FARMAKOKINETIK
Farmakokinetik: Perpindahan /pergerakan obat ke dalam, di dalam dan keluar dari tubuh.
Farmakokinetik: ADME Absorpsi: Transfer Transfer obat dari dari tempat pemberian pemberian ke sirkulasi sistemik. Distribusi: Distribusi: Transfer Transfer obat dari dari sirkulasi sistemik menuju ke jaringan Metabolism: Metabolism: biotransformasi obat. Ekskresi /Eliminasi(Clearance): Perpindahan obat dari dari dalam dalam tubuh. tubuh. -Metabolisme: terutama oleh hati. -Ekskresi : sistim ginjal dan /atau hepatobiliari.
ABSORPSI CARA PEMBERIAN PARENTAL: PARENTAL: Dengan jarum suntik (terhindar dari efek lintas pertama) ntra!enous" .#. ntramus$ular" .M. %ub$utaneous" %.&. ENTERAL: masuk ke dalam 'T ral" p.o. %ublingual" % *e$tall+" p.r. Topikal nhalasi
Transfer obat melintasi membran
Penting: bahan sediaan obat:
- Sifat kimia:
asam, basa, elektrlit,
plar ata! nnplar nn elektrlit " -pKa #ari bat asam #an basa lema$kelar!tan #i #alam air #an min%ak " -Berat mlek!l -knsentrasi bat #i tempat tempat transfer lintas membran
Membran plasma
11 Ta!ap" ta!ap masukn#a obat ke $alam sirkulasi E&ek &armakolo%ikal
pH = 1 - 3
$isso" lution
absorpsi
Metabolisme Di !ati
$isinte%ration gastric emptying rate
pH = 5 - 7 intestinal transit rate
$isso" lution
intestinal metabolism
absorption $isinte%ration
1' isiolo%i absorpsi
linin% epit!elium
basement membrane
lamina propria
capillar#
1 *kema $ia%ram absorpsi melalui membran
+isi"ki protein
#$rop!ilic tail
,nner lipoi$al matri#$rop!obic !ea$ +isi"kisi protein
A.ueous pores
1 0 Mekanisme transport lintas ,T/ sa2ar $ara!
101 Di&usi pasi& Cairan GIT 3bat Terlarut
membran GIT +1
D
Darah +' 3bat terlarut Dlam $ara!
! C%
Cb
(konsentrasi #% t$k terionisasi )
$m $t
DA + C% !
+ 2 Cb
ABSORPSI: ,
,
⇔
⇔
,-
,-
10'TransporAkti&
Lumen usus
Membran sel apial
Dalam sel
3bat 4 pemba2a 3bat
Pemba2a
pemba2a
3bat
pemba2a
conto!: 5"&luorouracil6 le7o$opa6 ribo&la7ine6 bo$# nutrients6 l " amino aci$s6 t!iamine6 nicotinic aci$6 7it 8 96 etc
10 Transpor ter&asilitasi
+onsentrasi tin%%i
Lumen usus
+onsentrasi lb! ren$a!
Membran sel apial
!gn "alam sel
3bat 4 pemba2a 3bat
Pemba2a
pemba2a
Pemba2a Conto! : t!#mine etc
3bat
100 ,on " pair absorption
+onsentrasi Lb! ren$a!
+onsentrasi tin%%i
Lumen usus
3bat4
Membran sel apikal apikal
,on"
obat4 ion"
Bgn dalam dalam sel
obat4 ,on"
conto!: komponen amonium kuarternari6 tetrac#clines6 $ll
105 Transpor Transpor le2at pori (Pore transport)
+onsentrasi tin%%i
Lumen usus
Dru%
+onsentrasi Lb! ren$a!
Membran sel apikal apikal
Bgn dalam dalam sel
Dru%
conto!: air6 urea6 %ula $%n 8M ren$a!6 elektrolit or%anik
109 Pinoc#tosis
i%! concentration
Lumen usus
Lo2er concentration
Membran sel apikal apikal
3bat
Bgn dalam dalam sel
3bat 7acoule
T$k pentin% $alam absorpsi obat
' aktor"&aktor &isiolo%i #% mempen%aru!i absorpsi obat
'1 Permukaan ,T 8loo$ ? @0
tama ter;a$i $i usus !alus6ok: Luas 8an#ak pemba2a (carrier)
Duo$enum
p ? 5 " @ sus !alus
*tomac!
p ? 1 " 5
+olon trans7ersum >e;unum
'' p cairan ,T +olon asen$en
puasa (se!at) = p !in%%a 1' p ? pen pen#akit #akit " ulcers6 ulcers6 %astric %astric cancer cancer makana makanan n " lemak men%!ambat asam lambun% lambun% obat"obat " antasi$a6 antikoliner%ik
+olon $esen$en
Rektum
' +ecepatan pen%oson%an lambun% Pentin% untuk B (1) Absorpsi obat $i usus !alus (') 3bat $i!ancurkan $i lambun% () *e$iaan #nteric c$ate"%
'0 erakan usus
Rata"rata lebi! lama obat bera$a $i $alam usus !alus6 absorpsi lebi 8aik A$a $ua ;enis %erakan usus #aitu #aitu pr$pulsi&e pr$pulsi&e $an $an mi'in mi'in% %
'5 *tabilitas obat $i $alam ,T
i$rolisis " er#t!rom#cin6 penicillins #n(ymatic metab$lism " metab$lism " isoproterenol
'9 Hepatic metab$lism E&ek lintas pertama secara $ramatis mempen%aru!i absorpsi '@ Makanan $an $iet (a) Alter %astric empt#in% " !ot soli$ meals (b) Meran%san% sekresi ,T " pepsin pepsin (c) C$mpete )$r acti&e abs$rpti$n " abs$rpti$n " L"$opa ($) Comple-ation " kanam#cin (e) Mempen%aru!i aliran $ara! ke !ati " propanolol6 $e-tropropo-#p!ene ' Tamba!an Pen#akit $an anatomi #an% beruba!6 conto! p#loric stenosis6 +anker lambun%6 %astrektomi
aktor"&aktor &isiko"kimia #% mempen%aru!i absorpsi obat 1 konstanta $isosiasi obat $an kelarutan $alam lemak Teori $isosiasi en$erson " assalbac! 11 3bat asam lema!
A" Lo% /A
p/ p+a
Di mana6 A"F ? konsentrasi molar %aram $ari asam AF ? konsentrasi molar $ari asam lema!
1' 3bat basa lema!
8 Lo% 8/
p/ p+a
Di mana6 84F ? konsentrasi molar %aram $ari basa 8F ? konsentrasi molar $ari basa lema!
' +ecepatan $issolusi obat $alam ,T Pentin% untuk obat"obat obat"obat #an% kecepatan $isolusin#a G kecepatan kecepatan absorpsi
Cs Partikel obat
C Di&usi molekul 3bat Melalui cairan ,
T , 1 n a r b m e M
Dara!
D Lapisan $i&usi (!)
$m $t
DA Cs !
C
No#es " H!itne# e.uation
'1 aktor"aktor #% mempen%aru!i kecepatan $isolusi obat
'11 +on$isi &isiolo%is -Makanan menin%katkan kekentalan $an ole! karena itu menurunkan $i&usi " erakan menin%katkan a%itasi $an ole! karena itu menurunkan /men%uran%i lapisan lapisan $i&usi " Absorpsi obat men#ebabkan penurunan konsentrasi $i $alam bul " 7olume cairan menurunkan konsentrasi obat $alam bulk
'1' ukuran partikel Increase in e))ecti&e sur)ace area *+,
Disperse$ insoluble $ru% (microcr#stalline) *oli$ soluble matri- carrier
'10 bentuk kristal +eban#akan tepun% seba%ai kristal (pol#morp!s)6 amorp!ous mass6 atau sol7ates Conto!: e% c!loramp!enicol palmitate6 tetrac#clines6 $ll
(b) aram asam $an basa lema! +arena asam lema! lama larutn#a $i $alam lambun% (compartment 2it! t!e most &lui$) ban#ak #% $i&ormulasikan seba%ai %aram alkali conto! %aram Na atau +
Na4
Cairan lambun% (p ? 1 " )
A" Na4
A" Na4
Na A
A" 4
Na "
A
Na4 Lapisan $i&usi (p 5 " 9)
A"
Di&usi 3bat
AF $issol7e$
e n a r b m e m T , 1
Dara!
'19 +ompleksas +ompleksasii Dapat membentuk kompleks $en%an obat lain6b!n makanan6 Cairan tubu!6 conto! *treptomisinkuran% larut bila membentuk kompleks $en%an mucin
'1@ A$sorben an$ a$sorpsi Dapat men%a$sorbsi pa$a obat lain6 ba!an makanan6 lapisan tubu!/biolo%ik6 Conto!: campuran kaolin " pectin $apat men%a$sorbsi beberapa oba
In Trappin& Trappin&
pKa ' p(
pKa ) p( Mre f t$e *eak base be+mes +$ar&e# +$ar&e# in t$e t$e a+i#i+ !rine an# t$erefre trappe#"
The total concentr ation ation of the charged weak base plus the uncharged weak base is almost eight times higher in the urine than in the blood. Weak acids are usually excreted faster in alkaline urine and Weak bases usually excreted faster in acidic urine.
F!"T#A$!: lmer!lar Filtrasi" Mlek!l mele*ati pri-pri &inal" Drugs
Drugs filtered in an uncharged state may be reabsorbed by the kidney; however, drugs in a charged state will be ecreted.
Transfer obat memalui/lintas membran
ABSORPSI EE+ L,NTA* PERTAMA -%etelah pemberian oral" obat di absorpsi melalui membran usus halus dan ditranspor ke dalam sirkulasi portal hepatika: Pre-systemic . -%elama lintas pertama melalui hati" obat dieliminasi melalui metabolisme dan atau sekresi epatobiliari. - efek lintas pertama obat obat +ang minimal /ke$il dengan pemberian" %" %&" M.
ABSORPSI Dipen%aru!i ole!: 0aktor-faktor +ang mempengaruhi disolusi obat Perubahan dalam luas permukaan absorpsi Perubahan dalam aliran darah sistemik Perbedaan dalam hal kelarutan obat dalam lemak Perbedaan dalam partisi p &ara /jalur pemberian obat
ABSORPSI 8ioa7ailabilitas: -0raksi obat +g diberikan +g men$apai sirkulasi sistemik (dlm btk aktif)
.
-ditentukan oleh
perubahan luas permukaan absortif motilitas dan ph" sal.$erna - efek lintas pertama" kelarutan obat" statibilitas obat dan formulasi obat.
.ISTRIB/SI &1%
Plasma Protein %inding: -Prtein b!n# #r!& +annt #istrib!te #istrib!te t tiss!es r be eliminate#"0 T$erefre It is P$arma P$arma+l&i+all% +l&i+all% ina+ti1e"
3RAL
Plasma
i!er
-Onl% t$e Free /nb!n#, /nb!n#, frm f t$e #r!& is a1ailable fr #istrib!tin t sites f a+tin an# fr eliminatin" -One #r!& +an #ispla+e ant$er #r!& frm t$e bin#in& site"
%ite(s) of 3$tion
,<6 *C
' 2 T Mus$le
,M
0ree
,ound
ther Tissues
4idne+
.ISTRIB/SI %%P
PE#P!&DA'A& (%AT DA#! $!#)*"A$! )E +A#."A!&:
Mulut
Plasma
%ite(s) of 3$tion
,<6 *C
-aliran #ara$ - perbe#aan p( antara plasma plasma #an r!an& intrasel"
-ati ' T tot
- sa*ar k$!s!s0 sa*ar #ara$ tak " - faktr arin&an %& mem mempen&ar!$i pen&ar!$i ak!m!lasi ata! pen&ikatan bat"
,M
bebas
Terikat
5ar. ain
ginjal
METABO2ISME 8iotrans&ormasi - -obat +ang diabsorpsi dari
usus halus masuk ke dalam aliran darah masuk ke !ena porta +ang memba6a ke hati.
- Perubahan obat-obat menjadi struktur kimia +ang berbeda (metabolit aktif dan inaktif).
%%P
Mulut
Plasma
-ati ' T tot
-Terutama terjadi di hati: -pembentukan konjugasi dengan suatu gula" as.amino atau sulfat. -en7im &+to$hrome P89 .
%ite(s) of 3$tion
,<6 *C
,M
bebas
Terikat
5ar. ain
ginjal
METABO2ISME
METABO2ISME 3ENIS-3ENIS REAKSI C4P567 : 8" Alip$ati+ 9i#atin " O-.ealk%latin ;" O-.ealk%latin 5" N-.ealk%latin 6" O9i#atin f ben
METABO2ISME 8iotrans&ormasi: 8iotrans&ormasi: Relati& ter!a$ap obat a2al
-Metabolit lebih larut air. -Metabolit mungkin kurang aktif. -Metabolit mungkin lebih aktif. -Metabolit mungkin inaktif. -Metabolit mungkin lebih toksik. -Prodrugs: inaktif diubah menjadi bentuk aktif oleh tubuh. tubuh.
EKSKRESI = E2IMINASI
Empedu
2rin
4eringat
3ir
liur
3ir
susu
2dara pernafasan
E2IMINASI *istem epatik : -%ekresi ke dalam empedu dan usus halus. -*esiklus Enterohepatika: obat +g terkonjugasi disekresi ke dalam empedu dan diubah menjadi obat asal oleh bakteri usus dan dapat direabsorbsi usus halus (*e$+$ling). - Perubahan flora usus dapat mempengaruhi kerja beberapa obat.
E2IMINASI
*istim Renal : - 0iltrasi 'lomerular - %ekresi Tubular dari asam dan basa organik. - bat-obat dapat berdifusi pasif dari sel tubulus ke dalam urin. -obat-obat dapat berdifusi pasif dari urin ke dalam sel tubulus dan kembali ke aliran darah" p urin dan p4a obat penting.
E2IMINASI
D#*$
Renal *#stem: - pengaruh p urin terhadap eliminsai obat. - 2ntuk meningkatkan ekskresi (eliminasi) suatu asam lemah: alkalinasi (membasakan) urin; dengan $ara memberikan bi$arbonat atau memberikan diuretik 3$eta7olamide 3$eta7olamide +ang meningkatkan bi$arbonat dalam urin dan membuatn+a menjadi basa (alkalin) - 2ntuk meningkatkan eliminasi suatu basa lemah" asamkan urin memberikan amonium klorida.
dengan $ara
- interaksi obat-obat: obat-obat: kompetisi dalam transpor tubular. tubular. Dua obat berkompetisi berkompetisi pada pompa +ang sama. sama. %ehingga efek obat lebih panjang. panjang.
Farmak .inamik
Mekanisme kerja: aksi primer Efek obat : aksi sekunder *eseptor: titik tangkap obat tempat interaksi obat-sel hidup bat reseptor → kompleks < * efek bat : %3* hubungan struktur = akti!itas perubahan ke$il → ≠ efek l- isomer: aktif d-isomer : tidak aktif *eseptor fisiologik: 3$h = 1E *eseptor non fisiologik: En7im (3TP (3TP ase" asetil kolinesterase)
*eseptor: En7im: .
Tirosin kinase (insulin" E'0" PD'0" limfokin) %erine/threonin kinase"T'0 β 'uanilat $+$lase T+rosin fosfatase
. igan- gated ion $hannels:
1i$otini$ 3$h re$eptor '3,3 3" re$eptor 'lutamat" aspartat" gl+$ine
. '-protein- $oupled re$eptors
,iogeni$ amine
Ei$osanoid
ormon peptide
#. 0aktor transkripsi:
*eseptor sitosolik: tiroid" steroid" retinoid" !it.D
&ontoh reseptor
(%ubst rate)
>
Pharma$od+nami$s of 3spirin 3spirin
> >> 3ra$hidoni$ a$id
>Prostaglandins are bio$hemi$als that initiate a pain signal" inflammation" and fe!er. >>3nalgesik < suatu +ang meningkatkan kemampuan mentolerir >>3nalgesik rasa sakit tanpa menghamb menghambat at saraf. 3spirin adalah suatu antagonistantagonis t- fit dan memblok site en7im" sehingga menurunkan sintesis prostaglandin.
Me$hanism of %ignaling b+ Aater ormon +ang larut dalam air (protein) %oluble ormones bekerja pada reseptor permukaan dan tidak dapat masuk ke dalam sel
ormon +ang larut dalam lemak (steroid) dapat mele6ati sel membran" membentuk kompleks steroid < resepto +ang masuk ke dalam intisel dan mengakti!asi gen spesifik
Me$hanism of %ignaling b+ ipid %oluble ormones
Bagaimana obat bekerja bekerja di dalam tubuh Beberapa
obat menghambat enzim
En<%m men&kntrl se!mla$ prses metablisme" Kera bat %an& san&at !m!m:
pada pasien (ACE inhibitors) pada mikroba (sulfas, penicillins) pada sel kanker (5-F, !-"#) beberapa
obat berikatan pada$ proteins (pd pasien, atau mikroba) pada gen (c%clophosphamide) mikrotubulus (&incristine)
;
Kebanyakan di
obat berikatan pd reseptor
dalam atau pada sel
membentuk
ikatan kuat dengan ligan
dapat
sebagai agonis (salbutamol), atau antagonis(propranolol)
Reseptor
mempunyai pola transduksi sinyal
5
Signal transduction 8" en<%me linke# >m!ltiple a+tins?
"
in +$annel linke# >spee#%?
;" prtein linke# >amplifier?
5" n!+lear >&ene? linke# >ln& lastin&?
1.
G protein-linked receptors
2.
Tyrosine-kinase receptors Struktur: •Receptor yang terdiri dari polipeptida •Masing0 masing mempunyai satu extracellular signal-binding site •Satu intracellular tail dengan sejumlah tirosin dan sebuah å helix spanning pada membran
3.
Ion channel receptors Structure: •Protein pores in the plasma membrane
A&nis #an Anta&nis 3'1%
%uatu obat dikatakan suatu agonis ketika berikatan dengan reseptor dan men+ebabkan respon atau efek. mempun+ai akti!itas intrinsik B C
---
--
-
---
.eplari
A&nis #an Anta&nis 31T3 31T 3'1%
%uatu obat disebut suatu antagonis ketika berikatan dengan sebuah reseptor dan men$egah (blok atau hambatan suatu substansi natural atau suatu obat untuk menimbulkan efek. %uatu antagonis tidak mempun+ai akti!itas. 3kti!itas 3kti!itas intrinsik B
A&nis #an Anta&nis 3gonis parsial parsial %uatu obat disebut agonis parsial apabila berikatan dengan reseptor dapat men+ebabkan respon tidak penuh (parsial). Mempun+ai akti!itas intrinsik C.
A&nis #an Anta&nis .
Efek maksimal tidak memerlukan semua reseptor ditempati oleh agonis.
4onsentrasi rendah antagonis kompetitif irre!ersibel +ang berikatan pada reseptor dan memberikan efek maksimal masih dapat ter$apai.
A&nis #an Anta&nis 3ntagonis farmakologis C.
4ompetitif
,erkompetisi pada binding site ?.
Reversible Irreversible
1on-kompetitif
berikatan pada reseptor di sisi +ang lain (Channel Blockers).
A&nis #an Anta&nis 3ntagonis fungsional fungsional C. 3ntagoni 3ntagonis s fisiologis fisiologis ?. 3ntagoni 3ntagonis s kimia6i
A&nis #an Anta&nis 3ntagonis fisiologis
%uatu obat +ang berikatan pada reseptor +ang berbeda" menghasilkan suatu efek +ang berla6anan +ang menghasilkan. 3kti!itas intrinsik B C" tetapi pada reseptor +ag lain (berbeda).
(rmn l!kkrtiki#
&!la
#ara$
Ins!lin
&!la
#ara$
A&nis #an Anta&nis 3ntagonis kimia6i
%uatu kelator (seuester) dari bahan +ang sama +ang akan berinteraksi dengan obat +ang akan diantagonis untuk menggeser atau men$egah berikatan dengan reseptor tersebut.
%uatu antagonis kimia6i tidak tergantung pada interaksi dengan reseptor agonis (6alaupun interaksi dapat terjadi). (eparin, s!at! antika&!lan , bersifat asam 3ika terlal! ban%ak
per#ara$an
Prtamine s!lfate a#ala$ a#ala$ s!at! basa" Membent!k kmpleks #en&an $eparin %an& bersifat inaktif"
Kera bat %an& ti#ak #iperantarai reseptr
Efek non spesifik dan gangguan pada membran
Perubahan sifat: Diuretik osmotik (urea" manitol) meningkatkan osmolaritas filtrat glomerulus sehingga mengurangi reabsorpsi air di tubuli ginjal 4atartik (Mg%8) 'liserol +ang mengurangi udem serebral
Perubahan sifat asam/basa
3ntasida dalam menetralkan as.lambung as.lambung
18&l" mengasamkan un
1a bikarbonat" membasakan urin
Kera bat %an& ti#ak #iperantarai reseptr
4erusakan nonspesifik. Fat perusak nonspesifik digunakan sebagai antiseptik dan desinfektan
Detergen
'angguan fungsi membran
3nestesi umum +ang mudah menguap mis; eter" halotane melarut dalam lemak membran sel di %%P sehingga eksitabilitasn+a menurun
SEMI2O .OSE-RESPONSE C/R@E Ma9imal Effe+t
r e s o n t c p s e e f f R E
67 Effe+t
ED50
.r!& Cn+entratin
SEMILO !OSE"#ES$O%SE &'#(E
Efek masimal
K E F E
Efikasi POTENSI
E.67
Log [Dose]
SEMILO !OSE"#ES$O%SE &'#(E
A
K E F E
Log [Dose]
/r!tan ptensi : A ) B ) C ) .
B
C
.
SEMILO !OSE"#ES$O%SE &'#(E A
C
B S N O P S E R
. ED50
URUTAN POTENSI: A > B > C > D URUTAN EFIKASI: A = C > B > D
T$erape!ti+ In#e9
T o x i c e f f e c t
In#eks terapi ndeks terapi B TD9 atau D9 ED9
ED9
Standar Margin of safety B B TGDC
EDHH
T$erape!ti+ In#e9
E.
T o x i c e f f e c t
E.8 E.8;
(asil %an& terli$at:
Efek farmakologi efek non spesifik (plasebo)
*elasi pasien < dokter
,isa positif atau negatif
Efek non terapi B E.samping
Tergantung dosis (tipe 3) Tidak Tidak tegantung dosis: tipe , 3lergi idiosinkrasi
ubungan antara dosis obat dengan respon penderita
Potensi obat: Potensi suatu obat dipengaruhi oleh absorbsi" distribusi" biotransformasi" metabolisme" ekskresi" kemampuan bergabung dengan reseptor dan sistem efektor Penting dalam mempertimbangkan dosis obat +ang akan diberikan Efikasi maksimal: Din+atakan sebagai efikasi (kemanjuran) maksimal disebut juga dengan efikasi #ariasi biologik: 3dan+a perbedaan respon di antara antara indi!idu dalam suatu populasi +ang diberikan obat dosis +ang sama
Istila$ istila$
%pesifik: obat bekerja terbatas pada satu jenis reseptor reseptor %elektif : bila menghasilkan satu efek pada dosis rendah dan efek lain baru timbul pada dosis +ang lebih besar. ipereaktif : memerlukan dosis +ang rendah sekali iporeaktif: memerlukan dosis +ang tinggi sekali %upersensitif: keadaan hiperreaktif akibat dener!asi atau pemberian suatu bloker +ang kronis. Toleransi: keadaan hiporeaktif akibat pajanan obat bersangkutan bersangkutan sebelumn+a. diosinkrasi: diosinkrasi: efek obat +ang aneh" ringan" maupun berat tidak tergantung besarn+a dosis.
0aktor-faktor 0aktor-faktor +ang mempengaruhi hubungan dosis obat dan efek obat
Dosis dalam resep 4epatuhan penderita 4esalahan medikasi
Dosis +ang diminum
4e$epatan absorbsi 2kuran dan komposisi tubuh Distribusi obat katan protein plasma dan jaringan 4e$epatan eliminasi
fisiologi tubuh" 0aktor patologis 4onsentrasi pada tempat kerja obat
0aktor genetik"nteraksi obat Timbu Timbuln+a ln+a toleransi
nteraksi obat < reseptor ntensitas efek
4eadaan fungsional
