Guia Tumores de Cabeza y Cuello

2010/1

Oncology Clinical

Translational

Official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies

  y   g   o     l   o   c   n     O   n   i   s   u   s   n   e   s   n   o     C     d   n   a   s   e     d   i   u     G

Guías de Práctica Clínica

para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello

Grupo Español de Tratamiento de Tumores de Cabeza y Cuello

Official publication of: Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer

Sociedad Española de Hematología y Oncología Pediátricas

Federación de Sociedades Españolas de Oncología

ISSN: 1889-0261

Sociedad Española de Oncología Quirúrgica

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Sociedad Española de Oncología Médica

Oncology Cliini Cl nica call

Tran Tr anssla lattio iona nall

Official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies

EDITOR-IN-CHIEF Andrés Cervantes

Servicio de Hematología y Oncología Médica Hospital Clínico Universitario  Avda. Blasco Ibáñez, 17 46010 Valencia, Spain

EXECUTIVE EDITOR Juan Carlos Lacal

Centro Nacional de Biotecnología C/ Darwin, 3 Campus de Cantoblanco 28049 Madrid, Spain

DEPUTY EDITOR Antonio Llombart

Servei d'Oncologia Mèdica Hospital Universitàri Arnau de Vilanova C/ Alcalde Rovira Roure, 80 25198 Lleida, Spain

SENIOR EDITORS EXPERIMENTAL ONCOLOGY

Rosario Perona

Instituto de Investigacione Investigacioness Biomédicas Madrid, Spain

 ASSOCIATE EDITORS EXPERIMENTAL ONCOLOGY

PEDIATRIC ONCOLOGY

María Blasco (Madrid, Spain) Hans Bos (Utrech, Holland) Julio Celis (Copenhagen, Denmark) Manel Esteller (Madrid, Spain) Michael Karin (San Diego, USA) Carlos López Otín (Oviedo, Spain) Joan Massagué (New York, USA)  Ángel Pellicer (New York, USA) Manuel Perucho (California, USA) Eric Rowinsky (New York, USA) Paul Workman (London, UK)

 Victoria Castel Sánchez (Valencia, Spain) Carlos Rodríguez Galindo (Memphis, USA) RADIATION ONCOLOGY

Leoncio Arribas (Valencia, Spain) Jacques Bernier (Bellinzona, Switzerland) Jean Bourhis (Villejuif, France) Felipe Calvo (Madrid, Spain) Higinia Cárdenes (Indianápolis, USA) Laura Cerezo (Madrid, Spain) Jordi Giralt (Barcelona, Spain)  Álvaro Martínez (Detroit, USA) Pedro Prada (Oviedo, Spain) José Mariano Ruiz de Almodóvar (Granada, Spain) Salva Villá (Barcelona, Spain)

GENOMICS AND PROTEOMICS

Juan Pablo Albar (Madrid, Spain) Félix Bonilla (Madrid, Spain) Jesús García Foncillas (Pamplona, Spain)

STATISTICS AND BIOINFORMATICS

Joaquín Dopazo (Valencia, Spain) Javier Sánchez (Madrid, Spain)  Alfonso Valencia (Madrid, Spain)

Jaffer Ajani (Houston, USA) Jean Pierre Armand (Villejuif, France) Josep Baselga (Barcelona, Spain)  Alfredo Carrato (Madrid, Spain) Ramon Colomer (Madrid, Spain) Hernán Cortés Funes (Madrid, Spain) Eduardo Díaz-Rubio (Madrid, Spain) Gabriel Hortobagyi (Houston, USA) Thierry Le Chevalier (Villejuif, France) Román Pérez Soler (New York, USA) Rafael Rosell (Badalona, Spain)

SURGICAL ONCOLOGY

Miguel Ángel Cuesta Valentín (Amsterdam, Holland) Dominique Elias (Villejuif, France) Joan Figueras (Girona, Spain) Enrique Moreno González (Madrid, Spain) Mitsuru Sasako (Tokyo, Japan) Paul Sugarbaker (Washington DC, USA)

PATHOLOGY

Elías Campo (Barcelona, Spain) Carlos Cordón-Cardó (New York, USA) Manuel Nistal (Madrid, Spain) Miguel Ángel Piris (Madrid, Spain)

MEDICAL ONCOLOGY

Antonio González

Servicio de Oncología Médica Centro Oncológico MD Anderson Internacional España Madrid, Spain

FFICIA CIALL PUB PUBLIC LICATI ATION ON OF: OFFI

PEDIATRIC ONCOLOGY

Soledad Gallego

Servicio de Oncología Pediátrica Hospital Universitario Valle de Hebrón Barcelona, Spain

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Department of Surgical Oncology Centro Oncológico MD Anderson Internacional España Madrid, Spain

ISSN: 1889-0261 Legal deposit: M-47624-2008 Printer: COFAS, S.A.

Printed on acid-free paper Distribution according to the Spanish Law

EDITORIAL STAFF EDITORIAL MANAGER: Marisol Moreno EDITORIAL ASSISTANT: Natividad Sanz

Correspondence: C/ Barquillo, 11 - 2º izda. - Ofic. 5 28004 Madrid, Spain Tel./Fax: 91 523 12 63 e-mail: [email protected] © Copyright 2010 Federación de Sociedades Españolas de Oncología (FESEO)

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Federación de Sociedades Españolas de Oncología

Guías de Pr Práctica áctica Clínica para el Tr Tratamie atamiento nto del Cáncer de Cabeza y Cuello

SUMARIO Introducción ....................................................................................................

1

Tratamient Tr atamiento o de tumores t umores irresecables irresecables .............................................................

3

Tratamiento Tratamient o del Carcinoma de Cabeza y Cuello Recidivado y/o Metastásico (CCCRM) .............................................................................

7

Tumores de cavidad oral oral y labio ....................................................................

9

Tratamient Tr atamiento o del carcinoma de orof orofaringe aringe .....................................................

11

Tratamient Tr atamiento o de tumores de hipofaringe ........................................................

14

Tratamient Tr atamiento o de tumores de nasofaringe nasofaringe .......................................................

16

Tratamient Tr atamiento o de los tumores de laringe laringe ..........................................................

18

Tratamient Tr atamiento o del carcinoma cervical de origen desconocido .....................

24

Tratamiento Tr atamiento de Tumores de Cavidad Nasal y Senos Paranasales Paranasales (TNSPN) ..

29

Tratamient Tr atamiento o de Tumores Tumores en Glándulas Salivares (TMGS) .............................

31

Tratamient Tr atamiento o de tumores t umores malignos de glándula tiroides ...............................

34

Anexo I: Esquemas de tratamiento quimioterápico quimioterápico ......................................

38

Autores

Ricardo Hitt Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Blanca Homet Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid.

Juan Jesús Cruz Jefe de Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico de Salamanca. Salamanca.

Ricard Mesía Servicio de Oncología Médica. Hospital Duran i Reynals (ICO). Hospitalet de Llobregat, Barcelona.

José Ángel García Sáenz Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.

 Alfonso Berrocal Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario General de Valencia. Valencia. Valencia.

Juan José Grau Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínic de Barcelona. Barcelona.

Elvira del Barco Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico de Salamanca. Salamanca.

Javier Martínez Trufero Servicio de Oncología Médica. Hospital Clínico Lozano Blesa. Zaragoza.

Silvia Vázquez Servicio de Oncología Médica. Hospital Duran i Reynals (ICO). Hospitalet de Llobregat, Barcelona.

Introducción

El cáncer de cabeza y cuello constituye un problema de salud de primera magnitud. Además de por su elevada incidencia y prevalencia, es de gran importancia por presentar factores etiológicos relacionados con hábitos y con el ambiente que son modificables, siendo imprescindible la prevención primaria. Otro de los aspectos que dan complejidad a esta patología es que bajo el término cáncer de cabeza y cuello se incluyen múltiples localizaciones tumorales, heterogéneas, con comportamientos diversos y que precisan abordajes terapéuticos muy diferentes. Guía, según el diccionario de la Real Academia Es pañola de la Lengua es aquello que conduce o encamina; Práctica, según las mismas fuentes es el ejercicio de cualquier acto o facultad conforme a regla y Clínica es el ejercicio práctico de la medicina relacionado con la observación directa del paciente y su tratamiento. Por tanto las guías de práctica clínica son recomendaciones para profesionales de la salud desarrolladas de forma sistemática para conducir el ejercicio de la medicina conforme la regla. En la actualidad estas reglas se   basan en que las que provienen de la medicina Basada en la evidencia. La Medicina Basada en la Evidencia (MBE) corres ponde al uso racional, explícito, juicioso y actualizado de la mejor evidencia científica aplicado al cuidado y mane jo de pacientes individuales. La práctica de MBE requiere la integración de la experiencia clínica individual con la mejor evidencia científica al momento de la toma de decisión, la evidencia científica más utilizada derivada de los estudios de investigación, metaanálisis, revisiones sistemáticas o análisis económicos. En Oncología estos estudios son los datos de investigación básica, traslacionales y epidemiológicas, pero quizás son los ensayos Fase III, y los metaánalisis los pilares de las evidencias  para la práctica clínica. Hace nueve meses, el departamento médico de Sanofi-aventis, nos propuso al Grupo Español de Tratamiento de Tumores de Cabeza y Cuello (TTCC), realizar  unas guías de práctica clínica sobre el tratamiento de esta  patología. Aceptamos encantados y dentro del TTCC, se constituyó un grupo reducido de oncólogos médicos, que con el apoyo incondicional de Sanofi-aventis, se inició esta obra. En primer lugar, se acordó tomar como modelo las guías de la NCCN, por su rigor y precisión, pero con el compromiso que aparte de tener en cuenta la evidencia

científica, se introdujera nuestra experiencia clínica y  por tanto nuestros matices, para así adecuarlas a nuestra realidad socio-sanitaria. Por otro lado se escogieron los temas que más preocupan a los Oncólogos en este tema. Se seleccionaron los siguientes: Tratamiento de los tumores irresecables, tema siem pre polémico; Tratamiento de los tumores recidivados y/o metastásicos, donde cada día surgen más opciones tera péuticas; y posteriormente se acordó abordar por localizaciones los tumores de cavidad oral, orofaringe, laringe, hipofaringe, y nasofaringe; un capítulo se dedicaría a los tumores de origen desconocido y sin olvidar los tumores de senos y glándulas salivares, habitualmente un tanto abandonados, por último dedicaremos un capítulo de la guía a los tumores de tiroides, cada día más en el campo de los TTCC. Para llevar a cabo los objetivos propuestos, la sistemática de trabajo consistió en que cada uno de los miem  bros del grupo revisó un tema y elaboró una guía borrador terapéutica de la localización tumoral asignada;  posteriormente se envió a todos los miembros del grupo que, después de analizarlo y revisarlo, propusieron los cambios que creían oportunos y finalmente hubo una reunión para consensuar el texto final. Después de seis meses de trabajo y varias reuniones, creo que se ha logrado que vea la luz las Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento de Tumores de Cabeza   y Cuello realizadas por Oncólogos Médicos españoles,  para los pacientes y los oncólogos de este país. Para finalizar quiero dar las gracias a todos y cada uno de los miembros del Grupo TTCC que han partici pado en la elaboración de este trabajo, por su esfuerzo,  profesionalidad y disponibilidad; a Javier Marfa, gerente médico de Sanofi-aventis por su apoyo, constancia y comprensión; sin él, no se habría llevado a cabo este tra bajo. Y por último, a todos los miembros del TTCC, cuya experiencia ha servido de base para que los del g rupo de trabajo hayamos intentado plasmar el quehacer de todos. Asistimos al nacimiento de las Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento de Tumores de Cabeza y Cuello que esperamos ayuden a una mejor práctica de la oncología en este tipo de neoplasias.

Prof. Juan Jesús Cruz

Presidente Grupo Español TTCC

 Tratamiento de tumores irresecables

El manejo del Carcinoma de Cabeza y Cuello Localmente Avanzado (CCCLA) ha evolucionado considerablemente en los últimos años, basándose en la integración de diferentes modalidades terapéuticas como son la quimiorradioterapia (QRT), la quimioterapia de inducción (QTI) y la cirugía de rescate. Actualmente esta compleja entidad  requiere la colaboración de un equipo multidisciplinario que incluya la presencia de un oncólogo médico y un oncólogo radioterápico, así como de un cirujano maxilofacial u otorrinolaringólogo y un neurorradiólogo. El tratamiento de los pacientes con CCCLA clásicamente se ha basado en la administración de QRT definitiva o en la cirugía seguida de radioterapia (RT) o QRT adyuvante. A pesar de los avances en estas modalidades terapéuticas, sólo un 30-50% alcanzan una supervivencia mayor a 3 años (1). La distinción entre tumores resecables e irresecables dentro del CCCLA es esencial, debido a las diferencias en control locorregional, supervivencia y actitud tera péutica. No obstante, desafortunadamente no existe una definición universalmente aceptada para el término irresecable en tumores de cabeza y cuello y ésta puede variar  dependiendo de la institución, experiencia del cirujano y del avance en las técnicas de reconstrucción. A la hora de establecer esta diferenciación es necesario tener en cuenta los siguientes criterios de irresecabilidad (2-4): – Los criterios de irresecabilidad son la presencia de invasión vascular, invasión de la fascia preverte  bral, invasión mediastínica e invasión de la base del cráneo. – La presencia de invasión vascular es difícil de evaluar mediante las técnicas de imagen. La sensibilidad del TAC y de la resonancia magnética (RM)  para determinar la invasión vascular es del 84% y 100% respectivamente. – La invasión de la fascia prevertebral implica la fi jación del tumor a la musculatura prevertebral. La   presencia de elevada intensidad de señal en cortes sagitales o axiales de secuencias T1 de la RM   permite alcanzar una sensibilidad del 91% en su detección. – La invasión mediastínica más frecuente en tumores infrahioideos consiste en la infiltración de la grasa mediastínica, invasión de los vasos supraaórticos o infiltración de la tráquea o esófago. – Los tumores T4b de la cavidad oral invaden el es pacio masticatorio, la base del cráneo o engloban la arteria carótida interna. Los tumores T4b orofaríngeos invaden el músculo pterigoideo lateral, la  pared lateral de la nasofaringe, la base del cráneo o engloban la arteria carótida interna. Los tumores

T4b de la hipofaringe invaden la fascia preverte bral, engloban la arteria carótida interna o invaden estructuras mediastínicas. Los tumores T4b laríngeos invaden la fascia prevertebral, engloban la arteria carótida interna o invaden estructuras mediastínicas. Además de estos criterios exclusivamente anatómicos, cuando el equipo quirúrgico prevea la imposibilidad  de lograr una exéresis completa del tumor con márgenes adecuados éste deberá considerarse irresecable. El término inoperable englobaría no sólo a los tumores irresecables, sino también a aquellos en los que se sospeche una baja tasa de curabilidad quirúrgica, las secuelas funcionales y/o estéticas derivadas del tratamiento quirúrgico no sean aceptables o exista una contraindicación médica para la cirugía.

Tratamiento quimiorradioterápico La administración de quimioterapia (QT) y RT concomitante para el manejo del CCCLA se ha evaluado en distintos ensayos clínicos fase III, demostrando mayor control locorregional y beneficio en la supervivencia cuando se compara con la radioterapia (1, 5). Con la publicación del metaanálisis (MACH-NC) en el año 2000 (6) la QTI comenzó a caer en desuso. Se analizó el papel de la quimioterapia en sus diversas modalidades en 10.741  pacientes con cáncer resecable e ir resecable procedentes de 63 estudios randomizados. La actualización en el año 2004 por Bourhis (7) reportó un aumento en supervivencia en un 8% a los 5 años con el tratamiento concomitante (quimioterapia + radioterapia), y una reducción del riesgo de muerte del 19%, consecuencia de un aumento del control locorregional. La QTI, en cambio, no demostró un incremento en supervivencia significativo. Sí se observó una reducción en la incidencia de metástasis como primer lugar de recidiva. Sin embargo, es importante tener en cuenta la heterogeneidad de los esquemas de inducción, algunos de controvertida eficacia. Un subanálisis de los esquemas que incluyeron platino-5FU (PF) reveló un beneficio en supervivencia del 5% significativo (p = 0,05) (8). Uno de los problemas fundamentales al incorporar  la quimioterapia de forma concomitante a la radiotera  pia es el incremento en la severidad y duración de la toxicidad aguda. Bonner et al. en 2006 publicaron datos de un estudio fase III que comparaba RT vs cetuximab y radioterapia concomitante (9). Este estudio incluyeron 424 pacientes con cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado. El tratamiento combinado fue superior en

4

Tratamiento de tumores irresecables

RC, RP

Enfermedad voluminosa (N3 o T4 orofaringe) Carcinomas indiferenciados N2c N2b con carga tumoral importante

QT de inducción (TPF)

TAC

QRT*

EE

QRT Tratamiento sintomático

PE

Tratamiento sintomático

RT + cetuximab

RT normofraccionada + cisplatino *QRT

RT normofraccionada + cetuximab (Si insuficiencia renal, ototoxicidad o PS > 1)

Enfermedad voluminosa  Afectación ganglionar unilateral N2b poca carga tumoral Carcinomas moderadamente diferenciados

RT normofraccionada + cisplatino

RT + cetuximab

Algoritmo de tratamiento de tumores irresecables

control locorregional y supervivencia. Con la excepción de las reacciones infusionales y rash acneiforme, el resto de las toxicidades no difirieron entre ambos esquemas.

Tratamiento de inducción Como se ha comentado anteriormente, el control locorregional y la supervivencia de los pacientes con CCCLA irresecable es muy baja (1, 5). La toxicidad e incapacidad para el control de la enfermedad a distancia del tratamiento de QRT (un 15-20% de los pacientes desarrollarán metástasis) facilitó la puesta en marcha de estudios que evaluaban la QTI previa al tratamiento locorregional. Entre las potenciales ventajas de la QTI se encontraría la capacidad para erradicar las micrometástasis y su capacidad para predecir la respuesta a las terapias posteriores, que permitirá seleccionar el tratamiento secuencial más idóneo y evitar toxicidades innecesarias en los  pacientes no respondedores. Actualmente, el empleo de nuevos esquemas de inducción que emplean taxanos (10-12) obtienen una elevada tasa de respuestas y los esquemas de TPF (docetaxel, cisplatino, 5-Fluorouracilo) o PPF (paclitaxel, cisplatino, 5-Fluorouracilo) han demostrado ser superiores a los esquemas clásicos de PF en relación a tasa de respuestas y supervivencia. Los estudios de quimioterapia basada en taxanos no fueron analizados dentro del metaanálisis MACH, donde los pacientes recibieron diferentes esquemas de QTI y QRT y no hubo distinción entre tumores resecables e irresecables (13).

La superioridad de TPF respecto a PF como régimen de inducción en el cáncer de cabeza y cuello localmente avanzado ha sido demostrada en dos estudios fase III (EORTC 24971- TAX 323; TAX 324). En el estudio EORTC 24971 (TAX 323) (12), la supervivencia libre de  progresión (SLP) fue de 11 meses en el grupo que reci bió TPF vs 8,2 meses en la rama de PF (p = 0,007). La mediana de supervivencia fue 18,8 meses para el triplete vs 14,5 meses (p = 0,02). El índice de leucopenia y neutropenia fue mayor para TPF, pero con profilaxis antibiótica no se tradujo en mayor incidencia de infecciones. Se registró una menor incidencia de trombocitopenia, mucositis, emesis y retrasos en el cumplimiento terapéutico con el triplete. En otro estudio que exploró el régimen TPF (TAX 324) (11), la mediana de supervivencia en la rama de TPF fue mayor: 71 vs 30 meses (p = 0,006), con una supervivencia global (SG) a los 3 años del 62% vs 48% (p = 0,002). El control locorregional también fue superior para el triplete (70% vs 62%) sin que se registraran diferencias en la tasa de metástasis a distancia. Hitt et al. (10) llevaron a cabo un ensayo clínico fase III donde los pacientes fueron randomizados a recibir dos esquemas diferentes de quimioterapia de inducción con  paclitaxel (PPF vs PF) seguido de QRT con cisplatino a altas dosis y RT a dosis est ándar. En este estudio con pacientes con enfermedad irresecable la mediana de supervivencia global fue de 36 meses (rango 20 a 51,7 meses). Cabe señalar que un elevado número de pacientes con respuesta parcial (RP) después de la QTI obtuvieron res puesta completa (RC) al finalizar la QRT. Probablemente el uso de QTI selecciona a los pacientes con sensibilidad 

Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello

a la QT y RT. El tratamiento de QTI seguido de QRT no   puede administrarse a todos los pacientes. Debe ser un   paciente con ECOG 0-1, una adecuada función de los órganos y es necesario soporte médico intensivo porque el uso de este esquema presenta toxicidades que deben  prevenirse y manejarse correctamente. Hitt et al. (14) presentó en ASCO 2009 los resultados de un estudio randomizado fase III en el que se com paraba QTI + QRT vs QRT estándar, en pacientes con CCCLA irresecable. El objetivo primario era el tiempo al fallo del tratamiento (TTF) para la IQT vs no IQT; como objetivos secundarios se incluían el control locor regional (CLR). En los pacientes evaluables la mediana de TTF fue de 12,5 meses con IQT + QRT vs 4,9 meses con QRT sola (p < 0,001). El CLR fue del 60% para la QTI + QRT vs 44,5% para la QRT sola (p = 0,003). Este es el primer estudio randomizado en el que la QTI + QRT ha demostrado superioridad respecto a la QRT en el tratamiento de pacientes con CCCLA. Por tanto, el empleo de quimioterapia de inducción   basada en docetaxel seguida de QRT en pacientes con respuesta a QT ha demostrado ser el nuevo estándar en el manejo de estos pacientes.

Conclusiones El manejo de pacientes con CCCLA requiere del traba jo de distintas especialidades médicas. Probablemente la diferencia entre tumores resecables e irresecables permite seleccionar el mejor tratamiento para este tipo de  pacientes. La QTI basada en docetaxel seguida de QRT  podría ser un nuevo estándar de tratamiento, siempre y cuando se trabaje de manera multidisciplinar, se realice una adecuada selección de los pacientes candidatos y se administre tratamiento de soporte.

Recomendaciones para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello irresecable Consideraremos 2 grupos principales:

 Enfermedad voluminosa (N3 o T4 orofaringe); carcinomas indiferenciados; N2c; N2b con importante carga tumoral   Recomendación Quimioterapia de inducción seguida de tratamiento locorregional. El esquema de inducción preferible será TPF (docetaxel, cisplatino y 5FU)  3 ciclos que requerirá de so porte con factores estimulantes de colonias y antibioticoterapia profiláctica. Tras 3 ciclos se valorará mediante TAC y exploración la respuesta. En caso de respuesta (parcial o completa) se   proseguirá con el tratamiento locorregional secuencial.

5

En caso de enfermedad estable se individualizará la decisión de proseguir o no con el tratamiento. En caso de  progresión se planteará tratamiento sintomático. Dado que no se disponen de datos comparativos en el tratamiento secuencial entre radioterapia y cetuximab y quimiorradioterapia, la selección del tratamiento secuencial dependerá de la toxicidad que presente el paciente tras la quimioterapia de inducción y la previsión de tolerancia a quimiorradioterapia secuencial basada en cisplatino. Los pacientes que hayan desarrollado insuficiencia renal, ototoxicidad o presenten un PS > 1 s e considerarán candidatos a radioterapia normofraccionada y cetuximab semanal concomitante. En caso contrario se indicará radioterapia normofraccionada con cisplatino concomitante (100 mg/m 2 días 1, 22, 43). Otras opciones Radioterapia y cetuximab concomitante. Se reservará este esquema de tratamiento a los pacientes con comorbilidad que contraindique la quimioterapia (insuficiencia renal, hepatopatía, patología cardíaca no compensada, ototoxicidad...) y/o edad superior a 75 años.

 Enfermedad no voluminosa; afectación ganglionar  unilateral; N2b con poca carga tumoral; carcinomas bien o moderadamente diferenciados  Recomendación Quimiorradioterapia concomitante radical. Los pacientes sin contraindicación médica a recibir  cisplatino serán tratados con RT normofraccionada y cis platino a dosis de 100 mg/m 2 días 1, 22, 43.

Otras opciones Radioterapia y cetuximab concomitante. Los pacientes con comorbilidad que contraindique la quimioterapia (insuficiencia renal, hepatopatía, patología cardíaca no compensada, ototoxicidad), estado funcional no óptimo o edad superior a 75 años serán tratados con radioterapia normofraccionada y cetuximab semanal, comenzando la dosis de carga de cetuximab la semana  previa al inicio de la radioterapia. La valoración de respuesta final clínica y radiológica se efectuará a las 8 semanas de haberse concluido el tratamiento con radioterapia. En caso de persistir enfer medad  ganglionar deberá considerarse el rescate ganglionar.

Bibliografía 1. Aldestein DJ, Saxton JP, Rybicki LA, et al. Multi-agent concurrent chemoradiotherapy for locoregionally advanced squamous cell head and neck  cancer: Mature results from a single institution. J Clin Oncol 2006;24: 1064-71. 2. Yousem DM, Gad K, Tufano RP. Resectability issues with head and neck  cancer AJNR Am J Neuroradiol. 2006;27:2024-36. 3. Niimi K, Yoshizawa M, Nakajima T, et al. Vascular invasion in squamous cell carcinomas of human oral mucosa. Oral Oncol 2001;37:357-64.

6

Tratamiento de tumores irresecables 4. Yu Q, Wang P, Shi H, et al. Carotid artery and jugular vein invasion of  oralmaxillofacial and neck malignant tumors: diagnostic value of computed tomography. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003; 96:368-720. 5. Jeremic B, Shibamoto Y, Stanisavljevic B, et al. Radiation therapy alone or with weekly low dose cis-platinum or carboplatin in locally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and neck: a prospective randomized trial. Radither Oncol 1997;43:29-37. 6. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, et al. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: Three metaanalyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet 2000; 355:949-55. 7. Bourhis J, Amand C, Pignon J-P, et al, for the MACH-NC Collaborative Group: Update of MACH-NC (Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer) database focused on concomitant chemoradiotherapy (abstract 5505). Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:488. 8. Monnerat C, Faivre S, Temam S, et al. End points for new agents in induction chemotherapy for locally advanced head and neck cancer. Annals of  Oncology 2002;13:995-1006.

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 Tratamiento del Carcinoma de Cabeza y Cuello Recidivado  y/o Metastásico (CCCRM)

Este término incluye las recidivas locorregionales y tumores con diseminación a distancia. Debido a las similitudes y problemas en su tratamiento, los segundos tumores de cabeza y cuello suelen englobarse en este apartado. El objetivo del tratamiento en los pacientes con diagnóstico de novo de enfermedad irresecable debe ser la curación. En los casos de recaída de la enfermedad el objetivo es bien la curación (si es factible cirugía y/o radioterapia) o bien la paliación (en caso de radioterapia previa e irresecabilidad de la lesión). En los pacientes con enfermedad diseminada a distancia el objetivo es el control de síntomas y el aumento de supervivencia.

Enfermedad recidivada resecable  Recomendación

Cirugía seguida de radioterapia (si no se ha recibido previamente) con quimioterapia concurrente (1-3).

Enfermedad recidivada irresecable

 En caso de irresecabilidad sin radioterapia previa  Recomendación Tratamiento concomitante con cisplatino, cetuximab o carboplatino en función de las condiciones individuales de cada paciente (4).

Enfermedad recurrente

Recidiva locorregional sin RT previa

Resecable

Irresecable

Recidiva locorregional o segundo primario con RT previa

Resecable

Tratamiento como en irresecables

Irresecable

Metástasis a distancia

Ensayo clínico de elección

Tratamiento estándar

Reirradiación (ensayo) o QT como en metastásico

Cirugía ± reirradiación, mejor en ensayo clínico

Cirugía ± RT o QT/RT concomitante1

IK 80 o frágil

QT en combinación

QT bajo ensayo clínico o tratamiento sintomático Algoritmo de tratamiento de tumores recidivados o metastásicos

QT en monoterapia o tratamiento sintomático

Tratamiento sintomático

IK 60-80

IK 50-60

Tratamiento sintomático

EECC

8

Tratamiento del carcinoma de cabeza y cuello recidivado y/o metastásico (CCCRM)

 En caso de peor performance status (IK 40-70)  Recomendación Radioterapia sola o con cetuximab parece un tratamiento muy razonable (5).  En casos de RT previa con largo intervalo de recaída  Recomendación Re-irradiación sola o con agentes radiosensibilizantes (dentro o fuera de ensayo clínico) (6).  En pacientes no candidatos a tratamiento de rescate con intención curativa el manejo es similar a los casos de enfermedad metastásica.

Enfermedad metastásica o recidiva no curable

 Los tratamientos recomendados suelen ser sistémicos  Agente único – Quimioterapia con cisplatino, carboplatino, 5FU, metotrexate, bleomicina, docetaxel, paclitaxel (7, 8), gemcitabina (en el caso del cavum) (9, 10). – Anticuerpos frente a EGFR como cetuximab (11-14).

Tratamientos combinados – Combinación (dobletes con platino más 5FU o taxanos) (7, 8): – Combinación de platinos más cetuximab (15). – Combinación de platinos, fluoruracilo y cetuximab (16). – Combinación de taxano y cetuximab (17). La elección de uno u otro se hará en función del perfil de toxicidad o con comparaciones indirectas entre ellos.  En pacientes con buen estado general (IK > 80)  Recomendación Tratamiento combinado de quimioterapia con platinos y con cetuximab (15, 16).  En pacientes con estado general intermedio (IK 60 a 80)  Recomendación Paclitaxel + cetuximab, agentes en monoterapia, cuidados paliativos o EECC. En caso de recaída a una primera línea el empleo de segundos tratamientos no está avalado por estudios aunque podría ser beneficioso en casos seleccionados o bien la inclusión en ensayo clínico, sobre todo en los pacientes del primer grupo.  En pacientes con estado general malo (IK 50 60)  Recomendación Cuidados paliativos o EECC. En caso de peor estado del paciente el tratamiento óptimo son cuidados paliativos exclusivamente, sin des-

cuidar el mejor tratamiento de soporte en cualquiera de las fases de la enfermedad.

Bibliografía 1. Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, et al. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (#9501). Head Neck 2005;27:843-50. 2. Bernier J, Domenge C, Ozsahin M, et al. Postoperative irradiation with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and neck  cancer. N Engl J Med 2004;350:1945-52. 3. Cooper JS, Pajak TF, Forastiere AA, et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004;350:1937-44. 4. Adelstein DJ, Li Y, Adams GL, et al. An intergroup phase III comparison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous cell head and neck cancer. J Clin Oncol 2003;21:92-8. 5. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006; 354:567-78. 6. Janot F, de Raucourt D, Benhamou E, et al. Randomized trial of postoperative reirradiation combined with chemotherapy after salvage surgery compared with salvage surgery alone in head and neck carcinoma. J Clin Oncol 2008;26:5518-23. 7. Gibson MK, Li Y, Murphy B, et al. Randomized phase III evaluation of  cisplatin plus fluorouracil versus cisplatin plus paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): an intergroup trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23:3562-7. 8. Forastiere AA, Metch B, Schuller DE, et al. Randomized comparison of  cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992;10:1245-51. 9. Zhang L, Zhang Y, Huang PY, Xu F, Peng PJ, Guan ZZ. Phase II clinical study of gemcitabine in the treatment of patients with advanced nasopharyngeal carcinoma after the failure of platinum-based chemotherapy. Cancer Chemother Pharmacol 2008;61:33-8. 10. Kim ES, Kies MS, Glisson BS, al. e. Final results of a phase II study of  erlotinib, docetaxel and cisplatin in patients with recurrent metastatic head and neck cancer (abstract). J Clin Oncol 2007;25:6013. 11. Herbst RS, Arquette M, Shin DM, et al. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2005;23:5578-87. 12. Bourhis J, Rivera F, Mesia R, et al. Phase I/II study of cetuximab in combination with cisplatin or carboplatin and fluorouracil in patients with recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2006;24:2866-72. 13. Baselga J, Trigo JM, Bourhis J, et al. Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinumrefractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. J Clin Oncol 2005;23:5568-77. 14. Vermorken J, Trigo R, Hitt R, et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic sqamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy. J Clin Oncol 2007;25:2171-7. 15. Burtness B, Goldwasser MA, Flood W, Mattar B, Forastiere AA. Phase III randomized trial of cisplatin plus placebo compared with cisplatin plus cetuximab in metastatic/recurrent head and neck cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 2005;23:8646-54. 16. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359:111627. 17. Hitt R, Irigoyen A, Nuñez J, et al. Phase II study of combination cetuximab and weekly paclitaxel in patients with metastatic/recurrent squamous cell carcinoma of head and neck (SCCHN): Spanish Head and Neck Cancer Group (TTCC) [abstract 6012]. J Clin Oncol, ASCO Ann Meet Proc 2007;25(18S, Part I, June 20 Supplement):6012.

 Tumores de cavidad oral y labio

Desde un punto de vista anatómico la cavidad oral y labio comprende dos tercios de la cara anterior de la lengua, la mucosa bucal, el suelo de boca, las encías, el trígono retromolar, el paladar duro y el labio. Estas localizaciones suelen implicar territorios linfáticos buccinatorios, yugulodigástricos, submandibulares y submentonianos.

Tumores de cavidad oral y labio en estadio I y II

 Recomendación Cirugía o radioterapia (1, 2). La cirugía se realiza extirpando el tumor con bordes libres, debiéndose valorar la cirugía selectiva cervical. En el caso de que haya factores de mal pronóstico tras la cirugía, por ejemplo bordes afectos o invasión extracapsular ganglionar, se debe administrar quimiorradiotera pia complementaria (3). La radioterapia debe realizarse mediante la administración de 70 Gy en el tumor y 55 Gy en las cadenas ganglionares regionales. En caso de persistir tumor tras la radioterapia, se planteará cirugía de rescate. Otra opción de tratamiento a considerar es la braquiterapia en casos seleccionados dependiendo de la localización y extensión del tumor (4):

Cirugía

Estadios I y II

Braquiterapia

70 Gy en el tumor y 55 Gy en las cadenas ganglionares. En casos seleccionados, dependiendo de su extensión y localización.

Extirpar el tumor con bordes libres más cirugía selectiva cervical homolateral (bilateral si se afecta la línea media). Si no hay factores de mal pronóstico**, radioterapia.

Estadio III Quimiorradioterapia

Cirugía

nes pequeñas pueden extirparse a través de la boca. En lesiones T1 más grandes, tanto la cirugía sola como la radioterapia son opciones válidas. En T2 la radioterapia es preferible para preservar el habla y la función. En ocasiones se emplean ambas modalidades combinadas. – Cáncer de mucosa oral/suelo: los T1 pueden tratarse con cirugía (las lesiones mayores de 1 cm  pueden precisar un injerto). En general los tumores T2 < 3 cm se tratan con radioterapia y los T2 > 3 cm se tratan con ambas modalidades combinadas. En el caso de tumores del suelo de boca se utiliza la cirugía si el tumor está unido al periostio, y la radioterapia si la lesión invade la lengua. – Cáncer de encía: tanto la cirugía sola como la radioterapia son opciones válidas en T1. Para los T2 se obtienen, generalmente, mejores resultados con cirugía. – Tumores pequeños de trígono retromolar: cuando sea  posible se realiza una resección quirúrgica reservando la radioterapia cuando la cirugía está más limitada. – Tumores pequeños de paladar duro: en T1 cuando sea posible se realiza una resección quirúrgica. Los tumores T2 se suelen tratar con radioterapia.

Extirpación del tumor. En caso que no existan bordes libres, nueva resección. Si no quimioterapia o quimiorradioterapia.

Radioterapia

Cirugía*

– Cáncer de borde anterior de la lengua: las lesio-

Tratamiento conservador. También en caso de factores de mal pronóstico** tras la cirugía.

Resección del primario y ganglionar ± QT/RT (igual que estadio III).

Estadio IV Quimiorradioterapia concomitante/QRT/RT + cetuximab Quimioterapia de inducción TPF + RT

Tratamiento conservador.

*Si no se desea cirugía, según el grado de mutilación, se deberá valorar la quimioterapia de inducción con TPF **Factores de mal pronóstico: bordes afectos, invasión extracapsular. Afectación ganglionar baja (solo en cavidad oral)

Algoritmo de tratamiento de tumores de cavidad oral y labio.

10

Tumores de cavidad oral y labio en estadio III

 Recomendaciones – Cirugía, extirpando el tumor con bordes libres, de biéndose valorar la cirugía selectiva cervical: – En el caso de que haya factores de mal pronóstico tras la cirugía: quimiorradioterapia com plementaria. – En ausencia de factores de mal pronóstico, solamente por tratarse de cavidad oral valorar radioterapia sola. – Tratamiento conservador con quimiorradioterapia  para evitar la cirugía mutilante o por deseo del paciente (5).

Tumores de cavidad oral y labio

Posteriormente debe evaluarse linfadenectomía cervical diferida.  Pacientes con peor PS   Recomendación Radioterapia radical ± quimioterapia concomitante (cetuximab o CDDP).

Tumores de cavidad oral y labio en estadio IV

En primer lugar los pacientes deben ser evaluados por  un equipo multidisciplinar para determinar si el tumor    puede ser potencialmente curado con cirugía (tumores resecables) o bien son tumores irresecables. Bibliografía

Tumores de cavidad oral y labio estadio IV  considerados resecables  Recomendaciones – Cirugía del primario con márgenes libres junto con disección ganglionar ipsilateral ± contralateral. Posteriormente reciben radioquimioterapia adyuvante. – Tratamiento conservador con quimiorradioterapia  para evitar la cirugía mutilante o por deseo del paciente. – Quimioterapia de inducción con TPF seguido de QRT (6-8).

Tumores irresecables deben recibir un enfoque individualizado  Pacientes con buen PS   Recomendación Quimioterapia de inducción (TPF) seguido de radiotera pia definitiva o bien quimiorradioterapia definitiva (con CDDP o con cetuximab) (6-9).

1. Kligerman J. Lima RA, Soares JR, et al. Supraomohyoid neck dissection in the treatment of T1/T2 squamous cell carcinoma of oral cavity. Am J Surg 1994;168:391-2. 2. Chao KS, Ozyigit G, Blanco Al, et al. Intensity-modulated radiation therapy for oropharyngeal carcinoma: Impact of tumor volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;59:43-50. 3. Shrime MG, Gullane PJ, Dawson L, et al. The impact of adjuvant radiotherapy on survival in T1-2N1 squamous cell carcinoma of the oral cavity. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2010;136:225-8. 4. Mazeron JJ, Ardiet JM, Haie-Méder C, et al. GEC-ESTRO recommendations for brachytherapy for head and neck squamous cell carcinomas. Radiother Oncol 2009;91:150-6. Epub 2009 Mar 28. 5. Koch WM, Lee DJ, Eisele DW, Miller D. et al. Chemoradiotherapy for organ preservation in oral and pharyngeal carcinoma. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995;121(9):974-80. 6. Kayahara H, Okuda M, Terakado N, et al. Non-randomized clinical study comparing chemotherapy plus radiotherapy with radiotherapy alone in neoadyuvant therapy for oral cancer. Gan To Kagaku Ryoho 2002;29(6): 911-6. 7. Hancock SB, Krempl GA, Canfield V, et al. Treatment of base of tongue cancer with paclitaxel, ifosfamide and cisplatinum induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy. Laryngoscope 2008;118:1357-61. 8. Machtay M, Rosenthal DI, Hershock D, et al. Organ preservation therapy using induction plus concurrent chemoradiation for advanced resectable oropharyngeal carcinoma: A University of Pennsylvania Phase II Trial. J Clin Oncol 2002;20:3964-71. 9. Mesía R, Palmero R, Cos M, et al. Rapid palliation of symptoms with platinum-based chemotherapy plus cetuximab in recurrent oral cancer: a case report. Head Neck Oncol 2010;27;2:3.

 Tratamiento del carcinoma de orofaringe

Estadios Iniciales I y II (T1, T2, N0 y N1)  Recomendación

1. Tratamiento con radioterapia. 2. Tratamiento quirúrgico con o sin radioterapia adyuvante o con radioterapia con o sin disección ganglionar  cervical exclusiva (1). Sin embargo el tratamiento quirúrgico seguido de radioterapia se asocia a una mayor tasa de complicaciones a largo plazo. En los pacientes en que se opte por tratamiento quirúrgico se realizará vaciamiento cervical bilateral en los casos de tumores de la base de la lengua, ya que la incidencia de metástasis ganglionares es del 85% y la incidencia de metástasis bilaterales del 35% (2). En los pacientes con tumores de la región amigdalina la

mayoría de la afectación ganglionar es unilateral por lo que no se recomienda de entrada el vaciamiento cervical  bilateral. En los casos en que se demuestre afectación de los  bordes quirúrgicos o rotura capsular de la adenopatía, el tratamiento quirúrgico se completará con quimiorradioterapia con cisplatino (3).

Estadios avanzados (T3, T4a, N2, y N3)  Estadio III 

 Recomendación

1. Quimiorradioterapia combinada con cisplatino (4) o cetuximab (5).

Primario controlado

Observación

Primario no controlado

Rescate quirúrgico

Radioterapia Carcinoma de Orofaringe Resecable Inicial I y II (T1-T2 N0-1)

Quimiorradioterapia adyuvante

Criterios de riesgo

Cirugía  Ausencia criterios de riesgo

N0

Observación

N1

 Valorar radioterapia

Primario controlado

Observación

Primario no controlado

Rescate quirúrgico

Primario controlado

Observación

Primario no controlado

Rescate quirúrgico

Quimiorradioterapia

Carcinoma de Orofaringe Resecable Localmente avanzado. Estadio III (T3 y N0-1)

Quimioterapia de inducción TPF + quimiorradioterapia

Criterios de riesgo

Quimiorradioterapia

 Ausencia criterios de riesgo

Radioterapia

Cirugía

Algoritmo de tratamiento de tumores de orofaringe

12

Tratamiento del carcinoma de orofaringe

Quimioterapia de inducción TPF + quimiorradioterapia Carcinoma de Orofaringe Resecable Localmente avanzado. Estadio IV (T4a o N2-3 )

N1

Observación

N2-3

Cirugía del cuello/  observación

Primario controlado

Primario no controlado

Rescate quirúrgico

N1

Observación

N2-3

Cirugía del cuello/  observación

Primario controlado

Quimioterapia Primario no controlado

Rescate quirúrgico

Criterios de riesgo

Quimiorradioterapia

 Ausencia criterios de riesgo

Radioterapia

Cirugía

(Continuación) Algoritmo de tratamiento de tumores de orofaringe

2. Quimioterapia de inducción con TPF seguida de quimiorradioterapia con cisplatino (6, 7). 3. Cirugía, si las anteriores opciones no son posibles.  Estadio IV 

 Recomendación

1. Quimioterapia de inducción con TPF seguida de quimiorradioterapia con cisplatino (6, 7) o cetuximab. 2. Quimiorradioterapia combinada con cisplatino (4) o cetuximab (5). 3. Cirugía si las anteriores opciones no son posi bles. Tras el tratamiento con quimiorradioterapia se planteará tratamiento de rescate quirúrgico sobre el primario y el cuello en caso de no obtenerse una respuesta completa del primario. En caso de persistir enfermedad únicamente a nivel ganglionar se planificará el tratamiento de rescate solamente sobre el cuello (8). Más controvertido es el manejo de los pacientes con N2-3 inicial que alcanzan respuesta completa. Algunos autores abogan por la cirugía del cuello en cualquier caso (9, 10), mientras que otros alertan de la alta tasa de complicaciones con este  proceder (11). Dado que no se han demostrado diferencias de supervivencia entre los pacientes que alcanzan la respuesta completa radiológica y los que la alcanzan  patológica por medio de la cirugía (12), parece aceptable omitir la cirugía de N2 y N3 en los casos en que se obtenga una respuesta completa radiológica.

En caso de optar por un tratamiento quirúrgico inicial se valorará la adición de radioterapia adyuvante o quimiorradioterapia adyuvante si concurren factores de riesgo. Una revisión conjunta de factores de riesgo demostró que los más significativos son la existencia de rotura capsular y la afectación del borde quirúrgico (3). En estos casos de riesgo el tratamiento será combinado con quimiorradioterapia. En caso de HPV+, a la luz de los datos actuales, como estos pacientes tienen un mejor pronóstico y son más sensibles a la QT, se debe valorar no realizar cirugía y  proporcionar un tratamiento conservador.

Bibliografía 1. Parsons JT, Mendenhall WM, Stringer SP, et al. Squamous cell carcinoma of the oropharynx: surgery, radiation therapy, or both. Cancer 2002;94: 2967-80. 2. Nisi KW, Foote RL, Bonner JA, McCaffrey T.V. Adjuvant radiotherapy for squamous cell carcinoma of the tongue base: improved local-regional disease control compared with surgery alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;41:371-7. 3. Bernier J, Cooper JS, Pajak TF, et al. Defining risk levels in locally advanced head and neck cancers: a comparative analysis of concurrent postoperative radiation plus chemotherapy trials of the EORTC (#22931) and RTOG (# 9501). Head Neck 2005;27:843-50. 4. Denis F, Garaud P, Bardet E, et al. Late toxicity results of the GORTEC 94-01 randomized trial comparing radiotherapy with concomitant radiochemotherapy for advanced-stage oropharynx carcinoma: comparison of LENT/SOMA, RTOG/EORTC, and NCI-CTC scoring systems. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003;55:93-8.

Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello 5. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354: 567-78. 6. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, et al. Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer. N Engl J Med 2007;357: 1705-15. 7. Vermorken JB, Remenar E, Van Herpen C, el al. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med 2007; 357:1695-704. 8. Worden FP and Ha H. Controversies in the management of oropharynx cancer. J Natl Compr Canc Netw 2008;6:707-14. 9. Brizel DM, Prosnitz RG, Hunter S, et al. Necessity for adjuvant neck 

13

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 Tratamiento de tumores de hipofaringe

La hipofaringe se extiende desde el borde superior del hueso hioides hasta el borde inferior del cartílago tiroides y es esencialmente un tubo muscular que se extiende desde la orofaringe hasta el esófago cervical. Los pacientes con tumores resecables de la hipofaringe pueden dividirse en 2 grandes grupos según se requiera o no para su resección una laringectomía total.

– Resección tumoral con márgenes + vaciamiento ganglionar unilateral (Tumor lateralizado) o bilateral (Tumor que afecta la línea media). – Si en el vaciamiento se estadia como > pN1 y/o existen factores de riesgo se procederá a radioterapia (*) ± quimioterapia concomitante (**).

T1N1 + T1-4 N0-3 M0 (se requeriría una laringectomía total)

T1-2 N0M0 (no se requiere una laringectomía total) La elección de la modalidad de tratamiento dependerá del resultado funcional, de los deseos del paciente, de la posibilidad de hacer un seguimiento adecuado y del estado general del paciente.  Recomendación – Resección transoral láser + vaciamiento ganglionar  unilateral (Tumor lateralizado) o bilateral (Tumor  que afecta la línea media). Si en el vaciamiento se estadia como > pN1 y/o existen factores de riesgo se procederá a radioterapia ± quimioterapia concomitante. Otras opciones – Radioterapia. Será la primera opción cuando no sea posible la resección transoral o existan dudas de la preservación laríngea.

En estos estadios en que la cirugía supondría deber realizar una laringectomía total, los pacientes pueden tratarse de tres formas diferentes: la opción preferida es la quimioterapia de inducción (TPF) con un segundo tratamiento local según la respuesta obtenida (1, 2); cirugía con vaciamiento cervical y radioterapia o quimiorradioterapia complementaria o bien tratamiento concomitante con ra-

*: Se consideran factores de riesgo para indicar radioterapia complementaria: la presencia de invasión ganglionar extracapsular, margen afecto o a menos de 5 mm (criterios mayores), un carcinoma de alto grado, presencia de invasión vascular/linfática, invasión perineural. **: Se recomienda asociar quimioterapia concomitante a la radioterapia complementaria en los siguientes casos: margen afecto o próximo (menor a 5 mm); invasión ganglionar extracapsular.

Resección transoral láser T1+2 NO (no se requiere una laringectomía total)

+ Vaciamiento cervical

RT Resección con márgenes

T1 N1 + T1-4 N0-3 (se requiere una laringectomía total)

Quimioterapia inducción TPF

Tumor primario RC

RT (o RT + cisplatino o RT + cetuximab)

RT + platino

Tumor primario RP

RT + cisplatino RT + cetuximab Faringolaringectomía total + vaciamiento cervical + RT o RT + platino complementario

Tumor primario No respuesta Faringo laringectomía total + vaciamiento cervical + RT o RT + platino complementario RT + cetuximab

Algoritmo de tratamiento de tumores de hipofaringe

Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello

dioterapia y cisplatino (3) o cetuximab (4). La quimiotera pia de inducción con TPF (docetaxel, cisplatino y 5-Fluorouracilo) ha demostrado ser superior a PF en términos de control locorregional y preservación de órgano (2).

 Recomendación 1.A. Quimioterapia de inducción con TPF. Segundo tratamiento local según la respuesta: – RC: radioterapia sola o radioquimioterapia o radioterapia + cetuximab. – RP: quimiorradioterapia concomitante o como alternativa si no se puede seguir QMT radiotera pia + cetuximab. En esta situación también puede ofrecerse faringolaringectomía + vaciamientos y radioterapia (*) o radioquimioterapia (**) complementaria. – No respuesta: faringe-laringectomía total, vaciamiento cervical y radioterapia complementaria. 2.A. Radioquimioterapia concomitante. 2.B. Faringolaringectomía total + vaciamiento uni/   bilateral. Segundo tratamiento complementario con radioterapia (*) o radio-quimioterapia (**) según factores de riesgo en la anatomía patológica.

15

Otras opciones Radioterapia con cetuximab concomitante. Opción   preferida cuando no puede administrarse la quimioterapia.

Bibliografía 1. Lefebvre JL, Chevalier D, Luboinski B, Kirkpatrick A, Collette L Sahmoud T. Larynx Preservation in Pyriform Sinus Cancer: Preliminary Results of a European Organization for Research and Treatment of Cancer Phase III Trial. J Natl Cancer Inst 1996;88:890-9. 2. Pointreau Y, Garaud P, Sophie Chapet S, et al. Randomized Trial of  Induction Chemotherapy With Cisplatin and 5-Fluorouracil With or Without Docetaxel for Larynx Preservation. J Natl Cancer Inst 2009;101:498506. 3. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designé L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer. Lancet 2000;355:949-55. 4. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354: 567-78.

 Tratamiento de tumores de nasofaringe

El carcinoma de nasofaringe es poco frecuente. Representa un 5-10% de todas las neoplasias del área de ca beza y cuello. En el 85% de las veces su histología es de carcinoma indiferenciado y su etiología más probable es la infección por virus de Epstein-Barr. Por otro lado, el 15% son carcinomas escamosos diferenciados y su etiología suele ser el tabaco. Los carcinomas indiferenciados tienen diversos grados de diferenciación escamosa ya que la mucosa en donde se originan es en el epitelio escamoso como en el resto de la esfera ORL. El carcinoma de nasofaringe tiene mayor tendencia a producir  metástasis a distancia que el resto de tumores de ORL  pero también, tiene alta tendencia a la recidiva local por  lo cual el control local es de suma importancia en el tratamiento. El diagnóstico de extensión tiene valor pronóstico y los tratamientos se ajustan a la extensión de la enfermedad. Siguiendo los criterios del TNM de la clasificación del la AJCC 2002, se diferencias tres grandes grupos de  pronóstico que requieren diferente tratamiento.

Estadio I y IIA  Incluye T1N0M0 y T2 N0M0  Recomendación – Radioterapia: se administra alrededor de 70 Gys sobre la nasofaringe con irradiación electiva sobre ambas regiones ganglionares cervicales. El control local se estima en el 80-90% de estos tumores.

Estadios IIB  Incluye cualquier N1 con T1 o T2 Este grupo de pacientes tienen un relativo mal pronóstico por lo que su tratamiento trae controversia, a raíz de

los avances en el pronóstico de estadios más avanzados como III, IVA y IVB a base de tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia con o sin cirugía de disección ganglionar cervical y la no mejoría en el pronóstico de los estadios IIA tratados con radioterapia sola.  Recomendación – Quimiorradioterapia en función del volumen tumoral. – Su tratamiento se iguala con los estadios más avanzados como III, IVA y IVB.

Estadios III, IVA y IVB

Los estadios III incluyen pacientes con N1 o N2 con T2 o T3. Los estadios IVA incluyen T4 con cualquier N y los IVB cualquier N3, todos ellos M0. En esta situación el tratamiento electivo en USA ha sido la quimiorradioterapia concomitante con cisplatino seguido de quimioterapia adyuvante. La quimioterapia adyuvante se está utilizando a partir de un estudio publicado por Al-Sarraf M et al. a base de 3 ciclos de cisplatino, 80 mg/m2 día 1 y 5-fluorouracilo 1.000 mg/m 2 días 1 a 4 en perfusión continua (1). Se trataba de un estudio randomizado fase III sobre 147 pacientes tratados con radioquimioterapia concomitante seguido de quimioterapia adyuvante versus control sin más tratamiento. La supervivencia a los 5 años fue superior en pacientes tratados con adyuvancia. Pero el cumplimiento de todo el tratamiento solo se completó en el 55% de pacientes por la mala tolerancia de administrar  quimioterapia tras radioterapia. Sin embargo, la quimioterapia neoadyuvante con cis platino, 5-flluororuracilo con o sin docetaxel ha demostrado tener una tolerancia aceptable cuando se asocia a antibióticos y factores de crecimiento profilácticos y ha inducido mejoría en la supervivencia y en el tiempo a la

T1 N0, M0 y T2, N0, M0

Radioterapia en nasofaringe y RT electiva cervical

T1-T2, N1 -3; T3 -4; cualquier N

Quimioterapia de inducción con TPF + RT

Tumor residual Respuesta completa

Disección ganglionar cervical Controles

Cualquier T, Cualquier N, M1

Quimioterapia basada en DDP

Sí respuesta completa

RT radical en tumor y en cuello

Algoritmo de tratamiento de tumores de nasofaringe

Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello

 progresión en carcinomas escamosos de cabeza y cuello (2). Actualmente existen tres estudios fase III que com paran quimioterapia neoadyuvante seguido de radiotera pia frente a radioterapia sola (3, 4). En los dos primeros estudios se incluyeron pacientes  N2-3 y en el último, pacientes T1-2, con N0-2. Los resultados fueron controvertidos ya que en el primero solo se pudo demostrar mejoría del intervalo libre de enfermedad pero no de la supervivencia. En el segundo, solo se demostró mejoría de la supervivencia en el grupo de  pacientes N3. En el tercero, se demostró que la quimioterapia neoadyuvante mejoró la supervivencia a los 5 años en un 5,4% de pacientes con reducción de recidivas locales y de metástasis a distancia en un 18% y 13% res pectivamente. Además, hay un estudio fase II randomizado que muestra cómo la administración de docetaxel y cisplatino neoadyuvante previo a radioquimioterapia con cis platino, mejora la supervivencia libre de enfermedad (5). Otro estudio reciente fase II con docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo neoadyuvantes consigue un 76% de pacientes libres de enfermedad a tres años con buena tolerancia al tratamiento (6).  Recomendación – 3 ciclos de quimioterapia de inducción TPF seguido de radioquimioterapia (1-5). – En caso de enfermedad residual en adenopatías cervicales se indicará vaciado ganglionar uni o bilateral “de rescate”.

Estadio IVC  Incluye cualquier T, cualquier N con M1  Recomendación – Quimioterapia paliativa. En general se indicará asociación de dos o tres quimioterápicos como:

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– Carboplatino, paclitaxel y gemcitabina. – Epirrubicina y platino. – Fracaso de cisplatino: – Cetuximab y carboplatino. – Gemcitabina ± cisplatino.  Recidiva local  – Valorar reirradiación.  Recidiva regional  – Valorar cirugía de rescate.

± Quimioterapia

Bibliografía 1. Posner M, Vermoken JB. Induction therapy in the moderm era of combined-modallitiy therapy for locally advanced head and neck cancer. Sem Oncol 2008;35:221-8. 2. Roussy IG. Preliminary results of a randomized trial comparing neoad juvant chemotherapy (cisplatin, epirubicin, bleomycin) plus radiotherapy vs radiotherapy alone in stage IV (> or = N2, M0) undifferentiated nasopharyngeal carcinoma: a positive effect on progression-free survival. International Nasopharynx Cancer Study Group. VUMCA I trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996;35:463-9. 3. Chua DT, Sham JS, Choy D, et al. Preliminary report of the Asian– Oceanian Clinical Oncology Association randomized trial comparing cisplatin and epirubicin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in the treatment of patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma. Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Group. Cancer 1998;83:2270-83. 4. Chua D, Ma J, Sham JST. Long-term survival after cisplatin-based induction chemotherapy and radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a pooled data analysis of two phase III trials. J Clin Oncol 2005;23:1118-24. 5. Hui EP, Ma BB, Leung SF, el al. Randomized phase II trial of concurrent cisplatin-radiotherapy with or without neoadjuvant docetaxel and cisplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma. J Clin Oncol 2009;27:242-9. 6. Bae WK, Hwang JE, Shim HJ, et al. Phase II study of docetaxel, cisplatina and 5-FU induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locoregionally advanced nasopharyngeal cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2010;65:589-95.

 Tratamiento de los tumores de laringe

La laringe se divide en 3 regiones: supraglotis, glotis y subglotis. En España la incidencia de estas neoplasias es similar entre glotis y supraglotis, mientras que la subglotis representa menos del 1%. La estadiación según la clasificación de la AJCC para los tumores primarios de la laringe se determina por el número de sublocalizaciones afectas, la movilidad de la cuerda vocal y la afectación ganglionar o metastásica. Dividimos los tratamientos de la laringe según sublocalizaciones.

Tumores de supraglotis Carcinoma in situ (Tis N0M0)

 Recomendación Resección transoral láser. Otras opciones A. Radioterapia. B. Resección tumoral con márgenes. Se prefiere la cirugía láser por ser el más eficaz con menor morbilidad asociada.

T1-2 N0-1M0

La elección de la modalidad de tratamiento dependerá del resultado funcional, de los deseos del paciente, de la posibilidad de hacer un seguimiento adecuado y del estado general del paciente.  Recomendación Resección transoral láser + vaciamiento ganglionar funcional unilateral (Tumor lateralizado) o bilateral (Tumor  que afecta la línea media o es infrahioideo). De forma seleccionada se puede evitar el vaciamiento en los T1N0 en los que se aprecia una invasión superficial en la exploración radiológica. Si en el vaciamiento se estadia como > pN1 y/o existen factores de riesgo (*) se procederá a radioterapia ± quimioterapia concomitante (**). Otras opciones 1. Radioterapia. Será la primera opción en pacientes mayores de 65 años que no puedan recibir una resección transoral láser. 2. Laringectomía supraglótica + vaciamiento ganglionar funcional unilateral (Tumor lateralizado) o bilateral (Tumor que afecta la línea media o es infrahioideo).

De forma seleccionada se puede evitar el vaciamiento en los T1N0 en los que se aprecia una invasión superficial en la exploración radiológica. Si en el vaciamiento se estadia como > pN1 y/o existen factores de riesgo (*) se procederá a radioterapia ± quimioterapia concomitante (**).

T3 N0-1 M0

En estos estadios la cirugía ha demostrado una tendencia no significativa a mejorar los resultados de supervivencia (1). El tratamiento con quimiorradioterapia concomitante tiene una tasa superior de control locorregional (2, 3) y por tanto de preservación laríngea (3) en relación a la quimioterapia de inducción con PF (cisplatino + 5-Fluorouracilo), aunque sin mejorar la supervivencia y con una clara toxicidad superior tanto aguda como crónica (4). La quimioterapia de inducción con TPF (docetaxel, cisplatino y 5-Fluorouracilo) también ha demostrado ser superior  a PF en términos de control locorregional y preservación de órgano (5). Aunque de forma indirecta, la utilización de TPF de inducción seguido de un tratamiento local según la respuesta conseguida parece provocar menor toxicidad  aguda y crónica a estos pacientes. No existen evidencias directas de la utilidad de la asociación de radioterapia y cetuximab como tratamiento conservador de la laringe, aunque sí existen evidencias indirectas (6) de mejor preservación de la laringe que la radioterapia sola. Cuando se utiliza quimioterapia de inducción con TPF y se consigue una remisión completa, las tasas de supervivencia con radioterapia se asemejan a las de los pacientes tratados con laringectomía total: estas tasas de supervivencia son inferiores en el gr upo de remisión parcial tratado con radioterapia sola (1), aunque no existe evidencia con tratamientos asociados a la radioterapia en este subgrupo.  Recomendación 1. Si existen altas posibilidades de preservar la función laríngea con cirugía, el pacientes no es EPOC y es menor de 65 años:

*: Se consideran factores de riesgo para indicar radioterapia complementaria: la presencia de invasión ganglionar extracapsular, margen afecto o a menos de 5 mm (criterios mayores), un carcinoma de alto grado, presencia de invasión vascular/linfática, invasión perineural. **: Además se debería asociar quimioterapia concomitante a la radioterapia complementaria en los siguientes casos: margen afecto o próximo (menor a 5 mm); invasión ganglionar extracapsular.

Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello

Primera opción: resección transoral láser + vaciamiento ganglionar bilateral, o bien – Laringectomía supraglótica + vaciamiento ganglionar bilateral. Estadiación tras la cirugía: – pT3N0: radioterapia o observación (*). – pT3N1: radioterapia (*). – pT3N2-3 o pT4: radioterapia o radioquimioterapia concomitante (**). 2. Si no existen altas posibilidades de preservar la función laríngea con cirugía o el paciente es EPOC o es mayor de 65 años:  Primera opción Quimioterapia de inducción con TPF. Segundo tratamiento local según la respuesta: – RC: radioterapia sola o radioquimioterapia (con cisplatino). – RP: laringectomía total/subtotal. Para pacientes que no acepten una laringectomía total se puede ofrecer quimiorradioterapia concomitante (con cisplatino) (debe informarse al paciente que esta opción tiene peores resultados de control locorregional). – No respuesta: laringectomía total. Otras opciones – Radioquimioterapia concomitante (con cisplatino). Podría ser la opción elegida para pacientes que no aceptarán en ningún caso una laringectomía total. – Radioterapia con cetuximab concomitante. Opción   preferida cuando no puede administrarse la quimioterapia tanto como tratamiento único como tras la respuesta de una quimioterapia de inducción. – Radioterapia sola (sólo para pacientes que no puedan recibir cetuximab).

T1-3 N2-3 (resecable)

En estos pacientes juega un papel importante el factor   pronóstico de la afectación ganglionar. Aunque el control local es igual o superior con cirugía, el pronóstico viene marcado por la afectación ganglionar. Por este motivo, la recomendación es iniciar el tratamiento con quimioterapia de inducción con TPF (5, 7, 8) y continuar con un tratamiento local según la respuesta obtenida, con la idea de intentar preservar la laringe en los pacientes con respuesta y solamente realizar cirugía en los pacientes sin respuesta.  Recomendación Quimioterapia de inducción con TPF. Segundo tratamiento local según la respuesta: – RC: radioterapia sola o radioquimioterapia. – RP: laringectomía total/subtotal. Para pacientes

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que no acepten una laringectomía total se puede ofrecer quimiorradioterapia concomitante (debe informarse al paciente que esta opción tiene peores resultados de control locorregional). – No respuesta: laringectomía total. Otras opciones – Laringectomía supraglótica o total + vaciamiento ganglionar bilateral ± radioterapia o radioquimioterapia complementaria (**). – Radioterapia + quimioterapia concomitante. – Radioterapia + cetuximab concomitante (en pacientes que no pueden recibir cisplatino).

T4 N0-1 (resecable)

En estos pacientes el mejor control locorregional y su  pervivencia se consigue con la cirugía. Sin embargo, en pacientes seleccionados con tumores poco voluminosos y sobre todo con poca afectación del cartílago tiroides se puede intentar un tratamiento conservador.  Recomendación 1. No destrucción del cartílago tiroides y/o invasión < 1 cm de la base de la lengua: 1.A. Prioritaria: quimioterapia de inducción con TPF. Segundo tratamiento local según la respuesta: – RC: radioterapia sola o radioquimioterapia – RP: laringectomía total. Para pacientes que no acepten una laringectomía total se puede ofrecer  quimiorradioterapia concomitante (debe informarse al paciente que esta opción tiene peores r esultados de control locorregional). – No respuesta: laringectomía total. 1.B. Alternativa: laringectomía total + tiroidectomía ipsilateral + vaciamiento ganglionar funcional bilateral + radioterapia o radioquimioterapia complementaria (**). 2. Destrucción del cartílago tiroides y/o invasión > 1 cm de la base de la lengua: 2.A. Prioritaria: laringectomía total + tiroidectomía ipsilateral + vaciamiento ganglionar funcional bilateral + radioterapia o radioquimioterapia complementaria. 2.B. Alternativa: quimioterapia de inducción con TPF. Segundo tratamiento local según la respuesta: – RC: radioterapia sola o radioquimioterapia. – RP: laringectomía total. Para pacientes que no acepten una laringectomía total se puede ofrecer  quimiorradioterapia concomitante (debe informarse al paciente que esta opción tiene peores r esultados de control locorregional). – No respuesta: laringectomía total. Otras opciones – Radioquimioterapia concomitante. – Radioterapia y cetuximab concomitante (en pacientes que no pueden recibir cisplatino).

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T4 N2-3 (resecable)

En estos pacientes juega un papel importante el factor   pronóstico de la afectación ganglionar. Aunque el control local es igual o superior con cirugía, el pronóstico viene marcado por la afectación ganglionar. Por este motivo, la recomendación es iniciar el tratamiento con quimioterapia de inducción con TPF (5, 7, 8) y continuar con un tratamiento local según la respuesta obtenida, con la idea de intentar preservar la laringe en los pacientes con respuesta y solamente realizar cirugía en los pacientes sin respuesta.

 Recomendación 1.A. Prioritaria: quimioterapia de inducción con TPF. Segundo tratamiento local según la respuesta: – RC: radioterapia sola o radioquimioterapia. – RP: laringectomía total. Para pacientes que no acepten una laringectomía total se puede ofrecer  quimiorradioterapia concomitante (debe informarse al paciente que esta opción tiene peores resultados de control locorregional). – No respuesta: laringectomía total. 1.B. Alternativa: laringectomía total + tiroidectomía ipsilateral + vaciamiento ganglionar funcional bilateral + radioterapia o radio-quimioterapia complementaria. Otras opciones – Radioquimioterapia concomitante. – Radioterapia y cetuximab concomitante (en pacientes que no pueden recibir cisplatino). Tumores de glotis Carcinoma in situ (Tis N0M0)

 Recomendación Resección transoral láser. Otras opciones A. Radioterapia. B. Cordectomía clásica. Se prefiere la cirugía láser por ser la más eficaz con menor morbilidad asociada.

Tratamiento de los tumores de laringe

El vaciamiento será obligatorio en los estadios N1. Si en el vaciamiento se estadia como > pN1 y/o existen factores de riesgo (*) se procederá a radioterapia ± quimioterapia concomitante (**). Otras opciones – Cordectomía clásica ± vaciamiento ganglionar  funcional unilateral (Tumor lateralizado) o bilateral (Tumor que afecta la línea media). El vaciamiento será obligatorio en los estadios N1. Si en el vaciamiento se estadia como > pN1 y/o existen factores de riesgo se procederá a radioterapia (*) ± quimioterapia concomitante (**). – Radioterapia.

T3 N0-1 M0

En estos estadios la cirugía ha demostrado una tendencia no significativa a mejorar los resultados de supervivencia (1). El tratamiento con quimiorradioterapia concomitante tiene una tasa superior de control locorregional (2, 3) y por tanto de preservación laríngea (3) en relación a la quimioterapia de inducción con PF (cisplatino + 5-Fluorouracilo), aunque sin mejorar la supervivencia y con una clara toxicidad superior tanto aguda como crónica (4). La quimioterapia de inducción con TPF (docetaxel, cisplatino y 5-Fluorouracilo) también ha demostrado ser superior a PF en términos de control locorregional y  preservación de órgano (5). Aunque de forma indirecta, la utilización de TPF de inducción seguida de un tratamiento local según la respuesta conseguida parece provocar menor toxicidad aguda y crónica a estos pacientes.   No existen evidencias directas de la utilidad de la asociación de radioterapia y cetuximab como tratamiento conservador de la laringe, aunque sí existen evidencias indirectas (6) de mejor preservación de la laringe que la radioterapia sola. Cuando se utiliza quimioterapia de inducción y se consigue una remisión completa, las tasas de supervivencia con radioterapia se asemejan a los   pacientes tratados con laringectomía total, estas tasas de supervivencia son inferiores en el grupo de remisión  parcial tratado con radioterapia sola (1), aunque no existe evidencia con tratamientos asociados a la radioterapia en este subgrupo.

T1-2 N0-1M0

La elección de la modalidad de tratamiento dependerá del resultado funcional, de los deseos del paciente, de la posibilidad de hacer un seguimiento adecuado y del estado general del paciente.  Recomendación Resección transoral láser ± vaciamiento ganglionar funcional unilateral (Tumor lateralizado) o bilateral (Tumor  que afecta la línea media).

 Recomendación Quimioterapia de inducción con TPF. Segundo tratamiento local según la respuesta: – RC: radioterapia sola o radioquimioterapia. – RP: laringectomía total/subtotal. Para pacientes que no acepten una laringectomía total se puede ofrecer quimiorradioterapia concomitante (debe informarse al paciente que esta opción tiene peores resultados de control locorregional). – No respuesta: laringectomía total.

Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello

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Resección transoral láser Carcinoma in situ 

Radioterapia (RT) Resección tumoral con márgenes Resección transoral láser

T1-2 N0-1

N-

Observación (en T1 con invasión superficial)

N+

 Vaciamiento cervical

RT Laringectomía parcial

Resección transoral láser Posible preservar función laríngea No EPOC

+ Vaciamiento cervical

Laringectomía supraglótica Tumor primario RC

T3N01 No posible preservar función laríngea EPOC

QMT inducción TPF

Tumor primario RP

(1)

Tumor primario No respuesta

RT + cisplatino RT + cetuximab

(1)

Tumor primario RC

RT (o RT + cisplatino o RT + cetuximab)

Tumor primario RP

Laringectomía total + vaciamiento cervical

Tumor primario No respuesta

RT + cisplatino + cetuximab Laringectomía total + vaciamiento cervical + RT o RT + QMT complementaria

Quimioterapia inducción TPF (seguir esquema anterior de respuesta) (1) T1-3 N2-3 (resecable)

Radioterapia + cisplatino Radioterapia + cetuximab QMT inducción TPF (seguir esquema anterior de respuesta) (1) No destrucción cartílago tiroides y/o invasión < 1 cm base lengua

Laringectomía total + vaciamiento cervical + RT o RT + QMT complementaria RT + platino RT + cetuximab

T4 N0-1 (resecable)

Laringectomía total + vaciamiento cervical + RT o RT + QMT Destrucción cartílago tiroides y/o invasión > 1 cm base lengua

QMT inducción TPF (seguir esquema anterior de respuesta) (1) RT + platino RT + cetuximab

QMT inducción TPF (seguir esquema anterior de respuesta) ( 1) T4 N2-3 (resecable)

Laringectomía total + vaciamiento cervical + RT o RT + QMT RT + cisplatino RT + cetuximab

Algoritmo de tratamiento de tumores de supraglotis

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Tratamiento de los tumores de laringe

Resección transoral láser Carcinoma in situ 

RT Cordectomía clásica Resección transoral láser

T1-2 N0-1

N-

Observación (en T1 con invasión superficial)

N+

 Vaciamiento cervical

RT* Cordectomía clásica

*Algunos estadios II son de mal pronóstico y debe considerarse la opción de tratamiento complementario a la Radioterapia (cetuximab o platino)

Quimioterapia inducción TPF (seguir esquema anterior de re spuesta) (1) RT + cisplatino T3 N0-1

RT + cetuximab Laringectomía total + vaciamiento cervical + RT o RT + QMT RT sola QMT inducción TPF (seguir esquema anterior) (1) No destrucción cartílago tiroides y/o invasión < 1 cm base lengua

Laringectomía total + vaciamiento cervical + RT o RT + QMT complementaria RT + platino

T4 N0-1 (resecable)

RT + cetuximab

Destrucción cartílago tiroides y/o invasión > 1 cm base lengua

Laringectomía total + vaciamiento cervical + RT o RT + QMT QMT inducción TPF (seguir esquema anterior de respuesta) (1) RT + platino RT + cetuximab

QMT inducción TPF (seguir esquema anterior de respuesta) (1) T4 N2-3 (resecable)

Laringectomía total + vaciamiento cervical + RT o RT + QMT RT + cisplatino RT + cetuximab

Algoritmo de tratamiento de tumores de glotis

Otras opciones – Radioquimioterapia concomitante. – Laringectomía total/subtotal + tiroidectomía subtotal + vaciamiento ganglionar bilateral. Estadiación tras la cirugía: – pT3N0: radioterapia o observación. – pT3N1: radioterapia. – pT3N2-3 o pT4: radioterapia o radioquimiotera pia concomitante. – Radioterapia con cetuximab concomitante. – Radioterapia sola.

T4 N0-1(resecable)

En estos pacientes el mejor control locorregional y su pervivencia se consigue con la cirugía. Sin embargo, en   pacientes seleccionados como son tumores poco voluminosos y sobre todo con poca afectación del cartílago tiroides se puede intentar un tratamiento conservador.  Recomendación 1. No destrucción del cartílago tiroides y/o invasión < 1 cm de la base de la lengua:

Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello

1.A. Prioritaria: quimioterapia inducción con TPF. Segundo tratamiento local según la respuesta: – RC: radioterapia sola o radioquimioterapia. – RP: laringectomía total. Para pacientes que no acepten una laringectomía total se puede ofrecer  quimiorradioterapia concomitante (debe informarse al paciente que esta opción tiene peores resultados de control locorregional). – No respuesta: laringectomía total. 1.B. Alternativa: laringectomía total + tiroidectomía ipsilateral + vaciamiento ganglionar funcional bilateral + Radioterapia o radioquimioterapia complementaria. 2. Destrucción del cartílago tiroides y/o invasión > 1 cm de la base de la lengua: 2.A. Prioritaria: laringectomía total + tiroidectomía ipsilateral + vaciamiento ganglionar funcional bilateral + Radioterapia o radioquimioterapia complementaria. 2.B. Alternativa: quimioterapia de inducción con TPF. Segundo tratamiento local según la respuesta: – RC: radioterapia sola o radioquimioterapia. – RP: laringectomía total. Para pacientes que no acepten una laringectomía total se puede ofrecer  quimiorradioterapia concomitante (debe informarse al paciente que esta opción tiene peores resultados de control locorregional). – No respuesta: laringectomía total. Otras opciones – Radioquimioterapia concomitante. – Radioterapia y cetuximab concomitante.

T4 N2-3 (resecable)

En estos pacientes juega un papel importante el factor   pronóstico de la afectación ganglionar. Aunque el control local es igual o superior con cirugía, el pronóstico viene marcado por la afectación ganglionar. Por este motivo, la recomendación es iniciar el tratamiento con quimioterapia de inducción con TPF (5, 7, 8) y continuar con un tratamiento local según la respuesta obtenida, con la idea de intentar preservar la laringe en los pacientes con respuesta y solamente realizar cirugía en los pacientes sin respuesta.  Recomendación 1.A. Prioritaria: quimioterapia de inducción con TPF. Segundo tratamiento local según la respuesta: – RC: radioterapia sola o radioquimioterapia. – RP: laringectomía total. Para pacientes que no

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acepten una laringectomía total se puede ofrecer  quimiorradioterapia concomitante (debe informarse al paciente que esta opción tiene peores r esultados de control locorregional). – No respuesta: laringectomía total. 1.B. Alternativa: laringectomía total + tiroidectomía ipsilateral + vaciamiento ganglionar funcional bilateral + Radioterapia o radioquimioterapia complementaria. Otras opciones – Radioquimioterapia concomitante. – Radioterapia y cetuximab concomitante.

Tumores de subglotis

Son los tumores más raros (< 1% de los tumores laríngeos) y habitualmente se presentan en estadios avanzados. La subglotis es mucho más frecuentemente invadida   por tumores de la glotis, y esta situación debe diferenciarse de los tumores primarios de la subglotis. Al ser  tumores raros, existe escasa evidencia sobre el tratamiento que hay que realizar. El manejo de los tumores de la subglotis es fundamentalmente quirúrgico, asociando la radioterapia o radioquimioterapia complementaria.

Bibliografía 1. VA Laryngeal Cancer Study Group. Induction chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in patients with avanced laryngeal cancer. The Departament of Veterans Affairs Laryngeal Cancer Study Group. N Engl J Med 1991;324:1685-90. 2. Pignon JP, Bourhis J, Domenge C, Designé L. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer. Lancet 2000;355:949-55. 3. Forastiere AA, Goepfert H, Maor M, et al. Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J Med 2003;349:2091-8. 4. Forastiere AA, Maor M, Weber RS, et al. Long-term results of Intergroup RTOG 91-11: A phase III trial to preserve the larynx. Induction cisplatin/5FU and radiation therapy versus concurrent cisplatin and radiation therapy versus radiation therapy. J Clin Onc, 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings art I 2006;24(18S):5517. 5. Pointreau Y, Garaud P, Sophie Chapet S, et al. Randomi zed Trial of Induction Chemotherapy With Cisplatin and 5-Fluorouracil With or Without Docetaxel for Larynx Preservation. J Natl Cancer Inst 2009;101:498-506. 6. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354: 567-78. 7. Vermorken JB, Remenar E, Van Herpen C, et al. Cisplatin,Fl uorouracil and Docetaxel in unresectable Head and Neck cancer. Phase III trial EORTC 24971/ TAX 323. NEJM 2007;357:1695-704. 8. Posner MR, Hershock DM, Blajman CR, et al. Cisplatin and Fluorouracil alone or with Docetaxel in head and neck cancer. TAX 324 Study Group. NEJM 2007;357:1705-25.

 Tratamiento del carcinoma cervical de origen desconocido

Se define como C ARCINOMA CERVICAL DE ORIGEN DESCO NOCIDO a la afectación ganglionar cervical con histología de malignidad, sin que se pueda determinar donde se encuentra el tumor primario, tras un estudio minucioso, físico y radiológico en el que se ha incluido el examen de todas las localizaciones que más comúnmente pueden dar metástasis en el cuello. En un 20% al 50% de los individuos que se presentan con carcinoma metastásico que afecta los ganglios linfáticos cervicales altos y medios, es posible detectar un tumor primario de cabeza y cuello mediante valoración cuidadosa de la parte alta de las vías respiratorias y del tubo digestivo. Se excluyen aquellos pacientes que hubiesen tenido un tumor primario previo con la misma histología, aquellos en los que el tumor primario aparece durante el tratamiento o en un período inmediato y los clasificados como linfomas y cáncer de tiroides (1). En general, los tumores de origen desconocido representan una entidad frecuente, siendo aproximadamente un 3% de las neoplasias (2). Las metástasis cervicales de origen desconocido re presentan entre el 2% y el 5% de los tumores de cabeza y cuello. Histológicamente estos tumores son en su mayoría metástasis de carcinoma de células escamosas (80-90%), aunque se han descrito otros como adenocarcinomas, carcinomas indiferenciados, tiroides, linfomas y otros menos frecuentes como sarcomas, melanomas, o tumores anaplásicos. Aproximadamente del 2% al 5% de pacientes con carcinoma primario de células escamosas de la cabeza y región del cuello se presentarán con adenopatía cervical como manifestación primaria de la enfermedad; cerca del 10% de este grupo se presentará con adenopatía bilateral.

Tabla 1

Las áreas linfáticas más frecuentemente afectadas se encuentran en el nivel II, seguido por orden de frecuencia  por el nivel III, I, IV y V. La mediana de edad se sitúa en los 55-65 años, siendo la mayoría de los pacientes varones (3). Diagnóstico  Historia clínica

Anámnesis detallada de la evolución clínica de la enfermedad, antecedentes personales y familiares, sintomatología, patología ocupacional, hábitos, tendencias y prácticas sexuales, dieta, antecedentes médico-quirúrgicos, etc.  Exploración física

La estrategia diagnóstica requiere tras la historia clínica detallada, la exploración física completa y ORL meticulosa con exploración endoscópica de la nasofaringe, faringe, laringe y esófago. Se debe realizar una exploración física completa y de la región de cabeza y cuello. Esto incluye: la inspección cuidadosa de   piel, cuero cabelludo, vestíbulo nasal y conductos auditivos externos. Debe explorarse minucio samente la cavidad oral y todos sus elementos y la oro faringe, incluyendo la palpación digital de ambas fosas amigdalinas y base de lengua (bajo anestesia tópica).

Debe realizarse nasofaringoscopia, laringoscopia,   broncoscopia y esofagoscopia directa, con biopsia de cualquier área sospechosa. Si no se encuentra ninguna lesión sospechosa, deben efectuarse biopsias aleatorias de la nasofaringe, base de lengua, amígdalas y seno piriforme en el área de la lesión. Algunos autores proponen

Según la localización de las adenopatías, en algunas ocasiones puede anticiparse el origen del tumor primario oculto

Adenopatías submentales – Nivel I Adenopatías submandibulares – Nivel I Ganglios yugulares altos - Nivel II Ganglios yugulares medios– Nivel III Ganglios yugulares bajos – Nivel IV Cadena espinal – Nivel V Ganglios pretraqueales – Nivel VI Ganglios occipitales Ganglios postauriculares Ganglios parotídeos superf. Ganglios parotídeos prof. Ganglios retrofaríngeos Ganglios supraclaviculares

Piel, labios, punta de lengua, parte anterior de suelo de boca, vestíbulo nasal Labio superior, nariz, suelo de boca, piel del tercio medio facial Paladar blando, amígdalas, base de lengua, seno piriforme, porción supraglótica laríngea Porción superior de laringe (por encima de cuerdas), región postcricoidea, hipofaringe anterior Tiroides, esófago Nasofaringe, región retrofaríngea, espacio parafaríngeo Porción inferior de laringe, esófago superior, tiroides Scalp posterior Scalp posterior, mastoides, pabellón auricular Scalp anterior Parótida Nariz posterior, senos esfenoidal/etmoidal, paladar, nasofaringe, faringe Pulmón, tumores infradiafragmáticos

Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello Tabla 2 Análisis immunohistoquímico de

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metástasis en ganglios linfáticos de carcinoma cervical de origen desconocido

Características histológicas

Localización neoplasia primaria (sugerida)

Tiroglobulina Calcitonina PSA/fosfatasa ácido prostática Alfa-fetoproteína CEA Receptor de estrógeno/progesterona Cuerpos  psammoma Células en anillo de sello Citoqueratina Antígeno de membrana epitelial MART-1 HMB-45 S-100

Carcinoma de tiroides Carcinoma medular de tiroides Próstata Hígado, estómago, células germinales Páncreas, mama, ovario Mama Ovario, carcinoma papilar de tiroides Estómago Carcinoma células escamosas Carcinoma células escamosas Melanoma Melanoma Melanoma

CEA, antígeno carcinoembrionario;  MART-1, antígeno de melanoma reconocido por las células; TPAS, antígeno específico próstata

amigdalectomía reglada bilateral para la búsqueda de tumores intraepiteliales (se detectan un 25% de los tumores. Un 10% de ellos son contralaterales). Si no hay amígdala, deben llevarse a cabo biopsias de la fosa amigdalina (4). Es necesario valorar la localización de la masa adenopática, su adherencia a piel y estructuras subyacentes (grandes vasos), número y presencia de adenopatías bilaterales. El nivel de la afectación ganglionar puede orientar sobre el origen del tumor primario (Tabla 1).

Masa/adenopatía cervical

PAAF Biopsia excisional Disección cervical en algunos casos

Estudio inmunohistoquímico  Análisis genético/molecular  Virus HPV y EBV

Carcinoma escamoso  Adenocarcinoma Carcinoma epitelial anaplásico Carcinoma indiferenciado

Linfoma Tiroides Melanoma

Asimismo es importante una valoración de los déficits de pares craneales, exploración y palpación de glándulas  salivares y tiroides así como una valoración dentaria.  Estudio histológico

Una vez descartada la presencia de tumor primario en la exploración física se procede a la realización de la  biopsia la adenopatía mediante PAAF para establecer un diagnóstico histológico. Para el diagnóstico histológico se utilizan la punción aspiración con aguja fina (PAAF), la extirpación de un ganglio y el vaciamiento ganglionar cervical. Se evitará, siempre que sea posible, la biopsia en cuña de una adenopatía. El patólogo desempeña un papel primordial en el análisis de un tumor primario oculto. Una evaluación minuciosa de una muestra mediante técnicas histológicas, inmunohistoquímicas, y cuando corresponda, una evaluación con microscopia electrónica y técnicas de PCR   proporcionan orientación para la evaluación clínica. En la inmunohistoquímica es importante hacer una distinción genérica entre un tumor mal diferenciado de origen epitelial, hematopoyético, neuroendocrino, o neuroectodermal (es decir, melanoma): tinciones para queratinas, antígenos comunes de leucocito (LCA) y S-100 (antígeno neuroectodérmico expresado en melanomas),  bHCG y AFP (neoplasias de células germinales extragonadales) (Tabla 2). Otros estudios útiles y según cada caso son: reacción de cadena de polimerasa (PCR): amplificación del DNA

 Algoritmo 2

Protocolo diagnóstico-terapéutico específico

Algoritmo 1. Algoritmo de diagnóstico del carcinoma cervical

de origen desconocido

de genomas de virus Epstein-Barr (EBV) (5) y VPH (6).  Estudios de microscopía electrónica (estudio de desmosomas y haces de tonofilamentos en tumores escamosos), cuya validez alcanza a un 10% de los tumores que no han  podido diagnosticarse por microscopía convencional de luz. Estudios citogenéticos en casos excepcionales (diag-

26

Tratamiento del carcinoma cervical de origen desconocido

Carcinoma escamoso  Adenocarcinoma Carcinoma epitelial anaplásico Carcinoma indiferenciado Exploración ORL completa Laringoscopia indirecta Laringoscopia directa

Boca Orofaringe Fibroscopia nasal Nasofaringe, hipofaringe, laringe

Toma de biopsia de zonas sospechosas  Analítica completa con marcadores tumorales, sobre todo si adenocarcinoma Radiografía de tórax Fibrobroncoscopia

Sobre todo si nivel IV o supraclavicular

Esofagoscopia

Sobre todo si nivel IV o supraclavicular

TAC cérvico-torácico

Localiza tumor primario y estudio de extensión

RMN craneal/facial/cervical

PET/PET-TAC

En carcinomas escamosos sólo localiza tumor primario en el 25% Estudio de extensión

TAC abdómino-pélvico

Sobre todo si nivel IV o supraclavicular y no se localiza primario

RESULTADO

No localización del tumor primario

Localización del primario: Seguir el protocolo diagnóstico-terapéutico específico

 Algoritmo 3

Algoritmo 2. Diagnóstico del carcinoma cervical de origen desconocido

nóstico diferencial de ciertos tipos de linfomas, sarcoma sinovial,…).  Imagen

El estudio con radiografía de tórax, TC y/o RM, en ocasiones descubre el primario y nos facilita el diagnóstico de extensión.

 RX de tórax (proyecciones PA y L). Útil en el estudio   preoperatorio y para descartar neoplasia pulmonar primaria o concomitante. Ortopantomografía para valoración general y establecer  el estatus dentario (útil en caso de precisar radioterapia). Intentar realizar una prueba diagnóstica antes de la  prueba histológica. TAC  con contraste intravenoso. Esta prueba permite no sólo un mejor conocimiento de la patología cervical

Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello

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Carcinoma escamoso. Carcinoma epitelial anaplásico. Carcinoma indiferenciado NO ADENOCARCINOMA. DESCARTADO TIROIDES

Observación (sólo si nivel I)

Cirugía Disección radical cervical

N1

Radioterapia ± RT en mucosas según niveles Sólo Nivel I: cavidad oral, anillo de waldeyer, orofaringe, hipofaringe, laringe Sólo Nivel II, III y por encima de V: nasofaringe, orofaringe, hipofaringe, laringe Sólo Nivel IV: anillo de waldeyer, laringe, hipofaringe Sólo Nivel V: hipofaringe, laringe

N2, N3 Invasión extracapsular

Cirugía Disección radical cervical

Radioterapia en cuello o QTRT ± RT en mucosas según niveles

Irresecables RC

Cirugía. Disección radical cervical

Persistencia

Cirugía. Disección radical cervical

QTRT ± RT en mucosas según niveles

QT de inducción con TPF

QTRT ± RT en mucosas según niveles seguido de cirugía según respuesta

Algoritmo 3. Algoritmo de tratamiento del carcinoma cervical de origen desconocido

sino que puede ayudar a identificar el tumor primario. Es indispensable en el diagnóstico de adenopatías metastásicas y de la arquitectura ganglionar (necrosis ganglionar). Asimismo esta exploración ayuda a valorar la afectación de estructuras cervicales y grandes vasos y estudiar la resecabilidad de la masa. Debe plantearse TAC pulmonar y mamografía bilateral en tumores escamosos pobremente diferenciados y tumores indiferenciados. La resonancia magnética (MRI) ofrece ventajas sobre la tomografía computarizada y debe ser considerada en la evaluación inicial del paciente con vistas a la localización del tumor primario (tumores de base de lengua, glándulas salivares) y en caso de sospecha de invasión intracraneal.  PET 

En metástasis cervicales linfáticas de tumor primario desconocido, el PET puede encontrarlo hasta en un 50%

de los pacientes, pero cuando el origen es en cabeza y cuello, en carcinomas escamosos la confirmación del  primario oculto mediante esta técnica es muy escasa (7) y no añade resultados significativos a los estudios radiológicos y endoscópicos y su positividad disminuye hasta un 25% (8). Sí existe beneficio en la detección de enfermedad a distancia, sobre todo en adenocarcinomas, donde la tasa de detección llega al 30-57% según autores; afectación cervical a otro nivel o segundos tumores (9). En el estudio de Johansen (10) con 42 pacientes con carcinoma de células escamosas o indiferenciadas, después de realizar exploración endoscópica con toma de múltiples  biopsias y técnicas de imagen, y no encontrar el tumor   primario, se realizó con los siguientes resultados: en 20 (48%) apreció imágenes sospechosas de tumor primario, y de estos se confirmó posteriormente el primario en 10

28

(24%): 7 en el área ORL, uno en pulmón, uno en esófago y otro en abdomen.

Tratamiento del carcinoma cervical de origen desconocido

Se recomienda también la radiación sobre mucosas según los niveles de afectación ganglionar.

Tratamiento  Escamoso

Las opciones de tratamiento actuales pasan por la cirugía, la radioterapia (RT), la quimiorradioterapia (QTRT), la radioterapia con cetuximab (RT-E) o la quimioterapia de inducción con TPF (QTI) seguida de radioterapia con cisplatino o cetuximab.  N1

 Recomendación

Cirugía sobre el cuello (vaciamiento radical modificado) y RT sobre el cuello y/o mucosas según los niveles de afectación ganglionar, consiguiéndose tasas de control local de la enfermedad del 75%.  Afectación extracapsular, N2-N3

En estos casos con peor pronóstico está indicado un abordaje multicisciplinar y terapias combinadas que incluiría la QTI con TPF si el estado general del paciente es bueno o bien QTRT o QT-E.

Bibliografía 1. De Braud F, al-Sarraf M. Diagnosis and management of squamous cell carcinoma of unknown primary tumor site of the neck. Semin Oncol 1993;20: 273-8. 2. ESMO Guidelines Task Force. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of cancers of unknown primary site (CUP). Ann Oncol 2001;12:1057-8. 3. Jereczek-Fossaa BA, Jassemb J, Orecchia R. Cervical lymph node metastases of squamous cell carcinoma from an unknown primary. Cancer Treat Rev 2004;;30:153-64. 4. Iganej S, Kagan R, Anderson P, et al. Metastatic squamous cell carcinoma of the neck from an unknown primary: management options and patterns of relapse. Head Neck 2002;24:236-46. 5. Lee WY, Hsiao JR, Jin YT, Tsai ST. Epstein -Barr virus detection in neck  metastases by in-situ hybridization in fineneedle aspiration cytologic studies: An aid differentiating the primary site. Head Neck 2000;22:336-40. 6. Gillison ML, Koch WM, Capone RB, et al. Evidence for a causal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers. J Natl Cancer Inst 2000;92:709-20. 7. Fogarty GB, Peters LJ, Stewart J, Scott C, Rischin D, Hicks RJ. The usefulness of fluorine 18-labelled deoxyglulcose positron emission tomography in the investigation of patients with cervical lymphadenopathy from an unknown primary tumor. Head Neck 2003;25;138-45. 8. Kyzas PA, Evangelou E, Denaxa-Kyza D, Ioannidis JP. 18 F-Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography to Evaluate Cervical Node Metastases in Patients With Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: A Meta-analysis. JNCI 2008;100:712-20. 9. Wong RJ. Current Status of FDG-PET for Head and Neck Cancer. J Surg Oncol 2008;97:649 -52. 10. Johansen J, Eigtved A, Buchwald C, Theilgaaed SA, Hansen HS. Implication of 18F-fluoro-2-deoxy-D-Glucose positron emission tomography on management of carcinoma of unknown primary in the head and neck: a Danish cohort study. Laryngoscope 2002;112:2009-14.

 Tratamiento de Tumores de Cavidad Nasal  y Senos Paranasales (TNSPN)

Introducción Los tumores de la cavidad nasal y de los senos paranasales son tumores raros, suponiendo sólo el 0,2% de todos los tumores malignos, y constituyen el 3-5% de los tumores del tracto aerodigestivo superior. Son más frecuentes en varones con una proporción 2:1. Aparecen generalmente en edades medias de la vida (4.ª década). Son unilaterales. Su localización más frecuente es en el seno maxilar, seguido del seno etmoidal, esfenoidal y frontal. Debido a que la clínica se parece mucho a la de los procesos sinusales benignos (sinusitis, pólipos nasales), su diagnóstico se suele hacer en fases avanzadas de la enfermedad (1). Parece que el tabaco es un factor etiológico importante en la mayoría de los tumores de este área, pero algunos tipos histológicos como el adenocarcinoma se han relacionado con la exposición en el trabajo a madera, petróleo y piel . Parece existir cierta relación con el consumo de alimentos en  salazón. En algunos casos se han relacionado con la exposición a radiaciones y a la infección por el virus del papiloma humano (VPH). Debido a la escasa frecuencia de estos tumores las  publicaciones sobre el tema se limitan en gran parte de los casos a series retrospectivas de estudios de instituciones aisladas, con lo que resulta difícil extraer conclusiones válidas para establecer pautas de manejo clínico. En muchas ocasiones se extrapolan datos obtenidos en otras localizaciones de cabeza y cuello, para poder establecer   pautas de tratamiento en estas localizaciones.

Tratamiento de los TNSPN en estadios resecables  Recomendación Cirugía a) Seno maxilar se puede realizar maxilectomía sim ple o extendida según la extensión del tumor. Tras cirugía se puede administrar RT postoperatoria en casos de márgenes positivos o presencia de invasión perineural (categoría 2B). La aplicación de RT postoperatoria en caso de ausencia de estos factores no está justificada en base a estudios clínicos, pero es realizada en muchos centros de forma habitual. b) Senos esfenoidal y etmoidal , en los cuales el abordaje quirúrgico puede ser más complicado, la radiotera  pia como tratamiento inicial puede ser una alternativa válida. En general, se acepta que la cirugía seguida de RT con o sin QT ofrece mejores resultados que la RT sola

(2) (categoría 2B). La adición de QT a la RT parece que  puede mejorar el control local y la supervivencia, extra polando los datos de los que disponemos en otras localizaciones, sin embargo no existen estudios específicos en TNSPN. La aplicación de RT y QT preoperatoria podría aumentar la posibilidad de cirugía conservadora, pero su uso no está demostrado en estudios prospectivos. Dada la baja incidencia de metástasis ganglionares la linfadenectomía cervical solo se indica en presencia de afectación ganglionar demostrada clínica o radiológicamente (3).

Tratamiento de los TNSPN resecables mutilantes

 Recomendación Tratamiento con quimioterapia de inducción con TPF.

Tratamiento de los TNSPN irresecables localizados  Recomendación Quimiorradioterapia concomitante, excluyendo la QT solo en caso de contraindicación médica o comorbilidad. El régimen de elección es el cisplatino 100 mg/m 2 cada 3 semanas durante la RT (categoría 2B). Los beneficios de la aplicación de QT neoadyuvante con CDDP-5FU o tripletes con docetaxel previo a la quimiorradioterapia pueden existir, pero no existen estudios al respecto en estas localizaciones. Nuevamente su uso se hace en base a extrapolaciones de otras localizaciones. Lo que sí se sabe es que las series retrospectivas que han aplicado estos tratamientos en estos tumores of recen tasas de respuestas similares o mejores que otras localizaciones de cabeza y cuello (4).

Tratamiento de los TNSPN irresecables en recaída tras tratamiento previo con RT y/o metastásicos  Recomendación El tratamiento paliativo de estos pacientes se basa principalmente en la QT basada en cisplatino en combinación con 5FU (categoría 2B). A falta de estudios específicos para estas localizaciones, en la práctica clínica es previsible que los resultados obtenidos para enfermedad recurrente/metastásica para otras localizaciones de cabeza y cuello sean extrapolables también a estos tumores.

30

Tratamiento de tumores de cavidad nasal y senos paranasales

Resecable

T1-2N0

Seguimiento

Márgenes afectos inv. perineural

QT-RT

Cirugía TP

1 Diagnóstico TNSPN maligno Mutilante

Quimioterapia de inducción

2 Irresecable localizado

3

QT-RT

Seguimiento

Mtxs resecables

Cirugía Mtxs

Irresecable pretratado y/o Mtxs

Recidiva

Resecable

1 Mtxs no resecables

No resecable

2

3

Tratamiento paliativo: Soporte QT

Algoritmo terapéutico simplificado en TNSPN malignos TNSPN: tumor de cavidad nasal y senos paranasales;  Mtxs: metástasis; RT: radioterapia; QT: quimioterapia

Tratamiento de tumores de histología no escamosa En general se siguen las mismas directrices de tratamiento para los adenocarcinomas de este área, aunque en este caso la aplicación de QT no parece aportar ningún beneficio. En el caso de los tumores neuroendocrinos, el abordaje es sin embargo casi siempre con QT específica y RT en combinación, siendo muy excepcional el uso de cirugía. Los esquemas de QT más utilizados son similares a los utilizados en el carcinoma microcítico de pulmón. En estesioneuroblastoma, para estadios Kadish A y B el tratamiento de elección es la cirugía seguida de RT  postoperatoria (5). En estadios Kadish C se puede contemplar la aplicación de QT (Ciclofosfamida-Vincristina o Platino + Etepósido) y RT con intención preoperatoria y así favorecer la radicabilidad de la cirugía. En estadios C no resecables y estadios D el tratamiento paliativo se

 basa en la QT, con esquema similares a los utilizados en otros tumores neuroendocrinos (6).

Bibliografía 1. Lee N, Chen AM. Cancer of the nasal cavity and paranasal sinus. Radiation therapy and chemotherapy management. Head and Neck Cancer A Multidisciplinary Approach by Louis B. Harrison, et al. Wolters Kluver/  Lippincottt , Philadelphia, PA. c2003. 2. Dulguerov P, Jacobsen MS, Allal AS, et al. Nasal and paranasal sinus carcinoma: are we making progress? A series of 220 patients and a systematic review. Cancer 2001;92:3012-29. 3. Katz TS, Mendenhall WM, Morris CG, et al. Malignant tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses. Head Neck 2002;24:821-9. 4. Lee MM, Vokes EE, Rosen A, et al. Multimodality therapy in advanced paranasal sinus carcinoma: superior long-term results. Cancer J Sci Am 1999;5:219-23. 5. Dulguerov P, Allal AS, Calcaterra TC. Esthesioneuroblastoma: a metaanalysis and review. Lancet Oncol 2001;2:683-90. 6. Polin RS, Sheehan JP, Chenelle AG, et al. The role of preoperative adjuvant treatment in the management of esthesioneuroblastoma: the University of Virginia experience. Neurosurgery 1998;42:1029-37.

 Tratamiento de Tumores en Glándulas Salivares (TMGS)

Introducción

Según la localización anatómica se pueden localizar en: – TMGS principales: parótida, submaxilares y sublingual. – TMGS accesorias: paladar, mucosa yugal, base de lengua, trígonos retromolares, regiones periamigdalinas, pared faríngea, laringe y senos paranasales. Aproximadamente en parótida el 20% de los tumores son malignos, en región submaxilar un 50%, y en glándulas accesorias un 80%. Entre un 10-20% de los casos se presentan con metástasis ganglionares. El origen de estos tumores parece ser multifactorial. Se han relacionado con algunos factores de riesgo: antecedentes de irradiación en región cervicofacial y cutánea, tabaquismo (especialmente en el caso de los tumores de glándulas accesorias).

Consideraciones sobre el tratamiento con radioterapia (RT) en TMGS

Históricamente los TMGS se han considerado radiorresistentes. Sin embargo, aunque no existen estudios prospectivos randomizados que avalen su uso, por comparaciones indirectas de múltiples estudios no randomizados, parece que la RT postoperatoria aporta un beneficio al menos en cuanto a control locorregional frente a la cirugía sola. La mayoría de estos estudios se han realizado con RT convencional, y es lo que sale reflejado en las guías terapéuticas. Sin embargo, cuando se habla de RT en TMGS, es  pecialmente cuando se aplica como única modalidad  terapéutica en tumores irresecables, existen múltiples estudios que evalúan la eficacia de otras técnicas de RT no convencionales como son la fotonterapia de alta energía, la neutronterapia y la carbón ión RT. En un estudio randomizado que comparaba la RT convencional frente a la neutronterapia, se detectaron fuertes diferencias en control local y en supervivencia a 2 años, que posteriormente no se mantuvieron con 10 años de seguimiento (1). Aunque no existen otros estudios randomizados com  parativos mediante comparaciones con controles históricos tratados con técnicas convencionales, parece que estas modalidades de tratamiento podrían mejorar significativamente las tasas de control local de estos tumores, a expensas de una mayor toxicidad, que progresivamente se va disminuyendo aplicando además técnicas de modulación de dosis como es la IMRT. Sin embargo, la escasez de centros en el mundo con este tipo de tecnología hace casi imposible su aplicación generalizada en gran parte de los pacientes con TMGS. Por este motivo, en nuestra

Guía de tratamiento solo hemos mencionado las indicaciones de la RT convencional. En cuanto a la aplicación de quimiorradioterapia concomitante, que tan buenos resultados ha aportado en otros tumores de cabeza y cuello, en el caso de los TMGS, su uso se restringe exclusivamente al campo de la investigación, estando actualmente pendientes de los resultados de estudios randomizados en marcha (2). Tratamiento de los TMGS en estadios resecables

Los TMGS en estadios I y II son por definición reseca bles de entrada.  Recomendación Exéresis completa del tumor primario con linfadenectomía profiláctica de los niveles ganglionares I, II y III. En caso de que el tumor afecte línea media la linfadenectomía será bilateral. Si la resección es macro y microscópicamente com pleta y es un tumor de bajo grado no se necesita ningún otro tratamiento adicional. Cuando se trata de glándulas salivares principales la excisión amplia se basa en la resección completa de la glándula, y cuando se trata de glándulas accesorias, la excisión implica la ampliación de márgenes a los tejidos circundantes al tumor (categoría IIA). En caso de afectación de márgenes quirúrgicos o hallarse próximos, tras la cirugía no existe una actitud estándar, siendo válidas tres opciones (categoría IIB): – Ampliación de márgenes. – Ampliación de márgenes seguido de RT postoperatoria en lecho tumoral y regiones ganglionares. – RT postoperatoria en lecho tumoral y regiones ganglionares. Está indicada la RT postoperatoria en lecho tumoral y regiones ganglionares (categoría IIB), aunque la cirugía sea completa en caso de tratarse de: – Tumor de alto grado. – Subtipo histológico de carcinoma adenoide quístico (CAQ). – Que se trate de una recidiva de un tumor previamente operado. – En caso de existir sospecha clínica o radiológica de afectación ganglionar regional (estadios III y IV a), se debe siempre plantear linfadenectomía de las regiones ganglionares I, II, III, IV y V ipsilateral al tumor. En caso de que el tumor afecte línea media la linfadenectomía será bilateral (categoría IIA). La dosis recomendada de RT postoperatoria estándar es de 65 Gy sobre lecho tumoral cuando la resección ha sido

32 Tabla 1

Tratamiento de Tumores en Glándulas Salivares (TMGS) Principales estudios con QT en TMGS

QT

 N 

Tasa de respuesta (%)

Cisplatino Paclitaxel Vinorelbina PAF CAP Cisplatino + vinorelbina Carboplatino + paclitaxel

25 45 20 17 40 (5+16+13+6)* 16 14

18 26 20 35 53 44 14

*Número de pacientes tratados con esquema CAP en diferentes estudios CAP, cisplatino 50 mg/mq, doxorubicina 50 mg/mq, ciclofosfamida 500 mg/mq, cada 3 semanas; PAF, cisplatino 50 mg/mq, doxorubicina 50 mg/mq, 5-fluorouracilo 600 mg/mq, cada 3 semanas

incompleta, y 50-65 Gy sobre volúmenes ganglionares según exista afectación ganglionar N+ o no (categoría IIA). Tratamiento de los TMGS irresecables localizados

 Recomendación RT exclusiva sobre tumor primario y volúmenes ganglionares a dosis de 65 Gy sobre tumor primario, y 50-65 Gy sobre volúmenes ganglionares. En estos casos, las nuevas técnicas de RT como neutronterapia o carbón ión RT  pueden mejorar los resultados sobre la RT convencional (categoría IIB). Tratamiento de los TMGS irresecables en recaída tras tratamiento previo con RT y/o metastásicos

En casos de enfermedad metastásica de inicio sin que se haya realizado tratamiento sobre tumor primario se puede contemplar la posibilidad de RT sobre tumor primario o localizaciones metastásicas, como tratamiento paliativo (categoría IIB). En caso de metástasis pulmonares resecables se puede  plantear resección quirúrgica de las mismas (categoría III). En el resto de los casos no existe un tratamiento estándar, y actualmente el mejor tratamiento para estos pacientes es la inclusión de los mismos en ensayos clínicos. Fuera de ello los principios de tratamiento paliativo se basan en la aplicación de tres modalidades de tratamiento: – El mejor tratamiento de soporte. – Tratamiento con quimioterapia paliativa (categoría IIB). – Tratamiento con nuevas moléculas (categoría III). Analizaremos de forma pormenorizada las dos últimas modalidades. Tratamiento con quimioterapia (QT) paliativa

Se han evaluado múltiples modalidades de tratamiento con quimioterapia en TMGS. La mayoría son estudios fase II no controlados o series retrospectivas con escaso número

de pacientes, y con los tipos histológicos mezclados en muchos casos. En una revisión sistemática realizada por  Vattemi et al. (2) en 2008 se describen respuestas a distintos agentes en monoterapia, principalmente cisplatino,   paclitaxel y vinorelbina en torno al 20%, elevándose la tasa de respuesta hasta 40-50% en combinación (Tabla 1). En lo que se refiere a tratamientos específicos sobre subti pos histológicos concretos, Laurie et al. (4) realizaron una revisión sistemática específica sobre QT en CAQ encontrando escaso soporte bibliográfico para establecer una indicación clara de la QT, aunque recomiendan la combinación de cisplatino con doxorrubicina, y como alternativa el uso de mitoxantrone o vinorelbina en monoterapia. A pesar del escaso nivel de evidencia sobre el uso de QT en TMGS, y ante la demanda de este tipo de pacientes de mantener una posición activa para frenar la evolución de estos tumores, desde el grupo TTCC se recomienda, fuera de ensayo clínico, el tratamiento con QT paliativa en pacientes con sintomatología progresiva y en tumores de alto grado. Como primera opción de tratamiento recomendaríamos el esquema CAP (cisplatino 50 mg/m 2, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfamida 500 mg/m 2, cada 3 semanas) y como alternativa el uso de vinorelbina en monoterapia. Ante progresión a QT en pacientes que demanden tratamiento se puede contemplar solicitar como uso com pasivo alguna de las nuevas moléculas.

Nuevas moléculas en el tratamiento de TMGS

Aunque no es propio de una guía terapéutica mencionar  tratamientos que todavía no han entrado prácticamente en las fases clínicas de experimentación, creemos que los oncólogos médicos precisamos también de una orientación terapéutica en este sentido. Debido a que se trata de tumores poco frecuentes, que los pacientes a menudo demandan tratamiento activo, y que nuestro arsenal terapéutico es muy limitado, es casi forzoso indagar sobre posibilidades de tratamiento experimental bien dentro de ensayos clínicos, o mediante protocolos de uso compasivo. En los últimos años se han desar rollado gran cantidad  de nuevas moléculas dirigidas frente a dianas terapéuticas específicas en el tratamiento del cáncer. En el campo de los TMGS, por su escasa incidencia, este desarrollo ha sido menos relevante por el momento, pero ha permitido tener algunas experiencias clínicas con aplicación actual muy limitada, aunque con potencial interés terapéutico en un futuro. Entre ellas cabe destacar: – Anticuerpos anti EGFR y Her2Neu: – Cetuximab (5) y Trastuzumab (6, 7) – Inhibidores de Tirosin-kinasa: – Gefitinib (8) – Imatinib (9, 10) – Lapatinib (11) – Axitinib – Inhibidores del proteosoma: bortezomib (12)

Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello

T1-2N0 Bajo grado Resecable

3

T3-4N0 bajo grado TxN0 alto grado TxN+ CAQ Márgenes + o próximos inv. vascular/periner.

2

Irresecable localizado

Irresecable pretratado y/o Mtxs

Seguimiento

Cirugía TP y VGP

1

Diagnóstico TGS maligno

33

RT exclusiva

Seguimiento

Mtxs resecables

Cirugía Mtxs

Mtxs no resecables

Tratamiento paliativo: Soporte QT Nuevas moléculas

RT Postop.

Recidiva

Resecable

1

No resecable

2

3

Algoritmo terapéutico simplificado en TGS malignos TGS: tumor de glándulas salivares; TP: tumor primario; VGP: vaciamiento ganglionar profiláctico; CAQ: carcinoma adenoide quístico; Mtxs: metástasis; RT: radioterapia; QT: quimioterapia

Conclusiones

Aunque se espera que en un futuro mejore el arsenal terapéutico para los TMGS, por el momento el tratamiento fundamental sigue siendo la cirugía inicial. Por ello es importante el diagnóstico precoz, y que el paciente sea tratado por equipos quirúrgicos experimentados, siempre dentro de un trabajo multidisciplinar. Sin embargo, todavía sigue siendo un reto el enfoque terapéutico del paciente no quirúrgico, donde el desarrollo de nuevas técnicas de RT y la aparición de nuevas moléculas dirigidas frente a dianas moleculares específicas solas o en combinación con QT, pueden hacer cambiar el horizonte del tratamiento de estos tumores en un futuro cercano.

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 Tratamiento de tumores malignos de glándula tiroides

Introducción El cáncer de tiroides constituye menos del 1% de las neo plasias malignas. La incidencia anual de esta neoplasia varía de 0,5 a 10/100.000 s egún la región geográfica. En España 5 casos/100.000 en mujeres y 1,9/100.000 en hombres. Es la neoplasia endocrina más frecuente (90% de todas las neoplasias endocrinas), y la principal res  ponsable de muertes de todos los tumores endocrinos. Múltiples estudios han demostrado que la incidencia de este cáncer se ha incrementado en las últimas décadas (1). Sin embargo la mortalidad se ha mantenido estable. Según datos del NCI (National Cancer Institute) americano la supervivencia a 5 años en general está en torno al 96,9%, siendo de un 99,7% para estadios localizados y de un 57,8% para estadios avanzados (2). El factor etiológico más reconocido para el cáncer de tiroides es la exposición a radiaciones ionizantes, especialmente en la infancia, tanto con fines terapéuticos (radioterapia) o por cercanía a fuentes radioactivas exógenas medioambientales. Otros factores que se han relacionado con una mayor incidencia en mujeres es la historia reproductiva y el uso de anticonceptivos orales. También se conocen algunas causas genéticas. El carcinoma papilar  es una manifestación de varios síndromes hereditarios autonómicos dominantes como son el síndrome de Gadner, la enfermedad de Cowden y el complejo de Carney. El carcinoma medular de tiroides (CMT) en un 25% de los casos se presenta dentro de síndromes familiares hereditarios, especialmente el MEN2A, MEN2B y el FMTC (carcinoma medular de tiroides familiar) (3). Tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides (CDT) (Papilar, Folicular, Hürtle)

Ante una punción o biopsia de masa tiroidea positiva  para CDT en estadios localizados el tr atamiento de inicio es siempre quirúrgico. Según la extensión y la presencia de factores pronósticos se indicará una de las siguientes técnicas: – Tiroidectomía total o subtotal: es el procedimiento indicado en la mayoría de los casos, especialmente ante la presencia de factores de mal pronóstico (tamaño > 4 cm, extensión extratiroidea, bilateralidad, edad > 45 años, presencia de metástasis ganglionares). Generalmente siempre que es posible se deja un remanente de tejido tiroideo para preservar la función paratiroidea (categoría 2B). –  Lobectomía o istmosectomía: se puede considerar  en lesiones unilaterales, en ausencia de factores de mal pronóstico. En caso de afectación de márgenes tras cirugía habría que completar la tiroidectomía

después. Su indicación está controvertida debido a que en algunos estudios parece que puede estar  relacionada con una mayor tasa de recidiva local (4) (categoría 2B). –  La indicación de vaciamientos ganglionares puede considerarse en caso de nódulos cervicales palpa bles o con biopsia positiva, que será radical o funcional según la extensión (categoría 2B). En casos de ausencia de nódulos palpables la realización de vaciamiento ganglionar profiláctico no es clara, y no está demostrado su valor (categoría 2B). Tratamiento con yodo radiactivo (I 131 ): Se realiza con dos finalidades: – Destruir el tejido tiroideo residual y en su caso cualquier residuo tumoral que haya podido quedar. – Facilitar el seguimiento posterior mediante rastreos gammagráficos con I 131. Se indica de forma postoperatoria siempre que exista captación del radioisótopo en casos de: – Márgenes afectos. – Enfermedad residual macroscópica. – Presencia de factores de mal pronóstico: – Variedades histológicas agresivas. – Niveles postoperatorios de tiroglobulina sérica altos. – Hallazgos quirúrgicos desfavorables (tumores multifocales, extensión extratiroidea, invasión vascular). En el resto de los casos no hay indicación de tratamiento radioactivo postoperatorio (categoría 2B). El momento óptimo para su aplicación es las 3-4 semanas de la cirugía y la dosis establecida es de 30-10 mCi para eliminar el remanente tiroideo, o de 100-200 mCi si hay constancia de enfermedad neoplásica residual. Se puede realizar tratamiento con radioterapia de forma postoperatoria en caso de que no exista captación de radioisótopo. Tratamiento hormonal para supresión de TSH  El uso de tiroxina tras cirugía se realiza con dos finalidades: – Con fines sustitutivos para preservar función tiroidea. – Para disminuir la secreción de TSH, que puede actuar como factor estimulante de crecimiento y proliferación de células neoplásicas. La eficacia en la prevención de recidiva tras cirugía de este tratamiento ha sido motivo de controversia (5) y su indicación es discutible, sin embargo, en un reciente

Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello

Bajo riesgo

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Lobectomía/  istmosectomía

Márgenes afectos Enfermedad residual factores mal pico

Márgenes +

Localizado resecable

Diagnóstico CDT

Tamaño > 4 cm Bilateralidad  Afect. extratiroidea Mtxs ganglionares Edad > 45 años

Tiroidectomía total ± vaciamiento ganglionar I131 sensible

Irresecable y/o metastásico I131 sensible

Sí 

I131 refractario

RT

Cirugía paliativa

No

Supresión TSH

I131 I131 sensible

QT paliativa Irresecable y/o metastásico I131 refractario

I131 refractario

Recidiva

Nuevas moléculas

Algoritmo 1. Algoritmo de tratamiento del carcinoma diferenciado de tiroides. Algoritmo terapéutico simplificado en CDT. CDT: Carcinoma diferenciado de tiroides (Folicular, Papilar, Hürtle);  Mtxs: metástasis; QT: quimioterapia;  RT: radioterapia;  I 131: tratamiento con yodo radioactivo

metaanálisis parece que se muestra eficaz en prevención de efectos adversos clínicos (6). El objetivo de la supresión de la TSH debe ser obtener  niveles séricos de TSH entre 0,1 y 0,5 uU/mL en tumores en estadios II y III, y menores de 0,1 uU/mL en tumores de alto riesgo durante al menos 5 años. En caso de recaída irresecable, o cuando existe enfermedad metastásica a distancia el tratamiento también se  basa en los tres pilares anteriores pero con matices: – La cirugía del tumor primario sigue teniendo su indicación de cara a mantener control local y facilitar  el tratamiento radioactivo posterior. – La cirugía de metástasis también puede ser de utilidad en casos excepcionales como puede ser las metástasis cerebrales únicas, o complicaciones agudas como son la compresión medular. – El tratamiento con I 131 es la base principal del tratamiento de estos tumores, y se puede repetir siem pre que el tumor sigue manteniendo su captación   por el radioisótopo. La dosis de cada tratamiento está entre 100-200 mCi. – La supresión de la TSH puede ser de utilidad, intentando mantener niveles de TSH séricos inferiores a 0,1 uU/mL. – En caso de tumores no sensibles a I 131 se puede utilizar la radioterapia con fines radicales o paliativos tanto en el tumor primario como en localizaciones metastásicas.

En caso de tumores avanzados, refractarios a I 131, en el momento actual existen dos alternativas de tratamiento. – Tratamiento con quimioterapia: el único citostático aprobado para su uso en cáncer de tiroides es la doxorrubicina, con la que están descritas tasas de respuesta entre 20 y 40% en estudios no controlados y con escasos pacientes. En uno de ellos parece que unida a cisplatino se podría incrementar la tasa de respuesta sin que ello parezca impactar en la s u pervivencia (7). – Están en desarrollo varias moléculas dirigidas so  bre dianas específicas de estos tumores y la mayoría con efecto antiangiogénico, con actividad  demostrada en ensayos fase II, pendiente de ser  aprobadas para su uso: – Axitinib (AG-013736) (8). – Sorafenib (BAY 43-9006) (9, 10). – Motesanib (AMG 706) (11). – Sunitinib (SU 011248) (12, 13). – Lenalidomida (14).

Tratamiento del carcinoma medular de tiroides (CMT)

Ante una punción o biopsia de masa tiroidea positiva para CMT en estadios localizados el tratamiento de inicio es siempre quirúrgico. Previo a la cirugía es necesaria la de-

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Tratamiento de tumores malignos de glándula tiroides

N+

Localizado resecable

 Vaciamiento contralateral

Tiroidectomía total ± vaciamiento ganglionar ipsilateral Márgenes afectos T4

Diagnóstico CMT Localizado irresecable RF embolización

Mtxs resecables

RT

Recidiva

Cirugía Mtxs

Metastásico Mtxs No resecables

QT paliativa Nuevas moléculas

Algoritmo 2. Algoritmo de tratamiento del carcinoma medular de tiroides. Algoritmo terapéutico simplificado en CMT. CMT: carcinoma medular de tiroides; Mtxs: metástasis; QT: quimioterapia;  RT: radioterapia; I131: tratamiento con yodo radioactivo;  RF: radiofrecuencia

terminación de calcitonina sérica, calcio y CEA, que serán de utilidad en el seguimiento posterior. Es importante la determinación de la mutación del protooncogen RET

Localizado resecable

Diagnóstico CAT

Localizado irresecable

Tiroidectomía total ± vaciamiento ganglionar radical

RT ± Doxo

Nuevos agentes Metastásico

Doxorrubicina

Algoritmo 3. Algoritmo de tratamiento del carcinoma medular de tiroides. Algoritmo terapéutico simplificado en CAT. CAT: carcinoma anaplásico de tiroides; RT: radioterapia;  Doxo: doxorrubicina

de cara a determinar si se trata de un caso esporádico o familiar (MEN2A, MEN2B, CMT familiar). En caso de  presencia de mutación es necesario descartar la presencia de feocromocitoma o hiperplasia paratiroidea y tratarlos adecuadamente. En casos conocidos de presencia de mutaciones en RET en la infancia se puede plantear tiroidectomía profiláctica (categoría 2A). La cirugía inicial será principalmente la tiroidectomía total. Está indicada además la linfadenectomía de niveles VI, y de niveles II-V ipsilateral. Si alguno de estos ganglios estuviera afectado, o los niveles basales de calcitonina fueran mayor de 400 pg/ml se puede considerar  el vaciamiento contralateral (categoría 2A). En tumores T4 o con márgenes afectos se puede considerar el uso de radioterapia postoperatoria (categoría 2A). En caso de recaída tras tratamiento inicial, si la enfermedad está localizada o se trata de metástasis únicas el tratamiento de elección inicial es la cirugía, seguida o no de radioterapia complementaria. En caso de recaída localizada irresecable se pueden  plantear: – Tratamiento radiante paliativo. – Ablación con radiofrecuencia o embolización. Cuando la enfermedad ya no es candidata a tratamientos locales o en caso de metástasis a distancia se  pueden plantar dos tipos de tratamiento:

Guías de Práctica Clínica para el Tratamiento del Cáncer de Cabeza y Cuello

– Tratamiento con quimioterapia: el único citostático aprobado para su uso es la doxorrubicina, con la que están descritas tasas de respuesta entre 20 y 40% en estudios no controlados y con escasos   pacientes (categoría 2B). En este tipo tumoral se han descrito también respuestas a tratamiento con dacarbazina y 5FU (15), doxorrubicina –estreptozocina, dacarbacina-doxorrubicina-Ciclofosfamida (16) (categoría 3). – Están en desarrollo varias moléculas dirigidas so bre dianas específicas en CMT (categoría 2A) con actividad demostrada en ensayos fase II, pendiente de ser aprobadas para su uso: – Axitinib (AG-013736) (17). – Sunitinib (SU 011248) (18, 19). – Vandetanib (20, 21). – Motesanib (22).

Tratamiento de carcinoma anaplásico de tiroides (CAT)

Debido a su especial agresividad, rápido crecimiento y compromiso de estructuras vecinas aerodigestivas, este tumor pocas veces llega a ser susceptible de cirugía de inicio radical. Cuando ésta es posible, el tratamiento recomendado es la tiroidectomía total con linfadenectomía cervical radical (23) (categoría 2A). A pesar de tratarse de un tumor especialmente radiorresistente, se recomienda el uso de radioterapia adyuvante a la cirugía como forma de control local regional. Sin embargo, se han ensayado modalidades de tratamiento tanto pre como postoperatorio con RT hiperfraccionada asociada a QT con doxorrubicina semanal, lo cual ha logrado incrementar la tasa de respuestas (categoría 2B) (24, 25). El uso de QT en en CAT se limita al uso de la doxorrubicina en monoterapia a dosis de 60 mg/m 2 cada 3 semanas es el régimen más utilizado con tasas de respuesta entre 30-40%, generalmente de corta duración. Entre los nuevos agentes testados, recientemente destacan: – Combretastatina A4 Fosfato (CA4P) (26). – Axitinib y Sorafenib: se describe alguna respuesta en los casos de CAT incluidos en los ensayos fase II. Sin embargo, estos datos son claramente insuficientes  para establecer cualquier recomendación sobre el uso de los mismos.

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 ANEXO I Esquemas de tratamiento quimioterápico 1. Tratamiento neoadyuvante del CCC  A. Docetaxel 75 mg/m2 /i.v. Día 1 * + Cisplatino 75 mg/m2 /i.v. Día 1 + 5-Fluorouracilo 750 mg/m2 /i.v./día (infusión continua) días 1.º a 5.º Cada 21 días X 3 ciclos B. Cisplatino 100 mg/m 2 /i.v. Día 1 + 5-Fluorouracilo 1.000 mg/m2 /i.v./día (infusión continua) días 1.º a 5.º Cada 21 días X 3 ó 4 ciclos *A la premedicación habitual añadir G-CSF y ciprofloxacino como profilaxis primaria 2. Tratamiento adyuvante (asociado a radioterapia) o concomitante con radioterapia del CCC  A. Cisplatino 100 mg/m 2 /i.v. Días 1, 22 y 43 de radioterapia B. Cetuximab 400 mg/m 2 /i.v. Semana 1 Después cetuximab 250 mg/m2 /i.v. Semanas sucesivas Semanal, durante la radioterapia 3. Quimioterapia en 1.ª línea del CCC re cidivado y/o metastásico  A. Cisplatino 100 mg/m 2 /i.v. Día 1 + 5-Fluorouracilo 1.000 mg/m2 /i.v./día (infusión continua) + Cetuximab 400 mg/m2 /i.v. Semana 1 Después cetuximab 250 mg/m2 /i.v. Semanas sucesivas Cada 21 días B. Docetaxel 75 mg/m 2 /i.v. Día 1* + Cisplatino 75 mg/m2 /i.v. Día 1 + 5-Fluorouracilo 750 mg/m2 /i.v./día (infusión continua) días 1.º a 5.º Cada 21 días X 3 ó 4 ciclos C. Cisplatino 100 mg/m 2 /i.v. Día 1 + 5-Fluorouracilo 1.000 mg/m2 /i.v./día (infusión continua) días 1.º a 4.º Cada 21 días D. Paclitaxel 80 mg/m2 /i.v. semanal + Cetuximab 400 mg/m2 /i.v. Semana 1 Después cetuximab 250 mg/m2 /i.v. Semanas sucesivas *A la premedicación habitual añadir G-CSF y ciprofloxacino como profilaxis primaria