Capítulo 14 Aldehídos y Cetonas: Reacciones de Adición Nucleofílica
Chapter 14 Aldehydes and Ketones: Nucleophilic Additions Reactions © 2006 Thomson Higher Education
5. Reactividad en el grupo carbonilo Adición al doble enlace C=O
Sustitución del hidrógeno del carbono α
5. Reactividad del grupo carbonilo • Reaccionará con nucleófilos en el carbono
=>
• Se forma un producto tetraédrico, el carbono
pasa a sp3 • Es una reacción de adición nucleofílica • Los aniones H- y R- son bases muy fuertes, malos grupos salientes y no son desplazados por el reactivo.
5.1 Adición Nucleofílica de H2O: Hidratación Aldehídos y cetonas reaccionan en forma reversible con agua para dar 1,1-dioles, or dioles geminales (gem) • El equilibrio favorece al carbonilo por razones estéricas con la excepción del formaldehído
Adición Nucleofílica de H2O: Hidratación Compuesto
Keq
Conversión a hidrato (%)
Velocidad relativa
formaldehido
2300
>99.9
2200
acetaldehido 1.0
50
1.0
2,20.2 dimetilpropanal
17
0.09
acetona
0.14
0.0018
0.0014
hexafluoroace 22000 tona
100
Adición Nucleofílica de H2O: Hidratación • Otros hidratos estables, esta vez por factores
electrónicos (más importantes que los factores estéricos), son • Hidrato de cloral O H O 2
Cl
Cl
H Cl
• Ninhidrina
Cl
O O
OH
H 2O
OH O
H OH
Cl
Cl
O
OH
O
Perfil de energía de la reacción de hidratación de aldehidos
Es una reacción en dos etapas, en donde la primera es la determinante de la reacción. El cambio de hibridación sp2 sp3 se desarrolla parcialmente en el primer estado de transición.
5.2 Reacciones de Adición Nucleofílica a Aldehidos y Cetonas Reacción de adición Nucleofílica •
• •
•
:Nu– se acerca al enlace C=O en un ángulo de 75° y se une al carbono electrofílico del C=O El carbono Carbonilo se rehibridiza a sp3 El par de electrones se mueve del enlace C=O al oxígeno electronegativo produciendo un ion alcóxido tetraédrico como intermediario El Intermediario se protona para dar el alcohol neutro
Reacciones de Adición Nucleofílica a Aldehidos y Cetonas Alternativamente, el alcóxido tetraédrico intermediario (o el alcohol intermediario) puede eliminar H2O y formar un enlace C=Nu
Adición Nucleofílica a Aldehidos y Cetonas: reactividad relativa Los Aldehídos son más reactivos frente a la adición nucleofílica que las cetonas • Los Aldehídos tienen menos impedimento estérico que las cetonas
Adición Nucleofílica a Aldehidos y Cetonas: reactividad relativa • El efecto estérico sobre la reactividad relativa
es más evidente en la formación del intermediario, cuando el carbono carbonilo se ha rehibridado a sp3. • En la geometría tetraédrica, los grupos unidos al carbono están más próximos unos de otros y el volumen que ocupe cada uno será significativo.
Adición Nucleofílica a Aldehidos y Cetonas: reactividad relativa • Los Aldehídos son más reactivos que las cetonas por
factores electrónicos •
C=O de aldehído se polariza mas que el C=O de cetona
Adición Nucleofílica a Aldehidos y Cetonas: reactividad relativa • Los efectos electrónicos también resultan de
los efectos inductivos de grupos unidos al carbono carbonilo. • Los aldehídos y cetonas aromáticos son menos reactivos que los alifáticos, debido a que el anillo aromático ejerce un efecto inductivo donador de electrones sobre el carbono carbonilo, reduciendo así su afinidad por los nucleófilos.
Adición nucleofílica a aldehídos y cetonas. 1. Adición de –CN: formación de cianhidrinas
2. Adición de reactivos de Grignard: Formación
de alcoholes con más átomos de carbono que el compuesto carbonilo original. 3. Adición de hidruros: formación de alcoholes con el mismo número de carbonos que el compuesto carbonilo original. 4. Adición de agua y alcoholes: formación de hidratos, hemiacietales y acetales 5. Adición de amoniaco y compuestos derivados del mismo.
5.3.1 Adición nucleofílica de HCN: formación de cianohidrinas • Su utilidad radica en las transformaciones
que pueden hacerse después sobre el producto. • La reactividad del sustrato sigue el orden HCHO>RCHO>ArCHO>R2CO>>Ar2CO, cetonas impedidas O CH3CH2
C
HO CH3
+ HCN
CH3CH2
CN C CH3
=>
Formación de cianohidrinas: condiciones de reacción • La reacción es lenta cuando se usa HCN
puro. • La reacción es rápida cuando se tiene el equilibrio HCN/CN, lo que se logra con la adición de una pequeña cantidad de base. • El pH de la reacción en óptimas condiciones es cercano a 8 o 9.
5.3.2 Adición Nucleofílica de Reactivos de Grignard: Formación de Alcoholes El reactivo de Grignard reacciona con el grupo C=O de aldehídos o cetonas para dar un intermediario tetraédrico que es un alcóxido de magnesio El intermediario se hidroliza para producir un alcohol neutro El reactivo de Grignard reacciona como un carbanión
Adición Nucleofílica de Reactivos de Grignard: Formación de Alcoholes
5.3.3: Adición Nucleofílica de Hidruros : Formación de Alcoholes De manera análoga, la reacción de aldehídos y cetonas con hidruros puede representarse como la adición nucleofílica de un ion (:H–) al carbono C=O • LiAlH4 y NaBH4 actúan como donadores de ion hidruro
Adición Nucleofílica de Hidruros : Formación de Alcoholes • El NaBH4 es más fácil de manejar y por lo mismo
se emplea más que el LiAlH4 • Es muy selectivo y generalmente no reacciona con grupos carbonilo menos reactivos que aldehídos y cetonas. • Esto significa que reducirá aldehídos y/o cetonas pero no afectará a ácidos carboxílicos y/o ésteres:
Adición Nucleofílica de Hidruros : Formación de Alcoholes • El LiAlH4 no es selectivo y es un reductor
muy poderoso, que reducirá también los grupos carbonilo menos reactivos que aldehídos o cetonas: O O
HO O M e 1 ) L iA lH 4 HO 2 ) H 3O
+
• Los aldehídos reaccionan para dar alcoholes
primarios y las cetonas, secundarios.
5.3.4 Adición Nucleofílica de H2O: Hidratación La adición nucleofílica de agua a un aldehido o cetona es lenta en condiciones neutras pero es catalizada por ácido y base • Mecanismo de hidratación catalizada por Base •
El ion hidróxido es buen nucleófilo
Adición Nucleofílica de H2O: Hidratación • Mecanismo catalizado por ácido • El oxígeno protonado hace al carbono C=O mas electrofílico
Adición Nucleofílica de H2O: Hidratación En general, el equilibrio favorece el aldehído o cetona frente a nucleófilos como H2O, CH3OH, HCl, HBr, or H2SO4
5.3.4 Adición Nucleofílica de Alcoholes: Formación de Acetales Aldehidos y cetonas reaccionan de manera reversible con dos equivalentes de un alcohol, en presencia de catálisis ácida para producir acetales, R2C(OR′)2, a veces llamados cetales si se derivan de una cetona
Adición Nucleofílica de Alcoholes: Mecanismo de Formación de Acetales • Se necesita catálisis ácida • La adición nucleofílica reversible de alcohol al grupo
• • • •
carbonilo da un hemiacetal • Hemiacetal: un hidroxi éter análogo al gem diol formado por adición de agua El ácido protona el grupo hidroxilo formando –OH2+ Pérdida de :OH2 forma un ion oxonio, R2C=OR+ Adición Nucleofílica de una segunda molécula de alcohol da un acetal protonado Deprotonación produce un acetal neutro y regenera el catalítico
• Protonación del alcohol O
+ OH
OH +
H+
• Ataque del alcohol nucleofílico H
OH +
HO HOCH3
HO OCH3 + HOCH3
OCH3 + H OCH + 2 3
=>
Adición Nucleofílica de Alcoholes: Formación de Acetales • Adiciones nucleofílicas intramoleculares son
comunes en carbohidratos (azúcares) dando hemiacetales cíclicos
Adición Nucleofílica de Alcoholes: Formación de Acetales Un equivalente de un diol como el etilenglicol da un acetal cíclico
Si se trabaja con un alcohol monohidroxílico, como etanol, se consumen dos moles de alcohol por mol de carbonilo. Los acetales se forman únicamente en presencia de catálisis ácida, mientras que los hemiacetales pueden formarse por ataque de un ion hidróxido o alcóxido al carbono carbonilo, pero la reacción se detiene la formación del hemiacetal.
• Protonación del –OH y pérdida de agua HO
OCH3
+ HO
H OCH3
OCH3 +
H+
+ HOH
• Ataque de un segundo equivalente de alcohol HOCH3 OCH3 HOCH3
+ CH3O
H OCH3
CH3O
OCH3
+
=>
Ejemplo 2 Prediga el producto de reacción entre una cetona y un alcohol Muestre la estructura del acetal que se obtendría por la reacción catalizada con ácido de pentan2-ona con propano-1,3-diol
Recuerde que • La reacción entre un aldehido o cetona con 2
equivalentes de un alcohol monohidroxílico o con un equivalente de un diol, produce un acetal, en el cual el oxígeno del carbonilo es reemplazado por dos grupos –OR del alcohol • La reacción requiere catálisis ácida
Resolución
Aplicación de la formación de acetales Reacciones de protección • Si se desea modificar una parte de una
molécula sin alterar un grupo carbonilo, éste se puede proteger, es decir, se transforma en otro grupo funcional menos reactivo. • Los acetales, al ser éteres, son estables en medio básico, pero se regeneran al grupo carbonilo en medio ácido. • Los aldehídos forman acetales más fácilmente que las cetonas. • Generalmente se usa un diol como reactivo protector.
Ejemplo O
O
CH2
CH2 OH
HO C
+
H
H
C O
O
=>
+ _ MgBr O CH 3
O
CH3MgBr C O
O
O
HO H3O
C O
O
CH3
+
C
H
O
=>
5.3.5 Adición Nucleofílica de Aminas: Formación de Iminas y Enaminas Aminas primarias, RNH2, se adicionan a aldehídos y cetonas para dar iminas, R2C=N El grupo C=N es el análogo nitrogenado del grupo carbonilo • Las iminas son intermediarios biológicos importantes
Adición Nucleofílica de Aminas: Formación de Iminas y Enaminas • Las iminas son básicas, como las aminas.
• Las iminas sustituidas se conocen como
bases de Schiff. • La formación de iminas y enaminas son ejemplos de reaciones conocidas como condensaciones, que son reacciones en las que dos (o más) moléculas orgánicas se unen y eliminan una molécula de agua u otra molécula pequeña, como producto secundario de la reacción.
Adición Nucleofílica de Aminas: Formación de Iminas y Enaminas Aminas secundarias, R2NH, se adicionan a aldehidos y cetonas para dar enaminas, R2N-CR=CR2 • en + amina = amina insaturada
Mecanismo de formación de iminas
•
•
La adición nucleofílica de una amina primaria para dar un intermediario tetraédrico: carbinolamina Eliminación de agua para formar un nuevo enlace C=Nu
Mecanismo de formación de enaminas
•
• •
Adición nucleofílica de una amina secundaria para dar un intemediario tetraédrico: carbinolamina Eliminación de agua produce un ion iminio Pérdida de un protón del átomo de carbono a- produce la enamina
Adición Nucleofílica de Aminas: Formación de Iminas y Enaminas La reacción de formación de iminas y enaminas alcanza el máximo a pH = 4 - 5 • a pH > 5 es lenta porque no hay suficiente H+
presente en solución para protonar el –OH de la carbinolamina y producir el grupo saliente –OH2+ • a pH < 4 es lenta porque el nucleófilo básico se encuentra protonado y no puede ocurrir la adición nucleofílica inicial.
Las iminas son útiles para la obtención de aminas a partir de compuestos carbonilo (aminación reductiva)
Ejemplo Predecir el producto de reacción entre una cetona y una amina Muestre los productos que se obtendrían de la reacción catalizada por ácido entre 3-pentanona con metilamina, CH3NH2, y con dimetilamina, (CH3)2NH
Recordar que • Un aldehido o cetona reacciona con una amina
primaria, RNH2, para producir una imina, en la cual el átomo de oxígeno del carbonilo ha sido reemplazado por el grupo =N-R de la amina. • La reacción de un aldehido o cetona que posean átomos de hidrógeno en el carbono –α, con una amina secundaria, R2NH, produce una enamina, en la cual el átomo de oxígeno ha sido reemplazado por el grupo –NR2 de la amina, y el doble enlace se ha movido a ocupar la posición entre el carbono carbonilo y el carbono α-
Ejemplo resuelto
Formación de iminas estables • Estructura
del reactivo HO-NH2 H2N-NH2 PhNH-NH2 N H- N H 2
O2N
NO2
O H2 N
Nombre hidroxilamina hidrazina fenilhidrazina 2,4-dinitrofenil hidrazina (2,4-DNFH)
semicarbazida N H N H2
Nombre del producto oxima hidrazona fenilhidrazona 2,4-dinitrofenil hidrazona semicarbazona
Ensayo con 2,4-DNFH Debido a que la 2,4-DNFH tiene un peso molecular elevado, reaccionará con aldehidos y cetonas para dar derivados sólidos, utilizados para confirmar la identidad del compuesto carbonilo o para detectar su presencia.
Carbonilos con dobles enlaces conjugados darán precipitados color rojo o rojo naranja y carbonilos saturados o sin enlaces conjugados, darán precipitados amarillo o amarillo naranja
Formación de iminas estables. Derivados de compuestos carbonilo N H- N H 2 O
+
O
N N HO2N
Furfural
NO 2
O O2N
2,4-DNFH
O
Benzofenona
NO 2
NHO H
+
+
N H 2O H
Hidroxilamina
+
Oxima
H 2O
H 2O
5.4 Oxidaciones y reducciones de aldehidos y cetonas
5.4 Oxidaciones y reducciones de carbonilos. • Los aldehídos, al tener un –H unido al carbono
carbonilo, son suceptibles de oxidarse a ácidos carboxílicos:
5.4.1Oxidación de Aldehídos Se lleva a cabo a través de intermediarios 1,1-dioles denominados hidratos • Los hidratos se forman por la adición reversible de agua al grupo carbonilo
Oxidación de aldehídos • Oxidantes suaves pueden usarse para
obtener ácidos carboxílicos y hay varias reacciones de esta clase que pueden usarse como pruebas rápidas para distinguir entre aldehídos y cetonas, las cuales normalmente resisten oxidación. • El reactivo de Tollens se prepara al momento de usarse y consiste en Ag(NH3)2+. El reactivo oxida al aldehído y la plata se reduce a plata elemental.
Ensayo de Tollens La reacción con el reactivo de Tollens distingue fácilmente entre aldehídos y cetonas, ya que el aldehído reduce el reactivo y esto queda evidenciado por la aparición de un espejo de plata (o un precipitado negro, si el tubo de ensayo no está lo suficientemente limpio) O R C H +
+
2 Ag(NH3)2 +
_ 3 OH
O H2O
2 Ag + R C O
_ +
4 NH3 +
2 H2O
5.4.2 Reducciones de aldehídos y cetonas • Ambas funciones pueden reducirse a
alcoholes por reacción con hidruros, como se vio anteriormente. • También pueden reducirse a alcoholes mediante una reacción de hidrogenación catalítica. • Considerar que si hay enlaces C=C, éstos son más reactivos que los enlaces C=O frente a la reacción de hidrogenación catalítica.
Hidrogenación catalítica de aldehídos y cetonas • El catalizador usado más comúnmente es el
níquel Raney. • Otros catalíticos usados son Platino (Pt) y rodio (Rh). • Los aldehídos darán alcoholes primarios y las cetonas darán alcoholes secundarios:
O
OH Raney Ni
H =>
Reducción de quinonas • De la misma forma en que se pueden
obtener por medio de oxidantes suaves, para reducirlas bastan reactivos reductores suaves:
5.4.3 Reducción de aldehídos y cetonas: desoxigenación • En una desoxigenación, se reemplaza el
átomo de oxígeno de un aldehído o cetona con dos átomos de hidrógeno, reduciendo el grupo carbonilo completamente hasta el grupo metileno: O R
R´
H
H
R
R´
• Se usa esta reacción para convertir
acilbencenos provenientes de acilaciones de Friedel-Crafts, en alquilbencenos.
Desoxigenación: Reducción de Clemmensen • Aplicable a compuestos que no son sensibles
a los ácidos en caliente. O C
CH2CH3
Zn(Hg)
CH2CH2CH3
HCl, H2O O CH2
C
Zn(Hg) H
CH2
CH3
HCl, H2O
=>
Desoxigenación: reducción de Wolff Kishner • Se usa para compuestos que no resisten el
tratamiento con ácido en caliente, y que resisten el tratamiento con bases fuertes, como KOH o t-butóxido de potasio y calor
CH2
C O
H
H2N
NH2
CH2
C
H
NNH2
KOH heat
CH2
CH3
=>
5.4.4 Otras Reducciones • Las reacciones de adición nucleofílica son
características de aldehídos y cetonas. • El intermediario Tetraédrico producido por adición del nucleófilo no puede expulsar un grupo saliente estable, como sí es el caso de los derivados de ácidos carboxílicos:
Reacción de Cannizzaro • Excepción a las reacciones características de
aldehídos y cetonas • OH¯ se adiciona al aldehido para dar el intermediario tetraédrico. • El ion H:¯ se expulsa como grupo saliente.
Reacción de Cannizzaro • El sustrato es ÚNICAMENTE un aldehído
SIN hidrógenos en el carbono alfa. • Se utiliza base concentrada (25-35%), por lo que no debe haber otros grupos sensibles a estas condiciones. • Es una reacción de desproporción: la mitad del sustrato se oxida y la otra, se reduce.
Reacción de Cannizzaro cruzada • Se lleva a cabo entre un aldehído sin
hidrógenos en el carbono α y el formaldehído. • El formaldehído, al ser más reactivo reacciona primero con el ion –OH y cede el –H al otro aldehído. • El formaldehído SIEMPRE se oxidará a ácido fórmico en esta reacción.
Ejemplo O
+
O H
H
O
OH
O H
O
O
+ OH
H
H H
O OH
O
H H
+ H
O
Reducciones Biológicas El mecanismo de la reacción de Cannizzaro es análogo a la reducción biológica en organismos vivos por nicotinamida adenina dinucleótido, NADH •
NADH dona H:¯ a aldehídos y cetonas, de manera similar al alcóxido tetraédrico, intermediario en la reacción de Cannizzaro
6. Aldehídos y cetonas α,β-insaturados • La insaturación imparte a estos compuestos
características diferentes de reactividad frente a algunos nucleófilos. • La polarización del enlace C-O y la deslocalización de electrones pi permite varias estructuras de resonancia:
Adición conjugada a carbonilos α,βinsaturados Nucleófilos pueden unirse directamente al grupo carbonilo de aldehídos y cetonas, en lo que se conoce como una adición 1,2Nucleófilos pueden también adicionarse al enlace C=C conjugado adyacente al grupo carbonilo en compuestos α,β-insaturados en una adición conjugada or adición 1,4• El átomo de carbono vecino al carbono carbonilo es el carbono α y el siguiente es el carbono β • El producto inicial de la adición conjugada es un ion enolato estabilizado por resonancia
Adición conjugada a carbonilos α,βinsaturados
Adición conjugada a carbonilos a,binsaturados El doble enlace conjugado de un carbonilo a,bunsaturado es activado frente a la adición nucleofílica por el grupo carbonilo
Adición conjugada a carbonilos a,binsaturados • Se da en mayor proporción cuando el
nucleófilo es débilmente básico. • Comparación entre adiciones 1,2- y 1,4: OH
O rá p id a
+
Y
H -Y
m enos e s ta b le
O
O le n ta
+
H -Y
Y
H
m ás e s ta b le
6.1 Adición conjugada a aldehidos y cetonas: adición de aminas Aminas primarias y secundarias reaccionan con aldehidos y cetonas a,binsaturados para dar b-amino aldehídos y b-amino cetonas • Se da tanto la adición 1,2- como la 1,4• Estas adiciones son reversibles
Adición conjugada a aldehídos y cetonas: adición de aminas • El producto de adición conjugada, mas
estable, se acumula
6.2 Adición conjugada a aldehídos y cetonas: adición de -CN • El producto obtenido en mayor cantidad es
un β-ciano aldehido o una β-ciano cetona: O
O K C N , E ta n o l HOAc
O
CN
CN H
K C N , E ta n o l HOAc
O H
6.3 Adición conjugada a aldehídos y cetonas: adición de reactivos organometálicos • Los reactivos de Grignard reaccionan •
• • •
exclusivamente con el carbono carbonilo. Alquilcupratos de litio, conocidos como reactivos de Gillman reaccionan en el carbono beta. Los reactivos se preparan de la siguiente manera, en condiciones anhidras: R-X + 2 Li R-Li + LiX 2 R-Li + CuX R2CuLi + LiX
Adición conjugada a aldehídos y cetonas: adición de reactivo de Gillman La utilidad de la reacción radica en modificar el esqueleto carbonado del carbonilo, aumentando el número de átomos de carbono. O O 1 . é te r a nhid ro
+
L iC u (C H 3 ) 2 2 . H 3O
O
+
L iC u (C H 2 C H 3 )
O
6.4 Reducción de aldehídos y cetonas α,β-insaturados • Dado que los enlaces C=C son más reactivos
que los C=O frente a la hidrogenación catalítica, no es posible usar este método para reducir exclusivamente al grupo carbonilo de aldehídos y cetonas α,βinsaturados. • El uso de hidruros, como LiAlH4 y NaBH4 puede resultar en redución del doble enlace conjugado.
Donadores de hidruro selectivos • El 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN) es un
donador de hidruro que reacciona preferentemente con el carbono carbonilo y no con el doble enlace en compuestos con insaturaciones en posición α,β. B- H
Oxidación de aldehídos insaturados Dado que los enlaces C=C son sensibles a los ácidos, al oxidar aldehídos insaturados, no puede utilizarse oxidantes ácidos, como el ácido crómico, y deberá recurrirse al uso de oxidntes alcalinos, tales como el reactivo de Tollens o el óxido de plata:
Referencias • McMurry. Química Orgánica. 7ª. Edición.
Thomson. • Wade, L. Química Orgánica. 6a Edición. • Morrison y Boyd. Química Orgánica. 5a Edición. • Shriner, Fuson, Curtin. Identificación Sistemática de Compuestos Orgánicos. Limusa-Wiley.
