BAB II TINJAUAN PUSTAKA
A. Definisi
Benzodiazepin (BZD) adalah obat psikoaktif yang struktur kimia intinya adalah perpaduan dari cincin benzena dan cincin diazepine. Obat yang pertama, chlordiazepoxide (Librium), ditemukan secara tidak sengaja oleh Leo Sternbach pada tahun 1955, dan tersedia pada tahun 1960 oleh Hoffmann-La Roche, yang juga telah dipasarkan diazepam benzodiazepine (Valium) sejak 1963. Secara umum, benzodiazepin aman dan efektif dalam jangka pendek, meskipun gangguan kognitif dan efek paradoks seperti agresi atau perubahan tingkah laku kadang-kadang terjadi. Penggunaan jangka panjang merupakan hal yang kontroversial karena kekhawatiran tentang efek psikologis dan fisik yang merugikan, efektivitas yang menurun dan karena benzodiazepin cenderung menyebabkan toleransi, ketergantungan, dan setelah penghentian mendadak dalam penggunaan jangka panjang, menyebabkan sindrom withdrawal. Karena efek samping yang berkaitan dengan penggunaan jangka panjang benzodiazepin, maka dalam penghentian penggunaan benzodiazepin, pada umumnya mengarah ke peningkatan kesehatan fisik dan mental. Orang tua memiliki risiko efek samping jangka pendek dan jangka jangka panjang yang lebih besar. B. Patofisiologi
Benzodiazepin bertindak dengan meningkatkan aksi ( gamma-aminobu ( gamma-aminobutyric tyric acid ) GABA, yang merupakan neurotransmitter inhibisi utama dalam sistem saraf
3
4
pusat (SSP). Benzodiazepin berikatan dengan reseptor tertentu pada kompleks reseptor GABAA dan dengan demikian memfasilitasi pengikatan GABA ke situs reseptor spesifik. Ikatan dengan reseptor ini menyebabkan peningkatan frekuensi pembukaan saluran klorida dengan reseptor GABA. Pembukaan saluran klorida menyebabkan hiperpolarisasi membran, yang menghambat eksitasi seluler. Peningkatan neurotransmisi GABA menyebabkan efek sedasi, relaksasi otot lurik, anxiolysis, dan antikonvulsan. Stimulasi reseptor GABA sistem saraf tepi (SST) dapat menyebabkan penurunan kontraktilitas jantung dan vasodilatasi. Perubahan ini memiliki potensi untuk mengubah perfusi j aringan. Tingkat onset aksi benzodiazepin ditentukan oleh kemampuannya untuk melintasi sawar darah otak (BBB). Benzodiazepin yang lipofilik (misalnya diazepam) biasanya memiliki efek onset yang cepat daripada benzodiazepin yang larut dalam air (misalnya, lorazepam). Efek benzodiazepin dapat diperkuat ketika digunakan bersamaan dengan etanol. Konsentrasi puncak dalam darah terjadi dalam 1-3 jam. Pada dosis tunggal, agen lipofilik memiliki durasi aksi yang lebih singkat daripada agen yang larut dalam air karena redistribusi cepat dari SSP ke situs perifer (misalnya, jaringan adiposa), dengan demikian, lorazepam memiliki durasi aksi pada SSP yang lebih lama daripada diazepam. Namun, diazepam memiliki waktu paruh yang lebih panjang, sehingga menyebabkan efek terapeutik yang lebih lama. Benzodiazepin dimetabolisme terutama di hati dengan oksidasi dan/atau konjugasi. Kebanyakan benzodiazepin dipecah menjadi metabolit aktif secara
5
farmakologi, yang mungkin memiliki waktu paruh yang panjang daripada senyawa induk. C. Klasifikasi
Berdasarkan lama kerjanya, benzodiazepine dapat digolongkan ke dalam 3 kelompok: 1. Long acting Obat-obat ini dirombak dengan jalan demetilasi dan hidroksilasi menjadi metabolit aktif (sehingga memperpanjang waktu kerja) yang kemudian dirombak kembali menjadi oksazepam yang dikonjugasi menjadi glukoronida tak aktif. Metabolit aktif desmetil biasanya bersifat anxiolitas. Sehingga biasanya, zat long acting lebih banyak digunakan sebagai obat tidur walaupun efek induknya yang paling menonjol adalah sedative-hipnotik. 2. Short acting Obat-obat ini dimetabolisme tanpa menghasilkan zat aktif. Sehingga waktu kerjanya tidak diperpanjang. Obat-obat ini jarang menghasilkan efek sisa karena tidak terakumulasi pada penggunaan berulang. 3. Ultra short acting Lama kerjanya sangat kurang dari short acting. Hanya kurang dari 5,5 jam. Efek abstinensia lebih besar terjadi pada obat-obatan jenis ini. Selain sisa metabolit aktif menentukan untuk perpanjangan waktu kerja, afinitas terhadap reseptor juga sangant menentukan lamanya efek yang terjadi saat
6
penggunaan. Semakin kuat zat berikatan pada reseptornya, semakin lama juga waktu kerjanya. D. Farmakodinamik
1. Sedasi Sedasi dapat didefinisikan sebagai menurunnya tingkat respon stimulus yang tetap dengan penurunan dalam aktivitas dan ide spontan. Perubahan ini terjadi pada dosis yang rendah. 2. Hipnotik Zat-zat benzodiazepin dapat menimbulkan efek hipnotik jika diberikan dalam dosis besar. Efeknya pada pola tidur normal adalah dengan menurunkan masa laten mulainya tidur, peningkatan lamanya tidur NREM tahap 2, penurunan lamanya tidur REM, dan penurunan lamanya tidur gelombang lambat. 3. Anestesi Efek dalam dosis tinggi dapat mnekan susunan saraf pusat ke titik yang dikenal sebagai stadium III anestesi umum. Efek ini tergantung pada sifat fisikokimia yang menentukan kecepatan mulai dan lama efek zat tersebut. Dalam penggunaannya dalam bedah, selain efek anestesi, juga dimanfaatkan efek amnesia retrogradnya. Sehingga pasien bedah operatif tidak mengingat kejadian menyeramkan selama proses bedah.
7
4. Efek Antikonvulsi Kebanyakan zat hipnotik-sedatif sanggup menghambat perkembangan dan penyebaran naktivitas epileptiformis dalam susunan saraf pusat. 5. Relaksan Otot Beberapa
zat
hipnotik-sedatif
dalam
goglongan
benzodiazepin
mempunyai efek inhibisi atas refleks polisinaptik dan transmisi internunsius, dan pada dosis tinggi bisa menekan transmisi pada sambungan neuromuskular otot rangka. 6. Efek pada Respirasi dan Kardiovaskular Beberapa zat hipnotik-sedatif dapat menimbulkan depresi pernafasan pada pasien dengan penyakit paru obstruktif. Dan pada penyakit yang melemahkan
sistem
kardiovaskular
bisa
menyebabkan
depresi
kardiovaskular. Ini kemungkinan disebabkan oleh kerja pada pusat vasomotor pada medula oblongata. Pada dosis tinggi, kontraktilitas miokardium dan tonus vaskular mungkin akan tertekan yang akan menyebabkan
kolaps
sirkulasi.
Efek
terhadap
respirasi
dan
kardiovaskular akan lebih jelas jika diberikan secara intravena. Pemberian benzodiazepin pada prakteknya menghasilkan penekanan pada zat endogen mirip benzodiazepin. Sehingga zat-zat ini berkurang kadarnya saat pemberian benzodiazepin. Efek inilah yang akan mempengaruhi ketergantungan tubuh terhadap benzodiazepin. Akan tetapi, hal ini dapat dihindari dengan pemakaian benar dari zat-zat turunan benzodiazepin.
8
E. Farmakokinetik
Benzodiazepin merupakan basa lemah yang sangat efektif diarbsorbsi pada pH tinggi yang ditemukan dalam duodenum. Rearbsorbsi di usus berlangsung dengan baik karena sifat lipofil dari benzodiazepin dengan kadar maksimal dicapai pada ½ sampai 2 jam. Pengecualian adalah pada penggunaan klordiazepoksida, oksazepam dan lorazepam. Karena sifatnya yang kurang lipofilik, maka kadar maksimumnya baru tercapai pada 1-4 jam. Distribusi terutama di otak, hati dan jantung. Beberapa diantara zat benzodiazepin mengalami siklus enterohepatik. Jika diberikan suposituria, rearbsorbsinya agak lambat. Tetapi bila diberikan dalam bentuk larutan rektal khusus, rearbsorbsinya sangat cepat. Oleh karena itu bentuk ini sangat sering diberikan pada keadaan darurat seperti pada kejang demam. Karena zat-zat ini bersifat lipofilik, maka sawar plasenta mampu ditembus dan zat-zat ini dapat mencapai janin. Namun karena aliran darah ke palsenta relatif lambat, maka kecepatan dicapainya darah janin relatif lebih lambat dibandingkan ke sistem saraf pusat. Akan tetapi, jika zat ini diberikan saat sebelum lahir, maka akan menimbulkan penekanan fungsi vital neonatus. Metabolisme di hati sangat bertanggung jawab terhadap pembersihan dan eliminasidari semua benzodiazepin. Kebanyakan benzodiazepin mengalami fase oksidasi, demetilasi, dan hidroksilasi menjadi bentuk aktif. Kemudian dikonjugasi mendai glukoronida oleh enzim glukoronil transferase.
9
Kebanyakan hasil metabolit benzodiazepin golongan long acting adalah dalam bentuk aktif yang mempunyai waktu paruh yang lebih lama dari induknya. Sehingga lebih dapat menyebabkan efek hang over dari pada golongan short acting pada penggunaan dosis ganda. Yang perlu diwaspadai adalah pada penggunaan golongan short acting lebih dapat menyebabkan efek abstinens. Efek ini timbul karena penggunaannya dapat menekan zat endogen. Sehingga pada penghentian mendadak, zat endogen tidak dapat mencapai maksimal dalam waktu cepat. Sehingga terjadilah gejala abstinens yang lebih parah daripada sebelum penggunaan zat tersebut. F.
Penggunaan Medis
Benzodiazepin memiliki efek sebagai obat penenang, hipnotis, anti-ansietas, anti-konvulsan, dan relaksan otot, yang berguna dalam berbagai indikasi seperti ketergantungan alkohol, kejang, gelisah, panik, agitasi dan insomnia. Kebanyakan benzodiazepin digunakan secara oral, namun mereka juga dapat diberikan secara intravena, intramuskuler atau rektal. Secara umum, benzodiazepin adalah obat yang aman dan efektif dalam jangka pendek untuk berbagai kondisi. Namun tidak menutup kemungkinan efek ketergantungan, dan sindrom withdrawal dapat terjadi. Faktor-faktor ini, dikombinasikan dengan efek sekunder setelah penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan gangguan psikomotorik, kognitif, atau gangguan memori, sehingga penggunaan dalam jangka panjang tidak dianjurkan. Efek dari penggunaan jangka panjang atau penyalahgunaan ialah kecenderungan untuk menyebabkan atau memperburuk defisit kognitif, depresi dan kecemasan.
10
Berikut beberapa macam kondisi yang menggunakan benzodiazepin sebagai pengobatan:
Gangguan panik
Gangguan ansietas umum
Insomnia
Kejang
Alcohol withdrawal Ansietas
Dan beberapa indikasi lainnya yang sering menggunakan benzodiazepin:
Benzodiazepin berguna pada perawatan intensif untuk mensedasi pasien yang menggunakan ventilasi mekanikal atau yang mengalami distress napas yang berat.
Benzodiazepin efektif sebagai obat yang diberikan beberapa jam sebelum operasi untuk mengurangi kecemasan. Mereka juga memproduksi amnesia, yang dapat berguna, karena pasien tidak akan mampu mengingat setiap ketidaknyamanan dari prosedur yang dilakukan. Midazolam adalah obat yang sering digunakan untuk penggunaan ini karena efek sedasi yang kuat dan waktu pemulihan yang cepat, serta larut dalam air sehingga mengurangi rasa sakit pada saat diinjeksi.
Benzodiazepin juga digunakan untuk mengobati panik akut yang disebabkan oleh keracunan halusinogen. Benzodiazepin juga digunakan untuk menenangkan individu yang gelisah dan dapat, jika diperlukan, diberikan melalui injeksi intramuskular. Benzodiazepin kadang-kadang
11
efektif dalam pengobatan jangka pendek kegawatdaruratan kejiwaan seperti psikosis akut, skizofrenia atau mania, memberikan efek penenang dan sedasi yang cepat sampai efek obat antipsikotik muncul. G. Efek Samping
Efek samping benzodiazepin yang paling umum berkaitan dengan efek sedasi dan pelemas otot. Beberapa efek sampingnya adalah mengantuk, pusing, penurunan
kewaspadaan
dan
konsentrasi.
Kurangnya
koordinasi
dapat
mengakibatkan jatuh dan cedera, khususnya pada orang tua. Akibat lainnya adalah gangguan keterampilan dalam mengemudi dan kemungkinan peningkatan kecelakaan lalu lintas jalan. Penurunan libido dan masalah ereksi merupakan efek samping yang umum. Depresi dan gangguan perilaku mungkin muncul. Hipotensi dan gangguan pernapasan mungkin ditemui dengan penggunaan benzodiazepin intravena. Efek samping yang kurang umum ialah mual, perubahan nafsu makan, penglihatan yang kabur, kebingungan, euforia, depersonalisasi dan mimpi buruk. H. Overdosis
Indeks
terapeutik
(juga
dikenal
sebagai
rasio
terapeutik)
adalah
perbandingan jumlah agen terapeutik yang menyebabkan efek terapi dengan jumlah yang menyebabkan kematian (pada hewan percobaan) atau toksisitas (dalam studi manusia). Secara kuantitatif, itu adalah rasio yang diberikan dengan dosis yang mematikan atau beracun dibagi dengan dosis terapi. Benzodiazepin memiliki indeks terapeutik yang tinggi, membuat obat ini aman digunakan. Namun tidak menutup kemungkinan terjadi overdosis jika digunakan bersamaan dengan obat lainnya seperti opiod.
12
Overdosis benzodiazepin oral, jarang menyebabkan morbiditas yang signifikan (misalnya, pneumonia aspirasi, rhabdomiolisis) atau kematian. Dalam overdosis campuran, mereka dapat memperkuat efek alkohol atau obat penenang hipnotik lainnya. Pemberian benzodiazepin akut secara intravena dikaitkan dengan derajat yang lebih besar pada depresi pernafasan. Pasien yang menerima pemberian benzodiazepin parenteral berkepanjangan beresiko untuk keracunan propilen glikol (pengencer yang digunakan dalam formulasi parenteral diazepam dan lorazepam). Meskipun jarang, hal ini dapat menyebabkan hipotensi, detak jantung tak beraturan, asidosis laktat, kejang, atau koma. I.
Gejala Klinis
Pada anamnesis riwayat sebelumnya harus mencakup waktu, dosis, dan apakah overdosis itu disengaja atau tidak disengaja. Hal ini juga penting untuk menentukan durasi penggunaan benzodiazepin. Gejala overdosis benzodiazepin meliputi:
Pusing
Kebingungan
Kantuk
Penglihatan menjadi kabur
Respon yang lambat
Kegelisahan
Agitasi
13
J.
Pemeriksaan Fisik
Fokus pemeriksaan fisik ialah pada tanda-tanda vital pasien, fungsi kardiorespirasi dan neurologis. Gejala klasik overdosis benzodiazepin muncul sebagai koma dengan tanda-tanda vital yang normal. Temuan pada pemeriksaan fisik pada overdosis benzodiazepin adalah sebagai berikut:
Nistagmus
Halusinasi
Bicara cadel
Ataksia
Koma
Hipotoni
Kelemahan
Perubahan status mental
Amnesia
Agitasi
Depresi napas
Hipotensi
K. Pemeriksaan Penunjang
Secara keseluruhan, deteksi laboratorium benzodiazepin tergantung pada metode skrining yang digunakan. Teknik skrining immunoassay yang paling sering dilakukan dan biasanya mendeteksi benzodiazepin yang dimetabolisme menjadi desmethyldiazepam atau oxazepam, dengan demikian hasil skrining
14
negatif tidak mengesampingkan adanya benzodiazepin. Skrining kualitatif urin atau darah dapat dilakukan tapi jarang mempengaruhi keputusan pengobatan yang diambil dan tidak memiliki dampak pada perawatan klinis secara langsung. Tes dan prosedur tergantung pada presentasi, sebagai berikut:
Melakukan pemeriksaan gas darah arteri jika depresi pernafasan muncul
Melakukan pemeriksaan elektrokardiogram (EKG) untuk mengevaluasi ko-ingestan, terutama antidepresan siklik
Melakukan pemeriksaan rontgen dada jika gangguan pernapasan muncul
Melakukan pemeriksaan tes kehamilan pada wanita usia subur
Pada pasien dengan overdosis yang disengaja, lakukan pemeriksaan berikut:
Serum elektrolit
Glukosa
Nitrogen urea darah
Bersihan kreatinin
Etanol
Tingkat acetaminophen
L. Tatalaksana
Perawatan pra-rumah sakit bagi pasien yang overdosis benzodiazepin meliputi:
Pemantauan jantung
Supplemen oksigen dan bantuan napas
Intravena (IV) akses
Penentuan glukosa sewaktu dan pemberian D50 jika perlu
15
Nalokson dapat diberikan pada dosis yang sangat rendah (0,05 mg dengan peningkatan bertahap jika diperlukan), jika diagnosis tidak jelas dan diduga mengkonsumsi bersamaan dengan opioid (misalnya, jika pasien memiliki depresi pernafasan parah). Sebuah peringatan penting adalah bahwa meskipun pemberian 0,4 mg nalokson akan membalikkan depresi pernafasan pada kebanyakan pasien dengan overdosis opioid, ini juga akan menyebabkan gejala withdrawal yang parah (mual, muntah) pada mereka yang tergantung opioid. Hal ini dapat mengakibatkan aspirasi isi lambung pada pasien yang tidak mampu untuk melindungi jalan nafas mereka karena sedasi dari benzodiazepin tersebut. Seperti halnya overdosis lainnya, langkah pertama adalah penilaian status jalan pernapasan, pernapasan, sirkulasi, dan ini harus ditangani dengan cepat sesuai kebutuhan. Dalam setiap pasien dengan perubahan status mental, tingkat glukosa
darah
harus
segera
diperiksa.
Landasan
pengobatan
overdosis
benzodiazepin adalah perawatan dan pemantauan suportif yang baik. Flumazenil adalah antagonis reseptor kompetitif benzodiazepin yang dapat digunakan sebagai penangkal untuk overdosis benzodiazepine. Penggunaannya, bagaimanapun, adalah kontroversial karena memiliki banyak kontraindikasi. Obat ini kontraindikasi pada pasien yang berada dalam penggunaan benzodiazepin jangka panjang, mereka yang telah menelan zat yang menurunkan ambang kejang, atau pada pasien yang memiliki takikardia, kompleks QRS yang melebar pada EKG, tanda-tanda antikolinergik, atau riwayat kejang. Karena kontraindikasi ini dan kemungkinan itu menyebabkan efek samping berat termasuk kejang, efek
16
yang merugikan pada jantung, dan kematian, di sebagian besar kasus tidak ada indikasi
untuk
penggunaan
flumazenil
dalam
pengelolaan
overdosis
benzodiazepin karena risiko pada umumnya lebih besar daripada manfaat.
