanto, até 75% dos casos não são diagnosticados em vida, sendo de 250 a 1.300 casos por 1 milhão a prevalência em estudos de necropsias.1–6 Feocromocitomas podem ser familiares ou, mais comumente, esporádicos (em cerca de 80% dos casos). Nestes últimos, a causa do processo neoplásico permanece obscura. Entretanto, a perda da heterozigosidade nos cromossomos 1p, 3p, 17p e 22q indica mutação por deleção em células somáticas de um alelo autossômico em loci supressores de tumor ainda não caracterizados. Feocromocitomas familiares ocorrem de modo isolado ou como parte de distúrbios genéticos, como a síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN-2), a doença de von Hippel-Lindau (VHL), a neurofibromatose tipo 1 (NF1) e os paragangliomas hereditários do pescoço. Estudos recentes mostraram que 4 a 12% dos feocromocitomas aparentemente esporádicos e até 50% dos feocromocitomas familiares têm mutações nos genes VHL, RET, SDHD e SDHB. Feocromocitomas malignos e/ou extra-adrenais estão fortemente associados a mutações do SDHB. Em contraste, tumores malignos são raros em pacientes com a doença de VHL ou MEN-2.1,2,7 Apesar de incomum, o diagnóstico de feocromocitoma deve sempre ser considerado na investigação de um paciente hipertenso, considerando-se os seguintes fatos: (1) trata-se de
Endocrinologia Clínica
uma causa curável de hipertensão; (2) é potencialmente letal, e os pacientes não diagnosticados tendem a morrer prematuramente; (3) pode ser maligno; (4) pode ser hereditário; (5) pode vir associado a outros tumores.8
Características gerais dos feocromocitomas
Quadro 36.1 Localização dos feocromocitomas. Localização
Total
Familiar
Crianças
Adrenal (solitário) Extra-adrenal Adrenal bilateral
80% 10% 10%
< 50% < 10% > 50%
50% 25% 24%
C
C
Epidemiologia
Os feocromocitomas ocorrem em qualquer idade, com um pico de incidência entre a 4a e a 5a décadas, sendo raros após os 60 anos de idade. Apresentam-se com igual frequência em ambos os sexos e apenas 10% dos casos manifestam-se na infância.5,8,9 C
Localização
Em adultos, cerca de 90% dos tumores localizam-se nas adrenais (70% em crianças), ao passo que em torno de 10% são extra-adrenais, condição essa que os classifica como paragangliomas (Quadro 36.1).5,10 Os paragangliomas são responsáveis pela maioria das lesões no grupo etário abaixo dos 20 anos e são incomuns após os 60 anos de idade (Figura 36.1).5 Em 90% das vezes, os tumores adrenais são unilaterais e mais comuns na adrenal direita. Tumores adrenais múltiplos e extra-adrenais são mais comuns em crianças (25 a 40%) do que em adultos (8 a 10%). Lesões bilaterais são também mais frequentes nos feocromocitomas familiares (50 a 75% dos casos).8,11 Em pacientes com síndromes familiares, são raras a concomitância de lesões adrenais e extra-adrenais e a presença de paragangliomas. Quanto mais jovem o paciente, maior a probabilidade de haver uma síndrome familiar, da presença de tumores múltiplos e extra-adrenais, bem como de hipertensão persistente.5 Paragangliomas ocorrem no abdome em 85% dos casos, mas também são descritos ao longo de toda a cadeia paraganglionar simpática, mais comumente nas áreas para-aórticas superior e inferior (75% dos casos), bexiga (10%) e tórax
(10%), seguidos da cabeça, pescoço (Figura 36.2) e pelve (5%). Outros sítios abdominais incluem gânglios simpáticos paravertebrais, celíacos e mesentéricos. Um raro paraganglioma parauterino pode ser confundido com um tumor ovariano. No tórax, paragangliomas podem ser encontrados no mediastino anterior ou posterior e no coração. No pescoço, localizam-se nos gânglios simpáticos, corpo carotídeo, nervos cranianos, tireoide e glomo jugular. Paragangliomas retroperitoneais tendem a ser malignos (30 a 50%) e a desenvolver metástases para pulmões, linfonodos e ossos. Paragangliomas podem também ser localmente invasivos e destruir vértebras adjacentes, além de causar compressão medular.2,5,12,13 Raramente, eles surgem dentro da sela túrcica, mimetizando os aspectos radiológicos e neurológicos de adenomas hipofisários.14 Outros locais no sistema nervoso central são o cume petroso, a região pineal e a cauda equina.11,12 C
Tamanho dos tumores
O tamanho dos tumores varia bastante no diagnóstico e podem ser microscópicos ou tão volumosos quanto 3.600 g. Em média, os feocromocitomas têm cerca de 100 g e 4,5 cm de diâmetro,12 ao passo que os paragangliomas em geral são < 5 cm.11 Tumores com diâmetro ≥ 6 cm têm maior probabilidade de ser malignos.15 C
Potencial de malignidade
A maioria dos feocromocitomas e paragangliomas abdominais é benigna. Tumores malignos representam cerca de 10% de todos os feocromocitomas e 15 a 35% dos paragangliomas. Esse percentual pode ser ainda maior se houver mutações no gene da succinato desidrogenase B (SDHB).2–4 Em uma série de
40 Adrenal (n = 101) Extra-adrenal (n = 31) 30 Pacientes (número) 20
10
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Distribuição por idade (anos)
Figura 36.1 Prevalência dos feocromocitomas adrenais e extra-adrenais (paragangliomas), de acordo com a faixa etária. Adaptado da Ref. 5.
416
Capítulo 36 | Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento
Figura 36.2 Volumoso paraganglioma cervical (6,5 cm).
132 pacientes, a prevalência de malignidade foi de 19%, sendo maior nos tumores > 5 cm do que naqueles ≤ 5 cm (76% vs. 24%); também foi maior entre tumores extra-adrenais (52%) do que nos adrenais (9%).5 Em um estudo mais recente,15 o tamanho médio de 90 feocromocitomas malignos foi maior do que o de 60 lesões benignas (7,6 ± 4,2 cm vs. 5,3 ± 2,3 cm, respectivamente), porém houve superposição de valores. Em casos de feocromocitomas com doença apenas localizada, a possibilidade máxima de malignidade (2,84) ocorreu na presença de tumores > 8 cm.15 Em outro estudo,16 a malignidade foi detectada em 1 de 25 (4%) tumores ≥ 6 cm mas em nenhum dos 40 que mediam menos de 6 cm.
Histologicamente, não se pode diferenciar feocromocitomas malignos de benignos. Assim, a presença de um foco metastástico em tecido normalmente desprovido de células cromafins continua sendo a única prova irrefutável de malignidade.4,5,17 Existem, contudo, alguns marcadores histológicos, imuno-histoquímicos e moleculares que podem ser úteis para a predição de malignidade (Quadro 36.2). Os sítios mais comuns de metástases são: o esqueleto (40 a 50%) e o fígado (35 a 50%), os linfonodos regionais (30 a 40%) e o pulmão (25 a 30%)4 e, menos comumente, o sistema nervoso central (10%), a pleura (10%), os rins (5%), o pâncreas (2%) e o omento (2%).12,17
Quadro 36.2 Marcadores histológicos, imuno-histoquímicos e moleculares usados para predição de malignidade em tumores de células cromafins. Marcador
Tumores cromafins benignos
Tumores cromafins malignos
Tamanho do tumor Peso do tumor Atividade mitótica Invasão vascular/capsular Ploidia do DNA Ki-67 Positividade para P53 Subunidade B da inibina mRNA da hTERT HSP90 mRNAm do NPY Ciclo-oxigenase N-caderina VEGF Receptor tipo A+B da endotelina EM66
Geralmente < 5 cm Geralmente pequeno Baixa Geralmente ausente DNA diploide < 6%
> 5 cm Geralmente > 80 g Geralmente alta Geralmente presente DNA aneuploide, tetraploide > 6% Alta ou baixa Muito baixa expressão Alta expressão Alto Muito baixa expressão Alta expressão Alta expressão Alta expressão Alta expressão Alta expressão
Baixa expressão
Ki-67 = índice proliferativo; P53 = proteína 53; mRNA = RNA mensageiro; hTERT = subunidade proteica da transcriptase reversa da telomerase humana; HSP90 = proteína 90 de choque de calor; NPY = neuropeptídio Y; VEGF = fator de crescimento do endotélio vascular; EM66 = peptídio derivado da secretogranina II. Adaptado da Ref. 4.
417
Endocrinologia Clínica
C
Regra dos 10
Embora as porcentagens tenham mudado com o tempo, a regra dos 10% ainda é útil para lembrar as frequências aproximadas de algumas características clinicoepidemiológicas dos feocromocitomas (Quadro 36.3).
de retina e sistema nervoso central [SNC], além de baixo risco para carcinoma renal), 2B (feocromocitoma, hemangioblastomas de retina e SNC, e tumores de rim e pâncreas) e 2C (apenas feocromocitoma). Paragangliomas (PGL) podem também ser observados nessa síndrome.2,20,23
Paragangliomas Mutações no gene das subunidades D, B e C da succinato desidrogenase (SDH) estão relacionadas aos PGL.2,21,23 Os PGL são classificados em PGL4, PGL1 e PGL3, conforme discriminado a seguir.
Quadro 36.3 Regra dos 10% para os feocromocitomas. 10% são malignos* 10% são bilaterais 10% são extra-adrenais 10% são extra-abdominais 10% ocorrem em crianças 10% cursam sem hipertensão 10% recidivam após a retirada cirúrgica 10% se apresentam como incidentalomas adrenais
PGL4
*Esse percentual é significativamente maior (até 36%) se incluirmos os paragangliomas.
Ocorrem por mutação no gene SDHB, localizado no cromossomo 1p36.3. De herança autossômica dominante, têm frequência de mutação de 2 a 7%, penetrância de 50 a 70% e frequência de malignidade de 34 a 70%. Esses PGL costumam estar localizados no tórax, no abdome e nas adrenais (bilateralmente), e são sempre funcionantes.2,23
PGL1
Genética
Os feocromocitomas de origem genética correspondem a 24% dos casos, estando implicados os seguintes genes: VHL, SDHD, SDHB, SDHC, NF-1, proto-oncogene RET e, mais recentemente, o TMEM127 (Quadro 36.4).2,3,5,7
Resultam de mutação no SDHD, localizado no cromossomo 11q23, com mecanismo de imprinting materno, e a frequência da mutação que varia entre 3 e 5%, penetrância de 31 a 50% e frequência de malignidade < 5%. Tais PGL costumam se localizar na cabeça, no pescoço e nas adrenais bilateralmente e podem ser funcionantes ou não.2,23
Doença de von Hippel-Lindau
PGL3
A doença de von Hippel-Lindau (VHL) é um distúrbio autossômico dominante que, em geral, ocorre a partir da segunda década de vida. Tem incidência de 1:3.600 nascimentos e resulta de mutações no VHL, um gene supressor tumoral localizado no cromossomo 3p25-26.18,19 Suas manifestações principais incluem hemangioblastomas (retina, cerebelo e cordão medular), cistos e carcinomas renais, cistos pancreáticos e cistadenoma no epidídimo.20 Feocromocitoma ocorre em 10 a 30% dos pacientes e pode eventualmente ser a manifestação inicial ou única da doença.19,20 Todo paciente com feocromocitoma deve, portanto, ser submetido a uma cuidadosa avaliação fundoscópica em busca de um hemangioblastoma retiniano.11,18–20,21–23 A doença de VHL é classificada em tipo 1, na qual o feocromocitoma está ausente, e tipo 2, que é subdividida em 3 tipos: 2A (englobando feocromocitoma, hemangioblastomas
Decorrem de mutação no SDHC, localizado no cromossomo 1q21, com transmissão autossômica dominante, frequência da mutação < 0,1%, penetrância desconhecida e frequência de malignidade incerta. Localizam-se na cabeça e no pescoço e não são funcionantes.2,21,23
C
Neurofibromatose tipo 1 (NF1) Feocromocitomas (FEO) podem estar relacionados a NF1, doença com herança autossômica dominante cujas manifestações mais características são manchas café com leite e neurofibromas. O gene NF1 está localizado no cromossomo 17q11.2 e é responsável pela codificação de uma proteína denominada neurofibromina. Mutações no NF1 são inativadoras do gene e ocorrem em 1 a 5% dos casos de NF1 quando o feocromocitoma não se acompanha de hipertensão e em até 50% dos
Quadro 36.4 Mutações genéticas associadas a feocromocitoma familiar. Síndrome
Outras manifestações
RET RET
Neoplasia endócrina múltipla tipo 2A Neoplasia endócrina múltipla tipo 2B
40% 40%
VHL
Doença de von Hippel-Lindau
NF1
Neurofibromatose tipo 1
Carcinoma medular de tireoide, hiperparatireoidismo Carcinoma medular de tireoide, neuromas mucosos, ganglioneuromas intestinais, habitus marfanoide Hemangioblastomas infratentoriais múltiplos e angiomas retinianos, carcinoma de células renais, cistos pancreáticos, cistadenomas papilíferos do trato reprodutivo e ouvido Neurofibromas periféricos, manchas café com leite, sardas intertriginosas, nódulos de Lisch, gliomas ópticos, anormalidades ósseas, outros tumores do SNC
SDHD SDHB TMEM127
Feocromocitoma/paraganglioma familiar Feocromocitoma/paraganglioma familiar Feocromocitoma
Nenhuma identificada Possivelmente, carcinoma de células renais Nenhuma identificada
Desconhecido Desconhecido Desconhecido
SDHD/SDHB = succinato desidrogenase subunidade D/subunidade B; SNC = sistema nervoso central.
418
Risco para surgimento de FEO ao longo da vida (%)
Gene
10 a 20%
< 5%
Capítulo 36 | Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento
pacientes hipertensos. Os FEO relacionados à mutação no NF1 são muito semelhantes aos esporádicos e ocorrem em pacientes com idade mais avançada; com menor frequência, são bilaterais e extra-adrenais.23–25 Causas adicionais de hipertensão em pacientes com NF1 são anomalias vasculares (coarctação da aorta e estenose ou aneurisma da artéria renal) e secreção de norepinefrina pelos fibromas neurais.5,12 Entre 148 pacientes com NF1 e feocromocitoma, 84% tinham um tumor adrenal solitário; 9,6% apresentavam doença adrenal bilateral e 6,1%, PGL.25
Neoplasia endócrina múltipla O feocromocitoma é encontrado em cerca de 50% dos casos de MEN-2A (caracterizada por carcinoma medular de tireoide [CMT], feocromocitoma e hiperparatireoidismo primário) e MEN-2B (CMT, feocromocitoma, neuromas mucosos/ganglioneuromatose intestinal e hábito marfanoide) (Figura 36.3). Ambas as síndromes têm herança autossômica dominante e são causadas por mutações germinativas ativadoras do protooncogene RET (rearranged during transfection), localizado no cromossomo 10q11.2.2,26 O tumor tende a surgir na meia-idade, quase sempre é intra-adrenal, com frequência é bilateral e raramente é maligno (< 5%). A hipótese diagnóstica de MEN-2 deve sempre ser considerada em pacientes com fecromocitomas bilaterais. Hipertensão ou paroxismos ocorrem apenas em cerca de 50% dos casos.5,8,11
TMEM127 Em estudos recentes, percebeu-se que o gene supressor tumoral TMEM127, localizado no cromossomo 2q11, confere suscetibilidade para feocromocitoma.2 Em uma coorte de 103 amostras, mutações germinativas foram detectadas em cerca de 30% dos casos de tumores familiares e em 3% dos FEO aparentemente esporádicos sem uma causa genética conhecida.27 Mais recentemente, foram avaliados 559 pacientes com FEO, 72 com PGL e 11 com ambos, todos sem mutações nos genes VHL, RET, SDHB e SDHD. Nesse estudo, foram encontradas 6 mutações no TMEM127 nos casos de feocromocitoma (0,9%) mas em nenhum dos pacientes com PGL.28
tumores maiores, ao contrário, produzem mais norepinefrina ou noradrenalina (NA).5 Tumores produtores apenas de dopamina são muito raros e podem cursar com manifestações atípicas, como hipotensão, taquicardia e poliúria. Em casos eventuais, tumores malignos podem secretar preferencialmente dopamina, devido a alterações na síntese de catecolaminas em células malignas do feocromocitoma. A maioria dos PGL secreta apenas NA.5,11 Isso ocorre porque os gânglios simpáticos não contêm feniletanolamina-n-metiltransferase (PNMT), enzima que converte NA em ADR.8 O mesmo padrão secretório é observado em casos de feocromocitoma associados à doença de VHL.2 Convém lembrar que, apesar de muitos dos PGL não serem funcionantes, eles com frequência podem captar a metaiodobenzilguanidina (MIBG) ou secretar cromogranina A (CgA).12 Além das catecolaminas, uma grande variedade de peptídios ativos pode ser secretada pelos FEO, o que leva a manifestações atípicas, como síndrome de Cushing (por secreção de ACTH ou, mais raramente, CRH), diarreia aquosa, hipertermia, hipercalcemia, hipoglicemia etc. (Quadro 36.5).5,8,11,29 Cerca de 60% dos FEO secretam quantidades significativas de neuropeptídio Y (NPY), que é um vasoconstritor não adrenérgico muito potente e um fator de crescimento vascular. Assim, o NPY parece contribuir para a hipertensão na maioria dos casos de feocromocitoma. No entanto, poucos PGL secretam NPY.5 Enolase neurônio-específica é uma enzima glicolítica neuroendócrina cujos níveis encontram-se elevados em cerca de 50% dos casos de FEO malignos, porém estão normais nos pacientes com tumores benignos. Cromograninas são glicoproteínas acídicas encontradas nos gânglios neurossecretórios. Os níveis de CgA estão elevados na maioria dos casos de feocromocitomas, com intensidade maior quando os tumores são malignos.2,5,12 Já foram descritos um paraganglioma mesentérico secretor de gonadotrofina coriônica30 e, mais recentemente, os dois primeiros casos de PGL da região selar secretores de prolactina; os níveis desse hormônio eram > 2.000 ng/mL.31
Diagnóstico
Substâncias produzidas pelos feocromocitomas
C
Os pequenos tumores intra-adrenais secretam predominantemente epinefrina ou adrenalina (ADR), que provoca sintomas de hipermetabolismo e intolerância à glicose. Os
C
Figura 36.3 Feocromocitoma bilateral (setas) em mulher jovem com MEN2A, oligossintomática.
Diagnóstico clínico
A sintomatologia dos pacientes com feocromocitoma é muito variável (Quadro 36.6),8,32 sendo a hipertensão arterial (HA) a manifestação clínica mais frequente da doença, presente em até 90% dos casos. No entanto, são os paroxismos (“crises” ou “ataques”) o achado mais característico, consequentes à liberação de catecolaminas pelo tumor e subsequente estimulação dos receptores adrenérgicos. É importante lembrar, contudo, que cerca de 10% dos pacientes com feocromocitoma podem ser completamente assintomáticos, sobretudo aqueles com doença familiar ou tumores císticos grandes (> 50 g).5,11 Nesta última situação, as catecolaminas produzidas são metabolizadas dentro do tumor, e pouca ou nenhuma catecolamina livre é liberada para a circulação.5 Nos últimos anos, tem sido diagnosticado um número crescente de FEO na forma de incidentaloma adrenal.1,5 Estudos de necropsias indicam que 40 a 75% dos FEO podem não ser diagnosticados em vida, e isso indica que muitos desses tumores não são acompanhados das manifestações clássicas. De fato, na série da Mayo Clinic, apenas 54% dos 419
Endocrinologia Clínica
Quadro 36.5 Substâncias não catecolamínicas secretadas pelos feocromocitomas.
Quadro 36.6 Frequência dos sintomas em 100 pacientes com feocromocitoma.
Substância
Sintoma (%)
Sintoma (%)
Cefaleia (80) Perspiração excessiva (71) Palpitações (64) Palidez (42) Náuseas (com ou sem vômito) (42) Tremor (31) Fraqueza ou fadiga intensa (28) Nervosismo ou ansiedade (22) Dor epigástrica (22) Dor torácica (19) Dispneia (19)
Dormência ou parestesia (11) Visão turva (11) Peso na garganta (8) Tonturas ou desmaios (8) Convulsões (5) Dor no pescoço e no ombro (5) Dor nas extremidades (4) Dor no flanco (4) Zumbido, disartria (3) Bradicardia, dor lombar (3) Tosse, síncope, fome (1)
Cromogranina A Peptídio vasoativo intestinal (VIP) Substância P e taquicininas Opioides Somatostatina Encefalinas Neuropeptídio Y Eritropoetina Endotelina Citocinas Peptídio relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) Calcitonina Fator atrial natriurético Interleucina 6 Galanina Gastrina Calbindina Renina Serotonina Neurotensina Motilina Betaendorfina Melatonina Histamina ACTH, CRH Enolase neurônio-específica Renina Insulina Enzima conversora da angiotensina Vasopressina GHRH, GH PTH-rp Leucotrienos TRH VIP
Ação biológica Rubor facial, diarreia aquosa Sudorese Hipotensão Constipação intestinal Palidez, vasoconstrição, hipertensão Vasoconstrição Rubor facial, hipotensão
Adaptado da Ref. 20.
Hiponatremia Febre, trombocitopenia
estiveram presentes em apenas 284 (56%) (Quadro 36.7).32 Um estudo constatou que a tríade de cefaleia, ataques de sudorese e taquicardia em indivíduos hipertensos teve sensibilidade de 91% e especificidade de 94% para o diagnóstico de feocromocitoma.5 A frequência dos paroxismos é bastante variável e pode chegar a 30 /dia, ou apenas a um único episódio a cada 2 a 3 meses; cerca de 75% dos pacientes apresentam um ou mais ataques semanais. A duração dos paroxismos varia de poucos minutos a dias (em geral, 15 a 60 min).12 Os paroxismos podem surgir espontaneamente ou ser precipitados por atividades que comprimam o tumor ou determinem aumento da secreção de catecolaminas pelo mesmo (Quadro 36.8).8,9,12 Vários fármacos podem também determinar liberação de catecolaminas pelo feocromocitoma,5,8 inclusive os glicocorticoides.33
Hipertensão
Hipotensão Síndrome de Cushing, hipertensão Hipertensão Hipoglicemia Hipertensão Hipertensão Acromegalia Hipercalcemia Febre Hipertensão Diarreia aquosa
casos diagnosticados post-mortem tinham HA, e menos de 50%, paroxismos. A maioria dos FEO descobertos em necropsias foi encontrada em indivíduos com 60 anos de idade ou mais.5,12
Paroxismos Os paroxismos têm como tríade clássica cefaleia intensa (em 80%), palpitações (em 64%) e sudorese (em 57%), de aparecimento súbito. Com frequência, eles se acompanham de elevação da pressão arterial, tremor, palidez, dor torácica ou abdominal e, menos comumente, de rubor facial.5,8,9,32 Os paroxismos não ocorrem em todos os pacientes. Em algumas séries, um ou mais dos componentes da tríade clássica estavam presentes em mais de 90% dos pacientes; entretanto, em um levantamento com 507 casos de feocromocitoma, eles 420
Hipertensão arterial A hipertensão arterial (HA) pode se manifestar de modo paroxístico ou, o que é mais comum, ser persistente (em 60% dos casos); tende a ser grave e/ou refratária aos medicamentos anti-hipertensivos e a apresentar-se com grandes oscilações. De fato, pelo menos 50% daqueles com HA mantida têm
Quadro 36.7 Frequência de hipertensão e paroxismos em 507 casos de feocromocitomas. Manifestação
Frequência (%)
Hipertensão constante Com crises Sem crises Hipertensão paroxística Hipertensão da gravidez Sem hipertensão Sintomas persistentes Sintomas paroxísticos Sem sintomas (descoberto por acaso) Sinais locais Sintomas paroxísticos ou crises de qualquer tipo
60,5 27,0 33,5 26,4 3,5 9,5 1,2 2,8 4,3 1,2 56,2
Adaptado da Ref. 11.
Capítulo 36 | Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 36.8 Fatores que podem precipitar a liberação de catecolaminas e o surgimento dos paroxismos. Secreção espontânea Exercícios O ato de curvar-se para frente Pressão sobre o abdome Palpação do tumor Micção,* defecação Esforço físico O ato de fumar Fármacos Betabloqueadores Agentes anestésicos Contrastes radiológicos Metoclopramida Glucagon Antidepressivos tricíclicos Fenotiazinas Histamina Tiramina Guanetidina Naloxona Droperidol ACTH Fármacos citotóxicos Saralasina Glicocorticoides *No caso de tumores localizados na bexiga.
picos hipertensivos intermitentes. Súbita elevação da pressão arterial (associada ou não a outros sintomas) pode ocorrer durante manipulação abdominal, trabalho de parto, intubação, indução anestésica, cirurgias ou outros procedimentos invasivos. Tal achado obriga-nos sempre a investigar a presença de um feocromocitoma. Tumores secretores de NA são em geral associados à HA mantida, ao passo que aqueles que secretam quantidades relativamente grandes de NA e ADR se acompanham de HA episódica. Em contrapartida, FEO produtores apenas de ADR podem cursar com hipotensão, em vez de HA.5,12 Assim, o quadro clínico pode, em casos eventuais, ser um choque cardiogênico.34 Convém lembrar que 10 a 13% dos pacientes com feocromocitoma são normotensos.5,9 Além disso, FEO podem se manifestar como episódios cíclicos de hipertensão, alternando com hipotensão.35
Alterações cardíacas Paragangliomas (PGL) localizados no coração são muito raros.5 Entretanto, hipertrofia ventricular esquerda em geral ocorre nos pacientes com HA.12 Palpitações e arritmias são achados comuns; tais arritmias podem ser graves e fatais, bem como a manifestação inicial da doença.12,36 Miocardite aguda ou miocardiopatia dilatada pode resultar do excesso circulante de catecolaminas. Tais alterações são potencialmente resolvidas pela retirada do tumor. Em alguns pacientes, contudo, a fibrose miocárdica leva a miocardiopatia e insuficiência cardíaca irreversíveis.4,5,12
Manifestações em crianças Crianças com FEO ou PGL costumam apresentar sintomatologia diferente da dos adultos e, muitas vezes, estão ausen-
tes os paroxismos ou as “crises”. Elas são mais propensas a ter sudorese, alterações visuais, perda de peso, polidipsia, poliúria e convulsões, além de paroxismos de náuseas, vômitos e cefaleia. A HA em geral é mantida, com poucas oscilações. Raros são os casos em que ocorre mosqueamento da pele.12,37,38 Recentemente, foram descritas duas irmãs com quadro de virilização.39 Em crianças, alguns achados são mais comuns do que em adultos, como FEO bilaterais (até 39% dos casos), PGL múltiplos ou a associação de feocromocitoma com paraganglioma. Edema e eritema das mãos também são frequentes e praticamente apenas ocorrem nesse grupo etário.37,38
Alterações metabólicas Intolerância aos carboidratos é observada em cerca de 50% dos casos, e ocorre diabetes melittus em 10 a 20%. São secundários à supressão da secreção de insulina e ao aumento do débito hepático de glicose, induzidos pelo excesso de catecolaminas. Hipercalcemia pode também ocorrer, por concomitante hiperparatireoidismo ou produção tumoral da proteína relacionada ao paratormônio (PTH-rp).5,11 Hipocalcemia já foi também descrita.34
Manifestações atípicas Com frequência, o quadro clínico dos feocromocitomas pode se exteriorizar de modo atípico. Nesses casos, predominam distúrbios endócrinos (síndrome de Cushing), metabólicos (diabetes mellitus, hipercalcemia, acidose láctica), cirúrgicos (abdome agudo), cardiovasculares (choque, miocardite, arritmias cardíacas, miocardiopatia dilatada, edema agudo de pulmão, insuficiência cardíaca) ou neurológicos (cefaleia, alteração do status mental, convulsões, acidente vascular cerebral e manifestações neurológicas focais).5,8,9 Perda de peso, febre de origem indeterminada, diarreia aquosa ou constipação intestinal que simula pseudo-obstrução ou íleo paralítico podem também ocorrer.5,8,9 Febre, atribuída à secreção de interleucina 6, é bastante comum e pode ser leve ou intensa, alcançando até 41°C.12 A maioria dos pacientes perde peso, mas perda > 10% do peso basal acontece em cerca de 15% dos casos e em 41% daqueles com HAS prolongada e mantida.12 PGL localizados na bexiga podem cursar com hematúria (cerca de 50%) e paroxismos desencadeados pela micção.40 Além disso, pode ocorrer sangramento vaginal disfuncional quando os tumores se localizam na vagina.12,13 Pigmentação generalizada é rara forma de apresentação dos feocromocitomas.41 Síndrome de Cushing pode se manifestar pela secreção tumoral de ACTH17 ou CRH (mais raramente),42 ao passo que a produção do peptídio intestinal vasoativo (VIP) leva à síndrome de Verner-Morrison ou WHDA (diarreia aquosa, acloridria e hipocalemia).5,8,9 Um paraganglioma de cauda equina pode se manifestar por hipertensão intracraniana.43
Doenças associadas
C
Conforme mencionado, até 25% dos feocromocitomas podem vir associados a síndromes familiares, como MEN-2A e MEN-2B (presente em cerca de 50% dos casos), doença de von Hippel-Lindau (encontrada em 10 a 25% dos casos) e neurofibromatose tipo 1 ou doença de von Recklinghausen. Nesta última, o feocromocitoma tem uma frequência estimada de 421
Endocrinologia Clínica
0,1 a 5,7%, a qual se eleva para 20 a 50% entre os pacientes com hipertensão (Quadro 36.4).2–5,23 Colelitíase, por motivos obscuros, acontece em 15 a 20% dos pacientes com feocromocitoma.5,12 Uma rara associação do feocromocitoma é com os adenomas hipofisários (sobretudo os secretores de GH).44,45 Também muito raros são os casos de acromegalia decorrente de secreção de GHRH por um feocromocitoma.46 A concomitância de feocromocitoma (tumor na adrenal esquerda) e hiperaldosteronismo primário (hiperplasia na adrenal direita) já foi também relatada.47 Um estudo sueco constatou que pacientes com feocromocitoma têm mortalidade quatro vezes maior do que a dos controles. Comprovou-se também que existe um risco aumentado para o surgimento de outros tumores: no fígado/vias biliares e SNC, em homens, e carcinoma de colo uterino e melanoma, em mulheres.48
Quem deve ser rastreado para feocromocitoma?
C
Além de pacientes com as manifestações clínicas típicas da doença, a investigação também deve ser feita em indivíduos com história familiar de feocromocitoma ou carcinoma medular da tireoide, em presença de HA em jovens, de difícil controle ou desencadeada por trabalho de parto, indução anestésica etc. (Quadro 36.9).5,9 Feocromocitomas (FEO) devem, também, ser considerados em todo paciente com um incidentaloma adrenal, uma vez que cerca de 10% desses tumores são diagnosticados como massas adrenais clinicamente inaparentes (Figura 36.4).5,49 Em 19 estudos (com 3.100 incidentalomas), FEO representaram 1,5 a 23% dos casos (média de 8%).49 Quadro 36.9 Pacientes a serem rastreados para feocromocitoma. Hipertensos jovens Hipertensos refratários ao tratamento Hipertensos com: Paroxismos Convulsões Choque inexplicável Neuromas mucosos História familiar de feocromocitoma ou CA medular de tireoide História familiar de doença de von Hippel-Lindau Perda de peso Hipotensão ortostática Neurofibromatose tipo 1 Hiperglicemia Marcante labilidade da pressão arterial História familiar de feocromocitoma Choque ou graves respostas pressóricas com: Indução anestésica Cirurgia Procedimentos invasivos Trabalho de parto Fármacos anti-hipertensivos Evidência radiológica de massa adrenal
422
Figura 36.4 Feocromocitoma de 7 cm (seta), diagnosticado por acaso na investigação de uma dor abdominal.
Também tem sido recomendada a pesquisa de feocromocitoma em todos os parentes de primeiro grau de indivíduos com a doença.5
Diagnóstico laboratorial
C
O diagnóstico do feocromocitoma depende da demonstração de uma excessiva quantidade de catecolaminas (no plasma ou na urina) ou de seus produtos de degradação (na urina). Os testes plasmáticos incluem as medidas das catecolaminas e metanefrinas livres, ao passo que na urina podem-se dosar as catecolaminas livres e seus dois principais metabólitos: as metanefrinas (metanefrina e normetanefrina) e o ácido vanilmandélico (VMA).5,8,10 A acurácia dos exames laboratoriais para diagnosticar a doença varia de acordo com os ensaios e os pontos de corte utilizados (Quadros 36.10, 36.11 e 36.12).5,8,50–53 Depende, também, do padrão secretor dos tumores, que tende a ser bastante variável e heterogêneo. Tumores com menos de 50 g têm uma taxa de turnover rápida e liberam, principalmente, catecolaminas não metabolizadas na circulação, o que resulta em baixa concentração de seus metabólitos na urina. Tumores com peso > 50 g têm uma lenta taxa de turnover e liberam, sobretudo, catecolaminas metabolizadas.5–8 Tais observações podem ter importantes implicações diagnósticas. Tumores pequenos tendem a produzir mais sintomas e são mais bem diagnosticados pela medida das catecolaminas plasmáticas. Em contrapartida, pacientes com tumores grandes tendem a ter menos sintomas e menor concentração de catecolaminas circulantes livres, mas metabólitos urinários elevados (às vezes, um pouco alterados) (Figura 36.5).5,9 Em função da heterogeneidade do padrão secretório dos FEO, consideramos ser mandatória a combinação de, no mínimo, dois testes, para se obter maior acurácia diagnóstica. Além disso, devido à possibilidade de secreção episódica de catecolaminas pelos tumores,5 as dosagens devem ser feitas em pelo menos duas ocasiões. C
Metanefrinas urinárias
As metanefrinas urinárias totais incluem a metanefrina e a normetanefrina, metabólitos respectivamente da epinefrina e
Capítulo 36 | Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 36.10 Sensibilidade, especificidade e valores preditivos para os testes bioquímicos usados para detectar feocromocitomas. Teste urinário
Sensibilidade (%)
Especificidade (%)
Valor preditivo positivo (%)
Valor preditivo negativo (%)
Norepinefrina (NA) Epinefrina (ADR) Dopamina NA + ADR Metanefrinas VMA
90 58 26 95-100 80-97 65-81
74 84 72 95 86 88
68 69 36 68 81 81
93 76 71 97 98 88
VMA = ácido vanilmandélico. Adaptado da Ref. 8.
Quadro 36.11 Sensibilidade e especificidade da dosagem das catecolaminas e metabólitos na urina de 24 h para o diagnóstico do feocromocitoma (experiência da Mayo Clinic: 1978-1996).
Quadro 36.12 Sensibilidade e especificidade dos exames plasmáticos e urinários para o diagnóstico do feocromocitoma.* Exame
Sensibilidade
Especificidade
Exame
Sensibilidade (%)
Especificidade (%)
Metanefrinas totais Norepinefrina Epinefrina Dopamina Catecolaminas Metanefrinas + catecolaminas VMA
94 61 72 7 93 98 77*
98 99,5 99,9 99 99,5 98 86*
Metanefrinas livres plasmáticas Metanefrinas fracionadas urinárias Catecolaminas urinárias Catecolaminas plasmáticas Metanefrinas totais urinárias VMA
99% 97% 86% 84% 77% 64%
89% 69% 88% 81% 93% 95%
*A análise incluiu 214 pacientes com o diagnóstico confirmado de feocromocitoma e 644 sem o tumor. VMA = ácido vanilmandélico. Adaptado da Ref. 53.
*Feocromocitoma esporádico. VMA = ácido vanilmandélico. Adaptado da Ref. 55.
da norepinefrina. Sua dosagem em amostra de urina de 24 h representa um teste de rastreamento bastante confiável, com sensibilidade e especificidade diagnósticas de 77 a 100% e 69 a 98%, respectivamente (Quadros 36.10 a 36.13).8,50–53 As metanefrinas podem também ser dosadas em amostra isolada de urina, coletada logo após um paroxismo.8 Valores de metanefrinas totais > 1.300 Mg/24 h (VR: 90 a 690 Mg/24 h em homens e 95 a 475 Mg/24 h em mulheres) são indicativos de feocro-
mocitoma e níveis > 1.800 Mg/24 h, altamente sugestivos.5 Em estudo recente,50 entre 159 pacientes investigados para feocromocitoma (25 com diagnóstico confirmado), a sensibilidade das metanefrinas livres urinárias foi de 100%, superando a do VMA (72%), catecolaminas urinárias (84%) e catecolaminas plasmáticas (76%). As especificidades desses testes foram de 94%, 96%, 99% e 88%, respectivamente (Quadro 36.13).50 Resultados falso-positivos (valores falsamente elevados) são pouco comuns, mas podem ser vistos em pacientes que fazem uso de clorpromazina, inibidores da monoamina oxidase (MAO), buspirona, simpaticomiméticos, antidepressivos tricíclicos, levodopa ou betabloqueadores. Se possível, esses fármacos devem ser descontinuados 7 dias antes da coleta do exame. Interrupção abrupta de substâncias como álcool, benzodiazepínicos e clonidina pode também resultar em aumento das metanefrinas.2,5,8,12 C
Ácido vanilmandélico
Apesar de ser simples e barata, a dosagem do VMA é pouco confiável devido à alta frequência de resultados falso-negativos
Quadro 36.13 Sensibilidade e especificidade dos exames plasmáticos e urinários para o diagnóstico do feocromocitoma.*
Figura 36.5 Feocromocitoma volumoso, com áreas císticas (seta); na investigação laboratorial apenas foi detectada uma discreta elevação da norepinefrina urinária.
Exame
Sensibilidade
Especificidade
Metanefrinas livres urinárias Catecolaminas urinárias Catecolaminas plasmáticas VMA
100% 84% 76% 72%
94% 99% 88% 96%
*A análise incluiu 159 pacientes, dos quais 25 tiveram o diagnóstico confirmado de feocromocitoma. VMA = ácido vanilmandélico. Adaptado da Ref. 50.
423
Endocrinologia Clínica
(sensibilidade de 64 a 81%).8,50 Assim, mesmo com uma especificidade relativamente alta (88 a 96%),8,50,52 sua utilização não deve mais ser recomendada.53 Resultados falso-positivos podem decorrer da ingestão de catecolaminas, clorpromazina, levodopa, broncodilatadores, ácido nalidíxico ou alimentos, como café (mesmo o descafeinado), chá, chocolate, baunilha, abacaxi e banana. Resultados falso-negativos podem ser provocados por clofibrato, metildopa, dissulfiram e inibidores da MAO.8,50–54 C
Catecolaminas livres urinárias (norepinefrina, epinefrina e dopamina)
A exemplo das metanefrinas e catecolaminas plasmáticas, as catecolaminas livres na urina devem ser dosadas, de preferência, por cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC), com detecção eletroquímica. Elevação da NA e/ou ADR urinárias ocorre com bastante frequência.5,54 Todavia, a determinação da dopamina é pouco sensível (até 93% de resultados falso-negativos), mas tem especificidade de até 99 a 100%.50 Níveis normais de dopamina e/ou de seu metabólito, o ácido homovanílico, em pacientes com feocromocitoma, são indicativos de benignidade tumoral, ao passo que valores elevados são vistos em tumores benignos e malignos.12 Em 3 estudos recentes,50–52 a dosagem das catecolaminas livres urinárias (CLU) teve sensibilidade de 84 a 93% e especificidade de 88 a 99,5%. A determinação de ambas (CLU e metanefrinas urinárias totais) alcançou sensibilidade de 90% e especificidade de 98% na série da Mayo Clinic.54 Resultados falso-positivos podem ser provocados por compostos altamente fluorescentes (tetraciclinas, quinidina), levodopa, metildopa, etanol e alimentos ou fármacos contendo catecolaminas.5,8 C
Catecolaminas plasmáticas
Valores normais de catecolaminas plasmáticas (CP) em geral descartam o diagnóstico de feocromocitoma em pacientes hipertensos, ou quando o sangue é coletado durante a “crise”. No entanto, as CP podem estar normais em casos de feocromocitoma com hipertensão esporádica ou secreção hormonal episódica. De qualquer modo, resultados falso-positivos são comuns e podem ocorrer na presença de várias condições e substâncias que estimulam a elevação das CP (Quadro 36.14). Diminuição dos níveis das CP resultam do uso de fármacos (clonidina, reserpina e alfametilparatirosina), bem como da presença de neuropatia autonômica ou deficiência congênita da atividade da dopamina-B-hidroxilase.5,8,11,12 Costuma-se reservar a dosagem das CP para pacientes com forte suspeita clínica e exames urinários normais ou pouco alterados. É fundamental que o paciente esteja em jejum antes da coleta e que permaneça, durante pelo menos 15 a 30 min, em repouso em posição confortável, deitado e com uma veia puncionada. Nessas condições, níveis de CP > 2.000 pg/mL (soma da NA e ADR) confirmam o diagnóstico de FEO; e níveis < 500 pg/mL excluem essa possibilidade.5,8 C
Metanefrinas livres plasmáticas
A dosagem das metanefrinas livres plasmáticas (MLP) vem sendo recomendada nos últimos anos como o método de rastreamento ideal para o diagnóstico bioquímico do feocromocitoma, devido a sua maior sensibilidade em comparação com os outros exames (Quadro 36.12).1,6,52 Em função do elevado valor preditivo negativo das MLP (até 100%), vários autores 424
Quadro 36.14 Substâncias e condições que elevam os níveis plasmáticos das catecolaminas. Substâncias Anfetamina Hidralazina Maconha Oxprenolol Nicotina Retirada abrupta da clonidina Fenoxibenzamina Diuréticos Condições Insuficiência cardíaca grave Hipoglicemia aguda AVC Insuficiência renal Hipotensão arterial Infarto agudo do miocárdio Septicemia Insuficiência respiratória Apneia do sono obstrutiva
Cafeína Minoxidil Nifedipino Propranolol Cocaína Crack Prazosina Abstinência alcoólica Obesidade Ansiedade Exercícios Anemia Hipotireoidismo Cetoacidose diabética Anoxia, dor e frio Punção venosa
advogam que um resultado normal seria suficiente para excluir a possibilidade de feocromocitoma.2,52–54 Em nosso meio, esse exame ainda não está amplamente disponível. Nas avaliações iniciais, a determinação das MLP alcançou sensibilidade de 96 a 99% e especificidade de 82 a 97%.54,55 Em estudo mais recente,52 entre 1.260 indivíduos hipertensos, teve sensibilidade de 100% e especificidade de 96,7% para o diagnóstico de feocromocitoma. Entre 354 casos de feocromocitoma e 1.343 indivíduos sem o tumor, MLP tiveram sensibilidade de 98% e especificidade de 87%.10 Na série da Mayo Clinic,51 a especificidade das MLP foi maior nos casos de FEO hereditários do que nos esporádicos (96% vs. 82%). Por fim, dados mais recentes da Mayo Clinic indicam que, a menos que haja elevação das MLP acima de quatro vezes o limite superior da normalidade, devem-se realizar testes adicionais (p. ex., metanefrinas urinárias e dosagem da cromogranina A) antes de submeter o paciente a exames de imagem ou exames invasivos, em função da possibilidade de resultados falso-positivos (cerca de 15% nesse estudo).56 As vantagens potenciais das MLP resultam dos seguintes fatos: (1) níveis elevados de MLP são produzidos independentemente da liberação de catecolaminas pelos tumores, e (2) alguns FEO não secretam catecolaminas, mas as metabolizam em metanefrinas livres.6,57 Entretanto, a especificidade das MLP está longe de ser ideal.57 Resultados falso-positivos, mais comuns em idosos, podem ocorrer, principalmente, pelo uso de acetaminofeno, antidepressivos tricíclicos e fenoxibenzamina, cuja ingestão deve ser suspensa, pelo menos, 5 dias antes da realização do exame.1,57,58 A exemplo das catecolaminas plasmáticas, a dosagem das MLP deve ser feita após uma noite de jejum e após repouso de, pelo menos, 15 min na posição supina.56,57 De fato, existem evidências de que a coleta de sangue na posição sentada resulta em aumento de 25 a 30% dos níveis de MLP, em comparação com os obtidos após 20 min de repouso na posição supina.10 Mesmo quando se utilizam ensaios mais modernos, como a cromatografia líquida de alta eficiência com detecção
Capítulo 36 | Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento
eletroquímica (HPLC-ECD), certos alimentos e substâncias podem interferir com os resultados dos exames para catecolaminas e metabólitos (Quadro 36.15). C
Cromogranina A sérica
Cromogranina A (CgA) é uma proteína presente na matriz solúvel dos grânulos cromafins das células e tumores neuroendócrinos. Ela é estocada e liberada em conjunto com as catecolaminas pela medula adrenal e vesículas neuronais simpáticas durante a exocitose.59 No diagnóstico do feocromocitoma, tem boa sensibilidade, mas baixa especificidade.5 Isso se deve, sobretudo, ao fato de que mesmo discreta disfunção renal pode determinar aumento significativo nos níveis da CgA.59 Na série de Canale e Bravo,60 o teste teve sensibilidade de 86%, mas sua especificidade foi de apenas 50% e 74% nos pacientes com clearance de creatinina (CrCl) menor ou maior de 80 mL/ min, respectivamente. No entanto, na presença de elevação das catecolaminas plasmáticas em pacientes com CrCl de pelo menos 80 mL/min, a especificidade diagnóstica e o valor preditivo positivo da CgA foram de 98% e 97%, respectivamente.60 Os níveis séricos de CgA podem também estar elevados na presença de outros tumores neuroendócrinos.61 C
A realização de testes farmacológicos pode ser necessária nos casos suspeitos de feocromocitoma, quando os exames
Quadro 36.15 Fatores que podem interferir na dosagem das catecolaminas e seus metabólitos quando se utiliza a HPLC-ECD. Alimentos
Anfetaminas* Banana* Broncodilatadores* Cafeína* Cocaína* Café† Descongestionantes* Pimenta† Efedrina* Isoproterenol* Labetalol*,† Nitroglicerina* Fenfluramina** Acetaminofeno†,‡ Buspirona† Captopril† Cimetidina† Codeína† Metildopa† Levodopa† Mandelamina† Metoclopramida† Viloxazina† Meios de contraste (acetrizoato de meglumina, diatrizoato de meglumina)§
Testes provocativos Entre as opções disponíveis, o teste com glucagon (1 a 2 mg IV, seguidos da coleta de sangue para dosagem das catecolaminas plasmáticas (CP) a cada 2 min, durante 10 min) é o que tem maiores sensibilidade e especificidade. No entanto, é raramente utilizado devido a seus potenciais riscos, sobretudo a elevação da pressão arterial (PA). Está indicado quando os achados clínicos são altamente sugestivos de feocromocitoma, mas a PA é normal ou pouco aumentada, e os níveis de CP estão entre 500 e 1.000 pg/mL. Se houver preocupação com uma súbita elevação da PA, pode-se usar um antagonista dos canais de cálcio que bloqueie a resposta hipertensiva, sem interferir com a dosagem das CP.5 O teste do glucagon é considerado positivo quando ocorre aumento significativo nos níveis das CP (de pelo menos 3 vezes o basal, ou um valor > 2.000 pg/mL). Tem especificidade de 100%, mas baixa sensibilidade (81%).5 O teste não está indicado para pacientes que tenham angina, distúrbios visuais ou outros sintomas graves durante os ataques espontâneos, bem como naqueles com níveis de CP > 1.000 pg/mL e PA > 160/100 mmHg.8
Testes de supressão
Testes farmacológicos
Substâncias
bioquímicos antes comentados não possibilitarem uma definição diagnóstica.5
Condições Dor intensa* Eclâmpsia* Emoção intensa* Envenenamento por chumbo* Esclerose lateral amiotrófica* Exercício vigoroso* Hipoglicemia* Infarto agudo do miocárdio* Lesões cerebrais* Porfiria aguda* Psicose aguda* Tetraplegia* Síndrome de Guillain-Barré* Tumores carcinoides* Insuficiência renal**
HPLC-ECD = cromatografia líquida de alta eficiência com detecção eletroquímica. *Aumento da excreção de catecolaminas. **Diminuição da excreção de catecolaminas. † Pode causar pseudoelevação das catecolaminas e metabólitos. ‡ Pode causar pseudoelevação das metanefrinas plasmáticas. § Pode diminuir excreção urinária de metanefrinas. Adaptado da Ref. 12.
O teste mais utilizado é o da clonidina. Está indicado, sobretudo, em pacientes com CP entre 1.000 e 2.000 pg/mL. Nos indivíduos normais, os níveis desses hormônios baixam para menos de 500 pg/mL, 2 a 3 horas após a ingestão de 0,3 mg do fármaco. As taxas de resultados falso-negativos e falso-positivos são de 2%, se as CP forem de, no mínimo, 1.000 pg/mL.5,11 Um risco potencial do teste é o surgimento de hipotensão. Betabloqueadores podem evitar a redução das catecolaminas e potencializar a hipotensão induzida pela clonidina, por isso devem ser suspensos 48 h antes do teste.8 C
Feocromocitomas com exames laboratoriais normais
Pacientes com secreção episódica de catecolaminas pelos tumores podem ter valores normais de VMA, metanefrinas e catecolaminas livres urinárias. Nesses casos, uma dosagem de metanefrinas urinárias ou catecolaminas plasmáticas logo após um paroxismo pode ser diagnóstica. Além disso, conforme já mencionado, alguns tumores, sobretudo os císticos de grande tamanho (> 50 g), podem cursar com valores de catecolaminas plasmáticas quase normais e apenas elevação dos metabólitos urinários (em alguns casos, apenas minimamente alterados).5,8 C
Localização do tumor
Uma vez confirmado bioquimicamente o feocromocitoma, deve-se proceder à avaliação por imagem para localização do tumor. Nunca se deve fazer o caminho inverso, para evitar que incidentalomas adrenais – presentes em até 4,4% das tomografias computadorizadas (TC) abdominais – sejam confundidos com um feocromocitoma. Os principais exames são TC, ressonância magnética (RM) e cintilografia com MIBG.5,49
Tomografia computadorizada A TC tem sensibilidade de 93 a 100% na detecção dos feocromocitomas (FEO), mas baixa especificidade (70%). Em geral, eles 425
Endocrinologia Clínica
existem evidências de que, com a utilização dos novos meios de contrastes não iônicos, o risco dessa complicação é mínimo.10
Ressonância magnética
Figura 36.6 Feocromocitoma (FEO) visualizado pela tomografia computadorizada na adrenal esquerda (seta). O diagnóstico de FEO deve sempre ser cogitado diante do achado de massa adrenal com componente cístico.
aparecem como uma massa arredondada ou oval > 3 cm, com textura heterogênea e áreas císticas, bem como margens bem definidas. Calcificações estão presentes em 10 a 15% dos casos. O valor de atenuação (densidade) na TC sem contraste é > 10 UH (em geral, > 25 UH). Em torno de um terço dos FEO tem um aspecto inespecífico que se superpõe ao do carcinoma. O diagnóstico de feocromocitoma deve sempre ser cogitado diante do achado de massa adrenal com componente cístico (Figura 36.6), o qual resulta de necrose central ou hemorragia.5,10,62,63 Se nenhuma massa abdominal for visualizada, a TC pode ser estendida de preferência para tórax e pescoço, em conjunto com a cintilografia com 123I-MIBG ou 131I-MIBG. A sensibilidade da TC é menor para detecção de FEO adrenais pequenos ou hiperplasia da medula adrenal. Tal fato tem relevância maior em pacientes com MEN-2 ou doença de VHL. A TC é também menos sensível para detectar PGL, pequenas metástases e recorrência precoce de tumores no leito cirúrgico adrenal.5,12,62,63 Antes da realização da TC, devem-se controlar os níveis da pressão arterial, uma vez que a injeção intravenosa (IV) do contraste pode precipitar uma crise hipertensiva. No entanto,
Entre as vantagens da RM para diagnóstico do feocromocitoma estão: (1) alta sensibilidade (93 a 100%) em detectar doença adrenal; (2) a não necessidade de injeção IV do contraste iodado, minimizando assim o risco de uma crise hipertensiva; e (3) a presença de hipersinal em T2 (em comparação com o fígado), em pelo menos 75% dos FEO (Figura 36.7). Lesões brilhantes (sinal da “lâmpada acesa”) podem também ser observadas em casos de hemorragias ou hematomas, adenomas, carcinomas e lesões metastáticas, mas em geral com menor intensidade. Uma RM de corpo inteiro tem sido considerada por muitos autores como o melhor modo de visualizar os paragangliomas (PGL), sendo particularmente útil em demonstrar lesões intracardíacas. Pode também visualizar e confirmar metástases ósseas, sugeridas pela cintilografia com MIBG. A RM é, portanto, superior à TC na detecção dos PGL, além de ser o procedimento de escolha em crianças, gestantes e indivíduos com alergia aos contrastes iodados.5,10,49,62,63
Cintilografia com MIBG MIBG é uma aralcilguanidina que se assemelha com a norepinefrina e se acumula nas células cromafins. A cintilografia, ou cintigrafia, com MIBG marcada com 131I ou 123I é um procedimento seguro que apresenta a grande vantagem de tornar possível uma imagem de corpo inteiro. Mostra-se, assim, de grande utilidade na detecção de tumores extra-adrenais ou recorrentes, bem como de metástases, podendo, também, localizar tumores muito pequenos (< 0,5 a 1 cm) que podem com facilidade escapar à TC ou à RM.5,49,64,65 Importante observar que FEO aparentemente não funcionantes captam o MIBG.12 A cintilografia com MIBG deve ser sempre solicitada nos casos com diagnóstico laboratorial de feocromocitoma, mas sem lesões detectadas por outros métodos de imagem, ou nos pacientes com incidentalomas adrenais e testes bioquímicos normais ou pouco alterados. Há, contudo, quem recomende a realização desse exame em todos os casos suspeitos de feocromocitoma, para detecção de eventuais metástases. Esta tem sido a conduta por nós adotada (Figura 36.8). De acordo com diferentes estudos, a cintilografia com 131 I-MIBG tem sensibilidade e especificidade diagnósticas de
Figura 36.7 Feocromocitoma na adrenal direita, visualizado pela ressonância magnética (setas). Note o característico hipersinal em T2, presente em, pelo menos, 75% dos casos.
426
Capítulo 36 | Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 36.16 Acurácia diagnóstica da TC, RM e cintilografia com 131 I-MIBG na localização e diagnóstico do feocromocitoma. Parâmetro (%)
TC
RM
MIBG
Sensibilidade Especificidade Valor preditivo (+) Valor preditivo (–)
98 70 69 98
100 67 83 100
78 100 100 87
Adaptado das Ref. 5 e 8.
mais bem detectados pelo OctreoScan® do que pelo 123I-MIBG (87% vs. 57%).5,10,49 Em alguns centros, tem-se dado preferência ao pentetreotide marcado com tecnécio (99mTc) em vez do índio (111In), já que pode propiciar imagens mais precisas.
Outros exames de imagem Figura 36.8 Cintilografia com 131I-MIBG da paciente da Figura 36.7, mostrando captação adrenal bilateral.
77 a 90% e 95 a 100%, respectivamente. A sensibilidade e a especificidade da cintilografia com 123I-MIBG são algo superiores (83 a 100%), mantendo a mesma especificidade.5,62,65 A qualidade da imagem com 123I-MIBG é também superior; contudo, nos dias atuais, o 123I-MIBG só está disponível em poucos centros.49 A sensibilidade do 123I/131I-MIBG é maior para tumores adrenais benignos, unilaterais e esporádicos. O inverso é verdadeiro para lesões bilaterais, malignas, extra-adrenais ou associadas à MEN-2 ou à doença de VHL.26,64,65 O exame consegue detectar 70 a 80% das lesões metastáticas.5,10 Em estudo recente,64 a sensibilidade do 123I-MIBG mostrou-se superior na detecção de tumores adrenais do que lesões extra-adrenais (85% vs. 58%), o mesmo ocorrendo quando comparados FEO adrenais ≥ 5 cm ou < 5 cm (92% vs. 79%). Para bloquear a captação tireoidiana do iodo radioativo, o paciente deve ingerir uma solução saturada de iodeto de potássio (5 gotas VO, 3 /dia), antes da injeção do MIBG e por vários dias após. O 123I/131I-MIBG é administrado por via IV, com realização da cintilografia 1 a 3 dias depois.12 Resultados falso-negativos têm frequência em torno de 15%.12 e podem ocorrer pelo uso de alguns fármacos que interferem na captação tissular do MIBG (antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, alguns descongestionantes nasais, simpaticomiméticos, cocaína, labetalol, reserpina e guanetidina), além de tumores com necrose ou desdiferenciados.5,62,65 Resultados falso-positivos são raros, mas foram relatados com adenomas e carcinomas, bem como na presença de variações anatômicas da pelve renal e angiomiolipomas.58,61 A acurácia diagnóstica da cintilografia com MIBG, TC e RM pode ser comparada a partir do Quadro 36.16. TC e RM têm sensibilidade elevada e especificidade baixa; o inverso ocorre com a cintilografia com MIBG.49,62,65
Cintilografia com 111In-pentetreotide (OctreoScan®) Poucos estudos compararam o OctreoScan® e o 123I/131IMIBG nos mesmos pacientes com feocromocitoma. Os dados disponíveis mostraram que o OctreoScan® foi negativo na maioria (66 a 75%) dos tumores benignos visualizados pelo MIBG. Entretanto, FEO malignos e suas metástases foram
A maior utilidade de tomografia com emissão de pósitrons (PET) seria para os casos em que os exames de imagem antes citados não conseguissem visualizar o tumor. Estudos preliminares indicam que a PET com [F-18]fluoro-L-deidroxifenilalanina [(18)F-DOPA] é superior aos exames de imagem convencionais e à PET com (18)F-fluorodopamina [(18)F-FDA] ou (18)F-fluoro-2-desoxi-D-glucose [(18)F-FDG].66–68 Também foi relatado que a imagem com [18F]-FDG PET pode detectar FEO que escapem à cintilografia com 131I-MIBG.69 Em estudos recentes, tem-se enfatizado a importância da MIBG SPECT/TC nos casos que apresentam achados discordantes entre a TC e a cintilografia com MIBG. Nessa situação, estudo recente mostrou que o MIBG SPECT/TC aumentou a certeza diagnóstica em 89% dos casos.70
Cateterismo venoso Por meio do cateterismo venoso (CV), podem-se coletar amostras seletivas de sangue para dosagem das catecolaminas nas veias adrenais e em vários locais ao longo da veia cava inferior e superior, o que possibilita a confirmação absoluta de que uma massa suspeita é realmente a fonte de secreção de catecolaminas. Atualmente, o CV é utilizado excepcionalmente. Existem apenas duas situações nas quais esse exame invasivo teria maior aplicabilidade: (1) pacientes cujas alterações clínicas e laboratoriais são altamente sugestivas de feocromocitoma ou paraganglioma, mas sem detecção do tumor pelos métodos de imagem; (2) para confirmar ou descartar a possibilidade de um feocromocitoma bilateral em pacientes com imagens bilaterais à TC ou RM, com status secretório incerto e cintilografia com MIBG negativa ou inconclusiva.5,8,10 Uma vez que o CV é um procedimento invasivo, ele nunca deverá ser realizado sem um bloqueio alfa e beta-adrenérgico prévio, já que pode desencadear uma grande descarga adrenérgica pelo tumor.5,8
Diagnóstico diferencial
C
Várias condições listadas no Quadro 36.17 podem mimetizar os sintomas característicos dos FEO, de modo que cerca de 90% dos pacientes com suspeita clínica desses tumores não têm o diagnóstico confirmado. Uma das condições que podem trazer grande dificuldade ao diagnóstico diferencial é a síndrome da insuficiência do 427
Endocrinologia Clínica
Quadro 36.17 Diagnóstico diferencial do feocromocitoma.
Resumo da investigação para o feocromocitoma
C
Hipertensão essencial hiperadrenérgica Hiperventilação Suspensão brusca da clonidina Síndrome de abstinência alcoólica Ingestão excessiva de cafeína Crise tabética Envenenamento por mercúrio e chumbo Síndrome de Guillain-Barré Ataques de pânico Tireotoxicose Porfiria intermitente aguda Menopausa Hemorragia subaracnóidea Hipoglicemia Síndrome carcinoide Pseudofeocromocitoma da gravidez Síndrome da insuficiência do barorreceptor Uso de substâncias Inibidores da MAO, cocaína, crack, catecolaminas e substâncias catecolaminassímiles (anfetaminas, efedrina, pseudoefedrina, fenilefrina, isoproterenol, fenilpropanolamina, metaraminol)
Diversos protocolos foram propostos na investigação diagnóstica do feocromocitoma.5,8,51 Nas Figuras 36.9 e 36.10, estão especificados, respectivamente, fluxogramas que atualmente sugerimos para investigação laboratorial do feocromocitoma, considerando a disponibilidade ou não da dosagem das metanefrinas livres plasmáticas [MLP]). A Figura 36.11 mostra o fluxograma para avaliação por imagem dos casos confirmados em exames bioquímicos. Na indisponibilidade das MLP, de início são dosadas as metanefrinas urinárias (MU) e as catecolaminas livres urinárias (MLU), em amostra de 24 h. Se estiverem elevadas, deve-se partir para os exames de imagem, com preferência à RM e à cintilografia com 131I-MIBG. Caso os testes urinários mostrem-se normais, devem ser repetidos pelo menos uma vez. Se a normalidade persistir, dosam-se as catecolaminas plasmáticas (CP). Valores > 2.000 pg/mL são praticamente diagnósticos de feocromocitoma. Na presença de valores entre 1.000 e 2.000 pg/mL, recomenda-se o teste da clonidina, e entre 500 e 1.000 pg/mL, o teste do glucagon (se não houver contraindicações). Se os testes forem positivos, estão indicados os exames de imagem; se negativos, o paciente deverá ser acompanhado e posteriormente reavaliado. Deve-se, também, procurar dosar as CP durante um paroxismo: um resultado normal, nessa situação, em geral descarta o diagnóstico de feocromocitoma. Devido à elevada taxa de resultados falso-negativos (até 40%), a dosagem do VMA como rastreamento não está recomendada. Se dosadas, um valor normal de MLP quase sempre exclui o diagnóstico
Adaptado da Ref. 8.
barorreceptor.71 Decorre da desnervação dos barorreceptores carotídeos causada por cirurgia para ressecção de tumor no corpo carotídeo, cirurgia das carótidas, radioterapia ou trauma do pescoço. Caracteriza-se por hipertensão maligna aguda e taquicardia, seguidas de hipertensão lábil e hipotensão.71
Feocromocitoma (FEO)?
Dosar metanefrinas livres plasmáticas
Elevadas em 4 ou mais
Elevadas (< 4)
2.cluir falso-positivos 2'* )U e MU
FEO altamente provável
CLU e/ou MU elevadas
CP > 2.000
Exames para localização do FEO (Figura 36.10)
FEO altamente improvável
Normais
CLU e MU normais
Dosar catecolaminas plasmáticas (CP) basais (pg/mL)
CP de 1.000–2.000
CP de 500–1.000
Teste da clonidina
Teste do glucagon
Teste (+)
Teste (–)
Excluído FEO
CP normais
CP < 500
Dosar CP durante uma “crise”
Figura 36.9 Algoritmo para investigação laboratorial de um possível feocromocitoma (FEO), com a disponibilidade da dosagem das metanefrinas livres plasmáticas (TC = tomografia computadorizada; RM = ressonância magnética; CLU = catecolaminas livres urinárias; MU = metanefrinas urinárias).
428
Capítulo 36 | Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento Feocromocitoma (FEO)?
Catecolaminas livres urinárias Metanefrinas urinárias
Elevadas
Normais Excluído FEO
Dosar catecolaminas plasmáticas (CP) basais (pg/mL)
FEO altamente provável CP > 2.000
Exames para localização do FEO (Figura 36.11)
CP de 1.000–2.000
CP de 500–1.000
Teste da clonidina
Teste do glucagon
Teste (+)
Teste (–)
CP normais
CP < 500
Dosar CP durante uma “crise”
Figura 36.10 Algoritmo para a avaliação hormonal de pacientes com suspeita clínica de feocromocitoma, na indisponibilidade da dosagem das metanefrinas livres plasmáticas. Adaptada da Ref. 5.
de FEO (sensibilidade de 95 a 100%). Elevação de quatro ou mais vezes nos seus níveis praticamente confirmam o diagnóstico (especificidade de 100%). Diante de aumentos menos pronunciados, devem-se dosar CLU e MU e, se necessário, as CP (Figura 36.9). O (18)F-FDG PET, o (18)F-FDA PET e, em especial, o (18) F-DOPA PET podem ser úteis nos casos bioquimicamente
confirmados, mas sem evidência tumoral nos exames de imagem convencionais. Em casos excepcionais, o cateterismo das veias adrenais para dosagem das catecolaminas pode ser indicado, em especial em duas situações: (1) pacientes cujas alterações clínicas e laboratoriais sejam fortemente indicativas de feocromocitoma, mas sem detecção do tumor pelos métodos de imagem;
Feocromocitoma (FEO) bioquimicamente confirmado
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Figura 36.11 Algoritmo para a avaliação por imagem de pacientes com feocromocitoma bioquimicamente confirmado (RM = ressonância magnética; (+) = positivo; (–) = negativo; TC = tomografia computadorizada).
429
Endocrinologia Clínica
(2) pacientes com lesões adrenais bilaterais e cintilografia com MIBG negativa ou com captação unilateral.
Tratamento
C
O tratamento do feocromocitoma consiste na retirada cirúrgica do tumor após a estabilização pré-operatória do paciente, por meio de um controle clínico adequado da pressão arterial e dos sintomas cardiovasculares. Para alguns, o preparo préoperatório por mais de 7 dias não é mais efetivo do que aquele de 4 a 7 dias na prevenção da hipertensão perioperatória.5 Na experiência do Hospital São Paulo, nos casos em que não há situação de emergência, optamos por um período mínimo de tratamento clínico de 30 dias antes do procedimento cirúrgico. Pacientes que foram operados com preparo inferior a 15 dias tiveram mais instabilidade hemodinâmica e necessitaram de mais tempo em UTI (em média 7 dias). Em contraste, entre aqueles que tiveram preparo de pelo menos 30 dias, a permanência média na UTI foi de cerca de 24 h. C
Alfabloqueadores adrenérgicos
Historicamente, fenoxibenzamina (FBA), alfabloqueador não específico de ação prolongada, é considerada a opção de escolha para o controle da PA e para conter a súbita liberação de quantidades excessivas de catecolaminas durante a intervenção cirúrgica.5,72,73 No entanto, crises hipertensivas podem ocorrer, esteja o paciente em uso ou não de FBA.5 Da mesma maneira, foi relatado em alguns estudos que as complicações perioperatórias também foram frequentes74 ou até mesmo menos comuns5,75 nos pacientes que não receberam FBA antes da cirurgia. Uma alternativa à FBA para controle dos sintomas são os antagonistas seletivos do receptor A1 (p. ex., prazosina, doxazosina e terazosina). Esses fármacos, além de bastante disponíveis em nosso meio, apresentam três vantagens principais sobre a FBA: (1) não causam taquicardia reflexa; (2) têm ação mais curta, tornando possível um ajuste mais rápido da dosagem; e (3) provocam menos hipotensão no pós-operatório imediato.5,72,73 A dose inicial da prazosina é de 0,5 mg/dia e pode ser aumentada em até 10 mg 2 /dia, se necessário. Outros bloqueadores A1 mais novos – doxazosina (1 a 16 mg/ dia) e terazosina (1 a 20 mg/dia) – podem ser tão eficazes quanto a prazosina. Para minimizar o problema de hipotensão postural pós-retirada do tumor, deve-se suspender a FBA e a prazosina respectivamente 48 e 8 h antes do ato cirúrgico.5,72,73 C
Betabloqueadores adrenérgicos
Os betabloqueadores (BB) não devem ser prescritos até que se tenha iniciado o tratamento com outros medicamentos antihipertensivos, como um alfabloqueador ou bloqueador dos canais de cálcio. A maior indicação dos BB são casos de persistência ou surgimento de taquicardia ou arritmias na vigência de um bloqueio beta-adrenérgico adequado. O problema do uso prévio de um betabloqueador reside no fato de que o bloqueio dos receptores vasodilatadores B2 não precedido do bloqueio dos receptores vasoconstritores A1 pode resultar em crise hipertensiva, se os níveis de norepinefrina forem muito elevados. Doses baixas de propranolol em geral são suficien430
tes: inicia-se com 10 mg, 3 a 4 /dia e aumenta-se a dose até o controle da frequência cardíaca. Metoprolol e labetalol são alternativas ao propranolol. Nos indivíduos com contraindicações para o bloqueio beta-adrenérgico, lidocaína ou amiodarona podem ser úteis para as taquiarritmias.12,72,73 C
Bloqueadores dos canais de cálcio
Como os bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) tendem a ser mais bem tolerados do que os betabloqueadores, são considerados, em alguns centros, a opção anti-hipertensiva de escolha no pré e perioperatórios.5,12 Nos casos mais resistentes, pode-se associar um dos BCC (p. ex., anlodipino, felodipino, isradipino, nifedipino etc.) com a prazosina ou similar. BCC têm a vantagem de não provocar hipotensão excessiva ou hipotensão ortostática e podem, assim, ser usados com bastante segurança em pacientes normotensos com episódios eventuais de hipertensão.5,73,76 C
Outros fármacos
Para um controle adequado da hipertensão, alguns pacientes necessitam da adição, ao esquema anti-hipertensivo, de inibidores da ECA (p. ex., lisinopril, trandolapril etc.) ou bloqueadores do receptor da angiotensina (p. ex., telmisartana, candesartana etc.).13,73 Um outro fármaco potencialmente útil é o alisquireno (Rasilez®), um inibidor direto da renina.76
Alfametilparatirosina A alfametilparatirosina bloqueia a síntese de catecolaminas por meio da inibição da tirosina-hidroxilase, enzima-chave no processo da síntese hormonal. Desse modo, pode reduzir a excreção de catecolaminas em 35 a 80%. Em função dos seus potenciais efeitos colaterais (p. ex., sedação, distúrbios psiquiátricos, sintomas extrapiramidais, urolitíase etc.), em geral é reservada para o tratamento da hipertensão em pacientes com tumores inoperáveis ou aqueles com metástases (veja adiante). No entanto, pode também ser utilizada no período pré-operatório quando os fármacos já mencionadas não possibilitam um controle adequado da PA.5,12,72,73,77 A dose inicial é de 250 mg 4 /dia e pode ser ajustada a cada 3 a 4 dias, de acordo com a resposta da PA e os efeitos colaterais. A dose máxima recomendada é de 4 g/dia.12 C
Tratamento da crise hipertensiva
Nitroprussiato de sódio (0,5 a 1 g/kg/min, em infusão contínua IV) deve ser usado para obtenção de uma redução gradativa e controlada da PA. Como alternativa, podem ser usados o nifedipino (10 mg, sublingual) ou bloqueio não seletivo alfa1/alfa2, com a fentolamina (1 mg em bolus, depois por infusão contínua).5,72,73 C
Manuseio operatório
Devido à vasoconstrição mantida, pacientes com feocromocitoma costumam apresentar contração do volume intravascular, que se manifesta por hipotensão postural ou elevação do hematócrito. Desse modo, esses pacientes correm o risco de manifestar, após a retirada do tumor e consequente desaparecimento de vasoconstrição, hipotensão importante e até mesmo choque hipovolêmico. Para evitar tais complicações,
Capítulo 36 | Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento
costuma-se expandir o volume plasmático no pré-operatório imediato, administrando 1 a 2 L de expansores plasmáticos (solução fisiológica ou plasma).72,73,78 Antigamente, utilizava-se sangue total, mas a prática é hoje em dia considerada inadequada, devido ao risco de infecção pelo vírus HIV.5
< 50%). Os locais mais comuns de metástases são o esqueleto, os pulmões, o fígado e os linfonodos. No momento, não existe uma terapia universalmente efetiva para os tumores malignos de células cromafins. A maioria dos tratamentos é paliativa, mas há uma grande variação na resposta dos pacientes.4,16,87
Abordagem cirúrgica
Tratamento intervencionista
Em um número crescente de centros, tem se realizado a retirada dos feocromocitoma por via laparoscópica (abordagem retroperitoneal ou transperitoneal). Essa técnica, em comparação com a cirurgia aberta convencional, possibilita menor número de complicações pós-operatórias, reduz a permanência hospitalar e possibilita um retorno mais rápido às atividades físicas habituais.79–82 No caso de FEO bilaterais pequenos, para evitar a necessidade de reposição permanente de glicocorticoides e mineralocorticoides imposta pela adrenalectomia total bilateral, pode-se realizar a ressecção laparoscópica seletiva do tumor e poupar o córtex adrenal. Tal procedimento revelou-se bemsucedido em vários pacientes, com 65 a 100% deles prescindindo da reposição de glicocorticoides. No entanto, além da presença de um cirurgião habilidoso, a taxa de recidiva tumoral varia de 10 a 25%.83,84
Para os pacientes com metástases de FEO ou PGL, a meta principal do tratamento é conseguir redução tumoral e controlar a hipertensão. Grandes FEO malignos podem ser descomprimidos por meio de cirurgia para que se obtenham alívio dos sintomas e controle dos níveis pressóricos. Contudo, raros são os casos em que a cirurgia é curativa. Isso decorre da presença frequente de metástases a distância, sobretudo no esqueleto (70%). Em casos excepcionais, quando as metástases se restrigem ao fígado e não são cirurgicamente ressecáveis, pode-se optar por transplante.4,10,16,73,87 Redução tumoral também pode ser alcançada por meio de outras técnicas intervencionistas. Embolização seletiva transcateter causa uma completa, porém temporária, isquemia distal ao ponto de injeção do material de embolização e priva as metástases neurondócrinas do seu principal fornecimento de sangue e de oxigênio. Esse procedimento deve ser realizado após rígido bloqueio farmacológico para evitar riscos decorrentes da liberação de catecolaminas pelos tumores. A estratégia isquêmica pode também ser empreendida pelo uso de quimioembolização, ou seja, a combinação de administração intra-arterial de quimioterapia utilizando óleo iodado, doxorrubicina e partículas de Gelfoam. Perfusão hipertérmica do fígado com fármacos citotóxicos é usada em alguns centros, em casos de metástases hepáticas. Outras alternativas para a ressecção cirúrgica incluem radioterapia (eficaz para dores ósseas), crioablação e ablação com radiofrequência.4,16,88
Cuidados pós-operatórios Quando o tumor é removido, as cifras tensionais em geral baixam para cerca de 90/60 mmHg. Persistência de hipotensão ou má perfusão periférica pode ser determinada por hemorragia, aumento súbito na capacitância venosa, reposição volumétrica inadequada ou efeitos residuais do bloqueio alfa-adrenérgico pré-operatório. Nesses casos, deve-se fazer expansão volumétrica (solução fisiológica, plasma ou sangue total). Na maioria dos casos, não é necessário fazer terapia com agentes vasopressores.72,73,85 A persistência da hipertensão por mais de 2 semanas deve levantar a suspeita da existência de tecido tumoral residual ou metástases. Após a queda inicial da PA, pode ocorrer nova elevação (que se normaliza dentro de poucas semanas), sem que ocorram sintomas de estimulação adrenérgica. Se a PA permanecer elevada e o paciente assintomático, deve-se considerar outra causa para a hipertensão (p. ex., hipertensão essencial ou renovascular).5,12,85 Hipoglicemia pode ocorrer dentro de várias horas após a cirurgia. Ela é secundária à hiperinsulinemia de rebote que ocorre quando o efeito inibitório das catecolaminas sobre a secreção da insulina é interrompido de modo abrupto. Mostra-se transitória e pode ser minimizada ou prevenida pela infusão de solução glicosada a 5% nas primeiras 24 a 48 h do pós-operatório. Deve ser suspeitada nos pacientes com hipotensão persistente, resistente aos agentes pressóricos e à reposição de volume, assim como naqueles com recuperação anestésica lenta e/ou letargia ou sonolência persistente após a extubação.5,72,85,86 C
Tratamento dos tumores malignos
O curso clínico da doença em pacientes com FEO ou PGL malignos é bastante variável. Embora alguns pacientes morram de maneira precoce por causa de uma doença disseminada, há pacientes que sobrevivem por 20 anos ou mais. Existem relatos nos quais a metástase foi diagnosticada 20 anos após a retirada da lesão adrenal primária. A taxa de sobrevida em 5 anos em casos de FEO ou PGL malignos situa-se entre 40 e 74% (em geral,
Tratamento medicamentoso Pacientes com tumores malignos não ressecáveis ou com metástases podem ser manuseados clinicamente por períodos prolongados, sob tratamento com fenoxibenzamina ou prazosina e propranolol. Se os efeitos catecolaminérgicos não forem controlados, o inibidor da tirosina hidroxilase alfametilparatirosina pode ser eficaz (250 a 1.000 mg, 4 /dia).2,4,16,78
Tratamento com 131I-MIBG O racional para o uso do MIBG radiomarcado na terapia dos feocromocitomas (FEO) e paragangliomas (PGL) reside na sua habilidade em atravessar a membrana celular e ser estocado nos grânulos citoplasmáticos, via transportadores VMA (VMAT 1 e 2).89 Desde 1984, vários pacientes com FEO e PGL malignos já foram tratados, usando-se diferentes protocolos terapêuticos, que incluem doses únicas ou cumulativas de 131IMIBG, com uma variável dose total. Os pacientes são selecionados pela demonstração de captação significativa do radioisótopo nas cintilografias diagnósticas com 131I/123I-MIBG. A única limitação desse tratamento é a dose total de radiação a órgãos vitais, como a medula óssea. Em torno de 60% das metástases são ávidas por 131I-MIBG.4,89,90 Mais recentemente, uma determinação quantitativa da expressão VMAT 1 e 2 nas peças cirúrgicas tem-se mostrado útil na seleção de pacientes adequados para o tratamento com 131I-MIBG.91 Uma elegante revisão de 116 pacientes tratados com 100 a 300 mCi de 131I-MIBG por curso (dose média de 3,3 doses, a intervalos de 3 a 14 meses) evidenciou resposta tumoral em 30% dos pacientes, estabilização da doença em 57% e progressão em 13%.90 A resposta hormonal variou entre 15 e 45%.90 431
Endocrinologia Clínica
Em geral, pacientes com doença limitada têm uma chance aumentada de resposta tumoral. Da mesma maneira, metástases de partes moles respondem melhor do que metástases ósseas.6 As respostas hormonal e sintomática ao 131I-MIBG independem da resposta tumoral.4,89,90 Apesar da alta dose cumulativa, a terapia com 131I-MIBG em geral é bem tolerada. Os principais efeitos colaterais incluem leucopenia e trombocitopenia transitórias. É raro ocorrerem mielossupressão, infecções e insuficiência hepática nos pacientes com metástases hepáticas disseminadas.4,89,90
Tratamento com análogos somatostatínicos radioativos Devido à expressão de receptores da somatostatina em tumores de células cromafins, o uso de radiofármacos que se baseiam nos análogos da somatostatina (p. ex., octreotide e lanreotide) tem sido testado. Vários radiofármacos com diferentes propriedades físicas são aplicados, incluindo 111Inpentetreotide/111In-DOTA-octreotide, 90Y-DOTA-octreotide, 177 Lu-DOTA-octreotato, além de 111In e 90Y-DOTA-lanreotide.92,93 Como no tratamento com 131I-MIBG, apenas os pacientes que apresentem uma elevada captação tumoral à cintilografia (normalmente avaliada com 111In-pentetreotide) irão se beneficiar desse tipo de tratamento. Estabilização ou diminuição da secreção hormonal e do crescimento tumoral foram relatadas em 20 a 25% dos casos.4,16 Os efeitos secundários incluem principalmente leucopenia e trombocitopenia. O tratamento com octreotide não marcado em geral não é muito bem-sucedido, e apenas em alguns pacientes evidenciou-se resposta transitória. Tal fato ocorre porque esses tumores expressam uma baixa quantidade do receptor somatostatínico subtipo 2 (SST2), o tipo de receptor da somatostatina com maior afinidade para os análogos somatostatínicos atualmente disponíveis em nosso meio (octreotide e lanreotide).4,92,93
Tratamento com combinações de radiofármacos Uma vez que alguns pacientes têm lesões MIBG-positivas e MIBG-negativas, enquanto algumas lesões negativas podem demonstrar captação na cintilografia com 111In-pentetreotide, é possível que o tratamento combinado com MIBG radiomarcado e um análogo somatostatínico radiomarcado tenha um efeito sinérgico.4,6 Embora a combinação de 90Y e 177Lu se revele mais eficaz do que qualquer radionuclídio isolado, a expressão relativamente baixa do SST2 limita sua potencial aplicação.92,93 A combinação de 131I-MIBG e 177Lu-octreotato poderia ser mais favorável e com menos efeitos secundários do que uma única dose elevada de 131I-MIBG que pode levar a uma mielotoxicidade potencialmente grave.4 Também é possível que a introdução de análogos somatostatínicos com um mais vasto leque de afinidade pelos receptores da somatostatina, como pasireotide, aumente a aplicabilidade desse tipo de terapia.4
Quimioterapia Pode ser considerada quando o tumor for inoperável e/ou na presença de doença residual extensa.4 A combinação de ciclofosfamida, vincristina e dacarbazina (CVD) pode propiciar remissão parcial e melhora sintomática transitória em até 50% dos pacientes com FEO/PGL malignos, embora de curta duração.94 Como CVD pode induzir crise hipertensiva, foi proposto o tratamento combinado com A-metilparatirosina para inibir a síntese de catecolaminas.6 Outras opções de quimioterapia, como etoposide e cisplatina, antraciclina mais CVD e citocina arabinosídeo, têm sido empregadas com algum sucesso.4,16 Por fim, outros grupos sugerem a combinação de 432
lomustina e 5-fluoruracila ou capecitabina para tumores que progridem lentamente; no caso dos tumores rapidamente progressivos, a melhor opção seria a associação de etoposide a um fármaco que se baseie em platina.4
Terapias novas e emergentes Novas terapias antineoplásicas estão sendo testadas em pacientes com FEO malignos. A combinação de temozolamida e talidomida propiciou respostas bioquímica e radiológica em 40 e 33% dos casos, respectivamente. No entanto, linfopenia, acompanhada de infecções oportunistas, ocorreu na maioria dos pacientes. Outras possíveis opções terapêuticas incluem inibidores da proteína 17-alilamino (17-demetoxi-geldanamicina), inibidores da mTOR (p. ex., everolimus), inibidores da tirosinoquinase com atividade anti-VEGF, fatores antiangiogênicos, terapia gênica etc. 177 O Lu-octreotato tem relativamente poucos efeitos colaterais e pode complementar o efeito do 131IMIBG para pequenas lesões ou micrometástases.4,10,16,95
Feocromocitoma na gravidez
C
Feocromocitoma é raro na gravidez, com uma incidência estimada de 0,007%. O diagnóstico é difícil devido à variedade de apresentação e aos sintomas inespecíficos. No entanto, a doença não diagnosticada implica elevada morbiletalidade maternofetal. O diagnóstico é em geral estabelecido pela dosagem urinária de catecolaminas e metanefrinas. Se usada, metildopa deve ser descontinuada devido à sua interferência na dosagem das catecolaminas. A RM é o exame de imagem de escolha já que não implica uso de radiação ionizante. A cintilografia com 131I-MIBG e a TC estão contraindicadas.95–97 A produção de tirosina-hidroxilase pela placenta pode resultar em um quadro clinicolaboratorial semelhante ao do feocromocitoma, reversível após o parto.98 Feocromocitoma implica elevada mortalidade para gestantes: 58 e 18% nos casos sem e com diagnóstico pré-parto, respectivamente. A cirurgia deve ser realizada de preferência antes da 20a ou da 24a semana de gestação. Após esse período, deve-se tentar o tratamento medicamentoso, dependendo do status materno, e a cesariana é planejada, seguida da ressecção tumoral. A fenoxibenzamina é usada durante a gravidez, mas ela cruza a barreira placentária e pode resultar em depressão e hipotensão no recém-nascido. Prazosina é uma alternativa mais atraente; no entanto, seu uso prolongado aumenta o risco de morte fetal. Portanto, os bloqueadores dos canais de cálcio (p. ex., nifedipino) podem ser preferíveis para o controle da pressão arterial. Se possível, betabloqueadores devem ser evitados. Propranolol pode causar restrição do crescimento fetal intrauterino, além de bradicardia, depressão respiratória e hipoglicemia neonatais. Se necessário, esmolol – um betabloqueador de meia-vida muita curta – é útil durante o parto cesariano para o controle de taquiarritmias atriais graves.12,96,97
Prognóstico
C
Cerca de 75% dos pacientes tornam-se normotensos após a retirada do tumor.5,72,73 Nos pacientes com feocromocitoma associado a MEN-2A e MEN-2B, o envolvimento da outra adrenal ocorre em 50% dos casos dentro de 10 anos após a adrenalectomia inicial.11,12,21
Capítulo 36 | Feocromocitoma | Diagnóstico e Tratamento
Recidiva do feocromocitoma ocorre em 5 a 10% dos pacientes considerados curados pela cirurgia. Assim, recomenda-se dosar catecolaminas e/ou metabólitos urinários, 1 vez por ano, durante pelo menos 5 anos após a cirurgia.5 A taxa de sobrevida em 5 anos é de 97% para os tumores benignos e 23 a 44% para os malignos.6,11,12
Casuística dos autores
C
No Quadro 36.18, estão apresentados os dados das casuísticas dos autores, de acordo com seus respectivos serviços, em Recife (Vilar e Machado) e São Paulo (Lima Jr e Kater).
Quadro 36.18 Casuística dos autores. Casos de FEO/PGL Total de pacientes Sexo: F/M Idade (anos): média (variação) Feocromocitomas Unilaterais Localização Bilaterais Paragangliomas Abdominais Cervicais Torácico Sem localização definida Descobertos por acaso Malignos (presença de metástases) Esporádicos (aparentemente) Familiares (estudo genético positivo) Principais manifestações clínicas Cefaleia Hipertensão Sudorese Palidez Fadiga Tremores Dor abdominal Diagnóstico por imagem TC 131 I-MIBG RM Normotensão após cirurgia
Vilar e Machado (Recife)
Lima Jr e Kater (São Paulo)
40 26 (65%)/14 (35%) 42,2 (17 a 82) 36 (90%) 30 (83,3%) 58,3% Esq 6 (16,7 %) 4 (10%) 3 (75%) 1 (25%) 0 *0 5 (12,5%) 1 (2,5%) 35 (87,5%) 5 (12,5%)
105 63 (60%)/42 (40) 45 (12 a 77) 86 (81,9%) 70 (81,4%) 57,1% Esq 16 (18,6%) 19 (18,1%) 13 (68,4%) 3 (15,8%) 1 (5,3%) 2 (10,5%) 24 (22,9%) 3 (2,9%) 72 (68,6%) 33 (31,4%)
100% 90% 60% 50% 50% 30% 25% Sensibilidade 86,7% 95% 94,2% 70%
100% 65,2% 50% 15% 5% 8% 32% Sensibilidade 90% 99% 95% 72%
* TC, RM e 123I-MIBG negativos. (F = feminino; M = masculino; TC = tomografia computadorizada; RM = ressonância magnética; Esq = à esquerda).
Referências bibliográficas
C
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435
37
Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing Lucio Vilar, Manuel dos Santos Faria, Carlos E. Coelho e Oscar Domingo Bruno
Introdução
C
A síndrome de Cushing (SC) é a condição resultante da exposição prolongada a quantidades excessivas de glicocorticoides livres circulantes. Pode ser fruto da administração terapêutica prolongada de glicocorticoides (SC exógena) ou, bem menos frequentemente, da hiperprodução crônica de cortisol (SC endógena).1,2 Esta última, cuja avaliação diagnóstica será analisada neste capítulo, apresenta incidência anual estimada em 2 a 3 casos novos a cada 1 milhão de habitantes e tem como causa mais comum um adenoma hipofisário secretor do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).3 A SC está associada a elevada morbimortalidade quando não é adequadamente tratada.4,5 De fato, em pacientes com hipercortisolismo moderado persistente, apesar do tratamento, a taxa de mortalidade padronizada (SMR) na SC é 3,8 a 5,0 vezes maior em comparação à da população geral.6,7 Em contraste, nos pacientes em remissão, a SMR é similar à da população geral.4,5 Entre as doenças endócrinas, a SC indubitavelmente é aquela cujos diagnóstico e diagnóstico diferencial são os mais desafiadores para o endocrinologista e outros especialistas. Diversos fatores contribuem para dificultar o diagnóstico da SC, entre eles o fato de muitas de suas manifestações clinicolaboratoriais serem observadas em doenças bem mais frequentes, como obesidade, síndrome dos ovários policísticos e depressão. Em contrapartida, a SC eventualmente se apresenta com alterações clinicolaboratoriais muito sutis que podem facilmente passar despercebidas. Por exemplo, SC não suspeitada ocorre em
Capítulo 37 | Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
2 a 3% dos pacientes com diabetes mal controlado; 0,5 a 1% dos hipertensos; até 10% dos indivíduos com incidentalomas adrenais; e até 11% daqueles com osteoporose inexplicada e fraturas vertebrais.3,8 Além disso, o diagnóstico diferencial da SC dependente do ACTH costuma ser complexo e, em geral, requer a combinação de testes dinâmicos não invasivos e invasivos, sujeitos a resultados falso-positivos e falso-negativos.8,9
70%
62,2%
60% 50% 40% 30%
20,3%
20% 8%
10%
Etiologia
C
0%
As causas da SC dividem-se em duas categorias, de acordo com os níveis do ACTH circulante: ACTH-dependentes e ACTH-independentes (Quadro 37.1). A maior dificuldade consiste na distinção entre as causas ACTH-dependentes (doença de Cushing e síndrome do ACTH ectópico) e, mesmo em centros de pesquisa com os métodos diagnósticos mais acurados, pode-se não chegar a uma definição sobre a fonte produtora de ACTH. Tal fato, por exemplo, aconteceu em 6,3% de 269 casos de SC ACTH-dependente atendidos em um renomado serviço inglês (Quadro 37.1).9,10 C
Síndrome de Cushing ACTH-dependente
A síndrome de Cushing ACTH-dependente ocorre quando o hipercortisolismo se origina da secreção excessiva de ACTH, hipofisária ou ectópica. Em cerca de 80 a 90% das vezes, há como fator etiológico um adenoma de hipófise (doença de Cushing), sendo o restante devido à secreção ectópica de ACTH (Quadro 37.1) ou, bem mais raramente, do hormônio liberador da corticotrofina (CRH).2,8 Conforme mencionado, em torno de 6% dos casos a fonte de secreção de ACTH pode permanecer incerta.9
Doença de Cushing A doença de Cushing (DC) é a etiologia mais comum da síndrome de Cushing endógena, seguida pelas patologias adrenais e pela síndrome do ACTH ectópico (SAE).8–11 Entre 74 pacientes, constatamos que DC, tumores adrenais e SAE responderam, respectivamente, por 62,2%, 28,3% e 9,5% dos casos (Figura 37.1).12 Na maioria dos casos, a DC resulta de um microadenoma hipofisário secretor de ACTH (diâmetro < 10 mm). Apenas
Doença de Cushing (n = 46)
Adenomas adrenais (n = 15)
Carcinomas adrenais (n = 6)
9,5%
Síndrome do ACTH ectópico (n = 7)
Figura 37.1 Etiologia da síndrome de Cushing endógeno em 74 pacientes. SAE = síndrome de ACTH ectópico). Adaptado da Ref. 97.
10 a 20% dos casos são associados a um macroadenoma (Figura 37.2), enquanto os carcinomas são extremamente raros.2,8,11 Geralmente, a DC resulta em hiperplasia adrenal bilateral, mas também causa hiperplasia macronodular, que, por sua vez, pode ser uni ou bilateral, e assim ser confundida com tumores adrenais.9 A DC tem predomínio no sexo feminino (M:H = 8:1), início, em geral, entre 20 e 40 anos e uma progressão lenta (vários anos de sintomas). Nos casos prépuberais, há, contudo, maior ocorrência no sexo masculino.13 Recentemente, foi descrito o caso de DC em uma criança de 11 meses com um macroadenoma secretor de ACTH.14 Mais raramente, a DC surge como parte da neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1), sendo a manifestação inicial.15
Síndrome do ACTH ectópico A síndrome do ACTH ectópico (SAE) responde por 10 a 15% dos casos de síndrome de Cushing. Ela é mais comum em homens e, geralmente, se apresenta após os 40 anos. A produção ectópica de ACTH pode se originar de diversos tumores
Quadro 37.1 Etiologia da síndrome de Cushing em 320 pacientes acompanhados no Hospital São Bartolomeu (1969-1999). Etiologia ACTH-dependentes (84%) Doença de Cushing Síndrome de ACTH ectópico ACTH de origem desconhecida ACTH-independentes (16%) Adenoma adrenal Carcinoma adrenal Hiperplasia nodular adrenal Total Adaptado das Ref. 9 e 10.
Homens
Mulheres
Total (%)
170 16 14
50 16 3
220 (83) 32 (12) 17 (6)
20 12 1 233
6 8 4 87
26 (51) 20 (39) 5 (10) 320 (100)
Figura 37.2 Macroadenomas secretores de ACTH (setas) são a causa de apenas 10 a 25% dos casos de doença de Cushing. Na nossa série, entre 46 pacientes com DC, 9 (19,5%) tinham um macroadenoma. Adaptada das Ref. 7 e 38.
437
Endocrinologia Clínica
porém, provavelmente, a causa mais comum é o carcinoma pulmonar de células pequenas. Estima-se que até 12% dos casos se acompanharão de SAE. No entanto, muitos destes não chegam ao endocrinologista, visto que, na maioria das vezes, têm manifestações atípicas da síndrome. Por isso, na maioria das séries oriundas de centros endocrinológicos, os tumores carcinoides (sobretudo, os carcinoides brônquicos), tendem a predominar.9,10 Outras causas bem documentadas são os carcinoides tímicos e, menos comumente, carcinoides de outros órgãos (vesícula, fígado, intestino delgado, cólon etc.), feocromocitomas e carcinoma medular da tireoide.2,16,17 Causas adicionais, bem mais raras, incluem alguns tipos de carcinomas: ilhotas pancreáticas, ovário, próstata, vesícula biliar, células pequenas da vagina etc.9,16-22 Por fim, tumores ovarianos (p. ex., androblastoma, carcinoma de células de Sertoli, tumor carcinoide, teratoma e tumor de células esteroides) também já foram associados à SAE.23 Recentemente, foi relatado o primeiro caso de SAE relacionado com uma patologia tireoidiana benigna (adenoma oncocítico).24 A SAE causada por carcinoma pulmonar ocorre predominantemente em homens, com maior incidência entre 40 e 60 anos.8,9,16 Em mulheres com SC ACTH-dependente, a doença de Cushing é cerca de nove vezes mais comum do que a SAE.9 É muito rara a ocorrência de SAE em crianças e adolescentes.25,26
Síndrome do CRH ectópico É bastante rara (cerca de 20 casos descritos na literatura) e difícil de ser diagnosticada. A maioria dos casos é secundária a carcinoides brônquicos, carcinoma medular de tireoide (CMT) e carcinoma prostático.27,28 A secreção combinada pelo tumor de ACTH e CRH é muito mais comum do que a secreção isolada de CRH.2 Recentemente, foram relatados casos de SC resultante da produção de CRH por hamartoma hipotalâmico,29 feocromocitoma30 e metástases hepáticas de CMT.31 C
Síndrome de Cushing ACTH-independente
Distúrbios adrenais Os distúrbios adrenais primários representam 20 a 30% dos casos da síndrome de Cushing (SC).8 Em geral, são causados por um adenoma ou carcinoma produtor de cortisol. Essas lesões costumam ser unilaterais e facilmente visualizadas por meio da tomografia computadorizada (TC). A ressonância magnética (RM), nesses casos, não oferece nenhuma vantagem adicional. Causas muito raras de SC de origem adrenal são a hiperplasia nodular pigmentada primária bilateral, a hiperplasia adrenal macronodular, a síndrome de McCune-Albright (SMA) e o complexo de Carney.32,33 Na SMA, uma mutação na subunidade A da proteína G estimuladora mimetiza uma estimulação constante do córtex adrenal pelo ACTH, resultando em hipercortisolismo e supressão dos níveis do ACTH.34 Em crianças com idade < 5 anos, os tumores adrenais, sobretudo os carcinomas, destacam-se como uma das principais causas, senão a mais prevalente.8,32,35
Carcinomas Os carcinomas representam 40% do total de casos ACTHindependentes. Geralmente, são grandes (> 6 cm) quando diagnosticados e até 10% são bilaterais. Sua distinção histológica com o adenoma pode ser difícil. Devem ser sempre suspeitados quando o tumor adrenal for > 6 cm e/ou cursar com 438
hipercortisolismo associado a marcante elevação de andrógenos. A incidência de carcinoma adrenal é de, aproximadamente, 0,2 por milhão por ano. Ele é 1,5 vez mais comum em mulheres e tem uma distribuição etária bimodal, com picos na infância e na adolescência, bem como ao final da vida.9,10,35
Adenomas Em geral, são lesões pequenas (a maioria é < 3 cm) e constituem cerca de 60% dos tumores adrenais secretores de cortisol. Diferentemente dos carcinomas, tendem a cursar com hipercortisolismo de início mais gradual e menor intensidade, e a produzir apenas uma classe de esteroides. Ocorrem com mais frequência em torno de 35 anos de idade, são significativamente mais comuns em mulheres e têm incidência de, aproximadamente, 0,6 por1 milhão por ano.9,10,35
Doença adrenal nodular pigmentada primária e complexo de Carney Trata-se de uma forma muito rara de SC, com um pouco mais de 100 casos descritos na literatura. Tem herança autossômica dominante e caracteriza-se por pequenas glândulas adrenais com múltiplos e pequenos (< 6 mm) nódulos pigmentados, bilaterais, que, contudo, alcançam 1 a 2 cm nos pacientes mais velhos.36 Foram também identificadas mutações nos genes PDE11A e GNAS1 em alguns casos.33 Tipicamente, o hipercortisolismo da doença adrenal nodular pigmentada primária (PPNAD) manifesta-se em indivíduos com menos de 30 anos (em 50% dos casos, a idade é < 15 anos). O tratamento de escolha é a adrenalectomia bilateral. Casos de PPNAD sem síndrome de Cushing já foram relatados.32,34,36 Uma variante autossômica dominante familiar, chamada complexo de Carney (Quadro 37.2), abrange mixomas cardíacos (72%), mixomas cutâneos (45%), mixomas mamários (42%), tumores testiculares (56%), schwannomas (5%), tumores hipofisários secretores de GH (10%), lesões cutâneas pigmentadas tipo sardas (65%) e PPNAD (45%).37 Mutações no gene da subunidade reguladora da proteinoquinase A tipo 1A (PRKAR1A) são encontradas em, aproximadamente, 50% dos pacientes com o complexo de Carney. Na PPNAD isolada, têm sido reveladas mutações no PRKAR1A e no gene da fosfodiesterase 11A (PDE11A).10,32-34
Quadro 37.2 Manifestações clínicas do complexo de Carney. Característica
Prevalência (%)
Lesões cutâneas Lesões pigmentadas Blue nevi Mixomas cutâneos Mixomas cardíacos Hiperplasia adrenal nodular pigmentada Tumores da mama Tumores testiculares Tumores hipofisários, em geral secretores de GH Tumores neurais (schwannomas gástricos) Miscelânea Câncer tireoidiano Neuromas acústicos Hepatomas
80
72 45 45 (apenas em mulheres) 56 (apenas em homens) 10 <5 Raros
Capítulo 37 | Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
Hiperplasia adrenal macronodular ACTH-independente Trata-se de uma rara condição, de fisiopatologia heterogênea. Também é denominada doença adrenocortical macronodular maciça, hiperplasia adrenal macronodular autônoma, doença adrenal maciça bilateral ACTH-independente e doença macronodular gigante.38 Embora a hiperplasia adrenal macrononular (MAH) costume ocorrer em pacientes com síndrome de Cushing ACTH-dependente, a MAH verdadeiramente ACTH-independente também é reconhecida como uma condição distinta.38 Os nódulos não são pigmentados e tendem a ultrapassar os 5 cm; às vezes, as adrenais são maciçamente aumentadas. A maioria dos casos de hiperplasia adrenal macronular ACTH-independente (AIMAH) é explicada com base na expressão anormal de receptores hormonais dentro do córtex adrenal.39 O hipercortisolismo induzido pela alimentação, devido à expressão de receptores do polipeptídio inibitório gástrico (GIP), foi a primeira causa descrita de AIMAH. No entanto, a expressão anormal do receptor V1 de vasopressina, receptores beta-adrenérgicos e receptores para LH/hGC, serotonina e angiotensina (AT1) também foi associada à AIMAH.10,26,38,39 Até pouco tempo, havia, na literatura, cerca de 30 casos relatados sobre a síndrome de Cushing dependente da alimentação. Nessa condição, caracteristicamente, observam-se picos proeminentes do cortisol relacionados com as refeições, enquanto os valores pela manhã em jejum tendem a ser normais.39,40 A maioria dos casos de AIMAH torna-se clinicamente manifesta entre os 50 e 60 anos, uma idade de início mais tardia em comparação com outras causas de síndrome de Cushing. A igualdade de gênero também contrasta com a predominância do sexo feminino na maior parte das causas endógenas de SC. A AIMAH é relatada com mais frequência como caso esporádico, porém, ultimamente, tem havido relatos de formas familiares com aparente modo de transmissão autossômica dominante.27,38
Síndrome de McCune-Albright Na síndrome de McCune-Albright (MAS), displasia fibrosa poliostótica e manchas café com leite podem estar associadas à hiperfunção de hipófise, tireoide, adrenais e gônadas. A apresentação mais comum é precocidade sexual e excesso de GH, mas também pode ocorrer síndrome de Cushing por hiperplasia adrenal nodular, inclusive como manifestação isolada.41,42 As anormalidades subjacentes são as mutações ativadoras do gene GNAS1 que codifica a subunidade A da proteína G estimuladora (Gs). A mutação resulta na ativação constitutiva da proteína Gs, simulando um estímulo constante do ACTH sobre a adrenal. Os níveis de ACTH estão suprimidos e podem surgir adenomas adrenais.27,42 A MAS costuma se manifestar antes dos 5 anos, com pico de incidência de 1,2 ano.34 Ela é a etiologia mais frequente de SC no período neonatal e na infância precoce.42 O tratamento de escolha para o hipercortisolismo na MAS é a adrenalectomia bilateral, mas já se relatou a resolução espontânea do quadro.26,33
Distúrbios extra-adrenais Muito excepcionalmente, a etiologia da SC ACTHindependente é a transformação adenomatosa de restos de células adrenais localizados no leito adrenal, gônadas ou fígado.43–47 Em um caso notável, a lesão se apresentava como um nódulo pararrenal esquerdo.43 Outras vezes, ela pode simular um tumor primário dos órgãos nos quais estão os restos adrenais.44,45 Também muito raramente, tumores ovarianos secretores de cortisol (tumor de células esteroides e carcinoma) podem ser a causa de SC ACTH-independente.46 C
Outras considerações clínicas
Estados de pseudo-Cushing A terminologia “síndrome ou estado de pseudo-Cushing (EPC)” refere-se a certas condições que se manifestam com um fenótipo clínico e/ou laboratorial similar ao da síndrome de Cushing, associado a hipercortisolismo leve ou moderado (ou seja, valor do cortisol livre urinário, no máximo, 3 a 4 vezes o limite superior da normalidade).8 Diversas situações podem levar ao EPC, sendo a depressão e o alcoolismo crônico as mais reconhecidas. Outras causas relevantes são obesidade (principalmente, a visceral), síndrome de abstinência alcoólica, síndrome de resistência ao glicocorticoide generalizada, anorexia nervosa e demais doenças psiquiátricas, tais como síndrome do pânico, ansiedade crônica e psicoses.8,47 O hipercortisolismo no estado de PC não apresenta uma causa bem definida. Acredita-se que decorra, sobretudo, do aumento de secreção de CRH, em função da hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA). Em geral, para uma adequada distinção diagnóstica entre SC e EPC, faz-se necessário tratar ou eliminar o fator indutor do hipercortisolismo.8,9,47 Por exemplo, foi demonstrado que, muitas vezes, é necessário um período de cerca de de 2 a 4 meses de abstinência etílica para que o eixo HHA retorne ao estado normal.48,49
Síndrome de Cushing exógena ou iatrogênica O uso crônico de glicocorticoides representa a causa mais comum de síndrome de Cushing, devendo ser descartado em qualquer paciente com manifestações cushingoides. Estas últimas costumam surgir com doses diárias excedendo 7,5 mg de prednisona, 0,75 mg de dexametasona ou 30 mg de hidrocortisona.9 Ocasionalmente, o quadro pode surgir devido ao uso prolongado de preparações nasais de glicocorticoides (para o tratamento de rinite alérgica), o que, muitas vezes, não é informado pelo paciente, por julgar que não se trata de “remédios” (Figura 37.3).8 A utilização prolongada de cremes e colírios contendo glicocorticoides pode também resultar em síndrome de Cushing exógena (SCE).8,50 O emprego concomitante de substâncias que inibam o citocromo P450 (p. ex., itraconazol) aumenta o risco de SCE durante o uso de glicocorticoides por via oral ou inalatória.51. A SCE foi também descrita em pacientes medicados com acetato de megestrol.52 Atenção: Na SCE, devido à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, encontram-se baixos os níveis séricos de ACTH e cortisol (exceto nos casos decorrentes do uso de hidrocortisona, que interfere no ensaio do cortisol).8
Outras causas raras SC decorrente de feocromocitoma secretor de cortisol representa uma condição extremamente rara.43 Também muito raras são mutações missense no receptor do ACTH, que provocam sua ativação constitutiva e uma SC ACTHindependente.38,39
Síndrome de Cushing cíclica Por motivos desconhecidos, certos pacientes com síndrome de Cushing (SC) apresentam secreção cíclica de cortisol, que pode flutuar e remitir espontaneamente, por muitos meses e, até mesmo, anos. Os sinais e sintomas da síndrome de SC, 439
Endocrinologia Clínica
Figura 37.3 Paciente de 25 anos com aumento de peso, obesidade abdominal e amenorreia há 5 meses. Negava veementemente o uso de qualquer medicação. Diagnóstico final: síndrome de Cushing secundária à automedicação crônica para rinite alérgica. Note a pletora facial e as estrias violáceas largas.
como miopatia, hipertensão e diabetes, oscilam com o nível de cortisol circulante. Essa dinâmica pode causar considerável dificuldade diagnóstica e, não raramente, são necessárias reinvestigações em várias ocasiões. É crucial que qualquer avaliação diagnóstica apenas seja feita quando houver hipercortisolemia, de modo que repetidas admissões no serviço de endocrinologia podem ser necessárias.8,10,53,54 Ciclicidade pode ocorrer com todas as causas de SC.10 Entre 65 casos, ela se originou de um adenoma hipofisário corticotrófico em 54%, de produção ectópica de ACTH em 26% e de um tumor adrenal em cerca de 11%, sendo o restante não classificado.54
Síndrome de Cushing subclínica Também chamada de hipercortisolismo subclínico, a síndrome de Cushing subclínica (SCS) é uma condição de excesso de cortisol bioquímico, sem sinais ou sintomas clássicos de hipercortisolismo manifesto. Acredita-se que esteja presente em 5 a 30% dos pacientes com massas adrenais incidentalmente descobertas (incidentalomas adrenais), por sua vez, encontradas em 4 a 6% da população adulta. Extrapolando esses dados, a prevalência de SCS em adultos seria de 0,2 a 2,0%.54–57 Alguns estudos sugerem que SCS esteja presente em 1 a 10% dos pacientes com diabetes ou osteoporose estabelecida.2,54,57 Dependendo da quantidade de glicocorticoides secretada pelo tumor, o espectro clínico da SCS varia de um ritmo diurno de cortisol discretamente diminuído à completa atrofia da glândula contralateral, com o surgimento de insuficiência adrenal após a retirada cirúrgica da lesão.8,57 Apesar de os pacientes com a SCS não apresentarem os estigmas clássicos do hipercortisolismo, eles têm alta prevalência de obesidade, hipertensão e diabetes tipo 2. Também são comuns aumento do turnover ósseo e redução da densidade mineral óssea. Essas alterações frequentemente melhoram ou revertem após a adrenalectomia.54,55 A maior preocupação com esses tumores, entretanto, é o risco do desenvolvimento de insuficiência adrenal aguda no pós-operatório (às vezes, fatal), caso os pacientes não recebam glicocorticoides.56,57 O percentual de pacientes que evoluem para a síndrome de Cushing clássica é incerto, mas, muito provavelmente, não ocorre na maioria deles. Isso fica bem sugerido pela prevalência significativamente maior da SCS do que a síndrome de Cushing causada por um adenoma adrenal (1,4 por milhão, com uma fase pré-clínica média de 5 anos).8–10 440
Síndrome de Cushing durante a gravidez A gravidez é rara em mulheres com SC, com cerca de 150 casos relatados na literatura mundial, uma vez que o hiperandrogenismo e o hipercortisolismo suprimem a secreção hipofisária de gonadotrofinas.58 No entanto, se não tratada, a SC resulta em alta morbimortalidade maternofetal.59,60 A etiologia da SC difere em grávidas e não grávidas. Assim, os tumores adrenocorticais (sobretudo, os adenomas) respondem por uma porcentagem desproporcionalmente elevada de casos de SC na gravidez (cerca de 55%), em comparação com 17 a 29% na população não gestante (Quadro 37.3).58–60 Por outro lado, a doença de Cushing parece ser menos comum na gravidez, com taxas de 63 a 72% na população geral,27–29 em comparação com 33% em 122 mulheres grávidas.58,60 Mais rara ainda é a síndrome de Cushing induzida pela gravidez (SCIG), havendo na literatura menos de 10 casos descritos.58 O quadro regride após o parto ou o aborto, porém pode recidivar em gestações subsequentes.60 A etiologia da SCIG é desconhecida, mas parece estar relacionada com a produção placentária de um ou mais peptídios. Entre os possíveis candidatos incluem-se o CRF, o ACTH ou um composto ainda não identificado. A expressão ectópica de receptores para o LH/ hCG nas glândulas adrenais foi também sugerida como fator etiológico em alguns casos.58-60 O diagnóstico de SC em gestantes pode ser difícil já que, na gravidez normal, o cortisol sérico aumenta em duas a três vezes, devido ao aumento de produção do cortisol e da globulina de ligação do cortisol (CBG). Além disso, o cortisol livre urinário também se eleva e a supressão do cortisol com dexametasona é menor de que a observada em mulheres não grávidas.58 Quadro 37.3 Comparação da etiologia da síndrome de Cushing em grávidas e na população adulta não grávida. Etiologia
Grávidas (n = 122)*
Não grávidas (n = 499)**
Doença de Cushing Tumores adrenocorticais
33% 56%
63 a 68% 17 a 29%
Secreção ectópica de ACTH Outras/não identificada
3,3% 8,1%
6 a 8% 1 a 6,5%
*Adaptado da Ref. 60. **Adaptado das Ref. 9, 12, 97 e 103. Obs.: Em grávidas, cerca de 50% dos tumores adrenais secretores de cortisol cursam com valores de ACTH não suprimidos (> 10 pg/mL).
Capítulo 37 | Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
Síndrome de Cushing pediátrica A SC pode ocorrer em qualquer idade, contudo as etiologias diferem entre os grupos etários. Em algumas séries, patologias adrenais (incluindo adenomas e carcinomas, PPNAD e MAS) respondem por 65% dos casos em crianças.27,34,61 Em outras, a doença de Cushing aparece como a etiologia mais prevalente no grupo etário acima de 5 anos.42 Em contraste, a secreção ectópica de ACTH é extremamente rara na infância.61 Em um estudo multicêntrico francês, foram identificados 10 pacientes (5 com carcinoides brônquicos) com idade entre 14 e 20 anos.25 Recentemente, foram relatados 2 casos em crianças mais jovens: um hepatoblastoma (7 anos)62 e um carcinoma pancreático (3 anos).26 Até pouco tempo, haviam sido relatados na literatura apenas 11 casos de carcinoma pancreático secretor de ACTH.26 A SC exógena ou iatrogênica é comum em crianças e, na maioria das vezes, resulta da administração indevida de glicocorticoides pelos pais ou cuidadores (Figura 37.4). Um achado quase invariavelmente presente na SC pediátrica é a parada do crescimento, que pode preceder outras manifestações, como ganho de peso, retardo puberal, fadiga, depressão, hipertensão e acne.42,61
Aspectos clínicos
C
Os sintomas associados à hipercortisolemia são ganho de peso, letargia, fraqueza, irregularidades menstruais, perda da libido, hirsutismo, acne, estrias cutâneas purpúricas, hiperpigmentação, depressão e psicose. Problemas associados, como hipertensão e diabetes mellitus, são comuns e podem ser o motivo que leva os pacientes a procurarem assistência médica.2,9,63 Raramente, observa-se necrose asséptica da cabeça do fêmur, mas ela já foi relatada como manifestação inicial da síndrome.64 Os sinais associados à síndrome de Cushing (SC) são extremamente variados e diferem em sua gravidade, porém, muitas vezes, são inespecíficos (Quadro 37.4). Sinais como “giba de búfalo”, obesidade e hirsutismo são pouco úteis na distinção entre a SC e os estados de pseudo-Cushing
Quadro 37.4 Frequência dos sinais e sintomas clínicos da síndrome de Cushing em cinco séries de adultos (1952-1982), totalizando 284 pacientes. Sintomas/sinais Gerais Ganho de peso/obesidade Fraqueza Hipertensão Face arredondada (“de lua cheia”) Edema Giba de búfalo Calvície feminina Anormalidades eletrocardiográficas ou aterosclerose Cutâneos Adelgaçamento da pele Hirsutismo Pletora Estrias Contusões fáceis Acne Cicatrização diminuída das feridas Musculoesqueléticos Osteopenia ou fratura Neuropsiquiátricos Depressão ou instabilidade emocional Cefaleia Disfunção gonadal Alterações menstruais Diminuição da libido (homens/mulheres) Impotência Metabólicos Tolerância anormal à glicose Anormalidades lipídicas Poliúria Nefrolitíase Alcalose hipocalêmica
Frequência (%) 79-97 56-90 74-90 88-92 48-66 34-67 13-51 34-89 84 64-84 78-89 50-64 60-77 21-82 42 48-83 40-67 47-58 69-86 33-100 85 35-94 39 30 15 17
Adaptado das Ref. 9 e 10.
Figura 37.4 (A) Síndrome de Cushing por uso de Trok® (dexametasona creme), para prevenção de assaduras. (B) Trinta dias após a interrupção do medicamento. Cortesia da Dra. Jacqueline Araújo, HC-UFPE.
441
Endocrinologia Clínica
Figura 37.5 Mulher de 20 anos, com adenoma adrenal secretor de cortisol e queixas de amenorreia e ganho de 15 kg. Note a “face de lua cheia”, o aumento da gordura retrocervical (“giba de búfalo”) e a obesidade abdominal. Apesar de frequentes, esses achados do exame físico são pouco específicos. Note também a presença de estrias violáceas finas.
(Figura 37.5). Entretanto, equimoses surgidas espontaneamente ou aos mínimos traumatismos (consequentes ao adelgaçamento da pele e ao aumento da fragilidade capilar), miopatia proximal (afetando, sobretudo, os membros inferiores) ou estrias violáceas ou purpúricas mais largas do que 1 cm tornam a possibilidade diagnóstica de SC bastante provável em um paciente com obesidade central (Figuras 37.6 e 37.7).3,8,9 Osteopenia e osteoporose, especialmente na ausência de outra causa predisponente, podem fornecer uma evidência corrobo-
rativa útil do excesso de glicocorticoide (Figura 37.8).1,8,9 Mais de 70% dos pacientes com SC manifestam sintomas psiquiátricos, que variam de ansiedade ou instabilidade emocional à depressão ou franca psicose. Tais manifestações psiquiátricas podem, ocasionalmente, ser a manifestação inicial da síndrome, a exemplo da hiperglicemia, da hipertensão, das fraturas osteoporóticas ou dos distúrbios menstruais. Alguns graus de depressão costumam persistir após a cura do hipercortisolismo.9,27,64
Figura 37.6 Estrias purpúricas estão presentes em até dois terços dos casos de síndrome de Cushing. Têm maior poder diagnóstico quando são mais largas que 1 cm.
442
Capítulo 37 | Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
Figura 37.7 Equimoses de aparecimento fácil (espontaneamente ou aos mínimos traumatismos), a exemplo da miopatia proximal e da osteoporose, são bastante sugestivas da síndrome de Cushing em indivíduos com obesidade central.
A miopatia proximal, mais bem demonstrada pedindo-se ao paciente que se levante com os braços estando agachado, pode ser, às vezes, a queixa dominante na doença de Cushing, na ausência de suas alterações fenotípicas clássicas (Figura 37.9A). Em crianças, as manifestações são, em geral, similares às dos adultos, mas a obesidade tende a ser generalizada. Além disso, uma característica marcante nesse grupo etário é a grande diminuição da velocidade do crescimento (Quadro 37.5).42,61 O hipercortisolismo antagoniza a ação do IGF-1 na placa de crescimento e, assim, a síndrome de Cushing deve ser suspeitada em toda criança com história de ganho de peso e retardo do crescimento (Figura 37.10). Em cerca de 40% dos casos, observa-se um quadro de virilização (clitoromegalia, aumento peniano e incremento da pilificação corporal) – resultante da produção excessiva de andrógenos adrenais –, que pode ser a manifestação dominante.42,61
Figura 37.8 Fraturas vertebrais osteoporóticas (setas) vistas ao Rx simples (A) e à ressonância magnética (B).
Figura 37.9 Dois casos da doença de Cushing com manifestações clínicas distintas. Em (A), o paciente teve o diagnóstico inicial de diabetes mellitus descompensado, com hiperglicemia e perda de 15 kg. Uma intensa miopatia proximal é que levou à suspeita de síndrome de Cushing. Em (B), nota-se o fenótipo clássico (mas não patognomônico) da síndrome de Cushing, com “face de lua cheia”, pletora facial e obesidade em tronco.
Quadro 37.5 Frequência dos sinais e sintomas clínicos da síndrome de Cushing em duas séries de crianças e adolescentes, totalizando 71 pacientes. Sintomas/sinais Gerais Ganho de peso/obesidade Crescimento linear diminuído Fraqueza Hipertensão Face arredondada (“de lua cheia”) Edema Giba de búfalo Idade óssea aumentada Calvície feminina Cutâneos Hirsutismo Equimose de aparecimento fácil Acne Cicatrização diminuída das feridas Hiperpigmentação Musculoesqueléticos Osteopenia ou fratura Neuropsiquiátricos Instabilidade emocional ou depressão Cefaleia Disfunção gonadal Alterações menstruais
Frequência (%) 90-93 80-83 45-50 61 58-78 47-58 20 8 20 58-78 45-50 47-58 11 8-14 48-83 25 50 20-78
Adaptado das Ref. 55 e 56.
443
Endocrinologia Clínica
Figura 37.10 Síndrome de Cushing em crianças causada pelo uso crônico de dexametasona (A) e por um carcinoma adrenal (B). Ambas apresentavam crescimento deficiente e hipertensão, além de obesidade.
Clinicamente, é impossível distinguir a SC decorrente de um tumor adrenal daquela secundária à doença de Cushing. Da mesma maneira, conforme mencionado, os aspectos cushingoides estão com frequência presentes na síndrome do ACTH ectópico (SAE) produzida por tumores de curso mais benigno e lento, como, por exemplo, os carcinoides (Figura 37.11).8,9 Quando a SAE resulta de carcinomas pulmonares de pequenas células, habitualmente, os aspectos cushingoides estão ausentes e tendem a predominar os sintomas e sinais de malignidade (anemia, perda ponderal, anorexia etc.) associados a hipertensão, hipocalemia (presente em 70 a 100% dos casos), fraqueza muscular intensa e hiperpigmentação (consequente aos altos níveis circulan-
tes do ACTH).2,9 As três últimas manifestações são mais comuns na SAE do que na doença de Cushing. O mesmo se aplica à maior intensidade do hipercortisolismo e dos níveis de ACTH, andrógenos e desoxicorticosterona (DOC). Contudo, ocasionalmente, a doença de Cushing manifesta-se com perda de peso, hiperglicemia, miopatia e hipertensão, simulando a SAE (Figura 37.9A). Observa-se também predominância de manifestações de malignidade em pacientes com carcinomas adrenais.8,9,65 Nos pacientes com hipercortisolismo leve, as manifestações clínicas podem ser mínimas ou ausentes (Figura 37.12).8,9,11 Além disso, já foi relatado o caso de uma paciente com doença de Cushing sem o fenótipo cushingoide, devido a uma conversão defeituosa da cortisona em cortisol e aumento da depuração do cortisol, aparentemente por um defeito parcial na atividade da enzima 11-beta-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11-beta-HSD1).66 Algumas características, tais como aumento na pressão intraocular, catarata, hipertensão intracraniana benigna, necrose asséptica da cabeça do fêmur, osteoporose e pancreatite, são mais comuns na SC iatrogênica do que na SC endógena, enquanto outras características, notadamente hipertensão (HA), hirsutismo e oligomenorreia/amenorreia, são menos prevalentes na SC iatrogênica.27 Os pacientes com SC costumam apresentar hipercoagulabilidade e risco aumentado de complicações tromboembólicas.9,67 Isso se deve, sobretudo, a aumento nos níveis séricos do fator de von Willebrand e no fator VIII induzido pelo cortisol.65 C
Alterações bioquímicas
Entre os pacientes com SC, 30 a 40% têm diabetes mellitus, enquanto tolerância alterada à glicose ocorre em 20 a 30%.10,63,68 Por outro lado, em dois estudos,67,68 até 3,5% dos pacientes com sobrepeso e DM mal controlado tinham SC cirurgicamente confirmada ou hipercortisolismo subclínico.10 A maioria desses pacientes tinha adenomas adrenais unilaterais secretores de cortisol.69,70 Dislipidemia – caracterizada por elevação dos triglicérides e colesterol LDL, além de redução do colesterol HDL – também é comum na SC.27,64
Figura 37.11 Síndrome de Cushing por tumor carcinoide brônquico secretor de ACTH, clinicamente indistinguível da doença de Cushing (ganho de peso, estrias purpúricas, hipertensão, hipocalemia e fraqueza muscular.
444
Capítulo 37 | Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
Figura 37.12 (A) Paciente de 22 anos com doença de Cushing por macroadenoma (B), sem os aspectos fenotípicos clássicos do hipercortisolismo e com discreta elevação do cortisol livre urinário (UFC). Referia ganho de 10 kg e irregularidade menstrual nos últimos 12 meses (peso = 68,8 kg; IMC = 26,5 kg/ m2). (C) Cura após a cirurgia transesfenoidal. Cortesia do Dr. Paulo Augusto Miranda.
Diagnóstico
C
Diante da suspeita clínica de SC, deve-se, de início, descartar o uso de glicocorticoides (por qualquer via de administração), frequentemente omitido pelos pacientes.8 A investigação da SC endógena inclui duas etapas: confirmação do hipercortisolismo e definição de sua etiologia. Convém salientar que não existe consenso sobre a melhor forma de se conseguir tais objetivos. No entanto, a maioria dos protocolos de investigação utiliza, no mínimo, dois testes funcionais que enfocam diferentes aspectos da fisiopatologia do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) (Quadro 37.6). A confirmação do estado de hipercortisolismo precisa ser estabelecida antes de qualquer tentativa para o diagnóstico diferencial. Caso contrário, essa abordagem resultará em diagnóstico equivocado e tratamento inadequado.8–10,64,68 C
Confirmação do hipercortisolismo
Os três principais instrumentos diagnósticos atualmente empregados para estabelecer o diagnóstico de SC são os testes
de supressão com doses baixas de dexametasona (LDDST), a dosagem do cortisol salivar ao final da noite e a medida do cortisol livre urinário (em amostra de 24 h). Como testes de segunda linha, dispõe-se da dosagem do cortisol sérico à meianoite e do teste da dexametasona-CRH (Quadro 37.6).8–11,68
Testes de supressão com doses baixas de dexametasona Na síndrome de Cushing, há uma perda da retroalimentação (feedback) normal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Os testes com dexametasona (DMS) são concebidos para demonstrá-lo e, nos indivíduos normais, a DMS, que não é detectada nos ensaios para o cortisol, causa supressão do ACTH e, portanto, do cortisol (para valores < 5 Mg/dL).71 Dois tipos de LDDST são mais empregados: 1 mg overnight e 2 mg (0,5 mg a cada seis horas) durante 48 h (2 mg-LDDST), denominado no passado por alguns autores teste de Liddle 1. O teste de 1 mg overnight é frequentemente usado como rastreamento, devido à sua maior simplicidade e por ser facilmente realizado ambulatorialmente.8,71 O 2 mg-LDDST é em geral reservado para situações em que os outros testes de rastreamento de primeira linha não tornem possível uma definição diagnóstica.8,68 Contudo, em poucos centros médicos, ele é empregado como rastreamento inicial.9
Teste da supressão noturna (overnight) pela dexametasona Quadro 37.6 Exames para o diagnóstico da síndrome de Cushing. Confirmação do hipercortisolismo Teste de supressão com doses baixas de dexametasona t NHEFI QPSI t NHovernight Dosagem do cortisol à meia-noite (sérico ou salivar) Dosagem do cortisol urinário livre Determinação da causa do hipercortisolismo Dosagem do ACTH basal Teste do CRH (ou da desmopressina) Cateterismo do seio petroso inferior Teste de supressão com altas doses de dexametasona &YBNFTEFJNBHFN 5$ 3. 0DUSFPTDBO¥ DJOUJMPHSBöBBESFOBM SBEJPHSBöBEPUØSBY etc.)
C Procedimento. Administra-se 1 mg de DMS às 23 h por via oral (VO), com dosagem do cortisol sérico (CS) na manhã seguinte às 8 h. Em crianças, a dose é de 10 Mg/kg de peso.8,71 C Interpretação/acurácia. O critério original para a supressão normal era um CS < 5 Mg/dL (138 nmol/L).71 Posteriormente, esse valor de ponto de corte foi reduzido para 1,8 Mg/dL (50 nmol/L), elevando a sensibilidade do teste para 98 a 100%, em alguns estudos.72 Um CS < 1,8 Mg/dL praticamente descarta a síndrome de Cushing ativa,8 mas pode ser visto nos pacientes com hipercortisolismo cíclico ou intermitente.65 Entre 140 obesos (índice de massa corpórea [IMC] > 30 kg/m2) submetidos ao teste com 1 mg overnight, observamos os seguintes resultados: cortisol < 1,8 Mg/dL em 80% dos casos e < 10 Mg/ dL em 100%.73 Nos 30 pacientes com síndrome de Cushing, o cortisol pós-supressão revelou-se > 10 Mg/dL em 87% e entre 3 e 10 Mg/dL em 13% (Figura 37.13).73
445
Endocrinologia Clínica 97%
100% 80%
80%
80% Sensibilidade
Sensibilidade
100% 100%
87%
60% 40% 20% 0%
0%
13% 3%
<3
3-10
60% 40%
30%
20% 0%
0% <1,8
70%
> 10
0%
0%
0%
0% <1,8
3-10
> 10
Obesidade (n = 140)
Obesidade (n = 28)
Síndrome de Cushing (n = 30)
Síndrome de Cushing (n = 30)
Figura 37.13 Comportamento do cortisol sérico (Mg/dL) no 2 mg-LDDST em casos de síndrome de Cushing e obesidade (sensibilidade e especificidade de 100%, usando 1,8 Mg/dL como ponto de corte. Adaptada das Ref. 4 e 51.
C Falso-positivos e falso-negativos. Usando o ponto de corte de 1,8 Mg/dL (50 nmol/L), a especificidade do teste é de 88%.72 Resultados falso-positivos podem ser observados em condições associadas a hipercortisolemia não resultante da síndrome de Cushing (p. ex., obesidade, doenças psiquiátricas, alcoolismo, uso de fármacos que elevem a globulina de ligação do cortisol [CBG], insuficiente liberação da DMS na circulação (p. ex., não ingestão ou uso incorreto da DMS, absorção reduzida da DMS ou aumento de sua depuração hepática), diminuição da depuração renal da DMS (p. ex., insuficiência renal) etc. (Quadro 37.7).8,9,71 Diversos fármacos diminuem as
Quadro 37.7 Armadilhas na interpretação dos testes de supressão noturna com doses baixas de dexametasona (DMS). Resultados falso-positivos (falta de supressão) Hipercortisolemia não resultante da síndrome de Cushing Obesidade* Estresse Alcoolismo Doenças psiquiátricas (anorexia nervosa, depressão, mania) Níveis elevados da CBG (estrógenos, gravidez, tamoxifeno, mitotano, hipertireoidismo) Resistência aos glicocorticoides Problemas relacionados com o teste Erros de laboratório Interferência com o ensaio Insuficiente liberação de DMS na circulação Não ingestão ou uso incorreto da DMS Absorção diminuída (insuficiência renal) Fármacos que aceleram o metabolismo hepático da DMS, por indução do CYP3A4 (rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, pioglitazona, primidona, rifapentina, etossuximiba etc.) Diminuição da depuração renal da DMS Insuficiência renal crônica Resultados falso-negativos Fármacos que prejudicam o metabolismo da DMS, por inibição do CYP3A4 (aprepitanto, fosaprepitanto, itraconazol, ritonavir, fluoxetina, diltiazem, cimetidina etc.) Hepatopatias crônicas Hipercortisolismo cíclico *Somente com o teste de supressão noturna com 1 mg. CBG = globulina de ligação do cortisol; DMS = dexametasona.
446
concentrações plasmáticas da DMS, por induzirem aumento da depuração enzimática hepática da DMS, mediada pelo CYP3A4 (p. ex., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifampicina, álcool, troglitazona etc.) O ideal é que tais medicamentos sejam interrompidos antes da investigação.9,65 Resultados falso-positivos são vistos em 50% das mulheres fazendo uso de anticoncepcionais orais, em função do aumento da CBG induzido pelos estrógenos orais.8,9 Portanto, se for possível, os estrógenos devem ser interrompidos por um período de 6 semanas antes da investigação, visando a um retorno da CBG aos valores basais.9 A depuração do cortisol está diminuída na insuficiência renal crônica (IRC). 9,71 O metabolismo e a absorção da DMS, bem como a resposta do cortisol à DMS, foram relatados como normais ou diminuídos em pacientes com IRC. 3 Nessa condição, uma resposta normal do cortisol à supressão com DMS descarta a síndrome de Cushing, porém uma resposta anormal não é diagnóstica.3 Também ocorre diminuição da depuração da DMS nas hepatopatias crônicas.8,71 Na avaliação de respostas falso-positivas e falso-negativas, alguns especialistas preconizam a dosagem simultânea de cortisol e DMS para se certificarem de níveis plasmáticos adequados de DMS (0,22 Mg/dL).2,3,9 Entretanto, essa abordagem, ainda que desejável, é cara e nem sempre disponível.
Teste de supressão com 2 mg de dexametasona C Procedimento. Administra-se 0,5 mg de DMS a cada 6 h (às 9 h, 15 h, 21 h e 3 h) durante 48 h. O sangue é coletado para dosagem do CS sérico antes e após 24 h e 48 h (6 h após a última tomada de DMS).8,9 Em crianças, a dose é de 20 Mg/ kg/dia.9,71 C Interpretação. Em indivíduos normais, o valor do cortisol sérico deve cair para menos de 1,8 Mg/dL (50 nmol/L) após 24 e/ou 48 h.9,72 Valores maiores são bastante indicativos de síndrome de Cushing (SC); podem, contudo, também ocorrer nos estados de pseudo-Cushing, mas não costumam surgir quando há obesidade. Na maioria dos pacientes com SC submetidos aos LDDST, os níveis do CS diminuem, mas se mantêm > 5 Mg/dL (140 nmol/L).3,8,72 C Acurácia. O 2 mg-LDDST é frequentemente relegado a um segundo plano como teste de rastreamento, por ser considerado demorado (48 h) e pouco acurado. No entanto, usando o protocolo mencionado anteriormente e orientando adequadamente os pacientes, com instruções por escrito, esse
Capítulo 37 | Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
teste é realizado com segurança, mesmo por pacientes ambulatoriais.9 O 2 mg-LDDST é o melhor teste para a distinção entre a obesidade comum e a SC (100% de especificidade, em nossa experiência) (Figura 37.13).8,9 Na série de Newell-Price et al.,74 somente 3 entre 150 casos (2%) de SC não tiveram seu cortisol suprimido para menos de 1,8 Mg/dL com esse teste. Na revisão de Wood et al.,72 a supressão do CS para menos de 1,8 Mg/dL teve sensibilidade de 98 a 100% e especificidade de 95 a 100% no diagnóstico da SC. Em algumas séries, foram observados resultados falso-negativos (supressão do CS para menos de 1,8 Mg/dL) com ambos LDDST em 3 a 8% dos casos de SC,75 porém esse percentual mais elevado possivelmente se deveu à inclusão de casos de hipercortisolismo cíclico. Um estudo inglês mostrou que o 2 mg-LDDST pode também ser útil na distinção entre doença de Cushing e outras causas de SC endógena.76 De fato, supressão do CS > 30% em relação ao valor basal apenas ocorreu em casos de doença de Cushing.76
Dosagem do cortisol livre urinário C Procedimento. Obtém-se a dosagem do cortisol livre urinário (UFC) analisando-se uma amostra urinária de 24 h, em que é incluída a segunda micção do dia em que a coleta é iniciada até a primeira do dia seguinte. C Racional e interpretação. O UFC de 24 h fornece um índice integrado do cortisol livre (não ligado) que circulou no sangue durante esse período. Diferentemente dos níveis do cortisol sérico, que refletem o cortisol total, ligado e não ligado à CBG, o UFC não é afetado por fatores que influenciam a concentração dessa proteína.9,68 C Acurácia. O UFC encontra-se elevado em 89 a 100% dos casos de síndrome de Cushing (SC), de acordo com vários estudos.9,12,64,68,71 No entanto, pelo menos 10 a 15% dos pacientes com SC têm uma de quatro determinações do UFC dentro da variação normal.75-77 Por isso, se o primeiro exame for normal, diante de um grau de suspeita clínica alto, deve-se realizar a análise de até duas amostras urinárias adicionais para se evitarem resultados falso-negativos, resultantes de uma doença branda, hipercortisolismo intermitente ou eventuais erros de coleta. Por outro lado, se três coletas do UFC de 24 h forem normais, o diagnóstico de SC torna-se altamente improvável, na ausência de insuficiência renal.1,77 A creatinina urinária pode também ser dosada para avaliar a adequação da amostra de urina coletada.3,77 Entre 73 pacientes com hipercortisolismo endógeno confirmado, constatamos que 11,5% tinham valores normais do UFC (Figura 37.14). Os demais testes utilizados, LDDST (1 e 2 mg) e dosagem do cortisol à meia-noite (sérico ou salivar), tiveram sensibilidade diagnóstica de 100%.12 C Falso-positivos e falso-negativos. Uma análise retrospectiva de grandes séries revelou uma especificidade de 91% para o UFC.78 Níveis leve a moderadamente elevados do UFC podem ser observados em outras condições, como na depressão (em até cerca de 40% dos casos), na ansiedade crônica, na síndrome dos ovários policísticos (em até, aproximadamente, 50%), em alcoólatras, na obesidade (em menos de 5% dos casos), em gestantes e em indivíduos cronicamente doentes (Quadro 37.8).8,9,68,71,77 A ingestão excessiva de líquidos (≥ 5 litros/dia) também aumenta significativamente o UFC.1,3,68 Entretanto, valores excedendo em quatro vezes o limite superior da normalidade (LSN) praticamente apenas ocorrem na SC.2,77 Outras armadilhas na análise do UFC são pseudoelevação em pacientes em uso de carbamazepina,79 digoxina65 ou fenofibrato,80 quando o UFC é dosado por HPLC, bem como
2.000 1.500 1.250 1.000 UFC (g/24h)
750 500 250 100 0 Doença de Cushing (n = 46)
Adenoma adrenal (n = 15)
Secreção ectópica (n = 6)
Carcinoma adrenal (n = 6)
Figura 37.14 Comportamento do cortisol livre urinário (UFC) entre 73 pacientes com síndrome de Cushing. O UFC se mostrou normal em 6 pacientes com doença de Cushing (11,5%). Adaptada da Ref. 97.
valores falsamente baixos. Esses últimos ocorrem em função de erros frequentes na coleta da amostra urinária de 24 h, bem como da presença de insuficiência renal crônica (taxa de filtração glomerular < 60 mL/minuto), a despeito da existência de hipercortisolismo.1,3 Com o radioimunoensaio e os ensaios imunométricos, pode haver reação cruzada com glicocorticoides exógenos na dosagem do UFC. Os pacientes devem, pois, ser orientados a não ingerir quantidades excessivas de líquidos e evitar o uso de quaisquer preparações de glicocorticoides, como cremes e colírios.1,3 Diante da suspeita de uma síndrome de Cushing factícia, a utilização da HPLC pode detectar o glicocorticoide sintético.77 As dificuldades metodológicas na coleta da urina de 24 h e na precisão do ensaio têm tornado o UFC cada vez menos popular como técnica de rastreamento. Alguns especialistas
Quadro 37.8 Situações que podem modificar os níveis do cortisol livre urinário (UFC). Níveis elevados Síndrome de Cushing Depressão Síndrome dos ovários policísticos Alcoolismo Obesidade Indivíduos cronicamente doentes Níveis falsamente elevados Terapia com carbamazepina, digoxina ou fenofibrato* Reação cruzada com glicocorticoides exógenos* Fármacos que inibem a HSD2 (carbenoxolona etc.)** Ingestão excessiva de líquidos (≥ 5 L/dia) Níveis falsamente normais ou reduzidos Erros de coleta Insuficiência renal crônica (TFG < 60 mL/min) *Quando UFC é dosado por HPLC .**HSD2 = hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 .
447
Endocrinologia Clínica
recomendam que seja dada preferência a outros exames.81 No entanto, valores > 4 vezes o limite superior da normalidade (LSN) são diagnósticos de SC.3,68
Dosagem do cortisol salivar no final da noite C Racional. A secreção do cortisol é caracterizada por uma ritmicidade circadiana. Em indivíduos saudáveis com estáveis ciclos sono-vigília convencionais, os níveis plasmáticos de ACTH começam a subir entre 3 e 4 h da manhã, alcançando pico entre 7 e 9 h, quando, a partir daí, caem ao longo do resto do dia. Os valores do cortisol sérico e salivar espelham tal fato, sendo os níveis mais altos de 8 às 9 h da manhã, e seu nadir em torno da meia-noite, na ausência de estresse. Esse ritmo circadiano está alterado em pacientes com síndrome de Cushing e foi relatado que a elevação do cortisol ao final da noite é considerada como o mais precoce e mais sensível marcador da enfermidade (Figura 37.15). Essa diferença de comportamento dos níveis do cortisol forma a base para a medida do cortisol sérico à meia-noite e do cortisol salivar (CSa) entre 23 h e meia-noite.3,65,68,82 O CSa está altamente correlacionado com o cortisol livre (biologicamente ativo) plasmático e é independente do fluxo de saliva.68,82 C Procedimento. Existem várias maneiras de se coletar o cortisol salivar. Uma das mais acessíveis é a utilização de tubos plásticos com algodão específicos para a coleta de saliva (Salivette®), os quais possibilitam uma coleta fácil e limpa. O paciente é orientado a colocar o algodão sob a língua e aguardar 2 a 3 min. Se preferir, ele pode mastigá-lo delicadamente durante 2 a 3 min para estimular o fluxo salivar. A amostra salivar é estável à temperatura ambiente ou na geladeira por várias semanas e deve ser enviada na manhã seguinte ao laboratório de referência. C Interpretação. Uma análise crítica de vários estudos, em que o cortisol salivar foi dosado por RIA entre 23 h e meianoite, indica que níveis confiáveis para segregar estados de pseudo-Cushing da SC variaram de 130 a 415 ng/dL (média de 250 ± 104).68 Portanto, na presença de níveis de cortisol salivar ao final da noite (CSaFN > 350 ng/dL (> 9,8 nmol/L), o diagnóstico de SC parece ser bastante provável. 68 Por outro lado, valores < 150 ng/dL (< 4,2 nmol/L), tornariam improvável esse diagnóstico. Entretanto, diante de valores na chamada zona cinzenta (>150 e < 350 ng/dL), deve-se repetir a dosagem do CSaFN e outros testes de rastreamento.3,8,68 C Acurácia. A dosagem do CSaFN tem se revelado bastante útil como rastreamento da SC, tanto em crianças quanto em
adultos (sensibilidade de 92 a 100% e especificidade de 93 a 100%).3,68,82 A mensuração do CSa pode também ser útil na detecção do hipercortisolismo cíclico ou intermitente, por meio de sua realização periódica, sobretudo quando o paciente perceber sintomas da doença.82 C Falso-positivos e falso-negativos. Níveis falsamente elevados do CSaFN podem resultar de estresse antes da coleta e, teoricamente, pela contaminação da saliva com sangue.3,82 Foi, contudo, relatado que o sangramento moderado resultante de um escovar dos dentes vigoroso não tem efeito sobre os valores do cortisol salivar.83 No entanto, é desconhecido o possível efeito de gengivite ou lesões orais.3 As glândulas salivares expressam a 11B-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (11B-HSD2), que converte o cortisol biologicamente ativo na inativa cortisona.82 É teoricamente possível que indivíduos que utilizam alcaçuz ou goma de mascar de tabaco (ambos contêm o ácido glicirrízico, inibidor da 11B-HSD2) tenham valores falsamente elevados do CSaFN.3,84 Desse modo, foi também mostrado que pacientes que fumam cigarros têm níveis mais elevados de CSaFN do que os não fumantes.85 Embora a duração desse efeito não seja conhecida, parece prudente evitar o tabagismo no dia da coleta. 3 Discreta elevação do CSaFN pode também resultar do uso da carbamazepina.79 C Vantagens e desvantagens. A medida do CSa apresenta a vantagem de ser um procedimento simples que pode ser realizado ambulatorialmente, evitando-se, assim, o potencial “estresse” da coleta de sangue, o qual, ocasionalmente, resulta em pequena elevação do cortisol sérico. Suas principais desvantagens são: (1) não possibilita que se mantenham as amostras estocadas em laboratório para eventuais repetições do exame; (2) os valores normais de referências variam de acordo com o ensaio utilizado.8,64,68 Ainda que o CSaFN normal seja útil para descartar a SC, um valor anormal não deve ser considerado isoladamente para estabelecer o diagnóstico da enfermidade. Assim, é importante notar que o ritmo circadiano está embotado em muitos pacientes com depressão e pessoas que trabalham em esquema de turnos, bem como pode estar ausente nos pacientes criticamente enfermos.64,84 Outras populações podem ter uma alta porcentagem de resultados falso-positivos. Por exemplo, em um estudo de homens com idade de 60 anos ou mais, foi observado que 20% de todos os participantes e 40% dos indivíduos diabéticos hipertensos tinham, pelo menos, um valor elevado do CSaFN.86
Testes de segunda linha Estresse
Dosagem do cortisol sérico à meia-noite com o paciente dormindo
Síndrome de Cushing
24 Cortisol sérico (g/dL) Normal
4
0h
6h
12h
18h
0h
Hora
Figura 37.15 Ritmo circadiano do cortisol. Nas pessoas normais, o pico de cortisol ocorre em torno das 8 h da manhã e seu nadir, próximo à meianoite. Quase todos os pacientes com síndrome de Cushing endógena têm níveis elevados de cortisol (sérico ou salivar) à meia-noite. No entanto, isso também pode detectado em pacientes com pseudo-Cushing ou situações de estresse.
448
C Procedimento. Esse é um dos testes mais difíceis de se realizar corretamente e requer que os pacientes sejam instruídos a ir dormir, no máximo, às 22h30. Para evitar que o cortisol sérico à meia-noite (CSMN) se eleve em decorrência da ansiedade com o teste, recomenda-se que os pacientes sob investigação não sejam avisados de que uma amostra de sangue será retirada. Essa amostra deve ser coletada, no máximo, 5 minutos após o paciente ter sido acordado.9 C Interpretação/acurácia. No estudo inicial,74 que envolveu 150 pacientes com SC e 20 indivíduos saudáveis, o teste alcançou 100% de sensibilidade, usando-se um ponto de corte de 1,8 Mg/dL (50 nmol/L), mas a especificidade não foi testada. Mais recentemente, foi demonstrado em estudos maiores que valores do CSMN de 1,8 Mg/dL e 7,5 Mg/dL tiveram especificidade de 20% e 87%, respectivamente.3,86
Capítulo 37 | Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing C Inconvenientes. O principal inconveniente da dosagem do CSMN é que se requer a internação do paciente por, no mínimo, 48 h para evitar o estresse induzido por ela.9 Resultados falsopositivos podem ser causados por estresse, infecções graves, estados pseudo-Cushing e insuficiência cardíaca.8,9
Dosagem do cortisol sérico à meia-noite com o paciente acordado Obter amostras do CSMN, quando o paciente está acordado, é muito mais fácil. Estudos iniciais sugeriram que, nessa situação, um valor do CSMN > 7,5 Mg/dL (> 207 nmol/L) tinha sensibilidade e especificidade > 96%.87,88 No entanto, quando aplicado a uma coorte de obesos, a especificidade foi de apenas 83%.89 Foi também demonstrado que valores do CSMN > 8,3 a 12 Mg/dL tiveram sensibilidade de 90 a 92% com especificidade de 96%.3
Teste da dexametasona-CRH C Racional. Em 1993, foi apresentado um teste combinado de dexametasona-CRH (DMS-CRH) para a diferenciação entre estados pseudo-Cushing (EPC) e a síndrome de Cushing (SC) verdadeira em pacientes com apenas hipercortisolemia leve e achados físicos equívocos.90 Esse teste baseia-se na teoria de que um pequeno número de pacientes com doença de Cushing, bem como indivíduos normais, irão mostrar supressão de dexametasona, mas apenas aqueles com doença de Cushing devem responder ao CRH com um aumento no ACTH e no cortisol.3,90 C Procedimento. Administra-se 0,5 mg de dexametasona a cada 6 horas por via oral, em um total de 8 doses, seguidas pela injeção intravenosa (IV) de CRH ovino (1 Mg/kg) 2 horas após a última dose. Coleta-se amostra para o cortisol 15 min após o CRH. 90 C Interpretação/acurácia. No estudo inicial, 90 evidenciou-se que o cortisol sérico, 15 min após o CRH, foi < 1,4 Mg/dL (38 nmol/L) em 100% dos casos de EPC e > 1,4 Mg/dL em todos os pacientes com SC. Esses resultados não foram reproduzidos em estudos mais recentes.3 Em um deles,91 a especificidade do teste combinado foi de apenas 67%, enquanto a do 48 h-LDDST foi de 88%. O teste combinado deve, pois, ser reservado para as situações em que os testes clássicos de rastreamento forem inconclusivos.3,8
Que teste de rastreamento escolher? Como nenhum dos testes citados tem 100% de acurácia, em geral faz-se necessária a combinação de dois ou mais exames, cuja escolha vai depender da disponibilidade laboratorial, bem como das características intrínsecas do paciente. Atualmente, tem-se dado preferência à associação do teste de supressão overnight com 1 mg de DMS (1 mg-DST) e o cortisol salivar ao final da noite (CSaFN). Como alternativa, utiliza-se o cortisol livre urinário, mais sujeito a resultados falso-negativos por
erros de coleta, hipercortisolismo leve ou hipercortisolismo cíclico. No entanto, valores acima de 4 vezes o LSN confirmam o diagnóstico de SC.68,77 Tem-se reservado o 2 mg-LDDST para os casos em que os outros exames não possibilitam a definição diagnóstica – por exemplo, ausência de supressão no 1 mgDST com valores normais ou minimamente alterados do UFC e CSaFN. O 2 mg-LDDST é também a melhor ferramenta para a distinção entre obesidade e SC.73 Contudo, convém ressaltar que, em algumas condições especiais (p. ex., gravidez, epilepsia, hipercortisolismo cíclico, incidentalomas adrenais etc.), alguns testes de rastreamento podem ter maior acurácia que os demais e, portanto, são preferíveis (Quadro 37.9).65,68,71,77
Definição da etiologia do hipercortisolismo
C
Uma vez confirmada a síndrome de Cushing, deve-se partir para a identificação de sua etiologia. Para isso, dispõem-se de testes basais e testes dinâmicos, além dos exames de imagem (Quadro 37.6). Conforme mencionado, a maior dificuldade diagnóstica consiste na distinção entre a doença de Cushing e a SAE. Entretanto, é preciso atentar para o fato de que, aproximadamente 9 entre cada 10 casos de síndrome de Cushing ACTH-dependente serão devidos à doença de Cushing. É contra essa probabilidade pré-teste que o desempenho diagnóstico dos testes deve ser julgado. Nenhum exame tem 100% de acurácia diagnóstica e, assim, vários testes necessitam ser usados para que se chegue à definição sobre a localização da secreção de ACTH.9,10,77,92,93 C
Testes basais
ACTH plasmático Após a confirmação da síndrome de Cushing, o próximo passo é, na vigência de hipercortisolemia, medir o ACTH plasmático. O bom manuseio das amostras é crucial. O ACTH é rapidamente degradado por proteases plasmáticas, à temperatura ambiente, o que pode resultar em valores falsamente baixos. Esses inconvenientes são contornados utilizando-se seringas e tubos plásticos com EDTA e mantendo-se os tubos no gelo, com imediata centrifugação em centrífugas refrigeradas, além da necessidade de adição de inibidores de enzimas proteolíticas.68 Somente devem ser usados ensaios que, de maneira confiável, detectem níveis de ACTH < 10 pg/mL. Além disso, devem ser feitas, pelo menos, duas dosagens do ACTH plasmático para se evitar interpretação equivocada.8,68,77
Quadro 37.9 Escolha do(s) teste(s) de rastreamento para a síndrome de Cushing em situações especiais. Condição
Teste(s) de escolha
Teste(s) menos indicado(s)
Incidentaloma adrenal Gravidez, estrogenioterapia Uso de antiepilépticos Hipercortisolismo cíclico Insuficiência renal crônica Obesidade grave
1 mg-DST Cortisol salivar no final da noite ou UFC* UFC ou cortisol salivar no final da noite Cortisol salivar ao final da noite 1 mg-DST ou cortisol salivar no final da noite 2 mg-LDDST, cortisol salivar no final da noite
UFC e cortisol salivar ao final da noite 1 mg-DST e 2 mg-LDDST 1 mg-DST e 2 mg-LDDST 1 mg-DST e 2 mg-LDDST UFC 1 mg-DST e UFC
1 mg-DST = teste de supressão noturna com 1 mg de dexametasona; 2 mg-LDDST = teste de supressão com 2 mg/dia de dexametasona; UFC = cortisol livre urinário. * Pode se elevar em 2 a 3 vezes na gravidez.
449
Endocrinologia Clínica
Interpretação O valor normal do ACTH plasmático é de até 46 pg/mL, com o ensaio imunométrico quimioluminescente. Tipicamente, às 8 a 9 h da manhã, o ACTH se encontra suprimido (< 10 pg/mL) nos tumores adrenais, elevado na SAE e normal (em, aproximadamente, 50% dos casos) ou modestamente elevado na doença de Cushing. Níveis de ACTH > 20 pg/mL (4 pmol/L) indicam, confiavelmente, uma causa ACTH-dependente.8,10,77,93 Em geral, valores entre 10 e 20 pg/mL resultam também de uma causa ACTH-dependente, mas, às vezes, podem ser vistos em pacientes com tumores adrenais.65 Nessa situação, costuma-se recomendar uma nova dosagem do ACTH após estímulo com CRH ou desmopressina. Hipercortisolismo intermitente ou leve são os motivos principais do achado de tumores adrenais sem supressão plena do ACTH.77 Na SAE, os níveis do hormônio costumam ser > 90 pg/mL (20 pmol/L), porém é comum superposição com os valores observados na DC.8,26,60,77,94–96 Além disso, na série dos NIH, 25 de 79 pacientes com SAE (32%) tinham níveis normais de ACTH.94 Na nossa casuística, os valores encontrados para o ACTH foram os seguintes: 1,5 a 15 pg/mL (média, 7,4), nos tumores adrenais; 18 a 260 pg/mL (média, 61,2), na doença de Cushing; e 70 a 1.820 pg/mL (média, 416,5) na SAE. Entre 20 casos de tumores adrenais, ACTH persistentemente > 10 pg/mL ocorreu apenas em um paciente (5%).97 Diante da detecção de um ACTH < 10 pg/mL (em, pelo menos, duas ocasiões), indicativo de hipercortisolismo de origem adrenal, deve-se fazer avaliação por imagem das adrenais, por meio de tomografia computadorizada (TC).8,92 Na experiência de alguns autores, um ACTH dosado à meia-noite > 22 pg/ mL (5 pmol/L) em um paciente com hipercortisolismo bioquímico confirma que a doença subjacente é ACTH-dependente.27
Potássio plasmático A hipocalemia é bem mais frequente na SAE (presente em, pelo menos, 70% dos casos) do que na doença de Cushing (encontrada em cerca de 10%).9,94,95 Essa diferença deve-se ao fato de que, na SAE, habitualmente, os níveis de cortisol circulante são mais altos do que na doença de Cushing. Esses níveis altos saturam a enzima 11B-HSD2, tornando possível que o cortisol aja como um mineralocorticoide no rim.8–10 Na nossa série, todos os 7 casos de SAE tinham níveis de potássio baixos (entre 2,3 e 3,3 mq/L).97
Dosagem de outros peptídios Em até 70% dos casos, tumores ectópicos ocultos podem expressar e cossecretar um ou mais peptídios adicionais, como calcitonina, somatostatina, gastrina, peptídio intestinal vasoativo, polipeptídio pancreático, glucagon, B-hCG, A-fetoproteína, subunidade-A, enolase neurônio-específica, GHRH, CRH e antígeno carcinoembriogênico (CEA). Assim, a dosagem desses peptídios específicos pode, às vezes, ser útil. A presença de um outro peptídio, além do ACTH, não somente aponta para o diagnóstico de SAE, mas também pode ser utilizada como marcador tumoral durante o seguimento.8–10 C
Testes dinâmicos não invasivos
Teste de supressão com dose alta de dexametasona Racional Os adenomas corticotróficos retêm tipicamente alguma resposta aos efeitos supressivos dos glicocorticoides, enquanto 450
os tumores que causam a síndrome do ACTH ectópico e os tumores adrenais não costumam fazer isso. Isso forma o racional para o teste de supressão com dose alta de dexametasona (HDDST), também conhecido como teste de Liddle 2.9,92
Procedimento No teste clássico, administram-se 2 mg VO de DMS, rigorosamente a cada 6 horas, por 48 h, com uma dosagem do cortisol sérico (CS) basal e outra 48 h após o início do teste. Como alternativa, existe o teste noturno (atualmente, o mais empregado), em que 8 mg são administrados às 23 h, em dose única, com dosagem do CS às 8 ou 9 h da manhã seguinte.98,99 C Comentário. O HDDST deve, de preferência, ser conduzido com o paciente internado, sob observação cuidadosa, uma vez que uma proporção de pacientes com síndrome de Cushing ativa experimenta, ao receber doses tão elevadas de dexametasona, uma deterioração de seu estado psicológico e, em algumas circunstâncias, franca psicose.9
Interpretação Supressão do CS > 50% com relação ao valor basal indica doença de Cushing, enquanto supressão < 50% sugere SAE ou tumor adrenal.8,9,98,99
Acurácia Aproximadamente 80% dos pacientes com DC têm uma queda > 50% nos níveis do CS.8–10 Macroadenomas secretores de ACTH são menos responsivos. Entre sete casos, observou-se que supressão do CS > 50% ocorreu em apenas três (43%).100 Supressão > 50% pode também ser observada em pacientes com tumores adrenais (muito raramente), assim como em 10 a 20% dos casos de SAE.8,9,101 Se considerarmos apenas os carcinoides brônquicos, esse percentual pode chegar a 33%.101 De modo geral, a sensibilidade e a especificidade do HDDST para o diagnóstico da doença de Cushing situam-se, respectivamente, em 65 a 100% e 60 a 100%.98,99 C Comentários. (1) Alguns autores têm proposto que o HDDST deixe de ser realizado, já que sua acurácia diagnóstica seria inferior, por exemplo, à probabilidade pré-teste de uma mulher com hipercortisolismo ter doença de Cushing (em torno de 90%).65,102 Ademais, um estudo mostrou que supressão do CS > 30% no 2 mg-LDDST teria elevado valor prediditivo positivo para o diagnóstico de doença de Cushing, tornando desnecessário o HDDST.76 (2) Acreditamos, contudo, que o HDDST ainda pode ser útil na investigação da síndrome de Cushing ACTH-dependente, sobretudo quando analisado juntamente com o teste do CRH ou da desmopressina (veja adiante). Além disso, na nossa experiência, supressão do cortisol sérico > 80% apenas ocorreu na doença de Cushing (presente em 54% dos casos) (Figura 37.16).12,97 Resultados similares foram observados em um estudo multicêntrico italiano.103
Teste do CRH Racional Este teste baseia-se no fato de que a maioria dos corticotropinomas responde à administração do CRH com uma elevação significativa do ACTH e do cortisol plasmático.65,93,104 Tal resposta é rara com os tumores ectópicos produtores de ACTH. O teste não possibilita, contudo, distinguir a doença de Cushing dos indivíduos normais.8,9 Pode ser realizado com CRH ovino (oCRH) ou humano (hCRH); o primeiro apresenta uma resposta mais intensa e persistente, sendo, portanto,
Capítulo 37 | Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing 100
Supressão > 50%
1.100
78% 80
1.000
Supressão > 80% (%)
60 500
48% 40 28,5%
0
Mudança percentual no ACTH
20 0% Doença de Cushing (n = 46)
SAE (n = 7)
Doença de Cushing (n = 46)
SAE (n = 7)
Figura 37.16 Comportamento do cortisol sérico durante o 8 mg-HDDST overnight urinário em 53 pacientes com síndrome de Cushing ACTH-dependente. Supressão > 80% apenas ocorreu na doença de Cushing. Adaptada da Ref. 97.
100 80 60 40 20 0
de maior utilidade no diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing.77,104,105
– 20
Procedimento
– 40
Administram-se 100 Mg (ou 1 Mg/kg) de CRH em dose única intravenosa, em bolus, e dosam-se o cortisol sérico e o ACTH plasmático nos tempos: –5, –1, 15, 30 e 45 min.104
– 60 – 80 Doença de Cushing
Interpretação Diferentemente da SAE, na doença de Cushing tipicamente observa-se uma excessiva elevação do CS e ACTH após o CRH. Na maior série publicada (100 casos de doença de Cushing e 16 de SAE), um aumento de, pelo menos, 35% no valor médio de 15 e 30 min em relação ao valor médio basal (–5 e –1 min) teve sensibilidade de 93% e especificidade de 100% (Figura 37.17). A resposta do cortisol foi menos discriminatória. O melhor critério para o cortisol foi um aumento ≥ 20% nos valores médios de 30 e 45 min sobre a média do basal (tempos –5 e –1 min), o qual propiciou sensibilidade de 91% e especificidade de 88%.105 No entanto, em outros estudos, até 10 a 15% dos pacientes com SAE tiveram uma resposta similar do ACTH ao CRH (aumento ≥ 35%).8,65,93 Na nossa série,12,97 aumento do ACTH ≥ 50% pós-CRH apenas ocorreu na doença de Cushing (sensibilidade de 76%). Comportamento similar foi encontrado no estudo multicêntrico italiano.103 Contudo, em dois outros estudos, a especificidade desse achado foi de 90% e 95%.93,105 Utilizando-se o CRH humano (hCRH), observou-se que a resposta do cortisol foi mais acurada do que a do ACTH (sensibilidade e especificidade de 85% e 100% vs. 70% e 100%, respectivamente).104 Essa especificidade de 100% foi obtida com critérios de aumento do cortisol ≥ 14% (considerando-se a média nos tempos 15 e 30 min em relação ao basal) e um aumento máximo do ACTH > 105% em relação ao basal.104 A combinação do teste do CRH e do HDDST torna possível maior acurácia diagnóstica do que a desses testes isoladamente (98 a 100% de sensibilidade, com especifidade de 88 a 100%).3,77,103 Na nossa experiência, a detecção de ambas, supressão do CS > 50% com o HDDST e resposta excessiva do ACTH ao CRH ou a desmopressina apenas ocorreu na doença de Cushing (presente em 63% dos casos) (Figura 37.18).12,97 Excepcionalmente, uma resposta similar é vista em pacientes com SAE (presente em 1,2% dos casos da série do NIH).94
SAE
Figura 37.17 Resposta do ACTH ao teste do CRH (um aumento ≥ 35% a partir da linha e base é indicativo da doença de Cushing, com especificidade de 85 a 100%. SAE = síndrome do ACTH ectópico. Adaptada da Ref. 83.
Tolerabilidade A administração do CRH é bem tolerada, mas pode causar discreto rubor facial, gosto metálico na boca, náuseas ocasionais, taquicardia sinusal transitória e, raramente, sensação de dispneia.9,65,93 Pode também resultar em diminuição temporária dos níveis tensionais. Uma rara complicação do teste é a apoplexia hipofisária.107
Teste da desmopressina Racional A desmopressina é um análogo sintético da vasopressina (um outro importante regulador da secreção do ACTH) que atua especificamente nos receptores V2 renais e nos receptores V3 que estão up-regulated nos adenomas corticotróficos.108 Desse modo, a desmopressina induz uma significativa elevação do cortisol e do ACTH na maioria dos pacientes com DC.8,109,110 Em muitos centros médicos, ele tem sido empregado em substituição ao CRH por ser mais barato e estar mais facilmente disponível. O teste da desmopressina tem também sido proposto na diferenciação entre SC e estados de pseudoCushing.109
Procedimento O teste consiste na administração por via intravenosa de 10 Mg (2,5 ampolas) da desmopressina (DDAVP® – ampolas de 1 mL com 4 Mg). O cortisol sérico e o ACTH plasmático são dosados antes (–15 e 0 min) e após a desmopressina (15, 30, 45, 60 e 90 min).96 451
Endocrinologia Clínica 100%
87% 78%
80%
70%
60% 33%
40% 17%
20%
0% 0% Aumento do ACTH > 35% após CRH ou DDAVP®
Supressão do cortisol > 50%
Ambos
Testes dinâmicos invasivos Cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores
Doença de Cushing (n = 46) SAE (n = 7)
Figura 37.18 A combinação do HDDST com o teste do CRH (ou DDAVP®) é mais acurada do que um dos testes isoladamente. Na nossa série, positividade para ambos os testes apenas ocorreu na doença de Cushing. SAE = síndrome do ACTH ectópico. Adaptada da Ref. 97.
Interpretação Após a administração da desmopressina, a elevação de 20% ou mais no CS (sensibilidade de 79 a 91%) e de 35% ou mais no ACTH (presente em 85% a 93% dos casos) indica doença de Cushing (DC).8,9,96 Respostas menores são indicativas de SAE.8,9 Um incremento do ACTH > 50% raramente é visto em casos de SAE.8,12,97,110
Acurácia Na maioria dos estudos, a sensibilidade e a especificidade da desmopressina mostraram-se inferiores às do CRH.9,10,69,97,99 A administração por via intravenosa de desmopressina aumenta a secreção de ACTH em 75 a 90% dos pacientes com doença de Cushing e apenas raramente em indivíduos normais e naqueles com estados pseudoCushing.8,47,110,111 Entretanto, até 20 a 40% dos tumores ectópicos secretores de ACTH (sobretudo, os carcinoides) respondem a desmopressina, limitando, assim, sua utilidade na distinção entre doença de Cushing e SAE.77,112 Essa resposta falso-positiva com a desmopressina decorreria da expressão de receptores V3 da vasopressina (V3R) em tumores associados à SAE, particularmente os carcinoides.110,112 Na nossa série, a acurácia dos testes do CRH e desmopressina foi similar.97 Além disso, elevação do ACTH > 50% após CRH ou desmopressina somente foi observada na doença de Cushing.97 Resultados similares foram obtidos em um estudo grego.110 Finalmente, a combinação de supressão do cortisol > 50% após o HDDST e incremento ≥ 35% no ACTH após estímulo com CRH ou desmopressina também alcançou especificidade de 100% para doença de Cushing.12 Em um estudo italiano,112 a resposta a ambos os testes foi totalmente comparável nos 15 pacientes com DC. Entre os casos de SAE, foi encontrada resposta positiva do ACTH em 2 dos 9 pacientes (22%) após o teste de CRH e em 2 em 5 (40%) após o teste da desmopressina.112 O teste da desmopressina tem também sido proposto na diferenciação entre SC e estados de pseudo-Cushing47,110,111 e na avaliação da resposta à cirurgia transesfenoidal em casos de doença de Cushing.113 O comportamento do teste foi também comparado em casos de doença de Cushing e obesidade 452
simples.110 Observou-se resposta do cortisol > 20% a partir do valor basal em 84% dos pacientes com DC e em apenas 15% dos obesos. No tocante ao incremento do ACTH > 50%, os percentuais correspondentes foram de 92% e 15%, respectivamente.15 Um estudo sugeriu que a combinação do CRH e desmopressina propiciaria maior acurácia diagnóstica do que qualquer um dos testes isoladamente, na distinção entre doença de Cushing e SAE.114 Contudo, dados mais recentes não ratificaram essa observação.115
C Procedimento. O cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores (BIPSS) é o teste mais confiável na diferenciação entre fontes hipofisárias e não hipofisárias de ACTH. O efluente hipofisário drena para o interior dos seios petrosos via seios cavernosos e, portanto, um gradiente entre o valor do ACTH plasmático obtido nesse local e o de uma amostra plasmática periférica simultânea indica uma fonte central de ACTH.8-10,77,93 O BIPSS é uma técnica altamente invasiva e especializada, que envolve a colocação de finos cateteres em ambos os seios petrosos, a partir da veia femoral, por um radiologista experiente (Figura 37.19). Coletam-se as amostras basais e administra-se CRH (1 Mg/kg IV), obtendo-se amostras adicionais na periferia e no seio petroso após 1, 3, 5 e 10 min.5,116 Se o CRH não estiver disponível, pode-se usar a desmopressina (10 Mg IV).117
Interpretação Um gradiente entre o ACTH basal central e o ACTH basal periférico > 2:1 ou um gradiente estimulado > 3:1 é indicativo de doença de Cushing (DC). Gradientes menores indicam SAE e raramente são vistos na DC.8,77,93116 Como o BIPSS não diferencia, de modo confiável, indivíduos normais ou aqueles com estados pseudocushingoides de pacientes com doença de Cushing, é imprescindível confirmar a existência de hipercortisolismo antes da realização do exame.8–10
Acurácia Nos estudos iniciais, a acurácia diagnóstica do BIPSS foi de 100%.9,116 À medida que o teste tornou-se mais difundido
Figura 37.19 O cateterismo bilateral do seio petroso inferior é o exame mais acurado na diferenciação entre a doença de Cushing e a síndrome do ACTH ectópico (sensibilidade e especificidade de 94%).
Capítulo 37 | Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
mundialmente, passaram a ser relatados casos de resultados falso-positivos e falso-negativos.118–120 Mais recentemente, a análise de 14 séries publicadas, totalizando 726 pacientes com doença de Cushing e 112 com SAE submetidos ao BIPSS, detectou 41 resultados falso-negativos e 7 falso-positivos (sensibilidade e especificidade de 94%).93
Falso-positivos e falso-negativos Resultados falso-positivos, ou seja, gradiente > 3:1 após CRH ou desmopressina na ausência de patologia hipofisária, podem ocorrer em pacientes com SAE e secreção cíclica de ACTH, doença de Cushing em fase de normocortisolemia (nessa situação, o teste deve ser adiado e realizado mais tarde) ou naqueles em uso de fármacos que reduzam a cortisolemia (p. ex., cetoconazol). A secreção ectópica de CRH é uma outra possível causa de falso-positivo. Por outro lado, adenomas hipofisários ectópicos, cuja localização mais comum é o seio esfenoidal, respondem de modo similar àqueles situados na sela túrcica.8,9,77,118–120 Causas de resultados falso-negativos incluem drenagem venosa anômala da hipófise e hipoplasia do seio petroso.8,9,77,93 O BIPSS pode também ser utilizado para definir de que lado da hipófise está o corticotropinoma. Entretanto, nesse contexto, sua eficácia é bem menor. Em 19 séries, a localização correta foi conseguida em 50 a 100% dos casos (em média, 78%). Deve-se, portanto, ter cautela se a imagem da ressonância magnética (RM) não for confirmatória.8,9,77,93 Mesmo com profissionais experientes, o cateterismo bilateral do seio petroso inferior, por dificuldades técnicas ou drenagem venosa anômala, não é conseguido em até 12% dos pacientes.121 O BIPSS deve, pois, apenas ser realizado em centros especializados, uma vez que sua acurácia diagnóstica e suas complicações dependem da experiência do radiologista.77 C Comentários. Recentemente, foi sugerido que a dosagem da prolactina (PRL) como índice da fidelidade do cateterismo venoso da hipófise pode ajudar a identificar pacientes com doença de Cushing, mesmo na ausência de gradiente central do ACTH durante o BIPSS.122 Essa abordagem também pode propiciar melhor lateralização do tumor.123 Em alguns serviços, tem-se proposto o cateterismo das veias jugulares como alternativa ao BIPSS.9 Apesar de ser tecnicamente mais simples, esse procedimento tem acurácia diagnóstica um pouco inferior à do BIPSS.9 O cateterismo do seio cavernoso, que dispensa a necessidade de estímulo com CRH, é também menos acurado que o BIPSS.8,9,77
C
Exames de imagem
Hipófise A RM é superior à tomografia computadorizada (TC) para imagens da hipófise. Ela deve ser realizada em todo paciente com SC ACTH-dependente. No entanto, sua sensibilidade na identificação de microadenomas é de apenas 50 a 70% (Figura 37.20) e a da TC é ainda menor (40 a 50%).8,27,77 Isso se deve ao fato de que aproximadamente 50% dos adenomas secretores de ACTH têm diâmetro médio de 5,6 mm; alguns são muito pequenos e ficam entre 1 a 2 mm.8,92 A maioria dos adenomas corticotrofos tem um sinal hipointenso à RM, que não se intensifica com gadolínio. Entretanto, como cerca de 5% dos microadenomas hipofisários se intensificam após o gadolínio, imagens pré e pós-contraste são essenciais.8,9,127,128
Comentários Em um paciente com a apresentação clínica clássica e estudos dinâmicos não invasivos compatíveis com a doença de Cushing, uma lesão hipofisária focal (> 6 mm) à RM pode indicar um diagnóstico definitivo, tornando desnecessários exames adicionais.77 Entretanto, é muito importante atentar ao fato de que, em 10% da população adulta submetida à RM de crânio, observa-se um microadenoma (incidentaloma hipofisário),129 embora a maioria dessas lesões seja < 5 mm.77 Da mesma maneira, em até 4 a 6% das TC abdominais detecta-se uma massa adrenal.130 Por isso, os exames de imagem devem sempre ser interpretados no contexto da avaliação bioquímica previamente realizada. Por outro lado, o achado de um macroadenoma hipofisário (diâmetro > 10 mm) praticamente confirma o diagnóstico de doença de Cushing em um paciente com SC ACTH-dependente, já que, nessa situação, macroincidentalomas são excepcionais.8,77,93,127
Adrenal A TC permanece como a modalidade de imagem que dá maior resolução espacial para a anatomia adrenal, possibilitando a visualização de quase 100% dos tumores produtores de cortisol. Em geral, os adenomas medem < 3 cm, enquanto a maioria dos carcinomas mede mais de 6 cm à ocasião do diagnóstico (Figuras 37.21 e 37.22).127,130 Nem a TC nem a RM
Complicações Complicações neurológicas sérias, como acidentes vasculares cerebrais, ocorreram em 1 dentre 508 pacientes (0,2%) da série inicial do NIH.124 Outros problemas neurológicos já relatados foram sintomas transitórios do tronco cerebral, hemorragia pontina, infarto do tronco cerebral e hemorragia subaracnóidea venosa.125 Também foi descrito um caso de síndrome de Raymond, caracterizada por isquemia do tronco cerebral com paralisia do nervo abducente e hemiparesia.126 Complicações neurológicas podem ser evitadas pela interrupção imediata do procedimento e retirada do cateter, tão logo surja qualquer sintoma neurológico ou elevação da pressão arterial.9,125 Outras complicações do BIPSS são hematomas na virilha e, menos comumente, arritmias transitórias, tromboembolismo venoso e perfuração da parede do átrio direito. Podem ocorrer em até 20% dos casos.8,9,116
Figura 37.20 Microadenomas (seta) respondem por até 90% dos corticotropinomas, cujo diâmetro médio é de 5 mm. Alguns medem 2-3 mm; por isso, a sensibilidade da ressonância magnética na detecção desses tumores não excede 60%.
453
Endocrinologia Clínica
Figura 37.21 Adenoma na adrenal esquerda (seta branca), com 2,3 cm, em mulher que há 3 anos vinha em acompanhamento psiquiátrico devido a grave depressão. Note a adrenal direita na sua forma habitual, em Y invertido (seta cinza).
Figura 37.23 Hiperplasia adrenal macronodular, com grande nódulo na esquerda, simulando uma adenoma adrenal (setas). Note que a glândula contralateral não está atrofiada e que também contém nódulos.
nais à TC (Figura 37.24). Nesses casos, está indicada a adrenalectomia bilateral.8,111 Recentemente, foi descrito o caso de uma paciente com síndrome de Cushing ACTH-independente, resultante de adenoma adrenal ectópico evidenciado à TC como um nódulo pararrenal esquerdo, com 3,5 cm.38 Tal situação é, contudo, bastante rara.
Imagem na secreção ectópica de ACTH
Figura 37.22 Carcinoma na adrenal direita com 8,2 cm (seta) em menina de 3 anos com síndrome de Cushing.
possibilitam com 100% de certeza a distinção entre adenomas e carcinomas. No entanto, lesões > 6 cm têm elevada probabilidade de ser malignas.8,9,127 Um tumor funcionante secretor de cortisol causará supressão do ACTH plasmático, o que resultará em atrofia tanto do restante da glândula ipsilateral quanto da adrenal contralateral. Na síndrome de Cushing dependente de ACTH, as glândulas adrenais sofrerão hiperplasia bilateral, com o tamanho refletindo o nível vigente da cortisolemia estimulada pelo ACTH. Contudo, pode haver algum grau de nodularidade, ocasionando, às vezes, uma certa dificuldade na interpretação do exame de imagem. A diferenciação entre hiperplasia macronodular ACTH-dependente e tumores adrenais é facilitada pelo achado, na primeira condição, de qualquer grau de hipertrofia, e não de atrofia, da glândula adrenal contralateral (Figura 37.23).8,9,111 Raramente, pode estar presente hiperplasia adrenal macronodular ACTH-independente maciça (com peso de 69 a 149 g), com substituição completa de ambas as glândulas adre454
Diante da suspeita da SAE, devem ser realizadas uma TC e/ou uma RM de pescoço, tórax e abdome. O câncer de pulmão de células pequenas ou alveolares e os tumores carcinoides brônquicos são as fontes mais comuns de secreção ectópica de ACTH. Embora o primeiro seja, em geral, evidente (visível em cerca de 80% dos casos à radiografia do tórax), os últimos podem mostrar-se extremamente difíceis de serem localizados. Os tumores carcinoides brônquicos costumam ser muito pequenos na sua origem (< 1 cm) e até 80% deles podem não ser visualizados na radiografia do tórax. São mais bem detectados por meio de uma TC helicoidal de alta definição (cuja sensibilidade é de 81
Figura 37.24 Hiperplasia adrenal macronodular maciça (AIMAH) bilateral (setas) em um homem de 50 anos com síndrome de Cushing ACTHindependente.
Capítulo 37 | Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
Figura 37.25 Carcinoide brônquico secretor de ACTH (setas) na radiografia simples (A) e na tomografia computadorizada (B).
a 89%, nesses casos) e tipicamente se intensificam após a injeção intravenosa de meio de contraste radiográfico (Figura 37.25). A diferenciação com marcas vasculares no interior do pulmão normal pode, contudo, ser problemática. Uma maneira de diferenciá-las dos tumores é examinar o paciente em decúbito dorsal e em posição inclinada. Nesta última, as marcas vasculares tenderão a desaparecer. A RM pode ser melhor do que a TC na detecção de lesões de localização mais central.8,9,16,127 Outros tumores neuroendócrinos secretores de ACTH são os carcinoides tímicos (Figura 37.26) ou pancreáticos, as neoplasias das ilhotas pancreáticas, o carcinoma medular de tireoide, os feocromocitomas etc. Tumores carcinoides tímicos associados à SAE, em geral, na apresentação têm diâmetro acima de 2 cm em diâmetro e são revelados facilmente na imagem por TC. No entanto, somente em torno de 40% são detec-
tados pela radiografia do tórax. Neoplasias de ilhotas pancreáticas causando síndrome de Cushing são frequentemente grandes na ocasião do diagnóstico, em geral com metástases (80% visualizados pela TC). Quase todos os feocromocitomas são visualizados por TC ou RM.8,9,16 Dosagens de ACTH plasmático obtidas por cateterismo corporal seletivo não se revelaram uma técnica útil na identificação de tumores ectópicos secretores de ACTH.9 É importante salientar que uma lesão evidenciada em imagens torácicas ou abdominais na pesquisa da fonte de ACTH ou CRH pode ser não funcionante. Além disso, a despeito de uma extensa avaliação, vários tumores permanecem ocultos. Alguns carcinoides brônquicos podem levar 5 anos ou mais para se tornarem visualizados pela TC ou pela RM.9,65,128 A tomografia por emissão de pósitrons com 18-fluorodeoxiglicose (18FDG-PET) e a tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) podem ser úteis na visualização de tumores neuroendócrinos não detectados ou mal caracterizados pela RM ou pela TC.131–133 18FDG-PET e SPECT podem ser úteis também na visualização de eventuais metástases (Figura 37.27).133 Muitos tumores carcinoides, cânceres pulmonares de células pequenas e carcinomas medulares da tireoide expressam receptores para somatostatina e são visualizados em cintilografia com 111In-pentetreotide (OctreoScan®) ou pentetreotide marcado com tecnécio (99mTc).9,127,133 Este exame pode ser particularmente útil na detecção de tumores não claramente identificados pela TC ou RM, sobretudo os carcinoides brônquicos ocultos (CBO) (Figura 37.28).77
Comentários
Figura 37.26 Carcinoide tímico secretor de ACTH com 5,6 cm (círculo) à tomografia, em uma paciente que também apresentava incidentaloma hipofisário com 0,3 cm.
A sensibilidade diagnóstica média do OctreoScan® na detecção dos CBO situa-se em torno de 40%, na maioria dos estudos.8,134–136 Em um estudo recente, o OctreoScan® localizou corretamente a lesão em 3 de 6 CBO; nos casos restantes, a positivação aconteceu após 8, 22 e 27 meses de seguimento.136 Devido ao custo elevado desse exame e a sua limitada acurácia, ele costuma ser reservado para os casos não definidos pela TC ou RM. 455
Endocrinologia Clínica
Figura 37.27 18FDG-PET-CT scan mostrando tumor residual e metástases para linfonodos intra-abdominais em paciente com carcinoide tímico, seis meses após a retirada do tumor.
Uma grande vantagem do OctreoScan® 18FDG-PET e SPECT sobre a radiologia convencional é que ele dá informação sobre o corpo inteiro, possibilitando a visualização de lesões primárias ou metastáticas em abdome, tórax, pescoço ou crânio. Também fornece informação sobre o status funcional do tumor; ou seja, uma cintilografia positiva com 111Inpentetreotide ou 99mTc-pentetreotide aponta para a existência de receptores somatostatínicos no tumor, o qual poderá, eventualmente, ser tratado com análogos da somatostatina (p. ex., nos casos não operáveis).77,127,133,136 Resultados falso-positivos com o OctreoScan® foram relatados em pacientes com lesões granulomatosas, lesões em doenças sistêmicas autoimunes, linfomas, fibrose pulmonar e em um caso de adenoma folicular de tireoide.8,9,134,136
Diagnóstico da síndrome de Cushing subclínica
C
Muitas vezes, a quantidade produzida de cortisol na síndrome de Cushing subclínica (SCS) não é suficiente para elevar a excreção do cortisol urinário, mas é capaz de causar alguma supressão do eixo HHA. No Quadro 37.10, está discriminado o espectro dos possíveis achados bioquímicos na SCS. O teste de rastreamento mais utilizado é a dosagem do cortiso sérico (CS) após supressão noturna com 1 mg de dexametasona (DMS). Se o valor do cortisol plasmático exceder 1,8 Mg/dL, deve-se prosseguir a investigação com outros exames, como o teste de supressão com 2 mg de DMS/48 h e a dosagem do ACTH plasmático. A maioria dos autores utiliza como critério diagnóstico para a SCS a existência de, pelo menos, duas anormalidades do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.137,138 Testes alternativos de rastreamento são as medições do UFC ou do cortisol salivar à meia-noite, mas eles costumam elevar-se mais tardiamente, quando é maior a secreção tumoral de cortisol.56,138 Contudo, a hipercortisolúria pode, eventualmente, ser a única anormalidade laboratorial detectável.139
Quadro 37.10 Alterações bioquímicas encontráveis na síndrome de Cushing subclínica.
Figura 37.28 OctreoScan® (vista anterior) em paciente com síndrome de Cushing devido à secreção ectópica de ACTH. Observar as áreas de captação aumentadas no terço superior do pulmão esquerdo, nas clavículas e no esterno, correspondentes a metástases do tumor carcinoide brônquico.
456
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Capítulo 37 | Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
Diferenciação entre a síndrome de Cushing e estados de pseudo-Cushing
C
Alguns testes laboratoriais têm sido propostos para ajudar na diferenciação entre EPC e SC (Quadro 37.11), porém nenhum deles tem acurácia de 100%.8,9,47 A despeito do grande entusiasmo incial com a combinação do 2 mgLDDST com o CRH,90 os estudos mais recentes mostraram uma especificidade < 70%, bem abaixo daquela do 2 mgLDDST (88%).91,140 Na SC e nos EPC, existe uma grande superposição nos valores do cortisol livre urinário (UFC) e cortisol salivar ao final da noite (CSaFN) e cortisol sérico à meia-noite (CSMN). No entanto, níveis do UFC acima de quatro vezes o limite superior da normalidade,8,77 bem como valores do CSaFN > 350 ng/ dL,68 são altamente indicativos do diagnóstico de SC em indivíduos com hipercortisolismo. A dosagem do CS à meia-noite (CSMN) pode também ser útil. Em um estudo, observou-se que níveis do CSMN ≥ 7,5 Mg/dL apresentaram elevadas sensibilidade (94%) e especificidade (100%) na distinção entre SC e pseudo-Cushing (depressão e alcoolismo).87 O teste da desmopressina também tem sido utilizado na diferenciação entre DC e EPC (particularmente depressão, alcoolismo e obesidade mórbida), com o emprego de diferentes critérios. Nesse cenário, Moro et al.111 e Pecori Giraldi et al.140 observaram acurácia de 85 a 94% para o pico de ACTH > 27 pg/mL pós-DDAVP®. Tirabassi et al.141 também encontraram boa acurácia (90%) para o incremento do ACTH > 18 pg/dL após desmopressina em concomitância com o cortisol sérico basal > 12 ng/dL na distinção entre as duas condições. O uso do agonista opiáceo loperamida (Imosec®) foi também sugerido na distinção entre SC e EPC.142 A supressão do CS para menos de 5 Mg/dL, 3,5 horas após 16 mg de loperamida, não foi observada em nenhum dos 49 casos de síndrome de Cushing (42 com doença de Cushing), porém aconteceu em 128 de 138 (93%) indivíduos normais, com obesidade ou EPC (inclusive depressão), alcançando uma sensibilidade de
100% e uma especificidade de 93% na diferenciação entre síndrome de Cushing e EPC.142 Esse papel da loperamida não foi testado em outros estudos. Na suspeita de EPC induzida pelo álcool, a determinação do nível sanguíneo de etanol ter valor. Além disso, pode-se hospitalizar os pacientes e dosar o cortisol sérico da meianoite após 5 dias. Caso ele seja indetectável, a síndrome de Cushing fica efetivamente excluída.143,144 Conforme mencionado anteriormente, muitas vezes é necessário afastar ou tratar o suposto fator indutor do EPC (p. ex., abstinência alcoólica ou uso de antidepressivos) para que se chegue a um diagnóstico certo.8,9,42,143 Nesse contexto, pode ser necessário um período de cerca de 2 a 4 meses de abstinência etílica para que o eixo HHA retorne ao estado normal.48,49
Resumo da investigação para o diagnóstico e o diagnóstico diferencial da síndrome de Cushing
C
Na investigação da síndrome de Cushing (SC) endógena, temos dado preferência ao teste de supressão noturna com 1 mg de dexametasona [DMS](1 mg-DST) e ao cortisol salivar ao final da noite (CSaFN) como rastreamento inicial. Se o valor do cortisol sérico (CS) for < 1,8 Mg/dL, na manhã seguinte às 8 h e o CSaFN normal, praticamente fica descartado o diagnóstico (exceto nos casos de hipercortisolismo cíclico). O achado de CS > 1,8 Mg/dL e elevação do CSaFN confirmam o diagnóstico, particularmente se o CSaFN exceder 350 ng/dL. Como alternativa ao CSaFN, utiliza-se a dosagem do cortisol livre urinário (UFC). Valores além de quatro vezes o LSN são patognomônicos da SC. A dosagem do UFC parece ser mais atraente em pacientes com o quadro clínico muito característico, indicativo de hipercortisolismo intenso, já que, nessa situação, o UFC está, em geral, elevado. Em contrapartida, em casos hipercortisolismo leve a moderado ou hipercortisolismo cíclico, o UFC pode estar normal. Atualmente, temos reservado o 2 mg-LDDST, sobretudo, aos casos de resultados
Quadro 37.11 Principais parâmetros na diferenciação entre doença de Cushing e estados de pseudo-Cushing (sobretudo, depressão). Parâmetro
Doença de Cushing
Depressão
Cortisol sérico às 8 h ≤ 1,8 Mg/dL após 1 mg de dexametasona (DMS) Supressão do cortisol sérico no 2 mg-LDDST* Resposta do ACTH e cortisol após CRH Cortisol sérico após 2 mg-LDDST + CRH Cortisol sérico à meia-noite Elevação do cortisol livre urinário (UFC) e do cortisol salivar no final da noite (CSaFN) UFC > quatro vezes o limite superior da normalidade CSaFN > 350 ng/dL Aumento do ACTH > 30 pg/mL após desmopressina Aumento do cortisol no ITT
Excepcionalmente
Ocasionalmente
Ausente (em 98%) Exagerada (em 90%) > 1,4 Mg/dL ≥ 7,5 Mg/dL Sim
Muitas vezes presente Ausente (em 80%) < 1,4 Mg/dL < 7,5 Mg/dL Sim
Sim Sim Presente (em 90%) Ausente (em 82%)
Não Não Ausente (em 96%) Presente
ITT = teste de tolerância à insulina. *2 mg-LDDST = teste de supressão com doses baixas de dexametasona em que se administra 0,5 mg de 6/6 h VO, durante 48 h. **Após administração de insulina regular (0,3 U/kg IV). Adaptado das Ref. 8 e 9.
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Endocrinologia Clínica Síndrome de Cushing (SC)??
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Excluída SC
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Confirmada SC
Figura 37.29 Algoritmo sugerido pelos autores para a avaliação do hipercortisolismo. Níveis do cortisol salivar no final da noite (CSaFN) >350 ng/dL ou do cortisol livre urinário (UFC) além de 4 vezes o limite superior da normalidade praticamente apenas são encontrados na SC.
discordantes ou minimamente alterados, com outros testes de rastreamento (Figura 37.29). Uma vez confirmada a SC endógena, mede-se o ACTH em duas ocasiões e, estando ele suprimido, parte-se para a investigação de doença adrenal pela tomografia computadorizada (TC) de abdome. Evidenciando-se o tumor, está indicada a adrenalectomia (Figura 37.30) Nos casos de síndrome de Cushing ACTH-dependente, lançamos mão da associação de teste de supressão noturna a 8 mg de DMS ao teste do CRH (ou desmopressina, quando o CRH não estiver disponível), complementados pela ressonância magnética da
hipófise e, se necessário, pelo cateterismo bilateral do seio petroso inferior Resposta positiva no teste de estímulo com CRH ou desmopressina e no HDDST, associada a uma imagem inequívoca de um adenoma hipofisário > 6 mm, praticamente confirma o diagnóstico de doença de Cushing (DC), com indicação para cirurgia transesfenoidal. O cateterismo bilateral do seio petroso (BIPPS) está indicado em casos de SC ACTH-dependente em que persista a indefinição entre DC e secreção ectópica de ACTH (Figura 37.30). Em alguns centros, o BIPPS é realizado rotineiramente nos pacientes com SC ACTH-dependente.
Síndrome de Cushing 0T 0 +, ((-®) Dosar ACTH (2 amostras)
0-)* ++2( ( (*,$+(% '(T + 0/ ++$. * +)(+, ( (*,$+(l após CRH (ou DDAVP®)
ACTH normal ou elevado
0-)* ++2( ( (*,$+(% '(T ou 0$)(** +)(+, ((-®)
ACTH suprimido
TC de abdome
RM dúbia ou normal
RM sela túrcica
Tumor adrenal
Macroadenoma
Adrenalectomia
Cirurgia transesfenoidal
RM sela túrcica
Micro- ou macroadenoma
Microadenoma BIPSS
Investigar síndrome do ACTH ectópico
Cirurgia transesfenoidal
Gradiente < 2 (basal) Gradiente > 2 (basal) ou > 3 (pós-CRH ou < 3 (pós-CRH ou pós-DDAVP®) ou pós-DDAVP®)
Figura 37.30 Algoritmo sugerido pelos autores no manuseio da síndrome de Cushing endógena. HDDST = teste de supressão com dose alta de dexametasona; BIPSS = cateterismo bilateral dos seios petrosos inferiores; RM = ressonância magnética; TC = tomografia computadorizada.
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Capítulo 37 | Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Cushing
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461
38
Síndrome de Cushing Pediátrica Helen L. Storr, Li F. Stan, Martin O. Savage e Ashley B. Grossman
Introdução
C
É rara a ocorrência de síndrome de Cushing (SC) na infância e na adolescência. A condição é causada por uma exposição prolongada a níveis suprafisiológicos de glicocorticoides, seja de origem exógena ou endógena. Tal como acontece com a SC em adultos, a causa mais comum é a iatrogênica, devido à administração de glicocorticoides exógenos, sob a forma de preparações tópicas, inaláveis ou orais.1 Uma história cuidadosa sobre medicamentos, incluindo atípicos tratamentos tópicos (inclusive, preparações oftálmicas) e suplementos alimentares, portanto, é vital para a avaliação da SC.2,3 Além disso, foi mostrado, no contexto de interações medicamentosas, que mesmo doses relativamente modestas de glicocorticoides inalatórios podem causar SC em crianças que utilizam antirretrovirais.4 Nesses pacientes, a retirada ou a redução da corticoterapia resultarão na resolução dos sintomas.5 As causas da SC endógena pediátrica não são fundamentalmente diferentes daquelas dos adultos (Figura 38.1). No entanto, algumas características são distintas, por exemplo: (1) SC pediátrica como manifestação da síndrome de McCune-Albright; (2) predominância na infância de tumores adrenocorticais mistos secretores de cortisol e androgênios; (3) frequência aumentada de doença de Cushing (DC) pré-puberal no sexo masculino, comparado ao feminino;5–7 e (4) raridade da síndrome do ACTH ectópico.1 Outras diferenças, em comparação com o observado em adultos em crianças, são a frequente ausência do adenoma secretor de ACTH aos exames de imagem em casos de DC, a baixa frequência
Capítulo 38 | Síndrome de Cushing Pediátrica
Hipotálamo
–
4 CRH
1 – Hipófise Esteroides exógenos
Tumor hipofisário: Doença de Cushing
ACTH
+ 2
+ ACTH
Cortisol Tumores adrenais
5
Adrenal
3
Tumor ectópico secretor de ACTH Hiperplasia adrenal nodular
Figura 38.1 Diagrama sobre as diversas etiologias da síndrome de Cushing pediátrica.
de macroadenomas hipofisários, a resposta particularmente exuberante do cortisol sérico durante o teste do CRH e uma resposta mais rápida do adenoma corticotrófico à radioterapia externa.8–11 Os protocolos de investigação utilizados para SC pediátrica são derivados daqueles estabelecidos no manuseio de adultos. Quando um paciente se apresenta com os sintomas clássicos da SC, o diagnóstico é relativamente fácil: o desafio é, então, identificar a causa. No entanto, a apresentação variável, com sinais e sintomas sutis, pode tornar difícil o diagnóstico, especialmente em crianças muito jovens.1 A crescente incidência de obesidade infantil por consequência aumenta o número de encaminhamentos para se descartar a SC. Avaliação auxológica cuidadosa é a chave para diferenciar a SC da obesidade simples, normalmente acompanhada de aumento estatural, ao passo que ganho de peso associado a crescimento deficiente é indicativo de SC.12–15 Este capítulo tem como objetivo proporcionar uma visão geral da SC pediátrica, destacando algumas das semelhanças e diferenças entre crianças e adultos com hipercortisolismo.
Classificação da síndrome de Cushing pediátrica
C
A SC pediátrica pode ser dividida em duas formas, ACTHdependente e ACTH-independente, listadas no Quadro 38.1. As causas podem ser classificadas de acordo com a idade de início (Figura 38.2). Por exemplo, a SC na infância precoce está geralmente associada a hiperplasia adrenal secundária à síndrome de McCune-Albright, tumores adrenocorticais ocorrem com frequência em crianças menores de 4 anos de idade, ao passo que a doença de Cushing é a causa mais comum de
SC após 5 anos de idade.1,14,15 Essas condições serão discutidas a seguir. C
Síndrome de Cushing ACTH-dependente
Neste item, incluem-se a doença de Cushing (DC) e a síndrome do ACTH ectópico (SAE).
Doença de Cushing A DC é a causa mais comum de SC endógena em crianças com idade > 5 anos e na adolescência (Figura 38.3).1,10,16 Definida como hipercortisolemia causada por um adenoma corticotrófico secretor de ACTH (corticotropinoma), a DC responde por, aproximadamente, 75 a 80% de todos os casos de SC pediátrica.8,14,15 Em adultos, essa proporção é de 49 a 71%.14,15 Entre 141 casos extraídos da literatura, a mediana de idade de apresentação foi de 14,1 anos. Apesar dos avanços no diagnóstico e no manuseio da DC, o distúrbio ainda causa morbidade e mortalidade significativas.11,16,17 Diferentemente da DC em adultos, em que há predomínio do sexo feminino, a DC pediátrica é caracterizada por uma significativa prepon-
Quadro 38.1 Etiologia da síndrome de Cushing (SC) pediátrica. SC ACTH-dependente
SC ACTH-independente
t %PFOÎBEF$VTIJOH (adenoma hipofisário secretor de ACTH) t 4ÓOESPNFEP"$5)FDUØQJDP
t "ENJOJTUSBÎÍPFYØHFOBEFHMJDPDPSUJDPJEFT t 5VNPSBESFOPDPSUJDBM BEFOPNBPVDBSDJOPNB
t )JQFSQMBTJBBESFOPDPSUJDBMQSJNÈSJB ¡ 11/"% DPNQMFYPEF$BSOFZ.&/ ° Hiperplasia adrenal macronodular ¡ 4ÓOESPNFEF.D$VOF"MCSJHIU
11/"% EPFOÎBBESFOPDPSUJDBMQSJNÈSJBQJHNFOUBEB .&/ OFPQMBTJBFOEØDSJOBNÞMUJQMBEP UJQP
463
Endocrinologia Clínica Feminino 8
Sintomas
Sinais
7
Ganho de peso Falha do crescimento Acne Estrias Hirsutismo 7JSJMJ[BÎÍP -FUBSHJBEFQSFTTÍP -BCJMJEBEFFNPDJPOBM Cefaleia Equimoses fáceis )JTUØSJBGBNJMJBS Sardas
"VYPMPHJBoSFEVÎÍPOP4%4EBBMUVSB BTTPDJBEBB BVNFOUPEP4%4EP*.$ Aparência facial )JQFSUFOTÍP &TUSJBTQVSQÞSJDBT Hirsutismo %FTFOWPMWJNFOUPQVCFSBMBOPSNBM IJSTVUJTNP .JPQBUJB Osteoporose "VNFOUPEBHPSEVSBEPSTPDFSWJDBM HJCBEFCÞGBMP
Equimoses 4BSEBT DPNQMFYPEF$BSOFZ
Número de pacientes
Quadro 38.2 4JOUPNBTFTJOBJTDIBWFEBTÓOESPNFEF$VTIJOHQFEJÈUSJDB
Masculino
6 5 4 3 2 1 0
6–8
8–10
10–12
12–14
14–16
16–18
Idade (anos)
Figura 38.3 Preponderância do sexo masculino em pacientes pré-puberais com doença de Cushing, conforme ilustrado na nossa série (n = 35).
4%4 FTDPSFEPEFTWJPQBESÍP*.$ ÓOEJDFEFNBTTBDPSQØSFB
derância do sexo masculino nos anos pré-puberais.6 Essa aparente falta de pacientes pré-puberais do sexo feminino com DC é apresentada na Figura 38.3. Esse fenômeno foi também observado em uma grande série dos National Institutes of Health (NIH).15 Na puberdade, a distribuição sexual na DC se equaliza, e essa tendência é revertida com preponderância do sexo feminino na idade adulta. Em uma coorte de 35 casos de DC pediátrica, observamos que 69% dos pacientes eram do sexo masculino, enquanto esse percentual foi de apenas 25% entre 126 pacientes adultos com DC.17 O predomínio de mulheres em idade reprodutiva com DC poderia sugerir um papel do estrogênio na patogênese, mas a explicação para a predominância do sexo masculino, em pacientes pré-puberais, permanece obscura.7,12 A maioria dos casos de DC pediátrica é causada por microadenomas hipofisários produtores de ACTH. Macroadenomas na faixa etária pediátrica são extremamente raros, embora tenham sido relatados na literatura.18–20 Na nossa série, apenas 1 de 35 casos (2%) tinha um macroadenoma corticotrófico.7 A maioria das crianças e dos adolescentes com DC tem aparência cushingoide típica. Manifestações sutis, subclínicas ou cíclicas são muito pouco frequentes.
Em nossa série de pacientes pediátricos, todos os 35 pacientes com DC tinham falha de crescimento, alterações faciais e ganho de peso, enquanto outros sintomas e sinais foram menos confiáveis. Fraqueza muscular e equimoses fáceis foram muito raras. As crianças jovens, em particular, têm maior propensão a apresentar-se com crescimento reduzido e obesidade, sem os aspectos clássicos de hirsutismo, pletora, acne e estrias (Quadro 38.2).7,17
Crescimento e puberdade na doença de Cushing O escore de desvio padrão (SDS) da altura está quase sempre reduzido, em associação a aumento do SDS do índice de massa corpórea (IMC) (Figura 38.4). Além disso, a idade óssea está tipicamente atrasada em 0,5 a 4,1 anos, com média de 2 anos.21 O desenvolvimento puberal foi recentemente analisado em 27 pacientes com DC pediátrica.22 Desse modo, 13 pacientes tinham excessiva virilização, definida como desenvolvimento inadequado de pelos pubianos para o estádio de desenvolvimento mamário ou do tamanho testicular. Pacientes virilizados apresentavam níveis séricos significativamente mais elevados de androstenediona, sulfato de DHEA e testosterona, acompanhados de valores mais baixos da globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG). Os pacientes puberais com DC também tinham níveis baixos de FSH e LH,
Doença de Cushing (n = 182) 14,1 a Hiperplasia adrenal nodular (n = 25) 13 a Síndrome do ACTH ectópico (n = 11) 10,1 a Tumores adrenocorticais (n = 164) 4,5 a Hiperplasia adrenal secundária à síndrome de McCune-Albright (n = 16) 1,2 a
0
5
10
15
20
30
Idade (anos)
Figura 38.2 Revisão de 398 casos de SC pediátrica da literatura mostra idades de pico de incidência, representadas pelas caixas.
464
Capítulo 38 | Síndrome de Cushing Pediátrica
Quadro 38.3 $BSBDUFSÓTUJDBTDMÓOJDBTQSFTFOUFTOPNPNFOUPEPEJBHOØTUJDP OBOPTTBTÏSJFEFQBDJFOUFTDPNEPFOÎBEF$VTIJOHQFEJÈUSJDB Sintomas principais
Pacientes (n)
% do total
Ganho de peso Retardo do crescimento .VEBOÎBTGBDJBJT Fadiga Hirsutismo Estrias )JQFSUFOTÍP Acne
35 35 35 22 20
63 43
o que indica prejuízo da função do eixo hipotálamo-hipófisegonadal secundário à hipercortisolemia de longa duração.
Síndrome do ACTH ectópico A SAE é extremamente rara no grupo etário pediátrico e predomina no sexo feminino. Isso contrasta com o observado em adultos, nos quais SAE representa cerca de 15% dos casos de SC ACTH-dependente.23,24 A maioria dos casos pediátricos de SAE resulta de tumores carcinoides brônquicos ou tímicos.25 No entanto, tumores carcinoides do duodeno ou rins também foram relatados.26,27 Além disso, SAE foi descrita em casos pediátricos de sarcoma de células claras, tumores neuroendócrinos malignos do pâncreas, tumor de Wilms, hepatoblastoma, feocromocitoma e neuroblastoma adrenal.28–33 C
Síndrome de Cushing ACTH-independente23
Tumores adrenocorticais (adenoma ou carcinoma) Tumores do córtex adrenal (TCA) respondem por apenas 0,3 a 0,4% de todas as neoplasias na infância. No entanto, há uma variação geográfica, com a maior ocorrência vista no 10
Altura
IMC
9 8 7 6
sul do Brasil, onde a incidência relatada é de 3,4 a 4,2 por milhão de crianças.34,35 Muito do que é conhecido sobre TCA na infância veio a partir de grandes coortes pediátricas brasileiras, fornecendo a base de várias revisões sobre esse tópico.5,35 Os TCA ocorrem com mais frequência em crianças com idade < 4 anos de idade. No sul do Brasil, existe uma associação com a síndrome de Li-Fraumeni e uma mutação germinativa pontual do gene supressor tumoral p53 (TP53). Nesse sentido, mais de 90% das crianças com TCA no estado do Paraná têm a mutação germinativa TP53 R337H.34 Em contraste, crianças mais velhas e adultos jovens com TCA não parecem carrear mutações germinativas no TP53. A presença dessas mutações não tem qualquer influência sobre o prognóstico.35 Uma revisão de 254 crianças do Registro Internacional de Tumores Adrenocorticais Pediátricos identificou virilização como a manifestação mais comum.35 Ao diagnóstico, apenas 10% dos pacientes pediátricos com TCA não tinham evidência clínica de uma síndrome endócrina (tumores não funcionantes), ao passo que a hiperprodução isolada de glicocorticoides foi somente evidenciada em 5,5%. Isso contrasta com a população adulta, em que a maioria dos tumores adrenocorticais é secretora de cortisol ou não funcionante ao diagnóstico.35 Aproximadamente um terço dos pacientes pediátricos tem hipertensão arterial. Na apresentação inicial, a maior parte dos pacientes (192/254) tinha doença localizada, ao passo que doença metastática foi encontrada em menos de 5% dos casos. As crianças mais velhas com SC ou tumores mistos secretores de andrógenos e cortisol tiveram um prognóstico pior em comparação a crianças mais jovens.35
Doença adrenocortical primária pigmentada Também conhecida como “doença adrenal micronodular”, a doença adrenocortical primária pigmentada (PPNAD) é um diagnóstico histológico caracterizado pela presença de múltiplos pequenos nódulos adrenocorticais, associada à atrofia cortical internodular (Figura 38.5).36,37 Geralmente, os nódulos são pigmentados; por isso, utiliza-se o termo PPNAD. No entanto, a atrofia cortical internodular, resultante da supressão do ACTH, é a característica que define a PPNAD.36,37 A maioria dos casos (95%) está associada ao complexo de Carney, uma neoplasia endócrina múltipla de herança autossômica dominante cujas características incluem sardas, mixomas cardíacos, além de tumores endócrinos e não endócrinos.37 SC secundária à PPNAD é a apresentação inicial mais frequente do
5 4 SDS
3 2 1 0 –1 –2 –3
Baixa estatura definida como SDS da altura ≤ –2,0
–4 –5
Figura 38.4 Escore de desvio padrão (SDS) da altura e do índice de massa corpórea (IMC) em 35 pacientes pediátricos com doença de Cushing. Baixa estatura, definida como SDS da altura ≤ –2, é mostrada como uma linha pontilhada.
Figura 38.5 Aspecto histológico da PPNAD, caracterizado pela presença de múltiplos pequenos nódulos adrenocorticais, associada à atrofia cortical internodular. A seta indica um dos nódulos.
465
Endocrinologia Clínica
complexo de Carney (CNC) em crianças e adultos jovens.37,38 Hipertensão e virilização são achados comuns.38 A SC pediátrica cíclica ou periódica e a ausência de sintomas clássicos, como crescimento deficiente, têm sido descritas em alguns pacientes.39 O fenótipo “atípico” da síndrome de Cushing, em que os pacientes têm constituição corporal magra, osteoporose, desgaste muscular e cutâneo, é quase exclusivamente associado a PPNAD, mas muito raro em crianças.40,41 É raro também a doença adrenal micronodular se manifestar isoladamente.41 Mutações germinativas inativadoras do gene da proteinoquinase A reguladora da subunidade alfa-1 (PRKAR1A) foram identificadas em 40 a 50% das famílias com CNC.42 Mutações somáticas e germinativas no PRKAR1A também são descritas na PPNAD isolada, não associada ao CNC.43,44 Um achado frequente em casos de PPNAD é a elevação paradoxal do cortisol sérico durante os testes de supressão com doses baixas de dexametasona (LDDST).38
Hiperplasia adrenal macronodular ACTH-independente De etiologia descohecida, a hiperplasia adrenal macronodular ACTH-independente (AIMAH) é uma condição muito rara, especialmente na faixa etária pediátrica.45 Diferentemente da PPNAD, a AIMAH geralmente leva à SC franca.40 Hipogonadismo e ginecomastia em homens e hirsutismo em mulheres são aspectos que também foram relatados.45,46 Há um enorme crescimento das glândulas adrenais (10 a 100 vezes o seu peso normal). Histologicamente, os nódulos adrenocorticais não são pigmentados, mas são compostos por dois diferentes tipos de células: ricas em lipídios (com citoplasma claro) e pobres em lipídios (com citoplasma compacto).41,42
Figura 38.6 Menino de 7 anos com doença de Cushing e os achados típicos de pletora, ganho de peso, crescimento deficiente, estrias e virilização.
Apresentação clínica da SC
Síndrome de McCune-Albright
C
A SC secundária a hiperplasia adrenocortical nodular é uma das manifestações da síndrome de McCune-Albright (SMA), uma condição esporádica, causada por mutações somáticas ativadoras do gene GNAS1 que codifica a proteína Gs alfa.47 A SMA é classicamente caracterizada por displasia fibrosa poliostótica, pigmentação da pele café com leite e puberdade precoce. No entanto, um amplo espectro de achados associados endócrinos e não endócrinos pode estar presente, incluindo acromegalia, hiperprolactinemia e hipertireoidismo, entre outros.48,49 A SC na infância precoce quase sempre está associada a SMA e, muitas vezes, tem curso agressivo que exige adrenalectomia bilateral. No entanto, resolução espontânea pode eventualmente acontecer.48
Crianças com SC podem se apresentar com uma série de sintomas e sinais. Esses podem variar, dependendo da idade da criança e da causa da SC. Os principais sintomas e achados clínicos estão resumidos no Quadro 38.2. Em comparação com adultos com SC, crescimento deficiente associado a ganho de peso é um dos indicadores mais confiáveis da hipercortisolismo na infância (Figura 38.6).1,17 Os aspectos clínicos podem ocorrer gradativamente, ao longo de um período de tempo e, como tal, podem passar despercebidos aos pais e cuidadores. Por exemplo, a mudança na aparência facial, que quase sempre está presente, muitas vezes pode não ser reconhecida. Uma avaliação auxológica acurada é vital, e fotografias seriadas podem ser extremamente úteis para documentar as mudanças físicas (Figura 38.7).17
Figura 38.7 Um caso excepcional de rápida progressão da doença de Cushing, confirmado pela análise de fotografias recentes.
466
Capítulo 38 | Síndrome de Cushing Pediátrica
Entre 35 pacientes com doença de Cushing (DC), observamos que o tempo médio entre o aparecimento dos sintomas e o diagnóstico foi de 2,5 anos (intervalo de 0,3 a 6,6 anos).1,17 Na série de Greening et al.,13 a comparação do SDS da altura e do IMC em 29 pacientes pediátricos com DC e 44 com obesidade simples (OS) mostrou que o SDS da altura estava aumentado na OS e diminuído na DC. Esse achado ratificou o conceito de que dados auxológicos são parâmetros sensíveis na discriminação entre essas duas condições.13 C
Investigação da SC pediátrica
Demonstração da síndrome de Cushing A síndrome de Cushing é caracterizada bioquimicamente pela perda da supressão normal do eixo hipotálamo-hipófiseadrenal e pela perda do ritmo circadiano da secreção de cortisol. Assim, as investigações avaliam a ruptura do mecanismo de feedback e a perda do ritmo circadiano. Os seguintes testes, especialmente quando combinados, têm altas sensibilidade e especificidade: dosagem do cortisol livre urinário (UFC), medida do cortisol sérico (à meia-noite) ou salivar (entre 23 h e meia-noite) e testes de supressão com baixas doses de dexametasona (LDDST).
Dosagem do cortisol livre urinário
O esquema de investigação de pacientes pediátricos baseia-se em protocolos estabelecidos oriundos de unidades endócrinas para adultos.7,8,17 Diretrizes para a investigação da SC pediátrica foram previamente publicadas.7 O objetivo é inicialmente confirmar ou excluir o diagnóstico de SC e, posteriormente, determinar sua etiologia. O protocolo geral utilizado em nosso centro está resumido na Figura 38.8.
Três amostras consecutivas de urina de 24 h para dosagem do UFC são geralmente a investigação de primeira linha diante da suspeita de SC pediátrica. Esse exame tem alta sensibilidade, mas especificidade relativamente baixa. Contudo, elevações além de 3 a 4 vezes o limite superior da normalidade (LSN) praticamente confirmam o diagnóstico.8 Após exames repetidos, se o UFC for normal, então a SC é improvável.
7)01=/)!%%4!+%&<0)#-$%1!*(!$-0 7 %3)09-$%&-1-'/!&)!0.!00!$!0 7Av!*)!:9-!24-*=')#a Investigações basais, incluindo: FT4, ./-*!#1),! 1%01-01%/-,!%01/!$)-* 7 !+-01/!02/),8/)!0$% (.!/! C 7 )1+-#)/#!$)!,-$-#-rtisol sérico (9 h, 18 h e meia-noite) 7Te01%$%02./%009-#-+$-0%"!)4!$%$%4!+%1!0-,!
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Suspeita clínica de síndrome de Cushing (SC) pediátrica
SC descartada #-,&)/+!$! Dosagem do cortisol e AC .*!0+81)#-0"!0!)0
SC AC dependente
SC não AC dependente
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+/– Análise genética
Doença de Cushing
Síndrome de AC %#1=.)#74!+%0$%)+!'%+!$)#)-,!)0 (p%4TC$%1=/!4
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7 <,$/-+%$%#Cune-Albright 7Tumor adrenocortical 7).%/.*!0)!,-$2*!/")*!1%/!l 6 #-+.*%4o de Carney 6
Figura 38.8 Protocolo usado na investigação da síndrome de Cushing (SC) pediátrica. A4 = androstenediona; SHBG = globulina ligadora dos hormônios sexuais; DHEAS = sulfato de deidroepiandrosterona; RM = ressonância magnética; TC = tomografia computadorizada; BIPSS = cateterismo bilateral e simultâneo do seio petroso inferior; FT4 = T4 livre; UFC = cortisol livre urinário.
467
Endocrinologia Clínica
Alguns pacientes com SC atípica podem ter UFC normal ou apenas minimamente elevado, na ausência de um ritmo circadiano normal.17
Avaliação do ritmo circadiano do cortisol sérico Costumamos avaliar o ritmo circadiano do cortisol sérico (CS) em 3 momentos do dia: às 9 h, às 18 h e à meia-noite (com o paciente dormindo). Na criança normal dormindo, o valor do CS à meia-noite deve ser < 50 nmol/L (1,8 Mg/dL). Na nossa experiência, nessa situação, um valor elevado do CS é o melhor discriminador entre SC e a obesidade simples.8 No entanto, algumas crianças podem alcançar um nadir do cortisol um pouco antes da meia-noite. Além disso, esse teste requer hospitalização por pelo menos 2 dias. Por isso, na maioria dos centros, a tendência atual é substituir a dosagem do CS pela determinação do cortisol salivar (CSa), realizada na própria residência do paciente, entre 23 h e meia-noite.50,51 Convém salientar que situações de estresse, estados de pseudo-Cushing ou infecções graves podem também elevar o CS da meia-noite e o CSa do final da noite.18 Contudo, valores do CSa que excedam em, pelo menos, 3 vezes o LSN são altamente indicativos de SC.51
Teste de supressão com doses baixas de dexametasona Na maioria dos centros, utiliza-se o teste de supressão noturna com dexametasona (DMS), no qual se administra dexametasona (DMS) às 23 h (1 mg para crianças com peso > 40 kg e 20 Mg/kg para os demais casos) e colhe-se amostra sanguínea para dosagem do CS na manhã seguinte entre 8 e 9 h. Indivíduos normais suprimirão seus níveis de CS para menos de 50 nmol/L (1,8 Mg/dL). Esse teste tem sensibilidade de 92 a 100%, mas sua especificidade é baixa (< 90%).8,12 As principais causas de resultados falso-positivos são obesidade, condições que elevem a globulina de ligação do cortisol (gravidez, estrogenioterapia, hipertireoidismo) ou inibam a absorção da DMS (síndromes malabsortivas, doença celíaca etc.), medicamentos que acelerem a metabolismo hepático da DMS (anticonvulsivantes, rifampicina etc.) e não ingestão ou uso incorreto da DMS (Quadro. 38.4).52,53 Em nosso Serviço, costumamos dar preferência ao teste de 48 h (LDDST-48 h) por ter maior especificidade. Nesse teste, em crianças com 40 kg ou mais, DMS é administrada na dose de 0,5 mg a cada 6 h às 9 h, 15 h, 21 h e 3 h durante 48 h. Em crianças com peso < 40 kg, a dose da DMS é de 30 Mg/kg/dia, conforme recomendado pelo NIH.15 O sangue é coletado para dosagem do CS sérico antes e após 24 e 48 h. As pessoas nor-
Quadro 38.4 $BVTBTEFSFTVMUBEPTGBMTPQPTJUJWPTFGBMTPOFHBUJWPTOPT UFTUFTEFTVQSFTTÍPDPNEPTFTCBJYBTEFEFYBNFUBTPOB %.4 3FTVMUBEPTGBMTPQPTJUJWPT falta de supressão) t )JQFSDPSUJTPMFNJBOÍPSFTVMUBOUFEBTÓOESPNFEF$VTIJOHPCFTJEBEF FTUBEPT QTFVEP$VTIJOH BMDPPMJTNP BOPSFYJBOFSWPTB EFQSFTTÍP NBOJB , FMFWBÎÍP EB$#( FTUSPHFOJPUFSBQJB HSBWJEF[ IJQFSUJSFPJEJTNP , resistência aos glicocorticoides t *OTVöDJFOUFMJCFSBÎÍPEF%.4OBDJSDVMBÎÍPOÍPJOHFTUÍPPVVTPJODPSSFUPEB%.4 BCTPSÎÍPEJNJOVÓEB JOTVöDJÐODJBSFOBM BVNFOUPEPDMFBSBODFIFQÈUJDPEB%.4 SJGBNQJDJOB GFOJUPÓOB GFOPCBSCJUBM DBSCBNB[FQJOB USPHMJUB[POB
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468
mais terão supressão do CS para menos de 50 nmol/L (1,8 Mg/ dL) após 24 e/ou 48 h. Na maioria dos pacientes com SC submetidos aos LDDST, os níveis de CS diminuem mas se mantêm > 140 nmol/L (5 Mg/dL). Uma pequena proporção (3 a 8%) de pacientes com doença de Cushing (DC) pode suprimir normalmente durante os citados testes, mas pacientes com SC resultante de outras etiologias habitualmente não o fazem.16,54 Também observamos entre nossos pacientes pediátricos que a supressão do CS durante o LDDST se correlacionou com a observada no teste de supressão com altas doses de DMS (r = +0,45, p < 0,05) e possibilitou discriminar a DC de outras etiologias de SC endógena.54 Assim, uma supressão > 30% mostrou-se indicativa de DC.54 C
Definindo a causa da SC
Após confirmação da CS, a prioridade é fazer a distinção entre as formas ACTH-dependentes e ACTH-independentes. Isso é conseguido por meio da dosagem adequada do ACTH plasmático às 9 h. Somente após estabelecida a dependência ou independência do ACTH é que investigações adicionais adequadas devem ser instituídas. Na distinção entre doença de Cushing (DC) e síndrome do ACTH ectópico (SAE), utilizam-se testes dinâmicos não invasivos (teste do hormônio liberador da corticotrofina [CRH] e teste de supressão com altas doses de DMS [HDDST]), exames de imagem e testes dinâmicos invasivos (cateterismo bilateral do seio petroso inferior [BIPSS]).8
Níveis do ACTH plasmático Em nossos pacientes com tumores adrenocorticais ou hiperplasia adrenal nodular (n = 8), o ACTH às 9 h revelou-se invariavelmente baixo (< 10 pg/mL).38 Em contraste, todos os pacientes com DC (n = 35) apresentaram níveis detectáveis ACTH, situando-se entre 13 e 125 pg/mL (VR: 10–50 pg/ mL).17 No entanto, valores entre 10 e 20 ng/L representam a chamada “zona cinzenta”.8,16 Em casos de SAE, os níveis de ACTH estão usualmente elevados, mas podem se mostrar no limite superior da faixa de normalidade.23,24
Teste do CRH Na DC, a administração de CRH (1 Mg/kg ou 100 Mg IV) vai induzir uma resposta exagerada do cortisol em comparação com indivíduos normais. Caracteristicamente, aumento do cortisol sérico (CS) > 20% e elevação do ACTH > 35% indicam diagnóstico de DC.8,18 Entre 27 pacientes com DC pediátrica estudados em nossa unidade, o CS aumentou > 100% acima da linha de base (variação de 106 a 554%).55
Teste de supressão com alta dose de dexametasona O HDDST clássico consiste na administração de 2 mg de dexametasona (DMS) a cada 6 h durante 48 h. Como alternativa, administram-se 8 mg de DMS às 23 h e dosa-se o CS ou o UFC na manhã seguinte. Supressão > 50% em relação ao valor basal é indicativa de DC (também observada em pelo menos 10% dos casos de SAE), mas supressão > 80 a 90% tem especificidade de quase 100% e sensibilidade < 50%.8,12,53,56 Durante o teste clássico, entre 24 pacientes com DC pediátrica, evidenciamos após 48 h uma redução média de 93,5% no CS e supressão > 50% em 100% dos casos.55 Contudo, o HDDST já não é mais rotineiramente realizado em nosso centro. Isso decorre da análise de 24 pacientes com DC em que a redução do cortisol durante o LDDST previu a resposta obser-
Capítulo 38 | Síndrome de Cushing Pediátrica
vada durante um HDDST (p < 0,05). Dois terços dos pacientes com DC suprimiram seus níveis de cortisol > 30% durante o LDDST-48 h. Portanto, o LDDST-48 h pode, isoladamente, em grande parte dos casos, discriminar a DC de outras etiologias de SC.54 No entanto, em pacientes com PPNAD, observou-se que o HDDST pode resultar em aumento paradoxal do UFC durante a segunda fase do teste. Essa resposta parece ser uma característica específica da PPNAD.40
Análise genética em pacientes com SC
C
Análise genética pode ser útil em determinadas situações. Por exemplo, a análise do gene PRKAR1A pode ajudar no diagnóstico da PPNAD como parte do complexo de Carney (CNC).40 No entanto, mutações genéticas apenas representam uma pequena proporção de casos, e um teste negativo não exclui a condição ou a necessidade de rastreamento futuro para outras manifestações clínicas do CNC.1 C
Investigação radiológica
Imagem adrenal Uma vez estabelecida a SC ACTH-independente, imagem adrenal sob a forma de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) adrenal é essencial para a diferenciação entre tumor adrenocortical e hiperplasia adrenal nodular. A maioria dos tumores adrenais é visível pela TC/RM, em contraste com a PPNAD, em que as adrenais são geralmente de tamanho normal, embora eventualmente nódulos adrenocorticais maiores (≥ 6 mm) sejam visíveis na imagem.56
Imagem hipofisária Imagens de RM da hipófise devem ser realizadas na SC ACTH-independente. A maioria da DC pediátrica é causada por um microadenoma < 5 mm. Essas lesões são hipodensas à RM e não têm realce após a administração do gadolínio.8 Microadenomas foram visualizados em apenas 56% dos pacientes pediátricos com DC, em comparação com 60 a 70% dos adultos.12,16 Na DC pediátrica, a concordância entre os achados da RM e da cirurgia transesfenoidal é precária (52%).16 Isso é semelhante à experiência do NIH, em que apenas 50% dos microadenomas hipofisários foram visíveis na RM.15 Portanto, a imagem hipofisária é um preditor fraco do local do microadenoma corticotrófico em crianças com DC.
Exames de imagem adicionais Podem ser necessários para os raros casos de SAE. Por exemplo, uma tomografia computadorizada de tórax usando cortes de 0,5 cm ou menos ajudaria a excluir um tumor carcinoide de origem brônquica. Outros exames de imagem que podem ser úteis são o a cintilografia com 111In-pentetreotide (OcreoScan®) ou o tomografia por emissão de pósitron (18-FDG-PET).1
ção de ACTH. Em mãos experientes, o BIPSS tem um valor preditivo de lateralização de 75 a 80% em pacientes pediátricos.15,16 BIPSS pode ser tecnicamente difícil e requer um radiologista altamente especializado, que regularmente efetue esse procedimento em pacientes adultos. Pode ser necessária anestesia geral em crianças muito jovens, o que pode alterar a secreção de ACTH. O BIPSS é utilizado em nosso centro desde 1987 e, até recentemente, cerca de 30 pacientes pediátricos haviam sido submetidos a esse procedimento, sem complicações. Lateralização, definida como uma razão de ACTH entre os seios petrosos > 1,4 após CRH, foi observada em 79% dos nossos pacientes (Figura 38.9). Em contraste, uma recente revisão de 94 pacientes encontrou concordância entre lateralização do BIPSS e o achado cirúrgico em apenas 58% dos pacientes, indicando, portanto, que a técnica não é essencial.57 No entanto, a porcentagem de correlação aumentou para 70% após exclusão de 18 adenomas centralmente localizados e 4 lesões bilaterais. C
Tratamento
Lesões adrenais primárias A excisão cirúrgica é a terapia de primeira linha para um tumor adrenal secretor de cortisol. O manuseio ótimo dos carcinomas adrenocorticais com metástase é menos claro. A terapia com mitotano parece ser o tratamento de escolha. Os benefícios adicionais de agentes citotóxicos não foram comprovados. A reposição de glicocorticoide no pré e no pós-operatório é necessária em virtude da inevitável supressão adrenocortical contralateral. O tratamento definitivo da PPNAD ou AIMAH é a adrenalectomia bilateral, aberta ou por via laparoscópica. O objetivo do tratamento é evitar os efeitos nocivos da exposição prolongada à hipercortisolemia. Cetoconazol ou metirapona podem ser usados como medida temporária para normalizar o cortisol sérico antes da cirurgia. Os pacientes necessitarão de reposição a longo prazo de glicocorticoide e
36 34 32 30 28 26 24 22 Razão do ACTH 20 entre os seios 18 petrosos após CRH 16 14 12 10 8 6 4 1,4
Cateterismo bilateral e simultâneo do seio petroso inferior Devido à raridade da SAE na prática pediátrica, o objetivo primário do BIPSS é tentar demonstrar lateralização da secre-
n = 24 Idade: 6,6–17,8 anos
2 0
Figura 38.9 Razão do ACTH entre os seios petrosos durante o BIPSS em 24 crianças com doença de Cushing. Uma razão ≥ 1,4 após CRH, indicativa de lateralização, foi vista em 79% dos casos.
469
Endocrinologia Clínica
mineralocorticoide, juntamente com um acompanhamento endócrino prolongado.
Doença de Cushing O tratamento de escolha para a DC é cirurgia transesfenoidal (CTE) com microadenomectomia seletiva. Diante do insucesso cirúrgico, as opções terapêuticas são a radioterapia (RxT) hipofisária, a adrenalectomia bilateral e a farmacoterapia.1,16
Cirurgia transesfenoidal com microadenomectomia seletiva A CTE constitui o tratamento de escolha da DC, não apenas em adultos, mas também no grupo pediátrico.8,10,58 O objetivo do procedimento é a retirada seletiva do microadenoma, com preservação do tecido hipofisário normal. Isso é essencial para o futuro desenvolvimento do paciente pediátrico. Embora a CTE seja segura e eficaz na DC pediátrica, o hipopituitarismo é uma complicação bem conhecida.59 No nosso centro, cura na DC em adultos é definida como a obtenção de cortisol sérico no pós-operatório < 1,8 Mg/dL (< 50 nmol/L). Com esse critério, a recidiva da DC após a CTE é extremamente rara.60 Empregamos a mesma definição de cura para os nossos pacientes pediátricos. A CTE pode ser tecnicamente difícil em crianças, e, até mesmo em mãos mais experientes, certo número de pacientes vai deixar de ser curado e requerer tratamento de segunda linha. BIPSS realizado no pré-operatório pode ser benéfico. Desde sua introdução no nosso centro, em 1987, a taxa de cura melhorou para um nível atual de 72%.8,16
Radioterapia hipofisária A RxT hipofisária é um eficaz tratamento de segunda linha para a DC pediátrica após uma CTE malsucedida (opção preferida em nosso centro).61 Em comparação com os adultos, as crianças respondem mais rapidamente, com um tempo médio de 0,8 a 1 anos, versus 1,5 a 4 anos (ou mais) em adultos.61 A decisão é geralmente feita dentro de 2 a 4 semanas após a CTE. Em nosso serviço, a RxT é administrada em 25 frações durante 35 dias, totalizando 45 Gy. Tratamos 12 pacientes nos últimos 25 anos, com uma taxa de cura de 92%, observada em um intervalo médio de 0,83 ano (variação de 0,13 a 2,86 anos) após a conclusão da RxT. A função da hipófise anterior é frequentemente preservada a longo prazo em crianças tratadas com RxT.62,63
Adrenalectomia bilateral e repetição da CTE Adrenalectomia bilateral ou repetição da CTE podem ser utilizadas como opções secundárias de tratamento, mas exercem significativos riscos de síndrome de Nelson e permanentes deficiências hipófisárias, respectivamente.64,65 Pode-se usar também a adrenalectomia bilateral como último recurso em crianças em estado muito grave para serem submetidas à CTE.16
Farmacoterapia Terapias medicamentosas, como cetoconazol e metirapona, para reduzir os níveis séricos de cortisol, podem ser usadas como uma medida a curto prazo, mas não são recomendadas como terapia a longo prazo.1,16 Estudos recentes, envolvendo um pequeno número de pacientes, demonstraram que a cabergolina pode normalizar o UFC em 20 a 40% dos pacientes não curados pela cirurgia hipofisária.66–68 O etomidato, derivado imidazólico usado como anestésico, bloqueia a esteroidogênese adrenal e possibilita uma rápida 470
redução dos níveis séricos do CS para os valores médios normais (10 Mg/dL) dentro de 10 h. Pode ser útil em situações de emergência nos casos de hipercortisolismo grave, que ameacem a vida do paciente, quando a terapia por via oral não puder ser empregada.69,70 Um de nossos pacientes necessitou de etomidato parenteral, 2 semanas antes da cirurgia, com o intuito de obter normalização do cortisol sérico. Recentemente, relatamos a eficácia do etomidato em baixas doses (3 a 3,5 mg/h) no controle de uma psicose aguda em adolescente de 14 anos com DC grave.71 Por fim, o uso por 12 meses do pasireotide, análogo da somastostatina com alta afinidade de ligação pelo receptor somastatínico tipo 5 (predominante nos corticotropinomas), proporcionou normalização do UFC em 14,6% dos pacientes que receberam 600 Mg/dia e em 26,5% daqueles tratados com 900 Mg/dia.72 Ainda não há, contudo, dados sobre a eficácia e segurança desse fármaco no grupo pediátrico.
Crescimento na DC pediátrica após cura por CTE ou radioterapia hipofisária
C
A DC pediátrica está associada a uma taxa de crescimento subnormal e baixa estatura. Estudos anteriores demonstraram recuperação deficiente do crescimento e comprometimento da altura final, apesar de cura.73 Isso poderia ser explicado pela deficiência de GH (DGH), ou pelos efeitos crônicos da hipercortisolemia na placa de crescimento.74 Nossa abordagem atual é pesquisar DGH 3 meses após a CTE ou a conclusão da radioterapia. Se DGH for demonstrada (definida como um pico do nível de GH <10 ng/mL), a terapia com GH recombinante é iniciada, na dose de 0,025 mg/kg/dia. Análogos de GnRH podem ser usados em conjunto para atrasar a fusão epifisária em pacientes puberais. Desse modo, uma altura final aceitável perto ou dentro da variação-alvo pode ser atingida.75 DGH pode persistir durante anos após ser alcançada a estatura adulta, mas raramente é suficientemente grave para exigir tratamento na idade adulta.1 C
Composição corporal e saúde óssea na DC pediátrica
A composição corporal é mais difícil de normalizar após a cura. Muitos pacientes permanecem obesos com SDS do IMC elevado 3,9 anos após a cura.75 Um estudo de seguimento a longo prazo de crianças e adolescentes com DC mostrou que a gordura corporal total estava aumentada 7 anos após a cura, com uma elevada proporção de gordura visceral em relação à gordura subcutânea.77 A densidade mineral óssea (DMO) está frequente mas não universalmente reduzida em crianças e adolescentes com DC.78 Constatamos que, normalizando-se a função hipofisária, uma DMO quase normal é atingida após a cura. C
Seguimento cognitivo e psicológico na DC pediátrica
Em adultos com DC, existe um consenso de que, apesar da cura bioquímica, a “qualidade de vida” pode ficar
Capítulo 38 | Síndrome de Cushing Pediátrica
prejudicada.18,79–81 Além disso, demonstrou-se que a exposição glicocorticoide crônica resulta na perda de volume cerebral em imagens radiológicas. Isso parece normalizar-se com a cura.82,83 Dados recentes sugerem também a persistência de déficits cognitivos e emocionais após a “cura” da SC pediátrica.
Conclusão
C
A síndrome de Cushing (SC) pediátrica é uma condição desafiadora para ser diagnosticada e tratada, exigindo uma equipe multiprofissional de cirurgiões, endocrinologistas, bioquímicos, radiologistas, oncologistas e radioterapeutas. Uma estreita colaboração com endocrinologistas de adultos é vital. Ganho de peso associado à falha do crescimento é sempre anormal na infância e impõe a investigação para SC. Muito embora procedimentos como BIPSS e a cirurgia transesfenoidal possam ser tecnicamente mais difíceis em crianças, o prognóstico global da doença de Cushing é bom. Otimização do crescimento, da puberdade e da composição corporal após cura da SC são aspectos importantes dos cuidados pediátricos. No entanto, possíveis complicações a longo prazo na função reprodutiva e neuropsiquiátrica justificam uma investigação mais aprofundada.
Referências bibliográficas
C
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39
Tratamento da Síndrome de Cushing Monica De Leo, Alessia Cozzolino, Chiara Simeoli e Rosario Pivonello
Introdução
C
A síndrome de Cushing (SC) endógena é uma condição rara, mas potencialmente fatal caso não seja tratada de modo adequado. Sua causa mais comum são os tumores hipofisários secretores de ACTH (doença de Cushing), seguidos das patologias adrenais (tumores e hiperplasia) e da secreção de ACTH ectópica (Quadro 39.1). O manuseio da SC depende muito de sua etiologia, mas a cirurgia é o tratamento de primeira escolha para todas as
Quadro 39.1 Principais causas da síndrome de Cushing endógena. ACTH-dependente Tumor hipofisário secretor de ACTH (doença de Cushing) Tumor ectópico secretor de ACTH Tumor ectópico secretor de CRH ACTH-independente Adenoma adrenal Carcinoma adrenal Hiperplasia adrenal micronodular pigmentada Hiperplasia adrenal macronodular
Endocrinologia Clínica
suas formas. A remoção cirúrgica de um adenoma adrenal secretor de cortisol é praticamente um tratamento definitivo; contudo, a remoção de um tumor ectópico secretor de ACTH – que é, geralmente, um tumor neuroendócrino localizado principalmente no pulmão – nem sempre é curativa, em função da possível malignidade do tumor, requerendo, assim, terapias adicionais.1,2 Por outro lado, o tratamento de doença de Cushing (DC) exige frequentemente uma abordagem multimodal que inclui cirurgia e radioterapia hipofisárias, cirurgia adrenal e/ou tratamento medicamentoso.1,2
Doença de Cushing
C C
Cirurgia hipofisária
O tratamento de escolha para a DC é a remoção do tumor hipofisário por via transesfenoidal (Figura 39.1), que possibilita a reversão clínica (Figura 39.2 A e B) e laboratorial do hipercortisolismo na maioria dos casos. A maior parte dos corticotropinomas é pequena, apresentando diâmetro médio de 4 a 5 mm; na maioria das séries, apenas 10% são macroadenomas (≥ 10 mm).3,4 Sua localização é, muitas vezes, difícil, e os resultados cirúrgicos são bastante heterogêneos. Por esse motivo, recomenda-se que o paciente seja operado, preferencialmente, por um cirurgião experiente nessa técnica.5–7
Figura 39.2B Paciente de 14 anos, antes (A) e 10 meses após a cirurgia transesfenoidal (B).
Em pacientes cujo exame de imagem apresentou resultado negativo, o cateterismo do seio petroso inferior pode ser útil na localização do lado em que se encontra o adenoma. Pode ocorrer, porém, uma falsa lateralização em cerca de 30% dos casos, e o cirurgião deve estar atento para os raros casos de adenoma intracavernoso, realizando sempre a exploração meticulosa da sela túrcica antes de remover qualquer tecido hipofisário.7,8
Eficácia
Figura 39.1 Em casos de doença de Cushing, a cirurgia transesfenoidal possibilita a remissão do hipercortisolismo em 65 a 90% dos pacientes com microadenomas e em 25 a 73% daqueles com macroadenomas.
As taxas de remissão inicial da cirurgia variam de 65 a 90% em pacientes com microadenomas (< 10 mm) submetidos a uma adenomectomia seletiva por um cirurgião experiente em cirurgia transesfenoidal (CTE).3,10,12,25 A taxa de recorrência nesses pacientes é de 5 a 10% em 5 anos e 10 a 20% em 10 anos.3–5 O risco de recidiva é maior nos pacientes mais jovens (< 25 anos).7,8 Em pacientes com macroadenomas, as taxas de sucesso cirúrgico são significativamente menores (< 65%, na maioria das séries).9–11 Em casos de tumores invasivos, esse percentual pode ser tão baixo quanto 25%.7 Em comparação com os microadenomas, macroadenomas implicam também recidivas mais frequentes (12 a 45%) e mais precoces (média de 16 vs. 49 meses).2,5–7 Levando-se em conta as recidivas precoces e tardias, a taxa de remissão total na DC é de 50 a 60%.3,6–9 As recidivas geralmente ocorrem dentro de 5 anos após a cirurgia, mas podem acontecer após 10 anos ou mais. Portanto, pacientes com DC precisam ser acompanhados por um longo período após a CTE.3–10 Hipofisectomia total ou parcial pode ser indicada para pacientes em que um pequeno adenoma não puder ser localizado à exploração selar. A taxa de remissão da hipofisectomia é menor (cerca de 70%) do que a adenomectomia seletiva e está associada a uma maior frequência de complicações – particularmente hipopituitarismo – em comparação à adenomectomia seletiva.7,10–12
Critérios de remissão
Figura 39.2A Paciente com doença de Cushing, antes (A) e após (B) a cirurgia.
474
Embora remissão a longo prazo seja mais provável quando os níveis pós-operatórios do cortisol sérico (CS) forem indetectáveis (< 2 Mg/dL ou < 50 nmol/L), recidivas já foram relatadas nessa situação.8,11 Portanto, não há um limiar que exclua totalmente uma possível recorrência.7,9
Capítulo 39 | Tratamento da Síndrome de Cushing
A literatura sugere que a persistência de níveis pós-operatórios de CS < 2 Mg/dL (< 50 nmol/L) estão associados com remissão e uma baixa taxa de recorrência de aproximadamente 10% em 10 anos.7,11,12 Um CS persistentemente > 5 Mg/dL (140 nmol/L) por até 6 semanas exige uma avaliação mais aprofundada. Se o hipercortisolismo persistente for excluído, a taxa de recidiva é maior nesses pacientes do que naqueles com valores mais baixos. Quando os níveis do CS permanecem entre 2 e 5 Mg/dL, o paciente pode ser considerado em remissão e ser observado sem tratamento adicional para a doença de Cushing, uma vez que a taxa de recorrência parece não exceder a verificada nos casos com CS < 2 Mg/ dL.7-11 É importante comentar que, ocasionalmente, o nível do CS cai mais gradualmente, possivelmente refletindo autonomia adrenal transitória após a CTE.8,14 Na série de Pereira et al.,8 o melhor momento para definir a cura foi 3 meses após a CTE, pois alguns pacientes apresentaram queda mais tardia do cortisol. A medição de cortisol livre urinário (UFC) pode fornecer outras informações úteis quando o valor do CS for inconclusivo. Níveis de UFC < 20 Mg/24 h (55 nmol/24 h) sugerem remissão, enquanto valores na faixa normal (20 a 100 Mg/24 h; 55-276 nmol/24 h) são duvidosos. Valores acima do normal indicam tumor residual.7
Complicações A CTE é um método cirúrgico relativamente seguro, com mortalidade perioperatória < 1%. As principais causas de óbito são infarto agudo do miocárdio, tromboembolismo pulmonar, meningite e sangramento intracerebral.7–11 Em mãos experientes, as taxas de morbidade e mortalidade são ainda mais baixas: mortalidade < 0,5% e complicações sérias em menos de 1,5% dos casos (Quadro 39.2). As complicações mais frequentes são hiponatremia transitória (5 a 20%),7,12 diabetes insípido (DI) transitório (10 a 30%) e fístula liquórica (2 a 5%). DI permanente ocorre em menos de 3% dos casos. Complicações infecciosas, como meningite e sinusite esfenoidal, são raras. O efeito colateral mais frequente da CTE é o hipopituitarismo, constatado em até 50% dos pacientes, particularmente após uma segunda CTE.7–11 Convém também ressaltar que a ressecção cirúrgica do tumor hipofisário em pacientes com DC é geralmente seguida por um hipocortisolismo transitório ou, menos comumente, permanente. Em caso de hipocortisolismo transitório, é necessária a reposição de glicocorticoides até a recuperação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que pode ocorrer até 18 meses após a cirurgia; o hipocortisolismo permanente exige um tratamento ao longo da vida com glicocorticoides.1,2
Quadro 39.2 Incidência de complicações da cirurgia transesfenoidal para adenomas hipofisários (%).
Morte Perda da visão Rinorreia por LCR AVC/lesão vascular Meningite/abscesso
Macroadenomas
Microadenomas
Terapia prévia*
0,86 1,5 3,3 0,6 0,5
0,27 0,1 1,3 0,2 0,1
2,5 2,5 5,7 1,3 1,3
*Cirurgia ou cirurgia + radioterapia. Adaptado das Ref. 7 a 11.
C
Conduta na doença de Cushing persistente ou recorrente
Pacientes com DC persistente ou recorrente necessitam ser considerados para tratamentos adicionais, a fim de minimizar as consequências deletérias do hipercortisolismo. Os tratamentos possíveis nesse grupo de pacientes incluem uma nova cirurgia hipofisária, radioterapia hipofisária, adrenalectomia bilateral e/ou tratamento medicamentoso.13–15 A Figura 39.3 representa um algoritmo esquemático para o tratamento de pacientes com DC, incluindo o possível papel da farmacoterapia durante todo o período de manuseio da doença. C
Segunda cirurgia hipofisária
A reoperação hipofisária pode ser considerada em portadores de DC persistente ou recorrente, particularmente se um cirurgião não experiente em cirurgia hipofisária tiver realizado o primeiro procedimento. A taxa de remissão total após uma segunda cirurgia hipofisária é menor do que após a primeira operação (50 a 70%), e pode variar de acordo com as características do paciente, incluindo o tamanho e a localização do tumor hipofisário residual.7,13,15 Reoperação hipofisária está associada a um risco mais elevado de hipopituitarismo e fístula liquórica em comparação com a primeira cirurgia.15 Pacientes com macroadenomas podem não se beneficiar de um segundo procedimento cirúrgico, especialmente se a invasão do tumor no seio cavernoso ou esfenoidal foi demonstrada no momento da cirurgia hipofisária inicial.7,15 C
Radioterapia hipofisária
A radioterapia dirigida ao tumor hipofisário residual representa uma opção secundária de tratamento em pacientes com DC persistente ou recidivante após a cirurgia.16 Em comparação com a cirurgia, os principais inconvenientes associados à radioterapia incluem o tempo de longa duração entre o tratamento e a resposta clínica e hormonal, bem como o risco considerável de hipopituitarismo.16
Tipos Diferentes modalidades têm sido desenvolvidas para irradiar o tumor hipofisário, incluindo o tumor residual associado à DC persistente ou recorrente. Os principais tipos de radioterapia são geralmente categorizados como convencional (CRT) e estereotáxico (SRT). A CRT é administrada com fótons gerados por um acelerador linear e é liberada em múltiplas sessões, a partir de três feixes de radiação fixos.16 A SRT pode ser liberada como um único tratamento (radiocirurgia), geralmente utilizando uma unidade de cobalto com multicabeças (gamma-knife) ou um acelerador linear, bem como em doses fracionadas (radioterapia estereotáxica conformacional fracionada [CSRT]), utilizando um acelerador linear.16 A radiocirurgia (SRS) e a CSRT são baseadas em princípios semelhantes ao fornecer uma alta radiação, mas muito direcionada para o alvo, poupando as estruturas adjacentes normais. Elas diferem, contudo, no tipo de radiação liberada e nas tecnologias empregadas. Uma única dose elevada de radiação é biologicamente mais eficaz do que a mesma dose liberada em frações. Contudo, uma dose única elevada de radiação é mais tóxica para o tecido normal circundante, particularmente para a via óptica. Portanto, a radiocirurgia somente é indicada para 475
Endocrinologia Clínica Doença de Cushing
Tratamento medicamentoso
Tratamento medicamentoso
Cabergolina e/ou pasireotide e/ou cetoconazol (antes da neurocirurgia, para melhorar as condições clínicas do paciente; antes de um tratamento definitivo em caso de recusa ou contraindicação; como terapia adjuvante ou como terapia alternativa)
Cabergolina e/ou pasireotide e/ou cetoconazol (antes de tratamento definitivo em caso de recusa ou contraindicação; como terapia adjuvante ou como terapia alternativa)
Neurocirurgia Adenomectomia transesfenoidal
Doença em remissão
Doença persistente ou recidiva
Reavaliação periódica
Reoperação?
Tratamento medicamentoso Cabergolina e/ou pasireotide e/ou cetoconazol
Doença persistente ou recidiva
Adrenalectomia bilateral
Radioterapia hipofisária
Figura 39.3 Algoritmo esquemático para o tratamento da doença de Cushing, com ênfase sobre o possível papel da terapia medicamentosa.
os pacientes com tumores pequenos, os quais estejam a, pelo menos, 0,5 cm do quiasma óptico. Em contrapartida, a radioterapia convencional pode ser empregada mesmo para tumores grandes porque o fracionamento da dose total reduz a toxicidade de radiação para o tecido normal circunvizinho.16
Dose A SRS gamma-knife é administrada como dose única de 18 a 24 Gy, enquanto a CSRT é administrada em dose de 45 a 50 Gy durante 25 a 30 dias (≤ 1,8 Gy/dia). As doses de radiação da CRT em geral variam de 45 a 50 Gy, divididas em 180 a 200 cGy por fração.
Eficácia Nos maiores estudos, as taxas de remissão relatadas com a CRT variaram de 46 a 100%, com uma taxa média de normalização hormonal de cerca de 68% e com a taxa de recorrência que variou de 0 a 17% (Quadros 39.3 e 39.4).17–23 As variações na taxa de sucesso podem ser atribuídas a critérios diferentes para seleção de pacientes submetidos à irradiação e aos critérios variáveis utilizados para definir a remissão. CRT tem maior efetividade em crianças do que em adultos. No entanto, ela parece menos eficaz quando administrada em doses inferiores a 40 Gy.23A radiocirurgia, que representa a SRS mais comumente utilizada no tratamento de DC, está associada a taxas de remissão que variam de 10 a 100%, com uma normalização hormonal média de 48%, bem como taxa 476
Quadro 39.3 Eficácia da radioterapia na doença de Cushing. Tipo
Taxa de remissão
Convencional 46 a 100% (média, 68%) Radiocirurgia 10 a 100% (média, 48%)
Tempo necessário para remissão
Taxa de recidiva
1 a 10 anos (média, 24 meses) 0 a 17% 0,3 a 8 anos (média, 24 meses) 3 a 20%
Adaptado da Ref. 2.
de recorrência de 3 a 20% (Quadros 39.3 e 39.4).24–41 Os dados sobre a eficácia da CSRT em pacientes com DC são limitados. De acordo com alguns estudos, a eficácia da SRT mostrou-se maior em crianças do que em adultos.
Desvantagens A principal desvantagem da radioterapia é a resposta retardada ao tratamento. No caso da CRT, o período de remissão endócrina varia de 1 a 10 anos, com um tempo médio de 24 meses. Concernente à radiocirurgia, a remissão geralmente é observada em 24 meses, tendo variado de 3 meses a 8 anos.24–41 Em razão do atraso na obtenção de controle hormonal, tanto após a CRT como a SRS, fármacos que eficazmente reduzam a secreção do cortisol ou bloqueiem seus efeitos devem ser empregados até que a resposta à radioterapia se torne evidente.
Capítulo 39 | Tratamento da Síndrome de Cushing
Quadro 39.4 Resultados da radioterapia convencional (CRT) e da radiocirurgia (SRS) na doença de Cushing.
Tipo
No de pacientes
CRT SRS
171 280
Dose (Gy)
Seguimento mediano variação) (anos)
Taxa média de normalização hormonal (variação) (%)
Taxa média de controle tumoral (variação) (%)
Frequência de toxicidade tardia visual (%)
Frequência de hipopituitarismo (variação) (%)
20 a 54 (média, 44) 18 a 24
8 (3,5 a 12,4) 3,75 (0,6 a 17)
68 (46 a 100) 48 (10 a 100)
93 a 100 (média, 97) 76 a 100 (média, 94)
0a4 0 a 35 (média, 2)
10 a 52 (média, 34) 5 a 66 (média, 24)
Adaptado das Ref. 2 e 16.
Complicações
Eficácia
O principal efeito adverso da radioterapia hipofisária é o surgimento de hipopituitarismo, que parece ser mediado por lesão hipotalâmica no caso da CRT e por dano direto à glândula e/ou à haste hipofisária, quando se emprega a radiocirurgia. A frequência do hipopituitarismo parece ser um pouco maior com a CRT do que com a SRT. A frequência relatada de surgimento de hipopituitarismo pós-CRT foi de 62 e 76% após 5 e 10 anos do tratamento, respectivamente.16–23 Em contrapartida, novos casos de hipopituitarismo foram descritos em 8 a 52% dos pacientes submetidos à radiocirurgia.24–31,35–41 Vale ressaltar que, em três séries com seguimento médio de 24 meses, nenhum caso de hipopituitarismo foi descrito,32–34 enquanto um estudo a longo prazo com um seguimento médio de 17 anos demonstrou uma incidência de 72% para novas deficiências de hormônios hipofisários.36 No entanto, muitos pacientes desse estudo receberam doses mais elevadas do que a dose habitual em radiocirurgia e foram preparados a partir de exames de imagens obsoletos.36 Raros eventos adversos relacionados com a CRT e a SRS gamma-knife incluem danos aos nervos ou quiasma ópticos, neuropatias cranianas e necrose do lobo temporal com epilepsia do lobo temporal.31,32,42 Distúrbios visuais, secundários à neuropatia óptica, são relatados em 0 a 4% dos pacientes após CRT20,21 e em 2,5 a 5,5% dos submetidos à SRS.39,40,43 Em uma série de SRS, todos os pacientes haviam previamente recebido outro tratamento de radiação.39 O risco de malignidade cerebral secundária é de 1,3 a 2,0% em 10 anos e de 1,9 a 2,7% em 15 a 20 anos em pacientes tratados com CRT.44–46 Não há dados disponíveis para a SRS gamma-knife. Com base em evidências publicadas, a taxa de remissão após SRS gamma-knife parece ser inferior à obtida com a CRT, com um risco significativamente elevado de toxicidade por radiação em pacientes com DC.16
A adrenalectomia bilateral pode ser realizada por uma abordagem tradicional aberta (ABA) ou utilizando-se uma moderna técnica laparoscópica (ABL).48 Ela é eficaz no controle clínico e hormonal em 90 a 100% dos casos, mas quaisquer células adrenocorticais residuais poderão resultar em doença persistente ou recorrente em até 10% dos casos, mesmo muitos anos após a adrenalectomia bilateral.48
C
Adrenalectomia bilateral
Antes da implementação dos refinamentos na cirurgia hipofisária, a adrenalectomia bilateral foi amplamente usada como uma terapia primária em pacientes com DC. Atualmente, a adrenalectomia bilateral tem um papel secundário e é reservada para pacientes em que a cirurgia hipofisária foi malsucedida, como um tratamento alternativo ou adjuvante da radioterapia hipofisária, especialmente se os pacientes forem refratários ou intolerantes à terapia medicamentosa.7 Além disso, a adrenalectomia bilateral tem um papel importante em pacientes com DC grave, sem contraindicação clínica para a cirurgia, que sejam suscetíveis de se beneficiar de controle rápido e definitivo de hipercortisolismo. Finalmente, ela pode ser útil para pacientes não curados pela CTE que queiram evitar o risco de hipopituitarismo associado à terapia de radiação, incluindo aqueles em idade reprodutiva e dispostos a preservar sua fertilidade.7
Complicações A ABA tem sido associada a uma taxa de complicações de 23%, principalmente hemorragia abdominal devido à lesão nas veias adrenais. Entre as complicações tardias incluem-se dor crônica, marcante flacidez de parede abdominal envolvendo os músculos oblíquos e dormência de flanco. A mortalidade operatória relatada é de cerca de 4%, mas geralmente decorre de causas não relacionadas com o procedimento técnico.49 A ABL tem sido associada a menor frequência de complicações (11,2%), resultantes sobretudo de sangramento abdominal que se manifesta tanto como hemorragia como por hematoma. Diferentes complicações perioperatórias incluem lesões de órgãos, tais como danos ao fígado, baço, pâncreas, rim, intestino grosso, diafragma, bem como fragmentação das glândulas adrenais.50–53 Necessidade de conversão para adrenalectomia aberta tem sido relatada em 4,3% dos casos, e é consequente principalmente a lesão vascular e hemorragia incontrolável originária de vasos menores, seguidas de lesões de órgãos, aderências intra-abdominais e obesidade.51 As complicações tardias são representadas por dor e hérnias incisionais, hematomas, infecção e trombose venosa profunda.50–54 A taxa de mortalidade relatada para ABL é de 0,9%.51 A principal desvantagem da adrenalectomia bilateral é o desenvolvimento de insuficiência adrenal permanente, tornando necessária indefinidamente a terapia de substituição com glicocorticoide e mineralocorticoide para evitar uma crise adrenal potencialmente fatal.51 Além disso, os pacientes com DC apresentam um risco (8 a 29%) de desenvolver síndrome de Nelson (SN) após adrenalectomia bilateral.55 Outra complicação potencial a longo prazo da adrenalectomia bilateral é representada pelo crescimento de restos adrenais tanto eutópicos quanto ectópicos sob estímulo do ACTH, o que muitas vezes leva à recidiva do hipercortisolismo.50–54 Comparada à ABA, ABL está associada a menor tempo de hospitalização, menos uso de narcóticos no pós-operatório, retorno mais rápido às atividades diárias e menor morbidade perioperatória e tardia.51 Em comparação à adrenalectomia laparoscópica unilateral, a adrenalectomia bilateral geralmente está associada a maiores taxas de perda de sangue, refletindo a duração do procedimento, bem como maior taxa de complicações e mortalidade. Da mesma maneira, quanto maior o período de hospitalização, maior o tempo necessário para a recuperação e para a terapia de substituição hormonal adequada.51 477
Endocrinologia Clínica
C
Farmacoterapia
Indicações Historicamente, a terapia medicamentosa teve um papel menor no controle da DC, uma vez que nenhum fármaco havia apresentado eficácia e perfil de segurança suficientes para ser utilizado rotineiramente na prática clínica como tratamento da DC. Além disso, nenhum medicamento atualmente disponível utilizado para controlar a doença tem uma indicação formal para DC. No entanto, nos últimos anos, os resultados promissores de diferentes ensaios clínicos com novos fármacos supostamente capazes de controlar a doença têm começado a mudar o papel da farmacoterapia no tratamento da DC. A terapia medicamentosa é aconselhável nas seguintes condições: (1) antes da cirurgia, como o tratamento adjuvante, em pacientes com doença grave ou complicações sérias, tais como infecções, doenças cardiovasculares e psicose, a fim de controlar o excesso de cortisol e melhorar a síndrome clínica antes da abordagem cirúrgica, (2) após uma cirurgia malsucedida (frequentemente, hipofisária e, raramente, adrenal), como tratamento coadjuvante, inclusive em pacientes que receberam radioterapia hipofisária, mas que estão aguardando seus efeitos se manifestarem, (3) como opção terapêutica alternativa para pacientes com SC ACTH-dependente de origem obscura, enquanto se aguarda um diagnóstico definitivo de SC hipofisária ou ectópica e (4) como opção terapêutica alternativa, em pacientes que não são candidatos à cirurgia ou recusam cirurgia hipofisária e adrenal e/ou radioterapia.7 Duas categorias diferentes de medicamentos são usadas atualmente no tratamento da DC: fármacos bloqueadores da esteroidoigênese adrenal e agentes neuromoduladores, que atuam no nível da hipófise.56,67 Além disso, um antagonista do receptor glicocorticoide, o mifepristone, está sendo investigado atualmente como terapia para pacientes com SC de diversas etiologias, incluindo a DC (Quadro 39.5).58 Notavelmente, nenhum dos agentes disponíveis no momento são aprovados especificamente para o tratamento de DC. Quadro 39.5 Tratamento medicamentoso da síndrome de Cushing. Fármacos inibidores da esteroidogênese adrenal Cetoconazol Metirapona* Aminoglutetimida** Trilostano** Etomidato Mitotano Fármacos neuromoduladores da secreção do ACTH Cabergolina Pasireotide* Bromocriptina** Cipro-heptadina** Valproato sódico** Ritanserina/cetanserina** Octreotide** Rosiglitazona/pioglitazona** Ácido retinoico Fármacos antagonistas dos receptores dos glicocorticoides Mifepristone * *Não comercializados no Brasil em 2012.**Uso abandonado ou não recomendado, devido à baixa eficácia.
478
Fármacos bloqueadores das adrenais Agentes bloqueadores das adrenais têm a capacidade de reduzir a produção de esteroide adrenal por meio da inibição de uma ou várias enzimas da esteroidogênese adrenal, por interferência na atividade de enzimas do citocromo P450 (Figura 39.4). Assim, eles podem ser usados para o tratamento de todos os tipos de SC. Contudo, geralmente não são utilizados como tratamento a longo prazo da doença, mas sobretudo na preparação para a cirurgia ou após a cirurgia e/ou radioterapia, enquanto a eficácia definitiva desses procedimentos é obtida. Os principais representantes desse grupo são cetoconazol (o mais usado em todo o mundo), metirapona, etomidato e mitotano (Quadro 39.6). É digno de nota que o mitotano, diferentemente dos demais fármacos, tem um efeito adrenolítico, por induzir lise de células adrenais.
Cetoconazol Na prática clínica, o agente mais comumente usado é o antifúngico cetoconazol, que geralmente é bem tolerado e tem boa eficácia, porém frequentemente associa-se à perda de controle do hipercortisolismo, um fenômeno conhecido como “escape”. Esse fenômeno decorre da hipersecreção de ACTH, consequente à inibição da secreção de cortisol e leva a um aumento progressivo da dose do fármaco durante o período de tratamento. O melhor parâmetro de resposta ao tratamento é o cortisol livre urinário (UFC), que deve ser avaliado a intervalos mínimos de 30 dias. Como monoterapia, na dose de 400 a 1.200 mg/dia, o cetoconazol (Nizoral®, Cetoconazol®, comp. 200 mg) normaliza os níveis do UFC em, aproximadamente, 70 a 80% dos pacientes (Quadro 39.7).59 Contudo, várias semanas podem ser necessárias para que ocorram os benefícios plenos da dose, e há baixo risco de tratamento excessivo e hipoadrenalismo. Recomenda-se iniciar com 400 mg/dia, aumentando-se essa dose gradativamente. A maioria dos pacientes requer 600 mg/dia.2,3 O cetoconazol é mais bem absorvido em meio ácido. Assim, ele deve ser tomado após as refeições (2 a 3 ×/dia). Acloridria e os uso de inibidores da bomba de prótons (p. ex., omeprazol pantoprazol etc.) diminuem a absorção do cetoconazol.2,3 Os efeitos colaterais mais comuns são desconforto gastrintestinal e erupção cutânea. O efeito colateral mais temido é hepatite, que é muito rara (incidência estimada em 1/15.000) (Quadro 39.8). Contudo, pelo menos um caso fatal em uma criança já foi relatado.2,3 Anormalidades reversíveis das enzimas hepáticas ocorrem em cerca de 10% dos pacientes. Marcadores precoces para a hepatotoxicidade são transaminases séricas, fosfatase alcalina e bilirrubinas séricas, parâmetros que devem ser monitorados em intervalos frequentes durante o tratamento. Se houver elevação das enzimas hepáticas acima de 3 vezes o limite superior da faixa normal, deve-se suspender o tratamento.61 Devido a sua ação antiandrogênica leve, o cetoconazol pode causar ginecomastia e diminuição da libido em homens.61
Metirapona A metirapona é o inibidor mais potente da síntese do cortisol e da aldosterona. Os níveis de cortisol sérico se reduzem no período de 4 h de uma dose inicial, e é necessário cuidado para se evitar o hipoadrenalismo. Como monoterapia, na dose de 500 e 6.000 mg/dia (iniciar com 250 mg 3 ×/dia) a metirapona conduz a uma normalização dos níveis de cortisol em cerca de 75 a 80% dos pacientes (Quadro 39.7).62 A principal limitação da metirapona é representada pela utilização em mulheres,
Capítulo 39 | Tratamento da Síndrome de Cushing Colesterol Clivagem da cadeia lateral do colesterol
Mitotano Cetoconazol, etomidato Aminoglutetimida a
drox la e
Pregnenolona
17OH-pregnenolona Cetoconazol
Progesterona
b
Deidroepiandrosterona
Aminoglutetimida 11-deoxicortisol
b
Testosterona
romata e Estrona
Estradiol
Mitotano, metirapona Cetoconazol, etomidato Aminoglutetimida
drox la e
Corticosterona
Trilostano
Androstenediona
17OH-progesterona
Deoxicorticosterona
Androstenediol
drox e tero de de drogena e
drox la e
b
b drox e tero de de drogena e
la e
Cortisol b
drox la e
18OH-corticosterona
drox e tero de de drogena e
Cortisona
ox da e Aldosterona
Figura 39.4 Resumo esquemático dos locais de ação dos principais agentes bloqueadores das adrenais usados no tratamento da síndrome de Cushing.
Quadro 39.6 Principais inibidores da esteroidogênese adrenal. Agente
Dose
Propriedades
Cetoconazol
400 a 1.200 mg/dia
Metirapona
500 a 6.000 mg/dia
Início de ação lento Fenômeno do escape pode ocorrer Efeitos colaterais: sintomas gastrintestinais, erupções cutâneas, aumento das transaminases; hepatite (raramente) Ginecomastia; redução da libido em homens Início de ação rápido Risco de hipoadrenalismo Efeitos colaterais: náuseas, dor abdominal; hirsutismo, acne e irregularidades menstruais em mulheres Efeito adrenolítico adicional A dose deve ser titulada gradativamente Efeitos colaterais: sintomas gastrintestinais; distúrbios neurológicos; aumento de transaminases; hipercolesterolemia Pacientes devem esperar 5 anos após a suspensão para engravidar
Mitotano
1.500 a 9.000 mg/dia
uma vez que o acúmulo de precursores do cortisol tem como resultado níveis elevados de andrógenos, o que é, muitas vezes, manifestado na forma de distúrbios menstruais, acne e hirsutismo. Além disso, tanto em homens quanto em mulheres, o aumento nos níveis de circulação de precursores mineralocorticoides, principalmente a deoxicorticosterona, pode induzir hipertensão, hipocalemia e edema, limitando o tratamento prolongado com metirapona. Os efeitos hiperandrogênicos podem ser minimizados pela combinação com cetoconazol.62
Etomidato O etomidato (Hypnomidate®, Etomidato®) é um anestésico e o único inibidor da esteroidogênese adrenal, que pode ser usado por via intravenosa (IV) entre os disponíveis para o tratamento de hipercortisolismo. Esse fármaco tem um rápido início de ação e é particularmente útil em condições em que se faz necessária uma rápida redução da cortisolemia e a via oral é problemática.7 Entre tais condições estão complicações agudas ou potencialmente fatais de SC, como graves hipertensão, psicose, infecções e/ou doenças cardiovasculares. A infusão contínua de etomidato, na dose de 0,03 a 0,3 mg/kg/h (Quadro 39.7), reduz as concentrações séricas de cortisol em 11 a 24 h.64
Quadro 39.7 Doses do inibidores da esteroidogênese adrenal usadas em pacientes com doença de Cushing. Fármaco
Dose inicial
Dose máxima
Dose total diária
Cetoconazol Metirapona Mitotano Etomidato
200 mg 2 vezes/dia 250 mg 2 vezes/dia 500 mg 3 vezes/dia Bolus de 0,03 mg/kg IV, seguido pela infusão de 0,1 mg/kg/h
400 mg 3 vezes/dia 1.500 mg 4 vezes/dia 3.000 mg 3 vezes/dia 0,3 mg/kg/h
1200 mg 6.000 mg 9.000 mg –
Adaptado da Ref. 7.
479
Endocrinologia Clínica
Quadro 39.8 Efeitos colaterais do cetoconazol. Manifestação
Frequência
Elevação de transaminases Ginecomastia Distúrbios gastrintestinais Edema Erupção cutânea Insuficiência adrenal Hepatite
10 a 15% 13% 8% 6% 2% 0,19% 1/15.000
Adaptado das Ref. 56 e 57.
Mitotano O mitotano (Lisodren® – comp. 500 mg) é um potente fármaco com ação de início tardio, mas prolongada. Geralmente, não se associa com a ocorrência de escape. Em contrapartida, a utilização de mitotano torna-se muito limitada pelos frequentes efeitos colaterais gastrintestinais e neurológicos dosedependentes. Ademais, em função de seus efeitos adrenoliticos, ele induz uma adrenalectomia medicamentosa, aumentando, assim, o risco de insuficiência adrenal. Assim, tem-se reservado o mitotano para os casos muitos graves e, sobretudo, em pacientes com carcinoma adrenal. O mitotano causa hipercolesterolemia e é armazenado no tecido adiposo durante cerca de 2 anos após o término da administração. Assim, não pode ser utilizado em mulheres que pretendam engravidar no prazo de 5 anos da interrupção do tratamento.57,65
Fármacos neuromoduladores Neste grupo há uma longa série de compostos com mecanismos de ação diversos que foram ou têm sido testados como potenciais inibidores de secreção de ACTH por tumores hipofisários corticotróficos (Quadro 39.9). No passado, ciproheptadina e valproato sódico, atuando sobre os receptores da serotonina e do ácido G-aminobutírico, respectivamente, mostraram-se eficazes no controle da secreção de ACTH e do cortisol em alguns casos esporádicos de DC.66,67 Uma melhor resposta foi observada com o agonista dopaminérgico bromocriptina, que se revelou efetivo em mais de um terço dos casos a curto prazo, mas os resultados a longo prazo foram decepcionantes, mesmo com o uso de doses tão altas quanto 40 mg/ dia ou mesmo mais.68 Posteriormente, a utilização do análogo da somatostatina octreotide produziu resultados igualmente decepcionantes, com resposta favorável em apenas uma minoria de casos testados e por um curto período.69
Quadro 39.9 Fármacos neuromoduladores indicados no tratamento da doença de Cushing. Categoria
Agente
Antagonista serotoninérgico Agonistas do GABA Agonistas do PPARG Agonistas dopaminérgicos Análogos da somatostatina
Cipro-heptadina,* ritanserina,* cetanserina* Valproato sódico* Rosiglitazona*, pioglitazona* Bromocriptina*, cabergolina Octreotide*, pasireotide**
*Uso abandonado ou não recomendado, devido à baixa eficácia. **Não comercializados no Brasil em 2012.
480
Recentemente, tem havido um interesse renovado na utilização de fármacos neuromoduladores para a DC, com estudos testando três categorias de agentes, incluindo agonistas do PPARG (receptor ativado por proliferadores de peroxissomo gama), o agonista dopaminérgio cabergolina e o análogo da somatostatina, pasireotide.
Agonistas do PPARG A rosiglitazona, agonista do PPARG usado no tratamento do diabetes tipo 2 (DM2), mostrou-se capaz de reduzir os níveis de cortisol e de ACTH, assim como de impedir o crescimento do tumor em um modelo animal de DC.70 Apesar da documentada expressão do PPARG nos corticotropinomas em humanos, os estudos com rosiglitazona em pacientes com DC infelizmente revelaram resultados quase uniformemente decepcionantes. Em particular, em um estudo com 10 pacientes com DC tratados com 4 a 16 mg/dia de rosiglitazona durante 1 a 8 meses, não houve diminuição consistente do cortisol livre urinário, do ACTH nem do cortisol sérico. No entanto, a sensibilidade à insulina melhorou na maioria dos pacientes, independentemente da secreção de ACTH ou cortisol, provavelmente devido à propriedade intrínseca do fármaco. Os efeitos colaterais incluíram edema, aumento de peso, sonolência e agravamento do hirsutismo.71 Em um estudo clínico maior, 14 pacientes com DC foram tratados com 8 a 16 mg/dia de rosiglitazona por 1 a 7 meses. Como resultado, observaram-se, em seis (43%) pacientes, redução do ACTH plasmático e do cortisol sérico, além de normalização do UFC, 30 a 60 dias após a introdução da rosiglitazona.72 É interessante notar que em 2 desses 6 casos, seguidos por 7 meses, evidenciou-se uma discreta melhora clínica e um melhor controle da glicemia.72 Nenhuma resposta à rosiglitazona foi observada em pacientes com SN.73 O uso da pioglitazona, outro agonista do PPARG, mostrou resultados semelhantes aos obtidos com rosiglitazona no tratamento de DC.74 Embora as respostas aos agonistas do PPARG tenham sido decepcionantes, pode-se aventar a hipótese de que, com doses mais elevadas ou o uso de agentes mais potentes, seria possível se obter uma eficácia maior no tratamento da DC. Atualmente, o uso de agonistas do PPARG não pode ser recomendado para o tratamento de DC, exceto para o tratamento de eventual DM2 associado e/ou em combinação com diferentes medicamentos eficazes no controle do hipercortisolismo.
Cabergolina Nos últimos anos, o possível papel de agonistas dopaminérgicos no tratamento de DC tem sido reconsiderado devido à demonstração da expressão nos tumores corticotróficos hipofisários de receptores da dopamina, particularmente o tipo 2 (D2), bem como os relatos de remissão da doença durante o uso da cabergolina (Dostinex® – comp. 0,5 mg), potente agonista dopaminérgico com alta afinidade pelo D2.75 Com efeito, foi mostrado que o tratamento a curto prazo (3 meses) com cabergolina em 10 pacientes com DC persistente após a cirurgia sem êxito, em dose que variou de 1 a 3 mg por semana, resultou em diminuição da secreção de cortisol em 60% dos casos e normalização em 40%.75 O tratamento a longo prazo (12 a 24 meses) com cabergolina em uma população maior de 20 pacientes com DC persistente evidenciou que 40% dos pacientes foram controlados pela administração de cabergolina em doses que variaram de 1 a 7 mg por semana.76 A Figura 39.5 mostra o efeito a longo prazo do tratamento com cabergolina, em 20 pacientes com DC persistente após a cirurgia. É importante comentar que,
Capítulo 39 | Tratamento da Síndrome de Cushing 1.000
longo prazo durante um período médio de 3 anos demonstrou eficácia sustentada de cabergolina em 30% dos pacientes com DC.77 Neste estudo, o fenômeno de fuga foi encontrado em apenas 2 pacientes.77 Foi também demonstrada a eficácia da CAB na normalização do ACTH em alguns casos de SN.78,79 Portanto, embora os resultados da eficácia e segurança necessitem ser confirmados em estudos que envolvam uma grande população de pacientes, a CAB parece ser um fármaco potencialmente útil para o tratamento de um subgrupo de pacientes com DC.
Níveis de UFC (g/dia)
750
500
250
Pasireotide
0 0
3
6
9
12
15
18
21
24
Meses
Figura 39.5 Resposta ao tratamento com cabergolina na doença de Cushing em pacientes não curados pela cirurgia: modificação individual média nos níveis de cortisol livre urinário (UFC) em 20 pacientes tratados com cabergolina por 12-24 meses. Os pacientes que respondem a longo prazo ao tratamento são representados com linhas pretas. Aqueles com resposta precoce e tardia de escape, com linhas de cor púrpura, e os que não respondem ao tratamento são mostrados com linhas vermelhas. A área sombreada indica a faixa normal de UFC (35-135 mg /dia). Adaptada, com permissão, da Ref. 76.
entre os pacientes com uma resposta inicial, 5 apresentaram escape de tratamento e 3 tiveram grave e sintomática hipotensão que forçou a interrupção do tratamento; nenhuma disfunção significativa de válvula cardíaca foi observada nos pacientes durante o estudo.76 O mecanismo subjacente ao fenômeno de escape associado ao uso de cabergolina não foi esclarecido, mas é possível que seja secundário a uma seleção progressiva e ao crescimento de células corticotróficas tumorais que não expressam níveis elevados de receptores D2 ou, alternativamente, a uma downregulation ou desacoplamento de receptores D2 em células tumorais corticotróficas. Em estudo mais recente, cabergolina, na dose de até 6 mg/ semana, foi administrada em 30 pacientes com DC. O tratamento a curto prazo melhorou a secreção de cortisol em 50% dos pacientes, com normalização completa do cortisol livre urinário (UFC) em cerca de 40% dos casos. O seguimento a
O possível papel dos análogos da somatostatina também foi reavaliado no tratamento de DC com o desenvolvimento de um novo agente, pasireotide, que tem elevada afinidade de ligação para os subtipos de receptores sst1, sst2, sst3 e, principalmente, sst5.80,81 O racional para o uso do pasireotide é o fato do sst5 ser o receptor somatostatinérgico predominantemente expresso nos corticotropinomas. Em contraste, o octreotide tem maior afinidade pelo sst2, o que explicaria sua baixa eficácia na DC.80,81 Um ensaio de fase 2 demonstrou que a administração de pasireotide a uma dose de 600 Mg por via sucutânea (SC), 2 vezes/dia, em pacientes com DC, ao longo de um período de 2 semanas, associou-se a uma diminuição do UFC em 76% dos casos e a uma normalização completa em 16%.82 Mais recentemente, foi demonstrado em estudo de fase 3, que envolveu 162 pacientes com DC persistente, recorrente ou sem tratamento prévio. Os pacientes foram randomizados para receber pasireotide na dose de 600 Mg ou 900 Mg SC, 2 vezes/dia, durante 12 meses.83 Os resultados do estudo demonstraram que, após 6 meses de tratamento, 14,6% no grupo de 600 Mg e 26,3% no grupo de 900 Mg alcançaram níveis de UFC completamente normalizados.83 A Figura 39.6 mostra as alterações absolutas nos níveis de UFC no 6o mês de tratamento em relação aos valores iniciais. A taxa de normalização após 12 meses foi semelhante à obtida após 6 meses, uma vez que o UFC revelou-se persistentemente normal em 13 e 25% dos pacientes no grupo de 600 Mg e no grupo 900 Mg, respectivamente. Vale ressaltar que os níveis medianos de UFC diminuíram em cerca de 50% durante os primeiros meses de tratamento e, em seguida, mantiveram-se estáveis durante todo o período de tratamento nos dois grupos
Cortisol urinário livre (mmol/24 h)
7.000
600 g, 2 vezes/dia 900 g, 2 vezes/dia
4.000 2.000
Cortisol urinário livre de referência 6 meses de cortisol urinário livre meses de cortisol urinário livre < limite * * 6superior da normalidade
*
1.500 * 1.000
**
**
*
* ** * * * **** * ***
500
*
* * * ** * *
Pacientes
Figura 39.6 A resposta ao tratamento com pasireotide: modificação individual média nos níveis de cortisol livre urinário em 103 pacientes tratados com pasireotide por 6 meses. A linha preta tracejada representa o limite superior da normalidade (145 nmol/24 h [52,5 Mg/24 h]). Adaptada, com permissão, da Ref. 83.
481
Endocrinologia Clínica
Ácido retinoico Um estudo recente 84a mostrou que o uso do ácido retinoico (10 a 80 mg/dia) por 6 a 12 meses propiciou normalização do UFC em 3 de 7 (42,8%) pacientes com DC.
Outro estudo examinou a eficácia de cabergolina em combinação com dose baixa de cetoconazol na DC.86 Doze pacientes foram tratados inicialmente com cabergolina, em uma dose de 2 a 3 mg/semana, com normalização dos níveis do UFC ocorrendo em 3 deles (25%). Após 6 meses de tratamento com cabergolina, cetoconazol em dose baixa (200 a 400 mg) foi adicionado aos 9 pacientes restantes, o que resultou na normalização do UFC em 6 dos 9 casos (66,7%) não controlados pela tratamento isolado com CAB (Figura 39.7). Por conseguinte, essa abordagem terapêutica foi associada a remissão hormonal em 75% dos pacientes com DC. É importante notar que hepatotoxicidade significativa não foi relatada durante o tratamento com cetoconazol.86 Esses estudos demonstraram que a farmacoterapia combinada é capaz de controlar a secreção de cortisol e induzir a remissão hormonal na maioria dos pacientes com DC.
Antagonista do receptor do glicocorticoide O mifepristone é um antagonista do receptor de glicocorticoide que está sendo avaliado como terapia possível para todos os tipos de SC. A afinidade relativa de ligação do mifepristone ao receptor de glicocorticoide é mais do que 10 vezes superior à do cortisol, tornando esse fármaco muito potente em blo-
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Terapia combinada
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A terapia combinada pode ser mais eficaz do que a monoterapia em pacientes com DC persistente. Em primeiro lugar, medicamentos de associação podem induzir controle da secreção de cortisol dentro de um prazo aceitável. Em segundo lugar, no caso de toxicidade, a combinação de medicamentos pode levar à utilização de menores doses de cada fármaco, possibilitando a redução de eventos adversos. Finalmente, a combinação de medicamentos pode ter efeitos sinérgicos na secreção de ACTH por tumores pituitários corticotróficos, com potenciação na redução da secreção de cortisol. Um estudo recente examinou a eficácia da farmacoterapia combinada por etapas em pacientes com DC, usando pasireotide como modalidade inicial de tratamento, sequencialmente combinado com cabergolina e cetoconazol de acordo com os níveis de UFC.85 Neste estudo de 80 dias, a monoterapia com pasireotide induziu remissão sustentada em 5/17 (29%) pacientes; a combinação de pasireotide com cabergolina resultou em normalização dos níveis de UFC em 4 pacientes adicionais (24%), enquanto a combinação de cabergolina, pasireotide e cetoconazol em pacientes que ainda estavam não controlados resultou em níveis normais de UFC em 6 pacientes adicionais ao final do estudo. Assim, esta abordagem por etapas foi associada a uma remissão hormonal em 88% dos pacientes com DC.85 Resta saber qual teria sido o percentual de sucesso terapêutico apenas pela combinação de cetoconazol com cabergolina.
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Cortisol urinário livre (g/dia)
de pacientes. Como esperado, a diminuição dos níveis de UFC foi acompanhada por uma diminuição paralela de cortisol no soro e na saliva, bem como nos níveis plasmáticos de ACTH. Além disso, houve uma melhora dos sinais e sintomas clínicos da DC, no peso corporal, na pressão arterial sistólica e na diastólica e nos níveis de colesterol, bem como no escore relacionado com a qualidade de vida.83 Os efeitos colaterais mais frequentemente observados foram diarreia e náuseas (em mais da metade dos pacientes), bem como hiperglicemia. Em particular, 73% dos pacientes apresentaram um evento adverso relacionado com a hiperglicemia, dentre os quais 6% interromperam o tratamento. Diabetes preexistente ou intolerância à glicose aumentou o risco desses eventos adversos. Ademais, dos 67 pacientes que estavam normoglicémicos no início do estudo, apenas 14 (21%) mantiveram-se normais, 29 (43%) tornaram-se pré-diabéticos e 23 (34%) ficaram diabéticos durante o tratamento. Em contrapartida, eventos adversos relacionados com o hipocortisolismo foram relatados em 8% dos pacientes e foram geralmente resolvidos com redução da dose do pasireotide ou interrupção temporária do tratamento.83 Os resultados desses estudo sugerem que o pasireotide é um fármaco potencialmente útil para o tratamento de um subgrupo de pacientes com DC. Entre os supostos mecanismos da hiperglicemia induzida pelo pasireotide está a diminuição da secreção insulínica e da resposta incretínica. Assim, inibidores da DPP-4 (vildagliptina, saxagliptina etc.) e análogos do GLP-1 seriam as melhores opções de tratamento. Uma maior ativação do sst5 em relação ao sst2 explicaria a maior ocorrência de hiperglicemia com pasireotide, comparado com octreotide.84
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Figura 39.7 Efeito do tratamento da cabergolina (CAB) em pacientes com doença de Cushing não curados pela cirurgia. (A) Em monoterapia, com normalização do UFC em 25% dos casos (na dose de 2/3 mg/sem); (B) a adição do cetoconazol em doses baixas (200-400 mg/dia) foi bem-sucedida em 67% dos casos. Adaptada, com permissão, da Ref. 86.
Capítulo 39 | Tratamento da Síndrome de Cushing
quear o efeito periférico de cortisol.58,87 O mecanismo de ação de mifepristone implica que nenhum valor hormonal pode ser utilizado como marcador da eficácia de medicamentos, uma vez que o ACTH plasmático ou os níveis de cortisol no soro, saliva e na urina aumentam como consequência do bloqueio do receptor glicocorticoide; assim, apenas os parâmetros clínicos podem ser considerados durante o seguimento do tratamento com mifepristone.57,58 Uma importante revisão relatou os resultados do tratamento com mifepristone em 37 pacientes com diversas formas de SC.58 Esse fármaco parece ser rapidamente eficaz no controle dos sintomas e sinais de hipercortisolismo: até 85% dos pacientes relataram uma diminuição nos sintomas e sinais clínicos, principalmente a perda de peso, durante o primeiro mês de tratamento. Além disso, cerca de 50% dos pacientes tiveram melhora na hipertensão e no diabetes. A hipocalemia foi observada em 32% dos pacientes, fato provavelmente relacionado com a atividade mineralocorticoide do excesso de cortisol.58 Tal mecanismo é também, provavelmente, subjacente ao aumento da pressão arterial, a qual foi observada em 13,5% dos pacientes. Um quadro clínico sugestivo de insuficiência adrenal tem sido relatado em 16% dos pacientes. Hiperplasia endometrial foi observada em 8% das mulheres, e provavelmente está relacionada com a ação poderosa do mifepristone nos receptores de progesterona.58 Uma importante limitação para o uso do mifepristone é o fato de ele não reduzir os níveis circulantes de cortisol (que podem aumentar), tornando difícil a monitorização da eficácia do tratamento, assim como a identificação de um eventual hipoadrenalismo. Portanto, os ajustes de dose e o seguimento devem se basear principalmente em parâmetros clínicos, como peso, pressão arterial ou presença de um marcador clínico específico da doença. Insuficiência adrenal deve ser suspeitada em caso de fraqueza, fadiga, náuseas, vômitos e episódios de hipoglicemia.57,58 Recentemente, a eficácia e a segurança do mifepristone foram avaliadas em ensaio clínico com 50 pacientes com SC após falha de outras modalidades terapêuticas.87 Neste estudo, o mifepristone foi administrado em doses de 300 a 1.200 mg/ dia em dois grupos de pacientes, associados a diabetes mellitus/tolerância diminuída à glicose (C-DM) ou apenas hiper-
tensão (C-HT). Após 6 meses de tratamento, 87% dos pacientes apresentaram uma melhora significativa do quadro clínico. Em particular, na coorte C-DM, 60% dos pacientes tiveram uma melhora significativa da hemoglobina glicada e glicemia de jejum, enquanto na coorte C-HT uma resposta da pressão arterial diastólica foi observada em 38% dos pacientes. Os resultados adversos comuns foram fadiga, náuseas, cefaleia, hipocalemia, artralgia, vômito, edema e espessamento do endométrio em mulheres.87 Estes estudos demonstraram que o mifepristone é eficaz para melhorar a síndrome clínica em pacientes com SC, embora ela esteja associada a um número consistente de efeitos secundários. Ademais, seu uso torna-se limitado pela falta de um marcador objetivo e preciso para o seguimento do tratamento.
Outras opções de tratamento A temozolomida (TMZ) é um agente alquilante rotineiramente empregado no tratamento de gliomas cerebrais e melanomas metastáticos. Nos últimos 6 anos, tem havido um número crescente de relatos sobre a eficácia da TMZ no manuseio de tumores hipofisários agressivos ou malignos (Figura 39.8).88 O LCI699 é um potente inibidor da 11B-hidroxilase (CYP11B1), a etapa final na síntese do cortisol (Figura 39.9). Ele tem despontado como um fármaco potencialmente útil para todas as formas de síndrome de Cushing.88 Em um estudo inicial, normalização do UFC ocorreu em 11/12 (92%) de pacientes com doença de Cushing após 70 dias de tratamento.88
Síndrome de Nelson
C
A síndrome de Nelson (SN) é histórica e classicamente definida como a associação de expansão rápida de massa hipofisária, associada a altas concentrações circulantes de ACTH após adrenalectomia bilateral em pacientes com DC.89 Assim, os pacientes podem apresentar-se com as consequências clínicas e hormonais da expansão de uma massa hipofisária e/ou os efeitos da hipersecreção de ACTH, principalmente
Figura 39.8 Volumoso corticotropinoma tratato com temozolomida (TMZ). (A) Antes (45 x 43 mm); (B) após 15 ciclos de TMZ (redução de 56% no volume tumoral.
483
Endocrinologia Clínica (Glomerulosa)
(Fasciculada/reticular)
ACTH
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Renina
–
Colesterol
Volume de expansão
Colesterol
Pregnenolona
DOC
Pregnenolona
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Andrógenos
Progesterona
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11-deoxicortisol
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(18-OH corticosterona)
LCI699
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CYP11B2
11-deoxicortisol
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(Cortisol)
Figura 39.9 LCI699: efeitos antecipados na doença de Cushing. DOC = deoxicorticosterona.
hiperpigmentação da pele. Efeitos de massa incluem a compressão do quiasma óptico (manifesta por defeitos nos campos visuais, cefaleia e oftalmoplegias externas) e hipopituitarismo.89 A prevalência de SN variou entre 8 e 29% nas maiores séries,55,89–93 com um intervalo de tempo entre a adrenalectomia bilateral e o diagnóstico de SN de 0,5 a 24 anos. Com o advento da ressonância magnética e dos ensaios sensíveis para ACTH, que possibilitam o acompanhamento de perto dos pacientes com DC submetidos à adrenalectomia bilateral, o surgimento da SN na sua forma clássica hoje em dia é bem mais raro.94 O manuseio da SN ainda é motivo de debate e é discutido no Capítulo 41, Síndrome de Nelson.
cabergolina isoladamente ou em associação a análogos somatostatínicos no controle de ACTH e de secreção de cortisol, embora essa evidência precise ser confirmada.99,100 O uso de bloqueadores adrenais ou adrenalectomia bilateral é outra opção terapêutica para pacientes com síndrome do ACTH ectópico não responsivos à terapia cirúrgica primária.101,102 Essa abordagem também é considerada em pacientes com síndrome do ACTH ectópico oculto ou sintomas muito graves de SC. Embora alguns tumores ectópicos secretores de ACTH, tais como tumores carcinoides, alguns outros, como o carcinoma brônquico de células pequenas e tumores de ilhotas pancreáticas podem ser rapidamente progressivos. Nesses casos, é importante um controle imediato da hipercortisolemia a partir de um regime de tratamento agressivo.95
Síndrome do ACTH ectópico
C
A escolha do tratamento para a síndrome do ACTH ectópico depende da identificação, localização e classificação do tumor.95 A opção de tratamento mais eficaz é a ressecção cirúrgica do tumor, embora isso não seja sempre possível, especialmente na doença metastática ou no caso de tumores ocultos. A terapia diretamente dirigida para o tumor envolve uma abordagem, multidisciplinar individualizada e pode incluir análogos de somatostatina, quimioterapia sistêmica, interferon alfa, quimioembolização, ablação por radiofrequência e terapia de radiação tanto no tumor primário quanto em lesão metastática.7,95–98 Há relatos do sucesso da administração de 484
Síndrome de Cushing adrenal
C
A causa mais comum de SC adrenal é o adenoma adrenocortical secretor de cortisol, cujo tratamento de escolha é a adrenalectomia unilateral. Esta cirurgia pode ser realizada por uma abordagem tradicional aberta ou utilizando-se uma técnica laparoscópica.103 A adrenalectomia convencional aberta, por abordagem anterior ou posterior, é agora considerada um procedimento obsoleto, uma vez que a adrenalectomia laparoscópica está associada a menor tempo de hospitalização (2,9 vs. 7,2 dias), menor taxa de complicações (9,5% vs. 35,8%),
Capítulo 39 | Tratamento da Síndrome de Cushing
menor uso de narcóticos no pós-operatório e uma taxa de cura de cerca de 100%.104,105 A taxa de complicação global associada à adrenalectomia laparoscópica é de 9,5% (variação de 2,9 a 20%); sangramento é uma das complicações mais prevalentes (21,5%). Morbidade a longo prazo envolve dor prolongada na ferida e hérnia. Complicações tromboembólicas ocorrem predominantemente em pacientes obesos e após procedimentos prolongados. A taxa de conversão média de adrenalectomia laparoscópica para aberta é de 3,6%; a razão para a conversão inclui hemorragia, aderências, dificuldade de dissecção e grande tamanho do tumor (> 10 a 12 cm de diâmetro). A taxa de mortalidade para a adrenalectomia laparoscópica é de 0,2%.51 Após a adrenalectomia unilateral pode demorar muitos meses ou mesmo anos (até 3 anos) para a adrenal contralateral suprimida se recuperar. É aconselhável, portanto, a terapia de reposição glicocorticoide (com hidrocortisona ou prednisona) e, eventualmente, terapia de substituição mineralocorticoide com fludrocortisona. O teste de estímulo subsequente com ACTH sintético (Cortrosina®, Synacthen®) pode, então, revelar se a resposta ao estresse está normal, possibilitando decidir sobre a necessidade de se manter ou não ao tratamento de reposição. Em geral, um cortisol sérico (CS) matinal > 10 Mg/ dL ou um pico do CS > 18 Mg/dL pós-estímulo são indicativos de recuperação do eixo.1,2 O carcinoma adrenocortical é um tumor raro, que afeta apenas 1 a 2 pessoas por milhão de habitantes. Habitualmente ocorre em adultos, com idade média ao diagnóstico de 44 anos. Aproximadamente 60% dos pacientes apresentam sintomas relacionados com a secreção hormonal excessiva, porém os testes hormonais revelam que 60 a 80% dos tumores são realmente não funcionantes. Carcinomas não funcionantes podem ser anunciados por sintomas de invasão local pelo tumor ou por metástases. Embora o carcinoma adrenal seja potencialmente curável nas fases iniciais, apenas 30% desses tumores estão confinados à glândula adrenal no momento do diagnóstico. Os locais mais comuns de metástases são peritônio, pulmão, fígado e ossos.106 Excisão cirúrgica radical é o tratamento de escolha para pacientes com doenças malignas localizadas e continua a ser o único método pelo qual sobrevivência a longo prazo livre de doença pode ser alcançada. A adrenalectomia laparoscópica deve ser evitada, devido ao risco de propagação do tumor no nível da incisão. A sobrevivência global em 5 anos para tumores completamente ressecados é de, aproximadamente, 40%. Tumores irressecáveis ou amplamente disseminados podem ser tratados de modo paliativo com terapia anti-hormonal, radioterapia (para lesões localizadas), quimioterapia sistêmica ou tratamento com mitotano.107–109 A quimioterapia paliativa com agentes únicos (doxorrubicina e cisplatina) têm propiciado resultados decepcionantes, com baixas taxas de resposta (< 30%) e uma duração de resposta curta. A quimioterapia com múltiplos agentes tem sido testada em séries menores e resultou em efeitos adversos significativos.107,108 Os melhores resultados foram obtidos pela combinação de etoposídeo, doxorrubicina e cisplatina associada a mitotano, alcançando uma taxa de resposta de 54%, incluindo respostas individuais completas.109 Em doses tão elevadas como 10 a 12 g/dia, o mitotano mostrou-se capaz de produzir respostas clínicas úteis com uma duração média de 10 meses em cerca de 30% dos pacientes com metástases mensuráveis. Além disso, aproximadamente 80% dos doentes tratados com tumores funcionantes mostrarão redução substancial da produção hormonal. Vale res-
saltar que as respostas ao mitotano em pacientes que obtêm remissão completa podem ser duráveis. O fármaco geralmente não é usado a menos que haja metástases radiologicamente avaliáveis ou que o tumor residual produza níveis hormonais mensuráveis.110 Recentemente, foi demonstrado que o uso adjuvante de mitotano pode prolongar a sobrevida livre de recidiva em pacientes com carcinoma adrenocortical radicalmente ressecado.111 A adrenalectomia bilateral por via aberta ou laparoscópica tem sido a abordagem mais útil em pacientes com hiperplasia adrenal macronodular ACTH-independente (AIMAH) e hipersecreção hormonal.112 No entanto, em pacientes com produção hormonal moderadamente aumentada, a adrenalectomia unilateral tem sido proposta como alternativa segura e eficaz, embora seja de esperar que, como a massa celular aumenta na adrenal contralateral, uma segunda adrenalectomia pode ser necessária posteriormente.113 A farmacoterapia com bloqueadores adrenais pode ser útil para controlar a secreção de cortisol antes da cirurgia. 114 A identificação de receptores hormonais aberrantes nas adrenais em casos de AIMAH oferece novas oportunidades para terapias farmacológicas específicas como alternativa à adrenalectomia.115 É possível que a regressão do tumor não ocorra, apesar de bloqueio completo dos receptores aberrantes, porque outros eventos genéticos (além de receptores aberrantes) indutores de proliferação podem aparecer ao longo do tempo.116,117
Conclusões
C
A síndrome de Cushing é uma doença heterogênea, associada a significativa morbimortalidade, e requer uma abordagem multidisciplinar e individualizada para seu controle. Em geral, o tratamento de escolha para a SC é a cirurgia curativa com ressecção do tumor. A melhor forma de SC para ser tratada é a decorrente de um adenoma adrenal secretor de cortisol, visto que especialistas em adrenalectomia são mais facilmente encontrados e as chances de cura são praticamente de 100%. Nesses casos, deve-se atentar, contudo, à necessidade da reposição de glicocorticoide até a recuperação plena do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, o que pode levar até 12 meses ou mesmo mais. Na maioria dos casos de secreção ectópica de ACTH (SAE), a remoção cirúrgica completa do tumor neuroendócrino produtor de ACTH representa o tratamento definitivo. No entanto, em casos selecionados, em função de falha cirúrgica ou malignidade tumoral, terapias adicionais se fazem necessárias. Para a doença de Cushing, o tratamento de primeira linha é a cirurgia transesfenoidal (CTE) que propicia reversão do hipercortisolismo em 70 a 80% dos casos; porém, a longo prazo, apenas cerca de 60% dos pacientes estarão curados, visto que recidivas são comuns. Essas recidivas ocorrem em geral nos primeiros 5 anos, mas podem acontecer após 10 anos ou mais. No caso de falha da CTE ou recidiva, os tratamentos de segunda linha incluem segunda cirurgia (às vezes, mais radical, como a hipofisectomia total), radioterapia, adrenalectomia bilateral e terapia medicamentosa. Tanto a neurocirurgia de repetição quanto a radioterapia apresentam riscos significativos de hipopituitarismo. A adrenalectomia bilateral geralmente possibilita reversão definitiva do hipercortisolismo, mas trata-se de cirurgia de grande porte, e nem sempre a retirada completas das adrenais é conseguida. Além disso, 485
Endocrinologia Clínica
implica necessidade de reposição glicocorticoide e mineralocorticoide por toda a vida, bem como risco para o surgimento da síndrome de Nelson. Por fim, dispomos também da terapia medicamentosa. Tradicionalmente, os fármacos mais usados são aqueles que interferem com a esteroidogênese adrenal (particularmente cetoconazol e metirapona). No entanto, recentemente renovou-se o interesse pelo emprego de agentes moduladores da secreção de ACTH, particularmente a cabergolina e o pasireotide.
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C
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40
Síndrome de Cushing | Efeitos do Tratamento sobre as Manifestações Clínicas e Comorbidades Elena Valassi, Iris Crespo, Alicia Santos e Susan M. Webb
Introdução
C
Há evidências recentes de que alguns aspectos clínicos da síndrome de Cushing (SC) podem não reverter após a correção do hipercortisolismo. Dessa maneira, a obtenção do eucortisolismo pode não estar associada à remissão clínica a curto e longo prazos. Este capítulo enfatizará os aspectos clínicos em pacientes “curados” da SC, discutindo dados publicados, que apontam a persistência de anormalidades cardiovasculares, metabólicas, ósseas e cognitivas. Serão também discutidos o impacto das comorbidades na qualidade de vida e na taxa de mortalidade.
Mortalidade
C
A SC é uma doença potencialmente letal. Pacientes com doença ativa e não tratada têm chance de 50% de sobrevivência em 5 anos.1 Poucos trabalhos publicados avaliaram a taxa de mortalidade em pacientes com hipercortisolismo persistente ou normalizado em pacientes submetidos a cirurgia e/ou radioterapia (Quadro 40.1).2–8 Uma metanálise recente em pacientes com SC demonstrou uma taxa de mortalidade padronizada (standardized mortality ratio – SMR) de 2,2 (1,45 a 3,41), considerando
Endocrinologia Clínica
Quadro 40.1 Resumo dos estudos que relataram a mortalidade a longo prazo em pacientes com síndrome de Cushing após o tratamento. Período
Seguimento (média de meses)
Número de pacientes
Remissão do hipercortisolismo no/total (%)
Clayton et al.
1960-2009
180
60
54/60 (90)
Extabe et al. 3 Dekkers et al. 4
1975-1992 1977-2005
56 120
49 74
36/41 (87) 59/74 (80)
Hammer et al. 5
1975-1998
132
289
236/289 (83)
Lindholm et al. 6
1985-1995
96
Swearingen et al. 7 Pikkarainen et al. 8
1978-1996 1981-1994
96 84
73 1 26 2 161 63
56/73 (77) Não especificado 137/161 (85) 20/20 (100), adenoma adrenal 25/43 (58), DC
Estudo 2
1
13/60 8/543 5/64 5/49 12/74
17/236 3 7/53 4 7/73 1 11/26 2 6/159 2/20 6/43
SMR global (95% CI) 4,8 (2,8 a 8,3) 3,3 (1,7 a 6,7) 16 (6,7 a 38,4) 3,8 (2,5 a 17,9) 2,39 (1,2 a 3,9) 1,8 (0,71 a 3,37)3 4,38 (1,38 a 9,07)4 1,18 (sem CI)3 2,8 (sem CI)4 1,7 (0,7 a 3,5)1 11,5 (5,7 a 20)2 0,98 (0,44 a 2,2) 1,35 (0,16 a 4,89) 2,67 (0,89 a 5,25)
P < 0,001 < 0,001 < 0,0001 < 0,05 < 0,05 NS < 0,05 NS NS < 0,001 NS NS NS
Confirmação histológica de doença de Cushing (DC); 2 síndrome de Cushing ACTH-dependente de etiologia incerta; 3 Remissão inicial; 4 Doença inicial persistente. Adaptado da Ref. 2.
pacientes com doença em remissão e aqueles com doença persistente.2 Quando apenas pacientes em remissão foram incluídos, a SMR foi de 1,2 (0,45 a 3,2). Doença persistente, idade mais avançada ao diagnóstico, hipertensão e diabetes mellitus (DM) foram os principais determinantes da mortalidade.2 Os mesmos autores da metanálise calcularam a SMR em uma coorte de 60 pacientes que tiveram seguimento regular no centro de pesquisa deles entre 1958 e 2010. Após um período de seguimento médio de 15 anos, 13 pacientes faleceram (8 em remissão e 5 com doença persistente) com uma SMR de 4,8. Curiosamente, 9 pacientes morreram de doença cardiovascular, um número bastante superior ao esperado para a população geral (SMR = 13,8). A persistência de hipertensão ou DM influenciaram negativamente a sobrevida a longo prazo.2 Um relato mais antigo mostrou aumento de quatro vezes na mortalidade cardiovascular em 41 pacientes tratados para doença de Cushing (DC), dos quais 36 encontravam-se em remissão.3 A idade, a persistência da hipertensão e a intolerância à glicose foram significativos fatores preditores de morte nesses pacientes.3 Dekkers et al.4 compararam a mortalidade em pacientes com DC com aquela de pacientes portadores de adenomas clinicamente não funcionantes (ACNF) e inferiram que qualquer aumento na mortalidade na DC parece relacionar-se mais ao hipercortisolismo do que ao hipopituitarismo ou às características do tumor.4 Uma análise da coorte geral, incluindo pacientes com DC considerados “curados” e aqueles com doença ativa após tratamento, evidenciou aumento na mortalidade, comparado ao grupo-controle. Entretanto, quando o subgrupo de pacientes em remissão após a cirurgia inicial foi considerado, a SMR não foi diferente da observada em pacientes portadores de ACNF.4 Esses achados indicam que a duração da exposição ao hipercortisolismo pode ser um determinante no risco de mortalidade, e a rápida reversão do excesso de cortisol pode estar associada à normalização na taxa de mortalidade.4 Esses resultados foram confirmados na maior série cirúrgica publicada até hoje,5 na qual foram descritas 31 mortes em 285 pacientes com DC durante um seguimento de 132 meses. Quando comparados à população normal, os pacientes no subgrupo de doença persistente apresentaram aumento na 490
Mortes
mortalidade e em idade mais jovem do que o grupo de pacientes que obtiveram remissão após a primeira cirurgia. Todavia, o aumento da mortalidade nos pacientes com doença persistente tornou-se evidente apenas após 10 anos de seguimento. Curiosamente, a taxa de remissão livre de doença a longo prazo foi de 91% nos pacientes que alcançaram precocemente a normalização do hipercortisolismo comparados com apenas 64% nos pacientes com doença persistente.5 Esses dados sugerem que a correção do hipercortisolismo deve ser realizada o mais precocemente possível, a fim se evitar um desfecho desfavorável para o paciente. Um estudo importante avaliou todos os pacientes com SC de qualquer etiologia, incluídos no registro nacional de pacientes na Dinamarca na década de 1985-1995.6 A SMR foi apenas 1,7 vez superior nos pacientes com DC, comparados com a população em geral, enquanto a SMR foi cerca de 4 vezes superior em pacientes portadores de adenomas adrenais. Todavia, esse estudo confirmou que pacientes que obtiveram remissão precoce não apresentaram aumento na taxa de mortalidade, mas aqueles que cursaram com recorrência da DC tiveram taxa de mortalidade 5 vezes superior. Os piores prognósticos foram observados em pacientes com doença suspeita ou maligna.6 É importante enfatizar que a idade ao diagnóstico dos pacientes incluídos em todos esses estudos foi em média de 40 anos e abaixo de 60 anos ao final do estudo, devido ao seguimento relativamente curto nessas séries analisadas. Dois estudos relataram que a idade mais avançada ao diagnóstico foi um importante preditor de mortalidade em pacientes portadores de DC.3,7 Portanto, seria recomendável prolongar o tempo de seguimento para mais de 30 anos, com a finalidade de confirmar se a remissão do hipercortisolismo é compatível com a longevidade normal.2 Ressaltamos que a duração do hipercortisolismo pré-operatório e o seu impacto na morbidade e mortalidade pós-operatória devem ser analisados de maneira mais conclusiva em estudos futuros.2 Em conclusão, a taxa de mortalidade em pacientes “curados” de DC deve ser semelhante à da população geral em um período de seguimento de 10 a 20 anos. Outros estudos avaliando coortes maiores e por um seguimento de maior duração são necessários para confirmar essa hipótese. Esse aspecto
Capítulo 40 | Síndrome de Cushing | Efeitos do Tratamento sobre as Manifestações Clínicas e Comorbidades
é particularmente importante, considerando os recentes estudos que apontam persistência do risco cardiovascular em pacientes aparentemente “curados” de SC.9,10
Doença cardiovascular
C
O excesso crônico de glicocorticoides é com frequência associado ao aumento de fatores de risco cardiovascular com forte impacto na morbidade e mortalidade, incluindo obesidade visceral, intolerância à glicose, aterosclerose, hipertensão arterial, dislipidemia e hipercoagulabilidade.11 Há evidências de que o risco cardiovascular aumentado persiste até 5 anos após a remissão devido à manutenção de algumas características do hipercortisolismo.9 Em particular, os pacientes adultos com sobrepeso apresentaram aumento da relação cintura/quadril, hipertensão diastólica, relação colesterol total/HDL e elevação do fibrinogênio, comparados com pacientes-controle para o índice de massa corporal (IMC) e idade.9 Além disso, pacientes “curados” de DC apresentaram significativo dano aterosclerótico, demonstrado por ultrassonografia (US) de carótidas, incluindo espessamento da íntimamédia e menor coeficiente de distensibilidade, em comparação com controles pareados para idade, sexo e IMC.9 Outro estudo avaliou mulheres que haviam sido adrenalectomizadas há 13,6 ± 7,7 anos e que estavam em reposição de glicocorticoides, e demonstrou que elas apresentavam aumento no percentual de gordura, com distribuição centrípeta, em relação aos controles.12 Um estudo prospectivo de 7 anos em adultos jovens tratados e curados para a DC na infância evidenciou aumento na gordura corporal total e visceral em comparação com controles pareados.13 Assim, a persistência de aumento de adiposidade abdominal pode relacionar-se a alterações metabólicas e morbidade cardiovascular em pacientes com síndrome de Cushing, por mecanismo semelhante ao que ocorre em indivíduos obesos.14 Poucos estudos avaliaram os padrões de secreção de adipocitocinas em pacientes com síndrome de Cushing (SC).14 Particularmente, níveis elevados de leptina, resistina e moléculas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral (TNF-A) e interleucina 6 (IL-6) foram descritos na SC ativa.10,15,16 Por outro lado, baixos níveis de adiponectina, que é associada a resistência à insulina e atividade pró-aterogênica, foram relatados em pacientes com hipercortisolismo.10 Dados conflitantes foram descritos acerca da modificação do perfil de adipocitocinas em pacientes “curados” da SC, pois os estudos foram conduzidos com desenhos e tempo de avaliação distintos.14 Todavia, Barahona et al.10 relataram que tanto o receptor do TNF-A do tipo 1 como a IL-6 persistiram bastante elevados em pacientes curados cirurgicamente em um acompanhamento clínico de 11 anos, comparados com controles pareados para sexo, idade e IMC, indicando que a sinalização próinflamatória persiste alterada em pacientes curados da SC e acompanhados a longo prazo.10 Kresk et al.16 descreveram que os níveis de resistina, um marcador de inflamação com papel estabelecido na aterogênese, não normalizaram após 9 meses de controle satisfatório do hipercortisolismo.16 O hipopituitarismo pós-operatório, sobretudo a deficiência de hormônio de crescimento (GH), pode ter impacto negativo na composição corporal,17 contribuindo para os distúrbios metabólicos observados após o tratamento em pacientes com
doença de Cushing.18,19 Vale ressaltar que a terapia de reposição com GH nesses pacientes pode aumentar em três vezes o risco de síndrome metabólica e doença cerebrovascular e cardiovascular.20 Persistência de hipertensão arterial após o tratamento eficaz da síndrome de Cushing é um achado frequente.9,21–24 A ausência do descenso noturno foi demonstrada 1 ano após a cirurgia, e normalização completa da pressão arterial foi detectada em uma minoria de pacientes após 2 a 3 anos.22 Em um estudo que avaliou 86 crianças com DC, 44% apresentaram hipertensão sistólica. Houve redução na pressão arterial no pós-operatório imediato, mas após 1 ano de acompanhamento, hipertensão sistólica e diastólica foram detectadas em 21% e 5% dos pacientes, respectivamente.25 Outro estudo demonstrou que a persistência pós-operatória de elevações da pressão arterial em pacientes adrenalectomizados por adenomas adrenais associou-se à duração e intensidade da hipertensão durante a fase de hipercortisolismo ativo.24 Tal observação evidencia a importância do controle pré-operatório de fatores de risco cardiovascular no prognóstico a longo prazo. Estudos ecocardiográficos demonstraram que os pacientes hipertensos com SC apresentaram alterações cardíacas mais graves do que os hipertensos-controle, e isso indica que o cortisol tem um papel fisiopatológico no desenvolvimento da miocardiopatia.26 Da mesma maneira, pacientes em remissão do hipercortisolismo que persistiram hipertensos apresentaram maiores alterações funcionais e estruturais do que os hipertensoscontrole, o que sugere que a própria hipertensão pode perpetuar os efeitos deletérios da exposição prévia ao excesso de cortisol.26As principais alterações cardíacas descritas em pacientes com SC foram hipertrofia ventricular esquerda, remodelamento concêntrico, redução da função sistólica e relaxamento diastólico.26–28 Quando ocorre remissão do hipercortisolismo, os parâmetros de função do ventrículo esquerdo melhoram consideravelmente, mas não normalizam.26,28,29 Pereira et al.28 demonstraram melhora significativa de parâmetros estruturais ecocardiográficos em 15 pacientes que obtiveram cura cirúrgica por período de observação médio de 18 meses, mas não a curto prazo, em relação aos mesmos parâmetros prétratamento. Em contraste, em um estudo maior publicado por Toja et al.,26 foi demonstrado que espessamento de septo interventricular, parede posterior e índice de massa de ventrículo esquerdo persistiram alterados em 71 pacientes em remissão por mais de 12 meses, comparados com indivíduos pareados para sexo, idade e IMC, indicando persistência de remodelamento hipertrófico concêntrico após a correção do hipercortisolismo. Tais alterações não se associaram ao tempo de remissão.26, Os parâmetros ecocardiográficos avaliados no pré-operatório normalizaram em apenas 23% dos pacientes curados cirurgicamente, quando reavaliados 12 meses após a cirurgia.26 O hipercortisolismo ativo predispõe a um fenótipo protrombótico, que sofre regressão parcial após o controle clínico.30,31 Manetti et al.30 demonstraram que os fatores de von Willebrand, inibidor da ativação do plasminogênio I (PAI-1), complexo trombina-antitrombina, A2-antiplasmina e antitrombina III estão significativamente reduzidos nos pacientes com doença de Cushing em remissão em comparação com aqueles que persistem com doença ativa pós-cirurgia.30 A tendência procoagulativa observada na SC pode aumentar o risco para tromboembolismo venoso (TEP), especialmente no período pós-operatório.30,32 Em um grande estudo 491
Endocrinologia Clínica
multicêntrico com 473 pacientes com SC, a taxa de incidência do TPE foi de 14.6 por 1.000 pessoas-ano, ocorrendo, sobretudo, entre 1 semana e 2 meses pós-cirurgia.33 Vale ressaltar que todos os eventos tromboembólicos ocorreram nos pacientes com doença de Cushing, nos quais o risco de tromboembolismo foi 3,4% em até três meses após a cirurgia transesfenoidal. Esses dados indicam que uma redução abrupta do ACTH pode contribuir para esse estado protrombótico.33 Outros autores relataram que o risco de tromboembolismo foi consideravelmente mais elevado nos pacientes operados de doença de Cushing do que de ACNF, o que sugere um papel central do ACTH ou do cortisol na homeostase da coagulação.30,33 Stuijver et al.33 propuseram que a manutenção da profilaxia para trombose por 10 a 35 dias após a cirurgia deveria ser considerada. Em conclusão, o alto risco cardiovascular persiste em pacientes considerados curados do hipercortisolismo, de modo independente do controle bioquímico da doença (Quadro 40.2). A manutenção da obesidade visceral e do padrão secretório de adipocitocinas desempenha um papel importante na manutenção da síndrome metabólica. Estudos prospectivos futuros são necessários para estabelecer a morbidade e permitir o planejamento de estratégias terapêuticas que possam reduzir o impacto deletério da exposição prévia ao excesso de cortisol nesses pacientes.
Quadro 40.2 Resumo das comorbidades descritas em pacientes com síndrome de Cushing pós-tratamento.
Doença cardiovascular
Osso
C
Aproximadamente 30 a 50% dos pacientes com SC apresentaram fraturas, sobretudo em vértebras.34 A prevalência de osteoporose, avaliada pela densitometria (DEXA), é de 50% em pacientes com hipercortisolismo endógeno.35 Os glicocorticoides afetam o metabolismo ósseo, reduzem a síntese e aumentam a degradação da matriz de colágeno, e, consequentemente, reduzem a replicação e a diferenciação de osteoblastos.36 Alguns estudos sugerem que as alterações de massa óssea podem ser parcialmente revertidas após a remissão do hipercortisolismo.37–39 Kristo et al.37 demonstraram em 33 pacientes com síndrome de Cushing (SC) que a densidade mineral óssea (DMO) na coluna lombar e colo do fêmur aumentaram progressivamente após o tratamento e apresesntaram-se bem mais elevadas após 33 meses e com normalização apenas após 72 meses de acompanhamento, se comparadas com a DMO pré-tratamento, o que indica que a perda óssea induzida pelo cortisol necessita de longo período de eucortisolismo para ser revertida.37 Manning et al.38 observaram completa normalização da DMO em 17 pacientes com SC após um período médio de 8,6 anos da correção do hipercortisolismo. O aumento gradativo da massa óssea acompanhou-se de elevação da osteocalcina, um marcador de formação óssea.37 Entretanto, outros estudos não confirmaram esses resultados, talvez por diferenças nas características das amostras, doses utilizadas na reposição hormonal e duração do seguimento clínico.39–42 Di Somma et al.40 relataram que a DMO na coluna lombar melhorou tanto em jovens com SC iniciada na infância (n = 6) quanto em pacientes com diagnóstico na fase adulta (n = 9), após 2 anos de remissão. Curiosamente, a DMO aumentou menos, porém sem significado estatístico, em jovens do que nos adultos, o que se correlacionou com os níveis plasmáticos 492
Osso
'VOÎÍPDPHOJUJWBF humor
Qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL)
Comorbidades
Referências
Obesidade t 0CFTJEBEFWJTDFSBMFSFTJTUÐODJB insulínica Intolerância à glicose Hipertensão Dislipidemia Risco cardiovascular t 3JTDPDBSEJPWBTDVMBSQFSTJTUFOUF (5 anos após a cura) Dano aterosclerótico Hipercoagulabilidade t "VNFOUPEPTOÓWFJTEFöCSJOPHÐOJP t 3FEVÎÍPOPTGBUPSFTEFDPBHVMBÎÍP t "VNFOUPEPSJTDPEF tromboembolismo Alteração no padrão de adipocitocinas t &MFWBÎÍPEFSFTJTUJOB 5/'A e IL-6 t #BJYPTOÓWFJTEFBEJQPDJUPDJOBT %FöDJÐODJBEF() Alterações cardíacas anatômicas e funcionais t )JQFSUSPöBWFOUSJDVMBSFTRVFSEB t 3FNPEFMBNFOUPDPODÐOUSJDP t 3FEVÎÍPTJTUØMJDBFEPSFMBYBNFOUP diastólico 'SBUVSBTWFSUFCSBJT #BJYBEFOTJEBEFNJOFSBMØTTFB #BJYPTOÓWFJTEFPTUFPDBMDJOB Anormalidades na coluna vertebral %FöDJÐODJBOBGVOÎÍPDPHOJUJWB t .FNØSJB t "QSFOEJ[BEPWFSCBM t -JOHVBHFN t *OGPSNBÎÍPFTQBDJBM t .FNØSJB t 'VOÎÍPFYFDVUPSB Psicopatologia t %FQSFTTÍP t "OTJFEBEF t .BOJB t 1FSTPOBMJEBEFNBMBEBQUBEB t 1ÉOJDPFJEFBÎÍPTVJDJEB Atrofia do hipocampo
9, 11 a 13
Atrofia cerebral #BJYPTFTDPSFT)32P#BJYB)32P-BQØTDPOUSPMFEP hipercortisolismo t #BJYBQFSDFQÎÍPEFCFNFTUBS t 'BEJHB t "OTJFEBEF t %FQSFTTÍP t #BJYBBVUPDPOöBOÎB Desemprego/invalidez
11 9, 11, 21 a 26 9, 11 9
9, 11 9, 11, 30, 32, 33
10, 14 a 16
17, 20 26 a 29
34 35, 37 a 39, 42 40, 42 41 44 a 47, 52 a 54, 56
48 a 49, 53, 58
44 a 45, 52 a 57 57 34, 59 a 60 61 a 69
66
Capítulo 40 | Síndrome de Cushing | Efeitos do Tratamento sobre as Manifestações Clínicas e Comorbidades
de osteocalcina.40 Esses dados mostram o papel do hipercortisolismo na aquisição do pico adequado de massa óssea nos pacientes jovens, o que pode contribuir para o risco de fraturas osteoporóticas mesmo após a remissão a longo prazo.40 Faggiano et al.41 demonstraram aumento na prevalência em anormalidades da coluna vertebral em 36 pacientes com SC após 4 anos de remissão clínica, comparados com indivíduoscontrole, evidenciando associação negativa entre o número de vértebras colapsadas e a idade de início da doença. Barahona et al.42 demonstraram que mulheres com suficiência de estrogênio (ou eugonádicas), após a SC curada por mais de 11 anos, apresentaram densidade mineral óssea e osteocalcina significativamente menores do que os controles pareados para idade, sexo e IMC. No mesmo estudo, evidenciou-se que a duração da reposição de glicocorticoides pós-operatória foi fator preditor da densidade mineral óssea nesses pacientes.42 O impacto da alteração persistente no metabolismo ósseo no risco de fraturas nos pacientes “curados” para a SC ainda precisa ser mais bem estabelecido. Entretanto, Vestergaard et al.43 não evidenciaram aumento no risco de fratura autorrelatado em 66 pacientes após 5 anos de remissão. Em conclusão, a recuperação da densidade mineral óssea pode ser apenas parcial nos pacientes considerados curados para a SC (Quadro 40.2). A exposição prévia ao excesso de cortisol pode ser prejudicial, particularmente em pacientes jovens que ainda não alcançaram o pico de massa óssea e não completaram o crescimento. Outros estudos são necessários para definir o risco de fratura a longo prazo.
Função cognitiva e humor
C
O hipercortisolismo crônico está associado a prejuízo na memória, informação visual e especial, raciocínio, aprendizado verbal e desenvolvimento da linguagem.44–47 Além disso, patologias psiquiátricas, como depressão, ansiedade e mania, têm maior prevalência em pacientes com SC ativa.48,49 Após a resolução do hipercortisolismo, essas alterações podem não ser completamente revertidas, e distúrbios do humor e da função cognitiva podem persistir a longo prazo após a cura. Estruturas importantes para as funções emocional e cognitiva, como o hipocampo, a amígdala e o córtex cerebral são ricos em receptores para glicocorticoides, sendo, portanto, áreas vulneráveis ao hipercortisolismo. Starkman et al.45 demonstraram atrofia do hipocampo em 27% de 35 pacientes com SC ativa, comparados com indivíduos normais.45 Nesse grupo de pacientes, o volume do hipocampo associou-se positivamente ao desempenho em testes cognitivos. Curiosamente, o volume do hipocampo aumentou de modo significativo após um período médio de 16 anos após a cirurgia, o que se correlacionou com a magnitude da redução do cortisol. Cerca de 50% dos pacientes “curados” melhoraram o desempenho nos testes de função cognitiva.45 A recuperação parcial do volume do corpo caudado direito foi descrita cerca de 1 ano após cirurgia, e isso ocorreu de maneira concomitante com a melhora nos sintomas referentes a depressão, ansiedade, comportamento obsessivo-compulsivo e perfil paranoide.50 Esses achados foram confirmados por outro estudo, com seguimento mais longo, que demonstrou que a perda de volume cerebral observada na SC ativa pode ser gradativa, mas não completamente reversível após a cura, possibilitando que os pacientes recuperem as funções cognitivas progressivamente de acordo com o
tempo de remissão.51 Outros estudos menores demonstraram recuperação incompleta ou ausente da função cognitiva, avaliando memória, atenção, fluência verbal e organização visual e especial, após 1 ano de remissão.44,52–54 Em crianças, o declínio no coeficiente de inteligência (QI) e desempenho escolar foi observado 1 ano após a correção do hipercortisolismo, comparadas com controles pareados para idade e sexo, apesar da reversão da atrofia cerebral e do hipocampo, porém sem reversão na amígdala.55 Deve-se ressaltar que o curto período de observação nesses estudos não permitiu conclusões acerca de uma potencial melhora a longo prazo. Entretanto, foi recentemente demonstrado maior prejuízo da função cognitiva em 74 pacientes com doença de Cushing em remissão por um período médio de 13 ± 13 anos (1 a 51 anos), quando comparados a pacientes com ACNF.56 A presença de hipopituitarismo e a dependência da hidrocortisona foram preditores de baixa resposta nos testes cognitivos.56 Outro estudo recente com 15 pacientes com síndrome de Cushing (SC) não tratada mostrou alteração da memória dependente de atenção e atraso nas respostas cognitivas comparadas com indivíduos pareados para o nível de educação, o que mostra o papel do cortisol na modulação do aprendizado e memória, correspondendo ao envolvimento do hipocampo e áreas extra-hipocampo no cérebro.47 Em outro estudo recente, foram constatados prejuízo verbal e visual em pacientes com SC, mesmo após o controle bioquímico.57 O volume de massa cinzenta cortical e o volume total estavam reduzidos, o que indica atrofia cerebral e redução no volume do hipocampo, no subgrupo de pacientes que apresentaram escores de memória abaixo dos valores de referência.57 Além das alterações sutis, porém significativas na função cognitiva, maior prevalência de patologias psiquiátricas e personalidade mal adaptada foi descrita em pacientes com doença de Cushing após 11 anos da cura, em comparação com pacientes portadores de ACNF.58 Curiosamente, a duração da remissão associou-se com depressão grave. Outro estudo com 33 pacientes com SC mostrou persistência de depressão maior em 24% dos casos após 12 meses de eucortisolismo. Persistência ou surgimento de depressão, pânico e ideação suicida foram também observados em pacientes que se tornaram normocortisolêmicos pós-tratamento.53 Em conclusão, a exposição prévia ao excesso de cortisol pode ter efeitos irreversíveis em estruturas do sistema nervoso central que controlam a função cognitiva e o humor (Quadro 40.2). Outras anormalidades hormonais ou fatores psicossociais que ocorram no período de remissão podem desempenhar um papel na fisiopatologia, todavia há necessidade de comprovação em estudos futuros.
Qualidade de vida relacionada à saúde
C
A piora na qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) tem sido invariavelmente descrita em pacientes com SC ativa, quando comparados com controles saudáveis ou portadores de outros adenomas hipofisários,34,59,60 o que ocorre devido aos efeitos sistêmicos devastadores do excesso de cortisol. Conforme descrito anteriormente, o tratamento do hipercortisolismo está associado a lenta e incompleta recuperação física, com comorbidades residuais como hipertensão, osteoporose e 493
Endocrinologia Clínica
hipopituitarismo. Além disso, o desaparecimento dos fatores de estresse psicológico nem sempre acompanha o adequado tratamento endócrino.53 Desse modo, esse padrão residual afeta a HRQoL em pacientes bioquimicamente curados, mesmo após controle a longo prazo do hipercortisolismo. 61–67 Webb et al.67 desenvolveram recentemente um questionário específico para a SC (CushingQoL) que leva em consideração os aspectos mais relevantes em relação à doença de Cushing (DC) e reflete as 4 semanas precedentes à avaliação. O questionário CushingQoL foi testado em 125 pacientes (107 com DC) de 5 países europeus, dos quais 84% foram submetidos à cirurgia para a SC. De todos os pacientes incluídos, 31% estavam hipercortisolêmicos e 38% tinham insuficiência adrenal. Os piores escores foram observados nos pacientes com SC diagnosticados recentemente (até 2 anos antes da avaliação), aqueles que foram hospitalizados no ano anterior, em comparação aos que não precisaram de internação, e nos indivíduos com hipercortisolismo persistente em relação aos curados.67 De maneira importante, o sexo feminino e os elevados níveis de cortisol urinário foram determinantes para as alterações na HRQoL.67 O hipopituitarismo pós-operatório de qualquer eixo foi associado à alteração em múltiplos aspectos da qualidade de vida em pacientes com SC “curada”,61 o que confirma outros estudos que demonstraram efeitos negativos das deficiências adeno-hipofisárias, especialmente a deficiência em GH, no humor e bem-estar.68 Não obstante, foi demonstrado que a qualidade de vida foi mais comprometida em mulheres tratadas de DC que desenvolveram deficiência de GH, do que em pacientes com deficiência de GH de outras etiologias, sugerindo que a exposição prévia ao excesso de corticoides foi um determinante mais forte para a HRQoL do que outras deficiências hormonais.69 Contudo, Webb et al.67 não encontraram diferenças no escore de qualidade de vida no questionário CushingQoL entre pacientes com ou sem hipopituitarismo; encontraram apenas em relação à duração da insuficiência adrenal. Embora existam dados conflitantes na influência da etiologia da SC nos escores de qualidade de vida em pacientes considerados curados, Webb et al.67 não constataram diferenças no escore do CushingQoL entre síndrome de Cushing de origem adrenal ou hipofisária. Alteração residual na HRQoL, mesmo após muitos anos de tratamento definitivo para SC, pode ter significativas consequências sociais e econômicas. Em um estudo de 74 pacientes tratados para síndrome de Cushing, 46% relataram sentir-se plenamente recuperados, mas apenas 81% se consideraram capazes de retornar ao trabalho, enquanto 11% aposentaram-se por invalidez.66 Por fim, apesar do controle do hipopituitarismo, uma alteração significativa da HRQoL persiste em pacientes que sofreram de síndrome de Cushing, provavelmente relacionada à manutenção dos distúrbios físicos, psicológicos, metabólicos e cognitivos, como depressão e perda da autoestima (Quadro 40.2).
Conclusão
C
O hipercortisolismo associa-se a alterações metabólicas, cardiovasculares e cognitivas que são apenas parcialmente reversíveis após o controle hormonal. A deterioração persistente do sistema cardiovascular, da remodelação óssea e da função cognitiva pode estar associada a alta morbidade e pior 494
qualidade de vida em pacientes com síndrome de Cushing, mesmo naqueles em remissão por muitos anos. Assim, o monitoramento por toda a vida deve ser escolhido para controlar as complicações a longo prazo do hipercortisolismo prévio e para a normalização da expectativa de vida. Apesar de alguns estudos descreverem mortalidade nos pacientes com síndrome de Cushing curada não diferente da população geral, apenas grandes estudos colaborativos a longo prazo poderão esclarecer se a persistência de elevados fatores de risco cardiovasculares e metabólicos terão impacto na sobrevida desses pacientes.
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495
41
Síndrome de Nelson Alia Munir, John Newell-Price e Lucio Vilar
Introdução
C
A síndrome de Nelson (SN) é uma complicação potencialmente fatal da adrenalectomia bilateral total (TBA) realizada para o tratamento da doença de Cushing, e sua abordagem permanece difícil.1–3 Nelson et al.4 descreveram pela primeira vez a síndrome em 1958; tratava-se de uma mulher de 33 anos com doença de Cushing refratária, que, 3 anos após adrenalectomia bilateral, apresentou distúrbios nos campos visuais, hiperpigmentação cutânea, ACTH elevado e grande massa selar observada à radiografia do crânio.4 Desde essa época, tem havido numerosos relatos de casos similares.5–11 A SN continua sendo uma das preocupações importantes que enfrentam os clínicos quando consideram tratar pacientes com doença de Cushing por meio de TBA. De todas as manifestações da SN, a que traz maior preocupação é o desenvolvimento de um tumor hipofisário localmente agressivo, que pode provocar a morte do paciente.3 Esse aspecto é especialmente pertinente, uma vez que a TBA por via laparoscópica tem sido usada com frequência crescente nos casos de doença de Cushing não curados pela cirurgia transesfenoidal.12–14,15 Apesar de numerosos estudos e relatos de casos, não há um consenso formal sobre o que define a SN. Isso é especialmente verdadeiro nos últimos anos, uma vez que imagens com ressonância magnética (RM) possibilitam documentação precisa de qualquer progressão do tumor. Em contrapartida, historicamente os pacientes com SN se apresentavam com massas suficientemente grandes para serem detectadas pela tomografia computadorizada (TC) ou tomografia simples selar, ou já com complicações neuro-oftalmológicas.14
Capítulo 41 | Síndrome de Nelson
Além disso, um acesso generalizado a ensaios confiáveis para medir o ACTH plasmático tem facilitado muito o monitoramento dos pacientes. Assim, alguns definem a SN de acordo com a descrição clássica, enquanto outros se fundamentam nos níveis elevados de ACTH, mesmo quando não há uma evidente massa selar à ressonância magnética.16 Ao se analisarem os relatos sobre SN, é preciso, portanto, ter em mente esses fatores, uma vez que existe uma grande heterogeneidade e é provável que a moderna SN represente uma condição mórbida, diferente da verificada no século 20.
Incidência e história natural
C
A história natural da SN não é bem conhecida, porém os tumores hipofisários nesses pacientes são diferentes dos encontrados na doença de Cushing, apresentando maior agressividade e maior potencial de crescimento.17 Crescimento descontrolado com efeitos de massa significativos pode ser observado em até 20% dos casos.17 A incidência relatada de SN após TBA para tratamento da doença de Cushing varia de 8 a 43% em adultos18 e de 25 a 66% em crianças.19,20 Essa ampla variação na incidência provavelmente está relacionada com diferenças na definição da SN. Há também uma grande diferença na latência entre a TBA e o diagnóstico da SN, variando de poucos meses a 24 anos, ou mesmo mais.13,14,17,21 Esse fato enfatiza a necessidade de acompanhamento cuidadoso ao longo da vida.3 Em geral, a SN surge no período de 3 a 8 anos após a TBA.17–19
Fisiopatologia
C
Apesar do maior conhecimento da fisiopatologia dos tumores corticotróficos, pouco se sabe sobre a patologia desses tumores que progridem para SN.22 Não está claro se a redução per se do feedback do cortisol sobre hipófise, resultante da retirada das adrenais, estimularia o crescimento do tumor, ou se a SN se desenvolve em tumores que foram programados para se comportar de maneira agressiva desde o início. Considerando que nem todos os pacientes com doença de Cushing desenvolvem SN após adrenalectomia bilateral (TBA), o feedback reduzido da secreção de cortisol não pode ser o único fator. Assim, é provável que os tumores que mostrem progressão com consequência clínica sejam um subgrupo com fenótipo mais agressivo.3
Características clínicas e laboratoriais
quadro de apoplexia hipofisária pode ser a apresentação inicial da SN.3,10,16,17 A hiperpigmentação decorre da estimulação pelo ACTH dos receptores da melanocortina 1 sobre os melanócitos na pele. Ela é generalizada, mas pode também ocorrer em cicatrizes cutâneas e em áreas de abrasão, bem como na mucosa bucal e na língua.3,17 Outras características clínicas da SN são cefaleia, diabetes insípido e hipopituitarismo em vários graus.18,23,24 A SN raramente se manifesta como tumores paraovarianos25 ou tumores paratesticulares,24 decorrentes da hiperestimulação de células de remanescentes adrenais no interior dos tecidos gonadais.23 A disponibilidade de ensaios sensíveis para ACTH sensível e modalidades de alta resolução de ressonância magnética (RM) e tomografia computadorizada (TC) tem possibilitado o diagnóstico mais precoce da SN por meio da identificação do crescimento do corticotropinoma após TBA, associado a níveis elevados e crescentes do ACTH plasmático.3,23 Apesar disso, hiperpigmentação ainda ocorre em até 42%26 dos pacientes com SN, e distúrbios do campo visual em 10 a 57%.27 A característica bioquímica mais consistente e confiável da SN é uma elevação acentuada e progressiva do ACTH plasmático após a TBA.3,17 Em uma comparação de nove pacientes com SN e nove pacientes com doença de Cushing, a secreção basal de ACTH foi de até seis vezes maior no primeiro grupo.23
Critérios diagnósticos
C
O diagnóstico de SN é controverso, e falta um consenso que o defina. Isso dificulta a comparação direta de dados entre séries de casos. Os critérios diagnósticos existentes para a SN enfocam um crescimento do tumor hipofisário após TBA, associado a níveis crescentes do ACTH plasmático e ao surgimento de hiperpigmentação cutânea, a qual, contudo, nem sempre ocorre e, em alguns pacientes, apenas surge quando há níveis extremamente elevados de ACTH.3,17,23 O valor de corte (cut-off) do ACTH plasmático para definir a SN é também controverso.23 Alguns autores têm proposto um nível > 200 pg/mL (VR: < 46).27 Em três das maiores séries sobre a síndrome de Nelson, os níveis de ACTH nos pacientes que desenvolveram SN foram > 500 pg/mL,18 > 450 pg/mL24 e > 900 pg/mL10. Recentemente, o grupo de Oxford propôs que o diagnóstico da SN se estabelecesse pela detecção de um dos seguintes achados: (1) uma massa hipofisária crescente, em comparação às imagens anteriores à adrenalectomia; (2) níveis de ACTH medidos às 8 horas aumentados (> 500 ng/L), em adição a progressivas elevações do ACTH (um aumento > 30%) em, pelo menos, três ocasiões consecutivas.23
C
A SN costuma se caracterizar por um quadro de hiperpigmentação cutânea (Figura 41.1A, B e C) e níveis bastante elevados de ACTH (a despeito da terapia com glicocorticoides), associados a rápida e progressiva expansão do adenoma hipofisário preexistente,17 o qual pode comprimir o quiasma óptico, invadir o seio cavernoso ou, até mesmo, ocasionalmente, provocar metástases. Eventualmente, um
Aspectos preditivos
C
Os fatores que predispõem o aparecimento da SN não estão ainda bem definidos; no entanto, corticotropinoma residual após cirurgia transesfenoidal à época da adrenalectomia bilateral total (TBA) tem-se mostrado como preditivo para o subsequente desenvolvimento da SN na maioria dos estudos.3,10,15,23 Além disso, evidências sugerem que um 497
Endocrinologia Clínica
Figura 41.1 Menino de 7 anos com doença de Cushing antes (A) e após (B) a adrenalectomia bilateral. Três anos após a cirurgia, desenvolveu síndrome de Nelson, com intensa hiperpigmentação cutânea generalizada (C).
rápido aumento nos níveis plasmáticos de ACTH no ano seguinte após a TBA pode estar associado a maior risco de desenvolvimento da SN.28,29 Tal achado, provavelmente, é o mais bem validado fator preditivo atualmente disponível. 23 Na casuística de Pereira et al.,10 hiperpigmentação e níveis de ACTH > 700 pg/mL após TBA foram preditivos para o desenvolvimento da SN. Outro fator aparentemente importante é a idade, sendo a incidência da SN possivelmente maior em crianças.19 Em contrapartida, a influência da idade como fator preditivo para SN não se mostrou uniforme em todos os estudos.30 Em uma série de 66 casos de DC submetidos à TBA, SN ocorreu em 100% dos pacientes menores de 20 anos, em 35% dos entre 20 e 39 anos e em nenhum com idade superior a 40 anos.17 Em um outro estudo com 35 pacientes, a SN desenvolveu-se em 14 (28%), todos com menos de 30 anos à época da cirurgia.31 Outro aspecto bastante controverso é se a radioterapia (RxT) hipofisária diminui as chances do surgimento da SN. De acordo com alguns estudos,16,17 a RxT hipofisária profilática após a TBA mostrou-se benéfica. Outros autores, por sua vez, não demonstraram essa vantagem.9,10,31 Em uma casuística de 120 pacientes submetidos a TBA em razão da hiperplasia adrenal bilateral, 20 foram submetidos à RxT hipofisária, sendo a ocorrência de SN semelhante no grupo irradiado (10%) e no não irradiado (8%).31 Em contrapartida, em uma 498
série de 43 casos,16 SN foi observada em 50% dos pacientes não irradiados e em 25% dos submetidos à RxT. Recentemente, algumas dessas áreas de controvérsia foram avaliadas pelo grupo de Dr. Bertagna, no Hospital Cochin em Paris, em uma análise de 53 pacientes com doença de Cushing submetidos à TBA, sem prévia RxT hipofisária.32 Os pacientes foram seguidos com realizações periódicas de dosagem do ACTH e RM. Três anos após a TBA, a proporção de pacientes que se apresentaram com progressão do tumor corticotrófico alcançou 39%; essa proporção tendeu a se estabilizar em 47% após 7 anos. Os fatores independentes que predisseram a progressão tumoral incluíram curta duração da doença de Cushing e níveis elevados de ACTH, dosados às 8 h da manhã, 20 h após a última dose do glicocorticoide (GC). No ano seguinte à TBA, um aumento absoluto de 100 pg/mL no valor do ACTH foi preditivo de progressão tumoral. Tumor hipofisário à RM no momento da TBA foi também um fator preditivo de progressão, mas isso não foi uma variável independente; outras duas variáveis foram levadas em consideração. Curiosamente, com um acompanhamento mediano de 4,6 anos (máximo seguimento de até 13,5 anos) houve evidência de progressão tumoral à RM em 50% dos pacientes acompanhados, mas em apenas um paciente evidenciou-se uma complicação relacionada com o tumor em si: uma paralisia efêmera do nervo oculomotor.32
Capítulo 41 | Síndrome de Nelson
Esses achados são importantes, uma vez que indicam que, embora progressão do tumor corticotrófico à RM seja comum, sua consequência clínica parece ser menos preocupante do que em algumas séries mais antigas, pelo menos com essa duração de acompanhamento. Para garantir maior segurança, é necessário acompanhamento desses dados a um prazo mais longo.
Monitoramento
C
Embora a latência entre a TBA e a progressão do tumor hipofisário seja geralmente de 3 anos,17,32 a progressão pode ocorrer muito mais tarde.21 É crucial, portanto, que os pacientes sejam acompanhados cuidadosamente ao longo de sua vida. Ainda que não existam diretrizes formais para o seguimento, parece razoável realizar RM hipofisária antes e 6 a 12 meses após a adrenalectomia, e, depois, anualmente. A dosagem do ACTH, como já comentado, é igualmente essencial no monitoramento. Deve ser feita pela manhã, às 8 h, 20 h após a última dose do GC. Um aumento de 100 pg/mL já deve ser considerado significativo.32 Da mesma maneira, níveis de ACTH maiores ou iguais a 200 pg/mL 2 h após a dose matinal do GC são indicativos de SN e também demandam a avaliação por imagem da região selar.3,16
Prevenção
C
Embora haja dados controversos sobre o efeito profilático da radioterapia (RxT) hipofisária para o aparecimento da SN, em alguns centros ela tem sido empregada rotineiramente após a TBA (contudo, apenas nos pacientes com tumor hipofisário residual).23 Nesses casos tem-se optado pela RxT estereotáxica gamma-knife (radiocirurgia) por sua maior segurança.
Tratamento
C C
Observação
Se houver evidências de progressão tumoral limitada, mas com nenhum comprometimento anatômico, à RM, observação e repetição de imagem (após 3 a 6 meses) configuram uma estratégia aceitável.3,17 C
Cirurgia
A cirurgia hipofisária deve ser a opção terapêutica de escolha para a SN, particularmente se houver compressão quiasmática.26,33,34 Em um estudo, as taxas de sucesso variaram de 10 a 70%.26,35,36 Embora a abordagem usual seja por via transesfenoidal, o procedimento transcraniano pode ser adotado se houver extensão extrasselar (que ocorre em até um terço dos casos).23,35 Cirurgia bem-sucedida (com remissão a longo prazo e poucas complicações) é mais provável com pequenos tumores confinados à região selar.36 A mortalidade
global após o tratamento cirúrgico da SN é de 5%.23,26 As taxas de morbidade são, contudo, elevadas: até 69% desenvolvem pan-hipopituitarismo,27 5% adquirem uma paralisia de nervo craniano, 15% têm fístula liquórica,23 e 8% desenvolvem meningite.26,33 Apesar da cirurgia, alguns pacientes desenvolvem nova progressão tumoral e requerem tratamento coadjuvante, medicamentoso ou radioterápico.3,27,37 C
Radioterapia
A utilização de radioterapia (RxT) externa fracionada está bem documentada no tratamento da SN estabelecida.38 Com o tempo, a RxT reduz o ACTH plasmático, mas está associada a piora ou surgimento de hipopituitarismo a longo prazo.39 Embora a RxT possa controlar o crescimento do tumor em muitos casos, alguns tumores podem continuar a se expandir.3,38 Concernente à RxT estereotáxica, os dados disponíveis sobre o uso da radiocirurgia para a SN são ainda limitados e conflitantes.40–43 Ainda que um estudo não tenha mostrado nenhum recrescimento tumoral 7 anos após a radiocirurgia,42 outra pesquisa revelou que as taxas de remissão após esse procedimento foram de apenas 14%.43 C
Terapia medicamentosa
Tem havido um grande interesse na farmacoterapia para SN, com objetivo de controlar o ACTH plasmático e o crescimento do tumor. Infelizmente, além de relatos de casos isolados, não existe, até o momento, nenhum medicamento que, de modo consistente, tenha possibilitado alcançar esses fins. Resultados decepcionantes ou variáveis foram descritos com os análogos somatostatínicos (SA) atualmente licenciados (octreotide e lanreotide).44-47 Estes últimos atuam sobretudo sobre o receptor de somatostatina (SSTR) subtipo 2 (SSTR-2),48 enquanto, nos corticotropinomas, há um predomínio do subtipo 5 (SSTR-5).49 O SA multiligante pasireotide, que atua sobre os SSTR-1, SSTR-2, SSTR-3 e SSTR-5, tem-se mostrado benéfico para cerca de 25% dos casos de doença de Cushing.50,51 Assim, espera-se que também venha a ser útil na SN. Ocasionais respostas foram relatadas com o agonista dopaminérgico cabergolina, possibilitando normalização do ACTH e/ou redução tumoral.52–54 Pivonello et al.53 relataram um caso de completa remissão da SN (normalização do ACTH e desaparecimento do microadenoma hipofisário) após 1 ano de uso da CAB (2 mg/semana). Resultado similar foi posteriormente relatado por Casulari et al.54 Finalmente, a temozolomida poderia ser considerada em casos de SN não responsivos a outras modalidades terapêuticas. Trata-se de um agente alquilante que se tem mostrado efetivo em alguns poucos tumores hipofisários agressivos.55,56 Foi recentemente relatado que o uso dessa medicação em um homem de 64 anos com SN resultou em significante redução tumoral e diminuição do ACTH de 2472 pg/mL para 389 pg/ mL.56
Prognóstico
C
Na primeira série publicada de pacientes com síndrome de Nelson, a mortalidade foi de 12%.3 Nas séries subsequentes, 499
Endocrinologia Clínica Rastreamento
Manuseio
- Consideração da TBA
Se o TU não for passível de manuseio com cirurgia/RxT, considere o uso de análogos somatostatínicos ou cabergolina, deixando a temozolamida para os casos não responsivos
para DC refratária
- RM hipofisária - ACTH e cortisol às 8h - Avaliação histopatológica
do TU hipofisário
Considerar RxT hipofisária
TBA
3 meses após TBA
Ressecção total
- Avaliação clínica - RM hipofisária - ACTH às 8 h, 20 h após
Cirurgia para ressecção do corticotropinoma
a administração do GC
Acompanhamento de 6/6 meses, por 2 anos (depois anualmente) - Avaliação clínica - RM hipofisária - ACTH às 8 h, 20 h após a
Ressecção parcial
Avaliação conjunta com endocrinologista, neurocirurgião, oncologista, neurorradiologista e radioterapeuta
Critérios diagnósticos da SN preenchidos
administração do GC
Figura 41.2 Fluxograma para resumir o rastreamento e tratamento da síndrome de Nelson (TBA = adrenalectomia bilateral total; DC = doença de Cushing; RM = ressonância magnética; GC = glicocorticoide; SN = síndrome de Nelson; RxT = radioterapia; TU = tumor). Adaptada da Ref. 23.
as taxas de mortalidade foram muito mais baixas, chegando a zero em dois estudos,16,57 provavelmente em virtude do diagnóstico precoce e da melhora no tratamento.
Conclusões
C
Progressão de tumores corticotróficos, detectáveis pela RM, pode ser esperada em até metade dos pacientes com doença de Cushing (DC) submetidos à adrenalectomia bilateral total (TBA). Embora essa seja uma estatística preocupante, com o moderno acompanhamento, incluindo realização periódica de RM hipofisária e dosagem do ACTH plasmático, os números reais dos pacientes que venham a ter consequências clínicas maiores parecem ser baixos. Assim, os riscos associados à SN precisam ser balanceados contra o risco de uma DC descontrolada e, em muitos casos, podem ser aceitáveis. Isso pode ser especialmente verdadeiro se a duração da doença de Cushing for relativamente longa e não houver tumor hipofisário visível à RM antes da TBA. Não há consenso quanto ao melhor momento de se indicar a intervenção nos pacientes com SN. Em alguns pacientes, o tumor aumenta consideravelmente em um curto período de tempo, com expansão supra e parasselar, além de sintomas oftalmológicos e neurológicos associados, o que justificaria a 500
intervenção precoce. Assim, sugere-se que os pacientes submetidos à TBA para DC devam ser avaliados, clínica e laboratorialmente, a cada 6 a 12 meses. Nos casos de elevação significativa do ACTH, deve-se realizar a RM da hipófise em busca do adenoma. Sua detecção precoce tornará possível o tratamento cirúrgico em uma fase menos invasiva, proporcionando maior chance de cura. Posteriormente, a radioterapia estaria indicada em pacientes com tumor residual ou extensão suprasselar após a cirurgia hipofisária. Cabergolina e os análogos somatostatínicos podem ser úteis em alguns casos. Temozolomida deve ser reservado para os casos mais agressivos. Na Figura 41.2, consta fluxograma que sumariza o rastreamento da síndrome de Nelson e seu acompanhamento.
Referências bibliográficas
C
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501
42
Manuseio do Hiperaldosteronismo Primário Marcos S. Neres, Lucio Vilar e Cláudio Elias Kater
Introdução
C
O hiperaldosteronismo primário (HAP) é uma síndrome que engloba um grupo de distúrbios caracterizados pela produção excessiva e autônoma (independentemente do sistema renina-angiotensina) de aldosterona, com supressão da atividade plasmática de renina, hipertensão arterial e, em cerca de 50% dos casos, hipopotassemia (hipocalemia) e alcalose.1,2 Classicamente, a prevalência do HAP entre a população de hipertensos era estimada entre 0,05 e 2%.3 Entretanto, com o emprego de uma nova abordagem para rastreamento – a utilização da relação aldosterona plasmática/atividade plasmática de renina (RAR) – tem-se diagnosticado o HAP com uma frequência crescente. Dados de centros de cinco continentes mostraram um aumento de 1,3 a 6,3 vezes no número de casos de HAP detectados anualmente após o uso rotineiro da RAR.4 Além disso, a prevalência de HAP entre os indivíduos hipertensos é estimada entre 5 e 15%.5–8 No entanto, estudos epidemiológicos indicam que esse número é mais significativo por se tratar de pacientes referenciados a centros especiais, tornando incerta a prevalência do HAP na população geral de hipertensos. Ainda assim, HAP seria a causa mais comum de hipertensão secundária.9–11
Capítulo 42 | Manuseio do Hiperaldosteronismo Primário
Etiologia
C
Pelo menos 6 subtipos de HAP são conhecidos (Quadro 42.1), e a distinção entre eles é fundamental para um tratamento adequado. As duas principais etiologias do HAP são o adenoma produtor de aldosterona (APA ou aldosteronoma; também denominado síndrome de Conn5) e a hiperplasia adrenal bilateral ou hiperaldosteronismo idiopático (HAI). Historicamente, o APA sempre foi mais prevalente.12 Contudo, em séries mais recentes, o HAI tem se revelado com frequência superior à do APA.4–6,12 A associação de HAP a carcinomas adrenais e tumores ovarianos com produção ectópica de aldosterona são excepcionais.3,12,13 C
Adenoma produtor de aldosterona
O APA quase sempre é unilateral (98%) e, em geral, mede menos de 3 cm (Figura 42.1).12 De acordo com estatísticas recentes, corresponde apenas a 9 a 50% dos casos de HAP.4 A maioria não responde a manobras que intervêm no sistema renina-angiotensina (SRA). Entretanto, alguns adenomas são apenas parcialmente autônomos e exibem uma resposta evidente aos estímulos pelo SRA, já que preservam, em número e afinidade, receptores para a angiotensina nas células tumorais. Esse subgrupo, denominado “APA-responsivo à angiotensina (APA-RA)”, corresponde a cerca de 10 a 15% dos casos de aldosteronomas.12,13
Caracteriza-se por uma adrenal hiperplásica que morfologicamente é semelhante à encontrada no HAI, mas exibe comportamento bioquímico autônomo, independente de angiotensina. Por consequência, as respostas hormonais às manobras diagnósticas (teste da postura e infusão de solução salina) e ao teste terapêutico com a espironolactona são similares às do APA e diametralmente opostas às do HAI clássico.6 A HAPr é responsável por cerca de 6% dos casos de HAP.5,6,13 C
Os carcinomas adrenais produtores de aldosterona (CAPA) são raros e representam < 2% dos casos de HAP. Ao contrário dos APA, em geral são tumores muito grandes (> 6 cm) à época do diagnóstico e frequentemente secretam, também, outros esteroides adrenais, resultando em quadros clínicos mistos e podem se acompanhar de invasão local ou metástases a distância.6,12,15 C
Hiperaldosteronismo idiopático
O HAI é associado à hiperplasia bilateral da zona glomerulosa, correspondendo, nas séries mais antigas, a 30 a 40% dos casos.12 Contudo, em séries recentes, representou 50 a 89% dos casos de HAP.4 Caracteriza-se pela resposta aumentada da aldosterona à estimulação pela angiotensina II e por apresentar menor supressão da atividade plasmática da renina (APR), assim como menor produção de aldosterona, em comparação com o APA. Embora as adrenais possam ter, muitas vezes, aparência normal nos exames de imagem, microscopicamente as glândulas mostram hiperplasia da zona glomerulosa, acompanhada de nódulos adrenocorticais.5,13 C
Hiperplasia adrenal primária
A hiperplasia adrenal primária (HAPr), junto com o APA-RA, é considerada uma variante não clássica do HAP.3
Produção ectópica de aldosterona
Em casos excepcionais, o HAP pode originar-se da secreção de aldosterona por tumores do ovário, sobretudo o arrenoblastoma.12 C
C
Carcinomas adrenais produtores de aldosterona
Hiperaldosteronismo supressível por dexametasona
Também conhecido como hiperaldosteronismo remediável por glicocorticoides (HARG) ou hiperaldosteronismo familiar (HF) tipo I, o hiperaldosteronismo supressível por dexametasona (HASD) é uma forma incomum de aldosteronismo congênito, transmitida como um traço autossômico dominante.16 Ele provavelmente responde por menos de 2% dos casos de HAP e se caracteriza por hipertensão de início precoce que é grave e refratária à terapia anti-hipertensiva convencional. Resulta da expressão de um gene quimérico que tem elementos genéticos codificadores de duas enzimas esteroidogênicas intimamente relacionadas, a 11-beta-hidroxilase (CYP11B1) e a aldosterona sintetase (CYP11B2). Essa mutação propicia a expressão ectópica da atividade da aldosterona sintetase na zona fasciculata produtora de cortisol, com as seguintes consequências: (1) a produção de mineralocorticoide passa a ser regulada pelo ACTH, em vez de pelo secretagogo nor-
Quadro 42.1 Principais subtipos de hiperaldosteronismo primário (HAP). Subtipos
Frequência relativa (%)
Tumores adrenocorticais produtores de aldosterona 1. Adenoma (APA) 2. Adenoma responsivo à angiotensina (APA-RA) 3. Carcinoma Hiperplasia adrenocortical bilateral 1. Hiperaldosteronismo idiopático (HAI) 2. Hiperplasia adrenal primária (HAPr) 3. Hiperaldosteronismo supressível por dexametasona (HASD)
60 49 8 3 40 32 6 2
Tratamento de escolha Cirurgia Cirurgia Cirurgia Espironolactona Cirurgia Dexametasona
Adaptado das Ref. 14 e 52. Obs. 1: em séries recentes, o HAI representa 50 a 89% dos casos de HAP.15 Obs. 2: Muito raramente, HAP resultar da produção ectópica de aldosterona por neoplasias ovarianas, sobretudo o arrenoblastoma.
503
Endocrinologia Clínica
Figura 42.1 Aspecto macroscópico característico do aldosteronoma, com coloração amarelada. Em geral, ele mede < 3 cm e 98% dos casos são unilaterais.
mal, a angiotensina II; e (2) a secreção normal de ACTH leva à produção excessiva de aldosterona e dos esteroides híbridos 18-hidroxicortisol (18OHF) e 18-oxocortisol (18oxoF). Tipicamente, a secreção excessiva de aldosterona pode ser inibida pela administração de glicocorticoides, que suprimem a secreção de ACTH pela hipófise.6,13,16,17 C
Outras formas de hiperaldosteronismo familiar
O hiperaldosteronismo familiar (HF) tipo II (HF-II) refere-se ao tipo de HF não remediável com glicocorticoide, associado tanto ao adenoma quanto à hiperplasia adrenal, de ocorrência familiar. Clínica e laboratorialmente, o HF-II é indistinguível das formas esporádicas de APA ou HAI.16 Na maioria das famílias, a transmissão vertical sugere uma herança autossômica dominante. O diagnóstico baseia-se na demonstração de aldosteronismo primário em pelo menos dois membros de uma mesma família.16,17 O defeito genético subjacente do HF-II ainda não foi identificado. Existem, contudo, evidências associando-o a um locus no cromossomo 7p22.18 Recentemente, foi descrito por Geller et al.19 um outro tipo de HF não remediável com glicocorticoide, cuja denominação de HF tipo III (HF-III) foi sugerida por Mulatero.20 O HF-III caracteriza-se por hipertensão grave que se inicia na infância e se acompanha de hiperaldosterismo grave, hipocalemia e significante dano aos órgãos-alvo. Além disso, ele se mostra resistente à terapia agressiva com anti-hipertensivos, incluindo espironolactona e amilorida, requerendo, portanto, ser tratado com adrenalectomia bilateral.19 Em contraste, nas outras formas de HF, a terapia com espironolactona geralmente é bemsucedida no controle pressórico.20 Nos únicos 3 pacientes descritos com HF-III (todos da mesma família), as glândulas adrenais estavam muito aumentadas maciçamente (3 a 6 vezes o peso normal), com hiperplasia difusa da zona fasciculata e atrofia da zona glomerulosa, mas sem evidência de nodularidade. A produção de cortisol é normal, mas autônoma, sem supressão pela dexametasona.19,20 Outro aspecto distinto do HF-III é a enorme produção de 18OHF e 18oxoF, cujos níveis são 100 a 1.000 vezes maiores do que os observados no HF tipo I.19,20 Neste último, os valores desses metabólitos são cerca de 10 vezes superiores aos encon504
trados nos indivíduos saudáveis. Discreta elevação (3-4 vezes do normal) ocorre no HF-II e em casos esporádicos de APA.13,20 Mutações somáticas no gene KNCJ5 (regulador do filtro de seletividade do canal de potássio) foram implicadas na patogênese do HF-III. A disfunção dos canais de potássio em células tumorais levaria à perda de sua seletividade, aumentando o influxo de sódio e a despolarização das membranas. Isso ativaria os canais de cálcio e o consequente estímulo na produção de aldosterona e proliferação de células adrenais. No entanto, mutações no mesmo gene estão associadas a tipos mais brandos da doença e já foram identificadas em até 41% de APA esporádicos.21–25 A investigação de formas familiares em grupos de pacientes com HAP demonstram uma incidência que varia de 1,2 a 6%, levando alguns autores a recomendar o rastreamento de todos os parentes de primeiro grau hipertensos de pacientes com HAP.26,27
Aspectos clínicos
C
Aldosteronomas ocorrem mais em mulheres (M:H = 3:1) e na faixa etária de 30 a 50 anos. O HAI, por sua vez, acomete de modo similar tanto homens quanto mulheres, geralmente em uma idade mais avançada. A maioria dos pacientes com HAP é assintomática, ao passo que outros podem apresentar sintomas relacionados com a hipertensão (p. ex., cefaleia, palpitações), à hipocalemia (poliúria, nictúria, cãibras, tetania, parestesias, fraqueza muscular etc.) ou a ambas.12,28 Nos casos de hipocalemia grave, fibrilação ventricular ou quadriparesia e rabdomiólise podem surgir, inclusive como manifestação inicial do HAP.29,30 Sinais de Trousseau e/ou Chvostek podem também estar presentes, devido à alcalose metabólica gerada pela grave depleção de potássio.12,13,28 A despeito da produção elevada e contínua de aldosterona, caracteristicamente os pacientes com HAP não apresentam edema, exceto se houver nefropatia ou insuficiência renal associadas. Isso se deve a um “escape”, em que os efeitos retentores de sódio do excesso crônico de mineralocorticoides são contrabalançados pelo aumento da produção do hormônio atrial natriurético. A hipertensão arterial (HAS) no HAP em
Capítulo 42 | Manuseio do Hiperaldosteronismo Primário
geral é moderada a grave, com níveis médios de pressão arterial (PA) de 184 ± 8/112 ± 16 mmHg.28 Os níveis pressóricos tendem a ser mais elevados em indivíduos com APA do que em casos de HAI.1 Pacientes com HAP costumam ser refratários ao tratamento com fármacos hipotensores, bem como apresentar hipocalemia acentuada após a ingestão de diuréticos tiazídicos.6 Hipertensão acelerada ou maligna é incomum, sendo raro também o HAP sem HAS. Em um estudo chileno, o HAP foi encontrado em 1,5% de 205 indivíduos normotensos.31 Retinopatia hipertensiva pode estar presente no HAP, na dependência da duração e intensidade da hipertensão.28 Obesidade abdominal e outras manifestações da síndrome metabólica são frequentes, implicando risco cardiovascular aumentado (veja adiante).32 Distúrbios de ansiedade e estresse são mais frequentes nos pacientes com HAP quando comparados a indivíduos saudáveis ou com hipertensão essencial.33
Alterações bioquímicas
C
As alterações bioquímicas “clássicas” do HAP são níveis séricos baixos de potássio (frequentemente, entre 2 e 3,2 mEq/L) e de sódio na faixa normal alta, entre 142 e 145 mEq/L.12,28 Entretanto, em vários estudos recentes, o HAP hipocalêmico foi diagnosticado em uma minoria dos casos (9 a 37%).4 Também foi observado que metade dos pacientes com APA e 17% daqueles com HAI tinham valores de potássio < 3 mEq/L.4,6 Observa-se, ainda, normocalemia em muitos pacientes com HASD.12 Para que hipocalemia clínica e manifesta possa efetivamente ser notada, decorre um tempo mais longo – em geral, meses ou anos – do que o necessário para ocorrer expansão de volume e supressão da renina (semanas a meses), após o início do hiperaldosteronismo. Isso acontece devido ao fato de que o potássio, por ser um íon predominantemente intracelular, tem uma reserva corporal substancial, capaz de manter seus níveis sanguíneos normais por um tempo relativamente prolongado. A hipocalemia é menos comum no HAI do que no APA, pois, neste último, os níveis de aldosterona são em geral mais elevados.3,28 Pacientes com HAP podem ter uma alteração na liberação da secreção de insulina. Esses efeitos podem resultar da hipocalemia, porém há evidências de que outros fatores, como um impacto direto do excesso de aldosterona sobre a secreção de insulina, contribuiriam também para a disfunção metabólica.32,34 Resistência insulínica mostrou-se mais prevalente no HAP do que em indivíduos normotensos, mas menos frequente do que naqueles com hipertensão essencial.35,36 A prevalência de diabetes no HAP varia de 7 a 59%, e a hiperglicemia pode potencializar os efeitos celulares da aldosterona.36–38 Porém, em estudo recente, disfunção na sinalização da insulina não foi demonstrada em tecido adiposo visceral.36,37 Foi também demonstrado que manifestações da síndrome metabólica são significativamente mais frequentes no HAP do que nos indivíduos com hipertensão essencial (41,1% vs. 29,6%; p < 0,05). Tal fato ocorreu devido, sobretudo, à maior ocorrência de hiperglicemia nos pacientes com HAP (27% vs. 15,2%; p < 0,05).39
Condições associadas
C
É preciso estar atento à possibilidade de o APA vir acompanhado, na glândula contralateral, de outros tumores adre-
nais, como adenoma não funcionante, adenoma secretor de cortisol, mielolipoma ou feocromocitoma.40,41 Tal associação, embora incomum, pode causar confusão diagnóstica já que os APA excepcionalmente são bilaterais.12 Existem também casos descritos da concomitância de mielolipoma e HAP por hiperplasia adrenal bilateral,42,43 bem como da presença de APA e mielolipoma ipsilaterais.44 Pacientes com polipose adenomatosa familiar cursam com maior prevalência de tumores adrenais, inclusive aldosteronoma.45 Foi também observada, em alguns estudos, maior ocorrência de doenças tireoidianas, benignas e malignas, em pacientes com HAP.46 Além disso, tumores adrenais (funcionantes ou não) podem ser ocasionalmente detectados em pacientes com neoplasia endócrina múltipla do tipo 1 (MEN-1), justificando, assim, por exemplo, a concomitância de doenças hipofisárias (acromegalia ou prolactinoma) e/ou hiperparatireoidismo com HAP.47,48 Também já foram relatados adenomas cossecretores de cortisol e aldosterona.49 Finalmente, existem também relatos de hiperparatireoidismo secundário à ação calciúrica da aldosterona.50
Diagnóstico
C
A abordagem diagnóstica do HAP pode ser considerada em três etapas: rastreamento, confirmação e diferenciação entre os subtipos (Quadro 42.2). De fato, confirmar o diagnóstico é tarefa relativamente simples; a dificuldade maior consiste na distinção entre os diversos subtipos da doença.3,6,13 C
Rastreamento
Deve-se considerar rastreamento para HAP em indivíduos com prevalência relativamente alta para a doença: (1) pacientes com estágios 2 (PA > 160 a 179/100 a 109 mmHg) ou 3 (PA > 180/> 110 mmHg) da Joint National Commission (JNC) for High Blood Pressure; (2) hipertensão associada à hipocalemia, espontânea ou induzida por diuréticos; (3) hipertensão resisQuadro 42.2 Hiperaldosteronismo primário – sequência da avaliação diagnóstica. 1. Rastreamento K+ plasmático (1954-1965) K+ plasmático + APR (1965-1990) Relação aldosterona/APR (após 1990) 2. Comprovação (caracterização da autonomia) – testes de supressão Sobrecarga oral de sódio (6 a 10 g de NaCl/dia, por 3 dias) Fludrocortisona (0,4 mg/dia VO, por 3 dias) Infusão de sol. salina (fisiológica) 0,9% (2,5 L IV em 4 h) Captopril (25 ou 50 mg VO) 3. Diferenciação (tumor vs. hiperplasia) Características clinicolaboratoriais Teste da postura ereta Dosagem de precursores da aldosterona (DOC, 18OHB) Dosagem do 18OHF e 18oxoF Teste terapêutico com espironolactona (100 a 200 mg/dia, por 30 a 60 dias) Exames de imagem: TC, RM e cintilografia adrenal Cateterismo seletivo das veias adrenais APR = atividade plasmática de renina; TC = tomografia computadorizada; RM = ressonância magnética. Adaptado da Ref. 4.
505
Endocrinologia Clínica
Quadro 42.3 Grupos com alta prevalência de hiperaldosteronismo primário (HAP). Grupos de pacientes Hipertensos em geral Hipertensão (HA) leve (PAS 140 a 159; PAD 90 a 99), moderada (PAS 160 a 179; PAD 100 a 109), grave (PAS > 180; PAD > 110) Hipertensão resistente (definida como PAS > 140 e PAD > 90, a despeito do tratamento com 3 fármacos anti-hipertensivos) Hipertensos com hipocalemia espontânea ou induzida por diuréticos
Hipertensos com incidentaloma adrenal.
Quadro 42.5 Probabilidade do diagnóstico de hiperaldosteronismo primário (HAP), de acordo com o parâmetro utilizado em seu rastreamento. Probabilidade
(%)
K+ sérico* (mEq/L)
APR (ng/mL/h)
RAR (ng/dL:ng/mL/h)
Improvável Duvidoso Suspeito Provável Quase certo
<5 25-50 50-75 75-90 > 95
> 4,5 3,5-4 3-3,5 2,5-3 < 2,5
> 2,5 1-2 0,5-1 0,1 a 0,5 < 0,1
< 20 20-25 25-30 30-40 > 40
Prevalência Geral: 6,1% HA leve: 2% HA moderada: 8% HA grave: 13% 17 a 23%
Dados específicos de prevalência não estão disponíveis, porém HAP é encontrado com mais frequência nesse grupo Em média 2% (variação: 1,1 a 10%)
PAS = pressão arterial sistólica; PAD = pressão arterial diastólica (em mmHg). Adaptado da Ref. 2.
tente ao tratamento habitual; (4) pacientes hipertensos com história familiar de hipertensão de início precoce ou acidente vascular cerebral (AVC) em idade jovem (< 40 anos); e (5) pacientes hipertensos com incidentalomas adrenais (Quadro 42.3).2 Neste último grupo, 1,1 a 10% dos pacientes (média de 2%) albergam um aldosteronoma.3,51–53 Diversos parâmetros costumavam ser utilizados no rastreamento do HAP e estão sujeitos a resultados falso-positivos e falso-negativos. Nas últimas duas décadas, contudo, tem-se dado maior ênfase o emprego da relação aldosterona plasmática/APR (Quadro 42.4).1
Dosagem do potássio sérico No passado, o HAP era pesquisado exclusivamente em pacientes com hipertensão e hipocalemia, o que resultava em subdiagnóstico da doença. De fato, conforme mencionado, vários estudos recentes mostram que a hipertensão normocalêmica é a apresentação mais comum do HAP, com hipocalemia provavelmente se restringindo aos casos mais graves e de mais longa duração. Apenas metade dos casos de APA e 17% daqueles com HAI cursam com níveis séricos de potássio < 3,5 mEq/L.2–4
Interpretação A dosagem do potássio sérico tem baixa sensibilidade; contudo, ainda que a normocalemia não exclua o HAP, valores > 4,5 mEq/L tornam bastante improvável esse diagnóstico (Quadro 42.5). No entanto, o achado de hipocalemia espontânea e sem causa aparente em um paciente hipertenso tem especificidade elevada para HAP.3
*Dados menos confiáveis do que os demais parâmetros, devido à elevada ocorrência de HAP normocalêmico; APR = atividade plasmática de renina. RAR = relação aldosterona plasmática/atividade plasmática de renina. Adaptado da Ref. 4.
Cuidados especiais Para a dosagem do potássio sérico, recomenda-se ao paciente o uso liberal de sal de cozinha (NaCl), já que sua restrição dietética (habitualmente recomendada para hipertensos) pode retardar a secreção de potássio devido à redução da oferta de sódio aos túbulos renais, mascarando concentrações limítrofes de potássio. O mesmo ocorre quando o paciente faz uso continuado de suplemento oral de cloreto de potássio (KCl). No entanto, a hipocalemia pode se manifestar mais precocemente em pacientes que com frequência abusam da ingestão de sal na dieta.3,13 Procedimentos inadequados de coleta de sangue podem propiciar resultados falso-negativos, ou seja, níveis de potássio “normais” ou mesmo elevados em casos comprovados de HAP. O emprego de torniquete ou garrote durante a venopunção, o retorno venoso forçado (abrir e fechar a mão seguidamente), a taponagem desnecessária da face anterior do antebraço e a aspiração forçada da seringa (em função da dificuldade no livre fluxo sanguíneo) provocam graus variados de acidose, hemólise e hiperpotassemia factícia (Quadro 42.4).3,13,54
Relação da concentração da aldosterona plasmática/ atividade plasmática de renina Considerações gerais A medida da relação da concentração da aldosterona plasmática (CAP) sobre a atividade plasmática de renina (APR) (RAR) é considerada o melhor parâmetro para rastreamento do HAP.1,3 Caracteristicamente, embora nem sempre, encontramos no HAP níveis reduzidos de APR (< 1 ng/mL/h), associados a CAP com valores elevados (ou mesmo normais-altos, entre 12 e 20 ng/dL) (Figura 42.2).3 Supressão da APR também é observada em 20 a 25% dos casos de hipertensão essencial (dita “com renina baixa”).6 Em relação à CAP, há também
Quadro 42.4 Causas de erro pré-analíticas (técnicas e por uso de medicamentos) nos resultados dos parâmetros usados como rastreamento do hiperaldosteronismo primário (HAP). Parâmetro
Valores aumentados
Valores diminuídos
+
K sérico
Dieta assódica, suplementação de KCl, garroteamento, hemólise, taponagem venosa (falso-negativos para HAP)
APR
Diuréticos tiazídicos, desidratação, hemorragia, glicocorticoides, estrogênios, gravidez (falso-negativos para HAP)
RAR
Betabloqueadores, idade avançada, insuficiência renal (falso-positivos para HAP)
Diuréticos tiazídicos, laxativos Dieta rica em sódio e/ou pobre em potássio (falso-positivos para HAP) Temperatura ambiente, demora para separação Betabloqueadores, idade avançada, insuficiência renal (falso-positivos para HAP) Diuréticos, estrogênios, antagonistas dos canais de cálcio di-hidropiridínicos (falso-negativos para HAP)
APR = atividade plasmática de renina; RAR = relação aldosterona plasmática/atividade plasmática de renina. Adaptado da Ref. 4.
506
Capítulo 42 | Manuseio do Hiperaldosteronismo Primário Hipertensão e hipocalemia ou Hipertensão de difícil controle
Dosar aldosterona plasmática (CAP) + atividade plasmática de renina (APR)
,
-
Investigar + #!! !" ! !# % + " !& $!# +! # (" ! +# ! " + "'& "
Provável hiperaldosteronismo primário
Investigar + ! ) " +! " ! +* #! ./ ! + " '& "0 ! !" +*
Figura 42.2 Rastreamento do HAP no paciente com hipertensão (HAS), e hipocalemia, ou HAS de difícil controle (RAR = relação CAP/APR). Modificado das Ref. 13 e 42.
alguma superposição nos seus valores em pacientes com adenoma produtor de aldosterona (APA), hiperaldosteronismo idiopático (HAI) ou hipertensão essencial com renina baixa (HERB) (Figura 42.3). Além disso, baixos níveis de ambas (APR e CAP) ocorrem em casos de pseudoaldosteronismo primário (excesso de outro mineralocorticoide), insuficiên200
cia renal com hipoaldosteronismo hiporreninêmico (acidose tubular renal tipo IV) e em outras entidades menos comuns. Por outro lado, ambas, CAP e APR, estão elevadas em casos de hipertensão renovascular, tumores secretores de renina, malignização de hipertensão, uso de diuréticos etc. Nessas situações, a relação CAP/APR (RAR) encontra-se na faixa normal, em torno de 10.3,14 No HAP, a RAR é caracteristicamente > 20 a 25 (Quadro 42.5), mas valores menores podem raramente ser vistos no HAI.3,48
Procedimento As dosagens para a determinação da RAR são feitas em uma amostra matinal de sangue coletada com o indivíduo em pé ou sentado, em atividade normal, 2 a 4 horas após ter-se levantado e durante uma visita ambulatorial de rotina. Inicialmente, não há necessidade de qualquer preparo prévio, jejum, ou mesmo interrupção de medicamentos, exceto aqueles que reconhecidamente afetem a RAR (p. ex., espironolactona, eplerenona, diuréticos espoliadores de potássio etc.) (Quadro 42.6). Se necessário (valores duvidosos), tais medicações devem ser suspensas por, pelo menos, 4 semanas antes do exame. Além disso, os pacientes de preferência devem estar com dieta sem restrição de sódio antes do teste. Por fim, deve-se procurar corrigir a hipocalemia, quando presente.2,3,53 Se com os cuidados mencionados os valores da RAR forem inconclusivos e a hipertensão puder ser controlada com medicamentos que minimamente interfiram no cálculo da RAR (Quadro 42.7), devem-se suspender, por pelo menos 2 sema-
120 ng/dL 40
30
20
10
Quadro 42.6 Substâncias com grande interferência na determinação da razão aldosterona/atividade plasmática de renina (RAR).
0 HERN
HERB
HAI
APA
Figura 42.3 Concentração da aldosterona plasmática (CAP) basal em casos de adenoma produtor de aldosterona (APA), hiperaldosteronismo idiopático (HAI), hipertensão essencial com renina baixa (HERB) e hipertensão essencial com renina normal (HERN). Adaptada da Ref. 13.
a. Espironolactona, eplerenona, amilorida e triantereno b. Diuréticos espoliadores de potássio c. Produtos derivados da raiz do alcaçuz Adaptado da Ref. 2.
507
Endocrinologia Clínica
Quadro 42.7 Medicamentos com efeitos mínimos sobre os níveis da aldosterona plasmática e que podem ser utilizados para controlar a pressão arterial durante a investigação do HAP. Medicamento
Classe
Dose usual
Comentários
Verapamil SR (de liberação lenta) Hidralazina
Antagonista não di-hidropiridínico dos canais de cálcio Vasodilator
90 a 120 mg 2 × dia
Prazosina
Bloqueador A1-adrenérgico
Doxazosina, terazosina
Bloqueador A1-adrenérgico
0,5 a 1 mg 2 a 3 × dia (aumentar a dose, quando necessário) 1 a 2 mg 1 × dia (aumentar a dose, quando necessário)
Usar isoladamente ou em combinação com outras medicações listadas neste quadro Iniciar antes verapamil de liberação lenta para prevenção de taquicardia refelexa. O uso inicial de doses baixas reduz o risco de efeitos colaterais (p. ex., cefaleia, rubor e palpitações) Monitorar a ocorrência de hipotensão postural
10 a 12,5 mg 2 × dia (aumentar a dose, quando necessário)
nas, outros fármacos com maior possibilidade de interferência: betabloqueadores, agonistas A2-centrais (p. ex., clonidina e A-metildopa), anti-inflamatórios não esteroides, inibidores da ECA, inibidores da renina, bloqueadores dos receptores da angiotensina e antagonistas do cálcio di-hidropiridínicos.2
Interpretação Diante de uma RAR < 20, o diagnóstico de HAP é bastante improvável; e entre 25 e 30, é suspeito. Valores de 30 a 40 tornam o diagnóstico provável; e > 40, quase certo (Quadro 42.4).3 Outros autores consideram que uma RAR > 50 representa quase certeza diagnóstica.8,12 É claro que quanto maior o nível de corte adotado, maior será a especificidade diagnóstica. Em contrapartida, maior sensibilidade (ideal para testes de rastreamento) será obtida com valores de corte mais baixos, na faixa de 20; nesses casos, entretanto, a parcela de resultados falso-positivos é bastante elevada. Em um estudo recente, o cut-off de 67 teve especificidade de 100%, mas sensibilidade de 64,5%.55 Recomendamos empregar o valor de corte de 27 (podendo-se utilizar 30, para simplificar) para darmos continuidade à investigação diagnóstica para o HAP. Na nossa experiência, os valores da RAR em casos de APA variaram de 43 a 3.380 (média de 373 ± 459); no HAI, os níveis foram bem mais baixos e variaram de 15 a 445 (média de 82,5 ± 81,5). Nos pacientes com HERB, a RAR situou-se entre 5,1 e 47 (média de 18,1 ± 9,5) (Figura 42.4).13 A acurácia da RAR é maior em pacientes sem restrição dietética de sódio e naqueles cuja CAP seja > 12 ng/dL. A RAR deve ser interpretada com cautela quando os valores basais da CAP estiverem abaixo desse valor. Além disso, quando os valores de APR estiverem muito baixos ou suprimidos (< 0,1 ou 0,2 ng/mL/h, na maioria dos ensaios), recomenda-se que sejam corrigidos para 0,4 ng/mL/h, possibilitando maior confiança na interpretação da RAR. Em geral, níveis suprimidos de APR têm, isoladamente, maior poder diagnóstico (valor preditivo positivo) do que aldosterona elevada.3
Acurácia Dados obtidos retrospectivamente de 127 pacientes com HAP (81 APA e 46 HAI) e 55 hipertensos essenciais (30 com renina baixa e 25 com renina normal) e analisados por curvas ROC mostraram que, quando se utilizam os limites de corte de 27 para RAR e de 12 ng/dL para CAP, são obtidas sensibilidade de 89,8% e especificidade de 98,2% na diferenciação entre HAP e hipertensão essencial (Figura 42.4).13 Todos os APA e 72% dos HAI (mas apenas um caso de HERB [3%]) tinham 508
Monitorar a ocorrência de hipotensão postural
valores acima desses limites. Dentre os 46 pacientes com HAI, 10 (21,7%) apresentavam RAR < 27, e desses, 4 tinham CAP < 12 ng/dL, virtualmente indistinguíveis dos indivíduos com HERB. Valores mais elevados de cut-off (RAR > 100 e CAP > 20 ng/dl) tornam possível, inclusive, a discriminação entre APA e HAI com sensibilidade de 84% e especificidade de 82,6%.13 Como HAI e HERB podem ser considerados estágios do espectro de uma mesma doença, cujo tratamento é sempre medicamentoso, parece irrelevante a separação dessas duas entidades. Entretanto, a identificação precisa do APA é fundamental, por ser a única forma de HAP curável por meio de cirurgia.3,13
Resultados falso-positivos e falso-negativos Poucos fatores podem interferir na interpretação da RAR, propiciando resultados falso-positivos (p. ex., idade avançada, insuficiência renal, uso de betabloqueadores etc.) ou falsonegativos (p. ex., pacientes com HAP em uso crônico de diuréticos, antagonistas de canal de cálcio di-hidropiridínicos, inibidores da ECA, bloqueadores do receptor da angiotensina etc.) (Quadro 42.8).2,3,13 Em contrapartida, na presença de HAP, valores da RAR mostram-se bastante confiáveis com o uso de verapamil de liberação lenta, prazosina, doxazosina, terazosina e hidralazina (Quadro 42.7).3 Antes de se medir a RAR, a hipocalemia deve ser corrigida, já que ela reduz diretamente a biossíntese da aldosterona.3,6 Convém salientar que, em função da grande variabilidade individual da CAP, APR ou RAR, um único valor normal desses parâmetros não descarta o diagnóstico de HAP.2,3
Dosagem da renina direta Ensaios mais recentes (imunorradiométricos) possibilitam a dosagem da renina direta (RD), reduzindo a relativa complexidade da determinação da APR, em especial as possíveis variações da concentração de angiotensinogênio. Os intervalos de referência para a renina direta são de 5 a 50 MU/mL e de 8 a 80 MU/mL, respectivamente, em posição supina e ereta. No HAP, os níveis costumam estar < 2 a 3 MU/mL. A correlação entre os valores obtidos com a APR e a RD está presente em faixas da concentração de APR normais ou elevadas, mas é menos precisa quando a APR tende a valores baixos ou suprimidos. Portanto, maior experiência ainda é necessária para avaliar a utilidade da renina direta (e, por conseguinte, da relação aldosterona:renina direta) no diagnóstico do HAP.2,3 Um valor de APR de 1 ng/mL/h correspondeu a cerca de 8,2 a 12 MU/L (5,2 a 7,6 ng/L) de RD quando foi dosada por três diferentes ensaios imunométricos.2
Capítulo 42 | Manuseio do Hiperaldosteronismo Primário 2.000
1.000 400
200
100 40 30 20
10
HERN (N=25)
4
HERB (N=30) HAI (N=46)
2
APA (N=81)
1 0
5
10 12
15
20
25
30
50
100
150
200
Aldosterona plasmática (ng/dL)
Figura 42.4 Correlação, em escala semilogarítmica, entre a RAR (relação aldosterona:renina) e a correspondente concentração plasmática de aldosterona em pacientes com hiperaldosteronismo primário (APA e HAI) e com hipertensão essencial (com renina baixa – HERB ou normal – HERN). Adaptada da Ref. 13.
Quadro 42.8 Fatores que podem afetar a RAR, levando a resultados falso-positivos (FP) ou falso-negativos (FN). Fator
Efeito sobre os níveis de aldosterona
Efeito sobre os níveis de renina
Efeito sobre RAR
Medicamentos Betabloqueadores Agonistas A2-centrais (p. ex., clonidina e A-metildopa) AINE Diuréticos espoliadores de K+ Diuréticos poupadores de K+ Inibidores da ECA BRA Antagonistas do Ca2+ (DHP) Inibidores da renina
4 4 4 3C C 4 4 34 4
44 44 44 CC CC CC CC C 4C
C(FP) C(FP) C(FP) 4(FN) 4(FN) 4(FN) 4(FN) 4(FN) C(FP) 4(FN)
4 C
3C 3C
4(FN) C(FP)
C 4 4
CC 44 44
4(FN) C(FP) C(FP)
3 3 C C C
4 4 CC CC CC
C(FP) C(FP) 4(FN) 4(FN) 4(FN)
Status do potássio Hipocalemia Hipercalemia Sódio dietético Restrição de sódio Excesso de sódio Idade avançada Outras condições Insuficiência renal PHA-2 Gravidez HT renovascular HT maligna
ECA = enzima de conversão da angiotensina; BRA = bloqueador do receptor tipo 1 da angiotensina II; DHP = di-hidropiridínicos; HT = hipertensão; AINE = anti-inflamatório não esteroide; PHA-2 = pseudo-hipoaldosteronismo tipo 2 (hipertensão familiar e hiperpotassemia com taxa de filtração glomerular normal); C = aumento; 4 = diminuição; 3 = efeito neutro. Os inibidores de renina reduzem a atividade plasmática de renina (APR), mas elevam a dosagem direta da renina (RD). Tais efeitos resultariam em resultados falso-positivos (FP) para RAR se a renina for calculada pela APR e falso-negativos (FN) se renina for medida como RD.
509
Endocrinologia Clínica
Tetraidroaldosterona A tetraidroaldosterona (THA) é o principal metabólito da aldosterona e reflete até 45% de sua excreção urinária. Foi relatado que sua dosagem em amostra urinária de 24 h seria de grande utilidade na distinção entre HAP e hipertensão essencial (sensibilidade e especificidade de 96% e 95%, respectivamente).55 No entanto, esses achados não foram ratificados por estudo mais recente (sensibilidade de 64% e 36%, com e sem hipocalemia, respectivamente), apesar da especificidade de 100%.56 C
Confirmação do hiperaldosteronismo primário | Testes de supressão para a aldosterona
A autonomia da secreção de aldosterona nos casos suspeitos de HAP, em especial nos casos subclínicos (normocalêmicos e, mesmo, normotensos), deve necessariamente ser comprovada pela ausência de resposta da aldosterona aos testes de supressão. Com exceção do uso de diuréticos, betabloqueadores e antagonsitas da aldosterona, os demais anti-hipertensivos podem ser mantidos nesses testes. Nos casos típicos (RAR > 40, hipocalemia, paciente jovem etc.), seu emprego pode ser dispensado, passando-se diretamente para a avaliação por imagem.3,57 Vários procedimentos podem ser utilizados com resultados semelhantes, dependendo apenas da familiaridade do investigador com cada um deles. Entre os mais utilizados incluem-se a sobrecarga oral de sódio, a infusão de solução salina e a administração oral de fludrocortisona ou captopril (Quadro 42.2).3,14.58 Essa avaliação (conforme mostra a seguir) deverá ser realizada especificamente pelo endocrinologista, nos casos suspeitos a ele encaminhados por outros clínicos.
Teste da sobrecarga oral de sódio Procedimento
Procedimento Consiste na infusão intravenosa (IV) de 2,5 L de solução fisiológica (NaCl a 0,9%), durante 4 h (até 6 h em pacientes com risco de descompensação cardíaca), com determinação da CAP antes e ao final da infusão.2,3
Interpretação CAP pós-infusão salina < 5 ng/dL torna improvável o HAP, ao passo que valores > 10 ng/dL são um forte indicativo desse diagnóstico. Valores entre 5 e 10 ng/dL são considerados indeterminados.3,28,59
Acurácia Na série de Mulatero et al.,60 utilizando-se o ponto de corte de 5 ng/dL (140 pmol/L), observou-se que o teste da infusão de solução salina (TISS) resultou em sensibilidade de 90%, especificidade de 84%, valor preditivo (VP) positivo de 92% e VP negativo de 79%. Todos os casos com diagnóstico final de APA tiveram CAP pós-TISS > 6 ng/dL.60 As contraindicações para o TISS são as mesmas citadas para o TSOS.12
Teste de supressão com fludrocortisona Procedimento Administra-se 0,1 mg de fludrocortisona (Florinef®), a cada 6 h, por 4 dias, associado a suplementos de cloreto de potássio de liberação lenta, em quantidade suficiente para manter os níveis de K+ próximos a 4 mEq/L (medidos 4 / dia), bem como suplementos de sódio de liberação lenta (30 nmol 3 x/dia junto às refeições) e ingestão dietética liberal de sódio, com o intuito de manter excreção urinária de sódio de, pelo menos, 3 mmol/kg. No quarto dia, são dosadas a CAP e a APR às 10 horas, com o paciente sentado, e o cortisol plasmático às 7 e às 10 horas.
Após o controle da hipertensão e a correção da hipocalemia, o paciente é submetido a uma sobrecarga oral de sódio, que consiste na adição de NaCl (sal de cozinha) aos alimentos com frequência preparados (2 a 3 g por refeição), durante 3 a 5 dias. No último dia, coleta-se a urina das 24 h para medir aldosterona, sódio e potássio.
Interpretação
Interpretação
Esse teste é considerado por alguns autores o mais confiável para a confirmação do HAP.60 Apresenta como inconvenientes maiores a necessidade de hospitalização e um custo pouco mais elevado (incluindo a fludrocortisona).
Excreção de aldosterona < 10 Mg/24 h (27,7 nmol/dia), na ausência de insuficiência renal, tornam HAP improvável, ao passo que valores > 12 a 14 Mg/24 h (33,3 a 38,8 nmol/dia), na presença de excreção urinária de Na+ > 250 mEq, é um forte indicativo de HAP.
Acurácia Esse teste torna possível diferenciar o HAP da hipertensão essencial com elevadas sensibilidade e especificidade (96% e 93%, respectivamente). Durante o teste da sobrecarga oral de sódio (TSOS), os pacientes precisam ser monitorados quanto ao desenvolvimento de hipocalemia e hipertensão.3,12,58
Contraindicações Hipertensão grave com controle difícil, insuficiência cardíaca congestiva, arritmias cardíacas, insuficiência renal, hipocalemia grave, além de AVC ou infarto do miocárdio prévios.2,12 510
Teste da infusão de solução salina
No quarto dia, às 10 h da manhã, CAP > 6 ng/dL confirma o diagnóstico de HAP, desde que a APR seja < 1 ng/mL/h, e o valor do cortisol sérico às 10 horas seja inferior àquele dosado às 7 horas.2
Acurácia
Teste do captopril Esse teste baseia-se no fato de que a administração oral de captopril, diferentemente do observado no HAP, leva à supressão da produção de aldosterona mediada pela angiotensina, em indivíduos saudáveis ou com hipertensão essencial.
Procedimento Após permanecer sentado ou de pé por, pelo menos, 1 hora, o paciente toma 25 ou 50 mg de captopril, em dose única. Amostras de sangue são coletadas para dosagem de CAP, APR e cortisol, antes e 1 ou 2 horas após a administração do fármaco. Durante esse período, o paciente permanece sentado.2,3
Capítulo 42 | Manuseio do Hiperaldosteronismo Primário
Interpretação
Interpretação
Nos indivíduos com hipertensão essencial, a CAP com frequência se reduz em mais de 30% após o captopril. Nos casos de HAP, a CAP permanecerá elevada, e a APR, suprimida. Diferenças podem ser vistas entre pacientes com APA ou HAI, uma vez que algum decréscimo da CAP pode, ocasionalmente, ocorrer no HAI.2
Em casos de HAI (a exemplo do que ocorre em indivíduos normais e hipertensos essenciais), a CAP se eleva significativamente como incrementos de 3 a 4 vezes; já no APA, a CAP permanece inalterada ou sofre uma franca queda no período. Entretanto, em até 15 a 20% dos casos, encontramos respostas anômalas, caracterizando a hiperplasia adrenal primária – HAPr (com ausência de elevação da CAP ao estímulo postural) e o APA-RA ou aldosteronoma responsivo à angiotensina (com elevação da CAP > 30%). A ausência de resposta da CAP ao teste da postura é também uma resposta característica do hiperaldosteronismo supressível por dexametasona (HASD), também conhecido como hiperaldosteronismo familiar tipo I (HF-I) (Quadros 42.9 e 42.10).6,21,64,65 Uma vez que tanto o APA quanto HAI são responsivos às variações circadianas ou episódicas do ACTH, recomenda-se que, durante o teste de estímulo postural, o cortisol seja dosado simultaneamente à aldosterona, para monitorar flutuações do ACTH endógeno e ampliar a acurácia do teste.51 Caso eventualmente o cortisol se eleve (o que indica uma elevação do ACTH), subtrai-se seu incremento percentual daquele da aldosterona; se ainda assim houver elevação da aldosterona > 30%, considera-se o teste negativo para APA. Em geral, os menores incrementos de aldosterona encontrados no HAI são > 35%.21,64
Acurácia Existem relatos de um número substancial de resultados falsopositivos e falso-negativos com o teste do captopril (TCTP).1,2,61 Contudo, em dois estudos recentes, o TCTP teve acurácia comparável ao TSOS2 e ao TISS63 na confirmação do HAP. C
Diferenciação entre os subtipos de HAP
Características clinicolaboratoriais Em comparação aos casos de HAI, pacientes com APA são, em geral, mais jovens (idade < 45 anos), têm hipertensão mais grave, hipocalemia mais intensa (< 3 mEq/L) e níveis mais elevados de aldosterona plasmática (> 25 ng/dL) e urinária (> 30 Mg/24 h). Considera-se que os pacientes com essa descrição têm alta probabilidade de albergarem um APA.3,12 Na nossa casuística, RAR > 100 e CAP > 20 ng/dL tornaram possível a discriminação entre APA e HAI com sensibilidade de 84% e especificidade de 82,6%. Constatamos também que cerca de 20% dos pacientes com HAI tinham uma RAR < 20. Em contrapartida, a RAR foi > 40 em todos os casos de APA.13
Teste da postura ereta Isoladamente, o teste postural é considerado o procedimento não invasivo mais sensível e específico na diferenciação entre APA e HAI. As diferentes respostas observadas nesses distúrbios ocorrem devido ao fato de que apenas no HAI existe uma sensibilidade exagerada às oscilações dos níveis circulantes de angiotensina II. O APA, cujas células em geral não expressam receptores para angiotensina, perde a capacidade de responder ao estímulo.64,65
Procedimento Uma amostra basal de sangue é coletada após uma noite deitado (ou, se for realizado no laboratório, após 40 min deitado) e outra – estimulada –, após 2 horas na posição ereta, com ou sem deambulação; solicita-se apenas que o paciente não se deite ou recoste e não erga os pés do chão durante esse período.3
Acurácia Em uma revisão de 16 artigos, a acurácia do teste de estimulação postural foi de 85% entre 246 pacientes com HAP confirmado por meio de cirurgia.66 Tal achado se deve ao fato de que alguns APA são sensíveis à angiotensina II (APA-RA), ao passo que casos de HAI apresentam variação diurna na secreção de aldosterona.2,3,13 Temos empregado esses testes sistematicamente e obtido resultados bastante adequados na diferenciação entre tumor e hiperplasia, desde que respeitadas as condições mencionadas. Entretanto, na maioria dos centros, o teste da postura ereta é pouco utilizado, ou reservado para casos em que a combinação de tomografia computadorizada e cateterismo de veia adrenal não possibilita uma definição etiológica para o HAP.2,6
Teste de estímulo com ACTH A resposta ao estímulo com ACTH sintético (cosintropina; Cortrosyn®) foi citada como auxiliar no diagnóstico de HAP em pacientes suspeitos de APA. Níveis de aldosterona
Quadro 42.9 Características bioquímicas diferenciais dos vários subtipos de hiperaldosteronismo primário (HAP).
Aldosterona Produção basal Resposta à postura Resposta à supressão Resposta à espironolactona Resposta à dexametasona Nível dos precursores 18OHF/18oxoF
APA
HAPr
HAI
APA-RA
HASD
HERB
CC 4 ou 3 3 3 3 CC CC
CC 4 ou 3 3 3 3 C C
C C 3 C 3 N N
CC C 3 C 3 N N
CC 4 3 3 4 N CC
N C 4 C 3 ou 4 N N
APA = adenoma produtor de aldosterona; HAPr = hiperplasia adrenal primária; HAI = hiperaldosteronismo idiopático; APA-RA = APA responsivo à angiotensina; HASD = hiperaldosteronismo supressível por dexametasona; HERB = hipertensão essencial com renina baixa; N = normal; C = aumento; 4 = diminuição; 3 = sem alteração. Adaptado das Ref. 14, 16 e 38.
511
Endocrinologia Clínica
Quadro 42.10 Testes diagnósticos para a diferenciação entre hiperaldosteronismo tumoral e não tumoral (hiperplasia bilateral). Etiologia Adenoma Testes diagnósticos Teste da postura (CAP após 2 h de pé) 18-OH-corticosterona sérica 18-OH-cortisol na urina de 24 h 18-oxocortisol na urina de 24 h Cintilografia Imagem adrenal na TC
APA Diminuída ou inalterada
APA-RA Aumentada
HAI Aumentada
> 100 ng/dL > 60 Mg/dia > 15 Mg/dia Captação unilateral do traçador Massa unilateral
> 100 ng/dL > 60 Mg/dia > 15 Mg/dia Captação unilateral Massa unilateral
Cateterização da veia adrenal
Lateralização
Lateralização
< 50 ng/dL < 60 Mg/dia < 15 Mg/dia Captação bilateral Normal ou hiperplasia bilateral (com ou sem nodularidade) Sem lateralização
Hiperplasia HAPr Diminuída ou inalterada > 100 ng/dL > 60 Mg/dia > 15 Mg/dia Captação unilateral ou bilateral Hiperplasia unilateral ou bilateral com ou sem (nodularidade) Com ou sem lateralização
CAP = concentração da aldosterona plasmática; APA = adenoma produtor de aldosterona; APA-RA = adenoma produtor de aldosterona responsivo à angiotensina; HAI = hiperaldosteronismo idiopático; HAPr = hiperplasia adrenal primária; TC = tomografia computadorizada. Adaptado das Ref. 3, 14 e 19.
> 37 ng/dL após estímulo indicam APA, com sensibilidade e especificidade de 91,3 e 80,6%, respectivamente.67
Localização do adenoma ou fonte produtora de aldosterona
C
Dosagem dos precursores da aldosterona Níveis significativamente elevados de deoxicorticosterona (DOC) e corticosterona (B), em adição àqueles de aldosterona, auxiliam no diagnóstico de APA. Mais característica ainda é a elevação da 18-hidroxicorticosterona (18OHB), utilizada como um “marcador” do excesso mineralocorticoide no HAP, em lugar da própria aldosterona. A 18OHB é formada pela 18-hidroxilação da corticosterona na zona glomerulosa. No HAI, esses esteroides em geral têm concentrações normais (Quadros 42.9 e 42.10). Embora não seja facilmente disponível, a dosagem da 18OHB pode ser útil no diagnóstico diferencial. Níveis plasmáticos, coletados às 8h com o paciente deitado, > 70 a 100 ng/dL são característicos de APA, ao passo que valores < 50 a 70 ng/dL indicam HAI.3,66,68 Apesar disso, esse teste tem baixa acurácia na distinção entre os dois subtipos de aldosteronismo.2
Dosagem do 18-hidroxicortisol e 18-oxocortisol Esses esteroides híbridos, com atividade mineralocorticoide, resultam da ação da aldosterona sintetase sobre o cortisol. Encontram-se elevados no HASD (HF-I) e, em menor intensidade, no APA e na HAPr, e normais no HAI. No HASD, os níveis urinários de 18-hidroxicortisol (18OHF) e 18-oxocortisol (18oxoF) em geral estão 10 vezes acima do valor normal.3,66,68 Tem sido demonstrado que a dosagem de 18oxoF pode ser um marcador de diferenciação entre o APA e o HAI e que sua medida em pacientes com RAR positiva correlaciona-se com os resultados dos testes confirmatórios e o cateterismo de veias adrenais, o que pode refinar o diagnóstico de HAP.69,70 A dosagem desses esteroides também não está facilmente disponível.
Teste terapêutico com a espironolactona A administração de espironolactona, 100 a 300 mg/dia, durante 4 a 8 semanas, resulta em eliminação do excesso de sódio, normalização da pressão arterial, da APR e do potássio sérico em pacientes com APA ou HAI. Por consequência, os níveis de aldosterona se elevam de modo significativo no HAI e no APA-RA; entretanto, praticamente não se modificam em casos de APA ou HAPr. Esse teste pode ser bastante útil nos casos em que a distinção entre APA e HAI não foi possível por meio dos testes diagnósticos disponíveis.21,71 512
C
Exames de imagem
Tomografia computadorizada A tomografia computadorizada (TC) representa o exame de imagem de escolha na investigação do HAP.2 Com seu aprimoramento técnico, tornou-se possível detectar adenomas com diâmetros reduzidos, de até 0,5 cm. No entanto, microadenomas (tumores < 0,5 cm) podem escapar à TC.72 Esse procedimento só deve ser feito, contudo, após o diagnóstico bioquímico de HAP, para evitar que um incidentaloma adrenal seja confundido com um aldosteronoma.6,14 Aldosteronomas (APA) podem ser visualizados à TC como pequenos nódulos hipodensos (em geral com diâmetros < 2 cm). Na experiência da Mayo Clinic, o diâmetro médio dos APA foi de 1,8 cm, com 19% dos casos < 1 cm.12 Em duas outras séries,73,74 20 a 50% dos adenomas mediam menos de 1 cm. São raros aldosteronomas com mais de 3 cm de diâmetro; nessa situação, deve-se afastar a possibilidade de um carcinoma.12 De fato, carcinomas secretores de aldosterona são quase sempre > 4 cm, mas em alguns casos podem ser menores.2 Contudo, a maioria dos carcinomas adrenocorticais apresenta um fenótipo de imagem fortemente suspeito à TC: margens irregulares, áreas de necrose ou hemorragia e densidade > 10 HU, clareamento lento do contraste intravenoso etc.51,72 No HAI, classicamente observam-se adrenais aumentadas bilateralmente ou de tamanho normal. Entretanto, em alguns poucos pacientes, uma das adrenais pode ter um nódulo incidental, o que indica a presença de um APA.12,72 Em diferentes estudos, em casos de HAP, o desempenho diagnóstico da TC mostrou-se bastante variável (sensibilidade de 40 a 100%).72–80 Quando um adenoma unilateral > 2 cm e uma adrenal contralateral com morfologia normal são encontrados à TC, em pacientes com HAP confirmado bioquimicamente, o diagnóstico provável é o de aldosteronoma (Figura 42.5). Nessa situação, a adrenalectomia unilateral está indicada sobretudo se o teste da postura for positivo. Entretanto, em muitos casos, a imagem na TC revela adrenais normais,
Capítulo 42 | Manuseio do Hiperaldosteronismo Primário
espessamento mínimo unilateral da borda adrenal, pequenos adenomas (≤ 1 cm) ou adenomas bilaterais. Nesses casos, é necessário um teste diagnóstico adicional para determinar a causa da secreção excessiva de aldosterona, cujo exame mais acurado é o cateterismo seletivo das veias adrenais.2,12,21
Ressonância magnética A ressonância magnética é um procedimento mais caro e com resolução espacial um pouco menor do que a da TC.2,12 Em diversos estudos, sua sensibilidade variou de 60 a 100%.72,73,77,80 Entre 10 casos de APA, revelou sensibilidade de 70%, especificidade de 100% e acurácia de 85%.79 Em três estudos mais recentes,73,77,80 não diferiu significativamente daquela da TC. Em um desses estudos,77 a sensibilidade e especificidade de ambos os exames revelaram-se em torno de 87%.
Cintilografia adrenal A cintilografia com [6B-131I] iodometil-19-norcolesterol (NP-59) pode diferenciar o APA do HAI já que a lateralização da captação do traçador apenas ocorre no APA. Entretanto, esse achado é pouco específico e pode ser visto em adenomas adrenais que não produzem aldosterona.18 Em diversos estudos, a sensibilidade do procedimento na detecção dos APA mostrou-se bastante variável, situando-se entre 50 e 100%.80–82 Como a captação do traçador é pobre em adenomas < 1,5 cm, esse método em geral não é útil em interpretar os achados micronodulares obtidos com a TC de alta resolução, raramente desempenhando um papel importante na identificação dos subtipos de HAP.2,82 Atualmente, a cintilografia com NP-59 não é mais empregada na grande maioria dos centros já que produção do traçador foi interrompida.
Tomografia com emissão de pósitron A tomografia com emissão de pósitron (PET) tem sido utilizada na diferenciação entre tumores benignos e malignos, com elevada acurácia. Uma revisão sistemática e metanálise de 21 estudos mostrou que 18FGD-PET e 18FDG-PET/ TC tiveram sensibilidade de 97% e especificidade de 91% na distinção entre lesões adrenais malignas e as benignas.83 Um recente estudo, envolvendo 35 casos de HAP, mostrou que a PET/TC, usando o 11C-metomidato como traçador, pode ser uma acurada alternativa não invasiva para o cateterismo das veias adrenais (CVA) na lateralização do tumor.84
C
Cateterismo das veias adrenais
No CVA, aldosterona e cortisol são coletados simultaneamente em ambos os efluentes adrenais e na veia cava inferior, tornando possível estabelecer em definitivo se a fonte de produção excessiva da aldosterona é uni ou bilateral. O CVA representa, portanto, o método mais específico para diferenciação entre APA e HAI, considerado como gold standard.1,2 Em estudos comparativos, mostrou-se superior à TC e à ressonância magnética na lateralização da lesão produtora de aldosterona.14,85–88 No entanto, o CVA pode ser tecnicamente difícil e, assim, requer um radiologista intervencionista experiente e habilidoso, além de poder resultar em complicações graves (veja adiante). Um diagnóstico correto é obtido em mais de 95% dos casos quando se consegue cateterizar a veia adrenal direita (VAD).2,66 Em uma metanálise de 47 relatos com 384 pacientes, obteve-se uma taxa de sucesso de 74% para cateterização da VAD.14 Entretanto, em instituições com vasta experiência com o procedimento, esse percentual alcança entre 90 e 96%.74,87,88
Indicação O CVA está particularmente indicado nas seguintes situações: (1) casos em que os testes bioquímicos indicam o diagnóstico de um APA, cuja presença não pôde ser definida pela TC ou por outros exames de imagem; (2) HAP associado à presença de massas adrenais uni ou bilaterais, na TC ou RM.3,5 Alguns centros submetem todos os pacientes com diagnóstico de HAP ao CVA,69 ao passo que outros advogam seu uso seletivo (p. ex., CVA pode não ser necessário em pacientes com idade < 40 anos e um aparente nódulo adrenal solitário unilateral à TC).87,89 A recente diretriz da Endocrine Society recomenda que, quando a cirurgia for exequível e desejada pelo paciente, a distinção entre doença adrenal unilateral e bilateral deve ser feita pelo CVA, desde que se disponha de um radiologista com larga experiência nesse procedimento.2
Interpretação Os critérios utilizados para determinar a lateralização da hipersecreção de aldosterona dependem da amostra sanguínea ter sido coletada ou não sob a administração de cosintropina. Para melhor interpretação dos resultados, a concentração de aldosterona deve ser sempre correlacionada com a do cortisol, obtidas de ambas as veias adrenais.88–100 Além disso, é indispensável que o paciente não faça uso de espironolactona e que a hipocalemia tenha sido corrigida, condições que podem alterar a resposta da adrenal normal.86 Com a administração contínua de cosintropina (250 Mg em 500 mL de solução glicosada a 5% dextrose, na taxa 100 mL/h], uma razão aldosterona/cortisol > 4:1 entre ambos os lados é utilizada para indicar excesso unilateral de aldosterona.87 Uma relação < 3:1 indica hipersecreção bilateral de aldosterona.87 Com esses cut-offs, o CVA tem sensibilidade e especificidade de 95% e 100%, respectivamente, na detecção de hipersecreção unilateral de aldosterona (APA ou HAPr). Se a cosintropina não for utilizada durante o CVA, um relação > 2:1 é considerada indicativa de doença unilateral.91
Complicações Figura 42.5 Aldosteronoma de 2,3 cm na adrenal direita (seta) em mulher de 44 anos com hipertensão e hipocalemia.
Potenciais complicações graves do CVA incluem hemorragia adrenal (sugerida pelo aparecimento de febre e dor lombar que requer o uso de analgésicos potentes), infarto adrenal, perfuração ou trombose da veia adrenal e insuficiência adre513
Endocrinologia Clínica
nal. Elas são, contudo, raras (< 3%) quando o CVA é realizado por um profissional experiente.74,85–88
Diagnóstico do hiperaldosteronismo supressível com dexametasona
C
Laboratorialmente, HASD ou hiperaldosteronismo (HA) remediável por glicocorticoides (HARG), atualmente denominado HA familiar tipo I (HF-I), caracteriza-se por níveis plasmáticos elevados de aldosterona, 18-oxocortisol e 18-hidroxicortisol, que normalizam após a administração de dexametasona (0,5 mg a cada 6 horas, por 7 a 10 dias). HF-I deve ser pesquisado nas seguintes condições: (1) pacientes com HAP com imagem normal das adrenais à TC e nenhuma lateralização da secreção de aldosterona do cateterismo das veias adrenais; (2) hipertensos jovens (muitas vezes, o diagnóstico nesses pacientes é feito entre a primeira e a terceira décadas de vida), com história familiar positiva para hipertensão precoce; (3) em qualquer família com mais de um indivíduo portador de HAP.12,16 O diagnóstico do HF-I no início baseava-se na história familiar e na resposta clínica à supressão com dexametasona. Com o passar do tempo, passou-se a diagnosticá-lo pela demonstração de níveis marcadamente aumentados de 18-oxocortisol e 18-hidroxicortisol em amostra urinária de 24 h. Nos dias atuais, com a descoberta das bases genéticas do HF-I, o diagnóstico genético da doença tornou-se possível por rastreamento direto para a duplicação do gene quimérico por técnicas de Southern blotting usando sangue periférico, que torna desnecessária a realização dos referidos testes bioquímicos.16,17 Esse procedimento está disponível por meio de um consórcio internacional (International Registry for Glucocorticoid-Remediable Aldosteronism no site http://www.brighamandwomens.org/ gra). O comportamento dos testes diagnósticos para a diferenciação entre hiperaldosteronismo tumoral e não tumoral está resumido no Quadro 42.10.
Algoritmo para investigação e manuseio do HAP
C
A Figura 42.6 mostra o algoritmo utilizado pelos autores diante da suspeita do hiperaldosteronismo primário.
hiperaldosteronismo idiopático (HAI) e o HA supressível com dexametasona (HASD ou HF-I) devem ser tratados clinicamente (Quadro 42.1).2,14,92,93 C
Tratamento cirúrgico do aldosteronoma
O tratamento de escolha é a adrenalectomia unilateral, realizada nos dias atuais por via laparoscópica. Nas mãos de cirurgiões experientes, esse procedimento apresenta mínima morbimortalidade perioperatória e possibilidade de alta hospitalar mais precoce, em comparação com a cirurgia convencional (realizada por abordagem retroperitoneal ou, mais comumente, transperitoneal).92–95
Cuidados pré-operatórios Para diminuir o risco cirúrgico, a hipertensão e a hipocalemia devem ser corrigidas com o uso da espironolactona (Aldactone®), antagonista competitivo específico do receptor da aldosterona. A dose inicial varia de 100 a 200 mg/dia, até a normalização da calemia e dos níveis tensionais, com posterior redução para 50 a 100 mg/dia até a época da cirurgia. Se o medicamento não for bem tolerado, em virtude de seus efeitos antiandrogênicos e gastrintestinais, pode ser substituído por outros diuréticos poupadores de potássio, em especial a amilorida (20 a 40 mg/dia). Em alguns países, já está também comercializada a eplerenona (Inspra®, 50 a 200 mg/dia), outro antagonista do receptor mineralocorticoide com menor efeito antiandrogênico. Estudos recentes sugerem que a espironolactona teria um efeito anti-hipertensivo mais significativo do que a eplerenona nos pacientes com HAP.96 Outros agentes anti-hipertensivos, como bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA ou antagonistas do receptor da angiotensina II podem ser necessários para um controle adequado dos níveis tensionais, em especial no HAI.14,92,96,97
Eficácia Embora a maioria dos pacientes com APA apresente melhora da pressão arterial no pós-operatório, a taxa de reversão da hipertensão a longo prazo tende a ser menor, variando de 41 a 88% em seis estudos.4 Em estudo recente,98 foram observadas cura ou melhora da hipertensão, respectivamente, em 77% ou 68% de 168 pacientes. Outros autores relataram resultados ainda menos favoráveis (33 a 50%).99,100 Contudo, reversão da hipocalemia ocorre em 100% dos casos.99 Ao contrário do APA, apenas 20% dos pacientes com HAI têm a PA normalizada após adrenalectomia uni ou bilateral.4,14 A avaliação de qualidade de vida com o tratamento medicamentoso mostrou melhora significativa após 6 meses de uso contínuo da medicação, mas ainda com escores inferiores aos obtidos com o tratamento cirúrgico.101
Complicações
Tratamento
C
A finalidade do tratamento do hiperaldosteronismo (HA) primário (HAP) é evitar a morbidade e a mortalidade associadas à hipertensão, ao próprio excesso de aldosterona e à hipocalemia. A etiologia do HAP determina o tratamento adequado. Cirurgia (adrenalectomia unilateral) é a opção de escolha para os adenomas produtores de aldosterona (APA e APA-RA) e para a hiperplasia adrenal primária (HAPr). O 514
Devido à supressão crônica do eixo renina-aldosterona, casos de APA não previamente tratados com espironolactona após a retirada do tumor podem eventualmente resultar em quadros de hipoaldosteronismo, às vezes grave, que necessitará de tratamento de reposição com fludrocortisona por períodos variáveis. Manifesta-se na forma de hipotensão e/ou hipocalemia prolongadas (até vários meses) e resulta da atrofia da zona glomerulosa da adrenal contralateral.9 Em 1% dos pacientes, a reposição de fludrocortisona precisa ser mantida indefinidamente. Assim, na prevenção do hipoaldosteronismo pós-operatório, deve-se instituir a terapia prévia com espiro-
Capítulo 42 | Manuseio do Hiperaldosteronismo Primário Hiperaldosteronismo primário (HAP)?
> 10-14 g/24 h
< 10 g/24 h
Outras síndromes de excesso de mineralocorticoides
Hiperaldosteronismo primário
Teste da postura 18OHB
1&!),-"+)( *& ,'2-% (C (#!,"m elevação em resposta à postura 1 (#'
1 (#! )m elevação em resposta à postura 1 (#'
+)/ável
1 (#! )m elevação em resposta à postura 1 (#'
+)/ável
+)/ável I
1 (#! )m elevação em resposta à postura 1 (#'
+)/ável +
,*" tos característicos à TC).?
Sim
Não
%+.+#% * + "+ Espironolac-)( * + I
Cateterismo bilateral das veias adrenais
Figura 42.6 Algoritmo do diagnóstico e conduta no hiperaldosteronismo primário. Adaptada da Ref. 65. CAP = concentração da aldosterona plasmática; APA = adenoma produtor de aldosterona; AP-RA = adenoma produtor de aldosterona responsivo à angiotensina; HAI = hiperaldosteronismo idiopático; HAPr = hiperplasia adrenal primária; TC = tomografia computadorizada; RM = ressonância magnética; 18OHB = 18-hidroxicorticosterona.
nolactona até a recuperação funcional da zona glomerulosa contralateral, refletida pela normalização dos níveis tensionais, da calemia e da APR. Essa recuperação em geral leva 2 a 4 meses, mas pode ser mais demorada.58 Habitualmente, a medicação é interrompida no dia da cirurgia, sem necessidade de reinstituição no pós-operatório. C
Tratamento farmacológico do aldosteronoma e da hiperplasia adrenal primária
Se houver contraindicação cirúrgica, ou se esta for recusada pelo paciente, o tratamento continuado com espironolactona (SPL) costuma ser eficaz. Doses iniciais de 100 a 300 mg/dia podem ser necessárias por 4 a 6 semanas, até que ocorra efeito pleno sobre a hipertensão. Posteriormente, doses de manutenção de 50 a 100 mg/dia são em geral suficiente para manter a PA normal. Se necessário, podem-se adicionar outros fármacos, como bloqueadores dos canais
de cálcio, inibidores da ECA ou antagonistas do receptor da angiotensina II.12,14,58,92,93 Recentemente foi relatado caso de um paciente com pequeno aldosteronoma (0,5 cm) que foi tratado com espironolactona por 5 anos. Após a suspensão do tratamento, o paciente permaneceu com níveis normais de aldosterona, potássio e PA, resposta normal aos testes de postura e do captopril, bem como ausência de lateralização no CAV.102 C
Outras opções terapêuticas do APA
Para pacientes em que a cirurgia seja recusada ou esteja contraindicada, procedimentos alternativos podem ser utilizados (infelizmente em poucos centros), como ablação do APA por radiofrequência guiada por TC103 ou pela administração de etanol absoluto nas artérias que alimentam o tumor,104 ou injeção percutânea de ácido acético guiada por TC.105 Embora nossa experiência seja ainda incipiente com a ablação por radiofrequência, diante de contraindicação ou recusa cirúrgica nossa conduta tem sido preferencialmente o tratamento clínico contínuo. 515
Endocrinologia Clínica
C
Tratamento farmacológico da HAI
O tratamento específico é feito por meio do uso de antagonistas do receptor de mineralocorticoides; o fármaco de escolha é a espironolactona, que controla tanto a hipertensão quanto a hipocalemia. A dose habitual varia de 100 a 300 mg, em 1 a 2 tomadas diárias. Devido à sua ação antiandrogênica, esse produto pode causar disfunção erétil, diminuição da libido, ginecomastia e irregularidades menstruais. Nesses casos, pode-se usar a eplerenona (veja adiante). Uma outra alternativa é o emprego de um diurético antagonista do canal epitelial de sódio, a amilorida, na dose de 20 a 40 mg/dia. Se não houver controle adequado dos níveis tensionais, pode-se lançar mão de outros fármacos (p. ex., bloqueadores dos canais de cálcio, inibidores da ECA ou antagonistas do receptor da angiotensina II).2,92,93,97 A eplerenona (100-200 mg/dia) é uma opção à espironolactona mas não está disponível em nosso meio. Sua vantagem decorre da quase ausência de efeitos antiandrogênicos (ginecomastia 4,5 vs. 21,1% e mastodinia 0 vs. 21,2%, em comparação com a espironolactona).106,107 Conforme mencionado, seu efeito anti-hipertensivo parece ser menor.96,107
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Tratamento farmacológico do HARG
O tratamento do HF-I (HASD/HARG) é feito com dexametasona (em geral, 0,5 a 1 mg/dia), que habitualmente propicia normalização da PA, dos níveis de potássio e da APR. No entanto, a espironolactona é também eficaz, podendo ser mais prática e mais segura para a terapia a longo prazo. Outros autores preferem a amilorida, que não tem efeitos antiandrogênicos no homem nem causa distúrbios menstruais nas mulheres.92,93,97 C
Tratamento do carcinoma adrenal produtor de aldosterona
Carcinoma deve ser suspeitado sempre que o quadro clínico apresentar manifestações mistas de secreção hormonal e quando o tumor adrenal for > 3 a 4 cm de diâmetro. O diagnóstico histológico muitas vezes é difícil. O único critério absoluto é a presença de invasão local ou lesões metastáticas. A cirurgia é o tratamento de escolha. Mitotano ou cisplatina são usados em pacientes com persistência do tumor. De modo paliativo, espironolactona mostra-se eficaz no bloqueio dos efeitos da secreção excessiva de aldosterona. Se houver hipersecreção concomitante de glicocorticoides, pode-se tentar o controle com cetoconazol.5,6,12,92,93
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43
Hiperplasia Adrenal Congênita | Como Diagnosticar e Tratar Cláudio Elias Kater e Milena Coelho Fernandes Caldato
Introdução
C
A hiperplasia adrenal congênita (HAC) é uma síndrome que compreende o conjunto dos erros inatos do metabolismo esteroide, caracterizada por anomalias geneticamente determinadas da síntese hormonal adrenocortical, resultantes de deficiências enzimáticas específicas.1–5 Cada um dos complexos enzimáticos envolvidos na biossíntese do cortisol pode estar comprometido (Figura 43.1). As várias maneiras de apresentação da síndrome diferem clínica e bioquimicamente na dependência do complexo enzimático envolvido, do grau de intensidade da deficiência (resultado do tipo de mutação que acomete o respectivo gene codificador) e da eventual concomitância de comprometimento gonádico. Embora a maioria dos casos manifeste-se já na vida intrauterina, tornando-se evidente no período neonatal e definindo a “forma clássica” da doença, o aparecimento da sintomatologia pode ocorrer mais tarde, quase sempre de modo mais discreto, caracterizando as formas “não clássicas”, também chamados de tardio, leve ou atenuado.1,6 Em decorrência do comprometimento da produção do cortisol, ocorre a hipersecreção secundária de adrenocorticotrofina (ACTH), resultante da ativação do feedback negativo. Esse excesso de ACTH estimula de modo contínuo o córtex adrenal, promovendo tanto sua hiperplasia como a hiperfunção das vias de síntese não comprometidas pela deficiência enzimática.5,7 Uma vez que precursores e outros produtos são secretados em excesso, o perfil esteroide final resulta em quadros clínicos variáveis e combinados de deficiência
Endocrinologia Clínica
Quadro 43.1 Nomenclatura das enzimas esteroidogênicas.
Pregnenolona
CYP17 CYP17 Pregnenolona 17-OHPreg
3-HSD2 Progesterona CYP21A2
3-HSD2 Progesterona CYP21A2
3-HSD2 17-OHP CYP21A2
3-HSD2 Androstenediona 17-HSD
DOC CYP11B1
DOC CYP11B1
Composto S CYP11B1
Testosterona
Corticosterona
Corticosterona
Cortisol
CYP11B2
CYP11B1
18-OHB CYP11B2
18-OHDOC
Aldosterona
DHEA
Reticulada
Fasciculada
Glomerulosa
Figura 43.1 Vias de síntese dos esteroides adrenocorticais nas três camadas do córtex: glomerulosa (mineralocorticoides), fasciculada (glicocorticoides) e reticulada (androgênios) e respectivas enzimas esteroidogênicas.
de glicocorticoides, deficiência ou excesso de mineralocorticoides e deficiência ou excesso de androgênios. No Quadro 43.1, estão representadas as diversas enzimas esteroidogênicas, com seus nomes triviais, as denominações atuais e anteriores e os respectivos genes codificadores. A aldosterona sintetase (CYP11B2) é o único complexo enzimático que não participa da síntese do cortisol.
Formas de hiperplasia adrenal congênita
C
As deficiências enzimáticas que envolvem a síntese do cortisol são as seguintes, por ordem de frequência (Quadro 43.2): ■ Deficiência de 21-hidroxilase (21-OH, CYP21A2) Forma “não clássica” Forma “clássica” com perda de sal Forma “clássica” virilizante simples ■ Deficiência de 17A-hidroxilase (17A-OH, CYP17) ■ Deficiência de 11B-hidroxilase (11B-OH, CYP11B1) ■ Deficiência de 3B-hidroxiesteroide desidrogenase (3B-ol DH, 3B-HSD2)
Nome comum
Anterior
Atual
Gene
Colesterol desmolase Proteína de regulação aguda da esteroidogênese 3B-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 Oxidorredutase 17A-Hidroxilase/17,20-liase 21-Hidroxilase 11B-Hidroxilase Aldosterona sintetase (CMO I e II)
P450scc StAR
CYP11A1 StAR
CYP11A1 StAR
3B-HSD
3B-HSD2
HSD3B2
POR P450c17 P450c21 P450c11 P450AS
POR CYP17A1 CYP21A2 CYP11B1 CYP11B2
POR CYP17A1 CYP21A2 CYP11B1 CYP11B2
■ Deficiência de “StAR” (proteína de regulação aguda da esteroidogênese) (antes imputada à deficiência de colesterol desmolase) ■ Deficiência de oxidorredutase (POR, CYPOR) – não se trata de uma deficiência enzimática, mas de um cofator para várias enzimas (ver adiante) ■ Deficiência de colesterol desmolase (P450scc, CYP11A1).
Deficiência de 21-hidroxilase (21-OH)
C
A deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2) é responsável, sozinha, por cerca de 90% dos casos de HAC (Quadro 43.2).7,8 Sua incidência, na forma clássica, é de cerca de 1:10.000 nascimentos vivos,9 com heterozigose estimada em 1:50 indivíduos da população em geral. A transmissão familiar ocorre por herança autossômica recessiva.7–11 As formas não clássicas são mais comuns do que as clássicas e chegam a 0,1% da população em geral, com incidência maior (1:27 indivíduos) em judeus do leste europeu.1,5 Na população de Nova York, a frequência da forma não clássica é de 1:100 habitantes.7,24 É possível que esse tipo de deficiência de 21-OH seja a doença de padrão autossômico recessivo mais comum no homem. A fisiopatologia dessa afecção caracteriza-se pela seguinte sequência de eventos: alterações no gene CYP21A2 (deleções, mutações etc.) 3 deficiência de 21-hidroxilação 3 redução da síntese do cortisol 3 elevação do ACTH 3 hiperplasia adrenal bilateral + elevação dos precursores do cortisol (pro-
Quadro 43.2 Deficiências enzimáticas da esteroidogênese adrenocortical: enzimas com respectivos genes codificadores e sua localização cromossômica; prevalência populacional de cada uma das deficiências e sua respectiva frequência relativa.
520
Enzima
Gene
Loci
Prevalência
%
21-hidroxilase
CYP21A2
6p21.3
90
17A-hidroxilase 11B-hidroxilase
CYP17A1 CYP11B1
10q24.3 8q21.2
3B-HS-desidrogenase Oxidorredutase Aldosterona sintetase Proteína de regulação aguda da esteroidogênese Colesterol desmolase
HSD3B2 POR CYP11B2 StAR CYP11A1
1p13.1 7q11.2 8q21-22 8p11.2 15q23-24
1:10.000 1:500 esquimós 1:50.000 1:100.000 1:30.000 judeus 1:300.000 rara rara rara raríssima
5 4 1 0,1 0,1 0,1 < 0,1
Capítulo 43 | Hiperplasia Adrenal Congênita | Como Diagnosticar e Tratar Colesterol CYP11A1 StAR Pregnenolona
Colesterol CYP11A1 StAR CYP17 OR CYP17 OR DHEA Pregnenolona 17-OHPreg
3-HSD2
3-HSD2
3-HSD2
3-HSD2
Progesterona
Progesterona
17-OHP
Androstenediona
CYP21A2 OR
CYP21A2 OR
CYP21A2 OR
17-HSD
DOC
DOC
Composto S
Testosterona
CYP11B1
CYP11B1
CYP11B1
Corticosterona
Corticosterona
Cortisol
CYP11B2
CYP11B1
18-OHB
18-OHDOC
21-desoxicortisol
CYP11B2 Aldosterona
Fasciculada
Glomerulosa
Reticulada CYPA11: StAR: 3-HSD2: CYP21A2: CYP11B1: CYP11B2: CYP17A1: POR:
Colesterol desmolase Prot. regulação aguda da esteroidogênese 3-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 21-hidroxilase 11-hidroxilase Aldosterona sintetase 17-hidroxilase/17,20-liase Oxidorredutase
Figura 43.2 Biossíntese esteroide na deficiência da 21-hidroxilase (CYP21A2): os nomes em negrito representam os esteroides secretados em excesso; as zonas hachuradas representam as porções comprometidas das vias de síntese; as setas mostram hidroxilação alternativa da 17-OHP na posição 11B-, para formar 21-deoxicortisol, também elevado na deficiência de 21-hidroxilase.
gesterona e 17A-OH progesterona [17A-OHP]) + estímulo da via de produção dos androgênios (DHEA, androstenediona e testosterona) (Figura 43.2).1,3,5 Como resultado da exposição intrauterina ao hiperandrogenismo, pacientes afetados do sexo feminino (46,XX) costumam apresentar genitália externa ambígua ao nascimento, o que caracteriza um quadro de anomalia do desenvolvimento sexual (ADS) 46,XX, antes chamado de pseudo-hermafroditismo feminino. A virilização progressiva leva a um quadro de pseudopuberdade precoce heterossexual, associado a avanço na idade óssea e crescimento linear acentuado.1,6–8 Hirsutismo, alterações menstruais e/ou infertilidade podem ocorrer mais tarde, na paciente não tratada ou tratada de maneira inadequada. No sexo masculino (46,XY), a virilização precoce resulta em quadro de macrogenitossomia com pseudopuberdade precoce isossexual. Na idade adulta, a eventual ausência de estímulo gonádico (por supressão da secreção de gonadotrofinas resultante do hiperandrogenismo adrenal) pode estar associada à infertilidade masculina.5 Com alguma frequência, a estatura final encontra-se comprometida nos portadores de deficiência da 21-OH e está em média –2 desvios-padrão abaixo da população em geral.10,11 A maioria dos pacientes apresenta, além da deficiência do cortisol, um comprometimento da produção de aldosterona.3,4 A inabilidade para sintetizar aldosterona ou outro mineralocorticoide resulta em inadequada conservação renal de sódio, que ocorre junto a hipovolemia, episódios de hipotensão arterial e até choque. Com frequência, esses indivíduos são hiperpotassêmicos e acidóticos. Cerca de 75% dos casos de deficiência de 21-hidroxilase ocorre com síndrome de perda de sal, associada ao quadro de virilização antes exposto.35 A incapacidade para sintetizar aldosterona e deoxicorticosterona (DOC) decorre do comprometimento da biossíntese de mineralocorticoides da zona glomerulosa devido à predominância da deficiência enzimática nessa camada.3,4 Assim, a atividade plasmática de renina (APR) encontra-se elevada, e isso reflete a contração crônica do volume do líquido extracelular e a redução do sódio total corporal. A hiperpotassemia é frequente, e episódios de desidratação e hipovolemia ocorrem em
geral entre a primeira e a terceira semanas de vida; portanto, o diagnóstico precoce e a rápida instituição do tratamento são vitais para possibilitar a sobrevivência desses pacientes. É importante lembrar que, na deficiência de 21-OH, a atividade residual enzimática manifesta-se em graus variados, resultando em tipos graves com perda de sal associada à virilização (atividade residual: < 1%), passando por virilizantes simples (atividade residual: 2 a 5%), até os mais leves, considerados não clássicos. Nesses casos, as mutações do gene CYP21A2 são tais que possibilitam a codificação de uma enzima com atividade residual na faixa de 20 a 50%, e podem resultar em quadros leves, decorrentes do aumento tardio da secreção de andrógenos adrenais. Em geral, os pacientes afetados não apresentam virilização no período perinatal, ocorrem manifestações clínicas na infância, com pubarca precoce, avanço de idade óssea e puberdade precoce, e durante a adolescência, com acne, hirsutismo e irregularidade menstrual. Podem apresentar alopecia androgênica e amenorreia, à semelhança da síndrome dos ovários policísticos e infertilidade na idade adulta.12 C
Diagnóstico laboratorial
O diagnóstico bioquímico da deficiência de 21-OH fundamenta-se no encontro de níveis séricos elevados de 17-OHP (“marcador” da doença), além dos níveis de androstenediona, testosterona e DHEA. Embora menos utilizados hoje em dia, a excreção urinária dos metabólitos dos androgênios (17-cetoesteroides ou 17-KS) e da 17A-OHP (pregnanetriol) encontra-se elevada.3,7 Na forma clássica, os níveis séricos basais de 17-OHP encontram-se muito elevados, da ordem de 100 a 500 vezes o limite máximo normal (que é de até 200 ng/dL, conforme a faixa etária, o método e o laboratório), alcançando valores de 15.000 a 80.000 ng/dL. Esses valores, em conjunto com os níveis elevados de androstenediona e testosterona (muitas vezes alcançam a faixa de homens adultos normais: 300 a 900 ng/dL), são em geral patognomônicos da deficiência de 21-OH.7,8, 9–13 521
Endocrinologia Clínica
Nas formas não clássicas, os valores basais de 17-OHP se encontram pouco elevados (< 1.000 ng/dL), embora em alguns casos possam estar bastante alterados para tornar possível o diagnóstico. O emprego do teste de estímulo agudo com ACTH possibilita amplificar o padrão hormonal e evidenciar a anormalidade, o que resulta em níveis séricos elevados após o estímulo. O procedimento consiste na administração intravenosa em bolus de 250 Mg de ACTH sintético ou cosintropina (Cortrosina®; Synacthen®), com coleta de sangue antes e 60 min após a injeção, para dosagem de 17A-OHP. Em indivíduos saudáveis, a resposta não ultrapassa níveis de 300 ng/dL, ao passo que, na forma não clássica da deficiência de 21-OH, alcança valores > de 3.000 ng/dL e pode chegar a 10.000 ng/dL.13,15 Heterozigotos ou carreadores obrigatórios para a deficiência (pais de crianças afetadas) chegam, em geral, a valores na faixa de 600 a 1.700 ng/dL.3,15 Embora na forma “não clássica” os níveis de cortisol sérico possam mostrar-se normais, esses níveis não respondem de maneira adequada ao estímulo com ACTH, diferentemente da forma clássica, na qual o cortisol é de maneira sistemática reduzido ou indetectável. Embora não haja interesse prático na sua determinação para o diagnóstico da deficiência de 21-OH, é de fundamental importância conhecer esse fato para que o clínico oriente o paciente em situação de estresse. Às vezes, são encontrados valores paradoxalmente elevados de cortisol, de modo que o diagnóstico é questionado ou dirigido para a suspeita de um carcinoma adrenocortical. Isso ocorre quando o método utilizado para a dosagem do cortisol é pouco específico e o anticorpo empregado “cruza” com alguns outros produtos bastante elevados na deficiência de 21-OH, como a progesterona, a 17-OHP e, sobretudo, o 21-deoxicortisol.16,17 A determinação do 21-deoxicortisol (um derivado 11Bhidroxilado da 17-OHP) pode também ser utilizada na identificação da deficiência da 21-OH, já que seus níveis encontram-se muito elevados e alcançam valores pouco mais baixos do que os da 17-OHP.18–20 A dosagem do 21-desoxicortisol é bem importante no seguimento de pacientes em tratamento e, em especial, nos meninos (e meninas) que entraram na puberdade, uma vez que sua fonte é apenas no córtex adrenal, ao passo que a 17-OHP pode ser produzida também nas gônadas.20 Outro fato relevante é o encontro eventual de dissociação entre a gravidade do quadro clínico e os níveis séricos de 17-OHP. Quando as manifestações clínicas de hiperandrogenismo são bastante acentuadas e os níveis de 17-OHP não se mostram tão elevados, deve-se considerar a possibilidade de um diagnóstico alternativo: a deficiência de 11B-hidroxilase (ver adiante). Nesses casos, o quadro clínico é em geral similar ao da deficiência de 21-OH com a possibilidade de encontrar também hipertensão arterial e hipocalemia. Visto esses dados ou sinais não são pesquisados ou podem estar ausentes em mais de 20 a 30% dos pacientes, o diagnóstico pode ser comprovado apenas pela determinação complementar do 11-desoxicortisol (ou composto S), que se encontra bastante elevado, em contraste com elevações mais modestas da 17-OHP.21,22 Às vezes, são relatados casos de deficiência de 21-OH que cursam com elevação transitória do composto S, o que indica deficiência combinada dessa enzima e da 11B-hidroxilase.23 As explicações para esse achado seriam imaturidade ou discrepância funcional enzimática, bem como inibição seletiva da 11B-hidroxilase, devido ao excesso intra-adrenal de androgênios que atuariam como pseudossubstrato para essa enzima.23 522
Na forma clássica “com perda de sal”, os níveis de aldosterona encontram-se bastante reduzidos ou desproporcionais ao aumento da renina (APR), o que acarreta tanto perda de sal como hiperpotassemia; como consequência, a APR mostra-se bastante elevada. Mesmo no tipo “virilizante simples”, em que a perda de sal não é evidente em exames clínicos, a APR também pode estar pouco elevada (forma compensada da perda de sal), o que serve de base para a reposição de mineralocorticoides.3,5 Ao contrário da produção autônoma dos tumores adrenais, cujo diagnóstico diferencial muitas vezes se impõe, a normalização ou mesmo a supressão dos níveis elevados dos esteroides mencionados pode ser obtida pela administração de doses baixas de dexametasona (1 ou 2 mg/dia, por 2 ou 3 dias), sendo este o princípio básico do tratamento: doses de reposição de glicocorticoides (naturais ou sintéticos), que promovem a melhora ou a remissão clínica e laboratorial do quadro.8,24 C
Diagnóstico molecular
A enzima 21-hidroxilase é codificada por um gene localizado no braço curto do cromossomo 6 (6p21.3), dentro do complexo de histocompatibilidade HLA. Existem dois genes bastante homólogos da CYP21 resultantes da duplicação ancestral: um gene ativo CYP21A2 (CYP21B) e um pseudogene inativo CYP21A1P (CYP21A, CYP21P), o qual não codifica uma proteína em razão da presença de várias mutações. Ambos contêm 10 éxons com 98% de identidade em suas sequências. Em uma pesquisa feita em 27/10/2011 no HGMD (www.hgmd.cf.ac.uk), foram encontradas 191 mutações descritas no gene CYP21A2, das quais 64% eram missense ou nonsense. As mutações mais frequentes da deficiência de CYP21 no Brasil são: I2 splice, Q318X e R356W, todas associadas à forma perdedora de sal, e a I172N, associada à forma virilizante simples, como ocorre com uma minoria das R356W.25,26 Entre as formas “não clássicas”, a mutação mais prevalente é a V281 L.27 C
Tratamento
Com base na fisiopatologia da doença, o tratamento da deficiência da 21-OH visa à reposição continuada de glicocorticoides e mineralocorticoides em doses adequadas para suprir as necessidades fisiológicas do paciente e normalizar a hipersecreção do ACTH e da renina, com redução do estímulo sobre o córtex adrenal e promoção da involução da hiperplasia.4–6,21,28 A consequente redução da síntese adrenocortical normaliza a produção anômala de androgênios e impede a progressão da virilização, o que possibilita, com o tempo, a remissão do quadro, a normalização da velocidade de crescimento e a redução do avanço da idade óssea. Assim, é possível alcançar a estatura final prevista. No adulto, o objetivo é normalizar os ciclos menstruais, a espermatogênese e a fertilidade. Em especial, o tratamento deve evitar possíveis manifestações cushingoides. A reposição mineralocorticoide é obrigatória quando ocorre perda de sal.1,25 Porém, pode ser usada com vantagem também na forma virilizante simples. A dose recomendada para a reposição de glicocorticoides deve equivaler à taxa de produção diária de cortisol, que fica em torno de 10 mg/m2 de superfície corporal (SC).28,29 Cortisol (ou hidrocortisona) é o produto fisiológico, e seu uso é o mais indicado. Deve, portanto, ser administrado ao recém-nascido
Capítulo 43 | Hiperplasia Adrenal Congênita | Como Diagnosticar e Tratar
na dose de 10 a 12 mg/m2 de SC por via intramuscular (IM), todos os dias, ou mesmo em dias alternados, na dose de 20 a 25 mg/m2 de SC. Como alternativa, podem ser usadas preparações de hidrocortisona para uso oral, na faixa posológica de 10 a 15 mg/m2 de SC, para compensar o menor grau de absorção e a possível inativação gastrintestinal.29 Doses equivalentes de glicocorticoides sintéticos, em especial prednisona ou prednisolona, podem também ser usadas,30,31 observando-se a taxa de equivalência desses esteroides (Quadro 43.3). Preparações sob a forma de elixir ou suspensão devem ser preferidas para crianças menores (até cerca de 2 anos de idade), em razão da facilidade de administração. Comprimidos macerados e dissolvidos em um pouco de água ou leite, embora reduzam a precisão da dosagem, são uma alternativa razoável. Vômitos, regurgitação ou não aceitação da medicação oral exigem a administração por via intramuscular, conforme recomendado. Embora de manuseio mais prático, a administração periódica de preparações glicocorticoides de depósito por via IM, muito usada no passado, não é recomendada, pois não apresenta absorção uniforme (e, portanto, proporciona níveis plasmáticos imprevisíveis) além de, muito frequentemente, produzir efeitos colaterais indesejáveis. A reposição de hidrocortisona por via oral deve ser feita de maneira fracionada, de preferência em três tomadas diárias. Embora a secreção de cortisol obedeça a um ritmo circadiano de produção, com concentrações matinais maiores, os resultados de alguns estudos são semelhantes quando a dose é dividida de maneira simétrica (1/3 + 1/3 + 1/3) ou assimétrica (1/2 + 1/4 + 1/4).8 O horário da administração da maior dose tem sido objeto de disputa, mas a maioria dos autores recomenda administrar a dose maior pela manhã, seguindo o ritmo fisiológico do cortisol e procurando evitar, quando administrado à noite, interferências em outros eixos endócrinos, por exemplo, na pulsatilidade da secreção do GH e nos hábitos de sono e vigília. 32–34 Quando optamos pelo uso de hidrocortisona oral, em especial em recém-nascidos e crianças até 2 a 3 anos de idade, a preferência é pelo fracionamento assimétrico da dose em três tomadas, a maior delas pela manhã (65% ou 2/3 da dose, entre 6 e 7 h; 25%, entre 11 e 12 h; e 10%, entre 15 e 16 h).32,33Alguns problemas, no entanto, devem ser considerados quando do emprego da hidrocortisona em pacientes da população brasileira, sobretudo naqueles de classes socioeconômicas
menos favorecidas. Em primeiro lugar, a hidrocortisona oral (formulação em comprimidos ou solução/suspensão) não se encontra disponível no mercado brasileiro, por isso precisa ser manipulada, com todos os inconvenientes que essa prática pode trazer, o que inclui preço mais elevado e inconsistência nas formulações, dentre outros. Em seguida, e até mais importante, a maioria das mães ou responsáveis pelas crianças afetadas trabalha fora de casa boa parte do dia e não está disponível para administrar a medicação, a não ser logo cedo, pela manhã, ou à noite. Assim, torna-se algumas vezes inviável confiar na administração do medicamento da forma preconizada, em três tomadas e nos horários mais adequados. Por esse motivo, recomenda-se o uso de outros produtos que possibilitem posologia e administração mais convenientes, sem maiores riscos. Em razão de ter meia-vida biológica mais prolongada do que a da hidrocortisona, a prednisolona (um derivado sintético cuja única diferença estrutural em relação ao produto natural é a presença de uma dupla ligação entre os carbonos 1 e 2, no anel A, elevando sua potência glicocorticoide em cerca de 6 a 7 vezes)32,35,36 pode ser empregada em uma ou, até mesmo, duas tomadas diárias em crianças maiores.24,36 Assim, a conveniência da administração da prednisolona em solução oral (Prelone®, Predsim®) em uma única dose diária de 2 a 4 mg/m2 SC, pela manhã, ou em 2 doses (1,5 a 2,5 mg, pela manhã, e 0,5 a 1,5 mg, no início da tarde) deve ser ponderada. Do mesmo modo, respeitando sua potência relativa em termos de supressão do eixo hipotálamo-hipofisário (que é da ordem de 70:1, e não 25:1 como fora difundido), a dexametasona pode também ser empregada com sucesso em dose única matinal no tratamento da HAC.24,36,37 Com o intuito de oferecer uma reposição de glicocorticoide mais fisiológica, com simulação do ritmo circadiano de secreção do cortisol, foram testadas preparações de hidrocortisona de liberação modificada (fase rápida e fase lenta) com resultados promissores. O ChronoCort® e o DuoCort® são dois produtos de hidrocortisona de liberação modificada em fase final de estudos e comercialização, que podem ser administrados às 22 h, com o objetivo de obter valores séricos máximos de cortisol às 6 h e queda gradativa durante o dia.38 À semelhança da resposta comum do cortisol, cujos níveis se elevam de modo significativo em situações de estresse, a
Quadro 43.3 Potência relativa de vários glicocorticoides e mineralocorticoides em geral empregados na prática clínica (com base no cortisol e aldosterona, respectivamente, considerados como potência 100%) e respectivas doses diárias de reposição. Esteroide
Atividade glicocorticoide*
Atividade mineralocorticoide**
Dose média diária de reposição
Cortisol/hidrocortisona Cortisona
100 80
0,25 0,2
Deflazacort Prednisona Prednisolona Metilprednisolona
550 600 700 900
0,1 0,1 < 0,1 < 0,1
Dexametasona Betametasona Aldosterona Fludrocortisona
6.000 5.000 15 1.000
0 0 100 80
VO – 10 a 15 mg/m2 IM – 10 mg/m2 VO – 12 a 20 mg/m2 VO – 3 a 4 mg/m2 VO – 2,5 a 4 mg/m2 VO – 2 a 3 mg/m2 VO – 1,5 a 2 mg/m2 IM – 2 mg/m2 VO – 0,2 mg/m2 VO – 0,2 mg/m2 IM – 1 a 2 mg VO – 0,05 a 0,2 mg
* Avaliada pela deposição de glicogênio hepático ou pela supressão de ACTH (em relação ao cortisol). ** Avaliada pela retenção de sódio (em relação à aldosterona). §VO, IM: vias oral e intramuscular, respectivamente.
523
Endocrinologia Clínica
dose terapêutica do glicocorticoide deverá ser aumentada, nessas condições, de tempo em tempo, para duas ou três vezes, sendo normalizada logo que a situação permitir. Nessas situações, alterações na dosagem do mineralocorticoide em geral não são necessárias. Deve-se salientar para os pais ou responsáveis que essa medida se impõe apenas em situações consideradas mais sérias, como infecções graves com febre elevada, cirurgias, traumatismos etc. Quando não informados de modo conveniente, os pais se preocupam sem motivo e acabam elevando a dose da medicação com muito mais frequência do que o desejável, e isso acarreta risco maior de produzir efeitos indesejáveis. Nos casos de insuficiência de aldosterona com perda salina e hipovolemia, existe evidente risco de morte para os pacientes, sendo a reposição mineralocorticoide, assim, obrigatória. Doses orais de 0,1 a 0,2 mg/dia de 9A-flúor-hidrocortisona (fludrocortisona, Florinefe®) são suficientes para promover conservação salina e normalizar os níveis elevados de potássio e da atividade plasmática de renina (APR). A criança até 2 anos de idade em geral necessita do dobro dessa dose. Mesmo quando a perda salina não é evidente em exames clínicos, mas níveis discreta ou moderadamente elevados de APR indicam conservação renal inadequada de sódio, a associação de pequenas doses desse produto (0,05 a 0,1 mg, mesmo em dias alternados) mostra-se importante para o desenvolvimento dessas crianças, o que possibilita, inclusive, leve redução na dosagem de glicocorticoide.8 Em adultos, parece indiferente a utilização de hidrocortisona, prednisolona, prednisona ou dexametasona. Entretanto, a dexametasona (em geral na dose de 0,25 a 0,375 mg/dia VO) é o fármaco preferido para o controle da forma não clássica da deficiência de 21-OH, pela facilidade de adesão.2 Os resultados da terapia glicocorticoide nas diversas manifestações clínicas resultantes do hiperandrogenismo adrenal nem sempre são animadores. Em crianças, os benefícios do tratamento de modo não clássico são ainda mais controversos, uma vez que a experiência é incipiente. Entretanto, é provável que, com o diagnóstico e o tratamento precoces (com o uso de hidrocortisona ou prednisolona em doses próximas àquelas da forma clássica), é possível retardar o avanço da idade óssea e evitar o surgimento de adrenarca/pubarca precoces, com melhora da perspectiva de ganho na estatura final. C
Monitoramento do tratamento
Os seguintes parâmetros clínicos para controle da adequação do tratamento devem ser observados: ausência de progressão e remissão dos sinais de virilização, normalização do ritmo de crescimento linear e da idade óssea e ausência de sinais de hipercortisolismo.8,39 Para a bioquímica, é desejável que seja mantida a normalização dos níveis séricos de androstenediona e testosterona e, se dosados, da excreção urinária de 17-KS. É bem raro haver normalização dos níveis de 17-OHP durante o tratamento com doses adequadas de glicocorticoide; nossa experiência mostra que sua supressão, ou mesmo normalização, só é conseguida com doses mais elevadas da medicação, em geral associadas a efeitos indesejáveis.40 Assim, recomendamos que os níveis de 17-OHP não sejam utilizados como parâmetro de bom controle no seguimento dessa afecção, e também não se deve procurar mantê-los na faixa normal. A posologia ótima de glicocorticoides, que mantém o crescimento linear adequado (escore Z igual ou próximo a zero), costuma estar 524
associada a níveis plasmáticos de 17-OHP na faixa de 600 a 800 ng/dL,35 o que possibilita até mesmo valores mais elevados, na faixa de 1.000 a 1.200 ng/dL (desde que os androgênios mantenham-se normais). Do mesmo modo, os níveis de APR são reduzidos, mas não normalizados, na vigência de tratamento exclusivo com glicocorticoides. Entretanto, a associação de mineralocorticoides ao regime terapêutico produz esse efeito na maioria dos casos, o que proporciona, ainda, uma apreciável redução na posologia do glicocorticoide e promove ritmo de crescimento mais adequado. Assim, a associação de pequenas doses de fludrocortisona à reposição de glicocorticoides nos parece o esquema terapêutico mais indicado para esses pacientes, mesmo na ausência de quadro clínico evidente de perda renal de sódio.8 C
Tratamento da crise adrenal
O tratamento da “crise adrenal” – insuficiência adrenal aguda que pode ocorrer na evolução da deficiência de CYP21 não tratada, tratada de modo inadequado ou na vigência de processos infecciosos graves com desidratação –, está detalhado a seguir. A crise adrenal na criança deve ser tratada de modo intensivo pela reposição intravenosa de líquidos: solução de NaCl a 0,9%, 20 mL/kg de peso nas primeiras duas horas, ou em associação com lactato de sódio (0,17 M) para correção da acidose. Ao fim da primeira hora, 10 mL/kg de peso de plasma podem ser usados, se não houver resposta adequada dos níveis pressóricos. Após as duas primeiras horas, hidratação intravenosa com solução salina mais glicose a 5% deve ser mantida pelo menos por mais 24 h, em uma dose total de 50 a 60 mL/kg de peso. Hidrocortisona solúvel (Flebocortid®; Solu-Cortef®), na dose de 100 mg, deve ser administrada por via intravenosa em bolus, enquanto outros 50 a 100 mg são adicionados à solução infundida. Ao mesmo tempo, deve-se administrar hidrocortisona (cerca de 50 mg) IM, nas primeiras 24 h. Raras vezes, doses farmacológicas de glicocorticoides ou, como alternativa, medicamentos vasopressores (fenilefrina, norepinefrina ou metaraminol) podem ser necessários para o tratamento do choque persistente, que não responde à terapia inicial. Essa proposição baseia-se em observações recentes,42,43 que demonstram disfunção adrenomedular com produção insuficiente de catecolaminas na deficiência de 21-OH. O uso de resinas de troca catiônica (poliestireno sulfonato de cálcio – Sorcal®, ou de sódio – Kayexalate®) VO ou enema de retenção pode ser necessário, em presença de níveis plasmáticos críticos de potássio, com possibilidade de repercussões cardíacas graves. O tratamento de manutenção nesses pacientes exige que sejam incluídos, além de glicocorticoides (à semelhança das formas anteriores), mineralocorticoides de modo contínuo. Uma vez que aldosterona não está disponível no comércio, pacientes com perda renal de sódio devem receber reposição oral de fludrocortisona, na dose 0,05 a 0,2 mg/dia. Esse esquema mostra-se bastante eficaz na manutenção do equilíbrio hidreletrolítico desses indivíduos. A potência mineralocorticoide desse produto sintético fluorado é semelhante à da aldosterona, e sua potência glicocorticoide é 10 a 15 vezes maior do que a do cortisol. Entretanto, como a dose empregada com finalidade retentora de sódio é muito baixa, sua atividade glicocorticoide é reduzida de maneira proporcional, o que torna obrigatório haver um complemento com outro produto
Capítulo 43 | Hiperplasia Adrenal Congênita | Como Diagnosticar e Tratar
glicocorticoide. O monitoramento desse tratamento inclui parâmetros de controle clínico (níveis pressóricos, hidratação) e bioquímico (potássio plasmático e APR). C
Intercorrências
Crianças com deficiência de 21-OH, mesmo quando adequadamente tratadas, podem vir a apresentar um quadro de puberdade precoce verdadeira, com LH e FSH presentes e estímulo gonádico, algumas vezes superposto ao da pseudopuberdade precoce. Nessa situação, impõe-se o uso de acetato de ciproterona (Androcur®) ou, de preferência, análogos do GnRH (triptorelina, leuprolida) em doses adequadas para supressão do eixo hipotálamo–hipófise–gonádico.1–6 Assim, com o objetivo de diminuir o comprometimento da estatura final, que está associado à persistência do hiperandrogenismo e também ao hipercortisolismo do tratamento suprafisiológico, utiliza-se também um esquema terapêutico que inclui a administração de hormônio de crescimento e alcança resultados bastante próximos à altura-alvo.44,45 C
Cirurgia e aconselhamento psicossexual
Na dependência do grau de virilização da genitália externa feminina, pode-se indicar correção cirúrgica precoce (de preferência até os 18 meses de idade), o que possibilita melhor identificação e adequação psicossexual e, na época da puberdade, se necessário, correção definitiva (vaginoplastia/neovagina) para que se tenha atividade sexual normal. É discutível o emprego de moldes e velas dilatadoras do canal vaginal durante a fase de crescimento e desenvolvimento dessas meninas; contudo, é provável que o procedimento seja benéfico no início da idade adulta, em preparação para a vida sexual futura. Orientação e tratamento psicoterápicos devem ser sempre considerados, sobretudo quando observado desvio mais evidente da sexualidade e da conduta psicossexual. A educação do paciente e de seus responsáveis frente à doença deve ser a mais completa possível, o que propicia, assim, maior independência com o médico e assegura um prognóstico sem intercorrências. Indica-se ainda que esses casos sejam acompanhados sempre em centros de atenção integral ao pacientes, que ofereçam equipes multiprofissionais (sempre com a assistência do psicólogo), de nível terciário de atendimento, por exemplo, em hospitais universitários, dada a complexidade da doença.46,47 C
Adrenalectomia para tratamento da deficiência de 21-hidroxilase
Revivendo um período no qual era prática corrente a indicação de adrenalectomia total bilateral para controle dos casos mais graves e refratários ao tratamento clínico habitual, alguns autores propõem, mais recentemente, um retorno a essa indicação, em especial nos casos que tenham genótipo característico das formas mais graves.4,5,48,49 Contudo, essa conduta ainda é considerada experimental, com ampla controvérsia sobre o tema. C
Diagnóstico e tratamento pré-natal da deficiência de 21-hidroxilase
O diagnóstico e o tratamento pré-natais de portadores de HAC são aplicados há mais de 30 anos em alguns centros. O
diagnóstico intraútero de mutações em genes específicos pode ser feito pela obtenção de amostras de células fetais derivadas de vilosidades coriônicas ou do líquido amniótico. Esse diagnóstico orienta o tratamento de fetos femininos acometidos, com o objetivo de reduzir sua virilização e evitar a necessidade de uma genitoplastia. Tal tratamento consiste na administração à gestante de dexametasona oral na dose de 20 Mg/kg de peso.5,50 Embora os dados disponíveis dos estudos em humanos indiquem que o tratamento pré-natal da deficiência de CYP21 seja benéfico e seguro, existem preocupações no que diz respeito a um possível impacto sobre o futuro desenvolvimento de síndrome metabólica com resistência à insulina, diabetes tipo 2 e hipertensão. Foram relatados efeitos negativos sobre a cognição, sobretudo a memória, sem comprometimento do QI. Efeitos contraditórios sobre o comportamento social no que se refere à timidez e inibição têm sido discutidos.51,52 Estudos sobre o desfecho a longo prazo do tratamento prénatal estão em andamento.50,52
Formas hipertensivas da hiperplasia adrenal congênita
C
Apenas duas das deficiências enzimáticas na síntese do cortisol podem ocorrer junto com hipertensão arterial: as deficiências de 11B-OH (CYP11B1)53,55 e de 17A-OH (CYP17A1),55,56 ambas de ocorrência relativamente incomum. Nessas formas, a hipertensão arterial resulta da retenção renal inadequada de sódio e fluidos, em geral com ocorrência de hipocalemia, o que caracteriza a hiperatividade mineralocorticoide, em ambos os tipos, devido à excessiva produção de 11-deoxicorticosterona (DOC). Os quadros, clínico e bioquímico, são, entretanto, distintos em relação à presença de hiperandrogenismo.
Deficiência de 11B-hidroxilase (CYP11B1) (tipo hipertensivo com virilização)
C
A deficiência de 11B-OH, à semelhança do tipo virilizante simples da 21-OH, compromete a síntese do cortisol, e o excesso de ACTH resultante produz estímulo crônico da via de síntese androgênica, o que acarreta a produção excessiva de androstenediona, testosterona e DHEA (e elevação dos 17-KS urinários). Os precursores imediatos da CYP11, 11-deoxicortisol (composto “S”) e DOC, respectivamente nas vias de síntese glicocorticoide e mineralocorticoide da zona fasciculada (Figura 43.1), encontram-se caracteristicamente elevados e alcançam valores de 20 a 100 vezes o limite máximo normal.21,53 Não raro, podem-se encontrar em pacientes com 11B-OHD níveis séricos pouco elevados de 17-OHP, os quais, em conjunto com o quadro clínico de virilização, podem induzir um diagnóstico incorreto de deficiência da 21-hidroxilase, em especial no paciente normotenso/normocalêmico, ou no qual não foram percebidos esses parâmetros e nem medidos os níveis do composto S. (Veja abordagem anterior.) 525
Endocrinologia Clínica
A incidência da deficiência de 11B-OH fica em torno de 1:100.000 nascimentos vivos, sendo considerado o segundo tipo mais comum da HAC em várias populações, em especial nos judeus marroquinos.53 O tratamento de reposição com glicocorticoides em pacientes com tipos graves da deficiência (e que sejam incapazes de produzir aldosterona de modo adequado) faz reverter esse quadro hipertensivo em uma síndrome com perda de sal, porquanto a redução dos níveis elevados de DOC não se faz acompanhar, de imediato, da produção adequada de aldosterona. Nessa situação, verificada de modo esporádico, na terapia glicocorticoide, torna-se necessário associar, pelo menos durante algum tempo, medicação mineralocorticoide. Em geral, os níveis pressóricos e de potássio plasmático normalizam-se logo após o início do tratamento glicocorticoide (podem ser usados prednisolona ou hidrocortisona), não sendo necessária terapia adicional com agentes hipotensores, diuréticos ou mesmo suplementação dietética com potássio.53 Às vezes, quando os níveis pressóricos mantêm-se elevados ou difíceis de controlar apenas com a reposição glicocorticoide, recomenda-se o uso de bloqueadores do receptor mineralocorticoide, como a espironolactona ou a eplerenona (ambos em doses de 25 a 50 mg/dia VO). Outras vezes, há necessidade de terapia anti-hipertensiva adicional, em especial no paciente adulto e naquele com tratamento irregular. Nessa situação, opta-se pelo emprego de um antagonista do canal de cálcio ou de um bloqueador do receptor de angiotensina. Essas mesmas recomendações valem para a deficiência de 17A-OH (ver adiante). C
Diagnóstico molecular
A enzima 11B-hidroxilase é codificada por um gene localizado no braço longo do cromossomo 8 (8q21-22) – o CYP11B1 –, composto por 9 éxons (estendendo-se por 7 kb e contendo 503 aminoácidos), distante apenas 40 kb de um outro – CYP11B2 –, com o qual apresenta 95% de homologia e que codifica uma outra enzima da esteroidogênese, a aldosterona sintetase.54 Em pesquisa feita em 27/10/2011 no HGMD (www.hgmd. cf.ac.uk), foram encontradas 87 mutações descritas no gene CYP11B1, das quais 70% são do tipo missense ou nonsense. As mutações mais frequentes da deficiência de 11B-OH no Brasil são: Q356X (nonsense), que responde por mais de 70% dos casos brasileiros e apresenta um possível efeito fundador de origem africana, trazido pelos escravos no período da colonização do país, e R404+C (frameshift) e G267S (missense), todas associadas à forma clássica da doença.54,55
Deficiência de 17A-hidroxilase (CYP17A1) (modo hipertensivo sem virilização)
C
A posição da enzima 17A-hidroxilase-OH nas vias de síntese esteroide é tal que sua deficiência impede a formação de toda a linhagem de andrógenos e, por consequência, também de estrógenos. Além disso, como a enzima é codificada por um único locus gênico (CYP17A1), sua deficiência 526
manifesta-se tanto em nível adrenocortical como gonádico (ovários e testículos). Assim, a incapacidade para hidroxilar a pregnenolona e a progesterona na posição C17A impossibilita a formação de toda a linhagem de glicocorticoide e de hormônios sexuais, o que resulta em ausência de virilização em pacientes de ambos os sexos.56,57 A maioria dos pacientes descritos com essa síndrome, sejam geneticamente femininos ou masculinos, é fenotipicamente feminina, e o diagnóstico quase sempre é estabelecido apenas no período pós-puberal, em função da presença de amenorreia primária, ausência de desenvolvimento de características sexuais secundárias e proporções eunucoides (hipogonadismo hipergonadotrófico), associada a hipertensão arterial e alcalose hipocalêmica. Indivíduos afetados do sexo masculino (46,XY), por apresentarem fenótipo feminino, são caracterizados como ADS 46,XY (antes denominado pseudohermafroditismo masculino).56,57 Sua incidência, sempre referida como muito rara na literatura mundial, aproxima-se de 1:70.000 nascimentos vivos, sendo considerada o segundo tipo mais comum da HAC no Brasil e em outras populações, como os menonitas, da Holanda. O perfil bioquímico tipicamente se caracteriza pela ausência de compostos 17-hidroxilados na urina (17-OH e 17-KS), bem como por níveis séricos muito baixos ou indetectáveis de cortisol e hormônios sexuais. Corticosterona (B) e DOC encontram-se muito elevadas, sendo responsáveis, respectivamente, pela ausência de sintomatologia de insuficiência glicocorticoide56 e pela excessiva atividade mineralocorticoide, com supressão da atividade plasmática da renina e hipocalemia. A produção abundante de corticosterona, que em geral alcança valores na faixa de 10.000 a 30.000 ng/dL (elevação de cerca de 50 a 100 vezes os limites máximos normais), proporciona atividade glicocorticoide próxima àquela do cortisol (cujos níveis médios diários ficam em torno de 5 a 20 Mg/dL, ou 5.000 a 20.000 ng/ dL, embora tenha 25 a 30% da sua atividade biológica).57 Da mesma maneira, DOC apresenta concentrações entre 100 e 400 ng/dL, muito acima da faixa normal (4 a 15 ng/dL), o que resulta em uma atividade mineralocorticoide próxima, se não maior, do que aquela encontrada em pacientes com hiperaldosteronismo primário.57 Tal como no sangue, os metabólitos urinários (metabolomas) desses compostos podem ser avaliados na urina de 24 h de pacientes com deficiência de 17A-OH e são representativos das mesmas alterações.58 Um parâmetro importante na avaliação diagnóstica de pacientes com hipogonadismo hipergonadotrópico, como são os portadores da deficiência de 17A-OH, é a dosagem de progesterona sérica.59 Nos casos habituais de disgenesia gonádica ou falência gonádica primária, seus níveis são baixos ou normais-baixos, ao passo que, na deficiência de 17A-OH, alcançam valores médios de 750 ng/dL e podem chegar a mais de 2.000 ng/dL.59 O tratamento substitutivo com glicocorticoides resulta em normalização dos níveis de ACTH e da produção de DOC, B e seus derivados, com redução dos níveis pressóricos e normalização da concentração plasmática de potássio. A ativação gradativa do sistema renina-angiotensina, concomitante à normalização dos níveis de potássio, resulta em reativação da produção de aldosterona.55 Pacientes de ambos os sexos são criados como mulheres e passam a receber, a partir da puberdade, medicação substitutiva à base de estrógenos (em alguns casos, esteroides anabolizantes), com o objetivo de complementar a feminização e proporcionar adequada massa mineral óssea.
Capítulo 43 | Hiperplasia Adrenal Congênita | Como Diagnosticar e Tratar
C
Diagnóstico molecular
A enzima 17A-OH é codificada por um gene localizado no braço longo do cromossomo 10 (10q24.3). Em pesquisa feita em 27/10/2011 no HGMD (www.hgmd.cf.ac.uk), foram encontradas 96 mutações descritas no gene CYP17A1, das quais 80% são do tipo missense ou nonsense. As mutações mais frequentes da deficiência de 17A-OH no Brasil são a W406R e a R362C, com prevalências estimadas em 50 e 30%, respectivamente.57,60 Ambas parecem ter um efeito fundador, com possível origem durante o período de colonização do Brasil, de espanhóis (na região sul/sudeste) e portugueses (na região nordeste), respectivamente.57,60
Deficiências de 3B-hidroxiesteroide desidrogenase (3B-HSD) e da proteína de regulação aguda da esteroidogênese (StAR)
mas microssomais P450, como as enzimas esteroidogênicas CYP17A1, CYP21A2 e CYP19A1 (Figura 43.1). A deficiência de POR pode provocar um desordenado desenvolvimento sexual, manifestado como virilização deficiente em recémnascidos 46,XY, bem como virilização excessiva naqueles 46,XX. Seu perfil esteroide aparenta uma deficiência parcial combinada da 21-hidroxilase e da 17-hidroxilase/17,20-liase. As manifestações clínicas são resultado da aromatização deficiente dos androgênios fetais, o que também pode levar à virilização materna e a baixos níveis de estriol urinário durante a gravidez.61,62 Pacientes com insuficiência adrenal, anomalias genitais e malformações ósseas semelhantes às da síndrome de Antley-Bixler (síndrome de craniossinostose, causada por mutações no receptor 2 do fator de crescimento de fibroblastos) podem ter deficiência de POR.62
C
Esses tipos de hiperplasia adrenal congênita são de ocorrência bastante rara (< 1% das HAC). As deficiências enzimáticas comprometem, por sua vez, a formação de progesterona a partir da pregnenolona e desta a partir do colesterol, tanto no córtex adrenal quanto nas gônadas. Na deficiência de StAR (antes considerada uma deficiência de colesterol desmolase), o acúmulo exclusivo de colesterol na glândula, graças à inabilidade em ser transportado para a mitocôndria, que resulta em ausência de produção de qualquer outro esteroide, confere-lhe a sinonímia de hiperplasia lipoídica. Manifestações precoces de insuficiência adrenal global são de difícil suspeição e tratamento, tendo esses pacientes uma sobrevida muito limitada (a maioria morre no período neonatal ou na infância). A deficiência de 3B-HSD impede a formação de progesterona e, portanto, de toda a linhagem de mineralocorticoide e glicocorticoide (Figura 43.1). O acúmulo de pregnenolona possibilita a produção excessiva de DHEA e androstenediol que, por serem androgênios de atividade biológica limitada, são incapazes de virilizar por completo a genitália externa masculina e produzem apenas discreta diferenciação, ao passo que virilização moderada e ambiguidade sexual são encontradas no sexo feminino. Manifestações mais discretas (deficiências enzimáticas parciais), em geral de aparecimento mais tardio, têm sido descritas com grande frequência.4,5 O tratamento dessas formas de HAC deve incluir, além da reposição com glicocorticoide e mineralocorticoide, substituição com hormônios sexuais adequados no período pubertário.
Deficiência da P450 oxidorredutase (POR)
C
Trata-se de um tipo raro de HAC, tendo ocorrido pela primeira vez em 2004.61 Desde então, mais de 30 mutações recessivas na POR foram identificadas em 60 pacientes.62 A POR é o doador obrigatório de elétrons para todas as enzi-
Qualidade de vida dos portadores de hiperplasia adrenal congênita (HAC)
C
Vários trabalhos recentes mostram que, mesmo com o tratamento adequado e de início precoce, a qualidade de vida do paciente portador de HAC a longo prazo encontra-se em geral comprometida. 63 Alterações metabólicas, como a presença frequente de obesidade e dislipidemia são comuns e se associam a um provável aumento de risco cardiovascular. A redução da fertilidade também é muito documentada, tanto em homens como em mulheres portadoras de HAC, sendo que, em alguns casos, essa subfertilidade é o único sinal manifesto da doença. Além disso, devido à necessidade da utilização crônica de glicocorticoides, alguns estudos já demonstraram redução significativa na massa mineral óssea.64–66 Um tratamento integral, que consiga repor o hormônio deficiente (glicocorticoide) da maneira mais próxima da fisiológica, além da normalização da alteração androgênica, seja ela hiper ou hipoandrogenismo, aliado ao apoio psicoterápico e à correção precoce das alterações genitais, devem ser buscados de modo contínuo, na tentativa de melhorar a qualidade de vida do portador de HAC.
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C
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529
Parte 5
Distúrbios do Sistema Reprodutivo
J J J J
J
J
44. Hipogonadismo Masculino, 533 45. Disfunção Erétil | Avaliação e Tratamento, 557 46. Ginecomastia, 571 47. Síndrome dos Ovários Policísticos | Uma Visão Geral, 584 48. Amenorreia | Etiologia, Diagnóstico e Tratamento, 595 49. Terapia de Reposição Hormonal da Menopausa, 605
44
Hipogonadismo Masculino Fábio Moura, Thomaz Rodrigues Porto da Cruz e Lucio Vilar
Introdução
C
O hipogonadismo masculino pode ter vários conceitos. A Endocrine Society o define como “a falência de uma ou das duas principais funções dos testículos: a produção de testosterona e a produção de espermatozoides”.1 Outra definição adequada seria “a síndrome caracterizada por baixos níveis séricos de testosterona e/ou diminuição na produção de espermatozoides, associados a sinais e sintomas, que serão diferentes de acordo com época da instalação do hipogonadismo”.2,3 Assim, pode ser primário (ou hipergonadotrófico), com diminuição dos níveis de testosterona e elevação das gonadotrofinas (LH e FSH); ou secundário (ou hipogonadotrófico), no qual se observa testosterona baixa com gonadotrofinas inadequadamente “normais” ou baixas. No primeiro caso, a anormalidade localiza-se nos testículos, ao passo que, no hipogonadismo secundário, a produção deficiente de testosterona resulta de secreção insuficiente de gonadotrofinas, em decorrência de um distúrbio hipotalâmico ou hipofisário.4,5 Em algumas situações, pode haver uma associação entre o hipogonadismo primário e o secundário, como no envelhecimento e em várias doenças sistêmicas (alcoolismo, hepatopatias, anemia falciforme etc.).6 Pode ocorrer diminuição da ação androgênica, simulando uma deficiência androgênica, em pacientes com defeitos no receptor androgênico (resistência androgênica) e naqueles com anormalidades pós-receptor ou incapazes de converter a testosterona em seu metabólito ativo, a di-hidrotestosterona, devido à deficiência da
Endocrinologia Clínica
5A-redutase.7 As principais causas do hipogonadismo primário e secundário podem ser conferidas nos Quadros 44.1 e 44.2, respectivamente. A prevalência do hipogonadismo masculino aumenta com a idade. Nos EUA, a doença afeta, aproximadamente, 2 a 4 milhões de homens, dos quais apenas 5% estariam sendo tratados (veja “Hipogonadismo de início tardio (andropausa)” neste capítulo).8,9
Fisiologia reprodutiva masculina
C
Para que o homem tenha funções sexuais e gonadais normais, são necessários o funcionamento e a integração adequados dos seis principais componentes do eixo reprodutivo masculino: (1) sistema nervoso extra-hipotalâmico; (2) hipotálamo; (3) hipófise; (4) testículos; (5) tecidos-alvo sensíveis aos esteroides sexuais; e (6) sítios do metabolismo e transporte dos androgênios.4,6,7 C
Função testicular
Os testículos têm a dupla função de produzir esteroides sexuais (p. ex., síntese de testosterona) e espermatozoides. Quadro 44.1 Causas de insuficiência testicular primária e resistência androgênica. Doenças congênitas t %JTUÞSCJPTDSPNPTTÙNJDPT ° Síndrome de Klinefelter e síndromes correlatas (p. ex., XXY, XXY/XY, XYY, homens XX) ¡ %FGFJUPTFO[JNÈUJDPTOBCJPTTÓOUFTFEFUFTUPTUFSPOB ¡ %JTUSPöBNJPUÙOJDB t %JTUÞSCJPTEPEFTFOWPMWJNFOUP ¡ 4ÓOESPNFSFTVMUBOUFEPVTPEFEJFUJMFTUJMCFTUSPMQSÏOBUBM ° Criptorquidismo Defeitos adquiridos t 0SRVJUF t 1BSPUJEJUFFPVUSBTWJSPTFT t %PFOÎBTHSBOVMPNBUPTBT QFY UVCFSDVMPTF IBOTFOÓBTF
t 4ÓOESPNFEBJNVOPEFöDJÐODJBBERVJSJEB "*%4
t %PFOÎBTJOöMUSBUJWBT QFY IFNPDSPNBUPTF BNJMPJEPTF
t -FTÜFTDJSÞSHJDBTPVUSBVNÈUJDBTFUPSÎÍPEFUFTUÓDVMP t *SSBEJBÎÍP t 5PYJOBT QFY ÈMDPPM GVOHJDJEBT JOTFUJDJEBT NFUBJTQFTBEPT ØMFPEFTFNFOUFEF BMHPEÍP %%5FPVUSPTFTUSØHFOPTBNCJFOUBJT
t 'ÈSNBDPTESPHBTJMÓDJUBT ¡ "HFOUFTDJUPUØYJDPT ¡ "OUJBOESPHÐOJDPT QFY DFUPDPOB[PM DJNFUJEJOB øVUBNJEB DJQSPUFSPOB espironolactona) ° Etanol, heroína etc. t 'BMÐODJBUFTUJDVMBSBVUPJNVOF ¡ *TPMBEB ¡ "TTPDJBEBBPVUSPTEJTUÞSCJPTØSHÍPFTQFDÓöDPT QFY EPFOÎBEF"EEJTPO UJSFPJEJUFEF)BTIJNPUP EJBCFUFT mellitus tipo 1) Síndromes de resistência androgênica t 4ÓOESPNFEBGFNJOJ[BÎÍPUFTUJDVMBSPVTÓOESPNFEF.PSSJT t 4ÓOESPNFEF3FJGFOTUFJO
534
Quadro 44.2 Causas de hipogonadismo secundário masculino. Congênitas t %FöDJÐODJBEF(O3) ¡ *TPMBEB IJQPHPOBEJTNPIJQPHPOBEPUSØöDPJEJPQÈUJDP
° Com anosmia (síndrome de Kallmann) ¡ $PNPVUSBTBOPSNBMJEBEFT TÓOESPNFEF1SBEFS8JMMJ TÓOESPNFEF-BVSFODF .PPO#JFEM FODFGBMPDFMFCBTBM TÓOESPNFEFNÞMUJQMBTMFOUJHFOT TÓOESPNFEF 3VE TÓOESPNF$IBSHF BUBYJBDFSFCFMBSFIJQPHPOBEJTNPIJQPHPOBEPUSØöDP
t %FöDJÐODJBQBSDJBMEF(O3) TÓOESPNFEPFVOVDPGÏSUJM
t %FöDJÐODJBNÞMUJQMBEFIPSNÙOJPTIJQPUBMÉNJDPTIJQPöTÈSJPT t "QMBTJBPVIJQPQMBTJBIJQPöTÈSJB t %FGFJUPTOBBÎÍPPVTFDSFÎÍPEP(O3) ¡ .VUBÎÜFT,BMJH ¡ .VUBÎÜFTOPSFDFQUPSEP(O3) t %FGFJUPTOBBÎÍPPVTFDSFÎÍPEBTHPOBEPUSPöOBT ¡ .VUBÎÜFTJOBUJWBEPSBTEPHFOFEP-)CFUB ¡ .VUBÎÜFTJOBUJWBEPSBTEPHFOFEP'4)CFUB ¡ .VUBÎÜFTJOBUJWBEPSBTEPHFOFEPSFDFQUPSEP-) ¡ .VUBÎÜFT%"9F4' Adquiridas t 5SBVNBUJTNPDSBOJBOP QØTDJSVSHJB QØTJSSBEJBÎÍP t /FPQMBTJBT ¡ "EFOPNBTIJQPöTÈSJPTQSPMBDUJOPNBT PVUSPTUVNPSFTGVODJPOBOUFTFOÍP funcionantes ° Craniofaringioma, germinomas, gliomas, leucemia, linfomas t *OGBSUPIJQPöTÈSJP BOFVSJTNBDBSPUÓEFP t %PFOÎBTJOöMUSBUJWBTFJOGFDDJPTBTEPIJQPUÈMBNPFIJQØöTF ° Sarcoidose ¡ 5VCFSDVMPTF ° Coccidioidomicose ° Histoplasmose ° Sífilis ¡ "CTDFTTP ° Histiocitose X ° Hemocromatose t )JQPöTJUFBVUPJNVOF t %JTUÞSCJPTGVODJPOBJT ¡ "OPSFYJBOFSWPTB ¡ %JTGVOÎÍPIJQPUBMÉNJDBSFMBDJPOBEBBFTUSFTTFPVEPFOÎBTTJTUÐNJDBT JOTVöDJÐO cia renal, insuficiência hepática, hiperprolactinemia etc.) t 'ÈSNBDPT BOUJBOESPHÐOJDPT FTUSØHFOPTFBOUJFTUSPHÐOJDPT QSPHFTUÈHFOPT glicocorticoides, cimetidina, espironolactona, digoxina, fármacos indutores de hiperprolactinemia)
Assim, esse órgão tanto controla a sexualidade quanto a perpetuação da espécie (fertilidade). Existem, nos testículos, dois componentes que são estrutural e funcionalmente distintos, mas diretamente relacionados: as células de Leydig e os túbulos seminíferos.4,7 As células de Leydig, ou células intersticiais, têm como função principal a secreção de testosterona. A síntese dos hormônios esteroides pelas células de Leydig é regulada pelo hormônio luteinizante (LH). Por sua vez, a elevação dos androgênios inibe a secreção do LH, por um mecanismo de retroalimentação negativa sobre a hipófise e o hipotálamo. As células de Leydig também secretam pequenas quantidades de ocitocina, renina, fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), fatores de crescimento transformantes A e B, interleucina 1, lipotrofina, B-endorfina, dinorfina, angioten-
Capítulo 44 | Hipogonadismo Masculino
sina e prostaglandinas, que são importantes para a regulação parácrina da função testicular.4,6–8 Os túbulos seminíferos representam 80 a 90% da massa testicular e são responsáveis pela produção diária de, aproximadamente, 30 milhões de espermatozoides, durante a vida reprodutiva masculina (da puberdade à morte). São compostos pelas células de Sertoli e células germinativas, cuja função é regulada pelo hormônio foliculoestimulante (FSH) e pela testosterona. O FSH liga-se a receptores específicos nas células de Sertoli e é necessário para o início da espermatogênese, mas a ação da testosterona parece ser indispensável para a plena maturação dos espermatozoides. As células de Sertoli secretam várias outras substâncias, como peptídio GnRHsímile, transferrina, ativador do plasminogênio, ceruloplasmina, fator inibidor dos ductos müllerianos, antígeno H-Y e inibina. Esta última tem sua secreção diretamente estimulada pelo FSH. Existem dois tipos de inibina (A e B), e ambas fisiologicamente inibem a secreção do FSH, mas não a do LH. Uma proteína composta por dímeros da subunidade A da inibina, denominada ativina, estimula a secreção de FSH. Inibina e ativina funcionam, também, como reguladores parácrinos da espermatogênese.4,6–8 Para a função reprodutiva no homem, os três principais hormônios esteroides são a testosterona, a di-hidrotestosterona (DHT) e o estradiol. A testosterona, o principal hormônio masculino secretado pelos testículos, é produzida em quantidade próxima a 7 mg/dia. Cerca de 95% da testosterona provêm dos testículos, e o restante (5%) é originário das adrenais. As células de Leydig também secretam pequenas quantidades do potente androgênio DHT e dos fracos androgênios deidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona. Também produzem pequenas quantidades de estradiol, estrona, pregnenolona, progesterona, 17A-hidroxiprogesterona e 17Ahidroxipregnenolona. Assim, em torno de 80% da DHT e do estradiol circulantes originam-se da conversão nos tecidos periféricos, a partir de precursores androgênicos secretados pelos testículos e adrenais (Quadro 44.3).4,6–8
Transporte da testosterona no plasma A testosterona circula ligada principalmente a duas proteínas plasmáticas: a albumina e a globulina ligadora dos hormônios sexuais (SHBG) – produzida no fígado. Em homens adultos jovens, cerca de 40 a 60% da testosterona estão ligados à SHBG e 35 a 40% à albumina, enquanto 0,5 a 2% correspondem à fração livre do hormônio. Os níveis séricos da SHBG estão aumentados em estados de hiperestrogenismo endógeno e exógeno, deficiência androgênica, hipertireoidismo, envelhecimento, uso de fenitoína, anorexia nervosa, estresse prolongado, deficiência de GH, hepatite e porfiria. Todavia,
Quadro 44.3 $POUSJCVJÎÜFTSFMBUJWBT QFSDFOUVBJTBQSPYJNBEPT EPT UFTUÓDVMPT BESFOBJTFUFDJEPTQFSJGÏSJDPTQBSBPTOÓWFJTDJSDVMBOUFTEF esteroides no homem.
5FTUPTUFSPOB %JIJESPUFTUPTUFSPOB 4VMGBUPEF%)&" Estradiol Estrona
Secreção testicular
Conversão periférica de secreção adrenal
Precursores
95 20 < 10 20 2
<1 <1 90 <1 <1
<5 80 – 80 98
valores diminuídos da SHBG estão relacionados a terapia com androgênios, progestágenos ou glicocorticoides, acromegalia, hipotireoidismo, obesidade e hiperinsulinemia. Em situações que alteram os níveis da SHBG, deve-se determinar a fração livre da testosterona, em vez da testosterona total.5–8 A soma da testosterona livre e da fração ligada à albumina é denominada testosterona biodisponível, cuja determinação oferece uma noção mais completa do hormônio prontamente utilizado.1,2 Recentemente, foi proposto o cálculo do índice de testosterona livre (FTI) como indicação da quantidade de testosterona biodisponível. Esse cálculo é obtido pela divisão da testosterona total pela SHBG.1,5
Ação da testosterona A testosterona exerce seus efeitos nos diferentes órgãos, agindo diretamente ou após conversão a um metabólito ativo, di-hidrotestosterona, ou a estradiol (via aromatases). Assim, ela pode atuar como um hormônio androgênico ou como um precursor da DHT, cujos efeitos são mediados pelo receptor androgênico intracelular. Além disso, muitas vezes serve de precursor para o estradiol em alguns tecidos, nos quais se liga a receptores estrogênicos (alfa e beta) para induzir efeitos estrogênio-símiles. A enzima que converte a testosterona em DHT é a 5A-redutase.4,6 A testosterona é direta ou indiretamente responsável pela diferenciação embriônica da genitália externa e interna masculina, caracteres sexuais secundários na puberdade, bem como pela manutenção da libido e pela função erétil na vida adulta. Para que haja uma função sexual adequada no homem, é necessário que a libido e as capacidades erétil, ejaculatória e orgástica estejam normais. Esse processo é complexo e envolve uma integração entre as atividades cognitiva, sensorial, hormonal, neuronal autonômica e a vasculatura peniana.4,6–8 C
Função hipotalâmico-hipofisária
LH e FSH são glicopeptídios compostos de duas subunidades (alfa e beta), secretados pelas células gonadotróficas, compartilham a mesma subunidade alfa e diferem na beta. Conforme mencionado, para um funcionamento adequado dos testículos, é preciso haver secreção normal de gonadotrofinas pela adenohipófise, a qual é controlada pelo hormônio liberador das gonadotrofinas (GnRH), produzido no hipotálamo. Um segundo nível de retroalimentação ocorre na hipófise, na qual a testosterona, a DHT e os estrogênios inibem a síntese e/ou a liberação das gonadotrofinas (Figura 44.1). Inibina e ativina, peptídios produzidos pelas células de Sertoli, também produzem, respectivamente, seletiva inibição e estímulo do FSH. Também LH e FSH circulam não ligados a proteínas carreadoras e exercem seus efeitos por meio de receptores específicos presentes nas células de Leydig e Sertoli, respectivamente, conforme anteriormente mencionado.4,6–8 A secreção pulsátil do GnRH é regulada de maneira complexa, a qual envolve neurônios originários dos centros cognitivos e sensoriais mais altos, bem como níveis circulantes de esteroides sexuais e hormônios peptídicos (prolactina, ativina, inibina, leptina etc.). Várias substâncias funcionam como efetores locais da síntese e liberação do GnRH, tais como neuropeptídios, catecolaminas, indolaminas, óxido nítrico e aminoácidos excitatórios, ácido gama-aminobutírico, dopamina, neuropeptídio Y, peptídio intestinal vasoativo (VIP) e hormônio liberador da corticotrofina (CRH). A testosterona, direta ou indiretamente (por meio de seus metabólitos, estra535
Endocrinologia Clínica Hipotálamo –
?
GnRH
+ + – Hipófise
T E2 FSH
LH
Inibina T DHT E2
Ativina
+
Testículos
T
+
Células de Leydig
ABP Túbulos seminíferos
Células de Sertoli
Espermatozoides
Figura 44.1 Eixo hipotalâmico-hipofisário-testicular. GnRH = hormônio liberador de gonadotrofinas; FSH = hormônio foliculoestimulante; T = testosterona; DHT = di-hidrotestosterona; ABP = proteína de ligação aos androgênios; E2 = estradiol; [+] = influência positiva; [–] = influência negativa.
diol e DHT), tem efeitos predominantemente inibitórios sobre a liberação de GnRH, LH e FSH. Já a prolactina é um potente inibidor da secreção de GnRH; por isso, é comum haver hipogonadismo quando ocorre hiperprolactinemia.4,6–8 A kisspeptina, produto do gene Kiss-1, é uma proteína G acoplada a um receptor, denominado GPR54. Recentemente, foi demonstrado que a sinalização do complexo kisspeptinaGPR54 tem importante papel no início da secreção do GnRH na puberdade e na regulação da reprodução.10
Etiologia do hipogonadismo primário (hipergonadotrófico)
C
O hipogonadismo primário resulta de distúrbios congênitos ou adquiridos (Quadro 44.1). Entre as causas congênitas, destacam-se distúrbios cromossômicos (dos quais o mais 536
comum é a síndrome de Klinefelter) e o criptorquidismo. Entre os defeitos adquiridos, os mais importantes são as doenças infecciosas (orquite viral, AIDS etc.), doenças granulomatosas (tuberculose, hanseníase), medicamentos, lesões cirúrgicas ou traumáticas.2,6,7 Laboratorialmente, o hipogonadismo primário caracteriza-se por níveis baixos de testosterona e elevação do LH e FSH.1–3 C
Doenças congênitas
Síndrome de Klinefelter A síndrome de Klinefelter (SKF) é a causa genética mais comum de hipogonadismo masculino, com incidência de 1:500-1:1.000 meninos nascidos vivos, 1:169 homens em instituições psiquiátricas, 1:100 homens com déficit intelectual, 1:77-1:24 homens estéreis e 1:10 homens com azoospermia. O defeito genético básico é a existência de um cromossomo X extra que resulta de uma não disjunção meiótica dos cromos-
Capítulo 44 | Hipogonadismo Masculino
somos durante a gametogênese. O cariótipo mais comum é o 47,XXY (forma clássica), presente em dois terços dos casos, seguido do 46,XY/47,XXY (forma mosaico). Outros possíveis cariótipos são 48,XXXY, 48,XXYY e 49,XXXXY. A SKF se caracteriza por testículos pequenos e endurecidos (por fibrose e hialinização dos túbulos seminíferos), azoospermia (por obliteração dos túbulos seminíferos), pilosidade facial reduzida (em 60 a 80%), pilosidade pubiana diminuída (em 30 a 60%) e de disposição triangular, pênis de tamanho reduzido (em 10 a 25%) – porém é raro micropênis –, criptorquidia uni ou bilateral (em 7%), alta estatura com proporções eunucoides, ginecomastia (em 50 a 85%) e hipogonadismo hipergonadotrófico (Figura 44.2). Esse fenótipo apenas se evidencia a partir da puberdade. Antes dos 12 anos de idade, os níveis de gonadotrofinas estão nos valores pré-puberais. Da mesma maneira, a concentração sérica da testosterona tende a estar normal até, aproximadamente, os 14 anos, e pacientes com mosaicismo 46,XY/47,XXY podem ter um fenótipo mais variável e cursar com testosterona sérica normal ou no limite inferior da normalidade. Alguns, excepcionalmente, são férteis.11–13 Pacientes com SKF apresentam maior incidência de intolerância à glicose e diabetes mellitus, patologias tireoidianas, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), lúpus eritematoso sistêmico, tremor essencial, osteoporose (em 25%), veias varicosas, tromboembolismo, doença cerebrovascular, doença valvular aórtica, ruptura de aneurisma e taurodontismo. Este último, presente em 40% dos pacientes, é um distúrbio pulpar que predispõe à queda precoce de dentes. Além disso, existe maior risco para diversas neoplasias, como tumores testiculares, neoplasias de células germinativas (mediastino e cérebro), carcinoma broncogênico, leucemia linfocítica aguda e, sobretudo, câncer de mama.6,11 A SKF pode causar dificuldade de aprendizado e controle inadequado dos impulsos. Essas tendências explicam a maior frequência dessa moléstia em instituições penais e em estabelecimentos para deficientes mentais.6 Retardo mental e ano-
malias somáticas são mais frequentes com os raros cariótipos 48,XXYY e 48,XXXY.6,13
Síndrome do homem XX Observada em cerca de 1 em cada 20.000 meninos, a síndrome do homem XX (SH-XX) representa uma variante da SKF. Os testículos são firmes e pequenos (em geral < 2 cm). O pênis é pequeno ou de tamanho normal. Azoospermia e hialinização dos túbulos seminíferos estão presentes. Hipospadia ou genitália ambígua eventualmente são encontradas, diferentemente do que ocorre na SKF. Ginecomastia é um achado comum. Laboratorialmente, a SH-XX caracteriza-se por valores baixos de testosterona e elevação do estradiol e gonadotrofinas.6,14
Criptorquidismo O criptorquidismo, ou criptorquismo, caracteriza-se pela presença do testículo fora da bolsa escrotal, representando a principal anomalia gonadal masculina. É observado em cerca de 3% nos meninos nascidos a termo e em 30% dos prematuros com idade gestacional de 30 semanas ou menos. Após 6 a 9 meses de vida, a frequência do distúrbio é similar à encontrada em adultos (0,7 a 0,8%). Pode ser unilateral ou, mais raramente, bilateral. Cerca de 50% dos testículos criptorquídicos estão localizados no anel inguinal externo ou no topo da bolsa escrotal; 19% estão dentro do canal inguinal, enquanto 9% são intra-abdominais, e 23% são ectópicos. Os cinco locais mais frequentes para ectopia são períneo, canal femoral, superfície da bolsa inguinal, região suprapúbica e bolsa escrotal contralateral.6,15,16 As principais complicações do testículo criptorquídico são oligo ou azoospermia, infertilidade e risco de malignização.16 Relata-se infertilidade em até 50% dos pacientes com criptorquidismo unilateral e em até 75 a 90% daqueles com criptorquidismo bilateral, mas os dados da literatura variam de acordo com a idade do início do tratamento e a localização inicial dos testículos. Até 60% dos pacientes com criptorquidismo bilate-
Figura 44.2 Paciente de 25 anos, com síndrome de Klinefelter clássica (cariótipo 47,XXY). Note a ginecomastia bilateral, a ausência de pelos faciais e os testículos pequenos e firmes.
537
Endocrinologia Clínica
ral submetidos à orquiopexia na infância mostram-se capazes de procriar. Esse percentual é de cerca de 75% nos pacientes com criptorquidismo unilateral corrigido antes da puberdade. Entretanto, após a cirurgia, é comum a espermatogênese defeituosa, a qual pode ser detectada mesmo no testículo normal em casos de criptorquidismo unilateral.17 A orquidopexia póspuberal está associada a uma taxa bastante elevada (> 85%) de azoospermia ou oligospermia.18 O risco de degeneração maligna testicular é 20 a 30 vezes maior em pacientes com criptorquidismo do que na população em geral. A incidência é seis vezes maior nos testículos intraabdominais em relação aos intracanaliculares. O seminoma é o tipo mais comum, seguido do carcinoma de células embrionárias. Convém salientar que a correção do criptorquidismo pode reduzir mas não elimina o risco, uma vez que a neoplasia ocorre vários anos após a orquiopexia. Além disso, 20% dos tumores acontecem no testículo contralateral.7,18 Como o descenso testicular espontâneo geralmente ocorre até o final do primeiro ano de vida, a orquidopexia está recomendada após a idade de 12 a 18 meses para o(s) testículo(s) que permaneça(m) criptorquídico(s).7 A cirurgia deve ser reservada para os casos não responsivos ao tratamento hormonal. O fármaco mais utilizado com essa finalidade é a gonadotrofina coriônica humana (hCG), cuja eficácia é de 70 a 80% nos pacientes com testículos retráteis, e de 10 a 25% para os retidos. As doses atualmente recomendadas variam de 50 a 100 UI/kg, 1 vez/semana, ao longo de 6 semanas. Como alternativa, existem os agonistas do GnRH, por exemplo, buserelina (Suprefact E®), na dose de 10 Mg em dias alternados, durante 6 a 8 semanas, por via intranasal. Como opção, podem ser utilizados 20 Mg/dia, por 4 semanas.6,19 Em casos de testículos não palpáveis bilateralmente, indica-se o teste agudo com a gonadotrofina coriônica humana (hCG), cujo objetivo é descartar ou confirmar a anorquia bilateral. Usa-se a dose de 100 UI/kg/dia IM por 5 dias consecutivos, e mede-se a testosterona basal 24 h após a última aplicação. A falta de elevação da testosterona indica anorquismo bilateral, ao passo que um incremento > 30 ng/dL nos níveis desse hormônio indica a presença de tecido testicular intraabdominal em pelo menos um dos lados. Nessa situação, está indicada exploração cirúrgica bilateral.7,18,19
Síndrome da regressão testicular (anorquia bilateral) É observada em aproximadamente 1 de cada 20 mil indivíduos do sexo masculino e em 1 a 5% daqueles com criptorquidismo. Resultaria de agressão testicular pré-natal (trauma, infecção, insuficiência vascular ou outros mecanismos) após a 16a semana de gestação. Caracterizam-se por genitália externa masculina, crescimento e desenvolvimento normais, mas falha no surgimento dos caracteres sexuais secundários à época da puberdade. O pênis permanece pequeno, e a bolsa escrotal fica vazia; os pelos axilares e pubianos são escassos. Se o paciente não receber androgênios, surgem proporções eunucoides, não ocorrendo ginecomastia. Geralmente, os níveis de testosterona são muito baixos e não aumentam após o teste de estímulo com gonadotrofina coriônica, porém a virilização parcial espontânea à puberdade pode eventualmente ser vista. Tais pacientes teriam células de Leydig funcionantes, uma vez que os níveis de testosterona se mostram maiores nas veias espermáticas do que na circulação periférica.6,7,20 Pacientes com criptorquidismo bilateral se diferenciam daqueles com anorquia bilateral pelo achado de níveis normais de testosterona que se elevam após estímulo com hCG ou valores de inibina > 15 pg/mL.6,7 538
Distrofia miotônica A distrofia miotônica é um distúrbio com transmissão autossômica dominante cujos defeitos podem se localizar nos cromossomos 19 ou 3. Insuficiência testicular primária, em graus variados, ocorre em 80% dos homens afetados e geralmente só se torna evidente na idade adulta, quando é comum a atrofia testicular. Em caso de hialinização e fibrose testiculares extensas, a função das células de Leydig também pode estar prejudicada. Entretanto, a maioria dos pacientes desenvolve e mantém um crescimento normal dos pelos faciais e corporais, bem como a libido. Outras manifestações da doença são fraqueza e atrofia progressivas dos músculos da face, pescoço, mão e extremidades inferiores. Atrofia marcante dos músculos temporais, ptose palpebral e calvície frontal representam a fácies miodistrófica característica. Retardo mental, diabetes mellitus, hiperostose craniana e hipotireoidismo primário podem, também, estar presentes.6,21,22
Resistência ao hormônio luteinizante Mutações inativadoras do gene do receptor do LH foram inicialmente descritas em pacientes com pseudo-hermafroditismo masculino causado por hipoplasia das células de Leydig.23 Esse raro distúrbio autossômico recessivo se caracteriza pelo achado de genitália externa feminina, gônadas masculinas em região inguinal, além de níveis de testosterona baixos e não responsivos à hCG.24 Posteriormente, as referidas mutações foram identificadas em pacientes com micropênis, associado ou não a hipospadia e criptorquidismo.25
Defeitos da biossíntese testicular Mutações nos genes que codificam enzimas envolvidas na biossíntese testicular de testosterona podem resultar em condições que cursam com baixa produção desse hormônio e pseudo-hermafroditismo masculino (PHM). Entre tais condições estão as deficiências de 17,20-liase (CYP17) isolada27 e de 17B-hidroxiesteroide desidrogenase 3 (17B-HSD3).27 Existem ainda doenças em que há também comprometimento da produção adrenal de testosterona, como as deficiências de StAR (hiperplasia adrenal lipoídica congênita),28 17Ahidroxilase/17,20-liase,29 17B-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 228 e de 7-di-hidrocolesterol redutase (síndrome de SmithLemli-Opitz).30 Esta última tem um amplo espectro fenotípico: retardo mental, micrognatia, polidactilia, hipospadia grave, micropênis, crescimento deficiente etc.30 Na deficiência de StAR, observa-se um quadro de grave de insuficiência adrenal e PHM.28 A deficiência de ambas, 17A-hidroxilase e 17,20-liase, resulta em PHM, ausente ou limitada virilização à puberdade, testosterona baixa, LH/FSH elevados e, caracteristicamente, hipertensão com renina baixa e alcalose hipocalêmica.29
Síndrome de Noonan Também chamada síndrome pseudo-Turner ou síndrome de Ullrich, a síndrome de Noonan (SN) tem incidência estimada de 1:1.000 a 1:5.000. Apresenta-se com baixa estatura e vários aspectos fenotípicos da síndrome de Turner, como pescoço alado, orelhas anormais e com implantação baixa, encurtamento de um ou mais metacarpianos, hipertelorismo, cardiopatia congênita etc. (Figura 44.3). Entretanto, o cariótipo é 46,XX em meninas e 46,XY em meninos. Características clínicas que diferenciam a SN da síndrome de Turner são: fácies triangular, peito escavado, cardiomiopatia hipertrófica e maior incidência de retardo mental. As meninas com SN apresentam função ovariana normal, e os meninos apresen-
Capítulo 44 | Hipogonadismo Masculino
Figura 44.3 Síndrome de Noonan em dois adolescentes, com hipodesenvolvimento somatopuberal. Note pescoço alado (A) e orelhas anormais com implantação baixa (B).
tam criptorquidia (presente em > 50% dos casos) com prejuízo da função das células de Leydig. Invariavelmente, há retardo puberal, enquanto se observa baixa estatura em 70 a 83% dos casos de SN. Estudos na população holandesa e alemã verificaram que a estatura média de indivíduos adultos com SN não tratados com hormônio do crescimento é de, respectivamente, 161 a 162,5 cm no sexo masculino e 150,5 a 152,7 cm no sexo feminino, correspondendo ao escore de desvio padrão da altura final (Z da altura final) de –2,5 a –2,1. Também pode ser encontrada ginecomastia.6,31,32 Em mais de 55% dos pacientes, observa-se história de equimoses espontâneas ou tendência a sangramento prolongado. Alterações hematológicas, como deficiência de fatores VIII, XI e XII, trombocitopenia e defeitos na função plaquetária são encontrados em 20% dos casos, porém eventos hemorrágicos graves são raros (3%).31,32 A SN tem herança autossômica dominante, e o gene inicialmente envolvido na sua etiologia foi o PTPN11, localizado na região 12q24.1.31,32 Mais recentemente, mutações em outros genes que interferem na via de sinalização da RAS-MAPK (mitogen activated protein kinase) foram identificadas em pacientes da SN: KRAS, SOS1, RAF1 e MEK1.32 C
Defeitos adquiridos
Orquite viral A orquite viral é a causa mais comum de insuficiência testicular pós-puberal. O vírus da parotidite é o fator etiológico principal. Podem, também, estar envolvidos ecovírus, arbovírus do grupo B e vírus da coriomeningite linfocítica. A orquite resulta de um efeito direto desses vírus sobre o testículo. Após a puberdade, 25% dos pacientes com parotidite desenvolvem orquite clínica (unilateral em dois terços dos casos), a qual surge, em geral, 4 a 8 dias após o início da parotidite, porém, em alguns casos, pode precedê-la. As alterações espermatogênicas são mais frequentes e mais precoces do que a disfunção das células de Leydig. Por isso, pacientes com infertilidade pós-orquítica podem ter níveis normais de testosterona e LH, e apenas elevação do FSH. Em uma fase posterior, pode haver aumento do LH e diminuição da testosterona. A frequência de infertilidade pós-parotidite não está definida, mas se sabe que oligospermia ocorre em quase 50% dos casos de orquite unilateral e que a contagem de espermatozoides normaliza-se, após 1 a 2 anos, em cerca de 75%. Contudo, as alterações do sêmen
retornam ao normal em menos de um terço dos pacientes com orquite bilateral.6,33
Traumatismo Traumas representam a segunda causa mais comum de atrofia testicular em adultos. Cirurgias para hérnias, varicocele e vasectomia podem resultar em dano testicular permanente. Em um estudo prospectivo, atrofia testicular foi constatada em metade dos homens após traumatismo fechado da bolsa escrotal.6
Irradiação Tanto a espermatogênese quanto a produção de testosterona são sensíveis à radiação. O dano às células de Leydig induzido por radiação é diretamente relacionado à dose e inversamente relacionado à idade (maior em crianças do que em adolescentes e adultos).4,6,7
Fármacos e toxinas Quimioterapia, sobretudo com agentes alquilantes, como bussulfan, frequentemente leva a dano testicular irreversível. Frequentemente, a ciclofosfamida leva à infertilidade, ao passo que as toxinas podem, também, danificar diretamente os testículos. Vários compostos, como fungicidas e inseticidas (p. ex., DBCP), metais pesados (chumbo, cádmio) e óleo de caroço de algodão danificam as células germinativas.4,6,7 Inibição da biossíntese da testosterona ocorre com várias substâncias, incluindo cetoconazol, espironolactona, ciproterona e etanol. Este último pode, também, causar doença hepática. Medroxiprogesterona e estrogênios reduzem os níveis de testosterona em função de inibirem a secreção hipofisária de LH. Um efeito similar pode acontecer pelo uso de grandes quantidades de maconha, heroína, metadona. Nesses casos, os níveis de LH geralmente são normais, o que sugere a combinação de defeitos testiculares e hipotalâmico-hipofisários. Hiperprolactinemia pode ser outro fator contribuinte. Disfunção erétil foi atribuída à maioria dos agentes hipotensores, sem alteração da testosterona ou gonadotrofinas.4–6 A alergia à clorexidina (Merthiolate®) foi relatada como possível causa de azoospermia e consequente infertilidade.4
Insuficiência testicular autoimune Pode ocorrer isoladamente ou como parte da síndrome poliglandular autoimune em que há, em graus variados, aco539
Endocrinologia Clínica
metimento de tireoide, adrenais, hipófise, pâncreas e outros órgãos.6,34
Etiologia da insuficiência gonadal secundária (hipogonadismo hipogonadotrófico)
C
Defeitos testiculares associados a doenças sistêmicas Ocorrem anormalidades no eixo hipotalâmico-hipofisário-testicular em várias doenças sistêmicas. Entre elas, estão insuficiência renal, desnutrição grave, insuficiência hepática, anemia falciforme, AIDS, DPOC, doenças infiltrativas e granulomatosas, neoplasias malignas avançadas e fibrose cística. Vários mecanismos patogenéticos podem estar envolvidos. Por exemplo, as citocinas inflamatórias (IL-1, TNFA e IL-6) reduzem os níveis de testosterona e têm efeitos variados sobre o LH.6,35 Redução da libido, infertilidade e disfunção erétil acontecem em, aproximadamente, metade dos pacientes submetidos à hemodiálise crônica. Nesses casos, observam-se redução da testosterona e elevação de gonadotrofinas. Também é frequente a hiperprolactinemia. Essas alterações hormonais são potencialmente reversíveis com a utilização de transplante renal.4,6 Diminuição da espermatogênese, atrofia testicular e ginecomastia são encontradas em cerca da metade dos pacientes com cirrose hepática, ao passo que 75% têm disfunção erétil. Os níveis da SHBG e a produção de estradiol geralmente estão elevados, entretanto se encontram diminuídas a depuração e a produção de testosterona. Pacientes com cirrose alcoólica podem apresentar recuperação da função sexual com a abstinência de álcool. As anormalidades hormonais mencionadas podem ser revertidas com o transplante hepático.6,35 Doenças infiltrativas (p. ex., hemocromatose e amiloidose) e granulomatosas (sobretudo a hanseníase) podem resultar em hipogonadismo primário.2,6 A atrofia testicular ocorre em 10 a 20% dos homens com a hanseníase lepromatosa, sendo decorrente da invasão dos testículos e, eventualmente, de estruturas paratesticulares pelos bacilos. Tal fato resulta em redução da testosterona e elevação do LH e FSH.6,36 A anemia falciforme frequentemente cursa com alteração da função testicular. Desse modo, pode ocorrer prejuízo da maturação sexual de adolescentes, além de atrofia testicular em cerca de 30% dos adultos.37 Em alguns estudos, houve predomínio do hipogonadismo primário;38 e em outros, houve do secundário.38 A infecção pelo HIV tem emergido como uma das causas mais frequentes de disfunção testicular, resultante de hipogonadismo primário ou secundário. É mais comum nos estágios avançados da doença e em pacientes com perda de peso importante. Em alguns estudos, cerca de 50% dos pacientes com AIDS tinha níveis baixos de testosterona, com valores de LH normais ou elevados.39 Contudo, a ocorrência de hipogonadismo mostrou-se menor (cerca de 20%) nos pacientes que receberam terapia antirretroviral altamente ativa (HAART).40 A etiologia do hipogonadismo na AIDS é complexa e multifatorial. Falência testicular primária pode resultar de envolvimento glandular direto (p. ex., sarcoma de Kaposi, linfoma, infecções oportunistas, inibição das células de Leydig por citocinas etc.), fármacos que inibem a síntese de testosterona (quimioterápicos, cetoconazol, ganciclovir etc.), entre outros. Inibição da secreção de gonadotrofinas pode decorrer de perda de peso, resposta não específica à doença sistêmica, efeitos tóxicos de imunocitocinas, hiperprolactinemia, infecções oportunistas etc. Além disso, os níveis de testosterona biodisponível diminuem progressivamente à medida que decresce a contagem de CD4.35,41 540
O hipogonadismo hipogonadotrófico decorre de anormalidades orgânicas (congênitas ou adquiridas) ou funcionais que vão resultar em secreção deficiente de gonadotrofinas (LH e FSH), com consequente disfunção das células de Leydig (Quadro 44.2).5,42 C
Doenças congênitas
Síndrome de Kallmann A síndrome de Kallmann (SKM) é a causa mais comum de hipogonadismo hipogonadotrófico (HH), com incidência estimada de 1:10.000 homens e 1:50.000 mulheres. Ocorre de modo esporádico (30% dos casos) ou familiar. Caracteriza-se por HH (secundário à deficiência de GnRH), associado a anosmia ou hiposmia. Tal associação decorre da migração inadequada dos neurônios produtores de GnRH e olfatórios, determinando agenesia ou hipoplasia dos bulbos e tratos olfatórios. Muitas vezes, os indivíduos afetados não percebem distúrbios no olfato. Além de ginecomastia, hábito eunucoide (Figura 44.4) e hipospadia, podem estar presentes várias outras anormalidades, como problemas renais (rins em ferradura e agenesia renal unilateral), surdez, metacarpos curtos, defeitos faciais de linha média (lábio leporino, palato fendido, fusão facial imperfeita etc.), distúrbio da visão em cores, nistagmo, retardamento mental, movimentos de espelho nos membros superiores (sincinesia), epilepsia e ataxia cerebelar.6,43,44
Figura 44.4 Síndrome de Kallmann em homem de 20 anos de idade, proporções eunucoides, ginecomastia bilateral, ausência de pelos corporais, genitália infantil e anosmia.
Capítulo 44 | Hipogonadismo Masculino
A SKM é geneticamente heterogênea. Seu modo de herança pode ser ligado ao cromossomo X (mais comum), autossômico dominante ou como um traço autossômico recessivo. Até o momento, cinco genes foram identificados em pacientes com SKM: KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2 e PROK2. As mutações nesses genes, no entanto, representam apenas 30% de todos os casos de SKM. Mutações no FGFR1, que codifica o receptor do fator de crescimento 1 dos fibroblastos (FGF), é responsável pela forma autossômica dominante da síndrome. Estima-se que mutações do gene FGF1R, também chamado KAL2, seriam responsáveis por cerca de 10% dos casos de SKM. Mutações nos genes PROKR2 e PROK2, codificadores do receptor-2 da procineticina e da procineticina-2, são, provavelmente, responsáveis por casos de SKM com modos de transmissão recessiva monogênica e digênica ou oligogênica. Por fim, mutações ou deleções no KAL1, codificador da anosmina-1, causam SKM ligada ao X e parecem ocorrer em 14% dos casos familiares e 11% dos casos esporádicos de SKM. Acredita-se que a anosmina-1 atue como um potencializador da sinalização do FGF e, talvez, da procineticina.6,43,45 Em uma revisão dos achados da ressonância magnética (RM) de crânio em 64 casos de SKM, foram observados agenesia bilateral dos bulbos olfatórios em 56% (unilateralmente em 2%) e sulcos olfatórios anormais ou ausentes bilateralmente em 56% (unilateralmente, em 17%). Ao todo, em menos de 10% dos pacientes, a RM foi normal.46 O hipogonadismo na SKM nem sempre é irreversível. Foram descritos cerca de 20 casos de uma forma variante dessa síndrome em que se observou recuperação espontânea da secreção de gonadotrofinas, evidenciada por normalização progressiva do volume testicular e da concentração sérica de testosterona, anos após o diagnóstico inicial.47–49 Assim, uma vez a virilização plena tendo sido induzida, os pacientes devem ser reavaliados, sem reposição androgênica, para se certificar se será necessário continuar por tempo indeterminado.
Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático Caracteriza-se por deficiência isolada de gonadotrofinas, sem distúrbios do olfato e resultante de secreção deficiente de GnRH.42 Mutações no gene do GnRH foram identificadas apenas no camundongo. Em seres humanos, mutações do gene do receptor do GnRH (GnRH-R) são a primeira causa genética identificada do HH isolado, com herança autossômica recessiva. Várias dessas mutações foram descritas, contudo elas esclareceram a etiologia do hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático (HHI) em apenas 20% dos pacientes estudados até o momento (até 50% dos casos familiares).50–52 Uma rara condição que pode levar ao hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) são mutações no gene DAX-1 (veja adiante). 42,43 Mais raramente, o HHI decorre de mutações no gene Kiss-1 que codifica a proteína G kisspeptina e seu receptor cognato, GPR54.10,53 No HHI, a apresentação clínica é bastante heterogênea e pode variar de hipogonadismo completo (p. ex., ausência de puberdade e criptorquidismo) ao desenvolvimento parcial dos caracteres sexuais secundários.5,6,42
Deficiência isolada de LH Pode se manifestar por meio da síndrome do eunuco fértil, caracterizada por produção deficiente de testosterona (a qual responde à administração de hCG), associada a graus variados de espermatogênese. Na maioria dos casos, representa um tipo parcial de HH idiopático.54 Pode ser secundária a um tumor da região selar,6 mutação no receptor do GnRH55 ou, mais rara-
mente, mutação no gene da subunidade B do LH (LH-B).56,57 Recentemente, foi descrito um caso com mutação do GnRH-R em que houve reversão espontânea do hipogonadismo após 4 meses de terapia com hCG.55 As raras mutações do LH-B podem também se exteriorizar por retardo puberal, testosterona baixa e oligospermia, associados a um LH sérico elevado (sem ação biológica, mas imunorreativo).2,42,58
Deficiência isolada de FSH Essa rara condição resulta de mutações no gene da subunidade beta do FSH (FSH-B) e foi descrita em 4 mulheres e 2 homens.43 No sexo feminino, resultou em atraso puberal, caracterizado por ausência ou pequeno desenvolvimento mamário, amenorreia primária e infertilidade. Os níveis do FSH eram indetectáveis; e os do LH, elevados.43,59 No sexo masculino, as mutações do FSH-B causaram azoospermia, testículos pequenos e macios e ausência do FSH sérico.59 Recentemente, foi descrito caso de deficiência isolada de FSH, na ausência de mutação da FSH-B.60
Mutações do gene da leptina Os pacientes portadores de deficiência de leptina, por mutação em homozigose, apresentam obesidade mórbida e hipogonadismo. Este último, aparentemente, tem origem hipotalâmica.2,43,61
Hipoplasia adrenal congênita ligada ao X Trata-se de uma rara condição resultante de mutação no gene DAX-1, localizado no cromossomo Xp-21. Manifesta-se por insuficiência adrenal primária, que ocorre nas primeiras semanas de vida ou somente mais tardiamente (na faixa dos 2 a 9 anos). Hipogonadismo hipogonadotrófico é outra característica da doença.43,62
Deficiência de fatores de transcrição A mutação no PROP-1 é a causa genética mais frequente de hipopituitarismo esporádico ou familiar. Todos os pacientes com mutações no PROP-1 apresentam deficiências de GH, prolactina e TSH, além de hipogonadismo hipogonadotrófico.6,42,43
Síndromes de Laurence-Moon e Bardet-Biedl Em ambas as síndromes, encontramos retinite pigmentosa, hipogonadismo de etiologia variada e retardamento do desenvolvimento. Entretanto, a síndrome de Laurence-Moon (LMS) associa-se a paraplegia espástica, ao passo que a síndrome de Bardet-Biedl (BBS) inclui polidactilia pós-axial, início da obesidade geralmente na infância e displasia renal. Outras manifestações da BBS são diabetes, hipertensão e defeitos cardíacos congênitos. A BBS pode resultar de mutações em seis genes (o BBS1 é o mais comum).42,63
Síndrome Charge Trata-se de um complexo de malformações congênitas que incluem hipogonadismo hipogonadotrófico (com micropênis e/ou criptorquidismo), deficiência de GH, hipotireoidismo, hipoplasia do bulbo olfatório e aplasia do canal semicircular. Resulta de mutações no gene CHD7.64 C
Distúrbios adquiridos funcionais
Distúrbios hipotalâmicos funcionais, conforme acontece na anorexia nervosa ou após perda de peso excessiva, também 541
Endocrinologia Clínica
podem causar hipogonadismo secundário em homens, mas o fazem em uma frequência muito menor do que a observada em mulheres. Da mesma maneira, atividade física intensa (p. ex., corredores de longa distância e bailarinos), que frequentemente leva a distúrbios reprodutivos em mulheres (muitas vezes, com amenorreia), tem efeito mínimo na função testicular. Fármacos que inibam direta ou indiretamente a secreção de gonadotrofinas ou GnRH podem, também, causar hipogonadismo secundário.2,4,5,42 C
Distúrbios adquiridos orgânicos
Teoricamente, qualquer lesão da região selar (inflamatória, infiltrativa, neoplásica, pós-traumática ou isquêmica) pode causar deficiência de gonadotrofinas, de modo isolado ou, o que é bem mais comum, associada a outros déficits hormonais (Quadro 44.2).42,65 Adenomas de hipófise podem resultar em deficiência de gonadotrofinas por compressão da haste hipofisária ou hiperprolactinemia.65,66 Esta última pode resultar de produção de prolactina pelo tumor (prolactinomas ou adenomas mistos que produzem GH e PRL) ou compressão da haste hipofisária (pseudoprolactinomas).67 A hiperprolactinemia per se leva ao hipogonadismo, principalmente por inibição da secreção do GnRH.66,67 Em homens, a maioria dos prolactinomas é de macroadenomas. Esses tumores costumam se apresentar com hipogonadismo, disfunção erétil e distúrbios visuais.68,69 As alterações nos campos visuais apontam, portanto, para tumorações da região selar como a causa mais provável do hipogonadismo. Pode também ocorrer hipopituitarismo após o tratamento cirúrgico e, sobretudo, radioterápico dos tumores hipofisários.65 Em estudo recente, foi detectado hipogonadismo hipogonadotrófico (HH) em um terço dos pacientes com diabetes tipo 2.70 O HH também é comum em casos de esclerose múltipla.71
bem como uma relação vértice-púbis/púbis-chão > 1 (o normal é < 1), caracterizando o chamado hábito eunucoide.4–7 Os sinais e sintomas causados pela deficiência de testosterona que se iniciam após a puberdade não são tão evidentes. A Endocrine Society os classifica em “mais específicos” e “pouco específicos”.72 São considerados mais específicos: ginecomastia, diminuição da libido, diminuição das ereções espontâneas, disfunção erétil, diminuição dos pelos corporais, diminuição da massa óssea e fogachos. Seriam manifestações “menos específicas” a redução da massa muscular, o aumento da gordura corporal, as alterações do humor, a diminuição da capacidade de concentração, os distúrbios do sono, a astenia e a anemia leve, normocrômica e normocítica.72 No caso de deficiência androgênica leve ou de início recente, os pacientes podem não notar a diminuição no crescimento da pilificação facial ou corporal. Aparentemente níveis relativamente baixos de androgênios seriam suficientes para manter o crescimento dos pelos sexuais. Em casos de hipogonadismo de longa duração, acontece diminuição do crescimento dos pelos faciais e da necessidade de se barbear, com atrofia de testículos e da próstata. Episódios de fogachos com sudorese são fortes indicativos, porém pouco frequentes, acometendo apenas 10 a 15% dos homens. Além disso, rugas finas podem ocorrer nos cantos da boca e dos olhos e, juntamente com a escassez do crescimento dos pelos faciais, resultam na clássica “fácies hipogonádica” (Figura 44.5).4–7.
Avaliação diagnóstica
C C
Anamnese
Deve-se perguntar sobre época de descida testicular, desenvolvimento puberal, frequência do ato de se barbear, modificações na pilificação corporal, doenças sistêmicas presentes
Manifestações clínicas
C
Conforme mencionado anteriormente, as manifestações clínicas do déficit de testosterona dependem da época do início do hipogonadismo. Caso ocorra entre o segundo e o terceiro mês do desenvolvimento fetal, teremos graus variados de ambiguidade de genitália e pseudo-hermafroditismo masculino. Se ocorrer durante o terceiro trimestre, podem acontecer criptorquidismo e micropênis. No período pré-puberal, deficiência androgênica leva a ausência de virilização, ou seja, ao desenvolvimento inadequado dos caracteres sexuais (pênis pequeno, testículos pequenos, com volume < 5 mL, sem a rugosidade escrotal puberal) e hábito eunucoide. A voz permanece fina, e a massa muscular não se desenvolve plenamente. Observam-se, também, poucos pelos pubianos e axilares (que recebem algum estímulo dos androgênios adrenais), enquanto os pelos da face, tórax, abdome superior e dorso estão ausentes ou são bastante escassos. O estirão puberal não acontece, mas, por influência do IGF-1 e outros fatores de crescimento, as placas epifisárias dos ossos longos continuam a crescer. Isso vai resultar em um crescimento desproporcional dos ossos longos dos membros inferiores e superiores em relação ao esqueleto axial, com o surgimento de envergadura maior do que a altura (diferença envergadura-estatura > 5 cm), 542
Figura 44.5 Fácies hipogonádica clássica, com escassez de pelos e rugas finas nos cantos da boca e dos olhos.
Capítulo 44 | Hipogonadismo Masculino
ou prévias e alterações do olfato (anosmia ou hiposmia) ou da visão. Uma história sexual completa terá informações sobre mudanças na libido, funções erétil e ejaculatória, frequência de masturbação ou atividade sexual e fertilidade. Além da diminuição de libido (62%), falta de energia (88%) e carência de motivação (56%) têm chamado a atenção como queixas de deficiências androgênicas.4–6 Entre as doenças a serem questionadas, incluem-se todas as mencionadas nos Quadros 44.1 e 44.2, com destaque para orquite, traumatismo testicular, doenças sexualmente transmissíveis, status para o vírus HIV, infecções geniturinárias e tumores da região selar. Também devem ser avaliadas cirurgias prévias que possam afetar o trato geniturinário (vasectomia, reparo de hérnia, prostatectomia, ligação de varicocele), assim como cirurgia e/ou radioterapia hipofisárias. Devem igualmente ser pesquisados alcoolismo, uso de medicamentos que levem a hipogonadismo (quimioterápicos, antiandrogênios, estrogênios, glicocorticoides, anti-hipertensivos, analgésicos opioides, fármacos hiperprolactinemiantes etc.), bem como exposição ao calor (incluindo saunas e banheiras de hidromassagem) e à radiação.3,7 C
Exame físico
Ao exame físico, o achado de uma envergadura excedendo a altura > 5 cm é compatível com hábito eunucoide, muitas vezes encontrado no hipogonadismo. Deve-se avaliar a distribuição dos pelos faciais, pubianos e corporais, existência de rugas faciais, ginecomastia e galactorreia, anatomia da genitália externa, integridade uretral, características prostáticas pelo toque retal e campos visuais. A galactorreia em homens é um dado quase patognomônico do diagnóstico de um prolactinoma. O exame completo da genitália inclui determinação do tamanho do pênis tracionado, avaliação da fusão da linha média (p. ex., escroto bífido, hipospadia), consistência e medida do tamanho testicular (de preferência com o orquidômetro de Prader ou Takihara), presença de massas intratesticulares, anormalidades do epidídimo, presença bilateral de um vas deferens e presença de varicoceles, hidrocele ou hérnias. Em adultos, o testículo normal tem de 3,6 a 5,5 cm de comprimento; 2,1 a 3,2 cm de largura; e 15 a 35 mL de volume (4 mL ou mais indicam início da puberdade). Asiáticos têm um volume testicular médio levemente menor. Uma redução no volume testicular indica diminuição da massa de células espermatogênicas, uma vez que o tecido tubular é responsável por mais de 80% do volume testicular. Esse volume pode estar aumentado em pacientes com adenomas hipofisários secretores de FSH.4,6 Embora não seja patognomônica, a presença de ginecomastia é forte indicativo de hipogonadismo primário. Conforme mencionado, a presença de alterações nos campos visuais aponta para tumorações da região selar como a causa mais provável do hipogonadismo. C
Avaliação laboratorial
Na suspeita de hipogonadismo, devem-se solicitar a dosagem de testosterona total (TT), LH e FSH. A testosterona total pode ser aferida por radioimunoensaio, métodos imunométricos e cromatografia de massa, que parece ser o melhor método. Embora esse seja um exame cada vez mais solicitado, não existe uma padronização para a sua realização. Para a maioria dos autores, os valores normais de testosterona total estão entre 300 e 800 ng/dL, e os de FSH/LH entre
1 e 8 a 9 UI/L. A coleta deve sempre ser feita pela manhã, porque é nesse período do dia que a secreção testicular de testosterona é significativamente maior, mesmo em homens mais velhos, que podem “perder” total ou parcialmente esse ciclo circadiano.1,2,73 É imprescindível confirmar o resultado com um segundo exame, haja vista que 30% dos homens com testosterona baixa em uma primeira dosagem apresentarão um segundo resultado normal.72,73 De fato, até 15% dos homens jovens, assintomáticos e sem doenças associadas apresentaram testosterona total < 300 ng/dL em algum momento do dia, quando submetidos a várias aferições em 24 h. Qualquer doença aguda também pode causar uma diminuição transitória nos níveis de TT, portanto deve-se evitar a realização do exame nessas situações. Em algumas situações, os níveis da SHBG estarão alterados e, por consequência, os de TT também, com destaque para a obesidade (diminuição da SHBG) e para o aumento da idade (aumento da SHBG). Nesses casos, deve-se calcular a fração livre da testosterona, em vez da TT (Quadro 44.4). A testosterona livre somente é medida de maneira adequada por meio da técnica de diálise de equilíbrio, de alto custo e indisponível na maioria dos serviços. Por isso, habitualmente suas concentrações séricas, bem como as da testosterona biodisponível, são calculadas com base nos níveis de TT e SHBG (fórmulas gratuitamente disponíveis no website da International Society for the Study of the Aging Male (ISSAM) – www.issam.ch).2,3,72,73 Níveis baixos de testosterona (total ou livre) e elevação do LH e FSH estabelecem o diagnóstico de hipogonadismo primário ou hipergonadotrófico, resultante de distúrbios testiculares (orquite, trauma, síndrome de Klinefelter etc.). Havendo doenças hipofisárias ou hipotalâmicas (hipogonadismo secundário ou hipogonadotrófico [HH]), os níveis de LH e FSH estarão baixos ou indequadamente normais.1–3,6 Nessa situação, impõe-se a realização de ressonância magnética do encéfalo, na pesquisa de patologias da região selar (tumorais, inflamatórias, infecciosas ou infiltrativas), além de dosagem de prolactina. O HH pode vir isoladamente (HH idiopático ou síndrome de Kallmann) ou, mais frequente-
Quadro 44.4 $POEJÎÜFTRVFBMUFSBNPTOÓWFJTTÏSJDPTEB4)#( Elevação da SHBG )JQFSFTUSPHFOJTNP FOEØHFOPFFYØHFOP
Deficiência androgênica Hipertireoidismo &OWFMIFDJNFOUP 6TPEFBOUJDPOWVMTJWBOUFT "OPSFYJBOFSWPTB Estresse prolongado %FöDJÐODJBEF() Hepatite 1PSöSJB *OGFDÎÍPQFMP)*7 Diminuição da SHBG 0CFTJEBEF %JBCFUFTmellitus 4ÓOESPNFOFGSØUJDB 5FSBQJBDPNBOESPHÐOJPT QSPHFTUÈHFOPTPVHMJDPDPSUJDPJEFT "DSPNFHBMJB Hipotireoidismo "EBQUBEPEB3FG
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Endocrinologia Clínica
mente, associado a deficiências de outras trofinas hipofisárias que, portanto, devem ser pesquisadas (dosagens de T4 livre, cortisol e IGF-1).3,6 Níveis séricos de estradiol devem ser medidos em todo paciente adulto com ginecomastia. A DHT é dosada em casos de diferenciação anormal da genitália e quando se suspeita da administração desse hormônio. Pode ser necessária dosagem de precursores e produtos da testosterona em situações especiais, inclusive na suspeita de defeitos enzimáticos congênitos. Em situações em que se suspeite da presença de um déficit enzimático, um teste de estímulo com hCG ajuda a definir o diagnóstico etiológico (elevação do precursor imediato). C
Outros exames
Em pacientes com hipogonadismo hipergonadotrófico, o cariótipo é útil para confirmar ou afastar doenças cromossômicas, como a síndrome de Klinefelter, principalmente na presença de quadros clínicos atípicos, em pacientes com mosaicos (46,XY/47,XXY).2,3,6,74 O espermograma é a pedra fundamental do exame laboratorial na investigação de infertilidade e pode, eventualmente, ser útil na diferenciação entre hipogonadismo primário e secundário, pois a ocorrência de oligospermia grave/azoospermia indica lesão testicular.2,3,6 A biopsia testicular não auxilia tanto, se comparada ao uso combinado de espermograma e dosagens hormonais. Sua única indicação absoluta é para confirmação do diagnóstico de obstrução do ducto ejaculatório, encontrada em pacientes jovens com azoospermia associada a testosterona, LH e FSH normais.2,6,74 C
Síndromes de insensibilidade ou resistência androgênica
As síndromes de insensibilidade ou resistência androgênica (SIA) representam a causa mais comum de pseudo-hermafroditismo masculino.75 São causadas por mutações no gene do receptor androgênico (AR) em indivíduos 46,XY. Em 70% dos casos, essas mutações são transmitidas de modo recessivo
ligadas ao X porém, nos 30% restantes, elas surgem de novo.76 Clinicamente, as SIA podem se manifestar por um fenótipo feminino (forma completa) ou fenótipo masculino associado a virilização deficiente ou infertilidade (forma parcial).77 Laboratorialmente, caracterizam-se por níveis elevados de testosterona e LH; o FSH é normal ou levemente aumentado, ao passo que o estradiol excede os valores normais para homens.75–77 Entre 32 casos avaliados em São Paulo, oriundos de 20 famílias, foram identificadas 15 diferentes mutações do gene do AR.77 Pacientes com SIA, especialmente aqueles com a forma incompleta, apresentam predisposição aumentada para transformação maligna dos testículos. Tumores das células de Sertoli e seminoma são os mais comuns; raramente ocorrem tumores de células de Leydig. O risco global de malignização nos adultos afetados tem sido estimado em 4 a 9%; entretanto, esse risco parece ser significativamente menor nos pacientes com idade < 20 anos.6,76,78 Recentemente, foi descrito um caso de SIA completa resultante de inversão do cromossomo X.79 C
Síndrome da insensibilidade androgênica completa
A resistência androgênica completa (síndrome de Morris ou feminização testicular) tem prevalência estimada em 1 em 20.000 e 1 em 60.000 meninos nascidos vivos. Fenotipicamente, apresentam-se com genitália externa feminina, grandes lábios hipoplásicos, vagina em fundo cego e estruturas müllerianas (útero e trompas) geralmente ausentes (raramente, há vestígios desses órgãos). Testículos estão presentes, podendo estar localizados nos grandes lábios, canal inguinal ou abdome. Caracteristicamente, as mamas são bem desenvolvidas, enquanto os pelos pubianos e axilares são escassos ou ausentes (em um terço dos casos) (Figura 44.6). A falta de menstruação é, na maioria das vezes, o motivo da consulta médica inicial. SIA completa deve ser suspeitada em qualquer paciente com fenótipo feminino que se apresente com hérnia inguinal (sobretudo se bilateral), massa testículo-símile na região inguinal ou grandes lábios, ou amenorreia primária.7,76,80
Figura 44.6 Síndrome da insensibilidade androgênica completa (síndrome da feminização testicular ou síndrome de Morris). Note as mamas bem desenvolvidas e a ausência de pelos pubianos e axilares.
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Capítulo 44 | Hipogonadismo Masculino
A partir da adolescência, o excesso de LH decorrente da falta de receptor de andrógenos no eixo hipotálamo-hipofisário (e, consequentemente, da falta da retroalimentação negativa pelos altos níveis de testosterona) faz os testículos secretarem grande quantidade de estradiol, levando ao desenvolvimento de caracteres sexuais secundários femininos.7,76 A opção sexual é indubitavelmente feminina, porém existem controvérsias quanto à época ideal para orquiectomia, se precoce pelo risco de malignização, ou se após a puberdade pela possibilidade de desenvolvimento espontâneo de caracteres sexuais secundários. Após a gonadectomia, faz-se a reposição de hormônios femininos. Pode ser necessária uma cirurgia para aumento da profundidade da vagina (neovagina).7,76,80 C
Síndrome da insensibilidade androgênica parcial ou incompleta
Esta doença também é conhecida como síndrome de Reifenstein (SR). Em geral, o aspecto da genitália externa varia de hipospadia perineoescrotal com criptorquidismo e micropênis a cliteromegalia com fusão labial parcial (Figura 44.7). As estruturas müllerianas estão ausentes. Os pelos corporais são menores ou normais. É comum ginecomastia à puberdade. Raramente, a SR pode se manifestar por meio de infertilidade (por oligo ou azoospermia) em indivíduos com fenótipo masculino normal. Em outros pacientes, pode haver genitália masculina normal, ginecomastia pós-puberal e virilização inadequada, a despeito de níveis elevados de testosterona.73,80 C
Deficiência da 5A-redutase tipo 2
Trata-se de uma condição rara, autossômica recessiva e decorrente de mutações no gene SRD5A2 (cromossomo 2p23), o qual codifica a enzima 5A-redutase tipo 2. Como consequência, surge uma conversão defeituosa da testosterona (T) em di-hidrotestosterona (DHT), o que leva a um fenótipo que varia de micropênis a hipospadia perineoescrotal pseudovaginal. A maioria dos pacientes tem genitália externa ambígua e é erroneamente criada como se fosse do sexo feminino, contudo não há ginecomastia. A principal característica dessa doença é a ocorrência de virilização, em graus variados, na época da puberdade, consequente à maior produção puberal de testos-
terona. Consanguinidade está presente em cerca de 40% dos casos.7,81 Após o início da puberdade, pacientes com deficiência da 5A-redutase tipo 2 apresentam-se com níveis normais ou elevados de testosterona, DHT baixa e LH discretamente aumentado. O diagnóstico pode ser confirmado pela demonstração de uma relação plasmática T/DHT excessivamente alta (35 a 84, enquanto a média normal é 12 ± 3,1). No período prépuberal, deve-se calcular essa relação após a administração de hCG. Outro aspecto confirmatório, sobretudo no recém-nascido, é o aumento da relação 5A:5B dos metabólitos urinários dos esteroides C19 e C21. Pode-se também examinar o nível da atividade da 5A-redutase em culturas de pele genital e o grau de conversão in vivo da testosterona marcada infundida em DHT.6,7,81 A atividade da 5A-redutase 2 pode estar diminuída em alguns distúrbios sistêmicos adquiridos, como porfiria, hipotireoidismo, síndrome do T3 baixo (p. ex., anorexia nervosa, doenças crônicas) e síndrome de Cushing. Análises do DNA do gene SRD5A2 tornam possível a confirmação diagnóstica.7,81
Tratamento do hipogonadismo
C
No manuseio de hipogonádicos, é fundamental a restauração e a manutenção da função sexual e dos caracteres sexuais secundários. Isso é possível a partir da administração de testosterona. Em pacientes com hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático, também pode ser tentada a indução da espermatogênese, caso haja o desejo de fertilidade, por meio do uso de gonadotrofinas exógenas ou GnRH administrado de maneira pulsátil.72,74 C
Terapia de reposição com testosterona
Preparações androgênicas A testosterona pode ser administrada por via oral (VO), bucal, sublingual, intramuscular (IM), transdérmica ou subcutânea (na forma de implantes) (Quadro 44.5).3,72,74,82,83
Medicamentos orais A testosterona é bem absorvida quando administrada por via oral, porém é rapidamente degradada durante sua passagem pelo fígado. O undecanoato de testosterona (administrado em ácido oleico) é absorvido preferencialmente pelos vasos linfáticos para a corrente sanguínea, escapando, assim, da degradação da primeira passagem hepática. Necessita ser ingerido em 2 a 3 tomadas diárias, e os níveis séricos de testosterona variam entre indivíduos que usam a mesma dose. Sua utilização foi liberada na Ásia, na Europa, no Canadá e no México, mas não no Brasil, nem nos EUA.82–84 Outros androgênios orais, como compostos esteroides 17Aalquilados (metiltestosterona, fluoximesterona, oximetalona, estanozolol e oxandrolona), não são recomendados para o tratamento da deficiência androgênica, uma vez que podem levar a sérios problemas hepáticos, como peliosis hepatis, neoplasias benignas e malignas, hepatite colestática e icterícia.82–84
Figura 44.7 Síndrome de insensibilidade androgênica parcial (síndrome de Reifenstein). O aspecto da genitália externa varia de hipospadia perineoescrotal com criptorquidia e micropênis a clitoromegalia com fusão labial parcial.
Preparações intramusculares No nosso meio, dispomos de três medicações: Durateston® (mistura de 4 ésteres de testosterona, propionato, fenilpropio545
Endocrinologia Clínica
Quadro 44.5 1SFQBSBÎÜFTBOESPHÐOJDBT Via de administração
Preparação
Posologia
0SBM 4VCDVUÉOFB 5SBOTEÏSNJDB 5SBOTEÏSNJDB 5SBOTEÏSNJDB *OUSBNVTDVMBS
Undecanoato de testosterona *NQMBOUFTEFUFTUPTUFSPOB "EFTJWPFTDSPUBM 5FTUPEFSN¥
"EFTJWPOÍPFTDSPUBM 5FTUPEFSN554¥ "OESPEFSN¥
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Enantato de testosterona $JQJPOBUPEFUFTUPTUFSPOB %FQPTUFSPO¥
'FOJMQSPQJPOBUP JTPDBQSPBUP QSPQJPOBUP EFDBOPBUPEFUFTUPTUFSPOB %VSBUFTUPO¥
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NH70 B/dia pellets de 200 mg, inseridos a cada 4 a 6 meses 6NBEFTJWPBDBEBNBOIÍ libera 4 a 6 mg/dia de testosterona) 6NBEFTJWPEFNHËOPJUF EJBSJBNFOUF "QMJDBS/dia NH*. BDBEBBTFNBOBT NH*. BDBEBBTFNBOBT NH*. BDBEBBTFNBOBT
#VDBM 4VCMJOHVBM
NH*. BDBEBBTFNBOBT NH /dia NH /dia
"OESPHÐOJPTABMRVJMBEPTNPEJöDBEPTPSBJT DPNPNFUJMUFTUPTUFSPOB øVPYJNFTUFSPOB PYJNFUBMPOB FTUBOP[PMPMFPYBOESPMPOBOÍPTÍPSFDPNFOEBEPTQBSBVTPOBEFöDJÐODJBBOESPHÐOJDBEFWJEPBTVB QPUFODJBMIFQBUPUPYJDJEBEFFTFVTFGFJUPTBEWFSTPTTPCSFPQFSöMMJQÓEJDP
nato, isocaproato e decanoato – ampola de 250 mg); Deposteron® (cipionato de testosterona – ampola de 200 mg); e Nebido® (undecanoato de testosterona – ampola de 1.000 mg). Após a aplicação de Durateston®, Deposteron® ou enantato de testosterona, os níveis séricos de testosterona aumentam rapidamente, no prazo de 24 h, para o limite superior da normalidade, ou mesmo para valores suprafisiológicos, alcançando um pico após 4 a 5 dias. Depois, declinam gradativamente para valores basais, geralmente dentro de 10 a 14 dias. Essa oscilação em altos e baixos na concentração sérica da testosterona se reflete proporcionalmente nos pacientes no que se refere a libido, atividade sexual, humor e nível de energia (efeito “montanha-russa”).82–84 A dose recomendada é de 125 a 250 mg de Durateston® (100 a 200 mg de Deposteron®) a cada 2 a 3 semanas, mas é necessário individualizá-la. Assim, alguns pacientes podem requerer 300 mg de Deposteron® a cada 20 dias, 200 mg a cada 10 dias ou até 100 mg semanais.72,83 Mais recentemente, passou-se a dispor do undecanoato de testosterona (Nebido®), em preparação de longa duração que pode ser administrada, na dose de 1.000 mg, a cada 10 a 14 semanas. Tem como principais vantagens níveis mais estáveis de testosterona, sem grandes oscilações, e maior comodidade para os pacientes.86
Preparações transdérmicas A testosterona transdérmica está disponível na forma de adesivos para aplicação na bolsa escrotal (Testoderm®) ou em área não genital (Testoderm TTS® e Androderm®) e, mais recentemente, como uma preparação em gel (Androgel®, Testim®). Esses medicamentos possibilitam a liberação diária de 5 a 10 mg de testosterona, o que corresponde à taxa de produção fisiológica. Absorção inadequada pela pele pode limitar o valor das preparações transdérmicas em alguns pacientes.87,88
Testosterona bucal Recentemente, passou-se a dispor nos EUA e na Europa de um sistema mucoadesivo bucal, similar a um comprimido, que contém 30 mg de testosterona (Striant®). Esse método foi elaborado para aderir à bochecha e propiciar a liberação sistêmica contínua de testosterona. Deve ser colocado em uma posição confortável logo acima do dente incisivo, 2 vezes/ 546
dia (pela manhã e à noite).89,90 Em estudos de curta duração, mostrou-se equivalente à testosterona em gel91 e superior aos adesivos na obtenção de níveis normais de testosterona.92
Implantes São utilizados há mais de quatro décadas. Quando aplicados sob a pele por meio de uma incisão, três pellets de 200 mg ou seis pellets de 100 mg propiciam níveis normais de testosterona, assim como concentrações fisiológicas de estradiol e DHT, por 4 a 6 meses.85 Devido à necessidade de uma incisão na pele e ao risco de eventual extrusão espontânea dos pellets, essa formulação é raramente utilizada nos EUA. Entretanto, é bastante empregada na Europa e na Austrália.83 Embora os implantes sejam utilizados em alguns centros brasileiros, ainda não foram comercializados em nosso meio.
Eficácia Entre os efeitos benéficos da reposição de testosterona em hipogonádicos, relacionam-se o desenvolvimento ou manutenção dos caracteres sexuais secundários, a melhora da libido e da função sexual, o aumento de massa e força musculares e a diminuição da gordura corporal e visceral, além da melhora do humor, da sensação de bem-estar e dos níveis de energia. Alguns hipogonádicos continuam a se queixar de disfunção sexual mesmo após passarem a fazer uso de testosterona. Tais pacientes podem beneficiar-se com o apoio psicológico. Outras vezes, a resposta plena só acontece após a correção da hiperprolactinemia. Para alguns autores, a hiperprolactinemia poderia induzir uma menor conversão da testosterona em DHT. O crescimento de pelos faciais em resposta ao tratamento é variável e depende das características étnicas. Após o surgimento do hipogonadismo, observa-se aceleração da perda óssea. A reposição de testosterona pode evitar a perda óssea adicional e, em alguns pacientes, aumenta a densidade mineral óssea que, entretanto, nem sempre é restaurada ao normal.72,84,85
Riscos e efeitos colaterais Os androgênios, por intermédio da DHT, sabidamente facilitam o desenvolvimento de hiperplasia prostática benigna (HPB) e estimulam o crescimento de câncer de próstata preexistente, doenças comuns em homens de meia-idade ou naqueles mais velhos. Em geral, a terapia antiandrogênica é usada
Capítulo 44 | Hipogonadismo Masculino
para tratar tais condições, mas a reposição androgênica como potencial indutor de doença prostática em homens adultos ainda não está bem estabelecida. A maioria dos estudos não mostrou qualquer alteração significativa nos níveis do antígeno específico prostático (PSA) ou no tamanho da próstata. Entretanto, os efeitos a longo prazo da suplementação de testosterona sobre a próstata não estão atualmente estabelecidos. Uma questão ainda sem resposta definitiva é esclarecer se a administração crônica de testosterona a homens idosos poderia constatar focos microscópicos de câncer de próstata.84–86 Reações cutâneas no local de aplicação dos adesivos não escrotais ocorrem, em geral, em 5 a 10% dos pacientes mas, em alguns estudos, essa frequência chegou a 66%.72,74,85 Entre elas estão eritema, prurido, endurecimento e, mais raramente, formação de bolhas. Reações cutâneas são menos comuns com adesivos escrotais, mas, para a melhor adesão ao tratamento, é necessária a raspagem dos pelos da bolsa escrotal. A formulação de testosterona em gel causa menos reações cutâneas do que os adesivos (5%). Eventualmente, são relatadas pelos pacientes queixas quanto a rceações (dor, equimose, edema, furunculose etc.) no local das injeções de preparações intramusculares.84,85,87 O uso do Striant® pode propiciar o surgimento de efeitos irritativos da mucosa bucal, estomatite, dor de dente, alteração do paladar etc.89,100 Entretanto, a taxa de interrupção do tratamento em estudos de fase III foi < 4%.100 Os efeitos sistêmicos, como anormalidades da função hepática, tumores hepáticos e peliosis hepatis (observados raramente durante o uso de preparações orais) ocorrem excepcionalmente com os ésteres injetáveis, adesivos transdérmicos ou os implantes. Entre as reações mais comuns estão acne, oleosidade da pele, ginecomastia, dor mamária e edema de membros inferiores. O peso corporal, os níveis de hemogloblina (Hb) e o hematócrito podem aumentar discretamente. Policitemia clinicamente significativa é rara, mas pode ocorrer em indivíduos idosos (em até 60%) com apneia do sono, tabagismo intenso ou doença pulmonar obstrutiva crônica. Nesses casos, os níveis de Hb devem ser monitorados de perto. O uso de testosterona pode exacerbar a apneia do sono em alguns pacientes.8,72,74,84,85 Antes de se iniciar a terapia de reposição androgênica (TRA), deve-se, portanto, investigar apneia do sono, história pessoal ou familiar de câncer de próstata e sintomas de HPB. Uma avaliação laboratorial mínima contempla determinações de hemoglobina, hematócrito e do PSA (a partir dos 40 a 45 anos de idade). Deve ser feito também eexame prostático digital a partir dessa idade. Antes da introdução da TRA, o paciente deve ser submetido a outra avaliação urológica (ultrassonografia prostática e, se necessário, biopsia), caso sejam detectadas anormalidades na próstata ao toque retal ou nos níveis de PSA.72,74,84,85 No Quadro 44.6 estão resumidos os principais riscos e benefícios da TRA.
Contraindicações Segundo as recentes diretrizes da Endocrine Society, não se recomenda a reposição com testosterona em algumas condições: (1) câncer de mama ou próstata; (2) eritrocitose (hematócrito > 50%); (3) pacientes sem avaliação urológica adicional com nódulo ou endurecimento palpável na próstata; (4) PSA > 4 ng/mL (> 3 ng/mL em indivíduos com alto risco para câncer de próstata, como negros ou indivíduos com parentes de primeiro grau com câncer de próstata); ou (5) hipertrofia prostática benigna com escore de sintomas do International Prostate Symptom Score (IPSS) > 19.72 Tampouco se recomenda a indivíduos que desejem fertilidade, bem como
Quadro 44.6 3JTDPTFCFOFGÓDJPTEBUFSBQJBBOESPHÐOJDB Benefícios %FTFOWPMWJNFOUPPVNBOVUFOÎÍPEPTDBSBDUFSFTTFYVBJTTFDVOEÈSJPT .FMIPSBEBMJCJEPFEBGVOÎÍPTFYVBM "VNFOUPEBNBTTBFEBGPSÎBNVTDVMBSFT "VNFOUPEBEFOTJEBEFNJOFSBMØTTFB %JNJOVJÎÍPEBHPSEVSBDPSQPSBMFWJTDFSBM .FMIPSBEPIVNPS &GFJUPTPCSFBTGVOÎÜFTDPHOJUJWBT
&GFJUPTPCSFBRVBMJEBEFEFWJEB
Riscos 3FUFOÎÍPEFMÓRVJEPT (JOFDPNBTUJB "DOFQFMFPMFPTB "VNFOUPEBIFNPHMPCJOBFIFNBUØDSJUPQPMJDJUFNJB %JNJOVJÎÍPEPDPMFTUFSPM)%- BVNFOUPEPSJTDPDBSEJPWBTDVMBS
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Doenças prostáticas )JQFSQMBTJBQSPTUÈUJDBCFOJHOB $BSDJOPNBEFQSØTUBUB $PNQPSUBNFOUPBHSFTTJWP
"EBQUBEPEBT3FG F
naqueles com hiperviscosidade, apneia do sono obstrutiva grave não tratada e insuficiência cardíaca grave não controlada (Quadro 44.7).72
Monitoramento do tratamento A medida da testosterona sérica é a melhor maneira de monitorar a reposição androgênica. Nos pacientes tratados com Durateston®, enantato ou cipionato de testosterona, os níveis séricos de testosterona devem ficar entre 400 e 700 ng/ dL, 1 semana após a aplicação. Se estiverem abaixo do normal após 14 dias, o intervalo entre as injeções deve ser encurtado. Muitas vezes, a própria resposta clínica do paciente pode servir de indício da necessidade de modificação da frequência das injeções. Em pacientes que utilizam a terapia transdérmica escrotal, os níveis séricos de testosterona devem estar, pelo menos, no valor médio do limite normal, 4 h após a aplicação do adesivo. Quando se usam adesivos não escrotais, deve-se avaliar a resposta 8 a 12 h após a aplicação da medicação.72,84,85
Quadro 44.7 $POUSBJOEJDBÎÜFTQBSBUFSBQJBEFSFQPTJÎÍPEFUFTUPTUFSPOB Condições com risco muito alto de desfechos adversos t $ÉODFSEFQSØTUBUBNFUBTUÈUJDP t $ÉODFSEFNBNB Condições com risco moderado a alto de desfechos adversos t 1BDJFOUFTTFNBWBMJBÎÍPVSPMØHJDBBEJDJPOBMDPNOØEVMPPVFOEVSFDJNFOUPOB QSØTUBUB t 14" OHN- OHN-FNJOEJWÓEVPTDPNBMUPSJTDPQBSBDÉODFSEFQSØTUBUB
t )FNBUØDSJUP t "QOFJBEPTPOPPCTUSVUJWBHSBWFOÍPUSBUBEB t )JQFSQMBTJBQSPTUÈUJDBCFOJHOBNVJUPTJOUPNÈUJDB *144
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547
Endocrinologia Clínica
Geralmente, os níveis de LH e FSH não se normalizam com a reposição androgênica, não sendo úteis como índices de resposta ao tratamento. Esse fato é ainda mais evidente em pacientes com a síndrome de Klinefelter, cujos gonadotrofos parecem ter resistência parcial à testosterona.3,6,84 O monitoramento da resposta terapêutica contempla: (1) toque retal semestral no primeiro ano do tratamento, até 60 anos de idade (após 60 anos, esse exame deve ser feito a cada 3 meses, no primeiro ano de TRA, e a cada 6 meses, depois); (2) determinações do PSA, antes de cada toque retal; (3) ultrassonografia da próstata por via transretal, caso haja suspeita de patologia; e (4) hematócrito, colesterol e frações devem ser medidos 3 meses após o início da TRA.72,74,84,85
Que preparação escolher?
Citrato de clomifeno O citrato de clomifeno (CC) e seus derivados, como o enclomifeno, também foram testados no tratamento do hipogonadismo masculino em homens jovens, que desejavam manter a fertilidade, com resultados favoráveis. Na série de Katz et al.,97 o uso do CC (25 a 50 mg em dias alternados) propiciou normalização da testosterona e do espermograma em 71% de 86 pacientes com testosterona < 300 ng/mL, infertilidade e média de idade de 29 anos. Taylor e Levine98 demonstraram não inferioridade do clomifeno na capacidade de elevação da testosterona quando comparado à testosterona (na forma de gel), que teve custo mais alto e mais efeitos colaterais. No Brasil, Ribeiro e Abucham,99 estudando pacientes com hipogonadismo central, obtiveram resultados conflitantes: nos casos de prolactinomas, houve excelente resposta, ao passo que os indivíduos com adenomas não funcionantes não responderam à medicação. O CC ainda não tem aprovação do FDA para esse uso.
As preparações mais utilizadas são as de uso intramusclar (IM) ou transdérmico (adesivos e gel). Entre as primeiras, o undecanoato de testosterona (Nebido®) tem a vantagem de possibilitar maior comodidade posológica (administração a cada 10 a 14 semanas), menor oscilação nos níveis séricos de testosterona e, portanto, resposta terapêutica mais estável e mais satisfatória. Contudo, seu custo é mais elevado do que o do Durateston® e do Deposteron®, o que dificulta seu uso em populações de menor poder aquisitivo. Nesses casos, uma alternativa prática para diminuir as grandes oscilações nos níveis de testosterona é usar “metade da dose” do Durateston® ou do Deposteron® a intervalos mais curtos (a cada 8 a 10 dias). As preparações transdérmicas apresentam como maior atrativo o fato de possibilitarem níveis séricos de testosterona mais estáveis, evitando-se, assim, as oscilações de humor, libido e função sexual, comuns em caso de uso de Durateston® e Deposteron®. Entre os inconvenientes maiores, além do preço elevado, estão eventuais reações alérgicas cutâneas (bem mais comuns com os adesivos do que com o gel) e a necessidade da aplicação diária. Os adesivos não escrotais têm preferência. A possibilidade de transferência de testosterona para a parceira sexual é outro inconveniente da formulação em gel. De acordo com os dados preliminares, a testosterona bucal (Striant®) parece interessante devido a sua eficácia e tolerabilidade satisfatórias. No entanto, a necessidade de duas aplicações diárias é um fator limitante para seu uso.
Nos pacientes em que a restauração da fertilidade é um ponto importante, a indução da secreção de gonadotropinas com GnRH ou uso de gonadotrofinas exógenas deve ser o esquema de escolha. O GnRH é utilizado de maneira “pulsátil”, por meio de uma bomba de infusão que libera um bolus a cada 2 h. O esquema terapêutico “convencional” de gonadotrofinas consiste no uso combinado de hCG purificada (que tem estrutura química semelhante à do LH) e FSH (proveniente de gonadotrofinas de mulheres na menopausa ou recombinante) SC ou intramuscular. O tratamento com hCG é mantido até a normalização dos níveis de testosterona; então, inicia-se o FSH.1–3 Na série de Liu et al.,100 51% dos homens com hipogononadismo secundário e oligospermia tornaram-se férteis após tratamento com hCG (Pregnyl®), 1.500-2.000 UI, 3 vezes/ semana, associada ao FSH (Pergonal®), 75 a 150 UI 3 vezes/ semana, por um período médio de 2 anos. O tempo mediano para reversão da azoospermia/oligospermia foi de 7,1 meses e de 28,2 meses para concepção.100
Outras indicações para TRA
Perspectivas futuras
A reposição androgênica também pode ser útil em indivíduos sem hipogonadismo, como, por exemplo, na presença de microfalia, retardo puberal em meninos, ou edema angioneurótico hereditário. Existem outras situações em que a eficácia desse tratamento necessita de mais estudos ou ainda requer confirmação por estudos controlados, por exemplo, como método anticoncepcional masculino.84,85,94 O uso de testosterona ou outros androgênios por atletas ou fisiculturistas, visando a aumentar a massa e a força musculares, não está recomendado devido às potenciais complicações desse tratamento (p. ex., hepatotoxicidade, atrofia testicular, ginecomastia etc.).95 Outra potencial utilidade dos androgênios seria a indução de aumento na massa muscular de pacientes com doenças consuntivas (p. ex., AIDS ou câncer). Entretanto, o real valor dessa terapia ainda está para ser estabelecido.8,85
Recentemente, foi identificada uma nova família de moléculas não esteroides com seletividade e especificidade para os receptores androgênicos, denominadas moduladores seletivos do receptor androgênico (SARM). Diversos compostos têm sido estudados (p. ex., LGD-3303, LGD-2226, AC-262536, GRIP1, ARA 54,55 e 70, Tip60 etc.), 1,101,102 até o momento, porém, nenhum foi comercializado. Essa nova classe de fármacos desponta como bastante promissora, uma vez que será possível dispor, por exemplo, de um composto com ação androgênica que não exerça efeitos deletérios sobre a próstata, o fígado ou o perfil lipídico.101
Metformina Em homens com síndrome metabólica, com níveis de testosterona normais ou baixos, constatou-se que a administração de metformina (850 mg/dia, 2 vezes/dia), associada a modifi548
cações no estilo de vida, resultou em melhora da sensibilidade insulínica e elevação da testosterona total e livre.96
GnRH e gonadotrofinas
Hipogonadismo de início tardio (andropausa)
C
O declínio nos níveis de testosterona para valores inadequadamente baixos, quando associado a sinais e sintomas de
Capítulo 44 | Hipogonadismo Masculino
deficiência androgênica, tem sido considerado uma entidade nosológica denominada hipogonadismo masculino de início tardio (do inglês LOH – “Late Onset Hypogonadism”), popularmente chamada de andropausa, por analogia com a menopausa. Os termos distúrbio androgênico associado ao envelhecimento masculino (DAEM) e deficiência androgênica do homem idoso (do inglês ADAM, androgen deficiency of the aging male) também são utilizados. Trata-se de um diagnóstico polêmico por vários motivos. De fato, diferentemente das mulheres, não existe nos homens uma interrupção abrupta na secreção de hormônios gonadais, mas um decréscimo lento e gradativo que se inicia a partir dos 40 anos de idade.103,104 Em estudos transversais, o declínio anual nos níveis de testosterona total e livre foi de 1% e 1,5%, respectivamente. De qualquer modo, a maioria dos homens idosos tem níveis de testosterona dentro da faixa de normalidade. Outro aspecto a ser enfatizado é a inexistência de um consenso sobre a definição de testosterona baixa para um homem idoso, com diferentes entidades usando vários pontos de corte distintos.72,74,104–106 C
Fisiopatologia
O hipogonadismo masculino de início tardio é um hipogonadismo “misto”, causado por disfunção tanto nos testículos (diminuição do número de células de Leydig e de sua sensibilidade ao LH/FSH) quanto na hipófise (diminuição no número e na intensidade dos pulsos de LH),104,106 mais um aspecto no qual diverge da menopausa, na qual ocorre falência ovariana primária. C
Prevalência
A real prevalência de hipogonadismo tardio ainda não é bem estabelecida e varia de acordo com o critério utilizado para o diagnóstico, sendo estimada em até 25%.107 No Baltimore Longitudunal Aging Study,9 20% dos homens septuagenários e 30% dos octogenários apresentavam testosterona total < 300 ng/dL. Utilizando-se a testosterona livre (calculada), essas prevalências chegavam a 40 e 60%, respectivamente.9 Na série de Araujo et al.,105 deficiência androgênica sintomática com testosterona total baixa (< 300 ng/dL) foi observada em 4,2% dos homens com < 50 anos de idade e em 8,4% daqueles com mais de 50 anos. Essa prevalência aumentou rapidamente com a idade, alcançando 18,4% no grupo com 70 anos de idade ou mais.105 Em outro estudo, na oitava década de vida, 30% dos homens apresentaram valores de testosterona total na faixa de hipogonadismo, e 50% tinham níveis baixos de testosterona livre.72
seguintes pontos de corte para testosterona total: níveis ≥ 340 ng/dL como definitivamente normais; < 240 ng/dL como definitivamente baixos; enquanto valores intermediários foram considerados duvidosos, julgando-se caso a caso.108 Em 2010, reavaliando os dados do European Aging Male Study, Tajar et al.109 obtiveram dados muitos interessantes: 76% dos homens > 40 anos eram eugonádicos; 12% apresentavam hipogonadismo “central”, diretamente associado à obesidade e com ocorrência independente da idade (secundário ao hiperestrogenismo?); 2% eram hipogonádicos primários (falência testicular primária sem causa óbvia, atribuível à idade); e 10% foram alocados em uma nova categoria denominada “hipogonadismo tardio subclínico ou compensado”, caracterizado por níveis de testosterona nos limites inferiores da normalidade e gonadotrofinas elevadas (LH > 9,4 UI/L). A soma dos pacientes destes dois últimos grupos seriam os verdadeiros casos de hipogonadismo masculino de início tardio.109 C
Riscos
O hipogonadismo masculino de início tardio está associado ao aumento do risco de várias condições, como osteoporose, síndrome metabólica, diabetes tipo 2, disfunção erétil, sarcopenia e aumento do risco cardiovascular.72,74,104,110 Yeap et al.,111 acompanhando 3.443 homens com idade > 70 anos e seguimento médio de 3,5 anos, observaram que a testosterona sérica < 312 ng/dL foi preditora de risco de AVC isquêmico e ataques isquêmicos transitórios. Na metanálise realizada por Corona et al.,112 baixos níveis de testosterona (em média, < 255 ng/dL) e níveis elevados de estradiol (em média, > 25 pmol/L) estiveram associados não apenas a maior risco de doença mas a maior mortalidade cardiovascular, mesmo após ajustes para idade, obesidade e comorbidades. C
Tratamento
A maioria dos estudos relatando os resultados da terapia androgênica em homens mais idosos tem sido pequena, a curto prazo, não controlada e sem end-points uniformes, deixando várias questões sem resposta.72,74,104
Potenciais benefícios Os potenciais benefícios da reposição de testosterona (RT) em homens idosos com testosterona baixa são aumento da massa e força musculares, incremento da densidade mineral óssea (DMO) e melhora dos componentes da síndrome metabólica (obesidade abdominal, dislipidemia, hipertensão e hiperglicemia).102
Segurança do tratamento C
Diagnóstico
O diagnóstico de hipogonadismo masculino tardio deve obrigatoriamente se basear em critérios laboratoriais (baixos níveis de testosterona) e clínicos (presença de sinais e sintomas). Embora pareça simples, na prática não é; existem controvérsias tanto em relação ao laboratório quanto à clínica.72,74,107 Conforme previamente discutido, não existe um nível exato de testosterona que confirme o diagnóstico. A Endocrine Society fixa em 300 ng/dL, 250 ng/dL ou até 200 ng/dL como limites inferiores ao normal.72 A AACE (American Association of Clinical Endocrinologists) utiliza 200 ng/dL.74 No consenso da ISSAM/ISA/EAU, publicado em 2009, foram sugeridos os
Nem a segurança nem a eficácia da RT em homens idosos, com baixo nível de testosterona, estão estabelecidas.72,103 Os riscos potenciais da RT em homens idosos são: (1) retenção de líquidos; (2) ginecomastia; (3) elevação excessiva da massa de células vermelhas; (4) exacerbação da apneia do sono, doença prostática benigna ou câncer de próstata incipiente; e (5) aumento no risco para doença cardiovascular.72,83,113 Em uma revisão sistemática de 19 estudos randomizados para avaliar os efeitos adversos da RT em homens idosos,114 a taxa combinada de todos os eventos prostáticos foi significativamente maior nos homens que receberam RT do que nos tratados com placebo. As taxas de câncer de próstata, PSA > 4 ng/ mL, e biopsias de próstata foram numericamente maiores no 549
Endocrinologia Clínica
grupo da testosterona do que no grupo placebo; no entanto, as diferenças entre os grupos não foram individualmente significativas. Os homens tratados com testosterona foram quase quatro vezes mais propensos do que os homens tratados com placebo a terem hematócritos > 50%. A frequência de eventos cardiovasculares, apneia do sono ou morte não diferiu significativamente entre os grupos.114
sem o uso de métodos anticoncepcionais. Trata-se de problema comum que afeta 13 a 15% dos casais e cerca de 8% dos homens em idade reprodutiva. Entre as causas de infertilidade, 30% ocorrem devido a fatores masculinos; 30% a fatores femininos; 10% têm origem indeterminada; e em 30% dos casos ambos os membros do casal têm problemas.119,120
Quem deve ser investigado?
C
A pesquisa universal e sistemática de hipogonadismo (dosagem de testosterona em todos os homens com mais de 40 anos de idade, independentemente do contexto clínico) é formalmente contraindicada pela Endocrine Society.72 A entidade recomenda a realização da investigação em pacientes com doenças crônicas como o diabetes tipo 2, insuficiência renal crônica pré-dialítica e DPOC que cursem com manifestações como disfunção erétil, perda de peso e fraqueza muscular. Nos pacientes com AIDS, perda de peso sem causa evidente, fratura por trauma de baixo impacto ou tratamento crônico com doenças que notoriamente diminuem a testosterona (glicocorticoides e opiáceos), a dosagem de testosterona deve ser realizada mesmo na ausência de sintomas mais específicos. Especialmente nos pacientes com AIDS e uso crônico de glicocorticoides, existe a recomendação de repor testosterona.72,102
Quem deve ser tratado? A pergunta mais importante permanece sem resposta definitiva. Acredita-se que o diagnóstico bioquímico de hipogonadismo verdadeiro seja certo se a concentração de testosterona total for < 200 ng/dL.72,103,116 Esse ponto de corte permanece arbitrário e a questão continua sem resposta: homens idosos saudáveis com níveis de testosterona entre 200 e 300 ng/dL são hipogonádicos e se beneficiariam da terapia de reposição com testosterona?116 Doenças intercorrentes frequentemente resultam em uma queda transitória acentuada das concentrações séricas de testosterona,117 ao passo que homens idosos frágeis tendem a ter níveis de testosterona 10 a 15% inferiores aos dos saudáveis, os indivíduos-controle pareados por idade.118 Quando um valor de testosterona for < 200 ng/dL, uma avaliação adicional com medidas de gonadotrofinas e prolactina sérica é obrigatória, a fim de descartar a possibilidade de patologia hipofisária.103 A recomendação atual é não tratar homens mais velhos assintomáticos com declínio nos níveis de testosterona relacionado à idade.72 Ao contrário, deve-se, de modo individualizado, tratar os pacientes com níveis baixos de testosterona em mais de uma circunstância que se apresentem com sintomas clinicamente significativos de deficiência androgênica, após uma discussão explícita da incerteza sobre os riscos e os benefícios da reposição de testosterona.72,103,106 Deve-se ter como meta níveis de testosterona no limite inferior do homem jovem normal (400 a 500 ng/dL).72,103 A duração recomendada de administração de testosterona é incerta. Controle do tamanho da próstata, níveis de PSA e hematócrito é obrigatório.72,102
Infertilidade masculina
C
Define-se infertilidade como a falha de um casal em conseguir engravidar após 1 ano de relações sexuais frequentes 550
Etiologia
No Quadro 44.8 estão listadas as principais causas de infertilidade masculina. Na maioria dos casos, estão ligadas a indevida produção, ação e/ou transporte dos espermatozoides. Em homens inférteis, há ausência de espermatozoides (azoospermia), diminuição do seu número (oligospermia) ou alteração na forma (teratospermia), na capacidade de movimento (astenospermia) ou na vitalidade (necrospermia). A insuficiência testicular primária é responsável por, aproximadamente, 75% de todos os casos de infertilidade masculina. Até 30 a 50% dos casos não conseguem ter sua etiologia confirmada, sendo rotulados como infertilidade idiopática. Anormalidades dos cromossomos sexuais, criptorquidismo, insuficiência adulta dos túbulos seminíferos e outros tipos de insuficiência testicular são observados em 15% dos homens inférteis. Problemas ductais (congênitos ou adquiridos) são responsáveis por 6% dos casos, enquanto 4 a 5% resultam de técnicas de coito inadequadas, distúrbios ejaculatórios e anormalidades anatômicas (p. ex., hipospadia). Uma causa pouco frequente são disfunções hipotalâmico-hipofisárias, tireoidianas ou adrenais (4 a 5% dos casos). Raramente, a infertilidade decorre da produção de anticorpos contra os espermatozoides, o que leva à imobilização e à aglutinação desses anticorpos.119–122 A infertilidade masculina pode estar associada a vários fatores genéticos, como aberrações cromossômicas, alterações genéticas e microdeleções do cromossomo Y. Pode haver anormalidades cromossômicas em, aproximadamente, 6% dos homens inférteis, sendo essa prevalência inversamente
Quadro 44.8 Etiologia da infertilidade masculina. Endócrina %JTUÞSCJPTIJQPUBMÉNJDPIJQPöTÈSJPT %JTUÞSCJPTUFTUJDVMBSFT %FGFJUPTEBBÎÍPBOESPHÐOJDB Hipotireoidismo e hipertireoidismo *OTVöDJÐODJBBESFOPDPSUJDBM Hiperplasia adrenal congênita Doenças sistêmicas Defeitos na espermatogênese 4ÓOESPNFEPTDÓMJPTJNØWFJT *OEV[JEPTQPSGÈSNBDPT *OTVöDJÐODJBBEVMUBEPTUÞCVMPTTFNJOÓGFSPT Obstrução ductal Doenças prostáticas Varicocele Ejaculação retrógrada Defeitos anatômicos do pênis Técnicas de coito inadequadas Disfunção sexual Anticorpos contra espermatozoides Idiopática
Capítulo 44 | Hipogonadismo Masculino
correlacionada com a contagem de espermatozoides. Assim, homens com azoospermia podem ser acometidos em até 16% dos casos.119,123 A síndrome de Klinefelter (cariótipo 47,XXY) é o distúrbio cromossômico mais frequente em homens inférteis e está geralmente associada a testículos hipotróficos ou atróficos, níveis elevados de FSH e azoospermia, embora a espermatogênese possa ser afetada de maneira diferente em pacientes com cariótipo mosaico (46,XY/47,XXY). A mutação do gene da fibrose cística (gene CFTR), localizado no braço longo do cromossomo 7, também é um distúrbio genético relativamente comum.119 A deleção mais comum do cromossomo Y em homens inférteis é aquela que afeta o gene DAZ, localizado na região AZFc. Microdeleções do cromossomo Y são encontradas em 15% dos homens com azoospermia e em 6% daqueles que se apresentam com oligozoospermia grave (< 1.000.000/ mL).123 Para a contagem de espermatozoides entre 1.000.000 e 5.000.000/mL, a taxa de detecção cai para 1,7%.124 Em um grupo de 2.383 homens com infertilidade atendidos em um centro terciário de reprodução masculina, 48,4% tinham condições potencialmente corrigíveis pelo tratamento cirúrgico ou medicamentoso.119 Varicocele foi a etiologia mais comum, responsável por 26,4% dos casos (Quadro 44.9).119 C
Abordagem diagnóstica na infertilidade masculina
O exame do sêmen constitui o aspecto mais importante da investigação de um homem infértil. A coleta deve ser realizada após 3 a 7 dias de abstinência de relações sexuais.125 Os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) usados pra definir normalidade do exame do sêmen foram recentemente atualizados,126 conforme se verifica no Quadro 44.10. A concentração normal de espermatozoides situa-se em 15.000.000/mL; entretanto, homens com uma contagem menor podem ser férteis. Aproximadamente 40% dos espermatozoides devem ser móveis, e 32% devem demonstrar padrão de motilidade rapidamente progressivo.125 A contagem anormal de leucócitos é uma causa frequente de infertilidade masculina. A incidência de leucocitospermia (> 1.000.000 de leucócitos/mL de sêmen) em homens inférteis varia entre 3 e 23% e tem sido correlacionada com infecções genitais clínicas e subclínicas, níveis elevados de anticorpos antiespermatozoides e deficiente função dos espermatozoides.119,126 Caso o espermatograma seja anormal, deve-se repeti-lo pelo menos duas vezes, em intervalos mensais.119,121,127
Quadro 44.9 Etiologia da infertilidade masculina em pacientes atendidos FNDFOUSPUFSDJÈSJPEFSFQSPEVÎÍPNBTDVMJOB
7BSJDPDFMF 0CTUSVÎÍP *OTVöDJÐODJBUFTUJDVMBS Criptorquidismo *EJPQÈUJDB (FOÏUJDB *OGFDDJPTB Hormonal *NVOPMØHJDB %JTGVOÎÍPFKBDVMBUØSJB Doenças sistêmicas $ÉODFS 5PUBM
N
%
629 289 189 54 54 28 11 11
26,4 15,1 14,5 12,1 1,2 0,4 0,5 100
"EBQUBEPEB3FG
Convém salientar que até 25% dos pacientes com o diagnóstico de infertilidade idiopática podem eventualmente tornar-se capazes de procriar. Portanto, nesses casos, não se deve afirmar ao paciente que ele jamais poderá ter filhos.121,122
Outros exames Avaliação endócrina Indica-se a avaliação endócrina nas seguintes situações: (1) concentração de espermatozoides < 10 milhões/mL; (2) disfunção erétil; (3) hipospermia (volume < 1 mL) ou (4) sinais e sintomas de endocrinopatias ou hipogonadismo. A avaliação mínima contempla a dosagem do FSH e da testosterona, que revela o epitélio de células germinativas e o status das células de Leydig, respectivamente. Se o nível de testosterona for baixo, uma segunda coleta é recomendada junto com testosterona livre, LH e prolactina. Geralmente, a elevação isolada de FSH indica dano epitelial grave que pode estar associado a prognóstico limitado em termos de fertilidade. Níveis muito elevados de LH e FSH, quando associados a valores baixo-normais ou baixos de testosterona, sugerem insuficiência testicular difusa e podem ter uma etiologia congênita (p. ex., síndrome de Klinefelter) ou adquirida. Baixos níveis de ambos, FSH e LH, em geral indicam hipogonadismo hipogonadotrófico. Essa condição pode ser congênita ou secundária a um tumor
Quadro 44.10 7BMPSFTEFSFGFSÐODJBQBSBPTQBSÉNFUSPTEPTÐNFO QVCMJDBEPTFNNBOVBJTDPOTFDVUJWPTEB0SHBOJ[BÎÍP.VOEJBMEB4BÞEF 0.4 Parâmetros do sêmen
OMS, 1992
OMS, 1999
OMS, 2010
7PMVNF $PODFOUSBÎÍPEFFTQFSNBUP[PJEFTN$PODFOUSBÎÍPUPUBMEFFTQFSNBUP[PJEFT .PUJMJEBEFUPUBM NØWFM
.PUJMJEBEFQSPHSFTTJWB 7JUBMJEBEF WJWP
.PSGPMPHJB $POUBHFNEFMFVDØDJUPT
ŻN≥ 20 × 106N≥ 40 × 106 HSBVB
< 1 × 106N-
ŻN≥ 20 × 106N≥ 40 × 106 HSBVB
< 1 × 106N-
N15 × 106N¨6 B C
< 1 × 106N-
"EBQUBEPEB3FG
551
Endocrinologia Clínica
prolactinoma ou outras tumorações da região selar. Níveis normais de gonadotrofinas apontam para obstrução extraductal em indivíduos com azoospermia.119,121,122,127
Ultrassonografia transretal Recomenda-se a ultrassonografia transretal (USTR) em certas situações, como aquelas em há pouco volume de sêmen (< 1,5 mL), toque retal anormal e distúrbios ejaculatórios (anejaculação, hematospermia e ejaculação dolorosa).125,127
Ultrassonografia escrotal Deve ser realizada para avaliar nódulos ou massas testiculares palpáveis.119 Pode também ser útil, em combinação com a USTR, não somente para distinguir entre azoospermia obstrutiva (AO) e azoopermia não obstrutiva (NOA), mas também para determinar a classificação etiológica da OA. Em estudo recente,128 a sensibilidade, especificidade e acurácia da avaliação combinada em discriminar entre OA e NOA foram de 95,3%, 97,2% e 96%, respectivamente.
Ultrassonografia do trato urinário Deve ser realizada para avaliar a anatomia renal na ausência congênita bilateral dos vasos deferentes (CBAVD). Agenesia renal é encontrada em 10% desses pacientes e em 25% daqueles com ausência unilateral dos vasos deferentes.119,127
Testes laboratoriais da função do espermatozoide Em muitos casais inférteis que se submetem à investigação para infertilidade básica, todos os testes diagnósticos
se mostrarão normais, e esses casais serão considerados portadores de infertilidade idiopática.119 Exames adicionais foram desenvolvidos para identificar distúrbios funcionais e outras anormalidades que não são abordadas pela análise convencional do sêmen. Alguns desses testes adicionais são apenas utilizados como ferramentas de pesquisa. Outros, como avaliação da fragmentação do DNA do espermatozoide e pesquisa de anticorpos antiespermatozoide, já foram implementadas na prática clínica. A integridade diminuída do DNA está frequentemente associada a idade paterna avançada, dieta inadequada, abuso de drogas ilícitas, exposição a pesticidas ambientais, tabagismo, varicocele, hipertermia, poluição do ar, inflamação genital e doenças infecciosas.119,127 Indica-se a avaliação da integridade do DNA do espermatozoide nas seguintes situações: (1) homens inférteis com análise do sêmen normal, conforme determinado por métodos convencionais; (2) aborto espontâneo recorrente; (3) para determinar a tecnologia de reprodução assistida mais adequada.119 DNA de espermatozoide anormalmente fragmentado pode ser encontrado em 5% dos homens inférteis com análise de sêmen normal e em 25% dos homens inférteis com os parâmetros anormais, sendo raramente observado em indivíduos férteis.119,127 Algoritmos terapêuticos de pacientes com infertilidade/evidências clínicas de hipogonadismo ou aqueles com hipogonadismo secundário estão especificados nas Figuras 44.8 e 44.9, respectivamente.
Infertilidade ou hipogonadismo clínico
Fazer espermograma e dosar FSH, LH e testosterona
Oligo ou azoospermia T, LH e FSH
Oligo ou azoospermia LH e T normais, FSH
Oligo ou azoospermia LH, FSH e T “N”
Hipogonadismo primário
Falência dos túbulos seminíferos
Dosar frutose no líquido seminal
Ausente
TRA
Oligo ou azoospermia T, LH e FSH ou “N”
Doença hipotalâmicohipofisária
Presente
Aconselhamento sobre infertilidade, TRA Fazer biopsia testicular Ausência congênita dos vasos deferentes e das vesículas seminais Espermatogênese normal
Cirurgia
Obstrução ductal
Oligo ou azoospermia T e LH, FSH “N”
Insensibilidade androgênica parcial ou hipertireoidismo
Avaliação hormonal e por imagem (veja a Figura 44.9)
Espermatogênese anormal
Aconselhamento sobre infertilidade TRA
Figura 44.8 Algoritmo para o manejo do paciente com infertilidade ou evidências clínicas de hipogonadismo. C = aumentado(a); 4 = diminuído(a); “N” = normal; TRA = terapia de reposição androgênica.
552
Capítulo 44 | Hipogonadismo Masculino Hipogonadismo secundário
Realizar RM da hipófise Dosar PRL e IGF-1 PRL > 100 ng/mL IGF-1 “N”” Micro ou macroadenoma
PRL ou “N” IGF-1 Macroadenoma
PRL < 100 ng/mL IGF-1 “N” Macroadenoma
PRL “N” IGF-1 “N” RM “N”
Provável prolactinoma
Acromegalia
Provável ACNF
Hiposmia ou anosmia?
Cirurgia
Cirurgia
Sim
Cabergolina ou BCR
Síndrome de Kallmann
Não
Hipogonadismo idiopático
TRA Indução da espermatogênese
Figura 44.9 Algoritmo para o manuseio do hipogonadismo secundário. PRL = prolactina; RM = ressonância magnética; ACNF = adenoma clinicamente não funcionante; BCR = bromocriptina; C = aumentado(a); “N” = normal; TRA = terapia de reposição androgênica.
Micropênis
C C
Introdução
Define-se micropênis como um pênis de formação anatômica normal cujo tamanho tracionado esteja situado abaixo de 2,5 desvios padrão da média (Figura 44.10 e Quadro 44.11).128,129 Durante a vida fetal, a diferenciação da genitália masculina acontece antes da 12a semana de gestação. Nos humanos, esse processo ocorre sob estímulo da hCG placentária.
Inicialmente, ocorre aumento da distância anogenital, seguido pela fusão das pregas labioescrotais e aproximação das pregas uretrais, formando a uretra perineal e peniana. A organogênese peniana completa-se por volta da 14a semana de gestação. Nessa época, há uma queda da produção de hCG e inicia-se a secreção hipofisária de gonadotrofinas. Estas últimas irão promover o crescimento da genitália externa, mas não sua diferenciação. Também serão, em parte, responsáveis pela descida completa dos testículos à bolsa escrotal.129,130 Assim, micropênis resulta de um defeito hormonal que ocorre após a 14a semana de gestação, sendo que, antes desse período, Quadro 44.11 Comprimento do pênis normal tracionado, de acordo com a faixa etária.
Figura 44.10 Micropênis em um adolescente de 14 anos de idade com a síndrome de Prader-Willi.
Idade
Média (cm)
Média – 2,5 DP (cm)*
3FDÏNOBTDJEPBTFNBOBT 3FDÏNOBTDJEPBTFNBOBT 0 a 5 meses 6 a 12 meses 1 a 2 anos BBOPT BBOPT 4 a 5 anos 5 a 6 anos BBOPT BBOPT 8 a 9 anos 9 a 10 anos 10 a 11 anos "EVMUP
2,5 ± 0,4 5,1 ± 0,9 5,5 ± 0,9 6,0 ± 0,9 6,1 ± 0,9 6,2 ± 1,0 6,4 ± 1,1
1,5 2,0 1,9 2,6 2,9 9,5
$PSSFTQPOEFBPDPNQSJNFOUPOPSNBMNÓOJNP%1 EFTWJPTQBESÍP
553
Endocrinologia Clínica
ocorrerá genitália ambígua. A deficiência de testosterona ocorrida após o sexto mês de gestação não resulta em micropênis.129 C
Etiologia
O micropênis pode resultar de vários distúrbios congênitos que levem a hipogonadismo (Quadros 44.1 e 44.2). A causa mais frequente é o hipogonadismo hipogonadotrófico decorrente de uma secreção pulsátil inadequada de GnRH. Essa deficiência pode ocorrer isoladamente (hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático) ou em associação a anosmia ou hiposmia (síndrome de Kallmann). Também é observado na deficiência congênita de GH. Além disso, pode estar presente em pacientes com defeitos estruturais do sistema nervoso central, como anencefalia, agenesia do corpo caloso, aplasia hipofisária congênita e displasia septo-óptica. Por fim, a etiologia do problema pode ser obscura, caracterizando o micropênis idiopático. Em alguns desses casos, pode ter havido uma diminuição transitória na produção de testosterona durante a última metade da gestação. Em outros, poderíamos ter crianças normais cujo tamanho do pênis fique fora do padrão normal. Os pacientes virilizam normalmente na adolescência.129–131 C
Avaliação diagnóstica
Inicialmente, deve ser feita uma cuidadosa anamnese sobre as condições da gestação, ocorrência de hipospadias na família, criptorquidismo, infertilidade, anosmia/hiposmia ou anomalias congênitas maiores. Procuram-se, no exame físico, elementos indicativos de defeitos cromossômicos e defeitos de linha média. Avaliam-se peso, altura e estágio puberal. No recém-nascido com micropênis, determinam-se os níveis plasmáticos de cortisol, sódio, potássio e glicose. Estudam-se, também, a atividade do GH (pela medição do IGF-1) e a função tireoidiana. A análise do cariótipo deve ser realizada para a pesquisa de distúrbios genéticos, como síndrome de Klinefelter, síndrome de Prader-Willi ou outro defeito cromossômico maior. Nos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico (testosterona baixa, com LH e FSH normais ou baixos), deve ser feito estudo de imagem da região hipotalâmico-hipofisária por meio de tomografia computadorizada ou, de preferência, ressonância magnética. Nos pacientes com suspeita de hipogonadismo hipergonadotrófico (testosterona baixa, com LH e FSH elevados), pode ser feito teste agudo com hCG, para verificar se há produção adequada de testosterona pelos testículos. C
Tratamento
O fármaco utilizado para estimular o crescimento peniano é a testosterona de depósito, por via intramuscular. Em recémnascidos e lactentes, recomenda-se administrar 25 mg a cada 4 semanas, por 3 a 4 meses. Para crianças e adolescentes, preconizam-se 100 mg/m2 de superfície corporal, a cada semana, durante 4 meses. A resposta a esse esquema geralmente é satisfatória (melhor em lactentes e crianças menores), sem riscos de efeitos deletérios permanentes sobre a maturação óssea.129–131
Referências bibliográficas
C
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Capítulo 44 | Hipogonadismo Masculino
30.
31. 32.
33. 34.
35. 36. 37.
38. 39. 40.
41.
42. 43.
44. 45. 46.
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52. 53. 54. 55.
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45
Disfunção Erétil | Avaliação e Tratamento Jucimar Brasil de Oliveira, Fabiano Marcel Serfaty e André Luiz A. Meirino
Introdução
C
A disfunção erétil (DE) deve ser definida como a incapacidade persistente de se obter ou manter uma ereção adequada para a atividade sexual satisfatória. Não deve ser confundida com a falta ou diminuição na libido, nem com a dificuldade em ejacular ou em atingir o orgasmo.1–3 Os melhores dados sobre a prevalência da DE em homens são oriundos de dois estudos americanos transeccionais, o Massachusetts Male Aging Study (MMAS)4 e o National Health and Social Life Survey (NHSLS).5 No MMAS, 52% dos homens com 40 a 70 anos tinham algum grau de DE, 17,2% com DE mínima, 25,2% com DE moderada e 9,6% com DE completa.4 O MMAS também mostrou que a prevalência de DE se eleva com a idade: menos de 10% em homens com idade < 45 anos, mas 75% naqueles com mais de 80 anos.4 Além disso, a incidência de DE, em comparação com o grupo de 40 a 49 anos, é duas vezes maior entre os homens de 50 a 59 anos e quatro vezes maior nos indivíduos com 60 a 69 anos.4,6 No NHSLS, em que foram avaliados indivíduos de 18 a 59 anos, DE foi relatada por 7% do grupo entre 18 e 29 anos, 9% entre 30 e 39 anos, 11% entre 40 e 45 anos e 18% entre 50 e 59 anos.5 Em âmbito mundial, estima-se que, atualmente, aproximadamente 150 milhões de homens tenham DE (dos quais, 20 a 30 milhões nos EUA e 20 milhões na Europa) e que esse número deva duplicar nos próximos 15 anos.1,6,11 No Brasil, calcula-se que o problema acometa 10 milhões de indivíduos. Em um estudo brasileiro, que entrevistou
Endocrinologia Clínica
1.286 homens de 40 a 70 anos, 49% tinham algum grau de DE, assim distribuída: mínima em 26,6%, moderada em 18,6% e completa em apenas 3,9%.12 Vale a pena comentar que somente 30% dos pacientes com DE procuram assistência médica.6,11 Antigamente, devido ao pouco conhecimento da fisiopatologia da DE, acreditava-se que a maior parte dos casos se devia a fatores psicogênicos. Hoje, com o avanço dos meios diagnósticos, estima-se que cerca de 70% sejam consequentes a fatores orgânicos.7,8 Um estudo em particular evidenciou que 70% dos homens com DE grave tinham uma ou mais das seguintes comordidades: hipertensão arterial, diabetes mellitus (DM), dislipidemia e depressão.9 Também foi visto que, quanto maior o numero de patologias associadas, mais grave era a DE.9
Fisiologia da ereção peniana
C
O entendimento atual dos mecanismos básicos que envolvem a fisiologia da ereção tem ajudado bastante na compreensão da fisiopatologia e fornecido subsídios marcantes no manejo de pacientes com DE. Uma ereção normal exige: estímulos sexuais (cognitivos, fantasias etc.); sistema nervoso central adequado; eixo hipotálamo-hipófise-gonádico íntegro; influxo arterial adequado; mecanismo venoclusivo competente e anatomia peniana funcional. A ereção peniana é um complexo fenômeno neurovascular que envolve não apenas a coordenação de três eventos hemodinâmicos (fluxo arterial aumentado, relaxamento da musculatura lisa sinusoidal e drenagem venosa diminuída), mas também a interação de fatores psicológicos, hormonais, neurológicos e cavernosos. Mais comumente, a ereção é iniciada por um evento do sistema nervoso central (SNC) que integra estímulos psicogênicos (desejo, percepção, olfato etc.) e controla a inervação simpática e parassimpática do pênis (ereção psicogênica). Os estímulos sensoriais partindo do pênis são importantes para a continuidade desse processo e para o início do arco reflexo que pode causar a ereção em determinadas circunstâncias e pode ajudar a manter a ereção durante a atividade sexual (ereção reflexogênica). No estado de flacidez, a musculatura lisa dos corpos cavernosos está tonicamente contraída (tônus simpático), possibilitando apenas que pequena quantidade de sangue chegue ao pênis para fins nutritivos. Estímulos psíquicos ou físicos da genitália ativam as vias autonômicas da medula espinal, que transmitem impulsos nervosos aos nervos cavernosos, os quais, por sua vez, liberam vários neurotransmissores que promovem vasodilatação de artérias helicinais e relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos, produzindo um imenso fluxo sanguíneo peniano. À medida que os sinusoides se ingurgitam de sangue, comprimem as veias abaixo da túnica albugínea. Como consequência, o efluxo venoso diminui nesse mecanismo de venoclusão e o sangue é aprisionado dentro dos corpos cavernosos, resultando em rigidez. A contração adicional dos músculos pélvicos (isquiocavernoso e bulbocavernoso) finalmente confere a rigidez final do pênis (Figuras 45.1 e 45.2).1,3,10,14,15 Acredita-se que o mecanismo patogênico básico da DE seja a disfunção endotelial de origem multifatorial, tendo como base uma diminuição da liberação de NO.13,16 A síntese do NO ocorre a partir de seu precursor, o aminoácido L-arginina, sendo essa reação mediada pela ação da enzima óxido nítrico sintetase (NOS). Neuromoduladores, tais como a acetilcolina, liberada pelas terminações nervosas cavernosas, estimulam a 558
Célula muscular lisa
Túnica albugínea
Veias emissárias
Endotélio de revestimento do sinusoides
Figura 45.1 Anatomia do pênis flácido. Adaptado da Ref. 15.
liberação da NOS, atuando por meio de vários mecanismos, tais como: (1) inibição da liberação de norepinefrina pelas terminações nervosas adrenérgicas, (2) estímulo da liberação de NO a partir de fibras nervosas (não adrenérgicas e não colinérgicas) e das células endoteliais e (3) estímulo da liberação de outros peptídios vasodilatadores (VIP, prostaglandina E1). Dentro do músculo, o NO ativa a guanilatociclase, que aumenta a concentração de guanosina monofosfato cíclico (GMPc). O GMPc, por sua vez, ativa uma proteinoquinase específica que fosforila certas proteínas e canais iônicos, resultando na abertura de canais de potássio e sequestro do cálcio citosólico, com subsequente relaxamento da célula muscular lisa das trabéculas do corpo cavernoso. Na detumescência (estado de flacidez), o GMPc é hidrolisado a GMP pela fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) (Figura 45.3) Medicamentos que aumentem as concentrações de NO e nucleotídios cíclicos (cAMP e GMPc) constituem, portanto, um arsenal terapêutico promissor no tratamento da DE.10,13,14
Relaxamento da célula muscular lisa
Ingurgitamento dos sinusoides
Compressão do plexo venoso subtúnico
Figura 45.2 Anatomia do pênis normal em ereção.
Capítulo 45 | Disfunção Erétil | Avaliação e Tratamento
Estímulo sexual
Células da musculatura lisa do corpo cavernoso GMPc inativo NO GMPc reduzida
GC PDE5 Células da musculatura lisa do corpo cavernoso
Disfunção erétil
NO
Sildenafila
GC
PDE5
GMPc ativo Função normalizada
Figura 45.3 Resumo dos fatores envolvidos na ereção e do mecanismo de ação dos inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). NO = óxido nítrico. Adaptada da Ref. 17.
Doenças vasculares e neurológicas podem comprometer a parceria entre o sistema nervoso (simpático e parassimpático), o endotélio vascular e o músculo liso dos corpos cavernosos. Em pacientes com DM, há evidências de diminuição intracavernosa dos níveis de NO, prostaglandina E1 e VIP, bem como aumento de endotelina, um potente vasoconstritor.2,3,14 Estudos recentes têm enfatizado a ação negativa dos radicais livres, em especial as espécies reativas ao oxigênio (ROS), que inibem a síntese do NO na musculatura lisa cavernosa e aumentam a apoptose do endotélio.17
Etiologia da disfunção erétil
C
A ereção peniana é um fenômeno multifatorial, que envolve os sistemas nervoso, endócrino, vascular e tecidual dos corpos cavernosos, podendo quaisquer alterações desses fatores desencadear um processo de inadequação sexual. A DE pode ser classificada como psicogênica, orgânica (neurogênica, hormonal, vascular, cavernosa e induzida por medicamentos) ou no seu tipo mais comum, a chamada disfunção sexual mista (psicogênica e orgânica) (Quadro 45.1).1–3,14
■ Disfunção erétil psicogênica: temor de desempenho por ansiedade, problemas de relacionamento interpessoal, estresse e doenças psiquiátricas, como depressão e esquizofrenia, comprovadamente estão relacionados com DE ■ Disfunção erétil neurogênica: enfermidades ou condições que afetam o sistema nervoso, como o alcoolismo, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, esclerose múltipla, acidente cerebrovascular (AVC) e trauma cerebral frequentemente causam DE por diminuição da libido ou dificuldade em iniciar a ereção. Além disso, lesões medulares, cirurgias radicais (envolvendo a bexiga, a próstata ou o reto) e radioterapia pélvica destroem fibras nervosas envolvidas no processo eretivo ■ Disfunção erétil por fármacos: o Quadro 45.2 relaciona as várias substâncias implicadas na disfunção erétil (antihipertensivos, antidepressivos, ansiolíticos, antipsicóticos, antiandrogênicos etc.) ■ Disfunção erétil hormonal: hipogonadismo pode levar à diminuição das ereções noturnas e da libido nos indivíduos hipogonádicos. A testosterona tem um profundo efeito nos tecidos penianos e a sua diminuição causa redução das fibras musculares lisas trabeculares, acúmulo de adipócitos na região da subtúnica dos corpos cavernosos e alteração neural peniana.18 A hiperprolactinemia também pode causar 559
Endocrinologia Clínica
Quadro 45.1 Classificação e causas comuns de disfunção erétil. Categoria de disfunção erétil Psicogênica Neurogênica Hormonal Vasculogênica arterial ou cavernosa Induzida por fármacos Causada por outras doenças sistêmicas ou envelhecimento
Distúrbios comuns
Fisiopatologia
Ansiedade do desempenho AVC ou doença de Alzheimer Lesão medular Cirurgia pélvica radical Neuropatia pélvica Lesão pélvica Hipogonadismo Hiperprolactinemia Hipo/Hipertireoidismo Hipercortisolismo Aterosclerose Hipertensão Diabetes mellitus Trauma Doença de Peyronie Fármacos anti-hipertensivos ou antidepressivas Antiandrogênios Álcool em excesso A-Interferona Tabagismo Idade avançada Insuficiência renal crônica Doença coronariana Hepatopatia crônica AIDS etc.
Perda da libido, inibição excessiva ou liberação alterada de óxido nítrico Incapacidade para iniciar impulso nervoso ou interrupção da transmissão neural Diminuição da secreção de testosterona; perda da libido e inadequada liberação de óxido nítrico Fluxo arterial inadequado ou venoclusão prejudicada e inadequada liberação de óxido nítrico Supressão central Diminuição da libido Neuropatia alcoólica Redução da secreção androgênica Insuficiência vascular Em geral, multifatorial, resultando em disfunção nervosa endócrina e/ou vascular
Adaptado da Ref. 14.
DE por inibir a secreção pulsátil do GnRH, resultando em hipogonadismo hipogonadotrófico. Hipo e hipertireoidismo podem também cursar com DE. Os distúrbios endócrinos (com exceção do DM) são provavelmente responsáveis por apenas 3 a 6% de todas as disfunções eréteis orgânicas1–3,14 ■ Disfunção erétil vascular (DEV): representa, de longe, o tipo mais comum de DE. Os maiores fatores de risco associados Quadro 45.2 Substâncias associadas à disfunção erétil. Anti-hipertensivos
Hipolipemiantes Psicotrópicos
Anticonvulsivantes Hormônios femininos Antiandrógenos Antagonistas do GnRH Antagonistas H2 Outros
560
Diuréticos Betabloqueadores (exceto, nebivolol) A-metildopa, clonidina etc. Estatinas, fibratos Antidepressivos tricíclicos, lítio Fenotiazinas, butirofenonas Inibidores da monoaminoxidase Inibidores seletivos da recaptação de serotonina Fenobarbital, hidantal, topiramato etc. Estrógenos, progestágenos Espironolactona, finasterida, flutamida etc. Leuprolida, goserelina, triptorelina e buserelina Cimetidina, ranitidina Metoclopramida, digoxina, baclofen Álcool, maconha, cocaína Opiáceos, anfetaminas
à sua fisiopatologia são: obesidade (sobretudo, abdominal), DM, hipercolesterolemia, hipertensão arterial, tabagismo, estresse e outras doenças crônicas. Todos esses elementos geram estresse oxidativo, com lesão precoce das células endoteliais e subsequente disfunção endotelial, ocasionando diminuição da produção de ON.19 Com a progressão e piora da função endotelial, surgem mudanças ateroscleróticas, redução do fluxo sanguíneo e diminuição do aporte de oxigênio tecidual local, fatores com papel preponderante na gênese da DE vasculogênica. A DEV está associada a uma perda progressiva das fibras musculares lisas,20 cujo número é dependente de uma boa oxigenação peniana.21 Com a evolução do processo, há uma perda progressiva da musculatura lisa arterial e, principalmente, trabecular cavernosa, com posterior aumento da fibrose local e degeneração das fibras elásticas da túnica albugínea. Todo esse conjunto de alterações estruturais penianas citadas diminui o relaxamento e a complacência dos corpos cavernosos responsáveis pela manutenção do fenômeno venoclusivo. A falha no mecanismo de fechamento das veias durante a ereção (disfunção venoclusiva), causada por drenagem venosa excessiva, pode levar à DE (Figura 45.4)1–3,14 ■ Disfunção erétil por diabetes mellitus (DM): a DE no DM resulta de vários fatores: (1) comprometimento dos pequenos vasos, terminações nervosas e células endoteliais, resultando em produção deficiente de neurotransmissores; (2) disfunção endotelial; (3) aterosclerose; (4) neuropatia autonômica; (5) fatores emocionais e (6) uso de medicações anti-hipertensivas.8,22 Em pacientes diabéticos, a DE parece
Capítulo 45 | Disfunção Erétil | Avaliação e Tratamento Apoptose da musculatura lisa
Quadro 45.4 Fatores de risco para disfunção erétil. Diabetes mellitus Obesidade Síndrome metabólica Cirurgia ou radioterapia pélvica Consumo excessivo de álcool, cocaína ou maconha Doença cardiovascular
Degeneração da túnica
Diminuição da complacência dos sinusoides
Compressão insuficiente do plexo venoso subtúnico
Figura 45.4 Mecanismo da disfunção venoclusiva grave.
estar fortemente associada à doença coronariana (DAC) silenciosa. O mecanismo pelo qual a DE está vinculada à DAC parece ser a existência de disfunção endotelial16 ■ Disfunção erétil por outras doenças sistêmicas: na insuficiência renal crônica, a etiologia da DE é também multifatorial. Infarto do miocárdio e angina comprometem a ereção por repercussões emocionais (depressão e ansiedade), além da insuficiência arterial peniana.1,2,13–16 Conforme mostrado no Quadro 45.3, alguns parâmetros podem ser úteis na distinção entre disfunção erétil orgânica e psicogênica. Quadro 45.3 Parâmetros úteis na distinção entre disfunção erétil (DE) orgânica e psicogênica. Parâmetro
DE orgânica
DE psicogênica
Início Libido Ereções noturnas Ereções matutinas Ocorrência da DE Relação com estresse
Gradual Em geral, preservada Ausentes Ausentes ou diminuídas Com todas as parceiras Não
Súbito Geralmente, ausente Presentes Presentes Com parceiras específicas Sim
Fatores de risco
C
Estudos epidemiológicos indicam que os melhores preditores do risco para DE são idade, histórico de DM, doença cardiovascular e uso de medicações ou drogas ilícitas.10,11 Idade avançada é um importante fator de risco para DE; de fato, ela afeta < 10% dos homens com menos de 40 anos e > 75% daqueles com mais de 80 anos.4 A prevalência de DE em diabéticos oscila entre 35 e 75%. Nesses indivíduos, o risco é, aproximadamente, três vezes maior do que na população geral. Entre os diabéticos que desenvolverão distúrbios eréteis, cerca de 50% serão acometidos dentro dos primeiros 5 a 10 anos após o diagnóstico da doença.21 Muitos pacientes com DM tipo 2 têm sua enfermidade diagnosticada após procurarem o médico com queixas de DE.7,22 Um estudo recente mostrou que, após, pelo menos, 10 anos de doença, 25% dos diabéticos tipo 1
Hipertensão arterial Dislipidemia Tabagismo Insuficiência renal crônica Uso de ansiolíticos, hipotensores, antidepressivos, antipsicóticos, antiandrogênicos etc. DPOC
tinham DE, cuja incidência aumentou com a idade (10,2% nos pacientes com 21 a 29 anos e 48,6% naqueles com 40 anos ou mais).23 Existem também evidências de que pacientes com a síndrome metabólica têm risco aumentado para DE.24 O tabagismo é, comprovadamente, um fator de risco para DE.25 O mesmo se aplica ao uso dos fármacos listados no Quadro 45.2, bem como ao consumo excessivo de álcool, maconha ou cocaína.2,3,26 A ingestão crônica de álcool potencialmente causa hipogonadismo e neuropatia autonômica.26 Outros fatores de risco (FR) são hipertrofia prostática benigna, sintomas do trato urinário baixo, elevação do índice de massa corpórea (IMC), hipertensão arterial (HA), dislipidemia, doença cardiovascular, DPOC etc. (Quadro 45.4).10,27 Além disso, com exceção dos antagonistas dos canais de cálcio, inibidores da ECA e antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II, os demais anti-hipertensivos são sabidamente causadores de DE.28 Prostatectomia radical29 e cirurgia para câncer retal30 são outros fatores de risco para DE.
Disfunção erétil e doença cardiovascular
C
A associação entre DE e doença cardiovascular (DCV) está bem estabelecida. Pacientes com DCV frequentemente relatam DE prévia. Em uma população de homens com DAC crônica, 75% demonstraram algum grau de DE.31 Essas duas patologias compartilham os mesmos fatores de risco (hipertensão arterial, obesidade, DM etc.) e a mesma patogênese (disfunção endotelial). O grau da DE se correlaciona com a gravidade da DCV e tem sido sugerido que DE é um sintoma/ sinal sentinela de DCV oculta.32 Para se verificar essa relação, um estudo com homens diabéticos estáveis demonstrou maior prevalência de isquemia miocárdica silenciosa entre os portadores de DE (75%) em comparação àqueles sem alteração na função erétil (4,7%). A conclusão final do estudo foi que DE constituiu-se no mais eficiente preditor de DAC, sendo um fator independente e significativo da associação entre DE e DAC silenciosa.33 Um algoritmo com base no escore de Framingham foi proposto para a avaliação de homens portadores de DE e DCV: ■ > 60 anos e risco < 10%: reavaliar em 5 anos ■ < 60 anos com risco < 10% e todos com risco entre 10 e 20%: encaminhar para pesquisa de doença aterosclerótica subclínica ■ Pacientes com risco > 20%: encaminhar para tratamento em centros especializados.34 Finalmente, a incidência de DE e o subsequente risco de desenvolvimento de angina, IAM e AVC foram estudados, 561
Endocrinologia Clínica
tendo sido demonstrado que, em 5 anos de seguimento, 11% dos pacientes com DE apresentaram algum evento cardiovascular, proporção essa que se elevou para 15% em 7 anos.34 A importância desse tema é que, no Brasil, segundo o Relatório Saúde Brasil 2009 do Ministério da Saúde, as doenças cardiovasculares são a principal causa de morte na população geral. A identificação de sintomas preditivos ou achados que possam conduzir a uma intervenção precoce podem reduzir a morbidade e a mortalidade dessas doenças.
Investigação diagnóstica
C
Nos últimos anos, um grande arsenal de meios diagnósticos tornou-se disponível ao clínico para avaliação e definição da causa da disfunção erétil, porém, um histórico clínico bem conduzido e um exame minucioso geralmente apontam para a possível etiologia da doença. Portanto, o mais recomendável é realizar, inicialmente, uma abordagem simples, eficiente e econômica, que conduza o caso para uma conduta terapêutica que possa ser iniciada o mais precocemente possível. C
Exame físico
O exame físico deve buscar qualquer sinal de anormalidade endócrina, vascular, neurológica ou genital. Deve-se avaliar o 562
C
Avaliação laboratorial
Os exames laboratoriais básicos para afastar DM ou outras doenças sistêmicas incluem: glicemia de jejum, hemoglobina glicada, creatinina, hemograma, perfil lipídico e sumário de urina. A avaliação endócrina necessita de dosagem de testosterona e prolactina às 8 h. Outros exames podem ser requisitados, quando indicados, e incluem função tireoidiana, gonadotrofinas e cariótipo. Ademais, hipercortisolismo deve ser investigado diante da suspeita clínica de síndrome de Cushing.3,14,27
Anamnese
O componente mais importante para o diagnóstico de DE é obter de maneira clara e completa todo o histórico sexual do paciente. É importante distinguir outras disfunções sexuais, como ejaculação precoce e perda da libido. Vários questionários foram formulados para ajudar no diagnóstico, como o IIEF (Internation Index of Erectile Function) e o EDITS (Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction).38 Problemas de saúde física e psicológica da parceira são fatores que podem deteriorar a relação do casal. O histórico médico pode identificar fatores de risco responsáveis ou que contribuem para DE, além de exaustivo inquérito sobre uso de medicamentos (Quadro 45.2). Fatores de risco vascular incluem hipertensão, diabetes mellitus (DM), tabagismo, coronariopatia, vasculopatia periférica e dislipidemias. Fatores de risco neurológico incluem DM ou alcoolismo, associados à neuropatia periférica, e certas doenças neurológicas (p. ex., esclerose múltipla, lesão medular e AVC). Antecedentes de trauma pélvico ou perineal e cirurgias abdominopélvicas podem indicar risco vascular ou neurológico. Questões específicas, como dor e deformidade penianas, sugerem fibrose peniana (doença de Peyronie). O histórico do desenvolvimento sexual, os estágios de androgenização e alterações do desenvolvimento genital precisam ser pesquisados no jovem, assim como sinais e sintomas de outras endocrinopatias, como o hiper e o hipotireoidismo. O histórico psicológico se impõe quando a DE é súbita, ocasional, temporária ou seletiva. Outro dado importante para esse diagnóstico é a preservação das ereções matinais e das ereções reflexas consequentes à distensão vesical. Diante da suspeita de DE psicogênica, problemas intrapessoais (ansiedade, temor de desempenho) e interpessoais (maritais), doença psiquiátrica coexistente e histórico de vício e abuso devem ser analisados.2–3,13,14,27 C
estado geral do paciente, aferir a pressão arterial e observar as características sexuais secundárias. A árvore vascular, especialmente dos membros inferiores, é checada pela palpação dos pulsos arteriais e do índice pênis/braço (IPB). Um IPB < 7,0 significa insuficiência arterial. A integridade do sistema neurológico pode ser acessada pela pesquisa dos reflexos, sensibilidade peniana e perianal (dor, temperatura), combinada com o teste de sensibilidade para limiar vibratório (biotensiometria) ou tátil (monofilamentos), e reflexos genitais (anal e reflexo bulbocavernoso). A avaliação genital inclui palpação para determinação de consistência, tamanho, deformidades e placas de fibrose.12–14,27
C
Testes complementares
Quando não há causa óbvia para a DE (p. ex., distúrbios hormonais, DM de longa duração, uso de fármacos indutores de DE etc.), pode-se proceder a testes diagnósticos complementares, comentados a seguir.
Teste de ereção por via oral Consiste na administração de um inibidor da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), por exemplo, o sildenafila (Viagra®), na dose de 50 mg. Após 45 min, o paciente é colocado frente à estimulação visual sexual (vídeo erótico) durante 1 h. Se a resposta for positiva, continua-se com o uso de medicações por via oral. Se a resposta for negativa, o indivíduo recebe a medicação para uso em casa (100 mg). Uma resposta positiva ao teste de ereção por via oral (TEVO) indica que há integridade vascular e cavernosa, possibilitando o uso de inibidores da PDE5 no tratamento da DE. Uma resposta negativa (ausência de ereção) pode resultar de descarga simpática aumentada (p. ex., por ansiedade) ou alguma alteração vascular.
Teste de ereção farmacoinduzida Nos últimos anos, o teste de ereção farmacoinduzida (TEFI) vem sendo substituído pelo TEVO como teste inicial. Consiste na aplicação intracavernosa (IC) de agentes vasoativos, seguida de estímulo erótico visual ou manual. Dentre os três agentes mais utilizados (papaverina, papaverina/fentolamina e prostaglandina), a prostaglandina E1 (PGE1) é o de melhor desempenho, com uma taxa de ereção de 74% e de ereção prolongada de 0,1%. Injetam-se 10 Mg de PGE1 por via intracavernosa e avalia-se a tumescência após 10 a 15 min. Ereção espontânea, imediata, rígida e mantida significa corpo cavernoso competente e improvável insuficiência venoclusiva ou arterial, desaconselhando investigação vascular posterior. Tais pacientes podem ser psicogênicos ou ter insuficiência arterial mínima. Se a ereção sobrevém apenas com a estimulação manual (masturbação), pode-se deduzir que: (a) o sistema venoso é adequado; (b) o paciente pode ter superado a
Capítulo 45 | Disfunção Erétil | Avaliação e Tratamento
inibição central (adrenérgica) do ambiente do consultório; e (c) a via reflexogênica da ereção está intacta. No caso de resposta negativa, pode-se refazer o teste com uma dose maior de PGE1 (20 Mg).10,12,27
Avaliação da tumescência peniana noturna Atualmente, é menos utilizado. Tem como objetivo distinguir a disfunção psicogênica da orgânica e pode ser medida no laboratório do sono ou com aparelhos portáteis (RigiScan®). Indivíduos normais de todas as idades têm de 5 a 9 episódios de ereções noturnas que ocorrem durante a fase REM do sono. Homens com disfunção erétil e tumescência peniana noturna (TPN) normal teriam uma etiologia psicogênica, enquanto naqueles com TPN comprometida ou ausente, a DE seria de natureza orgânica. As exceções dessa regra geral seriam os homens com doenças do sono, depressão ou doenças neurológicas3,14,27
Quadro 45.5 Opções de tratamento para a disfunção erétil. Aconselhamento psicossexual Pode beneficiar todos os pacientes com DE e suas parceiras sexuais. No entanto, está prioritariamente indicado nos casos com DE psicogênica ou mista, com predomínio do componente psicogênico. Terapia de primeira linha Inibidores seletivos da fosfodiesterase tipo 5 (sildenafila, vardenafila, tadalafila) Terapias de segunda linha Alprostadil intrauretral Injeção intravernosa de alprostadil Aparelhos de tumescência a vácuo Terapias de terceira linha Próteses penianas Cirurgia vascular Adaptado das Ref. 3 e 10.
Ultrassonografia Doppler das artérias cavernosas Realizada antes e após vasodilatador, está indicada nos casos de pacientes que precisam de uma investigação mais detalhada da árvore arterial peniana ou quando pensamos em cirurgia de reconstrução vascular como alternativa de tratamento. Este exame apresenta 87,5% de correlação com a arteriografia da artéria pudenda.39 São normais os pacientes com diâmetro da artéria cavernosa maior do que 0,08 cm e pico de velocidade de fluxo acima de 30 cm/s. Um resultado anormal é indicativo de DE vasogênica. O alto custo do aparelho e a dependência de um operador são suas desvantagens.13,14
Ultrassonografia Doppler venosa peniana Geralmente, é realizada durante a avaliação arterial. Uma velocidade superior a 7 cm/s apresenta sensibilidade de 96% e 82% de especificidade para a doença venoclusiva, antigamente denominada “fuga venosa”.
Estudo eletroneurológico dos nervos genitais Pode ser realizado se a ultrassonografia (USD) for normal. Um resultado anormal aponta para o diagnóstico de DE neurogênica.12,27
Arteriografia seletiva das pudendas É realizada apenas em pacientes selecionados, com evidência de doença sistêmica arterial, nos quais a USD demonstra impedimento do fluxo arterial peniano e que seriam bons candidatos à cirurgia reconstrutiva arterial.12,13,27
Tratamento da disfunção erétil
C
O impacto da disfunção erétil sobre o psiquismo e sobre a vida conjugal dos pacientes tem motivado a utilização de um grande arsenal terapêutico, sempre levando-se em conta que o sucesso depende do apoio vital da parceira, da motivação e da expectativa realista das possíveis soluções. Atualmente, dispomos de três opções: (a) aconselhamento ou terapia psicossexual; (b) tratamento clínico; e (c) tratamento cirúrgico (Quadro 45.5).12–14 Além disso, deve-se procurar combater os possíveis fatores que possam estar gerando ou agravando a DE: medicações, distúrbios hormonais (hipogonadismo, hiperprolactinemia, hipo ou hipertireoidismo, hipercorotisolismo), diabetes descompensado, obesidade etc.2
C
Terapia psicossexual
Pode beneficiar todos os pacientes com DE e suas parceiras sexuais. No entanto, está prioritariamente indicada nos casos com DE psicogênica ou mista, com predomínio do componente psicogênico. Contudo, também pode ser empregada em pacientes com DE orgânica irreversível, com o intuito de enfatizar técnicas que possibilitem a obtenção do prazer sem o coito.3,13,14 C
Tratamento clínico
A primeira direção no tratamento é a correção dos fatores predisponentes. Uma melhora significativa da função erétil pode ser obtida apenas com redução ponderal.40 Manter níveis pressóricos estabilizados e um controle metabólico (glicemia e lipídios) adequado é fundamental para melhorar a função endotelial e, consequentemente, evitar a progressão da DE.14 C
Tratamento farmacológico
Combate aos distúrbios psiquiátricos Ansiolíticos, medicamentos antipânico e algumas recentes substâncias ditas estimulantes sexuais podem ser úteis em alguns casos. Embora essas substâncias não restaurem a potência sexual, sua capacidade de bloquear o pânico sexual torna os pacientes ansiosos mais aderentes à terapia sexual. Trazodona (Donaren®), um antidepressivo derivado das triazolopiridinas, e alprazolam (Frontal®, Apraz® etc.) são úteis para bloquear o pânico sexual durante o curso da terapia sexual. Bupropiona (Wellbutrin SR®, Bup®) é um dos mais novos adjuvantes, em função de sua aparente ação nos centros sexuais localizados no cérebro, com efeitos favoráveis na ereção e na libido.12–14,27
Terapia de reposição androgênica A reposição de testosterona (TT) está indicada apenas para os pacientes que comprovadamente tenham hipogonadismo. Ela pode potencializar a ação dos inibidores da PDE5 nesses pacientes (Capítulo 44, Hipogonadismo Masculino).
Uso de agonistas dopaminérgicos Diante de hipogonadismo secundário à hiperprolactinemia causada por prolactinomas ou pseudoprolactinomas, impõe-se o uso de agonistas dopaminérgicos: bromocriptina (Parlodel® – na dose de 2,5 a 10 mg/dia) ou, de preferên563
Endocrinologia Clínica
cia, cabergolina (Dostinex® – na dose média de 0,5 a 1,5 mg 2 vezes/semana). Nesses casos, a reposição de TT apenas está indicada se o hipogonadismo persistir apesar da correção da hiperprolactinemia.41,42
Inibidores da fosfodiesterase tipo 5 Mecanismo de ação Os inibidores da PDE5 (PDE5-In) atuam bloqueando a PDE5, enzima que inativa o GMP cíclico (GMPc), mensageiro que medeia a ação do óxido nítrico (NO) na musculatura lisa das trabéculas dos corpos cavernosos. Em consequência, diminuem os níveis de cálcio intracelular, levando ao relaxamento da musculatura lisa (arterial e trabecular) dos corpos cavernosos e à ereção. Para agirem, os PDE5-In necessitam de uma resposta intacta do NO, bem como da síntese de GMPc pelas células da musculatura lisa do corpo cavernoso. Ao bloquearem a hidrólise do GMPc induzida pelo NO, esses fármacos restauram a resposta erétil natural ao estímulo sexual. Contudo, não produzem ereção na ausência desse estímulo (Figuras 45.3 e 45.5).2,43,45
Fármacos Sildenafila (Viagra®) começou a ser comercializada em 1998. Em 2003, foram lançados dois novos PDE5-In, vardenafila (Levitra®) e tadalafila (Cialis®), que apresentam maior especificidade pela PDE5, o que lhes possibilita eficácia terapêutica com doses menores. Mais recentemente, passou-se a dispor da iodenafila (Helleva®). Embora os PDE5-In tenham algumas similaridades estruturais, eles diferem na seletividade e na farmacocinética. Após a administração oral, os picos plasmáticos de sildenafila, vardenafila e tadalafila são obtidos dentro de 0,5 a 2 h, 0,7 a 0,9 h e 2 h, respectivamente. No que diz respeito ao início da ação, a obtenção de uma ereção que leva a um intercurso bem-sucedido foi relatada por 35% dos pacientes tratados com sildenafila dentro de 14 min, 21% daqueles tratados com vardenafila dentro de 10 min e 16% dos indivíduos tratados com tadalafila
dentro de 16 min. Sildenafila e vardenafila têm meia-vida de aproximadamente 4 h, enquanto a da tadalafila é de 17 h. Essa meia-vida mais longa torna possível uma janela terapêutica de 36 h para a tadalafila, enquanto a dos outros dois compostos é de 8 h. Outra diferença entre os PDE5-In é que os alimentos, especialmente os gordurosos, e o álcool podem retardar e diminuir a absorção da sildenafila, com alguma interferência sobre vardenafila e nenhuma sobre tadalafila (Quadro 45.6).10.46,47 A seletividade dos PDE5-In é a razão de sua potência inibitória de outras isoformas de fosfodiesterase por sua potência inibitória da PDE5. Para a PDE tipo 6 (PDE6), tadalafila é a mais seletiva e sildenafila, a menos seletiva; para a tipo 11 (PDE11), vardenafila é a mais seletiva e tadalafila, a menos.10,46 Os efeitos colaterais que afetam igualmente os inibidores da PDE5 (p. ex., cefaleia, rinite, dispepsia, rubor etc.) resultam da inibição dessa isoforma em outros órgãos. Em contrapartida, as queixas visuais dos pacientes em uso de sildenafila estão relacionadas com a inibição da PDE6 na retina, ao passo que as dores musculares apresentadas por alguns pacientes tratados com tadalafila podem decorrer da inibição da PDE11 no músculo esquelético (Quadro 45.7).10,46,47 Foram relatados raros casos de “neuropatia óptica isquêmica anterior não arterítica (NAION)” após o uso de PDE5-In. Essa condição é caracterizada por perda de visão monocular de início súbito e decorre de isquemia aguda da porção anterior do nervo óptico, na ausência de arterite demonstrável. A isquemia pode evoluir para infarto parcial ou completo da cabeça do nervo óptico, resultando em permanente perda visual ou corte dos campos da visão. Uma relação causa-efeito do uso de PDE5-In com NAION não pode ser estabelecida, considerando o pequeno número de pacientes tratados com PDE5-In que desenvolvem esse quadro ocular. No entanto, pacientes com histórico de perda súbita da visão não devem ser tratados com PDE5-In sem uma avaliação oftalmológica prévia.10,48 NAION também ocorre em pacientes que não fazem uso de PDE5-In. Grupos de risco incluem pacientes com diabetes, hipertensão, dislipidemia, doença cardíaca e tabagistas.48
Célula endotelial do músculo liso vascular ADP
Proteinoquinases específicas do GMPc
Nervo cavernoso ATP
Diminuição do Ca2+ GMPc PDE5 NO Guanilil ciclase
Sildenafila
GTP
5’ GMP Ca2+
Ereção
Aumento do fluxo de sangue para o pênis
Relaxamento da musculatura lisa do vaso
Figura 45.5 Mecanismo de ação da sildenafila e outros inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5). NO = óxido nítrico. Adaptada da Ref. 17.
564
Capítulo 45 | Disfunção Erétil | Avaliação e Tratamento
Quadro 45.6 Farmacologia clínica dos inibidores seletivos da fosfodiesterase tipo 5. Princípío ativo Início de ação Duração de ação Meia-vida Ligação proteica Interação com alimentos Eventos adversos
Contraindicação
Tadalafila (Cialis®) 20 a 30 min Até 36 h 16,9 h (jovem) 21,6 h (idoso) 94% Sem interação Cefaleia Dispepsia Congestão nasal Rubor facial Dor lombar Uso de nitratos
Sildenafila (Viagra®) 30 a 60 min 4a6h 3a4h
Vardenafila (Levitra®) 15 a 45 min 12 h 4a5h
Iodenafila (Helleva®) 40 min 4a5h –
96% Taxa de absorção e concentração reduzidas após refeição rica em gordura Cefaleia Dispepsia Congestão nasal Rubor facial Visão anormal Uso de nitratos
94% Taxa de absorção e concentração reduzidas após refeição rica em gordura Cefaleia Rinite Rubor facial Dispepsia
95% Sem interação
Uso de nitratos
Cefaleia Congestão nasal Dispepsia Rubor facial Dor lombar Uso de nitratos Portadores de retinite pigmentosa
Adaptado da Ref. 10.
Interações medicamentosas A sildenafila é metabolizada principalmente pelos citocromos P450 2C9 e P450 3A4. Suas concentrações plasmáticas são aumentadas por inibidores do P450 3A4, como cimetidina e eritromicina. Inibidores de protease podem também afetar a depuração do sildenafila por alterar a atividade do P450 3A4. Em contrapartida, a sildenafila é um inibidor da via metabólica P450 2C9 e sua administração pode potencialmente comprometer o metabolismo de substâncias metabolizadas por esse sistema, como a varfarina.15,34,44 Suco de toranja, mesmo quando administrado em quantidades normais (200 a 300 mL), pode irreversivelmente inativar o P4503 A4 intestinal, levando a redução no metabolismo pré-sistêmico e aumento da biodisponibilidade dos PDE5-In.32 Embora pouco usado no Brasil e considerando que a magnitude desse problema na prática clínica seja ainda desconhecida, é prudente que usuários de PDE5-In restrinjam ao máximo a ingestão desse suco.10 As interações mais sérias são com os nitratos, cujos efeitos vasodilatadores são potencializados pelos PDE5-In, podendo resultar em hipotensão potencialmente fatal. Tadalafila e vardenafila estão contraindicadas em homens usando betabloqueadores. A bula da sildenafila também traz uma advertência
Quadro 45.7 Efeitos colaterais comuns dos inibidores seletivos da fosfodiesterase (PDE) tipo 5. Sildenafila Efeito colateral Cefaleia Flushing Dispepsia Congestão nasal Tonturas Visão anormal* Lombalgia** Mialgia**
Vardenafila
Tadalafila
16 12 4 10 2 <2 – –
Quadro 45.8 Recomendações para o uso de inibidores seletivos de PDE5 (PDE5-In). 1. Não administrar PDE5-In em homens fazendo uso regular de nitratos de curta ou longa ação. 2. Se o homem tem doença coronariana estável e não necessita de nitratos regularmente, os riscos dos PDE5-In devem ser cuidadosamente discutidos com ele. Se nitratos são requeridos por causa de leve a moderada limitação para exercícios resultante de insuficiência coronariana, PDE5-In não devem ser prescritos. 3. Orientar os pacientes sobre a interação dos PDE5-In com nitratos, doadores de nitratos e A-bloqueadores, a qual pode resultar em hipotensão potencialmente fatal. 4. Não administrar PDE5-In dentro de 24 h da ingestão de qualquer tipo de nitrato.
Frequência (%) 13 10 5 1 1 2 – –
para o uso concomitante dos dois fármacos. Em indivíduos com insuficiência aórtica grave ou insuficiência cardíaca congestiva tratados com vasodilatadores ou esquemas antihipertensivos complexos, é obrigatório o monitoramento da pressão arterial após a administração inicial de PDE5-In (Quadro 45.8).10,14,46,47 C Sildenafila (Viagra® – comp. 25 e 50 mg). A dose inicial é de 50 mg uma hora antes do coito, podendo ser aumentada para 100 mg ou diminuída para 25 mg, 1 vez/dia.43–45 Entre mais de 3.000 homens com várias etiologias para DE, sildenafila propiciou melhora da ereção em 84% dos casos de DE psicogênica, 57% dos diabéticos, 66% dos hipertensos, 83% dos pacientes com lesões medulares, 43% dos indivíduos submetidos à prostatectomia radical e 76% daqueles com depressão.43–45 Os efeitos colaterais mais comuns são cefaleia (16%), rubor facial (10%), dispepsia (7%), congestão nasal (4%) e distúrbios
15 4 12 4 2 – 7 6
*Secundária à inibição não seletiva de isoforma PDE tipo 6 na retina. **Secundárias à inibição não seletiva de isoforma PDE11 no músculo esquelético. Adaptado da Ref. 10.
5. Em homens com doença coronariana prévia, deve-se avaliar o risco de isquemia cardíaca durante a atividade sexual antes de prescrever PDE5-In. Essa avaliação pode incluir um teste ergométrico. 6. Monitoramento inicial da pressão arterial após a administração de PDE5-In pode estar indicado em homens com insuficiência cardíaca congestiva que tenham baixa pressão e status volumétrico limítrofe, bem como homens tratados com esquemas anti-hipertensivos complicados, com múltiplos fármacos. Nesses casos, o temor maior é hipotensão por interação dos PDE5-In com vasodilatadores. 7. Em homens infectados pelo HIV, considerar potenciais interações entre PDE5-In e fármacos antirretrovirais ou antimicrobianos. Adaptado das Ref. 8 e 12.
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Endocrinologia Clínica
visuais (3%). Entre esses últimos, destacam-se fotossenbilidade, borramento visual e dificuldade na percepção de cores entre o azul e o verde.43 Como já mencionado, sildenafila e os demais PDE5-In estão formalmente contraindicados em pacientes que fazem uso de nitratos. O somatório dos efeitos hipotensores desses fármacos pode precipitar IAM ou AVC. Contraindicações relativas são: IAM recente (nos últimos 6 meses), AVC e insuficiência cardíaca (grau III a IV) (Quadro 45.8).43–45 Além disso, tem sido sugerido o uso de doses menores de sildenafila (25 mg) nos pacientes em uso concomitante de medicações que interferem com o complexo enzimático CYP3A4 (p. ex., cimetidina, eritromicina, cetoconazol, itraconazol e inibidores da protease). A eritromicina e a cimetidina elevam os níveis séricos da sildenafila em, respectivamente, 182 e 56%.3,50 C Tadalafila (Cialis® – comp. 20 mg). A dose recomendada é de 20 mg que, devido à duração de ação prolongada da tadalafila, não precisa ser tomada nas primeiras horas que antecedem a relação sexual. Da mesma maneira, tadalafila só deve ser repetida após 48 h.47 Em 32% dos casos, a ereção para penetração vaginal foi obtida 16 min após a ingestão de 20 mg do fármaco. Esse percentual excedeu 50% aos 30 min. Ainda após 24 h, o efeito erogênico persistia em 53% dos pacientes do grupo tadalafila 20 mg, 38% do grupo tadalafila 10 mg e 12% do grupo placebo.42,43,45 Em um trabalho com 637 pacientes diabéticos, o uso da tadalafila (20 mg/dia) foi significativamente superior ao placebo (7,4 vs. 0,9) na melhora média do escore de domínio da função erétil do IIEF, bem como na frequência de relações sexuais bem-sucedidas (53 vs. 22%, p < 0,001).48 Um estudo recente evidenciou que o uso diário de tadalafila em diabéticos com DE, na dose de 2,5 a 5 mg/dia, mostrou-se seguro e eficaz.49 Outros estudos mostraram que o uso diário trouxe mais satisfação aos pacientes e às suas parceiras do que o esquema convencional.47 Estudos in vivo e in vitro mostram que tadalafila não produz alterações clinicamente significantes na depuração de medicações metabolizadas pelo CYP3A. A tadalafila é 800 vezes mais seletiva pela PDE5, em relação à PDE6, que influencia a visão. Isso explica a quase ausência (< 0,3%) de alterações na percepção das cores referidas pelos pacientes. Em contrapartida, causa mais dores musculares que sildenafila. Os principais efeitos colaterais são: cefaleia (5 a 15%), dispepsia (1 a 8%), mialgias (1 a 5%), lombalgia (2 a 6%), nasofaringite (2 a 4%), tonturas (4,6 a 6,2%) e flushing (1 a 3%). Epistaxe pode ocorrer raramente.43,47,51–54–53 Cada comprimido de tadalafila contém 245,195 mg de lactose; portanto, deve ser usada com um pouco de cautela em indivíduos com diabetes. Está contraindicada em usuários de nitratos e betabloqueadores.10,48 Recentemente foi lançada no mercado brasileiro a apresentação de uso diário com comprimidos de 5 mg. C Vardenafila (Levitra® – comp. 5, 10 e 20 mg). A dose inicial recomendada é 10 mg, administrada 25 a 60 min antes de cada atividade sexual. A dose pode ser aumentada para 20 mg, de acordo com a eficácia e a tolerabilidade. Em pacientes em uso concomitante de fármacos que inibam CYP3A4, essa dose não deve exceder 5 mg/dia.43–45,54,55 Em recente estudo, vardenafila (VDF), na dose de 5 a 20 mg/dia, mostrou-se significativamente mais eficaz de que o placebo entre cerca de 1.400 homens com DE, independentemente da idade do paciente.54 Resultados similares foram obtidos em um estudo multicêntrico europeu e norte-americano, com 1.650 pacientes.55 Em estudo duplocego, envolvendo 463 pacientes não responsivos a sildenafila, 566
a melhora nas ereções foi significativamente maior com VDF do que com placebo (61,8 vs. 14,7%).56 Em comparação ao placebo, os principais efeitos colaterais do VDF foram: cefaleia (10,5 vs. 2,1%), rubor (11,6 vs. 0,2%), dispepsia (2,7 vs. < 0,1%), náuseas (1,2 vs. 0,2%), tonturas (1,8 vs. 0,4%) e rinite (4,4 vs. 0,3%). Mialgias e priapismo (incluindo ereções dolorosas ou prolongadas) tiveram frequências que variaram de 0,1 a < 1%.44,54–56 C Vardenafila ODT (Levitra® ODT – comp. 10 mg). Esta formulação de VDF, recentemente comercializada, está disponível em comprimidos orodispersíveis (10 mg), com sabor menta, para aplicação sublingual, o que supostamente lhe conferirá um início de ação mais rápido (10 a 60 min).57 C Iodenafila (Helleva® – comp. 80 mg). A dose inicial recomendada é 80 mg, administrada 30 a 60 min antes de cada atividade sexual. Estudos de fase III mostraram que a iodenafila é superior ao placebo em 44%, além da melhora da função erétil no questionário do IIFE. Em comparação ao placebo, os principais efeitos colaterais da iodenafila foram: cefaleia, rubor, rinite (> 10,0%) e tonturas (< 10%). Em 90% dos casos as reações adversas foram consideradas leves. Vale a pena lembrar que qualquer inibidor da PDE5 é contraindicado em pacientes em uso de nitratos.
Qual inibidor da PDE5 escolher? Vários pacientes terão preferência por um ou mais desses agentes. Há uma grande variação individual em relação ao início e à eficácia, bem como à duração do efeito erogênico. Os efeitos colaterais podem também influenciar a escolha do paciente.1 Em estudos comparativos entre tadalafila e outros inibidores da PDE5 (PDE5-In), a maioria dos pacientes disse preferir a primeira. A principal razão por essa opção foi a capacidade da tadalafila em propiciar ereção em um tempo mais prolongado após a tomada a medicação, apesar da similar eficácia erogênica entre os fármacos.58–60 Convém comentar que estudos que mostram preferências específicas por PDE5-In têm sido alvo de questionamentos devido a seus desenhos ou a vieses de seleção.1
Outras indicações Além da DE, condições potencialmente beneficiáveis pelo uso dos PDE5-In incluem hipertensão arterial pulmonar,61,62 ejaculação precoce,63 hipertrofia prostática benigna64 e hipertensão essencial.65 Foi também relatado que tadalafila melhora a função endotelial em pacientes com risco cardiovascular aumentado,65 enquanto a sildenafila aumentou a capacidade de exercício durante hipoxia em altitudes baixas ou extremamente altas.66 Sildenafila revelou-se também eficaz e superior ao placebo no manuseio de mulheres na menopausa com o distúrbio feminino da excitação sexual.67 C Cloridrato de ioimbina (Yomax® – comp. 5,4 mg) e mesilato de fentolamina oral (Vigamed®, Herivyl® – comp. 40 mg). Estes
fármacos são bloqueadores alfa-adrenérgicos de ação central e periférica. Agem provocando vasodilatação de corpo cavernoso por seu efeito antagonista alfa. Sua resposta erétil é nitidamente inferior à dos PDE5-In. Podem produzir efeitos colaterais importantes, tais como cefaleia, taquicardia, náuseas, rubor facial etc. Por esses motivos, têm uso limitado na prática clínica.
Farmacoterapia intracavernosa A autoinjeção com fármacos vasoativos representa a alternativa de escolha aos tratamentos cirúrgicos (p. ex., revas-
Capítulo 45 | Disfunção Erétil | Avaliação e Tratamento
cularização peniana, ligadura venosa ou implante de prótese peniana) nos casos não responsivos aos medicamentos orais. Essas substâncias estimulam o processo natural da ereção por meio da inibição do tônus simpático e relaxamento da musculatura lisa dos corpos cavernosos. Vários fármacos foram utilizados, isoladamente ou em combinação (p. ex., papaverina, fentolamina, alprostadil etc.), porém, atualmente, em nosso meio tem-se dado preferência ao alprostadil (Caverject® etc.), em função de sua maior eficácia e segurança. O alprostadil é um prostanoide com ação alfa2-antiadrenérgica e um potente efeito relaxante da musculatura lisa. Sua dose varia de 5 a 20 Mg. Na prática clínica, provou ser o fármaco intracavernoso (IC) disponível mais eficiente, com um sucesso geral > 70%. Além disso, o risco para a ocorrência de fibrose, ereção prolongada e priapismo é baixo. O efeito colateral mais comum é a ereção dolorosa (17 a 34% dos casos). A frequência das aplicações não deve exceder 3 vezes/semana. A farmacoterapia intracavernosa (FTIC) está contraindicada nos pacientes em uso de inibidores da MAO ou com condições que favoreçam o priapismo (p. ex., anemia falciforme, leucemia ou em uso de anticoagulantes).14,68,70 A autoinjeção IC de alprostadil oferece os melhores resultados nos seguintes casos de DE: diabéticos, doenças neurológicas, pacientes submetidos a cirurgias radicais de bexiga, de próstata ou de cólon, e DE de origem vascular leve ou moderada, sobretudo quando há insuficiência arterial.14,70 Em estudo recente,71 sildenafila e alprostadil intracavernoso se mostraram com eficácia comparável em 55 pacientes com DE causada por aterosclerose. O polipeptídio intestinal vasoativo (VIP) é um potente relaxante da musculatura lisa e causa ereção somente quando associado à fentolamina.73 Na Europa, a associação dos dois medicamentos está disponível para FTIC (Aviptadil®, Invicorp®), com eficácia de 67 a 70%. Provoca alguns efeitos colaterais, como rubor facial (53%), queimação (20%) e dor no local da injeção (11 %).73 O VIP não é comercializado no Brasil. l Os pacientes tratados com FTIC devem ser orientados a contatar seu médico quando as ereções ultrapassarem 3 a 4 h de duração. Nesta situação, a ereção pode ser desfeita drenando-se, por meio de um escalpe no 19, 50 a 80 mL de sangue e/ou injetando-se fenilefrina (Fenilefrina®) ou etilefrina (Efortil®), diluídas em soro fisiológico.74
Terapia combinada Para os pacientes não responsivos à monoterapia, pode ser considerada a associação de duas medicações com mecanismos de ação distintos. Resultados satisfatórios foram relatados com a combinação de PDE5-In com o alprostadil.75 É preciso ficar atento à ocorrência de priapismo com esse tratamento. Também foi demonstrado que o uso de PDE5-In pode ser útil quando a DE persiste a despeito da correção do hipogonadismo com testosterona, como comentado anteriormente.76 Nos diversos estudos, a taxa de sucesso relatada com a terapia combinada, em casos de falência com a monoterapia, tem variado de 47 a 100%.76 Foi também relatado que a associação sildenafila e pentoxifilina, na dose de 400 mg 3 vezes/dia, foi mais eficaz de que a monoterapia com sildenafila no manuseio da DE vasculogênica.77
Outras medicações potencialmente úteis Melhora do desempenho sexual foi relatada por pacientes com DE e hipertrofia prostática benigna durante o tratamento com doxazosina.78
Fármacos em perspectiva Novos PDE5-In (p. ex., avanafil, udenafil, SLx-2101 e mirodenafil) são candidatos a entrarem no mercado nos próximos anos.79 Também vem sendo testado o PT-141 (melanotan II), agonista da melanocortina para aplicação intranasal.79,80 Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo, ereção ocorreu em 17/20 pacientes (85%) com DE psicogênica ou orgânica. Além disso, aumento do desejo sexual foi relatado por 68% dos pacientes do grupo que tomou a medicação e 19% do grupo placebo. Náuseas foram referidas por cerca de 12% dos pacientes.80 Recentemente, foi relatado o sucesso da coadministração em baixas doses de PT-141 intranasal e sildenafila (7,5 mg e 25 mg, respectivamente).81 Outras moléculas em desenvolvimento incluem ativadores da guanilato ciclase, inibidores da rhocinase, o peptídio relacionado com a calcitonina, agonistas serotoninérgicos, agonistas seletivos da dopamina, antagonistas seletivos do receptor alfa1, doadores de óxido nítrico e análogos da hexarrelina. Finalmente, a terapia gênica vem também sendo avaliada em nível experimental com resultados promissores.82
Aparelhos a vácuo Quando falha o tratamento médico, os aparelhos de tumescência a vácuo (ATV) funcionam, seja qual for a causa da disfunção erétil. A ereção é induzida pela pressão negativa, que leva o sangue para os corpos cavernosos. Ela é mantida à custa de um anel elástico colocado na base do pênis, que retém o sangue por obstruir a drenagem venosa. Essa constrição não pode durar mais do que 30 min, pois a pressão negativa excessiva pode acarretar formação de equimose e hematoma. Frieza e dormência penianas são queixas comuns e, às vezes, desagradam as parceiras. ATV podem também interferir com a ejaculação devido à compressão uretral pelo anel. Esse método é bastante aceito nos EUA e na Europa, com taxas de sucesso acima de 60%. No Brasil, é pouco utilizado, principalmente entre os mais jovens, pela percepção de uma ereção não natural. O percentual de desistência é de 20% (60% com a farmacoterapia intracavernosa).2,3,13,14,83 Recentemente, foi relatado o sucesso do uso do ATV para a recuperação da função erétil pós-prostatectomia radical, baseando-se em que as ereções provocadas aumentam a oxigenação local e reduzem a formação de fibrose, acelerando, assim, o retorno da resposta erétil. 83 A eficácia da combinação do ATV com PDE5-In é superior à do ATV isoladamente.84 C
Tratamento cirúrgico
Pacientes que apresentam falhas aos tratamentos menos invasivos podem, em casos selecionados, ser contemplados com a cirurgia arteriovenosa ou com o implante de próteses penianas.3,14 As próteses penianas provocaram verdadeira revolução no campo da disfunção erétil. São introduzidas nos corpos cavernosos, mantendo intacta a inervação do pênis e a glande. Em geral, são feitas de um tubo de silicone com uma haste interna metálica, o que confere rigidez ao pênis, tornando possível a penetração vaginal sem alterar a capacidade de ejaculação, o desejo nem o prazer. Há vários tipos de próteses penianas. Em nosso meio, a prótese semirrígida (maleável) é mais utilizada devido à facilidade de implante, ao baixo custo e ao baixo índice de reoperações, em virtude de poucas falhas mecânicas. Ela propicia rigidez peniana adequada e satisfação na relação paciente-parceira, porém tem a desvantagem de manter o pênis constantemente 567
Endocrinologia Clínica
semirrígido, ocasionando certa dificuldade de ocultação em algumas ocasiões. As articuláveis conferem maior facilidade no posicionamento e melhor ocultação do que a anterior. Contudo, são mais caras. Já as próteses infláveis de 2 ou 3 volumes são constituídas de dois cilindros infláveis conectados a um reservatório que contém um dispositivo para o acionamento do mecanismo. Embora possibilitem uma ereção mais “fisiológica”, têm alto custo, e reoperações para correção de falhas mecânicas são necessárias em cerca de 7 a 10% dos casos.85,86 As próteses são particularmente indicadas para as seguintes situações: (1) DE grave não responsiva ao tratamento farmacológico, (2) curvatura acentuada ou fibrose peniana (doença de Peyronie) e (3) pacientes que se recusam a aceitar outros tipos de tratamento.3,85,86 As próteses penianas devem ser introduzidas somente após os pacientes terem sido selecionados e bem informados sobre as vantagens e desvantagens do método, de preferência, na presença da parceira.50,85,86 C
Considerações finais sobre tratamento
Diante de um paciente com disfunção erétil, relembramos a importância de inicialmente procurar identificar e corrigir o(s) fator(es) desencadeante(s). Por exemplo, em pacientes diabéticos deve-se tentar melhorar ao máximo o controle glicêmico; da mesma maneira, deve-se tratar o hipogonadismo,
a hiperprolactinemia ou a disfunção tireoidiana. O aconselhamento psicossexual pode beneficiar todos os pacientes, mas prioritariamente está indicado nos casos com DE psicogênica ou mista, com predomínio do componente psicogênico. Caso a DE persista, deve-se prescrever um inibidor da PDE5 (PDE5-In), cuja dose poderá ser aumentada, se necessário, até o máximo tolerado ou permitido. Se não houver resposta satisfatória, pode-se trocar para outro PDE5-In. Diante de insucesso terapêutico, terapias de segunda e terceira linhas devem ser consideradas (Figura 45.6). Recentes avanços na biologia molecular e neurofisiologia dos mecanismos da função erétil têm possibilitado o desenvolvimento de novas modalidades terapêuticas, com melhora da qualidade de vida, da autoestima e dos relacionamentos pessoal e social de milhões de pacientes afetados. É estimado que 70% dos pacientes portadores de DE permaneçam subdiagnosticados.86 Um grande percentual de médicos não questiona sobre a saúde sexual de seus pacientes, os quais, mesmo enfrentando alguma alteração, habitualmente não relatam o fato durante uma consulta de rotina. Os profissionais de saúde têm a obrigação de investigar sobre possíveis alterações da ereção, encarando a patologia não somente como um distúrbio urológico ou psiquiátrico, mas também como uma condição que potencialmente envolve aspectos neurológicos, cardiovasculares e, principalmente, endocrinometabólicos, podendo ser um sinal sentinela, precoce, dessas patologias.
Disfunção erétil
Aconselhamento psicossexual do paciente ou do casal
Otimizar o manejo de condições comórbidas
Avaliar risco cardiovascular e potenciais contraindicações ao uso de PDE5-In
Sem contraindicações ao uso de PDE5-In
Uso de PDE5-In contraindicado
Iniciar terapia com PDE5-In
Resposta clínica satisfatória
Recomendar terapias de segunda linha: alprostadil (intrauretral ou intracavernoso) ou aparelhos a vácuo
Resposta clínica insatisfatória
(Avaliar uso apropriado, adesão, relação entre o casal, efeitos colaterais (EC) ou medo de EC (umentar dose do PDE5-In para o máximo permitido ou o máximo tolerado
Resposta clínica satisfatória
Seguimento periódico
Seguimento periódico
Resposta clínica insatisfatória
Implante de prótese peniana
Resposta clínica insatisfatória
Figura 45.6 Algoritmo para o manejo da disfunção erétil (PDE5-In, inibidores da fosfodiesterase tipo 5). Adaptada da Ref. 8.
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Capítulo 45 | Disfunção Erétil | Avaliação e Tratamento
Referências bibliográficas
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46
Ginecomastia Carlos Botelho Filho, Denise Falcão Hoare, Pedro Pita e Lucio Vilar
Introdução
C
O termo ginecomastia (de origem grega: gyne = mulher, mastos = mama) foi incialmente utilizado por Galeno no primeiro século d.C. É uma condição definida como uma proliferação benigna de tecido glandular da mama masculina (Figura 46.1);1,2 é muito frequente e varia de acordo com a faixa etária (Quadro 46.1). Ela é encontrada em um terço a dois terços dos homens com idade superior a 17 anos e em 40 a 50% daqueles avaliados em estudos de necropsia.2,3 Pode ser uni ou bilateral, indolor ou dolorosa, e de tamanho variável, alcançando, às vezes, as proporções de uma mama feminina completamente desenvolvida.1–3 Ginecomastia assintomática é muito comum e tem uma distribuição etária trimodal, ocorrendo em neonatos, na puberdade e em idosos.3–5 Ginecomastia sintomática é bem menos frequente. Uma triagem para ginecomastia em 214 homens adultos hospitalizados, com idades entre 27 e 92 anos, revelou que 65% tinham ginecomastia, definida nesse estudo como o tamanho do nódulo maior que 2 cm, no entanto, nenhum deles era sintomático.6
Etiologia
C
As causas de ginecomastia são classicamente divididas em fisiológicas e patológicas (Quadros 46.2 e 46.3). Diversos mecanismos fisiopatológicos têm sido propostos
Endocrinologia Clínica
Quadro 46.3 Causas de ginecomastia.
Figura 46.1 Ginecomastia bilateral em paciente de 50 anos com carcinoma adrenocortical secretor de estrogênios.
Quadro 46.1 Prevalência da ginecomastia, de acordo com o grupo etário. Grupo etário
Frequência
Recém-nascidos Puberdade (idade de 14 anos) 16 a 20 anos 25 a 45 anos
65 a 90% 60% 10 a 20% 33 a 41%
Adaptado da Ref. 1.
na gênese da ginecomastia, mas o mecanismo básico seria um desequilíbrio entre a ação inibitória da testosterona e a ação estimuladora dos estrogênios sobre a mama, seja por aumento nos níveis séricos dos estrogênios, seja por redução na secreção ou ação dos androgênios, ou, ainda, por hipersensibilidade do tecido mamário a níveis circulantes normais de estrogênios.1,2,7–9 As ginecomastias puberal e idiopática são as formas mais comuns, respondendo por cerca de 50% dos casos (Quadro 46.2).1,3 C
Formas fisiológicas de ginecomastia
Ginecomastia pode ocorrer como um processo fisiológico normal em, pelo menos, três estágios da vida, consequente a mudanças hormonais: nos recém-nascidos, na adolescência e na senescência.1,3
Ginecomastia em neonatos A ginecomastia neonatal é observada, transitoriamente, em 60 a 90% dos recém-nascidos, em razão da passagem transplaQuadro 46.2 Ginecomastia.
572
2VBOEPIÈBNCJHVJEBEFEBHFOJUÈMJBPVWJSJMJ[BÎÍPEFöDJFOUF (POBEPUSPöOBDPSJÙOJDBIVNBOB
centária de estrogênios maternos. Em geral, ela reverte gradualmente em um período de 2 a 3 semanas após o parto.1,3 Ela pode ser acompanhada de secreção mamilar, conhecida como “leite de bruxa”.7
Ginecomastia na adolescência
Causas
Frequência
Idiopática Puberdade Medicações Cirrose hepática ou desnutrição Hipogonadismo secundário Tumor testicular Hipogonadismo secundário Hipertireoidismo Doenças renais Outros
25% 25% 10 a 20% 8% 8% 3% 2% 2% 1% 6%
Adaptado da Ref. 9.
Fisiológicas t (JOFDPNBTUJBOFPOBUBM t (JOFDPNBTUJBQVCFSBM t (JOFDPNBTUJBTFOJM Patológicas t %FöDJÐODJBEFUFTUPTUFSPOB ° Defeitos congênitos ° Anorquia congênita ° Síndrome de Klinefelter ° Síndromes de resistência androgênica* (feminização testicular e síndrome de Reifenstein) ° Defeitos na síntese de testosterona ° Doenças/situações causadoras de falência testicular ° Orquite viral ° Trauma ° Castração ° Doenças granulomatosas e neurológicas ° *OTVöDJÐODJBSFOBM ° %PFOÎBTTJUVBÎÜFTDBVTBEPSBTEFEFöDJÐODJBEFHPOBEPUSPöOBT 2VBESP
t 1SPEVÎÍPBVNFOUBEBEFFTUSPHÐOJP ° Secreção testicular excessiva ° Tumores testiculares ° Tumores não trofoblásticos secretores de hCG** (pulmão, rim, fígado, trato gastrintestinal) ° Hermafroditismo verdadeiro ° Síndrome de Peutz-Jeggers ° Aumento do substrato para aromatização extraglandular ° Doenças adrenais (tumores e hiperplasia adrenal congênita) ° Cirrose hepática ° Tireotoxicose ° Realimentação após intensa inanição ou perda de peso ° Atividade testicular ou extraglandular excessiva das aromatases t 'ÈSNBDPT 2VBESP
Ginecomastia idiopática Macromastia persistente puberal
A ginecomastia puberal (GP) representa a causa mais comum de ginecomastia, sendo observada em 20 a 70% dos adolescentes. Ela tem um pico de ocorrência entre os 13 e 14 anos e, em geral, regride espontaneamente no período de 6 meses a 3 anos. Contudo, em menos de 5% casos, ela pode ser permanente.3 A GP pode ser uni ou bilateral, com dimensões variáveis (Figuras 46.2 e 46.3). Mesmo quando não volumosa, psicologicamemte pode ser muito incômoda para o adolescente.7,8 A causa da GP é ainda incerta, mas parece resultar de uma produção excessiva de estrogênio e seus precursores em relação à de testosterona. Além disso, um papel importante pode ser desempenhado por um nível elevado de leptina, o qual tem sido observado em garotos com GP. Esse hormônio aumenta a atividade da aromatase no tecido adiposo, bem como em
Capítulo 46 | Ginecomastia
Figura 46.2 Ginecomastia puberal bilateral assimétrica (A) e unilateral (B).
outros tecidos da glândula mamária. Isso leva a um aumento local na concentração de estrogênios e/ou na relação estrogênio/androgênio.1 Finalmente, a presença na mama masculina de receptores para o hormônio luteinizante (LH) e a gonadotrofina coriônica humana (hCG) poderiam ser mecanismos patogênicos adicionais.4,7
Ginecomastia na senescência A ginecomastia senil representa 30 a 85% dos casos de ginecomastia fisiológica.1 Estudos de necropsia revelam que cerca de 40% dos homens idosos têm ginecomastia,6 enquanto Niewoehner e Nuttall6 confirmaram ginecomastia em 72% dos pacientes hospitalizados, com idade entre 50 e 69 anos. Diversos fatores contribuem para o surgimento de ginecomastia senil: diminuição nos níveis médios de testosterona plasmática, redução nos níveis médios de testosterona biodisponível, elevação da globulina ligadora da testosterona, incremento na taxa de aromatização periférica, decréscimo da relação androgênio/estrogênio, aumento nos níveis de LH/FSH e diminuição ou perda do ritmo circadiano da testosterona plasmática. Tais alterações, mais bem evidenciadas após os 70 anos, contribuem para um desequilíbrio da relação androgênio/estrogênio no tecido mamário, favorecendo o surgimento de ginecomastia. Além disso, vários idosos podem fazer uso de medicações múltiplas ou ter doença
cardíaca ou hepática que contribuam para a ocorrência de ginecomastia.1,4,7–9 C
Formas patológicas de ginecomastia
Qualquer condição que implique redução da produção dos androgênios ou de sua ação no nível da mama, ou aumento dos níveis circulantes de estrogênios, pode levar à ginecomastia (Quadros 46.2 e 46.3).4,8,9 Deficiência na secreção de testosterona pode resultar de defeitos congênitos, doenças adquiridas, medicamentos ou procedimentos que afetem diretamente os testículos (hipogonadismo primário) ou por secreção deficiente de gonadotrofinas (hipogonadismo secundário).4,9,10 Na falência testicular primária, ginecomastia é mais comum do que no hipogonadismo secundário, provavelmente devido à produção aumentada de estradiol pelo testículo, secundária à elevação de LH e FSH.7 Diminuição na ação da testosterona pode decorrer de defeitos no receptor androgênico ou de anormalidades pósreceptor (síndromes de insensibilidade ou resistência androgênica), fármacos antiandrogênicos (veja adiante) e, talvez, hiperprolactinemia.7,9,10 Aumento nos níveis circulantes de estrogênio pode ser consequente ao uso de estrogênio ou medicamentos estrogênio-símiles, hermafroditismo verdadeiro, tumores adrenais e testiculares produtores de estrogênio, tumores produtores de gonadotrofina coriônica e aumento da atividade das aromatases,4,7,9–14 as quais são enzimas que convertem androgênios em estrogênios, sendo encontradas, sobretudo, nos testículos e adipócitos. Atividade excessiva das aromatases é uma rara causa de ginecomastia pré-puberal, podendo ser idiopática ou resultar de mutações no gene da aromatase.15 Várias medicações têm sido associadas à ginecomastia por um mecanismo incerto.8,9 Existe, também, um grande número de pacientes com ginecomastia sem causa definida (ginecomastia idiopática).16,17 A seguir, serão feitos alguns comentários sobre as principais situações patológicas que podem cursar com ginecomastia.
Insuficiência testicular adquirida
Figura 46.3 Ginecomastia puberal volumosa bilateral.
Neste item, incluem-se orquite viral (causa mais comum após a puberdade), AIDS, trauma, irradiação, distúrbio autoimune, castração, hanseníase, doenças infiltrativas (hemocromatose, amiloidose), doenças neurológicas (distrofia miotônica e lesão do cordão medular), insuficiência renal, cirrose hepática, medicamentos etc.4,7,10,11 Para mais detalhes, veja o Capítulo 44, Hipogonadismo Masculino. 573
Endocrinologia Clínica
Insuficiência testicular por doenças congênitas Síndrome de Klinefelter Caracteriza-se pela presença de 47,XXY associado a testículos pequenos e endurecidos, azoospermia, proporções eunucoides, ginecomastia e hipogonadismo hipergonadotrófico. A ginecomastia surge após a época esperada da puberdade em 50 a 80% dos indivíduos não mosaicos e em um terço daqueles com mosaicismo. Raramente é muito volumosa, como mostrado na Figura 46.4. Do ponto de vista hormonal, observa-se elevação do LH e do FSH, com testosterona baixa ou eventualmente normal.3,18,19
Defeitos na síntese de testosterona Ginecomastia é comum em pacientes com deficiências da 17B-hidroxiesteroide do tipo III e 3B-hidroxiesteroide desidrogenase do tipo II (3B-HSDII). Nesses casos, virilização incompleta geralmente está também presente. Déficits parciais dessas enzimas são uma rara causa de ginecomastia em indivíduos fenotipicamente normais.1,4,11
Anorquia congênita Ginecomastia surge em aproximadamente 50% dos pacientes com anorquia congênita. Trata-se de um distúrbio raro, frequentemente familiar, em que homens 46,XY e fenotipicamente normais não têm testículos.7,11
Outras causas Ginecomastia é uma das complicações endócrinas da distrofia miotônica (doença de Steinert). Foi também descrita durante o curso da atrofia muscular pseudomiopática medular. Além disso, ela pode ser observada na rara síndrome do ducto mülleriano persistente.1,7
Síndromes de insensibilidade ou resistência androgênica Na forma mais grave de resistência androgênica, os indivíduos acometidos são fenotipicamente femininos, com mamas bem desenvolvidas (Figura 46.5) e vagina em fundo cego (síndrome da feminização testicular). Quando a alteração da função do receptor é menos completa, o fenótipo é o de homens com a síndrome de Reifenstein (hipospadia e ginecomastia), associada a menores graus de subvirilização ou infertilidade.1,7,11,20,21
Figura 46.5 Mamas bem desenvolvidas em paciente 46,XY, mas com fenótipo feminino, ausência de pelos axilares e escassez de pelos pubianos, bem como vagina em fundo cego (síndrome da feminização testicular).
Hermafroditismo verdadeiro No hermafroditismo verdadeiro (HV), os componentes testiculares e ovarianos são endocrinologicamente ativos. A ginecomastia resulta da secreção gonádica de estrogênio, presumivelmente pelos elementos ovarianos do ovotestis.7,22
Hipogonadismo secundário Qualquer patologia (tumoral, autoimune, infiltrativa ou isquêmica) da região hipotalâmico-hipofisária, assim como seu tratamento cirúrgico ou radioterápico, pode resultar em deficiência de gonadotrofinas e baixos níveis de testosterona, em consequência de destruição dos gonadotrofos, secção da haste hipofisária e/ou hiperprolactinemia (Quadro 46.4).11,23 Nesses casos, a ginecomastia decorre de secreção diminuída de testosterona.8
Hiperprolactinemia Pode resultar em redução da produção de testosterona, agindo nos níveis central (inibe a secreção pulsátil do hormônio liberador das gonadotrofinas – GnRH) e testicular. Entretanto, ginecomastia ocorre em apenas 10 a 23% dos casos de prolactinomas e também é pouco frequente em pacientes em uso de fármacos que causam hiperprolactinemia. Ao que parece, ginecomastia surge somente quando a hiperprolactinemia se acompanha de hipogonadismo.4,7,24
Hipertireoidismo Ginecomastia ocorre em cerca de um terço dos homens com hipertireoidismo4,7 e, eventualmente, pode ser a manifestação inicial da doença.25 Decorre da redução da testosterona livre (por aumento da globulina de ligação dos hormônios sexuais – SHBG) e elevação dos níveis plasmáticos de estradiol. Essa elevação provavelmente resulta do incremento tanto da produção de androstenediona quanto da aromatização periférica de androgênios em estrogênios.4,7,26
Doenças hepáticas crônicas
Figura 46.4 Ginecomastia bilateral volumosa em paciente com síndrome de Klinefelter e hipogonadismo primário.
574
Ginecomastia é comum, sobretudo, na cirrose alcoólica, por diversos mecanismos: (1) redução da testosterona livre (por aumento da SHBG); (2) produção excessiva de estrogênios a partir de seus precursores circulantes (por diminuição do metabolismo hepático de androstenediona); (3) redução da testosterona por efeito direto do álcool sobre o eixo hipotálamo-hipófise-testículos.4,7,8 Em casos de hepatocarcinoma,
Capítulo 46 | Ginecomastia
Quadro 46.4 Causas de hipogonadismo secundário. Congênitas t %FöDJÐODJBEF(O3) ° *TPMBEB IJQPHPOBEJTNPIJQPHPOBEPUSØöDPJEJPQÈUJDP
° Com anosmia (síndrome de Kallmann) ° Com outras anormalidades (síndrome de Prader-Willi, síndrome de LaurenceMoon-Biedl, encefalocele basal, síndrome de múltiplas sardas, de Rud, ataxia DFSFCFMBSFIJQPHPOBEJTNPIJQPHPOBEPUSØöDP
° %FöDJÐODJBQBSDJBMEF(O3) TÓOESPNFEPFVOVDPGÏSUJM
t %FöDJÐODJBNÞMUJQMBEFIPSNÙOJPTIJQPUBMÉNJDPTIJQPöTÈSJPT t "QMBTJBPVIJQPQMBTJBIJQPöTÈSJB t %FGFJUPTOBBÎÍPPVTFDSFÎÍPEP(O3) ° Mutações no gene do receptor do GnRH t %FGFJUPTOBBÎÍPPVTFDSFÎÍPEFHPOBEPUSPöOBT ° Mutações inativadoras do gene do LH-beta ° .VUBÎÜFTJOBUJWBEPSBTEPHFOFEP'4)CFUB ° Mutações inativadoras do gene do receptor do LH ° Hipoplasia adrenal congênita Adquiridas t 5SBVNBUJTNPDSBOJBOP QØTDJSVSHJB QØTJSSBEJBÎÍP t /FPQMBTJBT ° "EFOPNBTIJQPöTÈSJPTQSPMBDUJOPNBT PVUSPTUVNPSFTGVODJPOBOUFTFOÍP funcionantes ° Craniofaringioma, germinomas, gliomas, leucemia, linfomas t *OGBSUPIJQPöTÈSJP BOFVSJTNBDBSPUÓEFP t %PFOÎBTJOöMUSBUJWBTFJOGFDDJPTBTEPIJQPUÈMBNPFIJQØöTF ° Sarcoidose ° Tuberculose ° Coccidioidomicose ° Histoplasmose ° 4ÓöMJT ° Abscesso ° Histiocitose X ° Hemocromatose t )JQPöTJUFBVUPJNVOF t %JTUÞSCJPTGVODJPOBJT ° Anorexia nervosa
feminização pode resultar de aumentada atividade de aromatases no próprio tumor.7
Ginecomastia de realimentação Foi inicialmente descrita em ex-prisioneiros de campos de concentração durante a Segunda Guerra Mundial no período de algumas semanas após retomarem uma dieta adequada. Pode, contudo, ser observada em qualquer indivíduo desnutrido, ou com doença sistêmica que resulte em perda ponderal importante, durante a realimentação ou o tratamento da doença de base (p. ex., diabetes mellitus, tuberculose, ou após início de tratamento dialítico).4,7–9 Perda significativa de peso e desnutrição são frequentemente acompanhados por hipogonadismo, devido à diminuição da secreção de gonadotrofinas. Com o ganho de peso, a secreção de gonadotrofinas e a função gonádica retornam ao normal, resultando em uma “segunda puberdade”.1,3,7
Doenças adrenais benignas Feminização em meninos com hiperplasia adrenal congênita (p. ex., deficiência de CYP21 ou CYP11A2) geralmente
é consequência de produção aumentada de androstenediona pelas glândulas adrenais e, dessa maneira, de maior aromatização periférica em estrogênio. Em alguns casos, níveis diminuídos de testosterona podem também contribuir.4,7–9 Aumento de androstenediona é também a causa habitual da feminização em indivíduos com deficiência de 17BHSDIII.1,7,8
Insuficiência renal crônica No decurso da insuficiência renal crônica, ginecomastia tem sido observada em cerca de 18% dos pacientes.2 Homens com insuficiência renal crônica são marcados por um número de distúrbios hormonais, incluindo um baixo nível de testosterona, valores elevados de estradiol e LH, em conjunto com leve aumento da PRL. Essas alterações muitas vezes regridem após o transplante renal, mas não são afetadas pela diálise.27,28 A ginecomastia relacionada à diálise usualmente regride espontanenamente após um ou dois anos. A patogenia dessa ginecomastia é semelhante à que ocorre no curso de ginecomastia na realimentação.1
Síndrome do excesso de aromatase Síndrome do excesso de aromatase (SEA), também chamada ginecomastia familiar, é uma doença genética familiar, heterogênica, de herança autossômica dominante.2,14,29 É caracterizada por um aumento da concentração de estrogênios séricos, como resultado de uma elevada conversão periférica de androgênios C-19 em estrogênios.2 Um aumento na atividade da aromatase tem sido relatada em um número de pacientes com ginecomastia associada a várias doenças, incluindo tireotoxicose, síndrome de Klinefelter, além de tumores adrenais e testiculares.3,7
Lesões do cordão medular Ginecomastia é um fenômeno bem conhecido entre pacientes com lesões na medula espinal.2,31 Em uma série com vários casos, a ginecomastia foi observada um a seis meses após o trauma.31
Tumores Neoplasias dos testículos, tumores feminizantes adrenais e tumores não trofoblásticos produtores de gonadotrofina coriônica (hCG) podem levar à ginecomastia por mecanismos diversos, cujo resultado final é um aumento na produção de estrogênios (Quadro 46.5).4,6,11,13,32,33 A produção ectópica de hCG foi descrita em pacientes de carcinoma de pulmão, rim, fígado e trato gastrintestinal.1,9,32 Ginecomastia foi também descrita em casos de leucemia mieloide aguda,34 sarcoma granulocítico,32 e como manifestação paraneoplásica de um hemangiopericitoma retroperitoneal gigante.35 Em casos de carcinoma adrenal feminizante, a produção de estrogênio geralmente origina-se de um grande aumento nos níveis circulantes dos androgênios adrenais (androstenediona e deidroepiandrosterona), os quais servem de substrato para a aromatização extraglandular.33 Raramente, tumores adrenais secretam estrogênio.36 Pelo menos 30 a 50% desses tumores são detectáveis à palpação abdominal.1,7
Outras causas Ginecomastia pode também ser encontrada em pacientes com a doença de Kennedy, cujas manifestações incluem fraqueza lentamente progressiva nos membros, fraqueza bulbar envolvendo primariamente os músculos faciais e da língua, fasciculações periorais, acometimento do sensório, elevação 575
Endocrinologia Clínica
Quadro 46.5 Ginecomastia causadas por tumores.
Quadro 46.6 Medicamentos causadores de ginecomastia.
Tumor
Mecanismos
Bloqueadores da síntese de testosterona
Tumores das células germinativas testiculares
t 1SPEVÎÍPEFI$( FTUJNVMBOEP as células de Leydig a secretarem estradiol t 1SPEVÎÍPEFFTUSPHÐOJP t 4FDSFÎÍPEFFTUSPHÐOJP t )JQFSBUJWJEBEFEFBSPNBUBTFT levando à aromatização de precursores estrogênicos em estrogênios (na síndrome de PeutzJeghers e no complexo de Carney) t 1SPEVÎÍPEFFTUSPHÐOJP t 1SPEVÎÍPEFBOESPTUFOFEJPOB DHEA e SDHEA, convertidos perifericamente em estrogênios t 1SPEVÎÍPEFI$( DPNQSPEVÎÍP secundária de estradiol pelas células de Leydig t "UJWJEBEFBVNFOUBEBEFBSPNBUPTF intratumoral, com conversão de androgênios adrenais e testiculares em estrogênios
Tumores das células de Leydig Tumores das células de Sertoli
Tumores feminizantes adrenais
Carcinoma de pulmão, rim, fígado e trato gastrintestinal; tumores de células transicionais do trato urinário Hepatocarcinoma/coriocarcinoma
Bloqueadores da ação da testosterona Causadores de dano direto testicular Fármacos que deslocam o estrogênio da SHBG Estrogênios ou substâncias que atuam como estrogênio
Substâncias aromatizáveis em estrogênio Estrogênios, fármacos ou substâncias estrogênio-símiles ou que se ligam ao receptor estrogênico
I$(HPOBEPUSPöOBDPSJÙOJDBIVNBOB %)&"EFJESPFQJBOESPTUFSPOB 4%)&"TVMGBUPEF%)&""EBQUBEP das Ref. 8 e 10.
da creatinoquinase e sinais de insensibilidade androgênica (ginecomastia e atrofia testicular).37 Uma avaliação endócrina de 22 pacientes mostrou que sinais clínicos de resistência androgênica parcial foram encontrados em mais de 80% dos pacientes, sendo ginecomastia pós-puberal o mais proeminente. Elevação da testosterona sérica foi encontrada em 68% dos casos.38 Ginecomastia pode ser observada em casos da síndrome POEMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína M e alterações cutâneas).39 Entre 64 pacientes, 79% tinham hipogonadismo e 15%, ginecomastia.39 C
Ginecomastia idiopática
Representa cerca de 25% dos casos de ginecomastia, mas se trata de um diagnóstico de exclusão. As concentrações de gonadotrofinas, hormônios sexuais e SHBG são frequentemente normais.1 Entretanto, alguns autores relataram níveis elevados de SHBG em casos de ginecomastia idiopática (GI).1 Também foi confirmada a existência de uma correlação entre GI, obesidade e concentrações diminuídas de testosterona e LH,17 que podem ser o resultado do aumento da conversão de testosterona em estradiol no tecido adiposo.1 Redução do número de receptores androgênicos e aumento local da atividade de aromatases poderiam também estar envolvidos.1,7 C
Ginecomastia induzida por medicamentos
Diversos fármacos podem predispor à ginecomastia (Quadro 46.6), por meio de dois mecanismos principais: (1) inibição da síntese ou ação periférica dos androgênios (mais comum); (2) atuação direta como estrogênio ou por estímulo da secreção testicular de estradiol. Além disso, vários medicamentos causam ginecomastia por mecanismo desconhecido.7–9,40–42 Na prática diária, fármacos com ação 576
Substâncias/estimuladores da produção endógena de estrogênio Outros medicamentos (mecanismo desconhecido)
Cetoconazol, espironolactona, metronidazol, etomidato, análogos do GnRH etc. 'JOBTUFSJEB øVUBNJEB CJDBMVUBNJEB cimetidina, ranitidina, zanoterona, ciproterona, espironolactona etc. Bussulfan, nitrosureia, vincristina, cisplatina, etanol etc. Espironolactona, etanol etc. Dietilestilbestrol, estrogênios conjugados, estradiol, pílulas anticoncepcionais, cremes vaginais estrogênicos, öUPFTUSPHÐOJPT DPTNÏUJDPTDPOUFOEP estrogênios, digitálicos, alimentos contaminados com estrogênio etc. Testosterona, esteroides anabolizantes, androstenediona, DHEA Dietilestilbestrol, estrogênios conjugados, estradiol, pílulas anticoncepcionais, cremes vaginais estrogênicos, öUPFTUSPHÐOJPT DPTNÏUJDPTDPOUFOEP estrogênios, digitálicos, alimentos contaminados com estrogênio etc. (POBEPUSPöOBT IPSNÙOJPEP crescimento (GH) Sulpirida, antidepressivos tricíclicos, fenotiazinas, haloperidol, anfetaminas, domperidona, risperidona, analgésicos OBSDØUJDPT HBCBQFOUJOB öCSBUPT estatinas, nifedipino, anlodipino, betabloqueadores, captopril, enalapril, verapamil, amiodarona, metildopa, reserpina, indinavir, saquinavir e outros inibidores de protease, estavudina, diazepam, omeprazol, lanzoprazol, metoclopramida, isoniazida, etionamida, griseofulvina, penicilamina, maconha, heroína etc.
Adaptado das Ref. 3, 5, 6, 8, 10, e 26.
antiandrogênica (espironolactona, cetoconazol, flutamida, finasterida etc.) são os que mais causam ginecomastia.4,40 Aproximadamente 50% dos homens que fazem uso de 150 mg/ dia de espironolactona desenvolvem ginecomastia.40,41 Esse medicamento inibe a síntese de testosterona (por inibição da 17,20 desmolase) e previne a ligação da testosterona e da dihidrotestosterona ao receptor androgênico.1 Além disso, ele desloca o estradiol da SHBG, aumentando os níveis de estrogênio livre.1,9 Finasterida, flutamida, cimetidina e ranitidina, entre outros, causam ginecomastia por bloqueio da ação androgênica.9 Mesmo doses baixas de finasterida (1 mg/dia) podem predispor a ginecomastia.43 Em contrapartida, o uso de testosterona e outros androgênios aromatizáveis (p. ex., os esteroides anabolizantes) podem também levar à ginecomastia por sua conversão a estrogênios nos tecidos periféricos.44 Esteroides anabolizantes podem também favorecer a ocorrência de hipogonadismo, atrofia testicular e diminuição da espermatogênese.45 A ginecomastia se desenvolve em até 50% dos fisioculturistas ou atletas em uso de esteroides anabolizantes.2,46
Capítulo 46 | Ginecomastia
O uso prolongado de estrogênios por homens quase sempre resulta em ginecomastia, muitas vezes volumosa.8,16 É importante ter em mente que a exposição aos estrogênios pode ser involuntária: relações sexuais com mulheres em uso de cremes vaginais à base de estrogênios, consumo de carne ou produtos lácteos de vacas tratadas com estrogênios, ingestão de alimentos contendo fitoestrógenos, uso ou contato com cosméticos à base de estrogênios etc.4,7,47 Nessas situações, os níveis de estradiol podem estar normais, uma vez que os estrogênios sintéticos podem não ser detectados pelos ensaios padrões qualitativos.9 Em 1999, foi relatado o caso de um homem com ginecomastia bilateral volumosa e níveis séricos elevados de estradiol que tinha o estranho hábito de beber a urina de suas parceiras sexuais, algumas das quais utilizavam medicação contendo estrogênio.48 A administração de hCG a meninos e homens pode resultar em ginecomastia, em função de aumento da secreção testicular de estradiol.4 O citrato de clomifeno – que tem ação antiestrogênica e estrogênica fraca – pode ser útil no tratamento da ginecomastia, mas esta pode, paradoxalmente, surgir após a interrupção do medicamento.49 Provavelmente isso ocorre por um aumento “rebote” na secreção de LH e, consequentemente, na produção testicular de estradiol.49 Muitos fármacos podem, por mecanismo desconhecido, associar-se à ginecomastia,40–42 conforme especificado no Quadro 46.6. Muitos desses medicamentos podem causar hiperprolactinemia, mas, como mencionado, a grande maioria dos pacientes hiperprolactinêmicos não desenvolve ginecomastia. Ultimamente, tem sido descrito, com frequência crescente, ginecomastia secundária à terapia antirretroviral (indinavir, saquinavir, estavudina etc.) em pacientes HIV-positivos.50–52 Ginecomastia também foi relatada durante a terapia com hormônio do crescimento,53 gabapentina,54 pregabalina,55 antagonistas dos canais de cálcio,56 inibidores da enzima conversora da angiotensina,9,40 betabloqueadores,9 estatinas,56 rosuvastatina,57 fibratos,58 diazepam,59 mirtazapina,60 metotrexato,61 talidomida,62 paroxetina,63 benserazida,64 cetirizina,65 olanzapina,66 inibidores da bomba de prótons67 etc. Na nossa experiência, a medicação que mais frequentemente causa ginecomastia é a espironolactona, mesmo em doses tão baixas quanto 50 mg/dia. A eplerenona, outro antagonista seletivo do receptor da aldosterona, não causa ginecomastia e pode ser usada em substituição à espironolactona, com potencial reversão do quadro.68 Agentes antineoplásicos podem determinar prejuízo da síntese de testosterona, possivelmente por dano direto sobre os testículos.9,41,69 C
Figura 46.6 Ginecomastia volumosa bilateral em menino de 7 anos com tumor testicular e síndrome de Peutz-Jeghers.
crianças tratadas com metoclopramida por causa de refluxo gastresofágico,73 durante o uso do hormônio de crescimento74 ou de análogos do GnRH.8,41 Exposição acidental a estrogênio é uma outra possível causa.75 Raramente, GPP resulta de mutações no gene da aromatase, localizado no cromossomo 15q21.2.15 A neurofibromatose é outra causa rara de GPP.76 Mais recentemente, foi evidenciado que polimorfismo do aromatase citocromo P45019 (CYP19) está associado a ginecomastia.77 Ginecomastia também foi relacionada com a aplicação tópica de produtos contendo óleos de lavanda ou da árvore do chá, os quais teriam atividades estrogênicas e antiandrogênicas, em meninos. O quadro regrediu logo após a descontinuação do uso dos referidos produtos.78 C
Macromastia puberal persistente
Assim denomina-se a condição na qual adolescentes desenvolvem ginecomastia volumosa (estágios III a V de Tanner) sem que se detectem alterações endócrinas específicas ou em nível do receptor androgênico.79,80 Em cerca de 50% dos casos, o quadro é transitório.79
Ginecomastia pré-puberal
Na experiência de um centro de cuidados terciários, entre 581 pacientes com ginecomastia, 29 (5%) eram pré-puberais ao diagnóstico (idade média de 9 anos). Em 27 meninos (93,2%), nenhuma causa básica foi identificada. Os dois pacientes restantes tinham a síndrome do excesso de aromatase.70 Resolução espontânea da ginecomastia foi observada em seis meninos (20,5%), com nenhuma mudança em 15 (52%), enquanto aumento adicional das mamas ocorreu em oito (27,5%), incluindo os dois com a síndrome de hiperaromatase.70 Uma importante, mas rara causa de ginecomastia prépuberal (GPP) é a síndrome de Peutz-Jeggers com tumor testicular (Figura 46.6).71,72 GPP já foi também relatada em
Diagnóstico diferencial
C
A ginecomastia, que em cerca de 50% dos casos é bilateral, deve ser diferenciada de lipomastia, lipomas, neurofibromas e câncer (CA) de mama. A distinção entre essas condições pode ser auxiliada pelo exame físico. Lipomas, neurofibromas e o CA da mama são em geral unilaterais, indolores e excêntricos. Em casos duvidosos, realiza-se uma ultrassonografia mamária. Na diferenciação com CA de mama, convém mencionar que o tecido na ginecomastia é macio, elástico ou firme, mas geralmente não é endurecido, estando a área afetada concêntrica ao 577
Endocrinologia Clínica
complexo mamilo-aréola. Em contrapartida, o CA de mama geralmente é unilateral, endurecido ou firme e está localizado fora do complexo mamilo-aréola. Além disso, ondulação da pele e retração do mamilo podem ser evidenciadas.81 Dor pode ocorrer na ginecomastia com menos de 6 meses de duração, mas ela é rara em casos de CA de mama. Finalmente, sangramento mamilar não ocorre na ginecomastia, mas é encontrado em cerca de 10% dos casos de CA de mama.3,4,8,81 Se a distinção entre essas duas condições não for exequível com base apenas nos dados clínicos, o paciente deve ser submetido a uma mamografia,3,4,8 cuja sensibilidade e especificidade alcançam 90%.82 Ginecomastia não parece ser um fator de risco para CA de mama, exceto nos portadores da síndrome de Klinefelter (risco 10 a 20 vezes maior), possivelmente devido ao cromossomo X adicional.3,18,19
Investigação da ginecomastia
C C
Anamnese e exame físico
Deve-se pesquisar cuidadosamente o uso ou a exposição a medicamentos que possam levar à ginecomastia, como também questionar sobre disfunção erétil ou redução da libido, indicadoras de hipogonadismo. É também muito importante caracterizar a evolução da ginecomastia. Um crescimento rápido e progressivo sugere etiologia neoplásica, enquanto a ginecomastia estável é mais compatível com um processo benigno.2–4,7–9 Ao exame físico, deve-se inicialmente caracterizar a ginecomastia como uni ou bilateral, seu diâmetro e localização (se está ou não sob o mamilo). Massas unilaterais, endurecidas, com ou sem descarga sanguinolenta, são indicativas de câncer da mama, enquanto o achado de galactorreia é quase patognomônico dos prolactinomas. Hábito eunucoide e sinais de doença hepática crônica ou de tireotoxicose também devem ser pesquisados. Igualmente importante e mandatório é o exame dos testículos, mesmo em crianças e adolescentes. Cinquenta por cento dos tumores testiculares são palpáveis; testículos pequenos e de consistência firme, por sua vez, são característicos da síndrome de Klinefelter (50 a 80% dos indivíduos afetados têm ginecomastia). Genitália ambígua indica síndromes de resistência androgênica, defeitos na biossíntese de testosterona ou hermafroditismo verdadeiro. Tumoração em abdome superior obriga-nos a descartar um tumor adrenal feminizante (50% deles são palpáveis à ocasião do diagnóstico).2–4,7–9 C
Avaliação laboratorial
Considerando ser a ginecomastia puberal muito prevalente e, sobretudo, ter um caráter benigno e transitório na grande maioria dos casos, normalmente só fazemos investigação laboratorial em adolescentes com ginecomastia se apresentarem galactorreia, hábito eunucoide, sintomas de hipogonadismo ou hipertireoidismo, ou tumoração testicular. Também costumamos investigar os adolescentes com ginecomastias volumosas. Em contrapartida, uma vez excluída a cirrose hepática e o uso de fármacos sabidamente causadores de ginecomastia (p. ex., estrogênio, espironolactona, finasterida etc.), costumamos fazer uma avaliação hor578
monal em todo adulto com ginecomastia. Outros colegas, entretanto, avaliam rotineiramente apenas os indivíduos com ginecomastia maior do que 5 cm ou aquelas com menos de 5 cm que sejam dolorosas, progressivas ou de início recente.7 Dosamos inicialmente testosterona, LH, estradiol e B-hCG. Na suspeita de hipertireoidismo, os exames a serem inicialmente solicitados são TSH e T4 livre. A interpretação dos resultados está especificada na Figura 46.7. Ultrassonografia (US) testicular está sempre indicada nos pacientes com aumento unilateral ou tumoração palpável – independentemente do grupo etário –, bem como naqueles positivos para o teste B-hCG. Para estes últimos, caso a US tenha sido normal, deve-se solicitar uma TC torácica e abdominal, à procura de uma neoplasia extragonádica secretora de hCG. O cariótipo obrigatoriamente deve ser realizado em todo caso de hipogonadismo primário, na investigação da síndrome de Klinefelter (uma das causas mais comuns de ginecomastia puberal persistente).2–4,7–9 A elevação do estradiol pode resultar de exposição estrogênica, atividade excessiva das aromatases ou, mais raramente, tumores secretores de estrogênio.3,8,9 Convém salientar que excesso de aromatização periférica dos androgênios em estrogênios pode eventualmente se manifestar laboratorialmente apenas por hiperestronemia, conforme já relatado.83
Tratamento
C
O tratamento da ginecomastia depende de sua etiologia. Enquanto a ginecomastia puberal, na maioria das vezes não requer tratamento devido ao seu caráter transitório, os pacientes com hipogonadismo ou hipertireoidismo devem receber o tratamento específico. Tumores testiculares ou em outros locais devem ser removidos. Além da cirurgia, os tumores de células germinativas são adicionalmente tratados com quimioterapia. Medicações que produzam ginecomastia devem ser suspensas, sempre que possível. A melhora do quadro deve ser aparente dentro de 1 mês da descontinuação do fármaco causador. Se uma biopsia mamária indicar malignidade, a mastectomia deve ser realizada.1,3,7,9,84 C
Ginecomastias puberal e idiopática
A ginecomastia puberal (GP) habitualmente não requer nenhum tratamento. Os pacientes com GP devem ser assegurados de que essa condição em geral é reversível, podendo resolver espontaneamente no período de 6 meses a 3 anos.9 Isso, entretanto, nem sempre é confortante para o adolescente que, não raramente, envergonhado com seu problema, passa a evitar muitas de suas atividades sociais rotineiras (praia, piscina, futebol etc.). A ginecomastia idiopática pode, também, regredir espontaneamente.3,8 Terapia específica, medicamentosa ou cirúrgica, pode ser indicada nos casos de ginecomastia puberal ou idiopática que interfiram na vida do paciente por causa de dor importante, constrangimento ou desconforto emocional. Deve-se tentar inicialmente o tratamento medicamentoso, reservando-se a cirurgia para os casos em que a resposta terapêutica não seja satisfatória para o paciente. De modo geral, a farmacoterapia mostra-se mais eficaz nos primeiros 6 meses do surgimento da
Capítulo 46 | Ginecomastia Ginecomastia
Anamnese e exame físico cuidadosos Investigar uso de fármacos; excluir cirrose hepática Dosar -hCG, E2, LH ou, se há suspeita de hipertireoidismo, apenas TSH e T4 livre
LH , T
Hipogonadismo primário
US testicular
Fazer cariótipo
Massa
47,XXY 46,XY/47,XX
Tu de células germinativas
Síndrome de Klinefelter
LH ou nl, T
-hCG
Rx tórax TC abdome
TSH , FT4
E2
Hormônios normais
Ginecomastia puberal, idiopática ou induzida por fármacos
Hipogonadismo Hipertireoidismo US secundário testicular Normal
Tu de células germinativas extragonadal ou
Dosar PRL RM hipófise PRL Micro ou macroadenoma
Massa
Normal
Tu de células de Leydig ou Sertoli
TC adrenal
Normal
Tu não trofoblástico Provável secretor de hCG prolactinoma
Elevada atividade extraglandular das aromatases
Massa
Exposição estrogênica
Provável Tu adrenal feminizante
Figura 46.7 Avaliação diagnóstica para causas endócrinas da ginecomastia, após se descartar uso de medicamentos e doenças sistêmicas não endócrinas. Indicada para todos os adultos, bem como adolescentes com ginecomastias volumosas, massas testiculares, evidências de hipogonadismo e/ou hábito eunucoide. hCG = gonadotrofina coriônica humana; T = testosterona; E2 = estradiol; FT4 = tiroxina livre; TC = tomografia computadorizada; RM = ressonância magnética; US = ultrassonografia; Tu = tumor; nl = normal. Adaptada da Ref. 3.
ginecomastia. Após 12 meses, há preponderância de um tecido fibrótico que dificilmente responde adequadamente.3,4,7,84
Cirurgia A cirurgia está particularmente indicada quando a terapia medicamentosa é ineficaz ou quando há suspeita de malignidade. Ela consiste na remoção de tecido glandular, associada à lipoaspiração, se necessário, de preferência com uma abordagem individualizada.85 Quando há somente aumento da glândula, a técnica mais amplamente utilizada tem sido a de Webster, que consiste em uma incisão semicircular no bordo inferior da aréola.86 Descola-se a glândula de todo complexo areolopapilar (CAP), deixando o mesmo com uma espessura de cerca de 1 cm para evitar as retrações e aderências cicatriciais do CAP aos planos profundos. Além disso, resseca-se todo o restante do tecido glandular, propiciando um bom resultado estético.86 Modificações da técnica de Webster têm sido propostas por vários autores, com diferentes tipos de incisão.87–89 Em casos de ginecomastia mista, após a ressecção da glândula mamária é realizada a lipoaspiração de todo excesso de gordura localizada, para dar equilíbrio à região toda e um bom resultado estético. Nos casos de ptoses mamárias com grande excesso de pele são usadas técnicas que resolvam o problema e propiciem ótimos resultados estéticos. A técnica de Davidson89 consiste em um retalho de pedículo superior, com desepitelização de parte do polo superior da mama para nutrição e ascensão do CAP, seguida da ressecção do tecido glandular. Recentemente, um dos autores do capítulo (Pedro Pita) apresentou, no 48o Congresso da Sociedade Brasileira de Cirurgia Plástica, uma nova técnica para o tratamento das grandes ginecomastias com ptoses.88 A técnica consiste em incisão única
arqueada, formando um retalho composto de pele, gordura, tecido glandular e do CAP com pedículo inferior. Essa abordagem cirúrgica facilita a ressecção dos excessos de pele, tecido glandular e adiposo, possibilitando, assim, a ascensão do CAP para sua nova localização (Figura 46.8A a D).88 Em alguns centros, a cirurgia minimamente invasiva (excisão e/ou lipoaspiração endoscópicas) está disponível e resulta em poucas complicações, bem como em rápida recuperação.90
Farmacoterapia Os fármacos potencialmente indicados no tratamento das ginecomastias puberal e idiopática estão especificados no Quadro 46.7. Os moduladores específicos do receptor estrogênico (SERM) (tamoxifeno,91,92 clomifeno93 e raloxifeno94) e os inibidores de aromatase (testolactona95 e anastrazol96) podem ser úteis em razão de suas propriedades antiestrogênicas. Danazol é um androgênio fraco que suprime a secreção das gonadotrofinas, reduzindo, assim, a produção testicular de estradiol.97 Quadro 46.7 'ÈSNBDPTQPUFODJBMNFOUFÞUFJTOPUSBUBNFOUPEB ginecomastia. Fármaco
Apresentação comercial
Tamoxifeno Clomifeno Raloxifeno Danazol
5BNPYJGFOP¥ /PMWBEFY¥ Clomid®, Serofene® Evista® Ladogal®
Anastrozol
Arimidex® , Anastrozol®
Dose diária 10-30 mg VO (comp. 10 e 20 mg) 50-100 mg VO (comp. 50 mg) 60 mg VO (comp. 60 mg) 200-600 mg VO (cápsulas 100 e 200 mg) 1 mg VO (cápsulas 1 mg)
579
Endocrinologia Clínica
Figura 46.8 Cirurgia para correção de ginecomastia volumosa com ptose: pré-operatório (A), transoperatório (B e C) e pós-operatório (D).
Tamoxifeno O tamoxifeno (TMF) tem sido considerado como o fármaco mais eficaz.2,4 Sua administração oral na dose de 20 mg/dia durante até 3 meses, em estudos randomizados e não randomizados, resultou em regressão parcial ou completa da ginecomastia em aproximadamente 80 e 60% dos casos, respectivamente (Figura 46.9).2–4,97–100 Geralmente, diminuição da dor e sensibilidade mamárias ocorrem no período de 1 mês após o início do TMF.2–4 Em uma análise retrospectiva de estudos envolvendo pacientes com ginecomastia idiopática, 78% dos tratados com TMF tiveram resolução completa da ginecomastia, enquanto esse percentual no grupo que usou danazol foi
de apenas 40%.97 Em um estudo mais recente,100 a terapia por 6 meses em 43 pacientes propiciou desaparecimento da ginecomastia em 52% dos casos com ginecomastia > 4 cm e em 90% quando a ginecomastia era < 4 cm (p< 0,05). Não houve, contudo, diferença significativa no percentual de desaparecimento quando a duração da ginecomastia era maior ou menor do que 2 anos (56 vs. 70%).100 Avaliamos a eficácia do tamoxifeno (20 mg/dia) por 6 meses em um grupo de 40 pacientes com ginecomastia puberal (n = 30) ou idiopática (n = 10).92 A mastodínia desapareceu em todos os pacientes no período de 3 meses. Após 6 meses, a ginecomastia desapareceu em 18 pacientes (60%) com ginecomastia puberal e em 4 (40%) com ginecomastia idiopática.
Figura 46.9 Regressão de ginecomastia puberal após 3 meses de tratamento com tamoxifeno (20 mg/dia).
580
Capítulo 46 | Ginecomastia
Uma resposta favorável foi observada em pacientes cuja ginecomastia não tinha mais de 2 anos de duração. O tamoxifeno foi bem tolerado e nenhum dos pacientes necessitou interromper o tratamento.92
mentosa, devido à existência de fibrose. Em tais circunstâncias, o tratamento cirúrgico é a melhor opção para possibilitar uma melhora cosmética.2–4,7,84
Raloxifeno
C
Raloxifeno (RLF) ou tamoxifeno (TMF) foram administrados por 3 a 9 meses a 238 pacientes com ginecomastia puberal (GP) persistente.94 Alguma melhora foi observada em 86% dos pacientes que receberam TMF e em 91% do grupo raloxifeno. No entanto, uma proporção de pacientes apresentou uma redução mais significativa (> 50%) da ginecomatia com o raloxifeno (86%) do que com o tamoxifeno (41%).94 No entanto, os dados sobre a eficácia do RLF são ainda insuficientes para que se recomende seu uso rotineiro no tratamento da GP.2,8
Ginecomastia tumoral geralmente regride com o tratamento adequado da neoplasia. O mesmo se aplica aos casos secundários a hipertireoidismo. A ginecomastia após realimentação e a associada à hemodiálise são em geral transitórias, regredindo espontaneamente.2–4,7–9 Há evidências de que o tamoxifeno pode prevenir o desenvolvimento de ginecomastia em homens com câncer de próstata submetidos à terapia antiandrogênica.7,102–104 Em um estudo randomizado e duplo-cego, envolvendo homens tratados com altas doses de bicalutamida (150 mg/dia), ginecomastia surgiu em 10% dos pacientes que usaram tamoxifeno (20 mg/dia), em 51% dos que receberam anastrozol (1 mg/dia) e em 73% do grupo placebo.104 Radioterapia mamária pode ser útil na prevenção da ginecomastia em pacientes com câncer da próstata que irão submeter-se à terapia estrogênica (até 90% de eficácia),84,105 bem como no alívio da dor da ginecomastia já instalada.105 Cirurgia e/ou lipoaspiração são outras opções terapêuticas para esses casos.106
Danazol Em um estudo chinês, 20 mg/dia de tamoxifeno (n = 23) e 400 mg/dia de danazol (n = 23) foram comparados em homens com ginecomastia idiopática.97 Completa resolução do quadro foi mais frequente no grupo do TMF (78 vs. 40%). Contudo, recidiva após a interrupção do tratamento ocorreu apenas em pacientes tratados com TMF.97 Efeitos colaterais como ganho de peso, edema, acne, cãibras e náuseas limitam o uso do danazol.9 Os SERM são mais bem tolerados.3,7
Outras formas de ginecomastia
Anastrozol O anastrozol, inibidor potente e seletivo das aromatases, foi utilizado, em estudo randomizado e duplo-cego, em 80 casos de ginecomastia puberal; porém, sua eficácia não se revelou superior à do placebo.96 Após 6 meses, redução da ginecomastia maior ou igual a 50% foi vista em 38,5% do grupo anastrozol e 31,4% do grupo placebo (p = 0,47).96
Outros fármacos A di-hidrotestosterona, em gel, aplicada por via percutânea, mostrou-se também eficaz e bem tolerada em estudos envolvendo um número limitado de pacientes com ginecomastia idiopática.101 C
Ginecomastia por hipogonadismo
Dependendo da etiologia do hipogonadismo e da duração da ginecomastia, a mesma tende a regredir com a reposição de testosterona, mas a resposta é variável. O efeito da testosterona na regressão da ginecomastia nem sempre é satisfatório na síndrome de Klinefelter, mas pode proporcionar uma melhora drástica em outras formas de insuficiência testicular (p. ex., anorquia ou orquite viral).7,9,10 A testosterona é um androgênio aromatizável e pode induzir surgimento ou agravamento da ginecomastia. Seu uso para tratar a ginecomastia somente está indicado, portanto, em pacientes com hipogonadismo comprovado.7,9,10,84 C
Ginecomastia medicamentosa
Se a ginecomastia for induzida por fármacos, diminuição da sensibilidade e amolecimento do tecido mamário serão observadas geralmente dentro de 1 mês após a descontinuação do medicamento. No entanto, se a ginecomastia estiver instalada há mais de 1 ano, é improvável que ela regrida substancialmente, seja espontaneamente ou com a terapêutica medica-
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Síndrome dos Ovários Policísticos | Uma Visão Geral José Antônio Miguel Marcondes, Cristiano Roberto Grimaldi Barcellos e Michelle Patrocíneo Rocha
Introdução
C
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma das endocrinopatias mais comuns e, na dependência do critério diagnóstico utilizado, pode acometer até 1 em cada 5 mulheres em idade reprodutiva.1 Foi descrita por Stein e Leventhal, em 1935, os quais observaram uma associação entre amenorreia, hirsutismo e obesidade com ovários de aspecto policístico. Esses ovários estavam aumentados de volume bilateralmente, com cápsulas espessadas e esbranquiçadas e com múltiplos cistos em sua maioria de localização subcapsular associados a um estroma denso e hipertrófico. Subsequentemente, a heterogeneidade dos achados histológicos e das características clínicas levou à adoção do termo “síndrome dos ovários policísticos”. Com a introdução de novas técnicas de investigação, o que antes era um diagnóstico que se baseava apenas em aspectos clínicos e anatômicos, passou a incorporar critérios bioquímicos e ultrassonográficos.2 Considerada durante muito tempo um distúrbio da esfera reprodutiva (em razão da presença de alteração menstrual e consequente infertilidade) e estética (devido à presença das manifestações hiperandrogênicas), hoje em dia essa síndrome é considerada também um importante fator de risco cardiovascular.3 De fato, há evidências de comprometimento precoce do sistema vascular, demonstrado por métodos que identificam a presença de aterosclerose subclínica.4,5 Em estudos mais recentes, demonstrou-se que pacientes na pós-menopausa com história pregressa da síndrome apresentam, quando submetidas a cateterismo coronário, um maior número de lesões e um pior prognóstico pós-cateterismo.6
Capítulo 47 | Síndrome dos Ovários Policísticos | Uma Visão Geral
Fisiopatologia da SOP
C
Uma das características fisiopatológicas básicas da síndrome dos ovários policísticos é a atresia folicular; de modo que os folículos ovarianos raramente se desenvolvem acima de um diâmetro de 6 mm, impedindo o amadurecimento de um oócito que se torne dominante. Várias evidências indicam que um excesso de andrógeno intraovariano poderia ser responsável pela atresia folicular e pela anovulação, e nesse aspecto a atresia pode ser tanto a causa como a consequência do excesso de andrógenos. O folículo atrésico torna-se um folículo androgênico, que apresenta uma baixa atividade aromatase e dificulta assim a conversão dos andrógenos em estrógenos. A atresia folicular também se caracteriza por apoptose das células da granular e reposição dessas por células da teca e fibroblastos, o que resulta em um aumento do estroma ovariano, responsivo ao LH, com consequente hipersecreção de andrógenos. Estabelece-se, assim, um ciclo vicioso, cujo resultado final é a disfunção ovulatória e hiperandrogenemia de origem ovariana. Com base nesse raciocínio, várias teorias procuram explicar a fisiopatologia da síndrome (Quadro 47.1).
Consensos e fenótipos
C
Vários documentos foram elaborados nesses últimos anos com a finalidade de uniformizar o diagnóstico da SOP.7 Dentre os quais, pela frequência com que são citados na literatura, ressaltam-se 3 resultantes da combinação das características fundamentais da síndrome: hiperandrogenemia, hiperandrogenismo, disfunção menstrual e morfologia ovariana policística identificada por meio de ultrassonografia. C
Conferência de Consenso do National Institute of Health (Consenso do NIH)8
De acordo com esse documento, a SOP seria causada por um quadro de anovulação crônica hiperandrogênica, definida pela presença de disfunção menstrual e excesso androgênico, que pode ser de ordem clínica (hiperandrogenismo) ou laboratorial (hiperandrogenemia).
Quadro 47.1 Etiopatogenias propostas para a síndrome dos ovários policísticos (SOP). Teoria da estrona
Disfunção neuroendócrina
Deficiência enzimática Desregulação da secreção de andrógenos
Ciclo vicioso complexo no qual a secreção de androstenediona, em parte pela adrenal, e sua conversão periférica a estrona causariam a síndrome. A elevação da estrona sensibilizaria o gonadotrofo a secretar LH em excesso, o qual iniciaria ou manteria uma secreção excessiva da androstenediona de origem ovariana Secreção inapropriada de gonadotrofinas, caracterizada por um aumento da síntese de LH e diminuição da síntese de FSH, decorrente de um aumento primário da atividade do gerador de pulsos hipotalâmicos de GnRH Deficiência de enzimas envolvidas na síntese do estradiol Aumento da atividade do citocromo P450c17, com um aumento predominante da 17-hidroxilase em relação a 17-20 liase, primária ou secundária à ação da insulina
C
Oficina de Consenso em Rotterdam sobre SOP patrocinada pela Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE) e pela Sociedade Americana para Medicina Reprodutiva (ASRM) (Consenso de Rotterdam)9,10
Considerou-se, assim, que a SOP ocorre em virtude da produção aumentada de andrógenos pelo ovário e pode se manifestar por meio de fenótipos mais amplos do que os contemplados pelo Consenso do NIH.3 Por esse motivo, é sugerido nesse consenso que a presença de dois dos três critérios a seguir é suficiente para o diagnóstico da síndrome: ■ Oligovulação e/ou anovulação ■ Evidências clínicas ou laboratoriais de hiperandrogenismo ■ Presença de ovários policísticos à ultrassonografia (US). C
Declaração de Posicionamento sobre Excesso de Andrógenos e SOP (Consenso da Sociedade do Excesso de Andrógenos e SOP [AE-PCOS Society])11,12
Por meio das características fundamentais da síndrome, procurou identificar fenótipos de excesso androgênico que, como grupo, mas não necessariamente de modo individual, apresentam risco de resistência à insulina e suas consequentes anormalidades metabólicas. De acordo com esse posicionamento, são necessários os dois dos critérios a seguir para a confirmação diagnóstica: ■ Oligovulação e/ou anovulação ou ovários policísticos à US ■ Evidências clínicas ou laboratoriais de excesso androgênico. Enquanto para o Consenso do NIH a anovulação crônica é um critério obrigatório para o diagnóstico da síndrome, os Consensos de Rotterdam e AE-PCOS Society admitem a existência de uma forma ovulatória, caracterizada pela presença de ciclos menstruais regulares e ovulatórios (Quadro 47.2). De fato, esses dois Consensos não substituem o Consenso do NIH com seu fenótipo clássico, mas expandem o número de fenótipo possíveis para a síndrome, sendo 6 de acordo com os critérios do Consenso do NIH, 8 10 do Consenso de Rotterdam9,10 e 9 pela AE-PCOS Society.11,12
Prevalência da SOP
C
A prevalência da SOP é em geral estimada em 4 a 8% a partir de estudos realizados na Grécia, Espanha e EUA.13–16 Essa prevalência aumenta com a utilização de diferentes critérios diagnósticos e, recentemente, foi estimada ser de 18% (17,8 ± 2,8%) no primeiro estudo de prevalência comunitário em que se empregaram os critérios diagnósticos do Consenso de Rotterdam.17 É importante ressaltar que 70% das mulheres nesse estudo não tinham diagnóstico prévio de SOP.17 Foi constatado ainda que a SOP afeta 28% de obesas não selecionadas e 5% das mulheres magras.17–20 585
Endocrinologia Clínica
Quadro 47.2 Critérios diagnósticos a para a SOP, segundo os Consensos do NIH, de Rotterdam e da AE-PCOS Society. NIH1
Rotterdam2
AE-PCOS Society3
Presença dos 2 critérios: t )JQFSBOESPHFOJTNPPVIJQFSBOESPHFOFNJB t %JTGVOÎÍPNFOTUSVBM
Presença de 2 dos 3 critérios: t )JQFSBOESPHFOJTNPPVIJQFSBOESPHFOFNJB t %JTGVOÎÍPNFOTUSVBM t 0WÈSJPTQPMJDÓTUJDPT
Presença dos 2 critérios: t )JQFSBOESPHFOJTNPPVIJQFSBOESPHFOFNJB t %JTGVOÎÍPNFOTUSVBMPVPWÈSJPTQPMJDÓTUJDPT
&YDMVTÍPEFPVUSBTDBVTBT 401 4ÓOESPNFEPTPWÈSJPTQPMJDÓTUJDPT/*) *OTUJUVUP/BDJPOBMEF4BÞEFEPT&6""&1$044PDJFUZ4PDJFEBEFEP&YDFTTPEF"OESØHFOPTF4ÓOESPNFEPT0WÈSJPT1PMJDÓTUJDPT13FG 23FGF 33FG 11 e 12.
Diagnóstico diferencial
C
Um ponto concordante desses consensos sobre a SOP é de que se trata de uma síndrome e não de uma doença específica, de modo que nenhum critério isolado é suficiente para o seu diagnóstico clínico. Trata-se, portanto, de um diagnóstico de exclusão, e doenças que mimetizam o seu fenótipo devem ser excluídas, sobretudo iatrogenia, hirsutismo idiopático, forma não clássica da hiperplasia adrenal congênita, síndrome de Cushing, acromegalia, hiperprolactinemia, tumores virilizantes e disfunções tireoidianas.8,19,21 Algumas medicações podem provocar sinais e sintomas semelhantes aos da SOP. Na prática clínica, os principais são ácido valproico e esteroides, sejam glicocorticoides ou anabolizantes com efeito androgênico. É importante investigar se a paciente utiliza medicamentos inalatórios, cremes dermatológicos ou ginecológicos e outras formulações tópicas que contenham esteroides.8,21 A síndrome de Cushing, a acromegalia, as disfunções tireoidianas e a hiperprolactinemia podem simular um quadro semelhante ao da SOP, em função de interferirem na dinâmica de secreção de gonadotrofinas e na concentração da globulina ligadora dos esteroides sexuais. Enquanto as três primeiras devem ser pesquisadas apenas quando houver quadro clínico sugestivo, a hiperprolactinemia deve ser pesquisada de rotina, na presença de disfunção menstrual. Embora frequente em pacientes portadoras da SOP, em geral é decorrente de macroprolactinemia e não de hiperprolactinemia verdadeira.22 A SOP está incluída entre as síndromes hiperandrogênicas não virilizantes, mas raramente sinais de virilização estão presentes.21 As síndromes hiperandrogênicas virilizantes, represen-
tadas pelos tumores ovarianos e adrenais e pela hipertecose de ovário, caracterizam-se pela presença de sinais de virilização (clitoromegalia, amenorreia, calvície frontal, hipertrofia de massas musculares e hipotrofia do parênquima mamário), associadas à concentração elevada de andrógenos, em geral com níveis de testosterona total > 200 ng/dL. Na mulher adulta jovem, a hipertecose de ovário se associa a um quadro grave de resistência à insulina, situação na qual está presente a acantose nigricans, caracterizada por uma lesão cutânea de aspecto aveludado, verrucoso e hiperpigmentado, localizada sobretudo em região cervical posterior e lateral, axilas, abaixo das mamas e outras dobras cutâneas, sendo um epifenômeno de patologias benignas e malignas (Figura 47.1).2,21 Dentre as síndromes hiperandrogênicas não virilizantes, a SOP deve ser diferenciada da forma não clássica de hiperplasia adrenal congênita por deficiência da 21-hidroxilase (FNC-21) e do hirsutismo idiopático (HI). Quanto à FNC-21, seu fenótipo é indistinguível tanto da SOP quanto do HI.23 Embora alguns autores preconizem o uso da medida basal da 17-hidroxiprogesterona (17-OHP),23 utilizamos sua dosagem 60 min após a administração de ACTH sintético por via intravenosa (IV), em bolus, para possibilitar maior discriminação entre portadores e não portadores da FNC-21.24 Uma concentração > 17 ng/mL é compatível com esse diagnóstico, ao passo que valores entre 10 e 17 ng/mL necessitam de confirmação por meio do sequenciamento do gene da 21-hidroxilase. 25 O conceito de hirsutismo idiopático modificou-se ao longo do tempo.2 Inicialmente, foi caracterizado como hirsutismo de causa desconhecida, após a exclusão de outras causas de síndromes hiperandrogênicas. Um conceito atual e estrito é aquele que caracteriza o hirsutismo idiopático pela presença de hirsutismo associado a ciclos menstruais regulares e ovulatórios, na presença de normoandrogenemia e morfologia ovariana
Figura 47.1 Acantose nigricans (um marcador cutâneo de resistência insulínica) é comum nas pacientes com SOP.
586
Capítulo 47 | Síndrome dos Ovários Policísticos | Uma Visão Geral
Figura 47.2 A síndrome dos ovários policísticos é a causa mais comum de hirsutismo, que pode estar presente em graus variados.
normal à US.26 A SOP é a causa mais comum de hirsutismo, que tipicamente ocorre na adolescência e tem progressão lenta ao longo dos anos (Figura 47.2). 27 Na Figura 47.3, consta um fluxograma para a investigação de SOP em pacientes com síndrome hiperandrogênica.
Critérios diagnósticos e investigação
C
Uma variedade de combinação de sinais e sintomas é a regra em pacientes portadoras da SOP, em especial aqueles relacionados à esfera reprodutiva. Essas diferentes manifestações podem ser decorrentes de características genéticas da
população, da presença da obesidade e do impacto da resistência à insulina.16,19 Em virtude de se tratar de uma síndrome e, portanto, um diagnóstico de exclusão, além da anamnese, a investigação inclui exames complementares, como dosagens laboratoriais e US pélvica, procurando-se identificar a presença das manifestações decorrentes das características fundamentais da síndrome. C
Disfunção menstrual
Embora caracteristicamente ocorra início na perimenarca, o distúrbio menstrual, caracterizado por oligomenorreia ou amenorreia secundária, pode se manifestar mais tardiamente. No entanto, pode também ocasionalmente expressar-se por ocorrer como amenorreia primária. Uma minoria de pacien-
+ Tumor adrenal Síndromes virilizantes
Imagem adrenal – Tumor de ovário Hipertecose de ovário
Sim
Síndromes hiperandrogênicas
Virilização? > 17 ng/mL Não
Síndromes não virilizantes
17-OHP pós-est.
10 a 17 ng/mL
Forma não clássica 21-OHase
Sequenciamento gênico Hirsutismo idiopático
Pós-est. < 10 ng/mL Síndrome dos ovários policísticos
Avaliação metabólica
Figura 47.3 Fluxograma para a investigação de SOP em pacientes com síndrome hiperandrogênica (17-OHP = 17-hidroxiprogesterona; 21-OHase = 21hidroxilase; pós-est. = após a administração de 250 Mg de ACTH sintético IV em bolus).
587
Endocrinologia Clínica
tes pode apresentar uma variante da síndrome caracterizada pela presença de ovulação (SOP ovulatória). Nessa variante, cuja história natural não se sabe ao certo, observam-se anormalidades androgênicas e distúrbios metabólicos menos intensos.1,28 Se uma história de ciclos menstruais regulares em uma paciente com ausência de hiperandrogenismo é um forte indicativo de ovulação, a presença de sinais de hiperandrogenismo pode indicar ciclos anovulatórios. Nessa situação, deve ser realizada a dosagem da progesterona entre o 20o e o 24o dia do ciclo menstrual.2,28 C
Hiperandrogenemia
A elevação dos níveis de andrógenos é encontrada em cerca de 60 a 80% das pacientes com SOP, representada em especial por um valor aumentado de testosterona livre, ao passo que a dosagem isolada da testosterona total contribui pouco para o diagnóstico.33 A elevação dos níveis de testosterona total, em geral, é discreta, em função da produção diminuída da globulina de ligação dos hormônios sexuais (SHBG), mas em casos eventuais pode ser acentuada, com valores > 200 ng/mL.2,33,34 Concentração aumentada do sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) é encontrada em 25% das pacientes,14 e DHEAS pode ser o único andrógeno alterado em 10% das pacientes.35 A contribuição da dosagem de androstenediona é discutível, mas pode aumentar o número de pacientes diagnosticadas como hiperandrogênicas em 10%. 35 Já a dosagem da deidroepiandrosterona (DHEA) tem um valor diagnóstico limitado, por isso aconselha-se evitar que esse seja um dado determinante na avaliação rotineira em pacientes com síndromes hiperandrogênicas. Convém ressaltar que é também comum o achado de elevação discreta a moderada dos níveis da 17-OHP (em geral, < 8 ng/mL), mimetizando o diagnóstico de FNC-21.34,35 Ainda que vários métodos encontrem-se disponíveis para a dosagem de testosterona total, os mais utilizados são o radioimunoensaio e o enzimaimunoensaio. Entretanto, o coeficiente 588
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Hiperandrogenismo
Entre as manifestações clínicas de hiperandrogenismo encontradas em pacientes com SOP estão o hirsutismo, a acne e a alopecia androgênica. Enquanto o hirsutismo é, reconhecidamente, um sinal de excesso androgênico,16,19 o significado da acne e da alopecia androgênica não está estabelecido de modo adequado.7 Quando estiver presente de maneira isolada, a acne deve ser valorizada apenas em situações especiais, como resistência a tratamento, após os 20 anos de idade ou na presença de disfunção menstrual. A alopecia androgênica é um marcador pouco sensível caso não esteja presente o distúrbio menstrual.16,19,29,30 Em relação ao hirsutismo, sua presença foi identificada pelo emprego da escala de Ferriman & Gallwey.31 De acordo com a publicação original, a presença e a quantidade de pelos foi avaliada em uma escala de 0 a 4 em 11 áreas corporais. Esses autores observaram que, em mulheres jovens, uma quantidade significativa de pelos foi encontrada em braços e pernas, enquanto nas demais áreas a quantidade foi quase nula. A partir dessa observação, propuseram que um escore hormonal poderia ser obtido por meio da quantificação dos pelos em 9 das 11 áreas avaliadas (com exclusão de perna e braço). A escala que considera apenas essas 9 áreas foi referida como a escala de Ferriman & Gallwey modificada,32 cujo ponto de corte adotado foi um escore ≥ 8 (Figura 47.4). C
1
Figura 47.4 Graduação do hirsutismo de acordo com a escala de Ferriman & Gallwey. A presença de pelos em nove áreas do corpo consideradas andrógeno-sensíveis são graduadas de 0 (ausência de pelo terminal) a 4 (presença abundante de pelo terminal). Adaptada da Ref. 25.
de variação é significativo (entre 10 e 20%), sendo tanto maior quanto menor for a concentração de testosterona, principalmente para valores < 250 ng/dL. Para uma mesma amostra, dosadas em laboratórios diferentes, pode haver uma variação da concentração da ordem de 2 a 6 vezes.7,35 Embora o padrão-ouro para a dosagem de testosterona livre seja o método de diálise de equilíbrio, na prática clínica utiliza-se a fórmula de Vermeulen,36 por meio da qual se obtém a testosterona livre a partir das concentrações da testosterona total e da SHBG, assumindo-se uma concentração normal de albumina. O cálculo da testosterona livre, realizado pela fórmula de Vermeulen, pode ser obtido no site: http://www. issam.ch/freetesto.htm. Levando-se em consideração essas observações, é preciso ter cautela para se valorizar um aumento da concentração de testosterona em pacientes sem sinais clínicos de excesso de androgênico. C
Ovários policísticos
A identificação do ovário policístico deve obedecer a critérios diagnósticos estritos e não apenas se apoiar na aparência multicística ou policística do ovário. Um consenso internacional sobre avaliação ultrassonográfica do ovário policístico recomenda que sejam utilizados como parâmetros 12 ou mais folículos medindo entre 2 e 9 mm de diâmetro ou aumento do volume ovariano (< 10 cm3) (Figura 47.5).37 Além de identificar a morfologia ovariana, a US é uma oportunidade para o rastreamento de hiperplasia endometrial e câncer de ovário. Em mulheres com ciclos menstruais regulares, a US deve ser realizada na fase folicular precoce, ao passo que, em mulhe-
Capítulo 47 | Síndrome dos Ovários Policísticos | Uma Visão Geral
Figura 47.5 A presença de ovários policísticos à US é um dos critérios para confirmar o diagnóstico de SOP. Contudo, esse achado não tem valor na ausência de disfunção menstrual ou excesso clínico ou laboratorial de andrógenos.
res com distúrbio menstrual, pode ser realizada de maneira aleatória ou após 3 a 5 dias de fluxo menstrual induzido pela administração de progesterona. Deve ter preferência a utilização da via transvaginal, sobretudo em mulheres obesas. Se houver evidência de um folículo dominante (> 10 mm), a US deve ser repetida.7,21 Ovários policísticos podem ser encontrados em cerca de 75% das pacientes com SOP e em até 20% de mulheres normais.38 O seguimento de 24 dessas mulheres por um período de 8 anos demonstrou que apenas uma evoluiu para a síndrome, sendo que, entre as restantes, 50% mantiveram a morfologia, e 50% apresentaram regressão da doença.38 A investigação deve ser realizada em pacientes sem uso, há pelo menos 3 meses, de contraceptivos hormonais ou outros medicamentos que possam interferir na avaliação clínica, laboratorial ou ultrassonográfica. De preferência, a avaliação laboratorial e a ultrassonográfica devem ser realizadas na fase folicular. Visto que o distúrbio menstrual é frequente nessas pacientes, deve ser realizada dosagem concomitante de progesterona para a exclusão de uma eventual fase lútea, pois apesar de pouco frequente, pode influenciar na concentração dos hormônios, em especial a 17-OHP. No exame físico, deve-se atentar à presença da obesidade, sobretudo do padrão androide, já que representa fator importante de agravamento do distúrbio metabólico. A ocorrência de acantose nigricans deve ser valorizada em função de ser um marcador importante de resistência à insulina. Entretanto, é mais identificável em mulheres pardas, situação que não necessariamente está relacionada à diminuição significativa da sensibilidade à insulina. A galactorreia é rara nas pacientes com a síndrome e, se presente, impõe a investigação para prolactinoma e outras causas de hiperprolactinemia. A ausência de características sexuais primárias em uma paciente com amenorreia ou mesmo com espaniomenorreia deve chamar atenção para a presença de disgenesia gonadal. Já os sinais de virilização devem ser pesquisados sempre. Embora possam estar presentes em pacientes com SOP, constituem um marcador importante da presença da hipertecose de ovário ou tumores virilizantes da adrenal ou do ovário. Considerada por muito tempo como um marcador laboratorial da síndrome, uma relação LH/FSH aumentada é inespe-
cífica e pode estar presente em outras síndromes hiperandrogênicas. Contudo, as dosagens de LH, FSH e estradiol podem ser úteis para afastar a presença de hipogonadismo hipergonadotrófico como causa do distúrbio menstrual, em especial no caso de amenorreia.
Condições e riscos associados
C
Algumas condições podem estar associadas ou ser decorrentes da síndrome dos ovários policísticos, como hiperplasia e carcinoma do endométrio, apneia do sono, obesidade, hipertensão arterial sistêmica, diminuição da sensibilidade à insulina e distúrbios metabólicos.39–41 É possível que o elo entre as condições associadas e a síndrome seja a resistência à insulina, presente sem associação ao índice de massa corporal (IMC), mas com um efeito aditivo importante da obesidade, sobretudo a do tipo androide. Esse tipo de obesidade é confirmado pela detecção da medida da circunferência abdominal > 88 cm ou relação entre a circunferência da cintura e do quadril > 0,85. Alterações do metabolismo dos carboidratos e dislipidemia, em especial a diminuição do HDL-colesterol, são frequentes e estão presentes em 32% e 75% das pacientes, respectivamente, com um impacto significativo do índice de massa corporal.39–41 A prevalência das alterações do metabolismo dos carboidratos é maior quando na sua detecção se emprega o teste oral de tolerância à glicose (TOTG) em vez da glicemia de jejum (Figura 47.6).39 Dados de estudos americanos mostram que, em comparação com controles pareados para o peso, mulheres com SOP são mais insulinorresistentes e têm uma prevalência significativamente maior de tolerância à glicose diminuída (30 a 40%) e diabetes tipo 2 (até 10%).42 Embora a resistência à insulina tenha uma prevalência significativa nas pacientes com a síndrome e tenha um papel importante na fisiopatologia das condições e riscos associados, não está indicada a sua pesquisa pelos índices que avaliam a sensibilidade à insulina, nem com finalidade diagnóstica e muito menos com finalidade terapêutica. 589
Endocrinologia Clínica 50% 41,1 40% 32,2 28,8
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C
20% 13,3 10% 3,7 0% Normal
Sobrepeso
Obesidade
Glicemia de jejum Glicemia aos 120 minutos
Figura 47.6 Prevalência dos distúrbios do metabolismo dos carboidratos em pacientes com SOP, de acordo com a glicemia (jejum e aos 120 min no TOTG) e índice de massa corporal. Adaptada, com autorização, da Ref. 39.
A síndrome em situações especiais | Adolescência e menopausa
C
Tanto a adolescência quanto o climatério são períodos da vida da mulher em que ocorrem alterações significativas do eixo gonadotrófico. Na adolescência, essas alterações, ainda que geralmente transitórias, com frequência são acompanhadas por anormalidades similares às encontradas na SOP, o que dificulta o diagnóstico da síndrome. Evidências recentes sugerem que a síndrome pode persistir no período da pós-menopausa. No caso de adolescentes, alguns autores preconizam que o diagnóstico de SOP não seja realizado até os 18 anos de idade,43,44 enquanto outros propõem que sejam utilizados critérios diagnósticos mais estritos do que aqueles utilizados pelos demais consensos, ainda que considerando as mesmas características fundamentais da síndrome. C
Hiperandrogenismo
A acne é comum na adolescência e, em geral, é transitória, ao passo que, em relação à alopecia androgênica, não existem dados disponíveis nessa faixa etária, motivo pelo qual esses dois sinais não devem ser considerados critérios diagnósticos. Já o hirsutismo deve ser considerado apenas se for progressivo.43 C
Hiperandrogenemia
A ausência de dados normativos e a baixa especificidade dos métodos utilizados na dosagem dos andrógenos é um 590
Ovários policísticos
Uma limitação para a avaliação da morfologia ovariana é a utilização da via transabdominal, em vez da via transvaginal, muito menos sensível. A presença de ovários com morfologia policística nesse período é alta (41%), maior do que a de ovários normais (36%), ao passo que 23% das adolescentes apresentam ovários multicísticos.43,44 Devido à sobreposição das características morfológicas encontradas, tem sido sugerido que o diagnóstico de ovários policísticos se baseie no volume ovariano, adotando-se como ponto de corte o valor de 10 mL, em ambos os ovários.47 Como acontece com a mulher adulta, nenhuma das características fundamentais da síndrome, quando presente isoladamente, possibilita o diagnóstico de SOP. Sendo a adolescência um período de transição, é recomendável que o diagnóstico obedeça a um critério mais rígido, que inclui a presença de disfunção menstrual, hiperandrogenismo ou hiperandrogenemia e ovários policísticos. Naquelas adolescentes nas quais não é possível o diagnóstico por meio desse critério, é indicado que sejam observadas, e o diagnóstico estabelecido apenas após os 18 anos de idade.43,44 A história natural da SOP na pós-menopausa era desconhecida, sabendo-se apenas que mulheres nesse período com antecedentes de cirurgia ginecológica na qual se evidenciaram ovários policísticos apresentaram um risco maior de diabetes e infarto agudo do miocárdico. Mais recentemente demonstrou-se que as anormalidades hormonais (representadas pela hiperandrogenemia), metabólicas e inflamatórias características da síndrome persistem após a menopausa.45,46 Essas mulheres devem ser seguidas e avaliadas para a presença de doença cardiovascular, e a presença de antecedentes da SOP, por meio de suas características fundamentais, impõe a pesquisa de distúrbios metabólicos e avaliação de risco cardiovascular.
Disfunção menstrual
Alterações menstruais são comuns na adolescência e podem persistir por até 5 anos após a menarca. Entretanto, a presença de disfunção menstrual não é preditiva de persistência na idade adulta. Como critério fundamental para SOP nessa faixa etária é sugerido o achado de oligomenorreia ou amenorreia que persista após 2 anos da menarca.43 C
fator limitante. Para dosagens com ensaios realizados após extração, preconiza-se como limite superior da normalidade uma concentração de testosterona > 56 ng/dL e de androstenediona > 2,4 ng/mL.44
Tratamento
C
Por se tratar de uma síndrome, não é possível um tratamento específico. Deve-se, pois, levar em consideração o desejo da paciente em relação à fertilidade por um lado, e o tratamento das características fundamentais da síndrome por outro, uma vez que esses tratamentos são excludentes. Obedecendo a esse princípio, a obesidade e o distúrbio metabólico devem ter uma abordagem específica, quando presentes, bem como medidas de prevenção do câncer de endométrio e para a redução do risco cardiovascular.47 C
Infertilidade
De acordo com um posicionamento específico para o tratamento da infertilidade na SOP,47 medidas comportamentais relativas ao tabagismo e alcoolismo devem preceder o tratamento farmacológico. A prática de atividade física e a redução do peso, quando há obesidade, em geral se acompanham de melhora evidente na função ovulatória e na hipe-
Capítulo 47 | Síndrome dos Ovários Policísticos | Uma Visão Geral
randrogenemia, supostamente devido ao aumento da sensibilidade à insulina. Em relação ao tratamento farmacológico, esse mesmo posicionamento aponta o acetato de clomifeno como o fármaco de primeira linha. Embora a administração de cloridrato de metformina (METF) em geral se acompanhe de regularização dos ciclos menstruais e ovulação, independentemente da presença de resistência à insulina, seu efeito não é superior ao do acetato de clomifeno (AC).47,48 No entanto, ela pode ser útil em combinação com o AC em pacientes não responsivas a esse fármaco.49 C
Disfunção menstrual e prevenção do câncer de endométrio
A medicação de escolha é o contraceptivo hormonal oral (CHO) que resulta da combinação de um componente estrogênico potente, o etinilestradiol, com um progestógeno. Seu uso propicia inibição do eixo gonadotrófico e aumento da concentração da SHBG, com uma redução significativa da testosterona livre, desde que sejam administrados cronicamente. Embora não existam dados de eficácia em estudos duplo-cegos com placebo, a melhora do hirsutismo com o CHO pode variar em 60 a 100%.47,50 Ademais, apresenta o benefício adicional de induzir a menstruação e promover a anticoncepção. Constituem contraindicações ao uso de CHO, tabagismo, hipertensão (PAS > 160 e PAD > 100 mmHg), história prévia ou atual de tromboembolismo, história prévia ou corrente de acidente vascular cerebral ou infarto agudo do miocárdio, câncer de mama, doença hepática em atividade, diabetes descompensado com nefropatia, retinopatia ou neuropatia, cefaleia com sintomas neurológicos focais, doença valvular cardíaca grave, lúpus eritematoso sistêmico ou presença de mutações de fatores trombogênicos (proteína C e S).21,51,52 Dentre as várias opções disponíveis de CHO, deve-se dar preferência às formulações para administração cíclica contendo uma dose de etinilestradiol (< 35 Mg), embora pacientes obesas possam necessitar de CHO com dose maior de etinilestradiol, para controle adequado do ciclo menstrual. Em relação ao progestógeno, deve-se dar preferência ao CHO de terceira geração, com um componente de baixa atividade androgênica (acetato de ciproterona, drosperinona, clomadinona e dienogeste) ou derivados da 19-nortestosterona (gestodene e desogestrel). Até bem pouco tempo, recomendava-se evitar os CHO com progestógeno com atividade androgênica (levonogestrel, noretindrona e norgestimato). Entretanto, controvérsia quanto ao risco de tromboembolismo desses CHO de 3a geração, quando comparados a CHO com levonorgestrel,53,54 bem
como a demonstração de que não existiu diferença quanto à eficácia do tratamento de CHO com desogestrel versus levonorgestrel poderão no futuro modificar essa conduta.54 De qualquer maneira, os benefícios decorrentes do uso de CHO no tratamento do hirsutismo superam os riscos.1 No caso de intolerância ao CHO, não responsiva à mudança do contraceptivo, deve-se considerar a administração de medroxiprogesterona (10 mg/dia durante 10 dias, a cada 30 dias), com o objetivo de se obter efeito protetor endometrial.1,54 C
Manifestações pilossebáceas
O tratamento das manifestações pilossebáceas da SOP, sobretudo o hirsutismo, deve se iniciar pela administração de CHO por um período de 6 meses, tempo mínimo para obter uma resposta adequada para qualquer tipo de tratamento.1,27,54 Em paralelo, pode-se recomendar o tratamento mecânico, representado sobretudo pela eletrodepilação a laser. Tem como limitações principais o custo elevado e o fato de ser impraticável para áreas extensas de pelo terminal; por isso, a laserterapia fica reservada para o tratamento de áreas delimitadas, em especial na face. A energia luminosa do laser é atraída pela melanina contida no pelo e transformada em energia térmica que destrói o folículo piloso. Assim, a laserterapia é mais eficaz em pessoas de pele clara com pelos grossos e escuros.27,54 O creme de eflortina a 13,9% (Vaniqa®) pode ser útil no manejo do hirsutismo facial, em especial quando associado à laserterapia,50 e deve ser aplicado 2 vezes/dia. Esse fármaco inibe a enzima que catalisa a síntese de poliamina folicular, responsável por crescimento do pelo.27,54,55 Não havendo resposta satisfatória, está indicada a adição de antiandrógenos, representados pelos bloqueadores do receptor androgênico (ciproterona, espironolactona e flutamida) e os inibidores da 5A-redutase (finasterida) (Quadro 47.3), cuja prescrição deve obedecer às normas gerais do uso dessa classe de fármacos (Quadro 47.4).27,54 Os antiandrógenos são possivelmente os fármacos mais efetivos no tratamento do hirsutismo; contudo, as evidências que apoiam essa afirmativa são relativamente fracas.27,56A escolha da medicação deve obedecer à relação custo, risco e benefício, pois não há uma nítida superioridade de um composto em relação ao outro no que se refere à eficácia.54 A espironolactona (Aldactone®) é o mais utilizado, na dose usual de 200 mg/dia. Flutamida (Eulexin® etc.) não é recomendada, em função de sua potencial hepatotoxicidade, mesmo com doses baixas.54 Foi também demonstrado que a combinação de espironolactona (SPL) com finasterida foi superior à monoterapia com SPL.27,56 O uso da
Quadro 47.3 Antiandrógenos utilizados no tratamento do hirsutismo.
Acetato de ciproterona
Espironolactona Flutamida Finasterida
Esquemas terapêuticos
Efeitos colaterais
t NHEJBEVSBOUFEJBT JOJDJBSOPQSJNFJSPEJBEPDPOUSBDFQUJWPIPSNPOBM oral – CHO) t NHEJBEVSBOUFEJBT JOJDJBSOPQSJNFJSPEJBEF$)0
t NH WF[FTEJB DPOUÓOVP t NH WF[FTEJB DÓDMJDP EJBT FNBTTPDJBÎÍPB$)0
t NHBNH BWF[FTEJB t NHEJB DPOUÓOVP t NHFNEJBTBMUFSOBEPT
Fadiga, mastalgia, aumento de apetite com concomitante aumento de peso, náuseas, cefaleia, depressão e distúrbios do sono Epigastralgia, fadiga, mastalgia e metrorragia Mastalgia, hepatite, insuficiência hepática fulminante .BTUBMHJB EFQSFTTÍP EJNJOVJÎÍPEFMJCJEP EJTUÞSCJPT HBTUSJOUFTUJOBJT JDUFSÓDJB
591
Endocrinologia Clínica
Quadro 47.4 Normas gerais para o uso dos antiandrógenos e de inibidor da ASFEVUBTFOBQBDJFOUFDPNIJSTVUJTNP 0TNFEJDBNFOUPTEFWFNTFSVUJMJ[BEPTBQFOBTBQØTBJOWFTUJHBÎÍPEBDBVTBCÈTJDB EPIJSTVUJTNP FNFTQFDJBMDPNFYDMVTÍPEFUVNPSFTBESFOBJTPVPWBSJBOPT produtores de andrógenos. $POTUJUVJDPOUSBJOEJDBÎÍPBCTPMVUBBQSFTFOÎBPVQPTTJCJMJEBEFEFHSBWJEF[ DPNP PPCKFUJWPEFFWJUBSNBMGPSNBÎÜFTJOUFSTTFYVBJTFNGFUPTNBTDVMJOPT&NDBTPEF EÞWJEB EFWFTFQSPDFEFSËQSPQFEÐVUJDBBEFRVBEBQBSBEFUFDUBSHFTUBÎÍP/P DBTPEFQBDJFOUFTDPNWJEBTFYVBMBUJWB EFWFTFGPSOFDFSPSJFOUBÎÍPRVBOUPBP VTPEFNFEJEBTDPOUSBDFQUJWBT"QØTBTVTQFOTÍPEPNFEJDBNFOUP EFWFNTF BHVBSEBSNFTFTBOUFTEFQMBOFKBSHSBWJEF[ 0FGFJUPEPNFEJDBNFOUPÏFNHFSBMUBSEJP EFWFOEPTFPSJFOUBSBQBDJFOUFRVF BNFMIPSBEPIJSTVUJTNPEFWFSÈTFNBOJGFTUBSFOUSFFNFTFTEPJOÓDJPEP tratamento. 0UFNQPEFEVSBÎÍPEPUSBUBNFOUPEFWFSÈTFSPNBJTMPOHPQPTTÓWFM FNHFSBM BOPT2VBOUPNBJPSPUFNQPEFUSBUBNFOUP NBJPSBQPTTJCJMJEBEFEFSFNJTTÍP EPRVBESPBQØTBTVTQFOTÍPEPNFEJDBNFOUP "EPTFEFNFEJDBNFOUPVUJMJ[BEBEFWFSÈTFSEJNJOVÓEBDPNPUFNQP NBOUFOEPTFB QBDJFOUFFNVTPEBNFOPSEPTFFöDB[QPTTÓWFM
finasterida pode se acompanhar de exacerbação do quadro de acne, quando presente, pois a isoforma presente na glândula sebácea é a do tipo 1, não inibida pela finasterida.21 Em geral, a METF tem efeito discreto na melhora do hirsutismo.54 C
Tratamento da obesidade
A obesidade tem um efeito sinérgico e aditivo sobre a SOP. Qualquer programa de tratamento de pacientes obesas portadoras da síndrome precisa iniciar por uma alteração de hábitos que inclua a perda de peso como um de seus objetivos. De fato, uma perda de peso da ordem de 5 a 10% do peso corporal é suficiente para melhorar de modo significativo a sensibilidade à insulina e reduzir o grau de hiperandrogenemia.59 A dieta recomendada é a hipocalórica, com baixa quantidade de gordura saturada (< 30%) e aumento de gordura mono e poli-insaturada, associada a um aumento da ingestão de fibras, cereais, frutas e vegetais. Não há diferença entre os vários tipos de dieta quando se altera a sua composição em relação a macro ou micronutrientes.59
Considerando-se as dificuldades da manutenção de mudança de estilo de vida a longo prazo, outras opções vêm sendo testadas em pacientes obesas com SOP, incluindo agentes farmacológicos e cirurgia bariátrica. Resultados isolados referentes ao uso de sibutramina60 e orlistat61 a curto prazo demonstraram um efeito benéfico sobre redução de peso e sobre o perfil hormonal e metabólico. Em relação à cirurgia bariátrica, resultados benéficos a curto/médio prazo foram evidenciados em um estudo não controlado.62 Considerando os riscos cirúrgicos, com uma taxa de mortalidade de 0,1 a 1% e suas complicações (obstrução intestinal, esofagite, infecção e desnutrição), sua indicação deve ser limitada aos casos de falência de tratamento clínico e em pacientes com IMC > 40 kg/m2 ou IMC > 35 kg/m2 associado a comorbidades.62,63 C
Tratamento do distúrbio metabólico e redução do risco cardiovascular
Embora bastante utilizada, a METF não tem indicação no tratamento da SOP exceto na presença de distúrbios do metabolismo dos carboidratos.64 Para todas as outras indicações, inclusive redução do hirsutismo, regularização do ciclo menstrual e infertilidade, sua eficácia é inferior à de outras opções disponíveis, com antiandrógenos e finasterida, CHO e acetato de clomifeno, respectivamente.54,65 Da mesma maneira, os dados não são consistentes em relação ao seu emprego para tratamento da dislipidemia, hipertensão arterial, disfunção endotelial e redução de risco cardiovascular.65 No que se refere à redução do risco cardiovascular, a primeira linha na prevenção consiste na mudança de estilo de vida, representada pela dieta em pacientes obesas, atividade física, medidas de combate ao tabagismo e técnicas comportamentais.64,66 A prática de atividade física deve ser incentivada mesmo nas pacientes não obesas, uma vez que pode haver melhora da sensibilidade insulínica e do perfil lipídico, independemente da perda de peso.64,65 O tratamento da dislipidemia e da hipertensão não difere do que em geral é utilizado em pacientes sem a síndrome. Entretanto, os alvos terapêuticos para a dislipidemia devem obedecer a uma estratificação de risco própria para as pacientes portadoras da síndrome (Quadro 47.5). 64
Quadro 47.5 "MWPUFSBQÐVUJDPQBSB-%-DFOÍP)%-DFNQBDJFOUFTDPN401
401 401DPNPCFTJEBEF IJQFSUFOTÍP EJTMJQJEFNJB UBCBHJTNP JOUPMFSÉODJBËHMJDPTFPVEPFOÎBWBTDVMBS TVCDMÓOJDB 401 4. 401 4.FPVUSPTGBUPSFTEFSJTDPPVEJBCFUFTUJQPPVEPFOÎBWBTDVMBSPVSFOBM
Risco
LDL-c (mg/dL)
Não HDL-c (mg/dL)
.ÓOJNP Moderado
ź ź
ź ź
Alto Alto
ź ź
ź ź
-%-D -%-DPMFTUFSPM /ÍP)%-D OÍP)%-DPMFTUFSPM 4. TÓOESPNFNFUBCØMJDB
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C
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48
Amenorreia | Etiologia, Diagnóstico e Tratamento Priscilla O. A. Mattar, Elaine S. Mallmann e Poli Mara Spritzer
Introdução
C
A menstruação é um fenômeno cíclico que requer a integridade do eixo gonadotrófico (sistema nervoso central, hipotálamo, hipófise e ovários). Além disso, o fluxo menstrual implica a existência de endométrio responsivo e aparelho genital permeável. Em condições fisiológicas normais, desde que não haja fecundação e nidação, essa hemorragia uterina ocorre em torno de 14 dias após a ovulação, em razão da queda dos níveis circulantes de esteroides sexuais. É possível também haver sangramento em casos de anovulação, a partir das flutuações dos níveis de estrogênios circulantes. Essas hemorragias de “privação” caracterizam-se por um padrão irregular e anárquico, às vezes seguido de amenorreia. A amenorreia consiste na ausência prolongada de menstruação e pode ser manifestação de várias doenças, endócrinas ou não endócrinas, classificando-se como primária ou secundária. Amenorreia primária é a ausência de menarca até os 14 anos de idade, em meninas sem desenvolvimento puberal, ou até os 16 anos, independentemente de haver ou não caracteres sexuais secundários. Já a amenorreia secundária é definida como ausência de menstruação por um período mínimo de 3 meses consecutivos em uma mulher que já tenha menstruado previamente.1–3
Endocrinologia Clínica
Classificação etiológica das amenorreias
C
De acordo com a etiologia, as amenorreias podem ser classificadas em quatro grandes grupos, conforme: (1) alterações anatômicas do trato reprodutivo, (2) insuficiência ovariana primária, (3) anovulação crônica com estrogênio presente ou (4) causas centrais (Quadro 48.1).1–3 O primeiro aspecto a ser considerado é a identificação das situações fisiológicas de amenorreia, como a gravidez, a lactação e a menopausa. Outra situação é a puberdade tardia constitucional, também denominada retardo puberal simples (Quadro 48.2). Trata-se de um diagnóstico de exclusão, que ocorre em menos de 1% das meninas normais. Nesses casos, não existe patologia envolvida, e, frequentemente, outros membros da família apresentam história de retardo puberal constitucional. Entretanto, o diagnóstico apenas pode ser confirmado após um período de observação. Inicialmente, a ausência de menstruação se associa a atraso da maturação óssea e baixa estatura. A observação torna possível detectar um estirão puberal mais tardio, com um tempo de crescimento mais prolongado, de maneira a não comprometer a estatura final.1,3 C
Alterações anatômicas do trato reprodutivo
Normalmente, as alterações anatômicas congênitas manifestam-se por meio de amenorreia primária isolada, com desenvolvimento adequado dos caracteres sexuais secundários. Habitualmente, a menarca ocorre entre 9 e 16 anos, com média de 12,2 anos e, em geral, com o estágio IV de desenvolvimento mamário de Tanner. Apenas 10% das adolescentes apresentam menarca antes dos 11,1 anos.3–5 Assim, em uma menina dessa faixa etária, em amenorreia e com desenvolvimento puberal, o diagnóstico pode ser estabelecido já na primeira consulta, por exame físico, pela constatação de fusão ou aglutinação labial, hímen imperfurado ou agenesia vaginal. Quando o exame físico não sugere a causa da amenorreia primária nessas pacientes, pode se tratar de hipoplasia ou aplasia endometrial congênita, ausência congênita de útero (agenesia uterovaginal ou síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser [SMRKH]) ou agenesia mülleriana.6,7 Recentemente, foi relatada a associação da SMRKH com disgenesia gonádica.8 A hipótese de tais diagnósticos se reforça quando não ocorre sangramento após a administração de um ciclo estroprogestacional.5–7 As alterações anatômicas adquiridas se resumem à síndrome de Asherman, caracterizada por sinéquias/adesões intrauterinas.8 Como consequência, há amenorreia secundária e, como principais causas, a doença inflamatória pélvica crônica, trauma, infecção, curetagem e dilatação por complicação obstétrica ou radioterapia, que podem causar sinéquias.9 O diagnóstico é sugerido pela ausência de endométrio normal à ultrassonografia10 e pode ser confirmado pela histeroscopia ou, na impossibilidade de realização desse exame, pela ausência de sangramento após administração de estrogênio e progestágeno por um ciclo.2,5,9 C
Insuficiência ovariana primária
A insuficiência ovariana primária ocorre pela depleção de oócitos e consequente deficiência estrogênica, levando à atrofia endometrial e à ausência de menstruações. A menopausa natural é observada mais frequentemente entre os 45 e 55 anos 596
Quadro 48.1 Classificação etiológica da amenorreia. Alterações anatômicas do trato genital t 'VTÍPBHMVUJOBÎÍPMBCJBM IÓNFOJNQFSGVSBEP t )JQPQMBTJBPVBQMBTJBFOEPNFUSJBMDPOHÐOJUB t 4JOÏRVJBVUFSJOB TÓOESPNFEF"TIFSNBO
t "HFOFTJBDFSWJDBMWBHJOBM t "HFOFTJBNàMMFSJBOB TÓOESPNFEF.BZFS3PLJUBOTLJ,VTUFS)BVTFS
t 4FQUPUSBOTWFSTPWBHJOBM Insuficiência ovariana primária (hipogonadismo hipergonadotrófico) t "HFOFTJBHPOBEBM t %JTHFOFTJBHPOBEBM ° $BSJØUJQPBOPSNBM ß EJTHFOFTJBHPOBEBM TÓOESPNFEF5VSOFS
ß NPTBJDJTNP 9 99 ° $BSJØUJQPOPSNBM ß EJTHFOFTJBHPOBEBMQVSB ß NVUBÎÜFTEPTHFOFT8/5 '09-FUD t %FGFJUPFO[JNÈUJDP ° %FöDJÐODJBEBAIJESPYJMBTFPVEB MJBTF t 'BMÐODJBPWBSJBOBQSFNBUVSB BOPTEFJEBEF
° &TQPOUÉOFBDPNDBSJØUJQPOPSNBMPVJEJPQÈUJDB ° Por injúria ß JSSBEJBÎÍP RVJNJPUFSBQJB ß PPGPSJUF PWBSJFDUPNJB ° 4ÓOESPNFEPTPWÈSJPTSFTJTUFOUFT TÓOESPNFEF4BWBHF
° Galactosemia ° "VUPJNVOF Anovulação crônica com estrogênio presente t 0SJHFNPWBSJBOB ° 4ÓOESPNFEPTPWÈSJPTQPMJDÓTUJDPT ° 5VNPSFTPWBSJBOPT t 0SJHFNBESFOBM ° 4ÓOESPNFEF$VTIJOH ° )JQFSQMBTJBBESFOBMDPOHÐOJUBGPSNBOÍPDMÈTTJDB ° 5VNPSFTWJSJMJ[BOUFT t *OTFOTJCJMJEBEFBPTBOESPHÐOJPT TÓOESPNFEFGFNJOJ[BÎÍPUFTUJDVMBS
t )JQPUJSFPJEJTNPFIJQFSUJSFPJEJTNP Causas centrais (hipogonadismo hipogonadotrófico) t 0SJHFNIJQPUBMÉNJDB ° 5VNPSFTFTFVUSBUBNFOUP DJSVSHJBPVSBEJPUFSBQJB
° *OGFDÎÜFTFEPFOÎBTHSBOVMPNBUPTBT ° 'VODJPOBM ß EPFOÎBDSÙOJDBEFCJMJUBOUF ß BOPSFYJBOFSWPTBCVMJNJB ß estresse ß BMUFSBÎÜFTBDFOUVBEBTEFQFTP EFTOVUSJÎÍP ß FYFSDÓDJPGÓTJDPFYDFTTJWP ° 4ÓOESPNFEF,BMMNBOO ° )JQPHPOBEJTNPIJQPHPOBEPUSØöDPJEJPQÈUJDP t 0SJHFNIJQPöTÈSJB ° 5VNPSFTFTFVUSBUBNFOUP DJSVSHJBPVSBEJPUFSBQJB
° *OGFDÎÜFTFEPFOÎBTHSBOVMPNBUPTBT ° /FDSPTFIJQPöTÈSJBQØTQBSUP síndrome de Sheehan
° "QPQMFYJBIJQPöTÈSJB ° )JQPöTJUFMJOGPDÓUJDBFUD
Capítulo 48 | Amenorreia | Etiologia, Diagnóstico e Tratamento
Quadro 48.2 $BVTBTEFBNFOPSSFJBQSJNÈSJB Com retardo puberal 3FUBSEPQPOEFSPFTUBUVSBMDPNQBOIJQPQJUVJUBSJTNP 1BUPMPHJBUVNPSBM JOUSBPVTVQSBTTFMBS /ÍPUVNPSBM QFY TFRVFMBEFUSBVNBUJTNP
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"TTPDJBEPBEJTHFOFTJBHPOÈEJDB 3FUBSEPQVCFSBMTJNQMFT Amenorreia primária isolada "OPNBMJBEPTØSHÍPTHFOJUBJT QFY BVTÐODJBEFÞUFSPTÓOESPNFEF3PLJUBOTLJ
"OPNBMJBTEPUSBUPHFOJUBMTÓOESPNFEFGFNJOJ[BÎÍPUFTUJDVMBS Amenorreia primária com hirsutismo ou virilização 4ÓOESPNFEFPWÈSJPTQPMJDÓTUJDPT )JQFSQMBTJBBESFOBMGPSNBOÍPDMÈTTJDB 4ÓOESPNFEF$VTIJOH 5VNPSFTWJSJMJ[BOUFTEFPSJHFNBESFOBMPVPWBSJBOB "EBQUBEPEBT3FGF
e, quando ocorre antes dos 40 anos, é denominada menopausa precoce.11 A falência ovariana prematura (FOP) é um defeito primário de ovário caracterizado pela menarca ausente (amenorreia primária) ou depleção prematura dos folículos ovarianos (amenorreia secundária) antes dos 40 anos. Trata-se de uma condição doença heterogênea, com várias etiologias, que estima-se ocorrer em 1/1.000 mulheres antes dos 30 anos, 1:250 até os 35 anos e 1:100 até os 40 anos. A FOP se caracteriza por níveis baixos e elevação do FSH (em geral, > 40 UI/L).11 Em contrapartida, na amenorreia de causa hipofisária ou hipotalâmica, o FSH encontra-se normal ou diminuído.5,10 A FOP não pode ser considerada definitiva uma vez que ciclos ovulatórios podem voltar a ocorrer e 5 a 10% das pacientes conseguem engravidar (sobretudo nos casos de origem autoimune).11 A insuficiência ovariana primária pode resultar de causas genéticas ou adquiridas (autoimune, iatrogênica, resistência ovariana e idiopática),5 que serão comentadas adiante. Em 95% dos casos, a FOP é esporádica.11
Causas genéticas Dois cromossomos X intactos são necessários para a manutenção dos oócitos durante a embriogênese, e a perda ou qualquer alteração nos cromossomos sexuais leva a uma perda folicular acelerada.6,7 Entre as causas genéticas, a mais comum é a síndrome de Turner, que ocorre em 1:2.000 a 1:5.000 meninas ao nascimento. Ela é caracterizada pelo cariótipo 45,X, mas pode haver algumas variações, como o mosaico 45,X/46,XX. Na forma clássica, as meninas nascem com baixo peso, linfedema e, na infância, apresentam baixa estatura, retardo puberal, implantação baixa do cabelo, pescoço alado, hipertelorismo mamário, cúbito valgo, quarto metacarpiano curto, palato em ogiva, malformações cardíacas e renais. O aumento dos níveis de gonadotrofinas inicia-se a partir dos 7 ou 8 anos de idade, e a amenorreia primária é quase uma regra. Entretanto, quanto às manifestações clínicas, todas as hipóteses devem ser consideradas, uma vez que a síndrome pode se expressar de maneira incompleta, e 5% das pacientes evoluem com amenorreia secundária, apesar de apresentarem ovários disgenéticos.12,13 Pacientes com disgenesia gonádica e cariótipo 46,XX (disgenesia gonádica pura) não têm os estigmas da
síndrome de Turner, porém, apresentam estatura normal ou baixa, desenvolvimento puberal retardado, gônadas em fita e genitália feminina normal. Nos casos de disgenesia gonádica com cariótipo 46,XY (disgenesia gonádica mista), pode haver genitália ambígua. Além disso, nesses casos o cromossomo Y implica risco de 10 a 30% para futura malignidade gonádica e torna a gonadectomia obrigatória.13,14 A agenesia gonádica caracteriza-se por falha no desenvolvimento dos ovários. O cariótipo é 46,XX e a causa do distúrbio é desconhecida.4,6 Mutações no gene FOXL2 são a causa da síndrome blefarofimose/ptose/epicanto inverso, que pode ou não se associar a FOP.15 Recentemente, foi relatado um caso de amenorreia primária em paciente fenotipicamente normal com mutação no FOXL2.16 O WNT4 é uma proteína que suprime a diferenciação sexual masculina. Mutações no seu gene levam a regressão dos ductos müllerianos, amenorreia primária e virilização em mulheres 46,XX.17 Mais raramente, a insuficiência ovariana de origem genética pode ser decorrente de deficiências enzimáticas. A deficiência da 17A-hidroxilase ou da 17,20-liase resulta em comprometimento da secreção de hormônios adrenais e gonadais.18,19 A galactosemia é uma condição bastante rara, decorrente da deficiência de uma enzima necessária para o metabolismo da galactose que, em quantidades acumuladas em vários órgãos, entre eles os ovários, provoca um efeito tóxico.20 Outra possível causa de insuficiência ovariana precoce são pré-mutações do gene do X frágil (FMRI).21 São encontradas em cerca de 2 a 3% das pacientes com FOP esporádica e em até 15% dos casos familiares.4,6,21 Têm sido também descritas mutações no receptor de LH associadas a um quadro de amenorreia primária com desenvolvimento mamário normal.22 Mutações e polimorfismos no gene do receptor de FSH já foram igualmente relatadas e estão relacionadas com insuficiência ovariana hipergonadotrófica, caracterizada por amenorreia primária ou secundária antes dos 20 anos.23–25
Causa autoimune A destruição ovariana autoimune é outra causa potencial de FOP. O diagnóstico é difícil de ser feito, a menos que ela ocorra no contexto de uma das síndromes poliglandulares autoimunes.26 Estima-se que cerca de 20 a 30% das pacientes com FOP tenham uma doença autoimune concomitante. A associação mais forte é a patologias tireoidianas. Além disso, 10 a 20% das pacientes com doença de Addison autoimune apresentam FOP. Em contrapartida, 2 a 10% das mulheres com insuficiência ovariana idiopática desenvolvem insuficiência adrenal.5,26–30 A associação entre doenças sistêmicas e falência ovariana é bem estabelecida. Algumas doenças decorrentes de alterações imunológicas, como artrite reumatoide juvenil, lúpus eritematoso sistêmico e outras colagenoses, glomerulonefrite, distúrbios da tireoide (tireoidite de Hashimoto e doença de Graves), hepatite crônica ativa, miastenia gravis e asma, podem se associar a insuficiência ovariana. O comprometimento dos ovários, por ação de anticorpos específicos, pode ocorrer em graus variáveis. Assim, o bloqueio da esteroidogênese, mesmo quando se manifesta por amenorreia secundária, pode ser de origem autoimune ou genética.27–29
Causas iatrogênicas Causas iatrogênicas de falência ovariana abrangem radioterapia, quimioterapia, torção ou cirurgia.5,6,10 597
Endocrinologia Clínica
Síndrome dos ovários resistentes Também denominada síndrome de Savage, a síndrome dos ovários resistentes (SOR) é uma causa rara de amenorreia hipergonadotrófica. Caracteriza-se por anovulação, na presença de gonadotrofinas elevadas e numerosos folículos ovarianos primordiais que não respondem a gonadotrofinas endógenas ou exógenas. Tem etiologia desconhecida, e o diagnóstico, geralmente, é feito por exclusão.2,5,6,10
Causa idiopática Em aproximadamente 50% das pacientes com FOP, não se consegue identificar uma causa específica.5,29 Foi demonstrada uma incidência maior de casos de FOP entre membros de uma mesma família,30 o que sugere que essa condição se transmita geneticamente.6 C
Anovulação crônica com estrogênio presente
Em algumas situações, a amenorreia secundária e, eventualmente, a amenorreia primária podem ocorrer na vigência de níveis de estrogênio normais. Essa condição pode ser secundária a uma alteração no mecanismo de feedback do eixo hipotálamo-hipófise-ovário, de maneira a estimular a secreção de esteroides gonádicos, porém de forma acíclica.2,10,11 A síndrome dos ovários policísticos (SOP) representa a causa mais comum desse distúrbio e ocorre em pelo menos 5 a 10% das mulheres em idade reprodutiva.31–33 A SOP apresenta uma grande heterogeneidade clínica, e deve sempre ser lembrada em mulheres com oligomenorreia, hirsutismo e obesidade.31,34 Seu início costuma ser mais peripuberal e ela pode se manifestar também por menarca tardia. A amenorreia secundária é bem mais comum do que a primária.35 Segundo o consenso de Rotterdam, publicado em 2004, o diagnóstico da SOP pode ser confirmado pela detecção de, pelo menos, dois dos seguintes parâmetros: anovulação, hiperandrogenismo clínico e/ou laboratorial e ovários policísticos à ultrassonografia.36 Em pacientes com SOP, é comum o achado de resistência insulínica e suas comorbidades: diabetes gestacional, diabetes tipo 2, dislipidemia e hipertensão.32,35 A anovulação crônica com estrogênio presente pode ocorrer na vigência de outras patologias como obesidade, tumores adrenais ou ovarianos, doença tireoidiana, síndrome de Cushing e hiperplasia adrenal congênita forma não clássica (HAC-NC).2,5 A HAC-NC consiste em uma deficiência enzimática, com diminuição na secreção de cortisol, aumento do ACTH, que determina hiperplasia da zona reticular da adrenal e consequente aumento da esteroidogênese adrenal.37 Em 90 a 95% dos casos, decorre de deficiência da enzima 21-hidroxilase;38,39 entretanto, mais raramente, pode ser uma manifestação de deficiência de outras enzimas, como a 11B-hidroxilase ou 3B-hidroxiesteroide-desidrogenase.37,39 Pode manifestar-se no período peripuberal por adrenarca prematura, hirsutismo e alteração menstrual.40 Em mulheres adultas, também pode ser causa de hirsutismo e alteração menstrual, inclusive a amenorreia.39 No caso de tumores virilizantes de origem adrenal ou ovariana, a amenorreia é de instalação abrupta, e o hirsutismo/ virilização costuma evoluir rapidamente.5,34 598
C
Causas centrais (hipotalâmicas ou hipofisárias)
A insuficiência ovariana hipotalâmica ou hipofisária caracteriza-se por níveis normais ou reduzidos de gonadotrofinas. Pode ser decorrente de patologias neoplásicas, inflamatórias/ infiltrativas e infecciosas da região selar, bem como de deficiência isolada de gonadotrofinas, amenorreia “funcional” hipotalâmica e distúrbios endócrinos extraovarianos. Distúrbios genéticos raros podem também resultar em hipogonadismo central.41,42
Distúrbios adquiridos A amenorreia funcional hipotalâmica (AFH) é frequente (15 a 35% dos casos de amenorreia), embora seja sempre um diagnóstico de exclusão.4 Cursa com alterações no padrão de secreção do GnRH que levam a graus variáveis de diminuição na pulsatilidade de gonadotrofinas, que podem ocasionar desde ausência de pulsos ovulatórios do LH e anovulação até franco hipoestrogenismo.43 Pode ser causada por baixo peso (em geral abaixo de 10% do peso ideal), menor percentual de adiposidade44 ou atividade física excessiva.45,46 Mostra-se comum em ginastas, nadadoras, bailarinas e corredoras de maratona.3,5,6 Tem sido referido que a leptina, hormônio produzido pelos adipócitos, relaciona-se no desenvolvimento da AFH. A alteração do balanço energético reduz a secreção hipotalâmica de GnRH, resultando em baixos níveis de LH e FSH e, consequentemente, em anovulação. Uma concentração mínima de leptina parece ser necessária para a regularidade do ciclo menstrual. A alta sensibilidade do gerador de pulsos do GnRH ao déficit energético é evidenciada pelo fato de que os níveis séricos de leptina estão frequentemente baixos em pacientes com amenorreia hipotalâmica e de que a reposição de leptina restaura a pulsatilidade de GnRH; a disfunção do gerador de pulsos de GnRH também está associada à ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.46,47 Além disso, o estresse emocional e o associado a doenças graves ou crônicas também podem causar AFH.48,49 Ocasionalmente, o fator precipitante da AFH pode não ser evidente.5 AFH é um achado invariável em pacientes com anorexia nervosa, que apresentam inúmeras anormalidades neuroendocrinológicas, dentre elas ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, supressão do eixo tireoidiano e gonádico, além de redução da leptina.50,51 O comprometimento da secreção de gonadotrofinas também pode ocorrer em encefalites, doenças granulomatosas (p. ex., tuberculose e sarcoidose), inflamatórias (p. ex., hipofisite linfocítica) ou vasculares (p. ex., aneurismas, apoplexia hipofisária e síndrome de Sheehan), além de tumores hipotalâmicos e hipofisários. Pode ainda ser decorrente de cirurgia ou radioterapia de tumores da região selar.41,42,52,53 Nessas situações, geralmente há deficiência não apenas de gonadotrofinas, mas também de outros hormônios hipofisários.41,42 Hiperprolactinemia é uma das causas mais comuns de amenorreia, respondendo por 15 a 30% dos casos.6,7 Tem como etiologia mais frequente o uso de diversos fármacos, tais como antipsicóticos, antidepressivos, procinéticos, anti-hipertensivos, estrogênio etc.54 A segunda causa mais comum são patologias da região selar (neoplásicas, infiltrativas ou inflamatórias), sobretudo os prolactinomas. Doenças sistêmicas, endócrinas (hipotireoidismo primário, doença de
Capítulo 48 | Amenorreia | Etiologia, Diagnóstico e Tratamento
Addison etc.) e não endócrinas (cirrose, insuficiência renal), bem como lesões irritativas da parede torácica (cirurgias, queimaduras, herpes-zóster etc.), podem também cursar com hiperprolactinemia.54,55 Enquanto muitas mulheres com galactorreia têm PRL normal (galactorreia idiopática),54 a associação amenorreia e galactorreia é altamente sugestiva de hiperprolactinemia (presente em 75% dos casos).54,55 A hiperprolactinemia provoca hipogonadismo por inibir a secreção pulsátil do GnRH, o que causa supressão da atividade ovariana e, assim, anovulação e hipoestrogenismo.41,54 Os distúrbios hipotalâmico-hipofisários adquiridos geralmente desencadeiam uma amenorreia secundária. Entretanto, tumores da região selar (prolactinomas, craniofaringioma etc.) podem também ser causa de retardo puberal e amenorreia primária.54,56
Distúrbios genéticos A deficiência de FSH e LH pode decorrer de mutações no gene do receptor do GnRH. Estima-se que tais mutações sejam encontradas em 2 a 7% das mulheres com amenorreia hipotalâmica.5–7 A deficiência congênita de GnRH cursa com amenorreia primária, e é denominada hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático ou, se associada a anosmia ou hiposmia, síndrome de Kallmann, a qual é a forma mais comum de hipogonadismo hipogonadotrófico não adquirido, com incidência estimada de 1:10.000 homens e 1:50.000 mulheres. A síndrome de Kallmann ligada ao X resulta de mutações ou deleções no gene KAL-1.57,58 Pode também ter herança autossômica dominante (p. ex., mutações no FGFR1) ou autossômica recessiva (p. ex., mutações no PROKR2).59 Variações fenotípicas costumam ser encontradas entre familiares com a mesma mutação, incluindo indivíduos saudáveis normais. Além disso, já foram descritos na literatura casos de reversibilidade do hipogonadismo em diferentes genótipos da síndrome de Kallmann.57,60,61 Mutações no gene da subunidade beta do FSH (FSHB) já foram descritas. Nesse raro distúrbio autossômico recessivo ocorrem ausência dos caracteres sexuais secundários e amenorreia primária, associadas a níveis baixos de FSH e E2, bem como elevação do LH.6,59,60 Também são raras mutações no gene da LHB, que resultam em desenvolvimento puberal normal e amenorreia secundária.57,59 Mutações no PROP-1, um fator de transcrição hipofisária, levam a deficiências combinadas de gonadotrofinas, TSH, prolactina, GH e, menos frequentemente, ACTH. As pacientes, além de amenorreia, apresentam crescimento deficiente, hipotireoidismo e retardo puberal.6,57,62
dade de orientar o diagnóstico etiológico, esses dados devem possibilitar, a princípio, que a paciente com amenorreia primária seja classificada em um dos seguintes grupos: (1) amenorreia associada a um quadro geral de retardo puberal, (2) amenorreia isolada, com caracteres sexuais secundários normais, ou (3) amenorreia associada a um quadro de hirsutismo ou virilização (Quadro 48.2). O retardo do desenvolvimento puberal em pacientes com desenvolvimento ponderoestatural adequado reflete um quadro de hipogonadismo isolado. Nesses casos, a dosagem de gonadotrofinas possibilita diferenciar o hipogonadismo de causa central (hipogonadotrófico) do hipogonadismo de causa periférica (hipergonadotrófico). O atraso do desenvolvimento puberal também justifica o estudo do cariótipo dessas pacientes, para afastar ou confirmar um quadro de disgenesia gonádica. Nos casos mais graves, em que ocorre a sobreposição de retardo ponderoestatural com sinais de pan-hipopituitarismo, é necessário um estudo de imagem da hipófise (de preferência, a ressonância magnética), para investigação de patologia tumoral da região selar. Também é importante questionar sobre antecedentes de traumatismos cranioencefálicos, radioterapia ou quimioterapia prévia, doenças sistêmicas, bem como verificar se há ou não anosmia ou hiposmia (síndrome de Kallmann). Quando o desenvolvimento puberal é compatível com peso, estatura e idade óssea da paciente, a hipótese é de um retardo puberal simples, que pode se confirmar com o seguimento da paciente.1,4–6,9 As amenorreias que se apresentam isoladamente requerem avaliação cariotípica e anatômica do trato genital, por meio de ecografia pélvica e, em alguns casos, de laparoscopia. O grupo das amenorreias primárias associadas a hirsutismo ou outros sinais de virilização constitui uma situação bem específica, que será discutida mais adiante, em conjunto com as causas de amenorreia secundária. Indivíduos do sexo masculino com resistência androgênica completa (síndrome de Morris ou feminização testicular) apresentam-se com genitália externa feminina, vagina em fundo cego e estruturas müllerianas (útero e trompas), em geral, ausentes (raramente há vestígios delas). Caracteristicamente, as mamas são bem desenvolvidas, enquanto os pelos pubianos e axilares são escassos ou ausentes (em um terço dos casos). A falta de menstruação é, na maioria das vezes, o motivo da consulta médica inicial. O diagnóstico deve ser considerado em qualquer paciente com fenótipo feminino que se apresente com hérnia inguinal (sobretudo se bilateral), massa testículosímile na região inguinal ou grandes lábios, ou amenorreia primária.6,59
Amenorreia secundária
Avaliação diagnóstica
C C
Investigação inicial
Amenorreia primária A história e o exame físico são essenciais para direcionar o diagnóstico e devem incluir a pesquisa de: curvas de peso e altura, antecedentes médico-cirúrgicos e eventuais tratamentos prévios, dor pélvica cíclica, galactorreia, hirsutismo ou virilização, cefaleia ou distúrbio de visão, história familiar de puberdade tardia, ambiente social e familiar, além do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. Com a finali-
Em toda mulher com amenorreia secundária e desenvolvimento das características sexuais secundárias, sempre deve ser descartada a possibilidade de gravidez. Da mesma maneira que para as pacientes com atraso puberal, deve-se realizar anamnese e exame físico minuciosos, que direcionarão o diagnóstico e a investigação complementar. No exame físico, deve-se atentar, sobretudo, à eventual ocorrência de hirsutismo e outros sinais de virilização, galactorreia e massa abdominal palpável. A história deve incluir a idade da menarca e a regularidade dos ciclos menstruais prévios. Também é necessário conhecer a história obstétrica anterior. Relatos de abortos, curetagens e cirurgia ginecológica devem levantar suspeita de sinéquias uterinas (síndrome de Asherman). Deve-se também investigar sinais e sintomas de disfunção tireoidiana, bem como o uso de medicações que causem hiperprolactinemia ou amenorreia 599
Endocrinologia Clínica
(p. ex., contraceptivos orais, ciproterona, agonistas do GnRH, quimioterápicos, talidomida etc.).2,5,11 Nas pacientes com sobrepeso ou obesidade associados a manifestações de hiperandrogenismo (acne, alopecia, hirsutismo), a primeira consideração diagnóstica deve ser a SOP (observada em 5 a 10% das mulheres em idade fértil).63 Deveconsiderar, ainda, a possibilidade de síndrome de Cushing (SC), sobretudo se houver estrias purpúricas, miopatia proximal, pletora facial e equimoses que surgem aos mínimos traumatismos. Fácies de lua cheia, hipertensão e aumento da gordura retrocervical (giba de búfalo) são também comuns na SC, mas pouco específicos,41,64 podendo ser encontrados em casos de obesidade simples ou, mesmo, na SOP.31–33 Outros casos em que ocorre aumento de PA são tumores adrenais e a hiperplasia adrenal congênita forma não clássica por deficiência do citocromo P450-11B.37–39,63 Quando há queixas clínicas de hipoestrogenismo (fogachos, secura vaginal, dispareunia, irritabilidade), deve-se considerar insuficiência ovariana primária ou secundária a causas centrais. Deve-se ainda pesquisar se há galactorreia espontânea ou à expressão mamilar, bem como eventuais alterações do campo visual. De acordo com a idade, pode-se tratar de menopausa ou falência ovariana prematura. Na ausência ou na redução de pelos sexuais (pubianos, axilares), direcionar a investigação para hipogonadismo hipogonadotrófico. Agalactia e amenorreia pós-parto devem levantar suspeita de síndrome de Sheehan. Estresse emocional, grandes variações no peso corporal e excesso de atividade física são causas de amenorreia hipotalâmica; por isso, esses fatores devem ser inquiridos principalmente nas adolescentes.2,5,6,11 C
Investigação complementar
Avaliação hormonal Após descartar gravidez, serão solicitadas, inicialmente, as dosagens de PRL, TSH e FSH na investigação de hiperprolactinemia, doença tireoidiana e falência ovariana. Níveis de FSH elevados (> 25 mUI/mL) com estradiol (E2) baixo ou sinais clínicos de hipoestrogenismo são indicativos de hipogonadismo hipergonadotrófico. Nesses casos, está indicada a realização do cariótipo e o rastreamento para deficiências endócrinas autoimunes (tireoidite linfocítica crônica, insuficiência adrenal ou hipoparatireoidismo) que, muitas vezes, acompanham a ooforite autoimune (síndromes poliglandulares autoimunes). Ao contrário, se os valores de FSH não estão elevados, o enfoque seguinte deve estabelecer o grau de estrogenização. Em pacientes com comprometimento do desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, o exame físico é de grande auxílio para se avaliar esse aspecto. Entretanto, especialmente em mulheres sexualmente desenvolvidas, a estrogenização pode ser estimada de várias maneiras, algumas pouco precisas. A medida do E2 plasmático será de valia quando estiver disponível um kit de dosagem sérica com sensibilidade para valores baixos. Caso contrário, poderá ser realizado por meio de um teste de privação com progestágeno (descrito adiante) ou análise do esfregaço da mucosa vaginal ou muco cervical. Valores normais ou reduzidos de FSH em pacientes hipoestrogênicas indicam hipogonadismo hipogonadotrófico (causas centrais).1,5,6,65 Níveis de PRL > 100 ng/mL são indicativos de prolactinoma e valores > 250 ng/mL, quase patognomônicos dessa doença.56 Em contrapartida, as demais causas de hiperprolactinemia 600
(hipotireoidismo, pseudoprolactinomas, fármacos etc.) geralmente (mas não obrigatoriamente) cursam com valores < 100 ng/mL.54,55 Da mesma maneira, pacientes com microprolactinomas podem ocasionalmente apresentar níveis de PRL < 100 ng/mL.54 Quando há sinais clínicos de hiperandrogenismo ou suspeita da síndrome de feminização testicular, deve-se solicitar inicialmente testosterona total. Havendo sinais sugestivos da síndrome de Cushing, dosar também o cortisol livre urinário e/ou o cortisol sérico após supressão noturna com 1 mg de dexametasona. Como alternativa, pode ser dosado o cortisol salivar entre 23 h e 24 h.664
Teste com acetato de medroxiprogesterona (MPA) Este teste consiste na administração de 10 mg/dia de MPA por via oral, durante 5 a 10 dias. Uma resposta positiva (sangramento menstrual) indica trato genital íntegro e pérvio e, de maneira indireta, sugere que o eixo hipotálamo-hipófise-ovário é competente para a produção de estrogênio, com endométrio responsivo. Representa o menor custo para se determinar o grau de estrogenização. Um resultado negativo (ausência de sangramento menstrual) se relaciona com valores de estradiol < 20 pg/mL.5,6,9
Teste com estrogênio associado a progestágeno Existem vários esquemas de administração estroprogestacional com a finalidade de testar a resposta endometrial e a permeabilidade uterina. A utilização de estrogênios conjugados 1,25 mg/dia, durante 21 dias, associados nos últimos 10 dias a MPA (10 mg/dia) é uma opção. Este teste somente será realizado quando não se dispuser de uma dosagem adequada de E2 e/ou nos casos de suspeita de lesões do trato reprodutivo em que os exames de imagem não possam ser realizados a curto prazo. A interpretação da resposta é semelhante à obtida por meio do teste com progestágeno isolado: resposta positiva corresponde a fluxo menstrual e resposta negativa, a ausência de fluxo menstrual. A resposta negativa, entretanto, sugere defeito no trato genital. Nas amenorreias secundárias com teste negativo, as causas mais frequentes são sinéquias uterinas (síndrome de Asherman).5,9
Testes hormonais dinâmicos Neste item, incluem-se, principalmente, os testes de estímulo para investigação de deficiência de LH/FSH, TSH e ACTH. O detalhamento desses será objeto de outros capítulos.
Teste com citrato de clomifeno Consiste na administração de 100 mg/dia de clomifeno, por 5 dias, com verificação da temperatura bucal basal, bem como dosagens do FSH e LH (no primeiro e no quinto dia), além de progesterona (no sétimo dia após a elevação da temperatura basal). Três tipos de respostas podem ocorrer: (1) ovulação e fluxo menstrual; (2) apenas sangramento “de privação”, sem ovulação; e (3) ausência de fluxo menstrual.10 Este teste torna possível avaliar o grau de comprometimento da função hipotalâmica relacionada com o eixo gonadotrófico. Seu uso restringe-se a alguns casos específicos de pacientes com suspeita de amenorreia hipotalâmica, na investigação de infertilidade, para escolha da melhor terapêutica, incluindo o uso de bomba de infusão de GnRH.9,10
Exames de imagem Para a avaliação de alterações no trato genital, serão solicitados, de acordo com o caso, histerossalpingografia e/ou histe-
Capítulo 48 | Amenorreia | Etiologia, Diagnóstico e Tratamento
roscopia, ecografia pélvica e/ou abdominal, tomografia pélvica e/ou abdominal. Além de auxiliar no diagnóstico, a medida do útero e anexos obtida por ecografia pélvica será de especial importância para o acompanhamento do tratamento. A existência ou não de folículos ovarianos preservados, especialmente na disgenesia gonádica, tem importância prognóstica com relação ao potencial de fertilidade.5,6,11,60 Na investigação de causas centrais para a amenorreia, serão solicitadas tomografia computadorizada ou, de preferência, ressonância magnética da região hipotalâmico-hipofisária. A campimetria visual poderá também ser útil se houver evidência de compressão quiasmática.5,6,11 Nas Figuras 48.1 e 48.2, estão resumidas as condutas na investigação complementar da amenorreia.
Tratamento
C
Nos casos de alterações anatômicas do trato reprodutivo, sempre que possível, é realizada a correção cirúrgica. As aderências intrauterinas, geralmente, apresentam boa resposta ao tratamento histeroscópico ou curetagem uterina. Recomenda-se o uso de DIU por 3 a 6 meses após a correção cirúrgica. Na insuficiência ovariana primária (IOP) com retardo puberal, a terapia visa promover o desenvolvimento das carac-
terísticas sexuais secundárias, além de garantir a aquisição do pico de massa óssea. O hipoestrogenismo deve ser tratado inicialmente com a administração de estrogênio em doses crescentes, passando-se, em seguida, para a reposição hormonal estroprogestacional. Deve-se iniciar com doses diárias baixas de estrogênio (5 Mg de etinilestradiol ou 0,3 mg de estrogênios conjugados), em uso contínuo, que serão aumentadas a cada 3 a 6 meses. Em um estágio mais tardio do desenvolvimento puberal ou, preferentemente, na ocorrência de sangramento vaginal, associa-se o progestágeno na segunda fase do ciclo.2 O efeito esperado, em geral, é obtido com: (1) estrogênios conjugados em doses médias de 0,625 a 1,25 mg/dia, (2) etinilestradiol, 35 Mg/dia, (3) valerato de estradiol, 2 mg ou (4) estradiol 17-B, adesivo transdérmico, 50 Mg, 2 vezes/semana; tais medicações são administradas de modo contínuo ou em ciclos de 3 semanas consecutivas e uma de intervalo.5,11,29 Um progestágeno será associado ao estrogênio por um período médio de 12 dias por ciclo. Em um estudo recente,66 o estradiol percutâneo em gel mostrou-se seguro e eficaz em induzir a puberdade em pacientes com síndrome de Turner. Em alguns casos de IOP, os anticoncepcionais orais representam uma opção conveniente. Quando não há comprometimento do desenvolvimento puberal, a reposição hormonal segue os mesmos moldes anteriormente descritos, contudo, não precisa ser instituída de maneira progressiva.5,6,11 É importante informar as pacientes com falência ovariana prematura (FOP) que a reposição com hormônios sexuais não
Amenorreia primária
Com retardo puberal
Avaliação genética
Associado a disgenesia gonadal
Sem retardo puberal
Avaliação ponderoestatural
Não associado a disgenesia gonadal Desenvolvimento adequado
Com hirsutismo/ virilização
Sem hirsutismo/ virilização
Investigar: SOP, HAC-NC, SC, TU
Investigar: SFT, alterações anatômicas do trato genital
Hipotireoidismo primário
Atraso ponderoestatural
L-tiroxina
Estradiol + progestágeno Hipogonadismo isolado?
Retardo puberal simples
Dosar TSH e T 4 livre Dosar PRL Fazer RM da região selar
PRLoma Desenvolvimento puberal (DP) compatível com peso, estatura e idade óssea
Elevados
Estradiol + progestágeno
Hipogonadismo primário
DP discordante de peso, estatura e idade óssea
Dosar LH/FSH
Cabergolina
Craniofaringioma ou outros tumores
Cirurgia
Hipogonadismo não tumoral
Estradiol + progestágeno
Hipogonadismo central?
Normais ou baixos
Figura 48.1 Investigação e tratamento da amenorreia primária. PRL = prolactina; PRLoma = prolactinoma; SC = síndrome de Cushing; TU = tumor ovariano ou adrenal; HAC-NC = hiperplasia adrenal congênita forma não clássica; SFT = síndrome da feminização testicular; SOP = síndrome dos ovários policísticos.
601
Endocrinologia Clínica Amenorreia secundária
Descartar gravidez, hipot. e hipert. e dosar E2, T, FSH e LH
E2 N ou T LH N ou FSH N SOP
E2 TN FSH e LH
/( ) %2'&(!"()+*")$& ,"("#"-21& /( ) %2 )' *&s #4%" &) ( * (4)*" &s
E2 TN FSH e LH ou N
FOP
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Alta
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Microprolactinoma
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Provável macroprolactinoma
Anovulação crônica
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(10 dias)
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Deficiência estrogênica
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Defeito no trato genital
Figura 48.2 Investigação da amenorreia secundária. E2 = estradiol; T = testosterona; PRL = prolactina; MPA = acetato de medroxiprogesterona; TU = tumor; SOP = síndrome dos ovários policísticos; FOP = falência ovariana primária; N = normal; C = aumentado; 4 = baixo; ins. = insuficiência; hipot. = hipotireoidismo; hipert. = hipertireoidismo; RM = ressonância magnética; HAC = hiperplasia adrenal congênita.
tem ação contraceptiva, uma vez que podem ocorrer períodos de remissão transitória com desenvolvimento folicular. De fato, há relatos de casos em que houve normalização espontânea da função ovariana, seguida de gravidez, até 10 anos após o diagnóstico de FOP.28,67,68 A remoção de gônadas disgenéticas está indicada se o cromossomo Y estiver presente, em razão do risco de malignização.14 Pelo mesmo motivo, deve-se retirar os testículos na síndrome de Morris.63 Nos casos de hipogonadismo hipogonadotrófico, nem sempre é possível o tratamento da causa básica, especialmente nos casos de deficiência de secreção de GnRH ou gonadotrofinas. A reposição desses hormônios somente se justifica quando o objetivo é induzir uma gestação; caso contrário, a opção é a terapêutica substitutiva, como descrito anteriormente. Quando o hipoestrogenismo resulta de estresse físico ou psicológico ou de distúrbios alimentares, também se fazem necessários aconselhamento psicológico e modificações ambientais e de hábitos de vida. A reposição com estrogênio e progesterona deve ser realizada nos casos em que a amenorreia persiste ou quando a causa básica não pode ser removida.69 Recentemente, foi relatado o sucesso da terapia com leptina recombinante humana em casos de amenorreia hipotalâmica.70 A hiperprolactinemia, tanto idiopática quanto de causa tumoral, em geral responde aos agonistas dopaminérgicos. A bromocriptina possibilita normalização da PRL e restaura602
ção da menstruação em cerca de 80% dos casos. Entretanto, a cabergolina é preferível por ser mais eficaz, causar menos efeitos colaterais e poder ser administrada 1 a 2 vezes/semana (às vezes, quinzenalmente). Sempre que possível, o fármaco causador da hiperprolactinemia deve ser suspenso. A correção do hipotireoidismo possibilita normalização da PRL. A cirurgia transesfenoidal é o tratamento de escolha para os adenomas não funcionantes e os secretores de GH ou ACTH.41,55 Nos casos de hiperandrogenismo de origem tumoral, deve-se proceder à remoção cirúrgica. Nos casos de SOP, o tratamento será direcionado aos objetivos da paciente: desejo de gestar, proteção endometrial e correção da ciclicidade menstrual ou tratamento do hiperandrogenismo. Em qualquer dessas situações, o tratamento da obesidade é de fundamental importância, pois reduz a produção de androgênios ovarianos, eleva a proteína carreadora dos hormônios sexuais (com consequente diminuição dos androgênios livres na circulação) e melhora as alterações menstruais.34–36,71
Considerações finais
C
A abordagem diagnóstica da amenorreia pressupõe um roteiro individualizado com base nos dados clínicos e direcionado para a formulação de hipóteses diagnósticas. Embora a
Capítulo 48 | Amenorreia | Etiologia, Diagnóstico e Tratamento
conduta terapêutica possa ser semelhante em muitos casos, o conhecimento da etiologia da amenorreia orienta-nos quanto à evolução e ao prognóstico de cada caso, bem como quanto ao seguimento da paciente a longo prazo.
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C
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49
Terapia de Reposição Hormonal na Menopausa Dolores P. Pardini
Introdução
C
O tratamento de reposição hormonal na menopausa (THM) tem passado por diversas fases. A primeira delas reporta-se à década de 1960, na qual os hormônios faziam parte de uma panaceia antienvelhecimento, fonte de juventude eterna e, assim, a estrogenoterapia era prescrita para todas as mulheres que entravam na menopausa. Em contrapartida, passaram a ocorrer complicações, principalmente relacionadas ao endométrio, o que originou a segunda fase, na qual se teve a consciência de que hormônios eram remédios e, como tal, precisavam de indicação adequada. Surgia, pois, o conceito risco-benefício. A publicação do Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) em 1998,1 seguida da divulgação dos resultados do Women’s Health Initiative (WHI) em 20022 e posteriormente em 20043 marcaram a terceira fase da THM, na qual se estabeleceram alguns critérios para tratamento da menopausa, tais como: idade da paciente, tempo de menopausa, sintomas, doses, vias de administração, comorbidades etc. Surgia o conceito individualização. A má interpretação dos resultados dos referidos estudos pela imprensa leiga contribuiu para a disseminação de pânico entre as mulheres menopausadas que realizavam o tratamento de reposição hormonal; isso pode ser demonstrado pelo decréscimo do número de usuárias após julho de 2002 (Figura 49.1).4 A sociedade norte-americana de menopausa (NAMS) publicou a primeira diretriz sobre THM em outubro de 2002, cujo objetivo era esclarecer o risco-benefício da THM, fosse com estrógeno isolado ou associado à progesterona.5 Seguiram-se, quase anualmente,
Endocrinologia Clínica 45 40 35 30 25 20
NHANES I - 1988 a 1994 NHANES II - 1999 a 2002
15
NHANES III - 2003 a 2004
10 5 0 Total de mulheres
50 a 59
60 a 69
70 a 79
> 80 anos de idade
Figura 49.1 Porcentagem de mulheres ≥ 50 anos de idade usando THM oral de 1988-2004. Adaptada da Ref. 4.
outros posicionamentos da NAMS, atualizando o assunto: 2003,6 2004,7 2007,8 20089 e 2010.10 Em dezembro de 2003, a Sociedade Internacional de Menopausa (IMS) promoveu um Workshop em Viena e também publicou uma diretriz baseada nas discussões ocorridas no evento.11 Outros consensos foram realizados em outros países, incluindo o Brasil.12 Todas as diretrizes têm como objetivo comum elucidar o risco-benefício da THM no tratamento dos sintomas da menopausa e na prevenção de doenças relacionadas com a menopausa. Dentro desse universo de informações, recentemente, um grupo de especialistas da Endocrine Society reviu toda a literatura publicada sobre THM e publicou um posicionamento rigorosamente documentado e com todas as conclusões a respeito dos riscos e benefícios da THM, classificadas de acordo com o grau de evidência.13,14 As conclusões estão divididas nas que permaneceram inalteradas com o passar do tempo, com base em estudos experimentais de melhor consistência (grau de evidência A), nas que permaneceram inalteradas, porém com um nível menor de certeza, baseadas em estudos experimentais ou observacionais de menor consistência (grau de evidência B), e nas baseadas em relatos de caso e estudos não controlados (graus de evidência C e D).13,14 As recomendações relatadas neste capítulo expressam um resumo da literatura em relação aos princípios da terapia hormonal, em uma visão simples e global, que serve como plataforma comum sobre questões relacionadas com os vários aspectos do tratamento hormonal. O grau de evidência de cada conclusão confere a credibilidade ao tema em questão.
Riscos e benefícios da THM
C C
Conclusões com grau de evidência A
Sintomas vasomotores Os fogachos são os sintomas mais frequentes da menopausa, afetando 60 a 80% das mulheres. Para as portadoras de fogachos e/ou sudorese noturna, uma revisão sistemática do Instituto Cochrane mostrou uma redução de 75% na frequência e de 87% na intensidade dos sintomas vasomotores nas mulheres em tratamento de reposição hormonal. 15 A maioria dos dados publicados sobre o uso de THM e fogacho baseia-se em doses-padrão de estrógeno (0,625 mg de estrógeno equino conjugado [EEC]; 1 mg de 17B-estradiol oral, 50 Mg de 17B606
estradiol transdérmico). Entretanto, baixas doses de estrógeno também são efetivas para alívio dos sintomas vasomotores. Alternativas não hormonais para os fogachos incluem antidepressivos e gabapentina, entre outras. Embora esses agentes não sejam tão eficazes como o estrógeno, são significantemente superiores ao placebo.11–13
Sintomas urogenitais Os sintomas urogenitais são: bexiga hiperativa (BHA), incontinência urinária (IU), infecção recorrente do trato urinário (IRTU) e atrofia vaginal. A BHA, acompanhada ou não de IU, afeta mais de 50 milhões de pessoas nos países em desenvolvimento. Todas as metanálises e revisões encontraram melhora dos sintomas urogenitais com a estrogenoterapia local ou sistêmica. Uma revisão sistemática do Cochrane concluiu que o estrógeno também melhora a IU.16 Doses baixas de estrógeno local normalizam a atrofia vaginal e reduzem a incidência de IRTU.13
Osteoporose pós-menopausa O estrógeno isolado ou associado à progesterona é eficaz na prevenção da perda óssea associada à menopausa e na redução da incidência de fratura vertebral e não vertebral, incluindo pacientes de baixo risco. Embora a magnitude do declínio na remodelação óssea esteja relacionada com os níveis de estrogênio, a reposição em baixas doses também tem influência positiva na massa óssea da maioria das mulheres. Foi demonstrado que tem efetividade similar à dos bisfosfonatos em mulheres pósmenopausadas com idade < 60 anos que apresentam alto risco de fratura.13 O efeito protetor da THM sobre a densidade mineral óssea (DMO) diminui após suspensão do hormônio. Iniciar a THM com dose-padrão não é recomendado para fins exclusivos de prevenção de fratura após os 60 anos de idade. O raloxifeno, modulador seletivo do receptor do estrógeno (SERM), aumenta a DMO e reduz a incidência de fraturas vertebrais, mas não diminui a ocorrência de fraturas do quadril.13
Câncer de cólon A reposição estroprogestativa reduz o risco de câncer de cólon.2,13 O modo de ação ainda permanece desconhecido, embora várias observações sugiram que o tecido colônico sofre influências dos esteroides sexuais. O estrógeno reduz a concentração de ácidos biliares, os quais, acredita-se, promovem alterações malignas no cólon. Além disso, há a hipótese de os progestágenos atuarem com efeito antiproliferativo no ciclo proteico das células colônicas.13
Capítulo 49 | Terapia de Reposição Hormonal na Menopausa
Tromboembolismo venoso A THM aumenta o risco de fenômenos tromboembólicos em duas vezes aproximadamente, risco esse incrementado pela obesidade, trombofilia, idade > 60 anos, cirurgia e imobilização. A via de administração do estrógeno, a dosagem e o tipo de progestágeno associado ao estrógeno podem afetar o risco de evento tromboembólico.11–13
pró-apoptóticos do estradiol. Em mulheres, esse efeito próapoptótico paradoxal poderia encolher o tamanho de tumores ocultos preexistentes e, assim, reduzir a taxa de detecção clínica tardia do câncer.13 Não há dados suficientes para avaliar as possíveis diferenças na incidência do câncer de mama, usando-se diferentes tipos e vias de administração de estrogênio, progestágenos e androgênios.
Endométrio A administração de estrógeno isoladamente induz o estímulo do endométrio, aumentando risco de câncer endometrial. As mulheres com útero devem, portanto, receber a associação a um progestágeno ou progestógeno. A combinação estrógeno-progestágeno confere proteção endometrial.11–13
Acidente vascular cerebral A THM não reduz a incidência de acidente vascular cerebral (AVC) em mulheres idosas com doença vascular preexistente. A terapia hormonal com tibolona mostrou-se responsável pelo aumento de AVC em idosas, mas não em jovens.13,17 No WHI, o braço que usava somente EEC foi interrompido, em decorrência do risco aumentado para AVC.2,3
Cognição A THM iniciada após os 60 anos de idade não melhora a memória.13
Mama A incidência de câncer de mama varia de acordo com os diferentes países. Os dados atualmente disponíveis não podem ser obrigatoriamente generalizados. O grau de associação entre o câncer de mama e a THM continua controverso. Entretanto, o único dado considerado com grau de evidência A é que a administração de estrógeno isolado ou associado à progesterona aumenta a porcentagem de densidade mamária (PMD), enquanto o raloxifeno diminui o risco de câncer de mama.13 O International Breast Cancer Intervention Study (IBIS) mostrou uma redução de 13,7% na PMD com o uso de tamoxifeno, comparado a 7,3% no grupo placebo, durante 4 anos e meio de seguimento.18 Nas mulheres que apresentaram uma redução de 10% ou mais da PMD, o risco de câncer de mama foi reduzido em 52%, em comparação ao grupo placebo (p < 0,01).18 A PDM é um forte fator de risco para a neoplasia de mama e é influenciada por alguns tipos de THM. A associação de estrógeno e progesterona aumenta a PMD em 3 a 5%, significantemente maior do que o placebo e estrógeno isoladamente. No estudo controlado WHI, não foi observado nenhum aumento do risco de câncer de mama em mulheres que fizeram uso da THM por até 7 anos.2 Dados do WHI2,3 e do Nurse Health Study (Estudo da Saúde das Enfermeiras)19 sugerem que a administração exclusiva de estrógeno por 7 e 15 anos, respectivamente, não tenha aumentado o risco de câncer de mama em mulheres americanas. Uma observação bastante atual é que o uso isolado de estrógeno por menos de 5 anos após vários anos de menopausa não aumenta e pode reduzir o risco de câncer de mama.13 Em contrapartida, a introdução da estrogenioterapia dentro de 5 anos de menopausa implicaria aumento de 3% no risco relativo (RR) de câncer de mama por ano de uso.13,20,21 Uma possível explicação para esse achado seria a apoptose induzida pelo estrógeno. As células mamárias cancerígenas em deprivação estrogênica por longo tempo em meio de cultura se adaptariam e se tornariam mais sensíveis aos efeitos
C
Conclusões com grau de evidência B
Diabetes e intolerância a carboidratos Conforme observado nos estudos WHI2 e HERS,1 o uso de estrógeno isolado ou combinado com o progestágeno está associado a uma diminuição no risco de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e um menor acúmulo de tecido gorduroso abdominal e/ou periférico. O risco de desenvolver DM2 aumenta com a maturidade da mulher, evidentemente associado a outros fatores, como, entre outros, obesidade central e sedentarismo. O declínio da produção de estrógeno pelos ovários na menopausa também pode ter um papel. Entretanto, essa possibilidade ainda não está completamente estabelecida, e dados da literatura permanecem controversos. Os efeitos da THM no metabolismo dos carboidratos podem ser diretos, isto é, no pâncreas ou na musculatura esquelética, melhorando a sensibilidade à insulina, ou indiretos, reduzindo o acúmulo de gordura visceral. Esses efeitos dependem da via de administração, da dose e do tipo do estrogênio utilizado na reposição hormonal pós-menopausa.13
Doença cardiovascular A doença cardiovascular é a principal causa de morbidade e mortalidade em mulheres na pós-menopausa. A menopausa pode ser considerada fator de risco para a doença arterial coronariana em mulheres, em função de efeitos potenciais da senescência ovariana sobre a função cardíaca, pressão arterial e alguns parâmetros metabólicos, como tolerância à glicose e perfil lipídico. Modelos animais, a ciência básica e estudos observacionais apoiam a hipótese de que a THM pode prevenir a aterosclerose e reduzir os eventos cardiovasculares (ECV) por meio de efeitos sistêmicos ou genômicos e não genômicos, diretamente no coração e nos vasos. As diversas análises posteriores aos resultados observados no estudo WHI concluíram que o desfecho negativo deveu-se aos seguintes fatores: idade das pacientes muito avançada (média de 63 anos) no início da terapia; altas doses de estrógeno para a faixa etária; via de administração e tempo decorrido desde a última menstruação. Combinando os dados de vários estudos observacionais e randomizados, o consenso da NAMS concluiu que as mulheres que iniciam a THM após 10 anos de menopausa apresentam risco aumentado de ECV, enquanto as que a iniciam antes desse período tendem a ter baixo risco de ECV, fato conhecido como janela de oportunidade.10 O consenso da sociedade internacional de menopausa corroborou a conclusão citada e acrescentou que a THM não está contraindicada em mulheres hipertensas e, em alguns casos, ela pode reduzir a pressão arterial. Por outro lado, a THM está contraindicada nas mulheres com história de infarto do miocárdio (IAM), AVC e embolia pulmonar.22 A continuação da THM além dos 60 anos de idade, uma vez iniciada na perimenopausa, deve ser decidida como parte da análise geral da relação risco-benefício. 607
Endocrinologia Clínica
Qualidade de vida A THM acarreta melhora da qualidade de vida, à medida que diminui os sintomas vasomotores, a insônia e a labilidade de humor. Quando a reposição é iniciada logo após a menopausa cirúrgica, pode haver benefícios na memória verbal. Após a menopausa, a THM não tem um papel definido na função cognitiva e, se iniciada após os 65 anos de idade, aumenta o risco de demência.13
Quadro 49.1 Vias de administração do estrógeno.
Vantagens
Desvantagens
Ganho de peso O receio de ganhar peso com a reposição hormonal constitui uma das maiores causas de má aderência e abandono da THM. Contudo, a maioria dos estudos mostra o contrário: as usuárias ganham menos peso e gordura corporal do que as não usuárias. Uma revisão sistemática de 90 estudos, empreendida pelo Instituto Chrocrane em 2002 e atualizada em 2010, concluiu que não há evidências de que a THM com estrógeno isolado ou combinado com progestágeno acarrete modificação no peso corporal, indicando que esses regimes não causam ganho extra de peso além do ganho observado na menopausa.23,24
THM e mortalidade
C
Embora seja consenso o aumento da ocorrência dos fenômenos tromboembólicos e da incidência do câncer de mama nas usuárias da reposição estrogênica, conforme as considerações descritas, também se concorda que a estrogenoterapia iniciada em perimenopausa, no grupo-alvo de mulheres entre 50 e 59 anos, está associada a uma redução de 40% na mortalidade. Previamente aos estudos HERS e WHI, estudos epidemiológicos já haviam mostrado redução na mortalidade em mulheres sob estrogenoterapia, quando comparadas com as menopausadas sem reposição.25 Entretanto, a melhor evidência do efeito da THM na mortalidade provém de uma metanálise que reuniu 19 estudos randomizados, controlados, duplo-cegos, envolvendo 16.000 mulheres com idade média de 55 anos.26 Observou-se uma redução da mortalidade em termos absolutos de 84% nas pacientes tratadas. Ou seja, uma em cada 119 mulheres tratadas com terapia hormonal em 5 anos não morreu, em comparação com as não tratadas.26
Vias de administração
Os estrogênios administrados por via oral fazem uma primeira passagem pelo fígado, no qual são metabolizados, com conversão de grande parte do estradiol em estrona, esteroide de menor atividade hormonal que costuma alcançar níveis sanguíneos mais elevados que os do próprio estradiol. Por esse motivo, as doses de estrogênios orais devem ser muito maiores do que as prescritas por outras vias. Estrogênios por via oral promovem elevação do colesterol HDL (HDL-c) e trigliclicerídios, diminuição do colesterol LDL (LDL-c) e da lipoproteína-a [Lp(a)], assim como alterações potencialmente antiaterogênicas na vasodilatação endotélio-dependente in vivo, não observadas com a utilização da via transdérmica. Ocorre também aumento de fatores de coagulação, com maior risco 608
Via não oral
Mais difundida Custo menor Menos alergênica CHDL-c; 4 LDL-c CAngiotensinogênio CSHBG, TBG, CBG C Triglicérides Relação E2/E1 < 1 4Antitrombina III
Relação E2/E1 > 1 4Triglicerídios Evita os efeitos decorrentes da passagem hepática Custo maior Alergia cutânea local em 2 a 24% Impacto discreto no HDL-c e LDL-c
HDL-c = colesterol HDL; LDL-c = colesterol HDL; E2 = estradiol; E1 = estrona; CBG = globulina ligadora do cortisol; SHBG = globulina de ligação dos hormônios sexuais; TBG = globulina ligadora da tiroxina.
de tromboembolismo venoso, aumento da viscosidade da bile, que pode promover colelitíase, e aumento do substrato da renina, que pode se acompanhar de hipertensão arterial.27–31 A estrogenioterapia por via transdérmica não se associa a aumento de fenômenos tromboembólicos, não altera níveis de biomarcadores inflamatórios vasculares e se acompanha de diminuição dos níveis de triglicérides.10,11,13 As vias de administração não orais de estrogênios (transdérmica, percutânea e nasal) são, portanto, preferíveis para mulheres com história de litíase biliar, tromboembolismo venoso, hipertensão arterial, diabetes mellitus e tabagismo. Em contrapartida, a via oral é vantajosa para mulheres com hipercolesterolemia e triglicérides normais. O uso vaginal de estradiol é preferencial no tratamento isolado das queixas urogenitais (Quadro 49.1).10,11,13,30,31 A primeira passagem uterina da administração vaginal de progestágenos acarreta concentrações locais adequadas e boa proteção endometrial com níveis sistêmicos do progestágeno muito baixos. A combinação do uso não oral do estradiol com progestágeno intrauterino pode melhorar a aderência e minimizar os riscos da THM. Entretanto, ainda são necessários estudos de boa qualidade para confirmar essa hipótese. 10,11,13
Estrógenos
C C
C
Via oral
Classificação
Sintéticos Os principais são o etinilestradiol, mestranol, quinestrol e dietilestilbestrol. Como eles são oxidados pela desidrogenase que oxida o 17B-estradiol, seu efeito no fígado é acentuado, levando a aumento da produção de proteínas como globulina de ligação dos hormônios sexuais (SHBG), do substrato de renina e outras, às vezes indesejáveis, independentemente da via de administração. Por esse motivo, embora exerçam efeito no osso, seu uso é restrito aos anticoncepcionais orais.30–32
Naturais Os mais frequentemente utilizados na TRH são os estrogênios conjugados e o estradiol transdérmico ou percutâneo, seguidos pelo valerianato de estradiol e o estradiol micronizado. Quando administrados por via oral, todos resultam em níveis mais elevados de estrona (E1) e seus conjugados do que do estra-
Capítulo 49 | Terapia de Reposição Hormonal na Menopausa
Quadro 49.2 Classificação e apresentação dos estrógenos usados em THM. Estrógeno I – Oral Ia – Derivados da estrona t&TUSØHFOPTFRVJOPTDPOKVHBEPT Ib – Derivados do estradiol t7BMFSJBOBUPEFFTUSBEJPM t&TUSBEJPMNJDSPOJ[BEP t&TUSJPM Ic – Sintéticos t&UJOJMFTUSBEJPM II – Injetável t#FO[PBUPEFFTUSBEJPM t'PTGBUPEFQPMJFTUSBEJPM t&TUSØHFOPTFRVJOPTDPOKVHBEPT t7BMFSJBOBUPEFFTUSBEJPM III – Vaginal t&TUSØHFOPTFRVJOPTDPOKVHBEPT t&TUSJPM IV – Implante t&TUSBEJPM V – Transdérmico e percutâneo t&TUSBEJPM554 t&TUSBEJPMHFM
Apresentação
dos sintomas vasomotores. Entretanto, na terapia de reposição hormonal do climatério e menopausa, os naturais estão mais indicados (Quadros 49.2 e 49.3).30–32 C
Comp. 0,3, 0,625, 1,25 e 2,5 mg Comp. 1-2 mg Comp. 1-2 mg Comp. 1-2 mg Comp. 0,02, 0,05 e 0,5 mg 0,5 mg/mL 40 mg/mL 25 mg/mL 10, 20 e 40 mg/mL
Dose do estradiol
A dose ideal é a menor dose efetiva para cada mulher. Baixas doses de estradiol, isolado ou associado ao progestágeno, são mais bem toleradas e podem apresentar uma relação risco-benefício melhor do que a dose padrão. Entretanto, doses baixas e, principalmente, as ultrabaixas ainda não têm o respaldo de estudos controlados e prospectivos de boa qualidade (Quadro 49.4).32
Progestágenos
C
0,625 mg/dose 1 mg/dose 25, 50 e 100 mg/pellet 25, 50 e 100 Mg/adesivo 1 mg/dose
Adaptado das Ref. 29 e 30.
diol (E2), sendo que essa transformação se processa na mucosa gastrintestinal e no fígado. O estriol, apesar de provocar poucos efeitos colaterais, não previne a perda de massa óssea.30–32 Tanto os estrogênios sintéticos como os naturais têm se mostrado úteis na preservação da massa óssea e na melhora
A associação do progestágeno ao estrógeno é obrigatória em pacientes com útero intacto ou em pacientes com histerectomia parcial em que existe resíduo de cavidade endometrial.30–32 A indicação primária da adição do progestágeno à estrogenioterapia refere-se à proteção endometrial contra a hiperplasia e adenocarcinoma, associados à reposição isolada de estrógeno. Não está recomendada quando baixas doses de estrógeno são administradas por via vaginal no tratamento da atrofia vaginal isoladamente. Os dados atuais de que a associação do progestágeno aumenta o risco de câncer de mama são ainda inconsistentes e controversos, mas está bem estabelecido que a adição de progesterona à terapia hormonal não diminui o risco de câncer de mama. Entretanto, existe a preocupação de que a adição do progestágeno prejudique ou atenue os efeitos benéficos do estrógeno, principalmente no sistema cardiovascular e na massa óssea, bem como no bem-estar da paciente usuária da THM.13,30–32
Quadro 49.3 Produtos comerciais para THM (estrógenos). Produto comercial (fabricante)
Via de administração
Composição
Posologia habitual
Primogyna® (Pharmacia)
Oral
Valerato de estradiol (drágeas 1 e 2 mg)
1 a 2 mg/dia
Estrofem® (Medley); Natifa® (Libbs); etc.
Oral
Estradiol (drágeas 1 e 2 mg)
1 a 2 mg/dia
Premarin® (Wyeth); Repogen® (Libbs) etc.
Oral
&TUSPHÐOJPTFRVJOPTDPOKVHBEPT ESÈHFBT e 0,625 mg)
0,3 a 1,25 mg/dia
Ovestrion® (MSD)
Oral
Estriol (comp. 1 e 2 mg)
1 a 2 mg/dia
Ovestrion® (MSD)
Intravaginal
Estriol (creme vaginal)
"QMJDBSPDPOUFÞEPEFBQMJDBEPS BWF[FTTFN
Sandrena® Gel (MSD)
Transdérmica
17B-estradiol (sachês, 0,5 g e 1,0 g)
Aplicar o conteúdo de 1 sachê na face interna das coxas, no abdome ou nas nádegas diariamente, sobre a pele limpa
)PSNPEPTF¥ 'BSNBTB 0FTUSPHFM¥ 'BSNPRVÓNJDB
Transdérmica
17B-estradiol (gel em embalagem com 80 g; cada dose de gel [1,25 g] liberada pela válvula dosadora contém 0,75 mg do medicamento)
Aplicar 2 doses na face interna das coxas, nos braços, no abdome ou nas nádegas diariamente, sobre a pele limpa
Systen® 25/50/100 (Janssen-Cilag); Estradot® (Novartis)
Transdérmica
17B-estradiol (adesivos transdérmicos, 25 Mg, 50 Mg e 100 Mg)
4VCTUJUVJSPBEFTJWPBDBEBEJBTPVWF[FTTFNBOB
Riselle® (MSD)
Percutânea
17B-estradiol (implante, 25 mg)
Aplicar um implante (pellet) subcutâneo a cada 6 meses, podendo variar de 4 a 8 meses
609
Endocrinologia Clínica
Quadro 49.4 Doses de estrógeno usadas em terapia hormonal da menopausa nos EUA e em outros países. EUA
Outros países
Estradiol (mg) VO
Estrógeno conjugado (mg) VO
Estradiol (Mg) via transdérmica
Alta Padrão Baixa Ultrabaixa
Padrão Baixa Ultrabaixa Microdose
2,0 1,0 0,5 0,25
1,25 0,625 0,3 a 0,45 –
100 50 25 0,014
C
da cavidade uterina, ele evita a proliferação do endométrio, por ação local, mas não tem ação sistêmica, uma vez que não alcança concentrações plasmáticas significativas. Seu uso mantém a maioria das pacientes em amenorreia, importante para aquelas que não desejam menstruar.30,34 O acetato de ciproterona tem ação antiandrogênica, útil nos casos de hirsutismo e oleosidade cutânea aumentada, mas pode ocasionar diminuição de libido.30-32 Várias moléculas novas de progestágenos têm sido sintetizadas nas últimas duas décadas, sendo consideradas de quarta geração. Incluem-se nesse grupo: drospirenona, trimegestona, didrogesterona, nesterona e acetato de nomegestrol (Quadro 49.6).35 Somente as três primeiras estão disponíveis para THM no mercado brasileiro (Quadro 49.7). A segurança e os benefícios da escolha do progestágeno, à semelhança da escolha do estrogênio, baseiam-se na individualização. A drospirenona, por ser um esteroide com atividade essencialmente antimineralocorticoide, está mais bem indicada nas pacientes com predisposição à retenção hídrica ou que sejam hipertensas. Por seu efeito antiandrogênico, também pode ser uma boa escolha nas mulheres hirsutas ou hiperandrogênicas.35 A didrogesterona tem a fórmula muito parecida com a da progesterona, sendo considerada uma retroprogesterona. É destituída de atividade mineralocorticoide ou androgênica e tem atividade progestacional 20 vezes maior de que a da progesterona. O acetato de nomegestrol, derivado da 19-norprogesterona, é também desprovido de atividade androgênica ou glicocorticoide e tem mínima atividade antiandrogênica.30,35
Tipos
Os progestágenos podem ser derivados da molécula da progesterona, testosterona ou espironolactona e, em função de suas diferentes origens, têm maior ou menor afinidade com os receptores de progesterona, testosterona, estradiol e aldosterona (Quadro 49.5).30-32
Que progestágeno escolher? Não há consenso a respeito da melhor via de administração do progestágeno, bem como do tipo ou da dose ideal a ser utilizada para minimizar os efeitos colaterais, sem comprometer a proteção endometrial.29,33 A progesterona natural só passou a ser utilizada por via oral há pouco mais de 20 anos,33 depois que se desenvolveu uma formulação farmacêutica micronizada, pois na sua forma cristalina original não era bem absorvida no tubo digestivo. Sua aplicação por via vaginal, seja sob a forma de cápsula ou de creme, aumenta a biodisponibilidade, evitando sua extensa metabolização hepática. Em princípio, é a melhor opção para reposição hormonal. Deve ser sempre administrada ao se deitar, pois costuma causar sonolência.30–32 Atualmente, não é comercializada em nosso meio. Na falta da própria progesterona, utilizam-se os progestágenos sintéticos, desenvolvidos para possibilitar a absorção por via oral. Nenhum progestágeno compartilha todos os efeitos da progesterona. O acetato de medroxiprogesterona, progestágeno mais utilizado na THM durante muitos anos, tem ação glicocorticoide, promovendo retenção hídrica e ganho de peso, além de antagonizar os benefícios cardiovasculares dos estrogênios.30–32 Foi o progestágeno utilizado nos grandes estudos prospectivos sobre THM, que mostraram aumento da incidência de coronariopatia, de AVC, de tromboembolismo venoso e de câncer de mama no grupo em uso de reposição hormonal.1,2 Atualmente, seu uso não é mais recomendado. O levonorgestrel, que também tem ação androgênica, é utilizado na THM também sob a forma farmacêutica de dispositivo intrauterino (DIU). Liberando o progestágeno no interior
Esquemas terapêuticos
C
São inúmeros os modos de administrar a THM, visando ao alívio dos sintomas e, acima de tudo, à proteção endometrial quando associamos a progesterona ao estrógeno. Os consensos atuais recomendam minimizar a exposição ao progestágeno.
Quadro 49.5 Afinidade dos diferentes progestágenos aos diferentes receptores esteroides. Composto Progesterona NETA LNG MPA TMG DGT NGA
Prog
Andro
Antiandro
Glico
Antimineral
Estro
+ ++ +++ +++ ++++ +++ +++
– + ++ + – – –
+ – – – + – +
– – – + – – –
+ – ± – ++ – –
– ± – – – – –
Prog = atividade progestacional; Estro = atividade estrogênica; DGT = didrogesterona; Andro = atividade androgênica; NETA = acetato de noretindrona; NGA = acetato de nomegestrol; Antiandro = atividade antiandrogênica; LNG = levonorgestrel; TMG = trimegestona; Glico = atividade glicocorticoide; MPA = acetato de medroxiprogesterona; Antimineral = atividade antimineralocorticorticoide. Adaptado da Ref. 35.
610
Capítulo 49 | Terapia de Reposição Hormonal na Menopausa
Quadro 49.6 Características específicas das novas moléculas de progestágenos.* Progestágeno
Principal efeito
Dienogeste Drospirenona Nesterona
Antiandrogênico Antimineralocorticoide Altamente progestacional e antigonadotrófica Altamente antigonadotrófica Altamente progestacional Altamente progestacional
Acetato de nomegestrol Trimegestona Didrogesterona
*Nenhuma tem ação androgênica ou estrogênica. Adaptado da Ref. 35.
Os esquemas combinados podem ser cíclicos ou contínuos (Quadro 49.7). No primeiro, o estrógeno é administrado de maneira contínua e o progestágeno, durante 10 a 12 dias por mês. No esquema contínuo, ambos são administrados conjuntamente de modo ininterrupto. No esquema cíclico, a mulher apresenta sangramento ao final de cada ciclo de progesterona, sendo preferido na perimenopausa ou nos primeiros anos de pós-menopausa. No esquema contínuo, a paciente desenvolve atrofia endometrial e, por isso, habitualmente não tem sangramentos mensais de privação. Esse tipo de THM é preferível na pós-menopausa tardia. De qualquer modo, a escolha do esquema é sempre individualizada, priorizando-se a vontade da paciente e o tempo de menopausa.10–13 C
Reposição androgênica
As indicações clássicas e previamente estabelecidas para a prescrição de testosterona na mulher são queixas no âmbito sexual, como diminuição de libido e prazer sexual. Efeitos como ganho de massa óssea e aumento da massa muscular também
são bem estabelecidos.13 Mais recentemente, diversos estudos têm correlacionado a testosterona com proliferação celular na mama e o câncer de mama. Foi demonstrado que o andrógeno induz uma regulação descendente (down regulation) na proliferação epitelial mamária e na expressão do receptor estrogênico, sugerindo que a associação estrógeno/andrógeno na THM possa reduzir o risco de câncer de mama. Doses fisiológicas de reposição androgênica em mulheres com hipopituitarismo também foram associadas à melhora da resistência insulínica e de marcadores de doença cardiovascular.36,37 Um estudo piloto recente mostrou melhora do aprendizado verbal e da memória em mulheres menopausadas com spray transdérmico de testosterona.38 Na mulher, o excesso de androgênios pode levar a repercussões estéticas desfavoráveis, como acne, hirsutismo e, até, virilização. Outras possíveis manifestações incluem agressividade, retenção hídrica e aumento da pressão arterial. Laboratorialmente, há uma tendência a policitemia; diminuição do HDL-c e aumento do fibrinogênio. Os androgênios aumentam a gordura visceral e os ácidos graxos livres, além de prejudicarem a ação da insulina. Dano hepático pode ocorrer com as formulações por via oral.13,36,37 Há várias apresentações para o uso de testosterona na mulher. De modo geral, a testosterona injetável não é recomendada, uma vez que essa via de administração acarreta variações importantes nos níveis circulantes do hormônio. Por outro lado, a via intramuscular tem-se mostrado eficiente em mulheres ooforectomizadas. A metiltestosterona em baixas doses (1,25 a 2,5 mg) tem-se revelado eficiente na melhora dos sintomas da menopausa, da massa óssea, da função sexual e de variáveis de qualidade de vida. O undecanoato de testosterona por via oral, disponível na Europa e no Canadá, tem absorção preferencialmente linfática. Os implantes de testosterona são inseridos a intervalos de 4 a 6 meses. O monitoramento dos níveis circulantes de testosterona é fundamental para a segurança da paciente e nunca devem exceder os níveis fisiológicos (70 a 90 ng/dL).
Quadro 49.7 Produtos comerciais para terapia de reposição hormonal da menopausa (progestágenos; estrógenos + progestágenos). Produto comercial (fabricante)
Via de administração
Composição
Posologia habitual
Oral
Acetato de medroxiprogesterona (comp. 2,5, 5 e 10 mg)
Tomar 1 comprimido (5 mg) por dia, durante 12 dias (esquema sequencial) Tomar 1 comprimido (2,5 mg) por dia (esquema contínuo)
Duphaston® (Abbott)
Oral
Didrogesterona (comp. 10 mg)
Tomar 1 comp./dia, de maneira contínua
Natifa® Pro (Libbs)
Oral
Estradiol 1 mg + acetato de noretisterona 0,5 mg
Tomar 1 comp./dia
Suprema® (Biolab/Sanus)
Oral
Estradiol 2 mg + acetato de noretisterona 1 mg
Tomar 1 comp./dia
"OHFMJR #BZFS)FBMUI$BSF
Oral
Estradiol (1 mg) + drospirenona (2 mg)
Tomar 1 comp./dia durante 28 dias
Cliane (Schering do Brasil)
Oral
Estradiol (1 mg) + acetato de noretisterona (2 mg)
Tomar 1 comp./dia, de maneira contínua
'FNPTUPO¥ "CCPUU
Oral
Estradiol (1 mg) + didrogesterona (10 mg)
Tomar 1 comp./dia, de maneira contínua
'FNPTUPO$POUJ¥ "CCPUU
Oral
Estradiol (1 mg) + didrogesterona (5 mg)
Tomar 1 comp./dia, de maneira contínua
Totelle® (Wyeth)
Oral
Estradiol (drágea,1 mg) + trimegestona (drágea, 0,125 mg)
Tomar 1 drágea/dia, de maneira contínua
Totelle Ciclo® (Wyeth)
Oral
Estradiol (drágea, 1 mg) + trimegestona (drágea, 0,250 mg)
Mirena® (Schering) etc.
Sistema intrauterino
Levonorgestrel
Tomar estradiol (1 mg/dia) do 1o ao 14o dia; depois, estradiol (1 mg/dia) + trimegestona (do 15o ao 28o dia) A liberação inicial de levonorgestrel é de 20 Mg/24 h
1SPWFSB¥ 1ö[FS
'BSMVUBM¥ 1ö[FS
611
Endocrinologia Clínica
Os adesivos de testosterona para a mulher ainda não estão comercializados, mas os estudos que usaram de 150 a 300 Mg mostraram-se bastante satisfatórios. O gel hidroalcoólico de testosterona usado para mulheres na dose de 1/5 do valor utilizado em homens pode ser eficiente para composição corporal, força muscular e função sexual.27,36,37 Estudos transversais indicaram uma ligação entre baixos níveis de deidroepiandrostenediona (DHEA) e prejuízo da função sexual, bem-estar e desempenho cognitivo em mulheres pós-menopáusicas. No entanto, estudos randomizados e controlados com placebo-controlado (RCT) não mostram benefícios da reposição oral de DHEA para qualquer um desses desfechos, nem efeitos favoráveis sobre os lipídios e o metabolismo dos carboidratos.39 C
Terapias alternativas de THM
Tibolona A tibolona (Livial®, Reduclim®, comp. 1,25 e 2,5 mg) é um esteroide sintético aprovado para tratar os sintomas menopausais na Europa e na Austrália, mas não nos EUA. Esse composto é metabolizado em compostos com atividade estrogênica (3A e 3B) que, por sua vez, são convertidos no isômero $4, o qual tem afinidade com os receptores de progesterona e androgênio. Ele também diminui os níveis circulantes de SHBG e, assim, aumenta a testosterona livre, contribuindo para a androgenicidade do fármaco.40 Na dose de 1,25 ou 2,5 mg/dia, a tibolona alivia os sintomas vasomotores (com eficácia inferior à da estrogenioterapia), melhora a atrofia urogenital, previne a perda de massa óssea e acarreta aumento da densidade óssea.40,41 Em função de seu perfil androgênico, ela pode melhorar a libido e elevar os níveis circulantes de LDL-c. A tibolona é prescrita de maneira contínua, o que acarreta atrofia endometrial, com consequente amenorreia.13,40 No estudo LIFT,17 o uso de tibolona (1,25 mg/dia) em mulheres idosas (60 a 85 anos) com osteoporose resultou em significativa redução no risco para fraturas vertebrais e não vertebrais, câncer de mama invasivo e câncer de cólon. No entanto, em comparação ao placebo, o grupo da tibolona apresentou aumento no risco para AVC (RR de 2,19), o que motivou a interrupção do estudo.17 Outros inconvenientes da tibolona são ganho de peso e diminuição do HDL-c.30,31,40
Raloxifeno O raloxifeno (Evista®, comp. 60 mg) é um modulador seletivo do receptor estrogênico (SERM). Ele exerce efeitos estrogênicos no osso e lipídios, mas antiestrogênicos na mama, no útero, no epitélio vaginal e nos centros cerebrais promotores dos fogachos.42 A despeito do pequeno aumento na massa mineral óssea, na dose de 60 mg/dia, ele reduz em cerca de 50% o risco de fraturas osteoporóticas vertebrais, sem diminuir o risco para fraturas não vertebrais.43 À semelhança do estrógeno, o raloxifeno aumenta o risco de AVC e tromboembolismo.44 Como resultado de suas ações antiestrogênicas, ele reduz a incidência de câncer de mama e endométrio, porém piora os sintomas vasomotores.42,44,45
Fitoestrogênios Fitoestrogênios são substâncias vegetais estrutural e funcionalmente semelhantes ao estradiol,46 encontradas em diversas plantas, principalmente na soja, nos grãos integrais, em diversos legumes e na linhaça. Os principais representantes dessa cate612
goria farmacêutica são as isoflavonas. Sua potência estrogênica é muito inferior à do estradiol e sua biodisponibilidade varia muito entre diferentes indivíduos. Os trabalhos publicados que versam sobre o emprego de fitoestrogênios na pós-menopausa são, em geral, metodologicamente pouco consistentes.30 A eficácia dos fitormônios na prevenção e no tratamento da desmineralização óssea resultante de deficiência estrogênica é questionável. Na série de Alexandersen et al.,46 a ipriflavona (200 mg 3 vezes/dia) não se mostrou superior ao placebo no tratamento da osteoporose pós-menopausa em 474 mulheres acompanhadas durante 4 anos. Nesse estudo, foi ainda observada a linfocitopenia subclínica em 13,2% das integrantes do grupo de usuárias de ipriflavona, que persistia em 29% dessas pacientes após 2 anos de seguimento.46 Os efeitos dos fitormônios no alívio dos fogachos são difíceis de serem avaliados, visto que tais sintomas são extremamente sensíveis ao efeito placebo. Algumas pesquisas demonstram discreto efeito benéfico dos fitoestrogênios sobre os sintomas vasomotores, ou seja, 45% de melhora, contra 30% com o placebo.47 Esse benefício é, contudo, muito inferior à resposta obtida com o estradiol (70 a 90% de melhora).48,49 Um dos fatores que estimularam o uso de fitoestrogênios no tratamento da síndrome do climatério foi a crença de que o uso dessas substâncias seria isento de risco.50 Contudo, há evidências de que as ervas Dong-Quai e Ginseng,50,51 bem como o fitoestrogênio genisteína,51 estimulam o crescimento de células MCF-7 de câncer de mama humano. Há também pesquisas que correlacionam o uso de isoflavonas com o aparecimento de bócio.52 De acordo com o posicionamento do Departamento de Endocrinologia Feminina da Sociedade Brasileira de Endocrinologia e Metabologia sobre fitoestrogênios, publicado em 2002, não há evidências científicas que justifiquem o uso de fitoestrogênios no tratamento da síndrome do climatério e das consequências do hipoestrogenismo.53
Contraindicações absolutas à estrogenioterapia
C
Em decorrência das diferentes doses e vias de administração, atualmente as contraindicações para a THM são muito limitadas.13 Entretanto, algumas ainda são consideradas: (1) câncer estrogênio-dependente, como de mama e/ou de endométrio ativos ou recentes; câncer de mama, (2) trombolembolismo agudo, (3) trombofilia hereditária ou adquirida, por anticorpos antifosfolipídios ou neoplasias; (4) hepatopatia aguda e/ ou grave, (5) cardiopatia grave ou (6) sangramento vaginal ou lesões endometriais ou à mamografia ainda não esclarecidas, sangramento uterino sem causa diagnosticada ou (7) lesões endometriais ou à mamografia ainda não esclarecidas.13,30,31
Quando iniciar e quando parar a THM
C
A análise adicional dos estudos prospectivos randomizados controlados indica que a THM deve ser administrada
Capítulo 49 | Terapia de Reposição Hormonal na Menopausa
precocemente, na perimenopausa, em um grupo-alvo entre 50 e 59 anos de idade. Nessa população, a THM pode conferir proteção cardiovascular, ao passo que o início em idade avançada, após 10 anos sem estrógeno endógeno, é prejudicial. A duração da THM é um dos maiores desafios do tema analisado. Alguns autores recomendam não manter a THM por mais de 5 anos. No entanto, os dados atuais são inconsistentes para definir quando interromper a hormonioterapia. Assim, a decisão de continuar deve ser individualizada com base nos sintomas, de modo que a THM deve ser monitorada e mantida enquanto os benefícios forem superiores aos riscos. A interrupção deve ser gradual, e não abrupta.
Tratamentos específicos
C
Às vezes, a THM, isoladamente, não é capaz de controlar todas as consequências da menopausa, sendo necessário associá-la a outros recursos terapêuticos, que também podem ser usados nos casos em que haja contraindicação absoluta para a estrogenioterapia.30,31 O tratamento da osteoporose e das dislipidemias é abordado mais detalhadamente em outros capítulos deste livro. C
Alterações tróficas
O ressecamento vaginal e a dispareunia muitas vezes associada podem ser tratados com uso tópico de estrogênios sob forma de creme ou cápsulas vaginais (estradiol, estrogênios equinos conjugados, estriol ou promestrieno) ou, ainda, com gel lubrificante. O emprego do estrogênio tópico oferece a vantagem, sobre o gel lubrificante, de promover melhor trofismo do epitélio vaginal, diminuindo sua friabilidade e aumentando sua resistência a traumatismos e infecções.30,31 O ressecamento da pele pode ser aliviado com cremes hidratantes, como o creme de ureia, manipulado em concentrações de 10 a 20%, com óleo de amêndoas doces ou de semente de uva. Algumas mulheres se queixam de ressecamento ocular, para o que pode ser prescrito colírio de dextrana 70 e hipromelose.27,30 C
Fogachos
As alterações vasomotoras podem responder a diversos medicamentos originalmente desenvolvidos para outras indicações. No entanto, nenhum se mostra tão eficaz quanto a THM.13,27,30 O uso de clonidina (Atensina®), agonista A2-adrenérgico utilizado no tratamento da hipertensão arterial, pode melhorar a frequência, a intensidade e a duração dos fogachos, em doses de 0,1 mg a 0,2 mg por via oral (VO) 2 vezes/dia. É uma boa opção para pacientes hipertensas cujas ondas de calor não melhoram suficientemente com a reposição hormonal. As doses mais elevadas podem acarretar efeitos adversos, como sedação, boca seca e alterações gastrintestinais.54–56 Alguns antidepressivos também demonstraram efeitos benéficos sobre as ondas de calor. Podem ser utilizados por via oral, a venlafaxina (inibidora da recaptação de serotonina, de norepinefrina e, em menor proporção, de dopamina),57 nas doses de 37,5 a 75 mg/dia, ou os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (paroxetina e fluoxetina), na dose de 20 mg/dia.55
Recentemente, foram publicados trabalhos que demonstraram melhora significativa dos fogachos com uso de gabapentina (Neurontin®), anticonvulsivante utilizado também para o tratamento de neuropatias periféricas dolorosas. Algumas pacientes se beneficiam com o aumento da dose até 2.700 mg/ dia, enquanto outras respondem a doses de apenas 300 mg ao deitar.55,56 Melhora dos fogachos já foi também relatada com a eletroacupuntura.57
Conclusão
C
Um futuro próximo contempla a quarta fase da THM. Novas moléculas com efeitos máximos e riscos mínimos estão sendo testadas. A genotipagem individual mostrará a paciente de risco real seja para câncer de mama, tromboembolismo ou evento cardiovascular. Enquanto isso, não nos deixemos levar pela mídia leiga, estudos sem o rigor científico necessário para levarmos em conta suas conclusões; utilizemos as informações atuais, cientificamente relevantes. A THM continua sendo a terapêutica de escolha para os sintomas menopausais. Sua segurança depende da boa indicação, monitoramento (p. ex., mamografias anuais) e individualização. A priori, a THM não deve ser considerada para mulheres assintomáticas. Do mesmo modo, mulheres acima dos 60 anos de idade não devem iniciar a THM. Os consensos atuais são unânimes quando relatam que os benefícios da THM são máximos quando ela é iniciada na perimenopausa. As mulheres de 50 a 59 anos ou com menos de 10 anos de menopausa são o grupo-alvo, no qual os benefícios superam os riscos na maioria das vezes.
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C
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Parte 6
Doenças do Pâncreas Endócrino
J
J
J J J J J J J
J J J J
50. Diabetes Mellitus | Classificação e Diagnóstico, 617 51. Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2, 633 52. Tratamento do Diabetes Mellitus no Idoso, 661 53. Pré-diabetes | Diagnóstico e Tratamento, 668 54. Insulinoterapia no Diabetes Tipo 1, 675 55. Tratamento da Hipertensão em Diabéticos, 688 56. Diabetes Mellitus e Gestação, 699 57. Retinopatia Diabética, 714 58. Nefropatia Diabética | Diagnóstico e Tratamento, 728 59. Manuseio da Neuropatia Diabética, 741 60. Pé Diabético | Avaliação e Tratamento, 764 61. Emergências em Diabetes, 779 62. Manuseio da Hipoglicemia em Não Diabéticos, 797
50
Diabetes Mellitus | Classificação e Diagnóstico Renan M. Montenegro Júnior, Sérgio Lerias Almeida, Adriana Forti, Amaro Gusmão e Lucio Vilar
Introdução
C
O diabetes mellitus (DM) representa um grupo de doenças metabólicas, com etiologias diversas, caracterizado por hiperglicemia, que resulta de uma secreção deficiente de insulina pelas células beta (B), resistência periférica à ação da insulina ou ambas. As duas principiais etiologias são o DM tipo 2 (DM2), que responde por 85 a 90% dos casos, e o DM tipo 1 (DM1) que corresponde a 5 a 10%. A hiperglicemia crônica do diabetes frequentemente está associada a dano, disfunção e insuficiência de vários órgãos, principalmente olhos, rins, coração e vasos sanguíneos.1,2 O DM constitui-se em um dos mais sérios problemas de saúde na atualidade, tanto em número de pessoas afetadas, incapacitações, mortalidade prematura, como dos custos envolvidos no seu controle e no tratamento de suas complicações. Além disso, a prevalência mundial da doença tem crescido com proporções epidêmicas. Segundo estimativas da Federação Internacional de Diabetes,4 existem atualmente cerca de 285 milhões de diabéticos no planeta (6,4% da população adulta) e esse número se elevará para, aproximadamente, 440 milhões até 2030. Esse aumento na prevalência do DM deve-se à maior longevidade das pessoas associada a um crescente consumo de gorduras saturadas, sedentarismo e, consequentemente, obesidade.3–5 A prevalência de DM2 varia muito entre diferentes nações e regiões, mas tem se elevado em todos os países, com maior intensidade naqueles em desenvolvimento.3,4 A maior prevalência observada hoje é entre os índios Pima americanos, dos quais 80% têm obesi-
Endocrinologia Clínica
dade e 55%, DM2.3,4 Estudo multicêntrico brasileiro, realizado nas capitais no final da década de 1980, mostrou uma prevalência de diabetes de 7,6% entre indivíduos com 30 a 69 anos de idade.6 Essa taxa aumentou com a idade e alcançou 17,4% no grupo etário de 60 a 69 anos (Figura 50.1). Cerca de metade dos pacientes desconheciam ter DM, e aproximadamente 20% daqueles com diagnóstico prévio não faziam nenhum tipo de tratamento.6 Em Ribeirão Preto (interior de São Paulo), a prevalência de DM em 1999 foi de 12,1% na população urbana entre 30 e 69 anos de idade.7 Mais recentemente, em estudo realizado no interior de Pernambuco, detectou-se prevalência de 13,6% para diabetes e 7,6% para intolerância à glicose.8 Como 30 a 50% dos diabéticos tipo 2 são assintomáticos ou oligossintomáticos, o diagnóstico da doença, em geral, é feito tardiamente, com um atraso estimado de, pelo menos, 4 a 7 anos. Com isso, as complicações micro e macrovasculares não raramente estão presentes quando há a detecção inicial da hiperglicemia. Em consequência das complicações crônicas, os diabéticos apresentam, em comparação à população não afetada pela doença, elevada morbidade (perda da visão, insuficiência renal em estágio terminal, amputação não traumática dos membros inferiores, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral etc.), redução na expectativa de vida e mortalidade duas a três vezes maior. Essa evolução indesejada do diabetes poderia ser amenizada ou parcialmente evitada pelo diagnóstico e tratamento precoces da doença e de suas complicações.1–5
Classificação do diabetes
C
A classificação atual do DM foi proposta pela Associação Americana de Diabetes (American Diabetes Association – ADA) em 1997, e se baseia na etiologia da doença, não na sua forma de tratamento (Quadro 50.1).9 Assim, os termos diabetes insulinodependente (IDDM) e diabetes não insulinodependente (NIDDM), utilizados na classificação do National Diabetes Data Group (NDDG),10 de 1979, foram substituídos pela denominação diabetes tipo 1 e diabetes tipo 2. Da mesma maneira, as formas secundárias de DM da classificação do NDDG foram agrupadas de acordo com o processo causal (p. ex., defeitos genéticos da função da célula B, doenças do pâncreas exócrino, endocrinopatias, DM induzido por medicamentos ou produtos químicos etc.).
Quadro 50.1 Classificação etiológica para o diabetes mellitus. t %JBCFUFTUJQP EFTUSVJÎÍPEBTDÏMVMBTB, FNHFSBMMFWBOEPËEFöDJÐODJBBCTPMVUBEF JOTVMJOB
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t 0VUSPTUJQPTFTQFDÓöDPT continuação
¡ *OEV[JEBQPSNFEJDBNFOUPTPV QSPEVUPTRVÓNJDPT † Vacor † 1FOUBNJEJOB † «DJEPOJDPUÓOJDP † Glicocorticoides † )PSNÙOJPTUJSFPJEJBOPT † %JB[ØYJEP † "HPOJTUBTCFUBBESFOÏSHJDPT † 5JB[ÓEJDPT † 'FOJUPÓOB † *OUFSGFSPOA † Inibidores de protease † "OUJQTJDØUJDPTBUÓQJDPT † 0VUSPT ¡ *OGFDÎÜFT † 3VCÏPMBDPOHÐOJUB † $JUPNFHBMPWÓSVT † 0VUSBT ¡ 'PSNBTJODPNVOTEFEJBCFUFT BVUPJNVOF † 4ÓOESPNFEBQFTTPBSÓHJEB † Anticorpos antirreceptores JOTVMÓOJDPT † 0VUSPT ¡ 0VUSBTTÓOESPNFTHFOÏUJDBTËT WF[FTBTTPDJBEBTBPEJBCFUFT † 4ÓOESPNFEF%PXO † 4ÓOESPNFEF,MJOFGFMUFS † 4ÓOESPNFEF5VSOFS † 4ÓOESPNFEF8PMGSBN † "UBYJBEF'SJFESFJDI † $PSFJBEF)VOUJOHUPO † 4ÓOESPNFEF-BVSFODF .PPO#JFEM † %JTUSPöBNJPUÙOJDB † 1PSöSJB † 4ÓOESPNFEF1SBEFS8JMMJ † 0VUSBT t %JBCFUFTmellitus gestacional
"EBQUBEPEB3FG
Belém - 7,2 Fortaleza - 6,5 Brasil - 7,6 João Pessoa - 7,9 Brasília - 5,2
Recife - 6,4 Salvador - 7,9
17,43
18 16 12,66
14 12 10
7,6
8 Rio de Janeiro - 7,5 São Paulo - 9,7
5,52
6 4
2,7
2 Porto Alegre - 8,9
0 30-39
40-49
50-59
60-69
Total (*)
Figura 50.1 Prevalência ajustada para idade (%) de diabetes mellitus na população urbana brasileira com idade entre 30 e 69 anos. Adaptada da Ref. 7.
618
Capítulo 50 | Diabetes Mellitus | Classificação e Diagnóstico
Diferenciação entre os diabetes tipo 1 e tipo 2
C
A distinção entre DM tipo 1 e tipo 2 é, em geral, relativamente simples e se baseia fundamentalmente em dados clínicos (Quadro 50.2). Os sintomas clássicos do DM (poliúria, polidipsia, polifagia) estão presentes em, praticamente, 100% dos casos de DM1, ao passo que muitos pacientes com DM2 são assintomáticos ou oligossintomáticos, sendo diagnosticados em exames de rotina. Nos casos duvidosos, o diagnóstico se confirma pela dosagem dos autoanticorpos contra antígenos da célula B e do peptídio C (veja Diagnóstico). A ocorrência de agregação familiar do diabetes é mais comum no diabetes tipo 2 do que no tipo 1. No entanto, estudos recentes descrevem uma prevalência duas vezes maior de diabetes tipo 1 em famílias com tipo 2, sugerindo uma possível interação genética entre os dois tipos de diabetes.3,4 C
Diabetes tipo 1
Denominado inicialmente diabetes insulinodependente ou diabetes juvenil, o diabetes tipo 1 (DM1) é causado por deficiência absoluta de insulina, consequente à destruição autoimune ou, bem mais raramente, idiopática das células B pancreáticas.1 Geralmente, pacientes com DM1 têm índice de massa corpórea (IMC) normal, mas a obesidade não exclui o diagnóstico. Uma característica marcante dos diabéticos tipo 1 é tenderem à cetose e requererem, obrigatoriamente, insulina como tratamento. Cetoacidose diabética pode ser a manifestação inicial da doença em até 30% dos casos em adultos e em até cerca de 65% das crianças.1,18,22
DM1 autoimune O DM tipo 1 autoimune, também denominado diabetes tipo 1A (DM1A), representa 5 a 10% de todos os casos diagnosticados de diabetes. A doença predomina em crianças e adolescentes, mas pode surgir em qualquer idade, inclusive em octagenários. Em mais da metade dos casos, o DM1 é diagnosticado após a idade de 15 a 20 anos, acomete 0,3% da população geral com idade igual ou inferior a 20 anos e 0,5 a
1% se considerarmos todas as faixas etárias. Até recentemente, estimava-se que havia em torno de 1,4 milhão de casos nos EUA e 10 a 20 milhões no mundo.1,11–13 Convém citar que, nas últimas décadas, tem aumentado significativamente o número de casos de DM1, em diversos países, sobretudo em crianças com idade < 5 anos.11 A incidência de DM1 na população infantil mostra ampla variação geográfica, variando de 0,1/100.000/ano no interior da China a mais de 40/100.000/ano na Finlândia. Na Europa, a maior incidência está localizada na Finlândia, Sardenha (sul da Itália) e Suécia, e a menor, nos países do leste da Europa.11–13 No Brasil, variou entre 7,4/100.000/ano no estado de São Paulo e 12/100.000/ano em Passo Fundo (RS), em estudos da década de 1990.14,15
Patogênese O DM tipo 1 caracteriza-se por deficiência absoluta na produção de insulina, decorrente, na grande maioria dos casos, de uma destruição autoimune indolente das células B (DM tipo 1A). Acredita-se que o processo seja desencadeado pela agressão das células B por fator ambiental (sobretudo, infecções virais) em indivíduos geneticamente suscetíveis. Essa suscetibilidade genética é, na maioria dos casos, conferida pelo sistema HLA (human leucocyte antigen; antígeno leucocitário humano): cerca de 95% dos pacientes brancos com DM tipo 1 têm antígenos DR3 ou DR4, enquanto 55 a 60% têm ambos. Na maioria dos casos, a agressão inicial das células B ocorre indiretamente, ou seja, anticorpos produzidos contra antígenos virais acabam lesionando as células B devido ao mimetismo molecular entre antígenos virais e antígenos dessas células. A hiperglicemia permanente se manifesta quando 90% das ilhotas são destruídas (Figura 50.2).16–18 Alguns autoanticorpos foram identificados como marcadores da destruição autoimune da célula B. Os principais são os autoanticorpos anti-ilhotas (ICA) e anti-insulina (IAA), antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD65) e para as tirosinofosfatases IA-2 e IA-2b. Eles geralmente precedem a hiperglicemia por meses a anos (estágio pré-diabético), e um ou mais deles estão presentes em 85 a 90% dos pacientes na ocasião do diagnóstico. Podem persistir por até 10 anos ou mais após o mesmo, sobretudo o anti-GAD65. Em crianças com menos de 10 anos de idade, os IAA podem preceder os demais anticorpos. Quanto maior o número de anticorpos presentes,
Quadro 50.2 1SJODJQBJTEJGFSFOÎBTFOUSFPTEJBCFUFTUJQPTF
*OÓDJPVTVBM 'SFRVÐODJBSFMBUJWB 1SFWBMÐODJB Concordância em gêmeos idênticos "TTPDJBÎÍPDPN)-" *$"BOUJ("%† 1FQUÓEJP$TÏSJDP 1FTPVTVBMBPEJBHOØTUJDP Sintomas clássicos $PNQMJDBÎÍPBHVEBDBSBDUFSÓTUJDB Tratamento medicamentoso inicial
Tipo 1
Tipo 2
*OGÉODJBFBEPMFTDÐODJB B "UÏ Sim Geralmente presentes #BJYP #BJYP 2VBTFTFNQSFQSFTFOUFT $FUPBDJEPTFEJBCÏUJDB *OTVMJOB
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EPTQBDJFOUFTTÍPBTTJOUPNÈUJDPT 4ÓOESPNFIJQFSPTNPMBSIJQFSHMJDÐNJDB )JQPHMJDFNJBOUFTPSBJT
1PEFTVSHJSFNRVBMRVFSGBJYBFUÈSJB &NBMHVOTQBÓTFT QFY &6"F+BQÍP UFNIBWJEPVNOÞNFSPDSFTDFOUFEFDBTPTEF%.UJQPFNDSJBOÎBTFBEPMFTDFOUFT†*$" BOUJDPSQPTBOUJJMIPUBT BOUJ("% BOUJDPSQPBOUJEFTDBSCPYJMBTFEPÈDJEPHMVUÉNJDP
619
Endocrinologia Clínica
Massa da célula
Desencadeante ambiental inespecífico
Prédisposição genética
Autoimunidade celular (célula T) Autoanticorpos humorais (ICA, IAA, anti-GAD65, ICA512/IA-2A) Perda da primeira fase da resposta à insulina Insulite Lesão da célula
Intolerância à glicose Prédiabetes
Início clínico Diabetes
Tempo
Figura 50.2 Patogênese do diabetes tipo 1 (DM1).
e quanto mais elevados forem seus títulos, maior a chance de o indivíduo desenvolver a doença (Figura 50.2).1,17,18 Mais recentemente foi descoberto um novo antígeno expresso nas células B (Znt8), e o anticorpo contra esse antígeno (Znt8A) parece ter elevada especificidade diagnóstica.18 Um estudo mostrou que o Znt8A foi encontrado em 26% dos casos de DM1 classificados inicialmente como não autoimunes, com base nos marcadores previamente existentes (antiGAD, IA-2, IAA e ICA).19 O desenvolvimento do DM1A é dividido em 4 fases:
620
cimento, porém, é mais comum que se manifeste no período neonatal. No diagnóstico diferencial, é preciso lembrar que 50% das crianças com diabetes neonatal permanente têm uma mutação da molécula Kir6.2 do receptor das sulfonilureias.22,23 Trata-se de uma condição não autoimune e que se diferencia do diabetes associado à síndrome IPEX por não cursar com autoanticorpos contra a célula B e por responder ao tratamento oral com sulfonilureias.22,23 A maioria das crianças com a síndrome IPEX morre precocemente na infância. Essa síndrome pode ser revertida com o transplante de medula óssea.17,18,21 A forma poligênica do DM1A tem fortes associações com genes ligados ao HLA.18 De longe, os alelos HLA DR e DQ são os principais determinantes da doença, seguidos por polimorfismos do gene da insulina e, em terceiro lugar, por polimorfismos no gene de uma fosfatase específica dos linfócitos (PTPN22; protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22).17,18 Nesse contexto, o DM tipo 1 é um dos principais componentes da SPA tipo 2 (SPA-2), podendo também ser encontrado nas SPA tipos 3 e 4.18,20 Na SPA-2, as três manifestações endócrinas mais importantes, em ordem decrescente de frequência, são doença de Addison (presente em 100% dos casos), doenças tireoidianas (em 75 a 83%) e DM1 (em 28 a 50%).18,20
DM1 idiopático
■ pré-clínica, com suscetibilidade genética e autoimunidade contra a célula B ■ início clínico do diabetes ■ remissão transitória (período de “lua de mel”) ■ diabetes estabelecido associado a complicações agudas e crônicas.18
O DM1 idiopático ou DM tipo 1B (DM1B) representa 4 a 7% dos pacientes com DM1 recém-diagnosticado e inclui casos de deficiência absoluta de insulina que não são imunomediados, nem estão associados ao HLA. Indivíduos com esse tipo de diabetes cursam com cetoacidose episódica e apresentam diferentes graus de deficiência de insulina entre os episódios. A maioria dos pacientes descritos até o momento são de ascendência africana ou asiática.1,17,18 A patogênese de deficiência insulínica no DM1B não é conhecida,17 porém foi referido, em publicação recente,24 que mutações no gene da insulina podem ocasionalmente ser encontradas em crianças e jovens com DM1B.
Etiologia
Diabetes autoimune latente em adultos
O DM1A pode ter herança monogênica ou, mais frequentemente, poligênica. A forma monogênica pode se apresentar isoladamente ou associada a duas raras condições: a síndrome poliglandular autoimune do tipo 1 (SPA-1) e a síndrome IPEX (desregulação imune, poliendocrinopatia, enteropatia, ligadas ao X).17,18 A SPA-1, também conhecida como APECED, é rara (prevalência de 1:9.000 a 1:200.000 habitantes), tem transmissão autossômica recessiva e está associada a mutações no gene AIRE (autoimmune regulator; regulador autoimune), resultando em uma proteína AIRE defeituosa, a qual é essencial para a manutenção dos mecanismos de imunotolerância. A proporção de mulheres para homens acometidos varia de 0,8 a 2,4.18,20 O diagnóstico da SPA-1 tem base na combinação de dois dos três critérios principais: candidíase mucocutânea crônica (CMC), hipoparatireoidismo (HPT) e insuficiência adrenocortical crônica (IAC).18,20 Entre 89 casos da Finlândia, todos tinham CMC, 86% HPT, 79% IAC e 23% DM1.20 A síndrome IPEX é muito rara e resulta de mutações do gene FoxP3 que controla o desenvolvimento das células T regulatórias.21 Na ausência dessas células, que desligam as células T patogênicas, aproximadamente 80% das crianças com a síndrome desenvolvem DM tipo 1. O diabetes pode se manifestar já ao nas-
Trata-se de uma espécie de diabetes tipo 1 em que a velocidade da destruição das células B pancreáticas é mais lenta do que a habitual. Em geral, manifesta-se entre 30 e 50 anos de idade e representa cerca de 10% dos casos de DM tipo 1. Pacientes com diabetes autoimune latente em adultos (LADA) habitualmente são diagnosticados como diabéticos tipo 2, dos quais se diferenciam pela presença de um ou mais autoanticorpos contra as células B – anti-GAD65 (o mais prevalente) e ICA – e pelos níveis do peptídio C (PC).25,26 Estes últimos estão normais ou elevados no DM tipo 2 e quase sempre baixos no LADA. Em estudo recente,27 os níveis médios do PC foram de 1 ± 0,2 ng/mL no LADA e 5,1 ± 0,4 ng/mL nos pacientes com DM tipo 2. Entre os 39 pacientes com LADA, os valores do PC foram normais apenas em um caso (2,5%) e baixos nos demais. No grupo dos diabéticos tipo 2, o PC se mostrou normal ou elevado.27 Até 15% dos adultos com aparente DM tipo 2 têm LADA. Esse percentual é maior nos indivíduos cujo DM se iniciou antes dos 30 anos e naqueles com manifestações de deficiência de insulina.25,26 Os critérios diagnósticos do LADA incluem: ■ idade no diagnóstico entre 25 e 65 anos ■ ausência de cetoacidose diabética (CAD) ou hiperglicemia acentuada sintomática no diagnóstico ou imediatamente
Capítulo 50 | Diabetes Mellitus | Classificação e Diagnóstico
após, sem necessidade de insulina por pelo menos 6 a 12 meses (diferenciando-se do DM1 do adulto) ■ existência de autoanticorpos (especialmente anti-GAD65, diferenciando-se do DM2).25,26
DRB1*03 e/ou DRB1*04 estão frequentemente presentes.33a Essa variante de diabetes já foi chamada de diabetes tipo 1,5, diabetes flatbush e, mais recentemente, diabetes tipo 2 com tendência à cetose.33a
Comparados aos casos de diabetes tipo 2 (DM2), pacientes com LADA tendem a ser mais jovens, têm índice de massa corpórea mais baixo, menor prevalência de componentes da síndrome metabólica e necessidade mais precoce de insulinoterapia.18,26 No entanto, existe uma grande superposição nesses achados.26Além disso, pacientes com LADA apresentam maior prevalência de outros autoanticorpos: antiTPO, anti-21-hidroxilase e anticorpos associados à doença celíaca.26
Patogênese
Outras formas de diabetes autoimune O aumento da prevalência da obesidade na infância e na adolescência e o diagnóstico mais precoce do DM1A têm levado ao aparecimento de jovens com características de diabetes tipo 2 com autoimunidade antipancreática.18 Esses pacientes têm sido denominados por alguns autores como tendo “diabetes duplo”, “diabetes híbrido”, “diabetes tipo 1,5” ou “diabetes autoimune latente do jovem (LADY)”.18,28 C
Diabetes tipo 2
Responsável por 85 a 90% de todos os casos de diabetes, o diabetes tipo 2 (DM2) surge habitualmente após os 40 anos de idade e a maioria dos pacientes (cerca de 80%) é obesa. Contudo, pode acometer adultos mais jovens, até mesmo crianças e adolescentes.3 De fato, em alguns países (p. ex., EUA, Canadá, Japão etc.), tem ocorrido um aumento dramático e quase exponencial na incidência de diabetes tipo 2 em crianças e adolescentes.29,30 De acordo com alguns autores, esse crescimento foi de quase 10 vezes na última década. Em outros centros americanos, DM2 tem representado cerca de 30 a 50% dos novos casos de DM em indivíduos com menos de 18 anos. Os mais afetados são adolescentes negros e hispânicos. O crescimento na incidência e prevalência de diabetes tipo 2 na infância e na adolescência está diretamente relacionado com o aumento na taxa de obesidade nesse grupo etário.29,30 Na Europa e no Brasil, o DM continua sendo raro em crianças e adolescentes. Entre 103 crianças obesas do Reino Unido, cerca de 30% apresentavam a síndrome metabólica e 11% tolerância alterada à glicose, mas nenhuma tinha diabetes.31 Aproximadamente 70 a 90% dos pacientes com DM2 têm também a síndrome metabólica, caracterizada por um aglomerado de fatores que implicam risco cardiovascular elevado (dislipidemia, obesidade abdominal, resistência insulínica, tolerância alterada à glicose ou diabetes e hipertensão).32 A síndrome hiperosmolar hiperglicêmica é a complicação aguda clássica do DM2 e implica elevada mortalidade.33 Nos últimos anos, ela também tem sido descrita em crianças com DM2. A cetoacidose diabética (CAD) raramente ocorre espontaneamente no DM2; quando surge, geralmente o faz em associação com o estresse de alguma doença associada, como uma infecção grave.33 No entanto, existe um subgrupo de pacientes jovens, na maioria negros ou hispânicos e obesos, que apresentam CAD como manifestação inicial do DM, sem aparente fator precipitante, mas evoluem de modo atípico e dentro de poucos meses a insulinoterapia pode ser interrompida e os pacientes tratados com hipoglicemiantes orais ou, eventualmente, apenas com dieta.33a Tais indivíduos têm a pesquisa autoanticorpos negativa, porém antígenos HLA classe II
Os principais mecanismos fisiopatológicos que levam à hiperglicemia no DM tipo 2 são: ■ resistência periférica à ação insulínica nos adipócitos e, principalmente, no músculo esquelético ■ secreção deficiente de insulina pelo pâncreas ■ aumento da produção hepática de glicose, resultante da resistência insulínica no fígado.1,34–36 Entretanto, outros componentes desempenham importante papel na patogênese do DM2: o adipócito (lipólise acelerada), o trato gastrintestinal (deficiência/resistência incretínica), as células alfa pancreáticas (hiperglucagonemia), o rim (reabsorção aumentada de glicose pelos túbulos renais) e o cérebro (resistência à insulina). Coletivamente, esses componentes compreendem o que foi recentemente chamado de “octeto destruidor” (Figura 50.3).35
Fatores de risco Os fatores de risco mais relevantes para o desenvolvimento do diabetes tipo 2 estão listados no Quadro 50.3. Obesidade é o mais importante (sobretudo aquela com distribuição predominantemente abdominal da gordura) (Figura 50.4). Em geral, quanto maior a circunferência abdominal e o índice de massa corpórea, maior o risco para DM2.34,35 A incidência de DM2 é 5 vezes maior em pacientes com síndrome metabólica (SM) em comparação a um grupo de pacientes sem a síndrome.35Entre outros fatores importantes, incluem-se sedentarismo, história familiar de DM tipo 2, idade > 40 anos, síndrome dos ovários policísticos e prévio diabetes gestacional.1,3 Tabagismo também implica risco aumentado para DM tipo 2, o inverso acontecendo em relação ao DM tipo 1 e ao LADA.37 Em contrapartida, há evidências de que o consumo crônico de café diminua o risco para o DM tipo 2.38 Entre os indivíduos mais suscetíveis, o risco para o DM2 pode ser diminuído com a adoção de um estilo de vida mais saudável (dieta e atividade física).39 Crianças que nascem pequenas para a idade gestacional têm risco aumentado de desenvolver, na vida adulta, síndrome metabólica e DM2.39 A desnutrição intrauterina faz com que ocorram no feto alterações metabólicas que vão modificar os mecanismos reguladores da tolerância a carboidratos, aumentando a disponibilidade de nutrientes com benefício a curto prazo. No entanto, essas adaptações metabólicas poupadoras de glicose ficariam programadas permanentemente e persistiriam por toda a vida, levando a um aumento na resistência insulínica. Essa hipótese tem sido chamada de fenótipo econômico.40 Também têm risco aumentado para futuro desenvolvimento de DM2 crianças nascidas de gestações em que ocorreu o diabetes gestacional.41
Outros tipos específicos de diabetes
C C
Defeitos genéticos da função da célula beta
Diabetes tipo MODY O MODY (maturity onset diabetes of the young) é definido como um diabetes familiar com idade de diagnóstico precoce 621
Endocrinologia Clínica
Figura 50.3 Patogênese do diabetes tipo 2 (DM2). Octeto destruidor.
(infância, adolescência ou adultos jovens) e modo de transmissão autossômico dominante (revelado pela presença de três gerações da mesma linhagem afetadas), associado a defeitos na secreção de insulina.43,44 Em relação à idade precoce do diagnóstico, existe uma tendência clássica de considerar como suspeito aquele indivíduo cujo diagnóstico de hiperglicemia tenha sido feito antes dos 25 anos de idade. Contudo, muitas vezes o diagnóstico ocorre mais tardiamente, em um exame rotineiro, ou quando se testa o indivíduo durante uma análise familiar. Portanto, não é a idade do diagnóstico, mas, sem dúvida, os dados provenientes dos antecedentes familiares que devem nortear a suspeita clínica.44 Como as mutações nos genes MODY têm um forte impacto no fenótipo (alta penetrância), 95% dos indivíduos
nascidos com uma mutação MODY serão diabéticos ou apresentarão alterações glicêmicas até os 55 anos de idade.44 Nos casos de MODY 2, a hiperglicemia é leve e pode ser detectada na infância ou mesmo desde o nascimento.43 Atualmente são conhecidos seis subtipos de MODY secundários a mutações em seis diferentes genes (Quadro 50.4),1 os quais codificam a enzima glicoquinase (MODY 2) ou fatores de transcrição com expressão demonstrada nas células pancreáticas, que são: o fator hepatocítico nuclear 4A (HNF-4A;
Quadro 50.3 1SJODJQBJTGBUPSFTEFSJTDPQBSBPEJBCFUFTUJQP 0CFTJEBEF )JTUØSJBGBNJMJBSEFEJBCFUFT QBJTPVJSNÍPTDPNEJBCFUFT
3BÎBFUOJB OFHSPT IJTQÉOJDPT ÓOEJPT1JNB JOEJWÓEVPTPSJVOEPTEF JMIBTEP1BDÓöDPFUD
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622
Figura 50.4 O risco de diabetes tipo 2 é cerca de duas vezes maior com a obesidade abdominal (androide) do que com a obesidade que predomina em coxas e quadril (ginecoide).
Capítulo 50 | Diabetes Mellitus | Classificação e Diagnóstico
MODY 1), o fator hepatocítico nuclear 1A (HNF-1A; MODY 3), o fator promotor da insulina-1 (IPF-1; MODY 4), o fator hepatocítico nuclear 1B (HNF-1B; MODY 5); e o NeuroD1 (MODY 6).1,43,44 A enzima glicoquinase converte glicose em glicose-6-fosfato, cujo metabolismo, por sua vez, estimula a secreção de insulina pelas células B. Portanto, ela funciona como um “sensor de glicose” para essas células.1 Cerca de 50 mutações no gene do HNF-1A já foram descritas.43,44 A prevalência de MODY não foi ainda definida, no entanto, calcula-se que 2 a 5% dos indivíduos considerados como tendo diabetes tipo 2 e cerca de 10% daqueles com aparente diabetes tipo 1 seriam, na verdade, portadores de MODY.43,44 Os MODY 1, 2 e 3 respondem por cerca de 85% do total de casos. Aparentemente, as mutações MODY 3 predominam em países como Inglaterra, Dinamarca, Escandinávia, Alemanha, EUA e Espanha,45,46 enquanto mutações MODY 2 parecem predominar na França e Itália.47,48 No Brasil, existem descrições de algumas famílias portadoras das formas MODY 2 e MODY 3, sendo MODY 1, portanto, o menos comum desses três tipos. Mais raros ainda são os demais tipos da doença.44 Muitos indivíduos com diagnóstico de MODY (15 a 20% na Europa e até 80% no Japão) não têm mutações em nenhum dos seis genes conhecidos relacionados com a enfermidade (MODY X).48 Recentemente, foi identificado nos EUA um locus para MODY no cromossomo 8p23 em uma substancial proporção de casos de MODY não associados aos genes MODY conhecidos.49 A maioria dos pacientes com MODY é magra, ao contrário das crianças e adolescentes com DM tipo 2, nos quais predomina a obesidade. No MODY 3 e no MODY 1, diferentemente do MODY 2, o defeito secretório de insulina e a hiperglicemia tendem a se agravar com o tempo e muitos pacientes vão requerer hipoglicemiantes orais ou insulina. Além disso, são comuns nefropatia e retinopatia diabéticas.44,48 Pacientes com MODY 2 têm hiperglicemia leve, assintomática e estável; raramente desenvolvem complicações microvasculares e, em geral, não requerem terapia farmacológica para tratar a hiperglicemia.43 Recentemente, relatou-se que pacientes com MODY 3 têm predisposição aumentada a desenvolver adenomatose hepática.50 Pacientes com MODY 5 também podem apresentar anormalidades urogenitais, renais, atrofia pancreática (com insuficiência pancreática exógena) e testes anormais da função hepática.43,51 Em dois estudos, o percentual de pacientes com MODY 3 em uso de insulina foi de 30%52 e 48%.53 Como mencionado, a maioria dos pacientes com MODY 2 é controlada apenas com dieta.43 Pacientes com MODY 3 e insuficiência renal em
estágio final por nefropatia diabética podem se beneficiar do transplante simultâneo de pâncreas e de rim.54
Outros Diabetes associado à surdez também pode decorrer de mutações em ponto no DNA mitocondrial. A mutação mais comum ocorre na posição 3243 no gene leucina do tRNA, levando a uma transição A-para-G. Uma lesão idêntica é vista na síndrome MELAS (miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e síndrome AVC-símile). Entretanto, diabetes não faz parte dessa síndrome, o que sugere diferentes expressões fenotípicas da lesão genética citada.1,55 Anormalidades genéticas que resultem na incapacidade de conversão de proinsulina em insulina ou na produção de moléculas mutantes de insulina são outras raras causas de intolerância à glicose e diabetes.1 Da mesma maneira, a produção de moléculas mutantes de insulina com consequente alteração na ligação ao receptor também foi identificada em algumas poucas famílias. Essa condição tem herança autossômica e cursa com metabolismo da glicose apenas discretamente alterado ou, até mesmo, normal.1 C
Defeitos genéticos na ação insulínica
Neste item serão comentadas algumas raras formas monogênicas de diabetes mellitus.
Mutações no receptor insulínico Mais de 70 mutações no receptor da insulina já foram descritas e as anormalidades metabólicas resultantes dessas mutações podem variar de hiperinsulinemia e hiperglicemia leve a diabetes grave. Pode haver acantose nigricans, a exemplo de outras condições que cursam com resistência insulínica grave. Outros achados em mulheres são virilização e cistos ovarianos.1 O leprechaunismo (síndrome de Donohue)56 e a síndrome de Rabson-Mendenhall57 são duas síndromes pediátricas associadas a mutações no gene do receptor da insulina, com subsequentes alterações na função desse receptor e resistência insulínica extrema. A primeira cursa com aspectos faciais característicos e é em geral fatal na infância.56 A última vem acompanhada de anormalidades em dentes e unhas, bem como hiperplasia da glândula pineal.57
Diabetes lipoatrófico Caracteriza-se por resistência insulínica grave e hiperinsulinemia, associadas a lipoatrofia, lipodistrofia e hipertrigliceridemia. A aparente hipertrofia muscular é consequência da ausência quase completa de tecido adiposo. Existem, pelo
Quadro 50.4 $BSBDUFSÓTUJDBTEPTUJQPTEF.0%:DPOIFDJEPTFEP.0%:9 DVKBFUJPMPHJBBJOEBOÍPGPJFTUBCFMFDJEB
.0%: .0%: .0%: .0%: .0%: .0%: .0%:9
Gene
% dos MODY
Hiperglicemia
Idade ao diagnóstico
Defeito primário
Necessidade de insulinoterapia
)/'A ($, )/'A *1' )/'B /FVSP% ?
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1ØTQVCFSBM *OGÉODJB 1ØTQVCFSBM "EVMUPTKPWFOT 1ØTQVCFSBM "EVMUPTKPWFOT Variável
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623
Endocrinologia Clínica
C
Doenças do pâncreas exócrino
Pancreatectomia60 ou qualquer doença pancreática (p. ex., neoplasias, pancreatites, fibrose cística etc.) (Quadro 50.1) podem causar diabetes, sendo a causa mais comum a pancreatite crônica etílica.1,61 Com exceção do carcinoma, a lesão tem de ser extensa para propiciar a hiperglicemia. Pancreatopatia fibrocalculosa pode ocorrer acompanhada de dor abdominal com irradiação para o dorso e calcificações pancreáticas à radiografia simples do abdome. Por outro lado, existem evidências de que o diabetes aumente o risco de câncer pancreático.62 C
Figura 50.5 Lipodistrofia parcial familiar (síndrome de Dunnigan). Notar o acúmulo de gordura na face, com duplo queixo, bem como a aparente hipertrofia muscular, consequente à atrofia do tecido adiposo subcutâneo.
menos, duas formas genéticas: a síndrome de Dunnigan ou Koberling-Dunnigan e a síndrome de Seip-Berardinelli. A primeira, também conhecida como lipodistrofia parcial familiar, manifesta-se por lipoatrofia parcial, com acúmulo de gordura na face, tem herança autossômica dominante e é causada por mutações no gene lamin A/C (ou LMNA) (Figura 50.5). A segunda, também chamada de lipoatrofia generalizada congênita, decorre de mutações nos genes BSCL2 ou AGPAT2, é transmitida de modo autossômico recessivo, tem transmissão autossômica recessiva e tem como manifestações comuns acantose nigricans, esteatose com hepatomegalia (com ou sem esplenomegalia) e alta estatura. Aspectos acromegaloides, cardiomiopatia, hipertensão e retardo mental também podem ocorrer. Nas mulheres, achados adicionais incluem clitoromegalia, hirsutismo, ovários policísticos e fertilidade reduzida. O tecido glandular mamário é bem desenvolvido, mas há escassez de tecido subcutâneo ao redor das mamas (Figura 50.6).1,10,34,58,59
Mutações no gene do PPAR-G Foi demonstrado que mutações no gene do PPAR-G podem resultar em DM tipo 2 de início precoce (lipodistrofia familiar tipo 3).34
Endocrinopatias
Vários hormônios (GH, cortisol, glucagon, catecolaminas etc.) antagonizam a ação da insulina nos tecidos periféricos e no fígado. Por isso, doenças que cursem com produção excessiva desses hormônios (acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma etc.) podem cursar com diabetes em 20 a 50% dos casos.63 Não raramente, diabetes é o motivo da consulta inicial dos acromegálicos com o endocrinologista (Figura 50.7). Por outro lado, em dois estudos, foi demonstrada a síndrome de Cushing oculta em até 3,5% dos diabéticos obesos com controle glicêmico insatisfatório (Figura 50.8).64,65 O glucagonoma tem como tríade característica a hiperglicemia, a anemia e uma erupção cutânea denominada eritema necrolítico migratório. Este último, frequentemente, pode preceder o diabetes (Figura 50.9). Outras manifestações da síndrome glucagonoma são glossite, diarreia, perda de peso e trombose venosa profunda.1,12 DM pode também ser observado em pacientes com somatostatinomas67 e aldosteronomas.68 Inibição da secreção de insulina é o principal mecanismo da hiperglicemia nesses casos. Embora raras, as mencionadas endocrinopatias devem sempre ser lembradas por representarem causas potencialmente reversíveis de DM. Resistência insulínica e DM são também comuns na síndrome dos ovários policísticos (SOP).69 C
Diabetes induzido por fármacos ou produtos químicos
Medicamentos que inibam a secreção de insulina (tiazídicos, diazóxido, fenitoína etc.) podem causar ou precipitar
Figura 50.6 Mulher com a síndrome de Berardinelli. Note a aparente hipertrofia muscular (resultante da escassez de tecido adiposo subcutâneo) (A) e (B) e acantose nigricans axilar (C).
624
Capítulo 50 | Diabetes Mellitus | Classificação e Diagnóstico
Figura 50.7 Diabetes mellitus e intolerância à glicose são encontrados, respectivamente, em 20 a 50% e 10 a 20% dos casos de acromegalia.
DM, sobretudo em pacientes com resistência insulínica.1,70,71 Entretanto, estudo recente demonstrou que doses baixas (até 25 mg/dia) de tiazídicos não implicam risco aumentado para DM.71 Hiperglicemia também pode resultar de medicamentos que antagonizem a ação periférica da insulina ou induzam resistência insulínica (glicocorticoides, ácido nicotínico, inibidores de protease etc.).1,70,72 Vacor (um veneno de rato) e pentamidina intravenosa podem destruir as células B permanentemente.1,70 Além disso, pacientes em uso de
Figura 50.9 O eritema necrolítico migratório é uma das manifestaçõs típicas do glucagonoma e pode preceder a hiperglicemia.
interferon-A podem desenvolver DM associado a anticorpos contra as células B. Ao que parece, em indivíduos geneticamente predispostos, essa medicação pode induzir ou acelerar um processo diabetogênico já em andamento.73 Hiperglicemia foi também relacionada com o uso de antipsicóticos atípicos, sobretudo olanzapina e clozapina. Entretanto, há evidências de que a esquizofrenia, por si só, implique risco aumentado para diabetes.74 C
Infecções
Alguns vírus têm sido associados à destruição da célula B. Diabetes ocorre em cerca de 20% dos pacientes com rubéola congênita, embora a maioria desses pacientes tenha marcadores imunes e do HLA característicos do DM tipo 1. Adicionalmente, os vírus Coxsackie B, citomegalovírus, adenovírus e o da parotidite têm sido implicados na indução de certos casos da doença.1,11 C
Figura 50.8 Adolescente (17 anos) com diabetes mellitus secundário à doença de Cushing.
Formas raras de diabetes autoimune
DM é observado em cerca de 35% dos pacientes com a rara síndrome da pessoa rígida, previamente conhecida como a síndrome do homem rígido (stiff-man syndrome).75 É caracterizada por rigidez acentuada e progressiva da musculatura axial que envolve, principalmente, a coluna e os membros inferiores, com espasmos dolorosos. Em geral, os pacientes têm títulos elevados de autoanticorpos anti-GAD. É duas vezes mais comum em mulheres.1,75 Anticorpos contra o receptor da insulina podem causar diabetes por se ligarem ao receptor e bloquearem a ligação 625
Endocrinologia Clínica
da insulina. Os pacientes afetados frequentemente têm acantose nigricans, um marcador cutâneo de resistência insulínica. Anticorpos contra o receptor de insulina são ocasionalmente encontrados em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças autoimunes. Curiosamente, em alguns casos, esses anticorpos podem atuar como agonistas da insulina e provocar hipoglicemia.1,76 C
Outras síndromes genéticas ocasionalmente associadas ao diabetes
Várias síndromes genéticas cursam com uma incidência aumentada de DM, tais como as síndromes de Down, Klinefelter e Turner, entre outras (Quadro 50.1).1 A síndrome de Wolfram 1 (WS1) é uma doença autossômica recessiva caracterizada por diabetes insípido (DI), diabetes mellitus (de origem não autoimune e presente em um terço dos casos), atrofia óptica e surdez (síndrome DIDMOAD), associados a outras manifestações clínicas variáveis. O gene causador da WS1 (WFS1) codifica uma proteína denominada wolframina e foi mapeado no cromossomo 4p16.1.77,78 A wolframina tem função importante na manutenção da homeostase do retículo endoplasmático (RE) nas células B pancreáticas.78 Recentemente, um outro gene, CISD2, foi identificado em pacientes com um tipo de síndrome de Wolfram (WS2) que se manifesta por atrofia óptica precoce, DM, surdez, diminuição da vida útil, mas não DI (síndrome de Wolfram 2).78 C
Diabetes mellitus gestacional
O DM gestacional (DMG) representa a principal complicação metabólica da gravidez e é observado em 1 a 18% das gestantes, dependendo da população estudada e do critério diagnóstico utilizado.1,79,80 No Estudo Brasileiro sobre Diabetes Gestacional, esse percentual foi de 7,6%.81 Classicamente, o DMG é definido como a intolerância à glicose, de qualquer grau, diagnosticada pela primeira vez durante a gravidez, e que pode ou não persistir após o parto.82 Em função da epidemia de obesidade e diabetes tem ocorrido aumento na frequência de DM2 em mulheres em idade fértil e no número de grávidas com DM2 não diagnosticado.83 Assim, as mulheres nas quais for detectado diabetes na primeira visita do pré-natal devem ser diagnosticadas com diabetes pré-gestacional e não DMG.2 A gravidez é um estado diabetogênico caracterizado pela produção placentária de hormônios com efeito hiperglicemiante, particularmente a somatomamotrofina coriônica humana (antes denominado lactogênio placentário), resistência insulínica e degradação da insulina por enzimas placentárias. Para fazer frente a essa situação, o pâncreas precisa elevar o nível de secreção de insulina em 1,5 a 2 vezes. Quando isso não ocorre, o DMG tende a se manifestar.84,85 O quadro de DMG é revertido após o parto, mas tende a recorrer em gravidezes subsequentes. Gestantes com DMG estão sujeitas a complicações obstétricas (polidrâmnio, toxemia gravídica, ruptura prematura de membranas amnióticas etc.) e a maior frequência de partos por cesárea. Além disso, têm um risco aumentado para, futuramente, desenvolverem DM2, dislipidemia e hipertensão. Macrossomia (peso > 4 kg) é a anormalidade fetal mais característica. É observada em até 30% dos casos e pode predispor a traumas obstétricos e distocia de ombro, se o parto for por via transvaginal. Aumento 626
da morbidade e mortalidade perinatais também ocorrem.78– 80,84,85 Como o DMG geralmente se manifesta a partir da 24a semana de gestação, não implica risco aumentado para teratogênese,80 diferentemente do que ocorre quando há hiperglicemia no período da embriogênese fetal.84–86
Diagnóstico do diabetes
C C
Clínico
Os sintomas clássicos do DM (poliúria, polidipsia e polifagia, associadas à perda ponderal) são bem mais característicos do diabetes tipo 1, no qual são quase sempre encontrados. No entanto, a obesidade não descarta esse diagnóstico. No diabetes tipo 2, cerca de 50% dos pacientes desconhecem ter a doença por serem assintomáticos ou oligossintomáticos, apresentando mais comumente sintomas inespecíficos, como tonturas, dificuldade visual, astenia e/ou cãibras. Vulvovaginite de repetição e disfunção erétil podem ser, também, os sintomas iniciais. Cerca de 80% dos pacientes têm excesso de peso.1,9,10 C
Laboratorial
Glicemia A glicemia de jejum (GJ) representa o meio mais prático de avaliar o status glicêmico, e dois valores superiores ou iguais a 126 mg/dL, obtidos em dias diferentes, são suficientes para estabelecer o diagnóstico de diabetes mellitus. Níveis entre 100 e 125 mg/dL caracterizam a glicemia de jejum alterada (IFG) (Quadros 50.5 e 50.6). Nessa situação, os pacientes devem ser submetidos a um teste oral de tolerância à glicose (TOTG).1 A hiperglicemia inequívoca (p. ex., GJ > 250 a 300 mg/dL) com descompensação metabólica aguda ou sintomas óbvios de DM torna desnecessária a repetição do exame em um outro dia para confirmação do diagnóstico da doença.1
Teste oral de tolerância à glicose Procedimento No TOTG, coleta-se amostra de sangue para a dosagem da glicemia de jejum, administra-se 75 g de glicose anidra (equivalentes a 82,5 g de glicose monoidratada [Dextrosol®]), dissolvidos em 250 a 300 mL de água. Após duas horas, obtém-se uma nova amostra para medir a glicemia. Em crianças, a sobrecarga de glicose deve ser de 1,75 g/kg, até um máximo de 75 g. O TOTG deve ser realizado pela manhã, após 8 a 14 h de Quadro 50.5 $BUFHPSJBTEFUPMFSÉODJBËHMJDPTF TFHVOEPB"TTPDJBÎÍP "NFSJDBOBEF%JBCFUFT "%" (MJDFNJBEFKFKVN (+ NHE(+ŻF NHE(+ŻNHE- FNEVBTPDBTJÜFT
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Capítulo 50 | Diabetes Mellitus | Classificação e Diagnóstico
Quadro 50.6 $SJUÏSJPTEJBHOØTUJDPTQBSBPEJBCFUFTmellitus
Quadro 50.7 1SJODJQBJTJOEJDBÎÜFTQBSBPUFTUFPSBMEFUPMFSÉODJBËHMJDPTF
§
)C"DŻ ou (MJDFNJBEFKFKVNŻNHE- NNPM- ou (MJDFNJBEFIŻNHE- NNPM- EVSBOUFP505(HI ou (MJDFNJBEFIŻNHE-FNQBDJFOUFDPNTJOUPNBTDMÈTTJDPTEFIJQFSHMJDFNJB PVDSJTFIJQFSHMJDÐNJDB HMJDFNJBEFKFKVNŻNHE- NNPM- /BBVTÐODJBEFIJQFSHMJDFNJBJOFRVÓWPDB PTDSJUÏSJPTEFBEFWFNTFSDPOöSNBEPTQPSSFQFUJÎÍPEPTUFTUFT § ")C"DEFWFTFSEPTBEBFNVNMBCPSBUØSJPRVFVUJMJ[FVNNÏUPEPDFSUJöDBEPQFMP/(41FQBESPOJ[BEPQFMP FOTBJPEP%$$5 +FKVNÏEFöOJEPQPSOFOIVNBJOHFTUÍPDBMØSJDBQPSQFMPNFOPTI
jejum e, pelo menos, 3 dias de dieta sem restrição de carboidratos (ingestão superior a 150 g/dia).42
Interpretação Níveis de glicemia de 2 h < 140 mg/dL, entre 140 e 199 mg/ dL e ≥ 200 mg/dL são considerados como tolerância normal à glicose, tolerância à glicose diminuída (IGT) e diabetes, respectivamente.1,42 IGT e IFG caracterizam o chamado prédiabetes, situação com risco elevado de progressão para diabetes.1 Como o TOTG tem baixa reprodutibilidade, sua indicação está limitada a algumas situações específicas, sobretudo para o diagnóstico do diabetes gestacional e em pacientes com glicemia de jejum alterada (Quadro 50.7).1,42
Hemoglobina glicada Racional A hemoglobina (Hb) glicada ou glicosilada (HbA1c ou A1C), também conhecida como glico-hemoglobina (GHb), representa 4 a 6% da Hb total. Ela é produto da reação não enzimática entre glicose sanguínea e o grupo aminoterminal de um resíduo de valina na cadeia B da Hb a partir de uma reação não enzimática, irreversível e de intensidade diretamente proporcional à glicemia. Os valores da HbA1c refletem a média das glicemias durante os últimos 2 a 3 meses, que é o tempo de sobrevida das hemácias. Quanto maior a concentração de glicose plasmática e maior o período de contato, maior a porcentagem da GHb ou HbA1c (Quadro 50.8).42 Embora a HbA1c seja considerada representativa da média ponderada global das glicemias médias diárias durante os últimos 2 a 3 meses, modelos teóricos e estudos clínicos sugerem que, em pacientes com controle estável, 50% da HbA11c são formados no mês precedente ao exame, 25% no
t %JBHOØTUJDPEPEJBCFUFTmellitus RVBOEPBHMJDFNJBEFKFKVN<(+>QSPQJDJBS SFTVMUBEPTEÞCJPT
t %JBHOØTUJDPEPEJBCFUFTHFTUBDJPOBM t 1BDJFOUFTDPNHMJDFNJBEFKFKVNBMUFSBEB (+ŻF NHE-
"EBQUBEPEB3FG
Quadro 50.8 $PSSFMBÎÍPFOUSFOÓWFMEB)C"DFPTOÓWFJTNÏEJPTEFHMJDFNJB Glicemia média HbA1c (%)
mg/dL
mmol/L
7 8 9
"EBQUBEPEBT3FGF
mês anterior a esse e os 25% restantes no terceiro ou quarto mês antes do exame.1,42,87
Acurácia A HbA1c é considerada o padrão-ouro na avaliação do controle glicêmico, devendo ser realizada a cada 3 a 4 meses. A ADA tem recomendado como meta níveis de HbA1c < 7%,2 uma vez que valores acima desse patamar implicam elevação progressiva no risco para as complicações micro- e macrovasculares (Figura 50.10), bem como aumento nas mortalidades cardiovascular, por DAC e por todas as causas (Figura 50.11).2,87–89 No UKPDS,89 cada redução de 1% no valor absoluto da A1C diminuiu em 35% o risco de complicações microvasculares. Na avaliação do tratamento, a dosagem da HbA1c deve ser realizada duas vezes por ano em pacientes com controle glicêmico estável e dentro dos objetivos do tratamento. Uma avaliação mais frequente (p. ex., a cada 3 a 4 meses) está indicada quando o controle glicêmico ideal ainda não tiver sido alcançado.42 Mais recentemente, após revisão extensa de evidências epidemiológicas emergentes, um comitê internacional de especialistas convocado pela ADA, IDF e Associação Europeia para o estudo do Diabetes (EASD) recomendou que indivíduos com
20
Retinopatia Nefropatia Neuropatia Microalbuminúria
Risco relativo
15 13 11 9 7 5 3 1 6
7
8
9 10 HbA1c(%)
11
12
Figura 50.10 Relação entre os níveis de HbA1c e risco relativo de complicações microvasculares observada no DCCT. Adaptada da Ref. 88.
627
Endocrinologia Clínica A1C 5,0-5,4% A1C 5,5-6,9% A1C ≥ 7,0%
Risco relativo (%)
6 4 2 0 Doença cardiovascular
Doença cardíaca isquêmica
Todas as causas
Quadro 50.10 $POEJÎÜFTRVFMFWBNBWBMPSFTGBMTBNFOUFBOPSNBJTQBSBB )C"D Falsa elevação da HbA1c
Falsa diminuição da HbA1c
t *OTVöDJÐODJBSFOBMDSÙOJDB t )JQFSUSJHMJDFSJEFNJB t «MDPPM t &TQMFOFDUPNJB t %FöDJÐODJBEFGFSSP t 5PYJDJEBEFQPSDIVNCP t 5PYJDJEBEFQPSPQJÈDFPT
t 2VBMRVFSDPOEJÎÍPRVFEJNJOVBBNFJBWJEB EBTIFNÈDJBT BOFNJBIFNPMÓUJDB FTGFSPDJUPTF eliptocitose, lise desencadeada por deficiência EF(1%
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t )FNPHMPCJOPQBUJBT OÍPDPN)1-$
t )FNPHMPCJOB' DPNJNVOPEFUFDÎÍP
t %BQTPOB
Nota: HbA1c < 5,0% foi definida como um risco relativo de 1.
Figura 50.11 Risco relativo de morte por doença cardiovascular e DAC, e por todas as causas, de acordo com os níveis de HbA1c. Adaptada da Ref. 87.
HbA1c ≥ 6,5% sejam considerados portadores de diabetes.89,90 A escolha do ponto de corte de 6,5% baseou-se no maior risco de ocorrência de retinopatia diabética a partir desse valor.89 Também foi mostrado que pacientes com valores de HbA1c entre 5,7 e 6,4% têm elevado risco de progredirem para diabetes e, se desejado, poderiam também ser rotulados como prédiabéticos (Quadro 50.9).90 Para validar esses achados é preciso, contudo, que a HbA1c seja dosada em um laboratório que use um método certificado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP).1,89
Armadilhas Na interpretação dos resultados da HbA1c deve-se considerar inúmeros fatores, tais como o método laboratorial, sendo padrão-ouro o utilizado no DCCT (HPLC – cromatografia líquida de alta eficiência). Situações que encurtam a sobrevida das hemácias, como anemia hemolítica, estados hemorrágicos etc., resultam em valores inapropriadamente baixos de A1C, enquanto as que aumentam a sobrevida das hemácias (p. ex., anemias por carência de ferro, vitamina B12 ou folato) cursam com A1C inapropriadamente elevada. Altas doses de vitaminas C e E levam a resultados falsamente diminuídos, por inibir a glicação da hemoglobina, enquanto uremia, hipertrigliceridemia, alcoolismo crônico, uso crônico de salicilato e opiáceos, por interferência na metodologia, resultam em valores falsamente elevados (Quadro 50.10) A quantificação da HbA1c não deve ser feita em pacientes com hemoglobinopatias, principalmente as formas homozigotas.1,42,91,92 Nessas situações, é mais recomendável avaliar o controle do DM pela frutosamina.42 Convém também ressaltar que há diferenças étnicas e raciais que influenciam a capacidade de glicação da Hb. Assim, verificou-se em alguns estudos que os níveis de HbA1c ao diagnóstico eram menores em brancos do que em negros e hispânicos, independentemente da condição socioeconômica do paciente.93
Quadro 50.9 $BUFHPSJBTEFSJTDPBVNFOUBEPQBSBEJBCFUFT pré-diabetes (+ŻF NHE- glicemia de jejum alterada
(MJDFNJBEFIOP505(HŻF NHE- tolerância à glicose diminuída
)C"DEF B "EBQUBEPEB3FG
628
(1% HMJDPTFGPTGBUPEFTJESPHFOBTF )1-$ DSPNBUPHSBöBMÓRVJEBEFBMUBFöDJÐODJB"EBQUBEP EBT3FG F
Frutosamina A frutosamina é uma proteína glicada, constituída principalmente de albumina, que reflete o controle glicêmico nos últimos 7 a 14 dias, já que a meia-vida da albumina é de 14 a 20 dias.42 A determinação da frutosamina não deve ser considerada equivalente à da A1C, embora haja uma boa correlação entre esses dois parâmetros. A medida da frutosamina pode ser um método alternativo para avaliar o controle glicêmico dos pacientes que tenham condições que alterem os valores da HbA1c (p. ex., hemoglobinopatias) ou quando se queira avaliar mudanças a curto prazo no controle glicêmico (p. ex., durante a gravidez). O papel da frutosamina como fator preditivo para o desenvolvimento de complicações do diabetes ainda não foi determinado.42,92
Glicosúria A pesquisa de glicose na urina tem baixa sensibilidade diagnóstica, uma vez que glicosúria costuma surgir apenas com glicemias > 180 mg/dL. Além disso, pode-se ter glicosúria na ausência de DM: gravidez (em até 50% das gestantes), tubulopatias renais, insuficiência renal crônica e glicosúria renal familiar. Esta última é uma condição benigna, assintomática e autossômica recessiva, na qual a glicose aparece na urina, a despeito da normoglicemia. Resulta de mutações no gene SLC5A2, o qual codifica o cotransportador de sódio/glicose SGLT2.92,94
Pesquisa de corpos cetônicos A cetonúria, verificada por meio de fitas reagentes, associada à hiperglicemia, é característica da cetoacidose diabética (CAD), uma situação potencialmente grave que requer intervenção imediata.33,92 O paciente com DM tipo 1 deve ser orientado a realizar o teste sempre que houver uma alteração importante em seu estado de saúde, principalmente na presença de infecções, quando os valores da glicemia capilar forem consistentemente superiores a 240 a 300 mg/dL, na gestação ou quando houver sintomas compatíveis com CAD (p. ex., náuseas, vômitos e dor abdominal).42 Deve ser lembrado que corpos cetônicos na urina durante o jejum ocorrem em mais de 30% dos indivíduos normais na primeira urina da manhã e que resultados falsamente positivos podem ocorrer com o uso de medicamentos que contenham o grupo sulfidril (p. ex., captopril). Resultados falso-negativos podem ocor-
Capítulo 50 | Diabetes Mellitus | Classificação e Diagnóstico
rer quando a urina ficar exposta ao ar por longo período de tempo ou quando for muito ácida, como ocorre após ingestão de grandes quantidades de vitamina C.42 Recentemente, passou-se a dispor de glicosímetros (p. ex., Optium Xceed®) que também dosam os corpos cetônicos no sangue capilar, permitindo, assim, um diagnóstico mais acurado da CAD.
Dosagem do peptídio C A capacidade secretória do pâncreas pode ser analisada por meio da dosagem no plasma do peptídio C (PC), que é secretado na circulação porta em concentrações equimolares com a insulina, sendo ambos originados da clivagem da proinsulina. O método mais utilizado é a determinação do PC basal e 6 min após a injeção intravenosa de 1 mg de glucagon. Os pacientes com DM tipo 1 têm valores médios de PC de 0,35 ng/mL no basal e de 0,5 ng/mL após estímulo. No DM tipo 2, esses valores são de 2,1 e de 3,3 ng/mL, respectivamente. Como ponto de corte para classificar os pacientes, deve ser considerado que níveis do PC > 0,9 ng/mL no basal e > 1,8 ng/mL após glucagon indicam uma reserva de insulina compatível com DM tipo 2. Valores inferiores confirmam o diagnóstico de diabetes tipo 1.42,92
Dosagem dos autoanticorpos contra a célula beta Autoanticorpos contra a célula B são encontrados no DM tipo 1A e no LADA. Sua dosagem permite a distinção dessas condições com o DM tipo 2. O autoanticorpo de maior utilidade é o anti-GAD65. Ele está presente em cerca de 80% dos casos de DM tipo 1 de instalação recente e ainda é detectado em 50% dos pacientes após 10 anos de diagnóstico. Os outros autoanticorpos (ICA, IAA e IA-2) são encontrados em cerca de 70 a 80% dos pacientes diabéticos tipo 1 logo após o diagnóstico, mas tendem a desaparecer após 2 a 3 anos de duração da doença42,95–97 C
Diagnóstico do diabetes gestacional
Habitualmente, o diagnóstico do DMG se estabelece por TOTG realizado entre a 24a e a 28a semana da gestação. Nesse teste variam a quantidade de glicose anidra administrada (75 ou 100 g), a duração do teste (duas ou três horas) e os valores da curva, de acordo com padronizações e critérios adotados pelas diversas sociedades médicas.1,82,84 Um recente consenso elaborado pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) e a Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo) propôs a utilização do TOTG de 2 h com 75 g de glicose anidra (TOTG 75 g-2 h), usando como pontos de corte 95 mg/dL (jejum), 180 mg/dL (1 h) e 155 mg/ dL (2 h).99 O diagnóstico de DMG é confirmado pela detecção de dois ou mais valores que igualem ou excedam os limiares estabelecidos (Quadro 50.11).99 O painel de consenso da International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPG), publicado em 2010,100 sugeriu que os critérios diagnósticos para o DMG fossem fundamentados nos achados do HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes), um estudo observacional cujo objetivo foi encontrar o exato ponto de corte que associa a hiperglicemia materna a eventos perinatais adversos.101 Foram sugeridos, então, novos valores de corte para o TOTG 75 g-2 h: glicemia de jejum ≥ 92 mg/dL, após 1 h ≥ 180 mg/dL e após 2 h ≥ 153 mg/ dL. A demonstração de um desses valores já leva ao diag-
Quadro 50.11 %JBHOØTUJDPEPEJBCFUFTHFTUBDJPOBM %.(
VUJMJ[BOEPP 505(HI
+FKVN I I
Consenso da SBD/ Febrasgo; ACOG* NHENHENHE-
IADPSG; ADA; IDF** NHENHENHE-
"%" "NFSJDBO%JBCFUFT"TTPDJBUJPO 4#% 4PDJFEBEF#SBTJMFJSBEF%JBCFUFT'FCSBTHP 'FEFSBÎÍP #SBTJMFJSBEBT"TTPDJBÎÜFTEF(JOFDPMPHJBF0CTUFUSÓDJB "$0( "NFSJDBO$PMMFHFPG0CTUFUSJDJBOT BOE(ZOFDPMPHJTUT *"%14( *OUFSOBUJPOBM"TTPDJBUJPOPG%JBCFUFTBOE1SFHOBODZ4UVEZ(SPVQT. %JBHOØTUJDPFTUBCFMFDJEPQFMBEFUFDÎÍPEF QFMPNFOPT QPOUPTEBDVSWB %JBHOØTUJDPFTUBCFMFDJEP QFMBEFUFDÎÍPEFPVNBJTQPOUPTEBDVSWB
nóstico de DMG.100,101 Tal critério já foi adotado por diversas sociedades médicas mundiais, como a IDF e a ADA, mas não pelo Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG)102 e a Organização Mundial da Saúde (OMS).2 Ele tem sido, contudo, muito criticado por propiciar um drástico aumento no número de pacientes que seriam diagnosticadas com DMG (em torno de 17,8%), o que causaria uma sobrecarga muito grande para os serviços que prestam atendimento a tais pacientes.5,103 São também diagnósticos do DMG os seguintes achados: ■ ■ ■ ■
glicemia de jejum (GJ) ≥ 126 mg/dL (em duas ocasiões) HbA1c ≥ 6,5% (em duas ocasiões) GJ ≥ 126 mg/dL e HbA1c ≥ 6,5% GJ > 200 mg/dL + GJ ≥ 126 mg/dL ou HbA1c ≥ 6,5% (Quadro 50.12).1,2,99
Para mais detalhes, veja o Capítulo 56, Diabetes Mellitus e Gestação.
Em quem pesquisar o diabetes?
C
O DM deve sempre ser considerado em pacientes com os sintomas clássicos da doença (poliúria, polidipsia e perda de peso, apesar da polifagia), assim como naqueles com queixas de vulvovaginite de repetição ou disfunção erétil. Entre os indivíduos assintomáticos, o diabetes deve ser pesquisado naqueles com idade acima de 45 anos ou nos mais jovens, caso haja fatores que os tornem mais suscetíveis à doença (obesidade, hipertensão, história familiar de diabetes, dislipidemia, diagnóstico prévio de diabetes gestacional etc.).1,2 Além disso, dados recentes mostram que DM2 têm se destacado como uma das principais etiologias da doença hepática gordurosa não alcoólica (esteatose ou esteato-hepatite), a qual é encontrada em até 60% ou mais dos diabéticos tipo
Quadro 50.12 $SJUÏSJPTEJBHOØTUJDPTQBSBPEJBCFUFTHFTUBDJPOBM 505(BMUFSBEP WFKBP2VBESP
(+ŻNHE- FNEVBTPDBTJÜFT
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629
Endocrinologia Clínica
Quadro 50.13 *OEJDBÎÜFTQBSBQFTRVJTBEPEJBCFUFTFNJOEJWÓEVPT BTTJOUPNÈUJDPT t 5PEPJOEJWÓEVPDPNBOPTEFJEBEF TFBHMJDFNJBGPSOPSNBM SFQFUJMBBDBEB BOPTPVNBJTGSFRVFOUFNFOUF RVBOEPIPVWFSGBUPSFTEFSJTDPQBSBEJBCFUFT
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"EBQUBEPEB3FG
2.100 Assim, na presença de sinais ultrassonográficos sugestivos de esteatose hepática, parece prudente a pesquisa do DM2 (Quadro 50.13).104 A ADA também recomenda que, em crianças, o DM tipo 2 seja pesquisado bianualmente, a partir dos 10 anos de idade ou no início da puberdade, quando houver sobrepeso (IMC > 85o percentil para idade e sexo ou peso, 120% do ideal para a altura) e dois ou mais dos seguintes fatores de risco: ■ história familiar de diabetes tipo 2 em parentes em primeiro e segundo graus ■ determinadas raças ou etnias (p. ex., índios norte-americanos, negros, latino-americanos etc.) ■ sinais de resistência insulínica (RI) ou condições associadas a RI (p. ex., acantose nigricans, hipertensão, dislipidemia ou SOP) ■ história materna de diabetes ou diabetes gestacional.2
Referências bibliográficas
C
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Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2 David R. Mattheus, Ruy Lyra, Ney Cavalcanti e Lucio Vilar
Introdução
C
O diabetes mellitus é um grave problema de saúde pública mundial, se considerarmos o número crescente de pessoas acometidas e os riscos a que estão sujeitas, o que implica enormes custos humanos e econômicos.1,2 Em 1995, o número global de diabéticos estimado pela Organização Mundial da Saúde (OMS) era de 135 milhões.3 Segundo as previsões mais recentes da International Diabetes Federation (IDF), atualmente cerca de 285 milhões de pessoas (o que corresponde a 6,4% da população adulta mundial) têm diabetes e outras 280 milhões estariam em risco de desenvolvê-lo. Também foi estimado que até 2030 esses números aumentariam para 439 milhões (7,8% da população adulta) e 550 milhões, respectivamente.3 A prevalência de diabetes varia muito de acordo com as regiões, mas tem-se elevado em todos os países, com maior intensidade naqueles em desenvolvimento.3,4 Dados recentes revelaram ser de 5,5% a prevalência de DM2 na Inglaterra e no País de Gales,5 enquanto nos EUA 25,8 milhões de adultos têm diabetes (8,3% da população).6 Estima-se que, em 2050, 1 em cada 3 americanos terá DM2.6 No Brasil, um estudo publicado em 2010 detectou, em uma cidade do sertão pernambucano, prevalência de 13,6% para diabetes e 7,6% para disglicemia (6,6% para glicemia de jejum alterada e 1% para tolerância diminuída à glicose).7 A maioria (80 a 90%) dos pacientes com DM2 tem síndrome metabólica, caracterizada por um aglomerado de condições que aumentam o risco de doença cardiovascular
Endocrinologia Clínica
(DCV), tais como obesidade central, dislipidemia, intolerância à glicose e hipertensão.8 Tal fato contribui bastante para que indivíduos com DM2 tenham uma expectativa de vida reduzida em 5 a 10 anos, em média, se diagnosticados entre os 40 e 60 anos, e apresentem uma mortalidade 2 a 3 vezes maior do que a da população geral (50% morrem de doença arterial coronariana e 75%, de problemas cardiovasculares).1,4,8,9 Além disso, as complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia e neuropatia) também levam a graves consequências para os pacientes, como cegueira, insuficiência renal em estágio terminal e amputações. O DM2 está também associado a risco aumentado para câncer, doenças psiquiátricas, declínio cognitivo, hepatopatia crîonica, artrite e outras condições incapacitantes ou fatais. O principal fator de risco para essas complicações é o controle glicêmico inadequado.1,4,9
Metas do tratamento
C
O objetivo principal do tratamento do DM2 é diminuir ao máximo as complicações micro e macrovasculares. Isso pode ser conseguido por meio de um rígido controle de glicemia, hemoglobina glicada (HbA1c ou A1C), lipídios e pressão arterial (PA), conforme já bem demonstrado em diversos estudos, como o UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study),9–11 e o STENO-2,12 entre outros. O ideal é que essa abordagem seja instituída tão logo possível.13 As atuais Normas de Cuidados Médicos em Diabetes da ADA (American Diabetes Association) recomendam redução da HbA1c para menos de 7% na maioria dos pacientes, com o objetivo de reduzir a incidência de doença microvascular.13 Isso pode ser conseguido com uma glicemia média em torno de 150-160 mg/dL. O ideal é que a glicemia de jejum e a glicemia pré-prandial sejam mantidas < 130 mg/dL e < 180 mg/dL, respectivamente (Quadro 51.1). No entanto, metas mais rigorosas de HbA1c (p. ex., 6 a 6,5%) podem ser consideradas para pacientes selecionados (com curta duração de doença e longa expectativa de vida, sem DCV significativa), quando isso puder ser alcançado sem hipoglicemia significativa ou outros efeitos adversos do tratamento.14,15 Por outro lado, metas menos restritivas ou rigorosas (p. ex., HbA1c < 7,5 a 8,0% ou mesmo um pouco mais altas) seriam apropriadas para pacientes com uma história de hipoglicemias graves de repetição, expectativa de vida limitada, complicações avançadas, importantes comorbidades associadas, bem como aqueles em que é difícil de atingir a meta, apesar de intensa educação sobre automanuseio, repetidos aconselhamentos e efetivas doses de múltiplos agentes hipoglicemiantes, inclusive insulina.
Hoje em dia, a American Diabetes Association (ADA)13 recomenda como metas para o tratamento do DM glicemia pré-prandial de 90 a 130 mg/dL e níveis de HbA1c < 7%. Contudo, a American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)14 e a International Diabetes Federation (IDF)15 estipulam como meta HbA1c < 6,5% (Quadro 51.1). Por outro lado, nem todo paciente com DM2 se beneficia de um controle glicêmico mais rígido, como evidenciado nos estudos ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes),16 ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified-Release Controlled Evaluation)17 e VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial).18 Nesses estudos, foram avaliados os efeitos de dois níveis de controle glicêmico sobre endpoints cardiovasculares em indivíduos idosos e de meia-idade com DM2 e risco elevado para eventos cardiovasculares. O ACCORD e o VADT tiveram como objetivo uma HbA1c < 6,0%, usando combinações complexas de agentes orais e insulina. O ADVANCE visou a uma HbA1c ≤ 6,5%, por meio de uma abordagem menos intensiva com gliclazida, uma sulfonilureia de segunda geração. Nenhum dos estudos demonstrou uma redução estatisticamente significativa nos principais desfechos cardiovasculares combinados. No ACCORD, observou-se um aumento de 22% na mortalidade total com terapia intensiva, o que foi impulsionado, principalmente, pelo índice de mortalidade cardiovascular.16 A explicação para esse achado ainda permanece uma incógnita, embora as taxas de hipoglicemia tenham sido três vezes maiores com o tratamento intensivo. Ainda não está claro, no entanto, se a hipoglicemia foi a responsável pelos resultados adversos, ou se outros fatores, tais como maior ganho de peso ou, simplesmente, a maior complexidade da terapia, contribuíram. Nesses ensaios, sugeriu-se que os pacientes sem DCV evidente, com menor duração da doença e HbA1c basal mais baixa, beneficiaram-se das estratégias mais intensivas. Houve também pequenas melhoras em alguns endpoints microvasculares.16–18 Finalmente, uma meta-análise dos resultados cardiovasculares revelou que cada redução de HbA1c de cerca de 1% pareceu se associar a um decréscimo de 15% no risco relativo de infarto do miocárdio (IAM) não fatal, sem, contudo, ter benefícios no que refere ao acidente vascular cerebral (AVC) ou à mortalidade por todas as causas.19 Os resultados acumulados dos estudos supracitados sugerem que uma conduta mais agressiva com relação à hiperglicemia nem sempre está indicada no DM2, sendo, pois, de fundamental importância individualizar as metas terapêuticas.13,14,19,20 Os elementos que podem guiar o clínico na escolha da meta da HbA1c para um determinado paciente são mostrados na Figura 51.1. Infelizmente, o número de pacientes com controle glicêmico satisfatório ainda é muito pequeno. Dados do NHANES
Quadro 51.1 Metas do controle glicêmico para os diabéticos.
HbA1c (%) Glicemia de jejum (mg/dL) Glicemia pré-prandial (mg/dL) Glicemia pós-prandial 2 h (mg/dL)
ADA
IDF
AACE
SBD
< 7* 90 a 130 90 a 130 < 180
< 6,5 100 a 110 100 a 110 135
< 6,5 < 110 < 110 < 140
< 6,5 < 100 < 110 < 140
* A ADA pondera metas mais rigorosas (p. ex., HbA1c de 6 a 6,5%) para pacientes com curta duração de doença e longa expectativa de vida, sem DCV significativa. Em contrapartida, metas menos restritivas (p. ex., HbA1c < 7,5 a 8,5%) poderiam ser aceitáveis para idosos frágeis e pacientes com história de hipoglicemias graves de repetição, doença de longa duração, expectativa de vida limitada, complicações avançadas etc. ADA = American Association of Diabetes; IDF = International Diabetes Federation; AACE = American Association of Clinical Endocrinologists; SBD = Sociedade Brasileira de Diabetes. Adaptado das Ref. 13 e 37.
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Capítulo 51 | Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2
Motivação do paciente para o tratamento
Altamente motivado; aderente; excelente capacidade de autoatendimento
Riscos potencialmente associados a hipoglicemia e outros eventos adversos
Baixos
Duração da doença
Recém-diagnosticado
Altamente motivado; não aderente; baixa capacidade de autoatendimento
Altos
Longa duração
Expectativa de vida Curta
Longa
Importantes comorbidades Ausentes
Poucas/leves
Graves
Complicações vasculares estabelecidas
Ausentes
Poucas/leves
Graves
Recursos, sistema de apoio
Prontamente disponíveis
Limitados
Figura 51.1 Abordagem da hiperglicemia. Representação dos elementos utilizados na decisão por metas mais rigorosas ou menos restritivas para a HbA1c. Adaptada da Ref. 20.
IV, por exemplo, revelaram que somente 37% dos diabéticos alcançavam valores de HbA1c < 7%, enquanto apenas 7% apresentavam um controle adequado global de HbA1c, PA e lipídios.21 Dados ainda não publicados mostraram que, no Brasil, apenas 27% dos diabéticos tipo 2 e 10% dos casos de diabetes tipo 1 tinham HbA1c < 7%.
Bases fisiopatogênicas para o tratamento do DM2
C
O DM2 é uma doença complexa e progressiva, caracterizada por alterações metabólicas, entre as quais as principais são diminuição da sensibilidade à insulina no músculo, excessiva produção hepática de glicose (por resistência insulínica no fígado) e declínio progressivo da função das células beta. Na sua gênese, participam fatores genéticos e ambientais (p. ex., sedentarismo e obesidade).22,23 Além dos músculos, do fígado e das células B (o chamado “triunvirato”), outros componentes desempenham importante papel na patogênese do DM2: o adipócito (lipólise acelerada), o trato gastrintestinal (deficiência/resistência incretínica), as células alfa (A) pancreáticas (hiperglucagonemia), o rim (reabsorção
aumentada de glicose pelos túbulos renais) e o cérebro (resistência à insulina). Coletivamente, esses componentes compreendem o que foi recentemente chamado de “octeto sinistro” (ver Figura 50.3).23 O conhecimento desses conceitos sugere que vários fármacos usados em combinação podem ser necessários para corrigir os múltiplos defeitos fisiopatológicos. Da mesma forma, o tratamento deve ter como base a reversão de anormalidades patogênicas conhecidas e não simplesmente a redução da HbA1c. Por fim, a terapia deve ser iniciada precocemente para prevenir/alentecer a progressiva falência das células B (já bem estabelecida em indivíduos com tolerância diminuída à glicose).22,23 Resistência insulínica (RI) é encontrada em cerca de 85 a 90% dos casos de DM2.8,22–24 No fígado, a RI se manifesta por uma produção excessiva de glicose durante o estado basal, ao passo que, no músculo, ela se expressa pela captação deficiente de glicose após uma refeição de carboidratos, o que ocasiona hiperglicemia pós-prandial.22,24 Lipólise exagerada e aumento dos ácidos graxos livres (AGL) circulantes resultam da RI nos adipócitos.22 Enquanto as células B são capazes de aumentar sua secreção de insulina o suficiente para compensar a RI, a tolerância à glicose permanece normal.21,23 No entanto, com o tempo, as células B começam a falhar. Inicialmente, eleva-se apenas glicemia pós-prandial; depois, a glicemia de jejum começa a aumentar, levando ao surgimento do DM2 manifesto (Figura 51.2).22–24 635
Endocrinologia Clínica Fatores genéticos e ambientais
Resistência insulínica
Hiperinsulinema + NGT
Falência de célula
Hiperinsulinema + IGT
Diabetes
Figura 51.2 Estágios metabólicos evolutivos do diabetes tipo 2. NGT = tolerância normal à glicose; IGT = tolerância diminuída à glicose.
O defeito secretório das células B no DM2 caracteriza-se pela perda da fase rápida (ou primeira fase) de secreção de insulina (Figura 51.3), o que contribui para o surgimento de picos hiperglicêmicos pós-prandiais, a despeito de valores de glicemia de jejum inicialmente normais. Essa alteração também é vista na tolerância diminuída à glicose (IGT).23 Geralmente, a RI precede, por vários anos, a deficiência na secreção de insulina, a qual é imprescindível para que a hiperglicemia mantida se manifeste (Figura 51.1).22,23 Além disso, conforme demonstrado no UKPDS, caracteristicamente no DM2 há uma deterioração progressiva da função da célula B, evidenciada por contínuo aumento da HbA1c, a despeito do tipo de tratamento
Normal
Insulina plasmática (U/mL)
120 100
20 g glicose
80 60 40 20 0 –30
0
30
60
90
120
Tempo (min) Diabetes tipo 2
100
20 g glicose Tratamento convencional (n = 1.138) Tratamento intensivo (n = 2.729)
80 Mediana de A1C (%)
Insulina plasmática (U/mL)
120
60 40 20 0 –30
0
30
60
90
120
Tempo (min)
Figura 51.3 Perda da fase inicial da secreção de insulina é uma característica do DM2.
636
utilizado (Figura 51.4).9 Da mesma maneira, por ocasião do diagnóstico do DM2, a função da célula B já está reduzida em, pelo menos, 50% e, 6 anos após, haverá apenas 25% dessa função.22 Finalmente, estudos patológicos sugerem que, na ocasião do diagnóstico do DM2, já existiria uma redução de 25 a 50% na massa de células B, em consequência de apoptose aumentada, proliferação diminuída ou ambas.24–26 A hiperglicemia prolongada leva ao agravamento da RI e do defeito secretório das células beta (glicotoxicidade), contribuindo, assim, para as falências primária e secundária dos anti-hiperglicemiantes orais.25,26 Do mesmo modo, o aumento dos AGL circulantes, por um fenômeno denominado lipotoxicidade, contribui para o agravamento da hiperglicemia por meio de 2 mecanismos: inibição da secreção de insulina pelas células B; e aumento da RI no músculo esquelético (por deposição de AGL), com diminuição da captação de glicose pelo mesmo.22 Além disso, o excessivo aporte de AGL para o fígado favorece sua oxidação, contribuindo para gliconeogênese aumentada (com consequente incremento do débito hepático de glicose), esteatose hepática e maior síntese hepática de VLDL. Isso culmina na dislipidemia diabética (caracterizada por hipertrigliceridemia, colesterol HDL baixo e existência de partículas de LDL pequenas e densas) (Figura 51.5).19,22–24 Incretinas são hormônios produzidos por células do intestino delgado em resposta à ingestão de nutrientes. Os principais representantes do grupo são o peptídio semelhante ao glucagon-1 (GLP-1) e o polipeptídio insulinotrópico glicosedependente (GIP).27 Eles são responsáveis por, aproximadamente, 90% do chamado “efeito incretínico” (estímulo intestinal à produção de insulina). Este último está diminuído no DM2.28,29 Isso se deve à resistência à ação do GIP e a uma suposta deficiência na secreção de GLP-1, também descrita em indivíduos com IGT.27,28 A resistência ao GIP pode ser
9 8 7 6 0
0
3 6 9 12 Tempo desde a randomização (anos)
15
Figura 51.4 Conforme demonstrado no UKPDS, a deterioração progressiva da célula beta é uma característica do DM tipo 2, independentemente do tratamento utilizado. Adaptada da Ref. 9.
Capítulo 51 | Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2
i li
li a n ada ra o d ido ra o livr
v i d
ri o i o o i idad
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a or
Resistência à insulina
n i o
i o d a iloid
a a a
o di in da d lo adi io n ada d li o
li o or rod o lo ado
Disfunção de célula B
li o o i idad Hiperglicemia
Figura 51.5 Patogênese do DM2, com ênfase para a lipotoxicidade e a glicotoxicidade que agravam a resistência insulínica e a disfunção da célula beta.
revertida pelo rígido controle glicêmico.24 Portanto, ela seria uma outra manifestação da glicotoxicidade.24 Em indivíduos normais, os níveis de GIP e GLP-1 são baixos no estado basal em jejum e aumentam rapidamente após a alimentação.24,29 No DM2, os níveis do GLP-1 estão diminuídos (embora esse achado esteja sendo contestado, talvez só ocorrendo frente a situações específicas) e os do GIP, normais ou elevados.28,29 Os dois, GLP-1 e os GIP endógeno e exógeno, são rapidamente degradados in vivo e in vitro pela enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP-4).24,28 O polipeptídio amiloide das ilhotas (IAPP) é cossecretado na proporção de 1 para 1 com a insulina. Hipersecreção do IAPP e deposição de amiloide dentro do pâncreas também têm sido implicadas na progressiva falência das células B no DM2.23,24 Mais recentemente, vários genes têm sido associados à disfunção de células em indivíduos com DM2.22,24 Entre esses genes, o fator de transcrição TCF7L2 é o mais bem estabelecido.30 A resistência insulínica no hipotálamo alteraria os centros de controle do apetite, com aumento da ingestão de alimentos e ganho de peso.24 Estudos em roedores forneceram evidências de que a RI cerebral leva a aumento no débito hepático da glicose (DHG) e diminuição na captação muscular de glicose.31 Portanto, a perda progressiva da massa e da função da célula é multifatorial. Nesse processo, estariam envolvidos a glicotoxicidade, a lipotoxicidade, a deficiência/resistência incretínica, o estresse oxidativo e a inflamação, bem como a deposição de amiloide nas células B e certos fatores genéticos.22–24,26
Opções de tratamento
C
As opções de tratamento para o DM2 consideram mudanças no estilo de vida [MEV] (dieta, atividade física, perda de peso, cessação do tabagismo etc.) e medicações com diferentes mecanismos hipoglicêmicos (agentes antidiabéticos orais, insulinas e incretinomiméticos) (Quadro 51.2). 13,32,33 Recentemente, foram publicadas novas recomendações da ADA e da European Association for the Study of Diabetes
(EASD), as quais recomendam MEV juntamente com a administração de metformina (na ausência de contraindicações) como tratamento inicial de escolha do DM 2 (Figura 51.6).20 No entanto, as MEV isoladamente poderiam ser tentadas durante 3 a 6 meses em indivíduos pouco sintomáticos e muito motivados com A1C < 7,5% 13 Diante de intolerância ou contraindicação, a metformina deve ser substituída por outros medicamentos (sulfonilureias, glitazonas, inibidores da DPP-4 ou análogos do GLP-1).13 A metformina é um agente antidiabético oral que atua reduzindo a resistência insulínica e, sobretudo, a produção hepática de glicose.34–36 Se o controle glicêmico permanece ou torna-se inadequado (HbA1c > 7%), adiciona-se um segundo fármaco com mecanismo de ação diferente.17 A combinação de metformina e um outro fármaco pode ser usada como tratamento inicial quando a HbA1c estiver ≥ 9%, visto que, nessa situação, é pouco provável a resposta à monoterapia.33 Contudo, as recomendações da AACE propõem um valor de 7,5% da A1C para se considerar a terapia inicial combinada.37 A maioria dos endocrinologistas geralmente reserva a insulinoterapia para quando a hiperglicemia não puder ser controlada pelo uso combinado de dois ou três fármacos orais.33 Tal situação acontece em, pelo menos, 30 a 50% dos casos, 10 anos após o diagnóstico.9,32 No entanto, segundo as recomendações da ADA e da EASD,20,33 a insulinoterapia já pode ser utilizada mais precocemente, quando as MEV e a metformina forem incapazes de manter a HbA1c < 7%, como alternativa aos hipoglicemiantes orais. A insulina pode ser empregada como terapia inicial do DM2 em pacientes muito sintomáticos com marcante hiperglicemia (glicemia > 250 a 300 mg/dL) e/ou HbA1c ≥ 10 a 12%, ou ainda na vigência de fator de estresse metabólico inequívoco, como, por exemplo, IAM ou AVC.13 C
Agentes hipoglicemiantes ou antidiabéticos orais
Atualmente, 6 classes de agentes orais estão comercialmente disponíveis: biguanidas, sulfonilureias, tiazolidinedionas, inibidores da DPP-4, glinidas e inibidores da A-glicosidase 637
Endocrinologia Clínica
Quadro 51.2 Características dos medicamentos utilizados no tratamento do DM2.
638
Classe
Composto
Mecanismos celulares
Efeito(s) fisiológico(s) primário(s)
Biguanidas
Metformina
Ativa a AMP-quinase
Sulfonilureias
Meglitinidas (glinidas)
Glibenclamida Glimepirida Gliclazida MR Glipizida Clorpropamida Repaglinida Nateglinida
Tiazolidinedionas (glitazonas)
Pioglitazona Rosiglitazona*
Inibidores da A-glicosidase
Vantagens
Desvantagens
Custo
4 produção hepática de glicose
Extensa experiência Sem ganho de peso Sem hipoglicemia Possivelmente, 4 eventos cardiovasculares (UKPDS)
Baixo
Fecham os canais KATP nas membranas plasmáticas das células B
C secreção de insulina
Extensa experiência 4 risco microvascular (UKPDS)
Efeitos colaterais gastrintestinais (diarreia, dor abdominal etc.) (comuns) Risco de acidose láctica (muito rara) Deficiência de vitamina B12 (rara) Múltiplas contraindicações (IRC, acidose, desidratação, hipoxia etc.) Hipoglicemia Ganho de peso Necessidade de administração antes de cada refeição
Fecham os canais KATP nas membranas plasmáticas das células Ativam o fator de transcrição nuclear PPAR-G
C secreção de insulina
4 excursões glicêmicas pós-prandiais Baixo risco de hipoglicemia
Hipoglicemia Ganho de peso Necessidade de administração antes de cada refeição
Moderado
C sensibilidade à insulina
Não induzem hipoglicemia Durabilidade do efeito hipoglicêmico C HDL-c 4 TG 4 eventos cardiovasculares (ProACTIVE)
Alto
Acarbose Miglitol** Voglibose**
Inibem a A-glicosidase intestinal
4 absorção intestinal de carboidratos
Inibidores da DPP-4
Vildagliptina Sitagliptina Linagliptina Saxagliptina Alogliptina**
C secreção de insulina (glicose-dependente) 4 secreção de glucagon (glicose-dependente)
Sequestrantes de ácidos biliares
Colesevelam**
Agonistas do GLP-1
Exenatide Liraglutide Exenatide LAR
Inibem a atividade da DPP-4, aumentando os níveis pósprandiais das incretinas (GLP-1 e GIP) Ligam-se aos ácidos biliares no trato, aumentando a produção hepática de ácidos biliares Ativação do receptor farnesoide X no fígado (?) Ativam receptores do GLP-1
Não induzem hipoglicemia 4 excursões glicêmicas pós-prandiais 4 eventos cardiovasculares (STOP-NIDDM) (?) Não induzem hipoglicemia Bem tolerados 4excursões glicêmicas pós-prandiais 4 eventos cardiovasculares (STOP-NIDDM) (?)
Edema Ganho de peso C risco para ICC e fraturas ósseas C risco para câncer de bexiga (PIO) (?) C LDL-c e TG (ROS) C risco de IAM (metanálises) (ROS) (?) Discreta redução da HbA1c Efeitos gastrintestinais (flatulência, diarreia)
Baixo
Moderado
Segurança a longo prazo ainda não estabelecida 4 modesta da HbA1c Urticária/angioedema Pancreatite (?)
Alto
Mecanismo desconhecido 4 produção hepática de glicose (?) C secreção de incretinas (?)
Não induzem hipoglicemia 4 LDL-c
4 modesta da HbA1c Constipação CTG 4 absorção de outros medicamentos
Moderado
Csecreção de insulina (glicose-dependente) 4secreção de glucagon (glicose-dependente) 4 produção hepática de glicose (?) C sensibilidade à insulina Lentificam o esvaziamento gástrico C saciedade
Não induzem hipoglicemia 4excursões glicêmicas pós-prandiais 4 peso Melhoram perfil lipídico e 4 PCR-as Efeitos protetores cardiovasculares (?) Potencial para melhora da função/massa das células B (?)
Efeitos colaterais gastrintestinais (náuseas, vômitos, diarreia etc.) (comuns) Pancreatite (?) Hiperlasia de células C/ carcinoma medular de tireoide em animais (LGT) Serem injetáveis
Muito alto
Capítulo 51 | Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2
Quadro 51.2 Características dos medicamentos utilizados no tratamento do DM2. (Continuação) Mecanismos celulares
Efeito(s) fisiológico(s) primário(s)
Pranlintida**
Ativam receptores da amilina
Agonistas dopaminérgicos
Bromocriptina de liberação rápida**
Glifozinas
Dapaglifozina** Canaglifozina** Serglifozina** Remoglifozina** NPH humana Regular humana Lispro, Aspart e Glulisina Glargina Detemir Pré-misturadas (NPH + Regular; Lispro bifásica; Aspart bifásica etc.) Degludec**
Classe
Composto
Miméticos da amilina
Insulinas
Vantagens
Desvantagens
Custo
4 secreção de glucagon Lentificam o esvaziamento gástrico C saciedade
4 excursões glicêmicas pós-prandiais 4 peso
Muto alto
Ativação de receptores dopaminérgicos
Modulam regulação hipotalâmica do metabolismo C secreção de insulina
4 eventos CDV (Cycloset safety Trial) (?)
Inibição do transportador 2 de sódio e glicose (SGLT2)
C excreção renal de glicose
Não induzem hipoglicemia
Efeitos colaterais gastrintestinais (náuseas, vômitos etc.) (comuns) Hipoglicemia, a menos que a dose da insulina seja reduzida Serem injetáveis Modesta redução da HbA1c Tonturas/síncope Náuseas, cefaleia Fadiga, congestão nasal, constipação 4 modesta da HbA1c C risco para ITU inferior e infecções genitais fúngicas
Ativam receptores da insulina
C utilização períférica de glicose 4 produção hepática de glicose
Medicamentos mais potentes na 4 HbA1c 4 risco microvascular (UKPDS) Melhora do perfil lipídico
Hipoglicemias (comuns) C peso Efeitos mitogênicos (?) Serem injetáveis “Estigma” (para os pacientes)
Alto
?
Variável
4 = diminuição; C = aumento; IRC = insuficiência renal crônica; TG = triglicérides; ICC = insuficiência cardíaca; IAM = infarto agudo do miocárdio; PCR-as = proteína C reativa de alta sensibilidade; ITU = infecção do trato urinário; CVD = cardiovasculares; PIO = pioglitazona; ROS = rosiglitazona; LGT = liraglutide. KATP = canais de potássio ATP-sensíveis. *Retirada do mercado em 2010, por possível associação a risco aumentado de IAM; **Não comercializados no Brasil em 2012.
(Quadro 51.2).32,33 A biguanida metformina e as sulfonilureias ainda são os medicamentos mais utilizados no tratamento do DM2.
Biguanidas Tipos Os dois principais representantes desse grupo são a metformina e a fenformina. Essa última deixou de ser comercializada há mais de 30 anos, uma vez que levava a maior risco de acidose láctica. Assim, nos tópicos a seguir, vamos nos referir apenas à metformina.
Mecanismo de ação A metformina não tem um efeito direto sobre as células (e ocasiona redução da glicemia por meio dos seguintes mecanismos: inibição da gliconeogênese (responsável por 75% de sua ação anti-hiperglicêmica); melhora da sensibilidade periférica à insulina (que reduz a insulinemia); e redução do turnover de glicose no leito esplâncnico (Figura 51.7).36,37 Em nível celular, a metformina aumenta a atividade da tirosinoquinase do receptor de insulina, estimulando a translocação do GLUT-4 e a atividade da glicogênio sintetase.34 Foi também sugerido que ela teria a capacidade de aumentar os níveis séricos do GLP-1, que atua estimulando a secreção de insulina e inibindo a de glucagon.38
Metabolismo e excreção A metformina não é metabolizada pelo fígado, sendo excretada intacta na urina. Essa excreção está diminuída em pacientes com insuficiência renal.34,35
Posologia A metformina (Glifage® etc. – comp. 500 mg, 850 mg e 1 g) deve sempre ser administrada com alimentos, uma vez que eles retardam a absorção da medicação e reduzem os efeitos colaterais gastrintestinais. Inicia-se com 500 a 850 mg/dia e, se necessário, fazem-se ajustes graduais da dose até que se consiga um controle glicêmico adequado ou se atinja a dose máxima recomendada. Esta última, em geral, é de 2.550 mg/dia (em duas a três tomadas). Entretanto, não se costuma observar benefícios adicionais quando se usam doses > 2.000 mg/ dia.34,35 Mais recentemente, passou-se a dispor de uma formulação de liberação estendida (Glifage XR® – comp. 500 mg, 750 mg e 1 g), para ser administrada em tomada única diária. Ela é preferível, por ser mais bem tolerada.39
Indicações e eficácia A priori, a metformina deve ser iniciada, juntamente com as modificações do estilo de vida, em todo paciente com DM2. Como monoterapia, ela reduz a glicemia de jejum (GJ) em 20 a 30%, a glicemia pós-prandial em 30 a 40% e a HbA1c em 1 a 639
Endocrinologia Clínica Dieta saudável, controle de peso, aumento da atividade física
Monoterapia inicial
Metformina
Eficácia (HbA1c) Hipoglicemia Peso Efeitos colaterais Custo
GI/acidose láctica Baixo Se a meta de HbA1c não for alcançada após ~3 meses, opte pela combinação de 2 fármacos (a ordem abaixo não denota qualquer preferência).
Metformina + Sulfonilureia
Combinação de 2 fármacos Eficácia ( HbA1c) Hipoglicemia Peso Efeitos colaterais Custo
Alta Risco moderado Ganho Hipoglicemia Baixo
Metformina Metformina + + Tiazolinediona Inibidor da DPP-4
Metformina + Agonista receptor do GLP-1
Metformina + Insulina (usualmente basal)
Alta Risco baixo Ganho Edema, HF, Fxs Alto
Alta Risco baixo Perda Gl Alto
Mais alta Risco alto Ganho Hipoglicemia Variável
Intermediária Risco baixo Neutro Raro Alto
Se a meta de HbA1c não for alçançada após ~3 meses, opte pela combinação de 3 fármacos (a ordem abaixo não denota qualquer preferência).
Metformina + Sulfonilureia
Combinação de 3 fármacos +
TZD
o
DPP-4-i
o
GLP-1-RA
o
Insulina
Metformina + Tiazolinediona + o
Metformina + Inibidor da DPP-4 + SU o TZD
SUb DPP-4-i
o GLP-1-RA o Insulina
o
Insulina
Metformina +
Metformina + Insulina Agonista receptor do GLP-1 (usualmente basal) + + SU TZD o o TZD DPP-4-i o Insulina o GLP-1-RA
Se a terapia combinada que inclui insulina basal falhar após 3-6 meses, opte por uma estratatégia insulínica mais complexa, usualmente a combinação com ou 1 ou 2 agentes não insulínicos.
Insulina (múltiplas doses diárias)
complexas com insulina
Figura 51.6 Recomendações gerais da ADA e EASD para a terapia anti-hiperglicêmica no DM2 (SU = sulfonilureia; DPP-4 -i = inibidor da DPP-4; GLP-1-RA = agonista do receptor do GLP-1). Adaptada da Ref. 20.
2% (valor absoluto).33–35 Conforme demonstrado no UKPDS, o controle glicêmico obtido com a metformina foi similar ao propiciado pela insulina e pelas sulfonilureias, tendo como vantagem o fato de reduzir a insulinemia, não induzir ganho ponderal significativo (1 kg vs. 5 kg com as sulfonilureias), nem causar hipoglicemia. Além disso, a terapia com metformina diminuiu significativamente os riscos de doença cardiovascular e a mortalidade relacionada com o diabetes.9,11 A combinação de metformina com outros agentes hipoglicemiantes orais torna possível um melhor controle glicê-
mico do que o uso isolado dessas substâncias.33–36 A metformina também melhora o perfil lipídico, caracterizando-se por redução de triglicérides e do colesterol LDL (LDL-c), enquanto os níveis do colesterol HDL (HDL-c) não se alteram ou aumentam discretamente.40 Alguns estudos evidenciaram outros efeitos da metformina potencialmente benéficos para a redução do risco cardiovascular. Entre tais efeitos, estão diminuição de marcadores plasmáticos de ativação endotelial (moléculas solúveis de adesão intercelular, moléculas solúveis de adesão das células vasculares etc.), da coagulação (PAI-1,
Metformina Pâncreas
Intestino Fígado
Turnover esplâncnico da glicose
Resistência insulínica
Débito hepático de glicose
Músculo
Utilização periférica da glicose Hiperglicemia
Figura 51.7 Efeitos metabólicos da metformina (C = aumento; 4 = diminuição).
640
Capítulo 51 | Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2
fator de von Willebrand etc.) e inflamação (proteína C reativa ultrassensível).34,40
Efeitos colaterais Sintomas gastrintestinais (SGI) ocorrem em até 20% dos pacientes. São mais comuns quando o fármaco é tomado em jejum ou quando é iniciado com doses acima de 850 mg/dia. Geralmente, são transitórios, mas cerca de 5% dos pacientes obrigam a interrupção do tratamento.34–36 Com a formulação de liberação estendida (Glifage XR®), a frequência dos SGI é, aproximadamente, 50% menor.39 Apenas excepcionalmente a metfomina causa hipoglicemia, a menos que os pacientes façam uso concomitante de secretagogos de insulina ou insulina, ou ingiram álcool em excesso.33,35 A acidose láctica constitui o efeito colateral mais temível da metformina, por implicar alta mortalidade (42 a 47%). É, contudo, bastante rara, com incidência < 1 caso/100.000 pacientes tratados (12 a 20 vezes mais comum com a fenformina).35 Casos de acidose láctica associados ao uso da metformina quase sempre só ocorrem quando há insuficiência renal (levando ao acúmulo da substância) ou doenças que predisponham à acidose láctica (veja Contraindicações).33,35 Recentes estudos sugeriram que a metformina é segura, a menos que o ritmo estimado de filtração glomerular (RFG) caia para valores < 30 mL/min.33 A metformina reduz a absorção de cianocobalamina (vitamina B12) no íleo distal e seu uso crônico pode levar à deficiência dessa vitamina. Há raros casos descritos de neuropatia e anemia megaloblástica.41 Outros efeitos adversos incomuns são reações cutâneas de hipersensibilidade (às vezes, simulando psoríase),42 hepatite colestática43 e anemia hemolítica, em pacientes com deficiência de glicose 6-fosfato desidrogenase ou por algum mecanismo autoimune.44
Contraindicações Costuma-se não recomendar o uso de metformina quando há condições que impliquem maior risco para o surgimento de acidose láctica: disfunção renal (creatinina sérica ≥ 1,4 mg/dL em mulheres e ≥ 1,5 mg/dL em homens), doenças hepáticas crônicas, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência cardíaca, fase aguda de doença miocárdica isquêmica, sepse e pacientes alcoolistas ou com história de acidose láctica.33,35,37 Contudo, no Reino Unido, as diretrizes do National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) são menos restritivas e mais baseadas em evidências, permitindo o uso da metformina em indivíduos com RFG de até 30 mL/min e sugerindo redução da dose a partir de 45 mL/min.45 Outras contraindicações à metformina são as complicações hiperglicêmicas agudas do diabetes. A medicação deve ser temporariamente suspensa 1 a 2 dias antes da realização de exames com contrastes radiológicos. Menos de 1% da metformina é excretado no leite e, portanto, ela é segura para ser usada durante a amamentação.33,35,36
oral de glicose) reduziu em 31% a progressão para DM tipo 2. Entretanto, a eficácia das mudanças do estilo de vida (MEV) foi superior (58%).46 A ADA recomenda que, junto às MEV, deve ser utilizada metformina em pacientes com glicemia de jejum (GJ) alterada (GJ entre 100 e 125 mg/dL) que apresentem, pelo menos, um dos seguintes achados: idade < 60 anos, IMC ≥ 35 kg/m2, história familiar de diabetes em parentes de primeiro grau, antecedentes de diabetes gestacional, hipertrigliceridemia, HDL-c baixo, hipertensão ou HbA1c > 6%.12,47 C Síndrome dos ovários policísticos. A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é sabidamente um estado de resistência insulínica (RI) que contribui para o hiperandrogenismo e implica maior risco para DM tipo 2 (incidência 7 vezes maior), dislipidemia, doença cardiovascular e hipertensão arterial. Os potenciais benefícios da metformina em pacientes com SOP são: melhora da tolerância à glicose e da sensibilidade à insulina; normalização dos níveis de SHBG, testosterona livre e da relação LH/FSH; restauração de ciclos menstruais normais (em cerca de 50% das pacientes tratadas); menor ocorrência de abortos espontâneos (resultados controversos); e redução no risco para o futuro desenvolvimento de doenças relacionadas com a RI (ainda não confirmado). Ela pode também ser útil em combinação com o acetato de clomifeno (AC), para induzir a ovulação em mulheres não responsivas ao AC. 48,49 C Esteato-hepatite não alcoólica. A esteato-hepatite não alcoólica (NASH) é uma das manifestações da síndrome metabólica e, portanto, representa uma outra potencial indicação terapêutica para fármacos que reduzam a RI, como metformina e glitazonas. 50 No entanto, em trabalhos mais recentes, a metformina não mostrou superioridade em relação ao placebo.50
Sulfonilureias Mecanismo de ação As sulfonilureias agem primariamente via estímulo da secreção pancreática de insulina. Secundariamente, reduzem o débito hepático de glicose e aumentam a utilização periférica de glicose. Elas se ligam a um receptor específico (denominado subunidade SUR) nos canais de potássio ATP-sensíveis (KATP), presentes nas células B e em outros tecidos. As sulfonilureias causam o fechamento desses canais pela subunidade Kir e, assim, desencadeiam a despolarização. O influxo de cálcio secundário à despolarização causa liberação de insulina (Figura 51.8). Convém ressaltar que essas substâncias
GLUT-2
Metabolismo Fechamento K+
K+
Interação medicamentosa A única interação clinicamente significativa é com a cimetidina, que pode elevar os níveis plasmáticos da metformina em até 40%. Assim, o uso concomitante dessas substâncias requer bastante cautela.33,35
Outras indicações para o uso da metformina C Pacientes com tolerância diminuída à glicose (IGT). No estudo DPP (Diabetes Prevention Program),46 a utilização da metformina em pacientes com tolerância diminuída à glicose (IGT) (glicemia entre 140 e 199 mg/dL, 2 h após sobrecarga
Glicoquinase Glicose G-6-P
Glicose
ATP ADP Ca++
Sinais Grânulos secretores
Despolarização
Ca++
Secreção de insulina
Figura 51.8 Esquematização do mecanismo de ação das sulfonilureias (SU). O fechamento dos canais de potássio por meio da subunidade Kir induzida pelas SU desencadeia a despolarização. Isso resulta na entrada de cálcio na célula beta e consequente liberação de insulina.
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Endocrinologia Clínica
estimulam a secreção, mas não a síntese de insulina, e requerem, portanto, células funcionantes para que atuem. Alguns estudos sugerem que as sulfonilureias também aumentariam o número de receptores insulínicos e/ou teriam um efeito pósreceptor, facilitando a ação da insulina.36,37,56
Tipos
HbA1c. Com o passar do tempo, sua eficácia começa a declinar, caracterizando a falência pancreática secundária.32,33,52 De modo geral, a frequência de falência secundária é de cerca de 4% ao ano, de modo que, após 10 anos, aproximadamente, 50% dos pacientes precisarão usar insulina para obter um controle glicêmico adequado.32 A combinação de sulfonilureias com metformina, glitazonas ou insulina NPH ao deitar resulta em um declínio adicional na glicemia de jejum de 60 a 80 mg/dL e de 1,5 a 2,5% na HbA1c.32,33,52 No recente estudo ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease – Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation),55 o tratamento intensivo com gliclazida MR e outras substâncias reduziu significativamente o risco para nefropatia diabética, sem efeitos importantes sobre eventos macrovasculares.
As sulfonilureias costumam ser classificadas como de primeira (clorpropamida) e segunda (glibenclamida, gliclazida, glipizida e glimepirida) gerações, em função de sua potência e sua época do surgimento (Quadro 51.3).32,52 C Sulfonilureias de primeira geração. O principal componente deste grupo é a clorpropamida (Diabinese® – comp. 250 mg), que é menos potente que as novas sulfonilureias, causa mais efeitos colaterais e, devido a seu longo tempo de ação (até 60 h), implica maior risco de hipoglicemia grave e protraída.52 Assim, seu uso não está mais recomendado. C Sulfonilureias de segunda geração. Os principais representantes deste grupo são glibenclamida (gliburida nos EUA), glimepirida e gliclazida. C Glibenclamida. A glibenclamida (Daonil® – comp. 5 mg) tem tempo de ação de 16 a 24 h, o que possibilita sua administração em 1 a 2 tomadas diárias (dose usual de 2,5 a 20 mg/ dia). É transformada no fígado em produtos geralmente inativos, mas alguns têm atividade hipoglicêmica. É excretada na urina (50%) e na bile (50%). Seu principal inconveniente é causar mais hipoglicemias graves (que necessitam da ajuda de terceiros no tratamento) do que os outros secretagogos de insulina.33,52 C Glimepirida. Juntamente com a gliclazida MR, difere das demais sulfonilureias por ter uma taxa mais rápida de associação e dissociação com o receptor das sulfonilureias. Isso leva a uma liberação mais rápida de insulina e menor duração de sua secreção. A glimepirida (Amaryl® – comp. 1, 2, 3, 4 e 6 mg; etc.) tem, portanto, baixo potencial indutor de hipoglicemia. A dose inicial é de 1 a 2 mg/dia e a dose usual de manutenção é de 2 a 4 mg/dia (máximo de 8 mg/dia), administrada em uma única tomada.52,54 C Gliclazida. É metabolizada no fígado, resultando em metabólitos desprovidos de ação hipoglicemiante e com excreção predominantemente renal (80%). Deve-se dar preferência à formulação com liberação modificada (Diamicron MR® – comp. 30 e 60 mg). A dose recomendada varia de 30 a 120 mg/ dia, em uma única tomada diária.52,55
A hipoglicemia é o principal efeito colateral das sulfonilureias. Glibenclamida e clorpropamida são os compostos que mais causam hipoglicemia, enquanto glimepirida e gliclazida são os que menos ocasionam esse problema.32,52 No estudo GUIDE,56 duplo-cego e controlado com placebo, o risco de hipoglicemia foi 50% menor com a gliclazida MR, em comparação à glimepirida. No recente estudo ADVANCE, mesmo no grupo de tratamento intensivo, foi baixo o risco de hipoglicemia com gliclazida MR.57 No Quadro 51.4, estão especificadas certas condições que implicam maior risco de hipoglicemia para pacientes em uso de uma sulfonilureia. Um outro importante inconveniente das SU é o ganho de peso, relacionado com a aumento da insulinemia.51,57 Existem evidências de que esse ganho ponderal seria menor com a glimepirida, em comparação à glibenclamida.58 A terapia com clorpropamida causa uma leve reação antabuse-símile, caracterizada por rubor facial e cefaleia após a ingestão de álcool, em 15% dos pacientes. Pode haver também retenção hídrica e hiponatremia dilucional, por potencialização da ação do hormônio antidiurético nos túbulos renais. Ocorrem, ainda, reações cutâneas (exantema, dermatite, fotossensibilidade, púrpura e síndrome de Stevens-Johnson), hematológicas (leucopenia, agranulocitose, trombocitopenia e anemia hemolítica) e gastrintestinais (náuseas, vômitos e, mais raramente, icterícia colestática), sobretudo com a clorpropamida, porém são raras.32,51,57
Indicação e eficácia
Contraindicações
As sulfonilureias propiciam uma resposta terapêutica satisfatória em 70 a 80% dos diabéticos tipo 2, inicialmente (20 a 30% de falência primária). Em geral, observa-se um decréscimo de 60 a 70 mg/dL na glicemia de jejum e de 1 a 2% na
De modo geral, as sulfonilureias devem ser evitadas em pacientes com insuficiência renal ou hepática grave. Elas também costumam ser contraindicadas na gravidez e durante a amamentação, bem como em diabéticos tipo 1 e pacientes
Efeitos colaterais
Quadro 51.3 Características das principais sulfonilureias. Fármaco
Tempo de ação (horas)
Dose inicial (mg/dia)
Dose usual de manutenção (mg/dia)
Dose máxima (mg/dia)
Tomadas diárias
Glimepirida (Amaryl® etc. comp. 1, 2, 3, 4 e 6 mg) Gliclazida MR (Diamicron MR® comp. 30 e 60 mg) Glipizida (Minidiab® comp. 5 mg) Glibenclamida (Daonil® etc. comp. 5 mg) Clorpropamida (Diabinese® etc. comp. 250 mg)*
24 24 6 a 24 12 a 24 24 a 62
1a2 30 2,5 a 5 2,5 a 5 125 a 250
2a4 30 a 90 5 a 20 5 a 20 250 a 500
8 120 20 20 500
1 1 1a3 1a3 1
Obs.: Em muitos pacientes, o efeito hipoglicêmico máximo das sulfonilureias é obtido com cerca de metade da dose máxima recomendada pelos fabricantes. *Uso não mais recomendado.
642
Capítulo 51 | Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2
Quadro 51.4 Fatores que implicam maior risco de hipoglicemia em usuários de sulfonilureias. t %PTFFYDFTTJWB t 0NJTTÍPEFSFGFJÎÜFT t "UJWJEBEFGÓTJDBFYUFOVBOUF t *OHFTUÍPFYDFTTJWBEFCFCJEBTBMDPØMJDBT t *EBEFBWBOÎBEB t $FSUBTEPFOÎBTBTTPDJBEBT JOTVöDJÐODJBSFOBM JOTVöDJÐODJBBESFOBM hipotireoidismo, diarreia crônica, síndrome de má absorção etc.) t .FEJDBNFOUPT TVMGPOBNJEBT BOUJJOøBNBUØSJPTOÍPFTUFSPJEFTFUD
com complicações hiperglicêmicas agudas (cetoacidose diabética e síndrome hiperosmolar não cetótica).32,51 Entretanto, de acordo com estudos recentes, cerca de 80% das pacientes com diabetes gestacional (DMG), não responsivas à dieta, podem ser eficazmente tratadas com glibenclamida, sem implicar maior risco de complicações maternofetais, em comparação à insulina.59,60 Isso se deve ao fato de que a glibenclamida tem passagem transplacentária limitada. Pacientes com glicemias de jejum < 110 mg/dL são as mais propensas a responder favoravelmente.60 Entretanto, a insulina continua sendo o medicamento de escolha para o DMG.13,20
em adipócitos) e provoca ganho de peso. Também ocorrem maior expressão da adiponectina no adipócito e aumento de sua concentração sérica. Esse fato, juntamente com a redução dos AGL, levaria a maior sensibilidade do fígado à insulina, menor conteúdo hepático de gordura e inibição da produção hepática de glicose. Do mesmo modo, as glitazonas propiciam um potencial aumento da utilização de glicose no músculo esquelético e nos adipócitos, devido a maior expressão e translocação da proteína transportadora de glicose GLUT-4. Por isso, observa-se redução da insulinemia e da glicemia (Figura 51.9).33,61,62 Devido ao seu mecanismo de ação, as glitazonas, juntamente com a metformina, são comumente classificadas como sensibilizadores da insulina. Em comparação com a metformina, as glitazonas têm maior efeito potencializador da ação periférica da insulina (no músculo esquelético e nos adipócitos) e menor eficácia em reduzir o débito hepático de glicose.61–63
Tipos Atualmente, o único representante do grupo disponível é a pioglitazona (PGZ). A troglitazona deixou de ser comercializada entre 1997 e 2000, devido à sua hepatotoxicidade, enquanto a rosiglitazona (RGZ) foi retirada do mercado em 2010, em função de sua possível associação a um maior risco de doença coronariana.
Posologia
Tiazolidinedionas (glitazonas) Mecanismo de ação As glitazonas atuam ligando-se aos PPAR-G (receptores ativados por proliferadores de peroxissomo gama), expressos, sobretudo, no tecido adiposo, no qual regulam genes envolvidos na diferenciação do adipócito e na captação e armazenamento dos ácidos graxos, além da captação de glicose. Eles estimulam, ainda, a lipólise intravascular. Os PPAR-G também se encontram nas células B pancreáticas, no endototélio vascular, nos macrófagos e, em menor intensidade, no músculo esquelético, no fígado e no coração.32,33,61 A ativação dos PPAR-G resulta em aumento de lipogênese no tecido adiposo, o que diminui os ácidos graxos livres (AGL) circulantes, incrementa a massa de tecido gorduroso subcutâneo (por estímulo da diferenciação de pré-adipócitos
C Pioglitazona (Actos® etc. – comp. 15, 30 e 45 mg). Inicia-se com 15 a 30 mg/dia, em uma única tomada. A dose máxima recomendada é de 45 mg/dia. A farmacocinética da PGZ não é afetada por insuficiência renal leve a moderada. Portanto, não é necessário modificar a dose nessa situação.61,62
Indicação e eficácia PGZ pode ser usada isoladamente ou em associação a outros hipoglicemiantes orais ou insulina. Em monoterapia, tem eficácia comparável à das sulfonilureias e da metformina (redução até 1,5% na HbA1c). No entanto, devido ao mecanismo de ação intranuclear das glitazonas, seu efeito antihiperglicêmico pleno pode necessitar de até 12 semanas de tratamento para se manifestar.33,61–63
Glitazonas
Ativação do PPAR-
Melhora da sinalização insulínica pós-receptor (GLUT-1, GLUT-4)
Inibição da lipólise e redução dos ácidos graxos livres circulantes
Redução da produção hepática de glicose
Diminuição da resistência insulínica
Redução da glicemia
Redução da insulinemia
Figura 51.9 Mecanismo de ação das glitazonas (C = aumento).
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Endocrinologia Clínica
Aparentemente, as glitazonas têm um efeito diferente sobre o perfil lipídico. Assim, enquanto a terapia com PGZ tende a reduzir os níveis dos triglicérides (TG) e aumentar os do HDL-c, pode ocorrer elevação dos níveis de TG, LDL-c e lipoproteína(a) durante o uso da RGZ.32,33,64 O efeito mais favorável da PGZ sobre o perfil lipídico, em comparação à RGZ, poderia explicar sua aparente maior segurança em termos de desfechos cardiovasculares.64
Outras indicações para o uso das glitazonas No estudo ACT NOW (Actos Now For Prevention of Diabetes),65 a utilização da PGZ (na dose de 40 a 45 mg/dia), em relação ao placebo, diminuiu em 72% o risco de progressão para o DM tipo 2 em pacientes com pré-diabetes (IGT ou glicemia de jejum alterada). Contudo, associou-se a maior risco de ganho de peso e edema, em comparação ao placebo.65 A PGZ tem também sido usada em pacientes com NASH, com relatos de melhora de esteatose, necroinflamação e fibrose hepáticas.59,50 Juntamente com a vitamina E, ela tem sido considerada a terapia de escolha para a NASH,50 embora essa indicação não conste nas bulas desses fármacos.
Efeitos colaterais Observam-se reações adversas em menos de 5% dos pacientes tratados com PGZ. Entre elas, incluem-se infecções do trato respiratório superior, cefaleia, edema periférico, anemia dilucional discreta (redução de até 1,0 g/dL e 3,3% na hemoglobina e hematócrito, respectivamente) e ganho de peso.61–63,66 Em geral, este último é modesto (média de 3,6 kg no estudo PROactive)73 mas, em alguns pacientes, pode ser excessivo (10 kg ou mais), obrigando à suspensão do tratamento.66,67 Em geral, para cada 1% de redução na A1c ocorre o acréscimo de 1 kg no peso.61 Existem evidências de que esse ganho de peso é acompanhado de distribuição benéfica da gordura corporal, com diminuição da gordura visceral e aumento da gordura subcutânea.61 Edema (resultante de retenção hídrica e expansão do volume plasmático) também contribui para o ganho de peso.61,66 Pode surgir, ainda, hipoglicemia quando as glitazonas são associadas à insulina ou aos secretagogos de insulina.66 A terapia com glitazonas em mulheres pré- e pós-menopausadas também propicia maior risco para fraturas, principalmente nas extremidades distais (antebraço, punho, pés, tornozelo, fíbula ou tíbia), nas quais fraturas osteoporóticas não costumam ocorrer.68 Aumento em duas vezes no risco para insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é uma outra complicação do uso das glitazonas.33,66 Além disso, duas metanálises revelaram que diabéticos tipo 2 em uso de RGZ apresentam risco aumentado de IAM.69,70 Esses achados contribuíram para a recente retirada da RGZ do mercado. Entretanto, no estudo PROactive evidenciou-se que o uso da PGZ em diabéticos tipo 2 com, pelo menos, um evento macrovascular prévio propiciou, com relação ao placebo, redução de 16% na mortalidade geral e no risco para IAM não fatal e AVC (p = 0,002).67 Outras reações adversas já descritas com as glitazonas são perda da visão devido a edema de mácula71 e piora da oftalmopatia em pacientes com doença de Graves (por aumento do volume de gordura retro-orbital).72 Além disso, existem evidências de aumento no risco de câncer de bexiga associado à PGZ,74,75 sobretudo com duração de tratamento > 2 anos, o que foi confirmado por 3 recentes metanálises.76–78 C Hepatotoxicidade. A troglitazona (TGZ) foi retirada do comércio devido à sua hepatotoxicidade, o que resultou em algumas mortes. No entanto, essa reação adversa não parece 644
ser um efeito de classe. Até recentemente, haviam sido relatados 6 casos isolados de hepatotoxicidade relacionada com a RGZ ou a PGZ. Na maioria dos pacientes, houve melhora dos sintomas dentro de 2 a 4 semanas após a descontinuação do tratamento, com normalização das enzimas hepáticas em um período de 2 semanas e 6 meses.79 Recomenda-se que pacientes em uso de PGZ tenham as transaminases dosadas antes do início do tratamento e, depois, em intervalos bimensais, durante 1 ano. Após 1 ano de tratamento, convém medir periodicamente. A PGZ deve ser suspensa se houver alterações nas enzimas hepáticas maiores ou iguais a 3 vezes os patamares de normalidade. 61,66
Contraindicações Contraindica-se a PGZ a hepatopatas, alcoolistas, indivíduos com reconhecida alergia a esse fármaco, pacientes com elevação do nível de transaminases, diabéticos tipo 1 e gestantes.61,66 Ela deve também ser evitada em casos de insuficiência cardíaca, mesmo naqueles categorizados nas classes I e II da NYHA.66,69
Interações medicamentosas A terapia com PGZ pode alterar os níveis de substâncias metabolizadas pelo citocromo P450 3A4, como anticoncepcionais orais, digoxina, ranitidina, nifedipino etc. Observou-se que a PGZ leva à redução de até 30% dos níveis de etinilestradiol e noretindrona. Deve-se, portanto, aumentar a dose do anticoncepcional oral em diabéticas medicadas com pioglitazona.61,66
Inibidores da dipeptidil peptidase-4 Tipos Também chamados gliptinas, representam uma nova classe de antidiabéticos orais. Atuam como inibidores competitivos reversíveis da DPP-4 (enzima que rapidamente degrada o GLP-1 e o GIP), pela qual têm afinidades variadas (Quadro 51.2). Os primeiros comercializados foram a vildagliptina (Galvus®)80,81 e a sitagliptina (Januvia®).82 Mais recentemente, passou-se a dispor da saxagliptina (Onglyza®)83,84 e da linagliptina (Trayenta®).85,86 Um outro composto, a alogliptina,87 no momento, está disponível apenas no Japão. De acordo com suas estruturas, as gliptinas podem ser divididas entre as que mimetizam a molécula da DPP-4 (peptidiomiméticos, vildagliptina e saxagliptina) e aquelas que não o fazem (não peptideomiméticos, sitagliptina, alogliptina e linagliptina),88,89 conforme mostrado no Quadro 51.5. Geralmente, os peptidiomiméticos têm menor seletividade na DPP-4, em comparação à DPP-8/DPP-9. Quanto menor a relativa seletividade na DPP-4 e maior a relativa inibição da DPP8/9, maior é a possibilidade de efeitos colaterais como manifestações alérgicas cutâneas, entre outros.89,89 Entretanto, apesar desse fato, o grau de seletividade de todas as gliptinas sugere ser insignificante o risco de interferência na DPP-8 e na DPP-9.88
Mecanismo de ação As gliptinas atuam estimulando o sistema das incretinas (GLP-1 e GIP), ao inibirem seu metabolismo pela DPP-4.88 Portanto, a ação hipoglicêmica dos inibidores da DPP-4 se dá indiretamente, pelo aumento nos níveis circulantes do GLP-1, com consequentes estímulo glicose-dependente da secreção de insulina pelas células beta e inibição da secreção de glucagon pelas células alfa pancreáticas (Figura 51.10). Isso resulta
Capítulo 51 | Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2
Quadro 51.5 Características farmacocinéticas dos inibidores da DPP-4 (gliptinas). Fármaco
Dose
Meia-vida
Inibição da DPP-4
Metabolismo
Via de eliminação
Interação medicamentosa
Vildagliptina (Galvus®)
50 mg BID
1,5-4,5 h
Hidrolisada no fígado a metabólito inativo
Renal (~22% como fármaco e 55% como metabólito)
Nenhuma conhecida
Sitagliptina (Januvia®)
100 mg QD
8-24 h
Máx. – 95% >80% 12 h pós-dose % Máx. – 97% >80% 24 h pós-dose
Renal (~80%, não modificada)
Nenhuma conhecida
Saxagliptina (Onglyza®)
5 mg QD
2-4 h (fármaco) 3-7 h (metabólito)
Máx. – 80% ~70% 24 h pós-dose
Não significativamente metabolizada Algum metabolismo a metabólito ativo
Renal (~12-29% como fármaco e 21-52% como metabólito)
Linagliptina (Trayenta®)
5 mg QD
10-40
Máx. – 80% ~70% 24 h pós-dose
Renal (>70%, não modificada)
Alogliptina (Nesina®)
25 mg QD
12-21
Máx. – 90% ~75% 24 h pós-dose
Não significativamente metabolizada Não significativamente metabolizada
Cautela com fármacos metabolizados pelo sistema CYP3A4/5 (claritromicina, telitromicina, itraconazol, cetoconazol, indinavir, atazanavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir e saquinavir Nenhuma conhecida
Nenhuma conhecida
QD = uma vez ao dia; BID = duas vezes ao dia. Adaptado das Refs. 88 e 89.
em redução das glicemias de jejum e pós-prandial.89–91 Em estudos pré-clínicos, a terapia com vildagliptina ou sitagliptina também promoveu proliferação, neogênese e inibição de apoptose de células beta em roedores.91
Eficácia Em estudos com até 52 semanas de duração, a monoterapia com inibidores da DPP-4 resultou em redução da glicemia de jejum em, aproximadamente, 18 mg/dL (10 a 35 mg/dL), glicemia pós-prandial em cerca de 25 mg/dL (20 a 60 mg/dL) e
HbA1c em 0,75% (0,4 a 1,2%).88–90 Houve maior redução da HbA1c quando inicialmente era > 9% vs. < 8%.89 A despeito de terem diferenças farmacocinéticas importantes (como meia-vida, exposição sistêmica, biodisponibilidade, ligação às proteínas, metabolismo, existência de metabólitos ativos e vias de excreção), os diferentes compostos apresentam uma capacidade redutora glicêmica similar, bem como perfil de segurança e tolerabilidade semelhantes.87,88 No entanto, foi mostrada menor variabilidade glicêmica com a vildagliptina quando comparada à sitagliptina, possi-
Liberação GLP-1
GLP-1 ativo GLP-1 t½ = 1 a 2 min
4 P-
DP
Inibidor de DPP-4 GLP-1 inativo (> 80%)
Figura 51.10 Esquematização do mecanismo de ação das gliptinas. A inibição da DPP-4 aumenta os níveis plasmáticos de GLP-1.
645
Endocrinologia Clínica
velmente por propiciar maior supressão do glucagon e níveis mais elevados do GLP-1 no período interprandial.92,93 Quando comparada à metformina, sulfonilureias (glimepirida, glipizida) e glitazonas, a terapia com gliptinas se mostrou igualmente eficaz ou não inferior.90,91,94 Em uma revisão sistemática e metanálise mais recente evidenciou-se que a capacidade das glipitinas em reduzir a HbA1c a valores < 7% é foi inferior à da metformina, porém similar à das glitazonas e sulfonilureias.95 Em comparação às sulfonilureias, as gliptinas têm a nítida vantagem de causar menos hipoglicemia e de ter efeito neutro sobre o peso.90,91,95 Maior redução da HbA1c é observada quando as gliptinas são usadas junto com a metformina, em comparação com a monoterapia. Essa associação diminui, ainda, os efeitos colaterais gastrintestinais da metformina.88,91 Em estudo comparativo, com duração de 2 anos, a associação vildaglitina/metformina revelou-se igualmente eficaz a glimepirida/metformina, porém não induziu ganho de peso e resultou em menor frequência de hipoglicemia (2,3% vs. 18,2%).95a Também já foi relatado a coadministração bem-sucedida das gliptinas com glitazonas, sulfonilureias ou insulina.96–98 Recentemente, relatou-se o sucesso da adição da linagliptina99 ou vildagliptina100 em termos de obtenção de HbA1c < 7%, em diabéticos tipo 2 inadequadamente controlados com a combinação de metformina e uma sulfonilureia.
Posologia O esquema recomendado para vildagliptina é de 50 mg 2 vezes/dia. As doses preconizadas para os demais compostos, em tomada única diária, são: 100 mg/dia para sitagliptina, 25 mg/dia para alogliptina e 5 mg/dia para saxaglitina e linagliptina.88–91
Tolerabilidade Em geral, as gliptinas foram bem toleradas na maioria dos estudos. Têm efeito neutro sobre o peso e não se associam a hipoglicemia significativa.88,91 No entanto, uma metanálise sugeriu maior risco de nasofaringite (6,4% para gliptina [sitagliptina > vildagliptina] vs. 6,1% para a comparação), cefaleia (5,1% para gliptina [vildagliptina > siltagliptina] vs. 3,9 para comparação), infecção do trato urinário (3,2% para gliptina [sitagliptina = vildagliptina] vs. 2,4% para a comparação).101 Embora rara, maior incidência de dor de extremidade foi vista em pacientes em uso de inibidores da DPP-4.88 Em contrapartida, não se evidenciaram reações adversas gastrintestinais. Finalmente, o uso da saxagliptina tem sido associado a uma redução na contagem de linfócitos.84,88
Interação medicamentosa Nenhuma interação medicamentosa significativa foi relatada com inibidores da DPP-4, exceto a saxagliptina, com a qual se deve ter cautela quando ela for usada junto com fármacos metabolizados pelo sistema hepático CYP3A4/5 (p. ex., atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina).88 Em contrapartida, eles são seguros para serem usados com os comumente prescritos anti-hipertensivos, anti-hiperlipidêmicos, antibióticos, digoxina, varfarina etc. 88,101,102
Glinidas Nesse grupo, incluem-se repaglinida (Prandin®, Novonorm® – comp. 0,5, 1 e 2 mg) e nateglinida (Starlix® – comp. 120 mg). A nateglinida (NAT) começa a agir após 4 min e sua ação dura 2 h. Esses períodos de tempo são, respectivamente, de 10 min e 3 a 5 h para a repaglinida (REP), que é metabolizada no fígado 646
e tem excreção predominantemente biliar (90%). A excreção da NAT, no entanto, ocorre, sobretudo, por via renal.32,103,104
Mecanismo de ação A exemplo das sulfonilureias, as glinidas ou meglitinidas aumentam a secreção de insulina, pelo fechamento dos canais de KATP na membrana das células B. Contudo, atuam na subunidade reguladora desses canais em sítios de ligação distintos daqueles das sulfonilureias. Diferentemente das sulfonilureias, as glinidas são rapidamente absorvidas e rapidamente eliminadas. Por isso, têm maior eficácia sobre a glicemia pósprandial do que a glicemia de jejum.31,32,103,104
Indicação As glinidas compartilham as mesmas indicações clínicas que as sulfonilureias e os inibidores da DPP-4, porém são menos eficazes.31,32,105 Além disso, necessitam ser administradas antes de cada refeição principal, o que dificulta a adesão adequada ao tratamento. Assim, atualmente, têm função limitada no tratamento do DM2. C Eficácia, segurança e posologia. As glinidas podem ser usadas como monoterapia, mas sua eficácia é maior se associadas à metformina ou a uma glitazona.105–107 Eventualmente, podem também ser utilizadas em pacientes sob insulinoterapia (p. ex., insulina glargina, 1 vez/dia, e REP antes das refeições), com o intuito de melhorar o controle da glicemia pós-prandial.108 Existem poucos estudos comparativos entre as glinidas, mas as evidências apontam para a superioridade da REP. 107,109 As glinidas devem ser administradas um pouco antes de cada refeição. Caso esta não ocorra, o fármaco deve ser omitido também. A dose usual da REP é de 0,5 a 4 mg/dia (média de 2 mg/dia). Recomenda-se dose máxima de 16 mg/dia. A posologia da NAT é de 120 mg antes de cada refeição.103,104 Em comparação às sulfonilureias, as glinidas são menos eficazes na redução da glicemia de jejum e HbA1c, porém causam menos hipoglicemia. O risco de hipoglicemia grave é maior com a REP do que com a NAT. 32,33,109
Inibidores da >-glicosidase Tipos A acarbose (Aglucose® – comp. 50 e 100 mg) é o único inibidor comercializado no Brasil. Em alguns países, o miglitol e a voglibose estão também disponíveis. A acarbose é pouco absorvida (0,5 a 1,7%) e atua no intestino delgado.
Mecanismo de ação A acarbose inibe, por competição, a ação das A-glicosidases, enzimas localizadas na superfície em escova dos enterócitos do intestino delgado e responsáveis pela hidrólise dos oligossacarídios, dissacarídios e trissacarídios. Por isso, ocorre retardo na digestão e na absorção dos carboidratos complexos pelo intestino delgado, postergando-se, assim, a passagem da glicose para o sangue. Desse modo, a acarbose é mais eficiente em reduzir a glicemia pós-prandial.32,110,111
Posologia C Acarbose. Inicia-se com meio comprimido de 50 mg, juntamente com a primeira porção de alimentos das refeições principais, dobrando-se a dose após 4 a 8 semanas. Esta deve ser individualizada para cada paciente, variando de 25 a 100 mg 3 vezes/dia (3 vezes/dia). 32,110 No entanto, doses > 150 mg/dia trazem poucos benefícios adicionais aos pacientes e aumentam consideravelmente os efeitos colaterais.110,111
Capítulo 51 | Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2
Indicações e eficácia O emprego da acarbose tem como principais limitações seu modesto efeito redutor da glicemia e HbA1c, bem como seus efeitos colaterais gastrintestinais.110,111 O surgimento dos inibidores da DPP-4, medicamentos muito mais eficazes e mais bem tolerados, tornou a acarbose com pouca utilidade no tratamento do DM2.111
Outras indicações para o uso da acarbose Uma potencial indicação da acarbose são os pacientes com IGT. Nessa população, conforme demonstrado no estudo STOPNIDDM,112 o fármaco (na dose de 100 mg, 3 vezes/dia) revelou-se significativamente mais eficaz que o placebo na prevenção do DM2, de eventos cardiovasculares e hipertensão. Outras potenciais indicações são o tratamento da hipoglicemia reativa idiopática113 ou da síndrome de dumping pós-gastrectomia.114
Efeitos colaterais Efeitos gastrintestinais (dor abdominal, diarreia e, sobretudo, flatulência) são uma grande limitação do uso da acarbose (até 50% dos pacientes suspendem o tratamento por causa deles). Ocorrem devido à passagem dos carboidratos não digeridos para o cólon, no qual vão ser metabolizados por bactérias locais, com produção de gás metano. A flatulência, que ocorre em até 60% dos pacientes, diminui após 1 a 2 meses de uso, mas tende a persistir por vários meses. Raramente, ocorre íleo paralítico, reversível após a suspensão da substância. Em geral, a acarbose não modifica o peso corporal, mas, em alguns estudos, relatou-se uma perda média de 0,8 a 1,4 kg. A exemplo da metformina e das glitazonas, a acarbose apenas excepcionalmente causa hipoglicemia. Essa última, contudo, pode surgir em pacientes em uso associado de sulfonilureias ou, principalmente, insulina. Nessa eventualidade, a hipoglicemia deve ser tratada não com sacarose, mas com glicose, cuja absorção intestinal não é modificada pela acarbose.32,110,111
Que hipoglicemiante oral deve ser usado?
Quadro 51.6 Terapia combinada com hipoglicemiantes orais. t .FUGPSNJOB TVMGPOJMVSFJB t .FUGPSNJOBPVTVMGPOJMVSFJB HMJUB[POB t .FUGPSNJOBPVHMJUB[POB HMJOJEB t .FUGPSNJOBPVHMJUB[POB JOJCJEPSEB%11 t .FUGPSNJOBPVTVMGPOJMVSFJB JOJCJEPSEB%11 t .FUGPSNJOB HMJGP[JOB t 4VMGPOJMVSFJB BDBSCPTF t (MJOJEB HMJUB[POB t .FUGPSNJOB TVMGPOJMVSFJB HMJUB[POB t .FUGPSNJOB TVMGPOJMVSFJBPVHMJUB[POB JOJCJEPSEB%11PVDPMFTFWFMBN
C
Terapia combinada
Diferentes esquemas combinados têm sido propostos (Quadro 51.6). A combinação oral dupla mais utilizada ainda tem sido metformina + sulfonilureia.32,33 Também muito empregada, foi a associação metformina + glitazona. Mais recentemente, a um número crescente de pacientes tem sido prescrita a combinação metformina + inibidor da DPP-4 (iDPP-4). Hoje em dia, a terapia tríplice oral mais usual inclui metformina + sulfonilureia + pioglitazona ou um iDPP-4.13,14,33 Convém salientar que, diferentemente da insulina, os hipoglicemiantes orais, seja em monoterapia ou em associação, são limitados na sua capacidade de reduzir glicemia e HbA1c, conforme mostrado no Quadro 51.7. Dessa maneira, a médio ou a longo prazo, 30 a 50% dos diabéticos tipo 2 vão requerer insulinoterapia para alcançar um adequado controle glicêmico.9,14,32,33 Estudos têm mostrado que a associação de duas substâncias em um mesmo comprimido aumenta a adesão ao tratamento e, assim, possibilita melhor controle glicêmico (Quadro 51.8). Quando a terapia dupla oral não propiciar os efeitos terapêuticos desejáveis, pode-se adicionar um terceiro fármaco oral, insulina ou um análogo do GLP-1. Os melhores resulta-
C
Na escolha da terapia do DM tipo 2, algumas variáveis devem ser consideradas: idade, peso, duração do diabetes, dislipidemia e intensidade da hiperglicemia e dos sintomas, assim como existência e grau de disfunção hepática ou renal. A recomendação da EASD e da ADA é que a metformina, na ausência de contraindicações, deve ser iniciada, juntamente com as mudanças do estilo de vida (MEV).20,33 No entanto, em indivíduos pouco sintomáticos e bem motivados com HbA1c < 7,5%, MEV isoladamente podem ser tentadas durante, pelo menos, 3 meses.13 Na contraindicação à metformina, podem ser usadas uma sulfonilureia, um inibidor da DPP-4, pioglitazona ou, mesmo, um dos análogos do GLP-1, quando a perda de peso mais rápida for um aspecto prioritário.13 Por outro lado, sabe-se que a maioria dos pacientes com DM2, a médio ou longo prazo, não terá um controle glicêmico adequado enquanto estiver em monoterapia oral. As razões para isso são multifatoriais, mas a exaustão da célula beta é o principal fator de diminuição da eficácia dos medicamentos orais. Nessa situação, a combinação de duas ou três medicações, com mecanismos de ação distintos, possibilitará uma resposta terapêutica satisfatória na maioria dos casos.14,32,33
Quadro 51.7 Eficácia comparativa das intervenções terapêuticas para redução da HbA1c. Estratégia/fármaco
Redução da HbA1c (%)
Redução do peso e aumento da atividade física Metformina Insulina em terapia adicional Sulfonilureia Glitazonas Agonistas do GLP-1 Inibidores da DPP-4 Acarbose Glinidas Metfomina + sulfonilureia Metfomina + pioglitazona Metfomina + repaglinida Metfomina + inibidor da DPP-4 Sulfonilureia + pioglitazona Sulfonilureia + acarbose Inibidor da DPP-4 + pioglitazona
1,0 a 2,0 1,0 a 2,0 1,5 a 3,5 1,0 a 2,0 0,5 a 1,4 0,5 a 1,0 0,5 a 0,8 0,5 a 0,8 0,5 a 1,5 1,4 0,7 1,4 0,7 a 1,0 1,2 1,3 0,7
Adaptado das Ref. 33 e 37.
647
Endocrinologia Clínica
Quadro 51.8 Medicamentos em combinação fixa para tratar o DM2. Fármaco 1
Fármaco 2
Nome comercial
Fabricante
Doses disponíveis (mg fármaco 1/mg fármaco 2)
No de tomadas/dia
Metformina Glimepirida Vildagliptina Sitagliptina Saxagliptina
Glibenclamida Metformina Metformina Metformina Metformina XR
Glucovance® Meritor® Galvus Met® Janumet® Kombiglyze XR®
Merck Aché Sanofi MSD Bristol-Myers Squibb e AstraZeneca
250/2,5; 500/2,5 e 500/5 2/1.000; 4/1.000 50/500; 50/850 e 50/1.000 50/500; 50/850 e 50/1.000 5/500; 5/1.000; 2,5/1.000*
2 2 2 2 1
* 2,5/1.000, 2 × /dia.
dos da terapia tríplice oral são observados em pacientes com HbA1c < 9%.13,14,115 Em estudo recente,100 demonstrou-se, pela primeira vez, a eficácia da administração de vildagliptina a diabéticos tipo 2 (n = 37) não adequadamente controlados com a combinação de metformina e sulfonilureia. Nesse estudo, a adição da vildagliptina (100 mg/dia) possibilitou a obtenção de valores da HbA1c < 7% em 27% dos casos.100 C
Considerações clínicas especiais
Disfunção renal Convém evitar a metformina (se creatinina > 1,4 mg/dL em mulheres e > 1,5 mg/dL em homens), a clorpropamida e a glibenclamida. Deve-se, pois, considerar o uso das sulfonilureias gliclazida MR ou glimepirida em doses menores do que as habituais. As gliptinas são também úteis, particularmente a linaglipitina (não requer ajuste de dose) e a saxagliptina (na dose de 2,5 mg/dia). O risco de ICC induzida pelas glitazonas é maior quando há insuficiência renal (IR). Em casos de IR grave, a insulina é sempre a terapia de escolha.13,14,32,88
Disfunção hepática Em diabéticos tipo 2, é bastante comum a ocorrência da doença esteato-hepatite (presente em 28 a 69% dos casos), cujo tratamento de primeira linha são pioglitazona e vitamina E.49,50 No entanto, na existência de doença hepática ativa ou valores de aminotransferases acima de 2,5 vezes o limite superior da normalidade (LNS), é prudente evitar o uso de pioglitazona, metformina, acarbose, vildagliptina e sitagliptina. Nessa situação, convém considerar gliclazida MR ou glimepirida (sempre iniciar com doses menores do que as usuais) ou linagliptina (na dose habitual). Em pacientes com doença hepática significativa ou progressiva, a melhor opção é a insulina.13,14,88
Pacientes com níveis aceitáveis de glicemia de jejum e HbA1c elevada Esta situação sugere a possibilidade de hiperglicemia pósprandial, o que se confirma pelo automonitoramento da glicemia capilar, 1 a 2 h após as refeições. Neste contexto, a opção de escolha são os inibidores da DPP-4. A terapia com glinidas ou acarbose é menos eficaz.32,33
648
Pacientes idosos Neste grupo etário, a preocupação maior deve ser com a ocorrência de hipoglicemias. A metformina pode ser considerada a escolha, desde que o RFG seja > 60 mL/min.20,33,116 Outra opção atraente são as glinidas ou, sobretudo, os inibidores da DPP-4. Entre as sulfonilureias, deve-se dar preferência à glimepirida ou, particularmente, à gliclazida MR (em doses menores do que as usadas em indivíduos mais jovens).20 Deve-se evitar a clorpropamida e a glibenclamida, em função do maior risco de hipoglicemia. A ICC é o principal problema da terapia com pioglitazona em idosos.20,33 Vale lembrar que, em idosos com múltiplas comorbidades, transtornos cognitivos, tendência a cair ou sob polifarmácia, níveis de HbA1c< 8% ou mesmo < 8,5% podem ser uma meta terapêutica aceitável.13,20,116
Gravidez e lactação Normalmente, tem sido contraindicado o emprego de agentes anti-hiperglicemiantes orais durante a gestação e a lactação.32 Entretanto, foi demonstrado que a glibenclamida é segura e eficaz em cerca de 80% das mulheres com diabetes gestacional (DMG).59,60 Há também relatos sobre a segurança e a eficácia da metformina no tratamento do DMG.117,118 Contudo, a insulinoterapia continua sendo a opção de escolha para o DMG.20
Diabetes muito descompensado Na presença de diabetes intensamente descompensado, com glicemia de jejum > 300-350 mg/dL e/ou HbA1c ≥ 10 a 12%, ou cetonúria e diabetes muito sintomático com poliúria, polidipsia e perda de peso, a terapia inicial de com insulina e MEV é recomendada. Após alívio dos sintomas e diminuição da glicemia, os antidiabéticos orais podem frequentemente ser introduzidos, com a suspensão da insulina.20,33
Crianças e adolescentes O diabetes tipo 2 (DM2) tem sido descrito com frequência crescente nesse grupo etário em alguns países. Nos casos não responsivos às modificações no estilo de vida, a metformina é a terapia de escolha.119 Os estudos atualmente disponíveis com glitazonas, glinidas e inibidores da DPP-4 não incluíram pacientes com menos de 18 anos.
Insulinoterapia
Consumo excessivo de álcool
C
Convém evitar clorpropamida (efeito antabuse-símile), metformina (risco de acidose láctica, se houver disfunção hepática) e glitazonas.32,33
A insulina é o agente mais potente para reduzir a glicemia. Em comparação aos fármacos orais, tem como incon-
Capítulo 51 | Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2
venientes maiores os fatos de ser injetável, causar mais hipoglicemia e ocasionar maior ganho de peso.120–122 Segundo as recomendações da ADA e da EASD,20 o uso de insulina está indicado quando a combinação de medicamentos orais não possibilitar níveis de HbA1c< 7%. Indica-se também a insulinoterapia temporariamente, durante a gravidez e em doenças agudas, como sepse, IAM, AVC ou complicações agudas hiperglicêmicas (estado hiperglicêmico hiperosmolar e cetoacidose diabética).13,33 Além disso, como comentado, deve ser considerada ao diagnóstico, para pacientes intensamente sintomáticos com considerável descontrole glicêmico (glicemias > 300-350 mg/dL e/ou HbA1c ≥ 10 a 12%).13,120 A insulinoterapia continua a ser subutilizada no DM tipo 2. No UKPDS, fez-se necessária em 53% dos pacientes,9 mas esse percentual é bem menor na prática clínica diária (35% nos EUA, 30% na Europa, 14% na América Latina e 8 a 10% no Brasil).120 C
Tipos de insulina
As características farmacocinéticas das principais insulinas estão resumidas no Quadro 51.9. Durante muito tempo, a insulina NPH, de ação intermediária, foi a mais utilizada, em combinação com medicamentos de uso oral ou insulina Regular (INS-R). Nos últimos anos, passou-se a dispor dos análogos de insulina, obtidos por alteração na sequência de aminoácidos da insulina humana. Entre os análogos de ação ultrarrápida (AAUR) estão as insulinas Aspart (NovoRapid®), Lispro (Humalog®) e Glulisina (Apidra®). Eles têm início de ação mais rápido e tempo de ação mais curto em comparação à INS-R, possibilitando melhor controle da glicemia pósprandial e menor risco de hipoglicemia. Podem ser aplicados 10 a 15 min antes ou até 20 min após as refeições.122,123 Em contrapartida, a INS-R necessita ser aplicada 30 min antes.120 Os AAUR têm eficácia hipoglicêmica comparável, ainda que a Glulisina tenha início de ação um pouco mais rápido do que os demais.124 Existem dois análogos de ação prolongada já comercializados: a insulina Glargina (Lantus®) e a insulina Detemir (Levemir®). A primeira foi obtida a partir da substituição da asparagina por glicina na posição A21 e adição de duas moléculas de arginina na posição B30.120,125 Isso resulta maior estabilidade e em absorção contínua, mais lenta e prolongada, sem picos nos níveis séricos do composto. Aplicada por via subcutânea (SC), em dose única diária, propicia níveis basais de insulina por até 24 h.125,126 A insulina Glargina pode ser
aplicada tanto pela manhã quanto à noite. Contudo, existem evidências de que a aplicação antes do jantar resulte em maior risco de hipoglicemia noturna.126 Para pacientes em uso prévio de insulina NPH, em uma única aplicação diária, inicia-se a Glargina na mesma dose. A dose deve, contudo, ser 20 a 30% menor se a NPH vinha sendo administrada 2 vezes/dia.125 Diferentes esquemas têm sido propostos para ajustes da dose da Glargina.125,126 Pode-se, por exemplo, iniciar com 10 unidades (U) ou 0,2 U/kg SC, com reajustes de 2 unidades a cada 3 dias, até que a glicemia de jejum (GJ) se mantenha consistentemente nos níveis desejados (ou seja, entre 70 e 110 mg/ dL).125 Como alternativa, podem-se fazer reajustes diários de 1 unidade até que tais objetivos sejam alcançados.127 Recentemente, foram publicados os resultados do estudo ORIGIN,128 no qual a Glargina foi administrada por um período médio de cerca de 6 anos a pacientes com pré-diabetes e DM2 (dose média de 0,2 a 0,4 U/kg). Foi relatado que o uso da Glargina não implicou aumento no risco para malignidade ou DCV, além de reduzir em torno de 28% a progressão para DM2.128 A insulina Detemir difere da insulina humana pela remoção da treonina na posição B30 e pela acilação à lisina na posição B29 de um ácido graxo com 14 carbonos (ácido mirístico). Essa modificação aumenta a autoassociação e possibilita a ligação da Detemir à albumina.129 Sua duração de ação depende da dose utilizada e varia de 16 a 23 h, podendo ser aplicada em uma ou, mais comumente, duas aplicações diárias.129,130 Existem também preparações com pré-misturas das insulinas NPH e Regular, na proporção de 70/30 (Humulin® 70N/30R). Da mesma maneira, dispõe-se da insulina Lispro bifásica (Humalog Mix®), que consiste na associação da Lispro com a Lispro protamina neutra, nas proporções de 25/75 e 50/50, e da insulina Aspart bifásica (NovoMix®30). Essa última é uma mistura de insulina Aspart (30%) com insulina Aspart protamina (70%). Em alguns países, a NovoMix®50 também está disponível. Em geral, ambas as insulinas bifásicas são administradas em 2 aplicações diárias um pouco antes do café da manhã e do jantar; eventualmente, 3 aplicações diárias se fazem necessárias para alguns pacientes. Podem também, em uma fase mais precoce da doença, ser administradas apenas antes do jantar, com manutenção dos hipoglicemiantes orais.131,132 Um novo análogo de ação prolongada é a insulina Degludec, que tem duração de ação de até 42 h. Em estudo de fase 3, o risco de hipoglicemia foi menor com a Degludec do que com a Glargina (11,1 vs 13,6 episódios por paciente-ano de exposição; p = 0,0359).133 Em estudo de fase 2, sua administração 3 vezes/semana proporcionou um controle glicêmico similar ao obtido com a Glargina, aplicada em dose única diária.134
Quadro 51.9 Características farmacocinéticas das insulinas humanas e análogos insulínicos principais. Ação efetiva
Insulina
Início de ação
Pico de ação
Duração efetiva
Rápida Ultrarrápida
Regular Lispro Aspart Glulisina NPH Glargina Detemir Degludec
0,5 a 1 h 5 a 15 min 5 a 15 min 5 a 15 min 2a4h 2a4h 4a6h 2a4h
2a3h 0,5 a 1,5 h 0,5 a 1,5 h 0,5 a 1,5 h 4 a 10 h Sem pico Sem pico Sem pico
5a8h 4a6h 4a6h 4a6h 10 a 16 h 20 a 24 h 16 a 24 h Até 42 h
Intermediária Longa Ultralonga
Obs.: Apenas as insulinas Regular, Lispro, Glulisina ou Aspart podem ser aplicadas por via IV e IM; as demais, apenas por via SC. Adaptado da Ref. 37.
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Endocrinologia Clínica
Que insulina basal utilizar? Diversos estudos compararam as insulinas NPH e Glargina, associadas a hipoglicemiantes orais ou a insulinas de ação rápida ou ultrarrápida. Nesses estudos, ficou evidente uma ocorrência significativamente menor de hipoglicemia grave e hipoglicemia noturna com a Glargina. Em alguns deles, níveis mais baixos de glicemia de jejum e/ou HbA1c também foram observados com a Glargina; entretanto, na maioria das vezes, o controle desses parâmetros foi similar com ambas as insulinas.120,125 O principal inconveniente da terapia com a Glargina é o custo elevado. Em comparação à insulina NPH, a insulina Detemir causa menos hipoglicemia e menor ganho de peso, com controle glicêmico similar.129,130 Quando se utiliza Glargina ou Detemir, é necessário adicionar outros medicamentos que controlem as incursões glicêmicas pós-prandiais, sejam hipoglicemiantes orais ou, diante da ineficácia desses últimos, insulinas de ação rápida (Regular) ou, de preferência, ultrarrápida (os análogos Aspart, Lispro ou Glulisina).120,121,123 Glargina e Detemir têm eficácia hipoglicêmica similar quando se usam doses maiores da Detemir, em função de sua menor potência.125,135,136 A Detemir é mais barata e ocasiona menor ganho de peso ponderal. Contudo, para a maioria dos pacientes, serão necessárias duas aplicações diárias.136 Em contraste, a Glargina é sempre aplicada 1 vez/dia em diabéticos tipo 2.125 Quando comparada ao Humalog Mix®25 e à pré-mistura NPH-Regular 70/30, a NovoMix®30 propiciou melhor controle da glicemia pós-prandial.132 Já em outro estudo, o controle glicêmico foi similar na terapia com as insulinas Lispro bifásica ou Aspart bifásica.131 A ocorrência de hipoglicemias noturnas quando se emprega Humalog Mix® ou NovoMix®30 é menor do que a observada com a pré-mistura NPH-Regular
70/30,131,132 mas o custo do tratamento é mais elevado. A NovoMix®30 também se mostrou mais eficaz que a pré-mistura NPH-Regular na redução da HbA1c.123,132 C
Esquema de insulinização
Os 4 principais esquemas de insulinoterapia para o DM tipo 2, resumidos na Figura 51.11, são os seguintes: ■ Esquema 1. Adição de insulinas de ação intermediária (p. ex., NPH) à hora de deitar, ou as de ação longa (p. ex., Glargina ou Detemir) antes do jantar ou ao deitar, com manutenção dos antidiabéticos orais ou apenas da metformina. Indicação: controle glicêmico inadequado com medicamentos orais120,121 ■ Esquema 2. Manutenção do esquema anterior e adição da insulina Regular ou, de preferência, um análogo de ação ultrarrápida (Aspart, Lispro ou Glulisina) antes da principal refeição do dia. Indicação: hiperglicemia pós-prandial, a despeito do Esquema 1121,122 ■ Esquema 3. Manutenção do esquema 1 e adição da insulina Regular ou, de preferência, um análogo de ação ultrarrápida (Aspart, Lispro ou Glulisina) antes da principal refeição do dia e de uma segunda refeição. Indicação: quando hiperglicemia pós-prandial ocorre após mais de uma refeição, a despeito do esquema 2127 ■ Esquema 4. Insulinização plena. Indicação: ausência de resposta adequada aos esquemas anteriores. Na verdade, existem vários esquemas de insulinização, classificados em convencionais e intensivos. Entre os primeiros, incluem-se: Aspart bifásica, Lispro bifásica, Detemir + Aspart e, como última opção, NPH + Regular, 2 vezes/dia, antes do desjejum e do jantar. Aproximadamente 60% da dose diária é dada pela manhã e 40% à noite, mas essa proporção precisa
Controle glicêmico inadequado com hipoglicemiantes orais
Adicionar NPH (à hora de deitar), ou Glargina ou Detemir (antes do jantar ou ao deitar), com manutenção dos antidiabéticos orais ou apenas da metformina
Resposta insatisfatória
Manter esquema anterior e acrescentar insulina Regular ou, de preferência, um análogo de ação ultrarrápida (Aspart, Lispro ou Glulisina) antes da principal refeição do dia
Resposta insatisfatória
Aspart bifásica, Lispro bifásica, Detemir + Aspart ou, como última opção, NPH + Regular, 2 vezes/dia, antes do desjejum e do jantar
Resposta insatisfatória
Insulinoterapia intensiva (basal-bolus): Glargina (pela manhã ou à noite) ou Detemir (1 a 2 vezes/dia) + injeções pré-prandiais de Aspart, Lispro ou Glulisina
Figura 51.11 Esquemas de insulinoterapia para diabéticos tipo 2.
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Capítulo 51 | Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2
ser ajustada de acordo com o estilo de vida do paciente e o controle glicêmico. Uma outra opção, menos usada, é a administração da NPH 3 vezes/dia. Em todas essas situações, a metformina pode ser mantida ou não14,36,120–122 ■ Esquema 5. Insulinoterapia intensiva. Indicação: ausência de resposta adequada aos esquemas anteriores. Neste contexto, o esquema mais utilizado é o chamado basalbolus, que consiste na administração da Glargina (pela manhã ou à noite), associada a injeções pré-prandiais de insulina Regular ou, de preferência, de análogos de ação ultrarrápida. Essa abordagem possibilita um controle glicêmico melhor, mas tem como principais inconvenientes a necessidade de múltiplas injeções diárias e um risco maior para hipoglicemias. Um outro esquema de insulinoterapia intensiva é a bomba de infusão contínua subcutânea, cuja maior limitação é o custo muito elevado. Ambas as opções são igualmente eficazes.121,122,137 Vale lembrar que a administração das insulinas NPH (à hora de deitar) ou Glargina/Detemir (antes do jantar ou ao deitar), associadas à metformina, pode ser a terapia inicial de diabéticos tipo 2 muito sintomáticos, sobretudo na existência de hiperglicemia intensa (GJ > 300 a 350 mg/dL e/ou HbA1c ≥ 10 a 12%).20,37,120
Insulinoterapia ou terapia tríplice oral?
C
Na ausência de um controle glicêmico adequado com o uso prolongado de dois hipoglicemiantes orais, pode-se adi-
cionar uma terceiro medicamento oral ou insulina.14,32,33,115 A primeira opção em geral propicia uma redução máxima de 1,5 a 2% na HbA1c.115,138,139Assim, quando os níveis da A1C forem ≥ 8,5 a 9%, a probabilidade de se obter uma resposta mais favorável (A1C < 7%) será maior com a insulinoterapia.20,139 Uma alternativa à insulina seriam os análogos do GLP-1.20 C
Análogos do GLP-1
O GLP-1 é um hormônio liberado pelas células L enteroendócrinas localizadas no íleo e no cólon. Seus efeitos são potencialmente benéficos na terapia do DM tipo 2. Assim, ele estimula a secreção de insulina de maneira glicose-dependente, inibe a secreção de glucagon e o débito hepático de glicose, retarda o esvaziamento gástrico, provoca saciedade, reduz o apetite e propicia perda ponderal (Figura 51.12).32,101,140,141 Além disso, há evidências, oriundas de estudos em animais, de que o GLP-1 aumente a massa de células beta, estimulando sua neogênese e sua proliferação, bem como inibindo sua apoptose.23,101 Entretanto, após a aplicação parenteral, ele é rapidamente degradado pela enzima DPP-4. Por isso, vêm sendo desenvolvidos análogos do GLP-1 ou agonistas do receptor do GLP-1, resistentes à degradação por essa enzima.101 Esses fármacos são também denominados incretinomiméticos, pois simulam várias das ações do GLP-1 e têm se mostrado capazes de estimular a secreção insulínica e diminuir os níveis de HbA1c e a glicemia (jejum e pós-prandial), bem como suprimir a secreção de glucagon e induzir perda de peso ponderal. Foi também relatada a redução da resistência insulínica.140,141 Geralmente, os análogos do GLP-1 são administrados em associação a metformina e/ou uma sulfonilureia.142,143 Podem
Figura 51.12 Potenciais efeitos benéficos do GLP-1.
651
Endocrinologia Clínica
também ser combinados com pioglitazona.144 Além disso, relatou-se uma bem-sucedida coadministração com uma insulina basal (p. ex., Glargina).145
Exenatide O exenatide (Byetta®) é uma forma sintética da exendina-4, um peptídio natural, composto por 39 aminoácidos, originalmente isolado da saliva do lagarto Heloderma suspectum (monstro-de-gila) e que tem a capacidade de se ligar e estimular os receptores do GLP-1 localizado na membrana plasmática, sendo, portanto, chamados agonistas receptores do GLP-1 ou análogos do GLP-1. Ao contrário do peptídio GLP-1, que contém o aminoácido alanina na posição 2, o exenatide tem glicina na posição 2, tornando-o irreconhecível pela DPP-4. Essa modificação também possibilita ao exenatide ter maior meia-vida plasmática com relação ao GLP-1.91,102,142,144 Em comparação ao GLP-1 endógeno, o exenatide tem uma capacidade redutora da glicemia, aproximadamente, 5.500 vezes maior.102 Ele é aplicado SC, 2 vezes/dia. Contudo, uma forma de liberação prolongada, para a administração semanal (2 mg, 1 vez/semana) já está disponível nos EUA e em alguns países (Bydureon®).91
Dose Inicia-se com 5 Mg 2 vezes/dia SC, podendo essa dose ser duplicada posteriormente, se necessário.91,102
Eficácia Demonstrou-se que a administração de exenatide (5 a 10 Mg 2 vezes/dia) durante 2 anos a 283 indivíduos com DM tipo 2, previamente tratados com metformina e uma sulfonilureia, reduziu em 1,1% a HbA1c, com 50% dos pacientes alcançando valores de HbA1c < 7%.145 Foi também observada uma diminuição progressiva do peso corporal, com perda média de 2,1 kg após 30 semanas e de 4,7 kg após 2 anos (p < 0,001 em relação ao valor basal). Finalmente, evidenciou-se melhora em outros parâmetros, tais como perfil lipídico, HOMA-B, pressão arterial e níveis de aspartato aminotransferase.145 Resultados similares foram relatados em outros estudos.33,91,102 A administração de exenatide em pacientes inadequadamente controlados com glitazonas mostrou-se superior ao placebo na redução da glicemia e do peso.146 Em um outro estudo,147 o uso de exenatide em pacientes tratados com insulina resultou em redução significativa da HbA1c e diminuição da quantidade ou do número de aplicações diárias de insulina.
Um estudo randomizado148 comparou a formulação de liberação prolongada do exenatide (FLPE), na dose de 2 mg por semana, com 10 Mg/dia de exenatide, em 295 pacientes com DM tipo 2 sem tratamento prévio ou em uso de um ou mais antidiabéticos orais (ADO). Após 30 semanas, no grupo da FLPE, foram significativamente maiores a redução da HbA1c (21,9% vs. 21,5%; p = 0,0023) e o percentual de pacientes que alcançaram HbA1c < 7% (77% vs. 61%; p = 0,039).148 No Quadro 51.10, estão comparadas as propriedades do exenatide e as dos inibidores da DPP-4. C Exenatide vs. insulina. O exenatide ou a insulina Aspart bifásica (BIAsp) foram administrados em pacientes sem controle adequado com metformina e sulfonilureia.152 Ambos os tratamentos proporcionaram um controle glicêmico similar, mas as reduções das excursões glicêmicas pós-prandiais foram maiores com o exenatide. Observou-se perda de peso no grupo exenatide, enquanto ocorreu ganho ponderal nos pacientes que usaram BIAsp. 149 A comparação do exenatide com glargina (GLA) em diabéticos tipo 2 inadequadamente controlados com ADO mostrou reduções similares da HbA1c nos dois grupos, melhor controle do peso e das excursões da glicemia pós-prandial com exenatide, enquanto os valores da glicemia de jejum foram menores com GLA.150,151 Em estudo mais recente, envolvendo idosos com DM2, o risco de hipoglicemia foi menor e a diminuição da HbA1c maior no grupo do exenatide. Resultados similares foram obtidos quando se comparou exenatide utilizado semanalmente com glargina, todos os dias.153
Efeitos colaterais Náusea (leve a moderada) é o principal efeito colateral dos análogos do GLP-1 (frequência de 30 a 50%), mas somente em até 5% dos pacientes é causa de interrupção do tratamento. Diarreia e vômitos também podem acontecer. Esses reações adversas tendem a desaparecer com o tempo, porém podem persistir por algumas semanas, sobretudo a náusea.91,102,145,146 É raro ocorrer hipoglicemia, exceto nos pacientes em uso concomitante de uma sulfonilureia ou insulina.91,102 Até recentemente, havia sido descrita pancreatite aguda em menos de 50 pacientes em uso de exenatide, mas a relação causa–efeito ainda requer confirmação.154
Liraglutide O liraglutide (Victoza®) é um análogo acilado do GLP-1 com meia-vida de 10 a 14 h, o que possibilita sua aplicação, por via
Quadro 51.10 Comparação entre os análogos do GLP-1 (exenatide e liraglutide) e os inibidores da DPP-4. Propriedades/efeitos
Exenatide/liraglutide
Inibidores da DPP-4
Secreção de insulina glicose-dependente Restauração das respostas bifásicas da insulina Supressão da secreção de glucagon Retardo do esvaziamento gástrico Efeito sobre o peso corporal Efeito sobre a saciedade Redução média da HbA1c Indução de hipoglicemia Efeito colateral predominante Administração
Sim Sim Sim Sim Diminuição Aumento ~1% Não Náuseas Subcutânea, 1 a 2 vezes/dia
Sim Não testado Sim Não Neutro Neutro 0,8% Não Nenhum Oral, 1 a 2 vezes/dia
Adaptado das Ref. 101 e 117.
652
Capítulo 51 | Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2
SC, 1 vez/dia.158 Sua cadeia de ácidos graxos está ligada no carbono 16 à lisina, o que mascara o ponto de clivagem do liraglutide, tornando-o resistente à degradação pela DPP-4.102
Eficácia O programa LEAD (Liraglutide Effect and Action Diabetes)155 mostrou que a adição de liraglutide (1,2 ou 1,8 mg/dia) à glimepirida (2 a 4 mg/dia) por 26 semanas foi mais eficaz que a adição de rosiglitazona (4 mg/dia) ou placebo na melhora do controle glicêmico e na redução do peso corporal. Mais recentemente, foram relatadas eficácia e boa tolerabilidade da combinação de liraglutide (LGT) com metformina e rosiglitazona.156,157 O liraglutide (1,2 mg/dia [n = 251] e 1,8 mg/dia [n = 247]) foi também comparado à glimepirida (8 mg/dia [n = 248]) como tratamento inicial do DM tipo 2, em monoterapia.152 Após 52 semanas, a redução na HbA1c foi de 0,51% com glimepirida, comparada a 0,84% com 1,2 mg de LGT (p = 0,0014) e 1,14% com 1,8 mg de LGT (p < 0,0001).161 No grupo do LGT, houve também maiores reduções do peso e pressão arterial, sem hipoglicemias.158 A exemplo do exenatide, o liraglutide tem efeitos cadiovasculares benéficos, visto que, além de reduzir a glicemia, ele melhora o perfil lipídico, reduz a PA (sobretudo, a PA sistólica), o peso e a proteína C reativa de alta sensibilidade (PCRas).159,160 A perda de peso ponderal induzida pelo LGT é resultante, sobretudo, da redução do tecido adiposo.161
Tolerabilidade Sintomas GI (p. ex., náuseas e diarreia) são os principais efeitos colaterais do LGT e levam à interrupção do tratamento em cerca de 3% dos pacientes tratados.156–158 Até recentemente, havia sido descrita pancreatite aguda em 4 pacientes em uso de liraglutide, mas a relação causa–efeito dessa complicação com a medicação ainda necessita ser confirmada.154 C
Novos medicamentos para o tratamento do diabetes tipo 2
Colesevelam Colesevelam (Welchol®) é um sequestrante de ácidos biliares de segunda geração, utilizado no tratamento da hipercolesterolemia. Por meio de mecanismos ainda não bem estabelecidos, ele também tem-se mostrado capaz de melhorar o controle glicêmico.162 As reduções médias na HbA1c e na glicemia de jejum obtidas após a administração do colesevelam ficam em torno de 0,5% e 16 mg/dL, respectivamente. Também propicia uma redução adicional de, aproximadamente, 15% nos níveis de LDL-c.162,163 Efeitos colaterais gastrintestinais (sobretudo, constipação intestinal) acometem 10% ou mais dos pacientes, mas raramente forçam a interrupção do tratamento.162,163
Bromocriptina Uma formulação de liberação rápida da bromocriptina (BCR-QR), administrada dentro de 2 h após o paciente ter levantado de manhã, foi desenvolvida e aprovada pela FDA em 2009. Sugeriu-se que a criação de um pico circadiano, no tônus dopaminérgico central, diminuiria a atividade simpática e melhoraria a sensibilidade à insulina, ocasionando menor produção hepática de glicose.164,165 Náuseas são os efeitos adversos mais comuns, ocorrendo em cerca de 30% dos pacientes, o que leva à descontinuação em cerca de 10%
pacientes em uso de doses mais altas; doses mais baixas são mais bem toleradas. Seja em monoterapia ou associada a outras medicações, o uso da BCR-QR (Cycloset®), em doses de até 4,8 mg/dia, tem possibilitado reduções na HbA1c, em geral, modestas (0,4 a 0,8%), porém, segundo alguns relatos, podem alcançar 1,2%.164,165 Em um estudo de segurança de 1 ano, houve melhora em 40% dos desfechos cardiovasculares em comparação com placebo.165
Inibidores do transportador 2 de sódio e glicose Em diabéticos tipo 2, a inibição da reabsorção renal de glicose pelo uso de inibidores do transportador 2 de sódio e glicose (SGLT2), também denominados glifozinas, resulta em aumento da eliminação renal de glicose, assim como melhora da glicemia e da HbA1c.166–168 O fármaco mais estudado é a dapaglifozina (DGZ), que, em doses de 2,5, 5 e 10 mg/dia, vem sendo testado em estudos de fase 3.169,170 Outros compostos, como canaglifozina, sergliflozina e remogliflozina, dentre outros, vêm também sendo estudados.167 Em pacientes sem resposta adequada à metftormina, a DGZ revelou-se superior ao placebo, em estudo duplo-cego. Após 24 semanas, a redução média na HbA1c foi de 0,67% com 2,5 mg/dia, 0,7% com 5 mg/dia e 0,84% com 10 mg/ dia.170 Foi também demonstrado que a administração da DGZ em pacientes com DM2 inadequadamente controlados com glimepirida possibilitou melhora do controle glicêmico e perda ponderal.169 Além disso, em pacientes sem resposta satisfatória à metformina, o uso de DGZ ou glipizida (sulfonilureia de segunda geração) proporcionou redução média similar à HbA1c após 18 semanas (0,52%).170 No grupo DGZ, houve perda de peso média de 3,2 kg, enquanto, no grupo glipizida, houve ganho ponderal médio de 1,2 kg. A proporção de pacientes apresentando hipoglicemia foi significativamente maior no grupo glipizida (40,8% vs 3,5%, p < 0,0001).169a Em pacientes sem resposta satisfatória à metformina, as adições de canaglifozina ou sitagliptina se mostraram igualmente eficazes na melhora do controle glicêmico.170 As glifozinas têm se mostrado bem toleradas, mas seu uso implica risco aumentado para infecção do trato urinário inferior e infecção genital fúngica.167–170
Novos análogos do GLP-1 Além do exenatide LAR (Bydureon®), outros análogos do GLP-1 de ação prolongada, para aplicação semanal, vêm sendo testados em estudos de fase 3. Entre eles estão taspoglutide e albiglutide.171,172 O lixisenatide é um outro composto que tem se mostrado seguro e eficaz nas avaliações iniciais; ele é administrado por via SC, em dose única diária.173
Insulina em spray oral (Oral-Lyn®) Oral-Lyn® é uma insulina aplicada por spray oral que vem sendo testada. Um estudo recente revelou que a Oral-Lyn® e a insulina Regular (aplicada por via SC) tiveram efeitos glicodinâmicos similares em um pequeno grupo de diabéticos tipo 1 em uso de insulina Glargina.174
Pranlintida Trata-se de um análogo sintético da amilina, hormônio cossecretado com a insulina pelas células beta em resposta à alimentação. Entre as ações principais da amilina ou da pranlintida (Symlin®) estão: redução da ingestão alimentar (possivelmente, por um mecanismo central), retardo do esvaziamento gástrico e supressão da secreção pós-prandial de 653
Endocrinologia Clínica
glucagon (o que pode diminuir a produção pós-prandial de glicose pelo fígado).175,176 Os estudos iniciais demonstraram que a administração préprandial da pranlintida SC, a diabéticos tipo 1 ou tipo 2 em uso de insulina, possibilita a melhora do controle glicêmico, além de redução do LDL-c e do peso corporal. Em 4 estudos, em um total de 930 indivíduos com DM2 já tratados com insulina, a administração de pranlintida por 16 a 52 semanas resultou em redução média de 0,33% na HbA1c e perda ponderal média de 2,57 kg.177 Náuseas são os principais efeitos colaterais. Em pacientes com DM2 tratados por 16 a 52 semanas, ela foi observada em 16 a 31,4% dos casos, contra 3 a 16,9% no grupo placebo.175–177 As náuseas ocorreram com mais frequência nas primeiras 4 semanas de tratamento. Anorexia e vômitos são também comuns. A perda de peso associada à pranlintida é de 1 a 1,5 kg em cerca de 6 meses.175–177 A dose inicial é de 60 Mg antes das principais refeições. Deve ser aumentada para 120 Mg, se bem tolerada. Concomitantemente, as doses das insulinas pré-prandiais de ação rápida ou ultrarrápida devem ser reduzidas em 50%, para minimizar o risco de hipoglicemias.177
Inibidores da proteinoquinase C A proteinoquinase C (PKC)-beta e outras isoenzimas PKC têm sido relacionadas com a perda de função da barreira endotelial vista na microangiopatia diabética.17,18 Por isso, inibidores da PKC (p. ex., ruboxistaurina) vêm sendo testados no tratamento e na prevenção das complicações microvasculares do diabetes (sobretudo, retinopatia [RD] e nefropatia) estando os estudos em fases 2 e 3.178–180 Em comparação ao placebo, a substância tem se mostrado mais eficaz em prevenir a perda visual em pacientes com RD não proliferativa, particularmente naqueles com edema de mácula associado.179,180
Outras novas perspectivas Novas abordagens promissoras para a regulação glicêmica utilizam inibidores da 11B-hidroxisteroide desidrogenase tipo 1 e antagonistas do receptor dos glicocorticoides (diminuem o efeito glicocorticoide no fígado e tecido adiposo, além de reduzirem a resistência insulínica), antagonistas do receptor do glucagon e inibidores da glicogênio-fosforilase e da frutose-1,6-bifosfatase (reduzem o débito hepático de glicose), ativadores da glicoquinase (aumentam a secreção de insulina e melhoram o metabolismo hepático da glicose) etc.178,181 Recentemente, foi descoberto um hormônio produzido pelo músculo durante a atividade física prolongada, denominado irisina, em referência a Iris, deusa mensageira da mitologia greca. A irisina atua de maneira complexa: amplia a capacidade dos músculos de captar a glicose e faz com que aumente a quantidade de tecido adiposo marrom no corpo, o que resulta em perda de peso pelo incremento no gasto calórico.182,183 Assim, a irisina desponta como uma promissora ferramenta no combate à obesidade e ao diabetes.
Outras medidas para o tratamento do diabetes tipo 2
C
Conforme demonstrado no UKPDS,9–11 um bom controle glicêmico não é suficiente para produzir reduções significativas nas complicações macrovasculares, principais respon654
Quadro 51.11 Metas para controle dos lipídios, pressão arterial e IMC em pacientes com diabetes tipo 2. Parâmetro
Meta
Triglicérides (mg/dL) Colesterol total (mg/dL) Colesterol LDL (mg/dL) Colesterol HDL (mg/dL) em homens em mulheres IMC (kg/m2) em homens em mulheres Pressão arterial (mmHg)
< 150 < 200 < 100 > 40 > 50 20-25 19-24 < 130/80
IMC = índice de massa corpórea. Adaptado da Ref. 13.
sáveis pela elevada mortalidade dos diabéticos tipo 2. É fundamental, portanto, que outros fatores que contribuem para aterosclerose sejam agressivamente combatidos ou tratados: hipertensão, tabagismo, dislipidemia, sedentarismo e obesidade (Quadro 51.11).13,14 C
Tratamento da hipertensão
Tal como mencionado, no UKPDS demonstrou-se que o controle mais rígido dos níveis tensionais resultou em redução das complicações micro e macrovasculares, com importância estatística, exceto para o IAM. Possibilitou, também, uma diminuição significativa na ocorrência de insuficiência cardíaca e de mortes relacionadas com o diabetes.10 No entanto, o seguimento a longo prazo dos pacientes mostrou que esses benefícios não se mantiveram quando houve um relaxamento no controle da pressão arterial.11 Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina são considerados os medicamentos de escolha, embora os inibidores de renina figurem como fármacos promissores. A maioria dos pacientes requer dois ou mais medicamentos para um adequado controle da PA. As cifras tensionais desejáveis para diabéticos são valores < 130/80 mmHg.184 Contudo, observou-se, no estudo ACCORD, que, entre diabéticos tipo 2 com alto risco para eventos cardiovasculares, ter como meta cifras tensionais valores < 120 mmHg, em comparação a < 140 mmHg, não reduziu as taxas de desfechos cardiovasculares fatais e não fatais.185 C
Tratamento da dislipidemia
No DM2, é comum a dislipidemia com um padrão altamente aterogênico, caracterizada por hipertrigliceridemia, redução do colesterol HDL (HDL-c) e existência de partículas de LDL pequenas e densas (dislipidemia diabética).186 Esses achados certamente contribuem para maior risco de doença coronariana (DAC) em diabéticos tipo 2. Nessa população, a aterosclerose é mais precoce, mais grave e mais extensa.187,188 Em vários estudos, os benefícios da redução da colesterolemia, no que se refere à mortalidade e a eventos cardiovasculares, foram maiores na população diabética.189 No estudo CARDS (Collaborative Atorvastatin Retrospective Diabetes Study),190 evidenciou-se que a administração de atorvastatina (10 mg/ dia) a diabéticos tipo 2 com níveis de colesterol normais ou discretamente aumentados e, pelo menos, um fator de risco
Capítulo 51 | Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2
para DAC (p. ex., HAS, tabagismo etc.) resultou em significativa menor ocorrência de DAC (< 31%) e AVC (< 48%). Existem, também, evidências de que a hipertrigliceridemia em diabéticos teria maior valor preditivo para DAC do que em não diabéticos.191 Além disso, foi revelado que o risco de diabéticos tipo 2 terem um IAM é similar ao de indivíduos não diabéticos com IAM prévio reinfartarem.189 Da mesma maneira, a mortalidade precoce e tardia relacionada com o IAM é muito maior em diabéticos.187,188 Esses achados vêm reforçar a importância de uma abordagem mais agressiva no tratamento da dislipidemia em diabéticos. Nesse sentido, têm-se proposto como desejáveis níveis de colesterol LDL (LDL-c) < 100 mg/dL, HDL-c > 40 mg/dL (em homens) e > 50 mg/dL (em mulheres), colesterol não HDL (não HDL-c) < 130 mg/dL e triglicérides (TG) < 150 mg/dL.188,191 Na presença de doença cardiovascular (DCV) estabelecida ou manifesta, recomendam-se valores de LDL-c < 70 mg/dL, não HDL-c < 100 mg/ dL e apolipoproteína B (apoB) < 80 mg/dL.20,191 A abordagem inicial da dislipidemia diabética deve constar de mudanças do estilo de vida (MEV), enfocando: redução na ingestão de redução de gordura saturada, gordura trans, aumento do consumo de ácidos graxos ômega-3, fibras viscosas e estanóis/esteróis vegetais; diminuição da ingestão de bebidas alcoólicas (se for o caso); perda de peso (se indicado); e aumento da atividade física (melhora o perfil lipídico e colabora para a perda de peso).20,37,191 A terapia com estatinas (10 a 20 mg/dia de atorvastina, 10 mg/dia de rosuvastatina ou 20 a 40 mg/dia de sinvastatina) deve ser associada às MEV, independentemente dos níveis lipídicos basais, para pacientes diabéticos com: doença cardiovascular (DCV) manifesta; e sem DCV, mas com idade > 40 anos, bem como um ou mais fatores de risco cardiovasculares (além do DM2).13,188,191 Para pacientes de menor risco do que esses (p. ex., sem DCV manifesta e < 40 anos), o uso de estatinas junto com as MEV deve ser considerado se os níveis de LDL-c se mantiverem > 100 mg/dL ou naqueles com múltiplos fatores de risco.13,190 No caso de pacientes com LDL-c minimamente > 100 mg/dL, prescrever terapia com estatinas para reduzir o LDL-c em 30 a 40% é, provavelmente, mais eficaz do que apenas reduzi-lo para valores um pouco abaixo de 100 mg/dL.13,188,191 Se a terapia com estatinas não proporcionar uma resposta adequada, pode-se adicionar um fibrato (exceto, o genfibrozila; de preferência, o fenofibrato), a ezetimiba, a resina colesevelam (ainda não disponível no Brasil) ou o ácido nicotínico de liberação estendida [ANLE] (Niaspan®; Acinic®).188,191 Deve-se, contudo, atentar ao fato que o ANLE pode, ocasionalmente, ocasionar a piora do controle glicêmico (sobretudo com doses > 1,5 g/dia).8 Além disso, no recente estudo ACCORD LIPID,192 a combinação de fenofibrato e sinvastatina não reduziu a taxa de eventos cardiovasculares fatais ou não fatais e AVC não fatal, em comparação com a sinvastatina isoladamente, em pacientes com DM2 e alto risco para DCV. No entanto, análises de subgrupos pré-especificados sugerem um possível benefício em pacientes com níveis de triglicérides > 204 mg/dL e HDL-c < 34 mg/dL.192 Finalmente, o uso de fibratos deve sempre ser considerado para os casos de hipertrigliceridemia importante (TG > 400 mg/dL), não responsiva às MEV e à melhora do controle glicêmico.19,188,191 C
Tratamento da obesidade
Além de ser um fator de risco independente para DAC, a obesidade contribui para agravar a resistência insulínica e
a hiperglicemia. O ideal seria um índice de massa corpórea (IMC) de até 27 kg/m2 para homens ou de até 25 kg/m2 para mulheres. Entretanto, uma perda ponderal de 5 a 10% pode trazer benefícios importantes para o controle de glicemia, lipídios e níveis pressóricos.13,14 Medicamentos que induzem perda de peso, como a sibutramina e o orlistate, possibilitam redução maior de glicemia e lipídios, em comparação ao placebo.13,33 Da mesma maneira, em diversos estudos ficaram constatados os benefícios da cirurgia bariátrica em pacientes com obesidade grave (IMC ≥ 35 kg/m2) com DM2, com reversão da hiperglicemia em até 90% dos pacientes (veja o Capítulo 67, Cirurgia Bariátrica e Metabólica).193–195 A cirurgia bariátrica tem-se mostrado capaz de levar à normalização completa ou quase completa da glicemia em, aproximadamente, 55 a 95% dos pacientes com diabetes tipo 2, dependendo do procedimento cirúrgico.13,193,195 A melhora da glicemia ou, mesmo, a reversão do DM2 antecede a perda de peso e tal fato, aparentemente, está relacionado com um melhor funcionamento das incretinas.193,195 Uma metanálise de estudos de cirurgia bariátrica, envolvendo 3.188 pacientes com DM2, relatou que 78% alcançaram remissão do diabetes (normalização da glicemia, na ausência de medicamentos), e que as taxas de remissão foram sustentadas em estudos que tinham seguimento superior a 2 anos.195 Com o reganho de peso, cerca de 25% dos pacientes voltam a ser diabéticos a curto e médio prazo.195 Alguns grupos têm proposto a cirurgia bariátrica para diabéticos tipo 2 com IMC entre 30 e 35 kg/ m2.196 Recentemente, a IDF recomendou que essa conduta poderia ser considerada nos casos não bem controlados com MEV e tratamento medicamentoso, especialmente na existência de importantes comorbidades.197 C
Uso de agentes antiplaquetários
Antigamente, a ADA recomendava o uso do ácido acetilsalicílico (AAS), na ausência de contraindicações (p. ex., maior risco para sangramento), para todo diabético com idade > 40 anos.198 No entanto, de acordo com as recomendações atuais da ADA e da American Heart Association, a terapia com AAS (75 a 162 mg/dia), como estratégia de prevenção primária, só deve ser prioritariamente recomendada a pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 que tenham risco cardiovascular aumentado (> 10% em 10 anos) mas sem risco aumentado para sangramento.198 Isso inclui a maioria dos homens > 50 anos e mulheres > 60 anos que têm, pelo menos, um fator de risco adicional (história famiiar de DCV, hipertensão, tabagismo, dislipidemia ou albuminúria).13,199 Não se indica o AAS na prevenção de DCV para adultos diabéticos com risco de DCV < 5% em 10 anos (p. ex., homens com idade < 50 anos e mulheres < 60 anos sem fatores de riscos maiores adicionais), uma vez que os potenciais efeitos adversos pelo sangramento talvez superem os potenciais benefícios.13,199 Para os pacientes nessas faixas etárias com outros múltiplos fatores de riscos (p. ex., risco de DCV em 10 anos entre 5 e 10%), faz-se necessário o julgamento clínico.13,199 Em contrapartida, na ausência de contraindicação, a terapia com AAS (75 a 162 mg/dia) deve ser sempre usada como estratégia de prevenção secundária, ou seja, em pacientes com DCV confirmada. Para pacientes com DCV e alergia ao AAS, deve-se empregar o clopidogrel (Iscover®, Plavix®), na dose de 75 mg/dia. Finalmente, a combinação de AAS (75 a 162 mg/ dia) e clopidogrel (75 mg/dia) é razoável por até 1 ano após 655
Endocrinologia Clínica Modificações do estilo de vida + metformina
.
HbA1c ≥ 7,0% Acrescentar outro fármaco
Sulfonilureia Inibidor da DDP-4 . Pioglitazona . Análogo do GLP-1
.
. .
HbA1c ≥ 7,0%
HbA1c < 7,0% Continuar (follow-up 3/3 meses)
Adicionar: . Pioglitazona, SU ou iDPP-4 . Insulina basal ou análogo do GLP-1
HbA1c ≥ 7,0%
Insulinoterapia intensificada + metformina + glitazona ou sulfonilureia
Figura 51.13 Algoritmo proposto pelos autores para o tratamento do diabetes tipo 2. Diante de intolerância ou contraindicação à metformina, usar uma sulfonilureia (SU), pioglitazona (PIO) ou inibidor da DPP-4 (iDPP-4). Nos pacientes recém-diagnosticados com glicemia de jejum > 200 mg/dL ou HbA1c > 8,5%, costumamos iniciar o tratamento com terapia oral combinada (p. ex., metformina + SU, iDPP-4 ou PIO). A insulina pode ser usada como terapia inicial, junto com metformina, nos pacientes muito sintomáticos e/ou hiperglicemia intensa (glicemia > 300 mg/dL e/ou HbA1c ≥ 10 a 12%). Caso o paciente apresente hipoglicemias frequentes quando em uso de uma SU, convém substituí-la por um iDPP-4, PIO ou um análogo do GLP-1.
uma síndrome coronariana aguda.13,199 O uso de ácido acetilsalicílico em pacientes com idade < 21 anos é contraindicado, devido ao risco associado à síndrome de Reye.13,199 Esta última é uma doença rara, mas potencialmente fatal, caracterizada por encefalopatia aguda com edema cerebral grave, aumento da pressão intracraniana, hipoglicemia e infiltração gordurosa do fígado.200
Considerações finais
C
A dieta, a atividade física e a educação são fundamentais no tratamento do diabetes tipo 2 (DM2). Em pacientes com DM2, as metas glicêmicas e as terapias hipoglicemiantes devem ser individualizadas. No entanto, considerando a morbimortalidade bastante elevada da doença, sempre que possível ela deve ser tratada agressivamente, não somente no que se refere ao controle glicêmico (meta da HbA1c < 7%), mas também aos outros fatores de risco cardiovasculares, como obesidade (meta do IMC < 27 kg/m2), hipertensão (meta da PA < 130/80 mmHg) e dislipidemia (meta do LDL-c < 100 mg/ dL). O uso de AAS (81 a 162 mg/dia), se não contraindicado, deve também ser considerado para a maioria dos homens > 50 anos e mulheres > 60 anos. O bom controle do diabetes pode reduzir as complicações crônicas micro e macrovasculares, mas esses benefícios são maiores quando ele é logo instituído. Por exemplo, diferentemente do UKPDS 8, nos estudos ACCORD16, ADVANCE17 e VADT18 não se evidenciaram benefícios macrovasculares, porém os pacientes desses estudos tinham, em média, 8 a 11 anos de doença. No ACCORD,16 no grupo intensivamente tratado, em que a meta para a HbA1c eram níveis < 6%, evidenciou-se mortalidade excessiva. Contudo, a idade média da população estudada era de 62 anos, e os pacientes tinham DAC estabelecida ou risco cardiovascular elevado. Além disso, a prevalência de hipoglicemias graves no grupo intensivamente tratado foi de 16%,16 contra menos de 3% no ADVANCE.17 656
Portanto, em pacientes com tais características, um controle muito rígido da HbA1c não seria prudente. No VADT, tampouco houve redução nas complicações microvasculares.18 Do mesmo modo, em algumas situações, meta de HbA1c < 8% ou, mesmo, 8,5%, pode ser aceitável, tais como: indivíduos idosos com doença de longa duração ou baixa expectativa de vida; existência de múltiplas comorbidades; risco aumentado para hipoglicemias ou quedas; transtornos congnitivos; e uso de polifarmácia.13,14,116 Na Figura 51.13, consta o fluxograma proposto para o tratamento do DM2, baseado na larga experiência dos autores com essa enfermidade e respaldando-se nas recentes recomendações da ADA e da EASD. O tratamento inicial consiste nas modificações no estilo de vida (MEV) e no uso de metformina (MET). Um segundo medicamento deve ser iniciado se a HbA1c, após 3 a 6 meses, persistir > 7%. A terapia oral combinada pode ser iniciada, juntamente com as MEV, em pacientes com HbA1c ≥ 9%. Finalmente, recomenda-se a insulina basal, juntamente com a MET e as MEV, como terapia inicial em pacientes muito sintomáticos com GJ > 300 a 350 mg/dL e/ou HbA1c ≥ 10 a 12%. Se a monoterapia com MET não for bem-sucedida (o que vai acontecer, a médio ou longo prazo, na maioria dos pacientes), adiciona-se um segundo fármaco. Alternativas possíveis são os inibidores da DPP-4 [iDPP-4], as sulfonilureias, a pioglitazona [PGZ] e os análogos/agonistas do GLP-1. A vantagem maior da combinação da MET como PGZ é a não ocorrência de hipoglicemias. No entanto, o uso de PGZ implica risco aumentado de edema, insuficiência cardíaca e fraturas (sobretudo, em mulheres). O emprego de análogos do GLP-1 (exenatide, liraglutide etc.) pode ser considerado quando a perda de peso for uma prioridade maior. Diante da falha de uma terapia oral combinada, adiciona-se um terceiro fármaco VO, um análogo/agonista do GLP-1 ou insulina. As duas primeiras opções são mais eficazes quando a HbA1c é < 9%. Caso os esquemas anteriores não propiciem as metas desejadas, indica-se a insulinoterapia intensificada. Nessa última, vários protocolos podem ser adotados, porém o mais empregado é o uso de Glargina, 1 vez/dia (ou, eventualmente, Detemir, 1 a 2 vezes/dia, associada a insulinas pré-
Capítulo 51 | Tratamento Farmacológico do Diabetes Tipo 2
prandiais (de preferência, os análogos de insulina). Outros esquemas são os de insulina Aspart ou Lispro bifásica (2 a 3 vezes/dia), insulina NPH (3 vezes/dia), com ou sem manutenção da metformina, e a bomba de infusão de insulina.
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52
Tratamento do Diabetes Mellitus no Idoso Danilo Romano, Renata Freitas Nogueira Salles e João Eduardo Nunes Salles
Introdução
C
O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença crônico-degenerativa, de elevada incidência nos últimos anos, com grande risco de morte e de numerosas complicações não fatais, no mundo todo.1 Estudos epidemiológicos também revelam um aumento significativo da prevalência de diabetes no idoso. A incidência de DM2 na população dos EUA com mais de 75 anos de idade é de 20%.2 No Brasil, um percentual semelhante (17,4%) foi observado nos indivíduos na faixa etária entre 60 e 69 anos, prevalência seis vezes maior do que a encontrada no grupo etário entre 30 e 39 anos.3 No processo de envelhecimento normal, contribuem para problemas no metabolismo da glicose a menor secreção de insulina mediada pela glicose, o déficit na supressão da produção hepática de glicose, bem como a menor captação da glicose pelo músculo esquelético e pelo tecido adiposo, mediados pela insulina.2,4 Indivíduos idosos têm mais intolerância à glicose e resistência insulínica do que pessoas jovens; assim, muitos deles desenvolvem DM. Há, contudo, controvérsias se isso seria decorrente de uma disfunção da célula beta em consequência “biológica da idade”, ou devido à deposição de substância beta-amiloide. Porém, no paciente idoso, certamente ocorrem uma menor secreção de incretinas e uma maior atividade do glucagon, o que prejudica a secreção de insulina.3,4 Aproximadamente 50% dos pacientes com DM2 têm mais de 60 anos de idade,3 ao passo que, entre os indivíduos com idade acima de 65 anos, 18% apresentam a doença.4
Endocrinologia Clínica
Estudos indicam risco elevado de mortalidade em pacientes diabéticos com 75 anos de idade ou mais.5 Da mesma maneira, há aumento da morbidade (perda de função renal, queda da acuidade visual, amputações, aterosclerose etc.), e isso acarreta maior perda de funcionalidade do que nos pacientes sem DM2.6,7 Além disso, os pacientes diabéticos aparentam ser fisiologicamente mais velhos em cerca de 10 anos do que os não diabéticos.6,7
Fisiopatologia
C
Hoje em dia, são realizados diversos estudos na tentativa de uma melhor elucidação da fisiopatologia do DM2 no paciente idoso. Nesse caso, a exemplo do adulto jovem, ocorre uma associação de disfunção de célula beta e resistência insulínica. Embora não se identifiquem os genes responsáveis, alguns desses estudos revelam uma forte predisposição genética.8 Fatores ambientais com frequência estão associados ao desenvolvimento do DM2 em pacientes geneticamente predispostos, em particular obesidade, sedentarismo e distribuição de gordura abdominal.9–13 Tais fatores seriam responsáveis pelo aparecimento da resistência insulínica, que implicaria maior produção hepática de glicose (PHG) e menor captação muscular de glicose.14 Inúmeros estudos já demonstraram o impacto do aumento da PHG na fisiopatologia do DM.14 Entretanto, estudos recentes, que compararam pacientes idosos sem diabetes e portadores da doença, demonstraram PHG normal em ambos os grupos.15,16 Outros trabalhos demonstraram que todos os pacientes idosos com diabetes não apresentam a primeira fase de secreção de insulina, ao passo que a segunda fase está muito comprometida nos idosos magros com diabetes, o inverso ocorrendo nos idosos obesos. Ou seja, nesses pacientes a segunda fase de secreção de insulina encontra-se preservada.14,17 Esses achados indicam que a primeira alteração nos pacientes idosos magros com DM2 seria o comprometimento da secreção de insulina mediada pela glicose. Já nos pacientes obesos idosos com DM2, a primeira alteração é o aumento da resistência tecidual à insulina.17 Do ponto de vista prático, o paciente idoso com diabetes, principalmente nas fases iniciais, apresenta-se com maior aumento da glicemia pós-prandial do que na glicemia de jejum.6,17 O processo autoimune é bastante conhecido como fator desencadeante do DM1, porém há evidências de que anticorpos anti-ilhota e anti-GAD, bem como HLA associados ao DM1, desempenham algum papel no desenvolvimento do diabetes em idosos.18–20 A captação tecidual de glicose é mediada por duas vias: a via dependente de insulina e a não dependente de insulina, esta última utilizada no sistema nervoso central (SNC). Durante a hiperglicemia, uma grande parte da via independente de insulina é utilizada pela musculatura esquelética.21 Em estudo em que se compararam idosos saudáveis com idosos com diabetes, ficou evidente que a captação independente da insulina se encontra prejudicada, tanto em euglicemia quanto na hiperglicemia.22 Um dos potenciais mecanismos para explicar tal achado é a diminuição na capacidade de expressar na parede celular transportadores de glicose independentes de insulina, como o GLUT2, ou a capacidade que a glicose tem de ativar determinadas enzimas que facilitam o transporte de glicose independente de insulina. Entretanto, o mecanismo principal 662
que agrava a glicemia pós-prandial é a sarcopenia, a qual promove redução da expressão dos receptores de glicose dependentes da insulina, GLUT4, além de ser um marcador de fragilidade no idoso.21,22 Em relação aos hormônios contrarreguladores, nos pacientes idosos não portadores de diabetes ocorre uma menor responsividade do glucagon frente à hipoglicemia, associada a uma resposta normal dos outros hormônios contrarreguladores (epinefrina, GH e cortisol).22 No paciente idoso com diabetes, a resposta ao glucagon está ainda mais comprometida e, em compensação, acontece um aumento da resposta da epinefrina.23,24 Também foi descrita uma menor sintomatologia nos pacientes em situação de hipoglicemia, e, muitas vezes, ocorrem alentecimento psicomotor e distúrbios de atenção, o que dificulta desse modo o diagnóstico e compromete a qualidade de vida.23,24
Diagnóstico
C C
Clínico
Os pacientes idosos tendem a não apresentar os sintomas habituais do diabetes, como emagrecimento, poliúria e polidipsia.6,25 Nesse grupo etário, a hiperglicemia em geral se apresenta como desidratação e hiperosmolalidade sanguínea (principalmente nos indivíduos com algum grau de demência), que podem ser explicadas por alterações no centro regulatório da osmolalidade localizado no hipotálamo, bem como por incontinência urinária, justificada pelo aumento da diurese.26 As queixas mais comuns são visão turva (associada a hiperglicemia e catarata), infecções cutâneas e vaginais, além de alentecimento, que são vinculados à idade e podem ser ignorados pelos profissionais da saúde.25 Além disso, a hiperglicemia crônica aumenta o risco de quedas, depressão, demência e iatrogenia, provocada pela polifarmácia resultante das potenciais múltiplas comorbidades do paciente idoso.27,28 C
Laboratorial
Os critérios diagnósticos para os pacientes idosos são idênticos aos dos pacientes jovens. Os critérios atuais recomendados pela Associação Americana de Diabetes (ADA) são: (1) duas glicemias de jejum ≥ 126 mg/dL; (2) uma glicemia aleatória ≥ 200 mg/dL associada a sintomas e uma glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL; (3) teste oral de tolerância à glicose (TOTG) com glicemia ≥ 200 mg/dL duas horas após sobrecarga com 75 g de glicose anidra.1,6,29,30
Tratamento
C
O tratamento do DM em idosos deve se basear em dois pilares: (1) controlar de modo adequado da glicemia para evitar complicações micro e macrovasculares e agravamento de síndromes geriátricas, como incontinências, quedas e iatrogenia; (2) evitar hipoglicemias, que nessa faixa etária elevam o risco de mortalidade.1,6,8 Por esse motivo, devem-se objetivar metas glicêmicas não tão rigorosas, ou seja: glicemia de jejum entre 100 e 140 mg/
Capítulo 52 | Tratamento do Diabetes Mellitus no Idoso
dL, glicemia pós-prandial entre 120 e 180 mg/dL e hemoglobina glicada (HbA1c ou A1C) entre 7,5 e 8,5% (de acordo com a academia europeia) e entre 7 e 8% (segundo a academia americana), sendo as faixas mais elevadas sugeridas para idosos fragilizados ou com idade > 80 anos.1,6,31–33 Assim como em pacientes mais jovens, o tratamento do DM2 no idoso envolve uma equipe multiprofissional e inclui mudanças do estilo de vida (dieta e atividade física) e medicações.33 C
Mudanças no estilo de vida
Ao contrário de pacientes mais jovens, muitos dos idosos com DM2 não estão acima do peso. Assim, recomenda-se a perda de peso apenas para pacientes que se encontrem em 20% acima de seu peso ideal, visto que a exclusão do açúcar da dieta muitas vezes já possibilita bons resultados.33 Exercícios aeróbicos e de resistência mostram-se úteis na melhora da qualidade de vida desses pacientes e ajudam a melhorar o perfil lipídico e a pressão arterial, com aumento da massa muscular e da massa óssea, além de diminuir o risco de quedas. Após uma investigação cardiológica para detectar pacientes com maior risco de eventos cardiovasculares e arritmias, como modelo de atividade física indicam-se caminhadas moderadas, com duração de 20 a 30 min e frequência de 3 vezes/semana. Nos pacientes com contraindicação a caminhadas, indicam-se atividades aquáticas em substituição.1,6,39 É importante ressaltar a necessidade do ajuste da dose de insulina antes das atividades físicas nos pacientes que estejam em uso de insulina regular ou análogos de ação ultrarrápida (Lispro, Aspart ou Glulisina) para evitar hipoglicemias durante essas atividades. Da mesma maneira, é fundamental uma boa orientação em relação aos calçados para evitar lesões nos pés.1,6,33 C
Terapia medicamentosa
A escolha do medicamento deve ser individualizada para cada paciente, sendo importante observar alguns fatores: tempo de diabetes, comorbidades, presença ou não de demência, posologia e risco de hipoglicemias, entre outros.1,6 Segundo a ADA, o passo inicial, uma vez realizado o diagnóstico, é associar a mudança do estilo de vida à metformina.34
Biguanidas A metformina (METF) é um único representante das biguanidas comercialmente disponível. Seu efeito maior
é diminuir a produção hepática de glicose e, consequentemente, diminuir a glicemia de jejum.35,36 Quando introduzida de modo isolado, a METF apresenta capacidade de redução de até 1,5% na A1C.37 A grande vantagem da METF é o baixo risco de apresentar hipoglicemia, principalmente quando utilizada em monoterapia,38 e a vantagem adicional é uma discreta redução ou manutenção do peso do paciente.39 A METF geralmente é bem tolerada, mas efeitos adversos gastrintestinais ocorrem em até 20% dos pacientes.35 Seu efeito colateral mais temido é a acidose láctica, que ocorre apenas excepcionalmente.35,40 Outro efeito indesejado do uso da METF é a diminuição da absorção de cobalamina, que muitas vezes resulta em sintomas de deficiência da vitamina B12, sobretudo em idosos.41,42 A dose terapêutica varia de 500 mg a 2,55 g/dia, mas efeitos benéficos em geral não são observados com doses > 2 g/dia, as quais aumentam os efeitos colaterais e, consequentemente, diminuem a adesão à medicação.34,35 A METF está contraindicada em pacientes com clearance de creatinina (CrCl) < 40 mL/min, creatinina sérica > 1,5 mg/dL em homens e > 1,4 mg/dL em mulheres, hepatopatas, alcoólicos e pacientes com insuficiência coronariana, em função do maior risco de acidose láctica.34,35,37
Sulfonilureias As sulfonilureias (SULF) atuam diminuindo a glicemia, por meio da estimulação da secreção pancreática de insulina, independentemente da glicemia. Em geral, são classificadas como de primeira (clorpropamida) ou segunda geração (glibenclamida, glipizida, gliclazida e glimepirida) (Quadro 52.1). Têm potência similar à da metformina e propiciam redução de até 1,5% nos valores da HbA1c. Contudo, diferentemente da metformina, as SULF apresentam como efeito colateral principal a hipoglicemia, que é mais frequente justamente nos idosos.43,44 Clorpropamida (Diabinese®) e glibenclamida (Daonil® etc.) são os fármacos que mais causam hipoglicemia, por isso devem ser evitados nessa população.43,44 O aumento da mortalidade devido à ocorrência de hipoglicemias foi relacionado com o uso de clorpropamida.43,44 Um outro efeito adverso comum das SULF é o ganho de peso.34,44 Gliclazida MR (Diamicron MR®) e glimepirida (Amaryl® etc.) são as opções de escolha, pois causam menos hipoglicemias.43–45 Deve-se sempre iniciá-las com doses baixas (p. ex., 1 a 2 mg/dia de glimepirida e 30 mg/dia de gliclazida MR). Em razão de menor meia-vida e maior segurança em pacientes com redução do CrCl até 30 mL/min,46 tem preferência o uso da gliclazida MR.34,44
Quadro 52.1 Características das sulfonilureias. Medicamento
Dose média equivalente (mg)
Dose diária máxima (mg)
Meia-vida (h)
Duração de ação (h)
Via de eliminação
Clorpropamida Glibenclamida
250 5
500 20
36 10
60 18 a 24
Gliclazida
80
320
6 a 12
16 a 24
Glicazida MR
30
120
20
24
Glipizida
5
40
2a4
16 a 24
Glimepirida
2
8
9
24
Renal Renal 50% Biliar 50% Renal 70% Biliar 30% Renal 70% Biliar 30% Renal 80% Biliar 20% Renal 60% Biliar 40%
663
Endocrinologia Clínica
Tiazolidinedionas Glitazonas ou tiazolidinedionas (TZD) atuam modulando fatores de transcrição como o PPAR-gama, que resulta em uma maior sensibilidade muscular, dos adipócitos e hepatócitos à insulina.35,47Atualmente, apenas a pioglitazona (PIO) [Actos®, Piotaz® etc.; comp. 15 e 30 mg] está comercialmente disponível. A posologia recomendada é de 15 a 45 mg em dose única diária.48 Em monoterapia, a PIO reduz em até 1,4% a HbA1c, bem como melhora o perfil lipídico.48 Os principais efeitos colaterais da PIO são ganho de peso, retenção hídrica com potencial descompensação ou surgimento de insuficiência cardíaca e osteoporose, o que inclui aumento no risco de fratura.35,49 O uso da PIO está contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca classe III ou IV da classificação da New York Heart Association.35,48,50
Glinidas A exemplo das SULF, as glinidas, representadas pela nateglinida (Starlix®) e pela repaglinida (Prandin® etc.) (Quadro 52.2), aumentam a secreção pancreática de insulina, porém se ligam em um diferente sítio do receptor da célula beta.51 Glinidas têm meia-vida menor do que as das SULF e, por isso, precisam ser administradas com mais frequência (antes de cada refeição),34,51 o que dificulta muito a adesão ao tratamento. Em comparação às SULF,52 as glinidas apresentam menor risco de hipoglicemias e o mesmo ganho de peso. Contudo, são menos eficazes na redução da HbA1c34 e potencialmente induzem maior apoptose das células beta.53
Análogos do GLP-1 O glucagon like peptide-1 (GLP-1) é um peptídio produzido pelas células L do intestino proximal em resposta à alimentação. Sua principal função é estimular a secreção de insulina pelas células beta.54 Nos últimos anos, foram desenvolvidos análogos do GLP-1 para o tratamento do DM2, os quais são mais resistentes à degradação pela dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) do que o GLP-1 endógeno. No nosso meio, estão atualmente disponíveis liraglutide (Victoza®; 1,2 a 1,8 mg, em dose única diária) e exenatide (Byetta®; 5-10 Mg 2 ×/dia), aplicados SC. Outros compostos para administração semanal têm sido testados, entre eles, o Exenatide LAR (Bydureon®), o qual, nos estudos iniciais, mostrou-se mais eficaz e mais bem tolerado do que o Byetta®.55 Os fármacos liraglutide e exenatide estimulam a secreção de insulina, de maneira dependente da glicemia, inibem a produção de glucagon (assim, a produção hepática de glicose e a glicemia de jejum diminuem), retardam o esvaziamento gástrico (que ajuda na redução da glicemia pós-prandial) e, por ação central, inibem a fome e aumentam a saciedade.56,57 Esses medicamentos também propiciam uma diminuição média de 1% na A1C e de, aproximadamente, 3 kg no peso corporal. Na maioria dos estudos, foram usados exenatide e liraglutide em associação a metformina e/ou uma sulfonilureia.56–59 Os principais efeitos colaterais são náuseas, vômitos e diarreia.56,57 É raro ocorrer hipoglicemia, já que a liberação
de insulina é dependente de glicose.56,58,59 Alguns casos de pancreatite foram associados à terapia com análogos do GLP1.60,61 Contraindicações para o uso desses fármacos são a presença de CrCl < 30 mL/min e histórico de pancreatite.60
Inibidores da DPP-4 A enzima DPP-4 é responsável pela degradação do GLP-1 endógeno dentro de 3 min após ele ser liberado. Foi então desenvolvida a classe dos inibidores da DPP-4 (In-DPP-4), também chamados de gliptinas, que têm como objetivo manter um maior efeito do GLP-1 endógeno.62,63 Em comparação com os análogos do GLP-1, os inibidores da DPP-4 apresentam uma grande vantagem: são administrados por via oral. No entanto, são menos potentes e aparentemente não alteram os mecanismos de fome e saciedade; por isso, não provocam redução ponderal.58,62,63 Os primeiros In-DPP-4 comercializados foram vildagliptina (Galvus®) e sitagliptina (Januvia®). Mais recentemente, saxagliptina (Onglyza®) e linagliptina (Trayenta®) foram lançadas, enquanto outros compostos estão sendo testados. Os diversos In-DPP-4 aparentemente têm capacidade similar na redução da A1C. No entanto, apresentam características farmacocinéticas distintas que podem ser úteis em algumas condições clínicas (p. ex., insuficiência renal crônica [IRC] e doenças hepáticas crônicas) ou para evitar eventuais interações medicamentosas (Quadro 52.3).62 Nos casos de IRC com CrCl < 50 mL/min, recomendam-se sitagliptina, vildagliptina e saxagliptina com redução de 50% da dose, ao passo que, nos pacientes com CrCl < 30 mL/min, a dose máxima da vildagliptina deve ser 25 mg/dia. Nas duas situações, pode-se usar linagliptina na dose habitual (5 mg/dia).64–66 Em monoterapia, os In-DPP-4 apresentam eficácia comparável a MET, SULF e glitazonas na redução da HbA1c (0,6 a 1%).62,63,67 Melhores resultados são observados quando os In-DPP-4 são associados à metformina.62,63 Em comparação com as SULF, apresentam a vantagem de causar menos hipoglicemia (o que é bastante vantajoso, particularmente para os idosos) e não induzir ganho de peso. Contudo, têm custo mais elevado. Em relação à metformina, a maior vantagem é a ausência de efeitos adversos gastrintestinais. As principais vantagens dos In-DPP-4 sobre as glitazonas são ter efeito neutro sobre peso, não causar retenção hídrica nem risco aumentado para ICC (particularmente indesejáveis e perigosos para os idosos).58,62 No entanto, um importante inconveniente para o emprego dos In-DPP-4 é a falta de dados definitivos sobre sua segurança a longo prazo,35 já que são medicações relativamente recentes. A vildagliptina também foi estudada em pacientes usuários de insulina. Os pacientes foram randomizados entre vildagliptina e placebo, mantendo-se a dose da insulina. Como resultado, os pacientes do grupo vildagliptina apresentaram maior redução da A1C e menor incidência de hipoglicemia, mesmo sem diferença na dose de insulina entre os grupos.68 Nesse estudo, novamente observou-se uma maior redução da A1C no grupo de idosos. Essa melhor resposta à vildagliptina entre os idosos pode ser explicada devido à maior secreção de
Quadro 52.2 Características das glinidas.
Nateglinida (Starlix® etc.) Repaglinida (Prandin® etc.)
664
Apresentação
Dose por refeição
Duração de ação
Metabolização
Excreção
Comp. 60 mg Comp. 0,5/1/2 mg
60 a 120 mg 0,5 a 4 mg
3a4h 3a4h
Hepática Hepática
Fecal Renal
Capítulo 52 | Tratamento do Diabetes Mellitus no Idoso
Quadro 52.3 Perfil farmacocinético das gliptinas. Composto
Dose
Meia-vida
Inibição da DPP-4
Metabolismo
Via de eliminação
Interação medicamentosa
Vildagliptina (Galvus®)
50 mg 2 ×/ dia
1,5 a 4,5 h
Máx. – 95% > 80% 12 h pós-dose
Hidrolisada no fígado a metabólito inativo
Nenhuma conhecida
Sitagliptina (Januvia®) Saxagliptina (Onglyza®)
100 mg QD
8 a 24 h
Não significativamente metabolizada
5 mg QD
2 a 4 h (fármaco) 3a7h (metabólito)
Máx. – 97% > 80% 24 h pós-dose Máx. – 80% 70% 24 h pós-dose
Renal ( 22% como fármaco e 55% como metabólito) Renal ( 80%, não modificada)
Algum metabolismo a metabólito ativo
Renal ( 12 a 29% como fármaco e 21 a 52% como metabólito)
Linagliptina (Trayenta®) Alogliptina (Nesina®)
5 mg QD
10 a 40 h
Não significativamente metabolizada
Renal (> 70%, não modificada)
25 mg QD
12 a 21 h
Máx. – 80% 70% 24 h pós-dose Máx. – 90% 75% 24 h pós-dose
Cautela com fármacos metabolizados pelo sistema CYP3A4/5 (claritromicina, telitromicina, itraconazol, cetoconazol, indinavir, atazanavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir e saquinavir Nenhuma conhecida
Não significativamente metabolizada
Primariamente renal (60 a 70%)
Nenhuma conhecida
Nenhuma conhecida
QD: 1 ×/dia. Adaptado da Ref. 62.
glucagon nessa população, conforme visto em estudo relativamente recente.69
Inibidores da alfaglicosidase Essa classe de medicamentos, representada em nosso meio pela acarbose, atua diminuindo a absorção de glicose intestinal, devido à inibição da alfaglicosidase (enzima responsável pela quebra de carboidratos no intestino delgado). Isso explica o fato de sua eficácia ser maior na redução da glicemia de jejum (GJ) do que a glicemia pós-prandial (GPP). A redução na A1C pode atingir 0,5 a 0,8%.70–72 Os principais efeitos colaterais são os sintomas gastrintestinais, como flatulência e diarreia, decorrentes da maior chegada de carboidratos ao cólon. A vantagem da acarbose é não acarretar hipoglicemias.34,70–72 A posologia da acarbose varia de 50 a 100 mg antes das refeições e pode ser administrada até 3 ×/dia.70–72A utilização da acarbose fica muito limitada em função de seus efeitos colaterais gastrintestinais,71 particularmente indesejáveis para os idosos.1,6
Insulinas Existem diversos estudos que tentam elucidar qual a melhor estratégia para insulinização do paciente idoso, porém, em sua maioria, são estudos pequenos e apresentam resultados controversos entre si. Deve-se, novamente, individualizar cada caso e evitar fórmulas rígidas para a distribuição das doses, para assim obter melhores resultados, com menos efeitos colaterais. Vale ressaltar as dificuldades muitas vezes encontradas pelos pacientes nessa faixa etária, como diminuição da acuidade visual, demência, depressão, tremores e polifarmácia, entre outros.1,6,8 Entretanto, nos idosos com perda de peso, fragilidade e descontrole metabólico importante, o uso de insulina deve ser considerado.1
Tipos de insulinas Existem diversos tipos de insulinas, com diferentes farmacocinéticas (Quadro 52.4), que são divididas basicamente em quatro grupos, de acordo com o modo de ação, após a aplicação por via SC:
■ Ação ultrarrápida: nesse grupo, incluem-se os análogos insulínicos Lispro (Humalog®), Aspart (NovoRapid®) e Glulisina (Apidra®), que apresentam início de ação entre 10 e 30 min, com pico de ação entre 30 e 90 min e duração de até 5 h (Figura 52.1)73–75 ■ Ação rápida: esse grupo é representado pela insulina regular, que se caracteriza por início de ação após 30 min a 1 h, pico de ação entre 2 e 3 h e duração de até 10 h73–75 ■ Ação intermediária: a esse grupo pertence a insulina NPH, com início de ação de 2 a 4 h, pico de 4 a 10 h e duração de até 18 h. Também se incluem as insulinas Aspart bifásica (combinação de Aspart e Aspart protamina) e Lispro bifásica (combinação de Lispro e Lispro protamina)73–75 ■ Ação lenta: nesse grupo, incluem-se os análogos insulínicos Glargina (Lantus®) e Detemir (Levemir®), com ação teoricamente mais estável e sem picos, bem como duração de ação até 24 h. A Glargina é administrada em dose única, ao passo que, para a maioria das pacientes, duas aplicações diárias se fazem necessárias para a insulina Detemir.74,75
Esquemas de insulinização A maneira mais eficaz de estabelecer um regime de insulinização para o idoso seria, em um primeiro momento, controlar a glicemia de jejum (GJ), mantendo os fármacos orais com adição das insulinas NPH ou detemir (ao deitar), ou Glargina (pela manhã ou à noite). A dose inicial de 0,2 U/kg deve ser Quadro 52.4 Características das insulinas. Insulina
Início
Pico
Duração
Regular Aspart Lispro NPH Glargina Detemir Insulina humana bifásica 70/30 Insulina Aspart bifásica 70/30 Insulina Lispro bifásica 75/25
30 a 60 min 10 a 20 min 5 a 15 min 2a4h 2a4h 0,8 a 2 h 30 a 60 min 10 a 20 min 15 a 30 min
2a3h 40 a 50 min 30 a 90 min 4 a 10 h Sem pico Sem pico 2 a 16 h 1a4h 0,5 a 2,5 h
8 a 10 h 3a5h 4a6h 12 a 18 h Até 24 h Até 24 h 18 a 24 h Até 24 h Até 24 h
665
Endocrinologia Clínica
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Figura 52.1 Perfil farmacocinético das insulinas.
titulada até ser atingida uma GJ em torno de 110 mg/dL. Caso a glicemia pré-jantar permaneça elevada (> 140 mg/dL), pode-se considerar a utilização das insulinas NPH ou Detemir (0,3 U/kg), em doses fracionadas (50% pela manhã e 50% ao deitar), mantendo a dose dos antidiabéticos orais. Como alternativa, podem-se usar as insulinas Aspart ou Lispro bifásicas antes do café da manhã e do jantar. Caso não se obtenha um controle pós-prandial adequado, será necessário vislumbrar a insulinização plena, pelo esquema basal/bolus, que visa mimetizar a fisiologia pancreática de um paciente sem diabetes. Tal esquema é realizado de preferência com a combinação da glargina (em dose única diária) com um dos análogos de ação ultrarrápida, antes de cada refeição.35,76,77 O principal efeito colateral das insulinas é a hipoglicemia. Na sua escolha, vale a pena considerar, sobretudo para os idosos, a maior ocorrência de hipoglicemia quando se empregam a NPH e a regular, em comparação aos análogos insulínicos.74,75
Medidas adicionais
C
Na prevenção das complicações cardiovasculares, é de extrema importância também o adequado controle da pressão arterial (PA) e de lipídios. Nesse contexto, a exemplo dos indivíduos mais jovens, deve-se ter como metas: (1) colesterol LDL < 100 mg/dL e (2) PA < 130/80 mmHg, desde que bem tolerada pelo paciente. Deve-se também considerar o uso do ácido acetilsalicílico (AAS), se não houver contraindicação para esse medicamento.1,78
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C
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53
Pré-diabetes | Diagnóstico e Tratamento Rodrigo Nunes Lamounier e Marcio Weissheimer Lauria
Introdução
C
Diabetes mellitus (DM) é um grupo de doenças metabólicas caracterizado por hiperglicemia resultante de defeitos na secreção ou ação da insulina, ou, o que é mais comum, em ambos.1 Os valores de corte para o diagnóstico DM baseiam-se na associação observada entre níveis glicêmicos e grande aumento na prevalência de complicações microvasculares, consideradas específicas do DM, especialmente a retinopatia e a nefropatia.2 Em 1979, a principal entidade do governo norte-americano para coleta, análise e disseminação de dados relacionados ao DM e suas complicações, o National Diabetes Data Group (NDDG), apresentou, pela primeira vez, o conceito de um estado metabólico intermediário entre a homeostase normal da glicose (euglicemia) e o DM, denominado intolerância à glicose.3 Em 1997, o Comitê de Especialistas no Diagnóstico e Classificação do Diabetes da Associação Americana de Diabetes (ADA) ampliou esse conceito, definindo a glicemia de jejum alterada (impaired fasting glucose – IFG) e a tolerância diminuída à glicose (impaired glucose tolerance – IGT).4 Ambas as categorias foram referidas como prédiabetes e são consideradas condições de alto risco para o desenvolvimento de DM tipo 2.4 Além disso, complicações micro e macrovasculares, como retinopatia, nefropatia, neuropatia e doença cardiovascular, já podem estar presentes em casos de pré-diabetes.1,2,4 O critério de classificação de pré-diabetes evoluiu ao longo do tempo. Em 1979, o NDDG estabelecia que intolerância à glicose se caracterizava pela presença concomitante das 3 condições a seguir: a) glicemia de jejum (GJ) < 140 mg/dL; b) glicemia entre 140
Capítulo 53 | Pré-diabetes | Diagnóstico e Tratamento
e 199, 2 h após o teste oral de tolerância à glicose (TOTG); c) pelo menos 1 valor de glicemia > 200 mg/dL, 30, 60 ou 90 min durante o TOTG. Em 1980, a Organização Mundial da Saúde (OMS) simplificou, estabelecendo dois critérios, em vez dos 3 antes citados, ou seja, GJ < 140 mg/dL e glicemia de 2 h no TOTG (após a administração oral de 75 g de glicose anidra) entre 140 e 199 mg/dL.5 Observações epidemiológicas indicavam, contudo, que o valor de corte da glicemia de jejum para o diagnóstico de DM selecionava indivíduos com grau de hiperglicemia mais acentuado do que o critério de 200 mg/dL para a glicemia de 2 h no TOTG. Além disso, alguns dados apontavam aumento na incidência de retinopatia já com glicemia em torno de 126 mg/dL. Assim, a ADA (em 1997) e a OMS (em 1998) alteraram o critério diagnóstico do DM, diminuindo o valor da GJ de 140 mg/dL para 126 mg/dL.4 Ambas as entidades definiram também dois estados intermediários da homeostase glicêmica, caracterizados por hiperglicemia em nível inferior àquele que caracterizava o diagnóstico de DM, a tolerância diminuída à glicose (IGT), caracterizada por glicemia de 2 h no TOTG entre 140 e 199 e a glicemia de jejum alterada (IFG), caracterizada por glicemia de jejum entre 110 e 125 mg/dL.4 O uso dos valores intermediários foi abandonado a fim de simplificar os critérios e também em função da boa correlação da glicemia de 2 h com a retinopatia. IGT e IFG podem ser observados em estágio intermediário de qualquer das doenças hiperglicemiantes que levam ao DM, conforme caracterização da ADA.1 Pré-diabetes aumenta em 3 a 10 vezes o risco absoluto a curto prazo de desenvolver diabetes, dependendo da população estudada.1 Em 2003, o critério de normalidade para a GJ foi diminuído de < 110 mg/dL para < 100 mg/dL.5 Essa medida aumentou em 2 a 3 vezes a prevalência de pré-diabetes.2 O teste preferencial para o diagnóstico do DM é a glicemia de jejum, em razão de praticidade e custo, ao passo que o TOTG deve ser realizado naqueles com IFG, ou naqueles em que, mesmo com GJ normal, exista a suspeita de diabetes.1 Em 2010, o valor de hemoglobina glicada (HbA1c ou A1C) ≥ 6,5% passou a ser considerado critério diagnóstico de diabetes, desde que confirmado em, pelo menos, duas ocasiões.7 Essa decisão foi corroborada por dados que mostraram aumento na incidência de retinopatia com níveis de HbA1c a partir de 6,5%.4,8 A partir de então, indivíduos com HbA1c entre 5,7 e 6,4% passaram a ser considerados portadores de pré-diabetes.7,9 É importante salientar que, para todos os 3 testes, o risco é contínuo, estendendo-se inclusive abaixo do limite inferior da faixa e tornando-se desproporcionalmente maior nos limites superiores desses intervalos (Quadro 53.1).7,9 Em relação à adoção da HbA1c, é preciso ressaltar, entretanto, que há diversas condições que podem influenciar a relação entre glicemia e os níveis da A1C. Por exemplo, nos casos de algumas hemoglobinopatias, quando a presença de hemoglobina (Hb) fetal falsamente aumenta os níveis de A1C, enquanto a anemia falciforme e a hemoglobina C os dimiQuadro 53.1 Categorias de risco aumentado para diabetes tipo 2 (pré-diabetes). t(MJDFNJBEFKFKVNFOUSFFNHE- glicemia de jejum alterada) ou t(MJDFNJBEFIOP505(HFOUSFFNHE-OP505(H tolerância diminuída à glicose) ou t)C"DFOUSF F EFIOP505(H
nuem. Doenças com alterações no turnover dos eritrócitos, como hemólise, cirrose hepática, perdas agudas ou crônicas de sangue ou transfusões, podem levar a níveis anormalmente baixos da A1C, diminuindo a sensibilidade do teste nesses casos.9–11 Resultados falso-positivos podem ocorrer em idosos, pessoas com deficiência de ferro ou naquelas geneticamente predispostas a apresentar maior glicação da Hb, como é o caso dos indivíduos da raça negra. Estes últimos têm níveis mais elevados de HbA1c do que os brancos, em relação à glicemia, sendo que as diferenças tendem a ser maiores com níveis mais elevados de intolerância à glicose.12 Portanto, nos casos mencionados, deve-se optar pelos testes tradicionais de diagnóstico.9
Epidemiologia do pré-diabetes
C
A detecção de indivíduos com alto risco de desenvolver diabetes mellitus (DM) é extremamente importante, e a implementação de programas para reduzir o risco de progressão da doença é um objetivo fundamental para diminuir os vários casos da doença. Ao longo dos anos, o termo pré-diabetes evoluiu e, hoje em dia, engloba diversas definições. Portanto, a epidemiologia do pré-diabetes depende também da definição utilizada. Diversos estudos epidemiológicos de diferentes países relataram a prevalência de IGT. Estimou-se que, em 2011, cerca de 344 milhões de pessoas em todo o mundo tinham diabetes, e que 7,9% dos indivíduos entre 20 e 79 anos apresentariam IGT. Para o ano de 2030, a expectativa é que esse número cresça para 472 milhões de pessoas, ou seja, 8,4% da população adulta.13 Entretanto, tais dados podem ainda subestimar os números reais. Um estudo populacional de larga escala na China, com mais de 45.000 pessoas com 20 anos ou mais de idade, encontrou prevalências de 15,5% (16,1% entre homens e 14,9% entre mulheres) para IGT e 9,7% para DM.14 A prevalência de ambas as condições aumentou com o peso e a idade. De fato, em indivíduos com 70 anos de idade ou mais, 26% tinham IGT, e 22% apresentavam DM.14 Em outros estudos, IGT mostrou-se mais comum no sexo feminino.2 Em um recente estudo, realizado em uma cidade do sertão pernambucano, as prevalências de DM e pré-diabetes, respectivamente, alcançaram 13,6% e 7,6%.15 No Quadro 53.2 consta a estimativa de prevalência de diabetes e IGT no mundo, segundo a Federação Internacional de Diabetes (IDF).12 Dados sobre prevalência de IFG não estão Quadro 53.2 &TUJNBUJWBTEBQSFWBMÐODJBEFEJBCFUFTFUPMFSÉODJB EJNJOVÓEBËHMJDPTF
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2011
2030
669
Endocrinologia Clínica
citados, uma vez que a IDF continua preconizando o valor de corte de 109 mg/dL para normalidade de glicemia,12 enquanto a ADA e outras entidades defendem o valor de 99 mg/dL.16 O risco de pessoas com IGT desenvolverem DM não é uniforme, com taxas de incidência que variam de 35 a 87 por 1.000 pessoas-ano em diferentes estudos, e também de acordo com a magnitude da hiperglicemia. O mesmo se aplica à IFG, em que a taxa de incidência de DM varia de 5,7 por 1.000 pessoas-ano, naqueles com glicemia de jejum (GJ) entre 100 e 108 mg/dL a 43,2 por 1.000 pessoas-ano na faixa glicêmica de 110 a 124 mg/dL.2 Apesar de o pré-diabetes caracterizar uma situação de risco aumentado para o desenvolvimento de diabetes, em estudo realizado nas ilhas Maurício, população com alta prevalência de DM tipo 2, a incidência em 5 anos foi de cerca de 15% para GJ entre 99 e 103 mg/dL, chegando a, aproximadamente, 30% para GJ entre 110 e 124 mg/dL.17 Como comentado, vários estudos mostraram aumento de 2 a 3 vezes na prevalência de IFG com a redução no limiar glicêmico de < 110 para < 100 mg/dL.2,18
Fisiopatologia
C
A glicemia representa o equilíbrio entre a entrada de glicose na circulação e a sua saída, por meio de metabolismo celular e excreção. Liberação excessiva ou remoção diminuída (ou a combinação de ambas as condições) resulta em aumento da glicemia. Entrada e saída de glicose na corrente sanguínea estão relacionadas a múltiplos mecanismos regulatórios, sendo que insulina e glucagon muitas vezes determinam a entrada de glicose na circulação, ao passo que a insulina essencialmente regula sua saída.19,20 Em circunstâncias normais de jejum, a maioria da glicose é produzida pelo fígado, com o rim tendo uma contribuição pequena. Juntos, esses processos são referidos como a produção endógena de glicose (EGP). No fígado, a glicose é sintetizada em proporção semelhante a partir de gliconeogênese e glicogenólise, assim como pela captação pela corrente sanguínea.19–21 Durante a absorção de uma sobrecarga oral de glicose ou uma refeição complexa, a produção endógena de glicose é suprimida em indivíduos com tolerância normal à glicose (NGT), fenômeno que está prejudicado no diabetes e no prédiabetes.21,22 No pré-diabetes, a produção endógena de glicose é suprimida no período pós-absortivo para valores absolutos normais, mas em um nível de insulina circulante superior àquele observado em indivíduos com NGT.22 A glicemia plasmática aumenta muito pouco, mesmo na presença de grande resistência insulínica (RI), desde que a resposta da célula B a essa resistência seja adequada. A hiperglicemia que define pré-diabetes aparece quando alguns aspectoschave da função da célula B se tornam defeituosos, de modo que, em indivíduos predispostos, desenvolvem hiperglicemia aqueles que não conseguem compensar a RI com aumento compensatório na secreção de insulina.21 As anormalidades da homeostase glicêmica são parte de uma série de anormalidades que se apresentam recorrentemente entre os indivíduos com IGT/IFG. Em comparação com indivíduos que apresentam glicemia normal, aqueles com pré-diabetes apresentam maior história familiar de diabetes, tendem a ser mais velhos, são mais pesados, têm um padrão de distribuição de gordura corporal mais central, bem como valores mais altos de frequência cardíaca de repouso e de pres670
são arterial sistólica e diastólica. Ademais, nesses indivíduos, é mais frequente o achado de níveis circulantes elevados de triglicérides e ácidos graxos livres, associados a concentrações de colesterol HDL geralmente mais baixas.2,21 Em comparação com indivíduos normais, pacientes com IFG ou IGT têm também níveis mais elevados de insulina e peptídio C, além de aumentada EGP, o que reflete a presença de RI hepática e extra-hepática.19,20 Recentemente, foi constatado que há diferentes defeitos nas células B entre pacientes com pré-diabetes.23 Quando ajustado para o nível existente de resistência à insulina, a primeira fase de secreção de insulina mostrou-se significativamente reduzida em ambas, IFG e IGT, ao passo que a diminuição da segunda fase da secreção de insulina foi detectada apenas no IGT.23 Os hormônios incretínicos, GLP-1 (peptídio semelhante ao glucagon-1) e GIP (polipeptídio insulinotrópico glicosedependente) são peptídios produzidos por células endócrinas da mucosa do intestino delgado em resposta à ingestão de nutrientes.24 Eles são responsáveis por, aproximadamente, 90% do chamado “efeito incretínico” (estímulo intestinal à produção de insulina), o qual pode estar diminuído no DM2.25 Isso se deve à deficiência na secreção de GLP-1 e resistência à ação do GIP.26 Deficiência de GLP-1 pode também ser observada em indivíduos com IGT e se acentua continuamente com a progressão para DM2.27,28 A resistência insulínica no fígado ou no tecido periférico e a sinalização defeituosa da glicose na célula B são os determinantes fisiológicos centrais para a hiperglicemia.27,29 Embora os aspectos genéticos afetem a função da célula B , o ganho de peso é a característica adquirida mais importante na determinação da resistência à insulina.27 A alta prevalência de dislipidemia e aumento da pressão arterial no pré-diabetes caracterizam um potencial risco aterogênico.
Tratamento do pré-diabetes
C C
Razões para intervenção
O pré-diabetes está associado a um risco de desenvolvimento de diabetes tipo 2 a curto e médio prazos, além de estar relacionado com doenças cardiovasculares e também microvasculares.2,21 Aproximadamente 50% dos indivíduos com IGT irá progredir para diabetes ao longo da vida. A progressão anual varia de 2 a 11% ao ano, dependendo da população estudada.30–32 Isso representa um risco relativo de 3 a 10 vezes em relação à população normal. Além disso, pacientes com glicemia no tercil superior da faixa de referência para IGT estão muito próximos do maior nível de resistência à insulina e já apresentaram perda de cerca de 80% da função da célula B.33,34 Conforme mencionado anteriormente, estudos epidemiológicos e de intervenção indicam um risco cardiovascular dobrado em pacientes com pré-diabetes em comparação com indivíduos sem IFG ou IGT.35,36 Esses indivíduos apresentam os mesmos fatores de risco cardiovasculares (disglicemia, dislipidemia, hipertensão, obesidade, sedentarismo, resistência à insulina, estado pró-coagulante, disfunção endotelial e inflamação) que colocam os pacientes diabéticos como alto risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares.37,38 Curiosamente, embora as complicações microvasculares tenham sido descritas como características de pacientes diabéticos, alguns estudos evidenciaram uma prevalência
Capítulo 53 | Pré-diabetes | Diagnóstico e Tratamento
de retinopatia em 9 a 16% dos pacientes com pré-diabetes, com marcante aumento, sobretudo nos decis mais elevados de glicemias.32,39 Também foi constatada relação entre IGT e microalbuminúria,40 e 40% dos portadores de neuropatia periférica idiopática apresenta IGT.41 Percebe-se, portanto, que os limites que separam o pré-diabetes do diabetes são arbitrários e não estão muito claros em alguns casos. C
Evidências para intervenção
Os principais benefícios do tratamento do pré-diabetes, à luz das evidências científicas atuais, estão relacionados à prevenção ou ao retardo do surgimento do diabetes. Muitas vezes, essa distinção não é possível, e apenas estudos a longo prazo poderiam separar real prevenção de adiamento ou até mascaramento. O Quadro 53.3 resume os dados dos principais estudos de intervenção com pacientes pré-diabéticos com o objetivo de prevenção do diabetes. Com base nesses estudos, as mudanças no estilo de vida (MEV) são universalmente aceitas como a principal estratégia terapêutica inicial. Essas modificações foram variáveis de um estudo para o outro, tanto na recomendação quanto na adesão dos pacientes, mas ficou claro que, isoladamente, podem diminuir bastante o risco de progressão para o diabetes tipo
2.42,43 Em geral, intervenções no estilo de vida incluem um decréscimo na ingestão calórica, incremento na atividade física para, pelo menos, 150 min semanais e perda de 5 a 7% do peso inicial.44 Existe uma enorme dificuldade em manter essas metas a longo prazo. Mesmo em estudos clínicos, a taxa de reganho de peso é elevada.44–46 Na prática clínica, essa dificuldade torna-se ainda maior. Mesmo assim, o benefício na prevenção pode ser percebido a longo prazo.44–46 Dados recentes do Finnish Diabetes Prevention Study48 demonstraram que a redução do risco de desenvolvimento de DM2 após as intervenções no estilo de vida está relacionada à melhoria da sensibilidade insulínica (SI), juntamente com a perda de peso. A melhora da SI também pode ter efeitos benéficos sobre a preservação de função das células B.47,48 Além das dificuldades de adesão às MEV a longo prazo, cerca de 40 a 50% dos indivíduos com IGT que perdem peso efetivamente ainda evoluem para DM2, tornando-se necessárias outras estratégias adicionais de prevenção.44,47 Assim, uma série de intervenções secundárias é descrita para prevenção de pré-diabetes, sobretudo em pacientes de alto risco de progressão ou para os casos em que as MEV não foram conseguidas ou se mostraram malsucedidas. Dentre as estratégias farmacológicas, o uso da metformina (METF) é o mais aceito atualmente, e já foi testado em monoterapia, em comparação com as MEV31 ou associada a
Quadro 53.3 1SJODJQBJTFTUVEPTDMÓOJDPTOBQSFWFOÎÍPEPEJBCFUFTUJQP %. Autores 5VPNJMFIUPet al. 'JOOJTI%JBCFUFT 1SFWFOUJPO4UVEZ
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671
Endocrinologia Clínica
elas.49 METF foi também foi empregada em combinação com rosiglitazona,50 pioglitazona51 e pioglitazona + exenatide.51 No estudo DPP (Diabetes Prevention Program),31 a redução da progressão de IGT para DM2 foi maior com MEV do que com METF (58% vs. 31%). Em contrapartida, um estudo indiano mostrou que, em comparação com o grupo-controle, a redução no risco relativo de progressão para DM2 foi similar com as duas estratégias (28,5% com MEV e 26,4% com METF).49 Ademais, a combinação de METF e MEV não conferiu benefício adicional (28,2%).49 Em contrapartida, a METF pode promover discreta, mas sustentável, perda de peso quando utilizada em doses mais elevadas.45 A METF tem custo baixo e geralmente é bem tolerada, mas pode causar efeitos colaterais gastrintestinais frequentes, que em geral causam a interrupção do tratamento em cerca de 5% dos pacientes. Esse medicamento é contraindicado em pacientes com risco para acidose láctica, sobretudo em casos de insuficiências hepática e renal crônicas.52 As glitazonas também foram estudadas na prevenção de diabetes em pacientes com IGT. Os resultados dos estudos com a troglitazona,53 pioglitazona55 e rosiglitazona56 foram bastante promissores, com elevadas taxas de prevenção da progressão para DM2 (Quadro 53.3). Apesar disso, o custo elevado associado a uma série de efeitos adversos – particularmente, hepatotoxicidade (com troglitazona), ganho de peso, retenção hídrica, descompensação cardíaca e fraturas ósseas – limitam o seu uso como medicamento de primeira linha na prevenção do DM2 em indivíduos com IGT.44 Troglitazona e rosiglitazona não são mais comercializadas no Brasil. Outro medicamento estudado foi a acarbose.57 Os resultados desse estudo foram favoráveis ao uso desse medicamento na prevenção de diabetes e também indicaram um potencial benefício na redução de eventos cardiovasculares.57 Entretanto, a alta taxa de descontinuação do medicamento durante o estudo devido ao desenvolvimento de efeitos colaterais limita a sua interpretação. Esse medicamento apresenta efeitos adversos gastrintestinais, sobretudo diarreia e flatulência, extremamente frequentes e limitantes.52 Terapias direcionadas para o tratamento da obesidade também produziram estudos que avaliaram um subgrupo de pacientes obesos com IGT. Merecem destaques o estudo do orlistat58 e o da cirurgia bariátrica.59,60 O orlistat demonstrou ser capaz de promover prevenção de diabetes em pacientes com IGT, associada à perda de peso. Nesse estudo, a taxa de descontinuação também foi elevada em virtude dos efeitos colaterais gastrintestinais que também são muito frequentes com o uso desse fármaco.58 Os resultados da cirurgia bariátrica são bastante impressionantes em termos de taxa de reversão das anormalidades glicêmicas e na prevenção do diabetes.44,59,60 Entretanto, a complexidade e a morbidade associada a esse procedimento são fatores primariamente limitantes.44,47 Os análogos do GLP-1 e os inibidores da dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4) – enzima que fisiologicamente rapidamente degrada o GLP-1 – são medicamentos que com frequência crescente vêm sendo utilizados no tratamento do DM2.61,62 Especula-se que eles também possam ser úteis na prevenção da doença e na preservação das células B .44,47 Embora já existam dados mostrando efeitos benéficos desses medicamentos nessa situação,63 estudos clínicos a longo prazo são necessários para atestar sua eficácia e sua segurança nos pacientes com pré-diabetes.44,47 Recententemente, foram divulgados os resultados do estudo ORIGIN, no qual o uso da insulina Glargina, por um período médio de 6,2 anos em pré-diabéticos, reduziu em cerca de 28% a progressão para DM2.64 672
Ao contrário da prevenção do diabetes, as evidências atuais do benefício do tratamento do pré-diabetes na redução de eventos cardiovasculares são escassas. Em uma recente metanálise,65 não houve redução da mortalidade geral ou cardiovascular e de IAM, havendo somente uma tendência à redução no risco de acidente vascular encefálico (AVC). Reconhece-se a dificuldade da realização de estudos que comprovem esse benefício pela necessidade de um tempo maior de seguimento. Por outro lado, vale ressaltar que indivíduos com IGT ou IFG apresentam discretas elevações da glicemia, e isso, por si só, é um fator relativamente fraco para doenças cardiovasculares.7 O controle dos diversos fatores de risco cardiovasculares que se associam ao pré-diabetes parece ser mais importante do que a simples correção de uma glicemia pouco alterada, no que se refere à prevenção de doenças cardiovasculares. Semelhantemente às doenças macrovasculares, não existem dados atuais que comprovem prevenção, estabilização e/ou reversão das doenças microvasculares em indivíduos tratados para o pré-diabetes. C
Como tratar e monitorar
A decisão de se tratar um paciente com pré-diabetes deve ser pautada pela completa compreensão de que qualquer terapia, para ter sucesso, requer adesão a longo prazo.2,44 Conforme exposto anteriormente, as mudanças no estilo de vida são a pedra fundamental do tratamento do pré-diabetes e são recomendadas por todas as diretrizes.14 O uso de terapia medicamentosa adicional para a prevenção do diabetes também é recomendado, mas não existe um consenso de qual seria o momento mais apropriado para a sua introdução. A ADA recomenda terapia não medicamentosa para todos os casos e coloca como opcional a introdução de imediato da metformina em pacientes de alto risco, definidos pelos seguintes fatores: idade < 60 anos, IMC > 35 kg/m2, história familiar positiva para diabetes em parentes de primeiro grau, história pregressa de diabetes gestacional, hipertrigliceridemia, HDL-c baixo, hipertensão e HbA1c entre 5,7 e 6,4%.1 A metformina deve ser titulada pela tolerabilidade do paciente, objetivando-se alcançar uma dose de 850 mg, 2 /dia. A Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) apresenta recomendações semelhantes, mas abre a possibilidade para o uso de acarbose ou pioglitazona como alternativas à metformina.66 Outras diretrizes, como a da Federação Internacional de Diabetes (IDF), recomendam a terapia medicamentosa somente para os pacientes que falharem na adesão às mudanças de estilo de vida ou que persistam disglicêmicos após a introdução dessas mudanças, em geral após 6 meses. Essa diretriz coloca como opções de terapia medicamentosa metformina, acarbose, orlistat, mas não as glitazonas, em função de seus efeitos colaterais.1 Recomenda-se monitoramento periódico anual dos pacientes com pré-diabetes por meio da medida da glicemia de jejum e HbA1c e, nos casos de maior risco, do TOTG. Pacientes devem ser avaliados de preferência após um período de suspensão dos medicamentos por pelo menos 2 semanas.2,14 Além do controle glicêmico, os pacientes portadores de pré-diabetes devem receber tratamento dos demais fatores de risco cardiovasculares presentes. Em virtude da limitação de dados sobre esses fatores em pacientes pré-diabéticos, recomendam-se as mesmas metas de controle pressórico e lipídico
Capítulo 53 | Pré-diabetes | Diagnóstico e Tratamento
adotadas para diabéticos.44,67 É recomendada também a dosagem de microalbuminúria anualmente.
Conclusão
C
O pré-diabetes representa uma entidade clínica que vem recebendo, a cada dia, mais atenção pela sua alta prevalência, fruto do estilo de vida inadequado e envelhecimento populacional associado a uma massificação da avaliação periódica da glicemia. Essa condição implica um risco elevado para o desenvolvimento de diabetes e de doenças micro e macrovasculares. As estratégias de tratamento objetivam minimizar esses riscos, sendo que, no momento, as evidências são mais contundentes na prevenção do diabetes com mudanças no estilo de vida, com base no combate ao sedentarismo e à obesidade.
Referências bibliográficas
C
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54
Insulinoterapia no Diabetes Tipo 1 Saulo Cavalcanti da Silva, João Eduardo Nunes Salles e Nelson Rassi
Introdução
C
A insulinoterapia é a base para o tratamento do diabetes mellitus tipo 1 (DM1), enquanto a orientação alimentar, a atividade física e o monitoramento glicêmico são procedimentos complementares na terapia dessa enfermidade. Antes da descoberta da insulina, quase 100% dos pacientes com DM1 morriam precocemente. O objetivo do tratamento do diabetes é manter a glicemia e a hemoglobina glicada (HbA1c ou A1C) o mais próximo possível da normalidade, com o intuito de controlar a sintomatologia dos pacientes e prevenir as complicações agudas (cetoacidose diabética) e crônicas (retinopatia, nefropatia, neuropatia e doença cardiovascular). Portanto, é de suma importância que o médico envolvido no cuidado desses pacientes, frequentemente crianças e adolescentes, aprenda e entenda por que e como usar a insulina de maneira apropriada e eficaz, propiciando ao paciente não apenas um bom controle metabólico, mas também bem-estar, crescimento e desenvolvimento normais, além uma vida ativa e independente.1–3 O Diabetes Control and Complications Trial (DCCT),3 finalizado em 1993, foi o primeiro estudo que mostrou a eficácia do tratamento intensivo do DM1 em reduzir a ocorrência das complicações microvasculares, bem como a relação inversa entre os valores da A1C e a prevalência dessas complicações.
Endocrinologia Clínica
Insulinas | Origem e farmacocinética
C
Quanto à sua origem, a insulina pode ser classificada em insulina animal, insulina humana e análogos de insulina. Durante muitos anos, dispunha-se no mercado nacional apenas de insulinas de origem animal (bovina, suína e mista). Com o passar do tempo, foram desenvolvidas insulinas humanas sintéticas, as quais, atualmente, representam 100% das insulinas NPH e Regular comercializadas no Brasil. Os análogos de insulina são moléculas que sofrem alterações em sua estrutura por meio de engenharia genética. Essas modificações podem ser a inclusão ou a adição de um ou mais aminoácidos com o objetivo de conferir alguma característica peculiar importante à molécula original. C
Insulina animal
Atualmente, as insulinas de origem animal têm apenas interesse histórico. A insulina suína difere da humana pelo aminoácido alanina no lugar da treonina na posição 30 da cadeia beta, enquanto a bovina apresenta 3 aminoácidos distintos, o que confere mais antigenicidade. As insulinas animais têm a desvantagem de serem absorvidas mais lentamente pelo tecido subcutâneo, com início e pico de ação mais lentos, além de apresentarem maior antigenicidade, o que causa processos alérgicos e lipodistróficos, potencialmente capazes de inviabilizar seu uso.4,5 C
Insulina humana
Hoje em dia, duas técnicas são usadas para se obterem insulinas com estrutura química idêntica à insulina humana. A primeira utiliza a engenharia genética (técnica do DNA recombinante) e a segunda consiste na “humanização” da insulina suína quando, pelo processo de transpeptidação, o aminoácido alanina da cadeia beta é substituído pela treonina.4–6 C
Análogos de insulina
ou de suas posições, ou adição de novas moléculas), por meio da técnica de DNA recombinante. Essas mudanças mantêm o poder biológico da insulina, mas alteram suas características físico-químicas, com consequentes maior rapidez na absorção e menor tempo de ação.6–9 A insulina Lispro (Humalog®) resulta da troca de posições entre os aminoácidos lisina (posição 29B) e prolina.9,10 Já a insulina Aspart (NovoRapid®) é obtida pela substituição da prolina pelo ácido aspártico na posição 28 da cadeia B.9,10 A insulina Glulisina (Apidra®) difere da insulina humana em duas posições da cadeia B. Desse modo, a asparagina é substituída pela lisina na posição 3, enquanto o ácido glutâmico substitui a lisina na posição 29.11,12 Os três análogos têm farmacocinética e efeito terapêutico similares.9,10 O primeiro análogo de longa ação a ser comercializado foi a insulina Glargina (Lantus®) em 2001. Foi obtida a partir da substituição da asparagina pela glicina na posição 21 da cadeia alfa e da adição de duas argininas na porção C-terminal da cadeia beta.13 Posteriormente, foi desenvolvida a insulina Detemir (Levemir®), resultante da adição de um ácido graxo, o ácido mirístico, à lisina na posição 29B. Essa modificação possibilita a ligação reversível da Detemir à albumina, após sua administração subcutânea (SC), propiciando, assim, absorção lenta e efeito prolongado. A Detemir tem perfil farmacocinético semelhante ao da Glargina, porém com ação mais curta.14 Quanto à farmacocinética, as insulinas são classificadas como de ação rápida, ultrarrápida, intermediária e lenta (Quadro 54.1).6,7
Insulina de ação rápida O único representante deste grupo é a insulina Regular (IR). Após injeção SC, tem seu início de ação entre 30 e 60 min, efeito máximo de 2 a 3 h e duração efetiva de 8 a 10 h.15 Esse perfil farmacocinético relaciona-se à velocidade da dissociação dos hexâmeros (6 moléculas de insulina agregadas) em dímeros e monômeros absorvíveis pelo tecido subcutâneo. A variabilidade inter e intraindividual é baixa, o que contribui para a previsibilidade de seus efeitos terapêuticos. As duas principais indicações são controle da glicemia pós-prandial e correção de episódios ou períodos hiperglicêmicos (insulina pré-prandial/bolus). Além disso, é a insulina mais empregada no tratamento da cetoacidose diabética.4
Insulinas de ação ultrarrápida
São compostos sintéticos obtidos por alterações na estrutura química da molécula de insulina (troca de aminoácidos
São representadas pelos análogos Lispro, Aspart e Glulisina. Têm início de ação mais rápido e duração mais curta, em com-
Quadro 54.1 Características farmacocinéticas das insulinas humanas e análogos de insulina.* Ação
Insulina
Início de ação
Pico de ação
Duração efetiva
Variabilidade
Rápida Ultrarrápida
Regular Lispro Aspart Glulisina NPH Lenta Glargina Detemir Ultralenta
0,5 a 1 h < 15 min 5-15 min 5-15 min 2-4 h 2-4 h 2-4 h 4-6 h 6-10 h
2-3 h 0,5 a 1,5 h 0,5 a 1,5 h 0,5 a 1,5 h 4-10 h 4-12 h Sem pico Sem pico 10-16 h
8-10 h 4-6 h 4-6 h 4-6 h 12-18 h 12-20 h 22-24 h 18-20 h 18-24 h
Baixa Baixa Baixa Baixa Moderada Moderada Baixa Baixa Alta
Intermediária Lenta
*Os perfis séricos das insulinas baseiam-se na injeção subcutânea de 0,1 a 0,2 unidade/kg (uma grande variação intra e interindividual pode ser observada). Obs.: apenas as insulinas Regular, Lispro ou Aspart podem ser aplicadas por via IV e IM; as demais, somente por via SC. Adaptado da Ref. 9.
676
Capítulo 54 | Insulinoterapia no Diabetes Tipo 1
paração à insulina Regular (IR), com a qual compartilham as mesmas indicações (Quadro 54.1). Assim, podem ser aplicadas um pouco antes ou após as refeições, enquanto a IR requer administração 30 min antes. Têm o perfil farmacocinético que mais se aproxima da secreção fisiológica de insulina pelas células beta em resposta à alimentação rica em carboidratos em indivíduos não diabéticos. Dessa maneira, propiciam melhor controle da glicemia pós-prandial. Também causam menos hipoglicemias do que a IR.7,9–11 Alguns estudos compararam a administração de Aspart ou Lispro antes ou logo após as refeições, não tendo sido constatadas diferenças significativas no controle glicêmico, nem na frequência de hipoglicemias.9,15,16
Insulinas de ação intermediária Neste grupo, incluem-se as insulinas NPH (Humulin N®, Novolin N®) e Lenta (deixou de ser comercializada). Após injeção SC, a NPH tem início de ação em 2 a 4 h, pico de ação de 4 a 10 h e duração efetiva de 12 a 18 h. Já a insulina Lenta tem duração efetiva de até 20 h (Quadro 54.1).15 As insulinas de origem animal têm maior duração de ação do que as humanas. A principal finalidade das insulinas NPH e Lenta é o controle glicêmico durante a noite e a madrugada, bem como nos períodos interprandiais, por supressão da glicogenólise e da gliconeogênese hepática.4,5
Insulinas de ação lenta O principal representante desse grupo é a Glargina, cujo início de ação ocorre dentro de 2 a 4 h após a injeção SC. Tem duração uniforme durante, aproximadamente, 24 h, sem picos, com variabilidade inter e intraindividual baixa, menor do que a encontrada com a insulina NPH. É a que mais se aproxima do perfil insulínico obtido com a infusão subcutânea contínua (bomba de insulina), o padrão-ouro de tratamento.13 A insulina Ultralenta deixou de ser utilizada devido à sua alta variabilidade inter e intraindividual, o que dificulta a padronização de doses e comumente leva a resultados terapêuticos pouco satisfatórios.15 A insulina Detemir é um outro análogo de ação lenta, cuja ação, nas doses usuais, não excede 20 h.14 Apesar de ser menos potente do que a Glargina, quando usada em doses equivalentes, propicia controle glicêmico e frequência de hipoglicemia similares.10,17 A principal indicação das insulinas Glargina e Detemir é prover a insulinemia basal. Portanto, é necessária a coadministração da insulina Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) para evitar a hiperglicemia pós-prandial. A vantagem delas sobre a NPH é o fato de necessitarem de apenas uma aplicação diária (no caso da Glargina), terem melhor previsibilidade de ação, ausência de picos e menor risco de hipoglicemia, principalmente noturna.6,7 Em pacientes com DM1, a insulina Detemir, em geral, requer duas aplicações diárias. Tal fato também acontece, ocasionalmente, com a Glargina.5,9,14 A Detemir tem a vantagem de custar menos e parece induzir menor ganho de peso.14 Em um estudo recente,18 pacientes com DM1 foram randomizados para usar a NPH ou a Detemir, 2 vezes/dia, juntamente com a insulina Aspart às refeições. Após 12 meses, constatou-se que o controle glicêmico foi similar nos dois grupos, mas, com a insulina Detemir, o risco de hipoglicemia noturna foi 32% menor e o ganho de peso foi significativamente mais baixo. Resultados semelhantes foram obtidos em dois outros estudos.17,19 Em dois estudos americanos, a Glargina ou a NPH foram administradas em diabéticos tipo 1, juntamente com insulina
Regular (534 indivíduos, por 28 semanas)20 ou Lispro (619 indivíduos, por 16 semanas).21 Ao final, observou-se que a redução na HbA1c foi similar nos dois grupos, mas a ocorrência de hipoglicemia foi 40 a 49% menor nos pacientes que receberam a Glargina.20,21 C
Pré-misturas
Existem pré-misturas de insulinas NPH e Regular nas proporções de 90/10, 80/20 e 70/30, na apresentação de penfis ou frascos. Além disso, dispõe-se das pré-misturas da Lispro (25% e 50%) com Lispro protamina neutra (75% e 50%) (Humalog Mix 25® e Humalog Mix 50®) e Aspart (30%) com Aspart protamina (70%) (NovoMix 30®). As pré-misturas têm como inconveniente maior o fato de as proporções entre as duas insulinas serem fixas e não se adequarem a muitos pacientes. Na prática, são mais utilizadas no tratamento do diabetes tipo 2. No Quadro 54.2, estão listadas as principais insulinas comercializadas no Brasil.
Objetivos do tratamento
C
O principal objetivo de qualquer esquema terapêutico para o DM1 é possibilitar um controle metabólico (dos carboidratos, lipídico e proteico) o mais perto possível do normal, sem riscos de hipoglicemias e sem prejuízo do bem-estar psíquicosocial do jovem paciente.1 O DCCT3 envolveu 1.441 pacientes com DM1 comparando o tratamento convencional (uma a duas aplicações de insulina/dia) com o intensificado (bomba
Quadro 54.2 Principais insulinas comercializadas no Brasil. Tipo/laboratório Regular Eli-Lilly Novo Nordisk NPH Eli-Lilly Novo Nordisk Lispro Eli-Lilly Aspart Novo Nordisk Glargina Sanofi-Aventis Detemir Novo Nordisk Insulinas pré-misturadas Eli-Lilly Eli-Lilly Novo Nordisk 1 4
Nome comercial
Origem
Humulin R Novulin R
Humana Humana
Humulin N Novulin N
Humana Humana
Humalog
Análogo
NovoRapid
Análogo
Lantus
Análogo
Levemir
Análogo
Humulin 70/301 Humalog Mix 252 Humalog Mix 503 NovoMix 30 Flexpen4
Humana Análogo Análogo
NPH + Regular. 2 Lispro protamina (75%) + Lispro (25%). 3 Lispro protamina (50%) + Lispro (50%). Arpart protamina (70%) + Aspart (30%).
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Endocrinologia Clínica
de insulina ou múltiplas aplicações de insulina/dia, com monitoramento glicêmico domiciliar, objetivando glicemias o mais próximo possível da normalidade e HbA1c < 7%). Os resultados, relatados em 1993, demonstraram redução de 39 a 76% nas complicações crônicas (retinopatia, neuropatia e nefropatia) no grupo intensificado, em comparação ao convencional (Quadro 54.3). Após o encerramento do DCCT, a maioria de seus participantes continuou a ser avaliada anualmente, mas sem obrigatoriedade de se manter no esquema terapêutico inicial. A partir daí, constituiu-se o Epidemiology of Diabetes Intervention and Complication (EDIC),22 estudo observacional e longitudinal de ex-pacientes do DCCT. Foi observado que, durante os 8 anos de acompanhamento, os níveis de HbA1c dos dois grupos (intensificado e convencional) tenderam a se convergir: a HbA1c de 7,2% do intensificado foi lentamente subindo até alcançar 7,98%. Em contraste, os pacientes previamente pertencentes ao grupo convencional, que terminaram o DCCT com HbA1c de 9%, conseguiram reduzi-la, após 8 anos, para 7,94%.22 De maneira surpreendente, o EDIC demonstrou que, apesar de os níveis de HbA1c não serem mais diferentes, pacientes anteriormente pertencentes à terapia intensiva do DCCT continuaram com menor prevalência (risco relativo de 0,64) de complicações micro (retinopatia, nefropatia, neuropatia) e macrovasculares (espessamento da íntima-média carotídea), quando comparados aos do grupo previamente convencional. Para explicar esse fato, vários autores postularam a teoria da “memória metabólica”, segundo a qual as células menos agredidas pelo insulto hiperglicêmico no início do diabetes se manteriam por maior tempo resistentes aos efeitos deletérios da glicotoxicidade. Enquanto isso, as mais atingidas no começo do processo precisariam de maior tempo de normo ou quase normoglicemia para se recuperarem da agressão metabólica. Baseando-se nos resultados do DCCT e, mais recentemente, nos do EDIC, diferentes sociedades médicas têm estabelecido metas de controle glicêmico com o objetivo de reduzir a incidência e a intensidade das complicações crônicas do diabetes. A American Diabetes Association (ADA) recomenda os seguintes parâmetros: jejum e pré-prandiais de 90 a 130 mg/ dL, 2 h pós-prandial < 180 mg/dL e HbA1c até 1% acima do limite superior da normalidade para o método.1 Em crianças menores de 13 anos, idosos (> 65 anos), indivíduos com história de hipoglicemias sem sinais de alerta, comorbidades ou doenças macrovasculares importantes, os alvos glicêmicos podem ser menos rígidos: 80 a 160 mg/dL em jejum ou préQuadro 54.3 Insulinoterapia intensiva – resultados do DCCT (Diabetes Control and Complications Trial). Complicação Retinopatia inicialmente ausente Retinopatia inicialmente leve Evolução para retinopatia grave Evolução para microalbuminúria (> 40 mg/24 h) Evolução para albuminúria (> 300 mg/24 h) Aparecimento de neuropatia clínica Aparecimento de hipercolesterolemia (LDL-c > 160 mg/dL) Aparecimento de doença macrovascular* Adaptado da Ref. 3. *Não estatisticamente significativo.
678
Redução no risco (%) 76 54 47 39 54 60 34 41
refeições, até 200 mg/dL 2 h pós-refeições e HbA1c 2% acima do limite superior da normalidade.1 Mulheres grávidas devem ter glicemias inferiores: jejum e pré-refeições entre 60 e 90 mg/ dL, duas horas pós-refeições < 120 mg/dL e HbA1c normal.
Esquemas de insulinoterapia
C C
Insulinoterapia convencional
Uma aplicação diária Recomenda-se injeção única de insulina de ação intermediária (NPH) ou lenta (Glargina) pela manhã. É desaconselhada pela maioria dos autores; pode, entretanto, ser utilizada no período de remissão, conhecido como “fase de lua de mel”.
Duas aplicações diárias É o esquema mais frequentemente utilizado no Brasil. Entre os vários esquemas existentes, o mais popular, devido ao menor custo, é a associação de insulina de ação intermediária (NPH) à de ação rápida (Regular) ou ultrarrápida (Lispro, Aspart ou Glulisina), aplicadas antes do café da manhã e do jantar. Preconiza-se que, aproximadamente, 70% da dose sejam aplicados pela manhã e os 30% restantes à noite. Do total da insulina matutina, 70% devem ser NPH e 30% Regular (ou Lispro, Aspart ou Glulisina), enquanto a dose noturna será repartida de maneira igual (50% e 50%) entre os dois tipos de insulina. Ajustes nas doses de insulina são feitos de acordo com os valores glicêmicos obtidos em diferentes horários do dia. As doses da NPH noturna e diurna são reajustadas pelos valores glicêmicos obtidos antes do café da manhã e do jantar, respectivamente. As doses de insulina de ação rápida ou ultrarrápida são alteradas conforme as glicemias de 2 h pós-café da manhã e 2 h pós-jantar. Como alternativa, pode-se substituir a NPH pela Detemir, a qual provoca menos hipoglicemias e menor ganho de peso.5,13,23 Apesar da necessidade de monitoramento glicêmico diário, as alterações de dosagens devem ser realizadas em intervalos de, pelo menos, 2 dias, tempo necessário para adaptação do paciente ao novo esquema, a não ser que as glicemias estejam muito alteradas ou haja sintomas de hiper ou hipoglicemias, situações em que as mudanças devem ser feitas de imediato. Todas essas informações devem ser ensinadas detalhadamente ao paciente ou aos familiares, que passam, a partir de então, a ser responsáveis diretos pelas mudanças do regime insulínico, baseando-se em algoritmos individualizados, cujas diretrizes serão descritas no item Fator de sensibilidade e dose bolus corretiva ou suplementar. O esquema de duas aplicações diárias, na maioria das vezes, consegue o controle glicêmico apenas nos primeiros meses ou anos da doença; posteriormente, na maioria das vezes, há a necessidade de intensificação do tratamento insulínico.5,13,23 C
Insulinoterapia intensificada
Há duas modalidades básicas: infusão contínua subcutânea (ICS ou bomba de insulina) e múltiplas aplicações diárias.2 Nesta última, por exemplo, utiliza-se o esquema com insulina Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes das refeições + NPH (ou Detemir) 2 vezes/dia (antes do café
Capítulo 54 | Insulinoterapia no Diabetes Tipo 1
da manhã e do jantar ou à hora de deitar) ou Glargina (antes do café da manhã ou do jantar).2,5,13,23 Diferentes estratégias são empregadas na implantação de uma dessas duas modalidades. Entretanto, todas elas se estruturam na individualização do tratamento, com a participação efetiva do paciente. Este deve aprender os conceitos básicos sobre insulinização basal e bolus, contagem de carboidratos, sensibilidade e suplementação insulínica, relação insulina/carboidrato, automonitoramento glicêmico domiciliar, impactos sobre o controle glicêmico de fatores ambientais (atividade física, medicamentos, estresse etc.) e maneiras de contrabalançá-los.23 C
Efeitos colaterais da insulina
Hipoglicemia É a principal e mais temida complicação, sendo mais comum com a insulinoterapia intensiva do que com a convencional.2,3 Ausência de refeição e erro na dose de insulina, bem como excessivas atividade física e ingestão de bebidas alcoólicas são os fatores precipitantes mais comuns. No entanto, muitas vezes não há uma causa aparente.4
Figura 54.1 Lesões eritematosas na coxa por alergia à insulina de origem animal.
Ganho de peso Insulinoterapia implica ganho de peso médio de 3 a 9%. Isto pode ser importante quando há sobrepeso ou obesidade. Um excessivo ganho ponderal pode ser minimizado pelo uso da menor dose possível, a fim de se alcançarem as metas do controle glicêmico. Além disso, dieta e atividade física devem ser incentivadas.4,23
Reações alérgicas Pode surgir alergia à insulina como reação no local da injeção (eritema, endurecimento, prurido ou sensação de ardor) (Figura 54.1) ou, mais raramente, como manifestações sistêmicas variadas (de urticária a edema de glote ou choque anafilático). Com o advento das insulinas humanas, reações alérgicas têm sido observadas em menos de 1% dos pacientes tratados.25 O tratamento mais simples consiste em trocar a insulina animal pela insulina humana e esta por análogos de insulina.26,27 No entanto, essa conduta nem sempre funciona, uma vez que, eventualmente, o paciente pode também ser alérgico aos análogos.28
Outras reações cutâneas Neste item, incluem-se a lipoatrofia (Figura 54.2) e a lipohipertrofia (Figura 54.3). A última resulta da aplicação repetida da insulina em um mesmo sítio e pode ser prevenida pelo rodízio adequado dos locais das injeções. A lipoatrofia parece ser um fenômeno imunológico e tornou-se bastante rara após a introdução da insulina humana.25 No entanto, alguns poucos casos já foram relatados com esse tipo de insulina.29 Existem também alguns poucos relatos de lipoatrofia em pacientes que faziam uso da análogos de ação ultrarrápida ou Glargina.30–32 A lipo-hipertrofia implica menor absorção da insulina para a circulação sistêmica. Da mesma maneira, a absorção da insulina é imprevisível se ela for aplicada na área lipoatrófica, podendo causar dificuldades na obtenção de um bom controle glicêmico.25 Diante de casos de lipoatrofia, deve-se trocar o tipo de insulina, o que nem sempre funciona. Como alternativa, pode-se injetar betametasona juntamente com a insulina (1 Mg por unidade de insulina ou 0,075 mg), havendo relatos tanto de sucesso quanto de insucesso com essa abordagem.29,30
Figura 54.2 Lipoatrofia em região glútea (A) e abdome (B) em pacientes em uso de insulina de origem animal.
679
Endocrinologia Clínica
úteis, tanto para avaliação do controle glicêmico quanto como guia para alterar o esquema terapêutico. A sensibilidade do teste na determinação do controle metabólico pode melhorar se forem realizados exames sequenciais (vários dias seguidos). Entretanto, isso esbarra nos custos e na inconveniência da distância (casa-laboratório), que deve ser percorrida 2 vezes/dia (jejum e pós-refeição). C
Figura 54.3 Lipo-hipertrofia em abdome e coxas em paciente tratada com insulina de origem animal.
As opções de tratamento para a lipoatrofia são: (1) trocar a insulina animal pela insulina humana (ou a humana por um análogo) e injetá-la na extremidade da lesão; (2) coadministração de insulina e dexametasona; e (3) mudar a forma de administração da insulina (para bomba ou insulina inalada). A experiência do tratamento da lipo-hipertrofia com lipoaspiração é ainda limitada, mas têm sido relatados bons resultados estéticos.25
Agravamento temporário da retinopatia Ocasionalmente, pode ocorrer agravamento transitório da retinopatia quando um controle glicêmico precário é rapidamente corrigido em um paciente com essa enfermidade. Nessa situação, é mais aconselhável a melhora gradual do controle glicêmico.33,34 Da mesma maneira, a rápida melhora do controle glicêmico pode levar ao surgimento de neuropatia dolorosa aguda.35
Monitoramento glicêmico
C
O monitoramento glicêmico é realizado com o intuito de avaliar o controle glicêmico em tempo real (glicemia capilar) ou retrospectivamente (glicemias laboratoriais, HbA1c, frutosamina e sistema de monitoramento glicêmico contínuo). A partir dos dados obtidos, são feitas mudanças na terapia, as quais podem ser apenas para aquele exato momento (correção de hipoglicemia ou hiperglicemia transitória) ou mais definitivas e complexas (envolvendo insulina, alimentação e atividade física). C
Glicemias laboratoriais (jejum e/ou pós-prandial)
Devido à natureza instável do diabetes tipo 1 (DM1), as dosagens das glicemias em jejum e pós-prandial são pouco 680
Hemoglobina glicada
A HbA1c, ou A1C, constitui 4 a 6% da hemoglobina total e seus valores refletem a média das glicemias durante os últimos 2 a 3 meses, que é o tempo de sobrevida das hemácias. A HbA1c é considerada o padrão-ouro na avaliação do controle glicêmico, devendo ser realizada a cada 3 a 4 meses. A ADA tem recomendado como meta níveis de HbA1c < 7%.1 Valores acima desse patamar implicam aumento progressivo no risco para complicações crônicas do diabetes.36 No entanto, os resultados do estudo Steno-237 sugerem que, para prevenção das complicações macrovasculares, o ideal seriam níveis de HbA1c < 6,5%. Na interpretação dos resultados da A1C, devem-se considerar as condições que falsamente aumentam (uremia, hipertrigliceridemia, alcoolismo crônico, uso crônico de salicilato e opiáceos, anemias por carência de ferro, vitamina B12 ou folato etc.) ou diminuem (anemia hemolítica, estados hemorrágicos, hemoglobinopatias, gravidez etc.) seus valores.1 Embora a HbA1c seja considerada como representativa da média ponderada global das glicemias médias diárias durante os últimos 2 a 3 meses, existem evidências de que, em pacientes com controle estável, 50% da HbA1c são formados no mês precedente ao exame, 25% no mês anterior a esse e os 25% restantes no terceiro ou quarto mês antes do exame (Quadro 54.4).1
Quadro 54.4 Impacto das glicemias sobre os níveis de HbA1c. 1 mês antes
2 meses antes
3-4 meses antes
50%
25%
25%
C
Frutosamina
A frutosamina é formada pela glicação não enzimática das proteínas séricas, principalmente albumina, refletindo o controle glicêmico médio dos últimos 10 a 14 dias. O exame perde sua validade em situações nas quais há diminuição das proteínas séricas, como hepatopatias, síndrome nefrótica, enteropatia perdedora de proteína e desnutrição proteica, entre outras. Tem maior utilidade em situações que interfiram com a dosagem da HbA1c ou naquelas em que há necessidade de mudanças rápidas no tratamento do diabetes, como na gravidez.1,38 C
Automonitoramento glicêmico
O automonitoramento glicêmico (AMG) tem como principais objetivos: (1) determinar o controle glicêmico em diferentes horários do dia, relacionando-os com períodos alimentares, atividade física, estresse etc.; e (2) por meio de um esquema algorítmico, estabelecer a quantidade necessária de insulina a ser usada pelo próprio paciente, naquele momento,
Capítulo 54 | Insulinoterapia no Diabetes Tipo 1
para obtenção da meta glicêmica (p. ex., jejum de 110 mg/dL e pós-prandial de 140 mg/dL).4,15 Para evitar exames desnecessários e excessos de informações, os quais frequentemente atrapalham a interpretação dos dados, preconizamos a realização dos exames por 4 dias seguidos em 3 fases: ■ Fase 1: AMG em jejum e pré-prandial, resultado da ação das insulinas basais (Glargina, Detemir ou NPH) ■ Fase 2: AMG pós-prandial, reflexo do efeito das insulinas de ação rápida (picos ou bolus) ■ Fase 3: Jejum, pré-prandiais, pós-prandiais e madrugada (3 a 4 da manhã), refletindo a ação integrada do tratamento como um todo (insulinização, alimentação e atividade física). Além das glicemias, o paciente deve preencher o diário alimentar com informações detalhadas sobre tipos, quantidades e horários da alimentação. Esses dados deverão ser, posteriormente, apresentados ao médico, que, após análise (com ajuda ou não de um programa de computador), determinará a necessidade de mudanças no esquema insulínico (basal ou bolus, relação insulina/carboidrato, fatores de correção e suplementação etc.). Os dois principais inconvenientes são a baixa adesão devido ao medo das punções digitais e o relativo alto custo financeiro, que não é coberto pela maioria das empresas de plano de saúde. C
Monitoramento glicêmico contínuo
O CGMS (sistema de monitoramento contínuo da glicemia) consiste em um sensor eletroquímico, implantado no tecido subcutâneo e conectado a um pequeno monitor, capaz de mensurar o nível de glicose no fluido intersticial a cada 10 segundos, fornecendo a média dessas mensurações a cada 5 min (288 leituras ao dia). Há uma boa correlação (r = 0,91) entre as glicemias capilares (ponta de dedo) com as do interstício. O aparelho deve ser usado por um tempo mínimo de 3 dias e o paciente é orientado a preencher uma ficha diariamente com informações sobre consumo de alimentos, aplicação de insulina (horário, tipo e quantidade), exercícios e sintomas sugestivos de hipoglicemia. Os dados coletados são, então, processados em um computador sob a forma de gráficos ou tabelas e utilizados para mudanças mais pontuais no esquema terapêutico. Tem-se percebido que inúmeros pacientes considerados bem controlados, de acordo com glicemias capilares pré e pósprandiais e HbA1c normal, quando estudados pelo monitoramento glicêmico contínuo apresentam frequentes episódios de hipo e/ou hiperglicemia em diferentes horários. Tais episódios costumam ser assintomáticos, principalmente nos períodos noturnos, não detectados pelo automonitoramento glicêmico. C
Contagem de carboidratos
A contagem de carboidratos é utilizada desde 1935 na Europa e foi uma das estratégias nutricionais usadas no DCCT. Este grupo de estudo anunciou, em 1993, que tal plano nutricional mostrou-se eficiente no controle glicêmico, com a vantagem de proporcionar maior flexibilidade aos participantes desta pesquisa. Em 1994, a ADA enfatizou que os carboidratos deveriam ser individualizados e que a quantidade de carboidratos era mais importante do que o tipo no controle glicêmico e, consequentemente, no planejamento alimentar. A contagem de carboidratos é mais uma das inúmeras estratégias
alimentares em que se contabilizam os gramas de carboidratos consumidos nas refeições e enfatiza a relação entre alimento, atividade física, glicemia, medicamento e peso corporal. Tem como objetivo a obtenção do controle metabólico glicêmico, lipídico e proteico, o ajuste individualizado da insulina em relação ao consumo de carboidratos em uma refeição e o tratamento adequado das hipoglicemias, evitando o exagero de açúcares, com consequente hiperglicemia. Priorizam-se carboidratos pelo fato de quase 100% deles serem convertidos em glicose 15 a 120 min após a ingestão, sendo, portanto, de longe, os principais responsáveis pelas excursões glicêmicas pós-prandiais. A quantidade de carboidratos é de, aproximadamente, 50 a 60% do valor calórico diário total, cujo cálculo deve levar em consideração altura, peso, história de peso, hábitos alimentares, estilo de vida, atividade física e objetivos do tratamento. Não se justifica a restrição dos carboidratos simples com a alegação de que eles são digeridos e absorvidos mais rapidamente, com piora do controle glicêmico. A sacarose pode fazer parte de um plano alimentar saudável, sempre respeitando a quantidade máxima de carboidratos a ser ingerida.39,40 Por exemplo, uma pessoa que necessita de cerca de 1.800 calorias/dia deverá ingerir 225 a 270 gramas de carboidrato, distribuídos nas principais refeições e lanches. Estudos recentes têm demonstrado que, no tocante à capacidade de aumentar a glicemia, a quantidade de carboidratos presente em uma refeição é mais importante do que o tipo de carboidrato ingerido. Em outras palavras, embora um copo de suco de frutas seja mais saudável do que um copo de refrigerante, ambos elevarão a glicemia na mesma intensidade, pois a quantidade total de carboidratos é a mesma.39,40 Ao contrário da antiga recomendação, que proibia o uso de produtos contendo sacarose por diabéticos, aceita-se hoje que tais alimentos podem ser consumidos, desde que o conteúdo total de carboidratos de uma refeição permaneça o mesmo. Para usar o método de contagens de carboidratos, é muito importante que o paciente conheça seu plano alimentar, respeitando o número de gramas de carboidratos estipulados para cada refeição ou lanche. Embora a contagem de carboidratos ajude no controle glicêmico e dê mais liberdade de escolha alimentar, ela pode também levar ao ganho excessivo de peso.39,40
Dose da insulina
C
A dose diária de insulina no diabetes tipo 1 recém-diagnosticado ou logo após a recuperação da cetoacidose diabética varia entre 0,5 e 1,0 unidade (U)/kg. Frequentemente, podem ser necessárias doses maiores para a recuperação do equilíbrio metabólico, caracterizado pela reposição dos depósitos corporais de glicogênio, proteína e gordura que foram exauridos durante a descompensação diabética. Mais tarde, a necessidade insulínica se reduz de 0,4 a 0,6 U/kg/dia, para novamente aumentar de 1,2 a 1,5 U/kg/dia durante a puberdade ou períodos de estresse físico ou emocional. Alguns pacientes podem espontaneamente normalizar as glicemias, na chamada fase de lua de mel, após a introdução da insulinoterapia. Normalmente, esse período não dura mais que poucas semanas. Recomenda-se, entretanto, que a terapia insulínica não seja suspensa, mantendo-se doses baixas, com cuidado para evitar hipoglicemias.5,13,23 681
Endocrinologia Clínica
Quadro 54.5 Situações que interferem nas necessidades diárias de insulina.
Quadro 54.6 Fator de sensibilidade (FS).
Aumento das necessidades
Diminuição das necessidades
FS = 1.500 dose total de insulina
Estresse Infecções Puberdade Hipertireoidismo Síndrome de Cushing Uso de glicocorticoides
Fase de lua de mel Insuficiência renal Má absorção intestinal Hipotireoidismo Insuficiência adrenal
Determinadas condições implicam a necessidade de modificar a dose diária de insulina, para mais (infecções, puberdade, estresse etc.) ou para menos (insuficiência renal, hipotireoidismo, síndrome de má absorção etc.) (Quadro 54.5).
Formas de administração da insulina
C
C
Insulinemia basal e bolus
Recentemente, esquemas terapêuticos fundamentados nos princípios insulina basal/bolus têm sido preconizados como os mais adequados para obtenção de um bom controle glicêmico. Esses métodos tentam simular a fisiologia normal da secreção pancreática, com o objetivo único de manter, em um indivíduo normal, glicemias dentro de limites estritos: valores não inferiores a 60 mg/dL durante períodos de jejum ou interprandiais e nunca > 140 mg/dL após as refeições. Isso ocorre pela produção e pela liberação, por meio das células beta pancreáticas, de insulina no sistema porta por um mecanismo bifásico. Em um adulto não diabético, de peso e composição corporal normais, aproximadamente 25 unidades de insulina, diariamente, chegam ao sistema porta, 50 a 60% de maneira gradual e lenta (insulinemia basal), responsável pela normoglicemia durante os períodos de jejum e interprandiais, por meio da supressão da gliconeogênese hepática. O restante da insulina (40 a 50%) é liberado de modo rápido, em picos (bolus de insulina), imediatamente após as refeições, promovendo a imediata captação da glicose recém-absorvida pelos tecidos muscular e adiposo. C
Fator de sensibilidade e dose bolus corretiva ou suplementar
Define-se fator de sensibilidade (FS) como a quantidade de glicose sanguínea (em mg/dL) que sofrerá diminuição em duas a quatro horas após a administração de 1 unidade de insulina bolus (rápida ou ultrarrápida). Vários métodos podem ser usados para determinar o FS de uma pessoa. Uma das técnicas mais utilizadas é a desenvolvida pelo Dr. Bruce Bode, a chamada Regra dos 1.500, na qual o FS corresponde a 1.500 divididos pela dose diária total de insulina. Por exemplo, se o paciente estiver usando 30 U de insulina (basal + bolus) ao dia, seu FS será 1.500/30 = 50. Isso significa que a aplicação de 1 unidade de insulina de ação rápida irá diminuir a glicemia em 50 mg/dL (Quadro 54.6). 682
Exemplo: dose total = 30 unidades FS = 1.500 30 = 50
O FS é útil na redução das glicemias elevadas antes das refeições ou a qualquer outro momento em que ocorrer hiperglicemia. A dose corretiva ou suplementar (DC ou DS) pode ser calculada pela divisão da diferença entre a glicemia atual (GAT) e a glicemia-alvo (GAL) pelo FS (DC ou DS = GAT – GAL/FS) (Quadro 54.7). Para a maioria dos pacientes, a glicemia-alvo é de 100 mg/dL. Entretanto, em pacientes com maior tendência à hipoglicemia, a GAL deve ser maior (120 a 140 mg/dL), enquanto na gravidez esse alvo deve ser menor (90 mg/dL). Se tomarmos como exemplo um paciente com FS de 40, glicemia de 220 mg/dL e meta glicêmica de 100 mg/dL (portanto, 220 – 100/30 = 4), a aplicação de 4 U trará a glicemia em 2 a 4 horas para 100 mg/dL. C
Relação insulina:carboidrato (dose bolus de alimentação)
Esta relação é extremamente importante no controle glicêmico pós-prandial por possibilitar maior flexibilidade na qualidade e na quantidade de carboidratos a serem ingeridos durante uma refeição ou um lanche. Traduz a quantidade de insulina (em unidades) capaz de metabolizar uma determinada quantidade de carboidratos (em gramas). Essa relação é individual e pode variar desde 1 unidade de insulina a cada 5 g de carboidratos até 1 unidade a cada 25 g de carboidratos. O conhecimento desse processo envolve o aprendizado do sistema de contagem de carboidratos e monitoramento frequente das glicemias pré e pós-prandiais. Inicia-se com o valor obtido pela “Regra dos 500”, em que o número 500 é dividido pela dose diária total de insulina (Quadro 54.8). Por exemplo, em um indivíduo que usa 50 U de insulina/dia, a razão insulina/ carboidrato será 500/50, ou seja, 10. Isso significa que 1 unidade de insulina rápida ou ultrarrápida metabolizará 10 g de carboidratos. Um segundo método é o da utilização do peso corporal do paciente. Quanto maior o peso, maior será a necessidade insulínica para metabolização glicídica (Quadro 54.9). O monitoramento glicêmico pré e pós-prandial frequente tornará possível, a partir desse valor inicial, a determinação exata da relação insulina:carboidrato. Essa relação varia intensamente durante as 24 h. Ela é maior ao despertar (fenômeno
Quadro 54.7 Dose de correção (DC). DC = Glicemia atual – Glicemia-alvo Fator de sensibilidade Exemplo: t (MJDFNJBBUVBMNHEt (MJDFNJBBMWPNHEt 'BUPSEFTFOTJCJMJEBEF DC = 250 – 100 = 3 unidades 50
Capítulo 54 | Insulinoterapia no Diabetes Tipo 1
Quadro 54.8 Relação insulina:carboidrato. Quantidade de carboidratos em gramas metabolizada por 1 unidade de insulina “Regra dos 500” – dose diária total de insulina dividida por 500 Exemplo: 50 unidades de insulina/dia Relação = 10 1 unidade de insulina metabolizará 10 g de carboidratos
da madrugada), diminui e permanece estável até o fim do dia, eleva-se de novo ao entardecer e cai progressivamente até alcançar necessidades menores de insulina durante a noite e a madrugada. Em pacientes com diabetes tipo 1 recém-diagnosticado, em que não se pode utilizar a Regra dos 500, pode-se estabelecer a relação insulina:carboidrato inicial de acordo com o peso corporal (Quadro 54.9). Em crianças com menos de 50 quilos, inicia-se o tratamento com razão igual a 30. ■ Exemplo: criança de 8 anos de idade com DM1; dose total de insulina/dia 20 U; café da manhã consistindo em 1 copo de leite (12 g CHO), ½ pão francês com requeijão (14 g CHO) e 1 maçã pequena (12 g); glicemia pré-café da manhã 175 mg/dL; meta glicêmica 100 mg/dL. ■ Pergunta-se: qual a quantidade de insulina ultrarrápida a ser aplicada? ■ Passo 1: calcule a razão insulina/carboidrato por meio da Regra dos 500. Assim, 500/20 = 25, ou seja, 1 unidade de insulina ultrarrápida cobrirá 25 g de CHO ■ Passo 2: calcule a dose bolus de alimentação. Quantidade total de CHO a ser ingerida: 12 + 14 + 12 = 38 g CHO. Dose bolus de alimentação = 28/25 = 1,5 U ■ Passo 3: calcule o fator de correção pela Regra dos 1.500. Assim, 1.500/20 = 75, ou seja, 1 unidade de insulina ultrarrápida consumirá 75 mg/dL de glicose. Dose bolus corretiva: glicemia atual – meta glicêmica/fator de correção = 175 mg/dL – 100 mg/dL/75 = 1 U ■ Passo 4: calcule a dose total. Dose bolus alimentação + dose corretiva = 1,5 U + 1 U = 2,5 U. Ocorrem situações em que o paciente está ou se torna mais sensível à insulina (necessitando de doses menores), como crianças, pessoas com baixo peso, atletas bem condicionados e DM1 recém-diagnosticado. Às vezes, ocorre o contrário, isto é, maior resistência à insulina: período puberal, obesidade, estados infecciosos, gestantes no último trimestre e pessoas em uso de corticoides, entre outras.
Quadro 54.9 Razão insulina:carboidrato, de acordo com o peso do paciente. Peso (kg)
Razão
50 a 58 59 a 63 63 a 68 68 a 77 82 a 86 91 a 100 101 a 109
1:15 1:14 1:13 1:12 1:10 1:8 1:7
Esquemas de insulinoterapia intensificada
C
Embora os esquemas de insulinoterapia intensificada sejam o ideal para a maioria dos pacientes com DM1, existe um reduzido número de diabéticos que consegue o controle glicêmico adequado com esquemas convencionais, possivelmente por terem reserva endógena de insulina. Há também aqueles em que a insulinoterapia intensiva não é indicada (p. ex., portadores de patologias terminais ou idosos cujo tratamento implicará comprometimento substancial da qualidade de vida) ou contraindicada. Nesta situação, incluem-se os casos de diabetes instável, com hipoglicemias frequentes ou sem sinais de alerta, bem como pacientes com importante deficiência visual, que dependem da ajuda de pessoas que não estão comprometidas ou motivadas com o tratamento. O paciente e os familiares (no caso de crianças) devem estar extremamente motivados e treinados para automonitoramento com registro dos resultados, aprendendo e fazendo a contagem de carboidratos, praticando esportes e visitando periodicamente o médico. Infelizmente, em nosso país, a maioria dos pacientes é impossibilitada de receber esse tipo de tratamento, devido ao seu alto custo e à dificuldade de consultas frequentes aos assistidos em instituições de saúde pública. As duas modalidades de insulinoterapia intensificada são múltiplas doses de insulina (MDI) e bombas de infusão contínua ou simplesmente bombas de insulina. C
Múltiplas doses de insulina Neste item, diferentes esquemas podem ser utilizados:
■ NPH (ou Detemir), antes de café da manhã e antes do jantar (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus). As doses da NPH (ou Detemir) tendem a ser fixas, com reajuste na da manhã baseando-se na glicemia pré-jantar, enquanto a glicemia de jejum direcionará a dose da NPH (ou Detemir) do jantar. As doses bolus (rápida ou ultrarrápida) são variáveis e dependerão da contagem de carboidratos e das glicemias obtidas pré-refeições. Os reajustes serão baseados nos valores das glicemias pósprandiais. Para os pacientes com hiperglicemia ao acordar, devido ao Fenômeno do Alvorecer, a insulina NPH (ou Detemir) deverá ser aplicada à hora de deitar, em vez de antes do jantar ■ NPH antes de café da manhã, almoço e jantar (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar (bolus). Esquema utilizado quando o anterior não conseguir um bom controle. Com a divisão da insulina NPH em três doses, ocorrerá diminuição dos picos de ação delas, melhor uniformidade de ação, menores excursões glicêmicas e diminuição das hipoglicemias. O reajuste das NPH baseiam-se na glicemia de jejum para a do jantar, na glicemia pré-almoço para NPH do café da manhã e na glicemia pré-jantar para NPH do almoço. As insulinas de ação rápida ou ultrarrápida seguem o esquema já mencionado anteriormente ■ NPH antes do café da manhã, almoço, jantar e ao deitar (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar 683
Endocrinologia Clínica
(bolus). Esquema que pode ser utilizado quando o anterior (número 2) não estiver controlando a hiperglicemia causada pelo Fenômeno do Alvorecer ■ Glargina antes do café da manhã (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar. As doses da Glargina devem ser reajustadas pela glicemia de jejum, enquanto as da insulina rápida ou ultrarrápida seguem as propostas já mencionadas anteriormente ■ Glargina (ou Detemir) antes do café da manhã e antes do jantar (insulinemia basal) + Regular (ou, de preferência, Aspart, Glulisina ou Lispro) antes do café da manhã, almoço e jantar. Esquema proposto quando houver falha do esquema anterior. C
Infusão subcutânea contínua de insulina ou bombas de insulina
As bombas de insulina são aparelhos mecânicos conectados a um cateter inserido no tecido subcutâneo, que libera insulina ultrarrápida continuamente, nos formatos basal e bolus. Desse modo, elas simulam a fisiologia das células beta por meio de melhor farmocinética da insulina infundida. As primeiras bombas surgiram no fim da década de 1970. A partir daí, novos modelos, menores, mais fáceis de serem usados e mais duráveis foram desenvolvidos. Atualmente, têm memória eletrônica, infusões basais variáveis durante o dia e até controle remoto. Nos últimos 5 anos, tem-se generalizado o uso desse sistema no tratamento do diabetes tipo 1 no Brasil. A dose basal, que consiste em 50 a 60% da dose diária total, deve ser pré-programada com diferentes velocidades de infusão durante as 24 h, enquanto as infusões em bolus (40 a 50% da dose total) são lançadas pelo próprio paciente logo antes das refeições (bolus refeições) ou para correção de hiperglicemia (bolus corretivo). Estudos clínicos controlados têm demonstrado que, em média, o controle glicêmico obtido com a bomba de insulina é quase idêntico ao propiciado por múltiplas doses de insulina (MDI). Portanto, não se justifica a mudança para bomba em um paciente bem controlado com MDI, a menos que seja por opção particular, por conforto ou maior liberdade, dele ou de seus familiares. Há pacientes, porém, que não conseguem obter controle glicêmico, ou o fazem com sério risco de hipoglicemia. No entanto, esses melhoram consideravelmente quando colocados no esquema de bomba. A ADA recomenda que o esquema de infusão subcutânea contínua só deve ser realizado por profissionais que disponham de uma equipe multiprofissional de saúde familiarizada com o método. Do mesmo modo, deve ser usado apenas em pacientes extremamente motivados, dispostos a seguir as orientações da equipe de saúde, entender e ser capazes de manusear o aparelho, além de realizar AMG e contagem de carboidratos, usando esses dados para programação das doses basais e bolus (refeições e corretivos).1 Tanto a bomba de infusão de insulina (CSII) quanto a terapêutica de múltiplas doses de insulina (MDI) constituem métodos eficazes de implementar o manuseio intensivo do DM1, com o intuito de chegar a níveis glicêmicos quase normais e obter um estilo de vida mais flexível.41 A CSII é tão segura quanto a MDI e tem vantagem sobre ela, sobretudo em pacientes com hipoglicemias frequentes, com episódios consideráveis do Fenômeno do Alvorecer, com gastroparesia, na gravidez, em crianças e em pacientes com DM1 e com um 684
Quadro 54.10 Principais vantagens e desvantagens da terapia com bomba de infusão de insulina. Vantagens t &MJNJOBSBOFDFTTJEBEFEFNÞMUJQMBTBQMJDBÎÜFTEFJOTVMJOB t .FMIPSBSGSFRVFOUFNFOUFPTOÓWFJTEB)C"D t 0CUFS EFNPEPHFSBM NFOPSFTWBSJBÎÜFTEPTOÓWFJTEFHMJDFNJB t 5PSOBSNBJTGÈDJMPDPOUSPMFEPEJBCFUFT QPTTJCJMJUBOEPBKVTUFNBJTöOPEBEPTFEF insulina a ser injetada e liberar doses necessárias com mais exatidão do que com as injeções t /BNBJPSQBSUFEPTDBTPT NFMIPSBSBRVBMJEBEFEFWJEB t 3FEV[JSTJHOJöDBUJWBNFOUFPTFQJTØEJPTEFIJQPHMJDFNJBTHSBWFTFBTTJOUPNÈUJDBT t &MJNJOBSPTFGFJUPTJNQSFWJTÓWFJTEBTJOTVMJOBTEFBÎÍPJOUFSNFEJÈSJBPVQSPMPOHBEB t 1PTTJCJMJUBSBQSÈUJDBEFFYFSDÓDJPTTFNFYJHJSBJOHFTUÍPEFHSBOEFTRVBOUJEBEFTEF carboidratos Desvantagens t &MFWBEPDVTUPEPBQBSFMIPFEBTVBNBOVUFOÎÍP t 3JTDPEFJOGFDÎÜFTOPMPDBMEFJOTFSÎÍPEPDBUFUFS t 3JTDPEFPCTUSVÎÍPEPDBUFUFS MFWBOEPËDFUPBDJEPTFEJBCÏUJDB Adaptado da Ref. 41.
estilo de vida desregrado (Quadro 54.10).41 A CSII possibilita maior probabilidade de se atingir melhor controle glicêmico com menos hipoglicemia, menor frequência de hipoglicemias assintomáticas e melhor qualidade de vida. Além disso, os riscos e os efeitos adversos da terapêutica insulínica em pacientes com DM1 em insulinização intensiva são menores nos pacientes em uso dessa terapia, quando comparados a pacientes em MDI. Para tal, o ajuste cuidadoso das doses basais e de bolus e o seguimento adequado do paciente são imprescindíveis.41 As principais desvantagens da CSII são o alto custo do aparelho e da sua manutenção, a complexidade de uso e o risco de infecções no local de inserção do cateter. Além disso, já foram descritos casos de cetoacidose diabética devido à obstrução do cateter, porém isso é bem mais raro hoje em dia, após o aperfeiçoamento das bombas (Quadro 54.10).41
Situações especiais
C C
Hiperglicemia matinal
Um dos dilemas terapêuticos mais difíceis no controle do diabetes mellitus (DM) tipo 1 (DM1) é determinar o ajuste adequado da dose de insulina quando a glicemia se mostra elevada antes do café da manhã. Três principais causas devem ser consideradas: ■ Efeito Somogyi: consiste no aparecimento de hiperglicemia de rebote, consequente à liberação de hormônios contrarreguladores (catecolaminas, glucagon, cortisol e hormônio de crescimento), em resposta à hipoglicemia no meio da madrugada. Esse fenômeno ocorre com frequência bem menor do que se supunha antigamente e não foi confirmado por alguns estudos em que se utilizou o CGMS. Deve ser cogitado em pacientes que, apesar da hiperglicemia matinal, clinicamente estão bem (p. ex., ganhando peso, sem sintomas de descompensação, como poliúria e polidipsia), ou, ainda, naqueles queixando-se de distúrbios do sono (insônia, pesadelos etc.) ou cefaleia ao acordar. O
Capítulo 54 | Insulinoterapia no Diabetes Tipo 1
tratamento consiste em diminuir a dose da insulina NPH ou lenta aplicada à noite e/ou fornecer mais alimentos na hora de deitar.42–44 ■ Queda dos níveis circulantes de insulina: mostra-se mais comum do que o efeito Somogyi e tem como tratamento o aumento da dose noturna de insulina NPH ou, de preferência, apenas trocar o horário de aplicação, de antes do jantar para a hora de deitar ■ Fenômeno do alvorecer: tem sido observado em até 75% dos diabéticos tipo 1, na maioria daqueles com DM tipo 2 e também em indivíduos normais. Caracteriza-se por redução da sensibilidade tissular à insulina, entre 5 e 8 h. Aparentemente, é desencadeado pelos picos de hormônio do crescimento, liberado horas antes, no início do sono. Mais recentemente, a queda nos níveis do IGF-1 passou, também, a ser implicada no aparecimento do Fenômeno do Alvorecer (FA). Tentativas de corrigir essa hiperglicemia com o aumento da dose da NPH noturna frequentemente resultam em um pico de insulina que não coincide com a hiperglicemia do alvorecer, provocando, paradoxalmente, hipoglicemia entre 3 e 5 h da manhã, piorando ainda mais o controle glicêmico. A aplicação da NPH ao deitar tem, em alguns pacientes, atenuado ou resolvido o problema. Entretanto, ocasionalmente, apenas o uso da bomba com aumento da insulina basal entre 5 e 8 h da manhã consegue controlar a glicemia.42–44 C
Hipoglicemia assintomática ou sem aviso (sem sinais de alerta)
Trata-se de um fenômeno frequente no DM1 de longa duração. Dificulta bastante seu tratamento e impede os benefícios oriundos do bom controle glicêmico, além de colocar os pacientes em elevado risco de morbimortalidade. Resulta da diminuição ou da ausência da secreção dos hormônios contrarregulatórios (glucagon, catecolaminas, cortisol e hormônio do crescimento), que normalmente ocorre quando os níveis de glicemia caem a valores inferiores a 60 mg/dL.45-47 Existem duas situações em que pode ocorrer hipoglicemia assintomática. A primeira é vista em pacientes com controle glicêmico rígido, com episódios frequentes de hipoglicemias, em que, por mecanismo de defesa, ocorre transporte de glicose cerebral, mesmo com glicemias muito baixas, associado a uma redução da resposta adrenérgica. Nessa situação, a falência autonômica é funcional, induzida por hipoglicemias anteriores, podendo ser revertida pela melhora do controle glicêmico e pela ausência de hipoglicemias por várias semanas consecutivas. O uso da bomba de insulina é comumente necessário nessa condição.45,46 Na segunda situação, a hipoglicemia assintomática ocorre por deficiência da secreção de catecolaminas em pacientes com diabetes tipo 1 ou tipo 2 de longa duração e que desenvolveram neuropatia autonômica.48 A doença é estrutural e comumente associada a sintomas gastrintestinais, geniturinários e hipotensão ortostática. Aqui, o problema torna-se mais complexo e muitas vezes é preciso adotar metas glicêmicas mais elevadas para evitar hipoglicemias.24,46,49 C
Diabetes instável
O chamado “diabetes instável” (brittle diabetes) caracteriza-se por flutuações intensas, rápidas e frequentes dos níveis glicêmicos, apesar dos ajustes aparentemente adequados nas
doses de insulina, alimentação e atividade física. As excursões glicêmicas são irregulares, sem padronização em relação aos horários, à insulinoterapia, aos alimentos e à atividade física.50 O uso de técnicas modernas, como as bombas de insulina, o monitoramento glicêmico contínuo, a contagem de carboidratos, as mais diferentes fórmulas e complexos programas computadorizados, tem sido absoluto fracasso na condução do diabetes instável. O implante de células beta pelo Protocolo de Edmonton tem levado aos melhores resultados no tratamento desses pacientes, com normalização quase total das excursões glicêmicas e mínima ou nenhuma necessidade de insulina exógena.51
C
Diabetes tipo 1 e cirurgia
É importante que haja uma equipe multiprofissional composta por especialistas em endocrinologia, anestesia, cirurgia e tratamento intensivo que obedeça a um protocolo local único.52 Essa uniformidade de ações contempla: ■ Otimização do controle glicêmico antes do ato cirúrgico, se necessário em regime de internação hospitalar ■ Autorizar cirurgias eletivas apenas quando: HbA1c < 9,0%, ou Glicemia de jejum < 180 mg/dL, ou Pós-prandial < 230 mg/dL ■ Avaliação criteriosa em busca de doença arterial coronariana, doença vascular periférica, doença vascular encefálica, nefropatias e neuropatia, principalmente a autonômica ■ Durante e após a cirurgia (até que o paciente esteja plenamente consciente e alimentando-se, sem vômitos): Infusão intravenosa de solução contendo glicose e potássio Insulinoterapia por bomba de infusão contínua intravenosa ou insulina de ação ultrarrápida subcutânea Monitoramento das glicemias capilares a cada 1 a 4 h, até a normalização do quadro clínico e da alimentação oral, quando o paciente deverá, então, retornar ao esquema ambulatorial prévio Objetivar glicemias entre 110 e 180 mg/dL Em pacientes tratados com bombas de infusão, a dose inicial de insulina deverá ser de, aproximadamente, 0,04 U/kg/h, simultaneamente com soro glicosado a 10% ■ Exemplo: um paciente com 75 kg necessitará de 3 U/h. Soro glicosado a 10% 500 mL + Insulina Regular. 20 unidades + KCl (10 mmol). Portanto, por uma simples regra de três: 500 mL/h -------- 20 U/h x mL/h ----------- 3 U/h x = 75 mL/h A velocidade de infusão será reajustada, objetivando glicemias capilares entre 110 e 180 mg/dL Hipoglicemias deverão ser tratadas com interrupção temporária da insulina intravenosa e infusão de glicose intravenosa. Após normalização da glicemia, reinicia-se imediatamente a insulina intravenosa em doses menores. Em nenhuma circunstância, o paciente deverá permanecer sem insulina por mais de 15 a 20 min, sob o risco de desenvolver cetoacidose diabética. 685
Endocrinologia Clínica
Quadro 54.11 Classificação da National Kidney Foundation para a insuficiência renal crônica (IRC). Estágio
Descrição
TFG (mL/min/1,73 m2)
1
Dano renal com TFG normal Dano renal com leve diminuição da TFG Moderada diminuição da TFG Grave diminuição da TFG Falência renal
> 90
2 3 4 5
60 a 90 30 a 59 15 a 29 < 15 (ou diálise)
TFG = taxa de filtração glomerular. Adaptado das Ref. 55 e 56.
C
Insulinoterapia na insuficiência renal crônica
A insulinoterapia na insuficiência renal crônica (IRC) pode ser utilizada quando houver qualquer dano renal ou diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG) por mais de 3 meses. Os estágios da IRC variam de 1 a 5 (Quadro 54.11), sendo que os pacientes nos estágios 1 e 2 apresentam TFG ≥ 60 mL/ min/1,73 m2 e função renal relativamente preservada. Nessas fases, geralmente não há necessidade de ajuste terapêutico do DM para a função renal.53,54 A insulina exógena é eliminada pelos rins, enquanto a endógena é degradada no fígado. A insulina exógena é livremente filtrada pelos glomérulos e extensivamente reabsorvida no túbulo proximal, após ter sido degradada em vários peptídios. A insulina que não foi submetida à filtração glomerular é degradada e secretada por meio do endotélio peritubular e da membrana epitelial das células renais. Tal fato proporciona um clearance de insulina maior que sua taxa de filtração. Quando há queda na TFG de até 15-20 mL/min, a degradação e a secreção peritubulares da insulina aumentam, compensando o declínio da degradação da insulina filtrada. Com a piora da função renal (TFG < 15-20 mL/min), grande quantidade de insulina deixa de ser filtrada, excedendo a capacidade de degradação e secreção peritubulares, aumentando, assim, a meia-vida da insulina e o risco de hipoglicemia.55 Nos pacientes com DM1 e média de creatinina de 2,2 mg/dL, observou-se chance 5 vezes maior de hipoglicemia.56 A falha na degradação da insulina em tecidos extrarrenais (fígado e músculo) também contribui para menor necessidade de insulina, assim como a anorexia induzida pela uremia, com menor ingestão calórica.55 A farmacocinética das diversas preparações de insulina não foi ainda bem estudada em pacientes com IRC. Alguns autores orientam corrigir a dose da insulina conforme a taxa de filtração glomerular, especialmente em pacientes submetidos a tratamento dialítico (Quadro 54.12).54–56
Quadro 54.12 Ajuste da insulina de acordo com a função renal. TFG (mL/min/1,73 m2)
Ajuste de dose de insulina
> 50 10 a 50 < 10
Não é necessário Reduzir para 75% da dose Reduzir para 50% da dose
TFG = taxa de filtração glomerular. Adaptado das Ref. 55 e 56.
686
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C
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687
55
Tratamento da Hipertensão em Diabéticos Paulo Augusto Carvalho Miranda, Ricardo Barsagline Leite e Antônio Ribeiro-Oliveira Jr
Introdução
C
A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma condição clínica multifatorial caracterizada por níveis elevados e sustentados de pressão arterial (PA). Definida arbitrariamente como níveis tensionais iguais ou superiores a 140/90 mmHg, apresenta-se 1,5 a 3 vezes mais frequente em indivíduos diabéticos do que na população em geral. Caso não seja tratada, produz por lesão endotelial com alterações funcionais e/ou estruturais dos órgãos-alvo (coração, encéfalo, rins e vasos sanguíneos) com consequente aumento do risco de danos renais e eventos cardiovasculares fatais e não fatais.1,2 Além das alterações endoteliais e de estresse oxidativo do diabetes melito (DM), o hipertenso diabético tem multiplicada as ações deletérias cardiovasculares e renais. A época de surgimento e a sua apresentação diferem nos diabetes tipo 1 e tipo 2. No primeiro, a HAS ocorre após vários anos de doença e alcança apenas 5% dos pacientes com até 10 anos de doença e cerca de 70% daqueles com 40 ou mais anos do diagnóstico.3 Além do tempo de evolução, o surgimento de HAS no DM1 geralmente reflete o desenvolvimento de nefropatia diabética, sendo progressivamente mais prevalente quanto maior for o grau de proteinúria.4 Entre diabéticos tipo 2, a HAS está presente em cerca de um terço dos casos à ocasião do diagnóstico e não raro se manifesta antes do desenvolvimento da hiperglicemia.5 Além disso, no DM tipo 2 (DM2), a HAS muitas vezes está presente como um dos componentes da síndrome metabólica. A prevalência de HAS nos estudos epidemiológicos varia entre 20 e 60%, sendo a obesidade, a etnia e a faixa etária consi-
Capítulo 55 | Tratamento da Hipertensão em Diabéticos
derados fatores determinantes dessa prevalência. Em alguns grupos étnicos portadores de DM2 (p. ex., os índios Pima), o fator determinante da hipertensão pode também ser a nefropatia diabética.5–10 A presença de HAS em diabéticos implica risco alto para complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia e, possivelmente, neuropatia diabéticas) e macrovasculares (acidente vascular cerebral [AVC], doença arterial coronariana (DAC) e doença vascular periférica), bem como incremento da taxa de mortalidade. Nos pacientes com DM2, o controle pressórico adequado pode ser tão ou mais benéfico do que o controle glicêmico, principalmente em relação à prevenção de doenças cardiovasculares (DCV). Portanto, a HAS deve ser agressivamente tratada nessa população.5–11
Fisiopatologia da hipertensão no diabetes
C
Diversos mecanismos podem contribuir para o surgimento da HAS em indivíduos diabéticos. Na presença de nefropatia diabética, tanto o volume extracelular de líquidos quanto o conteúdo corporal total de sódio estão elevados. A atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) está reduzida nesses pacientes, como em outras nefropatias. Na ausência de nefropatia diabética, outros fatores genéticos e/ou ambientais podem estar envolvidos no desenvolvimento da hipertensão, como hiperinsulinemia, expansão do volume extracelular e diminuição da vasodilatação arterial ou enrijecimento arterial. Há relatos de elevação do sódio corporal total, com atividade baixa ou normal do SRAA.7,9,12 O DM2 e a HAS são componentes da síndrome metabólica, que tem como outras características principais a obesidade abdominal, a resistência insulínica, a hiperinsulinemia, a dislipidemia (hipertrigliceridemia e colesterol HDL baixo), além do desenvolvimento mais precoce da aterosclerose. A HAS nessa síndrome seria, em parte, secundária à hiperinsulinemia. Esta estimula o sistema nervoso simpático, o que leva à vasoconstrição e ao aumento da retenção tubular de sódio, com aumento do volume plasmático e, por consequência, elevação da PA. O papel da hiperinsulinemia na gênese da hipertensão é, contudo, ainda incerto. Terapias que aumentam os níveis de insulina não conduzem necessariamente ao aumento dos níveis pressóricos. Do mesmo modo, a HAS não faz parte das manifestações dos insulinomas.7,9,12 Algumas doenças endócrinas, como acromegalia, síndrome de Cushing, feocromocitoma e aldosteronoma, podem causar DM e HAS. Ainda que raras, devem sempre ser consideradas, uma vez que ambos, diabetes e hipertensão, podem ser curados pelo tratamento da doença de base. A HAS no diabetes pode também ser secundária a complicações diabéticas, como a nefropatia e a fibrose renal por infecções recorrentes do trato urinário.7,9,13
Diagnóstico
C
A mais recente classificação norte-americana da HAS, proposta pelo VII Joint National Committee (JNC)14 está especifi-
Quadro 55.1 Classificação da pressão arterial (PA), de acordo com a medida casual no consultório (> 18 anos). Classificação
PA sistólica (mmHg)
PA diastólica (mmHg)
Ótima Normal Limítrofe* Hipertensão estágio 1 Hipertensão estágio 2 Hipertensão estágio 3 Hipertensão sistólica isolada
< 120 < 130 130–139 140–159 160–179 ≥ 180 ≥ 140
< 80 < 85 85–89 90–99 100–109 ≥ 110 < 90
Adaptado da Ref. 14. Quando as pressões sistólica e diastólica situam-se em categorias diferentes, a maior parte deve ser utilizada para classificação da pressão arterial.*Também chamada normal-alta ou pré-hipertensão.
cada no Quadro 55.1. A HAS é definida arbitrariamente como níveis de PA maiores ou iguais a 140/90 mmHg. Na população geral, valores entre 120 e 139/80 a 89 mmHg designam a “préhipertensão” que, aliás, já tem importante implicação prognóstica.14 A Associação Americana de Diabetes (ADA), em confluência com a recomendação de alvo pressório do relatório do VII JNC, aponta que valores de 130/80 mmHg devam ser considerados para definir HAS entre diabéticos, uma vez que níveis pressóricos maiores implicam risco cardiovascular elevado nessa população.6,9,14 Esses valores são válidos para medida da PA em consultório. Contudo, no segmento dos pacientes, devemos considerar os valores de medidas domiciliares e as medidas realizadas durante o monitoramento ambulatorial da pressão arterial de 24 h (MAPA), os quais apresentam valores de corte diferentes da medida habitual, conforme mostra o Quadro 55.2.15 A medida da PA no consultório em pacientes com DM deve ser realizada na posição sentada, de preferência em uma cadeira, com o braço apoiado à altura do coração, após um mínimo de 5 min de repouso.14 No caso de pacientes diabéticos, a PA deve ser medida também nas posições supina e ortostática em função da maior ocorrência de hipotensão ortostática secundária à neuropatia autonômica. O diagnóstico de HAS deverá ser sempre validado por medidas repetidas, em condições ideais, no mínimo em três ocasiões.1,2 Algumas situações especiais em que a medida domiciliar ou o MAPA podem auxiliar no diagnóstico adequado devem ser ressaltadas. A “hipertensão do avental branco (HAB)” é a situação em que o paciente apresenta medidas de PA persistentemente elevadas (≥ 140/90 mmHg) no consultório e médias de PA consideradas normais, seja na residência ou nas medidas realizadas pelo MAPA.1,15 A prevalência de HAB na população é
Quadro 55.2 Referência dos valores de pressão arterial (PA) para diferentes métodos de mensuração (mmHg). Medida em consultório Medida domiciliar MAPA Média das 24 h Vigília Sono
PA sistólica
PA diastólica
140 135
90 85
130 135 120
80 85 70
Adaptado da Ref. 15.
689
Endocrinologia Clínica
de 15 a 30%.14,15,17 Tem componente familiar, sendo mais frequente em pessoas brancas, mulheres, idosos, pacientes com sobrepeso e obesos. É também mais comum em normotensos do que em hipertensos e em pacientes hipertensos não tratados do que nos tratados.1,11 Até 70% dos pacientes com HAB terão HAS pelo MAPA e/ou monitoramento residencial da pressão arterial (MRPA) em um período de segmento de 10 anos.1 Antigamente, acreditava-se que os pacientes portadores de HAB não necessitavam de tratamento. Entretanto, dados mais recentes indicam que eles apresentam maior incidência de hipertrofia de ventrículo esquerdo (VE), de eventos cardiovasculares e de lesão de órgão-alvo.15,17 O MAPA apresenta uma estratégia para diagnóstico e tratamento de algumas condições especiais de hipertensão. A HAS mascarada é uma categoria reconhecida há pouco tempo pelas diretrizes. Nessa condição, pacientes com medidas de PA normais em consultório apresentam médias diárias pelo MAPA superiores a 135/85 mmHg. Estudos indicam que até 20% dos pacientes com PA normal no consultório possam ter hipertensão mascarada.15,17 A hipertensão matutina é outra condição mais bem diagnosticada pelo MAPA, pois está associada a distúrbios do sono, idade, descontrole glicêmico, tabagismo, etilismo e aumento da atividade mental ou física no início da manhã. Por fim, o MAPA tem grande importância na detecção da ausência do descenso noturno (redução de 10% da PA durante o sono em relação à média da vigília). Como na hipertensão mascarada, pacientes que não apresentam descenso noturno têm risco cardiovascular aumentado. Entre outras comorbidades, destacam-se o DM, a obesidade e a apneia do sono como causas de perda do descenso noturno da PA.15,17
deve ser dada a pacientes que apresentam proteinúria de 24 h > 1 g e elevação da creatinina sérica. Nesse grupo, são considerados ideais níveis tensionais < 125 × 75 mmHg, exceto se forem constatadas hipotensão, piora da função renal ou outras complicações desencadeadas pela PA mais baixa.8,9,22
Como tratar a hipertensão em diabéticos? O manuseio do diabético hipertenso, tal como o hipertenso não diabético, inclui a adoção tanto de medidas não medicamentosas (modificações do estilo de vida [MEV]) quanto de medidas medicamentosas. Além disso, ao lado de um adequado controle da pressão arterial (PA), o ideal é combater outros fatores de risco para complicações micro e macrovasculares, como a obesidade, a dislipidemia e a própria hiperglicemia.6,20 Uma tentativa inicial de terapia não farmacológica pode ser razoável em indivíduos diabéticos com hipertensão leve (PA sistólica [PAS] de 130 a 139 mmHg ou PA diastólica [PAD de 80 a 89 mmHg).6 Se ao diagnóstico ou durante o seguimento a PAS e/ou PAD estiverem ≥ 140 e/ou 90 mmHg, respectivamente, a terapêutica farmacológica deve ser iniciada juntamente com as MEV.1,6,9
Modificações no estilo de vida ou tratamento não medicamentoso A abordagem não medicamentosa da hipertensão inclui controle do peso corporal (pela dieta hipocalórica e aumento da atividade física), restrição do consumo de bebidas alcoólicas, diminuição da ingestão de sódio (máximo de 2 g/dia) e abandono do tabagismo.8,9 Deve-se tentar reduzir o IMC para menos de 25 kg/m2, de preferência por meio de dieta hipocalórica equilibrada, rica em fibras e pobre em gorduras saturadas e colesterol.
Tratamento
C C
Considerações gerais
O objetivo primordial do tratamento da HAS é a redução da morbidade e mortalidade cardiovasculares, o que evita os desfechos (eventos) fatais e não fatais e garante uma razoável qualidade de vida para o paciente.2,3,6 Como é de conhecimento, os pacientes diabéticos apresentam alto risco para eventos cardiovasculares. Por isso, indica-se como meta uma PA de 130/80 mmHg, desde que isso possa ser alcançado com segurança.6 O UKPDS (United Kingdom Propective Diabetes Study/ Estudo Prospectivo do Reino Unido sobre Diabetes) demonstrou que, além do controle intensivo da glicemia, o controle rígido da PA reduz o risco do desenvolvimento de complicações relacionadas ao diabetes. De modo significativo, nesse estudo observou-se uma redução de 32% na mortalidade no grupo de pacientes que alcançou PA de 144/82 mmHg.18 Somando-se aos dados de UKPDS e em conformidade com a recomendação dos consensos, o estudo ADVANCE mostrou que o grupo de pacientes que alcançaram PA de 134/74 mmHg apresentou uma menor incidência de complicações microvasculares e uma menor mortalidade cardiovascular, em comparação ao grupo controle.19 Ao contrário da perspectiva de que uma redução extra na PA poderia reduzir ainda mais a incidência de eventos cardiovasculares, o Estudo ACCORD BP mostrou que um controle de PA com meta mais estrita, apesar de reduzir o risco de AVC em uma subanálise, não resultou em redução de morte por todas as causas.21 Atenção especial 690
Tratamento medicamentoso
C C
Medicamentos anti-hipertensivos
Alguns princípios gerais devem ser seguidos para que se alcance a máxima eficácia com o tratamento proposto, em diabéticos hipertensos: ■ Deve ser bem tolerado, não causar disfunção sexual, nem interferir negativamente sobre controle glicêmico e perfil lipídico (Quadro 55.3). Nesse contexto, com exceção de diuréticos e betabloqueadores, os demais fármacos não interferem negativamente nos parâmetros metabólicos7–9 ■ Deve ser útil na prevenção das complicações micro e macrovasculares do diabetes (Quadro 55.4) ■ De preferência, deve ser usada uma medicação que possibilite tomada única diária ■ O tratamento deve ser iniciado com as menores doses efetivas preconizadas para cada situação clínica, que podem ser aumentadas gradativamente e/ou associar-se outro antihipertensivo de classe farmacológica diferente ■ Instruir o paciente no que diz respeito a doença, efeitos colaterais dos medicamentos utilizados e planificação e objetivos terapêuticos ■ Escolher medicações com custo accessível para os pacientes.
Capítulo 55 | Tratamento da Hipertensão em Diabéticos
Quadro 55.3 Efeitos dos anti-hipertensivos sobre parâmetros bioquímicos. Tiazídicos Inibidores da ECA Antagonistas do cálcio Betabloqueadores Alfabloqueadores Inibidores adrenérgicos de ação central Vasodilatadores
Sensibilidade insulínica
Glicemia
CT
HDL-c
LDL-c
TG
4 C 4* C ?
C , 4 , C
C C 4
4 4 C
C C 4
C C 4
CT = colesterol total; HDL-c = colesterol HDL; LDL-c = colesterol LDL; TG = triglicérides. *Carvedilol e nebivolol têm efeito neutro sobre a sensibilidade insulínica e, assim, não afetam negativamente a glicemia e os lipídios.
Inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA)
disso, o aumento do óxido nítrico também facilita a captação da glicose mediada pela insulina.9,24,25
Eficácia
Efeitos colaterais
Tradicionalmente, os IECA têm sido considerados os fármacos de escolha no tratamento do diabético hipertenso.8,9 Esses medicamentos reduzem de modo eficaz a PA, são bem tolerados e não afetam a glicemia nem os lipídios, além disso retardam o surgimento e a progressão da doença renal diabética e são mais efetivos do que outros medicamentos em retardar o aparecimento de insuficiência renal (ritmo de filtração glomerular [RFG] < 15 mL/min/1,73 m2) ou a necessidade de diálise em pacientes que apresentam HAS e diabetes tipo 1 com macroalbuminúria.23–25 Percebe-se o efeito renoprotetor dos IECA mesmo em diabéticos normotensos.24,26 Além do mais, IECA são úteis na prevenção secundária de AVC e reduzem a morbimortalidade em pacientes hipertensos com insuficiência cardíaca congestiva (ICC) e pós-infarto, especialmente naqueles com baixa fração de ejeção.1,8,24 Não existe, aparentemente, um IECA com eficácia superior aos demais. Devido à maior comodidade posológica, compostos eficazes em dose única diária devem ter preferência.
O efeito colateral mais comum dos IECA é a tosse seca (consequente ao acúmulo de bradicinina), observada em até 30% dos pacientes e principal responsável pela necessidade de suspensão do tratamento. Alterações do paladar e reações de hipersensibilidade podem também acontecer; é raro ocorrer angioedema. Entre as alterações bioquímicas, a mais comum é a hiperpotassemia, a qual é vista, sobretudo, em pacientes com insuficiência renal, hipoaldosteronismo hiporreninêmico, estenose bilateral da artéria renal e em pacientes que usam diuréticos poupadores de potássio ou ingerem alimentos ricos em potássio.1,8,9 O início da terapia com um IECA ou um bloqueador do receptor da angiotensina (BRA) pode causar redução transitória na taxa de filtração glomerular (GFR) e, consequentemente, aumento dos níveis de creatinina sérica. Elevações transitórias < 30% acima da linha de base estão associadas a posterior preservação da função renal e não devem ser consideradas causas de suspensão da terapia. Em contrapartida, um aumento agudo na creatinina sérica > 30% ou o desenvolvimento de hiperpotassemia deve levar à redução da dose ou descontinuação do IECA ou do BRA.23,27
Mecanismo de ação Os IECA bloqueiam a transformação da angiotensina I em II e a metabolização da bradicinina em produtos inativos. A diminuição da angiotensina II resulta em menor vasoconstrição, menor estimulação do crescimento da camada muscular dos vasos, níveis mais baixos do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1) e menor agregação plaquetária. Já o aumento da bradicinina produz vasodilatação, em função do estímulo à produção de prostaciclina e óxido nítrico. Além
Contraindicações Os IECA estão contraindicados na gravidez devido ao risco de complicações fetais. Dessa maneira, seu emprego deve ser cauteloso e frequentemente monitorado em adolescentes e mulheres em idade fértil. Estenose bilateral da artéria renal ou unilateral em rim único funcionante também constitui contraindicação ao tratamento com IECA.8,9
Quadro 55.4 Medicações anti-hipertensivas e seus efeitos sobre as complicações diabéticas crônicas micro e macrovasculares em adultos. Classe
Efeitos nas taxas de eventos coronarianos
Efeitos na progressão da doença renal
Efeitos sobre AVC
Diuréticos tiazídicos Diuréticos de alça Agentes adrenérgicos de ação central Betabloqueadores Alfabloqueadores DCCB NDCCB Inibidores da ECA Bloqueadores AT1
Benéficos Desconhecidos Desconhecidos Benéficos Controversos Controversos Desconhecidos Benéficos Desconhecidos
Desconhecidos Desconhecidos Desconhecidos Benéficos Desconhecidos Controversos Benéficos Benéficos Benéficos
Benéficos Desconhecidos Desconhecidos Benéficos Desconhecidos Benéficos Desconhecidos Benéficos Desconhecidos
Adaptado da Ref. 4.
691
Endocrinologia Clínica
Bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II (BRA) Mecanismo de ação Os BRA (losartana, irbesartana, telmesartana, candesartana, eprosartana, valsartana etc.) antagonizam a ação da angiotensina II pelo bloqueio específico de seus receptores AT1.1,2,28
Eficácia Tais como os IECA, os BRA estão entre os fármacos preferenciais para o manuseio da HAS em diabéticos.9,24,28 No tratamento da HAS, especialmente em populações de alto risco cardiovascular ou com comorbidades, esses medicamentos proporcionam redução da morbidade e mortalidade cardiovascular.1,28–30 Estudos também comprovam seu efeito benéfico sobre ICC1,31,32 e na prevenção do AVC.1,33 Os BRA retardam o surgimento e a progressão da nefropatia no diabetes tipo 2 (DM2).28 Isso ficou bem evidenciado em três grandes estudos multicêntricos e controlados por placebo que envolveram losartana e irbesartana.28,34,35 O efeito renoprotetor dos BRA não depende da ação redutora da PA36,37 e foi observado mesmo em pacientes diabéticos normotensos.38 Em um ensaio clínico controlado randomizado (RCT) de pacientes com diabetes tipo 2 e nefropatia inicial, a telmisartana demonstrou não inferioridade em comparação com enalapril na prevenção de redução do RFG.39 Os BRA são também eficazes em retardar o aparecimento da insuficiência renal em indivíduos com DM2, hipertensão e macroalbuminúria.37 Uma metanálise recente apontou equivalência entre BRA e IECA na redução de eventos coronarianos40 e superioridade dos BRA na proteção cerebrovascular,40 contrapondo-se a metanálises anteriores que indicavam redução de eventos coronarianos apenas com os IECA.41,42 O tratamento com BRA e o uso dos IECA vêm sendo associados a uma menor incidência de novos casos de DM2.29,30,43
Efeitos colaterais Raramente surgem erupção cutânea e tontura em pacientes tratados com BRA. Como não têm ação sobre o metabolismo da bradicinina, esses fármacos não provocam tosse seca. Tampouco interferem negativamente nos perfis glicídico e lipídico.9,28 Recentemente, foi descrito baqueteamento digital e cromoniquia em um paciente tratado com BRA, reversíveis com a substituição dos medicamentos por um IECA.44
Contraindicações As precauções e contraindicações para o uso dos BRA são semelhantes às descritas para os IECA.8,9,28
Associação de IECA e BRA Em dois estudos com pacientes diabéticos com nefropatia diabética, ficou evidenciado que o bloqueio duplo com um IECA e um dos BRA possibilitou maiores reduções da PA e da excreção urinária de albumina do que as obtidas com o uso isolado desses fármacos.45,46 Esses resultados foram recentemente ratificados pelo estudo ONTARGET.47 No entanto, no grupo que recebeu telmisartana (80 mg/dia) e ramipril (10 mg/dia), foram observados uma maior incidência de necessidade de tratamento dialítico e o maior risco de duplicação dos valores da creatinina sérica quando comparado ao grupo de monoterapia.47 Esses dados não contraindicam a associação, mas chamam aatenção para o fato de que nem todos os pacientes toleram o bloqueio mais intenso do sistema renina-angiotensina. Os benefícios da terapia combinada foram também relatados em pacientes com insuficiência cardíaca (ICC) classes 3 e 4 da NYHA.31,32 692
Segundo as VI Diretrizes Brasileiras de Hipertensão,1 a combinação IECA/BRA está indicada apenas em casos de ICC classes 3 e 4 da NYHA ou para pacientes com proteinúria e, mesmo assim, deve ser usada com cautela.
Inibidores diretos da renina O alisquireno é o único representante da classe atualmente disponível para uso clínico. Pode ser usado em monoterapia ou em associação com outros anti-hipertensivos.48,49
Mecanismo de ação Pela inibição da renina, o alisquireno bloqueia a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I, o que, consequentemente, resulta em redução nos níveis de angiotensina II.49 Ao contrário dos IECA e dos BRA, que reativamente estimulam o aumento na atividade plasmática de renina (APR),8,9 o alisquireno suprime os efeitos do sistema renina e leva a uma redução na APR.49 Há ainda especulação sobre outras ações, bloqueio de um receptor celular próprio de renina/pró-renina, além de diminuição da síntese intracelular de angiotensina II.1,50,51
Eficácia Estudos de eficácia anti-hipertensiva comprovam sua capacidade, em monoterapia (na dose de 150 a 300 mg/dia), de redução da PA com intensidade semelhante aos demais antihipertensivos.52,53 É possível perceber que a combinação do alisquireno com valsartana,54 ramipril,55 ou anlodipino56 fornece redução da PA superior à obtida com a monoterapia com esses fármacos. Estudos clínicos de curta duração indicam efeito benéfico na redução de morbidade cardiovascular e renal, hipertrofia de ventrículo esquerdo e proteinúria.57–59 Recentemente, foi interrompido precocemente o estudo ALTITUDE (The Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Disease Endpoints) que visava a determinar se a adição do alisquireno (300 mg/dia versus placebo) durante 4 anos ao tratamento com inibidores da ECA ou BRA reduziria eventos cardiovasculares e renais em 8.600 pacientes com diabetes tipo 2 e microalbuminúria, macroalbuminúria ou doença cardiovascular estabelecida.59 A alegação para a interrupção precoce do estudo foi a não constatação dos benefícios do tratamento antecipados no protocolo, bem como preocupações de segurança (particularmente disfunção renal, hipercalemia e hipotensão). Também foi observada uma maior frequência de AVC não fatal no grupo alisquireno versus o grupo (2,6 vs. 2%; p = 0,04%).60
Tolerabilidade Em estudos clínicos, o alisquireno mostrou-se bem tolerado, com perfil de efeitos adversos semelhante ao do placebo. Fadiga, dor de cabeça, tontura, diarreia, nasofaringite e dor nas costas foram os eventos adversos mais relatados.48,49,59 Em pacientes portadores de IRC estágio 3, contatou-se risco maior de hiperpotassemia quando associado ao losartana. 60
Bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) Mecanismo de ação A ação anti-hipertensiva dos BCC decorre da redução da resistência vascular periférica, por diminuição da concentração de cálcio nas células da musculatura lisa dos vasos.8,9 A família dos BCC é subdividida em três subclasses que têm diferenças significativas em seus efeitos hemodinâmicos: fenilalquilaminas (verapamil), benzotiazepinas (diltiazem) e di-hidropiridina (nifedipino, isradipino, nitrendipino, felo-
Capítulo 55 | Tratamento da Hipertensão em Diabéticos
dipino, anlodipino, nisoldipino, lacidipino e lecarnidipino). O grupo di-hidropiridínico (DBCC) tem efeitos vasodilatadores e relativamente pequenos efeitos sobre o inotropismo cardíaco ou a condução atrioventricular. As benzotiazepinas apresentam efeitos vasodilatadores moderados e efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos leves. As fenilalquilaminas apresentam efeitos cardíacos e vasculares similares aos do diltiazem. O benzotiazepínico diltiazem e o fenilalquilamínico verapamil em geral são denominados não di-hidropiridínicos (NDBCC).8,9,61
Efeitos adversos
Eficácia
Diuréticos de alça
Os BCC são anti-hipertensivos eficazes e reduzem a morbidade e a mortalidade cardiovasculares.1,62,63 Os bloqueadores dos canais de cálcio de longa duração devem ter preferência.1 Estudo de desfecho reafirmou a eficácia, a tolerabilidade e a segurança do uso dessa classe de medicamentos no tratamento da hipertensão arterial de pacientes com doença coronariana.64 Não se recomenda o uso de agentes de curta duração.1 Os BCC são eficazes em monoterapia, mas um efeito hipotensor superior é conseguido quando associados a IECA, BRA ou a um diurético. Os BCC não alteram o perfil lipídico nem aumentam a resistência à insulina.8,9,23 A eficácia dos DBCC em evitar o surgimento e a progressão da nefropatia diabética é inferior à dos IECA e BRA.23 Em um grande RCT envolvendo diabéticos tipo 2 com nefropatia diabética, o anlodipidino mostrou-se menos eficaz do que ibersartan e igualmente efetivo ao placebo na redução da proteinúria e na progressão para insuficiência renal em estágio terminal.28 Contudo, no estudo ACCOMPLISH, com cerca de 6.500 participantes, acompanhados por 30 meses, percebeu-se que a associação de anlodipino a um IECA foi superior à hidroclorotiazida na redução de eventos cardiovasculares.65
Mecanismo de ação
Efeitos colaterais As reações adversas mais comuns são edema pré-tibial, rubor facial, cefaleia e tonturas. Ação cardiodepressora, bradicardia e bloqueio atrioventricular (BAV) de todos os graus podem ocorrer com verapamil e diltiazem. Por isso, a associação desses fármacos com betabloqueadores não é recomendada.8,23 Hiperplasia gengival raramente ocorre.66
Os principais efeitos colaterais causados pelos tiazídicos são distúrbios eletrolíticos (hipopotassemia e hiponatremia), dislipidemia e hiperglicemia. As duas últimas raramente são clinicamente significantes com doses de até 1,5 mg/dia de indapamida e 25 mg/dia de hidroclorotiazida ou clortalidona.9,19,23 No entanto, o ideal, se possível, é utilizar 12,5 mg/dia. Existem evidências de que a associação a um inibidor da ECA minimiza ou anula o efeito desfavorável dos tiazídicos sobre a glicemia.8,9
O mecanismo anti-hipertensivo dos diuréticos de alça (furosemida etc.) está relacionado com a redução significativa do sódio corporal total, embora, agudamente, esses agentes também ajam como vasodilatadores.8,9
Eficácia Diferentemente dos tiazídicos, os diuréticos de alça têm boa atividade diurética mas pequena ação hipotensora. Em geral, são indicados para pacientes com função renal diminuída (RFG < 30 mL/min/1,73 m2).9
Efeitos adversos A terapia com os diuréticos de alça pode estar associada a hipopotassemia, hiponatremia e depleção de volume.8,9
Antagonistas da aldosterona Nesse grupo, incluem-se a espironolactona e a eplerenona, as quais não provocam hipopotassemia ou hiperglicemia mas podem levar à hiperpotassemia nos pacientes com insuficiência renal ou hipoaldosteronismo hiporreninêmico. Além disso, devido ao seu efeito antiandrogênico, a espironolactona pode provocar ginecomastia (mesmo com doses tão baixas quanto 50 mg/dia) ou disfunção sexual, altamente indesejável para diabéticos (50% desenvolvem disfunção erétil como complicação da própria doença).8,9 Em um estudo relativamente recente,69 a combinação de espironolactona com cilazapril foi mais eficaz do que o uso isolado desses medicamentos na redução da albuminúria.
Inibidores adrenérgicos
Diuréticos tiazídicos
C
Mecanismo de ação
De ação central
O mecanismo de ação anti-hipertensiva dos diuréticos tiazídicos se relaciona inicialmente aos seus efeitos diuréticos e natriuréticos, com diminuição do volume extracelular. Assim, após aproximadamente 4 a 6 semanas, o volume circulante praticamente se normaliza, e há redução da resistência vascular periférica.1,9,23
Mecanismo de ação
Eficácia Os tiazídicos são benéficos em monoterapia ou em combinação.23 Em idosos com hipertensão sistólica, o uso desses fármacos resultou em menor mortalidade cardiovascular e menor frequência de AVC e eventos cardiovasculares, sendo tais benefícios ainda mais evidentes entre diabéticos.67,68 Os tiazídicos podem não ser efetivos na presença de função renal significativamente diminuída (ou seja, ritmo de filtração glomerular [RFG] < 30 mL/min/1,73 m2).9, 23 Nessa situação, diuréticos de alça (p. ex., furosemida) podem ter preferência.1,23
Estimulam os receptores alfa2-adrenérgicos pré-sinápticos (alfametildopa, clonidina, guanabenzo) e/ou os receptores imidazolidínicos (moxonidina e rilmenidina) no sistema nervoso central (SNC), reduzindo a descarga simpática.9,70
Eficácia Como monoterapia, são pouco eficazes, entretanto podem ser úteis em associação a outros fármacos, principalmente quando existe hiperatividade simpática. Existem evidências de que o uso prolongado da moxonidina pode resultar em diminuição da resistência à insulina e melhora da glicemia e perfil lipídico.71 Em um estudo recente, com um pequeno número de pacientes, a moxonidina mostrou-se capaz de reduzir a albuminúria em diabéticos normotensos com nefropatia diabética.71 A principal indicação da metildopa ocorre na gestante diabética.72 693
Endocrinologia Clínica
É importante salientar que não existem estudos a longo prazo que mostrem redução das complicações crônicas do diabetes com a terapia com diuréticos de alça, bloqueadores alfa1 ou inibidores adrenérgicos de ação central (IAAC).9,72
Efeitos colaterais Os IAAC devem ser usados com cautela em pacientes com neuropatia autonômica cardiovascular, já que podem predispor à hipotensão ortostática. Outros efeitos colaterais comuns são sonolência, tonturas, disfunção erétil e boca seca. Reações adversas menos comuns incluem depressão e, com a metildopa, anemia hemolítica Coombs-positiva. A hiperprolactinemia é outra complicação da terapia com metildopa. A clonidina pode provocar hipertensão de rebote quando é interrompida abruptamente. A moxonidina e rilmenidina parecem causar menos efeitos colaterais do que os demais fármacos desse grupo.8,9,70,73
Betabloqueadores Mecanismo de ação O mecanismo anti-hipertensivo dos betabloqueadores (BB) envolve diminuição do débito cardíaco (ação inicial), redução da secreção de renina, readaptação dos barorreceptores e diminuição das catecolaminas nas sinapses nervosas.1 BB de geração mais recente (terceira geração) como o carvedilol e o nebivolol, diferentemente dos BB de primeira e segunda gerações, também proporcionam vasodilatação. No caso do carvedilol, a vasodilatação decorre em grande parte do efeito de bloqueio concomitante do receptor alfa1-adrenérgico, ao passo que, no caso do nebivolol, resulta de aumento da síntese e liberação endotelial de óxido nítrico.74,75
Eficácia Os BB são eficazes no tratamento da hipertensão arterial (HAS). A redução da morbidade e da mortalidade cardiovasculares é bem documentada em grupos de pacientes com idade < 60 anos.1,2 Estudos e metanálises recentes não têm apontado redução de desfechos relevantes, principalmente AVC, em pacientes com idade > 60 anos.76–78 Nessa população, o uso de BB deveria ser reservado para condições especiais, como no caso de portadores de coronariopatia, com disfunção sistólica, arritmias cardíacas ou infarto agudo do miocárdio (IAM) prévio.76–78 Estudos de desfecho com carvedilol, metoprolol, bisoprolol e, recentemente, com nebivolol mostram que esses fármacos são úteis na redução de mortalidade e morbidade cardiovasculares de pacientes com ICC, hipertensos ou não, independentemente da faixa etária.74,75,78 O propranolol se mostra também útil em pacientes com tremor essencial, síndromes hipercinéticas, cefaleia de origem vascular e naqueles com hipertensão portal.1
Efeitos colaterais As reações adversas mais importantes são bradicardia, broncospasmo, vasoconstrição periférica, insônia, pesadelos e disfunção sexual. A maioria dos BB têm ação hiperglicemiante, por inibição da secreção da insulina e aumento da resistência insulínica.8,9 Casos de estado de coma hiperglicêmico hiperosmolar não cetótico já foram relatados com o propranolol.79 Entretanto, no UKPDS,80 não se observaram efeitos deletérios do atenolol sobre o controle glicêmico. Adicionalmente, BB podem mascarar os sintomas adrenérgicos da hipoglicemia, bem como prolongar sua duração.81 Contudo, no UKPDS não houve diferença significativa nas frequências de episódios 694
hipoglicêmicos leves ou graves nos pacientes tratados com atenolol ou captopril.80 A maioria dos BB interferem negativamente no perfil lipídico. De fato, eles podem elevar os triglicérides e reduzir o colesterol HDL.9 Entretanto, os BB como carvedilol e nebivolol, que não atuam negativamente sobre a sensibilidade insulínica, não têm efeitos deletérios sobre os lipídios e o controle glicêmico.74,82 Atribui-se tal fato aos efeitos vasodilatadores relacionados a suas propriedades de bloqueio dos receptores alfa1. Portanto, devido a esses benefícios e à maior eficácia hipotensora em comparação ao carvedilol, o nebivolol pode ser a opção de escolha quando se optar por um betabloqueador para um diabético hipertenso.8,72
Contraindicações Os BB não devem ser usados em pacientes com asma, DPOC e bloqueio atrioventricular de segundo e terceiro graus e devem ser utilizados com bastante cautela em pacientes com doença arterial obstrutiva periférica. São também fármacos pouco atrativos para diabéticos em uso de insulina, em razão de sua possível interferência sobre os sintomas de alarme da hipoglicemia. Em pacientes com dislipidemia ou diabetes, deve-se dar preferência ao carvedilol e nebivolol.1,8,9,74
Bloqueadores alfa1 Os principais representantes desse grupo são a prazosina e a doxazosina (DZS). Apresentam efeito hipotensor discreto a longo prazo como monoterapia, devendo, portanto, ser associados a outros anti-hipertensivos. Podem induzir o aparecimento de tolerância, o que exige o uso de doses gradativamente crescentes (taquifilaxia). Além disso, têm a vantagem de propiciar melhora discreta no metabolismo lipídico e glicídico e nos sintomas de pacientes com hipertrofia prostática benigna.1,8,9 As principais reações adversas são hipotensão postural, palpitações e astenia.1,8,9 É importante ressaltar que, no estudo ALLHAT, o grupo que usava DZS foi retirado precocemente por ter havido um aumento de duas vezes na incidência de ICC, quando comparado à clortalidona.62 C
Vasodilatadores diretos
Neste grupo estão a hidralazina e o minoxidil, que atuam diretamente sobre a musculatura da parede vascular e promovem relaxamento muscular, vasodilatação e redução da resistência vascular periférica. Devem ser associados a diuréticos e/ou betabloqueadores, pois promovem retenção hídrica e taquicardia reflexa. Além disso, o minoxidil provoca hipertricose. São utilizados nos casos de hipertensão mais graves, não controlados com outros medicamentos.9,69 No Quadro 55.5 estão listados os principais medicamentos anti-hipertensivos comercializados no Brasil, com as respectivas doses habituais para pacientes diabéticos. C
Abordagem do diabético com hipertensão
A maioria dos pacientes com DM exige terapia combinada (dois ou mais fármacos) para alcançar PA < 130/80 mmHg.6,7,20,76 Medicamentos anti-hipertensivos com diferentes mecanismos de ação devem ser utilizados. Muitas preparações comerciais com combinações em doses fixas estão disponíveis e devem ser consideradas, se mais de um agente for necessário para controlar a PA.20
Capítulo 55 | Tratamento da Hipertensão em Diabéticos
Quadro 55.5 Principais fármacos anti-hipertensivos – posologias indicadas em diabéticos. Posologia (mg)* Medicamento (nome comercial) Diuréticos Tiazídicos Clortalidona (Higroton) Hidroclorotiazida (Clorana, Moduretic,1 Iguassina2) Sulfonamídicos Indapamida (Natrilix SR) De alça Bumetanida (Burinax) Furosemida (Lasix) Piretanida (Arelix) Poupadores de potássio Espironolactona (Aldactone etc.) Eplerenona (Inspra)** Inibidores adrenérgicos Ação central Alfametildopa (Aldomet) Clonidina (Atensina) Guanabenzo (Lisapres) Moxonidina (Cynt) Rilmenidina (Hyperium) Bloqueadores alfa1 Doxazosina (Duomo, Mesidox, Carduran etc.) Prazosina (Minipress SR) Terazosina (Hytrin) Betabloqueadores Atenol (Atenolol, Ablok, Ablok plus3 etc.) Bisoprolol (Concor, Biconcor4) Carvedilol (Coreg, ictus etc.) Nadolol (Corgard) Propranolol (Inderal, Propranolol) Pindolol (Visken) Nebivolol (Nebilet) Vasodilatadores diretos Hidralazina (Apressolina, Nepressol) Minoxidil (Loniten)
Mínima
Máxima
Tomadas/Dia
12,5 12,5
25 25
1 1
1,5
1,5
1
0,5 20 6
1,0 40 12
1-2 1-2 1
25 50
100 100
1-3 1-2
250 0,1 4 0,2 1
1.500 0,6 12 0,4 2
2-3 2-3 2 1 2
1 1 1
16 20 20
1 2-3 1
25
100
1-2
2,5 12,5 20 40 5 5
10 50 80 240 20 5
1-2 2 1-2 2-3 1-3 1
50 2,5
200 40
2-3 2-3
Posologia (mg)* Medicamento (nome comercial)
Mínima
Máxima Tomadas/Dia
Bloqueadores dos canais de cálcio Fenilalquilaminas Verapamil (Dilacoron, Verapamil) 180 240 (Dilacoron retard) 20 480 Benzotiazepinas Diltiazem (Balcor 30/60 mg etc.) 90 240 (Balcor retard 90/120/180/300 mg etc.) 180 360 Di-hidropiridinas 10 Anlodipino (Amlocor, Norvasc, Sinergen1 etc.) 2,5 20 5 Felodipino (Splendil) 10 2,5 Isradipino (Lomir) 10 5 (Lomir SRO) 8 4 Lacidipino (Lacipil) 60 30 Nifedipino (Adalat Oros) 40 20 (Adalat Retard, Oxcord Retard) 20 10 (Nifelat2) 40 20 Nitrendipino (Caltren, Nitrencord) Inibidores da enzima conversora da angiotensina Benazepril (Lotensin, Lotensin3) 20 5 150 25 Captopril (Captopril, Captoprol etc.) 5 2,5 Cilazapril (Vascase, Vascase Plus3) 40 Enalapril (Eupressin, Renitec, Co-Renitec3 etc.) 5 20 10 Fosinopril (Monopril, Monoplus3) 20 5 Lisinopril (Prinivil, Zestril, Prinzide3 etc.) 8 2 Perindopril (Coversyl, Coversyl plus5) 40 10 Quinapril (Accupril) 10 Ramipril (Triatec, Triatec D,3 Naprix, Naprix D,3 2,5 Naprix A4 etc.) 4 2 Trandolapril (Gopten) Bloqueadores do receptor da angiotensina (bloqueadores AT1) Candesartana (Atacand, Atacand HCT,3 Blopress) 4 16 300 150 Irbesartana (Aprovel, Ávapro, Aprozide3) 100 Losartana (Cozaar, Hyzaar,3 Aradois, Aradois-H,3 50 Corus, Corus-H3 etc.) 80 20 Telmisartana (Micardis, Micardis HCT3) 160 Valsartana (Diovan, Diovan HCT,3 Diovan AMLO4) 80 Inibidores diretos da renina Alisquireno (Rasilez)
150
300
1 1-2 1 1-2 1 1 2 1 1-2 1 1-2 1 2 1-2 2-3 1-2 1-2 1-2 1-2 1 1 1-2 1 1 1 1 1 1 1
* Posologia anti-hipertensiva recomendada. É possível que doses menores ou maiores possam ter outras ações (p. ex., nefroproteção ou cardioproteção). ** Ainda não comercializado no Brasil. 1Associado a enalapril. 2Associado a atenolol. 3Associado a hidroclorotiazida. 4Associado a anlodipino. 5Associado a indapamida.
A Figura 55.1 apresenta o algoritmo indicado pelos autores para o manuseio da hipertensão em pacientes com DM. Quando a meta da PA não for alcançada com modificações do estilo de vida (MEV), os inibidores da ECA (IECA) e os bloqueadores dos receptores AT1 da angiotensina II (BRA) são recomendados como terapia de primeira linha.6 Ainda não existem estudos comparando diretamente esses fármacos, mas sua eficácia parece similar, pelo menos em casos de DM2.6,9 Outros autores acreditam que BRA devem ser reservados para pacientes que não conseguem tolerar IECA.23 Se a titulação adequada da dose do IECA ou BRA não fornecer resposta esperada, a adição de um diurético tiazídico ou BCC é o próximo passo.9,65,72 Em pacientes com significativa insuficiência renal, deve-se utilizar um diurético de alça em substituição ao
tiazídico.6,23 Para a maioria dos pacientes, os betabloqueadores (BB) são agentes de terceira linha.6,23,72 Os BB estão mais bem indicados para pacientes com doença coronariana (DAC), IAM prévio ou ICC.23 Se a PA não for controlada com a adição de um bloqueador dos canais de cálcio (BCC), um BB deve ser adicionado (ou vice-versa). Em geral, o ideal é evitar a combinação de um BB e um BCC não di-hidropiridínico em virtude do risco de bradicardia e bloqueio cardíaco.6,23 O alisquireno pode ser usado como alternativa aos BB, BCC ou diuréticos tiazídicos.9,69 Alfabloqueadores, medicamentos antiandrenérgicos de ação central (p. ex., alfametildopa, moxonidina) e hidralazina podem ser utilizados no tratamento de pacientes com hipertensão resistente.23 Tais pacientes devem ser avaliados quanto à adesão ao tratamento e acompanhados também 695
Endocrinologia Clínica Hipertensão (PA > 130/80 mmHg)
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Figura 55.1 Algoritmo indicado pelos autores para o manuseio da hipertensão em diabéticos. Em geral, os inibidores da ECA (IECA) são a opção inicial de escolha, porém os bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA) parecem ser igualmente eficazes, particularmente em casos de diabetes tipo 2 associado à nefropatia diabética. Os BRA são também a opção de escolha para pacientes com intolerância aos IECA. Betabloqueadores devem ser empregados como agentes de terceira linha, exceto se o paciente tiver uma doença isquêmica miocárdica ou hiperatividade adrenérgica. Parece que o nebivolol é a opção de escolha devido ao seu suposto efeito neutro sobre a homeostase glicêmica e o perfil lipídico. A maioria dos diabéticos vai necessitar de, no mínimo, dois fármacos para um adequado controle da pressão arterial. (BCC = bloqueador do canal de cálcio; ECA = enzima conversora da angiotensina; BRA = bloqueador do receptor da angiotensina II.)
por um especialista em hipertensão. Nesses casos, convém investigar hipertensão secundária.1,6,7 Em gestantes diabéticas com hipertensão, o fármaco mais indicado é a alfametidopa.9 No entanto, labetalol, prazosina, diltiazem e clonidina são também seguros para essa população.7 Ao contrário, IECA e BRA estão contraindicados, pois são teratogênicos.72,83
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56
Diabetes Mellitus e Gestação Carlos Antônio Negrato, Renan Magalhães Montenegro Junior, Marília Brito Gomes, Airton Golbert e Lois Jovanovic
Introdução
C
Atualmente, alterações da glicemia são as anormalidades metabólicas mais comuns na gestação.1 Sua prevalência durante a gravidez chega a 13% em algumas casuísticas. A ocorrência de diabetes mellitus tipo 1 (DM1) na população de gestantes é de 0,1% ao ano, a de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é de 2 a 3% ao ano, enquanto o diabetes mellitus gestacional (DMG) acomete 0,15 a 17,8% das gestantes, dependendo dos critérios diagnósticos utilizados e da população estudada.1,2 No Brasil, a prevalência de DMG encontrada pelo grupo de Estudo Brasileiro de Diabetes Gestacional foi de 7,6%.3–5 É muito importante a diferenciação entre os tipos de diabetes mellitus (DM), uma vez que causam impactos distintos sobre o curso da gravidez e o desenvolvimento fetal.2
Influência do diabetes sobre o binômio maternofetal
C
O diabetes pré-gestacional, seja DM1 ou DM2, é mais grave, pois seu efeito começa na fertilização e na implantação. Assim, ele afeta, de modo particular, a organogênese,
Endocrinologia Clínica
Quadro 56.1 Efeitos adversos do diabetes mellitus sobre o concepto. Efeitos adversos imediatos t .BDSPTTPNJBGFUBM
t .BMGPSNBÎÜFTDPOHÐOJUBT t "CPSUPTFTQPOUÉOFPT t »CJUPJOUSBVUFSJOP t "TöYJBQFSJOBUBMFUSBVNBOPQBSUP t $PNQMJDBÎÜFTOFPOBUBJT ¡ )JQPHMJDFNJB
¡ *DUFSÓDJBFQPMJDJUFNJB ¡ 4ÓOESPNFEPEFTDPOGPSUPSFTQJSBUØSJP
¡ )JQPDBMDFNJB
Efeitos adversos tardios* t 3JTDPBVNFOUBEPEFPCFTJEBEFF%.OBJEBEFBEVMUB &NDBTPTEFEJBCFUFTHFTUBDJPOBM%. EJBCFUFTmellitus.
levando a risco aumentado de aborto precoce, morte intrauterina, malformações congênitas (Quadro 56.1 e Figura 56.1), prematuridade, disfunção respiratória neonatal e macrossomia. 6,7 O DMG aparece, em geral, na segunda metade da gravidez e, portanto, não implica risco aumentado para malformações fetais. No entanto, está associado a risco aumentado para macrossomia (Figura 56.2) e complicações neonatais, além de potenciais complicações a longo prazo, como desenvolvimento psicomotor mais lento, obesidade e DM2 (Quadro 56.1).2,8 A incidência de malformações varia de acordo com a população estudada, mas, em geral, situa-se entre 6 e 13%, ou seja, cerca de 2 a 4 vezes maior que aquela observada na população geral. No entanto, anomalias estruturais maiores,
Figura 56.2 A macrossomia (peso ao nascimento > 4 kg) é a manifestação mais característica dos recém-nascidos de mães que tiveram DMG (mais comum naquelas com mau controle glicêmico).
que requerem tratamento cirúrgico ou que são fatais (malformações maiores), são 7 a 10 vezes mais frequentes em recémnascidos (RN) de mães diabéticas.2,6 Hiperglicemia materna, evidenciada pela elevação da hemoglobina glicada (HbA1c) no momento da concepção e da gestação inicial, está diretamente correlacionada ao aumento da frequência de malformações, particularmente quando em níveis 8 a 12 desvios padrão acima da média de grávidas não diabéticas.2,6,8,9 Entre as complicações neonatais de RN de mães diabéticas, as principais são hipoglicemia, hipocalcemia, policitemia, hiperbilirrubinemia e síndrome do desconforto respiratório.2,6,8,9 As complicações maternas também são relevantes e incluem agravamento da retinopatia e nefropatia diabética (reversível nas maioria dos casos), risco aumentado para complicações obstétricas (polidrâmnio, ruptura prematura de membranas amnióticas, parto prematuro, toxemia gravídica etc.), mortalidade aumentada (complicações obstétricas e hipertensivas) e maior frequência de cesarianas (Quadro 56.2). 2,8-10 Mulheres que desenvolveram DMG têm risco aumentado de recidiva do problema em gestações subsequentes, bem como de desenvolver DM2 no futuro (Quadro 56.3).5,9
Influência da gestação sobre o metabolismo dos carboidratos
C
As alterações endocrinometabólicas, na primeira metade da gestação, caracterizam-se por inibição da alanina, importante precursor glicogênico, e por maior sensibilidade dos
Quadro 56.2 Efeitos adversos do diabetes mellitus TPCSFBHFTUBOUF
Figura 56.1 A agenesia sacral (seta) é uma malformação congênita quase patognomônica da embriopatia diabética (cerca de 600 vezes mais comum do que na população geral).
700
Efeitos adversos imediatos t 1PMJESÉNOJP t .BJPSSJTDPEFSVQUVSBQSFNBUVSBEBTNFNCSBOBTBNOJØUJDBTFQBSUPQSFNBUVSP t 5PYFNJBHSBWÓEJDB t *OGFDÎÜFTEPUSBUPVSJOÈSJP t .POJMÓBTFWBHJOBM t .BJPSGSFRVÐODJBEFDFTBSJBOB t .PSUBMJEBEFBVNFOUBEB DPNQMJDBÎÜFTIJQFSUFOTJWBTFPCTUÏUSJDBT
Efeitos adversos tardios* t 3JTDPEFSFDJEJWBEFEJBCFUFTHFTUBDJPOBMFNHFTUBÎÜFTTVCTFRVFOUFT t 3JTDPEFEFTFOWPMWJNFOUP OPGVUVSP EFEJBCFUFTUJQP EJTMJQJEFNJBFIJQFSUFOTÍP &NDBTPTEFEJBCFUFTHFTUBDJPOBM
Capítulo 56 | Diabetes Mellitus e Gestação Gravidez
Quadro 56.3 &GFJUPTBEWFSTPTEBHFTUBÎÍPTPCSFPNFUBCPMJTNPEPT carboidratos e sobre o diabetes mellitus. t %JBCFUFTHFTUBDJPOBM t 3FDJEJWBEPEJBCFUFTHFTUBDJPOBMFNHFTUBÎÜFTTVCTFRVFOUFT t /BTEJBCÏUJDBTQSÏHFTUBDJPOBJT SJTDPEFBQBSFDJNFOUPPVQJPSBEFSFUJOPQBUJB FEBOFGSPQBUJBEJBCÏUJDBT BHSBWBNFOUPEFDBSEJPQBUJBBUFSPTDMFSØUJDBFNBJPS EJöDVMEBEFQBSBPDPOUSPMFHMJDÐNJDP
Produção placentária de hormônios com ação hiperglicemiante
Resistência à insulina
tecidos à insulina, levando à redução dos níveis glicêmicos em jejum. A partir da segunda metade da gestação, surgem ligeira diminuição da tolerância à glicose e hiperinsulinismo, caracterizando a resistência à insulina (RI). Em gestantes, a RI parece ser um evento pós-receptor, estando parcialmente relacionada com o hormônio somatomamotrofina coriônica humana (inicialmente denominado lactogênio placentário), antagonista insulínico cuja concentração aumenta proporcionalmente à massa placentária. Além disso, níveis elevados de cortisol livre, estrogênios, progesterona e trofinas secretadas pela placenta contribuem para a RI, tornando a gravidez um estado diabetogênico. Os nutrientes para o feto são garantidos pela nutrição materna e pelo fluxo sanguíneo placentário. A RI aumenta a concentração de glicose e outros nutrientes na circulação materna e possibilita a passagem dos mesmos para o feto na segunda metade da gestação, período de maior crescimento fetal. Outro fator hiperglicêmico na gravidez é a degradação da insulina por enzimas da membrana placentária, semelhantes às insulinases hepáticas.2,9,11 Em resposta à insulinorresistência da gravidez, o pâncreas normal aumenta a liberação de insulina em 1,5 a 2,5 vezes, mantendo a homeostase glicêmica. Quando a capacidade funcional das células beta estiver prejudicada, surgirá o DMG (Figura 56.3).11 Nas diabéticas pré-gestacionais, há um aumento considerável das necessidades de insulina exógena a partir da segunda metade da gravidez, desde que não haja insuficiência placentária. Isso implica controle glicêmico mais difícil, o que contribui para o surgimento ou o agravamento da retinopatia e/ou da nefropatia diabética (Quadro 56.3).2,6,,9,11
Recomendações para pacientes com diabetes pré-gestacional
C
C
Orientações pré-concepcionais
Da adolescência em diante, deve-se aconselhar as pacientes a evitarem a gravidez não planejada.6 É preciso informar a elas e suas famílias de que maneira o DM pode complicar a gravidez e como a gestação pode agravar a doença (Quadros 56.4 e 56.5).12 É fundamental oferecer cuidados pré-concepcionais e aconselhamento às pacientes que planejam engravidar, antes que elas descontinuem o método contraceptivo utilizado. Essas pacientes devem ser informadas de que um bom controle glicêmico antes da concepção e durante toda a gravidez reduz, mas não elimina, os riscos de aborto, malformação congênita, natimortalidade e morte neonatal.6 Também é muito importante que seja oferecido um programa de educação continuada que forneça uma melhor compreensão sobre o binô-
Degradação da insulina por enzimas placentárias
Diminuição da secreção de insulina
Aumento compensatório da secreção pancreática de insulina
Normoglicemia
Adequado
Inadequado
Diabetes gestacional
Figura 56.3 Patogênese do diabetes gestacional.
mio diabetes-gravidez, no que diz respeito a dieta, contagem de carboidratos, autoaplicação de insulina, bem como automonitoramento de glicemia capilar, o mais precocemente possível para mulheres que estejam planejando engravidar. Além disso, as pacientes devem ser avaliadas quanto à presença de nefropatia, neuropatia, retinopatia, doença cardiovascular,
Quadro 56.4 "TQFDUPTQSJODJQBJTBTFSFNBCPSEBEPTTPCSFEJTHMJDFNJBOB HFTUBÎÍPDPNEJBCÏUJDBTOBNFOBDNF TFVTGBNJMJBSFTFBQPQVMBÎÍPHFSBM t "JNQPSUÉODJBEPQMBOFKBNFOUPEBHFTUBÎÍPQBSBBEJBCÏUJDB KÈBOUFTEB DPODFQÎÍP JODMVJOEPBEFUFDÎÍPEBEPFOÎB t 0JNQBDUPEPNBVDPOUSPMFEPEJBCFUFTTPCSFPDVSTPEBHSBWJEF[FTPCSFPSJTDP NBUFSOPFGFUBM t "JNQPSUÉODJBEBBMJNFOUBÎÍPTBVEÈWFM EPDPOUSPMFEPQFTPDPSQPSBM JODMVJOEP QFSEBEFQFTPFNQBDJFOUFTDPN*.$ FEBQSÈUJDBSFHVMBSEFFYFSDÓDJPGÓTJDP BOUFTEBHFTUBÎÍP t "JNQPSUÉODJBEPSBTUSFBNFOUPTJTUFNÈUJDPEFNVMIFSFTEFBMUPSJTDPQBSBEJBCFUFT BOUFTFOPJOÓDJPEBHFTUBÎÍP
Quadro 56.5 "TQFDUPTQSJODJQBJTBTFSFNBCPSEBEPTDPNEJBCÏUJDBT EVSBOUFHFTUBÎÍP t "JNQPSUÉODJBEPTFHVJNFOUPQSÏOBUBM t "OFDFTTJEBEFEFTVQMFNFOUBÎÍPDPNÈDJEPGØMJDPBUÏBaTFNBOBEFHFTUBÎÍP QBSBSFEV[JSPTSJTDPTEFPDPSSÐODJBEFNBMGPSNBÎÍPEPUVCPOFVSBM t "JNQPSUÉODJBEPDPOUSPMFHMJDÐNJDPNBUFSOPEVSBOUFUPEBBHFTUBÎÍPFBQØTP parto t 0TSJTDPTNBUFSOPFGFUBMBVNFOUBEPTFBTTPDJBEPTBPNBVDPOUSPMFHMJDÐNJDP t "JNQPSUÉODJBEBBMJNFOUBÎÍPTBVEÈWFM EPDPOUSPMFEPQFTPDPSQPSBMFEBQSÈUJDB SFHVMBSEFFYFSDÓDJPGÓTJDP FNNVMIFSFTRVFKÈPGB[JBN EVSBOUFEBHFTUBÎÍP t "OFDFTTJEBEFEFTFBWBMJBSBQSFTFOÎBEFSFUJOPQBUJBFOFGSPQBUJBBOUFT EVSBOUFF BQØTPUÏSNJOPEBHSBWJEF[ FNEJBCÏUJDBTQSÏWJBT t 0TSJTDPTEFIJQPHMJDFNJBDMÓOJDBPVNFTNPBTTJOUPNÈUJDBEVSBOUFBHSBWJEF[FPT FGFJUPTEBTOÈVTFBTFEPWÙNJUPOPDPOUSPMFHMJDÐNJDPEVSBOUFBHSBWJEF[ t "JNQPSUÉODJBEBBNBNFOUBÎÍPQSFDPDFEPSFDÏNOBTDJEPQBSBBSFEVÎÍPEPSJTDP EFIJQPHMJDFNJBOFPOBUBM t 0SJTDPBVNFOUBEPEPDPODFQUPEFNÍFEJBCÏUJDBEFEFTFOWPMWJNFOUPGVUVSPEF PCFTJEBEFFPVEJBCFUFTUJQP t 0SJTDPBVNFOUBEPEBNVMIFSRVFUFWFEJBCFUFTHFTUBDJPOBMEFPDPSSÐODJBGVUVSB EF%.
701
Endocrinologia Clínica
hipertensão, dislipidemia, depressão e disfunções tireoidianas. Se confirmadas, devem ser tratadas antes da concepção.12,13 C
■ 40 a 45% de carboidratos ■ 15 a 20% de proteínas (no mínimo 1,1 g/kg/dia) ■ 30 a 40% de gorduras.
Controle glicêmico antes e durante a gravidez
Deve-se aconselhar as pacientes com DM preexistente que estejam planejando engravidar a manterem os valores de HbA1c o mais próximo possível dos considerados normais, sem a ocorrência de hipoglicemias.14,15 O nível recomendado é < 6% ou até 1% acima do valor máximo de referência. A dosagem da HbA1c deve, preferencialmente, ser realizada usando-se um método semelhante ao praticado no Diabetes Control and Complications Trial (DCCT).15,16 É necessário igualmente enfatizar para as pacientes que qualquer redução nos níveis de HbA1c, visando-se a um alvo de 6%, tende a reduzir o risco de malformações fetais e abortamentos.12,16 A gravidez deve ocorrer quando o DM estiver bem controlado e preferencialmente com valores de HbA1c dentro da normalidade. Mulheres com HbA1c > 10% devem ser desencorajadas a engravidar até alcançarem um melhor controle glicêmico.5,13,15 A HbA1c deve ser medida na primeira consulta pré-natal; depois, se possível, semanalmente,19 ou pelo menos mensalmente, até que valores < 6% sejam alcançados e ajustes terapêuticos realizados, quando, então, poderá ser avaliada a cada 2 ou 3 meses.5,9,12 É importante motivar as pacientes a realizarem glicemias capilares antes e após as refeições, ao deitarem-se e esporadicamente entre 2 e 4 h da madrugada. Tais testes devem ser feitos, preferencialmente, nos dedos das mãos e não em locais alternativos, uma vez que esses exames podem não identificar mudanças rápidas dos níveis de glicemia, as quais são características da gravidez com DM.5,12,13 O controle glicêmico durante a gravidez é considerado ótimo quando os valores de glicemia pré-prandial, ao deitar-se e entre 2 e 4 h da madrugada, se encontrem entre 60 e 95 mg/dL, com um pico pós-prandial entre 100 e 140 mg/ dL (Quadro 56.6).12,17 Em mulheres com risco aumentado de hipoglicemia, esses alvos deveriam ser elevados para um valor de glicemia de jejum (GJ) de até 99 mg/dL. Os valores de glicemia pós-prandial de 1 hora após o início das refeições são os que mais bem refletem os picos pós-prandiais avaliados pelo monitoramento contínuo da glicemia. O ideal é que sejam < 140 mg/dL.5,12,17 C
Terapia nutricional
As gestantes com diagnóstico de DM devem receber orientações dietéticas individualizadas, necessárias para alcançar as metas do tratamento. A quantidade de calorias deve ser baseada no índice de massa corporal (IMC), na frequência e intensidade de exercícios físicos e no padrão de crescimento
Quadro 56.6 .FUBTEFTFKÈWFJTQBSBHFTUBOUFTDPNEJBHOØTUJDPQSÏWJPEF EJBCFUFT TFHVOEPB"%" Parâmetro
Valor
(MJDFNJBQSÏSFGFJÎÍPFBPEFJUBS (MJDFNJB QJDPQØTQSBOEJBM )C"D*
BNHEBNHE
"EBQUBEPEBT3FGF
702
fetal, visando a um ganho de peso adequado.18,19 A distribuição recomendada do conteúdo calórico é:
A dieta também precisa ser planejada e distribuída ao longo do dia, objetivando-se evitar episódios de hiperglicemia, hipoglicemia ou cetose. Deve-se dar atenção especial à adequação das doses de insulina e dos horários de sua administração ao conteúdo dos nutrientes fornecidos em cada refeição nas mulheres que fazem uso dessa substância. Em geral, é necessário fracionar a ingestão alimentar em três refeições grandes e três pequenas.18,19 A ceia tem grande importância, principalmente para pacientes que fazem uso de insulina à noite, e deve conter 25 g de carboidratos complexos, além de proteínas ou lipídios, para evitar hipoglicemia durante a madrugada.5,19 Mulheres sob insulinoterapia podem ser orientadas a fazer o ajuste da dose prandial de insulina de ação rápida pelo cálculo do conteúdo de carboidrato de cada refeição. Os adoçantes artificiais não nutritivos, como aspartame, sacarina, acessulfame K e sucralose, podem ser utilizados com moderação.19 C
Suplementação de vitaminas e minerais
O uso de ácido fólico (600 Mg a 5 mg/dia), desde o período pré-concepcional até o fechamento do tubo neural (12a semana de gravidez), é recomendado para todas as mulheres, inclusive aquelas com DM, para reduzir o risco de defeito no tubo neural no RN.20 A suplementação com outras vitaminas e sais minerais deve ser realizada quando forem detectadas deficiências nutricionais.5,18 C
Atividade física
A prática regular de exercícios físicos propicia sensação de bem-estar, diminuição do ganho de peso, redução da adiposidade fetal, melhora do controle glicêmico e redução de problemas durante o trabalho de parto.21 A atividade física reduz a resistência à insulina, facilitando a utilização periférica de glicose e um bom controle glicêmico. Esse efeito pode evitar ou retardar a necessidade de uso de insulina nas mulheres com DMG.5,12,21,22 Atividade física de baixa intensidade precisa ser encorajada para mulheres previamente sedentárias, desde que não tenham contraindicações à sua realização. Aquelas que já praticavam previamente alguma atividade podem continuar com seus exercícios durante a gravidez.5,21,22 A prática de exercício físico durante a gravidez está contraindicada nos seguintes casos: ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Doença hipertensiva induzida pela gravidez Ruptura prematura de membranas Trabalho de parto prematuro Sangramento uterino persistente após o segundo trimestre Restrição de crescimento intrauterino Síndrome nefrótica Retinopatia não proliferativa grave e proliferativa Hipoglicemia sem aviso Neuropatia periférica avançada e disautonomia.5,21,22
Pacientes que não tenham contraindicações de realizar exercícios devem fazê-lo diariamente por, pelo menos, 30 min, podendo dividi-los em três sessões de 10 min cada, realizadas
Capítulo 56 | Diabetes Mellitus e Gestação
preferencialmente após as refeições. É importante monitorar a glicemia capilar antes e após a atividade física e manter uma boa hidratação. Os exercícios devem ser realizados em um ambiente adequado e sem calor excessivo, para evitar o risco de desidratação. É preciso orientar a prática de exercícios que não tenham alto risco de quedas ou traumas abdominais e não ocasionem aumento da pressão arterial materna, contrações uterinas ou restrição do crescimento fetal. Portanto, deve-se optar por caminhadas ou atividades que utilizem os músculos da parte superior do corpo ou coloquem pouco estresse mecânico sobre o tronco.5,12,21,22 C
Tratamento medicamentoso
Controle glicêmico Insulinoterapia Devido ao fato de que as insulinas existentes no mercado não atravessam a placenta ou o fazem minimamente, a insulinoterapia é a escolha para as pacientes com disglicemia gestacional. Ainda hoje, prevalece a orientação de descontinuação do uso de antidiabéticos orais e substituição por insulina, preferencialmente antes da gravidez ou logo após o seu diagnóstico, em virtude da segurança e eficácia comprovadas para o controle da glicemia.2,5,12 Classicamente, as insulinas NPH (Humulin N®; Novolin N®) e Regular (Humulin R®; Novolin R®) são as preferidas para tratamento de gestantes diabéticas por serem seguras e eficazes.23,24 Entretanto, os dados clínicos e experimentais sobre os análogos de ação ultrarrápida Lispro (Humalog®), Aspart (Novo Rapid®) e Glulisina (Apidra®) sugerem fortemente que eles não têm efeitos adversos maternos ou fetais em mulheres com diabetes gestacional ou pré-gestacional.23,25 Além disso, em comparação à insulina Regular, seu uso resulta em melhor controle glicêmico pós-prandial, menos episódios de hipoglicemia e maior satisfação das pacientes.24 A bomba de infusão contínua de insulina pode ser utilizada quando disponível. Os locais ideais para injeções de insulina durante a gravidez são abdome e coxa.23–25 O emprego de análogos da insulina de ação prolongada (p. ex., Glargina e Detemir) durante a gravidez ainda necessita de mais estudos sobre sua segurança e sua eficácia,5,12 apesar de já haver evidências de que sejam seguros para serem utilizados na gestação. Até recentemente, havia na literatura o relato de cerca de 335 gestações com DM1 em que se usou a Glargina (Lantus®) , mostrando uma incidência de malformação congênita semelhante à obtida com a insulina humana.26 Estudos em camundongos e coelhos não evidenciaram efeitos teratogênicos com a Glargina.27 Pollex et al.28 mostraram não ocorrer transferência transplacentária de insulina Glargina, o que tornaria seu uso seguro durante a gravidez. Vários estudos retrospectivos e prospectivos têm corroborado tal hipótese ao comparar os desfechos de gravidezes em que tais análogos foram utilizados aos de gravidezes em que a insulina NPH foi preconizada.29 Negrato et al.30 encontraram resultados mais favoráveis nas pacientes tratadas com insulina Glargina quando comparadas àquelas em que a insulina NPH foi utilizada. Mais recentemente, foram apresentados resultados preliminares de um estudo prospectivo em que se utiliza a insulina Detemir (Levemir®) no controle glicêmico de 152 grávidas com DM1,31 a qual tem se mostrado não inferior à NPH e bem tolerada nessa população.31 O esquema de insulinoterapia deve ser individualizado (Quadro 56.7), porém, para se obter um controle glicêmico
Quadro 56.7 1SJODJQBJTFTRVFNBTEFJOTVMJOPUFSBQJBFNDBTPTEFEJBCFUFT QSÏHFTUBDJPOBM /1) -JTQSP "TQBSU (MVMJTJOBPV3FHVMBS BOUFTEPDBGÏEBNBOIÍFEPKBOUBS /1)BOUFTEPDBGÏEBNBOIÍFBPEFJUBS -JTQSP "TQBSU (MVMJTJOBPV3FHVMBSBOUFT EBTSFGFJÎÜFT /1)BPEFJUBSPV(MBSHJOB QFMBNBOIÍPVËOPJUF -JTQSP "TQBSU (MVMJTJOBPV 3FHVMBSBOUFTEBTSFGFJÎÜFT .VJUPTFOEPDSJOPMPHJTUBTUÐNVTBEPBJOTVMJOB(MBSHJOBFNWF[EB/1) QPSÏNEBEPTNBJPSFTTPCSF BTFHVSBOÎBEFTTBJOTVMJOBFNHFTUBOUFTBJOEBTÍPOFDFTTÈSJPT"MÏNEJTTP PVTPEB(MBSHJOBEVSBOUF BHFTUBÎÍPBJOEBOÍPGPJBVUPSJ[BEPQFMP'%"FQFMB"OWJTB
adequado, muitas vezes torna-se necessário o emprego de insulinização intensiva, com múltiplas doses subcutâneas de insulina de ação intermediária, rápida ou ultrarrápida ou por meio da infusão subcutânea contínua.23,24 Em mulheres que usavam insulina antes da gravidez, geralmente é preciso reduzir a sua dose em 10 a 20% durante o primeiro trimestre. Entre a 18a e a 24a semana de gestação, em média, essa dose pode ser aumentada. No terceiro trimestre, o aumento da produção de hormônios placentários com ação antagônica à da insulina resulta em uma necessidade ainda maior de aumento da dose de insulina, chegando a alcançar o dobro ou o triplo da dose usada antes da gravidez.23,24 Pacientes com DM2 geralmente precisam de uma dose inicial diária de 0,7 a 1,0 U/kg (Quadro 56.8). Após o parto, a necessidade de insulina cai abruptamente e, muitas vezes, não é necessário o seu uso nas primeiras 24 h. Nos dias subsequentes, a dose deve ser ajustada para um terço da dose pré-gravídica.5,10,23,24
Hipoglicemiantes orais Para diabéticas tipo 2, classicamente recomenda-se a suspensão dos hipoglicemiantes orais tão logo seja confirmada a gravidez e a introdução da terapia insulínica.10,12,23 Convém, contudo, ressaltar que, de acordo com alguns estudos, a utilização de metformina, durante a gestação, em pacientes com a síndrome dos ovários policísticos (SOP), reduziu significativamente a frequência de DMG, hipertensão e eclâmpsia.32,33 Também foi relatado que a medicação não teve efeito teratogênico nem interferiu negativamente sobre o tamanho e peso ao nascimento, bem como sobre o crescimento e desenvolvimento psicomotor nos primeiros 18 meses de vida.34 Finalmente, existem evidências de redução do número de perdas fetais com o uso da metformina em gestantes com SOP, mas esse fato é ainda controverso.35,36
Hipertensão arterial Antes da gravidez ou tão logo a mesma seja confirmada, deve-se suspender o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e bloqueadores do receptor da angiotensina (BRA), em virtude da sua associação com embriopatias e fetopatias.37,38 Os anti-hipertensivos seguros para gestantes são a metildopa, os bloqueadores de canais de cálcio não di-hidropiridínicos de duração prolongada e os betabloqueadores Quadro 56.8 %PTFEJÈSJBJOJDJBMEFJOTVMJOBOPTQFSÓPEPTEBHFTUBÎÍP Período gestacional
Dose diária
1SJNFJSPUSJNFTUSF 4FHVOEPUSJNFTUSF 5FSDFJSPUSJNFTUSF
B 6LHEJB B 6LHEJB B 6LHEJB
703
Endocrinologia Clínica
com atividade beta-agonista parcial, como carvedilol, labetalol e pindolol. O uso de atenolol tem sido associado à restrição de crescimento fetal e, portanto, deve ser evitado.38
Dislipidemia Deve-se também suspender o uso de estatinas antes da gravidez ou tão logo a mesma seja confirmada, devido a seus potenciais efeitos teratogênicos.39–41 Nos casos de hipercolesterolemia, as únicas substâncias liberadas para uso na gestação são as resinas de troca, as quais não são absorvidas no trato gastrintestinal.41 Os representantes principais desse grupo são colestiramina (Questran Light®), colestipol (Colestid®) e, mais recentemente, colesevelam (Welchol®).41,42 Atualmente, apenas a colestiramina é comercializada no Brasil. A opção de escolha é o colesevelam, uma vez que é o mais bem tolerado e interfere menos na absorção de outras substâncias (p. ex., tiroxina, tiazídicos, betabloqueadores, ácido fólico, ferro, vitaminas lipossolúveis etc.). Além disso, ele pode, por um mecanismo ainda não bem definido, melhorar o controle glicêmico em indivíduos diabéticos.43 Como não está claro se o uso dos fibratos na gravidez é seguro, sua indicação deve ocorrer apenas nos casos mais graves de hipertrigliceridemia não responsivos à dietoterapia, quando houver risco de evolução para pancreatite aguda.41 Há, na literatura, alguns relatos do uso de genfibrozila,44 bezafibrato45 ou fenofibrato46,47 em gestantes com hipertrigliceridemia grave, associada ou não à pancreatite aguda, sem aparentes efeitos deletérios sobre o feto. C
Emergências e complicações do diabetes durante a gravidez
Deve-se alertar as pacientes submetidas à insulinoterapia sobre os riscos de hipoglicemia, em especial durante a noite e madrugada, e estabelecer medidas de prevenção. É preciso também orientar seus parceiros e familiares sobre tais riscos e como prestar os primeiros socorros. É importante descartar a presença de cetoacidose diabética caso a paciente com DM1 apresente intercorrências infecciosas, desidratação e aumento da glicemia.5,10,12 O controle da função renal e o tratamento das complicações retinianas precisam ser feitos antes, durante e após a gravidez nas pacientes com diabetes preexistente, uma vez que algumas complicações, como retinopatia, nefropatia clínica e insuficiência renal, podem se agravar com a gestação. O risco de piora da retinopatia proliferativa é extremamente elevado naquelas mulheres que não fizeram tratamento prévio com laser. A cardiopatia isquêmica, quando não tratada, está associada a altos índices de mortalidade. A nefropatia diabética aumenta, de maneira significativa, os riscos de complicações perinatais, como pré-eclâmpsia, restrição do crescimento intrauterino e prematuridade. O agravamento da retinopatia e nefropatia diabéticas, muitas vezes, é transitório e reverte após o término da gravidez.2,5,10,12
Recomendações para pacientes com diabetes gestacional
C
O DMG é classicamente definido como a intolerância à glicose, de qualquer grau, diagnosticada pela primeira 704
vez durante a gravidez e que pode ou não persistir após o parto.48 Essa definição facilitava uma estratégia uniforme para a detecção e classificação do DMG, mas suas limitações foram reconhecidas por muitos anos. Como a crescente epidemia de obesidade e diabetes tem causado um aumento na frequência de DM2 em mulheres em idade fértil, o número de grávidas com DM2 não diagnosticado tem aumentado proporcionalmente.49 Por isso, tem-se recomendado o rastreamento de diabetes logo na primeira consulta do pré-natal, por meio da dosagem da GJ, utilizando critérios diagnósticos padrão para mulheres não grávidas (veja Rastreamento). As mulheres nas quais foi detectado diabetes inicialmente devem ser categorizadas como tendo diabetes pré-gestacional, e não DMG.50 A importância do diagnóstico do diabetes durante a gravidez foi sugerida por relatos de maior frequência de abortamentos, macrossomia e mortalidade perinatal em filhos de mulheres que desenvolveram DMG em comparação às do grupo-controle.11,12,51 Os principais fatores de risco para o DMG são: ■ Idade avançada (geralmente ≥ 35 anos) ■ Sobrepeso, obesidade (IMC ≥ 25) antes da gravidez ou no primeiro trimestre ou ganho excessivo de peso na gravidez atual ■ História familiar de diabetes em parentes em primeiro grau ■ Crescimento fetal excessivo (macrossomia ou fetos grandes para a idade gestacional – GIG), polidrâmnio, hipertensão ou pré-eclâmpsia na gravidez atual ■ Antecedentes obstétricos de abortos de repetição, malformações fetais, morte fetal ou neonatal, macrossomia ou DMG ■ Síndrome de ovários policísticos (prevalência de 10 a 30%) ■ Uso de medicamentos que possam causar hiperglicemia, como diuréticos tiazídicos, glicocorticoides, doses excessivas de hormônios tireoidianos etc.10,12,52
C
Rastreamento
Sempre existiu grande controvérsia sobre a indicação do rastreamento do DMG na literatura. A maior parte das recomendações advinha de consensos de especialistas.12 Atualmente, as recomendações são baseadas em evidências e o rastreamento (screening) para DMG deve ser universal, o que significa que todas as mulheres grávidas precisam ser investigadas. Assim, é fundamental que a GJ seja dosada na primeira consulta ou visita pré-natal. Se a GJ estiver < 85 mg/dL, um teste oral de tolerância à glicose (TOTG) está indicado entre a 24a e a 28a semana de gestação. Nesse teste, coleta-se a GJ, administram-se 75 g de glicose anidra (equivalentes a 82,5 g de glicose monoidratada – Dextrosol®) e dosa-se a glicemia a cada 30 min, por 2 h. Nas pacientes com GJ entre 85 e 125 mg/dL, o TOTG com 75 g deve ser realizado de imediato, a fim de detectar um DM preexistente, não diagnosticado, utilizando-se os critérios recomendados para a população geral (Quadros 56.9 e 56.10). Se o resultado for normal, o teste deve ser repetido entre a 24a e a 28a semana de gestação. Finalmente, o achado de GJ ≥ 126 mg/dL (em duas ocasiões) estabelece o diagnóstico de diabetes pré-gestacional (Figura 56.4).5,50
Capítulo 56 | Diabetes Mellitus e Gestação
Quadro 56.9 $BUFHPSJBTEFUPMFSÉODJBËHMJDPTF TFHVOEPB"%"
Quadro 56.10 $SJUÏSJPTEJBHOØTUJDPTQBSBPEJBCFUFTmellitus.
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/BBVTÐODJBEFIJQFSHMJDFNJBJOFRVÓWPDB PTDSJUÏSJPTEFBEFWFNTFSDPOöSNBEPTQPSSFQFUJÎÍPEPT UFTUFT +FKVNÏEFöOJEPQPSOFOIVNBJOHFTUÍPDBMØSJDBQPS QFMPNFOPT I"EBQUBEPEB3FG
Mulher grávida sem fatores de risco para DMG
GJ na 1a visita pré-natal
GJ < 85 mg/dL
GJ 85-125 mg/dL
GJ ≥ 126 mg/dL**
TOTG 75 g-2 h entre 24a e 28a sem
TOTG 75 g-2 h de imediato*
Diabetes pré-gestacional
Normal
Finalizar investigação
Anormal
DMG
Normal
Anormal
Gl-2 h ≥ 140 e < 200 mg/dL
Gl-2 h ≥ 200 mg/dL
IGT pré-gestacional
Mulher grávida com fatores de risco para DMG
GJ na 1a visita pré-natal
GJ ≥ 126 mg/dL**
GJ < 126 mg/dL
TOTG 75 g-2 h de imediato*
Normal
Anormal
Repetir TOTG 75 g-2 h entre 24a e 28a sem
Gl-2 h ≥ 200 mg/dL
Diabetes pré-gestacional
Gl-2 h ≥ 140 e < 200 mg/dL
IGT Pré-gestacional
Figura 56.4 Algoritmo para o diagnóstico do diabetes mellitus gestacional (DMG). GJ = glicemia de jejum; Gl-2 h = glicemia de 2 h; IGT = tolerância à glicose diminuída. *Usar critérios da OMS para não grávidas (jejum Ż 126 mg/dL ou glicemia de 2 h Ż 200 mg/dL = diabetes; glicemia de 2 h entre 140 e 199 mg/dL = IGT; glicemia de 2 h < 140 mg/dL = normal). **Em 2 ocasiões.
705
Endocrinologia Clínica
C
Diagnóstico
Quadro 56.12 $SJUÏSJPTEJBHOØTUJDPTQBSBPEJBCFUFTHFTUBDJPOBM
O diagnóstico do DMG habitualmente é confirmado pela realização, entre a 24a e a 28a semana de gestação, de um TOTG, no qual variam a quantidade de glicose anidra administrada (75 ou 100 g), a duração do teste (duas ou três horas) e os valores da curva, de acordo com padronizações e critérios adotados pelas diversas sociedades médicas.1,11,12,50 Um consenso elaborado pela Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD) e Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (Febrasgo) propõe a utilização do TOTG de 2 h com 75 g de glicose anidra, usando como pontos de corte 95 mg/dL (jejum), 180 mg/dL (1 h) e 155 mg/dL (2 h).5 O diagnóstico de DMG se confirma pela detecção de dois ou mais valores que igualem ou excedam os limiares estabelecidos (Quadro 56.11).5 Recentemente, em um encontro de experts, o International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups (IADPSG),53 sugeriu que os critérios diagnósticos para o DMG deveriam ter como base os achados do HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes), um estudo observacional que teve como meta encontrar o exato ponto de corte que associa a hiperglicemia materna aos eventos perinatais adversos.54 Foram recomendados, então, novos valores de corte para o TOTG com 75 g de glicose anidra: glicemia de jejum ≥ 92 mg/dL, após 1 h ≥ 180 mg/dL e após 2 h ≥ 153 mg/dL. Um único valor anormal já diagnostica DMG (Quadro 56.11).53,54 Tal critério foi adotado por diversas sociedades médicas mundiais, como a Federação Internacional de Diabetes (IDF) e a Associação Americana de Diabetes (ADA), mas não pelo Colégio Americano de Obstetras e Ginecologistas (ACOG)55 e pela Organização Mundial da Saúde (OMS).50 Ele tem sido, contudo, muito criticado por ocasionar um aumento drástico no número de pacientes com diagnóstico de DMG (cerca de 17,8%), o que causaria uma enorme sobrecarga para os serviços que prestam atendimento a tais pacientes.5,66 É importante que o TOTG seja realizado após 3 dias de dieta sem restrições (≥ 150 g de carboidratos) e que a paciente não fume e permaneça sentada ou deitada durante o teste. O ponto de corte de 100 mg/dL, considerado para glicemia de jejum em adultos normais, não é válido para aplicação na gravidez. Além disso, não se deve fazer o diagnóstico com base na glicemia ao acaso (a menos que exceda 200 mg/dL), no teste de sobrecarga com 50 g de glicose anidra nem na glicosúria.11,12 Em contrapartida, ao se avaliar a gestante entre a 24a e a 28a semanas, a detecção de GJ ≥ 126 mg/dL, HbA1c ≥ 6,5% e/ou glicemia obtida ao acaso ≥ 200 mg/dL é suficiente para a confirmação do DMG (Quadro 56.12).5,50
Quadro 56.11 *OUFSQSFUBÎÍPEPUFTUFPSBMEFUPMFSÉODJBËHMJDPTF DPNH EFHMJDPTFBOJESB
+FKVN I I
SBD/Febrasgo; ACOG
IADPSG; ADA e IDF
NHENHENHE-
NHENHENHE-
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706
t 505(BMUFSBEP 2VBESP
t (+ŻNHE- FNEVBTPDBTJÜFT
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t (+ŻNHE-F)C"DŻ t (MJDFNJBBPBDBTP NHE- (+ŻNHE-PV)C"DŻ (+ HMJDFNJBEFKFKVN
C
Tratamento
Deve-se esclarecer às pacientes com DMG sobre os riscos de sua doença e informar que um bom controle glicêmico durante toda a gravidez reduz as chances de ocorrerem macrossomia fetal, tocotraumatismos (para as mães e para os recém-nascidos), parto induzido ou cesariana, hipoglicemia neonatal e mortalidade perinatal. Também é importante instruí-las sobre a frequência e as técnicas corretas da automonitoramento de sua glicemia capilar. Os valores glicêmicos a serem alcançados pelas diabéticas gestacionais são os mesmos recomendados para as diabéticas pré-gestacionais (Quadro 56.13).4,11,12 Evidências recentes sugerem que a intervenção em gestantes com DMG pode diminuir a ocorrência de eventos adversos da gravidez, inclusive em pacientes portadoras de disglicemias menos intensas que as diagnósticas de DMG.5,50 O tratamento inicial do DMG consiste em orientação alimentar que possibilite ganho de peso adequado e normalização da glicemia. O cálculo do valor calórico total da dieta pode ser feito de acordo com as tabelas idealizadas para tal fim e visa possibilitar ganho de peso em torno de 300 a 400 g por semana a partir do segundo trimestre da gravidez.18,19 A prevenção das complicações fetais representa a principal meta do tratamento do DMG. Filhos de mães com glicemias de jejum ≥ 105 mg/dL ou pós-prandiais ≥ 120 mg/dL têm risco aumentado de morte intrauterina ou mortalidade neonatal.5,57 Mantendo-se o controle das glicemias de jejum e pós-prandiais abaixo desses níveis, sob ótimas condições de cuidados obstétricos e clínicos, consegue-se uma mortalidade perinatal não superior à da população geral.5,12,57
Dietoterapia e atividade física A dietoterapia isolada é habitualmente a forma inicial de tratamento do DMG e possibilita um controle glicêmico adequado em 50 a 80% das pacientes, na dependência dos níveis de glicemia utilizados para decidir-se pelo início da farmacoterapia, bem como da quantidade de calorias ingeridas. A prescrição da dieta deve ter como base as necessidades calóricas e de nutrientes da mãe e do feto, visando manter um estado de euglicemia e prevenir um excessivo ganho ponderal materno, assim como a macrossomia fetal.9–12 É importante que a prática de atividade física faça parte do tratamento do DMG, respeitando-se as possíveis contraindicações obstétricas.20,21 Quadro 56.13 /ÓWFJTHMJDÐNJDPTEFTFKÈWFJTEVSBOUFBHFTUBÎÍPFNDBTPTEF EJBCFUFTHFTUBDJPOBM TFHVOEPB"%" Hora da coleta e glicemia plasmática (mg/dL) +FKVNFQSÏQSBOEJBMźNHE1ØTQSBOEJBM I źNHE1ØTQSBOEJBM I źNHE"EBQUBEPEBT3FG F
Capítulo 56 | Diabetes Mellitus e Gestação
Quadro 56.14 *OEJDBÎÜFTQBSBJOTVMJOPUFSBQJBFNQBDJFOUFTDPNEJBCFUFT HFTUBDJPOBM TFHVOEPB"%"
Quadro 56.15 1SJODJQBJTFTRVFNBTEFJOTVMJOPUFSBQJBFNDBTPT EFEJBCFUFTHFTUBDJPOBM
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Esquema
Indicação
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2VBOEPBQFOBTIPVWFSIJQFSHMJDFNJB BOUFTEPDBGÏEBNBOIÍ &NDBTPTEFIJQFSHMJDFNJBEFKFKVNF QØTQSBOEJBM
"EBQUBEPEBT3FG F
Após 2 semanas de dieta, se os níveis glicêmicos permanecerem elevados (jejum ≥ 95 mg/dL e uma hora pósprandial ≥ 140 mg/dL), recomenda-se iniciar o tratamento farmacológico.10–12 O controle glicêmico precisa, então, ser feito com dosagem semanal da glicemia de jejum e glicemia pós-prandial de duas horas, realizada em laboratório, quando não existir a possibilidade de automonitoramento domiciliar da glicemia. Quando esta última se encontra disponível, deve ser realizada antes e uma hora após as principais refeições, em especial nas gestantes que fazem uso de insulina. O critério de crescimento fetal excessivo, por meio da medida da circunferência abdominal fetal maior ou igual ao percentil 70, na ecografia, entre a 29a e a 33a semana, também pode ser utilizado para indicar terapia farmacológica (Quadro 56.14).5,11,12
Tratamento farmacológico Nos casos não responsivos à dietoterapia, a opção é a insulinoterapia.9–12 A função dos hipoglicemiantes orais no manuseio do DMG ainda não está definida. No entanto, evidências crescentes sugerem que glibenclamida e metformina podem ser úteis e seguras.14,65
Insulinoterapia As opções de escolha são a insulina NPH e os análogos insulínicos de ação ultarrápida (Lispro, Glulisina e Aspart). No entanto, como comentado, evidências crescentes sugerem que os análogos de ação prolongada (Glargina e Detemir) seriam também seguros para serem usados em gestantes. As doses iniciais de insulina variam de 0,6 a 1,0 U/kg/dia, na dependência do período da gestação. A combinação de preparações de insulina de ação intermediária ou prolongada com as de ação rápida ou ultrarrápida são eficientes para se alcançar os alvos glicêmicos e melhorar os resultados perinatais. O uso da insulina é frequentemente interrompido após o parto. É necessário avaliar os níveis de glicemia materna após o parto para saber se a paciente permaneceu com diabetes, e nesse caso, identificar o tipo de diabetes para programar o tratamento adequado.5,22–24 Diversos esquemas de insulinoterapia podem ser empregados em gestantes com DMG, na dependência de seu perfil glicêmico (Quadro 56.15).
Hipoglicemiantes orais Classicamente, os hipoglicemiantes orais têm seu uso contraindicado durante a gestação, mas não há evidências de que as sulfonilureias e a metformina sejam teratogênicas.59 Estudos recentes têm revelado ser seguro o uso de metformina e glibenclamida em pacientes com DMG, a partir do segundo trimestre.59–62 Nesses estudos, o controle glicêmico e as complicações maternofetais foram similares quando comparados a insulinoterapia e o uso desses fármacos.60–66 Em três estudos
/1) -JTQSP "TQBSU (MVMJTJOBPV 3FHVMBSBOUFTEPDBGÏEBNBOIÍF EPKBOUBS /1)BOUFTEBTSFGFJÎÜFTQSJODJQBJT /1) DBGÏEBNBOIÍFEPKBOUBS PV (MBSHJOB QFMBNBOIÍPVËOPJUF -JTQSP "TQBSU (MVMJTJOBPV3FHVMBS BOUFTEBTSFGFJÎÜFTQSJODJQBJT -JTQSP "TQBSUPV(MVMJTJOBBOUFTEFVNB PVNBJTSFGFJÎÜFT
&NDBTPTEFIJQFSHMJDFNJBEFKFKVNF QØTQSBOEJBM &NDBTPTNBJTHSBWFTEFIJQFSHMJDFNJB EFKFKVNFQØTQSBOEJBM
2VBOEPBQFOBTIPVWFSIJQFSHMJDFNJB QØTQSBOEJBM
.VJUPTFOEPDSJOPMPHJTUBTUÐNVTBEPBJOTVMJOB(MBSHJOBFNHFTUBOUFT QPSÏNNBJTEBEPTTPCSFB TFHVSBOÎBEFTTBJOTVMJOBOBHFTUBÎÍPBJOEBTÍPOFDFTTÈSJPT"EFNBJT PVTPEBHMBSHJOBEVSBOUFB HFTUBÎÍPBJOEBOÍPGPJBVUPSJ[BEPQFMP'%"FQFMB"OWJTB
recentes, a metformina mostrou-se tão eficaz quanto a insulina em termos de desfecho neonatal e controle glicêmico em pacientes com DMG.63–65 Entretanto, 18 a 46% pacientes originalmente tratadas com metformina necessitaram da insulinoterapia suplementar.63–65 Mais recentemente, um estudo retrospectivo do Reino Unido, envolvendo cerca de 600 gestantes, mostrou que no grupo que usou metformina foi menor a necessidade de insulinoterapia suplementar (21% vs. 37%; OR 0,46) e a frequência de macrossomia fetal (8,2% vs. 14,3%; OR 0,56) em comparação às mulheres apenas inicialmente submetidas a dieta e modificações no estilo de vida.66 A glibenclamida atravessa minimamente a placenta, mas a metformina o faz em quantidades significativas. Embora até o momento não existam relatos de efeitos adversos, a maioria dos especialistas recomenda cautela na indicação rotineira dessas medicações em gestantes com DMG.5,50
Cuidados na assistência pré-natal
C
Deve-se oferecer às diabéticas grávidas (pré-gestacionais e gestacionais) um programa de educação em DM elaborado por equipe multiprofissional. As consultas devem ser direcionadas para o cuidado do DM, além de toda a rotina pré-natal básica.5,6,15 A avaliação do controle glicêmico precisa ser feita a cada 1 ou 2 semanas pelo médico assistente ou por um membro da equipe multiprofissional. É fundamental realizar, prioritariamente, nas pacientes com diabetes pré-gestacional, uma ecocardiografia fetal entre a 18a e a 20a semana de gravidez para avaliar as quatro câmaras cardíacas, objetivando a visualização de disfunção anatômica ou funcional do coração fetal.67 Os objetivos da avaliação fetal são verificar a vitalidade no primeiro trimestre e a integridade estrutural no segundo trimestre e monitorar o crescimento e bem-estar fetal no terceiro trimestre (Quadro 56.16). Nas pacientes com controle glicêmico inadequado e naquelas com hipertensão, os testes para avaliar o bem-estar fetal devem ser antecipados e realizados em intervalos menores de tempo, uma vez que o risco de morte fetal é proporcional ao grau de hiperglicemia materna.42 707
Endocrinologia Clínica
Quadro 56.16 "WBMJBÎÍPGFUBMOBHSBWJEF[DPNQMJDBEBQPSEJBCFUFT o
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64 VMUSBTTPOPHSBöB $5( DBSEJPUPDPHSBöB
Trabalho de parto pré-termo em mulheres com diabetes
C
O uso de glicocorticoides para maturação pulmonar fetal não é contraindicado, mas deve ser administrado de modo concomitante com monitoramento intensivo da glicemia e com ajustes da dose da insulina.12 O uso de tocolíticos para a inibição do trabalho de parto prematuro também não é contraindicado.12
Momento e tipo de parto
C
O DM não é uma indicação absoluta de cesariana. Nas gestantes bem controladas, a indicação da via de parto é obstétrica. É possível o uso de anestesia de bloqueio para alívio das dores do trabalho de parto, principalmente em caso de comorbidades, como obesidade ou neuropatia autonômica. Deve-se controlar os níveis de glicemia capilar, a cada hora, durante todo o trabalho de parto e em todo o período pós-anestésico. O parto eletivo pode ser realizado após 38 semanas completas de gestação, por meio de indução do trabalho de parto ou cesariana, se houver indicação.5,12,54
Controle glicêmico durante o parto
708
Quadro 56.17 *OTVMJOPUFSBQJBFDPOUSPMFEBHMJDFNJBEVSBOUFPQBSUP Glicemia capilar materna
Infusão de insulina
NHE-
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BNHEBNHE-
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BNHEBNHE NHE-
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$PMFUBSHMJDFNJBDBQJMBSBDBEBIPSBNBOUÐMBFOUSFFNHE-"ENJOJTUSBSTPMVÎÍPHMJDPTBEB ,$MBN-ITFHMJDFNJB NHE-*OTVMJOB3FHVMBS -JTQSP "TQBSUPV(MVMJTJOB 6 N-EFTPMVÎÍPöTJPMØHJDB N-
contínua intravenosa (IV).5,12 Em pacientes com DM1, considerar a possibilidade do uso de glicose ou insulina desde o início do trabalho de parto.12 As usuárias de bomba de infusão contínua de insulina devem ter a programação da infusão do medicamento ajustada de acordo com o tipo de parto realizado.5,12
Cuidados iniciais com o recém-nascido
C
É fundamental que se aconselhe as pacientes a dar à luz em hospitais nos quais existam unidades de terapia intensiva (UTI) com atendimento por 24 h. É preciso manter o recémnascido (RN) com a mãe, a não ser que surja uma complicação clínica que necessite internação em UTI.5,12 O RN deve ser amamentado o mais rapidamente possível após o parto (dentro de 30 min) e, depois, a cada duas ou três horas, até que a amamentação mantenha a glicemia entre as mamadas em, pelo menos, 40 mg/dL. Deve-se avaliar a glicemia a cada 2 a 4 h após o nascimento. Medidas adicionais, como alimentação por sonda ou injeção IV de glicose, devem ser adotadas nas seguintes situações: (1) glicemias < 40 mg/dL, em duas medidas consecutivas; (2) presença de sinais clínicos sugestivos de hipoglicemia; ou (3) se o RN não conseguir se alimentar de maneira eficaz por via oral.5,12 É preciso testar também os níveis de glicose sanguínea no RN que apresentar sinais clínicos de hipoglicemia (como hipotonia muscular, nível de consciência rebaixado e apneia) e iniciar tratamento com glicose IV o mais precocemente possível.12 A realização de um ecocardiograma se impõe diante da ocorrência de sinais sugestivos de doença cardíaca congênita ou cardiomiopatia.5,6,12 Exames confirmatórios devem ser realizados caso haja sinais clínicos sugestivos de policitemia, hiperbilirrubinemia, hipocalcemia ou hipomagnesemia. É importante ter critérios bem definidos para admissão em uma UTI neonatal, como hipoglicemia, sinais clínicos anormais que sugiram imaturidade pulmonar, descompensação cardíaca ou encefalopatia neonatal.5,12
Cuidados pós-natais com o diabetes
C
C
A hiperglicemia durante o parto aumenta o risco de hipoglicemia neonatal. Assim, deve-se controlar a glicemia capilar de hora em hora durante o parto, para manter os níveis entre 70 e 120 mg/ dL (Quadro 56.17). Caso a glicemia não seja mantida nesses níveis, é preciso administrar glicose e/ou insulina em forma de infusão
C
Diabetes pré-gestacional
Deve-se incentivar a amamentação ao seio, pois o uso exclusivo do leite materno é a nutrição ideal para o bebê, além de promover proteção contra infecções nele.68
Capítulo 56 | Diabetes Mellitus e Gestação
É importante reduzir a dose de insulina imediatamente após o parto em mulheres que faziam seu uso no período prégestacional. Também é preciso monitorar os níveis de glicemia de maneira rigorosa, para estabelecer a dose apropriada, e informar às pacientes o risco aumentado de hipoglicemia no período pós-natal, especialmente se elas estiverem amamentando (sendo, então, aconselhável fazer uma refeição ou lanche antes ou durante as mamadas).5,18 Pode ser considerado o retorno ou a continuação do uso de agentes antidiabéticos orais, como metformina e glibenclamida, imediatamente após o parto em pacientes com DM2 preexistente que estiverem amamentando. Apenas 0,4% da dose de metformina ingerida pela mãe é detectada no leite materno, e a presença da medicação no leite independe do horário da tomada. Estudos com pequena casuística (no máximo, nove crianças) não detectaram esse fármaco nos lactentes.69–71 A glibenclamida e a glipizida não foram detectadas no leite materno e não foi verificada hipoglicemia nos bebês, embora seja muito reduzido o número de casos estudados.73 Deve-se continuar evitando quaisquer medicamentos para o tratamento das complicações do DM que tenham sido descontinuados por motivos de segurança no período pré-concepcional, como os IECA, BRA e estatinas. É preciso encaminhar as pacientes portadoras de diabetes pré-gestacional para seus locais originais de tratamento e lembrá-las da importância da contracepção e dos cuidados pré-concepcionais que devem ter caso estejam planejando engravidar no futuro.5,12 C
Diabetes gestacional
Deve-se descontinuar a terapia com insulina imediatamente após o parto, testar os níveis de glicemia para excluir o diagnóstico de hiperglicemia persistente antes da alta hospitalar e aconselhar a paciente a procurar tratamento médico caso os sintomas de hiperglicemia apareçam. É preciso também orientá-la a fazer mudanças no estilo de vida, como reduzir o peso, fazer dieta balanceada e praticar regularmente exercícios físicos. Está igualmente recomendada a realização de um TOTG com 75 g de glicose anidra 6 semanas após o parto, adotando os critérios da OMS para o diagnóstico de DM fora da gravidez, isto é, glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL e/ou glicemia duas horas após sobrecarga de glicose ≥ 140 mg/dL. Se o teste estiver normal, deve-se realizar uma glicemia de jejum ao menos uma vez por ano.12 Níveis de HbA1c ≥ 6,5% (em duas ocasiões) podem ser considerados diagnósticos de DM.5,74 As pacientes precisam estar bem esclarecidas quanto ao risco elevado de recidiva do DMG em gestações subsequentes. Em diferentes séries, a frequência de recorrências variou de 33 a 90%.9–11 No caso de pacientes que persistam com intolerância à glicose a despeito das mudanças do estilo de vida, deve-se considerar o uso da metformina.50 Essa recomendação baseia-se no fato de que mulheres que tiveram DMG têm risco muito alto de apresentarem-se futuramente com DM2.2,10,11 Assim, foi observado que 5 a 15% das pacientes com peso normal e 35 a 60% daquelas que permanecem ou se tornam obesas desenvolvem DM2 5 a 20 anos após o parto.75,76 O risco é maior nos primeiros 10 anos, sobretudo nos 5 anos iniciais, com poucos casos ocorrendo uma a duas décadas depois do parto.76 No estudo Diabetes Prevention Program (DPP),77 mudanças de estilo de vida e uso de metformina reduziram em 58
e 31%, respectivamente, a incidência de DM2 nos pacientes com IGT. O benefício foi significativamente maior na coorte de DMG do que em mulheres sem história prévia de DMG (redução de 50% vs. 14% em comparação ao placebo).78 Finalmente, é de suma importância que sejam ressaltados os benefícios da amamentação tanto para o feto como para a mãe (p. ex., perda de peso mais rápida). C
Tratamento de comorbidades após o parto
Terapia anti-hiperlipemiante As estatinas e os fibratos não devem ser usados durante a amamentação, pois são excretados pelo leite materno e podem apresentar potenciais efeitos adversos para o bebê (recomendação dos fabricantes) (Quadro 56.18). Quando os níveis de triglicérides estiverem > 1.000 mg/dL, devido à dieta adequada, o uso de niacina ou ácido ômega-3 ou, até mesmo, a interrupção da amamentação deverão ser considerados, em virtude do risco elevado de pancreatite.5
Terapia anti-hipertensiva Como são transferidos para o leite em quantidades pequenas, o uso dos seguintes fármacos é seguro durante a amamentação: IECA, bloqueadores dos canais de cálcio, diuréticos tiazídicos (em baixas doses) e metildopa.79 O uso de atenolol está associado a bradicardia e hipotensão em bebês.80 O propranolol e metoprolol podem ser indicados, mas os bebês devem ser observados quanto a manifestações clínicas que sugiram um betabloqueio.79
Terapia hipoglicêmica No caso de lactantes com DM2, os hipoglicemiantes orais mais seguros são a metformina e as sulfonilureias, sobretudo glibenclamida e glipizida, que não são detectadas no leite materno (Quadro 56.19).79,80
Contracepção
C
O aconselhamento contraceptivo é uma prática importante para se evitarem as consequências indesejáveis de uma gravidez não planejada. Não há um método contraceptivo que seja apropriado para todas as mulheres com DM, portanto, tal aconselhamento deve ser individualizado. Se um contraceptivo oral for a melhor escolha, uma pílula combinada com baixa dose (estrógeno + progestógeno) ou uma pílula sequencial com dose ≤ 35 Mg de estrógeno e um progestógeno novo (desogestrel, gestodeno ou norgestimato) em baixas doses, podem ser a melhor opção, mas o risco de efeitos cardiovasculares deve ser considerado. Pílulas que contenham somente progestógenos são uma alternativa, mas existe a possibilidade de aumento dos níveis séricos de lipídios e outros efeitos adversos.5,81 O uso de progestógeno injetável, de longa duração, não é mais recomendado para pacientes diabéticas. Dispositivos intrauterinos que contenham cobre parecem expor as mulheres diabéticas a um maior risco de infecção do que as não diabéticas.5,81 Métodos de barreira, como o diafragma com espermicida ou preservativo, apresentam alto grau de falha. O controle de 709
Endocrinologia Clínica
Quadro 56.18 6TPEFNFEJDBNFOUPTFNNVMIFSFTDPNEJBCFUFT EVSBOUFBHSBWJEF[FBNBNFOUBÎÍP Fármaco Antidiabéticos orais (MJCFODMBNJEB (MJDMB[JEB (MJQJ[JEB (MJNFQJSJEB .FUGPSNJOB "DBSCPTF 3PTJHMJUB[POBFQJPHMJUB[POB 4JUBHMJQUJOBFWJMEBHMJQUJOB &YFOBUJEB Insulinas /1) 3FHVMBS -JTQSP "TQBSU (MBSHJOB %FUFNJS Anti-hiperlipemiantes 'JCSBUPT Estatinas Anti-hipertensivos &OBMBQSJM $BQUPQSJM -JTJOPQSJM .FUJMEPQB -PTBSUBOB $BOEFTBSUBOB )JESPDMPSPUJB[JEB CBJYBTEPTFT
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"UFOPMPM Adoçantes artificiais "TQBSUBNF TBDBSJOB BDFTTVMGBNF,FTVDSBMPTF Hormônios tireoidianos -FWPUJSPYJOB Drogas antitireoidianas (DAT) 1SPQJMUJPVSBDJMB .FUJNB[PM Iodo radioativo Antidepressivos 'MVPYFUJOB 1BSPYFUJOB 5SJDÓDMJDPT BNJUSJQUJMJOB OPSUSJQUJMJOBFDMPNJQSBNJOB
Anti-inflamatórios /JNFTVMJEB «DJEPNFGFOÉNJDP DFUPQSPGFOP EJDMPGFOBDP JCVQSPGFOP NFMPYJDBN Analgésicos 1BSBDFUBNPM "OUJCJØUJDPT 2VJOPMPOBT DJQSPøPYBDJOP OPSøPYBDJOP NPYJøPYBDJOP
710
Uso na gravidez
Uso na lactação
Nível de evidência
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Capítulo 56 | Diabetes Mellitus e Gestação
Quadro 56.19 &WJEÐODJBTEFQSFTFOÎBOPMFJUFNBUFSOPFSFDPNFOEBÎÜFTRVBOUPBPVTPEFNFEJDBÎÜFTBOUJEJBCÏUJDBTPSBJTFNEJBCÏUJDBTEVSBOUFBBNBNFOUBÎÍP Fármaco Sulfonilureias (MJCFODMBNJEB (MJDMB[JEB (MJQJ[JEB (MJNFQJSJEB Metformina Acarbose Tiazolidinedionas 3PTJHMJUB[POB 1JPHMJUB[POB Inibidores da DPP-4 4JUBHMJQUJOB 7JMEBHMJQUJOB Exenatida
Presença no leite materno
Recomendação para uso durante a lactação
Fonte/referência
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gravidez por tabela aumenta os riscos de falha, uma vez que as mulheres diabéticas podem não ter os ciclos menstruais regulares.5,81 Quando a prole estiver completa, a esterilização permanente das pacientes diabéticas ou de seus parceiros pode oferecer um meio conveniente para prevenir uma gravidez não planejada quando comparado aos outros métodos contraceptivos.5,81
Considerações finais
C
Aspectos epidemiológicos, fisiopatológicos, clínicos e obstétricos atuais, assim como as recomendações e as conclusões, baseadas em evidência, quanto à conduta em caso de diabetes mellitus na gestação foram abordados neste texto e estão resumidos no Quadro 56.20.
Quadro 56.20 1SJODJQBJTSFDPNFOEBÎÜFTFDPODMVTÜFTFSFTQFDUJWPTOÓWFJTEFFWJEÐODJBRVBOUPËDPOEVUBOPEJBCFUFTmellitusOBHFTUBÎÍP Recomendações e conclusões
Níveis de evidência
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Endocrinologia Clínica
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713
57
Retinopatia Diabética Amaro Gusmão, Luiz de Gonzaga Gomes de Azevedo Jr., Maria Heloísa Canalli e José Maria Correia Lima e Silva
Introdução
C
A retinopatia diabética (RD) é a complicação crônica microvascular mais comum do diabetes mellitus (DM). Com a progressão da doença, ela tende a acometer a maioria dos pacientes e, no mundo todo, representa uma das causas mais frequentes de cegueira em indivíduos jovens.1,2 A RD é caracterizada por alterações que progridem de modo gradativo na microvasculatura da retina que levam a áreas de má perfusão retiniana, aumento da permeabilidade vascular e proliferação patológica intraocular dos vasos da retina. Tais alterações podem acarretar a perda de visão grave e permanente.2–4
Epidemiologia e impacto
C
Existem poucos dados epidemiológicos sobre a RD no Brasil. A prevalência em Ribeirão Preto-SP foi de 29% para pacientes com DM tipo 2 (DM2),5 e 29,9% para pacientes com DM tipo 1 (DM1).6 Já na Região Sul, evidenciou-se que cerca de 48% dos pacientes com DM2 apresentam RD, 15% dos quais tinham o tipo proliferativo.7,8 Em Londrina-PR, a prevalência da RD em diabéticos tipo 1 foi estimada em 7 a 12/100.000 habitantes.9
Capítulo 57 | Retinopatia Diabética
Em diabéticos tipo 1, a RD em geral é encontrada após 3 a 5 anos (ou mais) de doença, sendo raro ocorrer antes da puberdade.3,4,10 Em contrapartida, no estudo UKPDS (United Kingdom Diabetes Prospective Study),11 evidenciou-se que algum grau de RD estava presente em 35% das mulheres e 39% dos homens com DM2 à ocasião do diagnóstico. Dados dos EUA mostraram ser esse percentual em torno de 20%.12,13 Tais achados são consequência do habitual atraso no diagnóstico dessa doença (média de 4 a 7 anos).14 A RD pode também estar presente em pacientes com tolerância diminuída à glicose (IGT). No estudo DPP (Diabetes Prevention Program), a RD não proliferativa foi evidenciada em 7,9% dos pacientes com IGT.15 Apesar de décadas de pesquisa, não existe nos dias atuais meio conhecido de evitar a RD e, apesar de terapias eficazes, continua sendo a principal causa do aparecimento de novos casos de cegueira em indivíduos de 20 a 74 anos nos países desenvolvidos.1,2,12 No Brasil, as maiores causas de cegueira são, em ordem decrescente: catarata, glaucoma e RD.10 Estima-se que a cegueira seja 25 vezes mais comum em pessoas com diabetes do que naquelas sem a doença.12 No entanto, com assistência médica e oftalmológica adequadas, é possível evitar mais de 90% de perda de visão resultante da retinopatia diabética proliferativa (RDP).12 Portanto, até que a cura para o diabetes seja descoberta, a ênfase clínica de cuidados primários para a prevenção de perda de visão deve ser dirigida à identificação precoce, à classificação precisa e ao tratamento oportuno da RD.4,12 Quanto mais avançada a RD, maior será o risco de perda visual. Além disso, os pacientes com RD têm risco aumentado de desenvolver doença coronariana, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral (AVC), nefropatia diabética, amputações de membros e morte.3,4,12,16,17 No estudo WESDR (Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy),18,19 3,6% dos pacientes com diabetes diagnosticado antes dos 30 anos de idade e 1,6% daqueles com a doença detectada a partir da idade de 30 anos estavam cegos, conforme diagnóstico. No grupo de pacientes mais jovens, 86% da cegueira foram atribuídos à RD; no outro grupo, no qual outras doenças oculares eram mais comuns, um terço dos casos de cegueira legal resultou da RD.18,19 Outros autores avaliam em 2 a 5% o risco de um diabético ficar cego.13 No UKPDS, ocorreu cegueira em 13% dos pacientes com DM2.11
Patogênese
C
Microangiopatia (caracterizada por espessamento da membrana basal do capilar) e oclusão capilar, secundárias à hiperglicemia crônica, subjazem a patogênese da retinopatia diabética (Figura 57.1). Juntas, essas doenças causam hipoxia retiniana, quebra da barreira hematorretiniana e aumento da permeabilidade vascular. Como resultado, ocorrem hemorragias, exsudatos e edema retinianos, bem como o desenvolvimento de edema macular. Além disso, oclusão e isquemia microvasculares favorecem o aparecimento de exsudatos algodonosos, alterações capilares, shunts arteriovenosos e neovascularização.4,12,20 A hipoxia retiniana eleva a expressão de moléculas que aumentam a quebra da barreira hematorretiniana e levam à proliferação vascular. Também gera a formação de diversos
fatores de crescimento, como o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF), o fator de crescimento insulina-símile (IGF-1) e o fator de crescimento fibroblástico básico.2,4,12 O aumento do nível do VEGF é com certeza um dos principais fatores angiogênicos implicados na patogênese da retinopatia diabética. De fato, o VEGF desempenha um importante papel tanto na angionênese fisiológica como na patológica e contribui para o aumento na permeabilidade hematorretiniana.21 Os efeitos da hiperglicemia crônica sobre a RD são explicados por diferentes mecanismos bioquímicos, como o acúmulo de poliol, a formação de produtos avançados de glicação terminal, o estresse oxidativo, a ativação da proteinoquinase C e o aumento da via da hexosamina.2,4,22,23 Dislipidemia também foi associada ao aparecimento da RD e do edema macular.4 Evidências crescentes indicam que a RD teria um componente genético. No entanto, até agora, a maior parte dos genes candidatos estudados (RAGE, VEGF, PPAR-delta, ICAM-1, ECA, ENPP 1 e eNOS) apresentaram uma fraca ou nenhuma associação com a RD.2,10,12 Além disso, as associações positivas detectadas não foram confirmadas em estudos posteriores.2
Classificação
C
A retinopatia diabética é bastante classificada nas categorias não proliferativa (RDNP) e proliferativa (RDP).1,2,4 O edema macular pode coexistir com um ou outro grupo e não é utilizado na classificação do grau de retinopatia.2,12 Os termos históricos retinopatia de fundo e retinopatia diabética pré-proliferativa foram substituídos com o intuito de mais bem refletir as características específicas e a estratificação de risco dos subgrupos de RDNP com importância prognóstica (Quadro 57.1).12 A Academia Americana de Oftalmologia iniciou um projeto para estabelecer um consenso de Classificação Internacional de Retinopatia Diabética e Edema Macular Diabético com o intuito de simplificar a classificação e padronizar a comunicação entre os prestadores de cuidados de saúde aos diabéticos.24,25 Essa Classificação Internacional descreve cinco níveis clínicos de retinopatia diabética (sem retinopatia aparente, RDNP leve, RDNP moderada, RDNP grave e RDP), discriminados a seguir.24 Sem tratamento adequado, a RD tende a progredir de ausência de retinopatia para os diversos níveis de RDNP (leve, moderada e grave) e, por fim, para RDP. O nível de RDNP pela escala de gravidade do ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) é determinado pela extensão e localização das manifestações clínicas da retinopatia.2,4,12 O Quadro 57.2 compara níveis de retinopatia na classificação internacional com aqueles definidos pelo pioneiro estudo ETDRS.24 C
Retinopatia diabética não proliferativa
A RDNP é o tipo mais frequente de RD, sendo encontrada em 90% dos casos.3,4 É classificada, de acordo com os achados fundoscópicos, em RDNP leve, RDNP moderada e RDNP grave.24,25
RDNP leve Caracteriza-se pela presença de microaneurismas, em quantidade variável, associados ou não a hemorragias intrar715
Endocrinologia Clínica Diabetes
Hiperglicemia crônica
Sem retinopatia diabética
Perda de pericitos Espessamento da membrana basal Alteração no fluxo sanguíneo da retina
Extravasamento vascular retiniano
Formação de microaneurismas
Edema macular (pode ocorrer em qualquer estágio)
Perda de visão moderada
Retinopatia diabética não proliferativa (RDNP) leve
Hemorragias retinianas Membranas epirretinianas RDNP moderada
Oclusão capilar Perda de visão moderada Isquemia retiniana
RDNP grave
Aumento de fatores de crescimento (p. ex., VEGF)
Neovascularização retiniana
Fibrose vascular Tração retiniana
Neovascularização da íris
Hemorragia vítrea
Glaucoma neovascular
Perda de visão leve a grave
Perda de visão grave
Descolamento da retina
Retinopatia diabética proliferativa
Perda de visão grave
Figura 57.1 Fluxograma da patogênese da retinopatia diabética. Adaptado da Ref. 12.
Quadro 57.1 Diagnóstico e classificação da retinopatia diabética (RD). Grau de retinopatia
Achados observados à fundoscopia
Sem RD RD não proliferativa leve RD não proliferativa moderada RD não proliferativa grave
Ausência de anormalidades Apenas microaneurismas Mais do que microaneurismas, porém menos do que a RD não proliferativa grave Ausência de RD proliferativa e qualquer uma das seguintes alterações: (1) mais de 20 hemorragias intrarretinianas em cada um dos 4 quadrantes; (2) dilatação venosa em 2 ou mais quadrantes; (3) anormalidades microvasculares intrarretinianas em 1 ou mais quadrantes Neovascularização, hemorragia vítrea pré-retiniana
RD proliferativa
Obs.: Todos os níveis de RD podem ser acompanhados ou não de edema macular.
716
retinianas (Figura 57.2). Os microaneurismas correspondem à primeira alteração oftalmoscópica da RD e resultam da oclusão capilar. São vistos à fundoscopia como pequenos pontos vermelhos, com bordas bem definidas (Figura 57.2).4,24,25 Hemorragias decorrem de lesão da parede vascular. Quando puntiformes, são indistinguíveis dos microaneurismas sem o auxílio da angiografia fluoresceínica. Podem ocorrer também na camada de fibras nervosas, assemelhando-se à “chama de vela”, ou ainda originar-se do plexo capilar profundo, com aspecto “em borrão”.3,4,24 Muitas vezes, exsudatos duros estão também presentes. Correspondem a depósitos de lipídios e/ou lipoproteínas e indicam aumento da permeabilidade vascular retiniana. São vistos como pontos amarelos bem circunscritos e profundos em relação aos vasos da retina (Figura 57.3).3,4,24
Capítulo 57 | Retinopatia Diabética
RDNP moderada Caracteriza-se pela presença de microaneurismas e hemorragias retinianas mais acentuadas. Nessa fase, também podemos encontrar exsudatos duros, manchas algodonosas (exsudatos moles) e anormalidades microvasculares intrarretinianas (IRMA), as quais podem simular neovasos na superfície da retina (Figuras 57.4 e 57.5).2–4,24
Quadro 57.2 Níveis da retinopatia diabética. Nível da Classificação Internacional
Nível do ETDRS
Sem retinopatia aparente RDNP leve RDNP moderada RDNP moderada
Nível 10: RD ausente Nível 20: RDNP muito leve Níveis 35, 43 e 47: RDNP moderada Níveis 53A-E: RDNP grave a muito grave Níveis 61, 65, 71, 75, 81, 85: RDP, RDP de alto risco, muito grave ou RDP avançada
RDP
As manchas algodonosas representam microinfartos retinianos e aparecem à oftalmoscopia como manchas esbranquiçadas ou branco-acinzentadas, de contornos imprecisos. As IRMA ocorrem nas áreas isquêmicas mais extensas, que correspondem a capilares dilatados e anormais, circundados por inúmeros microaneurismas.3,4
RDNP grave A RDNP grave fica estabelecida pela presença de qualquer um dos seguintes achados: (1) mais de 20 hemorragias intrarretinianas em cada um dos quatro quadrantes; (2) ensalsichamento venoso definitivo em dois ou mais quadrantes; (3) anormalidades microvasculares intrarretinianas proeminentes em
RDNP = retinopatia diabética não proliferativa. RDP = retinopatia diabética proliferativa.
Figura 57.4 RD não proliferativa moderada associada a edema macular (seta larga) e depósitos gordurosos na retina (exsudatos duros) [setas finas], frequentes nesses casos.
Figura 57.2 Retinopatia não proliferativa leve, com poucos microaneurismas (setas).
Figura 57.3 RD não proliferativa leve, com microaneurismas, pequenas hemorragias e exsudatos duros.
Figura 57.5 Retinopatia diabética não proliferativa moderada com microaneurismas (M), hemorragias (H) e exsudatos algodonosos (EA).
717
Endocrinologia Clínica
um ou mais quadrantes; e (4) ausência de RDP (Figura 57.6). Na angiofluoresceinografia, são visualizadas áreas de isquemia retiniana (Figura 57.7). Os pacientes com RDNP grave têm grande risco de evoluir para a RDP.2–4,24 C
Retinopatia diabética proliferativa
A RDP constitui-se no estágio mais avançado da RD e representa 10% dos casos. A RDP ocorre com mais frequência nos pacientes com diabetes tipo 1, nos quais tem prevalência em torno de 25% após 15 anos de doença. A RDP está presente em até 3% dos diabéticos tipo 2, no momento do diagnóstico.4,12,19
Figura 57.6 Retinopatia diabética não proliferativa grave.
Figura 57.7 Angiofluoresceinografia mostrando vasos da retina preenchidos com o corante fluorescente. Hemorragias aparecem como manchas escuras. No lado direito da imagem, não há danos aos vasos sanguíneos da retina, que deixou de se preencher com o corante. Isso se chama uma zona de não perfusão, também chamada de isquemia retiniana.
718
No WESDR, 20 anos após o diagnóstico do diabetes, a prevalência de RDP, diagnosticada por fotografia estereoscópica, ficou em torno de 50% no DM1, 25% no DM2 tratado com insulina e 5% no DM2 sem tratamento insulínico.18,19 A RDP tem como características principais a neoformação vascular na retina e da face posterior do vítreo, bem como o desenvolvimento de tecido fibroglial vitreorretiniano (Figuras 57.8 e 57.9). Os neovasos são resultantes da hipoxia retiniana e consequente liberação de fator neovasogênico (fator de crescimento vascular) produzido pelo endotélio lesado dos próprios vasos da retina. Esses vasos neoformados sangram com bastante facilidade e em geral causam hemorragia préretiniana ou vítrea (Figura 57.10). A perda da visão ocorre porque a hemorragia alcança o eixo visual. Além disso, os neovasos e a contração do tecido fibroso adjacente podem causar
Figura 57.8 Neovasos (setas) são a principal característica da retinopatia diabética proliferativa.
Figura 57.9 Fotografia colorida da retina mostrando retinopatia diabética proliferativa, evidenciada por vasos anormais (neovascularização) [setas] crescendo a partir do nervo óptico para a superfície retiniana.
Capítulo 57 | Retinopatia Diabética
Merece atenção o fato de que todos os níveis da RD podem ser acompanhados ou não de edema macular.4 Para fins de tratamento, ao classificarmos um caso de retinopatia diabética, será necessário verificar se há presença ou não de edema macular.3,12 Edema macular clinicamente significativo (EMCS) não tratado está associado a uma chance de perda de visão moderada em torno de 25% após 3 anos.47
Fatores de risco
C
Figura 57.10 Retinopatia diabética proliferativa complicada por hemorragia vítrea, secundária à ruptura de neovasos.
descolamento da retina por tração e glaucoma neovascular (por obstrução do canais de Schlemm pelos neovasos).4,12,24 Com base na extensão e na localização das lesões, a RDP é classificada como precoce ou de alto risco. Áreas maiores dessas complicações e novos vasos próximos ao disco óptico são associados a riscos mais elevados para perda de visão.12,24 C
Edema macular diabético
O edema macular diabético (EMD) é definido pela presença de qualquer espessamento retiniano ou exsudato duro dentro da área correspondente a um diâmetro papilar (1.500 Mm), a partir do centro da fóvea (Figura 57.11).3,24,25 Define-se edema macular clinicamente significativo (EMCS) pela presença de um ou mais dos seguintes achados, de acordo com o ETDRS: (1) edema retiniano dentro de 500 Mm de distância a partir do centro da fóvea; (2) exsudato duro dentro de 500 Mm a partir do centro da fóvea, se associado a espessamento retiniano adjacente (que pode estar além dos 500 Mm); (3) edema retiniano do tamanho de um diâmetro papilar (1.500 Mm) ou maior, e qualquer parte deste que esteja dentro do diâmetro de um disco papilar, a partir do centro da fóvea.24,25
A RD é uma afecção de origem multifatorial. Os fatores de risco mais importantes para seu aparecimento ou sua progressão estão listados no Quadro 57.3. O principal deles é o controle glicêmico inadequado, o qual demonstra que o bom controle glicêmico retarda o aparecimento e a progressão da RD.10 Fatores de risco adicionais importantes são a duração do DM (mais de 5 a 10 anos, em especial no DM1), hipertensão (HA), dislipidemia, nefropatia diabética e gravidez, tabagismo, uso de insulina (é provável que ocorra devido à gravidade da doença, e não em razão do uso de insulina per se) etc.5,9,10 C
Controle glicêmico ruim
Há fortes evidências da importância do bom controle glicêmico para a prevenção da RD.2,4 Níveis elevados de hemoglobina glicada (HbA1c ou A1C), além de associados à incidência e à progressão de qualquer tipo de RD, correlacionam-se de modo positivo com a presença de edema macular.2,4 Essa relação independe de outros fatores de risco, como a duração do DM e a gravidade da RD.10 Há citação de retinopatia grave em 3% dos pacientes com A1C < 8,4%, em 12,5% naqueles com valores entre 8,4 e 9%, contra 44% naqueles com valores que permanecem > 9,9%.4,26 O Diabetes Control and Complications Trial (DCCT), um estudo randomizado e controlado de 1.441 pacientes com diabetes tipo 1 (DM1), mostrou que a insulinoterapia intensiva (ITI)
Quadro 57.3 Principais fatores que interferem na origem e evolução da retinopatia diabética. Fatores sistêmicos Tempo de evolução de diabetes Controle glicêmico Hipertensão arterial Nefropatia diabética Insulinoterapia Puberdade Gravidez Dislipidemia Fatores locais Cirurgia de catarata Uveítes Doença oclusiva vascular (carotídea,* oftálmica e ramos) Glaucoma* Miopia*
Figura 57.11 Fotografia de paciente com edema macular diabético.
*Efeito protetor.
719
Endocrinologia Clínica
reduziu ou evitou o desenvolvimento da RD em 27% dos casos, em comparação com a terapia convencional. Além disso, a ITI reduziu a progressão da retinopatia em 34 a 76% dos casos,27 bem como reduziu o desenvolvimento de RD proliferativa e RD não proliferativa grave em 47%.28 A proteção do controle glicêmico intensivo em relação à RD parece manter-se na “memória metabólica” do paciente. Assim, após 4 anos do término do DCCT, constatou-se que os pacientes submetidos a tratamento intensivo e tratamento convencional estavam com valores similares de HbA1c. Entretanto, a prevalência de RD grave permaneceu menor no grupo do tratamento intensivo.29 Os resultados do UKPDS mostraram que, no grupo com melhor controle glicêmico (A1C média de 7% versus 7,9%), houve uma redução significativa (25%; p = 0,0099) no risco de doença microvascular, retinopatia (21%; p = 0,015) e extração de catarata (24%; p = 0,046).30 No UKPDS, constatou-se que, para cada ponto percentual de queda na A1C (p. ex., de 9% para 8%), houve uma redução de 37% no risco para complicações microvasculares, como hemorragia vítrea ou necessidade de fotocoagulação por RD.11,30 A redução da progressão da retinopatia também foi relatada em japoneses com DM2 submetidos à terapia intensiva com insulina.31 Assim, todos esses estudos deixam bem evidente a importância do controle glicêmico em todos os níveis da RD. No entanto, o agravamento temporário da retinopatia pode ocorrer em cerca de 10 a 20% dos pacientes com RD preexistente após instituição de controle intensivo dos níveis glicêmicos, porém é raro ocorrer progressão para neovascularização.4 A causa dessa piora não está bem definida, mas especula-se que o VEGF e outros fatores de crescimento podem estar envolvidos. Nessa situação, o ideal é uma melhora gradativa do controle glicêmico.2–4 C
Duração do diabetes
Quanto maior a duração do DM, maior será chance para o aparecimento da RD (Quadro 57.4). O primeiro grande estudo a demonstrar a magnitude da associação da RD com o tempo de DM foi o WESDR.18,19 Nesse estudo, a prevalência de RD foi avaliada em pacientes com diagnóstico de diabetes antes dos 30 anos (uma definição operacional de diabetes tipo 1) e após os 30 anos (uma definição operacional de diabetes tipo 2). No grupo mais jovem, em que todos os pacientes recebiam tratamento com insulina, a RD estava presente em 13% dos pacientes com diabetes diagnosticado há menos de 5 anos, ao passo que cerca de 90% daqueles com diabetes por 10 a 15 anos apresentavam RD. No grupo mais velho, 40% dos pacientes em uso de insulina e 24% daqueles que não recebiam insulina tinham RD após menos de 5 anos de diabetes. Nos pacientes mais velhos com diabetes por 15 anos ou mais, 84% dos doentes tratados com insulina e 53% daqueles sem uso de insulina tinham RD. Após 20 anos, quase todos os pacientes Quadro 57.4 Prevalência de retinopatia diabética, de acordo com o tipo e a duração do diabetes mellitus (DM).
DM tipo 1 DM tipo 2 Tratado com insulina Tratado sem insulina Adaptado das Ref. 18 e 19.
720
Menos de 2 anos (%)
15 anos ou mais (%)
2
98
23 20
85 58
com DM1 e mais de 60% dos pacientes com DM2 desenvolveram algum grau de retinopatia.8,19,32 A RD proliferativa também tem forte associação à duração do DM, aparecendo em 1,2% dos pacientes com menos do que 10 anos de DM e em 67% dos pacientes com 35 ou mais anos de DM.18,19,32 Conforme já mencionado, em diabéticos tipo 1, a RD em geral é encontrada após, pelo menos, 3 a 5 anos de doença, sendo raro ocorrer antes da puberdade.3,4 Todavia, algum grau de retinopatia está presente em uma considerável proporção de pacientes ao diagnóstico do DM2,11,13 o qual é feito com atraso médio de 4 a 7 anos.14 Isso se deve ao fato de que muitos pacientes são assintomáticos ou oligossintomáticos, de modo que, pelo menos, 40% desconhecem ter DM2.33 C
Hipertensão
Na maioria dos estudos, a hipertensão (HA) foi um fator de risco independente para RD, e ficou comprovado o aumento do risco de edema macular e retinopatia proliferativa (RDP).4,10,18,19,34 No UKPDS,34 constatou-se que o controle rígido dos níveis pressóricos reduziu, de maneira significativa, o risco para doença microvascular em 37% (p = 0,0092), progressão da retinopatia em 34% (p = 0,0038) e séria deterioração da visão em 47% (p = 0,0036).33 Em estudos recentes, percebeu-se que mesmo a chamada hipertensão do jaleco branco implica risco aumentado para retinopatia e nefropatia em diabéticos tipo 2.35 C
Fatores hormonais (puberdade e gravidez)
A RD é rara antes da puberdade.3,4 Tal fato poderia ser explicado, pelo menos em parte, devido ao efeito deletério dos hormônios sexuais sobre o controle glicêmico.3,4,10 Outro fator de risco comprovado para aparecimento ou progressão da RD é a gravidez (veja Recomendações para diagnóstico e acompanhamento), sobretudo em decorrência das propriedades diabetogênicas dos “hormônios da gravidez”, em especial estrogênio, progesterona, lactogênio placentário e cortisol.36 Esse efeito indesejado da gestação tem relação direta com a duração do diabetes, com o controle glicêmico e com o nível da RD no início da gravidez. Se não ocorrer retinopatia, as chances de RD variam de 7 a 23%. Na retinopatia não proliferativa leve, as chances de progressão situam-se entre 41 e 47%. Entretanto, regressão das alterações retinianas ocorre em 25% dos casos dentro de 6 a 12 meses após o parto.36,37 O risco de aparecimento de RD em casos de diabetes gestacional é mínimo.4 A progressão da RD é maior nas pacientes com RD proliferativa, mas pode ser evitada ou amenizada pela fotocoagulação a laser antes da gravidez.36–40 Em uma revisão, o agravamento da retinopatia proliferativa aconteceu, respectivamente, em 26 e 58% das pacientes tratadas e não tratadas.3,36 Edema macular que ocorre durante a gravidez regride de modo espontâneo após o parto em cerca de 90% dos casos.3,36 Diabéticas tipo 1 têm chance duas vezes maior de progredir para doença proliferativa, caso venham a engravidar.10 Por fim, edema macular que ocorra durante a gravidez regride de modo espontâneo após o parto em cerca de 90% dos casos.3,10,38 C
Fatores locais
Cirurgia de catarata, por qualquer técnica, pode agravar a RD. A cirurgia pela técnica intracapsular também parece asso-
Capítulo 57 | Retinopatia Diabética
ciar-se a rubeose e glaucoma neovascular. Extração de catarata também pode causar agravamento da RD quando houver edema macular clinicamente significativo.41,42 Inflamação em geral (uveítes) pode piorar a quebra da barreira sanguíneo-retiniana e, assim, incrementar a ocorrência de RD.38 Alguns autores propõem a utilização de glicocorticoides subconjuntivais, assim como anti-inflamatórios não hormonais VO, após a cirurgia de catarata ou qualquer episódio de inflamação ocular, com o intuito de reduzir o risco para progressão da RD. Endoftalmite (endógena ou exógena) representa outro fator de risco para agravamento da RD.43 Em contrapartida, miopia e glaucoma podem ser um fator protetor contra RD.38 Na miopia, a retina fina pode ser mais hábil em obter sangue a partir da coroide. Outra possibilidade seria que a retina miópica, por ser atrófica, responderia menos aos estímulos isquêmicos. Pelos mesmos motivos, a doença oclusiva carotídea também pode proteger a retina contra a progressão da retinopatia.38 C
Fatores genéticos
Estudos de irmãos gêmeos Irmãos gêmeos com DM2 apresentam uma concordância para a presença de RD de 95%.44 Em pacientes com DM1, tal percentual é de 68%.5 Essa concordância é muito acima da esperada ao acaso, o que indica um componente genético que teria maior importância nos pacientes com DM2.10
Estudos de irmãos não gêmeos Nos dias atuais, um estudo brasileiro demonstrou que a presença de RD proliferativa em um irmão com DM2 aumenta em cerca de três vezes o risco da presença de RD proliferativa no seu irmão com DM.8 Essa associação ocorre em especial na RD proliferativa, e não nos tipos menos graves de RD.8 Esses dados estão em concordância com os observados em outras populações, mas não em todas.10
Genes candidatos Diversos genes têm sido avaliados em relação à presença de RD. Como exemplo, os genes da aldose redutase e do RAGE estão envolvidos na formação de produtos de glicosilação de proteínas. Os genes do VEGF participam na expressão e formação de fatores de crescimento, ao passo que os genes ECA, NOS, ICAM-1 e PPAR-G interferem no tônus vascular e na presença de fatores inflamatórios. Entre esses genes, observa-se uma grande diversidade de resultados, com associações positivas e negativas com a RD.2,10,12 C
Outros fatores de risco
Colesterol e triglicerídios elevados também estão associados à progressão da RD, bem como ao aparecimento de edema macular.3,4,10,45 Nos pacientes com DM1 e duração de doença por mais de 10 anos, a prevalência de RD é cerca de 30% superior em homens, em comparação com a observada em mulheres.38 Da mesma maneira, em casos de DM2, a perda visual grave decorrente da RD é maior nos homens do que nas mulheres.19 De acordo com alguns estudos, a anemia seria um fator de risco independente para o desenvolvimento de RD proliferativa de alto risco.10,46 Especula-se que a hipoxia retiniana induzida pela anemia contribuiria para o desenvolvimento de microaneurismas e outras alterações da RD.2
Quadro 57.5 Progressão para RD proliferativa (RDP), de acordo com o nível de RD não proliferativa (RDNP). Chance de RDP de alto risco (%) Nível de retinopatia
1 ano
5 anos
RDNP leve RDNP moderada RDNP grave RDNP muito grave RDP com poucas características de alto risco
1 3-8 15 45 22-46
16 27-39 56 71 64-75
Adaptado das Ref. 2 a 4.
Existem dados contraditórios sobre a influência do tabagismo na RD. No entanto, a maioria dos estudos mostra que ele não parece estar relacionado com a RD.10 Por fim, a doença renal, manifesta por microalbuminúria ou proteinúria, é um fator de risco adicional para o aparecimento e para a progressão da RD, bem como para o desenvolvimento de edema de mácula. Pacientes com microalbuminúria ou proteinúria quase sempre têm RD, o que reflete um aumento generalizado da permeabilidade capilar (a retina seria um espelho das lesões diabéticas renais).4,10,12,47,48
Histórico natural
C C
Retinopatia não proliferativa
A RDNP leve a moderada pode se manter estável por algum tempo, porém tende a evoluir para níveis mais avançados da RD. A progressão para RD proliferativa de alto risco está bastante relacionada ao nível de RDNP (Quadro 57.5). Pode acontecer perda de visão, sobretudo em decorrência de edema macular (Quadro 57.6).3,4 C
Retinopatia proliferativa
Na presença de RDP, as hemorragias tendem a recorrer em certos períodos, em geral sem nenhum fator precipitante óbvio e com frequência durante o sono. Podem, contudo, ser precipitadas por alguns fatores, como atividade física excessiva. Pacientes com neovasos surgindo do disco óptico têm pior prognóstico, e em torno de 50% desses pacientes, se não tratados, estarão cegos no prazo de até 5 anos. A visão é, em geral, normal até que ocorra hemorragia vítrea ou descolamento da retina por tração.2–4,38 Sem fotocoagulação, olhos com RDP de alto risco têm chance de 28% de perda de visão grave dentro de 2 anos. Esse
Quadro 57.6 Causas de perda da visão na retinopatia diabética. Tipo de retinopatia
Causa de perda da visão
Não proliferativa Proliferativa
Edema macular Hemorragia pré-retiniana ou vítrea Descolamento da retina Atrofia óptica
721
Endocrinologia Clínica
percentual é de apenas 7% nos casos de RDP sem características de alto risco.3,4,38 A perda visual em geral resulta de hemorragia pré-retiniana ou vítrea, ou ainda de descolamento da retina (Quadro 57.5).2–4 C
Edema de mácula
Edema macular clinicamente significativo (EMCS) não tratado está associado a uma chance de perda de visão moderada de cerca de 25% após 3 anos.47
Manifestações clínicas
C
A maioria dos pacientes com retinopatia diabética (RD) não tem queixas visuais e pode ser assintomática mesmo na presença de lesões proliferativas ou edema de mácula clinicamente significativo. Perda de visão costuma se manifestar apenas com o desenvolvimento de maculopatia ou complicações da retinopatia proliferativa (hemorragia vítrea ou pré-retiniana e descolamento de retina) (Quadro 57.5). Também pode resultar de outras complicações oculares do diabetes, como catarata ou glaucoma. A avaliação oftalmológica periódica constitui, portanto, a maneira mais eficaz para identificação e tratamento precoce dos pacientes com RD.3,4,38
Quadro 57.7 Principais indicações da fotocoagulação. Fotocoagulação difusa (panfotocoagulação ou coagulação panretiniana) Retinopatia proliferativa com características de alto risco (CAR)* Diabéticos tipo 2 com retinopatia não proliferativa grave e retinopatia proliferativa com ou sem CAR Fotocoagulação focal Edema de mácula clinicamente significativo** *Neovascularização no disco óptico ou hemorragia vítrea com qualquer grau de neovascularização retiniana. **Edema que envolva ou ameace o centro da mácula. Adaptado das Ref. 4 e 51.
(Quadro 57.7).2,51 São raros os casos em que a fotocoagulação resulta em melhora da visão já perdida mas pode evitar deterioração posterior da mesma.2,51 A fotocoagulação panretiniana consiste em tratar com laser toda a retina, exceto a área central, onde se encontra a mácula. O objetivo do tratamento é destruir áreas de não perfusão capilar retiniana para impedir a liberação do fator vasogênico, possível responsável pela neovascularização na retina, no disco óptico e na íris. Com isso, consegue-se a regressão dos neovasos, o que impede, muitas vezes, a progressão da retinopatia.2,49,51 As principais complicações da panfotocoagulação são diminuição da acuidade visual e contração do campo visual, mais frequentes com a fotocoagulação por xenônio, por isso, deve-se dar preferência ao laser de argônio.3,4,51 C
Tratamento
C
É de fundamental importância, antes do aparecimento dos sinais oftalmoscópicos, o controle glicêmico adequado. Os resultados do DCCT e do UKPDS demonstram que a terapia intensiva, embora não previna por completo, reduz o risco de desenvolvimento e progressão de certas fases da retinopatia. Em exames clínicos, isso se traduz por uma maior preservação da visão e menor necessidade de fotocoagulação precoce. Também de suma importância é o controle rígido dos níveis pressóricos. Além disso, sempre que possível, outros fatores de risco devem ser controlados.4,38,49,50 Uma vez instalada a retinopatia, seu tratamento tem como objetivo principal a redução no risco de perda da visão. Com essa finalidade, como medidas gerais, é importante manter um bom controle glicêmico e dos outros fatores de risco, além de submeter o paciente a exames semestrais ou anuais de mapeamento de retina e/ou angiografia fluoresceínica. Como tratamento específico incluem-se a fotocoagulação a laser e a vitrectomia.38,50 A terapia medicamentosa carece ainda de melhor comprovação científica, mas inúmeros estudos vêm analisando o potencial papel terapêutico de fármacos que atuem sobre alvos moleculares.49 C
Fotocoagulação a laser
A fotocoagulação permanece a pedra angular do tratamento da RD e suas complicações. A fotocoagulação panretiniana está indicada para RD proliferativa e RD não proliferativa grave, ao passo que a fotocoagulação focal é utilizada no manejo do edema macular clinicamente significativo (EMCS) 722
Vitrectomia
A vitrectomia está indicada em especial para pacientes com hemorragia vítrea e/ou descolamento de retina. Pode também ser benéfica para pacientes com RDP ou EMCS não responsivos à fotocoagulação.2,50,52 Entre as potenciais complicações da vitrectomia estão glaucoma, catarata e descolamento de retina.38 C
Terapia medicamentosa
Até o momento, não se dispõe de medicamento específico para o tratamento da RD. Contudo, sabe-se que o controle rígido da glicemia e da pressão arterial reduzem a incidência e progressão da RD.29 Existem evidências de que terapias dirigidas contra outros fatores de risco podem também ser benéficas,49,50 conforme será comentado a seguir.
Controle glicêmico De acordo com o que foi antes comentado, o DCCT30 mostrou que, no grupo tratado de modo intensivo, o risco de aparecimento de retinopatia foi reduzido em até 76%; o risco de progressão da retinopatia em 63%; o risco de desenvolvimento de EMCS em 23%; e a necessidade de tratamento com laser de 56%, em comparação com o grupo de tratamento convencional (GTC).27 Esse benefício persistiu até 4 anos após o início da terapia intensiva.29 Resultados similares foram observados entre os diabéticos do tipo 2 avaliados no UKPDS.53 Na prevenção do aparecimento ou da progressão da RD, a meta para o controle glicêmico deve ser uma HbA1c < 7%.1 No entanto, conforme comentado, agravamento temporário da retinopatia pode ocorrer em cerca de 10% dos pacientes com RD preexistente após instituição de controle rigoroso dos
Capítulo 57 | Retinopatia Diabética
níveis glicêmicos.4 Do mesmo modo, uma rara complicação da terapia com glitazonas é o edema macular.54 Em estudos recentes, foi relatado o caso de resolução espontânea do EMD após a descontinuação desses medicamentos.55
Controle dos níveis pressóricos No UKPDS, evidenciou-se que, no grupo do controle intensivo da pressão arterial, houve redução de 34% (p = 0,0004) e 47% (p = 0,004) no risco de progressão da RD e de perda moderada da acuidade visual, respectivamente, em comparação com o grupo controle, após um acompanhamento, em média, de 8,4 anos.34 Ficou comprovado que os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ECA) apresentam um efeito renoprotetor em diabéticos, mesmo na ausência de hipertensão.56 Um sistema renina-angiotensina (SRA) foi identificado no olho, e constatou-se que ele está upregulated na RD.57 Um estudo clínico randomizado (EUCLID)58 apontou que o uso de lisinopril poderia retardar a progressão da RD em indivíduos normotensos. Entretanto, o grupo tratado com lisinopril apresentava um controle glicêmico melhor do que o do grupo placebo e, após os ajustes, o efeito do inibidor da ECA não foi teve significativo valor estatístico.58 Tempos depois, foram relatados os resultados dos estudos DIRECT, em que se avaliou o efeito de um bloqueador do receptor da angiotensina, candesartana, na prevenção (DIRECT-Prevent 1)57 e na progressão (DIRECT-Protect 1)59 da RD. Em comparação com o placebo, o uso de candersartana em diabéticos tipo 1 por 5 anos reduziu a incidência de retinopatia por dois ou mais passos (EDTRS) em termos de gravidade em 18% (p = 0,0508) e, em uma análise post hoc, reduziu a incidência de retinopatia por três etapas de progressão em até 35% (p = 0,034). Não houve efeito sobre a progressão da retinopatia já estabelecida. Todavia, no diabetes tipo 2, uma análise post hoc evidenciou diminuição na incidência de retinopatia grave em 35% (p = 0,0034).57,59 Embora ainda não exista uma prova absoluta de que esses efeitos foram específicos para o bloqueio do SRA ou apenas um efeito de pressão arterial mais baixa, é razoável concluir que candesartana ganhou um lugar no manuseio medicamentoso da RD, seja para evitar o problema no DM tipo 1, seja para tratar os estágios iniciais no DM tipo 2.57 Os níveis pressóricos desejáveis para diabéticos são valores < 130/80 mmHg.1
Controle da nefropatia diabética Diversos estudos transversais e longitudinais relataram uma relação entre a proteinúria e a retinopatia.2–4 Um efeito benéfico dos inibidores da ECA e antagonistas dos receptores da angiotensina já foi demonstrado sobre a proteinúria (micro ou macroalbuminúria) e a retinopatia diabéticas, mesmo em pacientes normotensos.56,60 Poucos estudos mostraram um efeito benéfico do transplante simultâneo de pâncreas e rins sobre a RD, com estabilização e melhora da resposta ao tratamento com laser.61 Na série de Tokuyama et al.,62 não houve benefício da hemodiálise sobre o edema macular.
Controle da dislipidemia Estudos observacionais indicam que a dislipidemia aumenta o risco de RD, em particular de edema de mácula (EM).2,4,5 Um pequeno estudo controlado e randomizado (ECR) conduzido entre 50 pacientes com RD encontrou uma tendência não significativa para a melhora na acuidade visual em pacientes tratados com sinvastatina.63
Em um estudo que avaliou dois grupos de diabéticos tipo 2 com dislipidemia e edema macular clinicamente significativo, foi avaliado o efeito do tratamento com atorvastatina. No grupo que usou a estatina, houve significativas reduções nos exsudatos duros e na migração subfóvea de lipídios após a fotocoagulação com laser.64 Contudo, não houve diferença significativa nos dois grupos quanto à regressão do EM ou à piora da acuidade visual.64 O estudo CARDS (The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), um ECR de 2.830 pacientes com DM2, não mostrou ser a atorvastatina eficaz em reduzir a progressão da RD.65 Contudo, no estudo FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes),66 o uso do fenofibrato (200 mg/ dia) resultou, em comparação com o placebo, em menor número de novos casos de retinopatia, menor necessidade de terapia a laser e menor progressão da RD. No subestudo ACCORD-EYE,67 a combinação de fenofibrato e sinvastatina reduziu em 40% o risco de progressão da RD em 4 anos, quando comparada à sinvastatina de modo isolado.67 Com base nesses achados, deve ser considerado o uso do fenofibrato em diabéticos tipo 2 com RD não proliferativa e/ou maculopatia diabética, sobretudo nos casos de edema macular que necessite de laserterapia.67
Uso de antiagregantes plaquetários No ETDRS,68 em comparação com o placebo, o uso do AAS (650 mg/dia) em pacientes com retinopatia proliferativa não afetou a progressão da retinopatia, o risco de perda da visão ou o risco de hemorragia vítrea. No entanto, reduziu em 17% a morbidade e a mortalidade relacionadas a doenças cardiovasculares.68 Um ECR menor, avaliando o AAS isolado e em combinação com dipiridamol, relatou uma redução na presença de microaneurismas à angiografia fluoresceínica em ambos os grupos, em comparação com placebo.69 C
Novas estratégicas terapêuticas
Nos últimos anos, houve crescentes atenção e interesse sobre o desenvolvimento de intervenções terapêuticas dirigidas contra os prováveis mecanismos moleculares envolvidos na patogênese da RD. Entre as terapias emergentes que vêm sendo testadas em estudos clínicos estão os inibidores da aldose redutase/via poliol, inibidores da glicação não enzimática/formação de produtos avançados de glicação terminal, inibidores da proteinoquinase C (PKC), redução do estresse oxidativo, moduladores da produção de fatores de crescimento (p. ex.,VEGF, TNF) e citocinas (p. ex., NF-KB), inibidores da síntese do hormônio de crescimento [GH] e do IGF-1 (p. ex., análogos da somatostatina) etc.1,49,50,70
Inibidores da proteinoquinase C A hiperglicemia induz a síntese de diacilglicerol nas células vasculares, levando à ativação de isoenzimas da PKC. É provável que uma excessiva ativação da PKC esteja envolvida na fisiopatologia da RD.2,12,21 Nos dias atuais, entre os inibidores da PKC, a ruboxistaurina (RBX) é o mais estudado. Recentemente foi publicada uma análise combinada de dois estudos randomizados que comparam RBX (32 mg/dia VO) e placebo em 813 pacientes (1.392 olhos) com RD não proliferativa um pouco grave a muito grave.71 Evidenciou-se uma maior ocorrência de perda visual moderada mantida no grupo placebo (10,2% vs. 6,1%; p = 0,011), bem como uma 723
Endocrinologia Clínica
menor necessidade de fotocoagulação no grupo RBX (26,7% vs. 35,6%; p = 0,008).71 O estudo PKC-DRS2 também mostrou que, em pacientes com edema macular, a redução da acuidade visual foi 30% menor no grupo RBX do que no grupo placebo.72
Inibidores da aldose redutase A aldose redutase é a enzima-chave no funcionamento da via do poliol e tem sido implicada na patogênese da RD.2,23 Diversos compostos (p. ex., sorbinila, ponalrestate, tolrestate, zolporestat etc.) foram avaliados nas últimas décadas, sem demonstrar resultados significativos na incidência ou progressão da RD ou outras complicações microvasculares do DM.2,23,49 Novos fármacos são testados, e o mais promissor parece ser o ranirestate.73
da vitrectomia com o intuito de acalmar a proliferação fibrovascular.2 Os glicocorticoides (GC) têm a capacidade de inibir a expressão do gene do VEGF.2 Desse modo, os GC inibem a produção de VEGF e podem evitar a quebra da barreira hematorretiniana. Do mesmo modo, os GC têm propriedades antiangiogênicas, em geral devido à atenuação dos efeitos do VEGF.1,2,70 Em função desses efeitos, os GC são utilizados, em vários estudos, em injeção subtenoniana posterior ou intravítrea, para provocar redução temporária de edema, mesmo antes de fotocoagulação a laser, em casos de EMD e neovascularização.2,84
Recomendações para diagnóstico e acompanhamento
C
Análogos da somatostatina 74
Observações de melhora na RD após hipofisectomia e do aumento dos níveis séricos e oculares do IGF-1 (fator de crescimento insulina-símile) em pacientes com RD grave levou a estudos que investigam a utilização de agentes inibidores da secreção do GH e do IGF-1 na prevenção da RD. Um pequeno ECR, realizado ao longo de 15 meses entre 23 pacientes, relatou redução na gravidade da retinopatia com octreotide, um análogo sintético da somatostatina que bloqueia a síntese do GH.75 Entretanto, um outro ECR realizado durante 1 ano entre 20 pacientes não encontrou benefícios significativos após a perfusão subcutânea contínua de octreotide.76 Dois ECR, que avaliaram o octreotide de ação prolongada (ocreotide LAR) em casos de RD, mostraram resultados preliminares inconclusivos, com efeitos adversos significativos (p. ex., diarreia, colelitíase e episódios hipoglicêmicos).49,70
Inibidores do VEGF VEGF é produzido por células epiteliais do pigmento, pericitos e células endoteliais da retina em resposta à hipoxia.2,21 É eficaz no tratamento de inflamação intracelular por induzir a expressão de moléculas de adesão 1 (ICAM-1) e leucócitos.21 A inibição específica da atividade do VEGF é capaz de evitar neovascularização retiniana e anormalidades do fluxo sanguíneo associadas.21 Estudos clínicos em humanos mostraram efeitos favoráveis sobre o edema macular diabético com a administração intravítrea do aptâmero anti-VEGF pegaptanibe de sódio (Macugen®) e anticorpos monoclonais anti-VEGF, ranibizumabe (Leucentis®) e bevacizumabe (Avastin®).68,78–81 Também percebeu-se que bevacizumabe intravítreo pode causar regressão da neovascularização em casos de RD proliferativa.82,83 Além disso, esse fármaco também é usado no pré-operatório
Diabéticos tipo 1 com idade ≥ 10 anos devem ser submetidos a uma avaliação inicial, com pupila dilatada, por um oftalmologista dentro de 3 a 5 anos do início do diabetes. Em geral, rastreamento para retinopatia diabética (RD) não é necessário antes dos 10 anos de idade. Diabéticos tipo 2 devem ser avaliados logo após o diagnóstico (Quadro 57.8).1,3 Exames subsequentes para ambos os tipos de diabetes deverão ser anuais ou semestrais se a retinopatia estiver progredindo.1 Pacientes com qualquer grau de edema de mácula ou retinopatia proliferativa (RDP) ou não proliferativa (RDNP) grave devem ser avaliados de imediato por um oftalmologista experiente no manuseio e tratamento da RD. Encaminhamento precoce é em especial importante em pacientes com diabetes tipo 2 com RDNP grave, uma vez que a laserterapia nessa situação está associada a uma redução de 50% no risco de perda visual acentuada e vitrectomia.1,3 Diabéticas que planejem engravidar devem ser informadas sobre o risco de desenvolvimento e/ou progressão da RD durante a gestação. Havendo indicação, deve-se realizar fotocoagulação, protelando-se a gravidez até a estabilização do quadro ocular. Pacientes grávidas devem ser avaliadas com bastante cuidado no primeiro trimestre e depois seguidas de perto durante a gravidez. Essa orientação não se aplica ao diabetes gestacional, uma vez que essa condição não implica risco para retinopatia diabética.1,3 Pacientes diabéticos que necessitam fazer qualquer tratamento oftalmológico (catarata, glaucoma, transplante de córnea, cirurgia refrativa etc.) devem ser submetidos à rigorosa avaliação com especialista em retina e vítreo.
Quadro 57.8 Esquema recomendado para exames oculares em diabéticos. Grupo de pacientes
Quando deve ser feito o primeiro exame ocular
Intervalo mínimo para avaliações subsequentes
Diagnóstico até os 29 anos Diagnóstico à idade de 30 anos ou mais Grávidas com diabetes pré-gestacional
Dentro de 3 a 5 anos após o paciente atingir a idade de 10 anos À ocasião do diagnóstico Antes da concepção e durante o 1o trimestre
12 meses 12 meses Na dependência dos resultados do exame do 1o trimestre
Adaptado das Ref. 1 a 3.
724
Capítulo 57 | Retinopatia Diabética
Outras complicações oculares em diabéticos
C
C
Catarata
Dois mecanismos principais relacionados a hiperglicemia contribuem para o desenvolvimento de catarata na população diabética: (a) glicação das proteínas do cristalino; (b) excesso de sorbitol, cujo acúmulo leva a alterações osmóticas no cristalino, as quais resultam em opacificação e formação de catarata. Dois tipos de cataratas são vistos em diabéticos: subcapsular e nuclear.3,4,12
Catarata subcapsular Predomina em diabéticos tipo 1, pode aparecer de imediato e tem correlação importante com o controle glicêmico (Figura 57.12). Pode ser vista até mesmo em crianças com 10 anos ou menos de idade. Tem uma aparência de flocos de neve e desenvolve-se logo abaixo da cápsula do cristalino.3–4
Catarata nuclear Decorre de mudança esclerótica no núcleo do cristalino. Trata-se do tipo mais comum de catarata em adultos não diabéticos e diabéticos, porém, nestes últimos, tende a ocorrer mais precocemente, sobretudo quando o controle glicêmico é insatisfatório.3–4 C
Glaucoma
O tipo mais comum é o glaucoma de ângulo aberto, que é indolor e ocorre 1,4 vez mais em diabéticos do que do que na população em geral e, com frequência, responde bem ao tratamento medicamentoso. O glaucoma neovascular ocorre em uma menor frequência, em geral é doloroso e resulta de neovascularização da íris. Glaucoma de ângulo fechado também pode acontecer nesses casos; trata-se de uma condição incomum, quase sempre bastante dolorosa. O glaucoma neovascular é tratado com panfotocoagulação e controle da pressão intraocular.2–4,12 C
Vícios de refração
Em qualquer fase do histórico natural do diabetes, de qualquer tipo, podem acontecer descontroles dos níveis glicêmi-
cos que induzem alterações da osmolalidade plasmática e, ao mesmo tempo, da substância própria do cristalino. Essas alterações levam ao aparecimento de vícios de refração transitórios (miopia, hipermetropia e presbiopia) ou mesmo a modificações no grau de vícios de refração já existentes. O exame de refração, ou mesmo a simples tomada da acuidade visual de um diabético, deve ser feito, sempre que possível, com o conhecimento da situação atual da glicemia.3,4 C
Outras condições
Neste item estão mononeuropatias oculares, secundárias a paralisias do terceiro, quarto ou sexto nervos. Podem ser a manifestação inicial do diabetes.12 Microaneurismas da conjuntiva bulbar, descolamento posterior do vítreo e xantelasma podem ocorrer.12 A córnea da pessoa diabética é mais suscetível a lesões e tem cicatrização mais lenta quando comparada à córnea de não diabéticos.12,85 Em estudos recentes, relatou-se um caso em que úlcera de córnea de difícil cicatrização foi manifestação inicial do DM2.86 A córnea dos diabéticos é também mais propensa a úlceras infecciosas, as quais, se não forem tratadas agressivamente, podem levar à perda rápida da visão, com necessidade de transplante de córnea. Nos casos mais graves sem tratamento adequado, podem ocorrer perfuração da córnea, deslocamento da íris e, mesmo, destruição do olho. Portanto, os pacientes diabéticos usando lentes de contato devem ter cautela e manter um acompanhamento cuidadoso.12,85Por consequência, os pacientes diabéticos que usam lentes de contato devem ter cautela e manter um acompanhamento cuidadoso.12,85 Por fim, vale a pena citar a rara, porém quase sempre fatal, mucormicose rino-orbital, infecção fúngica cuja taxa de letalidade pode exceder 40%.12,87
Conclusão
C
A retinopatia é a complicação crônica microvascular mais comum do DM e uma das principais causas de cegueira na população entre 20 e 74 anos. Não tem tratamento satisfatório e, para sua prevenção, a conduta mais adequada é um bom controle glicêmico desde o diagnóstico da doença.
Figura 57.12 Catarata subcapsular bilateral em paciente de 18 anos, com diagnóstico de diabetes tipo 1 aos 5 anos de idade.
725
Endocrinologia Clínica
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727
58
Nefropatia Diabética | Diagnóstico e Tratamento Paulo Augusto Miranda, Silvana Carvalho Miranda e Ruy Lyra
Introdução
C
A nefropatia diabética (ND) acomete 20 a 40% dos pacientes com diabetes mellitus (DM) tipo 1 e, pelo menos, um terço daqueles com DM tipo 2.1–3 Nessa doença, entre pacientes brasileiros, observou-se uma incidência cumulativa em 10 anos de 31%,4 semelhante à incidência de 34% em finlandeses5 e 51% em israelenses.6 Em estudo realizado no Hospital das Clínicas da UFPE (Recife), albuminúria foi detectada em 44 e 34% dos diabéticos tipo 1 e tipo 2, respectivamente.7 A ND é a causa mais comum de insuficiência renal crônica terminal (IRCT) nos EUA. Nesse país, em 2003, 59% dos novos pacientes admitidos em programas de diálise tinham alguma forma de DM. Esse percentual era de 13% em 1980 e 44% ao final dos anos 1990.8 A expectativa é que o número de casos de IRCT causada pelo DM – que triplicou de 1990 a 2000 – aumente em cerca de 10 vezes até o ano de 2030, alcançando 1,3 milhão de indivíduos.8 Foi também demonstrado que cerca de 60% dos pacientes diabéticos com IRCT tinham DM tipo 2.8–10 No Brasil, ao longo das últimas décadas, os dados disponíveis sobre a prevalência da ND entre pacientes com IRCT variaram bastante. Na grande São Paulo, foi relatado que a ND constituía a terceira causa mais comum de IRCT (9 a 28% dos casos), precedida pelas glomerulonefrites e pela hipertensão arterial (HA).11–13 No Rio Grande do Sul, em 1996, a doença renal primária foi atribuída ao DM em 26% dos casos admitidos em programas de diálise.4 De acordo com o Censo Brasileiro de diálise realizado em 2010, as principais
Capítulo 58 | Nefropatia Diabética | Diagnóstico e Tratamento
causas de doença renal crônica terminal (DRCT) foram HA (35,2%), DM (27,5%) e glomerulonefrites crônicas (12,6%). O número de pacientes estimados em diálise no Brasil nesse mesmo ano foi de 92.091, dos quais mais da metade se encontrava na região Sudeste.14 A importância maior da ND é que ela implica risco aumentado para HA e doenças cardiovasculares, elevando a mortalidade e reduzindo ainda mais a expectativa de vida na população diabética. Além do mais, trata-se de uma complicação potencialmente prevenível, por meio de um adequado controle da pressão arterial (PA), lípides e, sobretudo, da glicemia.2,3,10
Fisiopatologia
C
O acometimento glomerular no DM inicia-se, habitualmente, depois de 5 a 10 anos de doença, com maior incidência após 15 anos. Os mecanismos fisiopatológicos da ND não são completamente entendidos. Sabe-se que, além das alterações morfológicas, a hemodinâmica glomerular e a composição química dos componentes glomerulares encontram-se alteradas. A hiperfiltração é uma alteração hemodinâmica comum no início do DM. Os mecanismos acionados para o aumento da taxa de filtração glomerular dependem da glicose, levando a vasodilatação da arteríola aferente mediada por agentes vasoativos, como o fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1), óxido nítrico, prostaglandinas e glucagon.15,16 Em modelos experimentais, a hiperfiltração resulta da dilatação da arteríola aferente, com concomitante vasoconstrição da arteríola eferente, provocando aumento da pressão hidrostática glomerular, o que está associado a hipertrofia glomerular ou glomerulomegalia. Experimentalmente, a hipertrofia glomerular pode ser prevenida pelo controle intenso da glicemia. O mecanismo pelo qual a hiperglicemia leva a hipertrofia parece estar relacionado com a estimulação de fatores de crescimento, como o fator de crescimento derivado de plaqueta,
fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e fator de crescimento transformador beta (TGF-B).17 A ND é caracterizada por deposição excessiva de proteínas da matriz extracelular (ECM) nos glomérulos. O TGF-B é o principal mediador do acúmulo de proteínas da ECM na ND, por meio de up-regulation dos genes que codificam tais proteínas, assim como down-regulation dos genes das enzimas que degradam as proteínas da ECM.15,16 Além das alterações morfológicas, a hemodinâmica glomerular e a composição química dos componentes glomerulares encontram-se alteradas. Entre os mecanismos de lesão renal relacionados com a hiperglicemia crônica estão a glicação não enzimática, aumento da atividade na via dos polióis e aumento do diacilglicerol (DAG). Os produtos finais de glicação avançada (AGE) podem promover alterações quantitativas e qualitativas nos componentes da ECM, contribuindo para a ocorrência final de oclusão glomerular. Na via dos polióis, a glicose é reduzida a sorbitol sob a ação da aldose redutase. O acúmulo do sorbitol causaria dano celular por meio dos seguintes mecanismos: estresse hiperosmótico para as células, diminuição do mioinositol intracelular e redução da atividade da ATPase Na+/K+-dependente. Por fim, o aumento do conteúdo de DAG ativa a proteinoquinase C (PKC), principalmente as isoformas B e D.2,15–18 Estudos recentes têm ressaltado as consequências patogênicas da PKC ativada no surgimento das complicações diabéticas microvasculares. Dentre essas consequências incluem-se diminuição da sintetase endotelial do óxido nítrico (eNOS), incremento do aumento de endotelina-1, inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1), estimulo à formação de espécies reativas ao oxigênio (ROS), incremento da expressão de genes proinflamatórios (via aumento do fator de transcrição NF-KB) etc. Além disso, hiperglicemia, AGE e PKC ativada atuam em conjunto para induzir a produção de fatores de crescimento (particularmente, o fator de crescimento do endotélio vascular [VEGF]) e citocinas (sobretudo o TGF-B) que favorecem aumento da permeabilidade vascular e da angiogênese, bem como oclusão vascular (Figura 58.1).15–20
Hiperglicemia
DAG
PKC (isoformas e )
eNOS
ET-1
VEGF
TGF- Colágeno Fibronectina
PAI-1
NF-B
Fibrinólise
Anormalidades do fluxo sanguíneo
Permeabilidade vascular Angiogênese
Oclusão capilar
Oclusão vascular
Oxidases do NAD(P)H
ROS
Expressão de genes proinflamatórios
Múltiplos efeitos
Figura 58.1 Diagrama sobre as consequências da ativação da proteinoquinase C (PKC) pela hiperglicemia, as quais favorecem o surgimento das complicações crônicas microvasculares do diabetes mellitus. eNOS = sintetase endotelial do óxido nítrico; ET-1 = endotelina-1; PAI-1 = inibidor do ativador do plasminogênio; ROS = espécies reativas ao oxígeno; TGF = fator de crescimento transformador; VEGF = fator de crescimento do endotélio vascular. Adaptado da Ref. 17.
729
Endocrinologia Clínica
Recentemente o podócito tem mostrado desempenhar um importante papel na gênese da proteinúria. Os podócitos são células epiteliais altamente especializadas na barreira de filtração glomerular que têm limitada capacidade de regeneração e reparo, tornando-se vulneráveis à lesão oxidativa. As ROS agem sobre o podócitos, levando a hipertrofia e sinalização da apoptose, que antecederia sua depleção e descolamento da membrana basal glomerular. A chamada podocitúria tem sido observada na fase precedente da albuminuria e como fator determinante desta.21 A nefrina é uma importante molécula moduladora dos rearranjos do citoesqueleto e integridade do podócito, além se ser o principal componente da fenda de filtração glomerular. Estudos demostram que a ação da isoforma da proteinoquinase C, que tem sua atividade estimulada pela hiperglicemia, inibe a produção da nefrina. Essa alteração compromete toda a estabilidade das projeções dos podócitos sobre a membrana basal glomerular, favorecendo o desenvolvimento da albuminúria.22 A ativação do sistema renina-angiotensina pela hiperglicemia, estresse mecânico e proteinúria gera aumento na formação local de angiotensina II (ANG II), propiciando muitas das mudanças fisiopatológicas associadas à ND. De fato, tem sido demonstrado que a ANG II está envolvida em quase todos os processos fisiopatológicos implicados no desenvolvimento da ND (alterações hemodinâmicas, hipertrofia, acúmulo de ECM, indução de fator de crescimento/citocina, formação de ROS, danos de podócitos, proteinúria e inflamação intersticial). Consequentemente, o bloqueio dos efeitos deletérios da ANG II tem importância fundamental na prevenção e no tratamento da ND.10,15,16,20 Portanto, na etiopatogênese da ND participam alterações metabólicas, hemodinâmicas e estruturais que culminam com a expressão clínica da doença, caracterizada por proteinúria, hipertensão arterial e uremia progressiva.15,16,20
Histologia
C
A marca histológica da ND é a expansão mesangial. Na sua fase inicial, a lesão mesangial, caracterizada por acréscimo variável do número de células mesangiais, espessamento da membrana basal glomerular (MBG) e aumento do depósito de componentes da matriz extracelular, incluindo colágeno tipo
IV, V, laminina e fibronectina. Posteriormente, ocorre perda generalizada da celularidade mesangial, com deposição homogênea, nodular ou difusa, de colágeno tipo VI, caracterizando o que é denominado esclerose intercapilar difusa ou esclerose intercapilar nodular da matriz mesangial (lesão de KimmelstielWilson) (Figura 58.2). Esta última é a lesão mais característica da ND, embora não seja a mais comum, nem patognomônica, uma vez que também pode ser observada na glomerulonefrite membranoproliferativa, amiloidose e na doença de cadeia leve. Colorações específicas, assim como imunofluorescência, podem ser utilizadas para esclarecer o diagnóstico.2,16,20
História natural
C
A manifestação laboratorial mais precoce da ND é a microalbuminúria, ou seja, uma excreção urinária de albumina (AUE) de 30 a 300 mg/dia ou 20 a 200 Mg/min, caracterizando a nefropatia incipiente. Sem intervenção específica, 80% dos pacientes com diabetes tipo 1 e 20 a 40% dos diabéticos tipo 2 com microalbuminúria persistente evoluirão para macroalbuminúria (AUE > 300 mg/dia ou 200 Mg/min), em um período de 10 a 15 anos. Uma vez que a nefropatia diabética clínica (presença de macroalbuminúria) surge, na ausência de intervenção específica, acontece uma redução progressiva do ritmo de filtração glomerular (RFG) e do clearance de creatinina (10 a 14 mL/min/ano), com IRCT se desenvolvendo em 50% dos diabéticos tipo 1 em 10 anos e em mais de 75% após 20 anos. Este último percentual é de apenas 20% no DM tipo 2, possivelmente porque a maioria dos pacientes morre de problemas cardiovasculares antes de desenvolver IRCT.1–4,10 No DM tipo 1, a ND surge habitualmente 5 a 10 anos após o diagnóstico. No caso do DM tipo 2, como o diagnóstico é frequentemente realizado com atraso de alguns anos, não é raro o achado de micro ou macroalbuminúria (menos frequentemente) na ocasião em que a doença é detectada.1–3 Vale ressaltar que 9 a 30% das nefropatias em diabéticos podem ter outra etiologia. Em estudo recente, 18% dos pacientes com proteinúria submetidos à biopsia renal tinham uma glomerulopatia primária.23 Essa situação deve ser suspeitada quando o paciente apresenta-se com uremia sem proteinúria (na ND, tipicamente, a elevação da creatinina e da ureia séricas se manifesta após o surgimento da proteinúria), quando
Figura 58.2 (A) Glomerulosclerose nodular intercapilar, lesão de Kimmelstiel-Wilson. PAS 400 (setas). É considerada a lesão mais característica, teoricamente patognomônica da nefropatia diabética. Está sempre associada à glomerulosclerose difusa (lesão inespecífica). (B) Tricrômio de Masson (com azul de anilina) 400. Cedida, gentilmente, por Dr. Luiz Antônio Moura, Setor de Patologia Renal, Hospital do Rim e Hipertensão – Unifesp/EPM.
730
Capítulo 58 | Nefropatia Diabética | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 58.1 Estágios da nefropatia diabética (diabetes tipo 1).
Quadro 58.3 Fatores de risco para surgimento e/ou progressão da nefropatia diabética.
Estágio I – Fase inicial Hipertrofia renal e hiperfiltração glomerular Estágio II – Fase silenciosa Microalbuminúria apenas após os exercícios Estágio III – Fase de nefropatia incipiente Microalbuminúria persistente Estágio IV – Fase de nefropatia clínica Proteinúria no exame sumário de urina (albuminúria) Hipertensão arterial Estágio V – Fase de doença renal em estágio terminal Proteinúria + hipertensão CCr < 10 mL/min e/ou sCr ≥ 10 mg/dL
Duração do diabetes* Microalbuminúria* Fatores genéticos* Mau controle glicêmico** Hipertensão arterial** Tabagismo** Hipercolesterolemia** Obesidade(?)** Obstrução urinária*** Infecção urinária crônica de repetição*** Uso de fármacos nefrotóxicos***
CCr = clearance de creatinina; sCr = creatinina sérica.
*Fator de risco para surgimento. **Fator de risco para surgimento e progressão. ***Fator de risco para progressão.
não houver retinopatia em um paciente diabético com proteinúria (principalmente no caso do DM tipo 1), ou se houver evidências de nefropatia antes de 5 anos (em diabéticos tipo 1) ou após 30 anos do diagnóstico da doença.2,10,16 Acantocitúria (hematúria glomerular) é rara na ND, e seu achado aponta para o diagnóstico de glomerulopatia não diabética, devendo-se considerar a biopsia renal.24 Os estágios da nefropatia diabética estão especificados nos Quadros 58.1 e 58.2. A história natural da ND, no que se refere à progressão de um estágio para outro, está bem caracterizada no DM tipo 1, mas é bem menos previsível no DM tipo 2, no qual, por exemplo, o paciente pode permanecer anos na fase de microalbuminúria, sem nunca evoluir para macroalbuminúria.2,10,16
núria e IRCT é o controle glicêmico inadequado,2,4 conforme demonstrado em importantes estudos (veja adiante). A duração do DM também se constitui em fator de risco para ND, a qual, entretanto, raramente surge após 30 anos de doença. A hipertensão arterial (HA) também tem importância fundamental no surgimento de microalbuminúria e parece ser o fator mais importante para a progressão da nefropatia clínica e o declínio do RFG.4,6,16 Recentemente, foi mostrado que mesmo a chamada hipertensão do jaleco branco implica risco aumentado para retinopatia e nefropatia em diabéticos tipo 2.25 Desenvolvimento puberal, duração do DM e história de hipertensão materna foram os principais fatores de risco para o surgimento de ND em crianças e adolescentes com DM tipo 1, em um estudo relativamente recente.26 Entre outros fatores ambientais que, segundo alguns estudos, estão envolvidos no surgimento e/ou na progressão da ND estão o tabagismo e a hipercolesterolemia.4,6,16,27 Os dados sobre a obesidade são mais contraditórios. Uma correlação entre índice de massa corpórea e risco para desenvolver micro ou macroalbuminúria foi relatada em caucasianos europeus, mas não entre os índios Pima.4,16 A microalbuminúria implica um risco 20 vezes maior para a ocorrência de macroalbuminúria, em comparação com os pacientes com AUE normal.1–3 Também é um poderoso fator preditivo para a ocorrência de doença cardiovascular, tanto no diabetes tipo 1 como no tipo 2.2,28
Fatores de risco
C
Fatores genéticos e ambientais contribuem para o desenvolvimento da ND (Quadro 58.3). C
Fatores ambientais
O principal fator de risco para o aparecimento da microalbuminúria persistente e, consequentemente, de macroalbumi-
Quadro 58.2 Progressão da nefropatia diabética no DM tipo 1, sem intervenção terapêutica. Anormalidades funcionais
Tempo de DM
Progressão e anormalidade (%)
Anormalidades estruturais
I
Hipertrofia Hiperfiltração
Presente ao diagnóstico
II
Lesões renais Ausência de sinais clínicos Nefropatia incipiente RFG normal ou diminuído Nefropatia clínica RFG em declínio Doença renal em estágio terminal
2 a 3 anos
(80%) C RFG C Pressão capilar (35 a 40%) C RFG (80 a 100%)
C Tamanho renal Hipertrofia glomerular C Área de filtração Espessamento da membrana basal e mesangial C Pressão capilar C Esclerose glomerular AUE = 30 a 300 mg/dia Glomerulosclerose difusa ou nodular
III IV V
7 a 15 anos 10 a 30 anos 20 a 40 anos
(75 a 100%) AUE > 300 mg/dia RFG < 10 mL/min
Glomerulosclerose disseminada sCr ≥ 10 mg/dL
RFG = ritmo de filtração glomerular; AUE = excreção urinária de albumina; sCr = creatinina sérica.
731
Endocrinologia Clínica
Outros fatores agravantes da ND são a obstrução urinária (inclusive bexiga neurogênica), infecção urinária crônica de repetição e o uso de fármacos nefrotóxicos (antibióticos nefrotóxicos, anti-inflamatórios não esteroides, contrastes radiológicos intravenosos etc.).4,10,16 Recentemente, relatou-se a associação entre infecção crônica pela Chlamydia pneumoniae e a ND avançada.29 Em um outro estudo, foi observado que a proteinúria era mais intensa em pacientes com ND e anticorpos contra o vírus da hepatite C do que naqueles sem tais anticorpos.30 C
Fatores genéticos
Fatores genéticos podem também contribuir para o aparecimento da ND. Alguns fatos apoiam esta hipótese: (1) apenas uma proporção (30 a 40%) dos pacientes é afetada,2 (2) existe uma tendência à agregação familiar na ND,31 (3) o risco para essa complicação parece ser maior em pacientes cujos pais tenham HA ou ND,32 e (4) alguns indivíduos não caucasianos, como índios Pima, negros, hispânicos e nativos americanos, apresentam maior risco de desenvolver ND.4,33 Diversos polimorfismos genéticos têm sido avaliados em relação à predisposição para ND. O gene da enzima conversora da angiotensina (ECA) é o mais estudado, e apresenta um polimorfismo do tipo inserção/deleção (I/D) no íntron.34 O alelo D associa-se a altos níveis de ECA, o que poderia favorecer o desenvolvimento de hipertensão glomerular, resultando em dano glomerular e instalação da ND.34 O polimorfismo da paraoxonase 2 (PON 2) tem sido associado à ND em pacientes com DM2. Acredita-se que a PON 2 poderia modular o papel dos lipídios como fator de risco ou de progressão para ND.33,35 Mais recentemente, foi sugerido que a combinação de polimorfismos de NADPH p22phox C242T e RAGE G1704T poderia ser útil na identificação do risco para o desenvolvimento de ND em diabéticos tipo 2.36 Da mesma maneira, polimorfismos do gene da TGF-B1 parecem contribuir para predisposição genética à ND no DM tipo 1.37 Em algumas populações, uma predisposição aumentada para ND no DM tipo 2 parece estar relacionada com mutações no gene da GFPT2 (glutamina:frutose-6-fosfato amidotransferase 2)36 ou no gene da metilenotetraidrofolato redutase.38,39 Polimorfismos do promotor do gene da aldose redutase estariam também envolvidos.33,40
Diagnóstico
C
Como mencionado, a manifestação laboratorial mais precoce da ND é a microalbuminúria. No DM tipo 1, ela geralmente surge após 5 anos de doença e raramente o faz antes da puberdade. No DM tipo 2, como o diagnóstico é em geral tardio, cerca de 10 a 40% dos casos já apresentam microalbuminúria e até 10% têm proteinúria ou macroalbuminúria na época do diagnóstico.1–3,16
Nos portadores de DM tipo 2, deve-se pesquisar albuminúria por meio da urinálise na primeira consulta e depois anualmente. No caso do DM tipo 1, ND deve ser pesquisada 5 anos após o diagnóstico ou mais cedo, na puberdade ou no mau controle glicêmico e, posteriormente, a cada ano.1,2 Se o exame sumário de urina apresentar positividade para proteína, deve-se quantificá-la na urina das 24 h, em que valores > 500 mg/ dia indicam nefropatia clínica. Caso a urinálise seja isenta de proteína, faz-se o rastreamento para microalbuminúria. Esta última, como mostrado no Quadro 58.4, pode ser realizada por três métodos: (1) medida da relação albumina-creatinina em uma amostra isolada ao acaso; (2) amostra urinária de 24 h ou (3) amostra referente ao período noturno.1,2 O primeiro método é frequentemente o preferido, por ser geralmente acurado e o mais fácil de ser realizado no consultório ou ambulatório.1,2 Amostra da primeira micção ou outras amostras matinais são melhores por causa da sabida variação diurna na excreção urinária de albumina. Da mesma maneira, o exame realizado com a amostra noturna tem a vantagem de receber menor influência da atividade física sobre a excreção urinária de albumina, em comparação com a amostra urinária de 24 h.2 Em alguns serviços, o rastreamento da ND é feito pela medição da excreção urinária de albumina (AUE) em uma amostra de urina coletada ao acaso, por exemplo, durante a consulta médica. Valores de albumina entre 17 mg/L e 174 mg/L em amostra casual de urina apresentam sensibilidade de 100% e especificidade de 79,6% para o diagnóstico de microalbuminúria.2 No entanto, segundo a Associação Americana de Diabetes (ADA),1 a medida apenas da albumina urinária, sem dosagem simultânea da creatinina na urina, seja por imunoensaio ou fita reagente, pode ser até menos cara, porém é mais suscetível a resultados falso-negativos e positivos, em função da variação na concentração da urina decorrente de hidratação e outros fatores. Fitas reagentes para pesquisa semiquantitativa de microalbuminúria (p. ex., Micral-Test II®) podem também ser usadas como rastreamento. Sua sensibilidade e especificidade podem alcançar 95 e 93%, respectivamente, se o exame for feito por profissionais familiarizados com o método.2 Quando se utilizam essas fitas, os resultados positivos devem ser confirmados por exames quantitativos. Antes de rotularmos o paciente como portador de ND, devemos excluir outras condições que possam determinar aumento na AUE (Quadro 58.5). Além disso, como existe variação na AUE de um dia para o outro, recomenda-se realizar duas a três dosagens de microalbuminúria, em um período de 3 a 6 meses, para confirmar ou não a ND.2–4 Na Figura 58.3, está resumida a investigação recomendada pela ADA para detecção e manuseio da nefropatia diabética. Como mencionado, diabéticos podem ter doença renal de outras etiologias, que pode se manifestar por diminuição da TFG associada a albuminúria ausente ou discreta.16 Por isso, é recomendável que a creatinina sérica (sCr) seja dosada, pelo menos anualmente, em todos os adultos com DM, independentemente da AUE.1 A sCr deve ser usada para estimar o
Quadro 58.4 Definições de anormalidades na excreção urinária de albumina. Categoria Normal Microalbuminúria Macroalbuminúria Adaptado das Ref. 1 e 4.
732
Amostra isolada (Mg/mg de creatinina) < 30 30-299 ≥ 300
Amostra de 12 h (Mg/min) < 20 20-200 > 200
Amostra de 24 h (mg/24 h) < 30 30-299 ≥ 300
Capítulo 58 | Nefropatia Diabética | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 58.5 Fatores que podem aumentar transitoriamente a excreção urinária de albumina.
Quadro 58.6 Estágios da doença renal diabética, segundo a classificação da National Kidney Foundation.
Diabetes descompensado Exercícios Infecções Febre Ingestão proteica excessiva Hipertensão não controlada Insuficiência cardíaca Litíase urinária
Estágio e descrição
RFG (mL/min/1,73 m2)
1 2 3 4 5
≥ 90 60 a 89 30 a 59 15 a 29 < 15 ou diálise
Dano renal com RFG normal ou aumentado Dano renal com RFG levemente diminuído RFG moderadamente diminuído RFG intensamente diminuído Insuficiência renal
RFG = Ritmo de filtração glomerular. Adaptado da Ref. 41.
RFG e avaliar o nível de comprometimento renal, se presente, conforme a classificação da National Kidney Foundation (Quadro 58.6).41 O RFG pode ser estimado utilizando-se fórmulas como a equação de Cockroft-Gault ou uma fórmula com dados oriundos do Modification of Diet and Renal Disease Study.42 Informações para o cálculo do RFG estão disponíveis no site http://www.nkdep.nih.gov. Na Figura 58.3, estão resumidas as recomendações da ADA para detectar e tratar a ND.
Conduta terapêutica na nefropatia diabética
C
Considerando-se a elevada morbimortalidade da ND, torna-se prioritária a adoção de medidas preventivas de seu apa-
recimento e sua progressão. Essas medidas estão resumidas no Quadro 58.7, de acordo com o estágio da ND. Nos estágios I e II, a lesão renal seria parcialmente reversível, desde que existam controle glicêmico e pressórico rigoroso e reversão da hiperfiltração. Recentemente, dois estudos observaram a eficácia do bloqueio do sistema renina-angiotensina (SRA) na prevenção da microalbuminúria. No primeiro, foi demonstrado que o uso de trandolapril (inibidor da enzima conversora da angiotensina [IECA]) em hipertensos diabéticos do tipo 2 reduziu a incidência de microalbuminúria.43 Da mesma maneira, no estudo ROADMP,44 o uso de olmesartana (bloqueador do receptor da angiotensina [BRA]), mesmo em não hipertensos, reduziu a progressão para a microalbuminúria. Entretanto, um fato intrigante nesse segundo estudo foi o aumento de eventos cardiovasculares no grupo tratado com olmesartana.44 Quando há microalbuminúria (estágio III), deve-se procurar otimizar o controle glicêmico e, se isso não for suficiente, introduzir um IECA – mesmo em normotensos –, além de
Exame sumário de urina
Proteína (–)
Proteína (+) = nefropatia clínica
(1) Determinar proteinúria das 24 h e (2) Fazer controle rígido da glicemia, PA e lípides
Há condições que alterem a AUE?
Não
Aguardar resolução
Sim
Pesquisa de microalbuminúria (MA)
Negativa
Positiva
Repetir exame anualmente
Repetir exame mais 2 vezes, em 3-6 meses
Não
MA persistente?
(1) Melhorar controle da glicemia, lípides e PA (2) Usar IECA, se MA persistir
Sim
Iniciar tratamento
Figura 58.3 Resumo da investigação recomendada pela ADA para detecção e tratamento da nefropatia diabética.
733
Endocrinologia Clínica
Quadro 58.7 Medidas de prevenção e tratamento da nefropatia diabética. Estágios I e II t $POUSPMFHMJDÐNJDPBEFRVBEP t /ÍPGVNBS t $POUSPMFEBIJQFSUFOTÍP t 5SBUBNFOUPEBPCFTJEBEFFEJTMJQJEFNJB %.UJQP
t &WJUBSEJFUBIJQFSQSPUFJDB BUÏ HLHEFQFTP
t 6TPEFJOJCJEPSFTEB&$" Estágios III e IV t $POUSPMFHMJDÐNJDPBEFRVBEP t /ÍPGVNBS t 5SBUBNFOUPEBIJQFSUFOTÍP t 6TPEFJOJCJEPSFTEB&$"PV#3" NFTNPFNOPSNPUFOTPT
t *OHFTUÍPQSPUFJDBEJÈSJBEF B HLH t $PSSFÎÍPEBIJQFSMJQJEFNJB Estágio V t %JÈMJTFQFSJUPOFBM IFNPEJÈMJTFPVUSBOTQMBOUF DM = diabetes mellitus &$" FO[JNBDPOWFSTPSBEBBOHJPUFOTJOB #3" CMPRVFBEPSFTEPSFDFQUPS da angiotensina II.
controlar adequadamente os níveis pressóricos. Se o IECA não for bem tolerado, pode ser substituído por uma BRA. Com tais medidas pode-se conseguir reversão ou estabilização da microalbuminúria, com menor progressão para macroalbuminúria. No estágio IV (nefropatia clínica, com proteinúria), a intervenção terapêutica pode reduzir a velocidade da progressão da ND (redução da proteinúria, da queda do RFG e do clearance de creatinina), principalmente por meio do controle pressórico adequado, uso de IECA ou BRA e, possivelmente, dieta hipoproteica. Nessa fase, o controle glicêmico tem influência menor, mas deve ser o melhor possível.1–3,16 C
Controle da glicemia
A grande importância do bom controle glicêmico na prevenção da ND está bem estabelecida. Por exemplo, no estudo DCCT (Diabetes Control and Complications Trial),45 a insulinoterapia intensiva (três a quatro aplicações diárias ou uso de bomba de insulina) em pacientes com DM tipo 1 reduziu em 35 e 50% o desenvolvimento de microalbuminúria e albuminúria, respectivamente, em relação ao grupo tratado convencionalmente (duas aplicações diárias de insulina), além de retardar o aparecimento de outras complicações microvasculares. Os benefícios da terapia intensiva na prevenção de ND e hipertensão permaneciam evidentes 7 a 8 anos após o término do estudo.46 Os benefícios do bom controle glicêmico na redução do risco para ND no DM tipo 2 foram demonstrados no UKPDS,47 no estudo Steno-248 e no estudo de Kumamoto.49 Do mesmo modo, pacientes submetidos a transplante duplo (rim-pâncreas) bem-sucedido, que evoluem com enxertos pancreáticos funcionantes e normoglicemia, não desenvolvem glomerulopatia diabética no rim transplantado. Em contrapartida, como já mencionado, o controle da hiperglicemia não parece influir significativamente sobre a história natural da ND, uma vez instalada a proteinúria. Nessa fase (estágio IV), o controle da HA torna-se mais importante na prevenção da progressão para IRCT.1–4,16 No UKPDS foi demonstrado que qualquer redução da hemoglobina glicada (HbA1c ou A1C) implica diminuição no risco de complicações, sendo o menor risco observado 734
quando a HbA1c for < 7%. Ficou também evidenciado que a redução de 1% da HbA1c associou-se à diminuição de 21% no risco para qualquer desfecho relacionado com o DM e de 37% para complicações microvasculares.46 As metas específicas para o bom controle glicêmico propostas pela ADA incluem glicemia pré-prandial e de jejum entre 90 e 130 mg/dL, glicemia pós-prandial < 180 mg/dL e níveis de HbA1c < 7%.1,4 A meta de A1C mais estrita, como 6,5%, pode ser tentada em pacientes com pouco tempo de diabetes, longa expectativa de vida e sem doença cardiovascular (DCV) significativa, desde que alcançada sem aumento do número de hipoglicemias ou efeitos colaterais relacionados com o tratamento. Da mesma maneira, metas mais frouxas (A1C < 8%) podem ser indicadas para pacientes com baixa expectativa de vida, história de hipoglicemias graves ou complicações macro e microvasculares avançadas.1 Com o avançar da doença renal crônica (DRC), o controle glicêmico torna-se mais difícil, contudo, não menos importante. Foi demonstrado que o mau controle glicêmico antes do início da terapia dialítica está relacionado com aumento da morbimortalidade cardiovascular.50 Nos pacientes portadores de DRC estágio 5, o controle da glicemia não tem mais como objetivo a prevenção da doença renal diabética. Contudo, muitos dos outros efeitos deletérios da hiperglicemia podem ser evitados nesses pacientes. O bom controle glicêmico pode ainda prevenir ou reduzir a velocidade de progressão da retinopatia, da neuropatia e, possivelmente, da doença macrovascular. Estudos demonstraram melhora na sobrevida dos pacientes em hemodiálise e diálise peritoneal associado ao melhor controle glicêmico.51 A HbA1c tem sua acurácia reduzida na DRC. De fato, níveis aumentados de ureia formam um composto (hemoglobina carbamilada [HbCa]) que pode ser difícil de distinguir da HbA1c. A HbCa, por sua vez, juntamente com a acidose metabólica, tem a capacidade de elevar falsamente os níveis de HbA1c. Por outro lado, a hemólise, a deficiência de ferro e a redução da meia-vida das hemácias nesses pacientes podem reduzir falsamente a A1C. Dessa maneira, é preferível utilizar métodos suplementares de avaliação do controle glicêmico em pacientes com uremia (p. ex., a frutosamina).52 C
Controle da pressão arterial
Importância e metas Nos portadores de DM tipo 1, hipertensão (HA) surge, habitualmente, na mesma época em que a microalbuminúria (estágio III). Em contrapartida, HA ocorre em 30 a 50% dos casos de DM tipo 2 na ocasião do diagnóstico. Tanto a hipertensão sistólica quanto a diastólica aceleram a progressão de microalbuminúria para macroalbuminúria, assim como a redução do RFG. A terapia anti-hipertensiva adequada pode aumentar a sobrevida de pacientes com DM, reduzindo a mortalidade e a necessidade de diálise e transplante renal.53–55 A análise observacional do UKPDS demonstrou que, para cada 10 mmHg de diminuição na pressão sistólica média, houve uma diminuição significativa de 13% do risco de complicações microvasculares, sendo que o menor risco foi alcançado nos pacientes com níveis de pressão sistólica < 120 mmHg.56 Além de interferir negativamente sobre nefropatia e retinopatia, a HA implica uma frequência de eventos cardiovasculares duas a cinco vezes maior, duplicando a mortalidade dos diabéticos. Por essas razões, um tratamento mais agressivo para HA nesses pacientes tem sido proposto. Segundo a
Capítulo 58 | Nefropatia Diabética | Diagnóstico e Tratamento
ADA, a meta deve ser manter a PA < 130/80 mmHg, desde que isso não resulte em hipotensão ortostática – particularmente indesejável em pacientes idosos ou com neuropatia autonômica – ou elevação da creatinina sérica (pode ocorrer em indivíduos com insuficiência renal instalada ou doença renovascular).2,53 Para pacientes com proteinúria > 1 g/24 h e creatinina elevada, têm sido preconizados níveis tensionais mais baixos (< 125/75 mmHg).4,53
Que fármaco usar? Os IECA têm sido considerados a opção de escolha para o diabético hipertenso com ND. Além de não interferirem negativamente sobre o perfil glicídico e lipídico, possibilitam prevenção ou retardo no surgimento de microalbuminúria e diminuição na progressão da ND.53 Ademais, com o captopril foi observada redução de 50% na mortalidade e na necessidade de diálise e transplante em diabéticos tipo 1.57 Por outro lado, no UKPDS, atenolol e captopril foram igualmente eficazes na prevenção das complicações micro e macrovasculares e possibilitaram controle glicêmico similar, mas a redução da albuminúria foi um pouco maior com o captopril.53,56 Além disso, devido à baixa prevalência de ND na população estudada, não está claro se houve um número suficiente de eventos para se observar o efeito protetor de cada fármaco sobre a progressão da ND.2 Diversos estudos mostraram que o efeito renoprotetor dos IECA independe de sua capacidade hipotensora, podendo manifestar-se mesmo em pacientes normotensos.53,54,58 Isso pode ser explicado por seus efeitos hemodinâmicos específicos sobre os rins, sobretudo sua ação dilatadora sobre a arteríola eferente, o que propicia maior redução da pressão intraglomerular.53–55 Recentemente, foi demonstrado que a melhora da ND também se dá por supressão da produção renal de MCP-1 (proteína quimioatrativa dos monócitos-1).59 Essa proteína induz aumento da produção da matriz extracelular e fibrose tubulointersticial.59 Os benefícios dos IECA também parecem estender-se aos diabéticos tipo 2 normotensos. Em um estudo recente, com duração de 5 anos, a redução no risco para progressão de micro para macroalbuminúria foi de 66,7% no grupo tratado com enalapril.58 Ainda não há confirmação de que o uso dos IECA diminua, em pacientes com diabetes tipo 2, a morbimortalidade inerente à ND.53 No subestudo MICRO-HOPE,60 o uso de ramipril em diabéticos tipo 2 com normo ou microalbuminúria resultou em uma redução 24% maior na taxa de progressão para ND manifesta, em comparação ao placebo. Outros benefícios observados foram menor risco para mortalidade cardiovascular (–37%), infarto do miocárdio [IAM] (–22%) e AVC (–33%).60 Em um estudo mais recente, prospectivo e randomizado, pacientes diabéticos tipo 2 normotensos foram tratados com enalapril, nisoldipino ou placebo.61 Após um seguimento médio de 5,3 anos, observou-se que, no grupo com controle intensivo (PA diastólica 10 mmHg abaixo da linha de base), em comparação ao controle moderado (PA diastólica de 80 a 89 mmHg), houve menor ocorrência de microalbuminúria, menor progressão da ND e diminuição na incidência de AVC.61 No estudo EUCLID,62 lisinopril mostrou-se eficaz em reduzir a excreção de albuminúria em diabéticos tipo 1 normotensos, com e sem microalbuminúria. Ainda não existem, contudo, evidências suficientes para recomendação do uso profilático de IECA em diabéticos normotensos sem microalbuminúria. Uma exceção poderiam ser diabéticos tipo 1 com
forte história familiar de ND, mas tampouco se conhece a eficácia da terapia profilática nesse grupo.53 A eficácia dos bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRA) – losartana, valsartana, irbesartana, telmisartana, candesartana etc.) – na prevenção e no tratamento da ND em pacientes com DM tipo 2 foi demonstrada em três estudos recentes.63–65 Entre 1.715 diabéticos tipo 2 com ND e hipertensão, irbesartana (300 mg/dia) mostrou-se significativamente mais eficaz que anlodipino (10 mg/dia) na redução do risco relativo (RR) para duplicação da creatinina sérica (RR 33% menor) e para surgimento da IRCT (RR 23% menor). Além disso, a redução média da proteinúria foi também maior com a irbesartana (33 vs. 6%).63 Em outro estudo, envolvendo diabéticos tipo 2 com HA e microalbuminúria, o uso de irbesartana por 2 anos propiciou, em comparação ao placebo, uma redução no risco relativo de progressão para macroalbuminúria de 39% (com 150 mg/ dia) e 70% (com 300 mg/dia). A taxa de excreção urinária de albumina (AUE) reduziu-se em 11% e 38%, respectivamente.64 No estudo RENAAL,65 losartana ou placebo foram adicionados ao esquema de medicação anti-hipertensiva em 1.513 diabéticos tipo 2 e ND. Losartana reduziu a incidência de duplicação nos níveis da creatinina sérica (redução do risco de 25%; p = 0,006) e IRCT (redução do risco de 28%; p = 0,002), sem afetar, contudo, a taxa de mortalidade. Também propiciou declínio de 35% na proteinúria (P < 0,001, em comparação com placebo).65 Do mesmo modo, uma revisão sistemática do uso de BRA em pacientes com doença renal diabética não encontrou nenhuma redução significativa na mortalidade por todas as causas, em comparação com placebo.66 Um recente estudo prospectivo, duplo-cego, com 5 anos de duração, comparou telmisartana (80 mg/dia) ou enalapril (20 mg/dia) em diabéticos tipo 2 com estágios iniciais da ND.67 Foi constatado que não houve diferença significativa na eficácia dos fármacos quanto à prevenção do declínio da taxa de filtração glomerular, elevação da creatinina sérica e incremento da AUE. Da mesma maneira, foram semelhantes nos dois grupos o controle da PA, o surgimento de IRCT ou eventos cardiovasculares, bem como o número de mortes por todas as causas.67 A ADA recomenda os BRA como opção de escolha para diabéticos tipo 2 com HA, macroalbuminúria e insuficiência renal (creatinina > 1,5 mg/dL).1,2 BRA também representam a primeira opção para pacientes que não conseguem tolerar os IECA (p. ex., devido à tosse persistente).53 O efeito renoprotetor dos BRA também ocorre em pacientes normotensos. Um estudo recente mostrou que, em comparação ao placebo, os pacientes diabéticos tipo 2 com microalbuminúria que usaram telmisartana (40 a 80 mg/dia) apresentaram menor progressão para nefropatia franca e maior reversão da microalbuminúria.68 O efeito renoprotetor dos bloqueadores dos canais de cálcio (BCC) é limitado. Em alguns estudos, o uso de nifedipino ou anlodipino (BCC di-hidropiridínicos) agravou a proteinúria e acelerou a progressão da ND.53,69 Em uma série,63 a eficácia do anlodipino na prevenção da progressão da ND e na redução da proteinúria foi similar à do placebo e inferior à da irbesartana. Em contrapartida, em estudos de curta duração, observou-se redução da AUE com verapamil e diltiazem, BCC não di-hidropiridínicos.53 No entanto, em estudo mais recente, as combinações trandolapril/verapamil SR e benazepril/anlodipino tiveram eficácia similar na diminuição da excreção urinária de albumina.70 735
Endocrinologia Clínica
Os diuréticos tiazídicos (DT) foram considerados pelo VII Joint71 como o fármaco de escolha para a maioria dos hipertensos. Essa posição baseou-se, sobretudo, nos resultados do estudo ALLHAT.72 Neste, em que 36% dos pacientes avaliados eram diabéticos, ficou evidenciado que o grupo da clortalidona (12,5 a 25 mg/dia) teve melhor controle da PA sistólica (PAS) e menor ocorrência de insuficiência cardíaca e AVC, em comparação ao grupo do lisinopril e do anlodipino.72 Em doses baixas (p. ex., 12,5 a 25 mg/dia de hidroclorotiazida), os DT não apresentam efeito hiperglicemiante significativo, e podem ser adicionados aos IECA e BRA quando a monoterapia com estes não controlar adequadamente a PA. No entanto, devem ser evitados ou trocados por diuréticos de alça (p. ex., furosemida) em pacientes com depuração de creatinina < 30 mL/min/1,73 m2, por serem pouco efetivos nessa situação.53 Outra potencial indicação para os diuréticos de alça é edema de membros inferiores ou generalizado em casos de ND.53,54 Também devem ser utilizados com intuito de se obter maior excreção de potássio, sobretudo naqueles pacientes em uso de bloqueadores do eixo renina-angiotensina-aldosterona (RAA) e com função renal reduzida.53 No estudo NESTOR,73 duplo-cego e randomizado, a indapamida SR (1,5 mg/dia) [Natrilix SR®], diurético tiazídicosímile, mostrou-se tão eficaz quanto o enalapril (10 mg/dia) na redução da microalbuminúria em diabéticos tipo 2 e propiciou maior redução da PAS. Alisquireno (Rasilez®) é um inibidor direto da renina, recentemente aprovado pela FDA para tratamento da HA. Pode ser usado em monoterapia ou em associação a outros anti-hipertensivos. Ele atua bloqueando a conversão do angiotensinogênio em angiotensina I, que posteriormente resulta em redução nos níveis de angiotensina II.74–76 Em ensaios clínicos envolvendo pacientes com hipertensão leve a moderada, alisquireno mostrou eficácia comparável à dos IECA ou BRA.76 Foi também demonstrado que combinação terapêutica de um BRA com o alisquireno pode fornecer redução da PA superior à obtida com a monoterapia com esses fármacos.75 Os dados sobre o alisquireno em pacientes com ND são ainda escassos. Em estudo recente,77 envolvendo 599 diabéticos tipo 2 com HA e ND, comparou-se a combinação de losartana (100 mg/dia) com alisquireno (300 mg/dia) ou placebo. No grupo que usou alisquireno, a redução da excreção urinária de albumina foi significativamente superior (50% ou mais em 24,7% do grupo alisquireno e 12,5% no grupo placebo; p < 0,001).78 Esse efeito foi independente do valor inicial da PA.78 Em estudo mais recente, o ALTITUDE (Aliskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Disease Endpoints), comparou-se a adição do alisquireno ou placebo à terapia com um BRA ou IECA em diabéticos com (1) excreção urinária de albumina aumentada ou (2) RFG diminuído (30 a 60 mL/min/1,73 m2) e doença cardiovascular estabelecida.79 O estudo foi interrompido precocemente, uma vez que os benefícios do tratamento antecipados no protocolo não ocorreram. Além disso, observou-se no grupo alisquireno maior frequência de AVC não fatais do que no grupo placebo (2,6 vs. 2%; p = 0,04).80
Terapia anti-hipertensiva combinada No estudo CALM (Candesartan and lisinopril microalbuminuria),81 a eficácia do duplo bloqueio do sistema reninaangiotensina (SRA) com candesartana e lisinopril no controle da pressão arterial e na redução da microalbuminúria, em diabéticos tipo 2, foi superior à obtida com o uso isolado desses fármacos. Em um estudo posterior,82 duplo-cego e randomizado, envolvendo 20 pacientes com DM tipo 2 e ND, a terapia 736
combinada inibidor de ECA + candesartana (16 mg) possibilitou maior redução na albuminúria do que aquela obtida com o uso isolado de um IECA na dose máxima recomendada.82 Esses resultados foram recentemente ratificados pelo estudo ONTARGET.83 No entanto, no grupo que recebeu telmisartana (80 mg/dia) e ramipril (10 mg/dia), foram maiores do que com a monoterapia com esses fármacos a necessidade de tratamento dialítico e o risco de duplicação dos valores da creatinina sérica.83 Já foi também demonstrado que os diuréticos tiazídicos e os BCC não di-hidropiridínicos podem potencializar o efeito anti-hipertensivo e antiproteinúrico dos IECA.53,84 Para mais detalhes sobre o tratamento da HA em diabéticos, veja o Capítulo 55, Tratamento da Hipertensão Arterial em Diabéticos. Após a interrupção prematura do ALTITUDE, tem sido sugerido que em diabéticos hipertensos seja evitada a associação de alisquireno com IECA ou BRA.80 C
Restrição proteica
Pesquisas em animais mostraram que a restrição da ingestão proteica pode reduzir a hiperfiltração, a pressão intraglomerular e retardar a progressão da ND. Sua utilização em humanos tem mostrado resultados discordantes em termos de eficácia. A ADA recomenda uma restrição proteica moderada, isto é, uma dieta com 0,8 g de proteína/kg/dia (cerca de 10% das calorias diárias) para o paciente com ND clínica, com pouca ou nenhuma alteração do RFG. Na ND avançada, ou seja, com diminuição do RFG, a redução da ingestão proteica para 0,6 g/ kg/dia pode alentecer o declínio da função renal. Em contrapartida, a diminuição do aporte proteico pode levar a fraqueza muscular e quadro clínico de desnutrição. Além disso, a adesão de pacientes diabéticos a dietas hipoproteicas é limitada. Dessa maneira, um programa de restrição proteica deve ser elaborado por nutricionistas familiarizados com o controle dietético dos diabéticos, visando à substituição de determinados grupos proteicos e ao controle rigoroso do status nutricional. O controle nutricional inadequado leva à desnutrição e compromete a sobrevida desses pacientes quando em terapia de reposição da função renal (diálise ou transplante).1,2,53 Também foi mostrado, em 28 diabéticos tipo 2 com microalbuminúria, que uma dieta à base de frango propiciou redução na excreção urinária de albumina comparável à obtida com 10 mg/dia de enalapril (32 vs. 45%; p = 0,366).85 C
Tratamento da dislipidemia
Dislipidemia é comum em diabéticos e, mais ainda, nos com ND manifesta. Nessa população, os benefícios da terapia redutora do colesterol são superiores aos obtidos em pacientes sem ND. Há evidências de que a dislipidemia possa causar ou exacerbar ambas, nefropatia e retinopatia diabéticas.16 Também foi postulado que a hiperlipidemia esteja associada a um declínio mais rápido do RFG e da progressão da ND.4,16 Além disso, foi sugerido que a lipoproteína(a) teria um papel na progressão da ND e da retinopatia diabética.86 Uma metanálise de 13 estudos controlados (envolvendo um total de 362 indivíduos, 253 dos quais com diabetes) mostrou que as estatinas reduziram a proteinúria e preservaram o RFG em pacientes com doença renal crônica, efeitos esses não completamente explicados pela redução do colesterol plasmático.87 Em razão da elevada mortalidade cardiovascular dos diabéticos, maior ainda quando há micro ou macroalbuminúria,
Capítulo 58 | Nefropatia Diabética | Diagnóstico e Tratamento
os níveis lipídicos desejáveis nesses pacientes são triglicérides < 150 mg/dL, colesterol total < 200 mg/dL e colesterol LDL < 100 mg/dL.1 Nos estudos HPS, ASCOT e CARDS ficou evidenciado o benefício das estatinas em reduzir eventos cardiovasculares, mesmo em indivíduos com níveis séricos normais de colesterol.1,88 C
Outras medidas terapêuticas
Medidas suplementares no manuseio da ND incluem: (1) restrição de sódio em pacientes hipertensos ou com edema; (2) diuréticos, se houver retenção de líquidos; (3) eritropoetina, para tratamento da anemia.2,3 Adicionalmente, é importante que o tabagismo seja fortemente desencorajado, por se constituir em fator de risco para doenças cardiovasculares e para o surgimento e progressão da ND. Somente o fato de parar de fumar pode reduzir o risco de progressão da ND em 30%.89 As complicações da nefropatia diabética se correlacionam com o nível da função renal. Assim, quando o RFG estimado for de 60 mL/min/1,73 m2, a pesquisa para anemia, desnutrição e doença metabólica óssea está indicada. Do mesmo modo, vacinação precoce contra hepatite B está indicada em pacientes que progridem para a fase final de doença renal.1 C
Novas perspectivas
Neste grupo, incluem-se inibidores da PKC (p. ex., mesilato de ruboxistaurina), glicosaminoglicanos (p. ex., sulodexide), inibidores da vasopeptidase (p. ex., ilepatril), pentoxifilina, inibidores da formação de AGE, antagonistas da endotelina-A (p. ex., avosentan) etc.90,91 Em modelos experimentais de doença renal diabética (DRD), ruboxistaurina, isoladamente ou associada à inibição do sistema renina-angiotensina, normalizou a hiperfiltração glomerular, diminuiu a excreção urinária de albumina, preservou a função renal e reduziu a expansão mesangial, a glomerulosclerose e a fibrose tubulointersticial.90–92 Em um estudo de fase 2, a adição de ruboxistaurina, por 1 ano, em pacientes com diabetes tipo 2 e nefropatia previamente tratados com IECA ou BRA, resultou em redução da excreção urinária de albumina, preveniu aumento nos níveis urinários do TGF-B e estabilizou o RFG.93 Outro fármaco promissor é o ilepatril, um duplo inibidor da enzima conversora da angiotensina (ECA) e da endopeptidase neutra.94 Estudos em hipertensão (fase 3) e nefropatia diabética (fase 2) estão em andamento.88,89 A aminoguanidina, inibidor da formação de produtos finais de glicação avançada (AGE), mostrou-se mais eficaz que o placebo em prevenir a duplicação da creatinina sérica e a progressão da retinopatia, preservar o RFG e reduzir a proteinúria.95 Entretanto, os estudos com esse fármaco foram interrompidos devido a sua toxicidade.90,91 Uma análise recente de 10 estudos constatou que, em termos de redução de proteinúria, pentoxifilina teve eficácia superior à do placebo e comparável à do captopril.94 Também foi sugerido que a terapia com benfotiamina e tiamina em altas doses poderia atuar na prevenção da nefropatia incipiente por meio de um mecanismo independente da redução da glicemia e da HbA1c, ou seja, diminuição da ativação da proteinoquinase C, da glicação proteica e do estresse oxidativo.95 O papel dos inibidores da aldose redutase na prevenção da ND continua indefinido.90,91 O mais promissor parece ser o epalrestate. Um estudo publicado em 2001, envolvendo pacientes com DM2 e microalbuminúria, mostrou que a terapia com
epalrestate resultou em estabilização da excreção urinária de albumina (AUE) e do RFG.96 Em estudos experimentais, evidenciou-se que antagonistas da endotelina têm efeitos anti-inflamatórios, antifibróticos e antiproteinúricos. Estudos randomizados e duplo-cegos têm mostrado que a adição de avosentan ou atrasentana a pacientes com ND e macroalbuminúria, tratados com IECA ou BRA, mostrou-se superior ao placebo na redução da AUE.97–99 O maior inconveniente desses fármacos é a retenção hídrica. Um dos estudos foi interrompido precocemente devido à ocorrência aumentada de insuficiência cardíaca congestiva.98 Finalmente, análogos da vitamina D e inibidores da rapamacina também têm se apresentado com resultados promissores, em termos de redução da excreção urinária de albumina.90
Quando encaminhar o paciente diabético ao nefrologista?
C
A ADA sugere que os pacientes devam ser encaminhados ao nefrologista quando houver: (1) dúvida quanto à etiologia da doença renal, (2) existência de DRC estágio 4 ou (3) dificuldades no controle da HA ou hipercalemia.1 Ademais, necessitam maior atenção os casos de comprometimento renal em pacientes diabéticos com tempo de doença inferior a 5 anos ou superior a 30 anos ou, ainda, com início súbito de síndrome nefrótica (proteinúria de 24 h ≥ 3,5 g), principalmente se associada a hematúria dismórfica. Essas situações sugerem doença glomerular não diabética e, diferentemente da ND, necessitam de biopsia renal para confirmação do diagnóstico e instituição da terapêutica adequada. Outra indicação seria a perda abrupta ou progressiva da função renal, mesmo na ausência de proteinúria, sugerindo complicações secundárias a eventos vasculares, à nefropatia por colesterol (geralmente ocorre após cateterismo), à necrose papilar (principalmente no DM tipo 2), ao quadro de obstrução crônica do fluxo urinário (p. ex., bexiga neurogênica, hipertrofia prostática) ou ao uso de medicamentos nefrotóxicos.
Quando indicar tratamento dialítico para o paciente com IRCT secundária à ND?
C
Uma vez estabelecido que não existem fatores agravantes ou descompensadores da função renal passíveis de reversão (insuficiência cardíaca, depleção de volume, fármacos nefrotóxicos, obstrução das vias urinárias, HA não controlada), o tratamento dialítico pode ser iniciado quando o ClCr estiver < 20 mL/min/1,73 m2 de superfície corpórea. As razões da precocidade da instituição do tratamento dialítico em diabéticos, em comparação com os portadores de outras doenças renais crônicas progressivas, são algumas complicações do diabetes, como neuropatia autonômica (gastroparesia) e neuropatia periférica, cuja sintomatologia geralmente se faz mais intensa quando há uremia. Da mesma maneira, 737
Endocrinologia Clínica
o controle da HA torna-se mais difícil. O início “precoce” do tratamento dialítico em diabéticos também se justifica por possibilitar ao paciente iniciar um programa de diálise em condições nutricionais superiores, melhorando, desse modo, qualitativa e quantitativamente, sua sobrevida.2,54
Qual o tratamento para IRCT mais adequado para o paciente com ND?
C
A hemodiálise (HD) é a modalidade de tratamento de reposição da função renal mais frequentemente utilizada para portadores de IRCT secundária à ND. Nos EUA, conforme relatado pelo US Renal Data System (USRDS), entre 142.963 pacientes diabéticos submetidos à terapia para uremia em 2001, 77% eram tratados com HD e 6% com diálise peritoneal, enquanto 16,5% haviam recebido transplante renal.8 No entanto, entre os pacientes em diálise peritoneal ambulatorial contínua (DPAC), a população de diabéticos corresponde a 31% dos casos na grande São Paulo e 9 a 13% em centros americanos.11,12 Os favoráveis à DPAC apoiam-se nas dificuldades observadas para a hemodiálise em pacientes diabéticos, como dificuldade de acesso vascular, episódios frequentes de hipotensão e piora da retinopatia. As principais vantagens e desvantagens da DPAC para diabéticos estão especificadas no Quadro 58.8. Sua utilização possibilita melhor controle da HA e o uso da via peritoneal para infusão de insulina, o que pode facilitar o controle glicêmico. Entre suas desvantagens incluem-se complicações infecciosas (p. ex., peritonite e infecção do túnel ou do orifício de saída do cateter peritoneal), dislipidemia (decorrente da absorção contínua de substâncias altamente calóricas que atravessam o peritônio), desnutrição (por perda de aminoácidos no dialisado) e anorexia (supressão do apetite pela glicose contida na solução de diálise).8,102 As vantagens da hemodiálise são a comodidade de se realizarem três sessões de diálise por semana e a facilidade do acompanhamento médico no centro de diálise. Deve ser lembrado que os pacientes diabéticos, em qualquer tipo de diálise, apresentam uma taxa de sobrevida inferior à de outros grupos de pacientes renais crônicos sendo, em média, de 50% em 3 anos.8,102 O transplante renal é a opção de tratamento que possibilita maior sobrevida, além de melhor reabilitação. O transplante de doador vivo relacionado apresenta melhor taxa de sobrevida do que o de doador cadáver. Os pacientes diabéticos e seus enxertos, contudo, sobrevivem menos do que pacientes não diabéticos. A principal causa de morbimortalidade nesse grupo de pacientes, nos períodos peri e pós-transplante renal,
Quadro 58.8 Vantagens e desvantagens da diálise peritoneal.
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Vantagens
Desvantagens
Melhor controle glicêmico Menor frequência de hipotensão Não há necessidade de acesso vascular Manutenção do hematócrito mais elevado Preservação da função renal residual Tratamento domiciliar
Complicações infecciosas Dislipidemia Anorexia Desnutrição
é a doença coronariana. A recidiva da ND no enxerto renal ocorre, em média, 5 a 10 anos após o transplante, e não contraindica a realização do procedimento. A principal limitação para o transplante renal em diabéticos é a doença coronariana silenciosa, justificando a realização de exames invasivos antes da indicação formal do transplante renal. Nesses casos, a literatura sugere que a correção prévia da obstrução coronariana possa melhorar a sobrevida no período pós-transplante renal.102–104 Em diabéticos tipo 1, o transplante simultâneo pâncreas-rim possibilita sobrevida maior do que a obtida apenas com transplante renal.102–104 Em resumo, o paciente diabético está apto a receber qualquer tipo de tratamento de reposição da função renal, desde que o médico esteja atento às complicações mais frequentemente observadas e, quando necessário, modifique a conduta adotada.
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59
Manuseio da Neuropatia Diabética Andrew J. M. Boulton e Hermelinda Cordeiro Pedrosa
Introdução
C
A neuropatia diabética periférica (NDP) é definida como “presença de sintomas e/ou sinais de disfunção dos nervos periféricos em indivíduos com diabetes mellitus (DM), após a exclusão de outras causas”.1 Concordou-se, ainda, que o diagnóstico requer uma “avaliação clínica cuidadosa, uma vez que a ausência de sintomas não pode ser equacionada como ausência de neuropatia”.1 Com base nos dados de Rochester, que mostraram 10% dos pacientes diabéticos com NDP decorrente de outras etiologias, consolidou-se a obrigatoriedade de se descartarem outras causas.2,3 As formas mais comuns são as polineuropatias simétricas generalizadas, que incluem a sensoriomotora crônica (PNSD), inquestionavelmente a mais frequente de todas as formas de NDP, seguindo-se as autonômicas (PNAD) e mais raramente a sensorial aguda (PNSAD), enquanto as formas focais e multifocais são as menos frequentes.1–4 A PNSD, também denominada polineuropatia simétrica distal, é referida na literatura como polineuropatia diabética periférica crônica (PND), por constituir a modalidade predominante na prática clínica, e assim será também mencionada. A PND afeta 50% dos portadores de DM tipo 2 (DM2) e em menor proporção os de DM tipo 1 (DM1).4 Em qualquer dos tipos, a exposição crônica à hiperglicemia constitui o fator etiológico comum, conforme demonstrado no DCCT (Diabetes Control and Complications Trial)5 e no UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study).6 No entanto, de acordo com os conhecimentos atuais, a PND é considerada uma complicação
Endocrinologia Clínica
multifatorial que envolve, além dos danos metabólicos resultantes da glicotoxicidade, o estresse oxidativo, os processos de glicosilação não enzimática tardia e as alterações em fluxo vascular perineural, dentre outras, de ordens inflamatórias e autoimunes.2,4,7,8 A PND decorre de alterações estruturais, morfológicas e funcionais de fibras nervosas sensoriais, motoras e autonômicas, finas e grossas, mielínicas, finamente mielinizadas ou amielínicas.2–4,7,9 A evolução da PND pode ser rapidamente reversível ou irrecuperável.9 A tradução clínica é também bastante variável e pode se expressar por: síndromes dolorosas graves agudas ou crônicas; formas assintomáticas, porém não menos devastadoras, acarretando ulcerações e amputações; compressão de nervos; distribuição focal ou difusa; e alterações funcionais autonômicas, de importantes morbidade e mortalidade, sobretudo pelo comprometimento cardiovascular.1–4,8,9 Os fatores de risco para a PND foram analisados no estudo EURODIAB,10 realizado em 31 centros europeus, com a inclusão de 3.250 pessoas com DM1, detectando-se uma prevalência de 28%. O seguimento de 1.101 pacientes por 7,3 anos evidenciou que 25% dos pacientes desenvolveram PND no período, destacando-se como fatores de risco a idade, a duração da doença e o controle glicêmico (Figura 59.1). Contudo, fatores modificáveis cardiovasculares também estavam associados, como hipertensão, tabagismo, IMC (obesidade), dislipidemia (triglicérides e colesterol total elevados).11 Na coorte do estudo MONIKA/KORA (Augsburg, Alemanha), envolvendo, principalmente, DM2, além da idade, a circunferência da cintura e a hipertrigliceridemia, constituíram fatores de risco independentes para PND e dor neuropática.12 A relevância da dislipidemia também foi relatada na progressão da PND, com destaque para a hipertrigliceridemia, em outro estudo.13 Os relatos de dano neuropático associados aos quadros de pré-DM (tolerância diminuída à glicose [IGT – impaired glucose tolerance]; glicemia de jejum alterada [IFG – impaired fasting glucose]), com o envolvimento de fibras finas sensoriais e autonômicas, têm aumentado, o que denota a importância de se detectar precocemente a PND, antes mesmo da confirmação do diagnóstico de DM, além da importância da correlação com síndrome metabólica.7,14–17 As prevalências de PND variam segundo a metodologia utilizada para o diagnóstico e a origem das amostras. Recentemente, as médias de prevalência foram estimadas com base em coortes de centros clínicos e na população, sendo esse um parâmetro mais confiável por ter menos vieses. Entre portadores de DM1, observou-se média de 25,5% (variação 3,0 a 1,57 Hipertensão Tabagismo HbA1c Alterações na HbA1c Duração do diabetes IMC Triglicérides
1,38
n = 1.101 com DM tipo 1; FU: 7,3 + 0,6 anos
1,48 1,36
Modelo 1: sem CVD e retinopatia
1,40 1,27 1,21 1,15
Colesterol total Razão de probabilidade (IC 95%)
Figura 59.1 Fatores de risco para neuropatia em uma coorte de 1.101 diabéticos tipo 1 seguidos por 7 anos. Adaptada da Ref. 11.
742
65,8%) em centros clínicos e uma variação de 12,8 a 54% em estudos populacionais, cuja média não foi possível ser estabelecida em função do número restrito de estudos. Para o DM2, a média foi 28,8% (variação de 7,6 a 68%) em centros clínicos e 24,1% (variação de 13,1 a 45%) na amostra populacional.18 Assim, a PND é encontrada em, aproximadamente, 30% dos portadores de DM2 e em 25% dos portadores de DM1. O reconhecimento precoce e o manuseio adequado da PND em diabéticos são importantes por várias razões: NP não diabéticas podem ocorrer em pacientes com DM associadas a alcoolismo, deficiências vitamínicas (B12), hipotireoidismo, AIDS, hanseníase, porfiria e malignidades – condições genéticas (amiloidose familiar) devem ser excluídas, pois agravam a evolução e dificultam o diagnóstico; 50% dos casos de PND são assintomáticos, com maior risco de ulceração; e 85% das amputações são precedidas por uma úlcera no pé.3,19,20 Assim, detecção precoce da PND, orientação e cuidados adequados para os pés reduzem a incidência de úlceras e, consequentemente, de amputação.1–3 Ressalte-se que a PNAD acarreta substancial aumento da morbimortalidade, especialmente diante do envolvimento do sistema cardiovascular.2–4,7 Neste capítulo, serão abordados os avanços nos mecanismos fisiopatológicos e abordagem diagnóstica, terapêutica e preventiva, com foco para a PND, com o objetivo de conduzir de modo mais simples e prático essa multifacetada complicação diabética.
Patogênese
C
O desenvolvimento de PND é multifatorial. Assim, a hiperglicemia é o centro de qualquer esquema patogênico para o desenvolvimento, conforme atestam estudos envolvendo ambos, DM1 e DM2. No DCCT,5 por exemplo, foi demonstrada uma redução significativa no desenvolvimento e na progressão da neuropatia clínica (64%), bem como na ocorrência de disfunção autonômica (53%), em pacientes com DM1 submetidos à insulinoterapia intensiva. Posteriormente, estudos avaliando pacientes com DM2, como o UKPDS5 e o STENO-2,21 revelaram que o melhor controle glicêmico no DM2 também implica progressão mais lenta da neuropatia em portadores de DM2. Recentemente, foi também relatada PND em 13% dos pacientes com IGT e em 11,3% daqueles com IFG.12 Nesses casos, demonstrou-se que há comprometimento precoce de fibras finas tipo C,22 o que parece também estar relacionado com a síndrome metabólica.7,23 Os efeitos metabólicos da hiperglicemia crônica e as consequências da isquemia nos nervos periféricos são, provavelmente, os dois mecanismos fundamentais que levam a dano e disfunção neuroaxônica.2 Na PND, os efeitos fisiopatológicos da hiperglicemia são amplos e variáveis, incluindo ativação da via poliol, geração de espécies reativas ao oxigênio (ROS) pelo estresse oxidativo e espécies reativas ao nitrogênio diante do estresse nitrosativo, além de acúmulo de produtos finais da glicação avançada (AGE) (Figura 59.2).24,25 O fluxo excessivo de glicose pela via poliol ou pela via sorbitol é reduzido a sorbitol pela enzima aldose redutase, antes de ser oxidada pela desidrogenase sorbitol em frutose, um potente agente glicosilador. A acumulação intracelular de sorbitol leva à redução de mioinositol e taurina no nervo, assim como a rompimento da atividade da Na+/K+-ATPase na membrana, levando ao acúmulo
Capítulo 59 | Manuseio da Neuropatia Diabética Diabetes
Hiperglicemia
Oxidação de glicose e lípidios
Atividade da via poliol
AGE
Formação de ROS
Estresse oxidativo
DAG
Atividade da PKC
Geração de NO
VCN
Fatores genéticos
DM
Disfunção endotelial
DM, lípidios, PA, IMC, tabagismo
Rigidez das hemácias Coagulabilidade Reatividade das plaquetas
Microangiopatia
DM, lípidios, PA, IMC
Dano estrutural Neuropatia irreversível
Hipoxia nervosa
VCN
Figura 59.2 Patogênese da neuropatia diabética. DM = diabetes mellitus; C = aumento; 4 = diminuição; AGE = produtos finais da glicação avançada; PKC = proteinoquinase C; ROS = espécies reativas ao oxigênio; NO = óxido nítrico; PA = pressão arterial; IMC = índice de massa corpórea; VCN = velocidade de condução nervosa; DAG = diacilglicerol.
de sódio do nervo, transporte axônico prejudicado e danos estruturais aos nervos.24,25 A hiperglicemia acelera a glicação do grupo amino livre em proteínas, lipídios e ácidos nucleicos, com alteração em sua estrutura molecular e funções.24 A membrana basal das células endoteliais torna-se glicosilada, contribuindo, assim, para uma vasodilatação prejudicada. Há também formação e acúmulo excessivos de AGE, em decorrência da redução da depuração dessas macromoléculas.25 Além disso, AGE se ligam a seus receptores em macrófagos, gerando a produção de citocinas inflamatórias (interleucina-1, fator de necrose tumoral-A), fatores de crescimento (fator de crescimento semelhante à insulina, fator de crescimento derivado das plaquetas, fator tissular de crescimento-B) e moléculas de adesão (moléculas de adesão à celular vascular-1; VCAM-1).24,27 Um elevado conteúdo intracelular de glicose também estimula a formação de diacilglicerol, o que leva à ativação da proteinoquinase C (PKC).2,7,24,25,26 No entanto, o papel da PKC está mais bem definido na patogênese da retinopatia diabética. Um endpoint comum para muitas vias patogênicas é o comprometimento da perfusão do nervo, a hipoxia e os defeitos energéticos no nervo. Os múltiplos mecanismos citados podem resultar em produção excessiva de ROS, especialmente o ânion superó-
xido pela cadeia mitocondrial de transporte de elétrons. A disponibilidade de óxido nítrico (NO) endotelial está reduzida, uma vez que o superóxido se liga a NO para formar o forte oxidante peroxinitrito, o qual é diretamente tóxico para as células endoteliais.24,28 Estas últimas elaboram NO, um potente vasodilatador, que antagoniza trombose, tem propriedades anti-inflamatórias, é importante na sinalização celular e pode inibir o crescimento de células do músculo liso vascular.24,28 O NO também inibe a produção de um potente peptídio vasoconstritor, a endotelina-1 (ET-1). Além disso, existe uma resposta defeituosa aos efeitos vasodilatadores da substância P, do peptídio relacionado com o gene da calcitonina (CGRP), da bradicinina, da histamina e do polipeptídio intestinal vasoativo (VIP).24,25,28 Portanto, o DM resulta em desequilíbrio de substâncias vasoativas, prejudicando a perfusão microvascular.24,28 Recentemente, uma nova via tem sido implicada na patogênese das complicações do DM. Trata-se da ativação da enzima nuclear poli(ADP ribose) polimerase (PARP). O aumento do estresse oxidativo resulta em danos ao DNA e ativação da PARP, o que pode levar à insuficiência de energia celular, a qual, supõe-se, seria importante na patogênese da PND.29,30 Finalmente, um candidato que pode estar envolvido no elo entre os distúrbios bioquímicos e a neurodegeneração é um 743
Endocrinologia Clínica
suporte neurotrófico alterado de dois fatores de crescimento do nervo, a neurotrofina-3 e o fator neurotrófico derivado do cérebro.2,28
Classificação da neuropatia diabética periférica
C
Não há, até o momento, uma classificação considerada padrão-ouro, que contemple as diversas formas de PND. As classificações mais citadas são a de Boulton,31 de base clínica, e a de Thomas,9 a qual considera a PND uma condição multivariada, decorrente da hiperglicemia, e que tem sido referendada em vários documentos e posicionamentos (Quadro 59.1).2,4,19,20 Ambas separam as formas clínicas em PND generalizadas simétricas e focais/multifocais, ressaltando que a polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PNDIC) pode ocorrer com o DM.2,4,9 Todavia, como a PND ocorre em não diabéticos,3 o recente Painel de Toronto8 considera as classificações corretas, aceita a de PK Thomas9 e, diante da evidência das variedades clínicas,2,3,9 propõe uma subclassificação da PND em típica e atípica (Figura 59.3),32 assim definidas: ■ PND típica: trata-se da forma mais prevalente, de evolução crônica e relacionada com a longa exposição hiperglicêmica e outros fatores metabólicos e cardiovasculares. É simétrica, distal e com comprometimento sensoriomotor (PNSD), estando relacionada com retinopatia e nefropatia diabéticas, disfunção autonômica e dor neuropática, que podem se desenvolver ao longo do tempo ■ PND atípica: difere em vários aspectos da típica, com variedades intercorrentes, e surge em qualquer época do curso do DM. Sua evolução é monofásica ou flutuante, com dor neuropática aguda ou subaguda. Sintomas autônomos são comuns, e aventam-se alterações autoimunes (PNSAD).8 Para a PND observada no pré-diabetes, mais estudos são necessários para a melhor compreensão de suas características, embora aspectos de envolvimento de fibras finas já estejam comprovados.8,16,22,23
Quadro 59.1 Classificação clínica da neuropatia diabética periférica. Polineuropatias simétricas generalizadas t 4FOTPSJBMBHVEB t 4FOTPSJPNPUPSBDSÙOJDBoTJNÏUSJDBEJTUBM t "VUPOÙNJDB Neuropatias focais e multifocais t $SBOJBOBT *** *7 7*F7**QBSFTDSBOJBOPT
t %FNFNCSPT TVQFSJPSFTFJOGFSJPSFTOFSWPTNFEJBOP VMOBS QFSPOFBM MBUFSBMEB DPYB DPNQSFTTJWBTUÞOFMEPDBSQP EPUBSTP
t 5SVODBM USPODVMBS UPSBDPBCEPNJOBM
t 1SPYJNBMNPUPSB GFNPSBM BNJPUSPöB
t 1PMJOFVSPQBUJBEFTNJFMJOJ[BOUFJOøBNBUØSJBDSÙOJDB "EBQUBEPEB3FG
Modalidades de apresentação
C
No estudo de Rochester,33 60% dos pacientes diabéticos avaliados apresentavam PND, assim estratificada: 50% tinham PND, 25%, mononeuropatias (focais), 7%, PNAD e 3%, outras formas. Um grande estudo, o de Pirart,34 compreendendo 4.400 pacientes na Bélgica, mostrou a associação da duração do DM à PND: 8% apresentavam alterações ao diagnóstico e 50% após 25 anos de seguimento. As neuropatias menos frequentes, focais e multifocais, constituem formas assimétricas e são descritas a seguir. C
Focais e multifocais
As mononeuropatias focais e multifocais são restritas à distribuição de um único nervo ou de múltiplos nervos e ocorrem entre os pacientes diabéticos mais idosos. Neste grupo, estão as mononeuropatias ou mononeurites (cranianas, de membros), radiculopatias (tórax e abdome) e a amiotrofia (motora proximal, femoral). O processo resulta de vasculite ou infarto perineural, agudo, doloroso, de evolução limitada, acometendo um nervo isolado ou múltiplos nervos, de regressão espontânea entre 6 semanas e 12 meses (amiotrofia). O tratamento é sintomático.2,4
Neuropatias focais e multifocais
Mononeuropatia
Múltiplas lesões (“mononeurites multiplex”)
Polineuropatia diabética
PND atípica
Autonômica
Radiculopatia amiotrófica
Compressão de nervos (mediano, ulnar e peroneal)
Polineuropatia simétrica distal (PNSD) (PND típica)
Figura 59.3 Classificação de P. K. Thomas, adaptada a partir do Painel de Toronto: destaque para a denominação de PND típica e atípica. Adaptada das Ref. 8, 9 e 32.
744
Capítulo 59 | Manuseio da Neuropatia Diabética
Cranianas As neuropatias cranianas (Figura 59.4) acometem pares cranianos, provavelmente por “infartos” microvasculares. Em ordem de maior frequência, são comprometidos os pares: III (oculomotor), IV (troclear), VI (abducente) e VII (facial). Pacientes idosos são os mais acometidos. A instalação é aguda, dolorosa e limitada, com recuperação em cerca de 3 meses. Diante das manifestações da oftalmoplegia (ptose palpebral, diplopia) e dor periorbital é importante afastar complicações macrovasculares cerebrais (isquemia, aneurisma) e tumores intracranianos, por meio de registro de imagem (tomografia computadorizada, ressonância magnética). As alterações pupilares são encontradas em 18% dos pacientes diabéticos, e 25% desse percentual pode apresentar recidivas. A paralisia facial, por sua vez, é observada em indivíduos com DM em uma frequência que varia entre 6 e 48%.2,4,8,20
elevada taxa de respostas falso-positivas. No primeiro, os antebraços são dispostos verticalmente e as mãos em completa flexão por 1 min. Caso surja parestesia no território do nervo mediano em 30 segundos, o teste é considerado positivo. O critério para positividade do Tinel é a ocorrência de parestesia no território do nervo mediano, após a percussão do punho e da palma da mão.19,20,21 A compressão do nervo ulnar ocorre distal ao sulco ulnar, sob a borda da aponeurose do flexor carpoulnar no túnel cubital. A frequência é de 2,1% e há associação a alcoolismo e traumas prévios no cotovelo. O quadro é de dor e parestesia nos quarto e quinto dedos, cujas flexão comprometida e fraqueza para adução, bem como oposição do polegar (sinal de Fromen), constituem os achados clínicos clássicos. Raramente observa-se compressão do nervo radial, cujo achado clínico é o do punho caído. Em ambas as condições, estudos eletrofisiológicos mostram maior especificidade.2,4,19,20,28
Mononeuropatias dos membros e neuropatias compressivas
Neuropatia compressiva em membros inferiores
As mononeuropatias dos membros envolvem, no segmento superior, o nervo mediano, o ulnar e, menos frequentemente, o radial. Os nervos peroneal comum, femoral lateral cutâneo e, mais raramente, os nervos sural e isquiático são acometidos no segmento inferior. O início do quadro é agudo e, como as neuropatias cranianas, resultam de vasculite e subsequente isquemia ou infarto perineural. A evolução também é semelhante.2,4,8,20 As neuropatias compressivas têm como etiologia mais frequente o DM. Obesidade, artrite reumatoide, hipotireoidismo e lesões na sétima vértebra cervical são outras causas comuns. Elas comprometem nervos isolados e resultam de traumas, têm caráter progressivo, podem estar relacionadas com a artropatia de ATM e requerem abordagem diversificada, inclusive cirúrgica.2,4,20,28 O processo compressivo acomete principalmente os nervos mediano, ulnar, peroneal, femoral lateral cutâneo e tibial.2,4,19,20
Neuropatia compressiva em membros superiores A compressão do nervo mediano, sob o ligamento transverso do carpo, constitui a clássica lesão da síndrome do túnel do carpo (STC), a forma mais prevalente. Um em cada 3 pacientes diabéticos tem demonstração eletrofisiológica de STC, porém os sintomas são encontrados em apenas 5,8%. As mulheres e os obesos são mais acometidos, com predomínio na mão dominante. A STC provoca quadro de dor intensa, em queimação e parestesias, com intensificação gradual até os estágios mais avançados, caracterizados por hipotrofia de eminência tenar (mais comum em homens), ou mão caída (diante de envolvimento ulnar e radial). Dois testes clínicos (Phalen e Tinel) podem auxiliar o diagnóstico, porém mostram uma
A
O nervo peroneal no nível da cabeça da fíbula é o mais comprometido e tem como achado clínico típico fraqueza da dorsiflexão do tornozelo (“pé caído”), devendo-se diferenciar da compressão da raiz de L5. A compressão das fibras motoras do nervo tibial anterior, impossibilitando eversão, inversão e dorsiflexão do pé, constitui a síndrome do túnel do tarso. O quadro de dor piora quando o paciente se levanta e caminha. Deve-se diferenciar de Charcot em fase inicial, neuroma de Morton, fasciite plantar e artrite. A compressão do nervo femoral lateral da coxa resulta na síndrome de meralgia parestética, caracterizada por dor, parestesia e déficit sensorial restrito à face lateral da coxa. As lesões do nervo isquiático e obturador são mais raras.2,4,19,20,28
Neuropatia truncal (radiculopatias tronculares) As radiculopatias tronculares são eventos raros e se caracterizam por envolvimento das raízes nervosas da região torácica, provavelmente de origem vascular. Podem ser uni ou bilaterais, são mais comuns em idosos e são acompanhadas de perda de peso. O quadro é de dor intensa, em queimação, lancinante e se assemelha ao da neuralgia pós-herpética. Faz-se necessário o diagnóstico diferencial com angina ou compressão radicular de outra origem. A parede abdominal também pode ser acometida, tornando-se enfraquecida, com herniação da musculatura, o que pode dificultar o diagnóstico diferencial com massas intra-abdominais.2,4,19,20,28
Amiotrofia (neuropatia motora proximal) A amiotrofia costuma ocorrer em pacientes mais idosos com DM2. O quadro clínico é de dor intensa, em queimação, nas coxas, além de fraqueza muscular significativa (dificuldade para subir escadas ou até levantar-se de uma
B
Figura 59.4 (A e B) Entre as paralisias dos nervos cranianos, a mais comum é a do III nervo, manifestando-se por ptose palpebral, com ou sem dilatação pupilar.
745
Endocrinologia Clínica
cadeira) pela hipotrofia dos músculos dos quadris e da coxa, além de perda ponderal substancial (Figura 59.5). Sugere-se como fator causal o comprometimento da raiz do nervo femoral, pela combinação de fatores metabólicos e vasculares, com isquemia e infiltração inflamatória observada ao longo do nervo, além de aumento de proteínas no liquor (LCR).2,20,35 Em alguns casos, uma microvasculite epineurial autoimune foi demonstrada em biopsias de nervos.2 A coorte mais referendada é a de Coppack, que envolve 27 pacientes diabéticos com amiotrofia, quase todos idosos e do sexo masculino. A recuperação média ocorreu em 3 meses, mas chegou a alcançar 12 meses. Não houve relação com o uso de terapia insulínica, e a disfunção muscular persistiu em sete pacientes, mesmo tratando-se com fisioterapia.35
Polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica Quando indivíduos diabéticos se apresentam com polineuropatia grave e predominantemente motora, deve-se considerar a possibilidade de polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica (PNDIC) e estenose medular, uma vez que a apresentação é de uma polirradiculopatia.2,8 O diagnóstico de PNDIC frequentemente não é percebido, e o paciente é rotulado como portador de PND. Contudo, a evolução é rapidamente progressiva, com déficits motores graves (simétricos ou assimétricos) superando os sensoriais, o controle glicêmico não corresponde ao quadro clínico e observa-se um importante aumento de proteínas no LCR. Os estudos de velocidade de condução nervosa (VCN) alterados e achados de desmielinização com macrófagos aumentados são indicativos de inflamação induzida por macrófago, característica da PNDIC. Diante da suspeita clínica, deve-se encaminhar o paciente ao neurologista, pois há possibilidade de recuperação com imunoglobulina injetável, plasmaférese, ou uso de fármacos imunossupressores em combinação (azatioprina e glicocorticoide).2,4,20,28
C
Polineuropatias simétricas generalizadas
Sensorial aguda A polineuropatia sensorial aguda (PNSAD) é a forma atípica das polineuropatias simétricas generalizadas.8 É rara, tem início agudo ou subagudo, e o quadro de dor intensa acompanhada de perda ponderal súbita e significativa é o aspecto marcante, constituindo a caquexia neuropática, associada a depressão e a disfunção erétil (sexo masculino), com resposta clínica e recuperação do peso observada em 12 meses.2,20,36 Geralmente, acomete pacientes diabéticos tipos 1 e 2, independentemente de outras complicações diabéticas.2,8 A PNSAD pode ocorrer em DM de diagnóstico recente ou com piora do controle glicêmico (p. ex., cetoacidose diabética), não está relacionada com alterações estruturais e pode haver recuperação pela euglicemia, denotando a reversibilidade da PNSAD.37 Alguns pacientes apresentam sintomas neuropáticos durante o processo de rápido controle glicêmico (p. ex., “neurite insulínica”), termo ainda usado, embora possa ocorrer com o uso de antidiabéticos orais.2,20,38 Recentemente, foi relatado o caso de PNSAD restrita ao abdome, observada após rápida melhora do controle glicêmico (queda da HbA1c de 12,5 para 7,5% no período de 5 meses), em um paciente com DM2.39 Os sintomas, intensos, são referidos como: queimação, dor lancinante, choques, agulhadas e alodinia (dor a um estímulo indolor; por exemplo, toque de lençóis, pijamas), nem sempre ocorrendo nos pés e nas pernas, o que já foi também observado na PNSAD em pacientes com pré-DM, e hiperalgesia ao exame clínico.2,20 Quando há sinais neurológicos, eles são leves e não há alterações da VCN, o que atesta o envolvimento provável de fibras finas, mais precocemente comprometidas.28,40
Polineuropatia sensoriomotora crônica | PND típica A polineuropatia sensoriomotora crôniva (PNSD) é a forma típica das polineuropatias simétricas generalizadas. De caráter insidioso e irreversível, apresenta comprometimento simétrico e distal, sensoriomotor.8 A PND está claramente associada à exposição crônica à hiperglicemia, portanto, à duração do DM, como também às complicações diabéticas microvasculares (retinopatia e nefropatia) e a fatores de risco cardiovascular (hipertensão, obesidade e dislipidemia, notadamente hipertrigliceridemia).11–13
Aspectos epidemiológicos
Figura 59.5 Amiotrofia em diabético tipo 2 de 60 anos, com dor intensa, em queimação, nas coxas. Note a acentuada hipotrofia dos músculos das coxas.
746
A epidemiologia e a história natural da PND permanecem obscuras e pobremente definidas em razão do modo de seleção dos pacientes e da variedade dos critérios para a definição do diagnóstico de neuropatia.41 Assim, embora o impacto da PND na qualidade de vida, quando associada a dor neuropática, e nos custos de suas complicações, decorrente de úlceras em pés e amputações, além de infartos e mortes súbitas, quando associadas a PNAD, seja bem conhecido, a PND permanece subdiagnosticada.2,20,41 Do ponto de vista epidemiológico, as amostras de hospitais detêm mais vieses, enquanto as de base populacional (comunidade, atenção primária) são as mais acuradas.18,20 Um exemplo é o estudo de Cabezas-Cerrato,42 que apontou prevalência de 27% em hospitais espanhóis contra 21% nos centros de atenção primária. Outro ponto importante refere-se à época da avaliação: em recém-diagnosticados com DM2, a prevalência de PND provável ou estabelecida foi de 8,3% na avaliação
Capítulo 59 | Manuseio da Neuropatia Diabética
inicial, 16,7% após 5 anos e 41,9% após 10 anos, consolidando a relação da duração do DM com a PND,36 como ocorre com o DM1.4,10,11 O uso de sintomas e sinais em formato de escores (NDS – neuropathy disability symptoms, escore de déficit neuropático e NSS – neuropathy symptoms score, escore de sintomas neuropáticos) é validado.2 Contudo, a VCN segue como endpoint para uso em estudos epidemiológicos e terapêuticos como indicador precoce e confiável de PND, ainda que limitado à avaliação de fibras grossas.2,8,38 Em pacientes com DM2 recémdiagnosticado e com base em VCN, a prevalência variou de 10 a 18%, refletindo a sensibilidade neural diante de leves alterações da glicemia.42 Entre pacientes com DM1, o DCCT mostrou a diferença de prevalência com o uso de 11 diferentes definições de PND: desde 0,3% com exames sensoriomotores (sinais, sintomas e reflexos) a 21,8% com VCN (dois nervos comprometidos), uma diferença 73 vezes maior em uma mesma amostra populacional.5 Sabe-se que 50% dos pacientes com PND experimentam algum tipo de sintoma neuropático; no entanto, estima-se que proporção semelhante seja assintomática.2,4,20 Os sintomas, isoladamente, não constituem critérios diagnósticos e apresentam dificuldades de interpretação para o próprio paciente compreender, pois está mais familiarizado com dor nociceptiva.2,20 Os recentes grandes estudos dos EUA (BARI)45 e da Europa10,43,44 efetuados em bases populacionais e que mostraram prevalência de PND de 51% e variação entre 23 e 29%, respectivamente, não lograram estabelecer dados da PND sintomática per se.
PND sintomática ou dolorosa Enquanto os dados epidemiológicos, que contribuem para a etiologia de PND (status do controle glicêmico e fatores de risco cardiovascular) estão consolidados, o mesmo ainda não se pode afirmar para a PND sintomática ou dolorosa (PND-S). A prevalência de PND-S varia de 10 a 26%,46 porém, utilizando-se escores de sinais (NDS) e sintomas (NSS), foi mostrado mais recentemente que até 60% dos pacientes afetados tinham PND-S grave (NDS > 8, NSS ≥ 5).47,48 Outros estudos, de amostras populacionais pequenas, mostraram resultados impactantes; por exemplo, em um deles, com 269 pacientes, 64% tinham PND e apenas 26%, PND-S confirmada.49 Em outro estudo,50 entre os pacientes com PND-S, 13% nunca haviam relatado seus sintomas aos médicos e 39% nunca haviam se tratado. Assim, é importante ter em mente que a ausência de sintomas não afasta a existência da PND, requerendo-se, sempre, um exame clínico.2,4,19,20 Por outro lado, entende-se que os sintomas neuropáticos, por apresentarem menor reprodutibilidade, não devem ser usados como critério diagnóstico isolado, mas merecem receber intervenção terapêutica para melhorar a qualidade de vida dos pacientes.2,8,20,32,46 Alguns fatores são apontados para explicar a PND-S: fluxo glicêmico, aumento do fluxo sanguíneo epineural, perda das fibras nervosas intraepidérmicas e vasoconstrição alterada da pele dos membros inferiores.32,46 Outro ponto muito debatido é o da evolução dos sintomas em relação à piora da PND, com relatos de diminuição ou piora à medida que aumenta a gravidade da PND.2,46,47 Caracteristicamente, os sintomas da PND se exacerbam à noite.2,8,46
Quadro clínico As fibras finas são precocemente afetadas e representam 80 a 90% das fibras nervosas,51,52 as quais são responsáveis por várias
funções como condução da dor, controle do fluxo sanguíneo periférico, temperatura e função sudomotora.53 As fibras amielínicas (tipo C) conduzem a transmissão de modo mais lento, enquanto as levemente mielinizadas (A-delta) o fazem mais rapidamente.54 As fibras grossas são em menor número e, dentre outras funções, controlam a propriocepção, tendo importante papel na posição segmentar e no equilíbrio.2 O dano às fibras finas acarreta dor, úlceras e alterações autonômicas.22,40,55 Os nervos mais longos são comumente comprometidos, explicando a maior altura como fator de risco e o envolvimento inicial dos membros inferiores a partir dos dedos dos pés, com evolução no sentido distal–proximal, até atingir os segmentos superiores. Em contrapartida, a clássica distribuição em bota e luva (pés e pernas e mãos) é relativamente rara e é observada em casos mais graves.2 As fibras motoras são atingidas em estágios avançados, com hipotrofia dos músculos interósseos dos pés e das mãos, além de deformidades características: dedos em garra e em martelo, proeminências das cabeças dos metatarsos (veja o Capítulo 60, Pé Diabético | Avaliação e Tratamento).2,20 Outra manifestação atribuída ao comprometimento de fibras grossas é a limitação da mobilidade articular (Figura 59.6).2,20 C Características dos sintomas. A definição de dor neuropática periférica (DNP) no DM, pela Associação Internacional para o Estudo da Dor, é: “dor que surge como consequência direta de anormalidades no sistema somaticossensorial em pessoas com diabetes”.56 Os pacientes diabéticos estão mais familiarizados com a dor nociceptiva e têm dificuldade em descrever a DNP, que se distingue das demais formas de relato de dor por surgir em repouso, melhorar com os movimentos e as atividades e, caracteristicamente, ter exacerbação noturna. 2,4,46 Isso possivelmente é explicado pela menor competição com outros estímulos dolorosos nesse período e/ou pela influência do ritmo circadiano no limiar doloroso.20 O paroxismo observado decorre do disparo espontâneo no local da lesão ou em focos ectópicos na extensão do nervo (p. ex., lancinante, pontada, choques), como também durante disparos assincrônicos em várias fibras (p. ex., queimação). As parestesias são geralmente descritas como formigamentos ou furadas ou agulhadas. Em outras situações, há extrema intolerância a estímulos simples e habitualmente indolores (p. ex., contato das roupas, cobertores, lençóis), caracterizando a alodinia, ou resposta intensa àqueles de mínima inten-
A
B
Figura 59.6 (A e B) “Sinal da prece”, caracterizado por limitação da mobilidade articular nas mãos.
747
Endocrinologia Clínica
sidade dolorosa (p. ex., durante a verificação da sensibilidade dolorosa), a hiperalgesia. O envolvimento periférico autônomo ocasiona respostas vasomotoras e de temperatura, referidas como sensação de esfriamento/congelamento e aquecimento, geralmente alternada, denotando alteração funcional da microcirculação (disautonomia).2,4,8,20,57 A intensidade da dor é variável, mas pode ser de tal ordem que se associa a um quadro de desconforto intenso, acompanhado de depressão, e importante perda ponderal. A dormência, embora desconfortável, geralmente não requer intervenção terapêutica. O envolvimento de fibras motoras traduz-se por queixas de cãibras e fraqueza muscular em tornozelos.2,20,46 A DNP crônica, com duração > 6 meses, pode apresentar redução dos sintomas após um período de 3,6 anos, com associação de maior deterioração da função nervosa periférica.2,3 Contudo, isso não constitui um padrão obrigatório de evolução da DNP, que pode piorar com a maior intensidade da PND, como recentemente verificado no Reino Unido.47 É importante ressaltar que a dor da doença arterial periférica (DAP), a claudicação intermitente ou a dor em repouso devem fazer parte do diagnóstico diferencial, por meio de uma anamnese cuidadosa, ressaltando-se que a DNP exacerba-se à noite e melhora com as atividades durante o dia.2–4,20,46 O Quadro 59.2 resume os mecanismos centrais e periféricos da PND-S.28,57 C Avaliação da dor. Vários métodos têm sido empregados para quantificar a dor independentemente da causa, utilizando-se escalas visuais, questionários de dor e escores. A escala visual analógica (EVA) (Figura 59.7) é uma modalidade antiga, confiável e muito fácil de aplicar. 2,4,8,20,28,46 Nessa escala, o sintoma referido pelo paciente é marcado em uma linha de 100 mm, delimitada em seus extremos como a variação entre ausência de dor (sem dor) e dor intensa (pior dor possível). Mede-se com uma régua, utilizando-se a escala milimétrica (mm). A escala numérica de Likert difere da EVA por conter 11 pontos, uma vez que é numerada de zero (sem dor) a 10 (pior dor possível). O escore obtido em qualquer uma das escalas é útil para efeito comparativo e para nortear a alteração das doses da terapêutica em estudos experimentais ou na prática ambulatorial (p. ex., ambulatórios de dor).2,4,8,20,46 Uma redução de 50 a 70% tem sido considerada, por alguns autores, como uma resposta muito boa, pois nem sempre se consegue um alívio total. O kit básico para a EVA requer uma régua, uma caneta e um palito descartável20 (Figura 59.8).
Ausência de dor
Dor intensa
Registro de mensuração:
Figura 59.7 Escala visual para mensuração da dor. Adaptada do questionário de McGill/Melzak.
Os sintomas e déficits neurológicos causam alteração adversa na qualidade de vida, e, recentemente, um instrumento foi desenvolvido e validado, o NeuroQoL (Neuroquality of life – qualidade de vida neurológica), que contém um checklist de sintomas e pode ser aplicado em estudos para avaliar o impacto das alterações neuropáticas na vida dos diabéticos.58–60 C Características dos sinais. A expressão clínica dos sinais da PND é bastante variável, segundo o grau de comprometimento neural. Um exame neurológico simples é crucial, uma vez que o diagnóstico não deve se basear apenas na história clínica. A avaliação é efetuada bilateralmente, para verificar as sensibilidades comparando-se o segmento proximal com o distal e as respostas registradas como presentes, diminuídas ou ausentes para os sinais sensoriais (fibras curtas e grossas). Os reflexos, sinais motores, devem ser registrados como: presentes, presentes ao esforço ou ausentes, sendo o reflexo aquileu o primeiro a ser comprometido. A alteração da força muscular pode ser avaliada clinicamente pela incapacidade de o paciente se manter de pé apoiando-se sobre os calcanhares ou caminhar na ponta dos pés. Técnicas têm sido introduzidas para a melhor avaliação da quantificação da força muscular (macroeletromiografia, ressonância magnética, dinamometria), porém na prática clínica o dano motor é registrado pelos testes funcionais (p. ex., VCN, eletromiografia convencional).2,3,20,60 O monofilamento 10 g, de Semmes-Weinstein, é o teste mais frequentemente usado e recomendado para o rastreamento das ulcerações neuropáticas, por ser de fácil aplicação, apresentar baixo custo e elevada sensibilidade.2,20,60–63 O diapasão 128 Hz avalia a sensibilidade vibratória de modo qualitativo, e o modelo graduado de Rydel-Seiffer fornece boa correlação com testes quantitativos sensoriais.2,20,60 Dentre esses testes, destaca-se o bioestesiômetro, o qual quantifica o limiar da sensibilidade vibratória (LSV), já validado com risco de
Quadro 59.2 .FDBOJTNPTQFSJGÏSJDPTFDFOUSBJTFOWPMWJEPTOBEPS neuropática. Periféricos
Centrais
"MUFSBÎÜFTOPTDBOBJTEFTØEJP "MUFSBÎÜFTOPTDBOBJTEFDÈMDJP Expressão neuropeptídica alterada SproutingTJNQÈUJDP 4FOTJCJMJ[BÎÍPQFSJGÏSJDB Fluxo periférico alterado %FHFOFSBÎÍP SFHFOFSBÎÍPPV BUSPöBBYÙOJDB %BOPËTöCSBTöOBT 'MVYPHMJDÐNJDP
4FOTJCJMJ[BÎÍPDFOUSBM SproutingEFöCSB"CFUBQBSBBMÉNJOB**EP corno dorsal *OJCJÎÍPSFEV[JEBEBTWJBTEFTDFOEFOUFT
"EBQUBEPEB3FG
748
Figura 59.8 Kit básico da escala visual analógica (régua de 15 mm, caneta e palito descartável).
Capítulo 59 | Manuseio da Neuropatia Diabética
ulceração sete vezes maior quando o LSV é superior a 25 volts (Figura 59.9).64 O rastreamento anual para PND deve ser conduzido, a exemplo do recomendado para a retinopatia e a nefropatia diabéticas, a partir de 5 anos de duração para o DM1 e à ocasião do diagnóstico em casos de DM2.2,4,8,19,20A PND é um diagnóstico de exclusão, e outras causas de neuropatia periférica devem ser afastadas. Do ponto de vista clínico, a recomendação da Sociedade Brasileira de Diabetes (SBD),20,65 da Associação LatinoAmericana de Diabetes (ALAD),66 da American Diabetes Association (ADA)61,67 e da American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)61 é a pesquisa da perda da sensibilidade protetora (PSP) com um monofilamento de 10 g devidamente calibrado e um outro teste, para a pesquisa da sensibilidade vibratória, dolorosa ou do reflexo aquileu. A associação de dois testes combinados (monofilamento 10 g e outro teste) confere uma sensibilidade de 87% para o rastreamento positivo de PND, com ênfase no risco neuropático de ulceração.2,4 O modo de aplicação do monofilamento 10 g e diapasão 128 Hz está detalhado no consenso internacional62 e nas recomendações anteriormente citadas. O Quadro 59.3 detalha os instrumentos e a correlação com as fibras nervosas enquanto o Quadro 59.4 contém o sistema de escore de sinais neuropáticos, validado para estudos e prática clínica, visando a avaliar a sensibilidade vibratória, temperatura e discriminação da dor, além dos reflexos aquileus.43,44,47,48,60 Se há três testes clínicos alterados, independentemente de sintomas, o diagnóstico é de PND moderada com escore equivalente a 6 e indicativo de risco de ulceração superior a 7 vezes.44,48 Além do diagnóstico precoce e adequado, faz-se também necessário avaliar a gravidade da PND e, para isso, a anormalidade da VCN é o critério mínimo recentemente recomendado por ser confiável, objetivo e mensurável. Se ela não for efetuada, o Painel de Toronto refere-se como PND possível ou
Quadro 59.3 5JQPTEFTFOTJCJMJEBEFFöCSBTDPSSFMBDJPOBEBTDPNPT JOTUSVNFOUPTOFVSPMØHJDPTRVBMJUBUJWPTFRVBOUJUBUJWPTVUJMJ[BEPT Sensibilidade
Tipo de fibra
Teste
%PMPSPTB pinprick
Frio
$oöOB BNJFMÓOJDB "oEFMUBoöOB MFWFNFOUF NJFMJOJ[BEB
Quente
$oöOB BNJFMÓOJDB
7JCSBÎÍP
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B EPSJOUFOTBQPEFTFSDPOöSNBEBBPTFQSFTTJPOBSBVOIBEPIÈMVY"IJQPUSPöBFPVQFSEBEBGPSÎB NVTDVMBSQSPYJNBMBUFTUBNBBNJPUSPöB0TQVMTPTEJTUBJT UJCJBJTQPTUFSJPSFTFQFEJPTPT EFWFNTFS SFHJTUSBEPTQBSBJOWFTUJHBÎÍPEFEPFOÎBBSUFSJBMQFSJGÏSJDBBTTPDJBEBFBGBTUBSPVDPOöSNBSBDMBVEJDBÎÍP JOUFSNJUFOUF SFTTBMWBOEPTFRVFFNDBEBQBDJFOUFTDMBVEJDBOUFTOÍPUÐNEPSQFMB1/%0VTP EP%PQQMFSNBOVBMÏVNBBMUFSOBUJWBQBSBBQFTRVJTBEB%"1 RVFQPEFTFSUBNCÏNDPOEV[JEBQFMP FOEPDSJOPMPHJTUB WFKBP$BQÓUVMP "EBQUBEPEBT3FG 5FTUFTRVBOUJUBUJWPTEPMJNJBSEB TFOTJCJMJEBEFWJCSBUØSJB
provável.8,32,46 A PND possível é definida por “sintomas (sensações diminuídas, dormência, queimação, formigamentos ou pontadas, dor nos dedos, pés ou pernas) ou sinais (diminuição simétrica distal das sensibilidades ou reflexos aquileus comprovadamente diminuídos ou ausentes)”. A PND provável diz respeito “à presença de dois ou mais sintomas e sinais de diminuição da sensibilidades ou ao achado de reflexos aqui-
V
Vi ra
o
or
ovo io ra ra
o
Figura 59.9 Principais testes para o diagnóstico clínico de PND. O VPT (vibration pressure threshold – limiar da sensibilidade vibratória [LSV]) é a quantificação da sensibilidade vibratória, obtida com um bioestesiômetro. O novo bioestesiômetro é um instrumento digital que mostra de modo mais prático o limiar de quantificação da sensibilidade vibratória.
749
Endocrinologia Clínica
Quadro 59.4 4JTUFNBEFFTDPSFQBSBEJBHOØTUJDPEFOFVSPQBUJBEJBCÏUJDB DPNCBTFFNTJOBJT /%4 Sensibilidade
Interpretação da avaliação
Escore
7JCSBÎÍP
/PSNBM "OPSNBM /PSNBM "OPSNBM /PSNBM "OPSNBM 1SFTFOUF 1SFTFOUFBPSFGPSÎP "VTFOUF
/ " / " / " 1 13 "
1/%MFWF 1/%NPEFSBEB
5FNQFSBUVSB %PMPSPTB 3FøFYPBRVJMFV
Risco anual de ulceração &TDPSF &TDPSF "EBQUBEPEBT3FGF
leus inquestionavelmente diminuídos ou ausentes. A PND confirmada se estabelece se existe “anormalidade de VCN e um ou mais sintomas ou um ou mais sinais neuropáticos. Se a VCN estiver normal, uma medida do comprometimento de fibra fina está indicada. 8,17Além do já referido NDS,44,47,48 vários outros sistemas foram validados para avaliação da PND, destacando-se os de Michigan e Toronto.71–73 Em suma, para estudos epidemiológicos ou estudos clínicos controlados, o Painel recomenda a VCN como o teste indicador precoce e confiável da ocorrência de PND, cuja realização deve ser rigorosa, com valores de referência adequadamente corrigidos.8,60,68–70Além disso, o estadiamento da gravidade sugerido por Dick et al.69,70 deve ser conduzido nesses estudos.8 Dentre as medidas de fibra fina, destacam-se a biopsia de nervo, que é altamente especializada, e a biopsia de pele, a qual quantifica a densidade da fibra nervosa intraepidérmica (IENF – intraepidermal nerve fiber). Elas são consideradas, respectivamente, invasiva e minimamente invasiva.8,17,60 Atualmente, emergem como marcadores de PND de fibras finas (PNDFF) a microscopia confocal da córnea (corneal confocal microscopy – CCM), técnica não invasiva, oftalmoscópica, que avalia densidade, comprimento e tortuosidade das fibras nervosas da córnea: quanto mais acentuada a perda de fibras e menor a densidade, mais grave a PND-S.2,74 A CCM também está validada para uso na polineuropatia de fibra fina idiopática75 e na doença de Fabry.76 Além disso, ela se correlaciona com a perda de IENF55 e com o NDS para a estratificação da gravidade da PND e risco de ulceração.44,47,77,78A CCM e a densidade de IENF detectam perda de fibra fina relacionada com os estudos eletrofisiológicos e testes quantitativos e térmicos normais (QSTTT – quantitative sensory testing thermal threshold – limiar térmico de teste quantitativo sensorial), ratificando o comprometimento de fibras finas e a aplicação desses testes na detecção precoce de PND.17,55,77,78 Outro teste não invasivo é o LDI (laser Doppler imager) flare, que capta, por meio do laser e Doppler a vasodilatação neurovascular induzida por uma temperatura de 44°C. A vasodilatação e a permeabilidade resultantes de liberação de peptídios, como a substância P e o peptídio relacionado com o gene da calcitonina pelo reflexo axônico, estão reduzidas no DM2, na tolerância diminuída à glicose e na síndrome metabólica; 750
porém, encontram-se normais no DM1.17 O Neuropad é outra nova técnica que avalia a disfunção sudomotora: a mudança visual da cor na pele define a integridade da inervação simpática colinérgica.17,79,80 Ela já está validada a testes quantitativos sensoriais, cardíacos autônomos e a quantificação da densidade das IENF. O Neuropad foi usado em estudo prospectivo para detecção de PND com boa sensibilidade (85 a 98%), porém com especificidade baixa (45 a 67%) em relação ao NDS. 17,81 Além do Neuropad, outros testes relacionam-se à resposta simpática da pele pelas vias polissinápticas, a resposta simpática da pele (SSR – sympathetic skin response) e pelas vias pósganglionares, o teste quantitativo do reflexo axônico sudomotor (QSART – quantitative sudomotor axon reflex testing), cujos resultados são promissores e até superiores aos do SSR.17 Dentre os testes quantitativos, além do QSTTT com o termoestesiômetro, CASE IV e Medoc são relatados. O termoestesiômetro mostrou que a elevação de limiares à temperatura quente foi achado mais comum (60,2%) do que a alteração do limiar à temperatura fria (39,6%) e VCN anormal no nervo sural (12,9%) em pacientes com DM2, porém em outros estudos o limiar ao calor não diferenciou DM2 com ou sem sintomas neuropáticos.17,82,83 Malik et al.,17 em nome do Painel de Toronto, propuseram que a polineuropatia diabética de fibras finas (PNDFF) seja definida como: (1) possível, na “presença de sintomas distais simétricos e/ou sinais de dano às fibras finas; (2) provável, com sintomas distais simétricos, sinais clínicos de dano às fibras finas e velocidade de condução nervosa (VCN) normal ou subnormal e (3) definitiva, na presença de sintomas na dependência da duração, sinais clínicos de dano às fibras finas, VCN normal ou subnormal, e/ou QSTTT anormal no pé e densidade de IENF reduzida no tornozelo. As Figuras 59.10 e 59.11 mostram as alterações encontradas na IENFD, por meio da biopsia de pele, e microscopia confocal da córnea (CCM).17
Figura 59.10 Biopsia de pele corada com PGP 9.5, mostrando fibras nervosas intraepidérmicas (IENF) em um indivíduo saudável (A) e ausência de IENF em um paciente diabético com neuropatia grave, com visualização apenas de fibras nervosas dérmicas (B).
Capítulo 59 | Manuseio da Neuropatia Diabética
Figura 59.11 Imagem de microscopia confocal de córnea de um indivíduo controle (A) com densidade do nervo corneano normal (setas), em comparação com a imagem de um paciente diabético com neuropatia grave e marcante perda de fibras nervosas de córnea (B).
C
Neuropatia autonômica
A polineuropatia autonômica diabética (PNAD) é a forma mais frequente de polineuropatia simétrica generalizada após a PND e “resulta do envolvimento do sistema nervoso autônomo (SNA) na presença de DM ou alterações metabólicas como IFG/IGT (pré-DM), após exclusão de outras causas”.2,83 Há comprometimento de todo o SNA, com implicações vasomotoras, visceromotora e sensorial, acarretando distúrbios nos sistemas cardiovascular, gastrintestinal, urogenital, na função sudomotora, ocular e respiratória. A apresentação pode ser subclínica, detectada apenas por testes diagnósticos, ou manifestar-se com sinais e sintomas de gravidade variável.83 As diversas formas de PNAD acarretam situações problemáticas graves como hipoglicemia despercebida, gastroparesia diabeticorum, hipotensão ortostática, arritmias, infarto silencioso, além da neuro-osteoartropatia de Charcot. Há também as manifestações que trazem constrangimento ao paciente, como incontinência fecal, diarreia explosiva e sudorese gustatória (Quadro 59.5). A PNAD pode ocorrer isoladamente, contudo frequentemente coexiste com outras formas de neuropatia periférica, sobretudo a PND e outras complicações do DM.84 Os órgãos recebem a inervação dupla das fibras simpática e parassimpática, e o nervo vago, por ser o mais longo e controlar 75% de toda a atividade parassimpática, é que mais precocemente se altera.84 A PNAD subclínica pode se manifestar em 1 ano após o diagnóstico de DM2 e até 2 anos entre os pacientes com DM1.85 Os dados de prevalência de PNAD variam amplamente e, a exemplo da PND, dependem das amostras (hospitalares ou populacionais), dos critérios diagnósticos usados, da presença ou ausência de sinais e sintomas autônomos e, principalmente, da falta de uma definição padronizada e aceita de PNAD.18,83
Neuropatia autonômica cardiovascular A neuropatia autonômica cardiovascular diabética (NAC) é definida como “a alteração do controle autônomo do sistema cardiovascular na presença de DM e após exclusão de outras causas”.8 A NAC é geralmente documentada por meio de vários testes do reflexo cardiovascular autônomo (CARTS – cardiovascular autonomic reflex tests).8
A exemplo da PND, os problemas referentes aos dados epidemiológicos decorrem das dificuldades nos critérios diagnósticos e na origem das amostras.8,18,83,84,86,87 Em um estudo multicêntrico europeu, que envolveu 1.171 diabéticos em 22 centros, Ziegler et al.89 verificaram NAC em 25,3% dos pacientes com DM1 e 34,3% daqueles com DM2, com achados anormais em pelo menos dois testes autônomos funcionais.89 Valensi et al.90 mostraram 20% em uma coorte francesa. No DCCT, a ocorrência de qualquer achado de disautonomia (variabilidade da frequência cardíaca, manobra de Valsava, hipotensão postural) variou entre 2,6% na coorte de 1 a 5 anos de duração do DM e 23% na de 1 a 15 anos do diagnóstico.91 As taxas de prevalência aumentam com a idade (até 38% no DM1 e 44% no DM2 entre 40 e 70 anos).92,93 A NAC é encontrada em 7% dos pacientes à época do diagnóstico em ambos os tipos de DM.83 Estudos longitudinais mostram 6% de incidência no DM2 e 2% no DM1.83,91,92 A NAC está comumente associada a PND e raramente é o quadro predominante ou isolado.92 Ainda que possa ser assintomática, a NAC contribui para a elevada mortalidade em pacientes diabéticos em função principalmente de arritmias, infartos silenciosos e morte súbita; isquemia miocárdica silenciosa é observada em 10 a 29% dos diabéticos assintomáticos.83 Outros sinais clinicamente demonstráveis incluem: taquicardia sinusal, intolerância ao exercício (ausência de resposta reflexa da frequência cardíaca), hipotensão ortostática, hipertensão, ausência de descenso noturno da pressão arterial determinada pelo monitoramento ambulatorial da pressão arterial (MAPA), alterações do QST e na fração de ejeção ventricular etc. (Quadro 59.6).94 Os marcadores clínicos de risco para NAC são a idade, duração do DM, controle glicêmico, complicações diabéticas (PND, retinopatia e nefropatia), hipertensão e dislipidemia.8,94 O fator de risco estabelecido de NAC no DM1 é o controle glicêmico enquanto, para o DM2, combinam-se ao controle glicêmico a hipertensão, a dislipidemia e a obesidade.94 A NAC emerge, a partir de metanálise de 15 estudos longitudinais envolvendo 2.900 pacientes em um seguimento de 1 a 16 anos, como importante marcador de mortalidade.94 Dois CARTS alterados determinam um risco de elevadas morbidade e mortalidade, bem como maior probabilidade de nefropatia diabética (no DM1 e no DM2).94 Esse importante papel foi comprovado em vários outros estudos (EURODIAB, MONIKA/ KORA, ACCORD), consolidando a posição de NAC como preditor independente de mortalidade.94–99 751
Endocrinologia Clínica
Quadro 59.5 4JOBJTFTJOUPNBTEBOFVSPQBUJBBVUPOÙNJDB t $BSEJPWBTDVMBSFToTJTUÐNJDPT ¡ )JQPUFOTÍPPSUPTUÈUJDB RVFEBOBQSFTTÍPBSUFSJBMTJTUØMJDB≥NN)HF NN)HOBEJBTUØMJDB
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Conforme recomendado pelo Painel de Toronto,94 os candidatos para rastreamento de NAC são: (1) DM2 assintomáticos, (2) DM1 com diagnóstico acima de 5 anos, particularmente os pacientes como mau controle glicêmico (HbA1c > 7%), (3) hipertensão arterial, dislipidemia e tabagismo ou (4) presença de complicações macro ou microvasculares e (5) pré-operatório para cirurgia de grande porte.94 Dentre os diversos sintomas de NAC, a hipotensão ortostática (HO) é um dos mais incapacitantes.54 Em consequência, surgem tonturas, borramento visual, desmaios, dores no pescoço ou ombros ao se levantar, que são piores pela manhã e após as refeições, em ortostatismo prolongado ou durante as atividades.100 A HO é encontrada entre 6 e 32% com pontos de corte na redução da pressão arterial sistólica em 20 ou 30 mmHg, em vários estudos populacionais,83,90,94,100–102 enquanto os sintomas decorrentes de diminuição de pressão arterial têm frequência de 4 a 18%,90,101 restringem o tratamento anti-hipertensivo e resultam em quedas, sobretudo entre idosos.54 A HO, diante de NAC avançada, aumenta mais o risco adicional de mortalidade do que as alterações na frequência cardíaca, a qual, aumentada em repouso, não é específica de NAC.94 Portanto, o rastreamento de HO é aconselhável em qualquer paciente com DM94 e, independentemente de sintomas, a avaliação anual é recomendada, sobretudo em pacientes com idade superior a 50 anos e nos quadros de hipertensão arterial.94 Após a exclusão de outras causas, HO sugere NAC, que deve ser confirmada com CARTS.94 O diagnóstico da NAC deve ser realizado por meio de pelo menos dois CARTS,94 incluindo o de HO.94 Os CARTS considerados padrão-ouro para o diagnóstico clínico e a avaliação da função parassimpática se baseiam na resposta da frequência cardíaca à respiração profunda, no domínio do tempo, manobra de Valsava e alteração postural.94 A função simpática é avaliada pela resposta da pressão arterial em ortostatismo e pela manobra de Valsava. Esses testes são sensíveis, específicos, reprodutíveis, fáceis de realizar, seguros e padronizados.94 A resposta da frequência cardíaca à respiração profunda é o que detém mais especificidade (80%) e deve-se evitar não realizar a manobra de Valsava diante de retinopatia proliferativa e risco de hemorragia retiniana.94 Dentro dos fatores influenciáveis, a idade é um dos que mais afeta os teste de frequência cardíaca.94 O Quadro 59.6 mostra a interpretação dos testes clínicos básicos referentes à frequência cardíaca e à pressão arterial. O estadiamento da NAC ainda não está completamente claro, no entanto, o Painel de Toronto8,94 propôs a seguinte classificação; (1) NAC possível ou precoce, quando há um teste
Quadro 59.6 5FTUFTDBSEJPWBTDVMBSFTQBSBBWBMJBÎÍPEBOFVSPQBUJBBVUPOÙNJDBJOUFSQSFUBÎÍPDMÓOJDBEBTSFTQPTUBTEBGSFRVÐODJBDBSEÓBDBFEBQSFTTÍPBSUFSJBM Teste
Normal
Neuropatia autonômica cardíaca
7BSJBÎÍPEB'$OBSFTQJSBÎÍPQSPGVOEB
C FC na inspiração 4 FC na expiração &TGPSÎPC'$ 41" 1ØTFTGPSÎP4'$ C1" C FC 41"4 C1"%
'$OÍPWBSJBPVUFNNÓOJNBWBSJBÎÍP
.BOPCSBEF7BMTBWB '$OBNVEBOÎBEFQPTJÎÍPEFJUBEBQBSBQPTJÎÍPEFQÏ 3FTQPTUBEB1"4 NN)H BPöDBSEFQÏ 3FTQPTUBEB1"% NN)H BPBQFSUPEFNÍPNBOUJEP handgrip
'$OÍPWBSJB NÓOJNBWBSJBÎÍPEB1" '$OÍPWBSJBPVUFNNÓOJNBWBSJBÎÍP 41"4 C1"%
'$ GSFRVÐODJBDBSEÓBDB 1" QSFTTÍPBSUFSJBM 1"4 QSFTTÍPBSUFSJBMTJTUØMJDB 1"% QSFTTÍPBSUFSJBMEJBTUØMJDB C FMFWBÎÍP 4 SFEVÎÍP
752
Capítulo 59 | Manuseio da Neuropatia Diabética
cardiovagal alterado; (2) NAC definitiva ou confirmada, diante de pelo menos dois testes alterados, e (3) NAC grave, na existência de HO sintomática ou assintomática, associada a alterações da frequência cardíaca. A avaliação da frequência cardíaca no domínio do tempo e a resposta da pressão arterial em ortostatismo têm a reprodutibilidade necessária para uso em estudos clínicos e foram usados como endpoints no DCCT/EDIC e outros estudos. Os índices do domínio da frequência obtidos em análises espectrais da variabilidade em curtos (5 a 7 min) e longos (24 h) ECG fornecem medidas da função parassimpática (spectral analysis of heart rate variation, high-frequency power, HFP – poder espectral na região de alta frequência: 0,15 a 0,40 Hz), simpática (spectral analysis of heart rate variation, very-lowfrequency power, VLFP – baixa frequência da variabilidade da pressão arterial: 0,003 a 0,04 Hz), e ambas as funções (poder espectral na região de baixa frequência). A análise espectral com ECG curto tem se tornado mais consistente, sendo usada inclusive em estudos que correlacionam PND-S a NAC,54,92 o que pode facilitar a abordagem diagnóstica de NAC e PND em outras especialidades clínicas, além da cardiologia. O Quadro 59.7 mostra as distinções das indicações dos testes para uso clínico e pesquisa.8,94 Os estudos cintilográficos, embora possam fornecer diagnóstico precoce, ainda carecem de indicação para uso na prática clínica.94 A NAC está relacionada com infarto silencioso do miocárdio (ISM). Em uma metanálise de 12 estudos, com 1.468 pacientes com DM, ISM foi observado em 28% com NAC, contrapondo-se a 10% sem NAC.83,103 Além disso, estudos prospectivos mostraram que alterações em CARTS ou prolongamento do QT impõe um risco de AVC (acidente vascular cerebral) duas vezes maior.103 Os mecanismos cogitados para a ausência de dor são: alterações dos limiares; limiar de isquemia muito insuficiente para induzir dor; e disfunção das fibras aferentes autonômicas cardíacas. O quadro usual do infarto do miocárdio no DM é: ausência de dor, tosse, náuseas e vômitos, dispneia, cansaço e alterações ao ECG.103
Manifestações gastrintestinais As funções motoras, sensoriais e secretórias do trato gastrintestinal (TGI) são moduladas pela interação autonômica simpática (mesentérica) e parassimpática (vagal e pélvica) e sistemas entéricos, com a ritmicidade subjacente gerada pelas células intersticiais de Cajal (ICC – interstitial Cajal cells), localizadas na musculatura lisa.8 A inervação extrínseca simpática
é inibitória, exceto nos esfíncteres anal e da porção inferior do esôfago, e a parassimpática é excitatória (colinérgica) e inibitória (não adrenérgica, não colinérgica).104 As manifestações mais comuns são constipação intestinal (alternada ou não com diarreia), diarreia explosiva noturna e gastroparesia diabeticorum. Tipicamente, a diarreia não leva a comprometimento do estado geral do paciente. O diagnóstico da enteropatia diabética somente pode ser estabelecido após a exclusão de outras etiologias (p. ex., doença celíaca, doenças inflamatórias intestinais, parasitoses etc.). As alterações da motilidade esofágica com retardo do trânsito são encontradas em 50% dos pacientes resultando em disfagia, regurgitação e propensão a erosões por retenção de medicamentos orais.83,104 A gastroparesia é a mais comum manifestação do TGI comprometido pela PNAD, afetando 30 a 50% dos portadores de DM1 e DM2, e geralmente está associada a outras complicações crônicas da doença.105,106 Os sintomas geralmente relacionam-se a alteração do relaxamento e hipersensibilidade à distensão gástrica, enquanto a sensação de plenitude é o único preditor do retardo do esvaziamento de alimentos sólidos.83,104 A prevalência de sintomas gastroparéticos em estudos na comunidade varia entre 5 e 12%.106 As mulheres são mais afetadas e há correlação com marcadores de transtornos psicológicos; expressam-se náuseas, vômitos, saciedade precoce, eructação e distensão abdominal.104 Pacientes com controle muito errático da glicemia devem ser avaliados para a presença de gastroparesia ressaltando-se que os picos de hiperglicemia diminuem o esvaziamento gástrico e a hipoglicemia o acelera.104 Os distúrbios do TGI acarretam ainda má absorção de medicamentos orais, controle glicêmico de padrão excessivamente errático, desnutrição, regulação pós-prandial da pressão arterial anormal, má qualidade de vida, além de recorrentes internações hospitalares. O achado de retenção alimentar no estômago em exames de imagem (cintilografia, radiografia com bário etc.) na ausência de obstrução, confirma a gastroparesia (Figura 59.12), contudo, sua ausência não exclui o diagnóstico.83,104 A incontinência fecal é menos frequente e a constipação intestinal é a mais comum, sendo verificada em 60% dos casos; o mecanismo ainda não está totalmente esclarecido, contudo pode refletir a desnervação intestinal com perda do reflexo gastrocólico.110 A constipação intestinal, que pode alternar-se com diarreia explosiva, geralmente noturna e com características aquosa, refletindo o comprometimento do intes-
Quadro 59.7 *OEJDBÎÜFTEF$"354 QBSBVTPDMÓOJDPFFNQFTRVJTB Teste
Clínico
Pesquisa
Endpoint em estudos clínicos
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753
Endocrinologia Clínica
nonariana, possivelmente em função de sua associação com disfunção endotelial.113,114
Outras manifestações
Figura 59.12 Radiografia contrastada mostrando retenção alimentar no estômago (seta) em um diabético tipo 1 com gastroparesia.
tino grosso, é encontrada entre 20% dos pacientes com DM, e a proliferação bacteriana é verificada em 40%, requerendo antibioticoterapia.104,107,110
A PNAD pode também levar à disfunção das glândulas sudoríparas, manifestada por meio de anidrose, hiperidrose ou sudorese gustatória, a qual se caracteriza por sudorese profusa na cabeça, no pescoço e no tronco após a ingestão de determinados tipos de alimentos. É mais comum nos pacientes com nefropatia diabética grave. Anidrose e alterações em microcirculação, que contribuem para o desequilíbrio entre vasoconstrição e vasodilatação, e shunts arteriovenosos são reconhecidos clinicamente pelo ressecamento da pele e vasodilatação dorsal nos pés, respectivamente, facilitando o desenvolvimento e o agravamento das ulcerações.2,83,104 Uma importante complicação da PNAD é a hipoglicemia despercebida ou hipoglicemia sem sinais de alerta, que implica morbidade e mortalidade potencialmente elevadas. Resulta da perda da contrarregulação hormonal, com glicogenólise deficitária pela irresponsividade parcial ou completa do glucagon e da epinefrina. Manifesta-se por episódios recorrentes de hipoglicemia, sem os sinais de alerta adrenérgicos, o que favorece a ocorrência do coma hipoglicêmico (veja o Capítulo 61, Emergências em Diabetes). Diabetes instável (brittle diabetes), caracterizado por grande instabilidade do controle glicêmico, com frequentes hipo e hiperglicemias, é uma consequência adicional da PNAD.8,83,104
Manifestações geniturinárias As manifestações urológicas no DM ocorrem precocemente e com gravidade mais intensa, notadamente as relacionadas com a bexiga, resultando em paralisia do músculo detrusor, alteração da sensação vesical, receptores uroteliais e mecanismo de sinalização.83,104 O esfíncter interno é formado pelo músculo detrusor na junção do colo vesical com a uretra, enquanto o externo é formado pelo músculo estriado do diafragma urogenital, que é um verdadeiro esfíncter anatômico. A bexiga tem inervação simpática e parassimpática; assim, sintomas disautonômicos vesicais são observados entre 37 e 50% dos pacientes com DM2, alcançando 43 a 87% entre portadores de DM1.110 Outras manifestações frequentes são hesitação do ato de urinar, fluxo diminuído, intervalos aumentados entre as micções, sensação de esvaziamento vesical alterada e prolongamento do esvaziamento, ao que se segue retenção urinária e incontinência.104,110 A disfunção erétil (DE), embora envolva componentes neuropáticos, é atualmente também considerada uma disfunção decorrente de maior comprometimento endotelial e vascular, com clara associação à doença cardiovascular.104 A prevalência de DE varia de acordo com a população estudada e os critérios diagnósticos empregados. Nos EUA, dados nacionais de gerenciamento de queixas mostraram DE em 20% dos diabéticos e em 7,5% dos homens sem DM.111 No DM1, o EURODIAB apontou que 16% dos pacientes do sexo masculino tinham problemas para conseguir a ereção e 18%, em mantê-la, ao passo que 35% não apresentavam ereção noturna ou matinal.10 No DCCT/EDIC, no 10o ano de seguimento de pacientes com DM1, DE estava presente em 34%, disfunção orgástica em 20% e redução da libido (RL) em 55%.112 Convém, contudo, ressaltar que RL não é uma manifestação habitual da neuropatia autonômica e geralmente está relacionada com outros fatores (depressão, preocupação com o desempenho sexual, uso de medicamentos etc.). Recentemente, estudos prospectivos têm mostrado que a DE é um preditor de risco independente para doença coro754
Abordagem terapêutica
C C
Medidas gerais
Controle metabólico O controle da glicemia e a variabilidade glicêmica previnem a PND, a PNAD e a dor neuropática.115 Estilo de vida, hipertensão arterial, dislipidemia e obesidade constituem fatores de risco cardiovascular e também requerem intervenção.2,8,28,46,116–119
Mudanças no estilo de vida Neste item, incluem-se cessação do tabagismo e da ingestão de bebidas alcoólicas, além dos cuidados durante atividades físicas (p. ex., o uso de calçados adequados se há insensibilidade e/ou deformidades em pés; caminhadas extenuantes ou corridas podem ser proscritas em casos de deformidades graves, como neuro-osteoartropatia de Charcot ou calosidades).2,4,19,20
Exclusão de outras causas de neuropatia Outras causas de neuropatias devem sempre ser consideradas3, tais como hipotireoidismo, alcoolismo, deficiência de vitamina B12, hanseníase, sífilis, AIDS, porfiria, anemia perniciosa, malignidades, doenças hereditárias, lesões traumáticas prévias, vasculares, compressivas, degenerativas (esclerose múltipla) etc.2,4,8,20,46
Abordagem fisioterapêutica A utilização de órteses (talas para imobilização, fixação do tornozelo) é útil nas neuropatias compressivas (túnel do carpo, pé caído). A atividade fisioterapêutica super-
Capítulo 59 | Manuseio da Neuropatia Diabética
visionada pode ser útil como medida adjuvante à terapia medicamentosa.4,19,20 C
Terapia medicamentosa
A abordagem medicamentosa da PND requer a distinção entre os fármacos que atuam sobre os mecanismos patogênicos e aqueles que agem aliviando os sintomas neuropáticos e melhorando a qualidade de vida, porém não interferem na patogênese da PND nem da PNAD.2,8,20,46,57,104
Tratamento sintomático da neuropatia dolorosa Diante da inexistência de fármacos específicos, que beneficiem todos os pacientes com dor neuropática, é de suma importância que a instituição da medicação siga um algoritmo baseado em seleção de medicamentos segundo evidências de estudos clínicos.8,20,46,65,116 A titulação das doses deve considerar os efeitos adversos (EA), incluindo-se o conhecimento do NNT (number needed to treat, número necessário para tratar) e o NNH (number needed to harm, número necessário para causar efeitos adversos), os quais mostram em estudos clínicos a quantidade de indivíduos que alcançaram as doses de maior eficácia e a quantidade de sujeitos que foram afastados por EA, respectivamente,116 como mostrado no Quadro 59.8.20,28,117,118 As associações de medicamentos de classes diferentes ainda não foram alvo de estudos consistentes, contudo têm sido recomendadas.8,46,57 Outro aspecto a ser abordado tanto em estudos quanto na atividade clínica diária é o de que a dor poderá não ser aliviada em sua totalidade, assim, uma redução mínima, de 30%, e uma significativa, igual ou superior a 50%, norteia a resposta da intensidade da dor à medicação, avaliada por escalas analógicas ou numéricas.2,8,20,46,117–119
De acordo com vários documentos recentemente publicados referentes ao Painel de Toronto8,46 e endossados em outras publicações,28,32,57 as medicações consideradas de primeira linha para tratar o quadro sintomático da PND-S são: os anticonvulsivantes (moduladores dos canais de cálcio, ligantes da subunidade alfa-2-delta) gabapentina e pregabalina, os antidepressivos tricíclicos (ADT) amitriptilina e imipramina, e o inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina (ISRSN), a duloxetina.8,46 A pregabalina deve ser a de primeira escolha, ressalvando-se os ajustes para doença renal. OS ADT não são recomendados em idosos, sobretudo diante de PNAD e NAC, ao passo que a duloxetina requer cuidados diante de doença hepática.8,46,57 Os opioides são fármacos de segunda linha e constituem uma alternativa, em uso monoterapêutico ou em combinação. (Figura 59.13).8,46 As várias classes de fármacos e medidas disponíveis para o tratamento da dor, estas eventualmente aplicadas à PND-S, serão consideradas a seguir, com ênfase nas medicações atualmente recomendadas.
Analgésicos simples e anti-inflamatórios Para as neuropatias compressivas, o uso de anti-inflamatórios não hormonais deve ser muito cauteloso e por curto período, pela possibilidade de agravar um dano renal preexistente. A aplicação local de glicocorticoides, acupuntura ou TENS podem aliviar a dor. Contudo, o tratamento definitivo é a cirurgia com secção do ligamento transverso do carpo, que, infelizmente, nem sempre é bem-sucedida. O uso de analgésicos simples limita-se aos quadros de dor leve (escore < 40 mm) e pode ajudar no alívio do sintoma, porém as respostas são pouco expressivas.2,20
Antidepressivos tricíclicos Os possíveis mecanismos de alívio da dor pelos ADT incluem a inibição da norepinefrina e/ou recaptação da serotonina nas
Quadro 59.8 "WBMJBÎÍPEPTGÈSNBDPTTFHVOEPBEJTQPOJCJMJEBEFEFEBEPTBDFSDBEBEPTFFöDB[FFGFJUPTBEWFSTPT TFHVOEPP//5FP//) Enfoque
Composto/medida
Dose
NNH
Otimização do controle do diabetes
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Tratamento dirigido para patogênese da ND
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B
Tratamento sintomático de 1a linha "OUJEFQSFTTJWPTUSJDÓDMJDPT *OJCJEPSFTTFMFUJWPTEBSFDBQUBÎÍPEF serotonina e norepinefrina "OUJDPOWVMTJWBOUFT NPEVMBEPSFTEFDBOBJTEFDÈMDJP MJHBOUFTAD
Tratamento sintomático de 2a linha Opioides
Tratamento local Gel
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Capsaicina
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755
Endocrinologia Clínica Neuropatia diabética dolorosa
relação dose-resposta, e os efeitos surgem mais rapidamente do que quando do uso em depressão.123
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina Depende de contraindicações e comorbidades
Alfa-2-delta agonista (pregabalina ou gabapentina)
ADT
ISRS (duloxetina)
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina e norepinefrina
Se a dor estiver inadequadamente controlada ou houver contraindicações
ADT ou ISRS
Neste grupo, incluem-se fluoxetina (20 a 40 mg/dia), sertralina (50 a 100 mg), paroxetina (40 mg/dia), citalopram (20 a 40 mg) etc. Atuam inibindo a recaptação pré-sináptica de serotonina, porém não da norepinefrina (NE), e não têm efeito pós-sináptico. Embora causem menos efeitos colaterais que os antidepressivos tricíclicos, têm-se mostrado menos eficazes no alívio dos sintomas28,32 e, portanto, não fazem parte das atuais recomendações.8,46
ISRSN ou alfa-2-delta agonista
ADT ou alfa-2-delta agonista
Se a dor estiver, ainda, inadequadamente controlada
Agonista opioide em monoterapia, seguido de terapia combinada se ainda houver dor
Figura 59.13 Recomendação com base em evidências para o tratamento da neuropatia diabética dolorosa, segundo o Painel de Toronto. ADT = antidepressivo tricíclico; ISRSN = inibidor seletivo da recaptação de serotonina e norepinefrina.
Neste grupo estão duloxetina e venlafaxina, que atuam na recaptação de ambas, serotonina e norepinefrina, nas vias descendentes que conduzem os impulsos da dor.54 Os estudos controlados com a duloxetina (comprimidos 30, 60 mg) por 12 semanas, nas doses de 60 e 120 mg/dia, mostraram eficácia na primeira semana e redução igual ou superior a 50% na intensidade da dor, em 48% com 120 mg/dia, 47% com 60 mg/dia e 28% com placebo, propiciando um NNT de 4,9 para 120 mg/ dia e 5,3 para 60 mg/dia;46–48,116,123,124 a dose máxima recomendada é de 60 mg/dia. Os efeitos colaterais mais frequentes da duloxetina incluem náuseas, sonolência, tonturas, constipação intestinal, boca seca e diminuição do apetite, geralmente moderados e transitórios. Recomenda-se iniciar com a dose de 30 mg/dia, durante 4 a 5 dias, observando-se resposta entre 24 h a 7 dias. A duloxetina não causa ganho de peso, mas pode ocorrer um leve aumento da glicemia. Está particularmente indicada para pacientes com coexistente depressão, ansiedade, fibromialgia ou dor musculoesquelética crônica.124,125 Diferentemente da duloxerina, a venlafaxina (150 a 450 mg/ dia) não tem indicação formal para uso na PND-S. Embora tenha mostrado boa resposta no alívio da sintomatologia da NDP, houve relatos de alterações no ECG em um dos estudos, o que alerta para muita cautela no seu uso.54,116
Anticonvulsivantes sinapses centrais de sistemas de controle descendente da dor e do antagonismo do receptor N-metil-D-aspartato, que medeia a hiperalgesia e a alodinia.28 A imipramina (comp. 25 mg) e a amitriptilina (comp. 25 mg) são os recomendados e as respostas são superiores as dos demais medicamentos com ação semelhante (nortriptilina, fluoxetina, paroxetina, desimipramina), obtendo-se em tempo bem mais curto do que o efeito antidepressivo.54,119–121 A titulação baseia-se na resposta clínica e na tolerabilidade aos EA (boca seca, sonolência, tontura, aumento da pressão ocular), atentando-se para o prolongamento do intervalo QT, a contraindicação em NAC particularmente em pacientes com angina instável, IAM, insuficiência cardíaca, histórico de arritmias e alterações da condução. O NNT (number needed to treat, número necessário para tratar) dos ADT para alívio acima de 50% é muito baixo, 2,4 (2,0 a 3,0), porém o NNH (number needed to harm, número necessário para causar efeito colateral) é um dos mais elevados, 19,5% com EA graves e 2,8 com EA leves.118 Dados de estudo retrospectivo com 58.956 pacientes mostraram aumento do risco de morte súbita associado aos ADT com a dose 100 mg.122 A dose inicial única noturna varia entre 10 e 25 mg, titulando-se a cada semana até se obter EVA menor que 40 mm ou até que surjam EA. A dose média varia entre 50 e 75 mg, com clara 756
Anticonvulsivantes têm sido usados para tratamento da dor neuropática há muitos anos.126 Compostos mais antigos, como a carbamazepina, foram substituídos por novos agentes (gabapentina e pregabalina), que têm maior eficácia e melhor perfil de segurança.2,8,46,118,126 Gabapentina (comp. 300, 400 e 600 mg) está estruturalmente relacionada com o ácido aminobutírico (GABA), um neurotransmissor envolvido na modulação de sinais de dor. Ela se liga à subunidade alfa-2-delta (A2-D) de canais de cálcio, reduzindo o seu fluxo, o que resulta em menor liberação do neurotransmissor no neurônio pré-sináptico.54 A gabapentina melhora a DPN e o padrão do sono.126,127 Em um estudo multicêntrico que incluiu 165 diabéticos com PND-S em uso de gabapentina (900 a 3600 mg/ dia) por 8 semanas, sendo 4 semanas com a dose máxima, mostrou que 60% alcançaram redução da dor ≥ 50%, em comparação a 33% do grupo placebo.116,126,127 A gabapentina é bem tolerada e os EA mais comuns são tonturas e sonolência. As doses efetivas situam-se entre 900 e 3.600 mg/dia, divididas em três tomadas, e a maioria dos pacientes requer média de 1.800 mg/dia. Deve-se iniciar com 300 mg à hora de deitar, com aumento gradual da dose até a obtenção do alívio sintomático.54,116 Em algumas situações, a associação com amitriptilina tem possibilitado melhor resposta.54 Em um estudo comparativo, gabapentina e amitriptilina se mostraram com eficácia similar.128
Capítulo 59 | Manuseio da Neuropatia Diabética
A pregabalina (75 e 150 mg) é um anticonvusivante com atividades analgésica e ansiolítica. Trata-se de um ligante mais específico da subunidade A2-D dos canais de cálcio, com uma afinidade de ligação seis vezes maior do que a gabapentina.126,128 A pregabalina inibe a liberação de neurotransmissores excitatórios, incluindo glutamato, substância P e CGRP.2 Uma análise conjunta de 7 estudos (5 a 11 semanas de duração), que envolveram 1.510 pacientes diabéticos com PND-S, revelou que as taxas de resposta superiores ou iguais a 50% na redução da dor foram de 27% com 150 mg, 39% com 300 mg e 46% com 600 mg/dia, propiciando um NNT de 5,99 e 4,04 para 300 e 600 mg, respectivamente; no grupo placebo, por sua vez, a redução foi de 22%.129 Os efeitos colaterais mais comuns são tonturas, sonolência, edema periférico, cefaleia, e ganho de peso (6,6%).129 As evidências que apoiam um efeito favorável na neuropatia dolorosa são mais sólidas com pregabalina do que com gabapentina; ademais, a titulação da dose é consideravelmente mais fácil com a primeira. Atente-se para a necessidade de ajuste de doses com a gabapentina e pregabalina diante de alteração na função renal.20 A dose inicial é de 75 mg 2 vezes/dia.129 Outros anticonvulsivantes como a carbamazepina, topiramato e lamotrigina não são recomendados pela menor eficácia e resultados decepcionantes com os dois últimos. Recentemente, dados com a lacosamida (em doses de 200, 400 e 600 mg/dia) têm sido demonstrados em estudos de fase III, com bons resultados.130–132 Clonazepam (0,5 a 2 mg/dia) pode ser útil para pacientes com cãibras ou síndrome das pernas inquietas.2,20
com melhora da dor significativamente e o escore de qualidade de vida em 56 indivíduos com PND dolorosa.8,28,133 Em outro estudo aberto de 204 doentes com PND, a taxa de resposta da dor foi comparável com lidocaína e pregabalina.134 Os adesivos de lidocaína são muitas vezes utilizados em conjunto com outros analgésicos. 28 O spray de nitrato de isossorbida, em um estudo piloto controlado com placebo de 22 pacientes com PND, mostrou-se eficaz na redução da dor neuropática e na sensação de queimor.135 Resultados similares também foram obtidos pelo uso de adesivos de nitroglicerina em 18 pacientes com PND, com 44% relatando redução na dor. 28 A clonidina tópica (gel a 0,1%) e memantine (antagonista não competitivo da N-metil-D-aspartato (NMDA) estão em estudos fase II. Com o primeiro, observou-se melhora de 30% na dor em 47% dos 166 participantes do estudo.28
Opioides
Evidências cumulativas sugerem que o estresse oxidativo, mediado por radicais livres, está implicado na patogênese da PND por meio da indução de defeitos neurovasculares que resultam em hipoxia endoneural e subsequente disfunção do nervo.2,24 O ácido tióctico (AT), também chamado ácido alfalipoico (AAL), é um potente antioxidante que inibe a formação de radicais livres e atua como coenzima nos complexos multienzimáticos mitocondriais.65,137 Na Alemanha, o AT tem sido utilizado para o tratamento da PND sintomática há mais de 40 anos.118,138,139 No Brasil e em outros países latinos, foi comercializado na forma de comprimidos de alta liberação (high release), Thioctacid 600 HR®,20,65 que se diferencia da apresentação convencional do AAL por propiciar menor variação interindividual e melhor absorção.137 Na série de Hahm et al.,139 alívio maior ou igual a 30% nos sintomas neuropáticos cardinais (dor, queimação, dormência e parestesias) foi observado em 71% dos pacientes após 8 semanas de tratamento com o AT, na dose de 600 mg/dia VO. Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego de grupo paralelo, de ensaios clínicos (NATHAN 1), 460 pacientes diabéticos com estágios 1 ou 2 de PND foram aleatoriamente designados para tratamento oral com 600 mg/dia de AAL (n = 233) ou placebo (n = 227) por 4 anos.138 Depois de 4 anos, os déficits neuropáticos progrediram significativamente no grupo placebo e melhoraram no grupo AAL, tendo o fármaco sido bem tolerado durante todo o estudo. A dose recomendada é de 600 mg/dia VO, antes da primeira refeição do dia. Nos estudos clínicos, a dose máxima foi de 1.800 mg/dia que, contudo, não se mostrou superior 600 mg/dia.118,136 O AT é muito bem tolerado, com NNT 63 e sem NNH relatado.118,119 Em contrapartida, durante sua administração, a glicemia pode diminuir devido à melhora na utilização de glicose pelo efeito antioxidante, com descrição de sintomas que se assemelham à hipoglicemia, incluindo tonturas, sudorese, cefaleia e distúrbios visuais. Em casos muito raros (< 0,01%) podem surgir
Os opioides têm sido recomendados como medicamentos de segunda linha, com base em estudos randomizados controlados para o tramadol (fraco) e oxicodona (forte), por um período curto, diante de quadros resistentes e extrema intensidade da dor.8,46 O tramadol (comp. 50 mg) é um analgésico não narcótico, capaz de modular a inibição serotoninérgica e noradrenérgica da dor; de acordo com os dados mais recentes, possibilita manutenção do alívio da dor por até 6 semanas. Para dores mais intensas, podem ser necessários opioides mais fortes como o cloridrato de oxicodona de liberação controlada (comp. 10, 20 e 40 mg) na dose de 10 a 100 mg/dia (média de 40 mg/dia). Há relatos de bons resultados com a combinação a gabapentina ou antidepressivos.28,54,57 A associação de gabapentina à morfina teve eficácia superior à obtida com o uso isolado desses medicamentos.65
Agentes tópicos C Capsaicina. A capsaicina, alcaloide encontrado na pimentavermelha, é utilizado sob a forma de creme a 0,075%, promove a depleção tecidual da substância P, que é considerada o principal neurotransmissor dos estímulos dolorosos da periferia para o sistema nervoso central. É mais indicada em casos de dor localizada. 8,46 Dados obtidos das análises de seis estudos, envolvendo 656 pacientes, mostraram que o benefício relativo de capsaicina tópica (0,075%) em comparação com placebo foi de 1,4 (IC 95%: 1,2 a 1,7) e o NNT foi de 5,7 (4,0 a 10,0).28,54A duração do tratamento não deve exceder 8 semanas, uma vez que, durante esse período, nenhum efeito adverso sobre a função sensorial (devido ao mecanismo de ação) foi notado em pacientes diabéticos.28,134 As diretrizes NeurALAD e o Painel de Toronto não recomendam o uso da capsaicina para a PND-D sintomática.8,46,65 C Outros agentes tópicos. Em um estudo aberto, o uso de adesivos de lidocaína a 5% mostrou resultados promissores,
Tratamento com base na patogênese da neuropatia diabética Dentre as diversas modalidades de intervenção na patogênese da PND, apenas o antioxidante ácido tióctico detém dados confirmados em metánalise com melhora de sintomas e de déficits neuropáticos.136 As demais formas de tratamento patogênico não lograram mostrar, até o momento, dados consistentes ou consolidados. O foco da discussão adiante serão os fármacos antioxidantes e de ação na inibição da aldose redutase.
Antioxidantes
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Endocrinologia Clínica Paciente diabético que necessita de consulta Sem dados de PND sem deformidades
Manter níveis de glicemia em taxas normais + Controlar comorbidades (hipertensão, dislipidemia, suspender tabagismo) + Informação geral sobre cuidados com os pés (revisão a cada 3 meses) +
Com PND não dolorosa ± deformidades
Com PND dolorosa
Manter níveis de glicemia em taxas normais Controlar comorbidades (hipertensão, dislipidemia, suspender tabagismo) + Iniciar tratamento com ácido tióctico + Interconsulta com ortopedista para considerar calçado especial (para avaliar deformidades, prominências ósseas, Charcot) + Revisão a cada 3 meses + +
Com PND não dolorosa e apenas presença de cãibras
Manter níveis de glicemia em taxas normais Controlar comorbidades (hipertensão, dislipidemia, suspender tabagismo) + Iniciar tratamento com ácido tióctico + +
Manter níveis de glicemia em taxas normais Controlar comorbidades + Iniciar tratamento com ácido tióctico IV/oral + Pregabalina, gabapentina + +
Em caso de dor persistente
Se a dor for maior que 4 na escala visual analógica e se associar a depressão: + Duloxetina
Primeira linha de tratamento (dor) + Antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, desipramina, nortriptilina) ou + Duloxetina ou + Pregabalina ou + Gabapentina + Revisão a cada 3-4 semanas
Enviar a especialista para avaliar combinação de fármacos
Figura 59.14 Algoritmo para manuseio da polineuropatia diabética, de acordo com as diretrizes NeurALAD. Adaptado da Ref. 66.
sintomas gastrintestinais. Da mesma maneira, podem surgir reações de hipersensibilidade, incluindo erupções cutâneas, urticária e prurido. Também excepcional é a perda temporária do paladar.65,137 Recentemente, foi relatada a ocorrência de hepatite aguda colestática em um paciente tratado com Thioctacid 600 HR®.140 O NeuroALAD (Grupo Latino-Americano para o Estudo de Polineuropatia Diabética)66 recomenda a utilização do ácido tióctico para PND com e sem deformidades, sintomática ou não (Figura 59.14). A taurina é um antioxidante com efeitos sobre a sinalização neuronal de cálcio, semelhantes aos da pregabalina em modelos de diabetes em roedores.28 O tratamento com taurina mostrou-se capaz de melhorar o fluxo sanguíneo e os parâmetros eletrofisiológicos, além de exibir propriedades analgésicas. Um estudo de fase II, utilizando o medicamento na dose de 3 g/dia, está em andamento.28
Inibidores da aldose redutase O suposto envolvimento da via sorbitol nas complicações crônicas do DM tem gerado um grande interesse no desenvolvimento de inibidores da aldose redutase (IAR), enzima-chave no funcionamento dessa via metabólica. No entanto, diversos compostos (p. ex., sorbinila, ponalrestate, tolrestate, zolporestat etc.) têm sido avaliados nas últimas décadas, sem demonstrarem resultados significativos.2 Novos fármacos vêm sendo usados, como o epalrestate no Japão, e o ranirestate (AS-3201), ainda em estudos no Canadá.118 758
Outros fármacos A ruboxistaurina, inibidor da PKC-beta, e a aminoguanidina, inibidor de AGE, não obtiveram bons resultados. A acetilcarnitina, éster acetilado do aminoácido L-carnitina, mostrou resultados promissores em fase II, mas não há ainda consistência para recomendação do seu uso. O inibidor de AGE, aminoguanidina, teve o estudo interrompido pela toxicidade.28 A benfotiamine, um derivado de tiamina (vitamina B1), mostrou-se capaz de reduzir AGE tissulares. Em alguns estudos, em que se utilizou benfotiamine em doses e duração variadas, ele se revelou mais eficaz que o placebo em indivíduos com PND.141–143 Há evidências de neurotrofismo deficiente nos portadores de DM. Em contrapartida, ensaios clínicos prospectivos utilizando neurotrofinas (fatores de crescimento do nervo) não mostraram resultados promissores.144 Outro fator de crescimento que tem sido avaliado é o fator de crescimento do endotelial vascular (VEGF), o qual é um importante estímulo para a angiogênese. Em estudos clínicos, o VEGF revelou-se capaz de melhorar os sintomas da ND, sem afetar a eletrofisiologia dos nervos.145 Os inibidores químicos da PARP mostram-se potencialmente úteis para diminuir ou reverter as complicações crônicas do DM, incluindo a PND.2,29,30 Inibidores fracos da PARP, tais como nicotinamida, podem prevenir a PND em roedores, mas o maior desafio será o desenvolvimento de inibidores mais potentes da PARP que possam ser avaliados em pacientes com PND.146
Capítulo 59 | Manuseio da Neuropatia Diabética
Novas perspectivas O flavonoide baicaleína (5,6,7-tri-hidroxiflavona) inibe o acúmulo de sorbitol, o estresse nitrosativo, a ativação da p38 MAPK e a inflamação. Em camundongos, ele se mostrou eficaz em melhorar o déficit de condução nervosa e a disfunção das pequenas fibras sensoriais. A terapia gênica, por exemplo, por meio da transferência do gene do VEGF, também vem sendo testada em estudo de fase II.147 C
Tratamento não farmacológico
Como não existe uma farmacoterapia inteiramente satisfatória para a PND-S, os pacientes muitas vezes buscam alternativas não farmacológicas, que podem ser úteis como adjuvantes no manuseio da PND. Nesse contexto, apoio psicológico, estimulação nervosa elétrica transcutânea, acupuntura, entre outras terapias, têm sido tentados. No entanto, essas terapias e outras, como fototerapia com raio infravermelho, laser de baixa intensidade, estimulação transcutânea elétrica, eletromagnética de frequência modulada, FREMS (frequency modulated electromagnetic neural stimulation – estimulação neural de frequência eletromagnética modulada) e, por último, implantação de estimulador elétrico na medula, têm sido descritos, contudo, a maior parte dos estudos com essas modalidades terapêuticas não farmacológicas requer estudos controlados randomizados.28,32,54 C
Abordagem das neuropatias focais
Neuropatias focais Essas formas de neuropatia, na maioria das vezes, são reversíveis em um tempo relativamente curto, não têm relação com outras complicações diabéticas e nem sempre estão associadas a PND ou PNAD. Como a recuperação é rápida, a intervenção deve ser norteada no tratamento da dor que se acompanha e muitas vezes é de grave intensidade. A intervenção terapêutica é a mesma para a PND-S. As síndromes do túnel do carpo e do tarso, como relatado anteriormente, podem ser alvos de abordagem cirúrgica, no entanto a recidiva pode ocorrer. Medidas adjuvantes como
fisioterapia têm papel importante na mononeuropatia do III par.148 C
Abordagem das disfunções autonômicas
O Quadro 59.9 apresenta um resumo da abordagem terapêutica para as diversas disfunções autonômicas.
Gastroparesia O tratamento da gastroparesia pode ser dietético, medicamentoso ou cirúrgico. As refeições devem ser fracionadas e com baixo de teor de gorduras. Geralmente, faz-se necessário também o uso de fármacos procinéticos que aceleram o esvaziamento gástrico, aumentam o tônus do esfíncter inferior do esôfago, melhoram os sintomas gástricos e aliviam o refluxo gastresofágico.104 As opções mais utilizadas são metoclopramida e domperidona. São administradas antes de cada refeição, e seus efeitos gastrocinéticos tendem a diminuir com o tempo (por taquifilaxia). Domperidona é preferível por ser mais bem tolerada. Diante da falha desses medicamentos, pode-se lançar mão da eritromicina (250 mg de 6/6 h), que atua como agonista do receptor da motilina, acelerando o esvaziamento gástrico.104 Em pacientes com sintomas graves e debilitantes, não responsivos ao tratamento medicamentoso, pode-se tentar uma cirurgia radical, que consiste na ressecção de aproximadamente 70% do estômago, incluindo o antro e o piloro, com fechamento duodenal e colocação de derivação gastrintestinal em Y de Roux. Outras cirurgias (p. ex., gastrostomia, piloroplastia ou jejunostomia) podem ser úteis em alguns pacientes, com o intuito de garantir um aporte nutricional apropriado e descompressão gástrica. Também foi relatado o sucesso da terapia com marca-passo gástrico e injeção de toxina botulínica no piloro,83,104,149 esta de boa resposta clínica em nossa experiência.
Enteropatia A estase intestinal e o consequente crescimento bacteriano excessivo podem tornar o tratamento da diarreia difícil, sem boa resposta à dieta e à reposição líquida, impondo o uso de antibióticos ou quimioterápicos de amplo espectro. Entre
Quadro 59.9 "CPSEBHFNUFSBQÐVUJDBEBTEJTGVOÎÜFTBVUPOÙNJDBT
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Endocrinologia Clínica
esses fármacos, destacam-se: tetraciclina, sulfametoxazol + trimetoprima, metronidazol e ciprofloxacino. Nos casos não responsivos, pode ser benéfico o uso de antidiarreicos clássicos (loperamida, difenoxilato) ou anticolinérgicos (escopolamina, homatropina, codeína, atropina), atentando-se para a possibilidade do surgimento de megacólon tóxico. A suplementação de enzimas pancreáticas pode ser útil, com ou sem insuficiência pancreática exócrina associada. Outra alternativa são as fibras solúveis, por moldarem as fezes e lentificarem o trânsito intestinal.83,104 Na abordagem de pacientes com controle glicêmico instável devido à gastroparesia ou à hipoglicemia despercebida, o uso de sistema de infusão contínuo de insulina (SICI, bomba de insulina) é uma das melhores alternativas terapêuticas da atualidade; embora não se disponha de estudos, a indicação seria baseada no controle errático da glicemia.83,104
Cardiovasculopatia Dentre os sintomas cardiovasculares destaca-se a HO, com importante alteração na qualidade de vida do paciente. O tratamento pode se tornar mais difícil quando há hipertensão arterial em decúbito ou provocada pelo próprio uso de alguns medicamentos. As medidas práticas incluem aumento da ingestão de sal, uso de meias elásticas (atentar para o comprometimento arterial concomitante) e, sobretudo, elevação da cabeceira do leito à noite. A terapia de primeira linha é a fludrocortisona 0,1 a 0,4 mg/dia VO), que proporciona alívio ao aumentar o tônus arterial e expandir o volume plasmático. O alfa-agonista midrodine promove melhora em um período bastante curto (1 a 2 h). Recomenda-se o uso a cada 4 h, com monitoramento da pressão arterial em decúbito. A inconveniência é o custo mais elevado. Outros fármacos podem ser usados, como: metoclopramida (100 mg, 3 vezes/dia), ioimbina (10 mg 3 vezes/dia), clonidina (0,1 a 0,4 mg/dia), usadas mediante o status adrenérgico do paciente. Por fim, no caso particular de HO refratária, que ocorre mais frequentemente após as refeições, pode-se lançar mão da eritropoetina (25 a 50 U/kg SC, 3 vezes/semana), que também pode corrigir a hipotensão postural e a anemia em pacientes com deficiência de eritropoetina. Os betabloqueadores cardiosseletivos – por exemplo, atenol – são utilizados com boa resposta nas taquicardias decorrentes da disautonomia. Ressalve-se que há relatos, controversos, de que betabloqueadores cardiosseletivos sem atividade simpaticomimética (p. ex., metoprolol, nebivolol, bisoprolol), podem aumentar a VFC. Mais recentemente, os dados preliminares do estudo DEKAN demonstraram melhora significativa da função cardíaca com o uso do antioxidante ácido alfalipoico, em relação ao placebo.65
Bexiga neurogênica As medidas iniciais para os pacientes com bexiga neurogênica consistem em instruí-los a realizar a manobra de Credé, a fim de iniciar a micção. Uma opção é o agente simpaticomimético betanecol (10 mg 4 vezes/dia), embora ele não promova um esvaziamento completo da bexiga. Com o alfa1-bloqueador doxazosina (1 a 2 mg 2 a 3 vezes/dia), pode ser obtido um relaxamento adicional do esfíncter vesical. As alternativas, diante de refratariedade, são a cirurgia do colo vesical, visando aliviar o espasmo do esfíncter interno, e a autocateterização vesical, a qual oferece baixo risco de infecção urinária.104 No entanto, o tratamento recomendado (classe B/C) pelo Painel de Toronto é a cateterização intermitente.104 760
Sudorese gustatória Pode ser tratada com propantelina (15 mg, 3 vezes/dia) ou adesivos de escopolamina, cuja desvantagem principal é o efeito colinérgico. Estudos recentes apontam resultados positivos com o uso tópico do agente antimuscarínico, glicopirrolato, que diminui a frequência dos episódios em 50% e sua gravidade em praticamente 100%.150 O transplante renal também implica melhora substancial do quadro.83,104
Disfunção erétil e outras manifestações Os medicamentos mais eficientes são os inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE-5): tadalafila, sildenafila e vardenafila. O percentual médio de resposta favorável é algo superior a 50%.104 A ejaculação retrógrada, cujo significado clínico maior é o entrave diante do desejo de procriação, pode ser tratada com agonistas alfa-adrenérgicos: pseudoefedrina (60 mg VO 3 vezes/dia), brofeniramina (8 mg VO, 2 vezes/dia), imipramina (25 mg VO 3 vezes/dia) ou fenilefrina.83 Em caso de ejaculação precoce (EP), pode-se optar por ISRS (fluoxetina, paroxetina ou sertralina) em pacientes jovens ou com formas hiperorgásticas. Inibidores da PDE-5 estão indicados em caso de EP hipogástrica ou associada à disfunção erétil.151
Considerações finais
C
A intensificação do controle glicêmico continua a ser a pedra fundamental para a prevenção ou o retardo da PND e PNAD, e a otimização de outros tradicionais fatores de risco cardiovascular (dislipidemia e hipertensão) também pode ser benéfica. A PND-S está associada à má qualidade de vida. A PND assintomática evolui para os efeitos devastadores das úlceras e amputações enquanto as disautonomias trazem impacto na vida dos pacientes e familiares pela elevada morbidade, somada a desfechos mortais da NAC. Urge a adoção de uma abordagem diagnóstica mais precoce pelos profissionais de saúde, procedendo ao rastreamento ao tempo do diagnóstico para o DM2, IGT e IFG, e depois de 5 anos de duração do DM1, antes se houver fatores de risco. Embora haja um melhor entendimento da fisiopatologia do PND e dos mecanismos da dor, o tratamento permanece desafiador e é limitado pelos efeitos colaterais e a variável eficácia das terapias disponíveis. Atualmente, a maioria das estratégias farmacológicas é dirigida para o controle dos sintomas. Fármacos com ação nos mecanismos patogênicos da doença ainda estão em desenvolvimento e, até hoje, o antioxidante ácido tióctico é a única opção disponível com resultados em sintomas e déficits neuropáticos. Terapias adicionais baseadas na melhor compreensão da fisiopatologia complexa dessa complicação diabética comum e incapacitante se fazem urgentemente necessárias.
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C
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763
60
Pé Diabético | Avaliação e Tratamento Andrew J. M. Boulton, Hermelinda Cordeiro Pedrosa, Geisa C. Macedo e Julival Fagundes Ribeiro
Introdução
C
O pé diabético representa uma das complicações mais nocivas do diabetes mellitus (DM), uma vez que pode levar a ulcerações, as quais potencialmente evoluem para amputações maiores ou menores. Sua presença também implica elevada mortalidade, piora na qualidade de vida devido ao tratamento prolongado (ambulatorial ou hospitalar), absenteísmo e aposentadoria precoce.1–3 Vários relatos atestam a problemática da negligência dos médicos e pacientes com o exame dos pés, e foi constatado que apenas 12% dos médicos examinavam os pés dos pacientes assintomáticos. O Programa de Cuidados de Rotina da Associação Americana de Diabetes (ADA) registrou que, dentre 14.434 médicos especialistas e generalistas, apenas 50% realizaram uma avaliação neurológica anual e exame dos pés. No entanto, por meio de um processo de sensibilização, a atitude dos profissionais de saúde, sobretudo a dos médicos, é passível de mudança. Para isso, diversos documentos consensuais e propostas de avaliação simplificada têm sido publicados, visando a amenizar a questão. Neste capítulo, serão apresentados os aspectos epidemiológicos, socioeconômicos e etiopatogênicos do pé diabético; a descrição dos métodos para o rastreamento do pé em risco e a abordagem das ulcerações, com considerações sobre as classificações existentes e em discussão na literatura; bem como recomendações consensuais para a intervenção terapêutica. As bases que norteiam a prevenção dessa complicação serão descritas, tendo como diretrizes informações contidas em recentes documentos internacionais especializados.
Capítulo 60 | Pé Diabético | Avaliação e Tratamento
Dados epidemiológicos e socioeconômicos
C
Os dados populacionais sobre o pé diabético, a exemplo do que ocorre com a neuropatia diabética (ND), apresentam problemas de ordem metodológica relacionados com os testes diagnósticos e com a seleção de amostras. Em que pesem essas limitações, sabe-se que a frequência e a apresentação do pé diabético são semelhantes em várias partes do mundo. A causa mais frequente de admissões hospitalares entre pacientes diabéticos são as ulcerações nos pés, cuja prevalência estimada é de 1,4 a 11,9%. Estima-se que 14 a 20% dos pacientes acometidos serão submetidos a uma amputação e que as ulcerações precedem 85% dessas mutilações. A ND é um dos fatores predisponentes mais comuns para o pé diabético e supõe-se que 5 a 7% dos pacientes com essa complicação apresentem lesões nos pés. A incidência cumulativa segundo o tempo de vida denota que 15% dos pacientes diabéticos terão algum problema nos pés.1,4,5 Geralmente, as lesões do pé diabético requerem tratamento prolongado (média em dias: 21 nos EUA, 25 no Reino Unido e 60 a 90 em Brasília), principalmente se advém amputação. O diabetes constitui a causa mais frequente de amputação não traumática em membros inferiores (Figura 60.1). Cerca de 50 a 70% de todas as amputações não traumáticas registradas nos EUA ocorrem em pacientes diabéticos. Ademais, quase 80% dos pacientes com mais de 75 anos submetidos à amputação retornam aos seus lares somente mediante assistência social domiciliar, elevando os custos para o sistema de saúde. Dados mais recentes denotam que pacientes com ND (demonstrada pela sensibilidade vibratória diminuída) elevam os custos diretos para úlceras e amputações e a vida é reduzida em pelo menos 2 meses. Relatos da Suécia comprovam que o tratamento de uma úlcera primária (sem evolução para amputação) tem custo médio anual de 7 mil dólares, enquanto aquelas resultando em amputação maior ou menor totalizam um custo de 43 mil e 65 mil dólares, respectivamente.2–4 A taxa de sobrevida em diabéticos, 5 anos após a amputação, pode ser muito baixa (em torno de 28%) uma vez que comprometimento vascular não se limita aos membros inferiores.4
Figura 60.1 O diabetes é causa mais frequente de amputação não traumática em membros inferiores (risco 15 a 40 vezes maior). A taxa de sobrevida em diabéticos, 5 anos após a amputação, pode ser muito baixa, em torno de 28%.
O acompanhamento por mais de 10 anos de 247 diabéticos com pé diabético, com ou sem prévia amputação maior, comprovou mortalidade cumulativa com 1, 3, 5 e 10 anos de 15,4, 33,1, 45,8 e 70,4%, respectivamente.5
Aspectos etiofisiopatológicos
C
Considera-se a ND como principal fator permissivo para o desenvolvimento de ulcerações nos pés de pacientes diabéticos e deve ser pesquisada pelo menos anualmente, mesmo em pacientes assintomáticos. Nesse contexto, convém salientar que a ausência de sintomas não exclui a ND nem o risco para ulceração e suas complicações (veja o Capítulo 59, Manuseio da Neuropatia Diabética).1,6 Embora a ND e a doença arterial periférica (DAP) constituam os principais elementos da etiofisiopatogenia da ulceração do pé diabético, um pé com neuropatia ou isquemia não ulcera espontaneamente, sendo necessária a ação complementar de fatores intrínsecos ou extrínsecos. Dentre os intrínsecos, a ND ocorre em 30% da população diabética atendida em hospitais e em 20% em centros de atenção primária, com uma variação estimada entre 8,3 e 42% englobando indivíduos diabéticos tipo 2. O comprometimento gradual e insidioso das fibras sensoriais finas e grossas causa a perda da sensibilidade para dor, temperatura, percepção de pressão plantar (sensibilidade protetora plantar – SPP) e propriocepção. Além das alterações sensoriais, que podem progredir com ou sem sintomas, o componente motor tem papel de destaque nos estágios mais avançados da ND e é responsável pela maior parte das deformidades observadas à inspeção dos pés. As fibras motoras grossas danificadas causam fraqueza muscular e posterior atrofia da musculatura intrínseca dos pés. Tais fatos levam à retração e à deformidade dos dedos, acarretam áreas de pressão anormais – em geral na região plantar (cabeça dos metatarsos e região dorsal e plantar dos dedos dos pés) – e modificam o padrão normal da marcha ao caminhar.2,7–10 O comprometimento das fibras autonômicas (simpáticas) resulta em diminuição ou ausência de sudorese (anidrose), cuja apresentação clínica é o ressecamento da pele, predispondo-a a rachaduras e fissuras, que podem levar às úlceras (com ou sem infecção) e às amputações (Figura 60.2). Além disso, alterações na microcirculação, ditadas pela desnervação dos receptores nociceptivos perivasculares, com espessamento da membrana basal dos capilares, ocasionam o desequilíbrio dos mecanismos reguladores da vasodilatação e vasoconstrição, com aumento do fluxo e surgimento de fístulas arteriovenosas que desviam esse fluxo dos tecidos profundos, resultando em um pé com temperatura elevada, com veias dorsais distendidas e, algumas vezes, edema. É importante ressaltar que o comprometimento microvascular é eminentemente funcional. Ocorre na ausência de macrovasculopatia e não é considerado o responsável direto pelas ulcerações e amputações.2,7–11 O processo de glicosilação não enzimática e a maior deposição de produtos avançados de glicosilação tardia em fibras do colágeno, articulações e pele pode favorecer a limitação de mobilidade articular (LMA), com anormalidade da função articular, sobretudo na região subtalar. Um bom exemplo é a incapacidade de o hálux fazer a dorsiflexão. A junção de deformidades nos pés, alterações no padrão da marcha e LMA resulta em modificações na biomecânica dos pés, com aparecimento de pressões plantares altas e anormais. Recentemente, 765
Endocrinologia Clínica
Figura 60.2 A neuropatia autonômica leva à diminuição ou à ausência de sudorese (anidrose), cuja apresentação clínica é o ressecamento da pele, predispondo a rachaduras e fissuras, que podem resultar em úlceras e amputações.
verificou-se que a medida das angulações das amplitudes articulares (goniometria) pode detectar reduções entre 7° e 8° em dorsiflexão e 4° e 7° em flexão plantar. Como o trauma repetitivo do caminhar não é percebido, devido à perda da SPP e da sensibilidade dolorosa, surgem os calos, que funcionam como corpos estranhos e podem aumentar a pressão local em até 30%. Caso a carga não seja removida e redistribuída, lesões se instalam nas áreas de pressão das deformidades, que pioram devido à infecção.2,7–11 No que se refere às deformidades, a neuro-osteoartropatia (ou pé de Charcot) (Figura 60.3A) representa o grau máximo de dano neuropático, com interferência dos componentes somático e autônomo. É observada em 0,15% da população diabética, mas essa taxa pode chegar a 29% entre os pacientes com neuropatia. Geralmente, é unilateral (80% dos casos). As luxações articulares e fraturas diante de estresse mecânico comprometem o arco médio, com distribuição desordenada da carga no tarso, no metartarso e no tornozelo, sendo de pior prognóstico os danos em calcâneo e tornozelo (Figura 60.3B). O diagnóstico diferencial com osteomielite
com ulceração constitui um exercício clínico desafiante. Por outro lado, o risco de amputação é elevado porque nem sempre se adere ao tratamento prolongado (6 a 12 meses), o qual requer repouso ou uso de botas de gesso laminado ou de contato total. Recentemente, foi analisado o uso de pamidronato injetável, que teve boa resposta na redução de marcadores ósseos indicativos de atividade osteoclástica. Estudos com risedronato oral em doses elevadas estão em andamento (Ed Jude, comunicação pessoal). Os fatores intrínsecos, portanto, resultam da combinação de agravos da ND (sensoriomotora e autonômica), como proeminências ósseas, LMA, deformidade articular, calos, altas pressões plantares, propriedades teciduais alteradas, cirurgias prévias (que alteram as forças biomecânicas) e neuro-osteoartropatia (Charcot), os quais são importantes componentes do quadro que leva à ulceração.2,5,9–12 São considerados fatores extrínsecos os traumas decorrentes, sobretudo, de calçados inadequados, de objetos dentro de sapatos, por caminhar descalço, de quedas, acidentes e do tipo de atividade. Com relação às úlceras nos pés (Figuras 60.4 e 60.5), vale ressaltar que 80 a 90% delas são precipitadas por um trauma extrínseco, geralmente o uso de calçados inadequados. Por outro lado, é também de grande importância clínica a identificação de lesões não ulcerativas, como bolhas, pele macerada, micoses (sobretudo interdigitais) e calosidades, que podem ocasionar úlceras se não houver intervenção em tempo hábil.9 A DAP é um fator etiológico que influencia diretamente o desenvolvimento de úlceras e determina a evolução complicada pela isquemia. Estudo recente envolvendo pacientes dos EUA e do Reino Unido aponta a DAP como causa da ulceração em 35% dos casos, além de piorar o prognóstico para amputação e elevar o índice de mortalidade. As úlceras surgem após trauma, mesmo de pequena intensidade, geralmente associado a um determinado fator de risco. Predominam nas faces lateral e medial dos pés e nas extremidades dos dedos, sendo frequentemente dolorosas. Somem-se à DAP a hipertensão arterial, a dislipidemia e o tabagismo, que favorecem a complicação macrovascular, comprometendo os vasos mais distais, de modo simétrico e multissegmentar. Em geral, existe concomitância de DAP e ND, resultando em ulcerações neuroisquêmicas (Figuras 60.6 e 60.7). A perda da sensibilidade à dor é passível de mascarar os sintomas de claudicação intermitente.2,9–11 Diversos fatores estão envolvidos na etiopatogênese do pé diabético,1–3 como apresentado na Figura 60.8.
Figura 60.3 (A) Aspecto usual da osteoartropatia ou pé de Charcot, cujas deformidades resultam de destruição e deslocamento ósseos. (B) Osteoatropatia do tornozelo, com graves osteólise e deslocamento talonavicular.
766
Capítulo 60 | Pé Diabético | Avaliação e Tratamento
Figura 60.4 (A e B) Úlceras neuropáticas, com acentuada hiperqueratose (80 a 90% dessas úlceras são precipitadas por fatores extrínsecos, sobretudo o uso de calçados inadequados).
Figura 60.5 Aspecto característico do “mal perfurante plantar”.
Figura 60.7 (A e B) Gangrena nos cinco pododáctilos em um paciente com neuropatia periférica e estreitamento aterosclerótico da artéria femoral superficial (seta).
Identificação dos pacientes em risco
C
Figura 60.6 Pé neuroisquêmico: celulite e gangrena após pedicure realizada pela própria paciente. Os pulsos estavam ausentes.
A ND sensitivomotora crônica constitui o fator permissivo mais importante para o desenvolvimento de ulcerações, com risco anual de 7%. Estudos populacionais atestam que as lesões neuropáticas e neuroisquêmicas compreendem 90% das úlceras. Aproximadamente 40 a 60% das úlceras são puramente neuropáticas, enquanto até 45% delas apresentam componentes neuropáticos e isquêmicos. Esses dados desmistificam o enfoque de que as ulcerações do pé diabético são essencialmente vasculares.1,2,9–11,13 Pacientes com história prévia de úlcera apresentam risco 57 vezes maior de uma nova ulceração, enquanto aqueles com calosidades e pressão plantar anormal, 11 e 4 vezes, respectivamente.14 No segui767
Endocrinologia Clínica Fatores etiofisiopatológicos
Estresse biomecânico
Neuropatia diabética
Calçados inadequados
Úlcera Pé diabético
Infecção Fator complicador
DAP Fator evolutivo
Figura 60.8 Fatores etiofisiopatológicos envolvidos na ulceração do pé diabético. DAP = doença arterial periférica.
mento desses pacientes, no entanto, as úlceras ocorreram apenas nas áreas de calos, representando um risco infinito de ulceração. A retinopatia e/ou nefropatia pode contribuir para o surgimento de lesões, pela condição imposta pela baixa acuidade visual e maior envolvimento macrovascular periférico observado em pacientes com comprometimento renal avançado. Com relação ao sexo, embora vários estudos demonstrem maior frequência de lesões referentes ao pé diabético entre indivíduos do sexo masculino, tais resultados são considerados inconsistentes. Além das questões sociais e psicológicas que envolvem a presença do pé diabético, a desinformação (não aplicação de terapia educacional), o isolamento social e a inacessibilidade ao sistema de saúde também têm sido considerados importantes fatores de risco. Estudos do Reino Unido demonstram que pacientes diabéticos de origem asiática têm menos úlceras e amputações. Acredita-se que isso se deva a menor intensidade de LMA nessa população, bem como ao maior cuidado que muçulmanos têm com os pés. Nos EUA, ulcerações são mais frequentes entre pacientes de origem hispano-americana.2,5,9,11 Os principais fatores de risco para ulceração e amputação estão listados no Quadro 60.1.
Quadro 60.1 Fatores de risco para ulcerações e amputação. t /FVSPQBUJBQFSJGÏSJDB TFOTPSJPNPUPSB BVUPOÙNJDB
t %PFOÎBBSUFSJBMQFSJGÏSJDB t 6TPEFDBMÎBEPTJOBEFRVBEPT t $BMPT t %FGPSNJEBEFTFTUSVUVSBJTEPTQÏT t 5SBVNB t )JTUØSJBQSÏWJBEFÞMDFSBPVBNQVUBÎÍP t 0TUFPBSUSPQBUJBEF$IBSDPU t /FGSPQBUJBEJBCÏUJDBBWBOÎBEB t 3FUJOPQBUJBEJBCÏUJDB pela diminuição da acuidade visual
t .BVDPOUSPMFEPEJBCFUFT t %FTJOGPSNBÎÍP GBMUBEFBDFTTPBPTJTUFNBEFTBÞEF QSJWBÎÍPTPDJBM t *EBEFBWBOÎBEB t 4FYPNBTDVMJOP
t &UOJB %FEPTFNHBSSBNBSUFMP NFUBUBSTPTQSPFNJOFOUFT "TJÈUJDPTTÍPNFOPTQSPQFOTPTBEFTFOWPMWFS ulcerações e amputações.
768
Avaliação clínica
C
O exame clínico é de suma importância, combinado ao uso de testes neurológicos, articulares e vasculares simples, de baixo custo e boa sensibilidade. Os parâmetros referentes a ND e DAP devem ser pesquisados, com o objetivo de registrar insensibilidade e/ou deformidades, alterações biomecânicas e isquemia. Vale ressaltar que o diagnóstico de ND não deve ser restrito aos relatos de sintomas dolorosos, pois frequentemente os pacientes podem ser assintomáticos e apresentar danos neurológicos, com ou sem deformidades. Na realidade, o pé insensível, de aspecto rosado, com veias dilatadas, boa temperatura e por vezes deformado (pé neuropático) é, de fato, o que corre maior risco.2,9,15 A avaliação da pele pode indicar tanto o comprometimento neurológico como o vascular. Em comparação à população geral, os pacientes diabéticos têm 5 vezes mais chances de desenvolver DAP, com risco de gangrena entre 20 e 50 vezes maior. Assim, além da coloração da pele, somam-se a importância da palpação dos pulsos distais das artérias pediosas dorsais e tibiais posteriores. Em um estudo, metade dos pacientes acometidos pela doença há mais de 20 anos apresentavam pelo menos um dos pulsos ausentes.9,10 No estudo de Framingham,16 a frequência de pulsos ausentes foi 50% maior em indivíduos diabéticos do que na população geral. A diminuição também pode ocorrer diante de edema e, se ausentes, recomenda-se a tomada do índice tornozelo/braço (ITB), realizada com um ecodoppler manual. Para se chegar ao ITB afere-se a pressão sistólica das artérias mencionadas, toma-se o maior registro detectado e divide-se pela pressão sistólica da artéria braquial homolateral. O ponto de corte do ITB normal é > 0,9 e < 1,15 a 1,30. Um valor < 0,9 é indicativo de isquemia (sensibilidade de 95% e especificidade de quase 100%) e impõe um acompanhamento constante do paciente, inclusive pela cirurgia vascular periférica. É importante ressaltar que, em função de insensibilidade, pacientes diabéticos podem não se queixar de claudicação intermitente, sintoma mais precoce da DAP. Dados do UKPDS indicam que, para cada três indivíduos claudicantes, há um claudicante “silencioso”. Por outro lado, mesmo considerando-se as limitações impostas pelos shunts arteriovenosos e/ou calcificações (esclerose da média – Monckenberg), que podem falsamente elevar o ITB (> 1,15 ou 1,30), a tomada da pressão das artérias distais pode estimar o potencial de cicatrização de uma úlcera.2,12,15 As características clínicas do pé diabético – neuropático, isquêmico ou neuroisquêmico – estão resumidas no Quadro 60.2.
Capítulo 60 | Pé Diabético | Avaliação e Tratamento
Quadro 60.2 $BSBDUFSÓTUJDBTEPQÏEJBCÏUJDPOFVSPQÈUJDP JTRVÐNJDPFOFVSPJTRVÐNJDP 1ÏOFVSPQÈUJDP t 2VFOUF CFNQFSGVOEJEP QVMTPTBNQMPT WBTPTEPSTBJTEJMBUBEPT t "OJESPTF QFMFTFDBDPNUFOEÐODJBBSBDIBEVSBTFöTTVSBT t "SDPNÏEJPFMFWBEP NFUBUBSTPTQSPFNJOFOUFT EFEPTFNHBSSBNBSUFMP t «SFBTEFQSFTTÍPQMBOUBSBOPSNBM IJQFSRVFSBUPTF
DBMPTJEBEFT t 4VTDFUÓWFMBBMUFSBÎÜFTBSUJDVMBSFTHSBWFT OFVSPPTUFPBUSPQBUJB$IBSDPU
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Rastreamento do pé em risco
C
A avaliação neurológica básica visa avaliar a integridade de fibras sensitivomotoras grossas (longas) e finas (curtas), descritas no Capítulo 59. O teste de rastreamento mais difundido e recomendado é aquele realizado com monofilamentos, que são instrumentos constituídos de fibras de náilon apoiadas em uma haste.17,18 O monofilamento de 10 g representa o logaritmo (5,07) de 10 vezes a força (em miligramas) necessária para curvá-lo e avalia a SPP; é, portanto, um teste semiquantitativo. Não há evidência comprovada quanto aos locais de aplicação do monofilamento e o Consenso Brasileiro de Complicações Crônicas – 1999 adotou os seguintes locais: 1o, 3o e 5o dedos, bem como a 1a, 3a e 5a cabeças de metatarsos, incluindo orientação de como utilizar o monofilamento.18 No entanto, diante da maior frequência de lesões em antepé, o GTIPD recomenda testar apenas a região plantar do hálux, 1o e 5o metatarsos bilateralmente (Figura 60.9).9,15 Mais recentemente, a Força Tarefa da ADA e da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE) propôs a inclusão da terceira cabeça de metatarso para as áreas de teste com o monofilamento.2
A grande vantagem do monofilamento de 10 g é a alta sensibilidade (86 a 100%). Quando não há SPP associada a um déficit neurológico obtido com a aplicação de escore de disfunção neurológica (EDN), o odds ratio (risco) de ulceração é de 26. McNeely et al.,19 ao analisarem fatores contribuintes independentes de risco de ulceração, demonstraram que a insensibilidade ao monofilamento representa um risco 18 vezes maior, enquanto a alteração dos reflexos aquileus situa-se em torno de 6 vezes. É importante ressaltar alguns cuidados em relação ao monofilamento: ■ o teste não diagnostica ND, mas risco neuropático de ulceração ■ o instrumento requer um “repouso” de 24 h após ser aplicado 10 vezes em 10 pacientes ■ sua acurácia diminui após 500 testes ■ a variação na fabricação tem levado à observação de que muitos monofilamentos apenas empregam 8 g.20 Desta maneira, o uso desse instrumento está sendo revisto como teste de rastreamento. O bioestesiômetro e o neuroestesiômetro têm sido considerados o padrão-ouro para a avaliação do risco de ulceração. Eles quantificam o limiar da sensibilidade vibratória pela amplitude (em volts) do estímulo aplicado. Dados prospectivos mostraram que o limiar > 25 volts determina um risco 7 vezes maior no desenvolvimento de ulceração, com uma incidência de úlceras em torno de 20%.21 Estudo multicêntrico (44 centros dos EUA, Reino Unido e Canadá) comprovou que um incremento de 5 unidades no limiar acarreta aumento de 28% no risco de ulceração.13 A desvantagem desse instrumento é o custo bem mais elevado comparado ao do monofilamento: 1 mil reais contra 10 reais (kit Sorri). Além disso, ele requer fonte elétrica, o que limita o uso a ambientes de maior estrutura, como também pode sofrer alteração na calibragem. Outro estudo prospectivo,22 realizado entre 248 pacientes, atestou que a associação do uso do EDN com a avaliação da pressão plantar anormal apresenta especificidade de 78%. Esse achado ratifica a importância da avaliação biomecânica, quer por meio de técnicas sofisticadas (pedobarografia estática, palmilhas com sensores internos), quer com o uso de plantígrafos (Harris mat e PressureStat, testes semiquantitativos e bem menos onerosos), não só para identificar áreas de maior pressão, mas para auxiliar na confecção de palmilhas com
Figura 60.9 Locais (A) e modo de aplicação (B) do monofilamento.
769
Endocrinologia Clínica
moldes individualizados. O PressureStat tem a vantagem de custar menos, requerer menos tempo para o teste e ser útil para o acompanhamento com a disponibilidade de um cartão de calibração por meio da cor obtida pela carga (Figura 60.10). Ele também possibilita uma abordagem educativa ao mostrar ao paciente a área mais escura, indicativa de maior pressão. Mais recentemente, estudos com ultrassonografia atestaram que a mensuração da espessura da pele sob a cabeça dos metatarsos correlaciona-se inversamente às pressões dinâmicas, sendo um outro meio menos oneroso de obtenção da pressão plantar.2,7,23 O Quadro 60.3 contém os parâmetros recomendados para a coleta de dados clínicos visando ao rastreamento do pé em risco, utilizado pelo Centro de Pé Diabético do Distrito Federal.
Índice inflamatório da ferida ou índice térmico
C
Métodos não invasivos têm sido descritos para diagnosticar e acessar a inflamação, com o intuito de melhorar a detecção e os cuidados de condições agudas, bem como cuidados preventivos da ulceração ou reulceração no pé diabético. A termografia infravermelha na superfície do pé é utilizada para identificar potenciais pontos quentes ou frios em que a inflamação ou isquemia possam estar se desenvolvendo. O exame pode ser suplementado com imagens para determinar o tamanho, a forma e a curvatura da ferida, o que pode ajudar a identificar seu tamanho e sua extensão.1
Quadro 60.3 3BTUSFBNFOUPEPQÏFNSJTDP Primeira visita clínica – em todos os pacientes t %BEPTEFNPHSÈöDPT
t )JTUØSJDPQSÏWJP t 3FNPÎÍPPCSJHBUØSJBEPT calçados t "DIBEPTDMÓOJDPT t %FUFDÎÍPEFOFVSPQBUJB QFSJGÏSJDB
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3FøFYPTBRVJMFVT Palpação dos pulsos $PMPSBÎÍPEBQFMF %FUFSNJOBÎÍPEP*5# ecodopplerNBOVBM
1MBOUÓHSBGPT Harris mat PressureStat
&%/ SFDPNFOEBTFBBQMJDBÎÍPFNOÓWFJTEFNÏEJBPVNBJPSDPNQMFYJEBEF .POPöMBNFOUP CSBTJMFJSP 4PSSJ #BVSV 41
A neuropatia e a inflamação diminuem a cicatrização e esses efeitos podem ser quantificados com a imagem térmica. A temperatura é aferida nas cabeças dos metatarsos e do hálux com o intuito de medir o efeito da atividade metabólica e celular da cicatrização. O progresso da ferida para a cicatrização pode ser determinado pelo cálculo do índice térmico (IT) da ferida, com base no perfil térmico obtido com a termografia infravermelha. Foi proposta uma fórmula para calcular esse índice que, no entanto, ainda precisa ser validada. O uso de técnicas térmicas permanece no campo da pesquisa, mas pode ajudar muito na avaliação e prevenção de úlceras no pé diabético.1
Ulcerações | Classificação, abordagem, novas estratégias, controle da infecção e cirurgia
C
Recentemente, com base no Consenso Internacional sobre Pé Diabético, tem sido recomendado o uso de uma Ficha de Rastreamento (Cartão do Pé). Qualquer achado diferente indica pé em risco de ulceração. Um estudo piloto, contendo a aplicação mais resumida dessa ficha, verificou 23% de insensibilidade ao monofilamento de 10 g, quando aplicado em 55 pacientes em um centro de saúde. Para o rastreamento de dano e risco de ulceração neuropática em uma população, recomenda-se, portanto, o uso desse instrumento em qualquer nível de assistência de baixa, média ou alta complexidade (Figura 60.11). Figura 60.10 Plantígrafos (PressureStat e Harris mat) são úteis para identificar áreas de maior pressão e auxiliar na confecção de palmilhas moldadas individualizadas. O PressureStat (foto) tem a vantagem de custar menos, requerer menos tempo para o teste e ser útil para o seguimento.
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C
Classificação
A definição de úlcera, incluída no glossário do Consenso Internacional, é “lesão espessada que atinge a derme, loca-
Capítulo 60 | Pé Diabético | Avaliação e Tratamento
Figura 60.11 Cartão do Pé, frente (A) e verso (B).
liza-se abaixo do tornozelo e acomete pacientes diabéticos, independentemente de sua duração”. Necrose e gangrena da pele são englobadas como úlceras e gangrena é definida como necrose contínua da pele e de estruturas subjacentes: músculo, tendão, osso, articulação. O tema de classificação de ulcerações tem sido alvo de debates desde o desenvolvimento dos primeiros sistemas propostos por Meggit e Wagner,24 que se tornaram um dos mais adotados, pela aplicabilidade a qualquer tipo de lesão ulcerada, embora não contemple a história natural do pé diabético. Desde então, diversos sistemas têm sido propostos. Os mais recentemente destacados na literatura específica são os propostos pelo grupo de San Antonio (1996, 1998), Macfarlane e Jeffcoate (1999)25 e Foster e Edmonds (2000).26 O sistema de San Antonio envolve vários parâmetros, como profundidade, infecção, isquemia, osteomielite, além de vasta orientação para intervenção cirúrgica e/ou seguimento clínico conservador.5 Também inclui terapia educacional, baseada na história prévia de úlcera, deformidades, neuro-osteoatropatia, bem como testes neurológicos (monofilamento) e vasculares (ITB, pressão sistólica do dedo) dispostos em categorias: ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Categoria 0 – ausência de neuropatia Categoria 1 – neuropatia, sem deformidade Categoria 2 – neuropatia com deformidade Categoria 3 – neuropatia, história de deformidade, Charcot, úlcera, amputação Categoria 4A – neuropatia, deformidade, sem Charcot agudo, lesão pré- ou pós-ulcerada cicatrizada Categoria 4B – Charcot agudo, lesão ulcerada sem infecção Categoria 5 – infecção presente Categoria 6 – úlcera isquêmica com infecção.
As categorias 1, 2 e 3 apresentam, respectivamente, risco de 1,7; 12,1 e 36 para desenvolverem ulceração. Estudos comparativos com o sistema de Wagner realizados em 194 lesões por Oyibo e Armstrong (Malvern e San Antonio, 2000),27 apontam-no com uma previsão melhor do resultado final (amputação), pela inclusão do risco de ulceração de acordo com a categoria clínica. O sistema de Macfarlane e Jeffcoate25 foi denominado S(AD)SAD, por envolver cinco elementos: tamanho (size = area, depth), infecção (sepsis), arteriopatia (arteriopathy) e desnervação (denervation), adotando e adaptando os padrões contidos no sistema de San Antonio. Todavia, há vários pontos que merecem ser avaliados antes de sua validação: falha em definir celulite e osteomielite, doença arterial periférica
(DAP) resumida à palpação de pulsos (sinal eminentemente clínico), e foram omitidos achados como calos, deformidades e edema. O outro sistema em debate, proposto por Foster e Edmonds,26 denomina-se SSS (sistema de estágio simples – simple staging system) e pretende cobrir a história natural do pé diabético e a sua evolução para amputação em 6 estágios. Tem sido testado em âmbito multidisciplinar desde 1999 e preconiza a necessidade de classificar o pé diabético em neuropático ou neuroisquêmico. Ele inclui como principais fatores de risco neuropatia, isquemia, deformidades, calos e edema, além de enfatizar o controle mecânico, microbiológico, metabólico e vascular, bem como a aplicação de terapia educacional. Diante das controvérsias e diversidade existentes no momento, pode-se afirmar que não há um consenso quanto à classificação das úlceras. A impressão exposta e reiterada pelo Grupo de Trabalho Internacional de Pé Diabético é que 2 vertentes emergem diante do problema: a adoção de uma classificação para a prática diária e aquela com fins de pesquisa. Essa posição foi publicada na versão 2003 do Consenso Internacional, ainda sem validação e denominada PEDIS (perfusion, extension, depth, ischaemia, sensation – perfusão, extensão, profundidade, isquemia e sensibilidade). C
Abordagem da úlcera
Além dos cuidados referentes à avaliação do estado geral do paciente, com ênfase no controle metabólico e nutricional, o desbridamento da lesão se impõe e sua amplitude depende das dimensões e da gravidade da ulceração. Geralmente, uma intervenção cirúrgica extensa deve ser realizada em úlceras grandes, com bastante tecido necrótico infectado, pois a demora pode favorecer a disseminação da infecção para os diversos compartimentos do pé, muitas vezes comprometendo as estruturas tendíneas. Vale ressalvar a cautela imposta pela ocorrência de gangrena seca quando o desbridamento está totalmente contraindicado sem uma avaliação vascular prévia. As calosidades com fundo hemorrágico, sobretudo, devem ser removidas para promover drenagem de secreção infecciosa, comum na área mais interna.7,23 Os cuidados locais carecem de formulações sofisticadas ou preparações complexas. De fato, o uso de solução fisiológica com temperatura adequada e sem pressão forte à aplicação é suficiente após a limpeza cirúrgica. Tampouco existe consenso quanto ao uso de pomadas e/ou cremes à base de enzimas, embora sejam muito utilizados diante de excesso de fibrina 771
Endocrinologia Clínica
e/ou úlceras dolorosas que requeiram constantes bloqueios anestésicos. Está em revisão o uso de antibióticos locais e existem controvérsias quanto à aplicação de Povidine®, água oxigenada, permanganato de potássio, particularmente quando há tecido de granulação incipiente, pois promovem a destruição de fibroblastos e o ressecamento tecidual.1,7 As principais recomendações para o cuidado de lesões neuropáticas consistem no alívio da pressão por meio do uso de muletas, bengalas, gesso de contato total ou gesso laminado, além do abandono dos calçados que tenham originado o trauma. O tratamento da infecção, quando há, também deve ser realizado.5 Diante de úlceras neuroisquêmicas, a avaliação da perfusão é de vital importância, notadamente se a lesão não mostrar progresso em 4 a 6 semanas, após a instituição dos cuidados mencionados. Além disso, essas lesões devem ter o potencial de cicatrização determinado previamente, com vistas ao seguimento acurado e à intervenção precoce, no tocante à indicação de revascularização. Os procedimentos básicos, como a tomada do ITB, podem, inclusive, ser realizados pela equipe diabetologista devidamente treinada, com o objetivo de encaminhar adequadamente o paciente à cirurgia vascular. As estimativas de probabilidade de cicatrização, colhidas de vários estudos, são de aproximadamente 80% diante de pressão sistólica do tornozelo igual a 100 mmHg. As pressões aferidas em pododáctilos (sobretudo no hálux) são mais precisas e a estimativa de probabilidade de cicatrização é de 70%, diante de um registro de 30 mmHg. Com a técnica de pressão transcutânea de oxigênio, a estimativa respectiva é de 50% para uma pressão igual a 20 mmHg. Portanto, é essencial registrar uma das modalidades anteriores, diante de um pé com úlcera isquêmica ou neuroisquêmica.7,9,23 Diversos fatores podem contribuir para a falha primária na obtenção da cicatrização das úlceras: ■ ■ ■ ■
alívio inadequado ou insuficiente da descarga desbridamento inadequado tratamento ineficiente da infecção intervenção tardia ou não detecção da insuficiência vascular ■ não aderência do paciente e/ou familiares ao tratamento ■ inexistência de uma abordagem multi- e interdisciplinar (equipe de pé diabético).7,9,23 C
Novas estratégias terapêuticas
Especialmente na última década, surgiram novas opções terapêuticas para as úlceras, comentadas a seguir.
Fatores de crescimento Um grande número de fatores do crescimento para acelerar o processo de cicatrização de feridas crônicas tem sido estudado. Dentre eles destacam-se o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e o fator de crescimento de transformação B1 (TGF-B1), os quais estimulam a quimiotaxia e a proliferação celular. Durante a fase proliferativa da cicatrização, há a participação de outros elementos, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), o fator de crescimento dos fibroblastos (PDGF) e o fator que controla a formação de matriz extracelular e angiogênese (TGF-B). Na fase tardia da cicatrização, esses fatores de crescimento são importantes na remodelação tecidual.7,27,28 O único fator de crescimento aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para uso em úlceras neuropáticas em 772
diabéticos é a becaplermina (Regranex gel®), fator recombinante humano derivado de plaquetas. É uma preparação em gel a 0,01%, de uso tópico, para ser aplicada sobre a ferida e coberta com gaze molhada em solução fisiológica. Estudos de fase III demonstraram que esse produto aumenta em 43% a cicatrização completa da lesão e reduz em 32% o tempo para essa obtenção.29 Não deve ser usada em feridas que cicatrizem por primeira intenção. Recentemente foi relatado um aumento na mortalidade por câncer em pacientes que usaram mais de 3 tubos de becaplermina, quando comparados ao grupo placebo. Por isso, atualmente consta um aviso especial na bula desse medicamento, relatando que não houve aumento da incidência de câncer, mas um incremento 5 vezes maior na mortalidade por câncer em quem usou 3 ou mais tubos desse gel (Ortho-McNeil™, Division of Ortho-McNeil Janssen Pharmaceuticals). Portanto, deve-se avaliar muito cautelosamente o custo-benefício do uso de becaplermina em pacientes portadores de malignidade.
Éster do ácido hialurônico (Hyaff®) Tem sido utilizado recentemente na Europa para promover crescimento e aumento na movimentação dos fibroblastos.7,23 A esterificação do ácido hialurônico o torna mais estável, e no contato com a lesão produz um gel hidrofílico que facilita a cobertura dela, produzindo uma interface tecidual que promove granulação e cicatrização. Em um estudo multicêntrico prospectivo, controlado e randomizado,30 as taxas de curas de úlceras plantares (55% vs. 50%) e dorsais (67% vs. 31%) foram superiores com o Hyaff®, em comparação ao placebo. Além disso, o tempo médio para cicatrização foi menor (77 vs. 57 dias).
Enxertos de pele sintéticos Outra recente opção terapêutica para úlceras neuropáticas é o uso da derme humana (Dermagraft®), confeccionada pela bioengenharia, visando à reposição da pele destruída. É obtida por meio da cultura tridimensional in vitro de fibroblastos da pele do prepúcio de recém-nascidos.31,32 Em dois estudos, com 12 semanas de duração, as taxas de cura das úlceras foram significativamente maiores com o Dermagraft® do que nos grupos-controle, 71,4 vs. 14,3%32 e 30 vs. 18,3%.33 Nenhuma rejeição foi detectada até o momento. Dermagraft® não deve ser usado quando há infecção.32 Mais recentemente, outra modalidade de enxerto sintético foi lançada, o graftskin (Apligraft®), também a partir de bioengenharia. Consiste em um gel de colágeno embebido por fibroblastos e coberto com uma camada superficial de queratinócitos.32 Em um estudo prospectivo e controlado, os resultados obtidos para cicatrização completa foram de 56% e 37% (p < 0,05), para graftskin e placebo, respectivamente.34 Em um outro estudo, esses percentuais foram de 75% e 41%.35 Também recentemente foram demonstradas, em um estudo piloto, a eficácia e a segurança do enxerto com fibroblastos frescos no tratamento das úlceras do pé diabético.36
Vacuum-Assisted Closure Outra abordagem terapêutica para úlceras crônicas de difícil cicatrização é a utilização de pressão negativa, também denominada fechamento da úlcera com ajuda do vácuo ou Vacuum-Assisted Closure (V.A.C.).37,38
Estimulador de colônia de granulócitos A infecção está presente em 20% das úlceras e o paciente diabético sabidamente apresenta problemas nos mecanismos de defesa, especialmente no que se refere aos neutrófilos.28
Capítulo 60 | Pé Diabético | Avaliação e Tratamento
Assim, tem sido estudado o uso do estimulador de colônia de granulócitos (GCSF), o Granulokine®. Trata-se de um fator de crescimento hematopoético que induz a diferenciação terminal e a liberação de neutrófilos da medula óssea. A terapia com GCSF é feita por meio de injeções subcutâneas e está associada à erradicação mais rápida das bactérias patogênicas das úlceras e da celulite, e a menor duração da antibioticoterapia intravenosa, quando comparada com o placebo.39,40
Larvas de moscas Nos últimos anos, tem sido descrito o uso terapêutico de larvas esterilizadas de moscas Lucilia sericata no tratamento de lesões de partes moles e ósseas. As larvas literalmente comem os tecidos necróticos, dificultam o crescimento bacteriano (pela secreção de substâncias que elevam o pH) e estimulam a cicatrização. Usam-se 10 larvas/cm2 de ferida e troca-se o curativo a cada 2 a 3 dias. Alguns acham esse tratamento “repugnante”, mas ele tem se mostrado eficaz.2,41
Terapia com oxigênio hiperbárico (TOH) Embora não constitua um tratamento novo, nem seja indicação consensual para pacientes diabéticos, a terapia com oxigênio hiperbárico (TOH) pode ser considerada para determinadas situações. Entre elas estão incluídas lesões de difícil cicatrização e com perda substancial de tecido, osteomielite refratária, enxerto de pele e transposição de músculos (flapping).42,43 Entretanto, seu emprego deve ser reservado para os casos não responsivos às demais terapias e apenas com uma equipe bastante experiente. Portanto, a TOH não representa uma abordagem de primeira linha e deve-se levar em conta inclusive os riscos referentes a questões respiratórias, cardiovasculares e reações de claustrofobia.
Controle da infecção (antibioticoterapia) Este é outro campo de muita discussão, pois não há um agente determinado e específico para as lesões do pé diabético. Deve-se sempre ter em mente que o uso indiscriminado de antibióticos de última geração em lesões superficiais pode concorrer para agravar as dificuldades atuais relacionadas com a resistência antimicrobiana, observada em vários centros de todo o mundo. Recomendações terapêuticas estão se tornando problemáticas devido ao aumento crescente da incidência dessa resistência. Em geral, a terapia inicial é empírica e deve ser baseada na gravidade da infecção, em dados microbiológicos por meio de cultura recente ou bacterioscopia (Gram). Em paciente sem tratamento prévio com antibiótico, com lesão classificada como leve (sinais de inflamação, celulite < 2,0 cm ao redor da úlcera e infecção limitada à pele e tecido subcutâneo superficial), a cobertura deve ser direcionada ao estreptococo do grupo A e ao Staphylococcus aureus. Nessa situação, cefalosporinas de primeira geração, penicilinas, clindamicina ou sulfametoxazol/trimetoprima são utilizados por 1 a 2 semanas por via oral. Nas lesões classificadas como moderadas (sinais de inflamação, celulite > 2,0 cm, linfangite, abscesso profundo, envolvendo músculo, tendão e osso), a cobertura antimicrobiana deverá ter atividade contra cocos gram-positivos, bactérias gram-negativas e anaeróbias, podendo-se optar por tratamento intravenoso ou oral, dependendo do quadro clínico do paciente, por 2 a 4 semanas. As opções terapêuticas incluem ampicilina/sulbactam, cefalosporina de terceira/quarta geração associada a clindamicina, piperacilina/tazobactam, ertapeném e levofloxacino associado a clindamicina. Em pacientes com lesões classificadas como graves, além de apresentarem
as lesões descritas anteriormente, há instabilidade hemodinâmica e metabólica. Nessas situações, a terapia empírica inicial deve ser intravenosa e com ampla cobertura antimicrobiana, por exemplo, carbapeném (imipeném associado à cilastatina ou meropeném) ou piperacilina/tazobactam, associados a linezolida, vancomicina ou teicoplanina.9,28,44–48 Embora os anaeróbios sejam isolados com frequência nas infecções graves, são menos comuns nas leves e moderadas. Nas lesões crônicas, há predominância de flora polimicrobiana, incluindo enterococo, enterobactérias, P. aeruginosa e outros bacilos gram-negativos não fermentadores. É importante ressaltar que bactérias gram-negativas como Serratia, Acinetobacter, Citrobacter e Pseudomonas podem causar infecções devastadoras e, quando identificadas, não devem ser menosprezadas como meras colonizadoras da pele. A infecção não é considerada um fator causal, mas complicador da úlcera. Além disso, o antibiótico isoladamente não trata a infecção. Entretanto, o regime do tratamento definitivo deve ser considerado de acordo com os resultados da cultura e do teste de sensibilidade aos antibióticos. A cultura deve ser efetuada a partir de fragmento de tecido ou de material obtido da base da úlcera por ocasião do primeiro desbridamento. O material analisado deve ser encaminhado para o laboratório de microbiologia como também para pesquisa de piócitos por meio da histopatologia. A revisão da terapia é efetuada após o resultado da cultura, não sendo imperiosa a mudança terapêutica se tiver havido uma resposta satisfatória àquela aplicada inicialmente.9,23,44,47,49 Infelizmente, a multirresistência bacteriana é um fato comum em vários serviços. Dentre os fatores de risco para o desenvolvimento de resistência bacteriana destacam-se: história prévia de hospitalização, procedimentos cirúrgicos e, especialmente, terapia prolongada com antibiótico de amplo espectro, os quais podem favorecer a colonização por bactérias resistentes (p. ex., enterococo resistente à vancomicina, S. aureus resistente à oxacilina, Klebsiella spp. produtoras de betalactamase de espectro ampliado) ou estar relacionados com o processo infeccioso. Na ocorrência de estafilococos multirresistentes (oxacilinaresistentes), as substâncias empregadas são vancomicina ou teicoplanina ou quinupristina/dalfopristina (parenteral) ou linezolida (disponível para uso parenteral e oral). É recomendável a discussão com especialista da área (infectologista), particularmente se houver resistência intermediária aos glicopeptídios (vancomicina e teicoplanina).44,47,48 O Quadro 60.4 contém sugestões de terapia antimicrobiana para o tratamento da infecção do pé diabético.
Quadro 60.4 "OUJCJØUJDPTEJBOUFEFJOGFDÎÍPEPQÏEJBCÏUJDP Gravidade da infecção
Tipos de antibióticos
-FWF
$FGBESPYJMB DMJOEBNJDJOB BNPYJDJMJOBDMBWVMBOBUP TVMGBNFUPYB[PMUSJNFUPQSJNB 70
$MJOEBNJDJOB DJQSPøPYBDJOP $MJOEBNJDJOB DFGBMPTQPSJOBEFaHFSBÎÍP "NQJDJMJOBTVMCBDUBN 1JQFSBDJMJOBUB[PCBDUBN &SUBQFOÏN -FWPøPYBDJOPBTTPDJBEPBDMJOEBNJDJOB WJBQBSFOUFSBM
1JQFSBDJMJOBUB[PCBDUBNPVJNJQFOÏNPVNFSPQFOÏN BTTPDJBEPBMJOF[PMJEBPVWBODPNJDJOBPV UFJDPQMBOJOB
.PEFSBEB
(SBWF
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Endocrinologia Clínica
Cirurgia O tratamento cirúrgico pode ser classificado como curativo ou ablativo. O primeiro visa proporcionar a cura de uma úlcera que não cicatrizou pelo tratamento clínico. Os procedimentos curativos são aqueles usados para ressecar ossos e/ou juntas infectadas como uma alternativa à amputação do pé (p. ex., exostectomia, artroplastia digital, ressecções da cabeça de metatarsos, ressecções de articulações, calcanectomia parcial etc.). A cirurgia ablativa geralmente está indicada diante de gangrenas ou úlceras associadas à osteomielite (Figura 60.12), com remoção de todos os tecidos necróticos e infectados.5
Osteomielite
C
A osteomielite do pé diabético (Figura 60.13) pode ser adquirida por três vias: hematogênica, por contiguidade a um foco infeccioso (a maioria dos casos) ou por uma ferida penetrante. Representa uma complicação grave do processo infeccioso em cerca de 30 a 60% das infecções moderadas a graves e, não raramente, pode resultar em amputação.50,51 C
Figura 60.13 Úlcera neuropática com descarga purulenta na base do primeiro pododáctilo, associada a osteomielite da cabeça do primeiro metatarso.
Diagnóstico
Diagnosticar osteomielite em diabéticos com infecções nos pés pode ser uma tarefa difícil. Para um adequado diagnóstico são necessários uma cuidadosa avaliação clínica e outros exames, comentados a seguir.
Avaliação clínica Deve-se avaliar o período de acometimento, o tempo de existência da úlcera, bem como sua localização. A existência de úlcera sobre alguma proeminência óssea, exposição óssea ou infecção aumenta o risco de osteomielite. Existe um aspecto clínico muito característico, denominado dedo em salsicha, que é um dedo edemaciado, de coloração vermelhoamarronzada, podendo ou não apresentar um orifício de drenagem de pus.50,51
Radiografia simples A realização de radiografia simples (RxS) seriada do pé está prontamente indicada como método diagnóstico inicial que deve ser repetido após 10 a 21 dias, se persistir a suspeita de comprometimento ósseo. Na osteomielite observam-se osteopenia focal, erosões corticais, reação perióstea e, nos casos mais graves, destruição óssea com sequestro (Figura 60.14). Convém salientar que a lesão lítica característica da osteomielite não é visível à RxS até que 30 a 50% do osso mineral seja removido.50,51 Em um estudo,52 esse exame teve sensibilidade de 67%, especificidade de 40% e acurácia de 50% no diagnóstico precoce da osteomielite. A despeito desses baixos índices, a RxS tem alto valor preditivo positivo e fornece informações úteis a baixo custo.50,51
Figura 60.12 Gangrena no segundo pododáctilo (A), com resposta satisfatória ao tratamento cirúrgico (B).
774
Capítulo 60 | Pé Diabético | Avaliação e Tratamento
Figura 60.15 A sondagem óssea tem sensibilidade de 66% e especificidade de 85% no diagnóstico da osteomielite.
Cintilografia óssea
Figura 60.14 Destruição óssea causada por osteomielite (seta).
Sondagem óssea Trata-se de uma ferramenta diagnóstica simples e barata. Consiste na palpação do osso por meio de uma sonda de aço inoxidável estéril, através da úlcera (Figura 60.15). Caso se consiga tocar o osso com a sonda, isso implica alta probabilidade de osteomielite. Na experiência de alguns autores,53 esse procedimento tem sensibilidade de 66% e especificidade de 85%.
Entre as técnicas disponíveis, a cintilografia com bisfosfonato marcado com tecnécio (99Tc) é a mais utilizada e a mais simples, enquanto as cintilografias com citrato de gálio 67 (67Ga) (Figura 60.16) ou com leucócitos marcados com índio 111 (111In) ou Tc-99m-HMPAO são mais específicas, porém muito mais caras.2,7 Em um estudo,54 a cintilografia com leucócitos marcados com 111In teve sensibilidade de 100%, especificidade de 70% e acurácia de 86%. Uma revisão da literatura revelou sensibilidade e especificidade de 81% e 69%, respectivamente, com o exame com 67Ga.55 Os estudos cintilográficos não tornam possível a distinção com a neuroartropatia de Charcot aguda quando ela acompanha uma lesão ulcerada. Devem ser considerados quando a radiografia simples for inconclusiva.2,7
Ultrassonografia de alta resolução Estudos recentes têm enaltecido a importância da ultrassonografia (US) como opção diagnóstica para a osteomielite, com uma sensibilidade de 79% e especificidade de 80%. É mais
Figura 60.16 Cintilografia com gálio 67, mostrando captação aumentada do traçador no primeiro pododáctilo esquerdo, devido à osteomielite aguda (seta).
775
Endocrinologia Clínica
sensível que a radiografia simples e tem sensibilidade/especificidade comparáveis às da cintilografia, com a vantagem de ser mais prática, mais barata e mais facilmente disponível. Pode, portanto, ser utilizada como teste de rastreamento.56,57
Ressonância magnética A ressonância magnética (RM) é o melhor exame de imagem não invasivo para o diagnóstico da osteomielite. Tem como principais limitações a infecção cortical inicial (que pode passar despercebida), além do edema de medula óssea e a neuroartropatia de Charcot, que podem gerar resultados falso-positivos.50,51 Uma revisão sistemática da literatura sobre o uso da RM no diagnóstico da osteomielite em diferentes sítios mostrou sensibilidade, especificidade e acurácia médias de 91% (variação de 76 a 100%), 82% (65 a 96%) e 88% (71 a 97%), respectivamente (Quadro 60.5).58
Tomografia com emissão de pósitrons Estudos preliminares mostram que a tomografia por emissão de pósitrons (PET), utilizando como radiotraçador a deoxi2-D glicose marcada com flúor-18 (18FDG-PET), tem elevada acurácia no diagnóstico da osteomielite.57 Em comparação à RM apresenta a vantagem de poder ser usada em indivíduos com implante metálico e, principalmente, fazer a distinção entre osteomielite e neuroartropatia de Charcot. Além disso, no tocante às partes moles, distingue as lesões inflamatórias das infecciosas.59,60
Biopsia óssea Nos casos de maior dúvida, a biopsia óssea ainda constitui o padrão-ouro para o diagnóstico de osteomielite.50,51 Contudo, poucos estudos têm utilizado essa metodologia para avaliação de testes diagnósticos ou resultados de intervenção clínica. C
Tratamento
Ainda existem discussões se o tratamento da osteomielite deve ser conservador ou imediatamente cirúrgico, estando essa decisão baseada na extensão do comprometimento ósseo. A duração da antibioticoterapia também depende do tipo de intervenção cirúrgica realizada: 5 a 7 dias para ressecção óssea total e até um mínimo de 12 semanas em caso de ressecção parcial ou apenas tratamento clínico. A clindamicina, associada ou não a uma quinolona (ciprofloxacino ou levofloxacino), é recomendada pela excelente penetração óssea e possibilidade de uso oral a longo prazo.7,23,44,49 Dois estudos publicados recentemente referendam o tratamento não cirúrgico da osteomielite, apresentando percentuais de remissão de 82,3%61 e 64%62 apenas com o uso de antibióticos.
Prevenção do pé diabético e suas complicações
C
A terapia educacional aplicada aos profissionais de saúde, pacientes e familiares é a grande arma para a prevenção do pé diabético e suas complicações. Dados obtidos de grupos controlados demonstraram que uma hora de educação resulta em uma redução de 70% nas taxas de amputações em um período de 2 anos. Por outro lado, os profissionais de saúde envolvidos no cuidado do diabetes devem receber informação e treinamento para mais bem abordar os pacientes, uma vez que estes devem ser acompanhados por toda a vida. Estudos em Liverpool mostraram que cuidados podiátricos básicos e exames regulares reduzem o risco de ulceração em 58%. Além disso, a organização dos cuidados a partir da implantação de equipes multiprofissionais tem mostrado, em vários estudos, uma diminuição entre 50 e 80% nas taxas de amputações.63–65 No Brasil, dados do Centro de Pé Diabético do Distrito Federal (DF) atestam essa experiência, com uma tendência à redução nas amputações superior a 77% no período de 1992-2002.66–68 Na Europa e nos EUA, a formação dos podiatras é de nível superior, sendo necessários de 3 a 6 anos para a conclusão do curso. Uma das soluções encontradas no meio médico para suplantar a problemática da inexistência de podiatras tem sido o treinamento da enfermagem para realizar os cuidados específicos básicos (desbridamentos leves, remoção de calos, curativos, cuidados das unhas) sob a supervisão ou juntamente com profissionais médicos integrantes da equipe. Além disso, todo o enfoque educativo, terapêutico e preventivo, que são as bases do Projeto Salvando o Pé Diabético, no DF (Brasília), tem sido reproduzido por meio de workshops em todo o país, estimando-se a implantação de 59 ambulatórios de pé diabético e de um Centro de Pé Diabético integrado à Oficina de Órtese e Prótese no Brasil. Atualmente, as linhas de treinamento adotadas pelo Projeto, que têm o apoio da Sociedade Brasileira de Diabetes e do Ministério da Saúde, estão sendo aplicadas na Índia e China. Por outro lado, a integração entre Fisiatras, Ortesistas e Protesistas no DF resultou em um aumento significativo (456%) na distribuição gratuita de palmilhas, no período de 1999-2002. Ressalte-se que a eficácia de calçados terapêuticos na prevenção da ulceração vem sendo relatada há décadas e foi ratificada em um estudo recente.69 Embora a distribuição de calçados pelo Sistema Único de Saúde (SUS) ainda não esteja disponível, a recomendação de sua confecção está contida no Quadro 60.6.
Quadro 60.6 Prescrição de calçados. Quadro 60.5 &YBNFTEFJNBHFNQBSBEJBHOØTUJDPEB PTUFPNJFMJUFEPQÏEJBCÏUJDP
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776
Sensibilidade
Especificidade
67%
69%
79%
Risco
Calçado terapêutico*
/FVSPQBUJBBVTFOUF /FVSPQBUJBQSFTFOUF /FVSPQBUJBDPNEFGPSNJEBEFT FPVQSPFNJOÐODJBTFPV $IBSDPUFPVQSFTTÍPQMBOUBS BOPSNBMFPVJTRVFNJB ÁMDFSBFPVBNQVUBÎÍPQSÏWJBT
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Capítulo 60 | Pé Diabético | Avaliação e Tratamento
Quadro 60.7 $MBTTJöDBÎÍPEPSJTDPFTFHVJNFOUPDMÓOJDPGPSÎBUBSFGBo"%"""$& Categoria do risco
Definição
Recomendação de tratamento
Seguimento sugerido
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A recomendação para a formação de uma equipe básica para o cuidado do pé diabético envolve, portanto, endocrinologista, enfermeiros, fisiatra e ortesista (para confecção de palmilhas, outras órteses, sapatos especiais), cirurgião vascular, assistente social e psicólogo/psiquiatra. Outras disciplinas, como Ortopedia, Dermatologia e Fisioterapia têm papel de suporte igualmente importante. É relevante ressaltar que uma ligação estreita com as equipes básicas (clínicos gerais e enfermagem) é essencial para que se estabeleça um sistema de referência e contrarreferência de boa resolutividade, recomendando-se um acompanhamento com base na classificação do risco, que norteia a intervenção requerida (Quadro 60.7). Com base em uma abordagem multidisciplinar, são fundamentais a identificação precoce dos pacientes, o acompanhamento clínico de acordo com o risco encontrado, o exame clínico a cada visita, a educação continuada e a avaliação anual. No Quadro 60.8 estão listados o que se convencionou denominar Os 12 mandamentos do pé diabético.
zação da úlcera.70 MRE0094, um gel desenvolvido pela King Pharmaceuticals para uso tópico, também tem se mostrado efetivo em estudos de fase II.70 A lactoferrina humana é uma proteína de ligação do ferro não heme encontrada nos neutrófilos, no soro e em secreções exócrinas. A secreção pelos queratinócitos de TNF-A e IL-1b tem efeito proinflamatório e é inibida pela lactoferrina. Em modelos animais, a lactoferrina recombinante pareceu ser efetiva na cura da ferida.70 Entretanto, em estudos clínicos, uma forma sintética desse agente (talactoferrina) apenas propiciou uma tendência benéfica, mas não significativa.72 A expressão de TNF-A está aumentada em úlceras crônicas não cicatrizadas e pode ser importante em úlceras diabéticas. O tratamento com anticorpo anti-TNF-A foi descrito como sendo capaz de melhorar úlceras experimentais no camundongo ob/ob.73
Referências bibliográficas
C
Novas perspectivas de tratamento
C
Vários medicamentos estão sendo desenvolvidos para o tratamento das úlceras crônicas. Nesse contexto, a aplicação tópica de doxiciclina,70 um peptídio da trombina, crisalina,71 e agonistas tópicos da adenosina podem ser úteis na cicatri-
Quadro 60.8 0TNBOEBNFOUPTEPQÏEJBCÏUJDP t /ÍPBOEBSEFTDBMÎP t /ÍPDPMPDBSPTQÏTEFNPMIPFNÈHVBRVFOUF OFNVTBSDPNQSFTTBTRVFOUFT t $PSUBSBTVOIBTEFGPSNBSFUB t /ÍPVTBSDBMÎBEPTBQFSUBEPT EFCJDPöOP DPNTPMBEVSBPVUJSBTFOUSFPTEFEPT t /ÍPVTBSSFNÏEJPTQBSBDBMPT OFNDPSUÈMPTDPNRVBMRVFSPCKFUP DBMPTEFWFNTFS USBUBEPTQPSVNQSPöTTJPOBMEFTBÞEF t /ÍPVTBSDSFNFTIJESBUBOUFTFOUSFPTEFEPT t "QØTPCBOIP FOYVHBSCFNPTQÏT JODMVTJWFFOUSFPTEFEPT t *OTQFDJPOBSPJOUFSJPSEPTDBMÎBEPT BOUFTEFVTÈMPT t "QFOBTVTBSTBQBUPTDPNNFJBT USPDBOEPBTEJBSJBNFOUF t 6TBSNFJBTDPNDPTUVSBQBSBGPSBPV EFQSFGFSÐODJB TFNDPTUVSBT t &YBNJOBSPTQÏTEJBSJBNFOUFFQSPDVSBSVNTFSWJÎPEFTBÞEFRVBOEPQFSDFCFS CPMIBT GFSJEBT JODIBÎÍPPVNVEBOÎBOBDPSEPTQÏT t 0TQÏTEPEJBCÏUJDPEFWFNTFSFYBNJOBEPTSFHVMBSNFOUFQPSVNQSPöTTJPOBMEF TBÞEF
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61
Emergências em Diabetes Alberto José S. Ramos, Fábio Rogério Trujilho, Marisa Helena C. Coral, Alberto José C. Ramos, Luiz Antônio de Araújo e Lucio Vilar
Crises hiperglicêmicas
C C
Introdução
As chamadas “crises hiperglicêmicas” englobam a cetoacidose diabética (CAD) e o estado hiperglicêmico hiperosmolar (EHH), os quais representam as duas complicações agudas mais graves do diabetes mellitus (DM). A CAD e o EHH continuam a ser importantes causas de morbimortalidade, apesar dos grandes avanços na compreensão da sua patogênese e de uma concordância mais uniforme sobre seu diagnóstico e seu tratamento.1,2 O EHH é consequente a um déficit relativo de insulina que, em último caso, pode levar a hiperglicemia significativa, desidratação e hiperosmolalidade. Por outro lado, na CAD, a deficiência de insulina é mais intensa, ocorrendo, ainda, a produção de corpos cetônicos e acidose metabólica.3,4 Embora a CAD ocorra prioritariamente no DM tipo 1 (DM1), acontece também no DM tipo 2 (DM2). Em contrapartida, o EHH manifesta-se quase que exclusivamente no DM2, predominando em idosos.5 Tradicionalmente, o EHH e a CAD têm sido descritos como entidades distintas. No entanto, cerca de um terço dos pacientes apresentam características de ambas as condições.6 Alguns sinônimos para o EHH são as expressões “estado hiperglicêmico hiperosmolar não cetótico”, “coma hiperglicêmico hiperosmolar não cetótico e “coma hiperosmolar”.7,8 No entanto, a denominação “estado hiperglicêmico hiperosmolar” tem sido preferida pela
Endocrinologia Clínica
C
Epidemiologia
Apesar dos avanços no conhecimento do DM1 e das novas tecnologias, tanto de equipamentos quanto de insulinas modificadas (análogos insulínicos), a incidência da CAD permanece inaceitavelmente alta, sobretudo em pacientes que estão iniciando o quadro de DM1.23 A taxa de incidência anual de CAD estimada a partir de estudos populacionais americanos varia de 4,6 a 8 episódios por 1.000 pacientes com diabetes.5,6 Estudos epidemiológicos recentes indicam que a frequência de hospitalização por CAD está aumentando nos EUA nas últimas duas décadas e em uma proporção talvez superior ao aumento global do número de casos de DM.10 Entre 1996 e 2006, esse aumento foi de 35% e um total de 136.510 casos tiveram o diagnóstico primário de CAD em 2006.16 A maioria dos pacientes (56%) estava na faixa entre 18 e 44 anos; 24% entre 45 e 65 anos; e apenas 18% tinham idade < 18 anos.16 Atualmente nos EUA, a CAD aparece em 4 a 9% de todos os resumos de alta hospitalar entre os pacientes com diabetes6 e isso implica um custo estimado em 2,4 bilhões de dólares por ano.10,16 A exata incidência do EHH não está estabelecida, mas se estima que a taxa de hospitalizações por EHS seja menor do que aquela devido à CAD e que represente menos de 1% de todas as admissões de diabéticos.4–6,10 Apesar de ser a principal causa de morte e incapacidade em crianças com DM1, a taxa de mortalidade da CAD vem caindo nas últimas duas a três décadas.6,10,24 Nos EUA, a taxa ajustada diminuiu de 32 óbitos por 100.000 pessoas com diabetes para 20/100.000 entre 1980 e 2001 (queda de 22%) (Figura 61.1).6,26 Antes da disponibilidade da insulina, essa mortalidade era > 90%.7 Atualmente, em diversos relatos, a mortalidade na CAD tem variado entre 1,2 e 9% (em geral, < 5%),7,11,24 enquanto a do EHH permanece significativamente maior (10 a 50%; em geral, 5 a 20%), provavelmente por acometer pessoas mais idosas com comorbidades (em especial, cardiovasculares).5,6,8,24 Idade, grau de desidratação, instabilidade hemodinâmica, causas precipitantes e grau de consciência são possíveis preditores de um resultado fatal.5,6,21,25 780
50
Dados brutos refinados Ajustada à idade
45 40 Taxa (por 100.000)
maioria dos autores e será adotada neste capítulo, considerando que: (1) pequenos graus de cetose podem ocorrer no EHH; e (2) coma somente ocorre em cerca de 30 a 50% dos pacientes, enquanto nos demais há graus variados do nível de consciência (sonolência, obnubilação e torpor).6,9 A CAD pode ser a manifestação inicial do DM1 em até 30 adultos e em 15 a 67% das crianças e dos adolescentes afetados pela adoença.10–13 Trata-se da principal causa de óbito em jovens com DM1.10,14 A CAD costuma ser considerada como pouco frequente no DM2, geralmente surgindo em situações de estresse intenso, tais como infecções graves, infarto agudo do miocárdio (IAM), acidente vascular cerebral (AVC) etc.10,14,15 No entanto, dados dos Estados Unidos (EUA) mostram que 30% dos casos nesse país ocorrem em indivíduos com DM2.16–20 O EHH cursa com elevada taxa de mortalidade e manifesta-se por marcante elevação da glicemia, hiperosmolalidade e pouca ou nenhuma cetose.10,21 Embora predomine em idosos, o EHH pode ser observado em qualquer grupo etário.8 De fato, ultimamente, ele tem também sido descrito em crianças e adolescentes com DM2.22 Com o grande aumento na prevalência de DM2 e o envelhecimento da população, o EHH tende a ser encontrado mais frequentemente.
35 30 25 20 15 10 5 0 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 Anos
Figura 61.1 Taxa de mortalidade na CAD entre 1980 e 2001 nos EUA. Adaptada da Ref. 24.
C
Fatores precipitantes
Os dois principais fatores precipitantes da CAD e do EHH são infecções e uso inadequado de insulina (p. ex., omissão da aplicação ou descontinuação da medicamento).3,6,25 Os processos infecciosos mais frequentes são pneumonia e infecções do trato urinário, que respondem por 30 a 50% dos casos.14 Outros fatores precipitantes são IAM, AVC e pancreatite, bem como o uso de medicamentos, álcool em excesso e drogas ilícitas (Quadro 61.1).3–7,10 Em pacientes jovens, sobretudo adolescentes do sexo feminino, problemas psicológicos associados a distúrbios alimentares podem ser um fator contribuinte em cerca de 20% dos casos de CAD recorrente.10 Alguns estudos revelaram um maior risco de CAD em pacientes em uso de bomba de insulina, em comparação àqueles que empregavam seringas ou canetas.26 Acredita-se que possíveis defeitos na bomba ou seu uso incorreto rapidamente baixariam os níveis circulantes de insulina.5 Com a melhora da tecnologia e da educação dos pacientes, esse problema tende a ser minimizado.2,10 Por interferirem na ação e/ou secreção de insulina, diversos fármacos (p. ex., tiazídicos, glicocorticoides, fenitoína, agentes simpaticomiméticos, pentamidina etc.) podem desencadear CAD ou EHH.5,6,10 Hiperglicemia e quadros de CAD e EHH têm sido igualmente relatados em pacientes submetidos ao uso de L-asparaginase para o tratamento da leucemia linfoblástica
Quadro 61.1 Fatores precipitantes da CAD e do EHH. Tratamento inadequado: interrupção da administração da insulina ou de hipoglicemiantes orais; omissão da aplicação da insulina; mau funcionamento da bomba de infusão de insulina Doenças agudas: infecções (pulmonar, trato urinário, influenza), IAM, AVC, hemorragia gastrintestinal, queimaduras, pancreatite Distúrbios endócrinos: hipertireoidismo, feocromocitoma, síndrome de Cushing, acromegalia e diabetes gestacional Fármacos: glicocorticoides, agonistas adrenérgicos, fenitoína, betabloqueadores, clortalidona, diazóxido, pentamidina, inibidores de protease, antipsicóticos atípicos (aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina e risperidona) etc. Substâncias: álcool (consumo excessivo); ecstasy; cocaína; maconha; cetamina etc. Desidratação: oferta inadequada de água, uremia, diálise, diarreia, sauna etc. Outros: ingestão excessiva de refrigerantes ou líquidos contendo açúcar IAM = infarto agudo do miocárdio; AVC = acidente vascular cerebral.
Capítulo 61 | Emergências em Diabetes
aguda.27 Nos últimos anos tem havido um crescente número de relatos de casos de CAD e EHH (alguns fatais), secundários ao uso de antipsicóticos atípicos, como aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina e risperidona.2,8,28–30 Supõe-se que esses fármacos atuem induzindo resistência à insulina, como também por ação direta na função da célula B.2,30 De acordo com alguns estudos, drogas ilícitas poderiam também predispor a CAD ou EHH. Entre elas se incluem maconha, cocaína, ecstasy e heroína.10,14,30–32 O EHH e, sobretudo, a CAD podem também ocorrer em casos de diabetes secundário a distúrbios endócrinos (acromegalia, feocromocitoma, hipertireoidismo, síndrome de Cushing etc.),33–39 pancreatite,14 e consumo excessivo de álcool.6 CAD é uma rara complicação do diabetes gestacional.40 Convém relatar que EHH e CAD são frequentemente encontrados em pacientes sem diagnóstico prévio de diabetes.5,6,10 Dados recentes de países europeus mostram que 26 a 38% das crianças e adolescentes tiveram a CAD como manifestação inicial do DM1.12,24,41,42 Em estudo multicêntrico brasileiro, esse percentual foi de 42%.3 Crianças com idade < 2 anos apresentam maior risco de desenvolver CAD; nesse grupo, sua incidência chegou a 71% em um estudo recente.41 Em muitos portadores de DM1 ou DM2, não se consegue identificar um fator precipitante para CAD e EHH.5,6,10 Nesse contexto, ultimamente tem sido relatado um crescente número de casos de jovens, em sua maioria negros ou hispânicos e obesos, que têm CAD, sem aparente fator precipitante, como forma de apresentação inicial do DM, mas evoluem de modo atípico e alguns meses após conseguem ser adequadamente tratados com hipoglicemiantes orais ou, eventualmente, apenas com dieta.17–19 Esses indivíduos têm pesquisa negativa para autoanticorpos anti-GAD, anti-IA2 e anti-insulina, porém antígenos HLA classe II DRB1*03 e/ou DRB1*04 estão frequentemente presentes.17–19 Essa variante de diabetes já foi chamada de diabetes atípico, diabetes tipo 1,5, diabetes flatbush e, mais recentemente, diabetes tipo 2 com tendência à cetose.17,20
Patogênese
C
Hiperglicemia
A hiperglicemia na CAD é o resultado de três eventos: (a) aumento da gliconeogênese, (b) glicogenólise aumentada, e (c) menor utilização da glicose por fígado, músculos e adipócitos.6,14 A diminuição da insulina e a elevação dos níveis de cortisol também resultam em diminuição da síntese de proteínas e proteólise elevada com aumento da produção de aminoácidos (alanina e glutamina), os quais, juntamente com os ácidos graxos livres (AGL) liberados dos adipócitos, servem de substrato para a gliconeogênese.14,43 O aumento dos níveis de glucagon, catecolaminas e cortisol, associado à insulinopenia, estimula as enzimas gliconeogênicas, especialmente a fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK). O comprometimento da função renal pela desidratação contribui para a agravar a hiperglicemia (Figuras 61.2 e 61.3).6,44–46 C
Cetonemia
A combinação de insulinopenia e excesso de catecolaminas propicia aumento do catabolismo do tecido adiposo (lipólise) com produção excessiva de AGL e glicerol, os quais, no fígado, serão oxidados em corpos cetônicos. A diminuição da metabolização periférica desses últimos também contribui para aumentar a hipercetonemia e a acidose metabólica. A deficiência de insulina também possibilita o desdobramento do tecido adiposo, com aumento da disponibilidade da carnitina e aumento da atividade do sistema carnitina aciltransferase (CAT). O excesso de glucacon, por sua vez, potencializa a cetogênese hepática e aumenta os níveis de CAT. Com o agravamento do quadro, acumulam-se os corpos cetônicos e a acidose metabólica se instala. O aumento da paCO2 estimula os centros respiratórios, provocando uma respiração rápida e profunda – respiração de Kussmaul (Figura 61.2).43,44,46 C
Acidose metabólica
A CAD tipicamente se caracteriza pela acidose metabólica com anion gap elevado, a qual resulta do acúmulo de cetoácidos.5,20,30
C
C
A patogênese da CAD e do EHH, apesar de intensamente estudada, ainda apresenta muitos aspectos que não foram elucidados. Os defeitos subjacentes na CAD e EHH são: (1) deficiência absoluta ou relativa de insulina (CAD) ou ação ineficaz da insulina no EHH, (2) níveis elevados de hormônios contrarreguladores: glucagon, catecolaminas, cortisol e hormônio de crescimento, o que resulta em aumento da produção hepática de glicose e diminuição da utilização de glicose nos tecidos periféricos, (3) desidratação e anormalidades eletrolíticas, principalmente em razão da diurese osmótica causada pela glicosúria.6,10,14,43,44 Para efeito didático, o processo está sumarizado nas Figuras 61.2 e 61.3.
Sabe-se menos sobre a patogênese do EHH do que a da CAD. Aparentemente, os níveis circulantes de insulina são suficientes para prevenir a lipólise e, consequentemente, a cetogênese, mas inadequados para propiciar a utilização de glicose.6,10,14 A quantidade de insulina necessária para suprimir a lipólise é um décimo menor do que a requerida para estimular a utilização periférica de glicose.6,10 Além disso, é possível que no EHH ocorra menor aumento nos hormônios contrarregulatórios.6
Estado hiperosmolar hiperglicêmico
Diagnóstico
C C
Cetoacidose diabética
A CAD caracteriza-se pela tríade bioquímica de hiperglicemia, cetonemia e acidose metabólica com hiato iônico (anion gap) alto.31,34
C
Aspectos clínicos
A CAD evolui rapidamente dentro de poucas horas após o(s) evento(s) precipitante(s).5,14 A maioria dos pacientes com CAD 781
Endocrinologia Clínica Deficiência absoluta de insulina
Lipólise
Síntese proteica
AGL para o fígado
++
Oferta de acetil-CoA
Uso de glicose
Cetogênese
Cetoacidose
Vômitos
Deficiência relativa de insulina
Hormônios contrarregulares
Cetogênese ausente ou mínima
Proteólise
Substratos da gliconeogênese
Gliconeogênese
Glicogenólise
Hiperglicemia
Respiração de Kussmaul
Glicosúria (diurese osmótica)
Polidipsia
Perda de água e eletrólitos
Hiperglicemia
Desidratação
Função normal
++++
Hiperosmolaridade EHH CAD
Figura 61.2 Patogênese da CAD e do EHH. Adaptada das Ref. 6 e 10.
relatam um aumento progressivo e relativamente rápido dos sinais de descompensação do diabetes (principalmente poliúria e polidipsia) nas últimas 24 h. Ao exame físico são comuns sinais de desidratação, como mucosa bucal seca, olhos fundos, turgor da pele diminuído, taquicardia, hipotensão e, nos casos mais graves, choque. Respiração de Kussmaul, hálito cetônico, náuseas, vômito e dor abdominal também podem ocorrer. 5,6,14 Pacientes em uso de dispositivos de infusão contínua de insulina podem apresentar evolução mais rápida dos sintomas, uma vez que, nesses casos, se a bomba para de funcionar, ocorre deficiência quase imediata de insulina em razão de sua depuração tornar-se mais rápida.4,6,10,14 Dor abdominal é um sintoma frequente na CAD, e pode simular abdome agudo em 50 a 75% dos casos. Ela pode resultar da cetose ou eventualmente ser decorrente de alguma afecção abdominal que pode, inclusive, causar a CAD.10,14 Em geral, pacientes que apresentam CAD leve (bicarbonato >15 mEq/L) não têm dor abdominal. Nesses casos, sua presença deve alertar o médico para a possibilidade de um quadro abdominal associado.5 Os pacientes com CAD se mostram eutérmicos ou com leve hipotermia, mesmo quando há um quadro infeccioso. 782
Esse achado pode resultar da vasodilatação que acompanha a acidose metabólica.5,6,14 Na CAD, o nível de consciência varia de estado de alerta pleno a coma profundo. Ainda é controversa a causa do coma;10,47 contudo, a maioria dos autores defende a relação entre a intensidade do coma e a intensidade da elevação da osmolalidade plasmática (POsm).56,10,14,48 Em geral, coma só ocorre quando a POsm excede 320 mOsm/L, por isso ele é bem mais frequente no EHH do que na CAD (Figura 61.4).6,10 Coma com valores baixos da POsm deve alertar o médico para a pesquisa de outras causas para o quadro neurológico (p. ex., meningite, AVC etc.).4,6,14 Diferentemente do que ocorre na CAD, o EHH tem desenvolvimento insidioso e se manifesta em dias a semanas.15 Uma vez que, usualmente, o EHH não se acompanha de acidose metabólica, os pacientes não têm taquipneia, mas apresentam maior grau de desidratação e maior déficit sensorial.6,10,16 No Quadro 61.2, é mostrada a perda média de água e eletrólitos na CAD e no EHH.37 É imprescindível que se leve em conta a magnitude dessas perdas ao se programar o tratamento.
Capítulo 61 | Emergências em Diabetes Aumento de hormônios hiperglicemiantes (cortisol, glucagon, GH e catecolaminas)
Insulinopenia (absoluta ou relativa)
Omissão de insulina
Fator precipitante (infecção, trauma etc.)
Tecido adiposo
Tecido muscular
Lipólise Proteólise Fígado Liberação de glicerol
Liberação de aminoácidos
Gliconeogênese Glicogenólise
Liberação de AGL
Função renal
Cetogênese
Liberação de corpos cetônicos (beta-hidroxibutirato, acetoacetato, acetona) Hipercetonemia
Hiperglicemia
Glicosúria
Hiperosmolaridade
Diurese osmótica
Cetoacidose
Desidratação
Figura 61.3 Patogênese da CAD. Adaptada da Ref. 46.
Osmolalidade média (mOsm/kg)
370
Quadro 61.2 Perda média de água e eletrólitos na CAD e no EHH.
360 Variações na osmolalidade 350
( ) = Número de pacientes
340 (6)
330 (17)
320 (48) 310
(51)
Déficit
CAD
EHH
Água total (L) Água (mL/kg) Sódio (mEq/kg) Cloro (mEq/kg) Potássio (mEq/kg) Fosfato (mmol/kg) Magnésio (mEq/kg) Cálcio (mEq/kg)
6 100 7 a 10 3a5 3a5 5a7 1a2 1a2
9 100 a 200 5 a 13 5 a 15 4a6 3a7 1a2 1a2
Adaptado das Ref. 6 e 10.
300 Lúcido
Sonolento
Torpor
Coma
Estado mental
Figura 61.4 Relação entre osmolalidade plasmática e o status mental na CAD. Adaptada da Ref. 6.
C
Achados laboratoriais
Os critérios de diagnóstico para a CAD e o EHH são mostrados no Quadro 61.3. A CAD é caracterizada por deficiência absoluta ou relativa de insulina com consequente hiperglicemia (>250 mg/dL), cetonemia e acidose metabólica (pH < 7,3 e bicarbonato <18 mEq/L ). A osmolalidade plasmática (POsm) é variável, mas geralmente < 320 mOsm/kg. A gravidade da
CAD é classificada como leve, moderada ou grave, com base na intensidade da acidose metabólica (pH do sangue, bicarbonato e cetonas) e alteração do status mental.5,6,10 No EHH, tipicamente a glicemia excede 600 mg/dL, o pH é > 7,30 e o bicarbonato > 18 mEq/L, enquanto a POsm é > 320 mOsm/kg (Quadro 61.3). No entanto, cetonemia leve pode estar presente, e sobreposição significativa entre CAD e EHH é observada em mais de um terço dos pacientes.10 Na investigação da CAD e do EHH, sugerimos os exames descritos no Quadro 61.4. Durante o tratamento, amostras sanguíneas devem ser coletadas a cada 2 a 4 h para determinação de eletrólitos, glicemia, ureia, creatinina, osmolalidade e pH venoso (Quadro 61.5). A seguir, são apresentados alguns detalhes sobre a interpretação dos exames complementares. 783
Endocrinologia Clínica
Quadro 61.3 Cetoacidose diabética (CAD) e estado hiperosmolar hiperglicêmico (EHH): critérios de diagnóstico laboratorial e estratificação de gravidade. CAD Parâmetros
Leve
Moderada
Grave
Glicemia (mg/dL) pH arterial Bicarbonato (mEq/L) Cetonúria Cetonemia Osmolidade plasmática efetiva* Anion gap** Status mental
> 250 7,25 a 7,30 15 a 18 Positiva Positiva Normal-alta > 10 Alerta
> 250 7,0 a 7,24 10 a 14,9 Positiva Positiva Normal-alta > 12 Sonolento
> 250 < 7,0 < 10 Positiva Positiva Normal-alta > 12 Estupor/coma
EHH > 600 > 7,3 > 15 Negativa ou leve Negativa ou leve Muito alta (> 320) < 12 Estupor/coma
*POsm efetiva = 2 [Na+ medido (mEq/L) + glicose (mg/dL)/18] (mOsm/kg). **Anion gap = (Na+) – (Cl–+ HCO3–) [normal = 12 ± 2 mEq/L]. Adaptado da Ref. 6.
Hemograma Na CAD, costuma-se encontrar leucocitose com desvio à esquerda, mesmo quando não há infecção. Habitualmente, a contagem de leucócitos varia de 10.000 a 15.000/mm3.10 Esse achado parece ser causado por aumento dos níveis circulantes de catecolaminas, cortisol e citocinas pró-inflamatórias, como, por exemplo, o TNF-A.49 Contudo, valores > 25.000 leucócitos/mm3 sugerem infecção associada possivelmente desencadeando o quadro.5,10 Na série vermelha, normalmente se espera aumento do hematócrito em decorrência da desidratação. Anemia deve alertar ao médico para doenças associadas, principalmente nefropatia e hipotireoidismo.5,14
Esses casos podem ocorrer em gestantes, pacientes com CAD tratados com insulina e sem receber líquidos com carboidratos, e em tratamento tardio ou inadequado com vômitos prolongados, sem ingestão alimentar.14
Sódio Os níveis de sódio geralmente estão normais ou baixos. Níveis altos sugerem grau maior de desidratação. Uma glicemia muito elevada pode falsear o resultado da natremia para baixo.5 Nesses casos, a fórmula mais utilizada para estimar o sódio sérico corrigido é a proposta por Katz:50 Sódio corrigido = sódio medido +
Glicemia
Laboratório e imagem
Quadro 61.4 Exames complementares. Glicemia capilar* Ureia** Creatinina** Potássio** Cloro** Sódio** Reserva alcalina** pH** Anion gap** Osmolalidade** Leucograma** Hematócrito** Glicosúria** Cetonúria** Cetonemia* Imagem*** ECG***
*Repetido a cada hora nas primeiras 4 h e a cada 2 h nas horas seguintes. **Repetido a cada 2 h nas primeiras 6 h. ***Veja o texto. Adaptado das Ref. 5, 6 e 30.
784
Se o nível do sódio corrigido ainda estiver muito baixo, deve-se suspeitar da concomitância de hipertrigliceridemia acentuada, que é frequente na CAD e no EHH.10,14,51 Pseudonormoglicemia e pseudo-hiponatremia podem ser observadas em pacientes com CAD e quilomicronemia grave.10
Potássio Os níveis totais do potássio sérico (sK+) encontram-se baixos, porém, durante a fase inicial da CAD, eles podem se elevar. Isso ocorre porque a deficiência de insulina, a hipertonicidade e a acidemia favorecem a saída do íon das células. O tratamento habitualmente faz baixar o sK+, tanto pela hidratação (hemodiluição) quanto pela entrada de potássio nas células (ação direta da insulina e diminuição da acidose).5,10,14
Quadro 61.5 Avaliação à beira do leito.*
Exame físico
Pode haver superposição nos valores da glicemia, mas habitualmente a hiperglicemia é bem mais marcante no EHH. Na CAD, quase sempre está >250 mg/dL enquanto no EHH geralmente os valores excedem 600 mg/dL (Quadro 61.3).5,6,10 Cerca de 10% das pessoas com CAD se apresentam com a chamada “CDA euglicêmica”, ou seja, glicemia ≤ 250 mg/dL.10
[1,6 × (glicemia – 100)] 100
Data/h Escala de Glasgow PA Frequência cardíaca Frequência respiratória Ruídos abdominais Sinal de Trousseau Temperatura Exame físico Queixas
Repetir a cada 30 min nas primeiras 2 h, de 1/1 h nas 4 h subsequentes e a cada 2 h até a resolução do quadro. Antecipar as avaliações quando necessário. *Adaptado da Ref. 5.
Capítulo 61 | Emergências em Diabetes
Quadro 61.6 Fórmulas úteis para auxiliar o tratamento da CAD e do EHH.
Quadro 61.7 Armadilhas no diagnóstico da CAD e do EHH.
Anion gap (AG) Ag = Na – (Cl + HCO3) (VR: 12± 2) Osmolalidade plasmática (POsm) POsm = 2 (Na) + Glicemia/18 + Ureia/2,8 (VR: 290± 5) Osmolalidade plasmática efetiva (PEOsm) PEOsm = 2 (Na) + Glicemia/18 (VR: 280± 5) Reposição de bicarbonato (HCO3) de sódio Dose (mEq) = (15 – HCO3 encontrado) × 0,3 × peso
1. Na CAD, leucocitose com desvio à esquerda, na ausência de infecção. Leucócitos > 25.000 mm3 indicam processo infeccioso associado
Cloro
2. Se o laboratório ainda usa métodos colorimétricos, a interferência dos corpos cetônicos pode elevar falsamente os níveis de creatinina 3. Pacientes na fase inicial da CAD ou do EHH, se apresentarem hipercalemia acentuada, podem ter elevação do segmento ST-T, sugerindo IAM 4. Métodos que usam o nitroprussiato para a dosagem da cetonemia ou cetonúria não mensuram o beta-hidroxibutirato (BOHB). Como o BOHB é convertido a acetoacetato durante o tratamento, os testes podem sugerir erroneamente a piora do quadro de acidose 5. Os métodos do nitroprussiato usados tanto para cetonemia quanto cetonúria podem apresentar resultados falso-positivos se o paciente usa alguma medicação que contenha grupo sulfidril como, por exemplo, o captopril 6. Elevação de amilase e lipase na ausência de pancreatite; aumento transitório de alaninotransferases também é frequente
Embora o cloro corporal também esteja baixo, a cloremia tende a elevar-se, mas esse fato não tem repercussões clínicas. A cloremia é fundamental para o cálculo do anion gap. O anion gap (AG) tipicamente está aumentado na CAD (> 12 nos casos moderados ou graves). Ele é calculado pela subtração da soma do cloro e bicarbonato da concentração do sódio (Quadro 61.6). O valor normal é de 12 ± 2 mEq/L.14
aceitável, o que supera esse problema.53,54 Além disso, fármacos que têm grupos sulfidril (sobretudo, captopril) podem interagir com o reagente na reação do nitroprussiato, conferindo um resultado falso-positivo. 55 Embora cetogênese em geral não ocorra no EHH, cetonemia leve pode ocorrer eventualmente.10
Gasometria
Enzimas pancreáticas e hepáticas
Evidências recentes mostram que a diferença entre o sangue arterial e o venoso é de 1,88 mEq/L na dosagem do bicarbonato e entre 0,02 e 0,15 para a medida do pH.31 Como essas diferenças são previsíveis, recomenda-se a coleta venosa, exceto em casos muito graves, nos quais se faz necessário o acesso arterial para medição direta da oxigenação e da pressão arterial.31
Hiperamilasemia ocorre em 21 a 79% dos pacientes com CAD.56 Nesses casos, a amilase possivelmente se origina das parótidas.6 A dosagem da lipase pode ser útil no diagnóstico diferencial com pancreatite; contudo, pseudo-hiperlipasemia já foi também relatada em casos de CAD na ausência de pancreatite.10,56 Elevação transitória de aminotransferases (transaminases) também é comum na CAD.14
Ureia e creatinina
Urinálise
A creatinina reflete melhor a função renal do que a ureia, embora ambas sejam elevadas por conta da desidratação. A ureia é utilizada no cálculo da POsm total (Quadro 61.6). Resultados falsamente elevados da creatinina podem ser observados por interferência dos corpos cetônicos se ela for dosada por métodos colorimétricos.10
É essencial para verificar se há glicosúria e cetonúria. Eventualmente, pode diagnosticar infecção do trato urinário como fator desencadeante do quadro.
Anion gap
Osmolalidade plasmática Na CAD, a POsm frequentemente está aumentada, enquanto no EHH ela sempre excede 320 mOsm/kg (VR = 290 ± 5). Valores da POsm ≥ 320 mOsm/kg geralmente se fazem acompanhar de redução acentuada do nível de consciência.5,6,10
Corpos cetônicos A maioria dos testes laboratoriais para corpos cetônicos usa o método nitroprussiato, que fornece uma estimativa semiquantitativa dos níveis de acetoacetato e acetona no sangue e na urina; porém, ele não reconhece o B-hidroxibutirato (BOHB), principal produto metabólico na CAD.5,14 Uma vez que BOHB é convertido em acetoacetato durante o tratamento,11,52 o teste da cetona pode apresentar valores elevados, erroneamente sugerindo que a cetonemia esteja se agravando (Quadro 61.7). Por isso, o acompanhamento com medição de cetonas durante o tratamento pelo método nitroprussiato não é recomendado.52 Glicosímetros mais recentes têm a capacidade de medir o BOHB com qualidade
Culturas Nos quadros graves em que se suspeita de quadro infeccioso subjacente, é oportuno coletar material para as culturas disponíveis no serviço, antes de iniciar o tratamento antimicrobiano. No caso do foco de infecção suspeitada ou confirmada, coletar o material específico.
Exames de imagem A radiografia de tórax deve ser de rotina, uma vez que infecções do trato respiratório são frequentemente os precipitantes da CAD e do EHH. A tomografia computadorizada de face não deve ser realizada rotineiramente para detectar quadros de mucormicose, uma vez que essa perigosa complicação ocorre raramente.6,10
ECG Deve ser solicitado para todos os portadores de DM2 ou para os pacientes com DM1 há mais de 10 anos. Vale lembrar que o diabético pode infartar sem sentir dores. O IAM pode ser tanto a causa quanto a consequência da CAD ou do EHH. O ECG também é útil para acompanhar as alterações séricas do potássio e sua reposição.31,32 785
Endocrinologia Clínica
C
Diagnóstico diferencial
No Quadro 61.8 estão comparadas as principais características clínicas e laboratoriais das crises hiperglicêmicas. Em algumas condições, alterações metabólicas semelhantes às da CAD e do EHH podem ser observadas (Quadro 61.9). Pacientes em períodos de jejum prolongado ou em dietas sem carboidratos apresentam cetose, embora raramente com hipoglicemia. No caso de cetoacidose alcoólica (CAA) os níveis de corpos cetônicos são muito altos. No entanto, o aumento se faz à custa do B-hidroxibutirato, que apresenta uma relação 7:1 com o acetoacetato, diferentemente da relação 3:1 na CAD. A CAD deve ser distinguida de outras causas de acidose com aumento importante do anion gap, incluindo acidose láctica, insuficiência renal crônica avançada e ingesta de medicamentos como salicilatos, metanol, etilenoglicol e álcool isopropílico (Quadro 61.9).5,6,10,14 C
Tratamento
Os objetivos principais no tratamento das CAD e do EHH são: (a) restauração do volume circulatório e perfusão tecidual; (b) redução gradual da glicemia e da osmolalidade plasmática; (c) correção do desequilibrio de eletrólitos e, na CAD, redução da cetose, e (d) identificação e pronto tratamento do fator desencadeante, quando possível.5,6 Para se alcançarem esses objetivos, diferentes protocolos têm sido propostos, com divergências quanto aos critérios diagnósticos, exames complementares requeridos, características, velocidade e quantidade das soluções de líquidos infundidas, doses, tipos e vias de administração de insulina e uso de bicarbonato. No caso de CAD leve, o tratamento pode ser feito na unidade intermediária. Nos casos de CAD moderada e grave, bem
como nos de EHH, é recomendado o tratamento em unidade de terapia intensiva (Quadro 61.3). Durante o tratamento da CAD, a hiperglicemia é corrigida mais rapidamente do que a cetoacidose. A duração média do tratamento até a glicemia reduzir para menos de 250 mg/dL e correção da cetoacidose (pH > 7,30) é de 6 e 12 h, respectivamente.10
Reposição de líquidos Na maioria dos casos, a reposição de líquidos pode ser feita com solução salina ou fisiológica a 0,9% (SF 0,9%). Em crianças, recomendamos inicialmente uma fase de expansão que dura de 1 a 4 h, dependendo do grau de desidratação. Administra-se SF 0,9%, na quantidade de 20 mL/kg a cada 20 min, e repete-se esse procedimento até que os sinais de desidratação sejam revertidos. Essa reposição rápida restabelece a volemia, o que melhora a perfusão renal e aumenta a filtração glomerular.30 A fase de reidratação, que dura de 20 a 22 h, deve ser iniciada tão logo os sinais de depleção volêmica sejam revertidos. Nessa fase, deve-se repor o volume de manutenção (1.8002.000 mL/m2/dia), acrescido do volume para reposição das perdas posteriores e perdas insensíveis. Em adultos, sugerimos 1.000-1.500 mL de SF 0,9% nas primeiras 2 h e 500 a 1.000 mL nas 2 h subsequentes.10,34 Nas 20 h seguintes repõe-se o restante das perdas previamente calculadas, acrescidas das perdas futuras previstas. O volume calculado para ser introduzido por via parenteral poderá ser reduzido à medida que o paciente aceitar a alimentação por via oral.10,30-32 O uso de solução hipotônica (solução fisiológica a 0,45% [SF 0,45%]) deve ser considerado principalmente para adultos nos quais a natremia se mantém alta, principalmente se idosos e/ou portadores de hipertensão ou insuficiência cardíaca (ICC). Em crianças, seu uso aumenta o risco de edema cerebral. Convém lembrar que a hipernatremia é um fator de proteção ao aparecimento de edema cerebral. Dessa maneira, temos sido tolerantes em crianças com hipernatremia, mesmo quando os níveis de
Quadro 61.8 Diferenciação entre EHH e CAD. Quadro clínico
EHH
CAD
Desidratação mais importante Coma em ~50% Sem hiperventilação > 40 anos Tipo 2 Em cerca de 50% Vários dias Muito comuns 85%
Menos desidratados Coma em ~50% Com hiperventilação < 40 anos Tipo 1 Em 33 a 85% Menos de um dia Raros 15%
600-2.400 ≤ 1+ Normal, alto ou baixo Normal ou alto Normal Normal (> 7,3) > 320 ≥ 15%
250-800 ≥ 3+ Usualmente baixo Alto, normal ou baixo Baixo Baixo (< 7,3) Variável (em geral < 320) < 5%
Geral
Idade mais frequente Tipo usual de diabetes Diagnóstico prévio de diabetes Pródromos Sintomas e sinais neurológicos Doença renal ou cardiovascular associada Achados laboratoriais Glicemia (mg/dL) Cetonúria Na+ sérico K+ sérico Bicarbonato pH sanguíneo Osmolalidade plasmática (mOsm/kg) Mortalidade Adaptado da Ref. 82.
786
Capítulo 61 | Emergências em Diabetes
Quadro 61.9 Diagnóstico diferencial da CAD e do EHH com outras causas de acidose metabólica e coma.
CAD
EHH
pH Glicemia Glicosúria Cetonemia
4 C +++ CC
Anion gap Osmolalidade Ácido úrico Miscelânea
C C C
N CC +++ N ou ÷ N > 320 N
Inanição, jejum Coma prolongado ou hipoglicêmico dieta cetogênica
Acidose láctica
Acidose urêmica
Cetose alcoólica
Intoxicação por salicilatos
Intoxicação por metanol ou etilenoglicol
Rabdomiólise
N 44 N N ou ÷
N N N N ou ÷
4 N N N
ÿ N N N
4 ou C N ou 4 N ÷ a ÷÷
4 Normal ou 4 N N
4 N N N
4 a 44 N N N
N N N
N ou ÷ N ÷
CC N N Lactato >7 mmol/L
÷ C N Ureia > 200 mg/dL
C N N Níveis séricos de etanol (+)
C N N Níveis séricos de salicilato (+)
C CC N Níveis séricos de metanol ou etilenoglicol (+)
CC N ou ÷ C Mioglobinúria, hemoglobinúria
N = Normal ou negativo; C = aumento; 4 = diminuição; ÿ = discreta diminuição; ÷ = discreto aumento; ÷÷ = aumento moderado.
sódio são > 150 mEq/L. Nesses casos, deve-se monitorar o sódio mais frequentemente e apenas intervir quando a tendência de aumento se mantiver a despeito da melhoria dos outros parâmetros, como glicemia, acidose etc. O limite máximo tolerado deve ser 160 mEq/L antes de se optar por SF 0,45%.30–32 Quando a glicemia está entre 200 e 250 mg/dL na CAD e entre 250 e 300 mg/dL no EHH, muda-se a reposição de líquidos para SG a 5% e SF 0,45% (Figura 61.4), com o intuito de minimizar o risco de queda muito rápida da glicemia, o que poderia favorecer o surgimento de hipoglicemia e edema cerebral, bem como agravamento da cetoacidose.30–32 À medida que as náuseas e os vômitos desaparecem e o paciente torna-se vígil, é possível começar a repor as perdas por via oral. A princípio, utilizam-se líquidos – preferencialmente ricos em potássio – e, após, deve-se reintroduzir, paulatinamente, a alimentação habitual do paciente.
Insulinoterapia A insulina é o pilar do tratamento da CAD e do EHH. Estudos randomizados controlados em pacientes com CAD têm mostrado que a insulinoterapia é eficaz, independentemente da via de administração. Para a maioria dos especialistas, o tratamento ideal é a administração de insulina Regular por infusão intravenosa (IV) na dose de 0,1 U/kg/h.6,10,57 No caso de crianças, alguns autores sugerem o uso de dose menor (0,05 U/kg/h), visando a uma queda mais lenta da glicemia.58 A solução para a bomba de infusão deve ser preparada com 25 U de insulina Regular em 250 mL de SF 0,9%; deve-se desprezar os 50 mL iniciais. Nessa solução, cada 10 mL correspondem a 1 unidade de insulina.32,57 Na dose de 0,1 U/kg/h, além de ser eficaz para diminuir lentamente a glicemia, a insulina suprime a lipólise, a neoglicogênese e a cetogênese.14,31,57 Se a glicemia não diminuir em 50 a 75 mg/dL na primeira hora, a infusão de insulina deve ser aumentada a cada hora até que um declínio estável da glicemia seja obtido. Se a queda da glicemia na primeira hora exceder 75-100 mg/dL, recomenda-se diminuir a dose da insulina para 0,05 U/kg/h. Quando a glicemia estiver entre 200 e 250 mg/dL na CAD ou 250 e 300 mg/dL no EHH, pode-se reduzir a taxa de infusão de insulina para 0,02 a 0,05 U/kg/h, e adiciona-se SG 5% ao esquema de reposição de líquidos (Figura 61.4). Depois disso, a taxa de administração
de insulina ou a concentração de glicose podem necessitar de ajustes para manter os valores de glicemia entre 150 e 200 mg/ dL na CAD ou 200 e 300 mg/dL no EHH até a resolução dos quadros.5,6,14,46 Alguns especialistas preconizam o uso de uma dose bolus de 0,1 U/kg de insulina ao iniciar o tratamento. Essa conduta é, contudo, motivo de críticas, pois não parece melhorar o prognóstico e não é recomendada pela Associação Americana de Diabetes (ADA).9,31,57 Quando a bomba de infusão não estiver disponível, poderá ser usada a insulina Regular por via intramuscular (em desuso na maioria dos serviços) ou, de preferência, os análogos insulínicos de ação ultrarrápida (Lispro, Aspart ou Glulisina) por via subcutânea.6,10 A opção pelos análogos insulínicos de ação ultrarrápida tem congregado um número crescente de adeptos, mas deve ser reservada para os casos de CAD leve a moderada, uma vez que sua eficácia nos casos mais graves ainda não foi demonstrada. Em estudos comparativos com a infusão contínua por via intravenosa de insulina Regular, os análogos se mostraram igualmente eficazes e com menor custo de hospitalização. Pelo menos, 2 esquemas têm sido propostos: (1) dose inicial de 0,2 U/kg, seguida de 0,1 U/kg a cada 1 h ou (2) dose inicial de 0,3 U/kg, seguida de 0,2 U/kg a cada 2 h. 6,59–62 A insulinoterapia deve ser introduzida precocemente, exceto quando o potássio estiver < 3,3 mEq/L (Figura 61.5). Nesses casos, devemos inicialmente hidratar o paciente, instituir a reposição de potássio e aguardar que alcance valores > 3,3 mEq/L para iniciar a insulinização, como forma de evitar arritmias fatais e fraqueza dos músculos respiratórios.6,7,10 Normalmente, após 6 a 12 h de tratamento, o paciente estará alerta, sem sinais de acidose, relativamente bem hidratado e iniciando alimentação oral. Em geral, a glicemia encontra-se entre 200 e 250 mg/dL. Nessa situação, a troca da administração de insulina para a via subcutânea é recomendável (veja adiante).30–32
Reposição de potássio É preciso ter em mente que em todos os episódios de CAD e EHH existe déficit do potássio corporal. Não obstante, a calemia pode estar alta, normal ou baixa, dependendo principalmente da gravidade, do tempo de instalação e das diferenças individuais em relação às perdas. 787
Endocrinologia Clínica Cetoacidose diabética em adultos
Avaliação inicial completa. Iniciar líquidos IV: 1,0 L de SF 0,9% por hora inicialmente
Potássio
Líquidos IV Determinar o estado de hidratação
Choque hipovolêmico
Hipotensão leve
Administrar SF 0,9% (1 L/hora) e/ou expansores plasmáticos
Choque cardiogênico
Monitoramento hemodinâmico
Avaliar Na+ sérico corrigido*
Na+
Insulina Regular: 0,1 U/kg/h (infusão IV)
Na+ normal
SF 0,45% (4-14 mL/kg/hora), dependendo do estado de hidratação
Na+
Se K+ sérico < 3 mEq/L, não iniciar insulina de imediato e administrar 40 mEq/L de K+
Controle glicêmico a cada hora. Se a glicemia não diminuir 50-70 mg/dL na 1a hora, duplicar a dose de insulina a cada hora, até que a queda horária da glicemia seja de 50-70 mg/dL
SF 0,9% (4-14 mL/kg/hora), dependendo do estado de hidratação
Avaliar a necessidade de NaHCO3
Se K+ ≥ 5,0 mEq/L não administrar K+, mas checá-lo a cada 2 horas
+ SF a 0,45% (150-250 mL/h) C Reduzir infusão de IR para 0,02-0,05 U/kg/h
IV ou, em casos de CAD, iniciar AUR, SC de 2/2 h C Manter a glicemia entre 150 e 200 mg (CAD)
ou 200 e 300 mg (EHH) até a resolução dos quadros
pH = 6,9-7,0, administrar 50 nmol de NaHCO3. Diluir em 400 mL de NaCl 0,45% e infundir 200 mL/hora
pH < 6,9, administrar 100 nmol de NaHCO3. Diluir em 400 mL de SF 0,45% e infundir 200 mL/hora
Se K+ ≥ 3,3 e < 5,0 mEq/L adicionar 20-30 mEq K+ em cada litro de SF (como KCl) para manter K+ em 4-5 mEq/L
Quando a glicemia alcançar 250 mg/dL
C Suspender SF a 0,9%. Iniciar SG a 5%
pH > 7,0, não administrar NaHCO3
Repetir administração de NaHCO3 de 2/2 horas até pH ≥ 7,0
Checar eletrólitos, ureia, creatinina e glicose a cada 2-4 horas até estabilização. Após resolução da CAD, se o paciente estiver em nutrição parenteral, continuar a insulina IV e suplementar com insulina regular SC, quando necessário. Assim que o paciente puder se alimentar, iniciar insulina SC e manter insulina IV por mais 1-2 horas, para garantir níveis plasmáticos adequados de insulina. Continuar a pesquisa ou tratamento do(s) fator(es) precipitante(s)
Figura 61.5 Protocolo para tratamento de pacientes adultos com cetoacidose diabética. O Na+ sérico deve ser corrigido de acordo com os níveis de glicemia (para cada 100 mg/dL de glicose, adicionar 1,6 mEq ao valor do sódio sérico encontrado para se obter o valor corrigido). IV = intravenoso(a); SC = subcutânea; NaHCO3 = bicarbonato de sódio; SF = solução fisiológica; SG = solução glicosada; AUR = análogos de insulina de ação ultrarrápida (Lispro, Aspart ou Glulisina); IR = insulina regular. Adaptada da Ref. 10.
Se o paciente apresenta calemia > 5,0 mEq/L, não se deve infundir potássio inicialmente. Deve-se estar atento para possíveis alterações do ECG (Quadro 61.7) e a mensuração do potássio deve ser realizada a cada 2 h. Quando o potássio se reduz para menos de 5,0 mEq/L e há diurese, deve-se acrescentar potássio (20 a 30 mEq) em cada litro da solução de reidratação, titulando a concentração de modo a manter níveis de potássio e calemia entre 4 e 5 mEq/L (Quadro 61.10).10,30–32 Raramente, pacientes com CAD podem se apresentar com hipocalemia acentuada (≤ 3,3 mEq/L) no início do quadro. Nessa situação, deve-se postergar a introdução da insulina e fazer reposição mais generosa (0,4 a 0,6 mEq/L/h) durante 6 h ou o tempo necessário para alcançar o alvo (> 3,3 mEq/L), visando a evitar arritmias potencialmente fatais e fraqueza da musculatura respiratória. A reposição deve ser feita apenas com cloreto de potássio, uma vez que o uso de fosfato de potássio não apresenta vantagens e pode provocar hipocalcemia.5,6,10,30–32 Deve-se também ficar atento para a ausência de ruídos abdominais, já que pode refletir a existência de hipocalemia grave. 788
Bicarbonato A administração de bicarbonato (HCO3) na CAD é controversa e deve ser restrita a pouquíssimos casos. Nos pacientes com pH > 7, a insulinoterapia inibe a lipólise e corrige a cetoacidose sem o uso de HCO3. A administração de HCO3 na
Quadro 61.10 Administração de potássio (K+) em adultos com CAD de acordo com o K+ sérico inicial. Potássio sérico
Conduta
< 3,3 mEq/L
Administrar 40 mEq de K+ (2/3 como KCl e 1/3 como KH2PO4) por hora, até K+ ≥ 3,3 mEq/L Adicionar 20 a 30 mEq de K+ em cada litro de SF (2/3 como KCl e 1/3 como KH2PO4) para manter K+ em 4 a 5 mEq/L Não administrar K+, mas checá-lo de 2/2 h
≥ 3,3 e < 5,0 mEq/L
≥ 5,0 mEq/L
KCl = cloreto de potássio; KH2PO4 = monofosfato de potássio. Adaptado da Ref. 10.
Capítulo 61 | Emergências em Diabetes
CAD está associada a alguns efeitos adversos, tais como alcalose metabólica, hipocalemia, agravamento da anoxia tecidual, redução mais lenta da cetonemia, aumento no risco de edema cerebral, principalmente em crianças, e acidose paradoxal do liquor.63 No entanto, pacientes com CAD grave (HCO3 < 10) podem cursar com queda do pH se não receberem HCO3.6 Um estudo prospectivo e randomizado não mostrou benefícios nem riscos do uso de HCO3 em pacientes com pH entre 6,9 e 7,1.64 Em razão dos potenciais efeitos deletérios da acidose metabólica grave (comprometimento da contratilidade miocárdica, vasodilatação cerebral e coma), a maioria dos especialistas é favorável à administração de HCO3 quando o pH está < 6,9. Nessa situação, acrescentaram-se 2 ampolas (100 mEq) de bicarbonato de sódio a 400 mL de água estéril contendo 20 mEq/L de KCl e administra-se essa solução na velocidade de 200 mL/h durante 2 h até que o pH exceda 7,0. Se isso não ocorrer, repete-se a infusão da solução até que o valor do pH esteja > 7,0 (Figura 61.5).10,32–35,46 Outros autores também recomendam o uso de HCO3, em dose menor (50 mEq), em casos de pH entre 6,9 e 7,0 (Quadro 61.11).6 Em crianças, o HCO3 pode ser usado na dose de 1 a 2 mEq/kg em infusão durante 2 h ou de acordo com a fórmula do Quadro 61.6.63
Fosfato, cálcio, magnésio e cloro Na CAD e no EHH, ocorre depleção do fosfato intracelular, como resultado de sua perda por conta da diurese osmótica.13 Esse déficit varia de 0,5 a 2,5 mmol/kg em adultos, mas não há dados em crianças.13 A queda da fosfatemia é exacerbada pela administração da insulina. Aparentemente, o fato de maior repercussão clínica da hipofosfatemia é a diminuição da 2,3-difosfoglicerato, que ocasionará piora da hipoxia. Além disso, a hipofosfatemia está associada a diminuição do débito cardíaco, fraqueza dos músculos respiratórios, rabdomiólise, depressão do sistema nervoso central (SNC), crises convulsivas, insuficiência renal e hemólise.5 No entanto, a reposição rotineira de fosfato não oferece benefícios clínicos e aumenta o risco de hipocalcemia.2,10,13 A reposição por via intravenosa do fosfato apenas é recomendada quando há um quadro de disfunção cardíaca, anemia ou depressão respiratória, associado a níveis de fosfato < 1 mg/dL.10 Quando necessário, 20 a 30 mEq/L de fosfato de potássio (K2HPO4) podem ser adicionados à reposição de líquidos. Conforme mencionado anteriormente, a reposição deve ser cuidadosa e, em casos de hipofosfatemia grave, a velocidade máxima recomendada para a reposição de K2HPO4 é 4,5 mmol/h (1,5 mL/h de K2HPO4).5,10,64,65 Geralmente, existe perda de cálcio nos quadros de CAD e EHH. No entanto, na maioria dos casos essa perda não ocasiona distúrbios clínicos.32 Eventualmente, nos quadros desencadeados por pancreatite aguda, a hipocalcemia pode ser grave e ocasionar tetania (devido à saponificação dos ésteres).9,30–32
Quadro 61.11 Administração de bicarbonato de sódio (NaHCO3) em adultos com CAD de acordo com o pH sanguíneo. pH sanguíneo
Conduta
> 7,0 < 6,9 6,9 a 7,0
Não administrar NaHCO3 Administrar 100 mEq de NaHCO3 Administrar 50 mEq de NaHCO3
Adaptado da Ref. 6.
Não se sabe da relevância clínica da perda de magnésio. Se a magnesemia for < 1,8 mEq/L ou houver tetania, o sulfato de magnésio deverá ser administrado. A dose recomendada é de 5 g de sulfato de magnésio em 500 mL de solução salina a 0,45% durante 5 h.32 Tem sido relatada discreta acidose hiperclorêmica nos quadros de CAD, principalmente após administração excessiva de líquidos contendo cloro (veja adiante).5,6
Transição para a insulina subcutânea Pacientes com CAD e EHH devem ser tratados com insulina contínua até que a crise hiperglicêmica seja resolvida. Critérios para resolução de cetoacidose incluem glicemia < 200 mg/dL e dois dos seguintes critérios: bicarbonato sérico ≥ 15 mEq/L, pH venoso > 7,3, e anion gap calculado ≤ 12 mEq/L. A resolução do EHH está associada a osmolalidade normal e normalização do nível de consciência. Nessas situações, a insulinoterapia por via subcutânea pode ser iniciada. Como a insulina por via intravenosa tem meia-vida muito curta, para prevenir a recorrência da hiperglicemia ou cetoacidose recomenda-se que se espere ao menos 1 h após a aplicação da insulina por via subcutânea para se suspender a infusão.6,10,30 Se o paciente permanecer sem ingerir nada por via oral, é preferível continuar a infusão intravenosa de insulina, juntamente com a administração de soluções fisiológica e glicosada.6,10 Quando da introdução da insulina por via subcutânea, se o paciente não tiver diagnóstico prévio de diabetes, diversos esquemas podem ser adotados, como, por exemplo, insulinas Glargina (1 vez/dia) ou Detemir (1 a 2 vezes/dia), juntamente com as insulinas Glulisina, Aspart ou Lispro antes das refeições. Pacientes já sabidamente diabéticos deverão retornar às doses anteriores ou a doses modificadas, se necessário. C
Complicações da CAD e tratamento
Hipoglicemia e hipocalemia Hipoglicemia e hipocalemia são as duas complicações mais comuns do tratamento da CAD com insulina e bicarbonato, respectivamente, mas elas têm ocorrido com menos frequência com a terapia com doses baixas de insulina.6,10,30 Monitoramento frequente a cada 1 a 2 h é obrigatório para reconhecer a hipoglicemia, uma vez que muitos pacientes que desenvolvem hipoglicemia durante o tratamento não apresentam as manifestações adrenérgicas típicas, como sudorese, nervosismo, fadiga, fome e taquicardia.9,10
Edema cerebral A complicação mais temida do tratamento da CAD é o edema cerebral, que está associado a uma taxa de mortalidade de 20 a 40%9 e responde por 57 a 87% de todas as mortes por CAD em crianças.66,67 Ele ocorre em 0,3 a 1,0% dos episódios de CAD em crianças, mas é extremamente raro em adultos.10 Os sintomas e sinais de edema cerebral são variáveis e incluem cefaleia, deterioração gradual do nível de consciência, convulsões, incontinência esfincteriana, alterações pupilares, papiledema, bradicardia, elevação da pressão arterial e parada respiratória.68 As medidas preventivas do edema cerebral incluem: (1) evitar a hidratação excessiva e a redução rápida da osmolalidade plasmática (POsm); (2) diminuir gradualmente a glicemia do soro e (3) manter a glicemia entre 250 e 300 mg/dL até que a POsm seja normalizada e o status mental, melhorado.10,66–68 789
Endocrinologia Clínica
Síndrome da angústia respiratória do adulto Essa complicação normalmente acontece durante terapia com fluidos, insulina e substituição de eletrólitos, caracterizando-se por dispneia súbita, infiltrado pulmonar difuso à radiografia torácica e hipoxemia. Tem alta mortalidade, devendo ser tratada com ventilação mecânica. Pode ser precipitada, a exemplo do edema cerebral, pela administração excessiva de cristaloides.5,7,9,30
Acidose hiperclorêmica Essa complicação pode ser reconhecida por um baixo nível de bicarbonato, pH normal a baixo, anion gap normal e cloreto plasmático aumentado. A causa dessa condição é multifatorial, mas resulta sobretudo da administração excessiva de líquidos contendo cloro (NaCl e KCl). Geralmente, a acidose hiperclorêmica não ocasiona nenhum dano ao paciente e tende a ser corrigida com medidas usadas no tratamento da CAD. Pode ser minimizada pelo uso de soluções fisiológicas hipotônicas e quantidades menores de cloreto durante o tratamento (p. ex., fosfato monoácido de potássio em vez de cloreto de potássio).5,6,10
Trombose vascular Risco aumentado para fenômenos trombóticos venosos e arteriais é uma característica da CAD, sendo consequência da desidratação e aumento da viscosidade e coagulabilidade sanguíneas. Heparina profilática (5.000 unidades por via subcutânea a cada 8 h) deve ser considerada para pacientes em coma, com idade acima de 50 anos ou fatores de risco para trombose.5,9,32,30–32
Mucormicose Trata-se de uma rara infecção fúngica que ocasionalmente pode ser vista em pacientes com CAD. Clinicamente, caracteriza-se por dor facial, descarga nasal sanguinolenta, edema de órbita e visão turva.69,70 C
Prevenção
A maneira mais eficiente de se prevenir a CAD e o EHH é identificar os fatores predisponentes e precipitantes e, rapidamente, combatê-los, principalmente as infecções. Na prevenção da CAD e do EHH é fundamental que os pacientes e familiares recebam: (1) orientação sobre a importância de não interromper o tratamento, nem omitir aplicações da insulina; (2) acesso a fitas reagentes e glicosímetros para automonitoramento domiciliar da glicemia; (3) adequadas instruções sobre o reconhecimento dos sintomas da descompensação do diabetes; (4) orientação para contactar seu médico ou o serviço de saúde diante do surgimento desses sintomas ou de evidências de infecções; (5) estímulo para as vacinações contra doenças infecciosas respiratórias.10,30–32 No caso de omissões da aplicação é fundamental descobrir a causa. Muitas adolescentes com distúrbios alimentares o fazem com objetivo de perder peso.5 Em outros a omissão se deve à revolta ou à negação que ainda não foram vencidos. Nesses casos, o apoio psicológico é fundamental. Eventualmente, tem sido necessário que os pais voltem a aplicar a insulina nos seus filhos com diabetes.5,9,31
Hipoglicemia
C C
Introdução
A hipoglicemia é a complicação mais frequente do tratamento do diabetes mellitus e pode ser fatal.71 Apesar dos avan790
ços significativos, a terapia insulínica no diabetes permanece imperfeita, muitas vezes resultando em excesso relativo de insulina e, consequentemente, em hipoglicemia iatrogênica.72 Um risco aumentado em duas a três vezes para hipoglicemia grave ocorre em pacientes com DM1 ou DM2 submetidos a um controle glicêmico mais rígido.73,74 Ademais, a hipoglicemia prejudica os mecanismos de defesa contra um subsequente episódio hipoglicêmico.72 Assim, as hipoglicemias são a principal barreira para que os pacientes diabéticos se mantenham com glicemias e HbA1c nos níveis considerados ideais. 75–77 C
Mecanismos anti-hipoglicemia
A hipoglicemia desencadeia vários mecanismos contrarreguladores, sendo os principais: (1) supressão da secreção de insulina pelas células beta; (2) estímulo da liberação de glucagon pelas células alfa, de epinefrina pela medula adrenal, bem como de cortisol pelo córtex adrenal e do hormônio de crescimento (GH) pela adeno-hipófise; (3) liberação de norepinefrina pelos neurônios simpáticos pós-ganglionares e acetilcolina pelos neurônios pós-ganglionares simpáticos e parassimpáticos, além de outros neuropeptídios.75–78,79 A redução da secreção de insulina possibilita aumentar a produção hepática e renal de glicose, além de diminuir sua captação nos tecidos periféricos, especialmente os músculos esqueléticos. O glucagon tem papel fundamental nesse mecanismo, aumentando a glicogenólise hepática e favorecendo a gliconeogênese. A liberação de epinefrina resulta em maior produção hepática de glicose e diminuição da captação nos tecidos insulinossensíveis, além de ajudar na percepção dos sintomas hipoglicêmicos e contribuir para diminuição de secreção de insulina por mecanismo alfa-adrenérgico. Seu papel torna-se crítico quando a secreção de glucagon é insuficiente.75,78 Em diabéticos tipo 1, evidentemente, não ocorre diminuição da secreção de insulina em resposta à hipoglicemia, uma vez que sua concentração circulante, causadora de hipoglicemia, depende da absorção da insulina administrada. Em contrapartida, eles tendem a desenvolver insuficiência autonômica, expressa precocemente pela perda da resposta esperada de aumento na secreção de glucagon na vigência de hipoglicemia. Após 5 anos de doença, a resposta da epinefrina, principal arma de defesa contra a hipoglicemia, mostra-se frequentemente atenuada, sendo seu limiar para sua liberação mais baixo do que em normais, especialmente após uma hipoglicemia prévia.1,75,78,80 Os mecanismos contrarreguladores em pessoas saudáveis são desencadeados de modo bastante reprodutível: (1) glicemia (GL) < 85 mg/dL, redução da secreção de insulina; (2) GL < 70 mg/dL, aumento dos hormônios contrarreguladores; (3) GL < 55 mg/dL, aparecimento de sintomas; e GL < 35 mg/ dL, disfunção cognitiva, convulsão e coma (Figura 61.6).75,78 Entretanto, esses limiares são dinâmicos e dependentes, sobretudo, do controle glicêmico prévio. Assim, diabéticos em mau controle glicêmico e HbA1c elevada percebem sintomas de hipoglicemia quando os níveis glicêmicos são mais altos do que em períodos de bom controle. O oposto é visto em portadores de diabetes tratados intensivamente que não reconhecem que estão em hipoglicemia até que os valores glicêmicos sejam extremamente baixos, sendo esse fenômeno precipitado ou agravado por episódios prévios de hipoglicemias.75,78,80
Capítulo 61 | Emergências em Diabetes 85 80 75 70 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20
Diminuição da secreção de insulina
Aumento de secreção de glucagon, epinefrina, GH e cortisol Sintomas: tremores, palpitação, fome, ansiedade
Disfunção cognitiva, confusão, coma
Morte cerebral
Figura 61.6 Limiares glicêmicos (sangue venoso arterializado) para a liberação dos hormônios contrarreguladores e o surgimento de sintomas hipoglicêmicos. Adaptada da Ref. 75.
C
Omissão ou atraso de refeição Dose excessiva de insulina ou sulfonilureia Controle glicêmico rígido Ingestão excessiva de bebidas alcoólicas Absorção variável ou retardada da insulina por via subcutânea Exercícios prolongados ou extenuantes Fármacos que prejudiquem o reconhecimento da hipoglicemia Fármacos indutores de hipoglicemia Variável necessidade basal de insulina durante a noite Contrarregulação defeituosa Insuficiência renal ou adrenal Hipotireoidismo Síndrome de má absorção Insulinoma (raramente)
Classificação da hipoglicemia
Bioquimicamente, a hipoglicemia costuma ser definida como qualquer valor de glicemia < 54 mg/dL (18 mmol/ L).71 Entretanto, essa definição não é satisfatória, já que grande parte das hipoglicemias percebidas e tratadas no dia a dia não chegam a ser medidas ou registradas.71,72,75 Por essa razão, o grupo de trabalho da ADA76 propôs classificar a hipoglicemia em: ■ Hipoglicemia grave: evento que requer assistência de outra pessoa para administração de carboidrato, glucagon ou glicose oral ou intravenosa. Implica neuroglicopenia suficiente para induzir convulsão, alteração de comportamento ou coma. A medida da glicemia não é obrigatória no momento da hipoglicemia para classificá-la retrospectivamente como tal. A recuperação neurológica é considerada evidência suficiente ■ Hipoglicemia sintomática documentada: evento com sintomas e glicemia < 70 mg/dL ■ Hipoglicemia assintomática (sem alarme): evento sem sintomas típicos de hipoglicemia, mas com glicemia < 70 mg/dL ■ Hipoglicemia sintomática provável: evento no qual os sintomas não são confirmados por medida de glicemia. Esses são eventos dificilmente quantificáveis em estudos clínicos ■ Hipoglicemia relativa: evento no qual paciente diabético se apresenta com sintomas atribuídos à hipoglicemia, mas com glicemia medida > 70 mg/dL. Isso é observado quando o controle glicêmico é inadequado e ocorre uma queda acentuada e brusca da glicemia.75,76 C
Quadro 61.12 Fatores de risco para hipoglicemia em diabéticos.
Fatores predisponentes
Diversos fatores podem favorecer o aparecimento de hipoglicemia em diabéticos (Quadro 61.12), mas, sem dúvida, o mais frequente é a omissão de refeições, seguida do uso de doses excessivas de insulina ou hipoglicemiantes orais e da ingestão alcoólica excessiva. Atividade física pode também favorecer o surgimento de hipoglicemias, sobretudo em pacientes tratados com insulina. Convém salientar, entretanto, que, muitas vezes, o fator causal da hipoglicemia pode não ser identificável (Quadro 61.13).81–83 Diante do surgimento de hipoglicemias frequentes em um diabético tipo 1 que vinha apresentando um controle glicêmico satisfatório, deve-se investigar a possibilidade da coexis-
tência de condições que impliquem menor necessidade diária de insulina, como, por exemplo, hipotireoidismo, doença de Addison, insuficiência renal ou síndrome de má absorção intestinal.71,82 Uma rara causa seria o desenvolvimento de um insulinoma.84 No estudo DDCT (The Diabetes Control and Complications Trial),73 episódios hipoglicêmicos foram três vezes mais comuns em pacientes em insulinoterapia intensiva (três a quatro aplicações diárias) do que nos sob terapia convencional (uma a duas injeções/dia). No estudo UKPDS (The United Kingdom Prospective Diabetes Study),74 com diabéticos do tipo 2, tanto no grupo com tratamento intensivo quanto no grupo com tratamento convencional, a insulina foi o medicamento que mais se associou à hipoglicemia. Miller et al.85 estudaram 1.055 portadores de DM2, e observaram sintomas hipoglicêmicos em 12% dos pacientes tratados apenas com dieta, 16% dos que usavam hipoglicemiantes orais (sulfonilureias, metformina ou combinação de ambos) e 30% dos que faziam uso de insulinoterapia. Hipoglicemia grave ocorreu apenas em 0,5%, todos sob insulinoterapia.85 Em pacientes tratados com insulina, hipoglicemias são frequentes durante a atividade física e podem ocorrer durante, logo após ou mesmo mais tardiamente (no período de 6 a 20 h ou mesmo mais). Essas hipoglicemias podem ser assintomáticas e resultam de maior consumo de glicose muscular, maior absorção de insulina nos locais de aplicação, melhora da sensibilidade insulínica, bem como defeitos na contrarregulação.75,86
Quadro 61.13 Causas de hipoglicemia em 43 pacientes com DM1, atendidos no Oxford Diabetes Center (UK). Causa
Frequência
Omissão ou atraso de lanche ou refeição Dose excessiva de insulina Erro do paciente Erro do médico Ingestão excessiva de álcool Pós-exercício Não identificada
35% 20% 40% 60% 10% 6% 29%
Adaptado da Ref. 82.
791
Endocrinologia Clínica
Hipoglicemias graves são mais frequentes em crianças diabéticas pequenas, em razão da dificuldade inerente à idade de identificar e combater a hipoglicemia precocemente. Além disso, muitas vezes elas recusam a alimentação, a despeito de já terem feito uso da dose habitual de insulina.87 Deve-se ter um cuidado especial com hipoglicemias em idosos diabéticos. A interação de muitas medicações, comumente usadas por idosos, associada algumas vezes à dificuldade de aceitação regular da dieta, pode predispor mais facilmente às hipoglicemias.71,77,82 Convém também salientar que diabéticos idosos podem ter sintomas atípicos de hipoglicemia ou serem menos sintomáticos do que os mais jovens. Assim, tem-se recomendado um controle glicêmico menos rígido nesses pacientes, nos quais valores de HbA1c < 8% ou mesmo < 8,5% podem ser uma meta aceitável. Essa conduta se aplica, sobretudo, aos pacientes com risco cardiovascular aumentado, nos quais as hipoglicemias podem ter um efeito mais deletério, naqueles com déficit cognitivo ou em indivíduos submetidos à polifarmácia.71,88 A utilização de análogos de insulina de ação lenta (Glargina e Detemir) ou ultrarrápida (Lispro, Aspart e Glulisina) tem diminuído bastante o risco de hipoglicemias na prática clínica. Isso se deve ao fato de que eles se associam menos frequentemente à hipoglicemia do que as insulinas NPH ou Regular.89 Com relação às sulfonilureias (SU), hipoglicemia é mais comum com clorpropamida e glibenclamida, particularmente em pacientes idosos ou nos portadores de insuficiência renal. Essa complicação é menos usual com glimepirida (GLIM) ou gliclazida (GLIC).82,90 No estudo Guide,91 a frequência de hipoglicemia com GLIC foi 50% menor do que com GLIM. O risco de hipoglicemia grave é significativamente menor com as glinidas (repaglinida e nateglinida) do que com as SU, em virtude da ação hipoglicemiante menos duradoura.92 Outras medicações usadas no tratamento do diabetes tipo 2, como metformina, inibidores da alfaglicosidase, glitazonas, inibidores da DPP-4 e análogos do GLP-1 em geral não provocam hipoglicemia quando usadas como monoterapia, mas podem aumentar o risco dessa complicação se associadas à insulina ou aos secretagogos de insulina (SU ou glinidas).90,93 Recentemente, foram relatados casos de hipoglicemias graves e resistentes em pacientes que tomaram, concomitantemente, glibenclamida e uma quinolona (ciprofloxicino, levofloxacino ou, sobretudo, gatifloxacino).94,95 C
Diagnóstico
Os sinais e sintomas de hipoglicemia são inespecíficos; por isso, o diagnóstico deve sempre que possível ser confirmado por meio da glicemia capilar ou venosa. As manifestações da hipoglicemia podem ser divididas nas resultantes de neuroglicopenia, ou seja, insuficiente concentração de glicose para o funcionamento adequado do SNC, e as consequentes à estimulação do sistema nervoso autônomo (Quadro 61.14).71,75,96
Sinais e sintomas neuroglicopênicos São variáveis, exteriorizando-se, nos casos mais leves, por tonturas, cefaleia, parestesias, confusão mental e/ou distúrbios do comportamento. Nos casos mais graves, podem surgir convulsões, torpor e coma, o qual, raramente, pode ser fatal.81–83 Plena recuperação do SNC nem sempre ocorre se o tratamento for tardio.77,96 Uma rara complicação de comas hipoglicêmicos de repetição é a hidrocefalia.97 792
Quadro 61.14 Sintomas e sinais de hipoglicemia. Adrenérgicos Tremor Sudorese (pele fria e úmida) Palpitações/taquicardia Neuroglicopênicos Hipoglicemia leve a moderada Tonturas Fraqueza Distúrbios visuais Confusão mental Hipoglicemia grave Convulsões Coma Dilatação pupilar
Sensação de fome Palidez Náuseas/vômitos
Cefaleia Parestesias Distúrbios de comportamento
Torpor Hemiplegia Postura de descorticação
Sinais e sintomas de hiperatividade autonômica Podem ser adrenérgicos (taquicardia, palpitações, sudorese, tremores etc.) e parassimpáticos (náuseas, vômitos ou, mais comumente, sensação de fome). São os sintomas adrenérgicos que normalmente alertam o paciente para a ocorrência de hipoglicemia. Com exceção da sudorese, a maioria dos sintomas simpáticos é mascarada pelos betabloqueadores que, assim, devem ser usados com muita cautela em diabéticos tratados com insulina. Nem sempre o quadro autônomo precede os sintomas neuroglicopênicos.81–83
Hipoglicemia noturna Hipoglicemia durante o sono é um dos principais temores dos pacientes submetidos à insulinoterapia.75 Ela pode ser assintomática ou se manifestar por pesadelos frequentes, sudorese noturna, cefaleia matinal ou, nos casos mais graves, coma.82,83 Hipoglicemia iatrogênica acontece com frequência durante o sono, especialmente quando a insulina de ação intermediária com pico é prescrita antes do jantar.75 Na série de Guillod et al.,98 a prevalência de hipoglicemias noturnas foi de 67%, sendo 32% de episódios não suspeitados. No DCCT, 55% dos casos de hipoglicemia grave ocorreram durante o sono, enquanto 43% deles o fizeram entre meia-noite e 8 h da manhã.99 As necessidades de insulina para manutenção de níveis glicêmicos normais são 20 a 30% mais baixas durante a madrugada, de modo que uma discreta hiperinsulinemia pode levar a uma hipoglicemia noturna grave em pacientes não bem controlados.71,72,75 Foi também demonstrado que as respostas de epinefrina e norepinefrina são menores em DM1 após hipoglicemias durante o sono do que no mesmo paciente durante a vigília.75,100 Além disso, portadores de DM1, comparados a controles, têm maior dificuldade de despertar durante a hipoglicemia, uma vez que apresentam menor liberação de epinefrina e norepinefrina.75,100–102 As implicações desses fatos para a qualidade de vida de diabéticos tipo 1 e seus familiares já foram bem demonstradas. Não é raro, por exemplo, que as mães passem a dormir ao lado de seus filhos com temor das hipoglicemias noturnas. Com efeito, mostrou-se que o controle glicêmico de crianças pequenas em uso de infusão contínua de insulina é inversamente proporcional ao medo que seus pais têm da hipoglicemia.75,103
Capítulo 61 | Emergências em Diabetes
Efeito Somogyi Hipoglicemia no meio da madrugada, seguida de hiperglicemia matinal de rebote (supostamente resultante da liberação dos hormônios contrarreguladores), caracteriza o chamado efeito Somogyi, descrito inicialmente em 1959.104 Em contrapartida, estudos que mensuraram a glicemia plasmática negaram a existência desse fenômeno.105 Da mesma maneira, estudos em que se utilizou o CGMS (sistema de monitorização contínua de glicose) confirmaram a inexistência de hiperglicemia após hipoglicemia.75,106 Høi-Hansen et al.,106 por exemplo, estudaram 126 portadores de DM1 durante seis noites seguidas, perfazendo 756 noites. Em 23% delas, valores de glicemia intersticial inferiores a 40 mg/dL ocorreram com duração maior que 10 min. A glicemia na manhã seguinte foi cerca de 100 mg/dL menor nos pacientes que tiveram hipoglicemia de madrugada do que a dos que se mantiveram euglicêmicos ou hiperglicêmicos durante a noite.106
Hipoglicemia sem sinais de alarme A ocorrência de hipoglicemia sem sinais de alarme (hypoglycemic anawareness) foi descrita há mais de 50 anos em pacientes com DM1 e também em portadores de insulinoma.75,82,107 Esses pacientes toleram concentrações glicêmicas extremamente baixas sem apresentar os sintomas de alarme que tornam possível o reconhecimento do episódio hipoglicêmico.108,109 Esse fenômeno geralmente resulta de insuficiência autonômica, caracterizada por diminuição na resposta do sistema nervoso simpático e adrenomedular, o que ocasiona a redução dos sintomas neurogênicos que evidenciariam a neuroglicopenia.110,111 Pode acontecer em muitos pacientes tratados com insulina, sobretudo os diabéticos tipo 1. De fato, até 50% deles podem apresentar o problema, seja em função de uma deficiente liberação de hormônios contrarreguladores, seja por estarem submetidos a um controle muito rígido do diabetes.75,108,109 Atualmente, sabe-se que a hipoglicemia relacionada com a insuficiência autonômica (HAAF) não é necessariamente assintomática. De fato, há um amplo espectro de apresentação, desde a total ausência de alarme até a existência de sintomas discretos ou atípicos.75,108 Em uma forma mais perigosa, os pacientes desenvolvem neuroglicopenia grave sem nenhum sinal de alerta adrenérgico, fazendo com que fiquem sem condições de ingerir algum alimento ou pedir ajuda a terceiros, o que pode culminar em frequentes episódios de coma ou crises convulsivas.82 Acreditou-se que a HAAF fosse uma complicação permanente relacionada com a neuropatia autonômica;112 No entanto, está bem estabelecido que ela pode ser revertida se o paciente permanecer rigorosamente sem nenhum episódio de hipoglicemia por um período variável de algumas semanas a poucos meses.75,107,108 Recentemente, foi sugerida a participação dos opioides na patogênese da HAAF. Em estudo recente,113 o uso da naloxona, um bloqueador do receptor opioide, em diabéticos tipo 1 resultou em melhora da resposta da epinefrina à hipoglicemia e restauração da produção endógena de glicose.113 C
Tratamento
O melhor tratamento da hipoglicemia é sua prevenção. Os pacientes devem ser orientados a reconhecer os sinais hipoglicêmicos de alerta, assim como a evitar atitudes que possam predispor à hipoglicemia (omitir refeições, ingerir bebidas alcoólicas em excesso, praticar exercícios em jejum
etc.).71,77,81–83 Ademais, a insulina não deve ser aplicada em um local que será muito trabalhado durante a atividade física (p. ex., nas coxas, em um paciente que for correr ou pedalar), devido ao aumento da absorção da insulina a partir do tecido celular subcutâneo.81,83 Os diabéticos, sobretudo os em uso de insulina, devem carregar consigo algum tipo de identificação (p. ex., cartão ou bracelete), com nome, diagnóstico, medicação utilizada, telefone de contato, além do nome e telefone do médico. Isso poderá ser de muita utilidade, por exemplo, se o paciente apresentar uma hipoglicemia grave e for levado torporoso ou em coma a um serviço de emergência por pessoas que desconheçam o diagnóstico e/ou o tratamento a que ele está sendo submetido.71,77,81
Pacientes conscientes Pacientes com sintomas de hipoglicemia e capazes de engolir devem ingerir comprimidos de glicose ou qualquer bebida ou comida contendo açúcar, exceto a frutose pura, que não atravessa a barreira hematencefálica. Se o paciente recusar o tratamento, em função de distúrbio de comportamento provocado pela hipoglicemia, deve ser medicado com glucagon (Glucagen Hypokit®) por via intramuscular ou subcutânea. A dose recomendada é de 1 mg para adultos e 0,5 mg para crianças. 71,77,82,114,115
Pacientes torporosos ou em estado de coma Nessa situação, está contraindicada a administração de alimentos por via oral, devido ao risco de aspiração traqueobrônquica. O tratamento deve ser feito com duas a cinco ampolas (20 a 50 mL) de glicose a 50%, rapidamente, por via intravenosa. Se o paciente permanecer em coma, deve ser medicado com 200 mL de manitol a 20% por via intravenosa.1,77,81,87,114,116 Em ambiente extra-hospitalar, um familiar ou amigo pode aplicar glucagon por via intramuscular ou subcutânea (1 mg para adultos e 0,5 mg para crianças), que, em geral, restaura a consciência ao paciente em 10 a 15 min.81,82,115,116 Esse procedimento é extremamente seguro, tendo como efeito colateral principal náuseas e, raramente, vômitos, que ocorrem 60 a 90 min após a injeção.115 Uma vez consciente, o paciente deverá ingerir um alimento que contenha açúcar. Se o glucagon não estiver disponível, pequenas quantidades de mel, xarope ou glicose em gel podem ser esfregadas na mucosa bucal do paciente.77,81,82
Hipoglicemia assintomática Pacientes com hipoglicemia assintomática por resposta autonômica defeituosa devem elevar os níveis de glicemia média a serem alcançados, reduzir a dose total diária de insulina, usar esquemas de múltiplas pequenas doses de insulina Regular (ou, de preferência, os análogos Aspart, Lispro ou Glulisina), aumentar o número de pequenos lanches durante o dia e incrementar a frequência de automonitoramento da glicemia. Esforços devem ser feitos para evitar hipoglicemias durante semanas ou meses, visando à reversão da adaptação do SNC. A troca da insulina Regular pelos análogos de insulina de ação ultrarrápida (Aspart, Lispro ou Glulisina) pode ser útil, visto que eles se acompanham de menor risco de hipoglicemia.71,82,108,109 Além disso, estudos com poucos pacientes e por tempo limitado mostraram que derivados da metilxantina (teofilina e cafeína) foram capazes de melhorar os sintomas de hipoglicemia, levando a maior estado de alerta e aumentando a secreção de catecolaminas.117,118 O uso de terbutalina, um agonista B2-adrenérgico, foi testado em casos de DM1, e teve 793
Endocrinologia Clínica
como resultado melhora das hipoglicemias noturnas, porém à custa de hiperglicemia na manhã seguinte.119,120 Entretanto, ainda não há estudos a longo prazo com nenhum desses medicamentos.75 O uso de determinados fármacos (p. ex., fluoxetina) pode favorecer o surgimento de hipoglicemias assintomáticas, devendo ser interrompido caso o problema ocorra.121 Pacientes com hipoglicemias assintomáticas, detectadas pela aferição de glicemias capilares entre as 2 e 3 h da manhã, devem ser controlados com aumento da quantidade de alimentos ingeridos à hora de deitar e/ou com a redução da dose da insulina noturna.82,116
Coma de causa indeterminada Qualquer diabético em coma, caso não se possa determinar de imediato o valor da glicemia, deverá ser medicado com duas ampolas de glicose a 50% por via intravenosa (após a coleta de material para dosagem da glicemia). Se houver hipoglicemia, a rápida recuperação da consciência é a regra; se for coma hiperglicêmico, não haverá prejuízos maiores para o paciente.81,82,87
Hipoglicemia grave induzida por fármacos Se o paciente apresentar hipoglicemia importante ou coma, devido ao uso de sulfonilureias de efeito hipoglicêmico prolongado (clorpropamida ou glibenclamida), ou altas doses de insulina de ação longa ou intermediária, deverá ser hospitalizado para tratamento com infusão contínua de glicose e cuidadoso monitoramento da glicemia.77,81,82,87 Em pacientes com insuficiência renal, a hipoglicemia pode ser prolongada, necessitando internação hospitalar, reidratação e uso de soluções glicosadas a 10% por via intravenosa.
Hipoglicemia em paciente em uso de acarbose Nos pacientes em uso de acarbose isolada ou combinada a sulfonilureias ou insulina, as hipoglicemias devem ser tratadas com comprimidos de glicose ou glucagon por via intramuscular, uma vez que acarbose retarda a absorção de carboidratos. O uso de alimentos contendo açúcar (sacarose) pode não ser útil, uma vez que a absorção intestinal de glicose a partir dos polissacarídios, oligossacarídios e dissacarídios está prejudicada, em razão da inibição competitiva da alfaglicosidase pela acarbose.82
Conclusão
C
Para a prevenção de episódios hipoglicêmicos, é de fundamental importância o automonitoramento para que ajustes terapêuticos possam ser feitos periodicamente, principalmente nos pacientes que fazem uso de sulfonilureias ou insulina. Por outro lado, o reconhecimento precoce dos sinais e sintomas é crucial para que se evitem a morbidade e as complicações psicológicas e psicossociais que a hipoglicemia pode acarretar. Orientação do paciente e de familiares próximos é imprescindível, pois a sua falta poderá interferir na harmonia do núcleo familiar. Entretanto, mesmo com os riscos que a hipoglicemia pode ocasionar, o tratamento intensivo do diabetes deve ser almejado para que se possam evitar as complicações da hiperglicemia a longo prazo. 794
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62
Manuseio da Hipoglicemia em Não Diabéticos Lucio Vilar, Vladimir Gomes, Gustavo Caldas e Josivan Gomes de Lima
Introdução
C
A hipoglicemia é considerada uma alteração laboratorial que pode ser consequência de várias doenças ou do uso de medicamentos. Para que se estabeleça o diagnóstico de hipoglicemia, é necessária a presença da tríade de Whipple, que consiste em níveis glicêmicos baixos (< 45 mg/dL), associados a sintomas compatíveis com hipoglicemia e melhora desses sintomas após administração de glicose.1–3 Embora a hipoglicemia seja frequente em pessoas com diabetes mellitus (DM), trata-se de evento clínico bastante incomum em pessoas que não tenham DM por causa da eficácia das defesas normais fisiológicas e comportamentais contra a queda das concentrações plasmáticas de glicose.4 Assim, na ausência de DM, recomenda-se uma investigação completa de hipoglicemia apenas para pacientes nos quais a tríade de Whipple seja documentada. Caso contrário, a avaliação de hipoglicemia pode expor o paciente a desnecessários exames, custos e danos potenciais, sem expectativa de benefício.1,2 Neste capítulo, serão enfatizados os aspectos mais relevantes da investigação diagnóstica e do tratamento da hipoglicemia em indivíduos adultos não diabéticos.
Endocrinologia Clínica
Inicialmente, a produção de glicose endógena provém da glicogenólise hepatomuscular. No entanto, esse reservatório é limitado e, após um jejum de 12 h, cerca de 50% da glicose já é proveniente da gliconeogênese hepática. Esse percentual aumenta para quase 100% após um jejum de 42 h ou mais.8,9
Fisiologia da defesa contra hipoglicemia
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Metabolismo da glicose
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A glicose é derivada de três fontes: absorção intestinal, que ocorre após a digestão de carboidratos da dieta; glicogenólise, que é a quebra de glicogênio, o modo como se armazena a glicose polimerizada; e a gliconeogênese, que é a formação de glicose a partir de precursores, como lactato (e piruvato), aminoácidos (principalmente, alanina e glutamina) e, em menor grau, glicerol.1 O fígado é a principal fonte de produção de glicose endógena (por meio de glicogenólise e gliconeogênese).5 No entanto, o fígado pode ser um órgão de captação de glicose. Os rins também produzem glicose (por meio da gliconeogênese) e utilizam a glicose.6 O músculo é capaz de captar e armazenar glicose como glicogênio, ou metabolizar a glicose (por meio da glicólise) em piruvato que, entre outros destinos, pode ser reduzido a lactato ou transaminado para formar alanina. O lactato (e piruvato) liberado do músculo pode ser transportado para o fígado e os rins, onde serve como precursor gliconeogênico. Alanina, glutamina e outros aminoácidos também podem fluir do músculo para o fígado e os rins, onde servem como precursores gliconeogênicos. Embora quantitativamente menos importante do que músculo, o adipócito também pode captar e metabolizar glicose.1,5 A glicose é essencialmente o único combustível metabólico para o cérebro sob condições fisiológicas. Embora o cérebro humano adulto constitua apenas cerca de 2,5% do peso corporal, seu metabolismo oxidativo responde por aproximadamente 25% da taxa metabólica basal e por mais de 50% da utilização global de glicose pelo corpo. Cerca de 50% da glicose produzida pelo fígado diariamente é consumida pelo cérebro. Assim, é de fundamental importância a manutenção de níveis séricos adequados e estáveis de glicemia para o funcionamento normal do cérebro. Contudo, o cérebro utilizará combustíveis alternativos se seus níveis circulantes aumentarem o suficiente para que eles entrem nas células cerebrais. Por exemplo, durante o jejum prolongado, níveis bastante elevados circulantes de cetona podem suprir a maioria das necessidades energéticas do cérebro e reduzir sua utilização de glicose. No entanto, isso não é uma condição fisiológica.1,7 Durante um período de jejum, o próprio organismo se responsabiliza por manter um aporte de glicose suficiente.
Respostas à hipoglicemia
As concentrações séricas de glicose são controladas pela ação de hormônios hiper e hipoglicemiantes (insulina), cujas secreções devem ser controladas por uma sintonia muito fina, pois, visto que é importante fonte de energia, a glicose deve estar disponível para os tecidos em concentrações em quantidade adequada na corrente sanguínea (70 a 110 mg/dL).9 A insulina tem seu gene no braço curto do cromossomo 11, sendo produzida inicialmente como pré-proinsulina, que é então clivada em proinsulina (cadeias A e B e peptídio C) e, posteriormente, em insulina e peptídio C, os quais são liberados na circulação em concentrações equivalentes. Cerca de 40 a 50 unidades de insulina são secretadas por dia. Nos estados de hipoglicemia, a liberação de insulina e peptídio C geralmente é suprimida para níveis mínimos. Os tumores de células beta podem liberar uma quantidade substancial de proinsulina intacta ou parcialmente clivada na circulação. A insulina estimula a entrada e a utilização da glicose pelas células, e mantém em níveis adequados a glicemia no período pós-prandial.8,9 A queda das concentrações da glicose plasmática causa uma sequência de respostas, com limiares glicêmicos definidos em indivíduos saudáveis (Quadro 62.1).4,10,11 A primeira resposta é uma diminuição na secreção de insulina. Isso acontece quando os níveis de glicose plasmática declinam dentro da faixa fisiológica. Aumento da secreção de hormônios contrarreguladores da glicose (p. ex., glucagon e epinefrina) ocorre quando os níveis da glicemia diminuem e ficam logo abaixo da faixa fisiológica. Concentrações mais baixas de glicemia determinam uma resposta simpatoadrenal mais intensa (simpática neural e adrenomedular) e sintomas.4,10,11 Níveis de glicemia ainda menores levam à disfunção cognitiva e manifestações adicionais de insuficiência funcional do cérebro, como convulsões ou coma.1,7 O glucagon é o primeiro hormônio contrarregulador a responder à redução na glicemia (Figura 62.1) e, na sua ausência, as catecolaminas são importantes. Tudo indica que o hormônio de crescimento (GH) e o cortisol sejam relevantes apenas após hipoglicemia prolongada (pelo menos 12 h). Esses hormônios agem estimulando a formação de glicose (gliconeogênese) no fígado e a quebra do glicogênio (glicogenólise) hepático e muscular. Como forma de proteção fisiológica, o limiar glicêmico para o aparecimento de sintomatologia se encontra abaixo dos limiares que estimulam esses hormônios.4,8,9,10,11
Quadro 62.1 Respostas fisiológicas à diminuição da glicemia. Resposta
Limiar glicêmico [mg/dL (mmol/L])
Efeitos fisiológicos
Papel na prevenção ou correção da hipoglicemia (contrarregulação da glicose)
4 Insulina C Glucagon C Epinefrina C Cortisol e GH Sintomas 4 Cognição
80 a 85 (4,4 a 4,7) 65 a 70 (3,6 a 3,9) 65 a 70 (3,6 a 3,9) 65 a 70 (3,6 a 3,9) 50 a 55 (2,8 a 31) < 50 (< 2,8)
C Ra (4 Rd) C Ra C Ra, 4 Rc C Ra, 4 Rc C Glicose exógena –
Fator primário na contrarregulação da glicose; primeira defesa contra a hipoglicemia Fator primário na contrarregulação da glicose; segunda defesa contra a hipoglicemia Envolvida; crítica ou fundamental quando há deficiência de glucagon; terceira defesa contra a hipoglicemia Envolvidos; não fundamentais Defesa comportamental imediata (ingestão de alimentos) Compromete a defesa comportamental
Ra: taxa de aparecimento da glicose (produção de glicose pelo fígado e rins). Rc: taxa de clearance da glicose pelos tecidos sensíveis à insulina (p. ex., o músculo esquelético). Rd: taxa de desaparecimento da glicose (utilização da glicose pelos tecidos sensíveis à insulina) [nenhum efeito direito sobre a utilização de glicose pelo sistema nervoso central].
798
Capítulo 62 | Manuseio da Hipoglicemia em Não Diabéticos
90 80 mg/dL
Começa a diminuir a secreção de insulina
70–65 mg/dL
Secreção de glucagon/catecolaminas
65–60 mg/dL
Aumento na secreção de GH
< 60 mg/dL
Secreção de cortisol começa a aumentar Início dos sintomas (fome, sudorese, palpitações, tremores)
< 50 mg/dL
Início de disfunção cognitiva
80 70 Glicemia (mg/dL)
60 50 40 30
Figura 62.1 Respostas hormonais e sintomatologia na hipoglicemia.
A ocorrência de hipoglicemia indica que a taxa de efluxo de glicose da circulação excedeu a taxa do influxo glicêmico para a corrente sanguínea. Hipoglicemia pode resultar de uma saída excessiva de glicose da circulação (utilização excessiva, perdas externas), de um deficiente aporte de glicose (produção endógena deficiente, na ausência de liberação exógena de glicose), ou de ambos os mecanismos. Uma utilização aumentada da glicose é vista em condições como exercícios, gravidez e sepse. Perdas renais eventualmente ocorrem na presença de concentrações normais de glicose (p. ex., glicosúria renal e gravidez). Entretanto, devido à capacidade que o fígado (e rins) tem de aumentar várias vezes a produção de glicose, a hipoglicemia clínica raramente resulta apenas de um efluxo excessivo de glicose.1,4,8 Hipoglicemia pode ser causada por defeitos contrarregulatórios, enzimáticos ou de substratos. Defeitos contrarregulatórios incluem demasiada secreção de insulina ou deficiente secreção dos hormônios contrarreguladores. Defeitos enzimáticos na produção de glicose podem ser primários ou resultar de doença hepática. Defeitos de substrato originam-se da incapacidade de mobilizar ou utilizar substratos gliconeogênicos.1,4,8
Classificação clínica das hipoglicemias
C
A classificação tradicional dos distúrbios hipoglicêmicos em pessoas não diabéticas como hipoglicemias pós-absortivas (em jejum) ou pós-prandiais (reativas) é suplantada por uma categorização clínica: (1) indivíduos doentes ou sob medicamentos; (2) indivíduos aparentemente saudáveis (Quadro 62.2).1,2 Neste último grupo, incluem-se, sobretudo, os pacientes com hiperinsulinismo endógeno (p. ex., insulinoma, nesidioblastose, hipoglicemia autoimune etc.). O primeiro grupo é representado principalmente por situações que cursam com hipoglicemia sem hiperinsulinismo associado, como doenças graves (p. ex., sepse), deficiências hormonais (sobretudo de GH e cortisol) e tumores de células não beta.2,12 Diversos fármacos são responsáveis pelo surgimento de hipoglicemia, particularmente insulina, secretagogos de insulina e álcool.2,13 Todas as condições anteriormente citadas cursam sobretudo com hipoglicemia de jejum. Algumas delas, no entanto, manifestam-se exclusivamente (galactosemia, hipoglicemia póscirurgia de derivação gástrica etc.) ou quase exclusivamente (hipoglicemia pancreatógena não insulinoma) por hipoglicemia pós-prandial. A presença de sintomas pós-prandiais sem
a tríade de Whipple, anteriormente chamada de “hipoglicemia reativa”, é hoje considerada um alteração funcional em que os sintomas não ocorrem devido à hipoglicemia e para a qual um teste de tolerância oral à glicose não está indicado.1,2,12 C
Insulinoma
Insulinomas são neoplasias raras, com incidência estimada em 1 caso/250 mil pessoas/ano, porém representam uma causa Quadro 62.2 Causas de hipoglicemia em adultos. Indivíduos doentes ou em uso de medicações Fármacos Insulina ou secretagogos de insulina Álcool Outras Doenças graves Insuficiência hepática, renal ou cardíaca Sepse Inanição Malária Deficiência hormonal Cortisol GH ACTH Glucagon e epinefrina (em diabéticos com neuropatia autonômica) Tumores de células não beta Indivíduos aparentemente bem Hiperinsulinismo endógeno Insulinoma Distúrbios funcionais da célula beta Síndrome da hipoglicemia pancreatógena não insulinoma Nesidioblastose Hipoglicemia pós-cirurgia de derivação gástrica Hipoglicemia autoimune Anticorpo anti-insulina Anticorpo antirreceptor insulínico Secretagogos de insulina Outros Hipoglicemia factícia Feocromocitoma
799
Endocrinologia Clínica
curável de hipoglicemia potencialmente fatal. Em 99% dos casos, o tumor situa-se no pâncreas. Insulinomas ectópicos foram encontrados em áreas de heterotopia pancreática, como a parede duodenal, a porta hepatis e as vizinhanças do pâncreas. Em geral, insulinomas têm ocorrência esporádica (90 a 95% dos casos), mas são encontrados em pacientes com neoplasia endócrina múltipla (MEN) tipo 1 (MEN-1).14–16 Esta última, herdada como um traço autossômico dominante, tem como manifestações principais hiperparatireoidismo primário, tumores das ilhotas pancreáticas e tumores hipofisários.16 Em duas séries,17,18 7,6% e 12% dos pacientes com insulinoma tinham MEN-1. Cerca de 10% dos tumores são múltiplos (mais comuns em casos de MEN-1), e outros 5 a 10% são malignos, diagnóstico que só pode ser feito com certeza na presença de metástases (geralmente para fígado e linfonodos regionais).14,15 Insulinomas predominam no sexo feminino (59% dos casos) e ocorrem em todos os grupos etários, porém são mais comuns entre 30 e 60 anos de idade.14 Na série da Mayo Clinic, as médias de idade ao diagnóstico para as formas esporádica e associada à MEN-1 foram de 50 e 23 anos, respectivamente.17 Entre 224 pacientes, a idade média variou de 8 a 82 anos (média de 47).18 Insulinomas são, em geral, pequenos (90% têm menos de 2 cm), mas podem alcançar 15 cm. Lesões > 3 cm têm maior potencial de malignidade.15,16,18 Esses tumores se distribuem no pâncreas praticamente de modo homogêneo. Entre 66 casos, 38% estavam localizados no corpo; 34%, na cabeça; e 28%, na cauda do pâncreas.19 Além de insulina, insulinomas, visto que são tumores neuroendócrinos (TNE), podem secretar diversas substâncias, como ACTH, serotonina, gonadotrofina coriônica humana, gastrina, glucagon, somatostatina ou polipeptídio pancreático.14–16 É preciso atentar à possibilidade de um insulinoma ocorrer em pacientes diabéticos. Tal situação deve ser suspeitada, sobretudo, diante do inesperado surgimento de hipoglicemias de repetição em pacientes mal controlados ou que raramente tinham hipoglicemias.20 C
Distúrbios raros que simulam insulinoma
Existem três distúrbios cujos achados bioquímicos simulam os dos insulinomas, uma vez que cursam com produção excessiva primária de insulina ou hiperinsulinismo endógeno: a hipoglicemia hiperglicêmica persistente familiar da infância, a hiperplasia primária das ilhotas (também chamada de nesidioblastose) e a hipoglicemia pancreatógena não insulinoma.21,22 A nesidioblastose caracteriza-se por hipertrofia das ilhotas, às vezes com hiperplasia, associada a núcleos de células beta aumentados e hipercromáticos. Clínica e laboratorialmente assemelha-se ao insulinoma.1,23 Em geral surge na infância (veja adiante), mas raramente é diagnosticada na idade adulta. Estima-se que a nesidioblastose represente 0,5 a 5% dos casos de hiperinsulinemia orgânica em adultos. Até pouco tempo, havia apenas 71 casos descritos na literatura.23 O diagnóstico de nesidioblastose deve ser altamente considerado quando os estudos de localização pré e intraoperatórios foram negativos (veja adiante).12,22 Convém comentar que a concomitância de nesidioblastose com insulinoma já foi relatada.24 A síndrome de hipoglicemia pancreatógena não insulinoma (NIPHS) é muito menos frequente do que os insulinomas. Essa síndrome é caracterizada por crises de neuroglicopenia devido à hipoglicemia hiperinsulinêmica endógena que muitas vezes (isso não significa que seja sempre) surgem após uma 800
refeição. Há uma predominância no sexo masculino. A anormalidade pancreática é o envolvimento difuso das ilhotas com nesidioblastose. Os procedimentos radiológicos de localização são sempre negativos. A confirmação da hiperfunção das ilhotas depende de positividade no teste de estímulo arterial seletivo com cálcio.2,12,21,25 Mais recentemente, uma síndrome similar à NIPHS foi descrita em pacientes submetidos à derivação gástrica em Y de Roux (DGYR) para o tratamento da obesidade grave.26,27 Acredita-se que a secreção aumentada de GLP-1 esteja envolvida, o que acarreta hiperplasia ou hipertrofia das células beta.22,28 Em alguns casos28 (não em todos),29 nesidioblastose foi identificada. Os episódios hipoglicêmicos geralmente surgem 1 a 3 anos após a DGYR, 2 a 3 h após a refeição.28 Ocorreu um caso notável em que a inserção de um tubo de gastrostomia no remanescente do estômago resultou em reversão dos sintomas neuroglicopênicos.29 Esse achado indica que, pelo menos em alguns pacientes, a hipoglicemia seria consequência do trânsito alterado de nutrientes.29 Também já foi relatado um caso em que a hipoglicemia pós-DGYR teve como causa um insulinoma.30 C
Outros tumores
É bastante raro a hipoglicemia ter como etiologia tumores de células não beta (NICTH).18 A maioria desses tumores é mesenquimal (fibrossarcoma, mesotelioma, rabdomiossarcoma, liomiossarcoma, lipossarcoma, hemangiopericitoma, neurofibroma e linfossarcoma), com localização retroperitoneal (mais de um terço dos casos), intra-abdominal (cerca de um terço) ou intratorácica. Têm tamanho variável (0,3 a 20 kg), mas são geralmente volumosos.31 Em uma série de 78 casos de hipoglicemia por tumores de células não beta (HTCNB), os tumores mais envolvidos foram os carcinomas hepatocelular e gástrico. Em 70%, os tumores mediam mais de 10 cm.32 Estima-se que HTCNB também ocorra em cerca de 4% dos pacientes com tumores fibrosos solitários (síndrome de DoegePotter), raras neoplasias mesenquimais que se desenvolvem sobretudo como tumores pleurais (Figura 62.2).33 Entre os tumores epiteliais de células não beta que eventualmente se fazem acompanhar de hipoglicemia estão hepatomas, neoplasias adrenocorticais (geralmente grandes e malignas) e tumores carcinoides (íleo, brônquios ou pâncreas).31 Em uma série, mais de 25% dos pacientes com hepatomas apresentavam hipoglicemia.3 Na ausência de metástases hepáticas, é
Figura 62.2 Tumor fibroso solitário da pleura secretor de IGF-2, visto à TC como volumosa massa no hemitórax direito (setas).
Capítulo 62 | Manuseio da Hipoglicemia em Não Diabéticos
raro ocorrer carcinoma comum (p. ex., estômago, cólon, pulmão, mama, próstata, testículo e pâncreas) junto com hipoglicemia. Outras neoplasias que eventualmente podem cursar com hipoglicemia são leucemias, linfomas, mieloma múltiplo, melanoma, teratoma ou pseudomixoma.3,22,31,32 A patogênese da hipoglicemia da HTCNB pode diferir entre pacientes e pode ser multifatorial em um determinado paciente. A causa da hipoglicemia, na maioria dos pacientes, é a produção excessiva do fator de crescimento similar à insulina 2 (IGF-2), especificamente uma forma incompletamente processada (“big IGF-2” ou “Pro-IGF-2”), que não se acopla às proteínas de ligação e, assim, mais facilmente tem acesso aos tecidos-alvo.31,32 O IGF-2 tem ação insulina-símile e também inibe a liberação de glucagon e GH. Hipoglicemia atribuída à superprodução de IGF-1 também foi relatada.34 Consumo excessivo de glicose pelo tumor é outra possível causa de hipoglicemia, bem como comprometimento da produção hepática de glicose (p. ex., em casos de múltiplas metástases hepáticas, carcinoma hepático primário etc.).3,22 Alguns linfomas e outras neoplasias levam à hipoglicemia em virtude de produzirem anticorpos anti-insulina ou contra os receptores de insulina. A produção ectópica de insulina não ocorre de modo convincente, mas constatou-se hiperinsulinemia relativa em portadores de fibrossarcomas, carcinoma de cérvice ou tumores carcinoides.2,3,18 C
Hipoglicemia factícia
Hipoglicemia factícia (HF) geralmente resulta do uso intencional, inadequado ou equivocado de insulina ou sulfonilureias.3,35 Foram também descritos casos decorrentes da ingestão de glinidas.12,22 A HF muitas vezes é observada em indivíduos com distúrbios psiquiátricos ou com grande necessidade de atenção. C
Hipoglicemia autoimune
Trata-se de uma rara causa de hipoglicemia que pode resultar de dois mecanismos principais: (1) produção de autoanticorpos contra a insulina; ou (2) produção de autoanticorpos contra o receptor da insulina.22,36–38 A primeira situação em geral está associada a doenças autoimunes (sobretudo a doença de Graves) ou ao uso de fármacos que contêm o grupamento sulfidril, principalmente o metimazol (Quadro 62.3).3,36 Entre os casos relatados na literatura, cerca de 90% ocorreram no Japão, o que pode ser explicado pela elevada prevalência dos alelos DRB1*0406, DQA1*0301 e DQB1*0302 nessa população em comparação com os caucasianos. A hipoglicemia pode se manifestar em jejum ou ser exacerbada pela atividade física. No entanto, em geral surge 3 a 4 h após as refeições e resulta de liberação tardia da insulina que estava ligada ao complexo insulina-anticorpo, o que gera uma hiperinsulinemia descontrolada.3,36 Paradoxalmente, a hipoglicemia pode acontecer logo após uma refeição ou a ingestão de glicose anidra para realização do teste oral de tolerância à glicose.38 Tem intensidade variável mas pode ser grave e levar ao coma.38,39 A hipoglicemia por anticorpos antirreceptor de insulina está associada a doenças autoimunes (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto e púrpura trombocitopênica idiopática) e a certas neoplasias (p. ex., doença de Hodgkin). Pode ser de jejum ou pós-prandial e é resultante do efeito agonista do anticorpo sobre o receptor insulínico. É comum o achado de acantose nigricante, um marcador cutâneo de resistência insulínica. Convém salientar que já foram
Quadro 62.3 Condições associadas a anticorpos anti-insulina e hipoglicemia. Medicações Insulina (humana, animal) Medicações contendo sulfidril (metimazol, tiopronina, gutationa, captopril, D-penicilamina, tioglicose, outro) Hidralazina, procainamida, isoniazida, alfainterferon Distúrbios autoimunes Doença de Graves Lúpus eritematoso sistêmico Artrite reumatoide Doenças endócrinas: insuficiência adrenal primária e secundária, deficiência de GH, deficiência de glucagon, deficiência de epinefrina Polimiosite Anticorpos anti-hipofisários Discrasias plasmocitárias Mieloma múltiplo Gamopatia monoclonal benigna Pós-transplante de pâncreas Idiopática Adaptado da Ref. 36.
descritos casos de hipoglicemia autoimune em indivíduos sem doenças autoimunes ou que não fizeram uso de fármacos que continham o grupamento sulfidril.22,36 C
Deficiências hormonais
A maioria dos adultos com deficiência dos hormônios contrarreguladores não desenvolve hipoglicemias. Entretanto, hipoglicemia de jejum pode eventualmente ser observada em pacientes com doença de Addison, hipopituitarismo ou deficiência isolada de GH ou ACTH, inclusive como manifestação clínica inicial desses distúrbios hormonais.40–42 Geralmente a secreção deficiente de glucagon e epinefrina favorece o surgimento de hipoglicemias sem sinais de alerta em diabéticos com neuropatia autonômica.1,2 C
Feocromocitoma
Os feocromocitomas (FEO) em geral se associam à hiperglicemia. Secreção de catecolaminas em excesso por tais tumores inibe a liberação de insulina pelo pâncreas devido ao estímulo dos receptores alfa-adrenérgicos.43,44 No entanto, o estímulo dos receptores beta-adrenérgicos resulta no aumento da liberação de insulina pelo ilhotas pancreáticas.43 Na literatura, existem raros relatos de pacientes com FEO ou paragangliomas que cursam com hipoglicemia, por mecanismos diversos e nem sempre óbvios, que supostamente envolvem produção tumoral de insulina45,46 ou de uma substância com atividade semelhante à insulina,47 efeito local de metástases sobre o parênquima hepático46 ou consumo excessivo de glicose pelo tumor.47,48 Todavia, é mais comum a ocorrência de hipoglicemia após a remoção cirúrgica dos FEO, em função da redução drástica e aguda nos níveis de catecolaminas circulantes que inibem a secreção de insulina (hipoglicemia de rebote pela inibição da supressão alfa-adrenérgica).49 C
Fármacos
Fármacos são a causa mais comum de hipoglicemia. Insulina, secretagogos de insulina e álcool são em geral as substâncias 801
Endocrinologia Clínica
Quadro 62.4 Fármacos relatados como causa de hipoglicemia (não incluídos agentes anti-hiperglicêmicos e álcool). Moderada qualidade de evidência Cibenzolina Gatifloxacina Pentamidina Quinina, quinidina Indometacina Glucagon (durante endoscopia) Baixa qualidade de evidência Cloroquineoxalina sulfonamida Artesunato/artemisin/artemeter Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) Lítio Propoxifeno/dextropropoxifeno Muito baixa qualidade de evidência Inibidores da enzima conversora da angiotensina Antagonistas do receptor da angiotensina Bloqueadores do receptor beta-adrenérgico Quinolonas (levofloxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina etc.) Outros agentes anti-infecciosos (cloranfenicol, cetoconazol, oxitetraciclina, etionamida, isoniazida, sulfametoxazol-trimetoprima etc.) Neurolépticos (haloperidol, clorpromazina, perexilina) Antidepressivos (fluoxetina, inibidores da monoamina oxidase, imipramina) Analgésicos (paracetamol, fenilbutazona, colchicina, sulfimpirazona, tramadol, salicilatos) Antialérgicos (orfenadrina, difenidramina) Diuréticos (furosemida, acetazolamida) Anestésicos (enflurano, halotano) Miscelânea (mifepristone, disopiramida, perexilina, heparina, 6-mercaptopurina, fenitoína, penicilamina, gabapentina etc.) Adaptado das Ref. 2, 12, 13 e 50.
mais envolvidas (em ordem decrescente de frequência).13,50 Embora vários medicamentos tenham sido associados à ocorrência de hipoglicemia, para a maioria deles, a qualidade de evidências é baixa ou muito baixa (Quadro 62.4). Nesse grupo, estão hipotensores (inibidores da ECA, antagonistas do receptor da angiotensina, betabloqueadores), diuréticos (furosemida, acetazolamida), neurolépticos, antidepressivos, antiinflamatórios não esteroides, fibratos etc. (Quadro 62.3).1,13,50
Fármacos usados no tratamento do diabetes Entre as insulinas, o risco de hipoglicemia é menor com os análogos (glargina, detemir, lispro, glulisina e aspart) do que com as insulinas NPH e Regular.13,51 Entre as sulfonilureias, a ocorrência de hipoglicemia é menor com glimepirida e gliclazida, em comparação com clorpropamida e glibenclamida.52 No entanto, a ocorrência de hipoglicemia é muito pequena com a monoterapia com metformina, glitazonas ou inibidores da DPP-4.13,53
Álcool O álcool não interfere na glicogenólise, mas inibe a gliconeogênese. Além disso, diminui a resposta do cortisol e do GH à hipoglicemia e retarda a resposta da epinefrina e glucagon à hipoglicemia. O etanol pode também contribuir para a progressão da hipoglicemia em diabéticos em uso de fármacos hipoglicemiantes. Por fim, pode causar hipoglicemia de jejum em estados de depleção de glicogênio.3,13,18,50 802
A hipoglicemia induzida pelo álcool pode ser profunda e ter uma mortalidade de até 10% (maior em crianças). Em geral, surge 6 a 36 h após o consumo moderado a intenso de bebida alcoólica em um indivíduo que ingeriu pouca comida (ou seja, em um estado de depleção hepática de glicogênio). Hipoglicemia pode também ser uma manifestação tardia da cetoacidose alcoólica.3,13
Salicilatos Em razão de um mecanismo ignorado, salicilatos são capazes de provocar hipoglicemia com doses elevadas (4 a 6 g/dia) em crianças, mas raramente o fazem em adultos.13,50
Anti-infecciosos É bastante raro a hipoglicemia ocorrer durante a terapia com sulfonamidas.13,50 Ultimamente, têm sido relatados casos de hipoglicemias, algumas fatais, em pacientes que fizeram uso de quinolonas.54,55 O fármaco em geral mais envolvido é a gatifloxacina (Tequin®, Zymar®). Para outras quinolonas (ciprofloxacina, clinafloxacina, levofloxacina, moxifloxacina e espafloxacina), a qualidade de evidência é muito baixa, e a proporção de pacientes tratados que apresentaram hipoglicemia variou de 1 a 6%.1,13 A pentamidina (Sideron®) constitui-se em uma toxina para a célula beta. Em uma série de 128 pacientes imunodeprimidos com pneumonia por Pneumocystis carinii, o uso desse fármaco causou hipoglicemia em 7%, hipoglicemia seguida de diabetes em 14% e apenas diabetes em 18%.56
Outras Entre os fármacos antiarrítmicos, a hipoglicemia foi relatada com quinidina, disopiramida e cibenzolina (Quadro 62.4).13 C
Doenças graves
Fármacos (sobretudo a insulina) representam a etiologia mais comum de hipoglicemia entre pacientes hospitalizados. A segunda causa mais frequente são as doenças graves, por exemplo, insuficiência cardíaca, renal e hepática, sepse e inanição. Essas doenças levam à hipoglicemia por mecanismos múltiplos. A hipoglicemia hepatógena é mais comum quando ocorre uma rápida e maciça destruição do fígado (p. ex., na hepatite tóxica, hepatite viral fulminante, esteatose hepática por inanição ou ingestão alcoólica) ou em pacientes com tumores hepáticos malignos (primários ou múltiplas metástases) (Figura 62.3). É pouco comum com outras formas de hepatite e cirrose.3,18 Malária grave é outra causa de hipoglicemia.57 Em pacientes com insuficiência renal, redução da depuração renal de insulina e diminuição da produção de glicose renal podem ser fatores relevantes na origem da hipoglicemia.1,2 C
Hipoglicemia pós-prandial (HPP) ou reativa
A HPP ocorre exclusivamente após as refeições, em geral no prazo de 4 horas após a ingestão do alimento. Qualquer distúrbio que cause hipoglicemia de jejum pode, também, cursar com sintomas pós-prandiais. Entretanto, algumas doenças se manifestam somente por HPP: (1) deficiências congênitas de enzimas do metabolismo dos carboidratos, como intolerância hereditária à frutose e galactosemia (sempre), (2) hipoglicemia pancreatógena não insulinoma (quase sempre), (3) insulinomas (excepcionalmente) e (4) após cirurgias que favoreçam uma rápida passagem dos alimentos ingeridos para o intestino delgado, como gastrectomia, gastroenterostomia,
Capítulo 62 | Manuseio da Hipoglicemia em Não Diabéticos
Figura 62.3 Múltiplas metástases hepáticas em um paciente que passou a apresentar crises hipoglicêmicas 1 ano após se submeter à cirurgia para retirada de carcinoma gástrico.
piloroplastia, derivação gástrica etc. (sempre). A patogênese da hipoglicemia pós-derivação gástrica é desconhecida, mas supostamente resulta na secreção elevada de incretinas (particularmente, o GLP-1) por células enteroendócrinas. A hipoglicemia ocorre 1,5 a 3 h após a refeição e precisa ser diferenciada da síndrome de dumping (plenitude abdominal, náuseas, fraqueza etc.), que surge mais precocemente (menos de 1 hora após a refeição). Outra possível causa de HPP é a forma idiopática ou funcional, cuja relevância clínica – e até mesmo sua existência – é motivo de debate.2,22,58 Em uma série,59 somente 5% de 132 episódios sintomáticos se fizeram acompanhar de níveis de glicemia ≤ 50 mg/dL. É possível ocorrer hipoglicemia reativa precoce ou tardia após a ingestão da mistura de bebida alcoólica com refrigerantes contendo açúcar (p. ex., rum com cola, gim com água tônica).3 C
Hemodiálise
Nessa situação, a hipoglicemia parece resultar da difusão da glicose do plasma para os eritrócitos, provavelmente devido ao maior consumo de glicose por essas células, resultante de um metabolismo anaeróbico acelerado, induzido por mudanças no pH citoplasmático.60
Os sintomas hipoglicêmicos variam de pessoa para pessoa, mas, em geral, são os mesmos em uma mesma pessoa em cada episódio hipoglicêmico. São categorizados como neuroglicopênicos (o resultado de privação de glicose no cérebro, por si só) e neurogênicos ou autônomos (em grande parte o resultado da percepção de alterações fisiológicas causadas pela descarga simpática provocada pela hipoglicemia). Alguns sintomas neurogênicos, como palpitações, tremores, excitação e/ou ansiedade, são adrenérgicos, ao passo que outros, como fome, sudorese e parestesias, são colinérgicos (Quadro 62.5).1,3,12 As manifestações do insulinoma geralmente se iniciam com sintomas neuroglicopênicos leves que se acentuam em intensidade e frequência com o passar dos anos. Os sintomas em geral ocorrem em jejum, mas podem acontecer após exercícios ou mesmo de modo semelhante à hipoglicemia pós-prandial (mais raramente). Dentre 214 casos atendidos na Mayo Clinic, apenas 6% não tinham hipoglicemia de jejum, mas em 21% estavam presentes tanto hipoglicemia de jejum como pós-prandial.72 É possível que aconteça perda de peso, porém os pacientes tendem a apresentar ganho ponderal devido à ação lipogênica da insulina e pelo fato de as hipoglicemias estimularem a ingestão de alimentos.72 No Quadro 62.6, estão resumidas as manifestações da hipoglicemia entre 60 pacientes com insulinomas. Confusão mental ou comportamento anormal estavam presentes em 80% em convulsões tipo grande mal em 12%.73 Quadro 62.5 Sintomatologia da hipoglicemia. Sintomas neuroglicopênicos
Sintomas neurogênicos
Borramento visual Perda do senso de tempo Sonolência, tonturas, astenia, cefaleia Movimentos e pensamento lentos Dificuldade de concentração Confusão mental, irritabilidade Distúrbios do comportamento Convulsão, torpor, coma
Sudorese Tremores Taquicardia Palpitações Ansiedade Náuseas Fome Parestesias
Quadro 62.6 Manifestações de hipoglicemia entre 60 pacientes com insulinomas. Sintomas
Manifestações clínicas
C
Antes que qualquer sintomatologia apareça, ocorrem eventos hormonais na tentativa de elevar a glicemia. No início, há diminuição na secreção da insulina; depois, aumentam glucagon, catecolaminas e, por último, GH e cortisol. Se essas respostas hormonais não forem suficientes para elevar a glicemia, surgem, então, os sintomas hipoglicêmicos (Figura 62.1).1,9 Em indivíduos saudáveis, os sintomas de hipoglicemia ocorrem com uma concentração média de glicemia de, aproximadamente, 55 mg/dL (3 mmol/L). No entanto, a repetição frequente de episódios hipoglicêmicos causa uma diminuição no limiar de aparecimento dos sintomas, de modo que diabéticos com controle intensivo ou pacientes com insulinomas chegam a apresentar hipoglicemias sem sintomas. No entanto, diabéticos com mau controle glicêmico podem ter sintomas mesmo com glicemias mais elevadas.2,3,18
Várias combinações de diplopia, visão turva, sudorese, palpitações ou fraqueza Confusão mental ou comportamento anormal Perda da consciência ou amnésia Convulsões tipo grande mal
Frequência (%) 85 80 53 12
Adaptado da Ref. 73.
Avaliação diagnóstica
C
Os sintomas/sinais da hipoglicemia são inespecíficos, o que pode dificultar o diagnóstico. Assim, no diagnóstico diferencial, devem ser consideradas condições como ansiedade, estresse, histeria, depressão, epilepsia, angina do peito, narcolepsia e tumores cerebrais. Os sintomas hipoglicêmicos geralmente surgem quando a glicemia diminui para menos de 54 mg/dL (3 mmol/L). Contudo, após um jejum prolongado, 803
Endocrinologia Clínica
algumas crianças e mulheres podem se apresentar com glicemias < 54 mg/dL sem nenhuma sintomatologia. Além disso, valores falsamente baixos da glicemia (pseudo-hipoglicemia) ocorrem sobretudo em pacientes com leucocitose, eritrocitose ou trombocitose, em função da metabolização da glicose in vitro. Isso pode ocorrer quando a amostra de sangue é coletada em um tubo que não inclui um inibidor de glicólise, e a separação do plasma ou soro dos elementos figurados (células) sofre retardamento. Todavia, existe, também, a possibilidade de erro laboratorial. Os glicosímetros podem não ser adequados para o diagnóstico, pois não têm boa acurácia quando os níveis glicêmicos são muito baixos. Além disso, o paciente com hipoglicemia grave pode não estar em condições de realizar a metodologia adequada para a determinação da glicemia capilar.1,3,21,22 Em geral, após uma noite de jejum, níveis de glicemia > 70 mg/dL (3,9 mmol/L) são normais, aqueles entre 50 e 70 mg/dL (2,8 e 3,9 mmol/L) são indicativos de hipoglicemia, ao passo que valores < 50 mg/dL são indicativos de hipoglicemia pós-absortiva.1,2 Entretanto, é mais confiável estabelecer a confirmação diagnóstica de hipoglicemia por intermédio da tríade de Whipple. Esta última, conforme mencionado, inclui níveis glicêmicos < 55 mg/dL (de pre-
ferência, < 45 mg/dL), associados a sintomas compatíveis com hipoglicemia e alívio desses sintomas após a administração de glicose.1–3 Uma vez confirmada a hipoglicemia, deve-se partir para investigar sua etiologia, por meio da anamnese e avaliação laboratorial. Na Figura 62.4, consta uma algoritmo para a investigação de uma suposta hipoglicemia. C
Anamnese
No início, deve-se descartar o uso de fármacos potencialmente causadores de hipoglicemia (Quadro 62.4). É preciso estar atento ao fato de que a hipoglicemia induzida por ingestão excessiva de álcool pode se manifestar tardiamente (até 36 h após), quando a dosagem sanguínea de álcool poderá já estar normal. A possibilidade de hipoglicemia factícia deve ser considerada em todo paciente submetido à avaliação para um distúrbio hipoglicêmico, especialmente quando a hipoglicemia ocorre de maneira “caótica”, ou seja, sem nenhuma relação com o jejum ou as refeições. É importante lembrar que, nessa condição, o paciente poderá relatar dosagens anormais da glicemia, ou mesmo apresentar resultados fraudulentos de exames, como parte de um comportamento psicopata.2,3,22
Suspeita de hipoglicemia
Sem uso de medicamento para o diabetes
Em uso de medicamento para o diabetes Ajustar o esquema
Pistas clínicas para distúrbios hipoglicêmicos
Documentar melhora
Documentar hipoglicemia de jejum (tríade de Whipple)
Clinicamente saudável Glicemia de jejum
< 50 mg/dL
50–70 mg/dL
> 70 mg/dL
Identificar e tratar o distúrbio hipoglicêmico e específico Jejum de até 72 h
História forte
História fraca
Insulina , peptídio C < 50 mg/dL Avaliar sintomas: dosar glicemia, insulina, peptídio C, sulfonilureia, anticorpo anti-insulina
Insulina , peptídio C
Sulfonilureia (–); anticorpo antiinsulina (–)
Insulinoma
Sulfonilureia (–)
Ingestão de sulfonilureia
Insulina , peptídio C
Anticorpo antiinsulina (+)
Hipoglicemia autoimune
Descartar anticorpo antirreceptor da insulina
Insulina exógena
> 50 mg/dL Hipoglicemia de jejum excluída
Cirurgia Gl, história forte
Sem cirurgia Gl, história fraca
Refeição mista
Tríade de Whipple (+) Hipoglicemia reativa
Tríade de Whipple (–) Descartar hipoglicemia
Figura 62.4 Algoritmo para investigação diagnóstica de uma suposta hipoglicemia. [(+) = positivo(a); (–) = negativo(a); 4 = baixo(a); C = alto(a); GI = gastrintestinal.] Adaptada da Ref. 1.
804
Capítulo 62 | Manuseio da Hipoglicemia em Não Diabéticos
C
Avaliação laboratorial
A abordagem mais recomendada atualmente consiste na coleta de sangue no momento da crise, para que se possa confirmar o diagnóstico de hipoglicemia (pela dosagem da glicemia) e já seguir na investigação etiológica com mensuração simultânea de insulina, peptídio C e, se possível, proinsulina e sulfonilureias. Desse modo, objetiva-se fazer o diagnóstico diferencial entre as principais causas de hipoglicemia, como o insulinoma e a hipoglicemia factícia. Como o peptídio C normalmente é secretado na proporção de 1:1 junto com a insulina endógena, encontra-se elevado nos pacientes com insulinomas. Porém, nos casos de hipoglicemia factícia por administração de insulina, mostra-se desproporcionalmente baixo em relação à elevada concentração de insulina. Na hipoglicemia factícia por administração exógena de sulfonilureias, no entanto, mantém-se o mesmo padrão secretório do insulinoma, com elevação da insulina e do peptídio C. Nesses casos, a dosagem de sulfonilureias é a única maneira de fazer o diagnóstico diferencial do insulinoma.22 Pacientes com insulinoma caracteristicamente se apresentam com elevação dos níveis plasmáticos de insulina, peptídio C e proinsulina. A razão insulina/glicose geralmente é maior do que 0,3, ao passo que a relação insulina/proinsulina é de 1:1. Este último valor é de 5 a 6:1 em indivíduos normais e de 10:1 naqueles em uso de sulfonilureias. Na presença de um insulinoma, os níveis de insulina geralmente estão abaixo de 100 MU/mL e em geral se encontram apenas um pouco acima do limite superior da normalidade (que é inadequadamente alto na presença de hipoglicemia). Valores acima de 100 MU/mL são mais indicativos de hipoglicemia factícia por uso exógeno de insulina ou pela presença de anticorpos anti-insulina.12,22 Nesta última situação, os níveis séricos de insulina muitas vezes excedem 1.000 MU/ mL, e valores > 100.000 MU/mL já foram relatados.39 Na nesidioblastose, as alterações bioquímicas são similares às observadas no insulinoma.3,22 Na hipoglicemia factícia induzida por sulfonilureias, observamos, a exemplo do que ocorre com os insulinomas, níveis elevados de insulina e peptídio C. Nesses casos, a dosagem de sulfonilureias é a única maneira de fazer o diagnóstico diferencial com o insulinoma. Em nosso meio, entretanto, a grande maioria dos laboratórios especializados somente faz a dosagem de sulfonilureias de primeira geração. Nos casos decorrentes da autoaplicação de insulina, os níveis de peptídio C, ao contrário, encontram-se suprimidos e desproporcionalmente baixos em relação aos de insulina.3,22 Na hipoglicemia autoimune (devido a anticorpos antiinsulina ou antirreceptor insulínico), observamos aumento de insulina e proinsulina, com supressão do peptídio C. Tais achados em pacientes com acantose nigricante (acantosis nigricans) ou doença autoimune são fortes indicativos de uma etiologia autoimune para a hipoglicemia.22,36 Muito importante: diante de sintomas e/ou sinais de hipoglicemia, a presença de concentrações plasmáticas de glicose < 55 mg/dL (3 mmol/L), insulina de pelo menos 3 MU/ mL (18 pmol/L), peptídio C de, pelo menos, 0,6 ng/mL (0,2 nmol/L) e proinsulina de pelo menos 5 pmol/L documenta um hiperinsulinismo endógeno. Do mesmo modo, níveis de beta-hidroxibutirato menores ou iguais (≤) a 2,7 mmol/L e um aumento na glicemia de, pelo menos, 25 mg/dL (1,4 mmol/L) após glucagon intravenoso indicam mediação da hipoglicemia pela insulina (ou por um fator de crescimento similar à insulina). Como um todo, esses critérios propiciam sensibilidade > 90% e especificidade > 70% em pacientes com insulinomas.2,22,72
Caso o paciente não apresente crises frequentes com sintomas espontâneos, pode-se fazer o teste de jejum prolongado (até 72 h de jejum) na tentativa de, uma vez induzida a hipoglicemia, coletar o sangue para as dosagens necessárias (Quadro 62.7). Ao final do teste, recomenda-se a administração de 1 mg de glucagon.22,74,75 Eventualmente, pacientes com insulinoma podem não preencher os achados clássicos do hiperinsulismo endógeno, mesmo durante um jejum de 72 h.74 Alguns poucos têm níveis de insulina plasmática < 18 pmol/L (< 3 MU/mL) durante a hipoglicemia, porém em geral os níveis de peptídio C são maiores ou iguais (≥) a 0,2 nmol/L (0,6 ng/mL); e os de proinsulina são ≥ 5 pmol/L.72,75 Durante o teste de jejum prolongado, o diagnóstico de insulinoma se confirma pela detecção de níveis inadequadamente elevados de insulina (≥ 3 MU/mL), peptídio C (≥ 0,6 ng/mL) e proinsulina (≥ 5 pmol/L), na presença de glicemia < 55 mg/ dL, em um paciente sulfonilureia-negativo e sem anticorpos anti-insulina.47 Devido ao efeito anticetogênico da insulina, as concentrações plasmáticas de beta-hidroxibutirato são menores do que em indivíduos normais. Ao final do teste de jejum, os pacientes com insulinoma caracteristicamente têm valores máximos de 2,7 mmol/L, ao passo que valores maiores são encontrados nas pessoas saudáveis.74,75 Entre 170 pacientes com insulinoma submetidos ao teste, 33% apresentaram hipoglicemia após 12 h; 65% após 24 h; 84% com 36 h; 93% com 48 h; e 99% após 72 h.75 Em casos de insulinoma, são muito raros resultados falso-negativos durante o teste, diferentemente do que ocorre em pacientes com nesidioblastose ou hipoglicemia pancreatógena não insulinoma (todos os 10 casos da série da Mayo Clinic).22 Uma opção é submeter o paciente a um teste ambulatorial (jejum durante a noite, com coleta do sangue na manhã seguinte). Nessa situação, até 40% dos pacientes com insulinoma apresentarão hipoglicemia.74 No Quadro 62.8, está resumida a interpretação diagnóstica do teste de jejum prolongado, no que se refere às principais causas de hipoglicemia. Diante da suspeita de hipoglicemia pós-prandial, deve-se submeter o paciente a uma refeição mista e avaliá-lo nas 5 horas seguintes.1,2
Outros exames O teste de supressão do peptídio C (dosagem do peptídio C após administração de insulina regular, 0,125 unidade/kg IV) deverá ser utilizado quando o teste de 72 h em jejum mostrar-se inconclusivo. No insulinoma, a hipoglicemia suprime a
Quadro 62.7 Protocolo para o teste de 72 h de jejum. 1. Descontinuar todas as medicações não essenciais, no início do teste. 2. É permitida a ingestão de líquidos livres de cafeína e de calorias. 3. O(a) paciente não deverá fazer repouso enquanto estiver acordado(a). 4. Medir glicemia a cada 6 h; quando < 60 mg/dL, dosar também insulina, peptídio C e, se possível, proinsulina na mesma amostra a cada 1 a 2 h. 5. Terminar o teste quando glicemia for ≤ 45 mg/dL, sinais ou sintomas de hipoglicemia aparecerem ou após 72 h. 6. Ao final, dosar na mesma amostra: glicose, insulina, peptídio C, proinsulina, betahidroxibutirato e sulfonilureias. Administrar glucagon (1 mg IV) e dosar a glicemia com 10, 20 e 30 min. Alimentar o(a) paciente. 7. Em caso de suspeita de hipopituitarismo, dosar cortisol e GH. Adaptado das Ref. 74 e 75.
805
Endocrinologia Clínica
Quadro 62.8 Interpretação diagnóstica do teste de 72 h de jejum*. Diagnóstico
Sinais e sintomas
Glicemia (mg/dL)
Insulina (MU/mL)
Peptídio C (nmol/L)
Proinsulina (pmol/L)
BetaMudança na glicemia hidroxibutirato após glucagon (mg/dL)
Sulfonilureia plasmática
Normal Insulinoma Autoinduzida por insulina Autoinduzida por sulfonilureias Mediada por IGF-2 Não mediada por insulina Ingestão durante o teste Distúrbios não hipoglicêmicos
Não Sim Sim Sim Sim Sim Não Sim
≥ 40 ≤ 45 ≤ 45 ≤ 45 ≤ 45 ≤ 45 ≤ 45 ≥ 40
<6 ≥6 ≥6 ≥6 <6 <6 <6 <6
< 0,2 ≥ 0,2 < 0,2 ≥ 0,2 < 0,2 < 0,2 < 0,2 < 0,2
<5 ≥5 <5 ≥5 <5 <5 <5 <5
> 2,7 ≤ 2,7 ≤ 2,7 ≤ 2,7 ≤ 2,7 > 2,7 ≤ 2,7 > 2,7
Não Não Não Sim Não Não Não Não
< 25 ≥ 25 ≥ 25 ≥ 25 < 25 < 25 ≥ 25 < 25
Adaptado da Ref. 75.
função da célula beta pancreática, medida pelo peptídio C, em menor intensidade do que em indivíduos saudáveis. Nestes, de acordo com a idade e o índice de massa corpórea, a supressão pode variar de 50 a 70%, após 60 min (Quadro 62.9). Alguns autores advogam o uso desse teste inicialmente, como rastreamento, para os casos com baixa suspeição clínica para um distúrbio hipoglicêmico.72,74 Caso seja possível, os anticorpos anti-insulina devem ser pesquisados, uma vez que podem influenciar os resultados da dosagem da insulina e peptídio C. Contudo, sua presença, especialmente se for em baixa concentração, não é suficiente para fechar o diagnóstico de hipoglicemia autoimune.22,72 Nos casos de hipoglicemia não associada à hiperinsulinemia, é preciso pesquisar os raros tumores não pancreáticos, cujo diagnóstico não é difícil, uma vez que em geral são facilmente identificados pelos exames de imagem. Em laboratório, caracterizam-se por níveis baixos de insulina e peptídio C durante a hipoglicemia, enquanto os do “big-IGF-2” (ou proIGF-2) encontram-se elevados.31,32 As concentrações plasmáticas de IGF-2 livre (ou IGF-1 livre) estão elevadas, mas essas dosagens não estão amplamente disponíveis. Por causa da supressão da secreção do GH e dos consequentes baixos níveis de IGF-1, a relação pro-IGF-2/IGF-1 encontra-se elevada na hipoglicemia mediada pelo pro-IGF-2. Os níveis plasmáticos do IGF-2 total em geral estão dentro da normalidade, porém a relação de pro-IGF-2/IGF-2 pode estar elevada.1,31,32,34 Insuficiência adrenal (primária ou secundária) e deficiência de GH devem também ser consideradas em pacientes com hipoglicemia e níveis de insulina normais ou baixos.2,3,22 Quadro 62.9 Teste do peptídio C: percentil 5 para redução percentual do peptídio C*.
Uma vez feito o diagnóstico de insulinoma, a segunda etapa consiste em identificar a localização do tumor para que seja possível sua eficaz ressecção. A grande maioria dos insulinomas mede < 3 cm, o que pode dificultar sua visualização pelos exames de imagem. Em uma série, 24% eram < 1 cm; 42% tinham 1 a 2 cm; 30%, 2 a 3 cm; e somente 4% eram > 3 cm.76 Em três grandes séries,77,78 o tamanho dos tumores variou de 0,1 a 7 cm (média de 1,5 cm). Na experiência dos autores, esse tamanho variou de 1 a 7 cm (Figura 62.5).
Procedimentos não invasivos Ultrassonografia (US), tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) do abdome superior são os exames mais utilizados inicialmente. Entretanto, devido ao pequeno tamanho habitual dos insulinomas, a sensibilidade desses procedimentos historicamente é baixa.19,79 Em diversos estudos, as taxas de sucesso na localização dos insulinomas com TC e RM foram de 17 a 73% e 7 a 45%, respectivamente.19,22,79 Entretanto, dados mais recentes mostraram que a TC identificou 70 a 80% dos insulinomas, sendo esse percentual de aproximadamente 85% com a RM.80 Tanto a RM como a TC são também bastante eficazes na localização de metástases.2 A US transabdominal é muito operador-dependente e sua acurácia, amplamente variável (13 a 67%) (Quadro 62.10).22,79 A sensibilidade diagnóstica da cintilografia com 111In-pentetreotide (OctreoScan®) é de aproximadamente 50%2,81 porém, em um estudo,82 chegou a 75%. Quadro 62.10 Procedimentos para localização dos insulinomas.
Índice de massa corpórea (kg/m2) Idade (anos)
20-24
25-29
30-34
20 a 29 30 a 39 40 a 49 50 a 59 60 a 69 70 a 79
67% 65% 63% 61% 59% 57%
66% 64% 61% 59% 57% 54%
65% 62% 59% 57% 54% 51%
* Cada percentual constitui o mínimo de supressão normal do peptídio C, após a injeção de insulina regular (0,125 unidade/kg), de acordo com a idade e o índice de massa corpórea (IMC). Por exemplo, para um indivíduo no grupo etário de 30 a 39 anos e IMC de 20 a 24 kg/m2, uma supressão do peptídio C (valor de 60 min subtraído do valor basal, dividido pelo valor basal) > 65% seria normal.
806
Exames de localização
Procedimento
Sensibilidade
Tomografia computadorizada abdominal Ultrassonografia abdominal pré-operatória Ressonância magnética abdominal Cintilografia com In-pentetreotide111* Dosagem de insulina na veia hepática após infusão intra-arterial de cálcio US pancreática endoscópica US pancreática transoperatória Palpação pancreática transoperatória Ultrassonografia + palpação pancreáticas transoperatórias
70 a 80% 13 a 67% Até 85% 50 a 60%
*OctreoScan®. Adaptado das Ref. 2, 12, 72, 73, 75 e 80.
91 a 100% 60 a 90% 91% 75 a 90% Quase 100%
Capítulo 62 | Manuseio da Hipoglicemia em Não Diabéticos
Figura 62.5 Insulinomas de 1 cm no corpo do pâncreas (A) e 7 cm na cauda (B) (setas). A sensibilidade da tomografia computadorizada varia de 17 a 80% na detecção dos insulinomas.
Nos casos não visualizados pela TC ou RM, o uso da tomografia com emissão de pósitrons (PET) com fluoreto-18-L-dihidroxifenilalanina (18F-DOPA) parece promissor.2 Em um estudo com 10 pacientes, foi possível a identificação tumoral em 9 casos.83
Procedimentos invasivos A US pancreática endoscópica pré-operatória (USEPO) ou a US transoperatória (USTO) são mais sensíveis do que a US transabdominal (Figura 62.6), mas em nosso meio ainda há um número limitado de médicos com experiência nessas técnicas. A acurácia da USEPO situa-se entre 60 e 90%,84 porém depende da localização do tumor e da experiência/ habilidade de quem realiza o exame. Além disso, possibilita a punção aspirativa do tumor. Em um estudo,84 37% e 83% dos tumores localizados no pâncreas distal e cabeça do pâncreas, respectivamente, foram identificados. A USTO tem sido considerada o método mais sensível e específico, o que possibilita a localização de 75 a 100% dos insulinomas.79,85 Além disso, esse método pode detectar tumores não palpados pelo cirurgião e mostra-se útil, também, na definição da relação do tumor com estruturas vitais dentro do pâncreas, como o ducto pancreático e os grandes vasos. À palpação do pâncreas durante a cirurgia, consegue-se identificar 42 a 95% dos tumores.79 A combinação da palpação com a USTO pode propiciar uma sensibilidade próxima de 100%, na experiência de alguns cirurgiões.19,22 Outros estudos mostraram que em torno de 40% de todos os insulinomas não são localizados no pré-operatório, e 3 a 10% permanecem ocultos mesmo após a palpação e a US intraoperatórias.19,77 O teste de Imamura-Doppman tem como finalidade a localização pancreática do tumor. Nesse procedimento, as artérias esplênica, mesentérica superior e gastroduodenal são seletivamente cateterizadas, e gliconato de cálcio (0,25 a 1 mg/kg) é injetado em cada artéria, de maneira sequencial. Amostras de sangue para dosagem de insulina, glicose e cálcio são obtidas na veia hepática direita após cada infusão de cálcio. Elevações de pelo menos duas vezes nos níveis de insulina em relação ao basal são consideradas significativas. Esse exame tem sensibilidade de 91 a 100%.79,86,87 Caso a insulina se eleve após cada
Figura 62.6 Insulinoma visualizado por ultrassonografia transendoscópica (setas).
injeção seletiva de cálcio, insulinoma multicêntrico ou nesidioblastose são os diagnósticos mais prováveis.79,87 Devido ao seu alto custo e sua invasividade, as injeções intra-arteriais seletivas de cálcio têm sido reservadas para os casos de doença persistente ou recidivante, nos quais os outros exames de localização foram negativos ou inconclusivos.2,79 Esse procedimento também é o preferido para a confirmação da hipoglicemia pancreatógena não insulinoma e da hipoglicemia pós-derivação gástrica em Y de Roux, uma vez que, nessas situações, os exames de imagem clássicos são negativos. Além disso, o exame também é útil em pacientes com mais de um tumor pancreático aos exames de imagem (Figura 62.7).3
Tratamento
C
O tratamento da hipoglicemia tem como objetivo controlar a glicemia, aliviar os sintomas clínicos e tratar a doença de base, 807
Endocrinologia Clínica
quadamente à cirurgia (localização tumoral malsucedida ou presença de metástases).14,15 As opções são:
Figura 62.7 TC mostrando tumores pancreáticos duplos, na cabeça (insulinoma) e na cauda (não funcionante) (setas).
evitando, assim, a ocorrência de novas crises. Dependendo da etiologia, consiste em suspensão do fármaco indutor da hipoglicemia, mudanças alimentares e tratamento medicamentoso e/ou cirúrgico. C
Insulinoma
A cirurgia é o tratamento escolhido para os insulinomas e possibilita cura de 77 a 100% dos casos.79 Enucleação do tumor, quando exequível, é a técnica de escolha. Pancreatectomia mais extensa está indicada se houver múltiplos adenomas ou microadenomatose. A duodenopancreatectomia (cirurgia de Whipple) pode ser necessária para pacientes com tumores da cabeça do pâncreas. Quando as lesões não são aparentes, mesmo com a ultrassonografia intraoperatória, uma ressecção sequencial, que começa pela cauda do pâncreas, é a conduta adotada por muitos cirurgiões. Em alguns serviços no exterior, a dosagem de insulina transoperatória, por meio de um ensaio rápido, é realizada para avaliação da resposta cirúrgica, com sensibilidade de 84 a 100% e acurácia de 84 a 89%. O esperado é que, dentro de 20 min da ressecção tumoral bem-sucedida, os níveis de insulina se normalizem, e a relação insulina/glicose seja ≤ 0,4. A pancreatectomia total não é recomendável, considerando-se que: (1) implica elevadas morbidade e mortalidade; (2) a pancreatectomia parcial frequentemente tem sucesso; e (3) existem medicações potencialmente úteis no manuseio da hipoglicemia.14,17,79 Em alguns centros, utiliza-se a via laparoscópica para ressecção de insulinomas.88,89 Durante a cirurgia, todo o pâncreas deve ser palpado e mobilizado. Isso se deve ao fato de que até 20% dos pacientes com hiperinsulinemia têm tumores múltiplos ou nesidioblastose.79 Ema uma série da Mayo Clinic,17 87% dos pacientes obtiveram cura após a primeira cirurgia. O percentual de recidiva cumulativa pós-cirúrgica foi de 5% com 10 anos, e 7% com 20 anos, nos casos esporádicos. Em pacientes com MEN-1, esses percentuais foram de 21%. Ocorreram recidivas em até 18 anos após o procedimento.17 O tratamento medicamentoso habitualmente é indicado para os pacientes que recusem a cirurgia ou apresentem contraindicação, ou, ainda, para aqueles que não respondem ade808
■ Diazóxido: medicamento de escolha, é empregado na dose inicial de 300 a 400 mg/dia VO, em 2 a 3 tomadas, e pode alcançar 1.200 mg/dia. Inibe a secreção de insulina (por estímulo dos receptores alfa-adrenérgicos na célula beta) e aumenta a glicogenólise. Os efeitos colaterais do fármaco (sobretudo intolerância gástrica, retenção hídrica, edema e hirsutismo) limitam seu uso prolongado.22,90 ■ Hidroclorotiazida (12,5 a 25 mg/dia): pode ser adicionada ao diazóxido, com o qual tem sinergismo, por sua ação hiperglicemiante. Previne, também, a retenção hídrica induzida pelo diazóxido. ■ Antagonistas dos canais de cálcio: existem alguns relatos de tratamento bem-sucedido com nifedipino, verapamil ou diltiazen.91–93 ■ Análogos da somatostatina: foram relatados casos de insulinomas não curados pela cirurgia ou insulinomas metastáticos que responderam de modo favorável ao uso de octreotide LAR (Sandostatin LAR®, 20 a 30 mg IM mensalmente).94,95 Tal resposta se deve ao fato de que até 70% dos insulinomas apresentam receptores somatostatínicos sst2 e sst5.96 Esse tratamento tem maior eficácia nos casos de tumores visualizáveis por meio da cintilografia com 111In-pentetreotide (OctreoScan®), o que ocorre em 50 a 60% dos casos).96 Em um caso de insulinoma metastático, foi relatado o sucesso da combinação de octreotide LAR e verapamil.97 O uso de outros análogos somatostatínicos radiomarcados (p. ex., lu-octreotate177) mostra-se bem-sucedido no controle do crescimento de insulinomas metastáticos.98 ■ Outras condutas: a infusão contínua de glucagon ou glicose pode, também, ser útil. Para insulinomas malignos, a quimioterapia (estreptozocina ou dacarbazina) pode reduzir as dimensões tumorais, mas não há relatos de cura com esse tratamento.2,22 Embolização seletiva da artéria hepática pode ser uma medida paliativa em casos de metástases hepáticas.99 Em alguns centros, a ablação do tumor com etanol guiada por US tem sido utilizada em casos selecionados.100 Everolimus (inibidor da mTOR) e sunitinibe (inibidor da tirosinoquinase) foram recentemente introduzidos como terapias-alvo para pacientes com insulinomas metastáticos.101 Uma vantagem adicional de everolimus é sua capacidade em aumentar os níveis de glicemia.101 O uso de outros análogos somatostatínicos radiomarcados (p. ex., lu-octreotate177) tem também se mostrado bem-sucedido no controle do crescimento de TNE pancreáticos metastáticos. C
Outros tumores
Conforme o padrão histológico do tumor, pode-se lançar mão da cirurgia, radioterapia e/ou quimioterapia. Melhora da hipoglicemia, algumas vezes, é conseguida após a administração de GH ou glicocorticoides. Estes últimos podem reduzir os níveis de IGF-2.1,2,31,32
Deficiências hormonais Em pacientes com insuficiência adrenal, a reposição do glicocorticoide corrige a hipoglicemia, que, em casos muito raros, é indicação para a terapia com GH recombinante humano.
Capítulo 62 | Manuseio da Hipoglicemia em Não Diabéticos
Hipoglicemia autoimune Remissões da hipoglicemia autoimune foram descritas com a terapia imunossupressora, como os glicocorticoides, mas não há estudos controlados que mostram a real eficácia desse tratamento.1 Plasmaférese pode ser útil em alguns casos; no entanto, os benefícios geralmente são transitórios.36,101
Nesidioblastose O tratamento inicial da nesidioblastose deve ser medicamentoso, com a utilização de diazóxido ou antagonistas dos canais de cálcio. Na maioria dos casos, há melhora clínica espontânea em 10 a 15 anos, como parte da evolução da doença. Quando a cirurgia se fizer necessária, a forma focal pode ser diagnosticada por intermédio de cateterismo venoso e tratada com pancreatectomia distal (70 a 95%). Esta última com frequência é útil no controle da hipoglicemia e raramente resulta em diabetes.70,102 A forma difusa é muito mais difícil de tratar. Em um estudo de 30 neonatos com esse distúrbio, pancreatectomia quase total resultou em hipoglicemia persistente em 13 (43%), diabetes mellitus tipo 1 ou hiperglicemia em 15 (50%), e níveis normais de glicemia em apenas 2 (7%).71
Síndrome da hipoglicemia pancreatógena não insulinoma O tratamento mais recomendado para a síndrome da hipoglicemia pancreatógena não insulinoma (NIPHS) é a cirurgia, e pancreatectomia parcial pode reverter as hipoglicemias mesmo em pacientes cuja doença parece envolver todo o pâncreas. A extensão da cirurgia é determinada pelos resultados do teste com injeção arterial seletiva de cálcio.3,21
Hipoglicemias reativas ou pós-prandiais O tratamento inicial da hipoglicemia reativa consiste em um plano dietético que inclui baixa ingestão de carboidratos (sobretudo açúcares simples) e alto consumo de proteína, com refeições menores e mais frequentes. Substâncias anticolinérgicas são eficazes em pacientes com hipoglicemia reativa idiopática, mas podem causar efeitos colaterais indesejáveis (boca seca, constipação intestinal, sedação, retenção urinária etc.). Propranolol reduz os sintomas (exceto sudorese excessiva) em pacientes com hipoglicemia pós-gastrectomia. Foi relatada também melhora dos sintomas com o uso de acarbose ou metformina.2,12,22 O manuseio da hipoglicemia pós-derivação gástrica em Y de Roux (DGYR) requer intervenção nutricional, farmacológica e, eventualmente, cirúrgica. Devem-se inicialmente tentar pequenas refeições frequentes, com carboidratos complexos e baixos índices complexos. Se necessário, usar bloqueadores dos canais de cálcio, acarbose, diazóxido ou análogos somatostatínicos. Para os casos refratários, deve-se considerar o tratamento cirúrgico, em que se deve incluir a realização de um procedimento bariátrico restritivo, com ou sem reconstituição da continuidade gastrintestinal. Ressecção pancreática parcial ou total deve ser evitada.103
Referências bibliográficas
C
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811
Parte 7
Dislipidemia e Obesidade
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63. Investigação Diagnóstica das Dislipidemias, 815 64. Hipertrigliceridemia | Por que, Quando e Como Tratar?, 830 65. Tratamento da Hipercolesterolemia, 843 66. Tratamento Farmacológico da Obesidade | Atualidade e Perspectivas, 861 67. Cirurgia Bariátrica e Metabólica, 872 68. Síndrome Metabólica: Definição e Implicações Clínicas, 885
63
Investigação Diagnóstica das Dislipidemias Vera Maria dos Santos G. Ferreira, Cyntia F. Gomes Viana, Ana Virgínia Gomes e George Robson Ibiapina
Introdução
C
Define-se dislipidemia como qualquer alteração nos níveis dos lípides (ou lipídios) com relação a valores referenciais para uma determinada amostra populacional. Os distúrbios do metabolismo lipídico têm uma forte relação com a doença vascular aterosclerótica – em especial a doença arterial coronariana (DAC) – e, no caso da hipertrigliceridemia grave, há um aumento substancial no risco de pancreatite aguda.1–3
Lipídios e lipoproteínas
C
O colesterol e os triglicérides (TG) são os principais lipídios plasmáticos. Os TG têm a função fisiológica de transportar a energia dos alimentos e das reservas do organismo para as células corporais. O colesterol é um componente das membranas celulares e participa da síntese dos ácidos biliares e hormônios esteroides. Como os lipídios são relativamente insolúveis em água, necessitam ser transportados, no plasma, em associação a proteínas específicas, formando complexos solúveis denominados lipoproteínas. As lipoproteínas têm uma forma esférica com um núcleo (core) contendo lipídios hidrofóbicos, principalmente ésteres de colesterol e triglicérides, e uma
Endocrinologia Clínica Apoproteína C Camada de fosfolipídios
Apoproteína B100
Colesterol livre
Apoproteína E Núcleo com triglicérides e ésteres de colesterol
Figura 63.1 Estrutura das lipoproteínas.
camada externa, composta de fosfolipídios e colesterol livre (Figura 63.1). Na superfície dessa camada, há uma ou mais proteínas, chamadas apoproteínas, que se podem se ligar a receptores específicos das membranas das células responsáveis pelo metabolismo das lipoproteínas.1,4 As lipoproteínas são classificadas de acordo com sua densidade, que depende da quantidade de apoproteínas (quanto mais, maior a densidade) e de triglicérides (menor densidade), Podem, também, ser classificadas de acordo com a mobilidade eletroforética. Suas principais características estão listadas no Quadro 63.1. O metabolismo dos lipídios e das lipoproteínas está subdividido em dois ciclos: o exógeno e o endógeno (Figura 63.2).5 C
Ciclo exógeno
Os enterócitos absorvem os lipídios da dieta na forma de colesterol livre, ácidos graxos e monoacilglicerol. Após serem reesterificados, os ésteres de colesterol e os TG são incorporados ao centro da partícula de quilomícrons (QM), que contém 80 a 90% de TG. Os QM passam pelos vasos linfáticos intestinais e têm acesso ao sistema vascular pelo ducto torácico. Posteriormente à secreção, acontecem diversas modificações nos QM, que, ao interagirem com a HDL (high density lipoprotein ou lipoproteína de alta densidade), captam apoproteínas (apo-CII, CIII e E) e colesterol. Quando adquirem apo-CII, os QM sofrem a ação da lipase lipoproteica ou lipoproteína lipase (LPL), presente no endotélio capilar dos tecidos periféricos, principalmente os tecidos adiposo e muscular (Figura 63.2). Os remanescentes desse processo, ricos em colesterol e pobres em TG, são removidos pelo fígado, pela interação com um
receptor específico. Os QM são completamente metabolizados e, em condições normais, só devem ser encontrados no plasma no período pós-prandial.1,2,5 C
Ciclo endógeno
O ciclo endógeno envolve o transporte dos lipídios para a periferia e, daí, de volta para o fígado. O tecido hepático sintetiza e secreta a lipoproteína de muito baixa densidade (very low density lipoprotein – VLDL) que transporta TG para os tecidos periféricos. Sob a ação da LPL endotelial, os TG do núcleo das VLDL são hidrolisados e liberados para as células. Ocorre, também, a transferência de apoproteínas da superfície para a HDL, o que, juntamente com a depleção de TG, torna essas partículas menos densas, formando os remanescentes da VLDL ou lipoproteína de densidade intermediária (intermediate density lipoprotein – IDL). As IDL, por sua vez, seguem dois caminhos: são removidas pelo fígado (via receptor específico que interage com a apo-E) ou originam a lipoproteína de baixa densidade (low density lipoprotein – LDL). A LDL é o principal carreador do colesterol plasmático, em jejum. Ela entrega o colesterol, sobretudo o éster de colesterol, no fígado e células periféricas. Esse mecanismo é facilitado por receptores celulares de alta afinidade que reconhecem tanto a apo-B100 como a apo-E (70 a 80% do catabolismo da LDL se dão por meio de receptores da LDL). Tais receptores estão presentes no fígado e tecidos periféricos. Após a ligação com seu receptor, a LDL é absorvida pela célula e forma uma vesícula que se funde com os lisossomos celulares. Os componentes proteicos da LDL são transformados em aminoácidos e os ésteres de colesterol são hidrolisados pelas enzimas lipases ácidas lisossomais. O colesterol não esterificado resultante desse processo atravessa a membrana lisossomal e se acumula no citoplasma celular, onde suprime a atividade da enzima 3-hidroxi, 3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase. Como consequência, diminuem a síntese celular de colesterol e a expressão do receptor da LDL.1,2,5 A HDL é secretada pelo fígado e pelo intestino na forma de partícula discoide (HDL nascente) e também provém do catabolismo da VLDL e dos QM. As partículas de HDL maiores e mais ricas em lipídios são denominadas HDL2, e as menores e mais densas, HDL3. As primeiras são responsáveis pelo transporte reverso do colesterol, processo no qual o colesterol excedente é removido dos tecidos periféricos e retorna ao fígado, o que pode ocorrer diretamente ou por meio da transferência de colesterol esterificado para a VLDL ou IDL, sob a ação da enzima CETP (proteína transferidora de ésteres de colesterol). Uma vez na HDL, o colesterol sofre a ação da enzima lecitina colesterol aciltransferase (LCAT), que o esterifica pela transferência de um ácido graxo da molécula de fosfatidilcolina. A
Quadro 63.1 Características das principais lipoproteínas. Lipoproteína
QM
VLDL
IDL
LDL
HDL
Principais Apoproteínas Densidade (g/mL) Diâmetro (nm) Mobilidade eletroforética
TG dietéticos AI, AII, B48, CI, CII, CIII, E < 1.006 800 a 5.000 Origem
TG endógenos B48, CI, CII, CIII, E < 1.006 300 a 800 Pré-beta
Col. e TG B100, CIII, E < 1.019 250 a 350 Pré-beta
Col. B100 1.019 a 1.063 180 a 280 Beta
Col. AI, AII 1.063 a 1.210 50 a 120 Alfa
QM = quilomícrons; TG = triglicérides; Col. = colesterol; VLDL = lipoproteína de muito baixa densidade; LDL = lipoproteína de baixa densidade; IDL = lipoproteína de densidade intermediária; HDL = lipoproteína de alta densidade.
816
Capítulo 63 | Investigação Diagnóstica das Dislipidemias Gordura dietética e colesterol
Intestino LPL Quilomícrons
Quilomícron remanescente AGL
Tecido adiposo
LPL HL
Ácidos biliares AGL Tecidos periféricos AGL LPL Fígado
VLDL
LDL LPL
LDL HL
Receptores de LDL Receptores remanescentes
Mediado por Apo-E Mediado por Apo-B Mediado por Apo-E
Figura 63.2 Metabolismo endógeno e exógeno dos lipídios e lipoproteínas. AGL = ácidos graxos livres; LPL = lipase lipoproteica; HL = lipase hepática.
segunda via de efluxo do colesterol celular é determinada pela interação entre a apo-A1 livre ou associada às partículas de HDL e o transportador ABCA-I.1,2 Além das lipoproteínas relacionadas no Quadro 63.1, mais recentemente foi descrita a lipoproteína(a) [Lp(a)], com estrutura básica semelhante à da LDL, da qual difere pela presença da apoproteína(a) ligada à apo-B100. Apresenta, também, um alto grau de semelhança com o plasminogênio, o que lhe confere propriedades trombogênicas. A Lp(a) é considerada, por muitos autores, um fator de risco independente para o desenvolvimento de DAC, e seus níveis são determinados primariamente por fatores genéticos, sofrendo pouca influência ambiental. Adicionalmente, vários tipos de lipoproteínas anormais são observados nos processos colestáticos (intra ou extra-hepáticos). A mais abundante é a lipoproteína X (Lp-X).1,2,4
C
Exame físico
Alterações no exame físico decorrentes de distúrbios lipídicos são incomuns, mas, quando presentes, podem ser úteis na identificação do tipo de dislipidemia (Quadro 63.4). Quadro 63.2 Medicações que causam dislipidemia. Medicações
Efeitos habituais
Diuréticos
C TG 4 HDL-c Idem CTG 4 LDL-c C LDL-c 4 HDL-c 4 HDL-c C CT C TG C CT C TG C HDL-c C LDL-c C TG 4 HDL-c C TG C TG C TG C LDL-c 4 HDL-c
Betabloqueadores Estrogênios orais Progestágenos
Avaliação diagnóstica das dislipidemias
C
O diagnóstico das dislipidemias baseia-se na anamnese, no exame físico e na dosagem dos lipídios séricos. C
Anamnese
Diante de um paciente com dislipidemia, deve-se procurar estabelecer a época de seu diagnóstico, assim como pesquisar, nos familiares em primeiro grau, a também ocorrência dessa enfermidade, diabetes mellitus e DAC prematura. Além disso, deve-se investigar, no paciente, o uso de medicações ou patologias que possam levar à dislipidemia secundária (Quadros 63.2 e 63.3).
Esteroides anabólicos androgênicos Retinoides Corticosteroides
Ciclosporina
Interferon-A Tamoxifeno Inibidores de protease
TG = triglicérides; LDL-c = LDL-colesterol; HDL-c = HDL-colesterol; CT = colesterol total; C = aumento; 4 = diminuição.
817
Endocrinologia Clínica
Quadro 63.3 Causas de dislipidemias secundárias. Predominantemente hipertrigliceridemia Obesidade Diabetes mellitus Alcoolismo Uremia Lipodistrofia Doença de estocagem do glicogênio Disglobulinemias Terapia estrogênica Uso de betabloqueadores Terapia com isotretinoína Acromegalia AIDS Uso de inibidores de protease Predominantemente hipercolesterolemia Hipotireoidismo Colestase Síndrome nefrótica Disglobulinemias Porfiria intermitente aguda Anorexia nervosa Hepatoma Esteroides anabolizantes Progestógenos Diuréticos Ciclosporina
C
Dosagem dos lipídios plasmáticos
O perfil lipídico é definido pelas determinações bioquímicas do colesterol total (CT), do colesterol ligado a HDL ou HDL-colesterol (HDL-c), do colesterol ligado a LDL ou LDLcolesterol (LDL-c) e dos TG após jejum de 12 a 14 h. O LDL-c pode ser calculado pela equação de Friedewald (LDL-c = CT – HDL-c – TG/5), com base no fato de que a relação normal TG/ colesterol na VLDL é de 5/1. Essa fórmula não é aplicável para indivíduos com níveis de TG > 400 mg/dL e é imprecisa no caso de hepatopatia colestática crônica ou síndrome nefrótica. Nesses casos, o valor do LDL-c pode ser obtido por dosagem direta no plasma, o que é um procedimento caro e não facilmente disponível.1,2,4
Considerações e recomendações para determinação dos lipídios Alguns cuidados devem ser tomados para obtenção de uma análise mais confiável do perfil lipídico: ■ Ter dieta habitual, estado metabólico e peso estáveis por, pelo menos, 2 semanas antes da realização do exame ■ Estar em jejum obrigatório de 10 a 12 h quando a determinação incluir os TG, mas para CT e HDL-c, não é necessário ■ Evitar a ingestão de bebidas alcoólicas nas 72 h que antecedem a coleta ■ Não exercer atividade física vigorosa 24 h antes do exame ■ Permanecer sentado ou deitado por 5 min antes da coleta de sangue ■ Evitar estase venosa prolongada (> 1 min) durante a coleta, pois pode causar hemoconcentração e elevação de todos os elementos do perfil lipídico ■ Recomendar repetição dos exames após 8 a 15 dias, com manutenção do estilo de vida, quando houver resultados anormais iniciais ou discordantes na sequência de acompanhamento clínico. Caso se observe uma diferença percentual superior aos limites mencionados, deve-se fazer uma terceira dosagem e considerar a média aritmética dos dois valores mais próximos ■ Considerar que queda nos níveis do colesterol pode ocorrer por 2 a 3 semanas após uma enfermidade leve e por até 3 meses após uma doença mais importante, como infarto agudo do miocárdio (IAM) ou cirurgia de grande porte. No caso do IAM, essa queda é em torno de 96 mg/dL e ocorre após as primeiras 24 h. Portanto, o perfil lipídico em infartados deve ser avaliado antes desse período ■ Descontinuar medicações que afetem o metabolismo lipídico se possível, pelo menos, 3 semanas antes da coleta.4,6
Quadro 63.4 Dislipidemias: lesões cutâneas características.
Perfil lipídico | Em quem fazer?
Lesão cutânea
Tipo de dislipidemia
Xantomas eruptivos Lipemia retinalis Arco corneano, xantelasmas* Xantoma tendinoso Xantoma palmar Xantoma tuberoso ou tuberoeruptivo
Hipertrigliceridemia grave (TG > 2.000 mg/dL) Hipertrigliceridemia grave (TG > 2.000 mg/dL) Hipercolesterolemia
Indivíduo com DAC ou outras manifestações de doença aterosclerótica (cerebrovascular, carotídea e da aorta abdominal e/ou dos seus ramos terminais) torna obrigatória a determinação do perfil lipídico, independentemente de idade ou sexo.
Hipercolesterolemia familiar (quase patognomônico)** Disbetalipoproteinemia (quase patognomônico)*** Disbetalipoproteinemia
*Podem ocorrer em indivíduos normocolesterolêmicos, sobretudo nos mais idosos. Xantelasmas também podem ser encontrados em pacientes com apo-E estruturalmente anormal ou com níveis elevados de apo-B. **Também vistos na apo-B100 defeituosa familiar, disbetalipoproteinemia e nos raros casos de sitosterolemia e xantomatose cerebrotendinosa. ***Também ocorrem na dislipidemia da colestase.
818
Em indivíduos com hipertrigliceridemia, o uso do não HDL-c (CT – HDL-c) estima melhor o volume total de lipoproteínas aterogênicas do que o LDL-c. No entanto, à luz das evidências clínicas atuais, o uso do não HDL-c somente é indispensável nas hipertrigliceridemias graves (TG > 400 mg/ dL), quando não se pode calcular o LDL-c pela equação de Friedewald.4 A realização da eletroforese das lipoproteínas só se justifica quando houver suspeita de formas raras de dislipidemias primárias (veja adiante). Do mesmo modo, como rotina, as determinações da apo-B, apo-AI e Lp(a) não são indicadas para avaliação ou estratificação do risco cardiovascular.1,2,4
Adultos O NCEP/ATP III recomenda que todos os adultos com idade acima de 20 anos tenham seu perfil lipídico determinado (CT, TG, HDL-c, LDL-c).7 Nos indivíduos com perfil lipídico desejável e sem outros fatores de risco, as determinações laboratoriais devem ser repetidas a cada 5 anos, desde que as condições clínicas e os hábitos de vida permaneçam estáveis. Esse intervalo poderá ser reduzido a critério médico.
Capítulo 63 | Investigação Diagnóstica das Dislipidemias
Crianças e adolescentes (2 a 19 anos) A determinação sistemática do perfil lipídico na infância e na adolescência não é recomendável. Deve ser realizada em crianças ou adolescentes cujos parentes em primeiro grau apresentem dislipidemia (CT > 300 mg/dL ou TG > 400 mg/ dL) ou doença aterosclerótica (DAC, AVC e/ou doença arterial periférica) antes dos 55 anos para homens e dos 65 anos para mulheres. É feita, também, quando há obesidade, pancreatite aguda, xantomatose ou outros fatores de risco para DAC.8,9
Quadro 63.6 Valores de referência para os lipídios entre 2 e 19 anos.
Lipídios
Idade (anos)
Colesterol total LDL-c HDL-c Triglicérides
< 10 10 a 19 < 10 10 a 19
Rastreamento para hipertrigliceridemia Recomenda-se a dosagem dos triglicérides nas seguintes situações: ■ Pacientes de qualquer idade ou sexo com pancreatite recorrente (níveis de TG > 1.000 mg/dL implicam risco muito aumentado) ■ Mulheres que vão submeter-se ou que estão se submetendo à terapia de reposição hormonal (TRH) ou tratamento oral com isotretinoína (Roacutan®) para acne grave. Se os TG forem > 500 mg/dL, devem ser evitadas as referidas medicações ou, no caso da TRH, optar por preparações transdérmicas, implantes subcutâneos ou spray nasal.10,11
Fatores de risco cardiovascular Os valores de referência aceitos internacionalmente para adultos (> 20 anos) e crianças/adolescentes estão listados nos Quadros 63.5 e 63.6, respectivamente. Esses valores devem, entretanto, ser analisados ou considerados à luz de informações sobre a presença ou não doença arterial coronariana ou fatores de risco para a mesma. Os fatores de risco clássicos ou tradicionais são principalmente representados por hipercolesterolemia, hipertensão, tabagismo, diabetes mellitus, HDL-c baixo (< 40 mg/dL) e história familiar de DAC precoce (Quadro 63.7), contudo, pre-
Quadro 63.5 Classificação dos níveis dos lipídios plasmáticos em adultos, segundo o NCEP/ATP III. Nível Colesterol total < 200 mg/dL 200 a 239 mg/dL > 240 mg/dL HDL-c < 40 mg/dL > 60 mg/dL LDL-c < 100 mg/dL 100 a 129 mg/dL 130 a 159 mg/dL 160 a 189 mg/dL ≥ 190 mg/dL Triglicérides < 150 mg/dL 150-199 mg/dL 200-499 mg/dL ≥ 500 mg/dL Adaptado da Ref. 7.
Classificação Desejável Elevado limítrofe Alto Baixo (considerar < 50 mg/dL como baixo para mulheres) Alto Ótimo Quase ótimo Elevado limítrofe Alto Muito alto Normal Elevado limítrofe Alto Muito alto
Valores (mg/dL) Desejáveis
Limítrofes
Elevados
< 170 < 110 > 40 > 35 < 100 < 130
170 a 199 110 a 129
> 200 > 130 > 100 > 130
dizem menos de 50% dos eventos cardiovasculares.7 Assim, nos últimos anos, novos marcadores séricos foram associados ao surgimento da doença cardiovascular aterosclerótica. Eles têm sido denominados fatores de risco emergentes, não tradicionais ou não clássicos e incluem níveis elevados de proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as), Lp(a), homocisteína, partículas de LDL pequenas e densas, apo-B e fatores homeostáticos (p. ex., fibrinogênio, fator de von Willebrand e complexos trombina-antitrombina), bem como glicemia de jejum alterada ou tolerância alterada à glicose etc.12–14 Outros supostos fatores de risco para aterosclerose são agentes infecciosos (p. ex., citomegalovírus, Chlamydia pneumoniae e Helicobacter pylori), resistência ao ácido acetilsalicílico e deficiência de antioxidantes (Quadro 63.8).12–14 Segundo o NCEP/ATP III,7 os níveis desejáveis para adultos são CT < 200 mg/dL, TG < 150 mg/dL, LDL-c < 130 mg/ dL (< 100 mg/dL em pacientes com risco elevado para DAC e < 70 mg/dL quando houver DAC manifesta), HDL-c > 40 mg/ dL em homens e > 50 mg/dL em mulheres (Quadro 63.5). Um HDL-c > 60 mg/dL é considerado fator protetor contra DAC e, nessa situação, deve-se subtrair um fator de risco.4,7 Dados do estudo de Framingham, em 1988, já mostravam uma relação direta dos valores do LDL-c e inversa dos valores do HLD-c para o risco de doenças cardiovasculares (Figura 63.3).15
Proteína C reativa Níveis elevados da PCR-as (marcador de inflamação) têm sido considerados um preditor de risco independente para DAC. Recentemente, com a padronização dos valores laboraQuadro 63.7 Principais fatores de risco para doença arterial coronariana. Positivos Idade: Homens ≥ 45 anos Mulheres ≥ 55 anos Tabagismo Hipertensão Hipercolesterolemia Hipertrofia ventricular esquerda Diabetes mellitus HDL-colesterol baixo (< 40 mg/dL) Obesidade Doença cerebrovascular ou arterial periférica História familiar de DAC precoce* Negativos Colesterol HDL ≥ 60 mg/dL *Em parentes em primeiro grau, antes de 55 anos em homens e antes de 65 em mulheres. DAC = doença arterial coronariana.
819
Endocrinologia Clínica
Quadro 63.8 Fatores de risco não clássicos ou emergentes para doença arterial coronariana.
Quadro 63.9 Valores dos percentis da proteína C reativa de alta sensibilidade.
Hipertrigliceridemia Níveis séricos elevados de Lp(a) Hiper-homocisteinemia Níveis séricos elevados de PCR de alta sensibilidade Genótipo DD da enzima conversora de angiotensinogênio Níveis séricos elevados de fibrinogênio Infecção por alguns patógenos como Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori e herpes-vírus
Quintil
PCR-as
1 2 3 4 5
0,1 a 0,7 mg/dL 0,8 a 1,1 mg/dL 1,2 a 1,9 mg/dL 2 a 3,8 mg/dL 3,9 a 15 mg/dL
toriais para dosagem da PCR-as, tornou-se possível aprimorar a estratificação do risco cardiovascular. Indivíduos acima do terceiro percentil de distribuição encontram-se, de fato, sob maior risco cardiovascular do que aqueles nos percentis 1 e 2, e esse risco é significativamente maior se houver elevação concomitante do LDL-c (Quadro 63.9).4 Dados do NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) 1999-2000 mostraram um aumento linear no risco para doença cardiovascular em pacientes com diabetes mellitus ou síndrome metabólica, à medida que se elevavam os níveis de PCR-as. Esse risco foi maior quando a PCR-as excedia 3 mg/L (Figura 63.4).16 No estudo JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin),17 o uso de rosuvastatina (20 mg/dia) em indivíduos saudáveis e com LDL-c normal (94 a 119 mg/dL; média de 108), mas com PCR-as elevada (média, 4,2 mg/L; variação, 2,8 a 7,1), em comparação ao placebo, resultou em redução de 47% no risco relativo para IAM, acidente vascular cerebral (AVC) e morte cardiovascular.
Estratificação do risco cardiovascular Frente a um paciente com dislipidemia, o primeiro passo na estratificação do risco é a identificação de manifestações clínicas da doença aterosclerótica ou de seus equivalentes, como diabetes mellitus, doença vascular periférica etc. Indivíduos assim identificados têm risco > 20%, em 10 anos, de apresentar um evento cardiovascular.1,6 Para os demais casos, a estratificação deve ser feita pelo escore de Framingham, que
PCR-as = Proteína C reativa de alta sensibilidade.
possibilita a classificação dos indivíduos em risco baixo (probabilidade < 10% de IAM ou morte por DAC no período de 10 anos), risco intermediário (probabilidade entre 10 e 20%) e risco elevado (probabilidade > 20%).6 Para mais detalhes, veja o Capítulo 65, Tratamento da Hipercolesterolemia.
Distúrbios do metabolismo lipídico
C
Dislipidemia é o termo utilizado para caracterizar qualquer tipo de distúrbio do metabolismo dos lipídios, mas também são muito usadas as denominações hiperlipoproteinemia e hiperlipidemia. A primeira significa alterações nas lipoproteínas que implicam aumento da concentração do colesterol e/ou triglicérides séricos. Já a terminologia hiperlipidemia é utilizada para indicar que tanto o colesterol quanto os triglicérides estão elevados. Na prática corrente, utilizamos o termo hiperlipidemia para nos referir ao aumento dos lipídios, já que isso engloba necessariamente aumento das lipoproteínas, e dislipidemia como um termo mais global, envolvendo todos os aspectos clínicos e laboratoriais de um distúrbio do metabolismo lipídico.1,2,18
dd rat o de DCV Morte, IAM (%)
Risco relativo de DAC
8
3,0
2,0
4
> 3 /L) g 1-3 s (m a < 1 PCR
2 25 45 L) d g/ 85 (m c 85 HDL
1,0
0 100
160 LDL-c (mg/dL)
220
Figura 63.3 Risco de DAC de acordo com os níveis de LDL-c e HDL-c no estudo de Framingham. Adaptada da Ref. 15.
820
6
0 Diabetes
SMet
Sem doença
LDL-c (mg/dL)
Figura 63.4 Odds ratio para doença cardiovascular de acordo com os níveis de proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-as) em pacientes com diabetes e síndrome metabólica (SMet). Dados do NHANES 1999-2000. Adaptada da Ref. 16.
Capítulo 63 | Investigação Diagnóstica das Dislipidemias
Quadro 63.10 Classificação fenotípica das dislipidemias primárias (Fredrickson), segundo a expressão clinicolaboratorial. Fenótipo
Alteração lipoproteica
Alteração lipídica
Valores no perfil lipídico (mg/dL)
I
C4 QM
Hipertrigliceridemia
IIa
C LDL
Hipercolesterolemia
IIb
C LDL + VLDL
III
C IDL
IV
C VLDL
Hipertrigliceridemia + Hipercolesterolemia Hipercolesterolemia + Hipertrigliceridemia Hipertrigliceridemia
V
C QM; CVLDL
Hipertrigliceridemia
CT = 160 a 400 TG = 1.500 a 5.000 CT > 240 TG < 200 CT = 240 a 500 TG = 200 a 500 CT = 300 a 600 TG = 300 a 600 TG = 300 a 1.000 CT ≤ 240 CT = 160 a 400 TG = 1.500 a 5.000
Aparência do plasma após refrigeração Sobrenadante cremoso Transparente Turvo Turvo Turvo Sobrenadante cremoso, camada inferior turva
QM = quilomícrons; LDL = lipoproteína de baixa densidade; IDL = lipoproteína de densidade intermediária; VLDL = lipoproteína de muito baixa densidade; CT = colesterol total; TG = triglicérides.
A classificação de Fredrickson para as dislipidemias, muito usada no passado, é baseada no padrão das lipoproteínas e de sua migração eletroforética (Quadro 63.10). As dislipidemias são classificadas em primárias, quando decorrentes de distúrbios genéticos (Quadro 63.11), e secundárias, quando ocorrem em consequência de outras patologias ou uso de determinados tipos de medicamentos (Quadro 63.3). Vale ressaltar que, muitas vezes, causas secundárias podem ser o fator precipitante para a expressão de distúrbios primários, ou seja, os dois tipos de dislipidemia podem revelar-se em um mesmo paciente. Da mesma maneira, elevação dos lipídios pode configurar manifestação inicial das diversas doenças associadas à dislipidemia.1,2 Do ponto de vista genotípico, as dislipidemias se dividem em monogênicas, causadas por mutações em um só gene, e poligênicas, causadas por associações de múltiplas mutações que, isoladamente, não seriam de grande repercussão.4 A classificação fenotípica ou bioquímica considera os valores de CT, LDL-c, TG e HDL-c. Compreende quatro tipos principais bem definidos:
■ Hipercolesterolemia isolada. Elevação isolada do LDL-c (≥ 160 mg/dL) ■ Hipertrigliceridemia isolada. Elevação isolada dos TG (≥ 150 mg/dL), que reflete o aumento do volume de partículas ricas em TG, como VLDL, IDL e QM. Conforme comentado, a estimativa do volume das lipoproteínas aterogênicas pelo LDL-c torna-se menos precisa à medida que aumentam os níveis plasmáticos de lipoproteínas ricas em TG. Portanto, conforme referido anteriormente, o valor do não HDL-c pode ser usado como indicador de diagnóstico e meta terapêutica nessas situações4 ■ Hiperlipidemia mista.Valores aumentados tanto de LDL-c (≥ 160 mg/dL) como de TG (≥150 mg/dL). Nesses indivíduos, pode-se utilizar também o não HDL-c como indicador e meta terapêutica. Nos casos de TG ≥ 400 mg/dL, quando o cálculo do LDL-c pela fórmula de Friedewald é inadequado, deve-se considerar hiperlipidemia mista se o CT for ≥ 200 mg/dL4 ■ HDL-c baixo. Redução do HDL-c (homens: < 40 mg/dL; mulheres: < 50 mg/dL) isolada ou associada ao aumento de LDL-c ou de TG.4
Quadro 63.11 Características das principais dislipidemias primárias resultantes de mutações em um único gene. Distúrbio
Gene mutante
Modo de herança
Frequência 6
Padrão de lipoproteína
Hiperquilomicronemia familiar
LPL ou apo-CII ou
AR
≥ 1/10
Hipercolesterolemia familiar (homozigota) Hipercolesterolemia familiar (heterozigota) Apo-B100 defeituosa familiar
Receptor de LDL
AD
1/106
IIa
Receptor de LDL
AD
1/500
IIa, IIb*
Apo-B100
AR ou AD*
1/1.000
IIa, IIb*
Disbetalipoproteinemia
Apo-E
AD
1/104
III
Hiperlipidemia familiar combinada Hipertrigliceridemia familiar
Desconhecido Desconhecido
AD AR
1/100 Incerta
IIa, IIb, IV ou V* IV, V*
I ou V
Xantomas
Pancreatite
DCVP
Eruptivos,* tendinosos e xantelasma Tendinosos e xantelasma Tendinosos e xantelasma Tendinosos e xantelasma
+
–
–
+
–
+
–
+
–
+
– +
?
Palmares e tuberoeruptivos – Eruptivos
LP = lipoproteína; LPL = lipase lipoproteica; AD = autossômico dominante; AR = autossômico recessivo; DCVP = doença cardiovascular prematura; * = raramente; + = presente; – = ausente; ? = incerto. Adaptado da Ref. 1.
821
Endocrinologia Clínica
C
Dislipidemias primárias
Didaticamente, podemos classificar as dislipidemias primárias em função de sua relação com o metabolismo dos TG, do LDL-c ou do HDL-c (Quadro 63.12).19
Dislipidemias relacionadas com triglicérides Hiperquilomicronemia familiar É uma forma rara de dislipidemia, autossômica recessiva, resultante da ausência de atividade da lipase lipoproteica (LPL) em todos os tecidos (hiperlipoproteinemia tipo I) ou, menos comumente, da ausência da apo-CII, cofator e ativador obrigatório da LPL (hiperlipoproteinemia tipo V). Do ponto de vista clínico, o defeito tem apresentação idêntica, com crises recorrentes de dor abdominal e/ou pancreatite, xantomas eruptivos (Figura 63.5) e início geralmente na infância.18–20 Tais xantomas são lesões cutâneas eruptivas, de coloração amarelada, geralmente com halo eritematoso e cerca de 2 a 5 mm de diâmetro. São encontradas nas superfícies extensoras (cotovelos e joelhos) e, sobretudo, nas nádegas. Hepatomegalia e esplenomegalia (às vezes, com hiperesplenismo) são achados frequentes. Em geral, os pacientes não são obesos e podem, em poucos casos, só ser diagnosticados na idade adulta, com uma pancreatite aguda ou em virtude da detecção de lipemia retinalis em exame oftalmológico ou de soro lipêmico em avaliação bioquímica de rotina. Com relação aos aspectos laboratoriais, os pacientes afetados têm hiperquilomicronemia, com grande aumento dos TG, em geral na faixa de 1.500 a 5.000 mg/dL. Como uma pequena quantidade de colesterol também é transportada pelos quilomícrons, o colesterol total pode estar elevado, mas sempre em uma proporção triglicérides:colesterol < 5:1. Muitos pacientes têm aumento moderado da VLDL, mas com a LDL e a HDL diminuídas. O chamado “teste da geladeira” é um método clássico e simples de demonstrar o aumento dos quilomícrons. Como estes têm densidade muito baixa, após 18 h em geladeira ficarão na superfície, com aspecto de uma camada superior “cremosa” e um infranadante límpido (Figura 63.6). Um diagnóstico de presunção pode ser elaborado pela restrição da ingestão de gorduras para 10 a 15 g/dia durante 3 a 5 dias. Os TG caem vertiginosamente, geralmente alcançando valores de 200 a 600 mg/dL em 3 a 4 dias. A confirmação da deficiência de LPL é obtida pela medida da atividade lipolítica do plasma após a injeção intravenosa de heparina (0,2 mg/kg).1,19–21
Figura 63.5 Xantomas eruptivos na região glútea de paciente diabético com níveis de triglicérides de 2.400 mg/dL.
Figura 63.6 Aspecto leitoso do soro em uma paciente diabética com hiperglicemia e hipertrigliceridemia intensas, com normalização do mesmo após a introdução da insulinoterapia.
Quadro 63.12 Características das principais hiperlipoproteinemias primárias resultantes de mutações em um único gene. Distúrbio Def. familiar de LDL Def. familiar de apo-CII Hipercolesterolemia familiar (homozigota) Hipercolesterolemia familiar (heterozigota) Apo-B100 defeituosa familiar Disbetalipoproteinemia Hiperlipidemia familiar combinada Hipertrigliceridemia familiar
Gene mutante
Modo de herança
Frequência
Padrão de LP
Xantomas
Pancreatite
DVP
6
LDL Apo-CII Receptor de LDL
AR AR AD
1/10 1/106 1/106
I, V I, V IIa, IIb*
Eruptivos Eruptivos* Tendinosos e xantelasma
+ + –
– – +
Receptor de LDL
AD
1/500
IIa, IIb*
Tendinosos, xantelasma
–
+
Apo-B100 Apo-E Desconhecido Desconhecido
AD AR ou AD* AD AD
1/1.000 1/104 1/100 Incerta
IIa III IIa, IIb, IV, V* IV, V*
Tendinosos Palmares ? Eruptivos
– – – +
+ + + ?
Def. = deficiência; LP = lipoproteína; LPL = lipase lipoproteica; AD = autossômico dominante; AR = autossômico recessivo; DVP = doença vascular prematura; * = raramente; + = presente; – = ausente; ? = incerto. Adaptado da Ref. 1.
822
Capítulo 63 | Investigação Diagnóstica das Dislipidemias
Hipertrigliceridemia familiar A hipertrigliceridemia familiar (HTF) parece ser decorrente de uma produção exagerada de VLDL e é transmitida como um defeito autossômico dominante. Os níveis séricos de TG são, em geral, > 500 mg/dL, enquanto o colesterol total está normal ou discretamente elevado. É uma dislipidemia frequente, em geral diagnosticada devido à associação a outras patologias (p. ex., obesidade, diabetes mellitus, hipotireoidismo), ingestão excessiva de bebidas alcoólicas ou uso de alguns fármacos (p. ex., diuréticos tiazídicos, betabloqueadores, estrogênios, tamoxifeno etc.). Nessas situações, os TG costumam ficar mais elevados, podendo exceder 1.000 mg/dL, e o HDL-c encontra-se baixo.1,19,20 Na HTF, geralmente não há manifestações clínicas como xantomas, arco corneano ou xantelasmas. Episódios de pancreatite podem ocorrer em virtude dos níveis dos TG. Existem controvérsias se a HTF, por si só, suscitaria ou não risco aumentado para DAC.1,2 Cerca de 70% dos pacientes com HTF preenchem os critérios diagnósticos de síndrome metabólica.1
Hipertrigliceridemia esporádica Esta condição se assemelha clínica e laboratorialmente à HTF, da qual se distingue pela ausência de elevação dos TG em familiares.1
Disbetalipoproteinemia Também conhecida como hiperlipoproteinemia tipo III, a disbetalipoproteinemia é predominante em homens. Entre mulheres, em geral só se manifesta após a menopausa. Decorre de mutação no gene que codifica a estrutura da apo-E, levando ao surgimento de isoformas da apo-E que não interagem normalmente com os seus receptores. Nessa condição, existe um acúmulo de remanescentes de quilomícrons, VLDL e IDL. As partículas remanescentes predominantes são denominadas beta-VLDL. Caracteristicamente, os níveis da LDL estão diminuídos, refletindo o bloqueio da transformação normal dos remanescentes da VLDL em LDL. Todas essas partículas remanescentes são ricas em ésteres do colesterol, de maneira que, quase sempre, os níveis de colesterol total estão tão elevados quanto os dos TG. A doença só acontece no indivíduo homozigoto para o alelo apo-E2, situação observada em cerca de 1% da população. No entanto, a prevalência da disbetalipoproteinemia é muito menor (1:10.000), indicando a necessidade de outros fatores para a sua expressão, seja outras dislipidemias primárias (p. ex., hiperlipidemia familiar combinada) ou fatores ambientais, como obesidade, ingestão excessiva de álcool, diabetes ou hipotireoidismo. As manifestações clínicas da disbetalipoproteinemia não costumam aparecer antes dos 20 anos de idade, exceto nos raros casos de mutações apo-E autossômicas dominantes.22–24 A maioria dos pacientes (cerca de 80%) apresenta xantomas tuberosos ou tuberoeruptivos. Localizados nas superfícies extensoras, os tuberosos são geralmente móveis e de cor alaranjada ou vermelha. Já os tuboeruptivos são nódulos amarelados ou róseos, com 3 a 8 mm, frequentemente confluentes, e costumam surgir também nas superfícies extensoras. A presença de xantomas palmares, que são nódulos de descoloração amarelo-alaranjada nos sulcos da palma da mão (Figura 63.7), é praticamente patognomônica da disbetalipoproteinemia familiar, mas pode acontecer igualmente na doença colestática.22,24 Diversos pacientes apresentam tolerância à glicose diminuída, e a obesidade é muito frequente. A doença aterosclerótica das coronárias e demais artérias é um achado bastante
Figura 63.7 A presença de xantomas palmares (setas) é muito sugestiva da disbetalipoproteinemia.
comum, em especial envolvendo membros inferiores (claudicação intermitente e gangrena). Na realidade, a disbetalipoproteinemia responde por 0,2 a 1% de todos os distúrbios lipídicos associados a IAM em pessoas com menos de 60 anos. Episódios de pancreatite aguda secundários à hipertriceridemia ocaisonalmente acontecem.1,22,24 Em geral, os valores do colesterol e dos TG revelam-se moderadamente elevados e semelhantes (CT e TG na faixa de 300 a 400 mg/dL), o HDL-c se apresenta normal, enquanto o LDL-c quase sempre está diminuído. Na eletroforese das lipoproteínas, encontra-se o padrão banda beta larga.1,22,24
Deficiência da lipase hepática A lipase hepática é uma glicoproteína sintetizada e secretada pelo fígado. Ela catalisa a hidrólise de triacilgliceróis e fosfolipídios em diferentes lipoproteínas, contribuindo para o remodelamento dos remanescentes de VLDL, bem como da IDL, HDL e LDL. A deficiência da lipase hepática (DLH) é uma rara patologia, associada à conversão diminuída de remanescentes de VLDL em IDL e a quase completa ausência de conversão de IDL em LDL. Também resulta em aumento do número de partículas de LDL pequenas e densas. Este último achado, bem como o acúmulo de remanescentes de VLDL, predisporia os indivíduos com DLH a um risco aumentado de aterosclerose. Laboratorialmente, a DLH se caracteriza por elevação de TG (400 a 8.200 mg/mL) e CT (250 a 1.500 mg/ mL), enquanto os níveis do HDL-c estão normais ou levemente aumentados.1,25,26 Em um estudo recente, em comparação ao grupo-controle, os valores médios de TG, HDL-c e LDL-c foram, respectivamente, 55% maiores, 12% mais altos e 19% mais baixos.26 Ao exame físico, detectam-se xantomas tuberoeruptivos e palmares, além de arco corneano prematuro.1,2
Dislipidemias relacionadas com LDL-c Hipercolesterolemia familiar A hipercolesterolemia familiar (HF) é uma doença monogênica, com transmissão autossômica dominante e resulta da deficiência de receptores da LDL, por mutações no gene desse receptor (mais de 900 já foram descritas). Nos homozigotos, praticamente não há receptores de LDL, enquanto nos hetero823
Endocrinologia Clínica
Figura 63.8 (A e B) Aspecto característico dos xantomas tendinosos (setas), quase patognomônicos da hipercolesterolemia familiar.
zigotos ocorre uma diminuição de 50%, o que leva a um menor catabolismo da LDL e, consequentemente, a um aumento dos níveis do LDL-c.2,27 A forma heterozigota da HF tem uma prevalência estimada de 1 em cada 500 indivíduos. Nessa condição, os adultos tipicamente têm CT > 300 mg/dL e LDL-c > 250 mg/dL, com TG normais.1 Já os homozigotos, felizmente, são raros (prevalência de 1:1.000.000), pois têm valores do colesterol extremamente altos (tipicamente, CT de 600 a 1.000 mg/dL e LDL-c de 550 a 950 mg/dL) e sofrem de aterosclerose grave e prematura. A maioria dos pacientes afetados já apresenta DAC já na primeira década de vida e geralmente morre até os 20 anos de idade. Já foi relatado, inclusive, o caso de uma criança que teve um IAM aos 18 meses de idade. Os homozigotos são também suscetíveis à estenose aórtica valvular e supravalvular.1,27–29 A maioria dos portadores de HF heterozigota não sabe que tem a doença ou não foi devidamente esclarecida por seus médicos sobre a mesma.29 Esse fato é lamentável, pois, nos indivíduos adequadamente tratados, a expectativa de vida atualmente é similar à da população geral.29 Em contraste, os pacientes não tratados, sobretudos os homens, apresentam isquemia miocárdica sintomática, com frequência crescente, a partir da terceira ou quarta década de vida. Aproximadamente 50% dos homens
e 15% das mulheres acometidos morrerão antes da idade de 60 anos por DAC ou doença da raiz da aorta.29 Clinicamente, os pacientes com HF apresentam xantomas tendinosos, que são um achado quase patognomônico (presentes em aproximadamente 75% dos casos). Esses xantomas tendem a aparecer a partir da adolescência (às vezes, antes dos 10 anos na HF homozigota) e são massas, em geral fusiformes, que podem ser observadas em qualquer tendão do corpo, mas predominam no tendão de Aquiles e nos extensores das mãos (Figura 63.8). Episódios recorrentes de tendinite podem ocorrer nos pacientes com xantomas no tendão de Aquiles (Figura 63.9). Também são características da HF xantelasma (Figura 63.10) e arco corneano (Figura 63.11), que podem estar presentes desde a terceira década,1,19,27–29 Xantomas tuberosos podem também ser encontrados na HF (Figura 63.9). Muitos pacientes heterozigotos podem não apresentar anormalidades no exame físico.1 A HF heterozigota deve ser suspeitada em todo indivíduo com DAC prematura. A HF homozigota deve ser considerada em qualquer criança com níveis de CT extremamente elevados (p. ex., > 500 mg/dL) ou xantomas.1 Uma causa muito rara de hipercolesterolemia autossômica dominante são mutações com ganho de função no gene PCSK9 (pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9), que codi-
Figura 63.9 Xantomas tuberosos são uma das manifestações cutâneas da hipercolesterolemia. Frequentemente, são encontrados no joelho (A) e no cotovelo (B).
824
Capítulo 63 | Investigação Diagnóstica das Dislipidemias
Figura 63.10 Xantelasma bilateral (setas) em um paciente com LDL-colesterol de 190 mg/dL. Note o arco corneano incompleto.
fica a NARC-1 (convertase neural 1 regulada por apoptose).30 Acredita-se que essa proteína desempenhe um papel importante na degradação do receptor da LDL.1 Do mesmo modo, em uma única família, foi descrita hipercolesterolemia autossômica dominante associada à colelitíase, resultante de mutação no gene que codifica colesterol 7A-hidroxilase.1
Hipercolesterolemia poligênica Causa mais comum de hipercolesterolemia isolada, a hipercolesterolemia poligênica (HP) responde por 85% dos casos de hiperlipoproteinemia padrão IIa (entre os demais, 10% têm hiperlipidemia familiar combinada e 5%, HF). A HP decorre de um catabolismo defeituoso da LDL, associado ao aumento da sua produção e, possivelmente, de outros distúrbios genéticos. Parecem ser necessários fatores ambientais para a sua expressão. O colesterol total situa-se em torno de 300 a 350 mg/dL, não há elevação do TG, e a frequência de parentes em primeiro grau com hipercolesterolemia é muito baixa. Esses indivíduos têm risco aumentado de aterosclerose, em especial DAC. A HP é diagnosticada pela exclusão de outras causas genéticas primárias, ausência de xantomas tendinosos e demonstração de que não mais que 10% dos parentes em primeiro grau têm hipercolesterolemia.1,6,18
Hiperlipidemia familiar combinada Transmitida de modo autossômico dominante, a hiperlipidemia familiar combinada (HFC) é a dislipidemia primária
mais frequente. Sua prevalência foi originalmente estimada em 0,5 a 2%,2 todavia, em um estudo populacional mais recente,31 ela se mostrou bem maior (5 a 7%). Em contraste com a hipercolesterolemia familiar, que é causada por mutações em um número limitado de genes afetados, a genética da HFC permanece obscura.1,32 Um papel importante para o agrupamento de genes APOA1/C3/A4/ A5 no cromossomo 11 foi encontrado inicialmente.32 Mais recentemente, outros genes passaram a ser incriminados, incluindo alelos específicos do fator de transcrição a montante 1 (upstream transcription factor-1 – USF-1) no cromossomo 1q21, o CD-36 (cromossomo 4) e o fator hepatocítico nuclear 4A (cromossomo 20).1,32 Na HFC, existe uma produção aumentada de VLDL pelo fígado, com redução da capacidade de remoção de lipoproteínas ricas em TG (VLDL e QM). Os pacientes podem ter níveis de LDL e VLDL aumentados, bem como elevação apenas de uma dessas lipoproteínas. Assim, existem três fenótipos para a HFC: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia ou ambas. Um fato importante é que o padrão de alteração lipídica pode modificar-se ao longo do tempo em um mesmo paciente. A doença costuma manifestar-se plenamente na idade adulta, sendo excepcional a detecção de hiperlipidemia em crianças. Com relação à clínica, os pacientes podem apresentar-se com xantelasmas, enquanto são frequentes obesidade e diminuição da tolerância à glicose.1,19,33,34 O risco de DAC nos indivíduos com HFC é significativamente elevado. Na realidade, ela é a dislipidemia mais frequente em pacientes afetados por DAC (10%) e entre os sobreviventes de IAM com idade acima de 60 anos (11,3%).35 Essa porcentagem aumenta para 40% quando todos os sobreviventes de IAM são considerados, sem limite de idade.35
Apoproteína-B100 defeituosa familiar Causada por mutação no gene da apo-B100 que prejudica a ligação da lipoproteína ao receptor da LDL, a apoproteínaB100 defeituosa familiar (ADF) tem prevalência, na população caucasiana, de 1 em cada 500 a 750 pessoas. Em uma população não selecionada etnicamente diversa, essa prevalência foi de 0,08%. Atualmente, uma única mutação (substituição de glutamina por arginina no aminoácido 3.500) responde por quase todos os casos de ADF. Essa condição cursa com níveis elevados de CT e LDL-c, bem como com suscetibilidade aumentada para DAC. Fenotipicamente, a ADF é similar à HF, mas as manifestações cardiovasculares são mais moderadas.1,2,36 Em laboratórios especializados, é possível fazer o rastreamento para a principal mutação causadora da ADF. O tratamento é similar ao da HF heterozigota: dieta pobre em gorduras e uso de estatinas, isoladas ou associadas a outros medicamentos.1,2,36
Hipercolesterolemia autossômica recessiva
Figura 63.11 Arco corneano bilateral em mulher de 28 anos com hipercolesterolemia familiar heterozigota (CT = 340 mg/dL).
O fenótipo clínico da hipercolesterolemia autossômica recessiva (HAR) é similar ao da clássica hipercolesterolemia familiar homozigota (HFH), mas é mais variável e, geralmente, menos grave. Além disso, a HF é herdada como um padrão dominante.37 Em um estudo italiano,38 os valores médios do LDL-c na HAR foram comparáveis aos dos casos de HF heterozigota, porém mais baixos que os encontrados na HFH (15,54 ± 2,33 versus 21,4 ± 3,56 mmol/L). O risco de DAC revelou-se 9 vezes menor em comparação à HFH.38 O defeito fisiológico na HAR é a falência de alguns, mas não de todos, tipos celulares que participam da internalização da LDL dependente do receptor de LDL. A HAR resulta 825
Endocrinologia Clínica
de mutações no gene arh, que codifica uma suposta proteína adaptadora denominada ARH, necessária para a captação de LDL por seus receptores hepáticos. Até recentemente, cerca de 10 mutações haviam sido descritas em, aproximadamente, 50 indivíduos com HAR, a maioria originária da Sardenha ou do Oriente Médio.1,37
Xantomatose cerebrotendinosa A xantomatose cerebrotendinosa (XCT) é um distúrbio do metabolismo dos esteróis, associado a manifestações neurológicas (ataxia cerebelar, demências, paresia do cordão medular e inteligência subnormal), xantomas tendinosos e catarata em indivíduos jovens. Aterosclerose precoce é comum, e ocasionalmente pode ocorrer osteoporose (supostamente por alterações no metabolismo da vitamina D). A XCT decorre de mutações que causam deficiência da 27-hidroxilase, uma enzima-chave na oxidação do colesterol e na síntese dos ácidos biliares. Como resultado, altos níveis de colesterol e colestanol (um derivado 5A-di-hidro do colesterol) acumulam-se no plasma, nos tendões e nos tecidos do sistema nervoso. O tratamento mais usual consiste na combinação do ácido quenodesoxicólico e uma estatina.1,39,40
Sitosterolemia Trata-de uma rara doença que que pode evoluir com aterosclerose prematura. Ele resulta da absorção intestinal em grande quantidade de sitosteróis e outros fitosteróis, resultando em seu acúmulo no plasma (níveis 50 a 200 vezes maiores que o normal) e tecidos periféricos. O defeito molecular foi mapeado no cromossomo 2p21 e consiste em mutações nos genes que codificam os cotransportadores ABCG8 e ABCG5. As crianças afetadas têm xantomas tendinosos e níveis de LDL-c normais ou elevados. O diagnóstico diferencial inclui hipercolesterolemia familiar e xantomatose cerebrotendinosa. O diagnóstico pode ser confirmado pela demonstração, no plasma, de esteróis anormais, por meio de uma cromatografia gás-líquido dos lipídios plasmáticos. O tratamento é feito à base de restrição dietética de fitosteróis.1,41 Ezetimibe, uma substância que inibe a absorção intestinal de colesterol, também pode ser útil.42
Dislipidemias relacionadas com HDL-c Alguns distúrbios genéticos, listados no Quadro 63.13, podem se apresentar com níveis de HDL-c muito baixos (hipoalfalipoproteinemia) ou, mais raramente, muito elevados (hiperalfaliproteinemia).
Quadro 63.13 Dislipidemias primárias. Relacionadas com o LDL-c t )JQFSDPMFTUFSPMFNJBGBNJMJBS t )JQFSMJQJEFNJBGBNJMJBSDPNCJOBEB t "QP#EFGFJUVPTB t )JQFSDPMFTUFSPMFNJBBVUPTTÙNJDBSFDFTTJWB t 4JUPTUFSPMFNJB t 9BOUPNBUPTFDFSFCSPUFOEJOPTB Relacionadas com o HDL-c t )JQPBMGBMJQPQSPUFJOFNJBGBNJMJBS t %FöDJÐODJBGBNJMJBSEFBQP"* t %FöDJÐODJBEF-$"5 t %PFOÎBEPPMIPEFQFJYF t %PFOÎBEF5BOHJFS t )JQFSBMGBMJQPQSPUFJOFNJB EÏöDJUEF$&51
Relacionadas com os triglicérides t )JQFSUSJHMJDFSJEFNJBGBNJMJBS t )JQFSRVJMPNJDSPOFNJBGBNJMJBS t %JTCFUBMJQPQSPUFJOFNJB t %FöDJÐODJBEBMJQBTFIFQÈUJDB
transmembrana que tem o importante papel no transporte reverso do colesterol executado pela partícula HDL ao longo dos vasos sanguíneos. Laboratorialmente, caracteriza-se por níveis baixos de HDL-c e LDL-c. Entre as principais manifestações clínicas, estão amígdalas de cor alaranjada, em razão do depósito de colesterol (Figura 63.12), opacidades da córnea, hepatoesplenomegalia, neuropatia periférica e doença aterosclerótica precoce (DAC, AVC e insuficiência vascular periférica). Não existe um tratamento específico.12,45,46
Hipoalfalipoproteinemia familiar Na maioria das vezes, a hipoalfalipoproteinemia familiar (HALF) tem transmissão autossômica dominante e se caracteriza por deficiência parcial de HDL. É comum (prevalência em torno de 1/400) e se manifesta por baixos níveis de HDL-c e risco aumentado para DAC prematura (Quadro 63.13). O diagnóstico fica sugerido pela detecção
Deficiência da proteína transferidora de ésteres de colesterol Tendo em vista que proteínas transferidoras de ésteres de colesterol (CETP) regulam os níveis plasmáticos do HDL-c e o tamanho das partículas de HDL, elas são consideradas proteínas-chave no transporte reverso do colesterol, um sistema protetor contra aterosclerose.43 Deficiência de CETP é uma condição rara, exceto entre japoneses, nos quais metade dos casos resulta de mutações no gene da CETP.44 Caracteriza-se por níveis de HDL-c muito aumentados (geralmente > 100 mg/dL) devido a uma atividade diminuída da CETP. No entanto, apesar dos valores elevados de HDL-c, o efeito sobre o risco para DAC de mutações que diminuem a atividade das CETP ainda é incerto.1 Nos heterozigotos, a elevação do HDL-c é moderada.
Doença de Tangier A doença de Tangier resulta de mutações no gene ABCA1, que codifica o ATP binding cassette transporter A1, proteína 826
Figura 63.12 Amígdalas com cor alaranjada, por depósito de colesterol, são uma das principais manifestações da doença de Tangier.
Capítulo 63 | Investigação Diagnóstica das Dislipidemias
de valores do HDL-c < 30 mg/dL em homens e < 40 mg/ dL em mulheres antes da menopausa. Não há achados físicos característicos, mas frequentemente existe uma história familiar de HDL-c baixo e DAC prematura. Os defeitos metabólicos e genéticos que levam à redução do HDL-c são desconhecidos, mas supõe-se que até 50% dos níveis baixos do HDL-c estejam ligados à lipase hepática ou ao locus do gene da apo-AI-CIII-AIV.1,2,47 Mutações no gene da apoproteína AI (apo-AI) também podem causar redução da síntese de HDL, resultando em baixos níveis de HDL-c (tipicamente < 10 mg/dL), DAC prematura, xantomas e opacidades corneanas. Existem outras raras variantes de apo-AI, incluindo a apo-AIMilano, que é transmitida por um traço autossômico dominante e não se associa à DAC precoce.1,19
Deficiência da lecitina-colesterol aciltransferase A deficiência da lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT) é um raro distúrbio autossômico recessivo, causado por mutações em seu gene, e pode manifestar-se por opacidades na córnea, anemia normocítica, insuficiência renal em adultos jovens e DAC precoce. Resulta em diminuição da esterificação do colesterol para ésteres de colesterol nas partículas HDL, fazendo com que o colesterol livre se acumule nas partículas de lipoproteínas e tecidos periféricos, como córnea, membranas das hemácias e nos glomérulos renais. Na deficiência de LCAT, os níveis de colesterol são variáveis, e os do HDL-c, baixos. Em geral, a quantidade de colesterol livre (CL) corresponde a cerca de um terço do CT. Na deficiência de LCAT, o CL representa a maior parte do colesterol plasmático. O acúmulo de CL, nesses casos, pode levar à DAC prematura. Até que se disponha de uma medicação que efetivamente aumente a atividade da LCAT, o tratamento da deficiência dessa enzima continuará sendo preventivo (pela restrição de gorduras dietéticas) e sintomático (p. ex., transplante renal).1,19,48 Uma variante da deficiência da LCAT é a chamada doença do olho de peixe. Embora também decorra de mutações no gene da LCAT, tem um fenótipo menos acentuado. São encontrados opacidade na córnea e HDL-c baixo, mas não há anemia nem doença renal.49 Aterosclerose prematura raramente ocorre.1 O médico deve estar atento para distinguir os distúrbios mencionados de condições bem mais comuns que cursam com baixos níveis de HDL-c.50 Por exemplo, em função do consumo baixo de gordura na dieta (p. ex., dieta vegetariana), existe produção diminuída de HDL a partir de quilomícrons (que também estão diminuídos), e os indivíduos têm um risco baixo de DAC. Outra causa de redução do HDL-c é a hiper-
trigliceridemia, pois, nessa situação, os TG são fisiologicamente retirados e substituídos por colesterol esterificado no núcleo da HDL, portanto, à medida que se elevam os níveis dos TG no plasma, o HDL-c diminuirá.1,2 Redução no HDL-c também é comumente vista em pacientes com dislipidemia diabética, síndrome metabólica ou submetidos à terapia antirretroviral.1,2,18,50 C
Dislipidemias secundárias
Determinadas patologias (particularmente diabetes mellitus, obesidade, hipotireoidismo e alcoolismo) e medicações podem predispor à dislipidemia, por interferirem com o metabolismo de uma ou mais lipoproteínas, levando ao aumento do colesterol e/ou TG plasmáticos (Quadros 63.2, 63.3 e 63.14).1 Podem também exacerbar significativamente as alterações lipídicas das hiperlipoproteinemias primárias.2 Os pacientes com dislipidemias secundárias estão sujeitos às mesmas consequências induzidas pelas hiperlipidemias primárias ou de causas genéticas: aterosclerose prematura; pancreatites e outros aspectos da síndrome de quilomicronemia; e xantomatose.
Hipotireoidismo O distúrbio lipídico mais característico do hipotireoidismo é a elevação do LDL-c, a qual pode ocorrer isolada ou associada à hipertrigliceridemia (resultante de baixa atividade da lipase lipoproteica). O HDL-c encontra-se inalterado ou um pouco baixo. O aumento do LDL-c resulta da diminuição de sua depuração, provavelmente devido à menor expressão do receptor hepático de LDL. As partículas LDL dos hipotireóideos parecem ser mais suscetíveis à oxidação, o que potencialmente as torna mais aterogênicas. Ocasionalmente, um padrão lipídico compatível com disbetalipoproteinemia é observado no hipotireoidismo. Essas alterações lipídicas contribuem para o maior risco de surgimento de doença coronariana observado em hipotireóideos. Outros fatores de risco cardiovascular eventualmente encontrados nessa população incluem elevação da PCR-as, homocisteína e Lp(a).51,52 Entre 100 pacientes com hipotireoidismo primário franco (HPF), 25% tinham elevação do LDL-c; 9%, dos TG; 13%, de ambos; e 38%, algum tipo de dislipidemia.52 Os percentuais correspondentes nos casos de hipotireoidismo subclínico (HSC) foram 15, 5, 10 e 20% (Figura 63.13A). A reposição de l-tiroxina reverteu a dislipidemia em 80% dos casos de HPF e em 50% daqueles com HSC (Figura 63.13B).52
Quadro 63.14 Distúrbios genéticos do metabolismo da lipoproteína de alta densidade (HDL). Distúrbio
Gene mutante
Modo de herança
Frequência
Valor típico do HDL-c (mg/dL)
Opacificações da córnea
DCVP
Hipoalfalipoproteinemia familiar Deficiência familiar de apo-AI Apo-AIMilano Deficiência de LCAT Doença do olho de peixe Doença de Tangier Deficiência de CETP
ABCA1 Apo-AI ou Apo-AI/apo-CII Apo-AI LCAT LCAT ABCA1 CETP
AD AR AD AR AR AR AR
Cerca de 1/400 Rara Rara Rara Rara Rara Rara
20 a 30 5 10 10 10 5 100
– + – + + + –
+ + – + – + –
AD = autossômico dominante; AR = autossômico recessivo; LCAT = lecitina-colesterol aciltransferase; CETP = proteína transferidora de ésteres de colesterol; DCVP = doença cardiovascular prematura. Adaptado da Ref. 1.
827
Endocrinologia Clínica 60% Hipotireoidismo franco (n = 70) 50%
Hipotireoidismo subclínico (n = 30) 38%
40% 30%
25% 20%
20%
15%
13%
10%
9% 5%
10% 0% LDL-c
TG
LDL-c e TG
Qualquer dislipidemia
Figura 63.13A Frequência de dislipidemia em pacientes com hipotireoidismo franco ou subclínico. Adaptada da Ref. 52. 100%
80%
80% 50% 60%
40%
P < 0,001
20%
0% Hipotireoidismo franco
Hipotireoidismo subclínico
Figura 63.13B Eficácia da L-tiroxina em reverter a dislipidemia em casos de hipotireoidismo. Adaptada da Ref. 52.
Dislipidemia diabética A dislipidemia observada em diabéticos caracteriza-se por hipertrigliceridemia, redução do HDL-c e aumento do número de partículas de LDL pequenas e densas, as quais são mais aterogênicas.53 Um padrão similar é observado em pacientes com síndrome metabólica.54
Medicamentos e outras substâncias Diversos fármacos podem interferir com o perfil lipídico, elevando o LDL-c (p. ex., diuréticos, mitotano, progestógenos etc.), os TG (p. ex., estrogenioterapia oral, tamoxifeno, betabloqueadores, isotretinoína etc.) ou ambos (p. ex., inibidores de proteases [IP], ciclosporina, glicocorticoides etc.).1,2 Convém salientar que o efeito sobre o perfil lipídico exercido pelos tiazídicos em baixas doses e betabloqueadores cardiosseletivos é mínimo.3 Os principais efeitos da estrogenioterapia oral são hipertrigliceridemia, diminuição do LDL-c (por aumento do clearance da LDL da circulação) e elevação do HDL-c, mas são mínimos ou ausentes quando se utilizam outras vias de administração do estrogênio. Os progestógenos elevam o LDL-c e reduzem o HDL-c. Hipertrigliceridemia (às vezes grave, levando à pancreatite) pode resultar do uso do SERM (modulador seletivo do receptor estrogênico) tamoxifeno. Raloxifeno, outro SERM, não eleva os TG. 1–4 828
O uso de IP em pacientes com infecção pelo HIV frequentemente acarreta uma dislipidemia com padrão altamente aterogênico (aumento do LDL-c, hipertrigliceridemia e redução do HDL-c), associada à lipodistrofia, resistência insulínica e hiperglicemia. Ritonavir é o IP que mais causa hipertrigliceridemia.50,55 O consumo crônico de álcool eleva os níveis de TG e pode levar à hipertrigliceremia grave, às vezes tão intensa que resulta em pancreatite. O consumo de álcool também eleva o HDL-c.1–4
Referências bibliográficas
C
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829
64
Hipertrigliceridemia | Por que, Quando e Como Tratar? Maria Cristina O. Izar, Marília I. H. Fonseca e Francisco A. H. Fonseca
Introdução
C
A hipertrigliceridemia é definida como níveis elevados de triglicérides (TG) a partir de 150 mg/dL. Pode ser isolada ou combinada com outras alterações lipídicas, por exemplo, hipercolesterolemia (altos níveis de colesterol da lipoproteína de baixa densidade [LDL-c], em particular de maior risco aterogênico se contido em partículas pequenas e densas) ou níveis baixos de colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-c).1–3 Com o aumento exponencial de novos casos de diabetes mellitus (DM) e o aumento de peso da população em todas as faixas etárias, em decorrência da má alimentação e de hábitos sedentários, a estimativa é alarmante para o aumento da prevalência de dislipidemia mista e, em particular, de hipertrigliceridemia.4,5 O tecido adiposo está intimamente relacionado à hipertrigliceridemia, uma vez que os TG são estocados nele após catabolismo pela lipoproteína lipase (LPL). Lipoproteínas ricas em TG e seus remanescentes têm um papel na aterogênese e formação da placa ateromatosa no vaso, contribuindo para a placa instável e evento coronariano agudo. Além disso, as partículas ricas em TG são trombogênicas e aumentam o risco cardiovascular.3–5 A normalização do LDL-c em indivíduos de alto risco cardiovascular diminui consideravelmente esse risco mas não o elimina. O risco residual aumenta à medida que cresce o número de fatores de risco para doença cardiovascular (DCV) como, por exemplo, os componentes da síndrome metabólica (SMet). Nos dias de hoje, no entanto, as recomendações para metas de TG e HDL-c são restritas a pacientes de alto risco ou com alterações
Capítulo 64 | Hipertrigliceridemia | Por que, Quando e Como Tratar?
lipídicas mais expressivas, principalmente pela falta de estudos que possibilitem um maior nível de evidência para uma indicação mais abrangente. Assim, os valores considerados ideais ainda são motivo de controvérsia.2,4–8
Conceito de hipertrigliceridemia e metabolismo lipídico
C
A hipertrigliceridemia pode ser definida como elevações acima do 95o percentil dos TG para o sexo e a idade, ou a partir de valores estabelecidos por diretrizes, como níveis ≥ 150 mg/dL.1,2,9,10 A hipertrigliceridemia com frequência coexiste com outros distúrbios metabólicos, como obesidade, DM e presença de biomarcadores inflamatórios e trombóticos. No entanto, TG muito elevados (> 500 mg/dL e sobretudo quando > 1.000 mg/dL) aumentam o risco de pancreatite aguda.6,10 As fontes dos TG são exógenas (provenientes da gordura da dieta), sendo esses transportados por quilomícrons (QM); e endógenas (oriundos da síntese hepática), transportados pelas lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL). Nos capilares do tecido adiposo e músculos esqueléticos, VLDL e quilomícrons são hidrolisados pela LPL em ácidos graxos livres. Após uma refeição, 90% dos TG são de origem intestinal (QM), ao passo que no jejum predominam os TG de origem endógena (VLDL). O aumento de lipoproteínas ricas em TG na circulação decorre de síntese aumentada no fígado, aumento da absorção intestinal ou diminuição do catabolismo periférico (por menor atividade da LPL, da apolipoproteína CII, que estimula a LPL a hidrolisar partículas ricas em TG, ou por aumento da atividade da apolipoproteína CIII, que inibe a apolipoproteína CII). Os remanescentes de QM e VLDL são removidos pelo fígado por meio de receptores específicos que também modulam a velocidade de depuração dos remanescentes.2,10
Epidemiologia
C
No Brasil, não dispomos de dados atualizados sobre a prevalência de hipertrigliceridemia. De acordo com dados obtidos do National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 31% da população norte-americana é portadora de hipertrigliceridemia (TG ≥ 150 mg/dL). Essa prevalência se torna ainda maior em algumas etnias, em particular entre americanos de origem hispânica, quando chega a 34%.7 Já nos países europeus, a prevalência é ainda maior, a depender do país avaliado, sendo que 45 a 50% dos homens e 25 a 30% das mulheres têm hipertrigliceridemia.5
Classificação
gliceridemia. A IV Diretriz Brasileira de Dislipidemias, com base nas diretrizes do National Cholesterol Education Program (NCEP – ATP III),11 considera quatro categorias para os valores de TG: desejáveis (< 150 mg/dL), limítrofes (entre 150 e 199 mg/dL), elevados (entre 200 e 499 mg/dL) e muito elevados (> 500 mg/dL).2 C
Hipertrigliceridemia primária
Os quilomícrons são rapidamente depurados do plasma em condições normais, após a formação de remanescentes pela presença da LPL e de seu cofator, a apolipoproteína CII. Na quilomicronemia familiar e na hiperlipidemia mista primária, a presença anormal dos QM no período de jejum de 12 a 14 h pode ser encontrada. Essas condições cursam com níveis de TG muito elevados e têm manifestações clínicas características. Entre elas se incluem xantomas eruptivos (Figura 64.1A e B), hepatoesplenomegalia, sintomas neurológicos focais, como irritabilidade e dor epigástrica recorrente, além de risco aumentado de pancreatite. O plasma tem característica lipêmica, com uma camada cremosa no sobrenadante (Figura 64.1C). A lipemia retinalis também pode estar presente (Figura 64.1D). Os valores de TG nessas condições excedem 1.000 mg/dL. A quilomicronemia familiar (QMF) se manifesta na infância, é rara, e o diagnóstico é feito com base nos elevados níveis de TG. Na QMF, há um catabolismo deficiente dos QM e VLDL, em decorrência da perda da atividade da LPL ou da apolipoproteína CII. A hiperlipidemia mista primária já é um pouco mais comum e manifesta-se com mais frequência na idade adulta, fortemente influenciada por fatores ambientais.4,10 A hipertrigliceridemia familiar tem uma prevalência populacional entre 5 e 10%. Admite-se que tenha herança poligênica, porém necessita de um fator secundário para sua completa expressão. Nessa dislipidemia, as elevações de TG são moderadas a graves e, frequentemente, associam-se a redução do HDL-c, resistência à insulina, diabetes, obesidade, SMet e hiperuricemia, bem como a aumento do risco de doença cardiovascular (DCV).4,10 A hiperlipidemia familiar combinada (HFC) tem padrão de herança autossômico dominante, com penetrância variável e prevalência populacional de 2 a 5%. O defeito básico é um aumento de VLDL-c e LDL-c, com redução do HDL-c. Habitualmente, encontram-se também aumento de apolipoproteína B (ApoB) e perfil lipídico anormal em, pelo menos, um parente de primeiro grau.4,10 Existe ainda a disbetalipoproteinemia, cuja prevalência é de 1 a 2 casos/20.000 habitantes. Sua anormalidade lipídica consiste em aumento dos remanescentes ricos em TG, também chamados de lipoproteínas de densidade intermediária (IDL), que produzem elevações semelhantes de colesterol total e de TG. Os indivíduos afetados podem apresentar xantomas tuberosos ou tuberoeruptivos nas extremidades extensoras (Figura 64.1E) e xantomas palmares (Figura 64.1F), além de aumento do risco para DCV (Quadro 64.1)4,10
C
C
A hipertrigliceridemia tem várias etiologias e pode ser classificada em primária ou secundária. A base genética da hipertrigliceridemia primária foi identificada em apenas 5% dos casos.9,10 Obesidade, sedentarismo, alcoolismo, diabetes e prédiabetes são condições frequentemente associadas à hipertri-
A obesidade é o fator metabólico associado com mais frequência à hipertrigliceridemia (Quadro 64.2). Outras causas secundárias são DM, consumo excessivo de álcool, inatividade física, doença renal, gestação, hipotireoidismo grave, esteatose hepática, doenças autoimunes (p. ex., o lúpus eritematoso
Hipertrigliceridemia secundária
831
Endocrinologia Clínica
sistêmico) e o uso de diversos medicamentos, em particular estrógenos, tamoxifeno, glicocorticoides, inibidores de protease (usados no tratamento da infecção pelo HIV) etc.2–4,10,12
A
Sinais clínicos
C
B
Apenas as formas graves de hipertrigliceridemia podem ser acompanhadas de sinais clínicos característicos, como xantomas eruptivos e alterações retinianas. Em casos específicos, como na disbetalipoproteinemia, ocorrem xantomas estriados palmares (Figura 64.1F). Os xantomas tendíneos, o arco corneano e os xantelasmas não ocorrem na hipertrigliceridemia, e apenas são vistos na hipercolesterolemia grave.2,4 C
Hipertrigliceridemia em diabéticos
C
Figura 64.1 Manifestações das hipertrigliceridemias primárias. (A e B) Xantomas eruptivos que são caracterizados por acúmulo de células espumosas com aspecto de erupções amarelas morbiliformes de 2 a 5 mm de diâmetro, em geral com uma aréola avermelhada. Associam-se a hipertrigliceridemias acentuadas e são reversíveis com o tratamento. Frequentes na quilomicronemia familiar ou dislipidemia mista primária. Podem ocorrer no tronco, nas nádegas ou nas extremidades. (C) Plasma lipêmico. Quando o soro é deixado a 4°C overnight em paciente com triglicérides > 1.000 mg/dL. (D) Lipemia retinalis. Uma aparência leitosa dos vasos retinianos pode ser vista quando as concentrações de triglicerídios plasmáticas excedem 1.000 mg/dL. (E) Xantoma tuberoso consiste em um acúmulo de células espumosas de cor alaranjada com cerca de 3 cm de diâmetro, móvel e firme. Ocorre na disbetalipoproteinemia familiar, nas superfícies extensoras e nos cotovelos. (F) Xantoma palmar é um acúmulo de células espumosas de cor amarelado-alaranjada nas linhas palmas das mãos. É patognomônico da disbetalipoproteinemia familiar.
Diabéticos são indivíduos de alto risco cardiovascular. A dislipidemia típica de diabéticos é caracterizada por hipertrigliceridemia, níveis baixos de HDL-c e níveis de LDL-c comparáveis à população não diabética. Entretanto, as partículas de LDL são frequentemente do fenótipo B, mais aterogênicas por serem partículas pequenas e densas. Além disso, o DM descompensado é causa de elevação secundária de TG e, com o controle da doença, geralmente consegue-se alcançar também o controle da hipertrigliceridemia.6,13 De acordo com a nova diretriz europeia para manejo das dislipidemias, merecem tratamento medicamentoso da hipertrigliceridemia indivíduos de alto risco, como diabéticos tipo 2 ou diabéticos tipo 1 com complicação microvascular (p. ex., microalbuminúria), e outros indivíduos de alto risco, com LDL-c na meta predeterminada mas níveis de TG > 200 mg/dL, a despeito de adequada mudança no estilo de vida. Nesses casos, há benefícios comprovados, de acordo com dados de recentes estudos e metanálise, inclusive diminuição de desfechos cardiovasculares, sobretudo coronarianos. No estudo ACCORD,18,19 pacientes com DM tipo 2 em uso de estatina
Quadro 64.1 Causas primárias de hipertrigliceridemia. Fenótipo lipídico
Alteração genética
Mutação
Herança
Frequência
Manifestação na infância
Sinais clínicos
Aterosclerose prematura
VLDL-cC e HDL-C4, LDL-C fenótipo BC, CT e TG normal ou C VLDL-c e TGC ou CC
Resistência insulínica
?
?
Frequente
+
Obesidade, hipertensão arterial, alterações metabólicas
++
Hipertrigliceridemia familiar
Vários
Dominante/ recessivo/ não mendeliana
1:300
+
–
–
VLDL-c e/ou TGCC (TG e/ou CTCC) IDL-CCCC (CT e TGCC)
Hiperlipidemia familiar combinada
Apo AI/CIII/ AIV? LPL?
Dominante
0,5 a 1:100
+
–
++
Disbetalipoproteinemia
Codominante/ não mendeliana
Frequência de E2 = 1:100 (lipemia = 1:5.000)
+
Xantoma estriado palmar
++
QMCCC (TGCCC)
Hiperquilomicronemia
Apo E (E2E2) LPL? Apo CIII? Apo CII44 ou LPL44
Recessivo/ codominante
1:1.000.000
+
Pancreatite Xantomas eruptivos Lipemia retinalis
+
Adaptado da Ref. 12. CT = colesterol total; TG = triglicérides; LDL-C = colesterol da lipoproteína de baixa densidade; VLDL-C = colesterol da lipoproteína de muito baixa densidade; HDL-C = colesterol da lipoproteína de alta densidade; IDL-C = colesterol da lipoproteína de densidade intermediária; QM = quilomícrons; Apo = apolipoproteína; LPL = lipoproteína lipase; 4 = diminuído(s); C = aumentado(s).
832
Capítulo 64 | Hipertrigliceridemia | Por que, Quando e Como Tratar?
Quadro 64.2 Causas secundárias de hipertrigliceridemia. Obesidade Diabetes mellitus tipo 2 Hipotireoidismo Sindrome nefrótica Insuficiência renal crônica Alcoolismo Hepatopatias colestáticas crônicas Doenças autoimunes Gestação Dieta rica em carboidratos Medicamentos Adaptado da Ref. 12.
apenas se beneficiaram da adição de um fibrato, em termos de redução de desfechos cardiovasculares, na presença de TG > 204 mg/dL e HDL-c < 34 mg/dL. A revisão realizada por Chapman et al.5 indica tratamento da hipertrigliceridemia com ácido nicotínico ou fibrato, de preferência com fenofibrato, quando os níveis de TG estiverem > 150 mg/dL ou HDL-c < 40 mg/dL, em indivíduos de alto risco cardiovascular, após LDL-c na meta e orientação de mudança de estilo de vida. Aparentemente, a associação de fibratos na tentativa de se reduzir a hipertrigliceridemia em pacientes de alto risco cardiovascular diminui eventos coronarianos, mas não a mortalidade global.1,4,5,7,14–20
Hipertrigliceridemia e pancreatite
C
Elevações de TG > 500 mg/dL aumentam o risco de pancreatite aguda, contribuindo para uma proporção menor mas significativa de casos dessa entidade (10%). Com níveis de TG > 1.000 mg/dL, o risco de pancreatite fica evidente. Os episódios de pancreatite relacionados à hipertrigliceridemia podem ser precedidos por dores abdominais, náuseas e vômitos, mas convém ressaltar que nem sempre se acompanham de elevação da amilasemia.21,22 Em uma série de 9 pacientes, apenas 3 tinham hiperamilasemia.23 Pancreatite associada à hipertrigliceridemia (PAT) pode ocorrer em indivíduos com hipertrigliceridemia primária ou secundária. A patogênese da PAT ainda não está definida. Ela parece resultar da liberação local de ácidos graxos livres e lisolecitina, a partir de substratos das lipoproteínas no leito capilar do pâncreas. Quando a concentração desses lipídios excede a capacidade de ligação com a albumina, eles podem determinar a lise das membranas das células parenquimatosas, iniciando a pancreatite química.2,23 A real frequência de hipertrigliceridemia grave em pacientes com pancreatite aguda é desconhecida. De acordo com duas revisões, variou de 4 a 53%24 e 12 a 38%.25 Níveis de TG séricos > 1.000 mg/dL (11 mmol/L) são encontrados em menos de 1 em cada 5.000 indivíduos.3 A maioria desses pacientes tem uma dislipidemia primária (hipertrigliceridemia familiar, quilomicronemia familiar ou disbetalipoproteinemia), associada a condições que podem elevar os TG (p. ex., DM descompensado, ingestão excessiva de álcool, terapia com estrogênio, tamoxifeno etc.).21,22 Pancreatite, sintomática ou não, pode também ocorrer durante o uso de fármacos
que causem hipertrigliceridemia grave (p. ex., tamoxifeno, inibidores de protease, mirtazapina etc.).26–29 Pela experiência de alguns autores, o curso clínico da PAT não difere do observado em outras situações. Pancreatite hemorrágica fatal ocorre em poucos pacientes; vários desenvolvem pseudocistos, e alguns progridem para insuficiência exócrina pancreática ou redução da capacidade insulinogênica.3 Contudo, foi recentemente mostrado que a PAT, em comparação com a pancreatite litiásica, foi mais grave, recidivou mais e implicou maior permanência hospitalar.30 A prevenção de pancreatite pode ser realizada com restrição de gorduras e calorias alimentares ou com o uso de fármacos como fibratos. O tratamento dos episódios agudos inclui estabilização hemodinâmica, interrupção da ingestão por via oral, controle de distúrbios eletrolíticos e metabólicos, além de colocação de sonda nasogástrica. Pode ser necessária cirurgia ou plasmaférese.3,5,7,10,31
Hipertrigliceridemia e doença cardiovascular
C
Dados do estudo INTERHEART indicam que a dislipidemia (sobretudo a relação Apo B/Apo AI) foi a principal condição de risco associada ao infarto do miocárdio (IAM). Assim, fica clara a importância da relação entre o colesterol distribuído entre lipoproteínas aterogênicas e não aterogênicas. A dislipidemia aterogênica é frequente em indivíduos obesos, portadores de síndrome metabólica e diabéticos.32 A hipertrigliceridemia como fator independente de risco cardiovascular ainda é motivo de controvérsia.2,6,19,20,32,33 De modo geral, o impacto da hipertrigliceridemia isolada no risco cardiovascular é diminuído quando ajustado aos valores de HDL-c.34 A nova diretriz da American Heart Association de 2011 ainda reitera a participação comprovada de remanescentes de QM e VLDL no risco CV aumentado.4,5
Hipertrigliceridemia em portadores do vírus HIV
C
Indivíduos portadores do vírus HIV em tratamento antirretroviral são de alto risco cardiovascular. A principal causa de mortalidade nessa população é a doença cardiovascular. O vírus HIV por si só está associado à dislipidemia, porém, quando realizado o tratamento com inibidores de protease, os níveis de TG se elevam bastante, associados a baixos níveis de HDL-c e elevação do LDL-c. Embora a mudança da estratégia terapêutica antirretroviral possa reduzir de maneira significativa a hiperlipidemia, frequentemente essa modificação não é contemplada pelo infectologista. Assim, deve-se tratar a dislipidemia de acordo com a intensidade dos distúrbios lipídicos.2,3,35 Além da recomendação para um adequado estilo de vida, a instituição de tratamento medicamentoso deve ser indicada do mesmo modo como na dislipidemia não relacionada ao vírus HIV e à terapêutica antirretroviral, ainda que os escores de risco tradicionais, como o de Framingham, subestimem o risco cardiovascular nesses pacientes. Vale 833
Endocrinologia Clínica
ressaltar que a sinvastatina está contraindicada nesse contexto, em função de sua metabolização pelo CYP P4503A4, mesmo sítio de biotransformação de inibidores de protease ou de transcriptase reversa (além de alguns antibióticos e antifúngicos), o que determina maior risco de toxicidade hepática e muscular. Outras estatinas de biotransformação nesse sistema microssomal (como a atorvastatina) podem ser empregadas, mas existe interação entre os fármacos, e a dose da estatina deve ser titulada com muito cuidado. Pravastatina, rosuvastatina ou fluvastatina podem ser utilizadas com maior segurança.35 Como os antirretrovirais determinam dislipidemia mista, com hipertrigliceridemias graves, com frequência se utiliza um fibrato (exceto a genfibrozila) associado a uma estatina de meia-vida mais longa (como atorvastatina ou rosuvastatina), que têm maior ação redutora de TG. Como alternativa, pode-se associar o ezetimibe ou o ácido nicotínico.1,4,5,7 De modo geral, quando a dislipidemia mista tem TG > 500 mg/ dL, inicia-se com um fibrato. Quando os TG estão < 500 mg/dL, dá-se preferência às estatinas como terapia inicial. A genfibrozila é o fibrato com maior interação farmacocinética com as estatinas. Portanto, sua associação a esses medicamentos está contraindicada, em função do risco mais pronunciado para miosite e rabdomiólise.1,2,35
Hipertrigliceridemia na infância
C
De acordo com os dados da população norte-americana, 8,8% das meninas e 11,4% dos meninos adolescentes entre 12 e 18 anos apresentam níveis elevados de TG.7 Os níveis esperados de TG máximos para idade e sexo estão dispostos no Quadro 64.3. Diante de uma criança com níveis elevados de TG, deve-se tentar corrigir ou eliminar o fator desencadeante, como obesidade, sedentarismo ou diabetes descontrolado. Ainda em estudos em norte-americanos, o risco de hipertrigliceridemia em crianças obesas é sete vezes maior do que em crianças não obesas. A resistência à insulina e intolerância oral à glicose também estão fortemente associadas à hipertrigliceridemia.7 Nos casos de hipertrigliceridemia primária, deve-se orientar mudança de estilo de vida, reservando-se os medicamentos hipolipemiantes para os casos mais graves a partir dos 10 anos de idade. Havendo indicação de uso de tratamento medicamentoso, pode-se utilizar fenofibrato ou ciprofibrato, em baixas doses e com cautela. A associação de medicamentos pode ser necessária.2,3 A maior atividade física pode ser muito importante para a redução da obesidade na hipertrigliceridemia secundária.35
Hipertrigliceridemia na gestação
C
A hipertrigliceridemia grave pode ocorrer na gestação, inclusive associada à pancreatite aguda. As opções terapêuticas são limitadas pela menor experiência ou contraindicação ao uso de hipolipemiantes durante a gravidez. 1,2 Fibratos estão apenas indicados nos casos mais graves de hipertrigliceridemia, não responsivos à dietoterapia e com risco de evolução para pancreatite aguda.2,35 Na literatura, existem alguns relatos do uso de genfibrozila,36 bezafibrato37 ou fenofibrato38 em gestantes com hipertrigliceridemia grave, associada ou não à pancreatite aguda, sem aparentes efeitos deletérios sobre o feto.
Por que e quando tratar?
C
Um evento coronário é a primeira manifestação de doença cardiovascular na metade dos pacientes que a apresentam. Portanto, a identificação dos indivíduos assintomáticos mais predispostos é crucial para a prevenção efetiva. Deve ser feita investigação por meio do perfil lipídico e estratificação do risco cardiovascular desse indivíduo para evitar desfechos futuros. Apesar de os dados não serem tão robustos para diminuição de desfechos e mortalidade em relação ao tratamento da hipertrigliceridemia quanto para a hipercolesterolemia, deve-se avaliar em cada indivíduo a possibilidade de tratamento na tentativa de reduzir o risco de morte e evento coronariano não fatal.3,12 Em casos de hipertrigliceridemia moderada a grave, o tratamento medicamentoso pode ser instituído, sempre associado a um estilo de vida saudável.1,4,10,12 De acordo com a IV Diretriz Brasileira, deve-se também tratar a hipertrigliceridemia grave (níveis de TG > 500 mg/dL) para evitar risco de pancreatite, a qual pode ser grave e fatal.2,10 Conforme já foi exposto, de acordo com as recomendações mais recentes, todos os indivíduos de alto risco cardiovascular podem ser submetidos à terapia medicamentosa quando os níveis de TG excederem 200 mg/dL, a despeito de MEV. De acordo com a revisão feita por Chapman et al.,5 outra opção seria iniciar o tratamento com um fibrato quando níveis de TG estiverem > 150 mg/dL e os de HDL-c < 40 mg/dL, em pacientes de alto risco com LDL-C na meta terapêutica. Em diabéticos e hipotireóideos, o tratamento da doença de base pode levar ao controle lipídico adequado.4,5,7 Conforme mencionado, a análise dos dados do estudo ACCORD Lipid mostrou que indivíduos diabéticos com TG > 204 mg/dL e HDL-c < 34 mg/dL podem se beneficiar da associação de fibrato com estatina.19 Outros estudos também
Quadro 64.3 Valores de referência para níveis de triglicérides (TG) em crianças para idade e sexo em mg/dL. Meninos, por grupos de idade Percentil de TG
5-9 anos
10-14 anos
15-19 anos
5-9 anos
10-14 anos
15-19 anos
75 (aceitável) 90 (limítrofe) 95 (elevado)
58 70 85
74 94 111
88 125 143
74 103 120
85 104 120
85 112 126
Adaptado da Ref. 7.
834
Meninas, por grupos de idade
Capítulo 64 | Hipertrigliceridemia | Por que, Quando e Como Tratar?
mostraram benefícios cardiovasculares pelo tratamento de hipertrigliceridemia associada a HDL-c baixo em indivíduos de alto risco (Figura 64.2).14–20
Como tratar?
C C
Deve ser encorajada atividade física aeróbica por, pelo menos, 30 min em 5 dias da semana. Recomenda-se uma atividade física que produza aumento em 60 a 75% da frequência cardíaca máxima.5 A resposta dos TG à dieta e à perda de peso é, em média, de 25% (até cerca de 50%), mas pode haver grande variação individual.10 C
Mudança de estilo de vida
As modicações no estilo de vida (MEV) devem ser sempre incentivadas nos indivíduos com hipertrigliceridemia e devem incluir dieta hipocalórica e hipolipídica, associada a atividade física regular, redução de consumo de álcool e abandono do tabagismo. A meta deve ser uma redução de 10% do peso corporal nos indivíduos obesos, em especial naqueles com síndrome metabólica.2,5 É muito importante ressaltar ao paciente que os níveis de TG são mais suscetíveis do que outras variáveis lipídicas a aumento ou diminuição, a depender de dieta adequada e atividade física.2,4,7,24,25
Dieta O paciente portador de hipertrigliceridemia deve ser orientado a realizar dieta com baixo teor de carboidratos (de baixo índice glicêmico), alto teor de fibras e consumo de gorduras monoinsaturadas. Entretanto, em situações de hipertrigliceridemias mais graves, deve ser orientada redução de gorduras totais na dieta para um máximo de 15% das calorias diárias, com preferência sempre para as gorduras monoinsaturadas. O controle da hiperglicemia torna-se fundamental, e a restrição ao consumo de álcool deve ser enfatizada, sendo recomendada abstinência total nas hipertrigliceridemias mais graves. Essa dieta é capaz de reduzir os TG, sobretudo no período pós-prandial, além de melhorar a sensibilidade à insulina, frequentemente prejudicada nesses pacientes.2,4,5,7 A dieta do Mediterrâneo parece ser a ideal.5 A perda de 10% do peso corporal pode contribuir com a redução de 10 a 20% nos triglicérides.7
A Subgrupos com dislipidemia Estudos
Atividade física
dd rat o (95% Cl)
Tratamento medicamentoso
No tratamento da hipertrigliceridemia isolada são indicados com prioridade os fibratos e, em segundo lugar, o ácido nicotínico e os ácidos graxos ômega 3, e esses medicamentos podem ser utilizados de modo associado.12,35 Na hiperlipidemia mista, os níveis de TG deverão orientar o modo como o tratamento farmacológico será instituído. Com níveis de TG > 500 mg/dL, deve-se iniciar o tratamento com um fibrato, adicionando-se, se necessário, o ácido nicotínico e/ou os ácidos graxos ômega 3. Após a redução de TG, deve-se avaliar a necessidade de redução dos níveis do LDL-c.35 As estatinas de longa meia-vida, como atorvastatina ou rosuvastatina, têm melhor ação sobre os TG do que as de primeira geração (p. ex., sinvastatina e pravastatina). A meta, nesses casos, é a redução do risco de pancreatite. Quando níveis de TG forem < 500 mg/dL, deve-se iniciar o tratamento com uma estatina, de modo isolado ou em combinação com o ezetimibe. O recomendável é priorizar a meta do LDL-c, para depois avaliar a necessidade de associação de medicamentos para a correção de hipertrigliceridemia.2,35
Fibratos Tipos Os fibratos são fármacos derivados do ácido fíbrico. Os principais representantes são fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato e genfibrozila. As doses habituais e seus efeitos sobre os lipídios estão resumidos, respectivamente, nos Quadros 64.4 e 64.5.
B Subgrupos complementares dd rat o (95% Cl)
Estudos
ACCORD
ACCORD
FIELD
FIELD
BIP
BIP
HHS
HHS
VA-HIT
VA-HIT
Resumo
0,65 (0,54-0,78) 0,16 0,25 0,40 0,63 1,00 1,58
Resumo
0,94 (0,84-1,05) 0,16 0,25 0,40 0,63 1,00 1,58
Figura 64.2 Metanálise de estudos de fibratos evidenciando benefício do tratamento apenas em subgrupo de indivíduos portadores de dislipidemia caracterizada por hipertrigliceridemia e níveis baixos de HDL-c (coluna da esquerda) e ausência deste benefício em pacientes sem dislipidemia (coluna da direita). Adaptada das Ref. 18 e 20.
835
Endocrinologia Clínica
Quadro 64.4 Fibratos disponíveis no mercado brasileiro.1 Composto
Apresentação comercial
Dose diária recomendada
Bezafibrato Bezafibrato retard Ciprofibrato Fenofibrato Fenofibrato micronizado Genfibrozila Genfibrozila retard
Cedur® (comp. 200 mg Cedur® retard (comp. 400 mg) Lipless® (comp. 100 mg) Lipanon® (cáp. 250 mg) Lipidil® (cáp. 200 mg) Lopid® (comp. 600 mg) Lopid® (comp. 900 mg)
400 a 600 mg (2 a 3 tomadas/dia) 400 mg (1 tomada/dia) 100 mg (1 tomada/dia) 250 mg (1 tomada/dia) 200 mg (1 tomada/dia) 600 a 1.200 mg (1 a 2 tomadas/dia) 900 mg (1 tomada/dia)
Mecanismo de ação Os fibratos agem por meio da estimulação de receptores nucleares denominados “receptores alfa ativados de proliferação dos peroxissomas” (PPAR-A), responsáveis pela expressão de genes relacionados ao metabolismo lipídico. Esse estímulo leva a aumento da produção e ação da lipase lipoproteica (LPL), que faz hidrólise intravascular dos TG, e redução da Apo CIII, responsável pela inibição da LPL. O estímulo dos PPAR-A pelos fibratos também acarreta maior síntese da Apo AI e, por consequência, de HDL. Ocorrem também aumento da depuração de lipoproteínas ricas em TG, incremento da oxidação dos ácidos graxos, aumento do transporte reverso do colesterol e redução da mobilização de ácidos graxos para o tecido adiposo e fígado, culminando na redução de síntese de VLDL, diminuição dos TG e aumento de HDL-c (Figura 64.3).2,3,12,35,39 A redução dos TG pelos fibratos altera as subfrações de LDL, transformando a LDL pequena e densa (fenótipo B), mais aterogênica, na LDL normal, além de diminuir a suscetibilidade da LDL à oxidação. Ademais, fibratos são capazes de aumentar a excreção biliar do colesterol e a afinidade das LDL pelos receptores específicos.39-41
Eficácia Fibratos são os fármacos mais eficazes na redução dos TG (15 a 60%) (Quadro 64.5).2 Essa redução é mais pronunciada quanto maior for o valor basal da trigliceridemia. Podem propiciar, ainda, elevação do HDL-c (em 5 a 30%) e uma limitada diminuição do LDL-c (máximo de 10 a 20%).2 Pacientes com níveis muito altos de TG em geral têm um LDL-C sérico baixo, o qual pode aumentar durante o tratamento com fibratos. Caso esse incremento seja substancial, deve-se experimentar outro fármaco ou adicionar uma estatina em baixas doses. Ao contrário, nos pacientes com concentrações elevadas do LDL-c sérico e hipertrigliceridemia leve a moderada tende a haver uma queda do LDL-c, em geral discreta, decorrente do aumento da atividade dos receptores hepáticos de LDL, induzido pelos fibratos.2,3,39–41
A redução dos TG pelos fibratos altera as subfrações de LDL (transformando a LDL pequena e densa, mais aterogênica, na LDL normal), além de diminuir a suscetibilidade da LDL à oxidação. Além disso, os fibratos diminuem a lipemia pós-prandial9–41 e os níveis da proteína C reativa de alta sensibilidade, um marcador de inflamação considerado preditor de risco independente para DAC. 42 Por fim, foi demonstrado que fibratos aumentam a expressão da óxido nítrico sintetase no endotélio vascular, o que favoreceria uma ação anti-inflamatória, antiaterogênica e vasodilatadora para esses fármacos.43 A estimulação dos PPAR-A pelos fibratos determina uma atenuação na expressão da COX-2, o que mostra que fármacos também apresentam efeito anti-inflamatório benéfico. Por meio de sua ação nos PPAR-A, também causam melhora da sensibilidade insulínica, do controle glicêmico no DM tipo 2 e da hiperuricemia, bem como redução do risco de trombose.3,35,39,40 No FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)17, evidenciou-se que o uso prolongado do fenofibrato em diabéticos tipo 2 resultou em redução da progressão de retinopatia diabética, com menor necessidade de terapia com laser, bem como em menor progressão da microalbuminúria.17 Em geral, fibratos têm eficácia comparável na redução dos TG, mas potência distinta para diminuição do LDL-c: até 30% com fenofibrato e ciprofibrato, 15% com bezafibrato e 10% com genfibrozila.39–42 Alguns estudos mostraram ser o fenofibrato micronizado superior ao bezafibrato, em termos de redução de TG e LDL-c.2,39,41 O papel dos fibratos na redução de desfechos cardiovasculares ainda é incerto.39 No estudo FIELD,17 o uso do fenofibrato em diabéticos tipo 2 propiciou, em comparação com o placebo, uma modesta redução (11%) no risco relativo para evento coronariano não fatal (p = 0,16), mas não houve queda da mortalidade total. No entanto, a maior inclusão de pacientes em terapia com estatinas no grupo placebo pode ter mascarado um eventual benefício maior do uso do fenofibrato. O estudo ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)-LIPID18 avaliou o efeito da associação sinvastatina a fenofibrato versus a primeira em uso isolado em
Quadro 64.5 Doses dos fibratos e efeitos sobre HDL-c e TG. Medicamento
Dose (mg/dia)
$ HDL-C
$ Triglicérides
Bezafibrato Ciprofibrato Fenofibrato Genfibrozila
400 a 600 100 250 600 a 1.200
+ 5 a 30% + 5 a 30% + 5 a 30% + 5 a 30%
– 15 a 55% – 15 a 45% – 10 a 30% – 10 a 30%
Adaptado da Ref. 2.
836
Capítulo 64 | Hipertrigliceridemia | Por que, Quando e Como Tratar? Fibratos
Ativação do PPAR-
da síntese da Apo Clll e da atividade da LPL
da oxidação de AGL no fígado
da captação e oxidação muscular de AGL
Aumento do catabolismo da VLDL pela LPL
da transcrição da Apo Al e da Apo All
do HDL-colesterol
do aporte de AGL para o fígado
do transporte reverso de colesterol pela HDL
da colesterolemia
da secreção hepática de TG e VLDL
da conversão periférica de VLDL em LDL
da remoção hepática de LDL
da trigliceridemia
do LDL-colesterol
do tamanho das partículas de LDL, do PAI-1 e do HDL-colesterol
Figura 64.3 Mecanismo de ação dos fibratos. 4 = diminuição; C = aumento; LPL = lipoproteína lipase; AGL = ácidos graxos livres; Apo AI = apolipoproteína I; Apo AII = apolipoproteína II; Apo CIII = apolipoproteína III; HDL = lipoproteínas de alta densidade; LDL = lipoproteínas de baixa densidade; VLDL = lipoproteínas de muito baixa densidade; TG = triglicérides; PAI-1 = inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1.
5.518 pacientes com DM2 seguidos por 4,7 anos. Apesar de modificações significativas nas concentrações de HDL-c e TG no grupo que recebeu associação, não se observou benefício da mesma para diminuir os eventos cardiovasculares e mortalidade em relação ao uso isolado da sinvastatina.18 Uma das possíveis explicações para o fracasso do estudo foram os níveis pouco alterados de TG (mediana 162 mg/dL), HDL-c (média 38 mg/dL) e LDL-c (média 100 mg/dL) dessa população. Houve sugestão de benefício, porém não significativo, para os indivíduos com TG > 204 mg/dL e HDL-c < 34 mg/ dL (p = 0,057). Na pesquisa DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study),44 o fenofibrato micronizado mostrou-se significativamente superior ao placebo em reduzir a progressão de DAC avaliada angiograficamente, bem como em evitar o aparecimento de microalbuminúria.
Efeitos colaterais Os fibratos são bem tolerados. Os principais efeitos colaterais, por ordem decrescente, são: sintomas gastrintestinais (sobretudo náuseas e diarreia), redução da libido, dores musculares, astenia, prurido, cefaleia e insônia. Também estimulam a excreção de colesterol na bile, o que pode torná-la mais litogênica. Elevação discreta das enzimas hepáticas ocorre em
2 a 3% dos pacientes tratados com fibratos. São raros os casos em que acarretam hepatite tóxica ou rabdomiólise.3,12,45,46 Esta última é mais comum quando fibratos (sobretudo genfibrozila) são associados às estatinas.1,2 Também foi verificado ser a rabdomiólise mais frequente com a genfibrozila, em comparação com o fenofibrato.2,3,47 Foram relatados alguns casos de cirrose atribuídos à terapia com fibratos.48 Leucopenia também pode acontecer.45 Além disso, elevação da creatinina sérica é eventualmente observada nos pacientes tratados com fibratos (com menos frequência, com a genfibrozila).35,45 Foi relatada pseudoelevação do cortisol livre urinário, quando medido por cromatogratografia líquida de alta pressão (HPLC), em pacientes em uso de fenofibrato.49
Uso de fibratos na disfunção renal Os fibratos são eliminados primariamente por via renal, devendo ser usados com cautela e em doses menores se houver disfunção renal. Recomenda-se sua não utilização em pacientes submetidos à diálise.35,45 A National Kidney Foundation (NKF) recomenda: (1) redução gradativa da dose do fenofibrato, quando a taxa de filtração glomerular (TFG) baixar para 60 a 90 mL/min/1,73 m2 e (2) evitar o medicamento quando a TFG estiver < 15 mL/ min/1,73 m2.50 A NKF estabelece que fibratos podem ser usa837
Endocrinologia Clínica
dos na insuficiência renal crônica (IRC) quando a necessidade de terapia redutora dos TG for alta: (1) pacientes com TG ≥ 500 mg/dL e (2) pacientes intolerantes às estatinas que se apresentem com TG ≥ 200 mg/dL e colesterol não HDL ≥ 130 mg/ dL.70 Ela também recomenda a genfibrozila como o fibrato de escolha para pacientes hipertrigliceridêmicos submetidos a transplante renal ou que tenham IRC, sem necessidade de modificação da dose (Quadro 64.6).50 Isso ocorre devido ao fato de a excreção renal da genfibrozila ser menos comprometida na IRC. Já a National Lipid Association Safety Task Force (NLA) recomenda redução da dose da genfibrozila na IRC para 50% da dose se a TFG baixar para 15 a 50 mL/min/1,73 m2, e suspensão da medicação quando a TFG estiver < 15 mL/ min/1,73 m2.39,45 O NCEP-ATP III aponta a insuficiência renal crônica como contraindicação para todos os fibratos.11 Dados recentes do estudo FIELD mostraram que o uso do fenofibrato em pacientes com TFG ≥ 30 mL/min/1,73 m2 não teve efeito adverso sobre a função renal.51
Interações medicamentosas É importante lembrar que a possibilidade de ocorrência de toxicidade musculoesquelética (miopatia ou, em casos mais raros, rabdomiólise) pode ser aumentada pela associação de fibratos com estatinas, sobretudo em doses elevadas ou com fármacos que podem ser nefrotóxicos (p. ex., o imunossupressor mizoribina).12,35,45 A associação fibratos-estatinas em doses baixas pode, contudo, ser usada em casos selecionados de dislipidemia mista refratários ao uso isolado desses fármacos, com boa tolerabilidade. De fato, estudos recentes mostram que a associação estatina-fibratos, em doses baixas, raramente se acompanha de miopatia ou rabdomiólise.17,52 No estudo FIELD,17 em que cerca de 1.000 pacientes foram tratados durante 5 anos com fenofibrato e sinvastatina, nenhum caso de rabdomiólise foi documentado. Deve-se, entretanto, evitar a genfibrozila, já que ela pode elevar os níveis séricos das estatinas. Recomenda-se também a administração das medicações em horários distintos (p. ex., de manhã e à noite) para que seus picos sanguíneos não coincidam.1,35,45 Também deve-se ter cautela na administração dos fibratos em associação com anticoagulantes, cujo efeito pode ser potencializado.2,45 Foi também demonstrado que a genfibrozila potencializa a ação da repaglinida, o que pode causar hipoglicemia grave, por inibição do citocromo P4503A4.53,54 Portanto, o uso concomitante desses fármacos deve ser evitado.
Contraindicações Fibratos não devem ser administrados para pacientes com litíase biliar, alteração da função hepática, nem a mulheres grávidas ou que estejam amamentando. As diretrizes do NCEP-
ATP III contraindicam o uso de qualquer fibrato na presença de IRC,11 ao passo que as diretrizes brasileiras recomendam usá-los com cautela se a função renal estiver prejudicada.2 Segundo a NKF50 e a NLA,45 estão contraindicados apenas se a TFG estiver < 15 mL/min/1,73 m2.
Ácido nicotínico O ácido nicotínico (AN) ou niacina exerce amplas ações muito benéficas sobre o perfil lipídico, como redução da síntese de TG, VLDL e Apo-B, além de diminuição do LDL-c.55–57 Entre os medicamentos hoje em dia disponíveis no mercado, o AN é o mais potente para aumentar o HDL-c e diminuir a lipoproteína(a) [Lp(a)].58,59
Mecanismo de ação O mecanismo de ação do AN ainda não está totalmente elucidado. Postula-se que, ao agir nos hepatócitos, ele reduza a mobilização intracelular de ácidos graxos e diminua, assim, a síntese e o acoplamento dos TG à Apo B-100. Como resultado, as lipoproteínas Apo B-100, VLDL e LDL constituídas de modo inadequado são degradadas antes de serem liberadas no plasma, o que resulta em redução de TG e LDL-c. O AN parece também inibir a ação da lipase tecidual, acarretando, dessa maneira, menor liberação de ácidos graxos livres (AGL) do tecido adiposo para o fígado, com consequente diminuição da síntese de TG. Inibição direta e seletiva da diacilglicerol aciltransferase-2 seria outro mecanismo para a redução da síntese hepática de TG e a secreção de VLDL. Além disso, acontece maior produção de apolipoproteína AI (Apo AI), menor catabolismo da mesma, o que favorece o aumento do transporte reverso de colesterol e incremento dos níveis de HDL-c (Figura 64.4).3,35,55–58 A niacina tem também propriedades antioxidantes e antiinflamatórias e parece ativar fatores de transcrição nucleares, como o PPAR-G, além de propiciar benefícios na aterosclerose independentes da ação hipolipemiante.35
Posologia O AN está disponível em 3 formulações. A formulação de liberação imediata está associada a maiores efeitos colaterais, como rubor e prurido, ao passo que a formulação de liberação prolongada tem um maior risco de hepatotoxicidade. Por isso, desenvolveu-se uma preparação de liberação intermediária, também denominada prolongada (ANLP) ou estendida. O ANLP é mais bem tolerado e torna possível uma importante atenuação tanto do rubor facial quanto da hepatotoxicidade.1,12,35 Trata-se da única formulação comercializada (Acinic®, comp. 500 e 750 mg; Metri®, comp. 250, 500, 750 e 1.000 mg). Para minimizar a ocorrência de efeitos colaterais, recomenda-se o início com 500 mg à noite,
Quadro 64.6 Doses máximas de fibratos em pacientes com redução da função renal. Dose em mg de acordo com o valor da TFG (mL/min/1,73 m2)
Bezafibrato* Ciprofibrato* Fenofibrato* Genfibrozila* Genfibrozila**
> 90
60 a 90
15 a 59
< 15
200 mg 3 /dia 200 mg 1 /dia 200 mg 1 /dia 600 mg 2 /dia 600 mg 2 /dia
200 mg 2 /dia Desconhecida 134 mg 1 /dia 600 mg 2 /dia 600 mg 2 /dia
200 mg 1 /dia Desconhecida 67 mg 1 /dia 600 mg 2 /dia 600 mg 1 /dia
Evitar Desconhecida Evitar 600 mg 2 /dia Evitar
TFG = taxa de filtração glomerular. *Doses recomendadas pela National Kidney Foundation. ** Doses recomendadas pela National Lipid Association Safety Task Force. Adaptado das Ref. 2, 39 e 50.
838
Capítulo 64 | Hipertrigliceridemia | Por que, Quando e Como Tratar? Adipócitos
Fígado
Síntese de triglicérides VLDL
LDL
Niacina
Liberação de AGL
HDL
Figura 64.4 O exato mecanismo de ação do AN ainda não está totalmente esclarecido. Acredita-se que ele atue inibindo a liberação de ácidos graxos livres (AGL) dos adipócitos para o fígado, com consequente limitação da síntese hepática de TG, por redução da oferta de AGL. Também aumentaria a degradação intra-hepática de VLDL e LDL, reduzindo, assim, os níveis plasmáticos de LDL-c, VLDL-c e TG. Além disso, ele proporcionaria maior produção de Apo AI e menor catabolismo da mesma, favorecendo o aumento do transporte reverso de colesterol e incremento dos níveis de HDL-c (4 = diminuição; C = aumento.)
seguido de aumentos gradativos a cada 4 semanas, sempre de 250 mg, até alcançar a dose máxima 2.000 mg/dia, se necessário.3,35,55–58
Eficácia A niacina diminui os TG em 20 a 50%; o LDL-c em 5 a 25%; e a Lp(a) em até 40% (em altas doses). Além disso, eleva os níveis do HDL-c em até 35% e reduz o número de partículas de LDL pequenas e densas. Contudo, o pleno efeito sobre o perfil lipídico apenas será alcançado após alguns meses de tratamento.1,2,35,59 Além da mudança do perfil lipídico, o AN tem efeitos antiinflamatórios e, até mesmo, vasoprotetores. Estudos de imagem evidenciam a redução da progressão de aterosclerose, com redução da placa de ateroma e diminuição da espessura íntima-média. O estudo Coronary Drug Project mostrou redução de 27% de IAM não fatal em indivíduos que receberam niacina de liberação rápida, na dose de 3.000 mg/dia, e diminuição de 11% na mortalidade global, em análise de seguimento a longo prazo (15 anos) após o término do tratamento.60 No entanto, no estudo AIM-HIGH,58 que envolveu pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica, LDL-c < 70 mg/dL devido ao uso de estatinas ou estatina + ezetimiba, HDL-c baixo e triglicérides elevados, não se observaram benefícios da adição de niacina na redução de eventos cardiovasculares, em comparação com o placebo, a despeito de melhoras significativas nos valores de TG e HDL-c. Por isso, o estudo foi descontinuado. Contudo, muitas críticas foram feitas ao desenho do estudo, que contribuiu para discretas diferenças no HDL-c entre os grupos.61 A niacina se mostra particularmente atraente para pacientes com síndrome metabólica, os quais apresentam uma dislipidemia caracterizada por elevação de TG, HDL-c baixo e aumento do número de partículas de LDL pequenas e densas. Nesses pacientes, bem como naqueles com DM tipo 2, a elevação da glicemia e HbA1c é em geral discreta com doses de ANLP de até 1,5 g/dia.55–58 A niacina pode ser associada a estatinas e fibratos, com melhora adicional no perfil lipídico. Foi também demonstrado que a combinação de estatina e niacina resulta em redução significativa no surgimento de eventos cardiovasculares, em comparação com o grupo de estatina e placebo. Esse benefício foi observado mesmo em pacientes com DM tipo 2.62
Efeitos colaterais A principal limitação para o uso mais do AN são seus efeitos colaterais, sobretudo o rubor facial (flushing) e o prurido.1–3 O rubor, principal efeito colateral, é mediado pela liberação de prostaglandina D2 (PGD2), que se liga a um receptor específico (receptor-1 da PGD2), provocando vasodilatação cutânea. Ele pode ser minimizado pela tomada do medicamento à noite ou pelo uso do ácido acetilsalicílico (AAS) ou outros anti-inflamatórios não esteroides 30 a 60 min antes de sua administração. Entretanto, as doses de AAS (100 mg) usualmente empregadas são insuficientes para minimizar o flushing; e as doses mais elevadas (300 a 600 mg) apresentam maior risco de sangramento digestivo e menor proteção cardiovascular.2,35 Como alternativa, pode-se usar o laropipranto, inibidor do receptor de PGD2, capaz de reduzir em 50% a incidência de flushing, em especial as formas mais graves, sem perda da efetividade nas modificações do perfil lipídico.63 Nessa situação, o uso do AAS não está indicado.2 Assim, a niacina combinada com o laropipranto (Cordaptive®, comp. 1 g/20 mg) pode ser iniciada na dose de 1 g e titulada para 2 g após 4 semanas, sempre com 20 mg de laropipranto para cada 1 g da niacina.2,63 Outros efeitos colaterais pouco significativos, mas que merecem atenção, são elevação da glicemia (por aumento da resistência insulínica) e da uricemia. As elevações da glicemia são discretas e, muitas vezes, transitórias, o que determina pequenos ajustes no tratamento da hiperglicemia. Os efeitos na uricemia são discretos ou ausentes com as doses atualmente empregadas de niacina (1,5 a 2 g/dia). Entretanto, durante tratamento, devem ser monitorados os níveis de glicemia e ácido úrico, bem como a função hepática. Doses > 2 g do AN de liberação estendida ou lenta devem ser evitadas em função do risco aumentado de hepatotoxicidade.1–3,3,13,14,51
Ômega 3 Os ácidos graxos ômega 3 (AG V-3) são derivados do óleo de peixes provenientes de águas frias e profundas, capazes de reduzir a síntese hepática de VLDL e, por consequência, de TG. Eles são fundamentais, pois não são sintetizados em nosso organismo e devem ser ingeridos por meio de dieta e suplementação alimentar. Os principais são o ácido eicosapentaenoico (EPA) e o ácido docosa-hexaenoico (DHA). Em altas 839
Endocrinologia Clínica
doses (4 a 10 g/dia), reduzem os níveis de TG em 20 a 50% e podem aumentar HDL-c em até 5%.2
Eficácia Quando utilizados em monoterapia, os AG V-3 podem causar elevação dos níveis de LDL-c em 5 a 10%. Também modificam o metabolismo das prostaglandinas, levando à formação de produtos com ação anti-inflamatória e de menor potencial protrombótico, com diminuição da agregação plaquetária. Além disso, melhoram a função endotelial, por reduzirem formação de radicais livres, e têm ação antiarrítmica.2,12 Alguns estudos mostraram redução de mortalidade cardiovascular com uso de AG V-3 em altas doses diárias em indivíduos em prevenção secundária, possivelmente devido à diminuição de arritmias. Uma metanálise evidenciou que o uso de AG V-3 diminui a mortalidade global, por causa cardiovascular e morte súbita.64–67 Podem ser utilizados como terapia adjuvante na hipertrigliceridemia refratária ou em substituição a fibratos ou niacina em pacientes com intolerância ou contraindicações a esses fármacos.2,35 Mais estudos são necessários para se confirmar o real benefício dos AG V-3 na DCV, uma vez que, combinados com os tratamentos hipolipemiantes atuais, os benefícios desses agentes parecem não ser tão expressivos.1,2,12,35
Posologia A dose recomendada é de pelo menos 3.000 mg/dia (2 a 4 g/ dia). Formulações mais recentes, com maior concentração de AG V-3 estão sendo disponibilizadas e facilitarão a sua utilização. Existem cápsulas de 1.000 mg, contendo em torno de 30% de seu conteúdo na forma de AG V-3. A principal limitação ao seu uso é a necessidade de grande número de cápsulas para a obtenção do efeito redutor de triglicérides, sendo em geral empregado em associação a outro fármaco, como os fibratos, nas hipertrigliceridemias graves ou, ainda, em combinação com uma estatina em casos de dislipidemia mista. Deve-se iniciar o tratamento com 1.000 mg 2 /dia, e a dose máxima pode chegar a 9.000 mg/dia.2,8,12,35 Novas formulações mais concentradas ou associadas a fitosteróis são disponibilizadas em alguns países.
Efeitos colaterais As reações adversas mais comuns são gastrintestinais, como náuseas, eructação, distensão abdominal, flatulência, diarreia e odor de peixe. Discreta piora do controle glicêmico pode ocorrer em diabéticos. Mais estudos são necessários para se avaliar a real importância desse pior controle glicêmico. Discreto aumento dos níveis de LDL-c pode acontecer com o uso de AG V-3.1,8,12,35
Estatinas Embora sejam os fármacos de escolha para tratamento da hipercolesterolemia, as estatinas apresentam benefício também na redução dos níveis plasmáticos de TG. Disponíveis no mercado brasileiro nos dias atuais, são capazes de reduzir os TG em até 26% (maior eficácia com rosuvastatina e atorvastatina). Agem inibindo a HMG CoA-redutase, enzima responsável pela produção endógena de colesterol, o que causa maior expressão dos receptores de LDL na membrana do fígado, com maior captação de LDL-c e redução significativa dos seus níveis plasmáticos. Os melhores resultados são vistos em indivíduos com elevação moderada de ambos, TG e LDL-c. Os efeitos das estatinas sobre o perfil lipídico são mostrados no Quadro 64.7. Ficou comprovado que as estatinas reduzem mortalidade CV em indivíduos em prevenção primária e secundária, conforme análise de recentes estudos.1,12,68,69 As estatinas devem ser tomadas 1 /dia, em dose dependente do grau de redução que se quer alcançar nos níveis lipídicos após estratificação de risco de um determinado paciente. Quando da associação com fibratos, os fármacos devem ser ingeridos de preferência em momentos distintos do dia para reduzir interações e toxicidade. Além disso, deve-se evitar genfibrozila, em função do maior risco de miotoxicidade, incluindo rabdomiólise.1,2,12
Efeitos colaterais Os efeitos adversos são raros com o tratamento com estatinas, sendo os mais graves hepatite, miosite e rabdomiólise. São, no entanto, muito raros. Recomenda-se o monitoramento cuidadoso dos pacientes que apresentarem dor muscular ou aumento da creatinofosfoquinase, e o medicamento pode ser suspenso na presença de mialgia intensa ou diminuída sua dose na tentativa de atenuar os efeitos colaterais. No início do tratamento e quando do aumento da dose da medicação ou associação a outros medicamentos que podem aumentar risco de toxicidade, devem-se realizar dosagem laboratorial de enzimas hepáticas e CPK. As estatinas devem ser suspensas caso ocorra aumento da creatinofosfoquinase acima de 10 vezes o limite superior da normalidade (LSN) ou na presença de dor muscular. Deve ser considerada sua redução ou suspensão na presença de elevação dos níveis de transaminases hepáticas acima de três vezes o LSN, devendo ser observadas de perto alterações mais discretas. Além disso, deve-se considerar a troca da estatina ou reintrodução em dose mais baixa da mesma estatina quando da resolução dos sintomas ou dos distúrbios que levaram à sua suspensão. Cada caso deve ser analisado com muito cuidado, para avaliar o risco e o benefício da terapêutica.1,2,12,35
Quadro 64.7 Modificações lipídicas com as estatinas. Estatinas
Dose (mg/dia)
CT (%)
TG (%)
HDL-c (%)
LDL-c (%)
Atorvastatina Sinvastatina Pravastatina Lovastatina Fluvastatina* Rosuvastatina**
10 a 80 10 a 80 10 a 40 20 a 40 20 a 40 5 a 40
428 a 42 421 a 30 413 a 24 421 a 23 413 a 19 437 a 45
413 a 25 412 a 15 43 a 10 412 a 20 45 a 13 419 a 26
40,1 a C5,5 C6,8 a 9,6 C6,2 a 9,9 C4,6 a 7,3 C0,9 a 3 C7,7 a 9,5
438 a 54 428 a 41 419 a 34 429 a 31 417 a 23 440 a 55
CT = colesterol total; TG = triglicérides; HDL-c = colesterol da lipoproteína de alta densidade; LDL-c = colesterol da lipoproteína de baixa densidade. *Apresentação de 80 mg (XL) propicia reduções de 35% no LDL-c. **A dose de 5 mg foi disponibilizada em alguns países, incluindo o Brasil, mais recentemente, e propicia reduções de 40% no LDL-c. Adaptado das Ref. 2 e 12.
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Capítulo 64 | Hipertrigliceridemia | Por que, Quando e Como Tratar?
Plasmaférese A plasmaférese pode ser indicada em casos de hipertrigliceridemia grave, em geral de base genética, com muito alto risco de pancreatite e doença cardiovascular, em casos de incapacidade de controle dos níveis de TG apesar de tratamento adequado com dieta, atividade física e medicamentos, inclusive com associação dos fármacos disponíveis. Tem alto custo e deve ser reservada apenas para esses casos, em centros especializados.2,10,70,71
Metas de tratamento
C
O ideal é que indivíduos de alto risco cardiovascular (CV) apresentem níveis de TG < 150 mg/dL.1–5 A nova diretriz da American Heart Association propõe que níveis de TG < 100 mg/dL constituam a meta ideal.7
Conclusão
C
Estatinas têm eficácia apenas moderada nas hipertrigliceridemias, mas são os fármacos de maior evidência na redução de desfechos cardiovasculares. Entretanto, existe risco residual em pacientes com metas de LDL-c atingidas com estatinas, sobretudo entre os pacientes com níveis baixos de HDL-c, hipertrigliceridemia e alterações metabólicas associadas ao diabetes, obesidade ou inatividade física. Assim, a combinação de medicamentos hipolipemiantes para esses pacientes tem sido proposta, associada a dieta adequada, atividade física regular, incentivo à mudança de estilo de vida, cessação do tabagismo, além de estrito controle dos níveis pressóricos e glicêmicos. Quando feita a opção do tratamento da hipertrigliceridemia associada à elevação do LDL-c, a escolha de fibratos ou ácido nicotínico pode ser recomendada em adição às estatinas, com exceção da genfibrozila. Ácidos graxos ômega 3 também podem apresentar benefício na redução dos níveis de TG, em especial quando houver risco na associação de fibratos com estatinas ou em casos graves, em que múltiplos fármacos sejam necessários para baixar níveis de TG. Diante de valores de TG muito elevados (> 500 mg/dL), deve-se inicialmente reduzir TG para evitar complicações como a pancreatite. Em casos de hipertrigliceridemia mais grave, com TG > 1.000 mg/dL, o risco de pancreatite é evidente, e deve ser prioritária sua redução, em relação ao tratamento da hipercolesterolemia associada. Para os pacientes com hipertrigliceridemia isolada, ainda não há indicação específica de tratamento, nem mesmo de metas terapêuticas ou limites para a introdução de terapêutica medicamentosa, exceto quando níveis de triglicérides forem muito elevados, em função do risco de pancreatite. No entanto, do ponto de vista de diminuição de mortalidade cardiovascular, ainda não está preconizado tratamento de hipertrigliceridemia limítrofe ou moderada como opção de reduzir mortalidade. Portanto, exceto em indivíduos de alto risco CV com TG entre 150 e 200 mg/dL e HDL-c baixo, bem como naqueles com hipertrigliceridemia muito elevada (TG > 500 mg/dL), por ora, não há indicação de tratamento medicamentoso para a hipertrigliceridemia. No entanto, recomenda-se intensa mudança de estilo de vida aos portadores dessa dis-
lipidemia. O tratamento das causas secundárias de hipertrigliceridemia também é muito útil no controle e redução dos níveis de TG e deve ser prioritário.
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Tratamento da Hipercolesterolemia Francisco Antônio H. Fonseca, Marília Izar H. Fonseca, Lucio Vilar e Maria Cristina O. Izar
Introdução
C
A hipercolesterolemia, assim como a hipertensão arterial, o diabetes mellitus (DM) e o tabagismo, estão entre os principais fatores de risco para doença cardiovascular (DCV) aterosclerótica, a qual representa a principal causa de mortalidade no mundo ocidental.1,2 Com base na IV Diretriz Brasileira sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose,2 a hipercolesterolemia isolada é definida a partir de níveis de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-c) > 160 mg/dL. Além disso, pode estar presente na dislipidemia mista, quando a elevação de LDL-c está acompanhada de níveis de triglicérides (TG) > 150 mg/dL. A hipercolesterolemia também pode estar associada a níveis baixos de colesterol da lipoproteína de alta densidade (HDL-c) < 40 mg/dL em homens ou < 50 mg/ dL em mulheres.2,3 Essa diretriz ainda estabelece valores desejáveis de cada fração lipídica para a população adulta (Quadro 65.1). No Brasil, existem mais de 30 milhões de indivíduos com hipercolesterolemia, a maioria sem tratamento ou tratada de modo inadequado. Um estudo conduzido em 1998 em nove capitais brasileiras, envolvendo 8.045 indivíduos com idade mediana de 35 + 10 anos, mostrou que 38% dos homens e 42% das mulheres tinham níveis de colesterol total (CT) > 200 mg/dL.2 Existe uma relação linear entre o aumento das concentrações séricas do CT e o risco para morte por doença arterial coronariana (DAC). No estudo MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial),4 por exemplo, esse risco foi cerca de 3,5 vezes maior quando comparados aos níveis de CT < 180 mg/dL com valores > 244 mg/dL (Figura 65.1).4
Endocrinologia Clínica
Quadro 65.1 Valores de referência dos lipídios para indivíduos acima de 20 anos de idade.1
Quadro 65.2 Causas de hipercolesterolemia. Primárias
Secundárias
Lipídios
Valores (mg/dL)
Categoria
Colesterol total
< 200 200 a 239 ≥ 240 < 100 100 a 129 130 a 159 160 a 189 ≥ 190 < 40 > 60 < 150 150 a 199 200 a 499 > 500
Ótimo Limítrofe Alto Ótimo Desejável Limítrofe Alto Muito alto Baixo Alto Ótimo Limítrofe Alto Muito alto
Hipercolesterolemia familiar Hipercolesterolemia poligênica Hiperlipidemia familiar combinada Apoproteína B-100 defeituosa familiar Hipercolesterolemia autossômica recessiva Xantomatose cerebrotendinosa
Hipotireoidismo Colestase Síndrome nefrótica Disglobulinemias Porfiria intermitente aguda Anorexia nervosa Hepatoma Fármacos (anabolizantes, diuréticos progestágenos, ciclosporina etc.)
LDL-c
HDL-c TG
hipotireoidismo, colestase, síndrome nefrótica etc.) e o uso de medicamentos (p. ex., inibidores de protease, progestágenos, diuréticos, ciclosporina etc.). Nessa situação, o tratamento da doença de base ou retirada do agente causal revertem a hipercolesterolemia.5,6
LDL-c = colesterol da lipoproteína de baixa densidade; HDL-c = colesterol da lipoproteína de alta densidade; TG = triglicérides.
Sinais clínicos
C
Etiologia
C
A hipercolesterolemia geralmente resulta da combinação de fatores genéticos e ambientais e pode ser primária ou secundária (Quadro 65.2). Em torno de 85% dos pacientes com elevação isolada do LDL-c têm a chamada hipercolesterolemia poligênica.5,6 Bem menos frequente, porém muito mais grave, é a hipercolesterolemia familiar, que tem incidência estimada de 1:500 indivíduos na população geral e se caracteriza por níveis de LDL-c muito elevados e alta mortalidade cardiovascular prematura, sobretudo a forma homozigótica. Apesar de rara (prevalência de 1:1.000.000), nesse caso os pacientes têm valores do colesterol bastante elevados (em geral, CT de 600 a 1.000 mg/dL e LDL-c de 550 a 950 mg/dL) e sofrem de aterosclerose grave e precoce. A maioria dos pacientes afetados já apresenta DAC na primeira década de vida e, em geral, vem a falecer até os 20 anos de idade.5–7 Na abordagem ao paciente com hipercolesterolemia, é de fundamental importância que se descartem condições que determinam aumento do LDL-c, como certas doenças (p. ex.,
Somente em casos raros o diagnóstico da hipercolesterolemia é clínico, uma vez que o achado de xantomas (tuberosos ou tendíneos), xantelasmas ou arco corneano (Figura 65.2), muito indicativos do problema, não é frequente e, muitas vezes, restringe-se às formas mais graves. Os xantomas tendíneos (Figura 65.2) são quase patognomônicos da hipercolesterolemia familiar, sendo encontrados em 75% dos casos.8 Portanto, na grande maioria dos casos, são necessários exames laboratoriais para se estabelecer o diagnóstico de hipercolesterolemia.5–7 O Quadro 65.3 mostra os principais critérios diagnósticos para a hipercolesterolemia familiar, que pode apresentar os sinais físicos citados para a hipercolesterolemia grave, cujo reconhecimento possibilita uma mais precoce e efetiva terapia hipolipemiante.5–7 Para identificar a presença de dislipidemias na infância e adolescência, devem-se seguir os critérios estabelecidos pela I Diretriz brasileira sobre Dislipidemias e Prevenção da Aterosclerose na Infância e Adolescência (Quadro 65.4).8
3,42
Estratificação de risco
C
n = 361.662 (35–57 anos)
2,21 1,73
Mortalidade: risco relativo
1,29 1
< 181
182–202
203–220
221–244
> 244
Colesterol sérico (mg/dL)
Figura 65.1 Relação entre os níveis do colesterol total e risco relativo de mortalidade por DAC no estudo MRFIT. Note a relação linear entre o aumento do colesterol e o incremento da mortalidade.
844
A DCV é a principal causa de morte nas sociedades industrializadas, e fatores de risco bem caracterizados contribuem para o risco cardiovascular. A integração desses fatores de risco, usando estimativas de risco absoluto de eventos cardiovasculares em 10 anos pelo escore de risco de Framingham (ERF), adaptado do National Cholesterol Education Program (NCEP-ATP III),3 é utilizada para orientar a terapêutica (Quadro 65.5). A avaliação do risco global tem particular importância no manuseio dos lipídios, já que a meta terapêutica de LDL-c é determinada pela categoria de risco de determinado indivíduo. O primeiro passo na estratificação de risco é a identificação de manifestações clínicas da doença aterosclerótica ou de seus
Capítulo 65 | Tratamento da Hipercolesterolemia
Figura 65.2 Sinais da hipercolesterolemia. Arco corneano (A), xantelasmas (A e B), xantomas tendinosos (C) e xantomas tuberosos (D).
Quadro 65.3 Critérios diagnósticos da hipercolesterolemia familiar, de acordo com os níveis de colesterol total e LDL-c (entre parênteses), em mg/mL, e parâmetros clínicos. Critério US-MEDPED
Critério Simon Broome (UK)
Idade
1o grau
2o grau
3o grau
Pop. geral
Comentários
< 18
220 (155)
230 (165)
240 (170)
270 (200)
–
20
240 (170)
250 (180)
260 (185)
290 (220)
Sensibilidade 87%
30
270 (190)
280 (200)
290 (210)
340 (240)
Especificidade 98%
40
+ 290 (205)
300 (215)
310 (225)
360 (260)
–
Adultos CT (LDL-c) 290 (190) + mutação no DNA
HF definitivo
Crianças CT (LDL- c) 260 (155) + mutação no DNA
HF definitivo
o
Critério holandês (Dutch)
o
Xantomas no paciente ou parente de 1 ou 2 grau
HF possível
História familiar de DAC prematura em parente de 2o grau < 50 anos ou em parente de 1o grau < 60 anos
HF possível
História familiar de parente de 1o ou 2o grau com CT> 190
HF possível
o
1 ponto: parente de 1 grau com DAC prematura ou LDL- c > p95 ou história pessoal de DVP ou DCV ou LDL-c de 155 a 189
–
2 pontos: parente de 1o grau com xantoma tendinoso ou arco corneano ou LDL-c < p95 (< 18 anos) ou história pessoal de DAC
–
3 pontos: LDL-c entre 190 e 249
–
4 pontos: arco corneano e idade < 45 anos
HF definitivo (≥ 8 pt.)
5 pontos: LDL-c entre 250 e 329
HF provável (6 a 7 pt.)
6 pontos: Presença de xantoma tendinoso
HF possível (3 a 5 pt.)
8 pontos: LDL-c > 330 ou mutação funcional no LDLr
–
CT = colesterol total; DVP = doença vascular periférica; DCV = doença cardiovascular; DAC = doença arterial coronariana; LDLr = receptor de LDL.
845
Endocrinologia Clínica
Quadro 65.4 Valores de referência dos lipídios para a faixa etária de 2 a 19 anos.4 Lipídios
Valores (mg/dL)
Categoria
Colesterol total
< 150 150 a 169 ≥ 170 < 100 100 a 129 ≥ 130 ≥ 45 < 50 100 a 129 ≥ 130
Desejáveis Limítrofes Aumentados Desejáveis Limítrofes Aumentados Desejável Desejáveis Limítrofes Aumentados
LDL-c
HDL-c TG
LDL-c = colesterol da lipoproteína de baixa densidade; HDL-c = colesterol da lipoproteína de alta densidade; TG = triglicérides.
Quadro 65.5 Escore de risco de Framingham.2 Homens Idade 20 a 34 35 a 39 40 a 44 45 a 49 50 a 54 55 a 59 60 a 64 65 a 69 70 a 74 75 a 79 CT (mg/dL) < 160 160 a 199 200 a 239 240 a 279 ≥ 280 Tabagismo Não Sim
Mulheres
idade 20 a 39 0 4 7 9 11 idade 20 a 39 0 8
HDL-colesterol (mg/dL) ≥ 60 50 a 59 40 a 49 < 40 PA (sistólica, mmHg) < 120 120 a 129 130 a 139 140 a 159 ≥ 160 Total de pontos <0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
idade 40 a 49 0 3 5 6 8 idade 40 a 49 0 5
Pontos –9 –4 0 3 6 8 10 11 12 13 idade 50 a 59 0 2 3 4 5 idade 50 a 59 0 3
idade 60 a 69 0 1 1 2 3 idade 60 a 69 0 1
Pontos –1 0 1 2 Não tratada Tratada 0 0 0 1 1 2 1 2 2 3 Risco absoluto em 10 anos (%) <1 1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 10 12 16 20 25 30
idade (anos) 70 a 79 0 0 0 1 1 idade (anos) 70 a 79 0 1
Idade 20 a 34 35 a 39 40 a 44 45 a 49 50 a 54 55 a 59 60 a 64 65 a 69 70 a 74 75 a 79 CT (mg/dL) < 160 160 a 199 200 a 239 240 a 279 ≥ 280 Tabagismo Não Sim
idade 20 a 39 0 4 8 11 13 idade 20 a 39 0 9
HDL-colesterol (mg/dL) ≥ 60 50 a 59 40 a 49 < 40 PA (sistólica, mmHg) < 120 120 a 129 130 a 139 140 a 159 ≥ 160 Total de pontos <9 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
idade 40 a 49 0 3 6 8 10 idade 40 a 49 0 7
Pontos –7 –3 0 3 6 8 10 12 14 16 idade 50 a 59 0 2 4 5 7 idade 50 a 59 0 4
idade 60 a 69 0 1 2 3 4 idade 60 a 69 0 2
idade (anos) 70 a 79 0 1 1 2 2 idade (anos) 70 a 79 0 1
Pontos –1 0 1 2 Não tratada Tratada 0 0 1 3 2 4 3 5 4 6 Risco absoluto em 10 anos (%) <1 1 1 1 1 2 2 3 4 5 6 8 11 14 17 22 27 30
CT = colesterol total; HDL-c = colesterol da lipoproteína de alta densidade; PA = pressão arterial. Obs.: o escore deve ser aplicado para pacientes em prevenção primária da doença coronariana e estima o risco absoluto de morte de origem coronária ou infarto não fatal em 10 anos.
846
Capítulo 65 | Tratamento da Hipercolesterolemia
Quadro 65.6 Doença aterosclerótica clínica ou equivalente de alto risco de doença coronária.
Quadro 65.7 Critérios diagnósticos da International Diabetes Federation (IDF) para a síndrome metabólica (SM).*
Infarto do miocárdio ou síndrome coronária aguda prévia Revascularização miocárdica Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório Doença aneurismática de aorta abdominal Doença arterial periférica ou claudicação intermitente Angina estável Estenose carotídea ≥ 50% Estenose de artéria renal Diabetes mellitus tipo 1 ou tipo 2 Insuficiência cardíaca congestiva de etiologia isquêmica
Parâmetro
Obs.: a presença de qualquer dos fatores supracitados classifica os pacientes na categoria de alto risco.
equivalentes, como a presença de DM tipo 1 ou tipo 2, dentre outros. Quando presentes, essas condições automaticamente identificam o paciente como portador de aterosclerose clínica e probabilidade > 20% para infarto agudo do miocárdio (IAM) ou morte por DAC no período de 10 anos e, portanto, de alto risco cardiovascular (Quadro 65.6).2,3 Para indivíduos sem tais condições, é possível por meio do ERF estratificar os pacientes nas faixas de baixo risco (probabilidade < 10% de IAM ou morte por DAC no período de 10 anos), risco intermediário (probabilidade entre 10 e 20%) ou alto risco (probabilidade > 20%).2,3 Existem algumas condições de maior risco que não estão contempladas no ERF, mas que, sem dúvida, afetam o risco de eventos cardiovasculares, como excesso de peso, obesidade abdominal e síndrome metabólica (SM).2 Indivíduos com essas condições apresentam uma dislipidemia típica (elevação de TG, HDL-c baixo e aumento do número de partículas de LDL pequenas e densas, com LDL-c normal), frequentemente associada a resistência à insulina, intolerância à glicose, HAS, estado protrombótico e proinflamatório.3,9 As partículas de LDL pequenas e densas são mais aterogênicas porque estão associadas a maior risco de oxidação, menor captação por receptores específicos e maior deposição na íntima vascular, contribuindo para a formação do ateroma.3 De acordo com os critérios da International Diabetes Federation (IDF), o diagnóstico da SM requer a presença de obesidade abdominal associada a pelo menos dois dos seguintes parâmetros: hiperglicemia, dislipidemia e HAS (Quadro 65.7).9 A avaliação clínica do risco de eventos coronarianos com base no ERF apresenta falha nos indivíduos de baixo e médio risco, nos quais ocorre grande parte dos eventos, na avaliação do risco cardiovascular a curto prazo e subestima o risco nos jovens, nas mulheres, e nas pessoas muito idosas. Assim, pacientes que, de início, apresentam risco baixo ou intermediário na avaliação por meio do ERF devem ser avaliados quanto à presença de fatores agravantes de risco. Na presença de qualquer um dos fatores agravantes, listados no Quadro 65.8 (história familiar de DAC prematura, SM, insuficiência renal crônica etc.), propõe-se que esses indivíduos sejam reclassificados para a categoria imediatamente superior de risco cardiovascular.2 Apesar de o ERF ser o mais utilizado e indicado pela classe médica para a avaliação do risco cardiovascular global de um indivíduo, existem outros escores disponíveis e úteis para se tentar melhorar a acurácia na predição de risco. O escore de risco de Reynolds é uma opção e pode ser acessado no site www.
Obesidade abdominal Homens brancos de origem europeia Homens negros Homens sul-asiáticos, sul-americanos, ameríndios e chineses Homens japoneses Mulheres brancas de origem europeia Mulheres negras Mulheres sul-asiáticas, sul-americanas, ameríndias e chinesas Mulheres japonesas Colesterol HDL baixo Hipertensão arterial Triglicérides aumentados Glicemia de jejum elevada
Nível de definição ≥ 94 cm ≥ 94 cm ≥ 90 cm ≥ 90 cm ≥ 80 cm ≥ 80 cm ≥ 80 cm ≥ 80 cm
< 40 mg/dL em homens e < 50 mg/dL em mulheres PA ≥ 130 85 mmHg ou tratamento de hipertensão ≥ 150 mg/dL ≥ 100 mg/dL ou tratamento de diabetes
*O diagnóstico de SM inclui a presença de obesidade abdominal, junto com, pelo menos, 2 parâmetros adicionais.
reynoldsriskscore.com. Esse escore utiliza, além dos fatores de risco que compõem o ERF, a história familiar de doença coronária prematura e os níveis de proteína C reativa de alta sensibilidade (PCR-AS). Esse escore foi testado na população de Framingham e reclassificou cerca de metade das mulheres e quase 25% dos homens.10 Na Europa, tem sido proposta outra maneira de estratificação do risco cardiovascular, com base em escores definidos para a população de cada país, classificados em regiões de alto ou de baixo risco e que estimam o risco absoluto de morte em 10 anos por uma causa cardiovascular (doença coronariana, cerebrovascular, vascular periférica ou morte súbita).11 Esse escore europeu também estima o risco de desfechos cardiovasculares (fatais e não fatais), o que é conseguido multiplicando-se por três o risco absoluto de morte.11 A maior inovação do novo escore europeu é a inclusão dos níveis de HDL-c nas tabelas de risco e o acréscimo de insuficiênQuadro 65.8 Fatores agravantes de risco cardiovascular.1 História familiar de doença arterial coronária prematura (parente de primeiro grau masculino < 55 anos ou feminino < 65 anos) Síndrome metabólica (critérios da International Diabetes Federation) Microalbuminúria (30-300 Mg/min) ou macroalbuminúria (> 300 Mg/min) Hipertrofia ventricular esquerda Insuficiência renal crônica (creatinina > 1,5 mg/dL ou clearance de creatinina < 60 mL/min) Proteína C reativa de alta sensibilidade > 3 mg/L na ausência de etiologia não aterosclerótica Exame complementar com evidência de doença aterosclerótica subclínica: t&TUFOPTFPVFTQFTTBNFOUPEFDBSØUJEB NN t&TDPSFEFDÈMDJPDPSPOÈSJP PVBDJNBEPQFSDFOUJMQBSBJEBEFFTFYP t¶OEJDFUPSOP[FMPCSBRVJBM *5# Obs.: os agravantes de risco cardiovascular, quando presentes, reclassificam os indivíduos para uma categoria acima (baixo risco para risco intermediário e risco intermediário para alto risco).
847
Endocrinologia Clínica
Quadro 65.9 Metas terapêuticas de acordo com a categoria de risco cardiovascular definido pelo Escore de Risco de Framingham. Meta terapêutica Risco em 10 anos
LDL-c (mg/dL)
HDL-c (mg/dL)
Não HDL-c (mg/dL)
TG (mg/dL)
Baixo risco (< 10%) Risco intermediário (10 a 20%) Alto risco (> 20%) Aterosclerose significativa (> 20%)
< 160 < 130 < 100 (opcional < 70) < 70
≥ 40 para homens ≥ 50 para mulheres ≥ 50 para diabéticos
< 190 < 160 < 130 (opcional < 100) < 100
< 150*
Adaptado das Ref. 2 e 3. Obs.: quando as metas não forem alcançadas, recomenda-se a máxima redução possível. Para indivíduos de alto risco, independentemente dos níveis iniciais de LDL-c, devem-se reduzir em 50% tais valores em relação ao obtido no início, com demonstrado benefício, mesmo na impossibilidade de alcançar as metas preconizadas. *A recente diretriz da American Heart Association propõe redução de TG para < 100 mg/dL em indivíduos de alto risco cardiovascular.7
cia renal crônica, definida como uma taxa de filtração glomerular estimada, pelo menos, no estágio 3 da insuficiência renal (< 60 mL/min/m2), como equivalente de risco. Outros novos conceitos incluem o reconhecimento de uma situação de alto ou muito alto risco para os pacientes diabéticos tipo 1 e tipo 2 com lesão de órgão-alvo ou a presença de um fator de risco tradicional muito elevado (como HAS grave, tabagismo acentuado, hipercolesterolemia de base genética grave etc.). A classificação de risco constitui ferramenta fundamental para o tratamento da hipercolesterolemia, pois a meta de LDL-c a ser obtida vai depender diretamente do grau de risco. Outro interessante aspecto dessa nova diretriz europeia é o estabelecimento de metas diferenciadas para o LDL-c, colesterol não HDL e apolipoproteína B para populações específicas de pacientes com DM.11
Metas do tratamento
C
Portadores de hipercolesterolemia devem ser tratados com base em metas para valores de LDL-c de acordo com a categoQuadro 65.10 Classificação de risco e metas lipídicas pelo escore de risco europeu.7 Escore de risco
Classificação de risco
< 1%
Baixo
≥1e < 5%
Intermediário
≥5e < 10%
Alto
≥ 10%
Muito alto
Recomendações t.VEBOÎBTEFFTUJMPEFWJEB .&7
t"QFOBTDPOTJEFSBSPVTPEFIJQPMJQFNJBOUFTTF-%-D > 190 mg/dL após 3 a 6 meses de MEV t.FUB-%-D NHEt.&7 t"QFOBTDPOTJEFSBSIJQPMJQFNJBOUFTF-%-D > 100 mg/dL após 3 a 6 meses de MEV t.FUB-%-D NHEt.VEBOÎBTOPFTUJMPEFWJEB t$POTJEFSBSIJQPMJQFNJBOUFNFTNPTF-%-D NHEt.FUB-%-D NHE-PVSFEVÎÍPEF QFMPNFOPT 50% do LDL-c basal, quando esse valor não puder ser alcançado t$POTJEFSBSIJQPMJQFNJBOUFNFTNPTF-%-D NHEt0CTBMÏNEPTJOEJWÓEVPTDPNFTDPSFŻ EFWFTF considerar também risco muito alto para aqueles com doença cardiovascular, diabetes tipo 2 ou diabetes tipo 1 com insuficiência renal moderada a grave
LDL-c = colesterol da lipoproteína de baixa densidade. MEV = mudanças no estilo de vida.
848
ria de risco encontrada. A meta terapêutica para cada categoria de risco proposta pelo NCEP-ATP III encontra-se especificada no Quadro 65.9.1 O Quadro 65.10 mostra a classificação de risco de acordo com o escore europeu e novas metas lipídicas sugeridas, ao passo que, do Quadro 65.11, constam os novos alvos lipídicos específicos para os indivíduos com DM.
Tratamento da hipercolesterolemia
C
Todos os indivíduos com hipercolesterolemia devem receber orientação quanto à mudança de estilo de vida, que inclui dieta hipocalórica e com baixo teor de colesterol e gorduras saturadas, atividade física regular, redução do peso corporal, cessação do tabagismo, controle dos outros fatores de risco, como pressão arterial, glicemia e triglicérides (TG), bem como o uso de hipolipemiantes, quando necessário.1–3,6 Nos pacientes com alto risco ou aterosclerose manifesta, o tratamento farmacológico deve ser iniciado em conjunto com as MEV. Nas demais situações, a terapêutica inicial pode ser MEV apenas (Quadro 65.12).1–3,6
Quadro 65.11 Metas de LDL-c para pacientes diabéticos.6 Recomendação Em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e presença de microalbuminúria e doença renal crônica Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular ou doença renal crônica Em pacientes com diabetes melittus tipo 2 sem doença cardiovascular que tenha idade > 40 anos e pelo menos um fator de risco clássico ou marcador de lesão de órgão-alvo Em pacientes com diabetes melittus tipo 2 sem doença cardiovascular que tenha idade < 40 anos ou ausência de fatores ou marcadores de risco cardiovascular
Redução de LDL-c em pelo menos 30% (de modo independente ao valor basal do LDL- c) LDL-c < 70 mg/dL (meta primária) Colesterol não HDL < 100 mg/dL e Apo B < 80 mg/dL (metas secundárias) LDL-c < 70 mg/dL (meta primária) Colesterol não HDL < 100 mg/ dL e Apo B < 80 mg/dL (metas secundárias) LDL-c < 100 mg/dL (meta primária) Colesterol não HDL < 130 mg/ dL e Apo B < 100 mg/dL (metas secundárias)
LDL-c = colesterol da lipoproteína de baixa densidade. Obs.: estatinas são consideradas as medicações de escolha para o alcance das metas propostas. Combinações podem ser consideradas para pacientes com intolerância ou incapacidade para alcançar as metas propostas.6
Capítulo 65 | Tratamento da Hipercolesterolemia
Quadro 65.12 Medidas terapêuticas iniciais e período de reavaliação, de acordo com o risco cardiovascular. Status Baixo risco Risco intermediário Alto risco Aterosclerose manifesta
Medida terapêutica inicial
Reavaliação das metas
MEV 6 meses MEV 3 meses MEV + tratamento farmacológico 3 meses MEV + tratamento farmacológico Individualizada
MEV = modificações no estilo de vida.
C
Mudanças do estilo de vida
Dieta Os conteúdos alimentares de gorduras saturadas e colesterol influenciam diferentemente os níveis lipídicos plasmáticos, em especial a colesterolemia. A maioria da população absorve cerca de metade do colesterol presente no lúmen intestinal, enquanto uma minoria é hiper-responsiva, ou seja, absorve maior quantidade. A absorção de gordura saturada, no entanto, não é limitada e, por isso, sua ingestão promove efeito mais intenso sobre a colesterolemia.2,11,13 Deve-se, então, reduzir a ingestão de colesterol por meio da restrição do consumo de alimentos de origem animal, em especial vísceras, leite integral e seus derivados, embutidos, frios, pele de aves e frutos do mar (camarão, ostra, marisco, polvo, lagosta).2 Para diminuir o consumo de ácidos graxos saturados, aconselha-se a redução da ingestão de gordura animal (carnes gordurosas, leite e derivados), de polpa e leite de coco e de alguns óleos vegetais, como os de dendê. No Quadro 65.13, constam as recomendações dietéticas para o tratamento da hipercolesterolemia.2 O conteúdo típico de gordura saturada e colesterol de alguns alimentos comumente utilizados está listado no Quadro 65.14. Os ácidos graxos trans promovem aumento de LDL-c e TG, bem como redução do HDL-c. A principal fonte de ácidos graxos trans na dieta é a gordura vegetal hidrogenada, utilizada no preparo de sorvetes cremosos, chocolates, pães recheados, biscoitos recheados, alimentos com consistência
Quadro 65.13 Recomendações não farmacológicas do National Cholesterol Education Program (NCEP) para o tratamento da hipercolesterolemia. tDieta Gordura saturada (e ácidos graxos trans) = < 7% do total de calorias Gordura poli-insaturada = até 10% do total de calorias Gordura monoinsaturada = até 20% do total de calorias Gorduras totais = 25 a 35% do total de calorias Carboidratos (com predominância para os complexos) = 50 a 60% do total de calorias Fibras = 20 a 30 g/dia Proteínas = em torno de15% do total de calorias Colesterol = < 200 mg/dia Considerar fitoesteróis ou fitoestanóis (2 g/dia), para intensificar a redução do LDL-c Total de calorias = deve proporcionar um equilíbrio entre a ingestão e o gasto de energia, visando manter o peso corporal desejável t3FEVÎÍPQPOEFSBM t"VNFOUPEBBUJWJEBEFGÓTJDB Adaptado da Ref. 3.
Quadro 65.14 Conteúdo de colesterol e gordura saturada em alguns dos alimentos que são ingeridos com frequência. Alimentos
Colesterol (mg/100 g)
Gordura saturada (g/100 g)
Ovos Vísceras (fígado, rim) Manteiga Camarão, caranguejo, lagosta Queijo Carne (boi, porco, carneiro) Frango (sem pele) Peixe Sorvete (10% de gordura) Iogurte congelado Leite integral (3,5%) Leite desnatado Queijo branco Margarina (macia) Óleo vegetal Óleo de coco, manteiga de cacau
500 > 300 230 110 110 90-100 90 70 40 4 14 2 6 0 0 0
3 2 50 1 21 5-13 1 1 7 <1 2 0 <1 16 13 75
crocante (nuggets, croissants, tortas), bolos industrializados, molhos para salada, sobremesas cremosas, margarinas duras e alguns alimentos produzidos em redes de fast-food. Não há consenso em relação à quantidade máxima permitida na dieta, no entanto recomenda-se que a ingestão de gordura trans deva ser < 1% das calorias totais da dieta.2 A substituição isocalórica dos ácidos graxos saturados por ácidos graxos poli-insaturados reduz o colesterol total e o LDL-c. Os ácidos graxos insaturados são classificados em duas categorias principais: poli-insaturados, representados pelas séries ômega 6 (linoleico e araquidônico) e ômega 3 (alfalinolênico, eicosapentaenoico [EPA] e docosa-hexaenoico [DHA]), e os monoinsaturados, representados pela série ômega 9 (oleico).2,3,6 O ácido linoleico é essencial e o precursor dos demais ácidos graxos poli-insaturados da série ômega 6, cujas fontes alimentares são os óleos vegetais de soja, milho e girassol. Os ácidos graxos ômega 3 (linolênico, EPA e DHA) são encontrados nos vegetais (soja, canola e linhaça) e em peixes de águas frias (cavala, sardinha, salmão, arenque). Os ácidos graxos monoinsaturados (oleico) exercem o mesmo efeito sobre a colesterolemia, sem, no entanto, diminuir o HDL-c e provocar oxidação lipídica. Suas principais fontes dietéticas são os óleos de oliva e canola, azeitona, abacate e oleaginosas (amendoim, castanhas, nozes, amêndoas).2,3,6 A adição de fibras solúveis à dieta também é saudável e eficaz na redução da colesterolemia. As fibras solúveis são representadas pela pectina (frutas) e pelas gomas (aveia, cevada e leguminosas, como feijão, grão de bico, lentilha e ervilha). Essas fibras reduzem o tempo de trânsito gastrintestinal e a absorção enteral do colesterol. O farelo de aveia é o alimento mais rico em fibras solúveis. As fibras insolúveis não atuam sobre a colesterolemia, mas aumentam a saciedade, o que auxilia na redução da ingestão calórica. São representadas pela celulose (trigo), hemicelulose (grãos) e linina (hortaliças). A recomendação de ingestão de fibra alimentar total para adultos é de 20 a 30 g/dia, das quais 5 a 10 g devem ser solúveis, como medida adicional para a redução do colesterol.2,3,6 849
Endocrinologia Clínica
Atividade física A prática de exercícios físicos é saudável e deve ser incentivada. Os exercícios aeróbicos promovem redução dos níveis plasmáticos de TG, aumento dos níveis de HDL-c, porém não propiciam alterações significativas sobre as concentrações do LDL-c. Pacientes com doença cardiovascular devem ser orientados a ingressar em programas de reabilitação cardiovascular supervisionados. A capacidade física deve ser determinada antes da prescrição de atividade física por meio de avaliação clínica e teste ergométrico ou ergoespirométrico, se necessário. O programa de treinamento físico, para a prevenção ou para a reabilitação, deve incluir exercícios aeróbicos, como caminhadas, corridas leves, ciclismo e/ou natação. Os exercícios devem ser realizados de 3 a 6 /semana, em sessões de duração de 30 a 60 min. Nas atividades aeróbicas, recomenda-se como intensidade a zona-alvo situada entre 60 e 80% da frequência cardíaca (FC) máxima, estimada em teste ergométrico. Na vigência de medicamentos que modifiquem a frequência cardíaca (FC) máxima, como os betabloqueadores, a zona-alvo permanecerá 60 a 80% da FC máxima obtida no teste em vigência do tratamento.2,6,13,14 C
Tratamento medicamentoso
Três classes principais de fármacos são usadas para o tratamento da hipercolesterolemia: as estatinas (ou inibidores da HMG-CoA redutase), as resinas sequestrantes de ácidos biliares e o ácido nicotínico. Mais recentemente, tornaram-se também disponíveis os inibidores da absorção intestinal do colesterol.2,12,13 As estatinas são com certeza mais potentes do que os demais fármacos na redução do LDL-c.1,13–15 De acordo com as recomendações da diretriz europeia sobre dislipidemias (SCORE),11 o tratamento da hipercolesterolemia deve ser realizado de preferência com estatinas até a máxima dose tolerada. Em caso de intolerância ou impossibilidade de alcançar as metas recomendadas, a terapia pode ser feita com um sequestrante de ácidos biliares ou com niacina, bem como a combinação de estatinas com outros fármacos, como o inibidor de absorção de colesterol (ezetimibe).11
Estatinas As estatinas são o tratamento de escolha para a hipercolesterolemia.13,14 A escolha do fármaco e da dose deve considerar o risco calculado do paciente, o LDL-c basal e a meta de LDL-c. Em pacientes de alto risco e naqueles com aterosclerose manifesta, caso não se obtenha o alcance das metas, deve-se reduzir em, pelo menos, 50% os níveis de LDL-c.1,2
Quadro 65.16 Doses das estatinas e percentual de redução do colesterol LDL (LDL-c). Medicamento
Doses recomendadas (mg/dia)
% de redução do LDL-c com base em estudos randomizados
Rosuvastatina Atorvastatina Sinvastatina Lovastatina Pravastatina Fluvastatina
10 a 40 10 a 80 20 a 80* 10 a 80 20 a 40 20 a 80
43 a 55% 37 a 55% 27 a 46% 21 a 41% 20 a 33% 15 a 37%
* Doses > 40 mg/dia aumentam de modo significativo o risco de miotoxicidade e devem ser evitadas. Adaptado das Ref. 2 e 13.
As estatinas são administradas em dose única diária. Como a síntese de colesterol é bem maior entre meia-noite e 6 horas da manhã, elas devem ser administradas de preferência à noite para os fármacos de meia-vida curta ou em qualquer horário naqueles com meia-vida maior, como atorvastatina e rosuvastatina. O efeito das estatinas tem expressão máxima no período de 4 semanas de uso. Portanto, os eventuais ajustes de dose só devem feitos a partir de 4 a 6 semanas após o início da terapia.2,12,13
Mecanismo de ação Por meio da inibição da HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A) redutase, as estatinas restringem uma etapa importante na síntese de colesterol, que leva a maior expressão dos receptores de LDL na membrana celular e, por consequência, à redução nas LDL aterogênicas.2,12,13
Tipos | Eficácia Nos dias atuais, no nosso meio, estão comercializadas seis estatinas que diferem na sua potência para a diminuição do LDL-c: rosuvastatina > atorvastatina > sinvastatina > pravastatina = lovastatina > fluvastatina.12–15 As três primeiras têm sido as mais utilizadas, na dependência da gravidade da hipercolesterolemia e das metas lipídicas a serem alcançadas. De acordo com o fármaco e a dose utilizados, as estatinas reduzem o LDL-c em até 15 a 55%, diminuem os TG em 8 a 34% e elevam o HDL-c em 2 a 10% (Quadros 65.15 e 65.16; Figura 65.3).16–19 A duplicação da dose da estatina em geral resulta em decréscimo adicional de 6 a 10% nos níveis de LDLc.1,2 Dentre os fármacos mencionados, rosuvastatina (RSV) e atorvastatina têm, também, a maior potência na redução dos triglicérides (20 a 34%) (Figura 65.3), o que as torna as melho-
Quadro 65.15 Características das principais estatinas.
Composto
Metabolismo
Apresentação comercial
Sinvastatina
CYP3A4
Pravastatina
Nenhum (sulfação)
Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina
CYP3A4 Mínimo (CYP2CP, 2C19) Mínimo (CYP2C9, 2C8)
Clinfar® (comp. 20 e 40 mg); Zocor® (comp. 5, 10, 20, 40 e 80 mg); etc. Mevacor® (comp. 10 e 20 mg); Reducol® (comp. 20 mg) Lípitor®, Citalor® (comp. 10, 20, 40 e 80 mg) Crestor® (comp. 5, 10, 20 e 40 mg); etc. Livalo® (comp. 1, 2 e 4 mg)
Adaptado das Ref. 12, 13 e 16.
850
Dose usual (mg)
Dose máxima (mg)
Máxima redução do LDL-c na dose máxima (%)
Máxima redução dos TG na dose máxima (%)
10
80
46
18
20
80
33
24
10 5 2
80 40 4
55 55 41
33 34 30
Capítulo 65 | Tratamento da Hipercolesterolemia Dose (mg)
Mudança nos triglicérides a partir da linha de base (%)
0
10 20 40
10 20 40 80
10 20 40 80
10 20 40
–5 –8
–10 –12
–15 –20 –25
–13
–15 –18 –20
*
–30
–18
–20
Rosuvastatina
–23
–24 # –26 †
–8
Atorvastatina –27
Sinvastatina
–28
Pravastatina
Figura 65.3 No estudo Stellar, a rosuvastatina e a atorvastatina foram as estatinas mais eficazes na redução dos triglicérides. *p > 0,002 rosuvastatina 10 mg vs. pravastatina 10 e 20 mg. #p > 0,002 rosuvastatina 20 mg vs. sinvastatina 40 mg; pravastatina 20 e 40 mg. †p > 0,002 rosuvastatina 40 mg vs. sinvastatina 40 mg; pravastatina 40 mg. Adaptada da Ref. 19.
para o tratamento da hiperlipidemia combinada (elevação de LDL-c e TG).1,2,18,19 Além de ter eficácia superior às demais estatinas na redução do LDL-c (Figura 65.4), a RSV é também a estatina que propicia um maior número de pacientes que alcança as metas lipídicas.14,17–19 No entanto, quando se usam doses equivalentes (p. ex., 10 mg de RSV, 20 mg de atorvastatina e 80 mg de sinvastatina), as reduções obtidas no LDL-c podem ser comparáveis (Quadro 65.17).15,16 No estudo STELLAR,19 o decréscimo do LDL-c após 6 semanas de tratamento foi de 43% e 46% com 20 mg de atorvastatina e 10 mg de RSV, respectivamente (p = ns). Contudo, em outros 4 estudos, essa redução foi significativamente maior com RSV (p < 0,001) (Figura 65.4).20 Em uma metanálise recente de 25 estudos, totalizando 20 mil pacientes, uma eficácia hipocolesterolêmica semelhante apenas foi obtida quando se empregou uma dose de atorvastatina quatro vezes superior à da RSV.21
Até o momento, a RSV foi a única estatina com a qual se demonstrou redução do volume percentual do ateroma e da espessura íntima-média carotídea, conforme demonstrado nos estudos ASTEROID22 e METEOR,23 respectivamente. Em função desses estudos, a RSV tornou-se o primeiro fármaco a ser aprovado pela FDA e pela ANVISA para retardar ou reduzir a progressão da aterosclerose. Ainda não existem estudos de prevenção primária ou secundária mostrando os benefícios desse fármaco sobre os desfechos cardiovasculares em pacientes hipercolesterolêmicos. No entanto, no estudo JUPITER,24 o uso de 20 mg/dia de RSV em indivíduos aparentemente sadios com níveis elevados (2,8 a 7,1 mg/L; média de 4,2) de PCR-AS e LDL-c < 120 mg/dL (94 a 119; média de 108) resultou, em comparação com o placebo, em significativa redução no risco para IAM (54%), AVC (48%) e revascularização ou angina instável (47%). A redução média nos valores do LDL-c e PCR-AS foi de 50% e 37%, respectivamente.24
6 semanas
Mudança no LDL-c a partir da linha de base (%)
0
STELLAR Jones n = 156 n = 155
RADAR Jukema n = 230 n = 231
8 semanas
CORALL n = 131 n = 132
PULSAR n = 493 n = 481
MERCURY I Schuster n = 539 n = 925
–10
–20
–30 – 38% –40 – 46% –50
–60
ns
– 43%
– 44%
*
– 41% – 46%
– 45%
*
*
– 43%
– 41% – 47%
** Rosuvastatina 10 mg Atorvastatina 20 mg
Figura 65.4 Comparação da eficácia redutora do LDL-c da rosuvastatina (10 mg/dia) e da atorvastatina (20 mg/dia) em 5 estudos. Com exceção do STELLAR, nos demais estudos a eficácia da rosuvastatina foi superior. *p < 0,05, **p < 0,001 vs. atorvastatina 20 mg.
851
Endocrinologia Clínica
Quadro 65.17 Eficácia comparativa das estatinas na redução do LDL-c, de acordo com a dose utilizada (em mg/dia). % de redução do LDL-c
Rosuvastatina
Atorvastatina
Sinvastatina
Pravastatina
Fluvastatina
Lovastatina
< 25 25 a 35 36 a 45 46 a 55
5 5 10 a 20 20 a 40
10 10 20 a 40 80
10 a 20 20 a 40 – 80
20 20 – –
20 40 a 80 – –
10 a 20 20 a 40 80 –
Adaptado das Ref. 2, 16 e 20.
Além da sua potência em reduzir LDL-c e TG, as estatinas também diferem em suas características farmacocinéticas,4,16,17,20 conforme mostra o Quadro 65.18. Entre as estatinas disponíveis pra comércio no momento, a sinvastatina se mostra em particular suscetível a interações medicamentosas, em função de sua extensa metabolização pelo sistema enzimático CYP3A4.14,20,25 No estudo SEARCH,26 o risco de miopatia e rabdomiólise foi significativamente maior com 80 mg/ dia do que com 20 mg/dia de sinvastatina. Um levantamento da FDA concluiu que essas reações adversas são mais comuns com 80 mg/dia do que com 40 mg/dia de atorvastatina ou 20 e 40 mg/dia de RSV.25 Portanto, em pacientes em uso de 40 mg/ dia de sinvastatina que requeiram doses maiores, o mais recomendável seria associar ezetimibe ou trocar sinvastatina por uma estatina mais potente (atorvastatina ou RSV), em vez de usar a posologia de 80 mg/dia.25 Esta última apenas deve ser mantida se tiver sido usada por mais de 12 meses sem a ocorrência de miopatia.1,25 Recomenda-se também não usar dose de sinvastatina > 20 mg/dia em pacientes que usam anlodipino ou ranolazina.1 Em pacientes com risco alto para DAC, os benefícios das estatinas também se estendem àqueles com níveis normais de LDL-c, conforme demonstrado nos estudos HPS27 e ASCOT.28 Uma a nova estatina, a pitavastatina (PIT), já está disponível em alguns países, principalmente no Japão. Ela apresenta alta biodisponibilidade oral e propensão mínima para interações medicamentosas mediadas pelo citocromo 3A4. Estudos de fases III e IV demonstram que PIT (1 a 4 mg/dia) teve efeito hipolipemiante similar ou superior ao da atorvastatina (10 a 20 mg/dia), sinvastatina (20 a 40 mg/dia) e pravastatina (10 a
40 mg/dia).29 No estudo PATROL,30 PIT (2 mg/dia) teve eficácia similar à da atorvastatina (10 mg/dia) e RSV em baixa dose (2,5 mg/dia), com reduções de 40 a 45% no LDL-c e nas partículas de LDL. Em pacientes com insuficiência renal, é preferível usar a atorvastatina, que apresenta menor excreção renal em comparação com as outras estatinas (Quadro 65.18).31 Foi comprovado que as estatinas reduzem a mortalidade cardiovascular total (tanto em prevenção primária quanto secundária) e diminuem a progressão ou até mesmo causam regressão da aterosclerose coronária. Para cada redução de 40 mg/dL (1 mmol/L) de LDL-c, de acordo com metanálises de estatinas, há redução de 10% de mortalidade por todas as causas e de 20% de mortalidade cardiovascular, com o uso de estatinas. O risco de eventos coronarianos também foi reduzido em 23%, e o risco de acidente vascular encefálico em 17% com o uso de estatinas.32,33 Maior redução (de cerca de 40 a 80 mg/mL) no LDL-c parece reduzir desfechos cardiovasculares em 40 a 50%.32,33 O uso de estatinas também propicia menor necessidade de revascularização miocárdica.2,13,32 A maior parte dos benefícios das estatinas está diretamente relacionada à intensidade de seu efeito hipolipemiante. No entanto, elas apresentariam também alguns efeitos pleiotrópicos (listados no Quadro 65.19), cujo papel sobre a morbimortalidade cardiovascular ainda não está definido, mas as evidências indicam que o efeito redutor do LDL-c é preponderante.2,34,35
Efeitos colaterais As estatinas geralmente são bem toleradas, e a interrupção do tratamento em decorrência de efeitos colaterais ocorre em
Quadro 65.18 Comparação da farmacocinética das estatinas. Parâmetro
Rosuvastatina
Atorvastatina
Sinvastatina
Pravastatina
Fluvastatina
Pitavastatina
Lovastatina
Tmax (h) Biodisponibilidade Lipofilicidade Ligação proteica Metabolismo
3 20 Não 88 t.ÓOJNP CYP2C9 CYP2C19 t&YDSFÎÍPCJMJBS Ativos (menores) 19 10 90
2a3 12 Sim 80 a 90 CYP3A4
1,3 a 2,4 5 Sim 94 a 98 CYP3A4
0,9 a 1,6 18 Não 43 a 55 t4VMGBÎÍP t&YDSFÎÍPCJMJBS e urinária
0,4 a 2,1 24 Sim > 98 CYP2C9
0,6 a 0,8 80 Sim 96 t.ÓOJNP CYP2C8 CYP2C9
2a4 5 Sim 95 CYP3A4
Ativos 15 2 70
Ativos 2a3 13 58
Inativos 1,3 a 2,8 20 71
Inativos 1,2 6 90
Ativos (menores) 10 a 11 NA 90
Ativos 2,9 10 83
Metabólitos Meia-vida (h) Excreção urinária Excreção fecal
Tmax = tempo para ser alcançado o pico da concentração plasmática. Adaptado da Ref. 16.
852
Capítulo 65 | Tratamento da Hipercolesterolemia
Quadro 65.20 &GFJUPTDPMBUFSBJTEPTGÈSNBDPTVUJMJ[BEPTOPUSBUBNFOUPEB IJQFSDPMFTUFSPMFNJB
Quadro 65.19 Supostos efeitos pleiotrópicos das estatinas. t .FMIPSBEBGVOÎÍPFOEPUFMJBMFYQSFTTÍPFBUJWJEBEFEBTJOUFUBTFEPØYJEPOÓUSJDP endotelial (eNOS) t &GFJUPBOUJPYJEBOUFQSFWFOÎÍPEPFTUSFTTFPYJEBUJWPFBUFSPTDMFSPTF t &GFJUPBOUJJOøBNBUØSJPDÏMVMBFOEPUFMJBMFNPMÏDVMBTEFBEFTÍPEPTMFVDØDJUPT t &GFJUPNPEJöDBEPSEBQMBDBBUJWBÎÍPFQSPMJGFSBÎÍPEFNBDSØGBHPT QSPMJGFSBÎÍPEF DÏMVMBTNVTDVMBSFTMJTBTFBQPQUPTF BQMBDBBUFSPNBUPTBöDBNBJTFTUÈWFMFNFOPT sujeita à ruptura) t &GFJUPBOUJUSPNCØUJDPJOUFSBÎÍPöCSJOPHÐOJPUSPNCØDJUPT TJTUFNBEFDPBHVMBÎÍP FRVJMÓCSJPEBöCSJOØMJTF t &GFJUPTBOUJQSPBOHJPHÐOJDPTJOJCJÎÍPFQSPNPÎÍPEFOFPSSFWBTDVMBSJ[BÎÍP t &GFJUPDBSEJPQSPUFUPSQSFWFOÎÍPEFIJQFSUSPöBFöCSPTFNJPDÈSEJDB QSPUFÎÍPEPT DBSEJPNJØDJUPT
Fármaco Estatinas
"EBQUBEPEBT3FG B
apenas 2,5 a 3,2% dos pacientes tratados.11,12,33 É pouco comum que ocorram reações adversas significativas, como fadiga, distúrbios do sono, mialgia, cefaleia, alterações na função intestinal e erupção cutânea (Quadro 65.20).11,12,36 Mialgia é uma queixa relativamente frequente, que pode ser resolvida com redução da dose da estatina, sua troca (em especial quando se identifica uma interação farmacocinética) ou ainda a associação a outro fármaco hipolipemiante.2,36 Efeitos colaterais mais graves são raros e incluem miopatia (miosite), hepatite e rabdomiólise. Miosite é definida como dor muscular associada a níveis elevados de creatinoquinase (CK) (> 1.000 U/L). Em casos raros, a miosite pode progredir para rabdomiólise com mioglobinúria e insuficiência renal, situação fatal em muitos casos.15,16,20 A ocorrência de rabdomiólise foi descrita pouquíssimas vezes, em geral associada a medicamentos que modificam as características farmacocinéticas das estatinas ou interfiram na sua metabolização hepática (Quadro 65.21).2,13–15,36 Casos de rabdomiólise associada à cerivastatina motivaram sua retirada do mercado, em 2001.37 O risco para distúrbios musculares é maior em pacientes com disfunção hepática ou renal, hipotireoidismo, diabetes mellitus (DM), idade avançada, ingestão excessiva de bebidas alcoólicas, bem como naqueles em uso de dose elevadas de estatina ou que tomem concomitantemente medicamentos que inibam o CYP3A4 ou CYP2C9, levando, assim, a uma lentificação no metabolismo das estatinas e aumento nos seus níveis séricos (Quadro 65.21).2,3,36,38 Substâncias que induzam o CYP3A4 ou o CYP2C9 podem reduzir os níveis séricos das estatinas. Em pacientes usando medicamentos que interfiram com os citocromos mencionados, tem preferência o uso de rosuvastina (CYP3A4) ou pravastatina (ambos, CYP3A4 e
Efeito colateral
Pele
&SVQÎÍPDVUÉOFB
'ÓHBEP
&MFWBÎÍPEFBNJOPUSBOTBNJOBTFT FNHFSBM BPMJNJUFTVQFSJPSEBOPSNBMJEBEF IFQBUJUF
5SBUPHBTUSJOUFTUJOBM
%PSBCEPNJOBM OÈVTFBT EJBSSFJB
.ÞTDVMPT
%PSPVGSBRVF[BNVTDVMBS NJPTJUF FNHFSBM DPNDSFBUJOPRVJOBTFTÏSJDB 6-
SBCEPNJØMJTFDPNJOTVöDJÐODJBSFOBM
4JTUFNBJNVOPMØHJDP
4ÓOESPNFMÞQVTTÓNJMF MPWBTUBUJOB TJOWBTUBUJOB øVWBTUBUJOB
-JHBÎÍPQSPUFJDB
%JNJOVJÎÍPEBMJHBÎÍPEBWBSGBSJOB MPWBTUBUJOB TJOWBTUBUJOB øVWBTUBUJOB
Outros
%JNJOVJÎÍPEPBQFUJUF QFSEFQFTP HJOFDPNBTUJB
Resinas sequestrantes de ácidos biliares 5SBUPHBTUSJOUFTUJOBM
1MFOJUVEFBCEPNJOBM OÈVTFBT øBUVMÐODJB DPOTUJQBÎÍPJOUFTUJOBM IFNPSSPJEBT öTTVSB BOBM BUJWBÎÍPEFEJWFSUJDVMJUF BCTPSÎÍP EJNJOVÓEBEBWJUBNJOB% FNDSJBOÎBT
'ÓHBEP
&MFWBÎÍPEJTDSFUBEFBNJOPUSBOTGFSBTFT "5
4JTUFNBNFUBCØMJDP
"VNFOUPOPTUSJHMJDÏSJEFT
&MFUSØMJUPT
"DJEPTFIJQFSDMPSÐNJDBFNDSJBOÎBTFOB JOTVöDJÐODJBSFOBM DPMFTUJSBNJOB
*OUFSBÎÜFTNFEJDBNFOUPTBT
3FEVÎÍPEBBCTPSÎÍPJOUFTUJOBMEFWBSGBSJOB EJHPYJOB UJB[ÓEJDPT LUJSPYJOB FTUBUJOBT GFSSP F[FUJNJCFFUD
Ácido nicotínico Pele
&SVQÎÍPDVUÉOFB
0MIPT
$POKVOUJWJUF FEFNBNBDVMBS EFTDPMBNFOUPEF retina
Trato respiratório
$POHFTUÍPOBTBM
$PSBÎÍP
"SSJUNJBTTVQSBWFOUSJDVMBSFT
5SBUPHBTUSJOUFTUJOBM
"[JB EJBSSFJB
'ÓHBEP
%JTDSFUPBVNFOUPEBT"5 IFQBUJUF
.ÞTDVMPT
.JPQBUJB
4JTUFNBNFUBCØMJDP
)JQFSHMJDFNJB FN BVNFOUPEFOPT OÓWFJTEFÈDJEPÞSJDP
"EBQUBEPEB3FG
Quadro 65.21 'ÈSNBDPTRVFJOUFSGFSFNOPNFUBCPMJTNPEBTFTUBUJOBT Mecanismo
Efeito
Fármacos
*OJCJÎÍPEPDJUPDSPNP1 "
"VNFOUPEPTOÓWFJTTÏSJDPT
*OEVÎÍPEPDJUPDSPNP1 " *OJCJÎÍPEPDJUPDSPNP1 $ *OEVÎÍPEPDJUPDSPNP1 $
%JNJOVJÎÍPEPTOÓWFJTTÏSJDPT
$MBSJUSPNJDJOB FSJUSPNJDJOB USPMFBOESPNJDJOB DJDMPTQPSJOB UBDSPMJNP EFMBWJSEJOB NFTJMBUP SJUPOBWJS øVDPOB[PM JUSBDPOB[PM DFUPDPOB[PM øVPYFUJOB TVDPEFUPSBOKB NJCFGSBEJM OFGB[PEPOB WFSBQBNJM #BSCJUÞSJDPT DBSCBNB[FQJOB HSJTFPGVMWJOB GFOJUPÓOB QSJNJEPOB SJGBCVUJOB SJGBNQJDJOB OBGDJMJOB USPHMJUB[POB "NJPEBSPOB DJNFUJEJOB øVPYFUJOB JTPOJB[JEB TVMGBNFUPYB[PMUSJNFUPQSJNB øVWPYBNJOB JUSBDPOB[PM NFUSPOJEB[PM TVMöNQJSB[POB UJDMPQJEJOB [BöSMVDBTUF #BSCJUÞSJDPT DBSCBNB[FQJOB HSJTFPGVMWJOB GFOJUPÓOB QSJNJEPOB SJGBNQJDJOB
1PEFBVNFOUBSOÓWFJTTÏSJDPTEB øVWBTUBUJOB 1PEFEJNJOVJSOÓWFJTTÏSJDPTEB øVWBTUBUJOB
"EBQUBEPEBT3FGB
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Endocrinologia Clínica
CYP2C9). O risco de miopatia também aumenta diante da administração concomitante de ácido nicotínico ou fibratos (sobretudo a genfibrozila), os quais também causam miosite ou miopatia. Uma vez cessada a terapia, a miopatia é rapidamente reversível.2,13–15,36,38–40 Para identificar possíveis efeitos adversos das estatinas, está sugerida a dosagem dos níveis basais de CK e de transaminases (em especial a ALT) e a repetição na primeira reavaliação ou a cada aumento de dose.2,36 Monitoramento mais frequente dessas enzimas está indicado na presença dos citados fatores que provocam maior risco de toxicidade.13–15,36,38 Recomenda-se também monitoramento cuidadoso em pacientes que apresentarem dor muscular e/ou aumento de CK de 3 a 7 vezes o limite superior da normalidade (LSN). As estatinas devem ser suspensas caso ocorra um ou mais dos seguintes critérios: (1) aumento progressivo da CK; (2) aumento da CK acima de 10 vezes o LSN; ou (3) persistência dos sintomas musculares. Nessas situações, após normalização do distúrbio que levou à suspensão, a mesma estatina com dose menor pode ser reiniciada ou pode-se tentar uma outra estatina.2,36,38 Em alguns casos, a cessação da terapia com estatina não resulta na resolução dos sintomas musculares ou na normalização da CK, levantando a possibilidade de miopatia necrosante autoimune.38 São evidências de hepatotoxicidade: icterícia, hepatomegalia, aumento de bilirrubina direta e do tempo de protrombina. Na ausência de obstrução biliar, a dosagem da bilirrubina direta é mais acurada do que a simples dosagem das transaminases para identificação e avaliação prognóstica de hepatotoxicidade. Nos casos com identificação objetiva de hepatotoxicidade, ou seja, dois ou mais dos referidos sinais, recomenda-se a suspensão da estatina e pesquisa da etiologia. Em pacientes assintomáticos, a elevação isolada de 1 a 3 vezes o LSN das transaminases não justifica a suspensão do tratamento com estatina. Se essa elevação exceder em 3 vezes o LSN, um novo exame deverá ser feito para confirmação e outras etiologias avaliadas. Nesses casos, a redução da dose ou suspensão da estatina deverá se basear no julgamento clínico.2,13–15,36 Em cerca de 2% dos pacientes, alguns dos quais com doença hepática prévia ou história de uso de bebidas alcoólicas, os níveis das aminotransferases podem exceder em mais de três vezes o limite da normalidade. Isso em geral ocorre após 3 a 16 meses de terapia contínua. Nessa situação, a estatina deve ser suspensa de imediato.2,36 Pancreatite aguda já foi relatada com o uso de atorvastatina e rosuvastatina.41 Ginecomastia é uma outra possível reação adversa das estatinas.42
Contraindicações As estatinas estão contraindicadas em mulheres grávidas (em animais, são teratogênicas em doses altas) ou que estejam amamentando. Devem ser descontinuadas temporariamente durante a hospitalização para cirurgia de grande porte.2,14,15 O uso das estatinas está também contraindicado em pacientes com hepatopatias agudas, mas não em casos de doença hepática crônica ou doença hepática gordurosa não alcoólica.2,43
Inibidores da absorção intestinal de colesterol Até o momento, o único representante desse grupo é o ezetimibe (EZT), que pertence a uma classe denominada azetidonas e atua na borda em escova das células intestinais, inibindo a ação da proteína transportadora do colesterol (NPC1L1).13 Usada de maneira isolada, reduz o LDL-c em cerca de 20%.44,45 Entretanto, variações de resposta podem ocorrer em indiví854
duos com absorção intestinal de colesterol acima ou abaixo da média populacional.45 O EZT é empregado com mais frequência em associação com as estatinas, em função do sinergismo na redução do colesterol intracelular (redução da síntese pela estatina e da absorção intestinal pelo EZT).45,46 Está disponível de modo isolado (Zetia®, Ezetrol®, comp. 10 mg) ou em associação com sinvastatina (SVT) [Zetsim®,Vytorin®, comp. tipo 10/10, 10/20, 10/40 e 10/80]. O EZT é administrado na dose única de 10 mg/dia e está aprovado para pacientes com idade > 10 anos.1,2 Em média, a dupla inibição proporciona reduções do LDL-c cerca de 20% maiores em comparação com a estatina na mesma dose isolada.2,13,46 Um estudo recente mostrou que, em pacientes com alto risco cardiovascular e LDL-c > 100 mg/dL a despeito do uso de 20 mg/dia de atorvastatina (ATV), a troca pela combinação de EZT (10 mg/dia) e SVT (40 mg/dia) foi bem mais eficaz do que a duplicação da dose da ATV na redução do LDL-c e na obtenção das metas lipídicas.47 Também constatou-se que a combinação de EZT com SVT reduz eventos cardiovasculares (ECV) em pacientes com insuficiência renal crônica.48 Em um estudo mas recente que envolveu 136 pacientes, relatou-se menor ocorrência de ECV, 1 a 12 meses após cirurgia vascular, quando se comparou a rosuvastatina (RSV) com a combinação EZT/RSV.49 O EZT não interfere na absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis e pode ser administrado a qualquer hora do dia, com ou sem alimentação, pois não causa efeitos colaterais significativos. No entanto, por precaução, recomenda-se que não seja utilizado em pacientes com doença hepática aguda.2,44
Sequestrantes de ácidos biliares Também chamados de resinas de troca, têm como principais representantes: colestiramina (Questran Light®), colestipol (Colestid®) e, mais recentemente, colesevelam (Welchol®). Devido a seu perfil de segurança e tolerabilidade, o colesevelam representa a resina de escolha.2,50 No momento, apenas a colestiramina é comercializada no Brasil.
Mecanismo de ação As resinas de troca iônica são fármacos não absorvíveis que interagem com os sais biliares e colesterol, o que diminui sua absorção êntero-hepática. Em consequência, ocorre maior excreção fecal de ácidos biliares e diminuição de sua oferta ao fígado, o que causa maior atividade da enzima 7A-hidroxilase e aumento da transformação de colesterol em ácidos biliares. Além disso, a diminuição do colesterol intracelular resulta no aumento da expressão de receptores de LDL-c nos hepatócitos e na maior atividade da HMG-CoA redutase, com aumento da síntese hepática de colesterol. O efeito final é o resultado do balanço entre a aceleração da síntese do colesterol e de seu catabolismo, em função do bloqueio da via êntero-hepática de reabsorção de ácidos biliares e colesterol.1,2,13,50 Em decorrência da maior aceleração dessa via metabólica, ocorre maior síntese hepática de VLDL, o que explicaria o aumento da trigliceridemia nesses pacientes, sobretudo nos pacientes hipertrigliceridêmicos na condição basal. Pode ocorrer maior síntese de apolipoproteína A1 e discreta elevação do HDL-c.2,3,50
Posologia A colestiramina é apresentada em envelopes com 4 g na forma de pó, a ser diluído em 60 a 90 mL de líquido. A posologia inicial é de 4 g pela manhã e à noite; pode ser aumentada a
Capítulo 65 | Tratamento da Hipercolesterolemia
Interação medicamentosa
intervalos semanais ou quinzenais. A dose máxima é de 24 g/ dia, porém doses > 16 g/dia são dificilmente toleradas, sobretudo em idosos, devido à maior frequência de efeitos gastrintestinais. Para melhorar o paladar da colestiramina, aconselha-se dissolver o conteúdo do envelope em suco de fruta e ingerir a solução junto às refeições. O colestipol é comercializado na forma de comprimidos de 1 g. A dose recomendada é de 2 a 16 g, 1 a 2 /dia. Deve-se iniciar com 2 g, 1 a 2 / dia. Incrementos de 2 g podem ser feitos a intervalos mensais ou bimensais. O colesevelam está disponível em comprimidos de 625 mg. A posologia inicial é de 6 comprimidos, 1 a 2 /dia. Em casos bem raros, 7 comprimidos/dia se fazem necessários.2,13–15,50
Colestiramina e colestipol ligam-se a outros medicamentos, como digitálicos, tiroxina, tiazídicos, betabloqueadores e varfarina, o que reduz sua absorção intestinal. O mesmo acontece em relação a ácido fólico, ferro, vitaminas lipossolúveis (K, E, D e A) e, em menor intensidade, estatinas, ezetimibe e fibratos. Esses fármacos devem ser administrados pelo menos 1 hora antes ou 4 a 6 horas após a tomada de colestiramina ou colestipol, para minimizar a interferência com sua absorção. Suplementação de vitaminas lipossolúveis e ácido fólico pode ser necessária para crianças e, em casos eventuais, em adultos.2,3,15,50 Em contrapartida, parece ser mínima a interação do colesevelam com as referidas substâncias.50
Eficácia | Indicações
Ácido nicotínico
Nas doses usuais, colestiramina (8 a 16 g/dia), colestipol (6 a 12 g/dia) e colesevelam (3,75 g/dia) propiciam reduções de 15 a 21% no LDL-c e aumento de 3 a 9% no HDL-c. Esse efeito é potencializado pelo uso concomitante de uma estatina.2,13–15 Nessa situação, a dose do colesevevam pode ser reduzida para 1,875 a 2,5 g/dia.50,51 Em combinação com uma estatina ou o fenofibrato, colesevelam induziu reduções adicionais 10 a 16% superiores às alcançadas com a monoterapia com uma estatina (em casos de hipercolesterolemia primária) ou fenofibrato (em pacientes com hiperlipidemia mista).53,54 As doses máximas diárias de colestiramina (24 g), colestipol (16 g) e colesevelam (4,375 g) induzem maior ocorrência de efeitos colaterais e estão indicadas apenas nos casos mais graves. As resinas devem sempre ser tomadas junto às refeições.2,13–15 Nos pacientes com hiperlipidemia combinada, resinas devem ser associadas a um fibrato ou à niacina, já que, em monoterapia, provocam exacerbação da produção hepática de VLDL e aumento dos TG (2 a 16%).2,50 As resinas, sobretudo o colesevelam, podem também reduzir a glicemia e a HbA1c (em média, cerca de 0,5%) em diabéticos tipo 2, por um mecanismo ainda não bem esclarecido.50–52
Efeitos colaterais O emprego das resinas fica limitado em razão de seus efeitos gastrintestinais devido à interferência desses fármacos na motilidade intestinal.13–15 Eles são menos frequentes com o colesevelam50 e são representados por constipação intestinal (o mais comum), plenitude gástrica, náuseas e meteorismo, além de exacerbação de hemorroidas preexistentes (Quadro 65.20).2,3 Para minimizá-los, a terapia deve ser iniciada com uma dose baixa e a medicação, tomada junto às refeições. O uso de fibras – por exemplo, psyllium (Metamucil®) ou suco de ameixa – pode ser útil para reduzir a constipação intestinal.2,3,15 Raramente, pode ocorrer obstrução intestinal em idosos tratados com as resinas. Também rara é acidose hiperclorêmica em crianças e indivíduos com insuficiência renal quando tratados com colestiramina, porque íons cloreto são liberados em troca com ácidos biliares.2,3,15 Entre os efeitos bioquímicos adversos das resinas, está o aumento dos triglicérides (TG), secundário ao estímulo à síntese hepática de VLDL. Portanto, o uso das resinas como monoterapia deve ser evitado na hipertrigliceridemia, sobretudo na presença de níveis de TG > 400 mg/dL.3-15 Resinas devem também ser evitadas em pacientes com diverticulite.14,15 Convém também comentar que o Questran Light® deve ser usado com cautela em pacientes com fenilcetonúria. Tal fato se justifica porque ele contém 16,8 mg de fenilalanina por dose de 4 g de colestiramina anidra.
Niacina ou ácido nicotínico (AN) é uma vitamina solúvel (B3 ou PP) com propriedades hipolipemiantes. Há mais de 40 anos, a terapia com o AN tem sido bastante utilizada em vários países para tratar pacientes com hipercolesterolemia e hiperlipidemia combinada. Ele reduz o LDL-c em 5 a 25%, aumenta o HDL-c em 15 a 35% e diminui os triglicérides em 20 a 50%.1,2,14,55 De acordo com alguns estudos, ele também reduz os níveis da lipoproteína(a) [Lp(a)] (em até 40%) e diminui o número de partículas de LDL pequenas e densas que são mais aterogênicas.2,14,15,56 A associação a estatinas e/ou resinas possibilita uma redução adicional na hipercolesterolemia.2,55 Entre os fármacos disponíveis no mercado no momento, o AN é o mais eficaz em elevar o HDL-c e reduzir a Lp(a).14,15,55 Além disso, representa uma atraente alternativa terapêutica para pacientes com hipertrigliceridemia ou síndrome metabólica.57 Convém ressaltar que as modificações plenas sobre o perfil lipídico só são alcançadas após alguns meses do início do tratamento.2,14,15
Mecanismo de ação Nos hepatócitos, o AN aumenta a degradação das lipoproteínas VLDL e LDL, o que reduz os níveis plasmáticos de LDL-c, VLDL-c e TG. Novos mecanismos de ação são propostos, como a inibição direta e seletiva da diacilglicerol aciltransferase-2, suprimindo a síntese hepática de TG e VLDL. A descoberta e caracterização de um receptor de membrana para o AN, o HM7a, explica a inibição aguda da lipólise porém seu papel na redução dos TG ainda é incerto.1,13,55,56 Por fim, a niacina tem propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias e parece ativar fatores de transcrição nucleares, como o PPAR gama, além de propiciar benefícios na aterosclerose, independentes da ação hipolipemiante.13,55
Posologia Existem três formulações do AN: (1) de liberação imediata ou cristalina, (2) de liberação lenta e (3) de liberação intermediária ou prolongada (ANLP), também conhecida como estendida na literatura de língua inglesa.55,56 No Brasil, apenas o ANLP está comercializado (Acinic®, comp. 500 e 750 mg; Metri®, comp. 250, 500, 750 e 1.000 mg). Em função dos significativos e frequentes efeitos colaterais do ANLP, recomenda-se o início com 500 mg à noite, sendo os aumentos gradativos a cada 4 semanas, sempre de 250 mg, até alcançar a dose de 1.000-2.000 mg/dia.2,55,57
Efeitos colaterais Uma limitação para o uso mais frequente do AN são seus efeitos colaterais, sobretudo o rubor facial (flushing) e 855
Endocrinologia Clínica
o prurido.1–3 O rubor, principal efeito colateral, é mediado pela liberação da prostaglandina D2 (PGD2). Assim, ele pode ser minimizado pela ingestão prévia de ácido acetilsalicílico (AAS; pelo menos, 300 mg), 30 a 60 min antes de sua administração.14,15 Como alternativa, pode-se usar o laropipranto, inibidor do receptor da PGD2, capaz de reduzir em 50% a incidência de flushing, em especial as formas mais graves, sem perda da efetividade nas modificações do perfil lipídico.58 Nessa situação, o uso do AAS não está indicado.2 Assim, a niacina combinada ao laropipranto (Cordaptive®, comp. 1 g/20 mg) pode ser iniciada na dose de 1 g e titulada para 2 g após 4 semanas, sempre com 20 mg de laropipranto para cada 1 g da niacina. Outros efeitos colaterais pouco significativos, mas que merecem atenção, são aumento da glicemia (por aumento da resistência insulínica) e aumento da uricemia. As elevações da glicemia são discretas e permanecem estáveis, determinando pequenos ajustes no tratamento da hiperglicemia. Os efeitos na uricemia são discretos ou ausentes com as doses empregadas de niacina (1,5 a 2 g/dia). Doses > 2 g do AN de liberação estendida ou lenta devem ser evitadas em função do risco aumentado de hepatotoxicidade.1–3,3,13,14,55 C
Populações especiais
Doença renal crônica Cerca de 90% dos pacientes com doença renal crônica (DRC) apresentam hipercolesterolemia. Hipertrigliceridemia, HDL-c < 35 mg/dL e Lp(a) > 30 mg/dL ocorrem cada um em 60% dos pacientes. No entanto, a prevalência pode variar conforme a gravidade da DRC e o tratamento dialítico. Após transplante renal, os níveis de HDL-c e de Lp(a) tendem a normalizar nesses pacientes.2,59 Indivíduos com DRC nos estágios 1 a 4 (taxa de filtração glomerular [TFG] > 15 mL/min/1,73 m2) devem ser tratados conforme as recomendações do NCEP-ATP III. Contudo, são considerados indivíduos de alto risco cardiovascular, como se fossem portadores de DAC (equivalente de doença coronariana).2,3 Assim, a meta para esses indivíduos é um LDL-c < 100 mg/dL (opcional < 70 mg/dL).3,11 Já os indivíduos no estágio 5 de falência renal devem ser tratados conforme as diretrizes da National Kidney Foundation (NKF).59 Segundo essas diretrizes, mesmo em estágio 5 de DRC, os indivíduos com hipercolesterolemia devem receber estatina se o LDL-c se mantiver > 100 mg/dL.59 Em pacientes com DRC e redução acentuada da função renal (TFG < 60 mL/min), deve-se atentar para o risco de rabdomiólise quando estatinas ou fibratos forem prescritos, de modo isolado ou, sobretudo, em combinação.2 Nessa situação, deve-se evitar o uso de genfibrozila e preferir estatinas com menores taxas de excreção renal,2 conforme mostrado no Quadro 65.22. A dose de estatina deve ser a mesma para a população em geral no tocante à atorvastatina e pravastatina em qualquer estágio de disfunção renal e 50% menor no caso da sinvastatina quando o clearance de creatinina for < 30 mL/min/1,73 m2, com dose máxima 50% menor do que a máxima habitualmente utilizada (estágios 4 e 5) (Quadro 65.23). O ácido nicotínico deve ter sua dose reduzida em 50% na presença de TFG < 30 mL/min/1,73 m2.2,13,59 As orientações para o manejo das dislipidemias em nefropatas crônicos encontram-se resumidas no Quadro 65.24. Cuidado maior deve ser dado nas associações de hipolipemiantes.2,13,59 856
Quadro 65.22 Excreção renal e meia-vida de eliminação das estatinas. Fármaco
Excreção renal (%)
Meia-vida(h)
Sinvastatina Lovastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina
13 10 20 6 <5 10
2 3 1,8 1,2 14 19
Adaptado da Ref. 2.
Idosos De acordo com a Organização Mundial da Saúde,60 idosos são definidos como indivíduos com idade acima de 65 anos em países desenvolvidos e superior a 60 anos em países em desenvolvimento, como é o caso do Brasil. Em idosos, atenção especial deve ser dada à investigação de causas secundárias de dislipidemia, muito comuns nessa faixa etária. O diagnóstico e o tratamento da hipercolesterolemia devem ser feitos de maneira semelhante à realizada em pessoas mais jovens, com benefícios no tratamento tanto para prevenção primária quanto para prevenção secundária.61 No entanto, deve-se ficar mais atento à associação de medicamentos em função do maior risco de efeitos colaterais nessa população, em especial quando se associam fibratos e estatinas.61
Pacientes pediátricos As recentes diretrizes da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos (AACE) recomendam farmacoterapia para crianças com idade > 8 anos que não respondam de maneira satisfatória às modificações no estilo de vida, em particular aquelas que preencham os seguintes critérios: LDL-c (> 190 mg/dL) ou LDL-c (> 160 mg/dL) associado à existência de 2 ou mais fatores de risco cardiovascular, mesmo após uma vigorosa intervenção, ou história familiar de DAC prematura (< 55 anos), ou presença de sobrepeso, obesidade ou outros elementos da síndrome de resistência insulínica.1 Classicamente, as resinas são a opção de escolha para o tratamento da hipercolesterolemia em crianças, uma vez que não são absorvidas no trato gastrintestinal.62 As estatinas são usualmente utilizadas a partir dos 10 anos de idade para os meninos e a partir da menarca para as meninas.2 Contudo, formas muito graves de hipercolesterolemia são exceções e podem ser tratadas em idade mais prematura.2 Ezetimibe e algumas estatinas (p. ex., atorvastatina, lovastatina, pravastatina, sinvastatina e rosuvastatina) já foram aprovados pela FDA para o tratamento de pacientes com hipercolesterolemia familiar (HF) que tenham 10 anos ou mais de idade.1,62 Quadro 65.23 Doses recomendadas de estatinas na IRC pela NFK.15 Taxa de filtração glomerular (TFG) Estatina
TFG ≥ 30
TFG ≤ 30
Atorvastatina Fluvastatina Lovastatina Pravastatina Sinvastatina
10 a 80 mg 20 a 80 mg 20 a 80 mg 20 a 40 mg 20 a 80 mg
10 a 80 mg 10 a 40 mg 10 a 40 mg 20 a 40 mg 10 a 40 mg
IRC = insuficiência renal crônica. Adaptado da Ref. 59.
Capítulo 65 | Tratamento da Hipercolesterolemia
Quadro 65.24 Manuseio das dislipidemias na IRC de acordo com a NFK.15 Dislipidemia
Meta
Iniciar
Conduta diante de resposta inadequada
LDL-c = 100 a 129 mg/dL
LDL-c < 100
MEV
Associar uma estatina
LDL-c ≥ 130 mg/dL
LDL-c < 100
MEV + estatina
Aumentar a dose da estatina
Não HDL-c ≥ 130 e TG ≥ 200 mg/ dL TG ≥ 500 mg/dL
Não HDL-c < 130
MEV + estatina
Aumentar a dose da estatina
Associar um inibidor da absorção de colesterol, ou uma resina ou a niacina Associar um inibidor da absorção de colesterol, uma resina ou a niacina Associar um fibrato ou a niacina
TG < 500
MEV
Associar um fibrato ou niacina
Aumentar a dose ou associar fibrato ou niacina
Alternativa
LDL-c = colesterol da lipoproteína de baixa densidade; não HDL-c = colesterol não HDL; TG = triglicérides; MEV = mudança de estilo de vida. Valores em mg/dL. Adaptado da Ref. 59.
Em casos de HCF heterozigota, os pacientes podem apresentar ocasionalmente uma resposta terapêutica satisfatória com o uso isolado de uma estatina.62–65 Entretanto, muitas vezes a combinação de 2 ou 3 fármacos é necessária (p. ex., estatina + EZT, resina ou niacina; estatina + EZT + resina ou niacina etc.).62,65 Cirurgia com técnica de anastomose ileal parcial tem sido usada para reduzir os níveis de lipídios em pacientes com hipercolesterolemia grave que não podem tolerar os hipolipemiantes. Esse tipo de tratamento pode reduzir o CT em 20 a 25% e causar regressão de lesões ateroscleróticas.62,66 Na HF homozigota, a terapia medicamentosa em geral é ineficaz em reduzir de modo significativo o colesterol plasmático. Contudo, em alguns casos ocorrem respostas satisfatórias a altas doses de ATV, RSV ou sinvastatina.62–66 A terapia mais eficaz na HF homozigota, no que tange ao controle eficaz da hipercolesterolemia, e à prevenção de DAC é a plasmaférese seletiva para remover o LDL-c, a cada 1 a 3 semanas.67 Terapias experimentais incluem a anastomose portocava,68 o transplante de fígado68,69 e a terapia gênica.70
Diabetes mellitus (DM) Pacientes com DM em geral têm aterosclerose mais extensa e mais precoce. A dislipidemia diabética se caracteriza por hipertrigliceridemia, redução do HDL-c e aumento no número de partículas de LDL pequena e densa, que são mais aterogênicas. Os níveis absolutos de LDL-c, no entanto, são similares nos diabéticos e na população geral. Apesar disso, a redução da colesterolemia por meio do tratamento com estatinas em diabéticos tipo 2 é um elemento crucial na prevenção da doença aterosclerótica. As metas terapêuticas recomendadas são níveis de LDL-c < 100 mg/dL e, quando houver um ou mais fatores de risco adicionais ou DAC manifesta, LDL-c < 70 mg/dL.1–3,5
Fármacos em perspectiva
C
Inibidores da CETP
Aumentar o HDL-c tem se tornado um atraente alvo terapêutico para reduzir o risco cardiovascular. Conforme mencionado, as estatinas elevam o HDL-c em apenas 5 a 10%. Resultados bem superiores ocorrem com a utilização de inibidores da enzima CETP (proteína de transferência de ésteres de colesterol), enzima que medeia a transferência desses ésteres das lipopropteínas de alta densidade (HDL) para outras frações lipoproteicas do plasma. Vários compostos estão sendo avaliados em ensaios clínicos de fase II e fase III.71–74 O primeiro composto testado foi o torcetrapibe, mas o estudo de fase III foi interrompido prematuramente devido ao aumento de mortalidade por todas as causas e de eventos cardiovasculares, atribuído a hipertensão e hipocalemia, resultantes de estímulo à produção de aldosterona. Entre os compostos estudados, destacam-se o anacetrapibe e o dalcetrapibe que não causam hipertensão ou hipocalemia. O primeiro eleva o HDL-c em cerca de 138% e diminui o LDL-c em 40%. Dalcetrapibe aumenta o HDL-c em cerca de 30%, com mínimo efeito sobre o LDL-c.73,74 No entanto, o efeito benéfico da inibição da CETP sobre desfechos cardiovasculares ainda precisa ser estabelecido.71,72 C
Outras opções
Entre os novos compostos testados para a redução do LDL-c, vale a pena citar os tireomiméticos (agonistas beta do receptor tireoidiano), oligonucleotídios antissenso (que inibem a biossíntese da apolipoproteína B), os inibidores de proteína de transferência de triglicerídio microssomal (MTP), os inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), entre outros.71,72
Conclusão
C
C
Apesar da redução de 25 a 30% no risco cardiovascular (RCV) conseguido com as estatinas, existe ainda significativo risco residual. Além disso, é difícil alcançar as metas terapêuticas para o LDL-c em indivíduos de alto RCV, devido à limitada tolerabilidade e/ou eficácia. Assim, novos agentes terapêuticos estão sendo desenvolvidos ou testados para propiciar adicionais reduções no LDL-c e triglicérides, bem como elevação do HDL-c.71,72
A redução dos níveis de LDL-c modificou a história natural da doença cardiovascular. Resultados mais expressivos foram observados com reduções mais efetivas, especialmente com as estatinas. Subgrupos de alto risco, como os portadores de diabetes mellitus ou de insuficiência renal, bem como os pacientes em prevenção secundária necessitam modificações efetivas dos níveis de LDL-c. Terapias complementares para a redução do risco residual, como aquelas voltadas para a elevação do 857
Endocrinologia Clínica Hipercolesterolemia
Descartar hipotireoidismo e outras possíveis causas de hipercolesterolemia
Mudança do estilo de vida
Meta não alcançada
Elevação concomitante dos triglicerídios?
Meta não alcançada
Não
Sim
Estatina
Estatina
Meta não alcançada
Estatina + ezetimibe
Meta não alcançada
Meta não alcançada
o
Figura 65.5 Algoritmo sugerido para o manejo da hipercolesterolemia. *Para a terapia combinada, deve-se dar preferência a doses baixas (p. ex., 20 mg de sinvastatina + 200 mg de fenofibrato micronizado) e os fármacos devem ser tomados em horários distintos. Nunca use genfibrozila, pois ela eleva os níveis séricos das estatinas de modo mais intenso do que os outros fibratos.
HDL-c e redução de triglicérides, são promissoras, mas ainda não têm dados robustos para sua indicação mais ampla, como no caso do uso de estatinas. Ressalte-se ainda a necessidade de manutenção a longo prazo das terapias citadas para maior benefício na redução do risco de desfechos cardiovasculares. Na Figura 65.5, consta o algoritmo para o tratamento da hipercolesterolemia. Quando as metas lipídicas não são conseguidas com monoterapia com a estatina, pode ser necessária a combinação de dois ou mais fármacos com diferentes mecanismos de ação.
Referências bibliográficas
C
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Endocrinologia Clínica
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Tratamento Farmacológico da Obesidade | Atualidade e Perspectivas Walmir Coutinho e Isabel Bussade
Introdução
C
A obesidade, definida como um índice de massa corpórea (IMC) maior ou igual a 30 kg/m2 (Quadro 66.1), é uma doença crônica, de difícil tratamento, cuja prevalência vem aumentando em proporções epidêmicas nas últimas 4 décadas.1,2 Segundo a Organização Mundial da Saúde, há 1,6 bilhão de pessoas adultas acima do peso em todo o mundo, das quais 400 milhões são consideradas obesas.1,2 No Brasil, a proporção de pessoas com excesso de peso passou de 42,7% em 2006 para 48,5% em 2011, enquanto o percentual de obesos subiu de 11,4 para 15,8% no mesmo período.3 A presença de sobrepeso (IMC de 25 a 29,9 kg/m2) ou, sobretudo, da obesidade implica elevada morbimortalidade, uma vez que favorece a ocorrência de várias condições mórbidas, tais como diabetes mellitus tipo 2 (DM2), dislipidemia, hipertensão arterial, doenças cardiovasculares, artropatia degenerativa, vários tipos de câncer (mama, fígado, cólon, colo uterino, próstata etc.), apneia do sono etc.2,4 Em geral, quanto maior o IMC, maior o risco dessas comorbidades. Nesse contexto, torna-se imprescindível o desenvolvimento de novas estratégias para a prevenção da obesidade, bem como a criação de métodos seguros e eficazes que promovam perda de peso e manutenção a longo prazo. Estudos mostram que, mesmo uma perda de peso pequena de 5 a 10% do peso corporal, independentemente de como for atingida, é associada a melhora do perfil de risco cardiovascular e uma menor incidência de DM2.2–4
Endocrinologia Clínica
Quadro 66.1 Classificação da obesidade segundo o índice de massa corpórea (IMC) e o risco de doença (Organização Mundial da Saúde). IMC (kg/m2)
Classificação
Grau de obesidade
Risco de doença
≤18,5 18,5–24,9 25,0–29,9 30,0–34,9 35,0–39,9 ≥ 40,0
Magro ou desnutrido Normal Sobrepeso Obesidade Obesidade Obesidade grave
0 0 0 I II III
Elevado Normal Pouco elevado Elevado Muito elevado Extremamente elevado
Entre as diferentes estratégias, cientificamente validadas, utilizadas no tratamento da obesidade, destacam-se modificação de hábitos alimentares, prática de atividade física, terapias comportamentais, medicamentos e cirurgia bariátrica. A escolha entre essas opções está relacionada, principalmente, com a avaliação do risco individual da obesidade para o paciente e os possíveis efeitos adversos do tratamento proposto.5 A mudança de estilo de vida é a base de todo tratamento da obesidade, seja ele farmacológico ou não farmacológico. Assim, foi demonstrado em estudos que a eficácia da farmacoterapia depende, em grande parte, da intensidade do programa do estilo de vida empregado.6–8
Histórico
C
A primeira opção farmacológica para o tratamento da obesidade, proposto em 1893, utilizava extratos de hormônios tireoidianos e, assim, não guarda nenhuma semelhança com o racional do uso de medicamentos sugerido hoje em dia. Na ocasião, acreditava-se que a obesidade estivesse relacionada com o mau funcionamento da glândula tireoide e que a reposição hormonal seria a cura para o excesso de peso. Este conceito prevaleceu até a década de 1960, quando, utilizando-se aparelhos pouco sensíveis de calorimetria indireta para medir a quantidade de oxigênio consumida em um determinado período de tempo, estimava-se o metabolismo basal do paciente. Os obesos, muitas vezes com resultados abaixo do esperado, eram rotulados, erroneamente, de hipotireóideos e recebiam hormônio tireoidiano como tratamento.9 A partir da década de 1970, diversos estudos revelaram que o aumento da termogênese, a partir de altas doses de hormônios tireoidianos, elevava bastante o risco de complicações cardiovasculares. Desde então, sua utilização no tratamento da obesidade foi proscrita nos meios médico-científicos. O uso abusivo de medicamentos anorexígenos catecolaminérgicos para emagrecimento extremo, além do seu emprego como droga ilícita, contribuiu para que o tratamento farmacológico da obesidade fosse visto como opção terapêutica controversa, pouco confiável e, com frequência, encarada com receio pela comunidade médica e pelos pacientes. Felizmente, o tratamento farmacológico da obesidade, baseado em evidências clínicas consistentes, oriundas, principalmente, de grandes estudos multicêntricos, já está bem fundamentado. Assim, deve ser recomendado de acordo com uma avaliação criteriosa de eficácia e segurança.10,11 Neste contexto, dois importantes conceitos são cruciais. O primeiro, que estabelece a obesidade como doença crônica mul862
tifatorial, não passível de “cura” por meio de terapias a curto prazo. Segundo, que a obesidade deve ser abordada de modo multidisciplinar, envolvendo mudanças no estilo de vida e recursos farmacológicos, a exemplo do diabetes mellitus. Tais medicamentos são recomendados de acordo com o IMC e as comorbidades de cada indivíduo.9,12
Indicações de terapia farmacológica
C
Conforme os critérios para avaliar a eficácia dos fármacos antiobesidade, as duas principais recomendações vêm da FDA (Food and Drug Administration) e do CPMP (Committee for Proprietary Medicinal Products, Comitê para os produtos medicinais patenteados) da EMEA (European Medicines Agency), a agência europeia para a avaliação de produtos medicinais. A FDA adota como critério de eficácia uma perda de peso superior a 5% com relação ao placebo, enquanto o CPMP preconiza uma perda de peso superior a 10%.13 Considerando-se a fisiopatologia da obesidade, as principais estratégias farmacológicas para seu tratamento são: estimular as vias anorexígenas de sinalização, antagonizar as vias de sinalização orexígenas, aumentar o gasto energético ou inibir a absorção de nutrientes.14 Idealmente, um fármaco antiobesidade deve ter as seguintes características: eficácia na redução do peso ponderal; mecanismo de ação relacionado com a fisiopatologia da doença; perfil de segurança para uso a longo prazo; boa tolerabilidade; viabilidade econômica para tratamento a médio e longo prazos; e impacto positivo sobre as comorbidades associadas à obesidade. De acordo com as diretrizes do Consenso Latino-americano de Obesidade, o uso de medicamentos é indicado para pessoas com IMC > 30 kg/m2 ou entre 25 e 30 kg/m2 se houver comorbidades.15 Nos últimos 2 anos, ocorreram mudanças significativas na comercialização e na disponibilidade de fármacos antiobesidade no Brasil. Em 2011, foram retirados do mercado pela Anvisa (Agência de Vigilância Sanitária) os anorexígenos catecolaminérgicos dietilpropiona, femproporex e mazindol. C
Fármacos disponíveis
Sibutramina Hoje em dia, a sibutramina é o único agente antiobesidade de ação central disponível em nosso meio para o tratamento da obesidade. Vários estudos clínicos controlados com placebo demonstraram uma relação risco-benefício favorável, com um nível de eficácia compatível com o requerido pelas principais agências regulatórias. A sibutramina foi também testada em subpopulações de obesos, como diabéticos tipo 2, hipertensos e portadores de transtorno da compulsão alimentar periódica. Conforme documentos de consenso e diretrizes,16 recomenda-se a sibutramina no tratamento da obesidade para os pacientes com IMC > 30 kg/m2. Na presença de doenças associadas, como diabetes do tipo 2 (DM2), hipertensão arterial ou dislipidemia, o ponto de corte para tratamento farmacológico deve ser reduzido para 25 kg/m2, segundo as recomendações de diretrizes, ou para 27 kg/m2, de acordo com a bula do medicamento.15,16
Capítulo 66 | Tratamento Farmacológico da Obesidade | Atualidade e Perspectivas
Características farmacológicas A sibutramina é um inibidor de recaptação de serotonina e norepinefrina. Ao contrário dos anorexígenos catecolaminérgicos, seu efeito principal sobre a regulação da ingestão de alimentos parece estar relacionado muito mais com o aumento da saciação e o prolongamento da sensação de saciedade do que com um efeito direto de supressão da fome.17,18 Considerando-se essa característica farmacológica distinta, a sibutramina deveria ser classificada como agente sacietógeno e não como anorexígeno. Apesar de ela ter uma importante ação termogênica em roedores, os estudos em humanos não revelaram aumento significativo do gasto calórico, parecendo apenas atenuar a redução do gasto calórico que se segue à perda de peso.19–21
Eficácia A sibutramina foi extensamente avaliada em estudos clínicos controlados com placebo, levando a uma perda de peso clinicamente significativa.22–26 Nos estudos com duração entre 16 e 52 semanas, a perda de peso média variou entre 3,4 e 6,0 kg, ao se comparar a sibutramina com o placebo.27 Enquanto isso, as pressões arteriais sistólica e diastólica oscilaram desde pequenas diminuições a pequenas elevações. Por sua vez, a glicemia de jejum e a hemoglobina glicada (HbA1c) diminuíram significativamente nos pacientes diabéticos tratados com sibutramina. Foram relatadas, também, discretas elevações de frequência cardíaca, em torno de 2 a 4 bpm. Os pacientes randomizados para sibutramina perderam 4,5 kg de peso a mais que os randomizados para placebo ao final de 1 ano de intervenção. A análise categórica mostrou que os tratados com sibutramina tiveram de 20 a 30% mais probabilidade de perder 5% ou mais do seu peso inicial com relação aos do grupo placebo.26 O principal estudo com sibutramina para avaliar sua eficácia na manutenção da perda de peso recebeu o acrônimo de STORM (Sibutramine Trial of Obesity Reduction and Maintenance) e demonstrou tal feito entre pacientes usando sibutramina em comparação com o placebo.28 Nesse estudo, após um período de simples-cego, em que todos os pacientes receberam sibutramina, os participantes foram randomizados para placebo ou sibutramina, em doses tituladas a critério do pesquisador (10 a 20 mg/dia).28 Outros estudos avaliaram a eficácia da sibutramina em subgrupos específicos de pacientes com obesidade. Entre adolescentes, alguns estudos com número reduzido de pacientes sugeriram que também para esta faixa etária o medicamento poderia ser eficaz e bem tolerado, levando a uma redução significativa do IMC.29–31 Um estudo maior e multicêntrico, coordenado por Berkowitz et al.,32 incluiu 368 adolescentes tratados com sibutramina em doses que podiam ser tituladas até 15 mg durante 1 ano, confirmando uma redução estatisticamente significativa no IMC e no peso corporal do grupo randomizado à sibutramina. Foram percebidas discretas elevações de pressão arterial e frequência cardíaca, semelhantes às previamente descritas em adultos.30 A eficácia da sibutramina no tratamento de pacientes obesos com compulsão alimentar foi também avaliada em estudos clínicos controlados, sendo relatados resultados positivos para desfechos pré-especificados, como peso corporal, frequência de episódios de compulsão alimentar e melhora de sintomas psiquiátricos.33–35
Segurança cardiovascular e o estudo SCOUT A partir de preocupações originadas pela discreta elevação da frequência cardíaca e da pressão arterial com a sibutramina,36
a agência regulatória europeia, então denominada EMEA, solicitou à empresa farmacêutica detentora da licença que patrocinasse um estudo de desfechos cardiovasculares para determinar a segurança do produto. Assim, foi planejado e conduzido o estudo SCOUT (Sibutramine Cardiovascular Outcome Trial). A Figura 66.1 mostra a distribuição dos centros participantes, enquanto a Figura 66.2 ilustra de maneira esquemática o desenho do estudo. Dados de farmacovigilância e preliminares do estudo SCOUT sugeriam que, em pacientes previamente hipertensos, a pressão arterial era reduzida por um efeito direto da sibutramina, apesar de haver uma discreta elevação da frequência cardíaca.37,38 A explicação mecanística para tal efeito estaria relacionada com uma predominância, nesses pacientes hipertensos, do efeito central de bloqueio alfa-adrenérgico, do tipo clonidina, advindo da sibutramina.39 Além disso, os dados preliminares do estudo SCOUT, relativos ao período simplescego inicial, denominado lead-in, sugeriam um perfil de segurança e tolerabilidade semelhante ao descrito em pacientes de baixo risco.40,41 Pela distribuição equilibrada de gêneros observada no estudo SCOUT, incomum em estudos de obesidade, quase sempre com predominância do sexo feminino, foi possível comparar-se o resultado entre os dois gêneros no período de lead-in. Desse modo, foram relatadas reduções similares no peso corporal e na circunferência de cintura para homens e mulheres.42 Os resultados principais do estudo SCOUT foram publicados em 2010, demonstrando um aumento de 16% no risco relativo para desfechos cardiovasculares não fatais, como acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio. A sibutramina associou-se a um risco absoluto para estes desfechos de 11,4%, enquanto, no grupo placebo, o risco absoluto foi de 10%.43 Estes resultados levaram à recomendação pelo comitê de produtos medicinais para uso humano (Committee for Medicinal Products for Human Use [CHMP]), de suspensão da autorização na Europa para comercializar produtos contendo sibutramina a partir de janeiro de 2010.44 Não foram levadas em consideração as características metodológicas do estudo SCOUT e suas implicações para a interpretação adequada dos resultados, tampouco o fato de que o discreto aumento de risco detectado no SCOUT é inferior ao descrito para diversos medicamentos disponíveis no mercado, como, por exemplo, alguns anti-inflamatórios não esteroides.45 O posicionamento da agência europeia gerou grande controvérsia, por ter se baseado em dados que não haviam sido completamente analisados, nem submetidos à publicação e à revisão crítica. Na visão de muitos, foi uma decisão prematura.46 Além disso, a população do estudo SCOUT é completamente distinta daquela contemplada na bula do medicamento desde que a sibutramina foi lançada no mercado. A média de idade é bem mais elevada, assim como o risco cardiovascular. A maneira de utilização também diferiu da prática clínica adotada em relação à sibutramina. No estudo SCOUT, os pacientes continuaram utilizando o medicamento por vários anos, mesmo na ausência de perda de peso, enquanto a recomendação usual é de não prolongar seu uso em pacientes não respondedores.47
Farmacoeconomia Algumas revisões sistemáticas de estudos sobre custobenefício do tratamento da obesidade indicaram que o da sibutramina é favorável, especialmente quando se utilizam os critérios recomendados em bula, interrompendo-se o uso do medicamento quando não se alcança uma perda de peso 863
Endocrinologia Clínica 297 centros em 16 países: 10.744 pacientes Europa
Número de centros por país 17 Austrália: 18 Bélgica: Brasil: 10 República Tcheca: 29 8 Dinamarca: 21 França: 28 Alemanha: 19 Hungria: 18 Itália: 13 México: 30 Polônia: Portugal: 2 13 Romênia: Eslováquia: 17 26 Espanha: 28 Reino Unido:
México
Brasil
Austrália
Figura 66.1 Centros participantes do SCOUT.
satisfatória.48 Não se recomenda sua utilização em indivíduos com risco cardiovascular aumentado. Conforme comentado, a eficácia e a segurança da sibutramina foram demonstradas em adolescentes obesos.29,30
e sendo eliminados nas fezes. O orlistate não apresenta atividade sistêmica, e sua absorção pelo trato GI é desprezível em doses de até 800 mg/dia.49,50
Posologia A dose recomendada para a sibutramina (Biomag®, Saciette®, Sibus® etc. – cáp. de 10 e 15 mg) é de 10 a 20 mg/dia.
A dose recomendada para o orlistate (Xenical®, cáp. 120 mg) é de 120 mg antes de cada refeição. Doses > 360 mg/dia não induzem perda ponderal mais acentuada.49,50
Orlistate
Eficácia sobre peso
O orlistate é um potente inibidor de lipases do trato gastrintestinal (GI). Como consequência, cerca de 30% dos triglicérides provenientes da dieta permanecem não digeridos e não são absorvidos pelo intestino delgado, atravessando o trato GI
A média de perda ponderal, subtraindo o placebo, é da ordem de 2,8 a 3,2 kg, associada a uma significativa melhora nos níveis de pressão arterial, perfil lipídico e controle metabólico do DM2.49,50
Posologia
Linha de base/ randomização
Fase de randomização
Período de ead n de 6 semanas simples-cego Período de tratamento Período de creen ng de 2 semanas
Sibutramina 10 mg diários
ollo
Sibutramina 10 a 15 mg ou placebo* Contato a cada 3 meses por
-8
-6
-4
-2 Semanas
-1
1
1
2 Meses
3
6
Visitas a cada 3 meses e anualmente
telefone mais visitas anuais
ollo Visita de descontinuação
Figura 66.2 Desenho do estudo SCOUT.
864
Visita final
Capítulo 66 | Tratamento Farmacológico da Obesidade | Atualidade e Perspectivas
Efeitos metabólicos Foi demonstrado que o uso de orlistate propicia melhora de vários parâmetros metabólicos. Alguns desses efeitos parecem ser independentes da diminuição de peso, uma vez que a redução observada nos níveis de triglicérides e LDL-colesterol em pacientes tratados com orlistate é 10% superior àquela esperada para a perda ponderal. O modelo mecanístico baseia-se na redução de 25% da absorção intestinal do colesterol promovida pelo orlistate.51 Neste contexto, a redução na absorção de lipídios tem sido associada a uma diminuição na gordura intra-abdominal, 44% acima do observado em comparação com a perda ponderal induzida por dieta isoladamente.52 O maior estudo clínico controlado para testar o orlistate foi o XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in Obesity Subjects), desenhado para avaliar a eficácia da substância na prevenção de DM2 em pacientes obesos.53 Um total de 3.305 pacientes foram randomizados e acompanhados durante 4 anos em um programa de modificação intensiva no estilo de vida, associado a orlistate ou placebo. No grupo orlistate, observou-se uma redução de 37,3% na incidência cumulativa de DM2, além de melhora em diversos outros fatores de risco cardiovascular, como pressão arterial, perfil lipídico e circunferência de cintura.53 Em outros estudos, envolvendo um número menor de pacientes, também foi demonstrada melhora em múltiplas variáveis relacionadas com os perfis endócrino e metabólico, na sua maior parte secundárias à perda de peso promovida pelo fármaco. Entre essas variáveis se incluíram, redução no fator de necrose tumoral, interleucina 6, lipemia pós-prandial e lipoproteínas aterogênicas. Também se relatou uma elevação nos níveis de adiponectina, assim como melhora no padrão de esteatose hepática.54–56 Apesar de os pacientes com DM2 perderem menos peso com orlistate em comparação com os não diabéticos, eles apresentam melhora significativa nos níveis de glicemia de jejum e HbA1c,57 sendo o impacto do controle glicêmico superior ao esperado para a perda ponderal alcançada. Em uma análise retrospectiva de dados agrupados de 7 estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados por placebo, com pacientes com DM2 com sobrepeso ou obesidade, o orlistate produziu uma redução significativa nos níveis de HbA1c, comparando-se com o grupo placebo.57 Mesmo em pacientes sem perda ponderal ou com redução de peso mínima (menos de 1% em relação ao peso inicial), o orlistate promoveu redução significativa nos parâmetros glicêmicos. Esses dados de metanálise sugerem fortemente que a melhora no controle glicêmico observada com orlistate é, pelo menos em parte, independente da perda ponderal. Utilizando uma análise de regressão linear, a melhora no controle glicêmico com orlistate foi menos correlacionada com a perda ponderal. O mecanismo postulado para este efeito contempla a melhora na sensibilidade à insulina, a absorção lenta e incompleta dos lipídios da dieta, a redução nos níveis plasmáticos de ácidos graxos pós-prandiais, a diminuição no tecido adiposo visceral e o estímulo à secreção de GLP-1 (glucagon like peptide 1) no intestino delgado.58,59 Assim como a sibutramina, o orlistate foi avaliado em populações especiais, como adolescentes (nos quais se mostrou seguro, bem tolerado e eficaz), pacientes com TCAP (transtorno de compulsão alimentar periódica) e em casos de SOP (síndrome de ovários policísticos).60–63 Ele está aprovado pela FDA para o tratamento de obesidade em adolescentes a partir dos 12 anos de idade. Em pacientes com TCAP, condição psiquiátrica altamente prevalente em pacientes obesos que procuram tra-
tamento médico para perda ponderal, observou-se melhora em 2 estudos clínicos controlados por placebo. Apesar de seu mecanismo de ação não envolver inibição central da fome, o orlistate mostrou-se mais efetivo do que o placebo no controle dos episódios de compulsão alimentar. A taxa de remissão para o grupo orlistate foi significativamente superior (64 vs. 36% no grupo placebo) no pós-tratamento, mas não no seguimento de 3 meses (52% em ambos os grupos).62
Tolerabilidade Uma série de efeitos colaterais gastrintestinais pode limitar o uso do orlistate, como dor abdominal, fezes oleosas, incontinência fecal e flatos com descarga oleosa. Quanto maior a ingestão de gorduras na alimentação, mais frequentes são esses sintomas.49,50 C Combinação da sibutramina com orlistate. A associação de orlistate com sibutramina foi avaliada em alguns estudos, considerando-se que ambos apresentam mecanismos de ação distintos e, possivelmente, complementares.64–67 De modo geral, observou-se que o tratamento combinado não foi superior à monoterapia com sibutramina.64–67
Psicotrópicos no tratamento da obesidade Fluoxetina e sertralina são inibidores de recaptação de serotonina e podem favorecer a redução do peso mas não são consideradas agentes antiobesidade. Indica-se seu uso apenas quando à obesidade estão associados transtorno depressivo ou transtorno da compulsão alimentar periódica (TCAP). Em estudos utilizando a fluoxetina por um período de 6 meses, observou-se perda ponderal modesta com reganho a partir do sexto mês, o que torna essa medicação inadequada para o uso a longo prazo.68 A bupropiona (Bup® etc., comp. 150 mg), aprovada para tratamento de transtornos do humor e tabagismo, é um inibidor duplo da recaptação de monoaminas (dopamina e norepinefrina) e tem sido avaliada em estudos para obesidade, tanto em monoterapia quanto em associação. Os resultados variam, observando-se perda ponderal entre 5 e 10% do peso inicial.69 Pacientes sem sintomas depressivos tendem a apresentar melhor redução ponderal em relação àqueles com quadro depressivo.70 O topiramato (Amato® etc., comp. 25, 50 e 100 mg) é aprovado para tratamento da epilepsia e profilaxia da enxaqueca. Seu mecanismo de ação relaciona-se com a modulação dos receptores do ácido gama-aminobutírico (GABA), com reflexos no comportamento alimentar. Apesar de eficaz para perda ponderal, as doses habitualmente necessárias para o tratamento da obesidade estão associadas a efeitos colaterais diversos, o que levou à interrupção do seu programa de desenvolvimento como agente antiobesidade.71 No entanto, ele pode ser útil em combinação com outros medicamentos, usando-se doses menores.72
Novos fármacos e estratégias terapêuticas
C
Novas medicações e estratégias terapêuticas para a obesidade têm sido desenvolvidas nos últimos anos, seja em monoterapia (lorcaserina, tesofensina, liraglutide e cetilistate) ou com a combinação de fármacos (fentermina + topiramato, 865
Endocrinologia Clínica
bupropiona + naltrexona, pramlintide + metreleptina e zozinamida + bupropiona) (Quadro 66.2).72 C
Monoterapia
Quadro 66.2 Novas opções de farmacoterapia para a obesidade. Lorcaserina
Agonista serotoninérgico seletivo receptor 5-HT2c (estimulante da POMC) Inibidor da recaptação de norepinefrina, dopamina e serotonina Análogo do GLP-1 4 esvaziamento gástrico C saciedade 4 apetite Inibidor das lipases pancreática e gastrintestinal Bupropiona: inibição da recaptação de norepinefrina e dopamina (estimulante da POMC) Naltrexona: antagonista do receptor opioide (impede a autoinibição da B-endorfina sobre a via POMC) Bupropiona: inibição da recaptação de norepinefrina e dopamina (estimulante da POMC) Zonisamida: aumento dos níveis de serotonina e dopamina (estimulante da POMC e inibidor do AgRP) Fentermina: aumento da liberação de norepinefrina Topiramato: mecanismo desconhecido. Em modelos animais 4 apetite Ctermogênese e oxidação de gorduras Pramlintide: análogo da amilina C saciedade 4 ingestão alimentar Metreleptina: reverte os efeitos da perda de peso na redução do gasto energético; possui ação sinérgica com o pramlintide na sinalização anorexigênica no SNC
Tesofensina
Lorcaserina
Liraglutide
O papel das vias serotoninérgicas no controle da ingestão alimentar e do peso há muito tempo é bem conhecido. Vários agonistas dos receptores 5-HT mostraram-se efetivos na redução do peso corporal, como a fenfluramina e a dexfenfluramina. Essas duas medicações, que apresentam atividade estimulatória não seletiva sobre os receptores 5-HT acoplados à proteína G (5-HT2a, 5-HT2b e 5-HT2c), foram largamente utilizadas no passado como adjuvantes no tratamento da obesidade. Entretanto, ambas foram retiradas do mercado em 1997 após a descrição de valvulopatias cardíacas em pacientes tratadas com esses fármacos, associados à fentermina ou em monoterapia.7,72,73 Com o reconhecimento de que a eficácia dos agonistas dos receptores 5-HT estava amplamente relacionada com o estímulo do receptor 5-HT2c e que a toxicidade valvular cardíaca era provavelmente associada ao estímulo do receptor 5-HT2b, esforços foram direcionados para o desenvolvimento de um fármaco antiobesidade com seletividade para o receptor 5-HT2c.72 Recentemente aprovada pela FDA (junho de 2012), a lorcaserina (Belviq® – comp. 10 mg) é um agonista seletivo do receptor serotoninérgico 5-HT2c. Essa substância tem seletividade funcional da ordem de 15 e 100 vezes maior pelo receptor 5-HT2c do que pelos receptores 5-HT2a e 5-HT2b, respectivamente.74,75 O receptor 5-HT2c, presente no hipotálamo, modula a ingestão alimentar pela ativação do sistema neuronal relacionado com a POMC (pró-opiomelanocortina), levando à hipofagia.74
Eficácia e tolerabilidade Em modelos pré-clínicos74 e em ensaios clínicos que não incluíram mudanças de estilo de vida, a lorcaserina mostrou-se efetiva na redução do peso. Em estudos iniciais de 4 e 12 semanas, observou-se perda ponderal nas doses de 10 e 15 mg 1 / dia e 10 mg 2 /dia.73,74 Esses resultados se confirmaram em um grande estudo com 2 anos de duração, envolvendo 3.182 pacientes, randomizados para tratamento com lorcaserina (10 mg 2 /dia) ou placebo, associado a mudanças no estilo de vida nos dois grupos. Após 12 meses, 55,4% dos pacientes tratados com lorcaserina e 45,1% dos pacientes em placebo permaneciam no estudo. Destes, 47,5% no grupo lorcaserina e 20,3% no grupo placebo perderam 5% ou mais de peso corporal (p < 0,001), alcançando uma perda ponderal média de 5,8 ± 0,2 kg com lorcaserina e
Cetilistate Bupropiona + naltrexona
Bupropiona + zonisamida
Fentermina + topiramato Pramlintide + metreleptina
POMC: pro-opiomelancortina; GLP-1: glucagon-like peptide 1 (peptídio semelhante ao glucagons 1); AgRP: Agouti-related peptide (peptídio relacionado com o Agouti); SNC: sistema nervoso central; C aumenta 4 diminui. Adaptado das Ref. 7 e 72.
2,2 ± 0,1 kg com placebo (p < 0,001) (Quadro 66.3). Entre os pacientes que receberam lorcaserina e perderam mais de 5% do peso corporal no primeiro ano, a perda foi mais bem sustentada nos que mantiveram o uso da lorcaserina (67,9%) no segundo ano, em comparação com os que receberam placebo (50,3%, p < 0,001). Entre todos os pacientes avaliados após 1 ou 2 anos de seguimento, a ocorrência de valvulopatia cardíaca não esteve aumentada com o uso da lorcaserina. Os eventos adversos mais relatados foram: cefaleia, zumbido e náuseas, sendo a taxa de eventos adversos sérios semelhante nos grupos.75 Posteriormente, um amplo estudo com 4.008 pacientes foi finalizado.76 Este estudo randomizado, multicêntrico, duplocego e controlado com placebo avaliou pacientes com idade entre 18 e 65 anos, com IMC entre 30 e 45 kg/m2 ou entre 27 e 29,9 kg/m2, com comorbidades associadas à obesidade. Um número significativamente maior de pacientes tratados com lorcaserina 10 mg 2 ×/dia, ou 1 ×/dia (QD), perderam um mínimo de 5% do peso corporal (47,2 e 40,2%, respectivamente) quando comparados com placebo (25%, p < 0,001 vs. lorcaserina 2 ×/dia). A magnitude da perda média foi de 5,8 e
Quadro 66.3 Resumo dos resultados dos principais estudos clínicos como os novos fármacos em monoterapia para a obesidade. Fármaco(s)
Estudos
No de pacientes
Duração (semanas)
PPSP (%)
Lorcaserina
BLOOM (Fase 3) BLOSSOM (Fase 3) TIPO-1 (Fase 2) Fase 2 Fase 2
3.182 4.008 203 564 612
52 52 24 20 12
3,6 3,1 9,2 4,5 1,3
Tesofensina Liraglutide Cetilistate
PPSP: perda de peso subtraída do placebo; lorcaserina 0,5 mg/dia; liraglutide 3 mg/dia; cetilistate 360 mg/dia. Adaptado das Ref. 7 e 72.
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Capítulo 66 | Tratamento Farmacológico da Obesidade | Atualidade e Perspectivas
4,7% nas doses de 20 e 10 mg/dia, respectivamente, enquanto a média no grupo placebo foi de 2,8% (p < 0,001).76 Os efeitos colaterais mais frequentes neste estudo foram cefaleia (18 vs. 11%), infecção do trato respiratório superior (14,8 vs. 11,9%) e náuseas (7,5 vs. 5,4%). A ocorrência de valvulopatia, avaliada por ecocardiograma, foi da ordem de 2%, sendo similar nos grupos placebo e lorcaserina 10 mg 2 ×/dia.76
Liraglutide O liraglutide (Victoza®) é um análogo do GLP-1, que é um hormônio com efeito incretínico, secretado pelas células da mucosa intestinal em resposta à presença de macronutrientes.79 O GLP-1 nativo tem uma meia-vida inferior a 2 min, enquanto a meia-vida do liraglutide é da ordem de 13 h. Assim, ele pode ser administrado por via subcutânea em tomada única diária. O liraglutide foi desenvolvido para o tratamento do DM2 e mostrou-se benéfico para o controle glicêmico em doses de até 1,8 mg/dia.80 Como o seu uso esteve associado em todos os estudos clínicos a perda ponderal significativa, além de redução na HbA1c, melhora da função da célula beta pancreática e diminuição dos níveis pressóricos, tornou-se uma opção terapêutica atrativa e bem estabelecida para pacientes com DM2 e obesidade.7,72 Os mecanismos mediadores na redução de peso pelo liraglutide são provavelmente relacionados com uma combinação de efeitos no trato gastrintestinal (TGI) e no cérebro. O GLP-1 ativo inibe o apetite e o aporte energético tanto em indivíduos normais quanto em obesos, assim como em pacientes com DM2, além de retardar o esvaziamento gástrico.79,80 O mecanismo associado à perda de peso com o liraglutide é, provavelmente, uma associação de efeitos no trato gastrintestinal. Em roedores, foi demonstrado também um efeito sobre a seleção de nutrientes, estimulando o consumo de ração em detrimento de alimentos doces.7,72
Eficácia Astrup et al.81 avaliaram 564 pacientes obesos sem DM2 em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, com duração de 20 semanas, com uma fase aberta 84 semanas, sendo utilizado como segundo comparador o orlistate (120 mg 3 ×/dia) (Quadro 66.3). A todos os pacientes, prescreveu-se uma dieta com um déficit calórico de 500 calorias diárias e prática de atividades físicas. A redução de peso com liraglutide nas doses diárias 1,2, 1,8, 2,4 e 3,0 mg foi, respectivamente, de 4,8 kg, 5,5 kg, 6,3 kg e 7,2 kg, comparada com 2,8 kg no grupo placebo e 4,1 kg com orlistate. Um percentual significativamente maior dos pacientes (76%) perdeu mais de 5% de peso corporal com 3,0 mg de liraglutide contra 30% no grupo placebo e 44% do grupo orlistate. O liraglutide mostrou-se também eficaz em reduzir a pressão arterial em todas as doses, bem como a prevalência de pré-diabetes.81 Posteriormente, relataram-se os dados de seguimento durante 2 anos, com segurança e tolerabilidade como desfechos primários, ao passo que a eficácia a longo prazo na manutenção do peso perdido foi o desfecho secundário.82 Após 2 anos, os pacientes no grupo liraglutide 2,4 e 3,0 mg perderam 3,0 kg (1,7 a 4,7 kg) a mais em relação ao grupo orlistate (p < 0,001). Os pacientes dos grupos 2,4 e 3,0 mg mantiveram a perda de peso de 7,8 kg alcançada a partir da inclusão no estudo. Também nesse grupo, a prevalência de pré-diabetes e síndrome metabólica reduziu-se em 52 e 59% respectivamente, com melhora dos fatores de risco cardiovascular.82
Tolerabilidade No estudo citado anteriormente, os efeitos colaterais mais comumente relatados foram náuseas e vômitos, que ocorreram sete vezes mais com as doses de 2,4 e 3,0 mg em comparação ao placebo. Na maioria, esses eventos foram transitórios e de leve a moderada intensidade, e sua frequência aumentou com a dose. A tendência desses efeitos foi diminuir a partir da 4a semana, atingindo um platô por volta da 12a semana. A taxa de abandono global dos pacientes tomando liraglutide variou de 11 a 22%, sendo, em aproximadamente a metade dos casos, diretamente relacionados com efeitos colaterais.81,82 Nenhum caso de pancreatite foi descrito durante o período do estudo.82 Até recentemente, havia o relato de cerca de 10 casos de pancreatite aguda em pacientes diabéticos tipo 2 tratados com liraglutide.83,84 Embora uma relação de causa-efeito não tenha sido confirmada, recomenda-se evitar os análogos do GLP-1 em pacientes com história de pancreatite.84
Tesofensina A tesofensina é um inibidor triplo da recaptação das monoaminas (norepinefrina, serotonina e dopamina) em nível présináptico. Inicialmente desenvolvida para tratamento de condições neurológicas, produziu perda ponderal não intencional nos estudos clínicos, chegando a 4% do peso inicial, quando comparada ao grupo placebo, mesmo sem intervenção dietética.85 A tesofensina tem mecanismo de ação triplo que consiste em inibir o apetite e aumentar a saciedade. Além disso, é provável que ela modifique diretamente o equilíbrio energético, visto que, em ensaios clínicos, tem sido demonstrado aumento da termogênese.86
Eficácia Em um estudo inicial, duplo-cego, randomizado e controlado com placebo (TIPO-1), em pacientes com IMC entre 30 e 40 kg/m2, a perda ponderal alcançada após 24 semanas de tratamento foi de 12,8 kg (com 1 mg), 11,3 kg (com 0,5 mg) e 6,7 kg (com 0,25 mg), contra 2,2 kg no grupo placebo.87 A perda de peso subtraída do placebo (PPSP) foi de 4,5; 9,2 e 10,6% nos grupos de 0,25; 0,5 e 1,0 mg, respectivamente. No grupo que utilizou a dose de 0,5 mg, 87% perderam mais de 5 kg e 53% perderam mais de 10 kg do peso inicial (Quadro 66.3).87 Esses resultados correspondem a cerca do dobro da perda de peso propiciada por outras medicações aprovadas para o tratamento da obesidade.72 A análise da composição corporal, por densitometria de corpo inteiro (DEXA), mostrou que a perda de peso resultou principalmente da diminuição de gordura, sem perda excessiva de massa magra.87
Tolerabilidade Os efeitos adversos descritos nos estudos foram insônia, alterações no humor, tonturas, taquicardia, palpitação, elevação da pressão arterial, constipação intestinal, náuseas e diarreia, sendo, em sua maioria, relacionados com a dose administrada. Ao todo, 20% dos pacientes sob a dose de 1,0 mg abandonaram o estudo por conta de efeitos adversos de maior intensidade, em comparação com os 8% do grupo de 0,5 mg e do grupo placebo.72,87
Cetilistate A exemplo do orlistate, o cetilistate é um inibidor das lipases pancreáticas e gastrintestinais.7 Como comentado, o obje867
Endocrinologia Clínica
tivo do uso dessas medicações é induzir um balanço energético negativo ao inibir a hidrólise dos triglicérides da dieta e, consequentemente, diminuir a absorção de monoglicérides e ácidos graxos livres.7,72 Em estudos de fase 2, cetilistate (80 ou 120 mg 3 ×/dia) tem se mostrado com eficácia similar ao orlistate (120 mg 3 ×/dia) na indução da perda de peso. No entanto, cetilistate foi mais bem tolerado, causando menos efeitos gastrintestinais.72 C
Associações medicamentosas
Evidências pré-clínicas sugerem que a farmacoterapia da obesidade, utilizando a combinação de agentes com mecanismos de ação distintos, poderia ocasionar um efeito sinérgico mais significativo na perda de peso, com benefícios adicionais à monoterapia, considerando a complexidade dos múltiplos sistemas envolvidos no mecanismo de fome, saciedade, gasto e conservação de energia.7,72 Alguns estudos têm comprovado a eficácia da terapia combinada para a obesidade (Quadro 66.4). Com base nesses dados, a FDA aprovou recentemente (julho de 2012) a associação fixa de fentermina e topiramato (Qsymia® – comp. 3,75/23 mg, 7,5/46 mg, 11,25/69 mg e 15/92 mg). Existem, entretanto, outras associações sendo testadas em estudos clínicos multicêntricos, comentadas adiante.
Fentermina com topiramato A fentermina, molécula de ação central associada à liberação de norepinefrina com propriedades simpaticomiméticas, é aprovada nos EUA para tratamento da obesidade em monoterapia (37,5 mg/dia) durante curto período de tempo (< 12 semanas).48,72 A ação central do topiramato está associada ao bloqueio dos canais de sódio e cálcio, à potencialização da ação do GABA e à inibição da anidrase carbônica. Seu mecanismo associado à perda ponderal não é, contudo, totalmente conhecido, sendo descritos em modelos animais diminuição da fome, aumento na termogênese periférica e oxidação de reservas lipídicas.71,72
Eficácia Seguindo dois estudos menores, o estudo CONQUER88 avaliou 2.487 pacientes com IMC entre 27 e 45 kg/m2 associada a duas ou mais comorbidades. Os pacientes foram randomizados para três grupos: combinação de fentermina com topiramato de liberação lenta 15 mg/92 mg, 7,5 mg/46 mg ou placebo, todos associados a medidas de mudança de estilo de vida. Os resultados de perda ponderal foram 10,4, 8,4 e
1,8% para cada grupo respectivamente, após um período de 56 semanas (Quadr 66.4). O estudo SEQUEL,89 uma extensão em duplo-cego do estudo CONQUER, foi desenvolvido para avaliar a eficácia e a segurança a longo prazo da associação fixa de fentermina com topiramato por um período adicional de 52 semanas, totalizando uma duração de tratamento de 108 semanas. Foram incluídos 676 pacientes, posteriormente randomizados em 3 grupos: placebo, fentermina 7,5 mg com topiramato 46 mg e fentermina 15 mg com topiramato 92 mg. Após as 108 semanas, o uso de fentermina com topiramato foi associado a uma perda ponderal importante e persistente, significativamente superior ao placebo (p < 0,0001). A perda de peso percentual foi da ordem de 1,8, 9,3 e 10,5% para placebo, 7,5/46 mg e 15/92 mg, respectivamente (Quadro 66.4). O grupo em tratamento ativo apresentou melhora em variáveis cardiovasculares e metabólicas e diminuição nos novos casos de diabetes em comparação com o placebo.89
Tolerabilidade Em ambos os estudos, os principais efeitos colaterais observados foram: xerostomia, alteração do paladar, infecção do trato respiratório superior, insônia, parestesias e constipação intestinal.88,89
Bupropiona com naltrexona A associação da bupropiona com a naltrexona (Contrave®) vem sendo estudada há alguns anos como potencial agente no tratamento da obesidade.90 Essa abordagem propicia a combinação do estímulo de liberação central de monoaminas em vias hipotalâmicas relacionadas com a POMC (pro-opiomelanocortina) pela bupropiona com o bloqueio simultâneo da retroalimentação de endorfinas pela naltrexona. Esse bloqueio opioide causa menor prazer associado à comida.7,72,90
Eficácia Até o momento, existem 4 estudos clínicos de fase 3 dentro do programa de desenvolvimento COR (Contrave Obesity Research), utilizando a naltrexona SR nas doses de 16 e 32 mg/ dia e a bupropiona SR, 360 mg/dia em duas tomadas diárias. O COR-I randomizou 1.742 pacientes para naltrexona ou placebo, com 4 semanas de titulação da medicação e 56 semanas de duração na dose estabelecida.72,90,91 A PPSP foi de 3,7 e 4,8% para a combinação com 16 e 32 mg/dia de naltrexona, respectivamente. O COR-II testou a associação usando 32 mg/ dia em 1.001 pacientes, contra 495 que receberam placebo.72,90 Os resultados foram semelhantes aos do COR-I, com PPSP de 5,2%. A proporção de pacientes com ≥ 5% de redução do peso
Quadro 66.4 Resumo dos resultados dos principais estudos clínicos com os novos fármacos em combinação para a obesidade. Fármacos(s)
Estudos
No pacientes
Duração (semanas)
PPSP (%)
Bupropiona + naltrexona
COR-I (Fase 3) COR-II (Fase 3) Fase 2 EQUIP (Fase 3) CONQUER (Fase 3) Fase 2
1.742 1.496 320 1.267 2.487 139
60 60 24 56 56 24
4,8 5,2 6,1 9,4 8,6 –
Bupropiona + zonisamida Fentermina + topiramato Pramlintide + metreleptina
PPSP: perda de peso subtraída do placebo; bupropriona 360 mg/dia + naltrexona 32 mg/dia; bupropriona 360 mg/dia + zonisamida 360 mg/dia; fentermina 15 mg + topiramato 92 mg/dia; pramlintide 720 g + metreleptina 10 mg/dia. Adaptado das Ref. 7 e 72.
868
Capítulo 66 | Tratamento Farmacológico da Obesidade | Atualidade e Perspectivas
inicial em relação ao placebo foi também semelhante no COR-I (48 vs. 16%) e no COR-II (56 vs. 17%) (Quadro 66.4).90,91
Tolerabilidade As taxas de abandono foram elevadas para ambos os estudos (46 a 51%, sem diferença em relação ao placebo), sendo cerca de metade dos casos diretamente relacionados com a ocorrência de efeitos colaterais. O efeito adverso mais comum foram náuseas, observadas em cerca de 30% dos casos (6% no grupo placebo). Outros efeitos colaterais significativamente mais comuns do que com o placebo, em ordem de frequência, foram: constipação intestinal, cefaleia, tonturas, vômitos e boca seca. Não houve incidência significativamente maior de efeitos adversos no sistema cardiovascular, nem em relação a transtornos depressivos ou ideação suicida.72,90,91
Eficácia e tolerabilidade Após estudos em modelos animais, com resultados satisfatórios, desenhou-se um estudo inicial de prova de conceito no qual 177 pacientes com IMC médio 32 kg/m2 foram randomizados para monoterapia (pramlintide ou metreleptina) ou terapia combinada (pramlintide com metreleptina), por 24 semanas.100 A administração da medicação SC levou à perda ponderal de 12,7% no grupo metreleptina-pramlintide, 8,4% no grupo pramlintide e 8,2% no grupo da metreleptina isolada (Quadro 66.4). O principal efeito colateral foram náuseas e reações cutâneas associadas à administração subcutânea.100 A despeito dos resultados iniciais observados com esta associação terapêutica, o programa de desenvolvimento foi descontinuado em 2011.
Bupropiona com zonisamida Acredita-se que a zonisamida, um antiepiléptico que apresentou perda ponderal como efeito colateral nos estudos clínicos com pacientes epilépticos, aumentaria os níveis de serotonina e dopamina no cérebro, atuando como supressor do apetite. Outro mecanismo de ação é sua atividade inibitória na atividade da anidrase carbônica. É provável que estes mecanismos sejam responsáveis pelo seu efeito anorético e consequente perda ponderal.7,72,93
Eficácia e tolerabilidade Em um estudo randomizado, duplo-cego, com duração de 24 semanas utilizando monoterapia e diferentes combinações de zonisamida SR com bupropiona SR, a perda ponderal observada foi de 3,2% com zonisamida SR 120 mg, 5,3% com zonisamida SR 360 mg, 2,3% com bupropiona SR 360 mg, 6,1% com zonisamida SR 120 mg/bupropiona SR 360 mg e 7,5% no grupo zonisamida SR 360 mg/bupropiona SR 360 mg (Quadro 66.4).93,94 Os eventos adversos mais frequentemente relatados foram: cefaleia, náuseas e insônia.93,94 No momento, essa combinação medicamentosa está sendo avaliada em estudos de fase 3.
Pramlintide com metreleptina A amilina é um hormônio cossecretado com a insulina pelas células beta pancreáticas, que, ao se ligar em receptores no rombencéfalo, tem a capacidade de gerar saciedade e diminuição da ingestão alimentar.95 O pramlintide (Symlin®) é um análogo da amilina aprovado como antidiabético injetável que, além de melhorar o controle glicêmico, reduz o peso corporal.96 Estudos de 2 anos comprovaram a eficácia de 360 Mg de pramlintide, usado antes das refeições, na redução do peso corporal.7,96 Também demonstraram-se os benefícios da combinação do pramlintide com sibutramina ou fentermina.97 A leptina é um neuro-hormônio secretado predominantemente pelos adipócitos, que se liga a receptores no hipotálamo, apresentando papel-chave na regulação da homeostase energética a longo prazo.95 Demonstrou-se que humanos com deficiência desse hormônio apresentam hiperfagia intensa e obesidade grave, e que a reposição de metil-leptina recombinante humana (metreleptina) nesses pacientes leva a uma reversão quase que completa desse fenótipo.98 Entretanto, em pacientes obesos sem deficiência de leptina, a administração da metreleptina em monoterapia, mesmo em doses farmacológicas elevadas, falhou em produzir perda de peso substancial.99
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871
67
Cirurgia Bariátrica e Metabólica Josemberg Marins Campos, Lyz Bezerra Silva, Sércio Flavny Brandão M. Correia e Victor R. M. Dib
Introdução
C
A obesidade tem sido um grande problema de saúde pública nos últimos anos, sobretudo devido às comorbidades e ao aumento da prevalência, que se aproxima de 300 milhões de obesos no mundo.1–3 A estimativa de gastos chega a 139 bilhões de dólares por ano, nos EUA, o que representa cerca de 5% do custo total com saúde em 2009. 4,5 No Brasil, segundo a Sociedade Brasileira de Cirurgia Bariátrica e Metabólica (SBCBM), 51% da população têm sobrepeso (51% das mulheres e 50% dos homens); 8,5% apresentam obesidade leve; 0,6%, obesidade moderada; e 3%, obesidade mórbida (4% das mulheres e 2% dos homens).6 A educação alimentar e a adoção de hábitos de vida saudáveis são a principal estratégia de prevenção. A cirurgia bariátrica apresenta os melhores resultados para o tratamento da obesidade grave, em especial quando associada a doenças. Neste capítulo, o objetivo é mostrar as principais técnicas antiobesidade por via cirúrgica e endoscópica, avaliar o resultado pós-operatório de pacientes com obesidade isolada ou associada a diabetes mellitus tipo 2 (DM2), analisar a associação de reganho de peso a recidiva do DM2, além de discutir a possibilidade de cirurgia revisional.
Indicação de cirurgia bariátrica
C
Até o momento, os parâmetros clássicos para indicação de procedimento invasivo antiobesidade são os definidos em 1991 pelo National Institutes of Health (NIH) nos
Capítulo 67 | Cirurgia Bariátrica e Metabólica
Quadro 67.1 Critérios de indicação para cirurgia bariátrica. NIH (EUA) – 199111
ADA – 201012
Diretrizes europeias – 200813
IDF8
Elegível: IMC
> 40
> 40
> 40
> 40 prioritária 35 a 40 prioritária condicional*
Elegível: IMC
35 a 40 com uma comorbidade grave responsiva à perda de peso
35 a 40 com difícil controle do diabetes ou comorbidade
35 a 40 com comorbidade responsiva à perda de peso
30 a 35 prioritária condicional*
Comentários
O manual de determinações de cobertura nacional do Medicare, de 2004, removeu o status de “grave” da faixa de IMC 30 a 35 (Obs.: Ultrapassados, de uso histórico)
Considera evidências insuficientes para tratamento em pacientes com IMC < 35
Perda de peso no período pré-operatório não muda elegibilidade para a cirurgia.
Todos os pacientes devem ter falha em perder o peso e manter o peso perdido por meio de tratamento medicamentoso e ter diabetes tipo 2, não responsivo a mudanças no estilo de vida (± metformina) com HbA1c < 7%
* HbA1c > 7,5%, mesmo sob tratamento convencional otimizado, em especial se o peso aumenta ou há comorbidades responsivas à perda de peso que não estão controladas.
EUA (Quadro 67.1).7 No entanto, de acordo com o website dos NIH, esses parâmetros são ultrapassados e disponibilizados apenas com propósito histórico. Em geral, essas diretrizes têm sido seguidas pela maioria dos especialistas em obesidade, porém há casos especiais e exceções, que consideram o histórico familiar de comorbidades e a idade dos pacientes. Em recentes orientações publicadas pela Federação Internacional de Diabetes (International Diabetes Federation, IDF), pacientes com IMC entre 30 e 35 kg/m2 também são candidatos ao tratamento cirúrgico, desde que haja insucesso na terapêutica medicamentosa do DM2.8 No Brasil, o Conselho Federal de Medicina (CFM), pela resolução de 2010, segue os critérios do NIH de 1991.9 A Agência Nacional de Saúde (ANS), por meio da resolução 262, que passou a vigorar em 2012, incluiu a cirurgia bariátrica por via laparoscópica no rol de cobertura mínima obrigatória dos planos privados de assistência à saúde.10 Além desses critérios, o paciente necessita de avaliação e preparo psiquiátrico e/ou psicológico, com o objetivo de conseguir adequada adaptação às alterações pós-operatórias.
Técnicas cirúrgicas atuais
C
A cirurgia bariátrica baseia-se em uma mudança anatômica do trato gastrintestinal no sentido de se diminuir o aporte calórico ao organismo. Há duas maneiras possíveis de alcançar esse objetivo: (1) promover restrição mecânica pela criação de um pequeno reservatório gástrico com a via de saída estreitada (cirurgia restritiva) ou (2) desviar segmentos variáveis do intestino delgado, em que ocorre diminuição da absorção dos alimentos (procedimento disabsortivo). Algumas técnicas utilizam os dois mecanismos supracitados e são denominadas cirurgias mistas (Quadro 67.2).14,15 A cirurgia pode ser executada por laparotomia ou videolaparoscopia, sendo que a laparoscopia cresce cada vez mais no mundo.16 Dados da Federação Internacional de Cirurgia Bariátrica de 2008 demonstram que a derivação (bypass) gástrica por videolaparoscopia foi empregada em 39,7% dos casos; a banda gástrica ajustável laparoscópica, em 42,3%; e a gastroplastia vertical laparoscópica, em 5,1%.17
C
Métodos restritivos
Banda gástrica ajustável A cirurgia de banda gástrica ajustável (BGA) laparoscópica consiste no implante abdominal de um dispositivo constituído por: porte de insuflação de metal que fica no subcutâneo abdominal, tubo de conexão e banda de silicone, a qual envolve o estômago proximal e é recoberta em parte pela parede gástrica (Figura 67.1).15,18,19 De acordo com metanálise publicada em 2009, há uma tendência à diminuição do uso dessa técnica na Europa (63,7% em 2003 e 43,2% em 2008), assim como na América Latina. No entanto, nos EUA, existe uma preferência por cirurgias restritivas, e houve crescimento do emprego da BGA (9% em 2003 e 44% em 2008). Nos próximos anos, a tendência é que esse tipo de cirurgia diminua nos EUA e seja substituído pela gastrectomia vertical.17 Após a colocação de BGA, há um reservatório gástrico de cerca de 20 a 30 mL, com uma via de saída regulada pela insuflação percutânea da banda por meio do portal, o que proporciona a sensação precoce de saciedade. Com isso, o mecanismo restritivo é de grande importância na sua atuação e provoca a indução da sensação de plenitude gástrica (Figura 67.1).18 A perda de peso obtida é, em média, de 30% nos primeiros anos; contudo, no seguimento a longo prazo, existe alta recidiva de obesidade.15,18,19
Gastrectomia vertical (sleeve gastrectomy) É outra técnica bastante restritiva que consiste na confecção de um tubo vertical, por meio da retirada da grande curvatura Quadro 67.2 Procedimentos cirúrgicos mais comuns. Restritivos t (BTUSPQMBTUJBWFSUJDBMoDJSVSHJBEF.BTPO em desuso) t #BOEBHÈTUSJDB t (BTUSFDUPNJBWFSUJDBM sleeve gastrectomy) Disabsortivos t $JSVSHJBEF4DPQJOBSP t %FTWJPEVPEFOBM duodenal switch) Misto t #ZQBTT gástrico em Y de Roux
873
Endocrinologia Clínica
Figura 67.1 Banda gástrica ajustável.
e do fundo gástrico, em geral realizada por via laparoscópica. A ressecção é feita a partir de 7 cm do piloro até o ângulo de His, o que deixa o estômago com volume entre 150 e 200 mL15,20 (Figura 67.2). Originalmente, correspondia à parte restritiva da cirurgia de switch (desvio) duodenal (SD) e, nos últimos anos, passou a ser utilizada como a primeira etapa em pacientes superobesos ou de alto risco, que seriam operados em dois tempos, sendo
depois realizado o SD. Em função dos bons resultados da gastrectomia vertical, mesmo em seguimento curto, ela vem se consolidando como o tratamento primário da obesidade, sobretudo devido à maior facilidade técnica.21 A redução do volume gástrico promove diminuição do esvaziamento gástrico, que é um dos mecanismos causadores da perda de peso. Todavia, isso pode levar à ocorrência de fístulas, em geral devido ao aumento da pressão no remanescente gástrico acima da área estenótica, que muitas vezes está na incisura angularis.15 Além do mecanismo restritivo, há evidências de que essa técnica diminua os níveis de ghrelina, como consequência da ressecção do fundo gástrico, no qual esse hormônio, que atuaria na regulação do apetite, é secretado. Isso pode representar uma vantagem fisiológica na perda de peso quando comparada aos outros procedimentos restritivos, como a BGA.22 Nos dias atuais, a gastrectomia vertical responde por cerca de 8% das cirurgias bariátricas nos EUA. A taxa de redução absoluta do IMC é menor do que após a derivação gástrica em Y de Roux (DGYR), mas é maior do que com a BGA, o que também ocorre para a taxa de complicações. Em relação ao DM2, após a gastrectomia vertical, 55% dos pacientes têm a doença resolvida ou melhorada, comparados com 44% após BGA e 83% após DGYR. Apesar dos bons resultados, ainda é necessário observação a longo prazo, visto que o maior seguimento realizado nesse estudo foi de 1 ano, e com número de pacientes um pouco insuficiente. Há necessidade, também, de padronização da técnica, devido ao número de complicações relatadas por alguns autores, sendo a fístula no ângulo de His a complicação mais temida.23,24 C
Métodos disabsortivos
Cirurgia de Scopinaro O procedimento criado por Scopinaro representa uma gastrectomia parcial de cerca de dois terços do órgão e de uma derivação biliopancreática a 50 cm da válvula ileocecal, por laparotomia ou videolaparoscopia (Figura 67.3). A cirurgia tem como principal mecanismo de funcionamento a disabsorção, sendo bastante eficaz na perda de peso. Todavia, há maior risco de desnutrição proteica. 25
Desvio (switch) duodenal Esse método pode ser antecedido por uma gastrectomia vertical, sendo considerado um procedimento com predominância disabsortiva, indicado em especial para pacientes superobesos. A cirurgia é constituída por uma gastrectomia vertical e uma derivação biliopancreática, sendo realizada uma anastomose proximal com o duodeno (Figura 67.4).26 C
Cirurgia mista
Derivação (bypass) gástrica em Y de Roux
Figura 67.2 Gastrectomia vertical. Resseção do fundo gástrico.
874
Tem componente restritivo e disabsortivo, além de ser realizada a partir da secção do estômago paralela à pequena curvatura em direção ao ângulo de His para confecção da bolsa gástrica, a qual tem volume próximo a 30 mL. O estômago excluso fica fora do trânsito alimentar e em continuidade com o duodeno (Figura 67.5). 27 No bypass gástrico, há restrição à ingestão de alimentos e diminuição da absorção pelo desvio intestinal, que configura o mecanismo de funcionamento misto. Além disso, os alimen-
Capítulo 67 | Cirurgia Bariátrica e Metabólica
Figura 67.5 Derivação gástrica em Y de Roux.
Figura 67.3 Cirurgia de Scopinaro.
tos hipercalóricos ricos em sacarose podem desencadear a síndrome de dumping, cuja fisiopatologia se baseia na ocorrência de diarreia osmótica, a qual é decorrente das alterações disabsortivas secundárias à DGYR.28 A restrição alimentar é outro mecanismo que, em geral, também contribui para a perda do excesso de peso e a manu-
tenção a longo prazo. Nos casos em que há colocação de um anel em torno da bolsa gástrica, o processo é caracterizado por um estreitamento decorrente da compressão extrínseca do anel.15 Quando não se utiliza o anel, a anastomose gastrojejunal pode ser confeccionada sobre uma sonda, com o intuito de redução do diâmetro para se tentar substituir o efeito restritivo do anel. O uso dessa prótese também pode interferir na decisão do cirurgião de mudar o comprimento do pouch, o qual tende a ser maior.15 Em metanálise publicada em 2011, foram analisados 6 estudos randomizados comparando DGYR por vias aberta e laparoscópica. Os estudos envolveram 422 pacientes, sendo 214 por laparoscopia e 208 por cirurgia aberta. Na via laparoscópica, houve significativa diminuição da internação hospitalar, mas ocorreu maior índice de reoperação. A menor estadia hospitalar ocorre devido à diminuição do tamanho das incisões e em virtude da facilidade que o paciente tem em deambular no pós-operatório. É provável que o tempo cirúrgico tenha sido maior em razão da dificuldade técnica e curva de aprendizado. Não há diferença estatística na perda de peso e na taxa de complicações.29
Complicações da DGYR
Figura 67.4 Switch duodenal. Gastrectomia vertical com derivação biliopancreática.
C Complicações perioperatórias. Foram observados sangramento (p. ex., por lesão esplênica), lesões do trato gastrintestinal, acidentes com o grampeador (p. ex., grampeamento inadvertido da sonda nasogástrica) e falhas mecânicas do grampeador (p. ex., ausência de grampeamento após o corte).30 As complicações pós-operatórias imediatas e tardias são listadas no Quadro 67.3.30–32 Podem ocorrer também complicações tardias relacionadas com o uso do anel, como migração ou erosão intragástrica, deslizamento ou estenose da via de saída da bolsa gástrica.33,34 Em até 8,3% dos casos, também pode haver fístula gástrica, que é uma complicação mais séria, a qual pode ser de vários tipos: gastrogástrica (comunicação com o estômago excluso), gastrojejunal (comunicação com a alça interposta), gastrocutânea e, até mesmo, gastrobrônquica.
875
Endocrinologia Clínica
Ainda, pode ser causada pela presença de estenose na anastomose gastrojejunal, que leva a aumento de pressão interna na bolsa gástrica. O tratamento endoscópico se consolida como um método eficaz e seguro, por meio de dilatação, estenotomia, septoplastia e prótese.35 Alguns pacientes, sobretudo mulheres jovens com fluxo menstrual abundante, muitas vezes necessitam de suplemento de ferro. Má absorção de ácido fólico, cálcio, vitaminas lipossolúveis, vitamina B12 e outras vitaminas do complexo B ocorre em cerca de 25% dos pacientes. Há registros também de neuropatia por deficiência de vitaminas do complexo B, em especial a B12 (Quadro 67.3). Os vômitos podem decorrer de estenose do estoma e de úlcera marginal, a qual tem incidência de 3 a 10%; em geral, ocorrem no lado jejunal da gastroenterostomia e podem resultar da produção excessiva de ácido clorídrico, que se manifesta por queimação epigástrica ou melena. Em geral, respondem bem ao tratamento convencional para úlcera péptica. Síndrome de dumping pode acontecer após a ingestão de alimento hipertônico ou rico em açúcar. Caracteriza-se por náuseas, vômitos, tontura, mal-estar e sudorese que ocorrem em menos de 1 hora após a refeição.30,31,36 A hipoglicemia pós-prandial, associada ou não à nesidioblastose, é uma rara complicação tardia da DGYR.37,38 Ela se manifesta 1,5 a 3 h após a refeição,37,38 e sua patogênese parece estar relacionada à secreção aumentada de incretinas (em especial, o GLP-1) por células enteroendócrinas.39 Fatores que podem influenciar o sucesso cirúrgico ou o aparecimento de complicações estão listados no Quadro 67.4.
C
Resultados da cirurgia bariátrica
C
Perda de peso
Todas as cirurgias mencionadas resultam em significativa perda de peso, desde que a seleção e a preparação sejam bem
Quadro 67.4 Fatores que influenciam o sucesso cirúrgico. Fatores positivos
Fatores negativos
Idade < 40 anos Estar empregado Ter um suporte social Maior escolaridade Ter compromisso com o tratamento 4FHVJSPSJFOUBÎÍPEJFUÏUJDB 4FYPGFNJOJOP Perda de peso antes da cirurgia Cessar o tabagismo Cessar o consumo de álcool Autoestima presente
Antecedentes pessoais psiquiátricos Cirurgia bariátrica prévia Hábito de fast-foods Comer de modo compulsivo Raça negra Ter dependência (pessoal, física etc.) Ter ganho secundário com a cirurgia Abuso/trauma na infância Negação da doença Consumo excessivo de álcool Abandono do GPMMPXVQ
executadas e os pacientes submetidos a cuidadoso seguimento a longo prazo. No entanto, está bem estabelecido que a perda do excesso de peso é menor (30 a 50%) com procedimentos restritivos, em comparação com as técnicas que incluem disabsorção (p. ex., o bypass gástrico), Isso pode alcançar entre 60 e 70% de perda do excesso de peso.40 No estudo SOS (Swedish Obese Sujects Study), que é a maior avaliação prospectiva e controlada sobre cirurgia bariátrica, a perda ponderal mais expressiva ocorreu com a DGYR (Figura 67.5A).41 O Quadro 67.5 compara os efeitos na perda de peso e complicações da DGYR e da gastroplastia vertical com bandagem. A morbimortalidade é similar, mas a perda de peso e a manutenção dessa perda são mais evidentes nos pacientes submetidos à DGYR. A superioridade da DGYR em geral é atribuída à associação dos componentes restritivo e disabsortivo. Contudo, em estudos recentes, foi demonstrado que os níveis de ghrelina (um potente orexígeno produzido no estômago) são reduzidos após a DGYR, mas se elevam após cirurgia exclusivamente restritiva. Supõe-se que a perda de peso menos satisfatória com a gastroplastia poderia ser influenciada pela elevação da ghrelina.42
Quadro 67.3 Complicações do CZQBTT gástrico em Y de Roux. Complicações Pós-operatórias Estenose e ulceração gástrica Infecção de ferida operatória Peritonite e vazamento na anastomose Trombose venosa profunda Embolia pulmonar Abscesso subfrênico Perda de peso insatisfatória Náuseas e vômitos Tardias Colelitíase Má absorção de vitaminas e sais minerais Neuropatia periférica 4ÓOESPNFEFEVNQJOH Reganho de peso Obstrução intestinal Hipoglicemia pós-prandial Adaptado das Ref. 32, 36, 39, 41 e 46.
876
Frequência (%) 10 5 1,6-2,3 0,35 0,03 0,09 20-25 10 36 25 comum comum 20-50 rara rara
C
Perda insuficiente e reganho de peso
Em torno de 5% dos pacientes submetidos a DGYR não conseguem perder mais de 40% do excesso ponderal (10 a 15% do peso total). A principal causa de perda de peso insatisfatória é a ingestão de alimentos líquidos e pastosos com um alto teor calórico (p. ex., sorvete, refrigerante, milk-shake, leite condenQuadro 67.5 Eficácia na redução ponderal e complicações do CZQBTT gástrico em Y de Roux e gastroplastia.
Eficácia t1FSEBEFQFTP EPQFTPJOJDJBM
t'BMIBEBDJSVSHJB QFSEBEFQFTP
Complicações t.PSUBMJEBEF t"OFNJB t&TUFOPTF t%ÏöDJUWJUBNÓOJDPNJOFSBM
Bypass gástrico
Gastroplastia
35 a 40% 5%
20 a 25% 20%
< 2% 3% 1% 25%
< 1% o 4% o
Capítulo 67 | Cirurgia Bariátrica e Metabólica 5 0
Controle
–5 Banda ajustável
Variação do peso (%)
–10 –15 –20 Gastroplastia vertical com anel
–25
Bypass gástrico
–30 –35 –40 –45 0,0 0,5 1,0
2,0
3,0
4,0
6,0
8,0
10,0
Anos de acompanhamento
Figura 67.5A Variação do peso em pacientes do estudo SOS submetidos a diferentes técnicas de cirurgia bariátrica e com seguimento por até 10 anos. Note que a perda de peso maior ocorreu com o bypass gástrico. Adaptada das Ref. 15 e 41.
sado etc.), bem como de lanche ou alimento rico em gordura (p. ex., batata frita) e ingestão alcoólica excessiva.31,43,44 Além disso, também se constata reganho ponderal no acompanhamento de DGYR a longo prazo. Alguns estudos estimam que o reganho de peso alcance até 20% do pacientes operados após 2 a 3 anos.45 No entanto, em um recente estudo brasileiro, esse percentual chegou a 50% após 24 meses, sendo maior no grupo dos superobesos.46 C
Melhora das comorbidades
Uma revisão sistemática e metanálise com 136 estudos e 22.094 pacientes submetidos à cirurgia bariátrica mostrou resolução completa do DM2 em 76,8% dos pacientes, com resolução ou melhora em 86%.47 A hiperlipidemia melhorou em 70% ou mais dos pacientes, ao passo que a regressão da hipertensão ocorreu em 61,7%, com resolução ou melhora em 78,5%. Por fim, a cura da apneia do sono foi observada em 85,7% dos pacientes, ao passo que em 83,6% houve resolução ou melhora (Quadro 67.6).47 Em uma metanálise mais recente, Buchwald et al.17 analisaram 621 estudos, com 135.246 pacientes. Foram avaliadas a perda de peso e a resolução do DM2. No
Quadro 67.6 Resolução ou melhora das comorbidades após cirurgia bariátrica. Comorbidade
Resolução ou melhora (%)
%JBCFUFT Hiperlipidemia Hipertensão Apneia do sono
86 70 78,5 83,6
Adaptado da Ref. 47.
total, 78,1% dos pacientes alcançaram resolução completa do diabetes, e 86,6% apresentaram melhora ou resolução. A resolução dessa comorbidade foi maior na cirurgia de Scopinaro/ switch duodenal (95,1%), seguida pela DGYR (80,3%) e a BGA (56,7%).17 No estudo SOS, também foram constatados alguns efeitos benéficos da cirurgia bariátrica em relação ao grupo controle com tratamento conservador não cirúrgico. Houve melhora das comorbidades e da qualidade de vida em associação à ocorrência de perda de peso satisfatória.41 O estudo envolveu dois grupos de pacientes (o grupo controle e o grupo da cirurgia) que foram avaliados após 2 e 10 anos. Foi significativamente maior a recuperação ou a reversão das seguintes variáveis no grupo cirúrgico: diabetes, hipertrigliceridemia, colesterol HDL, hipertensão arterial, hiperuricemia, qualidade de vida e perda de peso. No entanto, a taxa de remissão da hipercolesterolemia não diferiu entre os dois grupos após 2 ou 10 anos (Figura 67.5B).41 A reversão das comorbidades foi maior na avaliação inicial. Assim, com relação ao diabetes, ela foi constatada em 72 e 36% dos pacientes depois de 2 e 10 anos, respectivamente. No entanto, no seguimento de 10 anos, o número de novos casos de DM2 foi 3,4 vezes maior no grupo controle (24 vs. 7%).41 Além disso, a taxa de mortalidade geral revelou-se 31% menor nos pacientes operados do que no grupo controle.48 A DGYR pode afetar de modo favorável o hipotireoidismo, em decorrência da perda de peso, porém, em casos eventuais, pode implicar necessidade de aumento da dose da L-tiroxina, devido à má absorção. Entre 20 pacientes com obesidade grave submetidos à DGYR, o hipotireoidismo resolveu em 5 (25%); melhorou em 2 (10%); permaneceu inalterado em 8 (40%); e se agravou em 5 (25%), dos quais a maioria tinha doença tireoidiana autoimune.49 Observa-se também um efeito positivo sobre parâmetros cardiovasculares (p. ex., melhora da função ventricu877
100 80
76
Controle Cirurgia
73
62
60
53 46
40 20
39 22
24 17
22
17 21
0 2
10
Hipertrigliceridemia
2
10
Diminuição do colesterol HDL
2
10 (anos)
Hipercolesterolemia
Taxa de recuperação (%)
Taxa de recuperação (%)
Endocrinologia Clínica 100 80
Controle Cirurgia
72
71
60
48
40 20
34
36 21
31
21 13
27
19 11
0 2 Diabetes
10
2
10
Hipertensão
2
10 (anos)
Hiperuricemia
Figura 67.5B Estudo SOS. Comparação da evolução das comorbidades, após 2 e 10 anos, em pacientes submetidos a cirurgia bariátrica e no grupo controle sem cirurgia. Adaptada das Ref. 15 e 41.
lar esquerda) e respiratórios (p. ex., melhora da função da musculatura respiratória e da função pulmonar, além de reversão completa ou parcial da apneia do sono obstrutiva). Ao lado da melhora em relação a essas comorbidades, ocorre aumento da qualidade de vida, no que tange a capacidade de trabalho, relações interpessoais, atividade sexual, autoconfiança e autoestima.32,41,44,50
Outros procedimentos invasivos para perda de peso
C
C
Balão intragástrico
Em 1982, Nieben e Harboe descreveram o uso de um corpo estranho para ocupar espaço dentro do estômago, o que causa saciedade e emagrecimento.51 Uma prótese de silicone de formato esférico é introduzida vazia no estômago, por meio de endoscopia digestiva alta, sob sedação ou anestesia geral (Figura 67.6).51,52 Nos dias atuais, no Brasil, há alguns dispositivos utilizados na prática clínica, sendo os principais: o
Bioenterics Intragastric Balloon (BIB), que é preenchido por líquido; e o Heliosphere Bag, que é insuflado por ar.52 Indica-se o balão intragástrico (BIG) para a perda ponderal em pacientes com IMC entre 27 e 35 kg/m2, ou para pacientes com IMC > 35 kg/m2 que não desejam ou não podem realizar cirurgia bariátrica. Também é indicado para pacientes superobesos (IMC > 50 kg/m2) em preparo para a cirurgia bariátrica (Quadro 67.7). Pode também ser usado nas contraindicações relativas ou absolutas à cirurgia, bem como diante de recusa da cirurgia. Contraindicação formal do BIG são alterações anatômicas no esôfago ou faringe, grande hérnia hiatal, anormalidades congênitas e condições que propiciem hemorragia digestiva alta (Quadro 67.8). Pacientes com H. pylori e doença ulcerosa péptica devem ser tratados antes da colocação dessa prótese. A vida útil do BIG é de 4 a 6 meses e deve ser retirado nesse período.52 Após a colocação do balão, todos os pacientes são observados no consultório de endoscopia durante um período de 1 a 3 horas a fim de verificar a tolerância ao balão. São fornecidas instruções sobre a dieta líquida a ser adotada durante 48 a 72 h após a inserção. Os pacientes são orientados a retornar em consultas mensais com nutricionista e médico assistente no serviço em que fazem um acompanhamento no período de uso do balão, a fim de conseguir orientação sobre a mudança do hábito alimentar.52 Para se avaliar a integridade do balão, podem ser realizados exames radiológicos, como a radiografia simples de abdome. Em casos excepcionais, a tomografia de abdome também poderá auxiliar na avaliação do balão (Figura 67.7). Em 303 pacientes obesos, a perda de peso média e a redução média do IMC, após 4 meses, foram, respectivamente, de 13,9 kg e 4,8 kg/m2.53 Em uma série brasileira de 483 pacientes tratados com BIG, observaram-se, após 6 meses de seguimento, significativas reduções no peso (15,2 ± 10,5 kg) e IMC
Quadro 67.7 Indicações para o uso do balão intragástrico no tratamento da obesidade.
Figura 67.6 Balão intragástrico.
878
t 1BDJFOUFDPN*.$ LHN2, refratário ao tratamento clínico, ou que não aceita terapia cirúrgica, ou apresenta contraindicação para cirurgia t 1BDJFOUFDPN*.$ LHN2, com comorbidades, refratário ao tratamento clínico em um período superior a 3 anos t 1SFQBSPQBSBDJSVSHJBFNTVQFSPCFTPT *.$ LHN2) t 3FEVÎÍPEPSJTDPBOFTUFTJPMØHJDPQBSBPVUSBTDJSVSHJBTEFHSBOEFQPSUF t 3FEVÎÍPEPSJTDPDMÓOJDPEFEPFOÎBTDSÙOJDBTHSBWFTPVRVFDBVTFNJOWBMJEF[
Capítulo 67 | Cirurgia Bariátrica e Metabólica
Quadro 67.8 Contraindicações para o uso do balão intragástrico no tratamento da obesidade. t -FTÍPEPUSBUPEJHFTUJWPTVQFSJPSIÏSOJBEFIJBUP DN FTPGBHJUF HSBV$ úlceras gástrica e duodenal, varizes, angiodisplasia, doença de Crohn, divertículo/ estenose de esôfago ou faringe t $JSVSHJBBCEPNJOBMQSÏWJB t (SBWJEF[FMBDUBÎÍP t 3FEVÎÍPEPSJTDPDMÓOJDPEFEPFOÎBTDSÙOJDBTHSBWFTPVRVFDBVTFNJOWBMJEF[ t %FQFOEÐODJBEFGÈSNBDPTFFUJMJTNP t 6TPDSÙOJDPEFBOUJJOøBNBUØSJPTFBOUJDPBHVMBOUFT t %JTUÞSCJPTQTJRVJÈUSJDPT t 'BMUBEFNPUJWBÎÍPPVEFBEFTÍPBPUSBUBNFOUP Figura 67.8 Plicatura gástrica. Grande curvatura invaginada através de linhas de sutura.
(5,3 ± 3,4 kg/m2), enquanto a perda média do excesso de peso foi de algo em torno de 48%.51 Os principais efeitos colaterais foram náuseas/vômitos (40%) e dor epigástrica (20%), que forçaram a retirada do BIG em 11 pacientes (3,4%). Complicações menores incluíram esofagite de refluxo (12%) e estase gástrica sintomática (9%). Impactação do balão ocorreu em dois casos (0,6%), e em um paciente (0,3%) houve deflação espontânea do BIG, o que causou obstrução do intestino delgado, corrigida por meio de cirurgia.54 Outras possíveis complicações do BIG são erosão esofágica e/ou gástrica, que podem causar sangramento e perfuração gástrica.55 Já houve relato de morte após a inserção do BIG.56 Entre 281 pacientes, o uso do balão por 4 meses, associado à dieta hipocalórica (1.000 kcal/dia), resultou em perda ponderal média de 13,9 kg e redução média de 4,8 kg/m2 no IMC.52 O uso de balão na prática clínica atual tem apresentado as seguintes complicações mais frequentes: vômitos, regurgitação excessiva de saliva, empachamento e epigastralgia. Tais complicações podem surgir em especial nos primeiros 15 dias após o implante, sendo tratadas com medicamentos habituais. Raros são os casos em que é necessária a retirada precoce do balão devido aos efeitos colaterais intensos. A perfuração gástrica é a complicação mais temida e rara.52 C
Plicatura gástrica
A plicatura laparoscópica da grande curvatura é um procedimento novo, realizado de modo experimental e que
se caracteriza como alternativa à gastrectomia vertical. A técnica segue os mesmos princípios da gastrectomia vertical (GV), sem a necessidade de haver ressecção de segmento gástrico, o que diminui a chance de complicações. A técnica consiste na realização de invaginação da grande curvatura, por linhas de sutura, sem ressecção. O resultado final é um estômago com formato semelhante ao da GV (Figura 67.8). Estudo publicado em 2010 analisou dados de 42 pacientes submetidos a essa técnica, entre os anos de 2007 e 2009.57 Não houve complicação grave; ocorreram apenas alguns efeitos adversos leves, como náuseas, vômitos e hipersalivação, resolvidos em curto período de tempo. Quanto à eficácia, não houve reganho de peso em 18 meses de seguimento, e a taxa de perda de excesso de peso foi de 62%, resultado comparável ao da GV.57 Todavia, é necessário seguimento mais longo, maior casuística e estudos prospectivos com grupo controle. C
Bypass duodenojejunal endoluminal (EndoBarrier)
O EndoBarrier Gastrintestinal Liner (GI Dynamics, Inc, Lexington, MA) é um novo tipo de tratamento endoscópico, que consiste em um tubo impermeável de 60 cm de comprimento, ancorado no duodeno, que cria um bypass duodenojejunal. No Brasil, é utilizado de maneira experimental, a fim de auxiliar pacientes em perda de peso pré-operatória, como
Figura 67.7 (A) Radiografia simples mostrando o balão de ar insuflado e situado na região proximal do estômago. (B) Tomografia computadorizada que revela o balão intragástrico preenchido por líquido.
879
Endocrinologia Clínica
Figura 67.9 EndoBarrier Gastrointestinal Liner (GI Dynamics, Inc, Lexington, MA).
no preparo de pacientes obesos mórbidos (Figuras 67.9 e Figura 67.10). Estudos foram realizados com permanência no intestino delgado por cerca de 12 semanas. Quando comparado ao grupo controle (dieta), a perda de excesso de peso com o EndoBarrier foi bem maior (19% versus 6,9%, respectivamente).58 Em relação à melhora de comorbidades, em um estudo que envolveu 4 pacientes diabéticos, houve remissão do DM em 3 pacientes, após apenas 24 h da colocação do equipamento.59 Os efeitos colaterais mais comuns são dor abdominal, náuseas e vômitos, que podem levar à retirada do dispositivo em um pequeno percentual de pacientes. Em suma, essa técnica tem se mostrado eficaz no tratamento da obesidade mórbida, com moderada perda de peso a curto prazo, além de efeitos positivos no balanço glicêmico de pacientes diabéticos. No entanto, são necessários mais estudos com seguimento a longo prazo e grupo controle.
Cirurgia metabólica
C C
Cirurgia metabólica e IMC ≤ 35 kg/m2
Considerando os resultados cirúrgicos satisfatórios no controle dos distúrbios metabólicos associados à obesidade, em estudos recentes tem sido proposta uma nova aplicação para algumas técnicas de cirurgia bariátrica, com modificações das modalidades operatórias já consagradas, como a DGYR. Assim, pacientes com distúrbios metabólicos, em especial DM2 e obesidade leve (IMC entre 30 e 35 kg/m2), são submetidos a essas cirurgias, cujos resultados devem ser observados, sobretudo a longo prazo, visando à comprovação da eficácia desse método no controle do DM2. Conforme foi mencionado, a IDF já autoriza a realização da cirurgia metabólica em obesos leves com insucesso comprovado do tratamento clínico do diabetes.8 Em 2010, Fried et al.60 publicaram metanálise com revisão da literatura de 1979 a 2009, em que foram encontrados e analisados 16 estudos, com 343 pacientes com obesidade leve e DM2 submetidos a diversos tipos de cirurgia bariátrica. No total, 85,3% dos pacientes não necessitaram de medicações hipoglicemiantes, com glicemia de jejum próxima do normal (105,2 mg/ dL) e hemoglobina glicada em valores considerados normais (6%). Ao analisar os subgrupos, constata-se que a maior taxa de resolução do DM2 e perda de peso foi vista após procedimentos mistos. Uma das grandes preocupações ao se realizar cirurgia bariátrica em pacientes obesos leves é que haja perda de peso 880
Figura 67.10 EndoBarrier ancorado no duodeno criando bypass duodenojejunal.
excessiva, o que não foi observado. Os resultados foram mantidos após seguimento que variou de 6 a 216 meses.60 Em Recife, de Sá et al.61 analisaram 27 pacientes obesos leves (IMC entre 30 e 35 kg/m2) submetidos à DGYR para o tratamento de DM2 sem controle medicamentoso, com um seguimento médio de 20 meses. Houve uma redução de 23% no peso médio e IMC. A perda do excesso de peso foi de 94,5%, e o menor IMC alcançado foi 20,3 kg/m2. Assim, 20 pacientes (74%) suspenderam medicações hipoglicemiantes, enquanto 13 (48%) alcançaram remissão do DM2, e 20 (74%) se mantiveram com controle glicêmico adequado sem medicações. Todos exibiram melhora nos níveis glicêmicos quando comparados ao pré-operatório. O tipo de medicamento utilizado no pré-operatório ou peso prévio não afetou a remissão do diabetes e o controle glicêmico.61 Além da DGYR, que possibilita mais de 80% de controle do diabetes, alguns novos procedimentos estão sendo avaliados, mostrando-se eficazes quando realizados em diabéticos com IMC entre 30 e 35 kg/m2. O controle pós-operatório do diabetes é consequência direta do rearranjo na anatomia gastrintestinal, e não apenas secundário à redução do peso e da ingestão calórica. Algumas teorias foram criadas para explicar os mecanismos da remissão do diabetes após cirurgia bariátrica.
Hipótese da ingestão alimentar mínima e perda de peso Considera que o controle glicêmico melhora em curto período de tempo após a cirurgia devido à restrição de ingestão no período pós-operatório e se mantém quando a alimentação regular é retomada em decorrência dos efeitos sensibilizadores de insulina obtidos com a perda de peso dinâmica. Há uma remissão pós-operatória rápida do DM2, e se a restrição calórica fosse o fator principal, ocorreria a remissão rápida do diabetes após todos os procedimentos bariátricos, o que não se mostra verdadeiro. Essa hipótese falha em explicar a superioridade do controle glicêmico alcançado após DGYR, com-
Capítulo 67 | Cirurgia Bariátrica e Metabólica
parado com a perda de peso equivalente e advinda de dieta ou cirurgia bariátrica bastante restritiva.62–64
Hipótese do intestino distal Aponta que a chegada mais rápida de alimentos digeridos ao final do trato gastrintestinal melhora o metabolismo de carboidratos devido ao aumento da secreção do glucagon-like peptide (GLP-1) e outros peptídios anorexigênicos. Tal teoria baseia-se em experimentos como a interposição ileal, que consiste na transposição de um segmento de íleo distal para o jejuno sem ressecção gástrica ou intestinal. Em ratos, a interposição está associada ao aumento da secreção de GLP-1 e do peptídio YY (PYY) e, como consequência, melhora o controle glicêmico.65
Hipótese do intestino proximal Aponta que o alimento desviado do duodeno e jejuno proximal evita a secreção de substâncias ainda não identificadas que promovem resistência insulínica e DM2. Rubino66 submeteu ratos Goto-Kakizaki à derivação duodenojejunal (DDJ) e à anastomose gastrojejunal. Tal técnica desvia a mesma porção do intestino que a DDJ, mas possibilita a passagem de alimento no intestino proximal (Figura 67.11). Os ratos submetidos à DDJ alcançaram melhora na tolerância à glicose, ao passo que aqueles submetidos à anastomose gastrojejunal não demonstraram melhora no perfil glicêmico.66 Múltiplos mecanismos contribuem para a remissão do diabetes após bypass intestinal. A rápida chegada de nutrientes ao intestino distal intensifica a secreção de GLP-1 e PYY, ao passo que a exclusão do duodeno exerce outros efeitos antidiabéticos. C
Cirurgia metabólica e IMC ≤ 30 kg/m2
Em humanos, Cohen et al. 67 demonstraram que a cirurgia de DDJ normalizou a glicemia em dois pacientes no período pósoperatório precoce. Geloneze et al.68 selecionaram 12 pacientes
Figura 67.11 Derivação duodenojejunal (DDJ) proposta por Rubino e Marescaux. Adaptado da Ref. 67a.
para serem submetidos à exclusão duodenojejunal aberta, que foram comparados a um grupo controle semelhante sob tratamento clínico padrão. Todos tinham sobrepeso e eram diabéticos em uso de insulina. Após 6 meses, 2 dos 12 (16,7%) pacientes continuavam em terapia insulínica, enquanto todos do grupo controle ainda necessitavam de insulina. Esse grupo apresentou melhora devido à otimização da terapia medicamentosa.68 Ramos et al.69 submeteram diabéticos com IMC < 30 kg/m2 à DDJ e demonstraram resolução do DM2 em 90%. No préoperatório, a glicemia de jejum e hemoglobina glicada eram de 171 mg/dL e 8,8%, respectivamente. Seis meses após a cirurgia, houve redução desses parâmetros para 96,3 mg/dL e 6,8%. Os níveis do peptídio C elevaram-se em 25%.69 Um grupo de 69 diabéticos não obesos foi submetido à interposição ileal laparoscópica associada à gastrectomia vertical e seguidos por DePaula et al.70 Entre eles, 5 (7,3%) tiveram complicações precoces graves, e não houve registro de óbito. O seguimento médio foi de 21,7 meses, após os quais 95,7% dos pacientes alcançaram controle glicêmico adequado sem medicamentos hipoglicemiantes, e a hemoglobina glicada média diminuiu de 8,7 ± 2,1% para 5,9 ± 0,9%. A remissão foi mais frequente naqueles com menos de 5 anos de história de DM2, e para aqueles em uso pré-operatório de agentes orais. É importante perceber que o controle glicêmico não foi relacionado à quantidade de peso perdido; o IMC pós-operatório médio foi de 21,8 ± 4,1 kg/m2; 12 pacientes (17,4%) chegaram a baixo peso; e a albumina sérica era normal em todos, sem desnutrição detectada.70
Reganho de peso e recidiva do diabetes
C
Há uma quantidade razoável de publicações sobre cirurgia bariátrica e os efeitos sobre o diabetes, mas os dados de seguimento a longo prazo ainda são limitados, assim ficam questões não respondidas para esclarecer se a cirurgia de fato leva à remissão do diabetes ou se irá ocorrer recidiva da doença após algum tempo. Após revisão sistemática da literatura, foram encontrados apenas dois artigos analisando a relação do reganho de peso com recidiva do diabetes. DiGiorgi et al.71 realizaram estudo retrospectivo com 42 pacientes pós-DGYR, com seguimento de pelo menos 3 anos, analisando perda de peso e status do DM2. Do grupo com resolução inicial do DM2 após a cirurgia, ocorreu recidiva em 26%.72 Chikunguwo et al.72 estudaram em retrospectiva 177 pacientes com DM2 previamente submetidos à DGYR. Dos 177 indivíduos, 157 (88,7%) alcançaram remissão completa do DM2 em algum momento do pós-operatório. Dos 157 pacientes com remissão inicial do DM2, 68 (43,4%) desenvolveram recorrência do DM2, associada ao reganho de peso. A remissão duradoura foi bem correlacionada com o tipo de tratamento do DM2 utilizado no período pré-operatório. Dos 76 pacientes que utilizavam hipoglicemiantes orais e chegaram à remissão, apenas 26 (34,3%) apresentaram recidiva, ao passo que houve recidiva em 34 (72%) dos 47 que utilizavam insulina e alcançaram remissão.72 No primeiro estudo descrito por DiGiorgi et al.,71 o IMC mais baixo foi considerado um fator preditivo de recidiva do diabetes. Isso reforça o fato de que pessoas que desenvolvem diabetes com IMC mais baixo têm um tipo mais grave da doença, sendo então mais suscetíveis à recidiva. Se essa hipótese for verdadeira, o tratamento cirúrgico do diabetes em 881
Endocrinologia Clínica
pacientes com IMC baixo pode ter menor sucesso do que o grupo que desenvolve diabetes com IMC mais alto.71,72 Ambos os estudos concluíram que reganho de peso foi um fator que afetou de maneira negativa a remissão sustentável do diabetes. Todavia, não é claro se a recidiva do diabetes ocorre por causa do reganho de peso em si ou pela ingestão calórica aumentada, que em geral está associada. Os resultados apontam que talvez a remissão precoce do DM2, que é independente da perda de peso, seja mediada via um mecanismo diferente daquele que atua na remissão a longo prazo.71,72 Em ambos os estudos, foi também relatado que o grupo que utilizava apenas medicamento oral no período pré-operatório apresentou melhor taxa e duração da remissão, em relação ao grupo que utilizava insulina. Tal fato indica que a intervenção em fase precoce do DM2 seria mais benéfica, e a necessidade de terapia insulínica poderia identificar os pacientes em que a perda de peso seria insuficiente para compensar a capacidade secretória de insulina diminuída.71,72 Um grupo de 45 diabéticos e obesos (obesidade grau II ou III), atendidos no ambulatório de cirurgia geral do Hospital das Clínicas da UFPE, foi submetido à DGYR. O estudo concluiu que o reganho de peso não influenciou de modo significativo a resolução do DM2 após a DGYR em um seguimento médio de 64,8 meses; pacientes com ou sem reganho de peso tiveram uma taxa de recorrência do diabetes similar. No entanto, para que esse estudo seja representativo do ponto de vista estatístico, é fundamental que seja aumentado o número de pacientes, e que também se apresente um maior seguimento pós-operatório. C
Cirurgia revisional
As técnicas operatórias antiobesidade são em geral novas e parece que ainda se encontram em evolução.17 Procedimentos se tornam obsoletos, e pode haver evolução desfavorável com as técnicas utilizadas nos dias atuais.73 Um novo grupo de cirurgias é realizado: as reintervenções sobre um paciente que já foi submetido à cirurgia bariátrica prévia. Esse grupo de procedimentos pode ser dividido em 3 subgrupos: cirurgia de conversão, cirurgia de revisão e cirurgia de reversão (Quadro 67.9). Existem algumas situações que podem indicar uma cirurgia revisional. Para efeito didático, é possível identificar dois grupos de pacientes: os que apresentam complicações do procedimento inicial e os que apresentam falha (perda insuficiente e/ou reganho de peso).74 Uma das causas mais comuns de falha é a presença de bolsa gástrica ou anastomose gastrojejunal dilatada, com consequente perda da restrição alimentar. Para a correção, podem
ser realizados procedimentos endoscópicos, plicatura/invaginação da bolsa gástrica ou reconfecção da anastomose gastrojejunal quando a bolsa encontra-se dilatada, ou até mesmo conversão para outra técnica cirúrgica.57,75–78 A outra situação prevista para a realização de reintervenções cirúrgicas em pacientes previamente operados é o tratamento de complicações. A ocorrência de refluxo gastresofágico grave é uma complicação que pode ser encontrada em pacientes submetidos à gastrectomia vertical. Em algumas situações, mesmo o melhor tratamento clínico não alcança bons resultados; nesses casos, a melhor opção parece ser a conversão para DGYR.74 O último grupo de pacientes desenvolve desnutrição decorrente da cirurgia inicial, que é mais comum ocorrer após cirurgia disabsortiva, como o bypass jejunoileal, atualmente em desuso, e as derivações biliopancreáticas. Nesses casos, tem-se preconizado a reversão da cirurgia, com a reconstrução da continuidade intestinal o mais próximo possível da anatomia normal.74
Considerações finais
C
■ A obesidade mórbida é uma condição em ascensão em todo o mundo ■ Há evidências de que o tratamento cirúrgico alcance melhores resultados nos pacientes com IMC > 40 kg/m2 ou aqueles com IMC > 35 kg/m2 na presença de comorbidades ■ Os principais procedimentos autorizados no mundo todo são: DGYR, banda gástrica ajustável, balão intragástrico, gastrectomia vertical e derivação biliopancreática ■ A DGYR é mais clássica, tem melhores resultados a longo prazo e parece apresentar o melhor risco/benefício ■ A cirurgia metabólica demonstra resultados animadores em pacientes com obesidade leve quanto à resolução da síndrome metabólica ou do DM2 ■ O reganho de peso é uma das possíveis complicações da cirurgia bariátrica e metabólica, sobretudo associado a retorno dos maus hábitos de vida ■ Reganho de peso pode causar recidiva do DM2, mas ainda não há consenso ■ A cirurgia revisional poderia ser uma nova tentativa de se obter maior controle do peso e das comorbidades, sendo indicada em especial quando há algum defeito anatômico. Todavia, os resultados ainda não são conhecidos.
Referências bibliográficas
C Quadro 67.9 Classificação das reintervenções cirúrgicas em pacientes submetidos a procedimentos bariátricos prévios. Subgrupo
Conceito
Cirurgia de conversão
Mudança de uma técnica cirúrgica para outra. &Y#BOEBHÈTUSJDBQBSBCZQBTTgástrico Modificações na cirurgia realizada, mantendo a técnica original. Ex.: Correção de fístula gastrogástrica, reconfecção de anastomose gastrojejunal Restauração da anatomia, desfazimento da cirurgia primária. Ex.: Restabelecer o trânsito normal após um CZQBTT jejunoileal
Cirurgia de revisão
Cirurgia de reversão
Adaptado da Ref. 74.
882
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68
Síndrome Metabólica | Definições e Implicações Clínicas Rodrigo O. Moreira e Amélio F. Godoy-Matos
Introdução
C
Atualmente, a epidemia de obesidade é um dos grandes desafios do endocrinologista. O aumento expressivo na incidência e na prevalência da obesidade e do sobrepeso nos últimos anos, além da considerável incidência das doenças cardiovasculares, mudou a maneira de se avaliar o paciente que se apresenta com excesso de peso. Assim, torna-se forte o conceito de endocrinologia cardiovascular. Muito mais do que uma simples abordagem visando à perda de peso, nela o endocrinologista que lida com a obesidade e suas consequências deve estar preparado para manusear também com alterações no perfil lipídico, com o metabolismo da glicose, com os níveis da pressão arterial e, em alguns casos, com a função renal e as doenças cardiovasculares. O conjunto destas alterações, na maioria das vezes diretamente associado ao excesso de peso, é hoje conhecido como síndrome metabólica (SM).1,2 Embora aspectos específicos de cada componente da SM sejam mais detalhados em outros capítulos deste livro, este se propõe a discutir as inter-relações entre os diferentes componentes da SM, em vez de detalhar cada um deles.
Definições
C
Diversas definições já foram propostas para a SM. Cada qual tem suas particularidades, com grupos de autores defendendo uma ou outra, de acordo com o conceito em que acreditam. Existem, atualmente, 3 definições amplamente utilizadas para SM: a da Organização
Endocrinologia Clínica
Mundial da Saúde (World Health Organization – WHO),3 a do Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III [ATP III])4 e da International Diabetes Federation (IDF) (Quadro 68.1).5 Embora as classificações adotem aspectos comuns da síndrome, elas tem especificidades a serem contempladas. A classificação da WHO,3 de 1998, considera a resistência à insulina (RI) e/ou as alterações no metabolismo glicídico como fatores essenciais ao diagnóstico da SM. Entretanto, em pacientes com níveis normais de glicemia, essa definição exige a realização de clamp para definir a RI nesses casos, o que torna seu uso inviável na prática clínica. Algumas modificações nesse critério já foram estudadas e validadas, como a utilização do Homeostasis Model of Assessment (HOMA) ou a medida da insulinemia de jejum na definição da RI. Nessa definição, os valores de corte para hipertensão arterial sistêmica (HAS) são muito elevados, uma vez que risco cardiovascular está presente em pacientes com valores pressóricos mais baixos Além disso, o emprego apenas da medida da relação cintura-quadril, e não apenas da medida da cintura isoladamente, é passível de críticas e seu papel será mais bem discutido posteriormente. Ademais, existem cada vez mais evidências de que mesmo pessoas com índice de massa corporal (IMC) < 30 kg/m2 já podem apresentar um risco aumentado para eventos cardiovasculares. Finalmente, a inclusão de microalbuminúria como critério diagnóstico é um fator limitante, já que ela está presente em apenas um pequeno número de pacientes e sua pesquisa é dispendiosa.3
Quadro 68.1 Critérios diagnósticos para a síndrome metabólica. Critério da ATP III Presença de 3 ou mais dos seguintes critérios: t 0CFTJEBEFBCEPNJOBMDJOUVSB DNFNIPNFOTF DNFNNVMIFSFT t )JQFSUSJHMJDFSJEFNJBŻNHEt $PMFTUFSPM)%-CBJYP NHE-FNIPNFOTF NHE-FNNVMIFSFT t 1SFTTÍPBSUFSJBMFMFWBEBŻNN)H t (MJDFNJBEFKFKVNFMFWBEBŻNHE- Critério da International Diabetes Federation (IDF) t 0CFTJEBEFDFOUSBM EFöOJEBDPOGPSNFBTQFDUPTÏUOJDPT BTTPDJBEBB QFMPNFOPT EPTTFHVJOUFTDSJUÏSJPT ° 5SJHMJDÏSJEFTŻNHE- PVUSBUBNFOUPFTQFDÓöDPQBSBEJTMJQJEFNJB
° $PMFTUFSPM)%-CBJYPźNHE-FNIPNFOTFźNHE-FNNVMIFSFT ° 1SFTTÍPBSUFSJBMFMFWBEBŻNN)H PVUSBUBNFOUPFTQFDÓöDPQBSB IJQFSUFOTÍP
° (MJDFNJBEFKFKVNFMFWBEBŻNHECritério da Organização Mundial da Saúde (WHO) t 1SFTFOÎBEFEJBCFUFTmellitus JOUPMFSÉODJBHMJDÓEJDBPVSFTJTUÐODJBJOTVMÓOJDB BTTPDJBEBBPVNBJTEPTTFHVJOUFTDSJUÏSJPT ° 1SFTTÍPBSUFSJBMFMFWBEBŻNN)H ° )JQFSMJQJEFNJBUSJHMJDÏSJEFTŻNHE-FPVDPMFTUFSPM)%- NHE-FN IPNFOTF NHE-FNNVMIFSFT ° 0CFTJEBEFDFOUSBMSFMBÎÍPDJOUVSBRVBESJM FNIPNFOTF FN NVMIFSFTFPV*.$ LHN ° .JDSPBMCVNJOÞSJBFYDSFÎÍPVSJOÈSJBEFBMCVNJOBŻMHNJOPVSFMBÎÍP BMCVNJOBDSFBUJOJOBŻNHH "QØTBTNVEBOÎBTQSPQPTUBTQFMB"NFSJDBO%JBCFUFT"TTPDJBUJPO "%"
BNBJPSJBEPTBVUPSFTDPOTJEFSB PQPOUPEFDPSUFDPNPNHE- Em homens: DNFNFVSPQFVT DNFNTVMBNFSJDBOPT BGSJDBOPT DIJOFTFTFTVMBTJÈUJDPT DNFNKBQPOFTFTEm mulheres DNFNFVSPQFJBT DN FNTVMBNFSJDBOBT BGSJDBOBT DIJOFTBTFTVMBTJÈUJDBT DNFNKBQPOFTBT
886
A classificação proposta pelo ATP III4 em 2001 durante muito tempo foi a mais utilizada na prática clínica diária. Alguns pontos, entretanto, merecem ser discutidos. Primeiro, apenas a medida isolada da cintura é empregada na avaliação de tecido adiposo abdominal. Do mesmo modo, o papel da cintura e da relação cintura-quadril será discutido posteriormente. Segundo, os limites de pressão arterial são mais rígidos e correlacionam-se melhor com o risco cardiovascular. Além disso, apenas pacientes com intolerância glicídica e/ou diabetes mellitus (DM) são incluídos nessa classificação, descartando-se o critério de RI. A ausência de um marcador de RI (p. ex., insulinemia de jejum, HOMA) exclui um importante grupo de pacientes.4 Diversas alterações às classificações foram igualmente propostas. Alguns autores incluíram o teste oral de sobrecarga com glicose (TOTG) e a dosagem da insulina plasmática de jejum como indicadores de resistência insulínica, enquanto outros sugeriram alterações nos valores de cintura, cintura-quadril e IMC, conforme diferentes grupos étnicos. Não existe, entretanto, nenhum consenso ou estudo dessas classificações em uma população brasileira. A última classificação publicada foi proposta pela IDF5 em 2005 e tornou-se rapidamente uma das definições mais utilizadas no mundo. Ela se baseia no conceito de que a presença de gordura visceral (estimada pela medida da cintura) é o fator essencial e determinante de todos os outros componentes da SM (Figura 68.1). Mais do que isso, ao estratificar os valores por etnias, a IDF fortalece o conceito de que as diferentes populações mundiais apresentam diferentes proporções corporais. Além de considerar a cintura como fator essencial ao diagnóstico, a IDF já incorpora níveis de glicemia ≥ 100 mg/dL como anormais e considera referências também à existência de tratamento para as condições associadas. Embora tenha sido, provavelmente, a mais precisa definição da SM, essa classificação também não leva em conta a presença de tecido adiposo subcutâneo periférico (avaliada pela relação cintura-quadril).
Cintura relação cintura/ quadril | Qual o melhor método para a avaliação?
C
Inicialmente, acreditava-se que a relação cintura/quadril (RCQ) fosse a maneira mais eficiente para a avaliação da obesidade e do risco cardiovascular em pacientes com a SM. Nos anos 1990, entretanto, diversos autores propuseram que talvez existissem discrepâncias na RCQ, já que pacientes em tratamento podem apresentar grandes variações de IMC sem revelar alterações significativas na RCQ (perda igual de tecido adiposo na cintura e no quadril). Ademais, as recentes evidências demonstrando o tecido adiposo visceral (TAV) como principal fator relacionado com a RI levaram ao uso cada vez maior da cintura como medida isolada de obesidade e do risco cardiovascular. Mais recentemente, entretanto, alguns autores vêm sugerindo que o tecido adiposo periférico também seria de suma importância, porém como fator de proteção na patogênese da RI. Existe um grande número de pacientes que apresentam pouca gordura periférica (p. ex., lipodistrofias parciais) e manifestam aspectos típicos da SM, como níveis elevados de
Capítulo 68 | Síndrome Metabólica | Definições e Implicações Clínicas
Figura 68.1 Paciente com síndrome metabólica. Observe o típico excesso de tecido adiposo visceral e a reduzida quantidade de tecido adiposo subcutâneo.
triglicérides, baixo HDL, além de hiperinsulinemia de jejum ou DM tipo 2 (DM2). Eles podem apresentar todos os aspectos da SM que estariam mais relacionados com a ausência de tecido adiposo periférico, mesmo sem ter alterações significativas na medida da cintura. O estudo da cidade de Hoorn, na Holanda, por exemplo, demonstra que o risco de desenvolver DM2 é, de fato, diretamente relacionado com a medida da cintura.6 A medida da coxa, porém, quando ajustada para o IMC e a medida da cintura, revelou relação inversa com o risco de DM2.5–7 Assim, é possível que a utilização da RCQ como marcador RI e risco cardiovascular seja mais sensível que a medida da cintura. Embora a RCQ não deva ser utilizada como marcador do tratamento da SM, ela pode ser empregada para avaliar a distribuição do tecido adiposo.6 Para o acompanhamento do tratamento, entretanto, a medida isolada da cintura deve ser sempre realizada, além de poder ser usada em conjunto com o IMC para estratificar o risco cardiovascular e de desenvolvimento do DM2 (Quadro 68.2).5–7
Novos métodos para estimativa da gordura corporal
C
Conforme já explicado, é grande a discussão sobre a real aplicabilidade dos marcadores antropométricos na prática clínica. Desta maneira, alguns autores vêm desenvolvendo equações mais simples e que estimem melhor a quantidade e até mesmo a distribuição da gordura corporal no corpo humano. Dentre os novos marcadores, dois merecem atenção: ■ Índice de adiposidade corporal (body adiposity index [BAI]). O BAI foi recentemente descrito por Bergman et al.8 e parece apresentar correlação com a gordura corporal superior ao IMC, a cintura e a RCQ. Vale ressaltar que o BAI é um importante indicador da quantidade de tecido adiposo,
Quadro 68.2 $PNCJOBÎÍPEBNFEJEBEBDJOUVSBFEP*.$OBBWBMJBÎÍPEB PCFTJEBEFFEPSJTDPDBSEJPWBTDVMBSFEFEFTFOWPMWJNFOUPEP%. Risco cardiovascular e risco de DM2 Cintura (cm) Classificação
IMC (kg/m2)
Homem: 94 a 102 Mulher: 80 a 88
Homem: > 102 Mulher: > 88
#BJYPQFTP Peso normal Sobrepeso 0CFTJEBEF
B B Ż
– – "VNFOUBEP &MFWBEP
– "VNFOUBEP &MFWBEP .VJUPFMFWBEP
e não de sua distribuição. Ele se baseia em uma fórmula simples, utilizando apenas duas medidas antropométricas: BAI = cintura em cm/altura em metros 1,5) – 18. GodoyMatos et al.9 também estudaram a composição corporal de um grupo de mulheres com lipodistrofia parcial de Dunnigan e um outro de mulheres saudáveis. A aplicação do BAI mostrou-se concordante com o percentual de gordura e correlacionou-se melhor com os níveis de leptina (relação inversa) do que o BMI. Desse modo, são necessários mais estudos ainda antes de se validar completamente o BAI ■ Índice de adiposidade visceral (visceral adiposity index [VAI)]. O VAI, assim como o BAI, também foi descrito recentemente, embora tenha que ser ajustado a homens e mulheres.9 No estudo em que foi inicialmente proposto, ele apresentou uma excelente correlação com a gordura visceral medida por ressonância magnética, além de se associar também a fatores de risco cardiometabólicos. As fórmulas são: VAI (homens) = (cintura/[39,68 + (1,88 IMC)]) (triglicérides/1,03) (1,31/HDL-c) VAI (mulheres) = cintura/[36,58 + (1,89 IMC)] (triglicérides/0,81) (1,52/HDL-c) 887
Endocrinologia Clínica
O VAI deve ser de 1 para indivíduos sadios, não obesos, com distribuição normal de tecido adiposo e níveis normais de triglicérides e HDL-colesterol (HDL-c). 10
Prevalência da síndrome metabólica
C
Conforme já mencionado, existem grandes questionamentos sobre qual é a melhor definição da SM. Deste modo, os estudos de prevalência apresentam controvérsias, variando de acordo com a população e os critérios utilizados. Entretanto, independentemente do critério adotado, é consenso que a prevalência da SM vem aumentando. Dados do NHANES (utilizando a definição do ATP adaptada) mostram um aumento da prevalência de 29,2% (1988-1994) para 34,6% (1999-2002) em adultos de meia-idade nos EUA. Usando os mesmos dados de 1999-2002, porém com os critérios da IDF, essa prevalência chega a 39,1%.11 O comportamento da SM no restante do mundo parece variar amplamente conforme o país. Em alguns países europeus (França, Hungria, Suécia), essa prevalência situa-se entre 10 e 15% na população adulta.11 No Brasil, há poucos dados disponíveis. Um dos estudos aponta uma prevalência de 25,9% em homens e 40,9% em mulheres entre 40 e 74 anos.12 Dados mais recentes, obtidos no interior do estado de São Paulo, apontam resultados semelhantes na população entre 30 e 79 anos: 38% no sexo feminino e 36% no sexo masculino.13 Já em Vitória, os dados indicam uma prevalência de 30% na população entre 25 e 64 anos.14 É interessante observar que a maioria dos estudos de prevalência utilizou o critério do ATP III, o qual considera valores mais elevados de cintura. Estudos mais recentes, utilizando os critérios da IDF, apontam para uma prevalência ainda maior da SM, com elevação de 10 a 15% em relação aos mesmos valores observados sob os critérios do ATP III (p. ex., a prevalência de SM em mulheres da Tunísia com mais de 40 anos foi estimada em 55,8%).11
Fisiopatologia
C
Hoje em dia, o conceito mais importante para o entendimento da fisiopatologia da SM é de que ela está diretamente relacionada não apenas com o excesso de peso per se, mas também com uma alteração em sua distribuição no corpo. A SM parece ser decorrente diretamente de um excesso de TAV e de uma diminuição do tecido adiposo subcutâneo (TASC), o que levaria a alterações significativas no metabolismo de ácidos graxos livres (AGL), hiperinsulinemia e inflamação, entre outros achados.2,7,11,15 De maneira geral, parecem existir dois tipos principais de adipócitos no corpo humano: um adipócito grande, com baixa capacidade de armazenamento de AGL, e outro menor, consequentemente com maior lipólise.15 Até pouco tempo atrás, acreditava-se que o adipócito grande também tivesse uma grande capacidade de secreção de citocinas inflamatórias. Entretanto, sabe-se que hoje não são os adipócitos que produzem diretamente tais citocinas, mas uma grande quantidade de 888
macrófagos que circundam esse grupamento celular. O outro tipo de adipócito é pequeno, mostra-se capaz de armazenar grandes capacidades de AGL sob a forma de triacilglicerol e produz poucas citocinas inflamatórias (já que, praticamente, não há infiltração de células inflamatórias). Esse seria o adipócito realmente funcional e necessário para o corpo humano (adipócito subcutâneo). Primariamente, a SM parece ser decorrente de uma desproporção na distribuição desses dois tipos de adipócitos.15 Existem várias teorias para explicar como os diferentes adipócitos modulam a RI. De maneira geral, a própria RI levaria a um aumento da lipólise nos adipócitos viscerais, ocasionando um aumento do aporte de AGL para o fígado (lipotoxicidade), inibindo a ação da insulina nesse órgão.15,16 A resistência insulínica no fígado levaria a um aumento da gliconeogênese hepática (hiperglicemia), da produção de citocinas inflamatórias (inflamação) e da produção excessiva de VLDL colesterol, com consequente hipertrigliceridemia e redução nos níveis de HDL-colesterol (HDL-c).16,17 O fígado não é o único órgão que participa da RI. O tecido muscular também tem um papel importante. Mais especificamente, o excesso de AGL atua diretamente na célula muscular, inibindo o transporte de glicose mediado pela insulina.17 Além disso, o depósito de gordura no músculo, em particular o conteúdo intramiocelular de triglicérides, relaciona-se inversamente com a RI e é proposto como um mecanismo importante para a RI no músculo.18 Por outro lado, o excesso de citocinas inflamatórias (principalmente o fator de necrose tumoral-alfa [TNF-A] e a interleucina-6 [IL-6]) parece inibir diretamente a ativação do receptor da insulina, dificultando, assim, o transporte intracelular da glicose.10,16–18 Conforme já mencionado, não apenas o excesso de AGL parece determinar a RI. O excesso de moléculas inflamatórias produzidas pelos adipócitos (adipocinas) também participa do processo. Duas das mais importantes citocinas envolvidas na SM são a IL-6 e o TNF-A, com vários estudos demonstrando efeitos deletérios sobre diversos órgãos. Outro marcador inflamatório comumente alterado na SM é a proteína C reativa, a qual costuma ser indicador indireto de inflamação generalizada, na prática clínica. Por fim, duas adipocinas específicas vêm se revelando cada vez mais importantes: a resistina e a adiponectina. A resistina já se mostrou diretamente associada a TAV, pressão arterial sistólica, hipertrigliceridemia e HDL colesterol baixo.20,21 A adiponectina, por outro lado, tem características inversas, isto é, se associa inversamente a peso corporal, TAV, pressão arterial, hipertrigliceridemia, inflamação e RI. Godoy-Matos et al.19 estudaram pacientes não diabéticos com SM e descobriram que aqueles com SM tinham níveis mais baixos de adiponectina do que o grupo-controle. Curiosamente, o teor de gordura intramiocelular, avaliado por espectroscopia de prótons com ressonância magnética, correlacionava-se inversamente com a adiponectina. A adiponectina aumenta a oxidação de gordura no músculo e isto sugere que os baixos níveis desta adipocina diminuiriam a oxidação de lipídios, levando à sua acumulação na célula muscular. Por isso, a SM pode ser, eventualmente, chamada de síndrome hipoadiponectínica. Assim, outras ações desta adipocina (antiinflamatória e antiaterosclerótica) sugerem que a adiponectina parece ser um hormônio com propriedades anti-SM.21,22 Finalmente, um dos grandes aspectos a serem discutidos é por que algumas pessoas apresentam maior quantidade de adipócitos viscerais, enquanto outras formam mais adipócitos subcutâneos. Já existem evidências de que alterações genéticas
Capítulo 68 | Síndrome Metabólica | Definições e Implicações Clínicas
podem determinar a distribuição do tecido adiposo. Diversos polimorfismos já foram identificados em populações específicas, indicando maior propensão para uma ou mais características da SM.11
Complicações da síndrome metabólica
C
C
Doença cardiovascular
A dislipidemia encontrada em pacientes com SM é altamente aterogênica. Caracteriza-se por hipertrigliceridemia e níveis baixos do HLD-c, associados a um aumento no número de partículas de LDL pequenas e densas, que são mais aterogênicas.1,2,11 Um dos aspectos mais preocupantes com relação à SM é o elevado risco cardiovascular que esses pacientes apresentam. A combinação de múltiplos fatores de risco (HDL-c baixo, hipertrigliceridemia, hipertensão arterial e hiperinsulinemia, hipoadiponectinemia, entre outros) faz dessa população um grupo de pacientes altamente suscetíveis a doenças cardiovasculares (DCV).1,2 Embora existam diversos estudos avaliando o risco cardiovascular em pacientes com SM, uma metanálise publicada por Gami et al.24 determinou um risco de 1,78 (95% IC, 1,58 a 2,00) para morte ou evento cardiovascular nesses indivíduos. Em 2010, uma nova metanálise reforçou esses achados: evidenciou-se o dobro de risco de um evento cardiovascular e de 1,5 vez na mortalidade por todas as causas.25 Esses achados foram também ratificados em outros estudos. Um estudo finlandês, por exemplo, revelou que homens entre 42 e 60 anos com SM apresentam 3,77 mais risco de morrer devido à doença coronariana (DAC), 3,55 mais risco de morte por doença cardiovascular e 2,43 mais risco de morte por qualquer causa.26 Além disso, essa mortalidade parece ser independente de tabagismo, ingestão de álcool e níveis plasmáticos de colesterol LDL (LDL-c).26 Na população americana acima de 50 anos, a prevalência de DAC está intimamente associada à SM.27 O risco atribuível à SM para a doença coronariana foi de 37,4% naqueles com SM sem DM2, porém subia para 54,7% naqueles com SM e DM2. Surpreendentemente, o risco nos indivíduos com DM2 sem
SM foi pequeno, sugerindo que a SM é determinante para o risco cardiovascular, mesmo em indivíduos diabéticos.27 Outros aspectos importantes já demonstrados também são: indivíduos obesos e os com DM têm o dobro de risco de um evento cardiovascular quando há SM; quanto mais componentes da SM o paciente tiver, maior seu risco de DCV; a existência de SM em pacientes com DCV preexistente aumenta o risco de um novo evento nessas pessoas.1,2,11 Finalmente, convém observar que a SM é, hoje, um dos fatores agravantes considerados ao se estimar o risco cardiovascular com o escore de Framingham (veja o Capítulo 65, Tratamento da Hipercolesterolemia). C
Diabetes mellitus tipo 2
Juntamente com as complicações cardiovasculares, o risco de desenvolvimento de DM2 faz parte das grandes complicações da SM. A incidência de DM2 é 5 vezes maior em pacientes com SM em comparação a um grupo de pacientes sem a síndrome.28,29 Além disso, o DM seria uma consequência natural de um paciente com SM não tratado.11 Atualmente, uma das grandes discussões é se o estado de intolerância glicídica e a hiperinsulinemia observados na SM já não seriam uma franca evidência de perda de função pancreática e deveriam ser abordados com a mesma rigidez que se aborda um paciente com DM2.11 O risco de desenvolvimento de DM associado à SM já foi também relacionado com a gordura visceral. O INSPIRE ME IAA (The INternational Study of Prediction of Intra-abdominal adiposity and its RElationships with cardioMEtabolic risk/ Intra-Abdominal Adiposity), um estudo que avaliou cerca de 4000 pacientes com tomografia computadorizada de abdome, revelou que indivíduos com gordura visceral no tercil superior apresentavam maior risco de DM, tanto homens (1,25) quanto mulheres (1,78).30 Vale lembrar que este estudo também confirmou a relação da gordura visceral com diversos fatores de risco cardiovascular.30 Foi também demonstrado que, entre pacientes com DM2, o risco de complicações microvasculares e macrovasculares (Figura 68.2), bem como a mortalidade cardiovascular, é significativamente maior na presença de SM.31,32 C
Esteatose hepática não alcoólica
A SM pode trazer repercussões também para o fígado. A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é resul-
30 Doença coronária Infarto prévio AVC prévio
Prevalência (%)
25 20 15 10 5 0 Normal
IGT
DM2
Com síndrome metabólica
Normal
IGT
DM2
Sem síndrome metabólica
Figura 68.2 Entre pacientes com IGT ou DM2, o risco de doença coronariana e AVC foi cerca de 3 vezes maior na presença de SM. Adaptada da Ref. 32.
889
Endocrinologia Clínica
tado do excesso no aporte de ácidos graxos para o fígado (em consequência da lipólise exagerada) e está diretamente associada à RI e ao acúmulo de gordura visceral.32,33 A DHGNA envolve a esteatose e a esteato-hepatite (nonalcoholic steatohepatitis [NASH]). Os pacientes podem apresentar-se com discretos aumentos nos níveis das enzimas hepáticas (normais, na maioria dos casos), e exames de imagem, seja ultrassonografia abdominal (US), tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) do abdome, sugerem esteatose hepática.17,33 Convém notar que, com o aumento da incidência da SM, é cada vez maior o número de pacientes identificados com DHGNA. Também existem evidências de que, quando há SM, é maior o risco de progressão de esteatose para a NASH. Estima-se que 3 a 5% dos casos da NASH evoluam para cirrose hepática e que a NASH responda por vários casos de cirrose rotulados no passado como cirrose criptogênica (veja o Capítulo 80, Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica | Diagnóstico e Tratamento). 11,17,30,33 C
Alterações nos diversos eixos endócrinos
Embora não atuem diretamente como reguladores dos eixos endócrinos, a SM e, principalmente, o tecido adiposo, exercem importantes efeitos indiretos. Estes levam a alterações importantes em diversos hormônios (Quadro 68.3).1,11 A SM assemelha-se, em muitos aspectos, à síndrome de Cushing. Os pacientes com SM apresentam uma hiperativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, que parece estar relacionada com um estado de hipercortisolismo subclínico. Baseando-se nisso, Godoy-Matos et al.34 analisaram o conteúdo de gordura visceral e o volume das adrenais, por meio de TC, de mulheres com diferentes graus de compleição física. Demonstrou-se que havia uma relação direta entre o volume adrenal e a gordura visceral. Em um outro estudo demonstramos que o volume das adrenais era maior em mulheres diabéticas obesas do que em um grupo de obesas não diabéticas.35,36 Em conjunto, estes dados sugerem haver uma leve hiperatividade do eixo hipófise-adrenal, com discreto hipercortisolismo. Isto pode levar a uma piora da resistência insulínica (por ação do cortisol no receptor da insulina), dos lipídios e da pressão arterial. Além disso, o excesso de tecido adiposo abdominal está relacionado Quadro 68.3 1SJODJQBJTBMUFSBÎÜFTEPTFJYPTFOEØDSJOPTSFMBDJPOBEBTDPN síndrome metabólica. Corticotrófico C CRF C"$5) ↑ Cortisol C"UJWJEBEFβ)4%
Somatotrófico 4() 4*(' 4*('#1 ↑ Somatostatina ↑*('MJWSF
Gonadotrófico (homens) C"UJWJEBEFBSPNBUBTF 41VMTPTEF-) 44)#( 4 Testosterona total 45FTUPTUFSPOBMJWSF C BVNFOUP 4 EJNJOVJÎÍP / OPSNBM
890
Gonadotrófico (mulheres) C"UJWJEBEF aromatase C(O3) N '4) C-) 44)#( C"OESPHÐOJPT C0WÈSJPT
com um aumento da atividade da 11B-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 1 (11B-HSD1), que converte cortisona em cortisol. A conversão aumentada de cortisol no tecido adiposo visceral levaria a um ciclo vicioso, contribuindo para o progressivo aumento da gordura visceral.34 Alguns autores vêm sugerindo que a hiperatividade do sistema nervoso simpático (SNS) teria importante papel na patogenia da SM. Essa ativação seria um mecanismo compensatório na tentativa de estabilizar o peso corporal pelo aumento da termogênese. Um dos principais ativadores do SNS é a hiperinsulinemia, principalmente pós-prandial (termogênese induzida pela alimentação). Essa hiperinsulinemia, associada a hiperleptinemia, levaria a uma vasoconstrição periférica importante e retenção de líquidos, reduzindo o fluxo sanguíneo para a musculatura esquelética e ocasionando a RI. Desta maneira, a hiperatividade do SNS perpetuaria um ciclo vicioso, com hiperinsulinemia, hipertensão arterial e aumento da frequência cardíaca, demonstrados na SM.1,2,11 A SM está associada, ainda, a alterações no eixo somatotrófico. A diminuição do hormônio do crescimento (GH) ocorre por diversos mecanismos: inibição direta da liberação de GH na hipófise pela insulina; inibição no fígado da produção das proteínas de ligação do IGF-1 (IGFBP), o que levaria a um aumento da fração livre do IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1) e inibição da liberação do GH; (3) inibição direta da liberação do GH pelos níveis elevados dos AGL; e aumento da somatostatina, relacionado com os níveis elevados de AGL.11,34 O discreto aumento dos níveis do IGF-1 livre, além de responsável pelo crescimento normal dos pacientes com SM, parece relacionar-se com maior incidência de câncer, síndrome de ovários policísticos, aumento de volume adrenal e hiperplasia prostática. Ademais, os níveis reduzidos de GH contribuem para aumentar do depósito de tecido adiposo e dos AGL, além de inibir a produção dos IGFBP pelo fígado.11,28,34 A SM exerce importantes efeitos no eixo gonadal masculino. Há diminuição dos níveis plasmáticos de testosterona total e livre, redução da proteína de ligação dos hormônios sexuais (SHBG), atenuação dos pulsos de LH e aumento dos níveis de estradiol.34 O excesso de tecido adiposo correlaciona-se diretamente com aumento da atividade das aromatases, elevando os níveis de estradiol e estrona e inibindo a liberação de LH pela hipófise. A hiperinsulinemia, por sua vez, diminui a produção hepática de SHBG, reduzindo a testosterona total, e parece inibir diretamente a produção de testosterona. Deste modo, a SM pode ser descrita, nos homens, como um estado de hipogonadismo hipogonadotrófico.11,32,37 Uma incidência maior de disfunção erétil tem sido relatada em homens com SM.1,32,37 O eixo gonadal feminino também sofre alterações nos pacientes com SM. A característica mais marcante nessas mulheres é o hiperandrogenismo secundário à ação da hiperinsulinemia nos ovários.34 Tais alterações são abordadas detalhadamente no Capítulo 47, Síndrome dos Ovários Policísticos | Uma Visão Geral. Um resumo das alterações endócrinas relacionadas com a SM pode ser encontrada no Quadro 68.3. C
Síndrome metabólica associada ao tratamento do HIV
Nos últimos anos, tem havido uma grande desenvolvimento no tratamento de pacientes infectados pelo HIV. A implementação da HAART (highly active anti-retroviral the-
Capítulo 68 | Síndrome Metabólica | Definições e Implicações Clínicas
Quadro 68.4 1PUFODJBJTNFDBOJTNPTSFMBDJPOBEPTDPNB4.BTTPDJBEBË )""35 t %JNJOVJÎÍPEBEJGFSFODJBÎÍPEFQSÏBEJQØDJUPTFNBEJQØDJUPT QPSJOJCJÎÍPEB BUJWBÎÍPEP11"3G EFWJEPBPCMPRVFJPJOEJSFUPEPSFDFQUPSEPÈDJEPSFUJOPJDP TFDVOEÈSJPTBPVTPEFJOJCJEPSFTEFQSPUFBTF
t *OJCJÎÍPEPEPNÓOJPEFMJHBÎÍPEPTMJQÓEJPTOPSFDFQUPSEB-%t *OJCJÎÍPEBUSBOTMPDBÎÍPFEBBUJWJEBEFEP(-65 t "VNFOUPEBBQPQUPTFEPTBEJQØDJUPT EFWJEPBUPYJDJEBEFNJUPDPOESJBM JOEV[JEB QFMPVTPEPTJOJCJEPSFTEBUSBOTDSJQUBTFSFWFSTB t *OJCJÎÍPEBBUJWBÎÍPEP11"3GFJOJCJÎÍPEJSFUBEBBÎÍPEBJOTVMJOBQPSQSPUFÓOBT BDFTTØSJBTEP)*7 t *ODSFNFOUPEBQSPEVÎÍPEF5/'A EFWJEPBBVNFOUPEPTMJOGØDJUPT5helper "EBQUBEPEBT3FG F
rapy, “terapia antirretroviral altamente ativa”) levou a uma diminuição da incidência das infecções oportunistas e a um aumento da sobrevida dos pacientes. Por outro lado, está também associada a um aumento da incidência da SM nesse grupo de pacientes.34,38 Indivíduos infectados pelo HIV podem exibir diferentes padrões e variáveis graus de mudanças na gordura corporal. Dois tipos distintos de alterações na gordura corporal são a lipoatrofia (perda de gordura) e a lipo-hipertrofia (acúmulo de gordura). É importante frisar que a perda de tecido adiposo na face, nos braços e nas pernas, com preservação da massa muscular, possibilita a diferenciação da lipodistrofia da síndrome consuntiva relacionada com o HIV, caracterizada pela perda generalizada de tecido adiposo e massa muscular (mais de 10% do peso inicial).38,39 A ausência de tecido adiposo periférico está associada a importante hiperinsulinemia (secundária à resistência insulínica), hipertrigliceridemia (geralmente > 500 mg/dL), HDL-c baixo e esteatose hepática.11,34
Quadro 68.5 $POTFRVÐODJBTCJPRVÓNJDBTFDMÓOJDBT OÍPFOEØDSJOBT EB síndrome metabólica. Relacionadas com os lipídios e as lipoproteínas "VNFOUPEFBQP# %JNJOVJÎÍPEFBQP"* "VNFOUPEBBQP$*** "VNFOUPEBTQBSUÓDVMBTEF-%-QFRVFOBTFEFOTBT )JQFSUSJHMJDFSJEFNJB 3FEVÎÍPEPDPMFTUFSPM)%Relacionadas com a trombogênese "VNFOUPEPöCSJOPHÐOJP "VNFOUPEP1"* "VNFOUPEBWJTDPTJEBEFTBOHVÓOFB Relacionadas com os marcadores inflamatórios "VNFOUPEPOÞNFSPEFMFVDØDJUPT "VNFOUPEBJOUFSMFVDJOBF5/'A "VNFOUPEFMFQUJOB SFTJTUJOBFQSPUFÓOB$SFBUJWB %JNJOVJÎÍPEFBEJQPOFDUJOB Outras .JDSPBMCVNJOÞSJB "VNFOUPEFGFSSJUJOBFÈDJEPÞSJDP "VNFOUPEFIPNPDJTUFÓOB "QOFJBEPTPOP
A principal característica da SM nos pacientes em uso da HAART é a diminuição do tecido adiposo subcutâneo periférico com aumento do tecido adiposo visceral.1,34 A perda de tecido adiposo é mais comum em homens, pacientes mais velhos e aqueles que iniciam tratamento com a HAART em estágio mais avançado. Embora tenha sido mais ligada aos inibidores de protease, alguns estudos recentes sugerem que os medicamentos mais ligados à lipodistrofia são os inibidores da transcriptase reversa, estavudina e zidovudina. Estes medicamentos inibem a síntese do DNA, preferencialmente nos adipócitos, levando a distúrbios mitocondriais e apoptose. Finalmente, outros mecanismos envolvidos na lipodistrofia: parece que existe, também, uma deficiência relativa de GH nesses pacientes, o que contribuiria, ainda, para o acúmulo de gordura visceral; e o próprio HIV poderia, diretamente, interferir na replicação dos adipócitos.34,38,39 Conforme mostrado no Quadro 68.4, outros mecanismos estão relacionados com a SM associada à HAART. Um resumo das consequências bioquímicas e clínicas da SM é apresentado no Quadro 68.5.
Referências bibliográficas
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Parte 8
Doenças Osteometabólicas
J
J J J
J J
J J
69. Hiperparatireoidismo Primário | Diagnóstico e Tratamento, 895 70. Manuseio do Hipoparatireoidismo, 915 71. Osteoporose | Etiologia e Fatores de Risco, 929 72. Osteoporose Pós-menopausa | Uma Visão Geral, 936 73. Osteoporose em Homens, 951 74. Osteoporose Induzida por Glicocorticoides | Prevenção e Tratamento, 958 75. Doença de Paget Óssea, 964 76. Raquitismo e Osteomalacia, 974
69
Hiperparatireoidismo Primário | Diagnóstico e Tratamento Lucio Vilar e Renata de Oliveira Campos
Introdução
C
O hiperparatireoidismo primário (HPTP), distúrbio que resulta da hipersecreção do hormônio da paratireoide (PTH) ou paratormônio, é a causa mais comum de hipercalcemia diagnosticada ambulatorialmente.1,2 Pode ocorrer a qualquer tempo, porém é mais frequente entre os 40 e 65 anos de idade. Mostra-se pouco comum na adolescência e, menos ainda, na infância. Predomina no sexo feminino, em uma proporção de aproximadamente 3:1.3,4 O HPTP não é uma doença rara. Sua incidência aumentou drasticamente em vários países a partir do início dos anos 1970, quando se iniciou a dosagem sistemática do cálcio sérico.5 Em alguns centros, esse aumento chegou a 4 a 5 vezes.6 No entanto, as taxas de incidência anuais, amplamente relatadas com índices de 0,1 a 0,3 por 1.000 pessoas na sequência dessa onda de apuração na Europa e nos EUA, parecem ter diminuído substancialmente desde então a níveis tão baixos como 0,04 por 1.000.7 Em um serviço de Recife, observou-se uma prevalência de 1,3% em mulheres na pós-menopausa.8
Endocrinologia Clínica
Características e funções das paratireoides e do PTH
C
As paratireoides são pequenas glândulas do sistema endócrino, com o tamanho de uma ervilha, que estão geralmente localizadas atrás da tireoide. Localizações ectópicas incluem a tireoide, o mediastino e o ângulo da mandíbula. Em geral, há 4 paratireoides, porém algumas pessoas têm 6 ou, até mesmo, 8 glândulas.3,6 Existem dois tipos de células nas paratireoides (principais e oxifílicas), sustentadas por uma matriz de tecido conjuntivo reticular e adiposo. As células principais (eosinófilas) são menores e secretam o PTH. As células oxifílicas são maiores, mais basófilas e têm função desconhecida.3,6 A função principal das paratireoides é manter o nível de cálcio (Ca++) no sangue dentro do estreito limite adequado ao funcionamento dos sistemas nervoso e muscular. Receptores do sensor de cálcio (CaSR) nas glândulas são ativados quando esse elemento alcança determinado nível, liberando o PTH na corrente sanguínea.3,6 Ca++ e fósforo (P) são os principais constituintes do osso, e 99% do cálcio corporal encontram-se nos ossos. Juntos, Ca++ e P constituem 65% do peso ósseo. No sangue, cerca de 50% do cálcio total está ligado a proteínas, principalmente albumina e globulinas. A fração livre do Ca++ constitui o cálcio ionizado. O PTH, proteína de 84 aminoácidos em mamíferos, é sintetizado como um precursor maior, chamado de pré-pró-PTH. O gene do PTH está localizado no cromossomo 11. A regulação do cálcio ionizado é efetuada pela secreção do PTH (1-84) em resposta a mudanças no cálcio ionizado dentro de uma faixa fisiológica relativamente estreita. A secreção de PTH é, por sua vez, regulada negativamente pelo CaSR, localizado na superfície das células principais paratireóideas, bem como pelo aumento no sangue do cálcio e da 1,25(OH)2 vitamina D (calcitriol). O PTH mantém o cálcio sérico ionizado, principalmente por intermédio de três mecanismos: estimulação da reabsorção de cálcio no túbulo distal do rim, estímulo da reabsorção osteoclástica no osso e ativação da 1A-hidroxilase 25(OH)vitamina D3 no túbulo proximal renal, levando à síntese de calcitriol, que, por sua vez, promove a absorção de cálcio no intestino delgado. Paratireoides, ossos, rins e intestino são, portanto, órgãos essenciais para a homeostase do cálcio.3–6
Etiologia e patogênese
C
Adenomas solitários das paratireoides são responsáveis por cerca de 85 a 90% dos casos de HPTP.4,6 Hiperfunção em múltiplas glândulas paratireoides (uma categoria ampla que inclui hiperplasia e adenomas múltiplos) ocorre na maior parte dos casos restantes.4,5 Na maioria das séries, o carcinoma de paratireoide é responsável por menos de 1 a 2% dos casos de HPTP.1,6,9 Adenomas podem ser múltiplos (2 a 4%) e estar localizados ectopicamente (1 a 5%) na tireoide, no mediastino ou no ângulo da mandíbula.6,10 Doença em múltiplas glândulas representa o achado mais comum em indivíduos com as síndromes de hiperparatireoidismo familiar.4–6 Raramente, adenomas e carcinomas de paratireoide podem cursar sem hiperparatireoidismo.11,12 Também raros são cistos paratireóideos intratireoidianos hiperfuncionantes.13 Os resultados de um 896
Quadro 69.1 Etiologia do hiperparatireoidismo primário entre 20.225 pacientes. Etiologia
Frequência
Adenoma único Hiperplasia Adenoma duplo Carcinoma
88,90% 5,74% 4,14% 0,74%
Adaptado da Ref. 4.
série cirúrgica de 20.225 casos de HPTP,4 no que se refere à etiologia da doença, estão resumidos no Quadro 69.1. Hiperparatireoidismo leve a moderado ocorre em aproximadamente 5% dos pacientes submetidos à terapia crônica com lítio e frequentemente persiste após a suspensão do medicamento.14 Pode também estar associado à irradiação externa do pescoço.15 O oncogene ciclina D1 (PRAD 1) está exageradamente expresso em 20 a 40% dos casos de adenomas paratireóideos esporádicos e em uma proporção ainda maior de carcinomas.2 No entanto, nenhuma mutação ativadora missense do PRAD 1 foi identificada nesses tumores (Quadro 69.2).2 A expressão aumentada da ciclina D1 (e outras isoformas da ciclina D) aumenta a transcrição de múltiplos genes necessários para a síntese do DNA e a progressão do ciclo celular.16,17 A etiologia do carcinoma de paratireoide é desconhecida; entretanto, o recém-descoberto gene HRPT2 tem sido implicado em sua patogênese.19 Esse gene é um supressor tumoral, está localizado no cromossomo 1q21-q31 e codifica uma proteína denominada parafibromina.17 Mutações no HRPT2 são raras em adenomas esporádicos, mas são encontradas em 20% dos casos de carcinomas aparentemente esporádicos e na maioria dos pacientes com a síndrome de hiperparatireoidismo-tumor de mandíbula (veja adiante).16
Síndromes de hiperparatireoidismo familiar
C
Cerca de 10% dos casos de HPTP correspondem a tipos de hiperparatireoidismo familiar que pode vir isolado ou associado a doenças endócrinas hereditárias autossômicas dominantes, como a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1) e tipo 2A (MEN-2A), a síndrome do hiperparatireoidismotumor de mandíbula e a hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF) (Quadro 69.3).16,17 A MEN-1 consiste primariamente em tumores ou hiperplasia de paratireoide, adenomas hipofisários e neoplasias pancreáticas. A MEN-2A, por sua vez, caracteriza-se por carcinoma medular da tireoide, feocromocitoma e hiperparatireoidismo. Este último representa a manifestação mais comum da MEN-1 (presente em 97% dos casos) e ocorre em 20 a 30% dos pacientes com MEN-2A.20 A síndrome de hiperparatireoidismo-tumor de mandíbula (HTM) resulta de mutações no gene HRPT2 (encontradas em cerca de 70% dos casos) e se caracteriza por tumores de paratireoides e fibromas ossificantes da mandíbula.2,21 Clinicamente se exterioriza por hipercalcemia na infância ou na adolescên-
Capítulo 69 | Hiperparatireoidismo Primário | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 69.2 (FOFTJNQMJDBEPTOBUVNPSJHÐOFTFQBSBUJSFPJEJBOBTJOESÙNJDBFFTQPSÈEJDBFTÓOESPNFTSFMBDJPOBEBT Gene
Proteína codificada
Síndromes associadas ao hiperparatireoidismo
Aspectos dos tumores paratireóideos sindrômicos
Defeitos nos tumores paratireóideos esporádicos
MEN1
.FOJO
5VNPSFTNÞMUJQMPTBTTJNÏUSJDPT CFOJHOPT PVIJQFSQMBTJB
HRPT2/CDC73
1BSBöCSPNJOB
Inativação em ± 25 a 35% dos UVNPSFTCFOJHOPT NVUBÎÜFT extremamente raras nos carcinomas *OBUJWBÎÍPFNEPTDÉODFSFT NVUBÎÜFTSBSBTOPTBEFOPNBT
CASR
Receptor sensor do cálcio
/FPQMBTJBFOEØDSJOBNÞMUJQMBEPUJQP IJQØöTFBOUFSJPS QBSBUJSFPJEFTFUVNPSFT enteropancreáticos 4ÓOESPNFEFIJQFSQBSBUJSFPJEJTNPoUVNPSEF NBOEÓCVMB 5VNPSFTVUFSJOPTFQBSBUJSFØJEFPT DJTUPTSFOBJT )JQFSDBMDFNJBIJQPDBMDJÞSJDBGBNJMJBS ))' DPN JOBUJWBÎÍPIFUFSP[JHPUB IJQFSQBSBUJSFPJEJTNP OFPOBUBMHSBWF /4)15 DPNJOBUJWBÎÍP homozigota
RET
D3FU
CCND1/PRAD1
Ciclina D1
/FPQMBTJBFOEØDSJOBNÞMUJQMBEPUJQP "DBSDJOPNBNFEVMBSEFUJSFPJEF feocromocitoma, hiperparatireoidismo primário /"
5VNPSÞOJDP DPNVN NBMJHOPT
))'QBSBUJSFPJEFTDPNUBNBOIPRVBTF OPSNBM BMUFSBÎÍPEPset-point do cálcio TÏSJDPQBSBBMJCFSBÎÍPEP15) /4)15NBSDBOUFBVNFOUPEFNÞMUJQMBT glândulas 5VNPSÞOJDP DPNVN CFOJHOPT
&YQSFTTÍPEJNJOVÓEB DPNVN NVUBÎÜFTFYUSFNBNFOUFSBSBT
/"
Expressão exagerada resulta de SFBSSBOKPOP%/"RVFFOWPMWFP gene do PTH
.VUBÎÜFTFYUSFNBNFOUFSBSBT
/" OÍPBQMJDÈWFM"EBQUBEPEB3FG
cia e, ao contrário das outras síndromes herdadas, o adenoma da paratireoide é mais comum do que a hiperplasia. Também existe um risco aumentado para carcinoma de paratireoide (presente em 15 a 20% dos casos). Outras possíveis manifestações são lesões renais, como tumor de Wilms, rins policísticos e hamartomas.2,17,21 A hipercalcemia hipocalciúrica familiar, também conhecida como hipercalcemia benigna familiar, parece responder por cerca de 2% dos casos assintomáticos de hipercalcemia. Trata-se de uma síndrome geneticamente heterogênea que resulta de mutações em genes localizados em três sítios distintos (3q13, 19p e 19q). Nas famílias associadas ao locus 3q, o fenótipo deriva de mutações inativadoras no gene que codifica o CaSR. Como consequência, temos um aumento no limiar de supressão do cálcio sobre a secreção do PTH, que se traduz por pequena elevação nos níveis do hormônio e hipercalcemia leve a moderada, não progressiva, presente desde o nascimento e, na maioria dos pacientes, não responsiva à cirurgia. Indivíduos homozigotos para o gene apresentam hiperparatireoidismo neonatal grave que se caracteriza por hipercalcemia, desmineralização óssea e hiperplasia das paratireoides. Nos rins, o defeito no CaSR causa aumento da reabsorção tubular de cálcio, o que justifica a hipocalciúria característica da enfermidade.16,17,22,23 Recentemente, foi descrita uma síndrome de hipercalcemia hipocalciúrica autoimune, resultante da produção de autoanticorpos contra o CaSR.24 O hiperparatireoidismo familiar isolado (HFI) é uma doença rara em adultos. Para seu diagnóstico, é preciso excluir
Quadro 69.3 Causas de hiperparatireoidismo primário familiar. t /FPQMBTJBFOEØDSJOBNÞMUJQMBEPUJQP .&/ FUJQP" .&/"
t 4ÓOESPNFEFIJQFSQBSBUJSFPJEJTNPUVNPSEFNBOEÓCVMB t )JQFSDBMDFNJBIJQPDBMDJÞSJDBGBNJMJBS t )JQFSDBMDFNJBFIJQFSDBMDJÞSJBGBNJMJBS t )JQFSQBSBUJSFPJEJTNPGBNJMJBSJTPMBEP Adaptado das Ref. 2, 3 e 8.
outras causas de hipercalcemia familiar, anteriormente mencionadas. Em algumas famílias, representa uma variante alélica da MEN-1, pois seu gene foi mapeado no locus da MEN1.25 Em outras famílias, pode resultar de mutação no CaR ou, mais raramente, ser uma variante da síndrome HTM.17 Em um recente estudo,26 com 22 indivíduos com HFI, os percentuais encontrados de mutações nos genes MEN-1, CASR e HRPT2 foram, respectivamente, de 23%, 18% e 0%. Em outro estudo,27 mutação no HRPT2 foi detectada em apenas uma de 32 famílias com HFI.
Quadro clínico
C
O HPTP clássico, na forma originalmente descrita por Albright e Reifenstein na década de 1930, associava-se à nefrolitíase em cerca de metade dos casos e à doença óssea (osteíte fibrosa cística) em aproximadamente 25%.28 A adoção da dosagem sistemática do cálcio sérico resultou tanto em um aumento significativo na incidência da doença como no surgimento de uma nova apresentação clínica, a forma assintomática do HPTP. Esta última se caracteriza pela ausência de envolvimento ósseo e renal, porém muitos pacientes podem apresentar sintomas vagos ou inespecíficos, como astenia, cansaço fácil, depressão, distúrbios da memória etc.28,29 Atualmente, em várias séries, a maioria dos pacientes (80 a 90%) tem a forma assintomática – sendo o HPTP um achado quando se diagnostica hipercalcemia em exames de rotina – ao passo que cálculos renais são vistos em 15 a 20% dos pacientes e doença óssea acomete menos de 5% deles.1,2,28 Entretanto, no Brasil e em alguns outros países, a doença óssea ainda prepondera. Na Índia e na China, 98% dos casos de HPTP cursam com osteíte fibrosa cística grave.8 Em estudo realizado em Recife, observou-se que a forma assintomática representava cerca de 45% do total de casos; 35% tinham urolitíase; e 25%, doença óssea.6 A discrepância na prevalência de doença óssea grave entre as várias casuísticas parece estar relacionada à existência de 897
Endocrinologia Clínica
Figura 69.1 Nefrolitíase recorrente é a manifestação renal mais característica do HPTP.
deficiência de vitamina D que exacerbaria a gravidade do envolvimento esquelético, mesmo em países tropicais.30 Por exemplo, 100% dos pacientes da China e Índia com osteíte fibrosa cística têm níveis de vitamina D < 25 ng/mL.8 No entanto, dados do Brasil31 e Nova York30 mostraram que apenas 23 a 50% dos pacientes assintomáticos apresentavam valores de vitamina D < 25 ng/mL. C
Manifestações renais
Nefrolitíase recorrente é a manifestação renal mais característica do HPTP (Figura 69.1). Perda gradativa da função renal e, mais raramente, nefrocalcinose podem também estar presentes. Muitos pacientes não apresentam manifestações renais, apesar de terem a doença por muitos anos.32 C
Envolvimento ósseo
Caracteristicamente, no HPTP há maior perda de osso cortical do que trabecular (Figura 69.2). Isso ocorre em função de o PTH ter ação catabólica no esqueleto apendicular (sobretudo nos terços médio e distal do rádio) e anabólica no esqueleto axial (vértebras).1,32 Dores ósseas (de intensidade e localização variáveis), fraturas patológicas (Figuras 69.3 e 69.4) e fraqueza muscular (geralmente proximal) são as queixas mais frequentes relacionadas à doença óssea. Deformidades e comprometimento progressivo da deambulação podem também estar presentes. Entretanto, os pacientes podem eventualmente ser assintomáticos e ter seu envolvimento ósseo apenas revelado pela radiografia simples, densitometria óssea e/ou cintilografia óssea.1,32,33 O achado radiológico mais sensível e específico da osteíte fibrosa cística é a reabsorção óssea subperiosteal, mais bem evidenciada nas falanges (Figura 69.5) e porções distais das clavículas. Outras manifestações incluem osteopenia generalizada (nos casos mais graves), desmineralização “em sal e pimenta” do crânio (Figura 69.6) e os chamados tumores marrons ou osteoclastomas. Estes últimos representam um processo reativo não 898
neoplásico, devido a reabsorção óssea e lesão óssea localizada induzido pelo PTH. Seu nome deriva de seu aspecto marromavermelhado decorrente de micro-hemorragias e deposição de hemossiderina. Radiologicamente, os tumores marrons caracterizam-se como lesões líticas, bem definidas, que expandem ou erodem o osso afetado (Figura 69.7), e podem simular uma neoplasia primária óssea ou lesão metastática. Esses tumores ocorrem mais frequentemente na pelve, em ossos longos e na clavícula, mas podem também acometer a maxila, a mandíbula, as costelas e o crânio (Figura 69.8).1,32,33,34 Tumor marrom mandibular ou maxilofacial pode eventualmente ser a manifestação inicial do HPTP.34,35 Muito raramente os tumores marrons podem invadir a órbita, resultando em proptose.36
Figura 69.2 (A e B). Paciente de 15 anos com hiperparatireoidismo primário grave e deformidades resultantes de múltiplas fraturas. Importante observar a intensa reabsorção óssea e a deformidade no úmero esquerdo.
Capítulo 69 | Hiperparatireoidismo Primário | Diagnóstico e Tratamento
Figura 69.3 Fratura espontânea de fêmur em caso de hiperparatireoidismo primário grave.
Perda da lâmina dura dos dentes pode também ser observada no HPTP, mas é um achado inespecífico, encontrado em doenças periodontais.32 Caracteristicamente, à densitometria óssea, observa-se predomínio da perda óssea no osso cortical. Entretanto, quando o HPTP é mais avançado, o envolvimento ósseo será mais generalizado, e todo o esqueleto pode estar envolvido. Na cintilografia óssea, podem ser visualizadas áreas de hipercaptação focal ou difusa (Figura 69.9).1,32,33 C
Outras manifestações clínicas
Doença ulcerosa péptica e hipertensão arterial são frequentemente citadas como manifestações do HPTP, mas esses distúrbios são comuns, e não há uma evidência definitiva de
Figura 69.4 Fratura em fêmur, ocorrendo sobre um tumor marrom (seta), após mínimo traumatismo, em uma paciente com HPTP grave (cálcio > 14 mg/dL e PTH > 1.000 pg/mL).
Figura 69.5 Aspecto característico da reabsorção subperióstea nas falanges (setas).
relação causal. Devido à hipercalcemia, podem também ocorrer poliúria, polidipsia, prurido e alterações gastrintestinais (anorexia, constipação intestinal e, nos casos graves, náuseas/vômitos).6,32 Foi relatado que pancreatite aguda ou crônica pode ser uma rara complicação do HPTP e, até mesmo, a manifestação inicial da doença.37 Da mesma maneira, raros casos de pancreatite aguda necrosante foram descritos, alguns evoluindo para óbito.38 Em contrapartida, nas maioria das grandes séries, não se observou uma incidência aumentada de pancreatite no HPTP.6,39,40 Na série da Clínica Mayo, pancreatite foi relatada em apenas 1,5% dos casos de HPTP.40 Calcificações ectópicas (pulmões, rins, artérias e pele) e ceratopatia em banda são raras. Ocorrência aumentada de eventos coronarianos tem também sido relatada em pacientes com HPTP grave, particularmente na Europa.41 Manifestações articulares podem ocasionalmente ser vistas, dentre as quais se incluem condrocalcinose (com ou sem ata-
Figura 69.6 Desmineralização craniana no HPTP, com o clássico aspecto de “sal e pimenta”. Importante observar também lesões ósseas líticas (seta).
899
Endocrinologia Clínica
Figura 69.7 Paciente de 15 anos com hiperparatireoidismo primário grave e deformidades nas mãos. Os osteoclastomas eram palpáveis (seta).
ques agudos de pseudogota), erosões justarticulares, fraturas subcondrais, sinovites traumáticas e gota úrica. Baqueteamento digital pode estar presente nos casos mais graves.6,32
Diagnóstico laboratorial
C
A rotina diagnóstica do HPTP inclui a dosagem sérica do cálcio, fósforo, albumina, fosfatase alcalina, PTH intacto (de preferência, com ensaios multissítios por quimioluminescência ou imunorradiometria), 25(OH)-vitamina D (25-OHD) e creatinina. A urina de 24 h deve ser coletada para dosagem de cálcio. Uma vez que as manifestações ósseas do HPTP são comuns em nosso meio, todos os pacientes devem ser submetidos a um inventário ósseo radiológico e a uma densitometria
óssea em coluna, fêmur proximal e rádio distal. Além disso, deve ser pesquisada a presença de litíase renal, de preferência por meio de ultrassonografia (US). Bioquimicamente, o HPTP caracteriza-se pela associação de hipercalcemia e elevação do PTH, enquanto nas outras condições de hipercalcemia há inibição das paratireoides, que se traduz por níveis séricos baixos do PTH.1,6 A maioria dos pacientes com HPTP têm níveis de PTH elevados, mas em até 20 a 25% dos casos, eles se encontram normais (em geral, no limite superior da normalidade) (Quadro 69.4).6,46–48 Utilizando o ensaio imunorradiométrico (Irma) para o PTH, em que a faixa normal é geralmente dada como 10-65 pg/mL, o limite superior da normalidade para o PTH, em indivíduos com idade < 45, deve ser considerado estar mais perto de 45 pg/mL. Isso ocorre porque os valores do PTH geralmente aumentam com a idade, e o intervalo de referência
Figura 69.8 Lesões líticas (tumores marrons) em costela e na tíbia (setas).
900
Capítulo 69 | Hiperparatireoidismo Primário | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 69.4 %JBHOØTUJDPEPIJQFSQBSBUJSFPJEJTNPQSJNÈSJP )151 Alterações laboratoriais 15)FMFWBEP 90% dos casos
)JQFSDBMDFNJB quase sempre
)JQFSDBMDJÞSJB 35 a 40%
'ØTGPSPTÏSJDPCBJYP 25 a 50% PVOPSNBM 'PTGBUBTFBMDBMJOB PTUFPDBMDJOBFD".1VSJOÈSJPFMFWBEPT "DJEPTFNFUBCØMJDBIJQFSDMPSÐNJDB eventualmente
)JQPNBHOFTFNJB eventualmente
"OFNJB 50%) F7)4BVNFOUBEB Possíveis alterações radiológicas 3FBCTPSÎÍPØTTFBTVCQFSJPTUFBM GBMBOHFT DMBWÓDVMBTFUD
Aspecto em “sal e pimenta” do crânio -FTÜFTPTUFPMÓUJDBT tumores marrons
Perda da lâmina dura dos dentes 0TUFPQFOJBGSBUVSBTWFSUFCSBJTFUD /FGSPMJUÓBTF OFGSPDBMDJOPTF $POESPDBMDJOPTF em até 10%
Possíveis alterações à densitometria óssea 0TUFPQFOJBPVPTUFPQPSPTF predominantemente em osso cortical
Possíveis alterações à cintilografia óssea Áreas de hipercaptação focal ou difusa Adaptado das Ref. 2, 4 e 32.
Figura 69.9 Cintilografia óssea, em caso de HPTP grave, com múltiplas áreas de hipercaptação do traçador (crânio, costelas, bacia, úmeros etc.).
de laboratório não faz essa distinção. Por exemplo, em uma mulher de 32 anos de idade com hipercalcemia, um nível de PTH de 50 pg/mL deve ser considerado como francamente elevado, embora tecnicamente ainda esteja dentro dos limites normais para o ensaio.6 Em casos de HPTP, hipercalcemia está quase sempre presente, mas ultimamente têm sido descritos, com frequência crescente, casos de hiperparatireoidismo normocalcêmico (NCHPTP), cuja história natural ainda não está plenamente estabelecida.48,51,52 Contudo, pelo menos em alguns pacientes, pode representar o estágio inicial do HPTP. No seguimento por até 12 meses de 15 pacientes evidenciou-se que hipercalcemia surgiu em três deles (20%), um dos quais teve dois adenomas removidos.48 Em um estudo,49 27 pacientes foram acompanhados por a 1 a 9 anos (média de 3). HPTP hipercalcêmico típico ocorreu em 7 (19%) indivíduos, ao passo que 40% apresentaram evidência de progressão da doença com desenvolvimento de nefrolitíase, fraturas, marcante hipercalciúria ou declínio na densidade mineral óssea (DMO) > 10%.51 Outros dados mostram que, quando pacientes com NCHPTP são seguidos durante uma média de 4 anos, 22% progredirão para hipercalcemia.50 No entanto, é preciso estar atento ao fato de que pode haver flutuações nas concentrações do cálcio sérico, o
que justificaria o eventual achado de valores normais na calcemia.32,51 Causas adicionais de aparente “hiperparatireoidismo normocalcêmico” incluem deficiência de vitamina D, hipoalbuminemia, doença celíaca assintomática e acidose,32,48 bem como a rara condição denominada “apoplexia paratireoidiana”.51 Em casos de deficiência grave de vitamina D, a hipercalcemia pode ocorrer apenas após a reposição dessa vitamina.52 Para o correto diagnóstico do hiperparatireoidismo normocalcêmico, é necessário que sejam excluídas essas condições. Deve-se também sempre dosar o cálcio ionizado. Na presença de hipoalbuminemia, pode-se fazer a correção da calcemia de acordo com os níveis de albumina {cálcio sérico encontrado – [0,8 × (4 – albumina sérica encontrada)]}.1,2 Outras alterações bioquímicas do HPTP, com menor valor diagnóstico, incluem hipofosfatemia (detectada em aproximadamente 25% dos pacientes), hipercalciúria (em cerca de 40% e em 100% quando há nefrolitíase), aumento da 1,25(OH)2 vitamina D (em um terço dos casos), elevação do AMP cíclico urinário e, com menos frequência, acidose metabólica hiperclorêmica. Esta última é vista nos casos com níveis muito altos de PTH, com consequente inibição da reabsorção tubular de fosfato. Portanto, hipercloremia e diminuição do bicarbonato sérico são achados úteis na diferenciação entre HPTP e outras causas de hipercalcemia. No HPTP, os marcadores bioquímicos da formação óssea (p. ex., fosfatase alcalina e osteocalcina séricas) e reabsorção óssea, como o C-telopeptídio, com frequência estão aumentados.3,26 Curiosamente, a presença de hipercalciúria em pacientes sem histórico de cálculos renais não tem valor preditivo para o desenvolvimento de nefrolitíase.6 Hipomagnesemia pode eventualmente estar presente, já que a reabsorção tubular de magnésio, ainda que estimulada pelo PTH, é inibida pela hipercalcemia. A magnitude da elevação do PTH e das demais alterações bioquímicas é mais pronunciada em pacientes com envolvimento esquelético do que naqueles com a forma assintomática.1,2,32 901
Endocrinologia Clínica
Os níveis séricos da 25-OH vitamina D (25-OHD) estão frequentemente reduzidos em pacientes com HPTP e podem mascarar a hipercalcemia em alguns pacientes, mimetizando, assim, o HPTP normocalcêmico.6,52 Deficiência de vitamina D (definida como níveis de 25-OHD < 20 ng/mL) mostrou-se, nos poucos estudos em que foi pesquisada, mais prevalente (50 a 81%) no HPTP do que no grupo-controle53 ou em pacientes com osteoporose.54 Acredita-se que os baixos níveis séricos de 25-OHD resultem da aceleração do catabolismo da 25-OHD nos pacientes com HPTP. Especula-se que isso seja mediado pelo aumento dos níveis séricos do PTH e da 1,25(OH)2 vitamina D3.47 O HPTP pode, em alguns casos, manifestar-se por uma crise hipercalcêmica (cálcio sérico > 15 mg/dL). Em uma série recente,55 tal situação foi detectada em 35 de 638 casos de HPTP e mostrou-se mais frequente na presença de carcinomas, adenomas duplos ou lesões com aparência cística. A taxa de mortalidade foi também maior do que em pacientes submetidos à paratireoidectomia sem crise hipercalcêmica (2,8% vs. 0,1%).55 C
Características clínicas e laboratoriais do carcinoma de paratireoide
O carcinoma (CA) de paratireoide, caracterizado por adesão do tecido glandular às estruturas adjacentes, tem crescimento lento e, de certa maneira, é indolente. Metástases geralmente são uma manifestação tardia. À ocasião do diagnóstico, estão presentes em gânglios regionais e outros órgãos em menos de 5% e 2% dos casos, respectivamente, enquanto a invasão para a tireoide e outras estruturas adjacentes é vista em cerca de 25% (Quadro 69.5). As metástases a distância ocorrem por via hematogênica ou linfática, sendo mais comuns para pulmão (40%) e fígado (10%). Foi também relatado comprometimento de ossos, pleura, pericárdio e pâncreas.9,19,42 Raramente, os carcinomas podem ser duplos ou localizados no mediastino.42,43 Em geral, o tamanho do CA é muito maior do que o das lesões benignas. O diâmetro médio na maioria das séries situa-se entre 3 e 3,5 cm, comparado com cerca de 1,5 cm para os adenomas. Por isso, 22 a 48% dos carcinomas são palpáveis, contra menos de 2% dos adenomas.9,19,42 Entretanto, as manifestações clinicolaboratoriais dos raros adenomas de células oxifílicas podem mimetizar as do carcinoma, com tumores muito grandes e grave doença óssea.44 Também recentemente foi relatado o caso de um adenoma gigante que media 8 cm no seu maior diâmetro e pesava 110 g.45 Carcinomas caracterizam-se por níveis séricos do PTH intacto bastante elevados (aumento além de 5 vezes o limite
Quadro 69.5 Apresentação inicial em 163 pacientes com carcinoma de paratireoide. Apresentação
Frequência (%)
t*OWBTÍPMPDBM Tireoide /FSWPMBSÓOHFPSFDPSSFOUF 0VUSPT NÞTDVMP USBRVFJB FTÙGBHP
t.FUÈTUBTFTQBSBMJOGPOPEPT t.FUÈTUBTFTBEJTUÉODJB
23 15 4 4 4 2
Adaptado da Ref. 42.
902
superior da normalidade em mais de 70% dos pacientes) e do cálcio (> 14 mg/dL em 50 a 75% dos pacientes).9,19,42 Não raramente os níveis do PTH intacto excedem 1.000 pg/mL (valor de referência de 10-65 pg/mL).49 Na maioria das séries, os valores médios da calcemia situam-se entre 15 e 16 mg/dL, comparados com 11 a 12 mg/dL nos indivíduos com adenomas paratireóideos. Os níveis séricos da A e B-hCG podem estar elevados em pacientes com CA.9 Pacientes com adenomas de células oxifílicas podem ter elevação da calcemia e PTH semelhantes às vistas em casos de carcinomas.45 Em função da gravidade do HPTP associado a carcinomas, a forma assintomática da doença mostra-se bastante infrequente, ao passo que manifestações renais e ósseas ocorrem em até 90% e 70% dos casos, respectivamente.19,42 Em até 50% dos pacientes, o envolvimento ósseo e renal está presente simultaneamente à ocasião do diagnóstico. Até 14% dos pacientes com CA de paratireoide podem ter como apresentação clínica inicial uma crise hipercalcêmica, caracterizada por depressão do nível de consciência, desidratação e extrema hipercalcemia. Tal achado, assim como a concomitância de doença óssea e renal, são bem menos comuns nos pacientes com adenomas (Quadro 69.6). Em 10% dos casos de CA, rouquidão pode estar presente, devido à compressão ou invasão do nervo laríngeo recorrente e paresia das cordas vocais.9,19,42 Os carcinomas raramente são não funcionantes.12 Em resumo, algumas características são bastante indicativas de carcinoma em casos de HPTP: massa cervical palpável, concomitância de doença óssea e renal, marcante elevação do PTH e cálcio sérico (> 14 mg/dL) e presença de sintomas compressivos.9,19,42
Diagnóstico diferencial
C
O HPTP precisa ser diferenciado de outras causas de hipercalcemia (Quadro 69.7), bem como de doenças que levem a osteoporose, nefrolitíase, nefrocalcinose e hipofosfatemia. HPTP e neoplasias são responsáveis por cerca de 90% dos casos de hipercalcemia. Dados da literatura mostram que 50 a 60% dos pacientes ambulatoriais com hipercalcemia são portadores de hiperparatireoidismo primário, e aproximadamente 31% têm neoplasias. Em pacientes hospitalizados, maligniQuadro 69.6 Comparação da incidência de sinais e sintomas, na ocasião do EJBHOØTUJDP FNQBDJFOUFTDPNBEFOPNBTPVDBSDJOPNBTEFQBSBUJSFPJEF Manifestação
Adenoma
Carcinoma
1SPQPSÎÍP'FN.BTD %PFOÎBSFOBMPVØTTFB %PFOÎBØTTFB %PFOÎBSFOBMFØTTFB Doença ulcerosa péptica .BTTBDFSWJDBMQBMQÈWFM $SJTFQBSBUJSFØJEFB Doença assintomática Cálcio sérico PTH
18% 13 a 20% < 5% 3 a 13% < 2% < 2% 38 a 61% 11 a 12 mg/dL .PEFSBEBNFOUF elevado
B
B
B
B
B
B
B
14 a 16 mg/dL .VJUPFMFWBEP
Adaptado das Ref. 9, 19 e 42.
Capítulo 69 | Hiperparatireoidismo Primário | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 69.7 Causas de hipercalcemia. t 3FMBDJPOBEBTDPNP15) ° Hiperparatireoidismo primário † Adenoma † Hiperplasia † Carcinoma † /FPQMBTJBFOEØDSJOBNÞMUJQMB ¡ 5FSBQJBDPNMÓUJP ° Hipercalcemia hipocalciúrica familiar t 3FMBDJPOBEBTDPNOFPQMBTJBTNBMJHOBT ¡ 5VNPSFTTØMJEPT DPNNFUÈTUBTFTØTTFBT
NFDBOJTNPQSJODJQBMQSPEVÎÍPQFMBNFEVMBØTTFBPVNFUÈTUBTFTEF DJUPDJOBTFTUJNVMBEPSBTEBSFBCTPSÎÍPØTTFBF15)S1
† $BSDJOPNB $" EFNBNBFQVMNÍP ¡ 5VNPSFTTØMJEPTDPNIJQFSDBMDFNJBIVNPSBM NFDBOJTNPQSJODJQBM produção EF15)S1
† $BSDJOPNBTFTDBNPTPT QVMNÍP MBSJOHF FTÙGBHP QFMF DÏSWJDFFWVMWB $"EF SJN CFYJHB NBNB PWÈSJP BOBQMÈTJDPEFUJSFPJEFFBESFOPDPSUJDBM UVNPSFT DBSDJOPJEFT DPMBOHJPDBSDJOPNB GFPDSPNPDJUPNB JOTVMJOPNB OFPQMBTJBT QBODSFÈUJDBT UVNPSFTCFOJHOPTEBNBNB MJPNJPNBVUFSJOPFUD ¡ /FPQMBTJBTIFNBUPMØHJDBT NFDBOJTNPQSJODJQBM produção de citocinas FTUJNVMBEPSBTEBSFBCTPSÎÍPØTTFB
† .JFMPNBNÞMUJQMP MFVDFNJBTFMJOGPNBT ¡ 1SPEVÎÍPFDUØQJDBEF15) NVJUPSBSB
† $"QBQJMÓGFSPEFUJSFPJEF $"PWBSJBOP $"QVMNPOBSEFQFRVFOBTDÏMVMBT CA pancreático, CA de colo do útero, timoma, CA de células escamosas, CA FTDBNPTPEFBNÓHEBMB $"IFQBUPDFMVMBSFUVNPSFDUPEÏSNJDPQSJNÈSJP altamente metastático t 3FMBDJPOBEBTDPNBWJUBNJOB% ° Intoxicação pela vitamina D ¡ %PFOÎBTHSBOVMPNBUPTBT TBSDPJEPTF UVCFSDVMPTF IBOTFOÓBTF
° Hipercalcemia idiopática da infância t 0VUSBTDBVTBT ¡ %PFOÎBTFOEØDSJOBT JOTVöDJÐODJBBESFOBM IJQFSUJSFPJEJTNP GFPDSPNPDJUPNB JOTVMJOPNB WJQPNB
¡ *NPCJMJ[BÎÍP ° Intoxicação pela vitamina A ¡ 'ÈSNBDPT UJB[ÓEJDPT UFPöMJOB CFSÓMJPFUD
° Doença hepática crônica avançada ¡ *OGFDÎÍPEJTTFNJOBEBQPSDJUPNFHBMPWÓSVTOB"*%4 ¡ *OUPYJDBÎÍPQPSBMVNÓOJP ¡ *OTVöDJÐODJBSFOBMDSÙOJDB ° Lúpus eritematoso sistêmico ¡ 4ÓOESPNFEPMFJUFBMDBMJOP ¡ $POESPQMBTJBNFUBöTÈSJBEF+BOTFO Adaptado das Ref. 56,58 e 59.
dades são a causa de 65% das hipercalcemias, e o HPTP, de 27%.6,32,56–58 A hipercalcemia relacionada às malignidades pode decorrer do envolvimento do esqueleto por metástases, denominada hipercalcemia osteolítica local (LOH) ou, sobretudo, pela produção de um peptídio relacionado ao PTH (PTH-rP), caracterizando a hipercalcemia humoral da malignidade (HHM).56–59 LOH está classicamente associada a carcinoma de mama, carcinoma de pulmão (exceto o de pequenas células), mieloma múltiplo e outras malignidades de origem hematológica. Nesses casos, a hipercalcemia resulta, sobretudo, da produção, na medula óssea, de citocinas capazes de estimular a reabsorção óssea. Entre tais citocinas estão o fator de necrose tumoral-B (TNF-B), o fator de necrose tumoral-A (TNF-A), a
interleucina 1 (IL-1), a interleucina 6 (IL-6) e os fatores transformadores de crescimento A e B (TGF-A e TGF-B). Produção pelas metástases de PTH-rP pode também contribuir para a osteólise. Produção de linfocinas e PTH-rP pelo tumor primário são fatores adicionais para o surgimento de hipercalcemia em pacientes com CA de mama. Por fim, em casos de mieloma múltiplo, o RANKL (ligante do receptor ativador do fator nuclear kappa B) pode igualmente estimular a atividade osteoclástica.50,53,54 A HHM com frequência é encontrada principalmente em pacientes com carcinomas escamosos (pulmão, rim, esôfago, língua, pele, cérvice e vulva) e carcinomas de rim, bexiga e ovário.53–61 Nesses casos, a produção de citocinas possivelmente também contribui para a hipercalcemia. Hipersecreção de PTH-rP já foi também descrita em colangiocarcinoma, carcinoma (CA) do córtex adrenal, feocromocitoma, CA anaplásico de tireoide, insulinoma, tumores carcinoides, neoplasias pancreáticas e CA de mama, bem como na hipercalcemia secundária a tumores benignos da mama e liomioma uterino.56,58,62–66 Excepcionalmente, pode acontecer produção ectópica tumoral de PTH. Na literatura, existem cerca de 10 casos descritos, incluindo CA papilífero de tireoide, CA ovariano, CA pulmonar de pequenas células, CA pancreático, CA de colo do útero, timoma, CA de células escamosas, CA escamoso de amígdala, CA hepatocelular e tumor ectodérmico primário altamente metastático.67–76 Recentemente, foi relatado caso de CA de bexiga que secretava ambos (PTH e PTH-rP).74 Hipercalcemia pode também ser observada em pacientes com vipomas, tumores pancreáticos secretores do polipeptídio intestinal vasoativo (VIP).75 Nesses casos, também está presente a síndrome WDHA (diarreia aquosa, hipocalemia e acloridria).76 Entre as principais causas de hipercalcemia não tumoral incluem-se a terapia com carbonato de lítio ou tiazídicos, doenças granulomatosas e infecciosas (tuberculose, sarcoidose, AIDS etc.), patologias endócrinas (insuficiência adrenal, hipertireoidismo etc.), hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF), síndrome do leite-alcalino, intoxicação por vitamina A ou D, imobilização prolongada, insuficiência renal etc. (Quadro 69.7).46,55,70–87 A tríade característica da síndrome do leite-alcalino é hipercalcemia, alcalose metabólica e insuficiência renal. Essa síndrome resulta da ingestão excessiva de leite e carbonato de cálcio. Sua patogênese não está esclarecida, mas pode envolver um ciclo vicioso em que a alcalose reduz a depuração renal de cálcio, e a hipercalcemia, por sua vez, ajuda a manter a alcalose.87 Aumento da concentração da 1,25(OH)2D, por hidroxilação extrarrenal da mesma, é o mecanismo principal da hipercalcemia em pacientes com doenças granulomatosas. Pode também causar elevação da calcemia em alguns casos de linfomas.53,54,86 Um importante diagnóstico diferencial do HPTP é com a HHF. Nesta última, a calciúria geralmente é < 100 mg/24 h, e há história familiar de hipercalcemia. Além disso, a relação cálcio urinário/clearance de creatinina tipicamente é < 0,01 na HHF e > 0,02 no HPTP.22,32 Hipercalcemia pode raramente estar presente em casos de lúpus eritematoso sistêmico.88 Também rara é a condrodisplasia metafisária de Jansen, que se manifesta por baixa estatura, hipercalcemia e hipofosfatemia, com PTH e PTH-rP normais ou baixos. O defeito básico nessa doença é uma mutação no gene do receptor do PTH-rP, que leva à ativação contínua desse receptor.89 903
Endocrinologia Clínica
Quadro 69.8 Causas comuns de hiperparatireoidismo secundário. Distúrbio
Comentário
%PFOÎBSFOBMDSÙOJDB %3$
2VBOEPP3'(EJNJOVJQBSB N- NJO FTUÈHJPPVTVQFSJPSEF%3$
Bisfosfonatos, anticonvulsivantes, GVSPTFNJEB GØTGPSP Hipercalciúria renal %PFOÎBDFMÓBDB öCSPTFDÓTUJDBFUD 0)%QMBTNÈUJDB MH- ONPM-
Tais casos podem ser normocalcêmicos
'ÈSNBDPT Hipercalciúria devido à perda renal 4ÓOESPNFEFNÈBCTPSÎÍP *OTVöDJÐODJBEFWJUBNJOB% 1TFVEPIJQPQBSBUJSFPJEJTNPUJQPC
3'( 3JUNPEFöMUSBÎÍPHMPNFSVMBS"EBQUBEPEB3FGF
É preciso também estar atento à possibilidade de concomitância do HPTP com outras causas benignas ou malignas de hipercalcemia.9,90,91 O hiperparatireoidismo secundário (HPTS) tem como causa principal a insuficiência renal crônica (IRC) (Quadro 69.8). Resulta de hipocalcemia crônica e produção deficiente de 1,25(OH)2D3, comuns na IRC. O HPTS pode evoluir para um estado de hipersecreção autônoma de PTH, que, ao se acompanhar de hipercalcemia, caracteriza o hiperparatireoidismo terciário.92 Nas Figuras 69.10 e 69.11, constam dois fluxogramas para investigação da hipercalcemia.
Exames de localização pré-operatórios
C
Uma vez confirmado o diagnóstico de HPTP, costuma-se utilizar exames de imagem para localização das paratireoides. Tais exames são particularmente úteis na identificação de glândulas ectópicas no pescoço ou mediastino (Figura 69.12), bem como em casos de hiperparatireoidismo persistente ou recidivante após a cirurgia.86,93 Na prática, os mais utilizados são a cintilografia com sestamibi marcado com tecnécio99 (99Tc-sestamibi) e a ultrassonografia (US), cuja sensibilidade média situa-se em torno de 60% (Figura 69.13).8,94 A cintilografia com 99Tc-sestamibi é classicamente considerada o exame mais sensível. Em cinco séries, em uma totalizando 222 pacientes, 74 a 100% (média de 82,3%) dos adenomas solitários foram corretamente localizados.100–104 Em caso de hiperplasia ou múltiplos adenomas, a sensibilidade variou de 25 a 83% (média de 47,3%).95–99 Na presença de doença óssea importante, devido ao maior volume do adenoma, o exame tende a ser sempre positivo (Figura 69.14).8 O 99Tcsestamibi pode também ser captado por osteoclastomas, simulando a existência de metástases.100 A especificidade da cintilografia pode ser melhorada pela associação de imagens planares e multidimensionais obtidas pela tomografia computadorizada (TC) por emissão de fóton único (SPECT) (Figura 69.15).6
Hipercalcemia PTH-dependente
Dosar cálcio e creatinina na urina de 24 h
Calciúria < 100 mg/dia ClCa/ClCr < 0,01
Sim
PTH normal ou normal-alto
Não
5#/! .0 . '+"14'",-,.)<0'o 5#+/'0,*#0.' =//# "#!,)1+ ),* ., colo de fêmur e rádio 53"#*8,/,//,/),+%,/#!.7+'o 5 .#+ )
PTH alto Indicação cirúrgica? 2#( 1 ".,
Idade < 40 anos História familiar
'-#.- . 0'.#,'"'/*, -.'*6.', Não
Sim
Sim
Não 53 *#/"#'* %#*-.:,-#. 0=.',/: US cervical + cintilografia com sestamibi
Presumível HHF
Seguimento clínico
Figura 69.10 Fluxograma para investigação da hipercalcemia. Adaptada da Ref. 50. (ClCa = clearance de cálcio; ClCr = clearance de creatinina; HHF = hipercalcemia hipocalciúrica familiar; US = ultrassonografia.)
904
Capítulo 69 | Hiperparatireoidismo Primário | Diagnóstico e Tratamento Hipercalcemia
al ação clín ca História, exame físico Exames complementares: hemograma, fósforo, eletrólitos, ureia, creatinina, fosfase
Dosar PTH
e
Normal ou alto
Baixo
Hipercalcemia PTH-dependente
Hipercalcemia PTH-independente
eg r fluxograma da Figura 69.10
Sinais e sintomas de malignidade
ar neo la a e ele em Ca++ Rx de tórax e crânio Imunoeletroforese, protidograma Proteinúria de Bence-Jones Mamografia TC do tórax e abdome
Não
Investigar outras causas de hipercalcemia PTH-independente (veja Quadro 69.7)
r co
Sim
Hipercalcemia associada à malignidade
ratar o tumor (cirurgia, quimioterapia, radioterapia)
Figura 69.11 Fluxograma para investigação e manuseio da hipercalcemia dependente de PTH. Adaptada da Ref. 50.
Em uma revisão de 20.225 casos de HPTP, a sensibilidade da cintilografia com 99Tc-sestamibi foi de 88,4% para adenomas únicos; 44,4% para hiperplasia; e 30% para adenomas duplos. Com a US, os percentuais correspondentes foram de 78,5%, 35% e 16,2%.2 TC e ressonância magnética podem ser úteis em alguns casos para a localização das paratireoides (Figuras 69.16 e 69.17).2,32,94 RM com contraste pode ser particularmente de valor em casos de lesões no mediastino (Figura 69.18) e para indivíduos com doença persistente após a paratireoidectomia.6 Dados recentes mostraram eficácia das imagens tridimensionais obtidas por TC na localização de adenomas paratireóideos não localizados pela cintilografia com 99Tc-sestamibi (Figuras 69.19 e 69.20).101–103
Em um estudo com 60 pacientes e resultados negativos ou discordantes pelos exames tradiconais,102 essa nova técnica mostrou-se capaz de corretamente lateralizar 73% e localizar 60% das glândulas anormais encontradas durante a cirurgia. A acurácia foi maior em casos de lesões únicas (70%) do que naqueles com múltiplas lesões (29%; p = 0,003).102 Em um estudo mexicano, entre 145 pacientes de HPTP tratados cirurgicamente, foram detectados 13 casos (9%) de paratireoides ectópicas, assim distribuídas: 4 (31%) estavam no sulco traqueoesofágico; 4 (31%) eram intratímicas; 2 (15%) intratireoidianas; e as restantes foram localizadas na janela aortopulmonar, no mediastino anterior e na região submandibular.104
Figura 69.12 Adenoma paratireóideo no mediastino (setas), visualizado pela cintilografia com 99Tc-sestamibi (A) e tomografia computadorizada (B).
905
Endocrinologia Clínica
Figura 69.13 Ultrassonografia tireoidiana mostrando nódulo posterior ao lobo direito (setas), indicativo de adenoma paratireóideo (A), confirmado pela cintilografia com 99Tc-sestamibi (B).
Figura 69.14 Cintilografia com 99Tc-sestamibi em uma paciente de 50 anos com HPTP, mostrando hipercaptação tardia (B), achado característico dos adenomas paratireóideos (seta).
Figura 69.15 Adenoma paratireóideo à esquerda visualizado pela SPECT (seta).
906
Figura 69.16 Tomografia computadorizada mostrando volumosa tumoração de paratireoide (3,7 cm), com níveis de cálcio sérico > 14 mg/mL e PTH > 1.000 pg/mL, achados altamente sugestivos de carcinoma de paratireoide. O diagnóstico histológico foi de adenoma de células oxifílicas.
Capítulo 69 | Hiperparatireoidismo Primário | Diagnóstico e Tratamento
Figura 69.17 Adenomas paratireóideos (setas) visualizados pela ressonância magnética (A) e TC (B).
Tratamento
C
O tratamento definitivo do HPTP é a paratireoidectomia, que está indicada para todos os pacientes com nefrolitíase ou osteíte fibrosa cística.105–107 Também pode ser indicada para muitos pacientes com HPTP assintomático, conforme comentado a seguir. Alguns fármacos, particularmente calcimiméticos e bisfosfonatos, podem ser úteis para os pacientes não submetidos à cirurgia. C
Cirurgia
De acordo com as recomendações do Terceiro Workshop Internacional sobre o Manuseio do HPTP Assintomático, promovido pelos NIH (National Institutes of Health), são também candidatos à paratireoidectomia pacientes com HPTP assintomático que se enquadrem em uma ou mais das seguintes situações: (1) cálcio sérico > 1 mg/dL acima do limite superior da
normalidade; (2) escore T do rádio, coluna e/ou colo femoral < –2,5; (3) redução no clearance de creatinina (ClCr) para menos de 60 mL/min/1,73 m2; (4) idade < 50 anos. Aproximadamente 40 a 60% dos casos de HPTP assintomático são candidatos à cirurgia, de acordo com esses critérios. Cirurgia está também indicada para os pacientes cujo acompanhamento médico não seja possível ou desejado (Quadros 69.9 e 69.10).107 Calciúria de 24 h > 400 mg, na ausência de nefrolítíase, deixou de ser recomendada como critério indicativo de cirurgia.108 Entretanto, não há ainda consenso sobre esse tópico.108 O NHI sugere que o ClCr deve ser calculado pela equação de Cockcroft-Gault109 ou a equação no 7 derivada do estudo MDRD (The Modification of Diet in Renal Disease Study),110 a qual seria preferível devido a sua maior acurácia em estimar o ritmo de filtração glomerular (RFG) (Quadro 69.11). É importante ressaltar que as condutas anteriormente citadas para o HPTP assintomático são recomendações e não regras. Assim, alguns experts indicam cirurgia para todos os pacientes com HPTP assintomático.6 Além disso, existem evidências que favorecem uma indicação mais ampla da cirurgia
Figura 69.18 Homem de 60 anos com HPTP. A cintilografia com 99Tc-sestamibi (MIBI) foi sugestiva de adenoma mediastínico, confirmado pela ressonância magnética (B) (setas).
907
Endocrinologia Clínica
Quadro 69.9 *OEJDBÎÜFTDJSÞSHJDBTQBSBPIJQFSQBSBUJSFPJEJTNPQSJNÈSJPEF acordo com o Terceiro Workshop*OUFSOBDJPOBMEPT/*)TPCSFP.BOVTFJPEP Hiperparatireoidismo Primário Assintomático. t /FGSPMJUÓBTF t 0TUFÓUFöCSPTBDÓTUJDB t )151BTTJOUPNÈUJDP BTTPDJBEPBVNBPVNBJTEBTTFHVJOUFTTJUVBÎÜFT ¡ $ÈMDJPTÏSJDP NHE-BDJNBEPMJNJUFTVQFSJPSEBOPSNBMJEBEF ° Clearance de creatinina < 60 mL/min/1,73 m2 ¡ &TDPSF5 o OBDPMVOBMPNCBS RVBESJMFPVBOUFCSBÎP ° Idade < 50 anos ¡ 1BDJFOUFTDVKPBDPNQBOIBNFOUPNÏEJDPOÍPTFKBQPTTÓWFMPVEFTFKBEP Adaptado da Ref. 107.
ideal para o HPTP normocalcêmico ainda não está estabelecida. Enquanto alguns experts indicam cirurgia,113 outros preferem uma abordagem mais cautelosa já que, nesses casos, haveria maior frequência de doença multiglandular e menor taxa de cura cirúrgica.114
Extensão da cirurgia Figura 69.19 Mulher de 64 anos com HPTP. Adenoma à direita visualizado pela reconstrução tridimensional da imagem obtida pela fusão da TC com MIBI-SPECT (seta).
no HPTP assintomático. Por exemplo, resultados de alguns estudos, sobretudo da Europa, mostram melhora dos sintomas gerais, da tolerância à glicose e, até mesmo, do níveis tensionais em pacientes com doença leve e rotulados como assintomáticos, após serem submetidos à paratireoidectomia.111 Além disso, um recente estudo longitudinal111 mostrou, entre pacientes assintomáticos não operados e seguidos por até 15 anos, que os achados bioquímicos permaneceram estáveis durante pelo menos 12 anos, mas houve tendência para elevação da calcemia após 13 a 15 anos. Os índices densitométricos, estáveis em todos os sítios durante os primeiros 8 a 10 anos de observação, começaram a declinar a partir de 9 a 10 anos. Ainda mais preocupante foi a constatação de que quase 60% dos indivíduos perderam mais de 10% da DMO ao longo dos seus 15 anos de observação.112 Esses dados indicam que o manuseio conservador a longo prazo do HPTP pode nem sempre ser adequado. Temos indicado cirurgia para o HPTP assintomático, mesmo quando o cálcio é normal, sempre que os exames de imagem confirmam a presença de um adenoma. A conduta
A cirurgia tradicional para o HPTP é a exploração cervical bilateral com a identificação de todas as paratireoides e retirada daquelas que se mostrarem anormais. O racional para se identificarem todas as quatro glândulas é que em 15 a 20% dos pacientes com HPTP esporádico será detectado aumento de mais de uma paratireoide. Caso se encontrem múltiplas glândulas aumentadas, retiram-se três delas e a metade daquela com aspecto mais normal (paratireoidectomia subtotal).114,115 Ultimamente, em muitos países, um número crescente de cirurgiões tem preconizado uma abordagem unilateral para a retirada de adenomas de paratireoide – paratireoidectomia minimamente invasiva (PMI) – com o intuito de reduzir o tempo e a morbidade da cirurgia.2,116 Técnicas diferentes têm sido propostas, sendo que a mais utilizada inclui o emprego de cintilografia pré-operatória com 99Tc-sestamibi para localizar o adenoma e a dosagem intraoperatória do PTH para avaliação da adequada retirada do adenoma.117–119 A dosagem do PTH é geralmente feita em amostra de sangue coletada 10 a 15 min após a retirada da paratireoide anormal (uma vez que o PTH tem meia-vida sérica de 3 a 4 min), por meio de um ensaio rápido que fornece o resultado em aproximadamente 10 a 15 min.119,120 Uma queda nos níveis do hormônio ≥ 50% é indicativa de cura, com normalização da calcemia em quase todos os pacientes (Figura 69.21).119,120 Uma redução < 50% pode ser consequente a doença em múltiplas glândulas ou a um lento metabolismo do PTH. Nesses casos, a exploração
Figura 69.20 Adenoma paratireóideo à TC. Imagem tridimensional mostrando o adenoma posterior ao osso ioide (setas).
908
Capítulo 69 | Hiperparatireoidismo Primário | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 69.10 $PNQBSBÎÍPEBTOPWBTFBOUJHBTSFDPNFOEBÎÜFTEP/)*QBSBQBSBUJSFPJEFDUPNJBOP)151BTTJOUPNÈUJDP1 Parâmetro
1990
2002
2008
$ÈMDJPTÏSJDP BDJNBEPMJNJUF TVQFSJPSEBOPSNBMJEBEF
Calciúria de 24 h ClearanceEFDSFBUJOJOB DBMDVMBEP
%FOTJEBEFNJOFSBMØTTFB %.0
B NHE- B NNPM-
NHEJB NNPMEJB
3FEVÎÍP &TDPSF; o OPSÈEJP
NHE- NNPM-
NHE- NNPM- 1
*EBEF BOPT
< 50
NHEJB NNPMEJB
3FEVÎÍP &TDPSF5 o FNRVBMRVFS local3 < 50
/ÍPJOEJDBEB2 < 60 mL/min &TDPSF5 o FNRVBMRVFSMPDBM3 e/ou fratura de fragilidade prévia4 < 50
1
*OEJDBTFUBNCÏNDJSVSHJBQBSBQBDJFOUFTFNRVFPBDPNQBOIBNFOUPNÏEJDPOÍPTFKBEFTFKBEPPVFYFRVÓWFM 2"MHVOTNÏEJDPTBJOEBDPOTJEFSBNDBMDJÞSJBEFI NHDPNPJOEJDBÎÍPQBSBDJSVSHJB 3 $PMVOBMPNCBS DPMPEPGÐNVSPVSÈEJP4%FBDPSEPDPNBQPTJÎÍPFTUBCFMFDJEBQFMB*OUFSOBUJPOBM4PDJFUZGPS$MJOJDBM%FOTJUPNFUSZ PVTPEFFTDPSFT;FNWF[EFFTDPSFT5FTUÈSFDPNFOEBEPOBBWBMJBÎÍP EB%.0FNNVMIFSFTQSÏNFOPQBVTBEBTFFNIPNFOT BOPT"EBQUBEPEB3FG
Quadro 69.11 &RVBÎÜFTQBSBPDÈMDVMPEPclearance EFDSFBUJOJOB $MCr Equação de Cockcroft-Gault ClCr N-NJO < oJEBEF ¨QFTP>¨ TFNVMIFS
¨T$S
Equação no 7 do estudo MDRD 3'( N-NJO 2 ¨ T$S o ¨ VSFJB o ¨ "MC +0,138¨ *EBEF o ¨ TFNVMIFS ¨ TFOFHSP
4$S DSFBUJOJOBTÏSJDB 3'( SJUNPEFöMUSBÎÍPHMPNFSVMBS "MC BMCVNJOB"EBQUBEPEBT3FG e 109.
adicional das outras paratireoides é realizada. Em um estudo recente,119 a medida intraoperatória do PTH teve uma acurácia global de 95% na predição de normocalcemia após a cirurgia. Nesse estudo, em 94 de 98 pacientes que se submeteram à exploração cirúrgica por causa de um adenoma solitário, o PTH intraoperatório reduziu-se em pelo menos 60%, 15 min após a excisão da glândula.118 Entre 143 pacientes, a medida intraoperatória do PTH teve sensibilidade e especificidade de 92% e 100%, respectivamente.120 Pode-se também lançar mão de uma pequena sonda (10 mm) de radiação gama para a localização perioperatória do adenoma (nesse caso, o 99Tc-sestamibi é injetado 2 h antes da cirurgia).121,122 Em alguns centros, a PMI é feita ambulatorialmente, por via endoscópica, sob anestesia local.122
Eficácia da cirurgia Nas mãos de um cirurgião experiente em paratireoides, a cura cirúrgica do HPTP por adenoma por meio de explora-
Níveis de PTH (pg/mL)
400
200
280
100
130 72
50
0
46 Pré-incisão
5 min
10 min
15 min
Tempo de coleta da amostra sanguínea
Figura 69.21 Dosagem intraoperatória do PTH (pré-incisão e após a retirada do adenoma). Uma queda nos níveis do PTH ≥ 50% 10-15 min após a paratireoidectomia é indicativa de cura, com normalização da calcemia em quase todos os pacientes.
ção cervical bilateral é conseguida em até 98% dos casos.115 Recidiva do HPTP ocorre em 2 a 5% dos pacientes. Em casos de hiperplasia ou doença multiglandular, a taxa de sucesso cirúrgico é algo inferior à do adenoma, e o risco de recidiva ou persistência da hipersecreção do PTH depende do tipo de cirurgia. Nos pacientes submetidos à paratireoidectomia subtotal, esse risco a longo prazo é de aproximadamente 10 a 20% e pode chegar a 50% nos pacientes com MEN.115 Recidiva ou persistência do HPTP são bem mais raras após paratireoidectomia total e reimplante de tecido paratireoidiano no antebraço. Em um estudo recente,115 a exploração bilateral cervical (n = 335) e a PMI com medida intraoperatória do PTH (n = 395) propiciaram taxas de cura similares (94% vs. 97%) e recidiva (4% vs. 3%). Resultados similares foram obtidos por outros autores.2 Em um outra série,124 PMI propiciou normalização da calcemia em todos os 21 pacientes com adenomas. A cirurgia bem-sucedida leva à normalização da calcemia (no prazo de 4 a 12 h, com o nadir sendo em geral observado 4 a 7 dias após) e outros índices bioquímicos, como PTH e marcadores do turnover ósseo.116 Resulta também em significativo ganho de massa óssea, sobretudo na coluna lombar e no colo do fêmur, geralmente após 6 meses da cirurgia. O aumento na densidade mineral óssea (DMO) tende a ser significativamente mais expressivo nos pacientes com doença óssea grave. Em uma série,125 esse aumento variou de 3,5 a 440% (média de 112%) na coluna lombar e 14 a 450% (média de 131%) no colo do fêmur, 1 ano após a cirurgia. Em uma adolescente, o aumento da massa óssea na coluna lombar, 3 anos após a paratireoidectomia, chegou a 550%.125 Outros autores126 evidenciaram incremento da DMO em cerca de 50% dos pacientes, 1 ano após a cirurgia. Foi também demonstrado que o PTH pode permanecer elevado em 8 a 40% dos pacientes com HPTP submetidos à paratireoidectomia, a despeito da normalização da calcemia.127,128 Tal achado pode ser transitório ou permanecer por até 4 anos ou mais. Deficiência de vitamina D ou resistência renal à 1-alfa hidroxilação da 25-OHD mediada pelo PTH são possíveis fatores causais.128,129 Em um estudo recente,127 foram avaliados 611 pacientes consecutivos com HPTP submetidos à paratireoidectomia bem-sucedida, dos quais 111 (18,2%) permaneceram com PTH elevado, apesar dos valores normais da calcemia. Recidiva do HPTP foi rara nos pacientes com PTH elevado ou normal, porém foi significativamente maior no primeiro grupo (5,4% vs. 1,2%; P < 0,05), predominando nos casos com cálcio ≥ 9,7 mg/dL, nos quais a recorrência do HPTP alcançou 16%. Por outro lado, em alguns pacientes, o PTH normalizado após a cirurgia volta a se elevar, supostamente por resistência renal ao PTH.130 909
Endocrinologia Clínica
Complicações da paratireoidectomia A paratireoidectomia é uma cirurgia difícil, uma vez que as glândulas normais pesam somente 40 g e podem estar localizadas do pescoço ao mediastino superior. As principais complicações da cirurgia são lesão do nervo laríngeo recorrente e inadvertida retirada ou desvitalização de todo o tecido paratireoidiano, levando a hipoparatireoidismo definitivo. Em mãos experientes, a incidência dessas complicações é < 1%. A frequência de hipoparatireoidismo aumenta para 10%, se uma segunda cirurgia se fizer necessária.115,116 A hipocalcemia pode também ser secundária a hipoparatireoidismo transitório, hipomagnesemia (inibe secreção e ação do PTH) e síndrome da fome óssea (SFO). Esta última é geralmente encontrada em pacientes com elevação pré-operatória da fosfatase alcalina sérica e envolvimento ósseo acentuado. Caracteriza-se por um episódio prolongado de hipocalcemia sintomática, 3 a 7 dias após a cura cirúrgica, devido a uma ávida captação de cálcio e fosfato pelos ossos. Em geral, diferencia-se do hipoparatireoidismo pelos níveis séricos do fósforo (elevados no hipoparatireoidismo e baixos na SFO).117,118 A ocorrência da SFO pode ser prevenida ou minimizada pela administração de cálcio e altas doses de vitamina D no pós-operatório.8 Também bastante útil na nossa experiência é o uso de bisfosfonatos antes da cirurgia: pamidronato (90 mg IV, 5 a 7 dias antes) ou alendronato (140 mg VO, a cada 7 dias, por 4 semanas).
Tratamento não cirúrgico Muitos pacientes com HPTP assintomáticos que não preencham os critérios de indicação cirúrgica do NHI são tratados de modo conservador. Para esses casos, princípios de manuseio geral e abordagens farmacológicas podem ser utilizados.6,105,131 Os pacientes não operados devem ser orientados a manter uma boa hidratação e evitar diuréticos tiazídicos e terapia com lítio, devido ao sabido efeito hipercalcêmico desses medicamentos. Dieta com altos níveis de cálcio, especialmente nos pacientes com níveis séricos elevados de 1,25(OH)2D3, pode levar à hiperabsorção de cálcio e ao agravamento da hipercalciúria. Da mesma maneira, uma dieta com restrição de cálcio não seria desejável, já que poderia funcionar com combustível para os processos fisiopatológicos associados à secreção excessiva de PTH. Assim, o mais prudente parece ser uma ingestão de cálcio dentro do recomendado como ideal para adultos nos EUA, ou seja, 1.000 a 1.200 mg/dia.6,131,132
Fármacos C Vitamina D. Conforme mencionado, a deficiência de vitamina D pode estimular os mecanismos associados ao excesso de secreção do PTH. Desse modo, para pacientes com níveis baixos (< 20 ng/mL) de 25-hidroxivitamina D, deve-se administrar a vitamina D em quantidades próximas às doses de reposição fisiológica (400 a 600 UI/dia). Entretanto, os níveis séricos do cálcio devem ser monitorados frequentemente, uma vez que podem se elevar em alguns pacientes.131, 132 C Bisfosfonatos. Em estudo duplo-cego e controlado por placebo, a administração de alendronato (10 mg/dia), durante 2 anos, a 44 pacientes com HPTP não submetidos à cirurgia resultou em significativo ganho de massa óssea na coluna lombar e colo do fêmur, sem modificar os níveis de cálcio ou PTH.133 Observou-se também marcante redução nos marcadores da remodelação óssea.133 Em outros estudos, evidenciaram-se resultados similares,132, 134 porém, na série de Chow et al.,135 houve redução média de 0,34 mg/dL no cálcio sérico. Ainda não se demonstrou que bisfosfonatos reduzam o risco de fraturas no HPTP.131,132
910
C Estrogênio. A terapia de reposição estrogênica (TRE) em mulheres na pós-menopausa induz uma pequena redução na calcemia (cerca de 0,5 a 1 mg/dL), sem modificar os níveis séricos do PTH. Além disso, diminui a remodelação óssea, aumenta a DMO e reduz a excreção urinária de cálcio e a deoxipiridinolina. Também se mostra útil na redução dos episódios de cólicas renais em pacientes com nefrolitíase.133,135 Isso torna a TRE uma atraente abordagem para mulheres na pósmenopausa com HPTP muito leve que não tenham contraindicação para esse tratamento.6 Entretanto, a TRE implica risco aumentado para câncer de mama, tromboembolismo venoso e eventos cardiovasculares.136 C Moduladores seletivos do receptor estrogênico (SERM). Em estudos que envolveram um pequeno número de pacientes, constatou-se que o uso do raloxifeno (60 a 120 mg/dia) pode também ser útil, proporciando aumento da DMO, redução da calcemia (0,5 mg/dL) e dos marcadores da remodelação óssea sem modificar o PTH.132,137 Portanto, o raloxifeno é uma potencial alternativa para o estrogênio, uma vez que tem melhor perfil de segurança.6 C Fosfato. Ainda que seja eficaz em diminuir calcemia, calciúria e concentração plasmática de 1,25(OH)2D, o uso de fosfato oral deve ser evitado porque estimula a secreção do PTH e a excreção do cAMP urinário, além de causar calcificação metastática e intolerância gástrica.131,132 C Calcimiméticos. Agentes calcimiméticos atuam aumentando a sensibilidade do receptor do sensor de cálcio (CaSR) aos níveis circulantes de cálcio, reduzindo, assim, a secreção de PTH e a calcemia.138 A maioria dos trabalhos publicados avaliou o cinacalcete (Sensipar®), que se mostra bastante eficaz no manuseio do HPTP e hiperparatireoidismo secundário (HPTS).139,140 Em um estudo duplo-cego, com 78 casos de HPTP, normalização da calcemia aconteceu em 76% dos pacientes tratados com esse fármaco (na dose de 30 a 50 mg/ dia) e em 5% daqueles que tomaram placebo (p < 0,001).140 Outros estudos mostraram que cinacalcete reduz em até 50% os níveis de PTH, com normalização do cálcio sérico em aproximadamente 80% dos pacientes tratados.141,142 Esse fármaco não aumenta a DMO.6,139 Sensipar® está disponível em comprimidos de 30, 60 e 90 mg. Em casos de HPTP ou HPTS, a dose inicial recomendada é 30 mg em tomada única diária, que pode ser reajustada até 300 mg/dia. Em caso de hiperparatireoidismo por carcinoma paratireóideo, recomenda-se iniciar com 30 mg, 2 /dia, cuja dose pode ser aumentada até 90 mg, 3 a 4 /dia, visando-se à normalização da calcemia.139,140 Em alguns países europeus, cinacalcete está aprovado para o tratamento do HPTP e HPTS. Nos EUA, seu uso atualmente está autorizado apenas para o HPTS e hipercalcemia persistente após a cirurgia em casos de carcinoma paratireóideo. Foi também demonstrada a eficácia da combinação de cinacalcete com alendronato, com normalização da calcemia e aumento da DMO.142
Novas perspectivas terapêuticas C Análogos da vitamina D. Fármacos que mimetizam a capacidade da vitamina D em inibir a síntese e a secreção do PTH também estão sendo estudados (p. ex., paricalcitol), sobretudo no manuseio do hiperparatireoidismo secundário.143,144 C
Acompanhamento dos pacientes não submetidos à cirurgia.
As recomendações do NIH para o seguimento desses pacientes têm se modificado ao longo do tempo (Quadro 69.12).106,108 No último workshop, foram sugeridas: (1) avaliação a cada 1 a
Capítulo 69 | Hiperparatireoidismo Primário | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 69.12 Comparação das novas e antigas diretrizes para o seguimento de pacientes com hiperparatireoidismo primário assintomático OÍPTVCNFUJEPTËDJSVSHJB Parâmetro
1990
2002
2008
Cálcio sérico Cálcio urinário nas 24 h Clearance EFDSFBUJOJOB BNPTUSBTVSJOÈSJBTEFI
Creatinina sérica %FOTJUPNFUSJBØTTFB 3BJP9BCEPNJOBM FPVVMUSBTTPOPHSBöB
¨BPBOP Anualmente Anualmente /ÍPSFDPNFOEBEP "OVBMNFOUF BOUFCSBÎP
Anualmente
¨BPBOP /ÍPSFDPNFOEBEP /ÍPSFDPNFOEBEP Anualmente "OVBMNFOUF TÓUJPT 1 /ÍPSFDPNFOEBEP
Anualmente /ÍPSFDPNFOEBEP /ÍPSFDPNFOEBEP Anualmente "DBEBBBOPT TÓUJPT 1 /ÍPSFDPNFOEBEP
1
$PMVOBMPNCBS RVBESJMFBOUFCSBÎP"EBQUBEPEB3FG
2 anos da densidade mineral óssea em três sítios (coluna lombar, rádio e colo femoral); e (2) determinação da calcemia e da creatinina sérica a cada 12 meses.108
também é útil para tratar, doença cervical recorrente irressecável ou para aliviar metástase óssea.147 C
Tratamento do carcinoma de paratireoide
C
C
Paratireoidectomia
Representa o tratamento de escolha para carcinoma de paratireoide, mas a resseção completa do tumor nem sempre é possível. Recorrência do HPTP ocorre em 40 a 60% dos pacientes, geralmente dentro de 2 a 5 anos. Dosagens seriadas dos níveis séricos do cálcio e PTH funcionam como o marcador tumoral ideal para essa neoplasia. A hipercalcemia precede a evidência física de doença recorrente na maioria dos casos, a qual envolve linfonodos cervicais ou outros tecidos do pescoço em dois terços dos casos.19,42 Metástases a distância ocorrem em 25% dos pacientes, sobretudo para os pulmões; ossos e fígado são outros locais comumente afetados.42 C
Quimioterapia
Foi relatado que quimioterapia com dacarbazina isolada ou em combinação com outros agentes, como 5-fluoruracila e ciclofosfamida, pode propiciar respostas parciais bioquímicas e patológicas (necrose tumoral) por até 5 meses em pacientes com carcinoma metastático funcionante de paratireoide.144,145 Outro relato de caso observou resolução completa do carcinoma metastático de paratireoide não funcionante após 18 meses de tratamento com metotrexato, adriamicina, ciclofosfamida e lomustine (CCNU).146 Outros agentes, como vincristina e doxorrubicina, são usados em um número maior de pacientes, no entanto, eles também não foram eficazes.147 Portanto, a quimioterapia tem atualmente um papel limitado no tratamento de pacientes com carcinoma de paratireoide. No entanto, pode ser utilizada em pacientes com doença metastática e hipercalcemia refratária a outras terapias.147
Bioterapia
Outras abordagens para reduzir a secreção de paratormônio incluem imunoterapia anti-PTH148 e octreotide.149 Estudos in vitro mostram que o inibidor da telomerase azidotimidina também inibe a proliferação de células cultivadas de carcinoma da paratireoide e pode ser um potencial agente terapêutico nessa malignidade.150 C
Tratamento medicamentoso da hipercalcemia
Pacientes com carcinoma da paratireoide podem apresentar crise hipercalcêmica tanto como manifestação inicial quanto como em decorrência de metástases generalizadas. Há quatro objetivos básicos do tratamento desses pacientes: (a) corrigir a desidratação; (b) aumentar a excreção renal de cálcio; (c) inibir a reabsorção óssea acelerada; e (d) tratar o distúrbio subjacente. O tratamento inicial envolve a reposição volêmica agressiva com solução salina normal. Uma vez que o status de líquidos tenha sido corrigido, um diurético de alça, como furosemida, pode ser dado para aumentar a excreção renal de cálcio. Diuréticos tiazídicos são contraindicados porque aumentam a absorção tubular distal de cálcio. Se o paciente permanecer com hipercalcemia, então bisfosfonatos intravenosos, como pamidronato e zoledronato, podem ser usados. Esses medicamentos devem ser administrados com cautela porque são associados a insuficiência renal aguda e relatos raros de necrose avascular da mandíbula.129,130,147 Cinacalcete se mostrou eficaz no controle da hipercalcemia em pacientes com câncer inoperável de paratireoide em um estudo multicêntrico.151 As doses nesse estudo foram tituladas de 30 mg, 2 /dia até 90 mg, 4 /dia, conforme necessário, para reduzir a calcemia.151 Cinacalcete representa, portanto, uma importante opção de tratamento para pacientes com hipercalcemia intratável ou doença inoperável.147
Prognóstico do carcinoma de paratireoide
C C
Radioterapia
Existem evidências limitadas de que a radioterapia póscirúrgica possa diminuir o risco de progressão locorregional da doença e mesmo melhorar a sobrevida.42,147 A radioterapia
O prognóstico do carcinoma é bastante variável, e nenhuma característica torna possível predizer com certeza o 911
Endocrinologia Clínica
desfecho da doença.9 Diagnóstico precoce e completa ressecção do tumor na ocasião da cirurgia inicial implicam melhor prognóstico.19,42 O tempo médio entre a cirurgia e a primeira recidiva é de, aproximadamente, 3 anos, embora intervalos de até 20 anos tenham sido relatados.9 Uma vez que o tumor recidivou, cura completa é improvável. Entretanto, mesmo nessas circunstâncias, sobrevida prolongada ainda é comum com uma cirurgia paliativa.19,133 A taxa de sobrevida de 5 anos varia de 40 a 86%.9,42 De acordo com três estudos, a sobrevida em 10 anos foi de 49,1%,152 67,8%,153 e 70%.154
Hiperparatireoidismo durante a gestação
C
O HPTP durante a gravidez carreia significativos riscos para a mãe e o feto. Paratireoidectomia permanece como o único tratamento definitivo para essa condição, mas a época ideal para a cirurgia ainda é controversa. A maioria dos autores sugere que seja feita no segundo trimestre da gestação.155
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C
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Manuseio do Hipoparatireoidismo Renata de Oliveira Campos, Guilherme Giorelli, Edmundo Leal e Vera Maria dos Santos G. Ferreira
Introdução
C
O hipoparatireoidismo (HPT) pode ser congênito, mais frequentemente adquirido. Trata-se de um distúrbio endócrino um tanto raro em todas as suas formas, sendo decorrente da secreção e/ou ação deficientes do paratormônio (PTH). Como consequência, ocorre redução das concentrações de cálcio (Ca++) no fluido extracelular, a qual é responsável pelo surgimento das manifestações clínicas da doença. Laboratorialmente, o HPT caracteriza-se por baixos níveis de Ca++ sérico e elevação da concentração sérica de fósforo, ao passo que o PTH está ausente ou inadequadamente baixo na circulação. No entanto, ele pode estar elevado nos raros casos de resistência dos órgãos-alvo ao PTH.1-3 O PTH é um peptídio com 84 aminoácidos (peso molecular 9.300), e seu gene está localizado no cromossomo 11. Ele provém de uma molécula precursora denominada pré-próPTH, cuja clivagem origina PTH e pró-PTH (não secretado para a circulação). As ações do PTH no osso e no rim são mediadas, em grande parte, pelo AMP cíclico (cAMP). Este último ocorre em resposta à ligação do PTH a seu receptor tipo 1 e à interação do complexo hormônio-receptor com uma proteína de ligação guanosina nucleotídio-estimuladora (Gs), com subsequente ativação da proteína G e da adenilciclase. Esse processo é dependente de magnésio, e, desse modo, inibido na presença de hipomagnesemia.3-4 As ações conjuntas do PTH em seus tecidos-alvo (osso e rim) são fatores determinantes para a manutenção dos níveis de cálcio iônico dentro dos valores normais. No osso, regula a liberação de cálcio devido à sua ação no osteoclasto, ao passo que, nos rins, o
Endocrinologia Clínica
PTH aumenta a reabsorção tubular de cálcio, diminui a reabsorção tubular de fosfato e estimula a conversão da 25(OH)D em 1,25(OH)2D3 (forma ativa da vitamina D). No hipoparatireoidismo, os efeitos do PTH no osso e nos rins estão ausentes ou bastante diminuídos, apresentando como resultado final hipocalcemia e hiperfosfatemia.2-3
Etiologia
C
O hipoparatireoidismo (HPT) ocorre como resultado duas situações: secreção deficiente de PTH ou, o que é mais raro, resistência à ação do PTH (Quadro 70.1). C
Secreção deficiente de PTH
A secreção deficiente de PTH pode resultar de causas congênitas ou adquiridas (que ocorre com mais frequência). A Quadro 70.1 Etiologia do hipoparatireoidismo. Produção insuficiente de PTH t %JTUÞSCJPTHFOÏUJDPT ¡ .VUBÎÜFTOPHFOFEPQSÏQSØ15) ¡ .VUBÎÜFTBUJWBEPSBTEPHFOFEPSFDFQUPSTFOTPSEPDÈMDJP ¡ 4ÓOESPNFEF%J(FPSHF ¡ 4ÓOESPNF)%3 ¡ 4ÓOESPNFEF,FOOZ$BòFZ ¡ 4ÓOESPNFEF4BOKBE4BLBUJ ¡ 4ÓOESPNFEF,FBSOT4BZSF ¡ )JQPQBSBUJSFPJEJTNPGBNJMJBSMJHBEPBP9 ¡ )JQPQBSBUJSFPJEJTNPGBNJMJBSBVUPTTÙNJDPSFDFTTJWPPVEPNJOBOUF ¡ )JQPQBSBUJSFPJEJTNPQPSEJTUÞSCJPTNJUPDPOESJBJT t *BUSPHÐOJDP ¡ $JSVSHJB UJSFPJEFDUPNJBFQBSBUJSFPJEFDUPNJB
¡ 3BEJPUFSBQJB ¡ 5FSBQJBDPN131* t *EJPQÈUJDP t "VUPJNVOF ¡ *TPMBEP ¡ 4ÓOESPNFQPMJHMBOEVMBSBVUPJNVOF t %PFOÎBTJOöMUSBUJWBTEFTUSVUJWBT ¡ )FNPDSPNBUPTF ¡ 5BMBTTFNJB ¡ %PFOÎBTHSBOVMPNBUPTBT ¡ %PFOÎBEF8JMTPO ¡ "NJMPJEPTF TBSDPJEPTF ¡ .FUÈTUBTFT t %JTUÞSCJPOBTFDSFÎÍPEP15) ¡ )JQPNBHOFTFNJBFIJQFSNBHOFTFNJB t /FPOBUBM ¡ 4FDVOEÈSJPBIJQFSQBSBUJSFPJEJTNPNBUFSOP ¡ 4FDVOEÈSJPB))'NBUFSOB t %JTUÞSCJPOBTFDSFÎÍPEP15) ¡ )JQPNBHOFTFNJBFIJQFSNBHOFTFNJB Resistência à ação do PTH t 1TFVEPIJQPQBSBUJSFPJEJTNP t )JQPNBHOFTFNJB t $POESPQMBTJBMFUBMEF#MPNTUSBOE
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reserva de secreção paratireóidea é ampla, assim danos consideráveis devem ocorrer antes que o hipoparatireoidismo se desenvolva. Estima-se que uma glândula normal seja suficiente para manter normais os níveis de PTH e a homeostase do cálcio sérico.2
Causas adquiridas Neste item, incluem-se causas cirúrgicas e não cirúrgicas. A etiologia mais comum de HPT em adultos são cirurgias na região cervical, em especial tireoidectomia, paratireoidectomia e ressecção radical do pescoço.1,2,5
Cirúrgicas O HPT pós-operatório em geral ocorre devido à remoção acidental ou inevitável das paratireoides e/ou em função de dano ao suprimento sanguíneo dessas glândulas.1,3,6 A prevalência de HPT vai depender sobretudo da experiência do cirurgião e da extensão da cirurgia.2 Em uma metanálise de 35 estudos, com total de 1.300 pacientes, houve prevalência de HPT definitivo após tireoidectomia total (TT) de 1,6% e subtotal (TST) de 1%.7 Uma análise de 14.934 pacientes oriundos de um estudo multicêntrico italiano revelou uma taxa de 1,7% para HPT pós-cirúrgico permanente e de 8,3% para HPT transitório.8 Entre 834 indivíduos submetidos à tireoidectomia total por doença tireoidiana benigna, a incidência de HPT temporário foi de 14,4% e paralisia do nervo recorrente laríngeo temporária foi de 2,3%. Tais complicações se mostraram permanentes em 1,1% e 2,4% dos pacientes, respectivamente.9 Em um estudo mais recente,10 entre 170 pacientes tratados com tireoidectomia total, a frequência de HPT transitório foi de 24% e permanente foi de 1,2%.10 No entanto, dentre 216 pacientes submetidos à tireoidectomia minimamente invasiva, nenhum desenvolveu HPT permanente, ao passo que 2,3% evoluíram com hipocalcemia transitória.11 A dosagem intraoperatória do PTH às vezes pode ser útil na identificação dos pacientes mais propensos a desenvolver HPT após tireoidectomia. Em um estudo,12 tal complicação sempre ocorreu quando a redução do PTH foi > 75%. Outros autores observaram que um PTH > 10 pg/mL ao final da cirurgia era um forte indicativo da posterior ocorrência de HPT.13 A patogênese do HPT transitório é multifatorial: edema, isquemia ou hemorragia dentro das paratireoides, síndrome da fome óssea (em pacientes com hiperparatireoidismo primário grave) e hipomagnesemia pós-operatória.1,2
Não cirúrgicas Entre as causas não cirúrgicas de HPT estão os distúrbios infiltrativos, não infiltrativos e autoimunes. O HPT pode também não ter uma causa aparente, sendo rotulado como idiopático.1–3 C Infiltrativas/destrutivas. O HPT pode ser consequente ao acúmulo nas paratireoides de metais como ferro (hemocromatose e talassemia) e cobre (doença de Wilson), ou até mesmo ser decorrente de infiltrações granulomatosas ou neoplásicas. Depósito de alumínio em pacientes submetidos à diálise também pode levar à hipofunção paratireóidea.2,3,5,6 Em geral, o HPT é encontrado em pacientes com a rara tireoidite de Riedel.14 Já foram relatados casos em que o HPT precedeu o distúrbio tireoidiano.15 C Não infiltrativas. É raro a hipofunção paratireoidiana surgir após a terapia com iodo radioativo.16 Também raro é o HPT transitório após infarto espontâneo de um adenoma paratireóideo.2 HPT sintomático foi também descrito em associação com a infecção pelo HIV.17
Capítulo 70 | Manuseio do Hipoparatireoidismo
A hipomagnesemia pode prejudicar tanto a secreção como a ação do PTH e levar a um HPT funcional. A suplementação do magnésio corrige o defeito. Entre as etiologias de hipomagnesemia estão doenças crônicas (p. ex., alcoolismo, desnutrição, má absorção intestinal, diabetes mellitus etc.), fármacos (p. ex., diuréticos, cisplatina, antibióticos aminoglicosídios, anfotericina B e ciclosporina), acidose metabólica e distúrbios renais (p. ex., pielonefrite crônica, nefropatia pós-obstrutiva, acidose tubular renal, perda renal primária de magnésio etc.).2,18 HPT funcional pode também resultar de hipermagnesemia, observada em mulheres submetidas à terapia tocolítica ou em pacientes com doença renal crônica em uso de suplementos de magnésio, antiácidos ou laxantes.2 Alcalose respiratória crônica pode levar a hiperfosfatemia e redução do cálcio iônico, associadas a prejuízo da reabsorção renal de cálcio e PTH normal. Tais achados sugerem alteração na secreção do PTH e resistência renal ao PTH.2,3Hipocalcemia neonatal transitória pode resultar de prematuridade, asfixia ao nascimento, aporte dietético excessivo de fosfato, hipomagnesemia, hipoparatireoidismo neonatal, hipovitaminose D, hiperparatireoidismo ou diabetes maternos e, até mesmo, do uso de doses elevadas de carbonato de cálcio durante a gravidez.2,19,20 C Autoimune. Destruição autoimune das paratireoides pode ser um fenômeno isolado ou vir associado a outras deficiências endócrinas. A associação mais comum inclui HPT, insuficiência adrenal e candidíase mucocutânea, o que caracteriza a síndrome poliglandular autoimune (SPA) tipo I ou síndrome APCED. Nessa síndrome, candidíase mucocutânea crônica – em mucosa oral, unhas e esôfago (mais raro) – quase sempre é a primeira manifestação a surgir (em geral, em torno dos 5 anos de idade). O HPT, presente em 80 a 85% dos casos, costuma aparecer ao final da primeira década, e a doença de Addison (DA), por volta dos 14 anos. Em casos excepcionais, a DA antecede o HPT. Outras manifestações endócrinas – diabetes (DM) tipo 1 (DM1), tireoidite e ooforite autoimune – podem ser vistas em alguns pacientes. A SPA tipo I é herdada como um traço autossômico recessivo e decorre de mutações no gene AIRE (gene regulador autoimune), localizado no cromossomo 21q22.3.21–23 O NALP5 (codificado pelo NLRP5) tem sido identificado como um antígeno específico de paratireoide em pacientes afetados.22. Além disso, o HPT ocorre em cerca de 5% dos casos de SPA tipo 2 que surgem na vida adulta e têm como manifestações mais comuns a doença autoimune tireoidiana (DAT), DM1 e DA.23 Em cerca de um terço dos pacientes com HPT adquirido isolado, são encontrados anticorpos contra o receptor sensor de cálcio (CaSR), o que indica uma etiologia autoimune para esses casos.24 Estudos recentes encontraram um caso em que o hiperparatireoidismo surgiu em um paciente com HPT prévio. O paciente foi submetido à cirurgia e à histologia, então foi encontrado infiltrado linfocitário, indicativo de paratireoidite crônica.25 C Neonatal. Nos primeiros 24 a 48 dias de vida, pode ocorrer hipocalcemia “precoce” neonatal. É mais comum em bebês prematuros, bebês de mães diabéticas e recém-nascidos que sofreram asfixia. Entre 5 e 10 dias de vida, hipocalcemia “tardia” neonatal pode resultar em tetania e convulsões. Esse distúrbio é mais comum em bebês nascidos a termo do que em bebês prematuros. Um fator de risco é hiperfosfatemia devido à administração de leite de vaca, o que pode refletir uma inabilidade do rim imaturo para secretar fosfato. HPT neonatal pode ser secundário a hiperparatireoidismo ou hipercalcemia hipocalciúrica familiar maternos.6
Causas congênitas Agenesia ou hipoplasia congênitas das paratireoides causam HPT neonatal, seja como um fenômeno isolado (hipoparatireoidismo autossômico recessivo ou ligado ao X) ou como parte de síndromes genéticas.2,3 C Síndrome de DiGeorge (SDG). Também denominada síndrome velocardiofacial, a SDG ocorre de modo esporádico e está associada a um defeito embriológico na formação da terceira, quarta e quinta bolsas branquiais, o que resulta na ausência de paratireoides. A SDG afeta 1 a cada 4.000 a 5.000 nascimentos vivos e, na maioria dos casos, resulta de microdeleções no cromossomo 22q11.21.26,27 A expressão fenotípica da SDG é bastante ampla e inclui anomalias cardíacas, hipoplasia paratireóidea, fácies anormal (Figura 70.1), aplasia tímica com imunodeficiência, fenda palatina, além de alterações renais, oculares e esqueléticas.26–29 Por isso, a SDG é com frequência citada pelo acrônimo CATCH 22 (Cardiac defects [defeitos cardíacos], Abnormal facies [anomalidades faciais], Thymic hypoplasia [hipoplasia tímica], Cleft palate [palato em ogiva], Hypocalcemia [hipocalcemia] e 22q11 deletions [deleções 22q11]).3,28Encontrada em 40 a 60% dos casos, a hipocalcemia pode ser transitória ou permanente, bem como se manifestar apenas na idade adulta.2,30 Foi demonstrado que a deleção do gene TBX1 é a responsável pelos defeitos cardiovasculares na SDG. Contudo, a base molecular para o desenvolvimento anormal das paratireoides ainda não foi elucidada.3 Em vários casos de SDG, não se verifica anormalidade detectável no 22q11, mas ocorrem deleções terminais 10p ou deleções intersticiais 10p13/10p14, e isso é um indicativo de que os dois loci podem ser importantes para o desenvolvimento das estruturas da bolsa branquial.3,28,29 C
Síndrome hipoparatireoidismo-surdez-displasia renal (HDR).
Caracteriza-se por hipoparatireoidismo, surdez (deafness) neurossensorial (moderada a profunda) e anomalias ou disfunção renais (p. ex., nefrose e acidose tubular renal). De transmissão autossômica dominante, resulta de mutações ou deleções do fator de transcrição GATA3, localizado no cromossomo 10p14-10.31,32
Figura 70.1 As características faciais de crianças com síndrome de DiGeorge são: orelhas pequenas com borda superior quadrada, pálpebras encobertas, lábio leporino ou fenda palatina, fácies assimétrica, queixo e boca pequenos etc.
917
Endocrinologia Clínica C Síndrome hipoparatireoidismo-retardamento mental-dismorfismo (HRD). Estudos recentes descrevem essa síndrome em
indivíduos de origem árabe, a qual se caracteriza por hipoparatireoidismo congênito (por aplasia ou agenesia paratireóidea), retardamento mental e manifestações dismórficas (p. ex., microcefalia, microftalmia, anormalidades auriculares, ponte nasal deprimida, lábio superior fino, mãos e pés pequenos etc.). Aspectos clínicos adicionais incluem baixa estatura, estar bastante suscetível a infecções graves (sobretudo na infância), espessamento do osso cortical, osteoesclerose e calcificação dos gânglios da base.2,33,34 A síndrome HRD engloba duas síndromes (Kenny-Caffey e Sanjad-Sakati) e resulta de uma deleção 12-bp (del52-55) no segundo éxon que codifica o gene da tubulina cofator E (TBCE), localizado no braço longo do cromossomo 1q421q43.33,34 Existem casos muito raros de hipoparatireoidismo de herança autossômica dominante ou recessiva causados por mutações no gene PTH que levam a um processamento alterado da molécula do pré-pró-PTH e/ou à tradução inadequada do mRNA. Da mesma maneira, mutações no gene pré-pró-PTH resultam em níveis de PTH indetectáveis ou muito baixos, com consequentes hipocalcemia sintomática e hiperfosfatemia.1,3 C Distúrbios mitocondriais. Nesse grupo, estão a síndrome de Kearns-Sayre (HPT, oftalmoplegia externa progressiva, retinopatia pigmentar, bloqueio cardíaco ou cardiomiopatia e diabetes), MELAS com diabetes e HPT e MTDPS, um distúrbio da oxidação dos ácidos graxos, associado a neuropatia periférica, fígado agudo gorduroso na gravidez e HPT. Essas síndromes são causadas por defeitos em genes mitocondriais e têm transmissão materna.1–3,5 C Hipoparatireoidismo isolado familiar (HIF). Trata-se de uma condição rara, com diferentes tipos de herança genética e etiologia, em que sintomas de hipocalcemia (p. ex., convulsões) podem se manifestar nos primeiros dias de vida.26 Na maioria dos casos, decorre de mutações heterozigotas ativadoras do gene do receptor sensor do cálcio (CaSR) nas células paratireóideas. Nesses casos, que têm transmissão autossômica dominante, encontramos hipocalcemia associada a níveis de PTH não normais e hipercalciúria.35–37 Defeitos heterozigotos no CaSR foram também detectados em casos esporádicos de HPT.2 Além disso, o HIF pode resultar de mutação homozigota do fator de transcrição GCM2, o qual está expresso nas células secretoras de PTH das paratireoides em desenvolvimento. O gene do GCM2 (antes referido como GCMB) foi mapeado no cromossomo 6p23. A transmissão da doença é autossômica recessiva ou, bem mais raro, autossômica dominante.1,3,38
O HIF ligado ao X resulta de agenesia paratireóidea, supostamente devido à deleção/inserção de DNA próximo ao gene SOX3 no cromossomo Xq26-q27.39 Existem casos muito raros de hipoparatireoidismo de herança autossômica dominante ou recessiva causados por mutações no gene PTH que levam a um processamento alterado da molécula do pré-pró-PTH e/ou a tradução inadequada do mRNA. Da mesma maneira, mutações no gene pré-pró-PTH resultam em níveis de PTH indetectáveis ou muito baixos, com consequentes hipocalcemia sintomática e hiperfosfatemia.1,3 A despeito das considerações supracitadas, a base molecular genética da maioria dos casos de HIF autossômico recessivo ainda não foi identificada.26,36 C
Resistência à ação do PTH
Resistência ao PTH pode ser encontrada na síndrome do pseudo-hipoparatireoidismo, na condroplasia letal de Blomstrand, em pacientes com hipomagnesemia ou naqueles em uso de fármacos que bloqueiem a reabsorção óssea (p. ex., bisfosfonatos, calcitonina e plicamicina).3,26,40
Pseudo-hipoparatireoidismo O pseudo-hipoparatireoidismo (PHP) é uma doença hereditária, caracterizada por resistência dos órgãos-alvo à ação do PTH. Laboratorialmente manifesta-se por hipocalcemia, hiperfosfatemia e níveis elevados de PTH. Existem dois tipos principais de PHP (1a e 1b). Mais recentemente foram descritos o PHP tipo 1c e o PHP tipo 2.1,5,26
PHP tipo 1a (PHP-1a) O PHP-1a é caracterizado pela presença de atividade diminuída (em torno de 50% do normal) da GsA, a subunidade-A da proteína G estimuladora, Gs (Quadro 70.2). O PHP-1a, herdado como um traço autossômico dominante, decorre de mutações no gene da proteína GsA (GNAS1), mapeado no cromossomo 20q13.3. O gene mutante é herdado da mãe.5,40–44 A GsA acopla o receptor do PTH à adenilciclase. Assim, a resposta do cAMP à administração do PTH está bastante diminuída ou bloqueada no PHP tipo 1a. Como a GsA também acopla vários outros receptores à adenilciclase, pode ocorrer resistência parcial a outros hormônios (gonadotrofinas, TSH, GH e prolactina).3,5,40–44
PHP tipo 1b (PHP-1b) A exemplo dos indivíduos acometidos do PHP-1a, pacientes com PHP-1b desenvolvem deficiência de GsA nos túbulos proximais renais. Para o tipo autossômico dominante de
Quadro 70.2 $BSBDUFSÓTUJDBTEPQTFVEPIJQPQBSBUJSFPJEJTNP 1)1 FEPQTFVEPQTFVEPIJQPQBSBUJSFPJEJTNP 11)1 Distúrbio
Resposta do cAMP urinário ao PTH
Resposta do fosfato urinário ao PTH
Outras resistências hormonais
Hipocalcemia
OHA
Fisiopatologia
1)1UJQPB 1)1UJQPC 1)1UJQPD 1)1UJQP
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Sim /ÍP Sim /ÍP
Sim Sim Sim Sim
Sim /ÍP Sim /ÍP
11)1
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Sim
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0)" PTUFPEJTUSPöBIFSFEJUÈSJBEF"MCSJHIU"EBQUBEPEB3FG
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Capítulo 70 | Manuseio do Hipoparatireoidismo
PHP-1b, essa deficiência é causada por microdeleções herdadas da mãe, dentro ou a montante do locus do GNAS1.1,44 No PHP-1b, os níveis da proteína GsA nas hemácias ou membranas de fibroblastos são normais, e existe resistência ao PTH, mas não a outros hormônios. Nessa doença, semelhante ao que ocorre no PHP-1a, são mínimas ou ausentes a resposta fosfatúrica ao PTH e a resposta do cAMP a esse hormônio. Em geral, as manifestações da osteodistrofia hereditária de Albright (OHA) estão ausentes.26,44 No entanto, recentes estudos têm mostrado que casos esporádicos do PHP-1b com herança paterna podem se expressar com algumas características da OHA, inclusive braquidactilia.1
PHP tipo 1c (PHP-1c) O PHP-1c é uma variante do PHP-1a, com o mesmo modo de herança, porém não há mutações na proteína GsA. Os pacientes apresentam as mesmas características de osteodistrofia de Albright, além de resistência a múltiplos hormônios. As mutações do gene GNAS1 que levam ao PHP-1c em geral residem no último éxon codificador da Gs.1,26,44
PHP tipo 2 (PHP-2) Em indivíduos afetados pelo PHP-2, a resistência a PTH é caracterizada por uma resposta fosfatúrica reduzida à administração de PTH, apesar de um aumento normal na excreção urinária do cAMP.1,26,40 Essa variante genética carece de uma clara base familiar, e existe a possibilidade de que seja um defeito adquirido.1,44 De fato, um quadro clínico e laboratorial similar ocorre em pacientes com deficiência grave de vitamina D e, portanto, essa hipótese precisa sempre ser excluída em pacientes com PHP-2.45 No entanto, permanece incerto se o aumento na secreção de PTH associado à deficiência de vitamina D acarreta hiperfosfatemia resistente ao PTH.1 Ademais, um subgrupo de pacientes com distrofia miotônica exibe os aspectos bioquímicos do PHP-2.46
Pseudopseudo-hipoparatireoidismo (PPHP) Trata-se de uma rara condição em indivíduos afetados que apresentam um fenótipo similar ao do PHP-1a, porém não há resistência ao PTH nem hipocalcemia. Com frequência, pacientes com PPHP são encontrados na mesma família do que aqueles com PHP-1a.1,26 Assim, ambas as doenças são causadas por mutações no GNAS1. As pessoas que herdam o gene mutante de seu pai exibem PPHP, ao passo que aqueles que o herdam de sua mãe se apresentam com PHP-1a.47
Quadro clínico
C
As manifestações do hipoparatireoidismo (HPT) de qualquer etiologia ocorrem devido ao aumento da excitabilidade neuromuscular, tanto da musculatura esquelética quanto miocárdica, decorrente de hipocalcemia. Em geral, quanto menores os níveis de cálcio, maiores a riqueza e a intensidade dos sintomas. Os sintomas mais característicos da hipocalcemia são cãibras e parestesias (periférica e perioral). Nos casos mais graves, podem surgir tetania, espasmo carpopedal (Figura 70.2), laringospasmo, broncospasmo, convulsões e arritmias cardíacas, o que em alguns casos pode resultar em morte do paciente.3,5,40 Uma crise convulsiva pode ser a apresentação inicial do HPT, e essa hipótese, diante de convulsões sem causa aparente, deve ser sempre cogitada.2,49 Em um de nossos pacientes, a manifestação inicial do HPT foi uma crise convulsiva, alguns anos após uma tireoidectomia total. A doença deve também ser considerada em pacientes sem tetania, mas com evidências de miopatia (mialgias e fraqueza muscular).40 A hipocalcemia crônica pode também propiciar o surgimento de disfunção extrapiramidal (parkinsonismo, coreia, disartria etc.) e cerebelar (anormalidades da marcha, instabilidade postural etc.), além de alterações cutâneas, dentárias, oculares e alopecia (Quadro 70.3). Sintomas extrapiramidais estão em geral associados à calcificação dos gânglios da base e costumam ser detectados pela tomografia computadorizada.2,3 Algumas vezes, depressão crônica, reversível com a correção da hipocalcemia, pode ser uma manifestação adicional do HPT.50 As alterações dentárias dependem da época do aparecimento da hipocalcemia. Em crianças, pode causar hipoplasia do esmalte, defeitos da dentina, retardamento na erupção dentária, aumento da frequência de cáries e encurtamento das raízes dos molares e pré-molares. Em certos casos, pode haver perda de todos os dentes.2,3 HPT crônico, seja autoimune ou pós-cirúrgico, ocorre junto a aumento da densidade mineral óssea, sobretudo na coluna lombar.2,3,40 Pode acontecer, ainda, de o HPT simular uma espondilite anquilosante.51 As manifestações cardíacas da hipocalcemia podem se restringir a prolongamento do segmento ST e do intervalo QT ao eletrocardiograma, às vezes acompanhado de episódios de síncope após atividade física.52 Ondas T anormais podem ser encontradas em cerca de 50% dos casos. Entretanto, diante de
Condrodisplasia letal de Blomstrand A condrodisplasia letal de Blomstrand (BLC) é um distúrbio raro, caracterizado por letalidade precoce, maturação óssea avançada e diferenciação de condrócitos acelerada. Crianças com BLC em geral nascem prematuras e se apresentam com uma síndrome dismórfica grave, caracterizada por membros muito curtos. A herança de BLC é recessiva, e a síndrome está associada a mutações de perda de função, homozigotas ou heterozigotas, no gene que codifica o receptor de PTH/PTHrP (PTHR1). Hiperplasia secundária das glândulas paratireoides ocorre como resultado de hipocalcemia presumida. Estudos radiológicos revelam hiperdensidade acentuada de todo o esqueleto e ossificação bastante avançada. O diagnóstico pode ser feito tão cedo quanto entre a 12a e a 13a semanas de gestação por ultrassonografia transvaginal. A maioria dos bebês com BLC morre logo após o nascimento.1,48
Figura 70.2 Espasmo carpopedal espontâneo, em paciente com hipocalcemia, submetida à tireoidectomia quase total 48 h antes.
919
Endocrinologia Clínica
Quadro 70.3 $BSBDUFSÓTUJDBTDMÓOJDBTBTTPDJBEBTËIJQPDBMDFNJB Irritabilidade neuromuscular 4JOBMEF$IWPTUFL 4JOBMEF5SPVTTFBV 1BSFTUFTJBT 5FUBOJB $POWVTÜFT GPDBJT petit mal grand mal
$ÍJCSBTNVTDVMBSFT .JBMHJBT JODMVTJWF EPSUPSÈDJDB
'SBRVF[BNVTDVMBS 1PMJNJPTJUF &TQBTNPTMBSÓOHFPT #SPODPTQBTNP Status mental $POGVTÍP %FTPSJFOUBÎÍP 1TJDPTF 'BUJHB "OTJFEBEF
Sinais e sintomas neurológicos 4JOBJTFYUSBQJSBNJEBJTEFWJEPËDBMDJöDBÎÍP EPTHÉOHMJPTEBCBTF $BMDJöDBÎÍPEPDØSUFYDFSFCSBMPVDFSFCFMP %JTUÞSCJPTEBQFSTPOBMJEBEF *SSJUBCJMJEBEF )BCJMJEBEFJOUFMFDUVBMQSFKVEJDBEB .VEBOÎBTJOFTQFDÓöDBTEP&&( 1SFTTÍPJOUSBDSBOJBOBBVNFOUBEB "MUFSBÎÜFTEBNBSDIB *OTUBCJMJEBEFQPTUVSBM 1BSLJOTPOJTNP %JTBSUSJB $PSFPBUFUPTF FTQBTNPTEJTUÙOJDPT Mudanças ectodérmicas 1FMFTFDB $BCFMPTHSPTTFJSPT 6OIBTGSÈHFJT 2VFEBEFDBCFMP BMPQFDJB )JQPQMBTJBEPFTNBMUF EFGFJUPTEBEFOUJOB 3BÓ[FTQSÏNPMBSFTFODVSUBEBT -ÉNJOBEVSBFTQFTTBEB &SVQÎÍPEFOUÈSJBSFUBSEBEB $ÈSJFTEFOUÈSJBT 1FSEBEFUPEPTPTEFOUFT CBTUBOUFSBSB
&D[FNBBUØQJDP %FSNBUJUFFTGPMJBUJWB 1TPSÓBTF *NQFUJHPIFSQFUJGPSNF Manifestações oftalmológicas $BUBSBUBTVCDBQTVMBS 1BQJMFEFNB
Envolvimento do músculo liso %JTGBHJB %PSBCEPNJOBM $ØMJDBCJMJBS %JTQOFJB $IJBEP Cardíacas 1SPMPOHBNFOUPEPTFHNFOUP45FJOUFSWBMP25 "MUFSBÎÜFTOP&$(JOEJDBUJWBTEF*". BSSJUNJBTFUD *OTVöDJÐODJBDBSEÓBDB $BSEJPNJPQBUJB
queda acentuada da calcemia, poderão ocorrer taquicardia, insuficiência cardíaca (incomum e refratária ao tratamento convencional, mas reversível com a reposição de cálcio) e, o que é mais raro, fibrilação atrial ou ventricular.53 Além disso, encontra-se miocardiopatia dilatada, reversível com a correção da hipocalcemia.54 Por fim, há casos descritos de HPT com dor torácica e alterações eletrocardiográficas indicativas de infarto agudo do miocárdio (IAM).55 Convulsões ocorrem em 30 a 79% dos pacientes hipoparatireóideos. Em geral são do tipo grande mal, mas também podem ser do tipo pequeno mal, focais ou psicomotoras.56 Algumas aparecem até meses ou anos após a tireoidectomia.57 Calcificações dos gânglios da base (Figura 70.3A e B) e cerebelo são mais comuns nos tipos idiopático ou autoimune.56 Em uma série recente de pacientes com hipoparatireoidismo (HPT) idiopático isolado, as frequências de calcificação intracraniana, catarata e convulsões foram, respectivamente, de 76,5%, 41,1% e 62,7%.58 Ao exame físico, as alterações mais características da hipocalcemia são os sinais de Trousseau e Chvostek. Este último é obtido pela rápida percussão sobre o nervo facial em seu trajeto (cerca de 2 cm anterior ao lobo da orelha), o que resulta na contração dos músculos faciais ipsilaterais e do lábio superior. Em torno de 10% das pessoas normocalcêmicas apresentam esse sinal. O sinal de Trousseau é mais específico (observado em 1 a 4% dos indivíduos normais) e é obtido inflando-se um esfigmomanômetro de pressão cerca de 20 mmHg acima da pressão sistólica, durante 3 min. Começa por adução do polegar, seguida da flexão das articulações metacarpofalangeanas, extensão das articulações interfalangeanas e flexão do punho, produzindo a postura da main d’accoucheur (mão de parteiro) (Figura 70.4).2,5,40 Ambos os sinais podem ser mascarados pelo uso de hidantoína.56 É importante salientar que um significativo número de pacientes com HPT é completamente assintomático e tem sua doença diagnosticada ao acaso, seja pela dosagem da calcemia em exames de rotina, seja pela detecção, ao exame físico, dos sinais de Trousseau e de Chvostek.2,3,5 Da mesma maneira, sintomas do HPT podem se tornar evidentes apenas durante períodos de aumento de demanda do sistema homeostático do cálcio (gestação e lactação, ciclo menstrual e estados de alcalose) ou durante o uso de substâncias que reduzam a calcemia (p. ex., bisfosfonatos).5,59
Figura 70.3 Calcificação bilateral dos gânglios da base, na radiografia simples do crânio (A) e à tomografia computadorizada (B).
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Capítulo 70 | Manuseio do Hipoparatireoidismo
Tal fato levou alguns autores a postularem que a resistência do osso ao PTH no PHP seria relativa.2 Retardo mental é visto em cerca de metade dos pacientes com PHP-1a. Parece estar relacionado à deficiência de GsA, em vez de hipocalcemia crônica, porque pacientes com outros tipos de PHP e hipocalcemia não têm esse achado.3,40–45
Diagnóstico clínico e laboratorial
C
Figura 70.4 Aspecto característico do sinal de Trousseau (mão de parteiro).
A tetania pode ser vista, também, em pacientes com hipomagnesemia, alcalose metabólica ou alcalose respiratória por hiperventilação (causa mais comum).5,56 C
Manifestações clínicas do pseudo-hipoparatireoidismo
Pacientes com PHP tipo 1a em geral têm face arredondada, pescoço curto, baixa estatura, calcificações ou ossificações subcutâneas e braquidactilia (dedos curtos das mãos, sobretudo o quarto e o quinto dedos), características essas denominadas osteodistrofia hereditária de Albright (Figura 70.5). Conforme mencionado, esse fenótipo pode ser herdado de modo separado, sem resistência ao PTH nem hipocalcemia, o que caracteriza o pseudopseudo-hipoparatireoidismo (PPHP). No PHP tipos 1b, 1c e 2, há hipocalcemia, mas não as citadas anormalidades (Quadro 70.2). No PHP-1a, são comuns hipotireoidismo primário e anormalidades na função reprodutiva (oligomenorreia em mulheres e infertilidade masculina).3,5,27 Paradoxalmente, foram relatados dois casos de puberdade precoce em meninos com PHH-1a.3 Em um estudo, 69% dos pacientes com PHP-1a tinham deficiência de GH.42 Recentemente, foi descrita em nosso meio a associação familiar de PHP-1a e psoríase.60 Vários pacientes com PHP têm alterações esqueléticas condizentes com hiperparatireoidismo.
A história e o exame clínico são dados importantes para a avaliação de uma suspeita de hipocalcemia. O diagnóstico da doença de base depende da história (p. ex., cirurgia do pescoço), dos achados físicos (constituição corpórea anormal, alopecia, cicatriz no pescoço, candidíase mucocutânea, vitiligo etc.) e de testes laboratoriais adicionais (p. ex., evidência para hipoadrenalismo, dosagem de autoanticorpos anti-21-hidroxilase, antiparatireoide ou antitireoperoxidase, testes genéticos, testes de surdez, imagem renal etc.). A aparência física pode ajudar a distinguir o pseudo-hipoparatireoidismo (PHP) tipo 1 do tipo 1b, uma vez que a osteodistrofia hereditária de Albright, conforme mencionado, não ocorre no PHP-1b. Os marcadores bioquímicos do hipoparatireoidismo (HPT) são hipocalcemia e hiperfosfatemia, na presença de função renal normal. As concentrações de cálcio sérico com frequência se situam entre 6 e 7 mg/dL (valores de referência [VR] de 8,6 a 10,3), e as do fósforo, entre 6 e 9 mg/dL (VR de 2,7 a 4,5). Concentrações de cálcio ionizado < 1 mmol/L (VR de 1,11 a 1,40) também são observadas. Na avaliação de um paciente com hipocalcemia, é indispensável medir a concentração da albumina sérica, uma vez que cerca de 40% do cálcio circulante está ligado à albumina. Assim, hipoalbuminemia reduzirá a calcemia em cerca de 0,8 mg/dL para cada 1 g/dL de redução na albumina sérica. Esses pacientes não são de fato hipocalcêmicos, já que os níveis do cálcio fisiologicamente importante (cálcio livre ou ionizado) estão normais.2,3,5,40 Em pacientes com hipoalbuminemia ou em situação muito grave, deve-se, portanto, medir o cálcio ionizado. Como alternativa, pode-se corrigir o cálcio pela concentração sérica da albumina, de acordo com a fórmula descrita a seguir:
Figura 70.5 A osteodistrofia hereditária de Albright caracteriza-se por baixa estatura, face arredondada, pescoço curto, retardo mental, anormalidades dentárias e encurtamento do quarto e quinto metacarpianos.
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Endocrinologia Clínica
Cálcio sérico corrigido = cálcio sérico encontrado + [0,8 (4 – albumina sérica encontrada)] No HPT, os níveis séricos de PTH em geral estão baixos ou indetectáveis. Contudo, podem ser normais quando houver alguma função paratireóidea preservada. Nos casos de resistência ao PTH, os valores desse hormônio se encontram no limite superior da normalidade ou elevados. O nível da 1,25(OH)2D3 é baixo ou normal-baixo, porém a fosfatase alcalina permanece inalterada. A calciúria de 24 h encontra-se reduzida, com exceção dos raros casos resultantes de mutação do receptor do cálcio, que cursam com hipocalcemia e hipercalciúria.3,5,26,40 A excreção urinária de fosfato e do AMP cíclico apresenta aumento significativo após a administração de PTH exógeno, exceto em casos de PPHP. A resposta do cAMP urinário baixa ou ausente à administração parenteral do PTH (teste de Ellsworth-Howard) ocorre no PHP-1a, PHP-1b e PHP-1c, ao passo que, no PHP tipo 2, ela está normal. Do mesmo modo, a resposta fosfatúrica ao PTH está bastante diminuída em todos pacientes com os citados tipos de PHP. No PPHP e no hipoparatireoidismo, ambas as respostas encontram-se normais, uma vez que não há resistência ao PTH nos túbulos renais proximais (Quadro 70.2).3,44 Em pacientes com HPT autoimune, tanto no modo isolado como na SPA, é comum o achado de autoanticorpos contra o receptor sensor do cálcio (em até 49% dos casos).18 A presença de vitiligo ou candidíase, bem como a positividade para autoanticorpos aponta para hipocalcemia de etiologia autoimune (síndrome poliglandular autoimune).1,26
Diagnóstico diferencial
C
Neste item, serão abordadas outras causas de hipocalcemia, listadas no Quadro 70.4. Quadro 70.4 $BVTBTEFIJQPDBMDFNJB t )JQPQBSBUJSFPJEJTNP t %JTUÞSCJPTSFMBDJPOBEPTDPNBWJUBNJOB% ¡ %FöDJÐODJBOVUSJDJPOBM ¡ &YQPTJÎÍPTPMBSCBJYBPVBVTFOUF ¡ .ÈBCTPSÎÍP ¡ $JSVSHJBEFEFSJWBÎÍPHÈTUSJDB ¡ %PFOÎBIFQÈUJDBHSBWFPVDJSSPTF ¡ %PFOÎBSFOBMDSÙOJDB ¡ 3BRVJUJTNPEFQFOEFOUFEBWJUBNJOB% UJQPFUJQP
¡ 0TUFPNBMBDJBPODPHÐOJDB t 4ÓOESPNFEBGPNFØTTFB t )JQFSGPTGBUFNJB t )JQPNBHOFTFNJBIJQFSNBHOFTFNJB t 1BODSFBUJUFBHVEB t 3BCEPNJØMJTF t 'ÈSNBDPT GPTDBSOFU ÈDJEPGVTÓEJDP DBMDJUPOJOB CJTGPTGPOBUPT JOUPYJDBÎÍPQPS øVPSFUP FOWFOFOBNFOUPQPSFUJMFOPHMJDPM JOJCJEPSFTEBCPNCBEFQSØUPOT OJGFEJQJOPFUD
t .FUÈTUBTFTPTUFPCMÈTUJDBT t $IPRVF TFQUJDFNJB RVFJNBEVSBT t $JSVSHJBT t 2VJNJPUFSBQJB
922
C
Distúrbios relacionados com a vitamina D
Diminuição da produção e ação da vitamina D representa uma causa mais comum de hipocalcemia do que distúrbios da ação e secreção do PTH. Utilizando-se uma definição mais abrangente, é possível afirmar que a deficiência de vitamina D pode resultar de ingestão insuficiente, síntese cutânea inadequada (por pouca exposição solar), baixa absorção intestinal (síndromes de má absorção), 25-hidroxilação limitada da vitamina D no fígado (doenças hepáticas graves ou cirrose, uso de isoniazida), aumento do metabolismo hepático (uso de anticonvulsivantes, rifampicina etc.), diminuição da 1A-hidroxilação da 25-OH vitamina D nos rins (doença renal crônica, raquitismo dependente da vitamina D tipo 1) e resistência dos tecidos-alvo ao calcitriol (raquitismo dependente da vitamina D tipo 2; uso de fenitoína). Deve-se cogitar a ocorrência de tais situações sempre que a hipocalcemia se associar à hipofosfatemia.61,62 Diminuição da 1A-hidroxilação ocorre, uma vez que o clearance de creatinina diminua para algo em torno de 30 a 40 mL/min.2 Há também níveis baixos de vitamina D em pacientes em uso de cetoconazol ou naqueles com osteomalacia oncogênica ou hipofosfatemia ligada ao X, doenças associadas a altos níveis de FGF23.2,3 O raquitismo dependente da vitamina D (VDDR) tipo 1 e tipo 2 são doenças hereditárias raras. No primeiro, há uma deficiente produção renal da 1,25(OH)2D3, ao passo que, no VDDR tipo 2, observa-se resistência à ação do calcitriol, devido a uma ruptura na produção ou função do receptor da vitamina D.1,6 C
Síndrome da fome óssea
Pode acontecer no pós-operatório de uma paratireoidectomia bem-sucedida em pacientes com hiperparatireoidismo primário (mais comum naqueles com envolvimento ósseo intenso). A síndrome da fome óssea (SFO) resulta da ávida captação de cálcio e fósforo pelos ossos. Caracteriza-se por sintomas de hipocalcemia associados a níveis baixos de cálcio e fósforo. Em geral, pode ser diferenciada do hipoparatireoidismo pós-cirúrgico pelos valores séricos de fosfato (elevados no HPT e baixos na SFO).2,3,40 SFO foi também percebida em casos de metástases osteoblásticas de câncer de próstata.63 C
Distúrbios do magnésio
A hipomagnesemia pode levar à depleção de cálcio por vários mecanismos. Resistência ao PTH ocorre quando os níveis de magnésio (Mg++) baixam para menos de 1 mg/dL. Com hipomagnesemia mais intensa, ocorre diminuição da secreção de PTH. Má absorção, alcoolismo crônico, terapia com cisplatina, nutrição parenteral total prolongada e uso de aminoglicosídios são causas de hipomagnesemia. A hipermagnesemia também pode inibir a secreção de HPT e causar hipocalcemia. Entretanto, isso em geral acontece apenas com concentrações acima de 6 mg/ dL, que são encontradas somente em pacientes com eclâmpsia, quando medicadas com sulfato de magnésio.64,65 C
Pancreatite aguda
A hipocalcemia, acompanhada de elevação do PTH, é comum em pacientes com pancreatite aguda. Acredita-se que
Capítulo 70 | Manuseio do Hipoparatireoidismo
ela resulte, sobretudo, do sequestro de cálcio por saponificação de ácidos graxos, produzidos no retroperitônio por ação das lipases pancreáticas. No entanto, outras investigações de pancreatite experimental em modelo suíno demonstraram que hipocalcemia não ocorria quando os animais eram submetidos à tireoidectomia antes da pancreatite. Esses achados indicam um papel para a calcitonina no desenvolvimento da hipocalcemia associada à pancreatite aguda.3,66,67 C
Hiperfosfatemia
A hipocalcemia aguda grave, por depósito do cálcio no osso e em outros tecidos, pode ser secundária à hiperfosfatemia aguda decorrente de rabdomiólise68 ou lise tumoral.69 Na hiperfosfatemia crônica, que quase sempre resulta de insuficiência renal crônica, a hipocalcemia é consequente à inibição do efluxo ósseo de cálcio e da absorção intestinal de cálcio, por redução da síntese renal de calcitriol. Hipocalcemia pode também surgir após o uso de enemas contendo fosfato70 ou ingestão de fosfato de sódio.71 C
Metástases
Pacientes com metástases osteoblásticas, sobretudo aqueles com câncer de mama ou próstata, podem desenvolver hipocalcemia, muitas vezes devido ao depósito de cálcio nas metástases.72 Hipocalcemia foi também constatada em casos de osteossarcoma multifocal.73 C
Infecção pelo HIV
Hipocalcemia ocorre seis vezes mais em pacientes infectados pelo HIV do que na população geral. Embora a hipocalcemia muitas vezes seja consequência da terapia antirretroviral ou do uso de antibióticos/antimicóticos, a deficiência de vitamina D e a hipomagnesemia são também comuns em pacientes com AIDS. Há registro ainda de diminuição da capacidade de resposta das paratireoides à hipocalcemia.1–3 C
Fármacos
Substâncias como o citrato (usado como anticoagulante em transfusão de plasma ou sangue), lactato e EDTA causam quelação do cálcio, e isso reduz, assim, os níveis de cálcio ionizado, mas não alteram o cálcio total. Na alcalose respiratória aguda, há também diminuição do cálcio sérico ionizado, devido ao aumento da ligação do cálcio à albumina. Como o citrato é metabolizado bem rápido pelo fígado e pelos rins, a hipocalcemia sintomática durante transfusão de sangue ou plasma citratado é rara, exceto em pacientes com insuficiência hepática ou renal.74 A terapia com bisfosfonatos pode em casos raros levar à hipocalcemia sintomática, sobretudo em pacientes com deficiência de vitamina D ou hipoparatireoidismo, ou naqueles em uso concomitante de um aminoglicosídio ou interferona-alfa.75–77 Hipocalcemia pode resultar do envenenamento por etilenoglicol,78 intoxicação por fluoreto79 e terapia com foscarnet,80 ácido fusídico81 ou calcitonina.82 Além disso, constatou-se tetania em pacientes em uso de inibidores da bomba de prótons83 ou nifedipino.84 Hipocalcemia factícia pode ocorrer após a realização de ressonância magnética em que se usa o gadolínio como contraste. Essa substância pode interferir com a dosagem
do cálcio total sérico e provocar um falso valor baixo, sobretudo na presença de insuficiência renal. O cálcio ionizado é normal.6 C
Septicemia e queimaduras extensas
Queimaduras extensas e sepse são outras causas de hipocalcemia. Essas duas condições podem estar associadas a hipocalcemia significativa, que parece resultar da combinação de secreção deficiente do PTH e calcitriol, assim como resistência dos órgãos-alvo à ação do PTH.2,85 C
Cirurgia
A hipocalcemia pode acontecer durante e após cirurgias, sobretudo em pacientes que receberam uma grande quantidade de transfusão sanguínea, em razão do citrato (usado como anticoagulante), que leva à quelação do cálcio. Pode, também, ser vista após cirurgias de grande porte, em pacientes não transfundidos.2,3 C
Quimioterapia
Alguns agentes quimioterápicos podem causar hipocalcemia secundária a hipomagnesemia ou inibição direta da secreção do PTH.86 Entre eles, cisplatina em geral é o mais comum.87 A combinação de 5-fluoruracil e leucovorin em geral predispõe à hipocalcemia (65% dos pacientes, em uma série), talvez por diminuir a produção de calcitriol.88
Hipoparatireoidismo e gestação
C
Um cuidado especial deve ser tomado em relação a pacientes hipoparatireóideas durante a gestação. O cálcio (Ca++) sérico deve ser medido com bastante frequência, uma vez que as necessidades diárias de calcitriol podem duplicar ou mesmo triplicar até o final da gravidez. Deve-se procurar manter a calcemia no limite inferior da normalidade. Após o parto, se a paciente amamentar, o indicado é reduzir a dose do calcitriol à metade da dose pré-gravídica. Essa menor necessidade de calcitriol resulta do aumento da produção endógena desse hormônio, o que pode ser causado por um possível efeito estimulador da prolactina sobre a 1A-hidroxilase renal. Há, inclusive, relatos de casos de remissão temporária do hipoparatireoidismo durante a lactação. Em mulheres que pararam de amamentar, volta-se à dose usada antes da gestação. Em ambas as situações, é preciso monitorar a calcemia durante várias semanas e ajustar a posologia do calcitriol conforme se faça necessário.89-97
Tratamento do hipoparatireoidismo
C
No manuseio do hipoparatireoidismo, devem ser considerados o tratamento do quadro agudo de hipocalcemia e a terapia crônica (Quadro 70.5). Os principais agentes farmacológicos utilizados são sais de cálcio e preparações de vitamina D. 923
Endocrinologia Clínica
Quadro 70.5 5SBUBNFOUPEPIJQPQBSBUJSFPJEJTNP Crise hipocalcêmica (tetania, convulsões, laringospasmo, boencoespasmo) t BNQPMB N- EFHMJDPOBUPEFDÈMDJP ($ B*7EJMVÓEBFNN-EF4( FNNJO BNQPMBTEF($FN-EF4( N-I
Hipocalcemia crônica t $BSCPOBUPEFDÈMDJP BHEJBEFDÈMDJPFMFNFOUBS FNEPTFTEJWJEJEBT DBMDJUSJPM BMHEJB70 PVWJUBNJOB%%3 B6*EJB70
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PBMPUSBOTQMBOUFEFQBSBUJSFPJEFT FBUFSBQJBHÐOJDB
C
Tratamento da hipocalcemia aguda
Embora o valor real do Ca++ sérico corrigido seja quase sempre considerado um limiar para o manuseio agudo (ou seja, 7,5 mg/dL [1,9 mmol/L],90–92 são os sintomas que em geral ditam a decisão de se administrar ou não cálcio por via intravenosa (IV).1 Assim, pacientes com sintomas graves (p. ex., tetania, laringospasmo, broncospasmo, convulsões, insuficiência cardíaca ou status mental alterado) requerem a administração imediata de cálcio IV, mesmo se o Ca++ sérico estiver apenas um pouco reduzido (p. ex., 7 a 8 mg/dL [1,75 a 2 mmol/L]).2 Gliconato de cálcio a 10% (90 mg de cálcio elementar/10 mL) é a opção mais indicada. Cloreto de cálcio deve ser evitado porque é irritante e potencialmente esclerosante para as veias.91,92 Assim, 10 mL de gliconato de cálcio a 10%, diluídos em 100 mL de solução glicosada a 5% (SG 5%), são infundidos por via intravenosa durante 10 min. Essa infusão fornece 90 mg de cálcio elementar e pode ser seguida por uma infusão contínua de uma maior quantidade que se baseia no peso corporal: 15 mg/kg de cálcio elementar em geral corresponde a cerca de 10 ampolas (900 mg de cálcio elementar) diluídas em 1 L de SG 5%, na velocidade de 50 mL/h. Em até 8 h, esse protocolo de infusão irá elevar o nível do Ca++ sérico em cerca de 2 mg/dL.1,2,92 O ideal é manter a infusão IV de cálcio até que o paciente receba um esquema efetivo de reposição oral de cálcio e vitamina D. Calcitriol, na dose de 0,25 a 0,5 Mg/dia, é a preparação preferida de vitamina D em pacientes com hipocalcemia aguda grave, devido ao seu rápido início de ação.91,92 Se a hipocalcemia for causada por depleção de magnésio, deve-se corrigir a hipomagnesemia. A administração isolada de cálcio não funciona. O magnésio pode, também, ser utilizado quando se suspeita de hipomagnesemia como fator causal. Nesses casos, pode ser infundido sulfato de magnésio a 10% do seguinte modo: 2 g (16 mEq) de sulfato de magnésio a 10% durante cerca de 10 min, seguidos de 1 g (8 mEq), em 100 mL de solução fisiológica ou glicosada a cada hora.54,90–92 C
Reposição de cálcio Recomenda-se usar o cálcio na dose diária de 1,5 a 3 g de cálcio elementar. Essas doses altas podem reduzir a dose diária da vitamina D, necessária para uma absorção intestinal adequada do cálcio. No entanto, a quantidade necessária varia muito entre os pacientes (1 a 9 g/dia). A dieta deve ser rica em Ca++ e com baixo teor de fosfato, para minimizar a hiperfosfatemia.1,90 Entre os sais de cálcio, o carbonato de cálcio (CaCO3) é o mais empregado, por ser o de menor custo e apresentar maior conteúdo de cálcio elementar (40%) (Quadro 70.6). Cada 1.000 mg de CaCO3 fornecem 400 mg de cálcio elementar. Como requer acidificação para ter uma absorção eficaz, o CaCO3 deve ser ingerido durante ou após uma refeição ou com bebidas cítricas. Esse composto é menos absorvido em pacientes idosos, pacientes com acloridria ou naqueles em uso de inibidores da bomba de prótons (p. ex., omeprazol, lansoprazol). Nesses casos, tem preferência o citrato de cálcio, a menos que o paciente tenha insuficiência renal (contraindicação para o citrato). Caso se opte pelo CaCO3, o paciente deve receber uma dieta rica em proteínas para assegurar uma absorção adequada. Citrato de cálcio é, também, a melhor opção em pacientes com nefrolitíase.1–3,92 Indica-se que os suplementos de cálcio sejam tomados em doses divididas de 1 g ou menos.3
Vitamina D e seus análogos A vitamina D endógena, chamada de vitamina D3 ou colecalciferol, é produzida na pele após exposição a raios ultravioleta. A vitamina D2 (ergocalciferol), utilizada como enriquecedor alimentar, é produzida de modo artificial e é equipotente ao colecalciferol. Para se tornar ativa, a vitamina D3 precisa sofrer 25-hidroxilação no fígado e, depois, 1A-hidroxilação no rim. 40 Quadro 70.6 'PSNVMBÎÜFTEFEJGFSFOUFTTBJTEFDÈMDJPFQPSDFOUBHFOTEF DÈMDJPEJTQPOÓWFM
Tratamento da hipocalcemia crônica
O cálcio e a vitamina D servem de suporte principal da terapia crônica. O valor de referência (VR) para o cálcio sérico é de 8,5 a 10,5 mg/dL. As metas do tratamento são controlar os sintomas e manter os níveis de Ca++ sérico total corrigido pela albumina próximo ao limite inferior da normalidade (algum valor entre 8 e 8,5 mg/dL), o fósforo sérico próximo ao limite superior da normalidade (normal, 2,7 a 4,5 mg/dL), o cálcio urinário < 300 mg/24 h (normal, 55 a 220) e o produto cálcio × fósforo < 55 mg2/dL2 (4,4 mmol2/L2).1,2 Níveis de Ca++ sérico > 9 mg/dL não são necessários e aumentam o risco 924
de hipercalciúria (devido à deficiência do PTH, a reabsorção tubular de cálcio está prejudicada), predispondo os pacientes a nefrolitíase, nefrocalcinose e insuficiência renal. Valores < 8 mg/dL deixam o paciente assintomático, mas aumentam o risco para o surgimento futuro de catarata.90–92 Valores do produto cálcio × fósforo > 55 mg2/dL2 podem levar a precipitação de sais de cálcio-fósforo em partes moles (p. ex., rins, cristalino e gânglios da base).2 Os níveis séricos de cálcio, fósforo e creatinina devem ser dosados a cada 7 a 30 dias durante os ajustes iniciais do tratamento. Após a estabilização, essa avaliação passa a ser semestral. Avaliações oftalmológicas anuais para monitorar o desenvolvimento de catarata estão indicadas para todos os pacientes.1
Formulação $BSCPOBUPEF DÈMDJP 'PTGBUPEFDÈMDJP $MPSFUPEFDÈMDJP $JUSBUPEFDÈMDJP -BDUBUPEFDÈMDJP (MJDPOBUPEFDÈMDJP "EBQUBEPEB3FG
Conteúdo de cálcio elementar
Miligramas de sal para se obterem 1.000 mg de cálcio elementar
11.111
Capítulo 70 | Manuseio do Hipoparatireoidismo
No tratamento do hipoparatireoidismo permanente, além do cálcio, em geral é preciso administrar a vitamina D. Como no hipoparatireoidismo a 1A-hidroxilação está prejudicada, a preferência é para metabólitos que não requeiram essa modificação: calcitriol (fármaco de escolha) e alfacalcidiol. As doses devem ser ajustadas de acordo com a sintomatologia e a calcemia.1–3
Calcitriol (Rocaltrol® – cápsulas de 0,25 Mg) Trata-se do tipo mais ativo da vitamina D (1,25[OH]2D3). É considerada a opção de escolha em virtude de apresentar maior rapidez de ação, curta meia-vida biológica (cerca de 4 a 6 h), baixo risco de intoxicação, além de não requerer a hidroxilação renal, prejudicada no hipoparatireoidismo (Quadro 70.7). O principal inconveniente é seu custo elevado. A dose em geral necessária varia de 0,25 a 1 Mg/dia, 1 a 2 vezes/ dia. Alguns pacientes podem requerer até 3 Mg ou mais por dia.2,5,40 Aumento significativo no Ca++ sérico pode ocorrer no prazo de 3 dias.1 Calcitriol mantém os níveis séricos de cálcio, sobretudo por melhorar a eficiência da absorção intestinal de cálcio. Contudo, o calcitriol também promove a remodelação óssea, por meio da sinalização da via RANKL.1
uso do di-hidrotaquisterol (DHT) fica limitado por sua menor potência. Além disso, já não está mais disponível em nosso meio, nem nos EUA. Os principais efeitos colaterais da terapia com vitamina D são a hipercalcemia e a hipercalciúria (sinal mais precoce de toxicidade), as quais, quando crônicas, podem levar à insuficiência renal. Monitoramento do Ca++ e fósforo séricos, bem como da calciúria, são requeridos no primeiro mês e, depois, a intervalos de 3 a 6 meses. Os pacientes devem ser informados a respeito dos principais sintomas de intoxicação pela vitamina D: poliúria, polidipsia, constipação intestinal e anorexia.2,5,40
Outras medicações Diuréticos tiazídicos Em função de aumentarem a reabsorção de cálcio no túbulo distal, os tiazídicos podem ser úteis para reduzir ou evitar a hipercalciúria causada pela terapia com cálcio e vitamina D.93 Quando a excreção urinária de cálcio nas 24 h se aproximar de 250 mg, recomenda-se utilizar um diurético tiazídico (p. ex., hidroclorotiazida ou clortalidona, 25 a 100 mg/dia) junto com dieta hipossódica.1
Antiácidos
Vitamina D3 (colecalciferol) ou vitamina D2 (ergocalciferol) A dose comum é de 25.000 a 100.000 UI, em tomada única. Em relação ao calcitriol, tem a vantagem do custo mais baixo. As desvantagens incluem a necessidade do metabolismo hepático e renal, bem como início de ação mais lento (10 a 14 dias) e duração de ação mais prolongada. Assim, caso aconteça hipercalcemia, o efeito dessas vitaminas pode persistir por várias semanas (14 a 75 dias) após a interrupção do tratamento.2,5,40 No entanto, colecalciferol ou ergocalciferol são, muitas vezes, usados em conjunto com calcitriol. A meia-vida deles (2 a 3 semanas) ajuda a propiciar um controle mais suave, em função da meia-vida muito curta do calcitriol que é medida em horas.1
Alfacalcidiol (1A-hidroxivitamina D3) [Alfad® – cápsulas de 0,25 e 1 Mg]
Um antiácido não absorvível pode ser adicionado ao esquema terapêutico habitual para pacientes que atinjam normalização da calcemia, mas persistam com níveis séricos de fósforo > 6 mg/dL. Uma medida adicional contra a hiperfosfatemia é instruir os pacientes a reduzir a ingestão de alimentos ricos em fosfatos, como carnes, ovos, produtos lácteos e certos refrigerantes (p. ex., Coca-Cola e Pepsi-Cola).2 A redução da hiperfosfatemia visa à prevenção de calcificações metastáticas.5,40
Novas perspectivas terapêuticas
C C
Esse análogo é rapidamente convertido in vivo a 1,25(OH)2D3. Sua ação inicia-se com 1 a 2 dias e perdura por 5 a 7 dias após sua suspensão. A dose comum é de 0,5 a 3 Mg/ dia, porém em alguns casos são necessárias doses de até 5 Mg/ dia.1,2,5,40
Di-hidrotaquisterol Disponível em comprimidos de 0,125; 0,2 e 0,4 mg, tem início de ação em 4 a 7 dias, a qual perdura por 7 a 21 dias após suspensão da medicação. A dose padrão é de 0,2 a 1 mg/dia. O
PTH
O tratamento de hipoparatireoidismo (HPT) com PTH sintético é atraente porque propicia a reposição do hormônio que está faltando. Além disso, essa terapia permite uma redução significativa nas necessidades diárias de cálcio e calcitriol, o que potencialmente diminui o risco de hipercalcemia e hipercalciúria. Uma suposta vantagem adicional é que, por causa de suas propriedades fosfatúricas, o uso do PTH pode reduzir o risco de deposição de cálcio nos rins (nefrocalcinose, nefrolitíase) e, possivelmente, em outras partes moles.1,2,94-97 Diversos
Quadro 70.7 'BSNBDPMPHJBEBWJUBNJOB%FTFVTBOÈMPHPT Característica
Vitamina D2 ou vitamina D3
Di-hidrotaquisterol
Calcitriol
Alfacalcidiol
/FDFTTJEBEFQBSBIJESPYJMBÎÍP /FDFTTJEBEFQBSBAIJESPYJMBÎÍP 5FNQPQBSBJOÓDJPEFBÎÍP 1FSTJTUÐODJBBQØTTVTQFOTÍP %PTFEJÈSJBBQSPYJNBEB
Sim Sim BEJBT BEJBT B6*
Sim /ÍP BEJBT BEJBT BNH
/ÍP /ÍP BEJBT BEJBT BMg
/ÍP /ÍP BEJBT BEJBT BMg
"EBQUBEPEB3FG
925
Endocrinologia Clínica
estudos clínicos recentes têm avaliado a eficácia do PTH (1-34) [Teriparatide, Forteo®] ou PTH (1-84) no tratamento do HPT, aplicados SC. Constatou-se que ambos seriam superiores ao calcitriol em estabilizar o cálcio sérico, normalizar o fosfato sérico e reduzir a excreção urinária de cálcio. Também diminuem os requerimentos de vitamina D e aumentam os marcadores de remodelação óssea. Além disso, parece que alguns pacientes com HPT experimentam uma melhor qualidade de vida, em comparação ao tratamento convencional com calcitriol e cálcio.1,94,95,97 Nesses estudos, o PTH tem sido empregado em 1 ou 2 aplicações diárias. O último esquema parece mais indicado, já que implica doses totais menores do PTH (1-34) e níveis de cálcio sérico mais elevados, com menores flutuações para a faixa de hipocalcemia.98 Convém também mencionar que, em estudo recente, foi demonstrada a eficácia da administração de 100 Mg do PTH (1-84) em dias alternados.99 Existem também alguns relatos do sucesso da terapia com PTH (1-34) em crianças com HPT.94,100 As principais limitações do uso do PTH (1-34) e PTH (1-84) são o custo elevado do tratamento e a ausência de dados definitivos sobre a segurança do uso prolongado da medicação em adultos e, sobretudo, crianças.95
Alotransplante de paratireoides A inserção, no músculo braquiorradial, de microcápsulas semipermeáveis contendo tecido de paratireoide cultivado mostrou-se bem-sucedida em alguns pacientes submetidos à paratireoidectomia total. Assim, essa técnica pode representar uma nova alternativa para o tratamento a longo prazo de alguns tipos de hipoparatireoidismo.101
Terapia gênica Um estudo recente mostrou cura do HPT em camundongos submetidos à terapia gênica com células-tronco hematopoéticas recombinadas com o gene do PTH humano.102,103
Referências bibliográficas
C
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71
Osteoporose | Etiologia e Fatores de Risco Josivan Gomes de Lima, Lúcia Helena Coelho Nóbrega, Maria Lúcia Coelho Nóbrega e Yuri Galeno
Introdução
C
A osteoporose é definida, em geral, como uma doença caracterizada por diminuição na massa óssea e deterioração da microarquitetura do tecido ósseo, levando a um aumento da fragilidade óssea e, consequentemente, a maior risco de fraturas.1 É o distúrbio osteometabólico mais comum e representa um importante problema de saúde pública em vários países. Estima-se que, nos Estados Unidos, aproximadamente 9 milhões de mulheres e 2,8 milhões de homens tenham osteoporose e outros 40,4 milhões estejam em risco para desenvolver a doença.3 Na Europa e no Japão, cerca de 10% da população é afetada por essa doença4 A osteoporose acomete 17% de todas as mulheres pós-menopausadas e 30% das que têm idade superior a 65 anos; as mulheres brancas respondem por cerca de 40% desse total.1 Nesse grupo etário, estima-se que cerca de 20% dos homens teriam também osteoporose.2,5 Fraturas ósseas são as principais causas da morbidade e da mortalidade associadas à osteoporose. Foi estimado que, em 1990, tenham ocorrido 1,7 milhão de fraturas do quadril em todo o mundo e que esse número excederá 6 milhões em 2050. Em 2005, ocorreram nos EUA cerca de 2 milhões de fraturas (550 mil fraturas vertebrais, 300 mil de quadril, 135 mil de pelve, 400 mil de punho e 675 mil em outras regiões).3 Estimativas sugerem que cerca de 50% de todas as mulheres e 25% dos homens com mais de 50 anos sofreram alguma fratura secundária à osteoporose.3 Fraturas da coluna vertebral geralmente ocorrem a partir dos 55 anos e causam dor (um terço dos casos), perda de altura,
Endocrinologia Clínica
cifose e morbidade significativa (sobretudo quando são múltiplas). Também implicam maior risco de fraturas não vertebrais e novas fraturas vertebrais. Além disso, respostas psicológicas como depressão, medo, ansiedade e comprometimento da autoimagem também são observadas, o que piora o quadro. A prevalência de fraturas vertebrais é de 42% para mulheres com idade avançada ou que tenham massa óssea diminuída. Fraturas do colo do fêmur são as manifestações mais devastadoras da osteoporose, pois resultam em uma taxa de mortalidade dentro de 1 ano que pode chegar a 20% nos indivíduos com menos de 70 anos, 30% naqueles com 70 a 80 anos e 40% se a idade for superior a 80 anos. Em comparação às mulheres, os homens têm um risco duas vezes maior de morrer no hospital após uma fratura de quadril. Entre os sobreviventes de uma fratura de quadril, cerca de 50% irão tornar-se permanentemente incapazes de caminhar sem ajuda e 25% irão requerer cuidados a longo prazo. Nos EUA, aproximadamente 37 mil pessoas morrem a cada ano em consequência de complicações relacionadas com fraturas osteoporóticas. A frequência de fraturas de quadril aumenta exponencialmente com a idade, sobretudo após os 70 anos. Cerca de 30% das mulheres e 17% dos homens que chegam aos 80 anos desenvolvem tais fraturas.2–9
Fisiologia do osso
C
Há dois tipos de ossos no esqueleto adulto: o cortical e o trabecular. O osso cortical é denso e compacto e representa 80% do esqueleto. Constitui a parte externa de todas as estruturas esqueléticas e tem como função principal fornecer força mecânica e proteção. O osso trabecular, por sua vez, é encontrado na parte interna dos ossos, corpos vertebrais e pelve. Fornece suprimento inicial nos estados de deficiência mineral e, por ser metabolicamente mais ativo, é perdido mais intensa e rapidamente na menopausa e quando há hipogonadismo. Por isso, nessas situações, fraturas vertebrais e de Colles, que refletem a perda óssea predominantemente trabecular, geralmente antecedem as fraturas de fêmur. Ao longo da vida, as mulheres perdem cerca de 50% de seu osso trabecular e 30% do cortical. Homens perdem apenas 25 a 30% de ambos os tipos de ossos. Na mulher, a perda do osso trabecular se inicia após os 30 a 35 anos e a do cortical, após os 50. A perda óssea pré- e pós-menopausa é inevitável e faz parte do processo normal de envelhecimento.5,7,12 O osso é um tecido metabolicamente ativo, submetido a um contínuo processo de remodelação óssea que consiste em quatro fases: ativação, reabsorção, reversão e formação. Duas classes principais de células estão envolvidas na remodelação óssea: osteoclastos e osteoblastos. Osteoclastos têm como função principal dissolver o osso mineral e digerir a matriz óssea, sendo os responsáveis pela reabsorção óssea. Os osteoblastos, por sua vez, têm como função principal a síntese da matriz óssea e são eles que iniciam a formação óssea.5,7,12 As quatro fases da remodelação óssea estão estreitamente acopladas, e, por isso, a massa óssea permanece inalterada. Quando ocorre desequilíbrio, pode surgir osteoporose. Tal desequilíbrio pode resultar de uma hiperatividade dos osteoclastos ou disfunção dos osteoblastos. O principal estimulador da formação dos osteoclastos é um membro da família de proteínas TNF, produzido por células da linhagem osteoblástica e denominado ligante do ativador 930
do receptor do fator nuclear KB (RANKL).13 Além disso, as citadas células produzem a osteoprotegerina (OPG) que contrabalança os efeitos do RANKL por ser um potente inibidor da osteoclastogênese e da reabsorção óssea. Trata-se de um receptor solúvel para o RANKL e previne a interação deste com seu receptor bioativo, chamado de RANK. As proteínas da via Wnt também participam do processo de formação óssea.12 IL-4 e 13, peptídeo semelhante ao glucagon 2 (GLP-2), osteoprotegerina14 e a interferona-gama inibem a reabsorção óssea.12,13 Em contrapartida, esclerostina e proteína Dickkopf-1 (inibem a via Wnt),14 IL-1, IL-6 e catepsina K a estimulam. A catepsina K, enzima da família das proteases, aumenta a reabsorção óssea, clivando as regiões telopeptídea e helicoidal do colágeno tipo 1, principal colágeno do osso. Mutações no gene da catepsina K causam a picnodisostose, caracterizada por osteopenia e baixa estatura.5,12,13–15
Tipos de osteoporose
C
A osteoporose pode ser primária ou secundária. Osteoporose primária é a forma mais comum e resulta de uma perda óssea relacionada com a menopausa ou ao envelhecimento.16 Osteoporose secundária é causada por medicações ou condições mórbidas que predispõem à perda da massa óssea.17 C
Osteoporose primária
Osteoporose pós-menopausa As mulheres podem perder até 20% de sua massa óssea durante os primeiros 5 a 7 anos após a menopausa.18 A deficiência estrogênica é a anormalidade básica dessa forma de osteoporose. Ela promove o aumento da expressão de RANKL pelas células do estroma da medula óssea e pelos linfócitos.1 Essa elevação do RANKL prolonga a fase de reabsorção em razão do maior recrutamento de osteoclastos e a diminuição de sua apoptose, além de encurtar a fase de formação óssea, em função da diminuição do tempo de vida dos osteoblastos. Também há evidências de que a falta do estrógeno possa aumentar a produção esquelética de citocinas indutoras da reabsorção óssea, como interleucina-1 (IL-1), interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-A), prostaglandinas, fator estimulatório de colônia de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e fator estimulatório de colônia de macrófagos (M-CSF).18 Os níveis de OPG são mais elevados em mulheres com osteoporose. Esse aumento possivelmente seria uma maneira de compensar o incremento da reabsorção óssea. Em contrapartida, quando se comparam mulheres osteoporóticas com e sem fraturas, os valores da OPG são menores nas primeiras.5,12,13,18 Deficiência estrogênica pode, também, reduzir a produção pelos ossos de fatores de crescimento que estimulam a formação óssea, como fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) e fator de crescimento transformador beta (TGF-B). Além disso, ela incrementa a sensibilidade do osso aos efeitos reabsortivos do paratormônio (PTH). Também contribui para a redução da produção de 1,25-di-hidroxivitamina D ou dos receptores intestinais da vitamina D, resultando em menor absorção intestinal de cálcio, o que, em última análise, causará perda óssea (Figura 71.1). Há evidências também de
Capítulo 71 | Osteoporose | Etiologia e Fatores de Risco Deficiência estrogênica
Produção de 1,25(OH)2D
Produção esquelética de citocinas (IL-1, IL-6 e TNF e prostaglandinas)
No de receptores intestinais da vitamina D
Relação RANK/osteoprotegerina Absorção intestinal de cálcio
Sensibilidade do osso ao PTH
Reabsorção óssea
Reabsorção óssea Produção de fatores de crescimento (IGF-1 e TGF- )
Formação óssea
Figura 71.1 Principais mecanismos fisiopatológicos da osteoporose pós-menopausa (C = aumento; 4 = diminuição).
que a deficiência estrogênica diminuiria a reabsorção tubular de cálcio, independentemente do PTH. Enfim, a descoberta de receptores estrogênicos nos osteoblastos sugere que o déficit de estrogênio poderia, também, alterar diretamente a formação óssea.5,12,18
Osteoporose senil Ocorre após os 70 anos de idade em ambos os sexos. Em geral, está associada a uma diminuição na formação óssea, como também a uma reduzida capacidade dos rins em produzirem a 1,25(OH)2D3, forma mais ativa da vitamina D. A deficiência de 1,25(OH)2D3 resulta em diminuição da absorção intestinal de cálcio, o que leva a incremento da secreção do PTH e, consequentemente, da reabsorção óssea. É importante ressaltar que as distinções entre as osteoporoses pós-menopausa e senil são muitas vezes arbitrárias, podendo haver uma superposição considerável entre essas síndromes.12,16,18 C
Osteoporose secundária
Acomete igualmente ambos os sexos, em qualquer idade. Está associada a várias condições que implicam aumento da reabsorção e/ou diminuição da formação óssea (Quadro 71.1). Uma ou mais dessas condições são descritas em até 30% das mulheres e 64% dos homens com osteoporose. É comum a concomitância de causas primárias e secundárias de osteoporose. O fator etiológico mais comum, em ambos os sexos, é o uso crônico de glicocorticoides em doses suprafisiológicas (Capítulo 74, Osteoporose Induzida por Glicocorticoides). Outras condições envolvidas incluem distúrbios hormonais (p. ex., síndrome de Cushing, hipertireoidismo, hiperparatireoidismo, hiperprolactinemia, hipogonadismo etc.), neoplasias (sobretudo o mieloma múltiplo), distúrbios gastrintestinais (especialmente doença celíaca e outros distúrbios que causem má absorção intestinal), insuficiência renal crônica, imobilização prolongada, artrite reumatoide, anorexia nervosa, AIDS etc.1,5,17,19–23 Deficiência de vitamina D em adultos
predispõe à osteomalacia e à osteoporose.17 Finalmente, osteopenia e osteoporose são eventuais complicações da cirurgia de derivação gastrintestinal para obesidade.21 Lítio, hormônios tireoidianos, determinados anticonvulsivantes (p. ex., fenitoína, barbitúricos e ácido valproico), hidróxido de alumínio, inibidores da bomba de prótons (p. ex., omeprazol, pantoprazol etc.), inibidores de aromatase (p. ex., anastrozol, letrozol, exemestane etc.), análogos do GnRH (p. ex., busserrelina, leuprorrelina etc.), varfarina, heparina e alguns quimioterápicos são outras substâncias que também podem levar à perda óssea e osteoporose, por diversos mecanismos (Quadro 71.1).12,17 O uso da l-tiroxina em doses que suprimam o TSH comprovadamente causa osteoporose em mulheres pósmenopausadas, mas não implica risco aumentado de fraturas. A ocorrência de osteoporose induzida pela heparina parece estar estritamente relacionada com a duração do tratamento (superior a 4 a 5 meses) e à dosagem utilizada (15.000 U ou mais, diariamente), mas a sua patogênese é pouco entendida.5,22,23 O uso crônico de glitazonas aumenta o risco de fraturas osteoporóticas, sobretudo no punho e colo do fêmur.24 Diversas doenças do tecido conjuntivo podem cursar com osteoporose, incluindo osteogênese imperfeita (causada por mutações nos genes COLIA 1 e COLIA 2), homocistinúria, doença de Ehlers-Danlos e síndrome de Marfan.17 Na síndrome de Marfan, ocorrem mutações no gene da fibrilina (FBN1), uma glicoproteína do tecido colágeno, essencial para a integridade das fibras elásticas e constituinte da matriz extracelular.5,17 C
Osteoporose em homens
As três principais causas de osteoporose em homens são alcoolismo, hipercortisolismo (endógeno ou, mais comumente, exógeno) e hipogonadismo. Em várias séries, essas etiologias responderam por 40 a 50% do total de casos. É importante mencionar que em 35 a 50% dos homens com osteoporose não é possível identificar a causa do problema. Para esses casos, utiliza-se a terminologia osteoporose idiopática.9,25 Esse tipo de osteoporose também pode afetar mulheres na pré-menopausa.26 931
Endocrinologia Clínica
Quadro 71.1 Causas de osteoporose secundária.
Quadro 71.2 Fatores de risco para osteoporose.
Doenças endócrinas Tireotoxicose Síndrome de Cushing Hipogonadismo Diabetes mellitus Hiperparatireoidismo Deficiência de GH Acromegalia Doenças do tecido conjuntivo Osteogênese imperfeita Síndrome de Marfan Síndrome de Ehlers-Danlos Homocistinúria Lisinúria Síndrome de Menkes Escorbuto Doenças renais Insuficiência renal crônica Acidose tubular renal Distúrbios nutricionais, hepáticos e gastrintestinais Má absorção (doença celíaca, doenças inflamatórias intestinais etc.) Nutrição parenteral total Gastrectomia Cirurgia de derivação para obesidade grave Hepatopatia crônica Hipofosfatemia crônica Síndrome de Menkes Escorbuto Anorexia nervosa Distúrbios hematopoéticos Discrasias plasmocitárias: mieloma múltiplo e macroglobulinemia Mastocitose sistêmica Leucemias e linfomas Anemia falciforme e talassemia menor Doença de Gaucher Policitemia Distúrbios cromossômicos Síndrome de Turner Síndrome de Klinefelter Medicamentosa Glicocorticoides, hormônios tireoidianos, heparina, varfarina, quimioterápicos, ciclosporina, anticonvulsivantes, lítio, hidróxido de alumínio, análogos do GnRH, inibidores de aromatase, glitazonas, inibidores da bomba de prótons etc. Outras causas Imobilização prolongada Artrite reumatoide Gravidez e lactação Osteoporose relacionada com o exercício Doença óssea metastática Disautonomia familiar (síndrome de Riley-Day) Distrofia simpática reflexa
Tipo de osteoporose
Fator de risco
Osteoporose primária
Não modificável Sexo feminino Idade avançada Raça branca História familiar de osteoporose História pessoal de fratura prévia
Adaptado das Ref. 5, 16 e 17.
Fatores de risco para osteoporose
C
Os dois principais determinantes do risco de osteoporose são o pico de massa óssea (quantidade máxima de osso mineral acumulada antes da menopausa) e a velocidade da perda óssea. Ambos os determinantes são também influenciados por vários fatores genéticos e ambientais (Quadro 71.2). A 932
Potencialmente modificável Deficiência de estrogênio Menopausa prematura Índice de massa corpórea < 19 kg/m2 Tabagismo Consumo de cafeína (> 330 mg/dia*) Osteoporose secundária
Hipogonadismo Alcoolismo Má absorção intestinal Anorexia nervosa Terapia prolongada com glicocorticoides Uso de anticonvulsivantes Imobilização prolongada Hiperparatireoidismo Hipertireoidismo Diabetes mellitus
* Equivalente a 600 mL/dia de café.
massa óssea representa 70% dos fatores que determinam o risco de fratura; o restante inclui idade, história prévia de fraturas, baixo peso corporal etc. O pico de massa óssea é alcançado até o final da segunda década, sendo influenciado pela genética (até 85%) e por fatores exógenos, como a ingestão de cálcio, a época da puberdade e exercícios físicos. Conforme mencionado, a perda óssea se inicia na terceira década e se intensifica com a menopausa. A perda óssea pré- e pós-menopausa é inevitável e faz parte do processo normal de envelhecimento. Quanto maior o pico de massa óssea alcançado, maior será a densidade mineral óssea (DMO) à época da menopausa e, consequentemente, menor o risco de fraturas osteoporóticas no futuro.1,2,11,19 A seguir, são descritos os fatores que interferem com o pico de massa óssea e o risco para osteoporose. C
Fatores genéticos | Antecedentes familiares
De acordo com a observação de vários autores, 60 a 70% das mulheres que desenvolvem osteoporose são descendentes de mães com história clínica de fratura de coluna vertebral ou de fêmur.7,27 Vários genes têm sido estudados com o intuito de correlacioná-los à densidade mineral óssea (DMO) e à suscetibilidade à osteoporose. O maior problema é que a osteoporose pós-menopausa é uma doença poligênica, estando sujeita à interação de fatores genéticos e ambientais. Entre os fatores genéticos destacamos: ■ O gene CLCN7, localizado no cromossomo 16p13.3.5 ■ Alguns genótipos/haplótipos do receptor da vitamina D, como o H1 (baT) e o H2 (BAt).
Capítulo 71 | Osteoporose | Etiologia e Fatores de Risco
■ O gene do receptor estrogênico, dos IGF, das IGFBP, da IL-1, do TNF-A e da catepsina. ■ Alguns genótipos do pró-colágeno 1 (COLIA-1). ■ O polimorfismo dos genes da P450 c17 (17-hidroxilase/ 17,20-liase) e P450 c19 (aromatase).28 ■ O braço curto do cromossomo 20, que contém um gene ou genes que parecem ser fatores de risco importantes para osteoporose e fraturas osteoporóticas; um desses genes seria o BMP2.29 ■ Evidências mais recentes sugerem a associação de cinco novos genes com redução da DMO: GALNT3, RSPO3, IBSP, LTBP3 e SOX4.30 C
Idade
Idade avançada é um importante fator de risco para osteoporose em homens e mulheres, já que os ossos tornam-se menos densos e mais fracos. Idosos geralmente também têm diminuição da ingestão e produção renal de vitamina D, menor exposição solar e maior inatividade física. Além disso, idosos têm maior propensão a quedas, facilitando a ocorrência de fraturas.1,7,31,32 C
Sexo | Fatores étnicos e raciais
Mulheres são mais suscetíveis do que os homens para apresentar osteoporose porque desenvolvem um pico de massa óssea 25 a 30% menor e apresentam maior velocidade de perda óssea, especialmente após a menopausa. Mulheres brancas e asiáticas têm risco aumentado, enquanto negras e hispânicas são relativamente protegidas, em razão de um maior pico de massa óssea.7,31,32 C
Fatores nutricionais | Estilo de vida
Dieta hiperproteica (aumenta a excreção renal de cálcio), dieta vegetariana e dieta rica em sódio ou fosfato, ou pobre em cálcio, são comumente consideradas como favorecedoras de perda óssea. O mesmo se aplica ao sedentarismo, tabagismo e consumo excessivo de cafeína ou bebidas alcoólicas.31,33 Pacientes que bebem mais intensamente estão mais sujeitos a perda óssea e fraturas, em função da nutrição comprometida e do risco maior de quedas. Mulheres fumantes metabolizam o estrogênio mais rapidamente do que as não fumantes e, por isso, apresentam risco aumentado para osteoporose.7,31–36 Em alguns estudos,37 o consumo moderado de álcool teve efeito benéfico sobre a DMO. Desnutrição resultante de distúrbios alimentares é também considerada um dos fatores de risco para osteoporose (descrita em mais de 50% dos casos de anorexia nervosa).36,38 Exercícios durante a adolescência e a vida adulta aumentam a DMO. Foi também demonstrado, em um estudo de coorte em mulheres jovens (8 a 13 anos), que a falta ou escassez de exercícios físicos impediam a obtenção de um pico de massa óssea adequado. Os exercícios devem ser regulares, uma vez que os efeitos osteogênicos rapidamente são perdidos caso sua intensidade e frequência sejam reduzidas. Atividade física excessiva deve, contudo, ser evitada, pois pode levar à deficiência estrogênica por disfunção hipotalâmica (comum em ginastas, bailarinas etc.).14,35,39 A “tríade da mulher atleta” inclui distúrbio alimentar, amenorreia e osteoporose.38,39 Foi relatada redução de 14% na
DMO em atletas amenorreicas, em comparação àquelas com ciclos regulares.38–40 C
Status hormonal
Os hormônios sexuais são importantes não somente na aquisição de um pico adequado de massa óssea, mas também para sua manutenção. Qualquer fator que resulte em deficiência estrogênica, sobretudo antes da menopausa, aumenta o risco de perda óssea. Estão particularmente propensas mulheres com menopausa precoce (seja espontânea ou cirúrgica), puberdade atrasada (quanto mais tardia a menarca, menor tenderá a ser o pico de massa óssea), síndrome de Turner ou anorexia nervosa. Mulheres com ciclos menstruais irregulares ou anovulação tendem, também, a fazer um pico de massa óssea menor.12,17,36 Conforme mencionado, alguns distúrbios endócrinos (hipogonadismo, hipercortisolismo, hiperparatireoidismo, hipertireoidismo etc.) podem contribuir tanto para um pico de massa óssea menor, como para a perda óssea pré- e pósmenopáusica acelerada. Hiperprolactinemia pode, também, acompanhar-se de osteopenia (inclusive em crianças e adolescentes) e osteoporose. A osteoporose foi também descrita tanto em indivíduos com deficiência de GH quanto naqueles com acromegalia (quando há hipogonadismo). Nuliparidade e amenorreia também são comumente consideradas como fatores de risco para osteoporose.12,15,17,36 C
Peso
Obesas, em comparação a mulheres magras, fazem um pico maior de massa óssea e a perda óssea é mais lenta. Por isso, obesidade representa um fator “protetor” contra osteoporose. A “sobrecarga” nos ossos estimula a osteogênese. Além disso, obesas tendem a ter, também, maiores níveis estrogênicos, devido a maior conversão de androgênios adrenais em estrogênios, nos adipócitos periféricos, por ação das aromatases. Baixo peso, em contrapartida, é comumente considerado fator de risco para osteoporose.30,35,36 C
Medicamentos
O uso prolongado de diversos medicamentos pode favorecer um pico de massa óssea menor e/ou predispor à osteoporose (Quadro 71.1), sendo os glicocorticoides os mais comumente envolvidos.17 Após o início do tratamento com um glicocorticoide ocorre rapidamente um aumento no risco de fraturas vertebrais e de quadril, mesmo com doses tão pequenas como 2,5 a 7,5 mg/dia de prednisolona (equivalente a 3,1 a 9,3 mg/ dia de prednisona). Tem sido relatado também um aumento do risco de fraturas com o uso de glicocorticoides inalatórios, bem como com o uso de terapias em dias alternados e esquemas orais intermitentes.17,41 C
Outros fatores
Recentemente foi sugerido que níveis elevados de homocisteína seriam um importante fator de risco para fratura do colo femoral nas pessoas mais idosas de ambos os sexos.42 Finalmente, existem na literatura alguns relatos de osteoporose associada à gravidez.43–45 933
Endocrinologia Clínica
Osteoporose associada à gravidez
C
A osteoporose associada à gravidez (OAG) é uma condição rara, havendo poucos casos descritos na literatura. Sua patogênese provavelmente está relacionada com o aumento da necessidade de cálcio neste período e a fatores hereditários. Recentemente, tem-se enfatizado o papel da proteína relacionada com o hormônio da paratireoide (PTHrp), mas ele ainda não foi totalmente esclarecido.46 Ao contrário da osteoporose pós-menopáusica, tem evolução rápida; 70% dos casos acontecem na primeira gravidez e, geralmente, não há tendência à recorrência em gravidezes subsequentes.43–45 A OAG geralmente manifesta-se por dor lombar de aparecimento súbito e refratária aos analgésicos comuns. Geralmente, surge nas últimas semanas da gestação ou após o parto, associada, em alguns casos, à perda estatural. Dores no quadril, na coluna torácica ou no tornozelo são formas menos comuns de apresentação da OAG.43–45,47,48 Entre 24 pacientes com OAG, o quadro manifestou-se inicialmente com dor lombar em 75%, dor no quadril em 21% e no tornozelo em 4%.47 Ocasionalmente, a OAG pode se expressar por fratura uni ou bilateral do colo do fêmur49–51 ou do sacro.52 C
Diagnóstico laboratorial
Ao exame radiológico, pode-se evidenciar osteopenia ou fraturas no quadril, porém, mais habitualmente, encontram-se fraturas múltiplas em vértebras lombares e/ou torácicas. Tais fraturas surgem espontaneamente ou aos mínimos traumatismos.45,51,53 Hipercalcemia transitória, relacionada com a lactação43 ou acompanhada de elevação do PTH-rP54 pode raramente ser detectada na OAG. À densitometria óssea, observa-se que a redução da DMO é mais comum na coluna lombar, uma vez que a perda do osso trabecular é maior que a do osso cortical.44,53 C
Diagnóstico diferencial
Antes de se estabelecer o diagnóstico de OAG, devem-se considerar outras condições que possam causar osteoporose cujo início ocorra durante a gestação: síndrome de Cushing, hiperparatireoidismo primário, anemia hemolítica, artrite reumatoide, uso de alguns fármacos (glicocorticoides, heparina, lítio etc.) etc.43,44,53,55,56 C
Tratamento
Em geral, é feito com cálcio e vitamina D, embora não haja dados concretos sobre a eficácia na redução da perda óssea com essas medicações;43 tampouco dispomos de dados sobre a eficácia da TRH ou calcitonina. O uso de bisfosfonatos classicamente é considerado contraindicado durante a gravidez ou no período da amamentação por poder ser prejudicial ao feto ou recém-nascido, principalmente no que se refere ao bloqueio do crescimento ósseo. Entretanto, um estudo recente não evidenciou efeitos deletérios dos bisfosfonatos sobre o feto humano.57 A terapia com fluoreto e cálcio revelou-se eficaz em três casos citados na literatura. Em dois, a DMO aumentou e, no terceiro, estabilizou-se.58 Correção cirúrgica das fraturas do colo do fêmur pode ser necessária.49 Em alguns serviços, a amamentação não é recomendada para mulheres com OAG; entretanto, outros autores discordam dessa conduta.43,44 934
C
Prognóstico
A maioria dos casos de OAG se resolve espontaneamente, e apenas em poucas pacientes observa-se incapacidade que dura meses a anos.43 Após o período da lactação, em geral ocorre um acréscimo progressivo da massa óssea, mas a normalização da DMO nem sempre acontece.59 Mulheres que tiveram OAG podem ser mais propensas a desenvolver osteoporose pós-menopausa.44
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935
72
Osteoporose Pós-menopausa | Uma Visão Geral Fernanda G. Weiler, Henrique P. Arantes e Marise Lazaretti-Castro
Introdução
C
A osteoporose é a doença osteometabólica mais comum na prática clínica, sendo definida por baixa massa óssea associada à deterioração da microarquitetura do osso, o que acarreta aumento do risco de fragilidade e, por consequência, aumento de fraturas.1 As fraturas acarretam alta morbidade, além de apresentarem importante impacto de custos de saúde pública. Na Europa, a incapacidade resultante da osteoporose é maior do que a causada por câncer (exceto pulmão) e semelhante ou maior do que a perda causada por doenças como artrite reumatoide, asma ou doença cardíaca relacionada com a hipertensão arterial sistêmica.2 Existe também um maior risco de mortalidade, em função, sobretudo, de complicações relacionadas à fratura de quadril. Após 1 ano de uma fratura de quadril, a taxa de mortalidade é 20% maior do que a esperada, 40% dos sobreviventes passam a deambular apenas com ajuda, e 80% deixam ficam impossibilitados de realizar pelo menos uma atividade de vida diária de modo independente.4 No entanto, os efeitos adversos subsequentes a uma fratura de coluna são subestimados. Fraturas vertebrais causam perda de estatura, dores crônicas, aumento do risco de quedas, menor capacidade pulmonar, distúrbios do sono, aumento da dependência desses pacientes a terceiros e diminuição do apetite,5 e isso prejudica de modo acentuado o estado de saúde, assim como a qualidade de vida. Outro dado que chama atenção em relação à osteoporose é o de que muitas mulheres com fraturas por fragilidade não são diagnosticadas de modo correto e tratadas para
Capítulo 72 | Osteoporose Pós-menopausa | Uma Visão Geral
osteoporose.6,7 A maioria dos pacientes de alto risco (80%), que já apresentou pelo menos uma fratura, não é diagnosticada e, portanto, não recebe tratamento.8
Fisiopatologia
C
O adulto apresenta 2 tipos de ossos: um compacto, chamado cortical, que serve de envoltório para a medula óssea e para dar forma e resistência aos ossos longos; e outro tipo, denominado osso esponjoso ou trabecular, localizado no interior dos ossos longos e no esqueleto axial. O osso trabecular tem elevada atividade metabólica, sendo mais sujeito às repercussões do processo de remodelação óssea. A remodelação óssea é um processo contínuo sofrido por todo o esqueleto, que objetiva a renovação óssea. É constituído pelas etapas de reabsorção e formação como fenômenos acoplados, que ocorrem em unidades multicelulares básicas (basic multicellular units, BMU).9 Sinais não elucidados por completo estimulam a osteoclastogênese (origem hematopoética) e a migração dessas células para pontos onde o tecido ósseo deve ser removido. Esse processo de remoção ocorre ao longo de cerca de 3 semanas, criando uma cavidade microscópica (lacuna de Howship). A partir de então, os osteoclastos dão lugar aos osteoblastos (origem mesenquimal), que preenchem essas cavidades com uma nova matriz proteica (osteoide), que após algum tempo será mineralizada, processo que demora de 3 a 4 meses.10 Os osteoblastos sintetizam várias proteínas, como o colágeno tipo 1 (a proteína mais abundante no osso, responsável por 10% da massa óssea), a fosfatase alcalina e a osteocalcina, estas últimas relacionadas com o processo de mineralização da matriz osteoide. Além de expressar marcadores, tem receptores para vários hormônios envolvidos na remodelação e regulação do crescimento ósseo osteoblástico. Até o momento, já foram identificados receptores de 17-betaestradiol, 1,25-di-hidroxivitamina D, PTH, L-tiroxina, hormônio de crescimento, cortisol, interleucina 1 e fator de necrose tumoral alfa. Outros fatores são produzidos pelos osteoblastos e atuam de modo local, como IGF-1 e suas proteínas carreadoras, interleucina 6, fator de crescimento transformador beta (TGF-B) e outros fatores de crescimento (derivados de plaquetas, do endotélio vascular e fibroblastos), além das proteínas morfogênicas ósseas (bone morphogenic proteins, BMP). Alguns dos efeitos estrogênicos no osso podem ser mediados pelo aumento da produção da BMP-6 pelo osteoblasto.11 Alguns osteoblastos acabam sendo envolvidos pela matriz óssea e se transformam em osteócitos, as células ósseas mais abundantes nesse tecido (1.000 vezes mais do que osteoclasto e 10 vezes mais do que osteoblasto) e que têm a maior sobrevida.12 Essas células são sepultadas em lacunas no interior da matriz óssea calcificada e desenvolvem prolongamentos citoplasmáticos que formam uma grande rede de comunicação dentro do osso. Demora muito para que as funções dos osteócitos sejam descobertas, em função da dificuldade de estudar essas células de modo isolado. Hoje em dia, eles são considerados fundamentais para a manutenção das propriedades materiais e estruturais dos ossos.13 Osteócitos produzem substâncias que mantêm suprimida a formação óssea, devido à inibição da via Wnt nos osteoblastos. Ela é responsável pelo processo de remodelação, via produção do ligante do receptor ativador do fator nuclear kappa B (RANKL), que estimula a
diferenciação e atividade dos osteoclastos.14 Outra função do osteócito é controlar e modificar a mineralização da matriz produzida pelos osteoblastos.15 A reabsorção óssea pelos osteoclastos é estimulada por hormônios sistêmicos, como PTH, citocinas e interleucina 1. Eles atuam diretamente sobre o osso, e estimulam a formação dos osteoclastos; e de modo indireto, pela produção do receptor ativador do fator nuclear kappa B (RANKL) e do fator estimulador de colônia de macrófagos (M-CSF) pelos osteoblastos. Essas moléculas são responsáveis pela sinalização intracelular para mediação dos efeitos desses 2 fatores (Figura 72.1).16 Contudo, há inibidores dessa via, por exemplo, o estrógeno, que aumenta a produção osteoblástica de osteoprotegerina (OPG), que se liga ao RANKL, o que acarreta menor ativação do RANK (receptor do RANKL) e, por consequência, diminuição da diferenciação dos osteoclastos. Além dessa via de comunicação dos osteoblastos com osteoclastos, descobriu-se em modelos animais que existe uma sinalização bidirecional entre osteoblasto e osteoclasto, sendo essa ação mediada pelo ligante transmembrana ephrinB2 nos osteoclastos e um receptor tirosinoquinase, EphB4, nos osteoblastos.17 Essa sinalização bidirecional na biologia óssea, ephrinB e receptores EphB, controla o padrão de desenvolvimento esquelético, regulando a diferenciação de osteoblastos (de maneira positiva) e osteoclastos (de maneira negativa). Além das ações ósseas, essa sinalização em outros tecidos regula a morfogênese, plasticidade neuronal, resposta imune e angiogênese.18 Outro mecanismo etiopatogênico de algumas doenças degenerativas, como a osteoporose, é o estresse oxidativo. Aumento de espécies reativas de oxigênio (ROS) tem sido associado a menor formação óssea,12 em consequência da maior apoptose dos osteoblastos, além de induzir a geração, ativação e sobrevivência de osteoclastos, pela via RANKL. O estrogênio pode proteger os progenitores osteoblásticos dos efeitos adversos das ROS. O aumento dessas ROS na medula óssea tem sido associado a: (1) expansão de linfócitos T e B; (2) produção do fator nuclear kappa B (NF-KB), um complexo proteico controlador da transcrição do DNA; (3) aumento de citocinas osteoclastogênicas, como as interleucinas 1, 6 e 7, o fator de necrose tumoral (TNF), a prostaglandina E2, o M-CSF e o RANKL. Assim, a osteoporose passa a não ser uma entidade única, mas uma comorbidade dentre outras doenças degenerativas como aterosclerose, hipertrofia miocárdica, sarcopenia, dislipidemia, resistência insulínica e Alzheimer, compartilhando mecanismos patogênicos que se relacionam com o envelhecer.19 Em mulheres pós-menopausadas, a taxa de remodelação óssea aumenta de maneira drástica, em especial no início da perimenopausa. Após alguns anos, inicia-se uma fase de perda mais gradativa, que acomete, na maioria das vezes, o osso cortical. A perda pode permanecer alta até 40 anos após a cessação da função ovariana, o que acarreta contínua e progressiva perda de massa óssea.20 Esse turnover aumentado decorre do encurtamento da meia-vida dos osteoblastos e de maior taxa de apoptose dos osteócitos, enquanto a meia-vida dos osteoclastos se prolonga.21 Como consequência, há aumento da reabsorção e diminuição da formação óssea. As mulheres apresentam maior risco de desenvolver osteoporose quando comparadas aos homens devido a dois motivos: menor pico de massa óssea e queda abrupta estrogênica na menopausa. Entre a menopausa e a idade de 75 anos, a mulher perde em torno de 22% da massa óssea corporal total, em fun937
Endocrinologia Clínica Estrogênios, BMP, TGF-, PDGF Osso
Osteoblastos Osteoblastos apoptóticos M-CSF
RANKL RANK OPG
Osteoclasto ativo Osso PTH, 1,25-OHD, PTHrP, PGE2, IL-1, IL-6, TNF
Figura 72.1 Regulação da atividade do osteoclasto pelo sistema OPG/RANKL. Sob diferentes estímulos, os osteoblastos são levados a produzir em especial OPG ou RANKL. O excesso de RANKL sobre OPG induz a diferenciação e ativação dos osteoclastos, aumentando a reabsorção óssea. A OPG funciona como uma armadilha, capturando o RANKL e sem deixar que ele chegue ao seu receptor.
ção da idade (13,3%) e da deprivação estrogênica (7,75%). No colo do fêmur, 14% da perda é relacionada à idade; e 5,3%, à deprivação estrogênica.22
Fatores de risco
C
A grande repercussão da osteoporose a ser evitada são as fraturas, e a identificação de fatores de risco para essa doença tem sido buscada em diferentes populações do planeta.23 A baixa densidade mineral óssea (DMO) é um forte fator de risco associado a fraturas, e mais de 80 loci gênicos foram associados à DMO, incluindo genes relacionados às vias Wnt/ Betacatenina, RANK/RANKL/Osteoprotegerina e da diferenciação celular mesenquimal.24 Entretanto, nos dias de hoje se reconhece que existem fatores de risco para fraturas independentes da DMO, como idade, história familiar (pais) de fratura de fragilidade (em especial de quadril), antecedente de fratura prévia não traumática do paciente, além do sedentarismo e de distúrbio de função neuromuscular (redução da força muscular e alteração no equilíbrio).26 O tabagismo pode acarretar diminuição da massa óssea e maior risco de fraturas, sobretudo com o avançar da idade. Associada a isso, uma elevada ingestão de álcool confere maior risco de fraturas. O consumo de mais de 4 doses diárias dobra o risco de fratura de quadril. O uso de glicocorticoide (dose de 5 mg ou equivalente de prednisona por 3 ou mais meses) é a principal causa secundária de osteoporose, também de modo independente da DMO. Estima-se que 30 a 50% dos usuários crônicos de glicocorticoide apresentarão fraturas.27 Artrite reumatoide é importante 938
fator de risco para osteoporose, assim como diabetes mellitus. Outros fatores de risco já identificados foram: baixo peso (IMC < 18 kg/m2), amenorreia (sobretudo em atletas), quedas (contribuem para 90% das fraturas de quadril), perda de altura ≥ 0,5 cm por ano e causas secundárias de osteoporose (Quadro 72.1).28 Com base na identificação do peso relativo de cada um desses fatores de risco obtidos em estudos epidemiológicos de diferentes populações mundiais, foi desenvolvida uma ferramenta estatística para avaliar o risco absoluto de fratura de um indivíduo, denominada de FRAX,23 e que pode ser acessada no endereço http://www.shef.ac.uk/FRAX. Esse algoritmo calcula a probabilidade de fraturas de quadril e de fraturas maiores (coluna, antebraço, quadril ou ombro) do indivíduo nos 10 anos seguintes. Na população americana, indica-se tratamento em pacientes com osteopenia se o risco de fratura medido pelo FRAX em 10 anos for maior do que 3% no quadril ou maior do que 20% em qualquer sítio. O ponto negativo é que não há dados epidemiológicos brasileiros para a construção de um FRAX específico para nossa população. Desse modo, o bom senso deve guiar as decisões terapêuticas, e essa ferramenta ainda não deve ser utilizada na prática diária por nós.
Diagnóstico
C C
Avaliação clínica
Considera-se que a osteoporose é um distúrbio assintomático até a ocorrência de fratura. Nesse sentido, devem-se detectar os indivíduos de risco e tratá-los de maneira adequada, visando diminuir a ocorrência dessas fraturas. Cifose
Capítulo 72 | Osteoporose Pós-menopausa | Uma Visão Geral
Quadro 72.1 Condições e medicamentos associados a baixa massa óssea e/ou fraturas. Endocrinopatias ou distúrbios metabólicos
Condições nutricionais e gastrintestinais
Acromegalia Gestação Deficiência de GH Hipercortisolismo Hiperparatireoidismo Hipertireoidismo Hipogonadismo Hipofosfatasia Diabetes mellitus Porfiria
Alcoolismo Deficiência de cálcio Anorexia nervosa Cirrose Síndromes de má absorção# Deficiência de vitamina D Nutrição parenteral total
Medicamentos
Doenças do colágeno
Outras
Antiepilépticos* Inibidores aromatase Quimioterapia/imunossupressores Depo-Provera Glicocorticoides Análogo do GnRH Heparina Lítio Inibidor de bomba de prótons Inibidores seletivos da recaptação da serotonina Glitazonas Hormônio tireoidiano (dose suprafisiológica) Varfarina
Osteogênese imperfeita Marfan Ehlers-Danlos Homocistinúria
AIDS/HIV Espondilite anquilosante Doença pulmonar obstrutiva crônica Doença de Gaucher Hemofilia Hipercalciúria Depressão maior Imobilização Mieloma múltiplo e alguns cânceres Transplante de órgãos Acidose tubular Insuficiência renal crônica Artrite reumatoide Talassemia Mastocitose sistêmica
#Doença celíaca, doença de Chron, ressecção gástrica.*Fenobarbital, fenitoína, primidona, valproato e carbamazepina. Adaptado da Ref. 28.
(corcunda de viúva) e perda estatural podem resultar de fraturas vertebrais (Figura 72.2). A avaliação inicial inclui a realização de anamnese detalhada para detectar os fatores de risco clínicos para baixa massa óssea e fraturas e exame físico cuidadoso para afastar causas secundárias (p. ex., síndrome de Cushing, hipogonadismo, hipertireoidismo etc.)
Na anamnese, é de suma importância a avaliação das queixas atuais da paciente, bem como da história reprodutiva (época da menarca, característica dos ciclos menstruais e idade à menopausa), do padrão nutricional e dos antecedentes mórbidos (anorexia nervosa, hipertireoidismo, diarreia crônica, uso prolongado de glicocorticoides etc.). No exame físico, é importante ressaltar a presença de perda de altura, mudanças na postura, estigmas da síndrome de Cushing (obesidade central, estrias violáceas, miopatia proximal, sinais de fragilidade capilar etc.) ou hipertireoidismo (bócio, taquicardia, tremores nas mãos, sinais oculares etc.). A presença de escleróticas azuladas aponta para o diagnóstico de osteogênese imperfeita (Figura 72.3). C
Investigação laboratorial
Uma avaliação laboratorial mínima é recomendada para identificar causas não detectáveis nessa propedêutica inicial (Quadro 72.2). A osteoporose per se não ocorre associada a nenhuma anormalidade bioquímica característica. Exames laboratoriais bioquímicos e hormonais são úteis na identificação de causas secundárias de osteoporose. Os chamados marcadores bioquímicos da remodelação óssea, listados no Quadro 72.3, traduzem o estado de metabolismo ósseo e podem ser úteis para avaliar a taxa de perda óssea, o risco de fraturas e, sobretudo, a resposta mais precoce do tratamento.
Figura 72.2 Osteoporose grave, com acentuadas cifose (corcunda de viúva) e diminuição da altura, secundárias a fraturas de vértebras dorsais.
Figura 72.3 Osteoporose e escleróticas azuladas são umas das principais manifestações da osteogênese imperfeita tipo I, uma doença do tecido conjuntivo causada, em cerca de 90% dos casos, por anormalidades do colágeno tipo I.
939
Endocrinologia Clínica
Quadro 72.2 Exames laboratoriais mínimos na investigação da osteoporose primária*. Osteoporose sem fratura Cálcio Creatinina Hemograma 25-hidroxivitamina D Calciúria 24 h
Osteoporose com fratura por fragilidade (adicionar, de acordo com suspeita clinica) Fósforo PTH Fosfatase alcalina TSH Eletroforese de proteínas Testosterona Marcadores de remodelação óssea
*Outros exames podem ser necessários para investigar causas secundárias, como síndrome de Cushing e doença celíaca.
Os marcadores de formação óssea mais importantes são a osteocalcina, a fosfatase alcalina ósseo-específica e os própeptídios terminais do colágeno tipo I, que são dosados em amostras sanguíneas. Produtos da degradação do colágeno tipo I são, nos dias atuais, os principais marcadores utilizados para avaliar reabsorção óssea. No início, eram dosadas pequenas proteínas interligadoras das moléculas de colágeno: a piridinolina e a deoxipiridinolina, que eram dosadas na urina na forma total ou livres. Depois, esses interligadores passaram a ser dosados na urina ou no sangue ainda conectados a fragmentos do colágeno, denominados NTX, quando acopladas a fragmentos aminoterminais, e CTX, quando ligados a fragmentos carboxiterminais.35 Cada medicamento apresenta um padrão de alteração desses marcadores (Quadro 72.4). Os marcadores de turnover ósseo aumentados estão associados a um maior risco de fraturas vertebrais e não vertebrais. Pacientes osteopênicas com marcadores de turnover alto têm risco de fratura similar a pacientes com osteoporose. Outra possível utilidade dos marcadores é melhorar a adesão ao tratamento (em doenças crônicas assintomáticas é de 50% em 6 meses), tendo em vista que há como reavaliar a terapêutica instituída com 3 meses, bem diferente do que ocorre na densitometria, em que a análise é em geral feita após 1 a 2 anos de tratamento. Todavia não há estudos demonstrando esse potencial benefício. C
Determinação da massa óssea
A determinação da massa óssea é o melhor indicador mensurável do padrão ósseo e é útil na avaliação do risco de fratu-
Quadro 72.3 Principais marcadores bioquímicos da remodelação óssea. Marcadores de formação Fosfatase alcalina (total e óssea específica)* Osteocalcina* Pró-peptídios do colágeno tipo I* t "NJOPUFSNJOBM 1*/1
t $BSCPYJUFSNJOBM 1*$1
Marcadores de reabsorção Fosfatase ácida tartarato-resistente* Hidroxiprolina** Interligadores (crosslinks) do colágeno*** t 1JSJEJOPMJOB t %FPYJQJSJEJOPMJOBMJWSFPVMJHBEBBQFQUÓEJP t /UFMPQFQUÓEJP /59
t /UFMPQFQUÓEJP $59
*Dosável no soro. **Dosável na urina. ***Dosável no soro e na urina.
ras osteoporóticas. Várias técnicas não invasivas estão disponíveis para avaliação da massa óssea ou densitometria. A mais utilizada para diagnóstico e acompanhamento da osteoporose é a medida da absorção de dupla energia de raios X (DXA) (Figura 72.4). Trata-se de um método sensível, preciso, rápido e seguro. Os locais mais importantes a serem medidos são a coluna lombar (L1-L4 ou L2-L4) e o colo do fêmur. O antebraço distal, o calcanhar e as falanges são outros sítios que podem ser avaliados. Medem-se o escore Z, que é o número de desvios-padrão (DP) distantes da média para a própria idade do paciente, e o escore T, que corresponde ao número de DP distantes da média da DMO em adultos jovens (20 a 30 anos). Para cada desvio-padrão de diminuição na DMO em relação ao adulto jovem, o risco de fraturas se eleva em 1,5 a 3 vezes. A densitometria avalia sítios centrais, como coluna lombar e fêmur proximal (de maior importância) e também sítios periféricos, como antebraço distal (rádio 33%), calcanhar e falanges. Pelo menos dois sítios devem ser avaliados, em geral coluna e fêmur. Caso não seja possível avaliar um deles, complementa-se o exame com a realização do antebraço. Doenças osteodegenerativas e fraturas podem falsamente elevar a DMO e devem ser consideradas para uma correta interpretação do exame. A análise do fêmur proximal envolve a medida da DMO em colo de fêmur e fêmur total, e o diagnóstico deve se basear pelo sítio com menor escore T. O escore Z (número de desvios-padrão distantes da média para a pró-
Quadro 72.4 Comportamento dos marcadores de turnover ósseo de acordo com o tratamento instituído para osteoporose. Medicamento
Marcador de reabsorção
Marcador de formação
Bisfosfonato
444 (após 3 meses) 4 (discreta) 4 (após 3 meses) 444 (após 1 semana) C (posterior ao marcador de formação)
44 (posterior ao marcador de reabsorção) C (discreto) 4 (posterior ao marcador de reabsorção) 44 (posterior ao marcador de reabsorção) CC (em poucos dias; pico 3 a 6 meses)
Ranelato de estrôncio Modulador seletivo de receptor estrogênico (SERM) Denosumab Teriparatida
940
Capítulo 72 | Osteoporose Pós-menopausa | Uma Visão Geral
DMO (g/cm2) 1,42
Normal
Referência de densitometria: L1-L4 (DMO) Escore T para adultos jovens 2
1,30
1
1,18
0
1,06
–1
0,94 Osteopenia
–2
0,82
–3 –4
0,70 0,58
Osteoporose 20
30
40
50
60 70 Idade (anos)
80
90
–5 100
Densitometria Região L1 L2 L3 L4 L1-L2 L1-L3 L1-L4 L2-L3 L2-L4 L3-L4
DMO (g/cm2)
Adultos jovens Escore T
Média para adultos Escore Z
0,884 0,836 0,879 0,826 0,858 0,866 0,854 0,859 0,847 0,852
–2,1 –3,0 –2,7 –3,1 –2,6 –2,5 –2,7 –2,8 –2,9 –2,9
0,2 –0,8 –0,4 –0,8 –0,3 –0,3 –0,4 –0,6 –0,7 –0,6
Figura 72.4 Densitometria de coluna lombar em mulher de 71 anos com densidade mineral óssea classificada como osteoporose pelo escore T (–2,7).
pria idade do paciente) abaixo de 2 indica a existência de causas secundárias da osteoporose que, nessa situação, devem ser afastadas com mais cuidado. Para a interpretação do exame da DMO obtida por DXA, a classificação mais utilizada (descrita a seguir) é a da Organização Mundial da Saúde (OMS), que utiliza o escore T como referência.29 Classificação Normal Osteopenia Osteoporose Osteoporose grave
Escore T até –1 de –1,01 a –2,49 ≤ 2,5 ≤ 2,5, associado a uma ou mais fraturas patológicas
Vale a pena lembrar que, devido ao fato de se medir uma densidade areal, e não volumétrica, esse exame pode induzir distorções no resultado final, caso haja variações extremas de tamanho ósseo, identificadas em exames clínicos pela estatura corporal.31 Não existe um consenso sobre as indicações para a realização do exame de densitometria por DXA, e em geral diretrizes diversas são propostas. No Quadro 72.5 estão listadas as recomendações das últimas diretrizes da Sociedade Brasileira de Densitometria Clínica (2008).32 Convém também ressaltar que os melhores sítios para monitoramento do tratamento são coluna lombar e fêmur total. Os exames subsequentes devem ser realizados no mesmo
aparelho e, exceto em casos especiais, em intervalos não inferiores a 1 ano, uma vez que a alteração da DMO se faz de modo lento.32 Nos casos de hiperparatireoidismo primário e uso de glicocorticoide ou síndrome de Cushing, a densitometria pode ser repetida em período inferior (6 meses). Cada serviço deve ter seu erro de precisão calculado para encontrar a variação mínima significativa (VMS) de cada sítio esquelético. A VMS é importante nos exames comparativos para confirmar se houve perda, estabilização ou ganho de massa óssea no período.
Quadro 72.5 Indicações para realização de densitometria óssea, segundo as diretrizes da Sociedade Brasileira de Densitometria Clínica. t .VMIFSFTDPNJEBEFJHVBMPVTVQFSJPSBBOPTFIPNFOTDPNJEBEFJHVBMPV superior a 70 anos t .VMIFSFTBDJNBEFBOPT OBUSBOTJÎÍPNFOPQBVTBMFIPNFOTBDJNBEFBOPT de idade, com fatores de risco t "EVMUPTDPNBOUFDFEFOUFEFGSBUVSBQPSGSBHJMJEBEF DPOEJÎÍPDMÓOJDBPVVTPEF medicamentos associados a baixa massa óssea ou perda óssea t "EVMUPTDPNBOUFDFEFOUFEFGSBUVSBQPSGSBHJMJEBEF DPOEJÎÍPDMÓOJDBPVVTPEF medicamentos associados a baixa massa óssea ou perda óssea t *OEJWÓEVPTQBSBPTRVBJTTÍPDPOTJEFSBEBTJOUFSWFOÎÜFTGBSNBDPMØHJDBTQBSBPTUFP porose t *OEJWÓEVPTFNUSBUBNFOUPQBSBPTUFPQPSPTF QBSBNPOJUPSBNFOUPEFTVBFöDÈDJB t *OEJWÓEVPTRVFOÍPFTUFKBNTPCUSBUBNFOUP QPSÏNOPTRVBJTBJEFOUJöDBÎÍPEF perda de massa óssea possa determinar a indicação do tratamento t .VMIFSFTRVFJOUFSSPNQFNUFSBQJBEFSFQPTJÎÍPIPSNPOBM
941
Endocrinologia Clínica
Outras técnicas para avaliação da massa óssea, como tomografia computadorizada periférica de alta resolução, realizada no antebraço e na tíbia, e ressonância nuclear magnética ainda não têm padronização para utilização na prática diária, apesar de serem exames em que é possível avaliar componentes da qualidade óssea, como número e conectividade das trabéculas. Esses componentes não são avaliados pela densitometria óssea. O exame padrão-ouro para avaliação da mineralização óssea é a histomorfometria em osso não descalcificado obtido por biopsia óssea, que fornece outras informações que a densitometria óssea não é capaz de mensurar, mas por ser procedimento invasivo, é utilizada em algumas situações específicas, por exemplo, na suspeita de osteomalacia. Dessa maneira, na prática clínica, contamos com a densitometria. Vale ressaltar que o objetivo principal desses métodos é antever quem são os pacientes com maior risco de fraturas e acompanhar o tratamento. A radiografia da coluna lombar e torácica em perfil é exame importante para o estadiamento de fraturas vertebrais ao longo do tratamento33 e pode detectar fraturas ainda assintomáticas, uma evidência precoce de risco de fraturas aumentado.34
Tratamento
C
Embora a osteoporose seja considerada uma doença de idosos e, portanto, os esforços para a sua prevenção estejam focados nessa faixa etária, é importante lembrar que as medidas para garantir uma boa saúde óssea devem ser iniciadas já na infância. Assegurar pico de massa óssea adequado na juventude, reduzir as perdas ao longo da vida e prevenção de quedas são medidas essenciais. Dieta balanceada com quantidades adequadas de proteína, cálcio, vitamina D e outros nutrientes leva à redução da remodelação óssea, à maior retenção de cálcio, à redução da perda óssea relacionada com a idade e à redução do risco de fraturas.36,37 Nesse sentido, a proteção óssea envolve uma dieta rica em produtos lácteos (em especial os desnatados), frutas e verduras, além de quantidades adequadas de carnes, peixes e aves.38 As recomendações dietéticas diárias de cálcio elementar estão no Quadro 72.6. A principal fonte de cálcio dietético é o leite e seus derivados. O conteúdo de cálcio de alguns alimentos está descrito no Quadro 72.7. Quando a ingestão dietética é insuficiente, há necessidade de suplementação com comprimidos de sais de cálcio. O carbonato de cálcio é o sal que apresenta maior porcentagem de cálcio disponível (40% de cálcio elementar), porém sua absorção depende de adequada acidificação do trato digestivo. Existem controvérsias sobre o melhor horário para ingestão dos comprimidos, no entanto a tendência atual é prescrever seu uso durante as refeições leves, quando a acidificação gástrica é maior, o que facilita sua solubilização e absorção. Em pacientes com acloridria, o citrato de cálcio (21% de cálcio elementar) apresenta melhor absorção e, portanto, é a melhor opção. Alguns estudos evidenciam que a suplementação de cálcio causa aumento discreto na DMO, entretanto não se observa diminuição no risco de fraturas com o uso não associado à vitamina D.39 É provável que a ausência de evidências de um efeito independente de cálcio na redução do risco de fratura ocorra, em parte, devido a problemas com desenho dos estudos e adesão dos pacientes. 942
Quadro 72.6 Recomendações dietéticas diárias de cálcio elementar (em mg). Idade
Mulheres
Homens
0 a 6 meses 6 a 12 meses 1 a 3 anos 4 a 8 anos 9 a 18 anos 19 a 50 anos 51 a 70 anos > 70 anos Gestante ou lactante 14 a 18 anos Gestante ou lactante 19 a 50 anos
200 260 700 1.000 1.300 1.000 1.200 1.200 1.300 1.000
200 260 700 1.000 1.300 1.000 1.000 1.200 – –
Adaptada das Ref. 42 e 43.
Uma metanálise recente40 levantou a questão de que a suplementação excessiva de cálcio poderia estar associada a um risco aumentado de eventos cardiovasculares. Como ressalva, apenas estudos com suplementação de cálcio, mas não de vitamina D, foram incluídos. Deficiência de vitamina D poderia estar presente nesses pacientes, o que por si só aumenta o risco de eventos cardiovasculares.41 Com base nesses achados, a American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) emitiu um comunicado recomendando o uso combinado de cálcio com vitamina D e a preferência por cálcio de fonte alimentar, respeitando as quantidades diárias recomendadas (Quadro 72.6). A deficiência de vitamina D é um importante fator contribuinte para a osteoporose em função de acarretar menor absorção intestinal de cálcio, fraqueza muscular, aumento da perda óssea e microestrutura óssea alterada. Baixas concentrações séricas de vitamina D também são associadas a várias doenças crônicas, como câncer de próstata, mama e colorretal; diabetes mellitus e doenças cardiovasculares.45 Uma quantidade muito pequena de vitamina D está naturalmente presente na nossa dieta habitual, que inclui apenas óleos, peixes gordurosos (salmão, atum, sardinha e cavala), gema de ovo e fígado. Além disso, a exposição solar é um fator importante para a produção de vitamina D e deve ser estimulada, caso não exista contraindicação. Estudos mostram que a prevalência de deficiência de
Quadro 72.7 Conteúdo de cálcio em diferentes alimentos. Alimento
Quantidade aproximada
Cálcio (mg)
Leite integral Leite desnatado Iogurte 2VFJKPNVÎBSFMB 2VFJKPCSBODP Brócolis cozido Damasco Figo -BSBOKB Sardinha enlatada Pão branco
1 copo (250 mL) 1 copo (250 mL) 1 copo (150 g) 100 g 100 g 100 g 4 unidades (160 g) 2 unidades (110 g) 1 unidades (160 g) 4 unidades (100 g) 1 fatia (30 g)
278 288 243 360 100 40 117 253 75 500 53
Adaptada da Ref. 44.
Capítulo 72 | Osteoporose Pós-menopausa | Uma Visão Geral
vitamina D é alarmante em todo o mundo,46 mesmo em países ensolarados como o Brasil.47–49 Diversas evidências indicam que a reposição de vitamina D, associada ou não ao cálcio, causa redução do risco de fraturas,50,51 como também aumento da força muscular e equilíbrio, levando à diminuição do risco de quedas.52,53 Não há consenso formado sobre as concentrações séricas normais da 25-hidroxivitamina D. Enquanto boa parte dos pesquisadores acredita que valores > 30 ng/mL seriam ideais, uma parcela considera que níveis > 20 ng/mL já seriam suficientes. As necessidades fisiológicas diárias de vitamina D variam de 400 a 2.000 UI/dia, de acordo com idade, sexo e condições associadas (Quadro 72.8).42,54 Nos casos de deficiência comprovada, doses iniciais mais elevadas são necessárias. Nesses casos, recomenda-se utilizar colecalciferol (vitamina D3) em dose orais de ataque de 7.000 UI por dia ou 50.000 UI por semana durante 6 a 8 semanas, seguidas da dose de manutenção. Alguns estudos mostraram que o uso de 1,25-di-hidroxivitamina D ou calcitriol, que é a forma ativa desse hormônio, resultou em aumento da massa óssea e diminuição do número de fraturas.55 A dose utilizada foi de 0,5 Mg/dia, porém seu uso na prevenção e tratamento da osteoporose ainda é controverso. Todas as pacientes devem ser estimuladas a parar de fumar e evitar o consumo excessivo de cafeína e de álcool. O incentivo a práticas esportivas é medida bastante benéfica. A solicitação mecânica sobre o osso, quer pela tração exercida pela contração muscular, quer pelo efeito gravitacional, é indutora da formação óssea. Trabalhos publicados demonstraram que a prática regular de exercícios causa aumento de DMO43,56 e diminuição do risco de fraturas em quadril em mulheres na pós-menopausa.57 Além disso, atividade física melhora o equilíbrio, aumenta a força muscular e diminui o risco de quedas.58 Pacientes com osteoporose grave em coluna devem evitar exercícios com flexão anterior com pesos pesados ou mesmo flexão lateral, porque tais movimentos exercem força de compressão sobre a coluna vertebral, o que pode causar fraturas. O uso de plataformas de vibração em mulheres menopausadas mostrou pouco ou nenhum efeito na massa óssea, e nenhum estudo avaliou o risco de fratura. Ademais, a segurança da terapia de vibração em pacientes idosos não tem sido examinada com cuidado. Assim, não existem dados suficientes para recomendar esse tratamento para mulheres na pós-menopausa. É essencial ainda que o médico discuta com os pacientes as estratégias para prevenção de quedas, o que inclui a importância de praticar exercícios e manter níveis adequados de
vitamina D (que foram discutidos antes), além de fornecer orientações para melhorar a segurança em casa (ou seja, calçados adequados, corrimão, carpetes antiderrapantes, iluminação adequada etc.), bem como verificar e corrigir distúrbios visuais e auditivos, conforme necessário. O uso de protetores de quadril para minimizar o trauma no caso de queda apresenta resultados contraditórios, e a adesão a esse artefato é pequena,59,60 mas pode ser considerada para indivíduos com alto risco de quedas.
Indicação de tratamento farmacológico
C
O tratamento farmacológico para mulheres menopausadas está indicado nos seguintes casos, de acordo com The National Osteoporosis Foundation43 e American Association of Clinical Endocrinologists:28 ■ presença de fratura por fragilidade, independentemente do escore T ■ Escore T ≤ –2,5 em qualquer sítio válido (coluna, fêmur total ou colo de fêmur) ■ Escore T entre –1 e –2,5 quando existem fortes indícios de risco de fraturas aumentado, de acordo com o algoritmo de risco FRAX. Em diversos países, o FRAX vem sendo utilizado como critério de tratamento, mas como ainda não tem validação no Brasil, não podemos utilizar essa ferramenta na decisão terapêutica. Nos casos de osteopenia, essa decisão deve basear-se na avaliação clínica, levando em consideração a história da paciente e os fatores de risco presentes. De acordo com o último Consenso Brasileiro de Osteoporose,61 as recomendações para tratamento medicamentoso são: ■ Mulheres com osteoporose na pós-menopausa: Mulheres com fraturas atraumáticas e baixa DMO Mulheres com escore T de DMO ≤ –2,5 ■ Mulheres com DMO baixa limítrofe (p. ex., escore T ≤ –1,5) se fatores de risco estiverem presentes ■ Mulheres em que medidas preventivas não farmacológicas não são efetivas (perda óssea persiste ou fraturas atraumáticas ocorrem).
Quadro 72.8 Ingestão de vitamina D recomendada pelo Institute of Medicine e pela Endocrine Society. Institute of Medicine
0 a 6 meses 6 a 12 meses 1 a 3 anos 4 a 8 anos 9 a 18 anos 19 a 70 anos > 70 anos Gestantes e lactantes: 14 a 18 anos Gestantes e lactantes: 19 a 50 anos
Diretrizes da Endocrine Society
Recomendação diária
Nível máximo de ingestão tolerado
Recomendação diária
Nível máximo de ingestão tolerado
400 UI 400 UI 600 UI 600 UI 600 UI 600 UI 800 UI 600 UI 600 UI
1.000 UI 1.500 UI 2.500 UI 3.000 UI 4.000 UI 4.000 UI 4.000 UI 4.000 UI 4.000 UI
400 a 1.000 UI 400 a 1.000 UI 600 a 1.000 UI 600 a 1.000 UI 600 a 1.000 UI 1.500 a 2.000 UI 1.500 a 2.000 UI 600 a 1.000 UI 1.500 a 2.000 UI
2.000 UI 2.000 UI 4.000 UI 4.000 UI 4.000 UI 10.000 UI 10.000 UI 4.000 UI 10.000 UI
Adaptado das Ref. 42 e 54.
943
Endocrinologia Clínica
Quadro 72.9 Tratamento farmacológico da osteoporose. Inibidores da reabsorção óssea Bisfosfonatos Estrogênios Cálcio/vitamina D Calcitriol Bisfosfonatos Calcitonina Moduladores seletivos do receptor de estrógeno (SERM) Denosumab Estimuladores da formação óssea Teriparatida PTH 1-84 Esteroides anabolizantes Hormônio do crescimento Outros Fármacos com ação mista Ranelato de estrôncio
Dentre os medicamentos disponíveis, existem aqueles que em geral inibem a reabsorção óssea, os que estimulam a formação e os de ação mista (Quadro 72.9).
Inibidores da reabsorção óssea
C C
Bisfosfonatos
São considerados medicamentos de primeira linha para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa (Quadro 72.10). Em função da sua baixa taxa de absorção intestinal (cerca de 1%), todos os bisfosfonatos (BF) orais devem ser ingeridos com um copo de água pela manhã, em jejum, recomendando-se que a alimentação ocorra após pelo menos 30 min. É fundamental que a paciente permaneça sentada ou em pé durante esse período, para que não ocorram lesões esofágicas, uma vez que os BF são potencialmente prejudiciais para a mucosa do esôfago.61–63
Mecanismo de ação Os BF são análogos do pirofosfato que se ligam à superfície das unidades ósseas de remodelação e são incorporados de modo ativo pelos osteoclastos durante a reabsorção óssea. Dentro dessas células, alteram a via metabólica de ATP (BF não aminados), além de inibirem a enzima farnesil-pirofosfato-sintase da via do ácido mevalônico (BF aminados), levando à inibição da função e recrutamento dessas células e alterações no citoesqueleto, que acabam provocando a sua apoptose.61–63
Eficácia Estudos clínicos randomizados controlados por placebo foram capazes de demonstrar que alendronato, risedronato, ibandronato e ácido zoledrônico (zoledronato) aumentam a DMO e reduzem o risco relativo de fraturas vertebrais. Entretanto, em relação à proteção de fraturas de fêmur proximal e de fraturas não vertebrais, o perfil de proteção variou entre esses diferentes compostos, conforme descrito no Quadro 72.11. O aumento da DMO observado nos protocolos clínicos de avaliação dos BF foi pequeno e desproporcional ao alto índice de redução do risco relativo de fraturas obtidos nesses estudos.64 A interpretação para esses resultados é de que a 944
Quadro 72.10 Estruturas e potências antirreabsortivas dos principais bisfosfonatos.
Compostos que não contêm nitrogênio Etidronato1 Clodronato1 Tiludronato2 Compostos que contêm nitrogênio Pamidronato2 Alendronato2 Risedronato3 Ibandronato3 Zoledronato3 1
R1
R2
Potência
OH Cl OH OH OH OH OH OH
CH3 Cl SC6H3Cl CH2CH2NH2 CH2CH2CH2NH2 CH2-3-piridinil CH2C3N2H3 CH2CH2N(CH3) CH2CH2CH2CH2CH2
1 10 10 100 100 a 1.000 1.000 a 10.000 1.000 a 10.000 10.000
Primeira geração. 2Segunda geração. 3Terceira geração.
intensa redução na taxa de remodelação óssea induzida pelos BF é a maior responsável pela redução do risco de fraturas, independentemente do ganho de massa óssea. Dessa maneira, no segmento prospectivo do paciente em tratamento acompanhado por DXA, almeja-se a estabilização da massa óssea, porém não é necessário que haja aumento na DMO. Contudo, a constatação de perda significativa na DMO, levando-se em conta a VMS respectiva, é considerada falha de tratamento.
Efeitos colaterais De modo geral, os BF são bem tolerados. Efeitos colaterais gastrintestinais são os mais comuns, presentes em cerca de 20 a 30% dos pacientes tratados.6 Náuseas, pirose, indigestão, desconforto subesternal e dor com a deglutição podem ocorrer. Raros são os casos de erosão do esôfago, ulceração ou hemorragia.62–66 Deve-se, pois, dar preferência aos medicamentos orais de uso semanal ou mensal ou àqueles administrados por via intravenosa (IV). De acordo com alguns estudos, mas não todos, o risedronato é mais bem tolerado do que o alendronato.43 Como inibem a reabsorção óssea, os BF (em especial os administrados por via intravenosa) podem induzir uma modesta e transitória diminuição dos níveis séricos de cálcio, que em geral é mais grave em indivíduos com hipoparatireoidismo ou que não estejam repletos de vitamina D.67 Reação de fase aguda está associada sobretudo ao uso de BF IV, mas também pode ocorrer nos orais. É caracterizada por febre baixa, mialgia, cefaleia, artralgias, dores ósseas e ocorre com mais frequência em pacientes não expostos previamente a BF.63,65 No estudo Horizon-Pivotal Fracture Trial, observou-se risco aumentado para fibrilação atrial com o uso de ácido zoledrônico,68 porém esse achado não se confirmou em outros estudos. Osteonecrose de mandíbula, fraturas atípicas subtrocantéricas, inflamação de estruturas oculares e queda da função renal são efeitos colaterais associados a esses medicamentos, embora sejam raros.65,69–72 Os BF são incorporados à matriz óssea, portanto sua meia-vida biológica pode chegar a 10 anos. Assim, os efeitos esqueléticos dos BF podem durar por longos períodos após a descontinuação do tratamento. Em virtude disso, alguns pesquisadores passaram a indicar, após 5 anos de tratamento, uma interrupção temporária do medicamento (drug holiday), durante a qual os pacientes ainda estariam protegidos do aumento da reabsorção óssea e de fraturas.73 Nesse período, os
Capítulo 72 | Osteoporose Pós-menopausa | Uma Visão Geral
pacientes são submetidos a dosagens periódicas dos marcadores do turnover ósseo (MTO).73 No entanto, estudos recentes demonstraram que os níveis dos MTO aumentaram após a descontinuação da terapia, ainda que abaixo dos valores prétratamento, além de ocorrer queda de DMO.74–75 Em nossa experiência, os MTO elevaram-se de modo significativo após 3 meses da interrupção em mulheres osteoporóticas com mais de 5 anos de alendronato. Além disso, metade delas apresentou perda significativa de massa óssea após 12 meses de pausa. Esses dados indicam que uma interrupção temporária dos BF pode ser uma alternativa para casos benignos, mas deve-se ter precaução em indicá-la para pacientes com alto risco de fratura.76 Nessa situação, alguns autores indicam, como alternativa à suspensão do bisfosfonato, sua substituição por um medicamento com diferente mecanismo de ação (p. ex., teriparatida ou ranelato de estrôncio).73 C
Estrógenos
A terapia estrogênica em mulheres menopausadas está disponível em diversas formulações (associadas ou não a progestágenos) e mostrou-se eficaz no aumento de DMO e na diminuição do risco de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril (Quadro 72.11). Apesar desses achados, seu uso deve ser restrito a pacientes com sintomas climatéricos e não deve ser indicado como tratamento da osteoporose. Grandes estudos prospectivos controlados77,78 levantaram preocupações importantes em relação aos efeitos extraesqueléticos dos estrógenos, em particular o aumento de risco de neoplasia de mama, de eventos tromboembólicos e de doença cardiovascular. Contraindicações para a terapia de reposição hormonal
incluem diagnóstico ou suspeita de neoplasia de mama, diagnóstico ou suspeita de neoplasia dependente de estrogênio, sangramento genital anormal, presença ou história de distúrbios tromboembólicos, doença hepática grave, porfiria. A tendência atual é a utilização de doses mais baixas para evitar os efeitos colaterais indesejáveis, porém a eficácia antifratura dessas terapias ainda não foi estabelecida. C
Moduladores seletivos do receptor de estrógeno
Neste grupo incluem-se compostos quimicamente diversos que não apresentam estrutura esteroide mas interagem com o receptor estrogênico como agonistas ou antagonistas, dependendo do tecido-alvo.43 O raloxifeno (Evista®, comp. 60 mg) é um modulador seletivo do receptor de estrógeno (SERM) com efeitos agonistas sobre o tecido ósseo e metabolismo de lipídios, ao passo que seus efeitos são de antagonistas aos estrógenos em mama, sem estímulo do endométrio. Representa nos dias atuais o único SERM com indicações para prevenção e tratamento da osteoporose. Estudos com esse fármaco demonstraram pequeno ganho de massa óssea em coluna lombar, mas significativo efeito protetor contra fraturas nesse sítio (Quadro 72.11). Não ocorreu diminuição do risco de fraturas não vertebrais ou de quadril com o raloxifeno. O ganho de massa óssea obtido com o raloxifeno é inferior ao conseguido com alendronato, porém a redução no risco de fraturas vertebrais é similar.43 Os efeitos extraesqueléticos desse medicamento incluem redução no risco para neoplasia de mama79 e redução dos níveis séricos de colesterol total e colesterol LDL, sem efeito sobre o colesterol
Quadro 72.11 Características dos medicamentos utilizados no tratamento da osteoporose.
Alendronato Risedronato Ibandronato
Ácido zoledrônico Pamidronato Estrógenos
Dose
Via
Eficácia na prevenção de fratura vertebral
Eficácia na prevenção de fratura não vertebral
Eficácia na prevenção de fratura de quadril
10 mg/dia e 70 mg/sem 5 mg/dia e 35 mg/sem e 150 mg/mês 2,5 mg/dia e 150 mg/mês
Oral Oral
Sim Sim
Sim Sim
Sim Sim
Oral
Sim
3 mg trimestral
Intravenosa
5 mg anual 60 mg trimestral ou 90 mg seguidos de 30 mg trimestral Diversas formulações
Intravenosa Intravenosa Oral, transdérmica
Não avaliado de modo adequado Sim Não avaliado de modo adequado Sim
Sim, apenas em subgrupo com alto risco Não avaliado de modo adequado Sim Não avaliado de modo adequado Sim
Não avaliado de modo adequado Não avaliado de modo adequado Sim Não avaliado de modo adequado Sim
Não avaliado de modo adequado Sim Sim Sim Não avaliado de modo adequado Sim Sim
Não avaliado de modo adequado Sim Sim Não demonstrado Não avaliado de modo adequado Sim Sim
Sim
Sim
Não avaliado de modo adequado Não demonstrado Sim Não demonstrado Não avaliado de modo adequado Sim Não avaliado de modo adequado Sim, apenas em subgrupo com alto risco
Doses baixas e muito baixas Raloxifeno Lasoxifeno Calcitonina
60 mg/dia 0,5 mg/dia 200 UI/dia 100 UI/dia
Denosumab Teriparatida
60 mg semestral 20 Mg/dia
Oral Oral Nasal Subcutânea ou intramuscular Subcutânea Subcutânea
Ranelato de estrôncio
2 g/dia
Oral
945
Endocrinologia Clínica
HDL.79,80 Os efeitos colaterais mais comuns são cãibras e sintomas climatéricos, como fogachos e sudorese noturna, portanto o raloxifeno deve ser evitado em mulheres que já apresentam esses sintomas.81 O fármaco está ainda associado a aumento na ocorrência de doenças tromboembólicas (semelhante ao que é observado com o uso da terapia estrogênica), porém o risco absoluto é baixo.82 O raloxifeno está contraindicado em mulheres na menacme ou com risco aumentado de tromboembolismo. O tamoxifeno age como agonista ao estrógeno em tecido ósseo, em endométrio e em lipídios e tem ação antiestrogênica em tecido mamário. Embora aumente a massa óssea, não há evidências de que o tamoxifeno leve à redução do risco de fraturas. Esse fármaco não é o mais indicado para prevenção e tratamento da osteoporose, mas é um agente importante no tratamento do câncer de mama. O inconveniente é ter efeito proliferativo em endométrio, aumentando o risco de neoplasia do local.83 Hipertrigliceridemia, que em alguns casos pode ser grave, também é um possível efeito do tamoxifeno não observado com o raloxifeno.84 Outros SERM, como o bazedoxifeno (Conbriza®, comp. 20 mg) e o lasofoxifeno (Fablyn®, comp. 0,5 mg), já estão em uso na Europa, porém ainda não estão disponíveis no Brasil. Assim como o raloxifeno, o bazedoxifeno na dose 20 mg/dia leva à redução do risco de fraturas vertebrais, porém proteção contra fraturas não vertebrais não foi observada.85 De maneira semelhante, causa aumento na incidência de fenômenos tromboembólicos, fogachos e cãibras.86 Em estudos clínicos com lasofoxifeno (0,5 mg/dia), observou-se risco reduzido de fraturas vertebrais e não vertebrais, além de diminuição de câncer de mama, doença coronariana e acidente vascular cerebral. Além disso, propicia aumento de DMO na coluna lombar superior ao obtido com raloxifeno. Entretanto, o medicamento também está associado a aumento na incidência de tromboembolismo, fogachos e cãibras.87 Os SERM estão em particular indicados para mulheres com história de câncer de mama ou naquelas intolerantes aos bisfosfonatos.43 C
Calcitonina
A calcitonina (Miacalcic® etc.) é um hormônio produzido nos humanos pelas células C da tireoide. As calcitoninas de salmão e enguia, mais potentes do que a humana, são utilizadas no tratamento da osteoporose e existem nas formas injetável (subcutânea ou intramuscular) e de aspersão nasal (Quadro 72.11). O uso continuado favorece o aparecimento da taquifilaxia, assim, a calcitonina deve ser utilizada em esquemas intermitentes. O medicamento causa discreto ganho de massa óssea em coluna lombar, sem alteração em fêmur proximal. Observa-se efeito protetor sobre fraturas vertebrais com o uso de calcitonina nasal, porém não há alteração na incidência de fraturas não vertebrais.89 Não há dados publicados que comprovem a eficácia antifratura da calcitonina injetável. A calcitonina tem efeito analgésico, aliviando a dor relacionada com novas fraturas vertebrais,89A porém nos dias de hoje é preferível tratar a osteoporose com agentes mais potentes e lidar com a dor separadamente.43 Náuseas, reações inflamatórias no local da aplicação e sintomas vasomotores (como sudorese e rubor facial) são efeitos colaterais observados com a calcitonina injetável. A calcitonina nasal pode causar irritação da mucosa nasal e, em casos raros, epistaxe.89,43 946
C
Denosumab
Denosumab (Prolia®, seringa pré-cheia com 60 mg) é um anticorpo monoclonal humano contra o RANKL. É eficaz para diminuir a reabsorção óssea por impedir a ligação do RANKL ao respectivo receptor (RANK) nos osteoclastos. Como consequência, ocorre redução da quantidade de RANKL no microambiente ósseo, limitação da diferenciação de células precursoras em osteoclastos maduros e limitação da função e sobrevida dos osteoclastos ativados.90–92
Eficácia Denosumab está aprovado em diversos países na dose 60 mg por injeção subcutânea a cada 6 meses (Quadro 72.11). É eficaz para incrementar a massa óssea e reduzir o risco de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril em mulheres menopausadas com osteoporose.90–92
Efeitos colaterais Estudos com duração de até 6 anos indicam bom perfil de segurança. Alguns efeitos colaterais graves, como infecções de pele, foram observados em alguns casos. Dermatite, rash cutâneo e eczema também são ocorrências possíveis. Alguns relatos apontam, ainda, associação com osteonecrose de mandíbula.90,92 O denosumab apresenta algumas características importantes que diferem dos BF: reversibilidade (não é incorporado à matriz óssea), ausência de efeitos colaterais gastrintestinais, conveniente administração subcutânea semestral e uso potencial em indivíduos com função renal comprometida, já que não é eliminado pelos rins.90,92
Estimuladores da formação óssea
C C
Teriparatida
O PTH é um peptídio com 84 aminoácidos. Os aminoácidos de 1 a 34 são os que desempenham as ações ósseas do PTH por meio da ligação ao seu receptor, ativando a adenilciclase e originando cAMP.93 A ação do PTH sobre o tecido ósseo varia de acordo com a administração e com o tempo de exposição por dia; a infusão contínua com valores que se mantêm elevados leva a uma ação catabólica, o que estimula a reabsorção óssea.93 Ao contrário, valores elevados de modo intermitente apresentam ação anabólica, com aumento no número e na atividade dos osteoblastos e diminuição de sua apoptose.93,94 A teriparatida (Forteo®) é constituída pelos 34 aminoácidos da porção N-terminal da molécula do PTH, produzida por meio da técnica de DNA recombinante.94 A meia-vida do PTH endógeno é de apenas 2 a 4 min; entretanto, a administração subcutânea (SC) aumenta a meia-vida da teriparatida para 60 min. Sua concentração sérica máxima excede o limite superior normal apenas durante alguns minutos, e sua metabolização e eliminação pelo fígado e rins são tão rápidas quanto a absorção. Desse modo, o PTH 1-34 não é mais detectável após 3 h de sua administração, e não há acúmulo. Por esse motivo, considera-se seu uso diário como intermitente.94,95 Pacientes com disfunção hepática ou renal podem usar o PTH 1-34 sem necessidade de correção da dose. As aplicações na coxa ou no abdome não apresentam diferenças significativas nas concentrações séricas.94
Capítulo 72 | Osteoporose Pós-menopausa | Uma Visão Geral
Eficácia clínica A dose recomendada para o uso clínico é de 20 mg/dia, por via SC, durante um período máximo de 24 meses. A eficácia clínica da teriparatida é demonstrada não apenas no aumento significativo na densidade mineral óssea, mas também na diminuição significativa de novas fraturas vertebrais e não vertebrais.94,95 Em um estudo com duração média de 21 meses, foi demonstrado que uma injeção diária SC de 20 ou 40 Mg da medicação proporcionou, em mulheres com fraturas osteoporóticas prévias, uma redução significativa no risco de novas fraturas vertebrais (65 a 69%) e não vertebrais (53%) em relação ao placebo.95,96 Existem benefícios comprovados também nos casos de osteoporose em homens e naquela induzida pela corticoterapia crônica (veja adiante).95–97 Em estudos recentes, foi relatado que a redução no risco para fraturas vertebrais persiste por, pelo menos, 18 meses após a suspensão da teriparatida.98 A exemplo do observado com agentes antirreabsortivos, os incrementos na DMO explicam apenas em parte a eficácia da teriparatida na prevenção de fraturas.99 Dados não demonstraram ação do fármaco na prevenção de fraturas de quadril.94,95
Indicações A administração injetável e o custo elevado são limitações para o uso mais amplo da teriparatida. Nos dias atuais, é indicada sobretudo para os casos mais graves de osteoporose, em par ticular quando há fraturas múltiplas. Outras potenciais indicações são: (1) escores T muito baixos (< –3), mesmo sem fraturas; (2) pacientes muito idosas; (3) pacientes intolerantes aos bisfosfonatos; e (4) pacientes que apresentem fraturas durante a terapia com um antirreabsortivo.43,95,100
Duração do tratamento Na maioria dos países, a teriparatida foi aprovada para uso por tempo limitado (18 a 24 meses).43,98.100 Tal recomendação baseia-se no fato de que a administração de teriparatida a ratos, por toda a vida, em doses 12 a 28 vezes superiores à usada em homens, resultou no aparecimento de osteossarcoma.43,95,101 Um único caso de osteossarcoma foi descrito entre humanos que fizeram uso de teriparatida,102 porém a ocorrência está de acordo com as expectativas epidemiológicas de prevalência de osteossarcoma na população em geral. Quando o uso de teriparatida é interrompido, a densidade óssea diminui bem rapidamente durante o ano seguinte, apesar de o efeito sobre a redução de fratura persistir por 1 ou 2 anos.103 É recomendado que, logo após a suspensão da teriparatida, seja introduzido um bisfosfonato para manter a massa óssea adquirida com esse agente anabólico.104 Muitos pacientes candidatos ao tratamento com teriparatida já receberam terapia com outros agentes antirreabsotivos, como BF e raloxifeno. Quanto maior a potência do medicamento usado para inibir a reabsorção óssea, maior o atraso na resposta à teriparatida.105,106 Entretanto, não é recomendado atrasar o início da teriparatida após a suspensão do antirreabsortivo com o intuito de “desbloquear o osso”, devido ao grande risco que qualquer paciente com osteoporose grave apresenta na ausência de tratamento durante qualquer período.
Efeitos colaterais A teriparatida é bem tolerada, porém hipercalcemia, em geral leve e transitória, e hipercalciúria podem ocorrer em 3% dos casos.94,95 São raros os casos em que a hipercalcemia
pode ser grave e sintomática. Esses parâmetros laboratoriais devem, pois, ser monitorados durante o tratamento, e a paciente deverá ter níveis adequados de vitamina D. Os níveis séricos de ácido úrico também podem aumentar. Outros eventos raros incluem náuseas, cãibras e hipotensão postural, mais frequentes com doses > 20 Mg/dia.43,94,95,98
Contraindicações O uso da teriparatida está contraindicado em condições com risco aumentado de osteossarcoma: pacientes com doença de Paget, história de irradiação envolvendo o esqueleto, elevação inexplicável da fosfatase alcalina de origem óssea etc.). O fármaco tampouco deve ser administrado a pacientes com hipercalcemia, hiperparatireoidismo ou doenças esqueléticas malignas (como metástases), gestantes e lactantes, bem como crianças e adolescentes com epífises ósseas ainda abertas.43,95,98
PTH 1-84 A molécula de PTH 1-84 na dose diária de 100 Mg SC também demonstrou eficácia na prevenção de fraturas vertebrais. Uma incidência mais alta de hipercalcemia e hipercalciúria foi relatada com PTH (1-84) em relação à teriparatida.107 Esse medicamento já está liberado em alguns países, porém no Brasil ainda não se encontra disponível.
Fármacos com ação mista
C C
Ranelato de estrôncio
Esse fármaco, assim como o cálcio, incorpora-se à estrutura cristalina do osso e tem o efeito de desacoplar a remodelação óssea, estimulando a formação e ao mesmo tempo inibindo a reabsorção óssea.108 Está disponível em sachês de 2 g (Protos®), que devem ser diluídos em água e tomados na hora de deitar, pelo menos duas horas após a refeição, já que sua absorção é reduzida pelos alimentos, sobretudo leite e seus derivados. Por depositar-se no tecido ósseo e por ter um peso atômico maior do que o do cálcio, o ranelato de estrôncio (RE) pode superestimar o efeito de ganho da massa óssea e aumentar de modo desproporcional a DMO. Isso deve ser levado em consideração na interpretação dos resultados de DXA. O RE é eficaz em reduzir o risco de fraturas vertebrais e, de maneira mais modesta, as fraturas não vertebrais (Quadro 72.11). Efeitos colaterais são incomuns, entretanto, em alguns estudos, observou-se leve aumento na ocorrência de eventos tromboembólicos.109–111
Terapia combinada
C
Estudos com a combinação de alendronato com PTH não mostraram benefícios no aumento da DMO em relação ao PTH em monoterapia.105 Já em um ensaio de 6 meses, a combinação de raloxifeno com teriparatida esteve associada a incremento mais expressivo da massa óssea do quadril.112 Enquanto a teriparatida aumenta mais a DMO de coluna e o ácido zoledrônico aumenta mais a DMO de quadril, um estudo recente mostrou que a terapia combinada desses medicamentos proporciona incrementos de massa óssea mais expressivos 947
Endocrinologia Clínica
quando ambos os locais são considerados.113 Embora estes e outros trabalhos tenham evidenciado que o uso concomitante de dois ou mais fármacos pode levar a maior aumento da DMO que o tratamento isolado, não existem evidências claras de que o tratamento combinado seja superior à monoterapia para a prevenção de fraturas em indivíduos com osteoporose. A terapia combinada aumenta de modo significativo os custos, e é provável que aumente o potencial para efeitos colaterais. Enquanto o efeito desse tipo de tratamento sobre o risco de fraturas não for bem determinado, a terapia combinada não deve ser indicada para o tratamento e prevenção da osteoporose pós-menopáusica.
Novas perspectivas terapêuticas
C
O uso semanal de teriparatida é avaliado, e um tipo de administração transdérmica de PTH (1-34)114 está em desenvolvimento. Esses novos tipos de administração poderiam aumentar a adesão ao tratamento. Uma outra abordagem em estudo é o estímulo da secreção endógena de PTH, por meio de agentes que interagem com o receptor-sensor de cálcio da paratireoide, os calciolíticos. Esses fármacos são administrados por via oral, porém um grande obstáculo prático para o uso desses medicamentos tem sido a sua estreita margem terapêutica. Vários programas envolvendo esses medicamentos foram descontinuados por causa da farmacocinética desfavorável e da falta de eficácia. Nos dias atuais, novos fármacos com um melhor perfil farmacológico estão sendo avaliados; o composto mais avançado dessa classe é o MK-5442, que está na fase 2 dos ensaios clínicos para a osteoporose pós-menopáusica.115 A proteína relacionada com o PTH (PTHrp) também está sendo estudada, devido aos seus possíveis efeitos anabólicos em humanos. Estudos iniciais apontam que o fármaco é seguro e gera aumento de DMO e de marcadores de formação óssea, sem alteração dos marcadores de reabsorção.116,117 Inibidores da catepsina K são uma nova abordagem terapêutica para a osteoporose, e nos dias atuais o odanacatibe é o inibidor de catepsina K que se encontra em fases mais avançadas na investigação clínica. A catepsina K é uma protease expressa em osteoclastos, essencial para a degradação da matriz óssea.118 Sua inibição suprime a função dos osteoclastos, mas preserva a viabilidade dessas células, o que conserva a sinalização entre osteoclastos e osteoblastos, mantendo a formação óssea.119,120 Esse efeito de desacoplamento contrasta com outros fármacos antirreabsortivos, como os bisfosfonatos e o denosumab, que aumentam a apoptose dos osteoclastos. Ensaios demonstraram que o tratamento com odanacatibe reduziu a concentração sérica de CTX e levou a uma modesta e transitória redução dos marcadores de formação, porém sem supressão da taxa de formação óssea avaliada por biopsia e incremento da DMO de coluna e quadril.120 Um estudo de fase 3 está em andamento com mais de 16.000 mulheres pós-menopáusicas para avaliar a eficácia antifratura do odanacatibe. Em modelos animais e em ensaio de fase 1 em adultos, a administração de anticorpo monoclonal antiesclerosteína provocou um incremento na massa óssea.121,122 Observou-se ainda aumento dos marcadores de formação óssea, sem alteração nos níveis de marcadores de reabsorção, o que indica um provável efeito de desacoplamento com o uso do fármaco. Nessa direção, tem sido investigado o uso de inibidores de 948
Dkk-1, moléculas produzidas pelos osteócitos e envolvidas na supressão da atividade dos osteoblastos, mas a experiência restringe-se ainda aos ensaios pré-clínicos. Avaliações iniciais indicam que os inibidores de Dkk-1 apresentam potencial para uma abordagem anabólica no tratamento da osteoporose.123,124
Considerações finais
C
A ideia universal de que o osso seria uma matéria inerte foi abandonada apenas em meados do século passado. No entanto, as modificações sociais relacionadas com alimentação, exposição solar e atividade física testemunhadas nesse mesmo período não beneficiaram o sistema musculoesquelético. Portanto, é essencial lembrar que as medidas para propiciar uma boa saúde óssea devem ser iniciadas já na infância, em especial com mudanças de hábitos de vida. A osteoporose pós-menopáusica, com suas alarmantes previsões decorrentes do aumento da expectativa de vida das populações, contribuiu para que o estudo das doenças osteometabólicas se desenvolvesse de maneira rápida nas últimas décadas. Grandes investimentos em geral são feitos para o desenvolvimento de novos fármacos, o que tornará ainda mais eficaz o tratamento da osteoporose em um futuro próximo.
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Osteoporose em Homens Aline G. Costa, Natalie E. Cusano, Barbara C. Silva e John P. Bilezikian
Introdução
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A osteoporose é uma doença definida pela deterioração da microarquitetura óssea, levando a declínio da resistência óssea e risco aumentado de fratura.1,2 Com o aumento da expectativa de vida da população, a osteoporose deve tornar-se ainda mais comum, com maior impacto econômico e sobre a qualidade de vida. O resultado final da osteoporose é a fratura, que aumenta a morbidade e mortalidade em idosos.3 Nos últimos 30 anos, a osteoporose tem sido estudada como doença essencialmente de mulheres em idade pósmenopausa. Embora esse grupo apresente prevalência mais elevada, a osteoporose em homens representa 40% de toda a população osteoporótica. Homens apresentam maior morbidade e mortalidade após uma fratura de quadril quando comparados às mulheres, talvez por desenvolverem fraturas em idade mais elevada, apresentando, em geral, mais comorbidades.4,5 Neste capítulo, serão descritos aspectos epidemiológicos, diagnósticos e terapêuticos da osteoporose em homens.
Epidemiologia
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Em 2000, foi estimada uma incidência anual de 9 milhões de fraturas em todo o mundo, sendo 40% dessas fraturas em homens.6 Em função do aumento da expectativa de vida da
Endocrinologia Clínica
população geral, esses números devem ter aumentado substancialmente ao longo da última década. Os principais locais de fraturas osteoporóticas em homens são coluna (42%), quadril (30%), úmero (25%) e antebraço (20%). Embora a maior incidência de fratura de quadril seja observada na faixa etária de 75 a 79 anos tanto em homens quanto em mulheres, a prevalência de fraturas aumenta com a idade, sendo a média de idade de homens com fraturas quase uma década mais avançada.6 Os resultados do Dubbo Osteoporosis Epidemiology Study (DOES), realizado na cidade de Dubbo, Austrália, enfatizam que o risco de fratura em homens aumenta acentuadamente após a primeira fratura osteoporótica.7 Em uma coorte de homens com idade > 60 anos, o risco relativo de uma segunda fratura por trauma de baixa intensidade foi de 3,47 em homens e de 1,97 em mulheres.7 A taxa de mortalidade também foi maior nos que tinham apresentado uma fratura prévia, e os homens mais uma vez mostraram maior risco de morte (11,3 por 100 pessoas/ano) quando comparados às mulheres (7,8 por 100 pessoas/ano).7 A fratura osteoporótica mais importante é a fratura de quadril, sendo responsável por pelo menos um terço de todas as fraturas em homens.9 Dados do DOES demonstraram também um aumento na mortalidade após fratura de quadril na ordem de 25,67 por 100 pessoas/ano, persistindo até 10 anos após a ocorrência da fratura.7 Para explicar isso, é importante reconhecer que a faixa etária dos homens que apresentam fratura de quadril é maior que a das mulheres. A maior probabilidade de comorbidades em homens mais velhos poderia esclarecer a maior morbidade e mortalidade em comparação às mulheres.
Fatores de proteção em homens
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A menor incidência de osteoporose sugere que os homens são, relativamente, protegidos dos processos que mais comumente determinam a osteoporose em mulheres. Considerando a densidade mineral óssea (DMO), o homem alcança um pico de massa óssea 8 a 10% maior do que as mulheres. Está bem estabelecido que o pico de massa óssea representa uma medida adicional de proteção para perda óssea em ambos os sexos. Essa diferença é detectada apenas na densitometria de área (DXA – g/m2), sendo que pela densitometria volumétrica real (g/cm3) não se encontra diferença entre homens e mulheres jovens no pico de massa óssea.10 Maior DMO real oferece aos homens uma vantagem mecânica, uma vez que o estresse pode ser distribuído em uma ampla área da seção transversal. A explicação para essa vantagem não é totalmente esclarecida, mas acredita-se que os andrógenos promovam a formação de osso periosteal, levando ao aumento da área óssea verificada em corte transversal.11 Maior massa óssea e ossos maiores não são os únicos fatores de proteção para explicar a diferença entre homens e mulheres em risco de osteoporose no futuro. Estudos microarquiteturais têm revelado que, no pico de massa óssea, os homens têm um maior número de trabéculas do que mulheres.12
Perda óssea em homens
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Papel dos esteroides sexuais
Ao contrário da fisiopatologia da perda óssea em mulheres, os homens naturalmente não desenvolvem uma perda 952
abrupta de esteroides sexuais. Não há andropausa natural em homens. Os esteroides sexuais masculinos declinam lentamente ao longo do tempo,13 como uma função do processo de envelhecimento. Uma aceleração desse processo pode ocorrer após 70 anos de idade.14 Com o declínio gradual dos esteroides sexuais, a perda óssea aumenta gradualmente nos homens. Alguns homens, entretanto, podem apresentar uma perda abrupta de esteroides sexuais, em decorrência de doenças (p. ex., hipogonadismo, tumores da região selar, alcoolismo etc.) ou do uso de determinados medicamentos (análogos do hormônio liberador das gonadotrofinas [GnRH], para o tratamento do câncer de próstata, quimioterápicos etc.). Nesses casos, a perda óssea pode se desenvolver rapidamente, mimetizando o processo de deficiência de esteroides sexuais em mulheres na menopausa.15 C
Papel dos estrógenos
Uma vez que foi demonstrado que a suficiência de estrógenos é importante para a obtenção de pico de massa óssea nos homens, recentemente alguns estudos têm elucidado o papel potencial da deficiência desses hormônios relacionada com a idade na perda óssea dos homens. Em um desses estudos,16 evidenciou-se que, quando as deficiências são seletivamente induzidas, a deficiência de estrógeno está relacionada mais diretamente ao aumento do metabolismo ósseo e à diminuição da DMO do que a deficiência de testosterona. Além disso, outros estudos sugeriram que há uma concentração limiar de estradiol em homens abaixo da qual ocorre perda óssea.13,17,18 Estudos epidemiológicos também confirmam a importância relativa da deficiência de estrógeno nos homens. No estudo de Framingham, os níveis de estradiol foram preditores mais fortes de DMO do que os de testosterona.19 No estudo Osteoporotic Fracture in Men (MrOS), estradiol baixo mostrou ser um fator de risco independente para fraturas de quadril, fraturas vertebrais e não vertebrais. Após o ajuste para os níveis de estradiol e testosterona biodisponível, foi mostrada apenas uma associação fraca com fraturas não vertebrais.20,21 A deficiência de testosterona, no entanto, também tem sido associada ao risco aumentado de fraturas não vertebrais e de quadril, mesmo após ajuste para o estradiol.20 Foi observada perda óssea mais rápida no quadril em indivíduos com baixos níveis de testosterona.22 C
Alterações no tamanho do osso e da microarquitetura com o envelhecimento
Homens alcançam maior massa óssea e tamanho maior do osso no momento do pico de massa óssea, como descrito anteriormente. Com o envelhecimento, pode ser observado aumento do tamanho do osso, talvez como uma tentativa de compensar o afinamento cortical. Nos homens, no entanto, o aumento compensatório no tamanho do osso é maior do que nas mulheres, um efeito atribuído aos andrógenos.10 Assim, embora a perda óssea cortical constitua um risco de fraturas em homens, o aumento do tamanho ósseo se mostra como um fator compensatório parcial, apresentando-se mais efetivo no sexo masculino. Com o avançar da idade, homens e mulheres perdem quantidades similares de osso trabecular, porém o padrão de microarquitetura é diferente. Em homens, ocorre afinamento das trabéculas. Nas mulheres, por outro lado, a perda de osso trabecular
Capítulo 73 | Osteoporose em Homens
é acompanhada por perfurações trabeculares e perda de conectividade,10,23 caracterizando elevada remodelação (turnover) óssea relacionada com a perda óssea acelerada da menopausa.24
Diagnóstico diferencial
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Uma causa específica para a perda óssea pode ser determinada em 40 a 50% dos casos de osteoporose em homens. As etiologias mais importantes são o uso excessivo de álcool, hipogonadismo e terapia com glicocorticoides.25 No Quadro 73.1, estão listadas outras causas importantes, como distúrbios gastrintestinais, hipercalciúria, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), transplante de órgãos, doenças sistêmicas e medicações.15 Entretanto, em muitos casos, não conseguimos estabelecer outra causa além do próprio processo de envelhecimento. Nessa situação, usamos a terminologia osteoporose “idiopática” (OPI). Essa condição é encontrada em uma faixa etária um pouco mais baixa (em torno da quinta década de vida). Geralmente, encontramos uma base genética, o que justifica a perda óssea nesses indivíduos. Entretanto, a identificação do gene específico ainda é um tópico de intensa investigação.26 Já é sabido que um estado de baixo turnover pode ser observado em alguns dos indivíduos com OPI. Também ocorrem disfunção osteoblástica
Quadro 73.1 Principais causas de osteoporose em homens.
com redução de osteocalcina e níveis séricos reduzidos de IGF-1.27,28 C
Avaliação da saúde óssea nos homens
Todos os pacientes em investigação para osteoporose devem ser submetidos a anamnese detalhada e exame físico completo, com atenção especial a achados que sugiram doenças associadas. Durante o exame, é importante avaliar perda de altura, cifose, sinais de hipertireoidismo, hipogonadismo ou DPOC. Exames laboratoriais devem incluir cálcio e fósforo séricos, creatinina com clearance estimado, fosfatase alcalina, testes de função hepática, 25 (OH) vitamina D (25[OH]D), paratormônio (PTH), testosterona total e calciúria de 24 h (Quadro 73.2). Se houver suspeita clínica de outras doenças, exames específicos devem ser solicitados (cortisol, anticorpos antigliadina e antiendomísio etc.).11 Instituições como a Sociedade Internacional de Densitometria Clínica (ISCD) e a Endocrine Society recomendam que todos os homens acima de 70 anos devem se submeter a uma avaliação da DMO. Tal como as recomendações às mulheres, o rastreio da osteoporose deve ser estendido a homens com menos de 70, se eles tiverem outros fatores para a perda óssea, como fratura com idade superior a 50, hipogonadismo, tabagismo, consumo excessivo de álcool, uso de glicorticorticoides, baixo peso corporal, artrite reumatoide, DPOC, hiperparatireoidismo, hipertireoidismo ou histórico familiar de fratura de quadril.29-32 Alguns especialistas também estendem essa triagem para homens com hipercalciúria ou nefrolitíase, bem como aqueles com histórico de puberdade atrasada.
Primária Osteoporose relacionada com a idade Osteoporose idiopática Secundária Hipogonadismo Alcoolismo Distúrbios hormonais Hiperparatireoidismo Hipertireoidismo Síndrome de Cushing Distúrbios gastrintestinais Síndromes de malabsorção Doença celíaca Doença inflamatória intestinal Cirrose biliar primária Pós-gastrectomia Hipercalciúria DPOC Osteoporose pós-transplante Doenças sistêmicas Artrite reumatoide Mieloma múltiplo Mastocitose Outras malignidades Medicações Glicocorticoides Anticonvulsantes Hormônios tireoidianos Quimioterápicos
Diagnóstico de osteoporose em homens
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Fratura por fragilidade
A fratura por fragilidade (ou seja, que ocorre após uma queda da própria altura ou em outras circunstâncias, como durante a caminhada) constitui uma definição de osteoporose. As fraturas vertebrais ou do quadril que ocorrem nessas circunstâncias são particularmente frequentes. Alguns médicos tendem a considerar sempre a possibilidade de uma fratura patológica (p. ex., neoplasias e metástases) antes de chegarem à conclusão de que a fratura é relacionada com osteoporose. Normalmente, é bastante simples descartar malignidade pela história e pela característica radiológica da fratura. Quadro 73.2 Avaliação da osteoporose em homens. Cálcio e fósforo séricos Creatinina (TFG estimada) Fosfatase alcalina Função hepática 25-hidroxivitamina D PTH
Calciúria de 24 h Testosterona Função tireoidiana Hemograma completo UFC e/ou cortisol salivar à meia-noite* Anticorpo antigliadina/antiendomísio**
*Na suspeita de síndrome de Cushing. **Na suspeita de doença celíaca. TFG = taxa de filtração glomerular; UFC = cortisol livre urinário.
953
Endocrinologia Clínica
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Densitometria óssea
A DMO medida por DXA é o padrão-ouro para o diagnóstico de osteoporose em homens e mulheres. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), um T-escore de ≤ –2,5 (ou seja, 2,5 desvios-padrão abaixo da média do pico da DMO) estabelece o diagnóstico da osteoporose.33 Nas mulheres, o banco de dados referente é o de mulheres jovens que atingiram pico de massa óssea. O valor do limiar de –2,5 é consistente com a relação entre a DMO e o risco de fratura. Nos homens, no entanto, há controvérsias sobre qual banco de dados usar, o masculino ou o feminino. Utilizando o banco de dados do sexo masculino, um T-escore de –2,5 indica o mesmo risco relativo de fratura em relação aos homens normais no pico de massa óssea quando comparado a um T-escore de –2,5 em mulheres, empregando-se o banco de dados do sexo feminino. O risco absoluto de fratura em homens, em qualquer T-escore, usando-se o banco de dados masculino, no entanto, será sempre menor, visto que corresponde a uma maior DMO absoluta. Por outro lado, se o banco de dados feminino for usado para os homens, o T-escore corresponderá mais de perto à DMO absoluta e, consequentemente, ao risco de fratura absoluto. Tal discrepância gera diferentes recomendações, sendo que a OMS defende o uso do banco de dados do sexo feminino, enquanto a ISCD e a Endocrine Society recomendam o emprego da faixa de referência do sexo masculino. C
Uso do FRAX® em homens
Embora se saiba que uma fratura por fragilidade ou um T-escore de –2,5 na DXA diagnostiquem osteoporose em homens, outros fatores de risco importantes devem ser considerados. Uma ferramenta para cálculo do risco de fratura, FRAX®, foi aprovada para uso pela OMS em 2008 (http://www. shef.ac.uk/FRAX/index.jsp), sendo amplamente utilizada em todo o mundo. Trata-se de uma ferramenta baseada na web que incorpora fatores de risco bem estabelecidos além da DMO (p. ex., IMC, idade, sexo, histórico familiar de fratura de quadril, uso de glicocorticoides, artrite reumatoide, ingestão de álcool, tabagismo, causas secundárias de osteoporose etc.), e calcula uma probabilidade de osteoporose grave em 10 anos (fratura de quadril, vertebral, antebraço e úmero). A ferramenta pode ser aplicada tanto em homens quanto em mulheres. O FRAX® emprega um algoritmo específico de cada país, podendo ser interpretado de acordo com as diretrizes de saúde locais. Nos EUA, por exemplo, o tratamento farmacológico é recomendado se o risco de fratura em 10 anos para qualquer fratura for superior a 20% ou para fratura de quadril > 3%.
Tratamento
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Não farmacológico
Modificações de estilo de vida devem ser encorajadas em todos os homens com osteoporose.29 Se qualquer causa for identificada, o fator etiológico deve ser tratado diretamente, se possível. Recomendações gerais para todos os homens incluem um consumo diário de cálcio de 1.000 a 1.200 mg, de preferência, a partir de fontes dietéticas. Suplementos de cálcio são usados apenas se esse objetivo não puder ser alcançado por meio de fontes alimentares. O nível sérico de 25(OH) D 954
deve ser mantido acima de 30 ng/mL. Em muitos indivíduos, a suplementação com vitamina D é necessária para alcançar essa meta. Recentes recomendações têm sugerido que 20 ng/mL seria um alvo melhor,37 mas a maioria das organizações optou por manter a recomendação anterior.38,39 Os pacientes devem ser encorajados a parar de fumar e limitar a ingestão de álcool. O exercício regular é sempre incentivado.36 C
Farmacológico
Muitos dos fármacos já disponíveis para tratamento da osteroporose em mulheres também foram testados e aprovados para os homens. Um ponto importante a salientar é que os estudos em homens quase sempre foram realizados com um número menor de indivíduos e têm utilizado desfechos substitutos, como a DMO, em vez de fraturas. Mesmo considerando a ausência de estudos de equivalência, parece haver eficácia semelhante dos medicamentos disponíveis para o tratamento da osteoporose em mulheres e homens.40 As três indicações para a terapia farmacológica nos homens são as mesmas para as mulheres: uma fratura por fragilidade (coluna vertebral ou quadril) com idade superior a 50 anos; T-escore ≤ –2,5, ou pelas diretrizes do FRAX®.41–49
Bisfosfonatos Alendronato, risedronato e ácido zoledrônico são aprovados pela FDA para aumentar a densidade mineral óssea (DMO) em homens com osteoporose, incluindo casos relacionados com o uso de glicocorticoides, hipogonadismo e transplante de órgãos.41–49
Alendronato O alendronato mostrou-se capaz de aumentar a DMO em homens na coluna lombar (+7,1%), colo do fêmur (+2,5%) e corpo total (+2,0%),47 e estudos adicionais evidenciaram ganhos similares.50 Embora não existam dados diretos de estudos prospectivos controlados por placebo, a eficácia contra fraturas vertebrais em homens tratados com alendronato encontra apoio em uma metanálise.51 Doses semanais de 70 mg alcançam benefícios semelhantes à administração diária de 10 mg.52
Risedronato O risedronato (RIS) também se revelou eficaz no tratamento da osteoporose primária e secundária em homens,45,53 com aumentos significativos da DMO na coluna lombar (6,5%), no colo femoral (+3,2%) e no quadril (+4,4%).45 Houve redução de 61% no risco relativo na incidência da novas fraturas vertebrais no grupo que recebeu RIS (5 mg/dia) em comparação com o grupo-controle (p < 0,01). O uso semanal de 35 mg tem eficácia similar ao tratamento diário com 5 mg.54 A eficiência do RIS também foi demonstrada no tratamento da perda óssea relacionada com a imobilização.55
Ácido zoledrônico O ácido zoledrônico ou zoledronato (ZLN) é administrado por via intravenosa (IV), na dose de 5 mg uma vez por ano, para o tratamento da osteoporose. É uma opção atraente para os pacientes que são incapazes de tomar ou não toleram os bisfosfonatos orais. Resultados satisfatórios com esse medicamento foram observados em homens com osteoporose.46 Quando comparado ao alendronato, o ZLN foi igualmente eficaz em homens com osteoporose, tanto idiopática, como secundária a hipogonadismo.56 ZLN mostrou-se superior ao RIS, em termos de incremento da DMO, em casos de
Capítulo 73 | Osteoporose em Homens
osteoporose induzida por glicocorticoides.49 Recentemente, foram relatados os resultados de um estudo multicêntrico internacional, placebo controlado, que envolveu um total de 1.199 homens (idade de 50 a 85 anos) com osteoporose primária ou secundária a hipogonadismo. Nesse estudo, os pacientes foram randomizados para receber ZLN (5 mg IV, anualmente) ou placebo. O tratamento com ZLN por 24 meses resultou em redução de 67% (95% CI 30 a 84, p = 0,0016) no risco relativo para uma nova fratura vertebral.
Anabolizantes Teriparatida A teriparatida [PTH (1-34)] está aprovada em muitos países para o tratamento de osteoporose em homens e mulheres na pós-menopausa com alto risco de fratura, assim como para o tratamento de osteoporose induzida por glicocorticoides (OIG).58 É administrada diariamente como uma injeção subcutânea de 20 Mg. Um estudo de 11 meses demonstrou efeitos na DMO em homens com osteoporose idiopática ou devido a hipogonadismo, semelhantes aos observados em mulheres na pós-menopausa.59 Embora não tenha sido possível avaliar a redução de fraturas, em razão do encerramento prematuro do estudo, os homens que foram tratados com teripatatida (Forteo®) alcançaram uma redução do risco de fratura vertebral em comparação ao placebo em indivíduos seguidos por 30 meses após a descontinuação do fármaco.60 A duração de tratamento recomendada é de 2 anos. Como mostrado em outros estudos,61,62 a DMO caiu drasticamente quando a teriparatida não foi seguida por um bisfosfonato. Da mesma maneira, as ações da teriparatida sobre o osso mostraram-se mais tardias em mulheres previamente tratadas com um medicamento antirreabsortivo,15,63 ficando mais evidentes apenas após os primeiros 6 meses de tratamento. Esse fato ainda não foi avaliado em homens. Convém também ressaltar que não se evidenciaram benefícios da terapia simultânea com teriparatida e bisfosfonato, em comparação à monoterapia com teriparatida, tanto em homens64 como em mulheres.65 Em homens e mulheres com OIG, a teriparatida revelou-se mais eficaz que o alendronato, não somente na intensidade do ganho de massa óssea, mas também na redução no risco de fraturas.66,67
Ranelato de estrôncio O ranelato de estrôncio (RE) é usado para tratar a osteoporose em muitos países, inclusive no Brasil. Os ensaios clínicos em mulheres na pós-menopausa mostram um aumento da DMO e redução do risco de fraturas vertebrais e, em menor intensidade, não vertebrais.68 O mecanismo pelo qual RE (Protos®) reduz fraturas ainda não está totalmente esclarecido. Um total de 152 homens com osteoporose primária foram randomizados para receber 70 mg de alendronato por semana ou 2 g/dia de RE durante 12 meses. No final do tratamento, os dois medicamentos propiciaram incrementos de DMO da coluna lombar e em quadril, mas os resultados com RE foram melhores (até 22% na coluna lombar e 23% em quadril).69
Esteroides sexuais Testosterona É bem conhecido que o hipogonadismo pode causar perda óssea. No entanto, o uso de testosterona para tratar a osteoporose associada a hipogonadismo não é tão bem estabelecido. Ensaios clínicos demonstraram a eficácia dos bisfosfonatos e da teriparatida no tratamento da osteoporose devido a hipogonadismo em homens. Nenhum estudo comparou
diretamente os efeitos dos bisfosfonatos com os da testosterona. Uma metanálise mostrou que a terapia com testosterona se acompanhou de redução dos marcadores de remodelação óssea e aumento na DMO, quando comparado ao placebo, mas apenas na coluna lombar.70 Outros estudos demonstraram que o tratamento hormonal em homens com hipogonadismo aumenta a DMO.71–73 Em um desses estudos foi sugerido que os benefícios densitométricos da testosterona somente seriam evidentes com níveis de testosterona < 400 ng/dL.73 A recomendação atual é que a testosterona seja utilizada em homens com osteoporose e testosterona sérica < 200 ng/ dL associada a um dos seguintes achados: doenças que afetem o eixo hipotálamo-hipófise-gonádico, sintomas de deficiência androgênica ou contraindicações para outros agentes farmacológicos para o tratamento da osteoporose. Alguns especialistas têm recomendando a combinação com teriparatida ou bisfosfonatos quando há um alto risco de fratura.34
Moduladores seletivos do receptor de estrógeno Moduladores seletivos do receptor de estrógeno (SERM) são uma classe de compostos que se ligam com elevada afinidade a receptores de estrógeno, mas têm ações diferenciadas de acordo com o tecido-alvo, atuando como um agonista ou antagonista estrógeno órgão-específico.74,75 Homens eugonádicos apresentaram boa resposta ao raloxifeno, mas o efeito foi dependente dos níveis do estradiol (E2) endógeno. Se os valores do E2 eram < 26 pg/mL, o fármaco atuava como agonista de estrógeno, apresentando ação antagonista quando os níveis do E2 estavam acima desse limite.76 O tratamento de homens com osteoporose com raloxifeno (120 mg/dia) propiciou redução dos marcadores de reabsorção óssea quando os níveis basais de E2 eram baixos.77 Outros estudos mostram que SERM são seguros e eficazes na prevenção da perda óssea em homens com câncer de próstata submetidos a tratamento de privação de androgênio com análogos do GnRH. Nesse contexto, os resultados de um estudo de fase III revelaram que o uso do toremifeno por 2 anos resultou em: aumento significativo da DMO em todos os sítios (coluna lombar, quadril e colo femoral); diminuição dos marcadores do turnover ósseo; e redução de 50% no risco para novas fraturas vertebrais, em comparação ao placebo.78 Os eventos adversos foram semelhantes aos do placebo, com exceção de eventos tromboembólicos venosos (2,6% com toremifeno vs. 1,1% com placebo).78
Novas abordagens terapêuticas
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Denosumabe
Denosumabe (Prolia®) é um anticorpo IgG2 que se liga e inativa o receptor ativador do ligante do fator nuclear–KB (RANKL), citocina com potente ação na indução de reabsorção óssea.79,80 Em 2010, ele foi aprovado em muitos países para o tratamento de osteoporose em mulheres na pós-menopausa com alto risco de fraturas e para o tratamento de metástases ósseas. Para a osteoporose, denosumabe é administrado por via subcutânea a cada 6 meses. Ele pode ser usado em pacientes com doença renal crônica e clearance de creatinina < 30 mL/min.79 Entre 1.468 homens com hipogonadismo por bloqueio androgênico, o uso do denosumabe por 24 meses resultou em aumento de 5,6% na DMO de coluna lombar, em comparação com uma perda de 1% no grupo-placebo.81 A DMO conti955
Endocrinologia Clínica
nuou a aumentar por mais 12 meses. Também houve aumentos significativos na DMO do quadril, colo do fêmur e rádio distal. Denosumabe associou-se igualmente com uma menor incidência cumulativa de novas fraturas vertebrais em 12, 24 e 36 meses.81 Em geral, a substância foi bem tolerada. Há estudos em andamento para testar a eficácia de denosumabe em homens com osteoporose idiopática. C
Inibidores da catepsina K
Catepsina K é uma protease capaz de degradar o colágeno tipo I, principal componente da matriz óssea orgânica. Como um produto do osteoclasto, desempenha um papel importante nos mecanismos que iniciam a reabsorção óssea.82 Os resultados dos ensaios clínicos com inibidores da catepsina K (p. ex., odanacatib) mostram que essa classe suprime a reabsorção óssea em uma extensão muito maior do que a formação de osso, e aumenta a DMO.82,83 Quando o fármaco é interrompido, observa-se uma rápida reversibilidade, com aumento nos marcadores de formação óssea e redução da DMO.83–86 Os estudos publicados têm sido apenas em mulheres, mas um grande ensaio clínico está sendo realizado com amostragem masculina.87 C
Anticorpo antiesclerostina
A esclerostina, um produto proteico do osteócito codificado pelo gene SOST, atua no controle da formação óssea mediada por osteoblastos.88 Um anticorpo monoclonal (AMG 785) tem sido desenvolvido com efeito antagonista da esclerostina. Um estudo randomizado e placebo-controlado com homens e mulheres mostrou que os marcadores de formação óssea aumentaram de maneira acentuada, junto com uma redução substancial no CTX, marcador de reabsorção óssea, após dose única de AMG 785.89 Embora resultados específicos por gênero ainda não estejam disponíveis, o anticorpo monoclonal antiesclerostina parece ser um agente anabólico promissor.
Conclusão
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A osteoporose é um grave distúrbio do metabolismo ósseo tanto em homens quanto em mulheres. Cerca de 20% dos homens acima dos 50 anos sofrerá uma fratura osteoporótica ao longo da vida. Os homens que evoluem com fratura osteoporótica apresentam maiores índices de morbidade e mortalidade do que mulheres com condições semelhantes. Uso crônico de glicocorticoides, hipogonadismo e alcoolismo são as principais causas. No entanto, em até 50% dos casos, não há uma etiologia evidente, caracterizando a chamada osteoporose idiopática. Homens com alto risco de fratura devem ser tratados com bisfosfonatos ou teriparatida. O tratamento com testosterona está prioritariamente indicado para os homens osteoporóticos com testosterona < 200 ng/dL e um dos seguintes fatores: distúrbio conhecido do eixo hipotálamo-hipófise-gonádico, sintomas de deficiência androgênica ou contraindicações para outros agentes para tratar a osteoporose.
Referências bibliográficas
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957
74
Osteoporose Induzida por Glicocorticoides | Prevenção e Tratamento Carolina Aguiar Moreira Kulak, Victória Z. Cochenski Borba e Jaime Kulak Júnior
Introdução
C
Os glicocorticoides (GC) são, em geral, prescritos em uma variedade de doenças devido ao seu potente efeito anti-inflamatório e imunossupressor. Estima-se que 3% da população com idade igual ou superior a 50 anos tenham usado GC, sendo que essa porcentagem aumenta para 5,2% entre os indivíduos acima de 80 anos de idade.1 Exposição prolongada aos GC resulta em perda óssea e deterioração da microarquitetura do esqueleto, o que leva a um risco aumentado de fraturas.2–4 Assim, o uso crônico de GC é considerado uma causa importante de osteoporose secundária. Especialistas representantes de organizações científicas estabeleceram recomendações para prevenção e tratamento da osteoporose induzida por glicocorticoide (OIG) e, neste capítulo, revisaremos as recomendações mais recentes da Sociedade Americana de Reumatologia (ACR) e da Sociedade de Metabolismo Ósseo Mineral (ASBMR).5–6
Fisiologia da remodelação óssea
C
A qualidade e a massa óssea são mantidas por um processo fisiológico contínuo de remodelação, no qual o esqueleto se adapta a alterações funcionais, mecânicas e às demandas
Capítulo 74 | Osteoporose Induzida por Glicocorticoides | Prevenção e Tratamento
metabólicas. As células envolvidas nesse processo de remodelação óssea são as das linhagens osteoblástica e osteoclástica.7 Os osteoblastos são derivados de células mesenquimais que secretam a matriz óssea colagenosa e, depois disso, regem a sua mineralização. Osteócitos são osteoblastos maduros e diferenciados com função sensorial que identifica as lesões no tecido ósseo, os microcrackers. Por meio de suas células dendríticas, são responsáveis pela reparação do tecido lesado. No entanto, os osteoclastos são células de origem hematopoética que têm como função a reabsorção óssea. Várias citocinas estão envolvidas no processo de osteoclastogênese e reabsorção óssea, entre elas o ligante do ativador do receptor nuclear fator K-B (RANKL) que atua por meio de estimulação da osteoprotegerina (OPG), a qual bloqueia o processo. É curioso perceber que tanto a OPG como o RANKL são produzidos pelos osteoblastos, o que demonstra a existência da comunicação entre as células e a função de regente do osteoblasto no processo cíclico de remodelação óssea.1
Mecanismo molecular dos GC
C
Os GC exercem suas ações biológicas sobretudo por meio de mecanismos genômicos, usando o receptor dos GC (GCR), embora ações não genômicas também tenham sido relatadas. Existem 2 isoformas do receptor dos GC, A e B, sendo que a isoforma A é encontrada com mais abundância. O GRA modifica a expressão gênica por meio de múltiplos mecanismos, entre eles a “transativação”, a qual tem sido indicada como responsável pelos efeitos adversos dos GC; e a “transrepressão”, que inibe os mediadores inflamatórios e cujos GC têm efeito anti-inflamatório. As células do sistema esquelético, osteoblastos, osteoclastos e osteócitos, expressam os GCR como também as enzimas modificadoras de GT que determinam a suscetibilidade aos efeitos dos GC.
Efeito dos GC no tecido ósseo
C
Muitos são os efeitos diretos e indiretos dos GC sobre o esqueleto e metabolismo ósseo. Os GC interferem na diferenciação dos osteoblastos, por meio de atuação na medula óssea e estimulação de uma maior formação de células da linhagem adipocitária em relação às células de linhagem osteoblástica.9 Os GC também diminuem a função dos osteoblastos e aumentam a apoptose, ou morte programada, dos osteoblastos e osteócitos.10,11 Essas ações resultam em uma redução significativa da formação óssea, como também na capacidade do tecido ósseo em reagir às microlesões ou microcrackers, em função da perda dos osteócitos, o que se relaciona à diminuição da resistência óssea. Dados recentes mostram que GC induzem apoptose de osteoblastos e osteócitos, ativando a caspase-3.12 Além disso, estudos recentes constataram que a apoptose dos osteoblastos está relacionada à ativação da enzima glicogênio sintase quinase 3B (GSK3B), que desempenha um papel na via de sinalização Wnt.13 Os GC suprimem essa via por aumentarem a produção de dickkopf-1 (Dkk-1).14 Ao contrário do que ocorre com os osteoblastos e osteócitos, a apoptose dos osteoclastos é reduzida. Em outras palavras, os
GC aumentam a sobrevida dos osteoclastos por uma ação estimuladora do RANKL e supressora da OPG.14,15 Embora isso acarrete um aumento da reabsorção óssea, o mecanismo principal da ação deletéria dos GC no tecido ósseo é a diminuição da formação óssea. Além dos efeitos diretos do GC sobre as células ósseas, também apresentam efeitos indiretos no metabolismo ósseo. Entre esses efeitos encontram-se a inibição da absorção de cálcio no trato gastrintestinal e a inibição da reabsorção de cálcio no túbulo renal. Ambos os efeitos podem levar a redução do cálcio sérico e a aumento compensatório do paratormônio (PTH), o que causa um estado de hiperparatireoidismo secundário. Em estudos atuais, foi relatada uma ação dos GC que influenciam a mineralização óssea por um mecanismo de transrepressão da osteocalcina e colágeno I.14,15 Os GC também influenciam em especial os fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGF), com uma ação supressora sobre a transcrição gênica do IGF-1, o qual contribui para a diminuição da formação óssea.2,16 Além disso, os GC estão associados a um efeito supressivo sobre a função gonádica em homens e mulheres.2 Em resumo, os principais mecanismos envolvidos na patogênese da osteoporose induzida pelos glicocorticoides (OIG) são apoptose aumentada de osteoblastos e osteócitos, diferenciação prejudicada dos osteoblastos e aumento da sobrevida dos osteoclastos (Figura 74.1). Hiperparatireoidismo secundário e inibição da secreção de gonadotrofinas são fatores adicionais.14,15
Epidemiologia da OIG
C
Existe uma relação bem definida entre a terapia com GC e o risco de fraturas.17 Estima-se que as fraturas ocorram em 30 a 50% dos pacientes que se encontram em uso crônico de GC.18 As fraturas induzidas pelos GC podem ocorrer no início do tratamento e acometem com mais frequência o osso trabecular. Essas fraturas podem ser assintomáticas e, muitas vezes, ocorrem mesmo com escore T considerado fora do valor para risco para fraturas.17 Entre os fatores importantes que influenciam a presença de fraturas estão o tempo de uso, ou seja, a duração da exposição aos GC, e a dose utilizada. Doses equivalentes a 2,5 mg de prednisona ao dia podem ser um fator de risco para fratura, entretanto esse risco é maior na vigência do uso de doses mais elevadas. Por exemplo, se a dose diária for superior a 10 mg e a duração da terapia superior a 90 dias, o risco de fraturas do quadril e coluna aumenta em 7 a 17 vezes, respectivamente.19 Após a suspensão dos GC, o risco de fraturas diminui, embora não por completo quando a dose cumulativa usada for alta o suficiente para induzir alterações irreversíveis na microarquitetura óssea.20
Manejo da OIG
C C
Conscientização
Apesar de a osteoporose induzida por GC ser uma doença estabelecida e com consequências graves, muitos pacientes em tratamento crônico com GC não são diagnosticados e não recebem tratamento para prevenção de fraturas. Muitas 959
Endocrinologia Clínica Glicocorticoides
Caspase-3
GSK3
Dkk-1
PPAR2 Runx2
BMP
RANKL OPG
Absorção de Ca++ no TGI Reabsorção de Ca++ no túbulo renal
Sinalização WnT
Adipócitos
Secreção LH/FSH
Apoptose dos osteócitos
Apoptose dos osteoblastos
Diferenciação dos osteoblastos
Apoptose dos osteoclastos
sCa++ PTH
T/E2
Força do osso
DMO
DMO
DMO
DMO
DMO
Figura 74.1 Patofisiologia dos efeitos dos glicocorticoides sobre as células ósseas (BMP = proteína morfogênica do osso; Dkk-1 = dickkopf-1; GSK3B = glicogênio sintase quinase 3B; OPG = osteoprotegerina; PPAR = receptores ativados por proliferador de peroxissomo; RANKL = ligante do receptor ativador do fator nuclear kappa B); Runx2 = proteína relacionada ao runt; DMO = densidade mineral óssea; E2 = estradiol; T = testosterona; TGI = trato gastrintestinal; sCa++ = cálcio sérico).
vezes, os pacientes apresentam sinais de fragilidade óssea e não são tratados de modo adequado para a prevenção de uma nova fratura. Em vista desse cenário, existe a necessidade de uma maior conscientização por parte dos médicos que prescrevem GC, com o objetivo de melhorar essa situação. C
Diagnóstico e monitoramento
Não há um consenso sobre os exames e a frequência com que os mesmos devem ser realizados para avaliar a evolução da densidade mineral óssea (DMO) e do metabolismo ósseo durante o tratamento crônico com GC. Em relação à medida da DMO, fatores como resultado de exame anterior e taxa de perda óssea, vigência de tratamento para osteoporose, dose do glicocorticoide e presença de outros fatores de riscos para osteoporose vão determinar o intervalo entre os exames.21 Nesse caso, situações em que o risco de fratura seja maior, intervalos menores entre os exames são recomendados. Outras medidas como a dosagem anual de 25-OH vitamina D (25OHD), avaliação anual da altura e da incidência de fraturas por fragilidade, como também da adesão ao tratamento da osteoporose, também se encontram nas últimas recomendações da ACR, porém com evidência C, o que significa que não se baseiam em estudos clínicos randomizados, mas em opiniões de especialistas e consensos.5 C
Medidas gerais
O ideal é que a dose do glicocorticoide seja a mais baixa possível e por um período mais curto de tempo. Recomendações gerais sobre cessar tabagismo, reduzir ingestão de bebida alcoólica e realizar atividade física diária devem ser fornecidas. 960
Suplementação com cálcio e vitamina D O uso de cálcio e vitamina D é essencial na prevenção e no manejo da OIG e devem ser prescritos sempre, e isso independentemente da dose e da duração do uso do glicocorticoide. Segundo as últimas recomendações do ACR, indica-se dose diária de cálcio (ingestão + suplementação) entre 1.200 e 1.500 mg. A suplementação com vitamina D deve inicialmente ser o suficiente para alcançar os níveis adequados de 25OHD e, após, recomendam-se doses entre 800 e 1.000 UI para manutenção na maior parte dos casos. Entretanto, como GC interferem na absorção da vitamina D, doses maiores podem ser necessárias para alcançar e/ou manter os níveis desejáveis de 25OHD.22,23
Medicamentos O critério para o uso de medicamentos específicos para o tratamento da osteoporose mudou em relação às recomendações da ACR de 2001, em que um escore T < –1,0 já indicava uso de medicações antiosteoporóticas.24 Nos dias atuais, recomenda-se que o manejo tenha base no risco de fratura individual de cada paciente, avaliado por um julgamento clínico (Quadro 74.1) ou em ferramentas específicas como o FRAX, que tem sido usado em vários países e avalia a probabilidade de fraturas em um período de 10 anos.5,25 Quadro 74.1 Fatores clínicos que se associam a um maior risco de fraturas em usuários crônicos de glicocorticoides. Baixo índice de massa corpórea História paterna ou materna de fratura de quadril Tabagismo atual Acima de 3 doses de bebida alcoólica ao dia Doses cumulativas elevadas de glicocorticoide Redução significativa da densidade mineral óssea
Capítulo 74 | Osteoporose Induzida por Glicocorticoides | Prevenção e Tratamento Determinar o risco de fratura de cada paciente (Quadro 74.1)* Medidas não medicamentosas: afastar fatores de risco, suplementação de cálcio e vitamina D
Risco baixo
Risco médio
*!%"$ %! (ou equivalente): nenhum tratamento é recomendado
*!%"$ %! (ou equivalente): alendronato ou risedronato
*!% $! &o, risedronato ou zoledronato
*!% $! &o, risedronato ou zoledronato
Risco alto *!%"$ %! !'#' ( &"!$ 3% $! &!, risedronato ou zoledronato * "!$ 3%!'#' #'$ !%"!$ 3% ! % $$& 2 zoledronato e teriparatida
Figura 74.2 Condutas sugeridas pela Sociedade Americana de Reumatologia para mulheres na pós-menopausa ou homens com idade > 50 anos quando iniciam terapia com glicocorticoide. Nota: Em pacientes com risco baixo ou médio, essas recomendações são válidas quando a estimativa para o tempo de uso do glicocorticoide seja de um período superior a 3 meses. * Em países onde o FRAX é disponível, ele pode ser útil na determinação do risco de fratura.
Mulheres na pós-menopausa e homens acima de 50 anos que iniciam terapia com GC com expectativa de tempo de tratamento superior a 3 meses A osteoporose induzida por GC (OIG) é caracterizada por uma perda rápida da massa óssea, a qual ocorre sobretudo nos primeiros 6 a 12 meses do início da terapia com GC.26,27 Além disso, é importante ressaltar que um aumento no risco de fraturas foi observado nos primeiros 3 meses de uso do glicocorticoide, o que indica que a prevenção da osteoporose tenha que ser iniciada concomitantemente ao início do tratamento com GC. Com base nesses dados, as recomendações atuais da ACR enfatizam que os clínicos devem começar um tratamento com bisfosfosnatos ou teriparatida já no início do uso do glicocorticoide, quando existe a expectativa de que essa terapia vá se estender por um período superior a 3 meses (Figura 74.2). Essas recomendações foram reforçadas por um grupo de especialistas da ASBMR.6 C Risco baixo de fraturas. Nessa situação, os bisfosfonatos alendronato, risedronato e ácido zoledrônico são recomendados quando a dose do glicorticoide for igual ou superior à dose diária de 7,5 mg de prednisona ou equivalente.5,27 Estudos clínicos randomizados demonstraram a eficácia desses bisfosfonatos na prevenção da perda óssea e na redução de fraturas vertebrais em pacientes em uso crônico de GC.26–29 C Risco médio de fraturas. Nos pacientes que apresentam um risco médio de fraturas, a indicação para o uso do alendronato ou risedronato existe mesmo quando a dose da prednisona for < 7,5 mg/dia. De acordo com as últimas recomendações da ACR, o ácido zoledrônico ou zoledronato estaria indicado apenas nos pacientes cuja dose diária do glicorticoide fosse ≥ 7,5 mg de prednisona ou equivalente.5 Contrário a essa recomendação, o painel da ASBMR aponta que os critérios usados na seleção dos pacientes no estudo do ácido zoledrônico foram semelhantes aos outros bisfosfonatos, e que a única justificativa para tal recomendação talvez seja o custo elevado em relação aos bisfosfonatos orais.6 Contudo, o ácido zoledrônico confere uma excelente adesão e ausência de efeitos colaterais gastrintestinais, fatores importantes que devem ser considerados na escolha do tratamento em determinados pacientes.30 C Risco alto de fraturas. Os pacientes que apresentam risco elevado de fraturas devem ser tratados, independentemente do tempo de uso e da dose do glicocorticoide. Nesses pacientes, além dos bisfosfonatos, a terapia com teriparatida
também se mostrou eficaz em aumentar DMO e reduzir fraturas.31 É importante ressaltar que a teriparatida é uma medicação anabólica e, como tal, tem atuação direta no mecanismo fisiopatogênico principal da OIG, que é a redução da formação óssea.32 Em um estudo comparativo randomizado com duração de 36 meses, a teriparatida se mostrou superior ao alendronato em relação à redução de fraturas morfométricas de coluna vertebral e também quanto ao aumento da DMO da coluna lombar e quadril.33 Divergente das recomendações da ACR, o painel da ASBMR também considera o uso de teriparatida em pacientes cuja dose da prednisona seja < 5 mg/dia.5,6
Mulheres na pré-menopausa e homens com idade inferior a 50 anos De maneira geral, o risco de fraturas nessas duas populações específicas não foi ainda bem definido. Acredita-se que, em função de fatores hormonais e musculares (maior massa e força muscular), o risco de fraturas seja inferior ao grupo já discutido neste texto. Estima-se que apenas 1 entre 157 mulheres na pré-menopausa em uso crônico de GC vai apresentar uma fratura.34 Embora a taxa de fratura seja bastante baixa, esses dados baseiam-se em estudos com apenas 2 anos de duração, assim o risco de fratura nesse grupo a longo prazo continua desconhecido. Além disso, existe um receio em relação ao uso de bisfosfonatos em mulheres em idade reprodutiva, pois eles cruzam a barreira placentária, e os efeitos dessa classe terapêutica sobre o esqueleto do feto não são muito conhecidos.35,36 Desse modo, as recomendações atuais da ACR e também do painel da ASBMR indicam que o tratamento medicamentoso da OIG em mulheres na pré-menopausa e em homens com idade inferior a 50 anos seja indicado apenas na vigência de fraturas por fragilidade óssea. Essa recomendação difere da ACR 2001, em que a indicação do tratamento medicamentoso baseava-se apenas no escore T, sem estar associado à idade ou à presença da menopausa.24 Recomenda-se o uso de alendronato, risedronato ou zoledronato nos pacientes com fraturas e que estão em tratamento com prednisona em dose ≥ 7,5 mg/ dia durante pelo menos 3 meses. O painel da ASBMR recomenda que, no caso de mulheres que têm intenção de engravidar, a teriparatida deve ser considerada como alternativa.6 Nesse sentido, o denosumab (ainda não aprovado pela FDA 961
Endocrinologia Clínica
para tratamento da OIG), em função de apresentar uma meiavida relativamente curta, pode ter uma indicação nas pacientes que planejam uma gestação.37 Como ocorreu risco de fraturas apenas nos 2 primeiros anos do início da terapia com GC, o painel da ASBMR indica que deve ser avaliada a densidade mineral óssea antes do glicocorticoide e após 2 anos e, caso haja redução significativa ou o escore Z seja < –2,0, também deve-se iniciar tratamento para osteoporose.6
Tempo de tratamento da OIG Ainda não existe um consenso em relação à duração ideal do tratamento da osteoporose induzida por GC. Os estudos clínicos disponíveis não ultrapassaram o período de 3 anos e, portanto, esse período é recomendado pela FDA para tratamento da osteoporose induzida por GC. Existe uma preocupação em relação ao uso prolongado de bisfosfonatos em usuários crônicos de GC, pois esses pacientes são mais suscetíveis aos efeitos adversos graves dos bisfosfonatos como a osteonecrose de mandíbula e fraturas atípicas.38,39 Nesse sentido, o painel da ASBMR aponta que, naqueles pacientes com alto risco de fraturas e que tenham usado GC por 3 anos, a substituição do bisfosfonatos por teriparatida deve ser considerada.6 Entretanto, são necessários outros estudos para confirmar essa estratégia terapêutica.
Conclusão
C
A OIG é uma doença prevalente e que apresenta sérias comorbidades, por isso deve ser lembrada e prevenida desde o início da terapia com GC, e o paciente precisa ser muito bem orientado. A prevenção varia desde mudanças de estilo de vida, atuando nos fatores de risco para osteoporose, até o uso de medicações que em geral são empregadas para o tratamento da osteoporose, conforme o risco individual de fraturas estabelecido. Níveis séricos adequados de vitamina D e ingestão e suplementação de cálcio têm preferência em todos os pacientes em uso de GC. Contudo, várias incertezas ainda permanecem sobretudo em relação ao tempo de tratamento e segurança dessas medicações a longo prazo.
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Capítulo 74 | Osteoporose Induzida por Glicocorticoides | Prevenção e Tratamento 30. Reid IR, Brown JP, Burckhardt P et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med. 2002;346:653-61. 31. Diez-Perez A, Sole E. Teriparatide for glucocorticoid-induced osteoporosis. J Rheumatol. 2012;39:461-2. 32. Weinstein RS, Jilka RL, Almeida M et al. Intermittent parathyroid hormone administration counteracts the adverse effects of glucocorticoids on osteoblast and osteocyte viability, bone formation, and strength in mice. Endocrinology. 2010;15:2641-9. 33. Saag KG, Zanchetta JR, Devogelaer JP et al. Effects of teriparatide versus alendronate for treating glucocorticoid-induced osteoporosis: thirty-sixmonth results of a randomized, double-blind, controlled trial. Arthritis Rheum. 2009;60:3346-55. 34. Franchimont N, Canalis E. Management of glucocorticoid induced osteoporosis in premenopausal women with autoimmune disease. Autoimmun Rev. 2003;2:224-8. 35. Hassen-Zrour S, Korbaa W, Bejia I et al. Maternal and fetal outcome after long-term bisphosphonate exposure before conception. Osteoporos Int. 2010;21:709-10.
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963
75
Doença de Paget Óssea Luiz Griz, Francisco Bandeira, João Modesto Filho e Lucio Vilar
Introdução
C
A doença de Paget óssea (DPO), também chamada osteíte deformante, é, em geral, assintomática e lentamente progressiva. Ela se caracteriza por uma excessiva reabsorção óssea, seguida de um aumento exagerado na formação óssea, originando um tecido ósseo estruturalmente desorganizado, que favorece o surgimento de deformidades e fraturas. Os principais locais acometidos são vértebras, ossos longos dos membros inferiores, pelve e crânio.1–4 Com discreta prevalência no sexo masculino, a DPO raramente surge antes dos 25 anos; costuma desenvolver-se após os 40 anos e é mais comumente diagnosticada a partir da quinta década.5–7 Em um estudo com 800 pacientes, a idade média ao diagnóstico foi de 58 anos.7 A DPO é mais comum em indivíduos de origem anglo-saxônica (Inglaterra, Austrália, Nova Zelândia e EUA), nos quais tem prevalência em torno de 3% na população com idade superior a 40 anos. Nesses países, ela representa a segunda doença osteometabólica mais comum, sendo superada apenas pela osteoporose. Em contrapartida, a DPO mostra-se incomum na Escandinávia, Ásia, África e entre aborígines australianos.5–7 No Brasil, há um predomínio de ascendência europeia entre os pacientes com DPO. Além disso, a maioria dos casos relatados é oriunda de Recife, cidade que teve uma peculiar colonização mista durante aproximadamente 4 séculos, iniciando-se com os portugueses, que foram seguidos por holandeses e judeus.4,8 Um estudo recente mostrou que, em Recife, a DPO
Capítulo 75 | Doença de Paget Óssea
tem prevalência de 6,8 por 1.000 pacientes e uma densidade de incidência de 50,3 por 10.000 pessoas/ano, dados comparáveis aos do sul europeu.9
Patogênese
C
A anormalidade primária na DPO é a formação localizada e descontrolada de grandes osteoclastos altamente ativos. A alteração inicial é um aumento da reabsorção óssea. A resposta a essa reabsorção, especialmente nos ossos que estão sujeitos à força mecânica, é um aumento intenso, mas caótico, na atividade osteoblástica. A aparência histológica característica é a de lesões focais com muitos osteoclastos gigantes e osteoblastos ativos. O osso que se forma nas lesões é desorganizado e tem um padrão de mosaico com a perda da estrutura lamelar habitual. A medula apresenta um padrão de fibrose e aumento da vascularização.3,10
no gene da proteína contendo valosina [VCP]).10 Mutações no gene da optineurina (OPTN) e gene do fator estimulador de colônias de macrófagos (CSF1) foram também recentemente descritas em pacientes com DPO.16 Em relação aos fatores ambientais, tem-se postulado uma origem viral para a DPO.17–19 Entretanto, esse conceito ainda é controverso. Vários paramixovírus têm sido sugeridos, incluindo o do sarampo e o da raiva canina.17 Os osteoclastos pagéticos diferem dos normais não somente em seu maior tamanho e suas inclusões virais, mas também porque eles expressam interleucina-6 (IL-6). Acredita-se que a IL-6, cujos níveis são elevados na medula óssea e no sangue periférico, também poderia ter um papel patogênico na DPO, atuando como um fator autócrino ou parácrino sobre os osteoclastos. Expressão de estimuladores da reabsorção por células da linhagem dos osteoblastos provavelmente está também envolvida no desenvolvimento da DPO.3,10,20
Diagnóstico
C
Etiologia
C
A exata etiologia da DPO é desconhecida. A grande variação na distribuição geográfica da DPO sugere uma influência dominante de fatores ambientais e étnicos. Há também um forte componente genético, e 15 a 30% dos pacientes têm um parente em primeiro grau com a doença, o que aponta para uma tendência à transmissão autossômica dominante. Além disso, os parentes em primeiro grau têm uma chance sete vezes maior de desenvolver a enfermidade, sobretudo se o paciente tiver, ao diagnóstico, idade inferior a 55 anos e deformidades. Os casos familiares diferem dos esporádicos por se manifestarem mais precocemente, apresentarem frequência maior de doença poliostótica e cursarem com envolvimento esquelético mais extenso.3,10–12 Mutações em pelo menos quatro genes têm sido associadas à doença de Paget. Aparentemente, as mutações mais frequentes são as do gene sequestossomo 1 (p62) (SQSTM1), localizado no cromossomo 5q35. Elas têm sido identificadas em 20 a 50% dos pacientes com DPO familiar e em 5 a 20% dos com DPO esporádica.13,14 Mais de 25 mutações missense e mutações truncadas já foram identificadas nos éxons 8 e 7 do gene.15 O SQSTM1 parece estar envolvido na sinalização do RANK por meio de seu papel na ativação do fator nuclear kappa B (NF-KB), que desempenha um papel importante na ativação e diferenciação dos osteoclastos em resposta às citocinas ligantes do RANK (RANKL) e interleucina-1.4,13 Entretanto, o mecanismo exato pelo qual mutações no SQSTM1 predispõem indivíduos ao desenvolvimento da doença de Paget ainda é desconhecido.10 Mutações em outros genes podem levar a lesões ósseas pagetoides. Elas ocorrem em uma série de doenças raras, incluindo: (1) osteólise expansiva familiar, hiperfosfatasia esquelética expansiva e doença de Paget familiar de início precoce (todas as causadas por mutações do gene do RANK [TNFRSF11A]); (2) hiperfosfatasia idiopática, também conhecida como doença de Paget juvenil (causada por mutações no gene da osteoprotegerina [TNFRSF11B]) e (3) síndrome da miopatia hereditária com corpos de inclusão, doença de Paget e demência frontotemporal (IBMPFD) (causada por mutações
O diagnóstico da DPO costuma ter base no quadro clínico, nas alterações radiológicas e cintilográficas características, bem como nos níveis elevados de um ou mais dos marcadores bioquímicos da remodelação óssea. C
Quadro clínico
A DPO pode se exteriorizar por dor, deformidades e fraturas ou pelas manifestações de suas complicações neurológicas, reumatológicas ou metabólicas. No entanto, a maioria dos pacientes são assintomáticos.5,10,21,22 Desse modo, o diagnóstico em geral é feito casualmente, quando se detecta a elevação dos níveis da fosfatase alcalina sérica (FAS) em investigação bioquímica de rotina ou pelo achado acidental de alterações radiológicas sugestivas da doença.4 Tem sido notada uma tendência progressiva de a doença cursar com formas mais leves e menos extensas. O padrão clássico, extenso e incapacitante, inicialmente descrito por Sir James Paget em 1876, atualmente limita-se apenas a 5% dos pacientes sintomáticos.23 A DPO deve, portanto, ser sempre considerada em indivíduos com mais de 50 anos de idade que se apresentem com elevação da FAS, bem como com dor ou deformidades ósseas.7,21 A DPO pode ser monostótica, envolvendo apenas um osso ou uma parte dele, ou poliostótica (dois ou mais ossos afetados).7 A doença poliostótica é encontrada em até 80 a 90% dos pacientes sintomáticos, e, caracteristicamente, é assimétrica.21,24 Entre 103 pacientes com DPO, observamos que 61% tinham a forma poliostótica.24 Com raras exceções, não há progressão da doença para locais que se mostraram normais à ocasião do diagnóstico.10,22 Qualquer osso pode ser acometido, mas as regiões mais usuais são pelve, coluna vertebral, crânio, fêmur e tíbia (Quadro 75.1).5,7 Os ossos dos membros superiores e da face, bem como a clavícula, escápula e costelas, são menos comprometidos. Raramente, mãos e pés são afetados.7,22 O espectro clínico da DPO é muito variável e depende dos locais acometidos, do tipo e da magnitude das complicações e da atividade metabólica. Dor óssea é a queixa mais comum, sendo relatada por cerca de 30% dos pacientes. É em geral profunda, bem ou mal localizada e refratária ao repouso, 965
Endocrinologia Clínica
Quadro 75.1 Distribuição relativa do acometimento ósseo em 103 casos da doença de Paget óssea. Local
Frequência (%)
Pelve Vértebras Ossos longos dos membros inferiores Crânio Ossos longos dos membros superiores Escápula Clavícula Metacarpos Esterno Costelas
62,0 37,0 36,0 28,0 7,8 4,8 2,9 2,0 1,9 1,0
Adaptado da Ref. 4.
podendo ser constante, exacerbar-se à noite ou pelo ato de carregar peso. Pode resultar do aumento da vascularização ou da distorção do periósteo pela expansão óssea. Encurvamento da tíbia ou do fêmur, artrose secundária a deformidades ósseas, fraturas, compressão de nervos ou degeneração maligna são outras causas de dor. Estimulação química de receptores sensoriais (nociceptores) pela IL-6 e outros mediadores poderia, também, contribuir. Pode ser difícil distinguir a dor óssea da causada por artrite, especialmente no quadril e na coluna. Entretanto, uma boa resposta satisfatória à terapia antipagética aponta a doença de Paget como o fator responsável.4,5,7,21 Deformidades são a segunda manifestação mais frequente e a queixa inicial em cerca de 20% dos pacientes. Ocorrem mais comumente no fêmur e na tíbia, causando encurvamento, que caracteristicamente é anterolateral no fêmur e anterior na tíbia (Figura 75.1). A fíbula quase nunca é acometida. No crânio, podemos observar aumento de seu volume e protuberância frontal (Figura 75.2A e B). Outras deformidades incluem protrusão acetabular das costelas, cifose e escoliose. Da mesma maneira, o acometimento da mandíbula e dos ossos da face pode levar à desfiguração facial ou “leontíase óssea”, bem como a problemas dentários e, raramente, estreitamento das vias respiratórias. Tais alterações mecânicas podem levar à nasalização da voz.5,10,21,22 Fraturas são uma complicação ocasional, mas séria, da DPO. Podem acontecer mesmo após mínimos traumatismos, sob a forma de fissuras ou fraturas completas (Figura 75.3).
Figura 75.1 (A) Doença de Paget (DP), com arqueamento da tíbia esquerda e aumento da temperatura cutânea na perna correspondente. (B) À cintigrafia, observa-se hipercaptação intensa do traçador (MDP-Tc99) característica da DP, sobretudo na tíbia.
As primeiras são mais comuns e têm incidência significativamente maior ao longo das superfícies convexas dos ossos longos encurvados ou arqueados (sobretudo fêmur e tíbia). Elas podem ser assintomáticas ou causar dor indolente, associada a desconforto focal; podem, também, com o tempo, levar a fraturas completas. Essas são mais comuns no fêmur, seguido da tíbia e antebraço, os quais, juntos, respondem por até 90% das fraturas em ossos longos. Coluna e úmero são menos frequentemente envolvidos. Fraturas em um osso pagético podem ser patológicas ou traumáticas (podem resultar em perda sanguínea substancial, em razão da vascularização óssea aumentada). Fraturas podem, também, acontecer nos locais em que houver degeneração maligna do osso pagético.4,5,7,21,22 Com exceção das fraturas, o início da doença é insidioso, e 30% dos pacientes têm sintomas por mais de 10 anos antes do diagnóstico.21
Figura 75.2 Doença de Paget em mulher de 64 anos. Note a deformidade facial consequente ao aumento do crânio e à protrusão frontal. Compare com a aparência da paciente antes do início da doença (foto menor).
966
Capítulo 75 | Doença de Paget Óssea
osteocalcina e pró-peptídios do colágeno tipo 1) e uma reabsorção óssea (hidroxiprolina, piridinolina, desoxipiridinolina, N-telopeptídio [NTX] e C-telopeptídio [B-CTX]). Geralmente, há uma alta correlação entre os marcadores de formação e reabsorção, devido ao acoplamento entre essas duas atividades, que se mantém na DPO. O aumento desses marcadores é proporcional à intensidade, ao tamanho e à quantidade de lesões e pode ser mais pronunciado em pacientes com envolvimento craniano. O marcador mais utilizado é a fosfatase alcalina sérica (FAS), cujos valores podem, contudo, estar normais em até 10 a 20% dos pacientes, sobretudo naqueles com doença monostótica.4,5,7,24 A osteocalcina, geralmente considerada como um marcador específico da formação óssea, tem valor limitado tanto para o diagnóstico (pode estar normal em cerca de 40% dos casos) como para o seguimento da DPO. Entre os novos marcadores da reabsorção óssea, NTX e B-CTX são os que têm maior acurácia diagnóstica.2,4,5,10 Em resumo, em virtude do baixo custo e da simplicidade para sua avaliação, a FAS ainda representa o marcador mais utilizado na prática clínica para diagnóstico e seguimento dos pacientes com DPO. Apresenta, entretanto, a desvantagem de sofrer elevação nos casos de doença hepática. Nessa situação, deve-se dar preferência à dosagem da fosfatase alcalina ósseoespecífica (mais sensível e mais específica). A medida dos marcadores da reabsorção óssea, como NTX e B-CTX, está particularmente indicada nos casos com FAS normal. C
Figura 75.3 Comprometimento do fêmur em doença de Paget de longa duração, resultando em expansão óssea, espessamento cortical, áreas líticas e escleróticas mistas, e fraturas em fissura (setas).
O envolvimento vertebral pode causar cifose e compressão da medula espinal. Alterações neurológicas também podem resultar de “roubo vascular” por causa do alto fluxo sanguíneo para a lesão. A doença de Paget do crânio pode ser assintomática, mas queixas comuns incluem aumento no tamanho da cabeça, com ou sem protrusão frontal, e cefaleia. A consequência mais comum do acometimento do crânio é a perda auditiva, que pode ser condutiva e neurossensorial (veja a seção Complicações, adiante). Amplo envolvimento da base do crânio pode produzir impressão basilar e, raramente, causar compressão do tronco cerebral. Surdez pode, também, acontecer (veja Complicações).10,21,22 Uma outra rara consequência é a enoftalmia bilateral.25 No exame físico, além das deformidades mencionadas, podemos ocasionalmente observar aumento da temperatura cutânea nas áreas do esqueleto acometidas – em função de um grande aumento do fluxo sanguíneo no osso pagético –, o que pode ser incômodo para os pacientes.21,22 Em indivíduos com menos de 40 anos, a DPO tende a ser mais extensa (envolvendo um maior número de ossos) e a cursar com elevação mais acentuada da fosfatase alcalina.4,21 C
Exames de imagem
O principal método diagnóstico é o radiológico. Os achados radiológicos da DPO são bastante característicos e raramente são confundidos com os de outras doenças. Neles se incluem lesões osteolíticas, lesões escleróticas, resultantes do aumento da atividade osteoblástica, ossos aumentados de tamanho e espessamento cortical (Figuras 75.3 e 75.4). As lesões osteolíticas, características da fase precoce da doença, são comumente vistas no crânio (osteoporose circunscrita) (Figura 75.5) ou nos ossos longos (lesão em chama de vela) (Figura 75.6).4,5,21,26
Achados laboratoriais
São características na DPO uma elevação dos marcadores bioquímicos de formação óssea (fosfatase alcalina,
Figura 75.4 Aspecto característico do crânio pagético. Note áreas de destruição óssea, com predomínio de lesões blásticas, e hipertrofia da calota craniana.
967
Endocrinologia Clínica
Figura 75.5 Doença de Paget no crânio, com grande lesão osteolítica (osteoporose circunscrita) (setas), além de espessamento cortical.
A cintilografia óssea com MDP-Tc99 tem baixa especificidade, mas é o teste de maior sensibilidade para demonstrar o envolvimento do esqueleto na DPO, revelando uma captação do traçador intensamente aumentada no(s) osso(s) afetado(s) (Figuras 75.1 e 75.7). Para confirmação diagnóstica, as áreas suspeitas devem ser avaliadas em seguida com a radiografia simples.4,7,21,26,27 A tomografia computadorizada ou ressonância magnética podem ser úteis no diagnóstico diferencial entre uma lesão óssea pagética e o osteossarcoma. Podem também, eventualmente, ser de valor na distinção entre doença monostótica na vértebra e lesão metastática.7,21,26,27
Figura 75.7 Doença de Paget poliostótica. À cintilografia, nota-se envolvimento do crânio, escápula esquerda, vértebras torácicas (T7, T9 e T11), fêmur esquerdo e calcâneo direito.
C
Outros exames
Biopsias ósseas podem ser úteis em casos atípicos. Uma simples biopsia de aspiração às vezes possibilita a visualização dos osteoclastos gigantes que são patognomônicos da doença. Amostras de osso que mostrem o padrão irregular “osso de mármore” podem, também, ser diagnósticas.4,5,21
Complicações
C
As complicações da DPO podem ser neurológicas, reumatológicas, neoplásicas, cardíacas ou metabólicas (Quadro 75.2).5,22 C
Figura 75.6 Lesão osteolítica (em chama de vela) na tíbia.
968
Neurológicas
Pode haver acometimento do cérebro, cordão medular e nervos periféricos. Surdez de condução ou neurossensorial é observada em 12 a 50% dos pacientes com envolvimento do crânio. Resulta da compressão do oitavo par craniano, do acometimento dos ossículos da orelha média ou otosclerose. O segundo, quinto e sétimo pares cranianos podem, menos comumente, sofrer compressão, resultando em distúrbios visuais e paralisia facial.21,22,28,29
Capítulo 75 | Doença de Paget Óssea
Quadro 75.2 Complicações da doença de Paget óssea. Neurológicas Disfunção dos nervos cranianos (sobretudo surdez) Compressão do cordão medular e nervos espinais Enclausuramento de nervos periféricos (síndromes do túnel do carpo e do tarso) Impressão basilar Compressão do tronco cerebral Hidrocefalia obstrutiva Insuficiência vertebrobasilar Perda da audição Reumatológicas Osteoartrite Gota Periartrite calcificada Artrite reumatoide Neoplásicas Sarcoma ósseo Tumor de células gigantes Cardíacas Insuficiência cardíaca de alto débito Estenose valvar/distúrbios de condução Metabólicas Hiperpotassemia/hipercalciúria Urolitíase Hiperparatireoidismo secundário Outras Isquemia aguda de membro inferior
Compressão do cordão medular e de nervos espinais é comum em pacientes com doença de Paget da coluna (efeito direto de vértebras aumentadas com margens espessadas ou por colapso vertebral). Como consequência surgem dor, parestesias ou, mais raramente, prejuízo da função neurológica. Síndromes do túnel do carpo e do tarso podem, eventualmente, ser observadas. Complicações muito raras incluem compressão do tronco cerebral, hidrocefalia obstrutiva, invaginação basilar e das tonsilas cerebelares ou insuficiência vertebrobasilar, decorrentes do envolvimento extenso da base do crânio.10,21,22,28 C
Reumatológicas
Incluem osteoartrite (a mais comum), gota, periartrite calcificada e artrite reumatoide.7,21 C
Neoplásicas
A mais temível complicação da DPO é o sarcoma ósseo (Figura 75.8), que surge em menos de 1% dos pacientes, mas nos que apresentam doença extensa esse percentual pode chegar a 10%.21,30,31 Essa complicação resulta em prognóstico bastante desfavorável, com sobrevida de 7,5% em 5 anos (37% nos pacientes com sarcoma, mas sem DPO). A maioria dos pacientes não vive mais de 1 a 3 anos.10 Dor, massa tumoral e/ou fraturas em locais previamente acometidos pela doença, associados a um súbito aumento da fosfatase alcalina, são as manifestações mais usuais do sarcoma.5,31 Na série da Mayo Clinic, o local mais comum de transformação sarcomatosa foi a pelve, seguida do fêmur e do úmero. Outras regiões que
Figura 75.8 Sarcoma ósseo, manifestando-se por dor e tumoração óssea (ocorre em menos de 1% dos casos de doença de Paget e implica prognóstico bastante desfavorável).
podem ser afetadas são a face e o crânio. Cerca de 30% dos pacientes idosos com osteossarcoma têm, também, DPO.7,22,21 Ocasionalmente, são também vistos fibrossarcomas, condrossarcomas e tumores de células gigantes benignos (TCGB), também chamados granulomas reparativos. Os TCGB podem representar uma extensão do tecido pagético para fora do esqueleto, são sensíveis aos bisfosfonatos e podem também responder aos glicocorticoides.10,32 C
Cardíacas
Insuficiência cardíaca de alto débito pode raramente ocorrer em pacientes com acometimento de 30% ou mais do esqueleto; decorre de um fluxo sanguíneo ósseo muito aumentado. Estenose de válvula aórtica e distúrbios de condução (bloqueio atrioventricular incompleto e bloqueio de ramo) parecem ser, também, mais comuns em pacientes com DPO grave, em comparação à população geral.7,21,22 C
Metabólicas
Os níveis séricos de cálcio e fósforo encontram-se normais na DPO. Entretanto, hipercalciúria e hipercalcemia podem surgir em caso de imobilização prolongada ou fratura, em decorrência do aumento na reabsorção óssea. Em contrapartida, o achado de hipercalcemia em um paciente ambulatorial sugere o diagnóstico de hiperparatireoidismo primário (HPTP) associado. Não está claro se há uma relação entre essas duas doenças, mas HPTP tem sido relatado em até 15 a 20% dos casos de DPO.33 Nessa situação, a correção do HPTP frequentemente leva à melhora dos sintomas ósseos da DPO7 e à redução na FAS.34 Hiperparatireoidismo secundário pode resultar do aumento da remodelação óssea visto na DPO. O tratamento da DPO com bisfosfonato pode induzir HPTP, o qual pode ser evitado com a suplementação de cálcio e vitamina D.4,10,21 969
Endocrinologia Clínica
C
Outras complicações
Isquemia aguda de membro inferior, causada por compressão da artéria femoral entre os músculos adutores e uma exostose do fêmur, foi descrita em um paciente com DPO.35 Recentemente, foi relatado o caso de um paciente com DPO com envolvimento do osso esfenoide que apresentava hiperprolactinemia e disfunção erétil (DE). Com o uso de bisfosfonatos, houve normalização dos níveis de prolactina e reversão da DE.36
Tratamento
Quadro 75.4 Principais bisfosfonatos. Modificação química
Exemplos
Primeira geração
Etidronato
1
Cadeia lateral curta
Clodronato
10
Segunda geração
Tiludronato
10
Grupamento aminoterminal
Pamidronato
100
Alendronato
100 a 1.000
Terceira geração
Risedronato
1.000 a 10.000
Cadeia lateral cíclica
Ibandronato
1.000 a 10.000
Zoledronato
> 10.000
C
As principais opções terapêuticas para a doença de Paget óssea (DPO) são os bisfosfonatos (medicamentos de escolha) e a calcitonina. Os objetivos principais do tratamento da DPO são restabelecer o metabolismo ósseo normal, aliviar a dor óssea e prevenir futuras complicações, especialmente deformidades ósseas, osteoartrite secundária, fratura e compressão de estruturas nervosas.4,21,37 As principais indicações para o tratamento estão listadas no Quadro 75.3. Entre elas estão o alívio dos sintomas causados pela doença metabolicamente ativa, preparo da cirurgia ortopédica para reduzir sangramento, hipercalcemia por imobilização e prevenção da progressão da doença.4,5,37 Perda de audição pode também ser uma indicação para tratamento, embora os benefícios sejam pouco expressivos para a maioria dos casos.10 Nos pacientes assintomáticos, costuma-se iniciar o tratamento quando a localização da doença coloca-os em risco de futuras complicações. Isso inclui envolvimento dos ossos longos, como fêmur, tíbia e úmero (sobretudo se lesões líticas importantes estiverem presentes), e de vértebras, em razão do risco de fratura ou estenose medular. Muitos especialistas consideram o acometimento da base do crânio como indicação para tratamento, em função do risco de perda da audição.21,37 C
Bisfosfonatos
Os bisfosfonatos, análogos do pirofosfato orgânico, são potentes inibidores da proliferação e atividade dos osteoclastos, além de induzirem apoptose dessas células (Quadro 75.4).37–39 Por isso, representam a melhor opção para o tratamento da DPO. Com seu surgimento, a melhora dos pacientes tem sido drástica, e a calcitonina tem agora um papel limitado no manuseio da enfermidade.3,8,37
Quadro 75.3 Indicações para o tratamento na doença de Paget óssea. t%PSFNPTTPTFBSUJDVMBÎÜFTQBHÏUJDPT t$PNQMJDBÎÜFTOFVSPMØHJDBT t-FTÜFTPTUFPMÓUJDBTTJHOJöDBUJWBTDPNSJTDPEFGSBUVSB t&OWPMWJNFOUPEPTPTTPTMPOHPT WÏSUFCSBTFCBTFEPDSÉOJP t1FSEBEBBVEJÎÍP t)JQFSDBMDFNJBTFDVOEÈSJBËJNPCJMJ[BÎÍP t*OTVöDJÐODJBDBSEÓBDBEFBMUPEÏCJUP t%ÏöDJUOFVSPMØHJDPBTTPDJBEPBEPFOÎBWFSUFCSBM t1BDJFOUFTRVFJSÍPTVCNFUFSTFBDJSVSHJBFNPTTPTQBHÏUJDPT Adaptado das Ref. 7 e 21.
970
Potência de antirreabsorção
Adaptado da Ref. 39.
Pamidronato O pamidronato (Aredia® – frasco-ampola de 15, 30 e 60 mg) produz diminuição da remodelação óssea em 60 a 70% dos pacientes. Ele é administrado em infusão intravenosa (IV) única de 60 mg nos casos em que existe pouca atividade da doença (fosfatase alcalina [FAS] 2 a 3 vezes acima do valor máximo normal). Doses maiores (90 a 180 mg) podem ser usadas em casos de doença de intensidade moderada a grave, em infusões de 3 dias seguidos ou semanais. A dose máxima dada em um único dia é de 90 mg, diluídos em solução salina ou solução glicosada durante 4 a 6 h.4,37,38 Entre 82 casos tratados com uma dose total de 180 mg de pamidronato (PAM), normalização da FAS ocorreu em 65%.40 A resposta variou de acordo com o valor basal da FAS: 86, 38 e 12% quando estava abaixo de 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN), 3 a 6 vezes o LSN e além de 6 vezes o LSN, respectivamente.40 O tratamento com PAM pode causar elevação da temperatura corpórea, mialgia e sintomas gripais nas primeiras 24 a 48 h após a infusão em até 20% dos pacientes (podem durar por vários dias), além de leucopenia transitória.5,41 Esses sintomas são comuns a outros bisfosfonatos potentes, quando usados por via intravenosa.4 Classicamente, o alendronato (ALN; Fosamax®, Alendil® etc. – comp. 10 e 70 mg) é administrado por 6 meses, na dose de 40 mg/dia.17 Contudo, dados mais recentes indicam que o tratamento por 3 meses pode ser adequado para muitos pacientes.5 A terapia com ALN, na dose de 40 mg/dia, durante 6 meses, resultou em normalização da fosfatase alcalina em 63,4% dos casos.42 Em um estudo randomizado,43 PAM e ALN (30 mg/dia durante 3 meses) mostraram-se igualmente eficazes em induzir remissão (91 e 86%, respectivamente). Foi também observado que alguns pacientes resistentes ao PAM responderam ao ALN.43 O ALN tem como inconveniente maior os efeitos colaterais resultantes de irritação no trato gastrintestinal alto, inclusive esofagite química com erosões e ulcerações. Recomenda-se que seja ingerido em jejum com cerca de 200 mL de água, evitando-se deitar até 30 min após sua administração.37,42
Risedronato O risedronato (Actonel® – comp. 5 mg) é utilizado na dose de 30 mg/dia VO, durante 2 meses. Nessa dose, durante 2 ciclos de 84 dias, com intervalo de 112 dias, possibilitou normalização da FAS em 65% dos pacientes e desaparecimento da dor pagética em todos eles.44 Risedronato (RIS) mostrou-se
Capítulo 75 | Doença de Paget Óssea
Ibandronato
remissão foi inversamente proporcional ao nadir dos níveis de FAS pós-tratamento (Quadro 75.5). De fato, cerca de 90% dos pacientes cujos níveis de FAS foram suprimidos para 80 U/L ou nenos (VR: 30-120), 6 meses após receberem ZLN, mantiveram-se em remissão por 6 anos ou mais.56 Na série de Bandeira et al.,24 os seguintes percentuais de normalização da FAS foram observados de acordo com o fármaco utilizado: 45% com etidronato, 65% com alendronato, 70% com risedronato, 70% com pamidronato e 90% com zoledronato.24 Em conclusão, zoledronato é o bisfosfonato de escolha no tratamento da DPO, propiciando, após uma única infusão IV, remissões da doença mais frequentes e mais duradouras. Quanto maior for a supressão da FAS pós-tratamento, mais duradouras serão as remissões. Devem-se almejar níveis de FAS na parte inferior do valor de referência. É muito importante ressaltar que todos os pacientes com DPO em uso de bisfosfonatos devem receber suplementação de cálcio e vitamina D.4 O Quadro 75.6 apresenta os principais bisfosfonatos utilizados no tratamento da doença de Paget óssea, com as respectivas doses.
É um potente bisfosfonato que pode ser administrado sob infusão IV (2 mg, em 30 min).48,49 A experiência com esse fármaco na DPO ainda é limitada.
C
Quadro 75.5 Probabilidade de recidiva bioquímica 6 anos e meio após o tratamento com zoledronato intravenoso em relação ao nadir da fosfatase alcalina sérica (FAS) 6 meses após o tratamento. FAS após 6 meses (U/L)*
% de pacientes com recidiva bioquímica
< 60 60 a 80 80 a 100 100 a 120
7 8 15 16
73B6-
útil em pacientes resistentes à calcitonina e ao PAM.45 Em contrapartida, ele se revelou menos efetivo que o zoledronato (veja adiante).46 RIS é muito bem tolerado, e os efeitos gastrintestinais, em alguns estudos (mas não em todos), foram menos comuns do que durante o uso do alendronato.47,48
Zoledronato O ácido zoledrônico ou zoledronato (ZLN) representa uma nova geração de bisfosfonatos (terceira geração) e atualmente é a primeira escolha no tratamento da DPO. Sua potência é superior à dos outros bisfosfonatos disponíveis (100 vezes mais, em relação ao pamidronato).39,48 Está disponível na forma de frascos-ampolas contendo 5 mg da medicação (Aclasta®). Uma infusão IV de 5 mg durante 15 a 20 min propicia normalização da FAS em até 93% dos pacientes.50–52 Pacientes com resistência a outros bisfosfonatos no tratamento de DPO podem responder ao ZLN.53,54 Alguns estudos mostraram que o ZLN é eficaz em cerca de 90% dos casos resistentes ao pamidronato.54 ZLN também se revelou significativamente mais efetivo que o risedronato (30 mg/dia durante 3 meses) em termos de normalização da FAS (89 vs. 58% após 6 meses) e da duração da remissão.46 De fato, no grupo do risedronato, após 1 ano de tratamento, a maioria dos pacientes tenderam a recidivar, enquanto no grupo do ZLN cerca de 90% ainda permaneciam em remissão após 2 anos.46 Resultados similares foram relatados em estudo mais recente.55 Em estudo recente, foi relatada remissão da DPO por até 6,5 anos após uma única infusão IV de ZLN.56 A duração da
Calcitonina
A calcitonina sintética derivada do salmão foi o primeiro agente disponível efetivo para o tratamento da DPO. Porém, é menos efetiva que os bisfosfonatos. É usada na dose inicial de 100 U SC ao dia durante 3 a 6 meses; após esse período, a dose deve ser reduzida.4,57 A duração da terapia depende da atividade da doença e da resposta do paciente. A normalização da fosfatase alcalina é incomum e só ocorre em pacientes com pequeno aumento do turnover ósseo. A supressão da atividade da doença não persiste por longo tempo após a suspensão do fármaco, ocorrendo remissão precoce e resistência frequente. Anticorpos se desenvolvem em aproximadamente 30 a 60% dos pacientes.58,59 Efeitos colaterais ocorrem em cerca de 10% dos pacientes tratados e incluem náuseas, gosto metálico e rubor facial.4 Após o advento dos bisfosfonatos mais potentes, a calcitonina praticamente deixou de ser empregada no manuseio da doença de Paget.37,38
Seguimento
C
No seguimento dos pacientes com DPO, considera-se remissão quando são alcançados níveis normais dos marca-
Quadro 75.6 Bisfosfonatos usados no tratamento da doença de Paget óssea. Fármaco
Nome comercial
Dose
Duração do tratamento
Alendronato Risedronato Tiludronato Clodronato Pamidronato
Fosamax, Alendil etc. Actonel Skelid Ostac Aredia
Ibandronato Zoledronato
– Aclasta
40 mg/dia VO 30 mg/dia VO 400 mg/dia VO 300 mg/dia 60 mg IV* 90 a 180 mg IV** 2 mg IV 5 mg
6 meses 2 meses 3 meses 5 dias Infusão única (3 a 4 h) Infusões em 3 dias seguidos ou semanais Infusão única (30 min) Infusão única (15 min)
*Em casos de doença com pouca atividade (fosfatase alcalina até 2 a 3 vezes acima do limite superior da normalidade.**Em casos de doença com intensidade moderada a grave. Obs.: Os fármacos intravenosos EFWFNTFSEJMVÓEPTFNN-EF4(B"EBQUBEPEBT3FGF
971
Endocrinologia Clínica
dores bioquímicos, como a fosfatase alcalina sérica (FAS), e remissão parcial quando há queda de mais de 75%, 3 a 6 meses após o início do tratamento. A FAS deve ser dosada a cada 6 meses após o curso da terapia, e um novo tratamento deverá ser instituído quando ela voltar a elevar-se, no caso de normalização com o tratamento, ou quando houver elevação de mais de 25% em relação ao nível pós-tratamento. Marcadores de reabsorção óssea, como o CTX, apresentam alta sensibilidade, principalmente em indivíduos com FAS normal.4,24
Cirurgia
C
A partir do momento em que ocorre lesão articular irreversível, principalmente nas articulações que suportam mais peso, há pouco a fazer, a não ser considerar a reposição cirúrgica, quando apropriado. A maioria dos pacientes apresenta boa resposta à cirurgia. Deve ser lembrado que a reabilitação é sempre uma intervenção importante na doença de Paget óssea, e a administração de agentes antirreabsortivos nas semanas que antecederem o ato cirúrgico é útil para reduzir a hipervascularização óssea associada a essa patologia.5,21,60 Complicações da cirurgia no osso pagético incluem hemorragia, infecção, fraturas patológicas, união retardada e falta de união, dentre outras.60
Referências bibliográficas
C
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973
76
Raquitismo e Osteomalacia José B. Mechica, Thereza Selma Soares Lins e Maria da Conceição Freitas
Introdução
C
O raquitismo e a osteomalacia são doenças metabólicas caracterizadas pela diminuição da mineralização óssea. No raquitismo, o defeito de mineralização ocorre na placa epifisária de crescimento; e na osteomalacia, há comprometimento dos ossos cortical e trabecular, com acúmulo de tecido osteoide não mineralizado. Em geral, ocorrem associados e, após o fechamento da cartilagem epifisária, apenas a osteomalacia permanece.1–4 A formação e o desenvolvimento ósseos dependem da produção de uma matriz, composta pelo colágeno produzido pelos osteoblastos, seguida de sua mineralização com a deposição dos cristais de hidroxiapatita, compostos em geral de cálcio e fósforo. Uma das principais causas de falha do processo de mineralização é a inadequada concentração extracelular desses íons, ou dos elementos responsáveis pela sua absorção, em especial a vitamina D. A origem é genética ou ambiental.1–4
Considerações gerais sobre a interação do cálcio (Ca), fósforo (P), vitamina D, PTH e FGF23
C
A vitamina D no organismo é proveniente da dieta e, principalmente, da sua síntese na pele a partir da conversão do 7-di-hidrocolesterol, sob a ação do calor e dos raios ultravioleta. Essa vitamina circula ligada a uma proteína (DBP) e 2 enzimas citocromo
Capítulo 76 | Raquitismo e Osteomalacia
P-450 mitocondriais participam de sua bioativação. No fígado, a enzima 25-hidroxilase catalisa a hidroxilação do C25, produzindo 25-hidroxivitamina D (25OHD), o tipo mais abundante na circulação. A 25OHD é, então, transportada ao rim, onde é convertida em 1,25-di-hidroxivitamina D [1,25(OH)2D3] ou calcitriol, principal metabólito ativo, pela ação da enzima 1A-hidroxilase.4–6 A atividade da 1A-hidroxilase renal é regulada por paratormônio (PTH), cálcio (Ca), fosfato (P), fator 23 de crescimento do fibroblasto (FGF23) e pelo próprio calcitriol.7–9 A 1,25(OH)2D3 liga-se a receptores específicos, encontrados em vários órgãos, e ativa a transcrição de muitos genes nos órgãosalvo.10,11 Os principais receptores para a 1,25(OH)2D3 (VDR) pertencem à superfamília dos receptores nucleares e em geral formam homodímeros ou heterodímeros, sobretudo com os receptores do ácido retinoico (RAR) e do ácido 9-cis-retinoico (RXR).6,10 Também existem os receptores de membrana, com propriedades de ligação hormonal diferentes, que são responsáveis pelo estímulo hormonal rápido para absorção intestinal de Ca denominada transcaltáquia.6,11,12 A 1,25(OH)2D3 participa da diferenciação dos osteoblastos (responsáveis pela formação óssea) e da diferenciação dos precursores dos osteoclastos, responsáveis pela reabsorção óssea.6,11 O principal efeito da 1,25(OH)2D3 é promover a absorção de Ca e P no intestino e a reabsorção de P no túbulo proximal renal. A 1,25(OH)2D3, por meio do aumento da concentração de Ca extracelular, controla, de modo indireto, a secreção de PTH, além de ter ação inibitória direta sobre a sua transcrição gênica nas paratireoides.4–7,13 A concentração de Ca iônico é a principal reguladora da síntese e liberação de PTH, relacionada de maneira inversa. A hipocalcemia, por meio de dos receptores-sensores de Ca das paratireoides, estimula a síntese de PTH que ativa a enzima 1A-hidroxilase e, por consequência, tanto a síntese de 1,25(OH)2D3 como a absorção intestinal de Ca. O PTH também promove a reabsorção tubular distal renal de Ca e sua mobilização do osso, por meio de estímulo sobre os osteoUV-Calor
clastos. Esse estímulo é feito de maneira indireta, via osteoblastos, células que têm receptores para PTH e que transmitem sinais para os osteoclastos por intermédio de citocinas locais.4,6 O PTH também participa do controle da concentração de P e produz a fosfatúria, por meio de inibição do cotransportador de Na e P (NaPT-2), responsável pela reabsorção de P na borda em escova dos túbulos renais proximais (Figura 76.1).15 O FGF23 é um hormônio descoberto em pesquisas recentes, produzido em sua maioria pelos osteoblastos e osteócitos. Esse hormônio participa da homeostase do P e da vitamina D, tanto de modo direto quanto indireto.7,15,16 De maneira independente do PTH, o FGF23 regula a absorção renal e intestinal de P por meio de sua ação inibitória sobre o NaPT-2, com consequente redução da reabsorção tubular renal de fosfato (RTP), hipercalciúria e hipofosfatemia. Também inibe a atividade da enzima 1A-hidroxilase renal, determinando queda da síntese de calcitriol.7,15,16 Anormalidades da produção de FGF23 subjazem muitas doenças hereditárias e adquiridas da homeostase do fosfato.17–19
Classificação
C
Um dos tipos de classificação do raquitismo e da osteomalacia é a relacionada às alterações genéticas ou adquiridas, que interferem na homeostase dos principais elementos responsáveis pela mineralização óssea (vitamina D, fosfato, cálcio) ou determinam defeitos primários de mineralização: C
Relacionados à deficiência de vitamina D
Causas adquiridas Por redução dos metabólitos circulantes ■ Exposição insuficiente à luz ultravioleta4–6 ■ Ingestão insuficiente de vitamina D na dieta4–6
UV-Calor
Pele 7-DHC
Pré-vitamina D
Dieta
Vitamina D
Lumisterol/taquiaterol (meta l to nat o )
Fígado (25-hidroxilase)
25(OH)D
Paratireoide PTH Osso
(–)
Rim (+)
1-hidroxilase (–)
Ca e P – Intestino (+)
(–) FGF23 (–)
1,25(OH)2 D3 (calcitriol)
NaPT-2
(+)
RTP
Figura 76.1 Esquema da síntese e do metabolismo da vitamina D (UV = ultravioleta; 7-DHC = 7-di-hidrocolesterol; RTP = reabsorção tubular de fosfato; NaPT-2 = cotransportador de sódio e fosfato; Ca = cálcio; P = fosfato).
975
Endocrinologia Clínica
■ Síndromes de má absorção4 ■ Fármacos (bloqueadores solares, colestiramina).4,5
Por metabolismo anormal ■ ■ ■ ■
Hepatopatias crônicas3,4 Insuficiência renal crônica3,4,20 Acidose sistêmica3,4 Fármacos anticonvulsivantes.20,21
Causas genéticas ■ Raquitismo dependente de vitamina D tipo I: mutações no gene da enzima 1A-hidroxilase (12q13), com herança autossômica recessiva22 ■ Raquitismo dependente de vitamina D tipo II ou resistente à vitamina D: mutações no gene do receptor da vitamina D (12q14), com herança autossômica recessiva3,23 ■ Raquitismo por defeitos da proteína transportadora da vitamina D (DBP) ou de seu receptor (megalina).3,4,24 C
Relacionados com a deficiência de fosfato
Causas adquiridas ■ Redução da reabsorção renal: tubulopatias, síndrome de Fanconi13,25 ■ Osteomalacia oncogênica: tumores produtores de FGF2326,27 ■ Redução da reabsorção intestinal: síndromes de má absorção de diferentes origens,4 derivação gástrica em Y de Roux28 e outras cirurgias gastrintestinais de grande porte20 ■ Medicamentos: antiácidos (hidróxido de alumínio).3,4,20
Causas genéticas ■ Hipofosfatemia ligada ao cromossomo X (cromossomo Xp22): mutações no gene PHEX1,19,29,30 ■ Hipofosfatemia autossômica dominante: mutações no gene do FGF23 (cromossomo 12p13)31–33 ■ Hipofosfatemia autossômica recessiva: mutações inativadoras do gene da proteína DMP-1 (cromossomo 4q21)34,35 ■ Hipofosfatemia com hipercalciúria: mutações inativadoras do gene SLC34A3 (cromossomo 9q34), de herança autossômica recessiva.36,37 C
nico isolado não possibilita a classificação. A anamnese, os antecedentes familiares, as análises bioquímica e radiológica e, às vezes, histológica são importantes, assim como, quando possível, a análise molecular.4,20 C
Quadro clínico
Os sinais e sintomas podem ocorrer desde o primeiro ano de vida e progredir, ou aparecer em qualquer faixa etária, dependendo da causa (Figuras 76.2 e 76.3). Em geral, são mais precoces nos casos hereditários. Há atraso no fechamento das fontanelas cranianas, no crescimento e no desenvolvimento motor, bem como fronte olímpica, amolecimento e diminuição da espessura do crânio (craniotabes), retardamento na erupção dos dentes, com estrias e hipoplasia do esmalte. O abaulamento da junção costocondral determina o aparecimento do sinal conhecido como rosário raquítico (Figura 76.3A). Sulco de Harrison (formado pela retração das costelas inferiores próximo ao diafragma), alteração no diâmetro do tórax, disfunção e infecções respiratórias são frequentes. Os ossos longos apresentam extremidades alargadas, encurvamentos, joelho varo ou valgo e coxa vara (Figura 76.2). A coluna vertebral pode apresentar deformidades em “S”, cifose, escoliose e acentuação da lordose lombar. Outros sintomas são hipotonia, fraqueza muscular, dores e fraturas.3,4,20,40–42 Convulsões decorrentes de hipocalcemia, assim como os sinais de Chvostek e de Trousseau, são características dos raquitismos dependentes de vitamina D.4,20 A alopecia parcial ou total está presente no raquitismo dependente de vitamina D tipo II (Figura 76.3).43,44 A osteomalacia adquirida ocorre em qualquer faixa etária, com fraqueza muscular, dores e deformidades progressivas em coluna vertebral e membros inferiores. Na mulher adulta, as deformidades pélvicas podem comprometer o trabalho de parto.40
Relacionados com a deficiência de cálcio
■ Baixa ingestão3,4,20 ■ Síndromes de má absorção,4,20 derivação gástrica em Y de Roux.28 C
Defeitos primários da mineralização
■ Hereditários: hipofosfatasia autossômica recessiva ou dominante (1p36)38,39 ■ Adquiridos: uso de substâncias como fluoretos, etidronato, alumínio, cádmio e chumbo.4,20
Diagnóstico
C
Apesar da existência de alguns sinais e sintomas específicos, as principais manifestações clínicas são semelhantes nos diferentes tipos de raquitismo e osteomalacia. O quadro clí976
Figura 76.2 Raquitismo hipofosfatêmico em menina de 8 anos de idade. Atraso no desenvolvimento estatural, alargamento de punho, escoliose, rotação do quadril.
Capítulo 76 | Raquitismo e Osteomalacia
C
Quadro radiológico
As alterações clássicas do raquitismo são observadas na epífise e região distal da metáfise dos ossos longos, em especial rádio, ulna, tíbia e fêmur, com atraso na maturação óssea, epífises e metáfises alargadas – “em taça” (Figura 76.4) – e linhas de mineralização irregulares e sem contornos definidos. Nas demais regiões, observam-se os sinais de osteomalacia, com osteopenia generalizada, encurvamento dos ossos longos, varismo ou valgismo em membros inferiores (Figuras 76.4 a 76.6). As pseudofraturas (zonas de Looser), que se manifestam como linhas radiotransparentes através do córtex perpendiculares ao comprimento, são mais frequentes em colo de fêmur, omoplata e púbis (Figura 76.7). Também são verificadas fraturas, deformidades na caixa torácica e coluna vertebral: vértebras bicôncavas, cifoescoliose, lordose acentuada. Nos casos dependentes de vitamina D, com hiperparatireoidismo secundário, há áreas de reabsorção subperiosteal e cistos.4,13,20 As alterações que ocorrem na fase adulta podem ser confundidas, em princípio, com osteoporose, o que necessita sempre de confirmação laboratorial.4 C
Densitometria óssea
Não se utiliza a densitometria óssea para o diagnóstico, mas pode ser utilizada para acompanhar a evolução do tratamento. De maneira isolada, não possibilita a diferenciação entre osteoporose e osteomalacia.4,45 Figura 76.3 Raquitismo dependente de vitamina D tipo II em garoto de 13 anos de idade. Baixa estatura, alopecia, deformidades ósseas graves, alargamento de punhos, escoliose e arqueamento de membros inferiores.
Figura 76.3A Abaulamento da junção costocondral (rosário raquítico).
C
Quadro histológico
O raquitismo caracteriza-se por alterações na placa epifisária de crescimento ósseo, na qual a zona de hipertrofia está alongada e com desorganização da arquitetura das colunas celulares. A calcificação sofre retardamento ou está ausente; a vascularização é irregular por meio de canais defeituosos. A camada esponjosa das metáfises mostra barras de cartila-
Figura 76.4 Exame radiológico. Raquitismo dependente de vitamina D tipo I em menino de 2 anos de idade. Mãos e punhos com alargamento metafisário (em “taça”), irregularidade e perda dos limites da epífise e metáfise. Cisto em ulna D.
977
Endocrinologia Clínica
Figura 76.5 Exame radiológico. Raquitismo dependente de vitamina D tipo II (menino de 13 anos). Membros inferiores. Rarefação óssea, lesões císticas, intenso arqueamento externo dos fêmures, sinal de fratura consolidada, arqueamento interno da tíbia e fíbula, alargamento e irregularidade das epífises e metáfises.
gem não calcificada (Figuras 76.8 e 76.9). Na osteomalacia, há alterações da mineralização nos ossos cortical e trabecular. O rebordo osteoide aparece aumentado, pouco mineralizado. A espessura osteoide é > 15 mm (Figura 76.10). A velocidade de mineralização está diminuída (MLT – intervalo de tempo de mineralização – superior a 100 dias); e a marcação da frente de mineralização com tetraciclina é deficiente (Figuras 76.11 e 76.12).4,20,46
Figura 76.6 Exame radiológico. Osteomalacia em uma adolescente de 14 anos de idade. Coluna vertebral com escoliose toracolombar, rotação das vértebras lombares.
Raquitismo e osteomalacia hipofosfatêmicos
C
Embora existam várias etiologias para o raquitismo e a osteomalacia, a hipofosfatemia crônica é a causa mais importante e mais frequente. Diversos genes participam da homeostase do
Figura 76.7 Aspecto característico das pseudofraturas ou zonas de Looser (setas).
978
Capítulo 76 | Raquitismo e Osteomalacia
fosfato (P).13,19 O raquitismo hipofosfatêmico (HR) genético representa um grupo de doenças caracterizadas por perda renal de fosfato, hiperfosfatúria, hipofosfatemia e níveis séricos de 1,25(OH)2D inadequadamente baixos ou normais, associados a retardo do crescimento, raquitismo e osteomalacia.30 O tipo mais comum é o HR ligado ao X (XLHR), com uma incidência de 1/20.000.13,30 Os tipos autossômicos, bem menos comuns, são: HR autossômico dominante (ADHR), HR autos-
Figura 76.8 Exame histológico. Placa epifisária de crescimento de rato normal. Cartilagem conservada (coloração azul de toluidina, 120).
Figura 76.9 Exame histológico. Placa epifisária de crescimento de rato com raquitismo. Cartilagem com desorganização da arquitetura dos condrócitos da camada hipertrófica (superior). (a) Frente de mineralização irregular; (b) região esponjosa com barras de cartilagem pouco calcificadas (compare com a Figura 76.8) (coloração azul de toluidina, 200).
sômico recessivo (ARHR) e HR com hipercalciúria (HRH). Essas doenças (com exceção do HRH), assim como a osteomalacia hipofosfatêmica oncogênica (OHO), têm como patogênese comum uma ação excessiva do FGF23, em função de produção aumentada ou clivagem proteica diminuída desse hormônio.1,4,19,30 C
Raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X
O XLHR, também denominado raquitismo dependente de vitamina D tipo II, é o tipo mais comum dos raquitismos hereditários (Figura 76.3). É causado por mutações inativadoras no gene PHEX (Phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome; Gene regulador do fosfato com homologias para endopeptidases no cromossomo X), localizado em Xp22-1. Em geral, o Phex se expressa em osteoblastos, osteócitos e odontoblastos.47 Mais de 250 mutações já foram descritas até o momento, como mutações nonsense (17 a 19%), missense (21 a 22%), deleções (24 a 30%), inserções (11 a 12%) e mutações splice (18 a 24%), distribuídas de maneira desigual ao longo do gene.1,48 O controle da concentração de FGF23 é feito pelo produto proteico do gene Phex, por meio de inativação proteolítica. Mutações no gene Phex resultam na produção de uma proteína alterada, incapaz de degradar o FGF23 e inibidora da atividade
Figura 76.11 Exame histológico. Biopsia de crista ilíaca de osso normal, marcado com tetraciclina administrada por via oral – 2 doses com intervalo de 15 dias – e analisado com microscópio de fluorescência. (a) Dupla marcação com tetraciclina, linhas regulares da frente de mineralização com tecido mineralizado entre elas (120).
Rebordo osteoide
Osso calcificado
Figura 76.10 Exame histológico. Biopsia óssea de crista ilíaca de paciente com osteomalacia hipofosfatêmica. Osso trabecular com rebordo osteoide muito aumentado (coloração Goldner, 250).
Figura 76.12 Exame histológico. Biopsia de crista ilíaca de paciente com osteomalacia hipofosfatêmica, marcada com tetraciclina. Linhas de mineralização confluentes devido à velocidade de mineralização reduzida (compare com a Figura 76.11) (200).
979
Endocrinologia Clínica
da 1A-hidroxilase.7 Assim, apesar da hipofosfatemia, que é um estímulo importante para a síntese do calcitriol, este se mantém em concentrações “inapropriadamente” normais. Há também evidências de anormalidades intrínsecas dos osteoblastos associadas ao quadro.4 O XLHR afeta os meninos homozigotos e as meninas heterozigotas. Não há relação entre a gravidade da doença e o tipo ou a localização das mutações no gene Phex.2 A gravidade da doença é variável até entre indivíduos afetados de uma mesma família. Os tipos leves podem se apresentar apenas com hipofosfatemia, na ausência de lesões ósseas. O tamanho ao nascer é normal, mas uma velocidade de crescimento menor nos primeiros anos de vida é responsável pela baixa estatura na infância.2–4
Quadro bioquímico Em função da redução da reabsorção tubular de fosfato (RTP), ocorre hiperfosfatúria e hipofosfatemia crônicas. As concentrações séricas de Ca++, PTH, 25OHD e 1,25(OH)2D3 são normais. Os níveis séricos de fosfatase alcalina e osteocalcina, enzimas produzidas pelos osteoblastos, encontram-se elevados. A calciúria está diminuída ou normal. O cAMP urinário, reflexo da atividade do PTH, está normal (Quadro 76.1). A concentração sérica de FGF23 apresenta-se aumentada.2,8,18,19 C
Raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante (ADHR)
O ADHR é causado por mutações no gene do FGF23 (FGF23), localizado no cromossomo 12p13.1,13,33 Tais mutações, situadas próximo ao sítio de clivagem do FGF23 por uma enzima convertase, impedem a sua clivagem proteolítica ativada pelo Phex. A molécula do FGF23 torna-se mais resistente à degradação pela convertase, o que resulta em aumento
da atividade biológica do FGF23.32, Em razão desses fatores, ocorrem diminuição da RTP e hipofosfatemia. Esta última é o principal fator responsável pela mineralização óssea deficiente no ADHR.4,13 O modelo fisiopatológico proposto a partir daí e o quadro bioquímico são os mesmos do XLHR (Quadro 76.1). C
Raquitismo hipofosfatêmico autossômico recessivo
A patogênese do defeito na mineralização óssea do ARHR, bem como os quadros clínico e laboratorial decorrentes, são semelhantes aos dos ADHR e XLHR, com perda renal anormal de fosfato, comprometimento da atividade da enzima 1A-hidroxilase e concentração aumentada de FGF23. O ARHR é causado por mutações inativadoras no gene da matriz proteica da dentina-1 (DMP-1).1,34,35 Essa matriz, além de ter papel importante na condrogênese e dentinogênese, participa na regulação do transporte renal de P e do metabolismo da vitamina D de maneira acoplada à produção de FGF23. Os níveis séricos do FGF23 elevados, na maioria dos casos, justificam a fosfatúria aumentada e os níveis inapropriadamente normais de 1,25(OH)2D3, reforçando que a DMP-1 também participa da expressão do FGF23.1,4,30 Estudos recentes demonstram que o ARHR pode também ser decorrente de mutações inativadoras no gene ENPP1 (ectonucleotídio de pirosfatase/fosfodiesterase 1).49 C
Raquitismo hipofosfatêmico com hipercalciúria
O HRC é um tipo raro de raquitismo e resulta de mutações mapeadas na região do cromossomo 9q34 onde está o gene SLC34A3, codificador da proteína cotransportadora de Na e
Quadro 76.1 Raquitismo e osteomalacia | Fisiopatologia. Dependente de vitamina D tipo I Mutação no gene da 1A-hidroxilase (12q)
4 Calcitriol
Alteração em genes de captação da 25OHD para 1A-hidroxilação mitocondrial
Dependente de vitamina D tipo II
Indivíduos normais
XLHR/OHO/ ADHR
Mutação no gene do receptor nuclear da vitamina D
Proteína normal do gene Phex (Xp22)
Mutação no gene Phex/Tumor/ Mutação no gene FGF23
Receptor “defeituoso”
Inibição da fosfatonina FGF23
C FGF23
4 Ca
Incapacidade de ligação à vitamina D e/ou ao DNA
C PTH
Resistência à vitamina D
4 Ca, C PTH, C Calcitriol
Inibição do NaPT-2
C RTP
4 NaPT-2
4 1A-hidroxilase
4 RTP
4 Calcitriol
Hiperfosfatúria e hipofosfatemia
RTP = reabsorção tubular de fosfato; NaPT-2 = cotransportador de sódio e fosfato; 4 = diminuição; C = aumento; XLHR = raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X; ADHR = raquitismo hipofosfatêmico autossômico dominante; OHO = osteomalacia hipofosfatêmica oncogênica; 25-OHD = 25-hidroxivitamina D; calcitriol = 1,25(OH)2D3.
980
Capítulo 76 | Raquitismo e Osteomalacia
P (NaPT-2c).1,36 Essa proteína é responsável pela reabsorção tubular de P, que passa a ocorrer de modo inadequado, o que provoca diminuição da RTP e hipofosfatemia.36,37 O HRC tem sua fisiopatologia interligada aos demais raquitismos, mas sem a participação direta do FGF23. Não acontece, portanto, comprometimento da função da 1A-hidroxilase renal, responsável pela produção da 1,25(OH)2D3. O aumento da atividade dessa enzima, estimulado pela hipofosfatemia, determina maior produção de calcitriol, maior absorção intestinal de Ca e consequente hipercalciúria. A hipofosfatemia, também nesse tipo de raquitismo, é a principal causa da mineralização óssea deficiente.1,36,37 C
Osteomalacia oncogênica
Osteomalacia oncogênica, osteomalacia hipofosfatêmica oncogênica (OHO) ou osteomalacia induzida por tumor (OIT) é uma rara síndrome paraneoplásica, decorrente da produção tumoral de FGF23.26,27,50 Foi também demonstrada a hiperexpressão tumoral de outras duas proteínas, também relacionadas a distúrbios da mineralização óssea: MEPE (fosfoglicoproteína da matriz celular) e FRP4 (proteína Frizzled relacionada-4).50–52 Os pacientes com OIT apresentam dor óssea, fraturas e fraqueza muscular, associadas a RTP diminuída, hipofosfatemia e baixos níveis de calcitriol e osteomalacia.4,27 As alterações bioquímicas e os quadros clínico e histológico revertem com a retirada do tumor.50,52 O diagnóstico da OHO pode muitas vezes ser difícil, visto que os tumores em geral são pequenos e de crescimento lento, o que dificulta sua localização pelos exames de imagem convencionais. Quando isso ocorre, uma abordagem passo a passo, utilizando a imaginologia funcional (p. ex., a tomografia com emissão de pósitrons usando F-18 fluorodeoxiglucose [18FPET-CT] e cintigrafia com In-pentetreotide [OctreoScan®] seguida de imagens anatômicas (tomografia computadorizada e/ou ressonância magnética) e, se necessário, cateterismo venoso seletivo com dosagem do FGF23, é em geral bemsucedida na localização dos tumores.
Somente em casos muito raros, a síndrome do nevo epidérmico e a neurofibromatose tipo 1 estão associadas a raquitismo hipofosfatêmico e hiperfosfatúria, e é provável que isso ocorra devido ao aumento da secreção de FGF23 por células do nevo ou dos neurofibromas.53,54
Quadro bioquímico As alterações laboratoriais na OHO são semelhantes às do raquitismo hipofosfatêmico, exceto pela concentração sérica reduzida de 1,25(OH)2D3. A RTP está diminuída, com consequentes hiperfosfatúria e hipofosfatemia. Os níveis séricos de Ca e 25OHD em geral estão normais. O PTH está normal ou um pouco elevado; e a fosfatase alcalina, elevada (Quadro 76.2). Glicosúria e aminoacidúria, em especial glicinúria, podem estar presentes.4,50,52 A concentração sérica de FGF23, que em muitos casos encontra-se elevada, pode estar dentro dos limites da normalidade.2,50,51 C
Raquitismo dependente de vitamina D tipo I
Chamado por alguns autores de raquitismo pseudodeficiente em vitamina D, é determinado por mutações no gene que codifica a enzima 1A-hidroxilase, responsável pela conversão da 25OHD em 1,25(OH)2D3 no rim (Quadro 76.1).22–24 Transmitido por meio de herança autossômica recessiva, o gene está no cromossomo 12 (12q14), e sua estrutura consiste em 9 éxons que codificam uma proteína com 508 aminoácidos. Manifesta-se, em geral, no primeiro ano de vida com quadro clínico semelhante ao dos demais raquitismos, retardo no desenvolvimento estatural, deformidades ósseas e, raramente, convulsões devido à hipocalcemia (Figura 76.2). Os familiares heterozigotos são normais quanto ao seu fenótipo.2–4
Quadro bioquímico Em decorrência da redução na síntese de 1,25(OH)2D3, a absorção intestinal de Ca está diminuída, o que provoca hipocalcemia, hipocalciúria e hiperparatireoidismo secundário, o qual determina redução da RTP e hipofosfatemia. A 25OHD apresenta-se normal (Quadro 76.2).4,6,20
Quadro 76.2 Raquitismo e osteomalacia | Índices bioquímicos. Hipofosfatêmico
Dependente de vitamina D tipo I
Dependente de vitamina D tipo II
Oncogênico
Carencial
P
nL 4
nL ou 4 4
4 4
nL 4
nL ou 4 4
PTH
nL
C
C
nL ou C
C
25OHD
nL
nL 4
Fosfatase alcalina
nL C
nL ou 4 C
4
1,25(OH)2D3
nL 4 C
C
C
nL ou 4 C
Osteocalcina
C
C
C
C
C
Urinários Ca
4 ou nL
4
4
4
4
RTP
4
4
4
4
4
Hidroxiprolina
C
C
C
–
C
Deoxipiridinolina
–
C
C
–
nL
C
C
nL
– C
Séricos Ca
cAMP
nL = normal; C = elevado(a); 4 = diminuído(a); – = em estudo; Ca = cálcio; P = fosfato; 25OHD = 25-hidroxivitamina D; RTP = reabsorção tubular de fosfato; cAMP = AMP cíclico.
981
Endocrinologia Clínica
C
Raquitismo dependente de vitamina D tipo II
Também chamado de raquitismo hereditário resistente à vitamina D, trata-se de uma doença rara autossômica recessiva, decorrente da resistência tecidual à forma ativa da vitamina D, calcitriol ou 1,25(OH)2D. Na maioria das vezes, é determinado por mutação em ponto no gene do receptor da vitamina D (VDR) (Quadro 76.1).2,23,44 O gene que codifica o VDR humano está localizado no cromossomo 12q14, e sua estrutura consiste na sequência de 9 éxons codificadores. A maioria das mutações encontradas no gene do VDR humano foi verificada nos éxons 2 e 3, que codificam o domínio de ligação ao DNA.23,44 Em exames clínicos, além das deformidades ósseas antes referidas, os pacientes apresentam convulsões e alopecia parcial ou total em dois terços dos casos (Figura 76.3). A alopecia é um dos primeiros sintomas, e, algumas vezes, há queda dos cílios e supercílios. Ocorre em indivíduos com diferentes tipos de mutação no VDR, diferentes graus de alteração bioquímica e não se restabelece com o tratamento. A causa não está esclarecida.2,4
Quadro bioquímico A concentração sérica de 1,25(OH)2D3 encontra-se bastante elevada, ao passo que a calcemia está diminuída, o que evidencia um quadro de resistência hormonal. Os níveis séricos de PTH, fosfatase alcalina e osteocalcina aparecem aumentados. A RTP e a calciúria encontram-se reduzidas (Quadro 76.2). Os pais, heterozigotos, podem apresentar níveis séricos de 1,25(OH)2D3 pouco elevados, o que indica um quadro de resistência parcial.1,33,44
Tubulopatias renais, síndrome de Fanconi e acidose renal
C
Doenças de etiologias diferentes, adquiridas ou hereditárias (autossômicas ou ligadas ao X), que afetam o túbulo proximal renal, podem comprometer, em diferentes graus, a reabsorção de P, bicarbonato (HCO3–), aminoácidos, proteínas, glicose e, com menos frequência, Ca, K e Mg. Em condições fisiológicas, 80 a 90% do HCO3– é reabsorvido no túbulo proximal pelo mecanismo de troca com H+ e Na+. A perda urinária de HCO3– e a retenção de H+ causam acidose sistêmica.55,56 Em muitos casos, o defeito de mineralização é resultante da hipofosfatemia e da acidose crônica, a qual, além de interferir de maneira direta no processo de mineralização, reduz a atividade da 1A-hidroxilase e dos osteoblastos.57 No adulto, as patologias associadas com mais frequência ao quadro são mieloma múltiplo, linfoma, amiloidose, cistinose, intoxicação por alguns fármacos e metais (gentamicina, estreptozocina, ifosfamida, óxido férrico, cádmio, mercúrio, chumbo).58,59 Na anastomose ureterossigmoide, a reabsorção intestinal dos íons Cl– e H+ da urina é responsável pela acidose. Laboratorialmente, verificam-se pH urinário < 6,5 e bicarbonato sérico < 22 mEq/L; hipofosfatemia; e aumento da fosfatúria, aminoacidúria, da glicosúria e da proteinúria, bem como do Ca sérico normal, próximo ao limite inferior; e 1,25(OH)2D3 “inapropriadamente” normal ou reduzida.3,4 982
Fármacos
C
A alteração do processo de mineralização por fármacos está na dependência da dose, do tempo de uso e de outros fatores associados, como baixa exposição ao sol, falha alimentar e, até mesmo, hepatopatias crônicas.20,59 O efeito direto da maioria deles sobre os osteoblastos e osteoclastos não está determinado. Os fármacos causam tubulopatias, antes referidas, ou comprometem a mineralização em outros níveis. Induzem hipocalcemia, o que inibe a absorção intestinal de vitamina D (p. ex., colestiramina)60 e diminuem sua síntese na pele (p. ex., bloqueadores solares)61 ou interferem no seu metabolismo (p. ex., anticonvulsivantes).21,62 Os anticonvulsivantes, sobretudo o fenobarbital e a difenilhidantoína, são potentes indutores da atividade das enzimas oxidases microssomais hepáticas do sistema citocromo P450, capazes de estimular a produção de metabólitos inativos da vitamina D e sua excreção biliar. A difenil-hidantoína também inibe o transporte de Ca através da membrana celular, e, in vitro, tem efeito supressivo sobre a atividade osteoblástica e sobre a síntese do colágeno.21,62,63 A osteomalacia induzida por antiácidos,62,64 em virtude do uso prolongado de hidróxido de alumínio, resulta da formação de complexos insolúveis entre o alumínio (Al) e o fosfato da dieta, o que compromete a absorção de fosfato. Nos pacientes em tratamento com hemodiálise, o alumínio (Al) proveniente da água utilizada na solução de diálise pode comprometer a mineralização.62,65 É menos frequente quando o nível de Al no dialisado é mantido < 10 mg/L. O Al também tem ação inibitória sobre a liberação de PTH, sobre a atividade da 1A-hidroxilase e sobre a atividade dos osteoblastos. Quando a função renal está normal, não ocorrem alterações significativas.65 Etidronato e fluoreto também se depositam no osso, e isso compromete a mineralização.62,66 A análise bioquímica, em especial dos casos em que fármacos induziram alterações no metabolismo da vitamina D, revela hipocalcemia, hiperparatireoidismo secundário e redução das concentrações de 25OHD, 24,25(OH)2D3 e de 1,25(OH)2D3. Nos pacientes sob hemodiálise, pode haver aumento da concentração sérica de Al, além das alterações provocadas pela insuficiência renal, como queda das concentrações séricas de calcitriol e Ca, bem como aumento de creatinina, PTH, fosfato (P) e fosfatase alcalina.4,20,62,65
Hipofosfatasia
C
Hipofosfatasia é um tipo raro e não característico de raquitismo e osteomalacia, determinado pela redução da atividade da fosfatase alcalina tecidual não específica, sobretudo em osso, fígado e rim. É causado por mutação no gene que codifica a enzima localizado em 1p36, e a transmissão é autossômica recessiva ou dominante.38,39,67 Diversas mutações foram verificadas em éxons distintos, não sendo possível relacionar o ponto de mutação com o tipo de doença. Não é claro se a doença óssea ocorre devido a um defeito qualitativo, isolado, na molécula da fosfatase alcalina ou se há um defeito generalizado do osteoblasto.39,67 Hipofosfatasia manifesta-se em qualquer fase da vida. No período intrauterino e perinatal, ocorrem poli-hidrâmnio,
Capítulo 76 | Raquitismo e Osteomalacia
mineralização óssea reduzida, membros curtos e deformados, insuficiência respiratória e anemia, o que torna difícil a sobrevivência. Até o sexto mês, o quadro é de raquitismo, fontanelas abertas, hipotonia, infecções respiratórias e nefrocalcinose. Na infância, a dentição é muito comprometida, com hipoplasia e deformidades dentárias. A doença pode se expressar apenas na fase adulta com dores, fraqueza muscular, fraturas e pseudofraturas, embora a maioria desses casos tenha apresentado problemas dentários importantes na infância ou algum grau de raquitismo.38,39,67 Apesar de mostrar radiologia e histologia semelhantes aos demais tipos de raquitismo e osteomalacia, difere no quadro bioquímico, que não é explicado em sua totalidade. A concentração sérica de fosfatase alcalina e isoenzimas mostra-se baixa, enquanto a de P é pouco elevada. Nos tipos juvenil e adulto, Ca, 25OHD, 1,25(OH)2D3 e PTH estão normais; entretanto, nos tipos mais precoces, pode haver hipercalcemia e hipercalciúria. Contudo, estão aumentados os níveis de 3 fosfocomponentes, piridoxalfosfato sérico, fosfoetanolamina e pirofosfato inorgânico urinários.4,38,39 Não há uma terapia eficaz reconhecida, até o momento, para a hipofosfatasia.39,67
Envelhecimento
C
Com o avanço da idade, ocorrem alterações relacionadas ao metabolismo da vitamina D. Há redução da síntese na pele, da hidroxilação hepática e renal, bem como diminuição da concentração e função dos receptores intestinais. Esse processo, associado à alteração de hábitos, como menor exposição ao sol e menor ingestão de vitamina D, causa diminuição da absorção de Ca.4,20
Prevenção
C
A prevenção de alterações relacionadas à mineralização óssea tem início em uma dieta adequada e na exposição, mesmo que pequena, aos raios solares, que são os principais responsáveis pela síntese de vitamina D no organismo.2 Em muitos países, é feita a suplementação de vitamina D em alimentos lácteos industrializados. O leite, apesar de conter uma boa concentração de Ca e P, é pobre em vitamina D. Na natureza, a vitamina D está presente em quantidade pequena, insuficiente para as necessidades diárias, em alguns alimentos, como óleo de fígado de peixes, peixes, fígado de animais, gema de ovo, repolho, brócolis, soja, feijão e amêndoas. Uma vez que o P está presente na maior parte dos alimentos em quantidade suficiente, a sua deficência nutricional isolada é rara.2,5,20 Apesar de não existir um consenso, vários estudos68,69 propõem as quantidades de Ca e vitamina D para as diferentes faixas etárias. A ingestão diária de Ca recomendada pelo NIH,87 conforme a idade, é a seguinte: ■ ■ ■ ■ ■
Do nascimento aos 6 meses: 400 mg 6-12 meses: 600 mg 1-5 anos: 800 mg 6-10 anos: 800 a 1.200 mg 11-24 anos: 1.200 a 1.500 mg
■ Acima dos 65 anos: 1.500 mg ■ Para homens (25 a 65 anos): 1.000 mg ■ Para mulheres > 50 anos sob terapia de reposição estrogênica TRH: 1.000 mg ■ Para mulheres < 50 anos, sem TRH: 1.500 mg ■ Para mulheres grávidas ou em período de amamentação: 1.200 a 1.500 mg. A quantidade de vitamina D na dieta diária, preconizada por institutos médicos de referência, varia nos países onde os estudos populacionais foram realizados.69,70 Nos EUA e no Canadá, essa quantidade é a mesma para os grupos de indivíduos estudados, nas faixas etárias do nascimento até os 6 meses, de 7 meses a 3 anos e de 4 a 50 anos, nas quais bastaria a ingestão diária de 5 mg (200 UI) de vitamina D. Para o grupo de 51 a 70 anos, 10 mg; e acima dos 71 anos, 15 mg. Para mulheres grávidas e lactentes, estão indicados 5 mg. Todavia, no Reino Unido, não há uma quantidade de vitamina D diária preconizada para a faixa etária de 4 a 50 anos, pois se supõe que esses indivíduos se alimentam de modo variado e se expõem com regularidade ao sol. Para as outras faixas etárias, os valores indicados variam: do nascimento até os 6 meses, 8,5 mg; dos 7 meses aos 3 anos, 7 mg; e acima de 50 anos, 10 mg. Para mulheres grávidas e lactentes, 10 mg.2,4 Cuidado especial deve ser dado aos idosos, às crianças de até 6 meses de idade que ainda são pouco expostas ao sol e se alimentam apenas de leite, aos pacientes sob nutrição parenteral total, aos psiquiátricos e àqueles com longos períodos de internação.
Tratamento
C
O diagnóstico etiológico precoce é importante para a escolha do tratamento, que, uma vez iniciado, necessita de acompanhamento periódico por meio de exame físico, radiológico e bioquímico. A ultrassonografia renal anual é necessária para investigar o surgimento de cálculo ou calcinose. A análise sérica de Ca, P, fosfatase alcalina, PTH, 25OHD, calcitriol e creatinina, bem como a medida de Ca, P e creatinina em amostra urinária de 24 h, possibilita verificar a resposta ao tratamento e corrigir a dose da medicação. Essa dose, além de ser individual, pode variar muito no próprio indivíduo. Nos dias atuais, evitam-se as doses elevadas de vitamina D que eram empregadas no passado. Os raquitismos genéticos tendem a melhorar na adolescência e na fase adulta.1,4,20 Para os indivíduos em uso de anticonvulsivantes, estão indicadas a correção da dieta, com maior quantidade de Ca e vitamina D, bem como a exposição regular ao sol. Se apesar disso, esses pacientes desenvolverem alterações clínicas ou laboratoriais de raquitismo e osteomalacia, deve-se administrar o calcitriol (Sigmatriol®, Rocaltrol®) na dose inicial oral de 0,25 Mg/dia, ou calciferol, 200 UI/dia ou 1.000 UI/semana por via oral (VO). No tratamento para úlcera péptica ou gastrite por tempo prolongado com antiácidos, recomenda-se a substituição dos medicamentos que contêm hidróxido de alumínio. Os pacientes com insuficiência renal são tratados com calcitriol na dose inicial de 0,25 Mg/dia VO, que será aumentada de maneira progressiva, conforme as dosagens séricas de Ca, fosfato (P), PTH e 1,25(OH)2D3. A concentração de PTH não deve ultrapassar 2 a 3 vezes o valor normal. Se necessário, são 983
Endocrinologia Clínica
feitos pulsos com calcitriol, 1 Mg intravenoso, 3 ×/semana. No entanto, na insuficiência renal há retenção de P, que pode ser agravada com esse tratamento. Em geral, tenta-se evitar que o nível de P supere 5,5 mg/dL ou que o produto Ca × P exceda 55. Nessas situações, a dose do calcitriol deverá ser reduzida, inicia-se dieta pobre em P ou administram-se quelantes de P, e intensifica-se a diálise. Nos serviços de hemodiálise, é necessário manter o controle e tratamento da água utilizada na solução de diálise para evitar a intoxicação por alumínio, cuja concentração no dialisado não deve ultrapassar 10 mg/L. Se o exame histológico confirmar a presença de alumínio no osso, utiliza-se o tratamento quelante com desferoxamina.66,71 Na acidose metabólica, a administração de bicarbonato de sódio, 5 a 10 g/dia VO, muitas vezes é suficiente para a correção do quadro. Quando necessário, associa-se o calcitriol (0,25 a 1 Mg/dia VO).13,20,71,72 C
Raquitismo e osteomalacia hipofosfatêmicos
O XLHR, o ADHR e o ARHR são tratados da mesma maneira. O tratamento é feito com P e vitamina D, que promovem a absorção intestinal e a reabsorção renal de P. Também evita-se o desenvolvimento de hiperparatireoidismo secundário à queda da calcemia, provocada pela administração de P. A dose do P é de 30 a 60 mg/kg/dia VO (1 a 3 g de P elemento), fracionada em 4 vezes. Associa-se calcitriol, 0,02 a 0,06 Mg/kg/ dia, ou alfacalcidol, 0,03 a 0,1 Mg/kg/dia VO, fracionados em 2 vezes.13,71,72 O hormônio de crescimento (GH) recombinante humano promove a RTP, a síntese de 1,25(OH)2D3, e tem efeito positivo sobre o crescimento, além disso pode estar associado ao tratamento na dose de 0,05 a 0,08 mg/kg/dia SC.74 Na hipofosfatemia com hipercalciúria, administra-se apenas P.2 Indica-se tratamento cirúrgico nos casos de osteomalacia oncogênica. Nos casos em que não foi possível a localização do tumor ou foi feita apenas a exérese parcial, deve ser utilizado o esquema terapêutico com P e vitamina D, antes exposto.27,51 Ficou constatado que o tratamento com o calcimimético cinacalcet (Sensypar®) pode ser útil no tratamento da OIT não curada pela cirurugia. Em um estudo, o uso da medicação resultou em aumento da RTP e dos níveis de fósforo sérico, além de tornar possível a redução na dose do fosfato para uma dose mais bem tolerada.75 C
Raquitismos dependentes de vitamina D
No tipo I, em geral é possível a normalização dos níveis séricos de Ca, PTH e fosfatase alcalina com a administração de calcitriol, cuja síntese está diminuída, na dose 0,02 a 0,06 Mg/ kg/dia VO, fracionada em 2 ou mais vezes. Associa-se Ca para completar a dieta em 1,5 g/dia para crianças e 1 g/dia para adultos. Outro modo de vitamina D utilizado é o alfacalcidol, na dose de 0,03 a 0,1 Mg/dia VO, também fracionada.4,71,72 O tipo II é mais grave, e, embora a concentração sérica de 1,25(OH)2D3 já esteja muito elevada, prescrevem-se doses de vitamina D e Ca, que aumentam de maneira progressiva, com o objetivo de evitar as convulsões hipocalcêmicas e tentar manter a mineralização, mesmo que parcial.4,72 Utiliza-se calcitriol, em torno de 10 Mg/dia VO, fracionado em 3 vezes, associado a calciferol (até 300.000 UI/dia) e Ca, 2 a 3 g/dia VO. Nas crises convulsivas, administra-se gliconato de Ca 10% IV. A infusão IV contínua de Ca por tempo prolongado já foi testada e, apesar do desconforto e da necessidade de manter a internação, mostrou-se eficaz, com significativa diminuição 984
do raquitismo.74,76 O calciferol oral tem o objetivo de fornecer 24,25(OH)2D3, que ocupa receptores diferentes e, nesses casos, contribui para o tratamento.
Referências bibliográficas
C
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985
Parte 9
Miscelânea
J J J
J
J
J
J
77. Neoplasias Endócrinas Múltiplas, 989 78. Manuseio do Hirsutismo, 1006 79. Nefrolitíase | Causas, Tratamento e Prevenção, 1019 80. Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica | Diagnóstico e Tratamento, 1030 81. Distúrbios Endócrinos e Metabólicos na Infecção pelo HIV, 1039 82. Deficiência de Vitamina D | Por que, Quando e Como Tratar?, 1050 83. Emergências Endócrinas, 1056
77
Neoplasias Endócrinas Múltiplas Ana Rosa Quidute, Michele Renata de Souza e Daniel Pascoalino Pinheiro
Introdução
C
As neoplasias endócrinas múltiplas (MEN) são definidas como síndromes neoplásicas quase sempre herdáveis que envolvem múltiplas glândulas endócrinas. Os tumores que ocorrem nas MEN podem ser funcionantes ou não, por isso a grande importância clínica desse grupo de patologias. Em alguns casos, as manifestações iniciais vão estar relacionadas ao efeito de massa das lesões neoplásicas. Em geral, as glândulas acometidas são as paratireoides, a hipófise, o pâncreas, a tireoide e as adrenais. Nem sempre há uma concomitância no aparecimento das neoplasias, que caracteristicamente são precedidas por um quadro de hiperplasia glandular. O conhecimento desse fato traz implicações importantes para diagnóstico e tratamento das MEN.1–4 Em geral, as MEN são transmitidas por um padrão de herança autossômico dominante e têm expressividade variável com a idade.1,2
Classificação
C
As MEN são divididas em duas grandes categorias: neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1) e neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN-2). A MEN-2 pode ser subca-
Endocrinologia Clínica
tegorizada em MEN-2A e MEN-2B. Cada categoria envolve uma série de componentes. Em geral, as características clínicas e laboratoriais dos componentes das MEN não diferem daquelas encontradas nos modos isolados dessas condições clínicas.5–7 Nos últimos tempos, surgiu uma nova condição clínica denominada síndrome semelhante à MEN-1 (MEN-1 like syndrome), MEN-4 ou MEN-X, em que os indivíduos acometidos apresentam tumor hipofisário produtor de GH e hiperparatireoidismo primário (HPTP) associado a câncer renal ou testicular. Outras associações já foram descritas, como doença de Cushing, tumor carcinoide cervical e HPTP. Em breve, haverá necessidade de outra classificação que inclua novos tipos fenotípicos das MEN e os achados genéticos associados baseados em estudos em biologia molecular.8
Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (síndrome de Wermer)
C
Descrita por Wermer em 1954, a MEN-1 caracteriza-se pela ocorrência de tumores primários comprometendo dois ou mais tecidos endócrinos em um mesmo paciente. Além disso, inclui a associação de HPTP (em 95% dos casos), adenomas da hipófise anterior (em 15 a 30%) e neoplasias das ilhotas pancreáticas (em 30 a 80%) (Quadro 77.1). Embora o envolvimento de paratireoides, pituitária e pâncreas seja mais predominante na MEN-1 (por isso muitas vezes é lembrada como a “síndrome PPP ou dos 3P”), outras neoplasias podem acontecer, como lipomas, gastrinomas duodenais, tumores do córtex adrenal, da tireoide, tumores carcinoides, angiofibromas faciais e colagenomas, dentre outros.1,2,7 A MEN-1 é uma síndrome rara, com uma prevalência aproximada de 1/30.000. Já foi descrita em todos os grupos etários (5 a 81 anos), porém suas manifestações endócrinas e não endócrinas em geral se iniciam entre a quarta e quinta décadas. Afeta igualmente ambos os sexos e mais de 90% dos pacientes desenvolvem manifestações clínicas até a quinta década de vida. Define-se a presença da MEN-1 quando 2 dos 3 principais tumores endócrinos relacionados à MEN-1 estão presentes em um indivíduo (hiperparatireoidismo primário [HPTP], tumor endócrino enteropancreático e tumor de hipófise) (Quadro 77.1). Já a MEN-1 é considerada familiar quando um indivíduo apresenta MEN-1 e, em pelo menos um parente de primeiro grau, evidencia-se uma ou mais das características da MEN-1, ou seja, a presença de tumor em 1 dos 3 tecidos afetados com mais frequência.5,9,10 HPTP é a manifestação clínica inicial da MEN-1 em cerca de 85% dos casos.5 C
Genética da MEN-1
A MEN-1 é uma síndrome genética classicamente herdada como um distúrbio autossômico dominante de alta penetrância, porém entre 8 e 14% dos pacientes afetados podem ter uma forma não familiar (esporádica). Em 1988, a localização do gene responsável pela MEN-1 foi mapeada no braço longo do cromossomo 11 (11q13).5 Os mesmos autores também demonstraram a perda de heterozigosidade (LOH) desse locus e consideram que a MEN-1 seja decorrente de um gene supressor de tumores e não de um oncogene, o que está de acordo 990
Quadro 77.1 Manifestações da MEN-1 com estimada penetrância média em adultos (entre parênteses). Manifestações endócrinas
Manifestações não endócrinas
Adenoma de paratireoide (95%) TU enteropancreáticos* – Gastrinoma (40%); insulinoma (10%); TU não funcionantes, incluindo PPoma (20%) – Outros: glucagonoma, VIPoma, somatostatinoma etc. (cada um < 2%) Tumores carcinoides – Carcinoide tímico não funcionante (2%) – Carcinoide brônquico não funcionante (4%) – Tumor não funcionante gástricoenterocromafínico-símile (10%) Hipófise anterior – Prolactinoma (25%) – Outros: não funcionantes (10%), secretores de GH ou GH + prolactina (15%), ACTH (5%); TSH ou gonadotrofinas (raros) Córtex adrenal – TU não funcionantes (30%), funcionantes ou carcinoma (2%) Medula adrenal – Feocromocitoma (< 1%)
Angiofibroma facial (85%) Colagenoma (70%) Lipomas (30%) Liomiomas (30%) Meningioma (5%)
*Em itálico, tumores com potencial de malignidade > 20%. TU = tumores. Adaptado da Ref. 4.
com a hipótese de desenvolvimento tumoral elaborada por Knudson (1971).12 O gene MEN1 contém 10 éxons e codifica uma proteína composta por 610 aminoácidos (menin), cujas funções intracelulares ainda não estão esclarecidas o suficiente.13 Menin parece ter ação nas vias de sinalização envolvidas no controle do crescimento e proliferação celular durante a embriogênese e na vida pós-natal. Ainda está sob investigação o mecanismo pelo qual a menin leva à supressão tumoral. Sabe-se, contudo, que se trata de uma proteína com predominância nuclear que se liga ao fator de transcrição junD, inibindo, assim, a ativação da transcrição genética mediada por ele. Além disso, estudos mais recentes demonstraram que menin também interage com outras proteínas como NFKB Pem, SMAD3, RPA2, FANCD2, NM23 beta, GFAP, vimentina e RUNX2, ciclo celular e uma variedade de fatores transcricionais. Contudo, o papel fisiológico dessas interações ainda não está muito claro e também não foi possível estabelecer a sinalização intracelular da menin em tecidos normais ou tumorais.1,3,8,11,13 Até o momento, mais de 600 mutações germinativas já foram identificadas em famílias com MEN-1. Essas mutações estão distribuídas por todos os 9 éxons do gene MEN-1 (o éxon 1 não é transcrito). Em torno de 22% são mutações nonsense; 48% são mudanças na janela de leitura (frameshift delections ou insertions); 8% são deleções ou inserções na janela de leitura (inframe delections ou insertions); 5% são mutações donorsplice site; e 17% são mutações missense. Estima-se que mais de 10% das mutações do MEN1 voltam a ocorrer e podem ser transmitidas para gerações subsequentes. Em contrapartida, 5 a 10% das mutações não são detectadas nos dias atuais. Os resultados “falso-negativos” advêm do fato de essas potenciais mutações estarem localizadas em regiões não codificantes do gene ou devido à falta de sensibilidade do método de sequenciamento disponível no momento.1,2,10,12,15
Capítulo 77 | Neoplasias Endócrinas Múltiplas
Em estudos recentes, foi descrita uma nova mutação germinativa no éxon 2 do gene MEN1, em que foi observada a substituição de uma arginina por uma glicina (Arg52Gly).16 Estudos de diversas famílias portadoras do gene MEN1 e de tumores esporádicos possibilitam afirmar que não existe correlação genótipo-fenótipo na MEN1. Ou seja, famílias com manifestações clínicas muito semelhantes não têm a mesma mutação e, do mesmo modo, famílias com a mesma mutação não demonstram manifestações clínicas específicas àquela mutação.17 Também em estudos atuais observou-se a presença de uma mutação germinativa (nonsense) no gene CDK1B (cyclin-dependent quinase inibidor 1B) em uma família com fenótipo semelhante a MEN-1. O gene CDK1B é responsável por codificar uma proteína nuclear de 198 aminoácidos, que por sua vez regula de modo negativo a progressão do ciclo celular. A mesma mutação também foi descrita em um indivíduo com HPTP, adenoma hipofisário e tumor carcinoide. A literatura denomina essa apresentação fenotípica como MEN-X ou MEN-4.8 Mutações somáticas do gene MEN1 também são identificadas em tumores endócrinos esporádicos: adenomas paratireóideos (10 a 20%), gastrinomas (25%), insulinomas (10 a 20%), VIPomas (50%) e carcinoides brônquicos (25 a 35%). Esse achado reforça a importância de alterações do gene da MEN-1 na gênese desses tumores.1,15 C
Manifestações clínicas da MEN-1
Hiperparatireoidismo primário É a manifestação mais comum da MEN-1, chegando a quase 100% de penetrância em torno dos 50 anos de idade. É considerado o constituinte fundamental da síndrome.7 Todavia, apenas 2 a 4% dos pacientes com HPTP têm MEN-1.3 Nessa síndrome, a hipercalcemia costuma ser menos acentuada e surge bem mais cedo do que no hiperparatireoidismo esporádico (20 a 25 anos versus 55 anos).1,7,18 Há casos descritos em que seu diagnóstico foi feito aos 8 anos de idade.1,10 Em geral, todas as paratireoides estão afetadas com hiperplasia ou múltiplos adenomas, ao passo que o HPTP esporádico resulta, em cerca de 80% dos casos, de um adenoma de paratireoide, a forma hereditária que pode ser parte da MEN-1, MEN-2 ou, ainda, quase sempre único. Outra diferença é o
acometimento similar em ambos os sexos na MEN-1 (M/F = 1:3 no HPTP esporádico).1,7,18 É raro ocorrer carcinoma de paratireoide em pacientes com MEN-1.2,15 Glândulas supranumerárias podem ocorrer em 20 a 30% dos casos de HPTP associado à MEN-1.19 Ao ser identificado um paciente com HPTP, é importante determinar se ele está ou não acompanhado de outras endocrinopatias. Cerca de 15 a 20% de todos os casos de HPTP apresentam hiperparatireoidismo familiar não associado à MEN. Em algo em torno de 20% dos casos, o HPTP familiar isolado representa uma variante da MEN-1, o que resulta em mutação genética no cromossomo 11q13.5,9,13,18 Apesar de o HPTP estar presente na quase totalidade dos casos de MEN-1, em cerca de 80% das vezes são os tumores hipofisários, das ilhotas pancreáticas ou tumores carcinoides que motivarão a consulta médica inicial. Assim, como conduta prática, é importante procurar um possível HPTP em pacientes com diagnóstico de tumor hipofisário ou de ilhotas pancreáticas, dosando-se primeiro a calcemia.5,7,20 Em pacientes com tumores hipofisários supostamente esporádicos, o rastreamento de HPTP por meio da dosagem de cálcio e PTH pode resultar em novos diagnósticos de MEN-1, conforme descrito em uma série de 166 pacientes com diferentes tipos de tumores hipofisários, na qual 4,8% dos pacientes tinham HPTP associado.20 Um levantamento recente, realizado em nosso serviço, revelou um achado semelhante, com dosagem de cálcio sérico e PTH, o que possibilita o diagnóstico de HPTP em 4,7% (7/149) dos pacientes que no início apresentavam apenas prolactinomas (Quadro 77.2). Os pacientes com HPTP podem apresentar hipercalcemia assintomática, nefrolitíase, osteíte fibrosa cística ou sintomas inespecíficos associados à hipercalcemia (poliúria, polidipsia, constipação intestinal, mal-estar e depressão). Em laboratório, as alterações mais características são hipercalcemia, hipofosfatemia (cerca de 50% dos casos) e elevação do paratormônio (90 a 93%).21
Tratamento O tratamento preferido para o HPTP associado à MEN é a cirurgia, mas a época ideal e o tipo de cirurgia permanecem controversos. Como o envolvimento de todas as paratireoides é frequente, as abordagens cirúrgicas mais empregadas incluem a paratireoidectomia (PTx) subtotal (retirada de três glândulas e meia, com conservação de cerca de 50 g da glândula
Quadro 77.2 Características clínicas e bioquímicas dos pacientes portadores de prolactinoma e diagnóstico de hiperparatireoidismo primário após rastreamento com cálcio e PTH para diagnóstico de MEN-1. Prolactinoma
Hiperparatireoidismo
Doenças associadas
Pacientes
Sexo
Idade do diagnóstico (anos)
Tamanho
Idade ao diagnóstico (anos)
Cálcio sérico (mg/dL)
PTH (pg/mL)
TNE GEP
1 2 3 4 5 6
F F F F M M
17 32 25 24 35 28
Macro Micro Macro Micro Macro Macro
26 42 26 24 38 29
10,6 10,6 10,8 9,6 10,5 11,2
149 140 75,4 115,3 62,8 159
Pâncreas N N ND ND N
7
F
17
Macro
25
10,3
82,4
ND
Outras associações – – – – – Adenoma adrenal –
PTH = paratormônio; TNE GEP = tumor neuroendócrino gastroenteropancreático; N = tomografia computadorizada (TC) de abdome, normal; ND = TC de abdome não disponível. Dados do Serviço de Endocrinologia e Diabetes do Hospital Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará (SED-HUWC-UFC).
991
Endocrinologia Clínica
Quadro 77.3 Critérios para indicação da cirurgia em casos de hiperparatireoidismo primário (HPTP) associado à MEN. t /FGSPMJUÓBTF t 0TUFÓUFöCSPTBDÓTUJDB t )151BTTJOUPNÈUJDP BTTPDJBEPBVNBPVNBJTEBTTFHVJOUFTTJUVBÎÜFT ° Cálcio sérico > 1 mg/dL acima do limite superior de normalidade ° Clearance de creatinina < 60 mL/min/1,73 m2 ° Escore T < –2,5 na coluna lombar, quadril e/ou antebraço ° Pacientes cujo acompanhamento médico não seja possível ou desejado t 4ÓOESPNFEF;PMMJOHFS&MMJTPOTFNDPOUSPMFNFEJDBNFOUPTPBEFRVBEP
de aspecto normal) e a PTx total seguida de autotransplante de pequena quantidade de tecido paratireoidiano no antebraço não dominante.6,14,15,22 Em revisão sistemática em que foram analisados dados clínicos de pacientes portadores de HPTP submetidos a diferentes técnicas cirúrgicas, observou-se que a opção por ressecção subtotal das paratireoides esteve associada a uma menor taxa de recorrência.23 Em uma série de 92 pacientes com MEN-122, 14% foram submetidos à resseção de até duas glândulas e meia; 69% à PTx subtotal; e 17% à PTx total seguida de autotransplante. A cura cirúrgica inicial foi de 98%, mas a recidiva do hiperparatireoidismo nos três grupos foi, respectivamente, de 46%, 33% e 23%. A frequência de hipoparatireoidismo grave após PTx subtotal foi de 23%, e total foi de 46%.22 Para a maioria dos autores, os critérios de indicação cirúrgica são similares aos indicados para o HPTP esporádico (Quadro 77.3). PTx pode também ser indicada para pacientes em que o controle medicamentoso da síndrome de ZollingerEllison seja insatisfatório, uma vez que a hipercalcemia agrava a secreção excessiva de gastrina.1,13,23 Em geral, a timectomia é recomendada na primeira abordagem cirúrgica do HPTP, porém não existe consenso entre os diferentes grupos. O principal argumento a favor do procedimento seria a prevenção do carcinoide tímico e por ser local frequente de paratireoide ectópica e/ou supranumerária, o que resultaria em insucesso cirúrgico ou recidiva do HPTP.4,23
Tumores neuroendócrinos pancreáticos funcionantes A maioria dos tumores neuroendócrinos pancreáticos (TNEP) é esporádica, mas 10% dos casos estão associados à MEN-1. Os TNEP podem ser funcionantes ou, menos frequentemente, não funcionantes e silenciosos em exames clínicos (cerca de um terço dos casos). Os TNEP funcionantes são raros, com incidência aproximada de 1/100.000 pessoas/ano. Contudo, representam a segunda manifestação mais comum da MEN-1 e estão presentes em 75 a 81% dos pacientes em diferentes séries.4,5 O acometimento pancreático é multifocal, e as lesões são chamadas de pluripotentes, pois podem secretar um ou mais tipos de hormônios diferentes (p. ex., gastrina, insulina, glucagon, somatostatina, GHRH, ACTH, polipeptídio intestinal vasoativo [VIP] e outros). Os TNEP mais comuns são gastrinomas e insulinomas. Ao contrário dos tumores paratireoidianos e hipofisários, os TNEP têm elevado potencial para malignização; de fato, 30 a 60% dos pacientes com essas lesões desenvolvem metástases hepáticas no decorrer da vida.4,5,24 A cromogranina A é bastante utilizada como marcador imuno-histoquímico e sérico dos TNEP secretores e não secretores. É bastante acurada, e seus níveis se correlacionam com a extensão da doença e a presença de metástases.2,24 992
Gastrinoma Os gastrinomas correspondem a cerca de 50% de todos os TNEP na MEN-1 e estão presentes em cerca de 40% dos casos.7,25 Nessa síndrome, eles surgem, em média, 10 anos mais cedo do que os tumores esporádicos. Além disso, em geral são pequenos, múltiplos, submucosos e intraduodenais (em torno de 80% dos casos). Em torno de 50% dos gastrinomas são malignos e têm uma alta propensão para causar metástases para linfonodos locais. Em cerca de 20% dos casos, ocorrem metástases para fígado e, eventualmente, para outros tecidos com frequência já presentes à ocasião do diagnóstico. Metástases hepáticas difusas implicam sobrevida em 5 anos de apenas 50%, porém com as novas opções terapêuticas a sobrevida aumenta. Gastrinomas pancreáticos são mais agressivos que os duodenais, devido ao seu maior tamanho e ao maior risco para metástases hepáticas.2,4. A síndrome de Zollinger-Ellison (SZE), principal complicação dos gastrinomas, representa a maior causa de morbimortalidade na MEN-1. Tem como achados característicos hipersecreção ácida gástrica, úlceras pépticas únicas ou múltiplas (que podem apresentar localização atípica e em geral refratárias ao tratamento medicamentoso), diarreia, esofagite e gastrina sérica elevada (em geral > 300 pg/mL). A SZE tem uma prevalência de 1/1.000 em pacientes com úlceras pépticas, mas de 1/50 nos casos de úlceras recidivantes após a vagotomia. Nas grandes séries de pacientes com SZE, detecta-se a MEN-1 em cerca de 25% dos casos. Na MEN-1, a SZE parece não ocorrer na ausência do HPTP, e a hipercalcemia per se pode ser a causa da hipergastrinemia, o que dificulta o diagnóstico da SZE.4,24,26 Existe relato do aumento da incidência de síndrome de Cushing em pacientes com SZE. Em casos de gastrinomas não familiares, a causa mais frequente dessa síndrome de Cushing deve-se à secreção de ACTH ectópico por tumor de ilhotas pancreáticas. Esses casos estão associados a sintomas graves. Entretanto, a síndrome de Cushing em pacientes com MEN-1 e SZE em geral ocorre secundariamente a um adenoma hipofisário corticotrófico, e os sintomas de hipercortisolismo tendem a ser leves.27 O diagnóstico do gastrinoma fica estabelecido devido à demonstração, em mais de uma ocasião, de níveis séricos elevados de gastrina, associada à elevação da secreção acidogástrica basal, sobretudo se esses níveis forem > 1.000 pg/mL. Em casos eventuais, quando os níveis de gastrina não estiverem tão elevados (entre 200 e 1.000 pg/mL), testes provocativos fazem-se necessários. Esses testes podem ser realizados por meio da administração intravenosa (IV) de secretina (2 unidades/kg) – teste mais sensível e específico – ou de gliconato de cálcio (4 mg de cálcio elementar/kg/h, por 3 h). O uso de inibidores de bomba de prótons (IBP) deve ser interrompido 10 dias a 2 semanas antes do teste e poderá ser substituído por um bloqueador H2 (a ser suspenso 48 h antes do teste).28 A gastrina sérica em pacientes com gastrinoma deverá ter um acréscimo > 200 pg/mL, enquanto o aumento é mínimo (em geral < 50 pg/mL) naqueles com outros estados hipergastrinêmicos (hiperplasia das células G antrais, ressecção extensa do intestino delgado, obstrução gástrica, hipercalcemia ou doença ulcerosa duodenal).24 Após o diagnóstico laboratorial, devem-se realizar exames de imagem com o intuito de localizar o tumor e possíveis lesões metastáticas, como tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (RM), ultrassonografia endoscópica (USE) e cintilografia com 111I-pentetreotide (OctreoScan®). A
Capítulo 77 | Neoplasias Endócrinas Múltiplas
USE tem despontado como o exame de imagem mais acurado na detecção de tumores pancreáticos (sensibilidade > 75%), bem como na distinção entre lesões benignas e malignas. A combinação da USE com o OctreoScan® aumenta a taxa de detecção tumoral para 90%.15,24 C Tratamento. A terapia mais indicada para os pacientes com gastrinomas associados à MEN são os IBP, como omeprazol, pantoprazol etc. Quando administrados 1 a 2 vezes/dia, essas medicações inibem de modo eficaz a secreção ácida e aliviam a sintomatologia dos pacientes. Alguns pacientes podem requerer terapia adicional com bloqueadores anti-H2, como ranitidina, cimetidina e outros. Na maioria dos centros, a taxa de cura dos gastrinomas na MEN-1 pela cirurgia é quase zero (um terço dos casos curam na ausência da síndrome). Isso se deve à multiplicidade de pequenos tumores e à elevada frequência de metástases locais. Por essa razão, gastrectomia total tende a ficar reservada para os casos não responsivos à terapia com IBP. Entretanto, uma intervenção cirúrgica mais precoce e mais agressiva é sugerida por alguns grupos, considerando-se o mau prognóstico dos pacientes com metástases hepáticas.25 Nos dias atuais, indica-se a remoção cirúrgica de toda lesão pancreática > 2,5 a 3 cm, funcionante ou não.28,29 Uma taxa de cura bem maior é obtida quando se faz uma pancreatoduodenectomia, em comparação com a simples enucleação do tumor ou com a retirada da parede duodenal.25,30,31 Em casos eventuais, algumas terapias podem se mostrar eficazes, como o uso de análogos da somatostatina (SSTa), quimioterapia com estreptozotocina e 5-fluoruracila ou doxorrubicina, embolização da artéria hepática, administração de interferon leucocitário humana ou remoção de todo tumor ressecável. Na presença de metástases hepáticas, podemos lançar mão do transplante ortotópico de fígado, conforme o protocolo de Madri. Ablação por radiofrequência (laparoscópica ou percutânea) ou crioablação, associadas a debulking tumoral, também poderão ser utilizadas para controle dos tumores neuroendócrinos associados à MEN.29 Diante de carcinomas neuroendócrinos pouco diferenciados, a quimioterapia com etoposida e cisplatina é possível, porém com graus variados de respostas.28,29 A maioria (70 a 95%) do tumores bem diferenciados apresenta receptores para somatostatina. Portanto, os análogos da somatostatina (SSTa) (p. ex., octreotide LAR e lanreotide autogel) consistem em uma importante estratégia terapêutica, com atuação tanto no controle da secreção hormonal como na estabilização da doença, devido a uma potencial ação antiangiogênica. Os SSTa radiomarcados com ítrio (Y) ou lutécio (Lu) apresentam atividade promissora no tratamento dos tumores avançados.24,31 Fármacos que atuam direto nas vias de sinalização celular, como o everolimus (inibidor da mTOR), também são empregados no manuseio de tumores neuroendócrinos (TNE).28,29,31
Insulinoma Insulinomas representam o segundo tumor mais comum das ilhotas pancreáticas, o que corresponde a cerca de 10 a 35% das neoplasias pancreáticas funcionantes na MEN-1 (Figura 77.1). Uma pequena proporção (4 a 10%) dos insulinomas ocorrem associados à MEN-1 (manifestação inicial em 10% dos casos da síndrome). Nessa situação, com frequência são multicêntricos, e até 25% podem ser malignos. Assim, mesmo que um único adenoma seja encontrado, é importante procurar áreas de hiperplasia ou microadenomatose no restante do pâncreas. Além disso, em alguns casos o mesmo paciente apresenta vários tumores de ilhotas, mas apenas
Figura 77.1 Insulinoma de 2,3 cm na cabeça do pâncreas em paciente de 35 anos de idade com MEN-1 (seta).
alguns deles produzem insulina. Em 10% dos pacientes com MEN-1, o insulinoma ocorre em associação com o gastrinoma, mas os tumores podem surgir em épocas diferentes. Enquanto os insulinomas esporádicos, em geral, ocorrem após os 40 anos de idade, os associados à MEN-1 em geral o fazem antes dessa idade e, muitas vezes, antes dos 20 anos. O diagnóstico do insulinoma é feito na presença de hipoglicemia e níveis muito elevados de insulina, peptídio C e proinsulina (Capítulo 62, Manuseio da Hipoglicemia em Não Diabéticos).24,32 Após o diagnóstico bioquímico, devem-se fazer exames de imagem para localização do tumor, o que em geral é difícil, visto que a maioria dos tumores é pequena. O OctreoScan® possibilita a visualização dos tumores em 30 a 60% dos pacientes, porém não é o exame de escolha para localizar as lesões e deve ser utilizado para prever resposta aos SSTa.31,33 Como ocorre no gastrinoma, o insulinoma pode ter seu controle clínico com o uso de SSTa, porém, após 1 ano, a maioria desenvolve fenômeno de taquifilaxia ao medicamento. Como ocorre diminuição da secreção de glucagon, poderá ocorrer piora do controle das hipoglicemias.34 A USE tem sensibilidade de 60 a 95%.35 Outro método utilizado para localização tumoral é o teste com infusão intraarterial seletiva de cálcio nas artérias responsáveis pela irrigação do pâncreas, que apresenta uma sensibilidade de cerca de 90 a 100%.33,36 Esse procedimento invasivo tem sido em geral reservado para os casos em que os outros exames de imagem forem inconclusivos, sobretudo quando a cirurgia não for bem-sucedida.24,33 C Tratamento. A cirurgia é o tratamento de escolha para os insulinomas. Em alguns casos, a enucleação de um único adenoma pode resultar em cura. Pancreatectomia subtotal (80% ou mais do pâncreas) está indicada para pacientes com múltiplos tumores, quando não há informação diagnóstica adequada para localizar o tumor produtor de insulina. O teste com infusão intra-arterial seletiva de cálcio pode ser bastante útil para identificar o tumor pancreático secretor de insulina. Recomenda-se, também, a exérese cirúrgica de metástases causadoras de hipoglicemia.23,30 Diazóxido inibe a secreção de insulina e aumenta a glicogenólise, além de controlar a hipoglicemia causada por um insulinoma inoperável ou metastático irressecável. Porém, os efeitos colaterais desse fármaco, sobretudo intolerância gástrica, retenção hídrica e hirsutismo, limitam seu uso prolongado. Inicia-se com 300 a 400 mg/dia VO, em 2 a 3 tomadas, 993
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e reajusta-se a dose de acordo com a resposta clínica, e pode alcançar 1.200 mg/dia. Hidroclorotiazida (12,5 a 25 mg/dia) tem ação sinérgica com o diazóxido sobre a liberação de insulina e pode minimizar a retenção hídrica. Como alternativas, temos a terapia com verapamil, difenil-hidantoína e a infusão contínua de glucagon ou glicose. Quimioterapia (estreptozotocina ou dacarbazina) pode reduzir as dimensões tumorais, mas não há relatos de cura com esse tratamento. Em casos de metástases hepáticas, a embolização da artéria hepática pode ser uma medida paliativa.4,24,37
Glucagonoma As características clínicas da síndrome glucagonoma incluem hiperglicemia (manifestação mais frequente), eritema necrolítico migratório, anorexia, glossite, anemia, diarreia e trombose venosa.24,37,38 Essa síndrome não é comum na MEN-1, pois ocorre em menos de 3 a 5% dos pacientes. Entretanto, um terço dos tumores pancreáticos neuroendócrinos da MEN-1 é positivo para glucagon à imuno-histoquímica. Glucagonomas estão localizados, sobretudo, na cauda do pâncreas e, em geral, apresentam-se com metástases à ocasião do diagnóstico.24,32 Para a realização do diagnóstico após suspeição clínica, devem-se dosar níveis séricos de glucagon, que geralmente se encontram > 500 pg/mL. A hiperglucagonemia pode ser encontrada em outras situações, como sepse, hipoglicemia e jejum. Entretanto, nesses casos, os níveis séricos de glucagon com frequência são < 500 pg/mL (valor normal, < 100 pg/mL).20,21 C Tratamento. A remoção cirúrgica do tumor é a terapia de escolha do glucagonoma, mas em cerca de 50 a 80% dos casos há metástases na ocasião do diagnóstico, o que dificulta o tratamento. Embolização da artéria hepática pode ser tentada, se houver metástases para o fígado. Medicações, como análogos da somatostatina, interferon alfa, estreptozocina (isolada ou, de preferência, associada à doxorrubicina) ou dimetiltriazenoimidazol carboxamida (DTC), são utilizadas com sucesso em alguns pacientes.5,24,30
VIPoma VIPomas foram descritos em um número muito pequeno de pacientes com MEN-1.2,3 São tumores secretores do VIP e se caracterizam pela síndrome da diarreia aquosa (também chamada de síndrome de Verner-Morrinson, síndrome WDHA ou síndrome VIPoma), que inclui diarreia aquosa, hipocalemia e acloridria.32 O diagnóstico se estabelece pela demonstração de níveis plasmáticos elevados do VIP. Metade desses tumores pode causar hipercalcemia, em função de cossecretarem o peptídio relacionado ao PTH (PTH-rP). VIPomas também têm localização preferencial na cauda do pâncreas, em geral são grandes (72% > 5 cm) e muitas vezes são malignos ao diagnóstico (64 a 92%). No entanto, a cirurgia é curativa em vários casos.23,30 Na presença de tumores irressecáveis, várias medicações são benéficas no controle dos sintomas (análogos da somatostatina, interferon alfa, glicocorticoides, metoclopramida, indometacina e carbonato de lítio), ao passo que a quimioterapia com estreptozotocina ou, de preferência, estreptozocina e doxorrubicina pode reduzir o tamanho tumoral e a secreção de VIP. Embolização da artéria hepática é a opção terapêutica para as metástases hepáticas.15 O tratamento dos tumores pancreáticos de origem neuroendócrina disseminados é difícil e depende do grau de diferenciação celular. A Sociedade Europeia de Tumores Neuroendócrinos (European Neuro-Endocrine Tumor Society [ENETS]) propôs um sistema complementar de avaliação (graus 1 a 3) com base na diferenciação tumoral e na porcenta994
gem de Ki-67. Este último parece ter maior relevância do que o estadiamento do TNM para todos os tumores neuroendócrinos, independentemente do sítio e da funcionalidade.24,39,40
Somatostatinoma Tumores que secretam quantidades excessivas de somatostatina (SS) cursam com doença vesicular, diabetes mellitus, diarreia e esteatorreia. O diagnóstico da síndrome clínica do somatostatinoma exige a demonstração de níveis aumentados de SS. A cirurgia é o tratamento preferido para os pacientes sem lesões metastáticas generalizadas. Os sintomas clínicos dessa síndrome podem ser aliviados com o uso de análogos da somatostatina.24,30,39,40
GHRHoma Tumores secretores de GHRH (GHRHomas) ocorrem em alguns pacientes com MEN-1. Estima-se que um terço dos pacientes com GHRHomas tenha outros tumores relacionados com a MEN-1. Cerca de 30% dos casos ocorrem no pâncreas, e 10% no intestino delgado. A localização mais comum é no pulmão (> 50%). O diagnóstico do GHRHoma se confirma pela detecção de níveis séricos elevados do GH e GHRH. Cirurgia é o tratamento de escolha.24,30,39,40
PPoma Tumores secretores do peptídio pancreático (PP) muitas vezes são encontrados em pacientes com MEN-1. Em geral, os PPomas causam sintomas devido à compressão tumoral. Muitos desses tumores são classificados como não funcionantes.24,39,40 Em casos eventuais, tumores enteropancreáticos neuroendócrinos podem secretar outros peptídios, como ACTH, PTH-rP, serotonina, cromogranina A ou B, neurotensina e calcitonina.32
Tumores neuroendócrinos pancreáticos não funcionantes Os TNEP não funcionantes correspondem a cerca de um terço do total de TNEP. Eles podem secretar cromogranina A, cujos níveis se correlacionam com a extensão da doença e presença de metástases.41 A classificação desses tumores por meio da imuno-histoquímica é fundamental para a diferenciação com os adenocarcinomas pancreáticos e o estabelecimento do índice de proliferação celular Ki-67, o qual é utilizado para definir a estratégia terapêutica adjuvante. Índices > 20% estão associados à doença mais agressiva e de comportamento incerto.40 Os TNEP não funcionantes devem ser tratados com cirurgia em particular quando > 2 cm.24 Em uma série recente com 11 pacientes, o diâmetro desses tumores variou de 1,8 a 2,6 cm (média de 2,2 cm).42 Todos foram tratados com pancreatectomia distal, enquanto dois casos receberam terapia complementar com a combinação de estreptozocina e 5-fluoruracila.42
Tumores hipofisários A prevalência de tumores hipofisários na MEN-1, em diferentes séries, variou de 15 a 50%, porém, na maioria das vezes, não excedeu 30%.2,4,51 Contudo, é provável que menos de 5% dos pacientes com adenomas da adeno-hipófise anterior terão MEN-1.43,44 A apresentação clinicolaboratorial dos tumores hipofisários não difere entre os associados à MEN-1 e os de ocorrência esporádica. Entretanto, eles tendem a surgir mais precocemente, e já foi relatado um macroadenoma em uma criança de 5 anos de idade com MEN-1.45 Os tumores hipofisários na
Capítulo 77 | Neoplasias Endócrinas Múltiplas
MEN-1 tendem também a ser maiores e menos responsivos ao tratamento e ocorrem em todas as idades.17 Prolactinomas representam a terceira manifestação mais comum da MEN-1, sendo o tumor hipofisário mais frequente (60%), seguido pelo adenoma clinicamente não funcionante (15%) e o somatotropinoma (10%).17 Em uma série de 324 pacientes com MEN-1, 136 (42%) tinham adenomas hipofisários, assim distribuídos: 85 secretores de prolactina (65,3%); 12 de GH (8,8%); 6 de ACTH (4,4%); 13 produtores de mais de um hormônio (6,5%); e 20 não funcionantes (14,7%); 85% eram macroadenomas (diâmetro > 1 cm), e 32% desses eram invasivos. Raros casos de tireotropinomas46,47 e um caso de adenoma secretor de gonadotrofinas foram descritos em pacientes com MEN-1.47 Também muito rara é a detecção de dois tumores hipofisários independentes em um mesmo paciente.48 Os tumores hipofisários podem ser a manifestação inicial da MEN-1 em até 25% dos casos.43,44 Existe, contudo, uma variante rara da síndrome (MEN-1 Burin), com elevada frequência de prolactinomas (42 a 50%) e baixa ocorrência de gastrinomas (5 a 10%).49,50 Em pacientes com MEN-1, a síndrome de Cushing pode resultar da secreção de ACTH por um corticotropinoma (doença de Cushing) ou por neoplasias extra-hipofisárias (carcinoma de ilhotas pancreáticas, feocromocitoma, carcinoma medular de tireoide, tumores carcinoides ou outros tumores neuroendócrinos).51,52 Pode também decorrer da produção ectópica de CRH por um tumor carcinoide51 ou da produção de cortisol por um adenoma adrenal.3 Às vezes, a doença de Cushing pode ser a manifestação inicial da MEN-1.3 Em casos esporádicos, acromegalia pode advir da secreção ectópica de GHRH devido a tumores neuroendócrinos.53 As opções terapêuticas dos tumores hipofisários associados à MEN-1 não diferem dos tumores de ocorrência esporádica. A terapia preferida para prolactinomas e demais tumores são os agonistas dopaminérgicos e a cirurgia transesfenoidal, respectivamente.54 Análogos da somatostatina (octreotide LAR e lanreotide autogel) podem ser úteis no manuseio dos somatotropinomas e dos raros tireotropinomas.55
Tumores associados Pacientes com MEN-1 podem apresentar tumores envolvendo outros tecidos além da hipófise, pâncreas e paratireoides, conforme comentado a seguir.
Anormalidades adrenocorticais Na população geral, a maioria dos tumores adrenais é benigna, ao passo que os carcinomas são raros, com prevalência estimada entre 4 e 12 casos em cada 1 milhão de adultos.56 Distúrbios adrenais podem ocorrer em 27 a 60% dos pacientes com MEN-1.2,3,57,58 A maioria é representada por adenomas não funcionantes, mas hiperplasia e carcinoma também podem ocorrer. Além disso, há casos descritos de adenomas secretores de aldosterona59 ou cortisol,57 que causam hiperaldosteronismo primário e síndrome de Cushing, respectivamente. Entre 67 casos de MEN-1, foram identificadas lesões adrenais em 27%.60 A maioria era pequena e não funcionante (média de 3 cm), enquanto 44% eram bilaterais e foram diagnosticadas 5 anos após a detecção da síndrome.60 Devido ao potencial maligno dessas lesões, recomenda-se sua retirada cirúrgica quando > 3 cm.60 Em um estudo, observou-se uma maior frequência de nódulos adrenais em portadores de MEN-1 (60%) quando comparados com a população normal (0,4 a 2%).58 Por fim, uma série
brasileira encontrou tumores adrenais em 10 de 22 pacientes com MEN-1 (45,5%).61
Feocromocitoma Feocromocitomas (FEO) poucas vezes são encontrados na MEN-1 (< 1% dos casos). A maioria é unilateral e silenciosa em exames clínicos.4 Estudos recentes demonstraram a importância do rastreamento genético em casos de FEO aparentemente esporádicos. O achado de lesões bilaterais está mais associado a síndromes familiares do que nas formas esporádicas.62
Tumores da tireoide Bócios coloides e adenomas ou carcinomas tireoidianos ocorrem em 5 a 30% dos casos de MEN-1. Entretanto, considerando-se a elevada prevalência de patologias tireoidianas na população geral, acredita-se que seu achado em pacientes com MEN-1 seja acidental e com pouca relevância clínica.4,7
Tumores carcinoides Estima-se que tumores carcinoides ocorram em cerca de 10% dos pacientes com MEN-1. Podem estar localizados nos brônquios, no trato gastrintestinal, no pâncreas ou no timo. Cerca de 5% são localmente invasivos ou metastáticos, em especial os carcinoides tímicos. Estes últimos são encontrados em até 8% dos casos de MEN-1, sobretudo em homens tabagistas.3–5 A maioria é não funcionante, mas tumores secretores de ACTH já foram relatados.63 Os carcinoides tímicos são potencialmente agressivos e implicam prognóstico ruim se forem detectados tardiamente. Por isso, sobretudo em homens com indicação de paratireoidectomia, a retirada do timo concomitante é recomendada. Além disso, a TC do tórax deve ser realizada em todos os homens com MEN-1 no momento do diagnóstico e, depois, com períodos preestabelecidos durante o seguimento clínico.3–5 O carcinoide do estômago pode ocorrer em até 30% dos pacientes com MEN-1. Em muitos casos, esse tumor manifesta-se em pacientes com história de gastrinoma e associado ao tratamento crônico com IBP. O carcinoide brônquico ocorre com mais frequência em mulheres (80%), e 74% deles são benignos. A maioria dos pacientes é assintomática, e os sintomas que, em geral, ocorrem na síndrome carcinoide (rubor facial, diarreia e broncospasmo) não são comuns. Já foram descritos carcinoides brônquicos associados à MEN-1 que secretavam calcitonina ou ACTH.64 A cirurgia é o tratamento preferencial para tratar os tumores carcinoides. Os análogos somatostatínicos mostram-se eficazes no controle do rubor facial e da diarreia.1,4–7,10,15 Vários métodos são usados para localização dos tumores carcinoides, como radiografia de tórax, TC, RM, broncoscopia, endoscopia digestiva e OctreoScan®. A cintilografia com emissão de pósitrons com 18F-fluoro-DOPA nos pacientes com tumores carcinoides ou com 11C-5HTP em pacientes com tumores endócrinos pancreáticos ou carcinoides tem maior sensibilidade do que os exames de imagem convencionais ou OctreoScan®.31,63,64
Lipomas Lipomas, sejam subcutâneos ou viscerais (mais raros), são vistos em 20 a 30% dos pacientes com MEN-1. Quando retirados, não tendem a recidivar.1,41
Angiofibromas faciais e colagenomas Múltiplos angiofibromas faciais são encontrados em 40 a 88% dos pacientes com MEN-1 (Figura 77.2). Trata-se de 995
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Outros tumores Outros tumores raros na MEN-1 são os melanomas malignos e ependimomas espinocerebelares.5,68 Leiomiomas (esôfago, pulmão, reto e útero) são encontrados em até 30% dos casos de MEN-1.5,70,71 Estudos recentes detectaram o primeiro caso de seminoma mediastínico em um paciente com MEN-1.69 C
Figura 77.2 Múltiplos angiofibromas faciais em um caso de MEN-1.
tumores benignos compostos por vasos sanguíneos e tecido conjuntivo. Manifestam-se como pápulas acneiformes que não regridem e podem ter extensão além das bordas dos lábios.1,4 Em casos raros, podem ser a manifestação inicial da MEN-1.65 Colagenomas são também comuns e estão presentes em mais de 70% dos pacientes. Apresentam-se como múltiplos nódulos cutâneos da cor da pele (às vezes, são hipopigmentados), com distribuição simétrica no tronco, pescoço e membros superiores. Em geral, são assintomáticos, arredondados e têm consistência elástica firme. Seu tamanho pode variar de poucos milímetros a vários centímetros.5,15,66 Acredita-se que esses tumores cutâneos sejam úteis no diagnóstico pré-sintomático dos portadores de MEN-1. Em um estudo,67 angiofibromas e colagenomas foram encontrados em dois terços dos casos de MEN-1. Angiofibromas ou colagenomas (únicos ou múltiplos) tiveram sensibilidade de 50 a 65% e especificidade de 92 a 100% para o diagnóstico da MEN-1. Diante da associação de mais de três angiofibromas com um ou mais colagenomas, esses percentuais foram de 75 e 95%.67
Meningiomas Menigiomas são em geral assintomáticos e, em 60% dos casos, não aumentam de tamanho.15
Rastreamento da MEN-1
A MEN-1 é responsável por menos de 5% de todos os tumores hipofisários, 2 a 4% dos casos de hiperparatireoidismo primário (HPTP), 4 a 10% dos insulinomas e cerca de 25% dos gastrinomas. Rastreamento para MEN-1 deve ser feito nas seguintes condições: (1) história familiar de MEN-1, tumores endócrinos ou estados hipersecretórios; (2) história de tumores endócrinos múltiplos; (3) presença da síndrome de Zollinger-Ellison, e (4) casos de HPTP por hiperplasia paratireóidea ou HPTP recidivante após paratireoidectomia.5,72 Quando um paciente é diagnosticado como portador de MEN-1, a chance de um rastreamento familiar positivo aumenta. A principal proposta desse rastreamento é a diminuição da morbimortalidade por meio do diagnóstico precoce dos tumores gastroenteropancreáticos, uma vez que estão associados a um maior risco de malignidade. Recomenda-se a dosagem sérica anual de cálcio, prolactina, glicemia, insulina, IGF-1, gastrina, PTH, cortisol após supressão com dexametasona e, caso disponíveis, cromogranina A e PP. Como a hipercalcemia afeta quase 100% dos portadores do gene aos 40 anos de idade, alguns autores acreditam que o rastreamento para tumores hipofisários e pancreáticos possa ser descontinuado ou ter sua frequência diminuída, caso a hipercalcemia não se manifeste até os 40 anos de idade. Outros advogam que o rastreamento seja iniciado na infância (uma vez que já houve casos de MEN-1 diagnosticados aos 5 anos de idade) e mantido por tempo indefinido, considerando-se que, em alguns indivíduos, a doença pode se manifestar apenas na oitava década da vida (Quadro 77.4).1,3 A análise mutacional do gene da MEN-1, pelo uso de técnicas de reação em cadeia de polimerase, representa o método mais preciso na identificação do status de portador do gene. Essa análise genética é muito útil em membros de uma família com um ou mais casos de MEN-1, visto que metade desses membros não apresenta a mutação genética e, portanto, não precisaria ser submetida à avaliação bioquímica para o resto
Quadro 77.4 Protocolo de rastreamento da MEN-1. Tumor
Início do rastreamento (idade em anos)
Testes bioquímicos anuais
Adenoma paratireóideo Gastrinoma
8 20
Insulinoma Outros tumores
5 20
Cálcio sérico, PTH Gastrina, testes provocativos de estimulação da secreção ácido- secretina ou gluconato de cálcio Glicemia de jejum, insulina Cromogranina A
Adenomas hipofisários Carcinoides intestinais
5 20
Prolactina; IGF-1; cortisol pós-supressão com 1 mg-DMS Cromogranina A
Exames de imagem (a cada 3 a 5 anos) Nenhum Nenhum Nenhum Cintilografia com 111In-DTPA octreotida; enteropancreáticos, TC ou RM RM TC
TC = tomografia computadorizada; DTPA = ácido dietilenotriaminapentacético; IGF-1 = fator de crescimento insulina-símile; RM = ressonância magnética; PTH = hormônio da paratireoide; 1 mg-DMS = 1 mg de dexametasona. Adaptado da Ref. 4.
996
Capítulo 77 | Neoplasias Endócrinas Múltiplas
de suas vidas. Na Figura 77.3, encontra-se fluxograma para rastreamento da MEN-1. Desde 2008, temos adotado em nosso serviço um protocolo padronizado de rastreamento de novos casos familiares de MEN-1, conforme recomendado pelas diretrizes de 2001,5 além da realização de exames nos pacientes afetados. Com essa estratégia, houve aumento considerável do número de casos de MEN-1 (Figura 77.4), bem como da detecção de tumores relacionados à síndrome (Figura 77.5), o que contribui para um diagnóstico precoce e possível diminuição das comorbidades. Resultados semelhantes, com incremento de novos casos após busca ativa por familiares dos casos índices, foram obtidos por outros autores.73
Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2 (síndrome de Sipple)
C
A MEN-2 é uma condição autossômica dominante rara, com prevalência estimada de 1 a 10 por 100.000 na população geral.
Já foi identificada em 500 a 1.000 famílias e acomete homens e mulheres com a mesma frequência. Pode ser subclassificada em duas síndromes distintas: MEN-2A e MEN-2B. Alguns autores classificam esta última como MEN-3. A MEN-2A responde por cerca de 75% dos casos. Existem também algumas variantes mais raras, como o carcinoma medular de tireoide familiar (CMTF), a MEN-2A ou CMTF associado à doença de Hirschsprung e a MEN-2A associada ao líquen amiloidótico cutâneo. Todas as variantes da MEN-2 apresentam uma elevada penetrância de CMT, presente em 90% dos portadores da doença.1,74,75 Em 1959, John Sipple descreveu a MEN-2A como uma síndrome composta por feocromocitoma, carcinoma medular da tireoide (CMT) e HPTP (Quadro 77.5). Há vários tipos de combinações: CMT + feocromocitoma, CMT + HPTP e CMT + HPTP + feocromocitoma. O CMT é a manifestação mais característica da MEN-2A e está presente em cerca de 90% dos casos. Quase sempre é a manifestação inicial. Feocromocitomas são diagnosticados mais tardiamente em 40 a 50% dos pacientes, e anormalidades paratireóideas ocorrem em 10 a 35%. O CMT pode preceder o feocromocitoma por décadas, e o HPTP tende, também, a se manifestar antes do feocromocitoma. 3,74
Indivíduos com risco para MEN-1
Dosar cálcio e PTH
Normais
Dosar gastrina
Elevados
Repetir exames anualmente
Paratireoidectomia subtotal ou retirada do adenoma
Repetir exames anualmente
Normal
Elevada
Teste de estímulo com secretina?
Normal
Dosar PRL
Confirmar hipersecreção do ácido gástrico
Elevada
Normal Repetir PRL anualmente
Descartar uso de fármacos, hipotireoidismo, SOP etc.
RM da sela
Anormal Inibidores da bomba de prótons
Continuar rastreamento anual
Macro Exploração pancreatoduodenal? Cabergolina
Dosar glicemia e insulina em jejum
Normais
Repetir exames anualmente
Anormais
Considerar US endoscópica e RM de abdome
Exploração pancreatoduodenal?
Micro
Cabergolina ou observar
Dosar IGF-1
Normal
Repetir IGF-1 anualmente
Elevado
Confirmar hipersecreção de GH
Macro
Cirurgia
RM da sela
Micro
Cirurgia
Figura 77.3 Rastreamento da MEN-1. (SOP = síndrome dos ovários policísticos; US = ultrassonografia; RM = ressonância magnética; PRL = prolactina; macro = macroadenoma; micro = microadenoma.)
997
Endocrinologia Clínica Diagnóstico de MEN-1 após instituição de protocolo de seguimento – HUWC-UFC 37
Número absoluto de novos casos diagnosticados
40 32
35 30 25
20
18 20
Familiar
15
Esporádico
10
Total
5 2
5 0 2008
2010
Período de acompanhamento
Figura 77.4 Número absoluto de novos casos de neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1) entre 2008 e 2010.
Um aspecto que difere MEN-2 da MEN-1 é uma progressão das alterações histológicas, do aspecto normal para hiperplasia, e de hiperplasia para adenoma (feocromocitoma ou adenoma de paratireoide) ou carcinoma (CMT).2 Os componentes principais da MEN-2B, por ordem decrescente de frequência, são ganglioneuromatose ou neuromas mucosos (100%), CMT (90%), hábito marfanoide (65%) e feocromocitoma (45%) (Quadro 77.5). O HPTP em geral está ausente. A ganglioneuromatose atinge língua, lábios, olhos e trato gastrintestinal. O acometimento gastrintestinal pode causar diarreia e constipação intestinal intermitente, dor abdominal, megacólon e, em alguns casos, obstrução intestinal. O hábito marfanoide caracteriza-se por dedos e extremidades longas, hiperextensão de articulações e anormalidades epifisárias. Também pode ocorrer pectus excavatum.15,74,76 C
Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2 | Variantes da MEN-2
A variante mais comum é o CMTF, que ocorre na ausência de feocromocitoma, doença paratireóidea ou outras manifestações da MEN-2. O padrão de herança e as características clínicas não diferem das apresentadas na MEN-2A, exceto que o CMT tende a surgir mais tarde e é menos agressivo na maioria dos casos.
Quadro 77.5 Componentes da MEN-2. Tipo
Manifestações
MEN-2A
Carcinoma medular da tireoide (100%) Feocromocitoma (50%) Hiperparatireoidismo (10 a 35%) Neuromas mucosos e ganglioneuromatose intestinal (> 98%) Carcinoma medular da tireoide (100%) Hábito marfanoide (> 95%) Feocromocitoma (50%) Ausência de doença paratireóidea Carcinoma medular da tireoide familiar MEN-2A com líquen cutâneo amiloidótico MEN-2A com doença de Hirschsprung
MEN-2B
Variantes da MEN-2A Adaptado das Ref. 3 e 4.
Essa síndrome corresponde a menos de 20% do total de casos de CMT hereditário e, muitas vezes, pode ser confundida com CMT esporádico.77 Definir e separar CMTF da MEN-2A tem sido desafiador. A definição mais rígida é a transmissão multigeracional de CMT, na qual nenhum membro familiar
Número absoluto de novos casos diagnósticos
Componentes diagnósticos da MEN-1-HUWC – UFC 40
33 27
30 19
TNE GEP
20 9
12
12
10
Tumor hipofisário Hiperparatireoidismo
0 2008
2010
Período de acompanhamento
Figura 77.5 Incremento no diagnóstico dos componentes da neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN-1) no período entre 2008 e 2010. TNE GEP = tumores neuroendócrinos gastroenteropancreáticos).
998
Capítulo 77 | Neoplasias Endócrinas Múltiplas
Figura 77.6 Aspecto característico do líquen amiloidótico cutâneo em uma paciente com MEN-2A. (Cortesia da Dra. Dora Voss.)
tem feocromocitoma ou HPTP. Para se definir o CMTF, é necessário seguir a presença dos seguintes critérios: (1) mais de 10 portadores da mutação em uma mesma família; (2) múltiplos portadores ou membros afetados acima de 50 anos; e (3) uma anamnese detalhada, sobretudo em membros mais idosos da família.5 Em pelo menos 15 famílias, foi descrita uma variante na qual a MEN-2A vem associada ao líquen amiloidótico cutâneo (LAC). Nessas famílias, os pacientes apresentam uma lesão pruriginosa na região escapular posterior, caracterizada por múltiplas pápulas infiltradas sobre uma placa bem-delimitada (Figura 77.6). Na maioria dos casos, um prurido intenso precede o surgimento da lesão cutânea por 3 a 5 meses. Em estudos recentes, observou-se que o LAC é apenas encontrado em indivíduos com mutação no códon 634. Foi relatado que, em membros de três famílias com MEN-2A e mutação RET 634, a prevalência de LAC foi de 36%; isso indica que o LAC seja um marcador precoce da doença.78 Uma terceira variante é a associação da MEN-2 ou CMTF com a doença de Hirschsprung, a qual resulta de mutações inativadoras do RET e se caracteriza pela ausência congênita ou malformação dos plexos entéricos.3 C
Genética da MEN-2
CMTF, MEN-2A e MEN-2B estão associados a mutações ativadoras da linhagem germinativa do proto-oncogene RET (REarranged during Transfection), presente no cromossomo 10 (10q11.2). Esse gene codifica a proteína RET, um receptor tirosinoquinase responsável pela diferenciação e pelo crescimento de vários tecidos em desenvolvimento, incluindo tecidos derivados da crista neural, como sistema nervoso central e periférico, além de tecidos neuroendócrinos. Acredita-se que mutações do RET estejam presentes em 95% dos casos de MEN-2A, 95% dos casos de MEN-2B e 90 a 95% das famílias com CMT familiar. Entretanto, dados recentes indicam que tais mutações podem ser detectadas em 99% dos casos de MEN-2. Um diagnóstico definitivo de MEN-2 em casos de aparente carcinoma medular de tireoide (CMT) esporádico e em pacientes com uma história familiar equivocada em geral depende da identificação de uma mutação germinativa no proto-oncogene RET.3 Mutações somáticas do proto-oncogene RET foram também identificadas em até 50% dos casos esporádicos de CMT.3,5,74,79 O gene RET apresenta 21 éxons, porém mais de 95% das mutações germinativas estão presentes em um dos seis éxons:
10, 11, 13, 14, 15 e 16, embora mutações nos éxons 5 e 8 também tenham sido observadas em raras ocasiões.80 A maior parte das mutações do RET que causam MEN-2 e CMT familiar está localizada nos códons 609, 611, 618 e 620 (éxon 10), 630 e 634 (éxon 11) e 918 (éxon 15). Mutações do códon 634 (éxon 11) estão presentes em 80 a 90% dos casos de MEN-2A e são as que se associam com mais frequência à presença do feocromocitoma e do HPTP. Mutações germinativas nos códons 768 (éxon 13), 804 (éxon 14), 891 (éxon 15) estão associadas principalmente ao CMT familiar. A mutação em geral mais associada à MEN-2A ocorre no resíduo de cisteína do códon 634 no éxon 11 (85% das famílias com MEN-2A). Essa mutação leva à substituição do resíduo de cisteína (Cys) por arginina (Arg), tirosina (Tyr) ou glicina (Gly) na maioria dos casos. Estudos demonstraram uma correlação entre mutações no códon 634 e um maior risco de feocromocitoma, bem como especialmente a alteração de cisteína para arginina tem sido relacionada ao hiperparatireoidismo e CMT bilateral e multifocal.81,82 Pelo menos 98% dos pacientes com MEN-2B apresentam uma mutação identificável no gene RET. Essa mutação, quase sempre, é uma conversão da metionina em treonina do códon 918 no éxon 16.83,84 Mutações no códon 883 (éxon 15) também podem ocorrer.85 C
Manifestações clínicas da MEN-2
Carcinoma medular de tireoide O CMT é um tumor de células C ou parafoliculares da tireoide, produtoras de calcitonina. Representa de 3 a 10% de todos os carcinomas tireoidianos. A maioria ocorre no tipo esporádico (70 a 90%). O tipo familiar (10 a 30% do total de casos) pode vir isolado (50%) ou associado à MEN-2A (45%) e à MEN-2B (5%). O CMT na MEN-2A tem um pico de incidência na terceira década. Na MEN-2B, ocorre de modo mais precoce e tem comportamento mais agressivo (poucos pacientes vivem mais de 30 anos). A expectativa média de vida em pacientes com CMT e MEN-2A é de cerca de 50 anos. Já no CMT esporádico, a idade típica de apresentação é entre a 5a e 6a décadas de vida.1,3,86,87 A apresentação clínica do CMT familiar é similar à do tipo esporádico. A pesquisa da possível presença de feocromocitoma e HPTP é obrigatória. O CMT secreta não apenas calcitonina, que pode causar diarreia, mas também diversas outras substâncias (Quadro 77.6).
Diagnóstico do CMT O CMT se caracteriza por níveis elevados de calcitonina (CT). Valores > 100 pg/mL em geral confirmam o diagnóstico (normal, até 5 e 12 pg/mL, em mulheres e homens, respectivamente). No entanto, a dosagem basal da CT não apresenta boa sensibilidade no rastreamento de indivíduos com CMT que não apresentem tumor palpável, pois sua concentração pode ser normal ou pouco elevada na fase de hiperplasia de células C ou quando a massa tumoral é pequena. Nesses casos, devem ser feitos testes provocativos com pentagastrina, cálcio (2 mg de cálcio elementar/kg, infundidos em cerca de 60 segundos) ou omeprazol (30 mg 2 vezes/dia, durante 3 dias VO). A infusão intravenosa de pentagastrina (0,5 Mg/kg em 5 a 10 segundos), seguida da dosagem dos níveis de calcitonina após 0, 2, 5 e 10 min, parece ser o melhor teste. A administração de cálcio pouco antes da administração de pentagastrina aumenta a sensibilidade do teste. Valores de 30 a 100 pg/mL após pentagastrina indicam hiperplasia de células C, ao passo que níveis 999
Endocrinologia Clínica
Quadro 77.6 Substâncias secretadas pelo carcinoma medular da tireoide. Calcitonina ACTH* Endorfina Somatostatina Peptídio intestinal vasoativo (VIP) Aminas bioativas e enzimas Dopamina Histaminase Serotonina** Outros Antígeno carcinoembrionário (CEA) Melanina Fator de crescimento do nervo Prostaglandinas Cromogranina A *Pode causar síndrome de Cushing. **Pode causar síndrome carcinoide.
> 100 pg/mL em geral indicam a presença do CMT. Resultados falso-positivos do teste da pentagastrina podem ser vistos na presença de doenças autoimunes tireoidianas ou tumores tireoidianos foliculares. A calcitonina deve baixar para níveis de < 30 pg/mL, se o tumor for completamente removido por cirurgia.86–89 Importante ressaltar que a produção de CT também pode ocorrer em doenças granulomatosas, doença hepática e outras neoplasias malignas (carcinoma pulmonar, hepatoma, feocromocitoma e tumor de ilhotas pancreáticas). Estímulos como exercícios ou ingestão de álcool, bem como o uso de inibidores da bomba de prótons, também aumentam a calcitonemia. O teste da pentagastrina também pode ser usado como rastreamento prospectivo dos familiares dos pacientes com CMT (veja adiante).3,6,86,89
Tratamento O tratamento inicial do CMT é a tireoidectomia total (o tumor, muitas vezes, é bilateral e multicêntrico), seja ele familiar ou esporádico, porque a cirurgia propicia a única chance de cura da doença. A doença metastática é comum em pacientes com CMT palpável ou detectável com cirurgia, assim se recomenda a dissecção linfonodal central com a remoção de quaisquer linfonodos suspeitos na região cervical e no mediastino.90–93 Antes da tireoidectomia, deve-se pesquisar com muito cuidado um feocromocitoma que, se presente, deve ser retirado antes do CMT. A indução anestésica sem adequado bloqueio alfa e beta-adrenérgico pode predispor a uma crise hipertensiva muitas vezes fatal.86,91 A época da cirurgia profilática no CMT baseia-se nos modelos que utilizam a correlação genótipo-fenótipo. A Associação Americana de Tireoide (ATA) publicou há pouco tempo suas diretrizes, estratificando, de A-D, o nível de agressividade do CMT com indicação cirúrgica, sendo que, na presença de mutação no códon 883, a cirurgia deve ser realizada tão logo seja possível caso se detecte mutação no códon 883.87 Após a cirurgia, inicia-se a reposição de levotiroxina em doses não supressivas. Isso ocorre porque as células C ou parafoliculares não respondem ao TSH. Após 6 meses de cirurgia, devem-se dosar a calcitonina e o CEA. A concentração sérica dessas substâncias pode diminuir de modo gradativo durante alguns meses, 1000
por isso não se costuma dosá-las antes desse período. Deve-se suspeitar de presença de doença residual na vigência de calcitonina basal elevada após 6 meses da cirurgia.87,90,91 A terapia com 131I não é indicada no manuseio do CMT. Cerca de 35 a 40% dos CMT concentram o MIBG (meta-iodobenzila-guanidina). Nesses casos, o uso do 131I-MIBG pode proporcionar resultados paliativos, mas que podem melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Tumores inoperáveis são tratados, de modo paliativo, com radioterapia externa, quando o tumor é localizado. Doxorrubicina ou outras combinações de quimioterapia são empregadas em casos de tumores disseminados ou que coloquem em risco a vida do paciente. Contudo, os benefícios desse tratamento são limitados.87,90,91 Novos agentes terapêuticos com ação nas vias de sinalização, no ciclo celular e/ou antiangiogênica estão sendo testados no CMT: sorafenibe (Nexavar®), vandetanibe (Zactima®) etc.93 A resposta ao tratamento é avaliada pela dosagem dos níveis séricos de calcitonina, os quais podem levar até 6 meses para se normalizar. Discreta elevação da calcitonina pode persistir por anos após a cirurgia, sobretudo em pacientes com MEN-2A, sem doença residual ou metástases. Estas últimas podem ser pesquisadas por meio de tomografia computadorizada, cintilografia com 111In-pentetreotide (OctreoScan®), MIBG ou tálio, além de cateterismo venoso. A probabilidade de cura é menor no CMT associado à MEN-2B em função de sua maior agressividade.86,91
Feocromocitoma O feocromocitoma (FEO) pode ocorrer nos tipos esporádico e familiar (MEN-2A, MEN-2B, doença de von Hippel Lindau, neurofibromatose tipo 1, síndrome do paraganglioma ou feocromocitoma familiar isolado), com padrões histológicos idênticos. Está presente em 40 a 50% dos casos de MEN-2A (Figura 77.7) e estima-se que em uma porcentagem similar de pacientes com MEN-2B. Nessas síndromes, o FEO, em geral presente na segunda e na terceira décadas de vida, com frequência se mostra multicêntrico e bilateral, raramente é maligno ou extra-adrenal e tende a ser de progressão lenta. Além disso, apresenta uma lesão precursora, a hiperplasia da medula adrenal, que em geral não causa sintomas. Todos os pacientes com MEN-2 devem ser avaliados uma vez por ano com dosagens hormonais para a presença de FEO, com o intuito de evitar uma possível crise hipertensiva, visto que podem ser assintomáticos.92,94 Na tomografia computadorizada ou na ressonância magnética, a presença de um tumor unilateral quase sempre é um forte indicativo de hiperplasia na adrenal contralateral. No tipo esporádico, apenas 10% dos feocromocitomas são bilaterais. Contudo, a bilateralidade é observada em 30 a 100% (em média, cerca de 70%) dos casos de MEN-2 e em 20 a 50% dos pacientes com FEO familiar isolado.86,92,94,96
Diagnóstico Além de catecolaminas, o FEO pode secretar outros hormônios, como calcitonina, ACTH, somatostatina e PTH, e provocar sintomas clínicos. A dosagem das metanefrinas plasmáticas é considerada o método de rastreamento mais sensível para o FEO hereditário. Como ainda não está amplamente disponível em nosso meio, a determinação das metanefrinas e/ ou catecolaminas livres urinárias (em urina de 24 h) torna-se o método mais empregado. Em combinação, esses exames podem alcançar 98% de sensibilidade.92,95,96 Os exames de imagem devem ser realizados para constatar ou não a bilateralidade da doença. Após o diagnóstico clini-
Capítulo 77 | Neoplasias Endócrinas Múltiplas
Figura 77.7 Feocromocitoma bilateral (com 1,5 cm à direita e 13 cm à esquerda), em paciente de 27 anos de idade com MEN-2, visualizado à tomografia computadorizada (A) e à cintilografia com131I-MIBG (B).
colaboratorial, uma avaliação por imagem deve ser realizada para constatar ou não a bilateralidade da doença. Os exames mais sensíveis são a ressonância magnética (mostra sinal hiperintenso em T2) e a cintilografia com MIBG. Esta última pode detectar uma hiperplasia pré-neoplásica da medula adrenal, a qual não progride para feocromocitoma com o decorrer do tempo.92,94,95
Tratamento Adrenalectomia laparoscópica é o procedimento preferido para o FEO.97 O preparo pré-cirúrgico é similar ao dos casos não associados à MEN (uso adequado de alfa e betabloqueadores). A adrenal contralateral normal não deve ser extirpada, a despeito do risco elevado de posterior desenvolvimento de outro tumor. Tal recomendação baseia-se nos relatos de vários casos de mortes causadas por insuficiência adrenal, na última década.4,97 Outra abordagem cirúrgica proposta para o FEO bilateral relacionado à MEN-2 é adrenalectomia com preservação do córtex adrenal.98 Tem sido empregada em um pequeno número de pacientes e mostrou-se bem-sucedida em cerca de 80% deles. Recidiva do FEO ocorre em torno de 20% dos pacientes, devido à posterior transformação tumoral do tecido cromafim da interface corticomedular.98
Neuromas mucosos Representam o componente mais frequente da MEN-2B. A cavidade oral (língua, lábios e mucosa oral) é a localização mais comum dessas lesões (Figura 77.8), mas outros sítios (conjuntiva, córnea e pálpebras) podem ser afetados. As lesões orais quase sempre estão presentes na primeira década de vida, ou até mesmo ao nascimento.3,4 Anormalidades do trato gastrintestinal fazem parte da síndrome de neuromas mucosos múltiplos. A mais comum dessas anormalidades é a ganglioneuromatose, mais bem observada no intestino delgado e cólon. Estômago e esôfago são outros possíveis sítios. Ganglioneuromatose intestinal pode causar obstrução, megacólon, constipação intestinal e diarreia; em alguns casos, é a primeira manifestação da MEN-2B.1,4,5
Hábito marfanoide Esse termo denota um fenótipo alto, esguio, com membros longos e finos, proporção anormal entre o segmento superior e o inferior, desenvolvimento muscular precário, hipotonia, cifose dorsal, palato em ogiva e pé cavo, entre outros. É muitas vezes observado em pacientes com neuromas mucosos. Ao contrário do que acontece na verdadeira síndrome de Marfan, nos pacientes com hábito marfanoide e neuromas mucosos
Hiperparatireoidismo primário O HPTP acomete em torno de 10 a 35% dos pacientes com MEN-2, sendo muito raro na MEN-2B. Em geral, aparece na forma de hiperplasia ou de múltiplos adenomas paratireóideos. Em exames clínicos, o HPTP na MEN-2A é menos significativo e menos sintomático do que na MEN-1. Existem evidências de que o HPTP quase nunca seja observado em pacientes previamente tireoidectomizados para cura ou prevenção do CMT, e isso é forte indicativo de que a doença paratireóidea seja decorrente de anormalidades nas células parafoliculares.1,14 As indicações para a cirurgia são as mesmas para o HPTP associado à MEN-1, excetuando-se a síndrome de ZollingerEllison sem controle medicamentoso adequado. A taxa de recidiva da hipercalcemia após uma paratireoidectomia subtotal bem-sucedida é mais baixa do que a observada na MEN-1. A retirada do feocromocitoma deve sempre preceder a paratireoidectomia. 1,14
Figura 77.8 Neuromas mucosos são a manifestação mais comum da MEN2B. Nesse caso, são visíveis na língua e lábio superior. O paciente também tinha carcinoma medular de tireoide e feocromocitoma.
1001
Endocrinologia Clínica
não são identificadas anormalidades aórticas, ectopia lentis, homocistinúria ou alterações nos mucopolissacarídios. 1,3,5
Caso nenhuma mutação seja encontrada em duas ocasiões diferentes, as chances de surgimento de MEN-2 são similares às da população geral, e não haveria necessidade de exames posteriores. Alguns autores, contudo, indicam um novo teste, 3 a 5 anos após. Se uma mutação do RET for identificada, os indivíduos afetados têm 90% de chance de desenvolverem CMT (em geral, dentro das primeiras duas décadas da vida), devendo ser submetidos à tireoidectomia total profilática.5,87 Como existe uma forte correlação entre o genótipo e o fenótipo no CMT, é possível prever a agressividade do tumor e a idade de seu surgimento, conforme o códon mutado. Desse modo, as diretrizes para o CMT hereditário baseiam-se em três diferentes categorias de risco, conforme recomendado pelo 7o Workshop Internacional em MEN-2.87
Outros tumores É bastante raro o câncer de próstata se associar à MEN-2A.99 C
Rastreamento da MEN-2
O rastreamento deve ser feito em todos os familiares de primeiro grau de pacientes com MEN-2A ou 2B. Pode ser bioquímico ou, de preferência, genético (Figura 77.9). A identificação das mutações no proto-oncogene RET que causam MEN-2 e o CMT familiar simplificou o rastreamento desses distúrbios. Ao contrário do observado na MEN-1, o diagnóstico precoce por meio do rastreamento genético é muito importante na MEN-2, na qual a tireoidectomia precoce pode curar ou evitar o CMT.5,76,100,101 Para o rastreamento genético, várias técnicas analíticas estão disponíveis, porém a mais utilizada é o sequenciamento direto do DNA. A análise do proto-oncogene RET está indicada ao nascimento ou na primeira infância. O melhor teste para rastreamento bioquímico do CMT é o da pentagastrina. Alguns trabalhos demonstraram a utilização da procalcitonina basal e estimulada nas situações conflitantes dos níveis de calcitonina.88,89
■ Nível 03 – Risco mais elevado: Nesse grupo, estão os pacientes com MEN-2B e aqueles com mutação RET nos códons 883 e 918. Nesses casos, CMT com metástases podem ocorrer durante o primeiro ano de vida.102 Assim, tireoidectomia total e dissecção de linfonodos centrais estão recomendadas nos primeiros 6 meses de vida e, de preferência, no primeiro mês. Havendo metástases, uma dissecção mais extensa dos linfonodos deve ser realizada. Utilizando-se a
Indivíduos com risco para MEN-2
Pesquisar mutações
Negativas
Parar rastreamento
Positivas
Dosar calcitonina (basal e pós-estímulo)
Dosar catecolaminas ou metabólitos no plasma ou na urina
Dosar cálcio e PTH
Normais
Elevados
Repetir exames anualmente
Paratireoidectomia subtotal ou retirada do adenoma**
Tireoidectomia total Normais
Seguimento com dosagens periódicas da calcitonina
Repetir exames anualmente
Elevadas
Fazer RM e cintilografia com MIBG para localizar feocromocitoma
Tumor unilateral
Tumor bilateral
Adrenalectomia unilateral
Adrenalectomia bilateral*
Repetir exames anualmente
Seguimento com avaliação anual (bioquímica e exames de imagem) da adrenal contralateral
Figura 77.9 Rastreamento para MEN-2. (RM = ressonância magnética.) *Em alguns centros, em vez da adrenalectomia bilateral, retira-se uma das adrenais e o tumor contralateral, preservando ao máximo o córtex adrenal. **Na dependência se há hiperplasia ou adenoma paratireóideo.
1002
Capítulo 77 | Neoplasias Endócrinas Múltiplas
classificação de risco da ATA, esse grupo (D) teria indicação de tireoidectomia no primeiro semestre de vida.87,103 ■ Nível 02 – Risco elevado: Aqui se enquadram os casos com mutações RET dos códons 611, 618, 620 e 634 que correspondem a cerca de 70% de todas as mutações do CMT. Eles devem ser submetidos à tireoidectomia total, remoção da cápsula posterior, antes da idade de 5 anos.87 Essa recomendação é baseada na detecção de CMT microscópico em duas crianças com uma mutação no códon 634 à idade de 2 anos e metástases em linfonodos em crianças com 5 e 6 anos.104–106 Não há consenso quanto à ressecção linfonodal, embora a maioria dos cirurgiões realize dissecção central na primeira cirurgia, com o intuito de evitar a reoperação do compartimento central, caso o procedimento cirúrgico não seja eficaz.79,106 ■ Nível 01 – Risco intermediário: Nessa categoria, são classificadas as mutações nos demais códons. O comportamento biológico e a agressividade do CMT em pacientes com tais mutações são variáveis, mas o CMT tende a ser menos agressivo. Não há consenso sobre a idade para realização da tireoidectomia total nessas crianças: antes de 5 anos de idade para alguns; antes dos 10 anos de idade para outros; havendo também aqueles que seguem esses casos com calcitonina basal e testes provocativos periódicos para calcitonina e apenas indicam a cirurgia quando percebem que os níveis do hormônio tornaram-se anormais (Quadro 77.7).5,13,87,106 O FEO tem sido encontrado em familiares com mutações no proto-oncogene RET, sendo raro nos portadores de mutação nos códons 609 e 768. Há relato de FEO diagnosticado na infância (5 e 10 anos) com mutação no códon 634. Nas mutações de risco mais elevado, o rastreamento deve ser feito uma vez por ano e iniciado no momento da tireoidectomia ou aos 5 ou 7 anos de idade. Nas famílias com mutações em códons de menor risco (sobretudo 609, 768, V804M e 891), o rastreamento pode ser iniciado mais tarde.87,103 Não há consenso quanto ao melhor método de imagem, embora a maior opção seja pela TC de abdome a cada 3 a 5 anos a partir dos 15 anos, até mesmo em pacientes com os testes bioquímicos normais. Os pacientes podem desenvolver hiperparatireoidismo primário (HPTP) se houver uma mutação que cause a substituição de um aminoácido no códon 634 do RET. O rastreamento deve ser realizado todos os anos com dosagem do cálcio e PTH séricos. As mutações nos códons 609, 611, 618, 620, 790 e 791 estão menos associadas ao desenvolvimento de HPTP, e a dosagem de cálcio e PTH deve ser feita a cada 2 a 3 anos ou com prazo menor, se houver antecedente familiar de HPTP. Raros são os casos em que os indivíduos com mutações nos códons V804M e S891A desenvolvem HPTP. Os pacientes com MEN-2B (mutação nos códons 883, 918 ou 922) não desenvolvem HPTP.1,5,87
Outras neoplasias endócrinas múltiplas
C
Algumas síndromes com padrão de herança autossômico dominante podem cursar com tumores endócrinos. C
Neoplasia endócrina múltipla tipo 4
A neoplasia endócrina múltipla tipo 4 (MEN-4) cursa com um fenótipo similar à MEN-1, embora não apresente o mesmo tipo de mutação genética. A MEN-4 ocorre por uma mutação no gene Cdkn1b (Cyclin-dependent kinase inhibitor 1B), localizado no cromossomo 12p13. Estudos em ratos demonstraram que uma mutação em homozigose por frameshift no gene Cdkn1b resultou em redução importante na proteína p27 (Kip1).8,107
Doença de Von Hippel-Lindau Com padrão de herança autossômico dominante, a doença de von Hippel-Lindau (VHL-D) caracteriza-se por hemangioblastomas do sistema nervoso central (SNC), angiomas de cerebelo e retina, carcinomas e cistos renais, cistadenoma de epidídimo, cistos viscerais, feocromocitomas e tumores de ilhotas pancreáticas. O diagnóstico clínico é confirmado pela pesquisa das mutações germinativas no gene VHL, que é um gene supressor tumoral, localizado no cromossomo 3p25.3 e codificador da proteína elogin. Mais de 90% dos portadores desse gene expressam, aos 60 anos de idade, uma ou mais das referidas manifestações clínicas, ao passo que mais de 70% têm um ou mais tumores do SNC. É importante ressaltar que feocromocitomas (uni ou bilaterais) e tumores de ilhotas pancreáticas estão presentes em, respectivamente, 25 a 35% e 15 a 20% desses pacientes.3,108,109 Um estudo recente evidenciou que o uso de sunitinibe, um inibidor da tirosinoquinase, pode ser útil no tratamento de tumores relacionados à VHL-D, incluindo o feocromocitoma.110
Complexo de Carney As manifestações dessa síndrome familiar incluem mixomas cardíacos (em 72% dos casos), mixomas cutâneos (45%), mixomas mamários (42%), tumores testiculares (56%), schwannomas (5%), tumores hipofisários secretores de GH (10%), lesões cutâneas pigmentadas tipo sardas (65%) e doença adrenal nodular pigmentada primária (45%). Mutações inativadoras do gene PRKAR1A (17q22-24) são encontradas em, pelo menos, 65% dos casos.2,3,111
Neurofibromatose hereditária Também conhecida como neurofibromatose tipo 1 (NF1) ou doença de von Recklinghausen, tem como manifestações
Quadro 77.7 Recomendações para o manuseio do carcinoma medular de tireoide hereditário, de acordo com o códon mutado no RET. Estratificação de risco
Risco de doença precoce e agressiva
Códons
Momento da tireoidectomia
Nível 1 Nível 2 Nível 3
Intermediário Elevado Mais elevado
768, 790, 791, 804 e 891 611, 618, 620 e 634 883 e 918
Ainda não existe consenso* Antes dos 5 anos de idade Até os 6 meses de vida; de preferência no 1o mês de vida
*Antes dos 5 ou 10 anos de idade ou observação da calcitonina basal e testes provocativos periódicos para calcitonina. Adaptado da Ref. 87.
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Endocrinologia Clínica
mais características manchas café com leite e neurofibromas. Em torno de 80 a 90% dos adultos com NF1 apresentarão seis ou mais manchas café com leite medindo 1,5 cm ou mais de diâmetro. Pode vir associada a uma variedade de distúrbios endócrinos neoplásicos, como FEO, HPTP, tumores carcinoides duodenais produtores de somatostatina, carcinoma medular de tireoide e tumores hipotalâmicos ou do nervo óptico causadores de puberdade precoce.3 Os pacientes com NF1 têm elevada morbidade e mortalidade, com reduzida expectativa de vida. Ocorre uma mutação inativadora do gene NF1, localizado no cromossomo 17q11.2, que codifica uma proteína denominada neurofibromina.112
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Manuseio do Hirsutismo Macarena Alpañés e Héctor F. Escobar-Morreale
Introdução
C
O hirsutismo é definido como o crescimento excessivo de pelo terminal em regiões androgênio-dependentes do corpo da mulher, tais como face, tórax, abdome, face interna das coxas, períneo e regiões lombossacra e glútea) (Figuras 78.1 e 78.2).1,2 Esta é uma queixa frequente e que acomete cerca de 10% das pacientes na pré-menopausa. No entanto, a prevalência do hirsutismo depende da população estudada, e é muito baixa entre orientais e relativamente comum em mulheres da região mediterrânea ou com ascendência mediterrânea.3,4 O hirsutismo pode resultar de distúrbios funcionais hormonais (p. ex., síndrome dos ovários policísticos e hiperplasia adrenal congênita) ou, raramente, ser secundário a uma doença grave, como as neoplasias secretoras de andrógenos. É importante não confundi-lo com a hipertricose, que consiste no excesso de pelos velo finos em áreas não andrógenodependentes.5 O hirsutismo não é uma doença, mas, sim, uma manifestação de hiperandrogenemia ou de aumento da sensibilidade da unidade pilossebácea aos androgênios circulantes. Portanto, o conhecimento de sua fisiopatologia e sua etiologia é fundamental na escolha do tratamento ideal a ser estabelecido.6
Capítulo 78 | Manuseio do Hirsutismo
Figura 78.1 (A e B) Exemplos de hirsutismo grave em pacientes com a síndrome dos ovários policísticos, causa mais comum de hirsutismo (cerca de 70% dos casos).
Características dos pelos
C
No ser humano, existem três tipos de pelo: lanugo, velo e terminal. O lanugo é fino, macio, cobre a pele fetal e desaparece alguns meses após o nascimento. Já os pelos velares são finos, curtos, macios e não pigmentados, predominando em crianças e pré-púberes. Com frequência são tão finos que se tornam quase invisíveis. Os pelos terminais, em contraste, são grossos, longos e pigmentados. Antes da puberdade, são encontrados apenas nas sobrancelhas e no couro cabeludo. Sob a influência dos crescentes níveis de androgênios na puberdade, os pelos velares transformam-se em pelos terminais. Em mulheres, essa conversão acontece, sobretudo, na axila, na região pubiana e, em menor intensidade, nas extremidades.3,6,7 Cada folículo piloso ou unidade pilossebácea, cujo número é determinado geneticamente, funciona como um armazém de células precursoras de diferentes linhagens celulares, que são cruciais para o ciclo de crescimento do pelo. Esse ciclo consiste em três etapas: uma primeira fase de crescimento ou anágena (85 a 90% da duração do ciclo), que pode levar vários meses, no caso do pelo terminal; uma segunda fase de involução rápida ou catágena (2 a 3%); e uma última fase quiescente, de descanso ou telógena (10 a 15%) após a qual o cabelo cai e recomeça a fase anágena, fechando-se o ciclo (Figura 78.3).1,3,5 O crescimento do pelo, que é um dos caracteres sexuais secundários, fundamentalmente depende da presença de andrógenos. A partir da puberdade, o aumento fisiológico dos níveis androgênicos determina a transformação do velo nas
regiões pubiana e axilar em pelo terminal, mais grosso e mais escuro. No caso dos homens, o estímulo androgênico também é responsável pelo aparecimento de pelos terminais na face e pelo padrão masculino de distribuição de pelos que podem aparecer no restante do corpo. Existem áreas, tais como a testa ou a bochecha, em que o excesso de andrógenos determina o aumento do tamanho das glândulas sebáceas sem desenvolvimento de pelos terminais. Não se conhece a exata explicação para esse efeito paradoxal dos andrógenos, dependendo da localização do corpo.1,7–9
Fisiopatologia do hirsutismo
C
A sensibilidade do folículo piloso aos androgênios é estabelecida pela atividade da enzima 5A-redutase, que converte a testosterona nos tecidos periféricos em sua forma foliculoativa, a di-hidrotestosterona (DHT). Devido à variação dos níveis de atividade da enzima, mulheres com concentrações androgênicas similares podem ter graus distintos de padrão e crescimento de pelos.1,6,8 O hirsutismo resulta da interação entre as concentrações de andrógenos circulantes, as concentrações locais de andrógenos e a sensibilidade do folículo piloso a eles.6,8 O ACTH (corticotrofina) estimula a produção adrenal de deidroepiandrostenediona (DHEA), sulfato de deidroepiandrostenediona (DHEAS) e androstenediona ($4-A), ao passo que o hormônio luteinizante (LH) induz a produção de testosterona, $4-A e DHEA pelos ovários. Os principais andrógenos femininos
Figura 78.2 Graus variados de hirsutismo facial em pacientes com síndrome de Cushing (A), insulinoma tratado com diazóxido (B) e hipertecose (C).
1007
Endocrinologia Clínica
Anágena
Catágena
Telógena
Glândula sebácea
Glândula sebácea
Músculo piloeretor
Protuberância Haste do pelo
Protuberância (células-tronco)
Bainhas da raiz do pelo
Papila dérmica
Protuberância
Papila dérmica
Coluna epitelial regressiva
Bulbo Papila dérmica
Figura 78.3 Ciclo de crescimento do folículo piloso. Os folículos pilosos têm a capacidade única entre os tecidos de mamíferos de serem parcialmente regenerados em um processo denominado ciclo de crescimento do folicular piloso. Os folículos pilosos passam por repetidas etapas de desenvolvimento e crescimento (anágena), regressão (catágena) e repouso (telógena) para permitir a substituição dos pelos. Adaptada da Ref. 1.
séricos são, em ordem decrescente de concentração sérica, DHEAS, DHEA, $4-A, testosterona e DHT.1,6 Na mulher não grávida, os andrógenos originam-se dos ovários e das adrenais, bem como da conversão periférica de precursores (Quadro 78.1). Os ovários contribuem com, aproximadamente, 25% da testosterona, 50% da $4-A e 10% da DHEA. As adrenais fornecem 25% da testosterona, 50% da $4-A, 90% da DHEA e quase 100% do DHEAS. Os 50% restantes da testosterona originam-se da conversão periférica de $4-A. Praticamente, toda DHT origina-se da conversão periférica de testosterona e $4-A, pela ação da 5A-redutase.2,8 Os andrógenos circulam na forma livre ou ligados a proteínas. Em mulheres normais, 80% da testosterona está ligada à globulina carreadora dos hormônios sexuais (SHBG), 19% à albumina e 1% circula livre na corrente sanguínea. Nas mulheres hirsutas, 79% da testosterona encontra-se ligada à SHBG, 19% à albumina e 2% circulam livres. Esses percentuais, no homem, são de 78, 19 e 3%, respectivamente. A androgenicidade depende, sobretudo, da fração livre do hormônio, a qual aumenta, caso haja redução nos níveis séricos da SHBG.2,9–11 A união da testosterona com a albumina é de alta capacidade, mas tem baixa especificidade. Em contraste, a ligação à SHBG é de baixa capacidade, porém, por ser uma união muito
específica, regida pela lei de ação de massas, essa ligação regula a quantidade de testosterona que circula livre e pode alcançar os tecidos-alvo. Um aumento nos níveis de SHBG implica, necessariamente, uma diminuição nas cifras de testosterona livre ou biodisponível, e vice-versa. A síntese e a secreção hepática de SHBG aumentam pela ação dos hormônios tireoidianos e do estrogênio, sendo inibidas pelo efeito dos andrógenos e da insulina. Apenas testosterona e DHT são capazes de se ligar ao receptor androgênico para promover a mudança na transcrição gênica de modo que os outros hormônios, DHEA, DHEAS e $4-A, são considerados pró-hormônios e sua ação androgênica é muito fraca. Estabelecendo-se para a testosterona um índice androgênico de 100, o da DHT seria de 300, o do $4-A de 15 e aquele da DHEA de 5.1,9,11 Em última análise, o hirsutismo ocorre por um aumento da sensibilidade da pele aos androgênios (devido a maior atividade da 5A-redutase) e pela produção excessiva de androgênios. Na maioria dos casos, esses dois fatores, em intensidade de leve a moderada, contribuem conjuntamente para o surgimento do hirsutismo (Figura 78.4).1,6,8,11
Etiologia do hirsutismo
C Quadro 78.1 Produção relativa de androgênios na mulher não grávida. Secreção (%) Esteroide Testosterona Androstenediona Di-hidrotestosterona Deidroepiandrosterona Sulfato de deidroepiandrosterona Adaptado das Ref. 9 e 10.
1008
Ovários
Adrenais
Produção periférica
25 45 – 15 90
25 45 – 70 –
50 10 100 15 10
O hirsutismo é um sinal clínico comum a várias doenças e síndromes (Quadro 78.2). Uma vez confirmada sua existência, faz-se necessário estabelecer um diagnóstico etiológico.1,6 A causa mais frequente é a SOP, pelo menos 70% das mulheres hirsutas têm características da síndrome (Quadro 78.3).2,12–14 C
Síndrome dos ovários policísticos
A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é a causa subjacente do hirsutismo em 70 a 82% das pacientes com este problema.6 Em 5 séries, totalizando 2.601 pacientes com hirsutismo, 71% tinham SOP.1 Trata-se de um distúrbio comum
Capítulo 78 | Manuseio do Hirsutismo Intracelular
AR
ACTH
DHEA A Adrenal
T
DHT 5aR 3 -diol
T, A DHEA, DHEAS
Folículo piloso
T
T, A, DHEA Ovário
SHBG
3 -diolglucuronide
Albumina
Clearance – LH
Fígado
Insulina
Figura 78.4 Patogênese do hirsutismo. O ACTH e o LH estimulam a produção de andrógenos pelas adrenais e pelos ovários, respectivamente. O hirsutismo resulta da interação entre os andrógenos circulantes, as concentrações locais de andrógenos e a sensibilidade do folículo piloso a eles. Os andrógenos convertem pelos velares em pelos terminais em áreas androgênio-dependentes, com exceção do couro cabeludo. A intensidade dessa conversão vai depender dos níveis de andrógenos circulantes e da atividade da 5A-redutase. Em última análise, o hirsutismo decorre de aumento da sensibilidade da pele aos andrógenos (por aumento da atividade da 5A-redutase) e pela produção androgênica excessiva. T = testosterona; DHT = di-hidrotestosterona; A = androstenediona. Adaptada da Ref. 6.
Quadro 78.2 Etiologia do hirsutismo e da hipertricose. Causas de hirsutismo
Causas de hipertricose
Causas ovarianas Síndrome dos ovários policísticos Hipertecose Tumores ovarianos Luteoma
Fármacos Ciclosporina Diazóxido Minoxidil Fenitoína Penicilamina etc. Doenças congênitas Hipertricose lanuginosa Outras síndromes frequentemente associadas a retardo mental
Causas adrenais Forma não clássica da hiperplasia adrenal congênita Tumores adrenais produtores de androgênios Síndrome de Cushing Outras Hirsutismo e hiperandrogenismo idiopáticos Acromegalia Hiperprolactinemia Anorexia nervosa Menopausa Síndrome de Rabson-Mendenhall Fármacos Androgênios Anabolizantes Glicocorticoides Danazol, tamoxifeno Progestógenos 19-noresteroides Metirapona Valproato Diazóxido Antipsicóticos atípicos
Distúrbios metabólicos Lipodistrofia Mucopolissacaridoses Desnutrição
Outras Hipotireoidismo (raramente, em crianças)
que afeta 6% das mulheres na pré-menopausa e é caracterizado por excesso androgênico de origem ovariana e adrenal que determina o surgimento de hirsutismo (frequência de 70 a 75%), distúrbios menstruais (por anovulação crônica) e morfologia de ovário policístico.1,5 O hirsutismo está presente em 70 a 75% das mulheres com SOP.13–16 A SOP é frequentemente associada a complicações metabólicas, tais como resistência à insulina, obesidade, intolerância à glicose, diabetes tipo 2 e dislipidemia.13,14 C
Hirsutismo idiopático
Hirsutismo idiopático (HI) é definido como a existência de hirsutismo, na ausência de níveis elevados de andrógenos circulantes, em mulheres com menstruações ovulatórias regulares e morfologia ovariana normal à ultrassonografia (US), sem outros distúrbios endócrinos.6,15 É responsável por 4 a 10% dos casos de hirsutismo.1,6 Entre 2.601 casos, 10,5% tinham HI,1 que resulta do aumento da atividade da enzima 5A-redutase do tipo 1 na unidade pilossebácea, levando a uma superprodução localizada de DHT.6 Os níveis circulantes de DHT, não são aumentados por causa do rápido metabolismo do hormônio no microambiente da pele.6,15 Muitos autores têm utilizado a terminologia hiperandrogenemia idiopática para pacientes que se apresentam com hiperandrogenismo clínico e bioquímico, porém morfologia ovariana normal e ciclos menstruais ovulatórios.1,5,6 C
Hiperplasia adrenal congênita não clássica
Dependendo do grupo racial ou étnico avaliado, a forma não clássica de hiperplasia adrenal congênita (HAC-NC) por deficiência da 21-hidroxilase responde por 1,6 a 10% de todos os casos de hirsutismo.2,5 Em cinco séries, totalizando 1009
Endocrinologia Clínica
Quadro 78.3 Frequências das etiologias do excesso androgênico em 5 grandes séries. Autor
No pacientes
SOP (n)
Hiperandrogenismo idiopático (n)
Hirsutismo idiopático (n)
HAC-NC (n)
Tumores (n)
Miscelânea (n)
Azziz et al. Glintborg et al. Unluhizarci et al. Carmina et al. Escobar-Morreale et al. Total no (%)
873 340 168 950 270 2.601 (100)
749 134 96 685 171 1.835 (71)
59 86 29 150 61 385 (15)
39 115 27 72 24 277 (10)
18 2 12 41 6 79 (3)
2 1 3 2 0 8 (0,3)
6 2 1 0 8 17 (0,7)
Adaptado da Ref. 1.
2.601 pacientes, 79 (3%) tinham HAC-NC.1 A doença é mais frequente entre indivíduos de ascendência judaica asquenaze (prevalência de 1 em 27), hispânica (1 em 40) ou eslava (1 em 50).17,18 Clinicamente, a HAC-NC pode ser indistinguível das condições citadas anteriormente.2,17 As formas de início tardio de outros defeitos enzimáticos adrenais masculinizantes (deficiência de 3B-hidroxiesteroide desidrogenase e 11Bhidroxilase) são raras, e sua pesquisa de rotina em mulheres hirsutas não é custo-efetiva.6,12 C
Hipertecose
A hipertecose ovariana é uma rara condição proliferativa em que os ovários contêm ninhos de células teca luteinizadas espalhados pelo estroma hiperplásico. Costuma se associar a níveis muito aumentados de testosterona (geralmente > 200 ng/dL) e supressão de LH e FSH (devido à elevação da testosterona).19,20 As mulheres tipicamente apresentam acne e hirsutismo lentamente progressivos. Virilização é um achado frequente (Figura 78.2C), mas, geralmente, instala-se de modo lento, ao contrário do que ocorre nos tumores produtores de androgênios. Em quase todos os casos, resistência à insulina e hiperinsulinemia estão presentes, o que implica risco aumentado para DM2 e doença cardiovascular. Achados físicos adicionais incluem obesidade central, acrocórdons (skin tags) e acantose nigricans. À US, observam-se ovários aumentados, com consistência sólida, não havendo o aspecto policístico da SOP.2,19–21 C
Medicamentos
O uso prolongado de alguns medicamentos favorecem o surgimento do hirsutismo; como andrógenos (mesmo se aplicados topicamente), esteroides anabólicos, glicocorticoides, levonorgestrel, diazóxido (Figura 78.2B), danazol, tamoxifeno e alguns antipsicóticos atípicos, entre outros (Quadro 78.2).2,6,22,23 C
Tumores
Neoplasias secretoras de andrógenos são raras e representam de 0,2 a 0,6% dos casos de hirsutismo.2,6 Esses tumores podem ser de origem adrenal ou ovariana e, ocasionalmente, são malignos. Eles têm como marca uma progressão rápida do hirsutismo, muitas vezes acompanhada de sinais de virilização, como clitoromegalia, calvície frontotemporal, agravamento da voz e aumento da massa muscular, juntamente com marcante 1010
elevação de testosterona (geralmente > 200 ng/mL).6 Os carcinomas adrenais são frequentemente associados a excesso de androgênios, bem como excesso de glicocorticoides,6 o que pode levar a hirsutismo e características da síndrome de Cushing.2,5,6 C
Outras causas
Outras condições possivelmente associadas ao hirsutismo são hiperandrogenismo gestacional (luteoma da gravidez, deficiência placentária de aromatase), síndrome de Cushing, resistência aos glicocorticoides, acromegalia e hiperprolactinemia.2,5 Nesses casos, o hirsutismo não costuma ser o sinal de apresentação e a clínica é dominada por outras manifestações da doença de base (Quadro 78.2).1,5,6 Causas adicionais de hirsutismo são raras síndromes que cursam com intensa resistência insulínica e diabetes (p. ex., síndrome de Rabson-Mendenhall e síndrome de Donohue).2,5 C
Hipertricose
O hirsutismo precisa ser diferenciado da hipertricose, uma condição não mediada por androgênios e caracterizada pelo crescimento excessivo de pelos velares, ou sua transformação em pelos terminais, em áreas do corpo da mulher onde geralmente ocorrem (p. ex., antebraços, coxas, pernas etc.). A hipertricose pode ser congênita (p. ex., síndrome de Hurler, síndrome da trissomia 18 ou síndrome fetal-alcoólica), surgir em associação com algumas doenças sistêmicas (p. ex., hipotireoidismo, porfirias, anorexia nervosa, desnutrição etc.) bem como ser induzida por medicamentos (Quadro 78.2).5,6
Avaliação diagnóstica
C C
Quantificação do hirsutismo
A existência de uma certa quantidade de pelo terminal nas mulheres é normal e varia de acordo com a raça e a etnia; por isso, é imprescindível quantificar corretamente a quantidade de pelo terminal para diagnosticar o hirsutismo. Para sua quantificação visual, utiliza-se a escala modificada de Ferriman-Gallwey (FGm), que consiste na avaliação de áreas específicas do corpo da mulher (lábio superior, queixo, peito, abdome superior, linha alba, parte superior das costas e
Capítulo 78 | Manuseio do Hirsutismo
membros inferiores), atribuindo uma pontuação que varia de 0 (ausência de pelos terminais) a 4 (equivalente a um homem adulto totalmente virilizado) (Figura 78.5).5,6,24 Devido às diferenças raciais previamente mencionadas, o ponto de corte variará em função da etnia. Em geral, sugere-se um ponto de corte de 8 ou mais para diagnosticar hirsutismo em mulheres brancas e negras, embora o ideal seja utilizar como ponto de corte o percentil 95 da escala de FGm da população em que se vai aplicar.1 Em mulheres caucasianas, considera-se hirsutismo leve uma pontuação entre 8 e 15; moderado entre 16 e 25; e grave quando superior a 25. Em contrapartida, em mulheres do Extremo Oriente e do Sudeste Asiático, os pelos terminais em áreas andrógeno-dependentes são muito mais raros e o ponto de corte deve ser reduzido para 3 ou mais.1,5,24 Evidentemente, a escala FGm tem certas limitações que devem ser levadas em conta, como sua natureza subjetiva, sua variabilidade interobservadora e certas áreas habitualmente desconsideradas, como períneo e nádegas, que também são zonas “hormonais”. Além disso, existe a possibilidade de que um excesso de pelos terminais seja muito localizado, por exemplo, ocorrendo apenas na face, sem exceder o ponto de corte para hirsutismo global. Finalmente, vale lembrar que a ausência de hirsutismo não implica ausência de hiperandrogenismo, já que uma mulher hiperandrogênica pode ter outras características relacionadas com o excesso androgênico, como calvície frontotemporal, acne ou distúrbios menstruais.2,6,15 C
História clínica e exame físico
A história clínica e o exame físico são essenciais para o correto diagnóstico etiológico do hirsutismo. Uma história clínica detalhada deve contemplar antecedentes familiares completos
e um exame físico minucioso. Distúrbios menstruais, hirsutismo ou infertilidade em outros parentes do sexo feminino sugerem doença genética, como HAC ou com maior associação familiar, como a SOP.1,3,5,6 Toda mulher com hirsutismo deve ser questionada sobre a idade da pubarca e da menarca e sobre distúrbios menstruais desde a puberdade, já que uma pubarca precoce e a existência da oligomenorreia no período pós-menarca estão associadas ao futuro desenvolvimento de SOP. É importante indagar acerca da idade de aparecimento e da progressão do hirsutismo. Um começo peripuberal seguido de uma progressão lenta e contínua aponta para um distúrbio funcional benigno, como a SOP. Em contrapartida, um hirsutismo grave, de início brusco na idade adulta e rapidamente progressivo, sobretudo se associado a virilização ou desfeminização, deve fazer-nos suspeitar uma origem tumoral. É também necessária a investigação do uso de alguns fármacos de ação androgênica ou outros que podem favorecer o surgimento de hirsutismo (Quadro 78.2).1,2,5,6,12 Ao exame físico, deve-se avaliar cuidadosamente o hirsutismo e quantificar a escala GFm. Devem ser valorizados outros sinais de hiperandrogenismo, como acne, alopecia ou calvície frontotemporal (Figura 78.6). Além disso, nos casos de hirsutismo de início abrupto e rapidamente progressivo, devem também ser pesquisadas clitoromegalia (Figura 78.6), aumento do tamanho dos pequenos lábios, mudança no tom de voz, atrofia mamária ou aumento da musculatura corporal, sugestivas de uma fonte não funcional de andrógenos. Em mulheres com distúrbios menstruais ou infertilidade associados, procuram-se sinais clínicos resultantes de resistência à insulina, como a acantose nigricans (Figura 78.7), e descartam-se outras etiologias específicas para se chegar ao diagnóstico de SOP. Geralmente, verifica-se a pressão arterial com a paciente sentada e em repouso por, pelo menos, 5 minutos, e
Figura 78.5 Escala semiquantitativa de Ferriman e Gallwey para o hirsutismo. Em cada uma das regiões analisadas é atribuída uma pontuação variável de 1 a 4. Escores ≥ 8 são consistentes com o diagnóstico de hirsutismo. Em mulheres caucasianas, considera-se hirsutismo leve uma pontuação entre 8 e 15, moderado entre 16 e 25 e grave quando > 25.
1011
Endocrinologia Clínica
Figura 78.6 Hirsutismo, amenorreia e virilização (calvície frontotemporal, clitoromegalia e engrossamento da voz) em uma paciente com níveis de testosterona de 350 ng/mL e diagnóstico final de tumor ovariano (arrenoblastoma).
calcula-se o índice de massa corporal (IMC) e a circunferência da cintura e do quadril nessas pacientes.1–5 C
Determinações analíticas
Na investigação do excesso androgênico, devem ser solicitadas dosagens hormonais basais, de preferência na fase folicular precoce do ciclo menstrual. O teste mais útil é a determinação dos níveis de testosterona livre, sempre que se dispuser de uma técnica adequada. O “padrão-ouro” para essa medida é o equilíbrio de diálise, técnica que não está disponível para o uso clínico na maioria dos centros médicos. Os imunoensaios que medem a testosterona livre a partir de técnicas analógicas são muito imprecisos e não devem ser usados. Uma alternativa muito eficiente e frequentemente empregada na prática clínica é determinar a testosterona total por um método confiável, de preferência empregando a cromatografia líquida e a espectrometria de massa ou um radioimunoensaio de boa qualidade,
medir a SHBG e calcular a concentração de testosterona livre de acordo com a lei da ação das massas. As concentrações assim calculadas têm uma excelente concordância com os métodos de equilíbrio de diálise e existem sites na internet que facilitam esse cálculo (http://www.issam.ch/freetesto.htm). Hiperandrogenemia é observada em aproximadamente 60 a 80% das pacientes com SOP, representada sobretudo por um valor aumentado de testosterona livre, enquanto que a dosagem isolada da testosterona total (TT) contribui pouco para o diagnóstico.16 A elevação dos níveis de TT usualmente é modesta, em decorrência da diminuição da SHBG induzida pelo hiperandrogenismo.2,6 Valores de TT > 150 ou, sobretudo, > 200 ng/mL aumentam a possibilidade de um tumor secretor de andrógenos (TSA), mas podem também ser encontrados na SOP e em outras condições não neoplásicas. Da mesma maneira, cerca de 15% dos pacientes com TSA têm TT < 150 ng/mL. A determinação dos níveis circulantes de $4-A, DHEA e DHEAS contribuem pouco para o diagnóstico, pois sua elevação é muito rara em pacientes com testosterona
Figura 78.7 Acantose nigricans é encontrada em condições que cursam intensa resistência insulínica, como SOP, síndrome de Cushing, acromegalia etc. Neste caso, paciente de 35 anos com SOP, dislipidemia e diabetes tipo 2.
1012
Capítulo 78 | Manuseio do Hirsutismo
livre normal. Níveis de DHEAS > 600-800 Mg/dL são frequentemente citados como indicativos de TSA, mas tais tumores podem cursar com valores normais.6,15 Pacientes de hirsutismo leve de longa duração, com ciclos menstruais regulares e nenhuma manifestação de virilismo sistêmico provavelmente têm hirsutismo idiopático. Nesses casos, nenhuma investigação adicional é necessária, além da eventual dosagem da testosterona.12 Em pacientes com uma alta probabilidade de HAC, devem ser dosados os níveis matinais de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) durante a fase folicular. Se os valores basais estiverem elevados, o diagnóstico de HAC se confirma pela determinação desse hormônio após estímulo com ACTH sintético (Cortrosina®, Synacthen®).6,12 Neste contexto, convém definir os limites da normalidade em cada laboratório. Para muitos autores, o diagnóstico clínico de HAC-NC por deficiência de CYP21 se estabelece pela detecção de níveis de 17-OHP sérica > 5 ng/mL (basais) e/ou > 10 ng/mL, 30 ou 60 minutos após estímulo com 0,25 mg de ACTH sintético IV ou IM.25,26 No entanto, outros dados sugerem que o ponto de corte deveria ser mais elevado (17 ng/mL).27 A confirmação do diagnóstico pode ser desnecessária em alguns casos de hirsutismo isolado, uma vez que a resposta terapêutica ao tratamento antiandrogênico é semelhante ao de pacientes com hirsutismo idiopático.28 Contudo, em mulheres com irregularidade menstrual ou infertilidade, o diagnóstico de hiperplasia adrenal ou sua exclusão tem impacto positivo sobre a decisão da melhor opção terapêutica. Faz-se também necessário descartar hiperprolactinemia em mulheres com distúrbios menstruais e/ou galactorreia, medindo a prolactina (PRL) circulante, enquanto a exclusão de outras doenças, como síndrome de Cushing, acromegalia
ou tumores produtores de andrógenos, baseia-se fundamentalmente na história clínica.2,6,12 Para o diagnóstico etiológico do hirsutismo, é importante a avaliação da morfologia do ovário por ultrassonografia (US), se possível por via transvaginal. De acordo com o Consenso da Sociedade do Excesso de Andrógenos e SOP [EA-PCOS Society]),29 o diagnóstico de SOP se confirma pelo achado de 2 dos seguintes parâmetros: (1) oligovulação e/ou anovulação ou ovários policísticos à US e (2) evidências clínicas ou laboratoriais de excesso androgênico.29 Notar que a presença isolada de ovários policísticos à US não é suficiente para estabelecer o diagnóstico de SOP. Da mesma maneira, a anovulação é vista em 30% das mulheres hirsutas com ciclos menstruais regulares, indicando a presença de SOP.1,29 Nessa situação, pode-se avaliar a ovulação, medindo as concentrações de circulantes de progesterona durante a fase lútea ou monitorando a temperatura corporal basal durante alguns ciclos menstruais.29 Nos raros casos em que a história é sugestiva de neoplasias secretoras de andrógenos, indica-se a realização de tomografia computadorizada (TC) de abdome centrada nas glândulas adrenais e US transvaginal dos ovários. Se esses testes não esclarecerem o diagnóstico, deve considerar a indicação de um cateterismo seletivo das veias adrenais e ovarianas com coleta simultânea de amostras dos efluentes venosos para dosar os andrógenos. Esse exame nem sempre, contudo, é exequível ou elucidativo. Existem relatos do benefício da tomografia por emissão de pósitrons (18-FDG-PET) para a identificação do tumor nesses casos.6 Muitas vezes, faz-se necessária a realização de laparoscopia ou laparotomia exploradora.1,5,6 Na Figura 78.8, consta um algoritmo para o diagnóstico do hirsutismo, de acordo com as recomendações das recentes diretrizes clínicas da EA-PCOS Society.1
História clínica e exame físico cuidadosos
Início peripuberal Progressão lenta Ausência de virilização
Início súbito Progressão rápida Virilização
TC ou RM adrenal US ovariana
Imagem normal
Considere cateterismo combinado de veias adrenais e ovarianas, laparotomia ou laparoscopia
Quantifique o hirsutismo; verifique se há acne e alopecia Determine a testosterona livre Monitore a ovulação Obtenha imagem ovariana Exclua causas secundárias
TU ou hiperplasia
Hirsutismo e/ou T livre Oligo-ovulação e/ou ovários policísticos à US 2 Excluída HAC-NC
Hirsutismo e/ou T livre Ovulação regular + ovários normais à US 2 Excluída HAC-NC
Hirsutismo + T livre normal Ovulação regular + ovários normais à US 2 Excluída HAC-NC
2
2
2
2
2
2
SOP
Hiperandrogenemia idiopática
Hirsutismo idiopático
2
17-OHP basal + 17-OHP > 10 ng/mL após estímulo com ACTH sintético
HAC-NC
Figura 78.8 Algoritmo para o diagnóstico etiológico do hirsutismo. TU = tumor; 17-OHP = 17-hidroxiprogesterona; US = ultrassonografia;TC = tomografia computadorizada; RM = ressonância magnética; HAC-NC = forma não clássica da hiperplasia adrenal congênita.
1013
Endocrinologia Clínica
lantes de testosterona total e livre, uma vez que aumentam a SHBG, não há dados conclusivos indicando que essas mudanças se acompanham de melhora no hirsutismo.1,6,30,31 Também deve-se fortemente insistir na cessação do tabagismo, já que ele pode exacerbar os efeitos adversos de fármacos eficazes no tratamento do hirsutismo (p. ex., efeito protrombótico dos anticoncepcionais orais), além de agravar os riscos metabólicos e cardiovasculares associados à SOP.1–5,30
Tratamento
C
Como o hirsutismo é um sinal clínico e não uma doença, quando presente, não necessariamente precisa ser tratado. No entanto, na sociedade de hoje, pelo terminal em excesso é geralmente inaceitável para a maioria das pacientes, pois afeta seu bem-estar psicológico e sua qualidade de vida.1,5,6,30 Os objetivos do tratamento são diminuir o hirsutismo, aliviar os distúrbios reprodutivos associados, assim como prevenir ou tratar as associações metabólicas e, se possível, tratar o processo etiológico.1,5 Desse modo, princípios que regem o tratamento de hirsutismo seguem as recentes diretrizes clínicas da EA-PCOS Society. São eles: o tratamento do hirsutismo não é curativo e, portanto, é provável a necessidade de o tratamento ser crônico; os efeitos benéficos dos fármacos não serão evidentes até passarem alguns meses desde o início do tratamento (em geral, deve-se esperar, pelo menos, 6 meses antes de se considerar a mudança de tratamento); deve-se individualizar as características e as expectativas de cada paciente; e o tratamento deve ser monitorado por um especialista.1 C
C
Medidas cosméticas
Podem ser suficientes como tratamento único em casos de hirsutismo leve ou muito localizado. Além disso, sempre são recomendáveis em associação ao tratamento farmacológico, visto que esse leva tempo para ter seu efeito percebido pelas pacientes (Figura 78.9).1,5 Os métodos cosméticos tradicionais envolvem a descoloração do pelo, técnicas de depilação que removem somente o pelo visível (raspagem, cremes depilatórios químicos) e técnicas depilatórias que eliminam a raiz do pelo (cera, depilação). Devemos advertir contra a falsa crença de que raspar aumenta o crescimento ou a espessura do pelo.5,30,32 Recentemente, novas técnicas surgiram, como a eletrólise e o laser. A eletrólise consiste na introdução de uma pequena agulha no folículo piloso através da qual é passada uma corrente galvânica. É o único método verdadeiramente definitivo de remoção dos pelos e tem poucos efeitos colaterais, sempre que realizado por profissionais especializados no uso dessa técnica. Podem surgir irritação local, eritema pós-
Mudança no estilo de vida
Perda de peso moderada e exercícios físicos regulares são importantes para o controle do excesso androgênico em mulheres com SOP e, sobretudo, na redução do risco cardiovascular associado. No entanto, embora tenha sido mostrado que as modificações no estilo de vida reduzem os níveis circu-
Hirsutismo
Mudanças no estilo de vida Medidas cosméticas
Em busca de fertilidade
Sem planos de gravidez a curto prazo
Contraindicação para CO?
Programar tratamento medicamentoso para depois do parto
Não
Hirsutismo leve
CO contendo: Ciproterona # Clormadinona # Drosperinona ou # Progestágeno neutro #
Sim
Hirsutismo moderado a grave
Resposta insatisfatória Resposta satisfatória
Antiandrogênio com contracepção segura e eficaz
CO + ciproterona, finasterida ou espironolactona* Manter CO
Figura 78.9 Algoritmo para o manuseio do hirsutismo. * Nos casos mais graves, pode-se associar um CO e dois antiandrogênios com mecanismos de ação distintos. CO = contraceptivo oral.
1014
Capítulo 78 | Manuseio do Hirsutismo
inflamatório ou pequenas cicatrizes. Em contraste, em mãos inábeis, existe o risco de infecção ou cicatrizes não estéticas permanentes. Aconselha-se a aplicação de um creme anestésico local, 1 ou 2 h antes do procedimento, bem como raspar a área 1 a 5 dias antes para aumentar a eficácia da eletrólise, já que, desse modo, apenas os pelos na fase anágena serão depilados. Como a eletrólise atinge pelo a pelo, ela é especialmente indicada para pequenas áreas, como o queixo ou o lábio superior.5,6,30–32 A fotodepilação com laser atua em um comprimento de onda vermelha e infravermelha e é direcionada ao pigmento de melanina do pelo. Isso faz com que peles claras com pelos escuros sejam as ideais para a laserterapia. Estudos demonstram que os lasers de alexandrita ou diodo têm eficácia superior à de outros tipos de laser. Os efeitos colaterais mais frequentes são eritema local e inflamação, podendo, eventualmente, aparecer bolhas e queimaduras se a intensidade e/ou o tempo de aplicação forem excessivos. Em geral, a fotodepilação a laser é mais recomendável para áreas com maior extensão, como abdome ou pernas.1,2,6,32 C
Tratamento farmacológico
A terapia medicamentosa está limitada apenas às pacientes que não desejam engravidar a curto prazo, já que a maioria dos fármacos utilizados no tratamento do hirsutismo tem efeitos teratogênicos ou é contraceptivo. É difícil estabelecer uma escala de tratamentos em função da eficácia, devido à escassez de estudos clínicos randomizados, à curta duração deles e à diferente resposta individual a cada tratamento. A farmacoterapia pode ser tópica ou sistêmica (Quadros 78.4 e 78.5).
Eflornitina tópica O cloridrato de eflornitina é um inibidor irreversível da descarboxilase L-ornitina, enzima que catalisa a conversão de ornitina para putrescina, uma poliamina importante no crescimento do folículo piloso. A administração tópica de eflornitina creme a 13,9% (Vaniqa®) continuamente durante 4 a 8 semanas é capaz de reduzir o pelo facial em excesso em 70% dos pacientes tratados. Ela é apenas aprovada para o hirsutismo facial e sua aplicação em áreas maiores do corpo pode ser complicada, por causar efeitos colaterais associados à absorção sistêmica. Podem surgir eritema local e prurido, acne, foliculite e hipersensibilidade. O efeito desaparece em poucas semanas de uso, de modo que o tratamento deve ser contínuo. O uso isolado da eflornitina pode ser eficaz nos casos leves, mas, na maioria das vezes, ela é utilizada como tratamento suplementar de medidas cosméticas e/ou da farmacoterapia sistêmica.1,33,34
Contraceptivos orais Os contraceptivos orais (CO) ou anticoncepcionais orais (ACO) combinam estrógenos e progestágenos. Nos últimos anos, têm sido utilizados CO com baixas doses de estrógenos (15 a 35 Mg de etinilestradiol [EE]), com eficiência comparável à de outros mais antigos com dose mais elevada de EE e uma menor frequência de efeitos adversos. Para o tratamento do hirsutismo, recomendam-se os progestágenos com efeito neutro ou baixa androgenicidade (p. ex., desogestrel e gestodeno) ou aqueles com ação antiandrogênica (p. ex., acetato de ciproterona, clormadinona e drospirenona), embora até mesmo combinações com progestágenos androgênicos, como
Quadro 78.4 Opções terapêuticas para o hirsutismo. Inibidores da secreção hormonal t 4VQSFTTÍPPWBSJBOB ° Anticoncepcionais orais ° Agonistas do GnRH † Leuprolide † Nafarelina etc. ° Cetoconazol ° Agentes sensibilizadores da insulina † Metformina † Glitazonas t 4VQSFTTÍPBESFOBM ° Glicocorticoides ° Cetoconazol
Antiandrogênios
Tratamento cosmético
t #MPRVFBEPSFTEP receptor androgênico ° Espironolactona ° Acetato de ciproterona ° Flutamida
t %FTDPMPSBÎÍP t 3FNPÎÍP temporária ° Raspagem ° Depilação t 3FNPÎÍP definitiva ° Eletrólise ° Laser
t *OJCJEPSFTEBAredutase ° Finasterida
t 0VUSPT ° Eflornitina (creme a 13,9%)
GnRH = hormônio liberador das gonadotrofinas.
o levonorgestrel, possam melhorar o hirsutismo. Se a resposta clínica ao CO que contém um progestágeno neutro não for satisfatória, mudar para uma formulação com um progestágeno antiandrogênico pode ser útil.1,3,6,12 Os CO inibem a síntese hipofisária de gonadotrofinas, suprimindo diretamente a produção ovariana de andrógenos. Eles também têm um interessante efeito indireto, já que aumentam os níveis de SHBG, reduzindo, assim, a quantidade de testosterona livre ativo a valores abaixo do esperado em uma mulher adulta.3,12,31,32 Além disso, os CO regularizam o sangramento menstrual em pacientes com oligomenorreia, diminuindo o risco de hiperplasia e câncer endometriais e proporcionando a contracepção eficaz essencial para associar outros tratamentos antiandrogênicos. Os CO são bem tolerados, especialmente as novas formulações com baixas doses de estrógenos, e seus efeitos secundários costumam ser leves. Esses CO modernos não estão associados ao perfil metabólico desfavorável dos fármacos mais antigos e podem até mesmo apresentar efeitos benéficos sobre o perfil lipídico. Deve-se ter, contudo, um maior cuidado com pacientes hipertensos ou com fatores de risco, visto que pode ocorrer um leve aumento na pressão arterial com alguns desses CO modernos. Além disso, eles aumentam o risco de eventos tromboembólicos, especialmente em fumantes e pacientes com mais de 35 anos.1,3,6,12
Antiandrogênios Os antiandrogênios ou antiandrógenos são, provavelmente, os medicamentos mais eficazes para o tratamento do hirsutismo, embora as evidências para essa afirmação sejam fracas. Devem ser usados, desde o início, em casos de hirsutismo moderado ou grave, bem como nos casos leves que não tenham alcançado um controle satisfatório do hirsutismo após o tratamento ininterrupto com um CO durante 1 ano.5,35,36 Os antiandrogênios são um grupo heterogêneo de fármacos que envolve inibidores da enzima 5A-redutase (p. ex., finasterida e dutasterida), bloqueadores do receptor androgênico, esteroides (p. ex., acetato de ciproterona e espironolactona) e não esteroides (p. ex., flutamida).5,35 Alguns estudos comparativos não encontraram diferenças entre os fármacos 1015
Endocrinologia Clínica
Quadro 78.5 Medicações comumente usadas no tratamento do hirsutismo. Classe do fármaco
Fármaco
Dose
Efeitos colaterais e recomendações
Contraceptivos orais
Etinilestradiol (EE) com ciproterona (Diane®, Diclin®), desogestrel (Gracial®, Mercilon®), noretindrona (Norestin®, /PSFHZOB¥
DMPSNBEJOPOB #FMMBSB¥
gestodeno (Adoless®, Gynera®), drospirenona (Yasmin®Yaz®) etc. Espironolactona (Aldactone®)
Um comprimido por 21 dias, seguido por um intervalo de 7 dias sem medicação
1SPCMFNBTEPUSBUP(* TFOTJCJMJEBEFNBNÈSJB DFGBMFJB etc.
50 a 200 mg/dia
Ciproterona
25 a 100 mg/dia, por 10 dias (do 5o ao 14o dia do ciclo menstrual), associado a um contraceptivo oral (do 5o ao 26o dia do ciclo menstrual) 2,5 ou 5 mg/dia 250 a 500 mg/dia (em 1 a 2 tomadas)
Hipercalemia (rara), feminização teórica do feto masculino; sangramento uterino irregular pode ocorrer Fadiga, náuseas, cefaleia, diminuição da libido, mastodínia, ganho de peso, sangramento uterino e depressão
Antiandrogênios
Finasterida (Proscar®) Flutamida (Eulexin®)
Agonistas do GnRH
Leuprolide (Lupron®)
Agentes sensibilizadores da insulina
Metformina (Glifage® etc.)
Metformina (com ação estendida) (Glifage® XR) Pioglitazona (Actos®)
Medicamentos tópicos que retardam o crescimento do pelo
Eflornitina (Vaniqa®)
NH*.NÐT QPSBUÏNFTFT
NH*.BDBEBNFTFT GPSNB depot) 500 mg 2 a 3 × /dia 1.000 mg 2 × /dia 850 mg 2 a 3 × /dia 1.000 -2.000 mg/dia (dose única) 15 a 30 mg
Aplicar na face, 2 × /dia, com intervalos de, no mínimo, 8 h
antiandrogênicos,36–39 enquanto em outros a flutamida aparentou ter maior efetividade e finasterida, menor.1,36,40 A ciproterona é administrada ciclicamente, em doses de 50 a 100 mg/dia, nos 10 primeiros dias do ciclo menstrual e associada a um contraceptivo (exceto em pacientes pós-menopausadas ou histerectomizadas), pois tem um efeito progestogênio forte e pode causar distúrbios menstruais ou amenorreia. Mais frequentemente, é usada em doses baixas (2,5 mg), como componente de um CO, associada a 35 Mg de EE (Diane 35®, Diclin®).35,40–42 A espironolactona (Aldactone® – comp. 25 e 100 mg) é um diurético poupador de potássio, usado há décadas para tratamento da hipertensão e da insuficiência cardíaca, que se liga ao receptor da aldosterona e o antagoniza. De maneira fraca, ele também bloqueia os receptores androgênicos, após se ligar a eles. Assim, ela também é útil em pacientes com hirsutismo ou hiperandrogenismo, quando administrado em doses de 100 a 200 mg/dia.35,40,43,44 A finasterida e a duratestide são fármacos aprovados para o tratamento de hiperplasia prostática benigna, uma vez que inibem a 5A-redutase, enzima responsável pela conversão de T em DHT, o andrógeno mais potente conhecido. Finasterida tem também sido usada para o tratamento do hirsutismo na dose de 2,5 a 5 mg/dia.25,45 1016
Feminização do feto masculino Feminização do feto masculino; uso não mais recomendado, devido ao risco de hepatotoxicidade potencialmente fatal Fogachos, redução da densidade óssea, vaginite atrófica Pode ser necessária a adição de estrogênios Distúrbios gastrintestinais; acidose láctica (raramente). Contraindicada, se houver insuficiência hepática, renal, DPOC, alcoolismo etc. Tem baixa eficácia na melhora do hirsutismo Causa menos efeitos gastrintestinais que a formulação comum Ganho de peso, edema, anemia; risco aumentado para insuficiência cardíaca e fraturas osteoporóticas etc. Contraindicada se houver insuficiência hepática É teratogênica e tem baixa eficácia na melhora do hirsutismo Reações adversas: acne, eritema, pele seca, queimor etc.
A flutamida é um antagonista do receptor androgênico cuja principal indicação é o tratamento do câncer de próstata. Ela também inibe a síntese e a atividade da 5A-redutase. A flutamida é eficaz para o hirsutismo na dose de 250 a 750 mg/dia.36 No entanto, ela causa hepatotoxicidade dose-dependente e já foram descritos casos de hepatotoxicidade letal em pacientes que receberam esse fármaco para o tratamento do hirsutismo.46 Por isso, as diretrizes mais recentes não mais recomendam sua utilização para esse fim.1,6,12 É importante assinalar a importância da não administração de qualquer dos antiandrógenos em mulheres grávidas ou naquelas em idade fértil e não histerectomizadas, já que o efeito antiandrogênico pode levar à feminização de um feto masculino. Por isso, em geral, esses fármacos são empregados em associação a um CO ou, se contraindicados, um outro método contraceptivo eficaz ou abstinência sexual.6,12,30,31,35
Outros fármacos Os sensibilizadores insulínicos, como a metformina e as tiazolidinedionas, melhoram a ação periférica da insulina, podendo, assim, ser utilizados em pacientes com SOP, na qual a resistência à insulina contribui para o hiperandrogenismo.5,6 Nessas pacientes, tais medicamentos podem melhorar a disfunção ovulatória e reduzir as concentrações circulantes de andrógenos séricos. No entanto, não provaram ser eficazes no
Capítulo 78 | Manuseio do Hirsutismo
alívio do excesso de pelo,47–49 de modo que nenhum deles deve ser usado como tratamento do hirsutismo.1 Os glicocorticoides podem reduzir o hirsutismo a longo prazo em pacientes acometidas por formas não clássicas de HAC. Contudo, considerando os seus potenciais efeitos colaterais a longo prazo e sua eficácia para o hirsutismo menor do que a dos CO, deve-se dar preferência a esses últimos. O cetoconazol, um inibidor de várias enzimas na cadeia esteroidogênica adrenal, melhora o hirsutismo, mas, por causa da sua toxicidade e da estreita janela terapêutica, seu uso está restrito a pacientes com síndrome de Cushing e de modo transitório enquanto esperam receber outro tratamento definitivo.1,5,6,12 Por último, os análogos do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) inibem de modo potente a esteroidogênese ovariana ao produzir uma menopausa reversível, o que, geralmente, requer a administração concomitante de um CO. Seu preço, muito elevado, limita sua utilização para pouquíssimas pacientes com hiperandrogenismo ovariano resistente a outros medicamentos.1,5,6,12
Terapia combinada
C
Como terapia isolada, os antiandrogênios geralmente são mais eficazes do que os anticoncepcionais orais (ACO). Entretanto, uma potencialização da resposta terapêutica é frequentemente observada quando se associam ambas as medicações (p. ex., ACO + espironolactona e/ou finasterida).30,31 O mesmo pode ocorrer com a combinação de um antiandrogênio com a metformina ou de dois antiandrogênios com mecanismos de ação distintos (p. ex., espironolactona ou ciproterona + finasterida).48 Nos casos mais graves, pode-se tentar a associação de dois antiandrogênios a um ACO.49–51 Como alternativa, pode-se usar um agonista do GnRH (GnRHa), associado a um ACO.52 Finalmente, relatou-se que essa combinação reduz os efeitos colaterais do GnRHa e possibilita seu uso mais prolongado.52
Conclusões
C
O hirsutismo é uma das razões mais comuns para consulta em mulheres em idade reprodutiva. Na maioria dos casos, o hirsutismo resulta de distúrbios funcionais relativamente benignos e, apenas excepcionalmente, o hirsutismo é o sinal de apresentação de doença maligna potencialmente fatal. Além de uma quantificação rigorosa, o diagnóstico do hirsutismo deve ser dirigido para estabelecer sua etiologia, mesmo em casos leves, assim como a avaliação de diversos distúrbios metabólicos que possam estar associados à sua causa mais comum, a SOP. Considerando que o hirsutismo é, na maioria dos casos, a expressão de um distúrbio funcional de natureza crônica, o manuseio terapêutico do hirsutismo requer uma abordagem multidisciplinar que combine estratégias envolvendo mudanças do estilo de vida, medidas cosméticas e produtos farmacêuticos, que devem ser adaptados às características individuais de cada paciente e às mudanças que sofrerão suas expectativas particulares ao longo de sua vida.
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C
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79
Nefrolitíase | Causas, Tratamento e Prevenção Giulliana Nóbrega Guimarães, Christina Cavalcanti S. Avelino e Luciano Teixeira
Introdução
C
A nefrolitíase é uma afecção comum cuja prevalência, nas últimas duas décadas, duplicou nos Estados Unidos (EUA) e na maioria dos países europeus.1–4 Ela é cerca de duas vezes mais frequente no sexo masculino, mas essa proporção tem diminuído em função do crescente número de casos em mulheres.5,6 Nos EUA, a prevalência de cálculos renais varia com a raça (mais comum em brancos do que em negros e hispânicos), sexo e sítio geográfico. Em homens, varia de 4 a 9%, ao passo que em mulheres se situa entre cerca de 2 a 4%. Estima-se que o risco de desenvolvimento de nefrolítíase ao longo da vida é de 12% para homens e 6% para mulheres.4,7 Embora ocorra em qualquer fase da vida, desde a infância até a senilidade, a litíase renal tem maior incidência entre 30 e 50 anos de idade.5,7 A nefrolitíase é cada vez mais reconhecida como um distúrbio sistêmico que está associado a doença renal crônica, risco aumentado para doença coronariana, hipertensão, diabetes mellitus (DM) tipo 2 e síndrome metabólica (SM).5 Sem tratamento, a nefrolitíase é uma doença crônica, com uma taxa de recorrência superior a 50% em 5 a 10 anos.8,9
Fatores de risco
C
Cerca de 80% dos cálculos urinários têm como componente o cálcio. Um desequilíbrio entre os fatores promotores e inibidores acarreta a formação desses cálculos. Dentre os
Endocrinologia Clínica
fatores promotores, destacam-se: dieta rica em cálcio e sódio (excesso de sal), pequena ingestão diária de líquidos, consumo excessivo de álcool, dieta rica em purinas (alimentos que contêm ácido úrico como: vísceras, vitela, peixes e frutos do mar etc.), entre outros. Algumas substâncias como citrato, fosfato, magnésio e zinco atuam como fatores protetores na prevenção da litíase renal.5,8,9 Diversas condições contribuem para aumentar o risco para nefrolitíase. Didaticamente, elas podem ser divididas em dietéticas, não dietéticas e urinárias (Quadro 79.1). C
Fatores não dietéticos
O risco de urolitíase é cerca de 2,5 vezes maior em indivíduos com história familiar da doença.10 A combinação de predisposição genética e exposição a fatores ambientais pode ser a causa disso.11,12 Também foi relatada maior concordância na incidência de cálculos em gêmeos monozigóticos do que em dizigóticos.1 Anormalidades anatômicas que resultem em estase urinária, como obstrução da junção uretropélvica, rim em ferradura ou rim policístico podem precipitar ou agravar a formação de cálculos.13 Doenças sistêmicas, como o hiperparatireoidismo primário (HPTP), implicam risco aumentado de cálculos à base de cálcio (presentes em 20 a 40% dos casos).5,8 O HPTP pode ser encontrado em 5% dos formadores de cálculos.8,14 Outras condições em geral são associadas à nefrolitíase, como obesidade (independentemente de outros fatores, como dieta), DM tipo 2, gota, doença inflamatória crônica intestinal e imobilização prolongada.15–17 Mulheres com índice de massa corpórea (IMC) ≥ 30 kg/m2 têm um risco quase duas vezes maior, quando comparadas àquelas com IMC de 21 a 23 kg/m2.15 Uma história de gota aumenta a probabilidade de formação de cálculos renais, tanto de ácido úrico como de oxalato de
Quadro 79.1 Fatores de risco para nefrolitíase. Condições associadas a risco aumentado História familiar de cálculos renais Dieta rica em proteínas animais Hiperparatireoidismo primário Infecção crônica do trato urinário
Doença inflamatória crônica intestinal Ileostomia
Imobilização prolongada
Diabetes mellitus do tipo 2
Gota Adaptado das Ref. 1 e 5.
1020
cálcio. Quando examinado prospectivamente, uma história de gota foi associada à duplicação do risco de formação de cálculos, sem relação com dieta, peso e medicamentos.18 O DM também aumenta o risco de formação de cálculos, independentemente da dieta e do peso corporal.15,17 Em um estudo transversal, a prevalência de nefrolitíase em diabéticos e não diabéticos foi de 21 e 8%, respectivamente.16A resistência à insulina resulta em defeito renal na produção de amônia e queda do pH urinário, o que favorece a formação de cálculos de ácido úrico.19,20 Ademais, a hiperinsulinemia incrementa a reabsorção tubular de ácido úrico, favorecendo a ocorrência de hiperuricemia.21,22 Fatores ambientais podem também propiciar a ocorrência de litíase. De fato, pessoas que trabalham em um ambiente quente ou vivem em regiões de clima mais seco e árido parecem ser mais suscetíveis.23 Situações que levam a menor ingestão de líquido também implicam maior risco de formação de cálculos.5,7,8 C
Fatores dietéticos
A dieta desempenha um papel crucial na formação de cálculos renais, e vários fatores dietéticos são capazes de modificar o risco para nefrolitíase, conforme será comentado a seguir. Nesse contexto, alta ingestão de sódio e proteína são as duas aberrações dietéticas mais comuns que contribuem para aumentar esse risco.1
Cálcio Uma dieta com alto teor de cálcio diminui o risco de nefrolitíase, o inverso ocorrendo pela baixa ingestão dietética de cálcio.24 No entanto, suplementação excessiva de cálcio e vitamina D se acompanha de risco aumentado.1
Oxalato Até um terço dos pacientes com nefrolitíase por oxalato de cálcio pode ter absorção intestinal aumentada de oxalato. Em alguns casos, deficiente degradação de oxalato no intestino pela bactéria Oxalobacter formigenes pode ser o fator causal.24
Mecanismo(s) subjacente(s)
Magnésio
Fatores genéticos e ambientais Aumento na excreção urinária de ácido úrico e diminuição do citrato urinário Hipercalciúria e hipocalciúria Precipitação de fosfato de cálcio, magnésio e amônia (cálculos de estruvita) em urina alcalina devido à excessiva produção de amônia Absorção aumentada de oxalato, levando à hiperoxalúria Perdas intestinais de líquidos e bicarbonato, resultando em volume urinário baixo e pH da urina ácido Hipercalciúria resulta de perda óssea e estase urinária por disfunção vesical após lesão medular Resistência insulínica, propiciando produção defeituosa de amônia, baixo pH urinário e hiperuricemia Hiperuricemia e hiperuricosúria
Complexos de magnésio (Mg) com oxalato potencialmente reduzem a absorção de oxalato no trato gastrintestinal (TGI) e diminuem a supersaturação de oxalato de cálcio na urina. Baixos níveis de Mg são encontrados em até 18% dos formadores de cálculos.25 Em estudos observacionais prospectivos, maiores teores de magnésio na dieta estão associados a um risco 30% menor de formação de cálculos em homens,26 mas não em mulheres.27
Outros nutrientes Vários outros nutrientes podem estar envolvidos no desenvolvimento de cálculos. Alto consumo de proteínas animais leva a aumento na excreção urinária de ácido úrico, assim como a diminuição no citrato urinário,28 condições que incrementam o risco de formação de cálculos. Estudos prospectivos demonstram que a sacarose está associada a um risco aumentado em mulheres,29 ao passo que maior ingestão alimentar de potássio reduz esse risco em função de poder promover hipocitratúria.26,30 Por fim, constatou-se também que fitato reduz de modo significativo a probabilidade de formação de cálculos.31 A deficiência de vitamina B6, um cofator no metabolismo do oxalato, aumenta a produção de oxalato e sua excreção uri-
Capítulo 79 | Nefrolitíase | Causas, Tratamento e Prevenção
nária. Dados de estudos observacionais mostraram que um elevado consumo de vitamina B6 pode reduzir o risco de formação de litíase renal em mulheres,32 mas não em homens.33 Ingestão inadequada de líquidos levando a volume de urina < 1 L/dia pode ser visto em 12 a 25% dos formadores de cálculos.34 Um estudo randomizado confirmou as vantagens de se aumentar o volume urinário.35 Por fim, estudos observacionais mostraram que café, chá, sucos cítricos, cerveja e vinho estão associados a um risco diminuído de formação de cálculos.36,37 Em contraste, a ingestão de sumo de toranja está associada a um risco mais elevado.35 C
Fatores urinários
Condições que implicam níveis anormais de determinadas substâncias na urina têm sido relacionadas com a patogênese da urolitíase. Entre elas se incluem hipercalciúria (cálcio urinário/24 h > 300 mg em homens e > 250 mg em mulheres), hiperoxalúria (excreção urinária [EU] de oxalato > 45 mg/dia), hiperuricosúria (EU de ácido úrico > 800 mg/dia em homens e > 750 mg/dia em mulheres), hiperoxalúria (EU de oxalato > 45 mg/dia) e hipocitratúria (EU de citrato < 450 mg/dia em homens e < 550 mg/dia em mulheres). Além disso, um pH urinário elevado favorece a saturação de fosfato de cálcio, predispondo à nefrolitíase.5,8,38 Também um pH urinário elevado pode acarretar formação de cálculos de estruvita devido a uma baixa solubilidade do fosfato, quando há produção excessiva de amônia por organismos que degradam a ureia.39 Em contrapartida, um pH urinário baixo predispõe à litíase por ácido úrico.8 Infecções crônicas do trato urinário são sabidamente um fator de risco para litíase renal, sobretudo cálculos de estruvita.5,8
Tamanho e localização
C
Os cálculos renais podem ter tamanho variado (até 2,5 cm ou mais), porém a maioria mede menos de 0,5 cm. Cálculos coraliformes são definidos como aqueles que ocupam toda a pelve renal e pelo menos um infundíbulo de um cálice (Figura 79.1). Estão associados à infecção urinária crônica por germes produtores de urease, principalmente Proteus e
Klebsiella e em geral são compostos por estruvita (fosfatoamônio-magnesiano).5,8,9 Os cálculos do sistema urinário podem se localizar nos rins, ureteres, bexiga e uretra. Dependendo da sua localização, podem provocar diferentes sintomas e complicações.9
Tipos de cálculos renais
C
Os cálculos renais são formados a partir de sais insolúveis de compostos presentes na urina. Esses sais, quando em altas concentrações, precipitam e formam cristais que se agregam até alcançar um tamanho capaz de causar sintomas.5 Eles têm diversas etiologias (Quadro 79.2), e a maioria (70 a 80%) é composta unicamente ou predominantemente por sais de cálcio, como oxalato de cálcio (~80%) e fosfato de cálcio (~15%).1 O restante é composto por ácido úrico, cistina e estruvita (Figura 79.2).5,8 Os cálculos de estruvita também são denominados cálculos infecciosos, pois formam-se somente na urina infectada. Cada tipo de cálculo segue a sua própria história natural, tem sua própria patogênese e responde a terapias específicas.5,8,9 C
Cálculos de cálcio
Os mecanismos fisiopatológicos de formação de cálculos renais são complexos e variados. Entre eles, incluem-se baixo volume urinário, hipercalciúria, hiperuricosúria, hipocitratúria, hiperoxalúria e anormalidades no pH da urina.1,2,41 Algumas anormalidades bioquímicas estão relacionadas ao aumento da concentração do oxalato e fosfato de cálcio na urina, favorecendo a formação de cálculos. Entre elas, destacam-se: hipercalciúria, hipocitratúria, hiperoxalúria e hiperuricosúria.7,8
Hipercalciúria Hipercalciúria é a anormalidade mais frequente em formadores de cálcio renais,8,42 sendo detectada em 30 a 60% dos adultos com nefrolitíase.1,42 Os mecanismos fisiopatológicos para hipercalciúria são numerosos e podem envolver a absorção de cálcio intestinal aumentada, diminuição da reabsorção renal de cálcio e mobilização de cálcio aumentada a partir do
Figura 79.1 (A) Rx de abdome com cálculo coraliforme bilateral volumoso e também um cálculo no ureter proximal esquerdo (setas). (B) O aspecto do cálculo retirado do rim direito.
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Endocrinologia Clínica
Quadro 79.2 Composição, frequência e causas de nefrolitíase. Tipos
Frequência
Causas
Oxalato de cálcio/ Fosfato de cálcio
70 a 80%
Ácido úrico
10 a 15%
Hipercalciúria Ingestão excessiva de sódio e proteínas Hipercalcemia idiopática Acidose metabólica crônica Outras doenças (Quadro 79.3) Baixo volume urinário Desidratação crônica Hiperuricosúria Dietas ricas em purinas e proteínas Gota Hiperoxalúria Dieta pobre em cálcio ou rica em oxalato Hiperoxalúria genética Hipocitratúria Acidose metabólica crônica Acidose tubular renal Doença inflamatória intestinal Idiopática Baixo pH urinário Defeitos na secreção renal de amônio Acidose metabólica crônica Hiperuricosúria Obesidade/síndrome metabólica Infecção urinária crônica Cistinúria Distúrbio autossômico recessivo do metabolismo da cistina, ornitina, arginina e lisina
Estruvita Cistina
10 a 15% < 1%
osso.4,16,18 No entanto, hiperabsorção intestinal de cálcio é a anormalidade mais comum nessa população.19 Aproximadamente 50% dos pacientes com nefrolitíase recorrente têm hipercalciúria idiopática (HI), um distúrbio heterogêneo, com possível herança autossômica dominante, cuja prevalência na população geral é de aproximadamente 7%.1,42,43 Crianças e adultos têm a mesma frequência de IH, o que fortemente sugere que a hipercalciúria comece cedo na infância ou adolescência e persista ao longo da vida. Trata-se, contudo, de um diagnóstico de exclusão e, assim, outras causas de hipercalciúria normocalcêmica precisam ser descartadas (Quadro 79.3).1,42,43 Em dois estudos,44,45 a maioria dos pacientes apresentava níveis de calcitriol (1,25[OH]2D3) levemente elevados e fosfato sérico discretamente diminuído. Tal fato leva a crer que a hipercalciúria poderia ser decorrente da produção excessiva de calcitriol ou de maior sensibilidade a esse hormônio.8,9 No entanto, outros autores mostraram que muitos pacientes com HI absortiva têm níveis normais de calcitriol, o que sugere que outros mecanismos poderiam estar associados à excessiva absorção intestinal de cálcio.1,43 Laboratorialmente, a HI se caracteriza por normocalcemia e excreção urinária de cál-
Adaptado da Ref. 5.
A
Quadro 79.3 Causas de hipercalciúria com normocalcemia. t )JQFSDBMDJÞSJBJEJPQÈUJDBPVGBNJMJBS t 4BSDPJEPTF t )JQFSUJSFPJEJTNP t *NPCJMJ[BÎÍP t 0TUFPQPSPTFSBQJEBNFOUFQSPHSFTTJWB t %PFOÎBEF1BHFUØTTFB t &YDFTTPEFHMJDPDPSUJDPJEF t "DJEPTFUVCVMBSSFOBM t 5VNPSFTNBMJHOPT
B Inibição do túbulo renal proximal Reabsorção de aminoácidos dibásicos
Obesidade/síndrome metabólica ???
Esteatose renal e lipotoxicidade
Produção de ácido
Cistina Ornitina Arginina Lisina
X Carreadores solúveis 3 ()!+)'),,)') 3 ()!+omossomo 2
Excreção de amônia
Cálculos de ácido úrico
pH da urina
Cistina urinária (solubilidade < 250 mg/L)
C Ureia
NH3
Mg+2
pH ITU com urease produzida por organismos
Estruvita (MgNH4PO4) PO4–3
Figura 79.2 Causas da formação de cálculos renais não cálcicos. (A) Cálculos de ácido úrico; (B) cálculos de cistina; (C) cálculos infecciosos (ITU = infecção do trato urinário; PO4–3 = fosfato). Adaptada da Ref. 1.
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Capítulo 79 | Nefrolitíase | Causas, Tratamento e Prevenção
cio > 300 mg/24 h em homens e > 250 mg/24 h em mulheres (ou > 140 mg de cálcio/g de creatinina na urina ou > 4 mg de cálcio/kg para ambos os sexos). Os níveis de paratormônio (PTH) são normais ou baixos.42,43 O hiperparatireoidismo primário (HPTP) representa a segunda causa mais comum de nefrolitíase, sendo responsável por 3 a 13% dos casos de cálculos de cálcio.8,9 A hipercalciúria e a nefrolitíase são resultantes do aumento da secreção do PTH por um adenoma (85 a 90% dos casos) ou hiperplasia das glândulas paratireoides. O PTH atua indiretamente no intestino (por estímulo à produção da 1,25[OH]2D3, o que possibilita maior absorção de cálcio, bem como aumenta o turnover ósseo. Esses efeitos, em última análise, resultam em redução da massa óssea, hipercalcemia, hipercalciúria, hipofosfatemia e hiperfosfatúria.46,47 Nos rins, o excesso de PTH inibe a reabsorção tubular de bicarbonato, propiciando alcalinização da urina (pH urinário > 6,5). O aumento do fosfato e a elevação do pH urinário contribuem para a supersaturação de fosfato e oxalato de cálcio, levando à formação de cálculos.5,46,47 Embora o HPTP seja a causa importante de hipercalcemia em pacientes ambulatoriais, apenas 17 a 24% dos indivíduos com essa doença desenvolvem cálculos de oxalato ou fosfato de cálcio.9,41,46 Alguns estudos apontam que, em pacientes com HPTP, o risco de formação de cálculos é diretamente proporcional aos níveis de hipercalciúria e ao aumento da absorção do cálcio da dieta.1,46,48 O diagnóstico do HPTP baseia-se em demonstração de hipercalcemia e aumento do PTH sérico. Cerca de 5 a 10% dos pacientes têm PTH que não é francamente elevado mas inadequadamente elevado para os níveis de cálcio sérico.46–48 Outra causa de cálculos de cálcio é a acidose tubular renal distal tipo 1, que se caracteriza por acidose hiperclorêmica sistêmica, urina alcalina, hipocalemia, hipercalciúria, hipocitratúria, nefrocalcinose medular e nefrolitíase por fosfato de cálcio.5,49,50 Adicionalmente, ela é responsável pela hipocitratúria e alcalinização da urina, o que leva à formação de cálculos.49 A hipocitratúria decorre do aumento da reabsorção proximal de citrato, que acontece em todos os tipos de acidose.5 A hipercalciúria, por sua vez, é consequência da liberação de cálcio dos ossos, na tentativa de equilibrar a acidose, e da supressão da reabsorção tubular de cálcio.5
Hipocitratúria A hipocitratúria caracteriza-se por excreção urinária de citrato < 500 mg/24 h em mulheres e < 434 mg/24 h em homens.50 O citrato é um inibidor endógeno da formação de cálculos de cálcio, e hipocitratúria é encontrada em 20 a 60% dos portadores de nefrolitíase por cálcio.1 Na urina, o citrato atua formando compostos solúveis de citrato de cálcio, o que resulta em diminuição da disponibilidade de cálcio e, consequentemente, na redução da supersaturação urinária de fosfato de cálcio e oxalato de cálcio.50 A reabsorção tubular é o principal determinante da excreção do citrato, a qual, por sua vez, está aumentada quando a urina tem pH ácido, e diminuída, se o pH for alcalino.23 Portanto, a hipocitratúria pode ser observada em condições que resultem em acidose metabólica crônica, como doença inflamatória intestinal e acidose tubular renal.41 Outras causas de hipocitratúria são hiperaldosteronismo primário, dietas com alto valor proteico e pobre em carboidratos, consumo elevado de proteína, ingestão excessiva de sal, além de uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina.49–52 No entanto, na maioria dos casos, não se pode determinar uma causa para a hipocitratúria, sendo, nesses casos, denominada idiopática.49
Hiperoxalúria Hiperoxalúria é detectada em 10 a 50% dos formadores de cálculos de cálcio e pode resultar de uma série de distúrbios genéticos ou adquiridos (Quadro 79.4).5 Os mecanismos subjacentes da hiperoxalúria podem ser divididos em: (1) superprodução de oxalato como resultado de defeitos hereditários no metabolismo; (2) elevação da ingestão alimentar e da biodisponibilidade;53 e (3) aumento da absorção intestinal de oxalato.1 As circunstâncias mais importantes na prática clínica são distúrbios intestinais de má absorção, incluindo diarreia crônica, doenças inflamatórias intestinais e ressecção intestinal, como ocorre na cirurgia de derivação gástrica,54 causando “hiperoxalúria entérica”.54 Defeitos congênitos no metabolismo incluem a hiperoxalúria primária tipo I (resultante de deficiência de alanina glioxilato transferase hepática), hiperoxalúria primária tipo II (decorrente de deficiência da redutase glioxilato/redutase hidroxipiruvato) e a rara hiperoxalúria primária tipo III (devido à mutação no gene da mitocondrial 4-hidroxi-2-oxoglutarato aldolase hepática ou renal).1
Distúrbios no pH urinário Tanto a urina altamente ácida (pH ≤ 5,5) quanto a urina bastante alcalina (pH ≥ 6,7) predispõem à formação de cálculos de cálcio renais. Com o pH indevidamente ácido, a urina torna-se supersaturada com ácido úrico não dissociado que participa da cristalização do oxalato de cálcio.1,9,41
Hiperuricosúria A hiperuricosúria como uma anormalidade isolada é detectada em 10% dos formadores de cálculos de cálcio. No entanto, em combinação com outras anormalidades metabólicas, está presente em 40% dessa população.1 O mecanismo fisiopatológico subjacente da hiperuricosúria é atribuído a uma dieta rica em purina.41,49 Contudo, em aproximadamente um terço dos pacientes, a superprodução endógena de ácido úrico (AU) prevalece, e a restrição da dieta não altera significativamente a excreção urinária de AU.49 A base físico-química envolvida nesse processo não está bem estabelecida.1 C
Cálculos de ácido úrico
Cerca de 5 a 10% de todos os casos de nefrolitíase ocorrem devido aos cálculos de AU. Seu surgimento tem como meca-
Quadro 79.4 Causas de hiperoxalúria.* Aumento da produção de oxalato t &TUBEPTEFBDJEPTFTJTUÐNJDB t )FSFEJUÈSJBUJQP* **F*** t *OUPYJDBÎÍPQPSFUJMFOPHMJDPM t "OFTUFTJBDPNNFUPYJøVSBOP Aumento na absorção intestinal de oxalato t *OTVöDJÐODJBQBODSFÈUJDB t %PFOÎBDFMÓBDB t 3FTTFDÎÍPJMFBM t $JSVSHJBDPNbypass para obesidade t %JFUBSJDBFNPYBMBUP t *OHFTUÍPEFGPTGBUPEFDFMVMPTF t %JFUBQPCSFFNDÈMDJP *Adaptado da Ref. 66.
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Endocrinologia Clínica
nismos subjacentes a hiperuricosúria persistente (AU urinário > 750 mg/24 h nas mulheres e > 800 mg/24 h nos homens), redução acentuada do pH da urina ou baixo volume urinário. O pH urinário ácido (< 6) reduz a solubilidade do AU41 e, em alguns pacientes, pode resultar de defeito na secreção renal de amônia.49 A desidratação promove a redução do volume urinário e um declínio no pH da urina, predispondo à formação de cálculos.5 A formação de cálculos de AU pode se originar de causas genéticas, adquiridas ou a combinação de ambas. Diversas situações clínicas podem cursar com cálculos de AU. Nas últimas décadas, a síndrome metabólica tornou-se a causa mais comum (Figura 79.2), em razão de resistência insulínica que leva à redução na produção renal de amônia e no pH urinário.1,5,56,57 A gota primária pode cursar com nefrolitíase antes mesmo de começarem a aparecer os sintomas articulares, e a frequência estimada da formação de cálculos em pacientes com gota é de cerca de 35%.1,56,57 Pacientes em tratamento de neoplasias malignas, como as doenças mieloproliferativas, podem apresentar litíase de AU como resultado de terapia citotóxica. Patologias que levem à desidratação, como as diarreias agudas, também podem cursar com cálculos de AU.5 Existem, ainda, os casos idiopáticos de litíase de AU (familiares e esporádicos) e aqueles induzidos por fármacos (p. ex., altas doses de ácido acetilsalicílico ou probenecida).5 Os cálculos de AU são radiotransparentes mas podem ser detectados na ultrassonografia e na tomografia computadorizada (TC) helicoidal.33 C
Cálculos de cistina
O cálculo de cistina ocorre em pessoas com um distúrbio hereditário autossômico recessivo chamado cistinúria, em que há uma anormalidade no transporte intestinal e tubular renal dos aminoácidos dibásicos cistina, lisina, arginina e ornitina,58 de modo que os pacientes passam a excretá-los em quantidades excessivas na urina. Desses aminoácidos, a cistina é o mais insolúvel e, como resultado, seu limite de solubilidade na urina é ultrapassado, levando à formação de cálculos.58,59 Os cálculos de cistina tendem a ser grandes, bilaterais e já se formam logo na primeira década de vida, sendo a sua radiopacidade resultante do teor de enxofre.5,59 C
Cálculos de estruvita
Os cálculos de estruvita (fosfatoamônio-magnesiano) formam-se apenas na presença de infecções do trato urinário por bactérias produtoras de urease (com mais frequência, Proteus, Klebsiella, Pseudomonas e Enterococos). Tal enzima age degradando a ureia e, como resultado, ocorre formação aumentada de amônia e urina alcalina. Devido a esse aumento no pH, a concentração urinária de fosfato se eleva, acarretando precipitação de cálculos de estruvita.41,49 Outros componentes desses cálculos podem ser o carbonato e o fosfato de cálcio. Algumas vezes, os cálculos de oxalato de cálcio é que são, secundariamente, infectados por bactérias produtoras de urease.5 Os cálculos de estruvita, que muitas vezes são coraliformes, ocorrem mais frequentemente em condições relacionadas a maior risco de infecções do trato urinário, como sexo feminino, obstrução urinária crônica ou distúrbio neurológico que dificulte o esvaziamento normal da bexiga.41,59 1024
Manifestações clínicas
C
Os pacientes com nefrolitíase podem ser assintomáticos e descobrirem que são portadores de cálculos urinários durante exames de imagem realizados por outros motivos, pois o crescimento do cálculo na superfície das papilas renais ou dentro do sistema coletor nem sempre causa sintomas. No entanto, a maioria dos casos torna-se sintomática quando tais cálculos se desprendem e entram no ureter, onde o processo de eliminação geralmente provoca sangramento e dor.49,59 A cólica nefrética tem início súbito, com flutuação e intensificação em cerca de 15 a 45 min. A dor, que muitas vezes é acompanhada de náuseas e vômitos, pode se tornar tão intensa que não raramente os pacientes necessitam de narcóticos para obter alívio da dor.5,59 Cálculos no ureter proximal causam dor em flanco e nas porções superior e anterior do abdome. Ao migrarem para o ureter distal, provocam dor que se irradia para baixo e anteriormente em direção à virilha, à vulva ou ao testículo ipsilateral.5,59 Já o cálculo alojado na junção ureterovesical frequentemente causa disúria, urgência miccional e polaciúria, muitas vezes sendo confundido com infecção urinária. Os cálculos podem ainda obstruir o trato urinário e prejudicar a função renal. Cálculos muito pequenos (< 0,3 a 0,5 cm) podem percorrer todo o sistema urinário e ser excretados espontaneamente na urina sem provocar maiores sintomas. Aqueles com 0,5 a 0,8 cm podem também eventualmente ser eliminados sem a intervenção médica, a qual quase sempre se faz necessária na presença de cálculos maiores. A impactação de cálculo no ureter pode levar ao surgimento de hidronefrose e, potencialmente, dano renal irreversível.5,9,49,59
Diagnóstico do cálculo
C
Exames de imagem são necessários não somente para confirmar o diagnóstico de cálculo renal como também para informar seu tamanho, sua localização (parênquima renal, pelve renal, ureter superior ou inferior, bexiga), além de mostrar se existe obstrução ureteral.5 Entre os principais exames destacam-se a tomografia computadorizada (TC) sem contraste, a ultrassonografia (US) e a radiografia convencional (RxC) e a urografia excretora.1,5 C
Tomografia computadorizada sem contraste
A TC sem contraste é o exame de eleição para o diagnóstico de nefrolitíase. Ela possibilita diagnosticar cálculos radiopacos e radiotransparentes (p. ex., cálculos de ácido úrico), cálculos no ureter distal, cálculos muito pequenos (1 a 2 mm), bem como detectar a presença de hidronefrose (Figuras 79.3 e 79.4).1,3 Além disso, torna possível identificar outras causas de dor abdominal nos pacientes com suspeita inicial de cólica nefrética. Ainda apresenta a vantagem de não expor o paciente ao risco do uso de meios de contraste.49 Em um estudo, apresentou sensibilidade de 98% e especificidade de 100%.1,3 C
Ultrassonografia
Apesar de ter a vantagem de não expor o paciente à radiação, a US é menos sensível do que a TC helicoidal.5 Em
Capítulo 79 | Nefrolitíase | Causas, Tratamento e Prevenção
Figura 79.3 Calculo por ácido úrico na pelve renal esquerda (seta), visualizado à TC, mas não na radiografia simples do abdome. Figura 79.5 Radiografia de abdome revelando cálculo ureteral (seta). 58
uma série, a US evidenciou 24 de 101 cálculos identificados pela TC, propiciando sensibilidade de 24% e especificidade de 90%. C
Radiografia convencional
A RxT pode identificar cálculos radiopacos > 3 mm3 (Figuras 79.1 e 79.5), mas não fornece qualquer informação sobre obstrução.35 C
No caso de pacientes com fatores de risco para formação de cálculos, como obesidade, diabetes, histórico familiar de nefrolitíase, uso de alguns medicamentos (p. ex., topiramato e guaifenesina), história de diarreia crônica, entre outros, a avaliação deverá incluir a coleta da urina de 24 h para dosagem de cálcio, oxalato, citrato, ácido úrico, creatinina, sódio e volume urinários (Quadro 79.5).41,49,59
Urografia excretora
No passado, a urografia era o exame de escolha para nefrolitíase.41 Tem como desvantagens o uso de contraste iodado e apresentar menor acurácia do que a TC helicoidal sem contraste.41,49
Do distúrbio metabólico predisponente Devido à elevada taxa de recorrência após o primeiro episódio de cálculo urinário, é necessária uma avaliação metabólica inicial para pesquisar causas subjacentes.5 Tal avaliação consiste em: (1) dosagem sérica de eletrólitos, creatinina, cálcio e PTH; (2) realização de urinálise; (3) análise do cálculo; e (4) realização de TC helicoidal sem contraste. Em pacientes cujo primeiro episódio de cálculo ocorreu antes dos 20 anos de idade, deve-se ampliar essa avaliação incluindo o rastreio de acidose tubular renal, cistinúria e hiperoxalúria.1–3,59
Prevenção
C
Em função dos altos índices de recorrência da litíase renal, torna-se necessária a adoção de algumas medidas a fim de prevenir o aparecimento de novos cálculos. Como os cálculos se formam quando a urina está supersaturada, é muito importante o aumento na ingestão de líquidos. Um estudo observou que, em 5 anos, apenas 12% dos pacientes que tiveram aumento na ingestão de água apresentaram um novo cálculo, ao passo que 27% do grupo controle tiveram um novo episódio.61 Portanto, os pacientes devem ser encorajados a aumentar a sua ingestão de líquidos para pelo menos 3 L/dia e manter um débito urinário de pelo menos 2,5 L/dia.2 Deve ser limitado o consumo de sódio (< 100 mEq/dia) e nutrientes ricos em oxalato (< 100 mg/dia).6 Proteínas animais também devem
Quadro 79.5 Investigação diagnóstica da nefrolitíase. t "OÈMJTFEPDÈMDVMP t 5FTUFTEFTPSPFTBOHVF ¡ $ÈMDJP 15) WJUBNJOB% FMFUSØMJUPT t 'JUBSFBHFOUFFFYBNFNJDSPTDØQJDPEBVSJOB ° pH urinário ° Exame do sedimento urinário para detecção de cristais, leucócitos, eritrócitos, bactérias t 6SPDVMUVSB t $PMFUBEBVSJOBEFI ° Volume, creatinina, oxalato de cálcio, sódio, citrato, ácido úrico, cistina (quando necessário) t 5PNPHSBöBDPNQVUBEPSJ[BEB TFNDPOUSBTUF Figura 79.4 TC mostrando cálculo ureteral e no polo inferior do rim (setas).
"EBQUBEPEB3FG
1025
Endocrinologia Clínica
ser consumidas com moderação (50 a 60 g/dia).1–3,50 O uso de diuréticos tiazídicos é útil para diminuir a recorrência de cálculos de cálcio.1
Tratamento
C
A maioria dos cálculos tem menos de 5 mm e passa pelo trato urinário sem necessidade de intervenções médicas, que somente são necessárias em casos em que os cálculos causam obstrução, sangramento, infecção ou dor intensa. O procedimento escolhido depende do tamanho e da localização dos cálculos. Podem ser realizadas cistoscopia, ureteroscopia, litotripsia ou nefrolitotomia percutânea.1–3,5,50 Cálculos > 7 mm geralmente não passam pelo trato urinário espontaneamente. Contudo, alguns especialistas preferem tratamento conservador para cálculos de até 1 cm, se estiverem no ureter distal.50 A litotripsia extracorpórea (LECO) é efetiva na remoção de cálculos < 2 cm de diâmetro localizados no parênquima renal ou ureter proximal. Aqueles localizados no terço distal do ureter
podem ser fragmentados por meio de ureterolitotomia e removidos por cistoscopia. Como pode causar dano renal, a LECO não deve ser realizada em cálculos grandes ou coraliformes. Em cerca de 35 a 55% dos casos, a LECO pode falhar.2,3,50 Cálculos situados na junção ureteropélvica ou em divertículos caliceais têm sua remoção otimizada por meio de técnicas endourológicas.50 O tratamento do episódio agudo consiste basicamente no tratamento da dor. Estudos clínicos randomizados mostraram que o uso de anti-inflamatórios não esteroidais (AINE) por via parenteral é tão efetivo quanto o uso de narcóticos analgésicos no controle da dor.59,62 A fim de acelerar a passagem no cálculo, alguns autores recomendam ingestão de pelo menos 2 a 3 L de líquidos, induzindo um maior fluxo urinário.48 Alguns medicamentos podem auxiliar nessa passagem. Um estudo recente com a Tansulosina mostrou que esse fármaco aumentou a possibilidade de eliminação espontânea de cálculos ureterais que tinham um diâmetro médio de cerca de 6 mm.63 Alfabloqueadores e bloqueadores dos canais de cálcio também propiciaram aumento da probabilidade de eliminação do cálculo.64,65 Adicionalmente, deve-se empreender o tratamento dirigido para a causa da nefrolitíase (Quadro 79.6 e Figura 79.6).
Quadro 79.6 Manuseio farmacológico dos cálculos renais. Tipos de cálculos Cálculos de cálcio Hipercalciúria
Hiperuricosúria Hipocitratúria Hiperoxalúria
Tratamento
Efeitos colaterais potenciais
)JESPDMPSPUJB[JEB )$5 BNHEJB
Clortalidona (25 a 50 mg/dia) Indapamida (1,2 a 2,5 mg/dia) "NJMPSJEB )$5 NHEJB
Alopurinol (100 a 300 mg/dia)
Hipocalemia, hipomagnesemia, hiperglicemia, hipertrigliceridemia
Alcalinização da urina (citrato de potássio ou bicarbonato de sódio; 30 a 60 mEq/dia) $BSCPOBUPEFDÈMDJP BNH¨EJB
Raramente, reação alérgica cutânea grave
Alcalinização da urina (citrato de potássio ou bicarbonato de sódio; 30 a 60 mEq/dia) $BSCPOBUPEFDÈMDJP BNH¨EJB
O tratamento alcalino é geralmente seguro
Piridoxina (25 a 50 mg/dia), na hiperoxalúria primária tipo 1
O tratamento com piridoxina é bem tolerado
$PMFTUJSBNJOB BHEJB
O efeito colateral mais comum da colestiramina é a constipação. Eventos adversos menos frequentes são desconforto abdominal, flatulência, náuseas, vômitos, diarreia, pirose, anorexia, dispepsia e esteatorreia e tendência a sangramento QPSIJQPQSPUSPNCJOFNJB EFöDJÐODJBEFWJUBNJOB,
BTTJNDPNPEFöDJÐODJBEF vitaminas A e D O tratamento alcalino é geralmente seguro. O citrato de potássio é preferído para evitar complicações como a formação de cálculos de cálcio. Embora não tenha sido comprovado, doses elevadas de alcalinos podem aumentar o risco de cálculos de CaP Reação alérgica cutânea pode raramente ocorrer com o alupironol O tratamento alcalino é geralmente seguro. O citrato de potássio é preferído para se evitarem complicações como a formação de cálculos de cálcio. Embora não tenha sido comprovado, doses elevadas de alcalinos podem aumentar o risco de cálculos de CaP Ambas, D-penicilamina e A-mercaptopropionilglicina, podem causar náuseas, vômitos, diarreia, febre, erupções cutâneas, artralgia, síndrome semelhante ao lúpus, disgeusia, leucopenia, insônia, trombocitopenia e proteinúria. A Amercaptopropionilglicina é mais bem tolerada 5PTTFFIJQPUFOTÍPTÍPPTQSJODJQBJTFGFJUPTDPMBUFSBJTEPDBQUPQSJM Esse tratamento só deve ser usado se a remoção cirúrgica do cálculo e a erradicação da JOGFDÎÍPDPNBOUJCJØUJDPTGPSFNJOFöDB[FT(SBWFTFGFJUPTTFDVOEÈSJPTEPÈDJEPBDFUP hidroxâmico incluem cefaleia intratável, anemia hemolítica e tromboflebite
Cálculos de ácido úrico
Oxalobacter formigenes Alcalinização da urina (citrato de potássio ou bicarbonato de sódio)
Cálculos de cistina
Alopurinol (100 a 300 mg/dia) Alcalinização da urina (citrato de potássio ou bicarbonato de sódio) D-penicilamina (1.000 a 2.000 mg/dia) ANFSDBQUPQSPQJPOJMHMJDJOB BNHEJB
Cálculos de estruvita
Captopril (75 a 100 mg/dia) Ácido aceto-hidroxâmico (10 a 15 mg/kg/dia)
Adaptado da Ref. 1. CaP = fosfato de cálcio.
1026
O tratamento alcalino é geralmente seguro
Capítulo 79 | Nefrolitíase | Causas, Tratamento e Prevenção Nefrolitíase
Cálculos de cálcio
Hipercalciúria idiopática
Hiperparatireoidismo
Acidose tubular renal
"Paratireoidectomia
"Diuréticos tiazídicos "Restrição de sódio "Citrato de potássio
Hiperoxalúria
Hipocitratúria
"Restrição de oxalato e gordura na dieta "Colestiramina
"Correção da acidose (bicarbonato de sódio ou citrato de potássio)
Hiperuricosúria
Cálculos de ácido úrico
Cálculos de estruvita
Cálculos de cistina
Hiperuricosúria
Infecção urinária
Cistinúria
"Dieta pobre em proteínas animais "Alopurinol
"Citrato de potássio
"Antibioticoterapia "Ácido aceto- hidroxamínico
"Dieta pobre em proteína animal "Retirar cálculo "Alopurinol
"Alcalinização urinária (citrato de potássio/ bicarbonato de sódio)
Figura 79.6 Tratamento da nefrolitiíase de acordo com sua etiologia.
C
Hipercalciúria idiopática
Pacientes com hipercalciúria idiopática (HI) devem ter seus níveis de oxalato de cálcio na urina reduzidos. Para isso, podem-se utilizar os diuréticos tiazídicos, que atuam diretamente no túbulo contorcido distal, aumentando a reabsorção do cálcio.66 A eficácia da terapia com tiazídicos foi avaliada em estudos prospectivos.67 Os compostos que demonstraram eficácia nesses estudos foram a hidroclorotiazida, clortalidona, indapamina e amilorida (Quadro 79.6). Como o uso crônico de tiazídicos pode estar associado à hipocalemia, suplementação de potássio muitas vezes é necessária, sendo o citrato de potássio o agente mais usado. No intestino, a ligação do cálcio ao oxalato forma compostos insolúveis que são excretados nas fezes. Se ingerido em pequena quantidade, pouco cálcio se ligará ao oxalato, consequentemente, mais oxalato livre será absorvido no cólon e excretado na urina. Isso pode levar a uma supersaturação urinária por esse componente, predispondo a formação de cálculos de oxalato de cálcio.68,69 Portanto, a restrição de cálcio não é recomendada em pacientes com HI.70 Borghi et al.69 compararam pacientes com dieta com restrição de cálcio versus dieta nomocalcêmica, hipossódica e hipoproteica; esta última propiciou uma redução de 50% do risco de formação de cálculos em 5 anos. C
Hiperparatireoidismo primário
A associação de hiperparatireoidismo primário (HPTP) e cálculos renais é indicação formal para paratireoidectomia. A retirada cirúrgica da(s) paratireoide(s) acometida(s) normaliza os níveis séricos de cálcio, diminui a saturação de cálcio, fosfato e oxalato na urina, além de reduzir o pH urinário. Esses efeitos resultam na ausência de novos episódios de nefrolitíase em 95% dos pacientes.5
C
Acidose tubular renal
Pacientes com acidose tubular renal (ATR) devem ser tratados com bicarbonato de sódio ou citrato de potássio, a fim de se corrigir a acidose metabólica. Além disso, essa terapia promoverá redução da perda de cálcio nos ossos, correção da hipocalemia e elevação dos níveis de citrato na urina.3,48 C
Hipocitratúria
A hipocitratúria pode ser corrigida com múltiplas doses diárias de citrato de potássio. Essa abordagem é capaz de reduzir em 96% a formação de cálculos nesses casos.1,9,48 C
Hiperoxalúria entérica
O manejo da hiperoxalúria entérica é focado na diminuição da absorção intestinal de oxalato. Isso é obtido limitando-se oxalato e gordura na dieta e aumentando-se a ingestão de cálcio. A administração de carbonato de cálcio, em doses de 250 a 1.000 mg, 4 /dia, leva à precipitação de oxalato de cálcio no lúmen intestinal, reduzindo a absorção de oxalato. A resina de troca iônica colestiramina liga-se ao oxalato luminal intestinal, bem como aos ácidos graxos e sais biliares, diminuindo, assim, a absorção de oxalato. Em pacientes com má absorção, pode-se administrar a colestiramina (Questran Light®), na dose de 4 a 16 g/dia, em 4 tomadas. Nesses pacientes, a hipocitratúria também pode estar presente e exige correção.1–3,49 Foi também demonstrado que a ingestão da Oxalobacter formigenes diminui a excreção urinária de oxalato.53 Oxalato urinário em excesso pode ser proveniente do alto consumo de alimentos ricos em oxalato (p. ex., nozes, cacau, chocolate, chá, espinafre, salsa e pimenta) e vitamina C > 2 g/ dia. No entanto, fontes alimentares por si sós não aumentam o oxalato de urina para os níveis que ocorrem na hiperoxalú1027
Endocrinologia Clínica
ria entérica. O cálcio e a fibra na dieta se ligam ao oxalato no lúmen intestinal e limitam a sua absorção. O tratamento da hiperoxalúria induzida pelo consumo de alimentos ricos em oxalato é a modificação da dieta para limitar a ingestão desses alimentos.5 C
Hiperuricemia e hiperuricosúria
Tanto a prevenção quanto o tratamento dos cálculos de ácido úrico consistem em alcalinizar a urina, a fim de que o seu pH seja > 6, com bicarbonato de sódio VO ou solução de citrato e hidratação.35 Pacientes com hiperuricosúria e história de cálculos de cálcio devem ser orientados a diminuir o consumo de proteínas animais. Caso haja persistência na formação de cálculos e, principalmente, se houver hiperuricemia associada, preconiza-se o uso do alopurinol (Zyloric®), 300 mg/dia.48,70 O citrato de potássio é uma alternativa ao uso do alopurinol.71 C
Cálculos de cistina
Pacientes com cálculos de cistina devem ter a solubilidade da cistina urinária aumentada. Isso pode ser conseguido por meio da alcalinização da urina e do aumento da diurese. Os pacientes devem ser instruídos a incrementar sua ingestão de líquidos, com a finalidade de alcançar volumes de 3 a 4 L/dia de urina.5,48 A alcalinização urinária com o citrato de potássio ou o bicarbonato de sódio é benéfica, e o pH urinário deve ser monitorado para ficar entre 7 e 7,5. O pH > 7,5 pode favorecer a ocorrência de cálculos de fosfato de cálcio (CaP). Redução da ingestão de proteínas e de sódio pode diminuir a excreção urinária de cistina.72 No entanto, a restrição dietética do aminoácido metionina leva a uma redução discreta na síntese de cistina, com o risco de induzir deficiência de metionina, não sendo realizada na prática.5 O uso de fármacos, como D-penicilamina, A-mercaptopropionilglicina e captopril,72,73 que agem convertendo a cistina em um complexo mais solúvel por formarem complexos dissulfídricos com a cisteína, só deve ser empregado quando houver falha nas medidas terapêuticas anteriormente citadas. Tal recomendação baseia-se no fato de que D-penicilamina e A-mercaptopropionilglicina são fármacos com efeitos colaterais potencialmente graves, ao passo que o captopril tem apenas um benefício modesto, podendo ainda causar hipotensão (portanto, é preferível para os pacientes hipertensos).48 C
Cálculos de estruvita
O tratamento e a prevenção dos pacientes com cálculos de estruvita consiste em antibioticoterapia, com a finalidade de erradicar a infecção, e na remoção dos cálculos por meio de uma das várias técnicas de intervenção.8,48 O uso de ácido aceto-hidroxâmico, um inibidor da urease, embora seja eficaz na erradicação da infecção crônica dos cálculos de estruvita, tem utilização restrita devido a seus efeitos colaterais potencialmente graves, como anemia hemolítica e doença tromboembólica venosa.74 1028
Referências bibliográficas
C
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1029
80
Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica | Diagnóstico e Tratamento Fábio Marinho do Rêgo Barros e Lucio Vilar
Introdução
C
A terminologia doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) vem do inglês nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).1 Ela representa um amplo espectro de condições, que varia de um simples fígado gorduroso ou esteatose, que geralmente tem um curso clínico benigno e não progressivo, a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA ou NASH, do inglês nonalcoholic steatohepatitis) (Quadro 80.1).2,3 A NASH é a forma mais grave de DHGNA ou NAFLD e pode progredir para cirrose (em até um terço dos casos), doença hepática em estágio terminal ou, bem mais raramente, carcinoma hepatocelular (HCC).4,5 O risco aumentado para HCC possivelmente se restringiria aos casos de fibrose acentuada ou cirrose.1 A definição de DHGNA requer (1) evidências de esteatose hepática, seja pela imagem ou por histologia, e (2) inexistência de causas secundárias para o acúmulo de gordura hepática, como consumo de álcool significativo, uso de medicamentos e esteatogênicos ou doenças hereditárias.1,5 Na maioria dos pacientes, a DHGNA está associada a fatores de risco metabólicos como obesidade, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e dislipidemia.5–7 A DHGNA vem sendo considerada a doença hepática crônica mais comum, encontrada em 10 a 24% da população geral e em uma proporção ainda maior entre obesos (60 a 95%), diabéticos tipo 2 (28 a 69%) e pacientes hiperlipidêmicos (27 a 92%).2,5–7 Atualmente, também representa uma das principais etiologias no mundo ocidental de transplante ortotópico de fígado, concorrendo com a epidemia de hepatite C crônica e
Capítulo 80 | Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 80.1 Doença hepática gordurosa não alcoólica e definições relacionadas. Doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) Fígado gorduroso não alcoólico ou esteatose não alcoólica Esteato-hepatite não alcoólica (NASH) NASH cirrose Cirrose criptogênica
Engloba todo o espectro da doença gordurosa do fígado em indivíduos sem consumo significativo de álcool, variando de esteatose hepática até esteato-hepatite e cirrose Presença de esteatose hepática, sem evidência de lesão hepatocelular na forma de degeneração balônica (“balonização”) dos hepatócitos ou evidência de fibrose. O risco de progressão para cirrose e insuficiência hepática é mínimo Presença esteatose hepática e inflamação com lesão dos hepatócitos (balonização), com ou sem fibrose. Isto pode progredir para cirrose, insuficiência hepática e, raramente, câncer de fígado Presença de cirrose com evidência histológica atual ou prévia de esteatose ou esteato-hepatite Presença de cirrose sem etiologia evidente. Pacientes com cirrose criptogênica têm alta prevalência de fatores de risco metabólicos, como obesidade e síndrome metabólica
Adaptado da Ref. 1.
o abuso do etanol.3 Algumas estimativas indicam, inclusive, que em torno do ano 2025 a DHGNA irá tornar-se a principal indicação de transplante de fígado nos EUA.3 Atribui-se essa ascensão à epidemia de obesidade e DM2, aos maus hábitos alimentares e ao estilo de vida sedentário, comuns em nossa época atual.5–7 Hoje em dia, a DHGNA vem sendo considerada a principal responsável pelos casos de cirrose idiopática ou criptogênica.5 Além disso, representa risco maior para a ocorrência de DM2 e doença cardiovascular.5,7 Antigamente, o diagnóstico de DHGNA era principalmente o resultado de investigações de ultrassonografia (US) ou testes de função hepática realizados de modo aleatório. Atualmente, a grande atenção para a ocorrência da SM e seus aspectos relacionados tem possibilitado dar mais ênfase ao diagnóstico precoce e ao tratamento da DHGNA, particularmente em obesos e pacientes com DM2. No entanto, em várias partes do mundo, médicos ainda colocam a DHGNA em um plano secundário, sem levar em conta a potencial gravidade dessa doença.
Epidemiologia
C
Estudos epidemiológicos sobre a DHGNA são limitados pela falta de um método de rastreamento universal utilizado para o diagnóstico e por haver definições e critérios diagnósticos diversos. Estima-se que a prevalência mundial de DHGNA varie de 6,3 a 33%, com uma mediana de 20% na população geral, sendo significativamente mais elevada em grupos de risco (obesos, diabéticos e dislipidêmicos).1,5 Portanto, ela representa a causa mais comum de elevação de enzimas hepáticas e uma das formas mais comuns de doença do fígado em todo o mundo.3,5,8 A ocorrência de DHGNA está aumentando não somente nos países ocidentais, mas também em países orientais, onde há evidência de esteatose hepática em 16 a 30% da população geral à US.7–9 Além disso, a DHGNA tem sido cada vez mais diagnosticada em crianças e adolescentes, juntamente com o concomitante aumento na obesidade. Alguns estudos epidemiológicos descobriram que a DHGNA ocorre em 2,6 a 25% das crianças obesas.10–12
Patogênese
C
O termo DHGNA alberga uma gama de alterações hepáticas decorrentes da infiltração de triglicérides (TG) intra-
hepatocitários, variando desde a simples esteatose até a NASH, quando há características inflamatórias bastante semelhantes histologicamente às observadas na esteatohepatite alcoólica. A partir da NASH, até um terço dos pacientes podem evoluir para cirrose ou, mais raramente, carcinoma hepatocelular (HCC). Não se sabe muito bem, entretanto, o que agiria como gatilho para a ocorrência do infiltrado inflamatório.7,8 Embora a patogênese da DHGNA não esteja totalmente esclarecida e seja motivo de discussão, a resistência à insulina (RI) é considerada uma característica fundamental da doença, que tem sido considerada a manifestação hepática da síndrome metabólica (SM).2,5–8 Acredita-se que a patogênese da doença esteja ligada à RI no tecido adiposo e no fígado, que resultaria em excessiva liberação de ácidos graxos livres (AGL), depósito intra-hepático de AGL e TG, lipotoxicidade, ativação de vias inflamatórias (NF-KB, JNK, IKK), estresse do retículo endoplasmático, disfunção mitocondrial, produção de espécies reativas ao oxigênio (ROS), inibição da sinalização de insulina e dano hepático progressivo.13–16 Day e James17 propuseram a teoria dos dois hits.14 O primeiro hit, caracterizado pelo acúmulo de AGL e TG no fígado (esteatose), é causado por RI (via lipólise excessiva e hiperinsulinemia) e obesidade (via resistência à leptina). Isso induz a uma condição inflamatória crônica caracterizada pela liberação de citocinas pró-inflamatórias e pelo estresse oxidativo, os quais são responsáveis pelo “segundo hit”, o qual propicia a progressão da esteatose para os estágios mais avançados de dano hepático (esteato-hepatite e fibrose).2,17 Foi também sugerido que o fígado gorduroso libera na circulação fatores, denominados hepatocinas (p. ex., fetuína A, globulina ligadora dos hormônios sexuais [SHBG] e selenoproteína P), que estão diretamente envolvidos na patogênese de inflamação local e sistêmica, assim como RI periférica e hepática.2,16 Sobrecarga de ferro no tecido hepático é outro mecanismo supostamente envolvido na patogênese da NASH. Ele interagiria com radicais de oxigênio e induziria dano e fibrose hepáticos, bem como RI.18 Alguns mecanismos têm sido sugeridos para explicar o acúmulo de ferro no fígado, tais como fatores genéticos, RI, desregulação das moléculas regulatórias do ferro e eritrofagocitose pelas células de Kupfer.18 Ainda não está bem definido por que alguns indivíduos desenvolvem apenas a esteatose, enquanto outros evoluem com esteato-hepatite e um curso progressivo da doença. Diferenças na distribuição de gordura corporal e nos mecanismos antioxidantes, geneticamente determinados, têm sido aventadas como possíveis explicações para esse fato. Assim, deve-se ter em mente que nem todo paciente com esteatose necessariamente irá evoluir para esteato-hepatite.8,13 1031
Endocrinologia Clínica
Etiologia e fatores de risco
C
Diversas condições metabólicas e não metabólicas estão associadas a risco aumentado para DHGNA (Quadros 80.2 e 80.3), particularmente as doenças que cursam com RI e hiperinsulinemia.1,5,19 A obesidade é um fator de risco comum e bem documentado. Tanto índice de massa corpórea (IMC) excessivo quanto obesidade visceral são reconhecidos fatores de risco para DHGNA.5 Em pacientes com obesidade grave submetidos à cirurgia bariátrica, a prevalência de DHGNA pode ultrapassar os 90%, e até 5% podem ter cirrose não suspeitada.1,5,20,21 O DM2 vem se destacando como uma das principais etiologias de DHGNA. Algumas séries relatam que o DM2 ou a intolerância à glicose são observados em 30% dos pacientes com DHGNA, enquanto a prevalência de DHGNA pode alcançar 60% ou mais dos pacientes com DM2.22 A NASH, por sua vez, ocorre em cerca de 15% dos pacientes com DM2 e em cerca de 5% nos pacientes que não são portadores de DM2.22 Estudos epidemiológicos mostram que o DM2 está associado a um aumento de 2 a 4 vezes na ocorrência de hepatopatia grave, cirrose e carcinoma hepatocelular.5 Um estudo ultrassonográfico de pacientes com DM2 mostrou uma prevalência de 69% para DHGNA.23 Em outro estudo,24 127 dos 204 (62,2%) pacientes diabéticos apresentavam infiltração gordurosa à US e 87% dos pacientes com infiltração gordurosa submetidos à biopsia hepática tiveram confirmação histológica de DHGNA. O fato de o paciente ser diabético eleva em 22 vezes o risco de morte relacionada com o fígado, em comparação à população geral, e aumenta em aproximadamente 3 vezes o risco de mortalidade geral em pacientes com DHGNA. É interessante salientar também que a esteatose em pacientes com DM2 pode ser considerada fator de risco para doença cardiovascular, independentemente de outros fatores relacionados com a síndrome metabólica.25 A prevalência de DHGNA em indivíduos com dislipidemia (caracterizada, sobretudo, por hipertrigliceridemia e níveis baixos de colesterol HDL) atendidos em clínicas de lipídios foi estimada em 50%.26 Idade, sexo e etnia também estão associados a diferenças na prevalência de DHGNA.2,5,8 Alguns estudos têm mostrado que a prevalência de DHGNA aumenta com a idade.2,27 A probabilidade de fibrose avançada ou progressiva aumenta a morQuadro 80.2 Fatores de risco metabólicos para esteatose hepática. Índice de massa corpórea (IMC) > 25 kg/m2 Adiposidade visceral (circunferência abdominal > 102 cm em homens e > 88 cm em mulheres) Diabetes tipo 2 Hipertensão arterial sistêmica (PA > 130/85 mmHg) Hiperferritinemia (com ou sem aumento da saturação da transferrina mas sem homozigose C282Y) Aterosclerose/doença arterial coronariana Apneia do sono obstrutiva/síndrome dos ovários policísticos História familiar de diabetes, sobrepeso ou complicações cardiovasculares Glicemia de jejum > 99 mg/dL, hiperinsulinemia de jejum, índice HOMA-IR* > 3 HDL-colesterol < 40 mg/dL (homens) e < 50 mg/dL (mulheres) Triglicérides > 150 mg/dL *HOMA-IR (homeostasis model assessment for insulin resistance) = glicemia de jejum (mg/dL) × insulina em jejum (mUI/mL)/405).
1032
Quadro 80.3 Fatores de risco não metabólicos para esteatose hepática. Genéticos Abetaliproteinemia Galactosemia Doença de Wilson Deficiência de carnitina Tirosinemia Nutricionais/intestinais Bypass jejunoileal Síndrome do intestino curto Gastroplastia para obesidade mórbida Nutrição parenteral total Doença inflamatória intestinal Perda de peso rápida Fármacos e toxinas Amiodarona Metotrexato Tamoxifeno Glicocorticoides Bloqueadores dos canais de cálcio Petroquímicos Alfametildopa Ácido valproico
talidade em pacientes idosos com DHGNA.1,28 Muitos estudos recentes mostraram que a DHGNA é mais comum no sexo masculino.2,8 Existem dados que sugerem que hipotireoidismo, hipopituitarismo, hipogonadismo, apneia do sono e síndrome dos ovários policísticos são importantes fatores de risco para a esteatose hepática.2,8,29,30 Um aspecto que merece atenção é a utilização crônica de fármacos com potencial esteatogênico. Os glicocorticoides se enquadram nesse grupo, visto que, além de modificar metabolicamente o paciente, têm também o potencial de causar NASH e suas complicações. Outras classes de fármacos também podem ocasionar esteatose hepática, como alguns anti-hipertensivos (sobretudo, a alfametildopa) antiarrítmicos (p. ex., amiodarona) e anticonvulsivantes (p. ex., ácido valproico).8,31,32
Diagnóstico
C
O diagnóstico de DHGNA é feito após a exclusão de outras causas de doença hepática, tais como o uso abusivo de álcool, hepatites virais e doenças autoimunes. Idade avançada, obesidade, DM2 e síndrome metabólica são fatores de risco que sugerem o diagnóstico potencial de DHGNA. O diagnóstico da DHGNA é geralmente feito quando a US ou outros exames de imagem revelam gordura no fígado, bem como na investigação da etiologia de elevação de enzimas hepáticas.1,2,8 Como pode haver mais de uma doença hepática em um mesmo paciente, diante de um paciente com imagem sugestiva de esteatose hepática, deve-se proceder a uma investigação de outras possíveis doenças hepáticas, sobretudo a hepatite C, cujo genótipo 3 apresenta propriedades esteatogênicas. O Quadro 80.4 lista alguns exames sorológicos a serem solicitados nessa investigação.
Capítulo 80 | Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica | Diagnóstico e Tratamento
Quadro 80.4 Investigação laboratorial adicional para a esteatose hepática. Ceruloplasmina (em < 40 anos) HBsAg Anticorpo antitransglutaminase tecidual IgA (doença celíaca) Anticorpo antimitocôndria
Anti-HCV FAN Ferritina/saturação de transferrina
DHGNA, o IST está elevado.35,36 Na série de Kowdley et al.,37 entre pacientes com DHGNA, valores de FS acima de 1,5 vez o limite superior se associaram a depósito intra-hepático de ferro, diagnóstico de NASH e predição para fibrose avançada. No entanto, em outros estudos,38,39 os níveis de FS não diferiram significativamente entre os diversos estágios da DHGNA.
ANCA-p
C C
Manifestações clínicas
Em geral, os pacientes com NASH não apresentam sintomas específicos e procuram assistência médica por queixas não relacionadas com o acometimento do fígado ou devido a anormalidades laboratoriais detectadas ocasionalmente.8,33,34 Os sintomas que têm sido descritos são astenia, indisposição e, ocasionalmente, desconforto ou dor discretos no quadrante superior direito, sobretudo quando há hepatomegalia. A alteração mais frequentemente encontrada ao exame físico é a hepatomegalia, a qual pode ocorrer em até 75% dos casos. Ascite, esplenomegalia e aranhas vasculares são raras, mas podem acompanhar os casos em que já houve progressão para cirrose.8,33,34 C
Alterações laboratoriais
Aumento leve a moderado de AST (aspartato aminotransferase), ALT (alanina aminotransferase) ou ambas é o achado laboratorial mais frequente, com a relação AST:ALT < 1).33 Esses achados devem ser ratificados pela ausência de ingestão significativa de etanol (> 20 g/dia para homens e > 10 g/ dia para mulheres). Entretanto, as enzimas hepáticas podem estar normais em até 78% dos pacientes. Portanto, elevação de enzimas hepáticas tem baixa sensibilidade na detecção da DHGNA. 2,34 Contudo, a razão AST/ALT > 1 sugere doença hepática mais avançada, do mesmo modo que plaquetopenia, alteração do INR, esplenomegalia ao exame de imagem e aumento da IgA sérica.5,8,35 Os níveis de ferritina sérica (FS) estão elevados em 20 a 50% dos pacientes com DHGNA em consequência de inflamação sistêmica (principalmente), reservas de ferro aumentadas ou ambos. A concomitância de DHGNA e hemocromatose pode acontecer, mas é bastante rara. Uma maneira simples de se avaliar a possibilidade de hemocromatose é a determinação do índice saturação da transferrina (IST), que, em níveis normais (< 50% em homens e < 45% nas mulheres), não evidencia sobrecarga férrica. No entanto, em 5 a 10% dos casos de
Exames de imagem
A US abdominal é atualmente o método mais comumente empregado para a avaliação qualitativa da esteatose hepática, pois não é invasivo e é amplamente disponível (Figura 80.1). Em um estudo recente, a US mostrou alta sensibilidade (91,7%) e especificidade (100%) na detecção de esteatose hepática,40 e uma recente revisão confirmou que a US pode identificar com precisão a esteatose (sensibilidade e especificidade de 80 a 100%).41,42 No entanto, a acurácia do procedimento diminui à medida que aumenta a adiposidade central.5 Convém também ressaltar que a sensibilidade da US para detecção de esteatose é drasticamente reduzida se houver menos de 30% de infiltração gordurosa no fígado.3,8 Por fim, ultrassonografias seriadas são úteis para monitorar a eficácia do tratamento da DHGNA. 5,8 Tanto a TC (Figura 80.2) quanto a ressonância magnética (RM) parecem ser exames mais sensíveis que a US na quantificação da esteatose hepática.1,2,8 A RM parece ser o método mais acurado para detecção de pequenas quantidades de esteatose (até 3%).41 Atualmente, o procedimento de imagem mais confiável para mensurar a gordura hepática é técnica de ressonância magnética e espectroscopia (RME), apenas disponível para pesquisas em centros acadêmicos.5 No entanto, nenhum desses procedimentos tem sensibilidade e especificidade suficientes para estadiar a doença; tampouco estes conseguem distinguir esteatose da fibrose.1,8 Mais recentemente, a elastografia transitória do fígado (FibroScan®) tornou-se disponível e veio ajudar no diagnóstico de fibrose hepática relacionada com doenças crônicas, como a NASH (veja adiante).43,44 C
Alterações histopatológicas
O melhor instrumento para diagnóstico de DHGNA/NASH é, ainda, a biopsia hepática, que adicionalmente ajuda a estadiar a doença, possibilitando a avaliação prognóstica do paciente.1,8 As alterações histopatológicas encontradas na DHGNA em muito se assemelham às encontradas nos pacientes que fazem uso abusivo de etanol, ou seja, observam-se gotículas de gordura em citoplasma dos hepatócitos.45 Essa é a condição sine qua non para o diagnóstico de DHGNA.45 Outras lesões fre-
Figura 80.1 A US mostra esteatoses leve (A), moderada (B) e grave (C) no lobo direito hepático. Na DHGNA, ocorre aumento da ecogenicidade e atenuação do feixe sonoro em graus variados. A textura pode ser homogênea (A), heterogênea (B) ou não avaliável (C).
1033
Endocrinologia Clínica
Os achados relatados anteriormente são patognomônicos de NASH, e a maior ou menor quantidade de fibrose pode ajudar na avaliação global. Apesar de ser considerada padrãoouro para o diagnóstico e estadiamento da DHGNA, a biopsia tem, contudo, suas limitações: (1) apenas 1/50.000 da massa hepática total é avaliada; (2) não há consenso sobre os critérios histopatológicos que firmemente definam NASH; (3) o alto custo do procedimento; e (4) o risco potencial de sangramento no local onde a agulha foi inserida (frequência < 1%).8,47 A biopsia hepática tem como indicações principais: (1) confirmar o diagnóstico de NASH e (2) determinar o prognóstico baseando-se na intensidade da fibrose.5 Ela deve ser considerada em indivíduos com hiperferritinemia persistente e saturação do ferro aumentada, especialmente se tiverem mutações homozigotas ou heterozigotas do C282Y HFE.1 A presença de síndrome metabólica (SM) é um forte preditor para a existência de NASH. Assim, pacientes com SM e anormalidades persistentes da função hepática são também potenciais candidatos para a biopsia.1,2 C Figura 80.2 TC sem contraste mostrando hepatomegalia esteatótica difusa em paciente submetido à quimioterapia. Na DHGNA, o valor de atenuação do fígado é significativamente mais baixo do que o do baço, como neste caso (10,5 vs. 48.9). Em indivíduos saudáveis, o valor de atenuação do fígado é de 45 a 70 UH e, geralmente, 8 a 10 UH maior do que o do baço.
quentemente encontradas são as características de lesão hepatocitária, chamadas de degeneração balônica (“balonização”) dos hepatócitos, caracterizadas por células aumentadas de tamanho e com aspecto “floculado” do citoplasma. No citoplasma, podem também ocorrer agregados proteicos chamados corpúsculos de Mallory.45–47 Outro achado bastante frequente na DHGNA é a detecção de células inflamatórias (linfócitos) localizadas no lóbulo hepático, e não na matriz fibrosa dos espaços portais, nos quais existem basicamente monócitos como marcadores de inflamação crônica. Algumas vezes, lipogranulomas podem ser vistos à biopsia.45 Havendo persistência da inflamação gerada pela esteatose, a ativação das células estreladas, então, produzirá colágeno e fibrose, a qual, em última instância, resultará na cirrotização do fígado.45–47 A Figura 80.3 demonstra resumidamente o que ocorre na NASH.
Figura 80.3 Fragmento hepático que evidencia hepatócitos com gordura intracelular, infiltrado inflamatório perissinusoidal e septos finos (em azul) e degeneração balônica dos hepatócitos (apoptose).
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Em quem pesquisar a DHGNA/NASH?
Ainda não há consenso sobre quem deve ser investigado. Muitos especialistas dizem que o rastreamento de rotina para DHGNA em todos os pacientes obesos não pode ser recomendado no momento, por não haver completa compreensão da história natural da doença e dos fatores que levam à sua progressão, bem como devido às limitadas opções de tratamento.5 Assim, o rastreamento deve ser prioritariamente restringido a indivíduos com maior risco de desenvolver NASH, tais como pacientes com DM2, síndrome metabólica, testes da função hepática persistentemente alterados ou aqueles com sintomas (dor ou desconforto no hipocôndrio direito).1,5 C
Métodos não invasivos para detecção de NASH
Tem havido grande interesse em métodos não invasivos para identificar fibrose avançada em pacientes com DHGNA, tais como o escore de fibrose da DHGNA,48–50 o painel de fibrose hepática avançada (ELF)48 e a elastografia transitória.43 O escore de fibrose da DHGNA baseia-se em seis variáveis disponíveis (idade, IMC, hiperglicemia, contagem de plaquetas, albumina, relação AST/ALT) e é calculado pela fórmula publicada (http://nafldscore.com).50 Em uma metanálise de 13 estudos envolvendo 3.064 pacientes,51 o escore de fibrose da DHGNA teve uma AUROC (area under receiver operating characteristic [área sob a curva ROC]) de 0,85 para predizer fibrose avançada (ou seja, fibrose em ponte ou cirrose) e um escore < 1,455 teve sensibilidade de 90% e especificidade de 60% para excluir fibrose avançada. Enquanto isso, um escore > 0,676 teve sensibilidade de 67% e especificidade de 97% para identificar fibrose avançada. O painel de ELF avalia os níveis plasmáticos de três proteínas do turnover da matriz (ácido hialurônico, TIMP-1 e PIIINP) e teve uma AUROC de 0,90 com 80% de sensibilidade e especificidade de 90% para a detecção de fibrose avançada.51 Os níveis circulantes de fragmentos da citoqueratina-18 (CK18) têm sido investigados extensivamente como novos biomarcadores para detectar esteato-hepatite em pacientes com DHGNA.51 Em alguns estudos, os níveis plasmáticos da CK18 se mostraram significativamente maiores em pacientes
Capítulo 80 | Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica | Diagnóstico e Tratamento
com NASH em comparação àqueles com esteatose simples ou biopsias normais e se mostraram como preditores independentes para a presença de NASH.1 Uma metanálise recente estimou que os níveis plasmáticos da CK18 têm sensibilidade de 78% e especificidade de 87% na identificação de esteatohepatite em pacientes com DHGNA.1,51 Embora esses resultados sejam muito animadores, ensaios para CK18 ainda não estão comercialmente disponíveis. Além disso, como cada estudo utilizou um valor de corte específico, não foi estabelecido um ponto de corte que confirmasse a esteato-hepatite.1 A elastografia transitória, que mede a rigidez do fígado de modo não invasivo, mostrou-se bem-sucedida na identificação de fibrose avançada em pacientes com hepatites B ou C. Apesar de uma recente metanálise ter mostrado alta sensibilidade e especificidade para a identificação de fibrose na DHGNA, ocorreu alta taxa de falha em indivíduos com IMC mais elevado.51
Tratamento
C
Até o momento (julho de 2012), não há tratamento específico para DHGNA/NASH, estando todo o esforço terapêutico voltado ao tratamento das etiologias do acúmulo de triglicérides e AGL intra-hepatocitários. A terapêutica inicia-se com a correta identificação e a correção de eventuais fatores de risco.1,5,8 Podemos, didaticamente, separar os tipos de tratamento em farmacológicos, não farmacológicos e cirúrgicos. C
Tratamento não farmacológico
Baseia-se, fundamentalmente, nas mudanças do estilo de vida (MEV), por meio de alteração dos hábitos alimentares e/ou realização de atividades físicas, a fim de promover redução lenta, gradual e persistente do peso para a melhora no nível das enzimas hepáticas, no grau de infiltração gordurosa do fígado e, em última instância, melhora histológica.8 Demonstrou-se que o tabagismo é um fator de risco independente para DHGNA e deve, pois, ser fortemente coibido.52 O consumo de bebidas alcoólicas deve ser evitado nos pacientes com cirrose. Nos casos de esteatose e NASH, recomenda-se evitar a ingestão excessiva de álcool.1 Existem essencialmente três fontes para o acúmulo de triglicérides intra-hepatocitário: entrada excessiva de ácidos graxos livres de depósitos de gordura endógenos, aumento da lipogênese de novo e gordura exógena nutricional. Deste modo, supõe-se que uma redução no consumo de gorduras poderia melhorar a DHGNA. O inverso, já se sabe, é verdadeiro, ou seja, uma dieta rica em gordura induz rapidamente ao aparecimento de esteatose hepática.53 Mais importante do que a gordura total são os tipos de gordura sendo as saturadas e o colesterol promotores de DHGNA, enquanto as poli-insaturadas seriam protetoras, entre as quais a mais importante seria o ácido graxo poli-insaturado n-3 (n-3 PUFA). Já os ácidos graxos trans também promovem NASH.54 Recentemente, um estudo-piloto com a dieta cetogênica do mediterrâneo conseguiu tratar 100% dos 14 pacientes com DHGNA.55 É também recomendada uma dieta rica em fibras, e deve ser evitado o consumo de bebidas com grande quantidade de açúcar (p. ex., refrigerantes) e o consumo excessivo de frutose, condições
associadas a risco aumentado para DHGNA (independentemente de idade, gênero, IMC e total de calorias), obesidade, diabetes, síndrome metabólica e doença cardíaca.56 Existem também evidências de que o consumo de fast-food cause dano hepático, evidenciado por elevação de transaminases.57 Em resumo, parece claro que não apenas a quantidade, mas a qualidade da alimentação interfere diretamente no desenvolvimento de DHGNA. Uma perda ponderal de, pelo menos, 3 a 5% do peso corporal parece ser necessária para melhorar a esteatose, porém uma perda maior (≥ 10%) pode ser necessária para propiciar melhora da necroinflamação.1 Foi também mostrado que uma perda de peso rápida melhora a esteatose, porém pode também causar mais fibrose e inflamação portal. Assim, foi sugerido como ideal uma perda de 1,6 kg/semana.58,59 A atividade física, juntamente com a dieta, é fundamental no tratamento dos pacientes com DHGNA. No entanto, a adesão a um programa de exercícios nessa população é extremamente baixa, chegando a apenas 20% ao longo de 2 anos.59 Mesmo que não haja perda de peso significativa, após ingressar em um programa de exercícios os pacientes reduzem seus níveis de enzimas hepáticas.59 Contudo, evidências indicam que, em adultos com DHGNA, a atividade física isolada pode reduzir a esteatose, mas sua habilidade em melhorar outros aspectos da histologia hepática permanece desconhecida.1 C
Tratamento medicamentoso
A adição de fármacos no tratamento da DHGNA vai ser principalmente direcionada para a etiologia principal da doença. Nos casos de sobrepeso/obesidade, observou-se melhora tanto nos níveis de transaminases quanto da histologia, em consequência do uso de orlistat ou sibutramina, desde que a perda de peso fosse substancial, ou seja, o que importou verdadeiramente foi a perda ponderal.5,8 Outro agente promissor foi o rimonabanto, que bloqueia os receptores canabinoides CB1, propiciando redução da resistência à insulina e do peso.59 Esse fármaco foi, contudo, retirado do mercado em 2010 por predispor a risco maior para depressão. Vários estudos também avaliaram a eficácia da metformina (METF) e glitazonas, fármacos que sabidamente reduzem a resistência à insulina (RI).1,5,8 Também tem sido testado o antioxidante vitamina E (A-tocoferol), visto que o estresse oxidativo é considerado mecanismo-chave de lesão hepatocelular e progressão da doença em casos de DHGNA.5,42 Convém salientar que na bula de nenhuma das medicações citadas consta a DHGNA como indicação terapêutica.
Metformina Vários estudos investigaram o efeito da METF sobre as aminotransferases e histologia do fígado em pacientes com NASH. Os resultados de estudos iniciais não controlados levaram a crer que a METF seria de valor no manejo da NASH. No entanto, estudos controlados e randomizados (RCT) mais recentes evidenciaram uma redução na RI e nas aminotransferases, mas nenhuma melhora significativa na histologia hepática.60–62 Uma recente metanálise concluiu que 6 a 12 meses de METF e mudanças no estilo de vida (MEV) não foram superiores às MEV isoladamente na melhora das aminotransferases ou da histologia hepática, independentemente da dose da METF ou da presença de DM2.63 Portanto, a METF não estaria indicada como tratamento específico para a doença hepática em pacientes com NASH.1 1035
Endocrinologia Clínica
Glitazonas Diversos estudos mostraram ser a pioglitazona (PGZ) superior ao placebo na melhora da DHGNA.64 Uma recente metanálise que incluiu 5 RCT mostrou que a pioglitazona melhora significativamente a esteatose (OR 4,05, IC 95% 2,58 a 6,35) e a inflamação (OR 3,53, IC 95% 2,21 a 5,64), mas não a fibrose (OR 1,40, IC 95% 0,87 a 2,24).63 No estudo PIVENS [Pioglitazone versus vitamin E versus placebo for the treatment of non-diabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis (NASH)],65,66 30 mg/dia de PGZ e 800 UI/dia de vitamina E tiveram eficácia similar e foram mais efetivos do que o placebo na melhoria das alterações histotológicas. A PGZ tem como inconvenientes maiores seus efeitos colaterais já estabelecidos como ganho ponderal e aumento no risco para fraturas osteoporóticas e insuficiência cardíaca congestiva.67 Além disso, há evidências de aumento no risco de câncer de bexiga associado à PGZ,68 sobretudo com duração de tratamento > 2 anos, o que foi confirmado por 3 recentes metanálises.69–71
Vitamina E Os estudos iniciais com a vitamina E mostraram resultados díspares, porém, mais recentemente, a eficácia de A-tocoferol na dose de 800 UI/dia ficou bem demonstrada nos estudos PIVENS65,66 e TONIC.72 Neste último, foram tratados crianças e adolescentes não diabéticos (idade de 8 a 17 anos).72 Em resumo, em relação aos resultados dos estudos com vitamina E em pacientes com NASH, podemos dizer que: (1) o uso da vitamina E está associado a uma diminuição nas aminotransferases; (2) os estudos em que endpoints histológicos foram avaliados indicam que a vitamina E propicia melhora na esteatose, na inflamação e na balonização, bem como na resolução da esteato-hepatite; (3) a vitamina E não tem nenhum efeito sobre a fibrose hepática; e (4) a eficácia da vitamina D em diabéticos com NASH ainda não foi avaliada.1,42 Em um pequeno estudo, envolvendo 20 pacientes, a combinação de vitamina E e PGZ mostrou-se mais eficaz que a vitamina E isoladamente na melhora histológica da NASH.73 Uma preocupação com a vitamina E é a questão controversa se ela aumentaria ou não a mortalidade global. Algumas metanálises relataram um aumento na mortalidade por qualquer causa com o uso de doses elevadas de vitamina E;74,75 outros estudos, contudo, não conseguiram confirmar tal associação.76,77 Um RCT publicado recentemente mostrou que a administração de vitamina E na dose de 400 UI/dia aumentou o risco de câncer de próstata em homens relativamente saudáveis (aumento absoluto de 1,6 por 1.000 pessoas-ano de uso da vitamina E).78
Outros fármacos Há evidências limitadas de que o ezetimibe,79,80 os análogos do GLP-181,82 e os ácidos graxos ômega-383 podem ser úteis em pacientes com DHGNA/NASH. Em contrapartida, RCT mostraram que o ácido ursodesoxicólico não oferece nenhum benefício histológico superior ao placebo.1,84 O uso de medicamentos hipolipemiantes está indicado quando as metas lipídicas desejadas não forem alcançadas com as MEV.8 Não há contraindicação para a terapia com estatinas em pacientes com hepatopatias crônicas, inclusive DHGNA, exceto nos casos em que os níveis de transaminases persistentemente excedam em mais de 3 vezes o limite superior da normalidade.1,5 1036
C
Tratamento cirúrgico
Os pacientes com NASH e obesidade grave podem se beneficiar do tratamento com a cirurgia bariátrica (banda gástrica, bypass biliointestinal ou bypass gástrico), de acordo com vários estudos de coorte retrospectivos e prospectivos que comparam a histologia hepática antes e após a cirurgia.1,85 Não há, contudo, RCT que tenham avaliado especificamente esse tópico.1 Duas metanálises86,87 avaliaram o efeito da cirurgia bariátrica sobre a histologia hepática em pacientes com DHGNA. A primeira metanálise mostrou que esteatose, esteato-hepatite e fibrose parecem melhorar ou resolver completamente após a cirurgia bariátrica.86 Entretanto, a revisão recente do Cochrane concluiu que a falta de RCT ou estudos parcialmente randomizados impede uma avaliação definitiva sobre os benefícios e malefícios da cirurgia bariátrica como uma abordagem terapêutica para pacientes com NASH. 87 A derivação jejunoileal foi proscrita por conta do elevado risco de desenvolvimento de cirrose hepática (30%), entre outras complicações, nos pacientes com NASH e obesidade grave.86
Conclusão
C
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é uma condição bastante frequente, com maior prevalência entre obesos, diabéticos tipo 2, dislipidêmicos e indivíduos com a síndrome metabólica. Ela precisa, portanto, ser considerada mais atentamente, levando-se em conta seu elevado risco de cirrotização e complicações. Muitas vezes, o diagnóstico da DHGNA requer a realização de uma biopsia hepática, e seu tratamento passa necessariamente por mudança de estilo de vida e cuidados com as suas etiologias. Vitamina E e pioglitazona são as medicações mais eficazes na melhora das alterações bioquímicas e histológicas da esteato-hepatite (NASH), mas sua segurança a longo prazo nessa situação ainda precisa ser mais bem estabelecida. A vitamina E seria a primeira opção para pacientes não diabéticos. A cirurgia bariátrica pode ser benéfica em pacientes com obesidade grave.1,5,8,42
Referências bibliográficas
C
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81
Distúrbios Endócrinos e Metabólicos na Infecção pelo HIV Renan M. Montenegro Junior, Clarisse Mourão Melo Ponte, Maria Helane Costa Gurgel, Virgínia Oliveira Fernandes e Glaydson Assunção Ponte
Introdução
C
Estima-se que em torno de 40 milhões de pessoas estejam infectadas pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em todo o mundo. No Brasil, os dados do último relatório da Organização Mundial da Saúde (OMS) apontam que cerca de 730.000 pessoas vivem com o HIV, o que acarreta um importante impacto sobre o sistema de saúde e a qualidade de vida dessas pessoas.1 Após o surgimento da terapia antirretroviral (TARV) e da introdução da política de acesso universal ao tratamento em diversos países, observou-se um importante aumento da sobrevida, configurando-se um novo perfil da doença na população que tem acesso ao tratamento. Nos dias atuais, inúmeros antirretrovirais (ARV) estão disponíveis no mercado, compondo seis classes de fármacos com diferentes mecanismos de ação (Quadro 81.1). O histórico natural da infecção pelo HIV apresenta um amplo espectro de manifestações clínicas, e, nesse contexto, os distúrbios endócrinos são comuns e podem se apresentar das mais diversas maneiras, a depender do estadiamento da infecção e da utilização ou não da terapia antirretroviral (TARV). Assim, este capítulo tem como objetivo revisar a prevalência, os mecanismos fisiopatológicos e as estratégias terapêuticas para as principais anormalidades endocrinometabólicas associadas à infecção pelo HIV.
Endocrinologia Clínica
Quadro 81.1 Principais fármacos antirretrovirais das quatro classes disponíveis e seus respectivos produtos comerciais de referência.
Eixo adrenocorticotrófico
C
Inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleosídios (ITRN) Zidovudina – AZT Retrovir®/Biovir® (AZT + 3TC) Lamivudina – 3TC Epvir®/Biovir® (AZT + 3TC) Estavudina – d4T Zerit® Didanosina – ddI Videx® Abacavir – ABC Ziagen® Tenofovir – TDF Viread® Entricitabina – ETC Emtriva® Inibidores da transcriptase reversa não análogos dos Nucleosídios (ITRNN) Efavirenz – EFV Stocrin® Nevirapina – NVP Viramune® Inibidores de proteases (IP) Amprenavir – APV Agenerase® Indinavir – IDV Crixivan® Atazanavir – ATV Reyataz® Ritonavir – RTV Norvir® Lopinavir/r – LPV/r Kaletra® Saquinavir – SQV Invirase® ou Fortovase® Fosamprenavir – FPV Lexiva® Tipranavir – TPV Texega® Inibidores de fusão (IF) Enfuvirtide – T20 Fusion® Inibidores de entrada (antagonista do receptor CCR5) Maraviroque Celsentri® Inibidores de integrase Raltegravir – RAL Isentres®
Disfunção do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) em geral encontrada em pacientes infectados pelo HIV. Hipercortisolismo, insuficiência adrenal (IA) clínica ou subclínica, bem como alterações dos mineralocorticoides e androgênios adrenais podem ser observados. Na Figura 81.1, são detalhados os principais efeitos da infecção pelo HIV sobre o eixo HHA. C
Hipercortisolismo
Um considerável número de pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) apresenta níveis de cortisol basal aumentados, além de correlação linear negativa com a contagem de linfócitos CD4, o que indica uma associação ao estadiamento da infecção.2,3 No entanto, esse achado não foi confirmado por outros autores, que evidenciaram maior prevalência de hipercortisolemia nos estágios mais precoces da doença.4 Os níveis do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) têm variado de normais a elevados na maioria das séries. No entanto, também há concentrações plasmáticas de ACTH diminuídas associadas a cortisol basal aumentado, o que indica um estímulo extra-hipofisário para a secreção de cortisol.4 Diversas citocinas, como interleucina 1 (IL-1), fator de necrose tumoral-alfa (TNF-alfa) e interleucina 6 (IL-6), podem modular o eixo HHA e aumentar a secreção de ACTH e hormônio liberador de corticotropina (CRH).5 Outros mediadores inflamatórios, coma interferon (IFN)-alfa, IFN-gama, IL-2, fator epidérmico de crescimento e fator ativador plaquetário Hipotálamo
+
gp120
+
CRH
+
HIV
ACTH
Hipófise IL-1 IL-6
Vpr Célula T infectada
+ + Th2
+
+
IL-2 IL-4
–
Adrenal
+ Ação glicocorticoide
Cortisol
Figura 81.1 Representação esquemática dos efeitos do HIV sobre o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. O HIV estimula a ação glicocorticoide (GC) por meio de efeitos diretos da proteína Vpr nos tecidos periféricos. A proteína gp120 induz a secreção de GC por estímulo direto sobre o hipotálamo e a hipófise. IL-1 e IL-6 têm efeitos estimulatórios sobre a secreção de cortisol do córtex adrenal e agem aumentando de modo indireto a secreção de CRH e ACTH. Um subgrupo de pacientes apresenta resposta tipo Th2, traduzida em aumento de IL-2 e IL-4, que inibem a ação do cortisol nos tecidos, associada ao fenótipo de resistência aos GC. IL 5 interleucina; CRH 5 hormônio liberador de corticotropina; ACTH = corticotropina. Adaptada da Ref. 4.
1040
Capítulo 81 | Distúrbios Endócrinos e Metabólicos na Infecção pelo HIV
também podem participar da regulação do eixo HHA, tanto de modo direto quanto indireto.6 Estudos in vitro demonstram que a proteína do envelope viral gp120 pode estimular a secreção hipotalâmica de CRH.7 Além disso, no estresse crônico ocorre disfunção da enzima 17,20-liase com desvio da produção dos andrógenos adrenais para cortisol.8 Alguns autores constatam ainda aumento da concentração da globulina ligadora de cortisol (CBG).9 C
Resistência aos glicocorticoides
Um subgrupo de pacientes com AIDS apresenta achados laboratoriais compatíveis com hipercortisolismo e ACTH basal um pouco aumentado na presença de manifestações clínicas de insuficiência adrenal (IA).10 Nesses pacientes, apesar de o número de receptores de glicocorticoides (GR) estar aumentado, a afinidade dos glicocorticoides ao receptor parece estar diminuída. É provável que esse fenômeno resulte da ação de citocinas, como IL-2 e IL-4.11 Outra possível explicação seria a expressão aumentada da variante GR-beta, em relação à isoforma GR-alfa, que é a principal mediadora da atividade GC.12 C
Insuficiência adrenal
Estudos de necropsia têm demonstrado envolvimento direto da glândula adrenal na maioria dos pacientes infectados pelo HIV. Acometimentos pelo próprio HIV, por patógenos oportunistas ou por neoplasias, como sarcoma de Kaposi e linfoma não Hodgkin, já foram relatados.13 Vale a pena ressaltar, todavia, que a maioria dessas séries é antiga, muitas das quais anteriores ao advento da TARV. A principal causa de acometimento direto da adrenal em indivíduos com HIV é adrenalite por citomegalovírus (CMV).14 Nos dias atuais, afecção adrenal por CMV em pacientes com falha imunológica e virológica à TARV é descrita associada à retinite por CMV.15 Além disso, Mycobacterium tuberculosis, M. avium-intracelullare complex (MAC), Histoplasma capsulatum, Pneumocistis jiroveci, Toxoplasma gondii e Cryptococcus neoformans também podem ser encontrados no parênquima adrenal.16 Raros são os casos em que a doença hipotalâmicohipofisária por infecções oportunistas (IO) pode cursar com IA secundária.17 O acometimento direto da adrenal ou hipófise pode levar à IA clínica ou subclínica.18 Devido à alta incidência de disfunção adrenal em pacientes com infecção disseminada por CMV, tuberculose ou enfermos em estados graves internados em unidades de terapia intensiva (UTI), recomenda-se a avaliação do eixo HHA com o teste do ACTH em baixas doses.19 Alguns fármacos estão associados à disfunção adrenal. Por exemplo, o cetoconazol inibe várias enzimas do córtex, bloqueando a esteroidogênese adrenal.20 O acetato de megestrol, um progestágeno utilizado na síndrome consumptiva, pode suprimir o eixo HHA por apresentar propriedades glicocorticoides. Fármacos indutores da CYP450, como fenitoína e rifampicina, podem aumentar a metabolização dos glicocorticoides e induzirem IA clínica em pacientes com reserva adrenal diminuída.20,21 C
Mineralocorticoides
Acredita-se que a zona glomerulosa seja acometida com menor intensidade em relação à fasciculada.16 Por isso, é rara a
ocorrência de distúrbios na regulação dos mineralocorticoides na infecção pelo HIV.22 Contudo, existem relatos tanto de hipoaldosteronismo hipo ou hiper-reninêmico quanto de hiperaldosteronismo.23 Todavia, anormalidades no balanço de água e eletrólitos são encontrados com maior frequência, sobretudo hiperpotassemia e hiponatremia.20 As principais causas são: (1) uso de medicamentos, como anfotericina B, trimetropim, sulfonamidas, foscarnet e pentamidina; (2) doença intersticial renal e (3) síndrome da secreção inapropriada de hormônio antidiurético (SIADH), secundária a processos infecciosos ou neoplásicos do pulmão ou sistema nervoso central (SNC).24 C
Andrógenos adrenais
É provável que indivíduos infectados pelo HIV apresentem um desvio da síntese de andrógenos para cortisol devido à redução da atividade da enzima 17,20-liase.20,25 Em estudo que avaliou a função ovariana e adrenal em mulheres com AIDS, a relação DHEA/cortisol foi bastante reduzida naquelas com síndrome consumptiva. Além disso, ocorreu uma correlação positiva entre a concentração plasmática de DHEA e a contagem de células CD4, e isso é forte indicativo de que a relação DHEA/ cortisol possa ser um marcador prognóstico da doença.3
Eixo gonadotrófico
C
A disfunção do eixo gonadotrófico é bastante observada em pacientes infectados pelo HIV. A patogênese é multifatorial e está relacionada com a duração da infecção, efeitos citopáticos diretos do vírus, uso de fármacos gonadotóxicos, IO, neoplasias e desnutrição, entre outros fatores.24 C
Função testicular
Estudos realizados na era pré-TARV demonstraram hipogonadismo laboratorial em cerca de 50% dos homens com AIDS, em especial naqueles com imunossupressão mais avançada. A maioria desses pacientes apresentava níveis normais ou reduzidos de gonadotrofinas.26 No entanto, estudos mais recentes evidenciaram uma redução da prevalência de hipogonadismo para cerca de 20%, sobretudo em função da melhora imunológica secundária à introdução da TARV.27 Mesmo na presença de hipogonadismo, os níveis de testosterona total podem estar normais em homens infectados pelo HIV, em função do aumento da globulina transportadora dos hormônios sexuais (SHBG).20 Por isso, deve-se dar preferência à determinação da testosterona livre ou biodisponível para o diagnóstico de hipogonadismo nesses pacientes. Hipogonadismo primário (HP) foi relatado em cerca de 25% dos pacientes em séries mais antigas.24 Outros fatores associados ao HP são o uso de fármacos, como cetoconazol, álcool e maconha, além da liberação aumentada de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-alfa e IL-1, que causam redução da síntese de testosterona por bloqueio da esteroidogênese.28 Hipogonadismo secundário é mais prevalente do que HP, sendo caracterizado por baixos níveis de testosterona livre e/ou biodisponível, com concentrações de gonadotrofinas normais ou reduzidas. Além disso, está associado à presença de doenças sistêmicas oportunistas, caquexia, ação de citocinas (p. ex., TNF-A) ou o uso de determinadas substâncias, como 1041
Endocrinologia Clínica
acetato de megestrol, glicocorticoides, opioides e fármacos de abuso.24 Outro aspecto de relevância se refere à associação entre lipodistrofia associada ao HIV (LAHIV) e deficiência androgênica, tendo em vista que a testosterona é um fator determinante da distribuição regional de gordura e da composição corporal.20 C
Ginecomastia e hiperprolactinemia
Ginecomastia pode estar associada a baixos níveis de testosterona e/ou a aumento dos níveis de estrógenos, doenças hepáticas, abuso de álcool ou de outras drogas, como a maconha. Medicamentos como cetoconazol, cimetidina e hormônios esteroides também estão implicados.24 Inibidores de protease podem também ser causa de ginecomastia, por mecanismos não ainda elucidados.29 Além disso, pode ser observada ginecomastia no cenário da LAHIV. Hiperprolactinemia foi relatada em 21% dos homens infectados pelo HIV com doença estável. Está associada ao uso de opioides e ao aumento da contagem de células CD4. Há evidências de aumento da bioatividade da prolactina (PRL) e diminuição do tônus dopaminérgico.30 Hiperprolactinemia foi também relatada em usuários de IP. Os mecanismos são incertos. Acredita-se que seja decorrente da estimulação direta da secreção de PRL por alguns IP ou dos efeitos desses fármacos sobre o citocromo P450, que potencializam a ação antagonista dopaminérgica de outros fármacos.31 C
Reposição de testosterona
A reposição de testosterona está indicada apenas para pacientes com hipogonadismo. Nessa população, a testosterona propicia efeitos benéficos sobre o perfil metabólico e a distribuição da gordura corporal, além de melhorar a qualidade de vida e reduzir a perda óssea.32 C
Função ovariana
Constatou-se que o HIV é capaz de infectar ovários, trompas, útero e colo.33,34 Em relação à função ovariana, alguns estudos demonstram que até 25% das mulheres cursam com amenorreia ou outros distúrbios do ciclo menstrual, ao passo que até 50% podem apresentar anovulação.34,35 Menopausa precoce foi relatada em 8% das pacientes HIV-positivas.36 Os mecanismos envolvidos na patogênese dos distúrbios ovarianos são múltiplos e envolvem o uso de fármacos, a presença de outras doenças sistêmicas e a redução da secreção de gonadotrofinas.37 C
Anticoncepção
Anticoncepcionais orais (ACO) em geral são utilizados por mulheres infectadas pelo HIV. Contudo, devido à utilização de inúmeros outros fármacos, interações medicamentosas podem ocorrer e resultar em aumento ou diminuição das concentrações plasmáticas dos ACO.38 C
Síndrome dos ovários policísticos
Alguns autores relataram associação entre síndrome dos ovários policísticos (SOP) e LAHIV.39,40 No entanto, esse achado não foi ratificado por um estudo mais recente.41 1042
C
Reposição androgênica em mulheres
Devido à alta prevalência de deficiência androgênica e sua associação à síndrome consumptiva do HIV, estudos avaliaram os eventuais benefícios da utilização de andrógenos em mulheres infectadas por esse vírus.42 A reposição oral de DHEA resultou em aumento significativo da concentração de DHEA, SDHEA, testosterona livre, di-hidrotestosterona, androstenediona e estradiol, bem como supressão dos níveis de SHBG.42 Porém, os efeitos a longo prazo desse tratamento são ainda incertos.42 Embora a administração de testosterona pareça benéfica nessa população, sua utilização ainda não foi aprovada pela FDA.
Eixo somatotrófico
C
Foi constatado que pacientes com LAHIV exibem redução da concentração do GH basal, da secreção noturna de GH e IGF-1, bem como da amplitude dos pulsos de GH, em comparação com controles saudáveis e pacientes infectados pelo HIV sem lipodistrofia.44 No entanto, em pacientes com síndrome consumptiva, em geral encontra-se um padrão de resistência ao GH.45 Devido aos efeitos benéficos sobre massa muscular e peso, o uso de doses suprafisiológicas (6 mg/dia, por 3 meses) do GH recombinante humano (rhGH) está aprovado para o tratamento da caquexia da AIDS não responsiva a outras medidas.46 Em estudos recentes, a reposição com doses “fisiológicas” de rhGH demonstrou benefícios clínicos e metabólicos em pacientes com LAHIV. No entanto, ressalta-se que a suspensão da reposição de rhGH pode acarretar reversão dos efeitos relacionados com a distribuição da gordura corporal. Outrossim, a utilização do rhGH ainda não está aprovada pela FDA para o tratamento da deficiência de GH (DGH) relativa, observada na LAHIV.47 O uso de tesamorelina, um novo análogo do GnRH, tem sido associado a redução significativa do tecido adiposo visceral em pacientes com lipo-hipertrofia e acúmulo de gordura central. No entanto, esse efeito é transitório e reversível após a suspensão da terapia. Além disso, a análise dos riscos e benefícios de sua administração ainda permanecem incertos. De fato, parece haver maior risco para o desenvolvimento de hiperglicemia e DM2. Por fim, não há estudos que tenham avaliado os efeitos desse fármaco sobre a redução de risco cardiovascular.48
Tireoide
C C
Síndrome do eutireóideo doente
Antes da era TARV, a síndrome do eutireóideo doente (SED) foi relatada em até 16% dos pacientes com AIDS.49 Os achados laboratoriais clássicos da SED incluem baixos níveis de T3, T3 reverso aumentado, T4 normal ou baixo, além de concentrações de normais ou baixas de TSH. Na fase de recuperação, os níveis de TSH podem aumentar durante algum tempo e, em alguns casos, alcançam valores tão altos quanto 20 mUI/ L.51 Entretanto, estudos mostraram que em indivíduos HIVpositivos não se observa aumento do T3 reverso.49
Capítulo 81 | Distúrbios Endócrinos e Metabólicos na Infecção pelo HIV
C
Hipotireoidismo e hipertireoidismo
Anormalidades subclínicas da função tireoidiana são comuns na infecção pelo HIV, sendo encontradas em até 35% dos pacientes (Quadro 81.2).51 As séries mais recentes têm mostrado uma prevalência aumentada de hipotireoidismo subclínico, com variação de 3,5 a 12,2%, sobretudo em homens, associada ao uso da TARV e baixa contagem de CD4.50,52 Hipotireoidismo manifesto pode ser encontrado em até 2,6% dos indivíduos infectados pelo HIV.50 A despeito da etiologia autoimune da maioria dos casos de hipotireoidismo na população geral, tireoidite de Hashimoto é incomum durante a síndrome inflamatória de reconstituição imune (SRI) associada à TARV.53 É raro encontrar elevação dos anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO), o que indica uma etiologia não autoimune.54 Ao contrário, doença de Graves (DG) pode ocorrer durante a SRI, em geral após 18 a 36 meses do início da TARV.53 O tratamento com IL-2 e interferon-A usados na coinfecção HIV/hepatite C também tem sido associado ao surgimento da DG.55 C
Redução isolada de T4 livre
Metabolismo ósseo
C
Alterações no metabolismo ósseo têm sido observadas em muitos pacientes infectados pelo HIV.61 Uma recente metanálise demonstrou que a prevalência de osteoporose nesses indivíduos é três vezes maior quando comparados a controles não infectados.62 Entre os fatores associados ao surgimento de baixa massa óssea e osteoporose estão hipogonadismo, baixo peso e DGH relativa.63 Além disso, os IP podem inibir a 1A-hidroxilase e provocar deficiência de vitamina D.64 Vale ressaltar, no entanto, que, apesar de muitos estudos transversais demonstrarem aumento da prevalência de baixa densidade mineral óssea (DMO) e osteoporose em pacientes infectados pelo HIV em uso de TARV, alguns estudos longitudinais constataram não haver perda óssea aumentada nesses pacientes.65 C
A combinação de T4 livre com TSH normal pode ser encontrada em 1,3 a 6,8% dos indivíduos HIV-positivos.50 Em adultos, a redução dos níveis de T4 livre foi associada ao uso de didanosina, estavudina e ritonavir, ao passo que outros estudos mostraram uma possível disfunção hipotalâmico-hipofisária.56 Além disso, fármacos como carbamazepina e fenitoína podem causar interferência nos ensaios de T4 livre.57 Ainda é desconhecido se algum fármaco antirretroviral (ARV) causa essas interferências. O significado clínico da redução dos níveis de T4 livre é incerto. Esses pacientes não apresentam uma maior frequência de sintomas de hipotireoidismo, quando comparados com o grupo controle.58 C
ção bacteriana supurativa. Constataram-se inclusões por CMV em estudos de necropsia, mas é bastante rara a doença tireoidiana manifesta.60
Afecção direta da tireoide
Em pacientes com imunossupressão avançada, uma variedade de doenças sistêmicas oportunistas e neoplásicas pode acometer a tireoide, como sarcoma de Kaposi e linfoma.59 Ocorre tireoidite em pacientes com infecção por Pneumocystis jiroveci, Cryptococcus neoformans, leishmânia visceral e infec-
Homeostase do cálcio
Hipocalcemia é comum em pacientes infectados pelo HIV, com prevalência demonstrada em 6,5% dos indivíduos de uma grande coorte de pacientes com AIDS. Deficiência de vitamina D e diminuição da secreção do paratormônio (PTH) foram descritas em pacientes imunocomprometidos, mas nem todos os mecanismos são conhecidos.66 A hipercalcemia pode ser causada por excesso de 1,25(OH)2D3, encontrado em doenças granulomatosas (p. ex., tuberculose) e nos linfomas.20 Aumento da reabsorção óssea osteoclástica por infecção disseminada por CMV ou aumento de secreção de proteína relacionada com o PTH (PTHrP) pelo vírus humano linfotrópico-T tipo 1 (HTLV-1) são outras possíveis causas de hipercalcemia nesses pacientes.67 Vários medicamentos podem afetar a homeostase de cálcio. O uso de foscarnet forma complexos com o cálcio e pode diminuir os níveis de cálcio ionizado e magnésio. A terapia com pentamidina está associada a insuficiência renal grave e hipomagnesemia que, em última instância, pode causar hipocalcemia por redução da secreção de PTH e resistência ao PTH circulante. O cetoconazol inibe a síntese de 1,25(OH)2D3.20
Quadro 81.2 Principais anormalidades da função tireoidiana encontradas em pacientes infectados pelo HIV.
Hipotireoidismo primário franco Hipotireoidismo subclínico Hipotireoidismo central Redução isolada de T4 livre SED Doença de Graves Hipertireoidismo subclínico Tireoidite subaguda Tireoidite destrutiva infecciosa
TSH
T4 L
T3
Observações
C
4
4/N
Pode ser associado a anti-TPO +.
C N/4 N N 4 4 4 N/4
N 4 4 N/4 C N C N/C
N 4/N N 4 C N C N/C
Mais comum durante HAART. Raramente anti-TPO +. Muito raro. Avaliar outros eixos. Mais comum durante HAART. Assintomática. Significado clínico incerto. Comum durante a síndrome consumptiva da AIDS. Redução da conversão periférica de T4 em T3. Pode ocorrer 12 a 36 meses após início da HAART, como parte da síndrome de reconstituição imunológica. Descartar uso de fármacos que suprimem TSH e SED. Prevalência aumentada em algumas séries. Pode acompanhar quadros de infecção viral de vias respiratórias superiores. Rara. Pode ser devido à ação de patógenos oportunistas.
TSH = tireotropina; T4 L = tiroxina livre; T3 = tri-iodotironina; anti-TPO = anticorpo antitireoperoxidase; N = normal; HAART = terapia antirretroviral altamente ativa (highly active antiretroviral therapy); AIDS = síndrome da imunodeficiência humana adquirida; SED = síndrome do eutireóideo doente.
1043
Endocrinologia Clínica
C
Vitamina D
Em alguns estudos, foi constatado um importante papel da vitamina D na regulação imunológica. Assim, uma possível ação protetora contra a progressão do HIV poderia ser explicada pelo papel da vitamina D na promoção da melhora da capacidade fagocitária dos macrófagos, da imunidade mediada por células e do número e atividade citolítica das células natural killer.68 Em um recente estudo com 884 mulheres infectadas pelo HIV, relatou-se um efeito bastante benéfico da reposição adequada de vitamina D, em comparação com a progressão da doença e resultados relacionados. Nesse contexto, a suplementação de vitamina D poderia ser um método simples e de baixo custo para prolongar o tempo de início da terapia ARV em pacientes infectados pelo HIV, sobretudo em situações de recursos limitados.68
Tecido adiposo
C C
Lipodistrofia associada ao HIV
Encontram-se anormalidades na distribuição da gordura corporal em até 40 a 50% dos pacientes ambulatoriais infectados pelo HIV, sendo esse percentual ainda maior em pacientes submetidos à TARV (Figuras 81.2 e 81.3) 69 A patogênese da LAHIV é multifatorial, com participação dos ARV, em especial de inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleosídios (ITRN), de fatores do próprio paciente e da infecção per se. Tais hipóteses decorrem da observação de que, embora a suspensão ou troca dos ARV demonstre melhora da dislipidemia e da resistência à insulina, essa estratégia tem pouco ou nenhum efeito sobre a perda de gordura subcutânea ou sobre o acúmulo de gordura visceral.70 Acredita-se, ainda, que proteínas do próprio vírus, como tat, nef e vpr, também possam desempenhar algum papel no surgimento de anormalidades metabólicas e da LAHIV.71 Além disso, essas alterações podem estar relacionadas com a liberação de citocinas pró-inflamatórias, à presença de distúrbios hormonais, como hipoadiponectinemia e hipoleptinemia, ou a mecanismos ainda não esclarecidos.72
A lipoatrofia subcutânea é mais comum em pacientes do sexo masculino, nos mais idosos e naqueles que iniciaram a TARV com uma doença pelo HIV mais avançada.69 No seguimento dos pacientes com lipoatrofia, é útil a determinação de medidas objetivas da composição corporal para que seja possível a comparação ao longo do tempo. Assim, são recomendadas as medidas da circunferência abdominal (CA) e da circunferência do quadril (CQ).73,74 Em pacientes selecionados, que continuam em uso de ITRN e têm mínima ou nenhuma lipoatrofia ao exame clínico, em geral é bastante útil a realização da Dual-energy x-ray absorptiometry scan (DEXA) para documentação de lipoatrofia subclínica, que pode ser importante na escolha da TARV. Além disso, fotografias prévias muitas vezes são utilizadas para a avaliação da lipoatrofia facial.73 As evidências mais recentes apontam que as medicações em geral mais relacionadas com a lipoatrofia do tecido adiposo subcutâneo são os ITRN, em especial a estavudina e, em menor extensão, a zidovudina.75 A estavudina está muito associada ao surgimento da lipoatrofia de face e membros.76 Estudos envolvendo substituição desse fármaco por outros ITRN, como abacavir e tenofovir, evidenciaram reversão parcial mas clinicamente significativa da lipoatrofia.77 Os ITRN podem inibir não apenas a transcriptase reversa viral mas também a DNA-polimerase gama mitocondrial, o que interfere, assim, na função e replicação mitocondrial, com consequente inibição na fosforilação oxidativa das células. Isso resulta em redução da produção de adenosina trifostato (ATP), dano e morte celular, e pode causar o surgimento das várias manifestações clínicas e metabólicas, como a lipoatrofia.78 Além disso, um recente estudo mostrou inesperado agravamento da lipoatrofia em pacientes em uso do efavirenz, inibidor da transcriptase reversa não análogo dos nucleosídios (ITRNN), muito utilizado como fármaco de primeira linha nos esquemas ARV.73 Por fim, os IP podem interferir com o processo de diferenciação de adipócitos e predispor à redução dos adipócitos subcutâneos e acúmulo de adipócitos viscerais. Ao contrário da lipoatrofia, a patogênese da lipo-hipertrofia é menos compreendida e não parece estar relacionada com um fármaco ou uma classe de ARV específica.73 A maioria dos estudos mostrou aumento da gordura central a partir dos primeiros 6 meses de TARV.79 Uma parte desse aumento pode resultar de um retorno da composição corporal pré-mórbida, determinada geneticamente e por fatores ambientais, bem como à efetividade do controle da infecção pelo HIV. No
Figura 81.2 As manifestações de lipodistrofia associada à infecção pelo HIV e, principalmente, à terapia antirretroviral são obesidade abdominal, aumento da gordura dorsocervical e lipoatrofia subcutânea, entre outras.
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Capítulo 81 | Distúrbios Endócrinos e Metabólicos na Infecção pelo HIV
Figura 81.3 Paciente de 39 anos, HIV-positivo desde 1986, que desenvolveu obesidade abdominal, ginecomastia e acantose nigricante em uso da terapia antirretroviral.
entanto, a gordura visceral de pacientes infectados pelo HIV com LAHIV excede a observada em controles HIV-negativos pareados por IMC.80 C
Tratamento
A abordagem terapêutica da LAHIV é um processo difícil. As glitazonas proporcionaram ganho de gordura subcutânea em estudos in vitro, porém resultados conflitantes foram observados em estudos clínicos.81,82 Um pequeno estudo randomizado e controlado, com pravastatina (40 mg/dia), mostrou um inesperado ganho de gordura em membros avaliada por DEXA. No entanto, mais estudos são necessários para se confirmar esse achado, assim como avaliar o papel das outras estatinas.83 A eficácia do tratamento cirúrgico da lipoatrofia também tem sido avaliada. Alguns pesquisadores utilizaram transplante autólogo de gordura e preenchimento facial com materiais sintéticos.84 Entre os agentes sintéticos, o ácido polilático (Scultpra®) é o mais utilizado e já foi aprovado pela FDA. O metacrilato apresenta-se como outra opção para o preenchimento facial, com bons resultados.85,86 A lipo-hipertrofia também implica difícil tratamento. Em alguns casos, a modificação do estilo de vida é a abordagem mais recomendada. No entanto, estudos que avaliaram o efeito de exercícios de resistência e exercícios aeróbicos, além de técnicas de alongamento e relaxamento, evidenciaram apenas modestos benefícios na melhora da composição corporal e das alterações metabólicas.87 Alguns autores demonstraram que metformina reduz o TAV, melhora o perfil lipídico, a pressão arterial e os níveis de ativador do plasminogênio tissular.88 No entanto, em outros estudos tais benefícios semelhantes não
foram detectados.89 Além disso, a metformina pode agravar a lipoatrofia.90 Todavia, sobretudo em combinação com exercícios regulares, esse fármaco pode ser útil em pacientes infectados pelo HIV com significativo acúmulo de TAV e perda mínima de gordura subcutânea.91 Conforme já fora descrito, o tratamento de pacientes com LAHIV com tesamorelina está aprovado pela FDA, mas a análise do risco-benefício deve ser individualizada.48 Abordagens cirúrgicas, como lipoaspiração, são utilizadas com sucesso em pacientes com acúmulo de gordura dorsocervical ou acúmulo de gordura subcutânea em outros locais, mas a recorrência é um potencial problema.92
Metabolismo lipídico
C
As alterações do metabolismo dos lipídios são muito comuns nos pacientes infectados pelo HIV.93 Nas fases iniciais da infecção, pacientes não expostos ao tratamento tendem a apresentar redução dos níveis de colesterol total (CT), bem como das lipoproteínas de alta (HDL) e baixa (LDL) densidades, associada à elevação dos triglicerídios (TG).94 Há evidências de que a própria infecção pelo HIV desempenha um importante papel na redução do colesterol, sobretudo o da HDL, em pacientes sem tratamento, por meio de mecanismos relacionados com a replicação viral.95 Estudos demonstram que a proteína Nef do HIV é capaz de inibir o ATP-Binding Cassette Transporter-A1 (ABCA-1), responsável pelo efluxo de colesterol dos macrófagos (transporte reverso). Além do mais, a diminuição da HDL pode ser explicada pela perda de peso e agravamento do estado nutricional, bem como em função 1045
Endocrinologia Clínica
do aumento do catabolismo dessas partículas, encontrado nos estados proinflamatórios.96 A TARV resulta em aumento dos níveis de CT, colesterol LDL e TG, porém o colesterol HDL permanece baixo. E também pode haver mudança no fenótipo das LDL, que se tornam menores e mais densas, devido à ação da lipase hepática. Essas partículas menores de LDL se associam a um maior risco de eventos cardiovasculares.94 No estudo prospectivo Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), após 5 anos de TARV, foram relatados novos casos de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia em 24% e 15% dos casos, respectivamente.94 O estudo Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs (DAD) Study Group evidenciou hipercolesterolemia em 27% dos pacientes em uso de IP contra 8% em pacientes sem tratamento. A prevalência de hipertrigliceridemia foi de 40% no grupo sob tratamento com IP contra 15% no grupo sem tratamento. Entre pacientes com LD, 57% apresentaram dislipidemia.98 O Framingham Offspring Study mostrou uma maior prevalência de alterações lipídicas em indivíduos submetidos à TARV do que naqueles com histórico familiar para doenças cardíacas.99 Nos dias atuais, na tentativa de melhorar a adesão ao tratamento, esquemas posológicos mais cômodos e potentes são propostos. Assim, os IP podem ser utilizados em combinação com baixas doses de ritonavir, um inibidor do citocromo P4503A4 (CYP3A4). No entanto, essa abordagem pode agravar a dislipidemia.100 Nesse sentido, outros ARV também podem contribuir para as alterações lipídicas, como efavirenz, zidovudina e estavudina.73 Em estudos recentes, ficou evidenciado que o aumento do tecido adiposo visceral e a redução do tecido adiposo subcutâneo são fatores de risco independentes para a dislipidemia em homens e mulheres infectados pelo HIV.101 C
Tratamento
O algoritmo para o tratamento da dislipidemia associada ao HIV e aos fármacos ARV proposto pela Infectious Disease Society of America (IDSA) e pelo AIDS Clinical Trials Group (ACTG)102 baseia-se nas mesmas recomendações utilizadas para o manejo dos pacientes dislipidêQuadro 81.3 Vias de metabolização dos agentes antirretrovirais e de outros fármacos frequentemente utilizados no tratamento de pacientes HIV-positivos. Classe
Fármaco
Via de metabolização e ação sobre as enzimas
ITRNN
Efavirenz
CYP3A4 – indução e inibição
Nevirapina Todos Todos Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Rifampicina Fenitoína Carbamazepina
CYP3A4 – indução CYP3A4 – inibição Renal CYP3A4 – inibição
IP ITRN Antifúngicos
Tuberculostáticos Anticonvulsivantes
CYP3A4 – indução CYP3A4 – indução
ITRNN = inibidores da transcriptase reversa não análogos dos nucleosídios; IP = inibidores de protease; ITRN = inibidores da transcriptase reversa análogos dos nucleosídios. Fonte: The Sanford Guide to HIV/ AIDS Therapy, 2005.
1046
micos não infectados. Embora não haja estudos específicos em populações de pacientes com HIV, os escores de Framingham podem ser utilizados para determinar o risco de DAC em 10 anos. Do mesmo modo, o colesterol não HDL pode ser usado como alvo em pacientes com hipertrigliceridemia acentuada, em que não é possível determinar os níveis do colesterol LDL.103 As metas-alvo para o controle lipídico desses pacientes devem seguir as recomendações do NCEP-ATPIII.104 O tratamento de pacientes com dislipidemia e níveis de TG < 500 mg/dL deve basear-se na meta de redução do LDL-c. Nessa situação, é preciso considerar o uso de estatinas, com preferência para os compostos não metabolizados pelo CYP3A4, bastante inibido pelos IP. Em geral, a pravastatina é a estatina mais utilizada, pois sua metabolização não envolve a via P4503A4. Em pacientes em uso de IP, recomenda-se que a sinvastatina e a lovastatina sejam evitadas, a atorvastatina pode ser utilizada com cautela em baixas doses, enquanto utilizam-se fluvastatina e pravastatina com segurança.107 Em estudos recentes, a rosuvastatina (Crestor® etc.), metabolizada pela via CYP2C9, emerge como opção adicional. No entanto, foi constatado aumento dos níveis séricos de rosuvastatina em mais de 2 vezes quando associada ao ritonavir.108 De modo inverso, a coadministração de efavirenz com estatinas reduz as concentrações séricas de atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, por meio da indução do CYP3A4.107 Nos pacientes com hipertrigliceridemia acentuada (> 500 mg/dL), os fibratos são os fármacos mais indicados. Essas substâncias são metabolizadas via CYP4A e em geral não apresentam interações com os ARV.109,110 Genfibrozila deve ser evitada em associação com as estatinas,110,111 ao passo que o fenofibrato pode ser utilizado em associação com maior segurança.111 O uso de outras medicações antilipêmicas vem sendo estudado. Os ácidos graxos ômega-3 são capazes de reduzir os TG, com um bom perfil de segurança.112 A niacina não é considerada um fármaco de primeira escolha, pois ainda não se conhecem suas potenciais interações medicamentosas com os ARV, e existe um risco de aumento da resistência à insulina e hiperglicemia.113 Utiliza-se o ezetimibe de modo isolado ou em associação às estatinas, mas há ainda poucos estudos.114 Sequestrantes de ácidos biliares não são recomendados porque podem causar redução da absorção das medicações ARV de uso concomitante, além de causar aumento dos TG.114
Metabolismo glicídico
C
O risco de RI, intolerância à glicose (IG) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é bem maior nos pacientes infectados pelo HIV com lipodistrofia (LD) associada ao HIV (LAHIV) e/ou em uso de TARV.97,115 Há várias hipóteses para explicar as alterações do metabolismo glicêmico nesses pacientes. Fatores genéticos e ambientais, somados ao processo inflamatório crônico causado pelo HIV, aos efeitos tóxicos dos ARV, em particular dos IP, e às comorbidades da doença, contribuem para o surgimento de RI, IG ou DM2. A patogênese da RI parece estar relacionada com os distúrbios da distribuição da gordura corporal per se (p. ex., aumento do tecido adiposo visceral e perda da gordura
Capítulo 81 | Distúrbios Endócrinos e Metabólicos na Infecção pelo HIV
subcutânea), às alterações das citocinas (p. ex., redução de adiponectina e aumento de TNF-A) ou a outros fatores, como aumento da lipólise e acúmulo de gordura nos músculos e no fígado.116,117 Foi demonstrado que os IP, em especial o ritonavir, reduzem a captação de glicose, via inibição de transportador de glicose tipo 4 (GLUT-4) e também diminuem a sensibilidade à insulina.118,119 Além disso, alterações no potencial da membrana mitocondrial e apoptose das células B-pancreáticas induzidas pelos IP, que podem contribuir para a instalação de DM2, foram observadas em estudos experimentais.121 Outros medicamentos, como a estavudina e zidovudina, também podem ter um efeito direto sobre o metabolismo glicêmico, visto que causam toxicidade mitocondrial ou induzem RI de modo indireto, por meio dos seus efeitos deletérios sobre a composição corporal.121,122 C
Tratamento
A abordagem do DM e da IG deve ser, em linhas gerais, semelhante àquela preconizada para pacientes HIV-negativos. Como os distúrbios no metabolismo glicêmico associados ao HIV/HAART são em geral caracterizados por RI, é indicada a metformina (MTF).123 Um estudo recente mostrou que o uso da metformina em pacientes HIV-positivos com síndrome metabólica previne a progressão de placas coronarianas, o que não foi observado no grupo apenas submetido a modificações no estilo de vida.124 Devido à gravidade da RI nesses pacientes, os secretagogos em geral são utilizados em casos particulares. Os incretinomiméticos não têm sido sistematicamente avaliados nesse grupo de pacientes, mas efeitos semelhantes aos encontrados na população geral são esperados. Ressalta-se, no entanto, que, enquanto estudos randomizados não estiverem disponíveis, recomenda-se o uso cauteloso de incretinomiméticos, em virtude do potencial risco de eventos adversos, como pancreatite e aumento do risco de infecções. Não há interações farmacológicas conhecidas entre os agentes hipoglicemiantes orais e os ARV.107
Considerações finais
C
Os distúrbios endocrinometabólicos estão entre as principais comorbidades associadas à infecção pelo HIV e/ou ao seu tratamento. Entre eles, diabetes mellitus, dislipidemia, hipertensão e obesidade abdominal ocorrem com frequência e estão associados à calcificação aumentada da artéria coronária, contribuindo para aumento de doença cardiovascular (DCV) nessa população.124 É importante ressaltar ainda que essas anormalidades não aparecem em todos os pacientes, apesar das similaridades demográficas, no regime terapêutico e nas respostas imunológicas e virológicas.125 Assim, o reconhecimento dos mecanismos pelos quais essas alterações são desencadeadas, em conjunto com a identificação dos indivíduos geneticamente predispostos, poderia contribuir de modo significativo para a redução do risco de desenvolvimento de doenças crônicodegenerativas por meio da elaboração de terapias individualizadas.
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Introdução
C
Na última década, assistiu-se a um aumento de interesse nos temas relacionados à vitamina D, com uma série de publicações sobre seus efeitos em diversas condições clínicas, além do metabolismo ósseo. Discutem-se neste capítulo a definição e a prevalência de insuficiência de vitamina D, suas fontes, seus benefícios clínicos, as indicações para sua dosagem e as formas de tratamento. O caminho para a descoberta da vitamina D começou com o reconhecimento do raquitismo, cujo primeiro relato foi publicado por Francis Glisson em 1650. Em 1822, Sniadecki foi o primeiro a reconhecer e relatar a associação da doença com a falta de exposição à luz solar, e, no início do século 17, a ingestão de óleo de fígado de bacalhau foi estabelecida como tratamento eficaz para o raquitismo. O trabalho de Mellanby e McCollum revelou a vitamina D como agente terapêutico nesse óleo. Essa descoberta levou à fortificação do leite e de outros alimentos com a vitamina D em 1930, o que reduziu a ocorrência de raquitismo na América do Norte e na Europa.1 C
Metabolismo da vitamina D
A vitamina D é um hormônio lipossolúvel com duas formas principais e vários metabólitos: vitamina D2 e vitamina D3, também chamadas ergocalciferol e colecalciferol, respectivamente. A vitamina D3 é sintetizada na pele a partir do precursor 7-desidrocoles-
Capítulo 82 | Deficiência de Vitamina D | Por que, Quando e Como Tratar?
terol em resposta à radiação solar ultravioleta B. Ela pode ser obtida também a partir de dieta (fontes animais, como peixes gordurosos de águas profundas, gema de ovo e fígado bovino) ou suplementos; porém, poucos alimentos têm, naturalmente, teor substancial dessa vitamina.2 A vitamina D2, encontrada em algumas plantas, é produzida comercialmente pela irradiação de levedura e usada para fortificação e suplementação.1 Tanto a vitamina D2 quanto a D3 podem ser utilizadas para a suplementação, e ambas as formas de vitamina D são convertidas em 25-hidroxivitamina (25OHD) no fígado, cujo nível sérico é usado para determinar a adequação do estado de vitamina D. No rim, a 25OHD é hidroxilada em 1,25-di-hidroxivitamina D [1,25(OH)2D], que é a forma biologicamente ativa (Figura 82.1).3 A 1,25(OH)2D atua principalmente no duodeno, aumentando a absorção de cálcio, e age nos osteoblastos, estimulando a expressão do ligante do receptor ativador do fator nuclear Kb (RANK-L), que, por sua vez, interage com o RANK e induz a diferenciação de monócitos em osteoclastos, os quais mobilizam o cálcio do osso.2 A 1,25(OH)2D tem as características de um hormônio, com estrutura similar aos esteroides. Ela circula em concentrações equivalentes em picogramas mil vezes menores do que as do precursor 25OHD. A síntese da 1,25(OH)2D é regulada principalmente pelo paratormônio (PTH), bem como pelos baixos níveis séricos de cálcio e fósforo, sendo inibida pela circulação do FGF23 produzido pelos osteócitos. Embora seja produzida no rim, a 1,25(OH)2D age a distância na célula intestinal, aumentando a absorção intestinal de cálcio, ou no osso, estimulando a diferenciação e a ativação de osteoblastos e osteoclastos.2,4 A 1,25(OH)2D apresenta diversas ações biológicas, incluindo inibição da diferenciação celular e da angiogênese, estímulo da produção de insulina e inibição da produção de renina. Além disso, ela estimula sua própria degradação, por aumentar a expressão da 25-hidro-
Luz ultravioleta
xivitamina D-24 hidroxilase (1,25OHlase), que metaboliza a 25OHD e a 1,25(OH)2D em formas inativas hidrossolúveis.5,6 A determinação do status da vitamina D não é baseada na medição sérica da 1,25(OH)2D, mas, sim, na dosagem da 25OHD, que é o metabólito mais estável e abundante no soro humano, com uma meia-vida de aproximadamente 3 semanas.1 A doença óssea causada pela deficiência de vitamina D está associada a níveis séricos de 25OHD abaixo de 10 ng/mL (multiplicar por 2,496 para obter valor em nmol/L). Mais recentemente, o termo insuficiência de vitamina D tem sido usado para descrever valores subótimos de 25OHD que podem ser associados a outras doenças. A definição precisa de deficiência ou insuficiência ainda é uma questão de debate.1 Uma definição funcional do valor ideal de vitamina D (VD) seria o valor suficiente para manter normais os níveis de PTH, havendo um platô de supressão do PTH com níveis de VD em torno de 30 ng/mL. No entanto, esse valor representa uma média populacional e pode não representar a realidade individual. Outra limitação dessa definição é que níveis muito baixos de VD podem não elevar o PTH.7 Ademais, crianças com PTH elevado não necessariamente têm deficiência de VD.7 Outra definição sobre o nível ótimo de VD seria aquele de 25OHD necessário para não causar elevação da 1,25(OH)2D ou, então, concentrações de 25OHD que levem à máxima absorção intestinal de cálcio. Heaney concluiu que essa absorção ocorre com níveis superiores ou iguais a 32 ng/mL.8 Atualmente, níveis normais de VD não são somente os necessários para manter a saúde óssea, mas também para garantir benefícios não esqueléticos. Contudo, esse valor numérico ainda precisa ser definido. Pesquisas sugerem que insuficiência de VD pode resultar da falta de exposição à luz solar e radiação ultravioleta B. Indivíduos de áreas geográficas tanto de latitude baixa quanto
Calor
HO
Colecalciferol 24
7-desidrocolesterol
Pré-vitamina D
Provitamina D
Vitamina D Fígado
26 25 27
Pele
25-hidroxilase CH 2
Outros metabólitos
25-hidroxicolecalciferol
24,25-hidroxilase
HO
25-OH vitamina D 1-hidroxilase
Rins
OH
24,25-di-hidroxicolesterol
CH 2 HO
OH 1,25(OH)2 vitamina D
Figura 82.1 Esquematização da síntese da 1,25(OH)2 D. Por meio da ação da luz ultravioleta e do calor, o 7-desidrocolesterol isomeriza-se em colecalciferol na pele. No fígado, o colecalciferol é transformado em 25-OH vitamina D (25OHD) sob a ação da 25-hidroxilase. Nos rins, a 25OHD pode se transformar tanto na forma ativa quanto na inativa do hormônio, quando submetida à ação da 1A-hidroxilase ou 24,25-hidroxilase, respectivamente.
1051
Endocrinologia Clínica
alta, com baixa exposição à luz solar, podem estar em risco aumentado para a deficiência. A deficiência de VD é definida pela Endocrine Society como 25OHD < 20 ng/mL (50 nmol/L), enquanto insuficiência corresponde a valores entre 21 e 29 ng/mL (52,5-72,5 nmol/L).9 C
Fontes de variação no nível de vitamina D
Fatores que reconhecidamente influenciam os níveis de 25OHD incluem raça, ingestão de VD, exposição ao sol, uso de protetor solar, adiposidade e idade. Contudo, há outras variações individuais que podem alterar a interpretação das consequências clínicas ou bioquímicas da deficiência (duração da insuficiência, ações do receptor da VD, ingestão diária de cálcio).1 Síndromes de má absorção de gorduras e pacientes pós-cirurgia bariátrica são incapazes de absorver a VD, enquanto pacientes com síndrome nefrótica perdem na urina a VD ligada à VDBP (proteína de ligação da vitamina D).2 O uso de medicações como anticonvulsivantes e antirretrovirais, assim como doenças granulomatosas e alguns linfomas, aumentam o catabolismo da 25OHD e 1,25(OH)2D.1 Os níveis de 25OHD alcançados após a mesma dose oral de reposição de VD varia muito entre os indivíduos.10,11 A variação genética representada pelos polimorfismos, como por exemplo do VDR (receptor de vitamina D) e da VDBP, poderia explicar parte dessa variabilidade.12 C
Avaliação dos níveis de 25OHD
A 25OHD reflete o estado nutricional da vitamina D e apresenta meia-vida de 3 semanas. Em contrapartida, outras formas não hidroxiladas da VD têm vida média de 24 h, enquanto a da 1,25(OH)2D é 4 h.13 Há controvérsias em relação ao melhor método para a dosagem da 25OHD. O radioimunoensaio (RIA) foi muito utilizado inicialmente. Novos imunoensaios, que utilizam plataformas quimioluminescentes automatizadas ou ensaios imunoenzimáticos, vêm substiuindo os RIA. Eles medem a 25OHD total, ou seja, a combinação da vitamina D2 (25OHD2) e vitamina D3 (25OHD3). O método de RIA subestimava os níveis de 25OHD quando os níveis dominantes eram de 25OHD2, já a quimioluminescência tende a propiciar resultados mais elevados. Atualmente também dispomos de métodos que não empregam a detecção imunológica direta da VD, como a cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) e a espectrofotometria de massa (LC-MS). Eles têm sido considerados o padrãoouro de avaliação. Entre suas vantagens está o fato de poderem distinguir níveis individuais de 25OHD2 e 25OHD3, sendo úteis no controle da suplementação com 25OHD2, quando ela é usada para tratamento. A acurácia das dosagens da VD varia amplamente entre os laboratórios e entre os diferentes ensaios. Mesmo com amostras idênticas, essa variação pode alcançar até 17 ng/mL.14 O uso de um valor de corte padrão para avaliar o status de vitamina D é, portanto, problemático se aplicado para todos os laboratórios e todos os métodos.1 Por esse motivo, foram criadas ferramentas de controle de qualidade como o DEQAS (international vitamin D external quality assessment scheme) na tentativa de diminuir essas variações na análise dos dados.15 1052
Epidemiologia
C
Os estudos de prevalência de deficiência de vitamina D (VD) têm como população-alvo grupos diferentes, como a população geral, pacientes com fratura de quadril, hospitalizados ou idosos que vivem em asilos. É importante ressaltar que a deficiência de VD apresenta um caráter sazonal, sendo mais prevalente nos meses de inverno. Essa sazonalidade pode contribuir para um aumento de até 15% nos níveis ao final do verão.16 Diferenças geográficas resultam não somente da exposição solar e variação dietética, mas também da suplementação existente em vários países. Níveis de deficiência de vitamina D, abaixo de 10 a 12 ng/mL, são encontrados em 7 a 27% da população adulta da Europa, 8 a 17% no Sudeste Asiático e Austrália e em 5% nos EUA. No entanto, se o nível normal for considerado como 20 ng/mL, a prevalência chega a 50% na Europa, no Canadá, na Austrália e na Nova Zelândia, bem como a 30% nos EUA.16 No Brasil, não dispomos de um estudo nacional, porém estudos regionais têm demonstrado uma alta prevalência de insuficiência nas diversas regiões, inclusive nas mais ensolaradas, como em Recife. Nessa cidade, foi observado, entre mulheres pós-menopausadas, que 8% das pacientes tinham deficiência de vitamina D ou valores < 15 ng/mL (37,5 nmol/L) e 24% apresentavam níveis < 20 ng/mL (50 nmol/L).17 Em um estudo de São Paulo, a prevalência de hipovitaminose D foi de 71,2% no grupo de idosos institucionalizados e 43,8% nos idosos atendidos em ambulatório.18 No estudo SPADES, realizado em diversas populações da cidade de São Paulo, hipovitaminose D foi observada em 91,5% dos institucionalizados, 87,6% dos idosos da comunidade, 48,5% dos idosos fisicamente ativos e 40,3% dos jovens.19 Os níveis mais baixos foram encontrados na Região Sul, na cidade de Curitiba, com uma média de 14,7 ng/mL em mulheres na pós-menopausa.
Manifestações clínicas da deficiência de vitamina D e potenciais benefícios
C
A VD é crucial para uma série de processos fisiológicos, incluindo saúde musculoesquelética, desenvolvimento cerebral, reparo do DNA, regulação de diversos genes, ação em doenças autoimunes e cardiovasculares, além de proteção em vários tipos de câncer, como mama, cólon e próstata.1 Os efeitos extraósseos da VD resultam da presença de VDR e da enzima 1,25-hidroxilase em diversos tecidos, incluindo pâncreas, sistema imune, macrófagos, endotélio vascular, estômago, epiderme, cólon e placenta. Nesses locais, a 25OHD pode ser convertida em 1,25(OH)2D localmente, sendo esse um efeito parácrino na regulação local da expressão dos genes. Ressalta-se que as evidências dos benéficos extraósseos da VD não são tão fortes quanto para os efeitos musculoesqueléticos.20 A manifestação clássica da deficiência é o raquitismo nutricional, resultante de defeito na mineralização do osso em crescimento. O quadro clínico clássico consiste em deformidades nas pernas e arcos costais, aumento das placas de crescimento das articulações do punho, tornozelo e região costocondral.
Capítulo 82 | Deficiência de Vitamina D | Por que, Quando e Como Tratar?
Sintomas suspeitos em crianças podem incluir dor óssea, atraso no andar, quedas frequentes e retardo no crescimento. A radiografia de ossos longos é necessária para confirmar o diagnóstico. Entre as características bioquímicas podemos citar hipofosfatemia, elevação da fosfatase alcalina e redução da 25OHD.21 A osteomalacia consiste na falha de mineralização (incorporação de cálcio e fósforo) do osteoide orgânico formado pelo osteoblasto. Suas características histológicas são semelhantes às do raquitismo, porém o termo osteomalacia é usado para definir as manifestações da deficiência de VD em adultos, com possíveis manifestações de dor óssea, fraqueza muscular proximal e instabilidade da marcha. Suas características radiológicas incluem pseudofraturas em pelve, fêmur, metatarsos ou escápula, enquanto as alterações bioquímicas são similares às do raquitismo.22 Efeitos benéficos potenciais da VD na saúde óssea estão relacionados com o aumento da densidade mineral óssea (DMO) de quadril em meninas na puberdade. Eles também podem estar relacionados com o aumento na DMO de quadril em mulheres e homens, como observado nos participantes do NHANES III.23 Uma recente metanálise de 12 ensaios clínicos randomizados mostrou redução do risco de fraturas não vertebrais com doses de reposição superiores a 400 UI/dia.24 Outra metanálise de 8 estudos demonstrou a redução do risco de quedas com doses > 700 UI/dia e com níveis séricos obtidos > 25 ng/ mL.25 Essa proteção é observada sobretudo em pacientes que apresentem fraqueza muscular proximal, osteomalacia ou distúrbios da marcha.25 Evidências indicam que a deficiência pré-natal de VD aumenta o risco pós-natal do autismo, provavelmente por meio de efeitos múltiplos, incluindo o desenvolvimento cerebral prejudicado e aumento de mutações de novo.26 Níveis de VD abaixo do ideal podem resultar em alterações metabólicas que afetam adversamente o sistema cardiovascular; entre elas, incluem-se ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona e resistência insulínica, levando, assim, a hipertensão e hipertrofia ventricular esquerda, síndrome metabólica, diabetes mellitus, inflamação sistêmica, bem como aumento do risco de aterosclerose e doenças cardiovasculares (DCV). Existem também evidências de que a suplementação de vitamina D esteja associada à redução na incidência de DCV.27,28 Entretanto, estudos clínicos randomizados são necessários para determinar se a dosagem rotineira de vitamina D e sua suplementação irão reduzir eventos cardiovasculares.28 Dor musculoesquelética afeta quase 50% dos adultos, a maioria dos quais são deficientes em vitamina D. Descobertas prévias demonstraram que os nociceptores expressam receptores de vitamina D (VDR), sugerindo a capacidade de resposta a 1,25(OH)2D. Achados recentes indicam que a deficiência de vitamina D pode levar a alterações na inervação seletivaalvo, resultando em hiperinervação do nociceptor do músculo esquelético, que por sua vez pode contribuir para hipersensibilidade muscular e dor.29 Estudos in vitro e observacionais têm estabelecido uma ligação entre a deficiência de vitamina D e metabolismo da glicose (resistência à insulina, secreção de insulina, intolerância à glicose e diabetes tipo 2). Embora o número de ensaios clínicos randomizados controlados seja pequeno, a vitamina D impede aumentos na concentração de glicose e resistência à insulina, melhora a sensibilidade à insulina e reduz a pressão arterial sistólica em pacientes com diabetes tipo 2.30
A deficiência de vitamina D está ligada ao declínio acelerado na função pulmonar, aumento da inflamação e imunidade reduzida em doenças pulmonares crônicas. Estudos epidemiológicos têm sugerido que a insuficiência de vitamina D está associada à função pulmonar baixa em indivíduos suscetíveis que estão expostos a níveis mais elevados de agentes ambientais. Estudos recentes têm destacado o papel da vitamina D e do receptor da vitamina D (VDR) na regulação de vários genes que estão envolvidos na inflamação, imunidade, proliferação celular, diferenciação e apoptose. A vitamina D também tem sido implicada na reversão da resistência de esteroides e remodelamento das vias respiratórias, que são as marcas de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e asma grave. Níveis de VDR estão diminuídos em pulmões de pacientes com DPOC. Vitamina D pode regular eventos epigenéticos, em particular sobre os genes que são responsáveis pela suscetibilidade à DPOC. O metabólito ativo da vitamina D, 1,25OHD, desempenha um papel essencial no metabolismo celular e na diferenciação por meio de seu receptor nuclear (VDR) que coopera com várias enzimas modificadoras de cromatina e, assim, medeia complexos eventos epigenéticos de sinalização e metabolismo.31 Um estudo prospectivo observacional em adultos com idade superior a 65 anos participantes do NHANES III observou que o risco de morte foi 45% menor naqueles com valores de 25OHD maiores que 40 ng/mL comparados ao grupo com valores menores que 10 ng/mL.32 Uma metanálise de 18 estudos randomizados sobre a suplementação da VD em mulheres na menopausa em idade avançada, com dosagens entre 300 e 2.000 UI/dia, demonstrou redução de 7% no risco de mortalidade em comparação aos que não receberam a suplementação.33 Vitamina D promove diferenciação celular e inibe a diferenciação e reduz o crescimento de certos tumores em animais laboratoriais. Uma metanálise de estudos de caso-controle em pacientes com e sem câncer colorretal mostrou que cada 20 ng/ mL de elevação na 25OHD reduzem em 40% o câncer colorretal.34 Em relação ao câncer de mama, metanálise de 7 estudos observacionais relatou menor risco de câncer de mama entre mulheres no quartil mais elevado de 25OHD.35 Há também relatos dessa associação a câncer de próstata. A incidência de esclerose múltipla aumenta com latitudes crescentes, correspondendo à redução da exposição à luz solar ultravioleta B e menores níveis de 25OHD.36 Além disso, outros possíveis efeitos não ósseos da VD são: redução do risco de infecção (VD é necessária para a função dos macrófagos).37 e redução de doença mental e esquizofrenia.38
Indicações para dosagem da vitamina D
C
O consenso da Endocrine Society recomenda a dosagem de VD em pacientes com risco de deficiência.9 Situações especiais de risco são suspeita clínica de raquitismo ou osteomalacia, adultos e crianças com dor óssea, elevação da fosfatase alcalina ou PTH e baixos níveis séricos de cálcio ou fósforo. Pacientes com idade avançada, alto risco de quedas e osteoporóticos podem se beneficiar da dosagem. Entretanto, ainda é controverso se a reposição rotineira de VD em grupos de alto risco poderia tornar a dosagem de VD desnecessária1 e não há evidências que demonstrem benefícios na triagem populacional para deficiência de VD.9 1053
Endocrinologia Clínica
Recomendações dietéticas
C
Crianças entre 0 e 1 ano requerem pelo menos 400 UI/dia (1 U = 25 ng) e crianças acima de 1 ano requerem no mínimo 600 UI/dia para manter a saúde óssea. Adultos entre 19 e 70 anos necessitam 600 UI/dia, e acima de 70 anos necessitam 800 UI/dia. Ainda são necessários mais dados para comprovar se esses níveis são suficientes em propiciar todos os benefícios não esqueléticos da VD. Em pacientes específicos, doses maiores que as recomendadas podem ser necessárias para alcançar um nível mínimo de 30 ng/mL, como, por exemplo, pacientes em uso de anticonvulsivantes, glicocorticoides, cetoconazol ou antifúngicos. Grávidas e lactentes necessitam 600 UI/dia.9
Tratamento
C
Os níveis séricos ideais de vitamina D são discutíveis e variam em torno de 20 ng/mL segundo o IOM (Institute of Medicine)38 a 30 ng/mL (Endocrine Society Clinical Practice Guidelines).9 Apesar da discussão vigente sobre os níveis séricos ideais de vitamina D, devem-se considerar no tratamento, os objetivos a serem alcançados. A literatura não esclarece os níveis para diversas situações clínicas, Bischoff-Ferrari et al.40 em uma revisão de vários estudos que analisaram os níveis ideais de vitamina D em relação a alguns alvos, como densidade mineral óssea, desempenho muscular, saúde dentária, risco de quedas, fraturas e câncer colorretal, encontraram níveis mínimos de 30 ng/mL e ideais de 36 a 40 ng/mL. Em relação a saúde óssea e prevenção de quedas, a necessidade de tratamento, assim como os níveis séricos ideais, estão mais bem definidos. Já na prevenção de câncer ou em relação às doenças cardiovasculares, não há dados que comprovem seu benefício. As doses de vitamina D necessárias para se alcançarem os objetivos em relação à saúde óssea variam (Quadro 82.1).
Para prevenção, a dose diária pode variar de 400 a 800 UI/ dia, dependendo da faixa etária e condição clínica. Existe uma recomendação especial para crianças e adultos obesos ou em situações de alto risco de deficiência, em que a dose deve ser dobrada ou até mesmo triplicada. O tratamento da osteomalacia exige uma reposição mais agressiva, com doses diárias de 2.000 UI ou semanais de 50.000 UI, por 6 a 8 semanas, até que o nível ótimo seja alcançado. O tratamento pode ser repetido se necessário e deve ser seguido de uma dose de manutenção de acordo com faixa etária. Em pacientes obesos ou portadores de má absorção intestinal, recomenda-se a dose diária de 6.000 a 10.000 UI. Pacientes com hiperparatireoidismo primário e deficiência em vitamina D também devem ser tratados conforme a necessidade.9 Diversas metanálises mostraram um leve benefício na redução do risco de fraturas com o uso de cálcio e vitamina D na dose mínima diária de 800 UI; para manter a concentração de PTH normal o nível ótimo parece estar em torno de 30 ng/ mL.1,2 A resposta terapêutica aos bisfosfonatos segundo Adami et al.42 é melhor em pacientes com níveis de vitamina D acima de 20 ng/mL quando comparados àqueles com níveis inferiores. A melhora da força e do desempenho muscular também é alvo do tratamento com vitamina D, sendo demonstrado em uma metanálise que um nível mínimo de 24 ng/mL foi capaz de diminuir 23% das quedas.25
Conclusão
C
Há uma alta prevalência de insuficiência de vitamina D no mundo, e, portanto, medidas preventivas são recomendadas. Em situações de risco, a dosagem de 25OHD é necessária para o diagnóstico e a orientação terapêutica. Apesar da controvérsia em torno dos níveis séricos ideais de vitamina D, devemos considerar o quadro clínico e o risco para a saúde óssea de cada paciente na decisão terapêutica.
Quadro 82.1 Recomendações de doses de vitamina D para prevenção em pacientes de risco e tratamento de insuficiência e deficiência. Pacientes em risco de deficiência
Tratamento de insuficiência e deficiência
Idade 0 a 1 ano
Dose diária 400 UI (25 ng)
> 1 a 18 anos
600 UI (1.000 UI)
19 a 50 anos
600 UI (1.500-2.000 UI) 600 UI (1.500-2.000 UI) 800 UI (1.500-2.000 UI) 600 UI (1.500-2.000 UI) –
> 50 a 70 anos > 70 anos Grávidas ou lactantes Obesos, síndrome de má absorção, fármacos que interfiram com VD
Dose máxima diária recomendada < 6 m – 1.000 UI > 6 m a 1 ano – 1.500 UI 1 a 3 anos – 2.500 UI 4 a 8 anos – 3.000 UI > 8 anos – 4.000 UI 4.000 UI 4.000 UI
2.000 UI/dia durante 6 semanas ou 50.000 UI/semana/6 semanas ou até que o nível sérico desejado seja alcançado 50.000 UI/semana/8 semanas ou até que o nível sérico desejado seja alcançado ou 6.000 UI/dia até que o nível sérico desejado seja alcançado
4.000 UI 4.000 UI
–
–
6.000 a 10.000 UI/dia (3.000 a 6.000 UI/dia)
( ) = possíveis doses para manter nível sérico de 30 ng/mL; a reposição poderá ser realizada com vitamina D2 ou D3. Adaptado da Ref. 9.
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Capítulo 82 | Deficiência de Vitamina D | Por que, Quando e Como Tratar?
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C
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1055
83
Emergências Endócrinas Fabiano Marcel Serfaty, Denise Momesso e Fernanda Vaisman
Emergências tireoidianas
C C
Crise tireotóxica
A crise tireotóxica (CT) ou tempestade tireoidiana é uma condição grave de exacerbação clínica do hipertireoidismo. Responde por 1 a 2% das admissões hospitalares por tireotoxicose e, se não adequadamente tratada, pode ser fatal. Ocorre em pacientes com hipertireoidismo prévio conhecido ou não, sem tratamento adequado, submetidos a eventos agudos precipitantes.1–5
Etiopatogenia Os fatores precipitantes mais frequentes da CT são: infecção (o mais comum), trauma, cirurgias tireoidianas e extratireoidianas, indução anestésica, sobrecarga aguda de iodo (terapia com radioiodo, uso de contrastes iodados), retirada abrupta da medicação antitireoidiana, gestação e parto, extrações dentárias, hipoglicemia, cetoacidose diabética, quimioterapia, palpação vigorosa da tireoide, traumatismo na região cervical, estresse emocional, tromboembolismo pulmonar, acidente vascular cerebral (AVC) e insuficiência cardíaca congestiva (ICC).2–7 Há relatos de CT em pacientes com tireoidite subaguda e mola hidatiforme, bem como intoxicação pelo ácido acetilsalicílico (AAS), o qual aumenta a quantidade de T4 e T3 livre por competir com os mesmos pela ligação à globulina ligadora da tiroxina (TBG).8,9 No entanto, cerca de 25 a 43% dos casos podem se apresentar
Capítulo 83 | Emergências Endócrinas
sem uma doença intercorrente ou um fator desencadeante reconhecível.2 Os mecanismos responsáveis pelo agravamento da tireotoxicose por esses fatores precipitantes não são totalmente compreendidos, mas parecem estar relacionados com a liberação de citocinas inflamatórias e alterações imunológicas.2–5 As alterações hormonais (elevação de T4 e T3, com supressão de TSH) na CT costumam ser similares às observadas na tireotoxicose não complicada. Entretanto, as frações livres de T4 e T3 são geralmente mais elevadas na CT. Não existe um valor de hormônios tireoidianos (HT) acima do qual a CT invariavelmente ocorra. Mais importante do que o valor absoluto dos HT é a velocidade da sua elevação, sendo um aumento súbito dos seus níveis circulantes responsável pelo desencadeamento da CT.10
Manifestações clínicas e diagnóstico O diagnóstico de CT é clínico e baseado nos sinais e sintomas de exacerbação da tireotoxicose, hipermetabolismo intenso e manifestações adrenérgicas.2–6 Sudorese profusa, tremores e febre são comuns, podendo ocorrer hipertermia grave. Manifestações cardiovasculares ocorrem invariavelmente e envolvem taquicardia grave, arritmias cardíacas (fibrilação atrial é comum) e insuficiência cardíaca. Elas podem evoluir para hipotensão, edema pulmonar e colapso cardiovascular.11 Manifestações neuropsiquiátricas observadas incluem agitação, delírio, psicose e alterações no nível de consciência que podem evoluir progressivamente para apatia, estupor e coma. Náuseas, vômitos e dor abdominal também ocorrem desde a fase inicial. Formas clínicas atípicas podem incluir ausência de febre, coma, estado epiléptico, infarto cerebral não embólico, confusão mental, insuficiência adrenal ou hepática aguda e abdome agudo.12–14 Quadro clínico compatível associado a história de hipertireoidismo prévio, bócio e/ou oftalmopatia são suficientes para se estabelecer o diagnóstico e se iniciar o tratamento. Não se deve protelar o início do tratamento aguardando resultados de dosagem sérica de hormônios tireoidianos. Ainda que não substitua a avaliação clínica, o índice de Burch e Wartfosky (Quadro 83.1) pode ser um guia útil, facilitando o pronto reconhecimento de um quadro grave de tireotoxicose.3 Os achados laboratoriais são elevação de T4 total e T3 total em níveis similares aos encontrados na tireotoxicose não complicada, com as frações livres de T4 e T3 mais elevadas do que nessa condição, sem haver, contudo, um valor diagnóstico específico.10 A captação do 131I (RAIU) encontra-se elevada e a RAIU em 2 h pode ser utilizada para a rápida confirmação de hiperfunção tireoidiana. Os níveis de TSH estão suprimidos, exceto nos raros casos de CT por secreção inapropriada de TSH. Outros achados laboratoriais incluem: (1) hiperglicemia; (2) leucocitose leve, com pequeno desvio à esquerda (leucocitose com desvio à esquerda acentuado é indicativa de infecção); (3) eletrólitos (sódio, potássio, cálcio, fósforo) habitualmente normais, mas pode haver discreta hipercalcemia; (4) provas de função hepática geralmente alteradas, sendo icterícia associada a um prognóstico desfavorável. 2–6,11,13
Tratamento O tratamento deve ser iniciado precocemente. Ele envolve um adequado controle da tireotoxicose, controle dos fatores precipitantes e terapia de suporte (Quadro 83.2).1 A identificação do fator precipitante e seu correto tratamento são de extrema importância. Possíveis focos infecciosos devem ser rastreados e antibioticoterapia apropriada deve ser
Quadro 83.1 Critérios diagnósticos da tempestade tireoidiana, de acordo com o índice de Burch e Wartfosky. Disfunção termorreguladora Temperatura (oC) 37,2-37,7 5 37,8-38,3 10 38,4-38,8 15 38,8-39,4 20 39,5-39,9 25 > 40 30 Efeitos sobre o sistema nervoso central Ausentes 0 Leves: agitação 10 Moderados: delirium, psicose 20 Graves: crise convulsiva, coma 30 Disfunção gastrintestinal e hepática Ausente 0 Moderada: diarreia, náuseas/vômitos, dor abdominal 10 Grave: icterícia inexplicável 20
Disfunção cardiovascular Taquicardia (bpm) 100-109 110-119 120-129 130-139 > 140
5 10 15 20 25
Insuficiência cardíaca congestiva Ausente 0 Leve: edema periférico 5 Moderada: estertores bases pulmonares 10 Grave: edema pulmonar 20 Fibrilação atrial Ausente Presente Fator desencadeante Negativo Positivo
0 10 0 10
Escore (somatório dos pontos) 45: Altamente sugestivo de tireotoxicose 25-44: Sugestivo de tireotoxicose < 25: baixa probabilidade de tireotoxicose Adaptado da Ref. 3.
instituída precocemente. O uso de antibioticoterapia empírica é controverso. Monitoramento e suporte hemodinâmico e respiratório devem ser assegurados, de preferência em ambiente de terapia intensiva. Hidratação, controle imediato e gradual da hipertermia, bem como suporte nutricional, podem ser necessários. O AAS não é recomendado, uma vez que proQuadro 83.2 Tratamento da crise tireotóxica. Medicação
Dose
Efeito
Propiltiouracil
Ataque: 50-1.000 mg Manutenção 200-250 mg VO de 4/4 h 60-80 mg/dia VO Solução de lugol ou iodeto de potássio concentrado: 5 gotas 6/6 h VO Iodeto de sódio: 0,5-1,0 g IV de 12/12 h Iopadato ou ácido iopanoico: 0,5 g VO de 12/12 h 40-80 mg VO a cada 4 ou 6 h
Bloqueio síntese hormonal Inibição da conversão de T4 em T3 Bloqueio da síntese hormonal Bloqueio da síntese hormonal Inibição da liberação hormonal
Metimazol Iodeto
Propranolol
Glicocorticoides
Hidrocortisona: dose de ataque – 300 mg IV; dose de manutenção – 100 mg 8/8 h IV Dexametasona: 2 mg 6/6 h IV
Bloqueio dos efeitos adrenérgicos Inibição da conversão de T4 em T3 Inibição da conversão de T4 em T3 Profilaxia de insuficiência adrenal relativa
IV = por via intravenosa; VO = por via oral; h = horas. Adaptado das Ref. 2, 3 e 4.
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Endocrinologia Clínica
move a liberação do T4 de sua proteína carreadora no plasma (TBG).8 Portanto, o uso de paracetamol, bolsas de gelo e outras medidas físicas para o resfriamento corporal (evitando-se os calafrios) estão indicados. As manifestações cardiovasculares (disfunção cardíaca, arritmias etc.) devem ser adequadamente tratadas.1–4 O controle da tireotoxicose pode ser obtido pelo bloqueio da síntese e secreção de hormônios tireoidianos, além da inibição da sua ação periférica.1–4 O bloqueio da síntese e da secreção hormonal é obtido rapidamente por meio do uso das drogas antitireoidianas (DAT) (propiltiouracil [PTU] e metimazol [MMI]), associadas ao iodo orgânico.1,15,16 O bloqueio da ação periférica se deve à redução da conversão de T 4 em T3 e pode ser obtido com o uso de betabloqueadores, glicocorticoides, PTU e ácido iopanoico (contraste radiológico não mais comercializado em nosso país).1–4 As tionamidas devem ser administradas inicialmente. Elas são capazes de bloquear a organificação do iodo e a síntese hormonal no período de 1 h de sua administração.15 PTU é o fármaco de escolha por ter efeito adicional, em altas doses, de inibir a conversão periférica de T4 em T3, o que não ocorre com o uso do MMI (Tapazol®). A dose habitualmente recomendada de PTU é de 500 a 1.000 mg de ataque, seguida de 250 mg a cada 4 h.1 O MMI pode ser utilizado na dose de 60 a 80 mg/dia.1 A via de administração preferencial de PTU e MMI é a oral (VO) ou por sonda enteral, mas também há opção das vias retal ou intravenosa (IV) (disponíveis em alguns países).1,17 As DAT devem ser suspensas em casos de efeitos colaterais graves, como agranulocitose, hepatotoxicidade (icterícia ou elevação persistente de transaminases, além de duas a três vezes o limite superior da normalidade após o início da medicação) ou reações alérgicas intensas.1,8 O iodo orgânico leva à rápida redução nos níveis séricos dos HT por inibir a liberação de T4 e T3 (efeito Wolff-Chaikoff).1–4 Esse efeito paradoxal da sobrecarga de iodetos é transitório, sendo seu uso restrito à fase aguda grave. É essencial que o tratamento com iodo não seja iniciado até que um bloqueio efetivo da síntese hormonal tenha sido estabelecido com o uso das DAT (o que ocorre cerca de 1 h após a sua administração), pois o iodo isolado funciona como substrato adicional para a síntese hormonal, podendo exacerbar a tireotoxicose.16 O iodo pode ser administrado por via oral como solução de lugol ou iodeto de potássio concentrado (5 gotas VO, de 6/6 h). Na forma parenteral, o iodeto de sódio (0,5-1,0 g IV, de 12/12 h) deve ser administrado lentamente.1 O iopodato ou ácido iopanoico (contraste radiológico) também impede a liberação hormonal, inibe a conversão periférica de T4 em T3 e pode inibir a fixação dos hormônios tireoidianos aos receptores nucleares. A dose usual é de 0,5 g, a cada 12 h, VO. Como o iodo, só deve ser administrado após as DAT.1,3 Pacientes com história de alergia ao iodo podem ser tratados alternativamente com carbonato de lítio (CL), que também atua reduzindo a liberação hormonal.2,3 Ao contrário do iodo, o CL não está sujeito aos fenômenos de escape. A dose recomendada é de 300 mg VO, a cada 6 h (manter a litemia em 0,1 mEq/L). Seu uso clínico é limitado pela potencial toxicidade neurológica e renal. 19 Os betabloqueadores (BB) inibem a ação periférica das catecolaminas e também podem bloquear a conversão periférica de T4 em T3, reduzindo a ação periférica dos hormônios tireoidianos.1–5 Eles proporcionam controle dos sintomas cardiovasculares, melhora da agitação, do comportamento psicótico e dos tremores. O propranolol é o mais utilizado, na dose de 40 a 80 mg VO a cada 4 a 6 h. O hipertireoidismo reduz 1058
as concentrações plasmáticas do propranolol; assim, doses elevadas podem ser necessárias. Labetalol e esmolol, por via intravenosa, também podem ser utilizados.1 Caso haja contraindicações para uso dos BB (p. ex., insuficiência cardíaca de baixo débito, asma grave etc.), um bloqueador do canal de cálcio, como o diltiazem, pode ser utilizado para reduzir a frequência cardíaca. A tireotoxicose pode estar associada a redução da reserva adrenocortical e insuficiência adrenal relativa.20 Portanto, os glicocorticoides devem ser administrados como profilaxia de insuficiência adrenal relativa e por seus efeitos inibitórios na conversão periférica de T4 em T3.1,5,20 As opções são dexametasona (2 mg IV, de 6 em 6 h) ou hidrocortisona (dose de ataque de 300 mg IV, seguida de dose de manutenção de 100 mg, a cada 8 h).1,2 C
Coma mixedematoso
O coma mixedematoso (CM) é definido por sinais e sintomas de hipotireoidismo grave, associados ao rebaixamento do nível de consciência e hipotermia.21–23 Representa a manifestação clínica mais grave e temida do hipotireoidismo, com uma taxa de mortalidade que pode alcançar 40 a 50% sem tratamento adequado. 22,24,25
Etiopatogenia O CM pode ocorrer em indivíduos com hipotireoidismo prévio conhecido ou não, inadequadamente tratados, ou pode ser precipitado por eventos agudos.21–25 Ocorre mais frequentemente nos meses de inverno em mulheres idosas com hipotireoidismo primário de longa data ou, mais raramente, hipotireoidismo central. Os principais fatores precipitantes são: infecções (o mais comum), sepse, uso de determinadas substâncias (p. ex., sedativos, tranquilizantes, analgésicos, anestésicos, amiodarona, carbonato de lítio e diuréticos, entre outras), AVC, insuficiência cardíaca e respiratória, infarto agudo do miocárdio, exposição ao frio e hipotermia.21–24,27,28
Manifestações clínicas e diagnóstico O CM representa um estado de hipometabolismo. A tríade clássica consiste em: alteração do estado mental (não necessariamente coma), termorregulação deficiente com hipotermia e um fator precipitante. Outras manifestações muito características são bradicardia, hipotensão, hipoventilação, hiponatremia e hipoglicemia. O quadro clínico de hipotireoidismo de longa duração não tratado pode ser observado, com pele infiltrada, carotenêmica e fria, macroglossia, fácies edemaciada, pseudomadarose, rarefação de pelos corporais e voz rouca. Convém salientar que muitos pacientes que desenvolvem CM desconhecem ter hipotireoidismo e que cicatriz cervical, história de radioidoterapia ou exposição à radiação elevam o nível de suspeita clínica. 21–24 Invariavelmente, há manifestações neurológicas em graus diversos, desde rebaixamento do nível de consciência até confusão mental, letargia ou coma. Ocorre alentecimento ou abolição dos reflexos tendinosos profundos. Transtornos psiquiátricos observados são bradipsiquismo, déficit de atenção e memória, labilidade emocional e depressão, simulando um quadro de depressão senil.21–23 Pode ocorrer um estado hiperativo com manifestações psicóticas, denominado de “loucura mixedematosa”.29 Convulsões focais e generalizadas ocorrem em até 25% dos casos. Elas podem estar relacionadas com hiponatremia, hipoglicemia ou hipoxemia.22 O achados
Capítulo 83 | Emergências Endócrinas
eletroencefalográficos são inespecíficos, com ondas alentecidas de baixa amplitude, raramente trifásicas. Caso seja obtida uma amostra de liquor, um aumento modesto nas proteínas liquóricas (< 100 mg/dL) pode ser observado. 30 Hipotermia absoluta (35°C) ou relativa (ausência de febre na infecção) ocorre, por termorregulação deficiente, em quase todos os pacientes.21–23A intensidade da hipotermia está relacionada com a mortalidade.25,26 A infecção pode ser mascarada pela possível ausência de febre nessas situações. Por outro lado, a ausência de hipotermia no CM pode ser indicativa de infecção subjacente.22 As manifestações cardiovasculares do CM incluem bradicardia, redução da contratilidade miocárdica, baixo débito cardíaco e hipotensão. Cardiomegalia pode ser decorrente de derrame pericárdico ou, menos frequentemente, de ICC. Hipotensão pode decorrer de redução do volume intravascular, colapso vascular ou insuficiência adrenal associada. O eletrocardiograma (ECG) pode evidenciar bradicardia, baixa voltagem, prolongamento do intervalo QT e excepcionalmente, taquiarritmias decorrentes do prolongamento do intervalo QT.11,21–24 Manifestações respiratórias, como depressão respiratória e hipoventilação, são frequentes. Os mecanismos envolvidos são: (1) redução da resposta respiratória ao estímulo hipóxico (o principal), (2) derrames intracavitários (pleural e ascítico), (3) fraqueza da musculatura respiratória, (4) edema de língua e vias respiratórias, entre outros.21–24 Hiponatremia potencialmente grave é observada em cerca da metade dos casos.31 Pode resultar de alterações na excreção de água livre por excesso inapropriado de vasopressina ou disfunção renal.21–24,31 Hipoglicemia pode ser decorrente da redução de hormônios tireoidianos e/ou por insuficiência adrenal associada. Outros achados laboratoriais incluem elevação de transaminases, creatinoquinase e desidrogenase láctica.21–24 As dosagens dos hormônios tireoidianos e do cortisol sérico devem ser solicitadas diante da suspeita clínica, porém não se deve protelar o início do tratamento no aguardo dos resultados dos exames laboratoriais. Os níveis de T4 total e livre encontram-se reduzidos, enquanto o T3 pode estar normal ou baixo. No hipotireoidismo primário não tratado, o TSH está sempre em altos níveis, enquanto no hipotireoidismo central ele pode estar normal, baixo ou discretamente elevado.27–29
A terapêutica específica consiste na reposição dos hormônios tireoidianos (Quadro 83.3). O melhor modo de reposição ainda é controverso. A mais utilizada é reposição de levotiroxina (L-T4) isoladamente. A via de administração preferencial é a intravenosa (IV), em virtude da redução na absorção gastrintestinal por edema de mucosa, com mudança para a via oral (VO), assim que clinicamente possível. São sugeridas doses de ataque de L-T4 de 200 a 500 Mg IV, com doses de manutenção após 24 h de 50 a 100 Mg/dia IV.21–23 Entretanto, existem evidências de que a administração oral de L-T4 (300 a 600 Mg/ dia) pode estar associada à boa resposta clínica, mesmo nos pacientes com íleo mixedematoso.32 Alguns autores advogam a terapia com T3, pelo fato de ele ser o metabólito ativo, ter ação mais rápida e de haver uma conversão periférica reduzida de T4 em T3 no paciente grave. O esquema combinado de L-T4 e T3 proposto compreende doses iniciais de L-T4 de 200 a 300 Mg IV e de T3 de 10 a 25 Mg IV, com redução após 24 h para 100 Mg IV e 10 a 25 Mg, respectivamente. A partir do 3o dia é instituída a dose de manutenção com 50 Mg/dia de L-T4 IV.21–23 Outro esquema proposto envolve uma dose de ataque de L-T4 (200 a 250 Mg IV), seguida de 100 Mg IV após 24 h e depois 50 Mg/dia IV; T3 é utilizado na dose inicial de 10 Mg IV, seguida de dose adicionais de 10 Mg a cada 8 a 12 h, de acordo com o quadro clínico.22 Reposição isolada de T3 pode ser feita na dose de 25 Mg IV a cada 12 h.23 No Brasil, não estão facilmente disponíveis L-T4 e T3 intravenosos. Dessa maneira, é aceitável que a reposição seja realizada com L-T4 VO, com doses de ataque elevadas (300 a 500 Mg/dia ou o dobro da dose de manutenção) durante a fase crítica (4 a 7 dias), seguidas da dose de manutenção habitual para tratamento do hipertireoidismo (no adulto, 1,0 a 2,0 Mg/kg/dia, média 1,6 Mg/kg/dia) (Quadro 83.3). A reposição de glicocorticoides está indicada no CM, uma vez que pode ocorrer redução da função do eixo hipotálamohipofísário-adrenal, com redução da produção de cortisol. Nessa situação, um rápido restabelecimento do eutireoidismo com a reposição de L-T4 poderia precipitar uma crise adrenal. Além disso, é comum a associação de insuficiência adrenal Quadro 83.3 Tratamento do coma mixedematoso. Medidas gerais Tratamento do fator precipitante
Tratamento A terapêutica adequada do CM deve ser instituída precocemente a fim de se reduzir a morbimortalidade do quadro. Não se deve aguardar os resultados de exames laboratoriais para dar início ao tratamento.21–26 A identificação e o tratamento dos fatores precipitantes são essenciais. Medidas de suporte hemodinâmico e ventilatório devem ser instituídas, de preferência em um centro de terapia intensiva. Focos infecciosos devem ser rastreados e antibioticoterapia, instituída, quando necessário. Reposição volêmica e correção dos distúrbios hidreletrolíticos devem ser realizadas. O uso de fármacos vasoativos pode ser necessário. A hiponatremia deve ser adequadamente corrigida com restrição hídrica ou reposição salina, dependendo do quadro clínico. Deve-se evitar o uso de soluções hipotônicas para que a hiponatremia não se agrave. O reaquecimento corporal deve ser passivo e gradual, por meio de cobertores ou aumento da temperatura ambiente, a fim de se evitar o colapso circulatório.21–23
Reposição de hormônios tireoidianos
Glicocorticoides
t4VQPSUFIFNPEJOÉNJDPFSFTQJSBUØSJP t"OUJCJPUJDPUFSBQJBBEFRVBEBQBSBJOGFDÎÍP t"RVFDJNFOUPDPSQPSBM t$PSSFÎÍPEPTEJTUÞSCJPTIJESFMFUSPMÓUJDPT t$POUSPMFEFIJQPHMJDFNJBFIJQPOBUSFNJB t-54 IV%PTFJOJDJBMBMH*7 NBOVUFOÎÍP BQØTIBMHEJB t-54 VOBMHEJBPVEVBTWF[FTBEPTFEF NBOVUFOÎÍP QPSBEJBT
t-54 + T3EPTFJOJDJBM-5BMH*7 53B MH*7 BQØTI-5MHF53 BMH*7 NBOVUFOÎÍP-5MHEJB*7 t53 isolado: T3MHI*7 Obs.: Em todos os esquemas, deve haver substituição BTTJNRVFDMJOJDBNFOUFQPTTÓWFMQBSB-54 VO na dose usual de manutenção (adulto 1,0 a 2,0 Jg/kg/dia, média 1,6 Jg/kg/dia). t)JESPDPSUJTPOBBNH*7BDBEBBI t%FYBNFUBTPOBNH*7BDBEBI QPSEJBT DPN QPTUFSJPSSFUJSBEBHSBEVBM
*7 QPSWJBJOUSBWFOPTB 70 QPSWJBPSBM I IPSBT -5 -UJSPYJOB
1059
Endocrinologia Clínica
autoimune com hipotireoidismo primário, bem como a coexistência de deficiência de ACTH em indivíduos com hipotireoidismo central. Dessa maneira, devem ser administrados hidrocortisona (50 a 100 mg IV a cada 6 a 8 h) ou dexametasona (2 mg IV a cada 6 h), com retirada gradual após aproximadamente 7 dias (Quadro 83.3).21–23
Emergências relacionadas com os distúrbios do metabolismo do cálcio
C
C
Fisiologia do cálcio e fósforo
Ao todo, um adulto médio tem 1 a 2 kg de cálcio (Ca++), dos quais aproximadamente 99% encontram-se na fase mineral óssea. O restante (em torno de 1%) está distribuído igualmente entre os meios extra e intracelular. Em adultos saudáveis, os níveis plasmáticos de Ca++ variam de 8,5 a 10,2 mg/ dL, em média, e 50% desse Ca++ encontra-se ligado a proteínas como albumina e globulinas.33,34 A manutenção da homeostase do Ca++ é de fundamental importância, do ponto de vista fisiológico, metabólico e estrutural, em nosso organismo. Sua participação na cascata da coagulação (é o fator IV da coagulação), reações enzimáticas e na transmissão neuromuscular apresenta a dimensão de sua importância para que se mantenham níveis plasmáticos normais. Dessa maneira, alterações nos níveis plasmáticos do Ca++ podem gerar consequências graves e devem ser prontamente tratadas.34 C
Etiologia da hipocalcemia
Do ponto de vista etiológico, a hipocalcemia pode ser dividida em dois grandes grupos: ■ PTH ausente ou baixo: hipoparatireoidismo hereditário ou adquirido e hipomagnesemia grave ■ PTH com ação deficiente ou ineficaz: insuficiência renal crônica, hipocalcemia hipocalciúrica familiar, alguns tipos de raquitismo, uso de anticonvulsivante e pseudo-hipoparatireoidismo.33,34 C
Diagnóstico de hipocalcemia
A redução dos níveis séricos de cálcio iônico aumenta a permeabilidade de membrana ao sódio e aumenta a excitabilidade de todos os tecidos excitáveis. A alteração vai ser responsável pelos principais sintomas e sinais de hipocalcemia, os quais, em grande parte, decorrem do aumento da excitabilidade neuromuscular.35 As manifestações mais frequentes são: parestesia periférica e perioral, cãibras e, nos casos mais graves, laringospasmo, convulsões, tetania e, mesmo, óbito. A evidência clínica de manifestação cardíaca pode ficar restrita a alterações no ECG, como, por exemplo, aumento do intervalo Q-T. Contudo, alguns pacientes podem apresentar taquicardia e, raramente, fibrilação atrial ou ventricular. No exame físico, sinais de Chvostek e Trousseau revelam clinicamente o aumento da neuroexcitabilidade muscular (veja o Capítulo 70, Manuseio do Hipoparatireoidismo).36 1060
Exames laboratoriais Deve-se determinar o nível de cálcio iônico. No entanto, em situações em que apenas a dosagem do Ca++ total for disponível, deve-se ficar atento à possibilidade de que a redução na calcemia seja apenas na fração de cálcio ligada à albumina. Na hipoalbuminemia, o nível de Ca++ total está baixo, porém a fração biologicamente ativa permanece normal. Nessa situação, evidentemente, não há sintomas de hipocalcemia. A correção matemática da calcemia poderá ser feita, somando-se 0,8 mg/dL no nível de Ca++ para cada grama de albumina abaixo de 4 g/dL.36 O fósforo inorgânico sérico tenderá a ser alto nos casos de hipoparatireoidismo primário, porém poderá ser baixo ou normal quando a disfunção estiver relacionada com a deficiência de vitamina D. A determinação da concentração sérica de magnésio é importante em pacientes com hipocalcemia, particularmente nos desnutridos, alcoólatras, diabéticos e naqueles que não respondem ao tratamento usual. Em tais situações, a hipocalcemia pode ser consequência de depleção crônica de magnésio e a sua correção definitiva dependerá da reposição de magnésio. A radiografia de crânio pode mostrar calcificações nos gânglios da base.34,36 C
Tratamento da hipocalcemia
O tratamento do paciente hipocalcêmico dependerá da intensidade e da velocidade de queda dos níveis de cálcio iônico. Em pacientes com hipocalcemia crônica, oligossintomáticos e com níveis de Ca++ discretamente reduzidos (entre 7,5 e 8,5 mg/dL), o tratamento pode ser realizado com administração oral de 2 a 4 g de cálcio elementar e reajuste da dose de vitamina D. Na hipocalcemia moderada (Ca++ de 7,0 a 7,5 mg/dL), administra-se 0,5 a 1,0 mg/kg/h de cálcio elementar por via IV e associa-se cálcio VO, assim que possível. Nos casos de hipocalcemia grave (Ca++ total < 7,0 mg/dL) deve-se administrar por via IV uma a duas ampolas de gliconato de cálcio, diluídas em 100 mL de solução glicosada a 5%, durante um período de 10 a 20 min (10 mL de gliconato de cálcio a 10% contêm 93 mg de cálcio elementar). Em algumas situações, essa dose pode ser repetida; porém, em geral, após administração em bolo segue-se a infusão lenta e contínua de uma dose de 0,5 a 1,5 mg de cálcio elementar/kg/h. Quando a hipocalcemia persiste, inicia-se a administração por via oral de 1 a 3 g de cálcio elementar e de 0,5 a 1,0 Mg/dia de 1,25 (OH)2D3 (Quadro 83.4).37 C
Etiologia da hipercalcemia
As principais causas de hipercalcemia são o hiperparatireoidismo primário (HPTP) e a hipercalcemia humoral maligna ou associada à malignidade. Alguns tumores podem levar à hipercalcemia por distintos mecanismos. O primeiro
Quadro 83.4 Tratamento da hipocalcemia. Crise hipocalcêmica (tetania, convulsões, laringospasmo) t N-EFHMJDPOBUPEFDÈMDJPB*7FNBNJO Hipocalcemia crônica t $BSCPOBUPEFDÈMDJP BHEJBEFDÈMDJPFMFNFOUBS FNEPTFTEJWJEJEBT calcitriol (0,25 a 1,0 Mg/dia VO) ou ergocalciferol (50.000 a 100.000 UI VO)
Capítulo 83 | Emergências Endócrinas
seria a produção aumentada de PTHrp (peptídio relacionado com o PTH), observada em casos de tumores de células escamosas (principalmente de pulmão, laringe, esôfago, pele, cérvice e vulva) e outros, como carcinomas de rim, bexiga, mama, ovário, anaplásico de tireoide e adrenocortical, além de tumor carcinoide e feocromocitoma, entre outros. Além disso, tumores sólidos com metástases ósseas com ação osteolítica local (LOH), malignidades hematológicas como mieloma múltiplo, produção de outros fatores como citocinas e 1,25(OH)2D3 também podem causar hipercalcemia.34 Outro mecanismo possível, porém bastante raro, é a produção ectópica de PTH como em tumores de ovário e carcinoma de pulmão do tipo pequenas células. Outras causas de hipercalcemia são: ■ Relacionadas com o excesso de vitamina D: intoxicação pela vitamina D, doenças granulomatosas (sarcoidose, tuberculose etc.) ■ Insuficiência adrenal, imobilização, intoxicação por vitamina A, doença hepática ou renal crônica avançadas, intoxicação por alumínio, síndrome do leite-álcali e condroplasia metafisária de Jansen. C
Diagnóstico da hipercalcemia
O quadro clínico do paciente hipercalcêmico depende da etiologia e da intensidade da hipercalcemia. Em geral, a necessidade de tratamento em urgência ocorre quando o nível de cálcio excede 14 mg/dL. As repercussões gastrintestinais mais frequentes são dispepsia, constipação intestinal, anorexia, náuseas e vômitos, sendo rara a ocorrência de pancreatite. Os sintomas urinários são poliúria, polidipsia e pode ocorrer nefrocalcinose, particularmente no HPTP. As manifestações neurológicas podem variar de dificuldade para concentração e sonolência até confusão mental e coma. As manifestações cardiovasculares mais frequentes são hipertensão arterial e alterações de ritmo cardíaco, não sendo raros bradicardia e bloqueio do nodo atrioventricular de primeiro grau. A repercussão eletrocardiográfica mais frequente é o encurtamento do intervalo QT.36,37
Exames laboratoriais A avaliação laboratorial do paciente com hipercalcemia grave em urgência deve incluir: cálcio iônico, fósforo, creatinina, sódio, potássio, hemograma, gasometria, amilase e ECG. Uma amostra de PTH deve ser colhida antes do início
do tratamento e será de grande valia para o diagnóstico diferencial do paciente.
Tratamento medicamentoso da hipercalcemia Pacientes com hipercalcemias leves (cálcio sérico total até 12 mg/dL) geralmente são assintomáticos e não necessitam de nenhum tratamento clínico para reduzir a calcemia. Níveis séricos de cálcio entre 12 e 14 mg/dL apenas devem ser tratados se houver sintomas. Nessas duas situações se enquadram quase todos os pacientes com HPTP. Em contrapartida, valores > 14 mg/dL devem ser considerados potencialmente danosos para os pacientes e sempre requerem intervenção farmacológica. Essa situação é mais usual na hipercalcemia secundária a neoplasias, carcinoma paratireóideo ou adenoma paratireóideo associado a condições que predisponham à hipercalcemia (p. ex., imobilização prolongada, uso de carbonato de lítio, tiazídicos etc.).37–39 As medidas úteis no manuseio da hipercalcemia grave, listadas no Quadro 83.5, serão comentadas a seguir.
Aumento da excreção urinária de cálcio Em pacientes com hipercalcemia, a excreção urinária de cálcio (EUC) pode ser aumentada por meio da inibição da reabsorção de sódio nos túbulos distais e na alça de Henle, reduzindo-se, assim, a reabsorção passiva de cálcio.37
Hidratação com solução fisiológica a 0,9% Geralmente, administram-se 2 a 4 L de SF 0,9% nas primeiras 24 h. A hidratação deve ser mantida até a plena normalização da calcemia. Esta última começa a reduzir no período de 2 a 4 h, alcançando a normalidade em 12 a 24 h se a diurese for contínua (250 mL/h).37–39
Diuréticos de alça Possibilitam um aumento adicional da excreção urinária de cálcio, mas podem exacerbar a depleção do volume extracelular caso sejam usados precocemente. Portanto, somente devem ser empregados após a correção da desidratação.37–39
Inibição da reabsorção óssea O aumento da reabsorção óssea constitui um dos mais importantes mecanismos fisiopatológicos da hipercalcemia. Ele pode ser inibido principalmente pelos bisfosfonatos e a calcitonina. Plicamicina e nitrato de gálio praticamente deixaram de ser utilizados em função de sua toxicidade.37,40–43 C Bisfosfonatos. Representam os fármacos mais usados atualmente no tratamento da hipercalcemia grave, com resul-
Quadro 83.5 Principais causas de hipercalcemia grave e seu diagnóstico laboratorial. Diagnóstico laboratorial Doenças Neoplasias t)JQFSDBMDFNJBMÓUJDBlocal t)JQFSDBMDFNJBmaligna Hiperparatireoidismo primário Hiperparatireoidismo terciário Hipervitaminose D
Mecanismo t.FUÈTUBTFTJOWBEJOEPPTTP WJTÓWFJTBPT3Y
t4FDSFÎÍPEF15)3QQFMBTDÏMVMBTUVNPSBJT DPNSBSFGBÎÍPØTTFBEJGVTB tC absorção intestinal de Ca++ mediada pela 1,25(OH)2D3 tC reabsorção óssea t$POTFRVFOUFBVNIJQFSQBSBUJSFPJEJTNPTFDVOEÈSJPEFMPOHBEBUB tC absorção intestinal de cálcio mediada pela 1,25(OH)2D3 t4 excreção renal de cálcio
Cálcio sérico
PTH
Fósforo
C
4
C ou N
C
C
4 ou N
C C
C N
4 ou N N
C = aumentado(a); 4 = diminuído(a); N = normal.
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Endocrinologia Clínica
tados favoráveis na grande maioria dos casos. São potentes inibidores da reabsorção óssea e podem minimizar a dor óssea. Pamidronato (PAM) e zoledronato (ZLN) são as principais opções.37-39 A posologia recomendada do pamidronato (Pamidrom®) é 1 a 1,5 mg/kg (em geral, 30 a 90 mg), dependendo dos níveis de cálcio. Ele é em geral administrado em infusão única, diluída em SF 0,9%, durante 4 a 6 h. Um regime terapêutico de infusão em 24 h também tem sido proposto. Normalização da calcemia é esperada com esses esquemas em 70 a 100% dos casos. A normocalcemia costuma se manter por aproximadamente 15 dias.37,40 Zoledronato (Zometa®, Aclasta®) representa o bisfosfonato mais potente no tratamento da hipercalcemia, especialmente quando ela está associada à malignidade. Em um estudo com 275 portadores de hipercalcemia humoral da malignidade, infusões únicas de zoledronato (4 ou 8 mg, durante 5 min) mostraram-se superiores ao PAM (90 mg, em 2 h). Normalização da calcemia ocorreu no quarto dia em cerca de 50% dos pacientes tratados com ZLN e um terço daqueles que receberam PAM. A duração média do controle foi mais longa com ZLN (32 e 43 dias) do que com PAM (18 dias).41 C Calcitonina. Atua inibindo diretamente a atividade osteoclástica e aumentando a excreção urinária de cálcio. Sua principal vantagem é um início de ação bastante rápido que se manifesta em 2 a 6 h. A calcemia, contudo, raramente é normalizada. Em geral, a redução dos níveis de cálcio não excede 2 mg/dL e só ocorre em 60 a 70% dos pacientes, a maioria desenvolvendo taquifilaxia em 2 a 3 dias. Outro inconveniente da calcitonina é que seu efeito hipocalcêmico é transitório. A dose usual é de 4 a 8 unidades/kg por via intramuscular, subcutânea ou intranasal a cada 8 a 12 h.37,42
Diminuição da absorção intestinal de cálcio C Glicocorticoides. Estão indicados nas situações em que a hipercalcemia resulta de hiperabsorção intestinal de cálcio, tais como as doenças granulomatosas e a intoxicação por vitamina D. Também se mostram muito eficazes em reduzir a calcemia em pacientes hipercalcêmicos com linfomas ou mieloma múltiplo.37-39 Os glicocorticoides habitualmente reduzem a calcemia no período de 2 a 5 dias. Caso não sejam eficazes, podem ser substituídos por cloroquina, hidroxicloroquina ou cetoconazol, que, da mesma maneira, reduzem a produção de calcitriol.40 C Fosfato oral. Outro modo de diminuir a absorção intestinal de cálcio é pela administração oral de fosfato (1 a 3 g/dia), o qual forma complexos insolúveis no intestino, limitando a absorção intestinal do íon e diminuindo levemente seus níveis séricos.37,40
Diminuição da secreção do PTH C Agentes calcimiméticos. Atuam aumentando a sensibilidade do receptor sensor de cálcio (CaR) aos níveis circulantes de cálcio, reduzindo, assim, a secreção de PTH e a calcemia. A maioria dos trabalhos publicados avaliou o cinacalcete (Sensipar®), que tem se mostrado bastante eficaz no manuseio do hiperparatireoidismo secundário ou primário (em casos de hipercalcemia persistente após a cirurgia ou contraindicação para a mesma).44,45 Um estudo recente demonstrou a eficácia do cinacalcete em reduzir a calcemia e os níveis do PTHrp em um paciente com hipercalcemia grave secundária a um carcinoma pulmonar de células escamosas secretor de PTHrp.46
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Insuficiência adrenal aguda
C
A apresentação clínica da insuficiência adrenal (IA) é variável, dependendo se o início é agudo, levando à crise adrenal, ou crônico, com sintomas que são mais insidiosos e vagos. Portanto, o diagnóstico de IA depende de um nível alto de suspeita clínica. A IA aguda é uma emergência com potencial risco de vida que pode se apresentar com choque, vômitos, anorexia, náuseas, dor abdominal, febre e/ou hipoglicemia.47 Diante da possibilidade de uma crise adrenal, não se deve protelar o tratamento para os testes diagnósticos. O objetivo inicial é tratar a hipotensão, a hipoglicemia e os distúrbios hidreletrolíticos. O tratamento inicial consiste na administração imediata de grande volume (cerca de 2 a 3 L) de SF 0,9% e solução glicosada a 10%. Concomitantemente, deve-se realizar a coleta de amostra sanguínea para a dosagem plasmática do cortisol e ACTH e administrar glicocorticoides por via intravenosa (p. ex., 50 a 100 mg de hidrocortisona a a cada 6 a 8 h). A causa que precipitou a crise adrenal deve ser identificada e tratada.4,47–49 Passada a fase aguda, deve-se iniciar a dose de manutenção do glicocorticoide (p. ex., prednisona, 5 mg pela manhã e 2,5 mg à tarde). A reposição mineralocorticoide com fludrocortisona está indicada apenas nos casos de IA primária, visto que o sistema renina-angiotensina-aldosterona independe do ACTH (Capítulo 35, Insuficiência Adrenal | Diagnóstico e Tratamento).47–49
Hipopituitarismo agudo
C
O hipopituitarismo agudo é raro e se deve a hemorragia ou infarto hipofisário. O infarto geralmente ocorre após a perda substancial de sangue durante o parto, caracterizando a síndrome de Sheehan ou necrose hipofisária pósparto. Geralmente, ela é suspeitada se em dias ou semanas após o parto ocorrer anorexia, letargia e dificuldade de amamentação.50,51 A apoplexia hipofisária resulta frequentemente de hemorragia em adenoma hipofisário. Alguns fatores de risco têm sido aventados, como diabetes mellitus, hipertensão, trauma, cirurgia cardíaca, testes dinâmicos da função hipofisária etc.52–54 Os sintomas podem evoluir ao longo de várias horas ou dias e incluem dores de cabeça, defeitos no campo visual, náuseas, vômitos, sinais neurológicos focais e nível de consciência alterado.52,53 Um alto grau de suspeita é necessário para se fazer o diagnóstico clínico, embora o diagnóstico diferencial entre a hemorragia subaracnóidea e a meningite bacteriana requeira imagens do cérebro e deva identificar alguma alteração hipofisária. A ressonância magnética é mais sensível para detectar lesões hipofisárias do que a tomografia computadorizada.52 O tratamento de suporte deve ser imediato, com avaliação contínua dos sinais vitais, incluindo o monitoramento da glicemia. A hipotensão em geral decorre do hipocortisolismo secundário à deficiência de ACTH, que deve ser tratada com 100 mg de hidrocortisona intravenosa a 6 a 8 h.52 É muito provável que outras deficiências dos hormônios hipofisários possam se manifestar. A levotiroxina deve ser administrada após o uso de glicocorticoide, para se evitar o colapso cardiovascular e se obter a correção da taxa metabólica. Há controvérsias se, face à apoplexia hipofisária, deva-se adotar uma conduta conservadora ou submeter os pacien-
Capítulo 83 | Emergências Endócrinas
tes a uma descompressão cirúrgica precoce.55 A maioria dos experts defendem a cirurgia transesfenoidal precoce de rotina, especialmente quando ocorre alteração de campo visual ou da acuidade visual.55–57 No entanto, alguns estudos demonstraram que, em pacientes nos quais não há déficit visual ou o déficit se resolve de maneira espontânea, a intervenção neurocirúrgica precoce não oferece nenhuma melhora nos resultados finais em termos de deficiências neuro-oftalmológicas ou defeitos endócrinos em comparação à conduta conservadora.58 O hipopituitarismo e a diplopia podem melhorar após a descompressão cirúrgica da hipófise. Ambos os problemas também podem melhorar espontaneamente, uma vez que o sangue é reabsorvido, em um curso de semanas a meses após a hemorragia. Alguns autores também citam no tratamento da apoplexia hipofisária os benefícios da utililização de altas doses do glicocorticoide.58 Quando esses pacientes estiverem estáveis, irão necessitar de uma investigação completa do sistema endócrinológico para avaliar a necessidade de reposição hormonal, e um acompanhamento a longo prazo da vida será necessário.
O nitroprussiato de sódio é um vasodilatador ideal para o manejo intraoperatório dos episódios hipertensivos, em função de seu rápido início de ação e curta duração de efeito. A toxicidade do cianeto é uma complicação extremamente rara do nitroprussiato de sódio e pode ser reduzida pela infusão de hidroxocobalamina (25 mg/h). O nicardipino ou a fentolamina também podem ser utilizados nesse tipo de crise hipertensiva.62–64 O tratamento definitivo do feocromocitoma é a cirurgia, o que leva ao controle da pressão arterial em cerca de 75% dos casos. A identificação de pacientes com hipertensão arterial secundária a feocromocitoma é difícil, entretanto a tríade clássica da dor de cabeça, palpitações e sudorese na hipertensão tem alta especificidade (93,8%) e sensibilidade (90,9%) para o diagnóstico de feocromocitoma.69 Infelizmente, isso não irá impedir todos os casos de crise hipertensiva, assim como nem todos os pacientes com feocromocitoma terão sinais ou sintomas da doença.59–61
Referências bibliográficas
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Crise hipertensiva associada ao feocromocitoma
C
Hipertensão arterial (HAS) é a manifestação clínica mais frequente da doença, ocorrendo em aproximadamente 90% dos casos. No entanto, são os paroxismos (“crises” ou “ataques”) o achado mais característico, consequente à liberação de catecolaminas pelo tumor e subsequente estimulação dos receptores adrenérgicos.59–61 Eles podem surgir espontaneamente ou ser precipitados por atividades que comprimam o tumor ou determinem aumento da secreção de catecolaminas pelo mesmo (p. ex., exercícios físicos, palpação abdominal, micção [em caso de tumores intravesicais]), fármacos, como os anestésicos, indução do parto etc.59–61 A frequência dos paroxismos é bastante variável, podendo chegar a 30 vezes/dia, ou pode haver apenas um único episódio a cada 2 a 3 meses. Aproximadamente 75% dos pacientes apresentam um ou mais ataques semanais. A duração dos paroxismos varia de poucos minutos a dias (em geral, 15 a 60 min).62 Se o feocromocitoma é a suspeita da causa subjacente da crise hipertensiva, o tratamento de escolha deve consistir na administração intravenosa de alfabloqueadores, como a fentolamina (1 a 5 mg repetidos a cada 15 min, conforme necessário) ou a fenoxibenzamina (1 mg/kg administrada durante pelo menos 2 h, com risco de sensibilidade de contato). A fentolamina é um alfabloqueador de curta ação não seletivo disponível na forma liofilizada em frascos de 5 mg. Uma dose teste inicial de 1 mg é administrada e, se necessário, deve-se repetir 5 mg em bolo ou infusão contínua. A resposta à fentolamina é máxima dentro de 2 a 3 min após a injeção em bolo e dura 10 a 15 min. O betabloqueador também pode ser usado, mas deve ser dado sempre após um alfabloqueador para impedir a vasoconstrição alfamediada, que pode agravar a hipertensão. O nitroprussiato de sódio também pode ser utilizado (iniciar uma infusão de 0,3 Mg/kg/min, com aumento da dose a cada 5 min, de acordo com a titulação de resposta da pressão arterial), mas implica o risco de hipotensão grave. Por isso, seu uso requer monitoramento cuidadoso.4,59–61
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Apêndice | Valores Laboratoriais de Referência
Valores laboratorias de referência Exames
Valores de referência
Comentários
ACTH (plasma, CLA)
Até 46 pg/mL entre 7 e 10 h
Aldosterona (soro, RIA)
Dieta normossódica t &NSFQPVTP EFJUBEP OHNt "QØTIFNQÏ QBSBEPPVBOEBOEP OHN- BMHI
Exame fundamental para o diagnóstico da síndrome de Cushing e insuficiência adrenal. Colete após jejum mínimo de 8 h. Utilize seringas e tubos plásticos e mantenha os tubos em gelo, com imediata centrifugação após a coleta Excesso de aldosterona e supressão da atividade plasmática da renina são característicos do hiperaldosteronismo primário (HAP)
Aldosterona (urina, RIA) Androstenediona (soro, RIA)
Anticorpo antiendomísio (soro, IIF)
4FYPGFNJOJOPBOHE4FYPNBTDVMJOPBOHE$SJBOÎBTQSÏQÞCFSFTBUÏOHENão reagente
&YBNFFNBNPTUSBEFI7BMPSFT MHI BQØTEJBTEFEJFUBSJDB em sódio, confirmam o diagnóstico em indivíduos com suspeita de HAP 1SJODJQBMJOEJDBÎÍPNPOJUPSBNFOUPEBEPTFEPHMJDPDPSUJDPJEFFNQBDJFOUFT DPNEFöDJÐODJBEBIJESPYJMBTF Utilizado no diagnóstico da doença celíaca
Anticorpo antigliadina (soro, ELISA)
3FTVMUBEPQPTJUJWP*H(ŻF*H"Ż
Utilizado no diagnóstico da doença celíaca
Anticorpo anti-ilhota *$" TPSP 3*"
Anticorpo antiovário (soro, IF)
< 1 U/mL
Positivo em pacientes com diabetes tipo 1 e diabetes LADA, mas ausente em EJBCÏUJDPTUJQP Utilizado no diagnóstico da falência ovariana prematura. Um resultado QPTJUJWP JOEJDBPSJHFNBVUPJNVOFQBSBPQSPCMFNB
Anticorpo antitiroglobulina BOUJ5(
Anticorpo antitiroperoxidase (anti-TPO) "OUJ("% TPSP 3*"
6*N- TPSP &$-"
Arginina vasopressina (plasma, RIA) Cálcio
B QHN-
Calcitonina (soro, IMA)
#BTBMBUÏQHN1JDPQØTFTUÓNVMPDPNDÈMDJPPVQFOUBHBTUSJOB BUÏQHN-
*H(
6*N- TPSP $-"
< 1 U/mL
"UÏBOPT B NHE.BJPSFTEFBOPT B NHE-
&MFWBÎÍPOBT%"5 TPCSFUVEPOB5)"OUJ5(JOUFSGFSFOBEPTBHFNEB tiroglobulina Elevação nas doenças autoimunes tireoidianas (DAT), sobretudo na tireoidite de Hashimoto (TH) Positivo em pacientes com diabetes tipo 1 e diabetes LADA, mas ausente OBRVFMFTDPNEJBCFUFTUJQP Exame útil na investigação do diabetes insípido parcial ou total Níveis elevados encontrados no hiperparatireoidismo primário e terciário, neoplasias com comprometimento (tumores de mama, pulmões e rins, no mieloma múltiplo etc.), sarcoidose, linfomas, tuberculose, doença de Addison etc. Valores diminuídos encontrados no hipoparatireoidismo, no pseudo-hipoparatireoidismo, na deficiência da vitamina D, na insuficiência renal crônica, na pancreatite aguda, na acidose crônica, na hipoalbuminemia etc. $PMFUBSBQØTKFKVNNÓOJNPEFI1JDPTQØTFTUÓNVMPFOUSFFQHN- SFQSFTFOUBNVNB[POBEFJODFSUF[B FORVBOUPWBMPSFT QHN-RVBTF sempre indicam carcinoma medular de tireoide. Observa-se também elevação discreta em outras situações (p. ex., insuficiência renal, cirrose, %10$ TFQTF EPFOÎBEF(SBWFT UJSFPJEJUFEF)BTIJNPUP DBSDJOPNB diferenciado de tireoide etc.)
Endocrinologia Clínica
Valores laboratorias de referência (continuação) Exames
Valores de referência
Comentários
Catecolaminas livres (plasma, HPLC)
Epinefrina (E) t %FJUBEP QHNt &NQÏ QHNNorepinefrina (NE) t %FJUBEPBQHNt &NQÏBQHNDopamina t %FJUBEP QHNt &NQÏ QHNE + NE t %FJUBEPBQHNt &NQÏBQHN/PSFQJOFGSJOBBMHI &QJOFGSJOBBUÏMHI %PQBNJOBBMHI #BJYP NHE- IPNFOT
NHE- NVMIFSFT
"MUP NHE»UJNP NHE2VBTFØUJNPBNHE-JNÓUSPGFBMUPBNHE"MUPBNHE.VJUPBMUPŻNHE%FTFKÈWFM NHE-JNÓUSPGFBMUPBNHE"MUPŻNHE&OUSFFI B Mg/dL &OUSFFI B Mg/dL
7BMPSFT QHN- & /& TÍPRVBTFQBUPHOPNÙOJDPTEP feocromocitoma
BMHI $-"
)PNFN BMHI )1-$
.VMIFSBMHI )1-$
"EVMUPT DPOEJÎÜFTCBTBJT t &OUSFFIBOHEt &OUSFFIBOHEt &OUSFFIBUÏOHE%FNFTFTBBOPTBUÏMg/dL %FBBOPTBMg/dL %FBBOPTBMg/dL %FBBOPTBMg/dL %FBBOPTBMg/dL %FBBOPTBMg/dL %FBBOPTBMg/dL "DJNBEFBOPTBUÏMg/dL .VMIFSFTOBNFOBDNFBOHE)PNFOTBEVMUPTBOHE$SJBOÎBTJNQÞCFSFTBUÏOHE)PNFOT B QHN.VMIFSFT DPNNFOTUSVBÎÍPSFHVMBS t 'BTFGPMJDVMBS B QHNt .FJPEPDJDMP B QHNt 'BTFMÞUFB BQHNt .FOPQBVTBB QHN$SJBOÎBTQSÏQÞCFSFT QHN-
Elevado na síndrome de Cushing (SC), depressão, gravidez, SOP etc. Pseudoelevação com fenofibrato, carbamazepina etc. (com HPLC). Valores limite superior da normalidade apenas são vistos na SC
Catecolaminas livres urinárias
Colesterol HDL
Colesterol LDL
Colesterol total
Cortisol (soro, FIA) Cortisol livre urinário
Cortisol salivar (saliva; RIA, CLA)
DHEA, sulfato (soro, RIA)
Di-hidrotestosterona (soro, RIA)
Estradiol (soro, CLA)
1066
&YBNFEPTBEPFNBNPTUSBEFIÁUJMOPEJBHOØTUJDPFOPTFHVJNFOUPEP feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma, ganglioneuroblastoma e paraganglioma
Elevado ou normal na SC endógena. Normal ou baixo na insuficiência adrenal
"EPTBHFNEPDPSUJTPMTBMJWBSOPöOBMEBOPJUF FOUSFFI ÏNVJUPÞUJM OPSBTUSFBNFOUPEB4$FOEØHFOB FNDSJBOÎBTFBEVMUPT 7BMPSFT NHE-TÍPBMUBNFOUFTVHFTUJWPTEBEPFOÎB FNDPOUSBTUF OÓWFJT ng/dL tornam improvável esse diagnóstico $PMFUBSBQØTKFKVNNÓOJNPEFI7BMPSFTFMFWBEPTPDPSSFNOBIJQFSQMBTJB adrenal congênita e tumores adrenais. Em casos de hirsutismo ou WJSJMJ[BÎÍP OÓWFJT Mg/dL são sugestivos de carcinomas adrenais
Exame fundamental para o diagnóstico dos raros casos de deficiência da A-redutase $PMFUBSBQØTKFKVNNÓOJNPEFI
Apêndice | Valores Laboratoriais de Referência
Valores laboratorias de referência (continuação) Exames
Valores de referência
Comentários
Fosfatase alcalina (soro)
4FYPNBTDVMJOPB64FYPGFNJOJOPB6-
FSH (soro, ECLA)
Sexo feminino t 'BTFGPMJDVMBSBUÏ6*t 'BTFMÞUFBBUÏ6*t 1JDPPWVMBUØSJPB6*t .FOPQBVTB 6*4FYPNBTDVMJOP BEVMUPT BUÏ6*$SJBOÎBTQSÏQÞCFSFTBUÏ6*< 100 pg/mL
Valores elevados vistos nas hepatopatias, colestase e doenças osteometabólicas (p. ex., doença de Paget, hiperparatireoidismo, raquitismo, osteomalacia etc.) Elevação do FSH ocorre também em pacientes com falência ovariana ou testicular
(BTUSJOB (soro, CLA)
() TPSP *'."
0,01 a 4,4 ng/mL
(MJDFNJBEFKFKVN (+
NHE-
(MVDBHPO QMBTNB 3*"
≤ 60 pg/mL
(POBEPUSPöOBDPSJÙOJDB I$(
(soro, IFMA)
(SÈWJEBT t oUSJNFTUSFBUÏ6*t oUSJNFTUSFB6*t oUSJNFTUSFB6*/ÍPHSÈWJEBTFIPNFOTJOEFUFDUÈWFM 1ØTQBSUPJOEFUFDUÈWFMBQBSUJSEPQSJNFJSPNÐTEF puerpério /PSNBM 3JTDPBVNFOUBEPQBSBEJBCFUFT B Diabetes mellitusŻ
Hemoglobina glicada (HbA1c) (soro, HPLC)
17A-hidroxiprogesterona (soro, CLA)
*('#1 TPSP *."
Insulina (soro, ECLA)
LH (soro, ECLA)
$SJBOÎBTQSÏQVCFSFTBUÏOHE4FYPNBTDBOHE4FYPGFN GBTFGPMJDVMBS BUÏOHE4FYPGFN GBTFMÞUFB OHE1ØTFTUÓNVMPDPN"$5)BUÏOHEBNFTFT B Mg/mL BBOPT B Mg/mL BBOPT B Mg/mL BBOPT B Mg/mL BBOPTBMg/mL BBOPT B Mg/mL (MJDFNJBOPSNBM NHE- F *.$BUÏBN6(MJDFNJBOPSNBMF*.$FOUSFFBN6(MJDFNJBOPSNBMF*.$BN6Sexo feminino t 'BTFGPMJDVMBSBUÏ6*t 'BTFMÞUFBBUÏ6*t 1JDPPWVMBUØSJPB6*t .FOPQBVTB 6*4FYPNBTDVMJOPBUÏ6*- BEVMUPT
$SJBOÎBTQSÏQÞCFSFTBUÏ6*-
)JQFSHBTUSJOFNJBQPEFTFSPCTFSWBEBTFIPVWFSIJQPPVBDMPSJESJBHBTUSJUF atrófica, carcinoma gástrico, úlcera gástrica e após vagotomia. Nessas situações, porém, os níveis de gastrina não são tão altos quanto na TÓOESPNFEF;PMMJOHFS&MMJTPO FNHFSBM
Níveis elevados encontrados na acromegalia e em situações com deficiência EF*('*1JDPTEF()QØT*55 FNDSJBOÎBT F FNBEVMUPT TÍP JOEJDBUJWPTEFEFöDJÐODJBHSBWFEF() $PMFUBSBQØTKFKVNNÓOJNPEFI7BMPSFTFOUSFFDBSBDUFSJ[BNB HMJDFNJBEFKFKVNBMUFSBEB%VBT(+ŻNHE-TÍPEJBHOØTUJDBTEP diabetes mellitus Elevado em pacientes com glucagonomas Melhor exame para confirmação de gravidez. Também útil no diagnóstico e seguimento de tumores trofoblásticos, testiculares e outros tumores QSPEVUPSFTEFI$(
.FMIPSFYBNFQBSBBWBMJBSDPOUSPMFHMJDÐNJDPOPTÞMUJNPTBNFTFT Recentemente, foi sugerida como critério diagnóstico de diabetes e prédiabetes. É preciso, contudo, atentar às condições que determinam valores falsamente altos (p. ex., uremia, hipertrigliceridemia, deficiência de ferro etc.) ou baixos (p. ex., anemia hemolítica, hemoglobinopatias, gravidez etc.) .FMIPSFYBNFQBSBDPOöSNBSEJBHOØTUJDPEFEFöDJÐODJBEBIJESPYJMBTF WBMPSFTCBTBJT TÍPDPNVOTOBGPSNBIPNP[JHPUBDMÈTTJDB Valores entre 400 e 1.000 pós-ACTH são sugestivos de defeito parcial ou indicativos de heterozigose para defeito no gene da enzima IJESPYJMBTF ²DPNVNFMFWBÎÍPEJTDSFUB FOUSFF OB401 "EPTBHFNEB*(#1 QSPUFÓOBMJHBEPSBEF*('*EPUJQP ÏQBSUJDVMBSNFOUF ÞUJMOPEJBHOØTUJDPEBEFöDJÐODJBEF()FNDSJBOÎBT
/ÓWFJTŻN6- OBQSFTFOÎBEFHMJDFNJB NHE- TÍPJOEJDBUJWPTEF hipoglicemia por hiperinsulinismo (p. ex., nos insulinomas)
7BMPSFTCBTBJT 6*- BNCPTPTTFYPT PVQJDPTQØT(O3) NFOJOPT F NFOJOBT JOEJDBNQVCFSEBEFQSFDPDFDFOUSBMFNDSJBOÎBT DPNQSFDPDJEBEFTFYVBM%FWJEPËSFBÎÍPDSV[BEBDPNBI$( WBMPSFT falsamente altos são vistos na gravidez e na doença trofoblástica
1067
Endocrinologia Clínica
Valores laboratorias de referência (continuação) Exames
Valores de referência
Comentários
Osteocalcina (soro, ECLA)
11 a 48 ng/mL
Peptídio C (soro, IMFA)
PSA (soro, ECLA)
B OHN- BNPTUSBCBTBM
OHN- BQØTFTUÓNVMPDPNHMVDBHPO
4FYPNBTDVMJOPBOHESexo feminino t 'BTFGPMJDVMBSBUÏOHEt 'BTFMÞUFBBOHEt .FOPQBVTBBUÏOHE$SJBOÎBTQSÏQÞCFSFTBUÏOHE.VMIFSFTBUÏMg/L (IFMA) B OHN- $-"
)PNFOT BUÏMg/L B OHN- $-"
Até 4 ng/mL
Marcador de formação óssea, tem como principal utilidade o monitoramento do tratamento da osteoporose /PTJOEJWÓEVPTOPSNBJT BSFTQPTUBBPHMVDBHPOWBSJBEF BOHN-6N WBMPS OHN-ÏPCTFSWBEPFNEJBCÏUJDPTUJQP
PTH (soro, CLA)
BQHN-
PTH-rP (soro, IRMA)
QNPM-
3"*6I
B
Renina (atividade plasmática) (plasma, RIA)
&NSFQPVTP B OHN-I "QØTEJFUBIJQPTTØEJDB B OHN-I "QØTVNNÓOJNPEFIFNQPTJÎÍPPSUPTUÈUJDBFEJFUB OPSNPTTØEJDB B OHN-I )PNFOTBONPM.VMIFSFTBONPM-
Progesterona (soro, ECLA)
Prolactina (soro)
4)#( TPSP *.'"
Somatomedina C PV*('* TPSP $-"
T livre (soro, FIA) 5#( (globulina ligadora da tiroxina) (soro, IFMA) Testosterona livre (soro, calculada)
1068
%FBBOPTBOHN%FBBOPTBOHN%FBBOPTBOHN%FBBOPTBOHN%FBBOPTBOHN%FBBOPTBOHN%FBBOPTBOHN%FBBOPTBOHN%FBBOPTBOHN%FBBOPTBOHN%FBBOPTBOHN%FBBOPTBOHN%FBBOPTBOHN%FBBOPT B OHE BOPT B OHEBNH-
Sexo masculino t BOPT B OHEt BOPT B OHEt BOPT BOHESexo feminino t 'BTFGPMJDVMBS B OHEt 'BTFMÞUFB B OHEt1ØTNFOPQBVTB B OHE-
Tem como principal aplicação clínica o diagnóstico de ciclos anovulatórios. Níveis elevados na segunda metade do ciclo indicam que houve ovulação
$PMFUBSBQØTKFKVNNÓOJNPEFI7BMPSFT TÍPRVBTFQBUPHOPNÙOJDPT dos macroprolactinomas. A maioria dos casos de pseudoprolactinomas e hiperprolactinemia não tumoral cursa com PRL < 100 Exame de grande utilidade no diagnóstico e seguimento do câncer de próstata. Valores de até 10 ng/mL podem corresponder à hipertrofia benigna da próstata Elevado em casos de hiperparatireoidismo, hipercalcemia hipocalciúrica familiar, terapia com lítio etc. /ÓWFJTFMFWBEPTTÍPWJTUPTFNEPTDBTPTEFIJQFSDBMDFNJBBTTPDJBEBB tumores malignos 0DPSSF3"*6FMFWBEBOBEPFOÎBEF(SBWFT CØDJPOPEVMBSUØYJDP UJSPUSPQJOPNBTFUD7BMPSFT TÍPPCTFSWBEPTOBGBTFBHVEBEBT tireoidites subagudas e na tirotoxicose factícia A atividade plasmática da renina (APR) está aumentada na hipertensão renovascular e nas fases de malignização da hipertensão e diminuída nos casos de hiperaldosteronismo primário (HAP). Uma relação aldosterona/ "13 BJOEJDB)"1 Realiza o transporte plasmático de estradiol, testosterona (T) e outros androgênios. Pode ser usada na avaliação de estados de hiperandrogenismo, KÈRVFBFMFWBÎÍPEB4)#(QPEFBDBSSFUBSBVNFOUPEB5UPUBM Está aumentada na acromegalia, gravidez e adolescência. Valores CBJYPTPDPSSFNOBEFöDJÐODJBEF() OBEFTOVUSJÎÍP OPEJBCFUFTUJQP 1 descompensado, na síndrome de Laron, no hipotireoidismo etc.
Na ausência de hipertireoidismo, elevação do Te Tlivre resulta de anticorpos séricos anti-T Elevação pelo uso de estrogênios, gravidez e causas hereditárias. Redução na síndrome nefrótica, no uso de andrógenos e corticoides e deficiência DPOHÐOJUBEF5#( Avalia melhor os níveis androgênicos, uma vez que não sofre interferência EB4)#(
Apêndice | Valores Laboratoriais de Referência
Valores laboratorias de referência (continuação) Exames
Valores de referência
Comentários
Testosterona total (soro, CLA)
4FYPNBTDVMJOPBOHE4FYPGFNJOJOPBOHE$SJBOÎBTQSÏQÞCFSFT BNCPTPTTFYPT BUÏOHE/PSNBJTBOHNApós tireoidectomia ou em uso de LUJSPYJOB OHN B OHE- *'*"
0,7 a 1,8 ng/dL (CLA) Na 1aTFNEFWJEBNÏEJBEFMg/dL "UÏNÐT B Mg/dL %FBNFTFT B Mg/dL %FBBOPT BMg/dL %FBBOPT B Mg/dL BOPT BMg/dL /PSNBMBUÏ 6*N1PTJUJWP 6*N/PSNBJT NHE-JNÓUSPGFTBMUPTNHE"MUPTNHE.VJUPBMUPTŻNHE"UÏBOPTBOHE%FBBOPTBOHE%FBBOPTBOHE%FBBOPTBOHE"DJNBEFBOPTBOHENa 1aTFNBOBEFWJEBBUÏ N6*NDa 1aTFNBOBBNFTFT B N6*N%FBBOPT B N6*N%FBBOPT B N6*N BOPT BN6*N4VöDJÐODJBBOHN*OTVöDJÐODJBBOHN%FöDJÐODJBźOHN-
Níveis falsamente baixos podem ser vistos em homens obesos, por aumento EB4)#(
Tiroglobulina (no soro, IRMA) Tiroxina (T4) livre (soro) Tiroxina (T4) (soro, FIA)
TRAb (soro, ECLA) Triglicérides
Tri-iodotironina (T) (soro, FIA)
TSH (soro, CLA)
7JUBNJOB% IJESPYJ (soro, HPLC)
$-" RVJNJPMVNJOFTDÐODJB ECLA = ensaio eletroquimioluminométrico IIF = imunofluorescência indireta IRMA = ensaio imunorradiométrico PTH-rP = proteína relacionada com o PTH "OUJ("% BOUJDPSQPBOUJEFTDBSCPYJMBTFEPÈDJEPHMVUÉNJDP HPLC = cromatografia líquida de alta eficiência 3"*6I DBQUBÎÍPUJSFPJEJBOBEFJPEPSBEJPBUJWPOBTI
$PMFUBSBQØTKFKVNNÓOJNPEFI%PTBHFNTPGSFJOUFSGFSÐODJBEFBOUJDPSQPT endógenos antitiroglobulina $PMFUBSBQØTKFKVNNÓOJNPEFI/ÍPTPGSFJOUFSGFSÐODJBEPTOÓWFJTEB5#( $PMFUBSBQØTKFKVNNÓOJNPEFI"VNFOUPPVEJNJOVJÎÍPGBMTPTRVBOEPPT OÓWFJTEF5#(TFFMFWBNPVEJNJOVFN SFTQFDUJWBNFOUF
1SFTFOUFFNDBTPEF%"5 TPCSFUVEPBEPFOÎBEF(SBWFT1PTTJCJMJEBEFEF SFTVMUBEPTGBMTPQPTJUJWPTDPN54) N6*N/ÓWFJTNVJUPBMUPT TPCSFUVEP B JNQMJDBNSJTDPBVNFOUBEPQBSB pancreatite aguda
$PMFUBSBQØTKFKVNNÓOJNPEFI
Coletar após jejum de 8 h. Elevação em casos de hipotireoidismo primário, fase de recuperação da síndrome do eutireóideo doente, tirotropinoma (TSHoma), resistência aos hormônios tireoidianos (RHT) etc. Exceto nos casos de TSHoma e RHT, o TSH está sempre suprimido quando há hipertireoidismo A deficiência de vitamina D tem várias causas e pode resultar de redução da síntese na pele (p. ex., baixa exposição solar, uso de filtro solar, idade avançada etc.), biodisponibilidade diminuída (p. ex., má absorção, obesidade, amamentação, síntese diminuída (doença hepática, doença renal), doenças hereditárias (p. ex., raquitismo) e doenças adquiridas (p. ex., osteomalacia oncogênica, hiperparatireoidismo primário, hipertireoidismo etc.)
4)#( HMPCVMJOBMJHBEPSBEPTIPSNÙOJPTTFYVBJT DAT = doenças autoimunes tireoidianas ELISA = ensaio imunoenzimático IF = fluorescência indireta IFMA = ensaio imunofluorimétrico *55 UFTUFEFUPMFSÉODJBËJOTVMJOB LADA = diabetes autoimune latente do adulto
53"C BOUJDPSQPBOUJSSFDFQUPSEP54) DHEA = di-hidroepiandrosterona FIA = fluoroimunoensaio IFIA = fluoroimunoensaio indireto IMA = imunoensaio 3*" SBEJPJNVOPFOTBJP
1069
Índice Alfabético
A Ablação de remanescentes tireoidianos, 282 Abscesso hipofisário, 18 - diagnóstico por imagem, 18 - tratamento, 19 Acantose nigricans, 586 Acarbose, 646 Acetato - ciproterona, 610 - nomegestrol, 610 Acidente vascular cerebral - isquêmico, 32 - terapia de reposição hormonal, 607 Ácido(s) - iopanoico, 321 - nicotínico, 838, 855 - - efeitos colaterais, 839, 855 - - eficácia, 839 - - mecanismo de ação, 838, 855 - - posologia, 838, 855 - vanilmandélico, 423 - zoledrônico, osteoporose em homens, 954 Acidose - hiperclorêmica, cetoacidose diabética, 790 - tubular renal, 1027 Acinetobacter, pé diabético, 773 Acromegalia, 67-80 - adenomas hipofisários ectópicos, 70 - complicações, 73 - - cardiovasculares, 73 - - endócrinas, 74 - - metabólicas, 75 - - neoplásicas, 75 - - respiratórias, 74 - diagnóstico, 76 - epidemiologia, 68 - etiologia, 69 - excesso de GHRH, 71 - familiar, 69 - gigantismo, 73 - gravidez, 134 - - diagnóstico, 134 - - eixo GH-IGF-1, 134 - - fertilidade, 134 - - quadro clínico, 135 - - tratamento, 136
- iatrogenia, 71 - manifestações clínicas, 71 - patologias que cursam - - estatura elevada, 80 - - manifestações clínicas similares, 79 - prognóstico, 75 - síndrome de McCune-Albright, 70 - tratamento, 83-94 - - agonistas dopaminérgicos, 89 - - análogos da somatostatina, 86 - - bromocriptina, 89 - - cabergolina, 90 - - cirurgia, 84 - - medicamentoso, 86 - - pegvisomanto (PEG-V), 91, 97 - - quinagolida, 90 - - radioterapia, 85 - tumores periféricos secretores de GH, 71 Adenoma(s) - adrenais, 384 - hipofisários, 3, 6, 227 - - clinicamente não funcionantes (ACNF), 109-116 - - - acompanhamento dos pacientes, 115 - - - diagnóstico, 110 - - - gravidez, 138 - - - histórico natural, 112 - - - patogênese, 110 - - - tratamento, 113 - - ectópicos, 70 - - familiares, 103-107 - - - aspectos genéticos, 105 - - - características clínicas, 105 - - - epidemiologia, 104 - - - funções da proteína AIP, 105 - - - genética molecular, 104 - - - síndromes associadas, 106 - - feocromocitomas, 422 - produtor de aldosterona, 394, 503 - síndrome de Cushing, 438 - tóxico (AT), 339 - - apresentação clínica, 340 - - conduta, 345 - - diagnóstico laboratorial, 341 - - tratamento, 341 - - - ablação com iodo radioativo, 342 - - - cirurgia, 342
- - - injeção percutânea de etanol, 344 Adolescência - acne, 590 - disfunção menstrual, 590 - ginecomastia, 572 - ovários policísticos, 590 - síndrome de ovários policísticos, 590 Adrenais - incidentalomas, 383-397 - - adenomas produtores de aldosterona, 394 - - biopsia percutânea, 392 - - cintilografia, 391 - - cirurgia, indicação, 395 - - etiologia, 384 - - feocromocitoma, 394 - - hiperplasia adrenal congênita, 394 - - história natural e seguimento dos pacientes não operados, 395 - - investigação, 386 - - ressonância magnética, 391 - - tamanho, 387 - - tomografia computadorizada, 387 - - tumores secretores de cortisol, 393 - insuficiência, 399-412 - - adrenoleucodistrofia, 402 - - crise adrenal, 406 - - diagnóstico - - - diferencial, 410 - - - laboratorial, 407 - - doença de Addison - - - autoimune, 400 - - - causa infecciosa, 401 - - etiologia, 400 - - fármacos, 402 - - hemorragia adrenal, 402 - - hiperplasia adrenal congênita, 402 - - hipoplasia adrenal congênita, 403 - - metástases, 402 - - primária, 400, 404 - - prognóstico, 412 - - quadro clínico, 404 - - secundária, 403, 406 - - síndrome - - - Cushing, 438 - - - Kearns-Sayre, 403 - - - resistência ao ACTH, 403 - - - Smith-Lemli-Opitz, 403
Endocrinologia Clínica - - tratamento, 410 Adrenalectomia para tratamento da deficiência de 21-hidroxilase, 525 Adrenarca, 222 Adrenoleucodistrofia, 402 Agenesia renal, 185 Agonistas dopaminérgicos - acromegalia, 89 - adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes, 115 - tireotropinomas, 128 Albiglutide, 653 Albumina, alterações na concentração, 256 Álcool, hipoglicemia, 802 Aldosteronomas, 394 - adenoma produtor, 503 - carcinomas adrenais produtores, 503 - produção ectópica, 503 Alendronato, osteoporose em homens, 954 Alfabloqueadores adrenérgicos, feocromocitomas, 430 Alfametilparatirosina, 430 Alisquireno, 692 - eficácia, 692 - mecanismo de ação, 692 - nefropatia diabética, 736 - tolerabilidade, 692 Alogliptina, 644 Alotransplante de paratireoides, 926 Alprostadil, 567 Altura, aferição, 195 Amamentação, tumores hipofisários, 133 Amenorreia, 595-602 - anovulação crônica com estrogênio presente, 598 - avaliação hormonal, 600 - causas - - autoimune, 597 - - genéticas, 597 - - iatrogênica, 597 - - idiopática, 598 - diagnóstico, 599 - distúrbios genéticos, 599 - etiologia, 596 - exames de imagem, 600 - funcional hipotalâmica, 598 - hiperprolactinemia, 598 - insuficiência ovariana primária, 596 - primária, 599 - secundária, 599 - síndrome dos ovários resistentes, 598 - testes - - acetato de medroxiprogesterona (MPA), 600 - - citrato de clomifeno, 600 - - estrogênio associado a progestágeno, 600 - tratamento, 601 - trato reprodutivo, alterações anatômicas, 596 Amilorida, 161 Aminoglutetimida, insuficiência adrenal, 402 Aminoguanidina, nefropatia diabética, 7373 Amiodarona, 377 - testes da função tireoidiana, 256 - tireoidite induzida, 377 Amiotrofia, 745 Amitriptilina, neuropatia diabética, 755, 756 Anabolizantes, osteoporose em homens, 955 Anacetrapibe, hipercolesterolemia, 857
1072
Analgésicos, neuropatia diabética, 755 Análogos da somatostatina (SA) - acromegalia, 86 - adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes, 114 - oftalmopatia de Graves, 335 - tireotropinomas, 128 Anastrozol, ginecomastia, 581 Andrógenos adrenais, infecção pelo HIV, 1041 Andropausa, 548 - diagnóstico, 549 - fisiopatologia, 549 - prevalência, 549 - riscos, 549 - tratamento, 549 Anemia falciforme, 31 - hipogonadismo masculino, 540 Aneurismas da carótida, 16 - diagnóstico por imagem, 16 - tratamento, 16 Angiofibromas faciais e colagenomas, 995 Angiomielolipoma, 385 Angiossarcoma epitelioide, 385 Anomalias da diferenciação sexual (ADS), 179-189 - 46,XX, 181 - 46,XY, 181 - anamnese, 182 - avaliação - - diagnóstica, 182 - - radiológica, 189 - - ultrassonográfica, 189 - biopsia gonadal, 189 - classificação, 180 - cromossômica, 180 - cuidados na avaliação hormonal, 189 - exame físico, 182 - mutações envolvidas, 186 - ovotesticular, 180 Anorexia nervosa, 254 - amenorreia, 598 Anorquia - bilateral, 538 - congênita, 574 Anovulação crônica com estrogênio presente, 598 Ansiolíticos e disfunção peniana, 563 Antagonistas dos receptores do ADH, 172 Anti-hipertensivos, 690 Anti-inflamatórios - não esteroides, 161 - não hormonais, tireoidite, 370 - neuropatia diabética, 755 - testes da função tireoidiana, 256 Antiandrogênios, 1015 Antibioticoterapia, pé diabético, 773 Anticonvulsivantes - neuropatia diabética, 756 - testes de função tireoidiana, 257 Anticorpos antitireoidianos, 253 - gravidez, níveis, 352 Antidepressivos tricíclicos, neuropatia diabética, 755 Antidiabéticos orais, 637 Antioxidantes - neuropatia diabética, 757 - oftalmopatia de Graves, 336
Apneia do sono na acromegalia, 74 Apoplexia hipofisária (AH), 16, 30, 1062 - diagnóstico por imagem, 16 - tratamento, 17 Apoproteína, 816 -B100 defeituosa familiar, 825 Aracnoidocele intrasselar, 19 Arginina vasopressina (AVP), 147 - controle da secreção, 148 - estrutura, 148 - mecanismos de ação, 150 - síntese, 148 Atividade física - hipercolesterolemia, 850 - hipertrigliceridemia, 835 Atrasentana, nefropatia diabética, 737 Atrofia vaginal, 606 Automonitoramento glicêmico, 680 Avosentan, nefropatia diabética, 737 Azetidonas, 854
B Baicaleína, neuropatia diabética, 759 Baixa estatura, investigação da criança, 191-211 - aferição da criança, 195 - avaliação, 194 - cardiopatias, 203 - causas, 196 - - endócrinas, 196 - - não endócrinas, 196 - deficiência de GH, 203 - desnutrição, 203 - diabetes, 208 - displasias esqueléticas, 201 - distúrbios do metabolismo da vitamina D, 208 - doenças - - adrenais, 208 - - endócrinas, 203 - - gastrintestinais, 203 - - hematológicas, 203 - - respiratórias crônicas, 203 - exame físico, 195 - familiar, 196 - hepatopatias crônicas, 203 - hipotireoidismo, 208 - história, 195 - idiopática, 198 - laboratório, 195 - nefropatias crônicas, 203 - osteogênese imperfeita, 202 - pseudo-hipoparatireoidismo, 208 - psicossocial, 197 - relação com a altura média dos pais, 195 - retardo do crescimento - - constitucional, 197 - - intrauterino, 198 - seguimento da criança, 195 - síndrome - - Bardet-Biedl, 200 - - Cockayne, 200 - - Down, 198 - - Ellis-Creveld, 202 - - Hutchinson-Gilford, 200 - - KGB, 200
Índice Alfabético - - Laron, 209 - - Laurence-Moon, 200 - - Noonan, 199 - - Prader-Willi, 200 - - Russel-Silver, 200 - - Smith-Magenis, 202 - - Turner, 198 Balão intragástrico, 878 Banda gástrica ajustável, 873 Bazedoxifeno, pós-menopausa, 946 BCC (bloqueadores dos canais de cálcio), 692 - efeitos colaterais, 693 - eficácia, 693 - mecanismo de ação, 692 - nefropatia diabética, 735 Becaplermina, pé diabético, 772 Benfotiamina - nefropatia diabética, 737 Betabloqueadores, 321 - anti-hipertensivos, 694 - doença tireoidiana na gravidez, 351 - tireoidites, 370 Bexiga - hiperativa, 606 - neurogênica, neuropatia diabética, 760 Biguanidas, 639 - contraindicações, 641 - efeitos colaterais, 641 - eficácia, 639 - excreção, 639 - indicações, 639, 641 - interação medicamentosa, 641 - mecanismo de ação, 639, 663 - metabolismo, 639 - posologia, 639 - tipos, 639 Biopsia - gonadal, 189 - óssea na osteomielite do pé diabético, 776 - percutânea, incidentalomas adrenais, 392 - testicular, 544 Bioterapia, carcinoma da paratireoide, 911 Bisfosfonatos, 944 - doença óssea de Paget, 970 - efeitos colaterais, 944 - eficácia, 944 - hiperparatireoidismo, 910 - mecanismo de ação, 944 Bloqueadores - adrenérgicos, feocromocitoma, 430 - canais de cálcio, feocromocitoma, 430 Bloqueio puberal, 238 Bócio, 251 - acromegalia, 74 - doença de Graves, 312 - multinodular tóxico (BMNT), 252, 339-346 - - apresentação clínica, 340 - - conduta, 345 - - diagnóstico laboratorial, 341 - - tratamento, 341 - - - ablação com iodo radioativo, 342 - - - cirurgia, 342 - - - injeção percutânea de etanol, 344 - nodular pré-tóxico, 340 Bombas de insulina, 684 BRA (bloqueadores do receptor da angiotensina II), 692
- contraindicações, 692 - efeitos colaterais, 692 - eficácia, 692 - mecanismo de ação, 692 - nefropatia diabética, 735 Bromocriptina, 56, 653 - acromegalia, 89 - gestantes, 133 Bupropiona, 865 - obesidade, 865 Bypass duodenojejunal endoluminal (EndoBarrier), 879
C Cabergolina, 57 - acromegalia, 90 - gestantes, 133 - síndrome de Nelson, 499 Calcimiméticos - hipercalcemia, 1062 - hiperparatireoidismo, 910 Cálcio, 975 - deficiência, raquitismo, 976 - fisiologia, 1060 Calcitonina - doença óssea de Paget, 971 - osteoporose pós-menopausa, 946 Cálculos renais, 1021 - ácido úrico, 1023 - cálcio, 1021 - cistina, 1024, 1028 - diagnóstico, 1024 - estruvita, 1024, 1028 - prevenção, 1025 - tratamento, 1026 Câncer - cólon, 606 - endométrico, prevenção, 591 - mama, terapia de reposição hormonal, 607 - tireoide, 272-279 - - características, 274 - - investigação diagnóstica, 273 Capsaicina, neuropatia diabética, 757 Carbamazepina, 160 - neuropatia diabética, 757 Carbimazol, 318 Carbonato de lítio, 171, 257 Carcinomas - adrenais, 384 - - produtores de aldosterona, 503 - epitelial maligno, 385 - paratireoide, 902 - - prognóstico, 911 - - tratamento, 911 - síndrome de Cushing, 438 - tireoide - - diferenciados, 274, 281-286 - - - seguimento, 284 - - - tratamento, 282, 285 - - folicular, 275 - - indiferenciado ou anaplásico, 278, 293 - - - epidemiologia, 293 - - - patogênese, 294 - - - quadro clínico, 294 - - - tratamento, 294 - - medular, 276, 289, 999
- - - biopatologia, 277 - - - diagnóstico, 278, 290 - - - epidemiologia, 277 - - - esporádico, 290 - - - hereditário, 291 - - - manejo pós-tireoidectomia, 291 - - - prognóstico, 278 - - - quadro clínico, 278 - - - tratamento, 290 - - papilífero, 274 Cardiopatias e baixa estatura, 203 Cardiovasculopatia, neuropatia diabética, 760 Cariótipo 46,XX, 186 Catarata no diabetes, 725 Catecolaminas, 419 - livres urinárias, 424 - plasmáticas, 424 Catepsina K, osteoporose em homens, 956 Cateterismo venoso, - adrenais, 513 - - complicações, 513 - - indicação, 513 - - interpretação, 513 - feocromocitoma, 427 Células de Leydig, 534 Cetilistate, 867 Cetoacidose diabética (CAD), 779 - achados laboratoriais, 783 - acidose metabólica, 781 - anion gap, 785 - cetonemia, 781 - cloro, 785 - complicações, 789 - - acidose hiperclorêmica, 790 - - edema cerebral, 789 - - hipocalemia, 789 - - hipoglicemia, 789 - - mucormicose, 790 - - síndrome da angústia respiratória do adulto, 790 - - trombose vascular, 790 - corpos cetônicos, 785 - culturas, 785 - diagnóstico, 781 - - diferencial, 786 - ECG, 785 - enzimas pancreáticas e hepáticas, 785 - epidemiologia, 780 - exames de imagem, 785 - fatores precipitantes, 780 - gasometria, 785 - glicemia, 784 - hemograma, 784 - hiperglicemia, 781 - osmolalidade plasmática, 785 - patogênese, 781 - potássio, 784 - prevenção, 790 - sódio, 784 - tratamento, 786 - - bicarbonato, 788 - - cálcio, 789 - - cloro, 789 - - fosfato, 789 - - insulina subcutânea, 789 - - insulinoterapia, 787 - - magnésio, 789
1073
Endocrinologia Clínica - - reposição - - - líquidos, 786 - - - potássio, 787 - ureia e creatinina, 785 - urinálise, 785 Cetoconazol, insuficiência adrenal, 402 Cetonúria, diabetes mellitus, 628 Ciclo, dislipidemias - endógeno, 816 - exógeno, 816 Ciclosporina, oftalmopatia de Graves, 335 Cintilografia - adrenal, hiperaldosteronismo primário, 513 - carcinoma diferenciado de tireoide, 285 - incidentalomas adrenais, 391 - MIBG, feocromocitomas, 426 - nódulos tireoidianos, 263 - óssea na osteomielite do pé diabético, 775 Cirrose alcoólica, ginecomastia, 574 Cirurgia(s) - acromegalia, 84 - - complicações, 85 - - eficácia, 84 - - gravidez, 136 - adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes, 113 - bariátrica, 872-880 - - balão intragástrico, 878 - - banda gástrica ajustável, 873 - - bypass duodenojejunal endoluminal, 879 - - derivação (bypass) gástrica em Y de Roux, 874 - - desvio (switch) duodenal, 874 - - gastrectomia vertical, 873 - - indicação, 873 - - melhora das comorbidades, 877 - - metabólica, 880 - - plicatura gástrica, 879 - - reganho de peso e recidiva do diabetes, 881 - - resultados, 876 - - Scopinaro, 874 - - técnicas, 873 - disfunção erétil, 567 - doença - - Cushing na gravidez, 137 - - óssea de Paget, 972 - - tireoidiana na gravidez, 351 - ginecomastia, 579 - hiperparatireoidismo, 907 - hiperplasia adrenal congênita, 525 - hipoparatireoidismo, 923 - incidentalomas adrenais, 395 - oftalmopatia de Graves, 336 - pé diabético, 774 - síndrome de Nelson, 499 - tireotropinomas, 128 Cisto(s) - aracnóideo na região selar, 16 - bolsa de Rathke, 14 - - diagnóstico por imagem, 14 - - tratamento, 15 - dermoides na região selar, 15 - epidermoide na região selar, 15 - foliculares autônomos, 241 Citalopram, neuropatia diabética, 756 Citrato de clomifeno, 548 Citrobacter, pé diabético, 773
1074
Clonazepam, neuropatia diabética, 757 Clonidina, 613 Clorpropamida, 160 Colchicina, oftalmopatia de Graves, 335 Colelitíase, feocromocitoma, 422 Colesevelam, 653 - hipercolesterolemia, 854 Colesterol, 815 Colestipol, hipercolesterolemia, 854 Colestiramina, hipercolesterolemia, 854 Coma mixedematoso, 304, 1058 - diagnóstico, 1058 - etiopatogenia, 1058 - manifestações clínicas, 1058 - tratamento, 1059 Complexo de Carney, 107, 1003 Condrodisplasia letal de Blomstrand, 919 Conferência de Consenso do National Institute of Health, 585 Contracepção, diabetes mellitus, 709 Contraceptivos orais, 1015 Cordão medular, lesões, 575 Cordoma, 11 - diagnóstico por imagem, 11 - tratamento, 11 Córnea, diabetes, 725 Corpos cetônicos, pesquisa, 628 Corticotrofina, deficiência, 34 - tratamento, 36 Craniofaringioma, 7, 29, 226 - diagnóstico por imagem, 8 - tratamento, 8 Crescimento, 191 - fisiologia, 191 - intrauterino, 192 - normal, 192 - velocidade, 194 Cretinismo, 303 Crianças - baixa estatura, 191-211 - - aferição da altura, 195 - - avaliação, 194 - - cardiopatias, 203 - - causas, 196 - - deficiência de GH, 203 - - desnutrição, 203 - - diabetes, 208 - - distúrbios do metabolismo da vitamina D, 208 - - doenças - - - adrenais, 208 - - - endócrinas, 203 - - - gastrintestinais, 203 - - - hematológicas, 203 - - - respiratórias crônicas, 203 - - exame físico, 195 - - familiar, 196 - - hepatopatias crônicas, 203 - - hipotireoidismo, 208 - - história, 195 - - idiopática, 198 - - laboratório, 195 - - nefropatias crônicas, 203 - - osteocondrodisplasias, 201 - - osteogênese imperfeita, 202 - - progéria, 200 - - pseudo-hipoparatireoidismo, 208
- - psicossocial, 197 - - relação com altura média dos pais, 195 - - retardo crescimento - - - constitucional, 197 - - - intrauterino, 198 - - seguimento, 195 - - síndrome - - - Bardet-Biedl, 200 - - - Cockayne, 200 - - - Down, 198 - - - Ellis-Van Creveld, 202 - - - KGB, 200 - - - Laron, 209 - - - Laurence-Moon, 200 - - - Noonan, 199 - - - Prader-Willi, 200 - - - Russel-Silver, 200 - - - Smith-Magenis, 202 - - - Turner, 198 - deficiência de hormônio do crescimento, 214 - - diagnóstico, 214 - - tratamento, 215 - doença de Graves, 324 - feocromocitomas, 421 - hipercolesterolemia, 856 - hipertrigliceridemia, 834 - hipotireoidismo, 299, 303 - síndrome de Cushing, 441 Criptorquidismo, 537 Crisalina, pé diabético, 777 Crise - adrenal, 406 - - tratamento, 410, 524 - hiperglicêmica, 779 - hipertensiva associada ao feocromocitoma, 1063 - tireotóxica, 1056 - - diagnóstico, 1057 - - etiopatogenia, 1056 - - manifestações clínicas, 1057 - - tratamento, 1057 Cromogranina A sérica, 425
D Dalcetrapibe, hipercolesterolemia, 857 Danazol, ginecomastia, 581 Dapaglifozina, 653 Declaração de Posicionamento sobre Excesso de Andrógenos e SOP, 585 Defeitos testiculares associados a doenças sistêmicas, 540 Deficiências - 11β-hidroxilase (tipo hipertensivo com virilização), 525 - 17α-hidroxilase (modo hipertensivo sem virilização), 526 - 21-hidroxilase, 520 - - cirurgia e aconselhamento psicossexual, 525 - - diagnóstico - - - laboratorial, 521 - - - molecular, 522 - - - pré-natal, 525 - - intercorrências, 525 - - tratamento, 522 - - - adrenalectomia, 525 - - - crise adrenal, 524
Índice Alfabético - - - monitoramento, 524 - - - pré-natal, 525 - 3β-hidroxiesteroide desidrogenase, 527 - 5α-redutase tipo 2, 545 - corticotrofina, 34 - - tratamento, 36 - familiar de glicocorticoide, 208 - GH (hormônio do crescimento), 33, 203, 213-219 - - adquirida, 204 - - - adulto, 217 - - - crianças, 214 - - - fase de transição, 216 - - congênita, 203 - - - etiologia, 203 - - - incidência, 203 - - diagnóstico, 205 - - investigação, 207 - - manifestações clínicas, 204 - gonadotrofinas, 4, 34 - - tratamento, 36 - isolada de LH, 541 - lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT), 827 - lipase hepática, 823 - P450 oxidorredutase (POR), 527 - prolactina, 34 - proteína - - regulação aguda da esteroidogênese (StAR), 527 - - transferidora de ésteres de colesterol, 826 - tireotrofina, 34 - - trtamento, 36 Demeclociclina, 171 Denosumabe, 946 - efeitos colaterais, 946 - eficácia, 946 - osteoporose em homens, 955 Densitometria óssea, 954 Derivação (bypass) gástrica em Y de Roux, 874 - complicações, 875 Dermopatia, doença de Graves, 314 Desenvolvimento puberal, 194, 222 Desmopressina - efeitos colaterais, 160 - formulação, 159 - titulação da dose, 160 Desnutrição e baixa estatura, 203 Desreguladores endócrinos, exposição, 236 Dexametasona, tireotropinomas, 129 Di-hidrotestosterona, ginecomastia, 581 Diabetes - catarata, 725 - córnea dos pacientes com, 725 - glaucoma, 725 - hipertensão, 688-696 - - diagnóstico, 689 - - fisiopatologia, 689 - - tratamento, 690 - - - alisquireno, 692 - - - antagonistas da aldosterona, 693 - - - BCC (bloqueadores dos canais de cálcio), 692 - - - BRA (bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II), 692 - - - diuréticos, 693
- - - IECA (inibidores da enzima conversora da angiotensina), 691 - - - inibidores adrenérgicos, 693 - - - vasodilatadores, 694 - hipertrigliceridemia, 832 - insípido, 147-161 - - achados laboratoriais, 155 - - avaliação radiológica, 155 - - baixa estatura, 208 - - central, 151 - - - causas, 151, 152 - - - etiologia, 151 - - - idiopático, 152 - - - infância, 153 - - diagnóstico diferencial, 156 - - exames - - - imagem, 156 - - - laboatoriais, 156 - - gravidez, 154 - - hipernatremia essencial, 154 - - história clínica, 156 - - nefrogênico, 153 - - polidipsia primária, 154 - - quadro clínico, 154 - - tratamento, 158 - instável, 685 - mellitus, 617-630 - - associado à surdez, 623 - - baixa estatura, 208 - - classificação, 618 - - contracepção, 709 - - defeitos genéticos na ação insulínica, 623 - - diagnóstico, 626 - - doenças do pâncreas exócrino, 624 - - endocrinopatias, 624 - - formas raras, 625 - - gestacional, 626, 699-711 - - - binômio maternofetal, 700 - - - complicações, 704 - - - controle glicêmico, 708 - - - cuidados, 709 - - - diagnóstico, 706 - - - emergências, 704 - - - metabolismo dos carboidratos, 700 - - - momento e tipo de parto, 708 - - - rastreamento, 704 - - - recém-nascidos, cuidados, 708 - - - recomendações, 704 - - - trabalho de parto pré-termo, 708 - - - tratamento, 706, 709 - - hipercolesterolemia, 857 - - idoso, 661-666 - - - diagnóstico, 662 - - - fisiopatologia, 662 - - - medidas adicionais, 666 - - - tratamento, 662 - - induzido por fármacos ou produtos químicos, 624 - - infecções, 625 - - lipoatrófico, 623 - - mutações no gene do PPAR-ϒ, 624 - - pesquisa, 629 - - pré-gestacional, 701 - - - atividade física, 702 - - - controle glicêmico, 702 - - - cuidados, 707, 708 - - - orientações, 701
- - - suplementação de vitaminas e minerais, 702 - - - terapia nutricional, 702 - - - tratamento, 703 - - síndrome de Wolfram 1, 626 - - tipo 1, 619 - - - autoimune, 619 - - - idiopático, 620 - - tipo 2, 621 - - - síndrome metabólica, 889 - - - tratamento, 633-657 - - tipo MODY, 621 - terapia de reposição hormonal, 607 - vícios de refração, 725 Didrogesterona, 610 Dieta - hipercolesterolemia, 849 - hipertrigliceridemias, 835 - osteoporose, 933 Diferenciação sexual, 180 Disbetalipoproteinemia, 823 Disfunção - erétil, 557-568 - - diabetes mellitus, 560 - - doença cardiovascular, 561 - - etiologia, 559 - - fármacos, 559 - - fatores de risco, 561 - - hormonal, 559 - - investigação diagnóstica, 562 - - neurogênica, 559 - - neuropatia diabética, 760 - - psicogênica, 559 - - tratamento, 563 - - - agonistas dopaminérgicos, 563 - - - ansiolíticos, 563 - - - aparelhos a vácuo, 567 - - - cirúrgico, 567 - - - farmacoterapia intravenosa, 566 - - - inibidores da fosfodiesterase tipo 5, 564 - - - novos medicamentos, 567 - - - reposição androgênica, 563 - - - terapia combinada, 567 - - - terapia psicossexual, 563 - - vascular, 560 - menstrual, 587 - - adolescência, 590 - tireoidiana subclínica, 358-364 - - hipertireoidismo subclínico, 361 - - hipotireoidismo subclínico, 359 - - rastreamento, 364 Disgenesia gonadal - mista, 180, 597 - pura, 228 Dislipidemia, 815 - apoproteína-B100 defeituosa familiar, 825 - avaliação diagnóstica, 817 - - anamnese, 817 - - dosagem dos lipídios plasmáticos, 818 - - exame físico, 817 - deficiência - - lecitina-colesterol aciltransferase, 827 - - lipase hepática, 823 - - proteína transferidora de ésteres de colesterol, 826 - diabética, 828 - disbetalipoproteinemia, 823
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Endocrinologia Clínica - doença de Tangier, 826 - gravidez, 704 - hipercolesterolemia - - autossômica recessiva, 825 - - familiar, 823 - - poligênica, 825 - hiperlipidemia familiar combinada, 825 - hiperquilomicronemia familiar, 822 - hipertrigliceridemia - - esporádica, 823 - - familiar, 823 - hipoalfalipoproteinemia familiar, 826 - hipotireoidismo, 827 - medicamentos, 828 - nefropatia diabética, 736 - primárias, 822 - relacionadas - - HDL-c, 826 - - LDL-c, 823 - - triglicérides, 822 - secundárias, 827 - sitosterolemia, 826 - xantomatose cerebrotendinosa, 826 Displasia(s) - esqueléticas, 201 - septo-óptica, 204 Distrofia miotônica, 538 Distúrbios - magnésio, 922 - metabolismo da vitamina D, 208 Diuréticos tiazídicos, 160 - efeitos adversos, 693 - eficácia, 693 - mecanismo de ação, 693 - nefropatia diabética, 736 Dobutamina, testes de função tireoidiana, 257 Doença(s) - Addison, 4 - - achados radiológicos, 409 - - autoimune, 400 - - causa infecciosa, 401 - adrenal nodular pigmentada primária e complexo de Carney, 438 - cardiovascular - - disfunção erétil, 561 - - hipertrigliceridemia, 833 - - síndrome metabólica, 889 - - terapia de reposição hormonal, 607 - celíaca e baixa estatura, 203 - Cushing, 437 - - diagnóstico, 137 - - gravidez, 137 - - tratamento, 137 - Ehlers-Danlos, 931 - Graves, 252, 310-325 - - bócio, 312 - - crianças, 324 - - dermopatia, 314 - - diagnóstico - - - clínico, 311 - - - diferencial, 316 - - - laboratorial, 315 - - etiopatogênese, 311 - - fatores predisponentes, 311 - - formas atípicas, 317 - - hipertireoidismo, 312
1076
- - hipoglicemia, 802 - - manejo a longo prazo, 324 - - neonatal, 325 - - oftalmopatia infiltrativa, 312 - - sintomas, 312 - - tratamento, 317 - - - ácido iopanoico, 321 - - - betabloqueadores, 321 - - - glicocorticoides, 321 - - - ipodato de sódio, 321 - - - radioiodo, 321 - - - tionamidas, 318 - - - tireoidectomia, 323 - hematológica e baixa estatura, 203 - hepática - - crônica, ginecomastia, 574 - - gordurosa não alcoólica, 1030-1036 - - - alterações, 1033 - - - diagnóstico, 1032 - - - epidemiologia, 1031 - - - etiologia, 1032 - - - exames de imagem, 1033 - - - fatores de risco, 1032 - - - manifestações clínicas, 1033 - - - patogênese, 1031 - - - tratamento, 1035 - infecciosas e região hipotálamo-hipofisária, 33 - Kennedy, ginecomastia, 575 - ocular tireoidiana, radioiodo, 322 - olho de peixe, 827 - Paget óssea, 964-970 - - achados laboratoriais, 967 - - cirurgia, 972 - - complicações, 968 - - - cardíacas, 969 - - - metabólicas, 969 - - - neoplásicas, 969 - - - neurológicas, 968 - - - reumatológicas, 969 - - diagnóstico, 965 - - etiologia, 965 - - exames de imagem, 967 - - patogênese, 965 - - quadro clínico, 965 - - seguimento, 971 - - tratamento, 970 - - - bisfosfonatos, 970 - - - calcitonina, 971 - - - ibandronato, 971 - - - pamidronato, 970 - - - risedronato, 970 - - - zoledronato, 971 - Peyronie, 562 - Plummer, 339 - pulmonares benignas, 167 - renal crônica, hipercolesterolemia, 856 - respiratória crônica e baixa estatura, 203 - Tangier, 826 - tireoidianas - - autoimunes, 253, 311 - - gravidez, 347-355 - - - diagnóstico, 349 - - - hipertireoidismo, 348 - - - hipotireoidismo, 349, 352 - - - tratamento, 350 - von Hippel-Lindau, 418, 1003
- - feocromocitoma, 421 - von Recklinghausen, feocromocitoma, 421 Domperidona, neuropatia diabética, 759 Dopamina, testes de função tireoidiana, 257 Dosagem - 18-hidroxicortisol e 18-oxocortisol, 512 - potássio sérico, 506 - - cuidados especiais, 506 - - interpretação, 506 - precursores da aldosterona, 512 - renina direta, 508 Doxazosina, 694 Doxiciclina, pé diabético, 777 Drospirenona, 610 Duloxetina, neuropatia diabética, 755, 756 Duplicação da hipófise, 20
E Edema - cerebral, cetoacidose diabética, 789 - macular diabético, 719 Efeito Wolff-Chaikoff, 256 Eflornitina tópica, 1015 Eixo - adrenocorticotrófico nas infecções HIV, 1040 - GH-IGF-1 na gestação, 134 - gonadotrófico, infecção pelo HIV, 1041 - lactotrófico na gravidez, 132 - somatotrófico, infecção pelo HIV, 1042 Elastografia, nódulos tireoidianos, 266 Emergências - diabetes, 779-794 - - cetoacidose diabética (CAD), 779, 781 - - cetonemia, 781 - - crises hiperglicêmicas, 779 - - estado hiperglicêmico hiperosmolar (EHH), 779, 781 - - hipoglicemia, 790 - endócrinas, 1056-1063 - - coma mixedematoso, 1058 - - crise - - - hipertensiva associada ao feocromocitoma, 1063 - - - tireotóxica, 1056 - - hipercalcemia, 1060 - - hipocalcemia, 1060 - - hipopituitarismo agudo, 1062 - - insuficiência adrenal aguda, 1062 Encefalopatia de Hashimoto, 376 EndoBarrier Gastrintestinal Liner, 879 Endocrinopatias, diabetes mellitus, 624 Endométrio, terapia de reposição hormonal, 607 Enteropatia, neuropatia diabética, 759 Envelhecimento, níveis de T3 e T4, 254 Enxertos de pele sintéticos, pé diabético, 772 Ependimoma, 10 - diagnóstico por imagem, 10 - tratamento, 10 Eplerenona, 577, 693 Ereção peniana, 558 Eritromicina, neuropatia diabética, 759 Esclerostina, osteoporose em homens, 956 Escopolamina, neuropatia diabética, 760 Escore de risco de Framingham, 846 Espermatograma, 544
Índice Alfabético Espermatozoide, testes laboratoriais da função, 552 Espironolactona, 693 Estado - hiperglicêmico hiperosmolar (EHH), 779 - - achados laboratoriais, 783 - - diagnóstico, 782 - - - achados laboratoriais, 783 - - - corpos cetônicos, 785 - - - ECG, 785 - - - exames de imagem, 785 - - - glicemia, 784 - - - osmolalidade plasmática, 785 - - - sódio, 784 - - epidemiologia, 780 - - fatores precipitantes, 780 - - glicemia, 784 - - patogênese, 781 - - sódio, 784 - - tratamento, 786 - - - cálcio, 789 - - - cloro, 789 - - - fosfato, 789 - - - insulinoterapia, 787 - - - magnésio, 789 - - - reposição de líquidos e potássio, 786, 787 - - - transição para a insulina subcutânea, 789 - pseudo-Cushing, 439 Estanozolol, 545 Estatinas, 840 - contraindicações, 854 - efeitos colaterais, 840, 852 - eficácia, 850 - hipercolesterolemia, 850 - mecanismo de ação, 850 - tipos, 850 Estatura, 195 Esteato-hepatite não alcoólica, 641 Esteatose hepática não alcoólica, síndrome metabólica, 889 Éster do ácido hialurônico, pé diabético, 772 Esteroides sexuais - exposição, 236 - osteoporose em homens, 952 Estimulador de colônia de granulócitos, pé diabético, 772 Estrofem®, 609 Estrógenos, 608 - dose do estradiol, 609 - naturais, 608 - osteoporose, 945 - -homens, 952 - sintéticos, 608 Etomidato, insuficiência adrenal, 402 Exame físico - baixa estatura, 195 - diferenciação sexual, 182 - disfunção erétil, 562 - dislipidemias, 817 - ginecomastia, 578 - hiperprolactinemia, 45 - hipogonadismo masculino, 543 - nódulos tireoidianos, 262 - tireoide, 303 Exenatide, 652, 664 - dose, 652 - efeitos colaterais, 652
- eficácia, 652 Ezetimibe (EZT), 854
F Falência ovariana prematura, 597 Falo, avaliação, 182 Fatores de crescimento, pé diabético, 772 Feminização testicular, 544 Fenformina, 639 Fenitoína, insuficiência adrenal, 402 Fenobarbital, insuficiência adrenal, 402 Fenômeno do alvorecer, 685 Fenoxibenzamina, feocromocitomas, 430 Feocromocitoma, 385, 415-433 - alterações - - cardíacas, 421 - - metabólicas, 421 - crianças, 421 - diagnóstico, 419 - - diferencial, 427 - - laboratorial, 422 - - - ácido vanilmandélico, 423 - - - catecolaminas, 424 - - - cromogranina A sérica, 425 - - - metanefrinas, 422, 424 - - - testes farmacológicos, 425 - doenças associadas, 421 - epidemiologia, 416 - genética, 418 - gravidez, 432 - hipertensão arterial, 420 - hipoglicemia, 801 - investigação, resumo, 428 - localização, 416 - - avaliação por imagem, 425 - - - cateterismo venoso, 427 - - - cintilografia, 426, 427 - - - ressonância magnética, 426 - - - tomografia, 425, 427 - manifestações atípicas, 421 - MEN-1, 995 - MEN-2, 1000 - paroxismos, 420 - potencial de malignidade, 416 - prognóstico, 432 - rastreamento, 422 - regra dos 10, 418 - sintomas, 420 - substâncias produzidas, 419 - tamanho dos tumores, 416 - tratamento, 430 - - alfabloqueadores adrenérgicos, 430 - - alfametilparatirosina, 430 - - betabloqueadores adrenérgicos, 430 - - bloqueadores dos canais de cálcio, 430 - - crise hipertensiva, 430 - - manuseio operatório, 430 - - tumores malignos, 431 Fertilidade na acromegalia, 134 FGF23, 975 Fibratos, 835 - contraindicações, 838 - disfunção renal, 837 - disponíveis no mercado, 836 - efeitos colaterais, 837 - eficácia, 836
- interações medicamentosas, 838 - mecanismo de ação, 836 - tipos, 835 Fitoestrogênios, 612 Fluconazol, insuficiência adrenal, 402 Fludrocortisona, 171 Fluoxetina, 865 - neuropatia diabética, 756 - obesidade, 865 Fluoximesterona, 545 Fogachos, 606 - terapia, 613 Fosfato - deficiência, raquitismo, 976 - hiperparatireoidismo, 910 Fósforo, 975 - fisiologia, 1060 Fotocoagulação com laser guiada por US, 270 Fraturas ósseas, 929 - fragilidade, 953 FRAX, 954 Frutosamina, 628, 680 FSH, deficiência, 226 - isolada, 541 Furosemida, 171 - testes da função tireoidiana, 256
G Gabapentina, 613 - neuropatia diabética, 755 Galactorreia na hiperprolactinemia, 43 Gangliocitomas, 14 Ganglioneuromas, 385 Gastrectomia vertical (sleeve gastrectomy), 873 Gastrinoma, 992 Gastroparesia, neuropatia diabética, 759 Genes - AAAS/ALADIN, 403 - HESX1, mutações, 26 - homeobox, 299 - LHX3, mutações, 27 - LHX4, mutações, 27 - POU1F1, mutações, 25 - PPAR-Y, 624 - PROP1, mutações, 26 - PTx2, mutações, 27 - TPIT, mutações, 27 Genitália masculina, estádio do desenvolvimento, 194 Germinoma, 10, 227, 241 - diagnóstico por imagem, 10 - tratamento, 11 GHRH, excesso, 71 GHRHoma, 994 Gigantismo, 73 Ginecomastia, 571-581 - adolescência, 572 - diagnóstico diferencial, 577 - doenças - - adrenais benignas, 575 - - hepáticas crônicas, 574 - - Kennedy, 575 - etiologia, 572 - formas patológicas, 573 - hermafroditismo verdadeiro, 574 - hiperprolactinemia, 574
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Endocrinologia Clínica - hipertireoidismo, 574 - hipogonadismo secundário, 574 - idiopática, 576 - induzida por medicamentos, 576 - infecção pelo HIV, 1042 - insuficiência - - renal crônica, 575 - - testicular, 573, 574 - investigação, 578 - lesões do cordão medular, 575 - macromastia puberal persistente, 577 - neonatos, 572 - pré-puberal, 577 - realimentação, 575 - resistência androgênica, 574 - senescência, 573 - síndrome do excesso de aromatase, 575 - tratamento, 578 - tumores, 575 Glândulas adrenais, ver Adrenais Glaucoma, diabetes, 725 Glibenclamida, 642, 663 Glicemia, controle - insulinoterapia, 680 - nefropatia diabética, 734 - retinopatia diabética, 719 Gliclazida, 642, 663 Glicocorticoides, 958 - doença de Graves, 321 - efeitos no tecido ósseo, 959 - hipercalcemia, 1062 - mecanismo molecular, 959 - oftalmopatia de Graves, 334 - resistência, infecção HIV, 1041 - testes da função tireoidiana, 256 - tireoidite, 370 Glicose - metabolismo, 798 - tolerância diminuída, 641 Glicosúria, 628 Glicotoxicidade, 636 Glifozinas, 653 Glimepirida, 642, 663 Glinidas, 646 - eficácia, 646 - indicação, 646 - mecanismo de ação, 646, 664 - posologia, 646 - segurança, 646 Glioma, 9 - diagnóstico por imagem, 10 - tratamento, 10 Glipizida, 663 Gliptinas, 644 Glitazonas, 643 - contraindicações, 644 - doença hepática gordurosa não alcoólica, 1036 - efeitos colaterais, 644 - eficácia, 643 - indicação, 643, 644 - interações medicamentosas, 644 - mecanismo de ação, 643 - posologia, 643 - tipos, 643 Globulina ligadora da tireoxina (TBG), 250 - níveis, 255
1078
GLP-1, 651, 664 Glucagonoma, 994 Gônadas, avaliação, 182 - palpação, 185 Gonadotrofinas, deficiência, 4, 34 - tratamento, 36 Granulomatose de Wegener, 32 Gravidez - diabetes - - insípido, 154 - - mellitus, 626, 699-711 - - - binômio maternofetal, 700 - - - complicações, 704 - - - cuidados, 709 - - - diagnóstico, 629, 706 - - - emergências, 704 - - - metabolismo dos carboidratos, 700 - - - parto, 708 - - - rastreamento, 704 - - - recém-nascidos, cuidados iniciais, 708 - - - recomendações, 704 - - - tratamento, 706 - - - tratamento de comorbidades após o parto, 709 - - - trabalho de parto pré-termo, 708 - doenças tireoidianas, 347 - - diagnóstico, 349 - - tratamento, 350 - feocromocitoma, 432 - função tireoidiana, 255, 348 - hiperparatireoidismo, 912 - hipertireoidismo, 348 - hipertrigliceridemia, 834 - hipoparatireoidismo, 923 - hipotireoidismo, 349, 352 - osteoporose, 934 - retinopatia diabética, 720 - síndrome de Cushing, 440 - tumores hipofisários, 131-139 - - acromegalia, 134 - - prolactinomas, 61, 132
H Hábito marfanoide, 1001 Hamartoma (HMT), 19 - diagnóstico por imagem, 19 - hipotalâmicos, 235 - tratamento, 19 Hematomas, 385 Hemocromatose, 32 Hemodiálise, hipoglicemia, 803 Hemoglobina glicada, 627 Hemorragia adrenal, 402 Heparina, testes de função tireoidiana, 256 Hepatocarcinoma, ginecomastia, 574 Hepatopatias crônicas e baixa estatura, 203 Herivyl®, 566 Hermafroditismo verdadeiro, 574 Hidralazina, 694 Hidroclorotiazida, 160 3β-hidroxiesteroide desidrogenase, deficiência, 527 17α-hidroxilase, deficiência, 526 11β-hidroxilase, deficiência, 525 21-hidroxilase, deficiência, 520 - diagnóstico
- - laboratorial, 521 - - molecular, 522 - - pré-natal, 525 - intercorrências, 525 - tratamento, 522 - - adrenalectomia, 525 - - cirurgia e aconselhamento psicossexual, 525 - - crise adrenal, 524 - - monitoramento, 524 - - pré-natal, 525 Hiperaldosteronismo primário, 502-516 - adenoma produtor de aldosterona, 503 - alterações bioquímicas, 505 - aspectos clínicos, 504 - carcinomas adrenais produtores de aldosterona, 503 - condições associadas, 505 - diagnóstico, 505 - - diferenciação entre os subtipos, 511 - - rastreamento, 505 - - - dosagem da renina direta, 508 - - - dosagem do potássio sérico, 506 - - - relação da concentração da aldosterona plasmática, 506 - - - tetraidroaldosterona, 510 - - testes de supressão para a aldosterona, 510 - etiologia, 503 - familiar, 503, 504 - hiperplasia adrenal primária, 503 - idiopático, 503 - localização do adenoma ou fonte produtora de aldosterona, 512 - produção ectópica de aldosterona, 503 - supressível por dexametasona (HASD), 503 - - diagnóstico, 514 - tratamento, 514 - - carcinoma adrenal produtor de aldosterona, 516 - - cirúrgico do aldosterona, 514 - - farmacológico, 515 Hiperandrogenemia, síndrome dos ovários policísticos, 588, 590 Hiperandrogenismo, síndrome de ovários policísticos, 588, 590 Hiperatividade dos osteoclastos, 930 Hipercalcemia, 1060 - diagnóstico, 1061 - etiologia, 1060 - hipocalciúrica familiar, 897 Hipercalciúria, 1021 - idiopática, 1027 Hipercapnia, 167 Hipercolesterolemia, 843-858 - autossômica recessiva, 825 - crianças, 856 - diabetes mellitus, 857 - doença renal crônica, 856 - estratificação de risco, 844 - etiologia, 844 - familiar, 823 - idosos, 856 - isolada, 821 - poligênica, 825 - sinais clínicos, 844 - tratamento, 848 - - ácido nicotínico, 855 - - atividade física, 850
Índice Alfabético - - dieta, 849 - - estatinas, 850 - - fármacos em perspectivas, 857 - - inibidores da absorção intestinal de colesterol, 854 - - sequestrantes de ácidos biliares, 854 Hipercortisolismo, 4 - confirmação, 445 - infecção pelo HIV, 1040 Hiperfosfatemia, hipoparatireoidismo, 923 Hiperglicemia matinal, 684 Hiperlipidemia - familiar combinada, 825 - mista, 821 Hipernatremia essencial, 154 Hiperoxalúria, 1023 - entérica, 1027 Hiperparatireoidismo, 895-912 - diagnóstico - - diferencial, 902 - - laboratoriais, 900 - doença ulcerosa péptica, 899 - envolvimento ósseo, 898 - etiologia, 896 - exames de localização pré-operatórios, 904 - familiar, 896, 897 - gestação, 912 - hipertensão arterial, 899 - manifestações renais, 898 - patogênese, 896 - primário, 991 - - cálculos renais, 1027 - - MEN-1, 991 - - MEN-2, 1001 - - tratamento, 991 - quadro clínico, 897 - tratamento, 907 - - análogos da vitamina D, 910 - - bisfosfonatos, 910 - - calcimiméticos, 910 - - cirurgia, 907 - - estrogênio, 910 - - fosfato, 910 - - moduladores seletivos do receptor estrogênico (SERM), 910 - - vitamina D, 910 Hiperplasia - adrenal congênita, 188, 385, 394, 402, 519-527, 1009 - - deficiência - - - 11β-hidroxilase (CYP11B1) (tipo hipertensivo com virilização), 525 - - - 17α-hidroxilase (CYP17A1) (modo hipertensivo sem virilização), 526 - - - 21-hidroxilase (21-OH), 520 - - - 3β-hidroxiesteroides desidrogenase, 527 - - - P450 oxidorredutase (POR), 527 - - - proteína de regulação aguda da esteroidogênese, 527 - - formas, 520 - - - hipertensivas, 525 - - ginecomastia, 575 - - macronodular ACTH-independente, 439 - - qualidade de vida, 527 - hipofisária, 19 Hiperplasia adrenal primária, 503
Hiperprolactinemia, 4, 39-48 - acne, 44 - acromegalia, 74 - alterações neuro-oftalmológicas, 45 - amenorreia, 598 - avaliação diagnóstica, 45 - causas, 51 - crise convulsiva, 43 - etiologia, 41 - exames - - físico, 45 - - imagem, 45 - - níveis de prolactina, 46 - - pesquisa de macroprolactinemia, 46 - farmacológica, 47 - galactorreia, 43 - ginecomastia, 574 - hipogonadismo, 43 - hirsutismo, 44 - história clínica, 45 - idiopática, 43 - infecção pelo HIV, 1042 - neurogênica, 43 - obesidade, 44 - pan-hipopituitarismo, 45 - quadro clínico, 43 Hiperquilomicronemia familiar, 822 Hipertecose, 101 Hipertensão arterial - diabetes, 688 - - diagnóstico, 689 - - fisiopatologia, 689 - - gestacional, 703 - - tratamento, 690 - - - alisquireno, 692 - - - BCC (bloqueadores dos canais de cálcio), 692 - - - BRA (bloqueadores do receptor AT1 da angiotensina II), 692 - - - diuréticos, 693 - - - IECA (inibidores da enzima conversora da angiotensina), 691 - - - inibidores adrenérgicos, 693 - - - vasodilatadores, 694 - feocromocitoma, 420 Hipertireoidismo, 252 - apatético, 312 - diagnóstico diferencial, 252 - doença de Graves, 312 - fetal, 349 - ginecomastia, 574 - gravidez, 348 - - aspectos - - - fetais, 349 - - - maternoplacentários, 348 - - clínica, 348 - - diagnóstico, 349 - - epidemiologia, 348 - - etiologia, 348 - infecção pelo HIV, 1043 - subclínico, 252, 361 - - diagnóstico, 362 - - epidemiologia, 361 - - etiologia, 361 - - história natural, 362 - - significado clínico, 362 - - tratamento, 363
- transitório da hiperêmese gravídica (HTHG), 348 Hipertricose, 101 Hipertrigliceridemia, 830-841 - classificação, 831 - conceito, 831 - diabéticos, 832 - doença cardiovascular, 833 - epidemiologia, 831 - esporádica, 823 - familiar, 823 - gestação, 834 - infância, 834 - isolada, 821 - pancreatite, 833 - portadores do vírus HIV, 833 - primária, 831 - rastreamento, 819 - secundária, 831 - sinais clínicos, 832 - tratamento, 834 - - ácido nicotínico, 838 - - atividade física, 835 - - dieta, 835 - - estatinas, 840 - - fibratos, 835 - - metas, 841 - - mudança de estilo de vida, 835 - - ômega 3, 839 - - plasmaférese, 841 Hiperuricemia, 1028 Hiperuricosúria, 1023, 1028 Hipoalfalipoproteinemia familiar, 826 Hipocalcemia, 1060 - diagnóstico, 1060 - etiologia, 1060 - tratamento, 924, 1060 Hipocalemia, cetoacidose diabética, 789 Hipocitratúria, 1023, 1027 Hipófise - anterior, testes dinâmicos para a avaliação da função, 35 - duplicação, 20 - posterior ectópica, 20 - ressonância magnética, 254 Hipofisite linfocítica (HL), 17, 33, 141-146 - apresentação clínica, 143 - classificação, 141 - epidemiologia, 142 - etiopatogênese, 142 - exames de imagem, 144 - história, 142 - patologia, 142 - prognóstico, 145 - tratamento, 144 Hipofosfatasia, 982 Hipoglicemia, 797 - assintomática ou sem aviso, 685 - autoimune, 801 - avaliação diagnóstica, 803 - - anamnese, 805 - - laboratorial, 805 - cetoacidose diabética, 789 - classificação, 799 - deficiências hormonais, 801 - doença de Graves, 802 - factícia, 801
1079
Endocrinologia Clínica - fármacos que causam, 801 - feocromocitoma, 801 - fisiologia da defesa, 798 - hipoglicemiantes, 637 - - escolha, 647 - - gravidez, 703 - insulinoma, 799 - manifestações clínicas, 803 - não diabéticos, 797-809 - - fisiologia da defesa contra hipoglicemia, 798 - pós-prandial, 802 - resposta à, 798 - tratamento, 807 Hipogonadismo - ginecomastia, 581 - hipergonadotrófico, 223, 227 - - etiologia, 227 - hipogonadotrófico, 225 - - associado à hipoplasia adrenal congênita, 226 - - classificação, 225 - - etiologia, 225 - - idiopático (HHI), 28, 226, 541 - - - amenorreia, 599 - - - hiperprolactinemia, 43 - - permanente, 223 - - temporário ou funcional, 223 - - transitório ou funcional, 227 - masculino, 533-554 - - deficiência da 5α-redutase tipo 2, 545 - - diagnóstico, 542 - - - anamnese, 542 - - - avaliação laboratorial, 543 - - - exame físico, 543 - - hipogonadotrófico, 540 - - - deficiência de fatores de transcrição, 541 - - - distúrbios adquiridos, 541, 542 - - - FSH, deficiência isolada, 541 - - - hipoplasia adrenal congênita ligada ao X, 541 - - - idiopático, 541 - - - LH, deficiência isolada, 541 - - - mutações do gene da leptina, 541 - - síndromes, 540-541 - - infertilidade masculina, 550 - - início tardio (andropausa), 548 - - manifestações clínicas, 542 - - micropênis, 553 - - primário, 536 - - - anorquia bilateral, 538 - - - criptorquidismo, 537 - - - defeitos da biossíntese testicular, 538 - - - defeitos testiculares associados a doenças sistêmicas, 540 - - - distrofia miotônica, 538 - - - fármacos e toxinas, 539 - - - insuficiência testicular autoimune, 539 - - - irradiação, 539 - - - orquite viral, 539 - - - resistência ao hormônio luteinizante, 538 - - - síndromes, 536-538 - - - traumatismos, 539 - - resistência androgênica, 544 - - tratamento, 545 - - - testosterona, reposição, 545 - secundário, 574 Hipomagnesemia, 922
1080
Hiponatremia, 164 - causas, 165 - crônica, 171 - duração prolongada ou desconhecida, 170 - sintomática aguda, 170 Hipoparatireoidismo (HPT), 915-926 - agudo, 1062 - condrodisplasia letal de Blomstrand, 919 - diagnóstico - - clínico, 921 - - diferencial, 922 - - laboratorial, 921 - distúrbio(s) - - autoimune, 917 - - infiltrativos, 916 - - magnésio, 922 - - mitocondriais, 918 - - não infiltrativo, 916 - - relacionados com a vitamina D, 922 - etiologia, 916 - fármacos, 923 - gestação, 923 - hiperfosfatemia, 923 - infecção pelo HIV, 923 - isolado familiar (HIF), 918 - metástases, 923 - neonatal, 917 - pancreatite aguda, 922 - pós-operatório, 916 - quadro clínico, 919 - resistência à ação do PTH, 918 - secreção deficiente de PTH, 916 - síndrome da fome óssea, 922 - tratamento, 923 Hipopituitarismo, 24-37 - adquirido, 29 - - acidente vascular cerebral isquêmico, 32 - - anemia falciforme, 31 - - apoplexia hipofisária, 30 - - doenças - - - autoimunes, 33 - - - infecciosas, 33 - - granulomatose de Wegener, 32 - - hemocromatose, 32 - - hipopituitarismo funcional, 33 - - histiocitose das células de Langerhans, 32 - - malformações congênitas, 30 - - necrose hipofisária pós-parto, 31 - - sarcoidose, 31 - - síndrome da sela vazia, 30 - - trauma craniano, 32 - - tumores - - - hipofisários, 29 - - - suprasselares, 29 - congênito, 25 - - anomalias estruturais, 25 - - distúrbios hereditários, 25 - - doenças congênitas, 28 - diagnóstico, 34 - funcional, 33 - manifestações clínicas, 33 - tratamento, 36 Hipoplasia - adrenal congênita, 403 - - ligada ao X, 541 - células de Leydig, 188 Hipotireoidismo, 251, 297-307
- alterações - - endócrinas, 300 - - metabólicas, 300 - baixa estatura, 208 - causado por amiodarona, 307 - central, 299 - - adquirido, 299 - - congênito, 299 - coma mixedematoso, 304 - congênito central, 349 - coronariopatas, 307 - diagnóstico - - duvidoso, 306 - - laboratorial, 303 - dislipidemias, 827 - exame da tireoide, 303 - gravidez, 352 - - aspectos - - - fetais, 353 - - - maternos, 353 - - diagnóstico, 352 - - epidemiologia, 352 - - etiologia, 352 - - tratamento, 354 - infância, 303 - infecção pelo HIV, 1043 - insuficiência adrenal, 307 - investigação, 307 - manifestações - - neurológicas, 300 - - oftalmológicas, 300 - - psiquiátricas, 300 - - renais e distúrbios eletrolíticos, 302 - pele e fâneros, 301 - primário, 242 - - etiologia, 298 - - - adultos, 298 - - - crianças, 299 - sinais e sintomas, 300 - síndrome do eutireóideo doente, 307 - sistema - - cardiovascular, 301 - - digestivo, 301 - - hematopoético, 303 - - musculoesquelético, 301 - - reprodutivo, 302 - - respiratório, 301 - subclínico, 251, 307, 359 - - diagnóstico, 360 - - epidemiologia, 359 - - história natural, 359 - - significado clínico, 359 - - tratamento, 360 - tratamento, 305 Hipoxemia, 167 Hirsutismo, 1006-1017 - características dos pelos, 1007 - determinações analíticas, 1012 - etiologia, 1008 - exame físico, 1011 - fisiopatologia, 1007 - graduação, 588 - hiperprolactinemia, 44 - história clínica, 1011 - idiopático, 1009 - medicamentos, 1010 - quantificação, 1010
Índice Alfabético - tratamento, 1014 - - antiandrogênicos, 1015 - - contraceptivos orais, 1015 - - eflornitina tópica, 1015 - - medidas cosméticas, 1014 - - mudança no estilo de vida, 1014 - - terapia combinada, 1017 - tumores, 1010 Histiocitose - células de Langerhans, 32 - X, 17 Histomorfometria, 942 HIV (infecção pelo vírus), 1039-1047 - afecção direta da tireoide, 1043 - andrógenos adrenais, 1041 - anticoncepção, 1042 - eixo - - adrenocorticotrófico, 1040 - - gonadotrófico, 1041 - - somatotrófico, 1042 - função - - ovariana, 1042 - - testicular, 1041 - ginecomastia, 1042 - hipercortisolismo, 1040 - hiperprolactinemia, 1042 - hipertireoidismo, 1043 - hipertrigliceridemia, 833 - hipogonadismo masculino, 540 - hipoparatireoidismo, 923 - hipotireoidismo, 1043 - homeostase do cálcio, 1043 - insuficiência adrenal, 1041 - lipodistrofia, 1044 - metabolismo - - glicídico, 1046 - - lipídico, 1045 - - ósseo, 1043 - mineralocorticoides, 1041 - redução isolada de T4 livre, 1043 - reposição - - androgênica em mulheres, 1042 - - testosterona, 1042 - resistência aos glicocorticoides, 1041 - síndrome - - eutireóideo doente, 1041 - - metabólica, 890 - - ovários policísticos, 1042 - tecido adiposo, 1044 - tireoide, 1042 - vitamina D, 1044 Homeostase do cálcio, infecção pelo HIV, 1043 Homocistinúria, 931 Hormodose®, 609 Hormônio(s) - crescimento (GH), 4, 192 - - aspectos fisiológicos, 67 - - controle da secreção, 67 - - deficiência, 33, 203, 213-219 - - - adulto, 217 - - - criança, 214 - - - fase de transição, 216 - - dosagem, 76, 205 - - excesso, 69 - - insuficiência adrenal, 403 - - mecanismo de ação, 68 - - secreção, fatores que interferem, 193
- - testes de estímulo, 205 - - tumores periféricos, 71 - liberador do hormônio do crescimento (GHRH), 67 - - dosagem, 78 - osteoporose, 933 - sexuais, testes de função tireodiana, 257 - tireoidianos, 249 - - resistência, 253 Hyaff®, 772
I Ibandronato, doença óssea de Paget, 971 Idosos - alterações no tamanho do osso e da microarquitetura, 952 - diabetes mellitus, 661 - - diagnóstico, 662 - - fisiopatologia, 662 - - medidas adicionais, 666 - - tratamento, 662 - - - análogos do GLP-1, 664 - - - biguanidas, 663 - - - glinidas, 664 - - - inibidores, 664, 665 - - - insulinas, 665 - - - mudanças no estilo de vida, 663 - - - sulfonilureias, 663 - - - tiazolidinedionas, 664 - hipercolesterolemia, 856 - raquitismo, 983 IECA (inibidores da enzima conversora da angiotensina), 691 - contraindicações, 691 - efeitos colaterais, 691 - eficácia, 691 - mecanismo de ação, 691 - nefropatia diabética, 735 IGF-1 (fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1), 67 - aspectos fisiológicos, 67 - dosagem, 78, 206 - mecanismo de ação, 68 IGF-1, 192 IGFBP-3, dosagem, 206 Ilepatril, nefropatia diabética, 737 Imipramina, neuropatia diabética, 755 Imunoglobulinas intravenosas, oftalmopatia de Graves, 335 Incidentalomas - adrenais, 383-397 - - adenomas, 384, 394 - - avaliação endócrina, 393 - - biopsia percutânea, 392 - - carcinomas, 384 - - cintilografia, 391 - - cirurgia, indicação, 395 - - etiologia, 384 - - feocromocitoma, 385, 394 - - história natural e seguimento dos pacientes não operados, 395 - - investigação, 386 - - massas bilaterais, 385 - - metástases, 384 - - mielolipoma, 385 - - pseudoincidentalomas, 385
- - ressonância magnética, 391 - - tamanho, 387 - - tomografia computadorizada, 387 - - tumores secretores de cortisol, 393 - hipofisários, 119-124 - - epidemiologia, 120 - - etiologia, 120 - - história natural, 120 - - manejo clínico, 121 - - quadro clínico, 121 - - seguimento, 123 - - tratamento, 123 Incontinência urinária, 606 Indapamida, nefropatia diabética, 736 Índices - adiposidade - - corporal, 887 - - visceral, 887 - massa corpórea (IMC), 861 Infância, ver Crianças Infecções, 385 - diabetes mellitus, 625 - recorrente do trato urinário, 606 Infertilidade - masculina, 550 - - diagnóstico, 551 - - etiologia, 550 - síndrome de ovários policísticos, 590 Inibidores - absorção intestinal de colesterol, 854 - adrenérgicos, 693 - - ação central, 693 - aldose redutase, neuropatia diabética, 758 - alfa-glicosidase, 646, 665 - - efeitos colaterais, 647 - - eficácia, 647 - - indicações, 647 - - mecanismo de ação, 646 - - posologia, 646 - - tipos, 646 - dipeptidil peptidase-4, 644 - - eficácia, 645 - - interação medicamentosa, 646 - - mecanismo de ação, 644 - - posologia, 646 - - tipos, 644 - - tolerabilidade, 646 - DPP-4, 664 - fosfodiesterase tipo 5, 564 - - escolha, 566 - - fármacos, 564 - - interações medicamentosas, 565 - - mecanismo de ação, 564 - reabsorção óssea, 944 - seletivos da recaptação de serotonina, neuropatia diabética, 756 - tirosinoquinase, tireoidite induzida, 378 Injeção percutânea com etanol, 269 - bócio uni e multinodular tóxico, 344 Insuficiência - adrenal, 399-412, 1062 - - adrenoleucodistrofia, 402 - - crise adrenal, 406 - - diagnóstico - - - diferencial, 410 - - - laboratorial, 407
1081
Endocrinologia Clínica - - doença de Addison - - - autoimune, 400 - - - causa infecciosa, 401 - - fármacos, 402 - - hemorragia adrenal, 402 - - hiperplasia adrenal congênita, 402 - - hipoplasia adrenal congênita, 403 - - infecção pelo HIV, 1041 - - metástases, 402 - - primária, 400, 404 - - prognóstico, 412 - - quadro clínico, 404 - - secundária, 403, 406 - - síndrome - - - Kearns-Sayre, 403 - - - resistência ao ACTH, 403 - - - Smith-Lemli-Opitz, 403 - ovariana primária, 596 - renal crônica, 575 - - insulinoterapia, 686 - - terminal (IRCT), 728 - - - diálise, 737 - - - hemodiálise, 738 - - - transplante renal, 738 - testicular - - adquirida, 573 - - autoimune, 539 - - doenças congênitas, 574 Insulinas, 665 - ação - - intermediária, 677 - - lenta, 677 - - rápida, 676 - - ultrarrápida, 676 - análogos, 676 - animal, 676 - Aspart, 676 - Detemir, 676 - dose, 681 - farmacocinética, 676 - glargina, 676 - glulisina, 676 - humana, 676 - Lispro, 676 - origem, 676 - pré-misturas, 677 - tipos, 665 Insulinemia basal/bolus, 682 Insulinoma, 799, 993 - distúrbios raros que simulam, 800 - tratamento, 808 Insulinoterapia, 648 - convencional, 678 - diabetes, 675, 685 - doses, 681 - efeitos colaterais, 679 - - agravamento temporário da retinopatia, 680 - - ganho de peso, 679 - - hipoglicemia, 679 - - reações alérgicas, 679 - esquema de insulinização, 650 - formas de administração, 682 - gravidez, 703 - hiperglicemia matinal, 684 - hipoglicemia assintomática ou sem aviso, 685 - infusão subcutânea contínua, 684 - insuficiência renal crônica, 686
1082
- insulina, tipos, 649 - intensificada, 678, 683 - monitoramento glicêmico, 680 - múltiplas doses, 683 - objetivos, 677 Interferon, testes de função tireoidiana, 257 Interferon-alfa, tireoidite induzida, 378 Interleucinas, testes de função tireoidiana, 257 Iodenafil, 566 Iodo radioativo, 321 - complicações, 322 - contraindicações, 323 - doença - - Graves, 321 - - ocular tireoidiana, 32 - - tireoidiana da gravidez, 351 - dose, 321 - eficácia, 322 - monitoramento, 323 - nódulos tireoidianos, 323 - oftalmopatia de Gaves, 329 - preparação com tionamidas, 322 Ipodato de sódio, 321 Irradiação, hipogonadismo masculino, 539 Isoflavonas, 612 Itraconazol, insuficiência adrenal, 402
J Janela de oportunidade, 607 Jejum prolongado e T3, 254
K Kimmelstiel-Wilson, lesão, 730 Kisspeptina, 231, 234 Kussmaul, respiração, 781
L L-tiroxina, tireoidites, 370 Lacosamida, neuropatia diabética, 757 Lactoferrina, pé diabético, 777 Lacuna de Howship, 937 Lamotrigina, neuropatia diabética, 757 Lanreotide - oftalmopatia de Graves, 335 - síndrome de Nelson, 499 Larvas de moscas no tratamento do pé diabético, 773 Lasofoxifeno, osteoporose pós-menopausa, 946 Leprechaunismo, 623 Leptina, mutações do gene, 541 Levonorgestrel, 610 Levotiroxina, reposição, 283 LH, deficiência, 226 - isolada, 541 Linagliptina, 644 Linfomas, 13 - adrenal primário, 385 - diagnóstico por imagem, 13 - tireoide, 279 - tratamento, 13 Lipídios, 815 - determinação, considerações e recomendações, 818
- metabolismo, distúrbios, 820 - plasmáticos, dosagem, 818 - valores de referência, 844, 846 Lipoatrofia generalizada congênita, 624 Lipodistrofia associada ao HIV, 1044 Lipomas, 995 Lipoproteínas, 815 Lipotoxicidade, 636 Liraglutide, 652, 664, 867 - eficácia, 653, 867 - obesidade, 867 - tolerabilidade, 653, 867 Lítio, tireoidite induzida, 378 Lixisenatide, 653 Lorcaserina, 866 - eficácia, 866 - obesidade, 866 - tolerabilidade, 866
M Macromastia puberal persistente, 577 Macroprolactinemia, 43 - níveis de PRL, 47 - pesquisa, 46 Macroprolactinoma e gestação, 132 Magnésio, distúrbios, 922 Mamas, estádio do desenvolvimento, 194, 222 Massa(s) - adrenais bilaterais, 385 - óssea, determinação, 940 - selares, diagnóstico diferencial, 3-21 - - abscesso hipofisário, 18 - - aneurisma, 16 - - apoplexia, 16 - - aracnoidecele intrasselar (sela vazia), 19 - - avaliação hormonal, 5 - - cirúrgico, 5 - - cistos, 14 - - - aracnóideo, 16 - - - bolsa de Rathke, 14 - - - dermoide, 15 - - - epidermoide, 15 - - cordoma, 11 - - craniofaringioma, 7 - - duplicação da hipófise, 20 - - ependimoma, 10 - - gangliocitomas, 14 - - germinoma, 10 - - glioma, 9 - - hamartoma, 19 - - hiperplasia hipofisária, 19 - - hipófise posterior ectópica, 20 - - hipofisite linfocítica, 17 - - histiocitose X, 17 - - imagem, 5 - - lesões inflamatórias e granulomatosas, 17 - - linfomas, 13 - - meningioma, 9 - - mucocele do seio esfenoidal, 20 - - neurossarcoidose, 17 - - pituicitomas, 13 - - ressonância magnética, 5 - - sintomas, 4 - - teratoma, 11 - - tomografia computadorizada, 5 - - tuberculose, 18
Índice Alfabético - - tumores - - - células granulares, 14 - - - hipofisários, 6 - - - metastáticos, 12 Medicamentos - diabetes mellitus - - indução, 624 - - tipo 2, 633-657 - - - biguanidas, 639 - - - glinidas, 646 - - - inibidores alfa-glicosidase e dipeptidil peptidase-4, 644, 646 - - - sulfonilureias, 641 - - - tiazolidinedionas, 643 - ginecomastia, 581 - hipoparatireoidismo, 923 - hirsutismo, 101 - osteoporose, 933 - raquitismo, 982 - síndrome da secreção inapropriada do ADH, induzida, 167 Megateste, 34 Menarca precoce isolada, 233 Meningioma (MNG), 9 - diagnóstico por imagem, 9 - MEN-1, 996 - tratamento, 9 Menopausa, síndrome de ovários policísticos, 590 Menstruação, 595 Metabolismo - glicídico, infecção pelo HIV, 1046 - glicose, 798 - lipídico, 831 - - infecção pelo HIV, 1045 - ósseo, infecção pelo HIV, 1043 - vitamina D, 208, 1050 Metanefrinas - livres plasmáticas, 424 - urinárias, 422 Metástase(s) - adrenais, 402 - cerebrais, 286 - hipofisárias, 12 - - diagnóstico por imagem, 13 - hipoparatireoidismo, 923 - incidentalomas adrenais, 384 - locorregionais ou focais a distância, 285 - pulmonares, 286 - tireoide, 279 Metformina, 548, 637, 639 - doença hepática gordurosa não alcoólica, 1035 Metimazol, 318 - tireoidites, 370 Metirapona, insuficiência adrenal, 402 Metitestosterona, 545 Metoclopramida, neuropatia diabética, 759 Microadenomas, 5 Micropênis, 553 - diagnóstico, 554 - etiologia, 554 - tratamento, 554 Microprolactinoma e gestação, 132 Mielolipoma, adrenais, 385 Mineralocorticoides, infecção pelo HIV, 1041 Minoxidil, 694
Mitotano, insuficiência adrenal, 402 Moduladores seletivos do receptor estrogênico (SERM) - hiperparatireoidismo, 910 - osteoporose - - homens, 955 - - pós-menopausa, 945 Monitoramento glicêmico contínuo, 681 Mononeurites, 744 Mononeuropatias - focais, 744 - membros, 745 - multifocais, 744 Mucocele do seio esfenoidal, 20 Mucormicose, cetoacidose diabética, 790
N Nateglinida, 646 Necrose hipofisária pós-parto, 31, 1062 Nefrina, 730 Nefrolitíase, 1019-1028 - diagnóstico do cálculo, 1024 - fatores de risco, 1019 - - cálcio, 1020 - - magnésio, 1020 - - não dietéticos, 1020 - - oxalato, 1020 - - urinários, 1021 - localização, 1021 - manifestações clínicas, 1024 - prevenção, 1025 - tamanho, 1021 - tipos de cálculos renais, 1021 - tratamento, 1026 Nefropatia(s) - baixa estatura, 203 - diabética, 728-738 - - diagnóstico, 732 - - fatores de riscos, 731 - - - ambientais, 731 - - - genéticos, 732 - - fisiopatologia, 729 - - histologia, 730 - - história natural, 730 - - tratamento, 733 - - - aminoguanidina, 737 - - - antagonistas do endotelina, 737 - - - atrasentana, 737 - - - avosentan, 737 - - - dialítico, 737 - - - dislipidemia, 736 - - - epalrestate, 737 - - - glicemia, controle, 734 - - - inibidores da aldose redutase, 737 - - - pressão arterial, controle, 734 - - - restrição proteica, 736 - - - ruboxistaurina, 737 - - - suplementares, 737 Neonatos, ginecomastia, 572 Neoplasias - endócrinas múltiplas (MEN), 106, 419, 896, 989-1003 - - classificação, 989 - - tipo 1 (síndrome de Wermer), 990-997 - - tipo 2 (síndrome de Sipple), 997 - - tipo 4, 1003
- síndrome da secreção inapropriada do ADH, 165 Nesidioblastose, 800 - tratamento, 809 Neurinoma, 385 Neurofibromatose tipo 1, 1003 - feocromocitoma, 418, 421 Neurofibromina, 1004 Neuromas mucosos, 1001 Neuropatia diabética, 741-760 - autonômica, 751 - - cardiovascular, 751 - classificação, 744 - compressivas, 745 - cranianas, 745 - modalidades de apresentação, 744 - mononeuropatias - - focais e multifocais, 744 - - membros, 745 - motora proximal (amiotrofia), 745 - patogênese, 742 - polineuropatia - - desmielinizante inflamatória crônica, 746 - - sensoriomotora crônica, 746 - - simétricas generalizadas, 746 - terapêutica, 754 - - analgésicos simples, 755 - - anti-inflamatórios, 755 - - anticonvulsivantes, 756 - - antidepressivos tricíclicos, 755 - - antioxidantes, 757 - - baicaleína, 759 - - benfotiamine, 758 - - bexiga neurogênica, 760 - - capsaicina, 757 - - cardiovasculopatia, 760 - - controle metabólico, 754 - - disfunção erétil, 760 - - enteropatia, 759 - - exclusão de outras causas de neuropatia, 754 - - fisioterapêutica, 754 - - gastroparesia, 759 - - inibidores - - - aldose redutase, 758 - - - seletivos da recaptação de serotonina, 756 - - mudanças no estilo de vida, 754 - - neurotrofinas, 758 - - opioides, 757 - - outros, 759 - - ruboxistaurina, 758 - - sudorese gustatória, 760 - truncal, 745 Neurossarcoidose, 17 Niacina, 855 Nódulos tireoidianos, 260-270 - avaliação - - cintilografia, 263 - - elastografia, 266 - - laboratorial da função tireoidiana, 262 - - tomografias, 266 - - ultrassonografia, 263 - causas, 261 - conduta, 268 - - fotocoagulação com laser guiada por US, 270 - - injeção percutânea com etanol, 269
1083
Endocrinologia Clínica - - radioiodoterapia, 270 - - terapia supressiva, 269 - diagnóstico, 261 - exame físico, 262 - história clínica, 261 - punção aspirativa com agulha fina, 266 - radioiodo, 323 Noradrenalina, 419 Norepinefrina, 419
O Obesidade, 861-870 - cirurgia bariátrica, 873 - classificação, 862 - hiperprolactinemia, 44 - histórico, 862 - síndrome de ovários policísticos, 592 - tratamento - - bupropiona, 865, 868, 869 - - cetilistate, 867 - - fentermina com topiramato, 868 - - fluoxetina, 865 - - liraglutide, 867 - - lorcaserina, 866 - - novos fármacos, 865 - - orlistate, 864 - - pramlintide com metreleptina, 869 - - sertralina, 865 - - sibutramina, 862 - - tesofensina, 867 OctreoScan®, feocromocitomas, 427 Octreotide - acromegalia, 86 - oftalmopatia de Graves, 335 - síndrome de Nelson, 499 Oficina de Consenso em Rotterdam sobre síndrome de ovários policísticos, 585 Oftalmopatia de Graves, 328-337 - diagnóstico, 330 - - diferencial, 331 - fatores de risco, 329 - história natural, 329 - infiltrativa, 312 - patogênese, 329 - tratamento, 332 - - análogos da somatostatina, 335 - - antagonistas das citocinas, 336 - - antioxidantes, 336 - - ciclosporina, 335 - - cirúrgico, 336 - - clínico, 332 - - colchicina, 335 - - corticoterapia oral, 334 - - eliminação dos fatores de risco, 332 - - glicocorticoides, 334 - - imunoglobulinas intravenosas, 335 - - metas, 332 - - novos agentes imunomoduladores, 336 - - pentoxifilina, 336 - - plasmaférese, 335 - - pulsos intravenosos de metilprednisolona, 334 - - radioterapia, 334 Ômega 3, 839 - efeitos colaterais, 840 - eficácia, 840
1084
- posologia, 840 Oncocitoma, 385 Opioides, neuropatia diabética, 757 Oral-Lyn®, 653 Orlistate, 864 - efeitos metabólicos, 865 - eficácia sobre peso, 864 - obesidade, 864 - posologia, 864 - tolerabilidade, 865 Orquite viral, 539 Ossos, 930 Osteíte - deformante, 964 - fibrosa cística, 897 Osteocondrodisplasias, 201 Osteodistrofia hereditária de Albright, 921 Osteogênese imperfeita, 202, 931 - tipos, 202 Osteomalacia, 974 - hipofosfatêmicos, 978 - oncogênica, 981 - tratamento, 984 Osteomielite do pé diabético, 774 - diagnóstico, 774 - tratamento, 776 Osteoporose, 929-934 - fatores de risco, 932 - - estilo de vida, 933 - - étnicos e raciais, 933 - - genéticos, 932 - - idade, 933 - - medicações, 933 - - nutricionais, 933 - - peso, 933 - - sexo, 933 - - status hormonal, 933 - fisiologia do osso, 930 - gravidez, 934 - homens, 931, 951-956 - - diagnóstico - - - avaliação da saúde óssea, 953 - - - densitometria óssea, 954 - - - diferencial, 953 - - - fratura por fragilidade, 953 - - - uso de FRAX®, 954 - - epidemiologia, 951 - - fatores de proteção em homens, 952 - - perda óssea, 952 - - tratamento, 954 - - - anabolizantes, 955 - - - anticorpo antiesclerostina, 956 - - - bisfosfonatos, 954 - - - denosumabe, 955 - - - esteroides sexuais, 955 - - - inibidores da catepsina K, 956 - induzida por glicocorticoides, 958-962 - - conscientização, 959 - - diagnóstico, 960 - - epidemiologia, 959 - - manejo, 959 - - medidas gerais, 960 - - monitoramento, 960 - pós-menopausa, 606, 936-948 - - diagnóstico, 938 - - fatores de risco, 938 - - fisiopatologia, 937
- - tratamento, 942 - - - bisfosfonatos, 944 - - - calcitonina, 946 - - - combinado, 947 - - - denosumab, 946 - - - estrógenos, 945 - - - moduladores seletivos do receptor de estrógeno, 945 - - - novas perspectivas, 948 - - - ranelato de estrôncio, 947 - - - teriparatida, 946 - pós-menopausa, 930, 936-948 - primária, 930 - secundária, 931 - senil, 931 Osteoprotegerina, 930 Ovários policísticos, 588 - adolescência, 590 Ovestrion®, 609 Oxandrolona, 545 Oxigênio hiperbárico, terapia no pé diabético, 773 Oximetalona, 545
P P450 oxidorredutase (POR), 527 Pamidronato, doença óssea de Paget, 970 Pan-hipopituitarismo, 4, 226 - deficiências congênitas de fatores de transcrição, 227 - malformações congênitas, 227 - radioterapia, 227 - tumores do sistema nervoso central, 226 Pancreatectomia, 624 Pancreatite - hipertrigliceridemia, 833 - hipoparatireoidismo, 922 Paquidermoperiostose, 80 Paragangliomas, 416, 418 Paratireoidectomia, 910, 911 Paratireoides, 896 Parotidite, vírus, 539 Paroxetina, neuropatia diabética, 756 Paroxismos, feocromocitoma, 420 Pasireotide, síndrome de Nelson, 499 Pé diabético, 764-777 - aspectos etiofisiopatológicos, 765 - avaliação clínica, 768 - complicações, 776 - dados - - epidemiológicos, 765 - - socioeconômicos, 765 - ficha de rastreamento (cartão do pé), 770 - índice inflamatório da ferida ou índice térmico, 770 - osteomielite, 774 - paciente em risco, identificação, 767 - prevenção, 776 - rastreamento, 769 - tratamento, 777 - ulcerações, 770 Pegvisomanto (PEG-V) na acromegalia, 91, 97-101 - efeitos - - colaterais, 98 - - metabolismo da glicose, 99
Índice Alfabético - - volume do tumor hipofisário, 99 - tratamento combinado, 100 Pele, hipotireoidismo, 301 Peliosis hepatis, 545 Pelos, 1007 - pubianos, estádio do desenvolvimento, 194, 223 Pênis, tamanho, 183 Pentamidina, hipoglicemia, 802 Pentoxifilina - nefropatia diabética, 737 - oftalmopatia de Graves, 336 Peptídio C, dosagem, 629 Peptidiomiméticos, 644 Perfil lipídico, 818 Pergolida, 56 Perímetro cefálico, 195 Peroxidase tireoidiana (TPO), 250 Peso - ganho na terapia de reposição hormonal, 608 - osteoporose, 933 Picnodisostose, 930 Pioglitazona, 643 Pituicitomas, 13 - diagnóstico por imagem, 14 - tratamento, 14 Plasmaférese, 841 - oftalmopatia de Graves, 335 Plicatura gástrica, 879 Polidpsia primária, 154 Polineuropatia - autonômica diabética (PNAD), 751 - desmielinizante inflamatória crônica (PNDIC), 746 - sensorial aguda, 746 - sensoriomotora crônica, 746 - - aspectos epidemiológicos, 746 - sintomática ou dolorosa, 747 - - avaliação da dor, 748 - - características dos sintomas, 747 - - quadro clínico, 747 - - sinais, características, 748 Polipeptídio - amiloide das ilhotas (IAPP), 637 - intestinal vasoativo (VIP), 567 Ponalrestate, neuropatia diabética, 758 PPoma, 994 Pranlintida, 653 Prazosina, 694 Pré-diabetes, 668-672 - epidemiologia, 669 - fisiopatologia, 670 - tratamento, 670 Pregabalina, neuropatia diabética, 755, 757 Premarin®, 609 Preparações androgênicas, 546 Pressão arterial, nefropatia diabética, 734 Primogyna®, 609 Progéria, 200 Progestágenos, 609 - escolha, 610 - tipos, 610 Prolactina - características, 41 - deficiência, 34 - níveis, 46 - regulação da secreção, 39
Prolactinomas, 47 - aspectos clínicos, 51 - avaliação da paciente que deseja engravidar, 132 - definição, 50 - diagnóstico, 52 - epidemiologia, 51 - gravidez, 61, 132 - - eixo lactotrófico, 132 - - macroprolactinoma, 132 - - microprolactinoma, 132 - hiperprolactinemias, 47 - novas perspectivas terapêuticas, 62 - tratamento, 54 - - agonistas dopaminérgicos, 55 - - cirurgia, 54 - - interrupção, 60 - - radioterapia, 54 Propiltiouracil (PTU), 318 - tireoidites, 370 Propranolol, testes de função tireoidiana, 257 Proteinoquinase C (PKC), 654 Pseudo-hermafroditismo - feminino, 181 - masculino, 181 Pseudo-hipoparatireoidismo (PHP), 208, 918 - manifestações clínicas, 921 Pseudoincidentalomas adrenais, 385 Pseudomonas, pé diabético, 773 Pseudoprolactinomas, 46 - hiperprolactinemia, 46 Pseudopseudo-hipoparatireoidismo (PPHP), 919 PTH, 896 - resistência, 918 - secreção deficiente, 916 PTH 1-84, 947 Pubarca, 222 Puberdade, 193 - desenvolvimento, 194 - - meninas, 222 - início, 221 - normal, 222 - precoce, 231-244 - - avaliação - - - clínica, 236 - - - hormonal, 237 - - central, 234 - - - distúrbios do sistema nervoso central, 235 - - - epidemiologia, 234 - - - etiologia, 234 - - - exposição a desreguladores endócrinos e a esteroides sexuais, 236 - - - genética, 234 - - - idiopática, 235 - - - tratamento, 238 - - classificação, 232 - - diagnóstico diferencial, 236 - - exames de imagem, 237 - - familial limitada ao sexo masculino, 242 - - periférica, 241 - - - cistos foliculares autônomos, 241 - - - doenças adrenais, 243 - - - germinomas, 241 - - - hipotireoidimo primário, 242 - - - síndrome de McCune-Albright, 242 - - - testotoxicose, 242
- - - tratamento medicamentoso, 243 - - - tumores testiculares e ovarianos, 241 - retardo, 221 - retinopatia diabética, 720 - tardia constitucional, 596 Pulsoterapia com metilprednisona (MPS), oftalmopatia de Graves, 334 Punção aspirativa com agulha fina, 266
Q Qualidade de vida - hiperplasia adrenal congênita, 527 - terapia de reposição hormonal, 608 Queimaduras, hipoparatireoidismo, 923 Quimioterapia - carcinoma - - paratireoide, 911 - - tireoide, 286 - hipogonadismo masculino, 539 - hipoparatireoidismo, 923 Quinagolida, 56 - acromegalia, 90
R Radiculopatias tronculares, 745 Radiografia, osteomielite no pé diabético, 774 Radioiodo, 321 - complicações, 322 - contraindicações, 323 - doença ocular tireoidiana, 322 - dose, 321 - eficácia, 322 - monitoramento, 323 - nódulos tireoidianos, 323 - preparação com tionamidas, 322 Radioiodoterapia, 270 Radioterapia - acromegalia, 85 - - efeitos adversos, 86 - - eficácia clínica, 85 - adenomas hipofisários clinicamente não funcionantes, 114 - carcinoma - - paratireoide, 911 - - medula da tireoide, 291 - mamária, 581 - oftalmopatia de Graves, 334 - síndrome de Nelson, 499 - tireotropinomas, 128 Raloxifeno, 612 - ginecomastia, 581 - osteoporose pós-menopausa, 945 Ranelato de estrôncio, 947 - osteoporose em homens, 955 Ranirestate, neuropatia diabética, 758 Raquitismo, 974-984 - defeitos primários da mineralização, 976 - deficiências - - cálcio, 976 - - fosfato, 976 - - vitamina D, 208, 975 - densitometria óssea, 977 - dependente de vitamina D - - tipo I, 981
1085
Endocrinologia Clínica - - tipo II, 982 - diagnóstico, 976 - envelhecimento, 983 - fármacos, 982 - hipofosfatasia, 982 - hipofosfatêmicos, 209 - - autossômico - - - dominante (ADHR), 980 - - - recessivo, 980 - - hipercalciúria, 980 - - ligado ao X, 979 - prevenção, 983 - quadro - - clínico, 976 - - histológico, 977 - - radiológico, 977 - tratamento, 983 Recém-nascidos, doença de Graves, 325 Regulação da secreção da prolactina, 39 Remodelação óssea, 958 Repaglinida, 646 Reposição androgênica, 611 Reprodução masculina, fisiologia, 534 Resistência ao hormônio - luteinizante, 538 - tireoidiano, 253 Respiração de Kussmaul, 781 Ressonância magnética - adenomas hiposfisários, 7 - aneurisma da carótida, 16 - apoplexia hipofisária, 17 - cordoma, 11 - cranioencefálica, 196 - craniofaringioma, 8 - diabetes insípido, 156 - feocromocitomas, 426 - germinomas, 10 - glioma, 10 - hamartoma, 19 - hiperaldosteronismo primário, 513 - hiperprolactinemia, 45 - hipófise, 254 - incidentalomas adrenais, 391 - massas selares, 5 - meningioma, 9 - nódulos tireoidianos, 266 - osteomielite no pé diabético, 776 - pituicitomas, 14 Retardo - constitucional do crescimento e puberdade, 197, 224 - - diagnóstico clínico e laboratorial, 225 - - etiopatogenia, 225 - crescimento intrauterino, 198 - puberal, 221-229 - - avaliação clínica e laboratorial, 223 - - classificação, 223 - - etiologias, 224 - - hipogonadismo - - - hipergonadotrófico, 227 - - - hipogonadotrófico, 225 - - simples, 596 - - tratamento, 228 Retinopatia diabética, 714-725 - classificação, 715 - edema macular diabético, 719 - epidemiologia, 714
1086
- fatores de risco, 719 - - controle glicêmico ruim, 719 - - duração do diabetes, 720 - - genéticos, 721 - - hipertensão, 720 - - hormonais, 720 - - locais, 720 - história natural, 721 - impacto, 714 - manifestações clínicas, 722 - não proliferativa, 715 - - grave, 717 - - leve, 715 - - moderada, 717 - patogênese, 715 - proliferativa, 718 - tratamento, 722 - - análogos da somatostatina, 724 - - antiagregantes plaquetários, 723 - - controle - - - dislipidemia, 723 - - - glicêmico, 722 - - - nefropatia diabética, 723 - - - níveis pressóricos, 723 - - fotocoagulação a laser, 722 - - inibidores - - - aldose redutase, 724 - - - proteinoquinase C, 723 - - - VEGF, 724 - - novas estratégias, 723 - - vitrectomia, 722 Rifampicina, insuficiência adrenal, 402 Risedronato - doença óssea de Paget, 970 - osteoporose em homens, 954 Riselle®, 609 Rosiglitazona, 643 Ruboxistaurina, 654 - nefropatia diabética, 737 - neuropatia diabética, 758
S Salicilatos, hipoglicemia, 802 Sandrena®, 609 Sarcoidose, 31 Saxagliptina, 644, 664 Secreção - deficiente de PTH, 916 - prolactina, regulação, 39 Sela vazia, 30 Septicemia, hipoparatireoidismo, 923 Sequestrantes de ácidos biliares, 854 - efeitos colaterais, 855 - eficácia, 855 - hipercolesterolemia, 854 - indicações, 855 - interação medicamentosa, 855 - mecanismo de ação, 854 - posologia, 854 Serratia, pé diabético, 773 Sertralina, 865 - neuropatia diabética, 756 - obesidade, 865 Sibutramina, 862 - características farmacológicas, 863 - eficácia, 863
- farmacoeconomia, 863 - obesidade, 862 - posologia, 864 - segurança cardiovascular e o estudo SCOUT, 863 Sildenafila, 564, 565 Síndrome(s) - Allgrove, 403 - angústia respiratória, cetoacidose diabética, 790 - Asherman, 596 - - amenorreia, 599 - Bardet-Biedl, 200, 541 - Bonnevie-Ullrich, 198 - cerebral perdedora de sal, 172 - - diagnóstico diferencial, 172 - - fisiopatologia, 172 - - tratamento, 173 - Charge, 541 - Cockayne, 200 - Cushing, 436-458 - - ACTH ectópico, 437 - - ACTH-dependente, 437 - - ACTH-independente, 438 - - adenomas, 438 - - alterações bioquímicas, 444 - - aspectos clínicos, 441 - - carcinomas, 438 - - cíclica, 439 - - diagnóstico, 445, 456 - - - cortisol, dosagem, 447, 448 - - - dexametasona-CRH, teste, 449 - - - diferencial, 457 - - - supressão com 2 mg de dexametasona, teste, 446 - - - supressão noturna pela dexametasona, testes, 445 - - distúrbios adrenais, 438 - - doença adrenal nodular pigmentada primária e complexo de Carney, 438 - - etiologia, 437, 449 - - exames de imagem, 453 - - - adrenal, 453 - - - hipófise, 453 - - - imagem na secreção ectópica de ACTH, 454 - - exógena ou iatrogênica, 439 - - feocromocitoma, 421 - - gravidez, 440 - - hipercortisolismo, 208 - - hiperplasia adrenal macronidular ACTH-independente, 439 - - pediátrica, 441 - - subclínica, 440 - DIDMOAD, 626 - DiGeorge, 917 - Doege-Potter, 800 - Down, 198 - dumping, 875 - Dunningan, 624 - Ellis-Van Creveld, 202 - eutireóideo doente, 307 - - infecção pelo HIV, 1042 - excesso de aromatase, 575 - feminização testicular, 574 - fome óssea, 922 - hiperandrogênicas virilizantes, 586
Índice Alfabético - hiperparatireoidismo-tumor de mandíbula, 896 - hipoadiponectínica, 888 - hipoglicemia pancreatógena não insulinoma, 801 - - tratamento, 809 - hipoparatireoidismo - - retardamento mental-dismorfismo (HRD), 918 - - surdez-displasia renal (HDR), 917 - homem XX, 537 - Hutchinson-Gilford, 200 - IMAGe, 198 - Kallmann, 28, 225, 540 - - amenorreia, 599 - Kearns-Sayre, 403 - KGB, 200 - Klinefelter, 227, 536 - - insuficiência testicular, 574 - Laron, 209 - - alterações laboratoriais, 210 - - diagnóstico, 209 - - epidemiologia, 209 - - manifestações clínicas, 209 - - prognóstico, 210 - - tratamento, 210 - Laurence-Moon, 28, 200, 541 - Marfan, 931 - Marine-Lenhart, 341 - McCune-Albright, 70, 242, 439 - MELAS, 623 - meralgia parestética, 745 - metabólica, 885-891 - - cintura versus relação cintura/quadril, 886 - - complicações, 889 - - - alterações nos diversos eixos endócrinos, 890 - - - diabetes mellitus tipo 2, 889 - - - doença cardiovascular, 889 - - - esteatose hepática não alcoólica, 889 - - - síndrome metabólica associada ao tratamento do HIV, 890 - - definições, 885 - - fisiopatologia, 888 - - novos métodos para estimativa da gordura corporal, 887 - - prevalência, 888 - Morris, 544 - - amenorreia, 599 - Nelson, 496-500 - - aspectos preditivos, 497 - - características clínicas e laboratoriais, 497 - - diagnóstico, 497 - - fisiopatologia, 497 - - história natural, 497 - - incidência, 497 - - monitoramento, 499 - - prevenção, 499 - - prognóstico, 499 - - tratamento, 499 - Noonan, 199, 228, 538 - ovários policísticos, 584-592, 1008 - - adolescência, 590 - - condições e riscos associados, 589 - - consensos e fenótipos, 585 - - diagnóstico diferencial, 586 - - disfunção menstrual, 587, 590
- - fisiopatologia, 585 - - hiperandrogenemia, 588, 590 - - hiperandrogenismo, 588, 590 - - infecção pelo HIV, 1042 - - investigação, 587 - - menopausa, 590 - - prevalência, 585 - - tratamento, 590 - - - disfunção menstrual, 591 - - - distúrbio metabólico e redução do risco cardiovascular, 592 - - - infertilidade, 590 - - - manifestações pilossebáceas, 591 - - - metformina, 641 - - - obesidade, 592 - - - prevenção do câncer de endométrio, 591 - pessoa rígida, 625 - Peutz-Jeggers, ginecomastia, 577 - POEMS, 576 - Prader-Willi, 28, 200 - Rabson-Mendenhall, 623 - regressão testicular (anorquia bilateral), 538 - Reifenstein, 545, 574 - resistência ao ACTH, 403 - Russel-Silver, 200 - Savage, 598 - Schmidt, 401 - secreção inapropriada do ADH, 164-173 - - causas, 166 - - diagnóstico, 168 - - distúrbios do sistema nervoso central, 167 - - doenças pulmonares benignas, 167 - - etiologia, 165 - - fisiopatologia, 165 - - hereditária, 167 - - idiopática, 167 - - manifestações clínicas, 168 - - medicamentos/substâncias, 167 - - neoplasias, 165 - - tratamento, 169 - Seip-Berardinelli, 624 - sela vazia, 30 - Sheehan, 31, 299, 1062 - - amenorreia, 600 - Sipple, 997-1003 - - genética, 999 - - manifestações clínicas, 999 - Smith-Lemli-Opitz, 403 - Smith-Magenis, 202 - túnel do tarso, 745 - Turner, 198, 227 - - amenorreia, 597 - Ullrich, 538 - van Wyk-Grumbach, 242, 303 - Wermer, 990 - - genética, 990 - - manifestações clínicas, 991 - - rastreamento, 996 - Wolfram, 626 - Zollinger-Ellison, 992 Sistema(s) - cardiovascular, hipotireoidismo, 301 - digestivo, hipotireoidismo, 301 - hematopoético, hipotireoidismo, 303 - musculoesquelético, hipotireoidismo, 301 - nervoso central, distúrbios, 167 - reprodutivo, hipotireoidismo, 302
- respiratório, hipotireoidismo, 301 Sitagliptina, 644, 664 Sitosterolemia, 826 Somatostatinoma, 994 Somatotropinomas, 69 Somogyi, efeito, 684 Sondagem óssea, osteomielite no pé diabético, 775 Sorbinila, neuropatia diabética, 758 Sudorese gustatória, neuropatia diabética, 760 Sulfonilureias, 641 - contraindicações, 642 - efeitos colaterais, 642 - eficácia, 642 - glibenclamida, 642 - gliclazida, 642 - glimepirida, 642 - indicação, 642 - mecanismo de ação, 641, 663 - primeira geração, 642 - segunda geração, 642 Sunitibe, 257 Switch duodenal, 874 Systen®, 609
T T3 (tri-iodotironina), 249-250 T4 (tiroxina), 250 - gravidez, níveis, 352 Tabagismo - disfunção erétil, 561 - oftalmopatia de Graves, 330 - osteoporose, 938 Tadalafila, 566 Talactoferrina, pé diabético, 777 Tamoxifeno - ginecomastia, 580 - osteoporose pós-menopausa, 946 Taspoglutide, 653 Tegretol®, 160 Telarca precoce isolada, 232 Temozolomida - adenoma hipofisário clinicamente não funcionante, 115 - síndrome de Nelson, 499 Terapia de reposição hormonal na menopausa, 605-613 - alternativas, 612 - androgênica, 611 - contraindicações, 612 - esquemas terapêuticos, 610 - estrógenos, 608 - início, 612 - interrupção, 612 - mortalidade, 608 - progestágenos, 609 - riscos e benefícios, 606 - - acidente vascular cerebral, 607 - - câncer de cólon, 606 - - diabetes e intolerância a carboidratos, 607 - - doença cardiovascular, 607 - - endométrio, 607 - - fogachos, 606 - - ganho de peso, 608 - - mama, 607
1087
Endocrinologia Clínica - - osteoporose pós-menopausa, 606 - - qualidade de vida, 608 - - sintomas urogenitais, 606 - - tromboembolismo venoso, 607 - tratamentos específicos, 613 - vias de administração, 608 Teratoma, 11 - diagnóstico por imagem, 11 - tratamento, 11 Teriparatida, 946 - contraindicações, 947 - duração do tratamento, 947 - efeitos colaterais, 947 - eficácia clínica, 947 - indicações, 947 - osteoporose em homens, 955 Tesofensina, 867 - eficácia, 867 - obesidade, 867 - tolerabilidade, 867 Testes - captopril, 510 - ereção - - farmacoinduzida, 562 - - via oral, 562 - estímulo com ACTH, 511 - função tireoidiana, interpretação, 249-258 - - condições extratireoidianas com interferência sobre os testes, 253 - - - alterações nas proteínas transportadoras dos HT, 255 - - - doenças não tireoidianas, 254 - - - envelhecimento, 254 - - - fármacos, 256 - - - fatores ambientais, 254 - - - gestação, 255 - - - presença de anticorpos, 256 - - - resistência ao hormônio tireoidiano, 253 - - doenças tireoidianas autoimunes, 253 - - hipertireoidismo, 252 - - hipotireoidismo, 251 - infusão de solução salina, 510 - oral de tolerância á glicose, 626 - sobrecarga oral de sódio, 510 - - acurácia, 510 - - contraindicações, 510 - - interpretação, 510 - - procedimento, 510 - supressão - - 2 mg de dexametasona, 446 - - - acurácia, 446 - - - interpretação, 446 - - - procedimento, 446 - - fludrocortisona, 510 - - noturna (overnight) pela dexametasona, 4454 - - - falso-positivos e falso-negativos, 446 - - - interpretação/acurácia, 445 - - - procedimento, 445 Testículos - defeitos da biossíntese, 538 - função, 534 Testosterona - ação, 535 - biodisponível, 535 - bucal, 546 - defeitos na síntese, 574
1088
- implantes, 546 - osteoporose em homens, 955 - reposição, infecção pelo HIV, 1042 - terapia de reposição, 545 - - contraindicações, 547 - - disfunção erétil, 563 - - efeitos colaterais, 546 - - eficácia, 546 - - escolha da preparação, 548 - - indicações, 548 - - monitoramento do tratamento, 547 - - preparações androgênicas, 545 - - riscos, 546 - transdérmica, 546 - transporte no plasma, 535 Testotoxicose, 242 Tetraidroaldosterona, 510 Tiamina, nefropatia diabética, 737 Tiazolidinedionas, 643 - eficácia, 643 - indicação, 643 - mecanismo de ação, 643, 664 - posologia, 643 - tipos, 643 Tibolona, 612 Tionamidas, 318 - doença de Graves, 318 - doenças tireoidianas e gravidez, 350 - efeitos colaterais, 320 - eficácia do tratamento, 319 - esquemas, 318 - fatores que influenciam a resposta a longo prazo, 319 - manejo a longo prazo, 319 - mecanismo de ação, 318 - tireotropinomas, 128 Tireoglobulina, 284 - altamente sensível, 285 - pós-radioablação, 284 - pré-operatório, 284 - pré-radioablação, 284 Tireoide - câncer, 272-279 - - características, 274 - - exames complementares, 273 - - investigação diagnóstica, 273 - carcinoma - - diferenciado, 274, 281 - - folicular, 275 - - indiferenciado ou anaplásico, 278, 293 - - medular, 276, 289 - - papilífero, 274 - disfunção subclínica, 358-364 - - hipertireoidismo subclínico, 361 - - hipotireoidismo subclínico, 359 - - rastreamento, 364 - fisiologia, 249 - gravidez, 347-355 - - doenças, 348 - - - diagnóstico, 349 - - - hipertireoidismo, 349 - - - hipotireoidismo, 349, 352 - - - tratamento, 350 - - mudanças na economia, 348 - Hashimoto, 253 - hipertireoidismo, 348 - infecção pelo HIV, 1043
- nódulos, 260-270 - - avaliação - - - cintilografia, 263 - - - elastografia, 266 - - - laboratorial da função tireoidiana, 262 - - - ressonância magnética, 266 - - - tomografias, 266 - - - ultrassonografia, 263 - - causas, 261 - - conduta, 268 - - - fotocoagulação com laser guiada por US, 270 - - - injeção percutânea com etanol, 269 - - - radioiodoterapia, 270 - - - terapia supressiva, 269 - - diagnóstico, 261 - - exame físico, 262 - - punção aspirativa com agulha fina, 266 - subaguda, 252 - testes de função tireoidiana, interpretação, 249-258 - - avaliação laboratorial, 262 - - condições extratireoidianas com interferência sobre os testes, 253 - - doenças tireoidianas autoimunes, 253 - - hipertireoidismo, 252 - - hipotireoidismo, 251 Tireoidectomia, 323 - complicações, 323 - preparo pré-operatório, 323 Tireoidites, 366-378 - aguda, 366 - - alterações laboratoriais, 367 - - diagnóstico, 367 - - manifestações clínicas, 367 - - prognóstico, 369 - - tratamento, 369 - Hashimoto, 373 - - diagnóstico, 374 - - epidemiologia, 373 - - fatores de risco, 373 - - - ambientais, 374 - - - genéticos, 373 - - histopatologia, 374 - - patogênese, 374 - - patologias associadas, 376 - - tratamento, 376 - induzida por medicamentos, 377 - - amiodarona, 377 - - inibidores da tirosinoquinase, 378 - - interferon-alfa, 378 - - lítio, 378 - pós-parto, 372 - - alterações laboratoriais, 372 - - diagnóstico, 372 - - manifestações clínicas, 372 - - prognóstico, 373 - - rastreamento, 373 - - tratamento, 373 - Riedel, 376 - - diagnóstico laboratorial, 377 - - doenças associadas, 377 - - manifestações clínicas, 376 - - prognóstico, 377 - - tratamento, 377 - subagudas, 369 - - granulomatosa, 369
Índice Alfabético - - - alterações laboratoriais, 370 - - - diagnóstico, 369 - - - manifestações clínicas, 369 - - - prognóstico, 371 - - - tratamento, 370 - - linfocítica, 371 - - - alterações laboratoriais, 371 - - - diagnóstico, 371 - - - manifestações clínicas, 371 - - - prognóstico, 372 - - - tratamento, 372 Tireotoxicose gestacional transitória, 255, 348 - tratamento, 351 Tireotrofina, deficiência, 34 - tratamento, 36 Tireotropinomas, 125-129, 252 - diagnóstico - - clínico, 125 - - diferencial, 126 - - imagem, 126 - - laboratorial, 126 - tratamento, 127 - - cirurgia, 128 - - medicamentoso, 128 - - radioterapia, 128 TMEM127, 419 Tolerância diminuída à glicose, 641 Tolrestate, neuropatia diabética, 758 Tomografia - computadorizada (TC) - - apoplexia hipofisária, 16 - - ependimomas, 10 - - feocromocitomas, 425 - - hiperaldosteronismo primário, 512 - - incidentalomas adrenais, 387 - - nefrolitíase, 1024 - - nódulos tireoidianos, 266 - emissão de pósitrons - - feocromocitomas, 427 - - hiperaldosteronismo primário, 513 - - nódulos tireoidianos, 266 - - osteomielite no pé diabético, 776 Topiramato - neuropatia diabética, 757 Torcetrapibe, hipercolesterolemia, 857 Transtirretina, níveis, 256 Trauma craniano, 32 Traumatismo, atrofia testicular, 539 Tríade - mulher atleta, 933 - Whipple, 797 Triglicérides, 815 Trilostano, insuficiência adrenal, 402 Trimegestona, 610 Troglitazona, 643 - insuficiência adrenal, 402 Tromboembolismo venoso, terapia de reposição hormonal, 607
Trombose vascular, cetoacidose diabética, 790 TSH, 250 - gravidez, níveis, 352 - níveis, 254 Tuberculose - acometimento do hipotálamo e hipófise, 18 - envolvimento adrenal, 385 Túbulos seminíferos, 535 Tumescência peniana noturna, avaliação, 563 Tumores - adrenais, 995 - células germinativas, 10 - - cordoma, 11 - - gangliocitomas, 14 - - germinoma, 10 - - granulares, 14 - - linfomas, 13 - - metástase hipofisárias, 12 - - pituicitomas, 13 - - teratoma, 11 - ginecomastia, 575 - hipofisários, 6, 29, 994 - - diagnóstico por imagem, 7 - - gravidez, 131-139 - - - acromegalia, 134 - - - prolactinoma, 132 - - tratamento, 7 - hirsutismo, 101 - neuroendócrinos pancreáticos - - funcionantes, 992 - - não funcionantes, 994 - ovarianos, 241 - sistema nervoso central, 226 - suprasselares, 29 - testiculares, 241 - tireoide, 995
- nefrolitíase, 1024 - nódulos tireoidianos, 263 - osteomielite no pé diabético, 775 - tireoide, 367 - transretal, 552 - trato urinário masculino, 552 Undecanoato de testosterona, 545 Ureia, 171 Urografia excretora, 1025
U
W
Úlcera, pé diabético, 770 - abordagem, 771 - tratamento - - antibioticoterapia, 773 - - becaplermina, 772 - - cirurgia, 774 - - enxertos de pele sintéticos, 772 - - éster do ácido hialurônico, 772 - - estimulador de colônia de granulócitos, 772 - - fatores de crescimento, 772 - - larvas de moscas, 773 - - oxigênio hiperbárico, 773 - - vacuum-assisted closure, 772 Ultrassonografia - carcinoma diferenciado de tireoide, 285 - doppler artérias e veias penianas, 563 - escrotal, 552
WNT4, 597
V Vacuum-assisted closure, pé diabético, 772 Vardenafila, 566 Venlafaxina, 613 - neuropatia diabética, 756 Viagra®, 564, 565 Vícios de refração, diabetes, 725 Vigamed®, 566 Vildagliptina, 644, 664 VIPoma, 994 Virilização por hormônios ingeridos ou produzidos pela mãe, 185 Vitamina D, 975 - deficiência, 1050-1055 - - epidemiologia, 1052 - - manifestações clínicas, 1052 - - raquitismo, 975 - - recomendações dietéticas, 1054 - - tratamento, 1054 - distúrbios relacionados, 208, 922 - dosagem, 1053 - hiperparatireoidismo, 910 - infecção pelo HIV, 1044 - metabolismo, 1050 - osteoporose, 942
X Xantomatose cerebrotendinosa, 826
Y Yomax®, 566
Z Zoledronato (ZLN) - doença óssea de Paget, 971 - hipercalcemia, 1062 - osteoporose em homens, 954 Zolporestat, neuropatia diabética, 758
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