STUDI PREFORMULASI TABLET NEVIRAPIN Disusun untuk memenui tugas Teknologi Teknologi Sediaan Solida
Oleh :
NADIA ROSI NUR HALIZA NIM 1422101010! 1422101010!
FAKULTAS FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS JEMBER 2016
KATA PENGANTAR
"u#i s$uku% kami &an#atkan ke'adi%at Alla' S(T $ang tela' mem)e%ikan %a'mat se%ta ka%unia*N$a se'ingga sa$a )e%'asil men$elesaikan Makala' ini $ang al'amdulilla' te&at &ada +aktun$a $ang )e%#udul ,Studi "%e-o%mulasi Ta)let Ne.i%a&ine/ Makala' ini )e%isikan tentang in-o%masi tentang studi &%e-o%mulasi da%i suatu sediaan ta)let atau $ang le)i' k'ususn$a mem)a'as &%e-o%mulasi ta)let Ne.i%a&ine Di'a%a&kan Makala' ini da&at mem)e%ikan in-o%masi ke&ada &em)aa &ada umumn$a dan diman-aatkan k'ususn$a dalam )idang -a%masi ami men$ada%i )a'+a makala' ini masi' #au' da%i sem&u%na3 ole' ka%ena itu k%itik dan sa%an da%i semua &i'ak $ang )e%si-at mem)angun selalu kami 'a%a&kan demi kesem&u%naan makala' ini Ak'i% kata3 Sa$a sam&aikan te%ima kasi' ke&ada semua &i'ak $ang tela' )e%&e%an se%ta dalam &en$usunan makala' ini da%i a+al sam&ai ak'i% Semoga Alla' S(T senantiasa me%id'ai segala usa'a kita Amin
em)e%3 22 Ma%et 201!
Nadia Rosi Nu% Hali5a
2
BAB I PENDAHULUAN 1.1 Laa! Bela"a#$
"%e-o%mulasi me%u&akan langka' a+al dalam &%oses &em)uatan sediaan -a%masi dengan mengum&ulkan kete%angan*kete%angan mengenai si-at -isika kimia da%i 5at akti-3 se'ingga )ila dikom)inasikan dengan 5at atau )a'an tam)a'an men#adi suatu )entuk sediaan -a%masi $ang sta)il3 e-ekti- dan aman "engka#ian &%e-o%mulasi te%'ada& 5at akti- dilakukan dengan &enelitian mendalam mengenai si-at*si-at -isika*kimia
anta%an$a
adala' 6 Si-at o%ganole&tis3 kemu%nian3 %istalinitas dan &olimo%-isme3 disolusi3 a)so%)si3 koe-isien &astisi3sta)ilitas3 si-at ali% 7-lo+a)ilit$8 Langka' &e%tama &ada &emotongan ta)let atau akti-itas &e%umusan adala' &e%tim)angan $ang teliti se)elum &e%umusan data ini sangat &enting ka%ena mem&un$ai indenti-ikasi si-at kimia -isika lengka& da%i )a'an akti- $ang te%sedia Se)elum memulai &engem)angan kegiatan &e%umusan 9iasan$a $ang )e%tanggung #a+a) &ada &enelitian kimia di dae%a' itu di tun#ukkan untuk men$ediakan data*data 5at o)at adala' se&e%ti )e%ikut6 7a8
Sta)ilitas kimia: 7)8 kela%utan; solu)ilit$: 78 ee&atan disolusi: 7d8
onstanta disosiasi: 7e8 oe-isien &a%tisi: 7-8 &olimo%-isme dan 7g8 Uku%an &a%tikel Sedangkan data $ang )ias digunakan se)agai data &elengka& adala' om&ati)ilitas inte%aksi o)at dengan eksi&ien dan studi &enda'uluan in .i.o &ada 'e+an $ang meli&uti 6 7a8 a)so%)si o)at: 7)8 meta)olisme: 78 ikatan &%otein: 7d8 dist%i)usi dan 7e8 eliminasi Studi &%e-o%mulasi &ada dasa%n$a )e%guna untuk men$ia&kan dasa% $ang %asional untuk
&endekatan
-o%mulasi3
untuk
memaksimalkan
kesem&atan
ke)e%'asilan
mem-o%mulasi &%oduk $ang da&at dite%ima ole' &asien dan ak'i%n$a men$ia&kan dasa% untuk mengo&timalkan &%oduksi o)at da%i segi kualitas dan &enam&ilan Dalam makala ini akan di)a'as tentang &%e-o%mulasi ta)let Ne.i%a&ine Ne.i%a&ine adala' o)at $ang digunakan dengan o)at HI< lain untuk mem)antu mengendalikan in-eksi HI< O)at ini mem)antu mengu%angi #umla' HI< dalam tu)u' se'ingga sistem keke)alan tu)u' da&at )eke%#a le)i' )aik "enggunaan o)at ini da&at menu%unkan %isiko kom&likasi HI< 7se&e%ti in-eksi )a%u3 kanke%8 dan meningkatkan kualitas 'idu& Ta'a& a+al da%i tia& -o%mulasi )a%u meli&uti &engka#ian untuk mengum&ulkan kete%angan*kete%angan dasa% tentang ka%akte%istik -isika dan kimia 5at o)at $ang di)uat 3
men#adi )entuk sediaan -a%masi te%se)ut "engka#ian dasa% ini me%angkum &enelitian &%e-o%mulasi $ang di)utu'kan se)elum -o%mulasi &%oduk $ang se)ena%n$a dimulai 7Ansel3 Ho+a%d =3 200>8 1.2 R%&%'a# Ma'alah
a ) d e
A&a $ang dimaksud dengan "%e-o%mulasi? A&a sa#a kom&onen da%i ta)let? 9agaimana si-at -isika kimia Ne.i%a&ine? 9agaimana mekanisme ke%#a se%ta e-ek Ne.i%a&ine dalam medis? 9agaimana &%e-o%mulasi da%i Ne.i%a&ine?
1.( T%)%a# a Untuk mengeta'ui tentang &%e-o%mulasi ) Untuk mengeta'ui dan mema'ami kom&onen da%i ta)let Untuk mengeta'ui si-at -isika kimia Ne.i%a&ine d Untuk mengeta'ui mekanisme ke%#a se%ta e-ek Ne.i%a&ine dalam medis e Untuk mengeta'ui &%e-o%mulasi da%i Ne.i%a&ine
4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1
P!e*+!&%la',
"%e-o%mulasi me%u&akan langka' a+al dalam &%oses &em)uatan sediaan -a%masi dengan mengum&ulkan kete%angan*kete%angan dasa% tentang si-at kimia -isika da%i 5at akti- )ila dikom)inasikan dengan 5at atau )a'an tam)a'an men#adi suatu )entuk sediaan -a%masi $ang sta)il3 e-ekti- dan aman "enelitian atau &eme%iksaan si-at*si-at -isika dan kimia 5at akti- te%sendi%i dan #ika dikom)inasikan dengan 5at lain me%u&akan data*data studi &%a-o%mulasi Data*data te%se)ut meli&uti6 1
Si-at @isika a U%aian @isik U%aian -isik da%i suatu o)at se)elum &engem)angan )entuk sediaan &enting untuk di&a'ami3 ke)an$akan 5at o)at $ang digunakan seka%ang adala' )a'an &adat e)an$akan o)at te%se)ut me%u&akan sen$a+a kimia mu%ni $ang )e%)entuk amo%- atau k%istal O)at ai%an digunakan dalam #umla' $ang le)i' keil3 gas )a'kan )
le)i' #a%ang lagi "engu#ian Mik%osko&ik "engu#ian mik%osko&ik da%i 5at mu%ni 7)a'an o)at8 me%u&akan suatu ta'a& &enting dalam ke%#a 7&enelitian8 &%a-o%mulasi "engu#ian ini mem)e%ikan indikasi atau &etun#uk tentang uku%an &a%tikel da%i 5at mu%ni se&e%ti #uga
st%uktu% k%istal Uku%an "a%tikel Si-at*si-at -isika dan kimia te%tentu da%i 5at o)at di&enga%u'i ole' dist%i)usi uku%an &a%tikel3 te%masuk la#u disolusi o)at3 )ioa.aila)ilitas3 kese%agaman isi3 %asa3 tekstu%3 +a%na dan kesta)ilan Si-at*si-at se&e%ti ka%ate%istik ali%an dan la#u sedimentasi #uga me%u&akan -akto%*-akto% &enting $ang )e%'u)ungan dengan uku%an &a%tikel Uku%an &a%tikel da%i 5at mu%ni da&at mem&enga%u'i -o%mulasi &%oduk 'ususn$a e-ek uku%an &a%tikel te%'ada& a)so%&si o)at ese%agaman isi dalam )entuk sediaan &adat sangat te%gantung ke&ada uku%an &a%tikel dan dist%i)usi )a'an
d
akti- &ada selu%u' -o%mulasi $ang sama oe-isien "a%tisi dan onstanta Disosiasi Untuk mem&%oduksi suatu %es&on )iologis molekul o)at &e%tama*tama 'a%us mele+ati suatu mem)%ane )iologis $ang )e%tindak se)agai &em)atas lemak e)an$akan o)at $ang la%ut lemak akan le+at dengan &%oses di-usi &asi- sedangakn $ang tidak la%ut lemak akan mele+ati &em)atas lemak dengan t%ans&o%t akti- a%ena 'al ini maka &e%lu mengeta'ui koe-isien &a%tisi da%i suatu o)at 'usus untuk o)at $ang )e%si-at la%ut ai% maka &e%lu &ula diketa'ui
5
konstanta disosiasi aga% diketa'ui )entukn$a molekul atau ion 9entuk molekul le)i' e
muda te%a)so%&si da%i&ada )entuk ion "olime%-isme Suatu -o%mulasi $ang &enting adala' )entuk k%istal atau )entuk amo%- da%i 5at o)at te%se)ut 9entuk*)entuk &olimo%-isme )iasan$a menun#ukkan si-at -isika kimia $ang )e%)eda te%masuk titik lele' dan kela%utan 9entuk &olimo%-isme
-
ditun#ukkan ole' &aling sedikit se&e%tiga da%i senua sen$a+a*sen$a+a o%ganik ela%utan Suatu si-at kimia -isika $ang &enting da%i suatu 5at o)at adala' kela%utan3 te%utama kela%utan sistem dalam ai% Suatu o)at 'a%us memiliki kela%utan dalam ai% aga% man#u% dalam te%a&i Aga% suatu o)at masuk kedalam sistem si%kulasi dan meng'asilkan suatu e-ek te%a&eutik3 o)at &e%tama*tema 'a%us )e%ada dalam )entuk la%utan Sen$a+a*sen$a+a $ang %elati.e tidak la%ut se%ingkali menun#ukkan a)so%&si
g
$ang tidak sem&u%na atau tidak menentu Disolusi "e%)edaan akti.itas )iologis da%i suatu 5at o)at mungkin diaki)atkan ole' la#u disolusi La#u disolusi adala' +aktu $ang di&e%lukan )agi o)at untuk mela%ut dalam ai%an &ada tem&at a)so%&si Untuk o)at $ang di)e%ikan sea%a o%al dalam )entuk &adatan3 la#u disolusi adala' ta'a& $ang menentukan la#u a)so%&si Aki)atn$a la#u disolusi da&at mem&enga%u'i onset3 intensitas dan lama %es&on se%ta
)ioa.aila)ilitas ' esta)ilan Sala' satu akti.itas $ang &aling &enting dalam &%a-o%mulasi adala' e.aluasi kesta)ilan -isika da%i 5at o)at mu%ni "engka#ian a+al dimulai dengan menggunakan sam&el o)at dengan kemu%nian $ang diketa'ui Adan$a &engoto%an 2
akan men$e)a)kan kesim&ulan $ang sala' dalam e.aluasi te%se)ut Si-at imia esta)ilan "engka#ian &%a-o%mulasi $ang di'u)ungkan dengan -ase &%a-o%mulasi te%masuk kesta)ilan o)at itu sendi%i dalam keadaan &adat3 kesta)ilan -ase la%utan dan kesta)ilan dengan adan$a )a'an &enam)a' etidak sta)ilan kimia da%i 5at o)at da&at mengam)il )an$ak )entuk3 ka%ena o)at* o)at $ang digunakan seka%ang adala' da%i konstituen kimia $ang )e%aneka %agam Sea%a kimia3 5at o)at adala' alo'ol3 -enol3 alde'id3 keton3 este%*este%3 asam*asam3 ga%am* ga%am3 alkaloid3 glikosida3 dan lain*lain Masing*masing dengan gugus kimia %elati.e $ang mem&un$ai keende%ungan )e%)eda te%'ada& ketidak sta)ilan kimia Sea%a kimia &%oses ke%usakan $ang &aling se%ing meli&uti 'id%olisis dan oksidasi Studi &%a-o%mulasi &ada dasa%n$a )e%guna untuk men$ia&kan dasa% $ang %asional untuk
&endekatan
-o%mulasi3
Untuk
memaksimalkan
kesem&atan
ke)e%'asilan 6
mem-o%mulasi &%oduk $ang da&at dite%ima ole' &asien dan ak'i%n$a men$ia&kan dasa% untuk mengo&timalkan &%oduksi o)at da%i segi kualitas dan &enam&ilan 2.2 K+&-+#e# Tale 1 Zat Akti- dan "enga%u' kela%utan Ada dua golongan 5at akti- $ang di)e%ikan sea%a o%al dalam )entuk sediaan ta)let3
$aitu 5at akti- tidak la%ut dimaksudkan untuk &enggunaan e-ek lokal dalam salu%an e%na se&e%ti antasid3 adso%)en3 dan 5at akti- te%la%ut dimaksudkan untuk &enggunaan e-ek o)at sistemik setela' disolusin$a dalam usus 'alus dan selan#utn$a di adso%)si Untuk tia& golongan 5at akti- te%se)ut3 &e%'atian $ang sangat seksama 'a%us di)e%ikan te%'ada& -o%mulasi dan desain sediaan ta)let dan #uga metode &em)uatann$a untuk mem&%oduksi suatu sediaan $ang )e%k'asiat dan 'andal Sasa%an dalam mendesain )entuk sediaaan ta)let untuk kedua golongan 5at akti- ini )e%)eda ika mengola' 5at akti- tidak la%ut $ang ke%#a te%a&in$a sangat di&enga%u'i ole' -enomena &e%mukaan se&e%ti antasid dan adso%)en3 sediaan 'a%us didesain untuk sege%a te%disinteg%asi dan te%dis&e%si kem)ali meng'asilkan uku%an &a%tikel 'alus dan luas &e%mukaan $ang luas Sesuai dengan e-ek -o%mulasi3 g%anulasi dan &engem&aan &ada si-at &e%mukaan 5at akti- dan kemam&uan untuk meme&e%)aiki atau meme&e%)a%ui suatu 5at dalam usus dengan si-at*si-at &e%mukaan $ang o&timal me%u&akan 'al $ang sangat &enting Dalam 'al sediaan ta)let $ang dimaksudkan untuk mem)e%ikan e-ek sistemik3 desain )entuk sediaan ta)let $ang e&at te%disint%egasi dan te%disolusi da&at atau tidak k%itis3 te%gantung &ada tem&at 5at akti- dia)so%)si $aitu dalam salu%an e%na atas atau le)i' umum diselu%u' salu%an ussu 'alus3 dan #uga didasa%kan &ada si-at*si-at kela%utan 5at akti- &ada atau diatas tem&at a)so%si Ole' ka%ena itu3 sediaan 'a%us didesain men#adi te%disinteg%asi atau te%la%ut untuk mele&askan 5at akti- dalam suatu )entuk $ang te%sedia ada atau diatas dae%a' a)so%)si dalam usus 7Si%ega% 2010 61B*1408 2 Si-at Zat Akti- Si-at*si-at -isik dan -isikokimia 5at akti- 'a%us dimenge%ti se&enu'n$a selama mematangkan -o%mula Si-at*si-at ini da&at meem)e%ikan dasa% $ang %asional untuk desain ta)let te%tentu3 se&e%ti disolusi te&at untuk 5at akti- $ang mungkin dia)so%)si le)i' )esa% dalam ussu 'alus atas3 atau meme%lukan )entuk ente%ik atau )entuk lain untuk &e%lindungan lam)ung dan untuk suatu 5at akti- $ang tidak sta)il dalam ai%an asam lam)ung Zat Tam)a'an a 9a'an "engisi Adala' 5at $ang ditam)a'kan ke dalam massa ta)let untuk mena&ai )o)ot ta)let $ang diinginkan Zat &engisi )iasan$a di&e%lukan )ila dosis o)at tidak 7
uku& untuk mem)uat )ulk "ada o)at )e%dosis tinggi tidak di)utu'kan &engisi 7misaln$a as&i%in3 anti)ioti te%tentu83 Suatu &engisi 'a%us memiliki %ite%ia ine%t3 memiliki )ia$a $ang mu%a'3 dan da&at mem&e%)aiki da$a ko'esi dan da$a ali% se'ingga da&at dikem&a langsung "engisi $ang se%ing digunakan adala' )e%asal da%i )a'an o%gani dan ano%ganik=onto' )a'an &engisi dala' laktosa3 sta%' 1C003 manitol3 so%)itol3 selulosa3 mik%o k%istal3 dikalsium -os-at di'id%at3 kalsium sul-at )
di'id%at3 emde dan selutam3 5at )e%u&a gula3 det%ose 7La'man 1BB4 6 !B8 Si-at Umum 6 "ada umumn$a adala' 5at ine%t dan da&at mem&enga%u'i si-at )io-a%masi3 kimia3 disolusi 5at akti- Misaln$a 3 ga%am =a dalam Tet%asiklin mem&enga%u'i a)so%&sin$a3 ka%ena te%#adi kom&leks3 Laktosa )ila diam&u%kan
dengan )asa amin ga%amn$a maka lama*kelamaan ta)let men#adi 'itam Adan$a kelem)a&an akan mem&enga%u'i 5at akti-3 ole' ka%ena itu si-at 'ig%osko&is me%u&akan 'al &enting dalam &emili'an eksi&ien dengan alasan 6 a Ai% $ang dise%a& 5at akti- dan eksi&ien tidak selalu da&at dile&as kem)ali ) andungan lem)a) dalam g%anul mem&enga%u'i si-at*si-at -isik dan kimia 5at akti- Zat akti- $ang &eka te%'ada& lem)a) 'endakn$a tidak dikom)inasikan dengan d e
eksi&ien $ang 'ig%osko&is "engemas 'a%us di&ili' $ang ook te%'ada& 5at akti- $ang 'ig%osko&is Data 'ig%osko&is da&at mem)antu dalam mendesain ta)let
8
BAB III PEMBAHASAN (.1 Daa P!e*+!&%la', (.1.1 S,*a F,'"+/K,&,a Ne,!a-,#e
Rumus Molekul Sinonim
=1CH14N4O Ne.i%a&iini3
Nama imia
anhydricum N*2*"i%idinil sul-onilamida
Ne.i%a&ina3
Nevirapinum
St%uktu% imia
9o)ot Molekul Nama Dagang O%ganole&tis
2!!3 g;mol
ela%utan
"%aktis tidak la%ut dalam ai%3 sedikit
la%ut
dalam diklo%metan dan metil alo'ol Metode analisis
Sea%a k%omatog%a-i ai% kine%#a tinggi 7US" 23 200>8 Menggunakan -ase ge%ak da&a% amonium -os-at 0302C M 7diatu% 'ingga &H C30 dengan nat%ium 'id%oksida 1 N8 dan asetonit%il dengan &e%)andingan
461
Dideteksi
&ada
&an#ang
gelom)ang 220 nm dengan kolom S&'e%ialE 43! mm 1C m3 C Fm3 la#u ali% 130 mL;menit dan .olume suntikan 2C GL
(.1.2 Fa!&a"+",#e," D,'!,%',
N<" )e%si-at li&o-ilik dan tidak te%ionisasi &ada &H -isiologis Setela' &em)e%ian sea%a int%a.ena &ada &asien de+asa3 .olume dist%i)usi 7
)esa% di)andingkan dengan de+asa N<" muda' melintasi &lasenta dan da&at ditemukan &ada ASI3 dan #uga N<" te%deteksi di semen N<" ∼!0J )e%ikatan &ada &%otein &lasma dalam kisa%an konsent%asi &lasma 1*10 Gg;mL Se)alikn$a3 N<" int%aselule% tidak )e%kole%asi dengan ikatan &%otein: konsent%asi %elati- %enda' dan teta& selama inte%.al 0* 12 #am onsent%asi $ang le)i' %enda' &ada N<" dalam sel da&at di monito% dengan eks&%esi "*gl$o&%otein $ang le)i' tinggi Selain itu3 &enet%asi N<" kedalam sistem sa%- &usat tela' )an$ak didokumentasikan dalam model eks&e%imental dan &ada 'e+an onsent%asi N<" dalam ai%an se%e)%os&inal manusia 7=S@8 adala' 4CJ7CJ8 da%i $ang di dalam &lasma: %asio ini ku%ang le)i' sama dengan -%aksi $ang tidak )e%ikatan dengan &lasma &%otein Namun3 tidak diketa'ui sam&ai se#au' mana kada% o)at =S@ )e%kole%asi dengan kada% o)at #a%ingan otak 9e%ku%angn$a .i%al load =S@ tela' di)uktikan &ada &asien $ang memakai %e#imen $ang )e%dasa%kan ne.i%a&ine Fa!&a"+",#e," Pla'&a
N<" muda' dise%a& 7KB0J8 setela' &em)e%ian o%al &ada suka%ela+an $ang se'at dan &ada o%ang de+asa $ang te%in-eksi HI<*1 Bioavibilitas a)solut &ada 12 o%ang de+asa $ang se'at setela' &em)e%ian dosis tunggal adala' B0J3 )aik di)e%ikan se)agai ta)let atau la%utan o%al "emusatan data da%i )e)e%a&a &enelitian menun#ukkan )a'+a konsent%asi &lasma &unak da%i 2 04mg;Ml 7CmM8 dia&ai dalam +aktu 4 #am setela' &em)e%ian ne.i%a&ine dosis o%al tunggal 200mg Setela' )e)e%a&a dosis3 &unak konsent%asi N<" tam&ak meningkat &ada %entang dosis 200*400mg;'a%i ada% o&timal konsent%asi te%enda' N<" se)esa% 4C 1Bmg;mL 7atau 1 nM8 $ang dia&ai &ada 400mg;da$ "a%amete% ini tidak )e%u)a' sea%a su)stansial a&aka' o)at itu di)e%ikan dengan atau tan&a makanan atau dengan )u--e% )asa 7se&e%ti antasida8 Mea+l,'&eEl,&,#a',
Ne.i%a&ine sea%a luas dimeta)olisme melalui sitok%om &4C0 7="4C08 men#adi )e)%a&a '$d%oksilasi meta)olit in vivo dan in vitro. &enelitian In vitro &ada mik%osom 'ati manusia menun#ukkan )a'+a meta)olisme oksidati- da%i N<" di mediasi te%utama ole' ="4C0 iso5im da%i -amili ="A3 meski&un iso5im lainn$a #uga memainkan &e%anan sekunde% Meta)olisme ="4C03 kon#ugasi gluko%onida3 dan eksk%esi melalui u%ine da%i meta)olit gluku%onidasi me%u&akan #alu% utama da%i meta)olisme ne.i%a&ine dan eliminasi &ada manusia
10
Ne.i%a&ine #uga tela' te%)ukti se)agai &enginduksi en5im meta)olik ="4C0 Autoinduksi #uga meng'asilkan &e%u)a'an ko%es&on dalam l &a%u'*+aktu -ase te%minal da%i N<" dalam &lasma da%i ∼4C #am 7dosis tunggal8 men#adi ∼2C*0 #am setela' dosis ganda @a%makokinetik da%i N<" &ada &asien dengan gangguan gin#al tidak )e%u)a' Selama dialisis N<" di)e%si'kan da%i )adan dan dosis &engulangan setela' dialisi 'a%us di&e%tim)angkan: &asien dengan gangguan 'ati sedang mau&un )e%at 7sko% ='ild*"ug' K > asites8 )e%esiko untuk menum&ukn$a N<"3 dan $ang le)i' &enting3 N<" menim)ulkan toksisitas 'ati Dalam keadaan itu &enggunaan N<" tidak dian#u%kan ika N<" sangat
di&e%lukan
dalam
kadaan
se&e%ti
itu3
&engu%angan dosis
'a%us
di&e%tim)angkan "enelitian ole' Hong*9%o+n et al #uga menun#ukkan &enu%unan sintesis &%otein dalam miosit ole' ka%ena ke)e%adaan N<" dalam sel ini "enu%unan sintesa &%otein )e%kole%asi dengan &enu%unan tingkat -os-o%ilasi da%i t%anslasi $ang menginisiasi &%otein Je#,' Kela&,#Ra'U',a
Tidak ada &e%)edaan $ang uku& )esa% te%'ada& #enis kelamin atau %as $ang dila&o%kan dalam )e)e%a&a u#i klinis Di dalam satu &enelitian -ase I meli)atkan suka%ela+an $ang se'at 71C +anita3 1C &%ia83 )e%at )adan*disesuaikan dist%i)usi .olume 7Vdss8 da%i N<" le)i' tinggi &ada +anita 71C4L;kg8 di)andingkan dengan &%ia 71>L;kg83 menun#ukkan )a'+a N<" di dist%i)usikan le)i' )an$ak &ada +anita Namun3 &e%)edaan ini diim)angi dengan +aktu &a%u' -ase te%minal le)i' &endek &ada +anita Se'ingga tidak ada &e%)edaan #enis kelamin $ang signi-ikan dalam konsent%asi N<" setela' &em)e%ian )aik dosis tunggal atau&un dosis ganda "ada o%ang de+asa3 -a%makokinetik N<" tidak )e%u)a' #au' &ada usia 7)e%kisa%1>*!> ta'un8 Tingkat &em)e%si'an $ang n$ata &ada anak*anak mena&ai maksimum &ada umu% 1*2 ta'un3 dan kemudian menu%un &ada +aktu ke+aktu aki)atn$a dosis $ang dian#u%kan untuk anak 2 )ulan sam&ai > ta'un adala' 4mg;kg sekali se'a%i untuk 14 'a%i &e%tama setela' itu diikuti dengan mg;kg dua kali se'a%i Di)andingkan dengan 4mg;kg sekali se'a%i untuk 14 'a%i &e%tama diikuti dengan 4mg;kg dua kali se'a%i &ada anak*aanak usia > ta'un dan le)i' tua S%, D+',' Ma#%',a
11
Dosis 'a%ian 12C03 C03 2003 dan 400 mg diteliti &ada &asien de+asa dengan 'itungan =D4 T*lim-osit 400 ell;mm3 dosis*e-ek $ang &%o&osional ditemukan3 dengan dosis 400mg;'a%i men#adi unggul dalam 'al )esa% dan du%asi e-ek7C3 >3 B8 Dalam studi $ang te%&isa' dosis !00mg )e%ikatan dengan meningkatn$a toksisitas dan tidak ada keuntungan $ang )esa% &ada akti-itas anti%et%o.i%us 9atasan dosis toksisitas $ang &aling utama adala' %uam Selain itu3 te%#adi #uga &eningkatan en5im 'ati dan sesekali mengantuk Aki)atn$a3 dosis 400mg se'a%i di&ili' untuk &engem)angan klinis (.1.( T+"',',a'
-ek sam&ing o)at $ang &aling se%ing dila&o%kan se'u)ungan dengan &engo)atan dengan N<" &ada u#i klinis te%masuk %uam3 demam3 lema'3 sakit ke&ala3 mengantuk3 mual3 &eningkatan en5im 'ati dan 'e&titis kimia Ruam adala' e-ek sam&ing $ang &aling umum $ang dikatikan dengan &enggunaa N<" Dalam em&at &e%o)aan te%kont%ol3 kom)inasi te%a&i dengan N<"3 ke#adian keselu%u'an %uam3 te%le&as da%i 'u)ungan se)a) aki)at $ang diteta&kan ole' &eneliti 3 adala' CJ &ada kelom&ok N<" dan 1BJ &ada kelom&ok kont%ol "e%)edaan ini )e%makna sea%a statistik3 untuk ke#adian sea%a keselu%u'an 1!J da%i %uam dise)a)kan ole' N<" Ruam $ang diaki)atkan ole' N<" )iasan$a %ingan dan sem)u' dengan sendi%in$a3 dan %esiko unttuk %uam sangat tinggi dalam ! minggu &e%tama te%a&i Dianta%a &asien $ang di te%a&i dengan N<" &ada em&at u#i klinis te%kont%ol3 total !CJ mengalami %uam tingkat dan 43 di)andingkan dengan 1J &ada kont%ol Han$a J &asien &ada g%u& N<" di)e%'entikan ka%ena %uam3 di)andingkan 1 J &ada g%u& kont%ol3 dan ke)an$akan da%i me%eka mengalami %uam tingkat atau 4 9e%dasa%kan 2>!1 &asien $ang di te%a&i dengan N<" dalam )e%)agai u#i klinis3 sem)ilan &asien din$atakan Sind%oma Steven Jhonson 7SS83 te%masuk dua $ang dila&o%kan mengalami SS;Toxic Epidermal Necrolysis 7TN8 Ini menggam)a%kan insiden SS keselu%u'an 0J Meski kasus -atal tela' dila&o%kan )adan &enga+as setela' &emasa%an3 ke)an$akan kasus dikelola dengan te%a&i su&o%ti-3 te%masuk &enggantian ai%an dan kont%ol n$e%i Insiden %uam &ada anak* anak tidak )e%)eda dengan de+asa Sam&ai saat ini3 tidak ada -akto% tela' diidenti-ikasikan $ang men#adi &%edis&osisi seo%ang &asien akan menda&atkan %uam uga3 mekanisme da%i N<" $ang men$e)a)kan %uam masi )elum diketa'ui &asti onsent%asi &lasma da%i o)at tidak )e%kole%asi dengan te%#adin$a %uam3 atau&un #enis kelamin3 %as3 o)at*o)at $ang )e%samaan3 %i+a$at %uam3 atau&un stadium &en$akit Dosis %e#imen N<" $ang saat ini dian#u%kan adala' 200mg
12
se'a%i sekali selama 2 minggu3 selan#utn$a 200mg 2 kali se'a%i 9e%dasa%kan analisa %et%os&ekti- menun#ukkan %e#imen ini le)i' #a%ang dikaitkan dengan %uam Namun demikian &asien 'a%us di&e%ingatkan dengan 'ati*'ati )a'+a e-ek o)at ini da&at )e%&otensi se%ius Dalam &%og%am &enggunaan N<" di 9elanda3 tidak ada munul %uam &ada &asien $ang se)elumn$a di%a+at dengan anti%et%o.i%al $ang lain dan mem&un$ai kada% HI<*1 &lasma $ang tak te%deteksi Ta)el 1 mem)e%ikan &edoman &enatalaksanaan em&i%is %uam $ang dikem)angkan da%i &a%a a'li "edoman ini mem)e%ikan a%a'an untuk melan#utkan atau meng'entikan
&emakaian N<" &ada &asien $ang mengalami %uam o%tikoste%oid tidak menega' %uam $ang )e%kaitan dengan N<"3 dan )a'kan da&at men$e)a)kan &eningkatan insiden "e%an anti'istamin atau eskalasi dosis lam)at untuk &enega'an %uam $ang )e%kaitan dengan N<" meme%lukan &enelitian le)i' lan#ut sea%a &%os&ekti- te%kont%ol A&aka' ko%tikoste%oid atau anti'istamin mem&un$ai &e%anan dalam &engo)atan %uam $ang )e%kaitan dengan N<" #uga te%gantung &enelitian le)i' lan#ut "eningkatan en5im 'ati3 te%masuk 'e&atitis3 tela' dila&o%kan &ada &asien $ang menggunakan N<" "eningkatan Isolated gammaglutamul transpeptidase %elati- se%ing3 namun3 ini tidak ada konsekuensi klinis dan tela' dikaitkan dengan auto induksi en5im 'ati &ada meta)olisme N<" He&atitis im)as o)at tela' dila&o%kan dalam B da%i B0! 71J8 &asien $ang dio)ati dengan N<" sea%a k%onis dalam u#i klinis te%kont%ol Sea%a statistik )e%makna )a'+a dua kali li&at ke#adian 'e&atotoksisitas te%#adi &ada +anita Dengan demikian %ekomendasi saat ini tidak men$a%ankan untuk mem)e%ikan N<" &ada +anita dengan #umla' =D4 Tlim-osit K2C0 ells;mm atau &%ia dengan #umla' =D4 13
Tlim-osit K400 ells;mm 7Pam)a% 8 Di&e%lukan &enelitian le)i' lan#ut untuk menget'ui %esiko &ada
-akto% &%edis&osisi
&asien
mengalami
$ang
'e&atitis3
diduga &asien dengan ko*in-eksi 'e&atitis = mem&un$ai
angka
%esiko
tinggi
le)i'
untuk
mengalami
'e&atitis klinis ketika menggunakan
te%a&i
N<" (.1.3 Pe#4ee!ha#aa# D+',' Saat ini di%ekomendasikan )a'+a N<" di)e%ikan dua kali se'a%i: namun ka%ena &an#ang &a%u' +aktu &ada kada% o&timal 72C*0 #am83 dosis sekali se'a%i se%ing digunakan dalam &%aktek klinik La)el te%)uka3 aak3 studi crossover ole' ga%ia .an Hees+i#k et al menun#ukkan )a'+a tidak ada &e%)edaan )e%makna dalam keselu%u'an &a&a%an N<" 7AU=8 ketika dosis 400mg sekali se'a%i di)andingkan dengan 200mg dua kali se'a%i ada% te%enda' N<" ketika di)e%ikan dosis se'a%i sekali adala' ∼2CJ le)i' %enda' #ika di)e%ikan dosis dua kali se'a%i3 ini masi' #au' diatas I=C0 "enelitian S=AN menemukan )a'+a N<" se'a%i sekali adala' e-ekti- dan ditole%ansi dengan )aik sama se&e%ti N<" dua kali se'a%i &ada in-eksi HI< ta'a& a+al71>8 Demikian &ula3 &enelitian Atlanti menun#ukkan )a'+a tiga o)at kom)inasi te%masuk dua nukleosida 7didianosin dan sta.udine8 ditam)a' N<" dosis sekali se'a%i3 mem&un$ai e-ek anti.i%us dan =D4 se%u&a dengan %e#imen kom)inasi te%masuk dua nukleosida $ang sama dan satu &eng'am)at &%otease 7idina.i%8 Da%i &enelitian =alm$ A et al men$atakan inisiasi dosis N<" sekali se'a%i &ada &asien $ang tela' te%su&%esi %e&likasi HI<*1n$a3 dan #uga &asien $ang )e%ali' da%i dosis N<" dua kali se'a%i $ang tela' sta)il ke %e#imen sekali se'a%i3 memiliki &%o-ile $ang )aik 7Ta)lel 28
14
Neg%edo et al meneliti keamanan dan keman#u%an &asien )e%ali' da%i )e%)agai %e#imen dua kali se'a%i 7dengan atau tan&a N<"8 men#adi satu kali se'a%i ne.i%a&in 400mg3 dianosine 400mg dan teno-o.i% 00mg 7218 Total &asien 1B!3 >C da%i me%eka )e%ali' ke %e#imen se'a%i sekali Setela' 4> minggu3 !C da%i >C &asien 7!J8 &ada g%u& se'a%i sekali di&e%ta'ankan &lasma .i%al load di)a+a' C0 o&ies;mL3 di)andingkan dengan 2 da%i >4J 7>!J8 dalam g%u& $ang masi' melan#utkan dosis dua kali se'a%i 7 !01!8 -ek sam&ing $ang men$e)a)kan &em)e%'entian &engo)atan le)i' )an$ak &ada g%ou& se'a%i sekali Tiga su)#ek 7!J8 $ang melan#utkan dosis dua kali se'a%i di)e%'entikan te%a&in$a di)andingkan dengan 12 su)#ek 7141J8 $ang )e%ali' ke dosis se'a%i sekali Setela' 4> minggu dalam g%u& dosis se'a%i sekali dila&o%kan ke&atu'an se)esa% BJ di)andingkan dengan g%u& dua kali se'a%i se)esa% !B2J Data ini menun#ukkan )a'+a man-aat da%i &eningkatan ke&atu'an le)i' di)andingkan dengan e-ek sam&ing3 dan dalam &enelitian ini3 kemungkinan )e%ku%angn$a e-ekti-itas .i%ologi etika di)andingkan dengan dosis N<" dua kali se'a%i3 %e#imen anti%et%o.i%al dosis 400 mg sekali se'a%i $ang di)e%ikan setela' dua minggu &em)e%ian a+al 200 mg )e%'u)ungan dengan &eningkatan %esiko %uam $ang men$e)a)kan &eng'entian &engo)atan Resiko kom&likasi 'ati men#adi &e%'atian lainn$a "ato-isiologi da%i meningkatn$a angka e-ek sam&ing tidak se&enu'n$a diketa'ui (alau&un &enigkatan =ma dengan N<" se'a%i sekali tela' di&e%tim)angkan3 sedikit )ukti $ang mem&e%kuat 'al ini dalam analisa -a%makokinetik $ang tela' di&u)likasikan @o%mulasi extended-release N<" te%sedia &ada ta'un 2011 untuk dosis sekali se'a%i Data a+al &e%o)aan klinis menun#ukkan )a'+a N<" )entuk extended-release memiliki k'asiat anti.i%al dan keamanann$a se)anding dengan N<" )iasa $ang dosis 15
dua kali se'a%i &ada -ollo+ u& 4> minggu
"enekanan
.i%ologi
dia&ai &ada >0J &asien $ang menggunakan extendedrealase
-o%mulasi di)andingkan
dengan CJ $ang menggunakan -o%mulasi )iasa7Pam)a% 48 (.1.5. Daa F+!&%la', Ta)let Ne.i%a&ine N<" 7R8 disusun
ole'
teknologi
manu-aktu% $ang )e%)eda $aitu kom&%esi langsung3 %olle% &emadatan3 dan metode g%anulasi )asa' dengan menggunakan &olime% 'id%o-ilik 7H"M= 1CM8 Suatu )uti%an mat%iks disia&kan dengan menam&u% o)at )e%sama dengan &olime% dan &engene% &ada %asio &olime% $ang )e%)eda da%i teknologi g%anulasi )asa' menggunakan ai% se)agai ai%an g%anulasi Ne.i%a&ine diu#i untuk identi-ikasi dengan menggunakan si-at o%ganole&tik3 titik lele'3 s&ekt%um U< dan @TIR s&ekt%um ela%utan Ne.i%a&ine ditentukan dan ditemukan &%aktis tidak la%ut dalam ai%3 'emat untuk sedikit la%ut dalam diklo%ometana R3 sedikit la%ut dalam metanol Ta)let die.aluasi untuk .a%iasi )e%at3 kete)alan3 keke%asan3 ke%a&u'an3 &em)engkakan Indeks3 mengam)ang #eda +aktu3 du%asi mengam)ang3 kandungan o)at dan studi &ele&asan o)at in .it%o Semua -o%mulasi lulus tes e.aluasi dan menun#ukkan 'asil $ang memuaskan ete)alan semua ta)let ditemukan di kisa%an 311*31B mm dan keke%asan ditemukan di kisa%an 3*3B kg ; m2 dalam semua -o%mulasi3 "S dan H"M= menun#ukkan si-at mengikat $ang )aik Dalam semua -o%mulasi3 $ang J ke%a&u'an 70322*03C8 di )a+a' 1J se)agai &e% US" 9e%at %ata*%ata ditemukan 00*0B mg $ang akan )e%ada dalam )atas*)atas te%tentu Ole' ka%ena itu semua ta)let menun#ukkan .a%iasi )e%at ku%ang Isi o)at dalam semua -o%mulasi )e%kisa% anta%a BBJ sam&ai 100J3 $ang )e%ada dalam )atas I" $ang ditentukan 9e%ikut adala' -o%mulasi da%i ta)let Ne.i%a&ine )entuk extended-release6
16
17
BAB IV PENUTUP 3.1 Ke',&-%la# "%e-o%mulasi me%u&akan langka' a+al dalam &%oses &em)uatan sediaan
-a%masi dengan mengum&ulkan kete%angan*kete%angan dasa% tentang si-at kimia -isika da%i 5at akti- )ila dikom)inasikan dengan 5at atau )a'an tam)a'an men#adi suatu )entuk sediaan -a%masi $ang sta)il3 e-ekti- dan aman Ne.i%a&ine adala' o)at $ang digunakan dengan o)at HI< lain untuk mem)antu mengendalikan in-eksi HI< O)at ini mem)antu mengu%angi #umla' HI< dalam tu)u' se'ingga sistem keke)alan tu)u' da&at )eke%#a le)i' )aik "enggunaan o)at ini da&at menu%unkan %isiko kom&likasi HI< 7se&e%ti in-eksi )a%u3 kanke%8 dan meningkatkan kualitas 'idu& @o%mulasi extended-release N<" memiliki
k'asiat
anti.i%al
dan
keamanann$a se)anding dengan N<" )iasa $ang dosis dua kali se'a%i &ada -ollo+ u& 4> minggu "enekanan .i%ologi dia&ai &ada >0J &asien $ang menggunakan -o%mulasi extended-realase di)andingkan dengan CJ $ang menggunakan -o%mulasi )iasa 3.2 Sa!a# Se)aikn$a o)at Ne.i%a&ine di-o%mulasikan dalam )entuk extended-release aga% k'asiatn$a )isa le)i' )aik dan e&at di)andingkan dengan -o%mulasi )iasa
18
DAFTAR PUSTAKA
Agoes goes+in 200> engembangan Sediaan "armasi 9andung 6 IT9 Anti%et%o.i%al T'e%a&$ -o% HI< In-etion in Adults and Adolesents Aust%ia6 (HO: 2010 ='eeseman SH3 Hatto S3 MLaug'lin MM3 ou& RA3 And%e+s =3 9o.a =A3 et al "'a%maokinetis
o- ne.i%a&ine6
initial
single*%ising*dose stud$ in 'umans
Antimi%o) Agents ='emot'e% 1BB @e):72861>*>2 =oo&e% =L3 .an Hees+i#k R" One*dail$ ne.i%a&ine dosing6 a &'a%maokinetis3 e--ia$ and sa-et$ %e.ie+ HI< Med 200 an:>71861* Dit#en "OM 1BBC "arma#ope Indonesia Edisi IV 3 aka%ta 6 De&a%temen ese'atan RI D#oe%)an Z3 D#au5i S HI<;AIDS di Indonesia In6 Sudo$o A(3 Setio'adi 93 Al+i I3 MS3 Setiati S3 edito%s 9uku A#a% Ilmu "en$akit Dalam C ed aka%ta6 Inte%na: 2010 & 1>2C * B Ha%%is M3 Zala =3 Hogg R3 Montane% SP Ne.i%a&ine In6 Ra&'ael Dolin M3 Hen%$ Masu% M3 Mi'ael Saag M3 edito%s AIDS T'e%a&$ %d ed "'iladel&ia6 lsei.e% In: 200> & 2 * 4C Hong*9%o+n LQ3 9%o+n =R3 Lang =H HI< anti%et%o.i%al agents in'i)it &%otein s$nt'esis and de%ease %i)osomal &%otein S! and 49"1 &'os&'o%$lation in =2=12 m$o$tes AIDS Res Hum Ret%o.i%uses 200C Ot:2171086>C4*!2 La'man3 L3 dkk 200 Teori dan ra#te# "armasi Industri Ed. $% aka%ta6 Uni.e%sitas Indonesia 7UI*"%ess83 Tan Hoan T#a$3 dan Ra'a%d#a i%ana 200 &bat ' &bat enting aka%ta 6 "T le Media om&utindo P%amedia "edoman Nasional Tatalaksana linis In-eksi HI< dan Te%a&i Anti%et%o.i%al "ada O%ang De+asa aka%ta6 ement%ian ese'atan RI: 2011
19
