Farmakokinetik dan Farmakodinamik Insulin
Pengertian yang lebih mendalam mengenai fisiologi pelepasan insulin serta di temukannya struktur molekul insulin memungkinkan kita mengarahkan penelitian guna menemukan insulin yang lebih mendekati pola kerja insulin faali (insulin analog). Efek farmakodinamik insulin yang utama adalah pada metabolisme karbohidrat/mengatur kadar gula darah, disamping beberapa fungsi lain pada lipid, protein, dll. Sedangkan profil farmakokinetiknya terkait erat dengan jenis insulin yang dibicarakan (kerja singkat/cepat, menengah atau panjang). Meskipun diketahui bahwa insulin merupakan zat berkhasiat hipoglikemik yang paling poten dan terpecaya, penggunaan insulin dalam mencapai target kontrol gula darah yang ideal masih sangat rendah, terutama pada pengelolaan diabetes tipe 2. Berbagai faktor penyebab diantaranya adalah takut kepada suntikan (cara pemberian), takut akan efek samping terutama hipoglikemia (antara lain disebabkan oleh faktor puncak dan lama kerja insulin), disamping berbagai alasan lain. Untuk mengatasi berbagai hambatan ini, disamping edukasi pasi en yang merupakan hal utama, kemajuan dalan hal menemukan insulin yang bersifat lebih fisiologik seperti tersebut diatas serta berbagai cara penggunaan insulin yang lebih nyaman terus dikembangkan. 12
Farmakokinetik : Absorpsi insulin dipengaruhi oleh beberapa hal. Absorpsi paling cepat terjadi pada daerah abdomen, diikuti oleh daerah lengan, paha bagian atas, dan bokong. Bila disuntikkan secara intramuscular dalam maka absorpsi akan terjadi lebih cepat dan masa kerja lebih singkat. Kegiatan jasmani yang dilakukan segera setelah penyuntikan akan mempercepat onset kerja dan juga mempersingkat masa kerja. Waktu paruh insulin pada orang normal sekitar 5-6 menit, tetapi memanjang pada penderita diabetes yang membentuk antibodi terhadap insulin.
Insulin dimetabolisme terutama di hati, ginjal dan otot. Gangguan fungsi ginjal yang berat akan mempengaruhi kadar insulin di dalam darah.
Mekanisme
kerja
obat
hipoglikemik
oral
Pada dasarnya DM tipe 2 disebabkan oleh defek pada sekresi insulin dan kerja insulin. Ada tidaknya hiperglikemia ditentukan oleh 3 faktor yaitu sel beta pankreas yang mensekresi insulin, Hepatic glucose out put (produksi glukose hati) oleh hati dan sensitivitas jaringan perifer (otot, usus dan hati) terhadap insulin . Obat hipoglikemik oral mempunyai titik kerja pada salah satu atau lebih dari ketiga faktor tersebut diatas. Sulfonilurea misalnya mempunyai kerja terutama meningkatkan sekresi insulin, metformin bekerja diperifer pada otot-otot dimana memperbaiki sensitivitas sel terhadap insulin, inhibitor alfa glukosidase bekerja menekan penyerapan glukosa di usus, troglitazon bekerja menekan produksi glukosa oleh hati dan repaglinide bekerja meningkatkan sekresi insulin pada sel beta pankreas. Klasifikasi OHO Dikenal berbagai jenis obat hipoglikemik oral : 1. Golongan Sulfonilurea (SU) Generasi 1 : Tolbutamid, Klorpropamid (Diabenese ),Tolazamid,Asetoheksamid. Generasi 2 : Glibenklamid = Gliburid(Daonil), Glipizid (Minidiab), Gliclazid (Diamicron),Gliquidon (Glurenorm), Glimepirid (Amaryl). 2. Biguanid : Metformin (Glucophag, Diabex, Neo Dipar). 3. Inhibitor alfa- glukosidase: Akarbose ( Glucobay) 4. Tiazolidinedione(Troglitazon). 5. Repaglinid (Prandin)
1. Sulfonil urea Efek hipoglikemia dari anti diabetik sulfonil urea adalah pertama kali dikemukakan oleh Loubatieres pada tahun 1940 dan selanjutnya berkembang pada tahun 1950 an sehingga
sampai sekarang ini tetap dipakai sebagai pilihan utama yang diterima secara luas untuk pasien DM tipe 2 yang tidak berhasil dengan diet dan latihan jasmani. Obat ini bekerja secara primer dengan merangsang sel beta untuk mensekresi insulin. Sulfoniurea terikat dengan permukaan reseptor pada membran sel beta dan menghambat “ A TP-sensitive potassium sehingga mencegah keluarnya kalium dan terjadilah Channel” depolarisasi membran sel. Depolarisasi membuka voltagedependent calcium channel akibatnya kalsium ekstra seluler masuk dalam sel dan akhirnya meningkatkan Calcium Cytosolic yang merangsang insulin. Generasi l dari obat golongan sulfonil urea saat ini sudah jarang dipakai oleh karena efek sampingnya baik kerja pendek maupun kerja panjang seperti Klorpropamid.walaupun tidak ada perbedaan dalam segi efek sistemiknya. Generasi 2 mempunyai kelebihan yaitu efek kerjanya sedang sehingga dapat diberikan 1 -2 kali perhari.Dosis obat lebih rendah. Dan sangat baik untuk penderita DM yang kurus yang mana sekresi insulin nya menurun (Lihat tabel 1, OHO sulfonil urea).
Golongan sulfonil urea dalam pemberiannya dapat menyebabkan kegagalan primer yaitu sejak awal pasien tidak memberi respons yang memuaskan walaupun sudah ditingkatkan dosisnya ke dosis maksimal. Keberhasilan menurunkan kadar glukosa puasa terbatas hanya 20-30 % pasien. Demikian pula dapat terjadi kegagalan sekunder bila dalam periode yang lama obat ini sudah tidak memberi hasil yang memuasjkan walaupuin diberikan dalam dosis
maksimal. Kegagalan sekunder dapat terjadi pada sekitar 10 % pasien pertahun. Untuk itu diperlukan obat OHO tambahan atau insulin untuk memperbaiki kontrol glikemik. 2.Metformin Metformin adalah golongan dimetil biguanide merupakan OHO yang dipakai untuk menurunkan kadar glukosa darah pada pasien DM tipe 2, penggunaanya bertujuan untuk menurunkan resistensi insulin dengan memperbaiki sensitivitas insulin terhadap jaringan. Dengan demikian metformin diindikasikan sebagai obat pilihan pertama pada pasien DM tipe 2 gemuk yang mana dasar kelainannya adalah resistensi insulin. Walaupun cara kerja metformin berbeda dengan SU akan tetapi efek kontrol glikemik sama dengan golongan sulfonil urea (SU). Sulfonil urea dapat menyebabkan kenaikan berat badan sedang metformin tidak demikian. Selain itu efek hipoglikemik SU sering ditemukan sedang dengan metformin jarang. Oleh karena itu metformin dikenal bekerja sebagai anti hiperglikemi sedang SU sebagai obat yang bekerja sebagai hipoglikemik. Metformin dapat diindikasikan sebagai terapi awal atau terapi tambahan pada penderita yang mendapat SU yang tidak memberi hasil memuaskan. Tidak seperti SU ,metformin tidak terikat pada protein plasma, tidak dimetabolisme dan diekskresi dengan cepat oleh ginjal. Mekanisme kerja metformin menambah up-take(utilisasi) glukose diperifer dengan meningkatkan sensitifitas jaringan terhadap insulin, menekan produksi glukosa oleh hati, menurunkan oksidasi Fatty Acid dan meningkatkan pemakaian glukose dalam usus melalui proses non oksidatif. Ekstra laktat yang terbentuk akan diekstraksi oleh hati dan digunakan sebagai bahan baku glukoneogenesis. Keadaan ini mencegah terjadinya efek penurunan kadar glukosa yang berlebihan. Dosis metformin 500-850 mg diberikan bersama makanan pada pagi dan malam hari. Dosis dapat ditingkatkan dengan menambah 1 tablet tiap pemberian dengan interval 1-2 minggu. Dosis total dapat mencapai 3-4 kali 500 mg atau 2-3 kali 850 mg perhari bila diperlukan. Dosis maksimal 3000 mg perhari.( lihat tabel 2, Metformin )
Efek samping pemberian metformin adalah gangguan gastro intestinal seperti diare, anoreksia atau rasa tidak enak pada perut. Asidosis laktat jarang ditemukan(0,03 per 1000 pasien pertahun). Biasanya terjadi bila diberikan pada pasien yang kontraindikasi. Metformin tidak dapat diberikan pada gangguan fungsi ginjal,penyakit jantung , kor pulmonale, riwayat asidosis laktat, infeksi berat, gangguan faal hati, keracunan alkohol, dan pemakaian bahan kontras radiografi intra vena. 3.
Inhibitor
Alfa
Glukosidase
Obat golongan inhibitor alfa glukosidase (Acarbose) mempunyai mekanisme kerja berbeda dengan sulfonilurea dan metformin, yaitu menghambat kerja enzim alfa glukosidase yang terdapat pada “brush border” dipermukaan membran usus halus. Enzim alfa glukosidase berfungsi sebagai enzim pemecah karbohidrat menjadi glukosa di usus halus. Dengan pemberian acarbose maka pemecahan karbohidrat menjadi glukosa di usus akan menjadi berkurang, dengan sendirinya kadar glukose darah akan berkurang. Banyak uji klinis membuktikan bahwa acarbose sebagai pengobatan tunggal pada DM tipe 2 memberikan hasil memuaskan, bahkan keberhasilannya menyamai sulfonilurea. Obat ini efektif bagi pasien dengan diet tinggi karbohidrat dan kadar glukosa darah puasa kurang dari 180 mg %. Hanya mempengaruhi kadar glukosa pada waktu makan dan tidak mempengaruhi kadar glukosa darah setelah itu. Bila diminum bersama-sama sulfonilurea atau dengan insulin dapat terjadi hipoglikemia yang hanya dapat diatasi dengan glukose murni, jadi tidak dapat dengan gula pasir. Dosis Acarbose dimulai dengan 50 mg sesaat sebelum makan dan dosis dapat ditingkatkan menjadi 3 kali 100 mg perhari bila tidak ditemukan keluhan gastro intestinal. Efek samping obat ini berupa gejala perut kurang enak, lebih banyak flatus dan kadangkadang diare. Keluhan ini akan berkurang jika pengobatan tetap dilanjutkan. 4.
Tiazolidinedion(Troglitazon)
Troglitazon adalah Obat hipoglikemik oral yang meningkatkan sensitivitas jaringan perifer terhadap insulin. Obat ini sebagaimana dengan Metformin tidak menyebabkan reaksi hipoglikemia. Telah terbukti pada manusia menghilangkan adanya resistensi insulin, menurunkan hepatic glucose out put, menormalkan gangguan toleransi glukosa, dan mencegah serta memperlambat progresifitas gangguan toleransi glukosa menjadi diabetes. Terbukti pula obat ini dapat memperbaiki kendali glukosa darah, dan hiperinsulinemia. Dosis Troglitazon umumnya berkisar 400 mg perhari sudah menurunkan kadar glukose darah puasa dan HbA1C. Efek yang tidak diinginkan adalah pusing dan edema, namun ini dapat ditolerir penderita. 5.
Repaglined
(Prandin).
Obat ini merupakan obat hipoglikemik oral yang diperkenalkan di Amerika Serikat pada tahun 1998. Berbeda dengan golongan SU maupun golongan OHO lainnya, repaglinid adalah derivat dari asam benzoat yang mempunyai struktur molekul , mekanisme kerja dan ekskresi yang berbeda. Repaglinid dapat diindikasikan pada pasien DM tipe 2 yang tidak berhasil dengan diet dan latihan jasmani. Dapat dikombinasi dengan metformin bila obat ini sendiri tidak berhasil mengontrol glukosa darah. Mekanisme kerja repaglinid adalah menutup “ATP sensitive potassium Channel” pada sel beta pankreas. Sehingga terjadi depolarisasi dan menyebabkan perangsangan pengeluaran insulin dari sel-sel beta pankreas. Repaglinid tidak menekan biosintesis proinsulin dan tidak merangsang secara langsung eksositosis insulin sebagaimana golongan SU .
Repaglinid sebagian besar diekskresi oleh hati dan hanya 8 % diekskresi di ginjal. Sehingga bermanfaat terhadap pasien DM dengan disertai gagal ginjal. Dosis repaglinid bervariasi antara 0,5 - 4 mg diberikan 30 menit sebelum makan dan uji klinis membuktikan efek hipoglikemik lebih rendah dibanding SU dan efek yag tidak diinginkan selama pemberian hampir sama dengan sulfonil urea. Sebagaimana dengan OHO lainnya maka repaglinid tidak dianjurkan pemberiannya pada wanita hamil dan wanita menyusui . Ringkasan Berbagai obat hipoglikemik oral telah dikenal saat ini yang pada dasarnya bertujuan untuk menurunkan kadar glukosa darah yang pada tahap lanjut mencegah komplikasi yang tidak diinginkan. Sulfonilurea adalah merupakan OHO yang dipakai pada pasien DM tipe 2 kurus, mempunyai mekanisme kerja utama
meningkatkan sekresi insulin pada sel beta pankreas dengan menghambat “ATP sensitif potassium Channel” sehingga tidak jarang terjadi reaksi hipoglikemi bila SU tidak diberikan semestinya. Metformin dapat mengatasi resistensi insulin pada DM tipe 2 gemuk oleh karena efek utamanya meningkatkan pemakaian glukosa di jaringan perifer dan usus. Golongan obat ini harus digunakan berhati-hati bila tidak diberikan sesuai indikasi dapat menyebabkan asidosis laktat. Golongan inhibitor alfa glukosidase merupakan obat yang diindikasikan bagi pasien DM tipe2 yang kadar glukose darahnya puasanya tidak terlalu tinggi. Mempunyai kerja mencegah absorbsi glukosa diusus.
Farmakodinamik : Senyawa-senyawa inhibitor alpha-glukosidase bekerja menghambat enzim alfa
glukosidase yang terletak pada dinding usus halus. Enzim-enzim alpha glukosidase (maltase, isomaltase, glukomaltase dan sukrase) berfungsi untuk menghidrolisis oligosakarida,pada dinding usus halus.Inhibisi kerja enzim ini secara efekf dapat mengurangi pencernaan karbohidrat kompleks dan absorbsinya, sehingga dapat mengurangi peningkatan kadar glukosa post prandial pada pasien diabetes. Senyawa inhibitor alpha-glukosidase juga menghambat enzim a-amilase pankreas yang bekerja menghidrolisis polisakarida di dalam lumen usus halus. Acarbose dak merangsang sekresi insulin oleh sel-sel ß-Langerhans kelenjar pankreas.Oleh sebab itu dak menyebabkan hipoglikemia, kecuali diberikan bersama-sama dengan OHO yang lain atau dengan insulin.Obat ini efekf bagi pasien dengan diet nggi karbohidrat dan kadar glukosa plasma puasa kurang dari 180 mg /dl.Pasien yang mendapat terapi acarbose saja umumnya dak akan m eningkat berat badannya, bahkan akan sedikit menurun.Acarbose dapat diberikan dalam terapi kombinasi dengan sulfonilurea, meormin, atau insulin. Mekanisme Kerja : Menghambat enzim alfa glukosidase yang terletak pada dinding usus halus dan menghambat enzim alfa-amilase pankreas, sehingga secara keseluruhan menghambat pencernaan dan absorpsi karbohidrat.Acarbose dak merangsang sekresi insulin oleh sel-sel ßLangerhans kelenjar pankreas
Mekanisme Kerja Insulin merupakan hormon anabolik dan antikatabolik. Insulin berperan dalam metabolisme protein, karbohidrat, dan lemak. Insulin yang diproduksi secara endogen dipecah dari peptida proinsulin yang lebih besar di sel beta pankreas ke peptida aktif dari insulin dan peptida-C, yang dapat digunakan sebagai tanda dari produksi insulin endogen. Semua preparat insulin yang dijual mengandung hanya peptida insulin yang aktif.
Obat Hipoglikemik Oral (OHO) merupakan obat penurun kadar glukosa pada darah yang diresepkan oleh dokter khusus bagi diabetesei. Obat Penurun Glukosa Darah bukanlah hormon insulin yang diberikan secara oral. OHO bekerja melalui beberapa cara untuk menurunkan kadar glukosa darah. Obat-obatan ini dapat membantu penyandang diabetes melitus untuk menggunakan insulinnya sendiri dengan lebih baik dan menurunkan pelepasan glukosa oleh hati. Terdapat beberapa macam OHO untuk mengendalikan glukosa darah penyandang diabetes. Apabila pembaca ingin mengetahui merk jenis OHO yang digunakan silakan melihat tabel 3 di halaman 3.
