4
Tabel 1. sifat asetil salisilat Rumus Molekul
C9H8O4
Berat molekul
180,16
Nama kimia
Asam asetil salisilat
Pemerian
Kelarutan
2.2
Hablur putih, umumnya seperti jarum atau lempengan tersusun, atau serbuk hablur putih, tidak berbau atau berbau lemah. Stabil di udara kering, di dalam udara lembab secara bertahap terhidrolisa menjadi asam salisilat dan asam asetat. Sukar larut dalam air, mudah larut dalam etanol, et anol, larut dalam kloroform, dan dalam eter, agak larut dalam eter mutlak.
Sejarah Perkembangan Aspirin
Sejarah penemuan aspirin sudah diawali sejak ribuan tahun lalu sejak zaman Yunani kuno di mana pada saat itu orang Yunani kuno dan Hippocrates menggunakan kulit pohon Willow sebagai obat penghilang rasa sakit, demam, dan peradangan kemudian khasiat obat ini tersebar luas. Reverend Edward Stone dari Chipping Norton, Inggris, merupakan orang pertama yang mempublikasikan penggunaan medis dari aspirin. Pada tahun 1763, ia telah berhasil melakukan pengobatan terhadap berbagai jenis penyakit dengan menggunakan senyawa tersebut. Pada tahun 1826, peneliti berkebangsaan Italia, Brugnatelli dan Fentana melakukan uji coba terhadap penggunaan suatu senyawa dari daun willow sebagai agen medis. Dua tahun berselang, pada tahun 1828, seorang ahli farmasi Jerman, Buchner, berhasil mengisolasi senyawa tersebut dan diberi nama salicin yang berasal dari bahasa latin willow, yaitu salix. Senyawa ini memiliki aktivitas antipretik yang mampu menyembuhkan demam. Penelitian ini kemudian dilanjutkan oleh ahli farmasi Jerman bernama Merck pada 1833. Sebagai hasil penelitiannya, ia berhasil mendapatkan kristal senyawa salisin dalam kondisi yang sangat murni. Senyawa asam salisilat sendiri baru ditemukan pada tahun 1839 oleh Raffaele Piria dengan rumus empiris C7H6O3.2(George Austin, 1984). Bayer adalah perusahaan pertama yang berhasil menciptakan senyawa aspirin. Pada tahun 1845, Arthur Eichengrum dari perusahaan Bayer mengemukakan idenya untuk menambahkan gugus asetil dari senyawa asam salisilat untuk mengurangi efek negatif sekaligus meningkatkan efisiensi dan toleransinya. Pada tahun 1897, Felix
5
Hoffman berhasil melanjutkan gagasan tersebut dan menciptakan senyawa asam asetilsalisilat yang kemudian umum dikenal dengan istilah aspirin.3(Marry, 2010). 2.3
Pembuatan Aspirin
Aspirin bersifat analgesik yang efektif sebagai penghilang rasa sakit. Selain itu, aspirin juga merupakan zat anti-inflammatory, untuk mengurangi sakit pada cedera ringan seperti bengkak dan luka yang memerah. Aspirin juga merupakan zat antipiretik yang berfungsi untuk mengurangi demam. Tiap tahunnya, lebih dari 40 juta pound aspirin diproduksi di Amerika Serikat, sehingga rata-rata penggunaan aspirin mencapai 300 tablet untuk setiap pria, wanita serta anak-anak setiap tahunnya. Penggunaan aspirin secara berulang-ulang dapat mengakibatkan pendarahan pada lambung dan pada dosis yang cukup besar dapat mengakibatkan reaksi seperti mual atau kembung, diare, pusing dan bahkan berhalusinasi. Dosis rata-rata adalah 0.3-1 gram, dosis yang mencapai 10-30 gram dapat mengakibatkan kematian. Aspirin dibuat dengan cara mereaksikan asam salisilat dengan asetatanhidratmenggunakan katalis asamsulfat (H2SO4) pekat sebagai zat penghidrasi. Asam salisilat adalah asam bifungsional yang mengandung dua gugus – OH dan – COOH. Karenanya asam salisilat ini dapat mengalami dua jenis reaksi yang berbeda. Anhidrida asam karboksilat dibentuk lewat kondensasi dua molekul asam karboksilat. Berikut ini beberapa cara atau metode yang ditemukan oleh beberapa tokoh : a.
Sintesa Aspirin menurut Kolbe Pembuatan asam salisilat dilakukan dengan Sintesis Kolbe, metode ini ditemukan oleh ahli kimia Jerman yang bernama Hermann Kolbe. Pada sintesis ini, sodium phenoxide dipanaskan bersamakarbondioksida(CO2) pada tekanan tinggi, lalu ditambahkan asam untuk menghasilkan asam salisilat. Asam salisilat yang dihasilkan kemudian di reaksikan dengan asetat anhidrat dengan bantuan asam sulfat sehingga dihasilkan asam asetilsalisilat dan asam asetat.
b.
Sintesa Aspirin Setelah Modifikasi Sintesa Kolbe oleh Schmitt Larutan sodium phenoxide masuk ke dalam revolving heated ball mill yang memiliki tekanan vakum dan panas (130oC). Sodium phenoxide berubah menjadi serbuk halus yang kering, kemudian dikontakkan dengan CO2 pada tekanan 700 kPa dan temperatur 100oC sehingga membentuk sodium salisilat. Sodium salisilat dilarutkan keluar dari mill lalu dihilangkan warnanya dengan menggunakan karbon aktif. Kemudian ditambahkan asam sulfat untuk mengendapkan asam salisilat, asam salisilat dimurnikan dengan sublimasi.
6
Untuk membentuk aspirin, asam salisilat di reflux bersama asetat anhidrat di dalam pelarut toluen selama 20 jam. Campuran reaksi kemudian di dinginkan dalam tangki pendingin aluminium, asam asetil salisilat mengendap sebagai kristal besar. Kristal dipisahkan dengan cara filtrasi atau sentrifugasi, dibilas, dan kemudian dikeringkan. Berdasarkan proses ini, untuk menghasilkan 1 ton asam salisilat, dibutuhkan phenol 800 kg, NaOH 350 kg, CO2 500 kg, Seng 10 kg, Seng Sulfat 20 kg, dan karbon aktif 20 kg.4(George Austin, 1984). Bahan-bahan yang digunakan untuk pembuatan aspirin memiliki sifat-sifat tertentu, berikut ini nama dan sifat dari bahan-bahan tersebut : 1. Asam salisilat Asam salisilat merupakan merupakan asam yang bersifat iritan lokal, yang dapat digunakan secara topikal. Terdapat berbagai turunan yang digunakan sebagai obat luar, yang terbagi atas dua kelas, ester dari asam salisilat dan ester salisilat dari asam organik. Turunannya yang paling dikenal adalah asam asetil salisilat Tabel 2. Sifat fisika asam salisilat % Unsur Penyusun
C = 7 (43,75 %), H= 6 (37,5 %), O= 3 (18,75%)
Rumus Molekul
C7H6O3
Bobot Molekul
138,12 gr/mol
Titik leleh
156oC
Densitas
1,443 g/ml
Titik nyala
76oC
Tekanan Uap
1 mmHg pada 330C
Daya Ledak
1,146 g/cm3
Tabel 3. Sifat kimia asam salisilat Larut dalam 550 bagian air dandalam 4 bagian Kelarutan etanol (95 %), mudah larut dalam kloroform dan dalam eter. SifatLainnya
Tidak cepat menguap, tidak mudah terbakar.
2. AsetatAnhidridat Asetat anhidrat merupakan anhidrat dari asam asetat yang struktur antar molekulnya simetris. Asetat anhidrat memiliki berbagai macam kegunaan antara lain
7
sebagai fungisida dan bakterisida, pelarut senyawa organik, berperan dalam proses asetilasi, pembuatan aspirin, dan dapat digunakan untuk membuat acetylmorphine. Asam asetat anhidrat paling banyak digunakan dalam industri selulosa asetat untuk menghasilkan serat asetat, plastik, serat kain dan lapisan kain. Tabel 4. Sifat fisika asetat anhidrat % Unsur Penyusun
C= 1(16,67%), H= 4 (66,67%), O= 1 (16,67%)
Rumus molekul
(CH3CO)2O
Berat molekul
102,09 gr/mol
Titik didih (760 mmHg)
139,060C
Titik beku
-730C
Panas pembakaran
431,9 kkal/mol
Tekanan kritis
46.81 atm
Suhu kritis
2960C
Densitas pada 20°C
1.08 g/ml
Viskositas pada 25°C
3a.s
Tabel 5. Sifat kimia asetat anhidrat Mudah menguap, mudah terbakar, disimpan di Sifat Lainnya lemari asam. 3. Asam sulfat Asam sulfat H2SO4, merupakan asam mineral (anorganik) yang kuat. Zat ini larut dalam air pada semua perbandingan. Asam sulfat mempunyai banyak kegunaan dan merupakan salah satu produk utama industri kimia.5(Baysinger,2004). Tabel 6. Sifat fisika Asam Sulfat % UnsurPenyusun
H=2 (28,57%), S=1 (14,28 %), O = 4 (57,14%)
RumusMolekul
H2SO4
Bobotmolekul
98,07 gr/mol
Titikdidih
340oC
8
Titikbeku
10,49oC
Densitas
1,9224 gr/cm3
Tabel 7. Sifat kimia asam sulfat Kegunaan
Sebagaikatalisator
SifatLainnya
Mudahmenguap, terbakar, disimpanpadalemariasam.
4. Aspirin Aspirin adalah sejenis obat turunan dari salisilat yang sering digunakan sebagai senyawa analgesik (penahan rasa sakit atau nyeri), antipiretik (terhadap demam) dan peradangan Tabel 8, Sifat fisika Aspirin BobotMolekul
180,2 gr/mol
Titikdidih
1400C
Titiklebur
1380C – 1400C
Beratjenis
1.40 g/cm³
Kelarutandalam air
mg/mL (20°C)
Tabel 9 Sifat kimia aspirin Kelarutan
SifatLainnya
Larut dalam air, mudah larut dalam etanol, larut dalam kloroform,dan dalam eter, sukar larut dalam eter mutlak. Tidak mudah terbakar, disimpan pada tempat yang steril.
Mekanisme reaksi pembentukan aspirin adalah sebagai berikut: Asam salisilat + Anhidra asetat Aspirin + Asam asetat C7H6O3 C4H6O3 C9H8O4 CC2H4O2
9
Gambar 2. Mekanisme reaksi pembentukan aspirin
2.4
Proses KristalisasidanRekristalisasi
Kristalisasi adalah pemisahan bahan padat berbentuk kristal dari suatu larutan atau suatu lelehan. Disamping untuk pemisahan bahan padat dari larutan, kristalisasi juga sering digunakan untuk memurnikan bahan padat yang sudah berbentuk kristal. Proses pemurnian ini disebut kristalisasi ulang atau rekristalisasi. Jika suatu larutan senyawa tersebut dijenuhkan dalam keadaan panas dan kemudian didinginkan,senyawa terlarut akan berkurang kelarutannya dan mulai mengendap,
10
membentuk kristal yang murni dan bebas dari pengotor. Kemurnian zat ini disebabkan oleh pertumbuahan kristal zat telarut, sehingga za-zat ini dapat dipisahkan dari pengotornya.6(Austin, 1984). Sebagian materi padat baik alami maupun buatan terdapat dalam bentuk kristal. Bentuk dari kristal dapat berupa kubik, orthorhombic, heksagonal, monoklinik, triklinik, dan trigonal. Namun banyak dari kristal ini berupa polycrystalline yang juga terbentuk dari kristal tunggal. Dalam kehidupan sehari-hari, kristal tunggal yang sering dikonsumsi oleh manusia, antara lain kristal garam dan gula. Seperti dijelaskan di atas, proses kristalisasi dimulai dengan menambahkan senyawa yang akan dimurnikan dengan pelarut panas sampai kelarutan senyawa tersebut berada pada level super jenuh. Pada keadaan ini, bila larutan tersebut didinginkan, maka molekul-molekul senyawa terlarut akan saling menempel, tumbuh menjadi kristal-kristal yang akan mengendap di dasar wadah. Sementara kotorankotoran yang terlarut tidak ikut mengendap.7(Austin, 1984). Pembentukkan kristal itu sendiri terdiri dari dua tahap. Tahap pertama adalah nukleasi primer atau pembentukkan inti, yaitu tahap dimana kristal-kristal mulai tumbuh namun belum mengendap. Tahap ini membutuhkan keadaan superjenuh dari zat terlarut. Saat larutan didinginkan, pelarut tidak dapat menahan semua za-zat terlarut, akibatnya molekul-molekul yang lepas dari pelarut saling menempel dan mulai tumbuh menjadi inti kristal. Semakin banyak inti-inti yang bergabung, maka akan semakin cepat pula pertumbuhan kristal tersebut.Tahap kedua setelah nukleasi primer adalah nukleasi sekunder. Pada tahap ini petumbuhan kristal semakin cepat, yang ditandai dengan saling menempelnya inti-inti menjadi kristal-kristal padat. Rekristalisasi adalah pemisahan bahan padat berbentuk kristalin. Seringkali senyawa yang diperoleh dari hasil suatu sintesis kimia memiliki kemurnian yang tidak terlalu tinggi. Untuk memurnikan senyawa tersebut perlu dilakukan rekristalisasi.Untuk merekristalisasi suatu senyawa kita harus memilih pelarut yang cocok dengan senyawa tersebut. Setelah senyawa tersebut dilarutkan kedalam pelarut yang sesuai kemudian dipanaskan (refluks) sampai semua senyawanya larut sempurna. Apabila pada temperatur kamar, senyawa tersebut telah larut sempurna di dalam pelarut, maka tidak perlu lagi dilakukan pemanasan. Pemanasan hanya dilakukan apabila senyawa tersebut belum atau tidak larut sempurna pada keadaan suhu kamar. Salah satu faktor penentu keberhasilan proses kristalisasi dan rekristalisasi adalah pemilihan zat pelarut.
11
Apabila zat atau senyawa yang akan kita kristalisasi atau rekristalisasi tidak dikenal secara pasti, maka kita setidaknya harus mengenal komponen penting dari senyawa tersebut. Jika senyawa tersebut adalah senyawa organik, maka yang kita ketahui sebaiknya adalah gugus fungsional senyawa tersebut. Dengan kata lain, kita minimal harus mengetahui polaritas senyawa yang akan kita kristalisasi atau rekristalisasi. Kegunaan dari aspirin adalah sebagai berikut : 1. 2. 3. 4.
Inhibitor Antiseptik Analgesik Antiinflamasi
2.5 Esterifikasi Reaksi yang terjadi adalah reaksi esterifikasi yang merupakan prinsip dari pembuatan aspirin. Reaksi esterifikasi tersebut dapat dijelaskan sebagai berikut. Ester dapat terbentuk salah satunya dengan cara mereaksikan alkohol dengan anhidrida asam. Dalam hal ini asam salisilat berperan sebagai alkohol karena mempunyai gugus – OH, sedangkan anhidrida asam asetat tentu saja sebagai anhidrida asam. Ester yang terbentuk adalah asam asetil salisilat (aspirin). Gugus asetil (CH3CO-) berasal dari anhidrida asam asetat, sedangkan gugus R-nya berasal dari asam salisilat (pada gambar di atas gugus R ada di dalam kotak). Hasil samping reaksi ini adalah asam asetat. Langkah selanjutnya adalah penambahan asam sulfat pekat yang berfungsi sebagai zat penghidrasi. Telah disebutkan di atas bahwa hasil samping dari reaksi asam salisilat dan anhidrida asam asetat adalah asam asetat. Hasil samping ini akan terhidrasi membentuk anhidrida asam asetat. Anhidrida asam asetat akan kembali bereaksi dengan asam salisilat membentuk aspirin dan tentu saja dengan hasil samping berupa asam asetat. Jadi, dapat dikatakan reaksi akan berhenti setelah asam salisilat habis karena adanya asam sulfat pekat ini. Tetapi harus diperhatikan bahwa sebelum dipanaskan, reaksi tidak benar benar terjadi. Reaksi baru akan berlangsung dengan baik pada suhu 50-60°C. Juga pada percobaan ini baru terbentuk endapan putih (aspirin) setelah dipanaskan. Kemudian endapan tersebut dilarutkan dalam air dan disaring untuk memisahkan aspirin dari pengotornya. Tetapi tentu saja dengan penyaringan ini aspirin yang dihasilkan belum benar-benar murni.
12
Untuk pemurniannya, aspirin tak murni kemudian ditambahi larutan NaHCO3. Reaksinya adalah sebagai berikut: Aspirin akan larut, sedangkan hasil sampingnya tidak larut, sehingga ketika disaring akan didapatkan filtrat aspirin murni berbentuk larutan jernih. Larutnya aspirin ini juga diikuti oleh timbulnya gelembung gas CO2, membuktikan adanya hasil reaksi aspirin dengan NaHCO3. Setelah itu filtrat diaduk dan terbentuk endapan putih. Lalu didinginkan dengan air es membentuk kristal. Kristal akan lebih murni setelah dicuci dengan air es. Selanjutnya kristal dikeringkan dengan cara ditaruh di gelas arloji dan didapatkanlah kristal kering. Langkah terakhir pada percobaan ini adalah rekristalisasi. Kristal yang kering tadi dilarutkan dalam benzena panas, lalu dipanaskan. Benzena digunakan sebagai pelarut karena benzena merupakan pelarut yang baik untuk zat organik. Air tidak bisa digunakan untuk rekristalisasi ini karena air adalah pelarut polar dan aspirin adalah senyawa nonpolar. Setelah itu larutan tadi disaring panas-panas dan filtratnya diambil untuk dikeringkan di oven. Kristal ini merupakan kristal yang benar-benar murni. Aspirin bersifat analgesik yang efektif sebagai penghilang rasa sakit. Selain itu, aspirin juga merupakan zat anti-inflammatory, untuk mengurangi sakit pada cedera ringan seperti bengkak dan luka yang memerah. Aspirin juga merupakan zat antipiretik yang berfungsi untuk mengurangi demam. Tiap tahunnya, lebih dari 40 juta pound aspirin diproduksi di Amerika Serikat, sehingga rata-rata penggunaan aspirin mencapai 300 tablet untuk setiap pria, wanita serta anak-anak setiap tahunnya. Penggunaan aspirin secara berulang-ulang dapat mengakibatkan pendarahan pada lambung dan pada dosis yang cukup besar dapat mengakibatkan reaksi seperti mual atau kembung, diare, pusing dan bahkan berhalusinasi. Dosis rata-rata adalah 0.3-1 gram, dosis yang mencapai 10-30 gram dapat mengakibatkan kematian. Aspirin bekerja dengan mengasetilasi progtaglandin Hidrogen endoperoksida shyntashe (PGHS) dan menghambat kerja enzim COX secara permanen. Kemurnian aspirin dapat diuji dengan besi (III) klorida. Besi (III) klorida bereaksi dengan gugus fenol membentuk kompleks ungu jika besi (III) klorida ditambahkan, karena asam salisilat mempunyai gugus fenol. Selain itu kemurniannya juga dapat diuji titik leleh, dimana titik leleh aspirin adalah berkisar antara 133,4°C sampai den gan 136°.
