Validacion Proceso Ansidep Jarabe

NUTRI MACK S.A.S

PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DEL PROCESO CONCURRENTE DE FABRICACIÓN DE ANSIDEP JARABE

PROTOCOLO ELABORADO POR:

PT-GC-006 Versión 01 Aprobación 09-2017

FECHA

NELLY PEREZ GERENTE DE GARANTIA DE CALIDAD PROTOCOLO REVISADO Y APROBADO APROBADO POR: REVISADO POR:

FECHA

RAMON DE LA ROSA DIRECTOR TECNICO Y GERENTE DE PRODUCCION APROBADO APROBADO POR:

NELSON DELGADO GERENTE GENERAL

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CONTENIDO 1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................................. 3 2. OBJETIVO ........................................................................................................................................................... 3 3. ALCANCE .................. ........................... ................... ................... .................. .................. .................. .................. .................. ................... ................... .................. .................. .................. .................. .................. ........... 3 4. DEFINICIONES ................................................................................................................................................... 3 5. RESPONSABLES ............................................................................................................................................... 5 6. PLAN DE ESTUDIO ............................................................................................................................................ 5 7. DOCUMENTOS DOCUMEN TOS RELACIONADOS RELACIO NADOS ................................... .................. ................................... ................................... ................................... ................................... ............................. ............ 6 8. FÓRMULA Y ESPECIFICACIONES ................................................................................................................... 7 8.1.

Fórmula Cuali-cuantitativa e Industrial .................. ........................... .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. ................... ............... .....7

8.2.

Especificaciones producto terminado ......................................................................................................... 10

9. REQUISITOS PREVIOS ................................................................................................................................... 10 9.1.

Documentación ........................................................................................................................................... 10

9.2.

Equipos y Materiales .................................................................................................................................. 11

10.DIAGRAMA 10.DIAGRAMA DE FLUJO DE PROCESO ............................................................................................................ 12 11. ANÁLISIS ANÁLISIS DE PUNTOS CRÍTICOS .................. ........................... .................. .................. .................. .................. ................... ................... .................. .................. .................. .............. .....13 12.PROCEDIMIENTO 12.PROCEDIMIENTO DE VALIDACIÓN ............................................................................................................... 17 12.1.

Identificación de Lotes y Órdenes de Producción ........................ ................................. .................. .................. .................. ................... ................... ............ ...17

12.2.

Etapa I del proceso “(Ingreso de Materiales)” ........................................................................................ 18

12.3.

Etapa II de l proceso “(Generación orden de Producción)” ................................. ............... .................................... ................................... ...................19

12.4.

Etapa III del proceso “OP 1 (Dispensación)” .......................................................................................... 20

12.5.

....... .......... 23 Etapa III del proceso “ OP2 -OP11 (Disolución de Fluoxetina y fabricación de la solución)” .................

12.6.

Etapa V del proceso “OP1 -OP (Envase de la Solución)” ................................... ................. .................................... ................................... ...................26

13.CRITERIOS 13.CRITERIOS DE ACEPTACIÓN ......................................................................................................................... 33 14.CONTROL 14.CONTROL DE CAMBIOS: ................................................................................................................................ 33 15.VIGENCIA 15.VIGENCIA DE LA VALIDACION: ...................................................................................................................... 33 16.RESULTADOS 16.RESULTADOS FUERA DE ESPECIFICACIÓN: .................. ........................... .................. .................. .................. .................. .................. .................. .................. ............. .... 33 17. ANEXOS ANEXOS ................. .......................... ................... ................... .................. .................. .................. .................. .................. ................... ................... .................. .................. .................. .................. .................. ........... ..34 1- Plan de Muestreo .............................................................................................................................................. 34 2- Protocolo de Fabricación ................................................................................................................................... 34 3- Seguimientos al Proceso de Manufactura y Envase (Formatos) ............... ........................ .................. .................. .................. .................. ................... ..........34 4- Metodología Metodol ogía Analítica Analíti ca ................................. ................ .................................. ................................... ................................... ................................... .................................... ................................. ............... 34 18.BIBLIOGRAFIA 18.BIBLIOGRAFIA O FUENTES DE REFERENCIA .............................................................................................. 34

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NUTRI MACK S.A.S 1.



INTRODUCCIÓN En este momento la industria farmacéutica está dotada de un contexto reglamentari o que le permite asegurar la calidad de sus productos: la organización organizac ión mundial de la salud en el año 1971 estableció que las Buenas Prácticas de Manufactura son de obligatorio cumplimiento, estas normas habían sido acuñadas por la FDA (Food & Drug Administration) en el año 1963 y son el fundamento de la legislación en relación a la fabricación de medicamentos y su control a nivel mundial. Con la creación de la “Conferencia Internacional de Armonización” (ICH) se generan una familia de

normas que contemplan parámetros y requisitos técnicos aplicados a la fabricación de productos farmacéuticos de uso humano. La misión de la industria farmacéutica es la salud pública y su objetivo es la calidad del medicamento, por lo que se debe garantizar que los productos se producen de forma homogénea y que cumplen con las especificaciones adecuadas para su uso previsto. Por lo anteriormente expuesto se establece que los principios básicos de las validaciones se fundamentan en la aplicación de las Buenas Prácticas de Manufactura y que tiene como objetivo demostrar que el proceso, equipo o sistema es homogéneo fiable y reproducible para que el producto final cumpla con los parámetros de calidad dentro del marco normativo nacional. 2.

OBJETIVO Establecer evidencia documentada de que el proceso de fabricación de ANSIDEP JARABE es un proceso bajo control y reproducible, bajo condiciones de operación normales, garantizando un producto que cumple con las especificaciones y atributos de calidad previamente aprobados.

3.

ALCANCE Aplica al proceso proceso de fabricación fabricación de ANSIDEP ANSIDEP JARABE JARABE desde la dispensació dispensación n de la materia prima prima en el área de manufactura hasta el envase, no se contempla dentro de este estudio el proceso de acondicionamiento debido a que este se realiza de forma manual y NUTRIMACK S.A.S., no posee área de codificado.

4.

DEFINICIONES Análisis de parámetros críticos: Procedimiento mediante el cual se considera y valoriza la probabilidad o frecuencia de que ocurra alguna desviación, así como su impacto sobre la calidad del producto y su facilidad de detección. Proporciona la información necesaria para determinar si un determinado parámetro del proceso de fabricación amerita ser controlado y su prioridad de estudio. Capacidad del proceso: Valor que permite determinar si el proceso bajo control fabrica productos que cumplen con las especificaciones previamente establecidas. Cartas de control: Son gráficos que permiten observar y analizar con datos estadísticos la variabilidad y el comportamiento del proceso a través del tiempo. Certificado de aprobación final: Es final: Es el documento de aprobación final de la validación. Página 3 de 34

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Control de cambios: Sistema formal que establece criterios y métodos utilizados para evaluar, documentar y aprobar los cambios que pueden afectar el estado de la validación de sistemas, equipos o procesos. Su objetivo es determinar la necesidad de acción para asegurar y documentar que el sistema se mantiene en un estado de validación. Controles en proceso: Son pruebas realizadas durante la fabricación del producto para verificar que el proceso se desarrolla satisfactoriamente o determinar si es necesario realizar ajustes para garantizar que el producto cumpla con las especificaciones previamente establecidas. Criterio de aceptación: Son aquellos criterios, marcados por las especificaciones de calidad, que se persiguen en el producto y que al cumplirse aseguran que el proceso funciona satisfactoriamente. Parámetros críticos: Son aquellos que afectan la calidad del producto. Plan maestro de validación: Es un documento aprobado que proporciona información sobre el programa de trabajo de validación de la empresa. Incluye detalles, responsabilidades , cronogramas, así como los equipos que requieren ser calificados y los procesos que serán validados. Proceso controlado: Es aquel proceso que se encuentra libre de causas externas que puedan producir desviaciones en el mismo afectando las características del producto terminado (por ejemplo, desperfectos en los equipos o errores por parte del operador). Proceso fuera de control: Es aquel proceso donde se producen desviaciones debido a causas externas afectando las características del producto terminado. Producto a granel: Se refiere a todo producto que ha completado todas las etapas del proceso de fabricación pero no ha sido envasado. A excepción de los inyectables, que se considera granel a las ampollas llenas sin su empaque final. Protocolo de validación de procesos: Es un conjunto de instrucciones escritas donde se describen la metodología y resultados obtenidos en las pruebas de validación, con sus respectivos criterios de aceptación y conclusiones, permitiendo verificar que el proceso es reproducible, bajo condiciones de operación normales, garantizando un producto que cumple con las especificaciones y atributos de calidad previamente establecidos. Validación de procesos: Verificación documentada que asegura que un proceso determinado, realizado dentro de los parámetros establecidos, proporciona de forma homogénea y reproducible un producto que cumple con las especificaciones y atributos de calidad previamente aprobados. Reproducibilidad: Es la fidelidad de los valores experimentales de una misma magnitud física medidos bajo diferentes condiciones experimentales. Revalidación: Es la repetición, total o parcial, del proceso de validación, ya sea por una evaluación periódica o debido a la introducción de cambios que puedan afectar el estado de control y validación del proceso establecido. Protocolo de Fabricación: Documento que detalla paso a paso el procedimiento que se debe seguir para la fabricación de un producto. Página 4 de 34

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Validación concurrente: Validación efectuada durante la producción sistemática de productos destinados a la venta. Validación prospectiva: Validación conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o de un producto hecho bajo un proceso de fabricación modificado donde las revisiones del mismo pueden afectar las características del producto. Validación retrospectiva: Establece evidencia documentada de la idoneidad de un producto o proceso basándose en la evaluación de datos históricos acumulados del mismo, siempre y cuando no se hayan modificado procedimientos, equipos, materias primas y tamaño de lote. 5.

RESPONSABLES Auxiliar de Producción: es el responsable de ejecutar la manufactura del producto y realizar la toma de muestras del producto para los controles de validación. Inspector de Garantía de Calidad: es el responsable de realizar los controles en el proceso y tomar las muestras para los respectivos análisis de validación. Analista de Validaciones: es el responsable de hacer el seguimiento del proceso, tomar los datos para el control estadístico del proceso, reportar las desviaciones. Procesar los datos obtenidos, elaborar las cartas de control y reportar en el protocolo (Personal Externo). Analista Físico-Químico: es el responsable de realizar el análisis físico-químico de las muestras tomadas para la validación y reportar los resultados al área de validaciones (personal de SALUS PHARMA LABS S.A.S.). Analista de Microbiología: es el responsable de realizar el análisis microbiológico de las muestras tomadas para la validación y emitir lo reportes correspondient es al área de validaciones (laboratorio externo de análisis LASER). Jefe Control de Calidad: es el responsable de coordinar las actividades analíticas requeridas para llevar a cabo el proceso (personal de SALUS PHARMA LABS S.A.S.). Gerente de Garantía de Calidad: es el responsable de realizar el protocolo de validación, revisar todos los documentos relacionados con la validación de Procesos de Fabricación y velar por que se cumplan todas las actividades pautadas en el protocolo correspondiente. Director Técnico - Gerente de Producción: es el responsable de realizar la planificación de manufactura de los productos propuestos para la validación de procesos y revisar el presente documento.

6.

PLAN DE ESTUDIO Los lotes de estudio deberán ser fabricados y envasados bajos los parámetros operativos y críticos establecidos en el protocolo de manufactura, los cuales fueron previamente definidos según información suministrada por SALUS PHARMA LABS S.A.S. Así mismo, se evaluará la eficacia de los parámetros operativos que permitan cumplir con las especificaciones de calidad en el granel del producto y como producto envasado. En el contenido de este protocolo se encuentra el análisis de riesgos de cada una de las etapas del proceso. De ser necesario realizar ajustes al proceso y al instructivo de manufactura generando los correspondientes cambios por medio de desviaciones al protocolo de manufactura. Página 5 de 34

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DOCUMENTOS RELACIONADOS Tabla 1. Listado de Documentos Relacionados CODIGO

NOMBRE DEL PROCEDIMIENTO

PO-AD-005

MANEJO DE ELEMENTOS DE PROTECCION PERSONAL

MN-GC-002

MANUAL DE B.P.M

MN-GC-003 PO-GC-002

MANUAL DE HIGIENE Y COMPORTAMIENTO EN PLANTA

PO-GC-007

MANEJO DE DESVIACIONES Y NO CONFORMIDADES

PO-GC-010

CAPACITACION, ENTRENAMIENTO E INDUCCION AL PERSONAL

PO-GC-013

MANEJO DEL BATCH RECORD

PO-GC-014

MANEJO, Y LIMPIEZA DE LAS BALANZAS Y BÁSCULAS

PO-GC-017

REQUISITOS Y CONDICIONES DE LA FABRICACION A TERCEROS

PO-GC-020

LIBERACION DE AREAS Y PROCESOS

PO-GC-023

ESTADOS DE CALIDAD

PO-GC-024

CONTROLES EN PROCESO

PO-GC-028

LIBERACION DE PRODUCTO TERMINADO

PO-GC-029

PLAN MAESTRO DE VALIDACIONES

PO-GC-038

CALIFICACION DE EQUIPOS

PO-PR-G-002

PROCEDIMIENTO GENERAL DE PRODUCCIÓN

PO-PR-G-009

PLANEACION DE PRODUCCION

PO-PR-S-011

MANEJO LIMPIEZA Y SANITIZACION DEL DESHUMIFICADOR DAMBY

PO-PR-S-021

MANEJO LIMPIEZA Y SANITIZACION DE LAS ASPIRADORAS

PO-PR-L-001

MANEJO, LIMPIEZA Y SANITIZACION DEL TANQUE DE FABRICACION DE 500 L

PO-PR-L-002

MANEJO, LIMPIEZA Y SANITIZACION DEL TANQUE DE FABRICACION DE 30 L

PO-PR-L-004

MANEJO LIMPIEZA Y SANITIZACION DEL HOMOGENIZADOR LOHER

PO-PR-L-005

MANEJO LIMPIEZA Y SANITIZACION DE LA LLENADORA FILLAMATIC

PO-PR-L-006

MANEJO LIMPIEZA Y SANITIZACION DEL HOMOGENIZADOR ULTRA TURRA

PO-PR-L-007

MANEJO LIMPIEZA Y SANITIZACION DE LA TAPADORA

PO-GC-014

MANEJO, Y LIMPIEZA DE LAS BALANZAS Y BÁSCULAS

PO-PR-B-001

DISPENSACION DE MATERIAS PRIMAS

PO-PR-B-002

DISPENSACION DE MATERALES DE ENVASE Y EMPAQUE

PROGRAMA DE GARANTIA DE CALIDAD

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NUTRI MACK S.A.S 8.



FÓRMULA Y ESPECIFICACIONES 8.1.

Fórmula Cuali-cuantitativa e Industrial

Según la técnica de manufactura de ANSIDEP JARABE, la fórmula por cada 70 mL y por lote industrial para reporta a continuación: LOTE 1: ___________________ Tabla 2. Fórmula Cuali-Cuantitativa Lote 1 Materia Prima

Lote Proveedor

No de análisis

Cantidad por 70mL

Unidad

Cantidad por lote

Unidad

Fluoxetina HCl

0,319

g

1,596

Kg

Sucralosa

0,035

g

0,175

Kg

Edetato Disódico

0,035

g

0,175

Kg

Benzoato de Sodio

0,070

g

0,350

Kg

Acido Citrico Anhidro

0,105

g

0,525

Kg

Color Rojo Ponceau 4R

0,001

g

0,007

Kg

Sabor Cereza

0.700

g

3,500

Kg

Manitol

1,400

g

7,000

Kg

Sorbitol 70%

7,000

g

35,000

Kg

Propilenglicol

28,000

g

140,000

Kg

Alcohol Etílico 96%

4,298

mL

21,490

L

70

mL

350

L

Agua Purificada C.S.P. 

Tamaño del lote: ___________L, ______________ Unidades Tabla 3. Materiales de Acondicionamiento Lote 1

Material de Envase y Empaque Frasco PET ambar

Lote Proveedor

No de análisis

Cantidad por 70mL

Unidad

Cantidad por lote

Unidad

1

UND

UND

Tapa Alusup No 28

1

UND

UND

Etiqueta Ansidep

1

UND

UND

Plegadiza Ansidep

1

UND

UND

90mL*28mm

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LOTE 2: ___________________ Tabla 4. Fórmula Cuali-Cuantitativa Lote 2 Materia Prima

Lote Proveedor

No de análisis

Cantidad por 70mL

Unidad

Cantidad por lote

Unidad

Fluoxetina HCl

0,319

g

1,596

Kg

Sucralosa

0,035

g

0,175

Kg

Edetato Disódico

0,035

g

0,175

Kg

Benzoato de Sodio

0,070

g

0,350

Kg


0,105

g

0,525

Kg


0,001

g

0,007

Kg

Sabor Cereza

0.700

g

3,500

Kg

Manitol

1,400

g

7,000

Kg

Sorbitol 70%

7,000

g

35,000

Kg

Propilenglicol

28,000

g

140,000

Kg


4,298

mL

21,490

L

70

mL

350

L




Lote Proveedor

No de análisis

Cantidad por 70mL

Unidad

Cantidad por lote

Unidad

1

UND

Kg

Tapa Alusup No 28

1

UND

UND

Etiqueta Ansidep

1

UND

UND

Plegadiza Ansidep

1

UND

UND

0,018

UND

UND

90mL*28mm

Corrugado

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LOTE 3: ___________________ Tabla 6. Fórmula Cuali-Cuantitativa Lote 3 Materia Prima

Lote Proveedor

No de análisis

Cantidad por 70mL

Unidad

Cantidad por lote

Unidad

Fluoxetina HCl

0,319

g

1,596

Kg

Sucralosa

0,035

g

0,175

Kg

Edetato Disódico

0,035

g

0,175

Kg

Benzoato de Sodio

0,070

g

0,350

Kg


0,105

g

0,525

Kg


0,001

g

0,007

Kg

Sabor Cereza

0.700

g

3,500

Kg

Manitol

1,400

g

7,000

Kg

Sorbitol 70%

7,000

g

35,000

Kg

Propilenglicol

28,000

g

140,000

Kg


4,298

mL

21,490

L

70

mL

350

L




Lote Proveedor

No de análisis

Cantidad por 70mL

Unidad

Cantidad por lote

Unidad

1

UND

Kg

Tapa Alusup No 28

1

UND

UND

Etiqueta Ansidep

1

UND

UND

Plegadiza Ansidep

1

UND

UND

0,018

UND

UND

90mL*28mm

Corrugado

Nota: Anexar certificados de los materiales y envases utilizados en los 3 Lotes

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8.2.


Especificaciones producto terminado Según el documento No EP-LA-006 de SALUS PHARMA LABS S.A.S., las especificaciones para ANSIDEP JARABE, como producto terminado, se reportan a continuación: Tabla 8. Especificaciones del producto terminado: Ansidep Jarabe.

PARÁMETROS

ESPECIFICACIÓN

MÉTODO

Descripción

Solución de color rosado y olor c aracterístico, libre de partículas extrañas

INTERNO

Gravedad específica

0,8000 - 1,2000

INTERNO

pH

2,50 - 4,50

INTERNO

Volumen de Entrega

Mín. 70 mL

INTERNO

Identificación de Fluoxetina HCl

A. A bs orc ión en el IR : Cumple con los requisitos

USP Vigente

B. HPLC: El tiempo de retención de la Solución Muestra es similar al tiempo de retención de la Solución

USP Vigente

Estándar

Valoración de Fluoxetina HCl por HPLC

20,0 mg/5 mL 90,0 % - 110,0 % (3,6 – 4,4) mg/mL

USP Vigente

Uniformidad de Unidades de Dosificación

L1 ≤ 15

USP Vigente

Pruebas Microbiológicas

Recuento de Mesófilos Aerobios Recuento combinado de Hongos y Levaduras Escherichia Coli

9.

Máx. 10² UFC/mL USP Vigente

Máx. 10¹ UFC/mL Ausente/mL

REQUISITOS PREVIOS

9.1.

Documentación

Verificar la existencia de una versión vigente y autorizada de los siguientes documentos. Colocar Sí o No según sea el caso: Tabla 9. Documentos requeridos previos a la validación del proceso de fabricación. Documento

Disponible (Si/No)

Técnica de manufactura vigente Instructivos de uso de los equipos a emplear Calificación de los equipos a emplear (si aplica) Validación del método analítico del producto terminado

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Disponible

Documento

(Si/No)

Registro de entrenamiento de las personas involucradas en el proceso Registro del análisis estadístico previo a la validación: c artas de control por variables y cartas de control por atributos del proceso. Observaciones:

Realizado por/ Fecha.

9.2.

Revisado por / Fecha

Equipos y Materiales

A continuación se identifican los materiales y equipos que intervienen en el proceso de fabricación a ser validado: Tabla 10. Materiales y Equipos empleados en el proceso Planta NUTRIMACK S.A.S. Material o Equipo

Código

Calibración / Calificación Vigente SI NO

Verificado Por

Bascula Tanque de Fabricación Llenadora Tapadora Tanque 30L Tabla 11. Materiales y Equipos empleados en Control de Calidad SALUS PHARMA LABS S.A.S. Material o Equipo

Código

Calibración / Calificación Vigente SI NO

Verificado Por

Cromatografo (HPLC) Balanza Analítica Potenciometro

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10. DIAGRAMA DE FLUJO DE PROCESO

El proceso de fabricación de ANSIDEP JARABE se llevará a cabo siguiendo la técnica de manufactura. El diagrama de flujo del mismo se presenta a continuación. No

MATERIALES (MP -

PROCESO

OBSERVACIONES

1

Ingreso de materias Pr imas

Se debe realizar el i ngreso de las materia primas a bodega con sus correspondientes certificados de analisis

2

Generación OP y Paquete Tecnico

El Paquete Técnico antes de s er suministrado a Producción deben ser verificados por el Director Técnico y el Gerente de Calidad

MEE)

SUBPROCESO

Fluoxetina HCl Sucralosa Edetato Disodico Benzoato de Sodio Acido Citrico Anhidro OP1

Dispensación de MateriasPrimas

Rojo Ponceau 4R Sabor Cereza

El inspector de Control de Calidad o Supervisor debe verificar la identidad de todas las materias primas, que contengan su correspondiente rotulo de aprobado, verificando que se dispense lo indicado en

Manitol

la OP

Sorbitol solución 70% Propilenglicol Alcohol Etili co 96% Agua Purificada

OP2

Propilenglicol

En una Marmita , adicionar l as siguientes

Alcohol Etili co 96%

materias primas, con agitación constante (900-1000 RPM), agregar la fluoxeti na y

Fluoxetina HCl

agitar hasta completa disoluci ón.

OP3

Edetato Disodico Agua Purificada

Benzoato de Sodio

3

A la solución del paso anterior adicionar con agitación constante el sorbitol.

Sorbitol solución 70%

Agua Purificada

En un recipiente de acero inoxidable y de capacidad adecuada disolver por separado y adicionar al tanque de fabricación

Recipiente Auxiliar

En un recipiente de acero inoxidable y de capacidad adecuada disolver por separado y

Recipiente Auxiliar

adicionar al tanque de fabricación

OP4 Sucralosa Agua Purificada

Rojo Ponceau 4R Sabor cereza

adicionar al tanque de fabricación Tanque de Fabricación Recipiente Auxiliar

OP6

En un recipiente de acero inoxidable y de

Manitol

capacidad adecuada disolver por separado y adicionar al tanque de fabricación

Agua Purificada

Acido Citrico Agua Purificada

OP7 Agua Purificada

OP8 Acido Citrico Anhidro

En un recipiente de acero inoxidable y de capacidad adecuada disolver por separado y adicionar al tanque de fabricación

Agua Purificada

OP5

En un recipiente de acero inoxidable y de capacidad adecuada disolver por separado y

Recipiente Auxiliar

Recipiente Auxiliar

En un recipiente de acero inoxidable y de capacidad adecuada disolver por separado y adicionar al tanque de fabricación Adicione agua purificada hasta el 99% del volumen total

Ajuste pH de ser necesario

Hidroxido de Sodio OP9 Agua Purificada

Complete a volumen con agua

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No

MATERIALES (MP MEE)

SUBPROCESO


PROCESO

OBSERVACIONES Filtrar el producto y enviar muestra a

OP10

Realizar Muestreo y Enviar a Analisis

Control de Calidad para su respectivo

Filtrar la solución

análisis

3

Frasco PET ambar OP1 Tapa ALUSUD

OP2

Calcular el rendimiento del proceso

Calcular el rendimiento

OP11

Dispensación de Materiales

productivo

Verificar que la identidad y cantidad de los materiales recibi dos correspondan con las indicadas en la Orden de Producción

Accione con impulso el llenado de los

Arranque de Maquina

frascos de acuerdo a las especificaciones

Solicitar a inspector de calidad la

OP3

Controles en Proceso

Envasadora Filamatic

verificación del llenado y cierre de envases antes de iniciar el proceso de envasado. Garantia de calidad o Direccion Tecnica da la autorización para hacer los ajustes que sean necesarios e iniciar el proceso Envasar el Producto en Frasco Pet ambar

OP4

con las siguientes especificaciones planetadas en el protocolo de manufactura

4

Tapar los frascos con tapa plástica y sell ar los frascos utili zando la grafadora. Efectuar control de volumen cada 15 minutos OP5

registrando en el f ormato "Control en Proceso - Envase". Depositar los frascos en canastas plásticas identificadas con el

Grafadora

rótulo de Producto en Proceso.

OP6

Solicitar al Inspector de Calidad la toma de

Controles en Proceso

muestra durante el proceso de envasado para verificar el cierre, volumen.

OP7

Calcular el rendimiento

OP8

Fin del Proceso

Calcular el rendimiento del proceso productivo

Tabla 12. Diagrama del Proceso de fabricación.

11. ANÁLISIS DE PUNTOS CRÍTICOS

La matriz de análisis de riesgo permitirá establecer los puntos críticos de control en cada una de las fases del proceso. A continuación se listan y evalúan todos los elementos que se considera puedan tener un impacto sobre el proceso o la calidad del producto final. Para la evaluación de la matriz de riesgo se seguirá la siguiente metodología:

a) Identificar las variables de control que puedan generar contaminación cruzada después de la limpieza y posterior fabricación de un producto. b) Con el apoyo de producción se evaluara el impacto de cada punto de muestreo. Para ello, se Página 13 de 34


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emplearán los criterios de evaluación que se muestran a continuación:

Tabla 13. Parámetros de evaluación del riesgo. Parámetro

Valoración

Criterio de evaluación

Alta

Ocurre siempre durante el proceso

Media Baja

Ocurre algunas veces durante el proceso Nunca ocurre durante el proceso

Alta

Afecta Gravemente al producto terminado

Media

Afecta el producto pero puede ser corregido

Baja

No Afecta el Producto

Alta

Puede ser identificado siempre durante el proceso

Media

Puede ser identificado algunas veces durante el proceso

Baja

No puede ser identificado durante el proceso

Probabilidad

Severidad

Detectabilidad

c) Una vez evaluado cada uno de los parámetros se procederá a utilizar La Matriz de Análisis y Valoración de Riesgos para determinar el grado de riesgo de su variación y su prioridad de estudio. d) El Grado de Riesgo estimado se determina a través de la aplicación de la siguiente fórmula: Grado de Riesgo (GR) = Probabilidad (Prob) x Severidad (Sev)

e) El resultado de la operación es la intersección entre probabilidad y severidad en la matriz que se muestra a continuación: Alta

Moderado

Importante

Intolerable

Media

Tolerable

Moderado

Importante :

Donde

Baja

No significativo

Tolerable

Moderado

Riesgo clase 1. Riesgo clase 2.

Probabilidad Baja

Media

Alta

Ries o clase 3.

Severidad

f) Posteriormente se clasificarán como críticos o no según como su grado de riesgo se corresponda con lo señalado en la Tabla 4. g ) La prioridad de riesgo estimada se determina a través de la aplicación de la siguiente fórmula: Página 14 de 34

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Prioridad de Riesgo (PR) = Clase de riesgo x Detectabilidad

h) El resultado de la operación es la intersección entre los resultados obtenidos en la matriz anterior y la facilidad de detección de la variación en el parámetro, en la matriz que se muestra a continuación: Riesgo Clase 1

Prioridad Media

Riesgo Clase 2

Prioridad baja

Riesgo Clase 3

Prioridad baja

Prioridad Alta Prioridad Media Prioridad baja

Prioridad Alta Prioridad Alta

Donde:

Prioridad Media

Prioridad alta. Prioridad media. Prioridad baja.

Clase Riesgo

Alta

Media

Baja

Detectabilidad

i) Finalmente, dicho análisis se reportará en el informe de validación y servirá como guía para establecer los puntos de control en el proceso. Tabla 14. Calificación del riesgo. Grado de Riesgo

Significado

No significativo

No afecta la calidad y seguridad del producto, por lo tanto, no amerita ejercer un control sobre la variable.

Tolerable

Afecta ligeramente la calidad y seguridad del producto. No es imprescindible ejercer un control sobre la variable

Clasificación

No crítico

Moderado

Afecta la calidad y seguridad del producto y la variable debe ser controlada

Importante

Afecta de manera considerable la calidad y seguridad del producto y amerita el control continuo de la variable

Intolerable

La calidad y seguridad del producto se ve gravemente afectada, se debe establecer un control continuo y estricto de la variable

Crítico

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ANALISIS DE RIESGO Tabla 15. Análisis de puntos críticos del proceso de fabricación y envase. Etapa del proceso Ingreso de Materiales Generación Paquete Técnico

Factor

Probabilidad de ocurrencia

Severidad

Grado de riesgo

Factor crítico (Si/No)

Clase de Riesgo

Facilidad de

Prioridad

detección

Mal almacenamiento

Baja

Alta

Clase 2

Si

Moderado

Alta

Baja

Baja

Alta

Clase 2

No

Moderado

Alta

Baja

de materiales No cumple todos los requisitos Técnico-Legales FABRICACIÓN No se realiza

OP1

una adecuada

Dispensación

dispensación de

Baja

Alta

Clase 2

Si

Moderado

Alta

Baja

Media

Alta

Clase 1

Si

Importante

Baja

Alta

Media

Alta

Clase 1

Si

Importante

Media

Alta

Media

Alta

Clase 1

Si

Importante

Media

Alta

Media

Alta

Clase 1

Si

Importante

Media

Alta

Media

Alta

Clase 1

Si

Importante

Media

Alta

Alta

Media

Clase 1

Si

Importante

Alta

Media

Si

Moderado

Alta

Baja

materiales No hay una OP2

buena disolución

Disolución

del principio

Fluoxetina HCl

activo Fluoxetina HCl

OP3 – OP7 Disolución y

No hay

Homogenización

homogenización

de Excipientes

El rango de pH OP8

se encuentra

Ajuste de pH

fuera de especificaciones

OP9

No se lleva a

Llevar a

volumen

volumen

adecuado

OP10 Filtración OP11 Rendimiento

La solución presenta partículas Fuera de los límites establecidos ENVASE

OP1

No se realiza

Dispensación

una adecuada

Baja

Alta

Clase 2

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Etapa del

Factor

proceso

Probabilidad de ocurrencia

Severidad

Grado de riesgo

Factor crítico (Si/No)


Clase de Riesgo

Facilidad de

Prioridad

detección

dispensación de materiales OP2 – OP4

No se genera un

Envase

buen llenado

OP5 – OP6 Grafado

Alta

Alta

Intolerable

Si

Clase 1

Baja

Alta

Alta

Alta

Intolerable

Si

Clase 1

Media

Alta

Hay un mal grafado de los envases

12. PROCEDIMIENTO DE VALIDACIÓN

12.1. Identificación de Lotes y Órdenes de Producción En la validación del proceso de fabricación de ANSIDEP JARABE se verificará la repetitividad y la confiabilidad del mismo mediante el monitoreo de tres lotes consecutivos de producción, fabricados según el protocolo de manufactura, cuya identificación y órdenes de manufactura se especifican en la tabla 16. Tabla 16. Identificación de lotes y órdenes de manufactura. Lote

N° de lote

N° de orden de

Fecha de inicio

Fecha de culminación

Producción

del proceso

del proceso

1 2 3 Observaciones:

Realizado por/ Fecha

Revisado por /Fecha

La codificación de ahora en adelante será lote 1, lote 2 y lote 3, equivalentes a los lotes aquí mencionados

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12.2. Etapa I del proceso “(Ingreso de Materiales)” 





Objetivo Establecer evidencia documentada de que los materiales ingresados a Nutrimack S.A.S., tienen un proceso de ingreso controlado y un correcto almacenaje con la debida rotulación y documentación de soporte. Puntos de control Bodega de Transito de Materiales Garantía de Calidad Descripción del método Para el monitoreo de esta variable se revisara si cumple con los requisitos mínimos para controlarla los cuales se muestran en la tabla 17: Tabla 17. Requisitos Ingreso de Materiales. Requisito

Disponible (Si/No)

Observaciones

Existe procedimiento para la recepción de materiales (materias primas y materiales de envase y empaque)? Se verifica la información del certificado de análisis contra la información del embalaje? Vienen los materiales con lote y numero de análisis? Existe una remisión de la cantidad de materiales entregados? Los materiales se encuentran debidamente identificados y con su respectiva rotulación? Existe un procedimiento que me indique como realizar registros de humedad y temperatura en las áreas de almacenamiento y qué medidas se deben tomar en caso de tener un fuera de e specificación? Existe registros de humedad y temperaturas en las áreas de almacenamiento?

Observaciones:

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Conclusiones:

Cumple el parámetro establecido:

Si No Realizado por/ Fecha

Revisado por /Fecha

12.3. Etapa II del proceso “(Generación orden de Producción)” 





Objetivo Establecer evidencia documentada de que la orden de producción se genera controladamente y que existe la totalidad de materiales aprobados antes de la fabricación de ANSIDEP JARABE. Puntos de control Gerencia de Producción Garantía de Calidad Descripción del método Para el monitoreo de esta variable se revisara si cumple con los requisitos mínimos para controlarla los cuales se muestran en la tabla 18: Tabla 18. Requisitos para la Generación de órdenes de producción. Requisito

Disponible (Si/No)

Observaciones

Llega la Orden de Producción y el correspondiente número de lote para ser ingresado a la programación de producción? El Gerente de Producción realiza la revisión del documento antes de ser entregado a producción? El Gerente de Calidad realiza la revisión del documento antes de ser entregado a producción?

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PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DEL PROCESO CONCURRENTE DE FABRICACIÓN DE ANSIDEP JARABE Disponible

Requisito

(Si/No)


Observaciones

El protocolo generado con la orden de producción contiene el paso a paso de forma entendible para realizar el proceso de fabricación y envase? La orden entregada contiene listado de los documentos que debe tener el paquete técnico para una posterior verificación?

Observaciones:

Conclusiones:



Revisado por /Fecha

FABRICACIÓN 12.4. Etapa III del proceso “OP 1 (Dispensación)” 



Objetivo Establecer evidencia documentada que demuestre que durante el proceso de dispensación de materias primas existe un monitoreo para evitar contaminación cruzada de materiales y/o incertidumbre sobre la identidad y cantidad del material dispensado, con el fin de minimizar errores en la fabricación de ANSIDEP JARABE. Puntos de control Producción (área dispensación) Garantía de calidad Página 20 de 34


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


Características de los equipos Involucrados Tabla 19. Bascula BASCULA CODIGO: CAPACIDAD: UBICACIÓN:



Descripción del método Para el monitoreo de esta variable se revisara si cumple con los requisitos mínimos para controlarla los cuales se muestran en la tabla 20: Tabla 20. Requisitos para la dispensación de materias primas. Requisito

Disponible (Si/No) Lote 1

Lote 2

Lote 3

Observaciones

Existe un procedimiento para la dispensación de materias primas? Existe un área de dispensación que cumpla con los requerimientos propuestos por las BPM´s? Existe personal debidamente entrenada y capacitada para ejercer esta función? Se verifica que el área se e ncuentre totalmente limpia y sanitizada, sin materiales o documentación del producto anterior?

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Disponible (Si/No)

Requisito

Lote 1

Lote 2

Lote 3

Observaciones

Existe documentación que soporte la limpieza del área? El protocolo de Fabricación indica las medidas que se deben tener en cuenta con las materias primas a pesar? El personal cuenta con todos los implementos de seguridad para realizar la correspondiente dispensación? Con el protocolo de Fabricación vienen los rótulos de pesaje debidamente identificados con el nombre del producto y el lote? El inspector de Garantía de Calidad verifica la identidad de las materias primas, números de análisis y cantidad dispensada? Se dispensan las materias primas en bolsas debidamente rotuladas y se almacenan en estibas para ser entregadas al encargado de la fabricación?

Observaciones:

Conclusiones:



Revisado por /Fecha

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12.5. Etapa III del proceso “ OP2 -OP11 (Disolución de Fluoxetina y fabricación de la solución)” 





Objetivo Establecer evidencia documentada que demuestre que durante el proceso de fabricación para ANSIDEP JARABE se tiene controlado el proceso de mezcla y disolución para obtener una solución homegenea. Puntos de control Producción (área Fabricación Liquidos) Ingeniería (mantenimiento) Tanque de fabricación 500L Control de Calidad Externo (SALUS PHARMA LABS S.A.S.) Características de los equipos Involucrados Tabla 21. Tanque de fabricación TANQUE DE FABRICACI N CODIGO: CAPACIDAD: UBICACI N:



Descripción del método Para el monitoreo de esta variable se evaluara y contemplará los siguientes parámetros ( leer detenidamente cada ítem antes de iniciar el proceso): Página 23 de 34

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Requisitos: Tabla 22. Requisitos para la Fabricación de Ansidep Jarabe. Requisito

Disponible (Si/No) Lote1

Lote 2

Observaciones

Lote3

Existe un área de Fabricación que cumpla con los requerimientos propuestos por las BPM´s? El tanque de 500L se encuentran en condiciones óptimas para ser operados y existe documentación de mantenimientos preventivos? Existe personal debidamente entrenada y capacitada para ejercer esta función? Se verifica que el área y equipos se encuentren totalmente limpios y sanitizados, sin materiales o documentación del producto anterior? Existe documentación que soporte la limpieza del área y equipos? Se dispone de todas las materias primas debidamente rotuladas y con las cantidades indicadas en el protocolo de Fabricación? Es supervisada la ejecución del protocolo de Fabricación? La adición de materiales se efectúa de acuerdo a lo indicado en el protocolo de fabricación? La solución resultante en el proceso es homogénea y libre de partículas?

Observaciones:

Conclusiones:

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Revisado por /Fecha

Análisis de Granel: Tomar muestras y realizar los análisis Fisicoquímicos de acuerdo al Anexo 1 “Plan de Muestreo” Tabla 23. Resultados analíticos en granel, lotes 1, 2 y 3 . PRUEBA

ESPECIFICACIÓN

INTERVALO

Lote: 1

RESULTADOS Lote: 2

Lote: 3

Superior Descripción

Solución de Color Rosado y Olor característico, libre de Partículas Extrañas

Medio Inferior

Identificación B (HPLC)

El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la muestra, corresponde con el del estándar en las mismas condiciones cromatográficas.

Superior Medio Inferior Superior

Valoración

90,0 - 110,0 %

Medio Inferior Superior

pH

2,5 – 4,5

Medio Inferior Superior

Densidad

0,800 – 1,200

Medio Inferior

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Observaciones:

Conclusiones:



Revisado por /Fecha

Atributos críticos y variables de calidad dentro del proceso: Atributos críticos de calidad del proceso de fabricación del producto ANSIDEP JARABE. Nota: Atributo hace referencia a propiedades o características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas que deben encontrarse dentro de un límite adecuado, rango o distribución para garantizar la calidad de un producto. ICH Q8 (R2)

ANSIDEP JARABE Tabla 24. Atributos críticos de calidad y controles dentro del proceso de fabricación. Etapa

Fin de proceso

Atributo crítico o Variable de calidad

Método de análisis

Rango de aceptación

Aspecto

Inspección visual


Rendimiento

Según PF

No Definido

Fuente: Protocolo de Manufactura Ansidep Jarabe

ENVASE 12.6. Etapa V del proceso “ OP1-OP (Envase de la Solución)” 

Objetivo Establecer evidencia documentada sobre el control y reproducibilidad del proceso de envasado del producto ANSIDEP JARABE.

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



Puntos de control Producción (área Fabricación Líquidos) Control de calidad Ingeniería (mantenimiento)



Características de los equipos Involucrados Tabla 25. Llenadora LLENADORA FILAMATIC CODIGO: CAPACIDAD: UBICACI N:

Tabla 26. Tapadora TAPADORA CODIGO: CAPACIDAD: UBICACI N:

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



Descripción del método Para el monitoreo de esta variable se evaluara y contemplará los siguientes parámetros ( leer detenidamente cada item antes de iniciar el proceso): Requisitos: Tabla 27. Requisitos para el envase de Ansidep Jarabe. Requisito

Disponible (Si/No) Lote 1 Lote 2 Lote3

Observaciones

Existe un área adecuada donde se encuentre la llenadora y Tapadora? Se encuentran en condiciones óptimas para ser operados y existe documentación de mantenimientos preventivos? Existe personal debidamente entrenada y capacitada para ejercer esta función? Se verifica que el área y equipos se encuentren totalmente limpios y sanitizados, sin materiales o documentación del producto anterior? Existe documentación que soporte la limpieza del área y equipos? Se cuenta con una balanza para r ealizar el control de peso de llenado?

Observaciones:

Conclusiones:

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Análisis de Producto Envasado: Tomar muestras y realizar los análisis Fisicoquímicos de acuerdo al Anexo 1 “Plan de Muestreo” Tabla 28. Resultados analíticos en Envase, lotes 1, 2 y 3.

PRUEBA

ESPECIFICACIÓN

INTERVALO

RESULTADOS Lote: 1 Lote: 2 Lote: 3

Inicio Descripción


Mitad Final

Identificación (HPLC)

El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la muestra, corresponde con el del estándar en las mismas condiciones cromatográficas.

Inicio Mitad Final Inicio

Valoración

90% - 110%

Mitad Final Inicio

pH

2,5 – 4,5

Mitad Final Inicio

Densidad

0,800 – 1,200 Mitad

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PRUEBA

PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DEL PROCESO CONCURRENTE DE FABRICACIÓN DE ANSIDEP JARABE ESPECIFICACIÓN

INTERVALO


RESULTADOS Lote: 1 Lote: 2 Lote: 3

Final Inicio Volumen de Entrega

Minimo 70mL

Mitad Final Inicio

Uniformidad de unidades de Dosificación

L1 ≤ 15

Mitad Final Inicio

Mesofilos Aerobios: Max 100 UFC/mL

Mitad Final Inicio

Pruebas Microbiologicas

Hongos y Levaduras: Max 10 UFC/mL

Mitad Final Inicio

Escherichia Coli

Ausente

Mitad Final

Observaciones:

Conclusiones:

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Revisado por /Fecha

Capacidad de Proceso: Durante el estudio se debe hacer la determinación de la capacidad de proceso para el peso de llenado. Las muestras se deben tomar en los intervalos de tiempo que cubran todo el proceso y dependiendo de la duración del mismo, para obtener una muestra representativa del lote. El criterio de aceptación para la capacidad de proceso es que ninguna de las muestras debe tener peso individual por fuera del rango de aceptación indicado en el protocolo de fabricación. Con los datos obtenidos hacer el cálculo de la capacidad de proceso, calculando la desviación estándar de los resultados obtenidos. La capacidad de proceso debe ser calculada de acuerdo a la siguiente fórmula: Cp

Límite superior de especificación Límite inferior de especificación 6 x (Desviación estándar) 



La capacidad de proceso Cp permite establecer si el proceso evaluado es capaz de producir de manera consistente y reproducible del producto ANSIDEP JARABE. La interpretación del resultado numérico obtenido se realizará de acuerdo a la Tabla No. 28. Tabla No. 29. Interpretación de los resultados de Capacidad de Proceso Capacidad de proceso (Cp) calculada < 1.0

1.0 – 1.3 > 1.3

Estado del proceso El proceso no está controlado, no es capaz de producir de manera permanente producto con las especificaciones de calidad establecidas. Se deben establecer y controlar las causas de variación de los resultados, de ser necesario tomar acciones correctivas para lograr una mayor capacidad de proceso. El proceso tiene una capacidad aceptable. No obstante, no tiene controladas las fuentes de variación, el proceso está produciendo producto conforme; pero con un alto índice de variabilidad entre los resultados obtenidos. El proceso está controlado, es capaz de producir de manera permanente producto con las especificaciones de calidad establecidas.

Atributos críticos y variables de calidad dentro del proceso: Atributos críticos de calidad del proceso de envase del producto ANSIDEP JARABE. Nota: Atributo hace referencia a propiedades o características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas que deben encontrarse dentro de un límite adecuado, rango o distribución para garantizar la calidad de un produc to. ICH Q8 (R2)

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ANSIDEP JARABE Tabla 30. Atributos críticos de calidad dentro del proceso de envase Etapa

Atributo crítico de calidad


Rango de aceptación

Organizado de Frascos

Alimentación y organización adecuada de los frascos al inicio del proceso.

Visual

Todos los frascos deben estar debidamente organizados al ingresar a la llenadora.

Soplado de Frascos

Frascos libres de partículas extrañas

Visual

Todos los frascos deben pasar por la etapa de soplado antes de ingresar a la llenadora.

Verificación de frascos defectuosos

Frascos defectuosos

Visual

Ningún frasco debe estar perforados, abollados o sucios.

Verificación de frascos con tapa

Frascos tapados

Visual

Ningún frasco estar sin tapa o con tapa suelta.

Identidad del frasco

Frasco con apariencia externa adecuada

Visual

Todos los Frascos deben poseer una apariencia externa adecuada. no deben encontrarse defectuosos, debe corresponder al producto envasado.

Llenado de frascos

Cumplimiento de la especificación de peso de llenado

Controles en proceso

De acuerdo a la especificación establecida para la presentación.

Prueba de fugas

Todos los frascos deben estar cerrados y cumplir con especificaciones para prueba de fuga

Cerrado de frasco

frascos adecuadamente cerrados y sin fugas

ACONDICIONAMIENTO El proceso de acondicionamiento es manual y no se realiza en NUTRIMACK S.A.S. el codificado

de plegadizas, no obstante se verifica como monitoreo pero no como seguimiento al proceso lo siguiente: Tabla 31. Atributos críticos de calidad dentro del proceso de acondicionamiento Etapa

Codificación de cajas plegadizas

Atributo crítico de calidad Cajas adecuadamente codificadas


Visual

Rango de aceptación Todas las cajas deben estar codificadas correctamente con el lote correspondiente

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Etapa

Encartonado Empaque el producto terminado en el corrugado

PROTOCOLO DE VALIDACIÓN DEL PROCESO CONCURRENTE DE FABRICACIÓN DE ANSIDEP JARABE Atributo crítico de calidad


Frascos dentro de cajas plegadiza armada correctamente Todos los corrugados deben tener el número de unidades establecidas por corrugado.

Visual

Visual


Rango de aceptación La caja plegadiza no debe estar torcida, despegada, manchada o arrugada. El número de unidades por corrugado deben corresponder a lo establecido por SALUS PHAMA LABS S.A.S.

13. CRITERIOS DE ACEPTACIÓN Los resultados fisicoquímicos y microbiológicos de los lotes involucrados en el presente estudio y características del producto terminado deberán cumplir con las especificaciones y atributos críticos de calidad del proceso de manufactura y envase que aseguren el cumplimiento de estas especificaciones. Los lotes deben haber sido elaborados dentro de los parámetros descritos en el protocolo de Manufactura. Tanto el granel como el producto envasado deberán cumplir con las especificaciones de los atributos de calidad durante la fabricación y el envase garantizando que el proceso de manufactura provee producto a granel y envasado dentro de especificaciones. No obstante, cualquier resultado por fuera de especificación obtenido dentro de los atributos críticos de calidad y las especificaciones de calidad del producto dentro del proceso de manufactura y envase, no constituirá una desviación y/o investigación a reportar en el sistema de investigaciones de la compañía, sino serán evaluadas con el propósito de ajustar si es necesario los parámetros operativos y críticos del proceso que permitan cumplir con las especificaciones del producto y serán incluidas en los correspondientes reportes . Para el presente estudio, se considerará validado, cuando se obtengan resultados satisfactorios sobre tres lotes de validación consecutivos, en el caso donde se presenten resultados por fuera de especificación en alguno de estos lotes, se hará el correspondiente análisis de causa y se decidirá si se volverá a iniciar con la fabricación y envase de lotes de validación adicionales. De esta manera se establece la evidencia documentada que demuestra con un alto grado de seguridad el éxito del proyecto de validación.

14. CONTROL DE CAMBIOS: Reportar cualquier desviación que se dé al protocolo inicial propuesto. 15. VIGENCIA DE LA VALIDACION: Según lo establecido en el plan maestro de validaciones de Laboratorio Nutrimack, se establece que se debe realizar nueva validación de esta actividad en el momento que se realice modificaciones a los POEs correspondientes y/o equipos y según el resultado de evaluación de control de cambios aplicado. Se debe establecer para su estado validado una revisión anual de producto (RAP´s). 16. RESULTADOS FUERA DE ESPECIFICACIÓN: Página 33 de 34

Validacion Proceso Ansidep Jarabe

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