SINTESIS DE LA L A 1,4-DIHIDROPIRIDINA 1,4-DIHIDROPIRIDINA ROBERTO GARCIA ARREDONDO, ESTUDIANTE LICENCIATURA LICENCIATURA QUIMICO FARMACEUTICO FARMACEUTICO
BIOLOGO DIVISION DE CIENCIAS CI ENCIAS NATURALES Y EXACTAS, EXACTAS, UNIVERSIDAD DE GUANAJUATO GUANAJUATO
Intr!"##$%n
OBTENCI&N Y CARACTERI'ACI&N DE DERIVADOS DE CUMARINAS Y DIHIDROPIRIDINAS PARA EL DESARROLLO DE NANOSISTEMAS CON POTENCIALES APLICACIONES EN BIOMEDICINA En la actualidad, el desarrollo y la obtención de nuevas entidades bioactivas, tanto para el tratamiento como para el diagnóstico de diferentes patologías que afectan la salud de las personas, se ha convertido en un constante desafío biomédico a nivel cientíco, tecnológico e industrial. Así, diversas áreas de investigación en química, farmacología, productos naturales, genética, inmunología, ingeniería y tecnología farmacéutica, se han convertido en pilares fundamentales para la meora del arsenal terapéutico e!istente y para la b"squeda de nuevas y meores terapias farmacológicas. En este sentido, la obtención de nuevos compuestos bioactivos, ya sea mediante síntesis química o a partir de productos biológicos, representa un aporte constante para dicho propósito. #unto con ello, el gran desarrollo de la nanotecnología y los diferentes avances en los novedosos sistemas de entrega de fármacos, constituyen una poderosa herramienta para el direccionamiento selectivo al sitio de acción y la modicación de determinadas propiedades biofarmacéuticas, como actividad, biodisponibilidad, estabilidad y to!icidad. $e esta forma, debido al constante aporte que reali%a la síntesis química y el aislamiento desde productos naturales en la b"squeda de nuevos compuestos bioactivos, y a que los sistemas nanoestructurados se han posicionado como una estrategia factible en el desarrollo de nuevas terapias y entidades farmacológicamente activas, es que hoy en día estas dos grandes áreas de investigación están íntimamente relacionadas y constituyen un frente impulsor fundamental en el desarrollo actual de la nanobiomedicina. En relación a lo anterior, es importante destacar que dentro de las diversas estructuras biológicamente activas conocidas a la fecha, los n"cleos dihidropiridínicos y cumarínicos son de gran importancia, tanto por sus interesantes propiedades químicas como por sus relevantes acciones farmacológicas, y es por ello que han sido seleccionados como moléculas modelo para el trabao propuesto en esta &esis, la cual se relaciona con el desarrollo y caracteri%ación de nuevos nanosistemas de oro para potenciales aplicaciones químicas, biomédica y'o farmacéuticas. Dihidropiridinas y Cumarinas
(as ) ,*+dihidropiridinas ) ,*+$-/ corresponden a un grupo de fármacos antagonistas de los canales de calcio tipo ( de importante uso terapéutico e interés cientíco, debido a su efectividad farmacológica, seguridad y benecios en diferentes trastornos cardiovasculares, que incluyen hipertensión, aterosclerosis, angina de pecho, taquicardias, miocardiopatía hipertróca, hipertensión pulmonar e isquemia. Algunas ) ,*+$- utili%adas clínicamente se presentan a continuación0
Además de los efectos cardiovasculares, las ) ,*+$- poseen una gran variedad de acciones farmacológicas, e!hibiendo propiedades broncodilatadoras, antitumorales, hepatoprotectoras, antimutagénicas y antio!idantes. 1i bien este "ltimo efecto es considerado moderado cuando se compara con el observado para derivados antio!idantes polifenólicos, no dea de ser de interés debido al tipo de estructura química que representan, ya que se ha asociado a que las especies reactivas del o!ígeno 231/ y los fenómenos de estrés o!idativo provocan da4os en biomoléculas que alteran la viabilidad celular. (o anterior ha sido identicado como un componente importante en la aparición y desarrollo de enfermedades como cáncer, diabetes, artritis reumatoide, alteraciones hepáticas, patologías cardiovasculares y neurodegenerativas. En este sentido, la actividad antio!idante que poseen las ) ,*+ $- ha sido relacionada con el aumento en la vida media del ó!ido nítrico a nivel vascular, prevenir la o!idación de las lipoproteínas de baa densidad circulante, así como también eercer un efecto protector a nivel neurológico, hepático y renai. Además de las importantes acciones farmacológicas descritas previamente, las ),*+ $- poseen interesantes propiedades redo! y, debido a su similitud estructural con la coen%ima 5A$-, son consideradas agentes reductores biomiméticos. En este sentido, la transferencia de electrones mostrada por las ) ,*+$- está fuertemente in6uenciada por sus patrones de sustitución, y si bien son conocidas sus propiedades redo!, e!isten pocos reportes acerca de su uso como agentes reductores para aplicaciones en química orgánica e inorgánica. En este conte!to, en el a4o 788* se reportó el crecimiento de nanopartículas de oro utili%ando 5A$- y 5A$/- en presencia de n"cleos de oro, -Au9:* y bromuro de cetiltrimetilamonio. 78 lnteresantemente, al hacer reaccionar directamente la sal de oro con 5A$/no se observó la formación de nanoestructuras de oro, evidenciando que los n"cleos de oro actuarían como catali%adores en la reducción de Au; < a Au8 . =n a4o después, el mismo grupo reportó el crecimiento de partículas de oro con cobre empleando n"cleos de oro, 9u; 7 y 5A$-, y similar al caso anterior, no observó crecimiento ni formación de nanoestructuras al hacer reaccionar directamente el 9u; 7 con el 5A$or otro lado, las cumarinas son moléculas orgánicas que presentan interesantes propiedades químicas y biológicas. Este tipo de compuestos se caracteri%an por poseer un esqueleto de ben%opiran+7+ona en su estructura y se encuentran ampliamente distribuidos en la naturale%a, principalmente como derivados hidro!ilados, alco!ilados y glicosilados. Además del amplio uso que poseen en la
industria cosmética y alimentaria, los derivados cumarínicos presentan diferentes acciones farmacológicas, entre las que se incluyen propiedades anticoagulantes, antiin6amatorias, antio!idantes, antibacterianas y antitumorales. A continuación se presenta la estructura química de algunos derivados cumarínicos con propiedades biológicas de interés0
2especto a la propiedad antio!idante que presentan los derivados cumarínicos, ésta tiene relación con la presencia de hidro!ilos fenólicos en su estructura, principalmente en posición >, ?, @ y , los cuales tendrían la capacidad de estabili%ar especies radicalarias. Adicionalmente, se ha observado que los derivados que presentan dichos hidro!ilos acetilados también podrían presentar efectos antio!idantes, debido a que actuarían como un profármaco. En relación a lo anterior, los efectos antio!idantes de los derivados cumarínicos han sido observados tanto en ensayos químicos como biológicos, ra%ón por la cual e!iste un creciente interés en el uso complementario de dichos compuestos en terapias farmacológicas que se ven limitadas por la to!icidad asociada a la generación de estrés o!idativo. Así, a modo de eemplo, derivados cumarínicos mono y dihidro!ilados han mostrado disminuir la to!icidad producida por especies reactivas del o!ígeno 231/ observada al utili%ar do!orubicina en el tratamiento de células tumorales.
Pr#(!$)$(nt
En un matraz bola con agitador magnético Adicionar NH4OH (1.752g) y formald!ido (".1#g)
Adicionar actato d tilo a la $oluci%n (1.5&1&#g) 'alntar a rfluo la mzcla d raccion or 1 !ora* n ba+o d arna
Enfriar la racci%n a tmratura ambint y adicionar H'l 2N !a$ta obtnr un H d 7. ,$ué$ agitar !a$ta obtnr un rciitado. -iltrar la mzcla y laar con agua fr/a
M(#*n$+) !( r(*##$%n
•
0cri$talizar n tanol
R(+"t*!+ "."54g'OH2 (1 mol 'OH2)("g 'OH2) 3 ".""1#g 'OH2 (1mol ,H)(1mol ,H) 3".""1#mol ,H (#1.12g,H)(1mol ,H) 3 ".14g ,H
03
0.123 9 gDHP 0.14 gDHP
6 1"" 3 ##.5
O+(r.*#$n(+ o$ r$ultado$ logrado$ n $ta r8ctica furon lo$ $rado$ con un bun rndiminto y do$ filtracion$ ara obtnr una mayor urza d nu$tro roducto final ro $t rndiminto udi$ !abr $ido mayor utilizando l método conncional or mdio d microonda$* ya 9u or l método tradicional $ lla m8$ timo or la d$tilaci%n y cab d$tacar 9u $ ncita un mayor control $obr la$ raccion$ y filtracion$ fctuada$ ya 9u $ ird un oco d roducto n cada una d la$ filtracion$.
Cn#"#$n a ,i!idroiridina $ un !troc/clico con $imilitud $tructural al bncno or $u ciclo d & nlac$* ro tin un funci%n difrnt a $t* l comu$to ,H tin muc!a$ forma$ d $inttizar$* alguno$ con mor rndiminto y raidz 9u otro$. E$ta r8ctica fu una dmo$traci%n ara mo$trarno$ la formaci%n d un trociclico or l método tradicional 9u $ l d Hantz$c!. ,$ué$ dl calntaminto or rfluo d nu$tra mzcla d racci%n no fu nc$ario a+adir H'l ya 9u co n l filtra do al a ci% y la rcri$talizaci%n con tanol $ obtuo l roducto $rado $in 9u $t tomara una con$i$tncia gao$a y rigida.
B$$/r*0$* :u/mica Htroc/clica. 0.;. Ac!$on. 1a dici%n .;é6ico ,.- (1<#1) .. 2##=2<1. >N?@E0?,A, ,E 'H?E -A'> BAO ,E '?EN'?A :>?;?'A C -A0;A'E>B?'A B$i$ r$ntada a la >nir$idad d '!il orD 'A>,?O AN,0 FAABA >0FGA ,irctor$ d B$i$ ,r. Alandro larz u ,r. ;arclo Iogan Jocian ,r. ui$ NK+z @rgarat ANB?ALO = 'H?E 2"15 ;c;urry* M.* :u/mica Org8nica* 5. Edici%n* ;é6ico* Ed. ?ntrnational B!om$on Editor$* .A. d '.@.* 2""1. . 7"5=72"
