Kelompok 2 -
Gina Arifah (26012013008)
-
Asti Yunia R. (26012013013)
-
Yuda Ac Achyarudani (2 (260120130020)
-
Rifna Wibisana (260120130503) 1
Patofisiologi Gagal Jantung •
Suatu kelainan fungsi jantung aliran darah ke jaringan tubuh tidak cukup retensi natrium dan air ekspansi volume darah dan kenaikan tek. Pembuluh darah vena paru dan vena sistemik masa otot jantung membesar dan sistem saraf simpatis memacu kontraktilitas otot jantung. jika sistem kompensasi ini tidak memadai maka curah jantung berhenti. adanya jvasokontriksi lokal dan akan mengurangi perfusi organ menyebabkan hipoksia. [1]
Konsekuensi farmakokinetik • • • • •
Menurunkan absorpsi Menurunkan atau mengubah distribusi obat Menurunkan klirens metabolit obat Menurunkan klirens ginjal mengurangi klirens obat-obat rasio ekstraksi hepatik tinggi (Eh tinggi)
Kecepatan curah jantung: Qc = 180 x W-0,19
Efek gagal jantung dalam absorpsi obat •
Kecepatan absorpsi lambat: Penundaan obat mencapai puncak dalam darah
•
Bioavaibilitas menurun
Pengaruh usia dan gagal jantung dalam distribusi obat
Perubahan
Efek pada Vd
contoh
Air
Vd obat hidrofilik
Etanol, litium
Albumin
% obat bebas (aktif)
Diazepam, as. valproat
Lemak
Vd obat lipofilik
Diazepam, trazodone
Obat
Parameter distribusi
% perubahan
Aminopirinrea
Varea
20
Dihidrokinidin
V1 Varea
43 60
Disopiramid
Varea
12
Kinidin
V1 Va
41 32
Lidokain
V1 Vss
42 33
Prokainamid
V1
25
Teofilin
V1
0
Efek Gagal jantung dan penuaan pada metabolisme hati •
Klirens obat yang di metabolisme dihati menurun karena: Aliran darah di hati menurun.
– –
•
Penurunan ukuran dan massa hati.
Contoh: morfin, amitriptilin, propanolol
Contoh obat yang menghasilkan metabolit aktif yang diekskresi melalui ginjal Obat
Metabolit aktif
Obat
Metabolit aktif
Alprenolol
4-hidroksi alprenolol
Klobazam
Desmetilklobazam
Amitriptilin
Nortriptilin
Kodein
Morfin
Diazepam
Desmetildiazepam
Lidokain
Monoetilglisinksilidid
Etinodiol
Noretindron
Metamfetamin
Amfetamin
Fenilbutazon
Oksifenbutazon
Prednison
Prednisolon
Fluoksetin
Norfluoksetin
Primidon
Fenobarbital
Karbamazepin
10,11epoksikarbamazepin
Prokainamid
N-asetilprokainamid
Kinidin
3-hidroksi kinidin
Verapamil
Norverapamil
Klordiazepoksid
Desmetilklordiazepoksid Zimelidin
norzimelidin
Efek gagal jantung pada ginjal •
Penurunan RBF
•
Penurunan ukuran ginjal
•
Penurunan fungsi nefron
•
Penurunan sekresi
•
Penurunan klirens obat: allopurinol, atenolol, digoxin, gabapentin, H2 blocker, kuinolon
GFR
PENYAKIT HATI •
Sindrom yang disebabkan oleh infeksi (bakteri, virus, parasit), xenobiotik, alkohol, gangguan sirkulasi (misal gagal jantung) dan radang autoimun sel hati mati ( sirosis hepatikus) berkaitan dengan ADME obat:
•
terjadi
•
disfungsi
•
perubahan
•
dan
perlambatan aliran darah di hati, sel hati,
protein serum kualitatif maupun kuantitatif, perubahan aliran empedu
Faktor-faktor yang mengubah kecepatan aliran darah hepatik Faktor
Meningkat
Berkurang
Fisiologik
Gangguan respirasi kronik, makan, digesti, posisi tubuh terlentang
Gangguan pernafasan akut stres panas, olah raga, posisi tubuh tegak, TD sistemik turun, volume darah, usia lanjut (>65 thn)
Patologik
Hepatitis virus, diabetes takterkontrol, gagal ginjal berat (CLcr <5 mL/mnit)
Gagal jantung kongesti, luka bakar berat, sirosis, kolaps sirkulasi, hipertensi renovaskular
Farmakologikal
Glukagon, dopamin dosis rendah, isoproterenol, salbutamol, fenobarbital, fentolamin, PGE, klonidin
Anestetik, dopamin dosis tinggi, dimetilbiguanid, fenilefrin, labetalol, propranolol, norepinefrin, ranitidin,simetidin
Absorpsi dan Distribusi Obat •
Perlambatan motilitas GI
•
Memperlambat absorpsi obat.
•
Bioavaibilitas obat oral menurun
•
Hipoalbumin
Klirens Obat •
Hubungan dosis (D) dan Klirens (CL) bersifat linear, dan klirens tidak berubah ketika dosis berubah.
FxD CL x AUC CL = -------D = ------------AUC atau F •
Untuk obat yang sebagian besar di metabolisme di hati klirens (sistemik atau total) lebih di tentukan oleh klirens hepatik (CLh) daripada klirens renal (CLr). Karena CLh ditentukan oleh fraksi obat bebas (fu, fraksi yang tak-terikat protein), CLi (kapasitas metabolisme), dan Qh (kecepatan aliran darah hepatik), sehingga rumusnya sbb: (fu x Cli) x Qh CLh = ---------------------(fu x Cli) + Qh
Klirens Obat •
Semakin buruk fungsi hati albumin dan enzim-enzim metabolisme berkurang perubahan fu dan CLi lebih sulit diprediksi.
•
Penyakit sirosis dapat berlanjut dengan gangguan ginjal, sebab terjadi perlambatan aliran darah ginjal dan filtrasi glomeruli perlu diperhatikan akibat pembentukan metabolit aktif atau toksik karena penurunan fungsi ginjal.
Kolestasis dan Ekskresi Bilier Obat •
Terhambatnya aliran empedu, seperti pada kolestasis, akan menghambat pula ekskresi obat melalui saluran empedu. Gangguan ini bisa terjadi karena:
-
pembengkakan hati (hepatitis A, B, dan C)
-
Kelainan genetik pada saluran empedu
-
Defisiensi α1-antitripsin
-
kelainan metabolisme asam empedu (sindrom Dubin-Johnson)
-
Karena obat (estrogen, troglitazon) Mempersempit saluran / memperlambat aliran empedu
eliminasi obat terhambat oleh sebab itu obat yang bersifat polar dengan berat molekul >500 Dalton diekskresi melalui empedu. •
Fraksi dosis obat yang dikeluarkan ke duodenum diekskresikan melaui feses, untuk obat lain (misal: simetidin) dapat terabsorpsi kembali setelah mengalami hidrolisis di usus halus dan masuk ke hati dan sirkulasi sistemik. Daur ini dinamakan siklus usus-hati.
Estimasi klirens bilier •
Kecepatan ekskresi bilier dapat diukur dengan memantau kadar obat dalam cairan empedu pada waktu-waktu tertentu, dengan mengambil sampel dari saluran empedu yang menuju duodenum. Dengan asumsi kecepatan aliran empedu rata-rata pada manusia 0,5-0,8 mL/menit, klirens bilier (Clbil) dapat diperkirakan, jika kadar obat di dalam cairan empedu (Cemp) diketahui, menurut persamaan berikut: Aliran empedu x Cemp CLbil = -------------------------------Cp
•
Alternatif lain dapat menggunakan teknik perfusi empedu, yaitu dengan mengukur jumlah obat yang dikeluarkan dalam empedu per satuan waktu, seperti pada persamaan berikut: Jumlah obat yang di ekskresi dalam empedu per menit CLbil = ------------------------------------------------------------------------Cp
1.
2.
3.
Benowitz NL (1984) Effects of Cardiac Disease on Pharmacokinetics: Pathophy-siologic Consifderations. Dalam Benet LZ, Massoud N, Gambertoglio JG (eds) Pharmacokinetic Basis of Drug Treatment, Reven Press, New York. Katzung BG & Parmey WW (2009) Drug Used in Heart Failure. Dalam Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ (eds) Basic and Clinical Pharmacology , 11th ed, Mc Graw-Hill Medical, Boston. Lukman Hakim. 2012. Farmakokinetik klinik . Fakultas - Farmasi Universitas Gajjah Mada, Yogyakarta.
