PLANO DE VALIDAÇÃO
Plano Mestre de Validação (Validation Master Plan - VMP), VMP) , o VMP é o planejamento de todas as atividades de validação com os objetivos, procedimentos, prazos e responsabilidades definidos. Geralmente, são classificados como: Validação dos Processos Produtivos – o VMP lista todos os produtos que a empresa fabrica, as datas que ocorreram a validação de cada um deles, as datas das próximas revalidações e o número do relatório de validação para cada um; Validação de Limpeza – o Plano Mestre de Validação indica os produtos escolhidos como críticos, que necessitam sofrer validação de limpeza e os respectivos relatórios finais emitidos; Validação de Sistemas Computadorizados – atualmente, a Anvisa exige que os sistemas computadorizados sejam validados, como, por exemplo, um software acoplado às máquinas de produção, equipamentos do laboratório, entre e ntre tantos outros. Desta forma, o VMP deve conter quais são os sistemas da empresa e o número dos relatórios; Qualificação de Equipamentos – toda a lista de equipamentos da empresa que sofrem qualificação (produção, controle de qualidade, almoxarifado, pesagem, etc.) devem ser descritos no VMP, com as respectivas datas de qualificação/requalificação e índices dos relatórios finais. O Plano Mestre de Validação de um processo específico, deve conter, no mínimo, os seguintes tópicos: 1. Objetivo (e os requisitos prévios). 2. Apresentação da totalidade do processo e dos sub-processos, fluxograma, pontos críticos / riscos. 3. Estrutura organizacional das atividades de validação 4. Motivo para inclusão ou exclusão de determinada validação 5. Sistema de rastreabilidade para referências e revisões 6. Treinamentos necessários para o programa de validação
7. Tipo de validação definido para cada sistema ou processo 8. Planejamento e cronograma das atividades a serem realizadas 9. Referência cruzada a outros documentos O Plano Mestre de Validação deve incluir a validação dos procedimentos de limpeza e dos métodos analíticos. “Sempre que uma empresa é auditada, um dos dos primeiros documentos documentos
que os auditores solicitam é o VMP, pois o mesmo dá uma visão muito grande da situação dos processos de validação daquela empresa. Dizemos que o Plano Mestre de Validação é um documento vivo, já que sempre sofre atualizações. Com relação aos critérios, c ritérios, cada processo de validação (limpeza, equipamentos e produção) possui critérios específicos e os mesmos s empre devem estar detalhadamente descritos nos protocolos de validação”.
1- Desenvolvimento do Plano mestre de validação e validação de projeto. 1- PREPARAÇÃO DO PLANO MESTRE DE VALIDAÇÃO: A proposta deste documento seria servir de base para o desenvolvimento de todo o programa de validação da empresa. Busca explicitar o entendimento de todas as atividades a serem desenvolvidas, assim como, determinar as responsabilid respon sabilidades ades não nã o só sobre estas atividades, como também, por todo o processo de validação propriamente dito. Este documento deverá incluir, no mínimo, os seguintes itens:
Aprovações e responsabilidades Abrangências Glossário de termos Esboço preliminar do design da planta Qualificação e especificação das matérias-primas Descrição do processo Divisão de áreas e suas classificações Descrições dos serviços necessários Descrição dos equipamentos
Sistemas automatizados Arquivo do histórico dos equipamentos Documentos de construção (system master file) Protocolos necessários POPs Agenda do processo de validação Monitoramento ambiental e tipo de tratamento de efluente Procedimentos analíticos e sua validação Programa de calibração de equipamentos .......... de treinamento .......... de manutenção preventiva .......... de controle de modificação .......... de controle de documentos Determinação do pessoal chave Matrizes de documentos e exemplos de protocolos, relatórios, NOPs e POPs
É necessário considerar diversos manuais de BPF BPF como como os do FDA, ANVISA e ANVISA e da CEE,, quando se inicia a confecção do plano mestre de CEE validação. Este deve conter ainda um índice que enumera todos as etapas a serem seguidas e um glossário de termos para que toda a equipe de validação tenha a perfeita compreensão compreen são da terminolog terminologia ia utilizada. Pode se utilizar inclusive, glossários de termos de legislações vigentes relacionadas às BPFc. Na página de aprovação do plano mestre de validação (PMV.), será necessária a participação das seguintes áreas: Área Produção Engenharia Segurança Assuntos regulatórios Gerencia de validação
Nome
Assinatura
Data __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__ __/__/__
Como exemplos de termos para um glossário do PMV temos: - Critério de aceitação: Níve aceitação: Nívell de qualidade aceitável para um dado produto, lote ou unidade fabricada, assim como, seu critério ou nível de aprovação e rejeição. - Change control: Sistema control: Sistema de controle formal pelo qual pessoas qualificadas de determinadas áreas, revêem mudanças atuais ou propostas das mesmas, desde que estas afetem diretamente na qualidade do produto e no seu status validado. - D value: O value: O tempo necessário para a uma dada temperatura se reduzir o número de microrganismos a 90%. - Áreas críticas: Locais críticas: Locais onde produtos são mais expostos ao ambiente, em especial produtos estéreis. - Variáveis críticas de processo: Etapas processo: Etapas do processo de fabricação de maior importância para o produto em termosde sua qualidade. Áreas críticas podem possuir no máximo 100 000 partículas/m3 de ar que sejam maiores que 0.5 m. Dependendo do tipo de produto fabricado, este valor pode ser muito menor. - Worst case (pior caso): Conjunto caso): Conjunto de condições localizadas em torno de limites máximos e mínimos nos quais existe a maior chance do processo não funcionar, quando comparado às condições ideias. Seguindo-se os itens necessários para a confecção do PMV, consideraremos a confecção dos diagramas preliminares e o desing da planta. Esta etapa pode ser também denominada como design validation, onde se deve descrever o fluxo de materiais da empresa, pessoal e produtos a serem fabricados, descrevendo como estes se enquadram às boas normas de fabricação vigentes. Cada área produtiva deve ser classificada de acordo com a atividade a ser desenvolvida, tendo a perfeita descrição e previsão dos serviços necessários para o
bom desenvolvimento das atividades realizadas. Um exemplo disto pode ser visto no controle do ar exaurido e insuflado em cada setor; -Filtros HEPA para áreas estéreis - classes 100 e 10 000 -Controle de umidade relativa e temperatura 20 oC/ 25-30% UR efervescentes e 30oC/ 60%UR para cápsulas gelatinosas duras. Outro aspecto a se abordar seria a qualificação dos fornecedores de matérias-primas. Neste ponto serão definidos os critérios de aceitação para cada material a ser utilizado na empresa, estipulando-se suas características e testes a serem realizados. Com materiais destinados à fabricação de sólidos orais, como, por exemplo, deve ser avaliado o tamanho de partícula, densidade aparente, umidade e teor entre outras propriedades.. Certificados propriedades de análise devem ser obtidos de todos os fornecedores, especificando-se especificand o-se as condições ideais de armazenagem ressaltando-se que produtos com monografias descritas em armacopéias devem ter as mesmas como referências mínimas. Os certificados de análise devem ser de três diferentes lotes e o processo de fabricação e os principais subprodutos de síntese devem ser de conhecimento do comprador. Os fornecedores são obrigados a manter as embalagens dos materiais fornecidos de acordo com as especificações da empresa. A possibilidade de programas de re-engenharia de fornecedores de matérias-primas e fornecimento tipo “just in time“ devem ser considerados.
Na descrição do processo, devem ser mostradas todas as suas etapas, determinação de etapas críticas, devendo isto ser feito para todos os produtos a serem fabricados. Deve se incluir da recepção de matéria-prima até a embalagem final. Diagramas de blocos deverão ser utilizados para tal. Deve ser prevista, inclusive a forma de empilhamento dos produtos acabados.
Na classificação de salas e áreas se considera as atividades a serem realizadas, número de pessoas envolvidas, grau de contaminação máximo permitido, determinando-se ainda, quais sistemas serão utilizados para este controle. Estes sistemas são classificados como serviços devendo englobar a produção de água (purificada ou para injetáveis), ar condicionado, exaustão, sistemas elétricos, vácuo, ar comprimido e sistemas de segurança. Todos os equipamentos da planta produtiva devem ser enumerados. Seus programas de c alibração e manutenção preventiva devem ser previamente estabelecidos. Especial cuidado deve ser dispensado a sistemas eletrônicos e informatizados presentes. A qualificação de projeto refere-se à avaliação prévia realizada antes da compra de um equipamento ou reforma / construção de uma sala ou setor para checar se tais sistemas se enquadram dentro das BPFc. 2- ETAPA DE PRÉ-QUALIFICAÇÃO nesta etapa se realiza a revisão de todos os serviços, áreas de produção, fluxo de produção, equipamentos e sistemas computacionais. Os fornecedores devem ser inspecionados quanto às condições de produção, reprodutibilidade e assepsia buscando uma confirmação do programa de fornecimento previsto. Posteriormente será iniciada a confecção dos protocolos de validação. Nestes serão estabelecidos os sistemas a serem validados, contemplando, métodos de análise, fabricação, sistemas computadorizados e etc.... Todos os documentos associados aos protocolos deverão ser igualmente confeccionados. Na tabela abaixo são exemplificados os protocolos mínimos necessários para a implantação de um programa de validação (Tabela 1). Tabela 1: Protocolos de validação a serem implementados em um programa de validação: Objetivo
QI
QO
VP
Fluxo Gerador de luz Ar condicionado Água Exaustão Nitrogênio Água fria Vapor purificado Vácuo de processo Ar comprimido purificado Ar comprimido de processo Vácuo purificado Vácuo de secagem Sistemas computacionais Processos de fabricação Métodos analíticos
S S S S S S S S S
N S S S S S S S N
N N N S N N N N N
S
S
N
S
N
N
S S
S N
N N
S
S
S
S
S
S
N
S
S
Todos os POPs (Procedimento Operacional Padrão)devem ter sido revisados e confeccionados e posteriormente, reavaliadas de acordo com os resultados obtidos da implantação do protocolo. A empresa deve possuir um suporte analítico bastante versátil para a implantação do programa de validação. Todos os equipamentos devem ser previamente calibrados e qualificados antes de se iniciar a validação de um processo. Empresas devidamente cadastradas pelo INMETRO-RBC podem ser usadas para a calibração destes equipamentos. O treinamento dos funcionários deve ter sido iniciado e os mesmos devem ter conhecimentos suficientes sobre as BPFc. Um completo histórico dos equipamentos existentes na empresa, contendo especificações, certificados, manuais, curvas de performance, ordem de compra, informações sobre o fornecedor
devem ser organizados, economizando tempo fundamental para o processo de validação. Em um protocolo de validação deve constar: Objetivos Responsabilidades Etapas críticas do processo com os equipamentos utilizados Parâmetros a serem medidos e variações aceitas Metodologia analítica para teste do sistema e critérios de aceitação Descrição detalhada do sistema e equipamentos Aprovação / responsabilidades das áreas envolvidas 3- ETAPA DE QUALIFICAÇÃO: o primeiro passo a ser executado nesta etapa será a qualificação das instalações. A planta produtiva e áreas de serviços é avaliada segundo sua adequação às BPFc, comparando-se a correspondência prática entre o projeto e sua execução, considerando-se fluxo de materiais, pessoal, produção e material balance, classificação ambiental, pressurização de área, e adequação de serviços e materiais de construção. Deverão ser realizados testes de estanquedade dos filtros de ar, avaliada a pressão diferencial das salas, a classificação das salas em repouso, a presença de todos os serviços necessários nas suas quantidades reais (vácuo, ar comprimido, eletricidade entre outros), a checagem, da possibilidade de limpeza e manutenção dos equipamentos, assim como a avaliação dos programas de manutenção em geral. Em resumo, nesta etapa se observa: - Limpeza e manutenção; - Adequação do espaço aos equipamentos e materiais a serem utilizados; - Adequação da área (classificação); - Controle de contaminação; - Sistemas computacionais e sua instalação; - Exame de toda a documentação; - Descartes de resíduos e possibilidade de manutenção;
- Conferência da correspondência dos materiais e aparelhos às especificações do projeto; - Checagem dos aspectos de segurança EPC e EPI (equipamentos de proteção individuais e coletivos. Estando as instalações adequadas, se inicia a segunda etapa de qualificação, a chamada qualificação operacional ou qualificação de equipamentos. Nesta etapa são verificadas as condições operacionais dos equipamentos utilizados na produção e seus sistemas de alarme e segurança. Para a qualificação de um equipamento temos: Design Qualification: Confirma se os requisitos de BPFc e produção do equipamento ou sistema foram atendidos quando de sua compra. Deve se observar: 4 Definir as exigências básicas do projeto em termos simples; 4 Especificar os parâmetros de processo a serem monitorados em detalhes e rever estas especificações com o usuário final; 4 Checar com o fabricante o controle de fabricação do equipamento e o registro / teste de modificações críticas; 4 Inspecionar e testar o equipamento antes de seu embarque; FAT factory accetability teste, primeira etapa do comissionamento; 4 Preparar relatório final de qualificação de design. Tendo sido finalizada a etapa de QD, se espera que o plano mestre referente a esta atividade tenha sido concluído. Este documento deve ser considerado como um documento que se atualiza constantemente, a cada nova informação obtida durante a validação. Sua validade média é de um ano. Nele deve constar além dos itens já citados: 4 Lista preliminar de equipamentos a serem validados; 4 Diagramas dos equipamentos; 4 Dados dos locais de instalação; 4 Agenda preliminar das adaptações dos serviços mecânicos e elétricos a serem realizados;
Resumo das especificações dos equipamentos; 4 Determinação das inter-relações entre diversas peças de um equipamento e diferentes equipamentos de uma linha (family tree); 4 Qualificação do fornecedor do equipamento (experiência, familiarização com a empresa e confidencialidade). Nesta etapa se observa os conceitos básicos de BPE c e deve ser conduzida com a participação da equipe de engenharia da empresa e o corpo técnico do fornecedor. Qualificação de instalação: Realiza-se a segunda etapa de comissionamento SAT (site accetability test) – testar o funcionamento do equipamento no seu destino. Confirma se os componentes específicos do equipamento foram instalados corretamente; voltagem; sentido de rotação, vazão de água purificada etc... segundo suas especificações, assim como, se os mesmos se encontram calibrados e estas atividades documentados. Checa-se aspectos de manutenção limpeza do equipamento no local instalado. Correlaciona-se se os componentes dos equipamentos correspondem ao projeto do mesmo e seu manual e ainda, se certifica os materiais utilizados na sua construção, garantindo a identidade dos mesmos. Como exemplo, se cobra a certificação do aço inox e soldas orbitais utilizadas em um duto para condução de WFI. Esta etapa garante que o equipamento foi construído de acordo com a solicitação da empresa e instalado conforme a especificação do fabricante. Checa-se inclusive se os circuitos eletrônicos do equipamento e demais itens. È fundamental que haja a identificação do equipamento pelo uso de numeração seqüencial (TAG). 4
Procedimento para a qualificação de instalação: Cheque o número de série do equipamento antes de sua instalação;
Garanta que o mesmo foi embalado segundo o especificado; Cheque que se todos os acessórios e manuais foram enviados junto com o equipamento; Verificar se toda a instalação foi realizada conforme projetado, inclusive a conexão c om os serviços necessários; Instituir e iniciar a rotina de calibração; Testes de IQ: Confeccionar o módulo de qualificação das instalações do protocolo de validação. Nele deve conter : 4 Descrição do sistema; 4 Esquemas eletrônicos e mecânicos; 4 Manual do equipamento; 4 Componentes; 4 Lista dos instrumentos de medida; 4 Relatórios técnicos dos fabricantes; 4 Testes e checagens realizadas. Qualificação operacional: teste de funcionamento do sistema ou equipamento, verificando se ele funciona conforme previsto antes do início das operações; avalia-se o funcionamento das várias partes do sistema de produção no intervalo de calibração. Como exemplo, tomamos a pesagem de uma massa a ser homogeneizada em turboemulsificador, onde temos limites máximos e mínimos de peso; verificação do real volume de um tanque. - Verificação de sistemas de alarmes e dispositivos de segurança: Temperaturas máximas de trabalho para um tanque de xarope ou homogeneizador de supositórios; variação da espessura de comprimidos e não enchimento de cápsulas; interrupção do funcionamento das hélices de misturador em sigma quando se levanta sua tampa. - Verificação dos sistemas automáticos e computadorizados dos equipamentos ou sistemas; - Verificação de umidade relativa, temperatura, partículas por metro cúbico, pressurização e outros aspectos que influenciam no processo em funcionamento simulado;
- Checagem se os valores medidos pelo equipamento (RPM, temperatura e etc …
correspondem a realidade) Qualificação de performance: -Serão utilizado nesta etapa, placebos nas Quantidades idênticas às reais. Funcionamento da linha de embalagem com placebos de tamanho igual ao original; Checagem de velocidade de fluxo, temperatura e pressão em sistemas de envase com líquidos com água; Abertura e fechamento de válvulas de um tanque e sua movimentação, quando carregado com água; Em alguns casos, quando o equipamento é muito simples, nesta etapa se observará apenas requisitos de BPFc em relação aos mesmos , principalmente se estes são muito antigos. Algumas observações devem ser feitas; O nível de atenção dedicado ao equipamento ou acessório é proporcional a necessidade da empresa e, sobretudo, ao impacto do mesmos a qualidade final do produto. Para o seu bom funcionamento, o equipamento deve ter um elevado grau de controle direcionado ao mesmo, sendo fundamental a implementação de um eficiente programa de calibração, manutenção preventiva. Em alguns casos estes serão os únicos pontos de controle de BPFc. Maior dificuldade de validação será observada em equipamentos com sistemas eletrônicos ou computacionais. Cada aparelho ou linha de produção deve possuir um logbook para o registro de seu uso, produtividade, limpeza, calibração e manutenção. Uma linha de produção pode ter sua validação resumida da seguinte forma; 1- Definição do uso; 2- Definição das características técnicas; 3- Delineamento do desing do sistema; 4- Compra; 5- QI;
6-QO; 7-Qualificação performance. Os seguintes documentos serão gerados nesta etapa: Protocolo de validação Desing dos equipamentos Módulo de execução de teste Relatório de validação Procedimentos de utilização dos equipamentos Documentação de treinamento sobre utilização dos equipamentos PROTOCOLO DE QUALIFICAÇÃO DE TANQUE DE PREPARO DE SOLUÇÃO 1 Objetivo Determinar as normativas utilizadas para qualificar os equipamentos do laboratório Tabajara, objetivando o atendimento das exigências da Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA, em especial o disposto na RDC 210 de 2003. Estabelecer os requisitos necessários para que a qualificação de equipamentos realizada na empresa tenha um s uporte técnico confiável, sendo acompanhada de evidências documentadas dos trabalhos desenvolvidos. 2 - Abrangências –
Qualificação dos equipamentos utilizados nos processos produtivos, incluindo máquinas de envase, dornas, etc., do Laboratório Tabajara. A qualificação de equipamentos será dividida em três etapas: instalação, operação e performance. As qualificações podem ser realizadas por equipamento, por áreas, contemplando os equipamentos em determinada área, ou por grupo de equipamentos, de acordo com a similaridade. Todas as etapas de qualificação devem ser documentadas em cada estudo
3 - Responsabilidades Garantia da Qualidade
Definir a abordagem para qualificação de equipamentos e sistemas conforme prioridades do programa de validação da empresa, de acordo com a criticidade do equipamento / sistema
(ou grupo de equipamentos); Estabelecer em conjunto com o Controle de Qualidade, os experimentos envolvidos na qualificação de operação e / ou performance; Preparar junto ao setor responsável pelo equipamento em qualificação, os protocolos de validação e matrizes de documentos a serem utilizados na qualificação (POP’s, Relatórios de
validação, livros de registro, especificações técnicas, manuais, etc.); Responder por resultados inesperados; Responsabilizar-se pela aprovação de toda a documentação produzida durante a i mplantação do programa de validação; Determinar a participação de pessoas de outros setores como colaboradores do programa de validação. Controle de Qualidade Oferecer suporte técnico para análises e coordenação para as análises relacionadas às etapas de qualificação de operação e / ou performance; Realizar as devidas amostragens; Realizar os testes físico-químicos necessários; ELABORAÇÃO:
VERIFICAÇ APROVAÇÃO: ÃO:
Produção Garantir a coerência nos protocolos e relatórios de validação; Auxiliar na execução de amostragens, quando necessário; Manter atualizada a lista de assinaturas dos envolvidos no processo; Checar a qualificação, manutenção e calibração prévia, dos instrumentos e equipamentos. Manutenção Dar suporte técnico para realização, verificação e aprovação das especificações, critérios de aceitação e resultados obtidos na qualificação; Manter os equipamentos em perfeito estado de conservação seguindo todas as
determinações do programa de manutenção preventiva dos equipamentos. Co-executar com o setor produtivo a qualificação 4- Guarda da Documentação
Todos os documentos originais durante a validação, ficam sob a responsabilidade do executante da validação; Os documentos concluídos serão arquivados na Garantia da Qualidade, após terem sido devidamente aprovados.
5- Memorial descritivo de equipamento:
5.1- Especificações Funcional: tanque de aço inox destinado a preparação de anestésico local Tabajara antes de sua filtração esterilizante. 5.2 Especificações técnicas: 1- No de TAG: 164 2- Material de construção: aço inoxidável AISI 304 3- Modelo: NC 4- Fabricante: Quiminox 5- Numero de serie: NC 6- Data de fabricação: NC 7- Localização: 4o Andar 8- Ativo fixo: 1794 9- Tensão de rede: 220 V 10- Tensão de comando: NC 11- Freqüência de rede: 60 Hz 12- Pressão de ar comprimido: 200 m3 /h 13- Capacidade: 650 L –
5.3 Descrição de funcionamento: verificar se o painel de comando se encontra devidamente energizado e se o ar comprimido se encontra ligado. O equipamento é ligado, acionando o funcionamento da agitação; o tanque é pressurizado com nitrogênio filtrado e a descarga de produto é feita em válvula de alavanca no fundo do tanque. O mesmo possui sistema de clean in place por vapor puro. Após a remoção do produto, –
o tanque é limpo, desmontado e esterilizado. 5.4- Descrição do sistema / equipamento: tanque em aço inox 304, de capacidade de 650 L, provido de agitação mecânica impulsionada por motor elétrico. Contém 02 válvulas de diafragma (numeração 001 e 002), válvula de esfera 001, válvual de pressão 001 e manômetro para controle de pressão. Provido de tubulação para fornecimento de serviços, vapor, nitrogênio e ar comprimido. 5.5- Controle de modificações: qualquer alteração no equipamento somente poderá ser realizada com a aprovação da Coordenação de Garantia da Qualidade, avaliando se a forma de como esta alteração impactará no status qualificado deste equipamento e a necessidade de uma nova qualificação. 5.6 Qualificação de instalação. Data de realização ___/___/___ : –
Ponto observado
Especificação
TANQUE DE MISTURA Existe manual técnico Presente do equipamento? Existe certificado do Aço Inox 316 material de construção do tanque ? O Tanque consegue Estanquedade manter estanque o nitrogênio insuflado ? Havia certificado de Calibrado calibração do manômetro Foi realizado teste Não apresenta hidrostático? vazamentos no tanque O equipamento está Número de TAG identificado ? presente As superfícies Soldas externas do tanque decapadas e
Observado
Conforme (S)(N)
Sim
(
)
Teste realizado ( positivo
)
Mantém a pressão no manômetro Calibração vigente
(
)
(
)
Tanque sem vazamentos
(
)
TAG presente
(
)
Conforme
(
)
são adequadas O tanque possui capacidade 650 L
passivadas. Acabamento 650 L
Não deve apresentar sinais de corrosão nem danos que possam causar mal funcionamento Vedação da tampa O silicone da tampa utilizado como vedação se encontra em bom estado As superfícies Soldas internas do tanque se decapadas e encontram em bom passivadas. estado Acabamento polido Tampa do tanque
Capacidade de 650 L na marca especificada Conforme as especificações
(
)
(
)
Conforme especificado
(
)
Conforme especificado
(
)
Ponto observado
Especificação
10 O agitador está identificado?
AGITADOR TAG presente WEG
OK OK
( (
) )
0,37 Kw
OK
(
)
1730 rpm
OK
(
)
220 V
OK
(
)
60 Hz
OK
(
)
Aço inox 316
OK
(
)
Sem falhas e com fixação perfeita. Não deve apresentar desgastes ou danos que possam levar a contaminação Sem falhas e com fixação perfeita. Não deve apresentar desgastes ou danos que possam levar a contaminação Especificação
OK
(
)
OK
(
)
Fabricante identificado? Qual a potência do motor? Qual a rotação do motor? Qual a tensão de alimentação elétrica? Qual a freqüência de funcionamento? Qual o material das hastes e hélices? Estado geral das hastes:
Estado geral das hélices:
Ponto observado
VÁLVULA DE DIAFRAGMA 11 A válvula está identificado? TAG presente Entrada de vapor Funcionalidade: no tanque Fabricante da válvula: Sisto Qual o material da Aço inox 316 válvula? Qual o material da Silicone junta? Conexão 1 pol TC Estado geral da Não deve
Observado
Conforme (S)(N)
Observado
Conforme (S)(N)
OK NA
( ) NA
OK OK
( (
) )
OK
(
)
OK OK
( (
) )
válvula:
apresentar falhas de conexão ou vazamentos
Ponto observado
Especificação
Observado
VÁLVULA REGULADORA DE PRESSÃO TAG presente OK Regular a Funcionalidade: NA pressão de nitrogênio no tanque Fabricante da válvula: CKD OK R 1000-BG-NT Modelo da válvula série 1622 Qual o material da Aço inox 316 OK válvula? Ponto observado Especificação Observado 12 A válvula está identificado?
13 Componente está identificado?
Funcionalidade:
Fabricante do manômetro: Escala Há certificado de calibração? Estado geral da válvula:
Ponto observado
MANÔMETRO TAG presente Controlar a pressão de nitrogênio no tanque Fambras 0-11 Bar Presente e válido
Conforme (S)(N) ( ) NA
(
)
(
)
Conforme (S)(N)
OK NA
( ) NA
OK
(
)
OK
(
)
(
)
Não deve OK apresentar falhas de fixação e não apresenta danos que possam causar mal funcionamento Especificação Observado
Conforme (S)(N)
SEGURANÇA 14 O local possui dimensões adequadas?
A instalação do equipamento atende as condições de uso Todos os EPIs e EPCs
Sim Sim
OK OK
( (
) )
PPRA
OK
(
)
necessários estavam presente no setor: Existia POP de operação no setor Existia registro de treinamento de pessoal no setor Ponto observado
Sim
OK
(
)
Sim
OK
(
)
Especificação
Observado
Conforme (S)(N)
UTILIDADES 15 As utilidades estão conectadas de forma a facilitar a limpeza?
Sim
O fornecimento de Sim WFI está funcionando conforme previsto? O fornecimento de PPRA N2 está funcionando conforme previsto?
OK
(
)
OK
(
)
OK
(
)
Ponto observado
Especificação
Observado
Conforme (S)(N)
UTILIDADES O fornecimento de Sim vapor puro está funcionando conforme previsto? Estado da pintura das Não deve tubulações apresentar falhas e pontos de corrosão; deve seguir padrão de cor Limpeza externa Não deve apresentar sujidades na parte externa do componente
OK
(
)
OK
(
)
OK
(
)
5.7 – Qualificação operacional/performance. Data de realização ___/___/___ : Ponto observado
Especificação
Observad ( S ) ( N Corrid o ) a Conform e TANQUE DE MISTURA O 1,5 Bar Mantém a ( ) Tanque manté por 5minutos pressão no m a pressão de manômetr operação o quando carregado ? Foi observado Não Tanque ( ) algum apresentarvazament sem vazamento de os no tanque vazamento solução s anestésica com o tanque pressurizado? Qual a rotação 1730 -1300rpm OK ( ) do motor durante a fabricação do
produto? Qual a 60 Hz freqüência de funcionamento durante a fabricação do produto? VÁLVULA DE DIAFRAGMA 16 A válvula de vapor Sem vazamentos apresentava
OK
(
)
OK
(
)
Conforme
OK
(
)
Conforme
OK
(
)
vazamento de vapor durante sua utilização?
A válvula abre e fecha com facilidade? A vazão de vapor atende as necessidades para limpeza do tanque, cobrindo toda sua superfície interna? Ponto observado
Especificação Observado ( S ) ( N ) Corrida Conforme VÁLVULA REGULADORA DE PRESSÃO 17 A válvula de controle Manutenção de OK ( ) de pressão de nitrogênio apresentava pressão no vazamento durante sua manômetro utilização? com a entrada de nitrogênio no tanque fechada A vazão de 5,0 bar de OK ( ) nitrogênio atende pressão no as necessidades manômetro para o funcionamento do tanque? A válvula abre e Conforme OK ( ) fecha com facilidade? A vazão da linha OK ( ) de WFI se encontra conforme
especificado ?
5.8 Programa de manutenção preventiva: O equipamento em qualificação se encontra dentro do programa de manutenção preventiva/corretiva da empresa, estando disponível todas as peças de manutenção necessárias para a boa condução do mesmo. –
5.9 - Não conformidades observadas:
5.10 - Observações: 5.11- Conclusões: 6 Re-qualificação Deve se revalidar os equipamentos a cada 03 anos ou realizar a revalidação completa em casos de: Alterações nos equipamentos; Alterações de especificações técnicas, funcionais ou de desempenho; Alterações de especificações do processo de fabricação; Alterações de sistemas auxiliares. Remanejamento dos Equipamentos. Alterações de Lay Out. –
A última etapa da validação da planta produtiva seria a validação de processo de fabricação. A validação do processo de fabricação pode ser conduzida por 03 diferentes abordagens. Uma delas se baseia em dados históricos, enquanto as outras duas se baseiam em dados experimentais. A primeira é conhecida como validação retrospectiva, enquanto as outras duas, como validação prospectiva (realizada antes do sistema entrar em funcionamento ou do produto entrar no mercado) e a outra validação concorrente, realizada concomitantemente ao funcionamento do sistema. Validação retrospectiva - Escolha do produto. O produto deve ser escolhido, considerando que seu primeiro lote foi fabricado com instalações e equipamentos qualificados, pelos seguintes aspectos:
Processo estável e robusto; Sem alteração por um período de tempo longo; 20 lotes consecutivos (arbitrário); Sem alteração de excipientes ou ativos; Sem alteração de equipamentos; Sem alteração de processo de fabricação. A Garantia da Qualidade, em colaboração com a produção é a principal responsável pelo trabalho (veracidade dos fatos). A preparação do procedimento escrito contemplará as responsabilidades do grupo de validação, os produtos a serem validados por ordem de prioridade (vendas, fora de linha, teor de ativo e tipo de formulação), a seleção de etapas críticas e parâmetros a serem medidos, a periodicidade de reuniões do grupo de trabalho e seu líder o “Follow up “ para achados inesperados e aprovações e a localização dos arquivos. O protocolo de validação deve conter: Dados coletados; o N de lotes estudados; Tratamento estatístico; Agenda de validação e data de aprovação. Considerações gerais: Considerar informações do SAC; Não observar rendimento como medida (soma de influências); Qualificação de fornecedores (ajuste de especificações) e variabilidade de características das matérias-primas deve ser observado. Quando se iniciaram? Loog Books e alterações da planta = Pode desqualificar um processo; Avaliar a veracidade dos batch records. Rejeitados ou reprocessos devem ser excluídos. Finaliza-se a validação, com a confecção do respectivo relatório de validação. Neste deve se calcular médias e desvios padrão de cada ponto de checagem de BPF e verificar se estes enquadram nas especificações do produto. Buscar estabelecer planilhas para as diferentes
variáveis monitoradas no desafio de processo estabelecido (Média, desvio padrão e teste T). Validação concorrente Preparar o diagrama de processo com as variáveis possíveis para cada operação unitária; Preparar fluxograma de processo; Determinar os pontos críticos e limites de especificação; Acompanhar cada passo do processo – checagem de BPF; Procedimento de teste e amostragem (desafio) ; Correr 03 lotes consecutivos e dentro das especificações; O processo se inicia na pesagem e finaliza na embalagem secundária Validação prospecti Etapas iniciais: Desenvolvimento da formulação; Desenvolvimento do processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de influências; Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterização:
Identificar as variáveis críticas para cada etapa; Estabelecer as tolerâncias máximas e mínimas;
Verificação: Ajustar o protocolo de validação; Determinar as variações do processo em condições de operação; Prepara documentos de transferência de processo; Finalizar as especificações de processo; Correr 3 lotes pilotos; Proceder a validação formal.
EXEMPLO DE PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO DE PROCESSO 1.Objetivo: descrever o procedimento experimental a ser utilizado na validação do processo de fabricação do produto aplicando-se para tal a abordagem de validação concorrente, conforme preconiza a rdc 210. o objetivo principal deste estudo de
validação é fornecer evidências documentadas de que o processo de manipulação e embalagem está sendo realizado de acordo com as BPF atendendo ainda especificações e atributos de qualidade pré determinadas em seu registro.
2. Abrangência: Este procedimento é aplicável ao processo de fabricação dos produtos Chophytol e Passiflorine na unidade de produção da Millet Roux. 3. Responsabilidades: Setor de Garantia de Qualidade: Revisão do procedimento fabricação e seu fiel cumprimento (Ordem de fabricação); Revisão dos procedimentos operacionais de cada equipamento utilizado no processo; Revisão de toda a documentação de qualidade relacionada ao processo de fabricação do produto; Estabelecer as etapas críticas, testes a serem realizados, limites de aceitação e e stratégia de amostragem utilizada na etapa de desafio do processo de fabricação do produto; Checagem da prévia qualificação das matérias-primas, instalações e equipamentos utilizados na fabricação do produto fabricado; Checagem da prévia validação das metodologias analíticas utilizadas nos testes de desafio e controle de qualidade do produto Fabricado; Preparar o protocolo e o relatório de validação e os protocolos de change control referentes à fabricação do produto Fabricado; Estabelecer o programa de treinamento referente à certificação de operadores para a fabricação produto Fabricado. Setor de Produção Farmacêutica: Disponibilizar materiais, pessoal e utensílios necessários para a validação; Disponibilizar logbooks e demais documentações de qualidade sob a guarda deste setor; Coordenar a execução dos três lotes consecutivos, alvos do estudo de validação;
Auxiliar no estabelecimento dos critérios de aceitação; Auxiliar na amostragem durante a fabricação do produto Revisar o protocolo e o relatório de validação preparados; Aprovar o protocolo e o relatório de validação.
Controle de Qualidade; Realização das amostragens; Realização dos testes físico-químicos e microbiológicos necessários; Aprovação dos ensaios realizados durante a validação; Revisar o protocolo e o relatório de validação preparados; Aprovar o protocolo e o relatório de validação. Engenharia: Supervisão do serviço de montagem e manutenção de equipamentos e utilidades utilizados na fabricação do produto Fabricado; Auxilio na checagem dos protocolos de qualificação de equipamentos e instalações; Supervisão do programa de calibração de equipamentos de medição utilizados no processo de fabricação produto Fabricado 4. Considerações Preliminares: Todo esforço de validação aqui desenvolvido segue a abordagem concorrente, conforme descrito na RDC 210. As diretrizes gerais a serem seguidas se encontram relacionadas no protocolo geral de validação concorrente PPO XX-23. É pré-requisito para a validação do processo de fabricação, a qualificação de todas matérias-primas, dos equipamentos utilizados na produção, das instalações onde este produto é fabricado e ainda, devem ser validados todos os procedimentos de limpeza de equipamentos, utensílios e área e as metodologias analíticas empregadas na análise de produto final, intermediário e nos testes de desafio de processo. Os seguintes documentos são utilizados como base para o desenvolvimento deste protocolo:
Os equipamentos devem ser qualificados segundo o protocolo geral PPO XP-002; As instalações devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-003; As matérias-primas devem ser qualificadas segundo o protocolo geral PPO XP-002; Os métodos analíticos devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-003; Os procedimentos de limpeza devem ser validados segundo o protocolo geral PPO XP-004; A validação do processo de fabricação segundo a abordagem concorrente segue o protocolo geral PPO XP-005; Deve Ter sido observada a manutenção de todos os equipamentos de produção segundo o PPO XP- 006; Todos os instrumentos de medição utilizados para monitoração e teste do processo devem estar calibrados por órgão credenciado na RBC INMETRO segundo o PPO XP-007. Para a validação do processo de fabricação, serão utilizados 3 lotes consecutivos. O produto final produzido deve atender às especificações farmacopéicas (quando o caso) ou aquelas determinadas pela empresa como adequadas. Caso um lote se encontre fora destas especificações ou não atenda os valores especificados como limites de aceitação no teste desafio de processo, deve-se fazer a alteração necessária no mesmo (emitir protocolo de controle de modificação) e outros três novos lotes devem ser testados para que o processo de validação seja considerado como concluído. 4.2 Revalidação: O processo deverá ser revalidado a cada 20 lotes, podendo-se optar para esta revalidação pela abordagem retrospectiva ou, no caso do processo estar apresentado desvios acima dos esperados pelo estado de controle estatístico, pela abordagem concorrente. Durante este período (decorrer de 20 lotes), o processo deve ter mantido seu status validado sem
alterações. Devem ser confrontados os dados obtidos no programa de estabilidade (conduzido segundo PPO XP-024) referente a estes 20 lotes com os resultados de revalidação de forma a se confirmar a adequabilidade do processo de fabricação. Determina a necessidade de revalidação e conseqüentemente a emissão de um protocolo de controle de modificação: Substituição de matéria-prima ou fornecedor qualificado; Troca de equipamento utilizado no processo; Alterações no procedimento de fabricação; Alterações nas dimensões de lote; Alterações do local onde o produto era fabricado; 4.3 Amostragem: O processo de amostragem segue a normatização proposta no Militar Standart e na NBR 5426, nos planos de amostragem e procedimentos na inspeção por atributos. ABNT- Brasil, 1989. 5. Procedimento 5.1 Descrição do produto: 5.2 Avaliação de especificação e qualificação das matérias-primas utilizadas no processo. Todas as matérias-primas utilizadas no processo de fabricação do produto FABRICADO CREME CAPILAR tem suas especificações obtidas da Farmacopéia Européia 2000, Americana (USP 25) ou, em sua ausência, do Manual da CTFA. Especificação de Matéria Prima Parâmetros críticos
Matéria Prima Matéria- prima USP Código 1XXXX-X FORNECEDOR QUALIFICADO S (
Teor: XX% )N(
)
5.3 Qualificação das instalações destinadas à fabricação do Fabricado 60 mL: Checar a adequação da área destinada à fabricação do produto em termos das BPFs (Boas Práticas de
Especificação completa PPO XX-01
Fabricação Vigentes), assim como de todos os serviços utilizados durante o processo. Descriçã o
Sala de Pesagem
Serviços utilizados
Classificaçã o ambiental
HVAC
Classe D P= 15 Pa
Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ Boxe de HVAC Fluxo Laminar Qualificado? para S( )N( ) pesagem PPO de ____________ matériasprimas Sala de HVAC e PW Lavagem HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________
Área Verificado Qualificada? por: S( )N( ) Data: PPO/Relatóri o No : S( )N( )
___/___/_ _
PPO ____________ Classe A p= NA
S( )N( )
___/___/_ _
PPO ____________
NC p=NA
S( )N( )
___/___/_ _
PPO ____________
PW Qualificada? S( )N( ) PPO ____________ Área de produção
HVAC, PW e ar comprimido HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________ PW Qualificada?
Classe D p=15Pa
S( )N( ) PPO ____________
___/___/__
S( )N( ) PPO ____________ Ar comp. Qualificado ? S( )N( ) PPO ____________
Descriçã o
Serviços utilizados
Classificaçã o ambiental
Sala de envase
HVAC e Ar comprimido
Classe D p=NA
HVAC Qualificado? S( )N( ) PPO ____________
Área Verificad Qualificada? o por: S( )N( ) Data: PPO/Relatóri o No : S( )N( )
___/___/ __
PPO ____________
Ar comp. Qualificado ? S( )N( ) PPO ____________
5.4 Equipamentos acessórios e utensílios: Checar a identificação, o status de limpeza do equipamento ou utensílio (verificar se o processo de limpeza é validado) e se o equipamento foi qualificado. No caso de alguma não conformidade, registrar no campo de observações e comunicar a Garantia da Qualidade para que as providências necessárias sejam tomadas IDENTIFICAÇÃO Ite Descriçã TA m o G
AVALIAÇÃO Calibrado Próxima Qualificação: Verificado em: calibração S ( ) N ( ) por: : PPO/Relatóri Data: o No :
01 Tanque T2 cilíndrico ___/___/_ ___/___/_ S ( ) N ( ) ___/___/_ Sans _ _ _ Souci 750 PPO L com ____________ misturado r em
hélice Weg 10 Hp 3420 rpm 3F em aço inox 304 02 03 04 05
5.5 Descrição do processo
A manipulação dos produtos fabricados deve ser descrita detalhadamente apontando-se inclusive pontos críticos de controle e limites de aceitação: 5.6 Fluxograma de processo:
A fabricação do produto Fabricado deve seguir o diagrama de fluxo do processo abaixo: Legenda: As setas representam os testes que serão realizados para a validação do processo. Os quadros amarelos representam os processos e equipamentos envolvidos, enquanto os verdes as matérias-primas e ativos envolvidos: 5.7 Avaliação da reprodutibilidade do processo: Realizar a fabricação de três lotes consecutivos de forma a se garantir a reprodutibilidade do processo. Nas etapas críticas do processo, deve se desafiar o mesmo em 03 valores de suas variáveis críticas, um mínimo, um máximo e um valor intermediário, sendo o primeiro lote realizado com todos os parâmetros do desafio em seus valores mínimos, no segundo o valor intermediário e o terceiro no valor máximo. Todas as atividades de fabricação devem ser acompanhadas, monitoradas e controladas e os registros realizados nas tabelas abaixo. Caso se obtenha um produto fora das especificações deve se iniciar novamente o estudo, realizando-se, no entanto, as modificações necessárias para o seu ajuste. 5.7.1Checagem do processo de pesagem: Realizar a checagem da pesagem das matérias-primas a serem utilizadas no processo, observando sua procedência, procedimento de pesagem (limpeza da sala e dos boxes de pesagem, seus registros e procedimentos),
calibração das balanças e liberação pelo Controle de Qualidade. Este procedimento deve ser realizado em cada um dos três lotes consecutivos fabricados durante o esforço de validação. OF Nº: ______ Produto: Lote :_____________ ___/___/___ BALANÇA UTILIZADA: TAG__________ CALIBRADA ? S ( ) N ( ) PRÓXIMA CALIBRAÇÃO EM: ___/___/___ SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO No : __________ BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : __________
Peso do Lote 1000 Kg Código: 10001 Data de Fabricação: BALANÇA UTILIZADA: TAG__________ CALIBRADA ? S ( ) N ( ) PRÓXIMA CALIBRAÇÃO EM: ___/___/___ SALA LIMPA EM: ___/___/___ PPO No : __________ BOXE LIMPO EM ___/___/___ PPO No : __________
ESPECIFICADO ENCONTRADO Produto Código Quantidade Quantidade Conferido Laudo a pesar Pesada por: de análise No
Verificado Data: por: Observações:
5.7.2 Amostragem durante o processo: Descrever cada etapa de amostragem e como a mesma deve ser realizada Rotulagem das amostras: todas as amostras colhidas durante o esforço de validação devem ser rotuladas segundo o modelo descrito abaixo, e encaminhadas imediatamente para o laboratório de controle de qualidade para análise. AMOSTRA PARA ANÁLISE
LOTE DESTINADO À VALIDAÇÃO DE PROCESSO PRODUTO:____________________________________ LOTE:___________EQUIPAMENTO:________________ FASE:______________ PESO:___________________ VOLUME:_____________________________________ ANALISTA:_______________RUBRICA:____________ DATA:___/___/___ COORDENAÇÃO DE VALIDAÇÃO________
5.7.3Checagem da adequação das instalações: Durante a fabricação de cada um dos lotes em teste durante o esforço de validação, deve se realizar uma checagem em relação à adequação das instalações utilizados na fabricação do Fabricado segundo as informações abaixo: OF Nº: ______ Produto: Lote :_____________ Fabricação: ___/___/___ Especificaç Local Encontrado ão
Peso do Lote: 1000 Kg Código: 10001 Data de Laudo ou registro? (S) (N)
Verificad o por: Data:
1Almoxarifa do de matérias primas
Limpeza do Conforme ( local, ) ausência de sobras de MP Não Conforme e etiquetas ( ) de limpeza.
Registro de limpeza RL XP-01
2- Sala de pesagem
Limpeza do local, ausência de sobras de MP e etiquetas de limpeza e pesagem. Qualificação da Instalação. Ambiente classe D. Limpeza da sala e organização do local. Ausência de utensílios e materiais estranhos ao processo. Limpeza da sala e organização do local. Qualificação da instalação. Ambiente classe D. Limpeza da sala e organização do local. Qualificação da instalação. Ambiente classe D.
Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP002
3- Sala de Lavagem
4- Sala de Fabricação
5- Sala de envase
Conforme )
(
Não Conforme ( )
(
(
Conforme )
(
Não Conforme ( )
Conforme ) Não Conforme ( )
Não Conforme ( )
(
) ( )
Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP002 (
Conforme )
) ( )
Registro de limpeza RL XP-01 (
(
) ( )
) ( )
Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP002 (
) ( )
OF Nº: ______
Peso do Lote 1000 Kg
Produto: Fabricado 60 mL 10001
Código:
Lote :_____________ Fabricação: ___/___/___ Local 1- Boxe de pesagem de fluxo laminar
Especificação
Data de
Encontrado
Limpeza do Conforme ( local, ambiente classe A, Não Conforme qualificação da ( ) instalação e ausência de utensílios no local.
Laudo ou Verificado registro? (S) por: (N) Data: ) Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP002 (
) (
)
5.7.4Checagem da adequação dos equipamentos: Durante a fabricação de cada um dos lotes em teste durante o esforço de validação, deve se realizar uma checagem em relação à adequação dos equipamentos utilizados na fabricação do Fabricado segundo as informações abaixo: OF Nº: ______
Peso do Lote 1000 Kg
Produto:
Código: 10001
Lote :_____________ Fabricação: ___/___/___ Equipamen Especificaç to ão
Data de Encontrado
Conforme ) Não Conforme ( )
(
Laudo ou Verifica registro? do por: (S) (N) Data: Registro de limpeza RL XP-01 e PPO XP022
(
) ( )
5.7.5Checagem do processo: neste etapa são avaliadas a reprodutibilidade do processo e a adequação do mesmo às Boas Práticas de Fabricação dos três lotes fabricados no esforço de validação. OF Nº: ______
Peso do Lote 1000 Kg
Produto:
Código: 10001
Lote :_____________ Fabricação: ___/___/___ Etapa
Data de
Parâmetro Especificado Obtido observado
Pontos críticos
Realizado por: Data:
Controle de processo; Máquina:
Hora de coleta
P1
Lote:
P2
P3
Limite ideal:
P4
P5
P6
0.2%
P7
Início do envase: Final do envase: P8 P9 P10
Pe Peso Médio: DP R: MaMaior peso: MeMenor peso: densidade: ObOservações e ajustes de máquina realizados:
5.7.6 Embalagem secundária: Especificações: O quadro abaixo lista as especificações das matérias-primas, material
de embalagem e produto acabado relacionados à produção do produto. OF Nº: ______ Peso do Lote 1000 Kg Produto: Lote :_____________ ___/___/___ Material de Embalagem
Código: 10001 Data de Fabricação: Especificação Material de Embalagem
Conforme
Cartucho
S(
) N(
)
Cartucho
S(
) N(
)
Cartucho
S(
) N(
)
Cartucho
S(
) N(
)
Cartucho
S(
) N(
)
Cartucho
S(
) N(
)
Cartucho
S(
) N(
)
Cartucho
S(
) N(
)
S(
) N(
)
Cartucho
5.7.7 Checagem do processo de embalagem secundária: OF Nº: ______
Peso do Lote 1000 Kg
Produto:
Código: 10001
Lote :_____________ ___/___/___
Data de Fabricação:
Etapa de Fabricação
Parâmetro
Fechamento dos Pressão da frascos rosqueadora Colocação de Bula
Frasco sem bula
Parâmetro de processo 4,0 a 6,5 [kgf/cm2] NA
Cartuchos Encartuchamento íntegros e NA fechados Velocidade da Rotulagem Linha
Valor Passou/ Obtido Falhou
NA NA NA
Comentários: O rendimento do processo de embalagem obteve um rendimento de no mínimo igual a 98% ? Se não, explique na seção de Comentários. Todos os critérios de aceitação foram atingidos? Se não, explique na seção de Comentários.
Sim ___Não___ Sim ___Não___
5.7.8 Pessoal: Deve ser avaliado como parte da validação do processo, se o pessoal envolvido se encontra treinado/certificado ou não para a atividade a ser executada. OF Nº: ______
Peso do Lote 1000 Kg
Produto:
Código: 10001
Lote :_____________ ___/___/___
Data de Fabricação:
Colaborador
Treinado para o processo
Existe registro?
Verificado por: Data:
10 Roberto Carlos
Montanha Sadam Osama Bin Laden
7.7.9 Monitoramento ambiental: Neste ponto, se avalia se o local de fabricação do produto em questão se encontra apto em termos de carga biológica para a sua execução. Sala/Área Especificação 11 Sala de manipulação 12 Sala de envase
Sala embalagem secundária
Encontrado
Verificado por: Data:
1000 ufc/mL 10 000 ufc/mL NA
NA = Não se aplica; contagem feita por plaqueamento.
8. Resultados: Os resultados obtidos devem ser listados na forma de relatório de validação, para cada processo específico, onde os dados acima tabelados são compilados e conclusões sobre a adequabilidade do processo, sua reprodutibilidade, possíveis ajustes e a periodicidade e motivos que levem a necessidade de sua re-validação são enumerados. 9. Relatório de validação: Deve constar no relatório de validação: 4 Produto; 4 Formulação; 4 Lotes testados; 4 Identificação dos equipamentos e áreas; 4 Plano de amostragem; 4 Método analítico utilizado; 4 Procedimento de limpeza; 4 Número de testes; 4 Descrição completa da amostragem; 4 Critério de aceitação utilizado e justificativa; 4 Resultados obtidos; 4 Tratamento estatístico e análise de resultados; 4 Conclusão; conforme ou não; 4 Recomendações; 4 Assinaturas. 10. Aprovações: Protocolo de Validação XXX Aprovado CQ: ____________________________________ Data ___/____/____ Protocolo de Validação XXX Aprovado GQ: ____________________________________ Data ____/____/____ Protocolo de Validação XXX Aprovado Produção:
____________________________________ Data ____/____/____ Protocolo de Validação XXX Aprovado Engenharia: ____________________________________ Data ____/____/____ 11. Glossário de Termos: Listar todos os termos técnicos utilizados relacionados ao processo de fabricação a ser validado para se obter homogeneidade na troca de informações e entendimento de todos os envolvidos. 12. Anexos: São inseridos nesta seção PPOs de todas as atividades do processo que esta sendo validado, os métodos de análise utilizados, protocolos de qualificação de instalações e equipamentos e matrizes de relatório de validação. 13. Referências Bibliográficas: PVG 01/01- Confecção, distribuição e normas gerais para a confecção de documentos de validação; Berry, Ira R. ; Nash, Robert A . Pharmaceutical Process Validation 2th edition, Revised and Expanded, 1996; Guide to inspections Validation of cleaning process. FDA, 2000; Guide to inspections of Process Validation. FDA, 2000; Hwang, R. Process Desing and Data Analysis for Cleaning Validation, Pharmaceutical Tecnology, 112-115, jan, 1997. VALIDAÇÃO DE PROCESSO DE LIMPEZA: Busca contemplar a validação de todos os processo de limpeza utilizados dentro da planta produtiva não só para as áreas de produção como também para todos os equipamentos e utensílios utilizados. Serão sujeitos a validação os processo de limpeza empregado, não só para os equipamentos de produção (granuladores, compressoras,
reatores e etc...), como para as linhas de produção (blistadeiras, linhas de embalagem e similares), containers de matérias-primas e equipamentos de laboratório. Normalmente, o grau de atenção dispensado, assim como, o rigor nos critérios de aceitação serão proporcionais ao impacto do equipamento ou sistema em questão na qualidade final do produto. A primeira consideração a ser feita seria: O QUE É LIMPO ?? Mais ainda; QUANTO LIMPO É O LIMPO???? A resposta a esta questão, aparentemente óbvia, mostra a complexidade do que seria a validação de um processo de limpeza e sua importância. A eficiente limpeza de um equipamento ou área poderá evitar problemas gravíssimos, como; DIAZEPAM x CITRATO DE SILDENAFIL O FDA requer que todos os dados referentes a a validação dos processos de limpeza utilizados sejam capazes de demonstrar que houve a remoção total de todos os resíduos ou impurezas presentes até um nível “aceitável”. Este critério
de aceitação deve ser determinado pela empresa em função das características de cada produto e de cada l inha de produção. Estes procedimentos devem ser conduzidos de forma tal que se considere o equipamento em questão, o tipo de produto nele processado e a possíveis interações deste com os agentes de limpeza. Logicamente, os critérios de limpeza serão notavelmente diferentes quando se trata da
preparação de um shampoo em um reator de aço inox comparando-se a uma enchedeira de ampolas para injetáveis. O Federal register em seu CFR 211.67 preconiza: Equpment cleaning and maitenance: A planta produtiva e os equipamentos de produção deverão ser limpos, mantidos e sanitizados com periodicidade adequada com a finalidade de prevenir avarias ou contaminações que possam alterar a segurança, identidade, título, qualidade ou pureza de um produto farmacêutico, fazendo com que este não atenda requisitos oficiais e de estabilidade. Para se exemplificar a importância da validação de um processo de limpeza, em 1996 das 55 warning letters emitidas pelo FDA, 21 destas se relacionavam com problemas associados a cleaning validation. Nesta, subentende-se a limpeza química e microbiólogica. Ao se iniciar o programa de validação de limpeza, deve ser confeccionado um documento escrito que enumere todos os aspectos a serem abordados. Este é conhecido como Written cleaning program. Neste deve constar: Protocolo de validação Plano de validação Responsabilidades Documentação correlata Detalhamento sobre os processos, equipamentos e materiais utilizados Métodos analíticos e sua validação Desvios em relação aos outros lotes precedentes Programas de treinamento Proteção dos equipamentos limpos Explicação racional dos limites de aceitação Inspeção dos equipamentos limpos antes da validação Prazo máximo de limpeza e etiquetagem Registro e conservação dos documentos produzidos
O programa de validação deve ser adaptado ao tipo de equipamento e de produto em questão, existindo diferentes cenários a serem confrontados; -Produtos biotecnológicos -Fármacos -Formas farmacêuticas finais Deve ser validado ainda, o tempo limite entre a conclusão do processo e o início da limpeza. Devem haver métodos específicos de análise para se adequar ao processo de validação, devendo ser comprovada a sensibilidade dos mesmos. Técnicas de amostragem específicas devem ser desenvolvidos para cada caso específico. A nível químico devemos analisar: -Resíduos de princípio ativo -Resíduos de excipientes -Produtos de degradação -Resíduos de detergente e ou sanitizantes A nível microbiológico devemos analisar: -Água -D value -Curva de descontaminação De forma similar ao que se observou para a validação de processos produtivos, a validação de um processo de limpeza se iniciará com a confecção do validation master plan. Neste documento, deverá constar:
Diagrama do fluxo de produção Equipamentos a serem limpos Análise crítica do processo de limpeza
Procedimento analítico utilizado e técnica de amostragem Formato do protocolo de validação de limpeza Recursos envolvidos e qualificação do pessoal Definição de critérios a serem aplicados para novos produtos Protocolos de suporte ( recovery factor; níveis microbiológicos e resíduos de detergente)
Recovery factor: Parâmetro utilizado para se avaliar a eficiência do processo de a mostragem; o cálculo do fator de recuperação deve ser realizado nos seguintes aspectos; -Parte do equipamento a testar -Tipo de material -Técnica de recuperação do resíduo Ainda deve ser ressaltado: O produto deverá ser recuperado com as mesmas técnicas de amostragem para o caso real, sendo o equipamento sujo com o mesmo produto nas c ondições mais próximas o possível daquelas tidas como reais. Esta determinação deverá ser feita em triplicata, devendo o mesmo ser superior a 60% da quantidade teórica para que se considere a técnica como adequada. Todos os procedimentos operacionais devem ser seguidos conforme a realidade de produção. Critérios de aceitação: Os critérios de aceitação para a validação de limpeza são os padrões e especificações com os quais o procedimento de limpeza deve ser confrontado para demonstrar a eficácia de remoção de princípios ativos, excipientes ou detergentes do equipamento ou área, garantindo ainda que a presença de microrganismos se encontre abaixo dos limites pré fixados. Estes critérios/limites de aceitação serão determinados com base nos seguintes pontos:
-Tipo de produção: Estéril, sólido, cosmético etc... . -Tipo de limpeza: Manual ou automática -Natureza do produto: Potência, toxicidade, solubilidade, alergenicidade Antes de se buscar verificar o atendimento dos limites de aceitação, o procedimento de limpeza deve observar; -Nenhum resíduo deve ser detectado visualmente após a limpeza -A quantidade limite da substância deve ser detectável pelo método analítico proposto -Após sua finalização o método de limpeza deve garantir a completa remoção do agente de limpeza -não mais de 0,1% da dose normal terapêutica do produto fabricado poderá estar presente na dose máxima terapêutica do produto processado posteriormente após a limpeza Caso este critério não seja aplicável por alguma razão, temos: Não mais de 10 ppm de cada produto pode ser detectado nos produtos posteriormente f abricados após limpeza, 10 mg de produto por quilo de produto posteriormente fabricado. Caso se considere o uso do produto e sua via de administração teremos: Produtos de uso tópico: 0,1 - 0,01% Produtos de uso oral: 0,01-0,001% Produtos estéreis: 0,001- 0,0001% Nestes limites devemos considerar ainda, o volume do lote fabricado, anterior e posteriormente assim como a área do equipamento utilizado.
Quando se considera a toxidade do produto, podemos ter como limite de aceitação a chamada NOEL ( non observable effective level) que é calculada dividindo-se a dose ativa mais baixa do fármaco em questão por um fator de segurança, em geral 40, de acordo com o tamanho do lote. Como são escolhidos os produtos para se desenvolver um procedimento de limpeza? Como se determina a ordem de prioridades da empresa? Nesta escolha, serão escolhidos os produtos para os quais não serão utilizados precedentes para sua limpeza, sendo observado: -Política da empresa -Uso do método desenvolvido em produtos futuros -Solubilidade em água do produto -Afinidade com os excipientes -Solubilidade dos excipientes -Toxicidade -Restrições ao emprego do produto Com base no exposto, podemos afirmar que produtos muito tóxicos, como citostáticos e digitálicos, -lactâmicos ou psicotrópicos, não deverão utilizar precedentes, devendo ser seus processos de limpeza previamente validados. Todos os produtos tidos como insolúveis (1,0 mg/L) e muito pouco solúveis ( 1mg/100mL) serão alvos de validação. Deve ainda ser considerada a hidrofilia dos excipientes utilizados e o uso de substâncias solubilizadoras que fazem com que haja a tendência a formar incrustações quando do uso de água para limpeza (precipitação do ativo). A ED 50 do produto deve ser outro parâmetro a se considerar, devendo se organizar as prioridades primeiro com este parâmetro, seguido da solubilidade em água.
PREPARAÇÃO DO PROTOCOLO DE VALIDAÇÃO: Neste documento, será descrito o processo a ser seguido quando da execução do procedimento de limpeza e todas as demais informações a ele correlacionadas; Descrição do objetivo do trabalho responsabilidades Descrição do produto: Matriz Solubilidade em água Dados toxicolígicos e DL 50 Dose terapêutica mínima Posologia diária Desenvolvimento do critério de aceitação Descrição do processo de fabricação evidenciando-se os pontos críticos Descrição dos equipamentos contendo suas geometrias e superfície total
Equipamento superfície de contato total (cm2) Misturador 20.000
Material
Local de limpeza
NOP
sala de lavagem sala de lavagem
04-07
in place
04-04
setup room
04-20
Peneirador mecânico
7.800
Granulador Diosna Bomba dosador
130.000
aço inox 316 rede de teflon com suporte em aço inox aço inox
650
aço inox
04-12
Determinar critérios de aceitação Best case Worst case qual ativo deve ser monitorado; em geral o mais tóxico, menos solúvel
–
