Aldehidos y Cetonas Reacciones de Adicion Nucleofilica

UNIVERSIDAD DEL VALLE VICERRECTORIA ACADÉMICA DIRECCIÓN DE EDUCACIÓN DESESCOLARIZADA

CURSO DE

QUÍMICA ORGÁNICA GENERAL

AUTORA: LUZ MARINA JARAMILLO PhD Profesora Titular Facultad de Ciencias - Departamento de Química

Santiago de Cali, 2002

Luz Marina Jaramillo Ph. D. Depto. de Química

ALDEHIDOS Y CETONAS: REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFILICA

INTRODUCCION OBJETIVOS ESPECÍFICOS 6.1

EL GRUPO CARBONILO Y RASGOS ESTRUCTURALES DE ALDEHIDOS Y CETONAS

6.2

PROPIEDADES FÍSICAS

6.3

REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFILICA EN EL GRUPO CARBONILO

6.3.1

Adición de Agua

6.3.2

Adición de Alcoholes: Acetales y Cetales

6.3.3

Adición de Acido Cianhídrico

6.3.4

Adición de Amoníaco, Aminas Primarias y otros derivados de Amoníaco

6.3.4.1

Iminas

6.3.4.2

Transaminación Biológica

6.3.4.3

Hidrazonas, Fenil hidrazonas, Oximas, Semicarbazonas

6.3.5

Adición de Reactivos de Grignard

6.3.6

Reducción: Adición de Hidrógeno

6.4

OXIDACIÓN

6.5

REACTIVIDAD DE LOS HIDRÓGENOS ALFA EN ALDEHIDOS Y CETONAS

6.5.1

Tautomería Ceto-Enólica


6.5.2

Halogenación Alfa. Reacción Halofórmica

6.5.3

Condensación Aldólica: Adición de Iones Enolato o Aldehídos y Cetonas

6.6

PRUEBAS QUÍMICAS PARA RECONOCIMIENTO DE ALDEHIDOS Y CETONAS


INTRODUCCIÓN

Los aldehídos y

Algunos como

las cetonas son compuestos de importancia extraordinaria.

la bien

conocida

acetona

o la etil metiIcetona

se utilizan en gran escala como disolvente.

Las soluciones

acuosas concentradas de formaldehído (HCHO) se utilizan para preservar tejidos animales para su estudio biológico.

Productos naturales complejos como los

carbohidratos contienen el grupo carbonilo junto con grupos hidroxilo. También varias hormonas esferoidales contienen la función carbonilo junto a otros grupos funcionales. El grupo carbonilo (C=O) que caracteriza la familia de los aldehídos y es insaturado además de polar y

cetonas

sus reacciones pueden entenderse fácilmente

con las teorías electrónicas que se han introducido en los capítulos precedentes. Una de las reacciones mas importantes sobre el grupo carbonilo de los aldehídos y cetonas es la llamada adición

nucleofílica al doble enlace carbono-oxigeno.

Veremos cómo estas reacciones de adición constituyen la base de una gran variedad de procesos para obtención de diversos compuestos orgánicos así como numerosos ejemplos importantes de mecanismos de reacción. Se ha llegado a decir que la química de los compuestos carbonilo es virtualmente, la espina dorsal de la química orgánica sintética.


OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Al finalizar el estudio de este material el estudiante estará en capacidad de: 6.1

Describir en general, el comportamiento físico de aldehídos y cetonas.

6.2

Explicar el mecanismo general de adición nucleofí1ica.

6.3

Escribir ecuaciones químicas para ilustrar las reacciones de adición de H2O, alcoholes, ácido cianhídrico, derivados del amoníaco y reactivos de Grignard.

6.4

Explicar el comportamiento ácido de los hidrógenos α carbonilo.

6.5

Dada la estructura de un aldehído o cetona con hidrógeno α, escribir la estructura del producto de condensación aldólica bajo tratamiento con solución diluida de hidróxido de sodio.

6.6

Explicar con ecuaciones químicas las etapas en el mecanismo de la condensación aldólica.

6.7

Dada la estructura de un determinado aldehído o cetona y condiciones especificas de reacción, escribir la estructura del producto o productos que se forman.

6.8

Describir cuatro propiedades comunes a aldehídos y cetonas, cuatro propiedades químicas particulares para aldehídos y cuatro para cetonas.


6.9

Definir

reacción

estereoespecífica y reacción estereoselectiva.

6.10

Explicar y representar con ecuaciones químicas las pruebas químicas que permiten diferenciar aldehídos de cetonas y aldehídos y cetonas de otros compuestos orgánicos.


DESARROLLO DEL CONTENIDO

6.1 EL GRUPO CARBONILO Y RASGOS ESTRUCTURALES DE ALDEHIDOS Y CETONAS Los aldehídos y cetonas son sólo dos de las muchas clases de compuestos orgánicos que contienen un agrupamiento químico de extrema

carbono-oxigeno,

importancia,

el

doble enlace

ó grupo carbonilo.

El carbono carbonílico de un aldehído está unido a un hidrógeno y a un grupo alquilo (o arilo), resultando las fórmulas generales:

Una cetona contiene dos grupos alquilo (o arilo) unidos al carbono carbonílico:

Cetona alifática

Cetonas aromáticas

El grupo carbonilo está formado por un átomo de carbono con hibridación sp2 , unido a un átomo de oxígeno mediante un enlace σ (sigma) y otro π (pi) . la representación de los orbitales). Los enlaces σ del grupo

7 Luz Marina Jaramillo Ph. D. Depto. de Química

(Ver Figura 1.14 para

carbonilo están situados en un plano formando ángulos de enlace de aproximadamente 120º alrededor del carbono con hibridación sp2 (Figura 6.1) .

Figura 6.1 Estructura del Grupo Carbonilo

El grupo carbonilo es polar: el carbono tiene una carga positiva parcial bastante pronunciada, debido a que los electrones que forman el enlace σ, y especialmente los que constituyen el enlace π están desplazados hacia el átomo de oxígeno que es mas electronegativo que el carbono y entonces resulta con una carga negativa parcial. Además el átomo de oxígeno tiene dos pares de electrones no compartidos.

Todos estos hechos estructurales (coplanaridad, enlace π, polaridad y electrones

Así,

un

no-compartidos) contribuyen a la reactividad del grupo carbonilo.

compuesto carbonílico puede ser atacado indistintamente por un agente

electrofíIico o nucleofíIico.

8


Muchas reacciones del grupo carbonilo implican una protonación inicial del átomo de oxigeno. Esta protonación conduce a un aumento de la carga positiva

Estructuras resonantes sobre carbono carbonílico, de tal forma que dicho átomo es atacado mas fácilmente por agentes nucleofílicos débiles.

6.2 PROPIEDADES FÍSICAS

Ya que el grupo carbonilo es polar se originan atracciones intermoleculares dipolodipolo, lo cual se traduce en que los aldehídos y cetonas tengan puntos de ebullición más altos que los hidrocarburos del mismo peso molecular. Sin embargo, puesto que los aldehídos y las cetonas no pueden formar enlaces de hidrógeno fuertes entre sí, sus puntos de ebullición son menores que los de los alcoholes correspondientes.

El oxigeno de carbonilo permite que los aldehídos y cetonas formen fuertes enlaces de hidrógeno con el agua. Por tanto varios aldehídos y cetonas de bajo peso molecular presentan una apreciable solubilidad en agua. Es así como la acetona y

el 9


acetaldehído son solubles en agua en todas las proporciones. La Tabla 6.1 indica las propiedades físicas de varios aldehídos y cetonas seleccionados. Los aldehídos de peso molecular bajo tienen olores irritantes, pero los compuestos de peso molecular alto especialmente aldehídos aromáticos de fuentes naturales tienen olores muy agradables.

Benzaldehído (de las almendras amargas)

vainillina (de la vainilla)

Cinamaldehído (canela)

Salicilaldehído

Piperonal

Varias cetonas extraídas de fuentes naturales también tienen olores agradables. Tales aromas los hace provechosos al campo de la perfumería y como agentes que dan sabor. Por ejemplo la civetona y la muscona son cetonas cíclicas de anillos grandes, empleados en fabricación de perfumes.

10


Tabla 6.1 Propiedades Físicas de algunos Aldehídos y Cetonas


Tabla 6.1 Propiedades Físicas de algunos Aldehídos y


Cetonas (Continuación)

La β-ionona es una esencia fragante responsable del olor de las violetas.

β-Ionona El

aldehído citral (un monoterpeno) se encuentra en los aceites de los frutos

cítricos.

6.3 REACCIONES DE ADICIÓN NUCLEOFILICA EN EL GRUPO CARBONILO

La concentración

de carga positiva sobre el carbono del

grupo carbonilo

polarizados

lo convierte en un centro electrofíIico apto para ser atacado por

reactivos nucleofíIicos (ricos en electrones o bases de Lewis), de allí que la reacción característica de los aldehídos y cetonas es la Adición Nucleofílica. 13


Un primer mecanismo general se dá cuando el nucleófilo es fuerte:

(R puede ser H)

Intermediario tetrahédrico

En este tipo de adición el nucleófilo utiliza su par de electrones para formar un enlace al carbono del carbonilo. A medida que esto sucede uno de los pares de electrones del enlace π

carbono-oxigeno se desplaza hacia el oxigeno y el

estado de hibridación del carbono cambia de sp2 -----> sp3. Se forma entonces, un intermediario tetrahedral cuya geometría es

mas

apretada

que

la

geometría trigonal del sustrato original. La fuerza directriz que permite esta etapa es la tendencia del oxígeno a adquirir electrones o su capacidad para soportar una carga negativa. En la segunda etapa, el oxígeno se asocia con un electrófilo (por lo general un protón). Un sequndo mecanismo general que opera en las adiciones nucleofílicas al grupo carbonilo es el catalizado por ácidos:


Este mecanismo se presenta cuando los aldehídos o cetonas se tratan con reactivos que son ácidos fuertes pero nucleófilos débiles. En la primera etapa (1) un protón (o ácido de Lewis) se asocia con el oxígeno del carbonilo debilitando el enlace π entre carbono—oxígeno y facilitando aún mas el ataque al carbono electrofílico del carbonilo por el nucleófilo que puede ser una especie neutra. En la segunda etapa (2) el nucleófilo ataca rápidamente al carbono que tiene ahora, mas concentrada la carga positiva. Por lo general, los aldehídos sufren la adición nucleofílica con mayor facilidad que las cetonas. Esta diferencia puede atribuirse en parte, a la magnitud de la carga positiva sobre el carbono carbonílico y al grado de aglomeración de los grupos en el estado de transición, lo que a su vez depende de factores electrónicos y estéricos . Los aldehídos tienen solamente un grupo alquilo o arilo unido al carbono carbonilo por tanto resisten mayor aglomeración en el estado de transición. Por otro lado, una cetona con dos grupos alquilo o arilo tiene mas impedimento estérico y al mismo tiempo tiene la carga positiva sobre el carbono mas estabilizada por los sustituyentes alquilo o arilo. Ambos efectos se refuerzan y la cetona resulta menos reactiva. En general el orden de reactividad puede expresarse como:


El formaldehído, que no tiene grupos alquilo, es el mas reactivo de todos los aldehídos y cetonas.

Ejercicio 6.1

Coloque los siguientes aldehídos en orden creciente de reactividad: CH2CHO, ClCH2CHO, Cl2CH2CHO y

Cl3CCHO.

Solución: El cloro siendo un átomo electronegativo incrementa la carga positiva en el carbono carbonilo. Por consiguiente lo hace mas reactivo a medida que aumenta el número de átomos de cloro unidos al carbono α (carbono adyacente al carbonilo). CH3CHO < ClCH2CHO <

CI2CHCHO < Cl3CCHO

Incremento de reactividad

Ejercicio 6.2

Coloque las siguientes cetonas en orden creciente de reactividad:


Solución: En este caso será mas fácil tener en cuenta los factores estéricos ya que en todas las cetonas la contribución de los dos grupos alquilo a la dispersión (o estabilización) de la carga positiva es mas o menos comparable. Por el contrario la diferencia en el volumen de los grupos alquilo sustituyentes si incide efectivamente en la reactividad. De allí el siguiente orden correcto de reactividad decreciente: O O O O ll II II II CH3CCH3 > CH3CCH2CH3 > (CH3) 2CH-C-CH3 > (CH3) 3C-C-CH3 Decrecimiento en la reactividad

Entre los reactivos que pueden adicionarse al grupo carbonilo encontramos: H20, alcoholes,

ácido

cianhídrico,

derivados

de

amoníaco,

etc.

para

formar

respectivamente: hidratos, acetales y cetales, cianhidrinas, iminas, enaminas, fenilhidrazonas, semicarbazonas, etc.

6.3.1 Adición de Agua - Formación de Hidratos

El H2O se adiciona en forma reversible a los aldehídos formando hidratos. La cantidad hidratada de formaldehído en solución acuosa es elevada. No obstante la mayoría de los aldehídos de peso molecular mas alto no forman hidratos apreciablemente. Desde luego, los hidratos (dioles geminales), son muy inestables y difíciles de purificar.

17


Una

de

las excepciones

es

el hidrato

de

cloral

formando a partir del

tricloroacetaldehído (un aldehído muy reactivo)

el cual es un compuesto estable que se usa como narcótico e hipnótico.

6.3.2

Adición de Alcoholes:

Acetales y Cetales

La adición de un mol de alcohol en presencia de un catalizador ácido, a un aldehído o cetona forma hemiacetales o hemicetales respectivamente.

La mayoría de estos compuestos (especialmente si son de cadena abierta) no son suficientemente estables para ser aislados. De tal manera que la reacción continúa con otra molécula de alcohol, la cual desplaza una molécula de agua del hemiacetal y hemicetal 18


para producir gem-diéteres conocidos como acetales o cetales.

Las ce tonas en su mayoría no experimentan fácilmente esta reacción. Mecanismo General La

formación

y para obtener

de

un

acetal

o

cetal

implica

una

serie

buenos rendimientos es preciso usar un exceso del

compuesto carbonilo.

Generalmente se usa HCI

gaseoso a través de la solución alcohólica del aldehído.

19


(conc.)

de equilibrios alcohol

o el

o se burbujea HCI

Los acetales se parecen a los éteres en su reactividad. Son estables en medio básico pero reaccionan con los ácidos (reacción de hidrólisis),

regenerando el

alcohol

y el

aldehído. Así:

La formación de cetales no se favorece cuando las cetonas se tratan con alcoholes simples y HCl gaseoso. Sin embargo, cuando se trata con un exceso de etilenglicol (1,2etanodiol) y una pequeñísima cantidad de ácido se favorece la formación de cetales cíclicos.

También los aldehídos producen fácilmente acetales cíclicos con etilenglicol. La formación de acetales (y especialmente los cíclicos) se emplean con frecuencia en química preparativa como grupos protectores.

Un grupo protector es una agrupación molecular cuya misión es la de proteger de una determinada reacción a un grupo funcional, mientras que dicha reacción tiene lugar en otra parte de la molécula.

El grupo protector debe ser inerte a la mencionada reacción, pero 20


debe ser fácilmente eliminable. Es por ello que los acetales y cetales resultan buenos grupos protectores cuando se requiere hacer reacciones (en medio básico) sobre otros grupos funcionales en la molécula. Si se desea por ejemplo obtener 2,3-dihidroxipropanal (gliceraldehído) a partir de propenal (acroleína) por oxidación del doble enlace con solución acuosa alcalina fría de permanganato, existe el peligro de oxidación del grupo aldehído al carboxilato. Por tanto es necesario proteger el grupo carbonilo. Veamos: Protección:

Acroleína Oxidación del doble enlace y regeneración del grupo aldehído:

Gliceraldehído Como ya se mencionó, la mayoría de los hemiacetales son bastante inestables para ser aislados y, en general, el equilibrio entre un aldehído, un hemiacetal y un acetal generalmente se desplaza hacia la forma aldehído. Existe una excepción importante a esta regla general. Una molécula que tiene un grupo OH en posición τ o δ (posiciones relativas 1,4 ó 1,5) respecto a un grupo

21


carbonilo aldehídico o cetónico, puede experimentar una reacción intramolecular para formar un anillo hemiacetálico de cinco o seis miembros. Estos hemiacetales cíclicos se favorecen sobre las formas aldehícas de cadena abierta. Ejemplo:

- Hemiacetales Cíclicos La mayoría de los azúcares simples (monosacáridos) que son polihidroxi-aldehídos (aldosas) o polihidroxicetonas (cetosas) tienen grupos hidroxilo en posiciones τ y δ respecto a grupos carbonilo. Por lo tanto los azúcares forman hemiacetales cíclicos en disolución acuosa y se establece un equilibrio entre la forma de cadena abierta y la cíclica. La D (+)glucosa en solución acuosa está en equilibrio con sus dos formas cíclicas llamadas anómero α y β de la D-( + )-glucosa.


La ciclación se produce entre el hidroxilo del C-5 y el grupo carbonilo del C-1 para formar un anillo de 6 miembros. Resultan dos formas cíclicas ya que el >C=O planar puede ser atacado por encima o por debajo.

Cada anómero puede existir en forma cristalina y producir una rotación específica [α]D20ºC

característica. Para el anómero α [α]D = +112º y el anómero β

[α]D =

+19º . Si cualquiera de ellos se disuelve en agua, al cabo de un tiempo se establece un equilibrio entre las dos formas cíclicas y la rotación específica cambia gradualmente hasta un valor constante de +52.5°. Es lo que se conoce como el fenómeno de "mutarotación". Para otros monosacáridos pueden obtenerse estructuras como estas:

23


-

Glicósidos

La formación de acetales o cetales mixtos por la interacción de monosacáridos con alcoholes, en presencia de cantidades catalíticas de ácidos minerales, es una reacción importante. Así la reacción del anómero α de D-(+)-glucosa con metanol produce el metil-α-Dglucósido:


Por lo general, los acetales y cetales de los carbohidratos se llaman glicósidos. Pero reciben nombres particulares, por ejemplo, un acetal de glucosa se denomina glucósido, los acetales de la galactosa son galactósidos, de la fructosa, fructósidos, de la manosa, manósidos, etc. Puesto que los glicásidos son acetales, en medios acuosos, neutros o básicos no existen en equilibrio con una forma de cadena abierta. Bajo estas condiciones los glicósidos no presentan mutarotación. El enlace qlicosídico es el enlace entre el oxígeno de un monosacárido y el carbono de un radical R. La mayor parte de los azúcares se presentan en la naturaleza en forma de glicósidos, o sea, unidos a fragmentos de tipo no azúcar como esteroides. Los disacáridos son glicósidos en los cuales el grupo R es otro monosacárido.

Un

ejemplo es la maltosa donde el oxígeno del C-4 de una unidad de glucosa se ha unido al C-1 del hemiacetal cíclico α de otra molécula de glucosa:

25


Obsérvese que el disacárido maltosa aún tiene un carbono C-1 hemiacetal que le permitiría reaccionar con otra molécula de α-D-glucosa. El trisacárido formado podría seguirse extendiendo hasta formar un polisacárido (carbohidrato) de cadena larga como el almidón. Es así entonces, como se forman los carbohidratos naturales de largan cadenas que constituyen las reservas de energía de los cuerpos vivos .

Ejercicio 6.3

Cuál de las siguientes estructuras contiene un grupo hemiacetálico y

cuál contiene un

grupo acetálico o cetálico? Señale con un círculo e identifique cada grupo.

Ejercicio 6.4

Escriba las estructuras del alcohol y del aldehído o cetona necesarios para preparar cada uno de los compuestos indicados en el problema anterior.

Ejercicio 6.5

a) Qué reacción conocida ilustra la ecuación siguiente?


b) A qué familia de compuestos pertenece 1? c) Qué dá 1 por tratamiento con ácido? con base?

Ejercicio 6.6

Ilustre con estructuras los hemiacetales cíclicos que resultan de los siguientes monosacáridos:

6.3.3 Adición de Acido Cianhídrico

De la misma manera que el agua y los alcoholes, el ácido cianhídrico se puede adicionar al grupo carbonilo de un aldehído o una cetona, formando una clase de compuestos denominados cianhidrinas (2-hidroxinitrilos).


El ácido cianhídrico (p.e.26º C ) puede considerarse como un gas o un líquido de bajo punto de ebullición.

Es un compuesto letal (es el gas empleado en las

cámaras de gas) ya que el CN - bloquea toda la cadena respiratoria y produce la muerte por asfixia.

Su olor a almendros es inconfundible pero cuando el

olfato humano lo detecta su concentración ya es letal. En operaciones normales de laboratorio puede utilizarse como un gas tomando precauciones extremas. Pero es quizás mas seguro obtenerlo "in situ" en la mezcla de reacción, a partir de las sales cianuro de potasio (KCN) y cianuro de sodio (NaCN) con un ácido mineral fuerte. Las reacciones que involucren el ión cianuro siempre deben realizarse en campanas extractoras eficientes. El ión cianuro (CN ) es un nucleófilo fuerte para añadirse al grupo carbonilo.

Las cianhidrinas son intermediarios muy útiles en síntesis. Por ejemplo, el grupo cianuro puede hidrolizarse (en medio ácido) a un grupo carboxilo o se puede reducir a un grupo —CH2NH2

28


Ejemplos:

Una mezcla diastereomérica de dos ácidos tartáricos fue obtenida a través de la siguiente secuencia de reacciones realizada en 1917 a partir del D-(+)gliceraldehído. La primera etapa de esta secuencia es la formación de una mezcla de cianhidirinas diastereoméricas:


La mezcla de los ácidos dicarboxílicos produjo uno ópticamente inactivo (III) y otro que rotaba el plano de la luz polarizada hacia la izquierda (IV). Al ácido (-)-tartárico así obtenido, se le asignó la configuración IV y, puesto que estaba relacionado con el D-gliceraldehído se designó ácido D-(-)-tartárico. El ácido tartárico resultó así, el eslabón estereoquímico entre los carbohidratos y el patrón de referencia, gliceraldehído. Es posible entonces, aumentar la cadena carbonada de un monosacárido (aldosa) y convertirlo en otro de mayor número de carbonos, usando la reacción de las cianhidrinas. Varios árboles frutales del género Prunus (ciruelas, cerezas, ciruelos, melocotones, etc.) contienen cianhidrinas. Tales cianhidrinas se biosintetizan y almacenan corno derivados en las almendras o corazón de tales frutas. El olor y el sabor de las almendras amargas se debe en parte al benzaldehído y a la cianhidrina de benzaldehído y aunque el HCN tiene una estructura muy diferente expide un olor similar. La amigdalina es un glucósido y a la vez una cianhidrina que se encuentra en las semillas de los albaricoques:


Ya que las cianohidrinas se pueden hidrolizar enzimáticarneóte a HCN, no se deben comer en exceso las almendras de los albaricoques, cerezas y otras especies de Prunos.

6.3.4 Adición de Amoniaco, Aminas Primarias y otros derivados del Amoníaco

El amoniaco, las aminas primarias y otros de sus derivados son agentes nucleofílicos, y al igual que otros nucleófilos, pueden atacar al carbono carbonilo de aldehídos y cetonas. La reacción debe catalizarse por trazas de ácidos. En principio puede imaginarse la primera etapa de la reacción como una simple adición del grupo amino al grupo carbonilo. El producto de adición obtenido es inestable y puede formar un doble enlace >C=N donde inicialmente se encontraba el grupo carbonilo >C=O, por eliminación de una molécula de agua. Mecanismo General :

6.3.4.1 Iminas

Cuando los aldehídos y cetonas reaccionan con amoniaco o aminas primarias bajo condiciones suavemente acidas se forman las iminas.


Las iminas formadas a partir de amoníaco son inestables y se polimerizan cuando se dejan en reposo. Pero las iminas obtenidas de aminas primarias (R-NH2) llamadas también bases de Schiff son mas estables, aunque algunas veces son sólo intermediarios en ciertas reacciones. Los aldehídos aromáticos (tal como benzaldehído) o arilaminas (como anilina) dan las iminas mas estables, aunque se pueden usar otros aldehídos, cetonas y primarias. Ejemplos:


aminas

Todas estas reacciones son equilibrios y deben catalizarse por ácidos diluidos. El pH óptimo para la velocidad de esta reacción es entre 3 y 4. Cerno se mostró en el mecanismo general, se trata de un proceso en dos etapas, conocido a menudo como reacción de adición-eliminación. La primera etapa es el ataque rápido y reversible del grupo amino al carbonilo para formar el derivado hemiaminal (análogo a un hemiacetal pero con nitrógeno). La segunda etapa controla la velocidad de la reacción, es la eliminación de agua y se requiere protonación del grupo hidroxilo. De allí que sea necesaria la catálisis acida: Etapa1, adición:

Etapa 2, eliminación:


6.3.4.2 Transaminación Biológica Las iminas son intermediarias importantes en la biosíntesis de α-aminoácidos (RCH(NH2)CO2H). Si la dieta no contiene las proporciones requeridas de los aminoácidos necesarios, en algunos casos el organismo convierte un aminoácido no necesario en otro indispensable a través de una transaminación. El proceso involucra la transferencia de un grupo amino del aminoácido no necesario a un cetoácido. Esto es:

Se cree que la reacción procede a través de una serie de equilibrios donde intervienen iminas intermediarias. El proceso es catalizado por las enzimas transaminasas.

6.3.4.3 Oximas, Arilhidrazonas, Semicarbazonas

Los aldehídos y cetonas también pueden reaccionar con otros derivados del amoníaco donde G no es un grupo alquilo (R) o arilo (Ar). En la Tabla 6.2 se dá la reacción general con cada uno de estos derivados, la clase de producto que se forma y ejemplos de cada una.

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Todas ellas ocurren bajo catálisis ácida y siguen el mismo patrón mecanístico general presentado arriba. Los productos formados son sólidos muy estables con puntos de fusión característicos, por lo que se utilizan con frecuencia para identificación de ciertos aldehídos y cetonas.

Tabla 6.2

Reacción de Aldehídos y Cetonas con Derivados de Amoniaco

Reacción General Aldehído o cetona

Derivado de Amoníaco


Producto

Tabla 6.2 Reacción de Aldehídos y Cetonas con Derivados de Amoniaco (Continuación)

Aldehído o cetona

Derivado de Amoníaco

Producto

6.3.5 Adición de Reactivos de Grignard: Formación de Alcoholes

Los reactivos de Grignard preparados a partir de halogenuros de alquilo con Mg en éter seco se adicionan fácilmente al carbonilo de un aldehído o cetona para formar alcoholes.


Reacción general:

Esta reacción ocurre porque el enlace

del reactivo de Grignard es bastante

polar por el carácter electropositivo del metal. De tal manera que el carbono de la posición alquílica o arílica actúa entonces, como un nucleófilo (base de Lewis) sobre el carbono electrofílico del carbonilo, para formar un enlace

El alcóxido de magnesio (una sal blanca) se hidroliza fácilmente hasta el alcohol con una solución ligeramente acídica. La reacción de Grignard es considerada como uno de los métodos sintéticos (o preparativos) mas populares entre los químicos orgánicos para obtener alcoholes de mayor número de carbonos.

Con el formaldehído

se obtienen alcoholes primarios, con el resto de los

aldehídos, alcoholes secundarios y con las cetonas alcoholes terciarios.


El reactivo de Grignard es inestable y debe obtenerse "in situ" por tratamiento del halogenuro de alquilo o arilo con Mg en éter seco y bajo atmósfera de N2 ya que el reactivo de Grignard se descompone fácilmente en presencia de O2 ó H2O de la atmósfera. Con el H20 y otros compuestos que contengan hidrógeno activo como alcoholes, fenoles, aminas y tioles el reactivo de Grignard se hidroliza fácilmente. Esto es:

Por tanto, el compuesto carbonilo que se añada a la mezcla de reacción con el reactivo de Grignard no puede contener otros grupos funcionales como -NH, -O-H, ó -S-H. Ejemplos:


Usando la síntesis de Srignard es posible entonces planificar la preparación de alcoholes de mayor número de carbonos, alquenos y aún alcanos partiendo sólo de alcoholes mas simples. Uno de los alcoholes puede transformarse en un halogenuro de alquilo usando halogenuros de hidrógeno (H-X) o halogenuros de fósforo (PCl3, PCl5, PBr3) . El otro alcohol se oxidaría bajo condiciones suaves hasta aldehído (si es un alcohol 1º) o hasta cetona (si es un alcohol 2º), de esta forma tendríamos los reactantes de Grignard.

Ejercicio 6.7

Sugiera una síntesis para el ácido láctico:

39


a partir de

para

la reacción

etanol y HCN. Solución : Vemos que el ácido láctico tiene un carbono más que el etanol, como carboxilato. La adición de cianhidrina a un carbonilo >C=O y posterior hidrólisis de nitrilo resultante produce un ácido carboxílico. Así que el etanol debemos convertirlo en acetaldehído por oxidación suave:

PCC = CIorocrornato de Piridinio

Ejercicio 6.8

Escriba las estructuras de los compuestos precursores: carbonilo y amino para las siguientes iminas:

Ejercicio 6.9 Qué reactivos de Grignard utilizaría para llevar a cabo las siguientes conversiones (o síntesis):


Ejercicio 6.10

Represente la estructura y proponga un nombre para el producto de cada una de las reacciones de Grignard siguientes:

Una

solución acuosa de cloruro de amonio (NH4Cl)

es acídica

de hidrólisis:

N+H4

+

H20

:NH3


+

H3O+

por la siguiente reacción

Ejercicio 6.11

Escriba un mecanismo por etapas para la formación del siguiente cetal cíclico:

Ejercicio 6.12

Escriba el producto orgánico principal para las siguientes reacciones:


6.3.6

Reducción: Adición de Hidrógeno

Los aldehídos y cetonas pueden convertirse respectivamente a alcoholes primarios o secundarios por reducción del grupo carbonilo con H2 en presencia de un catalizador apropiado, ó bien empleando agentes reductores químicos. La reducción de un grupo carbonilo a alcohol implica la adición de dos átomos de hidrógeno al enlace doble del carbonilo:

Hidrogenación catalítica

Hidrogenación Química Entre los agentes reductores químicos mas comunes están el hidruro de aluminio y litio (Li Al H4) y el borohidruro de sodio (Na BH4) . El primero se usa con el compuesto en solución etérea seca y el segundo en metanol acuoso. Ejemplos:


Estos agentes reductores tienen la ventaja de ser selectivos, es decir, que sólo reducen los carbonilos sin intervenir con dobles o triples enlaces presentes en la molécula.

6.4 OXIDACIÓN

Los aldehídos se oxidan con facilidad a ácidos carboxílicos, no así las cetonas. Por regla general casi cualquier reactivo que oxide un alcohol, oxida también un aldehído. Las sales de permanganato y dicromato son los agentes oxidantes mas empleados, pero de ninguna manera son los únicos reactivos que se pueden utilizar.

Además de la oxidación con los agentes mencionados, los aldehídos se oxidan mediante agentes oxidantes suaves tales como Ag+ o Cu2+ .

El reactivo de

Tollens (solución alcalina de un complejo plata-amoniacal se utiliza como prueba para

reconocimiento

de aldehídos .

El

grupo

aldehído se oxida

carboxilato, la Ag+ en el reactivo de Tollens se reduce a plata


al

anión

metálica. Si la prueba es positiva aparece un espejo de plata sobre las paredes de tubo de ensayo:

espejo 6.5 REACTIVIDAD DE LOS HIDRÓGENOS ALFA EN ALDEHIDOS Y CETONAS

Los aldehídos y cetonas además de estar propensos al ataque nucleofílico en el carbono del carbonilo, presentan una segunda característica que es la marcada acidez de los hidrógenos en los carbonos adyacentes al grupo carbonilo. Estos hidrógenos se denominan por lo general hidrógenos α (alfa) y el carbono al que están unidos es el carbono α:

Al decir que los hidrógenos-α son ácidos, significa que son mucho más ácidos que otros hidrógenos unidos al carbono. Las constantes de acidez (Ka) de los hidrógenos α en los aldehídos o cetonas más simples son del orden de 19

-19

- 10

-20.

O sea que son más ácidos que los

hidrógenos del acetileno (Ka = 10-25) . Por qué es ácido un átomo de hidrógeno en posición α a un grupo 45 Luz Marina Jaramillo Ph. D. Depto. de Química

carbonilo? Hay dos razones:

La primera, es que el carbonilo

átomo(s) de carbono parcialmente positivo:

α

está adyacente a uno (o dos)

el carbono del carbonilo

. Por

efecto inductivo de atracción de electrones el carbono α participa un poco de esta carga

positiva,

y el enlace -C-H se debilita.

En segundo lugar, y mas importante, está la estabilización por resonancia del anión que se produce y el cual se denomina ión enolato o simplemente carbanión:

Puede observarse que es posible escribir dos estructuras en resonancia A y B para el anión. En la estructura A la carga negativa está sobre el carbono y en la estructura B está sobre el oxígeno. El híbrido de resonancia puede a su vez representarse como:

46


Por otro lado, si un átomo de hidrógeno está en posición

α respecto a dos grupos

carbonilo la acidez de aquel se incrementa aún más y puede dar lugar a una sal al tratarse con bases fuertes como los alcóxidos (R0-).

es 10 -9 ,

pentanodiona (Ka ≅

10 -16)

o que el

etóxido

base fuerte,

tal como hidruro de

conduce

la

Por

a

supuesto que

de sodio

sodio

Ka

de la 2,4-

mucho mas ácido que el

(Ka ≅ 10-15) .

agua

β-dicarbonílico con

compuesto

Así por ejemplo, el

(NaH)

El tratamiento

etanol

de

este

(EtO – Na+ ) o cualquier otra o amida de sodio

(NaNH2)

sal sódica o ión enolato

la mayor

acidez

de un

compuesto dicarbonílico se debe

grado de estabilización por resonancia del carbanión

C, D y E son estructuras contribuyentes al híbrido:

47


o ión enolato resultante:

al

Es corriente que por comodidad sólo representemos en las ecuaciones una de las estructuras contribuyentes o localizadas (caso de la sal sódica de 2,4pentanodiona) pero no debe olvidarse que la carga negativa puede estar deslocalizada en dos o tres átomos.

Ejercicio 6.13

Escriba las estructuras en resonancia de los iones enolato que se forman cuando las siguientes dionas se tratan con alcóxidos de sodio:

6.5.1 Tautomería Ceto-Enólica

Aún en ausencia de una base fuerte se puede evidenciar la acidez de un átomo de hidrógeno alfa(α).Un compuesto carbonílico con un átomo de hidrógeno alfa ácido, puede existir en dos formas llamadas tautómeros: Una forma tautómera ceto y otra enol. El tautómero enol, (de -eno + ol), que es un alcohol vinilíco, se forma por transferencia de un hidrógeno ácido, situado sobre un carbono α, al oxígeno carbonílico. Como un átomo de hidrógeno α dos formas tautómeras no 48


está en diferentes posiciones, las

son estructuras en resonancia, son dos estructuras diferentes en equilibrio. (Recuerde que las estructuras en resonancia se diferencian solamente en la posición de los electrones).

En los compuestos monocarbonílicos sencillos como la acetona y el acetaldehído las cantidades de la forma enol presente en el equilibrio es muy pequeña. En la acetona es inferior al 1%, en el acetaldehído la concentración del enol es demasiado pequeña para ser detectada. Forma Ceto

Forma Enol

Con los compuestos que tienen dos grupos carbonilos separados por un carbono saturado (llamados compuestos β-dicarbonílicos) , la


cantidad de enol presente en el equilibrio es mucho mayor. Por ejemplo, la 2,4butanodiona existe en forma enol en una proporción de 76%:

Ejercicio 6.14 Cuáles de cada uno de los siguientes pares de compuestos son tautómeros y cuáles son estructura en resonancia?

Enoles en Bioquímica Una reacción importante en la síntesis y degradación de los azúcares implica la interconversión de una cetona de tres carbonos y un aldehído de tres carbonos.


Esta notable reacción es catalizada por una enzima llamada isomerasa del fosfato de triosa. Aunque no se comprendan en su totalidad los detalles de la reacción enzimática, hay evidencia sustancial de que la interconversión se lleva a cabo a través

de un

intermediario enol (específicamente un enodiol) que se representa enseguida.

Ejercicio 6.15

La primera etapa en el metabolismo de los carbohidratos (almidones y azúcares) es la degradación de estos a glucosa en vías digestivas (Esta degradación corresponde a la hidrólisis de los enlaces acetálicos). Luego, en las células de un organismo, la glucosa se convierte al final en C02 y H20 y tal conversión se inicia con la formación de glucosa-σfosfato, seguida de su isomerización a fructosa-σ -fosfato.

51


A través de cual intermediario (escriba su estructura) ocurre esa interconversión?

6.5.2

Halogenación Alfa. Reacción Halofórmica

Las cetonas se halogenan rápidamente

en el carbono α. La reacción requiere

condiciones alcalinas o catálisis Acida. Medio Básico:

El mecanismo implica dos etapas. La primera etapa (la etapa lenta) implica la formación del carbonión o ión enolato. En la segunda etapa, el ion enolato experimenta rápidamente reacción con el halógeno para dar la cetona α-halogenada y un ión halogenuro:

52


Uno de los inconvenientes de la reacción de α-halogenación de una cetona promovida por base, es que un segundo átomo de halógeno se introduce con mayor facilidad que el primero:

por tanto el rendimiento del producto monohalogenado resulta seriamente afectado.

Si la cetona es una metilcetona:

producto

trihalógeno

, la halogenación puede continuar

,

el

cual,

hasta el

bajo las condiciones alcalinas es

inestable y reacciona con OH – para formar un carboxilato y haloformo.

Esta reacción es la base del ensayo químico prueba del yodoformo para metilcetonas. El grupo metilo de una metilcetona se yoda totalmente (en varias etapas) hasta la formación de un sólido amarillo, el yodoformo (CHI3).


Aún los alcoholes secundarios con un grupo metilo terminal dan la prueba del yodoformo positiva porque bajo las condiciones de la reacción se oxidan a cetonas:

El bromo y el cloro también reaccionan con metil cetonas para dar, respectivamente, bromoformo
Formación del Enol

54


Ejercicio 6.16

a) Qué especies están implicadas en la etapa determinante de la velocidad de la αhalogenación de la acetona, catalizada por ácido? b) Escriba el mecanismo para la α-bromacion catalizada por ácido de ciclopentanona.

Ejercicio 6.17

a)

Cuál

de

los

siguientes

compuestos

daría

yodoformo pos i t i va. b)

Escriba la estructura de los ácidos carboxílicos formados:

a)

Aceto-fenona

b)

Pentanol

c)

2-Pentanona

d)

2-Butanol

e)

1-Acetilnaftaleno

f)

3-Pentanol


una

prueba

de

6.5.3 Condensación Aldólica; Adición de Iones Enolato a Aldehídos y Cetonas

Un aldehído o una cetona pueden reaccionar consigo mismo en presencia de base diluida. (∼ 10% de NaOH) para producir un β-hidroxialdehído o una βhidroxicetona:

Esta clase de reacción (una dimerización) se conoce como condensación aldólica ("alcohol", debido a que el producto es un hidroxialdehído o una hidroxicetona y "condensación" debido a que dos moléculas se condensan en una). La reacción puede ocurrir en medio alcalino como ya se mencionó, pero también ocurre en las células vivientes catalizada por enzimas. La condensación aldólica es una de las reacciones para la construcción de las grandes moléculas de los, organismos vivos. También se encontrará que es la reacción inversa, en la bioquímica de los carbohidratos. El mecanismo de la adición aldólica es de particular interés porque esta reacción ejemplifica dos importantes 56


sola

características de los compuestos carbonílicos: la acidez de sus hidrógenos α y la tendencia de los grupos carbonilo a efectuar reacciones de adición nucleofílica. A continuación se ilustra el mecanismo general, con la condensación de acetaldehído. Etapa 1

"ion enolato" Etapa 2

"ion enolato" Etapa 3

Como puede observase en el esquema anterior, la base (ión hidróxído) separa un protón del carbono α de una molécula de acetaldehído, en la primera etapa. Se produce el carbanión (ión enolato) estabilizado por resonancia. En la segunda etapa, el ión enolato actúa como nucleófilo y ataca al carbono del carbonilo de una segunda molécula de acetaldehído, produciéndose


un ión alcóxido. En la tercera etapa, el ión alcóxido separa un protón del agua para formar el alcohol. Esta etapa se lleva a cabo porque el ión alcóxido es una base mas fuerte que el ión hidróxido.

Ejercicio 6.18

Ilustre

el mecanismo de autocondensación de acetona en

solución alcalina de

hidróxido de sodio. Otros ejemplos:

Es importante advertir que los aldehídos sufren condensaciones aldólicas con mayor facilidad que las cetonas. Para los aldehídos la condensación puede llevarse a cabo a temperaturas entre 0-25º C en soluciones diluidas de NaOH. Para las cetonas hay que usar temperaturas mas altas y un equipo especial.

Si el aldehído o la cetona no tienen por lo menos un hidrógeno α al grupo carbonilo no puede llevarse a cabo la autocondensación. Por ejemplo:

58


Ejercicio 6.19

Cuáles de los siguientes aldehídos no pueden autocondensarse. Explique:

6.5.3.1 Un

Deshidratación de los Alcoholes

compuesto

β-hidroxicarbonílico

sufre

fácilmente

deshidratación

(al

calentar

ligeramente el aldol en medio acido o básico), porque el producto resultante contiene un doble enlace conjugado con el grupo carbonilo. Por consiguiente se puede obtener con facilidad un aldehído α,β-insaturado. producto de la condensación aldólica.

59


como

Si

la

condensación

se

lleva

a

cabo

con

aldehídos

y

cetonas

aromáticas, el producto aldol no llega a aislarse y sólo se obtiene el compuesto α,βinsaturado que tiene un alto grado de conjugación

(Por

qué?).

Así, en la

autocondensación de acetofenona se aisla directamente 1,3-difenil-2-buten-1-ona

6.5.3.2 Condensación Aldólica Cruzada

Las adiciones aldólicas "mixtas" o "cruzadas" entre dos compuestos carbonilo diferentes son de poca importancia sintética (o preparativa) si ambos reactivos tienen hidrógeno α, porque tales reacciones producen una mezcla muy compleja de productos. Por ejemplo, si se llevara a cabo una adición aldólica cruzada, entre etanal y propanal se esperaría obtener al menos cuatro productos. Dos por condensación de cada molécula de aldehído consigo misma y dos por condensación cruzada.


Ejercicio 6.20

Escriba los cuatro posibles productos que se obtendrían de la condensación de etanal y propanal:

Sin embargo, las reacciones aldólicas cruzadas son de uso práctico cuando uno de los reactivos no tiene hidrógeno α. Generalmente el compuesto carbonilo sin hidrógeno α (un aldehído) se coloca en el medio alcalino y luego se adiciona lentamente el otro reactivo que tiene hidrógenos α. De esta forma se asegura, que la concentración del reactivo con hidrógenos α sea baja y sólo se encuentre como ión enolato el cual atacará al compuesto carbonilo sin hidrógenos α

La Tabla 6.3 muestra varios ejemplos de este tipo:

61


Tabla 6.3

Condensaciones Aldólicas Cruzadas

Ejercicio 6.21

Prediga los principales productos de:


6.5.3.3 Adiciones Aldólicas en Bioquímica

En las células vivas de las plantas y animales se llevan a cabo varias adiciones de tipo aldólico. Una reacción "in .vivo" de gran importancia en la síntesis de la glucosa implica la adición aldólica cruzada entre el 3-fosfato de R-gliceraldehído y el fosfato de dihidroxiacetona para producir 1,6-difosfato de D-fructosa. La enzima que cataliza esta reacción tiene el nombre apropiado de aldolasa. La reacción es completamente estereoselectiva y estereoespecífica; sólo produce 1,6-difosfato de D-fructosa, aunque teóricamente es posible que se formen otros tres estereoisómeros.

Una reacc ión estereoselectiva es la que da predominantemente un enantiómero de un par posible o un diastereómero de varios diastereómeros posibles.

Una reacción estereoespecífica es aquella en la que moléculas estereoquímicamente diferentes reaccionan en forma distinta.

La última definición significa que para el caso de la reacción enzimática que estamos tratando, solo una clase de enantiómero del gliceraldehído reacciona, el enatiómero R. Además, éste solamente produce un estereoisómero la D-fructosa.

63


La reacción de la aldolosa, como otras adiciones aldólicas es reversible. La célula puede entonces utilizar la reacción para sintetizar glucosa (vía 1,6-difosfato de fructosa) o puede utilizarla para degradar glucosa (vía 3-fosfato de gliceraldehído y fosfato de dihidroxiacetona) a dióxido d« carbono y agua. Puesto que la glucosa tiene una energía química potencial mucho mayor que el dióxido de carbono y el agua, la síntesis de glucosa da a la célula un método para almacenar energía.

6.6

PRUEBAS QUÍMICAS DE RECONOCIMIENTO DE ALDEHIDOS Y CETONAS

Los aldehídos y cetonas se caracterizan por la adición de reactivos nucleofílicos al grupo carbonilo, en especial los derivados de amoniaco (Sec. 6.3.4). Así, por ejemplo un aldehído o una cetona reaccionará con la 2,4-dinitrofenilhidracina para formar un sólido insoluble, amarillo o rojo. Los aldehídos se caracterizan y distinguen en particular de las cetonas por su facilidad de oxidación: los aldehídos dan la 64


prueba positiva con el reactivo de Tollens (Sec. 6.4), mientras que las cetonas (excepto las α-hidroxicetonas:

) la dan negativa.

Otros dos ensayos para distinguir los aldehídos son

las soluciones de Fehling y

de Benedict. Ambos son alcalinos y contienen el ión cobre (II), Cu2+, estabilizado por un agente acomplejante. Este agente es el ion tartrato para Fehling y el ion citrato para Benedict:

Un aldehído reduce el ión Cu2+ acomplejado, para formar óxido cuproso (precipitado rojo). No obstante estas tres reacciones no son exclusivas de aldehídos sino de sustancias susceptibles a una oxidación suave. Lo que se observa cuando el ensayo es positivo es un cambio del color azul intenso de la solución del ion Cu2+ a un color naranja-rojo del precipitado de óxido de cobre (I).

Los sistemas principales que dan este resultado son α-hidroxialdehídos,

α-cetoaldehídos y α—hidroxicetonas.

65


α-hidroxialdehído

α-cetoaldehído

α-hidroxicetona

Los α-hidroxialdehidos y α-hidroxicetonas son comunes a la-familia de los azúcares (la Glucosa es un α-hidroxialdehído, la Fructosa es una α-hidroxicetona). El ensayo de Benedict es un método común para detectar la presencia de glucosa en la orina. Normalmente, la orina no contiene glucosa, pero en ciertas condiciones, tal como la diabetis sí la contiene. Un ensayo positivo para glucosa varía desde un color verde brillante (0.25% de glucosa), a un amarillo naranja ( 1% de glucosa) hasta un rojo-ladrillo (2% de glucosa). Dentro de las cetonas los metilcetonas se caracterizan por la prueba del yodoformo (Sec. 6.5.2). Por otro lado, los aldehídos y cetonas, que tienen hidrógenos α, reaccionan con Br2/CCl4, reacción que, por lo general, es demasiado lenta para confundirla con una prueba de insaturación, además de que libera H-Br.

Ejercicio 6.2.1

Cómo diferenciaría los siguientes pares de compuestos mediante pruebas químicas sencillas? a) Ciclohexanona y ciclohexanol

66


b) 2-pentanona y 3-pentanona c) pentanol y 2-pentanona d) 2-penteno y 2-pentanona


Aldehidos y Cetonas Reacciones de Adicion Nucleofilica

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