Salbutamol Jarabe.... Fabiola Pérez

Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua UNAN-León

INTRODUCCIÓN

Preformulación es la investigación de las propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas de un principio activo sólo o cuando se combina con excipientes, con el objetivo de generar información útil para la formulación en el desarrollo de una forma de dosificación estable y biodisponible. Esta es una investigación que tiene por objeto Pre-formular el Salbutamol 2mg/5mL en Jarabe, Jarabe, por medio de investigaciones sobre las propiedades físico-Químicas, estabilidad y formulaciones de este fármaco. El salbutamol es una fenilalquilamina que se utiliza ampliamente, en forma de sulfato, como bronco relajador y como agente simpaticomimético de acción directa, con actividad predominante adrenérgica y selectiva sobre receptores β2. Su amplio uso se justifica por la menor incidencia de reacciones adversas

que se manifiestan cuando se compara con el isoproterenol i soproterenol o la adrenalina. La buena Preformulación del Salbutamol es importante, ya que, es un medicamento que está indicado en la prevención y tratamiento del espasmo bronquial (cierre de conductos de aire en los pulmones) asociado a las crisis asmáticas y en otros procesos asociados a obstrucción reversible de las vías respiratorias, estas son un grupo de enfermedades pulmonares que causan inflamación de las vías respiratorias ocasionando un bloqueo en el flujo de aire en los pulmones.

.

Pre-formulación Pre-formulación Salbutamol en jarabe 2mg/5mL

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ANTECEDENTES

En el año 1948, Raymond P. Ahlquist, descubrió la existencia de dos tipos de receptores adrenérgicos, denominados α y β.

En el año 1967, A.M. Lands y

colaboradores descubrieron una subdivisión de los receptores β, que fueron llamados β 1 y β 2, los primeros presentes en el corazón y los segundos en la

musculatura lisa bronquial. Con

este

descubrimiento,

la

compañía

farmacéutica Allen

&

Hanburys (después parte de GlaxoSmith Kline), produce en el año 1969, el salbutamol, un estimulante selectivo de los receptores β 2 adrenérgicos. El Salbutamol estuvo disponible en el Reino Unido en 1969 y en los Estados Unidos en 1980.

Pre-formulación Salbutamol en jarabe 2mg/5mL

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JUSTIFICACIÓN

La industria farmacéutica es un sector empresarial dedicado a la fabricación, preparación y comercialización de productos químicos medicinales para el tratamiento y también la prevención de las enfermedades. Esta industria está sujeta a una gran variedad de leyes y reglamentos con respecto a las patentes, las pruebas y la comercialización de los fármacos. Los medicamentos no son una mercancía cualquiera, sino un elemento necesario para mantener la salud de los ciudadanos, por ello como futuros farmacéuticos realizamos estudios necesarios para el éxito de formulación y preparación de las diferentes formas farmacéuticas. Este documento tiene por objeto proponer una Preformulación de un Jarabe de Salbutamol en concentraciones de 2mg/5mL. Este contenido es importante, porque, la debida Preformulación nos conduce a resultados terapéuticos efectivos y confiables y que el fármaco sea comercialmente exitoso.


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OBJETIVOS

Objetivo General 

Llevar a cabo la Preformulación de un jarabe de Salbutamol en concentraciones de 2mg/5mL.

Objetivos Específicos 

Conocer las generalidades

Físico-Químicas y Biofarmacéuticas del

Salbutamol. 

Investigar los pasos de diseño y formulación del jarabe de Salbutamol a concentraciones de 2mg/5mL.



Entrega y presentación del documento final como propuesta de una Preformulación de jarabe de Salbutamol.


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SALBUTAMOL 2MG/5ML JARABE

Farmacoficha Nombre del Principio Activo

Salbutamol

Estructura Química Benzenodimetanol, α1-[[(1,1-dimetiletil)

Nombre Químico

amino]metil]-4-hidroxi-.α1-[(tertButilamino)metil]-4-hidroxi-m-xileno-α ,α1-diol

Nombre Genérico

Salbutamol 2mg/5mL

Nombre Patente

Ventolan

Formas de Presentación



Inhalador (1000 mcg Salbutamol)



Comprimidos(2mg y 4mg Salbutamol)



Solución para nebulizador(2mg/mL

Disponibles

Salbutamol) 

Inyectable(500 mcg Salbutamol)



Jarabe(2mg/5mL Salbutamol)


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Propiedades Físico-Químicas



Aspecto: Líquido traslucido libre de partículas. Viscoso Color: Incoloro



Sabor: Frutos rojos



Olor: Frambuesa.



Propiedades Organolépticas

pka

9.30

pH

3.5-5

Solubilidad



Soluble en Agua.



Muy soluble en Etanol.



Poco soluble en Éter.



Poco soluble en cloroformo.

Densidad

1.152g/cm

Punto de Fusión

157-158oC

Punto de Ebullición Peso Molecular

239.311 g/mol

Coeficiente de Partición

Propiedades Farmacológicas 

Farmacodinamia

El salbutamol estimula los receptores β -adrenérgicos y tiene poco o ningún

efecto sobre los receptores α-adrenérgicos. Se cree que los agonistas βadrenérgicos estimulan la producción de AMP por activación de la enzima adenil ciclasa. El AMP cíclico parece intervenir en muchas respuestas celulares. El salbutamol parece tener un efecto estimulante mayor sobre los receptores β-adrenérgicos de los bronquios, útero y músculo liso vascular (receptores β2), que sobre los receptores β -adrenérgicos del corazón (receptores β1. El primer efecto después de la administración oral del

salbutamol, es la broncodilatación que resulta del relajamiento del músculo liso Pre-formulación Salbutamol en jarabe 2mg/5mL

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Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua UNAN-León del árbol bronquial; la droga también tiene cierto efecto vasodilatador sobre los vasos periféricos y puede producir disminución de la presión diastólica. En pacientes con obstrucción reversible de las vías aéreas, el salbutamol disminuye la resistencia de éstas. 

Farmacocinética

El salbutamol sulfato es rápidamente y bien absorbido después de la administración oral y las concentraciones plasmáticas ocurren dentro de las 2 a 2.5 horas después. La bronco dilatación comienza dentro de los 30 minutos después de la administración oral, con efectos máximos en 2 – 3 horas y pueden persistir hasta 4 – 6 horas. Estudios en animales han indicado que el salbutamol no atraviesa la barrera hematoencefálica, pero aparentemente sí atraviesa la placenta. No se sabe si es distribuido dentro de la leche materna. Después de la administración oral, se ha reportado que la vida media plasmática es de 2 a 7 horas. Sé metaboliza en el hígado y en las paredes de los intestinos. Es rápidamente excretado en un 75%, en la orina como sus metabolitos y como droga sin cambios, se excreta una mínima cantidad por las heces. Inicio de Acción: 2-10 minutos Duración: 4-6 Horas

Estabilidad 

Grupos Funcionales Principales



Alcoholes



Amino



Metilo



Fenilo


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Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua UNAN-León Diseño y Formulación

Fórmula del Jarabe de Salbutamol 2mg/5ml Ventolan Sulfato de Salbutamol

48mg

Jarabe Simple

60 mL

Ácido cítrico monohidratado

100 mg

Citrato de Sodio dihidratado

56 mg

Sorbitol 70%

20 mL

Saborizante Tutti Frutti o Frambuesa

0.3 mL

Propilénglicol

1 mL

Parabenos

0.12-0.15 g/ml

Agua destilada csp

120 mL



Selección de Auxiliares de formulación.



Sulfato de Salbutamol:

Se utiliza en el tratamiento del asma bronquial, broncoespasmo reversible y otros procesos asociados a obstrucción reversible de las vías respiratorias como bronquitis y enfisema pulmonar, bronquiectasia e infecciones pulmonares. 

Jarabe Simple:

Se utiliza agua purificada solamente para preparar una solución de sacarosa, en términos científicos, una solución de 850gr de azúcar y agua cantidad suficiente para 1 litro. 

Ácido cítrico monohidratado:

El ácido cítrico monohidratado se aplica en las industrias químicas y cosméticas como el antioxidante, plastificante y detergente.


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Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua UNAN-León 

Citrato de Sodio dihidratado

El citrato de sodio dihidratado se usa como antioxidante, para mejorar el efecto de otros antioxidantes, también se emplea como regulador de acidez y compuestos aromáticos. 

Sorbitol 70%: Edulcorante



Saborizante Tutti Frutti o Frambuesa: Saborizante



Propilénglicol: Conservante



Agua destilada csp.



Selección de los métodos de preparación y técnicas de preparación

Se realizaran ensayos de Preformulación teniendo en cuenta el pH de mayor estabilidad del principio activo en el jarabe, la utilización de un antioxidante adecuado y la sustitución de la sacarosa como agente edulcorante. De forma paralela se desarrollará la técnica de preparación, haciéndose los ajustes necesarios cuando estos procedan. Para el estudio de la estabilidad química de la formulación seleccionada se desarrollará un método analítico, mediante la HPLC, debidamente validado; se empleará el método de estabilidad acelerada a temperaturas de 40, 50, 60 y 70 °C, con la aplicación de la ley de Arrhenius para la extrapolación y la consiguiente predicción de la vida útil. Se corroboró esta predicción por el método de vida de estante que se desarrollará paralelamente. Los valores obtenidos se procesaran con la ayuda de un programa computadorizado. Se efectuará la comprobación de la efectividad antimicrobiana del agente utilizado; primero realizando un conteo de microorganismos y luego se contaminando el producto con 500 000 a 1 000 000 de microorganismos por mililitros que contengan cepas de B. subtilis, S. aureus, P. aeruginosa, E. coli, C. albicans y A. niger, las que se sembraran inmediatamente después de la contaminación y a los 7, 14, 21 y 28 d.


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

Especificaciones del Producto

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN: Cada 120 ml de JARABE contienen: Sulfato de Salbutamol……. 48mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Se utiliza en el tratamiento del asma bronquial, broncoespasmo reversible y otros procesos asociados a obstrucción reversible de las vías respiratorias como bronquitis y enfisema pulmonar, bronquiectasia e infecciones pulmonares. Alivio de la crisis de disnea aguda debido a broncoconstricción. SALBUTAMOL es útil en la profilaxis de asma bronquial, broncospasmo inducido por ejercicio o exposición a un alergeno conocido e inevitable.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al SALBUTAMOL.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Embarazo: Los agonistas beta-adrenérgicos por inhalación se han utilizado con éxito en el tratamiento del asma en embarazadas. Se ha comunicado que SALBUTAMOL por vía I.V. u oral inhibe las contracciones uterinas pudiendo retrasar el parto a término; no obstante, aunque este efecto parece poco probable al utilizar la inhalación se debe tener en cuenta durante el tercer trimestre.


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Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua UNAN-León Lactancia: Se ignora si SALBUTAMOL es excretado con la leche materna. Estudios en animales han demostrado que este fármaco es potencialmente tumorigénico, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración del SALBUTAMOL.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se han encontrado reportes de temblor leve y cefalea. Generalmente desaparecen con la continuación del tratamiento. Han existido reportes de calambres musculares transitorios. En pacientes hipersensibles se puede presentar vasodilatación periférica con taquicardia compensatoria, así como reacciones de hipersensibilidad. En raras ocasiones se ha reportado hiperactividad en los niños. También taquicardia, cefalea, neviosismo e insomnio.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Sulfato de SALBUTAMOL no debe ser administrado junto con betabloqueadores no selectivos como propranolol. Los derivados de las xantinas pueden agravar los ataques de asma por sí mismos, por lo que se sugiere no administrarlos juntos, ni con inhibidores de la MAO. Con metildopa y teofilina potencia su efecto.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral. Adultos: 4 mg o 10 ml, 3 ó 4 veces al día, de no obtenerse broncodilatación adecuada. Cada dosis individual puede ser aumentada gradualmente, tanto como 8 mg. En pacientes hipersensibles y seniles, puede ser suficiente administrar 5 ml cada 3 ó 4 veces al día. Se recomienda manejar esta dosis de inicio y ajustar de acuerdo con la respuesta.

Niños: El medicamento debe administrarse cada 6 u 8 horas De 2 a 5 años: 2.5 ml. De 6 a 12 años: 5 ml. Más de 12 años: 5-10 ml cada 3-4 veces al día. Pre-formulación Salbutamol en jarabe 2mg/5mL

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Universidad Nacional Autónoma de Nicaragua UNAN-León 

Controles en proceso



pH. Propiedades Organolépticas. Microbiológicos. Densidad. Viscosidad. Condiciones de Almacenamiento     

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los niños. No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el embalaje exterior para protegerlo de la luz. No utilice este medicamento después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de CAD. La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.


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M. A. INSPECCION DE LA MATERIA PRIMA

PESADO

PREPARACION DE JARABE SIMPLE

DISOLUCION DEL P. A.

DISOLUCION DE LOS PARABENOS

DISOLUCION DE PROPILENGLICOL Y ACIDO CITRICO

MEZCLA DE TODOS LOS COMPONENTES


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Bibliografía  Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) 20th edition.

Collegue of pharmacy and Science. Filadelfia, p. 858, 896-898.  Vademécum

Internacional.

Especialidades

Farmacéuticas

y

biológicas,

productos y artículos de parafarmacia; Ediciones Médicas Medicon S.A.; No. 34; (1993) p. 82 y 191  Prieto; J, A, C; L.Macrólidos, lincosamidas y estreptograminas.Medicine,

España (2002) p. 3707-3714.


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