VAKSIN HEPATITIS B
DITULIS OLEH IRSAN HASAN; GRISKALIA JUMAT, 03 DESEMBER 2010 00:00
Saat ini lebih dari 350 juta pasien karier virus Hepatitis B di dunia, dimana 75% berada di Asia dan Pasifik Barat. Vaksinasi .Hepatitis B yang efektif telah tersedia selama lebih dari 20 tahun, tetapi transmisi perinatal dan paparan terhadap virus pada awal kehidupan merupakan sumber penularan utama. Asia Tenggara merupakan daerah endemik infeksi virus Hepatitis B, dimana 8% atau lebih merupakan karier Hepatitis B dan risiko infeksi selama hidup bervariasi dari 60-80%. Transmisi vertikal merupaakan sumber infeksi utama di seluruh dunia. b. Cara Penularan
Virus Hepatitis B merupakan virus DNA yang termasuk golongan Hepadnaviridae. Genome virus ini mempunyai empat buah open reading frame: inti, kapsul, polimerase, dan X. Gen inti mengkode protein nukleokapsid yang penting dalam membungkus virus dan HBeAg. Gen permukaan mengkode protein pre-S1, pre-S2, dan protein S. Gen X mengkode protein X yang berperan penting dalam proses karsinogenesis. Sampai saat ini terdapat delapan genotipe virus Hepatitis B: genotype A, B, C, D, E, F, G, H. Genotipe B dan C paling banyak ditemukan di asia. Selain transmisi vartikal, virus Hepatitis B dapat ditransmisikan dengan efektif melalui cairan tubuh, perkutan, dan melalui membran mukosa. Penularan yang lebih rendah dapat terjadi melalui kontak dengan karier Hepatitis B, hemodialisis, paparan terhadap pekerja kesehatan yang terinfeksi, alat tato, alat tindik, hubungan seksual, dan inseminasi buatan. Selain itu penularan juga dapat terjadi melalui transfusi darah dan donor organ. Hepatitis B dapat menular melalui pasien dengan HBsAg yang negatif tetapi anti-HBc positif, karena adanya kemungkinan DNA virus Hepatitis B yang bersirkulasi, yang dapat dideteksi dengan PCR (10-20% kasus).Virus Hepatitis B 100 kali lebih infeksius pada pasien dengan infeksi HIV dan 10 kali lebih infeksius pada pasien Hepatitis C. Adanya HBeAg yang positif mengindikasikan risiko transmisi virus yang tinggi.
1
Patogenesis infeksi virus Hepatitis B merupakan suatu proses yang kompleks, yang melibatkan respon imun humoral dan seluler. Virus bereplikasi di dalam hepatosit. Virus Hepatitis B tidak bersifat sitopatik, dimana yang membuat kerusakan sel hati dan manifestasi klinis bukan disebabkan oleh virus yang menyerang hepatosit, tetapi oleh karena respon imun yang dihasilkan oleh tubuh. Respon antibodi terhadap antigen permukaan berperan dalam eliminasi virus. Respon sel T terhadap selubung, nukleokapsid, dan antigen polimerase berperan dalam eliminasi sel yang terinfeksi. Terdapat hipotesis yang menyatakan bahwa infeksi kronik berhubungan dengan respon sel T yang lemah. Penemuan DNA virus di ekstrahepatik menjelaskan tingginya tingkat transmisi virus dari organ donor yang mengandung anti-HBc yang positif. c. Gambaran Klinis
Infeksi virus Hepatitis B terdiri dari empat fase: imunotoleran, immune clearance, fase non replikasi (karier inaktif), dan reaktivasi. Pasien yang sudah terinfeksi sejak lahir biasanya mempunyai kadar DNA serum yang tinggi tanpa manifestasi hepatitis aktif. Fase ini disebut fase imunotoleran. Fase immune clearance ditandai dengan menurunnya kadar DNA, meningkatnya kadar ALT, aktivitas histologi, dan lisis hepatosit. Fase non replikasi merupakan fase dimana terjadi serokonversi HBeAg menjadi anti-HBe. Pada fase ini DNA virus hanya dapat dideteksi dengan PCR, diikuti dengan normalisasi ALT, dan berkurangnya nekroinflamasi. Pada fase reaktivasi, terjadi peningkatan DNA virus yang tinggi dengan atau tanpa serokonversi HBeAg, disertai peningkatan ALT. Mutasi pada precore dan inti menghambat produksi HBeAg.
Hepatitis B akut Masa inkubasi dari beberapa minggu sampai 6 bulan, tergantung dari jumlah replikasi virus. Hanya 30% pasien yang disertai ikterus. Infeksi akut biasanya ditandai dengan serum sickness pada 10-20% kasus, dengan demam, artralgia, artritis, dan kemerahan pada kulit. Ikterus akan hilang dalam waktu 1-3 bulan, tetapi beberapa pasien mengalami kelelahan kronik meskipun kadar ALT telah kembali normal. Pada umumnya kadar ALT dan HBsAg akan menurun dan hilang bersamaan; 80% kasus HBsAg hilang dalam 12 minggu setelah sakit. Kadar aminotransferase yang tinggi mencapai 1000-2000 IU/l sering terjadi, dimana ALT lebih tinggi daripada AST. Hepatitis fulminan terjadi pada kurang dari 1% kasus, biasanya terjadi dalam waktu 4-8 minggu setelah gejala, dan berhubungan dengan ensefalopati dan kegagalan multiorgan. Mortalitas hepatitis B fulminan > 80%.
2
Hepatitis B kronik Gejala yang paling sering adalah kelelahan, anoreksia, dan malaise. Kadang-kadang juga disertai nyeri ringan pada abdomen kanan atas. Hepatitis B kronik dapat tidak bergejala. Bila terdapat sirosis hati, reaktivasi infeksi dapat disertai dengan ikterus dan gagal hati. Selain itu dapat pula disertai manifestasi klinis ekstrahepatik. d. Diagnosis Serologi Hepatitis B
HBsAg muncul di serum 2-10 minggu setelah paparan virus dan sebelum muncul gejala, atau peningkatan kadar aminotransferase serum. Hilangnya HBsAg setelah beberapa minggu diikuti munculnya antibody anti-HBs. AntiHBs dapat tidak terdeteksi selama periode jendela selama berminggu-minggu sampai berbulan-bulan setelah hilangnya HBsAg. Koeksistensi HBsAg dan anti HBs dapat terjadi pada 10-25%. Antibodi terhadap komponen inti (anti HBc) terdeteksi pada infeksi akut, kronik, maupun eksaserbasi. Selama infeksi akut, IgM anti-HBc terdeteksi selama 4-6 bulan setelah episode hepatitis akut dan jarang betahan sampai 2 tahun. Antigen e Hepatitis B (HBeAg) ditemukan dalam serum selama infeksi akut. Reaktivitas HBeAg biasanya hilang setelah enzim dalam serum mencapai kadar maksimal. e. Terapi Hepatitis B
Tujuan utama terapi Hepatitis B adalah untuk mencapai supresi DNA virus. Jenis terapi yang diberikan dapat berupa imunomodulator berupa interferon alfa, maupun analog nukleosida seperti lamivudin, entecavir, telbivudin, adefovir, tenovovir). f. Komplikasi
Infeksi virus Hepatitis B pada orang dewasa dengan sistem imun yang intak menyebabkan infeksi akut, dengan 1-5% kasus menjadi kronik. Namun sebaliknya, 95% neonatus yang terinfeksi akan menjadi Hepatitis B kronik. Pada orang dewasa, gagal hati fulminan akibat Hepatitis B akut terjadi pada kurang dari 1% kasus. Survival spontan pada gagal hati akut akibat Hepatitis B adalah sekitar 20%. Infeksi Hepatitis B dikatakan kronik bila HBsAg dalam serum positif lebih dari 6 bulan. Sekitar 1/4-1/3 pasien dengan infeksi Hepatitis B kronik akan mengalami penyakit hati yang progresif.
3
Infeksi pada bayi 90% akan cenderung menjadi hepatitis B kronik, sedangkan infeksi pada anak usia 1-5 tahun 3050% akan menjadi kronik. Hepatitis B kronik dapat menjadi sirosis hati dan hepatoma. Dua puluh lima persen pasien dengan hepatitis B kronik akan meninggal akibat sirosis hati maupun hepatoma. g. Pencegahan
Pencegahan infeksi virus Hepatitis B dapat dilakukan melalui non imunisasi dan imunisasi. Pencegahan non imunisasi dapat dilakukan dengan cara, menghindari kontak dengan darah maupun cairan tubuh pasien yang terinfeksi virus Hepatitis B, tidak menggunakan jarum suntik dan alat kedokteran yang tidak steril, menghindari hubungan seksual yang tidak aman, dan cara-cara pencegahan umum lainnya. Imunisasi Hepatitis B terdiri dari dua bentuk, imunisasi pasif dan imunisasi aktif. h. Imunisasi Pasif
Imunitas pasif yang didapat melalui anti-HBs dapat melindungi individu dari infeksi Hepatitis B akut dan kronik bila diberikan segera setelah paparan, dengan menggunakan imunoglobulin yang mengandung titer anti-HBs yang tinggi. Profilaksis pasca paparan diberikan kepada bayi yang dilahirkan dari ibu yang menderita Hepatitis B, paparan membran mukosa atau kulit terhadap darah yang terinfeksi virus Hepatitis B, dan kontak seksual pada pasien yang HBsAg positif. Imunoglobulin Hepatitis B (HBIG) juga digunakan untuk melindungi pasien dari infeksi Hepatitis B rekuren setelah transplantasi hati. Efektivitas imunoglobulin Hepatitis B adalah 75% untuk mencegah Hepatitis B yang bermanifestasi klinis atau keadaan karier bila digunakan segera setelah paparan. Proteksi yang dihasilkan oleh HBIG hanya bertahan selama beberapa bulan. Salah satu penggunaan utama HBIG adalah sebagai ajuvan vaksin Hepatitis B dalam mencegah transmisi Hepatitis B perinatal. Data penelitian menyebutkan bahwa terapi kombinasi HBIG dan vaksin Hepatitis B dapat meningkatkan efektivitas pencegahan infeksi perinatal sebesar 85-95% dan memberikan efek proteksi jangka panjang. Imunoglobulin Hepatitis B juga diindikasikan untuk profilaksis pasca paparan jarum suntik atau luka kulit lainnya, yang terpapar dengan cairan tubuh pasien dengan ininfeksi virus Hepatitis B. Profilaksis vaksin Hepatitis B sebelum paparan mengurangi kebutuhan terhadap HBIG. Sebuah studi menyatakan bahwa bila tidak diterapi, 30% individu yang tertusuk jarum yang terinfeksi virus Hepatitis B akan mengalami infeksi klinis dan penggunaan HBIG mempunyai efektivitas 75% dalam mencegah penyakit yang bermanifestasi klinis. Efikasi HBIG dalam pencegahan Hepatitis B klinis dan Hepatitis B kronik adalah 75% bula diberikan dalam waktu 7 hari setelah paparan.
4
i. Imunisasi Aktif
Perkembangan Vaksin Vaksin Hepatitis B yang aman, imunogenik, dan efektif telah dipasarkan sejak tahun 1982. Vaksin Hepatitis B mengandung HBsAg ayng dimurnikan. Vaksin dapat diperoleh dari hasil kultur HBsAg dari plasma pasien infeksi Hepatitis B kronik ( plasma-derived vaccine) atau dengan memasukkan plasmid yang mengandung gen S virus dan pada beberapa kasus pre-S1 dan atau pre S2 ke dalam ragi atau sel mamalia. Insersi ini akan menginduksi sel mengekspresikan HBsAg, yang berkumpul menjadi partikel imunogenik (vaksin DNA rekombinan). Vaksin tersebut mengalami inaktivasi, dimurnikan, dan ditambah aluminium fosfat atau alminium hidroksida, dan diawetkan dengan thimerosal. Contoh produk vaksin Hepatitis B yang beredar di pasaran adalah Recombivax HB (Merck) dan Engerix-B (Glaxo Smith Kline). Kedua vaksin tersebut mempunyai efektivitas yang serupa. Vaksin tersebut termasuk vaksin DNA rekombinan, dimana vaksin menginduksi sel T yang spesifik terhadap HBsAg dan sel B yang dependen terhadap sel T untuk menghasilkan antibodi anti-HBs secepatnya 2 minggu setelah vaksin dosis pertama. Sebagian pabrik vaksin memproduksi vaksin kombinasi yang mengandung komponen Hepatitis B. Vaksin kombinasi yang sudah ada diantaranya adalah: difteri, tetanus, pertusis – Hepatitis B (DTP-Hep B); difteri, tetanus, difteri aseluler – Hepatitis B (DTaP-Hep B); difteri, tetanus, difteri aseluler – Hepatitis B – Haemophilus influenza tipe b (DTaP-Hep B-Hib); dan difteri, tetanus, difteri aseluler – Hepatitis B - Haemophilus influenza tipe b
– polio inaktif (DTaP-Hep B-Hib-IPV). Selain itu juga terdapan kombinasi vaksin Hepatitis B dengan Hepatitis A. Tidak ada peningkatan efek samping maupun interverensi antara pemberian vaksin Hepatitis B dengan vaksin lain. o
Vaksin Hepatitis B harus disimpan pada suhu 2-8 C. Vaksin yang mengalami pembekuan akan mengurangi o
efektivitas vaksin. Vaksin Hepatitis B tersmasuk vaksin yang termostabil. Pemanasan pada suhu 45 C selama 1 o
minggu atau 37 C selama 1 bulan tidak mengubah imunogenisitas dan reaktivitas vaksin.
5
j. Indikasi Vaksin Hepatitis B
Vaksin Hepatitis B diberikan kepada kelompok individu dengan risiko tinggi tertular Hepatitis B, diantaranya adalah:
Pekerja di bidang kesehatan
Petugas keamanan yang rentan terhadap paparan darah
Pekerja di panti sosial
Pasien hemodialisis
Pasien yang membutuhkan transfusi darah maupun komponen darah
Kontak atau hubungan seks dengan karier Hepatitis B atau Hepatitis B akut
Turis yang bepergian ke daerah endemik Hepatitis B.
Pengguna obat-obatan suntik
Pria biseksual dan homoseksual
Orang yang melakukan hubungan seks dengan lebih dari satu pasangan
Pasien penyakit hati kronik
Pasien yang berpotensi menjalankan transplantasi organ.
k. Pemberian Imunisasi dan Dosis
Vaksin Hepatitis B harus diberikan secara intramuskular di otot deltoid pada orang dewasa. Pada orang dewasa, imunogenisitas vaksin akan berkurang bila vaksin disuntikkan pada gluteus. Panjang jarum yang digunakan sebaikya 1-1,5 inci untuk memastikan vaksin masuk ke jaringan otot. Penyuntikan vaksin secara intradermal tidak dianjurkan karena imunogenisitas pada usia muda lebih rendah, respons antibodi yang tidak konsisten pada orang tua, kurangnya pengalaman tenaga kesehatan dalam melakukan
6
suntikan intradermal, dan kurangnya data tentang efektivitas jangka panjang. Vaksin Hepatitis B diberikan dalam 3 dosis pada bulan ke-0, 1, dan 6. Dua dosis pertama merupakan dosis yang penting untuk membentuk antibodi. Dosis ketiga diberikan untuk mencapai kadar antibodi anti-HBs yang tinggi.
Tabel 1. Rekomendasi Dosis Vaksin Hepatitis B
Keadaan
Recombivax HB
Engerix B
(10 µg/ml)
(20 µg/ml)
Bayi dan anak < 11 tahun
2,5 µg/ml
10 µg/ml
Anak / remaja (11-19 tahun)
5 µg/ml
20 µg/ml
Dewasa (> 20 tahun)
10 µg/ml
20 µg/ml
Pasien hemodialisis
40 µg/ml (1 ml)
#
40 µg/ml (2 ml)
##
Pasien imunokompromais
10 µg/ml (1 ml)
#
40 µg/ml (2 ml)
##
*
Jadwal yang dianjurkan bulan ke-0, 1, 6 *Bayi yang lahir dengan ibu yang HBsAg (-) #
Formulasi khusus
##
2 dosis 1 ml disuntikkan di satu sisi dalam 4 dosis (bulan ke-0, 1, 2, 6)
7
Tabel 2. Rekomendasi Profilaksis Hepatitis B Setelah Paparan Perku tan
Status imun pasien
Rekomendasi
bila
yang terpapar
sumber HBsAg (+)
Rekomendasi bila
Rekomendasi
sumber HBsAg (-)
bila
status
HBsAg
sumber
tidak diketahui
Belum divaksinasi
HBIG
0,06 mg/kg +
vaksin Hepatitis B
Sebelumnya
Inisiasi vaksin Hepatitis Inisiasi vaksin Hepatitis B
B
Terapi (-)
Terapi (-)
Terapi (-)
Bila
sudah
vaksinasi
Individu
Terapi
(-)
atau
responder
pertimbangkan booster
2 x HBIG atau
Non responder
1 x HBIG + vaksinasi Hepatitis B
tinggi: Terapi (-)
Tes anti-HBs individu
sumber
risiko
terapi
seolah-
olah HBsAg (+)
Tes anti-HBs individu 8
yang terpapar
Respon
yang terpapar
Bila inadekuat : 1 x Terapi (-)
Bila
inadekuat
tidak
HBIG
:booster vaksin
diketahui
+ booster vaksin
Hepatitis B
Hepatitis B
Bila adekuat: terapi
Bila
adekuat:
terapi-
-
l. Efektivitas Vaksin
Pemberian 3 dosis vaksin Hepatitis B secara intramuskluar menginduksi respon antibodi protektif pada lebih dari 90% dewasa sehat yang berusia kurang dari 40 tahun. Setelah berusia 40 tahun, imunitas berkurang dibawah 90%, dan saat berusia 60 tahun hanya 65-76% vaksin yang mempunyai efek proteksi terhadap infeksi virus Hepatitis B. Meskipun faktor pejamu lainnya seperti merokok, obesitas, infeksi HIV, dan penyakit kronik menyebabkan imunogenisitas vaksin yang rendah, tetapi usia merupakan factor determinan terpenting. m. Efek Samping dan Kontraindikasi
Vaksin Hepatitis B merupakan vaksin yang termasuk aman. Efek yang ditimbulkan berupa nyeri di tempat injeksi, demam, reaksi anafilaksis, dan Sindrom Guillan-Barre. Reaksi alergi terhadap komponen vaksin termasuk thimerosal merupakan kontraindikasi pemberian vaksin. n. Perkembangan Terkini
Imunogenisistas vaksin Hepatitis B dapat ditingkatkan dengan menggunakan ajuvan yang lebih poten. Vaksin HBVsAg/AS04 mengandung 3’-deacylated monophosphoryl lipid A (MPL) dan ajuvan MF59 mengandung antigen permukaan dan pre-S2. Keduanya mempunyai efek yang lebih baik. Penggunaan granulocyte colony stimulating actor juga dapat meningkatkan antibodi anti-HBs. Imunisasi menggunakan HBV DNA encoding untuk antigen
permukaan Hepatitis B dan nukleoprotein menarik untuk diteliti sebagai profilaksis maupun untuk terapi. Vaksin yang berbasis DNA ini menghasilkan imunitas humoral dan seluler, juga respon sel CD4+ dan CD 8+. . o. Pelaksanaan Vaksin Hepatitis B Pada Patugas Kesehatan 9
Sampai saat ini cakupan imunisasi pada petugas kesehatan masih rendah. Pada tahun 2006, di RSUPN Cipto Mangunkusumo dilakukan vaksin Hepatitis B pada 1142 petugas kesehatan. Sebagian dari petugas kesehatan tersebut mempunyai HbsAg yang positif. Alur yang dilakukan untuk meningkatkan efektivitas pelaksanaan vaksinasi tersebut adalah sebagai berikut.
Daftar Pustaka
1. Perrillo R, Nair S. Hepatitis B. Dalam: Boyer TD, Wright TL, Manns MP, Zakim D, editor. Zakim and boyer’s hepatology: a textbook of liver disease. Edisi 5. Canada: Saunders Elsevier; 2006. p.635-58. 2. Mahoney FJ, Kane M. Hepatitis B vaccine. Dalam: Plotkin SA, Orenstein WA. Vaccine. Edisi 3. Philadelphia: WB Saunders; 1999. p. 158-77. 3. Hepatitis B. Dalam: Schiff ER, Sorrell MF, Maddrey WC, editor. Schiff’s diseases of the liver. Edisi 9. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2003. 4. Sherlock S, Dooley J. Viral hepatitis: general features, hepatitis A, hepatitis E and other viruses. Dalam: Disease of the liver and biliary system. Edisi 11. New York: Blackwell Publishing Ltd; 2002. 5. Dienstag JL, Isselbacher KJ. Acute viral hepatitis. Dalam: Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL. Harrison’s principles of internal medicine. Edisi 16. New York: McGraw-Hill; 2005. p. 1822-38. 6. Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease buden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. Review. J Vir Hepat 2004;11:97-107. 7. Djauzi S, Koesnoe S, Putra BA. Konsensus imunisasi dewasa. Jakarta: PAPDI: 2008. p. 4-25. 8. Advisory Committee on Immunization Practices Issues 2009: Adult Immunization Schedule. 9. Immunization Action Coalition: Adult Only Vaccination: A Step-by-Step Guide, 2004. 10. Clinical Guideline: Recommended Adult Immunization Schedule: United States, 2009. 11. Banatvala J, Damme PV, Oehen S. Lifelong protection against hepatitis B: the role of vaccine immunogenicity in immune memory. Vaccine 2001;19:877-85. 12. Chen DS. Hepatitis B vaccination: the key towards elimination and eradication of hepatitis B. J Hepatol 2009;50:805-16. 13. Keating GM, Noble S. Recombinant hepatitis B vaccine (engerix-B): a review of its immunogenicity and protective efficacy against hepatitis B. Drugs 2003;63(10):1021-51.
10
14. European Consensus Group on Hepatitis B Immunity. Are booster immunisations needed for lifelong hepatitis B immunity?. Consensus statement. Lancet 2000;355:561-65. 15. West DJ, Calandra GB. Vaccine induced immunologic memory for hepatitis B surface antigen: implications for policy on booster vaccination. Review. Vaccine 1996;14(11):1019-27. 16. Francois G, Hallauer J, Damme PV. Hepatitis B vaccination: how to reach risk groups. Meeting report. Vaccine 2002;21:1-4. 17. Keeffe EB. Acute hepatitis A and B in patients with chronic liver disease: prevention through vaccination. Am J. Med 2008;118(10A):215-75. 18. Kundi M. New hepatitis B vaccine formulated with an improved adjuvant system. Expert rev. Vaccine 2007;6(2):133-40. 19. Damme PV, Herck KV. A review of the long-term protection after hepatitis A and B vaccination. Trav Med Infect Dis 2007;5:79-84.
11
