0
Mengenal Self Mengenal Self Nano Emulsifying Drugs Delivery Sistem dari Berbagai Aspek
INTI SARI Selama ini oral merupakan rute administrasi yang paling disukai, namun pada praktiknya tidak semua obat memiliki sifat yang ideal untuk dibuat dalam formulasi sediaan oral, bahkan 40% dari senyawa kimia baru yang ditemukan oleh industri farmasi memiliki kelarutan yang buruk atau merupakan senyawa lipofilik yang tentu saja berdampak pada rendahnya bioafailabilitas oralnya. Oleh karena itu perlu dilakukan upaya untuk memperbaiki kondisi tersebut. Menurut penelitan yang terdahulu diketahui bahwa Self Nano Emulsifying Drugs Delivery Sistem ( SNEDDS ) efektif ) efektif untuk memperbaiki bioavailabilitas oral obatobat lipofilik. SNEDDS yang juga disebut sebagai sebagai self emulsifying oil formulation adalah campuran dari minyak dan surfaktan, idealnya isotropik, dan kadangkadang mengandung co-solven , yang akan teremulsi secara spontan untuk menghasilkan emulsi minyak dalam air yang baik ketika diperkenalkan ke fase berair di bawah agitasi yang lembut. Dalam makalah ini akan di sajikan segala sesuatu yang berhubungan dengan Self Nano Emulsifying Drugs Delivery Sistem setiap informasi yang disajikan berdasarkan penelitian-penelitian yang yang telah ada.
I.
PENDAHULUAN Terlepas dari khasiat yang dimiliki, setiap senyawa memiliki sifat fisika
kimianya sendiri, salah satu sifat penting yang dimiliki senyawa adalah kelarutan namun namun tidak semua senyawa memiliki kelarutan yang yang baik.
Dan
selama ini, formulasi senyawa dengan kelarutan yang rendah masih memberikan tantangan tersendiri dalam teknologi farmasi. Mengingat lebih dari 40% dari senyawa kimia baru yang ditemukan oleh industri farmasi memiliki kelarutan yang buruk atau merupakan senyawa lipofilik yang tentu saja 1
1
berdampak pada rendahnya bioafailabilitas oral.[1] Oleh karena itu perlu dilakukan upaya yang untuk meningkatkan bioavailabilitas oral obat lipofilik dalam rangka meningkatkan kemanjuran klinis mereka. [2] Self Emulsifying Drugs Delivery Sistem (SMEDDS / SNEDDS) telah terbukti berhasil meningkatkan bioavailabilitas oral pada obat dengan kelarutan dalam air yang buruk dan obatobat lipofilik.[3] Self Emulsifying Drugs Delivery Sistem terdiri dari Self Micro Emulsifying Drugs Delivery Sistem (SMEDDS) dan Self Nano Emulsifying Drugs Delivery Sistem (SNEDDS), pada prinsipnya kedua system tersebut sama yang membedakan adalah range ukuran droplet emulsi yang dihasilkan pada proses self emulsifying. Untuk lebih jelasnya perbedaan antara keduanya telah tersaji dalam tabel 1. Tabel 1. Perbedaan antara SMEDDS dan SNEDDS. SMEDDS
SNEDDS
Ukuran droplet 100-250nm
Ukuran droplet <100nm
Hasil uji hamburan cahaya
Hasil uji hamburan cahaya
dinamis: Pengenceran mengurangi
dinamis: Dilusi tidak memiliki
ukuran
pengaruh pada ukuran tetesan
Perubahan suhu sangat
Perubahan suhu tidak
mempengaruhi struktur dan
menimbulkan efek langsung pada
menyebabkan pemisahan fasa.
struktur.
Self Nano Emulsifying Drugs Delivery Sistem ( SNEDDS ) yang juga disebut sebagai self emulsifying oil formulation adalah campuran dari minyak dan surfaktan , idealnya isotropic , dan kadang-kadang mengandung co-solven , yang akan teremulsi secara spontan untuk menghasilkan emulsi minyak dalam air yang baik dalam ukuran nano(<100nm) ketika diperkenalkan ke fase berair di bawah agitasi yang lembut.
2
Gambar 1. Proses pembentukan SNEDDS
II.
MEKANISME EMULSIFIKASI DIRI Menurut Reiss , Self-emulsifikasi terjadi ketika perubahan entropi dimana
penyokong
dispersi
lebih
besar
dari
energi
yang
dibutuhkan
untuk
meningkatkan luas permukaan dispersi . Energi bebas dari emulsi konvensional adalah fungsi langsung dari energi yang dibutuhkan untuk menciptakan permukaan baru antara fase minyak dan air dan dapat dijelaskan oleh. DG = S N p r 2s ............. ( Persamaan 1 ) dimana , DG
= energi bebas yang terkait dengan proses ,
N
= jumlah tetesan ,
r
= jari-jari tetesan ,
s
= energi antarmuka .
Emulsi dua fase cenderung untuk memisah dengan berjalanya waktu, untuk mengurangi daerah antarmuka dan selanjutnya , emulsi distabilkan oleh agen pengemulsi , yang membentuk monolayer tetesan emulsi dengan demikian mengurangi energi antarmuka serta memberikan penghalang untuk mencegah coalesen. Kombinasi surfaktan yang spesifik diperlukan untuk memungkinkan
3
emulsifikasi spontan dapat dikaitkan dengan minimalisasi suhu inversi fasa , ada dengan meningkatkan kemudahan membentuk emulsi.[4] Faktor yang mempengaruhi fenomena self- nano emulsifikasi adalah : 1. Sifat fisikokimia dan konsentrasi fase berminyak, surfaktan dan co emulsifier atau co-surfaktan atau pelarut ( jika disertakan ); 2. Rasio komponen; 3. Suhu dan pH fasa air di mana nanoemulsifikasi akan terjadi; Sifat fisika obat, seperti hidrofilisitas/ lipofilitas, pKa dan polaritas. Faktor-faktor ini harus mendapat perhatian saat merumuskan SNEDDS. Selain itu, kesesuaian komponen SNEDDS untuk rute administrasi yang diinginkan juga sangat penting saat merumuskan SNEDDS. III.
KELEBIHAN DAN KEKURANGAN SNEDDS A. Kelebihan SNEDDS 1. Melindungi zat aktif yang sensitif 2. Penargetan selektif obat menuju jendela penyerapan spesifik di GIT. 3. Peningkatan bioavailabilitas oral yang memungkinkan pengurangan dosis. 4. Muatan obat tinggi. 5. Sediaan ini dapat dengan mudah disimpan karena miliki sistem termodinamika yang stabil. 6. Tetesan minyak yang kecil akan menerobos melewati saluran pencernaan menuju peredaran darah dengan cepat dan menjanjikan distribusi obat yang lebih luas, selain itu juga dapat meminimalkan iritasi yang sering ditemui selama kontak yang panjang antara zat aktif dan dinding usus. 7. Dibandingkan dengan larutan berminyak, SNEDDS memiliki area antar muka yang besar untuk partisi obat antara minyak dan air. [5-7]
4
B. Kekurangan dari SNEDDS 1. Kurangnya model predikatif in vitro yang baik untuk menilai formulasi karena metode dissolusi tradisional tidak bekerja pada system ini, karena formulasi ini bergantung secara potensial pada kondisi pencernaan sesaat sebelum pelepasan obat. 2. Untuk meniru model pelepasanya, sebuah model in vitro simulasi proses pencernaan duodenum telah dikembangkan. 3. Perlu formulasi berbasis lipid dengan prototipe yang berbeda untuk dikembangkan dan diuji secara in vivo pada model hewan yang cocok. [89]
IV.
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI SNEDDS
A. Konsentrasi Obat Obat dengan dosis yang sangat tinggi tidak cocok untuk SEDDS kecuali mereka menunjukkan kelarutan yang sangat baik dalam setidaknya salah satu komponen dari SEDDS, sebaiknya fase lipofilik. B. Kelarutan obat Kemampuan SEDDS untuk menjaga obat dalam bentuk terlarut sangat dipengaruhi
oleh
kelarutan
obat
dalam
fase
minyak.
Jika surfaktan dan co-surfaktan berkontribusi tinggi pada tingkat kela rutan obat maka kemungkinan ada resiko presipitasi. C. Polaritas fase lipid Polaritas fase lipid merupakan salah satu faktor yang mengatur pelepasan
obat
dari
mikro-emulsi.
HLB,
panjang
rantai,
derajat
ketidakjenuhan dari asam lemak, berat molekul dari bagian hidrofilik dan konsentrasi pengemulsi mengatur polaritas tetesan.
5
V.
KOMPONEN SNEDDS
A. Fase Minyak Fase minyak memiliki peran besar dalam perumusan SNEDDS, sifat fisikokimia minyak ( misalnya volume molekul , polaritas dan viskositas) secara signifikan mengatur proses self-nanoemulsification, ukuran tetesan nanoemulsi, dan kelarutan obat.[10-12] Biasanya, minyak, yang memiliki potensi pelarut maksimum untuk calon obat yang dipilih, dipilih sebagai fase berminyak untuk perumusan SNEDDS. Minyak yang dipilih harus mampu menghasilkan nanoemulsi dengan ukuran tetesan kecil. Oleh karena itu , pada pemilihan fase minyak perlu dipertimbangkan antara kemampuannya untuk melarutkan obat dan kemampuannya untuk memfasilitasi
pembentukan
nanoemulsi
dengan
karakteristik
yang
diinginkan.[13] B. Surfaktan Pilihan surfaktan juga penting bagi perumusan SNEDDS. Sifat-sifat surfaktan, seperti HLB (dalam minyak), viskositas dan afinitas untuk fase berminyak, memiliki pengaruh besar pada proses nanoemulsifikasi, wilayah
self-nanoemulsification
dan
ukuran
tetesan
nanoemulsi.
Konsentrasi surfaktan dalam SNEDDS memiliki pengaruh besar pada ukuran tetesan nanoemulsi.[14-16] Kesesuaian surfaktan yang dipilih untuk rute administrasi yang diinginkan dan status keamananya juga harus diperhatikan selama pemilihan surfaktan. Beberapa surfaktan nonionik, seperti Cremophor EL (polyethylene glycol [ PEG ]-35-castor oil), memiliki kemampuan untuk meningkatkan permeabilitas dan penyerapan obat yang rentan terhadap P glycoprotein-mediated efflux.[ 17-19 ]
6
Namun, surfaktan ini juga dapat memiliki efek samping yang dipengaruhi oleh struktur, konsentrasi dan rute administrasi. Cremophor EL dapat menyebabkan syok anafilaksis dan pelepasan histamin pada pemberian parenteral, surfaktan tertentu mungkin menyebabkan iritasi pada mukosa GI dan iritasi kulit pada konsentrasi yang lebih tinggi. Namun demikian tersedia telah tersedia beragam surfaktan yang dapat digunakan dalam formulasi SNEDDS, yang dapat digunakan baik sendiri atau dalam kombinasi untuk didapatkan SNEDDS dengan karakteristik yang yang diinginkan dengan senantiasa menghindari atau meminimalkan efek yang tidak menguntungkan yang ditawarkan oleh surfaktan.[20] C. Co- emulsifier, Co - surfactant atau solubilizer Co- emulsifier , Co - surfactan atau solubilizers dapat dimasukkan dalam SNEDDS untuk tujuan yang berbeda, termasuk : 1. Untuk meningkatkan muatan obat SNEDDS; 2. Untuk memodulasi waktu self-nanoemulsification dari SNEDDS; 3. Untuk memodulasi ukuran tetesan nanoemulsi. D. Fase Air Ukuran tetesan dan stabilitas nanoemulsi dipengaruhi oleh sifat fasa berair dimana SNEDDS akan diperkenalkan. Oleh karena itu , pH dan kadar ion fasa air harus diperhatikan saat merancang SNEDDS. Hal ini juga diketahui bahwa elektrolit dapat memiliki pengaruh pada karakteristik nanoemulsi, seperti ukuran tetesan dan stabilitas fisik. [21] Oleh karena itu , disarankan untuk mengevaluasi proses selfnanoemulsification dari SNEDDS dan karakteristik nanoemulsi dihasilkan dalam fase berair dengan berbagai pH dan / atau konsentrasi elektrolit (tergantung jenis aplikasi). Selain air, larutan Ringer, simulasi cairan lambung ( pH 1.2 ), simulasi cairan usus ( pH 6,8 ) dan saline dapar fosfat
7
dapat digunakan sebagai fasa air untuk mengevaluasi proses selfnanoemulsification SNEDDS. [12]
VI.
PARAMETER EVALUASI SNEDDS
A. Studi stabilitas termodinamika Stabilitas fisik dari formula berbasis lipid juga sangat penting bagi kinerjanya, dimana dapat mmempengaruhi terjadinya presipitasi obat dalam matriks eksipien. Selain itu, stabilitas fisik formulasi yang buruk dapat menyebabkan pemisahan fasa eksipien, tidak hanya mempengaruhi kinerja formula, namun tampilan visual juga. Selain itu, pada aplikasi pembuatan sediaan kapsul adanya kasus tidak kompatibel antara formula dan cangkang kapsul gelatin dapat menyebabkan kerapuhan atau deformasi, disintegrasi tertunda, atau pelepasan obat yang tidak sempurna. 1. Siklus pemanasan dan pendinginan: pengamatan dilakukan pada enam siklus antara suhu lemari pendingin (4 °C) dan suhu 45 °C dengan penyimpanan pada setiap suhu tidak kurang dari 48 jam. Formula yang stabil pada suhu tersebut, selanjutnya dikenai uji sentrifugasi. 2. Sentrifugasi: formula yang lolos pada uji pertama disentrifugasi antara 21 ° C dan +25 °C dengan penyimpanan pada masing-masing suhu selama tidak kurang dari 48 jam dilakukan pada 3500 rpm selama 30 menit. Formula yang tidak menunjukkan pemisahan fase diambil untuk menjalani stress test freeze thaw . 3. Siklus Freeze thaw : dilakukan tiga kali membekukan untuk formula yang diuji. Formula yang lulus tes ini menunjukkan stabilitas yang baik dengan tidak adanya pemisahan fase, creaming, atau cracking. B. Uji Dispersibilitas. Efisiensi diri SNEDDS oral dinilai menggunakan standar USP XXII disolusi aparatus II. Sebanyak satu mililiter dari setiap formula
8
ditambahkan ke 500 ml air pada suhu 37 ± 0.5°C. Pengaduk dayung standar stainless steel dioprasikan pada 50 rpm dengan agitasi lembut. Kinerja in vitro dari formula secara visual dinilai dengan menggunakan sistem penilaian berikut: Kelas A, Cepat membentuk
nanoemulsi (dalam 1 menit), memiliki
penampilan yang jernih atau kebiruan . Kelas B, Cepat membentuk, emulsi sedikit kurang jernih, memiliki penampilan putih kebiruan. Kelas C , emulsi susu halus yang terbentuk dalam waktu 2 menit Kelas D, kusam , emulsi putih keabu-abuan yang memiliki penampilan sedikit berminyak yang lambat untuk mengemulsi (lebih dari 2 menit). Kelas E , formula menunjukkan emulsifikasi yang rendah atau minimal dengan tetesan minyak besar yang hadir di permukaan. Formula kelas A dan kelas B akan tetap sebagai nanoemulsi ketika tersebar di GIT. Sementara formula yang termasuk di kelas C dapat direkomendasikan untuk formulasi SNEDDS.[22] C. Analisis pengukuran ukuran tetesan dan ukuran partikel Ukuran tetesan emulsi ditentukan dengan spektroskopi korelasi foton (yang menganalisis fluktuasi hamburan cahaya akibat gerak Brown dari partikel) menggunakan Zetasizer yang mampu mengukur ukuran antara 10 dan 5000 nm. Cahaya hamburan dipantau pada 25°C pada sudut 90°, dengan standardisasi eksternal dengan manik-manik polistiren bulat. [23], [24]
D. Pengukuran potensial zeta. Hal ini digunakan untuk mengidentifikasi muatan tetesan. Dalam SNEDDS konvensional, muatan pada tetesan minyak negatif karena adanya asam lemak bebas.
9
E. Indeks bias dan Persentase Transmisi Indeks bias dan persen transmisi membuktikan transparansi formula. Indeks
bias
dari
sistem
diukur
dengan
refraktometer
dengan
menempatkan setetes larutan pada slide dan dibandingkan dengan air (1,333). Persen transmitansi sistem diukur pada panjang gelombang tertentu dengan menggunakan UV - spektrofotometer dengan air suling sebagai blangko. Jika indeks bias sistem mirip dengan indeks bias air (1,333) dan formula memiliki persen transmitansi > 99%, maka formula memiliki sifat transparan. F. Uji difusi in vitro. Uji difusi invivo dilakukan untuk semua formula yang dikembangkan, dengan menggunakan teknik dialisis. Media yang digunakan adalah buffer fosfat pH 6,8. Sebelum perlakuan salah satu ujung pipa dialisis (7cm) diikat dengan benang, dan kemudian sebanyak 1 ml dari SNEDDS ditempatkan di dalamnya bersama dengan 0,5 ml medium dialisis. Ujung pipa yang lain juga diikat dengan benang, selanjutnya pipa bebas dalam 200 ml media dialisis dan diaduk terus menerus pada 100 rpm dengan menggunakan manik-manik magnetik diatas piring magnetik pada suhu 37 °C. SNEDDS
dalam
pipa
tadi
akan
hilang
dang
1 ml
terdilusi.
SNEDDS dan media mendialisis dalam pipa diganti setiap kali pengamatan. Sampel ini dianalisis secara kuantitatif untuk obat yang didialisis melintasi membran pada waktu yang sesuai dengan menggunakan spektrofotometer UV-Vis. G. Kandungan obat Obat dari SNEDDS ditimbag dan diekstrak dengan melarutkan dalam pelarut yang sesuai. Kandungan obat dalam ekstrak pelarut dianalisis dengan metode analisis yang cocok terhadap larutan pelarut standar obat.[25] , [26 ]
10
DAFTAR PUSTAKA
1. Robinson JR. Introduction: Semi-solid formulations for oral drug delivery. B T Gattefosse. 1996; 89:11-3. 2. Aungst BJ. Novel formulation strategies for improving oral bioaviliability of drugs with poor membrane permeation or presystemic metabolism. J. Pharma. Sci. 1993; 82: 979-986. 3. Gursoy RN, Benita S. Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs. Biomed Pharmacother. 2004; 58: 173182. 4. Reiss H. Entropy-induced dispersion of bulk liquids. J. Colloids Interface Sci. 1975; 53: 61-70. 5. Patel J, Shah A. Self emulsifying delivery systems for poorly absorbed drugs. Int. J. Pharm. Sci. and Nano Tech. 2008; 1(2) : 123-128. 6. Patel PA, Chaulang GM. Self emulsifying drug delivery system. Research J. Pharm. and Tech. 2008; 1(4): 313-323. 7. Pouton CW. Formulation of self-emulsifying drug delivery systems. Adv Drug Delivery Rev. 1997; 25: 47-58. 8. Prajapati BG, Patel MM. Conventional and alternative pharmaceutical methods to improve oral bioavailability of lipophilic drugs. Asian journal of pharmaceutics. 2007; 1(1): 1-8. 9. Vergote GJ, Vervaet C, Van DI, Hoste S, Smedt DS, Demeester J, Jain RA, Ruddy S, Remon JP. An oral controlled release matrix pellet formulation containing nanocrystalline ketoprofen. Int J Pharm. 2001; 219(1): 81-87. 10. Anton N, Benoit JP, Saulnier P. Design and production of nanoparticles formulated from nano-emulsion templates. J. Control. Release. 2008; 128: 185 – 199. 11. Bouchemal K, Briançon S, Perrier E, Fessi H. Nano-emulsion formulation using spontaneous emulsification: solvent, oil and surfactant optimisation. Int. J. Pharm. 2004; 280: 241–251. 12. Pouton CW, Porter CJ. Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategies. Adv. Drug Deliv. Rev. 2008; 60(6): 625–637. 13. Sadurni N, Solans C, Azemar N, Garcia-Celma MJ. Studies on the formation of O/W nano-emulsions, by low-energy emulsification methods, suitable for pharmaceutical applications. Eur.J.Pharm. Sci. 2005; 26: 438 –445. 14. Date AA, Nagarsenker MS. Design and evaluation of self-nanoemulsifying drug delivery systems (SNEDDS) for cefpodoxime proxetil. Int. J. Pharm. 2007; 329: 166–172. 15. Wang L, Dong J, Chen J, Eastoe J, Li X. Design and optimization of a new selfnanoemulsifying drug delivery system. J. Colloid Interface Sci. 2009; 330: 443 – 448.
0
Mengenal Self Mengenal Self Nano Emulsifying Drugs Delivery Sistem dari Berbagai Aspek
INTI SARI Selama ini oral merupakan rute administrasi yang paling disukai, namun pada praktiknya tidak semua obat memiliki sifat yang ideal untuk dibuat dalam formulasi sediaan oral, bahkan 40% dari senyawa kimia baru yang ditemukan oleh industri farmasi memiliki kelarutan yang buruk atau merupakan senyawa lipofilik yang tentu saja berdampak pada rendahnya bioafailabilitas oralnya. Oleh karena itu perlu dilakukan upaya untuk memperbaiki kondisi tersebut. Menurut penelitan yang terdahulu diketahui bahwa Self Nano Emulsifying Drugs Delivery Sistem ( SNEDDS ) efektif ) efektif untuk memperbaiki bioavailabilitas oral obatobat lipofilik. SNEDDS yang juga disebut sebagai sebagai self emulsifying oil formulation adalah campuran dari minyak dan surfaktan, idealnya isotropik, dan kadangkadang mengandung co-solven , yang akan teremulsi secara spontan untuk menghasilkan emulsi minyak dalam air yang baik ketika diperkenalkan ke fase berair di bawah agitasi yang lembut. Dalam makalah ini akan di sajikan segala sesuatu yang berhubungan dengan Self Nano Emulsifying Drugs Delivery Sistem setiap informasi yang disajikan berdasarkan penelitian-penelitian yang yang telah ada.
I.
PENDAHULUAN Terlepas dari khasiat yang dimiliki, setiap senyawa memiliki sifat fisika
kimianya sendiri, salah satu sifat penting yang dimiliki senyawa adalah kelarutan namun namun tidak semua senyawa memiliki kelarutan yang yang baik.
Dan
selama ini, formulasi senyawa dengan kelarutan yang rendah masih memberikan tantangan tersendiri dalam teknologi farmasi. Mengingat lebih dari 40% dari senyawa kimia baru yang ditemukan oleh industri farmasi memiliki kelarutan yang buruk atau merupakan senyawa lipofilik yang tentu saja 1
