FARMAKOKINETIK DAN FARMAKODINAMIK ULKUS PEPTIKUM 1. DEFINISI
Gastritis erosif atau ulserasi duodenum adalah kondisi lambung dimana terjadi erosi atau ulserasi lambung atau duodenum yang telah mencapai sistem pembuluh darah lambung atau duodenum; dapat terjadi secara akut atau kronis. Ulkus gastrik adalah ulserasi mukosa lambung yang disebabkan oleh rusaknya barier pada mukosa, memungkinkan pencucian ulang asam hidroklorik.
2. ETIOLOGI
Penur Penur unan Produks Produksii M uku s
Kelebih an Asam Asam
ditemukan pada daerah fundus dan pylorus p ylorus
perlukaan mukosa / mukosa muskularis HCl perlukaan di ephitelium Difusi balik asam ke lambung / dysfungsi sphingter pylorikc Peradangan mukosa Aliran darah mukosa lambung menurun Histamin berespon produksi asam meningkat,vasodilatasi, peningkatan permeabilitas kapiler - Sekresi asam lambung Normal - Pengosongan lambung normal - Peningkatan difusi asam lambung masuk kejaringan
Ulkus Lambung
3. PATOFISIOLOGI Kortikosteroid, alcohol, prostaglandin, indometasin, fenilbutazon, bakteri
Saluran pencernaan
Rusak barier mukosa lambung
Asam lambung dan pepsin meningkat
Inflamasi area gastrointestinal
ULKUS PEPTIKUM
Kandungan asam lambung meningkat
Pembengkakan & pembentukan jaringan parut
Menimbulkan erosi dan kontraksi otot
Spasme mukosa pilorus
Obstruksi jalan keluar lambung Merangsang nociseptor di talamus Refluk makanan Nyeri Mual, muntah, anoreksia
4. PENATALAKSANAAN a. ANTAGONIS H2
Yang termasuk antagonis reseptor H2 adalah Simetidine, Ranitidine, Nizatidine, dan Famotidine. Senyawa-senyawa antagonis reseptor H2 secara kompetitif dan reversibel berikatan dengan reseptor H2 di sel parietal, menyebabkan berkurangnya produksi sitosolik siklik AMP dan sekresi histamine yang menstimulasi sekresi asam lambung. Interaksi antara siklik AMP dan jalur kalsium menyebabkan inhibisi parsial asetilkolin dan gastrin yang menstimulasi sekresi asam.
Yang potensinya paling lemah adalah simetidin sedangkan yang paling kuat adalah Famotidin. Ranitidin memiliki durasi yang lebih lama dari Simetidin. Ranitidine dan Simetidin digunakan juga untuk profilaksis. Reseptor H2 terdapat di lambung, pembuluh darah (menurunkan
tekanan
darah
dengan
menurunkan
resistensi
perifer,
positif
kronotropisme, inotropik positif). Mekanisme Antagonis reseptor H2 :
Menghambat secara sempurna sekresi asam lambung yang sekresinya diinduksi oleh histamin maupun gastrin, tetapi menghambat secara parsial sekresi asam lambung yang sekresinya diinduksi oleh asetilkolin. Hal tersebut dapat terjadi dengan melihat kembali mekanisme sintesis asam lambung di sel parietal.
Menghambat sekresi asam lambung yang distimulasi oleh makanan, insulin, kafein, pentagastrin, dan nokturnal.
Mengurangi volume cairan lambung dan konsentrasi H+. Seluruh senyawa yang termasuk antagonis reseptor H2 efektif menyembuhkan tukak lambung maupun tukak duodenum.
Indikasi : Kegunaan terapi antagonis reseptor H2: Tukak peptic, Zoolinger Ellison
Syndrom, Tukak akut, dan GERD (Gastro Esophageal Refluks Disease) / heart burn. Efek samping Antagonis reseptor H2 : Sakit kepala, pusing, mual, diare, obstipasi,
sakit otot dan sendi, sistem saraf pusat (kecemasan, halusinasi terutama pada orang tua dan konsumsi jangka panjang), penurunan transaminase serum. Macam Obat Antagonis H2 :
1. Simetidin o
Farmakologi : Memiliki struktur imidazole, dapat terdistribusi luas ke seluruh tubuh, termasuk air susu dan dapat melewati plasenta. Diekskresi sebagian besar lewat urin, memiliki t½ pendek, meningkat pada gangguan ginjal. 30% dosis diinaktivasi lambat dalam hati. 70% dosis eksresi lewat urin dalam bentuk tidak berubah.
o
Dosis : dewasa 200 mg & 400 mg 3x / hari sebelum tidur atau 400 mg sebelum sarapan & 400 mg sebelum tidur. Anak-anak 20-40 mg/kg BB/ hari.
o
Efek Samping : lelah, pusing, diare, ruam, Jarang : ginekomastia, rasa bingung yang reversibel, impotensi (pria), reaksi alergi, artralgia, mialgia, gangguan darah, nefritis interstitial, sakit kepala, hepatotoksik, pankreatitis.
o
Interaksi Obat : meningkatkan kadar lignokain, fenitoin, warfarin, teofilin, beberapa golongan antiaritmia (benzodiazepin, β-bloker, vasodilator) dalam darah.
2. Ranitidine : o
Farmakologi : Memiliki cincin furan dan durasi yang lebih lama dan 5-10 kali lebih potensial dari simetidin. Ranitidine dimetabolisme dalam hati.
o
Dosis : 150 mg 2x / hari atau dosis tunggal 300 mg sebelum tidur.
o
Efek samping : sakit kepala, pusing, gangguan gastro intestinal, ruam kulit. Interaksi obat : ranitidin menurunkan bersihan warfarin, prokainamid, dan Nasetil prokainamid, meningkatkan absorpsi midazolam, menurunkan absorpsi kobalamin.
3. Famotidin : o
Farmakologi : Memiliki struktur thiazole, serupa dengan
Ranitidin
pada aksi
farmakologi. Memiliki aksi 20-60 kali lebih potensial dari Simetidin dan 3-200 kali lebih potensial dari Ranitidin. Famotidin dimetabolisme dalam hati. o
Dosis : Ulkus duodenum terapi akut 40 mg 1 x / hari sebelum tidur atau 20 mg 2 x / hari, pemeliharaan 20 mg 1 x / hari sebelum tidur. Kondisi hipersekresi patologis 20 mg 4 x / hari.
o
Efek samping : konstipasi, diare, muntah, erupsi kulit, sakit kepala, trombositopenia, nyeri sendi, penurunan nafsu makan.
o
Interaksi obat : Antasid, ketokonazol, obat yang dimetabolisme melalui sistem mikrosom hati (warfarin, teofilin, diazepam).
4. Nizatidin : o
Farmakologi : Memiliki struktur kombinasi cincin thiazole Famotidin dan rantai samping Ranitidin. Serupa dengan Ranitidin pada aksi farmakologi dan potensinya. Nizatidin dieliminasi melalui ginjal dan bioavailabilitas mendekati 100%.
o
Dosis : tukak duodenum aktif dewasa 300 mg / hari sebelum tidur atau 150 mg 2 x / hari selama 8 minggu. Perawatan tukak duodenum yang sudah sembuh dewasa 150 mg 1 x / hari sebelum tidur. Penyakit refluks gastroesofageal 150300 mg 2 x / hari selama 12 minggu. Tukak lambung aktif yang jinak 150 mg 2 x / hari atau 300 mg 1 x / hari selama 8 minggu. Ampul infus iv kontinue : larutkan 300 mg dalam 150 mL larutan iv dan infus ditingkatkan rata-rata 10
mg/jam. Infus intermitten : larutkan 100 mg dalam 150 mL larutan iv dan infus lebih dari 15 minimal 3 x / hari. Maksimal 480 mg / hr.
b. ANTASIDA
Kandungan Antasida : (senyawa magnesium, aluminium, dan bismut, hidrotalsit, kalsium karbonat, Na-bikarbonat).
Mekanisme antasida adalah menetralkan asam lambung sehingga efektifitasnya bergantung pada kapasitas penetralan dari antasida tersebut. Kapasitas penetralan (dalam miliequivalen) adalah mEq HCl yang dibutuhkan untuk memepertahankan suspensi antasida pada pH 3,5 selama 10 menit secara in vitro. Peningkatan pH cairan gastric dari 1,3 ke 2,3 terjadi penetralan sebesar 90% dan peningkatan ke pH 3,3 terjadi penetralan sebesar 99% asam lambung. Antasida ideal adalah yang memiliki kapasitas penetralan yang besar, juga memiliki durasi kerja yang panjang dan tidak menyebabkan efek lokal maupun sistemik yang merugikan. Antasida dapat meningkatkan pH cairan lambung sampai pH 4, dan menghambat aktifitas proteolitik dari pepsin. Antasida tidak melapisi dinding mukosa namun memiliki efek adstringen. Secara kimia antasida merupakan basa lemah yang bereaksi dengan asam lambung membentuk garam dan air. Antasida juga dapat menstimulasi sintesis prostaglandin. Secara umum antasida dapat dibagi menjadi dua golongan yaitu antasid sistemik dan non sistemik. Seluruh antasida dapat digunakan untuk terapi tukak duodenum dan terbukti efektif untuk tukak lambung akut.
Golongan Antasida : 1. Antasida sistemik : o
Mekanisme : diabsorpsi dalam usus halus sehingga dapat menyebabkan urin bersifat alkali. Untuk keadaan pasien dengan gangguan ginjal, dapat terjadi alkalosis metabolik sehingga saat ini penggunaannya sudah jarang. Contoh antasida sistemik adalah Natrium bikarbonat (NaHCO3).
2. Antasida non sistemik : o
Mekanisme : tidak diabsorpsi dalam usus sehingga tidak menimbulkan alkalosis
metabolik.
Aluminium
Salah
[(Al(OH)3],
satunya Kalsium
adalah
Magnesium
(CaCO3),
[Mg(OH)2],
Magnesium
trisilikat
(Mg2Si3O8nH2O), Magaldrat. Mg(OH)2 memiliki efek netralisasi yang lebih lama dibandingkan NaHCO3 atau CaCO3, sedangakan Magnesium
trisilikat, Al(OH)3 dan Aluminium fosfat memiliki aktivitas antasid yang lemah.
Penggunaannya bermacam-macam, selain pada tukak lambung-usus, juga pada indigesti pada refluks oesophagitis ringan, dan pada gastritis. Obat ini dapat mengurangi rasa nyeri di lambung dengan cepat (dalam beberapa menit). Efeknya bertahan 20-60 menit bila diminum pada perut kosong dan sampai 3 jam bila diminum 1 jam sesudah makan. Makanan dengan daya mengikat asam (susu) sama efektifnya terhadap nyeri.
Peninggian pH Garam-garam magnesium dan Na-bikarbonat menaikkan pH isi lambung sampai 68, CaCO3 sampai pH 5-6 dan garam-garam aluminium hidroksida sampai maksimal pH 4-5. Kehamilan dan Laktasi Wanita hamil sering kali dihinggapi gangguan refluks dan rasa ”terbakar asam”. Antasida dengan aluminium hidroksida dan magnesiumhidroksida boleh diberikan selama kehamilan dan laktasi.
Senyawa Antasida :
Magnesium dan aluminium Keduanya dengan sifat netralisasi baik tanpa diserap usus merupakan pilihan pertama. Karena garam magnesium bersifat mencahar, maka biasanya dikombinasi dengan senyawa aluminium (atau kalsium karbonat) yang bersifat obstipasi (dalam perbandingan 1:5). Persenyawaan molekuler dari Mg dan Al adalah hidrotalsit yang juga sangat efektif.
Natriumbikarbonat dan kalsiumkarbonat
Bekerja kuat dan pesat, tetapi dapat diserap usus dengan menimbulkan alkalosis. Adanya alkali berlebihan di dalam darah dan jaringan menimbulkan gejala mual, muntah, anoreksia, nyeri kepala, dan gangguan perilaku. Semula penggunaannya tidak dianjurkan karena terbentuknya banyak CO2 pada reaksi dengan asam lambung, yang dikira justru mengakibatkan hipersekresi asam lambung
(rebound
effect).
Tetapi
penelitian
pada
tahun
1996
tidak
membenarkan perkiraan tersebut.
Bismut subsitrat, Dapat membentuk lapisan pelindung yang menutupi tukak, lagipula berkhasiat bakteriostatik terhadap Helicobacter pylori. Kini banyak digunakan pada terapi eradikasi tukak, selalu bersama dua atau ti ga obat lain.
Waktu makan obat : Secara umum, keasamaan di lambung menurun segera setelah makan dan mulai naik lagi satu jam kemudian hingga mencapai konsentrasi tinggi tiga jam sesudah makan. Oleh karena itu, antasida harus digunakan lebih kurang satu jam sesudah makan dan sebaiknya dalam bentuk suspensi. Telah dibuktikan bahwa tablet bekerja kurang efektif dan lebih lambat, mungkin karena proses pengeringan
selama
pembuatan
mengurangi
daya
netralisasinya.
Pada oesophagitis dan tukak lambung sebaiknya obat diminum 1 jam sesudah makan dan sebelum tidur. Pada tukak usus 1 dan 3 jam sesudah makan dan sebelum tidur.
Penyebab kegagalan pengobatan dengan antasida dapat terjadi karena frekuensi pengobatan tidak adekuat, dosis yang diberikan tidak cukup, pemilihan sediaan tidak tepat, dan sekresi asam lambung sewaktu tidur tidak terkontrol.
c. PROTON PUMP INHIBITOR (PPI)
Contoh : Omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol dan esomeprazol. STRUKTUK OMEPRAZOLE
Rumus Struktur
Nama Kimia
:
: 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2yl)methylsulfinyl]-1H-benzimidazole
Rumus Molekul
: C17H19 N3O3S
Berat Molekul
: 345,4
Pemerian
:
Kelarutan
: Sangat sukar larut dalam air, larut dalam alcohol, methanol dan
Serbuk putih atau hampir putih
diklorometan, sangat mudah larut dalam larutan alkali
FARMAKODINAMIK
Omeprazole merupakan antisekresi, turunan benzimidazole yang tersubstitusi. Omeprazole menghambat sekresi asam lambung pada tahap akhir dengan memblokir system enzim H+, K +-ATPase (Proton Pump) dalam sel parietal lambung. Omeprazole yang berikatan dengan proton (H +) secara cepat akan diubah menjadi sulfenamid, suatu penghambat pompa proton yang aktif. Sulfenamid bereaksi secara cepat dengan gugus merkapto (SH) dari H +, K +-ATPase, kemudian terbentuk ikatan disulfide diantara inhibitor aktif dan enzim, dengan demikian dapat menginaktifkan enzim secara efektif. Sehingga menghambat pembentukan asam lambung baik dalam keadaan basal ataupun pada saat adanya rangsangan
FARMAKOKINETIK
Obat golongan ini mempunyai masalah bioavailabilitas karena mengalami aktivitasi di dalam lambung lalu terikat pada berbagai gugus sulfhidril mukus dan makanan. Oleh karena itu, sebaiknya diberikan dalam bentuk tablet salut enterik. Obat golongan ini mengalami metabolisme lengkap yaitu dimetabolisme secara sempurna terutama dihati, sekitar 80% metabolit diekskresikan melalui urin dan sisanya melalui feses. Dalam bentuk garam natrium omeprazole diabsorpsi dengan cepat. 95% natrium omeprazole terikat pada protein plasma.
DOSIS
Dosis yang dianjurkan 20 mg atau 40 mg, sekali sehari, kapsul harus ditelan utuh dengan air (kapsul tidak dibuka, dikunyah, atau dihancurkan). Sebaiknya diminum sebelum makan.
Penderita dengan gejala tukak duodenal : lama pengobatan memerlukan waktu 2 minggu, dan dapat diperpanjang sampai 2 minggu lagi.
Penderita dengan gejala tukak lambung atau refluks esofagitis erosif/ulseratif : lama pengobatan memerlukan waktu 4 minggu, dan dapat diperpanjang sampai 4 minggu lagi.
Penderita yang sukar disembuhkan dengan pengobatan lain, diperlukan 40 mg sekali sehari.
Penderita sindroma Zollinger Ellison dosis awal 20-120 mg sekali sehari, dosis ini harus disesuaikan untuk masing-masing penderita. Untuk dosis lebih dari 80 mg sehari, dosis harus dibagi 2 kali sehari.
INDIKASI
Pengobatan jangka pendek tukak duodenal dan yang tidak responsif terhadap obat-obat antagonis reseptor H2.
Pengobatan jangka pendek tukak lambung.
Pengobatan refluks esofagitis erosif / ulceratif yang telah didiagnosa melalui endoskopi.
Pengobatan jangka lama pada sindroma Zollinger Ellison.
KONTRA INDIKASI
Penderita hipersensitif terhadap omeprazole
INTERAKSI OBAT
Omeprazole dapat memperpanjang eliminasi obat-obat yang dimetabolisme melalui sitokrom P-450 dalam hati yaitu diazepam, warfarin, fenitoin.
Omeprazole mengganggu penyerapan obat-obat yang absorbsinya dipengaruhi pH lambung seperti ketokonazole, ampicillin dan zat besi.
Omeprazol dengan Barbiturat : memanjangkan waktu tidur yang merupakan efek dari Barbiturat.
EFEK SAMPING
Omeprazole umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Pada dosis besar dan penggunaan yang lama, kemungkinan dapat menstimulasi pertumbuhan sel ECL (enterochromaffin-likecells). Pada penggunaan jangka panjang perlu diperhatikan adanya pertumbuhan bakteri yang berlebihan di sa luran pencernaan. d. ANALOG PROSTAGLANDIN
Mekanisme kerja : Prostaglandin E2 dan I2 dihasilkan oleh mukosa lambung, menghambat seksresi HCl dan merangsang seksresi mukus dan bikarbonat (efek sitoprotektif). Defisiensi prostaglandin diduga terlibat dalam patogenesis ulkus peptikum.
Farmakologi dan farmakokinetik Misoprostol yaitu analog prostaglandin E digunakan untuk mencegah ulkus lambung yang disebabkan antiinflamasi non steroid (NSAIDs). Obat ini kurang efektif bila dibandingkan antagonis H2 untuk pengobatan akut ulkus peptikum.
Efek samping yang sering timbul adalah diare dan mual. Selain itu, menyebabkan kontraksi uterus dan menjadi kontraindikasi selama kehamilan.
Dosis 200 µg 4x sehari atau 400 µg 2x sehari
e. SUKRALFAT
Mekanisme kerja Mekanisme Sukralfat atau aluminium sukrosa sulfat adalah disakarida sulfat yang digunakan dalam penyakit ulkus peptik. Mekanisme kerjanya diperkirakan melibatkan ikatan selektif pada jaringan ulkus yang nekrotik, dimana obat ini bekerja sebagai sawar terhadap asam, pepsin, dan empedu. Obat ini mempunyai efek perlindungan terhadap mukosa termasuk stimulasi prostaglandin mukosa. Selain itu, sukralfat dapat langsung mengabsorpsi garam-garam empedu, aktivitas ini nampaknya terletak didalam seluruh kompleks molekul dan bukan hasil kerja ion aluminium saja.
Farmakologi dan farmakokinetik : Sukralfat dapat digunakan untuk mengobati ulkus, tetapi lebih utama digunakan dalam pencegahan stress ulserasi. Diindikasikan untuk penggunaan jangka pendek, dan lebih efektif pada ulkus usus. Obat ini sukar diabsorpsi secara sistemik (meskipun telah didokumentasikan adanya peningkatan kadar obat ini dalam darah pada penderita gagal ginjal). Berikatan dengan protein bebas, dan konsentrasi sukralfat pada bagian ulkus lebih besar daripada pada jaringan normal.
Efek samping yang sering terjadi dari penggunaan obat ini yaitu konstipasi yang disebabkan karena adanya aluminium. Sekitar 3-5% aluminium dari dosis diabsorpsi dapat menyebabkan toksisitas aluminium pada penggunaan jangka panjang. Resiko ini meningkat pada pasien dengan gangguan ginjal. Efek yang jarang terjadi termasuk diare, mual, kesulitan mencerna, mulut kering, dan mengantuk.
Dosis : Dosis sukralfat adalah 2 g 2 kali sehari (pagi dan sebelum tidur malam) atau 1 g 4 kali sehari pada waktu lambung kosong (paling kurang 1 jam sebelum makan dan sebelum tidur malam), diberikan selama 4-6 minggu atau pada kasus yang resisten 12 minggu, maksimal 8 g sehari. Anak-anak tidak dianjurkan mengkonsumsi obat ini. Profilaksis tukak stress (suspensi), 1 g 6 kali sehari (maksimal 8 g sehari). Saran untuk obat ini yaitu sediaan tablet dapat didispersikan dalam 10-15 ml air. Obat ini juga diperlukan pH asam untuk diaktifkan dan sehingga tidak boleh diberikan bersama antasid atau antagonis reseptor H2. Jika digunakan bersama antasida harus diberikan 30 menit sebelum atau se sudah sukralfat.
Interaksi obat : Sukralfat dapat menurunkan absorpsi siprofloksasin, norfloksasin, ofloksasin, tetrasiklin, warfarin, fenitoin, ketokonazol, glikosida jantung, dan tiroksin, simetidin, ranitidin dan teofilin.
f.
SENYAWA BISMUT
Mekanisme kerja : Senyawa bismut juga bekerja secara selektif berikatan dengan ulkus, melapisi dan melindungi ulkus dari asam dan pepsin. Postulat lain mengenai mekanisme kerjanya termasuk penghambatan aktivitas pepsin, merangsang produksi mukosa,
dan meningkatkan sintesis prostaglandin. Obat ini mungkin juga mempunyai beberapa aktivitas antimikroba terhadap H pylori. Bila dikombinasi dengan antibiotik seperti metronidazol dan tetrasiklin, kecepatan penyembuhan ulkus mencapai 98%. Biaya dan potensi toksisitas dari regimen ini dapat membatasi penggunanya pada ulkus yang serius atau pada penderita yang sering kambuh. Garam bismut tidak menghambat ataupun menetralisasi asam.
Farmakologi dan farmakokinetik : Bismut subsalisilat (Pepto-Bismol®) telah digunakan dalam uji di AS. Ketidaknormalan ginjal dapat menurunkan eliminasi bismut, sehingga perlu perhatian penggunaannya pada pasien lanjut usia dan gagal ginjal. Bismut subsalisilat dapat menyebabkan sensitif terhadap salisilat dan perdarahan, dan perlu perhatian juga pada pasien yang menerima terapi dengan salisilat. Pasien harus diberitahu bahwa garam bismut dapat menyebabkan warna hitam pada tinja dan lidah (jika menggunakan sediaan cair). Trikalium disitratobismutat telah diuji secara luas di Eropa dan memperlihatkan proses penyembuhan ulkus lambung dan ulkus duodenum lebih baik dari plasebo. Trikalium disitratobismutat memilki masa tinggal lebih panjang jika dinbanding dengan antagonis reseptor H2, tetapi masih terjadi kambuh dan sekarang telah dikembangkan aturan pakai regimen yang melibatkan antibiotika. Meskipun kandungan bismutnya rendah, tetapi telah dilaporkan terjadinya absorpsi. Efek sampingnya yaitu dapat membuat lidah berwarna gelap dan wajah kehitaman, mual dan muntah, dan belum ada laporan tentang terjadinya ensefalopati pada pemakaian jangka panjang senyawa bismut lain. Sediaan tablet sama efektifnya dengan sediaan cair dan lebih enak.
Dosis : Regimen dosis bismut dengan kombinasi 3 obat lain digunakan dalam lini pertama pengobatan ulkus karena H pylori. Regimen ini terdiri dari antagonis reseptor H2 (omeprazole 40 mg 2 kali sehari), bismuth subsalisilat 525 mg 4 kali sehari, metronidazol 250-500 mg 4 kali sehari, dan tetrasiklin 400 mg 4 kali sehari (atau amoksisilin 500 mg 4 kali sehari atau klaritromisin 250-500 mg 4 kali sehari). Jangka waktu pemakaian regimen dosis ini yaitu 14 hari.
Interaksi obat : Trikalium disitratobismutat dapat menurunkan absorpsi tetrasiklin.
