SISTEMA DIEGO 1. RESU RESUME MEN N El sistema diego es un sistema sanguíneo irregular que forma parte de los 600 grupos sanguíneos identificados por la International Society of Blood Transfusión (ISBT), su descurimiento fue de un reci!n nacido de origen latino que falleció por una enfer enfermed medad ad "emol "emolíti ítica ca de etiolo etiología gía desco desconoc nocida ida,, y que poster posterior iormen mente te se iden identif tific icó ó como como un sist sistem ema a sang sanguí uíne neo o nue# nue#o o que que se encu encuen entra tra ínti íntima mame ment nte e relacionado con reacciones transfusionales inmediatas y con enfermedad "emolítica del reci!n nacido$ %ctualmente se conocen && antígenos dentro de este sistema sanguíneo de los cuales los antígenos
'ia y 'i son considerados inmunogenicos$
'el mismo modo la distriución geogrfica del sistema 'iego, específicamente del antígeno 'ia, es mayormente en la asitica mongoloide y en las polaciones !tnicas de %m!rica atina$ En el campo mpo de la med medicin icina a tran transf sfu usio sional, nal, es imp importa ortant nte e el estu studio dio y la determinación de los grupos sanguíneo 'iego en los donadores y en los pacientes que se somete someten n a transf transfus usion iones es o traspl trasplant antes$ es$ En el mito mito antrop antropoló ológic gico o es considerado como marcador de identidad polacional o gen!tica$ El antígeno 'ia del sistema 'iego, se encuentra en muy pocos indi#iduos por lo que
se
conside idera
un
marcador
polac lacional
y
peligr igroso
en
t!rminos
transfusionales$ Se co comp mpon one e de &* fa fact ctor ores es sa sang nguí uíne neos os o an antí tíge geno nos s ll lle# e#ad ado o la Banda + glicoproteína, tami!n conocido como anión intercamiador * (%E*)$ os o s ant antíge ígenos nos se "er "ereda edan n a tra tra#! #!s s de #arios #arios ale alelos los del gen S-%* S-%* (Familia portador soluto -), uicado en cromosomas "umanos *. . a glicoproteína %E* se e/pr e/ pres esa a só sólo lo en gl gló óul ulos os ro roo os s y, en fo form rma a a are re#i #iad ada, a, en al algu guna nas s c! c!lu lula las s. El 'iegoa antígeno es astante com1n en 2uelos indígenas de las %m!ricas (en 3orte y Su Suda dam! m!ric rica) a) y %s %si itic ticos os or orie ient ntal ales es, pe pero ro mu muy y ra raro ros s o au ause sent ntes es en ot otra ras s polaciones ms, apoyando la teoría de que los dos grupos comparten ancestros en el ri4ón comunes$
2
El si sist stem ema a de 'i 'ieg ego o es no nom mra rado do de desp spu! u!s s de un pa parr de tip tipos os,, 'i 'ieg ego oa ('ia) y 'iego ('i), qu que e se di dife fere renc ncia ian n po porr un uno o am amin ino oci cido do en la gl glic icop opro rote teín ína a %E* E*,, correspondiente a una diferencia en la nucleótido secuencia del gen S-%*$ 'i es omnipresente en todas las polaciones que "an sido testadas para !l, mientras que 'i o com1na se "a encontrado solamente en los puelos indígenas de las %m!ricas (en 3orte y Sudam!rica) y los asiticos orientales y en personas con algunos antepa ant epasad sados os de es esos os gru grupos pos$$ 5en 5ente te "et "etero erocig cigoto oto par para a los do dos s ale alelos los pro produc ducen en amos antígenos$ 3ing1n indi#iduo "a sido proado que no produce uno, o amos, de los dos antígenos$*7 %nti8'ia (el anticuerpo a 'ia) pu pued ede e cau ausa sarr se se#e #era ras s en enfe ferm rmed edad ad "emo mollític ica a
del
reci!n
nacido
y
se#ero
reacción
a
la
transfusión$
%nti8
'i generalmente pro#oca reacciones ms le#es$
2. INTRODUCCION El antígeno o factor 'iego dentro de la clasificación de los grupos sanguíneos ocupa el d!cimo lugar de descurimiento entre los antígenos eritrocitarios, a partir de este este "alla9 "alla9go go reali9 reali9ado ado por ayris ayrisse, se, %rend %rends s y 'omíng 'omíngue9 ue9 en *:;+ *:;+ tomo tomo impo import rtan anci cia a la iden identi tific ficac ació ión n de este este antí antíge geno no real reali9 i9n ndo dose se #ario #arios s estu estudi dios os prin princi cipa palm lmen ente te en grup grupos os indí indíge gena nas s
de pol polac ació ión n
#ene #ene9o 9ola lana na y
cari carie e4a 4a
enco encont ntr rnd ndos ose e una una frec frecue uenc ncia ia del del +;$; +;$;- <, esto esto puso puso aler alerta ta a los los país países es latino latinoame americ ricano anos s de la e/ist e/istenc encia ia de un nue#o nue#o antíge antígeno no eritroc eritrocita itario rio capa9 capa9 de pro#ocar la producción de anticuerpos que ocasionan una enfermedad "emolítica del reci!n nacido$ Estudios posteriores demostraron que el antígeno 'iego 'i a a pesar de presentar una aa incidencia en la polación caucsica puede producir aloinmuni9acion y desa desarr rrol ollo lo de anti anticu cuer erpo pos s anti anti 8 'ia que ocasio ocasionan nan reacc reaccion iones es "emolí "emolític ticas as postransfucionales$ =na de las caract caracterí erísti sticas cas partic particula ulares res de este este anticu anticuerp erpo o es que puede puede estar estar presente como una respuesta inmune o de forma natural y ocasionar una reacción "emolítica inmediata$ =n caso reportado en la literatura relacionada con reacción postransfucional ocasionada por este anticuerpo fue el trasplante de "ígado entre 2
un donante 'ia positi#o y un receptor con aloanticuerpos anti 8 'i a que ocasiono una reacción "emolítica por trasplante, otros de los prolemas enfrentados en este caso clínico fue otener sangre lire del antígeno 'i a, por ser un antígeno frecuente en la polación$ Es importante enfati9ar que los anticuerpos anti8 'i a generalmente son de tipo Ig5* que atra#iesa fcilmente la placenta constituyendo un riesgo durante el emra9o para el desarrollo de enfermedad "emolítica del reci!n nacido
El sistema 'iego consiste en && antígenos> dos pares de antígenos antit!ticos 'ia y 'i, ?r a y ?r , ms *@ antígenos de aa frecuencia$ 'ia es un marcador antropológico muy 1til deido a su polimorfismo en muc"as polaciones mongoloides, pero #irtualmente ausente en otros grupos !tnicos$ El antígeno 'ia representa la sustitución del aminocido leucina en la posición @;-, en #e9 de prolina (antígeno 'i) en la misma posición, sore la anda +$ El antígeno de aa frecuencia ?ra y el de alta frecuencia ?r representan sustitución de lisina en posición 6;@ y cido glutmico en posición 6;@ respecti#amente sore la anda +$ Indi#iduos carentes de glicoforina son ?r (a ‐ ‐) y adicionalmente para que se e/prese el antígeno ?r se requieren que est!n presentes la glicoforina % y la anda +$ os otros antígenos 'iego de aa frecuencia estn asociados a sustitución simple de aminocidos en la anda +$ Aasta el momento no se "a reportado en indi#iduos sanos el fenotipo 'iego null lo cual indica la importancia funcional de la anda +$%ctualmente "ay nue#as "erramientas de la iología molecular que se estn aplicando al estudio de !ste interesante sistema$
3. HISTORIA. En unio de *:;+, muestras de una madre y su e! " positi#o, grupo 2
compatile, sufriendo enfermedad "emolítica del reci!n nacido enfermedad fueron en#iadas desde aracas, Cene9uela a aritan (Estado =nidos) y llegaron en e/celentes condiciones$ Seg1n reportaron el curso de la enfermedad fue típico, la ictericia apareció despu!s de *& "oras y !l ee murió al tercer día con síntomas sugesti#os de Dernicterus$os "ematíes del e! eran ooms directo positi#o, y el estudio del suero de la madre contra un panel de c!lulas selectas, fue negati#o, no demostrando$ anticuerpos eritrocitarios$ En ese estudio no se incluyó "ematíes del esposo$ El suero del e! y eluato preparado a partir de sus "ematíes tami!n fueron negati#os en el estudio de anticuerpos$ En ausencia de incompatiilidad %B, se sospec"ó de un anticuerpo dirigido contra un antígeno de aa frecuencia$ Este fue confirmado un mes despu!s cuando la sangre del padre y la madre fueron estudiadas simultneamente en aritan$ Se encontró que el suero de la madre reaccionaa fuertemente con los "ematíes del esposo, sin emargo fue negati#o con &00 muestras de "ematíes positi#o$ 2osteriormente se proó contra @00 muestras de "ematíes y los resultados tami!n fueron negati#os al estudio de anticuerpos$ on ocasión de una #isita a 3ue#a ForD el &6 de cture de *:;+, el padre del e! acordó con el 'r$ 2"ilips e#ine, que el nomre del nue#o Gfactor sanguíneoH sea> 'iego ('i a)$ El correspondiente anticuerpo fue llamado anti8'i a$3o se reali9aron otras prueas deido a las dificultades de en#iar muestras de miemros de e/tenso rol genealógico$ uando la madre nue#amente estu#o ema9ada en *:;;, el 'r$ ayrisse fue consultado en aracas y fue posile reali9ar prueas
adicionales$ a "istoria ost!trica de la madre, nunca transfundida, es la siguiente>
•
*:-:, e! muer normal nacida a t!rmino$ *:;0, aorto in#oluntario a los tres meses
•
*:;*,
•
e!
#arón
normal
nacido
a
t!rmino, desarrolló anemia
lentamente, no "aía ictericia y la recuperación fue espontnea$ a "istoria
no dio ning1n indicio que la isoinmuni9ación •
con
enfermedad
"emolítica posterior fuera la causa de la anemia$ *:;+, e! #arón nacido a t!rmino (propósito), que al nacer parecía clínica y "ematológicamente normal$ 3o se determinó ilirruina$ a ictericia, se "i9o e#idente despu!s de *& "oras, se incrementó 2
se#eramente y el e! falleció al tercer día$ a pruea de ooms directo fue positi#o$ •
*:;;, e! #arón normal nacido a t!rmino,
no
presentó ictericia o
anemia, el ooms directo fue negati#o y los "ematíes
no
reaccionaron con el anti8'i a (muestra estudiada por el 'r$ ayrisse)$ El
suero
materno
solo
reaccionó
en
fase antigloulina con un
título de ;*& dils, con los "ematíes del esposo y de la misma manera con los
Aematíes de otros miemros de la familia portadores del antígeno 'ia$ 2ara descartar la posiilidad de ser un antígeno de aa frecuencia conocido, los "ematíes del esposo se enfrentaron a antisueros conteniendo anticuerpos específicos dirigidos contra antígenos de aa frecuencia (todos tu#ieron reacción negati#a)$ El suero de la madre se proó contra "ematíes conser#ados en congelación, que contenían antígenos raros o carecían de antígenos de
alta frecuencia$ os resultados fueron negati#os$ Estos resultados indicarían
que el antígeno 'iego representaría un nue#o antígeno sanguíneo$
Jiemros de la familia 'iego se estudiaron para rastrear la transmisión gen!tica y se oser#ó que el antígeno 'iego estaa en presente en *0 de ++ miemros de - generaciones$ Este se deri#ó del lado materno en la generación
I y II$ (Kig$ *, Lrol genealógico) , el padre del e! fallecido ("io +) fue 'ia y a8 la madre 'ia8, los dos primeros "ios son 'ia y el 1ltimo 'i (+,-)$
2
Se estudiaron *000 indi#iduos de grupo , &00 en *:;+ y @00 en *:;;, y
todos fueron negati#os al antígeno 'ia (caucasoides y una peque4a parte negroides)$ El suero usado tenía 6- dils de anti8'ia$ ayrisse y col$ oser#aron
que las características físicas de algunos miemros de la familia indicaan una me9cla con indios nati#os, por lo que deciden estudiar su distriución en otras polaciones$ %parentemente el antígeno 'iego puede ser de origen mongoloide tal como sospec"a$ En *:;;, e#ine identificó un segundo eemplo de anti8'i a, en una enfermedad
"emolítica, en una familia caucasoides y procedía de 2olonia,
(Buffalo, 3F)$ El esposo era 'ia
(origen mongoloide)$ os "ematíes del e!
fueron recuiertos y el suero materno fue negati#o
con
un
panel
de
sangre
seleccionada$ El anticuerpo reaccionó con los "ematíes del esposo$ El anticuerpo reacciono con "ematíes conocidos 'i a$ os "alla9gos indican que un antígeno considerado de aa incidencia en una polación puede ser de alta frecuencia en otra polación$
-$ SISTEMA DIEGO COMO MARCADOR ANTROPOLÓGICO El descurimiento clínico del sistema 'iego arió otra puerta "acia el estudio antropológico del mismo ya que los antígenos de este sistema sanguíneo son característicos y frequents en polaciones específicas, es así a que el antígeno 'i por eemplo, es frecuente en la polación mongoloide propia del sudeste asitico, y su pre#alencia en la polación americana se la e/plica por los factores migracionales de dic"a polación a tra#!s del estrec"o de Bering$ 'e la misma manera este antígeno es poco frecuente en la polación europea 2
en la cual el antígeno predominante es el 'i, mientras que en la polación de ra9a negra y caucsica la presencia de antígenos del sistema 'iego es casi nula$ Es e#idente que "a e/istido un marcado mesti9ae en todas las polaciones a ni#el mundial, al ser este sistema específico de ciertas polaciones se "a podido determinar factores migratorios principalmente "acia el continente americano donde el porcentae de pre#alencia de los antígenos de este sistema es del *&< a ni#el de la polación india J!/ico8americana$ %dems el descurimiento de este sistema por primera #e9 en aracas, ciudad de Sud %m!rica, permitió que se determine la incidencia de este sistema en Cene9uela, presentando una frecuencia del &:<$ tros países de Sudam!rica "an sido oeto antropológico de estudio determinndose así la presencia de este sistema sanguíneo en polaciones indígenas de 2er1, "ile y %rgentina así lo menciona Truillo en su compendio pulicado en &0*&$
5. BASES ESTRUCTURALES os antígenos del sistema 'iego son de tipo eritroide, se encuentran locali9ados en la anda + del eritrocito que es tami!n conocida como ' &++ o %E* (anión transporter *), esta es una proteína transmemrana que se encuentra multiplicada "asta por un millón de unidades a lo largo de la memrana del eritrocito por lo que comprende apro/imadamente el &; < del alance proteico de las c!lulas roas$ Estructuralmente la anda + contiene :** aminocidos distriuidos en tres dominios, un dominio 38terminal, un dominio transmemranal de carcter "idrofóico y un dominio 8terminal de origen citoplasmtico, cada uno de ellos constituido por -0+, -.: y &: aminocidos respecti#amente$
Se conoce que sore esta anda del eritrocito
se encuentran los antígenos del sistema 'iego, principalmente los antígenos 3K', E, Kr a, a, ?%, Cga, ?da, ?d, B?M3K', ?u, Nna,MOE2, Bpa, SPaMS?*, AgaMJoa, ?r aM?r , 'iaM'i, 'ISO$ a importancia clínica de la estructura de la anda + y su correlación con los antígenos del sistema 'iego se asan en que dic"a anda del eritrocito se encuentra en #arios procesos fisiológicos encontrndose relacionada directamente con la función renal, 2
deido a que la porción citoplasmtica de la misma regula la e/presión del dió/ido de carono mediante el intercamio de cloro y icaronato, adems esta
proteína
transmemranal es la responsale de los procesos de
senescencia y destrucción de las c!lulas roas y del mismo modo est in#olucrada en las #ías glicolíticas del metaolismo del eritrocito y procesos "emocrómicos, por ello es que una alteración de dic"a anda resulta en la aparición de #arios fenotipos antig!nicos que conlle#an a estados patológicos, (Tala *)$
6$ BASES GENÉTICAS DEL SISTEMA DIEGO a gen!tica de los antígenos del sistema 'iego est ligada al gen S-%* (Solute arrier Kamily -, %nion E/c"anger Jemer *) el mismo que a su #e9 est implicado en la e/presión de la anda + del eritrocito así lo determinó Spring
y
sus
colaoradores
en
el
a4o
de
*::&
cuando,
mediante
electroforesis, se encontró que en los eritrocitos 'i a positi#os e/istía la #ariante Jemp"is II en la anda +, aunque nunca se determinó que todos los "ematíes con la anda + #ariante Jemp"is fuesen 'i
a
positi#os$
% partir de este descurimiento se asocia la e/presión del sistema 'iego al cromosoma *., específicamente en el locus q*&8q&*, esto mediante la secuenciación y la clonación del gen S-%*$(Kigura 3Q&)$ %l aplicar esta metodología se dieron a conocer tami!n las ases moleculares del gen, se sae que est constituido por *: intrones y &0 e/ones de los cuales ; son los in#olucrados en la codificación de #ariantes fenotípicas de los antígenos del sistema 'iego$
Figura N2. Cr!"!#!"a 1 SLC$A1 g%&%'
2
%utor> 5enetics "ome reference, &0*; Kuente> 3ational irary of Jedicine ocali9ación del gen S-%* en el cromosoma *.> posición &*$+*
El estudio molecular del gen codificante de la anda + se logró determinar la mutación causante de la e/presión de los antígenos del sistema 'iego, es así a que para el antígeno 'i positi#o la causa es una mutación simultnea que se asa en la sustitución de nucleótidos de citosina por timina en la posición &;6*, que desencadena la e/presión de leucina por prolina, mientras que en los indi#iduos 'i
positi#os, no "ay camio en la citosina de posición &;6* lo
que determina que el aminocido @;- siga siendo prolina (Kigura 3Q+)$
Figura N3. P!(i"!r)i#"! *% (a %+,r%#i-& *%( a&/g%&! Di
Autor: Costa Nuñes, 2004 Fuente: Estudio del polimorfismo del Sistema Diego
2
5rfico muestra el polimorfismo entre el 'ia y 'i en la anda +> @;- leucina a causante de la e/presión del antígeno 'i y prolina del 'i $ Kuente> (osta 3unes da un"a o9ac, &00-)$
os antígenos del par ?r (a, ) deen su e/presión a una mutación en la cuarta porción proteica correspondiente a los aminocidos e/tracelulares, a siendo así que la e/presión de los antígenos ?r y ?r est condicionada al camio del aminocido de posición 6;@ siendo este lisina por el cido glutmico$ En cuanto a la #ariante Jemp"is la sustitución es de una adenina por una ase guanídica en la posición *66 del e/ón -, lo que desencadena en la codificación de cido glutmico en lugar de lisina en la posición ;6 del dominio 38terminal, porción citoplasmtica$
Figura N$. P!(i"!r)i#"! *% (a %+,r%#i-& *%( a&/g%&! 0r
%utor> osta 3u4es, &00Kuente> Estudio del polimorfismo del Sistema 'iego
5rfico muestra el polimorfismo entre el ?r a y ?r en la anda +> 6;@ lisina causante de la e/presión del antígeno ?r a y cido glutmico del ?r E/iste una amplia e/presión de los alelos codificantes de los antígenos del sistema 'iego, de tal manera que la frecuencia del gen es del -0< en la polación indígena de
Sur %m!rica$ El gen tami!n
presenta
amplias
frecuencias en entro %m!rica mientras que en la polación indígena de %m!rica del 3orte son pocos los casos registrados, en el este de %sia la 2
frecuencia es del * al ; < mientras que en Oorea y en el Tiet la polación en la que se e/presa el gen #aría entre el . y el @ <$ 2or otro lado la e/presión del alelo 'i
positi#o es frecuente en todas las polaciones$$
.$ ANTGENOS DEL SISTEMA DIEGO El sistema sanguíneo 'iego cuenta con && antígenos eritrocitarios de los cuales el fenotipo 'i y el ?r son considerados de alta frecuencia mientras que a a el los antígenos 'i y el ?r son considerados de frecuencia aa, de la misma manera se determina que aquellos antígenos con característica inmunógena son los antígenos 'i
a
y 'i ya que son principales in#olucrados
en enfermedad "emolítica del reci!n nacido y en reacciones transfusionales tardías, aunque se "a e#idenciado pacientes sanos con un fenotipo 'i d!il$ Se sae que estos antígenos ya se encuentran desarrollados al momento de nacer$ En el a4o &00- la Sociedad internacional de Transfusión Sanguínea determinó y clasificó *. de los antígenos del sistema 'iego "asta entonces conocidos, y a partir de entonces se "an descuierto nue#as #ariantes antig!nicas en los que a a se incluyen el antígeno Kr , S?*, SP &, 'ISO y el 'i (a88) o fenotipo nulo, completando los actuales && antígenos del sistema 'iego (Tala *)$ El fenotipo nulo no se "aía encontrado en personas sanas deido a que se trataa de una
#ariante
altamente
inmunógenicos
que
desencadenaa
reacciones
consecuentemente fatales$ a denominación del antígeno Diego null o 'iego nulo se dee al reporte de un caso en el que se e#idenció la completa ausencia de la anda + en los eritrocitos del paciente por lo que se considera un antígeno 'iego (a88)$ %sí mismo se "an e#idenciado antígenos del sistema 'iego en la anda + de glóulos roos anormales implicados en procesos de ad"esión principalmente por contagio de malaria$ Kinalmente en un ensayo asado en electroquimiomicroscopía, en el que se usó una Ig5 marcada con ferritina, se logró determinar la porción de antígenos 2
sore un eritrocito 'i positi#o, en el que el resultado fue *;-00 unidades del antígeno por c!lula roa, (Jasouredis, Sudora, Ja"an, R Cictoria, *:@0) estudio con el
que se determina la
importancia del conocimiento del potencial
imunógeno de los antígenos pertenecientes a este sistema sanguíneo irregular$ (Kigura 3Q;)$
Tabla : Ant!genos del Sistema Diego"
'I0& codifica 'i , ?r , 'ISO
F%&!i,! ISBT
N!"r%
Ca"i!
*%( a(%(!
*%
E+-&
Ca"i! *%(
'I>*,8& o 'i (a8)
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%utor> Storry, &0*Kuente> Sociedad Internacional de Transfusión Sanguínea, &0*-
Figura N5.Di#riui-& *% (!# a&/g%&!# *%( #i#%"a Di%g! %& Ba&*a 3
%utor> osta 3u4es, &00Kuente> Estudio del polimorfismo del Sistema 'iego 5rfico muestra los m1ltiples antígenos del sistema 'iego en la anda +
$
2
@$ ANTICUERPOS ANTIDIEGO Kue en el a4o de *:6. cuando se detectó por primera #e9 un anticuerpo anti8 'i , esto ocurrió en un paciente de origen latino con un amplio registro de transfusiones sanguíneas, sin emargo los reportes de casos en los que se especifica la presencia de anti8'i son escasos, apenas se descrien *; casos a ni#el internacional$ Se "an reportado #arios casos de presencia de a otros anticuerpos de mayor frecuencia entre ellos el anti8'i , casos en los que se "an #isto in#olucradas principalmente mueres emara9adas por lo que se determina que la #ía perinatal es la principal forma de sensiili9ación para el desarrollo de trastornos "emolíticos $ 2or otro lado los anticuerpos anti ?r a y anti8?r fueron descuiertos en *:;+ y en *:.* respecti#amente, siendo estos "allados en pacientes politransfundidos con presencia de enfermedad "emolítica
le#e$
os
anticuerpos
inmunogloulinas del tipo Ig5
anti8'iego
son
principalmente
aunque tami!n se "an reportado casos de
anticuerpos del tipo IgJ, siendo estos de aa frecuencia$
'entro de los
anticuerpos del tipo Ig5 estn el anti8'ia y anti 'i que son los causantes de reacciones "emolíticas transfusionales y neonatales, dic"os trastornos pueden ser le#es o e#olucionar "asta #ol#erse trastornos se#eros$ 'el mismo modo los anti8?r a y anti8?r así como el anti8E se los "a clasificado como anticuerpos con importancia clínica mientras que el resto de antígenos anti8'iego no presentan #alor clínico significati#o$ a a importancia clínica que presentan los anticuerpos anti8'i y anti8'i "a "ec"o que sean el foco de #arios estudios mediante los cuales se "a demostrado que estas inmunogloulinas fian fuertemente el complemento produciendo un alto factor de ad"erencia, fa#oreciendo la fagocitosis con los eritrocitos 'i
a
y
'i positi#os respecti#amente$ El escrutinio de los anticuerpos anti8'iego se los reali9a mediante la t!cnica de antigloulina
indirecta,
o
ooms
inmunógeno de los del tipo anti8'i
indirecto, a 2
sin
emargo
el
potencial
y anti8'i "acen que estos aglutinen
directamente con eritrocitos positi#os para su respecti#o antígeno$ a importancia clínica y transfusional de este sistema "a "ec"o que sea de #ital importancia la incorporación de los antígenos del sistema 'iego en paneles celulares para el escrutinio de anticuerpos anti8'iego$ %ctualmente en Napón se "a desarrollado un antisuero monoclonal anti8'ia cuyas clona AJ*; aglutina directamente con eritrocitos positi#os "acia su antígeno 'ia, mientras que la clona AJ&& aglutina con c!lulas positi#as para su respecti#o antígeno mediante la t!cnica de antigloulina "umana directa$ a aplicación de paneles celulares 'iego positi#o como la utili9ación de un antisuero para la determinación directa de antígenos 'iego en eritrocitos es un importante paso el para
otener un diagnóstico pre#enti#o en mueres
emara9adas y en pacientes transfundidos de manera oportuna, "aciendo de las t!cnicas in #itro los procedimientos de diagnóstico de primera mano$
2
:$ CLNICA DEL SISTEMA DIEGO Se sae que los antígenos del sistema 'iego son altamente inmunógenos, es así que al entrar en contacto con el sistema inmune inducen a la sensiili9ación y producción de anticuerpos frente a dic"os antígenos, a partir de
esto
se
desarrollan
dos
trastornos
"ematológicos
rele#antes,
las
reacciones transfusionales y la EA3, amas causadas por el contacto transfusional con antígenos del sistema diego, principalmente el 'ia, y por la consecuente sensiili9ación inmunológica del paciente transfundido como de la aloinmuni9ación materno fetal$En amos casos la respuesta inmune puede ser le#e o deri#ar a moderada, inclusi#e inducir una respuesta inmunológica tan se#era que conlle#e a la muerte del indi#iduo . :$*$
REACCIONES
TRANSFUSIONALES
ASOCIADAS
A
LA
INMUNI6ACIÓN POR ANTGENOS DEL SISTEMA DIEGO as reacciones transfusionales son trastornos de "ipersensiilidad de tipo & en los que se produce una respuesta inmunológica e/acerada deido al contacto del paciente transfundido con mol!culas antig!nicas sore la superficie de la memrana de los eritrocitos contenidos en el 5, este tipo de reacciones transfusionales son e/clusi#amente de carcter inmune y sus manifestaciones características
son
la
presencia
de
fiere
y
urticaria,
relacionadas
directamente a la "emólisis eritrocitaria, y en casos se#eros se puede llegar a un c"oque anafilctico$ $ as reacciones transfusionales asociadas a antígenos del sistema 'iego pueden ser inmediatas o tardías, es decir que dependen del tiempo en que se presentan
las
manifestaciones
clínicas,
siendo
inmediatas
cuando
estas
aparecen dentro de las primeras &- "oras de la administración del paquete gloular o tardías cuando la reacción se produce posterior a las &- "oras de la transfusión$ Es así que en &0*& en Oorea se reporta un caso de reacción transfusional inmediata tras la administración de una unidad de 5 como procedimiento compensatorio tras un proceso quir1rgico a un paciente de .; a4os de edad de se/o femenino, cuyo pre#io resultado a la identificación de anticuerpos irregulares fue negati#o, la reacción desencadenó "emogloinuria 3
moderada una "ora despu!s de finali9ada la transfusión, sin que la paciente presente otras manifestaciones clínicas rele#antes$ En un nue#o estudio se a determina que la paciente es entonces positi#a para anticuerpos anti8'i y se presume que su sensiili9ación ocurrió dos semanas antes de episodio "emolítico deido una transfusión pre#ia de dos unidades de 5 reali9ada posterior a otra cirugía aena al caso mencionado$
:$&$ ENFERMEDAD HEMOLTICA DEL RECIÉN NACIDO ASOCIADA AL
SISTEMA
DIEGO
a Enfermedad Aemolítica del eci!n 3acido es un trastorno inmuno8 "ematológico causada por la incompatiilidad e/istente entre los anticuerpos maternos y las c!lulas roas fenotípicamente diferentes del reci!n nacido , pro#ocando una "iperilirruinemia deido a la lieración de la "emogloina causada por la destrucción de los eritrocitos fetales, es com1n que este trastorno se dea a la incompatiilidad por el sistema %B y ", sin emargo e/isten grupos sanguíneos entre ellos el sistema 'iego cuyos anticuerpos específicos maternos predisponen al desarrollo de la enfermedad$ E/isten #arios reportes de casos de EA3 causados por anticuerpos pertenecientes al sistema 'iego, es así que el punto de partida para la in#estigación de dic"o sistema es el fallecimiento de un reci!n nacido de raíces latinas que desarrolla "iperilirruinemia durante tres días "asta su fallecimiento, posteriormente se determina que se trató de una
reacción
a "emolítica materno fetal por anticuerpos anti8'i $ % partir de este caso e/isten #arios casos en los que se determinan anticuerpos del sistema 'iego como lo causantes de la "emólisis neonatal, es así que en &00. se presenta un nue#o caso de anemia "emolítica causado por anti8'i
a,
en dic"o reporte presentado
por Sun Jin ee se detalla la presencia de "iperilirruinemia en un infante nacido a t!rmino, por lo que es ingresado al tercer día de nacido a tratamiento con fototerapia y e/anginotransfusión deido a la se#eridad de la reacción "emolítica, si ien las prueas de rutina reali9adas a la madre para la determinación
de
anticuerpos
irregulares
fueron
negati#as,
se e#idenció
mediante prueas in #itro la incompatiilidad del suero materno con las c!lulas 3
de neonato, las mismas que dieron positi#as tanto para la presencia de antígeno 'iego 'ia como para la pruea de ooms directo, se encontró tami!n que la madre estaa sensiili9ada mediante la pruea de su suero con c!lulas panel que incluían al antígeno 'ia$ Se "an e#idenciado #arias casos de enfermedad "emolítica del reci!n nacido como de reacciones transfusionales en las que se "a in#olucrado al sistema 'iego, por lo que se resalta la importancia de incluir a este sistema en el protocolo de rutina para la determinación de sistemas sanguíneos irregulares$
:$+$
MÉTODO DE DETECCIÓN DE ANTGENOS 7 ALOANTICUERPOS DEL SISTEMA DIEGO
%ctualmente e/isten #arios m!todos para la determinación de antígenos y anticuerpo de sistemas sanguíneos irregulares, entre ellos los pertenecientes al sistema 'iego$ a gran mayoría se asan en la reacción de aglutinación con especificidad entre antígeno y anticuerpos siendo uno de ellos parte de un Dit de diagnóstico comercial y otro contenido en la muestra del paciente, de tal manera que si se usca la presencia de un anticuerpo irregular son las c!lulas positi#as, en este caso c!lulas 'i a, las que corresponden al Dit comercial de diagnóstico y #ice#ersa$ :$-$ AGLUTINACIÓN EN TUBO8 REACCIÓN ANTGENOANTICUERPO IN
9ITRO
a aglutinación en tuo o m!todo in #itro se asa en la reacción de c!lulas comerciales con suero del donante en un tuo de ensayo, el mismo que se incua a +.Q para su lectura mediante reacción de ooms indirecto$ Si e/istiese reacción antígeno anticuerpo se espera que los anticuerpos anti8Ig5 presentes en el reacti#o de ooms formen un compleo llamado aglutinado el mismo que se #e como un otón compacto de c!lulas en el fondo del tuo$a presencia del aglutinado indica que en la muestra e/iste el anticuerpo irregular, para las c!lulas comerciales 'ia positi#as el anticuerpo encontrado 3
ser el anti8'ia$ 2ara la determinación in #itro de antígenos irregulares es necesario reali9ar una suspensión de c!lulas del donante y proarlas con los anticuerpos monoclonales comerciales específicos, y a partir
de entonces
continuar con el protocolo estalecido seg1n la %sociación %mericana de Banco de Sangre$ :$;$ MICROAGLUTINACIÓN O TÉCNICA EN GEL a t!cnica de aglutinación en gel es una t!cnica asada en la formación del aglutinado por una reacción antígeno8anticuerpo, el mismo que de e/istir, se mantiene retenido en la superficie de un microposillo contenido en el casette de diagnóstico, cuando no e/iste aglutinación es indicati#o de que no se "a reali9ado
la
reacción
antígeno8anticuerpo
por
lo
que
despu!s
de
la
centrifugación del casette la suspensión de c!lulas migra a tra#!s del gel completamente "acia el fondo, resultado que se dee interpretar como negati#o$ 2ara la determinación de anticuerpos irregulares, incluidos el anti8'ia, la columna de gel dee tener una suspensión de aa fuer9a iónica conocida como ISS conugada con la %A5 propia del reacti#o de ooms$ a cantidad de la suspensión celular que migra por la columna determina la fuer9a de la reacción antígeno8 anticuerpo por los que se "an estalecidos patrones de lectura los mismos que se determinan por cruces desde positi#o fuerte "asta negati#o o indeterminado por presencia de polación celular mi/ta$
Figura N:. Par!&%# *% (%ura ,ara (a ;&ia *% ag(ui&ai-& %& g%(
3
%utor> 5olffed, Norge, &0*Kuente> Jicrot!cnica de %glutinación en 5el 2atrones de lectura para la t!cnica de aglutinación en gel$
:$6$ DETECCIÓN DE ANTGENOS DEL SISTEMA DIEGO POR
MÉTODOS DE BIOLOGA MOLECULAR. os moleculares m!todos de detección de antígenos irregulares se asan en la aplicación de la 2 o eacción en adena de la 2olimerasa utili9ando secuenciadores de iniciación específicos$ En el caso específico para la determinación de antígenos del sistema 'iego se utili9an secuenciadores de iniciación específicos para el cromosoma *. en el que se encuentra el gen S-%*, el mismo que codifica la e/presión de los antígenos eritrocitarios del sistema 'iego$ En un estudio reali9ado en J!/ico se logró amplificar las secuencias codificantes para el antígeno 'ia y para el antígeno 'i, utili9ando como referencia marcadores de peso molecular otenidos de pacientes control positi#os para los antígenos 'ia y 'i$ El resultado fue de *+: y *&: pares de ases respecti#amente para cada antígeno$ os m!todos moleculares aren la puerta "acia un nue#o y ms específico diagnóstico
de
los
antígenos
in#olucrados
transfusionales sin emargo dean
BIBLIOGRAFIA
11.
GLOSARIO
trastornos
"emolíticos
y
de ser reproduciles por el tiempo,
equipamiento y costo de dic"os procedimientos$
1<.
en
3
*$ A&/g%&!=
ualquier
sustancia,
mol!cula
o
microorganismo
que
al
ingresar el cuerpo, pro#oque la respuesta del organismo a la producción de anticuerpos$ (ollin, &0*-) &$ A&iu%r,!= Sustancia o mol!cula producida por el cuerpo en respuesta a la e/posición de una sustancia e/tra4a con características específicas y antagónicas al mismo$ (ollin, &0*-) +$ I&"u&i>ai-&= E/posición de un antígeno con la capacidad de iniciar la respuesta de producción de su anticuerpo específico, sea por la inyección del antígeno o por la e/posición in#oluntaria del cuerpo ante el mismo$ (ollin, &0*-) -$ A(!i&"u&i>ai-&=
2roducción
de
anticuerpos
de
un
indi#iduo
con
especificidad a c!lulas o teidos de otro, amos de la misma especie, usualmente madre a "io en el emara9o$ (Kederal, &0*0) ;$ H%"-(i#i#= 'estrucción y fragmentación de los glóulos roos con lieración de "emogloina$ ('orland, &0**) 6$ Ag(ui&ai-&= Kenómeno asado en la unión del antígeno #arios de sus respecti#os anticuerpos para formar una partícula mayor llamada aglutinado$ (Jartin, &0*0) .$ I&"u&!g(!u(i&a#= Jol!culas deri#adas de las proteínas plasmticas que cumplen funciones inmunitarias al actuar como anticuerpos$ ('orland, &0**) @$ I&"u&-g%&!= T!rmino general para toda sustancia que desencadene una reacción de inmunidad ('orland, &0**) :$ F%&!i,!= aracterísticas e/presadas en un indi#iduo por la acción gen!tica sean o no estas de carcter "ereditario$ (ollin, &0*-) *0$ I%riia= oloración atípica amarillenta en la piel, secreciones y mucosas como consecuencia de la acumulación de pigmentos iliares$ (ollin, &0*-) **$ T%# *% C!!"# ! A&ig(!u(i&a Hu"a&a I&*ir%a= eacción que permite determinar la presencia de anticuerpos anti8glóulos roos pro#enientes de la madre en las c!lulas roas del "io mediante metidos de aglutinación$ (Baptista, Aernande9, 5alindo, Santamaría, R osenfeld, &00:)
3
*&$ P!(ai-&
M!&g!(!i*%= 2olación originaria asitica con marcadas
características mongolas, piel amarilla, cara redonda, oos peque4os y rasgados, generalmente de estatura corta$ (Truillo, &0*&) *+$ P!(ai-& Cau4#ia= 5rupos "umanos de piel lanca, caello claro o #ariale generalmente iraciales originarios de las monta4as del ucaso$ (Nunqueira 2$ , &00&) *-$ Bi(irrui&a= ompuesto pigmentado amarillo producto del metaolismo de la "emogloina lierada en la destrucción de los eritrocitos en las c!lulas del retículo endotelial$ =sualmente es el compuesto causante de la ictericia cuando est presente en mucosas y teidos$ ('orland, &0**) *;$ H!"%!#a#i#=
Estado
de
equilirio
orgnico
y
sist!mico
de
las
condiciones fisiológicas del cuerpo con su medio e/terno$ (Jartin, &0*0) *6$ A"i&!4i*!= =nidad estructural de las proteínas, es una iomol!cula que contiene un
grupo amino 3A& y un grupo caro/ílico cido A$
('orland, &0**) *.$ S%&%#%&ia= Cariaciones físicas
y fisiológicas
ligadas
al
tiempo$
Sinónimo de en#eecimiento$ ('orland, &0**) *@$ E+-&= Kragmento de la cadena de %'3 capa9 de con#ertirse en %3 para la codificación de aminocidos y posterior síntesis de proteínas$ (3A5I, &0*-) *:$ I&r-&= Kragmento de %3' de un mismo gen que se encuentra separado de los e/ones por los que no codifican aminocidos$ (3A5I, &0*-) &0$ G%&= =nidad funcional de %'3 que forma parte del genoma "umano$ ontiene toda la información gen!tica necesaria para la e/presión de los factores "ereditarios$ (3A5I, &0*-) &*$ A(%(!= orresponde a las dos unidades de un mismo gen$ En los "umanos un gen est compuesto por dos alelos "eredados uno del padre y otro de la madre$ (3A5I, &0*-) &&$ A&i#u%r!= Suero de un indi#iduo que "a sido e/puesto a un antígeno y "aya producido inmunogloulinas especificas a dic"o antígeno$ (ollin, 31
&0*-) &+$ M!&!(!&a(= eferente a anticuerpos producidos por una sola clona de linfocitos B y que reconocen específicamente a un epítope de su respecti#o antígeno$ (ui9, Joreno, ópe9, R Cega, &00.)$
32
2$. 25.
26.
34
