“CONTROL DE CALIDAD DE TABLET TABLETAS AS DE ACETAMINOFEN ACETAMINOFEN® DE 500mg PRODUCIDAS EN EL LABORATORIO DE LA UNIVERSIDAD DE CARTAGENA” Martin! M" Dani#a $ % Marr&g' M" Car#'( $ %M!a M" Li)t* $%M'ri##' G" +ni,r +ni,r$% M'nta#-' Dair' $ %Pra#ta D" Srgi'$% Ramir! M" Gra#.in $ %R/( G" Vi-iana $% R'mr' R'mr ' P" P" Mig&# Mig &#$" Uni-r(i.a. . Cartagna Fa)&#ta. Fa)&#ta. . Cin)ia( Farma)1&ti)a( Pr'grama . 2&3mi)a Farma)1&ti)a La4'rat'ri' . Bi',arma)ia 1
E(t&.iant( . Prgra.' .# Pr'grama . 2&3mi)a Farma)1&ti)a Farma)1&ti)a . #a Uni-r(i.a. . Cartagna
RESUMEN
INTRODUCCIN
El acetam acetamino inofen fen o parac paraceta etamo moll es un derivado del 4 – nitrofenol, es un farmaco que hace parte del grupo de los AINES, posee see activi tivid dades antip tipire iretic ticas y analgesicas mas no actividades antii antiinfl nflmat matori orias as signif significa icativ tivas as ( Nielsen,
2014).. El para parace ceta tamo moll se abso absorb rbe e rpi rpida da y completamente por v!a oral, y bastante bien por v!a rectal, teniendo la venta"a de evitar evitar el primer primer paso heptico# heptico# E$isten E$isten tambi%n preparaciones intravenosas# &as concentraciones concentraciones plasmticas m$imas se alcan'an en funcin de la forma
farma farmac%u c%utic tica, a, con con un tiemp tiempo, o, hasta hasta la concentracin m$ima, de ),*+ horas# El paraceta paracetamol mol se distribuy distribuye e rpidame rpidamente nte por todos los te"idos# &as conc concen entr trac acio ione nes s son son simi simila lare res s en la sangre, la saliva y el plasma# &a tasa de unin unin a las las prote! prote!na nas s plasm plasmtic ticas as es ba"a# "a# &a biodi iodisp spo onibil ibilid ida ad es muy muy eleva elevada da (cerca (cercana na al -)) -)) ./,si ./,sien endo do la biodis biodispon ponibi ibilid lidad ad por por v!a oral oral del del 0*+ 0*+ 1* .# El para parace ceta tamo moll se meta metabo boli li'a 'a princi principa palme lmente nte a nivel nivel del del h!gad h!gado# o# &as &as dos principales rutas metablicas son la glucuro y sulfuro con"ugacin# Esta 2ltima v!a v!a se satu satura ra rpi rpida dame ment nte e con con dosi dosis s superiores a las terap%uticas# Solamente una peque3 peque3a a proporci proporcin n se metaboli metaboli'a 'a mediante el sistema en'imtico del del citoc citocrom romo o +4*) +4*) en el h!ga h!gado do,, por por accin de las o$idasas mi$tas, gene generan rando do un interm intermed edio io reacti reactivo vo,, N+ acetilben'oquinoneimida que en
condiciones normales es inactivado (se deto$ifica/ por reaccin con los grupos sulfhidrilo del glutatin y eliminado en la orina con"ugado con ciste!na y cido mercapt2rico ( Nielsen,
2014). se desconoce el mecanismo e$acto de la accin del paracetamol aunque se sabe que act2a a nivel central# Se cree que el paracetamol aumenta el umbral al dolor inhibiendo las cicloo$igenasas en el sistema nervioso central, en'imas que participan en la s!ntesis de las prostaglandinas# Sin embargo, el paracetamol no inhibe las cicloo$igenasas en los te"idos perif%ricos, ra'n por la cual carece de actividad antiinflamatoria# El paracetamol tambi%n parece inhibir la s!ntesis y5o los efectos de varios mediadores qu!micos que sensibili'an los receptores del dolor a los est!mulos mecnicos o qu!micos (Nielsen, 2014). &os efectos antipir%ticos el paracetamol tienen lugar bloqueando el pirgeno endgeno en el centro hipotalmico regulador de la temperatura inhibiendo la s!ntesis de las prostaglandinas# El calor es disipado por vasodilatacin, aumento del flu"o sangu!neo perif%rico y sudoracin (Sof!a et al#, )-)/#
METODOLOGÍA ara reali'ar este anlisis de control de calidad, se desarrollaron tres etapas en las que fueron aplicadas diferentes pruebas a los comprimidos de acetaminof%n producidos en el laboratorio farmac%utico de la 6niversidad de 7artagena, las cuales sern detalladas a continuacin indicando el modo operativo a seguir#
Inicialmente se describen las caracter!sticas f!sicas de las muestras utili'adas#
Descripción. 8abletas de Acetaminof%n producidas en el laboratorio farmac%utico de la 6niversidad de 7artagena con fines de prctica, las cuales presentaron las siguientes caracter!sticas9 :lancas, redondas, quebradi'as, sin recubierta ent%rica y con una cantidad de este principio activo de *))mg, el lote anali'ado fue 8A)-))-*)4#
1era PRUEBA: determinación del Peso de cada na de las ta!letas de acetamino"#n. En esta primera etapa se tomaron ; tabletas de Acetaminof%n, y se determin en una balan'a anal!tica el peso unitario# osteriormente con las medidas de peso identificadas se calcul el promedio, desviacin estndar y coeficiente de correlacin, los cuales se muestran en la
ta!la 1.
$da PRUEBA: desempe%o Disolción. ara llevar a cabo este proceso se utili' un equipo de disolucin de paleta conformado por ; vasos, el cual fue programado para traba"ar a *)rpm durante <) minutos# A cada uno de los vasos se le agreg una tableta de acetaminof%n, es decir, se tuvieron ; r%plicas, posteriormente a cada uno de
estos se le agregaron =))m& de buffer fosfato p> *,1# 7ulminado el proceso se tomaron ),-1m& de cada vaso y se prepararon ; soluciones de muestra a -)ppm completando las soluciones con la solucin amortiguadora de fosfato p> *,1# Seguido de esto, cada solucin preparada fue filtrada# 7abe resaltar que las soluciones de muestras se prepararon a -)ppm teniendo en cuenta la concentracin terica que debi tener cada vaso, si los *))mg de acetaminof%n fueron disueltos totalmente en los =))m& (***,**mg5&/# Simultneamente a lo descrito, se prepar una curva de calibracin de acetaminofen con 4 estndares a *ppm, -)ppm, -*ppm y )ppm, esto a partir de una solucin madre de acetaminofen a *))ppm# El estndar de acetaminofen utili'ado tuvo una pure'a del =1.# osteriormente, se construy la curva de calibracin a las concentraciones mencionadas en el equipo Espectrofotmetro 6?+?IS Perkin Elmer a una longitud de onda de m$ima absorbancia de 4 *#1# &uego de construida la curva de calibracin se anali'aron cada una de las muestras ba"o las mismas condiciones (4
real el valor de (frmaco dilsuelto/ en el volumen de disolvente (=))m&/ en un tiempo de <) minutos# En la ta!la ( se muestran los resultados de las concentraciones obtenidas en cada vaso por duplicado# En la ta!la ), se muestra los resultados de la concentracin diluida, real y obtenidos en cada vaso#
'era PRUEBA: *aloración. En esta 2ltima etapa, primeramente se prepar la fase mvil (-&/ a utili'ar compuesta por metanol5 agua en una proporcin -B<# &uego utili'ando como disolvente la fase mvil se procedi a preparar las soluciones de traba"o que estaban constituidas por una soluciCn de muestra de -)ppm, la cual fue preparada a partir de una solucin madre cuya concentraciCn era de *))ppm# Simultaneamente se prepar una solucin estandar a igual concentracin que la solucin muestra (-)ppm/, utili'ando el estandr de acetaminofen al =1. de pure'a# Seguido de esto las dos soluciCn, tanto de la muestra como la estandr fueron anali'adas a trav%s de un cromatografo liquido de alta presin (>&7/, determinando luego la concentracin declarada en la tableta#
ta!la + ,ondiciones cromato-r"ico.
del
sistema
DetectorB 6? &ongitud de ondaB 4
De igual manera con la finalidad de comparar los resultados al aplicar el procedimiento descrito en la 6S, se reali' el proceso convencional construyendo una curva de calibracin con * soluciones estandares de acetaminofen a *ppm, -)ppm, -*ppm y )ppm# Estas soluciones fueron filtradas e inyectadas al equipo por duplicado, obteniendo para cada una de estas un tiempo de retenciCn, altura de pico y rea# ta!la. 7on estos resultados se construyo una curva de calibraciCn "i-ra $ que fue utili'ada para determinar las concentraciones de las muestras anali'adas# ara la preparacin de las muestras se trituraron 4 tabletas de acetaminofen de los cuales se tomaron *mg de acetaminofen para la preparacin de una solucin madre a *))ppm, a partir de esta solucin madre se prepar una solucin de muestra a -)pppm que fue leida en el cromatografo por duplicado, obteniendo para esta valores de tiempos de retencin, altura de pico y rea# Ta!la
Desviacin estndar (S/ 7oeficiente de correlacin (7?/
1,10* -,*)
En la tabla - se puede apreciar el peso de una muestra de ; tabletas del lote 8A)-))-*)4 A pesar de que los pesos de las tabletas no se considera un elemento limitante a el control de calidad, este factor se vuelve limitante a la hora de aplicar el ensayo de uniformidad de dosis de la usp, con respecto a los resultados obtenidos la desviacin estndar fue muy alta para el peso de las tabletas lo cual indica que no hay uniformidad en el peso lo cual puede deverse a que la maquina tableteadora no estaba bien a"ustada y no se pudo lograr un peso mas uniforme#
$da PRUEBA: desempe%o RE/ULTADO/ 0 D/,U/23 era
1 PRUEBA: determinación del Peso de cada na de las ta!letas de acetamino"#n. Ta!la 1. edidas de pesos de las tabletas de Acetaminof%n#
Ta!letas < 4 * ; romedio (F/
Peso 4m-5 *40 *4), *;),0 **4,< *4<,**0,0 **),*
Ta!la $. ,oncentración *s a!sor!ancia de los estndares de acetamino"en. 7oncentracin
Absorbancia *
),-;0
-)
),04
-*
),<1<
)
),4=*
A partir de estos datos se construy la curva de calibracin#
6i-ra 1. ,r*a de cali!ración
C&r-a . )a#i4ra)i6n )'n)ntra)i6n -( a4('r4an)ia
Absorba Linear (Absorb
f(x) = 0.02x + 0.06 R² = 1
m=0.021
L b= 0.056 mg
y =0.021
L x + 0.056 mg
X =concentracion
V$$ V$8 V8$ V88 V7$ V78 V9$ V98 V5$ V58 V:$ V:8
0,321 0,321 0,404 0,411 0,388 0,38 0,40! 0,406 0,33 0,36 0,38 0,3!
M&(tra( )'n)ntra)i6n "11 12,6104#62 "12 12,6104#62 ,lclo de las "21 16,!#1428!# concentraciones dilidas. "22 16,04#61 Se despe" el valor de $ en la "31 1!,80!2381 ecuaciCn de la recta obtenida "32 1!,8!#14286 en la curva de calibracin asGB "41 16,6104#62 $H (y+),)*;/5 ),)"42 16,6666666# "!1 16,04#610! siendo y, los valores de "!2 16,104#61 absorbancia obtenidos para "61 1!,8!#14286 cada muestra# "62 16,1428!#14 Ta4#a 9" Va#'r( . #a )'n)ntra)i6n . #a( m&(tra( ana#i!a.a( ;'r .&;#i)a.'"
( )
mg de acetaminofen L
Ta4#a 7" Va#'r( . a4('r4an)ia . #a( m&(tra( ana#i!a.a(" M&(t A4('r4a ra n)ia
Ta!la ). 7alores de concentración dilida8 real & 9 o!tenidos en cada *aso. &uego se calculo el promedio de las concentraciones en cada vaso, y se calculC el valor de la concentracin teniendo en cuenta el factor de dilucin (@D/, obteniendo este valor con el producto de la concentracin diluida y @D# @DH concentracin -5concentracin @DH ***,**5-) @DH **,*** or ltimo para calcular el valor de se reali'C el siguiente calculo con cada concentracin real# J mg de acetaminofen disueltoH ),=& $ 701,0511 mg de acetaminofen 1l
H
;<),=mg de acetaminofen#
M& (tra (
"1
"2
"3
"4
"!
"6
C'n)ntra)i6n .i#&i.a
12,6104#62
16,#380!24
1!,83333333
16,6428!#14
16,1104#62
16
C'n)ntra)i6 n ra#
< . 2 2
#01,0!110! 630,
2,884881
8#,6208333
24,!3286
8!,4360!
888,88
11!,3 3
1!4, 836,8 2
141,1 #1,6 8 !
1!0,1 832,1 2 3
148,3 80!, 4
143,4 #, 4
Seg2n los resultados hallados en la tabla * es observable que hay un desfase en cuanto a la concentracin del principio activo ya que este en el marbete dice contener *)) mg y en estos resultados muestran concentraciones muy por encima del valor terico y del peso de cada tableta que se registr en la tabla -, lo que lleva a cuestionar la e$istencia de un error de tipo personal en la toma de muestras ya que este es uno de los pasos ms cr!ticos en un anlisis o un error en el instrumento en que se fabricaron las tabletas , habr!a que decir tambi%n que es un error de tipo constante ya que el fenmeno es observable en cada una de las ; muestras y persiste en el tiempo por tal ra'n los resultados no son comparables con otros estudios reali'ados, adems a pesar de todo esto es posible observar que el porcenta"e de frmaco disuelto es superior al 1). aunque estos resultados no son fidedignos# Al observar otros estudios reali'ados por &pe', ()-*/ en el cual hacen esta misma prueba pero usando otra t%cnica de medicin la cual es el >&7, los porcenta"es de que ellos obtuvieron, el m$imo fue de =0. comprobando lo que dice la 6S+<<5N@1 que dice que %l porcenta"e de frmaco disuelto debe ser mayor o igual 1). lo cual es aceptable# >abr!a que decir tambi%n que para nuestro caso es aconse"able el repetir el ensayo para obtener me"ores resultados que sean comparables con los obtenidos en otros estudios#
El resultado obtenido no corresponde a las especificaciones de la farmacopea la 'era PRUEBA: *aloración. cual asegura que para tabletas debe haber no menos de =). y no ms de PARTE 1 --)., al obtener el valor de 0=#4- el cual no se acerca mucho al valor m!nimo lo 7lculo del porcenta"e de la cantidad cual puede deberse a que las tabletas no declarada de acetaminofen, basados en contienen *)) mg de acetaminof%n esto ,oncentraci Altra de Promed la 6S# puede deberse a que en el procedimiento ón pico io . de la 18!6 30#16 )ppm de fabricacin se presentaron cantidad 424#6 )ppm inconvenientes con la tableteadora en el 0<=1 11*-,* 1ppm a"uste para el tama3o de las tabletas, por <)<)* 1ppm lo tanto el resultado no concuerda con lo 3260# !12!6. 1)ppm declarado en el marbete# or otra parte 606 1)ppm ! teniendo en cuenta los resultados 6304 38328, $ppm obtenidos en 6?+?IS es interesante el #3!3 $ppm ! hecho de que en ese anlisis se declaradaB (ru5rs/ $ (cs5cu/ $ -)) obtuvieron valores e$orbitantes de frmaco disuelto que estaban en algunos ruB respuesta del pico de la muestra caso ). ms del peso de cada tableta (altura/# por lo tanto es imprescindible hacer un rsB respuesta del pico del estndar anlisis a fondo ya que mediante dos t%cnicas anal!ticas se estn obteniendo csB concentracin del estndar resultados opuestos lo que ratifica lo discutido anteriormente en ese apartado cuB concentracin de la muestra para la presencia de errores en la puesta en marcha de la metodolog!a usada, por lo tanto, para obtener una mayor Ta!la +. Altras de pico de la solción precisin y e$actitud es recomendable estndar 4/E5 & solción de la mestra repetir el anlisis por 6?+?IS al mismo 4/M5. tiempo considerar el hecho de efectuar ,oncentración Altra de Promedio deotra t%cnica anal!tica para hacer una pico las altras decomparacin y determinar cul de los
/E1 /E$ /M1 /M$
1ppm 1ppm 1ppm 1ppm
>
de
la
$;'<= '') '(1; 11;1= cantidad
pico $==)18) $$<1$8)
declarada?
(=-,*511*-,*/ $ (-)ppm 5-)ppm/ $ -))
> de la cantidad declarada? ;<8(1
Ta!la ;. ,oncentraciones de estndares & s correspondiente altra de pico anlisis est fallando, los autores de este ensayo se inclinan a la posibilidad de errores en 6?+?IS por los resultados obtenidos#
PARTE $
X concentracion =
( )
mg de acetaminofen L
Ta4#a =" Va#'r( . a#t&ra( . ;i)' . #a( m&(tra( ana#i!a.a(" M&(t ra $0;; m $ 8
6i-ra $. ,r*a de cali!ración 4concentración *s altra de pico5.
C&r-a )'n)ntra)i6n -( a#t&ra .
f(x) = 4!24.2!x + 2!##.! $ Linear ($) R² = 0.33
A#t&ra . ;i)' !3#81 431
,lclo de las concentraciones dilidas. Se despe" el valor de $ en la ecuacin de la recta obtenida en la curva de calibracin as!B $H (y+
25978
/5
4524,3
Siendo y, los valores de absorbancia obtenidos para cada muestra#
Ta!la <. ,oncentración de mestras M&(t C'n)ntra Pr'm.i' ra )i6n . .i#&i.a )'n)ntra )i6n $ :"$958 9">?5?5 8 7"=0:7
m= 4524,3
L b =25978 mg
y = 4524,3
L x +¿ mg
25978
Se calcul el valor de la concentracin real teniendo en cuenta el factor de dilucin (@D/, obteniendo este valor con el producto de la concentracin diluida y @D#
@DH concentracin -5concentracin @DH *))5-) @DH *)
,oncentración real? 4.#!#! x !0 ,oncentración real? 41,010*mg5& En este resultado se pueden discutir muchas cosasB &a primera es que la curva de calibracin no tiene un comportamiento lineal por lo tanto su coeficiente de correlacin no se acerca a ),= lo cual es observable en la tabla 0 por la diferencia entre la altura de pico de cada replica, lo que quiere decir que hay un problema ya sea en la preparacin de los estndares o en el equipo de >&7# &a segunda es que el resultado de la concentracin real est muy por deba"o de lo especificado en el marbete lo cual lleva a refutar que las tabletas de acetaminof%n no contienen *)) mg por lo tanto se puede decir que hay una mal a"uste en el procedimiento de fabricacin de las mismas &a tercera como se hab!a especificado antes las tabletas no pasaron la prueba y < por lo tanto no son aptas para ser comerciali'adas# &a cuarta es que ser!a interesante determinar la concentracin e$acta de acetaminof%n en las tabletas anali'adas repitiendo la metodolog!a y al mismo tiempo efectuar otra t%cnica anal!tica que permita comparar y establecer los errores anal!ticos que se presentaron en este estudio#
,onclsión
Al finali'ar esta estudio se logr determinar la concentracin de acetaminofen tabletas# Se puede concluir que en el momento de la toma de muestras en un anlisis es determinante, es necesario reducir en lo posible los errores de tipo personal ya que estos tienen una influencia de manera directa en los resultados de un anlisis en cuanto se refiere a la precisin y a la e$actitud# ara este anlisis se obtuvo como resultado e$perimental una concentracin de 41,010*mg5& -)#<-< mg de acetaminofeno K -#<; por cada * m& de eli$ir, el cual fue comparado con el reportado en el marbete del producto (-))mg de acetaminofeno 5 *m& de eli$ir/#
R,rn)ia( L%&e', . . (201!, *a$ 1). RA - -/LN N "R5 - ALA/ - AA*N7N, ANAN- N L N -R LR9:*. InterSedes. Re;rie ?;;&@re
N-AN /ANA /A K / L-R L A M - . ., #14. Nielsen, G., *oicO, ., *orO, ., Gensen, G., Nielsen, ., Poc?, ., $ o;ros. (2014). NQ ace;$lQ4Qa>ino&?enol (&arace;a>ol) in Brine sa>&les of 6 11Q$earQol -anis? sc?ool c?ilren an ;?eir >o;?ers. n;erna;ional GoBrnal of $Eiene an nen;al eal;?, 28Q33.
