R/ Ciprofloxacin hydrochloride hydrochloride
0.3 g
Sodium alginate
0.8 g
HPMC
0.5 g
Benzalkonium chloride
0.02 g
NaCl
0.67 g
NaHCO3
0.20 g
CaCl2 · 2H2O
0.008 g
Distilled water q.s. up to
100 mL
1. Monografi Ciprofloksasin
Bobot molekul: 331,3 g/mol Kelarutan: praktis tidak larut dalam air, sangat mudah larut dalam alkohol terdehidrasi dan diklorometan.
Pemerian: serbuk kristal berwarna hampir putih atau kuning muda
Titik didih : 581.8°C at 760 mmHg
Titik leleh : 305.6°C
Pada struktur kimia Ciprofloxacin terdapat ikatan-ikatan kimia yang menyusunnya, antara lain : a. Ikatan kovalen Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Pada struktur Ciprofloxacin, ikatan kovalen terdapat pada ikatan atom N dengan atom C. Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan sehingga sifat ini digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu. b. Interaksi ion-dipol Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom N akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain. c.
ikatan hidrogen
adalah ikatan antara atom H yang mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet seperti O, N, F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu
molekul. Pada
Ciprofloxacin terdapat atom H dan atom O yang memungkinkan terjadinya ikatan hidrogen
Farmakologi dan farmakokinetik
1. Farmakologi Ciprofloxacin mempunyai daya antibakteri yang sangat kuat terhadap E.coli, Klebsiella. Tehadap kuman gram-positif, daya antibakterinya kurang baik. Ciprofloxacin mempunyai daya antibakteri paling kuat terhadap P. aeruginosa. Ciprofloxacin merupakan obat golongan fluorokuinolon yang mempunyai masa paruh eliminasi yang panjang sehingga pemberiannya cukup 2 kali sehari. Mekanisme kerja dari Ciprofloxacin adalah dengan menghambat enzim DNA-gyrase, sehingga mengakibatkan kerusakan rantai DNA. DNA-gyrase (topoisomerase II) merupakan enzim yang sangat diperlukan oleh bakteri untuk memelihara struktur superheliks DNA, juga diperlukan untuk replikasi, transkripsi dan perbaikan DNA.
2. Farmakokinetik
Absorbsi
Ciprofloxacin mengalami absorbsi yang cepat dan hampir sempurna dimana konsentrasi maksimum dalam plasma dicapai dalam waktu 1 sampai 2 jam.
Distribusi
Ciprofloxacin didistribusikan secara luas ke seluruh jaringan tubuh, termasuk mukosa bronchial dan paru-paru. Ciprofloxacin berpenetrasi kedalam ja ringan paru-paru dengan baik, dimana konsentrasi dalam jaringan paru-paru biasanya lebih besar 2-5 kali daripada konsentrasi dalam plasma. Ikatan antara Ciprofloxacin dengan protein plasma adalah hamper sebesar 30-40%. pada manusia, Ciprofloxacin terutama terikat dengan protein albumin.
Metabolisme
Ciprofloxacin mengalami metabolisme terbatas dan diekskresikan terutama melalui urin dalam bentuk tidak berubah.
Ekskresi
Ciprofloxacin terutama diekskresikan melalui ginjal dalam bentuk tidak berubah.
Farmakoterapi: Ciprofloxacin merupakan turunan fluorokuinolon digunakan untuk mengobati infeksi pada mata seperti konjungtivitis bakteri sub akut dan akut, konjungtivitis, keratitis, keratokonjungtivitis, dan radang pada kornea.
Dosis pemberian
Mengandung Ciprofloxacin 3 mg/ml tetes mata. Penggunaan 1-2 tetes tiap 8 jam atau 3 x sehari.
Pemilihan bentuk sediaan steril beserta alasan Bentuk sediaan yang digunakan adalah tetes mata karena Ciprofloxacin disini
digunakan untuk mengobati radang atau infeksi pada mata yang terdapat pada bagian luar tubuh. Dimana saat sediaan mata dibuat dalam bentuk tetes mata terdapat kemungkinan ketidak efektifan absorpsi zat aktif
karena banyak cairan yang keluar saat diteteskan
sehingga pada formula digunakan Sodium alginate yang dapat membentuk gel dengan perubahan pH pada mata saat tetes mata digunakan sehingga zat aktif dapat kontak dengan tempat absorbsi lebih lama dan mencapai efek terapi yang diinginkan.
Sodium alginate
Fungsi : Stabilizing agent; suspending agent; tablet and capsule disintegrant; tablet binder; meningkatkan viskositas, dalam tetes mata ini sebagai agen pembentuk gel.
Pemerian : Natrium alginat berupa serbuk warna putih atau kuning-coklat pucat, tidak berbau dan tidak berasa.
Kelarutan : praktis tidak larut dalam etanol (95%), eter, kloroform, dan etanol atau campuran air dimana kandungan etanol lebih dari 30%. Selain itu praktis tidak larut dalam pelarut organik lain dan larutan asam encer dimana pH kurang dari 3. Larut perlahan dalam air yang membentuk larutan koloidal lengket.
pH : 4 – 10
HPMC
Fungsi : meningkatkan viskositas, lapisan film, agen stabilizer, suspending agent.
Pemerian : serbuk putih atau hamper putih, tidak berbau, dan tidak berasa.
Kelarutan : larut dalam air dingin, praktis tidak larut dalam kloroform, etanol (95%) dan eter, namun larut dalam campuran etanol dan diklorometana, larut dalam campuran air dan alkohol. Larit dalam larutan aseton encer, campuran diklorometana dan propan – 2 – ol, dan pelarut organik
pH : 3 – 11
Benzalkonium chloride
Fungsi : pengawet pada sediaan mata dengan konsentrasi 0,01-0,02 % b/v, antimikroba.
Pemerian : berupa serbuk amorf, putih atau putih kekuningan, higroskopis, bau aromatik lemah dan rasa sangat pahit.
Kelarutan : hampir tidak larut dalam eter, sangat larut dalam aseton, etanol (95 %), metanol, propanol dan air. Larutan benzalkonium klorida encer berbusa jika dikocok, mempunyai tegangan permukaan rendah dan mempunyai sifat detergen dan pengemulsi
Higroskopis, bisa dipengaruhi oleh cahaya, udara dan logam. Larutannya stabil pada rentang pH dan temperatur yang lebar dan bisa disterilisasi dengan autoklaf.
Inkompatibel dengan aluminium, surfaktan anionik, sitrat, katun, hidrogen peroksida, hidroksipropil metilcelulosa.
Farmakologi dan farmakoterapi : benzalkonium chloride merupakan senyawa amonium kuarterner yang digunakan dalam formulasi farmasetikal sebagai antimikroba yang dalam aplikasinya sama dengan surfaktan kation lain, seperti cetrimide. Dalam sediaan obat mata, benzalkonium klorida adalah pengawet yang sering digunakan, pada konsentrasi 0,01 % - 0,02 % b/v. Sering digunakan dalam kombinasi dengan pengawet atau eksipien lain, terutama 0,1 % b/v dinatrium edetat, untuk meningkatkan aktivitas mikroba melawan P. seudomonas.
Natrium Chlorida
BM
: 58,4
Titik didih
: 1413°C
Titik leleh
: 804°C
Higroskopis
: Higroskopis paha RH 75%
Konstanta dielektrik : 5,9 ± 1 Mhz
pH
: 6,7 -7,3
Pemerian : hablur heksahedral, tidak berwarna atau serbuk hablur putih, tidak berbau, rasa asin.
Kelarutan : larut dalam 2,8 bagian air; dalam 2,7 bagian air mendidih dan dalam lebih kurang 10 bagian gliserol P; sukar larut dalam etanol (95 %) P
Fungsi : bahan pengisotonis, sumber ion klorida dan natrium
NaHCO3
Fungsi : Pengisotonis.
Pemerian : serbuk putih atau hablur monoklin kecil, buram ; tidak berbau ; rasa asin
Kelarutan : larut dalam 11 bagian air ; praktis tidak larut dalam etanol (95%) P.
Titik lebur : 270 ℃
Titik leleh : 169.8°C
Titik didih : 333.6°C at 760 mmHg
BM : 84.01 Farmakologi dan farmakoterapi : Natrium bikarbonat merupakan zat pengalkali yang memberikan ion bikarbonat. Bikarbonat merupakan komponen basa konjugat dari buffer ekstraselular yang penting dalam tubuh yaitu buffer asam karbonat dan bikarbonat.
CaCl2 · 2H2O
Fungsi : sumber ion kalsium
Pemerian : tidak berwarna, tidak berbau, rasa agak pahit, meleleh basah.
Kelarutan : larut dalam 0,25 bagian air, mudah larut dalam etanol (95%)P.
Titik lebur : 782℃
Titik didih : 1600 ℃
Titik leleh : >1600°C
BM : 110.98
Aquadest
2.
Fungsi : pelarut
Pemerian : suatu larutan jernih, inert, tidak berbau, tidak berasa.
pH : 7 (netral)
memiliki sifat kimia sebagai pelarut yang baik.
Metode dan cara pembuatan
1. Perencanaan Pada tahap ini, direncanakan apakah obat tersebut dibuat secara aseptis atau dilakukan sterilisasi akhir. Ciprofloxacin tidak dibuat secara aseptis melainkan dengan sterilisasi akhir
yaitu sterilisasi cara B yaitu dengan penambahan preservatif kemudian dipanaskan pada suhu 98-100°C selama 30 menit.
2. Cara pembuatan a.
Dilarutkan sodium alginat dan HPMC dengan aquadest dalam bekker glass, dipanaskan pada suhu 85 0 C selama 15 menit
b.
Didinginkan bekker dan distirer
c.
Setelah dingin, benzalkonium klorida dan ciprofloxacin dimasukkan dalam larutan polimer, di adkan dengan aquadest sampai 100 mL
d.
Difiltrasi dengan filter kertas 0,2 mikron
3. Keuntungan dan kelemahan metode yang digunakan
Keuntungan cara ini : 1. Digunakan untuk bahan obat yang tidak tahan pemanasan tetapi larut dalam air. 2. Dapat dilakukan dengan cepat, terutama untuk pembuatan kecil-kecilan. 3. Semua mikroba hidup atau mati dapat disaring dari larutan, virus jumlahnya dikurangi. 4. Penyaring dapat bersifat adsorpsi, sebagian besar virus dapat diadsorpsi
Kerugian cara ini : 1. Masih diperlukan zat bakterisida. 2. Hanya dapat digunakan untuk pembawa berair, tidak dapat digunakan untuk pembawa minyak. 3. Beberapa jenis penyaring dapat mengadsorpsi bahan obat, terutama kalau kadarnya kecil. 4. Beberapa penyaring sukar dicuci : porselin, Keiselguhr. 5. Beberapa penyaring bersifat alkalis (Seitz filter) dan penyaring dari asbes melepaskan asbes ke dalam larutan. 6. Filtrat yang diperoleh belum bebas dari virus.
4. Alasan pemilihan metode yang digunakan Ciprofloxacin tidak tahan pemanasan atau labil terhadap panas. Penyaringan sering dilakukan dengan penyaringan menggunakan bahan yang dapat menahan mikroba, hingga mikroba yang dikandungnya dapat dipisahkan secara fisika.
Ukuran porositas minimal membran matriks tersebut berkisar 0,2 µm – 0,45 µm tergantung pada bakteri apa yang hendak disaring. Penyaring yang tersedia saat adalah selulosa asetat, selulosa nitrat, flourokarbonat, polimer akrilik, polikarbonat, poliester, polivinil klorida, vinil nilon, potef dan juga membran logam. 3. Cara sterilisasi
Cara sterilisasi
Menurut FI edisi III cara sterilisasi B yaitu dengan penambahan preservatif. Jika volume dalam tiap wadah tidak lebih dari 30 ml. Panaskan pada suhu 98° sampai 100°C selama 30 menit. Jika volume dalam tiap wadah lebih dari 30 ml, waktu sterilisasi diperpanjang hingga seluruh isi tiap wadah berada pada suhu 98° sampai 100°C selama 30 menit. Cara ini tidak dapat digunakan untuk sterilisasi injeksi dosis tunggal secara intravena, injeksi intratekal / intrasisternal / peridural . Alasan penggunaan sterilisasi
Digunakan cara sterilisasi B yaitu dengan pemanasan 98-100 0C selama 30 menit dengan penambahan bakterisid/ preservative karena zat aktif ciprofloxacin tidak tahan pemanasan. Pada obat tetes yang berupa kemasan steril berganda penggunaannya dengan sering membuka tutup sehingga untuk mencegah terjadinya kontaminasi mikroorganisme dari luar perlu penambahan bakterisid/ preservative. 4. Kontrol kualitas sediaan 1. Kejernihan dan warna sediaan
Diperiksa dengan melihat warna pada latar belakang hitam-putih, disinari dari samping. Kotoran berwarna akan kelihatan pada latar belakang putih, kotoran tidak berwarna akan kelihatan pada latar belakang hitam. 2. Penetapan pH
Diuji dengan: o
Kertas indikator pH Kertas dicelupkan dalam larutan dan hasil warna yang terbentuk dibandingkan
terhadap warna standar. o
pH meter Harga pH adalah harga yang diberikan pada potensiometrik pH meter yang sesuai,
yang telah dibakukan terhadap baku larutan dapar, yang mampu mengukur harga pH sampai 0,02 unit pH Pelarut untuk larutan dapar harus sama dengan pelarut sediaan.
3. Viskositas
Viskositas diukur menggunakan viskometer Brookfield Synchrolectric (RVT model) dalam volume kecil. Viskositas diukur pada 20 rpm untuk tujuan evaluasi 4. Pelepasan Obat Secara In vitro
Untuk menentukan pelepasan obat digunakan serangkaian alat disolusi USP XXIII yang dimodifikasi. Cairan mata buatan (pH 7,4) digunakan sebagai medium disolusi. Membrane selofan terlebih dahulu direndam dalam medium disolusi selama 24 jam. Diikatkan salah satu ujungnya pada kaca silinder (terbuka di kedua ujung dengan diameter 5 cm). Silinder tersebut melekat pada logam driveshaft dan disuspensikan ke dalam 50 mL disolusi (suhu dijaaga konstan 37 ± 1 ° C). Diaduk dengan kecepatan 50 rpm, diambil 1 mL setiap interval waktu tertentu. Setiap mengambil 1 mL sampel maka ditambahkan 1 mL medium disolusi. Dianalisis dengan spektrofotometri UV-Vis pada panjang gelombang 272 nm. 5. Pemeriksaan sterilitas
Digunakan untuk menetapkan ada tidaknya bakteri, jamur, dan ragi yang hidup dalam sediaan yang diperiksa, terutama selama penggunaan dan penyimpanan. Metode yang digunakan adalah metode inokulasi langsung. Metode inokulasi langsung dilakukan dengan cara diambil 2 mL cairan dari wadah uji dengan pipet steril atau dengan jarum suntik steril. Cairan uji dipindahkan ke media thioglycolate cair (20 ml) dan Soybean-Casein Digest Medium (20 ml) secara terpisah. Media yang telah diinokulasi kemudian diinkubasi selama tidak kurang dari 14 hari pada 30 ° C hingga 35 ° C dalam media thioglycolate cair dan 20 ° C sampai 25 ° C dalam SoybeanCasein Digest Medium.
6. Efikasi Antimikroba
Larutan standart (larutan Ciprofloxacin hidroklorida) dan larutan uji masing-masing dituang pada cawan steril yang sebelumnya telah diberi media agar dan bakteri ( Pseudomonas aeruginosa dan Staphylococcus aureus. Setelah 2 jam, diinkubasi pada suhu 37 ° C selama 24 jam. Diukur zona penghambatnya pada cawan petri, dibandingkan antara larutan standart dan larutan uji. Seluruh proses preparasinya dilakukan pada unit laminar airflow kecuali inkubasinya.
7. Studi iritasi mata in vitro
Uji iritasi mata in vivo dilakukan dengan teknik Draize sesuai dengan pedoman OECD (Organization for Economic Co-operation and Development). Caranya adalah 6 kelinci albino betina dengan berat 2 sampai 3 kg diberikan formulasi sediaan steril sekali sehari selama 21 hari dan kelinci diamati secara berkala adanya kemerahan, bengkak, dan pembasahan pada mata. 8. Studi mengenai stabilitas
Formulasi steril disimpan pada 4 ± 1 ˚ C, suhu kamar (25 ± 1 ˚ C), 37 ± 1 ˚ C dan 45 ± 1 ˚ C untuk jangka waktu tiga bulan. Formulasi dievaluasi secara berkala untuk kandungan obat, kejernihan, pH, kapasitas gelling, viskositas, pelepasan obat in vitro dan sterilitas.
Alasan pemilihan kontrol kualitas sediaan
Karena harus memenuhi syarat sediaan tetes mata: a. Harus aman dipakai, tidak boleh menyebabkan iritasi jaringan atau efek toksis. b. Jika berupa larutan harus jernih, bebas partikel-partikel padat, kecuali yang berbentuk suspensi c. Harus isotonis dengan tekanan osmoce cairan air mata d. Harus steril, yaitu bebas dari mikroba hidup, baik yang pathogen maupun yang apatogen, baik dalam bentuk vegetative. e. Tidak boleh berwarna, kecuali zat aktif sudah berwarna. f.
Tidak harus bebas pirogen karena pirogen tidak diabsorpsi secara sistemik oleh mata, tetapi
pirogen
merupakan
petunjuk
dari
suatu
proses
pembersihan
secara
mikrobiologis, maka pirogen seharusnya tidak ada. 5. Kemasan
Jenis dan bahan kemasan beserta alasan pemilihannya Jenis dan bahan kemasan yang digunakan adalah wadah plastik dibuat dari plastik
polivinil klorida diformulasikan secara khusus. Keamanan wadah plastik telah dikonfirmasi dalam tes pada hewan menurut tes USP biologis untuk wadah plastik serta oleh penelitian jaringan toksisitas.
Alasan pemilihan: Wadah plastik netral secara kimiawi, tidak mudah pecah dan tidak terlalu berat
sehingga mudah diangkut, dan tidak diperlukan penutup karet.
