STABILITAS OBAT I.
II.
Tujuan
Mampu menentukan tingkat reaksi penguraian zat aktif
Mampu memperkirakan masa kadaluarsa zat aktif
Prinsip
Berdasarkan penguraian sediaan farmasi yang dipengaruhi oleh kenaikan suhu III. Teori
Stabilitas obat adalah derajat degradasi suatu obat dipandang dari segi kimia. Stabilitas obat dapat diketahui dari ada tidaknya penurunan kadar selama penyimpanan. Tujuan pengujian stabilitas obat adalah untuk memberikan bukti tentang mutu suatu obat atau suatu produk obat yang berubah seiring waktu di bawah pengaruh faktor lingkungan seperti suhu, kelembapan, dan cahaya. Tujuan pengujian tersebut untuk menetapkan suatu periode uji-ulang untuk bahan obat tersebut atau masa edar untuk produk obat dan kondisi penyimpanan yang direkomendasikan. Pedoman ICH membagi dunia menjadi zona iklim, yatu I-IV, dan pengujian stabilitas untuk menetapkan masa edar suatu produk harus dilakukan sesuai dengan kondisi iklim di tempat produk obat tersebut akan dipasarkan. (Watson,. 2009) Banyak obat yang cukup stabil, tapi gugus fungsi seperti ester dan cincin laktam yang terdapat dibeberapa obat, rentan terhadap hidrolisis, dan gugus fungsi seperti katekol dan fenol cukup mudah teroksidasi. Jenis-jenis penguraian yang paling umum terjadi dalam obat murni dan pbat formulasi mengikuti kinetika orde nol atau orde pertama. (Watson,. 2009) Proses laju merupakan hal dasar yang perlu diperhatikan bagi setiap orang yang berkaitan dengan bidang kefarmasian, mulai dari pengusaha obat sampai ke pasien. Beberapa prinsip dan proses laju yang berkaitan dimasukkan dalam rantai peristiwa ini : (Martin., 2008)
1. Kestabilan dan tak tercampurkan Proses laju umumnya adalah sesuatu yang menyebabkan ketidakaktifan obat melalui penguraian obat, atau melalui hilangnnya khasiat obat karena perubahan fisik dan kimia yang kurang diinginkan dari obat tersebut. 2. Disolusi Disini diperhatikan terutama kecepatan berubahnya obat dalam
bentuk
sediaan padat menjadi bentuk larutan molekular. 3. Proses absorpsi, distribusi, dan eliminasi Beberapa proses ini berkaitan dengan laju absorpsi obat ke dalam tubuh, laju ditribusi obat dalam tubuh dan laju pengeluaran obat setelah proses distribusi dengan berbagai faktor, seperti metabolisme, penyimpanan dalam organ tubuh lemak, dan melalui jalur-jalur pelepasan. 4. Kerja obat pada tingkat molecular Obat dapat dibuat dalam bentuk yang tepat dengan menganggap timbulnya respons dari obat merupakan suatu proses laju. (Martin., 2008)
Laju Reaksi
Laju reaksi didefinisikan sebagai perubahan konsentrasi per satuan waktu. Satuan yang umum adlah mol dm -3-1. Umumnya laju reaksi meningkat dengan meningkatnya konsentrasi. Konstanta laju didefinisikan sebagi laju reaksi bila konsentrasi dari masing-masing jenis adalah satu. Satuannya bergantung pada orde reaksi. (Dogra,. 1990) Molekularitas
Banyaknya molekul yang diambil bagian dalam suatu tahap dasar dikenal sebagai molekularitas. Orde dan molekularitas dari suatu yahap dasar adalah sama. Tetapi untuk reaksi kompleks ini mungkin tidak demikian, misalnya molekularitas dari masing-masing reaksi dasar mempunyai molekularitas dua dan juga merupakan suatu reaksi kompleks tetapi ordenya satu. (Dogra,. 1990)
Orde reaksi
Orde dari suatu reaksi menggambarkan bentuk matematika dimana hasil percobaan dapat ditunjukan. Orde reaksi hanya dapat di hitung secara experimen dan hanya dapata diramalkan jika suatu mekanisme reaksi diketahui ke seluruh orde reaksi yang dapat ditentukan sebagai jumlah dari eksponen untuk masingmasing reaktan, sedangkan harga eksponen untuk masing-masing reaktan dikenal sebagai orde reaksi untuk komponen itu. (Dogra,. 1990) a. Reaksi orde nol Reaksi-reaksi orde nol adalah reaksi-reaksi yang lajunya dapat ditulis
[ ]
b. Reaksi-reaksi orde I Kinetika orde pertama pada penguraian obat telah banyak dipelajari jenis penguraian ini merupakan jenis umum hidrolisis suatu obat didalam larutan. Reaksi-reaksi tersebut adalah pseudo orde-pertama, karena konsentrasi air biasanya terdapat dalam jumlah yang sangat banyak yang dianggap konstan meskipun konsentrasi tersebut memang turut berperan dalam reaksi tersebut. Pada kinetika orde pertama tetapan laju k memiliki unit jam-1 atau detik -1 dan laju reaksi untuk suatu obat ditentukan dengan persamaan yaitu,
[ ]
[]
(Watson,. 2009) c. Reaksi orde II Dalam reaksi orde II, laju berbanding langsung dengan kuadrat konsentrasi dari satu reaktan atau dengan hasil kali konsentrasi yang meningkat sampai pangkat satu atau dua dari reaktan-reaktan tersebut. d. Reaksi orde III Dalam suatu reaksi orde III dapat dilihat tiga kasus berbeda.
Kasus I
Laju berbanding langsung dengan pangkat tiga konsentrasi dari suatu reaktan
[]
[]
Kasus II Laju sebanding dengan kuadrat konsentrasi dari reaktan dan pangkat satu dari konsentrasi reaktan kedua
[ ]
[ ] [ ]
Kasus III Laju sebanding dengan hasil kali konsentrasi dari ketiga reaktan
[ ]
[ ][ ][ ]
e. Reaksi orde semu Pada reaksi ini, konsentrasi satu atau lebih dari satu reaktan jauh melebihi konsentrasi reaktan lainnya atau salah satu reaktan bekerja sebagai katalis. Karena konsentrasi dari jenis-jenis ini hampir tetap sama dan dapat dianggap konstan, maka orde reaksi akan berkurang, misalnya hidrolisis dari ester-ester yang dikatalisis oleh asam-asam, dan orde dari reaksi tersebut adalah satu jika air dalam keadaan berlebih. (Dogra,. 1990)
Metode untuk menentukan konstanta laju dan orde reaksi
a. Metode diferensial Dalam metode ini, data tidak dikumpulkan dalam bentuk konsentrasi terhadap waktu, tetapi dinyatakan sebagai laju perubahan konsentrasi waktu terhadap konsentrasi reaktan. Perhatikanlah persamaan laju umum yang melibatkan dua reaktan. (Dogra,. 1990) b. Metode integral Metode ini merupakan suatu metode trial and error (empiris), yakni perubahan konsentrasi dengan waktu yang diukur, dan harga k dihitung dengan menggunakan persamaan terintegrasi yang berbeda untuk orde reaksi yang berbeda. Orde reaksi akan diperoleh dari persamaan yang memberikan harga k yang konsisten. Ini dapat dikerjakan secara analitis atau secara grafik. (Dogra,. 1990)
c. Metode waktu paruh Metode ini memerlukan penentuan waktu paruh sebagai suatu fungsi konsentrasi. Jika waktu paruh tidak tergantung pada konsentrasi, orde reaksi adalah satu. Jika tidak, kemiringan dari plot antara log t 1/2 terhadap log [C] 0 memberikan harga orde reaksi. (Dogra,. 1990) d. Metode relaksasi Metode ini digunakan untuk mengkaji reaksi-reaksi yang cepat. Dalam metode ini, campuran reaktan diganggu sedikit-sedikit dari posisi kesetimbangan dengan bantuan lompatan temperatur, lompatan tekanan, atau metode pulsa elektrik. Sistem yang terganggu tersebut kembali ke kesetimbangan yang baru atau ke kesetimbangan yang lama, dan umumnya mengikuti kinetika orde I. (Dogra,. 1990) e. Metode analisis gugenheim Dalam persamaan-persamaan tertentu, perlu untuk membaca t= sebelum persamaan tersebut dapat dianalisis, sedangkan metode ini tidak melibatkan pembacaan tersebut. Dasar untuk metode ini adalah perlunya pembacaan pada selang waktu yang sama. (Dogra,. 1990)
Efek temperatur pada konstanta laju
Umumnya konstanta laju meningkat dengan meningkatnya temperatur, dan harganya kira-kira dua kali untuk tiap kenaikan 10 0. Hubungan kuantitatif pertama antara k dan temperatur adalah kerena persamaan Arrhenius. (Dogra,. 1990) Efek pelarut
Pengaruh pelarut terhadap laju penguraian obat merupakan suatu topik terpenting untuk ahli farmasi. Walau efek-efek tersebut rumit dan generalisasi tidak dapat dilaksanakan. Tampak reaksi nonelekrolit dihubungkan dengan tekanan dalam relatif atau parameter kelarutan dari pelarut dan zat terlarut. Pengaruh kekuatan ion dan konstanta dielekrik dari medium pada laju reaksi ionik
juga penting. Larutan biasanya bersifat tidak ideal dan persamaannya harus dikoreksi dengan memasukkan koefesien aktivita. (Martin., 2008) Pengaruh Konstanta Dielektrik Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionik yang diekstrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya adalah nol, sering merupakan informasi yang diperlukan dalam pengembangan pembuatan obat baru. Demikian akan menghasilkan garis lurus dengan kemiringan positif untuk reaktan ion dengan muatan berlawanan, dan kemiringan negatif untuk reaktan ion dengan muatan sama. Untuk antarion dengan muatan yang berlawanan, kenaikan konstanta laju reaksi. Untuk ion-ion dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya, kenaikan konstanta dielektrik mengakibatkan kenaikan laju reaksi. Katalisis didefinisikan sebagai suatu zat yang mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia. Jika katalis menurunkan kecepatan suatu reaksi disebut sebagi katalis negatif. (Martin., 2008) Waktu Paruh
Waktu paruh didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan bila separuh konsentrasi dari suatu reaktan digunakan. Waktu paruh dapat ditentukan dengan tepat hanya jika satu jenis reaktan terlibat, tetapi jika suatu reaksi berlangsung antara jenis reaktan yang berbeda, waktu paruh harus ditentukan terhadap reaktan tertentu saja. Untuk sistem satu komponen, waktu paruh dihubungkan dengan konsentrasi awalnya oleh hubungan, kecuali n = 1. Sehingga,
Yakni waktu paruh tidak tergantung pada konsentrasi untuk reaksi orde I. Jika reaksi tersebut adalah orde semu, waktu paruh selalu di tentukan terhadap konsentrasi jenis-jenis yang ada dalam jumlah kecil. Dalam sistem lebih dari satu reaktan, waktu paruh adalah waktu untuk separuh dari reaktan yang ada dalam jumlah kecil. (Dogra,. 1990) Penguraian dan Penstabilan Bahan Obat
Kebanyakan penguraian bahan farmmasi dapat digolongkan sebagai hidrolisis atau oksidasi dan contoh-contoh dari kedua tipe penguraian ini akan
dibahas pada bagian berikutnya. Kebanyakan obat mengandung lebih dari satu gugus fungsional, dan obat ini mungkin bisa terhidrolisis dan teroksidasi bersamasama. reaksi lain seperti isomerisasi, epimerisasi, dan fotolisis juga dapat mempengeruhi kestabilan obat dalam berbagai produk cairan, padatan, dan semisolid. (Martin., 2008)
Hidrolisis
Reaksi air dengan ester seperti etil asetat dan dengan amida seperti prokainamida dikenal sebagai hidrolisis. Akan tetapi reaksi antara air dan ion-ion garam dari asam lemah dan basa lemah juga disebut hidrolisis. reaksi hidrolisis molekular berlangsung jauh lebih lambat daripada hidrolisis ionik (protolisis) dan yang disebut pertama. (Martin., 2008) Perlindungan terhadap hidrolisis Obat dapat distabilkan terhadap hidrolisis dengan menyesuaikan pH larutan pada suatu harga dimana senyawa tersebut secara eksperimen diketahui menunjukan konstanta laju reaksi yang terendah. Jika reaksi tersebut dianggap merupakan katalisis asam-basa umum, dapar yang digunakan untuk pH harus berhati-hati.
Penguraian
hidrolisis
dapat
dicegah
lebih
lanjut
dengan
menghilangkan air. Obat ini dapat disimpan dalam bentuk kering dan digunakan dalam bentuk kering atau disuspensikan sebagai bubuk yang tidak larut dalam pembawa yang sesuai bila akan digunakan. (Martin., 2008)
Oksidasi
Reduksi merupakan penambahan elektron pada molekul dan oksidasi merupakan pelepasan elektron dari molekul. Oksidasi dianggap dengan lepasnya hidrogen (dehidrogenasi). Oksidasi sering mmelibatkan radikal bebas dan yang diikuti reaksi-reaksi berantai dan dalam fase gas dapat mengakibatkan ledakan. Radikal bebas adalah molekul/atom yang mengandung 1 atau lebih elektrontidak berpasangan seperti R, hidroksil bebas OH, dan molekul oksigen O-O. Radikal ini
cenderung untuk menarik elektron dari zat lain sehingga terjadi oksidasi. (Martin., 2008) Perlindungan oksidasi Dapat distabilkan dengan menghindari oksigen, mendapar larutan pada pH yang
sesuai,
menggunakan
pelarut
bebas
logam,
menambah
inhibitor,
menghindari cahaya, menyimpan produk pada temperatur rendah dan meracun sistem oksidasi-reduksi dengan potensial tertentu. (Martin., 2008)
Analisis Kestabilan Yang Dipercepat
Metode uji dipercepat untuk produk-produk farmasi yang didasarkan pada prinsip-prinsip kinetika kimia ditunjukan oleh Garret dan Carper. Menurut teknik ini nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur yang dinaikkan di peroleh dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi terhadap waktu. digunakan untuk memperoleh pengukuran kestabilan obat pada kondisi penyimpanan biasa. (Martin., 2008) Karena temperatur mmerupakan fungsi dari waktu t, suatu pengukuran kestabilan, k. Memungkinkan untuk mengubah laju pemanasan selama proses atau menggabungkan laju pemanasan terprogram dengan penelitian isotermal dan menerima printout energi aktivitas dan kestabilan memperkirakan waktu yang direncanakan dan pada berbagai temperatur. (Martin., 2008) Meskipun metode kinetika tidak melibatkan penelitian yang terinci mengenai
mekanisme
degradasi
dalam
memperkirakan
kestabilan,
tetapi
memberikan penerapan yang sesuai dengan prinsip-prinsip ilmiah, jika ingin dikembangkan penelitian yang diperluas dalam penelitian. (Martin., 2008) Energi aktivitas yang diketahui dan penelitian laju-tunggal pada temperatur yang dinaikkan dapat digunakan untuk memperkirakan kestabilan dari komponen tersebut pada temperatur biasa. (Martin., 2008)
IV.
Alat dan Bahan
Alat:
-
Gelas ukur
-
Labu ukur
-
Vial
-
Pipet volume
-
Alat pemanas
-
Spektrofotometer UV/Vis
Bahan:
-
KMnO4
-
Aquadest
