Adrenal Hiperplasia Kongenital Karena Defisiensi 21-hidoksilase: Korelasi GenotipeFenotipe
Pendahuluan: Adrenal hiperplasia kongenital karena defisiensi 21-hidroksilase adalah salah satu
kondis kondisii bawaan bawaan yang yang paling paling sering sering ditemu ditemukan. kan. Hal ini diseba disebabkan bkan oleh oleh mutasi mutasi pada pada gen CYP21A2 dan dalam sebagian besar kasus keparahan penyakit berkorelasi dengan variasi alleli CYP2 CYP21A 1A2. 2. !u"u !u"uan an kami kami adal adalah ah untu untuk k mengg menggam ambar barka kan n spekt spektru rum m muta mutasi si CYP21 CYP21A2 A2 dan dan mengevaluasi mengevaluasi korelasi genotipe-fenoti genotipe-fenotipe pe menggunakan menggunakan kohort pada pasien pasien Portugis Portugis dengan defisiensi 21-hidroksilase.
Baha Bahan n dan metod metode: e: #tudi #tudi retros retrospekt pektif if 22 pasien pasien dengan dengan diagno diagnosis sis klinis klinis defisi defisiens ensii 21-
hidrok hidroksil silase ase.. $ilaku $ilakukan kan analis analisis is molekul molekuler er CYP21A CYP21A2 2 dan kemudi kemudian an diteta ditetapkan pkan korela korelasi si genotipe-fenotipe.
klasik salt-wasting ()sia ()sia Hasil: %enotipe dilakukan pada 22 pasien yang tidak terkait& ' dengan klasik salt-wasting rata-rata rata-rata diagnosis diagnosis 1*.2 hari+ minimum minimum 1 hari, maksimum maksimum 2* hari, hari, dengan klasik virilizing sederhana ()sia rata-rata diagnosis /.' tahun+ minimum * hari, maksimum tahun dan 1* dengan bentuk non klasik ()sia rata-rata diagnosis '. tahun+ minimal 0 tahun, maksimum tahun. eaatan genetik pada bentuk klasik paling sering ter"adi pada rantai 32 (204 dan 3125 3125 (204, (204, diikuti diikuti oleh oleh 6/17 6/17 (184 (184 dan penghap penghapusa usan n gen (184 (184 dan dalam dalam bentuk bentuk nonklasik 921: (*4. eseluruhan hubungan antara genotipe dan fenotipe adalah 1,4. %enotipe seara akurat memperkirakan fenotipe /./4, 1**4 dan ;*4 pada masing-masing pasien dengan klasik salt-wasting klasik salt-wasting , klasik virilizing sederhana dan mutasi non klasik.
pasien kami sebanding dengan penelitian penelitian serupa. $alam Diskusi &
memprediksi keparahan penyakit, konseling genetik dan konseling pralahir. Kata kunci & Hiperplasia Adrenal, kongenital+ %enotipe+
P!DAH"#"A!
Hiperplasia Adrenal ongenital (CAH menakup kelompok gangguan geneti autosom resesif yang berpengaruh pada sintesis kortisol. Hal ini merupakan salah satu penyakit geneti yang paling umum dan sekitar ;'4 pasien hadir dengan kekurangan en=im (21->H 21-hidroksilase, en=im yang bertanggung "awab untuk mengkonversi 1-hidroksiprogesterone (1->HP men"adi 11-deokortisol, prekursor kortisol dan mengkonversi progesteron men"adi deoksi-kortikosteron, suatu prekursor aldosteron %en CYP21A2 mengkode 21->H yang terletak di lengan pendek kromosom 8, dekat dengan pseudogennya dan sangat homolog - CYP21A1P. ?utasi tersebut bertanggung "awab pada defisiensi 21->H akibat dari rekombinasi intergenik yang tidak seimbang antara CYP21A2 dan CYP21AP1, proses ini yang disebut konversi gen. ebanyakan mutasi berhubungan dengan urutan transfer yang pendek dari pseudogene ke CYP21A2 dalam meiosis. ira-kira '4 pasien terbentuk dari mutasi hetero=igot yang bertanggung "awab pada penyakit dan beratnya penyakit yang diakibatkan oleh aktivitas alel yang terkena dan dipertahankan oleh residu aktivitas 21->H. CAH dikelompokan men"adi bentuk klasik dan non klasik (5C. lasifikasi CAH dibagi men"adi salt-wasting (#@CAH dan non- salt wasting , "uga disebut simple virilising CAH (#9CAH. Pada kebanyakan populatisi CAH klasik ter"adi sekitar 1 pada setiap kelahiran .***-1',***, 1* insiden non klasik CAH kurang didefinisikan dengan baik, meskipun diperkirakan terdapat prevalensi 1 di setiap 1.*** kelahiran. Pada #@CAH, tidak seperti #9CAH, pasien tidak mampu mensintesis ukup aldosteron untuk memelihara homeostasis natrium, sesuai dengan bentuk yang paling parah dari penyakit ini dan mempengaruhi sekitar '4 dari pasien dengan bentuk klasik.
#elain ge"ala virilisation dan hipokortisolism, pasien mengalami kegagalan pembentukan mineraloortioid, dengan keenderungan memiliki potensi episode hipotensi yang mematikan, dehidrasi airan dengan syok hipovolemik dan hiperkalemia, khususnya pada bayi baru lahir dan
bayi. iasanya diagnosis ditegakkan pada awal kehidupan pasien wanita, karena ter"adiya virilisation, kelebihan androgen sekunder selama kehamilan. Pada bayi laki-laki manifestasi klinis yang munul lebih samar melibatkan skrotum dan hiperpigmentasi genital saat lahir, kesulitan makan dan kegagalan untuk berkembang. $iagnosis dapat diperoleh kemudian, sering karena ter"adinya krisis adrenal. CAH munul dengan ge"ala virilisation prenatal pada genitalia eksterna perempuan dan hipokortisolism dan pseudo pubertas sebelum waktunya pada laki-laki maupun perempuan. Hal ini dapat munul denganperepatan pertumbuhan dan kema"uan pematangan tulang, pembesaran phalik pada anak laki-laki dan klitoromegali pada anak perempuan.
entuk lebih ringan disebut bentuk non klasik atau onset lambat. Hal ini tidak munul dengan genital virilisation tetapi dengan tanda-tanda hiperandrogenism pada tahap berikutnya. Hal ini hadir dengan tumbuhnya rambut kemaluan, "erawat dan pertumbuhan tulang maksimal pada anak-anak dengan "erawat, hirsutisme dan siklus menstruasi abnormal pada masa rema"a. ahkan mungkin asimtomatik pada pasien laki-laki.
Peningkatan substrat en=im utama 1->HP adalah iri kelainan biokimia pada defiseinsi 21hidroksilase. 5ilaibasal serum 1->HP biasanya melebihi 1*.*** ngBd: walaupun sekitar 1*4 dari bayi terkena dampak akibat level awal yang rendah pada periode neonatus, terutama pada hari pertama kehidupan. Pengukuran peningkatan basal serum 1->HP seara signifikan akibat stimulasi AC!H (1.'** hingga 1*.*** ngBd: tetapi level tersebut dapat normal atau sedikit meningkat pada bentuk 5C. eberapa studi menganalisis korelasi antara genotipe CYP21A2 dan fenotip dan menemukan hal ini dapat men"adi tinggi (*-;*4 meskipun fenotipe mungkin tidak selalu dapat diprediksi oleh genotype. Penelitian kami bertu"uan untuk menggambarkan spektrum mutasi gen CYP21A2 pada pasien dengan CAH dan untuk menilai korelasi genotipik-fenotipik dalam kelompok anakanak Portugis dengan defisiensi 21->H.
BAHA! DA! $%&D :
Penelitian ini merupakan sebuah studi retrospektif yang melibatkan 22 anak-anak dengan kriteria klinis dan pemeriksaan laboratorium sebagai defisiensi 21->H yang dating ke $epartemen endokrinologi di rumah sakit pubertas Porto antara tahun 2*** sampai 2*1/. Pengu"ian molekuler gen CYP21A2 dilakukan pada semua pasien, berdasarkan $5A yang didapat dari sampel darah perifer. ?utasi paling umum dianalisis, serta penghapusanBkonversi pada gen CYP21A2& P/*: (ekson 1, 32 (intron 2, 3125 (ekson 0, 921: (ekson , 6/17 dan /'8@ (ekson , luster D8 (ekson 8, P0'/# (ekson. 1*. Pengu"ian tidak termasuk seEuening gen pada seluruh pasien yang tidak ditemukan adanya mutasi.
Penarian untuk penghapusanBkonversi luas pada gen CYP21A2 didasarkan pada ligase multipeF bergantung pada teknik probe amplifikasi (?C elanda.
lasifikasi fenotipe pasien
ditegakkan berdasarkan penin"auan bersama oleh tiga ahli endokrin pediatrik pada departemen kami, berdasarkan kriteria klinis dan hormon, melalui analisis retrospektif atatan klinis pasien. ehadiran bukti klinis dan ge"ala khas biokimia krisis adrenal (kegagalan untuk berkembang, hiponatremia, hiperkalemia dan level renin yang tinggi, pasien diurutkan berdarkan munulnya #@CAH. $alam kelompok ini, tingkat 1->HP dalam bulan pertama kehidupan adalah G 2.'** ngBd:. Pasien wanita dengan alat kelamin ambigu tetapi tidak ada ketidakseimbangan elektrolit atau pada periode neunatus yang terdeteksi virilisation awal diklasifikasikan sebagai bentuk #9CAH.
Anak laki-laki yang memiliki tanda dan ge"ala hiperandrogenism (pertumbuhan tulang maksimal dengan tingkat 1->HP tinggi tetapi tidak ada bukti salt wasting "uga dimasukkan dalam kelompok pasien ini. Adanya ge"ala hiperandrogenism di pra-pubertas (pertumbuhan rambut kemaluan, "erawat, hirsutism, bau badan dan tidak lengkapnya genital virilisation terkait tingkat 1 >HP tinggi digunakan untuk diagnosis pada pasien dengan bentuk non-klasik. Pasien ini memiliki nilai 1->HP '** ngBdl. Klasifikasi oleh mutasi group:
?utasi yang bertanggung "awab untuk penyakit ini dikelompokkan men"adi 0 kelompok, sesuai dengan perkiraan tingkat aktivitas en=im untuk setiap mutasi, berdasarkan penelitian seara in vitro kelompok *(dengan * aktivitas termasuk pasien dengan mutasi pada kedua alel yang mengakibatkan tidak adanya aktivitas en=im (gen penghapusanBkonversi, Ibp,
D8, 6/17, /'8@. elompok A termasuk pasien homo=ygous dengan mutasi l2 atau senyawa hetero=igot 32 dan tidak ada mutasi, dengan aktivitas en=im minimal (*-14. %rup termasuk pasien dengan mutasi 3125 (dengan J 24 sisa aktivitas en=im, homo=ygous atau senyawa hetero=igot dengan kelompok *, A atau . %rup C termasuk genotipe dengan mutasi ringan dalam setidaknya salah satu alel 921:, P/*: atau P0'/s (aktivitas en=im sisa J 2*-8*4, homo=ygous atau senyawa hetero=igot dengan kelompok *, A atau . %rup kelima (unlassified termasuk pasien yang hanya ditemukan satu mutasi di salah satu alel CYP21A2.
!otal 22 pasien yang tidak terkait yang didiagnosis dengan CAH karena defisiensi 21->H adalah genotipe. $efek molekul seperti pada data klinis dan biokimia yang ditampilkan dalam tabel 1. $alam hal fenotipe klinis, 12 pasien ('0,'4 tergolong dengan bentuk klasik (' pasien dengan #@CAH K01.4L, dengan #9CAH K'. /4L, dan 1* pasien (0'.'4 dengan bentuk nonklasik.
#emua pasien aukasia dan dominasi "elas perempuan (18B22 pasien. )sia rata-rata #@CAH didiagnosis adalah 1*.2 hari (minimal 1, maksimum, 2* hari. $alam hal #9CAH, hanya satu bayi perempuan didiagnosis pada saat lahir. #isanya pasien usia rata-rata adalah /,'-tahun (minimal, 2 tahun, maksimal, tahun. entuk non-klasik didiagnosis dengan usia rata-rata ', tahun (minimal, 0 tahun, maksimum, tahun.
erikutnya defisiensi 21->H diagnosis ditemukan pada saudara laki-laki(berdasarkan skrining keluarga dua pasien (pasien 18 dan 21 (ini tidak termasuk dalam studi. Para pasien yang tersisa tidak menun"ukkan riwayat keluarga positif. !ingkat basal 1->HP bervariasi antara 2.'** dan total se"umlah ;.''0 ngBd: bentuk klasik dan antara '** dan 0,/* ngBd: dalam bentuk non-klasik. Pada pasien yang men"alani tes stimulasi AC!H tingkat 1->HP diukur pada 8* menit bervariasi antara 1.8** dan ,0 ngBd:.
Menis mutasi menurut perkiraan tingkat aktivitas en=im dan fenotipe klinis yang diharapkan akan ditampilkan dalam tabel /. $elapan pasien adalah mutasi homo=ygous, 12 senyawa hetero=igot dan 2 hetero=igot untuk satu mutasi. $itemukan 1,4 genotipe-fenotipe kesesuaian (1B22 pasien dengan total kesesuaian dalam kelompok A dan yang mana masing-masing #@CAH dan #9AH sesuai dengan presentasi diharapkan. #eorang bayi perempuan yang didiagnosis pada hari pertama kehidupan dengan alat kelamin ambigu, meskipun tidak menun"ukkan ge"ala salt wasting diklasifikasikan sebagai fenotipe #@CAH dan diperlukan pengobatan dengan mineralokortikoid dan suplemen garam. $iagnosis dini dan pengobatan diberikan kepada pasien ini dan krisis adrenal dapat diegah. $alam kelompok *, di mana diharapkan #@CAH, salah satu tiga pasien adalah tidak pasti (88,4 genotipe-fenotipe. 3ni merupakan seorang laki-laki dengan mutasi konsisten bentuk #@CAH dan dengan manifestasi klinis #9CAH, mutasi yang didiagnosis pada usia tahun karena perkembangan tanda pubertas dan pertumbuhan lan"utan, dengan basal level 1->HP total se"umlah ;.''0 ngBdl pada saat diagnosis dan stimulasi 1->HP sebesar ,0 ngBdl. ;*4 pasien ditemukan di %rup C (;B1* pasien. Pasien anak laki-laki yang tidak pasti dengan genotipe konsisten dengan bentuk 5C dan munul dengan fenotipe klinis #@CAH. Pasien ini munul dengan tanda-tanda pubertas sebelum waktunya dan pertumbuhan yang intens pada usia 0, dengan tingkat testosteron 102 ng B d: dan 1->HP basal 0.''* ngBdl. $ua pasien, satu lakilaki dengan manifestasi klinis #@CAH pada usia / tahun dan seorang perempuan dengan fenotipe 5CCAH didiagnosis pada usia tahun, munul dengan mutasi tunggal dan telah diperkirakan asimtomatik D('K"'(
Penelitian kami men"elaskan spektrum mutasi, serta frekuensi alleli dan korelasi genotipefenotipe korelasi pada kelompok pasien Portugis tidak terkait dengan penderita CAH karena
defisiensi 21->H.
#eluruh mutasi yang diidentifikasi dalam pasien kami sebelumnya telah
dikenali, dihasilkan oleh rekombinasi antara gen CYP21 aktif dan pseudogene nya.
$alam kelompok pasien kami, spektrum mutasi umumnya se"alan dengan yang di"elaskan dalam beberapa studi. ?utasi paling umum ditemukan dalam bentuk klasik 8,,1'-1 termasuk 32 (204 dan 3125 (204, diikuti oleh 6/17 (184 dan penghapusan gen (184.
#ebaliknya, salah satu pasien (pasien 11 munul dengan bentuk yang lebih parah dari yang diharapkan oleh genotipe, dengan manifestasi klinis kompatibel dengan #9CAH dan prediksi genotipe 5C. 9ariabilitas tinggi aktivitas en=im dalam mutasi 312510 dapat berkontribusi variabilitas fenotipe dan mungkin men"elaskan diagnosis pasien ini. Perbedaan "uga dapat di"elaskan oleh mutasi baru yang tidak didapat pada saat diagnosis oleh genotipe yang tidak lengkap (dan mungkin men"elaskan untuk fenotipe 2 anak yang dideteksi hanya terdapat satu mutasi, oleh senyawa hetero=ygosity untuk dua atau lebih mutasi dan oleh variasi lain genetik dalam biosintesis androgen atau sensitivitas androgen.
$alam studi kami, tidak terduga kami menemukan bahwa lebih dari setengah dari pasien dihadapkan dengan bentuk klasik ('0,'4.!emuan ini mungkin menerminkan kesulitan dalam diagnosis, serta meremehkan bentuk dengan presentasi klinis yang lebih ringan, atau menerminkan ukuran yang lebih keil pada kelompok pasien. #elain itu, bentuk 5CCAH munul dengan berbagai ge"ala hyperandrogenism, membuat diferensial diagnosis lebih sulit, yaitu dengan sindrom ovarium polikistik. Hal tersebut harus disebutkan bahwa hanya pasien yang berusia di bawah 1 yang termasuk dalam kelompok pasien kami dan bahwa banyak bentuk 5CCAH didiagnosis di usia dewasa yang berkaitan dengan infertilitas.
$ominasi perempuan ini "uga "elas dalam literatur. #ebagai patologi autosomi resesif, hal itu harus ter"adi sama di kedua genders. Asimetri ini, terutama diamati dalam bentuk 5C, di mana semua anak munul dengan 921: genotipe pada setidaknya salah satu alel (dengan proporsi ;&1 perempuan& laki-laki mungkin berhubungan dengan fakta bahwa anak laki-laki sering tidak terdiagnosis sebagai tanda-tanda hyperandrogenism.
K'($P"#A!
Pengetahuan tentang asal-usul etnis mutasi CYP21A2 sangat penting dalam semua bentuk CAH.
leh karena itu, penelitian kami memperkuat pentingnya studi molekul CYP21A2 sebagai alat pelengkap untuk memprediksi keparahan penyakit serta pentingnya dalam konseling genetik dan prenatal.
K&!F#(K KP!%(!GA!
Para penulis menyatakan bahwa ada tidak ada konflik kepentingan dalam menulis naskah ini.
P!D"K"!G K"A!GA! Para penulis menyatakan bahwa ada tidak ada dukungan keuangan untuk menulis naskah ini.
