Capitolul I I.1 Generalităţi Bolile alergice nu reprezintă o noutate, primele referiri la acestea fiind date cu aproximativ 3000 de ani în urmă, dar ultimul secol a adus progrese uriaşe în identificarea sindroa sindroamel melor or clinic clinice, e, în descif descifrare rareaa mecani mecanisme smelor lor fizio fiziopat patolo ologic gicee şi în nuanţa nuanţarea rea terapeutică. Cu toate acestea, în loc să se constate o scădere a prevalenţei acestora, statisticele arată contrariul. Se constată o frecvenţă din ce în ce mai ridicată a afecţiunilor alergice şi a celor cu componentă imunologică. Pe de altă parte îmbunătăţirea statutului socio–economic şi a educaţiei sanitare determină creşterea adresabilităţii la medic a populaţiei cu astfel de afecţiuni. Din Din aces aceste te moti motive, ve, aler alergol golog ogia ia şi imun imunol olog ogia ia clin clinic icăă pot pot fi cons consid idera erate te o speci special alit itat atee a viit viitoru orulu lui. i. Deja Deja se cuno cunoaş aşte te rolul rolul impo import rtan antt al sist sistem emul ului ui imun imun în patogeneza a numeroase afecţiuni şi pe măsură ce cercetările vor continua, numărul acestora va fi în continuă creştere. Este o adevărată provocare să poţi pune în practică rezultatul acestor cercetări şi să poţi trata cu succes afecţiuni a căror fiziopatologie, odinioară, de cele mai multe ori nu era cunoscută în totalitate şi care cel mai adesea beneficiau de un tratament cel mult simptomatic. S-a demonstrat fără echivoc rolul factorilor genetici în patogenia bolilor alergice. Unele alergii se transmit printr-un mecanism autozomal recesiv. Fiind poligenice, se moşteneşte o predispoziţie genetică pentru apariţia ulterioară a bolilor, în asociere cu acţiunea factorilor de mediu. Într-un Într-un siste sistem m polige poligenic nic,, există există gene gene simil similare, are, converg convergent entee asupra asupra acelui aceluiaşi aşi caracter. Din acest motiv, pentru ca ingineria genetică să poată interveni în mecanismul acestor predispoziţii, este necesar să se cunoască localizarea şi funcţia fiecăreia dintre cele 3500 de gene din organismul uman. Factorii Factorii de mediu sunt cei care au o influenţă influenţă decisivă asupra apariţiei apariţiei alergiilor. alergiilor. Printre aceştia se numără: expunerea precoce şi susţinută la trofalergene ( alune, soia, crustacee ) şi pneumalergene, poluarea ( SO2, NO2, ozon ), vaccinările extensive şi mediul hiperprotector. 1
O altă sursă de alergene potente o reprezintă animalele de companie, al căror princi principal pal rezervo rezervorr de alerge alergene ne este este blana. blana. În populaţ populaţia ia general generală, ă, sensib sensibil ilizar izarea ea la alergenul felin major este de 2-30%, iar în rândul copiilor cu rinită sau astm bronşic, limitele sunt între 15 şi 50. De asemenea, asemenea, dezvoltarea dezvoltarea spectaculoasă spectaculoasă a industriei industriei farmaceutice farmaceutice a determinat determinat o creştere a incidenţei reacţiilor adverse, dintre care 6-10% sunt alergii medicamentoase. Medicamentele cel mai des implicate sunt: antibioticele, antiinflamatoarele nesteroidiene, anestezicele, substanţele de contrast iodate. Cele mai comune determinări sunt cele cutanate, dar orice organ sau sistem poate fi atins. Polu Poluar area ea inte intens nsăă din din mari marile le aglo aglome mera raţi ţiii urba urbane ne este este un fact factor or de risc risc în dezvoltarea bolilor atopice. În plus, igiena precară din locuinţele persoanelor cu un nivel soci socioo-ec econ onom omic ic scăz scăzut ut cree creeaz azăă prem premis isaa înmu înmulţ lţir irii ii neco necont ntro rola late te a acar acarie ieni nilo lor, r, muce mucegai gaiuri urilo lorr şi gânda gândaci cilo lorr de bucăt bucătări ărie. e. Până Până la 70% 70% din din popul populaţ aţia ia urban urbanăă este este sens sensib ibil iliz izat atăă de gânda gândaci ciii de bucă bucătă tări riee care care const constit itui uiee o cauz cauzăă majo majoră ră de aler alergi giee respiratorie. Ventilaţia artificială ( prin sisteme de aer condiţionat şi climatizare ) este incriminată în dezvoltarea unei patologii care mimează alergia: conjunctivită, rinită, astm. O parte din bolile alergice au evoluţie autolimitată. Bolile cronice însă necesită terapie de lungă durată, uneori întreaga viaţă. Măsura terapeutică majoră este întreruperea contactului cu alergenul incriminat, însă acest lucru este imposibil în multe cazuri. Din fericire, ca rod al cercetărilor din ultimii ani, clinicienii dispun în momentul actual de o varietate mare de medicamente ce permit, în general, un bun control al bolii.
2
O altă sursă de alergene potente o reprezintă animalele de companie, al căror princi principal pal rezervo rezervorr de alerge alergene ne este este blana. blana. În populaţ populaţia ia general generală, ă, sensib sensibil ilizar izarea ea la alergenul felin major este de 2-30%, iar în rândul copiilor cu rinită sau astm bronşic, limitele sunt între 15 şi 50. De asemenea, asemenea, dezvoltarea dezvoltarea spectaculoasă spectaculoasă a industriei industriei farmaceutice farmaceutice a determinat determinat o creştere a incidenţei reacţiilor adverse, dintre care 6-10% sunt alergii medicamentoase. Medicamentele cel mai des implicate sunt: antibioticele, antiinflamatoarele nesteroidiene, anestezicele, substanţele de contrast iodate. Cele mai comune determinări sunt cele cutanate, dar orice organ sau sistem poate fi atins. Polu Poluar area ea inte intens nsăă din din mari marile le aglo aglome mera raţi ţiii urba urbane ne este este un fact factor or de risc risc în dezvoltarea bolilor atopice. În plus, igiena precară din locuinţele persoanelor cu un nivel soci socioo-ec econ onom omic ic scăz scăzut ut cree creeaz azăă prem premis isaa înmu înmulţ lţir irii ii neco necont ntro rola late te a acar acarie ieni nilo lor, r, muce mucegai gaiuri urilo lorr şi gânda gândaci cilo lorr de bucăt bucătări ărie. e. Până Până la 70% 70% din din popul populaţ aţia ia urban urbanăă este este sens sensib ibil iliz izat atăă de gânda gândaci ciii de bucă bucătă tări riee care care const constit itui uiee o cauz cauzăă majo majoră ră de aler alergi giee respiratorie. Ventilaţia artificială ( prin sisteme de aer condiţionat şi climatizare ) este incriminată în dezvoltarea unei patologii care mimează alergia: conjunctivită, rinită, astm. O parte din bolile alergice au evoluţie autolimitată. Bolile cronice însă necesită terapie de lungă durată, uneori întreaga viaţă. Măsura terapeutică majoră este întreruperea contactului cu alergenul incriminat, însă acest lucru este imposibil în multe cazuri. Din fericire, ca rod al cercetărilor din ultimii ani, clinicienii dispun în momentul actual de o varietate mare de medicamente ce permit, în general, un bun control al bolii.
2
I.2 Clasificarea tipurilor alergice de sensibilizare În 1963 Coombs şi Gell prezentau faimoasa lor clasificare a fenomenelor de hipersensibi hipersensibilizare lizare,, cu aplicare aplicare la sindroamele sindroamele alegice umane. Autorii Autorii atrăgeau atrăgeau atenţia atenţia de la început, că în bolile alergice, procese diferite pot să apară la acelaşi bolnav şi chiar în aceeaşi leziune, de aceea îşi propuneau să clarifice mecanismele importante, ce intervin la apariţia sindromului clinic. Gell şi Coombs au împărţit starea de hipersensibilizare în patru tipuri astfel: Tipul I, Tipu Tipull II, II, Tipu Tipull III, III, Tipu Tipull IV, IV, hipe hipers rsen ensi sibi bili liza zare reaa cara caract cter eris isti tică că indi indivi vidu dual ală, ă, manifestându-se numai la al doilea contact cu antigenul ( alergenul ) particular. Cele patru tipuri de sensibilizare pot fi foarte diferite unul de altul, obişnuit ele nu sunt însă strict izolate, mai multe tipuri putând fi implicate în acelaşi sindrom sau proces. Tipul Tipul I,
denumit denumit şi hipers hipersens ensibi ibiliz lizare are imediat imediatăă este este iniţia iniţiatt de alergen alergenii fiind fiind
dependent de IgE. Cuplarea alergenilor cu IgE care acoperă suprafaţa unor celule ca: mastocite, mastocite, bazofile, antrenează pornirea mecanismulu mecanismuluii celular celular şi eliberarea de mediatori mediatori farmacologici preformaţi ( histamina ) sau formaţi apoi, care vor acţiona în sensul apariţiei unei reacţii inflamatorii acute – inflamaţia alegică – şi clinic, prin manifestările de tip: astm bronşic alergic, urticaria, rinita şi conjunctivita alergică, şocul anafilactic, dermita dermita atopică. atopică. Clasic se admite admite că tipul I de reacţii alergice includ Anafilaxia, Anafilaxia, pe de o parte, Atopia, pe de altă parte. Tipul II
este cel de hipersensibilizare citotoxică; anticorpii ce intervin în reacţie
sunt legaţi de antigen direct pe celulă, ducând astfel la fagocitoză, la moartea celulară sau la liză imediată, prin intervenţia componentelor proteice ale complementului; obişnuit este vorba despre anticorpi ce reacţionează cu un component antigenic al celulei sau al unui element tisular sau de un antigen ori hapten intim legat de ţesut, distrugerea acestuia apărând în prezenţa complementului sau a celulelor mononucleare. Anticorpii, în acest tip de leziune sunt IgG sau IgM. În acest tip sunt incluse reacţiile de transfuzie, boala hemolitică a nou-născutului şi purpura, anemia hemolitică, granulocitopenia ( adesea apărută ca urmare a sensibilizării prin haptene – medicamente ), rejecţia de homogrefă, ca şi bolile tiroidei ( şi a altor organe ) rezultate din reacţia anticorpului cu celulele tisulare, ce pot duce la stimulare. 3
Tipul III apare
atunci când se formează complexe între antigen şi anticorpi, cu
moderat exces de antigen; aceste complexe nu precipită, ci rămân solubile, devenind astfel toxice pentru ţesuturi după precipitare. Precipitarea complexelor antigen-anticorp nu cauzează toxicitate locală, ele putând fi clarificate prin fagocitoză; exceptează de la această regulă doar concentrarea foarte mare locală, sau apariţia lor lângă membrane cu funcţii principale şi esenţiale aşa cum ar fi membrana bazală glomerulară. În acest tip de reacţie alergică se încadrează boala serului. Tipul IV este denumit şi reacţie de hipersensibilizare mediată celular sau întârziată
deoarece apare tardiv după acţiunea agresorului agresorului şi pentru că induce un flux mare celular de limfocite sensibilizate ce eliberează limfokine. Limfokinele sunt substanţe solubile ce au proprietatea de a atrage alte celule inflamatorii în zona de agresiune: macrofage, neutrofile, eozinofile. Infiltraţia celulară dă aspectul de inflamaţie a zonei. Acestui tip de reacţ reacţie ie,, ca form formee clin clinic ice, e, îi aparţ aparţin in tube tuberc rcul uloz oza, a, feno fenome menul nul de rejec rejecţi ţiee de grefă grefă,, dermatitele de contact.
4
I.3 Alergenii Alergenii sunt definiţi ca antigeni capabili să inducă formarea de anticorpi IgE atunci când sunt inhalaţi, înghiţiţi sau injectaţi. Aceştia sunt de obicei proteine sau glicoprotein glicoproteine; e; mai rar pot fi polizaharide polizaharide sau substanţe substanţe cu greutate greutate moleculară mică ( de exemplu unele medicamente ). Majoritatea alergenilor au o greutate moleculară cuprinsă între 20000 şi 40000 daltoni. Limitele sunt 5000 ( de imunogenitate ) şi 6000 daltoni ( de penetrabilitate ). Studi Studiul ul extr extrac acte telo lorr alerg alergen enic icee au evid eviden enţi ţiat at un numă numărr mare mare de mole molecul culee alergenice. Unele sensibilizează numai un număr mic de pacienţi ( alergeni minori ), altele evocă un răspuns IgE la majoritatea acestora ( alergeni majori ). O moleculă de alergen are mai mulţi epitopi ( determinanţi antigenici ). Aceştia sunt polipeptide de dimensiuni mici ale moleculei proteice. Pacienţii diferă în răspunsul la diferiţi alergeni şi la diferiţi epitopi ale aceleiaşi molecule de alergen. Unii alergeni prezintă asemănări, explicând reacţiile încrucişate, ca în cazul polenurilor diferitelor graminee. Alergenii care declanşează cel mai frecvent afecţiuni alergice sunt cei inhalativi şi alimentari. Clinic, majoritatea reacţiilor alergice au loc la polen, acarieni din praful de casă, spori de mucegai, epitelii de animale, medicamente, venin de insecte. Polenul reprezintă celula sexuală masculină, fiind produs numai de plantele cu seminţe. Simptomele sunt cauzate mai ales de plantele polenizate de vânt, care eliberează cantităţi abundente de polen cu dimensiuni mici ( 1-50µm ), deseori în apropierea localităţilor. Plantele polenizate de insecte ( flori colorate, ca de exemplu crizantema) produc un număr restrâns de granule mari. De aceea acuzele apar numai prin contact apropiat. Praful de casă reprezintă un material biologic complex, conţinând acarieni, peri şi scuame umane şi animaliere, pene, fungi, materiale textile, resturi alimentare, detritusuri de inse insect cte. e. Surs Sursaa aler alergen genic icăă majo majoră ră din din prafu prafull de casă casă sunt sunt feca fecale lele le acar acarie ieni nilo lor r ( Dermatophagoides pteronissinus şi farinae ). Aceştia se hrănesc cu celule cutanate umane descuamate, fiind concentraţi în pat ( perne şi saltea ) şi în jurul acestuia ( covoare, mobilă tapiţată, îmbrăcăminte, draperii, obiecte mici ). Se dezvoltă intens în 5
microclimat umed, concentraţia lor maximă fiind atinsă în lunile iulie-august. Acarienii cauzează morbiditate ridicată. În unele regiuni cu umiditate ridicată ale Europei, până la 80% din copiii şi tinerii astmatici au teste cutanate pozitive la antigeni de acarieni. Fungii ( mucegaiuri, ciuperci, drojdii ) sunt organisme eucariote cu perete rigid. Neavând clorofilă, depind de glucidele externe din materialul vegetal şi animal. Sunt cei mai răspândiţi aeroalergeni din natură. Necesită umiditate ridicată şi temperatură ambiantă de peste 10°C. Au un rol important ecologic, prin conversia deşeurilor organice în humus. Produc un număr impresionant de spori, care pot fi purtaţi de vânt la distanţe mari. Inhalaţi în cantitate mică, fungii induc sinteza de IgE ( astm, rinită ), iar în cantitate mare induc sinteza de IgG ( aspergiloza bronhopulmonară, dacă sursa este în bronşii şi alveolită alergică extrinsecă, dacă sunt inhalaţi din exterior ). Aeroalergenii animalieri includ produşi ai glandelor sebacee, celule epiteliale descuamate, proteine serice excretate prin urină, salivă sau fecale. La persoanele sensibilizate, perii de pisică şi câine produc simptome dramatice. Alergenii nu au specificitate de rasă. Ei pot fi introduşi în casele celor care nu au animale prin intermediul hainelor. Alergia la părul de cal a scăzut în importanţă. Rozătoarele ( şoareci, cobai, hamsteri, iepuri ) sunt surse potente de alergeni conţinuţi preponderent în urină. Aceştia pot sensibiliza până la 20% din personalul de laborator expus. În multe locuinţe, sunt colocatari iubiţi şi respectaţi, în special de copii. Gândacii de apartament sunt alergeni importanţi în aglomerările urbane cu nivel socio-economic scăzut. Alergia la pene este datorată în special contaminării cu acarieni. Prin expunerea masivă la excremente de păsări, crescătorii prezintă riscul de a dezvolta astmă şi alveolită alergică extrinsecă. Daphnia ( „purecele de baltă” ), artropod folosit frecvent ca hrană pentru peştii de acvariu, este un sensibilizant potent. Veninul de himenoptere ( albina, viespea ) conţine o mixtură de peptide, de compuşi vasoactivi cu greutate moleculară mică şi proteine. Acestea din urmă sunt alergene. Veninul de albină conţine în plus melitină, iar cel de viespe antigenul 5, care
6
sunt alergenice. Persoanele alergice la venin de albine nu sunt, de obicei, reactive la cel de viespe.
7
Capitolul II – Boli alergice II.1 Rinitele Definiţie
Rinita reprezintă inflamaţia mucoasei nazale, manifestată prin unul sau mai multe simptome: rinoree, strănut, prurit, congestie nazală. Clasificarea
- alergice: - sezoniere - perene - infecţioase: - acute - cronice ( specifice şi nespecifice ) - altele: - idiopatice - non-alergice - ocupaţionale - hormonale - induse medicamentos - iritative - alimentare - emoţionale - atrofice
RINITA ALERGICĂ SEZONIERĂ Rinita alergică sezonieră, polinoza sau febra de fân este cauzată de alergia la polen .
Polenul se depune pe conjunctive şi este reţinut de filtrul nazal, iar în cazul
dimensiunilor sub 10 µm poate ajunge şi la nivel bronşic. Cele trei surse de alergeni polenici sunt pomii, ierburile şi buruienile.
8
Incidenţa
Rinita alergică sezonieră debutează în copilărie sau adolescenţă, simptomele rămân staţionare 2-3 decenii, se ameliorează considerabil în jurul vârstei de 50 de ani şi dispar complet la bătrâneţe. Simptome
- prurit nazal - strănuturi - rinoree apoasă - prurit faringian şi otic ( explicat prin scurgerea polenului din nas ) - congestia nazală - prurit şi congestie oculară ( sunt constante ) - crize sezoniere de astm ( la pacienţii cu alergie severă ) Severitatea simptomelor oculare şi nazale depind de concentraţia circadiană a polenului. De obicei aceasta este mare în zilele însorite şi uscate, şi scăzută în zilele ploioase şi reci. Diagnosticul
Diagnosticul rinitei sezoniere alergice la polen este uşor datorită periodicităţii caracteristice. Testele cutanate sunt de obicei suficiente pentru confirmarea diagnosticului. Tratament
1. evicţia 2. farmacoterapia: - formele uşoare cu simptome rare se tratează cu antihistaminice ( orale sau topice ) sau profilactic cu cromoglicat; - formele moderate şi severe cu simptome zilnice sunt stăpânite eficient cu spray nazal cu corticosteroizi în combinaţie cu picături oculare ( antihistaminice sau cromoglicat );
9
3. imunoterapia este eficientă, dar opiniile diferă cu privire la indicaţii. Majoritatea specialiştilor opiniază că imunoterapia trebuie luată în considerare numai în cazul în care a fost necesară corticoterapia sistemică pentru a controla simptomele.
4. tratamentele ieftine, care includ un antihistaminic clasic cu asocierea prednison-ului în perioadele de vârf.
RINITA PERENĂ Incidenţa
Spre deosebire de rinita alergică, ce debutează de obicei în copilărie, rinita nonalergică se instalează la vârsta adultului. Evoluţia rinitei perene este capricioasă şi mai puţin favorabilă în comparaţie cu rinita alergică sezonieră. Simptome
Simptomele sunt în general identice cu cele ale rinitei sezoniere, dar pruritul ocular este mai rar şi blocajul nazal mai exprimat. Unii pacienţi acuză predominent strănut şi rinoree apoasă, iar la alţii predomină blocajul şi secreţiile nazale. Unii pacienţi, în special bărbaţii în vârstă, acuză numai rinoree apoasă. Severitatea rinitei se poate aprecia prin numărul strănuturilor, a suflării nasului şi a duratei zilnice a simptomelor. Diagnostic
1. faţa şi nasul extern. Copiii prezintă frecvent grimase prin care încercă să-şi calmeze pruritul nazal. Dacă obstrucţia este severă pacientul respiră numai pe gură, fiind astfel predispus la arc palatin înalt şi modificări dentare. Frecarea verticală a nasului pentru calmarea pruritului, duce la formarea unei plici transversale în treimea inferioară a nasului.
2. rinoscopia 3. testele cutanate
10
4. CT este o metodă excelentă de precizare a anomaliilor anatomice, polipilor nazali, sinuzitei şi pentru diagnosticul diferenţial. Este indicat în cazuri selectate: a) simptome cronice severe; b) pentru excluderea malignităţii; c) înainte de intervenţia chirurgicală.
5. citologia nazală este utilă în diferenţiarea rinitei infecţioase de cea noninfecţioasă, şi a celei eozinofilice de cea non-eozinofilică. Tratament
1. evicţia 2. farmacoterapia. Medicamentele utilizate în tratamentul rinitelor acţionează diferenţiat asupra simptomelor;
3. imunoterapia 4. chirurgia cornetelor poate fi utilă în rinita non-alergică la care medicaţia nu controlează suficient simptomele.
11
II.2 Astmul bronşic Astmul este dificil de definit în termeni exacţi, dar are o serie de trăsături caracteristice. Acestea pot fi rezumate în zece puncte: - episoade de dispnee şuierătoare - obstrucţia căilor aeriene, creşterea rezistenţei la flux, disfuncţie ventilatorie de tip obstructiv - modificări rapide şi considerabile ale funcţiilor pulmonare - frecvente episoade nocturne - reversibilitate semnificativă după bronhodilatatoare β2 simpaticomimetice - reversibilitate semnificativă după steroizi - perioade asimptomatice - alergia este frecventă - inflamaţie eozinofilică - hiperreactivitate bronşică. Prevalenţa
Prevalenţa astmului, proporţia formelor severe şi mortalitatea prin astm sunt în creştere. Alergia este un factor predispozant important, dar numai în copilărie. Astmul debutat în copilărie este de obicei alergic, pe când cel debutat la vârsta adultă este de regulă non-alergic. Factor ii de risc
Factori predispozanţi În astm, este foarte caracteristică creşterea reactivităţii bronşice la o serie de stimuli care pot declanşa simptomele. Unii stimuli provoacă atacul ( favorizanţi ), alţii agravează boala ( cauzali ).
Factori cauzali Frecvent, inflamaţia este indusă prin mecanism alergic. Sensibilizarea este mai des întâlnită la acarieni şi pisică, şi mai rar la mucegai, câine şi polen. 12
Datele referitoare la alţi factori cauzali posibili, ca sesnsibilizanţii profesionali, medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene, aditivi alimentari şi infecţiile virale ale căilor aeriene sunt contradictorii.
Factori favorizanţi Prezenţa acestora favorizează apariţia bolii sub acţiunea factorilor cauzali. Cei mai importanţi sunt aerul rece, hiperventilaţia, efortul fizic, râsul, emoţiile, medicamentele β-blocante, fumatul activ şi pasiv, poluarea atmosferică. Simptome
Din punct de vedere clinic, astmul este caracterizat de bronhoobstrucţie, care este: - variabilă - reversibilă - uşor declanşabilă. Criza de astm este descrisă ca episoade recurente de constricţie toracică, dispnee expiratorie, şuierături ( wheezing ), expectoraţie vâscoasă în cantitate redusă, tuse. Atacul de astm ( exacerbarea astmului ) este caracterizat de creşterea duratei, intensităţii şi frecvenţei crizelor. Simptomele nu dispar complet între crize şi creşte consumul de medicamente. Termenul de stare de rău astmatic ( atac sever şi prelungit de astm care nu reacţionează la adrenalină ) a fost înlocuit cu termenul de exacerbare severă de astm cu iminenţă de stop respirator.
Aprecierea severităţii
Astmul este clasificat în patru trepte de severitate, definite prin frecvenţa şi gravitatea simptomelor diurne şi nocturne şi prin modificarea unor parametrii respiratori funcţionali.
13
Tabel II.2.1 Simptome
Simptome nocturne
PEF faţă de ideal Variabilitate PEF
TREAPTA 4
permanente
≤60% Sever
activitate fizică
Persistent
limitată
TREAPTA 3
zilnice
frecvente
›30%
60-80% Moderat
exacerbările
›1 pe săptămână
Persistent
afectează activitatea
TREAPTA 2
fizică cel puţin de 2 ori pe
›30%
săptămână dar nu Uşor
≥80%
zilnic
›2 pe lună
Persistent
TREAPTA 1
20-30% mai puţin de 1 pe ≥80%
săptămână ≤2 pe lună
Intermitent asimptomatic, PEF
‹ 20%
normal între crize
Trat ament
Astmul nu poate fi vindecat. Scopul tratamentului este obţinerea controlului, acesta din urmă putând fi realizat prin: - identificarea şi evitarea factorilor cauzali - tratament medicamentos adecvat de lungă durată - tratament prompt al exacerbărilor - educarea pacientului 14
În principiu, se dispune de două tipuri de medicamente antiasmatice: antiinflamatoare
şi bronhodilatatoare, a căror administrare se face de preferat pe cale
inhalatorie, datorită efectului mai rapid, a eficacităţii crescute şi a efectelor secundare reduse. Tratamentul inhalativ se aplică prin: - aerosoli presurizaţi dozaţi ( cu sau fără spacer ) - aerosolii de pulbere uscată - aerosolii apoşi nebulizaţi
Medicaţia preventivă pe termen lung 1.Corticosteroizii au un spectru antiinflamator larg, fiind motivul efectului benefic în astm. Principalii reprezentanţi pentru administrarea pe cale inhalatorie sunt beclometazona, budesonid, fluticazona, iar pentru terapia sistemică prednison, prednisolon, metilprednisolon, dexametazona. La administrarea inhalativă efectele secundare sunt minime. Candidoza bucală poate fi prevenită prin folosirea spacer-lor şi clătirea gurii după administrare. Se tratează cu antimicotice şi nu impune oprirea tratamentului. Tratamentul preventiv cu corticosteroizi topici reprezintă cea mai eficientă terapie a astmului. Eficienţa este ridicată înlocuind la majoritatea pacienţilor steroizii orali. Efectul asupra simptomelor începe la câteva zile de la tratament, eficacitatea maximă stabilindu-se la 3-6 luni de la administrare. Corticoterapia sistemică îndelungată se asociază întotdeauna cu efecte secundare severe, de aceea rămâne de ultimă instanţă, şi întotdeauna asociată corticoterapiei inhalative.
2. Cromoglicatul disodic şi nedocromilul au proprietăţi antiinflamatorii slabe ⁄ moderate. Se administrează numai pe cale inhalativă. Necesită aplicare regulată de 4 ori pe zi. Este indicat în tratamentul profilactic înainte de expunere la alergeni şi în astmul indus de efort.
3. β2-mimeticele cu acţiune de lungă durată sunt reprezentate de preparate inhalative ca salmeterolul şi formoterolul. Au acţiune bronhodilatatoare prelungită ( peste 12 ore ) prin stimularea receptorilor β2. Sunt foarte eficiente în controlul simptomelor nocturne. Nu se administrează în monoterapie, necesitând terapie de fond cu
15
corticosteroizi inhalativi. Medicaţia crizelor necesită suplimentare cu un betastimulent cu acţiune scurtă.
4. Teofilina cu acţiune prelungită are efect bronhodilatator moderat pe termen lung cu debut în câteva ore. Acţiunea antiinflamatoare nu este bine documentată.
5. Ketotifenul are proprietăţi antialergice ( prin inhibarea activării mastocitului ). În astm, documentarea efectului nu este convingătoare, de aceea prescrierea acestuia nu este recomandată.
Medicaţia simptomatică cu acţiune rapidă Această grupă cuprinde medicamente destinate pentru ameliorarea rapidă a simptomelor ( crizelor de astm ).
1. β2-mimeticele cu acţiune de scurtă durată au acţiune bronhodilatatoare rapidă, dar de scurtă durată ( 4-6 ore ). Stimulează receptorii β2 adrenergici. Sunt reprezentate de fenoterol, salbutamol, terbutalină, albuterol. Administrarea inhalativă asigură un efect mai rapid şi mai intens şi efecte secundare mai puţin importante. Este medicaţia preferată pentru ameliorarea rapidă a simptomelor.
2. Anticolinergicele reprezentate de bromura de ipratropiu şi bromura de oxitropiu se administrează exclusiv pe cale inhalatorie.
3. Teofilina 4. Adrenalina ( se foloseşte rar ).
II.3 Conjunctivitele alergice
16
Conjunctivitele alergice se pot manifesta izolat sau în cadrul unor manifestări alergice sistemice. Clasificare
- conjunctivita alergică acută - conjunctivita alergică cronică - keratoconjunctivita atopică - keratoconjunctivita vernală - conjunctivita cu papile gigante - conjunctivita de contact Incidenţa cea mai mare o au conjunctivitele alergice sezoniere şi perene. Forme de conjunctivită alergică
1. Conjunctivita alergică acută ( CAA ), este reprezentată în principal de conjunctivita sezonieră , cea mai frecventă conjunctivită alergică. Acuzele majore constau
în: prurit ocular, lăcrimare, vedere înceţoşată.
2. Conjunctivita alergică cronică ( CAC ) este cauzată de alergeni pereni. Apare cu precădere la adulţi. Antecedentele, simptomele şi semnele clinice seamănă cu cele din CAA, putându-se asocia secreţie de mucus şi fotofobie.
3. Keratoconjunctivita atopică ( KCA ) debutează de obicei în adolescenţă. Este perenă, cu exacerbări iarna. Există o corelaţie strânsă între KCA şi dermatita atopică. Acuzele principale constau în senzaţia de arsură oculară, fotofobie şi prurit ocular.
4. Keratoconjunctivita vernală ( KCV ) este simptomatică de primăvara până toamna. Apare mai ales la copii. Pruritul este intens şi permanent.
5. Conjunctivita cu papile gigante ( CPG ) are la bază o inflamaţie cronică cauzată de lentilele de contact şi protezele oculare. Pacienţii cu CPG prezintă discomfort, durere şi prurit ocular după îndepărtarea lentilelor şi protezelor, lăcrimare.
6. Conjunctivita de contact este cauzată cel mai des de săpunuri, creme, loţiuni, cosmetice, medicamente topice ( antibiotice, antiinflamatorii, antihistaminice ). Tratament
17
- evitarea alergenului - comprese reci - aplicarea „lacrimilor artificiale” ( asigură îndepărtarea şi diluarea alergenilor cu care ochiul a ajuns în contact ) - decongestionant local - antihistaminice administrate pe cale generală sau local - cromoglicat disodic ( are efect maxim după 15 zile ) - imunoterapia ( în conjunctivitele sezoniere şi perene asociate cu rinită sau astm ) - corticosteroizi topici ( indicaţi numai în situaţii severe şi persistente)
II.4 Urticaria şi angioedemul
18
Pe parcursul vieţii, aproximativ 10-15% din populaţia generală prezintă una sau mai multe episoade de urticarie. Urticaria şi angioedemul pot să apară oriunde pe corp. Leziunile urticariene sunt de obicei multiple, fără o distribuţie sistematizată, tipică. Angioedemul poate fi localizat sau difuz. Urticaria şi angioedemul pot să apară separate sau împreună. Convenţional, urticaria este împărţită în acută şi cronică . Diagnosticul de urticarie cronică se referă la leziunile recurente cu o durată peste 6 săptămâni. Spre deosebire de urticaria cronică ( în care în peste 75% din pacienţi factorul cauzal rămâne nedefinit şi apare la persoane mai în vârstă ), cea acută deseori este mediată de IgE şi apare la tineri. Urticaria şi angioedemul alergice sunt declanşate mai frecvent de alimente, medicamente şi înţepături de insecte. Alimentele
sensibilizante mai importante sunt ouăle, laptele, nucile, alunele şi
peştele, iar dintre medicamente : derivaţii de penicilină, cefalosporinele, sulfonamidele, streptokinaza. Majoritatea cazurilor de urticarie-angioedem nu au un mecanism imun subiacent. Tipuri de urticarie-angioedem
1. Urticaria la frig este frecventă. Apare la schimbări bruşte de temperatură ale mediului ambiant. Rar poate fi fatală ( înnot în apă rece ).
2. Urticaria solară apare de obicei la copii şi cuprinde extremităţile sau zonele expuse la soare.
3. Urticaria colinergică apare la efort, emoţii şi temperaturi ridicate. 4. Mastocitoza denotă prezenţa numărului crescut de mastocite în diferite organe ( piele, oase, sistem digestiv ). Este mai frecventă la copiii mici. Mastocitoza cutanată izolată ( urticaria pigmentosa ) este forma cea mai frecventă, fiind declanşată de modificări de temperatură, efort fizic, băi fierbinţi, stres, medicamente.
5. Vasculitele imune se pot prezenta cu erupţii cutanate similare cu cele din urticaria comună, dar persistă peste 24-72 ore.
6. Angioedemul ereditar are o incidenţă familială ridicată, apare de obicei în copilărie.
19
Poate afecta orice regiune cutanată, tractul respirator şi digestiv. Atacul apare spontan sau în urma unor traumatisme minore. Edemul este sensibil, dar nu este pruriginos, persistă câteva zile şi nu este însoţit niciodată de urticarie. Edemul laringian poate fi fatal. Senzaţia de sufocare, disfagia şi disfonia sunt semne premonitorii. Localizarea intestinală provoacă colici abdominale alarmante. Diagnosticul
Pentru încadrarea diagnostică corectă anamneza detaliată şi examenul clinic minuţios sunt indispensabile. Testarea cutanată şi examinările de laborator sunt selectate individual. Tratament
Tratamentul vizează în primul rând cauza: evicţia alergenilor, a substanţelor de contact. Eliminarea şi reintroducerea unor alimente poate fi utilă pentru diagnostic şi rezolvarea simptomelor. Tratamentul medicamentos de bază îl constituie antihistaminicele H 1. Ciproheptadina este medicaţia de elecţie în urticaria la frig. Antihistaminicele H 2 pot fi adăugate în caz
de răspuns insuficient.
O altă categorie de medicamente care poate fi încercată sunt antidepresivele triciclice
( de exemplu doxepina, cu efect blocant al receptorilor histaminici H1 şi H2 ).
În cazuri severe de urticarie, mai ales asociată cu angioedem şi anafilaxie, se impune administrarea adrenergicelor ( adrenalină, pseudoefedrină, terbutalină ). Corticoterapia
este medicaţia de ultimă instanţă, rezervată cazurilor refractare.
Preparatele topice nu au efect.
II.5 Alergia alimentară
20
Alergia ( hipersensibilitatea ) la alimente este termenul folosit pentru a descrie reacţiile imune rezultate din ingestia de alimente sau aditivi alimentari. Prevalenţa alergiei alimentare descreşte cu vârsta: de la 8% la sugar, la 2-3% la copilul mare, până la sub 1% la adult. Alimente care pot cauza reacţii adverse
- laptele de vacă - oul de găină - peştele - cerealele - nucile, alunele - soia - crustaceele şi moluştele - fructele şi legumele - citricele - băuturile alcoolice - tartrazina ( colorant alimentar galben ) - sulfiţii, utilizaţi la scară industrială ca antioxidanţi şi conservanţi; concentraţia lor poate fi ridicată în vinuri, sucuri de citrice şi salate - glutamatul de sodiu ( aditiv alimentar ) - factori biologic activi. Deseori alimentele native conţin substanţe biologic active. Peştele cu carne brună conţine cantităţi mari de histamină liberă. Unele alimente eliberează histamina endogenă prin mecanism non-imunologic, ca de exemplu căpşunele, roşiile, portocalele. Alte amine vasoactive ca tiramina, feniletilamina, prezente în ciocolată, vinul roşu, brânzeturile fermentate, pot cauza cefalee şi urticarie.
Manifestările hipersensibilităţii la alimente
21
Hipersensibilitatea la alimente implică tipic mai multe organe. Simptomele digestive sunt prezente în majoritatea cazurilor, cele cutanate sunt frecvente, iar cele respiratorii rare.
Anafilaxia. Aproape orice aliment poate cauza anafilaxie, dar cel mai frecvent semnalate sunt laptele, ouăle, nucile şi soia la copii, nucile, crustaceele, peştele şi sulfiţii la adulţi.
Simptome gastro-intestinale. Laptele de vacă este de departe cauza cea mai frecventă a simptomelor gastro-intestinale. Acestea se pot manifesta după ce copilul este trecut de la laptele matern la cel de vacă. Simptomul dominant este vărsătura, urmat de crampe abdominale, diaree şi plâns ( colic ). Vărsăturile repetitive şi diareea pot duce la stagnare ponderală şi chiar malabsorbţie.
Dermatita atopică. Urticaria şi angioedemul Astmul şi rinita Diagnostic
În primul rând trebuie excluse alte cauze de dureri abdominale, vărsături, diaree, urticarie, iar în al doilea rând trebuie urmat un plan diagnostic strict: 1. Anamneza 2. Simptomele 3. Teste alergologice 4. Regim dietetic ( simptomele dispar sau se reduc semnificativ după un regim individualizat ) 5. Provocare ( simptomatologia iniţială reapare după reintroducerea alimentului incriminat )
Tratament
22
1. Regim dietetic 2. Tratament medicamentos. Pacienţii cu anafilaxie alimentară trebuie să aibă la îndemână adrenalină autoinjectabilă. Antihistaminicele sunt eficiente în alergia orală, prurit şi urticarie.
II.6 Dermatita de contact 23
Definiţie
Dermatita de contact ( DC ) este o reacţie cutanată inflamatorie cauzată de contactul extern cu o substanţă chimică. Inflamaţia poate fi indusă prin mecanism nonimunologic ( iritativ ), în majoritatea cazurilor, sau imunologic ( de hipersensibilizare ). O formă specială o constituie dermatita de fotocontact, care implică activarea substanţei respective de către radiaţia solară. Prezentare clinică
Dermatita de contact este mai frecventă la femeile cu vârsta între 20 şi 40 de ani. Frecvent, DC este asociată bolnavilor cu dermatită atopică, deoarece aceştia şi cei cu piele uscată prezintă risc crescut pentru apariţia dermatitei iritative la nivelul mâinii. Evoluţia este deseori cronică cu exacerbări. DC apare de obicei la mâini, mai ales interdigital şi pe faţa dorsală a degetelor. Diagnostic
Diagnosticul se bazează pe anamneză şi examenul clinic. Testul cutanat patch este necesar pentru depistarea eventualelor alergii. Cei mai frecvenţi 10 antigeni sunt: parfumuri, nichel, tiomersal, cobalt, balsam de Peru, formaldehidă, colofoniu, crom, isotiazolona şi tiuramix. Tratament
Terapia DC vizează în primul rând evitarea contactelor cu alergeni, respectiv iritanţi şi unguente cu corticosterizi topici, care sunt eficace. Steroizii potenţi trebuie aplicaţi o dată sau de două ori pe zi până erupţia veziculară retrocedează. Aceasta poate dura 1-3 săptămâni. Apoi se continuă cu steroizi intermediari.
PARTEA SPECIALĂ 24
Capitolul III – Medicaţia antihistaminică H 1 III.1 Histamina Histamina este considerată unul din cei mai importanţi mediatori ai alergiei şi inflamaţiei , dar funcţionează şi ca neurotransmiţător. Este o amină biogenă 2,-(4-imidazolil)-etilamina, Structura III.1.1
prezentă într-o varietate de ţesuturi, de aici provenind şi denumirea de histamină, de la cuvântul grecesc histos pentru ţesuturi. Sinteză, depozitare, metabolizare
Histamina se sintetizează prin decarboxilarea aminoacidului histidină sub influenţa histidincarboxilazei, enzimă dependentă de piridoxal fosfat şi care poate fi inhibată de tritocualină, aceasta din urmă putând fi utilizată în terapia preventivă a alergiilor sezoniere. Cea mai mare cantitate de histamină se găseşte sub formă legată, biologic inactivă, preformată şi depozitată în granulele citoplasmatice ale mastocitelor în ţesuturi şi ale bazofilelor în sânge. Mastocitele sunt abundente îndeosebi în organele de şoc, implicate în bolile alergice ca: piele, mucoasa tractului respirator, mocoasa gastro-intestinală. Mastocitele, la punctele de presiune şi bifurcaţii ale vaselor de sânge conţin cantităţi mari de histamină. Eliberarea conţinutului granulelor din mastocit poate fi indusă de o varietate de stimuli. Aceştia permit histaminei libere să-şi exercite acţiunile de hormon local sau autacoid asupra ţesuturilor înconjurătoare. Histamina liberă difuzează rapid în mediul tisular şi apare în sânge, atingând un maximum în 5 minute şi revine la normal în 15-30 minute. Creşterile de histamină
25
urinară sunt mai prelungite decât creşterile plasmatice, astfel, anormalităţile pot fi mai uşor detectate prin determinarea histaminei în urină. Numai 2-3% din histamină este excretată neschimbată în urină, restul este metabolizată la N-metilhistamină şi o parte este metabolizată în continuare de către monoaminooxidază la acid N-metil-imidazolacetic ş excretat în urină; 30-50% din histamina rămasă este metabolizată la acid imidazol acetic de către diaminooxidază. Funcţiile histaminei endogene. Receptorii histaminici. Proprietăţi fiziologice şi patologice
Histamina este unul dintre mediatorii preformaţi care se eliberează din mastocite ca rezultat al interacţiunii antigenilor cu anticorpii IgE de la suprafaţa mastocitelor, jucând astfel un rol central în hipersensibilitatea imediată şi răspunsurile alergice. Stimularea receptorilor IgE activează fosfolipaza A2, producându-se astfel şi alţi mediatori ca: factorul de activare plachetară ( PAF ), metaboliţi a acidului arahidonic, kinine. Această varietate de mediatori eliberaţi în răspunsul alergic explică ineficacitatea terapiei focalizate pe un singur mediator. Histamina intervine şi în răspunsul inflamator acut, unde în ţesutul inflamat, lezat, produce vasodilataţie locală şi extravazarea de plasmă ce conţine mediatori ai inflamaţiei acute ( complement, proteina C-reactivă ), anticorpi şi celule inflamatorii ( neutrofile, eozinofile, bazofile, monocite şi limfocite ). Efectele complexe ale histaminei sunt mediate de 3 subtipuri de receptori histaminici: H1, H2, H3. Fiecare categorie de receptori este stimulată prin agonişti specifici şi inhibată prin antagonişti.
Tabel III.1.1 Receptori
Localizare
Mecanism de
26
Acţiuni principale
Agonişti
Antagonişti
acţiune 2-metil Endoteliu
histamina
vascular, creier,
H1
Bronhoconstricţie, ↑ GMPc
vasodilataţie, creşte
2-[2-tiazolil]-
Prometazina
limfocite, muşchi
↑ IP3, DAG
permeabilitatea
etilamina
Terfenadina
capilarelor
Astemizol 2-[piridil]-
Loratadina
etilamina
Cetirizina
Mucoasa,
4-metil-
gastrică, miocard,
histamina
creier,adipocite
↑ AMPc
Stimulează secreţia
bazofile,
↑ Ca2+
gastrică
musculatura
intra-celular
Deprimă inima
netedă vasculară
H3
Clorfeniramina
retină, ficat, netezi, mastocite
H2
Difenhidramina
Ranitidina impramidina
Nizatidina
Vasodilataţie
dimaprit
Reglarea eliberării
α –metil-
SNC,tractul
unor
histamina
gastrointestinal
neurotransmiţători
arborele
↓ Ca2+
Control
pulmonar şi
în celulă
neuroendocrin
sistemul
Termoreglare
Tioperamida imetit
Clobenpropit Impromidina
imepip
cardiovascular
Toţi receptorii histaminici au fost clonaţi şi aparţin superfamiliei de receptori cuplaţi cu proteine G. Receptorul H1 uman a fost clonat, proteina conţine 487 aminoacizi dispuşi în 7 secvenţe transmembranare. Receptorii H1 şi H2 sun localizaţi pe membranele postsinaptice, în timp ce receptorii H3, sunt predominant presinaptici. Activarea receptorilor H3 larg distribuiţi în SNC scade sinteza histaminei şi modulează eliberarea unor neurotransmiţători ca:
27
Famotidina
noradrenalina, dopamina probabil printr-o scădere a influxului de calciu prin canalele calcice de tip N în terminaţiile nervoase. Densitatea receptorilor H3 în periferie e mult mai scăzută comparativ cu SNC. Studii recente au evidenţiat existenţa receptorilor H3 postsinaptici. Afinitatea histaminei pentru receptorii H3 este de aproximativ 100 de ori mai mare decât afinitatea pentru receptorii H1 şi H 2, ceea ce face ca receptorii H3 să fie o ţintă primară în ţesuturile unde cele 3 subtipuri de receptori coexistă. Histamina poate acţiona ca mesager intracelular, cu rol în stimularea proceselor de creştere şi reparare tisulară. Activează terminaţiile senzitive pentru prurit când s-a eliberat în epidermă, iar în derm evocă durere. Majoritatea efectelor importante ale histaminei în bolile alergice sunt mediate prin receptorii H1: a) stimulează musculatura netedă, contractă bronhiile şi musculatura intestinală; b) creşte permeabilitatea vasculară în celulele endoteliale din venulele postcapilare, ceea ce poate avea drept consecinţă hipotensiunea şi şocul.
III.2 Antihistaminicele H1 Structura chimică
28
Antagoniştii H1 sunt baze azotate ce conţin o catenă laterală alifatică care se aseamănă cu histamina printr-o structură centrală comună de etilamină substituită, esenţială pentru antagonismul H1. Structura III.2.1 R 1 CH2 – CH2 – N
La gruparea etilamină sunt ataşate unul sau două inele ciclice sau heterociclice ( AR 1 şi AR 2 ). Aceste inele sunt conectate prin intermediul unui atom X, care poate fi azot, carbon sau oxigen la gruparea etilamină. Natura legăturii prin X împarte antagoniştii H1 în 6 clase majore. Clasificarea antihistaminicelor H 1 . Reprezentanţi
În funcţie de structura chimică, antihistaminicele H1 se clasifică în:
1. Alchilamine ( X = C ) Structura III.2.2 → reprezentanţi: feniramina clorfeniramina dexclorfeniramina bromfeniramina dimetinden
2. Etanolamine ( X = O ) Structura III.2.3
29
→ reprezentanţi: difenhidramina carbinoxamina bromazina doxilamina clorfenoxamina clemastina feniltoloxamina
3. Etilendiamine ( X = C) Structura III.2.4
→ reprezentanţi: tripelenamina cloropiramina mepiramina antazolin histapirodin
4. Fenotiazine ( X = C; C situat pe nucleul fenotiazinic ) Structura III.2.5 → reprezentanţi: prometazina alimemazina oxomemazina mequitazina
5. Piperazine Structura III.2.6
30
→ reprezentanţi: cetirizin meclozin ciclizin clorciclizin buclizin oxatomid hidroxizin
6. Piperidine → reprezentanţi: ketotifen ciproheptadina terfenadina Structura III.2.7
Alte structuri → reprezentanţi: astemizol
mizolastina
azatadina
fexofenadina
azelastin
loratadina
clemastin
desloratadina
ebastin Antihistaminicele H1 se mai pot clasifica şi în funcţie de producerea efectului sedativ, în două generaţii:
1. Antihistaminice H1 de primă generaţie ( clasice ), sedative → reprezentanţi: etilendiamine etanolamine
31
propilamine fenotiazine meclozin bamipin
2. Antihistaminice H1 de a doua generaţie, non-sedative → reprezentanţi: cetirizina astemizol azelastin ebastin loratadina desloratadina terfenadina Farmacocinetica
Antagoniştii H1 sunt bine absorbiţi din tractul gastro-intestinal. După administrare orală, picul plasmatic este atins în 2-3 ore şi efectul durează uzual, 4-6 ore, ceea ce impune administarea a 3-4 prize pe zi. Timpul de înjumătăţire este relativ scurt pentru antihistaminicele din prima generaţie şi mai durabil pentru cele din a doua generaţie, ceea ce face ca efectul să se menţină 12-24 ore. Epurarea se face prin metaboizare hepatică. În cazul antihistaminicelor nonsedative ca: astemizol, loratadina, terfenadina, metabolizarea la metaboliţi activi implică sistemul citocrom P450 şi poate fi întârziată prin medicamente cu proprietăţi inhibitoare enzimatice. Antagoniştii H1 induc enzimele microzomale hepatice şi pot stimula propriul lor metabolism.
Farmacodinamia
32
Majoritatea antagoniştilor H1 au acţiuni farmacodinamice şi aplicaţii terapeutice similare şi efectele lor rezultă din blocarea competitivă, reversibilă a receptorilor H1. Antihistaminicele H1 au două tipuri de efecte:
1. Efecte corelate cu blocada receptorilor H1 Antihistaminicele H1 convenţionale sunt antagonişti competitivi reversibili. Există doi reprezentanţi din generaţia nouă ( astemizol şi terfenadină ) care sunt antagonişti competitivi ireversibili, însă doar la doze mari pentru terfenadină. Acţiunile lor constau în: - blocarea contracţiei indusă de histamină pe muşchii netezi bronhiolari şi intestinali; - diminuarea tendinţei hipotensive rezultate din dilatarea vaselor cu diametru mic ( arteriole ); - normalizarea permeabilităţii capilare. În reacţiile alergice de tip imediat, cea mai mare parte a antihistaminicelor H1 împiedică degranularea mastocitelor şi bazofilelor şi implicit eliberarea histaminei.
2. Efecte necorelate cu blocada receptorilor H1 a) Efectul H1 antiemetic Voma este în general provocată de iritarea zonelor chimioceptive ( CTZ ) de către substanţele toxice sau medicamentoase; poate fi provocată şi prin excitarea centrului vomei
( în cazul sarcinei, prin comprimarea organelor abdominale şi activarea nucleilor
bulbari ai nervului vag ) sau a centrului vestibular , ca răspuns la unele dereglări ale urechii interne. Aceste excitaţii sunt mediate prin intermediul unor neurotransmiţători, cum ar fi dopamina ( receptorii D 2 ) asupra CTZ, histamina ( receptorii H 1 ) şi acetilcolina ( receptorii muscarinici ). Sunt implicate şi căi adrenergice inhibitoare în controlul acestor centrii, cu toate că ele nu sunt definite din punct de vedere anatomic; prevenirea cinepatiilor cu ajutorul amfetaminei depinde de această inhibare. Se pot utiliza şi antagoniştii dopaminei de tip D2, antagoniştii colinergici muscarinici şi antihistaminicele H1. Eficienţa acestora din urmă în tratarea răului de mişcare ( ameţeală de origine
33
labirintică ) a fost confirmată în centrele de cercetare aerospaţiale. În acest scop, sunt deci încă utilizate, cu atât mai mult cu cât multe dintre derivate ( în special fenotiazinele ) au şi ele o acţiune anticolinergică. Cu toate acestea, nu sunt mai eficiente decât scopolamina. În ameţelile şi vomele din timpul sarcinei, sunt prescrise şi antihistaminicele H1, cu toate că unele dintre ele prezintă riscuri de teratogenitate. Antihistaminicele din noua generaţie, care trec cu greu bariera hematoencefalică ( astemizol, azelastin, loratadina, terfenadina ), nu sunt, în mod evident, eficiente în tratarea vomelor. În schimb, recurgerea la medicamentele histaminergice sau la antihistaminicele H1 pentru alte dereglări de origine labirintică ( sindromul Ménière ) sau de origine centrală ( insuficienţa circulatorie vertebrobazilară ) este mult mai discutabilă. În sindromul Ménière, a cărui etiologie este multifactorială, iar complicaţiile grave ( surditatea ), utilizarea cinarizinei sau a flunarizinei, a căror acţiune antihistaminică H1 rămâne de demonstrat, pare să fie justificată de rezultatele studiilor controlate, prin care s-a demonstrat a fi superioare comparativ cu placebo. Pe de altă parte, eficienţa proclorperazinei este egală cu cea a cinarizinei. Trebuie să se stabilească dacă acţiunea acestor agenţi este rezultatul unei acţiuni antihistaminice H1 sau rezultatul unei acţiuni farmacologice complementare ( antiserotoninică, antidopaminică, anticalcică şi vasodilatatoare ). Trebuie amintit faptul că, un alt agent propus pentru tratarea sindromului Ménière, betahistina, agonist H1 al histaminei, este un vasodilatator.
b) Efectul H1 sedativ Se consideră că histamina intervine în reacţiile numite reacţii de trezire, prin stimularea receptorilor cerebrali H1. Sedarea ce se instalează cu o incidenţă de 20 până la 60% la pacienţii trataţi cu doze terapeutice de antihistaminice H1 convenţionale ar rezulta dintr-un antagonism farmacologic produs asupra căilor histaminergice ale formaţiunii reticulate şi inervând diferite arii telencefalice. Antagonismul a fost demonstrat pentru dozele de antihistaminice compatibile cu dozele clinice, în studii de competiţie între ligandul marcat şi antagonişti pe receptorii H1 ai creierului şoarecilor. Din păcate, testele de comportament la animal nu permit evidenţierea proprietăţilor sedative ale antihistaminicelor H1. La om, din contră, sedarea se manifestă prin tulburări de atenţie,
34
confuzii mentale, creşterea duratei somnului. Aceleaşi simptome sunt observate la oamenii supuşi unor tratamente cu diferite medicamente psihotrope ( neuroleptice, antidepresive ) care prezintă, de asemenea, afinităţi, demonstrate prin studii de competiţie a fixării ligandului marcat, pentru receptorii H1 ai creierului. Aceste observaţii ar putea deci, să sugereze faptul că efectele sedative avute de un număr destul de mare de medicamente psihotrope ţin tot de antagonismul antihistaminic H1. În mod paradoxal, spre deosebire de alte categorii de sedative ( benzodiazepinele ), unele antihistaminice H1 provoacă insomnie şi nervozitate. În cazul intoxicaşiilor acute suferite de copii şi adolescenţi, acestea determină, în general, stimularea SNC, manifestându-se prin tremurături, midriază şi convulsii determinate parţial de un bloc anticolinergic. La adulţi, dimpotrivă, intoxicarea determină mai degrabă sedarea, depresia şi coma, şi, foarte rar, convulsii. În acest context, antihistaminicele din noua generaţie ( astemizol, azelastin, cetirizina, loratadina, terfenadina ) se deosebesc de medicamentele convenţionale, depăşind cu greu bariera hematoencefalică; ele nu au, în principiu, o acţiune sedativă şi, bineînţeles, nici o acţiune anticolinergică centrală şi periferică.
c) Efecte antimigrenoase Migrena este o afecţiune a cărei cauze sunt multifactoriale. În funcţie de implicarea acestor factori ( neurogen, vascular, alimentar ), vasele sanguine ( venele şi arterele temporale şi frontale ) se dilată din cauza mediatorilor endogeni, a căror nivel creşte brusc, devenind excedentari, cum ar fi histamina, prostaglandinele, bradikininele şi/sau Calcitonin Gene-Related Peptide ( CGRP ). Acestea determină o instabilitate vasculară şi modificări ale permeabilităţii capilare. Rolul serotoninei – vasoconstrictor puternic eliberat de trombocite, însă metabolizat rapid – este probabil predominant. În acest mod, antihistaminicele H1 nu au decât o singură componentă terapeutică limitată, restabilind într-o anumită măsură tonusul vascular şi contracarând modificările locale de permeabilitate capilară. Mai multe studii controlate efectuate cu antihistaminice H1 ( dar şi H2 ) la un număr de 50 de pacienţi nu au reuşit să demonstreze rezultate terapeutice consistente. Utilizări clinice ale antihistaminicelor H 1
35
În prezent, tratamentul alergiilor, unele dintre formele lor respiratorii fiind într-o progresie permanentă, încă se realizează cu ajutorul antihistaminicelor H1. În special rinita alergică sezonieră este combătută cu succes prin antagoniştii H1 din noua generaţie ( de tipul terfenadinei ) care, în general, nu au efecte sedative. Alte antihistaminice cu acţiune rapidă ( alimemazina, bromfeniramina, clemastina, dexclorfeniramina şi dimetindenul ), injectate pe cale i.m. sau i.v., sunt utilizate uneori, în combinaţie cu adrenalina, pentru neutralizarea alergiilor provocate de veninurile de himenoptere. În general, în tratamentul astmului ( alergic sau medicamentos ), antagoniştii H 1 nu sunt medicamentele indicate de prima dată, cu toate că, ketotifenul, prin proprietăţile sale de stabilizare a mastocitului şi a bazofilului, are o potenţialitate profilactică şi terapeutică eficientă. Antihistaminicele H1 ( dimetinden, clorfeniramina ), prescrise în cazul alergiilor cutanate ( eczeme şi urticarie ), nu sunt decât nişte mijloace terapeutice suplimentare, a căror componentă sedativă este uneori benefică. În al doilea rând, antihistaminicele H1 ce depăşesc cu uşurinţă limita hematoencefalică ( excluse fiind moleculele de tipul terfenadină ) sunt prescrise în prevenirea vomitării provocate de răul de transport şi de alte ameţeli de natură labirintică ( sindromul Ménière ) sau apărute în timpul sarcinei. În primul caz, ele nu sunt mai eficiente decât antagoniştii colinergici muscarinici ( scopolamina ). În cazul vomelor apărute în timpul sarcinei, beneficiul terapeutic este mult diminuat de riscurile teratogene. Efecte adverse ale antihistaminicelor H 1
Exceptând unele particularităţi proprii unora dintre moleculele active, efectele nedorite clasice ale antihistaminicelor H1 pot fi generalizate. Toate sunt mai mult sau mai puţin sedative, în afară de astemizol, cetirizină, loratadină şi terfenadină. Efectul sedativ poate fi însoţit şi de alte simptome ( vertij, tinitus, necoordonare, oboseală, tulburări vizuale, psihice şi neurologice ) şi, din cauză că multe dintre aceste medicamente se pot cumpăra fără prescripţie, există un risc moderat de dependenţă. Majoritatea efectelor nedorite centrale şi periferice ( uscarea gurii, tulburări de micţiune ) sunt, cel mai probabil, de natură anticolinergică; incidenţa lor este, prin urmare, mai puţin marcată în cazul antihistaminicelor H1, ce nu prezintă această acţiune ( terfenadină, astemizol, cetirizină, loratadină ). Efectele supradozei de antihistaminice H1 convenţionale se
36
aseamănă în multe aspecte cu simptomele otrăvirii cu atropină. Moleculele vechi şi cele noi ( în special ciproheptadina, datorită acţiunii sale antiserotoninergice, dar şi astemizolul şi ketotifenul ) pot determina o creştere a greutăţii corporale. Celelalte efecte nedorite ce afectează organele periferice ( palpitaţii, hipptensiune, tulburări gastrointestinale ) sunt determinate de acţiunea antiadrenetică ( alfa ) a unora dintre molecule ( fenotiazine ). În ultima perioadă, s-a stabilit că astemizolul şi terfenadina provoacă accidente cardiovasculare majore, chiar fatale. Într-adevăr, o supradoză de asfel de antihistaminice sau în asociere cu antibiotice macrolide ( eritromicina, claritromicina ), cu antifungice imidazolate ( ketoconazolul, itraconazolul ) sau cu alţi agenţi terapeuticicapabili să inhibe acţiunea hepatică a citocromului CYP3A4, pot prelungi intervalul QT sau pot genera tahicardii ventriculare polimorfe ( torsada vârfurilor ). Alta studii au demonstrat că acrivastina şi loratadina nu influenţează intervalele QT. De asemenea, trebuie amintite riscurile paradoxale de producere a unor alergii medicamentoase sau reacţii de fotosensibilitate sau de hipersensibilitate, mai ales atunci când medicamentul este administrat pe cale cutanată. Este evident faptul că aceste riscuri sunt mult mai pronunţate în cazul fenotiazinelor. Şi, în cele din urmă, se recomandă cea mai mare prudenţă în administrarea acestora în timpul sarcinei, din cauza riscului teratogen suspectat în special în cazul anumitor derivate ale piperazinei şi controversat în cazul doxilaminei. Interacţiuni medicamentoase
Tabel III.2.1 Interacţiuni: Asocieri ce trebuie evitate Antihistaminice H1 convenţionale plus hipnotice, neuroleptice, sedative şi alcool etilic Antihistaminice H1 de tipul fenotiazinei plus antihipertensoare simpatolitice Antihistaminice H1 convenţionale plus
Mecanisme şi/sau consecinţe Potenţializarea reciprocă a efectelor sedative şi depresive ale SNC Potenţializarea sau reducerea efectelor antihipertensoare Potenţializarea efectelor cardioacceleratoare, eventual cele
37
inhibitori ai monoaminooxidazei ( IMAO )
cardiotoxice ale catecolaminelor ( inhibarea absorbţiei lor de către antihistaminicele H1 convenţionale ) Potenţializarea efectelor cardiotoxice
Antihistaminice H1 convenţionale plus catecolamine
(inhibarea absorbţiei lor de către antihistaminicele H1 ) Potenţializarea reciprocă a efectelor
Antihistaminice H1 convenţionale plus antidepresive triciclice sau anticolinergice
anticolinergice ( cardiotoxicitate, glaucom, prostată, micţiune ) Antagonism reciproc: asociere
Antihistaminice H1 convenţionale plus betahistină Ketotifen plus antidiabetice orale Astemizol, terfenadină plus antibiotice
fundamentală şi clinică contraindicată Trombocitopenie Inhibarea citocromului CYP3A4 şi
macrolide sau antifungice imidazolate
efecte cardiotoxice ( aritmii, prelungirea
( itraconazol, ketoconazol )
intervalului QT )
Precauţii speciale
În caz de: - sarcină ( doar derivatele alchilamine sunt, în principiu, autorizate ) - conducere a automobilelor ( sau a altor mijloace de locomoţie ) şi operarea utilajelor - aritmii - insuficienţă hepatică - hipokaliemie - hipomagneziemie ( astemizol, terfenadină ) Contraindicaţii
În caz de: - alcoolism - tulburări de micţiune ( eventual hipertrofia prostatică cu reziduu urinar ) - glaucom cu unghi închis Preparate farmaceutice. Posologie
38
Tabel III.2.2 DCI
Denumire comercială. Compoziţie FENISTIL
dimetinden
Sol. orală 0,1%
Posologie 1-2 mg de 3 ori/zi ( adult ) 2-3 mg/zi ( copii > 3ani )
Gel 0,1% clorfeniramina
CLORFENIRAMINA
cloropiramina
Compr. 4 mg NILFAN
prometazina
mequitazina
1 compr. de 2-3 ori/zi (adult) 1 drajeu de 3 ori/zi
Compr. film. 25 mg ROMERGAN
oral, 25 mg de 2-3 ori/zi
Compr. film. 30 mg
(adult)
Sirop 0,124% fl. 50 ml
i.m 1/3-1 fiolă ( urgenţe )
PRIMALAN
0,5-1 mg/kgc/zi ( copii ) 5 mg de 1-2 ori/zi sau un
Compr. 10 mg
compr. ( 5 mg sau 10 mg )
Sirop 0,05% fl. 60 ml
seara la culcare ( adult ) 2,5 mg/10 kg/zi ( copii ) oral, 30-50 mg/zi în 1 sau 2
meclozin
cetirizin
EMETOSTOP
prize
Compr. 30 mg
1oo mg/zi ( tulburări
ALERID
labirintice ) 5-10 mg/zi, priză unică
Compr. 10 mg
copii 2-5 ani: 2,5-5 mg o
ZYRTEC Compr. film. 10 mh Sol. int. 10 mg/ml fl. 20 ml
levocetirizin
XYZAL Compr. film. 5mg CIPROHEPTADINA Compr. 4 mg
39
dată/zi sau 2,5 mg de 2 ori/zi copii 6-11 ani: 5-10 mg o dată/zi 5 mg/zi ( adulţi şi adolescenţi peste 12 ani ), priză unică 5 mg/zi ( copii 6-12 ani ) 4 mg de 3 ori/zi sau 2 linguriţe de sirop de 3 ori/zi ( adult ), max 32 mg/zi
ciproheptadina
PERITOL
copii 2-6 ani o linguriţă de
Compr. 4mg
sirop de 3-4 ori/zi, dar nu
Sirop 2 mg/5 ml fl. 100 ml
mai mult de 8 mg/zi; 7-14 ani 1-2 linguriţe de 3 ori/zi, dar
astemizol
ASTEMIZOL
nu mai mult de 16 mg/zi 10 mg/zi ( adult )
Compr. 10 mg
5 mg/zi ( copii 6-12 ani ) suspensie 1 ml ( 2 mg )/10 kgc o dată/zi ( > 2 ani ) tratament: 4-6 săptămâni în funcţie de necesităţi adulţi şi copii > 12 ani: 1,5-2 mg/kgc ( 1-2 compr. de 60 mg/zi ) într-o singură priză
HISTADIN terfenadina
Compr. 60 mg Susp. 30 mg/5 ml fl. 60 ml
sau în 2 prize, dimineaţa şi seara copii 9-12 ani: ½-1 compr. (60 mg) dimineaţa şi ½ compr seara copii 6-9 ani: ½ compr.
FRENASMA
dimineaţa şi seara 1 compr. sau o mensură
Compr. 1 mg
dimineaţa şi seara ( adult şi
Sirop 1 mg/5 ml fl. 60 ml
copil > 3 ani ); după câteva
KETOF ketotifen
Caps. 1 mg
zile se poate dubla doza; efectul apare după 4
Sol.orală 1 mg/5 ml
săptămâni; tratamentul
fl.100ml
durează mai multe luni
KETO-GAL Sol.int. 1 mg/5 ml fl.100ml ZADITEN
40
Compr. 1mg ALLERGODIL azelastina
Compr. film. 2 mg Nasenspray 0,14 mg/doză fl.10 ml MIZOLLEN
mizolastin
desloratadina
2 mg de 2 ori/zi ( adult şi copii > 6 ani ) la bolnavii peste 65 ani se începe cu 1 compr.(2 mg)/zi 10 mg/zi ( adult şi copii > 12
Compr. film. 10 mg
ani ) 5 mg/zi, înainte sau după
AERIUS
masă ( adult şi copii > 12
Compr. film. 5 mg Sirop 0,5 mg/ml
ani ) 1,25 mg o dată/zi ( copii 2-5 ani ) 2,5 mg o dată/zi 8 copii 6-11 ani )
Concluzii clinice
De aproape jumătate de secol, bolnavii cu afecţiuni alergice au fost trataţi cu substanţe antihistaminice. În ultimii douăzeci de ani, acest tratament medicamentos a cunoscut progrese rapide care i-au îmbunătăţit cu mult eficienţa şi nivelul de tolerare. O mai bună cunoaştere a mecanismelor ce sunt responsabile de reacţia alergică de tip imediat şi dezvoltarea în paralel a farmacologiei clinice au permis stabilirea punctelor de impact ale acestor produse. Prescrierea unui antihistaminic de sinteză era adesea limitată de efectele nedorite şi chiar deranjante ce mergeau până la încetarea tratamentului. Sedarea excesivă, somnolenţa, diminuarea performanţelor manuale şi intelectuale, tulburările de vedere, retenţia urinară, uscarea gurii şi creşterea în greutate erau şi sunt încă, uneori, întâlnite la diferite antihistaminice utilizate în practica curentă, mai ales în cazul alergiilor respiratorii şi cutanate. Rinita alergică şi conjunctivita alergică sezonieră ( polinoza ) cu sau fără participare bronşică sunt nişte afecţiuni în care este indicată medicaţia antihistaminică. Perioada de simptomatologie coincide cel mai adesea, în special la copii şi adolescenţi, cu sfârşitul anului şcolar şi cu perioada examenelor. Neplăcerilor create de
41
simptomatologie li se adaugă şi acelea cauzate de efectele nedorite ale tratamentului. Prin urmare, punerea la dispoziţia practicianului a unei noi generaţii de substanţe antihistaminice H1 selective, fără efecte importante asupra SNC, deci fără sedare şi, aparent, fără acţiune anticolinergică, a fost un progres incontestabil. Astfel, în ultimul deceniu, utilizare terfenadinei şi astemizolului a îmbunătăţit cu mult tratamentul pacienţilor care suferă de alergii sezoniere. Lipsa efectelor nedorite este benefică în special în cazul copiilor, al muncitorilor ( fie cu ocupaţii manuale, fie intelectuale ) şi al oamenilor în vârstă, în cazul cărora poate apărea o hipertensiune oculară sau un început de afecţiune prostatică. Lipsa efectelor colinergice are un rol important în evitarea apariţiei unor tulburări de memorie. Durata de acţiune în farmacocinetica moleculei diferenţiază terfenadina de astemizol. Astemizolul acţionează mai lent, însă areun timp de înjumătăţire foarte lung ( 2 până la 4 săptămâni ). Cu toate că nu a fost observată nici o acţiune teratogenă la dozele terapeutice, trebuie să se ţină seama de acestă durată în cazul femeii gravide. Din fericire, o supradoză de aceste două substanţe sau asocierea cu antibiotice macrolide sau cu antifungice imidazolate au determinat producerea unor grave accidente cardiovasculare. Prin urmare, de acum înainte, prescrierea lor trebuie să fie limitată la pacienţii ce prezintă aritmii sau la cei cu insuficienţă hepatică şi se vor evita asocierile menţionate anterior. Au apărut şi alte molecule care intră în familia noilor antihistaminice: cetirizina, loratadina, ebastina, levocabastina, a căror utilizare este strict externă, la fel ca şi cea a azelastinei. Pe lângă efectul lor antihistaminic H1 selectiv, aceste substanţe se dovedesc a fi capabile să blocheze sau să încetinească şi alte mecanisme ale reacţiei alergice. Deci, ele pot fi considerate, în sens mai larg, antialergice. Vechile antihistaminice îşi păstrează, cu toate acestea, locul deţinut, chiar în ciuda mecanismului lor de acţiune şi a efectelor nedorite. Avţiunea lor sedativă şi antipruriginoasă este foarte utilă în tratamentul dermatozelor alergice. Unele forme de urticarie beneficiază de dimetinden şi de oxatomid datorită proprietăţilor lor antiserotoninice. Ciproheptadina este benefică în cazul urticariei criogenice; pediatrii apreciază uneori acţiunea sa orexigenă ( de creştere a apetitului ). Ketotifenul pare să aibă o acţiune de protejare a mastocitului şi poate fi prescris în tratamentul astmului, în special
42
dacă există o intoleranţă la aspirină. Într-o situaţie acută, cum ar fi un şoc anfilactic, un antihistaminic injectabil face parte din medicaţia de urgenţă. Deci, în prezent, practicianul are la dispoziţie o adevărată gamă de substanţe antihistaminice, ale căror proprietăţi farmacologice permit o prescriere diferenţiată pentru a ţine sub control în mod eficient diferitele manifestări clinice ale alergiei determinate, în principal, de o eliberare bruscă de histamină. În plus, trebuie amintit că un antihistaminic este foarte des unul dintre elementele programului antialergic cu durată medie sau lungă şi, prin urmare, poate fi asociat cu succes cu alte substanţe, cum ar fi simpatomimeticele şi corticosteroizii.
Capitolul IV – Loratadina Structura chimică
43
Acţiuni farmacologice
Loratadina este un anihistaminic cu acţiune periferică de lungă durată, derivat de piperidină. Atât loratadina, cât şi principalul ei metabolit activ, decarboetoxiloratadina, blochează receptorii histaminergici H1 periferici: - scade permeabilitatea capilarelor; - înlătură spasmul musculaturii netede; - previne edemele ţesuturilor Nici loratadina, nici decarboetoxiloratadina nu depăşesc bariera hematoencefalică şi sunt, în doze terapeutice, aproape completamente lipsite de efecte centrale. Nu posedă efect anticolinergic şi sedativ, nu produce dependenţă şi nu potenţează acţiunea alcoolului. Loratadina are acţiune: - antialergică - antiexudativă - antipruriginoasă Farmacocinetica
Loratadina este bine absorbită oral, cu un pic plasmatic după 1-1,5 ore de la ingestie. Are un volum mare de distribuţie, 119 l/kg; este aproximativ 98% legată de proteinele plasmatice. Este metabolizată intens la un metabolit – decarboetoxiloratadina, care are un timp de înjumătăţire de 17,3-24 ore. Eliminarea loratadinei se face prin urină şi fecale. Ca şi terfenadina, loratadina este metabolizată de citocrom P450 CYP3A4, dar în prezenţa inhibitorilor acestuia, poate fi metabolizată de izoenzima citocrom P450 CYP2A4. Indicaţii terapeutice
Loratadina este indicată în. - rinita alergică sezonieră şi perenă
44
- conjunctivită - urticaria cronică ideopatică - edem Quinke - dermatoze alergice pruriginoase ( dermatita de contact, eczemele cronice ) - reacţii alergice la înţepături de insecte Reacţii adverse
- tulburări digestive: greaţă, vomă, anorexie, constipaţie, diaree, flatulenţă - reacţii alergice: prurit, erupţii, urticarie, edem angioneurotic - uscarea mucoaselor: reducerea lacrimaţiei, salivaţiei, secreţiei nazale - tahiaritmii supraventriculre - dismenoree, menoragii, vaginită
Supradozajul cu loratadină produce: - somnolenţă - tahicardie - cefalee - aritmii cardiace, inclusiv torsada vârfurilor Tratament: voma indusă sau lavaj gastric, cărbune activat, purgative saline. Loratadina nu are antidot şi nu se elimină prin hemoliză. La necesitate se administrează antiaritmice şi se efectuează monitorizarea ECG. Contraindicaţii
- hipersensibilitate sau idiosincrazie faţă de loratadină - insuficienţă hepatică - sarcină - alăptare - vârsta până la 2 ani Precauţii
45
Pacienţilor cu afecţiuni hepatice severe li se va administra o doză iniţială mai mică, deoarece aceştia pot prezenta un clearance redus al loratadinei; se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg o dată pe zi, sau de 10 mg o dată la două zile. Deoarece loratadina este excretată în laptele matern şi datorită riscului crescut pe care îl prezintă antihistaminicele pentru sugari, mai ales nou-născuţi şi prematuri, trebuie luată o decizie în acest sens, şi anume să se întrerupă fie alăptarea, fie administrarea medicamentului. Interacţiuni cu alte medicamente
Din studii efectuate pentru evaluarea performanţei psihomotorii s-a demonstrat că, atunci când se administrează concomitent cu alcool, loratadina nu produce efecte de potenţare. Studii clinice controlate au demonstrat o creştere a concentraţiei plasmatice de loratadină în cazul administrării concomitente de ketoconazol, miconazol, eritromicină sau cimetidină, însă fără ca aceasta să conducă la modificări clinice semnificative ( inclusiv electrocardiografice ). Posologie
Adulţilor şi copiilor peste 12 ani se administrează 10 mg/zi în priză unică, preferabil dimineaţa la micul dejun. Copiii între 2 şi 12 ani cu masa corporală sub 30 kg – 5 mg, peste 30 kg – 10 mg o dată pe zi. Cura de tratament este de 10-15 zile.
Preparate farmaceutice
CLARITINE Compr. 10 mg Sirop 1 mg/ml fl. 120 ml
FLONIDAN Compr. 10 mg
46
Susp. oală 10 mg/ml fl. 120 ml
CLAROZONE Compr. 10 mg
EROLIN Sirop 0,1% fl. 120 ml Compr. 10 mg
LORASTAMIN Compr. 10 mg
LORATADIN Compr. 10 mg
LORATIN Sol. orală 5 mg/5 ml fl. 100 ml
PRESSING Compr. eff. 10 mg
Capitolul V – Introducere în studiul clinic Medicaţia antihistaminică – având în prometazină un precursor remarcabil – a constituit una din primele arme terapeutice în lupta cu bolile alergice, fiind cunoscute succese totale, repurtate la preparatele cu astfel de acţiune într-o serie de sindroame alergice lipsite de severitate precum erupţiile urticariene pasagere ( „fugace” ), în rino47
conjunctivite declanşate ocazional, în momentul apropierii de animalele de casă ( în cazul bolnavilor sensibilizaţi la scuamele epidermice ale acestor animale ). Din păcate, în bolile alergice eliberarea de histamină este uneori masivă şi nu constituie singurul efect al reacţiei antigen-anticorp sau antigen-celulă sensibilizată, existând o mulţime de alţi mediatori proinflamatori eliberaţi de celulele inflamaţiei alergice ( mastocite sau bazofile, eozinofile, limfocite, neutrofile, macrofage ). Între aceşti mediatori merită menţionate leucotrienele ( de exemplu LTB4 cu rol chemotactic pentu eozinofile şi neutrofile ), proteinele agresive pentru ţesuturi eliberate deeozinofil ( MBP sau ECP ), factorul de agregare plachetară ( PAF ). Pe de altă parte, o serie de antihistaminice utilizate chiar şi în zilele noastre prezintă efecte secundare – dominate de sedarea excesivă- care perturbă adeseori complet activitatea zilnică, inclusiv pe cea profesională. Într-un „clasament” bazat pe experienţa personală de peste două decenii de practică alergologică, am include pe „podium”: prometazina ( Romergan ), hidrixizinul ( Atarax ) şi ciproheptadina ( Peritol ). Prin urmare, necesitatea extinderii efectelor farmacologice asupra altor mediatori ai reacţiei alergice şi, în acelaşi timp, imperativul diminuării efectelor secundare ( în special a celui sedativ ) au constituit obiectivele cercetării ştiinţifice în domeniul perfecţionării mecanismelor de acţiune al medicaţiei antihistaminice, conducând – în ultimul deceniu al secolului trecut – la apariţia unei noi clase de preparate antihistaminice, denumite non sedative , ceea ce subliniază importanţa acordată eliminării efectelor sedative menţionate ale vechilor medicamente. Loratadina a fost considerată ca fiind cel mai valoros preparat al acestei noi familii de medicamente care mai cuprinde: Terfenadina, Cetirizina, Astemizol, Ebastina, Fexofenadina, Mequitazina ( toate aceste preparate fiind înregistrate şi în România ). Aprecierile favorabile la adresa Loratadinei s-au datorat atât mecanismelor sale de acţiune cât şi fectelor clinice remarcabile, inclusiv siguranţei sale crescute prin absenţa unor efecte aritmogene severe, constate ( chiar dacă destul de rar ) la alte preparate, ca de exemplu, Terfenadina şi Astemizol. Introducerea preparatului Flonidan®, un nou antihistaminic de generaţia a II a, denumirea comună internaţională fiind Loratadină, de către compania Lek PharmaTech, a ridicat problema evaluării eficienţei clinice dar şi a siguranţei terapeutice a acestui
48
medicament, scopul studiului de faţă fiind acela de a urmări posibilele efecte sedative ale preparatului, mai cu seamă că şi alte antihistaminice non sedative ( ca de exemplu Cetirizina ) sunt uneori grevate de asfel de efecte nedorite. Mecanisme de acţiune şi efecte clinice ale Loratadinei
- inhibiţie înalt selectivă a receptorilor H1 - inhibiţie „suplimentară” a altor mecanisme implicate în reacţia alergică ( degranularea mastocitului, eliberarea de prostaglandine PgD2, a factorului de agregare plachetară şi leucotrienelor de tip LTB4, afluxul de eozinofile) - efect antipruriginos maxim faţă de celelalte antihistaminice - eficienţă marcată în rinita şi conjunctivita alergică ( perenă sau sezonieră ), în urticaria alergică alimentară şi de alte etiologii, în urticaria cronică idiopatică, în astmul alergic – forma persistentă uşoară – şi dermatita atopică - instalare rapidă a efectului: debutul acţiunii 20-30 minute şi atingerea concentraţiei maxime – 1 oră - durată prelungită de acţiune ( persistă 24 ore ) – doză mică zilnică
Elemente de siguranţă a administrării Loratadinei raportate la alte antihistaminice de prima generaţie
Tabel V.1
Generaţia Debutul acţiunii
Loratadina
Clorfeniramina
Prometazina
Difenhidramina
FLONIDAN II În 30 minute
I După 1,5-2 ore
I După 2 ore
I După 2 ore
49
Frecvenţa administrării Eficacitate Efect sedativ Alterarea funcţiilor
o dată pe zi +++ nu
2-3 ori pe zi ++ da
2-3 ori pe zi + da
3-4 ori pe zi + da
cognitive şi
nu
da
da
da
psihomotorii Interacţiuni
nu
da
da
da
medicamentoase Tahifilaxia Efecte anticolinergice
nu
da
da
da
şi antiserotoninergice
nu
da
da
da
Capitolul VI – Material şi metodă Studiul de tip deschis, fără lot de control, a fost efectuat pe un lot de 20 de bolnavi alergici ( Clinica Timoşoara, Alergologie ), în majoritate tineri şi având polinoze dar şi alte boli atopice sau urticarie cronică idiopatică. Datele demografice şi clinice ale acestui lot figurează în tabelul VI.1. Metodologia utilizată a ţinut cont de o serie de particularităţi de teren ale bolnavilor, inclusiv obiceiurile lor alimentare – referitoare la consumul de băuturi pe bază de cafeină sau teofilină – ca şi de acuzele anterioare ale bolnavilor respectivi la adresa somnolenţei induse de alte preparate antihistaminice, administrate înainte de începerea tratamentului cu Flonidan® ( condiţie de selecţie obligatorie a
50
bolnavilor ). Tratamentul a fost administrat pe o durată de 10 zile, 1 tabletă de Flonidan® ( Loratadină ) în doză unică de 10 mg, fixându-se ora 7.00 A.M. ca moment al administrării şi păstrându-se cel puţin 3 zile interval de la ultima administrare de antihistaminice sedative ( prezentate în tabelul VI.1 ). În scopul culegerii acestor date cu implicaţii în aprecierea rezultatelor studiului – avînd fie rol de potenţare, fie de mascare a unor eventuale efecte sedative ale preparatului Flonidan® - am întocmit o fişă de studiu a efectelor sedative pentru medicaţia antihistaminică, utilizată de noi cu alte ocazii, referitoare la alte preparate. Acestă fişă, în care am înscris caracteristicele lotului, figurează ca tabelul VI.1. Date demografice şi clinice ale lotului
Tabel VI.1 1. Date demografice
Număr total de pacienţi: 20
8 – 16 ani = 8 pacienţi 16 – 30 ani = 9 pacienţi 30 -50 ani = 2 pacienţi > 50 ani = 1 pacient
Vârsta : medie - 23 ani limite min = 8 max = 58 Sex: masculin – 7 feminin – 13 2. Date clinice
Diagnostic: - rinita alergică perenă – 3 cazuri - rinita sezonieră – 10 cazuri din care 6 aveau asociată şi conjunctivită sezonieră - dermatita atopică – 1 caz - urticarie cronică idiopatică – 6 cazuri - polen – 10 ( rinoconjunctivită ) Testări cutanate – positive la
51
- acarieni - 4 ( dermatita atopică – 1; rinita alergică perenă – 3 ) - histamina ≥ 8 mm ( toate cazurile ) - polen – 10 ( rinoconjunctivită ) Boli concomitente: 1 caz – hipertensiune arterială Medicaţia asociată: 1 caz – Enap 3. Obiceiuri alimentare: - cafea: 7 pacienţi - ceai negru: 1 pacient - coca-cola: 3 pacienţi - alcool: 10 pacienţi ( ocazional şi doze mici ) 4. Calitatea somnului înainte de tratament: - insomnie: 3 pacienţi cu obstrucţie nazală importantă - somnolenţă diurnă: 3 pacienţi ( aceeaşi cu insomnie ) 5. Medicaţia antihistaminică administrată anterior ( cu efecte sedative marcate ) - Ciproheptadina – 11 pacienţi - Hidroxizin – 4 pacienţi - Clorfeniramina – 2 pacienţi - Cetirizine – 2 pacienţi - Clemastine – 1 pacient Referitor la problemele metodologice, trebuie să subliniem că parametrii urmăriţi au fost somnolenţa, capacitatea de concentrare ( atenţia ) şi randamentul şcolar sau profesional ( legat de funcţiile cognitive ) şi, din acest motiv, am ales ora de administrare ( ora 7.00 ). Totodată am lăsat bolnavii să-şi continue obiceiurile lor alimentare ( cafeaua, de exemplu ) pe care le-au avut şi atunci când au fost trataţi cu alte antihistaminice care le-au provocat somnolenţă. În ceea ce priveşte analiza calităţii somnului, ea nu a fost luată în consideraţie decât la bolnavii care nu acuzau simptome nocturne de natură alergică deoarece o creştere a duratei şi intensităţii somnului indusă de medicament nu ar fi reflectat obligatoriu un efect sedativ al acestuia ci, mai degrabă, ar fi o amendare a simptomelor alergice generatoare de insomnie.
52
Considerăm că precauţiile metodogice înfăţişate vor fi suficiente spre a putea compensa subiectivitatea relatărilor bolnavilor asupra eventualelor efecte sedative ale preparatului, codificate în 3 grade: uşoare ( fără perturbarea activităţii ), moderate ( perturbă uşor activitatea diurnă ) şi severe ( împiedică desfăşurarea normală a programului diurn ). Pe lângă aceste „precauţii metodologice”, bolnavii au trebuit să îndeplinească şi o serie de condiţii de admitere în lot: - experienţa unor simptome de tip sedativ ( somnolenţă, în special ) declanşate de alte antihistaminice; - neintroducerea unei medicaţii sedative ( sau cu potenţial sedativ ) în timpul celor 10 zile de tratament; - păstrarea nemodificată a obiceiurilor alimentare, referitoare la consumul de cafea şi alte băuturi stimulente ( inclusiv neintroducerea lor accidentală, la cei ce nu obişnuiau să le consume ).
Capitolul VII – Rezultate La 19 din cei 20 subiecţi ai experimentului nu au apărut simptome cu caracter sedativ, randamentul lor intelectual şi fizic nefiind în nici un fel afectat de administrarea de Flonidan®. Majoritatea acestor pacienţi a evidenţiat efecte clinice favorabile – în diverse grade – ale preparatului, cu excepţia unei singure paciente care a acuzat apariţia unor uşoare edeme perimaleolare în primele 4 zile e tratament ( constatare neconcludentă ca etiologie şi nelegată de obiectivele studiului de faţă ). Din cei 20 subiecţi ai experimentului doar o singură pacientă ( 23 ani, cu diagnostic de Polinoză ) a acuzat pe toată durata studiului ( mai puţin în ultimele 3 zile ) 53
apariţia unei uşoare „oboseli” ( codificată cu 2: „perturbă moderat activitatea” ) în prima parte a zilei. Această pacientă prezentase somnolenţa marcată şi anterior, în cursul unui tratament cu Clorfeniramin. În aceste condiţii, pe lângă avantajele administrării în doză unică matinală ( uşor de intrat în reflex ), absenţa efectelor sedative, cuplată cu efectele clinice favorabile imediate, au asigurat o înaltă complianţă terapeutică faţă de Flonidan®.
Capitolul VIII – Concluzii 1. Administrarea matinală a preparatului Flonidan® în doza unică de 10 mg pe zi nu a fost grevată de efecte sedative decât la o singură pacientă din cele 20 investigate, iar efectele sedative au fost moderate şi au diminuat spre sfârşitul celor 10 zile de tratament. 2. Acest rezultat al studiului confirmă rezultate similare obţinute cu preparatul similar de Loratadină, folosit de cca 8 ani în ţara noastră, Claritine ( deşi au fost înregistrate cazuri cu efecte sedative şi la acest preparat în decursul timpului ). 3. Demn de menţionat este faptul că pacienţii selecţionaţi au avut în antecedente efecte sedative apărute în cursul tratamentului anterior cu alte antihistaminice.
54
4. Administrarea ocazională de alcool la 4 pacienţi nu a generat efecte sedative intense. 5. Datele furnizate de prezentul studiu susţin siguranţa administrării preparatului Flonidan®, lipsa efectelor sale sedative, alături de efectele sale clinice remarcabile.
Bibliografia 1. Cristea A.N. – Tratat de farmacologie, Ed. Medicală, Bucureşti, 2005 2. Dobrescu D., Manolescu Em, Subţirică Victoria, Drăgan Anca, Dobrescu Liliana, Negreş Simona – Memomed 2003. Memorator de medicamente ghid farmacoterapic, ed. a IX- a, Ed. Minesan, Bucureşti, 2004
55
