BAB I PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang
Sirosis hati merupakan suatu penyakit yang memiliki penyebaran di seluruh dunia. Individu yang terkena sangat sering tidak menunjukkan gejala untuk jangka waktu panjang, sehingga sangat sulit memperoleh kejadian akurat dan data prevalensi dalam populasi umum (Nwokediuko et al , 2013). Sirosis hati menempati urutan ke dua belas penyebab utama kematian di tiap negara, t erhitung sebanyak 27.000 lebih kasus kematian setiap tahunnya (Minino et al , 2008). Penyakit ini paling sering di temukan di Negara Afrika dan Asia. Dalam setahun angka kejadian mencapai 90-100 kasus per 100.000 populasi (Dipiro JT et al , 2008), sedangkan di Amerika Serikat sebanyak 1000 populasi orang dewasa sebanyak 3,6% menderita sirosis hati (Dipiro JT et al , 2005). Angka kejadian di Indonesia, menunjukkan pria lebih banyak menderita sirosis hati dari wanita (2-4, 5:1) terbanyak didapat pada dekade kelima. Di rumah sakit Dr.Cipto Mangunkusumo Jakarta pada tahun 1988 di ruangan rawat inap penyakit dalam tercatat 162 penderita, 94 orang pria dan 8 orang wanita. Di medan dalam kurun waktu 4 tahun dari 19.914 pasien yang dirawat di bagian Penyakit Dalam, didapatkan 1.128 pasien penyakit penyakit hati (5%) (Tarigan, 2004). Pada sebagian besar kasus, sirosis merupakan stadium akhir dari penyakit hati. Sirosis terjadi, ketika hati perlahan-lahan memburuk dan rusak akibat cedera kronis. Jaringan parut menggantikan jaringan hati sehat, yang sebagian dapat menghalangi aliran darah melalui hati. Jaringan parut juga mengganggu kemampuan hati untuk mengontrol infeksi, menghilangkan bakteri dan racun dalam darah, mensintesis faktor pembekuan, pembentukan dan ekskresi empedu, metabolisme lemak, detoksifikasi, serta penimbunan vitamin dan mineral yang larut lemak. Hati yang sehat mampu meregenerasi sebagian besar selnya sendiri, ketika menjadi rusak pada sirosis stadium akhir hati tidak bisa lagi secara efektif menggantikan sel yang rusak (Minino et al , 2008). Terjadinya sirosis hati dapat disebabkan oleh infeksi hepatitis B virus (HBV), infeksi hepatitis C virus (HCV), alkohol, penyakit hati berlemak non
1
2
alkohol (NAFLD), (NAFLD), hepatitis autoimun, obat-obatan, racun, dan penyakit yang merusak atau menghancurkan saluran empedu. Di Indonesia, sirosis hati banyak disebabkan disebabkan oleh infeksi HBV. Sekitar 30-40% pasien sirosis hati ditemukan bhwa HbsAg-nya positif, dan sekitar 10-20% ada tanda infeksi masa lalu yaitu Anti-Hb Core positif. Pada akhir-akhir ini diketahui pula bahwa penyakit hati kronis NonB, peran infeksi dengan virus Hepatitis Non A Non B cukup besar (Suharjo dan Cahyono, 2010). Manifestasi klinik pertama kali dari siosi hati adalah hipertensi portal. Pada pasien hipertensi portal akan terjadi peningkatan tekanan vena portal di atas 10 sampai 12 mmHg. Selain itu juga terjadi peningkatan retensi vaskular terhadap aliran darah portal. Kombinasi kedua faktor yaitu menurunnya aliran keluar melalui
vena
hepatika
dan
meningkatnya
aliran
masuk
bersama-sama
menghasilkan beban berlebih pada sistem portal. Pembebanan berlebih sistem portal ini merangsang timbulnya aliran kolateral guna menghindari obstruksi hepatik (varises). Tekanan balik pada sistem portal menyebabkan splenomegali dan bertanggung jawab atas timbulnya asites, dan
Spontaneus Bacterial
Peritonitis (SBP) Peritonitis (SBP) (Price, 2005). Selain splenomegali, asites dan SBP akibat dari hipertensi portal adalah potensi timbulnya perdarahan atau yang disebut hematemesis melena, yang merupakan suatu komplikasi hipertensi portal paling berat dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi (Setyoboedi et al, 2006). Pembentukan kolateral portal sistemik dan varises tidak hanya karena peningkatan tekanan portal namun juga disebabkan oleh retensi pembuluh darah pada kedua sisi antara sirkulasi portal dan sirkulasi sistemik, dan tergantung angiogenesisnya. Ini memberikan dasar rasional dalam pengobatan gangguan hipertensi portal yang dapat digunakan sebagai target terapi dan untuk mencegah komplikasi hipertensi portal yang lebih serius (Berzigotti et al , 2013). Fokus utama pengobatan umumnya ditujukan untuk komplikasi spesifik hipertensi portal, namun kadang dilakukan usaha untuk mengurangi tekanan dalam sistem vena portal. Salah satu terapi farmakologi untuk mengurangi tekanan dalam sistem vena portal adalah dengan pemberian obat-obat penyekat beta (β-bloker) (β-bloker) yang digunakan secara oral (Isselbacher et al , 2000). Golongan ββbloker dapat menurunkan denyut nadi sekitar 25%. Mulai diperkenalkan pertama
2
alkohol (NAFLD), (NAFLD), hepatitis autoimun, obat-obatan, racun, dan penyakit yang merusak atau menghancurkan saluran empedu. Di Indonesia, sirosis hati banyak disebabkan disebabkan oleh infeksi HBV. Sekitar 30-40% pasien sirosis hati ditemukan bhwa HbsAg-nya positif, dan sekitar 10-20% ada tanda infeksi masa lalu yaitu Anti-Hb Core positif. Pada akhir-akhir ini diketahui pula bahwa penyakit hati kronis NonB, peran infeksi dengan virus Hepatitis Non A Non B cukup besar (Suharjo dan Cahyono, 2010). Manifestasi klinik pertama kali dari siosi hati adalah hipertensi portal. Pada pasien hipertensi portal akan terjadi peningkatan tekanan vena portal di atas 10 sampai 12 mmHg. Selain itu juga terjadi peningkatan retensi vaskular terhadap aliran darah portal. Kombinasi kedua faktor yaitu menurunnya aliran keluar melalui
vena
hepatika
dan
meningkatnya
aliran
masuk
bersama-sama
menghasilkan beban berlebih pada sistem portal. Pembebanan berlebih sistem portal ini merangsang timbulnya aliran kolateral guna menghindari obstruksi hepatik (varises). Tekanan balik pada sistem portal menyebabkan splenomegali dan bertanggung jawab atas timbulnya asites, dan
Spontaneus Bacterial
Peritonitis (SBP) Peritonitis (SBP) (Price, 2005). Selain splenomegali, asites dan SBP akibat dari hipertensi portal adalah potensi timbulnya perdarahan atau yang disebut hematemesis melena, yang merupakan suatu komplikasi hipertensi portal paling berat dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi (Setyoboedi et al, 2006). Pembentukan kolateral portal sistemik dan varises tidak hanya karena peningkatan tekanan portal namun juga disebabkan oleh retensi pembuluh darah pada kedua sisi antara sirkulasi portal dan sirkulasi sistemik, dan tergantung angiogenesisnya. Ini memberikan dasar rasional dalam pengobatan gangguan hipertensi portal yang dapat digunakan sebagai target terapi dan untuk mencegah komplikasi hipertensi portal yang lebih serius (Berzigotti et al , 2013). Fokus utama pengobatan umumnya ditujukan untuk komplikasi spesifik hipertensi portal, namun kadang dilakukan usaha untuk mengurangi tekanan dalam sistem vena portal. Salah satu terapi farmakologi untuk mengurangi tekanan dalam sistem vena portal adalah dengan pemberian obat-obat penyekat beta (β-bloker) (β-bloker) yang digunakan secara oral (Isselbacher et al , 2000). Golongan ββbloker dapat menurunkan denyut nadi sekitar 25%. Mulai diperkenalkan pertama
3
kali oleh Lebrec pada tahun 1980. Obat-obatan ini dapat menurunkan tekanan portal pada pasien sirosis hati, sebagai akibat penurunan aliran semenit jantung dan aliran darah ke dalam hati (liver ( liver blood flow ). ). Pada jangka panjang dapat menurunkan resiko perdarahan dan memperbaiki ketahanan hidup pasien sirosis hati.
Beberapa
laporan
menunjukkan
bahwa
obat-obat
penyekat
beta
kardioselektif menunjukkan hasil yang kurang memuaskan dibandingkan dengan kelompok non selektif. Di RSUD Dr. Sutomo Surabaya, obat-obat penyekat beta non selektif ini telah dipakai secara rutin pada pasien sirosis hati pasca perdarahan dengan hasil yang cukup memuaskan (Kusumobroto, 2004). Berdasarkan studi lain, Beta blockers in portal hypertension, kegunaan beta bloker telah dievaluasi dan dibandingkan dengan plasebo dalam 12 uji acak. Non Selektif β-Bloker β-Bloker (NSBB) akan menurunkan resiko perdarahan. Hal ini menunjukkan bahwa NSBB merupakan terapi profilaksis utama yang berkhasiat. Pasien dengan varises yang luas memiliki 30% resiko perdarahan untuk pertama kali dalam 24 bulan. NSBB mengurangi resiko ini sebesar 15%. Ini berarti bahwa penggunaan NSBB memungkinkan pemanfaatan secara global mengurangi 50% resiko perdarahan pertama. Sangat jelas bahwa NSBB tidak melindungi semua pasien karena masih ada 15% resiko perdarahan berikutnya dalam 2 tahun pada pasien yang menggunakan beta blocker. Namun fakta ini terjadi, juga karena gradient (HVPG) dan kurangnya penurunan dalam hepatic venous pressure gradient perbedaan kepekaan individu untuk beta bloker yang tergantung pada usia, berat badan, genetik poliorfisme beta adrenoreseptors, dan jumlah portosistemik kolateral (Lopez-Mendez and Uribe, 2006). Propranolol merupakan salah satu obat golongan β-bloker non selektif. Mekanisme kerjanya yaitu dengan cara mengeblok baik reseptor β 1 atau β2. Blokade reseptor β 1 menyebabkan penurunan curah jantung sedangkan blokade reseptor β2 akan menurunkan aliran portal melalui vasokonstriktor splanknikus. Seperti yang diharapkan, NSBB akan menurunkan HVPG ke tingkat yang lebih besar, yaitu kurang dari 12 mmHg atau penurunan HVPG lebih dari 20% dan dapat melindungi terhadap perdarahan varises. Lain halnya dengan selektif β1 β1 adrenergik bloker, yang tidak memberikan keuntungan lebih baik dari propranolol karena memiliki potensi untuk mengurangi curah jantung yang lebih besar
4
(Tripathi and Peter, 2013). Dosis awal NSBB adalah dua kali sehari sebanyak 20 sampai 40 mg secara oral dan meningkat secara bertahap sampai maksimal 160 mg dua kali sehari (Minano and Guadalupe, 20110. Efek samping dari blokade reseptor β dapat mengakibatkan bronkospasme, bradikardia, tangan kaki terasa dingin karena vasokonstriksi otot polos dan pembuluh darah perifer (McEvoy, 2008). Berdasarkan data di atas, maka penelitian ini dilakukan untuk mengetahui pola penggunaan golongan non selektif β-bloker khusunya propranolol pada pasien hipertensi portal, sehingga dapat mencapai efek terapetik yang maksimal. Penelitian ini dilakukan di Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Saiful Anwar karena rumah sakit tersebut merupakan rumah sakit umum yang sudah diakui pemerintah, terakreditasi. Hasil dari penelitian ini dapat digunakan sebagai sumber informasi bagi para farmasis dalam rangka peningkatan mutu pelayanan kepada pasien hipertensi portal.
1.2 Rumusan Masalah
Bagaimanakah profil penggunaan propranolol pada pasien hipertensi portal di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1
Tujuan Umum
Mengetahui profil penggunaan obat pada pasien hipertensi portal untuk mendapatkan profil penggobatan yang rasional. 1.3.2
Tujuan Khusus
1. Mengetahui pola penggunaan propranolol pada pasien hipertensi portal di RSU Dr. Saiful Anwar Malang. 2. Mengkaji hubungan terapi propranolol terkait dosis yang diberikan, frekuensi pemberian, interval pemberian dan lama pemberian yang dikaitkan dengan data klinik dan data laboratorium di RSU Dr. Saiful Anwar Malang.
5
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1
Bagi Peneliti
1. Mengetahui penatalaksanaan terapi farmakologi pada pasien sirosis hati khususnya hipertensi portal sehingga farmasis dapat memberikan asuhan kefarmasian dan bekerjasama dengan profesi kesehatan lain. 2. Memberi informasi tentang penggunaan propranolol sebagai obat penyekat beta yang bekerja secara non selektif pada pengobatan hipertensi portal dalam upaya peningkatan mutu pelayanan kepada pasien. 1.4.2
Bagi Rumah Sakit
1. Sebagai bahan masukan dalam pengambilan keputusan baik bagi klinisi maupun farmasis terutama pada pelayanan farmasi klinik. 2. Sebagai bahan masukan bagi Komite Medik Farmasi dan Terapi dalam merekomendasikan penggunaan obat di RSU dr Saiful Anwar Malang. 3. Sebagai data awal DUS (Drug Utilization Study) yang bermanfaat untuk instalasi farmasi berkaitan dengan pengadaan obat.
SKRIPSI
ENIS DWI ISMAYANTI STUDI PENGGUNAAN PROPRANOLOL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS DENGAN HIPERTENSI PORTAL (Penelitian di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang)
PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH MALANG 2014
i
Lembar Pengesahan
STUDI PENGGUNAAN PROPRANOLOL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS DENGAN HIPERTENSI PORTAL (Penelitian di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang)
SKRIPSI Dibuat Untuk Memenuhi Syarat Mencapai Gelar Sarjana Farmasi pada Program Studi Farmasi Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang 2014
Oleh :
ENIS DWI ISMAYANTI 201010410311144
Disetujui Oleh:
Pembimbing I
Pembimbing II
Drs. Didik Hasmono., M. S., Apt.
Dra. Lilik Yusetyani.,Apt.,Sp.FRS
NIP. 195809111986011001
NIDN. 11407040450
ii
Lembar Pengujian
STUDI PENGGUNAAN PROPRANOLOL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS DENGAN HIPERTENSI PORTAL (Penelitian di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang)
SKRIPSI Telah diuji dan dipertahankan didepan tim penguji Pada tanggal 14 Juni 2014
Oleh :
ENIS DWI ISMAYANTI 201010410311144
Tim Penguji:
Penguji I
Penguji II
Drs. Didik Hasmono., M. S., Apt.
Dra. Lilik Yusetyani.,Apt., Sp.FRS
NIP. 195809111986011001
NIDN. 11407040450
Penguji III
Penguji IV
Hidajah Rachmawati.,S.Si.,Apt.,Sp.FRS NIDN. 0713127102
Nailis Syifa’, S.Farm., M.Sc., Apt, NIDN. 0727118602
iii
KATA PENGANTAR
Assalamu’alaikum warohmatullahi
wabarokatuh
Alhamdulillahi Rabbil‘Alamin, segala puji bagi Allah SWT yang telah melilpahkan
segala
menyelesaikan
rahmat
skripsi
PROPRANOLOL
PADA
dan
yang
hidayah-Nya berjudul
PASIEN
sehingga
STUDI
SIROSIS
penulis
dapat
PENGGUNAAN
HEPATIS
DENGAN
HIPERTENSI PORTAL (Penelitian di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang) untuk mencapai gelar sarjana farmasi di fakultas Universitas
Muhammadiyah malang semoga Allah SWT selalu memberi ridho-Nya dalam setiap langkah dan usaha yang dilakukan penulis. Penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada semua pihak yang telah memberi bantuan dan dorongan baik secara materil spiritual sehingga skripsi ini bisa selesai tepat waktu. Ucapan terima kasih ini penulis sampaikan kepada: 1.
ALLAH SWT, yang telah memberikan rahmat, nikmat dan hidayahNYA kepada umatnya, Rosulullah SAW, yang telah menuntun menuju jalan yang lurus.
2.
Bapak Yoyok Prasetyo,S.Kep.,M.Kep.,Sp.Kom selaku Dekan Fakultas Ilmu Kesehatan Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk belajar di kampus UMM tercinta.
3.
Ibu dr. Budi Rahayu, MPH selaku Direktur RSU dr. Saiful Anwar malang beserta jajarannya yang telah memberikan kesempatan penulis untuk melakukan penelitian.
4.
Ibu Nailis Syifa’,S.Farm.,M.Sc.,Apt selaku Ketua Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah memberikan bimbingan kepada penulis selama menuntut ilmu di Program Studi Farmasi UMM.
5.
Bapak Drs. Didik Hasmono, M.S., Apt., dan Ibu Dra. Lilik Yusetyani., Apt., Sp.FRS selaku Dosen Pembimbing I dan II yang bersedia meluangkan waktu dan tenaganya untuk memberikan petunjuk, bimbingan, dorongan, dan nasehat dengan ”telaten” sehingga penulis bisa menyelesaikan skripsi ini dengan baik.
iv
6.
Ibu Hidajah Rachmawati.,S.Si.,Apt.,Sp.FRS dan Ibu Nailis Syifa’, S.Farm., M.Sc.,Apt sebagai dosen penguji yang telah memberikan saran dan kritik yang sangat berguna dalam perbaikan skripsi ini.
7.
Ibu Siti Rofida,S.Si.,M.Farm.,Apt selaku dosen wali yang membimbing dan memberikan masukkan kepada penulis sejak awal semester serta untuk seluruh Dosen dan Staf Pengajar Program Studi Farmasi Universitas Muhammadiyah Malang yang telah membimbing dan membagi ilmunya tanpa keluh kesah.
8.
Ayahanda Joko Ismu Wijayanto dan ibunda Minarti tercinta yang selalu berharap terbaik serta selalu mendoakan dan memberikan semangat selama penulis menuntut ilmu. Atas segala tetesan keringat dan jerih payah dalam membesarkan penulis hingga seperti sekarang ini.
9.
Kakak saya Aris Ika Ismawati dan Adik saya Chandra Tri Erianto tersayang yang telah mendoakan, memotivasi dan atas semua bantuan yang telah diberikan.
10. Kakak Heri Susanto atas segala kasih sayang, kesabaran, dukungan dan bantuan moral dan material yang telah diberikan kepada penulis. 11. Sahabat-sahabat terbaik penulis Isti, Yuni, Yati, Luluk, Esti, Nining dan teman-teman Farmasi C serta teman-teman seangkatan penulis, terima kasih atas kebersamaan dan juga keceriaan selama menjalani studi. 12. Semua pihak yank tidak dapat disebutkan satu persatu, penulis mohon maaf dan terima kasih yang sebesar-besarnya. Semoga Allah SWT melimpahkan rahmat dan karunia-Nya sebagai balasan atas kebaikan dan bantuan yang telah diberikan. Penulis menyadari bahwa skripsi ini belum tersusun sempurna, oleh karena itu penulis mengharapkan saran dan kritik dari semua pihak. Wassalamu’alaikum warohmatullohi
wabarokatu Malang, 14 Juni 2014 Penulis
(Enis Dwi Ismayanti)
v
RINGKASAN STUDI PENGGUNAAN PROPRANOLOL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS DENGAN HIPERTENSI PORTAL (Penelitian di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang)
Sirosis hati terjadi ketika hati perlahan-lahan memburuk dan rusak akibat cedera kronis. Jaringan parut menggantikan jaringan hati sehat, yang sebagian dapat menghalangi aliran darah melalui hati. Terganggunya aliran darah ke hati akan menyebabkan hipertensi portal. Hipertensi portal ditandai dengan peningkatan tekanan vena portal atau Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG) di atas 10 sampai 12 mmHg. Selain itu juga terjadi peningkatan retensi vaskular terhadap aliran darah portal. Kombinasi kedua faktor yaitu menurunnya aliran keluar melalui vena hepatika dan meningkatnya aliran masuk bersama-sama menghasilkan beban berlebih pada sistem portal. Pembebanan berlebih sistem portal ini merangsang timbulnya aliran kolateral guna menghindari obstruksi hepatik (varises). Tekanan balik pada sistem portal menyebabkan splenomegali dan bertanggung jawab atas timbulnya asites, dan Spontaneus Bacterial Peritonitis (SBP). Selain splenomegali, asites dan SBP akibat dari hipertensi portal adalah potensi timbulnya perdarahan akibat pecahnya varises esofagus, yang merupakan suatu komplikasi hipertensi portal paling berat dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Fokus utama pengobatan umumnya ditujukan untuk komplikasi spesifik hipertensi portal, namun kadang dilakukan usaha untuk mengurangi tekanan dalam sistem vena portal. Salah satu terapi farmakologi untuk mengurangi tekanan dalam sistem vena portal adalah dengan pemberian obat-obat penyekat beta (β-bloker) yaitu propranolol. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui pola penggunaan propranolol pada pasien hipertensi portal di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang, serta mengkaji hubungan terapi propranolol terkait dosis yang diberikan, frekuensi pemberian, interval pemberian dan lama pemberian yang dikaitkan dengan data klinik dan data laboratorium. Penelitian dilakukan di instalasi rawat inap Rumah Sakit Umum dr. Saiful Anwar Malang. Penelitian ini merupakan penelitian observasional karena peneliti tidak memberikan perlakuan terhadap pasien. Rancangan penelitian bersifat deskriptif yaitu berupa studi retrospektif (penelitian yang dilakukan dengan meninjau kebelakang) dengan metode consecutive sampling (penggambilan sampel berdasarkan waktu). Kriteria inklusi meliputi pasien dengan diagnosis sirosis hati dengan hipertensi portal di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar malang, dengan data Rekam Medik Kesehatan (RMK) meliputi data terapi obat propranolol dan obat lain yang menyertai periode 1 Januari 2013 – 31 Desember 2013. Hasil penelitian menunjukkan bahwa dari 149 data RMK pasien hipertensi portal yang menjadi populasi, sebanyak 50 pasien yang memenuhi kriteria inklusi. Faktor resiko meningkat pada pasien hipertensi portal saat mempunyai riwayat penyakit infeksi hepatitis B atau C yaitu sebanyak 42%. Hepatitis B atau C kronis merupakan faktor resiko utama untuk pengembangan ke arah sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler. Hal ini disebabkan oleh hepatokarsinogenesis yang
vi
merupakan proses dimana terjadinya selama beberapa dekade dan melibatkan perubahan secara progresif sel hati yang pada akhirnya menyebabkan keganasan. Manajemen terapi hipertensi portal pada dasarnya adalah dengan mengurangi tekanan portal (HVPG) yang dapat berdampak pada penurunan mortalitas dan morbiditas pasien. Penatalaksanaan terapi hipertensi portal di instalasi rawat inap dr. Saiful Anwar Malang dengan menggunakan dosis tunggal terdapat pada 40 pasien. Pemberian propranolol PO terbanyak adalah pada dosis 2 x 10 mg yang umumnya digunakan oleh pasien dengan perdarahan varises esofagus pertama kali. Sebanyak 25% diberikan dosis propranolol 2 x 20 mg yang digunakan pada pasien dengan perdarahan varises esofagus berulang. Terdapat satu pasien pediatrik (3%) menggunakan dosis propranolol PO 2 x 7 mg dan terdapat 5% pasien hipertensi portal diberikan dosis propranolol PO 2 x 5 mg yang mayoritas memiliki komplikasi asites refrakter disertai effusi pleura. Pada penggunaan propranolol dengan peningkatan dosis dari 10 pasien sebanyak 7 pasien (70%) menggunakan dosis awal 2 x 10 mg lalu ditingkatkan menjadi 2 x 20 mg, peningkatan dosis propranolol berdasarkan respon hemodinamik pasien. Lama perawatan pasien hipertensi portal dapat dipengaruhi oleh adanya komplikasi yang dapat memperburuk prognosisnya. Penggunaan terapi di RSU dr. Saiful Anwar Malang sudah sesuai dengan indikasi, data klinik dan data laboratorium yang ada.
vii
ABSTRAK STUDI PENGGUNAAN PROPRANOLOL PADA PASIEN SIROSIS HEPATIS DENGAN HIPERTENSI PORTAL (Penelitian di Rumah Sakit Umum Dr. Saiful Anwar Malang)
Latar Belakang: Hipertensi portal ditandai dengan peningkatan tekanan vena portal atau Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG) di atas 10 sampai 12 mmHg. Akibat dari hipertensi portal adalah potensi timbulnya perdarahan akibat pecahnya varises esofagus, yang merupakan suatu komplikasi hipertensi portal paling berat dengan morbiditas dan mortalitas yang tinggi. Propranolol merupakan salah satu terapi yang ditujukan untuk menurunkan tekanan portal pada pasien sirosis hati, sebagai akibat penurunan aliran semenit jantung dan aliran darah ke dalam hati. Tujuan: Mengetahui pola penggunaan propranolol pada pasien hipertensi portal di RSU Dr. Saiful Anwar Malang, serta mengkaji hubungan terapi propranolol terkait dosis yang diberikan, frekuensi pemberian, interval pemberian dan lama pemberian yang dikaitkan dengan data klinik dan data laboratorium. Metode: Penelitian bersifat observasional, yaitu berupa studi retrospektif dengan metode consecutive sampling pada pasien hipertesi portal periode 1 Januari 2013 sampai dengan 31 Desember 2013. Hasil dan Kesimpulan: Propranolol dengan dosis tunggal diberikan pada 40 pasien hipertensi portal yang didominasi pada penggunaan dosis 2 x 10 mg (62%) sedangkan propranolol dengan peningkatan dosis diberikan pada 10 pasien hipertensi portal, sebanyak 7 pasien (70%) menggunakan dosis awal 2 x 10 mg lalu ditingkatkan menjadi 2 x 20 mg, peningkatan dosis didasarkan atas respon hemodinamik pasien. Terapi yang digunakan di RSU dr. Saiful Anwar Malang sudah sesuai dengan indikasi, data klinik dan data laboratorium yang ada.
Kata Kunci: Propranolol, Hipertensi Portal, Sirosis
viii
ABSTRACT DRUG UTILIZATION STUDY OF PROPRANOLOL IN CIRRHOSIS PATIENTS WITH PORTAL HYPERTENSION (Research at Hospital of Dr. Saiful Anwar Malang)
Background: Portal hypertension is an increased pressure in the portal vein. It is defined as a hepatic venous pressure gradient (HVPG) greater than 10 to 12 mm Hg. The most direct consequence of portal hypertension is the development of gastroesophageal varices that may rupture and lead to the development of variceal hemorrhage is a complication of portal hypertension with high morbidity and mortality. Propranolol is drug of choice to reduce portal pressure in cirrhosis patients, the reduction in portal pressure induced by a decrease in cardiac output and liver blood flow. Objectives: The study aims to determine patterns of propranolol utilization in patient with portal hypertension at the Hospital of Dr. Saiful Anwar Malang and to examine to relationship propranolol therapy related to the dose, frequency of administration, intervals of administration, duration and timing of administration associated with clinical data and laboratory data. Methods: The Study is a retrospective observational with consecutive sampling method in portal hypertension patients from 1 January to 31 December 2013 Result and Conclusion: Propranolol with single dose is given at 40 portal hypertension patients dominated on the use of doses 10 mg twice a day (62%), while propranolol with increased dose is given 10 portal hypertension patients, amount 7 patients (70%) use an initial dose which is 10 mg twice a day and then increased to 20 mg twice a day. The increasing depends on the patient hemodynamic response. Therapy of propranolol, which is used at the Hospital of Dr. Saiful Anwar Malang was appropriate according to some clinical data and laboratory data.
Key Words: Propranolol, Portal Hypertension, Cirrhosis
ix
DAFTAR ISI Halaman HALAMAN JUDUL .......................................................................................... i LEMBAR PENGESAHAN .............................................................................. ii LEMBAR PENGUJIAN.................................................................................. iii KATA PENGANTAR...................................................................................... iv RINGKASAN ................................................................................................... vi ABSTRAK ...................................................................................................... viii DAFTAR ISI...................................................................................................... x DAFTAR TABEL .......................................................................................... xiv DAFTAR GAMBAR....................................................................................... xv DAFTAR LAMPIRAN.................................................................................. xvi DAFTAR SINGKATAN............................................................................... xvii BAB I PENDAHULUAN.................................................................................. 1
1.1 Latar Belakang .................................................................................. 1 1.2 Rumusan Masalah ............................................................................. 4 1.3 Tujuan Penelitian .............................................................................. 4 1.3.1 Tujuan Umum ......................................................................... 4 1.3.2 Tujuan Khusus ........................................................................ 4 1.4 Manfaat Penelitian ............................................................................ 5 1.4.1 Bagi Peneliti ............................................................................ 5 1.4.2 Bagi Rumah Sakit ................................................................... 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ...................................................................... 6
2.1 Fisiologi Klinis Hati .......................................................................... 6 2.1.1Anatomi hati ............................................................................. 6 2.1.2 Struktur Mikroskopik Hati ...................................................... 7 2.1.3 Sirkulasi Hati........................................................................... 8 2.1.4 Fungsi Hati ............................................................................ 10 2.2 Tinjauan Sirosis Hati....................................................................... 11 2.2.1 Definisi .................................................................................. 11 2.2.2 Epidemologi .......................................................................... 12 2.2.3 Etiologi .................................................................................. 12 x
2.2.4 Klasifikasi Sirosis ................................................................. 15 2.2.5 Patogenesis ............................................................................ 16 2.2.6 Komplikasi ............................................................................ 17 2.2.6.1 Kegagalan Fungsi Hati ............................................. 18 2.2.6.2 Hipertensi Portal ....................................................... 18 2.2.7 Prognosis Sirosis ................................................................... 22 2.2.8 Pemeriksaan Fisik ................................................................. 23 2.2.8.1 Pemeriksaan Hati ...................................................... 23 2.2.8.2 Pemeriksaan Limpa .................................................. 23 2.2.8.3 Perut dan Ekstra Abdomen ....................................... 23 2.2.8.4 Manifestasi di Luar Perut ......................................... 24 2.2.9 Pemeriksaan Laboratorium ................................................... 24 2.2.9.1 Pengujian Kapasitas Hati untuk Mengangkut Anion Endogen dan Metabolisme Obat ............................... 24 2.2.9.2 Deteksi Cedera pada Hepatosit ................................. 25 2.2.9.3 Tes Kapasitas Biosintesis Liver................................ 26 2.3 Tinjauan Hipertensi Portal .............................................................. 27 2.3.1 Definisi .................................................................................. 27 2.3.2 Epidemologi .......................................................................... 28 2.3.3 Etiologi .................................................................................. 29 2.3.4 Klasifikasi Hipertensi Portal ................................................. 30 2.3.5 Patofisiolog Hipertensi Portal ............................................... 30 2.3.6 Komplikasi Hipertensi Portal ................................................ 31 2.4 Penatalaksanaan Terapi ................................................................... 32 2.4.1 Tindakan Darurat ................................................................. 32 2.4.2 Tindakan Jangka Panjang...................................................... 32 2.5 Terapi Non Farmakologi ................................................................. 33 2.5.1 Balon Tampadone ................................................................. 33 2.5.2 Sklerosis Varises Endoskopik ............................................... 33 2.5.3 Ligasi Varises Endoskopik.................................................... 33 2.5.4 Transjugular Intrahepatik Porto-Sistemik Shunt................... 33 2.6 Terapi Farmakologi ......................................................................... 34
xi
2.6.1 Obat yang Menurunkan Tekanan Portal ............................... 34 2.6.2 Obat yang Menurunkan Retensi Pembuluh Darah ................ 35 2.6.3 Obat yang Menurunkan Tekanan Portal dan Retensi Pembuluh Darah ................................................................... 36 2.6.4 Sasaran Terapi ....................................................................... 37 2.7 Penggunaan Propranolol ................................................................. 38 2.7.1 Mekanisme Kerja .................................................................. 38 2.7.2 Farmakodinamik ................................................................... 38 2.7.3 Farmakokinetik ..................................................................... 39 2.7.4 Efek Samping ........................................................................ 39 2.7.5 Dosis...................................................................................... 40 2.7.6 Sediaan di Pasaran................................................................. 40 BAB III KERANGKA KONSEPTUAL ....................................................... 41 BAB IV METODE PENELITIAN ................................................................ 43
4.1 Rancangan Penelitian ...................................................................... 43 4.2 Populasi dan Sampel ....................................................................... 43 4.2.1 Populasi ................................................................................. 43 4.2.2 Sampel ................................................................................... 43 4.2.3 Kriteria Data Inklusi.............................................................. 43 4.2.4 Kriteria Data Eksklusi ........................................................... 44 4.3 Bahan Penelitian.............................................................................. 44 4.4 Instrumen Penelitian........................................................................ 44 4.5 Tempat dan Waktu Penelitian ......................................................... 44 4.6 Definisi Operasional........................................................................ 44 4.7 Metode Pengumpulan Data ............................................................. 45 4.8 Analisa Data .................................................................................... 46 BAB V HASIL PENELITIAN ....................................................................... 47
5.1 Data Demografi Pasien ................................................................... 48 5.1.1 Jenis Kelamin ........................................................................ 48 5.1.2 Usia ....................................................................................... 48 5.1.3 Status Pasien ......................................................................... 49 5.2 Faktor Resiko .................................................................................. 49
xii
5.3 Komplikasi Penyerta Hipertensi Portal ........................................... 50 5.4 Profil Penggunaan Propranolol pada Pasien Hipertensi Portal ....... 50 5.4.1 Profil Penggunaan Propranolol ............................................. 51 5.4.2 profil Penggunaan Propranolol dengan Peningkatan Dosis .. 51 5.5 Pola Terapi Penyerta Hipertensi Portal ........................................... 52 5.6 Lama Masuk Rumah Sakit .............................................................. 53 5.7 Kondisi Klinis Keluar Rumah Sakit ................................................ 53 5.8 Penyebab Meninggal Pasien Hipertensi Portal ............................... 54 5.9 Profil Pasien Hipertensi Portal dengan Kondisi Klinis KRS Meninggal........................................................................................ 54 BAB VI PEMBAHASAN ............................................................................... 55 BAB VII KESIMPULAN DAN SARAN ....................................................... 72
7.1 Kesimpulan ..................................................................................... 72 7.2 Saran................................................................................................ 72 DAFTAR PUSTAKA...................................................................................... 73
xiii
DAFTAR TABEL
Tabel
Halaman
II.1 Fungsi Utama Hati ..................................................................................... 10 II.2 Sistem Klasifikasi Child-Turcotte-Pugh .................................................... 23 II.3 Terapi Farmakologi Hipertensi Portal ........................................................ 37 V.1 Jenis Kelamin ............................................................................................. 48 V.2 Usia ............................................................................................................ 48 V.3 Status Pasien .............................................................................................. 49 V.4 Faktor Resiko ............................................................................................. 49 V.5 Komplikasi Penyerta Hipertensi Portal ...................................................... 50 V.6 Profil Penggunaan Propranolol Tunggal .................................................... 51 V.7 Profil Penggunaan Propranolol Tunggal dengan Peningkatan Dosis ........ 51 V.8 Pola Terapi Penyerta Hipertensi Portal ...................................................... 52 V.9 Penyebab Meninggal Pasien Hipertensi Portal .......................................... 54 V.10 Profil Pasien Hipertensi Portal dengan Kondisi KRS Meninggal ............ 54
xiv
DAFTAR GAMBAR
Gambar
Halaman
2.1 Anatomi Hati ................................................................................................. 6 2.2 Histologi Hati ................................................................................................ 8 2.3 Sistem Portal Hepatik ................................................................................... 9 2.4 Patogenesis Sirosis ...................................................................................... 17 2.5 Macam-Macam Komplikasi pada Sirosis Hati ........................................... 18 2.5 Keadaan Hipertensi Portal .......................................................................... 28 2.7 Patofisiologi Hipertensi Portal .................................................................... 31 2.8 Struktur Kimia Propranolol......................................................................... 38 5.1 Skema Inklusi dan Eksklusi Pasien Hipertensi Portal ................................ 47 5.2 Lama Masuk Rumah Sakit .......................................................................... 53 5.3 Kondisi Klinis Keluar Rumah Sakit ........................................................... 53
xv
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran
Halaman
1 Daftar Riwayat Hidup .................................................................................... 80 2 Surat Pernyataan Bebas Plagiasi .................................................................... 81 3 Surat Izin Penggambilan Data ....................................................................... 82 4 Surat Keterangan Kelaiakan Etik ................................................................... 83 5 Daftar Nilai Normal Data Klinik dan Laboratorium...................................... 84 2 Lembar Pengumpul Data ............................................................................... 86 3 Tabel Data Induk.......................................................................................... 113
xvi
DAFTAR SINGKATAN
ACEI
: Angiotensin-Converting Enzim Inhibitor
AFP
: Alpha Fetoprotein
ARB
: Angiotensin Reseptor Bloker
BKO
: Bahan Kimia Obat
CKD
: Chronic Kidney Dissease
EABV
: Effective Arterial Blood Volume
EGD
: Esophagogastroduodenoscopy
FFP
: Fresh Frozen Plasma
GGT
: Gamma-Glytamyl Transpeptidase
GSH
: Glutation
HAV
: Hepatitis A Virus
HBV
: Hepatitis B Virus
HCV
: Hepatitis C Virus
HE
: Hepatik Ensefalopati
HR
: Heart Rate
HVPG
: Hepatic Venous Pressure Gradient
ISMN
: Isosorbit Mononitrat
KHS
: Karsinoma Hepatoseluler
KRS
: Keluar Rumah Sakit
LPD
: Lembar Pengumpul Data
LVE
: Ligasi Varises Endoskopik
MRS
: Masuk Rumah Sakit
MTX
: Metotrexat
NAFLD
: Non Alcoholic Fatty Liver Disease
NAPQI
: N-Asetil-p-Benzoquinone-Imine
NH3
: Amonia
NO
: Nitrat Oksida
NSBB
: Non Selektif β-Bloker
PBC
: Primary Biliary Cirrhosis
PPG
: Portal Presure Gradient
xvii
RBC
: Red Blood Cell
RMK
: Rekam Medik Kesehatan
RSUD
: Rumah Sakit Umum Daerah
SBP
: Spontaneus Bacterial Peritonitis
SGOT
: Serum Glutamat Oksaloasetat
SGPT
: Serum Glutamate Piruvat
SHR
: Sindrom hepato Renal
SSP
: Sistem Syaraf Pusat
SVE
: Sklerosis Varises Endoskopik
TC
: Trombocyte Consentrate
TIPSS
: Transjugular Intrahepatik Porto-Sistemik Shunt
WB
: Whole Blood
xviii
DAFTAR PUSTAKA Anonim. 2008. Pedoman Diagnosis dan Terapi bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam, Edisi 3. Rumah Sakit Umum Dr. Soetomo, Surabaya th
Ashutosh K. 2006. Medicinal Chemistry, 4 Edition. New Delhi: New Age International Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2008. Informatorium Obat Nasional Indonesia 2008. Jakarta: Sagung Seto Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia. 2011. Mari Minum Obat Bahan Alam dan Jamu dengan Baik dan Benar. InfoPOM. Volume 12 (3). pp 1-11 Bendtsen, F, Henning G, Jesper BH, Niels KA, Lars S, and Soren M. 2012. Treatment of Ascites and Spontaneous Bacterial Peritonitis-Part I. Danish Medical Journal. Vol 59 (1). Pp 1-7 Baradero, M. et al. 2008. Seri Asuhan Keperawatan: Klien Gangguan Hati . Jakarta: EGC Berzigotti, A, Susana S, Enric R, Jaime B. 2013. Assessing Portal Hypertension in Liver Diseases. Expert Review Gastroenterol Hepatology . Vol 7(2). pp 141 – 155 Biecker, E. 2013. Portal Hypertension and Gastrointestinal Bleeding: Diagnosis, Prevention and Management. World Journal Hepatology. Vol 19 (31). ISSN 5035-5050. pp 1007-9327 th
Burnhan, TA. 2001. Drug Facts and Comparison, Ed. 55 .St, Louis a Wolters Kluwers Company. pp 467-488; 633-641 Chandrasoma, P, Cive RT. 2005. Ringkasan Patologi Anatomi, Edisi 2. Jakarta: EGC DEPKES. 2007. Pharmaceutical Care untuk Penyakit Hati . Jakarta: Ditjen Bina Kefarmasian dan Alat Kesehatan Departemen Kesehatan RI Dipiro, JT, Talbert LL, Yee GC, Wells BG, Posey LM. 2008. Pharmacotherapy: th A Pathophysiology Approach, 7 Edition. United States of America: The McGraw-Hill comp, Inc Dipiro, JT, Talbert LL, Yee GC, Wells BG, Posey LM. 2000. Pharmacotherapy: th A Pathophysiology Approach, 5 Edition. United States of America: The McGraw-Hill comp, Inc
xix
Elbaz, T, Gamal E. 2012. Hepatic and Intestinal Schistosomiasis: Review. Journal of Advanced Research . Vol 4. pp 445-452 Fatima, D. 2012. Perbandingan Kepuasan antara Pasien Askes dan Jamkesmas di Poliklinik Penyakit Dalam RSUP Dr. Kariadi Semarang. Semarang: Karya Tulis Ilmiah Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro Fauci, AS, Braunwald E, Kasper D, Hauser SL, Longo D, Jameson L, Loscalzo J. th Editors. Harrison’s Principle of Internal Medicine 17 ed-Cirrhosis and its Complications. New York: MCGraw Hill Ge, P.S., and Bruce A.R. 2013. The Changing Role of Beta-Blocker Therapy in Patients with Cirrhosis. Journal of Hepatology. Vol. XXX Giannelli, V., Barbara L., Ulrich T., Manuela M., 2014. Beta-Blockers in Liver Cirrhosis. Annals of Gastroenterology . Vol. 27. pp 20-26 Giefer JM. 2011. Pathophysiology, Diagnosis, and Management of Pediatric Ascites. Journal of Pediatric Gastroenterology National . Vol 52. pp 503 – 513 Gines, P., Andreas C., Vicente A., and Juan R. 2004. Management of Cirrhosis and Ascites. The New England Journal of Medicine . Vol. 350 (16). pp 1646-1654 Glenn and Susan T. 2008. Biology. United Kingdom AS: Nelson Thornes Ltd Gracia-Tsao, G., Joseph L. 2009. Management and Tratment of Patients with Cirrhosis and Portal Hypertension: Recommendations From the Departement of Veterans Affairs Hepatitis C Resource Center Prorgam and the National Hepatitis C Program. The American Journal of Gastroenterology . Vol. 104. pp 1802-1829 Gracia-Tsao. 2007. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology (ACG). The American Journal of Gastroenterology. Vol. 102 Guang-cheng, C, YU T, Huang K and Chen Q. 2012. Antiviral Therapy of Decompensated Hepatitis B Virus-Related Cirrhosis. Chinese Medical Journal. Vol 125 (2). pp 373-377 Guy, JMD, and Peters MD. 2013. Liver Disease in Women: The Influence of Gender on Epidemiology, Natural History, and Patient Outcomes. Gastroenterology and Hepatology Journal . Volume 9. pp 633-639
xx
Hans, K., dan Nurul L. 2010. Perdarahan Saluran Cerna. Jakarta: Diskusi Kasus Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia Hemming, M. 2008. Therapeutic Guidellines. Victoria: Therapeutic Guidellines limited Hopkins, J. 2014. Medicine Gastroenterology and Hepatology. https://gi.jhsps.org/GDL_Disease.aspx?CurrentUDV=31&GDL_Cat_ID=8 3F0F583-EF5A-4A24 A2AF0392A3900F1D &GDL_ Disease_ID= E19 DBE4A -EE02-4BDE-9FF9 A8371834DE4A. Diakses Tanggal 3 Februari 2014 Isselbacher, K, Daniel KP, Eugene B, Jean DW, Joseph BM, Anthony SF, Dennis LK. 2000. Harrisons Principles of Internal Medicine . Singapore: McGraw Hill Inc. pp 1665-1677 Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. 2011. Standart Antropometri Penilaian Status Gizi Anak. Jakarta: Direktorat Jenderal Bina Gizi dan Kesehatan Ibu dan Anak Kopacova, M. 2012. Hepatorenal S yndrome. World Journal Gastroenterol. Vol 18 (36). pp 4978-4984 Kumala, P. 1998. Kamus Saku Kedokteran Dorland , Edisi 25. Jakarta: EGC Kusumobroto, H. 2004. Hipertensi Portal. Dalam: HM Sjaifoellah N, Sarwono W, Muin R, Lesmana LA, Djoko W, Harry I, Idrus A, Unggul BH. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Gaya Baru: Jakarta. pp 280-292 Kurniawati, L. 2005. Studi Penggunaan Obat pada Pasien Sirosis Hepatik dengan Hematemesis Melena. Surabaya: Skripsi Fakultas Farmasi Universitas Airlangga Lacy, FC, Lora LA, Marton PG, Leonard LL. 2009. Drug Information th Handbook, 17 Edition. American Pharmacist Association: Lexi Com Lebrec, D., Poynard T., Benhamuo J.P. 2002. Milestones in Liver Disease. New England Journal of Medicine . Vol. 36. pp 148-150 Levrero, M. 2006. Viral Hepatitis and Liver Cancer: the case of Hepatitis C. Oncogene. Volume 25. pp 3834 – 3847 Lindseth, GN, 2005. Gangguan Hati, Kandung Empedu dan Pankreas. Dalam: Hartanto H. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit, Volume 1, Edisi 6. Jakarta: EGC. pp 472-475; 493
xxi
Lippa, VR and Nguyen T. 2006. Liver Disease. In: SJ McPhee, Ganong WF, Lippa VR. (eds). The Pathopyhsiology of Disease: An Introducing to th Clinical Medicine 5 ed. New York: McGraw Hill. pp 388-429 Longo DL. Gastrointestinal bleeding. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al, eds. Harrison’s manual of medicine, 17 th ed. McGraw Hill: New York; 2009: 259-62 Lopez-Mendez, Eric MU. 2006. Beta Blockers in Portal Hypertension. Are They Really a Good Option. Annals of Hepatology. Vol 5 (2). pp 86-91 McEvoy, G.K., 2008 . AHFS Drug Information Book 1 . United States of America: American Society of Health System Pharmacist Mendes , FD, Ayako S, Schuyler O, Sanderson, Keith DL, and Paul A. 2012. Prevalence and Indicators of Portal Hypertension in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. National Institutes of Health Public acess. Vol 10 (9). pp 1028 – 1033 Minano, C and Guadalupe GT. 2010. Portal Hypertension. National Institutes of Health Public acess. Vol 39 (3). pp 681 – 695 Minino AM, Heron MP., Murphy SL., Kochanek KD. 2008. Cirrhosis. National Digestive Diseases Information Clearinghouse . Vol 09 (1134). pp. 1-8 Moore, CM, David H, Van T. 2013. Cirrhotic Ascites Review: Pathophysiology, Diagnosis and Management. World Journal Hepatology. Vol 27. 5(5). pp 251-263. ISSN 1948-5182 Moore, K.P., Wong f., Gines P., Bernardi M., Ochs A., Salemo F., angeli P., Porayko M., Moreau R., Gracia-Tsao G., Jimenes W., Planas R., Arroyo V. 2003. The Management of Ascites in Cirrhosis: Report on the Consensus Conference of the International Ascites Club . London: American Association for the Study of Liver Disease st
North-Lewis, P. 2008. Drug and the Liver 1 Edition. London: Pharmaceutical Press. pp 3-80 Nuanza, A. 2013. Tinjauan Pustaka: Anatomi Kandung Empedu dan Traktus Biliaris. Bogor: Karya Tulis Ilmiah Institut Pertanian Bogor Nurjanah, S. 2006. Sirosis Hati. Dalam: Sudoyo AW, Setyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, Prinsip Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta Pusat: Pusat Penerbit FK UI. pp 445 Nwokediuko SC, Osuala PC, Uduma UV, Alaneme AK, Onwuka CC, Mesigo C. 2013. Pattern of Liver Disease Admissions in a Nigerian Tertiary Hospital. Nigerian Journal of Clinical Practice. Vol 16 (3). pp 339-342
xxii
Oktaviani, I. 2012. Aspek Farmakokinetika Klinik Obat-Obat yang Digunakan pada Pasien Sirosis Hati di Bangsal Interne RSUP Dr. M. Djamil Padang. Padang: Laporan Kasus Pearce, CE. 2002. Anatomi dan Fisiologi untuk Paramedis . Jakarta: Gramedia Price, SA. 2005. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit , Volume 1, Edisi 6. Jakarta: EGC Reddy, KR and Faust T. 2006. The Clinician’s Guide of Liver Desease Thorofare: SLACK Inc. pp 1-54
.
Rianyta, SU. 2013. Drug-Induced Liver Injury (DILI) pada Penggunaan Propiltiourasil (PTU). Jakarta: Laporan Kasus Fakultas Kedokteran Unika Atma Jaya Robbins, LS, et al. 2007. Buku Ajar Patologi Robbins , Edisi 7. Jakarta: EGC. Pp 665-703 Samanta, T., Radheshyam P., Mihir S., Abhijit M., and Sutapa G. 2011. Effectiveness of Beta Blocker in Primary Prophylaxis of Variceal Bleeding in Children with Portal Hypertension. Tropical Gastroenterology . Vol. 32 (4). pp 299-303 Sarin, S.K. 2001. Gastric Varices and Portal Hypertensive gastropathy. Clinical Liver Disease. Vol. 5 Saskara, PMA, Suryadharma I. 2012. Laporan Kasus: Sirosis Hepatis . Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam. Denpasar: FK-Universitas Udayana/Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Sepe PS, Yachimski PS, Friedman LS. Gastroenterology . In: Sabatine MS, ed. rd Pocket medicine, 3 ed. Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia; 2008: 3.1-25 Setyoboedi, B, Sjamsul A, Boerhan H. 2006. Tatalaksana Perdarahan Hipertensi Portal pada Anak. Surabaya: Naskah Lengkap Pendidikan Lanjutan. FK Unair RSU Dr. Soetomo Surabaya. pp 1-17 Shargel, L., Susana W.P., Andrew B.C. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan, Edisi 5 . Surabaya: Pusat Penerbitan dan Percetakan Universitas Airlangga Siregar, AG. 2005. Penatalaksanaan Non Bedah dari Karsinoma Hati. Universa Medicina. Vol 24. No. 1. pp 35-42 Siswandono, dan Bambang S. 2000. Kimia Medisinal, Edisi 2. Surabaya: Airlangga University Press
xxiii
Smyk, DS, Eirini IR, Luigi M, Andrew KB, Dimitrios PB. 2012. Smoking as a Risk Factor for Autoimune Liver Disease: What We Can Learn from Primary Biliary Cirrhosis. Annals of Hepatology. Volume 11(1). pp 7-14 Soemoharjo, S dan Stephanus G. 2007. Hepatitis B Virus, Edisi 2. Jakarta: EGC Spearman, CWN, MW Sonderup, JF Botha, SW van der Merwe, C Kassianides, KA Newton, HN Hairwadzi. 2013. South African Guideline for the Management of Chronic Hepatitis B: SAMJ. Vol 103. No 5. pp 337-349 Stinger MD and Howard ER. 2004. Surgical Disorder of the Liver and Bile Ducts and Portal Hypertension. In: Kelly DA. Disease of the Liver and nd Billiary System in Children, 2 edition. Blackwell Publishing Oxford Stragand, JJ, Julie M, Sease, Edward GT. 2008. Portal Hypertension and Cirrhosis. In: Dipiro, JT, Talbert LL, Yee GC, Wells BG, Posey LM. th Pharmacotherapy: A Pathophysiology Approach, 7 Edition. United States of America: The McGraw-Hill comp Inc. pp 633-650 Suharjo, JB, B Cahyono. 2010. Hepatitis B. Yogyakarta: Kanisius. pp 92-95 Sujono, TA, Yudhistira WW, Hidayah K. 2012. Efek Infus Bunga Rosella (Hibiscus sabdariffa) pada Serum Glutation Piruvat Transaminase Tikus yang Diinduksi Parasetamol Dosis Toksisk. Jurnal Farmasi Indonesia Pharmacon . No. 2. Vol. 13. ISSN 1411-4283 Sweetman, S, 2009. Martindale 36 : The Complete Drug reference. Britain: Pharmaceautical Press, electronic version Tarigan, P. 2004. Sirosis Hati. Dalam: HM Sjaifoellah N, Sarwono W, A Muin R, LA Lesmana, Djoko W, Harry I, Idrus A, Unggul BH. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jakarta: Gaya Baru. pp 271-286 Tatro, DS. 2003. A to Z Drug Facts and Comparison . electronic version Thapa, BR, and Anuj W. 2007. Liver Function Tests and their Interpretation. Indian Journal of Pediatrics , Vol 74. pp 67-75 Tripathi, D and Peter CH. 2013. Beta-Blocker in Portal hypertension: New Developments and Controversies. Liver International . Vol 147. ISSN 3223. pp. 1-13 Tsao, P and McGill J. 2003. Medical Physiologi 2
nd
ed.William dan Wilkins
Underwood, JCE. 2000. Patologi Umum dan Sistemik Volume 2, Edisi 2. Terjemahan oleh Sarjadi. Jakarta. EGC. pp; 474
xxiv
